ОГЛАВЛЕНИЕ
Авторский коллектив . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предмет, задачи и методология фармакологии . . . . . . . . . . . . . . . .
Источники получения лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . .
Этапы создания новых лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . .
Доклинические испытания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Клинические исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов . . .
Регистрация лекарственного препарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Пострегистрационные испытания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
История отечественной фармакологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Названия лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Классификации лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12
13
15
15
16
16
19
19
20
21
21
21
33
35

ЧАСТЬ I. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Глава 1. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.1. Трансцеллюлярный транспорт лекарственных веществ . . . . . 38
1.2. Парацеллюлярный транспорт лекарственных веществ . . . . . . 47
1.3. Всасывание лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
1.4. Распределение лекарственных веществ в организме . . . . . . . . 65
1.5. Депонирование лекарственных веществ в организме . . . . . . . 72
1.6. Биотрансформация лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . 74
1.7. Выведение лекарственных веществ из организма . . . . . . . . . . 86
1.8. Математическое моделирование фармакокинетических
процессов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
1.9. Оптимизация дозирования лекарственных веществ . . . . . . . . 99
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Глава 2. Фармакодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.1. Фармакологические эффекты, локализация и механизмы
действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.2. Виды действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику
и фармакокинетику лекарственных веществ . . . . . . . . . . . 126
3.1. Свойства лекарственных веществ. Лекарственные формы . . 126
3.2. Свойства организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
3.3. Режим назначения лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . 132
3.4. Хронофармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

4

Оглавление

Глава 4. Понятие о фармакопрофилактике и фармакотерапии.
Виды лекарственной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных
веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Побочные действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . .
5.2. Токсические действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ЧАСТЬ II. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Нейротропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на периферическую нервную систему . . . . . . .
Средства, действующие на афферентную иннервацию . . . . . . . . . . .
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию . . . . . .
6.1. Местноанестезирующие средства (местные анестетики) . . .
6.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных
нервов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, действующие на эфферентную иннервацию . . . . . . . . . . . .
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы . . .
8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы . . . . .
8.2. Средства, блокирующие холинергические синапсы . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы . . .
9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы . . . . .
9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на центральную нервную систему . . . . . . . . . . .
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики) . . . . . . . . . . . .
10.1. Средства для ингаляционного наркоза . . . . . . . . . . . . . . . . .
10.2. Средства для неингаляционного наркоза . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 11. Снотворные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом
действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 12. Противоэпилептические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.1. Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов . . . .

145
146
147
147
148
151
153
153
153
154
155
155
165
168
170
172
174
179
181
203
224
227
230
250
275
277
283
284
289
294
295
297
302
306
307
310

Оглавление

12.2. Средства, повышающие эффективность
ГАМК-ергической системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.3. Средства, угнетающие действие возбуждающих
аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.4. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.5. Средства, обладающие комбинированным действием . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 13. Противопаркинсонические средства . . . . . . . . . . . . . . . . .
13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую
передачу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13.2. Средства, угнетающие холинергическую передачу . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики) . . . . . . . . . . . .
14.1. Средства преимущественно центрального действия . . . . . .
14.2. Анальгезирующие средства преимущественно
периферического действия (нестероидные
противовоспалительные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 15. Психотропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.1. Антипсихотические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.2. Антидепрессанты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.3. Нормотимические средства (соли лития) . . . . . . . . . . . . . . .
15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы) . . . . . . . . .
15.5. Седативные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.6. Психостимуляторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.7. Ноотропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 16. Аналептики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на функции исполнительных органов и систем . . .
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания . . . .
17.1. Стимуляторы дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.2. Противокашлевые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.3. Отхаркивающие средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.4. Средства, применяемые при бронхиальной астме . . . . . . . .
17.5. Средства, применяемые при хронических
обструктивных болезнях легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.6. Препараты сурфактантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему . . . . . . . . . . .

5

313
316
316
317
318
320
322
326
327
329
332

345
346
348
348
361
371
373
377
378
382
384
388
391
392
392
393
394
396
401
416
418
419
422

6

Оглавление

Глава 18. Антиаритмические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18.1. Класс I — блокаторы натриевых каналов . . . . . . . . . . . . . . . .
18.2. Класс II — β-адреноблокаторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18.3. Класс III — блокаторы калиевых каналов . . . . . . . . . . . . . . .
18.4. Класс IV — блокаторы кальциевых каналов . . . . . . . . . . . . .
18.5. Другие средства, применяемые при тахиаритмиях
и экстрасистолии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности
коронарного кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19.1. Средства, применяемые при стенокардии
(антиангинальные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19.2. Средства, применяемые при остром коронарном
синдроме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной
гипертензии (антигипертензивные средства) . . . . . . . . . .
20.1. Антигипертензивные средства нейротропного действия . . .
20.2. Средства, снижающие активность ренинангиотензиновой системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20.3. Антигипертензивные средства миотропного действия . . . .
20.4. Мочегонные средства (диуретики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 21. Средства, повышающие артериальное давление
(гипертензивные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда.
Средства, применяемые при сердечной
недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22.1. Кардиотонические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 23. Средства, применяемые при нарушении мозгового
кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.1. Блокаторы кальциевых каналов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.2. Производные алкалоидов барвинка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.3. Производные алкалоидов спорыньи . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.4. Производные никотиновой кислоты . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.5. Производные ксантина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.6. Средства, применяемые при мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

423
433
440
441
444
446
447
449
451
467
468
469
470
480
484
490
492
494
495

496
496
509
519
521
522
524
524
525
525
527
528

Оглавление

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе . . . . . . . . . . .
24.1. Гиполипидемические средства
(антигиперлипопротеинемические средства) . . . . . . . . . . . .
24.2. Антиоксиданты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 25. Ангиопротекторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на систему крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение . . . . . . . . . . . . . .
26.1. Средства, влияющие на эритропоэз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз
и тромбообразование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов
(антиагреганты) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27.2. Средства, влияющие на свертывание крови . . . . . . . . . . . . .
27.3. Средства, влияющие на фибринолиз . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 28. Мочегонные средства (диуретики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.1. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных
канальцев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.2. Осмотические диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.3. Другие диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.2. Средства, снижающие тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.3. Средства, понижающие тонус шейки матки . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 30. Средства, влияющие на функции органов
пищеварения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.1. Средства, влияющие на аппетит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.2. Рвотные и противорвотные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию
пищеварительных желез (антисекреторные средства) . . . . .
30.4. Гастроцитопротекторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

529
535
543
545
547
551
553
553
553
559
560
562
566
584
604
609
611
614
622
623
625
626
627
631
633
633
635
635
637
639
645

8

Оглавление

30.5. Средства, используемые при нарушении экскреторной
функции желудка, печени и поджелудочной железы . . . . . .
30.6. Ингибиторы протеолиза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.7. Желчегонные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.8. Гепатопротекторные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.9. Холелитолитические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.10. Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта
и прокинетические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.11. Слабительные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.12. Антидиарейные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.13. Средства, восстанавливающие нормальную
микрофлору кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, регулирующие процессы обмена веществ . . . . . . . . . . . . . .
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей
и антагонистов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31.1. Гормональные препараты пептидной структуры . . . . . . . . .
31.2. Гормональные средства стероидной структуры . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 32. Витамины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.1. Препараты жирорастворимых витаминов . . . . . . . . . . . . . . .
32.2. Препараты водорастворимых витаминов . . . . . . . . . . . . . . . .
32.3. Витаминоподобные вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.4. Растительные витаминные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.5. Витаминные препараты животного происхождения . . . . . .
32.6. Поливитаминные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.7. Цитамины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, угнетающие воспаление и регулирующие
иммунные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 33. Противовоспалительные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33.1. Стероидные противовоспалительные средства . . . . . . . . . .
33.2. Нестероидные противовоспалительные средства . . . . . . . .
33.3. Медленнодействующие противоревматоидные средства . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 34. Средства, применяемые при подагре
(противоподагрические средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы
(иммунотропные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

646
649
650
654
654
655
656
659
660
661
663
663
665
702
737
741
745
749
754
754
754
755
755
756
757
757
760
760
765
768
769
772
773

Оглавление

9

35.1. Иммуносупрессивные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
35.2. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы) . . . 780
35.3. Противоаллергические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 789
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798
Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные
средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801
Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства . . . . . . . 802
36.1. Галогены и галогенсодержащие соединения . . . . . . . . . . . . . 804
36.2. Окислители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
36.3. Кислоты и щелочи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
36.4. Соли тяжелых металлов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
36.5. Альдегиды и спирты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 811
36.6. Соединения ароматического ряда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
36.7. Красители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
36.8. Детергенты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
36.9. Производные нитрофурана . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816
36.10. Антисептики из других групп . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817
36.11. Антисептики растительного происхождения . . . . . . . . . . . 818
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819
Химиотерапевтические средства, применяемые
при инфекционных заболеваниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства . . . 823
37.1. Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки . . . . 831
37.2. Антибиотики, нарушающие синтез белков . . . . . . . . . . . . . . 857
37.3. Антибиотики, нарушающие проницаемость
цитоплазматической мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 875
37.4. Антибиотики, нарушающие синтез РНК . . . . . . . . . . . . . . . . 876
37.5. Побочные эффекты антибиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
37.6. Синтетические антибактериальные средства . . . . . . . . . . . . 880
37.7. Противосифилитические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
37.8. Противотуберкулезные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
Глава 38. Противогрибковые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 914
38.1. Противогрибковые антибиотики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
38.2. Синтетические противогрибковые средства . . . . . . . . . . . . . 919
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 931
Глава 39. Противовирусные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
39.1. Средства, подавляющие репродукцию вирусов герпеса
(противогерпетические средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 938

10

Оглавление

39.2. Средства, подавляющие репродукцию вирусов
иммунодефицита человека (средства против
ВИЧ-инфекции) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 946
39.3. Средства, подавляющие репродукцию вирусов гриппа . . . 954
39.4. Другие противовирусные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 966
Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций . . . . . . . . 968
40.1. Противомалярийные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968
40.2. Препараты для лечения амебиаза, лейшманиоза,
трихомониаза и других протозойных инфекций . . . . . . . . . 974
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 979
Глава 41. Противоглистные (антигельминтные) средства . . . . . . . 981
41.1. Противонематодозные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 982
41.2. Противоцестодозные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983
41.3. Препараты, применяемые при внекишечных
гельминтозах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Средства, применяемые при злокачественных новообразованиях . . . 987
Глава 42. Противоопухолевые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987
42.1. Общие принципы противоопухолевой химиотерапии . . . . 987
42.2. Цитотоксические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
42.3. Алкилирующие средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 997
42.4. Антибиотики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 999
42.5. Гормоны и их антагонисты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003
42.6. Препараты моноклональных антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1006
42.7. Другие препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1009
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1010
Глава 43. Общие принципы лечения отравлений.
Плазмозамещающие и дезинтоксикационные
растворы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
43.1. Удаление токсических веществ и задержка
их всасывания в кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
43.2. Уменьшение концентрации всосавшегося яда в крови
и удаление его из организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014
43.3. Устранение действия токсических веществ,
попавших в кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015
43.4. Восстановление жизненно важных функций . . . . . . . . . . . 1016
43.5. Плазмозамещающие и дезинтоксикационные
растворы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1017

Оглавление

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств . . . . . . . . . . .
44.1. Модификация существующих путей доставки . . . . . . . . . .
44.2. Новые системы доставки (полимерные системы) . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента . . . . . . . . .
45.1. Гомеопатические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45.2. Биологически активные добавки к пище . . . . . . . . . . . . . . .
45.3. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 46. Основные лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.1. Твердые лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.2. Мягкие лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.3. Жидкие лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.4. Лекарственные формы для инъекций . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.5. Лекарственные формы для ингаляций . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

1019
1019
1025
1033
1034
1034
1043
1047
1053
1054
1054
1056
1057
1060
1061
1061

Ответы к вопросам и заданиям для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . 1063
Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066
Алфавитный указатель препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Аляутдин Ренад Николаевич — профессор, заведующий кафедрой фармакологии Технологического университета MARA (Малайзия), заместитель директора Центра экспертизы безопасности лекарственных средств
(ЦЭБЛС) ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.
Бондарчук Наталия Геннадьевна — ассистент кафедры фармакологии
лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Давыдова Ольга Николаевна — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Еникеева Дилара Ахметовна — доцент кафедры фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Зацепилова Тамара Анатольевна — доцент кафедры фармакологии
фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава
России.
Королева Лидия Робертовна — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Крендаль Феликс Петрович — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Петров Валерий Евгеньевич — доцент кафедры фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Романов Борис Константинович — д-р мед. наук, директор Центра экспертизы безопасности лекарственных средств (ЦЭБЛС) ФГБУ «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.
Халин Игорь Владимирович — доцент кафедры фармакологии медицинского факультета Малазийского национального университета обороны
(Малайзия).
Чубаров Владимир Николаевич — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Якушева Елена Николаевна — профессор, зав. кафедрой фармакологии
Рязанского медицинского университета им. И.П. Павлова.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
♠

— торговые наименования лекарственных средств
— лекарственные средства, не зарегистрированные в РФ
АД
— артериальное давление
АДФ
— аденозиндифосфат
АПК
— антигенпрезентирующие клетки
Апо
— аполипопротеины
АПФ
— ангиотензин-превращающий фермент
АТФ
— аденозинтрифосфат
БАВ
— биологически активные вещества
БАД
— биологически активные добавки
ВИЧ
— вирус иммунодефицита человека
ВМедА — Военно-медицинская академия
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота
ГДФ
— гуанозиндифосфат
ГИП
— инсулинотропный полипептид
ГК
— глюкокортикоиды
ГПП
— глюкагоноподобный пептид
ГТФ
— гуанозинтрифосфат
ГЭБ
— гематоэнцефалический барьер
ДГФР — дигидрофолатредуктаза
ДОФА — диоксифенилаланин
ЕД
— единица действия
ЖКТ
— желудочно-кишечный тракт
ИЛ
— интерлейкины
ИФ
— интерфероны
ИФН
— интерферон
КОМТ — катехол-орто-метилтрансфераза
ЛВ
— лекарственное вещество
ЛГ
— лютеинизирующий гормон
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности
ЛС
— лекарственное средство
МАО
— моноаминоксидаза
МКАТ — моноклональные антитела
МНН
— международное непатентованное название
МПКТ — минеральная плотность костной ткани


14

НМГ
НПР
НПВС
ОКС
ОПСС
ПАБК
ПФП
СТГ
Пг
ТГ
ТТГ
ФОС
ХОБЛ
ХСН
цАМФ
цГМФ
ФЛ
фМет
ФНО
ФСГ
ХС
ЦНС
ЦОГ
ЧСС
ЭКГ
ЭРП
ЭЭГ
AMPA

Список сокращений

— низкомолекулярные гепарины
— нежелательная побочная реакция
— нестероидные противовоспалительные средства
— острый коронарный синдром
— общее периферическое сопротивление сосудов
— пара-аминобензойная кислота
— продукты функционального питания
— соматотропный гормон
— простагландины
— триглицериды
— тиреотропный гормон
— фосфорорганические средства
— хроническая обструктивная болезнь легких
— хроническая сердечная недостаточность
— циклический аденозинмонофосфат
— циклический гуанозинмонофосфат
— фосфолипиды
— формилированный метионин
— фактор некроза опухоли
— фолликулостимулирующий гормон
— холестерин
— центральная нервная система
— циклооксигеназа
— частота сердечных сокращений
— электрокардиограмма
— эффективный рефрактерный период
— электроэнцефалограмма
— альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота
EGFR (аббр. от англ. — epidermal growth factor receptor) — рецепторы
к эпидермальному фактору роста
Ig
— иммуноглобулин
МНС (аббр. от англ. — Major Histocompatibiliy Complex) — главный
комплекс гистосовместимости
MRSA — метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
NMDA — n-метил-d-аспартат
— период полуэлиминации лекарственного вещества
t½
VEGF (аббр. от англ. — vascular endothelial growth factor) — фактор роста
эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ
Предмет, задачи и методология фармакологии
Фармакология (от греч. pharmacon — лекарство, яд и logos — учение) —
наука о взаимодействии лекарственных веществ (ЛВ) и организма.
Основные задачи фармакологии — создание лекарственных средств
(ЛС) и обоснование рационального их применения.
Фармакология, с одной стороны, самостоятельная наука, а с другой — неотъемлемая часть современной терапии, объединяющая теоретические знания и практическую медицину. Фармакология — среда активного информационного обмена между естественнонаучной основой
медицины (биологией, химией, физиологией и морфологией), клиническими дисциплинами и фармацией.
Значение фармакологии как связующего звена научных и клинических
дисциплин огромно. Исследование механизмов действия ЛВ помогает
расширить представления о химической сущности процессов, происходящих в живых клетках, а также о механизмах функционирования всех
систем человеческого организма. В этом случае ЛВ выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить наличие, направленность
и выраженность ответных реакций со стороны клеток, тканей, органов
и систем.
Выделяют теоретическую, экспериментальную и клиническую
фармакологию. Теоретическая и экспериментальная фармакология
составляют фундаментальный раздел науки. Экспериментальная фармакология — связующее звено между теоретической и клинической
фармакологией.
Основные задачи экспериментальной фармакологии:
● моделирование механизмов взаимодействия ЛС и биологических систем (организм человека или экспериментальная модель) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный или системный);
● изучение эффектов взаимодействия организма и вещества.
Существуют 3 основных методических подхода экспериментальной
фармакологии (как основы для решения задач фармакологической науки): биохимический, физиологический и морфологический.
Используя биохимический подход, фармакологи изучают природу реакций взаимодействия между ЛВ и биологическими молекулами. Физиологический и морфологический подходы применяют для анализа вызыва-

16

Введение

емых фармакологическим воздействием изменений функционирования
и строения органов и систем.

Источники получения лекарственных веществ

● Минеральные соединения (магния сульфат; натрия сульфат).
● Ткани и органы животных (инсулин; препараты гормонов щитовидной железы; ферментные препараты; вещества, регулирующие
пищеварение).
● Растения (сердечные гликозиды; морфин; резерпин).
● Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины,
макролиды и др.). В 40-х годах ХХ в. была разработана технология
получения антибиотиков из почвенных грибов, а в 80-х годах —
метод генной инженерии (человеческие инсулины).
● Химический синтез♠ (сульфаниламиды; парацетамол; кислота вальпроевая; новокаин , кислота ацетилсалициловая). С середины ХIХ в.
ЛВ активно получают химическим путем. Большинство современных ЛС — продукты химического синтеза.
● Получение специфических белков (моноклональные антитела: мышиные, химерные, хуманизированные, человеческие).

Этапы создания новых лекарственных средств
Разработку новых ЛС осуществляют, используя многие отрасли науки,
при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии,
фармакологии и фармации. Создание нового ЛС представляет ряд последовательных этапов. Каждый из этапов должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным такими государственными учреждениями, как Фармакопейный комитет, Фармакологический
комитет, Управление МЗ РФ по внедрению новых ЛС.
Процесс создания новых ЛС регулируется международными стандартами.
● GLP (GoodLaboratory Practice — «Качественная лабораторная практика»).
● GMP (Good Manufacturing Practice — «Качественная производственная практика»).
● GCP (Good Clinical Practice — «Качественная клиническая практика»).
Существует три основных направления получения новой активной
субстанции (действующего вещества или комплекса веществ).

Этапы создания новых лекарственных средств

17

Химический синтез лекарственных веществ
● Эмпирический путь: скрининг, случайные находки.
● Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул.
● Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения): основан на понимании зависимости «химическая структура — фармакологическое действие».
Основу эмпирического пути (от греч. empeiria — опыт) создания ЛВ
составляет метод «проб и ошибок». Для этого фармакологи с помощью
набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном
уровнях) обнаруживают наличие или отсутствие определенной фармакологической активности у заранее выбранных химических соединений.
Так, наличие противомикробной активности определяют у микроорганизмов; спазмолитической активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемическое действие — по способности снижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo).
Затем из всех исследуемых химических соединений выбирают наиболее
активные и сравнивают степень их фармакологического действия и токсичность с существующими ЛС (их используют в качестве стандарта).
Такой путь отбора активных веществ получил название «лекарственного скрининга» (от англ. screen — просеивать, сортировать). Внедрение
в медицинскую практику некоторых препаратов произошло в результате
случайных находок. Так обнаружили противомикробную активность
азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красный стрептоцид), в результате была создана целая группа химиотерапевтических
средств — сульфаниламидов.
Другой путь создания ЛВ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Это направленный синтез
ЛВ. Первый этап синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах: адреналин♠, норадреналин♠, некоторые
гормоны, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать ЛВ,
обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и минимальным побочным действием. Так, изменив химическую структуру ингибиторов карбоангидразы, создали тиазидные диуретики, обладающие
более сильным мочегонным действием.
После введения дополнительных радикалов и фтора в молекулу
налидиксовой кислоты получили новую группу противомикробных
средств с расширенным спектром противомикробного действия — фторхинолоны.

18

Введение

Целенаправленный синтез ЛС подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур
с предполагаемой активностью чаще всего проводят в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной
направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Исследователи знали, что гистамин —
мощный стимулятор секреции хлористоводородной кислоты в желудке,
а противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. Затем был сделан вывод о существовании
подтипов гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции.
Следовательно, должны существовать вещества, различные по химической структуре, блокирующие подтипы гистаминовых рецепторов.
Фармакологи выдвинули гипотезу: модификация молекулы гистамина
позволит создать селективные антагонисты гистаминовых рецепторов
желудка. Результат рационального дизайна молекулы гистамина (в середине 70-х годов ХХ в.) — противоязвенное средство циметидин — первый
блокатор Н2-рецепторов.

Выделение лекарственных веществ из тканей и органов
животных, растений и минералов
Таким путем получены гормоны, галеновые и новогаленовые средства,
органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ —
продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов
методами клеточной и генной инженерии
Биотехнология — отрасль человеческих знаний, изучающая, в частности, выделение ЛВ — продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические
системы и биологические процессы. Обычно применяют микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
С помощью биотехнологических методов создают полусинтетические
антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном
масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны
биотехнологические методы синтеза соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После создания новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств следует этап доклинических исследований.

Клинические исследования

19

Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических исследований (в опытах на животных) полученное вещество
тестируют на токсичность; определяют его эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность. Эти исследования (на животных) проводят в соответствии со стандартами GLP. Далее определяют
среднюю эффективную (ЕД50 — доза, оказывающая эффект на 50% животных) и среднюю летальную дозы (ЛД50 — доза, вызывающая гибель
50% животных).

Клинические исследования
Планирование и клинические исследования ЛС проводятся на здоровых добровольцах или на пациентах на основе международного стандарта GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан
стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP — свод положений, основа для планирования и выполнения клинических исследований, анализа и обобщения полученных
результатов. В соответствии с этими правилами получают достоверные
результаты, позволяющие избавить пациентов от необоснованного риска,
соблюсти их права и конфиденциальность. Другими словами, GCP объясняет способы получения правильных научных данных, заботясь при этом
о благополучии участников медицинских исследований.

Фазы клинических исследований
I фазу клинических исследований проводят на небольшом числе здоровых добровольцев (4–24 человека) для установления безопасности лекарственных препаратов.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата, создают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
Параметры, изучаемые в ходе I фазы:
● фармакодинамика и фармакокинетика одной дозы и нескольких доз
препарата при разных путях введения;
● биодоступность;
● метаболизм активной субстанции;
● влияние возраста, пола, пищи, функций печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;
● взаимодействие активного вещества с другими ЛС.

20

Введение

II фаза клинических исследований проводится на 100–200 испытуемых
для подбора оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса
лечения пациентов с профильным заболеванием, оптимальных доз и схем
вакцинации иммунобиологическими ЛС здоровых добровольцев.
III фаза клинических исследований проводится для установления безопасности ЛС и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических
лекарственных препаратов для здоровых добровольцев. Как правило,
проводят сравнение эффективности и безопасности разрабатываемого
препарата с другими препаратами этой группы. В таких исследованиях
обычно принимают участие от нескольких сотен до нескольких тысяч
человек (в среднем 1000–3000). При проведении III фазы определяют оптимальные схемы введения препаратов, изучают наиболее частые нежелательные реакции, клинически значимые лекарственные взаимодействия,
влияние возраста, сопутствующих состояний и др. Условия исследований
максимально приближают к реальным условиям использования ЛС. Вначале проводят открытые (open) исследования. При этом исследователи
информируют врача и больного о свойствах препарата (новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования выполняют одинарным
слепым (single-blind) методом: пациент не знает, какой препарат принимает (новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind)
методом: используемый препарат не известен ни врачу, ни больному.
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, — основа
для создания инструкции по применению препарата. По результатам исследований в официальных инстанциях принимают решение о регистрации данного ЛС.

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биологической эквивалентности — основной вид клинических исследований для воспроизведенных препаратов (дженериков) — препаратов, содержащих то же ЛВ в той же дозе и лекарственной
форме, что и оригинальный препарат, и пpедназначенные для внесосудистого (пpием внутpь, накожная аппликация, ректальное введение
и дp.), но не паpентеpального введения, пpи условии, что их действие
опосpедовано появлением ЛВ в системном кpовотоке.
Препараты, имеющие одинаковую лекарственную форму, считают
биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность
ЛВ при введении здоровым добровольцам (за исключением токсичных

История отечественной фармакологии

21

препаратов), и при этом их концентрации в крови при одном и том же
пути введения в одно и то же время различаются не более чем на 5%.

Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные документируют и направляют в регуляторные органы, регистрирующие данный препарат и дающие
разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации
лекарственные препараты регистрирует Министерство здравоохранения.

Пострегистрационные испытания
После регистрации препарата исследования его фармакологических
свойств продолжаются. Существует IV фаза клинических испытаний —
пострегистрационные исследования. Таким образом, IV фазу клинических
исследований проводят (после начала продажи препарата) для выявления
ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.
Это позволяет разработать более полную стратегию использования
препарата и определить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимают участие большое количество пациентов (для обнаружения
ранее неизвестных и редко встречающихся побочных действий). Исследования IV фазы также помогают оценить сравнительную эффективность
и безопасность препаратов. Полученные данные оформляют (отчет) и направляют в организацию, разрешившую выпуск и применение препарата.
Если после регистрации препарата проводят дополнительные клинические испытания для изучения новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций ЛВ, то такие клинические
исследования рассматривают как исследование нового лекарственного
препарата.
Исследования зарегистрированных препаратов, применяемых по зарегистрированным показаниям («наблюдательные исследования»), не требуют получения разрешения Министерства здравоохранения России.

История отечественной фармакологии
История фармакологии тесно связана с историей человечества. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вещества, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах. Такая терапия, ос-

22

Введение

нованная на простых наблюдениях и личном опыте, получила название
эмпирической.
На Руси готовили лекарства и лечили болезни знахари, а позже монахи.
Они использовали минералы, настои и отвары растений. Со временем
в монастырях начали собирать и систематизировать сведения о лечебных
травах, создавать рукописные труды по лекарствоведению, например
травник «Изборник Святослава» (1073).
В конце XV в. возникло феодальное Московское государство, объединившее разрозненные русские княжества. Во многих городах открыли
учреждения аптечного типа — зелейные лавки. Владельцы этих лавок, зелейники, готовили и продавали порошки, мази, настойки и другие лекарства. Нередко это были высокообразованные люди, прекрасно знавшие
свойства и действия ЛС, в основном растений. Их знания систематизированы в рукописных книгах-травниках, или зелейниках, а также в вертоградах (вертоград — цветник, сад). Наибольшую известность получил
«Благопрохладный вертоград» (1534).
В 1581 г. по указу царя Ивана IV в Москве была открыта первая аптека,
которая обслуживала только царя и его придворных. Для руководства
медицинским делом в начале XVII в. был создан Аптекарский приказ.
В функции приказа входили заготовка лекарственных растений; обучение лекарей и специалистов по приготовлению лекарств; обеспечение
армии медицинской и лекарственной помощью; проверка медицинских
знаний у докторов и аптекарей, приезжавших в Россию. Во многих городах появились аптекарские огороды, где выращивали лекарственные
растения.
В эпоху Петра I в фармакологии и аптечном деле произошли существенные изменения: повсеместное открытие аптек, зарождение фармацевтической промышленности, базирующейся на аптекарских огородах
в Петербурге на Аптекарском острове, в Лубнах, около Полтавы.
В 1701 г. Петр I издал указ о закрытии зелейных лавок и открытии
в Москве 8 частных аптек. Одновременно государство ввело монополию на аптеки, устраняя конкуренцию. В XVIII в. наряду с вольными,
частными аптеками продолжали существовать и расширяться государственные. Продажа ЛС была разрешена только в аптеках. В 1707 г.
Аптекарский приказ преобразовали сначала в Аптекарскую канцелярию, а затем — в Медицинскую коллегию и Медицинскую канцелярию.
При Аптекарском приказе обучали ремеслу и практическим навыкам
лекарей, костоправов, аптекарей. При госпиталях были организованы
медицинские школы, в которых изучали медицинские предметы и аптекарское дело.

История отечественной фармакологии

23

В 1719 г. в Санкт-Петербурге открыт Аптекарский сад, где выращивали
лекарственные растения. На государственном уровне стали осуществлять
мероприятия по изысканию новых отечественных ЛС.
В 1720–1721 гг. в Санкт-Петербурге создан первый в России завод «казенных врачебных заготовлений» — первое государственное производство
по изготовлению ЛС из отечественного сырья.
Первым русским профессором-фармакологом можно считать
К.И. Щепина (1728–1770), преподавателя московской госпитальной
школы, защитившего диссертацию о лечебных свойствах хлебного
кваса.
Иоганн Христиан Керштенс, доктор медицины и философии, профессор химии и минералогии, — первый профессор медицинского факультета
Московского университета. 13 августа 1758 г. он официально открыл медицинский факультет. Керштенс читал курс о врачебных веществах, так
называемое врачебное веществословие и гигиену, а в следующем учебном
году — курс химии и натуральную историю простых аптекарских лекарств,
освещая происхождение и химические свойства ЛВ, относящиеся главным образом к неорганическим соединениям.
В 1778 г. в России была издана первая государственная Фармакопея
на латинском языке, а в 1866 г. — на русском языке.
Профессор Н.М. Максимович-Амбодик (1744–1812) написал первый
учебник по врачебному лекарствоведению (веществословию) «Врачебное
веществословие или описание целительных растений», изданный в 1783–
1788 гг. в Санкт-Петербурге.
В 1835 г. заведующий кафедрой врачебного веществословия Московского университета А.А. Иовский (1796–1884) издал учебники «Начертание общей фармакологии» (1835) и «Начертания фармации» (1838).
В учебнике «Начертание общей фармакологии» он отмечает, что предмет
фармакологии включает все, что охватывает врачебное веществословие:
фармакогнозию, фармацевтическую химию, рецептуру во всем ее объеме,
фармакодинамику и фармакотерапию. По его мнению, краеугольный камень фармакологии — изучение болезни и организма человека для успешного оказания помощи ЛС при заболевании.
Зарубежные ученые Мажанди (Mageandie), Орфилла Бернард (Orfilla
Bernard), исследуя действия ЛВ, положили начало научной фармакологии. В середине XIX в. благодаря внедрению экспериментального метода
фармакология стала самостоятельной наукой. Экспериментальная фармакология впервые возникла в Юрьевском университете в 1847 г.: Р. Бухгейм (1820–1879) создал первую в мире лабораторию экспериментальной
фармакологии.

24

Введение

В дальнейшее развитие науки внесли значительный вклад русские
ученые: А.П. Нелюбин, И.А. Двигубский, Е.В. Пеликан, А.А. Соколовский, И.В. Забелин, В.И. Дыбковский, И.М. Сеченов, И.П. Павлов,
Н.П. Кравков.
Профессор фармации Императорской медико-хирургической академии Александр Петрович Нелюбин (1785–1858) был сторонником
экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных.
Он определял фармакологию как систему точных знаний, основанную
на изучении химических и физических свойств ЛВ, методов синтеза, приготовления лекарственных форм и их действия в зависимости
от состояния организма. А.П. Нелюбин предложил раздельное преподавание фармакологии и фармации, а в 1827 г. написал руководство
по лекарствоведению «Фармакография, или химико-врачебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств», выдержавшее 5 изданий.
Профессор Московского университета Иван Алексеевич Двигубский
(1772–1839) способствовал формированию русской ботанической терминологии, развитию отечественного лекарствоведения, внедрению в лечебную
практику отечественных лекарственных
растений. Главная его работа — «Изображение растений преимущественно
российских, упот ребляемых в лекарствах, и таких, которые наружным видом
с ними сходны и часто за них принимаются, но лекарственных сил не имеют»
Иван Алексеевич Двигубский
(ч. I, II, 1823, 1829).
Профессор Евгений Венцеславович Пеликан (1824–1884) на кафедре
судебной химии и токсикологии Санкт-Петербургской медико-хирургической академии изучал действие кураре и строфанта. Ему принадлежат
такие труды, как «Опыт приложения современных физико-химических
исследований к учению о ядах», «Исследование о спорынье» (1865),
«Руководство к токсикологии» (1879).
Развитию фармакологии помогли труды одного из основоположников
отечественной экспериментальной физиологии Алексея Матвеевича Филомафитского (1807–1849). Он первым ввел лекционные демонстрации
опытов на животных, утверждая экспериментальный метод в изучении
физиологических и патологических процессов. В это время медицин-

История отечественной фармакологии

25

ский факультет Московского университета исследовал физиологические
действия наркотических средств для выработки показаний, противопоказаний
и техники применения. А.М. Филомафитский изучал действие эфира и хлороформа. Анализу механизма действия
наркотических веществ посвящена его
важнейшая для фармакологов и клиницистов работа «Физиологический взгляд
на употребление эфиров, хлороформа
и бензина как притупляющих нервную
деятельность», в которой рассмотрена Алексей Матвеевич
последовательность выключения функ- Филомафитский
ций различных отделов нервной системы при постепенном усилении наркоза вплоть до наступления смерти.
В марте 1847 г. под председательством А.М. Филомафитского создан
Наркозный комитет, состоявший из двух комиссий: экспериментальной
и клинической. В его деятельности участвовали: фармакологи Т.П. Анке
и Т.Е. Лясковский, хирурги В.А. Басов, Ф.И. Иноземцев, А.И. Поля, терапевты И.В. Варвинский, А.И. Овера, акушер М.В. Рихтер, химик Г.А. Гивартовский и др. Труды комитета повлияли на развитие общей анестезии
в нашей стране и послужили основой для большой исследовательской работы, проведенной медицинским факультетом во второй половине XIX в.
В 1814 г. видный терапевт Устин Евдокимович Дядьковский (1784–
1841) начал преподавать курс ботаники и фармакологии при Московской
медико-хирургической академии, а двумя годами позже защитил докторскую диссертацию «Рассуждение об образе действия лекарств на человеческое тело». Одновременно он читал лекции по общей патологии, терапии,
фармакологии и рецептуре. Ученый утверждал: при определенных внешних влияниях и реакциях организма и яд может оказаться лекарством,
и лекарство — ядом.
Талантливый ученик У.Е. Дядьковского адъюнкт К.В. Лебедев также читал курс фармакологии и рецептуры на медицинском факультете.
Именно он считал, что лечить надо не болезни, а больного; свои взгляды
на медицину он изложил в книге «Практическая фармакология» (1842–
1848). Хирург Н.И. Пирогов (1810–1881) в эксперименте изучал наркотическое действие эфира, а затем ввел эфирный наркоз в хирургическую
практику. В.И. Дыбковский (1830–1870) в Киевском университете изучал
кардиотропные вещества и положил начало экспериментальной фарма-

26

Введение

кологии. Профессор кафедры фармакологии Казанского университета
И.М. Догель (1830–1916) исследовал влияние ЛВ на сердечно-сосудистую
систему.
Согласно «Общему уставу императорских Российских университетов»
1863 г., кафедра врачебного веществословия медицинского факультета
Московского университета была разделена на две самостоятельные кафедры: кафедру фармакологии и кафедру фармакогнозии и фармации.
С этого времени лекарствоведение на II курсе преподавали на кафедре
фармакогнозии и фармации, а на III курсе — на кафедре теоретической
и экспериментальной фармакологии с рецептурой и учением о минеральных водах.
Первым заведующим кафедрой фармакологии Московского университета был назначен Алексей Андреевич Соколовский (1822–1891). Он
сопровождал чтение лекций по фармакологии экспериментами на животных, организовав для этого специальный фармакологический кабинет,
превращенный им же впоследствии в экспериментальную лабораторию,
а после его смерти — в фармакологический институт. А.А. Соколовский —
автор учебников «Курс органической фармакодинамики, основанной
на химико-физиологических началах» (1869), «Неорганическая фармакология, основанная на химико-физиологических началах» (1871), «Руководство общей фармакологии и рецептуры» (1873), «Руководство частной
фармакологии» (1875), «Основы общей и частной фармакологии» (1878).
Иван Михайлович Сеченов (1829–1905) — основоположник русской
физиологии и научной психологии, выпускник медицинского факультета
Московского университета, в 1860 г. защитил докторскую диссертацию
«Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения». Позже он изучал
действие нейротропных веществ на мышечную систему. В Медико-хирургической академии он заведовал кафедрой,
где создал физиологическую лабораторию. И.М. Сеченов написал учебник
«Физиология нервной системы», перевел учебник Германа «Основы физиологии». В 1876 г. ученый был приглашен
на кафедру физиологии Петербургского
университета, одновременно читал лекции на Бестужевских женских курсах.
В 1889 г. стал приват-доцентом Московского университета. Основные его труды:
Иван Михайлович Сеченов

История отечественной фармакологии

27

«Рефлексы головного мозга» (1866, переиздание 1961), «Психологические
этюды: сборник статей» (1873), «Автобиографические записки» (1907),
«Физиологические очерки» (1923), «Избранные труды» (1935).
Иван Петрович Павлов (1849–1936)
научную деятельность начал в клинике
С.П. Боткина, где в течение 11 лет руководил экспериментальной лабораторией.
Он изучал действие сердечных гликозидов и жаропонижающих средств. С 1890
по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии в Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге. Его
научная деятельность охватывает три направления исследований: в области кровообращения, пищеварения и физиологии высшей нервной деятельности.
Под руководством ученого впервые было Иван Петрович Павлов
исследовано влияние бромидов и кофеина на высшую нервную деятельность, а также влияние горечей, кислот,
щелочей, спирта этилового на систему пищеварения. И.П. Павлов разработал метод «изолированного сердца», имеющий огромное значение
для экспериментальной медицины. Именно он положил начало психофармакологии, а его труды изданы в шести томах «Полного собрания сочинений» (1951–1952).
Начало XX в. отмечено новыми успехами в развитии фармакологии:
русскими учеными внедрен метод исследования ЛС на изолированных
органах. В 1904 г. профессор физиологии Томского университета А.А. Кулябко (1866–1930) в работе «Фармакологические и токсикологические
исследования на вырезанном сердце» сообщил об оживлении изолированных сердец животных и человека и об их длительной работе в искусственных условиях вне организма.
Основателем отечественной фармакологии принято считать
Н.П. Кравкова (1865–1924). В 1884 г., завершив обучение в гимназии,
он стал студентом естественного отделения физико-математического
факультета Санкт-Петербургского университета, а в 1888 г. поступил
на II курс Военно-медицинской академии (ВМедА). Руководство ВМедА
оставило молодого выпускника для научной деятельности. Первоначально Н.П. Кравков работал в лабораториях известных ученых — И.М. Сеченова и В.В. Пашутина. В 1894 г., успешно защитив докторскую диссертацию, он был направлен руководством ВМедА в загранкомандировку,

28

Введение

где за два года познакомился с работой
многих лабораторий знаменитых европейских ученых. В 1898 г. Н.П. Кравков
получил в ВМедА звание приват-доцента (внештатного преподавателя) по общей и экспериментальной патологии,
а в 1899 г. его назначили экстраординарным профессором кафедры фармакологии ВМедА. И только в 1904 г. он получил
звание ординарного (штатного) профессора и одновременно стал заведующим
кафедрой фармакологии ВМедА, котоНиколай Павлович Кравков
рую возглавлял в течение 25 лет. Своими
фундаментальными открытиями в области фармакологии он обогатил русскую и мировую науку, внес большой
вклад в развитие биологии, физиологии и патологии. Н.П. Кравков — основатель ряда разделов фармакологии, в частности сравнительной эволюционной фармакологии патологических процессов, основоположник
отечественной промышленной и военной токсикологии.
Центральные проблемы его научных поисков — изучение механизма
физиологического действия ЛВ и соотношения такого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний.
В 1904 г. Н.П. Кравков приступил к изучению действия фармакологических веществ на изолированных органах. Будучи глубоко убежденным,
что фармаколог-экспериментатор должен знать этиологию, патогенез,
течение и исход болезней не только человека, но и животных, он говорил: «Обладая этими знаниями, исследователь в экспериментах может
нарушать в нужном направлении нормальную жизнь животного и впоследствии ее восстанавливать».
Метод изолированных органов лег в основу теории фазового действия
ЛВ. Н.П. Кравков связал воедино все стадии взаимодействия химических
веществ и тканей органов, изучил и объяснил последовательность стадий. В лаборатории кафедры фармакологии ВМедА им впервые показана
зависимость характера эффекта от различного фазового действия ядов,
введено понятие стадий вхождения и выхода яда из организма.
Его научные работы затрагивают проблемы общей фармакологии: выяснение зависимости биологического эффекта от концентрации ЛВ, влияние температурных факторов на действие веществ. Большое внимание
уделено зависимости фармакологического действия веществ от их химического строения. В лаборатории Н.П. Кравкова изучали действие наркоза

История отечественной фармакологии

29

и снотворных средств различных химических групп. Под руководством
ученого изучены комбинированное действие ЛВ и возможность изменения чувствительности к ним, позже положенные в основу метода комбинированного наркоза.
Разработанные Н.П. Кравковым методики внутривенного и базисного
наркоза нашли широкое применение в медицинской практике во всех
странах мира. Именно в трудах этого выдающегося ученого положено начало современным методам базис-наркоза, парентерального и внутривенного наркоза. Во всем мире внутривенный гедоналовый наркоз известен
как «русский метод» обезболивания.
В последние годы своей жизни Н.П. Кравков изучал некоторые проблемы эндокринологии. Важно отметить, что первая в России диссертация о функциях щитовидной железы защищена в 1910 г. именно в его
лаборатории. Практический результат экспериментов Н.П. Кравкова
на эндокринных железах — выделение из перфузата поджелудочной
железы гормона, названного им панкреотоксином. По фармакологическим свойствам выделенный гормон подобен инсулину. Панкреотоксин
был получен в сухом виде и успешно применен для лечения сахарного
диабета. Следует подчеркнуть, что панкреотоксин стали использовать
для практических целей еще тогда, когда не было известно о попытке
получения зарубежными учеными инсулина из поджелудочной железы. Это дает
основание утверждать, что Н.П. Кравков
и канадские ученые Бантинг и Бест открыли инсулин независимо друг от друга.
К сожалению, из-за смерти ученого многие
работы в области эндокринологии не были
закончены.
Педагогическая деятельность Н.П. Кравкова занимает одну из славных страниц
в истории отечественной фармакологии.
Его перу принадлежит двухтомное руководство «Основы фармакологии», выдержавшее
14 переизданий. Этот учебник был востребован во всех медицинских вузах страны.
Н.П. Кравков основал отечественную
школу фармакологов, его учениками стали:
С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев Титульный лист руководи др. Ведущие направления научной школы ства Н.П. Кравкова «ОсноН.П. Кравкова — изучение и поиск новых вы фармакологии»

30

Введение

ЛВ, средств симптоматической и патогенетической терапии. В 1926 г.
Н.П. Кравкову посмертно присуждена премия им. В.И. Ленина.
С.В. Аничков (1892–1981) — ученик Н.А. Кравкова. Посещая лекции
И.П. Павлова в ВМедА, он заинтересовался экспериментальной работой
и фармакологией, позже заведовал кафедрами фармакологии в ВМедА
им. С.М. Кирова и Ленинградского санитарно-гигиенического института. Под его руководством развернулись систематические исследования
по фармакологии вегетативной нервной системы. Он возглавлял отдел
фармакологии в институте экспериментальной медицины АМН СССР
(1948–1981). Основное направление работ его научной школы — создание
и изучение новых фармакологических препаратов на основе их структурного сходства с природными соединениями.
Василий Васильевич Закусов (1903–1986) работал на кафедре фармакологии ВМедА им. С.М. Кирова. В 1936 г. защитил докторскую диссертацию «Рефлексы на дыхание при действии ядов на сосуды различных сосудистых областей», заведовал кафедрами
фармакологии I и III Ленинградских медицинских институтов, Куйбышевской
военно-медицинской академии, I ММИ
им. И.М. Сеченова. На протяжении
25 лет был директором основанного им
Института фармакологии АМН СССР,
в 1948 г. избран членом-корреспондентом, а в 1952 г. — действительным членом
АМН СССР.
В.В. Закусов создал синаптическую
теорию действия фармакологических веществ, успешно развиваемую в работах
его многочисленных учеников и сотрудников, — фундамент современных предВасилий Васильевич Закусов
ставлений этой области науки. За цикл
исследований по фармакологии синаптической передачи В.В. Закусов (совместно с С.В. Аничковым) удостоен
в 1976 г. Ленинской премии. Большинство работ В.В. Закусова разрабатывает два направления: фармакологию нервной и сердечно-сосудистой
системы.
Ближайший ученик и последователь профессора В.В. Закусова —
академик РАМН Дмитрий Александрович Харкевич, автор многочисленных трудов в области фармакологии нейротропных средств. С 1964
по 1998 г. Д.А. Харкевич возглавлял кафедру фармакологии лечебного

История отечественной фармакологии

31

и медико-профилактического факультетов I ММИ, затем ММА им.
И.М. Сеченова.
В.В. Николаев (1871–1950) посвятил фармакологии 55 лет жизни.
В 1895 г. он с отличием окончил медицинский факультет Казанского
университета и стал работать лаборантом на кафедре фармакологии.
Склонность к научной работе он обнаружил еще в студенческие годы. Начинал он в 1892 г. в физиологической
лаборатории, а спустя год в фармакологической лаборатории провел свою первую экспериментальную работу «К вопросу об иннервации сердца лягушки»,
подтвердившую гипотезу профессора
Юрьевского университета Ф.Г. Биддера о том, что парасимпатический нерв
сердца имеет двухнейронное строение
и в толще миокарда есть особые структуры, названные впоследствии парасимпатическими ганглиями. В 1921 г. Владимир Васильевич Николаев
В.В. Николаев был избран профессором
на кафедре фармакологии в Московском государственном университете, в 1922 г. он стал заведующим кафедрой фармакологии лечебного
факультета.
Расширению сферы научных интересов Владимира Васильевича Николаева способствовали его зарубежные научные командировки. В начале
1930-х годов он работал в лабораториях фармакологии профессоров Шмидеберга в Страсбурге и Томса в Берлине, изучал методы преподавания фармакологии у известных немецких профессоров Штрауба и Тренделенбурга,
Гойбнера, Фюнера, Борнштейна и др.
В 1922 г. возглавил только что организованное Московское научное
общество фармацевтов. При его участии вышли VI, VII и VIII издания
Государственной Фармакопеи, в которой ему принадлежат «Таблицы
противоядий и пособий при отравлениях», «Список ядовитых и сильнодействующих веществ». В.В. Николаев был ответственным редактором
раздела «Фармакология» 1-го издания БМЭ и главным редактором журнала «Фармация и фармакология». Он организовал кафедру фармакологии Смоленского медицинского института (1923–1928), III Московского
медицинского института (1934–1939), Московского стоматологического
института (1937–1939). В открытом в 1936 г. Московском фармацевтическом институте (в настоящее время фармацевтический факультет ММА

32

Введение

им. И.М. Сеченова) В.В. Николаев создал кафедру фармакологии и стал
первым ее заведующим (1936–1937).
В.В. Николаев изучал седативные свойства синюхи, кардиотоническое
действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа, атропина, мускарина, никотина, бромидов. С целью дальнейшего развития
отечественной фармакологической школы и значительного увеличения
объема педагогической работы в 1936 г. В.В. Николаев пригласил работать
на кафедру М.П. Николаева (1893–1949). Он был переведен на кафедру
фармакологии I Московского медицинского института из Ленинградской
ВМедА им. С.М. Кирова в качестве заведующего кафедрой фармакологии
санитарно-гигиенического факультета, где работал профессором до конца
своих дней. Одновременно он получил назначение на заведывание отделом фармакологии и токсикологии ВИЭМ им. А.М. Горького.
Михаил Петрович Николаев — ученик
и последователь основоположника отечественной фармакологии Н.П. Кравкова.
В 1910 г., после окончания с золотой
медалью гимназии, он поступил в ВМедА в Петербурге. Будучи студентом,
М.П. Николаев принимал активное участие в работе руководимого Н.П. Кравковым «Кружка теоретической медицины»
и в 1912–1913 гг. выполнил там свою первую экспериментальную работу «Влияние
питуитрина на рост саркомы у мышей».
М.П. Николаевым было написано более
140 работ, посвященных фармакологии
сердечно-сосудистых и эндокринных
Михаил Петрович Николаев
препаратов, а также патологической фармакологии. М.П. Николаев — автор ряда
ценных научных работ и двух руководств: «Экспериментальные основы
фармакологии и токсикологии» (1941) и «Учебник фармакологии» (1948)
для студентов фармацевтических факультетов. Он был также редактором
журнала «Фармакология и токсикология». По инициативе М.П. Николаева в 1937 г. под его председательством была организована первая Всесоюзная конференция фармакологов и токсикологов. С 1940 по 1946 г.
М.П. Николаев возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического
факультета.
Большой вклад в дело подготовки провизоров внесла профессор
М.М. Николаева. Прекрасный педагог и организатор учебно-методиче-

Названия лекарственных средств

33

ской работы, она много сил и энергии отдала совершенствованию учебного процесса в фармацевтическом институте. М.М. Николаева окончила Высшие женские курсы в Петербурге, а в 1925 г. — I Ленинградский
медицинский институт. После окончания института она в течение 12 лет
работала под руководством видного фармаколога В.В. Савича в отделе
фармакологии Института экспериментальной медицины, занимая должности препаратора, врача-лаборанта, младшего и старшего научного
сотрудника.
С 1943 г. М.М. Николаева преподавала на кафедре I ММИ им. И.М. Сеченова, а с 1950 г. руководила кафедрой фармакологии фармацевтического факультета, внесла значительный вклад в совершенствование высшего
фармацевтического образования в нашей стране. Профессор М.М. Николаева — автор 45 научных работ. Она провела оригинальное научное исследование о локализации действия снотворных и наркотических веществ
в центральной нервной системе (ЦНС).
Большой вклад в развитие фармакологии и фармацевтического образования внес талантливый ученик В.В. Николаева и М.П. Николаевой
академик РАЕН Александр Николаевич Кудрин. Он заведовал кафедрой
фармакологии фармацевтического факультета I ММИ им. И.М. Сеченова
с 1961 по 1998 г.
А.Н. Кудрин разработал химико-фармацевтическое направление
в фармакологии, включающее изыскание новых ЛС и теорию их целенаправленного создания; отбор наиболее активных соединений и первоначальное изучение характера и механизма их действия; биологический
контроль качества и безопасности применения ЛС.
В настоящее время основы клеточной и молекулярной фармакологии
разрабатывают не только фармакологи, но и представители самых различных наук и специальностей: физиологи, биологи, математики, генетики.

Названия лекарственных средств
Номенклатура ЛС включает 3 основных названия:

● химическое название;
● международное непатентованное наименование;
● коммерческое (торговое) наименование.
Химическое название
Химическое название отражает состав и структуру ЛВ. Химические
названия редко употребляют в практическом здравоохранении. Как правило, эти названия приводят в аннотациях к препаратам. Существуют

34

Введение

специальные справочные издания, содержащие химические названия
всех ЛС. Примеры: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил-5-фенилбарбитуровая
кислота и т.д.

Международное непатентованное наименование
Международное непатентованное наименование (МНН) — наименование ЛВ, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения.
МНН используют в учебной и научной литературе для удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и во избежание ошибок. Иногда МНН отражает химическое
строение ЛВ. Примеры: ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен.
В последнее время в связи развитием так называемой «биологической»
фармакологии проведена унификация препаратов на основе моноклональных антител. Так, окончание –mab указывает на то, что это моноклональное антитело. На источник получения указывает слог перед окончанием: -u- (человеческое), -mo- (мышиное), -zu- (гуманизированное)
или -xi- (химерное). Мишень (орган или процесс) характеризует следующий от конца слог: -lim- (иммуннитет), -kin- (цитокины), -vir- (вирусы),
-cir- (сердечно-сосудистая система), -tu (m) - (опухоль), -col- (толстый
кишечник). Например, abciximab (ab-ci-xi-mab) — это моноклональное
антитело, химерное, мишень — сердечно-сосудистая система; trastuzumab
(trast-tu-zu-mab) — моноклональное антитело, гуманизированное, мишень — опухоль.
Коммерческое (торговое) наименование (brand name)
Торговое название — коммерческая собственность (охраняемая патентом торговая марка) фармацевтической фирмы, производящей данный
конкретный оригинальный лекарственный препарат. Примеры: аспирин♠
(ацетилсалициловая кислота), лазикс♠ (фуросемид), вольтарен♠ (диклофенак). Фирмы-производители используют торговые названия для маркетинговых целей, для продвижения лекарственных препаратов на рынке
и повышения их конкурентоспособности.
Если у фирмы-разработчика закончился срок действия патента, то другие компании могут производить данное ЛС и продавать его под международным названием. Такие препараты называют воспроизведенными,
или дженерическими препаратами. Стоимость дженериков, как правило,
ниже стоимости оригинальных препаратов, так как затраты на разработку
и клинические испытания ЛС в цену не включают.
Препараты, содержащие одно и то же ЛВ в одинаковых дозах и в одной
лекарственной форме, разные производители иногда выпускают под раз-

Классификации лекарственных средств

35

ными торговыми названиями (препараты-синонимы). Поэтому при отсутствии в аптеке ЛС провизор может предложить пациенту заменить один
препарат другим (препаратом-синонимом).

Классификации лекарственных средств
Классификация по алфавиту
В основу этой классификации положен принцип размещения наименований ЛС в алфавитном порядке (на русском и латинском языках).
Химическая классификация
Основа данной классификации — химическая структура ЛВ.
● Производные имидазола:
—бендазол;
—клотримазол;
—метронидазол.
● Производные фенотиазина:
—хлорпромазин;
—этапиразин.
● Производные метилксантина:
—кофеин;
—теофиллин;
—теобромин.
ЛВ, близкие по химической структуре, могут оказывать на организм
разные действия.
Фармакологическая классификация
Фармакологическая классификация — комбинированная. Согласно
этой классификации, ЛС делят на разряды — большие блоки, соответствующие системе организма, подвергающейся действию ЛС. Например,
ЛВ, оказывающие эффекты на сердечно-сосудистую, пищеварительную
системы, ЦНС и т.д. Разряды подразделяют на классы. Класс определяет
характер фармакологического действия ЛС.
Например, в разряд «ЛС, действующие на сердечно-сосудистую
систему» входят классы: «Антиаритмические средства», «Кардиотонические средства», «Антигипертензивные (гипотензивные) средства»
и др. Классы делят на группы. Например, в классе «Антиаритмические
средства» выделяют четыре группы: блокаторы натриевых каналов; препараты, замедляющие реполяризацию; β-адреноблокаторы; блокаторы
кальциевых каналов. Группы подразделяют на подгруппы. Например,

36

Введение

группу β-адреноблокаторов составляют неселективные и селективные
препараты. Таким образом, фармакологическая классификация имеет
многоступенчатый характер.

Фармакотерапевтическая классификация
Основу фармакотерапевтической классификации составляют заболевания (для их лечения применяют конкретные препараты). Например,
«Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки», «Средства для лечения бронхиальной астмы».
В фармакотерапевтические группы ЛС входят препараты, относящиеся к разным разрядам, классам и группам. Данную классификацию используют в основном врачи.
Классификация Chemical Abstracts Service
Классификация Chemical Abstracts Service — однозначный идентификатор химических субстанций. Каждой химической структуре в данной
классификации присвоен регистрационный номер. Например, номер
CAS азитромицина — 83905-01-5. Фармацевтические и медицинские
справочники всего мира содержат регистрационные номера ЛВ.

Часть I
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В этом разделе приведены сведения об общих закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. Фармакокинетика — это всасывание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация
(метаболизм) и выведение ЛВ. Фармакодинамика включает такие понятия,
как фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия и виды действия ЛВ.
Отдельно рассматриваются факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ, а также общие закономерности побочного
и токсического действий ЛВ. Кроме того, обсуждаются основные виды
лекарственной терапии.

Глава 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические процессы: всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение — связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны, в основном через цитоплазматические мембраны клеток — трансцеллюлярный транспорт и через
межклеточные промежутки — парацеллюлярный транспорт.

1.1. ТРАНСЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны:
● пассивная диффузия;
● перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем:
—активный транспорт;
—облегченная диффузия;
● пиноцитоз;
● рецептор-опосредованный эндоцитоз.

1.1.1. Пассивная диффузия
Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембраны
по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует
затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают липофильные
неполярные вещества (рис. 1.1). Такие вещества, покидая водную среду
(например, экстрацеллюлярную жидкость), проникают в мембрану, растворяются в ее липидной фазе и, диффундируя через два слоя липидов,
высвобождаются в водную среду (цитоплазму) с другой стороны мем-

Пассивная
диффузия
через водные поры

АТФ

Pi
АДФ

Рис. 1.1. Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны

Pi

Б

Активный
транспорт
Белокпереносчик

Внутриклеточное
пространство

Биологическая
мембрана

Внеклеточное
пространство

Пассивная
диффузия
через липиды

Глава 1. Фармакокинетика
39

40

Часть I. Общая фармакология

браны. При этом скорость пассивной диффузии веществ через липиды
зависит от их относительной липофильности, т.е. от коэффициента распределения веществ между органическим растворителем (октанол) и водой. В определенных пределах вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими
значениями этого коэффициента.
Несмотря на то, что липофильность — определяющее свойство для проникновения веществ через липидные слои мембраны, необходимо, чтобы липофильное вещество также обладало некоторой способностью
растворяться в воде, что позволяет ему, покидая мембрану, переходить
в водную среду (экстрацеллюлярную жидкость, цитозоль и др.). Такую
способность органическим соединениям придает наличие в их структуре
электроотрицательных атомов кислорода, азота и серы, которые могут
взаимодействовать с водой с образованием водородных связей. Очень высокая липофильность и отсутствие растворимости в воде могут удерживать
соединение в липидной фазе мембраны.
Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит также
от молекулярной массы (обратно пропорциональна квадратному корню
молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды,
толщины и площади мембраны, через которую проникает вещество. Все
эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:
dQ / dt = (С1–С2)  Площадь мембраны  Коэфф. диффузии /
/ Толщина мембраны,
где dQ/dt — скорость диффузии, (С1–С2) — градиент концентрации.
Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества, т.е. его коэффициентом распределения между октанолом и водой (другие факторы имеют меньшее значение).
Пассивная диффузия соединений, имеющих заряд, осложняется влиянием на этот процесс потенциала мембраны. Кроме того, заряженные
частицы окружаются молекулами воды, и такая водная оболочка препятствует их проникновению через липиды. Поэтому заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах,
т.е. гидрофильные полярные вещества, плохо проникают через липидные
слои мембраны.
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), гликопротеины клеточных мембран, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ (см. рис. 1.1). Однако
такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет
существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это

Глава 1. Фармакокинетика

41

объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3–
0,4 нм), и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные
молекулы (например, мочевина или глицерин). Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превышает 1 нм, поэтому они не проходят
через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки
путем пассивной диффузии.
Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основаниями,
т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путем пассивной диффузии через липиды мембран легко проходят только неионизированные молекулы (как правило,
растворимые в липидах), проникновение слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется
значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.
Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде,
а слабые основания — в кислой.
Ионизация слабых кислот:
HA H + + A–
щелочная среда
Ионизация слабых оснований:
BH + B + H +
кислая среда
Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина
молекул данного вещества).
На практике для характеристики способности веществ к ионизации
используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (–lgКa). Показатель pКа численно равен значению рН среды,
при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах
(табл. 1.1).
Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже
при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая
кислота (рКа=3,5) при рН=4,5 ионизирована более чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении рН составляет доли процента (рис. 1.2). Для слабых оснований
существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания,

42

Часть I. Общая фармакология

тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.
Таблица 1.1. Константы ионизации некоторых лекарственных веществ
Слабые кислоты
Ампициллин
Аспирин
Аскорбиновая кислота
Варфарин
Леводопа
Парацетамол
Теофиллин
Фенобарбитал
Фуросемид

100

Слабые основания
Адреналин
Атропин
Амфетамин
Диазепам
Кодеин
Морфин
Лидокаин
Хлордиазепоксид
Тербуталин

А

90

Степень ионизации, %

рКа
2,5
3,5
11,5
5,0
2,3
9,5
8,8
7,4
3,9

рКа
8,7
9,7
9,8
3,0
8,2
7,9
7,9
4,6
10,1

Б

80
70
60
50
40
30
20
10
0
0

1

2

3 3,5 4

5

6

7

8

9

10

11,5 12

13

pH

Рис. 1.2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от рН среды и рКа соединений: А — ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5); Б — аскорбиновая кислота
(рКа=11,5)

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно
рассчитать по формуле Гендерсона–Гассельбальха:

Глава 1. Фармакокинетика

43

● для слабых кислот:
lg

[A – ]
= pH – pKa,
[HA]

● для слабых оснований:
lg

[B]
= pH – pKa.
[BH +]

Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды
организма с различными значениями рН, например при всасывании ЛВ
из желудка (рН=1,0–2,0) в плазму крови (рН=7,4) или при реабсорбции
ЛВ из почечных канальцев (рН=5,0–8,0).
Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить и уменьшить) степень
проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это
может быть использовано в определенных клинических ситуациях, например для ускорения выведения некоторых ЛВ почками. Для того чтобы ускорить выведение слабых кислот, следует повысить рН почечного
фильтрата, так как щелочная среда, способствуя ионизации слабых кислот, препятствует их реабсорбции в почечных канальцах. С этой целью
обычно вводят гидрокарбонат натрия. Для ускорения выведения слабых
оснований уменьшают рН почечного фильтрата, создавая кислую среду
с помощью хлорида аммония.

1.1.2. Перенос веществ через мембраны с помощью специальных
транспортных систем
Специальные транспортные системы — это белковые молекулы (белки-переносчики, или транспортеры), которые пронизывают клеточную
мембрану и имеют специфические места связывания для определенных
веществ, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. В основном белки-переносчики транспортируют вещества, которые
не проникают через мембраны клеток путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул. Белки-переносчики
облегчают проникновение в клетки необходимых для их жизнедеятельности веществ (нутриентов). Другая функция белков-переносчиков —
удаление из клеток чужеродных соединений и токсических веществ эндогенного происхождения.

44

Часть I. Общая фармакология

Активный транспорт
Процесс переноса веществ через мембраны может происходить против
градиента концентрации. Такой процесс требует затраты энергии и обозначается как активный транспорт. В зависимости от природы источника
энергии различают:
● первичный активный транспорт, использующий энергию, выделяемую при гидролизе АТФ;
● вторичный активный транспорт, при котором перенос вещества через мембрану против градиента концентрации часто связан с движением ионов Na+ по градиенту концентрации, создаваемому Na+,
K+-ATФазой. При этом вещество может перемещаться:
—в одном направлении с ионами Na+ — котранспорт, или симпорт;
—в противоположном направлении — антипорт.
Активный транспорт веществ осуществляется следующим образом.
Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии происходят изменение конформации белковой
молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы
связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению (см. рис. 1.1) в окружающую среду (цитоплазму,
интерстициальную жидкость и др.).
Активный транспорт веществ через мембраны характеризуется:
● специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь вещества, имеющие определенную структуру);
● насыщаемостью (при достижении определенной концентрации
транспортируемого вещества все места связывания на белках-переносчиках оказываются занятыми этим веществом, и скорость его
транспорта достигает предельной величины);
● потреблением энергии, так как происходит против градиента концентрации.
Облегченная диффузия
Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации
(от большей концентрации к меньшей) называется облегченной диффузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества (например, глюкозы) с другой
стороны мембраны происходят при связывании вещества с переносчиком
без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная
диффузия — специфичный по отношению к определенным веществам
и насыщаемый процесс.

Глава 1. Фармакокинетика

45

Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жизнедеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только немногие ЛВ, близкие
к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные
мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) происходит при участии транспортного белка,
переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу
«Противопаркинсонические средства»).
Белки-переносчики, участвующие в транспорте ЛВ через мембраны,
в основном относятся к двум суперсемействам: АВС (АТФ-связывающие
кассетные переносчики; транспортеры, использующие энергию АТФ)
и SLC (переносчики растворенных веществ; транспортеры, вовлеченные
в процессы облегченной диффузии и вторичного активного транспорта).
Эти транспортеры находятся в эпителии кишечника и почечных канальцев, гепатоцитах, эндотелии капилляров мозга, где они осуществляют
обмен веществ между клетками и окружающей средой. При этом SLCтранспортеры могут переносить вещества в двух направлениях (в клетку и из клетки), а АВС-транспортеры избирательно участвуют только
в однонаправленном транспорте веществ через мембраны (или в клетку,
или из клетки).
К транспортерам, удаляющим чужеродные соединения (в том числе ЛВ) из клеток, относят АТФ-зависимые транспортные белки, такие
как P-гликопротеин, известный также как белок множественной лекарственной резистентности 1 (МDRP1), MDRP2, белки резистентности
рака молочной железы. Р-гликопротеин — наиболее распространенный
вид таких белков, обнаружен в мембранах энтероцитов, гепатоцитов,
эндотелиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев.
При его участии происходят выкачивание липофильных веществ из энтероцитов в просвет кишечника, секреция их в желчь и в просвет почечных
канальцев, а также удаление из эндотелиальных клеток в просвет сосуда,
что препятствует всасыванию, проникновению через гистогематические
барьеры и ускоряет выведение этих ЛВ из организма. Этот «выкачивающий» механизм призван защищать клетки организма от чужеродных
липофильных соединений.
Впервые Р-гликопротеин и другие белки лекарственной резистентности были обнаружены в мембранах клеток злокачественных опухолей.
При участии этих белков противоопухолевые вещества удаляются из этих

46

Часть I. Общая фармакология

клеток, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии.
Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (морфин , дексаметазон , препараты зверобоя) активность
Р-гликопротеина. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, переносящий дигоксин из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его
концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом. Ингибиторы Р-гликопротеина повышают способность ряда веществ (иммунодепрессанта циклоспорина, противовирусного средства
саквинавира) проникать через плаценту, что увеличивает их токсическое
воздействие на плод. Напротив, индукторы Р-гликопротеина могут снизить эффективность ЛВ, которые являются его субстратами, например
препараты зверобоя (обладающие легким антидепрессивным эффектом)
могут уменьшить эффективность антидепрессанта амитриптилина.
Синтез Р-гликопротеина и других белков-переносчиков контролируется генами, экспрессия которых варьирует в зависимости от пола
(экспрессия гена Р-гликопротеина более чем в 2 раза выше у мужчин,
чем у женщин) и подвержена полиморфизму. Это может быть причиной
половых и индивидуальных различий в фармакокинетике ЛВ, являющихся субстратами этого транспортера.

1.1.3. Пиноцитоз
При пиноцитозе (от греч. pino — пью) крупные молекулы вещества
соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею
с образованием пузырька (вакуоли или везикулы), который отделяется
от мембраны и погружается внутрь клетки. При этом клеткой захватывается («выпивается») небольшое количество экстрацеллюлярной жидкости. Процесс захвата вещества клеткой называется эндоцитозом. После
захвата вещество в составе вакуоли может быть доставлено в лизосомы,
где метаболизируется под действием ферментов (рис. 1.3А) или транспортируется через цитоплазму и высвобождается наружу путем экзоцитоза
(при слиянии везикулярной и цитоплазматической мембран). Такой чрезклеточный транспорт вещества получил название трансцитоз (рис. 1.3Б).

1.1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз
При рецептор-опосредованном эндоцитозе вещество связывается
и образует комплексы с мембранными рецепторами, внутриклеточный
участок которых контактирует с белком адаптином. Несколько таких ком-

Глава 1. Фармакокинетика

47
Внутриклеточное
пространство

мембрана

2

мембрана

Б

1

3
А
Рис. 1.3. Пиноцитоз (везикулярный транспорт): 1 — молекулы вещества; 2 — везикула; 3 — лизосома (пояснения в тексте)

плексов объединяются в агрегаты и захватываются клеткой с образованием везикулы, которая снаружи окружается белком адаптином и оболочкой
из специального цитоплазматического белка клатрина. Везикула диффундирует внутрь клетки и после потери клатриновой оболочки и адаптина
сливается с эндосомой. Вещество после его диссоциации из комплекса
с рецептором может доставляться эндосомой к мишеням внутри клетки
(лизосомы, ядро, аппарат Гольджи) и/или высвобождаться наружу путем
экзоцитоза (рис. 1.4). С помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза некоторые высокомолекулярные вещества (инсулин, липопротеины
низкой плотности) могут проникать внутрь клеток. Рецептор-опосредованный процесс обладает специфичностью и переносит вещества через
мембрану независимо от градиента концентрации.

1.2. ПАРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Большинство гидрофильных ЛВ всасывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны
клеток. Гидрофильные вещества, растворяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови — в интерстициальную
жидкость через промежутки между эндотелиальными клетками. Такой
способ проникновения зависит от величины межклеточных промежутков
и обозначается как парацеллюлярный транспорт.

48

Часть I. Общая фармакология

1
2

9

3
8

pH 5
11

7

4
6

10

5

Внеклеточное
пространство

лизосома
Внутриклеточное
пространство

Внеклеточное
пространство

Рис. 1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз (из Lullmann H. et al. Color atlas of
pharmacology. — Stuttgart, NY, 2005, c изм.): 1 — молекулы вещества; 2 — рецептор; 3 — белок адаптин; 4 — клатриновая оболочка; 5 — везикула, окруженная
адаптином и клатриновой оболочкой; 6 — потеря клатриновой оболочки; 7 — отделение адаптина; 8 — слияние везикулы с «ранней» эндосомой; 9 — диссоциация
рецепторов из комплекса с веществом и возвращение рецепторов в мембрану;
10 — доставка вещества эндосомой в клеточные органеллы; 11 — высвобождение
вещества из клетки путем экзоцитоза

Вещества могут перемещаться через межклеточные промежутки
в водной среде по градиенту концентрации путем пассивной диффузии
в водной фазе. Если перемещение гидрофильных веществ происходит
под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтрация». При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков.
Межклеточные промежутки в разных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются
в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой
оболочки кишечника невелики (между клетками имеются так называемые плотные контакты), что затрудняет всасывание гидрофильных
ЛВ из кишечника в кровь. Эпителий других отделов пищеварительного тракта также препятствует всасыванию гидрофильных соединений.
Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных
путей и эпителий почечных канальцев, поэтому гидрофильные соеди-

Глава 1. Фармакокинетика

49

нения плохо всасываются с поверхности легких и не реабсорбируются
в почечных канальцах. Таким образом, эпителиальный барьер создает определенную преграду для проникновения многих гидрофильных
соединений.
Хотя эпителий не является преградой для проникновения липофильных соединений, которые легко проходят через мембраны клеток путем
пассивной диффузии, существует механизм, ограничивающий этот процесс. После проникновения через мембрану липофильное вещество может быть удалено из клетки (например, из эпителиальных клеток в просвет
кишечника) при участии Р-гликопротеина и некоторых других мембранных транспортеров.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более)
и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, обеспечивая достаточно
быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно (рис. 1.5Б).
Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, тесно
прилегают друг к другу, образуя так называемые плотные контакты, препятствующие проникновению в ЦНС гидрофильных полярных веществ
(см. рис. 1.5А). Этот слой клеток составляет основу гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который защищает ткани мозга от чужеродных соединений и поддерживает в ЦНС постоянный состав внутренней среды.
Проникновение гидрофильных полярных веществ ограничено и через
другие гистогематические барьеры, такие как гематоофтальмический,
гематотестикулярный, плацентарный.

1.3. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс,
в результате которого ЛВ поступает с места введения в кровеносную и/
или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его
введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге — скорость развития фармакологического эффекта, его величина и продолжительность.

1.3.1. Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.

50

Часть I. Общая фармакология

Б

А
Рис. 1.5. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилляров
скелетных мышц (Б)

Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. еnto — внутри и enteron — кишка) путям введения относят:
● сублингвальный (под язык);
● трансбуккальный (за щеку);
● пероральный (внутрь, per os);
● ректальный (через прямую кишку, per rectum).

Глава 1. Фармакокинетика

51

Сублингвальное и трансбуккальное введение
При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной
диффузии) липофильные неполярные и незначительно — гидрофильные
полярные вещества.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
● простота и удобство для больного;
● отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
● поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, предотвращает
их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие
эффекта первого прохождения через печень);
● быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота развития
терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высокоактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитроглицерин, некоторых стероидных гормонов. Так, для устранения приступа
стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг
нитроглицерина, — эффект развивается через 1–2 мин. Сублингвально
принимают клонидин и каптоприл при гипертензивном кризе, лоперамид — при острой диарее. Во всех этих случаях рассчитывают на быстрое
всасывание ЛВ в общий кровоток и быстрое развитие эффекта.
Пероральное введение
При введении внутрь ЛВ всасываются преимущественно из желудка
и/или тонкой кишки. При этом пути введения всасывание из других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ограничено в связи с непродолжительным контактом ЛВ с эпителием этих областей (ротовая полость,
пищевод) или незначительной концентрацией ЛВ в месте всасывания
(прямая кишка). Вещества в основном всасываются путем пассивной
диффузии. Таким путем наиболее легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено небольшой величиной межклеточных промежутков в эпителии
ЖКТ. Некоторые гидрофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются
при участии транспортных белков. Несмотря на то, что липофильность
является определяющим свойством, необходимым для проникновения
веществ через мембраны эпителия, способность растворяться в воде также

52

Часть I. Общая фармакология

оказывает влияние на всасывание ЛВ. Для достижения места всасывания
вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофильными (что облегчает их проникновение через мембраны),
но и, в некоторой степени, гидрофильными свойствами. Так, прием
внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание,
так как соли лучше растворяются в воде.
Влияние рН среды. Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой
среде которого бульшая часть слабых кислот не ионизирована. Однако
основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность
слизистой оболочки (200 м2), меньшая толщина стенки кишечника и ее
интенсивное кровоснабжение. Из кишечника лучше всасываются слабые
кислоты со значениями рКа больше 3,0. Так, например, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) в таблетированной лекарственной форме на 90%
всасывается в тонкой кишке.
Слабые основания хорошо всасываются в кишечнике, так как в щелочной среде кишечника (в двенадцатиперстной кишке рН=5–6, постепенно
увеличиваясь до 9–11 в подвздошной кишке) слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток. Более полному всасыванию
слабых оснований в кишечнике способствуют значения рКа меньше 8,0.
Слабые основания практически не всасываются в кислой среде желудка
(за исключением соединений с очень низкими значениями рКа).
Влияние лекарственной формы. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий,
микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде
водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме
суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше
скорость его всасывания. Степень диспергирования вещества повышается
при добавлении к суспензии поверхностно-активных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасывания ЛВ
во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы
распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ.
Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные

Глава 1. Фармакокинетика

53

дезинтегрирующие вещества, способствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его растворения в содержимом кишечника и поступления
к месту всасывания. Лимитирующим фактором является скорость диффузии ЛВ в водной среде содержимого кишечника. Увеличение количества
и уменьшение размеров микрочастиц способствуют более быстрой диффузии и растворению ЛВ в окружающей среде, ускоряя его всасывание.
Этому же способствует использование водорастворимых солей ЛВ.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно,
различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества
при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывается в 2 раза
ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора.
Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации
ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты
пролонгированного действия, действующие гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают
3 раза в сутки, а его пролонгированные формы — 1–2 раза в сутки).
В ЖКТ ЛВ подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты
и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие
вещества полипептидной структуры — протеолитическими ферментами.
Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка
(или предотвратить воздействие раздражающих веществ на его стенку),
их назначают в специальных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы
без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так называемые кишечнорастворимые лекарственные формы).
Влияние содержимого желудочно-кишечного тракта. Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияют на всасывание ЛВ.
Пища механически препятствует контакту ЛВ со всасывающей поверхностью желудка и кишечника и, как правило, замедляет всасывание ЛВ.
Кроме того, некоторые компоненты пищи могут ускорять перистальтику
кишечника, и это отрицательно сказывается на степени всасывания некоторых ЛВ. В то же время, стимулируя кровоток в стенке кишечника,
пища может ускорить всасывание ЛВ.
Влияние пищи на всасывание ЛВ во многом зависит от характера веществ, входящих в ее состав. Жирная пища, задерживая опорожнение же-

54

Часть I. Общая фармакология

лудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые витамины, гризеофульвин, спиронолактон), лучше всасывающиеся в присутствии желчи, секреция которой повышается под воздействием жиров.
Некоторые компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так,
например, ионы кальция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют
с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а танин чая таким же образом нарушает всасывание кодеина, папаверина и других алкалоидов. Сок грейпфрута содержит фуранокумарины
(дигидроксибергамоттин и др.), которые ингибируют фермент (СYP3A4)
энтероцитов, метаболизирующий многие ЛВ. В результате при употреблении этого сока снижается метаболизм ряда ЛВ (нифедипина, циклоспорина, некоторых статинов и других субстратов СYP3A4) в стенке кишечника
и повышается их всасывание в системный кровоток. Это приводит к чрезмерному увеличению концентрации этих ЛВ в крови, создавая опасность
развития токсических эффектов. Поскольку фуранокумарины грейпфрута
ингибируют фермент необратимо, их действие достаточно продолжительно. По этой причине не рекомендуется сочетать прием таких препаратов
с соком грейпфрута, а также с соком и плодами лайма и плодами помело,
которые также содержат вещества, ингибирующие СYP3A4.
В соответствии с общей рекомендацией, во избежание возможного
взаимодействия ЛВ с компонентами пищи многие ЛВ следует принимать за 40 мин –1 ч до или через 1,5–2 ч после еды. Если необходимо
быстро создать высокую концентрацию ЛВ в крови (при условии, что оно
не оказывает раздражающего действия, и отсутствии противопоказаний),
рекомендуют принимать препарат натощак, запивая стаканом воды. Это
обеспечивает быстрый контакт вещества со слизистой оболочкой ЖКТ.
Однако в связи с тем, что влияние пищи на всасывание ЛВ неоднозначно, вопрос о времени приема зависит от свойств ЛВ и характера пищи.
Всасывание липофильных ЛВ, таких как пропранолол, спиронолактон,
гризеофульвин, нитрофурантоин, повышается в присутствии пищи, поэтому их принимают во время еды. Пищеварительные ферменты и витамины также лучше принимать во время еды. Многие препараты можно
принимать независимо от приема пищи.
Некоторые ЛВ существенно влияют на всасывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты
подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют
всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так
как магний, кальций и алюминий, входящие в состав антацидов, обра-

Глава 1. Фармакокинетика

55

зуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме
того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот, но улучшают всасывание слабых оснований. ЛВ,
ингибирующие Р-гликопротеин и/или ферменты стенки кишечника
(МАО, СYP3A4), могут увеличить всасывание других ЛВ, которые являются их субстратами. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно
избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Изменение нормальной микрофлоры ЖКТ может влиять на степень
всасывания ЛВ, которые метаболизируются под действием некоторых микроорганизмов, присутствующих в кишечнике в норме. Известно, что около 40% принятого внутрь дигоксина метаболизируется Eubacterium Lentum,
представителем нормальной микрофлоры кишечника; одновременный
прием антибиотиков и дигоксина может привести к подавлению этого
эффекта и увеличению всасывания дигоксина. Повышение концентрации
дигоксина в крови может вызвать развитие интоксикации, так как этот
препарат обладает небольшой широтой терапевтического действия.
Влияние моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, особенно слабые основания
(пропранолол, кодеин), всасываются более интенсивно при ускорении
опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида или макролидов). Наоборот, снижение скорости эвакуации содержимого желудка (чему способствуют прием М-холиноблокаторов, высокая кислотность желудочного химуса, температура пищи выше или ниже
физиологической) замедляет всасывание таких ЛВ и задерживает начало
их действия. На время эвакуации содержимого желудка влияет также характер пищи (жидкости эвакуируются быстрее, чем твердая пища, углеводы —
быстрее, чем белки, а белки — быстрее, чем жиры), калорийность (высокая
калорийность снижает скорость эвакуации), количество пищи и размер
ее частиц (крупные частицы пищи стимулируют опорожнение желудка).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание медленно
всасывающихся ЛВ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко
уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перистальтику кишечника, таких
как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, повышая риск возникновения их токсических эффектов. Пища тоже оказывает влияние на перистальтическую активность кишечника. Скорость
продвижения содержимого по кишечнику снижается при употреблении
большого количества пищи, в особенности пищи, богатой жирами.

56

Часть I. Общая фармакология

Влияние эффекта первого прохождения через печень. Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1.6).
В печени многие ЛВ частично метаболизируются (большинство веществ
при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в системный кровоток поступает лишь часть всосавшегося
вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через
печень, или элиминацией при первом прохождении через печень (термин
«элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).

Печень

Пепсин
Желчный пузырь

HСl
Лекарственный
препарат
Поджелудочная
железа

Портальная вена
Лимфатический
проток

Всасывание

Рис. 1.6. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь

Глава 1. Фармакокинетика

57

Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям.
О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством
вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает
свое действие). Для этого используют термин «биодоступность».
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, которая
в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении
принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения
биодоступности ЛВ при введении внутрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов
ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке
кишечника (например, леводопа, которая под действием диоксифенилаланина (ДОФА)-декарбоксилазы превращается в дофамин), либо, являясь субстратами Р-гликопротеина, удаляются из энтероцитов. Все перечисленные выше факторы, уменьшающие всасывание ЛВ в портальный
кровоток, снижают его биодоступность.
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элиминации
при первом прохождении через печень (метаболизируются ферментами
печени и выводятся с желчью в просвет кишечника), в связи с чем имеют
низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении
внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же
эффекта при парентеральном или сублингвальном введениях. Так, например, нитроглицерин (практически полностью всасывающийся из кишечника, при первом прохождении через печень элиминирует более
чем на 90%) назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекарственных
форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же
вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме, при одном
и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью) могут иметь разную биодоступность.
Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступности (степени

58

Часть I. Общая фармакология

всасывания) ЛВ, но и по скорости всасывания (характеризуется константой скорости абсорбции). Некоторые препараты могут иметь одинаковую
биодоступность, но разную константу скорости абсорбции. Время достижения максимальной концентрации вещества в крови при введении таких
препаратов может существенно различаться. Это, как правило, связано
с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц,
степени гидратации и др.) и/или технологии производства препарата
(в том числе способов таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевтически
эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятие биоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность
ЛВ и одинаковую скорость достижения его максимальной концентрации
в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток
из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое
значение при получении воспроизведенных лекарственных препаратов,
или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть
эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд
преимуществ перед парентеральными путями введения: он наиболее
прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещества,
не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень всасывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника, рН
среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия
с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичную инактивацию
многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывания компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов.
Например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание
питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя
хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
У некоторых больных назначение ЛВ внутрь невозможно (например,
при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии
сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛВ можно вводить

Глава 1. Фармакокинетика

59

с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот
в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение
Введение ЛВ в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например, при рвоте), при неприятном вкусе
и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника.
Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарственных
клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим
действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно
смешивают со слизями.
Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом
около 50% введенной дозы всасывается в среднюю и нижнюю ректальные
вены и через нижнюю полую вену попадает в системный кровоток, минуя
печень. Остальная часть из верхнего отдела прямой кишки через верхнюю
ректальную вену попадает в систему воротной вены и подвергается пресистемной элиминации в печени. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые
вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином).
Ректальный путь введения имеет определенные недостатки, связанные
с небольшой всасывающей поверхностью, кратковременностью контакта
вещества со слизистой оболочкой, возможным неполным всасыванием
ЛВ и непостоянными значениями биодоступности, а также высокой чувствительностью слизистой оболочки к раздражающему действию веществ.

Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят:
● внутривенный;
● внутриартериальный;
● интрастернальный (в грудину);
● внутримышечный;
● подкожный;
● внутрибрюшинный;
● под оболочки мозга и др.
Внутривенное введение
При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток,
что объясняет короткий латентный период их действия.

60

Часть I. Общая фармакология

В вену вводят только водные растворы ЛВ. Во избежание резкого повышения концентрации в артериях, сердце и легких большинство ЛВ вводят
медленно (в течение 1 мин), часто после предварительного разведения,
например, раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят
капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используют специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость
введения (обычно составляет 20–60 капель в минуту, что соответствует
приблизительно 1–3 мл раствора в минуту). Таким способом вводят ЛВ
с коротким периодом полуэлиминации, например лидокаин. Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Возможно введение
жировых ультраэмульсий заводского производства.
Основной недостаток внутривенного введения — действие вещества,
попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено
в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата). К недостаткам относят также опасность ифицирования
тканей и тромбоз вен в месте инъекции, болевые ощущения. Неудобство
этого метода —необходимость использования стерильных лекарственных
форм и наличие подготовленного персонала.
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять также планово
и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение
Введение ЛВ в артерию, кровоснабжающую определенный орган,
дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего
вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят
антибиотики.
Интрастернальное введение
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, пациентов
старческого возраста.
Внутримышечное введение
ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант
ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном

Глава 1. Фармакокинетика

61

путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов
скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной
диффузии через мембраны эндотелиальных клеток. Скорость всасывания
зависит от интенсивности кровотока в месте введения. Мышечная ткань
имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит довольно быстро, позволяя в большинстве случаев создать достаточно высокую концентрацию ЛВ в крови через 10–30 мин. Вещества, связывающиеся
с белками мышечной ткани (диазепам, фенитоин), всасываются медленнее.
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения
длительного (пролонгированного) эффекта — масляные растворы и суспензии, создающие в месте введения депо препарата, из которого медленно
высвобождается ЛВ (рис. 1.7). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. Несмотря на использование стерильных препаратов, при внутримышечном введении существует
опасность развития инфекции тканей в месте введения и возникновения
абсцессов.

Рис. 1.7. Парентеральные пути введения лекарственных веществ

62

Часть I. Общая фармакология

Подкожное введение
При введении под кожу липофильные и гидрофильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении
(т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее
интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки (см. рис. 1.7)
вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения
всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж,
стимулирующие кровоток в месте введения. Для ускорения всасывания
можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу — фермент, разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается
площадь всасывания ЛВ). При подкожном введении веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков),
одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин♠), уменьшающие кровоток в месте введения.
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью масляные растворы и суспензии, обеспечивающие более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантировать
силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная концентрация
ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким способом вводят
некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя
вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы. Подкожное введение раздражающих (кальция хлорид) или сосудосуживающих веществ (норадреналин♠) может вызвать некроз подкожной
жировой клетчатки.
Внутрибрюшинное введение
Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральным листками. Этот путь используют, например, для введения
антибиотиков во время хирургических вмешательств на органах брюшной полости.
Введение под оболочки мозга
ЛВ можно вводить субарахноидально или эпидурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики,
плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных
анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримышечно,
подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарствен-

Глава 1. Фармакокинетика

63

ные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский
персонал.
Ингаляционное введение
Ингаляционно (от лат. inhalare — вдыхать) вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси
мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ диаметром обычно
от 1 до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит
очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют при введении средств для ингаляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основном
для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы
дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задерживаются эпителием
терминальных бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное
введение — один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении
бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приводит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью
мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества достигает ротовой полости, проглатывается и может всасываться
из кишечника. Поэтому для предупреждения резорбтивного действия
веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия
бромид) или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды беклометазон,
будесонид и др.
Интраназальное введение
ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа путем пассивной диффузии. В эпителии носовой полости есть
ферменты, метаболизирующие некоторые ЛВ (изоформы цитохрома
Р-450 — CYP1A1, CYP4В1, CYP2B1), что может уменьшить степень интраназального всасывания. На интраназальное всасывание могут влиять
кровоснабжение слизистой оболочки, вязкость слизи, рН, влажность,
температура и другие факторы.

64

Часть I. Общая фармакология

Интраназально вводят препараты некоторых пептидных гормонов,
назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально
при несахарном диабете в дозе 10–20 мкг.
Трансдермальное введение
Некоторые липофильные ЛВ в виде дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они
всасываются с ее поверхности, попадают в системный кровоток, минуя
печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин
при морской и воздушной болезнях, ривастигмин при болезни Альцгеймера, фентанил для снятия боли, никотин для отвыкания от курения.
С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно
поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови
и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так,
пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Чрескожное всасывание ЛВ представляет собой более сложный процесс, чем проникновение веществ через слой эпителиальных клеток
или эндотелий сосудов. Кожа состоит из нескольких слоев. Эпидермис, верхний роговой слой которого состоит из кератина, препятствует проникновению гидрофильных ЛВ. Дерма, представленная соединительной и железистой тканями с пронизывающей их капиллярной
сетью, в достаточной степени проницаема как для липофильных, так
и для гидрофильных веществ, которые, проникая в капилляры подкожной области, попадают в системный кровоток. Кроме того, гидрофильные полярные вещества и ионизированные молекулы могут проникать
в кровоток через придатки кожи — потовые и сальные железы, волосяные фолликулы, площадь которых невелика (составляет около 1%
от общей площади поверхности тела). Поэтому такой путь всасывания
гидрофильных ЛВ не имеет существенного значения. На чрескожное
всасывание веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе
состояние кожи (нарушение целостности верхнего рогового слоя может повысить всасывание ЛВ, включая гидрофильные вещества), место
и площадь контакта вещества с кожей, частота применения препарата,
факторы окружающей среды (температура, влажность). На всасывание ЛВ может влиять присутствие в коже ферментов (изоферментов
CYP1A1, CYP2A1, CYP1B1, UDP-глюкуронозилтрансферазы), метаболизирующих некоторые ЛВ.

Глава 1. Фармакокинетика

65

Всасывание ЛВ, в том числе гидрофильных веществ с поверхности
кожи, значительно повышается под действием спирта и других органических растворителей, сурфактантов (натрия лаурилсульфат), диметилсульфоксида (димексида♠), применяемого иногда вместе с мазями и кремами,
содержащими противовоспалительные средства.
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения
их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого
электрического поля. Ионофоретический способ введения нередко применяют в стоматологии.
Кроме того, ЛВ наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия в составе специальных лекарственных форм
для наружного применения (мазей, кремов, растворов для наружного
применения и т.д.). Всасывание ЛВ в кровь в таких случаях нежелательно.
Другие способы введения
ЛВ можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные
средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоидном
артрите), в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело
матки для остановки послеродовых кровотечений, внутривлагалищное
введение препаратов прогестерона с целью контрацепции).
Способ введения ЛВ во многом определяет степень и скорость их всасывания. Выбор пути введения зависит от многих факторов, в том числе
от свойства ЛВ, таких как полярность, растворимость в воде или липидах.
Знания об особенностях всасывания гидрофильных и липофильных соединений при различных путях введения имеют большое значение для правильного выбора лекарственной формы и пути введения ЛВ в каждом
конкретном случае.

1.4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Скорость и характер распределения веществ зависит от:
● кровоснабжения органов и тканей;
● способности ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильности/липофильности веществ).
Интенсивность кровоснабжения органов и тканей имеет основное
значение для распределения ЛВ в организме. Кровоток во многом опре-

66

Часть I. Общая фармакология

деляет скорость доставки ЛВ к органам и тканям. Имеют значение также
путь и место введения препарата. ЛВ распределяются быстрее в хорошо
кровоснабжаемые органы, такие как сердце, легкие, печень, почки, головной мозг, и достаточно медленно — в ткани с относительно плохим
кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).
Из капилляров органов и тканей ЛВ проникают в интерстициальную
жидкость. Гидрофильные вещества, растворенные в водной среде, перемещаются через промежутки между эндотелиальными клетками под гидростатическим давлением. Липофильные вещества проникают через
мембраны эндотелиальных клеток путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Проникновению веществ способствуют низкая
скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети. Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь
клеток и распределяются в плазме крови и интерстициальной жидкости.
Относительно равномерно в организме распределяются липофильные
неполярные вещества. Путем пассивной диффузии они проникают через
мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.
Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма
зависит от их рКа и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7,0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны
клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной
степени определяются значениями рКа. Слабые кислоты со значениями
рКа менее 8,0 остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания
со значениями рКа более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного
анестетика лидокаина, который, являясь слабым основанием (рКа=7,8),
в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внутрь
аксона и, частично ионизируясь в более кислой внутриклеточной среде,
задерживается в этой среде и оказывает свое действие (см. раздел «Местноанестезирующие средства»).

1.4.1. Проникновение лекарственных веществ через
гистогематические барьеры
Гистогематические барьеры —разделительные барьеры между кровью и тканями и органами, защита которых от воздействия чужеродных

Глава 1. Фармакокинетика

67

агентов необходима для их нормального функционирования. Основной
элемент структуры гистогематического барьера — эндотелий сосудов, состоящий из непрерывного слоя эндотелиальных клеток и обладающий
избирательной проницаемостью для различных веществ. Гистогематические барьеры, с одной стороны, обеспечивают и регулируют доставку
в соответствующие органы и ткани веществ, необходимых для их жизнедеятельности, а с другой стороны, защищают эти органы от токсического
воздействия эндогенных (продуктов метаболизма) и экзогенных веществ.
Таким образом, гистогематические барьеры независимо от места их расположения осуществляют транспортную и защитную функции. Гистогематические барьеры имеют определенные различия в своей структуре в зависимости от морфологических и физиологических особенностей органа
и ткани, который они окружают.

Гематоэнцефалический барьер
Барьер между кровью и тканями мозга, так называемый гематоэнцефалический барьер, имеет важнейшее значение для функционирования
ЦНС.
В эндотелии капилляров головного мозга межклеточные промежутки
отсутствуют, а между стенками клеток находятся специфические белки,
образующие плотные контакты, которые исключают парацеллюлярный
транспорт гидрофильных веществ. Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток вместе с базальной мембраной, перицитами и астроцитами
образует гематоэнцефалический барьер, препятствующий распределению
гидрофильных полярных веществ в ткани мозга (см. рис. 1.5). Некоторые
гидрофильные ЛВ проникают через ГЭБ с помощью транспортных белков
(леводопа) или рецептор-зависимого эндоцитоза (инсулин). В капиллярах
мозга пиноцитоз не выражен.
Липофильные вещества проникают через мембраны эндотелиоцитов
мозга путем пассивной диффузии, но многие из них, являясь субстратами
АТФ-зависимого транспортного белка Р-гликопротеина, выкачиваются
из клеток в просвет сосуда. Р-гликопротеин ограничивает поступление
в ткани мозга дигоксина, циклоспорина, домперидона, лоперамида и многих других ЛВ. Ограничение поступления в мозг лоперамида (агониста
опиоидных рецепторов) позволяет использовать его периферические
эффекты (снижение перистальтики кишечника) для лечения диареи,
при этом отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией
опиоидных рецепторов в ЦНС (угнетение дыхания, эйфория). Сочетание
приема лоперамида с приемом других ЛВ, ингибиторов Р-гликопротеина
(например, верапамила), может привести к возникновению нежелатель-

68

Часть I. Общая фармакология

ных центральных эффектов этого препарата вследствие повышения его
концентрации в тканях мозга. Домперидон (гастрокинетическое и противорвотное средство) выгодно отличается от метоклопрамида — препарата
с таким же механизмом действия — отсутствием центральных побочных
эффектов (связанных с блокадой D2-рецепторов в ЦНС), так как он удаляется из головного мозга Р-гликопротеином. Ограничивать поступление
ЛВ в ЦНС могут и другие АТФ-зависимые транспортные белки, которые,
как и Р-гликопротеин, относятся к так называемым выкачивающим транспортерам, а также некоторые SLC-транспортеры органических анионов.
Антагонист Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения фексофенадин (противоаллергическое средство) не оказывает центрального седативного действия (нежелательный эффект), так как является субстратом транспортных
белков, удаляющих его из мозга. Таким образом, ткани мозга защищены
от воздействия чужеродных соединений, включая ЛВ, не только непрерывным слоем эндотелиальных клеток и других структурных элементов,
непроницаемых для большинства гидрофильных веществ, но и системой
транспортеров, не пропускающих в ЦНС различные, в основном липофильные, вещества. С другой стороны, ограниченный доступ в ткани мозга
ЛВ, терапевтическое применение которых основано на их центральном
действии, может привести к снижению концентрации этих ЛВ ниже терапевтического уровня и отсутствию необходимого эффекта.
На проницаемость ГЭБ влияют различные факторы. Проницаемость
ГЭБ может повышаться:
● при увеличении осмотического давления в сосудах мозга и повышении АД;
● при воздействии радиации и микроволн, медиаторов воспаления —
гистамина и брадикинина;
● при различных патологических состояниях (черепно-мозговой травме, ишемии мозга, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, энцефалите и менингите);
● при воспалении мозговых оболочек (ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ, что позволяет вводить внутривенно
бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).
Для улучшения проникновения в ЦНС некоторых ЛВ с целью их воздействия на мозг в разное время использовались различные методы, в том
числе повышение осмотического давления под действием маннитола (осмотическое «открывание» ГЭБ), в результате чего происходят нарушение структуры плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров
мозга и увеличение парацеллюлярного транспорта. При злокачественных
опухолях мозга этот метод позволяет доставлять противоопухолевые пре-

Глава 1. Фармакокинетика

69

параты (метотрексат, прокарбазин) непосредственно в пораженные области мозга. Более щадящим способом увеличения доставки ЛВ в мозг
является использование пролекарств, способствующих транспорту в ЦНС
гидрофильных соединений. Пролекарство (неактивное соединение) специфически связывается с мембранным транспортером, переносящим его
в мозг (леводопа), или в результате изменения структуры активного
ЛВ (присоединения определенных группировок) приобретает способность растворяться в липидах и проникать через мембрану (габапентин).
И в том, и другом случаях пролекарство после доставки в мозг превращается в активное вещество. Для увеличения проникновения в ЦНС
липофильных соединений, являющихся субстратами Р-гликопротеина
и других транспортеров, можно использовать их ингибиторы. Так, ингибитор Р-гликопротеина верапамил повышает доставку в мозг противогрибкового препарата итраконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ.
Последним словом в решении проблемы направленного транспорта
ЛВ в мозг явилось использование наночастиц (размером от 10 до 1000 нм),
приготовленных из биодеградируемых полимерных материалов, мало растворимых в воде и совместимых с тканями человека. Транспортируемые
вещества могут быть включены внутрь наночастиц, связаны с ними ковалентно или сорбированы на их поверхности. В экспериментах наночастицы оказались способны переносить через ГЭБ соединения пептидной
структуры (даларгин♠), вещества, удаляемые из ЦНС Р-гликопротеином
(лоперамид). На стадии клинических испытаний находится нанотехнологический противоопухолевый препарат доксорубицина.
Некоторые участки головного мозга не защищены ГЭБ. Пусковая зона
рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через
ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых D2-рецепторов домперидон,
что позволяет применять этот препарат в качестве противорвотного и гастрокинетического средства, не оказывающего влияния на другие отделы
головного мозга.

Гематоплацентарный барьер
Гематоплацентарный барьер представляет собой сложную транспортную систему, разделяющую кровообращение матери и плода. Он состоит
из монослоя клеток (синцитиотрофобластов), апикальная мембрана которых контактирует с материнской кровью, а базальная — с кровью плода.
Проникновение веществ через этот барьер происходит так же как через
все биологические мембраны. Липофильные вещества могут преодолевать этот барьер путем пассивной диффузии, а некоторые гидрофильные
вещества — с помощью транспортных белков или (редко) пиноцитоза.

70

Часть I. Общая фармакология

Во время беременности плацента регулирует обмен веществ (эндогенных и экзогенных, в том числе ЛВ) между материнским организмом
и плодом. Обеспечивая доставку в плодные ткани питательных веществ
(глюкозы, аминокислот, витаминов и др.), плацента также осуществляет удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода
в систему кровообращения материнского организма.
Проникновение в плод чужеродных соединений, включая ЛВ, регулируется плацентой избирательно. Скорость пассивной диффузии через
гематоплацентарный барьер липофильных веществ зависит от степени
их липофильности и размера молекул. Легко диффундируют через мембрану трофобластов вещества с молекулярной массой ≤500 Д (дальтон),
а вещества с большей молекулярной массой (но ≤1 000 Д) проникают
не полностью и медленнее. Вещества с еще большой молекулярной массой практически не проходят через плацентарную мембрану. Проникновение слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации и, следовательно, от рН крови матери и плода. В обычных условиях рН
плазмы крови плода несколько ниже (7,0–7,2), чем рН крови матери (7,4),
но даже такое небольшое различие способствует удерживанию в тканях
плода слабоосновных соединений.
Гидрофильные вещества могут проникать через плаценту с помощью
специфических транспортных белков. Облегченная диффузия, существующая для переноса через мембрану трофобластов эндогенных субстратов,
мало участвует в транспорте ЛВ. Активный транспорт в ткани плода ЛВ,
имеющих структурное сходство с эндогенными веществами (аминокислотами и др.), имеет большее значение. При этом может быть задействован
как первичный (АТФ-зависимый), так и вторичный (зависимый от трансмембранного градиента Na+ и др. катионов) транспорт веществ. Некоторые транспортеры (относящиеся к SLC-семейству) участвуют не только
в переносе веществ из материнской крови в плаценту, но и обратно.
Многие липофильные соединения удаляются из плаценты в кровообращение матери при участии так называемых выкачивающих транспортеров, работающих только в одном направлении. Это в первую очередь
АТФ-зависимый АВС-транспортер Р-гликопротеин, локализованный
в апикальной мембране (с материнской стороны) трофобласта. При его
участии происходит удаление из плаценты таких потенциально токсичных
для плода ЛВ, как рифампицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил,
циклоспорин, и некоторых других липофильных веществ. Ингибиторы
Р-гликопротеина повышают способность ряда веществ (иммунодепрессанта циклоспорина, противовирусного средства саквинавира) проникать через плаценту, увеличивая их токсическое воздействие на плод.

Глава 1. Фармакокинетика

71

В апикальной мембране присутствуют и другие АВС-транспортеры, в том
числе белок резистентности рака груди, препятствующий проникновению в плод противоопухолевых препаратов (например, доксорубицина).
Таким образом, гематоплацентарный барьер обладает несколькими механизмами, препятствующими токсическому воздействию на плод чужеродных соединений: гидрофильные вещества поступают через плаценту
избирательно, а липофильные соединения, способные преодолеть барьер,
удаляются из плаценты с помощью специальных транспортеров.
Следует добавить, что проницаемость плацентарного барьера изменяется в течение беременности. Истончение плаценты и повышение ее
проницаемости наблюдается с 32 по 35 неделю беременности. Наиболее
опасным временем для приема ЛВ считается период органогенеза, когда
по возможности следует отказаться от приема всех ЛС. Некоторые ЛВ оказывают повреждающее действие именно в этот период (например, прием
солей лития в период формирования сердечной трубки). Потенциальная
опасность токсического воздействия некоторых ЛВ на плод существует
даже при их приеме в период, предшествующий зачатию. Это касается
ЛВ, способных к кумуляции (например, ретиноидов), которые могут присутствовать в организме беременной в период органогенеза. Но и в другие периоды беременности ЛВ могут оказывать нежелательное действие
на плод, поэтому прием препаратов беременными должен находиться
под строгим врачебным контролем.

Другие гистогематические барьеры
Другие гистогематические барьеры также осуществляют защитную
функцию, в том числе в отношении гидрофильных соединений. К ним
относят:
● гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в среды глаза;
● гематотестикулярный барьер (между кровью и содержимым семенных
канальцев);
● гематофолликулярный (гематоовариальный) барьер.
Гематотестикулярный барьер, через который липофильные вещества
могут проникать путем пассивной диффузии, имеет защитный механизм
в виде АТФ-зависимых транспортных белков (Р-гликопротеина и некоторых других), ограничивающих проникновение некоторых липофильных ЛВ, в том числе оказывающих отрицательное воздействие на сперматогенез (циклоспорин). Показано также значение Р-гликопротеина
для функции овариального барьера, защищающего яичники от воздействия липофильных ЛВ.

72

Часть I. Общая фармакология

Таким образом, особенности распределения липофильных и гидрофильных ЛВ в органах и тканях определяются их различной способностью
проникать через клеточные мембраны, в том числе через гистогематические барьеры, а также зависят от структурных и биохимических характеристик этих барьеров.

1.5. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В ОРГАНИЗМЕ
При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживаться
и накапливаться в различных тканях. Происходит это вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами
клеток. Этот процесс носит название депонирование. Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химических свойств ЛВ. В соединительной ткани могут накапливаться полярные
соединения, жировая ткань — основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования может
быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средства
хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1 000 раз превышают его концентрации в плазме крови.
Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных
органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например,
йод, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов, концентрируется
в щитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании
костной ткани, накапливается в костях и зубах.
Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных
эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в костной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и повреждению
зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрациклинов противопоказано беременным и детям до 8 лет.
Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депонирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом
депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или к возникновению эффекта последействия. Эффект
последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения,
в большом количестве накапливающегося в жировой ткани. Сразу после

Глава 1. Фармакокинетика

73

введения тиопентал распределяется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после которого развивается посленаркозный сон (в течение 2–3 ч), связанный с медленным высвобождением
препарата из жирового депо в ЦНС, где он оказывает угнетающее действие.
Самый распространенный вид депонирования ЛВ — связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются с альбуминами (основной белок плазмы крови), а слабые основания — с α1-кислым
гликопротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества
(глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансферрином).
Связывание ЛВ с белками плазмы крови — обратимый процесс (происходит при участии водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей), может
быть представлен следующим образом:
ЛВ + белок  комплекс ЛВ–белок.
Комплексы ЛВ–белок не проникают через мембраны клеток и межклеточные промежутки в эндотелии сосудов и служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови (рис. 1.8А). Связанные с белками ЛВ
не достигают места своего действия и не проявляют фармакологической
активности. Однако в связи с тем, что это связывание обратимо, часть
ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества
в плазме крови, высвобождается из комплекса с белком и поступает к месту своего действия (рис. 1.8Б). Комплексы ЛВ с плазменными белками
не проникают в клетки печени и не фильтруются в почечных клубочках,
что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ
и, следовательно, к пролонгированию их действия.
Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспецифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками
с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места
связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких
случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками
при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид
(гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества.
При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно
связывающихся с белками плазмы крови, происходит быстрое вытеснение
толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате толбутамид

74

Часть I. Общая фармакология

Плазма крови

Ткани

ЭК

1

3

2
А
1
3
2

Б
Рис. 1.8. Связывание лекарственных
веществ с белками плазмы крови:
А — молекулы лекарственного вещества
(1) связаны с белками плазмы крови
(2) и поэтому практически не проникают в ткани к месту своего действия
(3 — клетки тканей); ЭК — эндотелиальные клетки; Б — молекулы лекарственного вещества (1) после высвобождения
из комплекса с белками плазмы крови
(2) проникают через эндотелий сосудов
к месту своего действия (3 — клетки
тканей)

вызывает чрезмерно выраженную,
но менее продолжительную гипогликемию, так как одновременно
ускоряются его биотрансформация и выведение из организма.
Особую опасность представляет
одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта
варфарина, связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации
свободного варфарина (препарата
с малой широтой терапевтического
действия) может привести к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.
Вытеснение из связи с белками
не приводит к клинически значимому изменению концентрации
свободного вещества в крови, если
ЛВ связывается с белками менее
чем на 90%. Значение имеют также
и другие факторы, такие как медленное вытеснение вещества, депонирование вещества в тканях,
что уменьшает концентрацию
свободного ЛВ в крови и, следовательно, устраняет причину его
токсического действия. По этим
причинам вытеснение лишь немногих ЛВ из связи с белками
плазмы крови приводит к клинически значимым последствиям.

1.6. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры
и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма.
Основная направленность этого процесса — удаление чужеродных со-

Глава 1. Фармакокинетика

75

единений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных
липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. В связи
с тем, что полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных
не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.
Биотрансформация липофильных ЛВ происходит под действием
ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического
ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называют микросомальными, так
как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других
органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так
называемой микросомальной фракции). Основное место локализации
микросомальных ферментов — гепатоциты, но они обнаружены также
и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).
В плазме крови, в печени, стенке кишечника, почках, легких, коже,
слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.
Различают два основных вида метаболизма ЛВ:
● несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
● биосинтетические реакции (биосинтетическая трансформация,
или конъюгация).
Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционно-способных
метаболитов, вступающих затем в реакции конъюгации.
При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки
эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химические
группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации
обозначают термином «биосинтетическая трансформация».

1.6.1. Метаболическая трансформация
Реакции метаболической трансформации включают:

● окисление;
● восстановление;
● гидролиз.
Окисление
Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени
под действием микросомальной системы ферментов, известных как окси-

76

Часть I. Общая фармакология

дазы смешанных функций (или монооксигеназы), основной компонент
которых — цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород
в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром-Р450-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата — НAДФН,
донора электронов. В результате после восстановления молекулярного
кислорода происходят присоединение одного атома кислорода к субстрату
(ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома
кислорода в молекулу воды:
RH + O2 + НAДФН + H+  ROH + H2O + НAДФ+,
где RH — лекарственное вещество, ROH — метаболит.
Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гидроксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы
(реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, отделяющуюся
от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомального окисления
приведены в табл. 1.2.
Оксидазы смешанных функций в целом обладают низкой субстратной специфичностью и могут метаболизировать многие химические соединения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома
Р-450 (Cytochrome P-450, CYP) отличаются определенной специфичностью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого
количества веществ). В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р-450, подразделяемых на семейства и подсемейства.
Изоформы, имеющие более 40% общего аминокислотного состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3
и т.д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют
изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D,
CYP3A и т.д.). Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами,
следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).
ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. В табл. 1.3 приведены основные изоферменты
цитохрома Р-450 печени человека, принимающие участие в метаболизме
ЛВ, и примеры ЛВ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется в печени при участии CYP3A4.
Микросомальное окисление ЛВ под действием изоферментов цитохрома Р-450 происходит и в других органах: кишечнике, легких, почках.

Глава 1. Фармакокинетика

77

По своей метаболической активности эти органы уступают печени, хотя
вносят определенный вклад в биотрансформацию некоторых ЛВ. Среди
микросомальных ферментов стенки кишечника наиболее велико содержание CYP3A4 (70% от содержания всех изоферментов цитохрома Р-450).
Этот изофермент наряду с Р-гликопротеином участвует в пресистемной
элиминации многих ЛВ, снижая их биодоступность.
Таблица 1.2. Основные реакции метаболизма (биотрансформации) лекарственных
веществ
Реакции биотрансформации
Лекарственные вещества
Микросомальное окисление
Ароматическое гидроксилирование
Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол,
варфарин
Алифатическое гидроксилирование
Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин,
барбитураты
N-окисление
Морфин, хинидин, парацетамол
S-окисление
Хлорпромазин, циметидин
Дезаминирование
Диазепам, амфетамин, эфедрин
Дезалкилирование
Морфин, кодеин, кофеин, теофиллин
Немикросомальное окисление
Окислительное дезаминирование
Норэпинефрин, серотонин, эпинефрин
Ароматическое гидроксилирование
Аллопуринол
Декарбоксилирование
Леводопа
Восстановление
Нитрогруппы
Хлорамфеникол, нитразепам
Карбонильной группы
Налоксон
Дегалогенирование
Галотан
Гидролиз
Сложных эфиров
Прокаин, ацетилсалициловая кислота,
эналаприл, суксаметония бромид
Амидов
Прокаинамид, индометацин
Биосинтетические реакции
Конъюгация с остатком глюкуроновой
Парацетамол, хлорамфеникол,
кислоты (образование эфиров,
диазепам, морфин, дигоксин
тиоэфиров или амидов глюкуроновой
кислоты)
Конъюгация с остатком серной кислоты Парацетамол, стероиды
(образование сульфатов)
Конъюгация с глицином
Салициловая кислота
Конъюгация с глутатионом
Этакриновая кислота, доксорубицин
Ацетилирование
Сульфаниламиды, изониазид
Метилирование
Катехоламины, каптоприл

78

Часть I. Общая фармакология

Таблица 1.3. Основные изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, их индукторы и ингибиторы
Субстраты

Индукторы

CYP1A2

Изоферменты

Кофеин, теофиллин,
парацетамол, варфарин, тамоксифен,
кломипрамин

Фенобарбитал,
омепразол, рифампицин, вещества,
содержащиеся
в сигаретном дыме
и жареной пище
(бензопирены, метилхолантрены),
броколли, брюссельская капуста

Ципрофлоксацин,
циметидин, кларитромицин, эритромицин

CYP2C9

Ибупрофен, фенитоин, толбутамид,
варфарин

Рифампицин, фенобарбитал

Диклофенак, сульфаниламиды, циметидин

CYP2C19

Диазепам, напроксен, пропранолол,
омепразол, клопидогрел

Рифампицин, фенобарбитал

Омепразол, флуоксетин

CYP2D6

Кодеин, клозапин,
Не известны
омепразол, метопролол, тимолол,
галоперидол, трициклические антидепрессанты

Амиодарон, галоперидол, флуоксетин,
хинидин, циметидин

CYP2E1

Этанол, парацетаЭтанол (хроничемол, галотан, энфлу- ский прием), изоран
ниазид

Дисульфирам, ритонавир

CYP3A4/3A5

Амиодарон, варфарин, верапамил,
диазепам, дилтиазем, кетоконазол,
кортикостероиды,
кокаин, ловастатин,
лидокаин, лозартан,
макролиды, мидазолам, нифедипин,
прогестерон, ритонавир, спиронолактон,
сульфаметоксазол,
тестостерон, циклоспорин, хинидин,
этинилэстрадиол

Кетоконазол, метронидазол, омепразол,
циметидин, хинидин, ципрофлоксацин, эритромицин,
кларитромицин,
хинидин, фуранокумарины сока грейпфрута

Барбитураты, рифампицин, фенитоин, карбамазепин,
глюкокортикоиды,
фенилбутазон, макролиды, трава зверобоя (гиперфорин)

Ингибиторы

Глава 1. Фармакокинетика

79

Окисление некоторых ЛВ происходит также при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов
характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А
(МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов
(норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений
(аллопуринола, теофиллина).

Восстановление
Восстановление ЛВ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать
при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые
ЛВ (например, месалазин) восстанавливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.
Гидролиз
Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном
в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных,
амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются
сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая
кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз
(местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент
эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.
В процессе метаболической биотрансформации обычно происходит
снижение активности и токсичности исходных веществ. Однако метаболиты, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное
действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Активные метаболиты
образуются при биотрансформации верапамила, имипрамина, кодеина,
хлорохина, лидокаина и некоторых других ЛВ.
Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых
в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств — про-

80

Часть I. Общая фармакология

лекарства. Пролекарства часто используют с целью улучшения фармакокинетических свойств ЛВ, обычно с целью повышения всасывания и,
следовательно, биодоступности активного вещества.
Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента, содержащие карбоксильную
группу (эналаприл и др.), гидролизуются в организме с образованием
активных соединений. При приеме внутрь всасывание эналаприла составляет 60%, в то время как его активный метаболит эналаприлат всасывается всего лишь на 10%. Присоединение остатка аминокислоты валина
к ацикловиру (препарат валацикловир) повышает его биодоступность
более чем на 30%, так как валацикловир является субстратом транспотера олигопептидов и всасывается путем активного транспорта, превращаясь в активное соединение в печени. С помощью пролекарств могут
решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС,
где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное соединение дофамин.
В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации
образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензохинонимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола под действием изофермента CYP2Е1 в печени и в меньшей степени
в почках. Инактивация этого метаболита происходит в результате его
связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона,
причиной которого может быть повышенное образование метаболита
(вследствие передозировки препарата или индукции CYP2Е1 при хроническом приеме алкоголя), он оказывает токсическое действие на печень
и почки.

1.6.2. Биосинтетическая трансформация
В процессе биосинтетических реакций к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул
ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений
(глюкуроновой или серной кислот, глутатиона, глицина и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции
протекают при участии ферментов (в основном трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (стенки кишечника, легких, почек). Данные
ферменты содержатся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов
(микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.

Глава 1. Фармакокинетика

81

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой
кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента
уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего он метаболизирует многие
ЛВ, содержащие разные функциональные группы, а также их метаболиты
и некоторые эндогенные вещества (например, билирубин, гормоны щитовидной железы). При этом, как правило, образуются полярные неактивные глюкурониды, быстро выводящиеся из организма. Исключение
составляет морфин-6-глюкуронид, обладающий, как и морфин, анальгетической активностью. Кроме того, конъюгация с глюкуроновой кислотой может приводить к активации некоторых канцерогенов. Коньюгаты
с глюкуроновой кислотой (глюкурониды) выводятся с желчью в просвет
кишечника и подвергаются энтерогепатической циркуляции.
Под действием цитозольного фермента сульфотрансферазы в печени и других органах происходит присоединение к субстрату (в основном
к фенольным соединениям) остатка серной кислоты (реакция сульфатирования) с образованием сложных эфиров серной кислоты. Кроме
того, сульфатированию подвергаются такие эндогенные соединения,
как катехоламины, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы.
При сульфатировании миноксидила происходит образование активного
метаболита миноксидила сульфата.
Реакции сульфатирования и образования глюкуронидов протекают
также в стенке кишечника и почках, хотя активность метаболизирующих ферментов в этих тканях, как правило, гораздо ниже, чем в печени.
Метаболизм в стенке кишечника имеет существенное значение для пресистемной элиминации некоторых ЛВ. Так, например, сульфатирование
тербуталина и изопреналина происходит в основном в стенке кишечника,
а не в печени.
Конъюгация с глутатионом происходит под действием фермента
глутатион SH-S-трансферазы, локализованного в цитозоле. В реакцию
конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционно-способные
вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточный метаболит,
образующийся в результате микросомального окисления парацетамола,
в результате чего резко снижается его токсичность.
В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные
соединения, быстро выводящиеся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, за некоторым исключением (миноксидил, морфин), менее активны и, как правило, менее токсичны, чем исходные ЛВ
или их метаболиты.

82

Часть I. Общая фармакология

1.6.3. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных
веществ
Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно,
и скорость их биотрансформации зависят от пола, возраста, состояния
организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых
веществ, содержащихся в продуктах питания.
У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми
гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты, метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде большинство ферментов метаболизма ЛВ
отсутствует. У новорожденных в первые 2–4 нед жизни активность многих
ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации)
снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита).
В старческом возрасте снижаются активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего
уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ. Снижение синтеза белков
в печени приводит к изменению параметров распределения ЛВ. В связи
с этим пациентам старше 60 лет такие ЛВ назначают в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровотока также
существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина),
поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов
могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной
железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе)
биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции
эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.
Синтез и активность микросомальных ферментов может повышаться
под действием различных ЛВ, а также некоторых веществ, содержащихся
в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Этот
процесс называется индукцией ферментов. Индукции могут подвергаться
ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном с глюкуроновой кислотой). Индукторы
микросомальных ферментов, как правило, липофильные вещества и могут быть субстратами ферментов, которые они индуцируют.

Глава 1. Фармакокинетика

83

При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается
скорость биотрансформации ЛВ, метаболизирующихся этими ферментами (см. табл. 1.3), приводя к ослаблению их терапевтического действия.
Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия.
Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются
универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4, и, как следствие, ослабляют терапевтические эффекты многих ЛВ. Например, эффективность
пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих
в их состав эстрогенов.
Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит
к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2Е1
при хроническом употреблении алкоголя или приеме противотуберкулезного препарата изониазида (см. табл. 1.3) увеличивает токсичность
парацетамола.
Токсичные вещества, вызывающие злокачественные новообразования
(канцерогены), могут быть образованы в результате метаболизма некоторых веществ, находящихся в пищевых продуктах или окружающей среде,
под действием изоферментов CYP1А2 и CYP1А1 (без метаболической активации эти вещества не канцерогенны). Индукция изоферментов противоязвенным препаратом омепразолом повышает опасность образования
таких канцерогенов.
Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение
нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов, уже через 2–4 дня от начала
применения.
Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в качестве легких
антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, метаболизирующихся
при участии этого изофермента.
Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества,
применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы), или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают

84

Часть I. Общая фармакология

индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2Е1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1.3).
В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция характерна для барбитуратов
(в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.
Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате чего повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических
эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики,
кетоконазол (и другие азолы), ципрофлоксацин, ингибируя изоферменты
CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Ингибирование этого же изофермента противогрибковыми азолами
может усилить проявления нефротоксического действия циклоспорина — иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации органов.
Токсическое действие теофиллина, метаболизирующегося при участии
CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот
изофермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке,
ингибируют изофермент CYP3A4 преимущественно в стенке кишечника, в результате чего в системном кровотоке повышается концентрация
многих ЛВ и возрастает риск их токсических эффектов (см. табл. 1.3).
Напротив, применение пролекарства одновременно с ингибиторами
ферментов, участвующих в образовании его активного метаболита, может привести к уменьшению концентрации активного вещества в крови
и снижению терапевтического эффекта этого препарата. Примером такого
взаимодействия является снижение эффекта клопидогрела, применяемого для предупреждения тромбозов при его назначении вместе с противоязвенным препаратом омепразолом, ингибитором CYP2C19 (клопидогрел
превращается в активный метаболит под действием нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в большей степени под действием CYP2C19).
В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема
соответствующего препарата).
Следует добавить, что некоторые индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов одновременно выполняют такую же функцию в отношении «выкачивающего» транспортера Р-гликопротеина (и некоторых других транспортеров), еще в большей степени изменяя (повышая

Глава 1. Фармакокинетика

85

или снижая) эффект ЛВ, являющихся их общими субстратами. Трава
зверобоя не только индуцирует изофермент CYP3A4, но и является индуктором Р-гликопротеина, а некоторые компоненты сока грейпфрута
ингибируют и этот транспортер и изофермент.
При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами транспортеров и/или ферментов метаболизма этих ЛВ необходимо
корректировать назначаемые дозы ЛВ. То же необходимо делать и при отмене индукторов или ингибиторов.
Изменения активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе
передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих
синтез данных ферментов. Данный феномен носит название генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные
различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, в связи с чем процесс биотрансформации ЛВ
ускоряется, а его действие снижается. И наоборот, активность ферментов
может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, а его действие будет
усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛВ позволяют выделить среди
популяции группы, различающиеся по активности различных ферментов:
● группа с медленной скоростью метаболизма (медленные метаболизаторы);
● группа с быстрой скоростью метаболизма (быстрые метаболизаторы);
● группа с нормальной скоростью метаболизма.
Часто отмечается генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450. Известны последствия генетического полиморфизма изофермента CYP2C19, участвующего в метаболической активации антитромботического препарата клопидогрела. При этом может наблюдаться
снижение ферментативной активности CYP2C19 вплоть до ее полной
потери, что сопровождается снижением терапевтического эффекта препарата, или (реже) — повышение активности фермента и увеличение риска кровотечений.
Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при ацетилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного
процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента
N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных

86

Часть I. Общая фармакология

активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4–6 раз
выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может стать причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие ЛВ приведены в табл. 1.4.
Таблица 1.4. Реакции организма на лекарственные вещества при генетической
недостаточности некоторых ферментов
Фермент

Особые реакции

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
эритроцитов

Гемолиз
эритроцитов
вследствие
образования
хинона.
Гемолитическая
анемия
N-ацетилПовышение
трансфераза печени частоты побочных
эффектов
Псевдохолинэстераза Удлинение
плазмы крови
расслабляющего
действия
на скелетные
мышцы (6–8 ч
вместо 5–7 мин)

Лекарственные
вещества
Хинин, хинидин,
сульфаниламиды,
хлорамфеникол

Распространенность

Изониазид,
сульфаниламиды,
прокаинамид
Суксаметоний

Европеоиды
(до 50%
населения)
Европеоиды
(0,04% населения),
эскимосы
(1% населения)

Тропические
и субтропические
страны (до 100 млн
человек)

1.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗ ОРГАНИЗМА
ЛВ и продукты их биотрансформации выводятся из организма в основном почками (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью
в просвет кишечника).

1.7.1. Почечная экскреция
Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех
основных процессов:
● клубочковой фильтрации;
● активной секреции в проксимальных канальцах;
● канальцевой реабсорбции.

Глава 1. Фармакокинетика

87

Клубочковая фильтрация
При фильтрации плазмы крови через фильтрационный барьер почек
ЛВ под гидростатическим давлением поступают из капилляров почечных
клубочков в просвет капсулы и далее в почечные канальцы. Фильтрационный барьер состоит из слоя эндотелиальных клеток (промежутки между
которыми 70–100 нм), базальной мембраны и эпителиальных клеток внутреннего листка капсулы (подоцитов). Базальная мембрана и слой подоцитов препятствуют фильтрации отрицательно заряженных соединений
и определяют размер веществ, способных пройти через фильтрационный
барьер. По разным данным, они ограничивают фильтрацию веществ,
диаметр молекул которых превышает 6 нм, и препятствуют фильтрации
молекул более 8 нм в диаметре. Отрицательный заряд и большой размер
альбуминов и других белков плазмы крови почти полностью исключают
их фильтрацию в почечных клубочках. В связи с этим экскреция веществ,
связывающихся с плазменными белками, происходит медленнее, поскольку в связанном состоянии они не проходят через фильтрационный
барьер почечных клубочков.
Активная канальцевая секреция
Путем активной секреции в просвет канальцев выделяются многие
вещества, экскретируемые почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против
градиента концентрации, в результате чего ЛВ удаляется из плазмы крови
практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы
для органических кислот (транспортеры органических анионов) — пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др., и для органических оснований (транспортеры органических
катионов) — морфина, хинина, допамина, серотонина, трициклических
антидепрессантов, никотина и др. Транспортеры органических катионов
и анионов обеспечивают перенос через мембраны как гидрофильных, так
и гидрофобных (липофильных) веществ. Большинство из них относятся
к семейству SLC-транспортеров и находятся как на апикальной (обращенной в просвет канальца), так и на базолатеральной мембранах эпителиальных клеток, причем, как правило, через апикальную и базолатеральную
мембраны вещества переносят разные транспортеры.
Наряду с SLC-транспортерами органических анионов в апикальной
мембране функционируют АТФ-зависимые «выкачивающие транспортеры (белки множественной лекарственной резистентности), выводящие
из эпителия в просвет канальцев конъюгаты ЛВ с глутатионом и глюкуроновой кислотой.

88

Часть I. Общая фармакология

В отличие от клубочковой фильтрации канальцевая секреция обеспечивает эффективное выведение из организма веществ, связанных
с белками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому
концентрация свободного вещества в плазме крови снижается и происходит диссоциация связанных с белками молекул вещества. Пенициллин,
связываемый на 80% с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной
секреции в проксимальных канальцах.
В процессе секреции как органические кислоты, так и органические
основания могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается, а его концентрация в плазме крови дольше поддерживается на более
высоком уровне. Этот вид лекарственного взаимодействия используется
для пролонгирования действия пенициллина при введении пробенецида, выводящегося в просвет почечных канальцев тем же транспортным
белком, что и пенициллин.

Канальцевая реабсорбция
Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем
пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким путем реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко
проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные
соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся
из организма.
Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится
в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН
почечного фильтрата, который варьирует в пределах от 4,5 до 8,0. Кислая
реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов
никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот
(барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Для ускорения выведения
почками слабых оснований следует изменить реакцию мочи в кислую
сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях вводят аммония
хлорид. И, наоборот, с целью увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышая рН мочи). Внутривенное
введение, в частности, натрия гидрокарбоната используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае
их передозировки.

Глава 1. Фармакокинетика

89

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы,
мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.

1.7.2. Выведение через желудочно-кишечный тракт
Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, ампициллин, рифампицин,
морфин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. ЛВ проникают в гепатоциты через эндотелий печеночного синуса путем пассивной диффузии
(липофильные вущества) или с помощью транспортных белков. ЛВ (полярные и некоторые липофильные вещества), а также эндогенные вещества (лейкотриены, билирубин) захватываются гепатоцитами путем облегченной диффузии или вторичного активного транспорта при участии
специальных транспортных систем для органических анионов и катионов,
локализованных в синусоидальной (базолатеральной) мембране гепатоцитов. Эти транспортеры могут работать в двух направлениях: не только
транспортировать вещества в гепатоциты, но и выводить ЛВ и их метаболиты из гепатоцитов в кровь.
Выделение веществ и их метаболитов в желчь происходит с помощью
активного транспорта при участии Р-гликопротеина и других АТФзависимых транспортных белков, находящихся в каналикулярной (канальцевой) мембране гепатоцитов (рис. 1.9). Некоторые АТФ-зависимые
транспортеры также локализованы в базолатеральной мембране гепатоцитов и опосредуют активный транспорт ЛВ и их метаболитов в кровеносную систему. Таким образом, транспортная система гепатоцитов обеспечивает скоординированный перенос веществ из крови в гепатобилиарную
систему и выведение некоторых веществ и их метаболитов в системный
кровоток для последующей экскреции почками.
Транспорт ЛВ в гепатоциты имеет большое значение для пресистемной элиминации ЛВ, особенно если эти ЛВ интенсивно метаболизируются под действием микросомальных ферментов печени.
Захват гепатоцитами некоторых ЛВ, таких как статины (симвастатин,
ловастатин, правастатин), при их первом прохождении через печень
с помощью транспортера ОАТР1В1 критичен для терапевтического действия этих ЛВ и их системных побочных эффектов (миопатия). В связи
с тем, что статины ингибируют синтез холестерина в печени, их терапевтический эффект непосредственно зависит от активности транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (гемфиброзил, циклоспорин) могут снижать
гиполипидемический эффект статинов, препятствуя их проникновению

90

Часть I. Общая фармакология

Кровь
1

Транспортеры
органических
анионов и катионов

4
7

2

гепатоцит

3

6
5

Рис. 1.9. Гепатобилиарный транспорт лекарственных веществ (из Goodman and
Gilman’s The pharmacological basis of Therapeutics. — 11th ed., с изм.): 1 — молекулы лекарственных веществ переносятся в гепатоциты транспортерами органических анионов и катионов (SLS-транспортерами); 2 — АТФ-зависимые
АВС-транспортеры (Р-гликопротеин и др.) переносят ЛВ и их метаболиты через
канальцевую мембрану; 3 — желчный проточек; 4 — АТФ-зависимые транспортеры, «выкачивающие» ЛВ и их метаболиты из гепатоцитов в кровь; 5 — синусоидальная мембрана гепатоцита; 6 — канальцевая мембрана; 7 — лекарственные
вещества и их метаболиты

в гепатоциты, при этом повышается опасность побочных эффектов этих
препаратов в связи с увеличением их концентрации в системном кровотоке. Возможные генетически детерминированные изменения активности
этого транспортера (генетический полиморфизм) могут быть ответственны за межиндивидуальные различия в действии статинов.
Большинство ЛВ после выделения с желчью в просвет кишечника может неоднократно повторно всасываться в портальный кровоток и вновь
выделяться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс
называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. В конечном итоге часть ЛВ выводится из кишечника. Некоторые ЛВ (морфин,
хлорамфеникол, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся
в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реабсорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая
циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.

Глава 1. Фармакокинетика

91

Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся
из организма через кишечник. Их в основном применяют для лечения
или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин, ванкомицин).

1.7.3. Другие пути выведения
Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем
из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторая
часть этанола также выводится легкими, при этом содержание этанола
в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в плазме крови.
Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными
и слюнными железами, железами желудка (хинин, морфин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).
При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника
ЛВ могут всасываться вновь.

Выведение лекарственных веществ слюнными железами
ЛВ проникают в ротовую полость из слюнных желез путем пассивной диффузии через мембраны эпителия, а также с потоком жидкости
через десневую щель. В связи с тем, что пассивная диффузия является
основным механизмом секреции ЛВ, со слюной в основном секретируются липофильные вещества. Известно, что концентрация некоторых
ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может
быть использовано для фармакокинетических исследований. Выведение
слабых кислот и слабых оснований, а следовательно, их концентрация
в слюне зависят от рН слюны. Вследствие непостоянства этого показателя
данный тест применительно к таким веществам может быть использован ограниченно. Концентрация некоторых ЛВ (парацетамол, лидокаин,
соли лития, прокаинамид) в слюне превышает их концентрацию в плазме
крови (например, соотношение этих концентраций для прокаинамида
составляет 3,5, для парацетамола — 1,4, а для солей лития — 2,85).
Выведение лекарственных веществ молочными железами
Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, тетрациклины, эритромицин, сульфаниламиды,
соли лития, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами
в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко
имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), кон-

92

Часть I. Общая фармакология

центрация слабых оснований в нем достигает более высоких значений
(по сравнению с концентрацией слабых кислот), чем в плазме крови.
В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения
могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь
молочными железами, попасть в организм ребенка. Этанол проникает
в грудное молоко и достигает там таких же концентраций, как в плазме
крови. Вещества, связывающиеся с жирами, концентрируются в молоке
в значительной степени. Концентрация теофиллина в грудном молоке
составляет 70%, а хлорамфеникола — 50%. Вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови, секретируются молочными железами
медленнее. Однако даже небольшое количество чужеродного вещества
в грудном молоке может вызвать у младенца аллергические реакции. Продолжение грудного вскармливания противопоказано при необходимости
приема изониазида, хлорамфеникола, солей лития, противоопухолевых
и некоторых противовирусных ЛС.
Для характеристики совокупности процессов, в результате которых
активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие элиминация, объединяющее два процесса — биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических
параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).

1.8. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом зависят от концентрации ЛВ в органах или тканях, где оно оказывает
свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют концентрацию ЛВ в плазме крови, которая для большинства веществ
коррелирует с их концентрацией в органах-мишенях.
В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически.
Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные
промежутки времени после его введения и на основании полученных дан-

Глава 1. Фармакокинетика

93

ных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени — фармакокинетическую кривую (рис. 1.10).
Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распределения, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.
В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при приеме внутрь или других внесосудистых путях введения,
или мгновенно, как при быстром внутривенном введении (рис. 1.11).
После поступления вещества в камеру в количестве D оно, распределяясь мгновенно и равномерно, занимает объем камеры, при этом концентрация вещества в камере обозначается как начальная концентра-

Рис. 1.10. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при внутривенном и внесосудистом введениях

Рис. 1.11. Однокамерная фармакокинетическая модель: Vd (volume of distribution) —
объем распределения вещества в камере; D — количество вещества, введенное
в камеру; С0 — начальная концентрация вещества в камере

94

Часть I. Общая фармакология

ция — С0. Объем распределения вещества в камере Vd (volume of distribution)
равен D/С0.
В клинической практике применяют параметр, получивший название
«кажущийся объем распределения» (apparent volume of distribution, Vd).
Кажущийся объем распределения — гипотетический объем жидкости,
в котором ЛВ при его равномерном распределении находится в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (Сp). Соответственно,
кажущийся объем распределения можно выразить уравнением:
Vd = Q / Сp,
где Q — количество вещества в организме при его концентрации в плазме
крови Сp.
Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D
мгновенно и равномерно распределилось в организме, кажущийся объем
распределения можно определить как:
Vd = D / С0,
где С0 — начальная концентрация вещества в плазме крови.
Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотношении вещество распределяется между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если
величина Vd какого-либо вещества составляет приблизительно 3 л (средний объем плазмы крови), это означает, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соединений, практически не проникающих
в клетки крови и через эндотелий сосудов (т.е. веществ, не выходящих
за пределы сосудистого русла), например для гепарина, Vd которого приблизительно равен 3,6 л.
Если Vd равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно содержится в плазме
крови и интерстициальной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток.
Предположительно — это гидрофильное соединение, не проникащее
через клеточные мембраны. К таким ЛВ относятся аминогликозидные
антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики, имея
широкий спектр действия, практически не действуют на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффективны в отношении внутриклеточных инфекций. Неэффективны они также при бактериальном
менингите, так как не проникают через ГЭБ.
Некоторые ЛВ имеют объем распределения порядка 40–46 л (средний
объем всех жидкостей организма). Это означает, что эти ЛВ присутству-

Глава 1. Фармакокинетика

95

,%

ют как во внеклеточной, так и во внутриклеточной и трансцеллюлярной
жидкостях организма, т.е. проникают через мембраны клеток и гистогематические барьеры. В основном так распределяются в организме липофильные неполярные соединения.
Если величина Vd вещества значительно превышает объем жидкостей
организма, наиболее вероятно, что это вещество депонировалось в периферических тканях и его концентрация в плазме крови чрезвычайно
мала. Большие значения объема распределения характерны для дигоксина
(500 л), трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина
(1600 л), хлорохина (13 000 л). Подобные ЛВ не могут быть эффективно
удалены из организма с помощью гемодиализа. Помимо свойств вещества
объем распределения зависит от пола, возраста, общего объема жировой
ткани и воды в организме.
После мгновенного и равномерного распределения в объеме камеры
и достижения концентрации С0 вещество удаляется из камеры при участии двух процессов — биотрансформации и экскреции, которые объединяются термином элиминация (см. рис. 1.11). При этом концентрация
вещества в камере постепенно снижается с переменной (кинетика 1-го
порядка) или постоянной (кинетика нулевого порядка) скоростью.
При кинетике 1-го порядка скорость элиминации вещества зависит
от его концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). Постоянной остается часть дозы вещества,
которая элиминируется в единицу времени (константа скорости элиминации). В этом случае кривая изменения
концентрации вещества во времени
имеет экспоненциальный характер
(рис. 1.12). Большинство ЛВ элиминируется в соответствии с кинетикой
1-го порядка.
Основные параметры, характеризующие процесс элиминации, — конt1/2
станта скорости элиминации (ke1, ke)
и период полуэлиминации (t½).
Константа скорости элиминации
,t
1-го порядка показывает, какая часть
вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер- Рис. 1.12. Элиминация вещества,
соответствующая кинетике первого
ность — мин–1, ч–1). Например, если порядка: k (k ) — константа скороel
e
kel вещества, введенного внутривен- сти элиминации 1-го порядка; t½ —
но в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч–1, период полуэлиминации

96

Часть I. Общая фармакология

Концентрация ЛВ, %

через 1 ч его количество в крови будет составлять 90 мг, через 2 ч —
81 мг и т.д.
Элиминация некоторых ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной
величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола).
Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных
веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих ферментов
или транспортеров, участвующих в их элиминации. Поэтому увеличение
концентрации таких веществ в крови не приводит к повышению скорости элиминации. График изменения концентрации вещества во времени
(рис. 1.13), характеризующий кинетику нулевого порядка, представляет
собой прямую линию, тангенс угла наклона которой к оси абсцисс соответствует константе скорости элиминации нулевого порядка (k0).
tg() = –k0



Время, ч
Рис. 1.13. Элиминация вещества, соответствующая кинетике нулевого порядка:
k0 — константа скорости элиминации 0-го порядка

Период полуэлиминации (t½) — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.14). Для большинства ЛВ
(элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) t½ — величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Если
за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода — 90%.
Этот параметр используют для подбора интервалов между введениями ЛВ,
необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.
Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации
следующим соотношением:

Глава 1. Фармакокинетика

97

t1/2 = ln 2/ kel = 0,693/ kel.

,%

Если сразу после внутривенного введения ЛВ производить измерения
его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени,
можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества
в крови (рис. 1.15).
Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной
фармакокинетической модели (рис. 1.16). В этой модели организм представлен в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер
этой модели называется центральной (представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы — сердце, печень, почки, легкие), а другая —
периферической (представляет плохо кровоснабжаемые ткани — кожу,
жировую, мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру,
где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как α-фаза, или фаза
распределения. Затем вещество перераспределяется из периферической
камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта
фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения — t½α
а характеристикой β-фазы служит собственно период полуэлиминации,
обозначаемый как t½β (см. рис. 1.15). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется
из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.
Клиренс — фармакокинетический параметр, характеризующий скорость освобождения организма от ЛВ.

,ч

Рис. 1.14. Графическое определение периода
полуэлиминации: t½ — период полуэлиминации

Рис. 1.15. Характер элиминации вещества в двухкамерной
модели

98

Часть I. Общая фармакология

k2–1
k1–2

Kel

Рис. 1.16. Двухкамерная фармакокинетическая модель

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Clmet)
и экскреторный клиренс (Cexcr) в сумме составляют системный (общий)
клиренс (Clt, total clearance):
Clmet + Cexcr = Clt.
Системный клиренс численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность — объем в единицу
времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например
мл/кг/мин):
Clt = Vd kel.
Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации
вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической
жидкости (в крови, плазме крови и др.):
Clt =

Скорость элиминации вещества
,
C

где С — концентрация вещества.
В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс
(Clren), печеночный клиренс (Clhep), а также клиренс, осуществляемый
другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важные составляющие
системного клиренса — почечный и печеночный клиренсы.
Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов

Глава 1. Фармакокинетика

99

клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества
в плазме крови:
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu — концентрация вещества в моче, Cp — концентрация вещества
в плазме крови, Vu — скорость мочеотделения.
Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения как почечного, так и печеночного клиренса также находятся в зависимости от объема притекающей
крови и скорости кровотока в органе. Поэтому при застойной сердечной
недостаточности вследствие снижения печеночного кровотока уменьшается клиренс интенсивно метаболизируемых веществ (например, лидокаина).
Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

1.9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (СSS, steady-state concentration).
Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток
и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости
элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации ЛВ — внутривенное капельное введение (рис. 1.17). При внутривенном капельном введении ЛВ величина СSS зависит от скорости
введения, которую можно определить по формуле:
D/T = Clt Сss,
где D — доза, Clt — общий клиренс, T — время введения, СSS — стационарная концентрация.
ЛВ необходимо вводить со скоростью, поддерживающей его терапевтическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических
концентраций (рис. 1.18). Нижняя граница этого диапазона — минимальная
эффективная концентрация (СSSmin), ниже которой вещество не оказывает
необходимого действия, верхняя граница — максимальная безопасная кон-

100

Часть I. Общая фармакология

Рис. 1.17. Достижение стационарной концентрации вещества при внутривенном
капельном введении: CSS — стационарная концентрация вещества в крови; Clt —
системный клиренс; D/T — скорость введения вещества
Концентрация ЛВ
в крови
Диапазон
терапевтических
концентраций
лекарственного
вещества в крови

max

Css

Css
min

Css

Время, ч

Рис. 1.18. Диапазон стационарных терапевтических концентраций вещества в крови: СSSmin — минимальная эффективная концентрация; СSSmax — максимальная
безопасная концентрация; CSS — средняя терапевтическая концентрация

центрация (СSSmax), выше которой находится область токсических концентраций. Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона,
т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения
средних терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе.
Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через 1 t½ достигается 50%, через 2 t½ — 75% и через 3,3 t½ — 90% от стационарного уровня
вещества в крови (как правило, СSS достигается через 4–5 t½).
При необходимости получения быстрого терапевтического эффекта,
особенно если вещество имеет достаточно большой t½, сначала его вводят большой нагрузочной дозе (для достижения стационарной терапевти-

Глава 1. Фармакокинетика

101

ческой концентрации), а затем — инфузионно с определенной скоростью
(для поддержания стационарной концентрации). Нагрузочную дозу можно вычислить по формуле:
Dн = Vd Css.
Однако чаще вещества назначают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях
концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причем эти колебания не должны
выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое
достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы; при этом допускаются лишь
небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его
стационарного терапевтического уровня (рис. 1.19). Поддерживающую
дозу ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формуле, в которой используются значения клиренса:
Dпод = Clt Css T,

,

где Т — интервал между введениями.
При введении ЛВ внутрь учитывают также его биодоступность (часть
введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла систем-

Рис. 1.19. Изменение концентрации лекарственного вещества в плазме крови
при многократном введении (через равные промежутки времени вводят поддерживающие дозы вещества): τ — интервал времени между введением поддерживающих доз

102

Часть I. Общая фармакология

ного кровотока). В таких случаях поддерживающую дозу необходимо рассчитывать с учетом этого параметра:
Dпод = Clt Css T / F = Css Vd Т / 1,44 F t½,
где CSS — стационарная концентрация; Т — интервал между введениями,
F — биодоступность; 1,44 = 1/ln 2.
Биодоступность вещества при введении внутрь зависит от многих факторов и определяется следующим образом. Вещество вводят больному
внутривенно и измеряют его концентрации в крови через определенные
промежутки времени. На основании полученных данных вычерчивают
кривую изменения концентрации вещества во времени при внутривенном
введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же
дозе и определяют его концентрации в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения
концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.20).
Затем измеряют площади под кривыми «концентрация–время» (AUC,
Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:
AUCвнутрь
100% ,
AUCв/в
где F — биодоступность (Fraction); AUC — площадь под кривой концентрация–время; в/в — внутривенное введение.
,%

F=

внутривенное введение

в/в

Время, ч
Рис. 1.20. Определение биодоступности лекарственного вещества при введении
внутрь. AUC (Area Under the Curve) — площадь под кривой концентрация–время

Глава 1. Фармакокинетика

103

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Основной способ всасывания гидрофильных ЛВ при внутримышечном и подкожном введениях:
а) пассивная диффузия;
б) активный транспорт;
в) фильтрация;
г) облегченная диффузия;
д) пиноцитоз.
2. Что препятствует всасыванию и распределению липофильных ЛВ
в организме:
а) цитоплазматические мембраны клеток;
б) плотные межклеточные контакты;
в) АТФ-зависимые транспортеры?
3. ЛВ, связанные с белками плазмы крови:
а) не проникают через эндотелий сосудов;
б) фильтруются в почечных клубочках;
в) быстро выводятся из организма;
г) не вызывают фармакологических эффектов.
4. Каковы основные изменения свойств ЛВ под действием микросомальных ферментов печени:
а) повышение полярности;
б) повышение липофильности;
в) повышение гидрофильности;
г) снижение полярности?
5. Что повышает почечную экскрецию слабокислых веществ:
а) повышение рН почечного фильтрата;
б) снижение рН почечного фильтрата;
в) введение натрия бикарбоната;
г) введение хлорида аммония?

Глава 2
ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах,
локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления
о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ
И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Фармакологические эффекты — изменения функции органов и систем
организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение
артериального давления, повышение порога болевой чувствительности,
снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое ЛВ, как правило, вызывает
ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов.
При этом одни фармакологические эффекты ЛВ полезные — благодаря
им ЛВ применяют в медицинской практике (основные, или терапевтические, эффекты), а другие не используются и, более того, нежелательны
(побочные эффекты).
Для многих ЛВ известны места их преимущественного действия в организме, т.е. локализация действия. Одни ЛВ преимущественно действуют
на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические,
антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце
(сердечные гликозиды).
Благодаря современным методическим приемам можно определить локализацию действия ЛВ не только на системном и органном, но и на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный
уровень), на Na+-,K+-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный
уровень).

Глава 2. Фармакодинамика

105

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, ЛВ могут вызывать снижение артериального
давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциал-зависимых кальциевых
каналов), либо уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ
вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы
действия.
Большинство ЛВ вызывает фармакологические эффекты, действуя
на определенные молекулярные субстраты — так называемые мишени.
К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относят:
● рецепторы;
● ионные каналы;
● ферменты;
● транспортные системы.

2.1.1. Рецепторы
Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами
и ионными каналами
Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), обеспечивающие ответ
клетки на воздействие медиаторов или иных веществ. При воздействии
веществ (лигандов) на рецепторы происходит изменение конформации
белковой молекулы рецептора, что приводит к возникновению в клетке
цепи биохимических реакций и дальнейшему развитию определенных
эффектов на тканевом, органном и системном уровнях (фармакологических эффектов, если лигандом является ЛВ). Рецепторы служат мишенями как для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, цитокинов
и других эндогенных биологически активных веществ), так и для экзогенных биологически активных веществ (в том числе для ЛВ). И в том, и другом случаях рецепторы взаимодействуют только с веществами, имеющими
определенную химическую структуру и пространственную ориентацию,
т.е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими
рецепторами.
Большое значение для специфического взаимодействия вещества и рецептора имеют присутствие в структуре вещества определенных функциональных групп, расстояние между ними, размер и пространственная

106

Часть I. Общая фармакология

ориентация молекулы вещества. Влияние ориентации молекулы вещества в пространстве по отношению к рецептору определяет стереоспецифичность взаимодействия вещества и рецептора. Из двух стереоизомеров, которые имеют противоположную пространственную ориентацию
(т.е. являются зеркальными отображениями друг друга), только L-изомер
ориентирован в пространстве таким образом, что может эффективно взаимодействовать с рецептором и, следовательно, обладает активностью.
Алкалоид гиосциамин, являющийся активным L-изомером, в процессе
выделения из растения частично превращается в неактивный D-изомер.
Поэтому полученная при экстракции смесь двух изомеров (атропин)
в 2 раза менее активна, чем гиосциамин.
Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы) или внутри клеток — в цитоплазме или ядре (внутриклеточные рецепторы) (рис. 2.1).
Мембранные рецепторы
Эти рецепторы состоят из липофильного участка (домена), пронизывающего мембрану, и гидрофильных доменов, находящихся снаружи и внутри клеток (внеклеточный и внутриклеточный домены). На внеклеточном
домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют

1

2

3

4

Рис. 2.1. Виды рецепторов: 1 — внутриклеточные рецепторы (регулируют транскрипцию генов); 2 — рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
3 — рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами; 4 — рецепторы, взаимодействующие с G-белками; Р — рецепторы; — лиганды рецепторов;
ТК — тирозинкиназа; G — G-белок; ЭБ — эффекторный белок (фермент или ионный канал); S — субстрат; S-P — фосфорилированный субстрат

Глава 2. Фармакодинамика

107

с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) либо
сами обладают ферментативной активностью (см. рис. 2.1). При связывании определенных лигандов с внеклеточным доменом изменяется
конформация внутриклеточного домена, что оказывает влияние на его
взаимодействие с эффекторными белками. Это может вызвать как повышение, так и понижение ферментативной активности эффекторного белка и/или открытие ионного канала, что сопровождается возникновением
внутриклеточных реакций, в дальнейшем реализуемых в виде эффектов
на тканевом, органном и системном уровнях.
Известны 3 вида мембранных рецепторов, различающихся по механизму передачи сигнала от вне- и внутриклеточного домена к эффекторным
белкам.
1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами-ферментами,
или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой
группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая
фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет
их активность. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина,
некоторых факторов роста и цитокинов. Наиболее хорошо изученный рецептор такого типа — рецептор для инсулина. Этот рецептор
состоит из двух внеклеточных α-субъединиц, каждая из которых ковалентно связана с β-субъединицей, пронизывающей мембрану и обладающей тирозинкиназной активностью (см. рис. 2.1). Связывание
инсулина с α-субъединицами вызывает изменение конформации соседних β-субъединиц, что приводит к их более тесному сближению
и способствует трансфосфорилированию β-субъединиц по остаткам
тирозина в реакции, когда одна субъединица фосфорилирует другую
(«аутофосфорилирование»). Фосфорилированные остатки тирозина
затем вовлекают в этот процесс другие цитозольные белки, известные
как субстраты инсулинового рецептора. К этому виду рецепторов относят также рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой. Связывание с лигандом (натрийуретическими пептидами)
стимулирует внутреннюю гуанилатциклазную активность рецептора, в результате чего происходит превращение гуанозинтрифосфата
(ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Это самое небольшое семейство трансмембранных рецепторов. Предсердный натрийуретический пептид В-типа, секретируемый желудочками в ответ
на чрезмерное увеличение объема циркулирующей крови, действует

108

Часть I. Общая фармакология

подобным образом. Рекомбинантный препарат этого пептида —
незиритид — одобрен для лечения декомпенсированной сердечной
недостаточности.
2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану и формирующих ионный канал. При связывании вещества
с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы (так называемые
рецептор-управляемые ионные каналы) открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов.
К таким рецепторам относят никотин-чувствительные холинорецепторы (Н-холинорецепторы), рецепторы к гамма-аминомасляной
кислоте (ГАМКА-рецепторы), глициновые рецепторы, глутаматные
рецепторы.
● Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих цитоплазматическую мембрану и окружающих центральный ионный
(натриевый) канал. Две из них обозначены как α-субъединицы,
каждая из которых имеет свой внеклеточный участок связывания
для ацетилхолина (рис. 2.2). Когда рецептор не связан с лигандом,
боковая аминокислотная цепь закрывает канал и таким образом
препятствует вхождению ионов. Связывание двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами рецептора вызывает конформационные
изменения рецептора, что приводит к открытию ионного канала,
проникновению ионов натрия в клетку и, как следствие, к деполяризации клеточной мембраны. Это вызывает сокращение и повыNa+
 




А

АЦХ






В

АЦХ




Na+
С

Рис. 2.2. Рецептор, непосредственно сопряженный с ионным (натриевым) каналом (Н-холинорецептор): А — рецептор состоит из пяти субъединиц, которые
пронизывают мембрану; В — в отсутствии лиганда натриевый канал рецептора
закрыт; С — при взаимодействии рецептора с двумя молекулами ацетилхолина
натриевый канал рецептора находится в открытом состоянии

Глава 2. Фармакодинамика

109

шение тонуса скелетных мышц. Н-холинорецепторы опосредуют
действие ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, повышающих концентрацию ацетилхолина.
● ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии этих рецепторов с ГАМК хлорные
каналы открываются, и ионы хлора поступают в клетку, вызывая
гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению
тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют
глициновые рецепторы. К ЛВ, действие которых связано с изменением проницаемости хлорных каналов, относятся бензодиазепины,
угнетающие передачу нервных импульсов в ЦНС. Бензодиазепины
потенцируют способность ГАМК повышать проникновение ионов
хлора через мембраны нейронов. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, опосредуют действие ЛВ очень
быстро (в течение нескольких миллисекунд).
3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, пронизывают цитоплазматическую мембрану семь раз и заканчиваются внутриклеточным доменом, который активирует уникальный класс сигнальных
молекул, называемых G-белками (рис. 2.3). Эти белки имеют такое
название, потому что они связывают гуаниновые нуклеотиды, гуанозинтрифосфат (ГТФ) и гуанозиндифосфат (ГДФ). G-белки выполняют роль посредников между рецепторами и эффекторными
белками (ферментами и ионными каналами) клеток. В состоянии
покоя (при отсутствии стимуляции рецептора лигандом) внутриклеточный домен рецептора нековалентно соединен с G-белком, состоящим из α- и βγ-субъединиц. При действии вещества на рецептор
ГДФ, связанный с α-субъединицей G-белка, заменяется на ГТФ,
этот комплекс отделяется от рецептора и вступает во взаимодействие
с эффекторными белками. К эффекторам относят ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С), различные ионные каналы и некоторые другие белки. Передача сигнала, опосредованная G-белками,
завершается, когда ГТФ гидролизуется с образованием ГДФ под каталитическим действием α-субъединицы, обладающей внутренней
ГТФ-азной активностью.
Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками,
а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. В результате такого взаимодействия происходит амплификация (усиление)
эффекта вещества.

110

Часть I. Общая фармакология

Рецептор
А

ГТФ



ГДФ


Агонист

ГДФ





Эффектор





ГТФ
В



С

ГТФ

Хорошо изучено взаимодействие
G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.
Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза
АТФ образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который
активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки. При этом изменяется
активность белков и регулируемых
ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки
подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу, и Gi-белки, ингибирующие этот фермент.
Примером рецепторов, взаимодействующих с G s-белками, являются
β1-адренорецепторы (опосредуют стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих
с Gi-белками, — М2-холинорецепторы
(опосредуют тормозное влияние
на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы
в мембране кардиомиоцитов.
При стимуляции β1-адренорецепторов повышается активность адениРис. 2.3. Рецептор, взаимодействующий
с G-белками: А — рецептор находится в состоянии покоя (не взаимодействует с веществом), α-субъединица G-белка связана
с ГДФ; В — при взаимодействии рецептора
с веществом (агонистом) α-субъединица
G-белка связывается с ГТФ; С — комплекс
α-субъединицы с ГТФ отсоединяется
от рецептора и вступает во взаимодействие
с эффектором (ферментом и/или ионным
каналом)

Глава 2. Фармакодинамика

111

латциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые
каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных
сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате чего происходит снижение автоматизма синусного узла
и частоты сердечных сокращений.
С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, вызывая ее активацию. Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются
α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие
влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих
рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, взаимодействующего с кальциевыми каналами саркоплазматического ретикулума
клетки и вызывающего высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который
активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фосфорилирует
легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимодействие актина
с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.
Рецепторы, сопряженные с G-белками, — наиболее распространенный вид рецепторов в организме человека. К ним относятся также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов,
опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.
Внутриклеточные рецепторы
Внутриклеточные рецепторы — растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ
на транскрипцию ДНК (см. рис. 2.2). Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные
гормоны, витамины А, D), беспрепятственно проникающие в клетки
через цитоплазматические мембраны, а затем в клеточное ядро.
Взаимодействие лиганда (например, глюкокортикоидов) с цитозольными рецепторами вызывает их конформационное изменение,
в результате чего комплекс вещество–рецептор перемещается в ядро
клетки, где связывается с определенными участками молекулы ДНК.

112

Часть I. Общая фармакология

Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции генов, кодирующих синтез различных функционально активных белков
(ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза
ферментов и других белков приводит к изменению биохимических процессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов. Так,
глюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов
глюконеогенеза, стимулируют синтез глюкозы, способствуя развитию
гипергликемии. В результате репрессии генов, кодирующих синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное и противовоспалительное
действия. Фармакологические эффекты веществ при их взаимодействии
с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение нескольких часов и даже суток).
Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоидных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и D. Рецепторы, активируемые
пролифераторами пероксисом (подтип ядерных рецепторов), участвуют
в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов и являются мишенями для клофибрата (гиполипидемический препарат).

Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете
Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним
связаться. В результате образуется комплекс «вещество–рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.
● Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей,
образующихся между двумя атомами двух молекул за счет общей
пары электронов. Ковалентные связи наиболее часто обеспечивают необратимое связывание веществ, однако такой вид связывания
не характерен для взаимодействия ЛВ с рецепторами.
● Ионные связи возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Ионные
связи сильнее, чем водородные, но менее прочны, чем ковалентные.
● Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ионным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих
в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей.
Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ
с рецепторами.
● Водородные связи — результат взаимодействия между положительно
(атомы водорода, присоединенные к азоту или кислороду) и отри-

Глава 2. Фармакодинамика

113

цательно заряженными атомами (кислород, азот или сера). Водородные связи слабее, чем ионные, для их образования необходимо,
чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более
0,3 нм. Эти связи играют весьма существенную роль во взаимодействии ЛВ с рецепторами.
● Ван-дер-ваальсовы связи возникают вследствие появления в молекуле наведенной полярности, вызванной сдвигом электронов. Они
образуются между двумя любыми атомами, находящимися на расстоянии не более 0,2 нм, и обеспечивают слабое взаимодействие
между веществом и рецептором. При увеличении расстояния эти
связи ослабевают. Такая индуцированная полярность весьма распространена при молекулярных взаимодействиях.
● Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных
молекул в водной среде.
Связывание ЛВ с рецепторами — результат множественных химических взаимодействий между этими двумя молекулами, что обеспечивает
достаточную силу связывания, необходимую для образования комплекса
«вещество–рецептор». Как правило, связывание веществ с рецепторами
происходит при участии нескольких слабых связей: например, десяти и более Ван-дер-ваальсовых связей и нескольких водородных связей; ионные
взаимодействия встречаются реже. Ковалентные связи между ЛВ и рецепторами возникают достаточно редко и представляют собой особый случай.
Образование ковалентных необратимых связей приводит к формированию
длительно существующего комплекса «вещество–рецептор». В результате
для восстановления первоначальной активности должны быть синтезированы новые рецепторы, а поскольку молекулы ЛВ оказываются необратимо связанными и не могут быть вытеснены из комплекса с рецептором,
его действие не может быть быстро прекращено. Примером участия ковалентных связей в образовании комплекса «вещество–рецептор» может
служить необратимое связывание неизбирательного α-адреноблокатора
феноксибензамина с α1- и α2-аренорецепторами, вследствие чего продолжительность его действия составляет 48 ч (см. стр 253).
Поскольку большинство ЛВ связываются с рецепторами посредством
слабых связей, т.е. обратимо, комплекс «вещество-рецептор» [ВР] через
какой-то промежуток времени распадается с образованием свободной
молекулы вещества [В] и незанятого рецептора [Р]:
k1
[B] [P] 
 [ВР].
k2

114

Часть I. Общая фармакология

При установлении равновесия между процессом образования комплекса и процессом его диссоциации, согласно закону действующих
масс, в каждый момент времени скорость образования комплекса равна
скорости его распада:
k1 [В] [Р] = k 2 [ВР],
где [ВР] — количество комплексов «вещество–рецептор», [В] — концентрация свободного вещества, [Р] — количество свободных рецепторов,
k1 и k2 — константы скорости образования и распада комплексов соответственно.
Для характеристики обратимого связывания вещества с рецептором
используют термин «aффинитет».
Аффинитет (от лат. affinis — родственный) — способность вещества связываться с рецептором, в результате чего образуется комплекс «вещество–
рецептор». Кроме того, термин «аффинитет» используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (чем выше прочность
связывания, тем дольше не распадается комплекс «вещество–рецептор»
и тем выше аффинитет). Количественная мера аффинитета, отражающая
прочность связывания вещества с рецептором, — константа диссоциации
(Кd), численно равная отношению константы распада комплекса «вещество–рецептор» (k2) к константе образования этого комплекса (k1).
При равновесии между процессами образования и диссоциации комплекса «вещество–рецептор» согласно предыдущему уравнению:
Кd = k 2 / k1 = [В] [Р] / [ВР].
Из данного уравнения видно, что, если [ВР] = [Р], т.е. если половина
рецепторов связана с веществом, а половина — нет, то Кd = [В] (концентрации вещества). Следовательно, константа диссоциации численно равна
концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе
связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М). Между
аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше Кd, тем выше аффинитет. Например,
если Кd вещества А равна 10–3 М, а Кd вещества В равна 10–10 М, аффинитет
вещества В выше, чем аффинитет вещества А.
Фракция рецепторов (f), связанных с веществом, по отношению к общему количеству рецепторов может быть выражена уравнением:
f = [ВР] / ([Р] + [ВР]),

Глава 2. Фармакодинамика

115

где [ВР] — количество рецепторов, связанных с веществом, [Р] — количество свободных рецепторов. Это уравнение может быть преобразовано
с использованием Кd следующим образом:

Внутренняя активность
лекарственных веществ.
Понятие об агонистах и антагонистах
рецепторов
Вещества, обладающие аффинитетом, могут проявлять внутреннюю активность.
Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать
определенные эффекты.

1,0
A
B
0,5

0
KdAKdB

Lg C

Рис. 2.4. График полулогарифмической зависимости степени связывания
рецепторов с веществами А и В от концентрации этих веществ. Вещество А
связано с 0,5 от общего количества
рецепторов в меньшей концентрации,
чем вещество В (Кd вещества А меньше,
чем Кd вещества В)

1,0
Эффект (Е)

Отсюда следует, что если Кd =
[В], т.е. концентрации свободного
вещества, то f = 1/2 от общего количества рецепторов. Это уравнение
может быть выражено графически
(рис. 2.4).
Константа диссоциации при
определенных условиях коррелирует с активностью вещества, которая
характеризуется концентрацией вещества (ЕС50), вызывающей полумаксимальный эффект (0,5 от максимального эффекта). ЕС50 может
быть определена на графике зависимости эффекта от концентрации
вещества (рис. 2.5).
Чем меньше эта концентрация,
тем выше активность вещества,
что может быть следствием его более высокого аффинитета (и, следовательно, меньшего значения Кd).

Степень связывания
с рецептором

f = [В] / ([В] + Кd).

A
B
0,5

0
EC50(A) EC50(B)

Lg C

Рис. 2.5. График полулогарифмической
зависимости эффекта, вызываемого веществами А и В, от концентрации этих
веществ. Вещество А вызывает полумаксимальный эффект в меньшей концентрации, чем вещество В (ЕС50 вещества А меньше, чем ЕС50 вещества В)

116

Часть I. Общая фармакология

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют
на агонисты и антагонисты рецепторов.
Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики рецепторов, — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней
активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они
стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов,
в результате чего внутри клеток возникает цепь биохимических реакций,
приводящих к развитию определенных фармакологических эффектов.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют
их в максимально возможной степени и вызывают максимальный эффект
(обладают максимальной внутренней активностью). Например, ацетилхолин, связываясь с никотиновыми холинорецепторами, вызывает конформационные изменения в сопряженных с рецепторами ионных каналах,
переводя их из закрытого в полностью открытое состояние.
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней
активностью). Многие ЛВ относятся к частичным агонистам рецепторов.
Среди них — блокаторы β-адренорецепторов с внутренней симпатомиметической активностью, частичный агонист μ-опиоидных рецепторов
бупренорфин и др. Существуют также обратные (инверсированные) агонисты, переводящие конститутивно (спонтанно) активные рецепторы
в неактивное состояние.
Антагонисты (от греч. antagonisma — соперничество, anti —против,
agon — борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные
внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на них как эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов), которые являются полными агонистами этих рецепторов, так
и экзогенных агонистов (в том числе ЛВ). Поэтому антагонисты также
называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных лигандов данных рецепторов (нейромедиаторов, гормонов
и др.) и поэтому противоположны эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин,
устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных
сокращений.
Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты,
они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид
антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты
называют конкурентными. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецепто-

Глава 2. Фармакодинамика

117

ру и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях вещество
с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде (рис. 2.6а). Конкурентный антагонизм
часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ. Так, при отравлении атропином его действие может быть устранено с помощью
физостигмина (антихолинэстеразное средство), повышающего уровень
ацетилхолина в синаптической щели, в результате чего ацетилхолин конкурентно вытесняет атропин из связи с М-холинорецепторами.
Частичные агонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической
практике могут быть использованы вместо антагонистов.
Неконкурентный антагонизм возникает, когда антагонист занимает так
называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки
макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). При связывании с этими участками
неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести
к полному восстановлению его эффекта (см. рис. 2.6 б). Кроме того, неконкурентный антагонизм имеет место при необратимом (ковалентном)
связывании вещества с рецептором.
100

А
А+B

50

а

Lg дозы

Эффект

Эффект

100

А
А+C

50

б

Lg дозы

Рис. 2.6. Виды фармакологического антагонизма (полулогарифмические графики
зависимости эффекта от дозы). а: вещество А — агонист; вещество В — конкурентный антагонист; при повышении концентрации агониста (А) он вытесняет
антагонист (В) из связи с рецептором и его эффект полностью восстанавливается;
б: вещество А — агонист, вещество С — неконкурентный антагонист; при повышении концентрации агониста (А) его эффект полностью не восстанавливается

118

Часть I. Общая фармакология

Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип
рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты (например, буторфанол — антагонист μ- и агонист
κ-опиоидных рецепторов). Как правило, агонисты-антагонисты обладают
меньшими побочными эффектами, чем агонисты всех подтипов рецепторов. В частности, буторфанол в меньшей степени угнетает дыхание,
чем морфин.
Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими
структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие
преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы
могут терять свою функциональную активность (десенситизация рецепторов), вследствие чего при взаимодействии рецептора с агонистом
не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту. Изменение количества и чувствительности рецепторов
регулируется природой лиганда (агонист или антагонист), концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии агониста развивается десенситизация рецепторов
и/или снижается их количество (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (а также снижение его концентрации) или длительное
воздействие антагониста приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).
Десенситизации подвергаются многие рецепторы. Например, клеточный ответ на повторную стимуляцию β-адренорецепторов адреналином постоянно снижается с течением времени. Десенситизация
β-адренорецепторов происходит вследствие фосфорилирования цитоплазматического участка молекулы рецептора, взаимодействующего
с G-белком (рис. 2.7). Фосфорилирование способствует связыванию рецептора с β-аррестином, что угнетает способность рецептора стимулировать G-белки (Gs-белки), а также облегчает интернализацию рецепторов
внутрь клеток. Вследствие уменьшения количества активированных Gsбелков аденилатциклазная активность снижается, в связи с чем синтезируется меньше молекул цАМФ. Это приводит к уменьшению эффектов
на клеточном, тканевом и органном уровнях.
Длительным воздействием веществ может быть вызвано также изменение количества рецепторов на поверхности или внутри клеток.
Длительная стимуляция рецепторов агонистом способствует эндоцитозу и интернализации рецепторов клеточными везикулами, а также
их деградации в лизосомах, что приводит к уменьшению количества
рецепторов (down-регуляция). Когда вещество перестает контактировать

Глава 2. Фармакодинамика

119

Агонист

P

ATФ
AДФ

я

ци

а
из

ал

r

-APK

P
P
P

ar

Gs

OH
OH
OH

н
ер

-

OH
OH G
s
OH

т
Ин
Дег
рад
аци

я

P

P
эндосома

P
P
P

лизосома

Рис. 2.7. Десенситизация β-адренорецепторов и уменьшение их количества (downрегуляция) при длительном воздействии агониста (пояснения в тексте): β-АРК —
киназа β-адренорецептора

с рецепторами, рецепторы снова могут быть восстановлены на поверхности клеток и приведены в состояние функциональной активности
(см. рис. 2.7).
Кроме того, клетки обладают также способностью изменять интенсивность синтеза рецепторов и таким образом регулировать количество
рецепторов, связывающихся с ЛВ. Интенсивность синтеза может повышаться (up-регуляция) при длительном воздействии антагониста или снижаться (down-регуляция) при длительном контакте рецептора с агонистом.
Интернализация рецепторов и изменение их синтеза происходят медленнее и продолжаются дольше, чем процесс фосфорилирования рецепторов
(десенситизация).
Процессы десенситизации и down-регуляции лежат в основе развития
толерантности к действию ЛВ при его длительном контакте с рецептором.
Примером может служить развитие толерантности к анальгетическому
и другим эффектам морфина при его повторном применении вследствие
десенситизации и down-регуляции опиоидных рецепторов. Пример upрегуляции рецепторов в результате длительного воздействия антагонистов — развитие «синдрома отмены» при внезапном прекращении продолжительного приема β-адреноблокаторов, который может выражаться
в резком подъеме артериального давления или других осложнениях, связанных с действием медиатора норадреналина на большее количество

120

Часть I. Общая фармакология

β-адренорецепторов. Для предупреждения таких осложнений рекомендуют постепенную отмену препарата.

2.1.2. Другие «мишени» для лекарственных веществ
К другим «мишеням» для ЛВ относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Ионные каналы
Одна из основных «мишеней» для ЛВ — потенциалозависимые ионные
каналы, избирательно проводящие Nа+, Са2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов,
открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы
регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации
клеточной мембраны). ЛВ могут блокировать потенциалозависимые
ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов
или активировать их, способствуя прохождению ионных токов. Большинство ЛВ блокируют ионные каналы.
Местные анестетики блокируют потенциалозависимые Nа+-каналы.
К числу блокаторов Nа+-каналов относят и многие противоаритмические
средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Nа+-каналы, с чем связана их противосудорожная
активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку
Nа+, препятствуя деполяризации клеточной мембраны.
Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии)
оказались блокаторы Са2+-каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы
кальция принимают участие во многих физиологических процессах: сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусо-предсердном
узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу,
агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых каналов
препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов,
уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов.
В качестве ЛВ используют как активаторы, так и блокаторы калиевых
каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил, диазоксид) нашли
применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют

Глава 2. Фармакодинамика

121

выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате
происходит снижение АД.

Ферменты
Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО
нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов — ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия
нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием
циклооксигеназы, в результате чего снижается биосинтез простагландинов Е2 и I2 и развивается прововоспалительное действие. Ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют
гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической
щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.
Транспортные системы
ЛВ могут действовать на транспортные системы (транспортные белки),
переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны
клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, переносящие норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды
блокируют Nа+–К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую
транспорт Nа+ из клетки в обмен на К+.
Перспективная «мишень» для ЛВ — гены. С помощью избирательно действующих ЛВ возможно оказывать прямое влияние на функцию
определенных генов.
В ряде случаев встречаются и другие «мишени», на которые действуют
ЛВ. Структурные белки, такие как тубулин, служат мишенями для противоопухолевых веществ, способных проникать через цитоплазматические мембраны клеток злокачественных опухолей. Алкалоиды барвинка,
обладающие антимитотическим действием, связываются с мономерами
тубулина и препятствуют полимеризации этих молекул в микротрубочки.
Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидный
гастрит, язвенная болезнь желудка). Некоторые ЛВ оказывают действие,

122

Часть I. Общая фармакология

не имея никаких «мишеней»: диуретик маннитол повышает осмотическое
давление почечного фильтрата, препятствуя реабсорбции воды и удерживая ее в почечных канальцах.

2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Различают следующие виды действия ЛВ: местное и резорбтивное,
рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые
другие.
Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку.
Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек,
полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных
или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако
какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь
и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении
ЛВ возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) ЛВ вызывается
пocлe их всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии,
так же как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные
рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места
непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами.
Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным
маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном
введении возбуждает хеморецепторы сосудов, приводя к рефлекторной
стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.
Прямое (первичное) действие на сердце, сосуды, кишечник и другие
органы развивается при непосредственном воздействии ЛВ на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного
влияния на кардиомиоциты. Вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено

Глава 2. Фармакодинамика

123

увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Действие
ЛВ, изменяющее функцию одних органов, воздействуя на другие органы,
обозначают как косвенное (вторичное) действие.
Основное действие — действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией
основное действие фенитоина — противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, —
антиаритмическое.
Все остальные (кроме основного) действия ЛВ, возникающие при его
приеме в терапевтических дозах, расценивают как побочные действия (эффекты). Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными)
(см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»).
Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушение слуха. Отрицательное побочное
действие часто служит причиной ограничения применения того или иного
ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.
Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один
орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные
средства — на ЦНС.
Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ
на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих
через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков,
средств для наркоза — это основное действие. В то же время центральное
действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.
Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах. Некоторые периферические вазодилататоры
расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов
и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические
α-адренорецепторы.

124

Часть I. Общая фармакология

Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно
прекратить путем его вытеснения другим ЛВ из связи c «мишенью».
Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного
(ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие
препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Аффинитет:
а) зависит от прочности связывания вещества с рецептором;
б) зависит от способности вещества вызывать определенный эффект;
в) характеризуется константой ионизации;
г) характеризуется константой диссоциации;
д) коррелирует с внутренней активностью вещества.
2. Антагонисты рецепторов:
а) способны специфически связываться с рецепторами;
б) обладают внутренней активностью;
в) вызывают изменение конформации рецептора;
г) могут вытеснить агонист из связи с рецептором;
д) изменяют активность ферментов клетки.
3. Конкурентные антагонисты:
а) ковалентно связываются с местами связывания агонистов на рецепторе;
б) вызывают биохимические реакции в клетке;
в) оказывают фармакологические эффекты, вытесняя эндогенные агонисты из связи с рецепторами;
г) не могут быть вытеснены агонистами из связи с рецепторами.
4. Уменьшение количества рецепторов на постсинаптической мембране:
а) может быть следствием длительной стимуляции рецепторов агонистом;
б) происходит вследствие длительного воздействия антагониста;
в) может быть при снижении или прекращении выделения медиатора;
г) может привести к развитию толерантности к действию вещества;
д) является результатом экзоцитоза и деградации рецепторов внутри
клетки.

Глава 2. Фармакодинамика

125

5. Побочные эффекты лекарственных веществ неаллергической природы:
а) не зависят от дозы;
б) возникают при применении ЛВ в терапевтических дозах;
в) возникают только при повторном приеме ЛВ;
г) могут быть вызваны теми же механизмами, что и терапевтические
эффекты.

Глава 3
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ
НА ФАРМАКОДИНАМИКУ
И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на действие ЛС, относят свойства вещества
(химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние
организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначения и условия применения
(повторное введение, комбинированное применение, время суток, время
года, температура воздуха, атмосферное давление, экологические факторы и т.д.).

3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят:

● химическую структуру;
● физико-химические свойства;
● дозы (концентрации) ЛВ.
Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности.
Вещества, близкие по химической структуре и относящиеся к одной
химической группе (например, бензодиазепины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это с тем,
что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется химическим
строением, наличием определенных функционально активных групп,
пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того
чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно не только иметь

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

127

соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствововать данному рецептору, т.е. быть ему комплементарным. Примером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие
в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют «зеркальную»
пространственную ориентацию. Гиосциамин —L-изомер — в 2 раза
активнее атропина, смеси активного L- и малоактивного D-изомеров.
Значение имеет также расстояние между функционально активными
группировками веществ. Зная зависимость действия ЛВ от их химической структуры, можно синтезировать ЛВ с определенными фармакологическими свойствами.
Фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ определяют также их физико-химические свойства: липофильность, гидрофильность, полярность,
степень ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через ГЭБ и оказывать действие на ЦНС.
Действие ЛВ (скорость развития фармакологического эффекта, его
выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.
Доза (от греч. dosis — порция) — количество ЛВ на один прием (обозначается как разовая доза). Дозы приводят в весовых или объемных
единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг
массы тела или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2),
что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные
препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками,
а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное
время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза–эффект» имеет
гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой
(рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике
зависимости «доза–эффект» определяют дозу, вызывающую эффект,
равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД50 (ED50). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше
ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз
меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Помимо
активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной
максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество
А в 2 раза эффективнее.

128

Часть I. Общая фармакология

Эффект (Е)

Эффект (Е)
А

Б

Еmax

Еmax

1/2Еmax

1/2Еmax

ЭD50

Доза D

ЭD50

log D

Рис. 3.1. Зависимость «доза–эффект» (пояснения в тексте)

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Выделяют следующие терапевтические дозы:
● минимальные действующие;
● средние терапевтические;
● высшие терапевтические.
Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) —
количество ЛВ на один прием, суточная доза (pro die) — количество ЛВ,
которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать,
средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз
(например, разовая доза диклофенака составляет 0,025–0,05 г).
Ударная доза — доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.
С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения
(курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.
Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

129

установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению ЛС
в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не имеет права отпускать ЛС с превышением
высшей разовой и высшей суточной доз, если в рецепте нет специального
указания врача.
Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Летальные дозы (от лат. Letum — смерть) — дозы, вызывающие
смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).
Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше,
тем безопаснее применение ЛС.
При включении ЛВ в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а следовательно,
на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью
различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы пролонгированного действия с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ. В лекарственную форму включают не только
формообразующие вещества, но и различные добавки, улучшающие вкус,
уменьшающие местное раздражающее действие и др. Таким образом,
фармацевтические технологии используют для создания оптимальных
условий применения ЛВ.

3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА
К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят пол, возраст, массу
тела, состояние организма, генетические особенности пациента.

3.2.1. Пол
Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола
исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические
наблюдения свидетельствуют о некоторых половых различиях в метаболизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим
воздействиям. Так, мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, поэтому элиминация некоторых ЛВ
(парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происхо-

130

Часть I. Общая фармакология

дит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме
этанола связаны с большей активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин
к действию некоторых ЛВ. Аритмогенный эффект противоаритмических
средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших
дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать
подобного действия у мужчин.

3.2.2. Возраст
Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.
Особенности действия ЛВ на детский организм изучает педиатрическая фармакология. Отдельно рассматривают действие ЛВ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности
(перинатальная фармакология). Новорожденные имеют более высокую
чувствительность к ЛВ. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Это связано с несовершенством метаболизма ЛВ (вследствие недостаточности ферментов), со сниженной функцией почек, с повышенной
проницаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной, нервной и других
систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его
токсическое действие. Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину. Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах,
чем взрослым (а некоторые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы
препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛВ руководствуются
специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них указаны дозы ЛВ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых
для определенного возраста.
В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы
протекают медленнее. Изменение скорости всасывания связано с изменением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока
в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ЛВ у пожилых людей может варьироваться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови (уменьшение содержания

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

131

альбуминов в плазме увеличивает Vd препарата), снижения кровотока
в органах и тканях. Замедление с возрастом метаболизма ЛВ связано
с меньшей активностью ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному
выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных
гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на Ѕ, а дозы других сильнодействующих и ядовитых ЛВ — до ⅔ от доз, рекомендуемых
для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

3.2.3. Масса тела
Концентрация ЛВ в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно,
их действие зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы
тела назначаемую дозу ЛВ также следует увеличить. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят
в расчете на 1 кг массы тела.

3.2.4. Состояние организма
Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. При заболеваниях ЖКТ может
происходить снижение скорости и степени всасывания ЛВ. Некоторые
заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, отражающимся на характере распределения ЛВ.
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде (например, при нормальной функции
почек tЅ ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности —
13–20 ч). Аналогичные изменения с действием ЛВ, метаболизируемых
в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных введениях ЛВ может происходить его накопление (кумуляция) в организме,
повышающее опасность развития токсического действия при обычных
схемах дозирования.
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.
Действие некоторых ЛВ проявляется только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов

132

Часть I. Общая фармакология

проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота
снижает повышенную температуру тела.
Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность
и реактивность организма на ЛВ. Фармакологические эффекты зависят
от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие
лица меньше реагируют на ЛС, чем ослабленные. Истощенным и обезвоженным больным дозы большинства препаратов необходимо уменьшать
в 1,5–2 раза.
С особой осторожностью следует назначать ЛВ беременным и кормящим женщинам. Необходимо учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения ЛВ через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод
и ребенка.

3.2.5. Генетические факторы
Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к ЛВ, определяемые генетическими факторами. Раздел
фармакологии — фармакогенетика — изучает роль генетических факторов в изменении действия ЛВ. Очень часто индивидуальные различия
в действии ЛВ обусловлены различиями в их метаболизме. Это происходит вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих
ЛВ, часто связанное с мутацией генов, контролирующих синтез данных
ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента
может быть снижена (замедление метаболизма может привести к усилению действия ЛВ и появлению токсических эффектов). При генетической
недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичным примером идиосинкразии
служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств
(хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, в результате чего образуется
хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.

3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
На действие ЛВ оказывают влияние повторность введения и комбинированное (совместное, одновременное) применение ЛВ.

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

133

3.3.1. Повторное применение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению
фармакологических эффектов.
Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают:
● кумуляцию;
● сенсибилизацию;
● привыкание (толерантность);
● лекарственную зависимость.
Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление
в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.
● Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению
с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ,
медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ,
прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы
барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция
может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать
при дозировании подобных препаратов.
● Функциональная кумуляция — усиление эффекта ЛВ при повторных
введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/
или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах
алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка»)
у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется
в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.
Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы
крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства.
Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма.
Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто
такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего
эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается

134

Часть I. Общая фармакология

как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например,
при длительном применении морфина возникает толерантность не только
к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.
Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).
Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/
или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу
считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов
печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к ЛВ может
развиться в течение нескольких дней или месяцев.
В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают
препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы.
При замене одного вещества на другое независимо от его химической
структуры может возникнуть перекрестное привыкание (если эти вещества
взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).
Частный случай привыкания — тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных
введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин).
Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением
запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон.
С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося
в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный
эффект препарата (повышение АД) ослабляется.
Другой частный случай привыкания — митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее
при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность ко многим ядам.
При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно
приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается
лекарственная зависимость.
Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме
определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают
для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

135

через определенное время потребность в повторном приеме становится
непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением
при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями
функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
● Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким
ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина,
индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
● Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только
эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции — состояния, включающего объективные и субъективные
нарушения.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому
спирту).
Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом
для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания
психической зависимости, физической зависимости и привыкания.
Токсикомания — использование веществ с целью получения одурманивающего действия.
Наркомания — частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню
веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

3.3.2. Комбинированное применение и взаимодействие
лекарственных веществ
При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).
Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное
действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности.

136

Часть I. Общая фармакология

Если эффект комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют
как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает
при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих
α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты
средств для ингаляционного наркоза.
Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием.
При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму их эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое
средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних.
ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм)
или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Явление синергизма часто применяют в медицинской практике,
так как оно позволяет получить желаемый фармакологический эффект
при назначении нескольких ЛС в меньших дозах. При этом риск появления побочных эффектов уменьшается.
Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) — уменьшение
или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют
при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.
Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный
антагонизм, косвенный функциональный антагонизм, физический антагонизм, химический антагонизм.
● Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же
функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные
системы и др.). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы
и блокаторы М-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, возникающий у ЛВ, имеющих
близкую химическую структуру и конкурирующих за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других
наркотических анальгетиков применяют налоксон. Некоторые ЛВ
имеют сходную химическую структуру с метаболитами микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в конкуренцию
за участие в одном из звеньев биохимического процесса. Такие ве-

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

137

щества получили название антиметаболиты. Замещая один из элементов в цепи биохимических реакций, антиметаболиты нарушают
размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например,
сульфаниламиды — конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых микроорганизмов, метотрексат — конкурентный антагонист дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках.
● Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях,
когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какоголибо органа, и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает
тонус гладкомышечных органов, стимулируя М-холинорецепторы)
и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие
прямого миотропного действия).
● Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого,
в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся
комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют
при лечении отравлений.
● Химический антагонизм возникает в результате химической реакции
между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным
образом, получили название антидотов. Например, при отравлении
соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными
гликозидами применяют дигибайнд — моноклональное антитело,
образующее с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы
которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.
При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии
между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологических эффектов, их выраженности
и продолжительности.
Если в результате комбинированного применения ЛВ достигнут более выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предупрежде-

138

Часть I. Общая фармакология

ны отрицательные реакции, такое сочетание лекарственных препаратов
считают рациональным и терапевтически целесообразным. Например,
для предупреждения нейротоксического действия изониазида назначают
витамин В6, для профилактики кандидоза как осложнения при лечении
антибиотиками широкого спектра действия — нистатин или леворин,
для устранения гипокалиемии при лечении салуретиками — калия хлорид.
Если в результате одновременного применения нескольких ЛС ослаблен, предупрежден или извращен терапевтический эффект либо развиваются нежелательные эффекты, такие сочетания считают нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость ЛС).
Взаимодействие ЛС можно разделить на 2 группы:
● фармацевтическое взаимодействие;
● фармакологическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения ЛС в организм, т.е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов
в одном шприце.
Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности
дальнейшего использования препаратов, получило название фармацевтическая несовместимость. Ее причинами могут быть химическое взаимодействие ЛВ с образованием неактивных или токсических соединений,
ухудшение растворимости ЛВ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного ЛВ на поверхности другого и др. В результате образуется осадок,
изменяются цвет, запах и консистенция ЛВ. Подобные нерациональные
рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому ЛВ по таким прописям либо не изготавливают, либо осуществляют их фармацевтическую
коррекцию, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.
Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения
их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.
Различают 2 вида фармакологического взаимодействия:
● фармакокинетический;
● фармакодинамический.

Фармакокинетический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно изменение одного или нескольких фармакокинетических параметров.

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

139

В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется
концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях и, как следствие, —
конечный фармакологический эффект.
Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочнокишечного тракта
При одновременном нахождении нескольких ЛВ в просвете желудка
и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания
или оба показателя одновременно. Причины таких изменений следующие.
● Изменение рН среды. Большинство ЛВ всасывается из ЖКТ в кровь
с помощью пассивной диффузии. Таким путем всасываются липофильные неполярные молекулы ЛВ. Многие ЛВ являются слабыми
основаниями или слабыми кислотами, и степень их ионизации зависит от рН среды. Изменяя рН среды желудка или кишечника, можно
изменить степень ионизации молекул, а следовательно, и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений
(дигоксина, барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.
● Образование трудновсасывающихся комплексов. ЛС, обладающие адсорбционными свойствами (активированный уголь), анионообменные смолы (колестирамин), ионы кальция, магния, алюминия образуют со многими ЛВ комплексы, плохо всасывающиеся из ЖКТ.
● Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических, антихолинэстеразных
средств, слабительных средств уменьшает всасывание дигоксина.
Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и улучшает всасывание дигоксина.
Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками
плазмы крови
После поступления в системный кровоток многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить
лекарственное взаимодействие в результате конкурентного вытеснения
одного ЛВ другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет толбутамид из комплекса с белками, в результате чего
концентрация свободных молекул последнего возрастает, и его гипогликемический эффект усиливается. Таким же действием обладают
сульфаниламиды.

140

Часть I. Общая фармакология

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма
Метаболизм многих ЛВ осуществляется с участием микросомальных
ферментов печени. ЛВ способны изменять их активность. Активность
ферментов печени индуцируют (повышают) фенобарбитал, рифампицин,
фенитоин и др. Это приводит к ускорению инактивации и ослаблению
терапевтического эффекта других ЛВ (например, дигоксина, теофиллина, хинидина). Активность ферментов печени ингибируют верапамил,
циметидин, ципрофлоксацин. В этом случае метаболизм таких веществ,
как фенитоин, теофиллин, кофеин, снижается, их действие усиливается,
и могут проявиться токсические эффекты.
Некоторые ЛВ влияют на активность немикросомальных ферментов.
Так, аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, участвующую в метаболизме меркаптопурина, и его токсическое действие на систему кроветворения резко возрастает.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения
из организма
Основной орган выведения ЛВ и их метаболитов — почки, поэтому
рН мочи имеет большое значение для экскреции многих ЛВ. Этот показатель регулирует степень ионизации слабокислых и слабощелочных
соединений, определяющую их реабсорбцию в почечных канальцах.
При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение
слабощелочных веществ (например, кофеина, морфина, диазепама), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи,
соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот
(барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов), и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять
на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных ЛВ.
Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид,
применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно.

Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое
взаимодействие отмечают при одновременном применении агонистов
и антагонистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью
устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина
и изопреналина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин)

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

141

ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают
противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний
адренергических нервов.
К ослаблению эффектов приводит одновременное применение ЛС,
действующих противоположным образом на системы организма, например угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих
(психостимуляторы) ЦНС.
К усилению действия приводит одновременное применение ЛС, оказывающих однонаправленное действие.
Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор
может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приема лекарственных
препаратов:
● принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30, 40, 60 мин;
● заменить один из лекарственных препаратов на другой;
● изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями)
препаратов;
● отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной
комбинации препаратов).

3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое
время их принимает пациент, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности эндогенных биологически активных
веществ (ферментов и др.), а также с другими ритмическими процессами
в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли
фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология
(от греч. сhronos — время) — направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии —
хронофармакология, изучающая периодические изменения активности
ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические
ритмы организма.
Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов (рис. 3.2):
● акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений;

142

Часть I. Общая фармакология

● батифаза — время, когда исследуемые функция или процесс достигают своих минимальных значений;

● амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. мesos — средний) — среднесуточное
значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.
Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например:
● циркадианные (околосуточные, от лат. сirca — около, dies — день) —
с периодом 20–28 ч;
● околочасовые — с периодом 3–20 ч;
● инфрадианные — с периодом 28–96 ч;
● околонедельные — с периодом 4–10 сут;
● околомесячные — с периодом 25–35 сут.
В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.
Хронофармакокинетика (хронокинетика) включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.
Хронестезия — ритмические изменения чувствительности организма
к ЛВ в течение суток.
Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта ЛВ. Эффект (сила и длительность)

Рис. 3.2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…

143

от применения одной и той же дозы вещества различается в зависимости
от времени суток. Так, нитроглицерин эффективнее устраняет приступ стенокардии при приеме в утренние часы, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны при приеме в 8 ч утра, а морфин — в 16 ч.
Для некоторых ЛВ известны изменения фармакокинетических параметров в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат
гризеофульвин лучше всасывается при приеме приблизительно в 12 ч дня,
амфетамин лучше выводится почками ранним утром.
Данные об изменении концентрации некоторых ЛВ в течение суток
приведены в табл. 3.1.
Таблица 3.1. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)
Лекарственный
препарат

Время
введения, ч

Показатели
исследования

Суточные изменения
фармакокинетических
параметров
Пик концентрации и площадь
под фармакокинетической
кривой наибольшие в 6 ч утра,
наименьшие — в 23 ч
Высокий пик концентрации
в 8 ч, самое быстрое
исчезновение ЛВ — в 19 ч
Высокий пик концентрации
в7ч

Ацетилсалициловая 6; 10; 18; 20
кислота (1,5 г
однократно)

Концентрация
в плазме крови

Индометацин
(100 мг
однократно)
Теофиллин
(4 мг/кг)

7; 11; 15; 19

Концентрация
в плазме крови

7; 13; 19

Концентрация
в плазме крови
и в слюне
Концентрация Пик концентрации и площадь
в плазме крови под фармакокинетической
кривой меньше после
введения препарата в 14 ч
по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Концентрация Пик концентрации
в плазме крови наибольший — в 11 ч 30 мин,
Smax — в 12 ч
Экскреция
Пик концентрации и площадь
с мочой
под фармакокинетической
и креатин мочи кривой наибольшие
в 6 ч, нефротоксичность
минимальна в 18 ч

Пропранолол
(80 мг однократно)

2; 8; 14; 20

Эритромицин
(250 мг)

2; 8; 14; 20

Цисплатин
(60 мг/м²
внутривенно)

6; 18

Хронофармакологический подход к назначению ЛС имеет значение
для их рационального дозирования в зависимости от времени их приема.
При традиционной терапии назначают фиксированные дозы (например,

144

Часть I. Общая фармакология

по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии применяют динамические
дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности
организма и ритма фармакокинетических процессов.
Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших дозах ЛВ и, соответственно, уменьшение побочных
эффектов.
На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА
им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова, были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда ЛВ. Так, наибольшая
чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых
ЛВ. Адаптогенное действие женьшеня, элеутерококка корневищ и корней, родиолы розовой корневищ и корней, аралии маньчжурской корней
у больных с хирургическими и неврологическими болезнями наиболее
выражено в период января–марта, а в летние месяцы значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект
женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.

Вопросы и задания для самоконтроля
Накопление ЛВ в организме при повторных введениях называется:
а) привыканием;
б) тахифилаксией;
в) физической зависимостью;
г) материальной кумуляцией;
д) абстиненцией.

Глава 4
ПОНЯТИЕ О ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИИ. ВИДЫ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Фармакопрофилактика — предупреждение заболеваний с помощью
ЛС. С профилактической целью для предупреждения распространения
инфекционных заболеваний применяют антисептические и дезинфицирующие ЛС, для профилактики гиповитаминозов — витаминные препараты, для профилактики эндемического зоба — препараты йода и др.
Фармакотерапия (лекарственная терапия) — лечение заболеваний
с помощью ЛС. Для будущих провизоров фармакотерапия соответствует
учебной дисциплине «клиническая фармакология» и является следующей
после общей и частной фармакологии ступенью в освоении науки о взаимодействии ЛС с живыми организмами.
Применение ЛС для предупреждения и лечения основано на знаниях
причин и условий возникновения (этиологии), механизмов развития (патогенеза) и внешних проявлений (симптомов) заболеваний.
Различают следующие виды лекарственной терапии.
● Этиотропная терапия (от греч. aethia — причина, tropos — направление) направлена на устранение или ослабление причины заболевания. ЛС, устраняющие причину заболевания, называют этиотропными. К ним относят химиотерапевтические средства, подавляющие
жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, вывзывающих
инфекционные заболевания, антидоты, связывающие токсические
вещества, вызывающие отравления.
● Патогенетическая терапия (от греч. pathos — болезнь, genesis — происхождение) направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. ЛС, применяемые с этой целью, называют патогенетическими. Так, антигистаминные средства устраняют
действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции,
но не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют
причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды

146

Часть I. Общая фармакология

повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности,
но не устраняют причин, вызвавших ее.
● Заместительная терапия направлена на восполнение дефицита эндогенных веществ в организме. С этой целью применяют соляную кислоту и ферментные препараты при недостаточной функции пищеварительных желез, гормональные препараты — при гипофункции
эндокринных желез, витаминные препараты при гиповитаминозах.
Препараты заместительной терапии не устраняют причины заболевания, но ослабляют или устраняют проявления дефицита того
или иного вещества, необходимого для жизнедеятельности организма. Как правило, такие препараты применяют длительно.
● Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устранение симптомов заболевания. ЛС, применяемые с этой целью,
называют симптоматическими. Они не оказывают влияния на причину и механизмы развития заболевания. Например, болеутоляющие и жаропонижающие средства уменьшают выраженность таких
симптомов различных заболеваний, как боль и повышенная температура тела.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Применение антиконгестантов (средств, уменьшающих отек слизистой
оболочки носа) при остром респираторном заболевании относится к:
а) этиотропной терапии, потому что устраняет причину неприятных
ощущений;
б) патогенетической терапии, потому что уменьшает выраженность
патологического процесса в слизистой оболочке носа;
в) симптоматической, потому что при этом устраняется лишь симптом
заболевания без влияния на возбудителя болезни и вызванный им
патологический процесс.
2. Введение инсулина при 1 типе сахарного диабета является:
а) заместительной терапией, потому что это заболевание характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина;
б) этиотропной терапией, потому что устраняет главную причину развития заболевания;
в) симптоматической терапией, потому что введение инсулина приводит к устранению симптомов сахарного диабета.

Глава 5
ПОБОЧНЫЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

5.1. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ЛВ используют для получения определенного лечебного эффекта.
Фармакологический эффект, являющийся целью применения лекарственного препарата, получил название основного (главного) эффекта.
Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Например, антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения
после хирургической операции, анальгетики назначают для устранения
боли и т.д.
Побочный эффект — любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, развивающийся при использовании в обычных (терапевтических) дозах и обусловленный его фармакологическим действием.
Побочные эффекты вызывают практически все известные ЛВ. Побочные эффекты ЛВ в большинстве случаев известны и ожидаемы и обычно
исчезают после прекращения приема или снижения дозы (или скорости
введения) препарата. Однако в ряде случаев с побочными эффектами
может быть связано такое серьезное осложнение, как «лекарственная болезнь». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции
к препарату во многих случаях позволяют избежать серьезных проявлений
побочного действия.
Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько
секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении препарата), через несколько часов (при приеме внутрь) и даже через
несколько дней и месяцев. Осложнения могут быть кратковременными
(несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней)
и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных
нарушений функций вплоть до летального исхода.

148

Часть I. Общая фармакология

При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных
в аннотации на препарат, повлекших временную потерю трудоспособности или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов,
связанных с приемом нового ЛС (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение регистрации побочных реакций» установленной формы
и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в других
случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.

5.2. ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать
отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.
● Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon — зародыш) ЛС развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1–3 нед) оно является следствием действия ЛВ на зиготу
и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки
(до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку; как правило, проявляется нарушением развития эмбриона. Эмбриотоксическое действие могут оказывать антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин
и др.).
● Тератогенное действие (от греч. teras — урод) развивается в период
4–8 нед беременности. В это время происходят формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности
органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих
факторов, поэтому применение ЛВ может привести к аномалиям
развития скелета и внутренних органов. Примером тератогенного действия ЛВ может служить так называемая талидомидная катастрофа: возникновение врожденных уродств у новорожденных
в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленное приемом
женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата
талидомида. При его приеме наиболее часто возникали аномалии
развития конечностей: фокомелия (от греч. phoke — тюлень, melos —
конечность). Руки и ноги ребенка имели форму ласт. Известно,
что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые
средства — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), этиловый спирт (принимаемый женщиной при зачатии).

Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ

149

● Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) — следствие влияния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы внутренние
органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертываемость крови и провоцировать кровотечения
у новорожденного, производные сульфонилмочевины — вызывать
гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС. Поскольку ЛС способны вызывать гибель
эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными
должно находиться под строгим контролем.
● Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos —
род) — способность ЛВ вызывать изменение генетического аппарата
в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования
и в клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность ЛВ вызывать развитие злокачественных новообразований.
При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действия у них должны быть исключены.
Дисбиоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизистых
оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых
противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра
действия. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода Candida. Для профилактики и лечения кандидозов
одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства
(нистатин), а также препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин♠, бифидум♠ и др.).

Аллергические реакции
В основе аллергических реакций (от греч. allos — другой, ergon — действие), возникающих при повторном введении ЛВ, лежат иммунные
механизмы. ЛВ в этом случае выступают как аллергены. Аллергические
реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему
характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического
шока.
Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла–Кумбса).
● Немедленная типаллергическая реакция (анафилаксия) развивается
в первые часы после введения в сенсибилизированный организм
разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую

150

Часть I. Общая фармакология

роль в развитии этого типа реакций играют иммуноглобулины
типа E (IgE), антитела, связывающиеся с антигенами на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и выделение гистамина. Клинические проявления — зудящие сыпи на коже
(крапивница), отеки, насморк, слезотечение, а в тяжелых случаях — бронхоспазм, отек гортани, анафилактический шок. Такой
тип реакции возможен при применении, например, антибиотиков
пенициллинового ряда.
● Цитолитическая типреакция. При этом типе реакции IgG и IgМ,
активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном
на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис.
Например, метилдопа может вызывать гемолитическую анемию,
хинидин — тромбоцитопеническую пурпуру, метамизол натрия —
агранулоцитоз.
● Иммунокомплексная типреакция. В этом случае IgG, IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. В результате
развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей,
артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать, в частности, пенициллины,
сульфаниламиды.
● Замедленная типаллергическая реакция возникает в виде контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций
вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Токсическое действие ЛВ развивается, как правило, при поступлении в организм
токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной
передозировке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых,
суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно
высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным со сниженными
дезинтоксикационной функцией печени или выделительной функцией почек, при длительном лечении ЛВ, способными к кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие
на определенные органы или физиологические системы, например
на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце — нарушение проведения
возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень — нарушение функции и некроз

Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ

151

(при применении парацетамола); на систему кроветворения —
лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола натрия).

Классификация нежелательных побочных реакций
В настоящее время выделяют следующие типы нежелательных побочных реакций (НПР).
● Тип А — предсказуемые НПР — частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Эти реакции хорошо описаны,
возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС
(например, изъязвление слизистой оболочки желудка на фоне приема ацетилсалициловой кислоты).
● Тип В — непредсказуемые НПР — независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. В основе патогенеза НПР
лежит индивидуальная чувствительность человека — лекарственная
непереносимость, идиосинкразия, аллергические реакции.
● Тип С — возникновение НПР при длительном приеме ЛС. Возможно
развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивных эффектов, эффектов подавления выработки
гормонов.
● Тип D — НПР с отсроченными эффектами. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка отделяющего прием ЛС и развитие опухоли
или хромосомных и геномных мутаций.
По тяжести клинического течения НПР подразделяют на следующие:
● легкие — отсутствует необходимость в отмене препарата и специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно
с течением времени;
● умеренные — требующие отмены препарата и проведения специального лечения, увеличения сроков госпитализации;
● тяжелые — с угрозой для жизни больного и высоким риском развития инвалидизации, требующие увеличения сроков госпитализации;
● смертельные.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. В период с 1956 по 1962 г. беременным женщинам назначали талидомид в качестве седативного и противорвотного средства. Это привело
к рождению детей с врожденным недоразвитием конечностей (фокомелия, от греч. phoke — тюлень и mйlos — часть тела) в результате:

152

Часть I. Общая фармакология

а) эмбриотоксического действия;
б) тератогенного действия;
в) мутагенного действия;
г) фетотоксического действия.
2. К какому типу нежелательных реакций относится действие талидомида:
а) А;
б) В;
в) С;
г) D?
3. Сыпь на теле после первого приема препарата, скорее всего, возникла
в результате:
а) аллергии;
б) идиосинкразии;
в) кумуляции.

Часть II
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
В главах 6–16 рассмотрены нейротропные средства — ЛС, оказывающие
действие на нервную регуляцию функций организма. Выделяют ЛС, преимущественно действующие на периферическую нервную систему, и ЛС
с преимущественным действием на центральную нервную систему (головной и спинной мозг).
В главах 6–9 рассмотрены ЛС, влияющие на периферическую нервную
систему.

Средства, влияющие на периферическую
нервную систему
Периферическая нервная система включает афферентную иннервацию
(нервные волокна, по которым возбуждение от органов и тканей поступает в ЦНС) и эфферентную иннервацию (нервные волокна которой проводят
возбуждение от ЦНС к органам и тканям).
В главах 6–7 рассмотрены ЛС, действующие на афферентную иннервацию.
В главах 8–9 рассмотрены ЛС, действующие на эфферентную иннервацию.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Афферентная иннервация представлена чувствительными нервными
окончаниями (окончаниями чувствительных нервных волокон) и первичными афферентными нервными клетками, волокна которых входят
в спинной мозг через задние рога.
Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) расположны в тканях и органах и способны воспринимать раздражения, в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся
по чувствительным нервным волокнам в ЦНС. Периферические окончания
первичных афферентных соматических и висцеральных волокон отвечают
на термические, механические и химические стимулы.
На термические воздействия реагируют два типа чувствительных нейронов: первый тип нейронов возбуждается при температуре менее 10 °С,
второй — при более 42 °С.
Болевое воздействие связано с температурной активацией катионных каналов ванилоидных рецепторов. Ванилоидные рецепторы (TRPV1
и TRPV2) представляют собой доменные белки молекулярной массой около 95 кд, состоят из шести доменных белков и небольшого гидрофобного
фрагмента (между пятым и шестым доменами), формирующего ионный
канал. Лиганд этого рецептора — содержащееся в остром перце вещество
капсаицин (от греч. capsicum — кусать, щипать), алкиламидамид гомованилиновой кислоты, откуда и возникло название «ванилоиды». Ванилоидные рецепторы активируются при ацидозе (один из факторов возникновения боли при ишемии и воспалении) и продуктами метаболизма
арахидоновой кислоты. Тонкие демиелинизованные нервные окончания,
ноцицепторы содержат также ионные каналы, чувствительные к ацидозу (ASIC), пуринергические рецепторы к АТФ (P2X и P2Y), кининовые
рецепторы В1 и В2, чувствительные к цитокинам и бактериальным липополисахаридам. По волокнам первичных афферентных волокон возбуждение поступает в задние рога спинного мозга.

Глава 6
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ
АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

ЛВ, угнетающие афферентную иннервацию, могут понижать чувствительность окончаний афферентных нервных волокон и/или угнетать
проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам (местноанестезирующие средства). Также используют ЛВ, препятствующие
воздействию раздражающих факторов (в том числе раздражающих веществ) на чувствительные нервные окончания (вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства).

6.1. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
(МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)
Местноанестезирующие средства (от aesthesiа — ощущение и an — приставка отрицания) понижают чувствительность окончаний афферентных
нервных волокон или угнетают проведение возбуждения по нервным волокнам. Афферентные волокна более чувствительны к местным анестетикам, чем эфферентные, поэтому вначале нарушается чувствительность
и лишь позднее — двигательная активность. Местные анестетики менее
эффективно блокируют миелинизированные волокна (миелин предотвращает проникновение местных анестетиков в клетку). Тонкие волокна
более чувствительны, чем толстые. Местные анестетики в первую очередь
устраняют болевую чувствительность, а затем температурную и другие
виды чувствительности (в последнюю очередь — тактильную). В связи
с эффективным угнетающим действием местных анестетиков на болевые
рецепторы и чувствительные нервные волокна их применяют для местного обезболивания (местной анестезии).
Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных
нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме (рН крови 7,4) проникают через клеточную мембрану

156

Часть II. Частная фармакология

внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания натриевых каналов с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые
каналы, препятствуют входу Nа+ в клетку и деполяризации мембраны.
В результате нарушаются генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Местные анестетики имеют
сродство к натриевому каналу, находящемуся в инактивированном состоянии (потенциалозависимые натриевые каналы имеют три состояния:
покоя — закрыт, активации — открыт и инактивированное — закрыт).
Таким образом, местные анестетики блокируют переход этих каналов
в открытое состояние. Действие местных анестетиков обратимо (после
инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний
и нервных волокон полностью восстанавливается). Среди одинаковых
по диаметру волокон быстрее блокируются те, активность которых выше.
Чувствительные волокна возбуждаются чаще, поэтому блокируются быстрее. Это объясняется тем, что при более частом возбуждении вероятность связывания анестетика с каналом в инактивированном состоянии
выше (use-dependent block).
Поскольку местные анестетики — слабые основания, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает
внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается
в кислой среде (с пониженным рН), в частности при воспалении тканей.
Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую
структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных
или амидных связей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Для проявления местноанестезирующего действия
необходимо оптимальное соотношение между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы. Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества.
Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).
В зависимости от способа применения местных анестетиков различают следующие основные виды местной анестезии.
● Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверхность слизистой оболочки вещество блокирует чувствительные нервные окончания (терминали), расположенные в слизистой
оболочке, в результате чего она теряет чувствительность. Такое же
действие местные анестетики могут оказывать при нанесении
на раневую и язвенную поверхности. Для терминальной анестезии

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

157

используют вещества, легко проникающие через эпителий слизистых оболочек и, следовательно, достигающие чувствительных
нервных окончаний. При терминальной анестезии сначала утрачивается болевая чувствительность, а затем температурная и тактильная чувствительности. Терминальную анестезию применяют
в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы
глаза при диагностических или оперативных вмешательствах, в отоларингологии — при операциях в полости носа, в зеве, гортани,
а также при интубации трахеи, бронхоскопии, цистоскопии и т.д.
К этому методу анестезии прибегают также для устранения болей
при ожогах, язвенной болезни желудка. Местные анестетики могут
частично всасываться со слизистых оболочек и оказывать резорбтивное токсическое действие. Для уменьшения всасывания веществ
в кровь, а следовательно, для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов и продления местноанестезирующего
действия в растворы местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (эпинефрин).
● Проводниковая анестезия. При введении местного анестетика в ткани, окружающие нерв, возникает блок проведения возбуждения
по чувствительным нервным волокнам. В результате происходит
потеря чувствительности (в первую очередь болевой) в области,
иннервируемой этими нервными волокнами. При воздействии
на смешанный нерв блокируется проведение импульсов сначала
по чувствительным, а затем и по двигательным волокнам нерва.
Двигательные волокна имеют больший диаметр, поэтому местные
анестетики диффундируют внутрь волокна этих нервов медленнее.
Таким образом, двигательные волокна более устойчивы к воздействию местноанестезирующих веществ. Проводниковую анестезию
используют для обезболивания при хирургических операциях, в том
числе в стоматологической практике. Чем проксимальнее (т.е. ближе
к месту выхода нерва из ЦНС) расположено место введения местного анестетика, тем обширнее область анестезии. Максимальная область анестезии возможна при воздействии местноанестезирующего
вещества на корешки спинного мозга. Проводниковую анестезию
подразделяют на эпидуральную (перидуральную) и спинномозговую
(по действию ЛВ на передние или задние корешки спинного мозга).
—При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга.
—Спинномозговую анестезию осуществляют путем введения раствора
местноанестезирующего вещества в спинномозговую жидкость

158

Часть II. Частная фармакология

на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом происходит блокада проведения импульсов по чувствительным волокнам, поступающим в пояснично-крестцовый отдел спинного
мозга, что приводит к развитию анестезии нижних конечностей
и нижней части туловища (в том числе и внутренних органов).
Спинномозговую анестезию используют для обезболивания
при хирургических операциях (обычно на органах малого таза
и нижних конечностях).
● Инфильтрационная анестезия — широко распространенный метод
местной анестезии, проводимый путем послойного пропитывания
тканей в области операции раствором местноанестезирующего вещества. При этом вещество действует и на чувствительные нервные
окончания, и на чувствительные нервные волокна, расположенные
в инфильтрируемых тканях. Для инфильтрационной анестезии используют растворы местных анестетиков низкой концентрации
(0,25–0,5%) в больших количествах (200–500 мл), которые вводят
в ткани (кожу, подкожную клетчатку, мышцы, ткани внутренних
органов) под давлением. Инфильтрационную анестезию используют
при операциях на внутренних органах и многих других видах хирургических вмешательств. Растворяют анестетики в гипотоническом
(0,6%) или изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида.
Поскольку местные анестетики при их введении в ткани могут всасываться в кровь и попадать в системный кровоток, при проведении проводниковой и инфильтрационной анестезии следует использовать малотоксичные вещества. Для уменьшения резорбтивного действия и удлинения
эффекта местных анестетиков в их растворы добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин).
Для проводниковой, спинномозговой и инфильтрационной анестезии
используют только стерильные растворы местных анестетиков. Поэтому
для этих видов обезболивания пригодны только такие местноанестезирующие вещества, которые достаточно хорошо растворимы в воде и не разрушаются при стерилизации. Для повышения растворимости и стабильности местные анестетики выпускают в виде солей (гидрохлоридов).
В настоящее время в медицинской практике используют местноанестезирующие вещества с различной степенью активности и разной продолжительностью действия. По применению в клинической практике
местные анестетики подразделяют на:
● средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин,
тетракаин (дикаин♠), бензокаин (анестезин♠), бумекаин (пиромекаин♠), прамокаин (прамоксин♠);

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

159

инфильтрационной и про● средства, применяемые преимущественно для
♠

водниковой анестезии: прокаин (новокаин ), тримекаин, бупивакаин
(маркаин♠), мепивакаин (изокаин♠), артикаин (ультракаин♠);
применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (кси● средства,
каин♠).
По химическому строению местноанестезирующие вещества можно
разделить на 2 группы:
● сложные эфиры (кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин);
● замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, бупивакаин, мепивакаин, бумекаин, артикаин).
Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей, поэтому вещества этой группы оказывают более продолжительное
местноанестезирующее действие, чем сложные эфиры.

6.1.1. Средства, применяемые только для поверхностной анестезии
Только для поверхностной анестезии применяют вещества, обладающие довольно высокой токсичностью, вследствие чего их нельзя применять при других видах анестезии (кокаин, тетракаин), а также вещества,
плохо растворимые в воде (L-бензокаин).
Кокаин — алкалоид кустарника Erythroxylon coca, произрастающего
в Южной Америке. По химической структуре представляет сложный эфир
бензойной кислоты и метилэкгонина. Препарат получают из растительного сырья, а также полусинтетическим путем из экгонина, используют
в виде гидрохлорида. Кокаин обладает высокой местноанестезирующей
активностью. Однако он быстро всасывается со слизистых оболочек
и оказывает резорбтивное действие. Побочные и токсические эффекты,
возникающие при этом, ограничивают применение препарата. Растворы кокаина иногда применяют для поверхностной анестезии в глазной
практике (закапывают в полость конъюнктивы). Анестезия продолжается около 1 ч. Кокаин обладает сосудосуживающим действием (суживает сосуды склеры), расширяет зрачки. Внутриглазное давление обычно
снижается, однако у некоторых людей возникает его резкое повышение.
При длительном применении кокаин может вызвать изъязвление эпителия роговицы.
После всасывания в кровь кокаин оказывает стимулирующее действие
на ЦНС. Вначале он вызывает эйфорию, психомоторное возбуждение,
уменьшает ощущение утомления, чувство голода и состояние беспокойства. Кокаин стимулирует дыхательный, сосудодвигательный и рвотный
центры, может вызвать судороги. В достаточно высоких дозах кокаин

160

Часть II. Частная фармакология

вызывает угнетение ЦНС и остановку дыхания (вследствие угнетения
дыхательного центра).
Кокаин вызывает тахикардию и суживает сосуды, в результате чего
повышается АД. Это действие кокаина связано как со стимулирующим
влиянием на сосудодвигательный центр, так и с усилением эффектов возбуждения адренергической иннервации.
При отравлении кокаином проводят мероприятия по его удалению
со слизистых оболочек (смывают изотоническим раствором натрия хлорида), из желудка (промывают 0,05–0,1% раствором калия перманганата,
назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные). При введении препарата в ткани для уменьшения всасывания накладывают жгут
проксимальнее от места введения. Для купирования возбуждения внутривенно вводят диазепам. При необходимости применяют искусственное дыхание.
Вследствие того, что кокаин вызывает состояние эйфории (повышение
настроения, усиление положительных и устранение неприятных эмоций),
повышает работоспособность, снимает ощущение усталости, при его хроническом применении (в основном это вдыхание через нос порошка кокаина, жевание листьев коки, иногда внутривенное введение) развивается
лекарственная зависимость — кокаинизм. При этом резкое прекращение
приема кокаина сопровождают депрессия, состояние усталости, неприятные ощущения, тягостное психическое состояние, что определяют
как возникновение психической зависимости.
Тетракаин (дикаин♠) представляет собой 2-диметиламиноэтиловый
эфир пара-бутил-аминобензойной кислоты, применяют в виде гидрохлорида (рис. 6.1). Легко растворим в воде, спирте.
Эффективное местноанестезирующее средство, значительно превосходящее по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит
кокаин по токсичности (в 2–5 раз), поэтому имеет ограниченное применение; используют для поверхностной анестезии. Относят к списку А.
Применяют тетракаин в глазной практике в виде 0,1% раствора
при измерении внутриглазного давления, в виде 0,25–1% или 2% раствора при удалении инородных тел и оперативных вмешательствах. Через
1–2 мин развивается выраженная анестезия. Тетракаин в отличие от кокаина не влияет на внутриглазное давление и не расширяет зрачки. Растворы, содержащие свыше 2% тетракаина, могут вызвать повреждение
эпителия роговицы и значительное расширение сосудов конъюнктивы.
Обычно для анестезии при глазных хирургических вмешательствах достаточно 0,5% раствора. При необходимости длительной анестезии используют глазные пленки с тетракаином (0,75 мг), изготовленные на ос-

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

Сложные эфиры

161

Замещенные амиды кислот

Рис. 6.1. Химические структуры некоторых местноанестезирующих средств

нове биорастворимого полимера. Для анестезии слизистых оболочек носа
и носоглотки используют 1–2% растворы тетракаина.
Поскольку тетракаин легко всасывается через слизистые оболочки, он
может вызвать резорбтивные токсические эффекты в виде возбуждения
ЦНС, сменяющегося ее угнетением. При тяжелых отравлениях наступает
смерть от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания
тетракаина к его растворам добавляют эпинефрин, что приводит также
к удлинению и усилению местноанестезирующего эффекта тетракаина.
Бумекаин (пиромекаин♠) близок по химической структуре к тримекаину, применяют для поверхностной анестезии в стоматологии в виде
0,5–2% растворов и 5% мази.
Бензокаин (анестезин♠) представляет собой этиловый эфир парааминобензойной кислоты; белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. В отличие от других
местных анестетиков малорастворим в воде, хорошо растворим в спирте,
жирных маслах.
В связи с малой растворимостью в воде препарат применяют для поверхностной анестезии в составе мазей, паст, присыпок при крапивни-

162

Часть II. Частная фармакология

це, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхностей. Используют также готовые
лекарственные препараты «Меновазин»♠ и «Ампровизоль»♠. Аэрозоль
«Ампровизоль»♠ содержит бензокаин, ментол♠, раствор эргокальциферола (витамин D2♠) в спирте, глицерин♠, прополис и этанол. Применяют для местного обезболивания при солнечных и термических ожогах
I–II степени. Для анестезии слизистых оболочек применяют 5–20% масляные растворы бензокаина.
Кроме того, бензокаин применяют в ректальных суппозиториях
при заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой), он входит
в состав комбинированных свечей «Анестезол»♠.
Внутрь принимают в порошках, таблетках и слизистых микстурах
для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке,
повышенной чувствительности пищевода, при рвоте, морской и воздушной болезни. Входит в состав комбинированных таблеток «Белластезин»♠.
Прамокаин (прамоксин♠) — средство для поверхностной анестезии,
не относящееся к эфирам аминобензойной кислоты. Обладает достаточно
высокой активностью в отношении слизистых оболочек и кожи, однако
его раздражающее действие слишком выражено для анестезии слизистой
оболочки носа и глаз. Применяют при аллергии на производные аминобензойной кислоты.

6.2.2. Средства, применяемые преимущественно
для инфильтрационной и проводниковой анестезии
Прокаин (новокаин♠) представляет собой β-диэтиламиноэтиловый
эфир парааминобензойной кислоты, выпускают в виде гидрохлорида,
хорошо растворим в воде (1:1) и спирте (1:8). При введении в ткани прокаин вызывает выраженную анестезию продолжительностью 30–60 мин.
Обладает относительно низкой токсичностью.
Прокаин используют для инфильтрационной и проводниковой
анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют 0,25–0,5%
растворы; для анестезии по методу А.В. Вишневского (тугая ползучая
инфильтрация) — 0,125–0,25% растворы; для проводниковой анестезии — 1–2% растворы. Иногда прокаин используют для спинномозговой анестезии (5% раствор). Поскольку прокаин плохо проникает через
слизистые оболочки, для поверхностной анестезии его можно применять
только в достаточно высоких концентрациях — в виде 10% раствора.
В организме прокаин относительно быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием параамино-

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

163

бензойной кислоты и диэтиламиноэтанола. Парааминобензойная кислота по химическому строению близка к сульфаниламидам и является
их конкурентным антагонистом. Именно поэтому при одновременном
применении прокаина с сульфаниламидами их антимикробное действие
ослабляется. Диэтиламиноэтанол обладает умеренными сосудорасширяющими свойствами, что может способствовать всасыванию прокаина
в кровь. Для предупреждения всасывания к растворам прокаина добавляют 0,1% раствор эпинефрина. Причем это не только снижает возможность резорбтивного действия прокаина, но и усиливает и удлиняет его
местноанестезирующее действие.
При всасывании в кровь прокаин оказывает преимущественно угнетающее действие на нервную систему:
● угнетает висцеральные рефлексы и некоторые полисинаптические
спинальные рефлексы;
● уменьшает выделение ацетилхолина из преганглионарных волокон
(блокирует вегетативные ганглии) и окончаний двигательных волокон (в больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу);
● уменьшает спазм гладких мышц;
● оказывает гипотензивное и кратковременное антиаритмическое
действия (понижает автоматизм и возбудимость кардиомиоцитов,
увеличивает эффективный рефрактерный период).
Тримекаин по химической структуре близок к лидокаину (относится к замещенным амидам), применяют в виде гидрохлорида. Тримекаин в 2–3 раза активнее прокаина и действует более продолжительно
(2–4 ч). По токсичности он также превышает прокаин. Применяют в основном для инфильтрационной (0,125–0,5% растворы) и проводниковой
(1–2% растворы) анестезии. Для спинномозговой анестезии используют
более высокие концентрации (5% раствор). При поверхностной анестезии
он уступает многим местным анестетикам (эффективен только при применении 2–5% растворов).
При резорбтивном действии тримекаин оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Вызывает седативный и снотворный эффекты. При интоксикации возможны клонические судороги. Для уменьшения резорбтивных
токсических эффектов и удлинения местноанестезирующего действия
в растворы тримекаина добавляют эпинефрин.
Бупивакаин по химической структуре близок к лидокаину (относят
к замещенным амидам), используют в виде гидрохлорида. Бупивакаин — один из наиболее активных и длительно действующих местных
анестетиков. Применяют для инфильтрационной (0,25%), проводниковой (0,25–0,5%), эпидуральной (0,75%), спинномозговой (0,25–0,5%)

164

Часть II. Частная фармакология

анестезии; ретробульбарной блокады (0,75%). В акушерской и гинекологической практике используют только 0,25–0,5% растворы. Препарат
обеспечивает выраженную и длительную (от 3 до 10 ч и более) анестезию.
При интоксикации возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки cepдца).
Мепивакаин представляет собой метильный аналог бупивакаина. Применяют в виде 1–3% растворов. Действует быстро и относительно длительно (около 3 ч).
Артикаин (ультракаин♠) — метиловый эфир 4-метил-3-[2-(пропиламино)-пропионамидо]-2-тиофенкарбоновой кислоты, используют
в виде гидрохлорида. Оказывает быстрое и относительно длительное
(1–3 ч) местноанестезирующее действие при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. Применяемый в акушерской
практике артикаин (2% раствор) считают препаратом выбора, так как он
в значительно меньшей степени, чем другие местноанестезирующие средства, проникает через плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает
вредного влияния на плод. Применяют артикаин в стоматологической
практике (вызывает анестезию даже при воспалительных заболеваниях
полости рта).
При использовании артикаина возможны побочные и токсические
эффекты: головная боль, помутнение в глазах, диплопия, подергивания
мышц; тошнота, рвота, в редких случаях — нарушение сознания (вплоть
до полной его потери). Возможны также аллергические реакции: отек
и покраснение кожи в месте инъекции, ангионевротический отек и др.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к самому
артикаину и содержащемуся в его готовых лекарственных формах консерванту, при выраженных нарушениях ритма сердца, закрытоугольной
глаукоме. Препарат не следует вводить внутривенно.
Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удлинения действия артикаина в растворы анестетика добавляют эпинефрин.

6.2.3. Средства, применяемые для всех видов анестезии
Лидокаин (ксикаин♠) — 2-диэтиламино-2’,6’-ацетоксилидид, или α-диэтиламино-2,6-диметилацетанилид моногидрат, выпускают в виде гидрохлорида, хорошо растворим в воде, растворим в cпирте.
Лидокаин — замещенный амид, поэтому он медленнее метаболизируется в организме и действует более продолжительно, чем прокаин.
Лидокаин — эффективное местноанестезирующее средство, использующееся при всех видах местной анестезии: поверхностной, инфильтраци-

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

165

онной, проводниковой. По сравнению с прокаином он обладает большей
местноанестезирующей активностью (примерно в 2,5 раза). Кроме того,
лидокаин действует быстрее и в 2 раза продолжительнее, чем прокаин. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора.
В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от прокаина; с увеличением концентрации (1–2%) токсичность
повышается.
Лидокаин применяют: для инфильтрационной анестезии при хирургических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии,
хирургии конечностей; для блокады нервных сплетений; для эпидуральной и спинномозговой анестезии при операциях на органах малого таза,
нижних конечностях; для терминальной анестезии слизистых оболочек
в урологии, офтальмологии, стоматологии, при ожогах, при бронхоскопии и др.
Для анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. Количество раствора и его концентрация зависят от вида анестезии
и характера оперативного вмешательства.
При интоксикации лидокаином возможны головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения, судорожные подергивания, тремор,
брадикардия. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания.
Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удлинения местноанестезирующего действия в раствор лидокаина добавляют 0,1% раствор эпинефрина.
Лидокаин показан при непереносимости прокаина. В связи с тем,
что при метаболизме лидокаина не происходит образования парааминобензойной кислоты, он не снижает антимикробного действия сульфаниламидов.
Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает
выраженными антиаритмическими свойствами, поэтому его применяют
также в качестве противоаритмического средства (см. главу «Антиаритмические средства»).

6.2. ВЯЖУЩИЕ, ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ
И АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства предохраняют
окончания чувствительных нервов от воздействия на них различных раздражающих факторов, в том числе раздражающих веществ.

166

Часть II. Частная фармакология

6.2.1. Вяжущие средства
Вяжущие средства вызывают частичную денатурацию белков слизи
или раневого экссудата. Образовавшаяся белковая пленка защищает чувствительные нервные окончания от действия раздражающих веществ,
снижая болевые ощущения. Кроме того, происходит местное сужение
сосудов, снижаются их проницаемость и выделение экссудата, что способствует уменьшению воспалительной реакции. Такое действие оказывают
многие вещества растительного происхождения (органические вяжущие
средства), а также слабые растворы солей некоторых металлов (неорганические вяжущие средства).
К органическим вяжущим средствам относят танин♠, отвар коры дуба,
настои травы зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки, плодов черники и др.
К неорганическим вяжущим средствам относят висмута субнитрат,
дерматол♠, ксероформ♠, свинца ацетат, квасцы♠ — KAl (SO4)2, цинка
сульфат, меди сульфат и др. Помимо вяжущего они оказывают некоторое противомикробное (антисептическое) действие, вызывая коагуляцию
белков микробных клеток.
Вяжущие средства применяют внутрь и местно.
Показания к применению вяжущих средств:
● острые воспалительные заболевания ЖКТ (назначают вяжущие средства растительного происхождения, которые в случае инфекционной
природы заболевания сочетают с антибактериальными препаратами);
● язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические гастриты, дуодениты — применяют препараты растительного
происхождения, а также висмута субнитрат (входит в состав комплексных таблеток «Викаир»♠ и «Викалин»♠);
● острые и хронические воспалительные заболевания полости рта,
горла (назначают препараты растительного происхождения).
Кроме того, вяжущие средства применяют в виде глазных капель
при конъюнктивитах; в виде промываний при уретритах, вагинитах —
цинка сульфат; в виде промываний и примочек — свинца ацетат, квасцы♠.
В качестве вяжущего средства применяют галлодубильную кислоту,
известную под названием танин♠.
Танин♠ получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), наростов
на молодых побегах малоазиатского дуба, или из некоторых растений семейства сумаховых.
Танин♠ используют при отравлении алкалоидами и солями тяжелых
металлов, с которыми танин образует малорастворимые соединения (вво-

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

167

дят 0,5% водный раствор танина♠ для промывания желудка с последующим удалением промывных вод). C некоторыми алкалоидами (морфин,
кокаин, атропин, никотин) танин♠ образует нестойкие соединения, требующие их быстрого удаления из желудка.
Танин♠ применяют для полоскания рта и горла в виде 1–2% раствора,
при ожогах и язвах — наружно в виде 3–10% растворов и мазей. Внутрь
при диарее применяют соединения танина♠ с белком (танальбин♠, теальбин♠) для избежания нежелательного осаждения танина на слизистой
оболочке желудка.
При гастритах, энтеритах применяют внутрь, при колитах внутрь
и в виде клизм настоев и отваров растений, содержащих танин♠ (травы
зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки; корневища змеевика, кровохлебки, лапчатки; ягод черники и черемухи, коры дуба).
При воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (дерматиты, язвы, экземы) в виде присыпок и мазей применяют висмута
субнитрат, а также препараты дерматол♠ (висмута субгаллат), ксероформ♠
(трибромфенолят висмута основной), оказывающие вяжущее и антисептическое действия.
Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим, поэтому
их применяют повторно.
Обычно препараты этой группы хорошо переносимы. Побочные действия (тошнота, рвота, диспептические явления и др.) могут проявиться
лишь при длительном применении препаратов, содержащих металлы,
либо в случае индивидуальной их непереносимости.
В больших концентрациях соли тяжелых металлов могут оказывать
прижигающее действие. Растворы солей алюминия, серебра, меди, цинка используют как прижигающие (при обработке слизистых оболочек
и кожи, для удаления избыточных грануляций) или кровоостанавливающие средства (при неглубоких порезах).

6.2.2. Обволакивающие средства
Обволакивающие средства образуют с водой коллоидные растворы,
покрывающие слизистые оболочки и препятствующие действию на них
раздражающих веществ, защищая чувствительные нервные окончания.
К обволакивающим средствам относят крахмальную слизь, слизь из семян льна и др.
Растворы обволакивающих веществ образуют коллоидную пленку
на воспаленных участках, язвах и таким образом предохраняют ткани
и находящиеся в них окончания чувствительных нервов от раздражения.

168

Часть II. Частная фармакология

Именно поэтому обволакивающие средства оказывают местное противовоспалительное и болеутоляющее действия. Они находят применение
при воспалительных и язвенных поражениях слизистой оболочки желудка (гастрит, язвенная болезнь) и кишечника (энтероколит). Крахмальную
и льняную слизи назначают совместно или непосредственно перед приемом
ЛВ, обладающих раздражающими свойствами. Обволакивающие средства
назначают продолжительное время (2–3 нед) при отравлениях кислотами
и щелочами с целью защиты воспаленной и изъязвленной поверхности.

6.2.3. Адсорбирующие средства
Адсорбирующие средства — тонко измельченные порошкообразные
вещества, имеющие большую адсорбционную поверхность. Адсорбирующие вещества не должны растворяться в воде, оказывать раздражающее
действие и вступать во взаимодействие с другими веществами. Покрывая кожу или слизистые оболочки, эти вещества адсорбируют на своей
поверхности различные химические соединения и защищают чувствительные нервные окончания от их раздражающего действия. В качестве
адсорбирующего средства можно применять тальк (4SiO2 3MgO H2O), адсорбирующий при нанесении на кожу выделения потовых желез и предохраняющий кожу от механического раздражения. Тальк входит в состав
паст, обладающих подсушивающим действием.
Одно из основных адсорбирующих средств в медицинской практике — уголь активированный. Это уголь растительного или животного происхождения, тонко измельченный и поэтому имеющий большую адсорбирующую поверхность. Препарат назначают внутрь при отравлении
алкалоидами, солями тяжелых металлов, а также при пищевых интоксикациях. Применяют в виде взвеси в воде. При назначении внутрь уголь
активированный адсорбирует токсичные вещества и препятствует их всасыванию в ЖКТ. Кроме того, таблетки активированного угля назначают
при метеоризме (избыточном скоплении газов в кишечнике).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Для всех видов анестезии применяют:
а) прокаин;
б) тетракаин;
в) лидокаин;
г) кокаин;
д) бензокаин.

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию

169

2. Эффективность блокады проведения по нерву зависит от:
а) толщины нерва;
б) миелинизации нерва;
в) рН среды;
г) состояния натриевых каналов;
д) частоты импульсов, проводимых по нерву.
3. Местные анестетики связываются с потенциалозависимыми натриевыми каналами:
а) в состоянии покоя;
б) в активированном состоянии;
в) в неактивированном состоянии;
г) ковалентно;
д) только афферентных нервов.
4. Вяжущие средства:
а) раздражают рецепторы и вызывают локальное увеличение кровоснабжения;
б) используются при миозитах;
в) денатурируют белки раневой поверности;
г) используются при ожогах и язвах;
д) танин используют при отравлении морфином и солями тяжелых
металлов.
5. Обволакивающие средства:
а) обволакивают токсические вещества в ЖКТ и способствуют их выведению;
б) применяют при воспалительных и язвенных поражениях ЖКТ;
в) предохраняют нервные окончания пораженной области от раздражения;
г) сорбируют токсические вещества;
д) используются при отравлениях солями тяжелых металлов.

Глава 7
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ
АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

B медицинской практике используют вещества, возбуждающие окончания чувствительных нервных волокон (чувствительные рецепторы)
кожи и слизистых оболочек и не повреждающие расположенные рядом
ткани.
Некоторые вещества избирательно стимулируют определенные группы чувствительных рецепторов. К ним относят горечи (избирательно
возбуждают вкусовые рецепторы), рвотные и отхаркивающие средства
рефлекторного действия (избирательно возбуждают рецепторы желудка),
слабительные средства (избирательно возбуждают рецепторы кишечника). (Подробнее об этих препаратах см. разделы «Средства, влияющие
на функции органов пищеварения» и «Средства, влияющие на функции
органов дыхания»).
B медицинской практике используют также вещества, не избирательно стимулирующие чувствительные рецепторы кожи и слизистых оболочек, — раздражающие средства.
Раздражающие средства стимулируют окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.
В качестве раздражающих средств используют горчичное эфирное масло, этанол (спирт этиловый♠) (20–40%), скипидар живичный, перцовый
пластырь♠, аммиак (раствор аммиака 10%♠), рацементол (ментол♠) и др.
Раздражающие вещества используют при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах,
артритах и т.д.).
В этом случае при воздействии на здоровые участки кожи, имеющие
сопряженную иннервацию с пораженными органами или тканями, раздражающие вещества оказывают отвлекающее действие, уменьшая болевые ощущения. Отвлекающий эффект объясняют взаимодействием
возбуждения, поступающего в ЦНС с пораженных органов, и возбуждения, поступающего с чувствительных рецепторов кожи, расположенных
над этими органами (сегментарное строение тела), при действии на них

Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных нервов

171

раздражающих веществ. При этом снижается восприятие афферентной
импульсации с патологически измененных органов и тканей.
При использовании раздражающих препаратов происходит также
улучшение трофики органов и тканей, вовлеченных в патологический
процесс. Трофическое действие раздражающих веществ объясняют тем,
что при возбуждении чувствительных рецепторов кожи активируется симпатическая иннервация пораженных органов и тканей. Полагают, что возбуждение распространяется от рецепторов кожи к пораженным органам
через разветвления постганглионарных симпатических волокон по типу
аксон-рефлекса (минуя ЦНС). Трофическое действие может осуществляться и путем обычного кожно-висцерального рефлекса (через ЦНС).
При раздражении кожи положительное влияние может оказывать высвобождение биологически активных веществ (гистамина, брадикинина
и др.).
Отвлекающее и трофическое действия оказывает горчичное эфирное
масло, которое выделяется при применении горчичников.
Горчичники — горчичная бумага, покрытая тонким слоем порошка
из семян горчицы, содержащих гликозид синигрин и фермент мирозин.
Перед употреблением горчичники помещают на короткое время в теплую
воду (примерно 38 °С). Эта температура является оптимальной для ферментативной реакции, в результате которой под влиянием мирозина
происходит расщепление синигрина с образованием действующего раздражающего вещества горчицы — эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианата). Применяют горчичники при заболеваниях органов дыхания,
стенокардии, невралгиях, миалгиях. В результате уменьшаются болевые
ощущения, улучшается трофика соответствующих органов и тканей.
Для получения отвлекающего эффекта используют и другие раздражающие средства.
Спиртовые компрессы. Для компрессов применяют этанол (спирт этиловый 40%♠), так как именно в этой концентрации спирт оказывает выраженное раздражающее действие (в детской практике используют спирт
этиловый 20%♠).
Плоды перца стручкового, содержащие основной раздражающий гликозид капсаицин, используют для приготовления препаратов: настойки
перца стручкового, пластыря перцового♠, кремов и мазей («Никофлекс»♠,
«Эфкамон»♠).
Скипидар живичный (масло терпентинное очищенное♠) — продукт
перегонки живицы из сосны обыкновенной. Содержит липофильное вещество терпеновой структуры — α-пинен, проникающее через эпидермис
и раздражающее чувствительные нервные окончания. Оказывает отвле-

172

Часть II. Частная фармакология

кающее и антисептическое действия. Входит в состав мази скипидарной.
Отвлекающим действием обладает мазь «Финалгон»♠. Эти препараты применяют как отвлекающие средства при радикулитах, миозитах, артритах.
Раздражающие вещества, возбуждая чувствительные рецепторы слизистых оболочек, оказывают рефлекторное действие (возбуждение с чувствительных рецепторов передается по афферентным волокнам в ЦНС,
в результате чего изменяется состояние соответствующих нервных центров и иннервируемых ими органов). Рефлекторное действие раздражающих веществ используют при применении аммиака (раствора аммиака♠),
рацементола (ментола♠).
Аммиак (раствор аммиака♠, нашатырный спирт, NH4OH) используют
для рефлекторной стимуляции дыхательного центра при обморочных состояниях. Для этого вату, смоченную раствором аммиака♠, подносят к носу
больного. Вдыхание паров аммиака♠ приводит к возбуждению окончаний
чувствительных нервов верхних дыхательных путей. В результате рефлекторно возбуждается дыхательный центр, и больной приходит в сознание.
Однако вдыхание больших количеств паров аммиака♠ может вызвать резкое снижение частоты сердечных сокращений, остановку дыхания.
Рацементол (ментол♠) — основной компонент эфирного масла мяты
перечной (спирт терпенового ряда). Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода,
сменяемое местной анестезией. Раздражение ментолом♠ холодовых рецепторов полости рта сопровождается рефлекторным расширением спазмированных коронарных сосудов. На основе ментола выпускают препарат валидол♠ (25% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой
кислоты).
Применяют рацементол (ментол♠) при воспалительных заболеваниях
верхних дыхательных путей в виде капель, ингаляций и т.д.
Рацементол (ментол♠) как отвлекающее средство входит в состав многих комбинированных препаратов для наружного применения (меновазин♠, бороментол♠, эфкамон♠ и др.).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите группы ЛВ, стимулирующих окончания афферентных нервов:
а) вяжущие средства;
б) горечи;
в) спирт этиловый;
г) отхаркивающие средства;
д) обволакивающие средства.

Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных нервов

2. Эффективность горчичников обусловлена:
а) антибактериальным действием;
б) повышением температуры кожи под горчичником;
в) стимуляцией аксон-рефлекса.

173

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из ЦНС
и представлена двигательными нервными волокнами, иннервирующими
скелетные мышцы (соматическая иннервация), и вегетативными нервными
волокнами, иннервирующими внутренние органы, кровеносные сосуды,
железы и др. (вегетативная иннервация).
Соматическая нервная система включает центральную часть — двигательные нервные клетки (мотонейроны), тела которых расположены
в головном и спинном мозге, и периферическую часть — длинные отростки мотонейронов (аксоны). Аксоны представляют собой двигательные нервные волокна, образующие контакты (синапсы) со скелетными
мышцами, так называемые нервно-мышечные синапсы.
В отличие от соматической вегетативная иннервация обеспечивается
двумя последовательно расположенными нейронами. Тела первых нейронов находятся в ЦНС. Аксоны этих нейронов выходят из ЦНС и заканчиваются в вегетативных ганглиях, поэтому их называют преганглионарными волокнами. В ганглиях эти волокна образуют синаптические
контакты со вторыми, ганглионарными, нейронами. Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, оканчиваются
на клетках иннервируемых органов (эффекторных органов). Исключение
составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового
вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам
симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами (схема 1).
Вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов, имеющих анатомические и физиологические различия (схема 2). В симпатической системе тела преганглионарных нейронов
находятся в боковых рогах торако-люмбального (грудного и поясничного) отдела спинного мозга, а в парасимпатической системе — в среднем
и продолговатом мозге и сакральном отделе (крестцовой части) спинного
мозга. Ганглии симпатической нервной системы локализованы вне иннервируемых органов — в двух симпатических стволах, расположенных
по обе стороны позвоночника (вертебральные ганглии), а также в сим-

Средства, действующие на эфферентную иннервацию

175

Схема 1. Схема эфферентной иннервации: АЦХ — ацетилхолин; Адр — адреналин;
НА — норадреналин; М-ХР — М-холинорецепторы; Н-ХР — Н-холинорецепторы;
А, Б, В, Г, Д — холинергические синапсы; Г — нервно-мышечный синапс; Е — адренергический синапс; 1 — ганглий парасимпатической системы; 2 — ганглий
симпатической системы

патических узлах (верхний и средний шейные узлы, чревное сплетение,
верхний и нижний брыжеечные узлы). Парасимпатические ганглии локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов
(интрамуральные ганглии).
Передача возбуждения с преганглионарных волокон на постганглионарные нейроны в симпатических и парасимпатических ганглиях
осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина. Ацетилхолин выделяется также из окончаний нервных волокон, иннервирующих хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически

Схема 2. Схема вегетативной нервной системы

Парасимпатическая
иннервация

s)
gu
(n.
va

Симпатическая
иннервация

176
Часть II. Частная фармакология

Средства, действующие на эфферентную иннервацию

177

родственные нейронам симпатических ганглиев (эти клетки выделяют
адреналин и норадреналин). Кроме того, ацетилхолин является медиатором, передающим возбуждение с постганглионарных парасимпатических
нервных волокон на эффекторные органы (см. схему 1). Передача возбуждения, осуществляемая посредством ацетилхолина, называется холинергической. Холинергическими называют также и нервные волокна,
выделяющие ацетилхолин.
Передача возбуждения с постганглионарных симпатических нервных
волокон на эффекторные органы осуществляется другим медиатором —
норадреналином и называется адренергической. Нервные волокна, выделяющие норадреналин, также называются адренергическими. Исключение
составляют постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие
большинство потовых желез, и пилоэректоры (эти симпатические волокна выделяют ацетилхолин и поэтому относятся к холинергическим).
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации:
● расширение зрачков (мидриаз) вследствие сокращения радиальной
мышцы радужки;
● увеличение силы и частоты сердечных сокращений (увеличение
сердечного выброса);
● увеличение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (облегчение атриовентрикулярной проводимости);
● повышение автоматизма проводящей системы сердца;
● сужение кровеносных сосудов;
● повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса и сужения сосудов.
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:
● сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы
радужки;
● спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку
видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;
● уменьшение ЧСС;
● уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);
● повышение тонуса бронхов;
● повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус
сфинктеров снижается), миометрия;
● увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез
(слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.
ЛВ, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области синапсов, т.е. контактов между окончаниями нервных волокон и ганглио-

178

Часть II. Частная фармакология

нарными клетками или клетками эффекторных органов. Синапсы (от греч.
sinapsis — соединение, связь) состоят из трех основных элементов: пресинаптической мембраны (мембраны нервного окончания), синаптической
щели и постсинаптической мембраны (часть мембраны иннервируемой
клетки, которая непосредственно граничит с нервным окончанием).
В нервных окончаниях происходит синтез медиатора и его депонирование в синаптических пузырьках (везикулах). При деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой нервными импульсами, происходят
выделение (экзоцитоз) содержимого везикул и высвобождение медиатора
в синаптическую щель. Медиатор диффундирует через синаптическую
щель и возбуждает специфические рецепторы, находящиеся на постсинаптической мембране. Возбуждение рецепторов на постсинаптической
мембране клеток эффекторных органов приводит к усилению или угнетению их функции. Синапсы, в которых передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином, называют холинергическими, а синапсы,
медиатором которых является норадреналин, — адренергическими.
Выделяют 2 основные группы веществ, действующих на эфферентную
иннервацию:
● средства, действующие на холинергические синапсы;
● средства, действующие на адренергические синапсы.

Глава 8
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных
ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических
нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается
из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом.
Распространяющийся по аксону импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны окончания холинергического нерва, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через
которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация
Са2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, способствуя слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние происходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптической мембран) и выделению содержимого везикул в синаптическую щель
(рис. 8.1). Этот процесс носит название экзоцитоза. Слиянию везикулярной и пресинаптической мембран и, следовательно, высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин.
Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, снижающие
поступление Са2+ в цитоплазму нервных окончаний, например аминогликозидные антибиотики, ионы магния.
После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные на постсинаптической и пресинаптической мембранах холинергических синапсов.
В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется
ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной
кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается

180

Часть II. Частная фармакология

холин
АцКоА

Гемихолиний

Na+

Везамикол

АцКоА+холин
АцХ

Ca++
АцХ
Ca++

Ботулинический
токсин
АцХ
холин

М-холиномиметики
М-холиноблокаторы

ацетат

Ганглиоблокаторы
Курареподобные средства

Антихолинэстеразные средства

Рис. 8.1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ — ацетилхолин; АцКоА — ацетилкоэнзим А; Н-ХР — никотиновый холинорецептор; М-ХР — мускариновый холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза; SNAPs — synaptosome-associated proteins;
VAMPs — vesicle-associated membrane proteins

обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент
бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза),
которая также может инактивировать ацетилхолин.
На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, оказывающие влияние на следующие процессы:
● синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;
● высвобождение ацетилхолина;
● взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
● гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;
● обратный нейрональный захват холина.
Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол,
блокирующий транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин (пимадин♠). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулинический токсин. Обратный нейрональный захват холина ингибирует

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

181

гемихолиний, блокирующий транспортные белки пресинаптической
мембраны нервного окончания (см. рис. 8.1). Однако эти вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применение
в качестве ЛС.
В медицинской практике в основном используют вещества, непосредственно взаимодействующие с холинорецепторами: холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы) и холиноблокаторы (вещества,
блокирующие холинорецепторы и препятствующие действию на них ацетилхолина). Применяют также вещества, ингибирующие гидролиз ацетилхолина, — ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства).

8.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В этой группе выделяют:

● холиномиметики — вещества, подобно ацетилхолину непосредственно стимулирующие холинорецепторы;

● антихолинэстеразные средства, ингибирущие ацетилхолинэстеразу,
повышающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели,
усиливающие и пролонгирующие действие ацетилхолина.

8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково
чувствительны к ацетилхолину, однако проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные
в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний
постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую
чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых
видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране
нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных
клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (находящихся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными
рецепторами, или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются
на Н-холинорецепторы нейронального типа (Нн) и Н-холинорецепторы

182

Часть II. Частная фармакология

мышечного типа (Нм), различающиеся по локализации (табл. 8.1) и чувствительности к фармакологическим веществам.
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
Подтипы
холинорецепторов

Локализация рецепторов

Эффекты, вызываемые
стимуляцией холинорецепторов
М-холинорецепторы
Выделение гистамина, стимулиМ1
ЦНС: диффузно располорующего секрецию хлористоводоженные холинергические
родной кислоты париетальными
синапсы в коре головного
мозга, среднем мозге, ство- клетками желудка
ле и спинном мозге.
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка
М2
Сердце
Уменьшение ЧСС.
Снижение сократительной
активности предсердий.
Угнетение проводимости
и удлинение рефрактерного
периода в атриовентрикулярном узле
Пресинаптическая мембра- Снижение высвобождения ацена окончаний постганглио- тилхолина
нарных парасимпатических
волокон
М3
Круговая мышца радужной Сокращение, сужение зрачков.
Сокращение, спазм аккомодации
(иннервируемые) оболочки.
(глаз устанавливается на ближЦилиарная (ресничная)
нюю точку видения)
мышца глаза
Повышение тонуса (за исключеГладкие мышцы бронхов,
желудка, кишечника, желч- нием сфинктеров) и усиление
моторики желудка, кишечника
ного пузыря и желчных
протоков, мочевого пузыря, и мочевого пузыря, повышение
тонуса миометрия.
матки.
Повышение секреции
Экзокринные железы
(бронхиальные железы,
железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)
М3 (неиннерви- Эндотелиальные клетки
Выделение эндотелиального реруемые)
кровеносных сосудов
лаксирующего фактора (NО), вызывающего расслабление гладких
мышц сосудов

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

183

Окончание табл. 8.1
Подтипы
холинорецепторов
Нм
Нн

Локализация рецепторов

Эффекты, вызываемые
стимуляцией холинорецепторов
Н-холинорецепторы
Скелетные мышцы
Сокращение
Вегетативные ганглии.
Возбуждение ганглионарных нейЭнтерохромаффинные
ронов.
клетки мозгового вещества Секреция адреналина и норадренадпочечников.
налина.
Каротидные клубочки
Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного
центров

Вещества, избирательно блокирующие Нн-холинорецепторы ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие
Нм-холинорецепторы скелетных мышц, — курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, преимущественно стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики),
Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).
Классификация холиномиметиков:
, цевимелин;
● М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин
● Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон♠), лобелин; ♠
● М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин ).

М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих
парасимпатическую иннервацию (см. рис. 8.2). М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, проявляющих неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Известно 5 подтипов
М-холинорецепторов (М1, М2, М3, М4, М5). Наиболее подробно изучены
М1-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы
относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками,
а через них с ферментами или ионными каналами.
Так, М2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции
в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФзависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. Нарушается фос-

184

Часть II. Частная фармакология

форилирование кальциевых каналов кардиомиоцитов, в результате чего
во время деполяризации мембраны в кардиомиоциты поступает меньше
Са2+. Это приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации и, следовательно, к снижению автоматизма синоатриального узла
и ЧСС. Кроме того, при стимуляции М2-холинорецепторов активируются
калиевые каналы, усиливается выход калия из клетки и возникает гиперполяризация мембраны. Вход Са2+ через потенциалозависимые каналы
в кардиомиоциты при этом снижается, что также способствует развитию
тормозных эффектов. Уменьшаются также сократимость предсердий
и атриовентрикулярная проводимость, рефрактерный период в атриовентрикулярном узле удлиняется. Напротив, в предсердиях рефрактерный
период укорачивается, проведение импульсов по предсердиям ускоряется. Влияние парасимпатической иннервации на желудочки выражено
в меньшей степени, поэтому при стимуляции М2-холинорецепторов сократимость желудочков по сравнению с предсердиями снижается незначительно.
М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической
мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон.
При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных
желез взаимодействуют с Gq-белками, активирующими фосфолипазу С.
При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, способствующий высвобождению Са2+
из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция).
В результате при стимуляции М3-холинорецепторов в цитоплазме увеличивается концентрация Са2+, что вызывает повышение тонуса гладких
мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.
В мембранах эндотелиальных клеток сосудов находятся неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции
увеличиваются синтез и высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), вызывающего расслабление
гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
М1-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция
М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь,
действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хло-

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

185

ристоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты,
вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототип М-холиномиметиков — алкалоид мускарин (рис. 8.2), содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов,
приведенных в табл. 8.1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому
не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве ЛС. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм
аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, брадикардию
и снижение АД, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных
желез (проявляется ощущением удушья), спастические боли в животе,
диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами (иботеновая
кислота, мусцимол). При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка, дают энтеросорбенты и солевые слабительные.
Для устранения М-холиномиметического действия мускарина применяют
М-холиноблокатор атропин. М-холиномиметическим действием обладает также алкалоид ареколин, содержащийся в семенах растения Areca
catechu, произрастающей в субконтинентальной Индии и на прилегающих
островах. Ареколин вызывает эйфорию, поэтому листья и семена (орехи
Четвертичные аммониевые
соединения

Третичные аммониевые
соединения

Рис. 8.2. Химические структуры некоторых М-холиномиметиков

186

Часть II. Частная фармакология

бетель) в смеси с другими компонентами (листья перечного растения Piper
betle и др.) используются местным населением как легкое наркотическое
средство под названием бетель.
Пилокарпин — алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius
Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы
и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы
(см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез
(слюнных, слезных, потовых), поэтому его иногда в небольших дозах
(5–10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта), которая может быть результатом радиационного
облучения области головы и шеи или болезни Шегрена. В ряде стран
выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген ).
Но поскольку пилокарпин, будучи третичным амином (см. рис. 8.2),
и, следовательно, неполярным липофильным соединением, проникает в ЦНС и обладает довольно высокой токсичностью, его в основном
применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения
внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза).
Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает
через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть
(гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через
щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры
(рис. 8.3).
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной
жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которого регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой (m. sphincter
pupillae) и радиальной (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная —
симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок
сужается, а при сокращении радиальной мышцы — расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы — заболевания, характеризующегося постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что мо-

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

187

Рис. 8.3. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию
(толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

жет привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома
бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма
развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза, чаще
всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повышаться до 60–80 мм рт.ст. (в норме
внутриглазное давление составляет 16–26 мм рт.ст.). Открытоугольная
форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной
жидкости; сам угол при этом открыт.

188

Часть II. Частная фармакология

Пилокарпин, как и все М-холиномиметики, вызывает сокращение
круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз), а также
сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной формы глаукомы, и в этом случае его используют в первую очередь
(препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится
тоньше, способствуя раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы
пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного
давления. При закрытоугольной форме глаукомы пилокарпин часто применяют перед оперативным вмешательством и для купирования острого
приступа глаукомы.
Назначают пилокарпин и при открытоугольной форме глаукомы,
при которой имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу.
Сокращение цилиарной мышцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются
в размерах, и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1–2% водных растворов (продолжительность действия 4–8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений,
оказывающих пролонгированное действие (8–12 ч), мазей и специальных
глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1–2 раза в сутки). Выпускают комбинированные препараты, содержащие пилокарпин с эпинефрином (глазные
пленки пиларен♠) и пилокарпин с тимололом (глазные капли фотил♠).
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит
к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, и он приобретает более выпуклую форму.
При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая
способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше
видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, называемое спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина. Кроме
того, пилокарпин вызывает макропсию (предметы кажутся увеличенными
и видны нечетко). При длительном применении пилокарпина возможны
фиброзные изменения внутриглазных мышц, необратимый миоз, повышение проницаемости капилляров, появление отеков и кровоизлияний.
В связи с этим один раз в год рекомендуется прерывать лечение пилокарпином на несколько месяцев с заменой его на тимолол. Пилокарпин
и другие М-холиномиметики в глазных лекарственных формах противопоказаны при ирите и иридоциклите.

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

189

При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного
действия. При системном введении пилокарпин вызывает все эффекты
возбуждения парасимпатической системы, а проникая в ЦНС, может провоцировать приступы эпилепсии. В экспериментальных исследованиях
на животных пилокарпин используется для создания модели эпилепсии.
Ацеклидин — синтетическое соединение с прямым стимулирующим
действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные
с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме.
После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря, пониженном тонусе матки и маточных кровотечениях в послеродовом периоде. Назначают внутрь и парентерально.
Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных
органов, снижение АД. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус
гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме
и обструктивной болезни легких. Противопоказан ацеклидин при стенокардии, брадикардии, язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите (повышает секрецию НСl), при беременности (повышает тонус
миометрия).
Бетанехол  — синтетический М-холиномиметик, применяемый
при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у ацеклидина.
Цевимелин — агонист М1- и М3-холинорецепторов с преимущественным действием на М3-холинорецепторы, используется для повышения
секреции слюнных желез при ксеростомии, вызванной болезнью Шегрена
или радиационным облучением области головы и шеи.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества).

Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, действующие преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа,
локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ган-

190

Часть II. Частная фармакология

глиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц
эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами (см. рис. 2.2). По структуре это гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так,
Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых
субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал.
При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na+-канала. Ионы Na+ поступают в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки
скелетных мышц и мышечному сокращению. Н-холинорецепторы нейронального (ганглионарного) типа имеют такую же структуру, но в отличие
от Нм-холинорецепторов состоят из α- и β-субъединиц различных подтипов. Различия α- и β-субъединиц этих рецепторов, по-видимому, определяют разнообразие эффектов, опосредуемых Н-холинорецепторами
нейронального типа в ЦНС и вегетативных ганглиях.
Никотин — алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana
tabacum, Nicotiana rustica). Никотин попадает в организм человека во время
курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина — 60 мг). Никотин быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры).
Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников
и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина
эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению ЧСС,
сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение

Рис. 8.4. Химические структуры некоторых Н-холиномиметиков

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

191

секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти
процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую
можно наблюдать в начале действия никотина.
В связи с тем, что никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин, см. рис. 8.4), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга.
В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других
биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах
вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги.
Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать
тошноту и рвоту.
Никотин метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t½ 1,5–2 ч). К действию никотина быстро развивается
толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают
гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, сменяющуюся
тахикардией, повышение АД, одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Основная мера помощи — искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином,
а также другими токсичными веществами, содержащимися в табачном дыме и оказывающими раздражающее и канцерогенное действия.
Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания
дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак
легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении
курения у курильщиков возникает синдром отмены, связанный с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности.
Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания
от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2
или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный
накожный пластырь, в течение 24 ч равномерно выделяющий небольшие
количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.

192

Часть II. Частная фармакология

Лобелин — алкалоид тропического растения Lobelia inflata, третичный
амин (см. рис. 8.4). Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Вначале лобелин, возбуждая центр блуждающего нерва
в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и снижение АД, но затем
вследствие стимуляции Н-холинорецепторов симпатических ганглиев
и мозгового вещества надпочечников АД повышается.
Цитизин — алкалоид, содержащийся в растениях ракитник (Cytisus
Laburnum) и термопсис (Thermopsis Lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный
центр. Выпускается в виде 0,15% раствора под названием «Цититон»♠.
В отличие от лобелина цитизин вызывает только прессорный эффект (повышает АД).
Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»♠ и «Лобесил»♠,
применяемых для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон♠
и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Действуют эти вещества кратковременно (в течение
2–5 мин). Однако эти препараты эффективны только при сохранении
рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, снижающими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, средства для наркоза). Применяют их редко при отравлении угарным газом и асфиксии
новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести
искусственную вентиляцию легких). При передозировке эти вещества
могут вызвать рвоту, тонико-клонические судороги и остановку сердца.
Противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, отеке
легких.

М-, Н-холиномиметики
Ацетилхолин — нейромедиатор, передающий возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида♠. При введении ацетилхолина в организм преобладают его
эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия,
расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного
и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных, пищеварительных и др. экзокринных желез. Действие ацетилхолина на частоту сердечных сокращений (ЧСС) может осложняться возникновением
рефлекторных эффектов со стороны симпатической системы и зависит

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

193

от вводимой дозы: при внутривенной инфузии ацетилхолина со скоростью
20–50 мкг/мин снижение АД (вследствие расширения сосудов) сопровождается рефлекторным повышением ЧСС. При введении более высоких
доз превалирует прямое действие ацетилхолина на М-холинорецепторы,
и он, несмотря на снижение АД, вызывает брадикардию и угнетение атриовентрикулярной проводимости. Стимулирующее влияние ацетилхолина
на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие)
проявляется при блокаде М-холинорецепторов (атропином). В результате
на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и,
как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения
симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции
каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения
в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин — четвертичное аммониевое
соединение (см. рис. 8.2), поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро
разрушается холинэстеразой плазмы крови и синаптической ацетилхолинэстеразой, поэтому оказывает кратковременное действие, продолжающееся всего несколько минут.
Ацетилхолин используется в экспериментальных исследованиях. Медицинское применение ацетилхолина весьма ограничено. Его сосудорасширяющее действие иногда используют при спазмах периферических
сосудов (перемежающаяся хромота) и артерий сетчатки. Для этих целей
используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид♠, вводят подкожно или внутримышечно. В сочетаниях с другими препаратами применяют местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях.
Карбахол (карбахолин♠) — аналог ацетилхолина, но в отличие от него
практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует
более продолжительно (в течение 1–1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно
использовать при глаукоме и парентерально при атонии мочевого пузыря.

8.1.2. Антихолинэстеразные средства
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу —
фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза,

194

Часть II. Частная фармакология

ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина
в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.
При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие
ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии, снижению сердечного выброса, повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого
пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем,
что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. АД снижается гораздо в меньшей степени,
чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения
сердечного выброса).
При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических
эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.
Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэстеразных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников
и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии
и повышению АД. Антихолинэстеразные средства, проникающие через
ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия
К ним относят физостигмин (эзерин), неостигмина метилсульфат
(прозерин♠), пиридостигмина бромид (калимин♠), ривастигмин (экселон♠), галантамина гидробромид (реминил♠, нивалин♠), донепезил (арисепт♠), эдрофоний (тензилон).
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром (с карбоксильной
группой остатка глутаминовой кислоты), а углерод карбонильной группы — с эстеразным центром (с ОН-группой остатка серина). В результате
происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилиро-

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

195

ванного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности
ацетилхолинэстеразы происходят очень быстро. Весь процесс гидролиза
ацетилхолина занимает приблизительно 100–150 мкс.
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина
метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карбаминовой кислоты — карбаматами (рис. 8.5).
Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным,
так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза в своем эстеразном центре (через
ОН-группу остатка серина) оказывается ковалентно связанной с карбамильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит
Четвертичные
аммониевые соединения

2

Третичные
аммониевые соединения

5

Рис. 8.5. Химические структуры некоторых антихолинэстеразных средств обратимого действия

196

Часть II. Частная фармакология

медленнее — от 30 мин до нескольких часов. Это определяет продолжительность действия карбаматов. Препараты этой группы ингибируют
ацетилхолинэстеразу в течение 3–6 ч. Другие обратимые ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Эдрофоний
связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5–10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное
антихолинэстеразное действие. Эдрофоний — полярное гидрофильное
соединение (четвертичный амин), быстро выводится из организма. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Эти вещества в отличие от эдрофония являются третичными аминами (см. рис 8.5) и проникают через
ГЭБ в ткани мозга.
Неостигмина метилсульфат (прозерин♠) — синтетическое соединение,
содержащее четвертичный атом азота (см. рис. 8.5), плохо проникает через
ГЭБ. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая
и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических
холинергических синапсах. При применении неостигмина метилсульфата
преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической
иннервации.
Фармакологические эффекты неостигмина. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней
камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Одновременно развивается спазм
аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется
циннова связка — хрусталик становится более выпуклым, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус
бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность
мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Из эффектов
неостигмина, вызываемых стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечают действие на нервно-мышечные синапсы. Облегчение нервно-мышечной передачи и повышение тонуса скелетных мышц связано не только
с ингибированием ацетилхолинэстеразы и увеличением концентрации
ацетилхолина в синаптической щели, но и с прямым стимулирующим
действием неостигмина на Нм-холинорецепторы скелетных мышц. Этот
эффект в особенности выражен при пониженном тонусе скелетной му-

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

197

скулатуры, связанном с патологическими состояниями или введением
курареподобных средств.
В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ
и мочевого пузыря.
Основные показания к применению неостигмина:
● миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются
антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего
уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью
и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости
дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;
● послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря; препарат
вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;
● в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервномышечного блока; препарат вводят внутривенно;
● редко — при закрытоугольной глаукоме.
Неостигмин будучи полярным гидрофильным соединением после приема внутрь всасывается из ЖКТ не полностью (дозы для приема внутрь
в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует непродолжительно (2–4 ч).
Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов
можно использовать атропин. Стимуляция Нм-холинорецепторов высокими концентрациями ацетилхолина может вызвать подергивание скелетных мышц. Увеличение дозы неостигмина повышает и удлиняет действие
ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, что может вызвать стойкую
деполяризацию постсинаптической мембраны (деполяризационный блок)
и угнетение нервно-мышечной передачи. Поэтому при передозировке препарата наряду с усилением симптомов, связанных со стимуляцией парасимпатической системы, возможно усиление симптомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной передачи (холинергический криз).
Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, стенокардии, нарушениях проводящей системы сердца, бронхиальной астме,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваниях, при которых усиление парасимпатических влияний на органы
и ткани нежелательно.

198

Часть II. Частная фармакология

Пиридостигмина бромид — четвертичное аммониевое соединение,
не проникает через ГЭБ, действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). В основном его применяют при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, назначают
внутрь и парентерально. По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты
и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина метилсульфата. При передозировке пиридостигмина бромида возможен холинергический криз.
Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, — амбенония хлорид (оксазил♠) — оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, принимают внутрь. Амбенония хлорид является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.
Эдрофоний — короткодействующий препарат (продолжительность
действия 5–15 мин), четвертичный амин, оказывает периферическое
действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно
(эффект наступает через 30–60 с). Повышение тонуса скелетных мышц
после введения препарата является признаком заболевания.
Эдрофоний также используют для дифференциальной диагностики
между холинергическим кризом, вызванным передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении, и обострением миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостигмина
метилсульфата, пиридостигмина бромида) вместо ожидаемого улучшения состояния отмечают мышечную слабость, связанную со стойкой
деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный
блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения
тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (благодаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект
исчезает быстро).
Эдрофоний применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.
Физостигмин — алкалоид калабарских бобов, семян древовидного кустарника Physostigma venenosum, произрастающего в Западной Африке,
был первым антихолинэстеразным веществом, которое стали применять
в медицинской практике — сначала как антидот при отравлении беленой,
а затем при глаукоме. В больших концентрациях физостигмин может непосредственно стимулировать холинорецепторы.
Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином
(см. рис. 8.5) и хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

199

как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС
(например, атропином). Растворы физостигмина салицилата используют
в глазной практике при закрытоугольной форме глаукомы (в основном
при острых приступах) как миотическое средство, облегчающее отток
внутриглазной жидкости. По эффективности физостигмин превосходит пилокарпин (в большей степени снижает внутриглазное давление),
но вследствие сильного сокращения радужной оболочки при его применении возникают болевые ощущения в глазах и надбровных дугах.
Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания ЛВ,
используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия,
что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга,
в том числе холинергических нейронов. При этом отмечают снижение
концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием
для использования антихолинэстеразных средств.
Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин (когнекс), ранее рекомендованный
к применению при болезни Альцгеймера, имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее
серьезное из которых — нарушение функции печени.
Галантамин, алкалоид, выделенный из луковиц и цветков растений
рода Galanthus (в виде галантамина гидробромида под названием реминил)♠, ривастигмин (экселон♠) и донепезил (арисепт♠), которые в настоящее время применяются при болезни Альцгеймера и других видах
деменции, имеют определенные преимущества. Эти вещества, особенно ривастигмин, в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов),
чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные
побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, они не обладают характерной для такрина♠
гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин
и ривастигмин — 2 раза в сутки). Ривастигмин выпускают также в виде
трансдермальных терапевтических систем для накожного применения
(продолжительность действия — 24 ч).
Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти, внимания, речи и других когнитивных функций, частично уменьшаются и другие проявления болезни Альцгеймера.

200

Часть II. Частная фармакология

Антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС, в небольших
дозах оказывая благотворное стимулирующее действие (повышение
внимания, укорочение рефлекторных реакций), в высоких дозах могут
вызвать генерализованные судороги с последующей комой и угнетением
дыхания. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею,
головокружение, головную боль и др.
Галантамина гидробромид (нивалин♠), кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например
при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят
подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных
средств антидеполяризующего действия, вводят внутривенно.
Некоторые обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы из группы
карбаматов используются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов.
Первым таким продуктом был карбосульфан, разработанный в США. В настоящее время эти вещества используются под разными названиями. Проникая через слизистые оболочки и кожу, карбаматы могут вызвать тяжелую
интоксикацию, симптомы и методы лечения которой такие же, как при отравлении фосфорорганическими соединениями — ФОС. Но в отличие
от необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы карбаматы вызывают
менее выраженные нарушения и действуют менее продолжительно (вследствие быстрого восстановления активности фермента), поэтому при интоксикации этими веществами нет необходимости использовать реактиваторы
холинэстераз. Введение атропина в дозах, достаточных для конкурентного вытеснения ацетилхолина из связи с холинорецепторами, является
неотложным мероприятием, необходимым для устранения симптомов
как при отравлении инсектицидами, так и при передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия медицинского назначения.
Ипидакрин (нейромидин♠) обладает слабой антихолинэстеразной активностью и непосредственно стимулирует проведение импульсов в холинергических синапсах, блокируя калиевые каналы мембран нервных
клеток, способствует ее деполяризации. Действует как в периферической
нервной системе, так и в ЦНС. Применяется по тем же показаниям,
что и другие антихолинэстеразные средства: для лечения миастении и миастенического криза, при невритах, полиневритах, параличах и парезах
центрального происхождения, деменции, включая болезнь Альцгеймера.
Назначают также при атонии кишечника и слабости родовой деятельности. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у других
антихолинэстеразных средств.

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

201

Антихолинэстеразные средства необратимого действия
К этой группе относят ФОС, ингибирующие ацетилхолинэстеразу
за счет образования ковалентных связей между фосфорильным остатком
ФОС и ОН-группой серина в эстеразном центре фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен
часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически
необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин♠ и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения
внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат — гидрофильное
полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву, поэтому
при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия около 4 сут. В отличие
от других ФОС экотиопат устойчив в водном растворе.
В основном ФОС, такие как карбофос (малатион), тиофос (паратион),
используются с немедицинскими целями — в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых, вредителей растений.
В организме млекопитающих и более интенсивно у насекомых они превращаются в активные метаболиты — малаоксон и параоксон, в которых
атом серы замещен на атом кислорода. Некоторые ФОС использовались
как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают
высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких, поэтому нередко
бывают причиной отравлений. Попав в организм, значительная часть
ФОС депонируется в жировой ткани, сорбируется на эндотелии сосудов
и эритроцитах, проникает в липиды клеточных мембран и, выделяясь
с желчью в просвет кишечника, подвергается энтерогепатической циркуляции. В результате продолжительного пребывания ФОС в организме
могут возникать повторные интоксикации.
Симптомы и принципы лечения острого отравления ФОС. При острых
отравлениях ФОС наблюдаются эффекты возбуждения как М-, так
и Н-холинорецепторов. Эти эффекты связаны со значительной концентрацией ацетилхолина в холинергических синапсах и проявляются
в чрезмерной степени. М-холиномиметические эффекты проявляются
в виде сильного миоза (сужение зрачков до размеров булавочной головки), слезотечения, профузного потоотделения, обильной саливации,
спазма бронхов и повышения секреции бронхиальных желез, ощущения
удушья. Возникают рвота, спастические боли в животе, диарея, непроизвольное мочеиспускание, брадикардия и снижение АД. Развитие та-

202

Часть II. Частная фармакология

хикардии и повышение АД связаны с преимущественной стимуляцией
Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества
надпочечников, стимуляцией сосудодвигательного центра. Вследствие
стимуляции Н-холинорецепторов скелетных мышц вначале возникают
мышечные подергивания, затем — паралич скелетной мускулатуры вследствие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны. Со стороны
ЦНС отмечаются спутанность сознания, психомоторное возбуждение судороги, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро
вытереть кожу сухим ватным тампоном и промыть 5–6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внутрь —
промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если
вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют
форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию,
перитонеальный диализ.
Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызываются стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют
М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно
в больших дозах (2–4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы — вещества, восстанавливающие активность
фермента.
Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу
(–NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с фосфорильными остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только
в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением
химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более
устойчивым к действию реактиваторов.
В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима
бромид (дипироксим♠), аллоксим♠ и изонитрозин♠. Тримедоксима бромид
и аллоксим♠ относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин♠ — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи
в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами
обратимого действия.

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

203

8.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие
М-холинорецепторы (М-холиноблокаторы), Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы) и вещества, блокирующие
Н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).

8.2.1. М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию,
М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.
М-холиноблокаторы вызывают:
● расширение зрачков (мидриаз);
● паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);
● повышение ЧСС (тахикардию);
● повышение атриовентрикулярной проводимости;
● снижение тонуса гладких мышц бронхов;
● снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;
● уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической
системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, уменьшая их секрецию.
Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.
К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых
(Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica).
Главный алкалоид этих растений — L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина — атропин. Атропин по химической структуре представляет собой сложный эфир
тропина и D-, L-троповой кислоты (рис. 8.6), относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим
путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблоки-

204

Часть II. Частная фармакология

рующей активностью — сложный эфир скопина и троповой кислоты —
скополамин (l-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).
Атропин — наиболее известный М-холиноблокатор, поэтому другие
препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.
Атропин блокирует М1-, М2- и М3-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани,
поэтому обладает широким спектром фармакологического действия.
Фармакологические эффекты атропина. Блокируя М3-холинорецепторы
круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также
вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы. Это приводит
к натяжению цинновой связки, вследствие чего уменьшается кривизна
хрусталика (снижается его преломляющая способность) — глаз устанавливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называют параличом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной
мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости, и у больных глаукомой может повыситься внутриглазное давление. В связи с этим атропин
и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
Атропин, блокируя М2-холинорецепторы сердца, устраняет тормозное
влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел и повышает
его автоматизм — возникает тахикардия. Блокада тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости. В связи с тем, что атропин стимулирует центры
блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия, возникающая при применении низких доз атропина
(этому также может способствовать усиление выделения ацетилхолина
вследствие блокады пресинаптических М2-холинорецепторов).
Блокируя М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин
устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации
на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус, моторику ЖКТ и сокращения
детрузора мочевого пузыря. Тонус сфинктеров при этом повышается.

Рис. 8.6. Химическая структура атропина

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

205

Атропин блокирует М3-холинорецепторы экзокринных желез (желез
внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных
и потовых желез.
Атропин блокирует М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка, уменьшая выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты
снижается.
Атропин блокирует неиннервируемые М3-холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов. Однако
он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими
веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.
Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов)
используют в медицинской практике.
Показания к применению атропина. Способность атропина вызывать
расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования
глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты,
иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет
использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инстилляции в глаз
0,5–1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается
через 30–40 мин, паралич аккомодации — через 1–3 ч. Действие атропина
на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10–14 дней.
Продолжительное расширение зрачков — преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении
атропина возможны местное раздражение и гиперемия конъюнктив, развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина
в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей
и лиц преклонного возраста.
В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного
происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.
В связи с тем, что атропин понижает тонус бронхов и уменьшает
секрецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитическое средство для купирования и предупреждения бронхоспазма.
Однако в настоящее время с этой целью в основном используют другие
М-холиноблокаторы — ипратропий♠, тиотропий♠ и тровентол♠, которые

206

Часть II. Частная фармакология

вводят ингаляционно. Эти вещества — четвертичные аммониевые соединения, в отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких (а также из кишечника при проглатывании) и практически
не вызывают системных побочных эффектов.
Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые
другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М3-холинорецепторов
париетальных клеток, секретирующих хлористоводородную кислоту,
и М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка, выделяющих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время
из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в основном используют избирательный блокатор
М1-холинорецепторов — пирензепин. Пирензепин снижает секрецию хлористоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие
от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных
с блокадой М2- и М3-холинорецепторов.
Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах
гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.
Атропин уменьшает секрецию трипсиногена поджелудочной железой,
поэтому его можно применять в лечении острого панкреатита (при остром
панкреатите трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в тканях поджелудочной железы, что приводит к ее разрушению).
Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя М2-холинорецепторы
сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца. При этом полезной также является способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез,
снижать риск развития рефлекторного ларингоспазма и оказывать противорвотное действие.
Атропин используют как специфический антидот при отравлении
М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.
Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует М-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления
болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

207

время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол♠), бипериден
(акинетон♠), которые преимущественно блокируют М-холинорецепторы
ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.
Применяют атропин в виде атропина сульфата♠ внутрь, парентерально
и местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30–
40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение 30–60 мин). Метаболизируется в печени путем
гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты. Период полуэлиминации составляет около 2 ч. Выводится почками (около 30–50%
в неизмененном виде). Продолжительность действия при введении внутрь
составляет 4–6 ч.
Побочные эффекты атропина. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов
в различных органах и тканях:
● сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;
● нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;
● повышение ЧСС (тахикардия);
● обстипация (запор) вследствие снижения тонуса и перистальтики
ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;
● нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.
Атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он
противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания
атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Атропин противопоказан также при тахиаритмиях,
атонии кишечника.
Симптомы и принципы лечения острого отравления атропином. В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим
действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное
беспокойство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления
атропином характерны:
● расширение зрачков и затуманенность зрения;
● фотофобия (светобоязнь);
● ощущение присутствия песка в глазах вследствие снижения секреции слезных желез;
● сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани,
что может привести к нарушению глотания и речи;

208

Часть II. Частная фармакология

● жажда, сухость, покраснение кожи и повышение температуры тела
(вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи; у детей температура может повышаться до 42 °С);
● тахикардия (160–190 в минуту), экстрасистолы, ишемия миокарда;
● головная боль, головокружение;
● задержка мочеиспускания;
● в тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации,
бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра (летальная доза
для взрослых 100 мг).
Частой причиной отравления, особенно у детей, бывает употребление
растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена, летальная доза
для детей — 10 мг — содержится в 2–3 ягодах красавки). Появление токсических концентраций атропина в крови может быть при передозировке
атропина, а также при его закапывании в глаз. Симптомы интоксикации
могут вызвать и другие средства с М-холиноблокирующей активностью,
например трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин, антипсихотическое средство аминазин♠.
Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин, галантамин).
Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка
раствором перманганата калия и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина♠ (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез.
При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости проводится искусственное дыхание.
Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют
в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.
Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон»♠, «Бесалол»♠,
«Бепасал»♠, «Беллалгин»♠; свечей «Бетиол»♠, «Анузол»♠; «Капель Зеленина»♠ и др.
Скополамин (l-гиосцин) — алкалоид, содержащийся в тех же растениях,
что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный
эфир скопина и троповой кислоты). Выпускают в виде скополамина гидробромида (рис. 8.7).
Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов в периферических органах и тканях и в ЦНС. Через ГЭБ ско-

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

209

Рис. 8.7. Химические структуры некоторых М-холиноблокаторов

поламин (рКа=7,2) проникает в большей степени, чем атропин (рКа= 9,0),
так как при рН плазмы крови большее его количество находится в неионизированном состоянии. Периферические эффекты скополамина сходны
с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно
различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах
оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин
вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти). В токсических дозах
скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и затем
коматозное состояние.
Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность
угнетать вестибулярные центры и оказывать противорвотное действие
при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилакти-

210

Часть II. Частная фармакология

ки морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток
«Аэрон»♠, которые принимают для предупреждения тошноты и рвоты
перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч.
Эти таблетки содержат камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина (камфора, оказывая тонизирующее действие на дыхательный центр,
устраняет угнетающий эффект скополамина на дыхание). Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные
трансдермальные терапевтические системы доставки, представляющие
собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48–72 ч.
Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями для предотвращения рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез. При этом
полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина.
Скополамин, так же как и атропин, можно применять в качестве спазмолитика при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах),
в офтальмологии его применяют для расширения зрачков с диагностической целью, а также при иритах и иридоциклитах.
В качестве спазмолитических средств при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной
терапии синдрома раздраженного кишечника используют гиосциамина
сульфат и гиосцина бутилбромид (бускопан♠). Эти препараты также применяют в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Платифиллин — алкалоид крестовника широколистного (Senecio
platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. По М-холиноблокирующему действию
менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно
на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата♠ при спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга
и периферических сосудов.
Пирензепин (гастроцепин ♠) блокирует преимущественно М 1-холинорецепторы, угнетая выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желудка (см. рис. 8.9). При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными
клетками желудка. Кроме того, пирензепин снижает стимулирующее
влияние центра вагуса на желудочную секрецию (связано с блокадой

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

211

М1-холинорецепторов интрамуральных ганглиев). Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу «Средства, влияющие
на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует М2- и М3-холинорецепторы, он
не оказывает выраженного влияния на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость, величину зрачка, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько уменьшается секреция
слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту, возможны незначительные нарушения ближнего зрения (паралич аккомодации), диарея,
булимия, аллергические реакции. Пирензепин не проникает через ГЭБ
и не оказывает влияния на ЦНС.
Толтеродин (детрузитол♠) блокирует М2 и М3-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы
мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. В меньшей степени оказывает угнетающее действие на секрецию слюнных желез. Преимущественное действие на мочевой пузырь
(М-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также
оксибутинин (дриптан♠). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.
К М-холиноблокаторам, недавно разрешенным для использования
при лечении гиперактивного мочевого пузыря, относят троспия хлорид
(спазмекс♠), дарифенацин (энаблекс♠) и солифенацин (везикар♠), зарегистрированные в нашей стране.
Троспия хлорид — неселективный антагонист М-холинорецепторов,
обладающий также прямым спазмолитическим действием. Дарифенацин
и солифенацин — конкурентные М-холиноблокаторы с преимущественным действием на М3-холинорецепторы.
Ипратропия бромид (атровент♠, иправент♠) неизбирательно блокирует разные подтипы М-холинорецепторов (М1, М2, М3). Блокируя
М3-холинорецепторы гладких мышц бронхов (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию
желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению
объема и повышению вязкости мокроты, затрудняя ее отделение. Отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт является положительным свойством препарата (см. рис. 8.7).
В связи с блокадой М2-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, конкурентно вытесняющего ипратропий

212

Часть II. Частная фармакология

из связи с М3-холинорецепторами бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.
Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных
заболеваниях дыхательных путей, бронхиальной астме. При хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ) М-холиноблокаторы являются
препаратами выбора, так как в патогенезе этого заболевания большое
значение имеет повышение холинергических влияний на тонус бронхов.
Эффект ипратропия развивается через 15 мин после ингаляционного
введения препарата и сохраняется и течение 6–8 ч. При ингаляционном
введении только лишь 10% препарата достигает мелких бронхов и альвеол,
остальная часть вещества оседает в глотке и полости рта и проглатывается. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениями и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении
плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей,
а также из кишечника в случае его проглатывания, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов.
В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечаются сухость во рту и повышение вязкости мокроты. Ипратропий также
уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа, поэтому он
может использоваться для уменьшения ринореи при вазомоторном рините. Еще одно применение ипратропия (препарат итроп♠) связано с его
способностью повышать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.
Применяется этот препарат внутривенно и внутрь при синусовой брадикардии и блокадах сердца, обусловленных влиянием вагуса.
Тиотропия бромид (спирива♠) преимущественно блокирует М3-холинорецепторы дыхательных путей, а также М1-холинорецепторы. Препарат
не блокирует М2-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, поэтому не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на продолжительности его действия (около 12 ч). Тиотропия бромид назначают
ингаляционно 1 раз в сутки при ХОБЛ для предупреждения обострения
заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида. Тиотропия бромид — полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены
незначительно.
В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие
на глаз, чем атропин.

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

213

Тропикамид (мидриацил♠), блокируя М-холинорецепторы круговой
мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегию) (см. рис. 8.7). Расширение зрачков наступает
быстро — через 5–10 мин и продолжается до 6 ч. Паралич аккомодации
отмечается через 20–40 мин и длится 1–2 ч. Применяют для исследования
глазного дна. Непродолжительность циклоплегии в этом случае является
преимуществом препарата. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные
системные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость
во рту, гипертермию (в особенности у детей).
Циклопентолат (цикломед♠) вызывает мидриаз и паралич аккомодации
продолжительностью 20–24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.
Гоматропин — синтетическое атропиноподобное вещество, сложный
эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам.
По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15–20 ч).
Его применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков
в виде гоматропина метилбромида.
Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

8.2.2. Ганглиоблокаторы
Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна.
В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической,
так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани.
Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (уменьшая выделение
адреналина и норадреналина), а также Н-холинорецепторы каротидных
клубочков (препятствуя рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров).
Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению
стимулирующего влияния симпатической системы на сердце и тонус сосудов (артерий и вен), при этом снижается ударный объем, расширяются
артерии и вены — в результате снижается артериальное и венозное давление. Уменьшение выделения адреналина и норадреналина надпочеч-

214

Часть II. Частная фармакология

никами под влиянием ганглиоблокаторов также способствует снижению
артериального и венозного давления.
Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению
аккомодации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (тахикардия), понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря,
угнетению секреции слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника. В отличие от М-холиноблокаторов ганглиоблокаторы в меньшей степени расширяют зрачки и не оказывают существенного влияния
на тонус бронхов.
Показания к применению ганглиоблокаторов. В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.
Препараты этой группы применяют для купирования гипертензивных
кризов (быстрого снижения АД), при отеке легких на фоне повышенного
АД, при спазме периферических артерий. Ганглиоблокаторы короткого
действия можно использовать для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Препараты вводят внутривенно капельно, при этом
снижение АД способствует уменьшению кровотечения из сосудов операционного поля, а при нейрохирургических операциях препятствует развитию отека мозга. Кроме того, таким образом можно уменьшить нежелательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возникают
во время операции.
Побочные эффекты ганглиоблокаторов связаны с блокадой симпатических и парасимпатических ганглиев. Так, расширение венозных сосудов, связанное с блокадой симпатических ганглиев, может стать причиной ортостатической гипотензии (резкого снижения давления крови
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное). В результате может возникнуть обморок. Для предупреждения этого побочного эффекта после введения ганглиоблокатора больным рекомендуется лежать не менее 1,5–2 ч. К побочным эффектам ганглиоблокаторов,
связанным с блокадой парасимпатических ганглиев, относят мидриаз,
паралич аккомодации, сухость во рту, тахикардию, снижение моторики
кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики кишечника
приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитического
илеуса (непроходимости кишечника), а снижение тонуса мочевого пузыря
приводит к задержке мочеиспускания. При таких осложнениях вводят
М-холиномиметические (ацеклидин) или антихолинэстеразные (неостигмина бромид) средства. В связи с выраженными побочными эффектами
ганглиоблокаторы не используют длительно.
При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия,
для устранения которой применяют α-адреномиметики, повышающие

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

215

АД. Показано применение аналептических средств, восстанавливающих
дыхание.
Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии,
гиповолемии и шоке, остром инфаркте миокарда, гиперплазии предстательной железы, почечной и печеночной недостаточности. Ганглиоблокаторы нельзя применять у больных с закрытоугольной глаукомой, так
как в связи с расширением зрачков происходит ухудшение оттока жидкости из передней камеры глаза, что может привести к повышению внутриглазного давления. В связи с замедлением тока крови ганглиоблокаторы
противопоказаны при повышенной склонности к тромбообразованию.
По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют на:
● бис-четвертичные аммониевые соединения: ♠
—гексаметония бензосульфонат (бензогексоний );
—азаметония бромид (пентамин♠);
—трепирия йодид (гигроний♠);
(арфонад♠);
● сульфониевое соединение: триметафана камсилат
♠
● третичные амины: пемпидина тозилат (пирилен ), в настоящее время не используется.
Бис-четвертичные аммониевые соединения и сульфониевое соединение — гидрофильные полярные вещества, поэтому плохо всасываются
из ЖКТ и не проникают через ГЭБ. Они различаются по длительности
действия. Гексаметония бензосульфонат и азаметония бромид при внутримышечном и подкожном введении действуют 2–3 ч и в основном
применяются для купирования гипертензивных кризов. Триметафан
и гигроний ♠ вызывают кратковременный эффект продолжительностью 10–20 мин. Поэтому эти препараты вводят внутривенно капельно
для управляемой гипотензии. В настоящее время в связи с появлением
более эффективных и безопасных гипотензивных средств ганглиоблокаторы используют редко.
Мекамиламин — неполярное липофильное соединение (вторичный
амин), легко проникает в ЦНС. Препарат может быть использован для облегчения отвыкания от курения (мекамиламинустраняет вызываемую никотином эйфорию, вытесняя его из связи с Н-холинорецепторами мозга).

8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой
группы называют также миорелаксантами периферического действия,

216

Часть II. Частная фармакология

в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя
на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензодиазепины).
В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют
миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия
и миорелаксанты деполяризующего действия.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия
Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает
деполяризацию мембраны мышечных волокон — мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако
при повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин
конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холинорецептором
и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны — происходит
восстановление нервно-мышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.
Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин♠ — основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений видов Strychnos
и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав
в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц, и животное
теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению
в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре
тубокурарин♠ — четвертичное аммониевое соединение, имеющее положительные заряды при двух атомах азота (рис. 8.8), поэтому, являясь гидрофильным полярным веществом и имея молекулу больших размеров,
практически не всасывается из ЖКТ.
Вещества, близкие тубокурарину♠ по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же
как тубокурарин♠, относят к четвертичным аммониевым соединениям.
В молекуле большинства веществ есть два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными
структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц, вызывая нервномышечный блок.
Антидеполяризующие миорелаксанты относят к двум химическим
группам:

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

217

Рис. 8.8. Химические структуры некоторых миорелаксантов антидеполяризующего действия

безилат (атракурий),
● бензилизохинолины: тубокурарин♠, атракурия

♠

цисатракурия безилат (цисатракурий , нимбекс ), мивакурия хлорид (мивакурий, мивакрон♠);
бромид (панкуроний), пипекурония
● аминостероиды: панкурония

бромид (пипекуроний , ардуан♠), векурония бромид (векуроний,
норкурон♠), рокурония бромид (рокуроний, рокуроний Каби♠).
В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мышечного блока выделяют препараты:
действия (30–60 мин и более) — тубокурарин♠, панку● длительного

роний , пипекуроний (действует около 2 ч);
действия (20–40 мин) — атракурий,
● средней продолжительности


векуроний , рокуроний ;
● короткого действия (10–15 мин) — мивакурий.
Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие; исключение составляет рокуроний, вызывающий наиболее
быстрый миопаралитический эффект (через 60–90 с).

218

Часть II. Частная фармакология

Продолжительность действия курареподобных средств определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют
вещества, выделяющиеся почками (пипекуроний). Вещества средней
продолжительности действия в большей степени выделяются с желчью
в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний, рокуроний)
или подвергаются спонтанному неферментативному гидролизу (элиминация Хоффмана) в плазме крови (атракурий). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы
крови (псевдохолинэстераза). В связи с особым характером элиминации
продолжительность действия атракурия не зависит от функционального
состояния печени и почек (препарат может быть использован у больных
с почечной и печеночной недостаточностью).
Показания к применению антидеполяризующих миорелаксантов. Курареподобные средства используют для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы
расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица,
гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы — наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом
расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.
Побочные эффекты. Побочные эффекты большинства курареподобных
средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин♠, атракурий, мивакурий) связаны с их способностью высвобождать гистамин. Это может
быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также
других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению
гистамина способствует тубокурарин♠. Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у препаратов из группы аминостероидов,
но некоторые из них (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное
М-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызвать тахикардию.
Поскольку тубокурарин♠ обладает выраженным гистаминогенным действием и, кроме того, в некоторой степени блокирует Н-холинорецепторы
симпатических ганглиев (вследствие чего при его применении возможно
существенное снижение АД и существует опасность анафилактоидных
реакций), в настоящее время его применяют редко.
Антагонисты миорелаксантов антидеполяризующего действия — антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы,
они предотвращают гидролиз ацетилхолина, увеличивая его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

219

с Н-холинорецепторами, восстанавливая нервно-мышечную передачу. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмина бромид)
применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения
остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных
релаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина бромида, вызываемых стимуляцией М-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина
вводят атропин.
Для устранения нервно-мышечного блока, вызванного аминостероидами, такими как векуроний и рокуроний, может быть использован новый
препарат с принципиально другим механизмом действия — сугаммадекс
(брайдан♠). Это модифицированный гамма-циклодекстрин, который состоит из восьми молекул глюкозы, образующих кольцеобразную структуру. Сугаммадекс формирует комплекс с упомянутыми аминостероидами,
инкапсулируя их внутри своей структуры, и таким образом препятствует
их взаимодействию с Н-холинорецепторами скелетных мышц. Препарат
вводят внутривенно болюсно. От антихолинэстеразных средств сугаммадекс выгодно отличается отсутствием М-холиномиметических эффектов,
в связи с чем при его применении нет необходимости вводить атропин.

Миорелаксанты деполяризующего действия
К этой группе относят суксаметоний (сукцинилхолин), который выпускается в виде суксаметония хлорида (листенон♠), суксаметония йодида
(дитилин♠), суксаметония бромида.
По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина (рис. 8.9).
Суксаметоний взаимодействует с Нм-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц, стимулируя их, и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны.
При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц — фасцикуляций. Однако в отличие
от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому
практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны кон-

Рис. 8.9. Химическая структура суксаметония йодида

220

Часть II. Частная фармакология

цевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок). Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетных
мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь
усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.
По этой причине антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония. Более того, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, антихолинэстеразные средства повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию
постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу
плазмы крови, они препятствуют разрушению суксаметония, вследствие
чего также усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяют при интубации трахеи, эндоскопических
процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция
костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.
После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое
действие начинается через 30–60 с и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением
псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого
фермента действие суксаметония может продолжаться до 2–6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.
При частых повторных введениях суксаметония возможно развитие
десенситизации Нм-холинорецепторов концевой пластинки скелетных
мышц, вследствие чего в ответ на введение препарата уже не возникает
деполяризация мембраны, и деполяризационный блок сменяется на антидеполяризационный. При таком характере нервно-мышечного блока
антихолинэстеразные средства могут ослабить миопаралитическое действие суксаметония.
Побочные эффекты суксаметония:
● послеоперационные мышечные боли, что объясняется микротравмами мышц во время их фасцикуляций;
● угнетение дыхания (апноэ);
● гиперкалиемия вследствие выхода ионов калия из скелетных мышц
при стойкой деполяризации постсинаптической мембраны и связанные с этим аритмии и возможная остановка сердца;
● гипертензия, вызываемая стимуляцией Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников при повторных введениях препарата;

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

221

● брадикардия и повышение секреции слюнных желез, связанные
с наличием у суксаметония М-холиномиметического действия;

● повышение внутриглазного давления вследствие тонического сокращения под действием суксаметония экстраокулярных мышц,
что затрудняет отток внутриглазной жидкости.
Кроме того, возможны тяжелые осложнения — рабдомиолиз и миоглобинемия, а также злокачественная гипертермия, проявляющаяся быстрым
повышением температуры тела (до 41–42 °С) и тоническим сокращением
скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (для устранения этого эффекта
вводят дантролен). Развитию злокачественной гипертермии при введении
суксаметония способствует одновременное применение таких средств
для наркоза, как галотан или изофлуран.
Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции
печени, анемии, беременности, в младенческом возрасте.
Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в табл. 8.2.
Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия
Показатели
Механизм развития
нервно-мышечного
блока

Фазы действия

Влияние антихолиэстеразных средств

Антидеполяризующие
миорелаксанты
Блокада H-холинорецепторов
концевой пластинки скелетных мышц, устранение вызываемой ацетилхолином деполяризации постсинаптической
мембраны
Фаза миорелаксации

Деполяризующие
миорелаксанты
Стимуляция
H-холинорецепторов
концевой пластинки скелетных мышц, стойкая
деполяризация постсинаптической мембраны
Фаза мышечной фасцикуляции.
Фаза миорелаксации
Устранение нервно-мышечно- Усиление и удлинение
го блока
нервно-мышечного блока

8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина
Нейротоксин, вырабатываемый анаэробной бактерией Clostridium
botulinum, так называемый ботулинический (или ботулиновый) токсин (ботулотоксин) вызывает паралич скелетных мышц, препятствуя выделению
ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон в нервно-

222

Часть II. Частная фармакология

мышечных синапсах. В токсических дозах, измеряемых в нанограммах
(около 1 нг/кг массы тела), ботулотоксин вызывает паралич дыхательной
мускулатуры со смертельным исходом и довольно часто является причиной пищевых отравлений (если продукты контаминированы спорами
этих бактерий и предварительно не подвергаются обработке).
В значительно меньших дозах ботулотоксин снимает спазм скелетных
мышц, существенно не влияя на двигательную активность. Известны 7
иммунологически различающихся типов нейротоксинов (А, B, C, D, E,
F, G), из них серотип А превосходит по активности серотипы В и F и используется в качестве медицинского препарата.

Ботулинический токсин А
Ботулинический токсин состоит из двух пептидных цепей (тяжелой и легкой, различающихся молекулярной массой — 100 и 50 кД соответственно), объединенных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь
ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания
с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический
токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона. По некоторым
данным, легкая цепь токсина обладает протеазной активностью, вызывая
протеолиз белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксин)
и везикулярной мембраны (синаптобревин). При взаимодействии этих
белков происходит процесс слияния мембран. В результате энзиматического расщепления белков не происходит слияния мембраны везикул
с пресинаптической мембраной и нарушается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 8.1).
Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных
синапсах развивается паралич скелетных мышц. При этом не нарушается
выделение из везикул веществ, выполняющих трофические функции, поэтому даже повторные инъекции ботулинического токсина не вызывают
полной атрофии скелетных мышц.
Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах, в том числе с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы.
Ботулинический токсин типа А получают из культур Clostridium botulinum и после ферментации, очистки и кристаллизации выпускают в виде
комплекса с гемагглютинином (предохраняющим токсин от разрушения
и ограничивающим его распределение в другие ткани) в форме лиофилизированного порошка для инъекций (препараты ботокс♠, диспорт♠).

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

223

В связи с тем, что препараты ботулинического токсина различаются
по составу, их активность оценивают методом биологической стандартизации на мышах и выражают в мышиных единицах. При этом 1 ЕД эквивалентна количеству токсина, вызывающему при внутрибрюшинном
введении летальный исход у 50% мышей определенной линии и массы
тела в течение 3 дней.
Показания к применению препаратов ботулинического токсина. Препараты применяют при спастических заболеваниях скелетных мышц,
в том числе в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косоглазия, а также для лечения спастичности, являющейся следствием инсульта, травмы спинного или головного мозга, при рассеянном склерозе,
детском церебральном параличе, нейродегенеративных заболеваниях,
спастической кривошее, лицевом гемиспазме, спастической дистонии
и других спастических состояниях. Вводят внутримышечно и реже подкожно. Действие продолжается 4–6 мес. Длительное действие препаратов
объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только
вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).
Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению
ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон,
иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно, эффект продолжается 6–8 мес. Препараты ботулинического токсина применяют
в косметологии.
Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение
некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.
Побочные эффекты препаратов ботулинического токсина. В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции,
незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении больших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение
или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препаратов появляются антитела к комплексу «гемагглютинин–ботулинический токсин».
Этому способствует введение препаратов в высоких дозах. Препараты
ботулинического токсина противопоказаны при миастении, беременности, грудном вскармливании, их нельзя сочетать с препаратами, вызывающими релаксацию скелетных мышц, например с аминогликозидными
антибиотиками.

224

Часть II. Частная фармакология

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Снижение АД при внутривенном введении ацетилхолина связано
со стимуляцией:
а) Н-холинорецепторов симпатических ганглиев;
б) М3-холинорецепторов эндотелиальных клеток сосудов;
в) М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток сосудов;
г) Н-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток надпочечников;
д) М2-холинорецепторов синоатриального узла.
2. При денервации круговой мышцы глаза сужение зрачка вызывают:
а) физостигмин;
б) пилокарпин;
в) армин;
г) неостигмин;
д) карбахолин.
3. Антихолинэстеразные средства и М-холиномиметики различаются
по действию на:
а) гладкие мышцы кишечника;
б) круговую мышцу радужки;
в) скелетные мышцы;
г) экзокринные железы;
д) эндотелиальные клетки сосудов;
е) кардиомиоциты.
4. При болезни Альцгеймера применяют:
а) донепезил;
б) неостигмин;
в) ривастигмин;
г) пиридостигмин;
д) галантамин;
е) эдрофоний.
5. Какой эффект неостигмина не устраняется атропином:
а) спазм гладких мышц бронхов;
б) брадикардия;
в) повышение тонуса скелетных мышц;
г) сужение зрачков;
д) повышение секреции хлористоводородной кислоты?

Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы

225

6. На фоне атропина ацетилхолин повышает АД, действуя на:
а) Н-холинорецепторы симпатических ганглиев;
б) М-холинорецепторы эндотелиальных клеток;
в) Н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев;
г) М-холинорецепторы гладких мышц сосудов;
д) Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников.
7. Пирензепин в отличие от атропина:
а) в большей степени угнетает секрецию хлористоводородной кислоты;
б) в основном угнетает гистамин-индуцированную секрецию HCl;
в) оказывает более выраженные побочные эффекты;
г) избирательно блокирует М1-холинорецепторы;
д) повышает выделение гистамина из энтерохромаффиноподобных
клеток желудка.
8. Что является общими характеристиками ипратропия и тиотропия:
а) способность проникать через мембраны клеток путем пассивной
диффузии;
б) низкая выраженность системных побочных эффектов при ингаляционном введении;
в) избирательная блокада М3-холинорецепторов;
г) выраженное угнетение мукоцилиарного транспорта;
д) эффективность при ХОБЛ?
9. Тиотропий в отличие от ипратропия:
а) избирательно блокирует М1- и М3-холинорецепторы;
б) проникает через ГЭБ;
в) повышает выделение ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов;
г) действует продолжительнее.
10. Какой эффект скополамина является основным при болезни движения:
а) противорвотный;
б) антидиарейный;
в) угнетение мочеиспускания;
г) антисекреторный;
д) амнестический?
11. Какой эффект ганглиоблокаторов связан с блокадой ганглиев симпатической системы:

226

Часть II. Частная фармакология

а) тахикардия;
б) мидриаз;
в) гипотензия;
г) снижение перистальтики кишечника;
д) снижение секреции экзокринных желез?
12. В отличие от мивакурия♠ суксаметоний♠:
а) не разрушается холинэстеразой плазмы крови;
б) вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны
нервно-мышечного синапса;
в) блокирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц;
г) стимулирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц;
д) вызывает паралич скелетных мышц, который, как правило, не устраняется неостигмином.

Глава 9
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих
симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность — в непосредственной близости от эффекторных
органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон
с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения
участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы (пузырьки),
содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов.
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, проникающей в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин
синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме
адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных
превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется ДОФА, из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта поступает в везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).
Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые
каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения: концентрация Са2+ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина
в синаптическую щель.
После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране
эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват).

228

Часть II. Частная фармакология

РЕЗЕРПИН

Рис. 9.1. Схема адренергического синапса: Адр — адреналин; НА — норадреналин;
ДОФА — диоксифенилаланин; МАО — моноаминоксидаза; КОМТ — катехол-Ометилтрансфераза; 1 — транспортная система мембран везикул; 2 — система обратного нейронального захвата

В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается
окислительному дезаминированию под действием МАО, локализованной
на внешней мембране митохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками).
Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных
клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом
катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина.
Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает
ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин),
а превращение ДОФА в дофамин — ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы
карбидопа и бенсеразид (см. гл. «Противопаркинсонические средства»).
Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран
везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение норадре-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

229

налина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики:
тирамин♠, содержащийся в некоторых пищевых продуктах (например,
в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики)
или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические
антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повышается
концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества,
ингибирующие МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО
ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану везикул
нарушает резерпин, блокирующий транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везикулах
(см. рис. 9.1).
Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используют
в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие
на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы).
Адренорецепторы различают по чувствительности к одним и тем же
веществам. Выделяют α-адренорецепторы и β-адренорецепторы.
α-Адренорецепторы подразделяют на α 1 -адренорецепторы и α 2 адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β1-, β2- и β3адренорецепторы.
На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы
α1- и β1-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, высвобождаемым из окончаний
адренергических волокон.
α2- и β2-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α2- и β2-адренорецепторы, локализованные
вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются
циркулирующим в крови адреналином, выделяющимся из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α2-адренорецепторы,
кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические)
α2-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α2-адреномиметической активностью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений.

230

Часть II. Частная фармакология

В отличие от пресинаптических α2-адренорецепторов стимуляция пресинаптических β-адренорецепторов приводит к повышению выделения
норадреналина (см. рис. 9.1).
Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов,
представлены в табл. 9.1.
Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые
их стимуляцией
Подтипы
адренорецепторов

Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов

Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
сосудов)
Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение
зрачков)
Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
α2
сосудов)
α2 Пресинаптические Снижение выделения норадреналина окончаниями
адренергических волокон
Увеличение силы сердечных сокращений, ЧСС,
β1
атриовентрикулярной проводимости
Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек
Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки.
β2
Расширение кровеносных сосудов.
Расширение бронхов.
Снижение тонуса и сократительной активности миометрия.
Активация гликогенолиза

α1

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

● средства, стимулирующие адренергические синапсы;
● средства, блокирующие адренергические синапсы.
9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют
на 2 группы:
● адреномиметики — средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы;
● симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) — средства, повышающие выделение медиатора.

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

231

9.1.1. Адреномиметики
По преимущественному влиянию на α- или β-адренорецепторы адреномиметики подразделяют на:
● α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
α-адренорецепторы);
● β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
β-адренорецепторы);
● α-, β-адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы).

α-Адреномиметики
По преимущественному влиянию на α1- или α2-адренорецепторы выделяют α1-адреномиметики и α2-адреномиметики.
α1-Адреномиметики (стимуляторы α1-адренорецепторов)
α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране
эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов (артерий внутренних органов, кожи, слизистых
оболочек, головного мозга, коронарных артерий, вен), радиальной мышцы
радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы, миометрия, сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки.
Стимуляция α1-адренорецепторов (связанных с Gq-белками) вызывает
сокращение гладких мышц.
Сокращение гладких мышц сосудов приводит к их сужению, увеличению общего периферического сопротивления и повышению АД. При сокращении капсулы селезенки происходит выброс крови в циркуляторное
русло.
Сокращение радиальной мышцы глаза вызывает расширение зрачка,
а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры приводит к задержке
мочеиспускания.
Сокращение сфинктеров ЖКТ при снижении моторики и тонуса гладких мышц желудка и кишечника (связано с активацией Са2+-зависимых
К+-каналов и гиперполяризацией мембран гладкомышечных клеток)
приводит к задержке продвижения содержимого по ЖКТ. Стимуляция
α1-адренорецепторов матки приводит к сокращению миометрия.
К α1-адреномиметикам относится фенилэфрин (применяют в виде фенилэфрина гидрохлорида♠, препарата мезатон♠). В отличие от адреналина♠ и норадреналина♠ фенилэфрин не является катехоламином (содержит
только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практиче-

232

Часть II. Частная фармакология

ски не инактивируется КОМТ (рис. 9.2). В связи с этим он оказывает более
продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь.
Стимулируя α1-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие, повышение АД (прессорное действие).
При повышении АД происходит стимуляция барорецепторов дуги аорты
и возникает рефлекторная брадикардия. Рефлекторный эффект является
доминирующим: рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на ЧСС
и, кроме того, рефлекторно понижается активность сосудодвигательного
центра и уменьшаются симпатические влияния на сердце.
Препарат вызывает расширение зрачков вследствие сокращения радиальной мышцы радужки и не влияет на аккомодацию (цилиарная мышца
глаза имеет преимущественную парасимпатическую иннервацию), понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.
Показания к применению фенилэфрина. Применяют фенилэфрин
для повышения АД при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном
введении и 40–50 мин при подкожном введении.
Фенилэфрин в виде глазных капель (ирифрин♠) применяют в офтальмологии для расширения зрачков. Продолжительность мидриатического
эффекта составляет 4–6 ч, в отличие от М-холиноблокаторов не вызывает паралич аккомодации. Фенилэфрин также используют для снижения
внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме.
Фенилэфрин в комбинации с блокатором Н1-гистаминовых рецепторов
диметинденом (препарат Виброцил♠) используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой оболочки носовой
полости), а также добавляют в растворы местных анестетиков (сужение
сосудов пролонгирует местное и снижает резорбтивное действие местных
анестетиков).
Основные побочные эффекты фенилэфрина — чрезмерное повышение
АД, головная боль, головокружение, рефлекторная брадикардия, ишемия
тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушение мочеиспускания.

Рис. 9.2. Химическая структура фенилэфрина гидрохлорида

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

233

Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), гипертиреозе, закрытоугольной
глаукоме.
α2-Адреномиметики (стимуляторы α2-адренорецепторов)
α2-Адренорецепторы находятся в сосудах (артериолах кожи и слизистых оболочек, коронарных артериолах, венах) в основном вне синапсов,
также они обнаружены на постсинаптических мембранах и на пресинаптических мембранах варикозных утолщений окончаний адренергических
нервов.
Стимуляция α2-адренорецепторов сосудов (сопряженных с Gi/0белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в гладкомышечных клетках.
В результате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие
цепи миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина облегчает его
взаимодействие с актином, что приводит к сокращению гладких мышц
кровеносных сосудов. При снижении активности протеинкиназы А повышается также активность фосфоламбана, угнетающего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (место депонирования внутриклеточного
Са2+). В результате Са2+-АТФаза не переносит Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и концентрация Са2+ в цитоплазме клетки
повышается. Это также способствует сокращению гладких мышц сосудов.
Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений
(по принципу отрицательной обратной связи). Этот эффект (связанный
с активацией Gi/0-белков) возникает как в результате снижения активности протеинкиназы А, так и в результате открытия калиевых каналов
в мембранах нервных окончаний, что приводит к выходу из них ионов
К+ и гиперполяризации клеточных мембран. В результате стимуляции
α2-адренорецепторов нарушается открытие кальциевых каналов и поступление ионов Са2+ в нервные окончания, что уменьшает экзоцитоз
содержимого везикул в синаптическую щель. α2-Адренорецепторы находятся также на пресинаптических мембранах окончаний холинергических
нервов, где они таким же образом регулируют выделение ацетилхолина.
Внесинаптические α2-адренорецепторы находятся в тромбоцитах, где
они опосредуют агрегацию тромбоцитов.
Тонус и моторика желудка и кишечника, а также секреция пищеварительных желез снижаются при стимуляции α2-адренорецепторов.
В β-клетках поджелудочной железы стимуляция α2-адренорецепторов
снижает секрецию инсулина.

234

Часть II. Частная фармакология

В ЦНС с возбуждением α2-адренорецепторов связывают гипотензивный, анальгетический, седативный, гипотермический и некоторые другие
эффекты агонистов этих рецепторов.
К α2-адреномиметикам относят нафазолин (нафтизин♠, санорин♠), оксиметазолин (назол♠), ксилометазолин (галазолин♠, ксилен♠), тетризолин
(тизин♠, октилия♠), клонидин (клофелин♠, гемитон♠), гуанфацин (эстулик♠), метилдопа (допегит♠), тизанидин (сирдалуд♠).
По химической структуре нафазолин, оксиметазолин, тетризолин
и ксилометазолин — производные имидазолина (рис. 9.3). Стимулируя
α2-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин
также в виде эмульсии (санорин♠). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух.
В результате снижается приток крови к венозным синусам и облегчается
носовое дыхание.
В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6–8 ч до 10–12 ч. Не следует применять
эти препарата более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут)
сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого
развития привыкания (тахифилаксии). После отмены препаратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие рикошетной вазодилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина и оксиметазолина.
Тетризолин в виде глазных капель (препарат октилия♠) применяют
при раздражении глаз, вызванном аллергическими, химическими или физическими факторами (дым, пыль, сильное освещение).
Эти препараты, несмотря на местное применение, могут частично
всасываться в системный кровоток и повышать АД, противопоказаны
при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе.
Клонидин и гуанфацин стимулируют
α2-адренорецепторы в ЦНС, в частности
α2-адренорецепторы, локализованные
на нейронах ядер солитарного тракта
в продолговатом мозге, а клонидин, кроме того, стимулирует имидазолиновые I1рецепторы той же локализации. Стимуляция нейронов ядер солитарного тракта
Рис. 9.3. Химическая структура приводит к повышению активности
нафазолина нитрата
центра блуждающего нерва (вагуса) и уг-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

235

нетению активности сосудодвигательного центра. Вследствие увеличения
влияния вагуса на сердце снижается ЧСС. Угнетение активности сосудодвигательного центра сопровождается уменьшением симпатических влияний на сердце и сосуды: снижаются сила и ЧСС (уменьшается сердечный
выброс) и расширяются кровеносные сосуды. Снижение симпатических
влияний приводит также к уменьшению секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (уменьшается образование ангиотензина II).
В результате происходит снижение АД.
Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинаптические
α2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что также снижает влияние симпатической
иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению АД.
Показания к применению клонидина и гуанфацина. Гипотензивный эффект этих препаратов используют при лечении артериальной гипертензии
(см. главу «Гипотензивные средства»). Клонидин применяют при гипертензивных кризах. При его быстром внутривенном введении возможно
кратковременное повышение АД из-за стимуляции α2-адренорецепторов
сосудов, поэтому препарат необходимо вводить медленно. Гуанфацин отличается от клонидина большей продолжительностью действия.
Клонидин оказывает болеутоляющее действие и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие средства»), кроме того,
он может быть использован для уменьшения абстинентного синдрома
при зависимости к опиоидам. Клонидин вызывает седативный эффект
и потенцирует действие алкоголя. Анальгетический и седативный эффекты связаны со стимуляцией α2-адренорецепторов в ЦНС.
Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости (суживает
сосуды ресничного тела и уменьшает фильтрацию жидкости), вследствие
чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используют при открытоугольной глаукоме (во время операции по поводу глаукомы, при неэффективности β-адреноблокаторов).
Клонидин и гуанфацин вызывают следующие побочные эффекты: сухость
во рту, брадикардию, сонливость и заторможенность, снижение скорости
реакции (не рекомендуется вождение автомобиля), задержку жидкости
в организме, констипацию, возможно развитие синдрома отмены.
Метилдопа является пролекарством и в организме превращается
в α-метилнорадреналин, стимулирующий α2-адренорецепторы, в том
числе в продолговатом мозге. Применяют как гипотензивное средство
при артериальной гипертензии.
Тизанидин, как и клонидин, — производное имидазолина. Стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы в нейронах спинного мозга,

236

Часть II. Частная фармакология

уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот и угнетает передачу возбуждения в синапсах. Это вызывает снижение тонуса скелетных
мышц (препарат относят к миорелаксантам центрального действия).
Применяют внутрь при мышечной боли, связанной со спазмом скелетных мышц (оказывает болеутоляющее действие). Препарат понижает
АД, вызывает головокружение, слабость, сонливость, заторможенность.
Как и при применении клонидина, гуанфацина и метилдопы, следует избегать видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания
(например, вождения автомобиля).

β-Адреномиметики
Выделяют вещества с преимущественным действием на β1-адренорецепторы (β 1-адреномиметики), с преимущественным действием
на β2-адренорецепторы (β2-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β1-, β2-адреномиметики).
β1-Адреномиметики (стимуляторы β1-адренорецепторов)
β1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце, в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-адренорецепторов (связанных
с Gs-белками, активирующими аденилатциклазу) приводит к увеличению
уровня цАМФ, повышению активности протеинкиназы А, которая, фосфорилируя кальциевые каналы, способствует их открытию и поступлению
Са2+ в кардиомиоциты, происходит также мобилизация Са2+ из саркоплазматического ретикулума — в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается.
Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты повышает автоматизм
синоатриального узла и, следовательно, ЧСС. В атриовентрикулярном
узле увеличение входа Са2+ приводит к облегчению атриовентрикулярной
проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм
волокон Пуркинье.
В клетках рабочего миокарда кальций, в большом количестве высвобождающийся из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму,
связывается с тропонином С — одним из компонентов тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации
комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки
миокарда, в результате облегчается взаимодействие актина с миозином,
что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.
При стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток
почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается образование ангиотензина II.

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

237

К препаратам, стимулирующим преимущественно β1-адренорецепторы
сердца, относится добутамин (добутрекс♠).
Добутамин — рацемическая смесь двух стереоизомеров, которые будучи агонистами β1-адренорецепторов, разнонаправленно действуют
на α1-адренорецепторы: (–) изомер является агонистом, а (+) изомер —
антагонистом α1-рецепторов (рис. 9.4). В итоге рацемическая смесь этих
стереоизомеров, используемая в клинической практике, практически обладает только β1-адреномиметической активностью; причем в отношении
β1-адренорецепторов (+) изомер приблизительно в 10 раз активнее (–)
изомера.
Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает ЧСС
и атриовентрикулярную проводимость. В терапевтических дозах препарат
практически не изменяет общее периферическое сопротивление сосудов.
Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). Поскольку добутамин разрушается в ЖКТ, его вводят внутривенно (инфузионно). Начинает действовать через 1–2 мин, максимальный эффект
отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Выводится
почками в виде конъюгатов t½ — 2 мин). Из побочных эффектов отмечают
тахикардию, аритмии, повышение работы сердца и потребления миокардом кислорода (вследствие этого может увеличиваться зона инфаркта),
загрудинные боли, гипертензию. К действию добутамина в течение нескольких дней развивается толерантность.
Стимулирующим действием на β1-адренорецепторы сердца обладает
препарат дофамина допамин, также применяемый как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (повышает силу
сокращений миокарда и, следовательно, сердечный выброс). Кроме того,
в невысоких дозах допамин, стимулируя дофаминовые D1-рецепторы,
вызывает расширение сосудов внутренних органов и почек (это препятствует развитию ишемии внутренних органов при кардиогенном шоке).
Этот эффект связан со стимулирующим действием дофамина на активность аденилатциклазы и повышением уровня цАМФ в ангиомиоцитах.

Рис. 9.4. Химическая структура добутамина

238

Часть II. Частная фармакология

Повышая почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, допамин увеличивает диурез, повышается экскреция натрия. В высоких
дозах допамин стимулирует α1-адренорецепторы и вызывает сужение
сосудов. Так же как и при введении добутамина, повышается ЧСС, возможны аритмии, возникновение ангинальной боли, повышение АД.
В связи с тем, что дофамин разрушается МАО и КОМТ, его препарат
применяется парентерально (внутривенно инфузионно). Добутамин
и допамин не применяют для длительного лечения хронической сердечной недостаточности.
β2-Адреномиметики (стимуляторы β2-адренорецепторов)
β2-Адренорецепторы находятся в мембранах гладкомышечных клеток
бронхов, матки, ЖКТ, детрузора мочевого пузыря, кровеносных сосудов
(сосудов скелетных мышц, легких, коронарных сосудов). При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов,
снижаются тонус и сократительная активность миометрия, мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков, моторика и тонус желудка
и кишечника, расширяются кровеносные сосуды.
Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-адренорецепторов
(сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) связано
с повышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназа А
угнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия
с актином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает
фосфоламбан (ингибитор Са2+-АТФазы), в результате в гладкомышечных клетках повышается активность Са2+-АТФазы, транспортирующей
Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и уменьшается
концентрация цитоплазматического Са2+. Все это приводит к снижению
тонуса и сократительной активности гладких мышц.
β2-Адренорецепторы локализованы также на мембранах кардиомиоцитов, но в меньшем количестве, чем β1-адренорецепторы, где они также,
но в меньшей степени опосредуют процессы стимуляции функций сердца
под воздействием агонистов.
β2-Адренорецепторы контролируют процесс гликогенолиза в печени и скелетных мышцах и секрецию инсулина в поджелудочной железе.
При стимуляции этих рецепторов активируется фосфорилаза и усиливается распад гликогена, в результате повышается уровень глюкозы в крови.
Секреция инсулина при стимуляции β2-адренорецепторов увеличивается.
Кроме того, стимуляция β2-адренорецепторов вызывает сокращение ске-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

239

летных мышц и захват К+ клетками, вследствие чего снижается концентрация калия в крови.
К препаратам, стимулирующим преимущественно β2-адренорецепторы,
относят: сальбутамол (саламол♠, сальтос♠, вентолин♠, сальгим♠), фенотерол
(беротек♠), тербуталин (бриканил♠), гексопреналин (гинипрал♠), салметерол (серевент♠), формотерол (форадил♠, атимос♠, оксис турбухалер♠),
кленбутерол.
β2-Адреномиметики снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды
(скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные
препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной
астме, хроническом обструктивном бронхите и других бронхообструктивных заболеваниях. При ингаляционном пути введения, который является
в этих случаях основным, β2-адреномиметики преимущественно расширяют мелкие и средние бронхи (где преобладают β2-адренорецепторы),
уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, стимулируют мукоцилиарный транспорт и таким образом облегчают
отделение мокроты. Поскольку селективность этих веществ в отношении
β2-адренорецепторов не является абсолютной, они в высоких концентрациях стимулируют также β1-адренорецепторы сердца.
По химической структуре эти вещества отличаются от катехоламинов
наличием гидроксильных групп в положениях 3 и 5 вместо положений
3 и 4 (фенотерол, тербуталин) или модификациями в положении 3 (сальбутамол, салметерол, формотерол) ароматического кольца (рис. 9.5), что делает их малочувствительными к действию катехол-о-метилтрансферазы.
Показания к применению β2-адреномиметиков. Сальбутамол и фенотерол
рекомендуют применять для купирования приступов бронхиальной астмы
(бронхоспазма). С этой целью препараты вводят в основном ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном
введении эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 3 до 6 ч (табл. 9.2).
При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма, вводят ингаляционно, а сальбутамол и внутрь (за 30–
40 мин до еды). Сальбутамол, кроме того, выпускается в лекарственных
формах для парентерального введения, его вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно.
Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препараты более длительного действия — салметерол, формотерол, которые
вводят только ингаляционно. Салметерол и формотерол отличаются
от β2-адреномиметиков короткого действия высокой липофильностью,

240

Часть II. Частная фармакология

Рис. 9.5. Химические структуры некоторых β2-адреномиметиков

благодаря которой они не только хорошо проникают в мембраны гладкомышечных клеток бронхов, но и задерживаются в липидном слое мембран, создавая своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецептора. Формотерол, постепенно высвобождаясь из мембраны
в интерстициальную жидкость, вызывает быструю и продолжительную
стимуляцию β2-адренорецепторов. Салметерол по сравнению с формотеролом характеризуется более высокой липофильностью, что мешает его
высвобождению из липидных слоев мембраны и задерживает активацию
β2-адренорецепторов (по-видимому, небольшая скорость диффузии через липидные слои мембраны определяет отсроченное начало действия
вещества на рецептор и является причиной медленного развития эффекта
препарата). Поскольку эффект салметерола наступает не сразу (приблизительно через 30 мин после ингаляции), для купирования бронхоспазма
его не применяют.
Продолжительность бронхорасширяющего действия салметерола
и формотерола составляет более 12 ч, в связи с чем их можно применять

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

241

для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы. Учитывая,
что формотерол начинает действовать уже через 1–3 мин (табл. 9.2), он
при необходимости может быть использован при острых приступах удушья, как в виде монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами
(препарат симбикорт♠).
Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхорасширяющего действия β2-адреномиметиков в зависимости от пути введения
Препараты, путь
введения
Фенотерол
Ингаляционно
Сальбутамол
Ингаляционно
Перорально
Подкожно
Салметерол
Ингаляционно
Формотерол
Ингаляционно

Начало эффекта

Максимальный
эффект

Продолжительность
эффекта

1–3 мин

30–60 мин

4–6 ч

1–3 мин
15–30 мин
15 мин

30 мин
2–3 ч
30–60 мин

3–6 ч
До 8 ч
1,5–4 ч

15–30 мин

2–4 ч

12 ч

1–3 мин

2ч

12 ч

При лечении ХОБЛ рациональными считают комбинации β2-адреномиметиков с М-холиноблокаторами, позволяющими снизить дозу
β2-адреномиметика при усилении его бронхорасширяющего действия.
Таким комбинированным препаратом является беродуал♠, в состав которого входят фенотерола гидробромид и ипратропия бромид. Препарат
вводят ингаляционно, эффект наступает через 5–10 мин и продолжается
3–4 ч. Агонисты β2-адренорецепторов — одна из основных групп бронхорасширяющих средств, применяемых при лечении бронхообструктивных
заболеваний. Сведения об этих препаратах приводятся также в разделе
«Средства, применяемые при бронхиальной астме».
Поскольку β2-адреномиметики снижают тонус и сократительную активность миометрия, их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов и при чрезмерной родовой деятельности (токолитические средства, см. раздел «Средства, влияющие
на миометрий»). С этой целью используют сальбутамол (сальгим♠),
фенотерол (партусистен♠) и гексопреналин (гинипрал♠). В качестве токолитических средств можно применять также тербуталин и ритодрин.
При угрозе выкидышей препараты, как правило, назначают внутрь в виде

242

Часть II. Частная фармакология

таблеток, в экстренных случаях вводят внутривенно. β2-Адреномиметики,
проникая через плаценту, могут вызвать тахикардию и опасность аритмий у плода (салбутамол). Менее опасны в этом отношении фенотерол
и гексопреналин.
Побочные эффекты при применении β2-адреномиметиков связаны в основном со стимуляцией β2-адренорецепторов:
● расширение периферических сосудов и снижение диастолического
давления;
● тахикардия (при ингаляционном введении незначительная), рефлекторно возникающая в ответ на снижение АД, а также связанная
с прямым возбуждением β2-адренорецепторов сердца (плотность
которых в предсердиях составляет 25%); некоторое значение имеет также частичная стимуляция β1-адренорецепторов (так как эти
препараты не обладают абсолютной селективностью по отношению
к β2-адренорецепторам);
● тремор вследствие стимуляции β2-адренорецепторов скелетных
мышц;
● повышение уровня глюкозы в крови вследствие усиления гликогенолиза;
● гипокалиемия вследствие захвата ионов К+ клетками.
Отмечают также беспокойство, повышенную потливость, головокружение, задержку мочеиспускания, атонию кишечника.
Изопреналин (изадрин♠, изопротеренол) по химической структуре является N-изопропилнорадреналином (рис. 9.6). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β1- и β2-адренорецепторы. Основные
эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы.
Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением
силы и ЧСС повышается потребление миокардом кислорода. Стимулируя β2-адренорецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие
чего уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС)
и снижает диастолическое давление. Систолическое давление повышается вследствие увеличения сердечного выброса, среднее давление
снижается. Применяют препарат для повышения атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток
под язык (сублингвально). Учитывая, что изопреналин снижает тонус
бронхов (вследствие стимуляции β2-адренорецепторов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

243

Рис. 9.6. Химическая структура изопреналина гидрохлорида

в полости рта. Стимулируя β2-адренорецепторы, изопреналин вызывает
те же побочные эффекты, что и сальбутамол. Побочные эффекты изопреналина, связанные со стимуляцией β1-адренорецепторов, выражены
в большей степени, чем у препаратов, преимущественно стимулирующих β2-адренорецепторы: он вызывает более выраженную тахикардию,
в большей степени повышает потребность миокарда в кислороде, высока
опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изопреналин уступает по значению препаратам
β2-адреномиметиков.
При длительном применении β-адреномиметиков (как селективных,
так и неселективных) развивается привыкание (толерантность), в результате чего со временем снижается эффект препаратов, назначаемых
в той же дозе. Развитие толерантности связано со снижением чувствительности рецепторов к β-адреномиметикам (десенситизацией) и уменьшением их количества. Сначала возникает толерантность к побочным эффектам, таким как тремор, тахикардия, и только позже к бронхолитическому
действию β2-адреномиметиков.
α-, β-Адреномиметики (стимуляторы α- и β-адренорецепторов)
Норэпинефрин (норадреналин♠) по химической структуре (рис. 9.7) соответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину.
В медицинской практике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата♠.
Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на α1- и α2-адренорецепторы сосудов и β1-адренорецепторы сердца.
β2-Адренорецепторы малочувствительны к норадреналину.
Основной эффект норадреналина — выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД, связанное с его влиянием на α1- и α2-адренорецепторы сосудов. В отличие от адреналина♠ при введении норадреналина♠ не наблюдается последующего снижения АД, так
как норадреналин♠ практически не стимулирует β2-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения АД возникает рефлекторная брадикардия:

244

Часть II. Частная фармакология

Рис. 9.7. Химические структуры эпинефрина и норэпинефрина

рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение АД приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного
влияния на ЧСС. Поэтому вызываемую норадреналином♠ брадикардию
можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином♠
β1-адренорецепторов сердца приводит к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения ЧСС не происходит увеличения минутного объема
(сердечного выброса).
При пероральном введении норадреналин♠ разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте
инъекции и может вызвать некроз ткани, поэтому его вводят внутривенно.
При однократном введении действует непродолжительно, несколько минут (быстро инактивируется МАО и катехол-орто-метилтрансферазой и захватывается адренергическими нервными окончаниями), поэтому обычно
растворы норадреналина♠ вводят внутривенно капельно. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина♠ выводятся почками.
Норадреналин♠ применяют при состояниях, сопровождающихся
острым снижением АД. При его применении возможны нарушение дыхания, головная боль, нарушения ритма сердца. Препарат противопоказан
при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий).
Эпинефрин (адреналин♠) по химической структуре (см. рис. 9.7) соответствует биогенному катехоламину адреналину, образующемуся главным
образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников
(был впервые выделен из мозгового вещества надпочечников). Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускают в виде эпинефрина
(адреналина♠) гидрохлорида и эпинефрина (адреналина♠) гидротартрата.
По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но из-за разной
молекулярной массы гидротартрат применяют в большей дозе.
Фармакологические эффекты адреналина. Действие адреналина ♠
при введении в организм связано с прямым стимулирующим влияни-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

245

ем на β1-, β1-, α1- и α2-адренорецепторы различных органов и тканей.
β-Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину♠, чем α-адренорецепторы, поэтому в небольших дозах адреналин♠ преимущественно стимулирует β-адренорецепторы.
Вследствие стимуляции α 1- и α 2-адренорецепторов адреналин ♠
оказывает сосудосуживающее действие. Стимуляция адреналином ♠
β 2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку
β2-адренорецепторы более чувствительны к адреналину♠, при введении
небольших доз препарата происходит расширение сосудов (скелетных
мышц), в которых преобладают β2-адренорецепторы, и ОПСС снижается,
в результате понижается диастолическое давление. Из-за повышения систолического давления (стимуляция β1-адренорецепторов сердца) среднее
давление изменяется незначительно.
При введении более высоких доз адреналина♠ сначала проявляется
его действие на α-адренорецепторы, при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и повышение
ОПСС. Стимулируя β1-адренорецепторы миокарда, адреналин♠ повышает
силу и ЧСС. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса
и ОПСС адреналин♠ вызывает повышение АД.
Прессорный эффект наиболее выражен при быстром внутривенном введении адреналина. Изменение АД при таком введении состоит
из нескольких фаз (рис. 9.8). Резкое повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса (1-я фаза) может вызвать кратковременную
рефлекторную брадикардию, что сопровождается кратковременным
незначительным снижением АД (2-я фаза), давление затем повышается
(3-я фаза) вследствие вазоконстрикторного действия адреналина♠ (действие на α-адренорецепторы сосудов) и стимуляции секреции ренина
(действие на β1-адренорецепторы юкстагломерулярных клеток почек).
Прессорное действие адреналина♠ обычно продолжается несколько
минут (концентрация адреналина быстро снижается вследствие его
захвата тканями и инактивации КОМТ и МАО) и сменяется небольшой, но более продолжительной гипотензией (4-я фаза), связанной
с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов, более чувствительных
к адреналину♠.
Вследствие увеличения силы и ЧСС адреналин♠ стимулирует работу
сердца. Потребление миокардом кислорода при этом возрастает, чему также способствует увеличение в миокарде окисления свободных жирных
кислот, концентрация которых повышается под действием адреналина♠
(стимуляция липолиза).

246

Часть II. Частная фармакология

Рис. 9.8. Влияние адреналина на артериальное давление (пояснения в тексте)

Адреналин♠ облегчает атриовентрикулярную проводимость и повышает автоматизм проводящей системы сердца и кардиомиоцитов желудочков, что может привести к образованию эктопических очагов возбуждения
и нарушениям сердечного ритма (аритмиям).
Адреналин♠ расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной
мышцы радужной оболочки) и снижает внутриглазное давление, что связывают как с уменьшением продукции внутриглазной жидкости (снижением фильтрации вследствие сужения сосудов), так и с увеличением
ее оттока.
Адреналин♠ стимулирует β2-адренорецепторы гладких мышц бронхов,
вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина♠ тонус и моторика ЖКТ преимущественно снижаются (действие
на α- и β-адренорецепторы), тонус сфинктеров при этом повышается
(действие на α-адренорецепторы). Повышается также тонус сфинктера
мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляцией α1А-адренорецепторов), вследствие стимуляции
β2-адренорецепторов происходит расслабление детрузора мочевого пузыря, все это приводит к задержке мочеиспускания. Действие адреналина♠
на матку зависит от многих факторов (от фазы цикла, периода беременности, дозы). Адреналин♠, стимулируя α1-адренорецепторы, вызывает сокращение, а стимулируя β2-адренорецепторы, способствует расслаблению
миометрия.
Стимулируя β2-адренорецепторы, адреналин♠ повышает расщепление
гликогена в печени и скелетных мышцах (гликогенолиз), при этом в крови
повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Захват

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

247

скелетными мышцами ионов К+ вызывает гипокалиемию. Стимуляция
адреналином♠ β3-адренорецепторов адипоцитов активирует триглицеридлипазу, и вследствие ускорения распада триглицеридов в плазме крови
повышается содержание свободных жирных кислот.
Адреналин♠ улучшает функциональное состояние скелетных мышц,
особенно на фоне их утомления.
Адреналин♠ разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят
парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно.
В организме адреналин♠ быстро метаболизируется КОМТ и в меньшей
степени МАО и подвергается нейрональному захвату, поэтому действует
кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного
адреналина♠ выводятся почками.
Показания к применению адреналина. В связи с тем, что адреналин♠
может повышать АД, расширять бронхи и стимулировать сердечную деятельность, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая
реакция немедленного типа, возникающая в ответ на введение некоторых
ЛВ, например бензилпенициллина, употребление пищевых продуктов,
укус насекомых и сопровождающаяся падением АД и спазмом бронхов)
и других острых аллергических реакциях. Препарат вводят внутривенно.
При анафилактическом шоке адреналин♠ является препаратом выбора.
Адреналин♠ применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу, эффект длится около 1 ч. При таком пути
введения адреналина♠ меньше опасность повышения АД (так как в более
низких концентрациях адреналин♠ мало влияет на α-адренорецепторы
сосудов).
Адреналин♠ применяют при остановке сердца. Препарат вводят длинной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка.
Адреналин♠ добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналина♠ препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь.
Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия.
Тампоны, смоченные раствором адреналина♠, применяют для остановки
кровотечения.
В офтальмологии адреналин♠ применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной форме глаукомы. При закапывании
в глаз адреналин♠ может вызвать выраженные местные (жжение и покраснение глаз, пигментация переднего отдела глаза и век) и системные
(головная боль, тахикардия) побочные эффекты. При закрытоугольной
форме глаукомы адреналин♠ противопоказан.

248

Часть II. Частная фармакология

В связи со способностью адреналина♠ повышать уровень глюкозы
в крови его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемическими средствами (например, при передозировке
инсулина).
Побочные эффекты адреналина. Наиболее частый побочный эффект
при применении адреналина♠ — повышение АД, при его резком повышении возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адреналин♠
может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин♠, проникая
через ГЭБ в ткани мозга, оказывает умеренное возбуждающее действие
на ЦНС. Центральное действие адреналина♠ проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошноты, рвоты (эти эффекты в основном появляются при передозировке
адреналина♠).
Адреналин♠ противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной форме глаукомы,
сахарном диабете, беременности. Вследствие повышения потребности
миокарда в кислороде адреналин♠ противопоказан при стенокардии.
Нельзя применять адреналин♠ в сочетании с некоторыми средствами
для наркоза (галотан), что повышает опасность возникновения аритмий.

9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики,
адреномиметики непрямого действия)
Эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры
(Ephedra L.). По химической структуре (рис. 9.9) близок к адреналину,
но в отличие от него не содержит гидроксильных групп в ароматическом
кольце.
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, — левовращающий
изомер, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет собой рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров
и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется
в виде эфедрина гидрохлорида♠.
Эфедрин способствует высвобождению
медиатора норадреналина из варикозных
утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует
адренорецепторы, это действие выражено в меньшей степени, поэтому эфедрин
Рис. 9.9. Химическая структура относят к адреномиметикам непрямого
действия. Кроме того, эфедрин снижает
эфедрина гидрохлорида

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

249

активность МАО и катехол-о-метилтрансферазы. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических нервов.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α- и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени),
поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты,
характерные для адреналина♠. Эфедрин увеличивает силу и ЧСС и суживает сосуды, вследствие чего повышает АД. Сосудосуживающее действие
эфедрина проявляется и при его местном применении, при нанесении
на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие: уменьшает ощущение усталости,
потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину.
Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно,
а для предупреждения — внутрь (он входит в состав комбинированных
препаратов «Теофедрин»♠, «Солутан»♠, «Бронхолитин»♠).
Иногда эфедрин применяют для повышения АД. В частности, препарат
используется для предупреждения сосудистого коллапса при спинномозговой и эпидуральной анестезии, при острой артериальной гипотензии,
вызванной инфекционными заболеваниями или травмой).
Эфедрин уступает адреналину♠ по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 раз выше,
чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей
степени, чем у адреналина♠, но продолжается значительно дольше (1–
1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки
времени (10–30 мин) его прессорное действие снижается, развивается
привыкание (тахифилаксия). Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон.
Кроме того, эфедрин эффективен при аллергических заболеваниях
(сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа
и уменьшение их проницаемости приводит к уменьшению воспалительной реакции). Внутривенное введение эфедрина эффективно при анафилактическом шоке.
При атриовентрикулярном блоке эфедрин повышает атриовентрикулярную проводимость.

250

Часть II. Частная фармакология

Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при отравлении снотворными и наркотическими средствами,
при нарколепсии (патологическая сонливость), при ночном энурезе
(эфедрин уменьшает глубину сна и повышает тонус сфинктера мочевого
пузыря).
Эфедрин вводят внутрь, подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь,
при этом он практически не метаболизируется МАО, t½ составляет 3–6 ч.
Выводится почками.
Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: сердцебиение, повышение АД,
нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, рвоту, усиленное потоотделение,
задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице,
некомпенсированной гипертензии, атеросклерозе, феохромоцитоме,
гипертиреозе, фибрилляции желудочков. Из-за характерного действия
на ЦНС эфедрин имеет ограниченное применение, в частности он относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.

9.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляется путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или путем уменьшения
выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитики).

9.2.1. Адреноблокаторы
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего
в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на
α- или β-адренорецепторы выделяют α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов:
α-, β-адреноблокаторы.

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

251

Блокаторы α-адренорецепторов (α-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяются на неселективные α1-, α2адреноблокаторы и α1-адреноблокаторы.
Блокаторы α1-, α2-адренорецепторов (α1-, α2-адреноблокаторы)
Среди препаратов этой группы выделяют:
● синтетические α-адреноблокаторы: фентоламин (регитин♠), феноксибензамин;
алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин (дигидер● производные
гот♠), ницерголин (сермион♠).
К основным синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2ад рено рецепторы, относят производное имидазолина фентоламин
(рис. 9.10).
Фентоламин действует на постсинаптические α1-адренорецепторы,
а также на постсинаптические, внесинаптические и пресинаптические α2-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует α1- и α2адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление.
Вследствие снижения АД может возникнуть рефлекторная тахикардия.
Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов приводит к повышению
выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон и, как следствие, усилению стимулирующего действия
норадреналина на β1-адренорецепторы сердца, что является еще одной
причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Повышается также
потребность миокарда в кислороде и секреция ренина. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку
α1-адренорецепторов сосудов, вытесняя фентоламин из связи с рецепторами. Все это уменьшает и укорачивает сосудорасширяющее действие
фентоламина (при внутривенном введении действие препарата продолжается 10–15 мин).
Показания к применению фентоламина. Поскольку фентоламин блокирует как α1-, так
и α2-адренорецепторы сосудов, он оказывает
выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового вещества
надпочечников). Опухоль выделяет в кровь
большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению АД, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает Рис. 9.10. Химическая
прессорное действие норадреналина, а также структура фентоламина

252

Часть II. Частная фармакология

уменьшает и извращает прессорное действие адреналина (на фоне α1-,
α2-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает АД). Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде α-адренорецепторов
проявляется стимулирующее действие адреналина на β2-адренорецепторы
сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вследствие
повышения концентрации адреналина в крови фентоламин при феохромоцитоме оказывает более выраженное гипотензивное действие, что может
быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном
с этой целью проводят определение циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина) или определяют их метаболиты в моче.
Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения АД при неоперабельных
опухолях (для предупреждения тахикардии после фентоламина вводят
β1-адреноблокаторы). Фентоламин применяют для устранения гипертензивного криза, который может возникнуть при резкой отмене клонидина
или при употреблении тирамин-содержащих продуктов во время приема
неизбирательных ингибиторов МАО.
Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите), трофических язвах конечностей, отморожениях используется способность фентоламина расширять
периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры, и таким
образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек
и устранять гипоксию тканей.
Побочные эффекты фентоламина. Побочные эффекты, связанные
с влиянием на сердце и сосуды:
● ортостатическая (постуральная) гипотензия связана с расширением
вен и угнетением веноконстрикторных реакций, АД резко падает
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное,
уменьшается приток крви к мозгу, что может привести к потере сознания (обмороку); для предупреждения этого осложнения после
введения препарата следует лежать в течение 1–2 ч;
● тахикардия связана как с рефлекторной стимуляцией сосудодвигательного центра, так и с увеличением секреции норадреналина
вследствие блокады пресинаптических α2-адренорецепторов;
● заложенность носа вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости.
Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции слюнных желез и желез желудка, очасти связаны с усилением выделения аце-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

253

тилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических нервов
при блокаде пресинаптических α2-адренорецепторов. Из-за расслабления
гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции,
а снижение тонуса сфинктера мочевого пузыря приводит к учащению мочеиспускания. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.
Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина назначают 3–4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного
применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями
для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять α1-,
α2-адреноблокатор длительного действия — феноксибензамин.
Феноксибензамин блокирует α-адренорецепторы необратимо (вследствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому
вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более.
Кроме блокады α-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный
нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина.
α1-, α2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры
которых является тетрациклическое соединение — D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин) (рис. 9.11). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой
покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи.
Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием
стимулирующего влияния на матку, меньшим
сосудосуживающим действием и большей
α-адреноблокирующей активностью.
Дигидроэрготамин, блокируя α 1 - и α 2 адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает АД. Кроме того,
дигидроэрготамин, будучи агонистом серотониновых рецепторов, оказывает стимулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому Рис. 9.11. Химическая
в основном его применяют для купирования структура D-лизергиноострых приступов мигрени. Вводят интрана- вой кислоты

254

Часть II. Частная фармакология

зально, в виде аэрозоля, эффект наступает через 20–30 мин. Дигидроэрготамин применяют также при вазоспастической стенокардии. В связи
с тем, что препарат тонизирует вены, возможно его применение при ортостатической гипотензии. Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием дигидергот♠ для интраназального и парентерального
введения, а также в виде капель для приема внутрь.
Вазобрал♠— комбинированный препарат, содержащий дигидроэргокриптина мезилат и кофеин (триметилксантин). Дигидроэргокриптин
по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину: блокирует α-адренорецепторы, расширяет сосуды. Его применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта,
при лечении кохлеовестибулярных расстройств, а также при нарушениях
периферического кровообращения.
Ницерголин — аналог алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты.
Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной
спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на АД.
Ницерголин угнетает агрегацию тромбоцитов. Оказывает ноотропное
действие, улучшая память и внимание. Препарат показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах
периферического кровообращения. Таблетки ницерголина принимают
до еды. Действие препарата развивается постепенно, и поэтому его применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.
Пророксан (пирроксан♠) блокирует центральные и периферические
α1- и α2-адренорецепторы, в том числе блокирует α-адренорецепторы
в структурах гипоталамуса. Расширяет периферические сосуды, в большей степени артериолы и прекапилляры, снижает АД. Оказывает седативное и антиабстинентное действия. Уменьшает психическое напряжение
и тревогу. Применяют при гипертензивных кризах, симпатоадреналовых
кризах с высоким АД при гипоталамическом синдроме, при морфинной и алкогольной абстиненции, рекомендован при болезни Меньера,
при укачивании. Кроме того, пророксан обладает противозудным действием и может применяться при аллергическом дерматозе.
Блокаторы α1-адренорецепторов (α1-адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят празозин, доксазозин (артезин♠, кардура♠, тонокардин♠), теразозин (корнам♠, сетегис♠), тамсулозин (омник♠),
альфузозин (дальфаз♠).

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

255

Празозин (рис. 9.12), доксазозин,
теразозин блокируют α 1 -адренорецепторы гладкомышечных клеток
сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови
адреналина. В результате происходит
расширение артериальных и веноз- Рис. 9.12. Химическая структура
ных сосудов — уменьшаются ОПСС празозина
и венозный возврат крови к сердцу,
снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД
развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия. Поскольку
эти препараты не блокируют пресинаптические α2-адренорецепторы, они
не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции
β1-адренорецепторов сердца и не нарушается блок α1-адренорецепторов
сосудов).
Показания к применению α1-адреноблокаторов. Учитывая, что празозин, теразозин и доксазозин снижают АД, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6–8 ч, теразозин — 24 ч,
а доксазозин — до 36 ч.
Помимо артериальной гипертензии, длительно действующие α1адреномиметики (доксазозин, теразозин) применяют при нарушении
мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличения размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие
препаратов связывают с блокадой α1А-адренорецепторов гладких мышц
предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого
пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц
и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого
пузыря.
Празозин используют также при спазмах периферических сосудов
(синдром Рейно).
При применении празозина, теразозина и доксазозина отмечается уменьшение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП) и повышение антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

256

Часть II. Частная фармакология

Побочные эффекты α1-адреноблокаторов. При применении препаратов
этой группы возможны:
● умеренная рефлекторная тахикардия (наиболее выражена при приеме празозина);
● ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом
приеме препарата («феномен первой дозы»), наблюдается при приеме празозина (рекомендуют принимать перед сном);
● учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса шейки
мочевого пузыря и уретры);
● заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой оболочки носовой полости);
● периферические отеки.
Тамсулозин преимущественно блокирует α1А-адренорецепторы гладких
мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и мало
влияет на тонус сосудов и АД. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после
еды. Вследствие того, что препарат оказывает незначительное влияние
на тонус сосудов, многие побочные эффекты, характерные для празозина,
выражены в гораздо меньшей степени.
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также альфузозин.

Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяют на β1-, β2-адреноблокаторы
и β1-адреноблокаторы.
Блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к:
● ослаблению силы сокращений сердца;
● уменьшению ЧСС (вследствие снижения автоматизма синусного узла);
● угнетению атриовентрикулярной проводимости;
● снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.
Вследствие уменьшения силы и ЧСС происходит снижение сердечного
выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности
миокарда в кислороде.
Блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II.
Блокада β2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:
● сужение кровеносных сосудов (скелетных мышц, коронарных сосудов);
● повышение тонуса бронхов;

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

257

● повышение сократительной активности миометрия;
● снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена
в печени и скелетных мышцах и уменьшается уровень глюкозы
в крови);
● снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Блокада как β1-, так и β2-адренорецепторов вызывает повышение моторики кишечника.
Вследствие блокады β1-адренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое
действия. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с уменьшением продукции
внутриглазной жидкости вследствие блокады β-адренорецепторов ресничного эпителия. В табл. 9.3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.
Блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (неселективные β1-,
β2-адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят (рис. 9.13) пропранолол (анаприлин♠, обзидан♠, индерал♠), надолол (коргард♠), тимолол (оптимол♠, арутимол♠), пиндолол (вискен♠), окспренолол (тразикор♠).
Пропранолол (см. рис. 9.13) вызывает эффекты, связанные с блокадой
β1-адренорецепторов (уменьшение силы и ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла
и волокон Пуркинье, угнетение секреции ренина) и β2-адренорецепторов
(сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение
сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Блокируя β-адренорецепторы адипоцитов, пропранолол угнетает липолиз и снижает содержание в крови свободных жирных кислот.
Показания к применению пропранолола. Пропранолол оказывает
гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие и поэтому применяется при гипертонической болезни, стенокардии и тахиаритмиях.
Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижает АД, в основном за счет уменьшения сердечного выброса
(уменьшения силы и частоты сокращений сердца); однако тонус сосудов и ОПСС повышаются вследствие блокады β2-адренорецепторов
гладких мышц сосудов и устранения действия на них адреналина (стимулирующее действие адреналина на α1-адренорецепторы сохраняет-

258

Часть II. Частная фармакология

Рис. 9.13. Химические структуры некоторых неселективных β-адреноблокаторов

ся). Кроме того, повышение тонуса артерий может возникнуть в ответ
на уменьшение возбуждения барорецепторов дуги аорты вследствие
снижения сердечного выброса (при этом компенсаторно усиливаются симпатические влияния на α1-адренорецепторы сосудов). Однако
при длительном применении препарата в течение 1–2 нед происходит
расширение сосудов и уменьшение ОПСС, АД при этом существенно
и стабильно снижается.
Стабильное снижение тонуса сосудов и АД при систематическом применении пропранолола объясняют несколькими причинами:
● уменьшением (на 60%) выделения ренина юкстагломерулярными
клетками почек, в результате снижается синтез ангиотензина II, обладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (ренин
вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который
затем превращается в ангиотензин II);
● восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса
(при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие
снижения чувствительности барорецепторов дуги аорты);

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

259

● уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон (вследствие блокады пресинаптических β2-адренорецепторов);
● угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.
Таблица 9.3. Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов
Основные эффекты

Основные механизмы развития
терапевтических эффектов

Антигипертензивный Снижение сердечного выброса,
восстановление барорецепторного
депрессорного рефлекса, уменьшение секреции ренина (уменьшается синтез ангиотензина II)
Антиангинальный
Снижение частоты и силы сердечных сокращений — уменьшение
работы сердца, в результате —
снижение потребности миокарда
в кислороде
Антиаритмический
Угнетение автоматизма синусного
узла, проводимости атриовентрикулярного узла
Угнетение автоматизма эктопических очагов
Снижение внутриУменьшение образования внуглазного давления
триглазной жидкости ресничным
эпителием

Показания
к применению
Гипертоническая болезнь

Стенокардия напряжения

Наджелудочковые тахиаритмии
Экстрасистолии
Открытоугольная форма глаукомы (тимолол,
бетаксолол)

Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит
снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек.
Уменьшая силу и ЧСС, пропранолол уменьшает работу сердца, в результате снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел «Антиангинальные средства»). Кроме того, пропранолол угнетает липолиз в жировой
ткани, при этом в сердце уменьшается концентрация и, следовательно,
окисление свободных жирных кислот (этот путь окисления требует значительного потребления кислорода). Это также снижает потребление
миокардом кислорода.
Вызывая сужение коронарных артерий (блокада β2-адренорецепторов), пропранолол снижает общий коронарный кровоток. При стабильной стенокардии в большей степени суживаются здоровые (интактные)

260

Часть II. Частная фармакология

сосуды (в участках миокарда с гипоксией сосуды расширены из-за локального повышения концентрации ионов водорода, образования аденозина
и других факторов), что может привести к перераспределению коронарного кровотока в зону ишемии. В то же время сосудосуживающее действие
пропранолола не позволяет использовать его при вазоспастической (вариантной) стенокардии, так как при этом заболевании доставка кислорода к сердцу снижается из-за спазма коронарных сосудов. Пропранолол
может ухудшить состояние больных с этой формой стенокардии, вызывая
приступ загрудинных болей.
Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла (ЧСС), автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла,
а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье и кардиомиоцитов
желудочков, поэтому он эффективен при наджелудочковых тахикардиях
и тахиаритмиях (уменьшает атриовентрикулярную проводимость при тахисистолической форме мерцания предсердий) и наджелудочковых и желудочковых экстрасистолиях (подавляет возникновение эктопических
очагов).
Инфаркт миокарда. Пропранолол назначают после острого периода инфаркта миокарда для предупреждения повторных инфарктов. При инфаркте миокарда пропранолол уменьшает зону некроза, снижает опасность
фибрилляций желудочков и других осложнений, связанных со стимуляцией симпатической системы, уменьшает (на 20–50%) смертность больных.
Тиреотоксикоз. При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижает ЧСС, пальпитацию, предотвращает развитие
аритмий) и уменьшает превращение тироксина в трийодтиронин.
Мигрень. Пропранолол применяют для профилактики приступов мигрени (тонизирует сосуды мозга и предупреждает их болезненную пульсацию), а также для уменьшения эссенциального тремора (блокирует
β2-адренорецепторы скелетных мышц).
В связи с тем, что пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС,
его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством страха
и тревоги (панические атаки).
Открытоугольная форма глаукомы. β-Адреноблокаторы снижают внутриглазное давление, уменьшая секрецию внутриглазной жидкости.
В связи с тем, что пропранолол обладает местноанестезирующей активностью, его при глаукоме не применяют. С этой целью в офтальмологии
используют препараты тимолола, бетаксолола и проксодолола.
Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Пропранолол обладает
высокой липофильностью, поэтому прием препарата во время или сразу
после еды способствует его более полному всасыванию; метаболизиру-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

261

ется в печени. В связи с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень, биодоступность пропранолола невелика (порядка
30%). В процессе биотрансформации пропранолола образуется активный метаболит 4-гидроксипропранолол. Пропранолол и его метаболиты
выводятся почками. Препарат более чем на 90% связывается с белками
плазмы крови; будучи липофильным соединением, хорошо проникает
через ГЭБ и плацентарный барьер; t1/2 пропранолола составляет 2–4 ч.
При длительном применении период полуэлиминации может удлиняться,
так как, уменьшая печеночный кровоток, пропранолол снижает скорость
своего метаболизма.
Побочные эффекты пропранолола. Вследствие блокады β1-адренорецепторов пропранолол может вызвать:
● чрезмерное снижение сердечного выброса и развитие сердечной недостаточности;
● выраженную брадикардию;
● угнетение атриовентрикулярной проводимости (вплоть до атриовентрикулярного блока);
● артериальную гипотензию.
Вследствие блокады β2-адренорецепторов пропранолол может вызвать:
● повышение тонуса бронхов (может вызвать бронхоспазм у больных
бронхиальной астмой);
● повышение тонуса периферических сосудов (вследствие нарушения
кровотока в конечностях возникает ощущение холода и повышается
риск ишемии тканей);
● угнетение гликогенолиза в печени, продление и усиление гипогликемии, вызванной ЛС; при этом может маскировать симптомы
гипогликемии (тахикардию, тремор, повышенное потоотделение);
● снижение утилизации глюкозы в скелетных мышцах (вследствие
сужения сосудов), уменьшение выделения инсулина вследствие
блокады β2-адренорецепторов β-клеток поджелудочной железы;
● усиление сокращений беременной матки (создать угрозу выкидыша);
● усиление перистальтики кишечника (возможна диарея).
Пропранолол может вызвать эректильную дисфункцию.
Вследствие снижения активности эндотелиальной липопротеинлипазы пропранолол увеличивает концентрацию триглицеридов и уровень атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП),
а также уменьшает уровень антиатерогенных липопротеинов (ЛПВП)
в плазме крови. Пропранолол влияет также на уровень тиреоидных гормонов, препятствуя превращению тироксина в более активный трийодтиронин.

262

Часть II. Частная фармакология

Пропранолол в значительной степени проникает в ЦНС и может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, сонливость, нарушение сна, депрессию, тошноту, рвоту.
При резкой отмене препарата после его длительного применения могут
возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертензии, повышается риск инфаркта миокарда (синдром отмены). Эти эффекты вызываются увеличением синтеза β-адренорецепторов (up-регуляция)
при продолжительном воздействии антагониста, вследствие чего после
отмены препарата норадреналин и адреналин связываются с большим
количеством рецепторов. В результате увеличивается секреция ренина,
повышаются тонус сосудов, ЧСС, сердечный выброс, потребность миокарда в кислороде. Синдром отмены может возникнуть после регулярного приема препарата в течение 3 мес и более, наиболее выраженные
последствия отмечаются в течение 7 дней после прекращения приема.
Для предупреждения синдрома отмены дозу препарата следует снижать
постепенно в течение 2 нед.
Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, нарушении
атриовентрикулярной проводимости и выраженной брадикардии, острой
и тяжелой хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, вазоспастической стенокардии, беременности (вызывает нежелательные
эффекты у плода и может спровоцировать преждевременные роды).
При назначении пропранолола больным сахарным диабетом, принимающим гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия, симптомы которой (тахикардия, тремор, повышенное потоотделение) маскируются вследствие блокады β-адренорецепторов. Этот
эффект пропранолола наиболее выражен при инсулинзависимом диабете
(1-го типа). Пропранолол повышает резистентность тканей к инсулину
при диабете 2-го типа. Кроме того, неселективные β-адреноблокаторы
снижают секрецию инсулина, что может спровоцировать развитие диабета у лиц, предрасположенных к этому заболеванию. Поэтому применение пропранолола и других неселективных β-адреноблокаторов
при сахарном диабете ограничено. В таких случаях при необходимости
использования β-адреноблокаторов предпочтение отдается кардиоселективным препаратам.
Надолол (см. рис. 9.13) относят к неселективным β-адреноблокаторам
длительного действия (t½ составляет 20–24 ч). В связи с этим препарат
назначают 1 раз в сут внутрь (независимо от приема пищи). Применяют
при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, инфаркте миокарда, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обладает

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

263

низкой липофильностью, не полностью всасывается из ЖКТ (из-за чего
биодоступность составляет 30–35%) и плохо проникает в ЦНС (не оказывает депрессивного действия), в основном выводится почками в неизмененном виде. Побочные эффекты и противопоказания такие же,
как у пропранолола (в меньшей степени выражены центральные побочные эффекты).
Тимолол (см. рис. 9.13) применяют главным образом в офтальмологии
при лечении открытоугольной формы глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде
глазных капель (арутимол♠, офтан тимолол♠). При их инстилляции в глаз
действие наступает через 10–30 мин, достигает максимума через 1–2 ч
и продолжается до 24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимолол
(липофильное вещество) может всасываться через слизистые оболочки
глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможны брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой — опасность бронхоспазма. Тимолол также назначают
внутрь для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
Пиндолол (см. рис. 9.13), окспренолол, бопиндолол относят к β1-,
β2-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью,
оказывающим слабое стимулирующее действие на β1- и β2-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их, но в меньшей
степени, чем адреналин♠ и норадреналин♠). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина
(полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам,
снижают силу и ЧСС, но в сравнительно меньшей степени, в результате
в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия.
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
применяют при гипертензии, стенокардии. Эти препараты не вызывают
выраженной брадикардии, практически не снижают ЧСС в покое. В сравнении с другими неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей
степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие
гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола
и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).

264

Часть II. Частная фармакология

Блокаторы β1-адренорецепторов (кардиоселективные)
К этой группе препаратов относят метопролол (беталок♠, эгилок♠, вазокардин♠), талинолол (корданум♠), атенолол (тенормин♠), бетаксолол (локрен♠), эсмолол (бревиблок♠), бисопролол (конкор♠), небиволол (небилет♠).
Селективные β 1-адреноблокаторы преимущественно блокируют
β1-адренорецепторы (в частности, β1-адренорецепторы сердца), действуя
гораздо в меньшей степени на β2-адренорецепторы, поэтому их называют
кардиоселективными β-адреноблокаторами (рис. 9.14).
Для характеристики β-адреноблокаторов используется индекс кардиоселективности, отражающий относительную блокаду β1/β2-адренорецепторов. Для метопролола и бетаксолола этот индекс составляет 25/1,
для наиболее кардиоселективного препарата небиволола — 290/1 (для неселективного препарата пропранолола — 1/1,8). В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами кардиоселективные препараты в меньшей
степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов, меньше
влияют на действие гипогликемических средств и в меньшей степени повышают резистентность тканей к инсулину. Поскольку при бронхиальной
астме эти препараты могут несколько повышать тонус бронхов, при этом
заболевании они противопоказаны. Кардиоселективность β1-адреноблокаторов существенно снижается при применении препаратов в высоких дозах.
Кардиоселективные β-адреноблокаторы применяются в основном
по тем же показаниям, что и неселективные препараты: при артериальной
гипертензии, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда, тахиаритмиях. Положительным свойством этих препаратов при ишемической болезни сердца является, в частности, то, что они практически не повышают
общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.
Несмотря на то, что β-адреноблокаторы снижают сердечный выброс,
некоторые кардиоселективные препараты (метопролол, бисопролол,

Рис. 9.14. Химические структуры некоторых кардиоселективных β-адреноблокаторов

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

265

небиволол) применяют при хронической сердечной недостаточности
(ХСН). При этом заболевании компенсаторно повышается активность
симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. В результате их чрезмерной активации увеличивается выделение норадреналина и синтез ангиотензина II, повышается ЧСС, пред- и постнагрузка
на сердце, увеличивается потребность миокарда в кислороде, возникает
опасность желудочковых аритмий. Развиваются гипертрофия и фиброз
миокарда, происходит усиление гибели кардиомиоцитов, что еще больше снижает сократительную функцию миокарда. β-Адреноблокаторы,
устраняя действие норадреналина на β1-адренорецепторы, уменьшают
ЧСС и удлиняют диастолу, снижают потребность миокарда в кислороде
уменьшают выделение ренина и синтез ангиотензина II, препятствуют
гипертрофии и фиброзным изменениям миокарда, устраняют опасность
аритмий, оказывают кардиопротективное действие. При ХСН лечение
β-адреноблокаторами начинают с назначения малых доз, постепенно
их увеличивая. Сочетают с ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента. Положительный эффект достигается через 2–3 мес после начала приема препаратов.
Метопролол является липофильным соединением и всасывается
из кишечника более чем на 90%, но из-за интенсивного пресистемного
метаболизма в печени, биодоступность его невелика (40–50%). Вводят
внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2–3 раза в сутки
во время еды. Метаболизм метопролола имеет межиндивидуальные различия, что связано с генетическим полиморфизмом метаболизирующих
его ферментов (CYP2D6), поэтому период полуэлиминации препарата
может варьировать от 3 до 7–8 ч. У лиц с низкой активностью ферментов
метаболизма риск побочных эффектов метопролола увеличивается приблизительно в 5 раз. В основном метопролол применяют по тем же показаниям, что и пропранолол. Препараты метопролола пролонгированного
действия (Беталок зок♠, Эгилок ретард♠, Эмзок♠) применяют в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (легкой и средней
тяжести). Считается, что высокая эффективность метопролола обусловлена его свойствами обратного агониста, способного угнетать спонтанную
активацию β-адренорецепторов.
Атенолол, обладая низкой липофильностью, всасывается из ЖКТ
не полностью, по этой причине его биодоступность составляет около
50%, плохо проникает через ГЭБ, поэтому в отличие от пропранолола оказывает незначительное действие на ЦНС. Применяют атенолол
при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях,
вводят внутрь и внутривенно. Внутрь назначают 2 раза в сутки за 30–

266

Часть II. Частная фармакология

40 мин до еды. Препарат действует менее продолжительно, чем надолол
(t½ составляет 6–7 ч), но несколько продолжительнее, чем метопролол.
Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 ч.
Кардиоселективность атенолола не очень высока (индекс селективности, по разным данным, составляет 14–35), поэтому хотя и в меньшей
степени, но он вызывает побочные эффекты, характерные для неселективных препаратов.
Бетаксолол действует более продолжительно, до 36 ч (t1/2 составляет
14–22 ч). Бетаксолол липофилен, практически полностью всасывается
в ЖКТ (всасывание не зависит от приема пищи), практически не метаболизируется при первом прохождении через печень и имеет высокую
биодоступность (порядка 80–90%). Бетаксолол элиминируется в основном (на 85%) путем метаболизма в печени с образованием неактивных
метаболитов, которые экскретируются почками. Период полуэлиминации
удлиняется при нарушении функции печени и почек, что требует коррекции назначаемых доз.
Препарат применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях, назначают внутрь 1 раз в сутки.
Кроме того, бетаксолол в виде глазных капель (бетоптик♠) используется для снижения внутрилазного давления при открытоугольной форме
глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата продолжается 12 ч. Может вызвать местные побочные реакции: жжение, боль,
зуд в глазах, гиперемию конъюнктивы, аллергический конъюнктивит.
При местном применении возможны проявления резорбтивного действия бетаксолола: брадикардия, гипотензия, у больных бронхиальной
астмой — бронхоспазм.
Эсмолол — препарат ультракороткого действия (из-за наличия эфирных связей он быстро метаболизируется в крови эстеразами эритроцитов
с образованием неактивных метаболитов). t½ составляет около 10 мин.
Вводят внутривенно для быстрого прекращения приступов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, для устранения аритмий
при тиреотоксическом кризе, во время или после хирургических операций
и при других острых состояниях.
Бисопролол обладает высокой кардиоселективностью (индекс селективности — 75, в 75 раз сильнее действует на β1-, чем на β2-адренорецепторы). Кардиоселективность понижается при увеличении дозы.
При приеме внутрь бисопролол хорошо всасывается (липофильное вещество) и практически не метаболизируется при первом прохождении через печень, биодоступность препарата составляет около 90%. Бисопролол
элиминируется в равной степени путем метаболизма в печени и путем по-

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

267

чечной экскреции в неизмененном виде (50%). Неактивные метаболиты
также экскретируются почками. Период полуэлиминации бисопролола
около 10–12 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии
напряжения, назначают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Показан при умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии). Вызывает центральные побочные эффекты,
характерные для липофильных β-адреноблокаторов.
Небиволол отличается наиболее высокой кардиоселективностью
(приблизительно в 300 раз больше действует на β1-, чем на β2-адренорецепторы), кроме β1-адреноблокирующей активности обладает сосудорасширяющими свойствами, так как стимулирует синтез оксида азота
(NO) в эндотелиальных клетках сосудов, повышает также продукцию
простациклина. Небиволол представляет собой рацемическую смесь
L- и d-изомеров, из которых d-изомер обладает β-адреноблокирующей
активностью, а L-изомер вызывает высвобождение NO. Небиволол обладает и другими положительными эффектами: оказывает антиоксидантное и антитромботическое действия (снижает адгезию и агрегацию
тромбоцитов), в отличие от пропранолола уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает концентрацию ЛПВП, повышает утилизацию
глюкозы тканями и снижает инсулинорезистентность при сахарном
диабете 2-го типа.
Применяют препарат внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии (в отличие от пропранолола расширяет коронарные сосуды вследствие выделения NO), назначают 1 раз в сутки. Показан
при умеренной и легкой формах хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии). Побочные эффекты, характерные для неселективных β-адреноблокаторов (в том числе влияние на бронхи), проявляются в наименьшей степени. Кардиоселективность небиволола снижается при увеличении его дозы (с 5 мг до 10 мг) и существенно ниже у лиц
с медленным метаболизмом препарата.
Для небиволола характерно межиндивидуальное различие в скорости
метаболизма, связанное с генетическим полиморфизмом метаболизирующих ферементов (CYP2D6). У лиц с быстрым метаболизмом (высокой
активностью фермента) биодоступность небиволола вследствие интенсивного пресистемного метаболизма составляет 12%, а период полуэлиминации равен приблизительно 10 ч, у лиц с медленным метаболизмом
биодоступность практически максимальная (96%), а период полуэлиминации удлиняется до 30–50 ч. Большое значение для фармакокинетики
небиволола имеет также его одновременное применение с ЛВ, изменяющими активность CYP2D6.

268

Часть II. Частная фармакология

Блокаторы α-, β-адренорецепторов (α-, β-адреноблокаторы)
Карведилол представляет собой смесь двух энантиомеров, один
из которых (S-энантиомер) блокирует β1-, β2- и α1-адренорецепторы,
а другой (R-энантиомер) — только α 1-адренорецепторы. При этом
β1- и β2-адренорецепторы карведилол блокирует в большей степени,
чем α1-адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов
происходят расширение периферических сосудов и снижение ОПСС.
В результате блокады β1-адренорецепторов сердца снижаются частота
и сила сердечных сокращений (и, следовательно, сердечный выброс),
уменьшается секреция ренина. Блокада пресинаптических β2-адренорецепторов приводит к уменьшению секреции норадреналина окончаниями симпатических нервов. Таким образом, карведилол в отличие
от других β-адреноблокаторов снижает АД, не вызывая первоначального увеличения ОПСС, а в отличие от α-адреноблокаторов не вызывает тахикардии. Препарат оказывает длительный антигипертензивный
эффект, снижает пред- и постнагрузку на сердце, кроме того, обладает
антиоксидантными свойствами. В отличие от пропранолола карведилол
понижает резистентность тканей к инсулину, уменьшает уровень триглицеридов, ЛПНП и повышает уровень ЛПВП в плазме крови, препятствуя развитию атеросклероза. Положительным свойством карведилола
является также то, что в отличие от большинства β-адреноблокаторов
при его длительном применении в сердце не увеличивается количество
β1-адренорецепторов.
Применяют карведилол при гипертонической болезни, стенокардии,
а также в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности
умеренной степени тяжести. Назначают внутрь 1–2 раза в сутки. При лечении ХСН карведилол препятствует гибели кардиомиоцитов, гипертрофии и ремоделированию миокарда, оказывает кардиопротективное
действие. Уменьшение секреции норадреналина вследствие блокады пресинаптических β2-адренорецепторов рассматривается как преимущество
карведилола в сравнении с селективными β1-адреноблокаторами (метопрололом и бисопрололом) при лечении ХСН.
Карведилол быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь, но из-за интенсивной пресистемной элиминации (быстрее
метаболизируется S-энантиомер), его биодоступность составляет 25%.
Карведилол, обладая высокой липофильностью, быстро распределяется
по организму, проникая в жидкости и ткани, метаболизируется в печени
при участии CYP2D6, CYP2С9 и некоторых других изоформ цитохрома
Р-450 с образованием трех активных метаболитов, проявляющих в основном β-адреноблокирующую активность. Генетический полиморфизм

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

269

CYP2D6 (в большей степени влияет на метаболизм R-энантиомера) может
быть причиной некоторых межиндивидуальных различий фармакокинетики карведилола. Карведилол и его метаболиты в основном выводятся
с желчью; период полуэлиминации составляет 7–10 ч.
Побочные эффекты карведилола:
● ортостатическая гипотензия вследствие блокады α 1-адренорецепторов сопряжена с опасностью потери сознания (рекомендуется лежать после приема первой дозы);
● брадикардия вследствие блокады β1-адренорецепторов сердца (менее выражена, чем при применении других β-адреноблокаторов).
Блокада β2-адренорецепторов может привести к повышению тонуса
бронхов у больных бронхиальной астмой, а также тонуса и перистальтики
кишечника (возможна диарея).
Поскольку карведилол проникает в ЦНС (липофильное соединение),
он может вызывать расстройство сна, депрессию и другие центральные
побочные эффекты.
Проксодолол♠ — отечественный препарат с неселективной β-адреноблокирующей и слабой α-адреноблокирующей активностью. Блокируя
β-адренорецепторы, угнетает продукцию водянистой влаги глаза. В виде
глазных капель проксодолол♠ применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной форме глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8–12 ч. Возможны
системные побочные эффекты: брадикардия, гипотензия, повышение
тонуса миометрия и тонуса бронхов. Проксодолол♠ выпускается также
в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки) и в виде раствора
для парентерального введения, может использоваться для длительного
лечения как антигипертензивное и антиангинальное средство и внутривенно для снижения АД при гипертензивном кризе. Противопоказан
при бронхиальной астме.

Сравнительная характеристика β-адреноблокаторов
В настоящее время в медицинской практике используется большое количество β-адреноблокаторов, различающихся не только по селективности в отношении β1- и β2-адренорецепторов, но и по степени липофильности, а также по наличию дополнительных свойств, таких как внутренняя
симпатомиметическая активность, мембраностабилизирующее действие
(блокада Na+-каналов мембран), вазодилатирующие свойства (вследствие
блокады α1-адренорецепторов и/или кальциевых каналов или выделения
NО) и по продолжительности действия. Данные о некоторых широко используемых β-адреноблокаторах представлены в табл. 9.4.

270

Часть II. Частная фармакология

Таблица 9.4. Классификация β-адреноблокаторов по их основным свойствам
β-Адреноблокаторы

Кардио- Внутренняя Мембрано- Блокада ВыделеЛипоселектив- симпатоми- стабилизи- α-адрено- ние NO фильность
ность
метическая
рующее
рецепактивность действие
торов

I поколение: неселективные β1, β2-адреноблокаторы
Пропранолол –
–
++
–
–
+++
Надолол
–
–
–
–
–
–
Пиндолол
–
++
+
–
–
+**
II поколение: селективные β1-адреноблокаторы
Метопролол +
–
+*
–
–
++
Атенолол
+
–
–
–
–
–
Бисопролол ++
–
–
–
–
+**
Бетаксолол
+
–
+
–
–
++
III поколение: β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами
Небиволол
+++
–
–
++
++
–
++
Карведилол –
–
++
+ (α1)
–
+ (α2)
+
+**
Целипролол +
+ (β2)
Примечание: * — в высоких дозах; ** — обладают липофильными и гидрофильными
(амфифильными) свойствами.

Соотношение липофильных и гидрофильных свойств β-адреноблокаторов оказывает влияние на особенности их фармакокинетики.
Наибольшей липофильностью обладает пропранолол. К липофильным
β-адреноблокаторам относятся также небиволол, бетаксолол, тимолол,
окспренолол, карведилол, метопролол, бисопролол, пиндолол. Липофильные вещества хорошо всасываются в кишечнике, но некоторые
из них (пропранолол, метопролол, карведилол), подвергаясь интенсивному пресистемному метаболизму, имеют низкую биодоступность
(около 25–50%). Для многих липофильных β-адреноблокаторов характерно связывание с белками плазмы крови. В связи с тем, что липофильные вещества в основном метаболизируются в печени (имеют высокий
печеночный клиренс), необходимо снижать их дозы при назначении
больным с заболеваниями печени или низким печеночным кровотоком
(например, в старческом возрасте или при ХСН). Кроме того, некоторые липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, карведилол) метаболизируются в печени при участии изофермента CYP2D6,
активность которого в значительной степени снижена при носительстве

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

271

дефектных вариантов гена, кодирующих синтез этого фермента. У таких лиц метаболизм этих β-адреноблокаторов происходит значительно
медленнее, что сопровождается изменением фармакокинетических параметров (биодоступности, периода полуэлиминации) и, как правило,
развитием более выраженных побочных эффектов (требуется корректировка дозы).
Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол) не полностью
всасываются в ЖКТ и по этой причине имеют низкую биодоступность
(порядка 30–50%), практически не метаболизируются при первом прохождении через печень и мало связываются с белками плазмы крови.
Эти вещества в основном выводятся почками (имеют высокий почечный
клиренс) в неизмененном виде и в меньшей степени в виде метаболитов.
При почечной недостаточности и снижении клубочковой фильтрации
(например, в старческом возрасте) гидрофильные β-адреноблокаторы
накапливаются в организме, что требует корректировки их дозы. В отличие от липофильных препаратов фармакокинетика гидрофильных
β-адреноблокаторов и выраженность их действия практически не зависят
от функционального состояния печени и генетического полиморфизма
ферментов метаболизма.
Поскольку гидрофильные β-адреноблокаторы практически не проникают через ГЭБ, они в меньшей степени оказывают такие побочные
эффекты, характерные для липофильных препаратов, как депрессия, нарушения сна и кошмарные сновидения, спутанность сознания.
Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (бисопролол, пиндолол, целипролол) достаточно хорошо растворяются не только в липидах,
но и в воде. Эти препараты практически в равной степени метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде.
Продолжительность действия β-адреноблокаторов во многом зависит от скорости их элиминации. Препараты длительного действия, такие
как надолол, бетаксолол, бисопролол, атенолол, карведилол, имеют период полуэлиминации от 7 до 24 ч, их можно назначать 1–2 раза в сутки.
Препараты средней продолжительности действия: пропранолол, тимолол, метопролол, пиндолол — с периодом полуэлиминации от 2 до 5 ч
требуют более частого назначения. Эффекты, вызванные блокадой
β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, в особенности при повышении дозы препарата. Кроме того, при систематическом
применении β-адреноблокаторов их элиминация может замедляться (так
как сами β-адреноблокаторы снижают как почечный, так и печеночный
кровоток) и продолжительность действия увеличивается.

272

Часть II. Частная фармакология

Эсмолол — β-адреноблокатор короткого действия (период полуэлиминации — около 10 мин), применяют для быстрого купирования острых
состояний.
Для длительной медикаментозной терапии, в особенности при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, предпочтительнее использовать препараты длительного действия, которые
при приеме 1–2 раза в сутки могут поддерживать АД на постоянном адекватном уровне.
β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как небиволол, способствующий синтезу и выделению NО, или карведилол,
блокирующий α1-адренорецепторы, имеют определенные преимущества:
они вызывают расширение сосудов и снижают ОПСС и постнагрузку
на сердце непосредственно после введения, не повышают резиситентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа, снижают уровень триглицеридов, повышают уровень ЛПНП.
В соответствии с международной классификацией, учитывающей
селективность по отношению к β1-адренорецепторам и наличие сосудорасширяющих свойств, β-адреноблокаторы принято разделять по поколениям (см. табл. 9.4).

9.2.2. Симпатолитики
Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы, уменьшая количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях.
При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими
нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота
и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды
расширяются, АД снижается.
Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает
преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.
При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными
окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому
на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более
сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

273

не устраняют, а усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин —
алкалоид раувольфии (Rauwolfia serpentina Benth) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли
в народной индийской медицине. По химической структуре резерпин —
производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах варикозных утолщений (окончаний адренергических
волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату
везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина)
и обратному захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному
дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон,
меньше медиатора выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Кроме того, резерпин истощает запасы адреналина и норадреналина в надпочечниках. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце
и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения
сердечного выброса АД снижается. Основной терапевтический эффект
резерпина — гипотензивный.
Резерпин проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня
дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используют. Применяют резерпин при гипертонической
болезни. Назначают внутрь. АД при введении резерпина снижается постепенно, и максимальный эффект наблюдается через 1–2 нед. После
отмены препарата его эффект сохраняется до 2 нед (резерпин действует
необратимо, и для устранения его действия необходимо образование
новых везикул).
Резерпин назначают в сочетании с тиазидными диуретиками и другими
антигипертензивными веществами. Резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан♠, Бринердин♠,
Кристепин♠, Трирезид К♠ (см. раздел «Гипотензивные средства»).
Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасимпатической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обострение язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия.

274

Часть II. Частная фармакология

Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа).
При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать
побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС:
вялость, нарушение внимания, сонливость, депрессия, редко возникают
экстрапирамидные расстройства, связанные с истощением запасов дофамина в неостриатуме (лекарственный паркинсонизм). При появлении
признаков депрессии препарат необходимо отменить. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехоламинов
и серотонина в тканях мозга. Ингибиторы МАО назначают только после
отмены резерпина (при одновременном приеме с ингибиторами МАО
резерпин повышает АД и оказывает возбуждающее действие). Резерпин
противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, феохромоцитоме.
Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия: вытесняя норадреналин из систем обратного нейронального
захвата, он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпатических волокон.
В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин
разрушается МАО. В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окончаний.
В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадреналина. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению АД (вследствие расширения сосудов
и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина
развивается медленно и достигает максимума только на 7–8-й день лечения. Препарат действует длительно, после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.
В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты,
как и при применении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложенность носа.
В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает влияния на ЦНС
(не проникает через ГЭБ). Гуанетидин не влияет на выделение катехоламинов из надпочечников, так как в них нет механизма обратного нейронального захвата. Из-за выраженных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время в основном используют в экспериментальных исследованиях.

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

275

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Какие из перечисленных эффектов фенилэфрин вызывает рефлекторно:
а) повышение АД;
б) расширение зрачков;
в) снижение ЧСС;
г) сужение сосудов кожи;
д) снижение моторики кишечника;
е) повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря?
2. Клонидин снижает АД вследствие стимуляции:
а) α2-адренорецепторов нейронов ядер солитарного тракта;
б) внесинаптических β2-адренорецепторов сосудов;
в) пресинаптических α2-адренорецепторов;
г) внесинаптических α2-адренорецепторов сосудов.
3. Сальбутамол вызывает тахикардию:
а) увеличивая высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников;
б) увеличивая высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов;
в) рефлекторно вследствие снижения АД;
г) вследствие стимуляции β2-адренорецепторов сердца;
д) вследствие стимуляции пресинаптических β2-адренорецепторов.
4. Основное терапевтическое действие добутамина при острой сердечной
недостаточности:
а) повышение ЧСС;
б) повышение атриовентрикулярной проводимости;
в) увеличение силы сердечных сокращений;
г) расширение сосудов.
5. Основные эффекты адреналина♠ при анафилактическом шоке:
а) повышение АД вследствие стимуляции α-адренорецепторов сосудов;
б) снижение АД вследствие стимуляции β2-адренорецепторов сосудов;
в) устранение бронхоспазма вследствие стимуляции β2-адренорецепторов бронхов;
г) повышение уровня глюкозы в крови вследствие стимуляции гликогенолиза.

276

Часть II. Частная фармакология

6. Блокада каких рецепторов не приводит к расширению сосудов:
а) α1-адренорецепторов сосудов;
б) β2-адренорецепторов сосудов;
в) α2-адренорецепторов сосудов;
г) пресинаптических β2-адренорецепторов;
д) пресинаптических α2-адренорецепторов;
е) β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток?
7. В отличие от пропранолола празозин применяют при:
а) стабильной стенокардии;
б) наджелудочковых аритмиях;
в) заболеваниях периферических артерий;
г) мигрени;
д) тиреотоксическом кризе;
е) гипертензии.
8. Какой адреноблокатор можно назначить для лечения артериальной
гипертензии больным с бронхиальной астмой:
а) карведилол;
б) пропранолол;
в) доксазозин;
г) тамсулозин;
д) метопролол?

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

ЛС, действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневековой Европе приписывали магические свойства; алкоголь использовали для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем арсенал средств, влияющих
на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков.
Большинство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в ХХ в. были достигнуты значительные успехи в этой
области. Во многом развитие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.
В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специальных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного
нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), выделяющиеся из пресинаптических окончаний под воздействием нервного
импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране и связанные с ионными
каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, регулируя таким образом
выделение нейромедиатора в синаптическую щель.
К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче
в ЦНС, относят моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.

МОНОАМИНЫ
К моноаминам относят катехоламины (дофамин, норадреналин)
и серотонин.

Дофамин
Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе, ги-

278

Часть II. Частная фармакология

поталамусе, пусковой зоне рвотного центра. Патологические изменения
дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких
заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. Нарушения дофаминергической передачи возникают при лекарственной зависимости. В настоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов,
которые объединены в два класса: D1 (подтипы D1 и D5) и D2 (подтипы
D2, D3 и D4). Между этими классами рецепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что дофаминовые
рецепторы класса D1 связаны с Gs-белками (активируют аденилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ), а рецепторы
класса D2 — с Gi-белками (ингибируют аденилатциклазу и снижают количество цАМФ, а также активируют калиевые каналы).

Норадреналин
Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубоватом месте (locus caeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны
нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус,
мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС есть как α-, так и β-адренорецепторы.

Серотонин (5-гидрокситриптамин)
Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола
головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контролируя многие функции ЦНС, — участвуют в регуляции
аппетита, цикла сон–бодрствование, активности нейронов антиноцицептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Выделяют
значительное число подтипов рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ1A-F, 5-НТ1A-C и т.д. При стимуляции различных подтипов рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ1A, 5-НТ1D),
так и эффекты возбуждения (5-НТ1С, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4). Среди этих
рецепторов только 5-НТ3-рецепторы ионотропны (непосредственно связаны с ионными каналами), остальные подтипы 5-НТ-рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.

АЦЕТИЛХОЛИН
Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей
ЦНС. Холинергическая передача имеет большое функциональное значение в неостриатуме и коре головного мозга. Посредством холинерги-

Средства, влияющие на центральную нервную систему

279

ческой передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения и памяти.
Н-холинорецепторы, сходные с Н-холинорецепторами вегетативных
ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге,
а М-холинорецепторы представлены широко и находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).

АМИНОКИСЛОТЫ
Тормозные аминокислоты
ГАМК относят к монокарбоновым аминокислотам. ГАМК — основной тормозной медиатор в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют два
основных подтипа: ГАМКА- и ГАМКB-рецепторы. ГАМКА-рецептор,
состоящий из пяти субъединиц (выделяют α-, β-, γ-, δ-, ε-, π-, ρ-типы
субъединиц рецептора), образует мембранный канал для Cl–, который
открывается при возбуждении рецептора двумя молекулами ГАМК.
При этом отрицательно заряженные ионы хлора поступают через канал
внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной
эффект. В настоящее время существуют данные о гетерогенности субъединиц ГАМКА-рецепторов в различных отделах головного мозга, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа. ГАМКА-рецептор
имеет несколько модулирующих мест связывания для бензодиазепинов,
барбитуратов, нейростероидов, этанола, а также средств для наркоза, таких как изофлуран, энфлуран, пропофол, этомидат.
В отличие от ГАМКА-рецепторов, ГАМКB-рецепторы оказывают
длительное тормозное воздействие. Их действие связано с G-белками,
регулирующими активность аденилатциклазы. При стимуляции ГАМКBрецепторов активируются калиевые каналы нейронов, а также в результате действия на кальциевые каналы уменьшается поступление в синапсы
ионов Са2+, что приводит к уменьшению выделения медиаторов и развитию тормозных эффектов.
ГАМКС-рецепторы, находящиеся в спинном и головном мозге, а также
в сетчатке глаза, в настоящее время изучены недостаточно.
Глицин, как и ГАМК, относят к монокарбоновым аминокислотам и,
воздействуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов,
ионы Cl– поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны).
Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе
спинного мозга.

280

Часть II. Частная фармакология

Возбуждающие аминокислоты
L-глутамат — возбуждающий медиатор в ЦНС, обладает выраженным
активирующим действием на нейроны; относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга.
Глутаматные рецепторы подразделяют на «метаботропные», связанные
с G-белками, и «ионотропные», непосредственно взаимодействующие
с ионными каналами. Ионотропные глутаматные рецепторы связаны
с натриевыми каналами, открывающимися при стимуляции рецепторов.
В результате ионы Na+ поступают в клетку, что вызывает деполяризацию
мембраны, стимулируя возбуждающий эффект. Связанные с каналами
рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяют на AMPA-рецепторы (чувствительны к амино-3-гидрокси-5метил-4-изоксазолпропионовой кислоте), каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделенной из морских водорослей)
и NMDA-рецепторы (чувствительны к N-метил-D-аспартату). Стимуляция каинатных и AMPA-рецепторов вызывает быструю деполяризацию в большинстве глутаматергических синапсов головного и спинного
мозга. NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу,
однако они в большей степени определяют пластичность синаптической
передачи, что имеет большое значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально было установлено, что блокада этих рецепторов
предупреждает дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии.
АМРА и каинатные рецепторы выполняют роль «зажигания» для NMDAрецепторов. Они образуют комплекс с NMDA-рецепторами, легче активируются, и вызванная ими деполяризация мембраны способствует удалению иона магния из просвета катионного канала NMDA-зависимого
комплекса канал-рецептор.
Другая эндогенная возбуждающая аминокислота —L-аспартат — действует аналогично L-глутамату.

ПЕПТИДЫ
Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно
недавно, поэтому уверенно говорить о пептидергической передаче можно
лишь в отношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндорфины — агонисты опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует
в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге. Многие
физиологически активные пептиды (холецистокинин, пептид дельта-сна,
вазоинтестинальный пептид, нейропептид Y) имеют места связывания

Средства, влияющие на центральную нервную систему

281

в ЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана.
Предполагают, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.
Известны и другие вещества, которые, наряду с нейромедиаторной
функцией (передачей возбуждения в синапсах), оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. играют роль нейромодуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ,
оксид азота, гистамин. В регуляции некоторых функций ЦНС принимают
участие простагландины.
Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти
возможные «мишени» действия для ЛВ.
Большинство ЛВ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую
передачу в головном или спинном мозге. Вещества могут действовать
на различных этапах синаптической передачи как на пресинаптическом,
так и на постсинаптическом уровне. ЛВ могут оказывать влияние на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синаптическую щель
(амфетамин). Эффекты многих ЛВ связаны со стимуляцией соответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензодиазепины) или с блокадой рецепторов (антипсихотические средства). Используют вещества,
ингибирующие обратный нейрональный захват медиатора (трициклические антидепрессанты), нарушающие процесс депонирования медиатора
в везикулах (резерпин) и процесс метаболической инактивации медиатора
в цитоплазме нервной клетки (ингибиторы МАО).
Кроме того, некоторые ЛВ оказывают влияние на ЦНС, непосредственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептические
средства из группы блокаторов натриевых, кальциевых каналов) или ферментами (парацетамол — ингибитор ЦОГ).
Известны вещества, оказывающие нормализующее действие на энергетический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).
Различают следующие группы ЛВ, действующих на ЦНС.
● Средства для наркоза.
● Снотворные средства.
● Противоэпилептические средства.
● Противопаркинсонические средства.
● Болеутоляющие средства (анальгетики).
● Аналептики.
● Психотропные средства:
—нейролептики;
—антидепрессанты;
—соли лития;

282

Часть II. Частная фармакология

—анксиолитики;
—седативные средства;
—психостимуляторы;
—ноотропные средства.
Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.
Противоэпилептические и противопаркинсонические средства, анальгетики, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательное угнетающее влияние на определенные структуры и функции ЦНС.
Аналептики стимулируют жизненно важные центры — дыхательный
и сосудодвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную
деятельность.

Глава 10
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
(ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (от греч. narkosis — оцепенение, оглушение) — обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся потерей сознания, утратой
чувствительности, в том числе болевой, угнетением соматических и вегетативных рефлексов, снижением мышечного тонуса. Наркоз используют
при проведении хирургических операций.
Средства для наркоза (общие анестетики) — очень неоднородная
по физико-химическим свойствам группа ЛВ. Так, в нормальных условиях ксенон — газ, пропофол — жидкость, тиопентал натрия — твердое
вещество. Фармакологические свойства препаратов этой группы также отличаются. Так, например, пропофол вызывает потерю сознания с низким
уровнем обезболивания, а динитроген оксид (азота закись♠) — снижение
болевой чувствительности при сохраненном сознании. Множество различий позволяет охарактеризовать средства для наркоза лишь как средства,
в низких концентрациях вызывающие обратимую потерю сознания.
Попытки уменьшить боль во время хирургических операций предпринимали еще в Древнем Египте и Риме с помощью алкоголя или опия.
Однако официальной датой открытия наркоза считают 16 октября 1846 г.,
когда Уильям Мортон во время операции использовал для наркоза диэтиловый эфир. Через год Джеймс Симпсон впервые применил для наркоза хлороформ. Большое значение для внедрения средств для наркоза
в хирургическую практику имели работы выдающегося русского хирурга
Н.И. Пирогова, который уже с 1847 г. стал использовать для обезболивания во время хирургических операций диэтиловый эфир.
При применении средств для наркоза важны следующие основные
характеристики:
● быстрое развитие наркоза без выраженного возбуждения;
● достаточная глубина наркоза, позволяющая проводить операцию
в оптимальных условиях;
● хорошая управляемость глубиной наркоза;
● быстрый и без последствий выход из наркоза.

284

Часть II. Частная фармакология

Средства для наркоза должны иметь достаточную широту наркотического действия (наркотическую широту) — диапазон между концентрацией вещества, в которой оно вызывает стадию глубокого хирургического
наркоза, и минимальной токсической концентрацией, при которой наступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра.
Кроме того, средства для наркоза не должны вызывать раздражения
тканей в месте введения, должны обладать минимальными побочными
эффектами. Вещества этой группы не должны быть взрывоопасными. Однако в настоящее время нет препаратов, обладающих всеми указанными
свойствами. В связи с этим в современной анестезиологической практике,
как правило, применяют комбинации средств для наркоза, что позволяет
уменьшать количество вводимых препаратов и, следовательно, их нежелательные эффекты.
В зависимости от путей введения выделяют:
● средства для ингаляционного наркоза: ♠
—летучие жидкости: галотан (фторотан ), энфлуран (этран♠), изофлуран (форан♠), севофлуран, эфир диэтиловый;
—газообразные вещества: динитрогена оксид (азота закись♠), ксенон;
● средства для неингаляционного наркоза:
—тиопентал натрия, пропофол, кетамин, натрия оксибутират (натрия
оксибат♠).

10.1. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью
не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную
и вызванную активность нейронов различных областей головного мозга.
Одной из концепций, объясняющих механизм их действия, считалась «липидная» теория. Средства для наркоза относят к высоколипофильным веществам. Эти соединения легко растворяются в липидном бислое мембран
нейронов, что приводит к последующим конформационным изменениям
ионных каналов и нарушению трансмембранного транспорта ионов. Препараты этой группы повышают проницаемость калиевых и уменьшают
проницаемость быстрых натриевых каналов, что соответственно вызывает
гиперполяризацию и нарушает процесс деполяризации мембран нейронов. В результате нарушается межнейронная передача возбуждения, и развиваются тормозные эффекты.
Однако в настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой средства для наркоза стимулируют или повышают чувствительность

Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)

285

к ГАМК и глицину соответствующих рецепторов в головном и спинном
мозге, а также угнетают активность глутаматных рецепторов, в частности NMDA-рецепторов (NDMA — N-метил-D-аспартат). У большинства
средств для наркоза определены места связывания с этими рецепторами.
Наряду с этим полагают, что средства для ингаляционного наркоза могут
уменьшать выделение некоторых медиаторов (ацетилхолина, дофамина,
серотонина, норадреналина) в головном мозге.
Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза
неодинакова. Вначале угнетается синаптическая передача в ретикулярной
формации и коре головного мозга, в последнюю очередь — в дыхательном
и сосудодвигательном центрах. Это объясняет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза. Так, в действии эталонного средства
для наркоза — диэтилового эфира — выделяют 4 стадии.
● Cтадия аналгезии (от лат. an — отрицание и греч. algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным
угнетением сознания (однако пациент еще находится в сознании).
Частота дыхания, пульс и АД не изменены. К концу этой стадии развиваются выраженная аналгезия и амнезия (потеря памяти).
● Стадия возбуждения. У пациента утрачивается сознание, развивается
речевое и двигательное возбуждение (характерны немотивированные
движения). Дыхание нерегулярное, появляется тахикардия, зрачки
расширены, усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие
чего возможно возникновение рвоты. Спинномозговые рефлексы
и мышечный тонус повышены. Стадию возбуждения объясняют угнетением коры головного мозга, в связи с чем уменьшаются ее тормозные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повышение активности подкорковых структур (в основном среднего мозга).
● Стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется
нормализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным снижением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов. Сознание и болевая чувствительность отсутствуют.
Зрачки сужены, дыхание регулярное, АД стабилизируется, в стадии
глубокого хирургического наркоза происходит урежение пульса.
При углублении наркоза частота пульса меняется, возможны сердечные аритмии и снижение АД. Происходит постепенное угнетение
дыхания. В этой стадии выделяют 4 уровня:
—1-й уровень (III1) — поверхностный наркоз;
—2-й уровень (III2) — легкий наркоз;
—3-й уровень (III3) — глубокий наркоз;
—4-й уровень (III4) — сверхглубокий наркоз.

286

Часть II. Частная фармакология

● Стадия восстановления наступает после прекращении введения
препарата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС
в порядке, обратном их появлению. При передозировке средств
для наркоза развивается агональная стадия, обусловленная угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров.
При применении других ингаляционных средств для наркоза стадия
возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии аналгезии также может быть различной. Основным параметром, определяющим скорость развития наркоза и выхода из него, служит коэффициент
распределения кровь/газ. Средства для ингаляционного наркоза, легко
переходящие из воздуха альвеол в кровь (галотан, энфлуран, изофлуран,
эфир диэтиловый), вызывают относительное медленное развитие наркоза
и длительное пробуждение. Напротив, общие анестетики, хуже растворяющиеся в крови (азота закись♠, ксенон и севофлуран), вызывают быстрое
вхождение в наркоз и быстрое восстановление.
Как уже указывалось, существенный фактор в развитии наркоза —
неодинаковая чувствительность различных отделов ЦНС к общим анестетикам. Так, высокая восприимчивость к ним нейронов студенистого
вещества спинного мозга, участвующих в проведении болевых импульсов,
служит причиной аналгезии на I стадии наркоза, когда сознание еще сохранено. Большая устойчивость нейронов подкорковых структур позволяет поддерживать основные параметры жизнедеятельности организма
при угнетении коры головного мозга, отсутствии сознания во время стадии хирургического наркоза.
К средствам для ингаляционного наркоза относят жидкие летучие вещества — галотан, энфлуран, изофлуран. Активность этих средств для ингаляционного наркоза очень высока, в связи с чем их введение проводят
с помощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингалируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают
в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею.
Преимущество ингаляционного наркоза — высокая управляемость,
поскольку препараты этой группы легко всасываются и быстро выделяются из организма через легкие.
Галотан принадлежит к фторсодержащим алифатическим соединениям. Это бесцветная прозрачная, подвижная, легко летучая
жидкость со специфическим запахом. В связи с тем, что галотан разлагается под действием света, препарат выпускают во флаконах из темного стекла (рис. 10.1). Галотан при смешивании с воздухом не горит
и не взрывается, обладает высокой наркотической активностью. В смеси с кислородом или воздухом способен вызвать стадию хирургиче-

Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)

287

ского наркоза. Наркоз наступает быстро (через
3–5 мин), без выраженной стадии возбуждения,
легко управляем. После прекращения ингаляции
пациенты начинают приходить в сознание через
3–5 мин. Галотан обладает достаточной наркотической широтой.
Пары галотана не раздражают дыхательные
пути. Аналгезия и миорелаксация при примене- Рис. 10.1. Химическая
нии галотана выражены меньше, чем при эфир- структура галотана
ном наркозе, поэтому его комбинируют с азота
закисью♠ и курареподобными средствами. Галотан используют для наркоза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных
операциях.
При применении галотана возникают некоторые побочные эффекты. Препарат снижает сократимость миокарда, вызывает брадикардию
(результат стимуляции центра блуждающего нерва). АД снижается в связи с угнетением сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев
(ганглиоблокирующее действие), а также прямого миотропного воздействия на стенки сосудов. Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам — адреналину и норадреналину: введение эпинефрина и норэпинефрина на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного
ритма (при необходимости повышения АД применяют фенилэфрин).
Галотан потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов,
β-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков.
Существуют данные о гепатотоксическом действии галотана, связанном с образованием токсичных метаболитов (не рекомендуют применять
при заболеваниях печени), возможно нефротоксическое действие.
При сочетании галотана с суксаметония йодидом (дитилином ♠)
существует опасность возникновения злокачественной гипертермии
(повышение температуры тела до 42–43 °С в результате спазма скелетных мышц), что связано с выходом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму миоцитов. В этом случае применяют
дантролен, снижающий выделение кальция из саркоплазматического
ретикулума.
Энфлуран сходен по свойствам с галотаном, но менее активен. Наркоз
при применении энфлурана наступает быстрее и характеризуется более
выраженной миорелаксацией. Важным свойством энфлурана считают то,
что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опасность возникновения аритмий), снижен риск
гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

288

Часть II. Частная фармакология

Изофлуран — изомер энфлурана, менее токсичен — не провоцирует
развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.
Относительно новый препарат из группы фторсодержащих соединений — севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой
управляемостью и быстрым выходом больного из наркоза, практически
не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов,
мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Севофлуран используют как в стационарах, так и в амбулаторной практике.
Эфир диэтиловый (эфир для наркоза♠) обладает высокой активностью
и большой наркотической широтой. Вызывает выраженную аналгезию
и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество
нежелательных эффектов.
Наркоз при применении эфира♠ развивается медленно; выражена
длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза
(примерно в течение 30 мин). Для полного восстановления функций головного мозга после прекращения наркоза необходимо несколько часов.
Эфир диэтиловый раздражает дыхательные пути, в связи с чем усиливается секреция слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное
угнетение дыхания и уменьшение ЧСС, рвота. Пары эфира♠ легко воспламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее
время эфир для наркоза♠ применяют крайне редко.
К газообразным средствам для наркоза относят динитроген оксид
(азота закись♠) (N2O) — бесцветный газ без запаха. Сама азота закись♠
не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира♠
образует взрывоопасные смеси.
Азота закись♠ обладает низкой наркотической активностью и может
вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях. В концентрации 20% во вдыхаемой смеси азота закись♠ проявляет аналгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% она
способна вызвать поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии
в медицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более
80% азота закиси♠ и 20% кислорода (что соответствует его содержанию
в воздухе). При использовании указанной смеси быстро возникает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, характеризующийся хорошей
управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает
практически в первые минуты после прекращения ингаляции.
Азота закись♠ используют для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, для обезболивания родов, купирования
болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности,

Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)

289

остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью используют в комбинации с более активными средствами для наркоза.
Азота закись♠ не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном
применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях
возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В12 под действием азота закиси♠, что приводит к недостаточности
витамина.
При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможно
снижение АД и сердечного выброса.
Ксенон — инертный газ, обеспечивающий вследствие очень низкого
коэффициента распределения кровь/газ быстрое развитие наркоза с высокой степенью аналгезии. Не оказывает токсического действия и не влияет
на сократимость миокарда. Существуют сведения о нейропротекторном
действии ксенона. Механизм наркотического действия обусловлен неконкурентной блокадой NMDA-рецепторов, влиянием на ГАМКА-рецепторы и отличные от NMDA глутаматные рецепторы. К недостаткам можно
отнести высокую стоимость препарата и необходимость использования
специальной аппаратуры.

10.2. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
Идея использования средств для неингаляционного наркоза впервые
была высказана Н.И. Пироговым еще в 1847 г., когда он предложил и испытал в клинике наркоз при ректальном введении эфира. Идеи Н.И. Пирогова нашли практическое применение после получения активных
нелетучих средств для наркоза. Первым таким средством стал гедонал —
вещество, предложенное в 1909 г. Н.П. Кравковым для внутривенного
наркоза и испытанное в хирургической клинике С.П. Федорова.
К средствам для неингаляционного наркоза относят вещества разного
химического строения, различной продолжительности действия. Как правило, эти ЛС вводят внутривенно, реже — ректально.
Современные средства для неингаляционного наркоза имеют латентный период короче, чем ингаляционные общие анестетики. При этом
для использования неингаляционных средств не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура, нет необходимости в очистке воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика.

290

Часть II. Частная фармакология

В отличие от ингаляционного внутривенный наркоз протекает практически без стадии возбуждения. Высокая липофильность позволяет
препаратам этой группы легко проникать в мозг. Необходимо учитывать,
что в случае использования средств для внутривенного наркоза управляемость глубиной наркоза низкая.
Современные средства для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть разделены на следующие группы:
● препараты кратковременного действия (продолжительность наркоза
до 15 мин): пропанидид, пропофол, этомидат, кетамин;
● препараты средней продолжительности действия (продолжительность наркоза 20–30 мин): тиопентал натрия, гексобарбитал (гексенал♠);
наркоза
● препараты длительного действия (продолжительность
60 мин и более): натрия оксибутират (натрия оксибат♠).
Пропанидид — маслянистая жидкость, выпускают в виде раствора в ампулах. После внутривенного введения наркоз наступает через 20–40 с
без стадии возбуждения и продолжается 3–4 мин (препарат «ультракороткого» действия, поскольку быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы
крови).
Пропанидид используют для вводного наркоза (введение в состояние
наркоза без стадии возбуждения), а также для кратковременного наркоза
при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов. Вследствие быстрого
выхода из наркоза (сознание восстанавливается через 2–3 мин, а через
20–30 мин восстанавливаются психомоторные функции) пропанидид
удобен для амбулаторной практики.
При применении пропанидида сначала возникает кратковременная
гипервентиляция с последующим угнетением дыхания (апноэ продолжительностью 10–30 с), возможны тахикардия и снижение АД. В начале
наркоза у некоторых больных возникают мышечные подергивания. Пропанидид оказывает некоторое раздражающее действие, вследствие чего
возникают болевые ощущения по ходу вены. Возможны аллергические
реакции.
Пропофол — 2,6-диизопропилфенол, в воде не растворим, вводят внутривенно в виде эмульсии. При внутривенном введении пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30–40 с) с минимальной стадией
возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин). Продолжительность наркоза после однократного введения — 3–10 мин. Препарат вводят
дробно или капельно для введения в наркоз или его поддержания в комбинации со средствами для ингаляционного наркоза. Пропофол лишен

Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)

291

анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. Препарат также применяют как седативное средство (в дозах, меньше наркотических в 2–5 раз) при кратковременных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких. Действие
связывают с потенцированием эффектов, обусловленным связыванием
пропофола с β2- или β3-субъединицами ГАМКА-рецепторов.
Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатирования, метаболиты выделяются почками.
Пропофол вызывает брадикардию, снижает АД, не исключено отрицательное инотропное действие. Пациенты отмечают лучшую переносимость препарата по сравнению с другими средствами для наркоза. Препарат не вызывает рвоту в посленаркозном периоде, не нарушает функции
печени и почек. В месте введения возможна болезненность по ходу
вены, реже возникают флебиты или тромбозы, возможны аллергические
реакции.
Этомидат относят к группе карбоксилированных имидазолов, используют для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат — весьма
активное средство для наркоза ультракороткого действия (продолжительность 3–5 мин), не обладает анальгетической активностью, что часто приводит к необходимости его комбинирования с наркотическими
анальгетиками. При внутривенном введении этомидат вызывает потерю
сознания на 5 мин, сопровождающуюся понижением АД. Во время наркоза возможны спонтанные мышечные сокращения. Действие этомидата,
как и пропофола, связывают с потенцированием эффектов ГАМК. В послеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат
угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению
содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после
однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может
привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению электролитного баланса, олигурии).
Кетамин — арилциклогексиламин, производное фенциклидина
(рис. 10.2). Кетамин — уникальный препарат, вызывающий так называемую «диссоциативную анестезию», обусловленную тем, что кетамин угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина
возникают выраженная аналгезия, легкий снотворный эффект, амнезия
(потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного
тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического наркоза кетамин не вызывает. Механизм действия кетамина связан с блокадой NMDA-рецепторов

292

Часть II. Частная фармакология

нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее
действие глутамата на определенные структуры ЦНС.
Кетамин применяют как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах
(в частности, при обработке ожоговой поверхности). Кетамин обладает
высокой липофильностью, вследствие чего легко проникает в мозг, а его
центральное действие развивается в течение 30–60 с после внутривенного
введения и продолжается 5–10 мин. Препарат также вводят внутримышечно. При внутримышечном введении действие наступает через 2–6 мин
и продолжается 15–30 мин.
Среди средств для неингаляционного наркоза только кетамин увеличивает ЧСС, сердечный выброс и повышает АД. Максимальное влияние
на сердечно-сосудистую систему отмечено на 2–4-й минуте и постепенно
снижается через 10–20 мин. Механизм этого воздействия связан со стимуляцией симпатической иннервации и нарушением обратного нейронального захвата норадреналина.
В послеоперационном периоде после применения кетамина возникают яркие, нередко кошмарные, сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом. Возможность
возникновения послеоперационных психозов ограничивает широкое
применение препарата.
Тиопентал натрия — производное барбитуровой кислоты (см. рис. 10.2).
Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентала натрия
с комплексом ГАМКА-рецептор–хлорный канал и усилением действия
эндогенной ГАМК — основного тормозного медиатора в ЦНС.
Взаимодействуя со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМКА-рецепторном комплексе, тиопентал
натрия вызывает изменение конформации ГАМКА-рецептора, при этом
повышается чувствительность рецептора к ГАМК, что приводит к более
длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку,
и наступает гиперполяризация мембраны нейрона). Препарат обладает
некоторым прямым ГАМК-миметическим действием, отличается высо-

Рис. 10.2. Химические структуры кетамина и тиопентала натрия

Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)

293

кой наркотической активностью и быстрым развитием наркотического
действия. Вследствие высокой липофильности тиопентал натрия быстро
проникает в ткани мозга и уже через 1 мин после внутривенного введения
вызывает наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после
однократного введения составляет 15–25 мин. После выхода из наркоза
развивается продолжительный посленаркозный сон. Этот феномен связан с особенностью фармакокинетики препарата: тиопентал натрия накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга
снижается. Это определяет небольшую продолжительность действия препарата. Последующее медленное выделение вещества из жировой ткани
в кровь определяет способность тиопентала натрия вызывать посленаркозный сон.
Тиопентал натрия применяют для наркоза при кратковременных
хирургических вмешательствах, для купирования психомоторного возбуждения и судорожных припадков. Наиболее часто тиопентал натрия
применяют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения). Препарат выпускают во флаконах в виде порошка,
который растворяют перед внутривенным введением (рН раствора около
10, при увеличении кислотности возможно образование осадка барбитуровой кислоты). Тиопентал натрия необходимо вводить медленно, так
как при быстром введении возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса).
Метаболизм тиопентала натрия значительно длительнее, чем его перераспределение. В печени за 1 ч метаболизируется 12–16% вещества. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени и почек (значительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность).
Натрия оксибутират (натрия оксибат♠) по химическому строению
и свойствам близок ГАМК. Препарат в малых дозах оказывает седативное и мышечнорасслабляющее действие, а в больших — вызывает сон
и наркоз. Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже, чем у тиопентала натрия. Препарат медленно проникает в мозг, и, как следствие,
наркотическое действие развивается медленно, после внутривенного введения хирургическая стадия наркоза наступает только через 30–40 мин.
Подобно всем неингаляционным средствам для наркоза натрия оксибутират не вызывает стадию возбуждения. Длительность наркотического
эффекта после однократного применения составляет 2–4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна выраженная миорелаксация. Препарат повышает устойчивость организма к гипоксии.
Натрия оксибутират применяют внутривенно, ректально и внутрь
для вводного и базисного наркоза, а также для купирования психическо-

294

Часть II. Частная фармакология

го возбуждения, профилактики и лечения гипоксического отека мозга
и эклампсии.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Для галотана характерно:
а) высокая наркотическая активность;
б) брадикардия;
в) огнеопасность;
г) сенсибилизация адренорецепторов миокарда катехоламинам;
д) разражение дыхательных путей.
2. Азота закись:
а) обладает высокой наркотической активностью;
б) используют в концентрации 90 об.%;
в) обладает очень коротким последействием;
г) вызывает хирургическую стадию наркоза;
д) гепатотоксична.
3. Укажите средства для неингаляционного наркоза:
а) лидокаин;
б) морфин;
в) пропанидид;
г) севофлуран;
д) кетамин.
4. Укажите побочные эффекты кетамина:
а) апноэ;
б) гипотензия;
в) брадикардия;
г) гипертензия;
д) зрительные галлюцинации.
5. Для тиопентала натрия характерно:
а) быстрое развитие наркоза;
б) выраженная стадия возбуждения;
в) прямое возбуждение ГАМКА-рецепторов;
г) накопление в жировой ткани;
д) взаимодействие с барбитуратными рецепторами.

Глава 11
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства — ЛВ, вызывающие у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.
Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ):
медленноволновый сон и быстроволновый сон.
● Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75–80%
от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся
фазы — от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза),
характеризующейся возникновением на ЭЭГ медленных высокоамплитудных δ-волн.
● Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80–90 мин, сопровождается сновидениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep,
REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20–25%
от общего времени сна.
Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин
(основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечивающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид 5-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.
Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым
и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание,
длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением
соотношения медленного и быстрого сна).
Основное действие снотворных средств направлено на облегчение
процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В за-

296

Часть II. Частная фармакология

висимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают
седативный (успокаивающий) эффект.
Снотворные средства действуют угнетающе на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС,
т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).
В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре выделяют следующие основные группы
снотворных средств.
● Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.
—Агонисты бензодиазепиновых рецепторов:
✧ производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм♠, эуноктин♠), флунитразепам (рогипнол♠), триазолам (хальцион♠), мидазолам (дормикум♠);
✧ препараты другой химической структуры (небензодиазепины):
зопиклон (имован♠, пиклодорм♠), эсзолпидем (ивадал♠, санвал♠),
залеплон.
—Блокаторы Н1-рецепторов: доксиламин (донормил♠).
—Агонисты мелатониновых рецепторов: рамелтеон.
● Снотворные средства с наркотическим типом действия.
—Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): фенобарбитал
(люминал♠).
—Алифатические соединения: хлоралгидрат.
Сон, возникающий при применении снотворных средств, несколько
отличается от естественного (физиологического) сна. В первую очередь
это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая
продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон
на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений,
имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного
препарата, называют феноменом «отдачи».
Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна).
В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени — для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон, и практически не влияет на нее хлоралгидрат.

Глава 11. Снотворные средства

297

К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования:

● они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную
продолжительность;

● не должны нарушать естественного соотношения между фазами сна
(не нарушать структуру сна);

● не должны вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости.
В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере
удовлетворяли всем этим требованиям.

11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности (см.
раздел «Анксиолитические средства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах — успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме
того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан
с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие
веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза,
и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
Анксиолитическое и снотворное действия бензодиазепинов обусловлены их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующим ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов
связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов — ω1,
ω2, ω3. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено
преимущественным связыванием с ω1-рецепторами.
Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМКА-рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМКА-рецептор —
гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), непосредственно
образующих хлорный канал. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами
рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице

298

Часть II. Частная фармакология

ГАМКА-рецептора, сопровождается повышением чувствительности
ГАМКА-рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
При повышении чувствительности ГАМК-рецепторов к ГАМК
под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия
хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных
ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации
нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.
Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой,
стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.
Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:
● препараты длительного действия: флунитразепам;
● препараты средней продолжительности действия: нитразепам;
● препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.
Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, продолжающийся 6–8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана
с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, особенно длительно действующих препаратов, возможны явления
последействия в течение дня, реализующиеся в виде сонливости, вялости,
замедления реакций. В связи с этим бензодиазепины не следует назначать
пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты
ГАМК-рецептор

Cl–
ГАМК-рецептор

Бензодиазепиновый
рецептор









+

–
Рис. 11.1. Механизм действия бензодиазепинов (пояснения в тексте)

Глава 11. Снотворные средства

299

реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.
Явления последействия менее характерны для препаратов короткого
действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения
такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.
Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так
и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.
По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают
барбитуратам, однако они обладают рядом преимуществ:
● в меньшей степени нарушают структуру сна;
● обладают большей широтой терапевтического действия (меньше
опасность острого отравления);
● вызывают меньше побочных эффектов;
● вызывают менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени;
● к ним медленнее развиваются толерантность и лекарственная зависимость.
Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице (рис. 11.2).
Препарат выпускают в виде таблеток, назначают на ночь за 30–40 мин
до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30–60 мин
и продолжается 6–8 ч (t½ — 24–36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его
противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).
Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, наруше-

Рис. 11.2. Химические структуры нитразепама и флунитразепама

300

Часть II. Частная фармакология

ние концентрации внимания, замедление психических и двигательных
реакций. Нитразепам потенцирует действие алкоголя и других средств,
угнетающих ЦНС, вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания.
Встречаются парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) — повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью
к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.
Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная форма глаукомы, лекарственная зависимость,
острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация.
Флунитразепам — препарат длительного действия (см. рис. 11.2).
Снотворный эффект развивается через 20–45 мин и продолжается 6–8 ч
(при этом увеличивается глубина сна). Препарат метаболизируется в печени, выводится почками (t½ — 24–36 ч). Побочные эффекты такие же,
как у нитразепама.
Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.
Триазолам — препарат короткого действия (t½ — 1–5 ч), при повторном
применении кумулирует незначительно, последействие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.
Мидазолам — препарат короткого действия (t½ — 1–5 ч). В качестве
снотворного средства назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последействия
выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят
внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно).
При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания
вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).
Антагонист бензодиазепинов — флумазенил. По химической структуре — это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирующий бензодиазепиновые рецепторы и устраняющий эффекты бензодиазепинов, в том
числе снотворное и седативное действия (например, при выведении
из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке
бензодиазепинов. Препарат вводят внутривенно.

Препараты другой химической структуры
Высокой гипногенной эффективностью обладают препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снот-

Глава 11. Снотворные средства

301

ворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит
повышение чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это
приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой
группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов — они в меньшей степени, чем бензодиазепины
нарушают структуру сна.
Залеплон — производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМКА-рецепторов. Используют
для лечения транзиторной бессонницы в течение 7–10 дней. Действие
связано с влиянием на латентный период сна; t½ составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.
Зопиклон — производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20–30 мин
и продолжается 6–8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω1- и ω2бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность
«быстрого» сна. В настоящее время используют также эсзопиклон —
S-изомер зопиклона.
Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса
во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникают привыкание
и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона
не должен превышать 4 нед.
Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная
дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.
Золпидем — производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия (t½ — 2–3 ч). Агонист ω1бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженных анксиолитического, противосудорожного
и миорелаксирующего действий. Среди побочных эффектов отмечают
головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание

302

Часть II. Частная фармакология

и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема
не должен превышать 4 нед.
Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона — флумазенил.

11.1.2. Блокаторы Н1-рецепторов
Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин
(димедрол♠), блокирующий Н1-рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного
средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон–бодрствование. Рамелтеон — агонист МТ1- и МТ2-мелатониновых рецепторов,
расположенных в головном мозге (стимуляция мелатонином MT1- и МТ2рецепторов супрахиазматического ядра регулирует цикл сон–бодрствование). В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи».
Из числа побочных эффектов отмечают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.

11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие
на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут
вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрия)
применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитура-

Глава 11. Снотворные средства

303

ты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект
(без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.
Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМКА–рецепторхлорный
канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются
от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов
с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов, в результате больше ионов хлора поступает через
мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны
и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием
на ГАМКА-рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМКА-рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие
в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентала натрия). Кроме того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.
Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна — уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена
препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения
при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).
Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия,
поэтому при их применении высока опасность развития токсических
эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов
характерно последействие, проявляющееся сонливостью в течение дня,
вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций.
Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления
последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может
привести к нарушению высшей нервной деятельности.
Барбитураты (особенно фенобарбитал) индуцируют микросомальные
ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может
возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение
барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость
может развиться в течение 1–3 мес). При применении барбитуратов воз-

304

Часть II. Частная фармакология

никает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость,
при этом отмена препарата сопровождается беспокойством, страхом, рвотой, судорогами, нарушениями зрения, ортостатической гипотензией,
в тяжелых случаях возможен смертельный исход.
В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее
время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой
кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного
реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат
длительного действия фенобарбитал.
Фенобарбитал — длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действия
(рис. 11.3). В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу «Противоэпилептические средства»). В качестве
снотворного средства фенобарбитал имеет
ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин♠ и оказывает седативное действие. Фенобарбитал
выводится из организма медленно (способен
Рис. 11.3. Химическая
структура фенобарбитала к кумуляции). Продолжительность действия
препарата — 8 ч.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная
сыпь). Как и все барбитураты, фенобарбитал вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное
последействие — общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость,
двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм
ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях препарат вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.
Циклобарбитал (гексобарбитал, фанодорм♠) — барбитурат короткой/
средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство. Препарат действует
5–6 ч, t½ составляет 20–25 ч. Последействие по сравнению с фенобарбиталом выражено незначительно. В настоящее время используют в составе
комбинированного препарата реладорм♠ (циклобарбитал + диазепам).
При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связан-

Глава 11. Снотворные средства

305

ные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное
состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание.
В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным
влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.
При лечении острых отравлений основные действия направлены
на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адекватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания
вещества из ЖКТ промывают желудок, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют
форсированный диурез (внутривенно вводят 1–2 л 0,9% раствора натрия
хлорида и сильнодействующий диуретик — фуросемид или маннитол,
что приводит к быстрому увеличению диуреза). Также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную
сторону, что препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитуратов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.
Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают
аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), однако в тяжелых случаях
они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии,
развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства
(норадреналин♠).

11.2.2. Алифатические соединения
Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия.
Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Препарат мало
влияет на структуру сна. Поскольку хлоралгидрат обладает выраженным
раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных
клизмах вместе со слизями. В качестве снотворного средства назначают
редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии.
Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.
В качестве снотворного средства применяют также клометиазол, по химической структуре составляющий фрагмент тиамина (витамин В1). Препарат не обладает витаминными свойствами, а оказывает седативное,
снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действия. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать
чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обуслов-

306

Часть II. Частная фармакология

лено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат
выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного
раствора. В качестве снотворного средства применяют внутрь перед сном
при всех видах расстройств сна, состояниях возбуждения и беспокойства
(особенно у пожилых больных). При алкогольных психозах, эклампсии
препарат вводят внутривенно в виде инфузий.
Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройства дыхания,
тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность,
острая дыхательная недостаточность, детский возраст.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Снотворное действие золпидема обусловлено:
а) блокадой NMDA рецепторов;
б) блокадой потенциалозависимых натриевых каналов;
в) нарушением обратного нейронального захвата ГАМК;
г) стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов;
д) блокадой кальциевых каналов N-типа.
2. Укажите снотворное средство из группы барбитуратов:
а) нитразепам;
б) зопиклон;
в) рамелтеон;
г) хлоралгидрат;
д) фенобарбитал.
3. Хлоралгидрат:
а) выводится почками в неизмененном виде;
б) незначительно нарушает структуру сна;
в) обладает раздражающим действием;
г) относят к бензодиазепинам;
д) относят к снотворным ненаркотического типа действия.
4. К снотворным наркотического типа действия относят:
а) рамелтеон;
б) нитразепам;
в) фенобарбитал;
г) золпидем;
д) клометиазол.

Глава 12
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют при эпилепсии для предупреждения или купирования эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов). Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся повторными относительно стереотипными припадками.
Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических
электрических разрядов в головном мозге. Поскольку эти разряды могут
возникать в различных отделах коры и подкорковых структур, эпизоды
судорожной активности нейронов головного мозга могут сопровождаться
различными психическими, двигательными и вегетативными проявлениями (припадками).
Выделяют следующие основные формы эпилепсии.
● Генерализованные припадки (на ЭЭГ регистрируют судорожные волны в обоих полушариях):
—большие судорожные припадки (grand mal) — генерализованные
тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие
припадки следуют один за другим более 5 мин без восстановления
сознания, то такое состояние считают эпилептическим статусом;
—малые судорожные припадки (petit mal, абсансы) — кратковременные эпизоды потери сознания (длительностью 5–10 с) с характерными изменениями на ЭЭГ;
—миоклонус-эпилепсия — одиночные или повторяющиеся непроизвольные подергивания групп мышц (обычно кратковременные,
без потери сознания).
● Парциальные (фокальные) судорожные припадки (изменения на ЭЭГ
наблюдают в ограниченной области головного мозга) включают различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей
или без потери сознания.
● Эпилептический статус — следующие один за другим судорожные
припадки, при этом в интервале между припадками больной не приходит в сознание.

308

Часть II. Частная фармакология

Патогенез развития эпилепсии недостаточно изучен. Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга придают
нарушению баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими (глутамат, аспартат) нейромедиаторами. Медиаторы возбужающего характера (аминокислоты) взаимодействуют с нейрональными
рецепторами (NMDA и AMPA — альфа-амино-3-гидрокси-5-метил4-изоксазол-пропионовая кислота), связанными с быстрыми натриевыми каналами. Показано, что содержание глутамата в тканях мозга
в области эпилептогенного очага повышено, а содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. Выделяют наследственные
формы эпилепсии, сязанные с полиморфизмом потенциалозависимого
натриевого канала.
По механизму действия выделяют следующие группы противоэпилептических средств (рис. 12.1).
● Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов:
—фенитоин;
—карбамазепин;
—ламотриджин.
● Средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (повышающие
эффективность ГАМК-ергической системы):
—барбитураты:
✧ фенобарбитал;
✧ бензобарбитал;
✧ примидон;
—бензодиазепины:
✧ диазепам;
✧ клоназепам;
✧ лоразепам;
—средства, влияющие на метаболизм ГАМК в ЦНС:
✧ вигабатрин;
✧ тиагабин;
✧ габапентин.
● Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот: фелбамат.
● Средства блокирующие нейрональные низкопороговые кальциевые каналы (Т-типа): этосуксимид.
● Средства, обладающие комбинированным действием:
—вальпроевая кислота;
—топирамат.

Этосуксимид

Кальциевый
канал (Т-тип)

ГАМКрецептор

ГАМК-Т

Бензодиазепины

Фенобарбитал

Рис. 12.1. Механизм действия противоэпилептических средств (пояснения в тексте)

Габапентин

1

Фелбамат

Тиагабин

1 — потенциалзависимый кальциевый канал

Вальпроевая
кислота

Потенциалзависимый
Глицин
натриевый канал

Ламотриджин

Карбамазепин

Вигабатрин

AMPAрецептор NMDAрецептор

Фенитоин

Глава 12. Противоэпилептические средства
309

310

Часть II. Частная фармакология

12.1. БЛОКАТОРЫ ПОТЕНЦИАЛОЗАВИСИМЫХ
НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Фенитоин (дифенин♠) относят к производным гидантоина (рис. 12.2).
Это первый противосудорожный препарат, используемый в клинической
практике с 1938 г. Оказывает выраженное противосудорожное действие,
не вызывая снотворного или седативного эффектов. Наряду с этим препарат обладает антиаритмической активностью, особенно при нарушениях сердечного ритма, вызванных передозировкой сердечных гликозидов
(см. гл. «Антиаритмические средства»), оказывает анальгетическое действие (при невралгии тройничного нерва).
Механизм противосудорожного действия фенитоина связывают
с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов и, как следствие, —
снижением степени деполяризации нейронов, обусловленной уменьшением поступления ионов натрия. Фенитоин связывается с натриевыми
каналами, находящимися в инактивированном состоянии, и замедляет
переход этих каналов в активную (открытую) форму. При этом степень
связывания препарата с рецепторами прямо пропорционально зависит
от степени деполяризации мембраны нейрона и частоты открываний
натриевых каналов (это увеличивает вероятность связывания препарата
с каналом в неактивном состоянии). Таким образом, фенитоин связвается с натриевыми каналами наиболее активных нейронов (эпилептический фокус). Этим объясняется отсутствие у фенитоина седативного
действия. Блокада натриевых каналов препятствует генерации и распространению высокочастотных импульсов, а также снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним
импульсов из эпилептогенного очага. Зависимое от частоты возбуждения
взаимодейстие называют use-dependent. Такое взаимодействие блокатора и рецептора характерно для некоторых антиаритмических средств
и местных анестетиков.
Фенитоин применяют для лечения
различных форм эпилепсии (за исключением малых судорожных припадков), в частности для профилактики
парциальных и больших судорожных
припадков. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток, для куРис. 12.2. Химическая структура пирования эпилептического статуса
фенитоина
вводят внутривенно. При приеме внутрь

Глава 12. Противоэпилептические средства

311

скорость всасывания препарата из ЖКТ в значительной степени зависит от лекарственной формы, состава таблеток (размера частиц,
вспомогательных веществ), при этом время достижения максимальной концентрации вещества в крови может варьировать от 3 до 12 ч.
90% фенитоина устойчиво связывается с белками плазмы крови. Препарат метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит
[5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин] образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Для фенитоина характерна кинетика «нулевого
порядка», что обусловливает высокий риск передозировки препарата
и возникновения токсических реакций. Этот тип кинетики характерен
для насыщения ферментной системы субстратом. Фенитоин выводится
из организма почками в основном в виде метаболитов, t½ варьирует
от 12 до 36 ч в зависимости от концентрации препарата в плазме крови
(большие значения t½ наблюдают при высоких концентрациях вещества
в крови, что связано с насыщением ферментов печени, метаболизирующих фенитоин).
Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошноту, рвоту, тремор, нистагм, атаксию, диплопию, гирсутизм, гиперплазию десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластную анемию, остеомаляцию (связано
с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др.
Отмечено тератогенное действие. Фенитоин вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и, таким образом, ускоряет метаболизм
ряда ЛВ (глюкокортикоидов, эстрогенов, теофиллина), повышает их концентрацию в крови.
Карбамазепин (тегретол♠, финлепсин♠) — производное иминостильбена, наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом оказывает
нормотимическое (улучшение настроения) и антидепрессивное действия
(рис. 12.3). Кроме того, карбамазепин обладает выраженной анальгетической активностью.
Противосудорожное действие препарата
связано с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов мембран нервных клеток. Карбамазепин уменьшает способность нейронов
поддерживать высокочастотную импульсацию,
типичную для эпилептогенной активности.
Не исключено, что препарат может оказывать эффект пресинаптически, препятствуя высвобождению медиатора за счет блокады преси- Рис. 12.3. Химическая
структура карбамазепина
наптических натриевых каналов.

312

Часть II. Частная фармакология

Карбамазепин — препарат выбора для предупреждения парциальных
судорог и больших судорожных припадков. Его применяют для ослабления нейропатической боли, в частности при невралгии тройничного нерва
(препарат выбора), а также для профилактики маниакально-депрессивных состояний.
Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается
из ЖКТ в кровь. Скорость всасывания препарата индивидуальна и подвержена колебаниям. Максимальная концентрация в плазме после приема внутрь достигается в течение 4–5 ч. В грудном молоке концентрация
вещества достигает 60% концентрации в плазме крови матери. Препарат
метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени, выводится
в основном почками (более 70%). Один из метаболитов (карбамазепин10,11-эпоксид) обладает противосудорожной, антидепрессивной и антиневралгической активностью.
Карбамазепин вызывает многочисленные побочные эффекты: потерю аппетита, тошноту, головную боль, сонливость, атаксию, нарушение аккомодации, диплопию (двоение в глазах), нарушения сердечного ритма, гипонатриемию, гипокальциемию, гепатит, аллергические
реакции, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз (требуется
контроль картины крови). Отмечают риск тератогенного воздействия.
Применение препарата при беременности возможно только по жизненным показаниям. Поскольку карбамазепин угнетает психомоторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых
требует повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего
снижает в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.).
Ламотриджин (ламиктал ♠) блокирует потенциалозависимые натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение
глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Ламотриджин
применяют практически при всех формах эпилепсии: для предупреждения парциальных судорог, больших судорожных припадков, малых
приступов эпилепсии. Препарат назначают для лечения эпилепсии,
устойчивой к другим противоэпилептическим средствам, или в качестве дополнения к терапии другими препаратами. Побочные эффекты
ламотриджина: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор,
тошнота, кожные высыпания.

Глава 12. Противоэпилептические средства

313

12.2. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
К этим средствам относят ЛВ, усиливающие тормозной эффект ГАМК
(барбитураты и бензодиазепины), и средства, влияющие на метаболизм
ГАМК (тиагабин, вигабатрин).

12.2.1. Барбитураты
Из числа барбитуратов в качестве противоэпилептических средств используют фенобарбитал, бензобарбитал и примидон.
Фенобарбитал (люминал♠) в качестве противоэпилептического средства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства были
обнаружены в 1910 г.). Помимо противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. главу
«Снотворные средства»).
Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМКА-рецепторном комплексе, и, вызывая аллостерические
изменения ГАМКА-рецептора, повышает его чувствительность к нейромедиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через
мембрану нейрона в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны
и снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того,
предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости
мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также
проявляет антагонизм в отношении глутамата.
Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных
припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Препарат назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирования эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят
внутривенно. В качестве противоэпилептического средства фенобарбитал
назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно
развитие седативного эффекта.
При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью (относительно медленно). Максимальную его концентрацию в крови определяют
через 1–2 ч после приема, при этом 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется
в различных органах и тканях, метаболизируется в печени, его неактивный
метаболит (4-оксифенобарбитал) выводится почками в виде глюкуронида,

314

Часть II. Частная фармакология

около 25% препарата — в неизмененном виде (t½ у взрослых составляет
2–4 сут, у новорожденных — до 7 сут). При приеме препарата отмечают
кумулятивный эффект.
Побочные эффекты применения фенобарбитала: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную
индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе собственный метаболизм). При повторном применении вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.
Противопоказания к применению фенобарбитала — беременность,
грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания
печени и почек, миастения.
Бензобарбитал (бензонал♠) применяют для предупреждения больших
судорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.
Примидон (гексамидин♠) — производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков.
Выделяют несколько форм эпилептического статуса, наибольшую
опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпилептический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования эпилептического статуса считают диазепам и фенитоин, вводимые
внутривенно.

12.2.2. Бензодиазепины
Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами (см. раздел «Анксиолитические средства», главу «Снотворные средства»). Мышечнорасслабляющий эффект
обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.
Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. Стимуляция аллостерических бензодиазепиновых рецепторов приводит к повышению чувствительности
ГАМКА-рецепторов к ГАМК, увеличению частоты открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора
поступает внутрь нейрона. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11.1).

Глава 12. Противоэпилептические средства

315

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. При эпилептическом статусе в основном применяют диазепам и лоразепам (вводят
внутривенно).
Клоназепам (антелепсин ♠) — производное
бензодиазепина (рис. 12.4). Противосудорожное действие клоназепама выражено сильнее,
чем у других бензодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков
эпилепсии, а также при парциальных судорогах,
миоклонус-эпилепсии, вводят внутрь и парентерально. Препарат применяют также для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.
Среди побочных эффектов клоназепама от- Рис. 12.4. Химическая
мечают повышенную утомляемость, голово- структура клоназепама
кружение, нарушение координации движений,
мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления
и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном
применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного
и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.
Диазепам — препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат
вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродолжительный эффект, высокий риск угнетения дыхания, возникновение
артериальной гипотензии.
Лоразепам по эффективности купирования эпилептического статуса превосходит диазепам. Препарат также применяют для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими
препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию,
угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.

12.2.3. Средства, влияющие на метаболизм ГАМК в центральной
нервной системе
Вигабатрин — структурный аналог ГАМК, необратимо ингибирует
ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК, увеличивает
содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, его используют для профилактики
больших судорожных припадков. Препарат эффективен также при парциальных припадках.

316

Часть II. Частная фармакология

Тиагабин создан в результате направленного синтеза. Препарат блокирует транспортную систему, обеспечивающую обратный нейрональный
захват ГАМК из синаптической щели. Тиагабин используют как вспомогательный препарат для профилактики генерализованных и парциальных припадков. Потенцирует действие барбитуратов, бензодиазепинов
и этанола. Среди побочных эффектов выделяют седативное действие,
сонливость, депрессию и психозы.
Габапентин (нейронтин♠) был синтезирован как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМКА-рецепторов в головном мозге,
однако его противосудорожный эффект не связан с ГАМК-миметической
активностью. Габапентин взаимодействует с α2δ-субъединицей стенки потенциалозависимого кальциевого канала N-типа. Эти кальциевые каналы
расположены на пресинаптических окончаниях и при деполяризации обеспечивают поступление ионизированного кальция, стимулирующего выделение медиатора. За счет блокады кальциевых каналов уменьшается выделение медиаторов (в основном возбуждающих). Предполагают, что габапентин
способствует также высвобождению ГАМК, не исключена возможность
блокады транспортных систем возбуждающих аминокислот. Габапентин
применяют в качестве дополнительного средства при лечении парциальных
припадков. Препарат эффективен при нейропатических болях.
Побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.

12.3. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕ
ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ
Фелбамат блокирует глутаматные NMDA-рецепторы. Действие обусловлено связыванием с NR2B субъединицей рецептора. Поскольку эта субъединица не является универсальным компонентом всех NMDA-рецепторов,
фелбамат обладает определенной избирательностью действия и отличается
по свойствам от других блокаторов этих рецепторов. Потенцирование противосудорожного действия других препаратов не сопровождается седативным эффектом. Серьезные побочные эффекты препарата (апластическая
анемия и печеночная недостаточность) ограничивают его применение.

12.4. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т-ТИПА
Этосуксимид (суксилеп♠) относят к химическому классу сукцинимидов
(производных янтарной кислоты). Препарат блокирует кальциевые каналы
Т-типа в нейронах таламокортикальной области, участвующих в развитии

Глава 12. Противоэпилептические средства

317

эпилептической активности. Этосуксимид — препарат выбора при лечении малых припадков эпилепсии (рис. 12.5).
Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет около 100%, метаболизируется
в печени. В основном выводится из организма Рис. 12.5. Химическая
почками в виде метаболитов и около 20% вве- структура этосуксимида
денной дозы — в неизмененном виде.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние
тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.
Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов (при этом не установлено, какой из них
преобладает). В связи с этим данные препараты трудно отнести к одной
из вышеприведенных групп. К таким препаратам относят вальпроевую
кислоту, топирамат.

12.5. СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ
КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Вальпроевую кислоту (ацедипрол♠, апилепсин♠, депакин♠) применяют
также в виде вальпроата натрия (рис. 12.6).
Вальпроевая кислота блокирует натриевые каналы нейронов. В результате снижается возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Кроме
того, препарат увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга, что связывают как с ингибированием фермента, метаболизирующего
ГАМК (ГАМК-трансаминазы), так и с повышением активности фермента, участвующего в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза). Вальпроевая
кислота блокирует кальциевые каналы Т-типа.
Вальпроевую кислоту применяют практически при всех формах
эпилепсии — при генерализованных (малых и больших судорожных
припадках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судорогах. Препарат
хорошо всасывается при приеме внутрь,
максимальная концентрация в плазме крови отмечается в среднем через 2 ч (зависит
от лекарственной формы). Выводится главным образом почками в виде конъюгатов Рис. 12.6. Химическая струкс глюкуроновой кислотой или в виде про- тура вальпроевой кислоты

318

Часть II. Частная фармакология

дуктов окисления. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту,
диарею, боли в желудке, атаксию, тремор, кожные аллергические реакции, диплопию, нистагм, анемию, тромбоцитопению, ухудшение свертываемости крови; сонливость. Препарат противопоказан при нарушении
функции печени и поджелудочной железы.
Топирамат (топамакс♠) обладает сложным, до конца не выясненным
механизмом действия. По некоторым данным, он блокирует потенциалозависимые натриевые каналы, а также активирует взаимодействие ГАМК
с ГАМКА-рецепторами. Не исключено, что топирамат снижает активность
рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, глутаматных рецепторов каинатного подтипа). Препарат используют как дополнительный при терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.
Характерные побочные эффекты применения топирамата — сонливость,
заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия,
тремор, тошнота.
Противоэпилептические средства можно классифицировать в соответствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии
и типах эпилептических припадков:
● средства для предупреждения больших судорожных припадков: карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал;
● средства для предупреждения малых припадков эпилепсии: этосуксимид, вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин;
● средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии: вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин;
● средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков): карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин;
● средства для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин, фенобарбитал.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Эффективность ГАМК-ергической передачи повышают:
а) фенитоин;
б) фенобарбитал;
в) клоназепам;
г) карбамазепин;
д) этосуксимид.

Глава 12. Противоэпилептические средства

319

2. Укажите противоэпилептические средства — блокаторы натриевых
каналов:
а) топиромат;
б) этосуксимид;
в) фенобарбитал;
г) карбамазепин;
д) фенитоин.
3. Препарат выбора для лечения малых судорожных припадков:
а) фенобарбитал;
б) фенитоин;
в) этосуксимид;
г) карбамазепин;
д) топирамат.
4. Для купирования эпилептического статуса применяют:
а) диазепам;
б) фенитоин;
в) этосуксимид;
г) вигабатрин;
д) фенобарбитал.
5. Для фенитоина характерно:
а) блокада NMDA рецепторов;
б) отсутствие седативного эффекта;
в) тератогенное действие;
г) кинетика первого порядка;
д) гиперпластический гингивит.

Глава 13
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противопаркинсонические средства — ЛС, применяемые для лечения
болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма, включая лекарственный
паркинсонизм.
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) — хроническое нейродегенеративное заболевание, обусловленное поражением пигментсодержащих дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга.
Основные клинические проявления болезни:
● брадикинезия (скованность движений);
● ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);
● тремор (дрожание) рук, головы.
Симптоматика заболевания возникает при гибели 70–80% дофаминергических нейронов головного мозга. Болезнь Паркинсона (впервые описана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г.) диагностируют у 1% населения в возрасте до 60 лет и у 5% — старше 60 лет. Возможная
причина заболевания — образование свободных кислородных радикалов
при окислительном метаболизме дофамина в черной субстанции мозга,
приводящих к разрушению дофаминергических нейронов. Некоторые
данные свидетельствуют о генетической предрасположенности к болезни
Паркинсона.
Причинами синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожательным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга,
травмы черепа, интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом),
сифилитические поражения мозга.
Лекарственный паркинсонизм — форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при длительном применении некоторых ЛС, например типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны).
Паркинсонизм относят к экстрапирамидным расстройствам. Экстрапирамидная система, в частности хвостатое ядро и скорлупа, объединяемые в неостриатум, осуществляет корректировку и уточнение движений.
В регуляции моторных зон коры головного мозга участвует таламус. До-

Глава 13. Противопаркинсонические средства

321

фаминергические нейроны черной субстанции подавляют активность
холинергических нейронов неостриатума, контролирующих функции таламуса. Аксоны дофаминергических нейронов выделяют дофамин, который, стимулируя D2-рецепторы холинергических нейронов неостриатума,
оказывает на них тормозное влияние (рис. 13.1). При болезни Паркинсона количество дофаминергических нейронов уменьшается, что приводит
к усилению холинергических влияний в неостриатуме и возникновению
характерных двигательных нарушений.
По некоторым данным, активность холинергических нейронов контролируется глутаматергическими нейронами. Аксоны этих нейронов
образуют синапсы в неостриатуме и выделяют глутамат. Глутамат стимулирует NMDA-рецепторы холинергических нейронов и таким образом
повышает их активность, что приводит к увеличению секреции ацетилхолина в неостриатуме.

Рис. 13.1. Локализация действия противопаркинсонических средств: A — дофаминергическое пресинаптическое окончание; Б — постсинаптические дофаминовые
D2-рецепторы (D2-P); МАО-В — моноаминоксидаза В

322

Часть II. Частная фармакология

При болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозных дофаминергических влияний в неостриатуме начинают преобладать стимулирующие глутаматергические влияния. Это приводит к большему повышению
активности холинергических нейронов неостриатума и развитию характерных симптомов заболевания. Для снятия этих симптомов необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными медиаторными
системами в неостриатуме: обеспечить повышение дофаминергических
влияний, снижение влияния глутаматергических нейронов, уменьшение
влияния холинергических нейронов.
В настоящее время при лечении болезни Паркинсона используют следующие противопаркинсонические средства.
● Средства, стимулирующие дофаминергическую систему головного мозга:
—предшественник дофамина: леводопа;
—ингибиторы МАО-B: селегилин (элдеприл♠, юмекс♠);
—средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан♠);
—средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты
дофаминовых рецепторов): бромокриптин (парлодел♠), перголид
(пермакс♠), прамипексол (мирапекс♠).
● Средства, угнетающие холинергическую систему головного мозга: ♠
—центральные холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол ),
бипериден (акинетон♠).

13.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Леводопа — левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина, не проникающего через ГЭБ.
Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, переносящей через эндотелий капилляров
мозга ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы
превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D 2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 13.1). В результате снижение
активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма. Леводопа — наиболее эффективное противопаркинсоническое средство: оно уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность
и в меньшей степени тремор.

Глава 13. Противопаркинсонические средства

323

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта,
используя систему трансмембранного транспорта для ароматических
аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, снижает всасывание леводопы. В стенке кишечника и печени леводопа подвергается
интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы: более 90% введенного препарата превращается в дофамин. Образовавшийся
в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд
побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием МАО
и катехол-орто-метилтрансферазы, в результате только 1–3% леводопы
поступает в ЦНС.
Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ, — карбидопу и бенсеразид. При этом большее
количество леводопы (около 10%) поступает в ткани головного мозга
для реализации своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу
препарата. Кроме того, снижение образования дофамина в периферических тканях уменьшает периферические побочные эффекты леводопы.
В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами
периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов наком♠, синемет♠, дуэллин♠ (леводопа и карбидопа)
и мадопар♠ (леводопа и бенсеразид).
Показания к назначению препаратов с содержанием леводопы — болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного
паркинсонизма). Препараты принимают внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через
1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят
длительно.
При применении леводопы возможно возникновение ортостатической гипотензии, тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина
на сосуды и сердце. Кроме того, частые побочные эффекты — тошнота
и рвота, обусловленные стимуляцией D2-рецепторов рвотного центра
дофамином. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы.
Для профилактики тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. Этот препарат не проникает через ГЭБ,
однако воздействует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона
рвотного центра не защищена ГЭБ). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает
эффективность леводопы.

324

Часть II. Частная фармакология

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница,
тревожность, депрессия, нарушение координации движений, связаны
с действием дофамина на ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D4-, чем D2-рецепторы, в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики,
влияет на эффективность леводопы).
У некоторых больных при длительном применении леводопы наблюдают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица,
шеи, конечностей). При длительном применении наблюдают синдром
«включения/выключения» (внезапное резкое усиление симптомов болезни, а при снижении дозы препарата — резкое уменьшение эффективности). Последующее незначительное увеличение дозы снова приводит
к появлению симптомов передозировки. Для уменьшения выраженности этого синдрома используют комбинированные препараты леводопы
(леводопа + бенсеразид и леводопа + карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (мадопар♠, синемет♠).
Противопоказания к применению леводопы: закрытоугольная форма глаукомы, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма,
функции печени и почек, беременность, лактация, возраст до 25 лет.
При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность препарата снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов. Учитывая, что нейротоксическое действие
на дофаминергические нейроны могут оказывать метаболиты дофамина,
весьма актуальной задачей следует считать повышение эффективности
имеющегося в мозге дофамина.
Для повышения эффективности леводопы помимо ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы одновременно с леводопой назначают ингибиторы
катехол-О-метилтрансферазы — энтакапон (комтан♠). Этот препарат
не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения активности периферической катехол-О-метилтрансферазы. В итоге поступление леводопы в ЦНС повышается. Кроме того, метаболиты
леводопы, образующиеся при разрушении вещества, конкурируют с ней
за транспортные системы ГЭБ. Блокада катехол-О-метилтрансферазы
позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы уменьшает выраженность синдрома
«включения/выключения». Толкапон, подобно энтакапону, блокирует
катехол-О-метилтрансферазу, однако проникает в мозг, уменьшая метаболизм дофамина в ЦНС.

Глава 13. Противопаркинсонические средства

325

Для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, улучшающими дофаминергическую передачу и способствующими сохранению
эндогенного дофамина. К ним относят селегилин (ингибитор МАО-В),
амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических
окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.
Селегилин — селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует
действие леводопы. Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем
на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая
разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют
тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.
Побочные эффекты применения селегилина: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность
сознания.
Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных
нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный
захват дофамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к уменьшению выраженности симптомов болезни
Паркинсона. Не исключено взаимодействие амантадина с NMDAрецепторами холинергических нейронов базальных ядер. Полагают,
что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны. Это приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают
также, что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Возможен и нейропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции. Это связывают
с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих нейронах,
и уменьшением поступления ионов кальция в нервные клетки, препятствующим их разрушению.
Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект.
Его применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), особенно при противопоказаниях
к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

326

Часть II. Частная фармакология

К побочным эффектам амантадина относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию,
судороги. В отличие от леводопы агонисты дофаминовых рецепторов
непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме
(см. рис. 13.1). Неселективные агонисты D1- и D2-рецепторов — перголид,
бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении дофаминовых D2-рецепторов (прамипексол
стимулирует D2- и D3-рецепторы). Перголид и бромокриптин относят
к производным алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи
эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина
связана со стимуляцией D2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D2-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел «Препараты гормонов
гипоталамуса и гипофиза»).
Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов,
а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения».
Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Препараты назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой.
По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов
превосходят леводопу.
В начале применения агонистов дофаминовых рецепторов возможны
побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции D2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра). Эти
проявления можно предупредить, назначая периферический блокатор
дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении
возможно развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии. При применении прамипексола характерны повышенная сонливость и внезапное
засыпание.

13.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Тригексифенидил — центральный холиноблокатор, блокирует М1холинорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы паркинсонизма.
Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие —
преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.

Глава 13. Противопаркинсонические средства

327

Бипериден — центральный холиноблокатор, близкий по свойствам
тригексифенидилу.
Показания к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм. Их также применяют
при лекарственном паркинсонизме, в частности назначают с целью профилактики и купирования экстрапирамидных расстройств, вызванных
антипсихотическими средствами.
Среди побочных эффектов, связанных с блокадой периферических
М-холинорецепторов, отмечают нарушение аккомодации, сухость во рту,
сердцебиение, запоры, задержку мочеиспускания. Побочные эффекты,
связанные с блокадой центральных М-холинорецепторов, — нарушение
памяти и концентрации внимания (особенно у пожилых пациентов).
При передозировке биперидена возможны возбуждение, галлюцинации.
Противопоказания к применению биперидена: глаукома, гипертрофия
предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, кормление
грудью.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. К противопаркинсоническим средствам относят:
а) карбамазепин;
б) карбидопу;
в) тригексифенидил;
г) бромокриптин;
д) амантадин.
2. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено:
а) холиноблокирующим действием;
б) блокадой NMDA-рецепторов;
в) блокадой МАО-В;
г) стимуляцией дофаминергической передачи;
д) правильных ответов нет.
3. Леводопу комбинируют с карбидопой с целью:
а) получения аддитивного эффекта;
б) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС;
в) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в периферических тканях;
г) стимуляции декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС;
д) предотвращения метаболизма леводопы МАО-В.

328

4. Побочные эффекты леводопы:
а) сонливость;
б) тахикардия;
в) рвота;
г) сердечные аритмии;
д) психозы.
5. Агонист дофаминовых рецепторов:
а) леводопа;
б) карбидопа;
в) бромокриптин;
г) селегилин;
д) тригексифенидил.

Часть II. Частная фармакология

Глава 14
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
(АНАЛЬГЕТИКИ)

Анальгетики — ЛС, основной эффект которых представлен избирательным уменьшением или устранением болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия ЛВ. В терапевтических дозах
препараты не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые
устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие
виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности.
Боль — сложная защитная реакция. Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами (ноцицепторами), которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов,
надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими
и химическими раздражителями. В развитии болевой перцепции важное
значение имеют ванилоидные рецепторы, возбуждаемые брадикинином,
протонами, АТФ, ванилоидами (капсаицином острого перца). Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины)
могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям,
а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении).
Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и Аδ-волокнам афферентных нервов и поступают в ЦНС к нейронам задних рогов спинного
мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по 3 путям.
● В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны.
Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным
рефлексом со стороны скелетных мышц.
● В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит

330

Часть II. Частная фармакология

к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).
● В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим
структурам восприятия и оценки боли — стволу головного мозга,
ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.
Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значение в восприятии и оценке болевой информации. Активность этих нейронов находится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль афферентного
входа). В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены
нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Активация
нисходящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения
«ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и снижению
активации вставочных нейронов, передающих информацию о боли.
Таким образом, активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога
болевой чувствительности.
Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного
мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы — специфические
места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды: энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины
(содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту).
Выделяют несколько подтипов опиоидных рецепторов, различающиеся
по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов.
● μ-Рецепторы активируются β-эндорфином, при возбуждении этих
рецепторов развиваются анальгезия, седативный (успокаивающий)
эффект, угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные
эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта,
не связанные с реальной действительностью) и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики ЖКТ.
● δ-Рецепторы активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином,
при стимуляции этих рецепторов развиваются анальгезия, угнетение
дыхания, снижение моторики ЖКТ.

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

331

● κ-Рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины. Стимуляция этих рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга
(спинальная анальгезия), развиваются седативный эффект, миоз.
Для агонистов κ-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики ЖКТ.
Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, стимуляция которых
вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные
с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации постсинаптической
мембраны нейрона и, как следствие, снижает его возбудимость. В пресинаптических окончаниях нейронов опиоиды способны угнетать
за счет блокады кальциевых каналов N-типа вход ионов кальция в клетку
и уменьшать выделение медиаторов в синаптическую щель. Таким образом, из окончаний первичных афферентов в задних рогах спинного
мозга уменьшается выделение «ноцицептивных» медиаторов (медиаторов боли) — глутамата, нейрокининов, вещества Р и снижается активирующее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче
болевых импульсов в высшие центры. Кроме того, гиперполяризация
мембран вставочных нейронов приводит к угнетению их активности.
Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы
аксонами норадренергических и серотонинергических и пуринергических нейронов. В развитии анальгетического действия определенную
роль играют каннабиноидные рецепторы.
По механизму и локализации действия выделяют несколько групп
анальгезирующих средств.
● Анальгезирующие средства преимущественно центрального действия.
—Опиоидные (наркотические) анальгетики:
✧ агонисты;
✧ частичные агонисты;
✧ агонисты-антагонисты.
—Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.
—Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный
компоненты).
● Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.

332

Часть II. Частная фармакология

14.1. СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики
Агонисты опиоидных рецепторов антиноцицептивной системы оказывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения
в сон и угнетения других видов чувствительности.
Основные механизмы анальгетического действия опиоидных анальгетиков реализуются на уровне спинного мозга, подкорковых структур
и коры головного мозга:
● угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях
ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставочные нейроны спинного мозга);
● усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;
● изменение эмоциональной оценки боли.
Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные
рецепторы.
В результате блокирования кальциевых каналов N-типа в пресинаптических окончаниях аксонов первичных афферентов уменьшается выделение субстанции P и глутамата, при этом нарушается передача болевых
импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вследствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается
процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вставочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга
(спинальное действие) (рис. 14.1).
При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения
ингибирующих ГАМК-ергических нейронов происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние
на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга
(супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния на уровне
спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадреналина (см. рис. 14.1).
В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит
больного).

Рис. 14.1. Механизм действия наркотических анальгетиков: НА — норадреналин, 5-НТ — серотонин; ● — опиоидный
рецептор; ЭНК — энкефалин

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)
333

334

Часть II. Частная фармакология

Среди веществ, стимулирующих опиоидные рецепторы, выделяют:

● полные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, способные вызвать максимальный для данной системы эффект);

● частичные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, всегда вызывающие эффект, меньший максимального);

● агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (стимулирующие рецепторы одного подтипа и блокирующие рецепторы другого подтипа).
К полным агонистам опиоидных рецепторов относят:
анальгетики (опиаты): морфин (морфина
● природные наркотические
гидрохлорид, долтард♠, морфилонг♠), омнопон♠ кодеин + морфин +
носкапин + папаверин + тебаин, пантопон♠), кодеин;
наркотические анальгетики: тримеперидин (проме● синтетические
дол♠), фентанил, ремифентанил, метадон.
К частичным агонистам и агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов относят пентазоцин (фортрал♠), буторфанол (бефорал♠, стадол♠),
налбуфин (нубаин♠), бупренорфин.

Полные агонисты опиоидных рецепторов
Природные наркотические анальгетики (опиаты)
Источник получения морфина и других природных наркотических
анальгетиков — опий (от греч. opos — млечный сок растения). Опий —
высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий использовали в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад в Древнем
Египте, Греции и Риме. Его способность вызывать физическую и психическую зависимость (пристрастие) стала являться предметом озабоченности
начиная с XVIII в.
Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда
(морфина гидрохлорид, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; алкалоиды изохинолинового ряда — не анальгетики, обладают спазмолитическим эффектом (папаверин).
Морфина гидрохлорид — производное фенантрена, основной алкалоид
опия (10% от общей массы). Морфина гидрохлорид был выделен из опия
в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени
бога сна Морфея (Morpheus). Химическая структура морфина гидрохлорида была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез,
однако в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его
получение из растительного сырья.

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

335

Действие морфина (рис. 14.2) на организм связано с возбуждением
опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Рис. 14.2. Химические структуры морфина и кодеина

Эффекты, вызываемые возбуждением центральных опиоидных рецепторов
● Анальгезия.
● Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированного состояния свободы от тревог и проблем. При этом возникает
чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и др. Это
становится причиной развития лекарственной зависимости — непреодолимого желания повторного приема морфина (морфинизм).
У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли,
может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочувствие (дисфория).
● Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способности к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.
● Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра
(к эффекту быстро развивается привыкание).
● Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода и зависит
от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении
даже терапевтических доз морфина. При приеме в токсических
дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть
до полной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича дыхательного центра). Для восстановления
дыхания используют антагонисты опиоидных рецепторов — налоксон и налтрексон.
● Миоз (сужение зрачков) — характерный диагностический признак
приема морфина, возникает в результате возбуждения центра гла-

336

Часть II. Частная фармакология

зодвигательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается
медленно.
● Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.
● Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) развиваются за счет
стимуляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположенной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно
рвотный центр морфин угнетает.
● Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, антидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста,
что связано со стимуляцией центров в гипоталамусе. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижается
секреция гонадотропных гормонов, адренокортикотропного гормона, а также тестостерона и гидрокортизона.
● Снижение температуры тела ниже нормы (не зависимо от исходного
уровня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и снижением теплопродукции. Гипотермия отчетливо
проявляется при применении больших доз морфина.
● Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышцсгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне
спинного мозга.
● Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается
при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая зависимость, проявляющаяся абстинентным
синдромом. Явления абстиненции возникают при отмене морфина:
сначала слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли
в животе, спине и др. Эти явления исчезают при приеме морфина.
Эффекты, вызываемые возбуждением периферических опиоидных
рецепторов
● Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов
кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной
астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса
бронхов связано с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).
● Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение
тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной
железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

337

Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого
по кишечнику и приводят к развитию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).
● Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров
уретры может вызвать задержку мочеиспускания. При повторном
применении морфина к его действию развивается привыкание.
Снижается его анальгетическое действие, и для получения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу. Привыкание развивается
и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание
к действию на величину зрачка и ЖКТ. При постоянном приеме
морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическому действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц
с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы не вызывают токсических эффектов. При прекращении приема морфина
(например, во время лечения в стационаре) толерантность быстро
исчезает, и введение высокой, но прежде переносимой дозы может
вызвать смертельный исход.
Морфин применяют как болеутоляющее средство при выраженных
болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями, как злокачественные опухоли, инфаркт миокарда. В анестезиологии
морфин используют для подготовки больных к операции (премедикации),
а также при послеоперационных болях. Снимая сильные боли, морфин
препятствует развитию болевого шока. Препарат можно применять
при почечной, кишечной коликах, связанных со спазмом гладких мышц,
однако поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях
его назначают вместе со спазмолитическими средствами (атропином, папаверином). Морфин также применяют при остром отеке легких.
Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь
в виде таблеток. Поскольку морфин всасывается из ЖКТ недостаточно
хорошо, а также в значительной степени метаболизируется при первом
прохождении через печень, для достижения быстрого и выраженного действия его вводят парентерально.
Действие морфина развивается через 10–15 мин после введения
под кожу и через 20–30 мин после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10–30 мин после подкожного
введения и через 1–2 ч после приема внутрь). Действие однократной дозы
продолжается 3–6 ч.

338

Часть II. Частная фармакология

Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжаемых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах
он накапливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основным его резервуаром.
Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилировании двух гидроксильных групп он превращается в активный метаболит — диацетилморфин (героин), который значительно быстрее проникает через ГЭБ в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект.
В мозге диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина и далее
до морфина. У новорожденных, вследствие слабого развития ГЭБ, морфин в высоких концентрациях способен проникать в мозг и вызывать
интоксикацию с угнетением дыхания.
Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп
позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой. Морфин6-глюкуронид обладает большей анальгетической активностью и действует несколько продолжительнее, чем морфин. У больных с почечной недостаточностью может происходить накопление активных метаболитов,
что ведет к более продолжительной и выраженной анальгезии.
Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты,
которые быстро экскретируются почками (85%), 9–12% морфина выводится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть глюкуронидов
морфина (7–10%) экскретируется с желчью и поступает в просвет ЖКТ,
откуда морфин может снова всасываться в кровь или (при лечении отравления морфином) может быть удален при промывании желудка слабым
раствором калия перманганата.
Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц,
обстипация, брадикардия, артериальная гипотония, урежение дыхания;
при повторном применении — привыкание, лекарственная зависимость.
Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недостаточности, паралитических, спастических и обструктивных
заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, повышенном внутричерепном давлении, беременности. Морфин не рекомендуют применять
для обезболивания родов (возможно угнетение дыхательного центра
у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают кормящим
матерям.
При остром отравлении морфином развиваются коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются
зрачки (диагностический признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширяются. Тяжелое отравление приводит
к смертельному исходу вследствие остановки дыхания.

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

339

При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление его из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия перманганата, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью
активированного угля, адсорбирующего морфин, затем назначают солевое слабительное) и на восстановление дыхания (вводят внутримышечно
или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов — налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких.
Омнопон♠ — препарат, содержащий смесь алкалоидов опия: морфин, кодеин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон♠ близок по фармакологическим
свойствам к морфину (содержит 48–50% морфина). Применяют по тем же
показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина обладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед морфином при болях, связанных со спазмом
гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).
Кодеин — производное фенантрена (см. рис. 14.2), алкалоид опия
(0,5% концентрации). Для использования в качестве ЛС кодеин синтезируют из морфина (метилированное производное). Обладает всеми
свойствами наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию
примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином кодеин
в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще
как противокашлевое средство (см. раздел «Противокашлевые cредства»).

Синтетические наркотические анальгетики
Тримеперидин — синтетический наркотический анальгетик (рис. 14.3),
производное N-метилпиперидина-(гидрохлорид-1,2,4-триметил-4пропионилокси-4-фенилпиперидин), оригинальный отечественный
препарат (Машковский М.Д., Ищенко В.И.).
Тримеперидин по анальгетической активности в 2–4 раза уступает
морфину, но в меньшей степени угнетает дыхательный центр (может быть
использован при беременности, для обезболивания родов и у детей), несколько повышает тонус и сократительную активность миометрия. В отличие от морфина тримеперидин оказывает спазмолитический эффект
(на мочеточники, бронхи) и менее выраженное спазмогенное действие
(на кишечник, желчевыводящие пути), в связи с чем может использоваться при почечных и печеночных коликах. Фармакокинетические параметры тримеперидина аналогичны морфину.
Показания: выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные
новообразования, послеоперационный период и др.), подготовка к операции, обезболивание родов, почечная, кишечная и печеночная колики.

340

Часть II. Частная фармакология

Рис. 14.3. Химические структуры некоторых синтетических наркотических
анальгетиков

Побочные действия: тошнота, рвота, слабость, головокружение. Возможно развитие лекарственной зависимости.
Противопоказания: дыхательная недостаточность.
Фентанил — производное фенилпиперидина, полный агонист опиоидных рецепторов (в большей степени стимулирует μ-рецепторы). В 100–
400 раз активнее морфина (для получения такого же анальгетического
эффекта необходимы в 100–400 раз меньшие дозы фентанила), а также
эффективнее морфина (устраняет боли, при которых морфин неэффективен). Вследствие высокой липофильности быстро проникает в ткани
мозга, но затем перераспределяется и накапливается в жировой ткани,
где подвергается медленному метаболизму. Фентанил оказывает очень
быстрое (эффект наступает через 1–3 мин после внутривенного введения)
и кратковременное (20–30 мин) обезболивающее действие. Препарат применяют парентерально (внутривенно, внутримышечно) главным образом
для быстрого обезболивания перед и во время хирургических операций,
при инфаркте миокарда, отдельно и в комбинации с нейролептиком
дроперидолом (комбинированный препарат — таламонал♠). Таламонал♠
применяют для нейролептанальгезии (метод обезболивания с сохранением сознания при хирургических операциях), а также для снятия болей
при инфаркте миокарда, травмах. Дроперидол потенцирует обезболива-

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

341

ющее действие фентанила, а также устраняет у пациента чувство страха,
тревоги, напряжения перед оперативным вмешательством.
Противопоказания и побочные эффекты фентанила такие же,
как и у морфина. Фентанил сильнее, чем морфин угнетает дыхательный
центр, кроме того, после его применения возможна кратковременная ригидность (повышение тонуса) мышц грудной клетки.
Метадон — производное фенилгептиламина, сходен по эффектам
с морфином, оказывает более слабое, но продолжительное действие. Назначают внутрь.
Привыкание и физическая зависимость развиваются значительно медленнее, чем при применении морфина. Абстиненция после прекращения
приема метадона менее выражена (мягкая абстиненция), но продолжительнее, чем при отмене морфина. Эти свойства метадона позволяют использовать его в ряде стран для детоксикации и поддерживающего лечения
лекарственной зависимости к опиоидам, в частности к героину. Родственное метадону соединение левометадил ацетат (1-а-ацетилметадон) оказывает еще более продолжительное действие, его применяют внутрь 1 раз
в 2–3 дня (наиболее оптимальный препарат для проведения детоксикации).

Частичные агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов
Бупренорфин — частичный агонист μ-опиоидных рецепторов.
По анальгетической активности в 20–30 раз превышает морфин и действует длительнее (6–8 ч). По эффективности сравним с морфином, вводят парентерально и сублингвально. При сублингвальном применении
бупренорфина действие наступает через 25–35 мин и продолжается 8–12 ч
(применяют для неотложной помощи при массовых травматических поражениях — оказывает противошоковое действие, облегчает транспортировку пострадавших).
Пентазоцин — производное бензоморфана, синтетический наркотический анальгетик из группы агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (агонист κ- и δ-рецепторов, антагонист μ-рецепторов). Анальгетические свойства обусловлены в основном стимуляцией κ-рецепторов.
По анальгетической активности уступает морфину, но в меньшей степени
угнетает дыхание. Поскольку пентазоцин не вызывает эйфорию (связанную со стимуляцией μ-рецепторов), а может вызывать дисфорию, при его
применении меньше риск возникновения лекарственной зависимости.
Пентазоцин проявляет свойства антагониста — вытесняет морфин из связи с опиоидными рецепторами, обусловливая развитие абстинентного
синдрома у лиц с физической зависимостью к наркотическим анальгетикам. Препарат вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно,

342

Часть II. Частная фармакология

подкожно) и внутрь. Хорошо всасывается при всех путях введения. Начало
эффекта и его максимальная выраженность отмечаются соответственно
через 2–3 мин и 15–30 мин после внутривенного введения, через 15–
30 мин и 30–60 мин после внутримышечного и энтерального введения.
Продолжительность действия составляет до 3 ч.
Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии,
при этом увеличивается преднагрузка на сердце, усиливается работа
сердца. В связи с этим препарат не рекомендуют применять при инфаркте миокарда. Для пентазоцина характерны дисфория, галлюцинации,
тахикардия, повышение АД.
Препарат противопоказан при бронхиальной астме, черепно-мозговой
травме, эпилепсии, желчно- и мочекаменной болезни, недостаточности
печени и почек. Ограничения к применению: беременность, грудное
вскармливание, возраст до 1 года.
Буторфанол — агонист-антагонист опиоидных рецепторов (стимулирует к-рецепторы и выступает в роли антагониста μ-рецепторов). Применяют для премедикации перед хирургическими операциями, во время
операций и для послеоперационного обезболивания. В меньшей степени,
чем морфин, угнетает дыхание, меньше вызывает риск лекарственной
зависимости. Так же как пентазоцин, буторфанол повышает давление
в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуют применять при инфаркте миокарда. Вызывает такие же побочные эффекты, что и пентазоцин.
Налбуфин также агонист κ-рецепторов и антагонист μ-рецепторов.
По анальгетической активности близок к морфину, но меньше угнетает
дыхание. В отличие от пентазоцина и буторфанола не влияет на гемодинамику, применяют для обезболивания при болевых синдромах, в том числе
при инфаркте миокарда. Продолжительность действия до 6 ч.
В качестве антагонистов наркотических анальгетиков используют налоксон (наркан♠) и налтрексон. Эти препараты блокируют μ-, δи κ-рецепторы, поэтому устраняют как анальгезирующее действие наркотических анальгетиков, так и вызываемые ими эйфорию, угнетение
дыхания и другие эффекты.
Налоксон — производное фенантрена, полный конкурентный антагонист μ-, δ- и κ-рецепторов (рис. 14.4).
Препарат вводят внутривенно при интоксикации наркотическими анальгетиками для конкурентного вытеснения их из связи с дыхательным центром.
Налоксон действует 2–4 ч, устраняет не только угнетение дыхания, но и многие другие эффекты опиоидных анальгетиков, в том числе агонистов-антагонистов. Менее эффективен при передозировке бупренорфина. Налоксон

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

вызывает синдром абстиненции у лиц с лекарственной зависимостью к опиоидам.
Налтрексон эффективен при приеме
внутрь, действует до 24 ч. Уменьшает
или предотвращает эффекты, вызываемые опиоидами. Снижает потребление
алкоголя. Используется при алкогольной
зависимости, а также для предотвращения эйфории, вызываемой опиоидами,
при лечении наркоманов.

343

Рис. 14.4. Химическая структура
налоксона

14.1.2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью
Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим
компонентом действия
Парацетамол (ацетаминофен♠, панадол♠, тайленол♠, эффералган♠) —
ненаркотический анальгетик, производное пара-аминофенола, активный метаболит фенацетина. Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действиями. Противовоспалительная активность отсутствует.
Анальгетическое действие связано с ингибированием циклооксигеназы
в ЦНС. Не исключено влияние на серотонинергическую и каннабиноидную системы головного мозга.
Используют при головной боли, для снижения температуры при лихорадке, миалгии, невралгии, суставных болях. По эффективности парацетамол сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. В терапевтических
дозах редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза парацетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую. При передозировке
препарат оказывает гепатотоксическое действие, вызывая некроз клеток
печени, что связано с образованием токсичного метаболита ацетаминофена — N-ацетил-п-бензохинонимина. С целью предупреждения развития токсических эффектов парацетамола в течение первых 12 ч после
отравления вводят ацетилцистеин или метионин.
Клонидин (клофелин♠) — α2-адреномиметик, используют в качестве
антигипертензивного средства. Обладает выраженным анальгетическим
действием, которое объясняют усилением нисходящих тормозных влияний (опосредуемых α2-адренорецепторами) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга. Препятствует развитию вегетативных нарушений, вызванных болью. Используют для уменьшения
боли при оперативных вмешательствах, в послеоперационном периоде,
при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.

344

Часть II. Частная фармакология

Амитриптилин и имипрамин (имизин♠) — трициклические антидепрессанты. За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина
и серотонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, угнетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны при хронических болях. Используют при невралгии различной
этиологии, фантомных болях.
Карбамазепин (тегретол♠) и фенитоин (дифенин♠) — блокаторы натриевых каналов, применяют в качестве противоэпилептических средств.
В качестве анальгетиков эффективны при невралгии тройничного нерва,
сопровождающейся приступами сильных болей.
Габапентин применяют в качестве противоэпилептического средства.
Анальгетическое действие связано со стимуляцией ГАМК-ергической
передачи в головном мозге. В качестве анальгетика применяют при мигрени, нейропатических болях.
Баклофен — агонист ГАМК-рецепторов, применяют при болезненных
мышечных спазмах, спастичности.
Кетамин — производное фенциклидина, неконкурентный антагонист
NMDA-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим действием,
применяют для общего обезболивания (диссоциативной анестезии).
Азота закись♠ применяют ингаляционно (см. раздел «Средства для ингаляционного наркоза»), обладает выраженными анальгетическими
свойствами, используют для уменьшения болей при инфаркте миокарда,
для обезболивания родов, в послеоперационном периоде.
Кроме того, некоторое анальгетическое действие оказывают антагонисты Н1-рецепторов, например дифенгидрамин, а также соматостатин,
кальцитонин.

14.1.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия
(опиоидный и неопиоидный компоненты)
Трамадол (трамал♠) — центральный неселективный агонист μ-, δи κ-рецепторов. Анальгетический эффект дополнительно опосредуется
за счет влияния на адренергическую и серотонинергическую передачу
(нарушается нейрональный захват норадреналина и серотонина) в нисходящих антиноцицептивных путях, в результате чего усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов на уровне
спинного мозга. Трамадол по активности уступает морфину. Анальгетическое действие практически не сопровождается угнетением дыхания,
снижением моторики ЖКТ, повышением тонуса мочевыводящих путей.
В сравнении с морфином препарат обладает незначительным наркоген-

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

345

ным потенциалом (меньше риск лекарственной зависимости), не входит
в перечень наркотиков. Препарат применяют при послеоперационных болях и других болевых синдромах (при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах). Назначают парентерально, внутрь и ректально.

14.2. АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
(НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — большая
группа соединений, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим свойствами. Эти свойства НПВС связаны
с их способностью нарушать образование простагландинов E2 и I2 — медиаторов воспаления, вызывающих следующие эффекты:
● расширяют артериолы, а также усиливают действие других медиаторов воспаления гистамина и брадикинина на проницаемость сосудов, что приводит к экстравазации плазмы, инфильтрации и отеку
тканей;
● повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину,
гистамину и некоторым другим веществам, являющимся медиаторами боли;
● простагландин E2 оказывает стимулирующее действие на центр теплорегуляции в гипоталамусе и повышает температуру тела.
Простагландины E2 и I2 образуются из арахидоновой кислоты. Происходит это следующим образом: вначале из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ) синтезируются циклические эндопероксиды, а из нестабильных циклических эндопероксидов далее образуются
простагландины E2, I2, другие простагландины и тромбоксан. НПВС ингибируют ЦОГ и таким образом нарушают образование простагландинов
E2 и I2, что и определяет их основные фармакологические эффекты —
противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий.
В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при артритах, миозитах, невритах применяют различные НПВС, в том числе
ацетилсалициловую кислоту (аспирин♠), ибупрофен (бруфен♠), диклофенак (вольтарен♠), при этом используют противовоспалительное и анальгетическое свойства этих препаратов. В качестве болеутоляющих средств
НПВС (ацетилсалициловую кислоту) применяют при головных болях.
НПВС эффективны также при болях, связанных с менструацией (воз-

346

Часть II. Частная фармакология

никновение болей обусловлено простагландинами). Подробнее об этих
препаратах см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства».
Только в качестве болеутоляющих средств используют метамизол натрия и кеторолак.
Метамизол натрия (анальгин♠) применяют при болях, связанных
с воспалительными процессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях,
а также при головной боли, болях, вызванных менструациями. Вводят
внутрь и парентерально. Входит в состав комбинированного препарата
баралгин♠ (спазмалгин♠), который помимо метамизола натрия содержит
вещества спазмолитического действия — питофенон и фенпивериния
бромид. Препарат применяют при болях, связанных со спазмом гладких
мышц (почечная, печеночная, кишечная колики), вводят внутривенно
или внутримышечно. При систематическом применении метамизол
натрия может вызвать лейкопению, возможен агранулоцитоз, в связи
с чем его применение ограничено. Препарат не рекомендуется принимать длительно.
Кеторолак (кетанов♠) обладает выраженной анальгетической активностью, но оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспалительное действие. Кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ, при введении внутрь биодоступность составляет 80–100%.
Препарат применяют внутрь и парентерально для купирования послеоперационных болей (в качестве альтернативы опиоидным анальгетикам),
а также при болях, вызванных травмами, при опухолевых заболеваниях
и др. Препарат показан при невралгии тройничного нерва.
Кеторолак при длительном применении вызывает побочные эффекты,
характерные для других НПВС: изъязвление слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки (в связи с угнетением синтеза простагландинов E2 и I2, обладающих гастропротекторным действием), нарушение
функции почек (изменение фильтрации в почечных клубочках) и др. (подробнее о побочных эффектах НПВС см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите полные агонисты опиоидных рецепторов:
а) бупренорфин;
б) ремифентанил;
в) пентазоцин;
г) морфин;
д) трамадол.

Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики)

347

2. Морфин вызывает:
а) тошноту и рвоту;
б) миоз;
в) тахикардию;
г) тремор;
д) эйфорию.
3. Антагонисты опиоидных рецепторов:
а) налтрексон;
б) налбуфин;
в) налоксон;
г) омнопон;
д) кетамин.
4. Неопиоидные анальгетики:
а) фентанил;
б) карбамазепин;
в) бупренорфин;
г) габапентин;
д) амитриптилин.
5. Морфин вызывает анальгезию за счет:
а) нарушения передачи возбуждения в передних рогах спинного мозга;
б) нарушения передачи возбуждения в задних рогах спинного мозга;
в) угнетения полисинаптических рефлексов спинного мозга;
г) активации нисходящей тормозной системы;
д) изменения эмоциональной оценки боли.

Глава 15
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропные средства — ЛВ с направленным действием на психическую деятельность человека.
Введение в клиническую практику хлорпромазина и резерпина в середине ХХ в. открыло эру психофармакологии, сегодня это динамично
развивающаяся область фармакологии.
В зависимости от характера изменений психических функций, возникающих в результате применения психотропных средств, их можно
разделить на следующие основные группы:
● антипсихотические средства (нейролептики);
● антидепрессанты;
● анксиолитические средства (транквилизаторы);
● седативные средства;
● психостимуляторы;
● ноотропные средства.

15.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Антипсихотические средства (нейролептики) — ЛС, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную
и негативную симптоматику психозов в виде расстройства мышления
(бред), восприятия (слуховые, зрительные, обонятельные галлюцинации),
двигательной активности (психомоторное возбуждение).
Психоз — признак ряда заболеваний головного мозга с наиболее тяжелым течением у больных шизофренией.
Шизофрения (от греч. «расщепление души»: шизо — расщепляю,
френ — душа) — хроническое заболевание, с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности
человека в профессиональной и социальной сферах (регистрируют примерно у 1% населения). Выделяют следующие симптомы шизофрении:

Глава 15. Психотропные средства

349

● «позитивные» (дополнительно к норме) или «психотическую сферу» — бред, галлюцинации, причудливое поведение;

● «негативные» (дефицитарные по отношению к норме) — снижение
мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность;
● нарушения мышления (снижение памяти, способности логически
мыслить, решать проблемы).
Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний. По-видимому, генетические нарушения играют
ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования заболевания относится не к разряду моногенных («менделевских»), а к комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей среды.
Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией нейронов
у плода, в результате возникают нарушения цитоархитектоники коры
головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге процессы
иллюстрирует так называемая биохимическая, «дофаминовая» теория.
Согласно этой теории, гиперактивность мезолимбической части дофаминергической систмы головного мозга приводит к перевозбуждению
D2-рецепторов этой области, вызывая «позитивные» симптомы. При этом
активность мезокортикальной дофаминергической системы снижена,
что приводит к гипостимуляции соответствующих D1-рецепторов и развитию «негативных» симптомов (в последнее время активно изучаются роль
центральных серотонинергических структур в развитии психотических
реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической
системой головного мозга).
Основной эффект нейролептиков — антипсихотическое действие —
связывают с блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической
системы, этим действием определяется их способность устранять позитивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролептики представляют собой антагонисты 5-НТ2-рецепторов. Блокада
данных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики
и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н1-рецепторов
и α-адренорецепторов.
Побочные эффекты, вызываемые нейролептиками, определяются блокадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят
экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма,
острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.

350

Часть II. Частная фармакология

По способности вызывать лекарственный паркинсонизм выделяют
«типичные» нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы, и,
как следствие, его вызывающие, и «атипичные» нейролептики — препараты второго поколения, механизм действия которых в меньшей степени
связан с блокадой дофаминовых рецепторов, а лекарственный паркинсонизм для них не характерен.
Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симптоматику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию
экстрапирамидных расстройств за счет блокады D2-рецепторов нигростриатной системы. Эта группа препаратов устраняет в основном позитивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D2-рецепторов
в мезолимбической области головного мозга.
● Блокируя D2-рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти препараты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги,
увеличивая секрецию пролактина (вызывают галакторею у женщин
и гинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и другие гормональные нарушения.
● Противорвотное (антиэметическое) действие типичных антипсихотических средств обусловлено в основном блокадой D2-рецепторов
триггерной зоны рвотного центра.
● При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной
мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее
влияние ретикулярной формации на спинной мозг.
● Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи
и других механизмов.
● Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептаналгезии.
● Периферические нарушения, обусловлены влиянием на вегетативную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холиноблокирующим («атропиноподобным») и адреноблокирующим влияниями в виде гипотензии.
● Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопровождаться угнетением моторики гладкой мускулатуры, снижением
АД и антигистаминными эффектами.
Атипичные нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики
и когнитивных расстройств. Препараты этой группы не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Глава 15. Психотропные средства

351

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков
до конца не ясен. Было предложено несколько гипотез, включая блокаду
5-НТ-рецепторов подтипа 5НТ2А, реципрокное взаимодействие серотонинергических 5НТ2А-рецепторов и дофаминергических D2-рецепторов,
что позволяет достигнуть оптимального сбалансирования воздействия
на D2-рецепторы атипичным нейролептиком, быструю неустойчивую
связь с D2-рецепторами и другие.

15.1.1. Типичные антипсихотические средства

● Производные фенотиазина:

—алифатические производные: хлорпромазин (аминазин♠, ларгактил♠, плегомазин♠); левомепромазин (тизерцин♠, нозинан);
—пиперазиновые производные: перфеназин (этаперазин♠); трифлуоперазин (трифтазин♠, стелазин♠); флуфеназин (фторфеназин♠,
модитен♠, флуфеназин-деканоат♠, модитен-депо♠);
—пиперидиновые производные: тиоридазин (сонапакс♠); пипотиазин (пипортил♠).
бутирофенона: галоперидол (галдол♠, галофен♠, тран● Производные
♠
кодол ); дроперидол.
● Производные тиоксантена: хлорпротиксен (труксал♠).

Производные фенотиазина
Алифатические производные
Хлорпромазин — один из основных представителей нейролептиков
группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действия, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС
(рис. 15.1).
Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью
устранять позитивную симптоматику
психоза и реализуется путем блокады
постсинаптических D2-рецепторов в мезолимбической системе.
Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую Рис. 15.1. Химическая структура
ретикулярную формацию ствола мозга хлорпромазина

352

Часть II. Частная фармакология

вследствие блокады α-адренорецепторов и проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижения двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.
Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие,
в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверхностный сон).
Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха,
тревоги, беспокойства, психической напряженности.
Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса.
Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой
дофаминовых D2-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного
центра; этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.
Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способствует
развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды.
Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии
(охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции
хлорпромазином). Усилению гипотермического действия способствует
вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.
Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле
гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин —
гипоталамический фактор, угнетающий высвобождение пролактина).
Повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации,
снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.
Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D2рецепторов в неостриатуме.
Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии. Гипотензия может привести
к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет
роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного
центра на периферические сосуды).
Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно
снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез,
снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных
эффектов).

Глава 15. Психотропные средства

353

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его
способностью блокировать гистаминовые Н1-рецепторы (противоаллергическое действие).
При приеме внурь препарат плохо всасывается из ЖКТ, связывается
с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени,
образуя свыше 150 метаболитов, половина из которых — фармакологически активны. Выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, а также через ЖКТ. Продолжительность терапевтического
действия хлорпромазина составляет 6 ч, при длительном применении развивается привыкание.
Показания: шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным
психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрессивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения,
при подготовке к анестезии (премедикации), для потенцирования наркоза, купирования тяжелой рвоты, икоты.
Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия,
галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация). Возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках,
агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит.
Наиболее частый и тяжелый побочный эффект — экстрапирамидные расстройства, включающие симптомы паркинсонизма (тремор,
мышечную ригидность, двигательную заторможенность) с постепенным нарастанием. Эти симптомы исчезают после отмены препарата
или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. главу «Противопаркинсонические средства»). К другим
признакам таких расстройств относят острую дистонию (спастические
сокращения лица, шеи, спины), которую регистрируют после приема
первых доз препарата, и акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство).
При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна
поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения
лица, губ, шеи). Отсроченная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению.
Опасное осложнение терапии — злокачественный нейролептический
синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

354

Часть II. Частная фармакология

Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые заболевания печени и почек; нарушение функции
кроветворных органов; микседема; беременность.
Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам
Рис. 15.2. Химическая структура близок к хлорпромазину, но по способлевомепромазина
ности потенцировать эффекты наркотических веществ и анальгетиков, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действиям
превосходит хлорпромазин, а по холиноблокирующей активности и противорвотному действию ему уступает. Способен вызывать обезболивающий эффект (рис. 15.2).
Пиперазиновые производные
Флуфеназин-деканоат♠ (рис. 15.3) — препарат пролонгированного действия, его получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой
кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата
и придает высокую липофильность (после однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарат постепенно высвобождается
и обеспечивает лечебный эффект в течение 1–2 нед и более).

Рис. 15.3. Химические структуры флуфеназина гидрохлорида и трифлуоперазина
гидрохлорида

Глава 15. Психотропные средства

355

Пиперидиновые производные
Для препаратов этой группы характерны умеренная антипсихотическая активность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином
способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, умеренные седативный эффект и холиноблокирующая активность. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина
пиперидиновые производные интересны для применения у пациентов
пожилого возраста.
Представители данной группы препаратов — тиоридазин и пипотиазин.
Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность.
По сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства. Двигательные нарушения при его применении
наступают реже, чем при использовании других нейролептиков.
В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат показан для пациентов пожилого возраста.
При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиотоксический эффект и дегенерация сетчатки.
Пипотиазин (рис. 15.4) в низких дозах блокирует пресинаптические
дофаминовые D2-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приводит к активирующему эффекту. В больших дозах
приводит к блокаде постсинаптических D2-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллюцинаторный эффекты). Длительность антипсихотического эффекта составляет
3–4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией
в амбулаторных условиях.

Рис. 15.4. Химическая структура пипотиазина

356

Часть II. Частная фармакология

Производные бутирофенона
Производные бутирофенона обладают выраженной антипсихотической активностью, превосходящей активность фенотиазиновых производных в 50–100 раз, оказывают седативное и противорвотное действия,
не обладают холиноблокирующими свойствами, в меньшей степени блокируют периферические α-адренорецепторы, практически не вызывают
снижения АД. Особенность фармакокинетики — хорошая всасываемость
из ЖКТ.
Производные бутирофенона — антагонисты по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств,
наркотических анальгетиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих
ЦНС, вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.
Представители данной группы препаратов — галоперидол и дроперидол.
Галоперидол (рис. 15.5) применяют по тем же показаниям, что и хлорпромазин, чаще используют в качестве активного антипсихотического
препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного
возбуждения. Эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим средствам, часто вызывает экстрапирамидные расстройства,
поэтому противопоказанием для его применения считают заболевания
ЦНС с экстрапирамидной симптоматикой.
Дроперидол (см. рис. 15.5) оказывает сильное, но кратковременное
антипсихотическое действие, его 0,25% раствор применяют для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. В сочетании
с наркотическим анальгетиком фентанилом дроперидол в составе комбинированного препарата таламонал♠ используют для нейролептаналгезии
(см. раздел «Опиоидные анальгетики»).

Рис. 15.5. Химические структуры галоперидола и дроперидола

Глава 15. Психотропные средства

357

Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (рис. 15.6) по спектру фармакологических свойств близок
к хлорпромазину (оказывает седативное
действие, потенцирует действие наркозных, снотворных средств, наркотических
анальгетиков, обладает значительной противорвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает ему по выраженности Рис. 15.6. Химическая структуантипсихотического действия и обладает ра хлорпротиксена
слабой антидепрессивной активностью.
Побочные действия у препарата аналогичны тем, что возникают
при приеме хлорпромазина, однако менее выражены, в частности препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.
Показания к применению: психозы, включая алкогольный. Препарат
можно использовать как противорвотное средство. Наличие седативного
компонента у препарата считается показанием для назначения его в малых
дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.
Среди антипсихотических средств есть производные других химических соединений.
Производное дифенилбутилпиперидина пимозид по спектру действия
близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает продолжительное
действие. При острых психозах препарат не применяют, так как он не оказывает седативного действия.
Производное индола дикарбин (карбидин♠) — нейролептик с мягким
антипсихотическим действием и антидепрессивной активностью. Применяют при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов. Препарат обладает
центральной адреноблокирующей активностью.

15.2.2. Атипичные антипсихотические средства
Данные препараты в отличие от «типичных» нейролептиков реже
и в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов, эффективны при терапии негативной симптоматики и ряда когнитивных нарушений.

358

Часть II. Частная фармакология

Отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения
вызываемой ими блокады 5-НТ2А-/D2-рецепторов.
Известно, что центральные серотонинергические и дофаминергические структуры находятся в реципрокных отношениях. Блокада
5-НТ2А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах,
что уменьшает выраженность побочных эффектов (экстрапирамидных
расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

Производные дибензодиазепина
Клозапин (азалептин♠, лепонекс♠) — высокоэффективное антипсихотическое средство с седативным эффектом, не вызывает заторможенность, редко (1% случаев) вызывает экстрапирамидные нарушения. Препарат устраняет негативную симптоматику
у больных шизофренией (интравертность,
бедность речи), преимущественно блокируя D4-рецепторы (в сравнении с D2-рецепторами) и 5-НТ 2А-рецепторы, а также
м-холинорецепторы и α1-адренорецепторы
головного мозга (рис. 15.7).
Клозапин быстро и почти полностью
всасывается из ЖКТ, после чего быстро
распределяется, легко проникает через ГЭБ;
Рис. 15.7. Химическая струк- с белками плазмы крови связывается на 95%;
тура клозапина
в печени инактивируется до неактивных метаболитов; t½ составляет около 12 ч.
Показания к применению: шизофрения (все формы), маниакальная
фаза маниакально-депрессивного психоза.
Побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, гипотензия,
в том числе ортостатическая, атропиноподобные эффекты (тахикардия,
нарушение аккомодации, обстипация), повышение аппетита и массы
тела, возможна гиперсаливация. Наиболее серьезный побочный эффект — гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), поэтому лечение препаратом следует проводить под контролем состава периферической крови.
Оланзапин (зипрекса♠) блокирует 5-HT2А-рецепторы, D1-, D2-, D3-,
D4-рецепторы, α1-адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые
H1-рецепторы.

Глава 15. Психотропные средства

359

В сравнении с галоперидолом оланзапин оказывает сходное по величине действие по устранению продуктивной симптоматики шизофрении,
но более эффективен в лечении негативной симптоматики.
По сравнению с рисперидоном оланзапин более эффективен в устранении негативных симптомов шизофрении.
В дозе 17,5 мг/кг препарат вызывает минимальные экстрапирамидные нарушения, однако при увеличении дозы отмечается дозозависимое
усиление этих побочных эффектов. В сравнении с клозапином в меньшей
степени влияет на картину крови.

Производные бензизоксазола
Рисперидон (рисполепт♠) селективно блокирует центральные 5-НТ2Арецепторы, дофаминовые D2-рецепторы, α-адренорецепторы, а также гистаминовые Н 1-рецепторы. Препарат практически не влияет
на м-холинорецепторы, поэтому, возможно, он чаще, чем другие атипичные нейролептики, вызывает экстрапирамидные расстройства (рис. 15.8).
В экспериментах на животных по коэффициенту блокирования серотонин/дофамин и по способности вызывать экстрапирамидные расстройства в малых дозах препарат относится к атипичным нейролептикам,
в высоких дозах проявляет себя как типичный нейролептик.
Рисперидон в процессе метаболизма образует активный метаболит
9-гидроксирисперидон, отличающийся от исходного препарата бо́льшим
t½ (23 ч), что позволяет применять его 1 раз в сутки.
Эффективен в лечении резистентных форм шизофрении, в том числе
резистентных к терапии галоперидолом.

Рис. 15.8. Химическая структура рисперидона

360

Часть II. Частная фармакология

Производные бензамида
Амисульприд — атипичный нейролептик, отличающийся от других
антипсихотических препаратов тем, что он блокирует только D2-рецепторы и D3-рецепторы и не обладает сродством к каким-либо другим
типам рецепторов, блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые
рецепторы.
В малых дозах препарат блокирует прежде всего пресинаптические
рецепторы, что повышает выделение дофамина и облегчает дофаминергическую передачу. В лобной коре это приводит к ослаблению негативной
симптоматики, поскольку препарат не влияет на D1-рецепторы. С другой
стороны, в лимбической системе препарат блокирует постсинаптические
D2- и D3-рецепторы, что нейтрализует дофаминергическое влияние блокады пресинаптических рецепторов и уменьшает позитивные признаки
психоза (рис. 15.9).
Амисульприд в качестве препарата выбора может применяться для купирования острых эпизодов шизофрении, а в низких дозах — это один
из лучших препаратов для лечения негативной симптоматики и средство
с доказательно установленной лечебной эффективностью для коррекции
нейрокогнитивных нарушений.
D3

Усиление воздействия
на D1-рецепторы
Корковая
активация

Ослабление
негативной
Усиление D1
D2 высвобожсимптоматики
Лобная кора
дения
дофамина
Вентральная часть
покрышки

D3

D2

Лимбическая система

D3

D2

Ослабление
позитивной
(продуктивной)
симптоматики

Блокада дофаминовой нейропередачи

Рис. 15.9. Механизм действия амисульприда

Глава 15. Психотропные средства

361

Доклинические и клинические исследования показали, что арипипразол может служить прототипом атипичных антипсихотиков нового
поколения со стабилизирующим эффектом дофаминергических систем.
Доклинические исследования классифицировали арипипразол как частичный агонист с сильным сродством к D2-рецепторам, а его стабилизирующий эффект на дофаминовую систему объясняется одновременным
воздействием на пресинаптические (ауторецептор) и постсинаптические
D2-рецепторы.
Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного связывания арипипразола позволило расширить представление о фармакологическом действии препарата, включая частичное агонистическое влияние на 5-HT1A- и 5-HT2C-рецепторы и антагонизм к 5-HT2A-рецепторам.
Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования
арипипразола показали его эффективность и безопасность при лечении
обострений у больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Препарат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.
При шизофрении отмечается расстройство глутаматергических функций. В настоящее время на клинических испытаниях находятся препараты d-серина и d-циклосерина — частичные агонисты аллостерического
глицинового рецептора, входящего в структуру N-метил-d-аспартамового
глутаминового рецептора. Применение полных агонистов способно запускать процесс токсического возбуждения и поэтому не рассматривается
как перспективное направление поиска новых препаратов с влиянием
на глутаматергические функции.
В РФ для клинических испытаний разрешен препарат блонансерин,
в случае успешных испытаний поступит новая оригинальная группа нейролептиков, не влияющая на дофаминергические структуры.
На стадии клинических испытаний находится препарат бифепрунокс,
классифицированный как частичный агонист D2- и 5-НТ1А-рецепторов
и во многом сходный по фармакологическим свойствам с арипипразолом.
В исследованиях на животных обнаружилась способность бифепрунокса
редуцировать шизофреноподобные и экстрапирамидные симптомы.

15.2. АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Антидепрессанты — ЛС, применяемые для лечения депрессий.
Депрессия (от лат. depressio — подавление, угнетение) — психическое
расстройство, оказывающее существенное отрицательное влияние на социальную адаптацию, качество жизни, характеризующееся патологически

362

Часть II. Частная фармакология

пониженным настроением (гипотимией) с пессимистической оценкой
себя и своего положения в окружающей действительности (может сопровождаться суицидальными попытками), торможением интеллектуальной
и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями.
Механизмы депрессии окончательно не выяснены, наиболее разработана биохимическая теория возникновения этого заболевания, согласно
которой при депрессивных состояниях снижается уровень моноаминергической активности (в частности, понижение содержания моноаминов
норадреналина и серотонина в головном мозге), что приводит к измению
чувствительности и увеличению числа рецепторов, воспринимающих воздействие этих нейромедиаторов и количество постсинаптических адренорецепторов (up-регуляция). В последнее время уделяется большое внимание изучению биохимических процессов в постсинаптической мембране
(роли G-белков), связанных с развитием депрессий.
Перспективно генетическое направление исследования причин возникновения депрессии, в пользу которого свидетельствует тот факт, что эта
психическая патология может передаваться по наследству из поколения
в поколение. Кроме того, в возникновении реактивных депрессий могут
играть важную роль отрицательные эмоциональные и социальные факторы.
Антидепрессанты, обладающие стимулирующим компонентом в спектре фармакологического действия, применяемые для лечения депрессии
с признаками стойкого угнетения, называют тимеретиками. Препараты
с седативным компонентом, используемые для лечения депрессий с признаками возбудительных процессов (ажитации и др.), называют тимолептиками.
Антидепрессанты различают по механизму действия и подразделяю
на следующие группы (рис. 15.10):
● ингибиторы нейронального захвата моноаминов:
—средства неизбирательного действия (преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина);
✧ трициклические антидепрессанты (TCA): амитриптилин (триптизол♠), имипрамин, кломипрамин, пипофезин;
—средства избирательного действия:
✧ ингибиторы нейронального захвата серотонина (SSRI): пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин;
✧ ингибиторы нейронального захвата норадреналина (NaRI):
мапротилин;
✧ ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (SNRI): венлафаксин;

(миансерин)

(миртазапин)

блокаторы – NASSA

(амитриптилин)

Рис. 15.10. Механизмы действия антидепрессантов (пояснения в тексте)

(мапротилин)

(ребоксетин)

(венлафаксин)

(моклобемид)

(ниаламид)

(тразодон)

(пароксетин)

5-HT – SSRI

(тианептин)

(кломипрамин)

Глава 15. Психотропные средства
363

364

Часть II. Частная фармакология

● ингибиторы моноаминоксидазы (МАО):
—ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В):
ниаламид;
—ингибиторы избирательного действия (МАО-А): моклобемид;
● антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин.

15.2.1. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы
нейронального захвата моноаминов)
Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина.
Основные представители этой группы препаратов — трициклические
антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие антидепрессивными, седативными или психостимулирующими свойствами:
● седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать
психостимулирующее действие;
● антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2–3 нед
постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше антидепрессивного.
Трициклические антидепрессанты конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный
нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом
медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической
щели, стимулируя постсинаптические рецепторы; через 2–3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается (down-регуляция).
Препараты этой группы обладают м-холиноблокирующей и α-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные
эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД.
Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 нед.
Амитриптилин — один из наиболее эффективных препаратов, его антидепрессивное действие сочетается с выраженным седативным эффектом,
значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными
свойствами (рис. 15.11). Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина, препарат ос-

Глава 15. Психотропные средства

365

лабляет или устраняет тревогу, ажитацию
и собственно депрессивные проявления.
Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов
способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных
окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие препарата.
Амитриптилин назначают при эндоген- Рис. 15.11. Химическая струкных депрессиях, тревожно-депрессивных тура амитриптилина
и невротических состояниях, кроме того,
он обладает анальгетической активностью и применяется при хронических болях. Антидепрессивное действие развивается при систематическом
приеме препарата в среднем через 2–3 нед.
При приеме внутрь препарат хорошо всасывается, в значительной
степени (более 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей, метаболизируется в печени, выводится главным образом почками в виде
метаболитов (период полувыведения — 10–26 ч).
Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его
применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических
М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка, нарушение
аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма
вследствие блокады α-адренорецепторов, возможна ортостатическая гипотензия. Иногда препарат вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.
Имипрамин (рис. 15.12) относят к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения, в отличие от амитриптилина обладает еще и стимулирующими свойствами. Седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены в меньшей
степени, чем у амитриптилина.
Кломипрамин обладает антидепрессивным, седативным и психостимулирующим действиями, преимущественно блокирует обратный нейрональный захват
серотонина, периферические α1-рецепторы
и М-холинорецепторы.
Пипофезин — отечественный препарат
трициклических антидепрессантов, выгод- Рис. 15.12. Химическая струкно отличается от указанных выше препа- тура имипрамина

366

Часть II. Частная фармакология

ратов отсутствием М-холиноблокирующей активности, оказывает умеренное антидепрессивное действие. Применяют при депрессиях легкой
и средней тяжести.

Средства избирательного действия
Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина
Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимущественно связан с усилением серотонинергической активности
в ЦНС в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.
Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов
обратного захвата моноаминов прежде всего меньшим (вплоть до полного
отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным
влиянием на α-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы. Это выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия меньшим
количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих структур.
Пароксетин (рис. 15.13) преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинергических влияний в ЦНС. Препарат считается наиболее сильным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов
с подобным механизмом действия.
Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10–14 дней, в сравнении с трициклическими
антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холиноблокирующее
действие и незначительный антигистаминный эффект.
На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния
тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения
препарата считают тяжелые депрессивные
расстройства.
При приеме внутрь препарат полностью всасывается из ЖКТ, но подвергается интенсивному метаболизму при первом
прохождении через печень, что приводит
к снижению его биодоступности (пища
не влияет на биодоступность препарата).
Назначают 1 раз в сутки; пик плазменной концентрации достигает через 2–8 ч,
Рис. 15.13. Химическая струк- равновесная концентрация в плазме крови
тура пароксетина
устанавливается через 7–14 дней. Препарат

Глава 15. Психотропные средства

367

распределяется в основном в тканях, и только 1% от введенной дозы находится в плазме крови.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне
редко — нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия, нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.
Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует
обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению
к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина).
Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1–3 нед. В отличие от трициклических антидепрессантов
у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (оказывает
некоторое психостимулирующее действие).
Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (меньше, чем у пароксетина), практически отсутствуют α-адреноблокирующие
и антигистаминные свойства, в отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью.
Побочные эффекты: нарушение аппетита (анорексигенное действие),
тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.
Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влияет на периферические холинергические и адренергические рецепторы.
Сертралин наряду с антидепрессивным обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию.
Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными
ингибиторами МАО, так как это может вызвать избыточное повышение
концентрации серотонина («серотониновый синдром»), что приводит
к спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной
ригидности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам. Интервал
между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных
ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.
Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина
Мапротилин (рис. 15.14) по фармакологическим свойствам близок
к трициклическим антидепрессантам, блокирует обратный захват моноаминов. Однако в отличие от других антидепрессантов этой группы он
сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими
нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина, что позволяет говорить об избирательном ингибировании обратного
нейронального захвата норадреналина.

368

Часть II. Частная фармакология

Холиноблокирующая и α-адреноблокирующая активность выражены умеренно,
антидепрессивное действие мапротилина
сопровождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектами.
Мапротилин медленно всасывается
из ЖКТ (9–16 ч), биодоступность составляет 75%. На 88% препарат связывается с белРис. 15.14. Химическая струк- ками плазмы крови, метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57%
тура мапротилина
в виде метаболитов, 24% — в неизмененном
виде). Период полувыведения составляет в среднем 43–51 ч.
Показания к применению: различные формы депрессий, в том числе
сопровождающихся страхом, раздражительностью.
Побочные эффекты обусловлены как периферическим действием
препарата, в том числе связанным с м-холиноблокирующим действием
(сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральным
(головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость,
сонливость); наиболее частые признаки — кожная сыпь, зуд, крапивница.
Игибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина
Венлафаксин одновременно блокирует захват из синаптической щели
норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом,
так и его метаболитом. Препарат вызывает сонливость, головокружение,
сухость во рту, нарушения эйякуляции.

15.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы
При участии МАО происходит окислительное дезаминирование
моноаминов — норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит
к их инактивации.
Известны две разновидности МАО — МАО-А и МАО-В. Значение ингибирования их неоднозначно для лечения депрессий: МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В — дофамин.
Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение
депрессии и используются для лечения паркинсонизма. Антидепрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А,
в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина
и серотонина.

Глава 15. Психотропные средства

369

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяют на препараты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

Ингибиторы моноаминооксидазы неизбирательного действия
Ниаламид (рис. 15.15) необратимо и неизбирательно блокирует
как МАО-А, так и МАО-В, оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действия (может вызывать возбуждение, бессонницу).

Рис. 15.15. Химическая структура ниаламида

Антидепрессивное действие препарата развивается через 7–14 дней
при его систематическом приеме вследствие необратимого ингибирования МАО. Активность этого фермента восстанавливается через 2 нед
(время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).
Показания к применению: депрессивные состояния, сочетающиеся
с вялостью, заторможенностью. Ниаламид уменьшает ощущение боли
при стенокардии.
Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных
побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО
в организме (как в ЦНС, так и в периферических тканях). Вследствие
возбуждающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница,
возможны тремор, судороги, снижение АД, ортостатическая гипотензия,
гепатотоксическое действие.
Ниаламид нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2–3 нед).
Ниаламид усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина),
амфетамина, тирамина, так как при ингибировании МАО в окончаниях
симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием вышеназванных веществ.
В сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои,
пиво, дрожжевые экстракты и др.) в большом количестве содержится тирамин. Употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит
к гипертензивному кризу («сырный эффект»).

370

Часть II. Частная фармакология

Ингибиторы моноаминооксидазы
избирательного действия
Моклобемид (рис. 15.16) — препарат избирательного действия в отношении ингибирования МАО-А с обратимым ингибированием этого фермента, в результате
временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, преимущественно серотонина
Рис. 15.16. Химическая струк- и норадреналина. Препарат действует более
тура моклобемида
кратковременно, чем ниаламид.
При сохранении достаточной активности препарат оказывает менее выраженные побочные эффекты, характерные для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия,
не обладает ярко выраженными токсическими свойствами, в частности
гепатотоксичностью. В сочетании с симпатомиметиками (в том числе
при употреблении продуктов, содержащих тирамин) не повышает АД.

15.2.3. Антидепрессанты из других групп
Тианептин (коаксил♠) (рис. 15.17) — антидепрессант с анксиолитическими свойствами, повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа. На обмен дофамина
и норадреналина в ЦНС влияет относительно слабо.
Тианептин нормализует поведение, повышает настроение и уменьшает соматические симптомы, способствует восстановлению нормального
физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрицательного влияния на память, не подавляет либидо, к препарату
не развивается привыкания.
Тианептин быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность
99%), связывается с белками плазмы крови приблизительно на 94%, метаболизируется в печени путем β-окисления и N-деметилирования. Период
полувыведения составляет 2,5 ч, у пациентов пожилого возраста — 3,5 ч.

Рис. 15.17. Химическая структура тианептина

Глава 15. Психотропные средства

371

Выводится из организма почками, в основном в виде метаболитов (8%
в неизмененном виде).
Показания к применению: депрессивные состояния невротического
и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных
хроническим алкоголизмом.
Побочные эффекты (возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера): боли в эпигастральной области, сухость во рту,
анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушение сна, сонливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли,
боли в пояснице.
Миртазапин (ремерон♠) блокирует пресинаптические α2-адренорецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличивается высвобождение норадреналина и серотонина
из окончаний нервных волокон.
Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой
гистаминовых Н1-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и периферические α1-адренорецепторы.
Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной заторможенности. Антидепрессивный эффект развивается через
1–2 нед. По эффективности миртазапин превосходит трициклические
антидепрессанты.
Побочные эффекты: повышение аппетита, повышение массы тела,
чрезмерный седативный эффект, апатия, подергивание мышц, редко возникают ортостатическая гипотензия (вследствие блокады α2-адренорецепторов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.

15.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
Препараты лития нормализуют настроение при мании (антиманиакальное действие) и применяют для предупреждения развития маниакальной
и депрессивной симптоматики при маниакально-депрессивном психозе.
Маниакально-депрессивный психоз — биполярное аффективное расстройство, характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании
со светлыми промежутками.
Мания характеризуется болезненно повышенным возбуждением, чрезмерной веселостью (патологической), чрезмерной физической активностью, ускорением движений и речи.

372

Часть II. Частная фармакология

Циклотимия — психическое расстройство, неглубокое и не резко выраженное, как при маниакально-депрессивном психозе, характеризуется
хронической нестабильностью настроения с частой сменой сниженного
и повышенного настроения.
Наиболее распространенные нормотимические средства — соли лития
и противоэпилептические средства — карбамазепин и вальпроевая кислота.
Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают,
что ионы лития через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны,
накапливаются и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия,
в итоге нарушаются процессы деполяризации мембран нейронов. По некоторым данным, литий влияет на обмен моноаминов в ЦНС, нарушает
продукцию вторичных мессенджеров — диацилглицерола, инозитол1,4,5-трифосфата, цАМФ.
Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат, препарат
хорошо всасывается из ЖКТ, лечебный эффект развивается медленно,
через 2–3 нед.
Лития карбонат применяется с профилактической целью (для предупреждения маниакальной и депрессивной фаз) при маниакально-депрессивном психозе, назначается длительное время (годами). Характеризуется
избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики,
отсутствием выраженного седативного эффекта.
Побочные эффекты: тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная
слабость. Препарат обладает малой широтой терапевтического действия;
токсическое действие развивается при превышении терапевтической концентрации в 2–3 раза, в этом случае возникают рвота, атаксия, судороги,
возможна коматозная реакция.
Лития карбонат в основном выводится почками, при нарушении их выделительной функции резко повышается риск развития токсических эффектов, вследствие чего препарат противопоказан при патологии почек.
Контемнол♠ — пролонгированная форма лития карбоната, выпускается в виде таблеток с замедленным высвобождением лития, отличается
от лития карбоната низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим
действием на кишечник.
Микалит♠ — отечественный препарат лития карбоната пролонгированного действия.
Помимо лития карбоната, применяют также лития оксибутират♠ (лития оксибат).
Карбамазепин и вальпроевую кислоту применяют для профилактики маниакально-депрессивных состояний в сочетании с солями лития
при их недостаточной эффективности.

Глава 15. Психотропные средства

373

15.4. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)
Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranquillare —
спокойствие, покой) — ЛС, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность.
Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов, однако впоследствии оказалось, что подобными
свойствами обладают препараты, относящиеся и к другим фармакологическим группам, например нейролептикам, р-блокаторам и другим.
Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам,
обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение, было
дано название анксиолитики, или анксиолитические средства (от лат.
аnxius — тревожный, находящийся в страхе и Lysis — растворение,
устранение).
Классификация анксиолитических средств
● Производные бензодиазепина:
—короткого действия (1–12 ч): триазолам, мидазолам;
—средней продолжительности действия (12–40 ч): темазепам, нитразепам, алпразолам, феназепам♠, оксазепам;
—длительного действия (40–250 ч): диазепам, флуразепам, хлордиазепоксид.
● Анксиолитические средства небензодиазепиновой структуры:
—производные азаспиродекандиона: буспирон;
—производные других химических групп: бензоклидин, мебикар♠.

15.4.1. Производные бензодиазепина
Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее),
седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действия. Механизм анксиолитического действия связан с усилением ГАМКергического торможения в ЦНС.
Комплекс ГАМК-рецептор–Cl–-канал содержит аллостерический
бензодиазепиновый рецепторный участок («бензодиазепиновый рецептор»). Его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные
изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению чувствительности
к ГАМК, с усилением влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (увеличивается частота открывания хлорных каналов,
в клетку поступает больше ионов хлора), возникает гиперполяризация
мембраны с торможением нейрональной активности.

374

Часть II. Частная фармакология

Место связывания бензодиазепинов определяется α- и γ-субъединицами рецепторного комплекса. Выделено несколько изоформ
α-субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содержащие α1-субъединицу, условно называют ω1-бензодиазепиновыми рецепторами (обусловливают седативный
и амнестический эффект); ω2-рецепторы (но не ω3), включающие α2-,
α3- или α5-субъединицу, обусловливают развитие анксиолитического действия. Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют со всеми типами бензодиазепиновых рецепторов, в то время как золпидем (см. главу
«Снотворные средства») связывается только с ω1-рецепторами.
Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что объясняют усилением тормозных
ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. главу
«Противоэпилептические средства»).
Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно
не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта важную
роль играет угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее
действие).
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз — снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических
анальгетиков, алкоголя (см. главы «Снотворные средства», «Средства
для наркоза»), в больших дозах могут вызвать антероградную амнезию.
Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных
состояниях, сопровождаемых страхом, тревогой, и в качестве седативных
(успокаивающие) и снотворных средств при бессоннице; широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и для введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях с повышенным мышечным тонусом.
Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, ощущение
душевного комфорта) — такое изменение эмоционального статуса некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами
этой группы.
При систематическом применении формируется лекарственная зависимость (см. главу «Снотворные средства»), поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не более 3–4 нед, а их применение
вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать.

Глава 15. Психотропные средства

375

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены, этот феномен отмечают даже у пациентов с коротким периодом
приема препарата. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель
и даже месяцев после отмены бензодиазепинов. Для предупреждения
синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.
Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ
(липофильные соединения), основной процесс
происходит в двенадцатиперстной кишке, быстрее
всасывается диазепам (рис. 15.18), его биотрансформация преимущественно происходит в печени (подвергается окислению, а затем конъюгирует
с глюкуроновой кислотой). Метаболизация бензодиазепинов происходит в печени до активных
метаболитов с более продолжительным анксиолитическим действием, чем исходное вещество. Так, Рис. 15.18. Химическая
например, диазепам превращается в активный структура диазепама
N-дезметилдиазепам, его t½ составляет 40–200 ч.
Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (70–90%) и, будучи липофильными соединениями,
в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся
главным образом почками, в меньшей степени — кишечником в виде метаболитов и конъюгатов.
Различия в продолжительности действия бензодиазепинов обусловлены превращением некоторых из них в активные метаболиты. Так, например, диазепам (как и хлордиазепоксид) в процессе метаболизма превращается в активный метаболит дезметилдиазепам, который, в свою
очередь, превращается в активный метаболит оксазепам. В настоящее
время оксазепам используется в качестве лекарственного препарата.
Бензодиазепины усиливают угнетащее действие на ЦНС других ЛС
(например, средств для наркоза, что используется в анестезиологии).
Диазепам и феназепам♠ оказывают наиболее сильное анксиолитическое и снотворное действия, причем феназепам♠ превосходит диазепам
и хлордиазепоксид, по сравнению с этими препаратами обладает менее
выраженным анксиолитическим действием. Медазепам — «дневной»
транквилизатор, его седативное, снотворное и миорелаксирующее действия выражены в минимальной степени.
Побочные эффекты: сонливость, головная боль, нарушение памяти,
внимания, координации движений, особенно у пожилых людей. При употреблении бензодиазепинов не рекомендуют заниматься деятельностью,

376

Часть II. Частная фармакология

требующей повышенного внимания (вождение автомобиля). Бензодиазепины угнетают ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко
и вызывают седативный эффект, что приводит к трудностям с кормлением
и потере массы у ребенка.
Передозировка бензодиазенинов приводит к развитию отравления,
проявляющегося сонливостью, вялостью, атаксией. В тяжелых случаях
возможно развитие комы. В этих случаях применяют специфический
конкурентный антагонист бензодиазепинов — флумазенил (см. главу
«Снотворные средства»).

15.4.2. Анксиолитические средства небензодиазепиновой
структуры
Производные азаспиродекандиона
Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия,
точка его приложения — серотонинергическая система мозга.
Буспирон — частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, на бензодиазепиновые рецепторы не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие
от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМК-ергическую систему. Буспирон — анксиолитик без седативной активности, не обладающий противосудорожной и миорелаксирующей активностью.
Недостаток препарата — «отсроченный» анксиолитический эффект,
который определяется через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызывает лекарственную зависимость, развитие привыкания
выражено слабо.
Производные других химических групп
Бензоклидин (оксилидин♠) (рис. 15.19) в отличие от других транквилизаторов не обладает центральными миорелаксирующими свойствами, умеренно блокирует ганглии и адренорецепторы и обладает гипотензивным
действием, поэтому может рассматриваться в качестве препарата выбора у больных
гипертонической болезнью и с расстройствами мозгового кровообращения.
Особенность мебикара♠ — умеренная
транквилизирующая активность. Препатат не вызывает центрального миорелакРис. 15.19. Химическая структу- сирующего действия, применяется в качера бензоклидина гидрохлорида
стве «дневного» транквилизатора.

Глава 15. Психотропные средства

377

15.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, их применяют при вегетососудистых дистониях и неврозах.
Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психических процессов обусловлено равновесием между возбуждающими
и тормозящими процессами в ЦНС и их достаточной для адекватного
реагирования на внешние раздражители лабильностью.
При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нервной деятельности, связанный с преобладанием процессов возбуждения
в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение седативных препаратов. Механизм действия заключается в усилении процессов торможения
в ЦНС, что приводит их в соответствие с патологически увеличенными
процессами возбуждения. Среди седативных средств выделяют препараты
брома и препараты растительного происхождения.
Препараты брома представлены солями брома — калия бромидом и натрия бромидом. Они обладают умеренным седативным действием, хорошо
всасываются в ЖКТ и медленно выводятся из организма (период полувыведения — 10–12 дней), в основном почками, но также кишечником,
потовыми и молочными железами. Применяют при неврастении и других
неврозах, повышенной раздражительности.
Бромиды при длительном применении кумулируют в организме,
для побочных эффектов, особенно при длительном применении, характерен комплекс патологических реакций, называемых бромизмом: общая
заторможенность, сонливость, нарушение памяти, кожные высыпания.
Препарат может оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения выведения
бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида
(10–20 г/сут) и обильное питье.
Более безопасны в применении седативные средства растительного происхождения — препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника
и др. Они обладают большим терапевтическим действием, практически
не вызывая серьезных побочных эффектов.
Наиболее широко применяют препараты валерианы лекарственной:
настой корневища с корнями валерианы, настойку валерианы, экстракт
валерианы густой. Эти препараты оказывают выраженное седативное
действие, усиливают действие снотворных средств, оказывают спазмолитическое действие. Применяют при неврозах, спазмах гладких мышц
внутренних органов.

378

Часть II. Частная фармакология

В качестве седативных средств используют комбинированные препараты, содержащие фенобарбитал. В состав валокордина♠ входят фенобарбитал, этилбромизовалерианат, масло мяты перечной, хмеля шишек
масло, этанол. Валокордин♠оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое действия. Корвалол♠ близок по составу
и аналогичен валокордину♠ по действию. Помимо этих препаратов применяют близкие по составу и действию комплексные препараты — валосердин♠, новопассит♠ и др.
Сравнивать клиническую эффективность седативных средств довольно сложно в связи с тем, что на оценку препарата влияет не только состав входящих в него компонентов, но и субъективная оценка пациентом
ценности употребляемого препарата. Приверженность к валокордину♠
может способствовать отрицанию больным терапевтической ценности
аналогичного по составу препарата корвалол♠ и, наоборот, у лиц с более
слабым типом нервной системы эффект седативных средств более ярок.

15.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы оказывают стимулирующее влияние на функции головного мозга (преимущественно кора головного мозга), облегчают межнейронную передачу в виде повышения психической и двигательной активности.
При применении психостимуляторов повышаются умственная работоспособность, концентрация внимания, увеличивается скорость рефлексов, физическая выносливость, снижаются усталость, потребность во сне
и пище. В высоких дозах психостимуляторы обладают аналептическим
(пробуждающим) действием.
Выделяют следующие группы психостимуляторов, различающиеся
по химической структуре и механизму действия:
♠
);
● производные фенилалкиламина: амфетамин (фенамин
♠
● производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб );
● производные метилксантина: кофеин.

15.6.1. Производные фенилалкиламина
Амфетамин (рис. 15.20) представляет собой рацемическую смесь правои левовращающего изомеров (левовращающий изомер относительно неактивен). Механизм психостимулирующего действия амфетамина связывают
с его способностью вызывать высвобождение норадреналина и дофамина из пресинаптических окончаний. Кроме того, амфетамин несколько

Глава 15. Психотропные средства

379

уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина и обладает некоторой ингибирующей активностью в отношении МАО.
Препарат вызывает эйфорию, повышает
физическую и умственную работоспособность (однако точность выполнения работы, Рис. 15.20. Химическая
как правило, снижается), устраняет усталость, структура амфетамина
уменьшает аппетит (снижение чувства голода
связано с влиянием на пищевой центр в гипоталамусе). В ряде случаев,
особенно под действием высоких доз, могут наступать чувство тревоги,
нервозность, физическое напряжение и ряд других эффектов.
Результат регулярного употребления амфетамина — сравнительно быстрое истощение энергетических ресурсов организма и развитие связанных с этим серьезных негативных процессов. Существуют отличия в реакции на амфетамин у детей и взрослых: у детей развивается седативное
действие, а у взрослых — психостимулирующее.
Вегетативное действие препарата — повышение АД, тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, что связано с повышением
высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных
волокон в периферических синапсах и усилением в связи с этим стимулирующего действия на адренорецепторы сердца и сосудов.
Амфетамин легко всасывается при любом способе введения, частично
метаболизируется в печени и элиминируется почками главным образом
в неизмененном виде (период полувыведения — 12 ч). Подкисление мочи
значительно ускоряет элиминацию препарата, эту особенность кинетики
используют при проведении мероприятий по устранению передозировки
или предупреждения опасных побочных эффектов.
При передозировке препарата возникают возбуждение, бессонница,
тахикардия, повышение АД, возможны аритмии. Препарат кумулирует
в организме, вызывает привыкание и лекарственную зависимость (психическую и физическую). При отмене препарата после его длительного
применения возникает абстинентный синдром.
Возможные показания к применению амфетамина: нарколепсия и другие состояния, сопровождающиеся сонливостью, вялостью, повышенной
утомляемостью. В настоящее время применение амфетамина ограничено.

15.6.2. Производные сиднонимина
Препараты этой группы обладают достаточно выраженной, но по сравнению с амфетамином меньшей психостимулирующей активностью, од-

380

Часть II. Частная фармакология

новременно обладают менее резким отрицательным влиянием на вегетативные функции организма, в меньшей степени повышают АД. Основной
представитель этой группы препаратов в нашей стране — мезокарб.
Мезокарб (рис. 15.21) вытесняет норадреналин из везикул в синаптическую щель, вызывая активацию норадренергических влияний в ЦНС.
Периферическое симпатомиметическое действие препарата по сравнению с амфетамином выражено незначительно, поэтому он мало влияет
на гемодинамику.

±

Рис. 15.21. Химическая структура мезокарба

Действие мезокарба развивается постепенно, препарат оказывает мягкое психостимулирующее действие без начальной стадии эйфории и последующего истощения энергетических ресурсов организма. Лекарственная зависимость к препарату развивается медленнее, чем к производным
фенилалкиламина.
Препарат применяют при общей слабости, астении, нарколепсии (патологической сонливости), некоторых субдепрессивных состояниях.
Побочные эффекты: беспокойство, повышенная раздражительность
(не следует назначать на ночь); возможно повышение АД; гипертермия,
потеря аппетита, запоры, аллергические реакции.

15.6.3. Производные метилксантина

Рис. 15.22. Химическая
структура кофеина

К метилксантинам относят алкалоиды — кофеин, теобромин, теофиллин. Наибольшее влияние на ЦНС оказывает кофеин.
Кофеин (рис. 15.22) — алкалоид, содержащийся в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола
и других растениях. Оказывает сложное влияние
на содержание внутриклеточного кальция, аденозиновые рецепторы и фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ. Кофеин ингибирует фосфоди-

Глава 15. Психотропные средства

381

эстеразу цАМФ, повышая концентрацию цАМФ в тканях мозга, сердца
и других органов.
В последнее время выделяют механизм действия препаратов этой
группы, связанный с блокадой аденозиновых рецепторов. Аденозин,
стимулируя соответствующие α-рецепторы, вызывает гиперполяризацию клеток миокарда и ЦНС. Этот эффект имеет защитный характер,
поскольку аденозин накапливается при гипоксии, а кофеин блокирует
аденозиновые рецепторы и устраняет процесс торможения, связанный
с действием аденозина.
Кофеин стимулирует кору головного мозга, с чем связывают его психостимулирующее действие. Для него характерно повышение умственной
и физической работоспособности, устранение чувства усталости, уменьшение потребности во сне, однако действие кофеина зависит от типа
нервной деятельности (у некоторых людей кофеин усиливает процессы
торможения, вызывая сонливость). Кофеин оказывает не только психостимулирующее, но и аналептическое действие, связанное со стимулирующим влиянием на центры продолговатого мозга — дыхательный
и сосудодвигательный (см. главу «Аналептики»).
Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое зависит от соотношения его центральных и периферических эффектов, а именно — прямое стимулирующее влияние на миокард
(периферическое действие). Однако, возбуждая центры блуждающего
нерва, кофеин вызывает брадикардию (центральное действие). Результат применения зависит от преобладающего влияния (центрального
или периферического). В больших дозах кофеин, как правило, вызывает тахикардию, увеличивает потребность миокарда в кислороде, может
вызвать аритмии.
На тонус сосудов кофеин оказывает неоднозначное действие: стимуляция сосудодвигательного центра приводит к повышению сосудистого
тонуса (центральное действие), а непосредственное действие на гладкие
мышцы сосудов вызывает их расслабление. При этом сосудорасширяющее действие происходит не на все сосудистые области: кофеин расширяет коронарные сосуды и сосуды почек, но суживает сосуды других
внутренних органов. Сосуды мозга под влиянием кофеина суживаются
(особенно если они были расширены) — с этим связывают благоприятное
действие препарата при мигрени.
Кофеин расслабляет гладкие мышцы других органов, в том числе бронхов. Препарат несколько повышает диурез вследствие угнетения реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

382

Часть II. Частная фармакология

При гипотензии кофеин повышает АД, способствуя его нормализации.
Это действие связано со стимуляцией сосудодвигательного центра; нормальное давление кофеин практически не изменяет или незначительно
его повышает.
Препарат применяют в качестве легкого психостимулятора для повышения работоспособности, устранения усталости, сонливости, при гипотензии. При мигрени назначают в составе комплексных препаратов
в комбинации с алкалоидами спорыньи («Кофетамин»♠). Кофеин вместе
с анальгетиками входит в состав таблеток «Пиркофен»♠, «Цитрамон»♠»,
«Седальгин»♠, «Колдрекс»♠, применяемых в качестве болеутоляющих
и жаропонижающих средств. Кофеин выпускается в виде кофеин-бензоата натрия♠ в таблетках и растворах для парентерального введения;
в комбинации с анальгетиками входит в состав комплексных таблеток
«Пенталгин»♠.
Побочные эффекты: бессонница, беспокойство, возбуждение, тошнота, рвота, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, аритмии); при длительном применении возможно медленное
развитие привыкания и психической зависимости (теизм).
Противопоказания: выраженная гипертензия, бессонница, атеросклероз, глаукома.

15.7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Термин «ноотропные средства» происходит от двух греческих слов:
noos — ум, разум, мышление и tropos — стремление. В названии отражена
направленность действия препаратов этой группы на высшие интегративные функции головного мозга — интеллектуальные и мнестические.
Ноотропные средства (рис. 15.23) составляют особую группу нейропсихотропных препаратов. Их специфический эффект определяется способностью улучшать процессы памяти и обучения, когнитивные функции,
нарушенные при различных заболеваниях и агрессивных воздействиях.

Рис. 15.23. Химические структуры гамма-аминомасляной кислоты и пирацетама

Глава 15. Психотропные средства

383

Целый ряд ноотропных средств по химической структуре имеет сходство
с ГАМК.
Пирацетам (ноотропил♠) — производное пирролидина, циклическое
производное ГАМК. Препарат обладает антигипоксическими свойствами
и умеренным противосудорожным действием. Ноотропное действие препарата связано с улучшением метаболических процессов в нервной клетке: повышением синтеза фосфолипидов (ФЛ) и белка, активацией аденилатциклазы, повышением уровня АТФ, усилением утилизации глюкозы
в мозге, усилением микроциркуляции без сосудорасширяющего действия.
С пирролидиновым кольцом связывают способность препарата стимулировать рецепторы для взаимодействия с нейропептидами (вазопрессин,
субстанция Р, адренокортикотропный гормон). Улучшение мнестических
функций ноотропила♠ связано с активацией AMPA-рецепторов.
Препарат хорошо всасывается в кишечнике (биодоступность 95%),
не связывается с белками плазмы крови. В отличие от ГАМК пирацетам
хорошо проходит через ГЭБ, а также другие гистогематические барьеры,
в том числе через плацентарный. Препарат избирательно накапливается
в тканях коры головного мозга; выводится преимущественно в неизмененном виде почками.
При почечной недостаточности дозу препарата следует корректировать
в сторону уменьшения. Действие препарата развивается постепенно, поэтому он вводится внутрь или парентерально длительно (1–6 мес).
Пирацетам применяют при деменции (слабоумии), развившейся
вследствие нарушения мозгового кровообращения и дегенеративных поражений головного мозга (атеросклероз сосудов мозга, постинсультный
период, черепно-мозговые травмы), и других заболеваниях со снижением
памяти, концентрации внимания, а также при хроническом алкоголизме
для снятия абстинентного синдрома и в комплексной терапии эпилепсии;
в педиатрии — при умственной отсталости у детей.
Побочные эффекты: головная боль, тошнота, нервозность, раздражительность, расстройства сна, функции ЖКТ (диарея, рвота, тошнота).
Однако в большинстве случаев препарат хорошо переносится.
Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (пикамилон♠) (рис. 15.24) —
комбинированный препарат ноотропных средств с витаминами, представляет собой молекулу ГАМК, соединенную с никотиновой кислотой.
Введение никотиновой кислоты в комплекс позволяет получить вазодилатирующий эффект, улучшить мозговое кровообращение и доставку
ГАМК в мозг. Кроме того, никотиновая кислота обладает гиполипидемическим действием, что может оказывать положительное действие при атеросклерозе сосудов мозга. Препарат следует назначать с осторожностью

384

Часть II. Частная фармакология

Рис. 15.24. Химическая структура никотиноил гамма-аминомасляной кислоты

больным с повышенной чувствительностью к никотиновой кислоте.
Среди побочных эффектов отмечают аллергические реакции, тошноту,
головную боль, возбуждение, раздражительность.
Гопантеновая кислота (пантогам♠) и пиритинол (пиридитол♠, энцефабол♠) обладают антигипоксическим действием, имеют широкое терапевтическое действие, оказывают благоприятное влияние на метаболические
процессы в тканях мозга. Пиритинол представляет собой остатки двух
молекул пиридоксола, соединенные между собой дисульфидным мостиком, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к пиридоксину.
Мемантин (Акатинол Мемантин♠) — ЛВ для лечения болезни Альцгеймера. По механизму действия является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Обладая большим сродством
к этим рецепторам, чем ионы магния, мемантин укорачивает входящий
деполяризующий ток ионов кальция, что снижает нейротоксическое
действие глутамата. Наряду с этим показано его взаимодействие с никотиновыми рецепторами головного мозга (тип alpha-7nAChR) и 5-НТ3рецепторами, возможно выполняющими аналогичную с NMDAрецепторами функцию. Препарат обладает умеренной активностью
в отношении восстановления мнестических возможностей, поведения
и возможности выполнять действия по самообслуживанию. Препарат
рекомендован при умеренных и тяжелых формах болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов выделяют заторможенность, ажитацию,
бессонницу, галюцинации, гипертензию, цистит. В настоящее время
исследуется возможная эффективность мемантина при других заболеваниях ЦНС.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите «типичные» антипсихотические средства:
а) хлорпромазин;
б) арипипразол;

Глава 15. Психотропные средства

385

в) галоперидол;
г) оланзапин;
д) хлорпротиксен.
2. Укажите «атипичные» антипсихотические средства:
а) клозапин;
б) флуфеназин;
в) рисперидон;
г) дроперидол;
д) тиоридазин.
3. Экстрапирамидные расстройства не типичны для:
а) галоперидола;
б) арипипразола;
в) хлорпромазина;
г) рисперидона;
д) оланзапина.
4. «Типичные» антипсихотические средства:
а) вызывают антипсихотическое действие, сопровождающееся экстрапирамидными расстройствами;
б) эффективны в отношении «негативных» признаков психоза;
в) вызывают гиперпролактинемию;
г) обладают противорвотным действием;
д) потенцируют действие наркотических аналгетиков.
5. Хлорпромазин:
а) обладает более выраженным антипсихотическим дейстием, чем галоперидол;
б) не влияет на вегетативную нервную систему;
в) вызывает галакторею*;
г) обладает м-холиноблокирующей активностью;
д) не вызывает экстрапирамидные расстройства.
6. К трициклическим антидепрессантам относят:
а) миртазапин;
б) амитриптилин;
в) моклобемид;
г) флуоксетин;
д) имипрамин.

386

Часть II. Частная фармакология

7. Избирательно блокирует МАО-А:
а) кломипрамин;
б) моклобемид;
в) ниаламид;
г) амитриптилин;
д) имипрамин.
8. Механизм действия ниаламида:
а) избирательная блокада МАО-А;
б) блокада обратного нейронального захвата норадреналина;
в) блокада обратного нейронального захвата серотонина;
г) неизбирательная блокада МАО-А и МАО-В;
д) блокада пресинаптических α2-адренорецепторов.
9. Флуоксетин:
а) ингибитор МАО-А;
б) нарушает обратный нейрональный захват серотонина;
в) повышает аппетит;
г) вызывает акатизию;
д) оказывает психостимулирующий эффект.
10. Амитриптилин:
а) избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадреналина;
б) неизбирательно блокирует МАО;
в) вызывает сухость во рту;
г) снижает артериальное давление;
д) способен вызвать аритмию.
11. Бензодиазепины:
а) блокируют потенциалозависимые натриевые каналы;
б) активируют калиевые каналы;
в) связываются с ГАМКА-рецепторами;
г) связываются с аллостерическими бензодиазепиновыми рецепторами;
д) увеличивают частоту открывания каналов для хлора.
12. Бензодиазепиновые рецепторы:
а) являются местами связывания ГАМК;
б) относят к аллостерическим рецепторам;

Глава 15. Психотропные средства

в) увеличивают сродство ГАМК-рецептора к ГАМК;
г) блокируются налоксоном;
д) блокируются флумазенилом.
13. Для бензодиазепинов характерно:
а) психостимулирующее действие;
б) анксиогенное действие;
в) периферическое мышечнорасслабляющее действие;
г) снотворное действие;
д) лекарственная зависимость.
14. К бензодиазепинам длительного действия относят:
а) диазепам;
б) бензоклидин;
в) темазепам;
г) зопиклон;
д) хлордиазепоксид.
15. Укажите анксиолитики небензодиазепиновой структуры:
а) мидазолам;
б) триазолам;
в) буспирон;
г) флумазенил;
д) мебикар.

387

Глава 16
АНАЛЕПТИКИ

Аналептические средства (аналептики) — группа ЛС, оказывающая
оживляющее (аналептическое) действие путем стимуляции жизненно
важных центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного).
Препараты с аналептическим действием имеют различную тропность
к отдельным структурам ЦНС. К аналептикам относят такие препараты,
как никетамид (кордиамин♠), бемегрид, камфора, кофеин, стрихнин.
Кофеин имеет преобладающее влияние на кору головного мозга, в связи
с чем его используют и как аналептик, и как психостимулирующее средство. Стрихнин (алкалоид из семян чилибухи Strychnos nux vomica) действует на центры продолговатого мозга и на спинной мозг. В настоящее
время стрихнин имеет ограниченное применение.
Аналептики понижают порог возбудимости дыхательного и сосудодвигательного центров, в результате чего возрастает чувствительность к гуморальным и нервным раздражителям. Этот эффект особенно ярко заметен
на фоне угнетения этих центров, например при отравлении снотворными
наркотического типа действия, этиловым спиртом и другими средствами,
угнетающими ЦНС, при асфиксии новорожденных и др.
Кроме того, аналептики проявляют функциональный антагонизм
к веществам наркотического типа действия и могут способствовать выведению больных из состояния наркоза в послеоперационном периоде.
Однако этот эффект возникает при применении достаточно больших
доз, которые могут вызвать судороги (токсическое действие). Аналептики в основном имеют малую широту терапевтического действия.
Увеличение дозы приводит к генерализации процессов возбуждения
в ЦНС, повышению рефлекторной возбудимости. При передозировке
препаратов наиболее опасное осложнение — судороги. При этом препараты, действующие преимущественно на головной мозг (бемегрид,
камфора), вызывают клонические судороги, а действующие на спинной
мозг (стрихнин) — тонические судороги. По этой причине аналептики
иногда называют судорожными ядами. В высоких дозах вещества, дей-

Глава 16. Аналептики

389

ствующие преимущественно на головной мозг, могут вызывать тоникоклонические судороги.
По механизму действия различают:
● препараты прямого действия (бемегрид, камфора) — непосредственно
стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры;
● препараты рефлекторного (непрямого) действия (цитизин, лобелин) —
возбуждают H-холинорецепторы синокаротидной зоны, импульсы
от которых по афферентным путям поступают в продолговатый мозг
и стимулируют его центры. Эти препараты неэффективны при угнетении рефлекторной возбудимости дыхательного центра средствами
для наркоза, снотворными наркотического типа действия (например, барбитуратами). Лобелин и цитизин могут стимулировать дыхание при асфиксии новорожденных, отравлении угарным газом.
Препараты вводят внутривенно;
действия — никетамид.
● препараты смешанного
Бемегрид (этимидин♠) — препарат прямого действия, применяемый
при легкой степени отравления барбитуратами, снотворными наркотического типа действия, некоторыми средствами для наркоза. При тяжелых
отравлениях барбитуратами бемегрид противопоказан.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги.
Препарат противопоказан при психомоторном возбуждении. Выпускают в виде 0,5% раствора в ампулах по 10 мл.
Сульфокамфокаин♠ — комплексное соединение, состоящее из сульфокамфорной кислоты и новокаина♠.
Механизм действия сульфокамфокаина♠ аналогичен камфоре, но в отличие от нее он растворяется в воде и быстро всасывается при подкожном и внутримышечном введении (при этом не вызывает образования
инфильтратов).
Препарат оказывает положительное влияние на вентиляцию легких,
улучшает легочный кровоток и функцию миокарда.
Сульфокамфокаин♠ применяют при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров (при инфекционных заболеваниях, кардиогенном шоке).
Кофеин непосредственно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Может использоваться в качестве аналептического средства
(как правило, в высоких дозах) или психостимулятора (см. раздел «Психостимуляторы»).
Кофеин-бензоат натрия♠ по фармакологическим свойствам и показаниям аналогичен кофеину, но лучше растворим в воде и быстрее выводится
из организма.

390

Часть II. Частная фармакология

Никетамид (кордиамин ♠) — 25% раствор диэтиламида никотиновой кислоты,
относится к аналептикам смешанного типа
действия (прямого и рефлекторного одновременно). С одной стороны, никетамид
Рис. 16.1. Химическая струк- (рис. 16.1) оказывает аналептическое действие, непосредственно возбуждая дыхательтура никетамида
ный и сосудодвигательный центры, особенно
при их сниженном тонусе. С другой стороны, его аналептическое действие
дополняется рефлекторным — с хеморецепторов каротидных клубочков.
Показания к применению: нарушения кровообращения, понижение
сосудистого тонуса и ослабление дыхания у больных с инфекционными
заболеваниями, коллапс и асфиксия (в том числе асфиксия новорожденных), шоковые состояния.
Никетамид вводят парентерально или по 15–40 капель на прием
2–3 раза в день за 30–40 мин до еды, запивая достаточным количеством
жидкости.
Препарат хорошо всасывается при любом пути введения, но вызывает
болезненность в месте инъекции.
Побочные эффекты: мышечные подергивания, тревожность, рвота,
аритмии.
При передозировке препарата возникают тонико-клонические судороги.
Препарат противопоказан при предрасположенности к судорожным
реакциям, эпилепсии.
Стрихнина нитрат♠ в первую очередь действует на спинной мозг. Механизм его действия связан с ослаблением тормозного влияния нейромедиатора глицина на передачу возбуждения в спинном мозге, по-видимому,
в результате блокады глициновых рецепторов. Устраняя постсинаптическое торможение, стрихнин оказывает таким образом стимулирующий
эффект на спинной мозг. Повышение рефлекторной возбудимости приводит к тому, что рефлекторные реакции становятся более генерализованными, и при введении препарата в больших дозах различные раздражители вызывают появление болезненных тетанических судорог.
Применение препарата ограничено в связи с небольшой широтой терапевтического действия.
Препарат оказывает тонизирующее действие при понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонии, парезах, параличах,
в терапевтических дозах стрихнин оказывает стимулирующее действие
на органы чувств, улучшает зрение, слух, тактильную чувствительность.
Препарат способен к кумуляции.

Глава 16. Аналептики

391

Побочные эффекты: тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги.
Ослабление действия нейромедиатора ГАМК — механизм действия
пикротоксина, который блокирует хлорные каналы, связанные с ГАМКрецепторами, препятствуя гиперполяризации мембраны и устраняя тормозные эффекты ГАМК в ЦНС.
Избирательность действия аналептиков на различных уровнях ЦНС
была использована при разработке аналептической смеси (Кудрин А.Н.).
В состав этой смеси входят: кофеин, преимущественно стимулирующий
кору головного мозга; пикротоксин, стимулирующий промежуточный
мозг; коразол, обладающий аналептическим действием на продолговатый
мозг, а также стрихнин, облегчающий передачу импульсов в спинном мозге. Смесь более эффективна, чем любой из входящих в нее компонентов,
за счет эффекта суммирования действия на разных уровнях организации
ЦНС.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Аналептиками являются:
а) никетамид;
б) налоксон;
в) кофеин;
г) флумазенил;
д) кетамин.
2. Бемегрид противопоказан при тяжелых отравлениях снотворными,
потому что:
а) вызывает судороги;
б) снижает АД;
в) увеличивает потребление кислорода нейронами головного мозга
до устранения гипоксии;
г) вызывает рвоту;
д) неизбирательно одновременно активирует все нейроны ЦНС.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Глава 17
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Выделяют следующие группы ЛС, влияющих на функции органов дыхания:
● стимуляторы дыхания;
● противокашлевые средства;
● отхаркивающие средства;
● бронхолитические средства;
● препараты сурфактантов.
Система органов дыхания представлена воздухоносными путями — носовой полостью, носоглоткой, гортаноглоткой, гортанью, трахеей, бронхами, а также легочными альвеолами, в которых происходит газообмен.
Центры, регулирующие функции системы органов дыхания, — дыхательный центр, центр кашлевого рефлекса и ядро блуждающего нерва. Эфферентная иннервация дыхательных мышц осуществляется соматической
нервной системой по двигательным нервам через Nм-холинорецепторы,
расположенные на мышечных волокнах. Дыхательный акт осуществляется
при сокращении поперечнополосатых дыхательных мышц (диафрагма
и межреберные мышцы). Гладкие мышцы бронхов и бронхиальных желез получают парасимпатическую эфферентную иннервацию из центра
блуждающего нерва через М3-холинорецепторы. Кроме того, на гладких
мышцах бронхов расположены β2-адренорецепторы, которые не иннервируются, а имеют внесинаптическую локализацию и стимулируются
циркулирующим в крови адреналином. Секреторные клетки слизистой
оболочки дыхательных путей имеют симпатическую и парасимпатическую
иннервацию. Регуляция тонуса сосудов бронхов осуществляется симпа-

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

393

тическими волокнами через α1- и β2-рецепторы гладкомышечных клеток
сосудов. Афферентные импульсы от органов дыхания поступают в ЦНС
по чувствительным волокнам блуждающего и языкоглоточного нервов.
Основные показания к применению ЛС, влияющих на функции органов дыхания:
● угнетение дыхания (применяют стимуляторы дыхания и антагонисты
средств, угнетающих дыхание);
● кашель (применяют отхаркивающие и противокашлевые средства);
● бронхиальная астма (применяют бронхолитики, средства с противовоспалительным и противоаллергическим действиями);
● дыхательная недостаточность и дистресс-синдром (применяют препараты сурфактантов).

17.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ
Стимуляторы дыхания — группа ЛС, применяемых при угнетении дыхания.
По механизму действия выделяют 3 группы стимуляторов дыхания:
● центрального действия — бемегрид, кофеин (см. главу «Аналептические средства»);
● рефлекторного действия — лобелин, цитизин (см. раздел «Холиномиметики»);
● смешанного типа действия — никетамид (кордиамин♠) (см. главу
«Аналептические средства»).
Стимуляторы дыхания центрального типа действия непосредственно
стимулируют дыхательный центр. Эти соединения (никетамид, бемегрид, кофеин) называют аналептиками, они уменьшают угнетающее действие на дыхательный центр снотворных средств, средств для наркоза.
Их применяют при легких степенях отравления снотворными средствами
наркотического действия, а также для ускорения выведения из наркоза
в послеоперационном периоде. Вводят внутривенно или внутримышечно.
При тяжелых отравлениях веществами, угнетающими дыхательный центр,
аналептики противопоказаны, так как в этом случае дыхание не восстанавливается и повышается потребность тканей мозга в кислороде, что усиливает гипоксию.
Стимуляторы дыхания рефлекторного действия (лобелин, цитизин) активируют H-холинорецепторы каротидных клубочков, усиливают афферентную импульсацию, поступающую в продолговатый мозг к дыхательному центру, и повышают его активность. Эти препараты неэффективны

394

Часть II. Частная фармакология

при нарушении возбудимости дыхательного центра, т.е. при угнетении
дыхания снотворными средствами, средствами для наркоза. Их применяют при асфиксии новорожденных, отравлении угарным газом (вводят
внутривенно).
В качестве стимулятора дыхания смешанного типа действия, который
кроме непосредственного влияния на дыхательный центр оказывает стимулирующее воздействие на хеморецепторы каротидных клубочков, ингаляционно применяют карбоген♠ (смесь 5–7% углекислого газа и 93–95%
кислорода). Стимулирующее действие карбогена♠ на дыхание развивается
в течение 5–6 мин. Эффект карбогена♠ обусловлен содержащимся в нем
углекислым газом.
Стимуляторы дыхания применяют нечасто. При гипоксических состояниях обычно используют вспомогательную или искусственную вентиляцию легких.
Нарушение дыхания может быть обусловлено передозировкой препаратов, угнетающих функции ЦНС (опиоидных анальгетиков и агонистов
бензодиазепиновых рецепторов).
При отравлении опиоидными (наркотическими) анальгетиками угнетение дыхания — это результат угнетения дыхательного центра за счет
стимуляции μ-опиоидных рецепторов нейронов этого центра. В таком
случае для восстановления дыхания применяют специфические антагонисты μ-опиоидных рецепторов: налоксон (вводят внутривенно, действует
до 1 ч) и налтрексон (можно принимать внутрь, действует до 36 ч).
В случае отравления бензодиазепинами для восстановления дыхания
применяют антагонист бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил
(анексат♠). Он эффективен также при передозировке золпидема (небензодиазепиновый агонист бензодиазепиновых рецепторов). Препарат вводят
внутривенно капельно.

17.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Кашель — защитный рефлекс, возникающий в ответ на раздражение
слизистой оболочки дыхательных путей. При кашле из дыхательных путей
удаляется раздражающий агент — мокрота (избыточный секрет бронхиальных желез) или инородное тело. Противокашлевые средства, действуя
на разные звенья кашлевого рефлекса, уменьшают частоту и интенсивность кашля.
Кашлевой рефлекс инициируется с чувствительных рецепторов слизистой оболочки бронхов и верхних дыхательных путей. Афферентная им-

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

395

пульсация поступает в продолговатый мозг (от бронхов — по афферентным
волокнам блуждающего нерва, от гортани — по афферентным волокнам
языкоглоточного нерва). Увеличение афферентации приводит к стимуляции центра кашлевого рефлекса. Эфферентная импульсация от центра
кашлевого рефлекса достигает дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы) по соматическим двигательным волокнам и вызывает их сокращения, проявляющиеся форсированными выдохами.
При воспалительных заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся повышенной секрецией бронхиальных желез (бронхит, трахеит),
кашель способствует дренированию бронхов и ускоряет процесс выздоровления (продуктивный кашель). В подобных случаях целесообразным
представляется не подавление кашля противокашлевыми средствами,
а назначение средств, облегчающих отделение мокроты (отхаркивающие
средства). Однако при некоторых заболеваниях (хронические воспалительные заболевания, плеврит, злокачественные новообразования) кашель не выполняет защитных функций (непродуктивный кашель) и изнуряет больного, возникая в ночное время. В таких случаях целесообразно
назначение противокашлевых средств.
Противокашлевые средства различают по локализации и механизму
действия.
● Противокашлевые средства центрального действия:
—средства с наркотическим действием — кодеин, этилморфин;
—ненаркотические средства — глауцин, окселадин.
● Противокашлевые средства периферического действия: преноксдиазин.
Механизм противокашлевого действия кодеина и этилморфина обусловлен снижением возбудимости центра кашлевого рефлекса и дыхательного центра за счет стимуляции опиоидных рецепторов в продолговатом мозге. При этом прямой корреляции между способностью препаратов
угнетать дыхание и кашлевой центр не отмечают. Стимуляция опиоидных рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной системах мозга
приводит к развитию эйфории и, как следствие, развитию лекарственной
зависимости (см. главу «Анальгезирующие средства»). В связи с последним свойством (наркогенный потенциал) отпуск кодеина и этилморфина
регламентирован.
Кодеин — алкалоид опия, по структуре метилморфин, обладает выраженным противокашлевым, а также анальгезирующим действиями.
Выпускают в виде основания и в виде кодеина фосфата. Применяют
в составе комбинированных препаратов: таблетки «Коделак»♠, таблетки
«Терпинкод»♠ (кодеин и отхаркивающие средства: натрия гидрокарбо-

396

Часть II. Частная фармакология

нат и терпингидрат), входит в состав микстуры Бехтерева (настой травы
горицвета, натрия бромид и кодеин) и др. В терапевтических дозах кодеин практически не угнетает дыхательный центр либо это действие мало
выражено. При систематическом применении препарат может вызвать
констипацию. При длительном использовании кодеина развиваются привыкание и лекарственная зависимость.
Этилморфин (дионин♠) получают полусинтетическим путем из морфина.
Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выраженное угнетающее влияние на кашлевой центр. Препарат применяют внутрь в случае сухого изнуряющего непродуктивного кашля при плеврите, бронхите, трахеите.
Препараты ненаркотического действия (глауцин, окселадин) непосредственно угнетают центр кашлевого рефлекса. При этом они не активируют опиоидергическую систему мозга и не вызывают лекарственную
зависимость, в меньшей степени угнетают дыхание.
Глауцин (глаувент♠) — препарат растительного происхождения (алкалоид мачка желтого), блокирует центральные звенья кашлевого рефлекса.
Хорошо всасывается при приеме внутрь, эффект возникает через 30 мин
и длится около 8 ч. Среди побочных эффектов возможны гипотензия,
головокружение и тошнота.
Окселадин (тусупрекс♠) — синтетический препарат (рис. 17.1). Блокирует центральные звенья кашлевого рефлекса. Быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови достигается
через 4–6 ч после приема. По свойствам близок к глауцину.
Преноксдиазин (либексин♠) относят к противокашлевым средствам
периферического действия (см. рис. 17.1). Оказывает местноанестезирующее действие на слизистую оболочку бронхов, препятствуя возникновению кашлевого рефлекса. Препарат практически не влияет на ЦНС,
обладает бронхолитическим и противовоспалительным действиями. Применяют внутрь, противокашлевой эффект продолжается 3–4 ч. В качестве
побочных эффектов может вызывать онемение языка, сухость ротовой
полости, диарею.

17.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Данная группа веществ облегчает отделение секрета бронхиальных желез и назначается при кашле с трудноотделяемой мокротой. Интенсивность отделения мокроты зависит от ее реологических свойств — вязкости и адгезивности, от объема секреции бронхиальных желез, от функции
мерцательного эпителия. Среди отхаркивающих средств выделяют:

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

397

Рис. 17.1. Химические структуры окселадина и преноксдиазина

● муколитические средства — препараты, уменьшающие вязкость и адгезивность мокроты за счет деполимеризации ее молекул;

● секретомоторные средства — препараты, увеличивающие секрецию
мокроты, что делает ее менее вязкой, и стимулирующие подвижность мерцательного эпителия.

17.3.1. Муколитические средства
К препаратам этой группы относят ацетилцистеин, карбоцистеин,
амброксол, бромгексин и ряд ферментных препаратов — трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.
Ацетилцистеин (АЦЦ♠, мукосольвин♠, мукобене♠) — эффективный муколитический препарат, производное аминокислоты цистеина, от которой
отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной
кислоты (N-ацетил-L-цистеин). Муколитическое действие препарата обусловлено несколькими механизмами. Ацетилцистеин (рис. 17.2) содержит
в структуре сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные
связи протеогликанов мокроты, вызывая их деполимеризацию, что приводит к снижению вязкости и адгезивности мокроты. Препарат стимулирует
секрецию мукозных клеток, секрет которых лизирует фибрин, что также

398

Часть II. Частная фармакология

способствует разжижению мокроты. Ацетилцистеин увеличивает объем секреции мокроты, что приводит к уменьшению вязкости и облегчает ее отделение. Кроме того, препарат подавляет образование свободных радикалов,
уменьшая воспалительную реакцию в бронхах. Ацетилцистеин стимулирует
образование глутатиона, в связи с чем обладает детоксицирующим действием. Препарат вводят внутрь (шипучие таблетки, гранулы для приготовления
раствора), парентерально (внутримышечно и внутривенно), интратрахеально (в виде медленной инстилляции) и ингаляционно. При применении
внутрь быстро и полно абсорбируется, однако биодоступность не превышает
10%, поскольку при первом же прохождении через печень дезацетилируется,
превращаясь в цистеин. Латентный период составляет 30–90 мин, продолжительность действия — 2–4 ч. Ацетилцистеин применяют в качестве муколитика при воспалительных заболеваниях органов дыхания (хронические
бронхиты и трахеобронхиты, пневмония и др.), а также при бронхиальной
астме и хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ, см. ниже).
Кроме того, ацетилцистеин как поставщик глутатиона применяют при передозировке парацетамола (ацетаминофена) с целью профилактики гепатотоксического действия последнего (см. гл. «Анальгезирующие средства»).
Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны
тошнота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать
при применении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введении возможен бронхоспазм). Ацетилцистеин противопоказан
при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности
к легочным кровотечениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беременности, лактации. Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата. Препарат несовместим
с некоторыми материалами (железо, медь, резина), при контакте с которыми
образует сульфиды с характерным запахом. Препарат уменьшает всасывание
пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нитроглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч).
Карбоцистеин (мукодин♠, мукосол♠) по структуре и действию сходен
с ацетилцистеином (представляет собой S-карбоксиметилцистеин). Карбоцистеин применяют по тем же показаниям, что и ацетилцистеин, назначают внутрь.
Амброксол (амбробене♠, амброгексал♠, лазолван♠, халиксол♠) оказывает
муколитическое действие (см. рис. 17.2) за счет изменения структуры мукополисахаридов мокроты и увеличения секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие). Кроме того, амброксол стимулирует двигательную
активность мерцательного эпителия. Одна из особенностей действия пре-

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

399

Рис. 17.2. Химические структуры ацетилцистеина, амброксола и бромгексина

парата — его способность стимулировать образование и уменьшать распад
эндогенных сурфактантов, что, в свою очередь, изменяет реологические
свойства мокроты и облегчает ее отделение. При введении внутрь эффект
развивается через 30 мин и продолжается 10–12 ч. Препарат применяют
при остром и хроническом бронхите, пневмонии, бронхиальной астме,
бронхоэктатической болезни. Имеются указания, что амброксол может быть
использован для стимуляции образования сурфактанта при респираторном
дистресс-синдроме у новорожденных и недоношенных детей. В качестве побочных эффектов может вызывать тошноту, рвоту, кишечные расстройства.
Бромгексин (солвин♠, бизолвон♠) по химической структуре и фармакологическому действию сходен с амброксолом (см. рис. 17.2). При метаболических процессах в организме из бромгексина образуется амброксол,
оказывающий муколитическое и отхаркивающее действия. Кроме того,
у бромгексина присутствует собственное противокашлевое действие.
Применяют бромгексин при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся затруднением отделения вязкой мокроты: бронхитах и трахеобронхитах, в том числе осложненных бронхоэктазами, пневмонии,
бронхиальной астме. Назначают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Препарат хорошо переносится. В отдельных
случаях возможны аллергические реакции (кожная сыпь, ринит и др.).
При длительном приеме возможны диспептические расстройства.
В качестве муколитических средств иногда используют ферментные
препараты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу

400

Часть II. Частная фармакология

и др.). Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молекулах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускают рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеаза (α-ДНКазы) — пульмозим♠. Ферментные
препараты применяют ингаляционно.

17.3.2. Средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез
Выделяют секретомоторные средства рефлекторного и прямого действия.
К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят:
● средства растительного происхождения (препараты термопсиса, ипекакуаны, солодки, алтея, истода);
● синтетические средства (терпингидрат).
Отхаркивающие средства рефлекторного действия при приеме внутрь
оказывают раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки
желудка, рефлекторно повышают секрецию бронхиальных желез и подвижность мерцательного эпителия. В результате увеличения объема секреции мокрота становится более жидкой, менее вязкой и адгезивной.
Увеличение активности мерцательного эпителия и перистальтических
движений бронхиол способствует продвижению мокроты из нижних
в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению.
Большинство отхаркивающих средств рефлекторного действия относят
к препаратам из растительного лекарственного сырья, не имеющим МНН.
Трава термопсиса ланцетного♠ (hеrba Thermopsidis Lanceolata) содержит
алкалоиды (цитизин, метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсин,
термопсидин), сапонины, эфирное масло и другие вещества. Содержащиеся в растении вещества оказывают отхаркивающее (в концентрациях
1:300–1:400), а в больших дозах (1:10–1:20) — рвотное действие. Препараты термопсиса применяют в виде настоев, сухого экстракта, в составе
порошков, таблеток и микстуры от кашля.
Корни солодки♠ (radices Glycyrrhizae), или лакричный корень (radix
Liquiritiae), содержат ликуразид, глицирризиновую кислоту (тритерпеноидный гликозид, обладающий противовоспалительными свойствами),
флавоноиды, слизистые вещества и др. Ликвиритозид (флавоновый гликозид) и 2,4,4-триоксихалкон оказывают спазмолитическое действие.
Экстракт солодкового корня густой (extractum Glycyrrhizae spissum) входит в состав грудного эликсира. Препарат глицирам♠ (монозамещенная
аммониевая соль глицирризиновой кислоты) оказывает противовоспалительное и некоторое отхаркивающее действия.

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

401

Корни алтея♠ (radices Althаeae) применяют в виде порошка, настоя, экстракта и сиропа как отхаркивающее и противовоспалительное средство
при заболеваниях дыхательных путей. Входит в состав грудных сборов
(species pectoralis), из которых готовят настои, и в состав сухой микстуры
от кашля для детей (mixtura sicca contra tussim pro infantibus). Мукалтин♠ — таблетки, содержащие смесь полисахаридов из травы алтея лекарственного.
Корни истода♠ (radices Polygalae) содержат сапонины, применяют в виде
отвара в качестве отхаркивающего средства.
Некоторые отхаркивающие средства растительного происхождения
оказывают не только рефлекторное, но и прямое действие — содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Такие
средства входят в состав комбинированных лекарственных препаратов.
Пертуссин♠ (Pertussinum) состоит из 12 частей экстракта чабреца
или экстракта тмина, 1 части калия бромида, 82 частей сиропа сахарного, 5 частей 80% спирта.
Таблетки от кашля♠ (tabulettae contra tussim) содержат 0,01 г травы термопсиса в мелком порошке и 0,25 г натрия гидрокарбоната.
Сухая микстура от кашля для взрослых♠ (mixtura sicca contra tussim pro
adultis) состоит из смеси сухих экстрактов травы термопсиса и корней солодки, натрия гидрокарбоната, натрия бензоата и аммония хлорида, с добавлением масла анисового и сахара. Применяют в виде водного раствора.
К синтетическим отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят терпингидрат, представляющий собой пара-ментандиол-1,8-гидрат.
Назначают внутрь как отхаркивающее средство при хроническом бронхите. Терпингидрат не следует назначать при гиперацидных состояниях.
К отхаркивающим средствам прямого действия относят калия йодид
и натрия гидрокарбонат. Эти препараты принимают внутрь, они всасываются и затем выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей, за счет
этого стимулируя секрецию бронхиальных желез и повышая двигательную
активность мерцательного эпителия. Калия йодид и натрия гидрокарбонат могут назначаться ингаляционно.

17.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Бронхиальная астма — инфекционно-аллергическое заболевание,
характеризующееся периодически возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов.

Рис. 17.3. Механизмы действия средств, применяемых при бронхиальной астме (пояснения в тексте)

402
Часть II. Частная фармакология

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

403

Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных
путей и развитию гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается
чувствительность бронхов к стимулирующим факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие аллергенов). К наиболее распространенным
в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю
пыль, химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты,
пищевые аллергены и т.д. Их воздействие приводит к возникновению
бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья
(экспираторная одышка).
В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности
немедленного типа.
Антигены при попадании в организм поглощаются макрофагами, и это
вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации
пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические
клетки, продуцирующие антитела, в том числе IgE (см. рис. 17.1). Антитела циркулируют в системном кровотоке, и при повторном попадании
в организм того же антигена связывают его и выводят из организма. Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируются интерлейкинами (ИЛ), которые вырабатываются сенсибилизированными макрофагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т-хелперами.
Т-хелперы выделяют различные ИЛ, в том числе ИЛ-3, увеличивающий
клон тучных клеток, ИЛ-5, увеличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4
стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следовательно, продукцию IgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизацию
тучных клеток и базофилов, т.е. экспрессию в их мембранах рецепторов
к IgE (рис. 17.3). Эти рецепторы называют Fсε-рецепторами и подразделяют на высокоаффинные FcεRI (находятся в тучных клетках) и низкоаффинные FcεRII. С высокоаффинными рецепторами FcεRI связываются IgE.
При взаимодействии антигена с IgE, фиксированными на поверхности
тучных клеток, происходит дегрануляция тучных клеток, из которых выделяются биологически активные вещества:
● с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающие бронхоспазм),
к которым относят цистеиниловые лейкотриены LtС 4, LtD 4,
LtE4 (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор
активации тромбоцитов, гистамин и др.;
● с хемотаксическими свойствами, вызывающие эозинофильную инфильтрацию бронхов (лейкотриен B4, фактор активации тромбоцитов);

404

Часть II. Частная фармакология

● с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простагландины Е2, I2, D2, гистамин, брадикинин, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов).
Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтрации
слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофилами).
Из активированных эозинофилов выделяются вещества, обладающие
цитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие
эпителиальные клетки. Таким образом, эти вещества поддерживают
в бронхах воспалительный процесс, на фоне которого развивается гиперреактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.
Выделяют несколько групп ЛС, применяемых при бронхиальной астме.
● Бронхолитические средства:
—средства, стимулирующие β2-адренорецепторы;
—средства, блокирующие М-холинорецепторы;
—спазмолитики миотропного действия.
● Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действиями:
—препараты глюкокортикоидов;
—стабилизаторы мембран тучных клеток;
—средства с антилейкотриеновым действием:
✧ блокаторы лейкотриеновых рецепторов;
✧ ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы);
—препараты моноклональных антител к IgE.

17.4.1. Бронхолитические средства
Средства, стимулирующие β2-адренорецепторы
В качестве бронхолитиков можно использовать селективные агонисты β2-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, тербуталин,
гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты — орципреналин и изопреналин (стимулируют β1и β2-адренорецепторы).
Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного
действия используется наиболее часто. Данная группа препаратов имеет
ряд положительных качеств: β2-адреномиметики удобны в применении
(вводят ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько
минут), высокую эффективность, препятствуют дегрануляции тучных
клеток, а также способствуют отделению мокроты (увеличивают му-

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

405

коцилиарный клиренс). Высокая эффективность β2-адреномиметиков
при экспираторной одышке связана с тем, что они способны расширять
мелкие бронхи. Это обусловлено неравномерностью распределения β2адренореактивных структур в бронхах (плотность β2-адренорецепторов
тем выше, чем дистальнее бронх, таким образом, максимальную плотность β2-адренорецепторов наблюдают в мелких бронхах и бронхиолах). Помимо бронхолитического действия β2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением
концентрации ионов Са2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ
бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β2-Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано
с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов
слизистой оболочки.
Сальбутамол (вентодиск♠, вентолин♠), фенотерол (беротек♠), тербуталин (бриканил♠), гексопреналин (ипрадол♠) действуют 4–6 ч (рис. 17.4).
Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период
2–5 мин) и достигает максимума через 40–60 мин. Эти препараты можно
использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.
Кленбутерол (спиропент♠), формотерол (форадил♠), салметерол (серевент♠, сальметер♠) действуют продолжительно (около 12 ч), основное показание к их применению — профилактика бронхоспазма. Формотерол,
кроме того, обладает коротким латентным периодом (1–2 мин). Однако
использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует
риск передозировки.
Наряду с бронхолитическим все перечисленные препараты оказывают
также токолитическое действие (см. главу «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, мышечный
тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.
Орципреналин (алупент♠, астмопент♠) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β1и β2-адренорецепторы. В связи с β1-адреномиметическим действием он
обладает положительным дромотропным (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным
хронотропным действиями, вызывая более выраженную тахикардию,
чем селективные β2-адреномиметики.
В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства
скорой помощи применяют адреналин♠ (стимулирует β1-, β2-, α1-, α2-

406

Часть II. Частная фармакология

Рис. 17.4. Химические структуры некоторых бронхолитических средств

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

407

адренорецепторы). Для того чтобы бронхолитический эффект адреналина♠ не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие
в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин♠ средством выбора
при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).
Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину.
Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его используют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов
с бронхолитическим действием.

17.4.2. Средства, блокирующие М-холинорецепторы
М-холиноблокаторы в качестве бронхолитиков уступают по эффективности β2-адреномиметикам. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше
в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы
устраняют спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Вовторых, снижение тонуса бронхов представляет собой результат блокады
М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время
на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М2-холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принципу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения
ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет
М-холиноблокаторы из связи с М3-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию. Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез,
что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции
делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холинорецепторов рассматривают как вспомогательные средства.
Ипратропия бромид (атровент♠, итроп♠) имеет в структуре четвертичный атом азота и обладает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении практически не всасывается в системный кровоток.
Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции,
достигает максимума через 1,5–2 ч и продолжается 5–6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

408

Часть II. Частная фармакология

Тиотропия бромид (спирива♠) отличается от ипратропия бромида тем,
что блокирует постсинаптические М3-холинорецепторы в большей степени, чем пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому более эффективно снижает тонус бронхов. Тиотропия бромид оказывает более
быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5–2 ч) и более продолжительное действие (около 12 ч), чем ипратропия бромид. Назначают
ингаляционно 1 раз в сутки.
Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи
с большим количеством побочных эффектов.

Спазмолитики миотропного действия
К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: теофиллин и аминофиллин.
Теофиллин (рис. 17.5) малорастворим в воде (1:180).
Аминофиллин (эуфиллин♠) представляет собой смесь 80% теофиллина
и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость
этого вещества в воде (см. рис. 17.5).
Метилксантины в качестве бронхолитических средств не уступают
по эффективности β2-адреномиметикам, но в отличие от β2-адреномиметиков их не вводят ингаляционно. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых А1-рецепторов
гладкомышечных клеток, а также с неизбирательным ингибированием
фосфодиэстеразы (типов III, IV). Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэстераза IV) приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са2+,
в результате чего в клетках уменьшается активность киназы легких цепей
миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит
к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных

Рис. 17.5. Химические структуры теофиллина и аминофиллина

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

409

сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ (за счет угнетения
фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Са2+. Это препятствует
дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления
и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах (фосфодиэстераза III) приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са2+ (повышение силы сердечных сокращений, тахикардия).
При действии на систему органов дыхания помимо бронхолитического
действия отмечается усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение
легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действия. При приеме внутрь быстро и полно всасывается
из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация
в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием
неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность
действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем около 6 ч).
Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная
боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия,
аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов сердца и ингибированием фосфодиэстеразы III), тошнота, рвота, понос.
Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина
пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н♠, эуфилонг♠, уни-дур♠,
вентакс♠, спофиллин ретард♠, теопэк♠, теодур♠ и др. Ретард-форма отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина
максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам
аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяют
по 360 мг 2 раза в сутки).
Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные
препараты с бронхолитическим действием.
Для ингаляций применяют:
● дитэк♠ (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты);
● инталплюс♠ (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе сальбутамола 100 мкг и динатриевой соли кромоглициевой кислоты 1 мг);
● беродуал♠ (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия
бромида 20 мкг);

410

Часть II. Частная фармакология

● комбивент♠ (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе сальбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг);

● серетидмультидиск♠, содержащий салметерол с флутиказоном.
Для применения внутрь используют:

● таблетки теофедрин Н♠ (одна таблетка содержит: теофиллина 100 мг,
эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг);
● капсулы и сироп трисолвин♠ (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа
содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг);
● капли солутан♠ (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида
корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг,
прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг,
натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды
горькоминеральной 30 мг).
Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический
ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек
Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов
применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые
Н1-рецепторы (см. раздел «Противоаллергические средства»).

17.4.3. Средства с противовоспалительным
и противоаллергическим действием
Препараты глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического
действия, в котором можно выделить несколько компонентов: противовоспалительный, противоаллергический и иммуносупрессивный.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько
механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулируют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы
А2, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора
активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того,
глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления (см. рис. 17.3). Глюкокортикоиды угнетают
синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

411

моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности
бронхов и возникновению бронхоспазма.
Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая
продукцию ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе
ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию
и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.
Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных
клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4), препятствуют биосинтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет активации липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А2), а также стабилизируют
мембраны тучных клеток, препятствуя их дегрануляции (см. рис. 17.3).
Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа.
Глюкокортикоиды также сенсибилизируют β2-адренорецепторы бронхов
к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают
бронхолитическое действие адреналина.
Глюкокортикоиды для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и др.) высокоэффективны при бронхиальной астме.
Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов
делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов
для ингаляционного введения. К препаратам этой группы относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты мало всасываются в системный кровоток и имеют высокие показатели пресистемной элиминации, вследствие чего удается избежать побочных эффектов,
связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие
глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении.
Их обычно используют для систематического лечения. В последние годы
эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона)
дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.
Беклометазон (см. рис. 17.4) выпускают в ингаляторах различных модификаций:
● бекотид♠♠(дозированный аэрозоль, 200 доз);
200 доз во флаконе);
● беклазон (дозированный аэрозоль,
● беклазон — легкое дыхание♠ (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы);
● бекломет-изихалер♠ (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем
устройстве изихалер);
● бекодиск♠ (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером).

412

Часть II. Частная фармакология

Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма, он эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5–7-е сут
от начала использования. Обладает выраженным противоаллергическим,
противовоспалительным и противоотечным действиями. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам.
Применяют 2–4 раза в сутки. Поддерживающая доза — 100–200 мкг. Побочные действия: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство
жжения в зеве и гортани, крайне редко — парадоксальный бронхоспазм.
При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона (беконазе♠) могут
применяться для лечения аллергического ринита.
Флунизолид (ингакорт♠) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным
всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного
пресистемного метаболизма биодоступность флунизолида не превышает
40%, t½ составляет 1–8 ч. Так же, как и беклометазон, можно применять
при аллергическом рините.
Будесонид (будесонид мите♠, будесонид форте♠, пульмикорт турбухалер♠) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное
действие, в связи с этим его применяют 1–2 раза в сутки. Нарастание
эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1–2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяют не только при бронхиальной астме, но и в дерматологии в составе мазей и кремов апулеин♠.
Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона. Кроме того,
могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии,
нервозности, возбудимости.
Флутиказон применяют при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль фликсотид♠), при аллергическом рините (спрей для носа фликсоназе♠), при заболеваниях кожи (мазь и крем кутивейт♠). При бронхиальной
астме препарат применяют 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом.
При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исключить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных
глюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Не-

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

413

прерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов. Одна из новых групп — «мягкие» глюкокортикоиды. К ним
относят лотепреднола этабонат♠ (применяющийся в офтальмологии)
и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.
Циклесонид — эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. При введении внутрь подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, в связи с чем его биодоступность составляет 0,5–1%. При ингаляционном введении контактирует
с эстеразами легочной ткани и преобразуется в дезциклесонид (С21дезметилпропионилциклесонид), который обладает выраженной противовоспалительной активностью. Применяют 1 раз в сутки, хорошо
переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование
естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток
К препаратам этой группы относят кромоглициевую кислоту, недокромил, кетотифен.
Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток,
препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим уменьшается
дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина
и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты
кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики,
но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении
кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5–15%
от введенной дозы, t½ составляет 1–1,5 ч. Действие после однократного
ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2–4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты
кромоглициевой кислоты: кромолин♠, интал♠, кропоз♠, талеум♠ и др. Все
указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки.
В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается
в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных
побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде
раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный бронхоспазм. Препараты
кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините
в виде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин♠, кромоглин♠,
кромосол♠) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин♠, кромогексал♠, хай-кром♠, лекролин♠).

414

Часть II. Частная фармакология

Недокромил (тайлед♠, тайлед минт♠) выпускают в виде кальциевой
и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам препарат сходен
с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру.
Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8–17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу
1-й нед регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.
Кетотифен (задитен♠, зетифен♠) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н1-рецепторов. Практически полностью
всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступность препарата
(около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень;
t½ составляет 3–5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время
еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC4, LTD4 и LTE4 (ранее известными как медленно реагирующая
субстанция анафилаксии), — это результат стимуляции специфических
лейкотриеновых рецепторов бронхиол (CysLT-рецепторы). Бронхоконстрикторное действие лейкотриенов устраняют конкурентные блокаторы
лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17.3). К ним относят: зафирлукаст,
монтелукаст, пранлукаст.
Зафирлукаст (аколат♠) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый
цистеиниловыми лейкотриенами (LTC4LTD4LTE4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов (рис. 17.6). Из кишечника всасывается медленно и неполно, t½ составляет около 10 ч. Применяют внутрь
натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза
в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому
зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Препарат применяют
также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные
ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых ЛС.
Монтелукаст (сингулер ♠) — избирательный антагонист CysLTрецепторов (см. рис. 17.6). В отличие от зафирлукаста не ингибирует

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

O

OCH3

415

COOH

Cl

HN

S

N
S

O
N
O
CH3 H3C

H
N
O
O

H3C
H 3C

C
OH

Рис. 17.6. Химические структуры зафирлукаста и монтелукаста

микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность
действия других ЛС).
Ингибиторы синтеза лейкотриенов
Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17.3). Применяют внутрь, зилеутон быстро
всасывается из кишечника, t½ составляет 1–2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных
средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного
шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении
ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм). Побочные эффекты: лихорадка, миалгия,
диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE
Омализумаб (ксолар♠) — препарат рекомбинантных человеческих
моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE (см. рис. 17.3) и уменьшает их количество,
тем самым препятствуя связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном
применении омализумаба количество FcεRI в мембранах тучных клеток
уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение коли-

416

Часть II. Частная фармакология

чества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию
тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы бронхиальной астмы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным
глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности
к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150–375 мг 1 раз
в 2–4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних
дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.

17.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ
ОБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ
Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) — это группа заболеваний, ведущим клиническим синдромом которых является обструкция
дыхательных путей. ХОБЛ (наряду с сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями, гипертензией и др.) включен в список пандемии неинфекционных заболеваний ВОЗ. Одна из главных причин их возникновения — курение.
ХОБЛ характеризуются развитием хронического воспалительного процесса дыхательных путей, легочной паренхимы и сосудов, при котором
отмечается повышенное количество макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов в легочной ткани. Основные клетки воспаления при ХОБЛ —
нейтрофилы (в отличие от бронхиальной астмы, где основные участники
патологического процесса — эозинофилы и тучные клетки). Нейтрофилы вызывают катаральное и катарально-гнойное воспаление бронхиального эпителия. Оно проявляется бокаловидноклеточной гиперплазией
(что приводит к увеличению секреции слизи) и сквамозной метаплазией
(что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и способствует
застою слизи в бронхах). Таким образом, первый клинический симптом
ХОБЛ — кашель с отделением мокроты (секреторную активность бокаловидных клеток стимулируют лейкотриены, интерлейкины, в том числе
ИЛ1β, ИЛ6, ФНО-α протеиназы и нейропептиды, выделяющиеся в ходе
нейтрофильного воспаления).
Позже присоединяется разрушение соединительнотканной стромы
легких (экстрацеллюлярного матрикса). В основе этого процесса лежит
дисбаланс между ферментами, вызывающими деградацию экстрацеллюлярного матрикса (матриксных металлопротеаз, например коллагеназы,

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

417

желатиназы и пр.), и их тканевыми ингибиторами. При ХОБЛ ферменты
семейства матриксных металлопротеаз продуцируются нейтрофилами
и другими клетками, участвующими в воспалении. Кроме того, нейтрофилы вырабатывают активные формы кислорода, которые прямо разрушают соединительнотканную строму легких. Нарушение эластических
свойств легочной ткани приводит к эмфиземе, при которой альвеолы
увеличиваются в размерах и сдавливают соседние бронхиолы и легочные
капилляры, что приводит к усилению бронхиальной обструкции, нарушению легочного кровотока и гипертензии в малом круге кровообращения. На этом этапе развития заболевания к кашлю добавляются признаки
дыхательной недостаточности: одышка, снижение жизненной емкости
легких, снижение объема форсированного выдоха. Наиболее мощный
фактор в развитии и прогрессировании ХОБЛ — курение. Никотин является хемоаттрактантом, привлекающим в бронхи нейтрофилы. Кроме
того, продукты пиролиза содержат активные формы кислорода и усиливают оксидативный стресс.
Задачи фармакотерапии при ХОБЛ — предупреждение прогрессирования заболевания, уменьшение выраженности клинических симптомов,
предупреждение обострений и осложнений. Объем лечения увеличивается по мере нарастания тяжести болезни, а его уменьшение при ХОБЛ,
в отличие от бронхиальной астмы, как правило, невозможно. Кроме того,
в развитии ХОБЛ (в отличие от бронхиальной астмы) отсутствует аллергический компонент, поэтому среди фармакотерапевтических средств
отсутствуют стабилизаторы мембран тучных клеток и антагонисты лейкотриенов. Непременное условие лечения ХОБЛ — отказ от курения.
Основная группа фармакотерапевтических препаратов — бронхолитики. У пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания
сердечно-сосудистой системы (ИБС, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и др.), в качестве препаратов первого ряда предпочтительны холиноблокаторы. При назначении бронхолитиков из группы
β2-адреномиметиков предпочтение отдают препаратам с длительным действием (формотерол). Среди миотропных бронхолитиков — ингибиторов
фосфодиэстеразы — также предпочтительны пролонгированные формы.
Кроме того, в настоящее время появилась группа избирательных ингибиторов фосфодиэстеразы IV — циломиласт (арифло♠) и рофлумиласт
(даксас♠). Эти препараты обладают не только бронхолитическим действием. При их применении уменьшаются количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD8+, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD4+
и синтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция
фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов.

418

Часть II. Частная фармакология

В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов.
Общая проблема всех разрабатываемых препаратов — высокая частота
тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое
применение.
Рофлумиласт (даксас♠) почти в 100 раз более активен, чем циломиласт
(рис. 17.7). Избирательно ингибирует D-изоформу фосфодиэстеразы 4,
что позволяет снизить количество
побочных эффектов. При приеме
в стандартной дозе 500 мг его максиCl
мальная концентрация в системном
N
O
кровотоке (Сmax) устанавливается чеO
рез час. Метаболизируется цитохроN
F
H
мом р450 с образованием активного
Cl
O
F метаболита рофлумиласт-N-оксид,
который оказывает такое же действие, как рофлумиласт, но более
Рис. 17.7. Химическая структура длительно циркулирует в системном
кровотоке (рофлумиласт — 3–4 дня,
рофлумиласта
рофлумиласт-N-оксид — 6 дней).
Длительный период полуэлиминации рофлумиласт-N-оксида позволяет
назначать препарат не чаще 1 раза в сутки.
Препараты глюкокортикоидов при ХОБЛ менее эффективны,
чем при бронхиальной астме. Их применение ограничено только периодами обострения, и курс не должен превышать 10–14 дней.
Ацетилцистеин, обладающий как муколитической, так и антиоксидантной активностью, способен снижать продолжительность и частоту
обострений ХОБЛ. Этот препарат может использоваться у больных в течение длительного времени (3–6 мес) в дозе 600 мг/сут. Эффективность
прочих муколитиков неясна.
В настоящее время разрабатывается ряд новых групп ЛВ для лечения
ХОБЛ. Среди них — антиоксиданты, блокаторы провоспалительных интерлейкинов (ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα).

17.6. ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТОВ
В эту группу входят ЛС, временно замещающие природные сурфактанты при нарушении их образования.
Эндогенные сурфактанты — поверхностно-активные вещества (фосфатидилхолины, сфингомиелины), синтезирующиеся в альвеолярных

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

419

клетках и в виде тонкого слоя выстилающие внутреннюю поверхность
легких. Легочные сурфактанты не позволяют альвеолам спадаться, обладают защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также
регулируют реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчают
отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактантов у новорожденных проявляется респираторным дистресс-синдромом (множественные
ателектазы и интерстициальный отек легочной паренхимы), а также может
наблюдаться у взрослых при различных бронхолегочных заболеваниях.
Основное показание к применению препаратов сурфактантов — респираторный дистресс-синдром у недоношенных детей.
Куросурф♠ — препарат сурфактанта, содержащий фосфолипидные
фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные гидрофобные протеины (1%), выделенные из легочной ткани свиней. Применяют при респираторном дистресс-синдроме, связанном с дефицитом сурфактантов
у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не менее 700 г).
Применение препарата рассчитано на восстановление адекватного дыхания и допускается только в клинических условиях (учитывая необходимость искусственной вентиляции легких и мониторирования).
Экзосурф♠ — препарат, действующее вещество которого представлено
кольфосцерил пальмитатом. Экзосурф обладает свойствами сурфактанта и облегчает растяжимость легких. Применяют, подобно куросурфу♠,
при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных. Вводят в виде
раствора в дозе 5 мл/кг через эндотрахеальную трубку. При необходимости повторяют введение в той же дозе через 12 ч.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. К стимуляторам дыхания относят:
а) никетамид;
б) кодеин;
в) цитизин;
г) ацетилцистеин;
д) кофеин.
2. К противокашлевым средствам относят:
а) ацетилцистеин;
б) глауцин;
в) окселадин;
г) преноксдиазин;
л) кодеин.

420

Часть II. Частная фармакология

3. К отхаркивающим средствам относят:
а) глауцин;
б) амброксол;
в) преноксдиазин;
г) ацетилцистеин;
д) бромгексин.
4. Обладает болеутоляющим и противокашлевым действиями. Подавляет активность кашлевого и дыхательного центров за счет стимуляции
опиоидных рецепторов. Обладает наркогенным потенциалом, применяется, главным образом, в составе комбинированных препаратов:
а) ацетилцистеин;
б) преноксдиазин;
в) окселадин;
г) глауцин;
д) кодеин.
5. Облегчает отделение мокроты за счет разрушения дисульфидных
мостиков протеогликанов. Оказывает противовоспалительное действие за счет подавления образования свободных радикалов. Оказывает дезинтоксицирующее действие за счет стимуляции образования
глутатиона. При приеме внутрь обладает невысокой биодоступностью. Применяется при продуктивном кашле и передозировке
парацетамола:
а) амброксол;
б) глауцин;
в) преноксдиазин;
г) бромгексин;
д) ацетилцистеин.
6. При бронхиальной астме применяют:
а) стимуляторы дыхания;
б) стабилизаторы мембран тучных клеток;
в) препараты глюкокортикоидов;
г) бронхолитики;
д) блокаторы лейкотриеновых рецепторов.
7. Препараты глюкокортикоидов эффективны при бронхиальной астме,
так как они:

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

421

а) препятствуют синтезу лейкотриенов;
б) стабилизируют мембраны тучных клеток;
в) оказывают противовоспалительное действие;
г) уменьшают дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими
антител;
д) обладают иммуностимулирующим действием.
8. Применяется ингаляционно для купирования бронхоспазма. Действует около 6 ч. В качестве побочных эффектов вызывает мышечный тремор и тахикардию:
а) ипратропий;
б) фенотерол;
в) кромоглициевая кислота;
г) беклометазон.
9. Применяется ингаляционно для купирования бронхоспазма. Действует около 6 ч. В качестве побочных эффектов может вызвать сухость
во рту, тахикардию и нарушение зрения:
а) фенотерол;
б) будесонид;
в) недокромил;
г) ипратропий.
10. Применяется ингаляционно при бронхиальной астме. Эффект нарастает постепенно и достигает максимума через неделю. Применяется
2 раза в сутки. Мало эффективен как средство купирования бронхоспазма. В качестве побочных эффектов вызывает дисфонию и кандидоз ротовой полости:
а) кромоглициевая кислота;
б) фенотерол;
в) будесонид;
г) ипратропий.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Группа ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему, фармакологически весьма неоднородна. В нее входят вещества:
● воздействующие непосредственно на сердце (хинидиноподобные
и кардиотонические средства);
● воздействующие непосредственно на сосудистую стенку (вазодилататоры миотропного действия);
● воздействующие на иннервацию сердца и сосудов (холиномиметики,
адреноблокаторы).
В связи с этим целесообразно использовать классификацию по клинико-фармакологическому принципу (с учетом патологии, при которой
показаны данные препараты):
● средства, применяемые при сердечных аритмиях;
● средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения;
● средства, применяемые при артериальной гипертензии;
● средства, применяемые при артериальной гипотензии;
● средства, применяемые при сердечной недостаточности.

Глава 18
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоаритмические (антиаритмические) средства — клинико-фармакологическая группа препаратов, применяемых при нарушениях сердечного ритма и воздействующих непосредственно на сердце или на его
иннервацию.
Кардиомиоциты как основной структурный элемент сердца подразделяют на типичные (рабочие, сократительные) и атипичные. Типичные
кардиомиоциты содержат сократительные белки (актин и миозин), благодаря которым осуществляется насосная функция органа.
Атипичные кардиомиоциты не содержат сократительных белков. Их основные функции — проводимость и автоматизм (способность к самопроизвольной генерации импульса). Они образуют проводящую систему
сердца (рис. 18.1).
Проводящая система состоит из:
● синусового (синоатриального) узла;
● межузловых (интернодальных) проводящих пучков;
● атриовентрикулярного соединения (атриовентрикулярного узла);
● атриовентрикулярного пучка (пучка Гиса);
● волокон Пуркинье.
Основная функция проводящей системы сердца — поддержание нормального ритма сердечных сокращений.
Синусовый (синоатриальный) узел расположен в верхнелатеральной
стенке правого предсердия, около устья верхней полой вены. Он состоит
из пучка волокон длиной 15 мм, шириной 3 мм и толщиной 1 мм. Потенциал покоя кардиомиоцитов синусового узла составляет 55 мВ.
Синусовый узел генерирует импульсы с частотой 70–80 в минуту. Это
наиболее высокие значения во всей проводящей системе. Меньшая частота
генерации импульсов нижерасположенных элементов проводящей системы
подавляется («обнуляется») более высоким уровнем автоматизма синусового узла. Поэтому именно он в норме определяет ЧСС и выполняет функцию водителя ритма (pacemaker), а генерируемые им импульсы проводятся
по проводящей системе к рабочим кардиомиоцитам желудочков.

Рис. 18.1. Проводящая система сердца

424
Часть II. Частная фармакология

Глава 18. Антиаритмические средства

425

Атриовентрикулярное соединение состоит из атриовентрикулярного
узла, тонких прободающих и толстых дистальных волокон предсердножелудочкового пучка. Атриовентрикулярный узел находится в задней части стенки правого предсердия, непосредственно позади трехстворчатого
клапана. Уровень его автоматизма достигает 40–60 импульсов в минуту
и в норме подавляется синусовым узлом.
Значения проводимости неодинаковы в разных отделах проводящей
системы. Так, межузловые пучки проводят импульс со скоростью 0,3 м/с,
а в прободающих волокнах атриовентрикулярного соединения отмечают
наиболее низкие значения проводимости — 0,02–0,05 м/с.
Оба узла проводящей системы находятся в стенках предсердий, отделенных от желудочков непроводящей фиброзной тканью, препятствующей ретроградному проведению возбуждения во время систолы. Через
эту фиброзную преграду из предсердий в желудочки проходят медленно проводящие прободающие волокна атриовентрикулярного пучка.
Таким образом, все атриовентрикулярное соединение функционирует
как фильтр, передающий возбуждение только в одну сторону и ограничивающий проведение лишних импульсов от тканей предсердий, имеющих
высокий автоматизм, на желудочки.
Атриовентрикулярный пучок (пучок Гиса) расположен в межжелудочковой перегородке. Он обладает наиболее высокой проводимостью
(1,5–5 м/с). Пучок Гиса делится на две ножки (правую и левую), проходящие субэндокардиально. От них отходят волокна Пуркинье, располагающиеся в толще стенок желудочков и контактирующие там с рабочими
кардиомиоцитами. Волокна содержат некоторое количество филаментов
миозина, что позволяет им сокращаться вместе с типичными кардиомиоцитами желудочков.
Проводимость рабочих клеток желудочков составляет 0,6–1,0 м/с.
Ее высокие значения в системе Гис–Пуркинье и сократительных кардиомиоцитах желудочков позволяют импульсам от водителей ритма с большой скоростью распространяться по миокарду. Это делает систолическое
сокращение быстрым и скоординированным.
Автоматизм и проводимость находятся под контролем эфферентной
иннервации сердца. Парасимпатическая нервная система оказывает угнетающее влияние за счет стимуляции М2-холинорецепторов. Холинергическая иннервация сердца не распространяется на желудочки: правая
ветвь блуждающего нерва иннервирует синусовый узел, левая — атриовентрикулярный.
Симпатическая нервная система повышает автоматизм и проводимость за счет стимуляции β1-адренорецепторов. Адренергические во-

426

Часть II. Частная фармакология

локна иннервируют как саму проводящую систему, так и сократительные
кардиомиоциты, а следовательно, регулируют и проводимость, и автоматизм, и сократимость.
Нарушения автоматизма и проводимости приводят к сердечным аритмиям. Среди их причин выделяют:
● гипоксические явления (в результате ухудшения коронарного кровотока);
● нарушения метаболических процессов в сердце;
● изменения нейроэндокринной регуляции вследствие различных заболеваний (тиреотоксикоз, пороки сердца, тромбоэмболия легочной
артерии и др.).
Кроме того, некоторые группы ЛВ способны повышать автоматизм
и изменять проводимость, способствуя тем самым развитию аритмий
(оказывая проаритмическое или аритмогенное действие). К таким препаратам относят адренергические, кардиотонические и даже антиаритмические средства.
Аритмии классифицируют по:
● локализации:
—наджелудочковые (суправентрикулярные);
—желудочковые (вентрикулярные);
● влиянию на частоту сердечных сокращений:
—брадисистолические (снижающие ЧСС);
—тахисистолические (повышающие ЧСС);
● механизму развития:
—блокады (развиваются в результате снижения проводимости);
—экстрасистолии (развиваются в результате повышения автоматизма);
—аритмии повторного входа («reentry-аритмии» — развиваются в результате нарушения проводимости).
Блокады проводящей системы обычно протекают в брадиаритмической
форме; экстрасистолии и аритмии повторного входа — в тахиаритмической
форме (их часто объединяют в группу «экстрасистолии и тахиаритмии»).
Для выяснения причин возникновения аритмий и понимания механизмов действия антиаритмических средств необходимо рассмотреть некоторые вопросы электрофизиологии миокарда. Моделью для изучения
служит модель потенциала действия волокна Пуркинье. Механизм представлен на рис. 18.2.
Потенциал покоя мембраны волокна Пуркинье составляет –90 мВ (см.
рис. 18.2а). Однако он самопроизвольно увеличивается во время спонтанной медленной диастолической деполяризации (фаза 4). При дости-

б

д

в

Рис. 18.2. Механизм возникновения потенциала действия волокна Пуркинье (пояснения в тексте)

а

г

Глава 18. Антиаритмические средства
427

428

Часть II. Частная фармакология

жении порогового уровня возникает потенциал действия, вызывающий
сокращение сердца. Спонтанная деполяризация обусловлена медленным
входом ионов Na+ и выходом ионов К+. Продолжительность этой фазы
прямо влияет на время генерации очередного импульса и в связи с этим
отражает автоматизм волокна Пуркинье (чем она длительнее, тем ниже
уровень автоматизма). В синоатриальном узле спонтанный диастолический входящий ток ионов Na+ и в меньшей степени К+ определяет ЧСС.
Этот ток обозначается If и обеспечивается неизбирательными катионными f-(funny) каналами.
В результате спонтанной диастолической деполяризации заряд на мембране достигает –60 мВ. В этот момент открываются потенциалзависимые
натриевые каналы (см. рис. 18.2б) и возникает лавинообразный вход ионов Na+ в клетку. Заряд на мембране при этом мгновенно увеличивается
до +35мВ, возникает быстрая деполяризация мембраны (фаза 0). Продолжительность этой фазы отражает проводимость волокна (чем она короче,
тем выше проводимость).
Во время фазы 0 (при уровне заряда на мембране –40мВ) открываются
потенциалзависимые кальциевые каналы (см. рис. 18.2в), обеспечивающие ток ионов Са2+. Эти каналы функционируют примерно в 3 раза медленнее натриевых. Благодаря этому ток ионов Са2+ образует фазу «плато»
(фаза 2) потенциала действия.
Потенциалзависимые калиевые каналы открываются при достижении
электроположительных значений заряда на мембране (см. рис. 18.2г). Через
них ионы K+ выходят из кардиомиоцитов, что обусловливает реполяризацию мембраны: инициальную (фаза 1) и окончательную (фаза 3). Фаза 1
непродолжительна, так как повышение заряда, вызываемое выходом ионов K+, нивелируется противотоком ионов Са2+. Во время окончательной
реполяризации кальциевые и натриевые каналы уже закрыты, поэтому изменение потенциала мембраны достигается только за счет тока ионов К+.
В ходе фазы 3 заряд на мембране возвращается к исходному уровню
потенциала покоя (–90 мВ). Смена фаз потенциала действия волокна
Пуркинье представлена на рис. 18.2д.
● Фаза 0 — быстрая деполяризация (вход ионов Na+), отражает функцию проводимости.
(выход ионов K+ из клетки).
● Фаза 1 — ранняя реполяризация 2+
● Фаза 2 — «плато» (вход ионов Са ).
● Фаза 3 — окончательная реполяризация (выход ионов K+).
● Фаза 4 — спонтанная медленная диастолическая деполяризация
(вход ионов Na+ и К+ через специфические f-(funny) каналы), отражает функцию автоматизма.

Глава 18. Антиаритмические средства

429

Общая продолжительность потенциала действия составляет около
1 с. При этом половина времени приходится на фазу 4. В фазы 0, 1
и 2 волокно Пуркинье пребывает в состоянии возбуждения и абсолютной рефрактерности (невозбудимости). В фазу 3 абсолютная рефрактерность сменяется относительной (способностью генерировать внеочередной импульс в ответ на пришедшее извне раздражение). Этот
период времени обозначают как эффективный рефрактерный период
(ЭРП). Обычно ЭРП занимает ⅔ окончательной реполяризации, поэтому, чем она продолжительнее, тем длительнее ЭРП и, соответственно
меньше риск возникновения потенциала действия в ответ на внеочередную стимуляцию.
Электрофизиологические механизмы генерации потенциала действия
в узлах проводящей системы существенно отличаются от таковых в волокнах Пуркинье (рис. 18.3).
Синусовый и атриовентрикулярный узлы генерируют кальциевые
потенциалы действия. Потенциал покоя пейсмейкерных клеток первого
составляет –55 мВ. При этом большинство натриевых каналов находятся
в инактивированном состоянии, а фаза 4 и фаза 0 обусловлены током
ионов Са2+. Однако их проникновение в клетки инициируется входящим
током ионов Na+ через специфические If-каналы. Это дает основание считать, что If-каналы имеют основополагающее значение для нормального
автоматизма синусового узла.
Основные способы терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях:
● угнетение автоматизма;
● угнетение проводимости;
● пролонгирование ЭРП.

а

б

Рис. 18.3. Потенциалы действия водителей ритма (пояснения в тексте): а — синусового узла; б — атриовентриокулярного узла

430

Часть II. Частная фармакология

Первый способ целесообразен при экстрасистолиях (внеочередных
сокращениях желудочков), возникающих в результате несвоевременной
и эктопической генерации импульса. Повышенное содержание калия
в тканях, гипоксия и другие факторы приводят к увеличению уровня автоматизма волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Формируется эктопический очаг, генерирующий внеочередные импульсы,
которые могут распространяться на миокард желудочков и вызывать
экстрасистолию. Применение ЛС, пролонгирующих фазу 4, приводит
к уменьшению автоматизма и подавлению активности таких очагов.
Угнетение проводимости целесообразно при аритмиях повторного
входа (reentry-аритмиях). Они возникают в результате неполных блокад
в системе Гис–Пуркинье (рис. 18.4).

Рис. 18.4. Механизм возникновения reentry-аритмий (пояснения в тексте)

Глава 18. Антиаритмические средства

431

В норме импульс проходит по волокнам с одинаковой скоростью (см.
рис. 18.4а). Однако если из-за вышеперечисленных патологических факторов одно из них находится в рефрактерном состоянии, то оно не способно к проведению ортодромного импульса, направленного от узла
на периферию. В то же время потенциал действия, прошедший по неповрежденному волокну, может возвратиться антидромно в поврежденное,
которое к этому моменту теряет рефрактерность и способно к проведению. Возникает так называемый односторонний блок. В этом случае антидромный импульс повторно входит в неповрежденное волокно, становясь
внеочередным (см. рис. 18.4б).
При применении средств, угнетающих проводимость, блок в пораженном волокне становится полным (двусторонне направленным), и волокно
теряет способность проводить не только ортодромные, но и ретроградные
импульсы. В результате повторный вход внеочередных потенциалов действия прекращается (см. рис. 18.4в).
По механизму reentry возникают не только желудочковые аритмии
(рис. 18.5).
Так, синдром преждевременного возбуждения желудочков представляет собой упорядоченную циркуляцию возбуждения между предсердиями
и желудочками, если между ними существует дополнительный проводящий пучок (см. рис. 18.5а). В этом случае ортодромный импульс, пройдя
к желудочкам по пучку Гиса, может ретроградно возвратиться по дополнительному пучку к предсердиям и стать внеочередным.

а

б

в

Рис. 18.5. Различные варианты reentry-аритмий (а, б, в): С — синусовый узел; АВ —
атриовентрикулярный узел; ПГ — пучок Гиса; ДП — дополнительный проводящий
пучок

432

Часть II. Частная фармакология

Кроме того, по принципу упорядоченной циркуляции возбуждения
возникает трепетание предсердий (см. рис. 18.5б). В этом случае они сокращаются по очереди. Фибрилляция предсердий возникает по принципу
беспорядочной циркуляции возбуждения (см. рис. 18.5в).
Пролонгирование ЭРП целесообразно при экстрасистолиях и тахиаритмиях любой локализации. Применение средств, увеличивающих
фазу 3, снижает риск генерации желудочками внеочередного импульса
в ответ на несвоевременную стимуляцию.
В соответствии с вышеописанным электрофизиологическим механизмом возникновения потенциала действия волокна Пуркинье можно
заключить, что:
● пролонгирование фазы 0 достигают путем блокады натриевых каналов;
● пролонгирование фазы 3 достигают путем блокады калиевых каналов;
● пролонгирование фазы 4 достигают путем блокады как натриевых,
так и калиевых каналов.
Кроме того, снижение уровня автоматизма, проводимости и увеличение ЭРП возникает при блокаде β1-адренорецепторов.
Необходимо также особо подчеркнуть, что угнетение сократимости
не приводит к противоаритмическому эффекту и считается побочным
действием антиаритмических средств.
Противоаритмические средства классифицируют по применению
и механизмам действия.
● Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии:
—I класс — блокаторы натриевых каналов;
—II класс — β-адреноблокаторы;
—III класс — блокаторы калиевых каналов;
—IV класс — блокаторы кальциевых каналов;
—аденозин;
—сердечные гликозиды;
—препараты калия и магния.
● Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах:
—м-холиноблокаторы;
—β-адреномиметики.
Классификацию антиаритмических средств на 4 класса по механизму
действия впервые предложил Vaughan Williams в 1970 г. В несколько модифицированном виде ей пользуются до сих пор. Помимо этих четырех
групп при некоторых видах наджелудочковых тахиаритмий эффективны
сердечные гликозиды и аденозин, а при экстрасистолиях, связанных с гипокалиемией, — препараты калия и магния.

Глава 18. Антиаритмические средства

433

18.1. КЛАСС I — БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Прежнее название этой группы препаратов — мембраностабилизирующие средства. В настоящее время блокаторы натриевых каналов принято
разделять на 3 подкласса: IА, IВ и IС. Между ними существует ряд различий в механизме действия, влиянии на параметры сердца и применении.

18.1.1. Класс IА
К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидиноподобные средства (хинидин, прокаинамид и дизопирамид).
Эти ЛВ блокируют натриевые и калиевые каналы и тем самым пролонгируют фазы 0, 3 и 4 потенциала действия (рис. 18.6). Это приводит
к снижению автоматизма, проводимости и увеличению ЭРП. Хинидиноподобные средства действуют на все отделы сердца, поэтому они эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных экстрасистолии и тахиаритмиях.
Общие побочные эффекты этой группы препаратов:
● снижение сократимости миокарда;
● снижение атриовентрикулярной проводимости;
● снижение АД;
● ваголитическое действие;
● аритмогенное действие.
Последнее обусловлено несколькими причинами.
Пролонгирование потенциала действия повышает риск появления
ранней постдеполяризации, которая в свою очередь приводит к возник-

Рис. 18.6. Влияние хинидина на потенциал действия волокна Пуркинье

434

Часть II. Частная фармакология

новению аритмии torsades de pointes (русские названия: мультиформная
желудочковая тахикардия, «пируэт»).
● Ваголитическое действие хинидиноподобных средств повышает
уровень автоматизма синусового узла, тем самым облегчая проведение импульсов через атриовентрикулярное соединение и усиливая
аритмию желудочков.
● Угнетение проводимости при reentry-аритмиях может привести к циркуляции возбуждения по более коротким траекториям,
что, в свою очередь, способствует учащению повторного входа и усилению аритмии.
Хинидин (Хинипэк♠, Кинидин Дурулес♠) — алкалоид коры хинного
дерева (правовращающий изомер хинина). В медицинской практике
препарат используют в виде хинидина сульфата. Он хорошо всасывается из ЖКТ, что обусловливает его применение внутрь. Биодоступность
в среднем составляет 70–80%. Максимальная концентрация препарата
в крови достигается через 2–3 ч, а связывание с белками плазмы происходит на 60–80%. Хинидин метаболизируется в печени, выводится почками
(около 20% в неизмененном виде); период полуэлиминации составляет
6–7 ч. Почечная экскреция препарата увеличивается при изменении реакции мочи в кислую сторону.
Хинидин оказывает следующие действия:
● снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП кардиомиоцитов желудочков;
● подавляет автоматизм водителей ритма (в большей степени атриовентрикулярного и в меньшей — синусового узла);
● умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу и сократимость миокарда (в терапевтических дозах);
● оказывает ваголитическое (антихолинергическое) действие, угнетая
передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце и таким образом вызывая повышение уровня автоматизма синоатриального
узла и умеренную тахикардию;
● расширяет периферические сосуды (блокирует β-адренорецепторы),
тем самым вызывая умеренное снижение АД.
Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной
тахикардии, экстрасистолии.
Побочные эффекты хинидина:
● снижение сократимости миокарда, артериальная гипотензия;
● атриовентрикулярный блок;

Глава 18. Антиаритмические средства

435

● тошнота, рвота, диарея;
● головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения;
● тромбоцитопения.
В 5% случаев хинидин оказывает аритмогенное действие, приводя
к возникновению желудочковых нарушений ритма типа «пируэт».
Прокаинамид (новокаинамид♠) воздействует на электрофизиологические механизмы работы сердца аналогично хинидину (рис. 18.7). В отличие от последнего он меньше снижает сократимость миокарда, обладает
менее выраженными антихолинергическими свойствами и не блокирует
β-адренорецепторы, однако обладает умеренным ганглиоблокирующим
действием. Так же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии.

Рис. 18.7. Химические структуры прокаинамида и дизопирамида

Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого достижения эффекта). При применении внутрь
прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодоступность составляет 75–95%. Препарат незначительно связывается с белками
плазмы крови (15–20%). Метаболизируется в печени с образованием
активного метаболита — N-ацетилпрокаинамида. По скорости метаболизма среди пациентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», существенно различающихся по продолжительности действия
препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде
и в виде метаболитов. Активный метаболит экскретируется медленнее,
чем сам препарат, и при нарушении функции почек может кумулировать в организме.
Побочные эффекты:
● снижение АД (вследствие ганглиоблокирующего действия);
● нарушение проводимости;
● тошнота, рвота, диарея;
● судороги;

436

Часть II. Частная фармакология

● аллергические реакции в виде лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи, реже в виде агранулоцитоза или синдрома, подобного системной красной волчанке;
(редко).
● нервно-психические расстройства
Дизопирамид (ритмодан♠, ритмилен♠) — аналог хинидина, обладает
выраженными антиаритмическими свойствами (см. рис. 18.7). Показания
к применению аналогичны хинидину. Препарат снижает сократимость
миокарда, а также обладает сильным М-холиноблокирующим действием.
Хорошая всасываемость из кишечника (биодоступность 80%) позволяет
применять препарат внутрь; связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени. Выводится в основном почками (период полуэлиминации — 6–8 ч).
Побочные эффекты:
● значительное снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярный блок, аритмогенное действие;
● сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания (в связи с выраженной М-холиноблокирующей
активностью).

18.1.2. Класс IВ
Препараты этого класса имеют ряд существенных отличий.

● Это селективные блокаторы натриевых каналов, пролонгирующие
только фазы 0 и 4. Они угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препараты класса IВ блокируют натриевые каналы в инактивированном состоянии
и имеют скорость ассоциации/диссоциации менее 1 с, что не превышает продолжительности нормального потенциала действия. Таким
образом, не урежая сердечного ритма, они препятствуют генерации
и проведению внеочередных импульсов.
● Препараты класса IВ не блокируют калиевые каналы и не пролонгируют реполяризацию. Напротив, при их применении отмечено
некоторое укорочение фазы 3 и ЭРП (возможно, за счет активации
калиевых каналов).
● Препараты класса IВ не изменяют ток кальция (ни прямо, ни опосредованно). В связи с этим они воздействуют только на желудочки,
не влияя на водители ритма и не снижая сократимость миокарда.
Это обусловливает применение данных препаратов только при желудочковых экстрасистолиях.
Лидокаин (ксикаин ♠, ксилокаин ♠), блокируя натриевые каналы
клеточных мембран, оказывает противоаритмическое и местноане-

Глава 18. Антиаритмические средства

437

стезирующее действия (рис. 18.8). Препарат уменьшает проводимость
и автоматизм волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов, подавляя
эктопические очаги в желудочках. Его считают препаратом выбора
при желудочковых аритмиях, возникающих после инфаркта миокарда.
Это обусловлено тем, что, оказывая противоаритмическое действие,
лидокаин не влияет на сократимость, которая в этом случае обычно
снижена. Лидокаин отличается высоким пресистемным метаболизмом.
При первом прохождении через печень практически полностью выводится из портального кровотока. В связи с этой фармакокинетической
особенностью препарат неэффективен при приеме внутрь, его вводят
внутривенно капельно (связь с белками плазмы крови — 50–80%), t½
составляет около 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается.
Препарат легко переносится, однако возможны следующие побочные
эффекты:
● нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания,
судорожные реакции);
● артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости.
Мексилетин (см. рис. 18.8) — структурный аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь (биодоступность — 90–100%). Действует длительно (период полуэлиминации — 12–16 ч). Возможно и внутривенное
введение препарата. Применяют при желудочковых аритмиях.
Побочные эффекты:
● брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, аритмии;
● тошнота, рвота;
● неврологические нарушения.
Фенитоин (дифенин♠) первоначально применяли в качестве противоэпилептического средства. Позже у него было обнаружено антиаритмическое действие. Фенитоин считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Это связано с тем,

Рис. 18.8. Химические структуры лидокаина гидрохлорида и мексилетина

438

Часть II. Частная фармакология

что, оказывая антиаритмическое действие, он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардиотонических средств.
Фенитоин медленно всасывается из ЖКТ, в крови связывается с белками плазмы на 80–96%. Метаболизируется в печени, для препарата характерна кинетика нулевого порядка, время полуэлиминации составляет
24–30 ч. Возможна кумуляция препарата. Метаболиты выводятся в основном почками.
Из побочных эффектов отмечают атаксию, нистагм, диплопию, гиперпластический гингивит (гиперплазию десен).

18.1.3. Класс IС
Как и препараты класса IА, эти вещества действуют и на желудочки,
и на водители ритма. Однако применяют их только при вентрикулярных
аритмиях, угрожающих жизни и резистентных (устойчивых) к другим
противоаритмическим средствам. Такая специфическая ниша препаратов
класса IС обусловлена их выраженной аритмогенной активностью. Кроме
того, отдельные представители этой группы могут выраженно угнетать
сократимость и атриовентрикулярную проводимость.
Пропафенон — типичный представитель класса IС. Блокирует натриевые и в некоторой степени кальциевые каналы, а также обладает
β-адреноблокирующей активностью. При введении внутрь хорошо всасывается, однако интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень (биодоступность варьирует от 4 до 40%), применяется
внутривенно. Препарат используют при желудочковых аритмиях в случае
неэффективности других антиаритмических средств.
Побочные эффекты:
● тошнота, рвота, запор, сухость во рту;
● нарушение сна;
● брадикардия;
● бронхоспазм;
аритмогенное действие.
● выраженное
Флекаинид♠ выраженно угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, незначительно снижает
уровень автоматизма синусного узла, практически не увеличивает ЭРП
в желудочках и мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяют в виде флекаинида ацетата при желудочковых аритмиях в случае
неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внутривенно. При применении внутрь максимальную концентрацию
в плазме отмечают через 3–4 ч после приема. Флекаинид♠ практически

Глава 18. Антиаритмические средства

439

не изменяется при первом прохождении через печень. 75–85% препарата
связываются с белками плазмы.
Побочные эффекты:
● аритмогенное действие (отмечают в 5–15% случаев);
● тошнота, головная боль, головокружение;
● нарушение зрения.♠
Морацизин (этмозин ) (рис. 18.9) — производное фенотиазина, препарат смешанного типа действия, обладает свойствами блокаторов натриевых каналов всех трех классов — IС, IВ, IА. Препарат угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, мало
влияет на автоматизм синусового узла и сократимость миокарда. Морацизин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях ритма. Однако из-за выраженного аритмогенного действия его применяют
только при вентрикулярных аритмиях, рефрактерных к другим ЛС. Вводят
внутрь (биодоступность составляет около 40%) и внутривенно. На 95%
связывается с белками плазмы, период полуэлиминации составляет 2 ч.
Побочные эффекты:
● аритмогенное действие;
● головная боль;
● повышенная утомляемость и слабость;
● диарея ♠и др.
Этацизин (см. рис. 18.9) близок по химическому строению к морацизину. Препарат блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы.
Применяют аналогично морацизину, назначают внутрь и внутривенно.
Побочные эффекты более выражены и проявляются чаще (в особенности
при внутривенном введении).
Лаппаконитина гидробромид (аллапинин♠) — гидробромид алкалоида
борца белоустого (Aconitum Leucostomum). При приеме внутрь легко всасывается, но подвергается интенсивной пресистемной биотрансформации,
в связи с чем биодоступность не превышает 39%. Эффект развивается че-

Рис. 18.9. Химические структуры морацизина и этацизина

440

Часть II. Частная фармакология

рез 40–60 мин, достигает максимума через 4–5 ч и продолжается 8 ч и более; t½
составляет 1–1,2 ч. При внутривенном
введении антиаритмическое действие
проявляется через 15–20 мин и длится
6–8 ч (с максимумом через 2 ч). Основные преимущества лаппаконитина гидробромида следующие:
● мало влияет на функции синусового
узла;
● практически не угнетает атриовентрикулярную проводимость (хотя
снижает проведение по предсердиям
и желудочкам);
● практически не угнетает сократимость (в связи с чем может назнаРис. 18.10. Химическая структура
лаппаконитина гидробромида
чаться при инфаркте миокарда);
● практически не снижает АД.
Препарат применяется при наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, в том числе на фоне инфаркта миокарда. Переносимость препарата
в целом хорошая. Побочные эффекты: проаритмическое действие, головная
боль, головокружение, диплопия, обусловленные проникновением препарата через ГЭБ. Эти реакции проходят при уменьшении дозы препарата.

18.2. КЛАСС II — β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β1-Адренорецепторы локализованы как в водителях ритма, так и в рабочих кардиомиоцитах желудочков. При их блокаде снижаются проводимость, автоматизм, возбудимость и увеличивается ЭРП во всех отделах
сердца. В связи с этим β-адреноблокаторы эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных тахиаритмиях. В качестве противоаритмических средств применяют кардиоселективные (атенолол, талинолол, метопролол) и неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол).
К побочным эффектам этих средств относят:
● атриовентрикулярный блок;
● снижение сократимости миокарда;
● брадикардию.
Для пропранолола характерен также спазм бронхов и периферических
сосудов.

Глава 18. Антиаритмические средства

441

18.3. КЛАСС III — БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Данный класс включает средства, пролонгирующие реполяризацию и,
следовательно, увеличивающие продолжительность потенциала действия.
Эта группа веществ очень неоднородна, традиционно к ней относят:
● амиодарон — препарат с многокомпонентным механизмом антиаритмического действия, включающим в том числе блокаду калиевых каналов;
● соталол — блокатор β-адренорецепторов и калиевых каналов.
Кроме того, существуют средства, избирательно блокирующие калиевые каналы, — ибутилид и нибентан♠.
Амиодарон (кордарон♠) обладает смешанным механизмом противоаритмического действия (сочетает свойства I, II, III и IV классов антиаритмических средств) (рис. 18.11).
Препарат оказывает следующие действия:
● блокирует калиевые каналы волокон Пуркинье, тем самым увеличивая ЭРП и пролонгируя фазу 3 потенциала действия;
● блокирует натриевые каналы волокон Пуркинье, уменьшая таким
образом проводимость и автоматизм желудочков (из-за увеличения
фаз 0 и 4);
● блокирует кальциевые каналы, снижая уровень автоматизма, проводимости и увеличивая ЭРП в узлах проводящей системы;
● обладает неконкурентным β-адреноблокирующим действием;
● угнетает аденилатциклазу;
● выполняет функции антагониста глюкагоновых рецепторов миокарда.
Амиодарон воздействует на все отделы сердца, поэтому он эффективен
как при желудочковых, так и при суправентрикулярных тахиаритмиях

Рис. 18.11. Химические структуры амиодарона и соталола

442

Часть II. Частная фармакология

и экстрасистолии. При приеме внутрь препарат всасывается медленно
и не полностью (степень всасывания варьирует от 20 до 50%). Связывается
с белками плазмы на 96%. Терапевтический эффект при приеме внутрь
развивается медленно, для достижения максимальной эффективности
требуется несколько недель. Метаболизируется в печени с образованием
активного метаболита N-дезэтиламиодарона. Выводится главным образом через кишечник, очень медленно. Элиминация носит двуфазный
характер:
● начальная фаза — около 10 дней;
● терминальная фаза — до 100 дней.
Период полуэлиминации составляет 10–50 сут. В связи с продолжительной циркуляцией в системном кровотоке амиодарон кумулирует (накапливается в тканях) и может откладываться в виде кристаллов
в роговице.
Препарат применяют в качестве противоаритмического, а также антиангинального средства, поскольку он оказывает следующие действия:
● уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет блокады
β1-адренорецепторов сердца;
● повышает доставку кислорода к миокарду за счет расширения коронарных сосудов в результате блокады α-адренорецепторов и кальциевых каналов.
К побочным эффектам относят:
● снижение силы сердечных сокращений (в результате блокады кальциевых каналов сократительных кардиомиоцитов), уменьшение
атриовентрикулярной проводимости, брадикардию, гипотензию;
● аритмогенное действие (однако он реже, чем хинидиноподобные
средства, вызывает аритмию типа «пируэт»);
● нарушения функции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз),
а также струмогенное (зобогенное) действие. Это обусловлено тем,
что амиодарон содержит в структуре йод и активирует продукцию
тиреотропного гормона аденогипофизом;
● фиброзный пневмонит, часто приводящий к летальному исходу.
При длительном применении возможно:
● возникновение обменных нарушений (отложение липофусцина
в роговице и коже, что придает ей серо-голубой оттенок);
● появление фотосенсибилизации;
● угнетение микросомальных ферментов печени;
● появление неврологических нарушений (тремор, атаксия, парестезии).
Соталол (Соталекс♠, Лоритмик♠, Дароб♠) (см. рис. 18.11) сочетает в себе
свойства II и III классов противоаритмических средств:

Глава 18. Антиаритмические средства

443

● блокирует калиевые каналы, что ведет к пролонгированию реполяризации и увеличению ЭРП;

● блокирует β-адренорецепторы, тем самым угнетая автоматизм синоатриального узла, снижает автоматизм и проводимость в атриовентрикулярном соединении и в других отделах проводящей системы.
Поскольку соталол оказывает влияние на все отделы сердца, он эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых тахиаритмиях
и экстрасистолии. Вводят внутрь и внутривенно. Хорошо всасывается
из ЖКТ — биодоступность составляет 90–100%; однако она снижается
при приеме препарата вместе с молочными продуктами. Действие препарата начинается через 1 ч после приема внутрь и продолжается в течение 24 ч.
Соталол не связывается белками плазмы крови, экскретируется почками
в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 7–12 ч. Побочные эффекты соталола связаны с неселективной β-адреноблокирующей
активностью (см. раздел «Адреноблокаторы»).
Бретилия тозилат (Орнид♠) — четвертичное аммониевое соединение,
обладающее симпатолитическими свойствами. Увеличивает продолжительность потенциала действия и удлиняет ЭРП. Применяют при желудочковых аритмиях, рефрактерных к другим антиаритмическим
средствам. Поскольку препарат плохо всасывается из ЖКТ, его вводят
внутривенно или внутримышечно. Экскретируется преимущественно
почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет
6–10 ч. Из побочных эффектов отмечают связанную с симпатолитическим действием препарата артериальную гипотензию (возможна ортостатическая гипотензия).
Блокаторы калиевых каналов более избирательного действия — ибутилид (корверт♠) и нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид (нибентан♠).
Однако оба препарата оказались эффективными только при наджелудочковых тахиаритмиях. Это объясняют морфофункциональной особенностью волокон атриовентрикулярного пучка: их мембраны содержат
большое количество калиевых каналов, поэтому фаза 3 потенциала действия значительно короче, чем в других отделах. Короткий период рефрактерности кардиомиоцитов пучка Гиса определяет высокий уровень
проводимости. Избирательная блокада калиевых каналов ибутилидом
или нибентаном♠ в первую очередь увеличивает ЭРП атриовентрикулярного пучка, и внеочередные импульсы с предсердий перестают проходить на желудочки.
Необходимо отметить, что, по некоторым данным, ибутилид обладает также способностью блокировать натриевые каналы, что также ведет
к снижению проводимости за счет увеличения фазы 0.

444

Часть II. Частная фармакология

Оба препарата вводят внутривенно с целью купирования пароксизмов
суправентрикулярных тахиаритмий (мерцание и трепетание предсердий).
Дозы подбирают индивидуально с учетом массы тела пациента. Существенным недостатком обоих средств считают их высокую аритмогенную
активность. В связи с этим данные препараты применяют только в условиях стационара при обязательном постоянном контроле ЭКГ.

18.4. КЛАСС IV — БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Эта группа препаратов очень неоднородна, поскольку существует несколько типов кальциевых каналов (L, T и др.). В сердце и кровеносных сосудах локализованы преимущественно кальциевые каналы L-типа. Их чувствительность к веществам разного химического строения неодинакова. Поэтому
блокаторы кальциевых каналов классифицируют на следующие группы:
● селективные блокаторы кальциевых каналов I класса (фенилалкиламины — верапамил). Эти препараты в большей степени блокируют
кальциевые каналы L-типа кардиомиоцитов;
● селективные блокаторы кальциевых каналов II класса (дигидропиридины — нифедипин, амлодипин, лацидипин). Эти препараты в основном блокируют кальциевые каналы L-типа гладкомышечных клеток
сосудов;
● селективные блокаторы кальциевых каналов III класса (бензотиазепин — дилтиазем). Они в равной степени блокируют кальциевые
каналы L-типа в сердце и сосудах;
● блокаторы кальциевых каналов IV класса с преимущественным влиянием на сосуды головного мозга (циннаризин);
● блокаторы кальциевых каналов V класса (фенилалкиламин — прениламин);
● блокаторы кальциевых каналов VI класса (мибефрадил). Эти препараты блокируют преимущественно кальциевые каналы Т-типа.
В качестве противоаритмических средств применяют верапамил,
реже — дилтиазем.
Препараты этой группы эффективны только при наджелудочковых
аритмиях. Это связано с тем, что водители ритма генерируют кальциевые потенциалы действия, поэтому блокада этих каналов приводит к снижению уровня автоматизма и проводимости преимущественно в узлах
проводящей системы. Блокада же кальциевых каналов кардиомиоцитов
желудочков вызывает уменьшение сократимости, что считают побочным
эффектом данных препаратов. Кроме того, представители этой группы

Глава 18. Антиаритмические средства

445

воздействуют на ангиомиоциты, в результате чего расширяются кровеносные сосуды и возникает гипотензия.
Верапамил (изоптин♠, финоптин♠) относят к группе фенилалкиламинов (рис. 18.12). При приеме внутрь хорошо всасывается (степень абсорбции — 90–92%). Максимальный эффект отмечают через 1,5–2 ч. До 90%
препарата связываются с белками плазмы крови. Экскретируется с мочой
и желчью в неизмененном виде и в виде конъюгатов, t½ составляет 3–7 ч.
Побочные эффекты верапамила, связанные с блокадой кальциевых
каналов:
● ослабление и урежение сокращений сердца;
● снижение атриовентрикулярной проводимости (вплоть до полного
атриовентрикулярного блока);
● артериальная гипотензия.
Кроме того, возможны констипация, тошнота, рвота, аллергические
реакции.
Дилтиазем (кардил♠, алтиазем PP♠) относят к группе бензодиазепинов
(см. рис. 18.12). При приеме внутрь препарат хорошо всасывается (степень
абсорбции до 90%), биодоступность составляет 40%. Пик концентрации
в плазме наступает через 3 ч. Действие препарата развивается быстро —
через 30 мин после приема. Дилтиазем ацетилируется и в неизмененном
виде и в виде метаболитов выводится через кишечник, t½ 3–4 ч.
Побочные эффекты дилтиазема, как правило, обусловлены его вазодилатирующим действием:
● головная боль;
● головокружение;
● тахикардия;
● отеки;
● мышечная слабость.

Рис. 18.12. Химические структуры верапамила и дилтиазема

446

Часть II. Частная фармакология

18.5. ДРУГИЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ И ЭКСТРАСИСТОЛИИ
18.5.1. Аденозин
Аденозин — естественный нуклеозид, агонист аденозиновых А1-рецепторов (рис. 18.13). Быстро захватывается эритроцитами (специфический
нуклеозидный транспортер) и быстро разрушается энзимами люминальных
мембран эндотелиоцитов, поэтому обладает чрезвычайно коротким периодом полуэлиминации (t½ 10 с) и невысокой продолжительностью действия
(около 1 мин). Вводят внутривенно болюсно. В качестве противоаритмического средства применяется только при наджелудочковых тахиаритмиях
(например, при синдроме преждевременного возбуждения желудочков).
Антиаритмическое действие обусловлено способностью аденозина вызывать кратковременную атриовентрикулярную блокаду, приводящую к прекращению циркуляции возбуждения между
желудочками и предсердиями по механизму
reentry. Аденозиновые А1-рецепторы сопряжены с калиевыми каналами, и при их стимуляции возникает гиперполяризация,
что приводит к угнетению проводимости
атриовентрикулярного соединения, а также
к подавлению автоматизма синусного узла
и снижению сократимости миокарда. Последнее в виде кратковременной асистолии
относят к побочным эффектам препарата.
Рис. 18.13. Химическая струк- Кроме того, аденозин может вызывать натура аденозина
рушения дыхания (диспноэ).

18.5.2. Сердечные гликозиды
Противоаритмическим действием обладает препарат наперстянки
дигоксин. Его назначают в основном при тахисистолической форме мерцательной аритмии.
Мерцание предсердий обусловлено повышением их автоматизма
и беспорядочной циркуляцией возбуждения (см. рис. 18.5в). Частота
их сокращений достигает 300 в минуту. При этом естественная проводимость атриовентрикулярного соединения позволяет пропустить
только каждый 2-й или каждый 4-й импульс. Частота сокращения желудочков в такой ситуации составляет 150 (тахисистолическая форма

Глава 18. Антиаритмические средства

447

мерцательной аритмии) или 75 (нормосистолическая форма) ударов
в минуту соответственно.
Дигоксин снижает атриовентрикулярную проводимость — обладает отрицательным дромотропным эффектом. При этом даже неполная блокада
(переход от тахисистолической формы мерцательной аритмии к нормосистолической) способна нормализовать частоту сокращения желудочков.
В случае если дигоксин вызывает полную поперечную блокаду, мерцание
предсердий переходит в трепетание, а желудочки начинают сокращаться
в автономном (идиовентрикулярном) ритме. Роль водителя такого ритма
берет на себя группа кардиомиоцитов пучка Гиса, генерирующая импульсы с частотой 40–60 в мин. Сокращения желудочков урежаются, однако
при этом становятся более скоординированными, что положительно сказывается на гемодинамике.

18.5.3. Препараты калия и магния
Калия хлорид, наиболее эффективный в виде поляризующих смесей,
а также калия и магния аспарагинат (панангин♠ и аспаркам♠) используют
только при тахиаритмиях и экстрасистолии, обусловленных сниженной
концентрацией этих ионов в крови. Препарат вводят внутрь или внутривенно.
Побочные эффекты:
● парестезии;
● диспепсия;
● атриовентрикулярный блок.
Магния сульфат применяют для купирования мультиформной желудочковой тахикардии (аритмии типа «пируэт»). Вводят внутривенно.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. При экстрасистолии и тахиаритмиях применяют:
а) блокаторы натриевых каналов;
б) β-адреноблокаторы;
в) блокаторы кальциевых каналов;
г) М-холиноблокаторы;
д) блокаторы калиевых каналов.
2. Только при наджелудочковых тахиаритмиях применяют:
а) пропранолол;
б) верапамил;

448

Часть II. Частная фармакология

в) лаппаконитин;
г) нибентан;
д) аденозин.
3. Только при желудочковых экстрасистолиях применяют:
а) амиодарон;
б) мексилетин;
в) лидокаин;
г) лаппаконитин;
д) фенитоин.
4. Блокирует калиевые каналы, увеличивает эффективный рефрактерный период. В некоторой степени блокирует натриевые и кальциевые
каналы, а также β-адренорецепторы. Применяется при желудочковых
и наджелудочковых нарушениях ритма, стенокардии. В качестве побочных эффектов вызывает брадикардию, нарушение атриовентрикулярной проводимости, нарушение функций щитовидной железы,
отложение кристаллов в роговице:
а) верапамил;
б) амиодарон;
в) пропранолол;
г) лаппаконитин;
д) дизопирамид.
5. Обладает противоаритмической и противосудорожной активностью.
Существенно не влияет на сократимость миокарда и уровень артериального давления. Является препаратом выбора при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов:
а) лидокаин;
б) лаппаконитин;
в) фенитоин;
г) прокаинамид;
д) амиодарон.

Глава 19
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ

Недостаточность коронарного кровообращения (коронарная недостаточность) возникает в результате сужения просвета коронарных сосудов
(окклюзия атеросклеротическими бляшками, тромбообразование в области бляшек в коронарных сосудах) или в результате коронароспазма
(что выявляют гораздо реже). Патологическое состояние, обусловленное
коронарной недостаточностью, обозначают термином «ишемическая болезнь сердца». Ее основные клинические формы:
● хроническая (проявляется стенокардией);
● острая (проявляется инфарктом миокарда).
Кровоснабжение миокарда происходит через коронарные (венечные)
артерии. Их устья расположены в аорте непосредственно над створками аортального клапана. Каждая из коронарных артерий делится на две
ветви — субэндокардиальную (проходит между эндокардом и миокардом) и субэпикардиальную (проходит между эпикардом и миокардом)
(рис. 19.1). Обе системы (субэпикардиальная и субэндокардиальная) сообщаются друг с другом через коллатеральные сосуды. Такое коллатеральное
сообщение служит для локального перераспределения коронарного кровотока и способно (до некоторой степени) компенсировать возникающую
ишемию. Коронарный кровоток возможен в период диастолы. Во время
систолы он невозможен, поскольку устья коронарных артерий закрыты
створками аортального клапана, а сами коронарные сосуды сдавлены сокращающимся миокардом.
При «достаточном» коронарном кровотоке доставка кислорода к сердцу всегда адекватна потребности миокарда в кислороде. Потребность
сердца в кислороде — вариабельный параметр (так, при физической
или психоэмоциональной нагрузке она возрастает, в состоянии покоя
и положении лежа она снижается). Адекватность доставки кислорода
потребностям миокарда обусловлена взаимосвязанной регуляцией ра-

450

Часть II. Частная фармакология

Рис. 19.1. Схема коронарного кровообращения (пояснения в тексте)

боты сердца и тонуса коронарных сосудов. При увеличении работы сердца
интенсифицируется метаболизм АТФ. Если оксигенация кардиомиоцитов достаточна, происходит ресинтез АТФ. Если кровоток недостаточен,
вместо ресинтеза АТФ происходит дальнейший метаболизм циклических
аденозиновых нуклеотидов до аденозиндифосфата (АДФ), аденозинмонофосфата и аденозина. Продукты распада АТФ накапливаются в миокарде
(особенно в зоне ишемии) и за счет стимуляции пуриновых рецепторов
расширяют коронарные сосуды, что приводит к восстановлению адекватной доставки кислорода (кроме того, за счет стимуляции А1-рецепторов
аденозин снижает сократимость миокарда и проводимость). Таким образом, в норме доставка кислорода всегда адекватна потребности, поскольку
вещества, регулирующие как потребность, так и доставку, — последовательные звенья одной и той же метаболической цепи и вырабатываются
в эквивалентных количествах.
При коронарной недостаточности (например, при стенозирующем
атеросклерозе) просвет коронарного сосуда сужен атеросклеротической
бляшкой (рис. 19.2).
Доставка кислорода к тканям ниже места окклюзии затруднена. В результате локальной ишемии ниже атеросклеротической бляшки накапливаются метаболиты АТФ (аденозин и АДФ), расширяющие коронарные

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

451

Рис. 19.2. Нарушение коронарного кровотока при стенозирующем атеросклерозе

сосуды. Таким образом, ниже места окклюзии в условиях гипоксии коронарные сосуды расширены максимально, а доставка кислорода к миокарду недостаточна (ввиду механического препятствия). В результате
при физической нагрузке за счет дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду может возникнуть
приступ стенокардии напряжения. Ишемическая боль возникает в результате локальной стимуляции ванилоидных рецепторов протонами,
образующимися при гипоксии.

19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СТЕНОКАРДИИ
(АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Стенокардия (или angina pectoris — грудная жаба) проявляется приступами загрудинных болей сжимающего характера, локализованных
за грудиной и иррадиирующих в левую лопатку и руку. Болевой синдром
представляет собой приступ ишемической боли и возникает как следствие
дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду. В соответствии с причинами дисбаланса выделяют
следующие формы стенокардии.

452

Часть II. Частная фармакология

● Стенокардия напряжения (стабильная стенокардия, классическая стенокардия). Недостаточное поступление кислорода к тканям сердца
обусловлено стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов
(см. рис. 19.2). Приступы стенокардии возникают во время физического или эмоционального напряжения, когда повышается потребность миокарда в кислороде, а пораженные атеросклерозом сосуды
не могут адекватно расшириться и обеспечить необходимую доставку
кислорода. При этой форме стенокардии целесообразно применение
веществ, уменьшающих потребность миокарда в кислороде.
● Вазоспастическая стенокардия (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала). Дисбаланс между потребностью и доставкой обусловлен спазмом коронарных артерий. Коронароспазм (и, соответственно, приступ стенокардии) возникает спонтанно, без очевидных
провоцирующих факторов (при обычной физической нагрузке, в покое и даже во сне). Возможной причиной коронароспазма считают снижение синтеза эндотелиального релаксирующего фактора.
Вазоспастическая стенокардия встречается реже, чем стенокардия
напряжения (не более 1% случаев стенокардии). При этой форме
стенокардии целесообразно применение средств, расширяющих
коронарные сосуды.
● Нестабильная стенокардия. Нарушения трофики обусловлены массированным тромбообразованием в коронарных сосудах. Приступ
стенокардитической боли возникает в покое и плохо купируется
антиангинальными препаратами. Нестабильную стенокардию расценивают как прединфарктное состояние, которое требует назначения средств, препятствующих тромбообразованию (антиагреганты,
антикоагулянты, фибринолитики — см. гл. «Средства, влияющие
на гемостаз и тромбообразование»).
ЛС, применяемые при стенокардии, обозначают термином антиангинальные средства (от angina pectoris) и классифицируют в соответствии
с механизмом их влияния на дисбаланс потребности и доставки.
● Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду:
—органические нитраты;
—блокаторы кальциевых каналов;
—активаторы калиевых каналов;
—разные средства.
● Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде:
—β-адреноблокаторы;
—брадикардитические средства.

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

453

● Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду:
—коронарорасширяющие средства миотропного действия;
—коронарорасширяющие средства рефлекторного действия.
Антиангинальные средства применяют как для купирования приступов (при возникшем приступе с целью его прекращения), так и для систематического лечения (препарат применяют в период между приступами
с целью профилактики). Кроме антиангинальных средств, в лечении стенокардии применяют другие группы препаратов (антиагреганты, гиполипидемические средства, ангиопротекторы). Одна из новых, широко применяемых при стенокардии групп — средства, повышающие устойчивость
кардиомиоцитов к ишемии (кардиопротекторные средства).

19.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
и повышающие доставку кислорода
Органические нитраты
Антиангинальное действие органических нитратов обнаружено
в 1867 г. В настоящее время эта группа представлена препаратами нитроглицерина и органическими нитратами другой структуры. Нитроглицерин
рассматривают как эталонное средство в группе органических нитратов.
Его препараты широко применяют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.
Препараты нитроглицерина
Нитроглицерин (рис. 19.3) (нитроглицерол, глицерилтринитрат) —
бесцветная маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо
растворимая в спирте, эфире, хлороформе. При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку
ротовой полости, его действие развивается через 1–2 мин и продолжается около 30 мин (t½ составляет 1–4 мин). При таком пути введения

Рис. 19.3. Химические структуры некоторых органических нитратов

454

Часть II. Частная фармакология

нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается пресистемному метаболизму. В случае приема
внутрь при первом прохождении через печень инактивируется 40% нитроглицерина.
В виду указанных фармакокинетических особенностей, препараты нитроглицерина для сублингвального применения используют для купирования приступов стенокардии. С этой целью применяют: капсулы с 1%
масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,000 5 и 0,001 г; таблетки
нитроглицерина по 0,000 5 г; аэрозоль для сублингвального применения:
(нитроспрей-ICN♠, нитролингвал-аэрозоль♠ и др.), (1 доза — 0,000 4 г
нитроглицерина); 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют
по 1–2 капли на сахар).
С целью увеличения продолжительности действия созданы пролонгированные формы нитроглицерина. Их применяют для систематического
лечения стенокардии. В этом случае препарат используют в межприступный период с целью предупреждения (профилактики) приступов. К ним
относят микрокапсулированные таблетки, мазь и трансдермальные системы.
К таблетированным формам нитроглицерина относят нитрогранулонг♠,
нитронг♠, сустак форте♠ и др. При приеме микроинкапсулированных таблеток действие нитроглицерина начинается через 10–20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается
интенсивному пресистемному метаболизму, микроинкапсулированные
таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты
для сублингвального введения (не менее 0,005 г).
При применении дозированной 2% мази нитроглицерина (нитро-мазь
и др.) нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать через 30–40 мин. Продолжительность действия — до 5 ч.
Трансдермальная терапевтическая система представляет собой специальный пластырь (нитроперкутен ТТС♠, депонит♠ и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10–12 ч (1 см2 пластыря выделяет
в сутки 0,000 5 г нитроглицерина). При применении пластыря эффект развивается в среднем через 30 мин. Длительность эффекта зависит от срока
пребывания пластыря на коже.
Для купирования и профилактики приступов стенокардии можно
применять пленки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г
нитроглицерина (тринитролонг♠). При трансбуккальном (как и при сублингвальном) применении действие нитроглицерина начинается через
2 мин. При этом продолжительность действия тринитролонга♠ составляет
около 4 ч.

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

455

Механизм антиангинального действия нитроглицерина заключается
в одновременном уменьшении потребности миокарда в кислороде и увеличении доставки кислорода к миокарду.
Уменьшение потребности миокарда в кислороде связано с уменьшением работы сердца за счет снижения нагрузки на миокард, т. е. обусловлено экстракардиальными влияниями нитроглицерина (прямо на сердце
он не действует). Снижение нагрузки на сердце возникает вследствие
того, что нитроглицерин уменьшает тонус сосудов. Известно, что нитроглицерин — донатор NO.
NO (эндотелиальный релаксирующий фактор) выделяется в системный кровоток эндотелиоцитами капилляров в ответ на гипоксию.
Из крови он поступает в ангиомиоциты (гладкомышечные волокна
как емкостных, так и резистивных сосудов), где, частично преобразуясь
в S-нитрозотиолы, активирует цитозольную гуанилатциклазу, способствуя накоплению циклического гуанозинмонофосфата. Это приводит
к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток
и расслаблению ангиомиоцитов.
Высвобождаемый из нитроглицерина в системном кровотоке NO оказывает сосудорасширяющее (вазодилатирующее) действие. В результате
этого:
● снижается тонус емкостных сосудов (вен), уменьшаются венозный
возврат крови к сердцу и конечное диастолическое давление, изза чего снижается преднагрузка на сердце;
● снижается тонус резистивных сосудов (артерий), уменьшается
ОПСС и АД, и, как следствие, снижается постнагрузка на сердце.
Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению
работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде.
Повышение доставки кислорода к миокарду происходит за счет нескольких механизмов.
● При применении нитроглицерина расширяются крупные коронарные сосуды и коллатерали, но не расширяются мелкие коронарные
сосуды. Это приводит к перераспределению коронарного кровотока
в пользу ишемизированного участка (рис. 19.4).
● Снижение венозного возврата приводит к уменьшению диастолического напряжения стенки желудочков и уменьшению экстравазальной компрессии субэндокардиальных сосудов.
● Применение нитроглицерина приводит к угнетению центральных
звеньев коронаросуживающих рефлексов.
Помимо антиангинального действия нитроглицерин обладает антиагрегантной активностью, оказывает спазмолитическое действие на глад-

456

Часть II. Частная фармакология

Рис. 19.4. Перераспределение коронарного кровотока при действии нитроглицерина

кие мышцы внутренних органов (снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников).
Наиболее типичные побочные эффекты нитроглицерина обусловлены
его сосудорасширяющим действием — гипотензия (вплоть до коллапса),
как следствие — рефлекторная тахикардия, сильная головная боль, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Подобные
явления особенно выражены при первых приемах нитроглицерина. Впоследствии их интенсивность снижается. Так, головная боль со временем
прекращается, при этом антиангинальное действие нитроглицерина сохраняется. Передозировка нитроглицерина может вызвать метгемоглобинемию.
При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие
синдрома отмены, одно из проявлений которого — увеличение частоты
и тяжести приступов стенокардии.
Высвобождение NO из нитроглицерина (и прочих органических нитратов) происходит не спонтанно, а ферментативно, при участии тиоловых ферментов и тканевых сульфгидрильных групп. При истощении
резерва тиоловых групп выделение NO из нитроглицерина уменьшается,
и антиангинальное действие препарата снижается. Таким образом раз-

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

457

вивается толерантность к препаратам нитроглицерина. Она, как правило,
не возникает при применении короткодействующих форм нитроглицерина, однако существенна при применении пролонгированных форм нитроглицерина или нитросорбида♠. Для восстановления чувствительности
необходим 10–12-часовой интервал на протяжении суток, свободный
от приема нитроглицерина.
Нитроглицерин применяют не только при стенокардии. Внутривенное
капельное введение нитроглицерина показано при инфаркте миокарда.
Кроме того, в качестве вазодилататора его применяют при острой сердечной недостаточности. Для подобного применения существует раствор
нитроглицерина в ампулах.
Органические нитраты длительного действия
К этой группе препаратов относят изосорбида динитрат и изосорбида
мононитрат.
Изосорбида динитрат (нитросорбид♠, изокет♠, изокард♠, пролонгированные формы — изосорб ретард♠, кардикет♠) по действию сходен с нитроглицерином. Эффективен как при сублингвальном применении, так
и при приеме внутрь. При сублингвальном введении действие развивается через 2–5 мин, биодоступность составляет 60%. Продолжительность
действия 1–2 ч (продолжительность действия таблеток для разжевывания от 15 мин до 2 ч). При приеме внутрь действие развивается через
15–40 мин, биодоступность (ввиду пресистемного метаболизма) ниже,
чем при сублингвальном введении, и составляет 20%. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита
изосорбида-5-мононитрата (t½ составляет в среднем 2–4 ч). Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток 4–6 ч, при приеме пролонгированных таблеток — 8–12 ч. Механизм
антиангинального действия сходен с таковым нитроглицерина. Применяют изосорбида динитрат как для купирования, так и для профилактики
приступов стенокардии. Возможно применение при хронической сердечной недостаточности (в качестве вазодилататора при невозможности
применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Побочные эффекты изосорбида динитрата сходны с побочными эффектами
нитроглицерина, однако выражены в меньшей степени. Помимо таблетированных форм выпускают также препараты изосорбида динитрата
для внутривенного введения и накожного применения (трансдермальная
терапевтическая система нисоперкутен♠).
Изосорбида мононитрат (изомонат♠, моночинкве♠, оликард♠, пролонгированные формы — эфокс лонг♠, моночинкве ретард♠, оликард

458

Часть II. Частная фармакология

ретард♠) представляет собой активный метаболит изосорбида динитрата
(изосорбид-5-мононитрат). В основном схож с изосорбида динитратом,
однако обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полужизни. Антиангинальный эффект после приема
препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.
Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат способны вызывать
толерантность, а также перекрестную толерантность с препаратами нитроглицерина.
К препаратам с нитратоподобным действием относят производное
сиднонимина молсидомин (рис. 19.5) (корватон♠, сиднофарм♠) — пролекарство. Препарат применяют внутрь, биодоступность 60–70%. Выводится в основном почками, t½ составляет 0,85–2,35 ч. В процессе метаболических изменений в печени он превращается в фармакологически активное
соединение SIN-1, которое затем неэнзиматическим путем преобразуется в нестойкий метаболит SIN-1А, непосредственно выделяющий NO. Механизм
антиангинального действия аналогичен таковому у нитратов. Молсидомин применяют
для профилактики приступов стенокардии.
Побочные эффекты такие же, как у нитраРис. 19.5. Химическая струк- тов, но менее выражены, толерантность развивается в меньшей степени.
тура молсидомина

Блокаторы кальциевых каналов
Общая классификация блокаторов кальциевых каналов представлена
в предыдущей главе. При стенокардии применяют препараты первых трех
классов (фенилалкиламины, дигидропиридины и бензотиазепины). Все
три класса соединений избирательно блокируют потенциалзависимые
кальциевые каналы L-типа.
Потенциалзависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации клеточной мембраны. Они состоят из α1-, α2-, β- и γ-субъединиц;
α1-субъединица — потенциалочувствительный сенсор, его могут блокировать ЛВ. Потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа расположены в кардиомиоцитах и ангиомиоцитах (гладкомышечных клетках)
резистивных сосудов.
Кальциевые каналы сердца и сосудов проявляют неодинаковую чувствительность к фенилалкиламинам, дигидропиридинам и бензотиазепинам. Так, фенилалкиламины действуют главным образом на сердце, дигидропиридины — на сосуды, бензотиазепины — и на сердце,
и на сосуды. Все три группы блокаторов кальциевых каналов обладают

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

459

смешанным механизмом антиангинального действия (уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода
к миокарду). Однако, поскольку разные препараты неодинаково действуют на сердце и сосуды, существуют некоторые различия в механизмах антиангинального действия трех указанных групп блокаторов
кальциевых каналов.
Верапамил (изоптин♠) относят к группе фенилалкиламинов. При приеме внутрь легко и полно (90% от принятой дозы) всасывается в системный
кровоток. Однако биодоступность верапамила составляет всего 20–35%
(за счет пресистемной элиминации). Действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8–10 ч. Выделяется с мочой
и желчью (3–4% в неизмененном виде), t½ составляет 3–7 ч.
Механизм антиангинального действия верапамила включает следующие компоненты.
● Блокирует кальциевые каналы кардиомиоцитов, в результате чего
уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, уменьшается
работа сердца и снижается потребность миокарда в кислороде.
● Блокирует кальциевые каналы ангиомиоцитов (гладких мышц) резистивных сосудов, они расширяются, снижаются ОПСС и постнагрузка, в результате чего уменьшается потребность миокарда
в кислороде.
● Блокирует кальциевые каналы ангиомиоцитов коронарных сосудов,
в результате они расширяются, и увеличивается доставка кислорода
к миокарду.
В качестве антиангинального средства верапамил эффективен при стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии. Кроме того, его
применяют в качестве противоаритмического препарата при суправентрикулярных аритмиях (антиаритмическое средство IV класса).
Побочные эффекты: атриовентрикулярная блокада, чрезмерное ослабление сердечных сокращений, гипотензия, головокружение, тошнота,
рвота. Продолжительность действия препаратов (капсул и таблеток) с замедленным высвобождением верапамила —24 ч.
Дилтиазем (алдизем♠, кардил♠) — производное бензотиазепина. Хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20–35% вследствие пресистемного метаболизма.
Действие развивается через 30 мин. Выводится преимущественно кишечником, t½ составляет 3–4 ч. Механизм антиангинального действия
и показания к применению аналогичны таковым верапамила. В качестве
побочных эффектов вызывает гипотензию, тахикардию, головную боль,
отеки, мышечные спазмы.

460

Часть II. Частная фармакология

Нифедипин (адалат♠, коринфар♠, кордафлекс♠) — производное дигидропиридина (рис. 19.6). При приеме внутрь легко всасывается из кишечника (абсорбция 90%). Биодоступность составляет 50%. Максимальная
концентрация в плазме крови устанавливается через 1–3 ч. Действие начинается через 15–20 мин, достигает максимума через 1–2 ч и продолжается 6–8 ч. Метаболизируется в печени, выводится в основном через
почки (t½ состаляет 2–4 ч). Механизм антиангинального действия нифедипина (и прочих дигидропиридинов) отличается тем, что препарат
не оказывает прямого влияния на сердце, и его антиангинальное действие
связано с влиянием на резистивные сосуды большого круга кровообращения и коронарные сосуды. В качестве антиангинального препарата
нифедипин эффективен при вазоспастической стенокардии и стенокардии напряжения. Кроме того, нифедипин применяют в качестве антигипертензивного средства. Побочные эффекты: гипотензия, рефлекторная
тахикардия, отеки лодыжек.
В настоящее время при терапии стенокардии предпочтение отдают
дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов длительного действия. При их применении менее выражены нежелательные гемодинамические и рефлекторные реакции. Кроме того, более редкое назначение
позволяет увеличить комплаэнтность пациентов (четкое выполнение
врачебных назначений).
Амлодипин (норваск♠) — производное дигидропиридина (рис. 19.7).
При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность составляет
64–80%. Максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч.
С белками плазмы связывается на 97,5%. Характерная особенность амлодипина — большой период полуэлиминации (t½ —35–50 ч). Это позволяет
назначать препарат 1 раз в сутки. Механизм действия, применение и побочные эффекты сходны с нифедипином.

Рис. 19.6. Химическая структура
нифедипина

Рис. 19.7. Химическая структура
амлодипина

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

461

Помимо органических нитратов и блокаторов кальциевых каналов
в группу антиангинальных средств, одновременно снижающих потребность миокарда в кислороде и повышающих доставку кислорода к миокарду, относят амиодарон и новый активатор калиевых каналов никорандил*.
Фармакокинетика и фармакодинамика амиодарона подробно описаны
в предыдущей главе. Препарат эффективен при стабильной и вазоспастической стенокардии. Его применяют в качестве антиангинального
средства, а также в качестве противоаритмического средства (III класса)
при тахиаритмиях и экстрасистолии любой локализации.
Никорандил (коронель) активирует (открывает) калиевые каналы
гладкомышечных клеток сосудов (рис. 19.8). При этом происходит
гиперполяризация мембран ангиомиоцитов. Это приводит к закрытию потенциалзависимых кальциевых каналов и снижению входа Са2+
в ангиомиоциты резистивных сосудов.
Кроме того, никорандил обладает нитратоподобным действием (увеличивает высвобождение NO). В результате
снижается тонус артерий и вен, расширяются коронарные сосуды. Препарат
применяют при стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, Рис. 19.8. Химическая структура
никорандила
артериальной гипертензии.

19.1.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
В эту группу входят β-адреноблокаторы и брадикардитические (брадикардические) средства.

β-Адреноблокаторы
β-Адреноблокаторы — препараты выбора при стенокардии напряжения. С них начинают лечение больных стабильной стенокардией.
Механизм антиангинального действия связан с тем, что они блокируют
β1-адренорецепторы сердца, что приводит к снижению силы и частоты
сердечных сокращений. При этом работа сердца уменьшается и снижается его потребность в кислороде. Описанный механизм характерен
как для кардиоселективных адреноблокаторов (атенолол, метопролол, бисопролол, талинолол), так и для неселективных β1-, β2-адреноблокаторов
(пропранолол) (см. главу «β-Адреноблокаторы»).
Для препаратов неселективного действия (пропранолол ) характерна также способность перераспределять коронарный кровоток

462

Часть II. Частная фармакология

в пользу ишемизированного участка. Это связано с тем, что при блокаде β 2-адренорецепторов повышается тонус не пораженных атеросклерозом коронарных сосудов (просвет сосудов в области бляшки
не изменяется). Кроме того, при длительном (не менее недели) применении β-адреноблокаторы снижают АД и уменьшают нагрузку
на сердце, что также способствует уменьшению потребности миокарда
в кислороде.
В качестве антиангинальных средств β-адреноблокаторы применяют
при стенокардии напряжения с целью профилактики приступов. При вазоспастической стенокардии они противопоказаны, поскольку могут повышать тонус коронарных сосудов. Кроме того, β-адреноблокаторы применяют в качестве противоаритмических средств (класс II), в качестве
антигипертензивных средств, а также при хронической застойной сердечной недостаточности (II–III функциональные классы). Из побочных
эффектов β-адреноблокаторов при их применении в качестве антиангинальных средств следует отметить снижение атриовентрикулярной проводимости, чрезмерное снижение силы и частоты сердечных сокращений,
артериальную гипотензию. Для неселективных препаратов характерны
бронхоспазм и спазм периферических сосудов (похолодание конечностей,
головная боль). При резком прекращении приема β-адреноблокаторов
может возникнуть синдром отмены в виде учащения и усиления приступов стенокардии.
Небиволол (небилет ♠) не только селективно блокирует β 1-адренорецепторы, но и увеличивает высвобождение NО клетками эндотелия с последующей вазодилатацией. Индекс блокирования
β-адренорецепторов (β1/β2) у небиволола составляет 293 (в то время
как у атенолола — 15, а пропранолола — 1,9). Препарат обладает длительным действием, назначается 1 раз в сутки. Сходный режим дозирования
(1 раз в сутки) имеет бисопролол (конкор♠).
β-Адреноблокаторы часто комбинируют с нитратами. Такую комбинацию считают целесообразной, так как β-адреноблокаторы устраняют
вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию, а нитраты препятствуют вазоспастическому действию β-адреноблокаторов (в результате
которого могут увеличиваться конечное диастолическое давление и объем
левого желудочка).

Брадикардитические средства
К группе брадикардитических (брадикардических) средств относят
ивабрадин, алинидин♠ и фалипамил♠. Они угнетают автоматизм синусового
узла, в результате чего снижают частоту сердечных сокращений, не оказы-

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

463

вая существенного влияния на сократимость миокарда (что ценно при лечении стенокардии у лиц с сердечной недостаточностью). В результате
брадикардии уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин (кораксан♠) (рис. 19.9) после приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет 40%, максимальная концентрация в плазме крови устанавливается через 1,5 ч. С белками плазмы
связывается на 70%. Метаболизируется в печени (цитохром р-4503А4),
в ходе метаболических превращений образует активный метаболит
(N-десметилированный дериват). Выводится с мочой и калом, t½ составляет 2 ч. Механизм брадикардитического действия ивабрадина связан
с избирательной блокадой If-каналов клеток синусового узла, что приводит к пролонгированию спонтанной диастолической деполяризации.
Брадикардия, вызываемая препаратом, не сопровождается снижением
проводимости (внутрипредсердной, предсердно-желудочковой, внутрижелудочковой) и сократимости желудочков. АД также не снижается. Увеличение продолжительности диастолы приводит к увеличению
магистрального и коллатерального кровотока. Типичный побочный эффект — фотопсии (изменение световосприятия, проявляющееся вспышками света в поле видения), связанные с блокадой If-каналов в сосудах
сетчатки. Фотопсии не приводят к морфологическим изменениям сосудов и, как правило, самопроизвольно прекращаются (в течение 2 мес)
на фоне приема препарата.

Рис. 19.9. Химическая структура ивабрадина

464

Часть II. Частная фармакология

19.1.3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
Эта группа препаратов представлена коронарорасширяющими средствами миотропного и рефлекторного действия.
Дипиридамол (рис. 19.10) (курантил♠, персантин♠) — производное пиримидина, относят к коронарорасширяющим средствам миотропного
действия. При приеме внутрь всасывается в желудке и кишечнике. Максимальная концентрация в крови устанавливается через 1 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Основной путь метаболизма — глюкуронирование в печени. В виде глюкуронидов выводится через почки;
t½ составляет 20–30 мин. Коронарорасширяющий эффект дипиридамола
связан с его способностью повышать содержание аденозина в миокарде.
Это обусловлено угнетением обратного захвата аденозина (кардиомиоцитами, эндотелиоцитами, эритроцитами), а также ингибированием фермента аденозиндезаминазы, разрушающей аденозин. Накапливающийся
в результате действия дипиридамола аденозин за счет стимуляции аденозиновых А2-рецепторов расширяет коронарные сосуды и увеличивает
доставку кислорода к миокарду. Следует особо подчеркнуть, что в очагах
ишемии концентрация аденозина и так достаточно высока. Коронарные
сосуды ниже мест атеросклеротической окклюзии уже расширены максимально. Таким образом, при применении дипиридамола накопление
аденозина и расширение им коронарных сосудов происходит, главным
образом, в неишемизированных участках миокарда. При этом возникают
перераспределение коронарного кровотока в пользу неишемизированных
участков и ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков —
феномен «обкрадывания» (рис. 19.11).

Рис. 19.10. Химическая структура дипиридамола

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

465

Рис. 19.11. Перераспределение коронарного кровотока при действии дипиридамола

В виду указанных выше особенностей дипиридамол показан к применению только при вазоспастической стенокардии. Кроме того, способность дипиридамола вызывать феномен «обкрадывания» используется
для диагностики скрытых форм коронарной недостаточности. С этой
целью пациенту после приема дипиридамола проводят велоэргометрическую пробу с регистрацией ЭКГ. При наличии скрытого атеросклероза
коронарных сосудов на ЭКГ, при физической нагрузке выявляют признаки гипоксии миокарда (элевация сегмента S–T). Помимо антиангинального действия дипиридамол оказывает умеренное антиагрегантное
действие (см. главу «Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов»),
что способствует улучшению микроциркуляции в миокарде и расценивается как положительное качество препарата.
Валидол♠ представляет собой 25–30% раствор ментола в ментиловом
эфире изовалериановой кислоты. Ментол раздражает рецепторы слизистой оболочки в подъязычной области, что может вызвать рефлекторное
расширение коронарных сосудов. Препарат при стенокардии оказывает
слабое и непостоянное действие. Применяют сублингвально для купирования приступов при легких и начальных формах стенокардии. Выпускают в растворе, капсулах или таблетках.

466

Часть II. Частная фармакология

19.1.4. Кардиопротекторные средства
Кардиопротекторные средства повышают устойчивость кардиомиоцитов к ишемии, нормализуя их энергетический баланс.
Ишемия вызывает в миокарде ряд метаболических изменений. Уменьшение количества АТФ приводит к нарушению функционирования АТФзависимых калиевых каналов и таким образом способствует нарушению
трансмембранного транспорта калия, натрия и кальция. Усиление анаэробного гликолиза и активация окисления жирных кислот приводят
к ацидозу и накоплению свободных радикалов, оказывающих цитотоксическое действие.
Триметазидин (предуктал♠) при приеме внутрь хорошо всасывается
из ЖКТ (рис. 19.12). Легко проникает через гистогематические барьеры,
мало (1%) связывается с белками плазмы, выводится в основном через
почки, t½ составляет 6 ч. При приеме по 20 мг 3 раза в сутки стационарная
концентрация в плазме крови устанавливается через 24 ч. Триметазидин
оптимизирует нарушенный энергетический метаболизм кардиомиоцитов. Препарат подавляет β-окисление жирных кислот в митохондриях
за счет ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы и таким образом сдвигает
окислительные реакции в митохондриях в сторону окисления глюкозы.
Нормализация окисления глюкозы обеспечивает более полноценный
синтез АТФ и восстанавливает ее запасы. Это приводит к нормализации
трансмембранных ионных токов (нормализуется концентрация ионов К+
и уменьшается перегрузка кардиомиоцитов ионами Na+ и Са2+), что положительно сказывается на сократимости миокарда. Активация аэробного
гликолиза уменьшает явления ацидоза, а угнетение окисления жирных
кислот уменьшает накопление свободных радикалов, что приводит к цитопротекторному действию. Кровоснабжение миокарда и общая гемодинамика не изменяются. Применение триметазидина при стенокардии
уменьшает частоту приступов, увеличивает толерантность к физической
нагрузке и уменьшает потребление нитратов. Препарат хорошо переносится и редко вызывает побочные эффекты.
Возможны расстройства функций ЖКТ.
В комплексной терапии стенокардии
с целью профилактики ишемических осложнений (инфаркт миокарда) широко
применяют антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) и гиРис. 19.12. Химическая структура полипидемические средства из группы
триметазидина
статинов (симвастатин, правастатин).

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения

467

19.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОМ
КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) подразумевается
наличие симптоматики, позволяющей заподозрить развитие у пациента
либо нестабильной стенокардии, либо инфаркта миокарда. Выделяют
следующие формы ОКС:
● острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, что характерно
для развития трансмурального инфаркта миокарда;
● острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, что предполагает наличие нестабильной стенокардии или мелкоочагового субэндокардиального инфаркта (при увеличении в крови уровня тропонина
Т и I, а также креатинкиназы).
Введение термина ОКС было обусловлено тем, что начальные проявления и некоторые принципы лечения вышеуказанных заболеваний
часто схожи. Использование данного термина в клинической практике
позволяет облегчить диагностику и, как следствие, ускорить оказание медицинской помощи на догоспитальном этапе и сразу после поступления
больного в стационар.
Для борьбы с болевым синдромом применяют: нейролептанальгезию (фентанил + дроперидол), опиоидные анальгетики (морфин и др.),
неопиоидный анальгетик из группы средств для ингаляционного наркоза — азота закись♠. Частое осложнение острого периода инфаркта миокарда — желудочковые аритмии (экстрасистолы, способные привести
к фибрилляции с последующей асистолией). С целью их купирования
применяют противоаритмическое средство класса IВ — лидокаин, устраняющий экстрасистолы не снижая сократительную активность желудочков. Для гемодинамической разгрузки сердца и профилактики острой
сердечной недостаточности внутривенно вводят нитроглицерин. С первых часов острого периода инфаркта миокарда проводят профилактику
тромбообразования. С этой целью применяют антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), антикоагулянты
прямого действия — гепарин (при ОКС с подъемом сегмента ST), надропарин кальция (фраксипарин♠), ривароксабан, дабигатрана этексилат,
которые впоследствии могут быть заменены антикоагулянтами непрямого действия (аценокумарол, варфарин). При ОКС с подъемом сегмента ST для растворения свежих тромбов применяют фибринолитические
средства (стрептокиназа, алтеплаза). Кроме того, могут применяться различные средства симптоматической терапии. Их подбор индивидуален
в каждом конкретном случае.

468

Часть II. Частная фармакология

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Средства, одновременно уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода к миокарду:
а) дипиридамол;
б) нитроглицерин;
в) амлодипин;
г) пропранолол;
д) верапамил.
2. Антиангинальное действие нитроглицерина обусловлено:
а) уменьшением преднагрузки на сердце;
б) уменьшением постнагрузки на сердце;
в) перераспределением коронарного кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда;
г) уменьшением экстравазальной компрессии субэндокардиальных
сосудов;
д) уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет брадикардии.
3. Побочные эффекты нитроглицерина:
а) ортостатический коллапс;
б) головная боль;
в) головокружение;
г) рефлекторная тахикардия;
д) рефлекторная брадикардия.
4. Антиангинальное действие пропранолола обусловлено:
а) снижением силы сердечных сокращений;
б) снижением ЧСС;
в) расширением коронарных сосудов.
5. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС.
Не оказывает существенного влияния на силу сердечных сокращений
и коронарный кровоток. В качестве побочного действия вызывает
фотопсии:
а) нитроглицерин;
б) атенолол;
в) никорандил;
г) ивабрадин;
д) амлодипин.

Глава 20
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
(АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Уровень АД — одна из важнейших констант в организме. Его стабильный уровень обеспечивают:
● сердечный выброс;
● ОПСС;
● объем циркулирующей крови;
● в меньшей степени на АД влияют вязкость и электролитный состав
крови.
При изменении одного из указанных факторов другие стремятся к компенсаторному изменению в противоположном направлении. Ключевое
значение в координации этих изменений имеют симпатоадреналовая
и ренин-ангиотензиновая системы.
В норме АД у человека составляет 120 мм рт.ст. (систолическое) и 80 мм
рт.ст. (диастолическое). Под артериальной гипертензией понимают устойчивое повышение АД выше 140 мм рт.ст. (систолическое) и 90 мм рт.ст.
(диастолическое). Артериальная гипертензия может быть первичной (эссенциальной) и вторичной (симптоматической).
Эссенциальную гипертензию (гипертоническую болезнь) регистрируют у 15–30% населения индустриально развитых регионов. Повышение
АД при этом — основной симптом заболевания. Вторичная гипертензия
встречается при заболеваниях почек, феохромоцитоме, эндокринных
расстройствах. Гипертензия приводит к гипертрофии левого желудочка, концентрическому отложению холестерина в сосудах (коронарных,
почечных, мозговых, сетчатки) и, таким образом, создает риск развития
инфаркта миокарда и инсультов.
Для снижения и поддержания АД на нормальном уровне применяют
антигипертензивные средства. Их классифицируют в соответствии с основными принципами антигипертензивного действия.

470

Часть II. Частная фармакология

● Антигипертензивные средства нейротропного действия:
—средства, понижающие тонус вазомоторных центров;
—ганглиоблокаторы;
—симпатолитики;
—адреноблокаторы.
● Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы:
—средства, угнетающие секрецию ренина;
—ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ);
—блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа.
● Антигипертензивные средства миотропного действия:
—блокаторы кальциевых каналов;
—активаторы калиевых каналов;
—донаторы оксида азота (NO);
—препараты различных фармакологических групп.
● Диуретики.

20.1. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Нейротропные антигипертензивные средства уменьшают активирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую
систему.
Симпатическая нервная система оказывает стимулирующее действие на работу сердца и тонус кровеносных сосудов. За счет активации
адренергической иннервации увеличивается работа сердца (стимуляция
β1-адренорецепторов сократительных и атипичных кардиомиоцитов)
и повышается ОПСС (стимуляция α1-адренорецепторов гладких мышц
резистивных сосудов). Симпатическая нервная система оказывает автономное тоническое влияние, а кроме того, выступает как одно из эфферентных звеньев барорецепторного прессорно-депрессорного рефлекса.
Барорефлекс возникает при внезапных изменениях АД и быстро (в течение нескольких секунд) их компенсирует. При внезапном повышении
АД усиливается стимуляция барорецепторов дуги аорты и каротидных
клубочков. Это приводит к увеличению афферентной импульсации в ядро
солитарного тракта продолговатого мозга (импульс от дуги аорты идет
по афферентным волокнам блуждающего нерва, а от синокаротидной
зоны — по нерву Геринга, затем — по афферентным волокнам языкоглоточного нерва). Стимуляция ядра солитарного тракта активирует ядро
блуждающего нерва и угнетает активность сосудодвигательного центра

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

471

(с ним ядро солитарного тракта связано через тормозный интернейрон,
рис. 20.1). Угнетение сосудодвигательного центра приводит к снижению
нисходящих адренергических влияний на сердце (через β1 адренорецепторы) и резистивные сосуды (через α1-адренорецепторы). Работа сердца снижается, тонус резистивных сосудов уменьшается, и повышенное
АД возвращается к норме (барорецепторный депрессорный рефлекс).
При внезапном снижении АД (например, при резком переходе из положения лежа в положение стоя) барорефлекс действует в обратном направлении (как барорецепторый прессорный рефлекс).
Барорефлекс — один из важнейших компенсаторных факторов, поддерживающих АД в диапазоне нормальных значений. Однако при неконтролируемом повышении АД чувствительность барорецепторов быстро
(в течение 1–2 сут) понижается. В этом случае повышенное давление начинает восприниматься барорецепторами как норма, а медикаментозное
понижение АД (до нормальных значений) — как гипотензия. Это приводит к включению компенсаторных систем повышения АД (рефлекторная
тахикардия, задержка воды в организме и др.), снижающих эффективность антигипертензивной терапии.
Поскольку симпатическая нервная система иннервирует как сердце,
так и сосуды, большинство нейротропных средств снижают АД за счет одновременного уменьшения сердечного выброса и снижения ОПСС. В результате, как правило, в качестве побочного действия эти препараты вызывают задержку жидкости в организме (попытка компенсации снижения
давления). По локализации действия нейротропные антигипертензивные
средства подразделяют на средства центрального действия и средства периферического действия. Нейротропные антигипертензивные средства
центрального действия понижают тонус вазомоторных центров.

20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров
К антигипертензивным средствам центрального действия относят метилдопу, клонидин, гуанфацин, моксонидин. Принципиальный механизм
их действия сходен. Они снижают тонус вазомоторных центров за счет
активации ядра солитарного тракта (см. рис. 20.1).
Вазомоторный (сосудодвигательный) центр — сложное образование, находящееся в ростральных и вентролатеральных отделах продолговатого
мозга. Он состоит из нескольких функциональных зон, среди которых
следует отметить вазоконстрикторную (С-1), кардиоакселерирующую
и сенсорную. Сенсорная зона представлена ядром солитарного тракта, собирающим афферентную импульсацию от волокон блуждающего

Рис. 20.1. Механизмы действия средств, снижающих тонус вазомоторных центров

Метилнорадреналин

472
Часть II. Частная фармакология

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

473

и языкоглоточного нервов. На телах нейронов ядра солитарного тракта
обнаружены имидазолиновые I1-рецепторы (их эндогенный лиганд —
агмантин — декарбоксилированный аргинин) и α2-адренорецепторы.
При стимуляции I1-рецепторов и α2-адренорецепторов ядро солитарного
тракта возбуждается и стимулирует тормозные интернейроны, подавляющие активность вазоконстрикторной и кардиоакселерирующей зон вазомоторного центра (они осуществляют симпатическую иннервацию сердца
и сосудов). Таким образом, стимуляция ядра солитарного тракта приводит
к подавлению тонуса симпатической иннервации сосудов и сердца.
Активация ядра солитарного тракта происходит с помощью различных механизмов (см. рис. 20.1). Метилдопа в организме превращается
в α-метилнорадреналин и стимулирует α2-адренорецепторы; клонидин
и гуанфацин прямо стимулируют как α2-адренорецепторы, так и имидазолиновые I1-рецепторы, а моксонидин избирательно стимулирует имидазолиновые I1-рецепторы ядра солитарного тракта. Это приводит к угнетению
вазомоторных центров, снижению импульсации адренергических волокон, иннервирующих кровеносные сосуды и сердце. Уменьшение тонуса
сосудов приводит к снижению ОПСС, а уменьшение работы сердца приводит к снижению сердечного выброса. Кроме того, уменьшение импульсации симпатических волокон приводит к снижению секреции ренина.
Клонидин (клофелин♠, гемитон♠) при приеме внутрь хорошо всасывается, выраженный гипотензивный эффект развивается в течение 2–4 ч
и сохраняется около 5 ч. Общая продолжительность действия составляет
6–12 ч. Легко проникает через ГЭБ. Выводится почками в неизмененном
виде, t½ составляет 12 ч. Клонидин применяют как для систематического
лечения артериальной гипертензии, так и для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии
препарат назначают в таблетках внутрь 2 раза в сутки. Кроме того, применяют трансдермальную терапевтическую систему (полимерный пластырь
с дозировкой на 7 дней, наклеивают 1 раз в неделю). Для купирования
гипертензивного криза клонидин назначают в таблетках под язык. Кроме
того, возможно применение 0,01% раствора клонидина в вену, под кожу
или в мышцу. Однако при внутривенном введении клонидин может вызвать кратковременное повышение АД (за счет стимуляции α2 адренорецепторов кровеносных сосудов). Из побочных эффектов при систематическом применении клонидина отмечают сухость во рту, седативный
эффект, депрессию, сонливость, головокружение, задержку натрия,
жидкости, появление отеков, запоры. Клонидин потенцирует действие
снотворных средств наркотического типа и этилового спирта (это может
быть использовано в криминальных целях). При резком прекращении

474

Часть II. Частная фармакология

приема клонидина возникает синдром отмены, который выражается
в развитии гипертензивного криза. Поэтому отмену препарата производят с постепенным снижением дозы в течение 7–10 дней. Из других
свойств препарата следует отметить способность снижать внутриглазное
давление за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости (применяют в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы),
а также болеутоляющее действие (применяют в качестве неопиоидного
анальгетика центрального действия).
Гуанфацин (эстулик♠) действует подобно клонидину, но более продолжительно (длительность гипотензивного эффекта — 24 ч). Назначают
1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина.
Седативный эффект, вероятность развития синдрома отмены при приеме
гуанфацина менее выражены, чем у клонидина.
Метилдопу применяют внутрь, биодоступность составляет не более 50%. После прохождения через ГЭБ метилдопа превращается
в α-метилдофамин, а затем в α-метилнорадреналин, стимулирующий
α2-адренорецепторы нейронов ядра солитарного тракта. Это приводит
к снижению тонуса сосудодвигательного центра и уменьшению ОПСС
и сердечного выброса, в связи с чем снижается АД. Антигипертензивный
эффект наступает через 3–5 ч и продолжается в течение суток. В качестве
побочных эффектов отмечают седативное действие, сонливость, сухость
во рту, ортостатическую гипотензию, задержку натрия и воды в организме, отеки, запоры, возможны нарушение функции печени, паркинсонизм,
лейкопения, гемолитическая анемия, нарушения половых функций и др.
Наряду с клонидином и гуанфацином метилдопу относят к I поколению
гипотензивных препаратов центрального действия. Присущие им побочные эффекты, трудности в дозировании и развитие синдрома отмены
ограничивают их применение. Метилдопа — препарат для лечения гипертензии при беременности.
Моксонидин (цинт♠, физиотенз♠) — производное имидазолина (рис. 20.2).
При приеме внутрь препарат быстро всасывается из кишечника, биодоступность составляет 88%. Максимальную концентрацию в плазме крови регистрируют через 1 ч после приема, интервал между достижением максимальной концентрации в плазме и выраженным снижением АД составляет 2–4 ч.
В ходе метаболических преобразований образуются 2 активных метаболита
с низкой специфической активностью. 60% введенной дозы выводятся почками в неизмененном виде. Продолжительность действия моксонидина
составляет более 12 ч. Моксонидин применяют для систематического лечения артериальной гипертензии, при этом суточную дозу (0,4 мг) делят
на 2 приема. Из побочных эффектов отмечают седативное действие, сла-

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

бость, утомляемость, сухость во рту, ангионевротический отек, синдром отмены. Однако эти эффекты выражены в значительно
меньшей степени, чем при применении
клонидина или гуанфацина. Это обусловлено большей избирательностью моксонидина
к имидазолиновым I1-рецепторам и относительно меньшим сродством к центральным
α2 адренорецепторам.

475

Рис. 20.2. Химическая структура моксонидина

20.1.2. Ганглиоблокаторы
Антигипертензивное действие ганглиоблокаторов связано с блокадой NN-холинорецепторов симпатических ганглиев (рис. 20.3). Это
приводит к уменьшению тонуса артериальных сосудов и снижению АД,
расширению вен и снижению венозного давления. Последнее может
привести к ортостатическому коллапсу и рефлекторной тахикардии.
Вместе с тем, не обладая избирательностью, ганглиоблокаторы блокируют также NN-холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Это
проявляется побочными эффектами, такими как паралич аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря. В настоящее
время ганглиоблокаторы (несмотря на высокую эффективность) в значительной мере утеряли самостоятельное значение как группа антигипертензивных средств.
Азаметония бромид (пентамин♠) и гексаметоний♠ применяют для купирования гипертензивных кризов (продолжительность действия 2,5–3 ч),
триметафан♠ и трепирия йодид♠ (гигроний♠) применяют для управляемой
гипотензии (продолжительность действия 10–20 мин).

20.1.3. Симпатолитики
Антигипертензивное действие симпатолитиков (резерпин, гуанетидин)
связано с истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон. В результате возникает симпатическая «денервация»
сердца и сосудов. Снижение сердечного выброса и ОПСС приводит
к понижению АД (см. рис. 20.3). Антигипертензивное действие симпатолитиков развивается постепенно и достигает максимума через 1–2 нед.
Симпатическая денервация ЖКТ приводит к функциональному преобладанию парасимпатических влияний и, как результат, к побочным
эффектам: увеличение секреции пищеварительных желез и моторики

476

Часть II. Частная фармакология

Рис. 20.3. Механизмы действия средств, регулирующих тонус сосудов и объем
циркулирующей крови

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

477

(диарея, обострение язвенной болезни). Кроме того, симпатолитики
могут вызывать заложенность носа и ортостатический коллапс (наиболее характерен для гуанетидина). Резерпин, истощая запасы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС, может вызывать сонливость,
паркинсонизм и психическую депрессию. В настоящее время симпатолитик резерпин применяют, главным образом, в составе комбинированных антигипертензивных средств: адельфан-эзидрекс♠, кристепин♠,
трирезид К♠ (см. ниже).

20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы
В качестве антигипертензивных средств применяют α-адреноблокаторы,
β-адреноблокаторы и α-, β-адреноблокаторы.

β-Адреноблокаторы
β-Адреноблокаторы представлены:
блокаторами β1-адренорецепторов: атенолол (те● избирательными
нормин♠), бетаксолол (локрен♠), бисопролол (конкор♠), небиволол
(небилет♠), метопролол, талинолол;
блокаторами β1-, β2-адренорецепторов: пропрано● неизбирательными
лол (анаприлин♠), надолол (коргард♠).
Общие для всех β-адреноблокаторов механизмы антигипертензивного
действия следующие:
● блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к снижению силы
и частоты сердечных сокращений, уменьшению сердечного выброса
и снижению систолического давления;
● блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек
приводит к уменьшению выделения ренина и снижению активности
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; уменьшение вазоконстрикторного действия ангиотензина II обусловливает расширение кровеносных сосудов, снижение ОПСС и диастолического
давления;
● применение β-адреноблокаторов восстанавливает чувствительность
барорецепторного депрессорного рефлекса (см. рис. 20.3).
Кроме того, блокада пресинаптических β2-адренорецепторов приводит
к уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических волокон и уменьшению адренергической иннервации кровеносных сосудов. В дополнение к этому пропранолол оказывает угнетающее
действие на ЦНС, а небиволол (рис. 20.4) стимулирует выделение NO
эндотелием сосудов.

478

Часть II. Частная фармакология

α-, β-Адреноблокаторы
Карведилол (дилатренд♠) (рис. 20.4) и лабеталол неселективно блокируют β-адренорецепторы и селективно α1-адренорецепторы. Блокада
α1 адренорецепторов приводит к снижению тонуса кровеносных сосудов,
а блокада β-адренорецепторов — к снижению секреции ренина и работы
сердца. В результате АД снижается без выраженной рефлекторной тахикардии.
Лабеталол применяют внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии и внутривенно при гипертензивных кризах.
Карведилол помимо антигипертензивного действия обладает также
антиоксидантной и гиполипидемической активностью. Его применяют
внутрь при гипертонической болезни и хронической застойной сердечной
недостаточности (см. гл. «Средства, применяемые при сердечной недостаточности»).

Рис. 20.4. Химические структуры небиволола и карведилола

α-Адреноблокаторы
В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы α1-адренорецепторов празозин (минипресс♠), доксазозин (кардура♠), теразозин. Механизм антигипертензивного действия препаратов
связан с блокадой постсинаптических α1-адренорецепторов кровеносных сосудов и устранением стимулирующего влияния симпатической
нервной системы на их тонус (см. рис. 20.3). Расширение резистивных
сосудов приводит к снижению ОПСС и АД, расширение емкостных сосудов — к снижению венозного давления. Антигипертензивное действие
препаратов сопровождается побочными эффектами в виде рефлекторной
тахикардии (рефлекс инициируется с барорецепторов), увеличения секреции ренина (в результате снижения перфузии почечной паренхимы)
и ортостатической гипотензии (в результате расширения вен). Ортостатическая гипотензия наиболее выражена при первых приемах препарата

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

479

(«феномен первой дозы») и наблюдается у 25% пациентов. В связи с этим
празозин назначают в вечернее время, начиная с пороговых доз (½ таблетки на ночь) с последующим их увеличением.
Доксазозин (рис. 20.5) (кардура♠, артезин♠, камирен♠, тонокардин♠) —
селективный конкурентный блокатор постсинаптических α1 адренорецепторов (сродство к α1-адренорецепторам в 600 раз выше, чем к α2 адренорецепторам). При приеме внутрь хорошо всасывается (системная
абсорбция 80–90%) и подвергается пресистемному метаболизму, снижающему биодоступность препарата до 60–70%. Максимальная концентрация в плазме крови устанавливается через 3 ч в дневное время и через 5 ч
при вечернем приеме (одновременный прием пищи замедляет всасывание
на 1 ч). Интенсивно метаболизируется печенью с экскрецией метаболитов
через кишечник, t½ составляет 19–22 ч. После однократного приема снижение АД развивается постепенно, максимальный эффект развивается
через 2–6 ч и сохраняется в течение 24 ч. В качестве антигипертензивного средства применяют 1 раз в сутки как в форме монопрепарата, так
и в комбинации с другими антигипертензивными средствами: тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов или ингибиторами АПФ. Наряду с антигипертензивным действием,
доксазозин также снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает в плазме
крови концентрации триглицеридов, общего холестерина и ЛПВП и увеличивает содержание активного плазминогена в тканях. В связи с тем,
что доксазозин блокирует α1А-адренорецепторы, расположенные в строме
и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря, он облегчает мочеотделение при доброкачественной гиперплазии предстательной
железы. Препарат хорошо переносим, среди побочных эффектов наиболее часто отмечается постуральная гипотензия в начале лечения.

Рис. 20.5. Химическая структура доксазозина

480

Часть II. Частная фармакология

Неселективные α1- и α2-адреноблокаторы фентоламин (регитин♠) и феноксибензамин для лечения эссенциальной гипертензии в настоящее время не применяют. Их антигипертензивное действие непродолжительно
(лимитируется способностью блокировать пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивать выделение норадреналина из адренергических
окончаний) и сопровождается выраженной тахикардией (как рефлекторной, так и развивающейся за счет блокады пресинаптических α2 адренорецепторов). Основная сфера применения фентоламина — диагностика
и лечение вторичной артериальной гипертензии при феохромоцитоме
(опухоль надпочечников, продуцирующая адреналин и норадреналин).
Высокая эффективность фентоламина при феохромоцитоме обусловлена
его способностью извращать прессорное действие адреналина (в условиях блокады постсинаптических α1-адренорецепторов и внесинаптических
α2 адренорецепторов сосудов адреналин стимулирует β2-адренорецепторы
в сосудах, что приводит к их расширению и снижению АД).

20.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
Эта группа представлена ЛС:

● угнетающими секрецию ренина (β-адреноблокаторы);
● нарушающими образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз);

● препятствующими действию ангиотензина II (блокаторы АТ1-рецепторов).
Ренин-ангиотензиновая система (более полное название — ренинангиотензин-альдостероновая система) регулирует тонус резистивных
сосудов и объем циркулирующей крови (а также ее электролитный состав). Ренин — фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками (видоизмененными миоцитами вносящего сосуда), выделяется
в системный кровоток, где переводит неактивный ангиотензиноген
в ангиотензин I (предшественник ангиотензина II). Секреция ренина
увеличивается при недостаточном кровотоке в почках или при стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата. Ангиотензин I
в системном кровотоке контактирует с АПФ (кининаза-II, пептидилдипептидгидролаза). Этот фермент отщепляет от ангиотензина I два аминокислотных остатка, превращая его в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II стимулирует АТ1-рецепторы гладких мышц резистивных сосудов,
повышая ОПСС и АД. Кроме того, он стимулирует АТ1-рецепторы коры

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

481

надпочечников, что приводит к увеличению выделения минералокортикоида альдостерона. Альдостерон стимулирует альдостероновые рецепторы клеток эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных
трубок, увеличивает в них количество натриевых каналов и таким образом
задерживает реабсорбцию ионов натрия и соответствующих количеств
воды. Указанные факторы приводят к увеличению объема внеклеточной
жидкости, циркулирующей крови и повышению АД.

20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
К ингибиторам АПФ относят:
♠
);
● действующий непродолжительно (4–8 ч) каптоприл (капотен
♠
длительно (24 ч и более): эналаприл (ренитек , энап♠,
● действующие
♠
♠
♠
♠

эднит ), лизиноприл (синоприл , лизорил , скоприл ), фозиноприл
(моноприл♠), периндоприл (престариум♠), рамиприл (тритаце♠), трандолаприл.
Антигипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем, что,
ингибируя АПФ, они препятствуют образованию ангиотензина II из ангиотензина I. При этом количество ангиотензина II в крови уменьшается
и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды расширяются, снижаются ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредованная ангиотензином II секреция альдостерона. Это приводит к уменьшению задержки в организме натрия и воды.
Не исключено, что определенный вклад в антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может вносить уменьшение высвобождения
норадреналина из окончаний симпатических волокон (его стимулирует
ангиотензин II) и увеличение содержания брадикинина (АПФ его инактивирует). Накапливающийся брадикинин стимулирует β2-кининовые
рецепторы эндотелия сосудов. Это приводит к быстрому высвобождению
из эндотелия простациклина и других веществ, снижающих тонус гладких
мышц кровеносных сосудов.
Показания к применению ингибиторов АПФ — артериальная гипертензия (в особенности они эффективны при повышенной активности
ренин-ангиотензиновой системы) и хроническая застойная сердечная
недостаточность. К побочным эффектам ингибиторов АПФ относят артериальную и ортостатическую гипотензию, тахикардию, головокружение.
Они связаны с влиянием препаратов на гемодинамику, и при продолжении лечения их интенсивность снижается.
Наиболее типичные побочные эффекты ингибиторов АПФ — сухой
кашель и ангионевротический отек. Они связаны с накоплением кининов

482

Часть II. Частная фармакология

(в том числе брадикинина), не прекращаются при продолжении лечения
и служат основанием для отмены препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, не купируется противокашлевыми средствами.
Каптоприл (капотен♠) — первый введенный в клиническую практику ингибитор АПФ (рис. 20.6). При приеме внутрь хорошо всасывается
из ЖКТ (всасывание препарата из ЖКТ в присутствии пищи уменьшается до 30–55%). Гипотензивный эффект развивается через 30–60 мин
и сохраняется 4–8 ч. При применении каптоприла происходит расширение периферических артерий и некоторое
расширение вен, снижение ОПСС и АД,
уменьшение пред- и постнагрузки на сердце,
улучшается кровообращение в малом круге
и в почках. Каптоприл применяют при артериальной гипертензии (в особенности он
эффективен при повышенном содержании
Рис. 20.6. Химическая струк- ренина) и хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов наблюдатура каптоприла
ют сухой кашель, ангионевротический отек
(связаны с повышением уровня брадикинина), гиперкалиемию (связана
со снижением уровня альдостерона), протеинурию, головную боль, головокружение, кожную сыпь.
Эналаприл (ренитек♠, энап♠) отличается от каптоприла большей продолжительностью действия (рис. 20.7). Хорошо всасывается при приеме
внутрь, прием пищи не влияет на всасывание препарата. В ходе метаболических превращений эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ и оказывает продолжительное антигипертензивное действие (24 ч). Побочные эффекты такие же, как у каптоприла,

Рис. 20.7. Химические структуры эналаприла и фозиноприла

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

483

но их отмечают реже. Это связывают с отсутствием в структуре эналаприла
сульфгидрильных групп.
Фозиноприл (моноприл♠) — пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора (см. рис. 20.7). Медленно и не полностью всасывается
из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется
в печени с образованием активного метаболита — фозиноприлата, оказывающего пролонгированное действие (до 24 ч).
Трандолаприл (гоптен♠) при приеме внутрь всасывается не полностью, абсолютная биодоступность составляет 40–60%. При одновременном приеме с пищей биодоступность снижается. В ходе метаболических
превращений образуется активный метаболит трандолаприлат. Отличительные особенности препарата — высокая продолжительность действия
(эффект сохраняется до 48 ч) и высокая липофильность. В связи с этим
трандолаприл и трандолаприлат легко преодолевают гистогематические
барьеры и ингибируют АПФ не только в сосудистом русле, но и в тканях.
Омапатрилат♠ — первый представитель нового класса — ингибиторов
вазопептидаз. Препарат блокирует АПФ и нейтральную эндопептидазу,
которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Таким образом, омапатрилат♠ снижает АД, ингибируя активность ренин-ангиотензиновой системы (оказывающей вазопрессорное действие) и повышая действие вазодилатирующих систем.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%,
пик плазменной концентрации достигается через 2 ч, выводится с мочой
в виде метаболитов; t½ составляет 14–19 ч, продолжительность действия —
более 24 ч. Несмотря на положительные качества, в клинической практике омапатрилат♠ не нашел применения в виду того, что часто вызывает
ангионевротический отек.

20.2.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа
В эту группу входят лозартан (козаар♠), ирбесартан (апровель♠), валсартан (диован♠), эпросартан (теветен♠).
Препараты этой группы в большей степени, чем ингибиторы АПФ,
предотвращают действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это связано с тем, что ангиотензин II может образовываться не только
в сосудах под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других ферментов. При этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде. Блокаторы АТ1-рецепторов устраняют эффекты ангиотензина II независимо
от того, где он образовался. Блокада АТ1-рецепторов кровеносных сосудов
препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II, что приводит

484

Часть II. Частная фармакология

к снижению ОПСС и АД. Блокада АТ1-рецепторов коры надпочечников
приводит к уменьшению выделения альдостерона. Кроме того, блокаторы
АТ1-рецепторов устраняют другие эффекты ангиотензина II. Показания
к применению блокаторов АТ1-рецепторов — артериальная гипертензия
и хроническая застойная сердечная недостаточность. Препараты отличаются хорошей переносимостью. Среди побочных эффектов отмечают
головную боль, головокружение, слабость, ангионевротический отек.
Лозартан (козаар♠) — производное имидазола, при приеме внутрь быстро всасывается; биодоступность составляет 30–35% (рис. 20.8). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который в 10–
40 раз активнее лозартана; t½ лозартана 1,5–2 ч, а его метаболита — 6–9 ч.
Лозартан — конкурентный антагонист, а его основной метаболит — неконкурентный антагонист АТ1-рецепторов. Применение препарата уменьшает тонус сосудов, снижает ОПСС, АД и нагрузку на сердце, уменьшает
секрецию альдостерона, увеличивает диурез
(натрийуретический эффект), отмечают урикозурическое действие. Применяют внутрь
1 раз в сутки. Среди побочных эффектов
отмечают головокружение, головную боль,
утомляемость, ангионевротический отек.
Ирбесартан (апровель♠) — производное
лозартана, в 2,5 раза прочнее связывается
с АТ1-рецептором, чем лозартан. ЭффективРис. 20.8. Химическая струк- нее лозартана снижает АД, гипотензивный
тура лозартана
эффект сохраняется 24 ч и более.

20.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Тонус периферических кровеносных сосудов — один из трех основных
факторов, определяющих уровень АД. Антигипертензивный эффект сосудорасширяющих средств миотропного действия связан с их спазмолитическим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Кровеносные сосуды
расширяются, снижается ОПСС и АД. При этом как типичный побочный
эффект отмечают рефлекторную тахикардию различной степени (рефлекс
инициируется с барорецепторов дуги аорты и каротидного клубочка). Кроме того, снижение перфузии почечной паренхимы приводит к увеличению секреции ренина юкстагломерулярными клетками. При длительном
применении этих препаратов в организме задерживаются натрий и вода.

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

485

В норме тонус кровеносных сосудов регулируют нейрогуморальные
механизмы. Нейрональная регуляция осуществляется симпатической
нервной системой (стимуляция постсинаптических α1-адренорецепторов
повышает тонус сосудов). Гуморальные системы регуляции тонуса сосудов
многочисленны. Вазоспастическим действием обладают циркулирующие
моноамины (адреналин, норадреналин), ангиотензин II, вазопрессин.
Понижают тонус сосудов эндотелиальный релаксирующий фактор (NO),
натрийуретические пептиды (А, В и С) и др. (табл. 20.1).
Таблица 20.1. Вазоактивные эндогенные вещества
Сосудосуживающие эндогенные вещества Сосудорасширяющие эндогенные вещества
Адреналин
Эндотелиальный релаксирующий
фактор (NO)
Норадреналин
Натрийуретические пептиды (А, В, С)
Вазопрессин
Ацетилхолин
Эндотелин
Брадикинин
Ангиотензин II
Гистамин
Нейропептид Y
Аденозин, АТФ
Простагландин F2б
Простациклин
Тромбоксан
Адреномедуллин

В зависимости от механизмов снижения тонуса сосудов антигипертензивные средства миотропного действия классифицируют на следующие
группы:
● блокаторы кальциевых каналов;
● активаторы калиевых каналов;
● донаторы оксида азота (NO);
● прочие.

20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов
В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы кальциевых каналов II класса — призводные дигидропиридина.
К ним относят нифедипин, амлодипин (норваск♠), фелодипин (плендил♠),
нитрендипин, исрадипин, лацидипин (лаципил♠) и др.
Ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. При деполяризации мембраны ангиомиоцитов открываются потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, и ионы кальция поступают в клетку. Это
приводит к повышению концентрации цитоплазматического кальция,

486

Часть II. Частная фармакология

который в комплексе с кальмодулином активирует киназу легких цепей
миозина. В результате повышается фосфорилирование легких цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с миозином и сокращению
гладких мышц.
Блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы
L-типа в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. При этом нарушается вход ионов кальция в клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов, уменьшению ОПСС и АД. В настоящее время предпочтение
отдают препаратам пролонгированного действия. При их применении
наблюдают более длительное антигипертензивное действие и менее выраженные побочные эффекты со стороны гемодинамики.
Амлодипин (норваск♠) при приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность 64–80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 ч, а равновесная концентрация — через 7–8 дней.
Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками в неизмененном виде (10%) и в виде метаболитов (60%);
t½ составляет 35–50 ч, что соответствует режиму назначения 1 раз в сутки.
Применяют для систематического лечения артериальной гипертензии
и при стенокардии. Препарат хорошо переносим. Побочные эффекты —
рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек, головокружение, головная
боль, сонливость, тошнота.
Аналогичными свойствами обладают фелодипин (плендил♠), лацидипин
(лаципил♠).
Нифедипин отличается быстрым и относительно непродолжительным
(6–8 ч) антигипертензивным действием. При сублингвальном применении антигипертензивное действие возникает через 15 мин. В связи с этим
короткодействующие формы нифедипина (коринфар♠, фенигидин♠) применяют под язык для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуют пролонгированные формы нифедипина (коринфар ретард♠, кордипин ретард♠,
кордафлекс ретард♠, адалат СЛ♠), которые назначают внутрь 2 раза в сутки.

20.3.2. Активаторы калиевых каналов
Препараты этой группы представлены миноксидилом (лонитен♠) и диазоксидом (гиперстат♠).
Эти препараты способствуют открытию калиевых каналов в мембранах
гладких мышц кровеносных сосудов, что приводит к выходу ионов калия
из клеток и развитию гиперполяризации мембраны. Гиперполяризация

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

487

препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, вследствие чего уменьшается внутриклеточная концентрация ионов кальция.
В результате снижается тонус сосудов, ОПСС и АД.
Миноксидил (лонитен♠) эффективен при приеме внутрь, препарат расширяет главным образом резистивные сосуды, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 ч (рис. 20.9). Миноксидил применяют при тяжелых
формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным средствам (назначают, как правило, в комбинации с α-адреноблокаторами
и диуретиками). Побочные эффекты — рефлекторная тахикардия, увеличение секреции ренина, задержка натрия и воды, головная боль, увеличение роста волос (гипертрихоз, гирсутизм).

Рис. 20.9. Химические структуры миноксидила и диазоксида

Диазоксид (гиперстат♠) расширяет главным образом резистивные
сосуды (см. рис. 20.9). После внутривенного введения гипотензивное
действие развивается через 1 мин, максимальный эффект достигается
через 2–5 мин. Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч.
Диазоксид используют для купирования гипертензивных кризов. Вводят
внутривенно быстро, так как более 90% препарата связывается с белками
плазмы. В качестве побочных эффектов вызывает рефлекторную тахикардию, увеличение секреции ренина (в связи с чем задерживает в организме
натрий и воду), гипергликемию и гиперурикемию.

20.3.3. Донаторы оксида азота
Натрия нитропруссид (ниприд♠) (рис. 20.10) по механизму сосудорасширяющего действия сходен с нитроглицерином. Высвобождающийся
из препарата оксид азота (NO) проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует цитозольную гуанилатциклазу, вызывая повышение
содержания циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в клетке и снижению тонуса сосудов. При применении препарата расширяются как резистивные, так
и емкостные сосуды. Расширение резистивных сосудов (артерий) при-

488

Часть II. Частная фармакология

водит к снижению ОПСС и АД. Расширение емкостных сосудов (вен)
приводит к снижению венозного давления, венозного возврата к сердцу
и уменьшению преднагрузки на сердце. Продолжительность действия натрия нитропруссида при внутривенном введении не превышает 1–2 мин,
в связи с чем его вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности (для разгрузки сердца), при хирургических операциях (для управляемой
гипотензии) и при гипертензивном кризе.
Выводится препарат почками. Побочные
Рис. 20.10. Химическая струк- эффекты — рефлекторная тахикардия, головная боль, мышечные подергивания и др.
тура натрия нитропруссида

20.3.4. Разные миотропные препараты
Гидралазин (апрессин♠) (рис. 20.11) хорошо всасывается из ЖКТ (около 90%), но метаболизируется при первом прохождении через печень.
Скорость метаболизма гидралазина (активность метаболизирующего
фермента) обусловлена генетически и значительно варьирует. Поэтому
биодоступность гидралазина при приеме внутрь составляет около 30%
у медленных ацетиляторов и 10% — у быстрых ацетиляторов. Максимальный эффект при приеме препарата внутрь достигается через 1–2 ч.
Метаболизируется в печени с образованием нескольких активных метаболитов. Продолжительность действия препарата обычно составляет 6–8 ч.
Механизм сосудорасширяющего действия неясен. Гидралазин расширяет
преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии),
в результате чего снижаются ОПСС и АД. Препарат принимают внутрь
и вводят внутривенно. Из побочных эффектов отмечают рефлекторную
тахикардию, задержку натрия и воды, отеки, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, головную боль. При передозировке возможно развитие синдрома, подобного системной красной волчанке.
Сходный с гидралазином дигидралазин входит в состав таблеток адельфан-эзидрекс К♠.
В настоящее время ведут активные поиски новых миотропных сосудорасширяющих средств. К перспективным препаратам
относят аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и антагонисты вазопрессина.
Незиритид — препарат рекомбинантРис. 20.11. Химическая струкного натрийуретического пептида типа В.
тура гидралазина

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

489

Натрийуретические пептиды вырабатываются в ответ на повышение
АД или объема циркулирующей крови. Предсердия вырабатывают натрийуретический пептид типа А, желудочки — натрийуретический пептид
типа В и эндотелиоциты — натрийуретический пептид типа С. Помимо
натрийуретического действия указанные пептиды обладают сосудорасширяющим эффектом. При стимуляции специфических рецепторов типов А и В в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается
продукция циклического гуанозинмонофосфата, и тонус гладких мышц
сосудов уменьшается.
Незиритид  связывается с рецепторами (типа А и В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При его
применении расширяются как емкостные, так и резистивные сосуды
(препарат относят к сбалансированным артериовенозным вазодилататорам). Это приводит к снижению пред- и постнагрузки. Применение
незиритида не сопровождается существенной рефлекторной тахикардией и повышенным уровнем норадреналина. Помимо расширения
сосудов большого круга кровообращения применение препарата приводит к расширению коронарных сосудов и диуретическому эффекту
(натрийуретическое действие). Вводят внутривенно. Препарат хорошо
переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечаются лишь
гипотензия и головная боль).
К антагонистам вазопрессина относят толваптан и кониваптан.
Вазопрессин — гормон задней доли гипофиза. Стимулируя V 1Aрецепторы ангиомиоцитов, он вызывает вазоконстрикцию; стимулируя
V2-рецепторы собирательных трубок, увеличивает реабсорбцию воды.
Кониваптан неизбирательно блокирует V1A-рецепторы и V2-рецепторы
вазопрессина. Толваптан избирательно блокирует V2-рецепторы. Препараты проходят III фазу клинических испытаний.
К антагонистам эндотелина относят тезозентан (эндотелин-пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка). Обладает выраженным
сосудосуживающим (вазоконстрикторным) эффектом, оказывает провоспалительное действие. Эндотелин участвует в патогенезе многих заболеваний, сопровождающихся нарушением функции сердца, спазмом
сосудов и ишемией. В частности, уровень эндотелина резко повышается
при инфаркте миокарда, что обусловливает сужение коронарных сосудов
и ухудшение функций миокарда.
Тезозентан блокирует рецепторы эндотелина (ЕТ-А и ЕТ-В) в ангиомиоцитах и эндотелиоцитах. Препарат вводят внутривенно. Тезозентан
характеризуется коротким периодом полужизни, что обеспечивает легкую
титрацию доз. Препарат проходит III фазу клинических испытаний.

490

Часть II. Частная фармакология

Аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и вазопрессина рекомендованы к применению при острой сердечной недостаточности.
Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают
также бендазол (дибазол♠) и магния сульфат. Препараты расширяют сосуды, снижают АД, но их гипотензивный эффект непродолжителен и выражен умеренно. Бендазол (дибазол♠) применяют обычно в комбинации
с другими антигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышечного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении существует риск угнетения дыхательного центра).

20.4. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)
В фармакотерапии артериальной гипертензии диуретики применяют как для снижения АД (в качестве антигипертензивных средств), так
и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Антигипертензивное действие диуретиков обусловлено снижением
объема циркулирующей крови и сосудорасширяющим (вазодилатирующим) действием (сосудорасширяющее действие имеет определяющее
значение). Оно обусловлено способностью диуретиков выводить избыток
натрия. Это уменьшает «перегрузку» ангиомиоцитов натрием и снижает трансмембранный транспорт кальция. Это приводит к уменьшению
гиперреактивности сосудистой стенки, а расширение кровеносных сосудов — к снижению ОПСС и АД.
Диуретические средства (тиазиды) могут использоваться как средство
монотерапии на ранних стадиях гипертонической болезни. Применение
диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными средствами
обусловлено тем, что практически все антигипертензивные средства задерживают в организме воду и электролиты.
Задержка воды и электролитов при применении антигипертензивных средств имеет компенсаторный характер. Одна из систем, участвующая в этом процессе, — ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
При медикаментозном понижении АД уменьшается почечный кровоток  происходит увеличение секреции ренина  активация образования ангиотензина II  стимуляция АТ1-рецепторов надпочечников 
увеличение секреции альдостерона  задержка натрия и воды. Вторая
система, приводящая к задержке воды, — «система контроля объема».
При медикаментозном снижении АД возбуждаются рецепторы, реагирующие на уменьшение давления («сенсоры низкого давления»), распо-

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

491

ложенные в предсердиях и легочных сосудах. Афферентные импульсы
от них поступают через продолговатый мозг в гипоталамус. Это приводит
к увеличению выделения нейрогипофизом антидиуретического гормона
вазопрессина, который задерживает воду (а также оказывает вазоспастическое действие). Кроме того, снижается выделение натрийуретических
пептидов типов А, В и С). Это приводит к задержке реабсорбции натрия
и воды (а также к вазоспастическому действию).
В фармакотерапии артериальной гипертензии часто используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики, антагонисты
альдостерона.
Индапамид (арифон♠, индап♠) — сульфамидное нетиазидное производное (рис. 20.12). При приеме внутрь быстро и полно абсорбируется,
максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, t½
составляет 18 ч. Отличительной особенностью препарата является то,
что при приеме в дозе 2,5 мг/сут он практически не оказывает диуретического действия, однако вызывает снижение ОПСС и АД. Увеличение
дозы не приводит к усилению антигипертензивного действия, однако
приводит к возникновению диуретического эффекта. В качестве побочных эффектов вызывает гипокалиемию и ортостатическую гипотензию.
При систематическом лечении артериальной гипертензии широко
применяют тиазидный диуретик гидрохлоротиазид (дихлотиазид♠, гипотиазид♠). Препарат часто сочетают с другими антигипертензивными
средствами, он входит в состав комбинированных антигипертензивных
средств (адельфан♠, трирезид К♠). Петлевой диуретик фуросемид (лазикс♠)
также применяют для систематического лечения артериальной гипертензии. При внутривенном введении он приводит к быстрому снижению
АД (это связано не с диуретическим, а с прямым венодилатирующим
действием).
Применение диуретиков в комплексной терапии артериальной гипертензии не только уменьшает задержку воды, вызываемую антигипертензивными средствами, но и увеличивает эффективность этих препаратов
(в немалой степени за счет нормализации электролитного баланса). Глав-

Рис. 20.12. Химическая структура индапамида

492

Часть II. Частная фармакология

ный побочный эффект петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — способность вызывать гипокалиемию и гипомагниемию. В связи
с этим их часто применяют в комбинации с препаратами калия и магния
или с калий-магний сберегающими диуретиками: триамтереном, антагонистом альдостерона спиронолактоном (верошпирон♠, альдактон♠).
Комбинированные антигипертензивные препараты фиксированного
состава:
● адельфан♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г и дигидралазина 0,01 г;
● адельфан-эзидрекс♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидралазина
0,01 г и гидрохлоротиазида 0,01 г;

— содержит те же ингредиенты, что и адель● адельфан-эзидрекс-К
♠
фан-эзидрекс , а также калия хлорида 0,6 г в одном драже;
● драже кристепина♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидроэрготоксина 0,0005 г, клопамида 0,005 г;
● трирезид К♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г, дигидралазина сульфата 0,01 г, гидрохлоротиазида 0,01 г, калия хлорида 0,35 г.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Нейротропные антигипертензивные средства:
а) моксонидин;
б) доксазозин;
в) нифедипин;
г) атенолол;
д) небиволол.
2. Средства, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему:
а) лозартан;
б) эналаприл;
в) пропранолол;
г) гидрохлоротиазид;
д) доксазозин.
3. Миотропные антигипертензивные средства:
а) доксазозин;
б) амлодипин;
в) лозартан;
г) гидралазин;
д) нитропруссид.

Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии…

493

4. Средство, применяемое для систематического лечения артериальной
гипертензии. Назначается 1 раз в сутки. Стимулирует имидазолиновые
I1-рецепторы в ядре солитарного тракта. В качестве побочного эффекта
вызывает сухость во рту:
а) гуанфацин;
б) моксонидин;
в) клонидин;
г) резерпин;
д) карведилол.
5. Длительно действующее нейротропное антигипертензивное средство.
Снижает АД за счет расширения кровеносных сосудов. В качестве побочных эффектов вызывает постуральную гипотензию и умеренную
рефлекторную тахикардию. Облегчает мочеотделение при аденоме
предстательной железы:
а) дилтиазем;
б) верапамил;
в) доксазозин;
г) амлодипин;
д) небиволол.

Глава 21
СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
(ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Препараты, повышающие АД, применяют при лечении артериальной
гипотензии (снижение систолического АД менее 105 мм рт.ст.). Гипотензия может быть хронической и острой (шок, коллапс, острая кровопотеря). Хроническая гипотензия может быть первичной (идиопатической)
и вторичной (при которой необходима лекарственная терапия).
Основные причины развития гипотензии — снижение сердечного выброса и/или снижение ОПСС.
Для лечения артериальной гипотензии применяют следующие препараты.
● Средства, повышающие сердечный выброс и тонус периферических
сосудов:
—α-, β-адреномиметики: эпинефрин (адреналин♠).
● Средства, повышающие преимущественно тонус периферических сосудов:
—α-адреномиметики: норэпинефрин (норадреналина гидротартрат♠), фенилэфрин (мезатон♠);
—ангиотензинамид, гипертензин♠.
Адреномиметики применяют при острой артериальной гипотензии,
вводят внутривенно (в виде инфузии). Фенилэфрин вводят также подкожно или внутримышечно. Эпинефрин — высокоэффективное средство при анафилактическом шоке (см. раздел «Адреномиметические
средства»).
Ангиотензинамид — амид ангиотензина II, стимулирует ангиотензиновые рецепторы артериол, оказывая выраженное и быстрое сосудосуживающее действие (по активности превосходит эпинефрин). Наиболее
выражено сужение сосудов внутренних органов, кожи и почек. Стимулирующее влияние ангиотензинамида на продукцию альдостерона приводит к задержке в организме натрия и воды, увеличению объема вне-

Глава 21. Средства, повышающие артериальное давление…

495

клеточной жидкости, повышению АД. Под влиянием ангиотензинамида
увеличивается выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников; препарат также стимулирует сосудодвигательный центр и симпатические ганглии. Препарат применяют при острой артериальной гипотензии; вводят внутривенно, действует он кратковременно. Поскольку
50% введенной дозы, по-видимому, разрушается за один кругооборот
крови, препарат вводят инфузионно с определенной скоростью для обеспечения необходимого АД. Побочные эффекты — аллергические реакции, брадикардия, головные боли.
В определенных случаях можно применять кардиотонические средства — сердечные гликозиды, допамин (см. главу «Кардиотонические
средства»).
При гиповолемической форме гипотензии (например, при кровопотере) применяют переливание крови, инфузию крове- и плазмозаменителей
или изотонического раствора натрия хлорида (см. главу «Плазмозамещающие и дезинтоксикационные средства»).
При хронической гипотензии возможно применение кофеина,
никетамида (см. раздел «Психостимуляторы», главу «Аналептики»),
эфедрина (см. раздел «Симпатомиметические средства»), препаратов
общетонизирующего действия (препараты лимонника, элеутерококка,
женьшеня и др.).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. При гипотензии, вызванной фентоламином, дальнейшее снижение
АД вызовет:
а) ангиотензинамид;
б) никетамид;
в) кофеин;
г) эпинефрин;
д) норэпинефрин.
2. Препараты, вызывающие брадикардию:
а) эпинефрин;
б) фенилэфрин;
в) кофеин;
г) норэпинефрин;
д) ангиотензинамид.

Глава 22
СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ
СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА.
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сократимость (инотропизм) — главная функция рабочих кардиомиоцитов, благодаря которой сердце выполняет насосную функцию и доставляет к периферическим тканям необходимое для их нормального функционирования количество крови. Снижение насосной функции сердца
проявляется сердечной недостаточностью (острой и хронической). Для стимуляции сократимости миокарда применяют кардиотонические средства.

22.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Кардиотонические средства (средства, увеличивающие сократимость
миокарда, средства с положительным инотропным эффектом) действуют
непосредственно на рабочие кардиомиоциты, стимулируя их сократительную активность.
Сокращение миоцитов — результат взаимодействия сократительных
белков — актина и миозина (рис. 22.1). Их ассоциации препятствует тропонин С. Ионы Са2+ ингибируют тропониновый комплекс и тем самым
увеличивают ассоциацию актина и миозина (таким образом, сократимость кардиомиоцитов — кальцийзависимый процесс).
Движение ионов через клеточные мембраны происходит двумя основными способами:
● через ионные каналы (по электрохимическому градиенту);
● посредством активного транспорта (симпорт или антипорт независимо от электрохимического градиента).
Ионы Са2+ входят в кардиомиоциты через кальциевые каналы (рецепторозависимые или потенциалозависимые), а выводятся из кардиомиоци-

Рис. 22.1. Механизмы действия кардиотонических средств разных групп

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 497

498

Часть II. Частная фармакология

тов при помощи кальций-натриевого антипорта (3 Na+ в обмен на 1 Са2+).
В цитоплазме кардиомиоцитов Са2+ образует комплекс с кальмодулином.
Кроме того, при помощи АТФ-зависимого транспортера Са2+ проходит через мембрану саркоплазматического ретикулума, где депонируется (секвестируется), связываясь с белком кальсеквестрином. Саркоплазматический
ретикулум может секвестрировать значительные количества кальция. Десеквестрация Са2+ из саркоплазматического ретикулума происходит через так
называемые рианодиновые рецепторы (кальциевые каналы мембраны саркоплазматического ретикулума). Этот процесс стимулируют поступающие
извне ионы Са2+. Процесс сокращения кардиомиоцитов происходит следующим образом. Деполяризация мембран кардиомиоцитов (открытие натриевых каналов и вход ионов Na+ в клетку) инициирует последующее открытие
потенциалзависимых кальциевых каналов. Ионы Са2+ входят из межклеточного пространства в кардиомиоциты и, стимулируя рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума, вызывают десеквестрацию Са2+.
В цитоплазме ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого
комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина
и миозина. Это приводит к увеличению ассоциации актина и миозина. В результате этого взаимодействия кардиомиоцит сокращается.
Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств
можно выделить:
сократимость миокарда за счет увели● препараты, увеличивающие
чения концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердечные гликозиды, β1-адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы
III типа);
● препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения чувствительности тропонина к ингибирующему действию
Са2+ — сенситайзеры кальция (левосимендан).
Традиционно кардиотонические средства подразделяют на две группы:
● сердечные гликозиды (кардиотонические средства гликозидной
структуры);
● кардиотонические средства негликозидной структуры.

22.1.1. Сердечные гликозиды
Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 г. Уильямом Уитерингом. За более чем двухсотлетнюю историю применения
сердечных гликозидов отношение к ним менялось от восторженного
до скептического. До наших дней эта группа средств не утеряла значи-

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 499

мости, хотя в настоящее время сердечные гликозиды не расценивают
в качестве основной группы средств, применяемых при сердечной недостаточности.
Сердечные гликозиды — средства растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием (рис. 22.2). Их получают из растительного лекарственного сырья — наперстянки (пурпуровой,
ржавой и шерстистой), строфанта (гладкого, Комбе), ландыша майского,
горицвета весеннего, морского лука и др. В связи с этим сердечные гликозиды принято классифицировать по источникам получения.
(дилакор♠, диланацин♠, ланикор♠),
● Гликозиды наперстянки: дигоксин
♠
ацетилдигоксин В (новодигал ), ланатозид С (цедигалан♠), дигитоксин.
Г♠).
● Гликозиды строфанта Комбе: уабаин (строфантин
♠
● Гликозиды ландыша майского: коргликон , конваллотоксин.
Из перечисленных препаратов в настоящее время применяют только гликозиды наперстянки — дигоксин, ацетилдигоксин В и ланатозид,
а также гликозид строфанта Комбе уабаин.

Рис. 22.2. Химические структуры некоторых сердечных гликозидов

500

Часть II. Частная фармакология

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части)
и агликона, или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1 до 4 (1 — у конваллотоксина, 2 — у строфантина, по 3 — у дигоксина и дигитоксина и 4 —
у целанида♠). При попадании в организм происходит последовательное
отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов,
также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена
высокая продолжительность циркуляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом,
гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).
Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он
состоит из циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть сердечных гликозидов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать гистогематические барьеры (в том числе ГЭБ), вызывая различные фармакологические
эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.
Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный (кардиотоническое действие), отрицательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также положительный батмотропный эффекты.
Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул,
tropos —направление), кардиотоническое действие — увеличение силы
сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя
транспортный фермент — магнийзависимая К+-,Na+-АТФаза — осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na+ и К+ в соотношении
3:2 (Na+ выводится из кардиомиоцита, а К+ активно транспортируется
в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-,Na+-АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. К+ перестает
доставляться в кардиомиоциты, и его концентрация в клетке снижается
(гипокалийгистия). Na+ перестает выводиться из кардиомиоцитов, и его
концентрация увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na+ в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран
кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Наряду с этим нарушается функция Na+-, Са2+-антипорта,
что способствует накоплению Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (гиперкальцийгистия). Гиперкальцийгистия стимулирует десеквестрацию
Са2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибирование тропонина С.

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 501

Увеличивается ассоциация актина и миозина, т.е. повышается сила сердечных сокращений.
Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.
Отрицательный хронотропный эффект (греч. сhronos — время) — брадикардия (урежение ЧСС). Этот эффект (наряду с укорочением систолы
в результате положительного инотропного эффекта) приводит к удлинению диастолы. При этом создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда, и удлиняется период
коронарного кровотока. Таким образом, комбинация положительного
инотропного и отрицательного хронотропного эффектов устанавливает
более экономный режим работы сердца (с минимальным увеличением
потребления миокардом кислорода).
Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — дорога) — снижение проводимости возбуждения. Под действием сердечных гликозидов
скорость проведения возбуждения (по интернодальным пучкам) от синусового к атриовентрикулярному узлу снижается. Кроме того, существенно сокращается и проведение через атриовентрикулярное соединение
(вплоть до полной атриовентрикулярной блокады).
Механизмы отрицательного хронотропного и отрицательного дромотропного эффектов сходны и в значительной степени зависят от способности сердечных гликозидов повышать тонус блуждающих нервов.
Механизм ваготонического действия сердечных гликозидов включает
3 компонента.
● Сердечные гликозиды проникают через ГЭБ и прямо стимулируют
ядро блуждающего нерва.
● Сердечные гликозиды инициируют кардио-кардиальный рефлекс.
Стимулируя чувствительные окончания блуждающего нерва в миокарде, увеличивают афферентацию в продолговатый мозг и повышают тонус ядра блуждающего нерва.
● Сердечные гликозиды инициируют барорецепторный прессорнодепрессорный рефлекс. Ввиду оказываемого гликозидами положительного инотропного эффекта увеличивается сердечный выброс.
Это приводит к стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидных клубочков. Увеличивается афферентация в ядро солитарного
тракта, приводящая к увеличению тонуса ядра блуждающего нерва.
Повышение тонуса ядра блуждающего нерва (ваготоническое действие) приводит к увеличению нисходящих тормозных холинергических
влияний (через М2-холинорецепторы) на узлы проводящей системы. Снижение автоматизма синусового узла («водитель ритма первого порядка»)

502

Часть II. Частная фармакология

приводит к отрицательному хронотропному действию. Снижение проводимости через атриовентрикулярное соединение проявляется отрицательным дромотропным действием.
Влияние сердечных гликозидов на автоматизм сердца неоднородно.
Так, автоматизм водителей ритма сердечные гликозиды угнетают (за счет
ваготонического действия). Автоматизм желудочков (типичных кардиомиоцитов и волокон Пуркинье) сердечные гликозиды повышают за счет
прямого действия (гипокалийгистия, гиперкальцийгистия). Повышение
автоматизма желудочков при передозировке сердечных гликозидов может
приводить к образованию эктопических очагов и возникновению желудочковых экстрасистол.
Влияние сердечных гликозидов на возбудимость также неоднородно
и зависит от доз. В малых дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда (увеличивают возбудимость миокарда — положительный батмотропный эффект, от греч. bathmos — порог). В больших дозах
сердечные гликозиды понижают возбудимость миокарда.
Диуретическое действие — важный экстракардиальный эффект сердечных гликозидов. Оно связано с ингибированием К+-Na+-АТФазы базальных мембран эпителиоцитов почечных канальцев. В результате этого
снижается реабсорбция натрия и эквивалентных количеств воды. Кроме
того, диурез может повышаться в виду уменьшения застойных явлений
в почечной паренхиме и нормализации ее функционирования. В целом
применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности положительно отражается на гемодинамике: снижается застой в периферических тканях, уменьшаются периферические отеки, преднагрузка
на сердце и одышка.
Общие показания к применению сердечных гликозидов — сердечная
недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая форма мерцательной аритмии. Более детальные показания к применению сердечных гликозидов обусловлены инидивидуальными свойствами препаратов.
Так, уабаин целесообразно применять при острой сердечной недостаточности, поскольку его вводят только внутривенно, он имеет короткий латентный период (2–10 мин). Дигоксин можно применять как при острой
сердечной недостаточности (внутривенное введение, латентный период
5–30 мин), так и при хронической сердечной недостаточности (прием
внутрь, латентный период 30–120 мин), а также при тахисистолической
форме мерцательной аритмии (прием внутрь).
К побочным эффектам сердечных гликозидов относят:
● желудочковые экстрасистолы;
● атриовентрикулярную блокаду;

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 503

● тошноту;
● рвоту;
● диарею;
● расстройства зрения (в том числе ксантопсия — изменение цветоощущения в желтом и зеленом спектрах);

● расстройства психики (возбуждение, галлюцинации);
● нарушения сна;
● головные боли.
Поскольку сердечные гликозиды — средства растительного происхождения, в процессе производства лекарственных препаратов проводят
многократную биологическую стандартизацию как растительного сырья,
так и препаратов. Это обусловлено тем, что растительное сырье содержит
ферменты, превращающие гликозиды друг в друга (например, первичные «генуинные» гликозиды превращаются в более стойкие вторичные).
Таким образом, активность разных гликозидов из одного и того же растительного сырья может существенно различаться. При биостандартизации проводят оценку активности сырья или препарата в сравнении
со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют
в опытах на лягушках и выражают в «лягушачьих ЕД». Одна лягушачья ЕД
(ЛЕД) соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных
лягушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50–66 ЛЕД; 1 г
семян строфанта — 2000 ЛЕД; 1 г дигитоксина — 8000–10 000 ЛЕД; 1 г
целанида♠ — 14 000–16 000 ЛЕД; а 1 г строфантина — 44 000–56 000 ЛЕД.
Реже для стандартизации используют кошачьи и голубиные ЕД.
Дигоксин (ланикор ♠ ) — гликозид наперстянки шерстистой
(Digitalis Lanata). Среди сердечных гликозидов его наиболее широко применяют в клинической практике. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ
(степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными
фирмами, варьирует). Биодоступность дигоксина при введении внутрь
составляет 60–85%, связь с белками плазмы крови — 25–30%. Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде
(70–80% от принятой дозы) выводится почками; t½ 32–48 ч. У больных
с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина
снижается (необходимо уменьшение дозы). Дигоксин назначают внутрь
при хронической сердечной недостаточности и тахисистолической форме
мерцательной аритмии, а также внутривенно при острой сердечной недостаточности. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается
через 1–2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20–30 мин и достигает максимума через 3 ч.

504

Часть II. Частная фармакология

Действие после прекращения приема препарата при нормальной функции
почек продолжается 2–7 дней. Ввиду длительного t½ и способности связываться с белками плазмы при применении дигоксина существует риск
материальной кумуляции и интоксикации.
Ацетилдигоксин В (новодигал♠) — ацетилированное производное дигоксина. По фармакодинамике и основным фармакокинетическим параметрам мало отличается от дигоксина. Всасывается в тонкой кишке.
В процессе прохождения через кишечную стенку практически полностью
деацетилизируется, достигает системного кровотока уже в виде дигоксина. Ацетильная группа выполняет функцию переносчика и увеличивает
резорбцию препарата.
Ланатозид С (целанид♠) — первичный (генуинный) гликозид из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis Lanata), сходен с дигоксином.
При введении внутрь имеет меньшую, чем дигоксин, биодоступность
(30–40%). Связывается с белками плазмы крови на 20–25%. В ходе метаболических изменений ланатозида образуется дигоксин. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t½ составляет
28–36 ч. Применяют по тем же показаниям, что и дигоксин. Оказывает
более «мягкий» эффект (лучше переносится пожилыми больными).
Дигитоксин — гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea). До недавнего времени его широко применяли
в клинической практике. Представляет собой липофильное неполярное
соединение, поэтому полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность
95–100%). С белками плазмы крови связывается на 90–97%. При приеме
внутрь латентный период составляет 2–4 ч, максимальный эффект развивается через 8–12 ч, продолжительность действия после однократно
введенной дозы — 14–21 дней. Дигитоксин метаболизируется в печени
и в виде метаболитов выводится с мочой. Кроме того, частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтерогепатической
рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t½ составляет 4–7 дней. Применяют внутрь при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Вследствие перечисленных
выше фармакокинетических особенностей (высокая степень связывания
с белками плазмы, медленный метаболизм, длительная циркуляция в системном кровотоке) препарат обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. В связи с этим при применении дигитоксина риск
возникновения интоксикации гораздо выше, чем при применении других
гликозидов наперстянки.
Уабаин (строфантин Г♠) — гликозид из семян строфанта гладкого
(Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe), полярное со-

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 505

единение, практически не всасывается из ЖКТ, в связи с чем его вводят
внутривенно. Имеет короткий латентный период (действие проявляется
через 2–20 мин, достигая максимума через 30–120 мин, и продолжается
1–3 дней). Связь с белками плазмы составляет около 40%, практически
не метаболизируется в организме и выводится почками в неизмененном виде. Препарат применяют при острой сердечной недостаточности
(или при хронической сердечной недостаточности III—IV функционального классов) и тахисистолической мерцательной аритмии в качестве
средства скорой помощи. Вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы♠. Ввиду относительно непродолжительной циркуляции в системном кровотоке уабаин меньше, чем гликозиды наперстянки, кумулирует
и создает риск возникновения интоксикации.
Коргликон♠ — препарат, содержащий ряд гликозидов из листьев ландыша (Сonvallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим
свойствам близок к строфантину♠. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности.
Вводят внутривенно медленно (в растворе глюкозы).
Вследствие выраженной способности сердечных гликозидов к материальной кумуляции и небольшой широты их терапевтического действия
при применении этой группы кардиотоников высок риск интоксикации.
Гликозидная интоксикация проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. К кардиальным проявлениям относят желудочковую экстрасистолию и атриовентрикулярную блокаду. Желудочковые
экстрасистолы возникают в результате повышения автоматизма, вызываемого гипокалийгистией и гиперкальцийгистией. Частота их возникновения увеличивается при гипокалиемии и гипомагниемии, которые может
вызвать применение петлевых и тиазидных диуретиков. Желудочковые
экстрасистолы могут протекать по принципу бигеминии (экстрасистола
после каждого нормального сердечного сокращения) или тригеминии
(экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца).
Атриовентрикулярная блокада (частичная или полная) — результат отрицательного дромотропного действия, обусловленного усилением вагусных
влияний на сердце. Наиболее частая причина смерти при интоксикации
сердечными гликозидами — фибрилляция желудочков (беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой
450–600 в минуту, быстро приводящие к асистолии — остановке сердца).
Наиболее эффективные средства при интоксикации гликозидами наперстянки — препараты антител к дигоксину. При желудочковых экстрасистолиях применяют блокаторы натриевых каналов класса IB (фенитоин, лидокаин), поскольку они действуют избирательно на желудочки,

506

Часть II. Частная фармакология

снижая автоматизм и не снижая сократимость, атриовентрикулярную
проводимость. При атриовентрикулярной блокаде применяют атропин,
который блокирует М2-холинорецепторы сердца, препятствуя тормозному действию блуждающего нерва на атриовентрикулярную проводимость.
Для восполнения дефицита ионов калия и магния применяют калия хлорид и комбинированные препараты калия и магния — панангин♠ и аспаркам♠. Ионы магния активируют К+-,Na+-АТФазу, способствуя транспорту
ионов калия в кардиомиоциты.
Для связывания ионов кальция в системном кровотоке внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
(трилон Б♠). Для восстановления активности К+-,Na+-АТФазы применяют донатор сульфгидрильных групп унитиол♠, который благодаря наличию сульфгидрильных (тиоловых) групп связывается дисульфидными мостиками с гликозидом, освобождая тем самым тиоловые группы АТФазы
(это приводит к восстановлению ее транспортной функции).

22.1.2. Кардиотонические средства негликозидной структуры
Эта группа средств появилась в клинической практике в 80-е годы прошлого века. В течение некоторого времени на эту группу возлагались надежды как на группу препаратов, способную заменить сердечные гликозиды (с этой целью были созданы негликозидные кардиотоники для приема
внутрь — дофаминомиметик ибопамин, ингибитор фосфодиэстеразы-III
милринон♠). Однако в тех дозах, в которых применяют негликозидные
кардиотоники, их побочные и токсические эффекты выражены ярче
и проявляются чаще, чем у сердечных гликозидов. При длительном применении негликозидные кардиотоники повышают летальность. В связи
с этим в настоящее время группа кардиотонических средств негликозидной структуры применяется в качестве средств скорой помощи (кратковременно) при острой (декомпенсированной) сердечной недостаточности. По механизму действия их классифицируют на 3 группы.
● Агонисты β1-адренорецепторов:
—β1-адреномиметики — добутамин;
—дофаминомиметики — допамин.
● Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа — милринон♠.
— левосимендан.
● Сенситайзеры кальция
Добутамин (добутрекс♠) — β1-адреномиметик (рис. 22.3). Стимулируя
β1-адренорецепторы миокарда, активирует GS-белки, которые увеличивают активность аденилатциклазы (см. рис. 22.1). В результате увеличивается
образование цАМФ из АТФ. Накапливающийся в кардиомиоцитах цАМФ

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 507

активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, способствующие открытию кальциевых каналов. Это повышает вход Са2+
в кардиомиоциты и усиливает десеквестрацию Са2+ из саркоплазматического
ретикулума. Увеличивается сила сердечных сокращений (при этом ЧСС, автоматизм и проводимость увеличиваются
в меньшей степени). Добутамин вводят
внутривенно капельно (или с использова- Рис. 22.3. Химическая структура
нием инфузионного насоса) со скоростью добутамина
2,5–10 (но не более 40) мкг/кг/мин. Доза
и скорость инфузии зависят от степени гемодинамических расстройств.
Препарат обладает быстрым и коротким действием (начинает действовать
через 1–2 мин, а максимальный эффект развивается через 10 мин). Метаболизируется с образованием 3-О-добутамина и быстро выводится через
почки (t½ 2 мин). Кроме того, добутамин увеличивает коронарный кровоток, повышая доставку кислорода к миокарду, а также снижает ОПСС
и сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения, не понижая
существенно системное АД. Основная сфера применения — острая сердечная недостаточность или острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны тахикардия,
аритмии (как желудочковая, так и наджелудочковая).
Допамин — дофаминомиметик, предшественник норадреналина. Его
кардиотоническое действие, как и у добутамина, обусловлено стимуляцией β1-адренорецепторов. Однако в отличие от добутамина, мало влияющего на тонус периферических сосудов, допамин в небольших дозах
расширяет сосуды почек и брыжейки (за счет стимуляции дофаминовых
рецепторов), а в высоких дозах повышает тонус периферических сосудов, оказывая прессорное действие (стимуляция α-адренорецепторов).
Сочетание кардиотонического и прессорного эффектов обусловливает
применение допамина при острой сердечно-сосудистой недостаточности,
кардиогенном (а также послеоперационном, инфекционно-токсическом,
анафилактическом) шоке. Вводят допамин внутривенно капельно со скоростью 4–10 (но не более 20) мкг/кг/мин. Препарат обладает быстрым,
но коротким действием (5–10 мин). Среди побочных эффектов отмечают
сужение периферических сосудов, тахикардию, аритмию, тошноту, рвоту.
Милринон♠ (примакор♠) — ингибитор фосфодиэстеразы кардиомиоцитов (фосфодиэстераза-III). Угнетение фосфодиэстеразы-III приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации

508

Часть II. Частная фармакология

цАМФ-зависимых протеинкиназ, открывающих кальциевые каналы.
За счет этого увеличивается концентрация ионов Са2+ в кардиомиоцитах
и усиливаются сокращения миокарда. За счет неизбирательного угнетения фосфодиэстеразы ангиомиоцитов милринон оказывает сосудорасширяющее действие, снижая ОПСС и постнагрузку. Препарат применяют
внутривенно для кратковременной терапии острой сердечной недостаточности, резистентной к другим кардиотоникам. Вначале вводят нагрузочную дозу 50 мкг/кг (в течение 10 мин), затем — поддерживающую
дозу 0,375–0,75 мкг/кг/мин. В качестве побочных эффектов отмечают
аритмогенное действие, ангинальные боли, тромбоцитопению.
Левосимендан (симдакс♠) — производное пиридазинон-динитрила, относят к группе негликозидных кардиотонических средств, повышающих
чувствительность миофибрилл сердца к ионам кальция (сенситайзерам)
Несколько раньше был разработан пимобендан, использующийся в настоящее время только в Японии.
Эта группа отличается от описанных выше групп кардиотонических
средств тем, что не увеличивает внутриклеточную концентрацию Са2+ и,
таким образом, в меньшей степени способствует возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация).
Левосимендан связывается с N-концевой частью тропонина С, повышая
его аффинитет к ионам Са2+. При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана с тропонином С осуществляется только в период систолы.
Таким образом, левосимендан, повышая интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу. В связи с этим
потребность миокарда в кислороде при применении левосимендана возрастает в меньшей степени, чем при применении других негликозидных
кардиотоников. Не исключено, что левосимендан обладает способностью ингибировать фосфодиэстеразу-III, однако эта способность проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические. Ценное
свойство левосимендана — способность активировать АТФ-зависимые
калиевые каналы ангиомиоцитов. Это приводит к расширению сосудов
большого круга кровообращения (снижение постнагрузки и преднагрузки
на сердце), а также к расширению коронарных сосудов (увеличение оксигенации миокарда). Эти эффекты чрезвычайно важны при сердечной
недостаточности. Левосимендан при введении в системный кровоток связывается с белками плазмы на 97–98%. Препарат почти полностью метаболизируется (5% составляет активный метаболит), t½ составляет около
1 ч. Левосимендан обладает быстрым и непродолжительным действием,

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 509

в связи с чем его применяют внутривенно капельно. Вначале вводят нагрузочную дозу 24 мкг/кг в течение 10 мин, затем поддерживающую дозу
0,1 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Среди побочных эффектов отмечают только
гипотензию и головную боль.

22.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Сердечная недостаточность обусловлена нарушением насосной
функции сердца и ухудшением гемодинамики периферических органов и тканей, проявляющихся явлениями застоя. При этом недостаточность насосной функции сердца может быть результатом систолической
или диастолической дисфункции.
● Систолическая дисфункция (уменьшение фракции выброса левого
желудочка) возникает в результате первичного уменьшения сократительной активности миокарда. Снижение сократимости при этом
может быть обусловлено коронарогенными поражениями сердца
(инфаркт миокарда, миокардиодистрофии), миокардитами, кардиомиопатиями.
● Диастолическая дисфункция обусловлена вторичной перегрузкой
миокарда (увеличением преднагрузки или постнагрузки на сердце)
при относительно сохранной сократимости миокарда. Это можно
наблюдать при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни, артериовенозных шунтах. Позже присоединяется систолическая
дисфункция.
Симптоматика сердечной недостаточности зависит от преимущественной локализации процесса. Так, недостаточность левых отделов
сердца приводит к застойным явлениям в малом круге кровообращения
(острая левожелудочковая недостаточность проявляется острым отеком
легких), а недостаточность правых отделов сердца приводит к застойным явлениям в большом круге кровообращения и гипоксии периферических тканей. При этом у пациентов возникают акроцианоз (цианоз
кожи и слизистых оболочек), гипостатические периферические отеки.
Кроме того, застой в большом круге кровообращения приводит к повышению давления в легочных капиллярах и нарушению газообмена
в легких. В результате возникает одышка. Распространенность сердечной недостаточности в популяции составляет 1,5–2%, с возрастом этот
показатель увеличивается. Так, у людей старше 65 лет она встречается
уже в 6–10% случаев.

510

Часть II. Частная фармакология

По длительности течения сердечной недостаточности различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность и острую сердечную
недостаточность.

22.2.1. Средства фармакотерапии хронической застойной
сердечной недостаточности
Хроническая (застойная) сердечная недостаточность обычно характеризуется прогрессирующим течением, при котором усугубляются общие застойные явления, а также возникает изменение геометрии левого
желудочка, обозначаемое термином «ремоделирование» (гипертрофия
стенки, дилатация камеры, регургитация через митральный клапан). Ремоделирование, в свою очередь, приводит к еще большему увеличению
гемодинамической нагрузки на миокард, еще большему снижению насосной функции сердца и дальнейшему нарастанию явлений застоя.
Существуют различные классификации хронической (застойной)
сердечной недостаточности. Наиболее распространена классификация
по степени тяжести (функциональная) Нью-Йоркской ассоциации сердца
(NYHA):
● I функциональный класс — бессимптомное течение при обычной
физической нагрузке, появление симптомов при значительной нагрузке;
● II функциональный класс — появление симптомов при умеренной
нагрузке;
● III функциональный класс — появление симптомов при легкой (незначительной) физической нагрузке;
● IV функциональный класс — появление симптомов в покое.
В основе прогрессирования сердечной недостаточности лежит активация нейрогуморальных систем — симпато-адреналовой, ренинангиотензин-альдостероновой, системы эндотелина, вазопрессина,
натрийуретического пептида и др. Наиболее взаимосвязаны из них —
симпато-адреналовая и ренин-ангиотензиновая системы, поскольку они
оказывают друг на друга взаимное активирующее влияние (стимуляция
β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата стимулирует секрецию ренина, а ангиотензины повышают тонус симпатической нервной
системы) (рис. 22.4).
Застой в большом круге кровообращения снижает перфузию почечной паренхимы. Снижение давления в приносящем сосуде юкстагломерулярного аппарата приводит к усилению выделения ренина. Ренин,
поступая в системный кровоток, превращает ангиотензиноген в ангио-

Рис. 22.4. Механизмы прогрессирования сердечной недостаточности и некоторые препараты, применяемые для ее лечения

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 511

512

Часть II. Частная фармакология

тензин I, который под действием АПФ переходит в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль в прогрессировании сердечной
недостаточности. Стимулируя АТ1-рецепторы резистивных сосудов, он
повышает их тонус и увеличивает постнагрузку на сердце (способствуя
вторичной перегрузке сердца и его ремоделированию). Стимуляция
АТ1-рецепторов коры надпочечников ангиотензином II увеличивает
выделение в кровь альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм),
вызывающего задержку Na+ и воды. Это, в свою очередь, способствует
возникновению отеков, увеличению преднагрузки и ремоделирования
сердца. В миокарде ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III, который стимулирует фибротические процессы и тем самым
усугубляет ремоделирование. Кроме того, ангиотензин II повышает
тонус симпатической нервной системы и активирует симпато-адреналовую систему. Это приводит к стимуляции адренореактивных структур
в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция α-адренорецепторов резистивных сосудов (так же как и стимуляция АТ1-рецепторов) повышает
их тонус и увеличивает постнагрузку. Стимуляция β1-адренорецепторов
миокарда приводит к аритмиям, увеличению потребности миокарда
в кислороде (и, таким образом, усилению гипоксии миокарда, что содействует ремоделированию), гибернации сократительных кардиомиоцитов (уменьшение сократимости вследствие гипоксии). Стимуляция
β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации выделения ренина и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Существенный вклад в прогрессирование хронической застойной сердечной недостаточности вносят другие регуляторные системы. Так, увеличение объема внеклеточной жидкости и уменьшение сердечного выброса
приводят к нарушению функционирования так называемых сенсоров объема. Недостаточная импульсация «сенсоров высокого давления» приводит
к увеличению продукции вазопрессина (суживает сосуды и задерживает
воду). Кроме того, снижается выработка натрийуретических пептидов
(расширяют сосуды и выводят Na+ и воду). В результате происходят повышение тонуса сосудов и задержка воды и электролитов. Это еще больше
усугубляет диастолическую перегрузку миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.
Основная стратегия в фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности — замедление прогрессирования заболевания
ЛС, влияющими на разные звенья его патогенеза. Прямая стимуляция
сократимости миокарда кардиотоническими средствами при этом играет
далеко не ведущую роль. Средства, применяемые в комплексной терапии

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 513

хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов:
● ингибиторы АПФ;
● диуретики;
● β-адреноблокаторы;
● сердечные гликозиды;
● вазодилататоры.
Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоагулянты,
антиаритмические средства, препараты витаминов и др.
Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса
≤35–40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают
эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла
и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько
недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической
застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания — ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение
воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники
снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способствует
снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки
сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет
прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов
АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например, 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным
повышением дозы (дозу удваивают каждые 3–7 дней) до терапевтической.
Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно
разделить на 2 группы:
● связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия,
ухудшение функции почек и задержка калия);
● связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек
и сухой кашель) — развиваются у 5–15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ, не купируются противокашлевыми средствами,
не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены
препаратов.

514

Часть II. Частная фармакология

Помимо ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной
недостаточности возможно назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно,
чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только
в системном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время
не существует убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе блокаторов ангиотензиновых рецепторов перед ингибиторами АПФ.
В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).
В отличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый
(в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект.
Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме
того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки
для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками не эффективна. Выбор диуретика и его
доза зависят от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20–40 мг фуросемида), и при необходимости дозу
увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5–1 кг/сут). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит
в их способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может
усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний-сберегающих диуретиков (лучше переносятся больными, чем препараты калия
и магния). Особого внимания заслуживает использование антагонистов
альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно
относят к медленно действующим диуретикам с низкой диуретической
эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма
при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат
может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство
спиронолактона — калий-магний-сберегающее действие. Как показали
статистические исследования, применение спиронолактона снижает
смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хронической застойной сердечной недостаточности
может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают
петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 515

спиронолактоном. Избыток жидкости эффективно выводится фуросемидом. За это время начинает проявляться диуретический эффект спиронолактона, после чего петлевой диуретик может быть отменен.
β-Адреноблокаторы. Применение этой группы препаратов при сердечной недостаточности может показаться парадоксальным, учитывая тот
факт, что одно из свойств β-адреноблокаторов — отрицательный инотропный эффект. Однако статистические мультицентровые исследования
показали, что применение β1-адреноблокаторов (метопролол), а также
применение α-, β-адреноблокатора карведилола приводит к значительному снижению смертности и риска повторных госпитализаций больных
с сердечной недостаточностью (по некоторым данным, высокая эффективность метопролола определяется наличием у него свойств инверсированного агониста β-адренорецепторов).
Следует особо отметить, что β-адреноблокаторы не применяют при выраженных признаках декомпенсации, а также при IV функциональном
классе сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса β-адреноблокаторы снижают риск нарастания нарушений кровообращения. Наиболее выраженное улучшение
состояния наблюдают при назначении β-адреноблокаторов пациентам
с сердечной недостаточностью II и III функциональных классов (со снижением фракции выброса <35–40%).
Эффективность β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности
обусловлена их способностью устранять активацию нейрогуморальных
систем прогрессирования заболевания. Здесь возможны несколько механизмов:
● блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — одной из главных систем, вовлеченных в прогрессирование сердечной недостаточности;
● расширение периферических сосудов (за счет уменьшения их стимуляции ангиотензином II) приводит к уменьшению нагрузки на сердце;
● блокада β1-адренорецепторов миокарда препятствует избыточной
стимуляции сердца циркулирующим адреналином и норадреналином в области синаптических окончаний; это снижает риск возникновения аритмий;
● блокада β1-адренорецепторов миокарда приводит к «дегибернации»
сократительных кардиомиоцитов.
В условиях гипертрофии стенки желудочков кардиомиоциты пребывают в состоянии гипоксии (рост коронарных сосудов отстает от увели-

516

Часть II. Частная фармакология

чения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/
потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой
морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация
приводит к уменьшению сердечного выброса.
Применение β1-адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый
взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса,
уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно
из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов — результат блокады β1-адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать
β2-адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество
карведилола состоит в его способности блокировать α2-адренорецепторы
и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение
β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II–III функциональных классов проводят крайне осторожно — только после полной
компенсации водно-электролитного баланса и по принципу «титрования»
доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей
переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2–4 нед.
В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады
α2-адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3–5 сут,
явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1–2 нед),
брадикардию и атриовентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной
недостаточности — признаки декомпенсации, атриовентрикулярная
блокада II–III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка
жидкости, бронхоспазм.
Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической застойной сердечной
недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость пациентов. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке,
заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках де-

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 517

компенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам
со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками
и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем
дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая дозы дигоксина
достаточно низкие и обычно составляют 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше
2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко.
Вазодилататоры (изосорбида динитрат и гидралазин) оказывают
фармакотерапевтическое действие при хронической застойной сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки
на сердце. При этом не исключено, что изосорбида динитрат ингибирует патологический рост кардиомиоцитов, замедляя ремоделирование,
а гидралазин обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. Применение вазодилататоров при хронической застойной сердечной недостаточности не имеет самостоятельного значения. Их назначают только в случае невозможности применения ингибиторов АПФ (например,
при выраженной почечной недостаточности или гипотензии).

22.2.2. Средства фармакотерапии острой сердечной
недостаточности
Острая сердечная недостаточность может возникать либо в результате
декомпенсации хронической сердечной недостаточности, либо в результате значительных морфологических поражений сердца (острый инфаркт
миокарда, операции на сердце). Острая левожелудочковая недостаточность проявляется отеком легких.
Повышение давления в легочных капиллярах приводит к транссудации жидкости в альвеолы. Транссудат вспенивается за счет дыхательных
экскурсий грудной клетки. Пена препятствует нормальному газообмену
в альвеолах. В результате возникает гипоксия, которая может быстро привести к смерти.
Острая сердечная недостаточность требует экстренных терапевтических мероприятий. При этом применяют средства, вводимые внутривенно, с быстрым и мощным действием. Основные мероприятия при острой
сердечной недостаточности:
● поддержание работы сердца;
● разгрузка кругов кровообращения;
● профилактика осложнений.

518

Часть II. Частная фармакология

При острой сердечной недостаточности применяют:

● кардиотонические средства;
● вазодилататоры;
● диуретики;
● средства симптоматической терапии.
Из кардиотонических средств при острой сердечной недостаточности
применяют быстродействующие негликозидные кардиотоники (добутамин, левосимендан), а также сердечные гликозиды, вводимые внутривенно (дигоксин).
Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет второстепенное значение («разгрузки»
сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду
длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров
имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой
сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать
нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление
в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой
сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид
натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют
как емкостные (снижая преднагрузку), так и резистивные сосуды (снижая
постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO — их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных
сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.
Ввиду того, что вазодилататоры — одна из важнейших групп средств,
применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут
поиски новых вазодилататоров.
Незиритид — препарат рекомбинантного натрийуретического пептида
типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и В) натрийуретического
пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического
гуанозинмонофосфата, а тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид
расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как пред-,
так и постнагрузку. Кроме того, препарат оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое) действия. При внутривенном введении хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов
(отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию
и головную боль).

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 519

Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты
эндотелина (тезозентан♠, блокатор ЕТА и ЕТВ рецепторов эндотелина)
и антагонисты вазопрессина (толваптан♠, блокирующий V2-рецепторы,
и кониваптан♠, блокирующий V1A- и V2-рецепторы).
Из диуретиков при острой сердечной недостаточности наиболее часто
используют фуросемид (средство выбора при отеке легких), обладающий
быстрым и эффективным мочегонным действием. Быстрое выведение
избытка воды приводит к снижению преднагрузки и уменьшению гидратации легочной паренхимы. Также фуросемид обладает прямым венодилатирующим действием. Расширение емкостных сосудов приводит
к снижению преднагрузки на сердце. Кроме того, происходит снижение
давления в легочных капиллярах и уменьшается транссудация.
Среди средств симптоматической терапии следует отметить:
● противоаритмические средства;
● морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких);
● этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких).
В числе немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию (с целью коррекции гипоксемии).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. При хронической сердечной недостаточности применяют:
а) ингибиторы АПФ;
б) диуретики;
в) β-адреноблокаторы;
г) кардиотонические средства;
д) сосудосуживающие средства.
2. Сердечные гликозиды применяют при:
а) хронической сердечной недостаточности;
б) острой сердечной недостаточности;
в) атриовентрикулярной блокаде;
г) тахисистолической форме мерцательной аритмии.
3. Повышает в кардиомиоцитах концентрацию ионов кальция. Оказывает положительное инотропное, отрицательное хроно- и дромотропное
действия. Применяется при сердечной недостаточности и тахисистолической форме мерцательной аритмии:

520

Часть II. Частная фармакология

а) добутамин;
б) левосимендан;
в) дигоксин;
г) эналаприл;
д) фуросемид.
4. Оказывает кардиотоническое действие за счет повышения чувствительности тропонина к ионам кальция. Снижает нагрузку на сердце
и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Действует непродолжительно. Применяется путем внутривенной капельной инфузии
при острой сердечной недостаточности. Редко вызывает аритмии:
а) эналаприл;
б) добутамин;
в) дигоксин;
г) левосимендан;
д) милринон.
5. Расширяет артериальные сосуды и снижает постнагрузку на сердце.
Уменьшает секрецию альдостерона и снижает преднагрузку на сердце.
Действует путем угнетения биосинтеза ангиотензина. Применяется
при хронической застойной сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Повышает уровень брадикинина. Вызывает сухой
кашель и ангионевротический отек:
а) бисопролол;
б) спиронолактон;
в) лозартан;
г) эналаприл;
д) дигоксин.

Глава 23
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ

Различают острые и хронические нарушения мозгового кровообращения.
● Острые нарушения мозгового кровообращения могут возникать вследствие спазма, тромбоза или эмболии сосудов мозга (ишемический инсульт), например на фоне атеросклеротического поражения сосудов
(особенно стеноза сонных и позвоночных артерий). Другой формой
острого нарушения мозгового кровообращения считают кровоизлияния в мозг (геморрагический инсульт), причиной которых могут быть
артериальная гипертензия, разрыв аневризмы и др. При продолжительной и выраженной ишемии развивается некроз ткани мозга.
● Хронические нарушения мозгового кровообращения обычно связаны
с возрастными изменениями, в том числе с атеросклерозом сосудов,
артериальной гипертензией, нарушениями метаболических процессов в тканях мозга. При этом наблюдают постепенное расстройство
памяти, нарушения интеллекта, другие изменения в психической
сфере, двигательные нарушения.
Один из основных способов профилактики и лечения хронических
ишемических нарушений мозгового кровообращения — применение
средств, расширяющих сосуды мозга (увеличивают мозговой кровоток),
в меньшей степени влияя на системную гемодинамику. Эти препараты
могут также использовать для лечения остаточных явлений после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения (в основном после
ишемических инсультов). К таким препаратам относят:
● некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин);
● производные алкалоидов барвинка (винпоцетин);
● производные ГАМК (никотиноил-ГАМК);
● некоторые производные алкалоидов спорыньи (ницерголин);
● производные никотиновой кислоты (ксантинола никотинат) и др.

522

Часть II. Частная фармакология

Из этих препаратов преимущественное (более избирательное) действие на сосуды мозга оказывают нимодипин, винпоцетин и производные
ГАМК. Ницерголин, ксантинола никотинат, циннаризин расширяют также периферические сосуды, их применяют при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия и др.).
Некоторые препараты могут улучшать мозговое кровообращение
не только за счет расширения кровеносных сосудов, но и за счет улучшения реологических свойств крови, как, например, циннаризин, винпоцетин, пентоксифиллин и др.

23.1. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Нимодипин (нимотоп♠) и циннаризин (стугерон♠) блокируют поступление ионов Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов мозга, что приводит
к снижению тонуса сосудов.
Нимодипин (рис. 23.1) — блокатор кальциевых каналов, производное
1,4-дигидропиридина, преимущественно расширяет артериолы мозга
и увеличивает мозговой кровоток без значительного снижения системного
АД. Может предотвращать или устранять спазм сосудов мозга.
Нимодипин применяют для профилактики и лечения нарушений
мозгового кровообращения (после перенесенной острой ишемии мозга,
при хронической ишемии мозга). Нимодипин — единственный препарат
этой группы, который можно использовать для уменьшения неврологических нарушений после перенесенного субарахноидального кровоизлияния. Препарат назначают внутрь (быстро и полностью всасывается
из ЖКТ, максимальная концентрация в крови достигается через 0,5–1 ч),
а при острой ишемии мозга внутривенно капельно.

Рис. 23.1. Химическая структура нимодипина

Глава 23. Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения

523

Наиболее частые побочные эффекты нимодипина — снижение системного АД (при внутривенном введении), рефлекторная тахикардия.
Реже отмечают чувство жара и гиперемию лица, желудочнокишечные
расстройства, повышение активности трансаминаз печени и снижение функции почек. Препарат практически не влияет на сократимость
миокарда.
Поливинилхлорид хорошо абсорбирует нимодипин, поэтому его
можно хранить только в упаковке из полиэтилена. Срок хранения инфузионного раствора при рассеянном дневном свете или искусственном
освещении не более 10 ч.
Циннаризин (рис. 23.2) — блокатор кальциевых каналов, имеющий
тропность к артериолам головного мозга, снижает реакцию гладкомышечных клеток сосудов на эндогенные сосудосуживающие вещества
(катехоламины, брадикинин, ангиотензин, вазопрессин и др.), умеренно
расширяет периферические сосуды. Реологические эффекты циннаризина заключаются в повышении способности эритроцитов к деформации
и уменьшению повышенной вязкости крови. Это приводит к улучшению
микроциркуляции в ишемизированных участках мозга.

Рис. 23.2. Химическая структура циннаризина

Циннаризин применяют при остаточных явлениях после инсульта
и черепно-мозговых травм, для профилактики и лечения нарушений периферического кровообращения. Помимо влияния на мозговой кровоток
циннаризин проявляет умеренную антигистаминную активность. Препарат уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, вследствие чего
его применяют для профилактики морской и воздушной болезни (болезни
движения). Назначают по 25 мг за 30 мин до предстоящей поездки, при необходимости — повторно через 6 ч.
Побочные эффекты — сухость во рту, сонливость, диспептические явления. При длительном применении рекомендуют проведение контрольного исследования функции печени, почек, картины периферической
крови.

524

Часть II. Частная фармакология

23.2. ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ БАРВИНКА
Винпоцетин (кавинтон♠) — полусинтетическое производное алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинке (Vinca minor L.
и Vinca erecta), расширяет преимущественно сосуды мозга. Миотропное
спазмолитическое действие препарата связывают с ингибированием
фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в гладкомышечных
клетках цАМФ. Винпоцетин не вызывает феномена «обкрадывания».
Не влияя на кровоснабжение интактных областей, он усиливает кровоснабжение ишемизированных участков мозга. Препарат улучшает
мозговое кровообращение (микроциркуляцию) не только вследствие
расширения сосудов мозга, но и за счет повышения способности эритроцитов к деформации, что приводит к снижению повышенной вязкости крови, так как агрегация тромбоцитов уменьшена. Кроме того,
винпоцетин повышает устойчивость мозга к гипоксии, повышает
утилизацию кислорода, усиливает поглощение и метаболизм глюкозы
с переключением на энергетически более выгодный, аэробный путь
окисления.
Винпоцетин показан при хронической недостаточности мозгового
кровообращения, состояниях после инсульта, при неврологических
и психических нарушениях у больных с цереброваскулярной недостаточностью, при сосудистых заболеваниях глаз и снижении остроты
слуха сосудистого или токсического генеза. Назначают внутрь в течение длительного времени. При необходимости вводят внутривенно
капельно.
Побочные эффекты — снижение АД, тошнота и головокружение.
При быстром внутривенном введении возможны тахикардия, экстрасистолия, замедление внутрижелудочковой проводимости.

23.3. ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ
Ницерголин (сермион ♠) — синтетическое производное алкалоидов спорыньи, с присоединенным бромзамещенным остатком никотиновой кислоты. Сосудорасширяющий эффект препарата связан
с α-адреноблокирующим и прямым миотропным действиями. Расширяет
артериолы головного мозга и периферические сосуды. Улучшает мозговой, легочный, почечный кровоток и кровоснабжение в конечностях.
Применяют при нарушениях мозгового кровообращения на фоне атеросклероза и тромбоэмболии, при расстройствах периферического кро-

Глава 23. Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения

525

вообращения и др. Вводят внутрь и парентерально. При приеме внутрь
в терапевтических дозах не влияет на АД, после внутривенного введения
возможен гипотензивный эффект. Из побочных эффектов также возможны головокружение, зуд, диспептические расстройства.

23.4. ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Никотиновая кислота оказывает выраженное сосудорасширяющее
действие как на периферические сосуды, так и на сосуды мозга. Никотиновую кислоту плохо переносят (см. главу «Средства, применяемые
при атеросклерозе»), поэтому при нарушениях мозгового кровообращения используют ее производные с менее выраженными побочными
эффектами.
Ксантинола никотинат (компламин♠) в своей структуре имеет элементы
никотиновой кислоты и теофиллина. Препарат расширяет периферические сосуды и сосуды мозга, улучшает как периферическое, так и мозговое кровообращение, уменьшает явления гипоксии мозга, несколько
снижает агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют при нарушениях
периферического и мозгового кровообращения, связанных с атеросклерозом сосудов мозга.
Никотиноил-ГАМК (пикамилон♠) относят к группе производных
ГАМК, сочетает структуру ГАМК и никотиновой кислоты, преимущественно расширяет сосуды мозга.

23.5. ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА
Пентоксифиллин (трентал♠, агапурин♠) по химической структуре близок к теофиллину, блокирует аденозиновые рецепторы и, будучи ингибитором фосфодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее
действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов (см. раздел «Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов»), повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию
и доставку кислорода к тканям.
При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема
протекающей крови через единицу сечения и возрастанию содержания
АТФ в клетках головного мозга.

526

Часть II. Частная фармакология

Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Препарат
принимают внутрь после еды 3 раза в сутки. Пролонгированные формы
назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды.
При необходимости препарат вводят внутривенно капельно.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, чувство жара и гиперемия кожи
лица и верхней части грудной клетки, кровотечения из сосудов кожи
и слизистых оболочек, аллергические реакции, при внутривенном введении — снижение АД.
Передозировка пентоксифиллина вызывает снижение АД, повышение температуры тела, потерю сознания, судороги, желудочно-кишечное
кровотечение. Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и АД.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют комбинированный препарат интестенон♠, в состав которого входят
гексобендин (оказывает спазмолитическое и коронарорасширяющее
действие), этамиван (стимулирует ЦНС, оказывает аналептическое
действие), этофиллин (гидроксиэтилтеофиллин, улучшает мозговой
кровоток).
Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты — ацетилсалициловую
кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты (см. главу «Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»).
Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния,
поэтому они и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.
Другим направлением в терапии ишемии мозга считают применение нейропротекторов — препаратов, повышающих устойчивость нейронов к гипоксии. К нейропротекторам относят вещества различных
фармакологических групп с различными механизмами действия. Так,
натрия оксибат♠ повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает
влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, устраняющие эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов — дизоцилпин). Блокаторы кальциевых
каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают
нейропротекторное действие, связанное с уменьшением входа ионов
кальция в клетки мозга. Есть данные о нейропротекторных свойствах
винпоцетина.

Глава 23. Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения

527

23.6. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ МИГРЕНИ
Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем
от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные
и слуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1–4 раза в месяц.
Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга;
природа заболевания окончательно не выяснена. Получены данные о роли
серотонинергической системы в патогенезе мигрени.
Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные
анальгетики (парацетамол), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют
суматриптан и алкалоиды спорыньи.
Суматриптан (имигран♠) — синтетическое производное триптамина,
селективный агонист центральных 5-НТID-рецепторов, локализованных
преимущественно в сосудах головного мозга. Со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении
сосудов мозга.
Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов
и связанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические 5-НТ-рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.
Препарат используют для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики.
Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность
при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин,
при подкожном введении — через 10 мин; продолжительность действия —
около 12 ч.
Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи
с чем его не рекомендуют назначать при ишемической болезни сердца.
Из других побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Препарат противопоказан при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом
(более 65 лет) возрасте.
Для купирования приступов мигрени применяют алкалоиды спорыньи — эрготамин и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэрготамин (дигидергот♠) стимулирует 5-НТ-рецепторы,
в особенности 5-НТID-рецепторы. Используется в виде назального спрея

528

Часть II. Частная фармакология

для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклопрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист
5-НТ2-рецепторов метисергид♠, а также β-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Блокатор кальциевых каналов:
а) циннаризин;
б) суматриптан;
в) пентоксифиллин;
г) винпоцетин.
2. Полусинтетическое производное алкалоида барвинка:
а) нимодипин;
б) ницерголин;
в) ксантинола никотинат;
г) винпоцетин.
3. Производное алкалоидов спорыньи:
а) нимодипин;
б) винпоцетин;
в) ницерголин;
г) ксантинола никотинат.
4. Уменьшает неврологические нарушения после перенесенного субарахноидального кровоизлияния:
а) ницерголин;
б) нимодипин;
в) суматриптан;
г) винпоцетин.
5. Уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную
с этим головную боль при мигрени:
а) ницерголин;
б) нимодипин;
в) суматриптан;
г) винпоцетин.

Глава 24
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Атеросклероз — нарушение липидного обмена, характеризующееся отложением холестенина (ХС) и его эфиров в интиме сосудов в виде атеросклеротических бляшек. Атеросклеротические изменения чаще всего отмечают
в артериях крупного и среднего калибра (аорта, коронарные, головного мозга, реже — нижних конечностей). В результате развивается существенное
ухудшение регионарного кровотока. Атеросклероз приводит к ишемической болезни сердца, нарушениям мозгового кровообращения и другим
осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 24.1).
ХС, ФЛ и триглицериды (ТГ) — важнейшие субъекты липидного обмена:
● ФЛ — основной компонент клеточных мембран;
● ТГ — источник энергии, депонируются в адипоцитах;
● ХС используется в организме при синтезе клеточных мембран,
из него образуются стероидные гормоны, а также желчные кислоты, участвующие в эмульгировании и всасывании из кишечника
алиментарных жиров.
Основной орган, регулирующий обмен ХС, — печень. Запасы (депо)
ХС пополняются за счет:
● всасывания экзогенного (алиментарного) ХС из кишечника;
● синтеза ХС de novo в гепатоцитах (75% всего холестерина);
● повторного всасывания из кишечника желчных кислот (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот);
● захвата рецепторами гепатоцитов, содержащих ХС липопротеинов
из плазмы крови.
Всасывание экзогенного ХС происходит в энтероцитах при помощи
специальной транспортной системы NPC1L1 (белок, подобный белку
Нимана–Пика С1). Синтез ХС в печени осуществляется из ацетилкоэнзима А при участии фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). Захват ХС из плазмы крови происходит
путем рецепторозависимого эндоцитоза циркулирующих липопротеинов

530

Часть II. Частная фармакология

Рис. 24.1. Липидный обмен

(рис. 24.3). Этот процесс в мембранах гепатоцитов обеспечивают липопротеиновые рецепторы. Их плотность вариабельна и зависит от потребности
гепатоцитов в ХС. При истощении депо ХС в печени плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах увеличивается, что активирует захват
содержащих ХС липопротеинов из плазмы крови.
Высоколипофильные ХС, ФЛ и ТГ перемещаются в организме с помощью специальных транспортных структур — липопротеинов. Существует
несколько типов липопротеинов, которые имеют принципиально сходное
строение (рис. 24.2), но обладают неодинаковыми свойствами (табл. 24.1).
Различия в свойствах липопротеинов в значительной степени определяются содержащимися на их поверхности аполипопротеинами (Апо), служащими «опознавательными элементами» разных классов липопротеинов.

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

531

Таблица 24.1. Основные липопротеины плазмы крови
Липопротеины

Липидный
АполипоРоль липопротеинов в организме
состав
протеины
Хиломикроны
ХС 2–7%
Апо А Апо В-48 Выполняют транспортные функ(ХМ)
ТГ 80–95% Апо С Апо Е
ции в отношении экзогенных ТГ.
ФЛ 3–9%
Под действием липопротеинлипазы эндотелия сосудов, активируемой Апо С, ТГ хиломикронов
расщепляются на жирные кислоты и глицерин. Остатки хиломикронов, содержащие ХС, за счет
Апо В-48 связывается с липопротеиновыми рецепторами гепатоцитов, доставляя экзогенный ХС
в печень
Липопротеины ХС 10–15% Апо В-100
Обладают атерогенной активноочень низкой
ТГ 55%
Апо Е
стью. За счет Апо С эндогенные
плотности
ФЛ 10–20% Апо С
ТГ расщепляются под действием
(ЛПОНП)
липопротеинлипазы эндотелия
сосудов, при этом происходит
превращение ЛПОНП в ЛППП
Липопротеины ХС 20–40% Апо В-100
Нестойкие липопротеины подпромежуточной ТГ 20–50% Апо Е
вергаются липолизу и быстро
плотности
ФЛ 15–25%
переходят в ЛПНП, обладают ате(ЛППП)
рогенной активностью за счет Апо
В-100 и Апо Е
Липопротеины ХС 55%
Апо А Апо
Играют ведущую роль в развитии
низкой
ТГ 5–15% В-100
атеросклероза, так как ЛПНП
плотности
ФЛ 20–25%
служат основными переносчика(ЛПНП)
ми ХС из плазмы
крови к периферическим тканям
за счет Апо В-100
Липопротеины ХС 15-25% Апо А Апо
Осуществляют обратный трансвысокой
ТГ 5–10% А-1 (меньше)
порт ХС из периферических ткаплотности
ФЛ 20–30% Апо С и Апо Е
ней в печень, где ХС катаболизи(ЛПВП)
руется, служат антиатерогенным
фактором

Хиломикроны (ХМ) транспортируют алиментарные ХС, ТГ и ФЛ из кишечника в лимфу, а затем с кровью в печень. Этот класс липопротеинов
образуется в энтероцитах из ХС, ТГ, а судьба хиломикронов определяется
содержащимися на поверхности Апо B-48, Апо А, Апо E и Апо C.
Циркулируя в системном кровотоке, ХМ достигают капилляров мышечной и жировой ткани. Здесь содержащиеся на их поверхности Апо С

532

Часть II. Частная фармакология

Рис. 24.2. Липопротеины низкой плотности

активируют тканевую липопротеинлипазу, в результате чего ХМ оставляют в этих тканях значительную часть ТГ. Остатки ХМ, лишенные триглицеридов, но содержащие полный запас холестерина и его эфиров, называются хиломикроны-ремнанты (остатки).
Поскольку хиломикроны содержат редуцированный Апо B-48, а не Апо
B-100 (один из основных лигандов периферических липопротеиновых
рецепторов), они не захватываются липопротеиновыми рецепторами
периферических тканей и, таким образом, неатерогенны. В то же время
они захватываются гепатоцитами путем рецепторзависимого эндоцитоза
(скавенджерные рецепторы и рецепторы к липопротеинам В и Е). В печени из ХМ высвобождаются ХС и ТГ, используемые для синтеза желчных
кислот и ЛПОНП.
ЛПОНП содержат Апо B-100 и, таким образом, могут захватываться
липопротеиновыми рецепторами периферических тканей, благодаря чему
выполняют функцию транспорта ХС к тканям-потребителям и, как следствие, обладают атерогенностью. ЛПОНП также активируют липопротеинлипазу в мышечной и жировой ткани, что приводит к переходу ФЛ
и ТГ из ЛПОНП в указанные ткани. Оставшуяся часть липопротеинов,
содержащую ХС, небольшие количества ТГ, Апо B-100 и Апо E, представляют ЛППП. Обычно они легко захватываются печенью и периферическими тканями (благодаря Апо E и Апо B-100), поэтому у здоровых людей
в крови не определяются. Кроме того, ЛППП могут преобразовываться
в ЛПНП путем отщепления Апо E и остатков ТГ.
ЛПНП доставляют ХС периферическим тканям, где он расходуется
на построение клеточных мембран, синтез стероидных гормонов и др.

Рис. 24.3. Механизмы действия гиполипидемических средств

Жёлчные
кислоты

Секвестранты
жёлчных кислот

Жёлчные
кислоты

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе
533

534

Часть II. Частная фармакология

Захват ЛПНП периферическими тканями происходит путем рецепторозависимого эндоцитоза, который активирует содержащийся в ЛПНП Апо
B-100 (этим же обусловлена высокая атерогенность ЛПНП). Гепатоциты
также могут поглощать ЛПНП в случае недостатка ХС. Все классы липопротеинов, содержащие Апо B-100 и осуществляющие транспорт ХС
от печени к периферическим тканям (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), атерогенны.
После утилизации ХС периферическими тканями избыток его выводится на поверхность клеточных мембран. В плазме он соединяется
с ФЛ, Апо А-1, Апо А-2, Апо E и Апо C. Таким образом формируются
ЛПВП — транспортная система, осуществляющая транспорт избытка ХС
от периферических тканей к печени. Этот класс липопротеинов содержит
Апо Е, который обеспечивает поглощение ЛПВП печенью, пополняя депо
свободного ХС. В то же время ЛПВП не содержат Апо B-100 и, таким образом, не захватываются периферическими тканями. Этими факторами
объясняются их так называемые антиатерогенные свойства.
В патогенезе атеросклероза важную роль играет нарушение баланса
между доставкой липидов к периферическим тканям и возвратом излишков в печень. Часто отмечают одновременное снижение содержания
ЛПВП и увеличение ЛПНП. В результате возникает гиперлипопротеинемия (повышение уровня липопротеинов в плазме крови). Выделяют 5 типов гиперлипопротеинемий, причем не все типы атерогенны (табл. 24.2).
Таблица 24.2. Характеристика гиперлипопротеинемий
Тип
I

Повышены

Атерогенность Молекулярный дефект

IIb

ЛПНП (+)
ЛПОНП, ХС (++)
ТГ (++)

Высокая

Липопротеинлипаза.
Апо С-2
Рецептор
ЛПНП
Апо В-100
Неизвестен

III

3-ЛПОНП, ХС (++)
ТГ (++)
ЛПОНП, ХС (+)
ТГ (++)
ЛПВП

Умеренная

Апо E

Фибраты,
статины,
никотиновая
кислота
Фибраты

Умеренная

Неизвестен

Фибраты

Отсутствует

Неизвестен

–

IIa

IV
V

Хиломикроны, ХС (+) Отсутствует
ТГ (+++)
ЛПНП, ХС (++)
Высокая

Группы
препаратов
–
Статины +
секвестранты

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

535

При формировании атеросклеротических бляшек запускается местный
воспалительный процесс, в ходе которого образуются активные формы
кислорода. Это запускает процессы перекисного окисления (модификации) ЛПНП в зоне эндотелиального поврежедния. Мононуклеарные
фагоциты поглощают модифицированные ЛПНП и превращаются в так
называемые пенистые клетки, которые затем мигрируют в субэндотелиальный слой интимы, усиливая воспалительный процесс и продукцию
активных форм кислорода. Погибая, они формируют некротический
центр бляшки.
В соответствии с этим в фармакотерапии атеросклероза представляется
целесообразным:
● уменьшение концентрации атерогенных липопротеинов в плазме крови (достигается применением гиполипопротеинемических
средств);
● уменьшение перекисного окисления липопротеинов;
● снижение образования свободных радикалов (достигается применением антиоксидантов);
● уменьшение повреждения интимы сосудов (достигается применением эндотелиотропных ангиопротекторных средств) (см. главу
«Ангиопротекторы»).

24.1. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(АНТИГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Группу гиполипидемических средств составляют препараты, снижающие в плазме крови содержание атерогенных липопротеинов. При этом,
как правило, происходит компенсаторное увеличение в плазме крови
уровня ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.
К атерогенным липопротеинам относят ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП. Пути
их метаболизма и механизмы действия основных групп гиполипидемических средств представлены на рис. 24.3. В печени из ТГ и ХС синтезируются ЛПОНП. Они выделяются в системный кровоток и там под действием эндотелиальной липопротеинлипазы превращаются в ЛППП, а затем
в ЛПНП.
Главная причина, приводящая к снижению концентрации всех типов
атерогенных липопротеинов в плазме крови, — уменьшение запасов ХС
в гепатоцитах. Это приводит к увеличению плотности (экспрессии) липопротеиновых рецепторов и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза
липопротеинов из плазмы крови (с целью пополнения запасов ХС в пе-

536

Часть II. Частная фармакология

чени), а также снижению синтеза ЛПОНП. Конечным результатом этого
становится уменьшение в плазме крови атерогенных липопротеинов.
Гиполипидемические средства представлены следующими группами
препаратов:
● ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГКоА редуктазы) (статины, ингибиторы синтеза ХС);
● средства, угнетающие всасывание ХС в кишечнике;
● секвестранты желчных кислот;
● производные фиброевой кислоты (фибраты, активаторы липопротеинлипазы);
● препараты никотиновой кислоты (ингибиторы триглицеридлипазы).

24.1.1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А
редуктазы (статины)
В настоящее время это одна из наиболее часто применяемых групп гиполипидемических средств. Препараты этой группы — препараты выбора
при различных типах гиперлипидемий в связи с высокой эффективностью
и относительной безопасностью, а также наличием ряда других, так называемых плейотропных эффектов.
Представители группы статинов — ловастатин (мевакор♠), симвастатин
(зокор♠), правастатин (липостат♠), флувастатин (лескол♠), розувастатин
и аторвастатин (липримар♠, аторис♠).
Механизм гиполипидемического действия статинов заключается
в угнетении синтеза ХС (см. рис. 24.2). Статины конкурентно обратимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, что вызывает угнетение синтеза
ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате запасы ХС
в печени уменьшаются, что приводит к экспрессии ЛПНП-рецепторов
на гепатоцитах и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов. Кроме того, уменьшается образование в печени
и выделение в кровь ЛПОНП. Увеличение захвата и уменьшение выделения печенью атерогенных липопротеинов приводит к снижению их концентрации в плазме крови (гиполипидемическому эффекту). Кроме того,
при применении статинов повышается уровень ЛПВП в плазме крови.
Основное показание к применению статинов — гиперлипопротеинемия типов IIа и IIb. Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь.
При комбинированном применении с секвестрантами желчных кислот
статины назначают либо за 1 ч, либо через 4 ч после приема секвестранта.
Статины применяют длительно (в течение нескольких месяцев), переносят их относительно хорошо. Побочные эффекты: диспептические рас-

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

537

стройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый
от дозы побочный эффект — гепатотоксичность (с повышением уровня
трансаминаз или без него). Нечасто возникают, но наиболее тяжело протекают миопатия и рабдомиолиз.
Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, а симвастатин и правастатин — его химические производные (полусинтетические препараты).
Все три статина содержат в структуре гидронафталеновое кольцо (взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой), а также оксикислоту (придает сходство
с мевалонатом) в боковой цепи. Ловастатин и симвастатин (рис. 24.4) —
пролекарства, неактивные лактоны, приобретающие фармакологическую
активность в процессе гидролиза в β-оксикислоты.
Флувастатин (рис. 24.5) — синтетический препарат, производное мевалонолактона. Содержит в структуре фторфенилиндольную часть (придает сходство с коэнзимом А), а также боковую цепь (придает сходство
с мевалонатом). Правастатин и флувастатин содержат в своей химической
структуре оксикислоты, поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии.
Биодоступность статинов при введении внутрь невелика, наиболее
низкая у ловастатина и симвастатина — менее 5%, у аторвастатина —
14%, у правастатина — 18% и флувастатина — около 24%. Низкая биодо-

Рис. 24.4. Химические структуры ловастатина и симвастатина

Рис. 24.5. Химическая структура флувастатина

538

Часть II. Частная фармакология

ступность статинов связана с их активным захватом печенью при первом
прохождении. Взаимодействие статинов с пищей различно. Так, биодоступность ловастатина возрастает, если препарат принимают после еды,
биодоступность симвастатина не зависит от приема пищи, а биодоступность правастатина и флувастатина уменьшается, если препараты приняты после еды. Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигается через 2–4 ч, а правастатина и флувастатина — через
0,75–1,5 ч и 0,5 ч соответственно. Через ГЭБ и плаценту хорошо проникают ловастатин и симвастатин (благодаря липофильности), а флувастатин,
правастатин и аторвастатин практически не проходят через эти барьеры.
В настоящее время считают, что антиатеросклеротическое действие
статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эффектом,
но и рядом других, так называемых плейотропных эффектов, к которым
относят:
● восстановление функций эндотелия (препятствуют повреждающему
действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);
● сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);
● антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);
● антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов,
уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);
● уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов
(вероятно, за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы и синтеза ХС
в ангиомиоцитах);
● противовоспалительный.
Наиболее эффективен среди статинов аторвастатин. При приеме
внутрь он абсорбируется на 80%, биодоступность — 14% (ввиду пресистемного метаболизма). Препарат метаболизируется в печени системой
цитохрома Р450 3А4. При этом образуются активные метаболиты (ортои парагидроксилированные производные, продукты β-окисления), которые оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу и сохраняются 20–30 ч. Выводится аторвастатин преимущественно с желчью,
t½ составляет 14 ч. В качестве плейотропных эффектов вызывает:
● противоаритмическое действие и увеличение сердечного выброса
(связаны с улучшением коронарного кровообращения);
● противовоспалительное действие (проявляется снижением уровня
С-реактивного белка);
● стабилизацию и обратное развитие атеросклеротических бляшек,
улучшение психического, физического самочувствия и качества
жизни (связаны с улучшением мозгового кровообращения).

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

539

24.1.2. Средства, угнетающие всасывание холестерина в кишечнике
Относительно новая группа гиполипидемических средств, представитель которой — эзетимиб.
Эзетимиб (эзетрол♠, инеджи♠, мертенил♠) избирательно угнетает всасывание ХС в кишечнике, при этом не влияет на всасывание других стероидов (рис. 24.6). Избирательность связана с особенностями транспорта
ХС через кишечную стенку (рис. 24.7). Транспорт ХС в эпителиоциты
осуществляется при участии специфического транспортера NPС1L1. Кроме того, в клетках эпителия кишечника
существуют АТФ-связывающие кассетные переносчики АВСG5 и АВСG8,
которые выводят стеролы (в том числе
ХС) из эпителиоцитов в просвет кишечника. Эзетимиб угнетает NPС1L1
и активирует кассетные транспортеры.
В результате всасывание ХС в кишеч- Рис. 24.6. Химическая структура
нике с последующим его включением эзетимиба
в хиломикроны снижается.
При применении эзетимиба гиперхолестеринемия уменьшается
на 18%. Эзетимиб метаболизируется на 80% с образованием активного метаболита эзетимиб-глюкуронида. Подвергается энтерогепатической циркуляции, благодаря чему долго не выводится из организма
(t½ около 22 ч).
Наиболее эффективен эзетимиб в комбинации с симвастатином. Комбинированный препарат виторин♠ содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 10, 20, 40 или 80 мг.
Помимо гиполипидемического действия эзетимиб вызывает плейотропный эффект в виде противовоспалительного действия (при применении препарата более чем вдвое снижается уровень С-реактивного белка
в плазме крови).

24.1.3. Секвестранты желчных кислот
Колестирамин (квестран♠) и колестипол (холестид♠) — анионообменные смолы примерно одинаковой эффективности.
Секвестранты желчных кислот образуют в кишечнике невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, что приводит к усилению выведения желчных кислот из организма (см. рис. 24.2). Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот вызывает увеличение их синтеза

Рис. 24.7. Механизм действия эзетимиба

540
Часть II. Частная фармакология

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

541

de novo в печени из эндогенного ХС. Запасы ХС в печени при этом истощаются, что приводит к экспрессии ЛПНП-рецепторов на мембране
гепатоцитов и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных
липопротеинов. Их содержание в плазме крови снижается. Концентрация
ЛПВП в плазме крови либо не изменяется, либо несколько повышается.
Колестирамин (рис. 24.8) и колестипол
применяют при гиперлипопротеинемии
IIа типа внутрь в 2–3 приема в течение
14 дней. Действие препаратов начинается через 24–48 ч, продолжительность действия — 12–24 ч. Пик действия достигается в течение месяца. Эффект сохраняется
в течение 2–4 нед после отмены препарата. Побочные эффекты: запоры, тошнота, Рис. 24.8. Химическая структура
колестирамина
изжога, метеоризм, головная боль.

24.1.4. Производные фиброевой кислоты (фибраты)
К препаратам этой группы относят гемфиброзил (регулип♠, иполипид♠), фенофибрат (липантил♠), безафибрат, ципрофибрат (липанор♠).
За счет активации PPARα (рецепторы, активируемые пероскисомными полифераторами) фибраты вызывают экспрессию эндотелиальной
липопротеин липазы (см. рис. 24.2), что ускоряет катаболизм ЛПОНП
и ЛППП. Кроме того, фибраты увеличивают синтез Апо А, угнетают синтез ХС в печени (возможно, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу) и синтез
из него ЛПОНП. При применении фибратов увеличивается плотность
липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах, снижается уровень ЛПНП,
а также повышается уровень ЛПВП.
Фибраты назначают при гиперлипопротеинемии II, IV и V типов, они
эффективно снижают уровень ТГ. Из побочных эффектов отмечают диспептические расстройства, головную боль, затуманенное зрение, холелитиаз, миалгию, миопатии, реже — рабдомиолиз. Ввиду того, что фибраты
и статины вызывают сходные побочные эффекты со стороны мышечной
ткани (миопатии), эти группы препаратов нельзя комбинировать.
Гемфиброзил (рис. 24.9) при приеме внутрь хорошо всасывается
из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 97%, пик плазменной
концентрации достигается через 1–2 ч, метаболизируется в печени,
t½ после приема однократной дозы составляет 1,5 ч. Препарат выводится
из организма почками в количестве 70% (большая часть в неизмененном
виде). Гиполипидемический эффект гемфиброзила начинается через

542

Часть II. Частная фармакология

2–5 дней, пик действия наступает через 4 нед. Препарат обычно назначают в 2 приема за 30–40 мин до еды.
Фенофибрат — пролекарство, превращающееся в тканях в фенофиброевую кислоту (см. рис. 24.9). При длительном применении препарат
значительно снижает уровень общего ХС (на 16–35%) и ТГ (на 30–60%).
Кроме того, препарат обладает урикозурическим действием. Пролонгированная форма содержит фенофибрат в микронизированной форме, имеет
улучшенные фармакокинетические показатели, позволяющие назначать
препарат 1 раз в сутки.
Ципрофибрат (см. рис 24.9) отличается от других фибратов большим
значением t½ (48–120 ч), несколько лучше переносится, его назначают
1 раз в день после еды вечером.

Рис. 24.9. Химическая структура гемфиброзила, фенофибрата и ципрофибрата

24.1.5. Препараты никотиновой кислоты
В эту группу препаратов входят никотиновая кислота (рис. 24.10)
(ниацин♠) и ее пролонгированные формы (эндурацин♠).
Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты связано
с тем, что она угнетает триглицерид липазу в адипоцитах (см. рис. 24.2).
Как следствие, в жировой ткани снижается образование свободных жирных кислот, они не мобилизуются и не захватываются печенью. В результате в печени уменьшается биосинтез ТГ и образование из них ЛПОНП.
Уровни ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП в плазме крови снижаются, а уровень
антиатерогенных ЛПВП повышается.
При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ,
биодоступность 72%. В организме препарат подвергается метаболизму в пе-

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

543

чени и экскретируется почками в основном
в виде метаболитов, t½ составляет 45 мин. Пик
гиполипидемического действия наступает
через 2 мес, и эффект сохраняется в течение
2–6 нед после отмены препарата. Никотиновую кислоту можно применять при гиперли- Рис. 24.10. Химическая струкпопротеинемии IIа, IIb, III, IV и V типов (осо- тура никотиновой кислоты
бенно эффективна при III и V типах).
Дозы, в которых никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие (1,5–3 г/сут), значительно превосходят витаминные дозы
(16 мг/сут). В высоких дозах никотиновая кислота вызывает в качестве
побочных эффектов покраснение кожи лица, шеи и верхней части груди,
кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Эти эффекты — результат повышенного синтеза простагландина D2,
который стимулирует DP1 рецепторы (первый подтип рецепторов к простагландину D2). Выраженность зуда и покраснения кожных покровов
уменьшает предварительный (за 0,5 ч) прием ацетилсалициловой кислоты (ингибирует синтез простагландинов). Уменьшить выраженность
этих побочных эффектов позволяет также блокада простагландиновых
рецепторов.
Ларопипрант — селективный антагонист простагландиновых DP1-рецепторов. При приеме внутрь быстро всасывается в системный кровоток,
биодоступность 71%. Метаболизируется путем глюкуронирования с последующим выведением глюкуронида через кишечник, t½ составляет около 17 ч. Комбинированный препарат, содержащий 20 мг лапопипранта
и 1 000 мг никотиновой кислоты, называется тредаптив♠.

24.2. АНТИОКСИДАНТЫ
В развитии атеросклероза большое значение имеют свободнорадикальные процессы и процессы перекисного окисления липидов.
Антиоксиданты подавляют перекисное окисление и снижают количество свободных радикалов. Последнее достигается восстановлением
свободных радикалов в стабильную молекулярную форму. При этом
антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы
(прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему
организма (непрямые антиоксиданты).
Антиоксидантным действием обладают естественные вещества —токоферолы, аскорбиновая кислота, каротиноиды, витамины А, D, Е и др. Из ле-

544

Часть II. Частная фармакология

карственных препаратов с антиоксидантным действием при атеросклерозе
применяют пробукол, эйконол♠, тыквеол♠. Кроме того, антиоксидантное
действие — один из наиболее важных плейотропных эффектов статинов.
Пробукол (рис. 24.11) по химической структуре относят к бисфенолам, напоминает витамин Е. Препарат обладает антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами. Антиоксидантное действие состоит
в уменьшении перекисного окисления
липопротеинов, что подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Гиполипидемическое действие
проявляется снижением в плазме крови ЛПНП (вероятно, за счет активации
их рецепторонезависимого эндоцитоза
Рис. 24.11. Химическая структура гепатоцитами). Одновременно наблюпробукола
дают снижение в плазме крови антиатерогенных ЛПВП (что нежелательно).
Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность
составляет 2–6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью
и только 2% с мочой; t½ составляет более 1 мес. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 мес.
Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2–4 ч после приема, пик действия достигается через 1–3 мес, а после прекращения приема препарата его действие сохраняется в течение
20 дней и более. Препарат обычно хорошо переносят, применяют его
в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота,
диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.
Эйконол♠ (омега-3 триглицериды [20%]) — комплексный препарат, получаемый из гидробионтов. Содержит полиненасыщенные жирные кислоты
семейства ω3 (эйкозопентаеновая и докозагексаеновая), мононенасыщенные
жирные кислоты, насыщенные жирные кислоты, а также витамины А, D, Е.
При атеросклерозе препарат нормализует структуру ЛПНП и ЛПОНП,
активирует взаимодействие липопротеинов с ферментами и оказывает
гиполипидемическое действие. Эффективность при атерослерозе определяется в основном антиагрегантным, антиаритмическим, сосудорасширяющим и гипотензивным действиями.
Антиагрегантное действие эйконола♠ обусловлено тем, что эйкозапентаеновая кислота включается в те же метаболические процессы, что и ара-

Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе

545

хидоновая (эйкозотетраеновая) кислота. Однако при ее метаболизме образуются простаноиды не с двумя, а с тремя двойными связями. В частности,
тромбоксан А3, образующийся из эйкозопентаеновой кислоты, обладает
значительно меньшим проагрегантным действием, чем тромбоксан А2,
образующийся из арахидоновой кислоты, в то же время активность такого
простациклина повышается.
Тыквеол♠ (тыквы обыкновенной семян масло) — комплексный препарат, содержащий биологически активные вещества, получаемые
из тыквы — каротиноиды, токоферолы, витамины С, В1, В2, РР, полиненасыщенные, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, ФЛ, флавоноиды и др. Оказывает антиатеросклеротическое, гепатопротективное,
желчегонное и противовоспалительное действия. Уменьшает пролиферацию клеток предстательной железы.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Гиполипидемических средства:
а) симвастатин;
б) эзетимиб;
в) гемфиброзил;
г) колестирамин;
д) ларопипрант.
2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:
а) ниацин;
б) аторвастатин;
в) эзетимиб;
г) симвастатин;
д) розувастатин.
3. Угнетает всасывание холестерина в кишечнике за счет ингибирования
специфического транспортера стеролов. Уменьшает включение холестерина в хиломикроны. Применяется как монопрепарат или в комбинации с симвастатином:
а) колестирамин;
б) ниацин;
в) эзетимиб;
г) гемфиброзил;
д) эйконол.

546

Часть II. Частная фармакология

4. Симвастатин:
а) нарушает синтез холестерина в печени на стадии образования мевалоновой кислоты;
б) снижает ЛПНП в плазме крови;
в) ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу;
г) увеличивает рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП;
д) увеличивает плотность ЛПНП-рецепторов в печени.
Определите, верны ли следующие пары утверждений и есть ли связь
между ними.
5. Никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие потому, что никотиновая кислота усиливает синтез простагландинов.

Глава 25
АНГИОПРОТЕКТОРЫ

Ангиопротекторы — средства, нормализующие метаболические процессы в стенке кровеносных сосудов, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки и улучшающие микроциркуляцию. Ангиопротекторы
применяют при различных патологических процессах, сопровождающихся поражением стенки артерий, вен и капилляров.
Поражения сосудистой стенки артерий могут быть обусловлены атеросклерозом, воспалительным процессом или механическими повреждениями сосудов при травмах. При атеросклерозе патологический процесс
начинается с внутренней оболочки стенки артерий (интимы), через которую проникают атерогенные липопротеины, принимающие участие в образовании атеросклеротических бляшек. Повреждение эндотелия в области
бляшек способствует образованию тромбов и сужению просвета сосуда;
возникает риск ишемии и некроза тканей, не получающих достаточного
количества крови. В этом случае используют средства, снижающие уровень
атерогенных липопротеинов (см. главу «Средства, применяемые при атеросклерозе»), средства, препятствующие образованию тромбов (см. главу
«Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»), а также средства,
уменьшающие проницаемость сосудистой стенки (ангиопротекторы).
В венозных сосудах патологические изменения стенок могут приводить к образованию тромбов (тромбофлебит) и варикозному расширению
вен. Для профилактики тромбофлебитов используют средства, препятствующие тромбообразованию (в основном антикоагулянты), а также
НПВС. Принципы лечения варикозных расширений вен — улучшение
венозного оттока (применение венотонизирующих средств), уменьшение
проницаемости сосудистой стенки и ее отека. В тяжелых прогрессирующих случаях показаны хирургические операции.
Стенка капилляров может повреждаться как острым инфекционным
процессом, например при гриппе (капилляротоксикоз), так и на фоне
некоторых хронических заболеваний, прежде всего при инсулинзависимом сахарном диабете (диабетические ангиопатии). При диабете могут
поражаться как мелкие сосуды, в особенности сосуды сетчатки глаз (ре-

548

Часть II. Частная фармакология

тинопатия) и почечные капилляры (нефропатия), так и крупные магистральные сосуды, что может приводить к нарушению кровообращения
в конечностях. В комплексной терапии капилляротоксикозов и диабетических ангиопатий применяют ангиопротекторы.
Капилляропротекторное действие оказывают препараты группы витамина Р (рутозид), аскорбиновая кислота. Кроме того, в качестве ангиопротекторов используют следующие препараты: пирикарбат, этамзилат,
кальция добезилат, детралекс♠, трибенозид, эсцин.
Пирикарбат — антагонист брадикинина, уменьшает промежутки между
эндотелиальными клетками сосудов, препятствуя проникновению атерогенных липопротеинов в интиму сосудов (рис. 25.1)

Рис. 25.1. Химическая структура пиридинолкарбамата

Пирикарбат обладает противовоспалительной активностью, что также
приводит к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и препятствует ее липидной инфильтрации при атеросклерозе. Препарат обладает также умеренной гипохолестеринемической активностью, снижает
агрегацию тромбоцитов. В качестве самостоятельного антиатеросклеротического средства пирикарбат в настоящее время не применяют, однако
его способность уменьшать проницаемость сосудов и восстанавливать
нарушенную микроциркуляцию используют в комплексной терапии атеросклероза сосудов мозга, коронарных сосудов.
Препарат эффективен при лечении поражений периферических сосудов, особенно при трофических язвах нижних конечностей, а также
при диабетических ретинопатиях. Эффекты пирикарбата усиливаются
при его совместном применении с препаратами липоевой кислоты♠.
Антибрадикининовые свойства пирикарбата (прекращение зуда,
уменьшение высыпаний на коже) применяют при лечении обострений
хронических заболеваний кожи, а также в качестве профилактического
средства при лучевых поражениях кожи (при лучевой терапии злокачественных новообразований).
Препарат назначают внутрь 3–4 раза в день, принимают длительно
до 2–6 мес и более. Для наружного применения при нейродермитах и лучевых поражениях используют 5% мазь пирикарбата♠.

Глава 25. Ангиопротекторы

549

Пирикарбат обычно хорошо переносят. В отдельных случаях возникают тошнота, кожные аллергические реакции, головная боль, а также
повышение активности трансаминаз печени, в крайне редких случаях —
развитие гепатитоподобной реакции. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.
Этамзилат (рис. 25.2) увеличивает образование в стенках капилляров
мукополисахаридов большой молекулярной массы и повышает устойчивость капилляров, нормализуя их проницаемость, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, этамзилат оказывает кровоостанавливающее
действие (стимулирует образование тромбоцитов, снижает образование
простациклина в эндотелии сосудов, повышает образование тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов).

Рис. 25.2. Химические структуры этамзилата и кальция добезилата

Этамзилат применяют для профилактики и остановки кровотечений
в послеоперационном периоде, при паренхиматозных и капиллярных
кровотечениях, а также при геморрагических диатезах и при кровотечениях у больных с лейкозами и тромбоцитопенической пурпурой. Этамзилат показан при диабетических ангиопатиях, в том числе ретинопатии,
кровоизлияниях в сетчатку глаза и стекловидное тело. Препарат вводят
внутрь и парентерально (внутримышечно, внутривенно). При внутривенном введении гемостатическое действие развивается через 5–15 мин
(максимальный эффект — через 1–2 ч, при введении внутрь — через 3 ч).
Побочные эффекты этамзилата — изжога, головная боль, гиперемия лица,
снижение АД, парестезии нижних конечностей.
Кальция добезилат (см. рис. 25.1) обладает более выраженным по сравнению с этамзилатом нормализующим влиянием на проницаемость сосудов, он медленнее всасывается из ЖКТ. Применяют при сосудистых
поражениях с повышенной хрупкостью и проницаемостью капилляров
(диабетическая ретинопатия, микроангиопатия) и других нарушениях,
связанных с сердечно-сосудистыми и обменными заболеваниями, при венозной недостаточности. Препарат противопоказан при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами, при беременности. Побочные эффекты более
выражены по сравнению с этамзилатом.

550

Часть II. Частная фармакология

Детралекс♠ — таблетки, содержащие по 0,45 г микронизированного
диосмина и 0,05 г гесперидина. Гесперидин — вещество флавоновой структуры, близкое по структуре и действию к рутозиду и дигидрокверцетину.
Диосмин — также флавоноидное соединение (рамноглюкозид), близкое
к гесперидину. Оба соединения обладают ангиопротекторной активностью: укорачивают время опорожнения вен, уменьшают их растяжимость,
снижают венозный застой, улучшают микроциркуляцию, лимфатический
отток, повышают венозный тонус.
Показания к назначению детралекса♠: хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ощущение тяжести в ногах, боль, судороги, трофические нарушения), функциональные нарушения при острых
геморроидальных приступах. Побочные действия: диспепсия, нейровегетативные нарушения.
Цилостазол — блокатор фосфодиэстеразы типа III, повышает содержание цАМФ, снижает агрегацию тромбоцитов, предотвращает выделение
веществ, способствующих агрегации и воспалению, увеличивает содержание в плазме липопротеинов высокой плотности. Препарат применяют
при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей. Побочные эффекты: диарея, головная боль, тахикардия.
Нафтидрофурил стимулирует продукцию макроэргических фосфатов
в зоне ишемии за счет стимуляции фермента сукцинат дегидрогеназы.
Снижает агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды. В конечном итоге
кровоснабжение ишемизированных тканей улучшается, однако при перемежающейся хромоте объем переносимой физической нагрузки увеличивается незначительно. Среди побочных эффектов отмечают тошноту,
рвоту, сыпь, боли в эпигастрии, редко — гепатит.
Трибенозид (гливенол♠) — полусинтетическое соединение — глюкофуранозид, производное из группы сахаров. Трибенозид используют
для лечения варикозного расширения вен. Препарат обладает противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностью.
Оказывает тонизирующее влияние на стенки вен, уменьшает застойные
явления в венозном отделе микроциркуляторного русла, снижает проницаемость сосудистой стенки, блокирует диапедез форменных элементов
и плазмы в межклеточное пространство.
Механизм действия трибенозида обусловлен антагонизмом с брадикинином и биогенными аминами (серотонином и гистамином). Показания: нарушение венозного кровообращения, флебиты, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, трофические язвы кожи
конечностей. Трибенозид абсолютно противопоказан при беременности.

Глава 25. Ангиопротекторы

551

Побочные действия: диспептические явления (тошнота, рвота, боли в животе, запор или диарея), аллергические реакции (кожные высыпания,
покраснение и зуд).
Эсцин — стандартизированный водно-спиртовой экстракт из плодов конского каштана. Содержит флавоноиды, близкие по природе
к рутозиду, сапонины и другие вещества, в том числе тритерпеновый
гликозид (сапонин) эсцин. Эсцин уменьшает проницаемость капилляров, повышает тонус венозных сосудов, уменьшает воспалительные
явления. Препарат применяют как венотонизирующее и антитромботическое средство при венозном застое и расширении вен нижних конечностей, геморрое, язвах голени. Назначают внутрь по 10–20 капель
3 раза в день до еды. Лечение следует проводить под контролем свертывания крови.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. К антагонистам брадикинина относят:
а) рутозид;
б) пирикарбат;
в) этамзилат;
г) цилостазол.
2. Блокатор фосфодиэстеразы типа III:
а) цилостазол;
б) этамзилат;
в) пирикарбат;
г) детралекс.
3. Глюкофуранозид — производное из группы сахаров:
а) этамзилат;
б) цилостазол;
в) трибенозид;
г) детралекс.
4. Стимулятор сукцинат-дегидрогеназы:
а) рутозид;
б) цилостазол;
в) трибенозид;
г) нафтидрофурил.

552

Часть II. Частная фармакология

5. Флавоноидное соединение (рамноглюкозид):
а) рутозид;
б) диосмин;
в) этамзилат;
г) цилостазол.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА СИСТЕМУ КРОВИ
Глава 26
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
КРОВЕТВОРЕНИЕ

ЛС, регулирующие кроветворение, стимулируют или тормозят образование форменных элементов крови (эритроцитов и лейкоцитов)
и/ или стимулируют образование гемоглобина. Выделяют две основные
группы средств, регулирующих кроветворение:
● средства, влияющие на эритропоэз;
● средства, влияющие на лейкопоэз.

26.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
26.1.1. Средства, стимулирующие эритропоэз
Эти препараты используют для лечения анемий. Анемия — состояние,
при котором в периферической крови уменьшено количество эритроцитов (ниже 3,7×1012/л у женщин и 4,0×1012/л у мужчин) и/или гемоглобина
(ниже 110 г/л для любого возраста и пола).
Причины развития анемий:
● массивная острая или хроническая кровопотеря (постгеморрагические анемии);
● повышенное разрушение эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии);
● нарушения кроветворения.
Цветной показатель — один из основных классификационных признаков анемий. Он отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином.

554

Часть II. Частная фармакология

В норме цветной показатель равен 0,85–1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя
различают:
● гипохромные анемии — дефицит гемоглобина превышает дефицит
эритроцитов (цветной показатель значительно меньше 1);
● гиперхромные анемии — характерен больший дефицит эритроцитов
по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1).
Гипохромные анемии характерны для железодефицитных состояний,
а гиперхромные анемии — для недостаточности витамина B12 или фолиевой кислоты.

26.1.2. Препараты, применяемые при гипохромных
(железодефицитных) анемиях
Гипохромная анемия — следствие недостаточного снабжения кроветворных органов железом и снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга. Дефицит железа в организме может
возникнуть в результате: острой или хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с пищей, нарушения всасывания его
из ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при беременности, лактации).
Организм здорового человека содержит 2–5 г железа. Большая часть
его (⅔) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов;
⅓ находится в депо — костном мозге, селезенке, печени.
Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах
тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1–1,5 мг железа в сутки, что соответствует физиологическим
потребностям. Общая потеря железа составляет около 1 мг/сут.
С пищей и лекарственными препаратами железо может поступать
в виде неионизированного и ионизированного — закисного (Fe 2+)
и окисного (Fe3+) железа. Из ЖКТ всасываются только ионизированные
формы железа — преимущественно закисное железо (Fe2+), транспортируемое через клеточные мембраны слизистой оболочки кишечника.
Для нормального всасывания необходимы соляная кислота и пепсин
желудочного сока, высвобождающие железо из соединений и переводящие его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота,
восстанавливающая трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой
оболочке кишечника железо с белком апоферритином образует комплекс — ферритин, обеспечивающий прохождение железа через кишечный барьер в кровь.

Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение

555

В крови железо транспортирует трансферрин, синтезируемый клетками печени белок β-глобулиновой фракции. Он доставляет железо к различным тканям.
Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина
в костном мозге, часть — для синтеза миоглобина и ферментов. Оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.
Из организма железо выводится со слущенным эпителием слизистой
оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком
при лактации.
При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты
железа.

Препараты железа для энтерального применения
Железа сульфат (FeSO4 7Н2O) — двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ. В чистом виде применяется редко,
но входит в состав комбинированных препаратов. Ферроплекс♠ содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+)
в закисное (Fe2+). Конферон♠ содержит поверхностно-активное вещество
диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа.
В состав Тардиферона♠ входят кислота аскорбиновая и фермент мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет♠ —
пролонгированный препарат, в котором сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной массе (градумете),
что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ
в течение нескольких часов.
Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными
биологически активными добавками.
В некоторых препаратах железо представлено в виде сульфата (Гемофер♠), фумарата (Хеферол♠, Ферретаб♠), лактата (Гемостимулин♠).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин,
соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак
(за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.
Препараты железа применяют длительно до насыщения депо железа
и исчезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем
железа в плазме крови.

556

Часть II. Частная фармакология

Побочные эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота,
боли в животе, металлический привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с сероводородом — стимулятором моторики кишечника).
Противопоказания: гемолитическая анемия, хронические заболевания
печени и почек, хронические воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка, язвенный колит (из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ).
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.

Препараты железа для парентерального применения
Феррум Лек♠ — комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид
полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения)
и железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита
железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты
вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать
местные (спазм вен, флебиты, абсцессы) и системные (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.)
реакции.

26.1.3. Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях
Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.
При дефиците витамина B12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо гематологических нарушений характерно возникновение неврологической симптоматики вследствие поражения
нервной системы. Витамин B12 в двенадцатиперстной кишке образует
комплекс с внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка), после чего всасывается в кровь.
В плазме крови витамин B12 связывается с белками транскобаламинами, передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность —
3–7 мкг, за сутки организм теряет 2–5 мкг витамина B12. Поскольку содержание витамина B12 в организме здорового человека составляет 2–5 мг,
дефицит развивается только через несколько лет после прекращения его
поступления.

Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение

557

В результате метаболических превращений витамина B12 в организме
образуется его коферментная форма — метилкобаламин, необходимый
для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому
при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности
фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза
ДНК страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток.
В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются
в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1).
Развивается мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин B12 участвует в синтезе миелина, поэтому при его
недостаточности возникают неврологические нарушения, связанные
с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная
(злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.).
Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или, при пернициозной анемии, внутривенно (по 0,1–0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, нервное возбуждение,
боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан
при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия, причины которой:
● недостаточное поступление фолиевой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме
мальабсорбции и др.);
● применение антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.);
● повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность) и др.
В этих случаях назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г/сут.
Продолжительность курса лечения — 20–30 дней. Возможны аллергические реакции (подробнее о фолиевой кислоте и витамине В12 см. гл.
«Витамины»).
Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12♠ при пернициозной анемии (при этом без цианокобаламина фолиевую кислоту не ис-

558

Часть II. Частная фармакология

пользуют, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику
пернициозной анемии — патологические изменения со стороны нервной
системы могут даже усилиться).

26.1.4. Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин — гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку
эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению
ретикулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные клетки почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени
(10%). Образование эритропоэтина значительно усилено при гипоксии
тканей. Эритропоэтин стимулирует продукцию эритроцитов в условиях
гипоксии за счет связывания и активации высокоаффинных рецепторов
(EpoR), которые экспрессированы преимущественно на поверхности незрелых эритроидных клеток. При хронических заболеваниях почек синтез
эритропоэтина нарушается.
В клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии, — эпоэтин
альфа (Эпрекс♠, Эпоген), эпоэтин бета (Рекормон♠). Препараты показаны при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью,
поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируют
в международных единицах (МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается
через 1–2 нед, кроветворение нормализуется через 8–12 нед. Возможны
побочные эффекты: боли в грудной клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.

26.1.5. Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32PO4), применяют при полицитемии (эритремии).
В основе эритремии лежит повышение пролиферации всех ростков
кроветворения, особенно эритроидного ростка. При этом значительно
увеличено число эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный
32
Р из Na2H32PO4 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит к снижению числа
эритроцитов, а также тромбоцитов. Препарат вводят внутрь или внутри-

Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение

559

венно, дозируют в милликюри (мКи). Лечение проводят под тщательным
гематологическим контролем.
Противопоказания: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.

26.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
26.2.1. Средства, стимулирующие лейкопоэз
Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза.
Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови
ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким
снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.
Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотерапии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови
снижена устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения
средств, стимулирующих лейкопоэз.
В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди
которых выделяют 4 колониестимулирующих фактора:
● гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов);
● макрофагальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые
в тканях превращаются в макрофаги);
● гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов);
● ИЛ-3 (универсальный колониестимулирующий фактор роста).
Получены рекомбинантные препараты некоторых из этих факторов.
Молграмостим (Лейкомакс♠) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.
По химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует
пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов.
Молграмостим — кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он
также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.
Показания: угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами,
временная лейкопения после трансплантации костного мозга, миелодиспластический синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная
с инфекционными заболеваниями, в том числе с ВИЧ.

560

Часть II. Частная фармакология

Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3–4 ч.
Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные
боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения.
Сарграмостим (Лейкин) — другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего
фактора, обладает аналогичными фармакологическими свойствами.
Филграстим (Нейпоген♠) — рекомбинантный препарат человеческого
гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также
активирует фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов.
Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч, а также незначительное
увеличение моноцитов. Показан при лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Побочные эффекты: костномышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.
Гидроксиметилурацил♠ (метилурацил♠) и пентоксил♠ — производные
пиримидина, их применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют
процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил♠ обладает раздражающим действием и может
вызвать диспептические расстройства. Метилурацил♠ таким действием
не обладает. Лейкоген♠, батилол♠ и гидроксиэтиламиноаденин (этаден♠)
также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.

26.2.2. Средства, угнетающие лейкопоэз
Эти ЛС используют при злокачественных поражениях кроветворной
системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу «Противоопухолевые средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. ЛС для лечения железодефицитной анемии:
а) филграстим;
б) цианокобаламин;
в) железа сульфат;
г) Феррум Лек;
д) молграмостим.

Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение

561

2. Препараты железа комбинируют с аскорбиновой кислотой, потому
что она:
а) увеличивает кислотность желудочного сока и повышает ионизацию
препаратов железа;
б) является фактором кроветворения;
в) восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное;
г) образует хелатные комплксы с ионами магния и кальция.
3. Препараты для лечения гиперхромной анемии:
а) аскорбиновая кислота;
б) железа сульфат;
в) цианокобаламин;
г) эритропоэтин;
д) фолиевая кислота.
4. ЛС, вызывающие мегалобластную анемию:
а) метотрексат;
б) пириметамин;
в) триамтерен;
г) этосуксимид;
д) ацетисалициловая кислота.
5. Лейкопоэз стимулируют:
а) Феррум Лек;
б) молграмостим;
в) цианокобаламин;
г) филграстим;
д) фолиевая кислота.

Глава 27
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ
И ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ

Система гемостаза выполняет в организме следующие основные функции:
● поддерживает кровь в сосудах в жидком состоянии, что необходимо
для нормального кровоснабжения органов и тканей;
● обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой
стенки.
Остановка кровотечения (гемостаз — от греческого hemo — кровь,
stasis — остановка) достигается при участии нескольких механизмов.
После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта
немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только
при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном остановка кровотечения достигается благодаря образованию тромбов, которые
препятствуют кровопотере, закрывая место повреждения. Такое локальное образование тромбов (гемостатических пробок) при повреждениях
сосудов является защитной реакцией.
Однако при определенных условиях тромбы образуются внутри сосудов, закрывая их просвет и препятствуя нормальному кровотоку. Внутрисосудистое образование тромбов может происходить при патологических
изменениях эндотелия сосудов, включая его повреждения, связанные
с атеросклерозом, повышением артериального давления или другими
факторами. Причиной образования тромбов могут быть также аномальные изменения кровотока (например, снижение его скорости) или недостаточность некоторых белков, препятствующих тромбообразованию.
Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов: агрегации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).
Агрегация тромбоцитов — это объединение тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) различной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреждении сосудистой стенки. В месте повреждения
тромбоциты связываются с коллагеном и другими белками субэндотелиального слоя сосудистой стенки непосредственно или через фактор Вил-

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

563

лебранда (адгезия тромбоцитов). Это вывызывает активацию тромбоцитов
(рис. 27.1). В результате сами тромбоциты становятся источниками биологически активных веществ, стимулирующих агрегацию, таких как тромбоксан A2, АДФ, серотонин, которые высвобождаются в кровоток. Тромбин, который образуется локально в процессе свертывания крови, также
индуцирует агрегацию тромбоцитов. Кроме того, индукторами агрегации
являются катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некоторые
другие эндогенные вещества.
Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релаксирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия
сосудов и высвобождаются в кровоток. При повреждении эндотелиальных
клеток синтез этих веществ снижается, и на таком фоне доминирует действие веществ, стимулирующих агрегацию. В результате тромбоциты объединяются в агрегаты, из которых формируется тромбоцитарный тромб.
Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям
фибрина, который образуется в процессе свертывания крови. Основные
участники этого процесса — белки плазмы крови, называемые факторами
свертывания крови.
Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. При повреждении сосудистой
стенки происходит быстрая активация фактора VII при участии тканевого
фактора — трансмембранного белка, который синтезируется гладкомышечными клетками и фибробластами субэндотелиального слоя и в норме
с кровью не контактирует. Экспрессия тканевого фактора на поверхности
этих клеток при повреждении эндотелия значительно ускоряет активацию
фактора VII (превращение его в каталитически активный фактор VIIa)
в присутствии ионов Са2+. Кроме того, тканевой фактор высвобождается
в кровоток при разрыве атеросклеротических бляшек и экспрессируется
на поверхности моноцитов при воспалении, что также может инициировать образование тромбов.
Фактор VIIa (в присутствии тканевого фактора) вызывает последовательную активацию факторов свертывания крови IX и X в сложной
аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания крови.
Для активации фактора X под действием фактора IX и для дальнейшего
функционирования фактора Xa необходимы факторы VIIIa и Va соответственно, выполняющие роль рецепторов на поверхности активированных тромбоцитов. При связывании с этими белками каталитическое
действие факторов IX и X ускоряется в 109 раз. В результате под действием фактора Xa из протромбина (фактора II) образуется тромбин (фактор
IIа), который превращает циркулирующий в крови растворимый белок

Рис. 27.1. Адгезия и агрегация тромбоцитов при повреждении сосудистой стенки: ЭК — эндотелиальная клетка; ФВ —
фактор фон Виллебранда; ТхА2 — тромбоксан А2; ПГI2 — простациклин; NO — эндотелиальный релаксирующий
фактор; GP — гликопротеины; GPIIb/IIIa — гликопротеины IIb/IlIa (Из: Katzung B.G. Basic and Clinical Pharmacology. —
NY, 2001, с изм.)

564
Часть II. Частная фармакология

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

565

фибриноген (фактор I) в нерастворимый фибрин (см. рис. 27). Фибрин
полимеризуется и, заполняя пространство между тромбоцитами, укрепляет тромбоцитарный тромб. Фибриновые нити пронизывают тромб,
образуя сеть, которая задерживает циркулирующие в крови эритроциты.
Происходит формирование красного тромба.
Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются
естественными ингибиторами активации факторов свертывания крови.
Активации фактора Х под действием фактора VIIa препятствует ингибитор пути тканевого фактора, экспрессируемый эндотелиальными клетками и обнаруженный также в липопротеиновой фракции плазмы крови.
При связывании этого ингибитора с фактором Хa образуется бинарный
комплекс, инактивирующий фактор VIIa.
Ингибитор тромбина и некоторых других активированных факторов свертывания (Хa, IХa ХIa, ХIIa) — антитромбин III, циркулирующий
в плазме крови белок, который действует в комплексе с гепарином или гепариноподобными веществами (такими как гепаран сульфат), присутствующими на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток.
Эти вещества в 1 000 раз ускоряют инактивацию факторов свертывания
крови под действием антитромбина III.
Ингибитор факторов VIIIa и Va — активированный протеин C. Этот белок синтезируется в печени при участии витамина K, циркулирует в крови
в неактивной форме и активируется под действием комплекса тромбин–
тромбомодулин на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток. Активация протеина C увеличивается при чрезмерном образовании
тромбина. Активированный протеин С совместно со своим кофактором
протеином S (оба белка содержат остатки глутаминовых кислот, способствующих их связыванию с Са2+) вызывает деградацию факторов VIIIa
и Va, таким образом угнетая образование тромбина.
При локальном образовании тромбов в месте повреждения сосудистой
стенки вышеназванные ингибиторы способствуют поддержанию крови
в жидком состоянии, препятствуя росту тромба внутри сосуда.
Агрегация тромбоцитов и свертывание крови взаимосвязаны. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит
от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет
большее значение для формирования тромбов при высокой скорости
кровотока, т.е. в артериях. В венозных сосудах, где скорость кровотока
невелика, преобладает процесс свертывания крови.
Последующая судьба тромба зависит от активности фибринолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происходит
постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента

566

Часть II. Частная фармакология

плазмина, образующегося из неактивного предшественника (плазминогена) под влиянием активаторов. Действию плазмина препятствуют
циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.
Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови
и/или повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровоточивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза — к возникновению внутрисосудистых тромбов
(тромбозу). В результате тромбоза артериальных сосудов уменьшается
приток крови к тканям, развивается их ишемия и, как следствие ишемии, — гибель клеток (некроз). Тромбозы могут быть причиной таких
тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и др. Венозные
тромбозы могут быть причиной эмболии легочной артерии.
Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, таким образом
препятствуя образованию тромбов. При тромбозах используют также
вещества, вызывающие лизис тромбов, — тромболитические (фибринолитические) средства.
Для остановки кровотечений применяют средства, повышающие
свертываемость крови, и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех
или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.
Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих
на тромбообразование.
● Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиаг реганты).
● Средства, влияющие на свертывание крови:
—средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты);
—средства, повышающие свертывание крови (гемостатики).
● Средства, влияющие на фибринолиз:
—фибринолитические (тромболитические) средства;
—антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

27.1. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ
ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)
Тромбоциты — небольшие по размеру форменные элементы крови
дисковидной формы, образуются как фрагменты мегакариоцитов костного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6–12 дней, а затем
захватываются тканевыми макрофагами.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

567

Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность
тромбоцитов. Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин I2) и эндотелиальный релаксирующий фактор, который идентифицируют с оксидом азота — NO. Эти вещества препятствуют
агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют
вещества, уменьшающие свертывание крови и способствующие лизису
тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.
При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано
различными факторами (механическая травма, инфекции, атеросклеротические изменения сосудистой стенки, повышение АД и др.), антитромбогенные свойства эндотелия снижаются, и это создает условия
для формирования тромба. Нарушается синтез простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора, что облегчает контакт тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются
в месте повреждения и взаимодействуют с субэндотелием сосудов непосредственно или через фактор фон Виллебранда, который секретируется
активированными тромбоцитами и поврежденными эндотелиальными
клетками. Тромбоциты связываются с коллагеном и другими белками субэндотелия непосредственно или через фактор фон Виллебранда при участии специфических гликопротеинов, локализованных в тромбоцитарных
мембранах: гликопротеин Ib связывается с фактором фон Виллебранда,
а гликопротеин Ia — с коллагеном (см. рис. 27.1).
Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования)
на тромбоциты вызывает изменение их состояния — активацию, которая
связана с повышением внутриклеточной концентрации Са2+. В процессе
активации тромбоциты меняют свою форму: из дисковидных они становятся уплощенными с множеством отростков — псевдоподий, в результате
увеличивается площадь тромбоцитов и облегчается их контакт с поврежденной поверхностью сосуда.
При активации тромбоциты высвобождают различные биологически
активные вещества, которые в неактивированных тромбоцитах находятся
в гранулах (α-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы — хранилище
веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов: АДФ и серотонина. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические (пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с Gi-белками (Р2Y12-пуринергические рецепторы), АДФ
вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са2 в цитоплазме тромбоцитов (рис. 27.2).

568

Часть II. Частная фармакология

Рис. 27.2. Механизмы действия антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты,
тиклопидина, клопидогрела и эпопростенола): ЭК — эндотелиальная клетка;
ФЛ — фосфолипиды клеточных мембран; АК — арахидоновая кислота; ФЛА2 —
фосфолипаза А2; ЦОГ — циклооксигеназа; ТС — тромбоксансинтетаза; ПС — простациклинсинтетаза; ПГG2/H2 — циклические эндопероксиды; ТхА2 — тромбоксан А2; ПГI2 — простациклин; АЦ — аденилатциклаза; ФЛС — фосфолипаза С;
IP3 — инозитол-1, 4, 5-трифосфат

Кроме того, при активации тромбоцитов повышается активность
фосфолипазы А2 тромбоцитарных мембран — фермента, участвующего
в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов.
В тромбоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы-1 сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G2/Н2), а из них при участии тромбоксансинтетазы образуется
тромбоксан А2 — активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А2 стимулирует тромбоксановые рецепторы на мембране тромбоцитов. В результате
такого взаимодействия через связанные с этими рецепторами Сq-белки
активируется фосфолипаза C и увеличивается образование инозитол1,4,5-трифосфата (IP3), который вызывает высвобождение Са2+ из внутриклеточного депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбоцитах
выполняет система плотных микротрубочек). Это приводит к увеличению
цитоплазматической концентрации Са2+ (см. рис. 27.2). Таким же образом
тромбоксан А2 вызывает повышение концентрации Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к вазоконстрикции.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

569

АДФ и тромбоксан А2, повышая уровень Са2+ в цитоплазме тромбоцитов, вызывают изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитарных мембран, в результате чего они приобретают способность
связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка
связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита (рис. 27.3). Объединение многих
тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию
тромбоцитарных агрегатов, формирующих тромб.

Рис. 27.3. Механизм агрегации тромбоцитов и антиагрегантное действие блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa: ТхА2 — тромбоксан А2; Ф — фибриноген; + — изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет
простациклин (простагландин I 2). Как и тромбоксан, простациклин
образуется из циклических эндопероксидов, но под действием другого фермента — простациклинсинтетазы. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где
стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов
и связанную с ними через G s-белок аденилатциклазу. В результате
в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация
цитоплазматического Са2+ (см. рис. 27.2). Это препятствует изменению
конформации гликопротеинов IIb/IIIa, и они утрачивают способность
связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает
агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина снижается
концентрация Са 2+ в гладкомышечных клетках сосудов, и сосуды
расширяются.
Можно выделить следующую последовательность основных событий,
приводящих к агрегации тромбоцитов (рис. 27.4).

570

Часть II. Частная фармакология

Адгезия тромбоцитов

Активация тромбоцитов
Синтез и выделение
тромбоксана А2

Выделение АДФ

Стимуляция рецепторов на мембране тромбоцитов

Повышение уровня Са2+ в цитоплазме тромбоцитов

Изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa
мембран тромбоцитов

Связывание гликопротеинов IIb/IIIa
тромбоцитов с фибриногеном

Агрегация тромбоцитов
Рис. 27.4. Механизм агрегации тромбоцитов (схема)

Основная направленность действия антиагрегантов, применяемых
в настоящее время в клинической практике, связана с устранением действия тромбоксана А2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/
IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества иного механизма действия, которые повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и,
следовательно, снижают в них концентрацию Са2+.
Выделяют следующие группы средств, снижающих агрегацию тромбоцитов.
● Средства, устраняющие действие тромбоксана A2:
—ингибиторы циклооксигеназы: ацетилсалициловая кислота;
—ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы: индобуфен.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

571

● Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (повышают
концентрацию цАМФ в тромбоцитах): эпопростенол.

● Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:
—тиклопидин;
—клопидогрел;
—прасугрел;
—тикагрелор;
—кангрелор.
● Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов (повышают
концентрацию цАМФ в тромбоцитах):
—дипиридамол;
—пентоксифиллин.
● Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов:
—моноклональные антитела: абциксимаб;
—синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa: эптифибатид;
тирофибан.

27.1.1. Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A2
Для устранения действия тромбоксана А2 на тромбоциты применяют
ингибиторы его синтеза из арахидоновой кислоты. С этой целью можно
использовать ЛВ, ингибирующие циклооксигеназу и/или тромбоксансинтетазу. Кроме того, изучаются возможности применения блокаторов
тромбоксановых рецепторов.
Из числа ЛВ, устраняющих действие тромбоксана А2 на агрегацию
тромбоцитов, в основном используют ацетилсалициловую кислоту.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин♠) — известное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство. В настоящее
время широко применяется в качестве антиагреганта (рис. 27.5). Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на активность циклооксигеназы-1 в тромбоцитах,
в результате чего нарушается синтез тромбоксана A2.
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилирование этого
фермента), нарушая образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов — предшественников тромбоксана
A2 и простагландинов. Поэтому под дей- Рис. 27.5. Химическая структура
ствием ацетилсалициловой кислоты ацетилсалициловой кислоты

572

Часть II. Частная фармакология

уменьшается не только синтез тромбоксана A2 в тромбоцитах, но и синтез
простациклина в эндотелиальных клетках сосудов (см. рис. 27.2). Однако
путем подбора соответствующих доз и режима применения можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез
тромбоксана A2. Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.
Тромбоциты — это фрагменты мегакариоцитов костного мозга,
не имеющие ядра и, следовательно, не способные синтезировать белки,
в том числе циклооксигеназу. Поэтому необратимое ингибирование этого
фермента ацетилсалициловой кислотой нарушает синтез тромбоксана A2
на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 7–10 дней. Однако
вследствие образования новых тромбоцитов, содержащих активную циклооксигеназу, синтез тромбоксана A2 восстанавливается быстрее (приблизительно через 2 сут). По этой причине для достижения стабильного эффекта препарата (для стабильного снижения уровня тромбоксана
в тромбоцитах) его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.
В то же время в клетках эндотелия сосудов (где из арахидоновой кислоты образуется простациклин) происходит ресинтез циклооксигеназы,
и активность этого фермента восстанавливается уже через несколько часов после приема ацетилсалициловой кислоты. При таких условиях назначение препарата 1 раз в сутки не приводит к существенному снижению
синтеза простациклина.
Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму (деацетилированию) в печени, поэтому ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной
крови. В результате на тромбоциты в портальном кровотоке ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки сосудов системного кровотока. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана A2 в тромбоцитах необходимы меньшие дозы
ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина
в клетках эндотелия. По этим причинам при увеличении дозы и кратности назначения ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие
на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта. В связи с указанными
особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта
рекомендуют назначать в небольших дозах (в среднем 100 мг) 1 раз в сутки.
В качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту используют:
● при нестабильной стенокардии;
● для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта
и тромбозов периферических сосудов;

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

573

● для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном
шунтировании и коронарной ангиопластике.
Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь 1 раз в сутки в дозах
50–160 мг (по отдельным показаниям — в более высоких дозах до 325 мг)
на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей есть препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, содержащие 50–325 мг действующего вещества, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой
оболочкой — Аспирин кардио♠, Тромбо АСС♠, Ацекардол♠, Аспикор♠,
КардиАСК♠ и др., в которых действующее вещество заключено в оболочку, растворяющуюся в тонком кишечнике. Это уменьшает контакт
действующего вещества со слизистой оболочкой желудка и снижает риск
развития язвы желудка.
Ацетилсалициловая кислота достаточно хорошо всасывается при приеме внутрь. При приеме обычных таблеток всасывание начинается уже
в желудке, а препараты с кишечнорастворимой оболочкой всасываются
из верхнего отдела тонкого кишечника. Вследствие пресистемного метаболизма биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около
70%. После всасывания в системный кровоток ацетилсалициловая кислота гидролизуется эстеразами плазмы крови и имеет короткий период
полуэлиминации порядка 15–20 мин. Выводится в основном путем канальцевой секреции, выведение ускоряется при повышении рН (подщелачивании) почечного фильтрата, так как в этом случае повышается степень
ионизации ацетилсалициловой кислоты, что снижает ее реабсорбцию.
Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты при приеме
водорастворимого препарата наступает быстро в течение 20–30 мин. Лекарственные формы с кишечнорастворимой оболочкой начинают действовать медленнее, однако при длительном применении их эффективность практически не отличается от эффективности обычных таблеток.
Для достижения более быстрого эффекта таблетки ацетилсалициловой
кислоты следует разжевать.
Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны
с угнетением циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и I2, оказывающих антисекреторное и гастропротекторное
действия (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая
кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Риск таких осложнений уменьшается
при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут и менее.

574

Часть II. Частная фармакология

Воздействие на слизистую оболочку желудка менее выражено при использовании лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного
пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов,
обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало
приступа («аспириновая астма»). При применении ацетилсалициловой
кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения, а также аллергические реакции.
Для уменьшения ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты предложен комбинированный препарат кардиомагнил♠, содержащий
гидроксид магния. Гидроксид магния нейтрализует хлористоводородную
кислоту желудка (антацидное действие), снижая ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Препарат применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе для вторичной
профилактики ишемического инсульта.
Другой подход к устранению действия тромбоксана А2 на тромбоциты — ингибирование тромбоксансинтетазы — оказался неэффективным,
так как это повышает уровень циклических эндопероксидов, которые,
так же как тромбоксан, стимулируют тромбоксановые рецепторы тромбоцитов.
В качестве антиагреганта нашел применение индобуфен (ибустрин♠),
который уменьшает синтез тромбоксана А2, ингибируя как тромбоксансинтетазу, так и циклооксигеназу. В отличие от ацетилсалициловой
кислоты индобуфен ингибирует циклооксигеназу обратимо. При приеме этого препарата отмечено относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А2).
Индобуфен подавляет адгезию, реакцию высвобождения и агрегацию
тромбоцитов. Кроме того, он улучшает реологические свойства крови,
повышая деформируемость эритроцитов. Как и ацетилсалициловая кислота, индобуфен обладает противовоспалительным и анальгетическим
действиями. Показания к применению и побочные эффекты индобуфена
сходны с таковыми у ацетилсалициловой кислоты, однако риск развития
кровотечений меньше.
Существует еще один подход к устранению действия тромбоксана
на тромбоциты — блокада тромбоксановых рецепторов. Наиболее перспективным препаратом этой группы в настоящее время считается терутробан (триплион♠) — обратимый антагонист рецепторов тромбоксана А2,
обладающий способностью ингибировать активацию тромбоцитов, вызванную не только тромбоксаном А2, но и другими эйкозаноидами.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

575

27.1.2. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы
Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов — стимуляция
простациклиновых рецепторов. С этой целью используют препарат
простациклина эпопростенол (см. рис. 27.2). Действие простациклина
противоположно действию тромбоксана A2 не только на тромбоциты,
но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение АД. Этот
эффект простациклина используют при легочной гипертензии. Поскольку простациклин быстро разрушается в крови (t½ около 2 мин) и действует непродолжительно, препарат вводят инфузионно. В связи с коротким
временем действия эпопростенол не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного
действия эпопростенола — профилактика образования тромбоцитарных
агрегатов при экстракорпоральном кровообращении.

27.1.3. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты
АДФ, высвобождаемый в кровоток при активации тромбоцитов,
стимулирует специфические (пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране других тромбоцитов. В тромбоцитарных мембранах
обнаружены пуринергические рецепторы, сопряженные с G-белками,
обозначаемые как P2Y1- и P2Y12-рецепторы. P2Y1-рецепторы через Gqбелки и активацию фосфолипазы С опосредуют высвобождение кальция
из кальциевого депо тромбоцитов. Стимуляция этих рецепторов вызывает
изменение формы тромбоцитов и их обратимую агрегацию.
P2Y12-рецепторы сопряжены с Gi-белками, ингибирующими аденилатциклазу. Через эти рецепторы АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению
концентрации Са2+ в цитоплазме тромбоцитов. При повышении концентрации Са2+ изменяется конформация гликопротеинов GPIIb–IIIa,
связывающих фибриноген, и формируются тромбоцитарные агрегаты
(см. рис. 27.2). Для образования стабильных тромбоцитарных тромбов
необходима стимуляция обоих подтипов пуринергических рецепторов,
однако P2Y12-рецепторы в отличие от P2Y1-рецепторов опосредуют необратимую агрегацию тромбоцитов, и, кроме того, их стимуляция способствует усилению действия на тромбоциты тромбоксана A2, коллагена
и тромбина. Этот подтип рецепторов находится в основном в тромбоцитах
и незначительно представлен в других органах и тканях.
P2Y12-рецепторы служат мишенью для антитромбоцитарных средств,
препятствующих действию АДФ на тромбоциты. К ЛВ, избирательно

576

Часть II. Частная фармакология

воздействующим на P2Y12-рецепторы, относят производные тиенопиридина — тиклопидин, клопидогрел и прасугрел, а также вещества другой
химической структуры — тикагрелор и кангрелор.
Тиклопидин и клопидогрел — пролекарства, антиагрегантным действием обладают их активные метаболиты, образующиеся в печени
под действием микросомальных ферментов при участии нескольких
изоформ цитохрома Р-450. Активные метаболиты тиклопидина и клопидогрела содержат реактивные тиоловые группы, посредством которых
они ковалентно и, следовательно, необратимо связываются с остатками
цистеина Р2Y12-пуринергических рецепторов в мембране тромбоцитов.
Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са2+. В результате нарушается связывание гликопротеинов IIb/IIIa с фибриногеном
и не происходит образования тромбоцитарных агрегатов (см. рис. 27.2).
Из-за необратимого характера действия оба препарата оказывают продолжительный антиагрегантный эффект, сохраняющийся после их отмены
в течение 7–10 дней.
Тиклопидин (тиклид♠) применяется в клинической практике с 1979 г.
Антиагрегантный эффект зависит от концентрации и нарастает постепенно, достигая максимальной величины через 4–7 дней. Кроме того, было
показано, что тиклопидин увеличивает деформируемость эритроцитов,
уменьшает их агрегацию и снижает вязкость крови.
Тиклопидин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 80–90%, увеличиваясь на 10–20% в присутствии пищи. Препарат
связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени с образованием четырех метаболитов, один из которых обладает антитромбоцитарной активностью. При длительном применении период полуэлиминации удлиняется с 13 ч (однократное введение) до 4–5 сут.
Тиклопидин назначают для вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при диабетической микроангиопатии,
при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки
во время еды. В связи с замедленным действием для более быстрого достижения эффекта вначале используют нагрузочную дозу 500 мг.
Применение тиклопидина ограничено из-за его побочных эффектов.
Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11–14%). В плазме крови отмечено повышение
уровня атерогенных липопротеинов, трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Кровоточивость — общее осложнение при использовании антиагрегантов.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

577

Наиболее опасное осложнение — нейтропения, встречающаяся в течение
первых 3 мес лечения у 1–2,4% больных. Возможны тромбоцитопения,
агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим в течение первых месяцев лечения необходим регулярный контроль картины
крови.
Клопидогрел (плавикс♠, зилт♠) сходен с тиклопидином по химической
структуре, основным эффектам и механизму действия. Как и тиклопидин, клопидогрел — пролекарство и подвергается превращению в печени с образованием активного метаболита в процессе двух последовательных реакций окисления при участии нескольких изоформ цитохрома
Р-450 (в значительной степени под действием CYP2C19). В первой реакции происходит образование тиолактона (2-оксо-клопидогрела), а затем
в результате разрыва этого кольца образуется активный метаболит, содержащий карбоксильную и тиоловую группы (рис. 27.6). Тиоловые группы
определяют активность метаболита клопидогрела, так как они вступают
в необратимое взаимодействие с тиоловыми группами Р2Y12-рецепторов,
образуя вместе с ними дисульфидные мостики.
Изофермент CYP2C19 участвует в обеих реакциях окисления клопидогрела. Встречаются случаи генетического полиморфизма CYP2C19, которые сопровождаются практически полной потерей ферментативной активности или ее повышением. В первом случае это проявляется снижением

O

O
H
N

Клопидогрел

S
Cl
СYР1A2
СYР2С19 СYР2B6
2-оксо-клопидогрел
СYР2С19 СYР2С9
СYР3А
СYР2B6
O O
H
OH
N
O
Cl
S
H

Активный
метаболит

Рис. 27.6. Реакции активации клопидогрела. Химические структуры клопидогрела
и его активного метаболита

578

Часть II. Частная фармакология

антитромботического эффекта препарата, а во втором — увеличением риска кровотечений. Кроме того, ингибиторы CYP2C19, препятствуя метаболической активации клопидогрела, могут при одновременном применении
существенно снизить его эффект. Таким действием обладает противоязвенный препарат омепразол, субстрат и ингибитор CYP2C19, снижающий
способность клопидогрела ингибировать агрегацию тромбоцитов. Также
действуют и некоторые другие ингибиторы протонового насоса.
Клопидогрел применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе при ее непереносимости. Принимают внутрь
1 раз в сутки независимо от приема пищи. Клопидогрел хорошо всасывается из кишечника, 15% всосавшегося вещества в печени превращается
в активный метаболит. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов
отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается
через 4–7 дней. После отмены препарата его действие сохраняется в течение 7–10 дней. Такой продолжительный эффект связан с необратимым
характером действия препарата.
Клопидогрел можно сочетать с ацетилсалициловой кислотой, поскольку эти препараты действуют на разных этапах агрегации тромбоцитов
и поэтому усиливают действие друг друга (однако при таком сочетании
выше опасность геморрагических осложнений).
По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея — 4,5%, сыпь — 6%). Применение клопидогрела
сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно
развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Вследствие того, что клопидогрел превосходит тиклопидин по многим
показателям, включая более высокую активность и безопасность применения, меньшую выраженность побочных эффектов, он практически
полностью заменил его по многим показаниям и более широко применяется в клинической практике. Однако клопидогрел также имеет определенные недостатки, в первую очередь связанные с особенностями его
метаболизма.
● Действие клопидогрела развивается медленно, достигая максимума
через 4 и более дней, что объясняется образованием активного метаболита. Для более быстрого эффекта клопидогрел можно назначать
в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг 1 раз в сутки. В этом случае действие начинает развиваться через 4–5 ч.
● Основной недостаток клопидогрела связан с необходимостью его
активации под действием нескольких изоферментов цитохрома

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

579

Р-450, в том числе CYP2C19. Полиморфизм гена CYP2C19, который
проявляется в снижении активности этого изофермента, приводит
к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела
в крови больных и отсутствию антиагрегантного эффекта. Резистентность к антиагрегантному действию клопидогрела отмечается
у 10–30% больных, которым был назначен этот препарат.
● На действие клопидогрела могут оказывать влияние другие ЛВ,
которые ингибируют (или индуцируют) ферменты, принимающие
участие в активации клопидогрела. В первом случае снижается антиагрегантный эффект клопидогрела, во втором — повышается риск
кровотечений.
Для преодоления этих недостатков были предприняты исследования,
которые завершились созданием новых антиагрегантов, препятствующих
действию АДФ на Р2Y12-рецепторы тромбоцитов. Эти вещества имеют ряд
премуществ, связанных с более быстрым развитием эффекта и меньшей
частотой или практически полным отсутствием межиндивидуальных различий в их действии.
Прасугрел (эффиент♠), так же как тиклопидин и клопидогрел, пролекарство, гидролизуется под действием эстераз с образованием тиолактона, который превращается в активный метаболит при участии нескольких
изоформ цитохрома Р-450. Практически все количество введенного прасугрела активируется в организме, в то время как только 15% клопидогрела
превращается в активный метаболит.
Активный метаболит прасугрела необратимо связывается с P2Y12рецепторами, нарушая их функцию. Так же как и клопидогрел, прасугрел
применяется внутрь, но в отличие от клопидогрела он оказывает более
быстрое (максимальные концентрации активного метаболита в крови
достигаются уже через 30 мин), а также более стабильное и предсказуемое действие на тромбоциты. К тому же прасугрел ингибирует агрегацию
тромбоцитов в меньших дозах (поддерживающая доза 10 мг), чем клопидогрел (75 мг). Межиндивидуальные различия и резистентность к действию прасугрела отмечаются значительно реже. По некоторым данным,
прасугрел оказался более эффективным в предупреждении тромбозов
при хирургических операциях на коронарных сосудах, чем клопидогрел,
однако риск кровотечений при его приеме в ряде случаев оказался выше
(особенно у больных старше 75 лет с низкой массой тела).
Новые антиагреганты другой химической структуры, препятствующие
действию АДФ на тромбоциты, — тикагрелор и кангрелор. Они не требуют
метаболической активации для проявления своего действия (так как сами
обладают активностью) и этим выгодно отличаются от тиенопиридинов.

580

Часть II. Частная фармакология

Это практически исключает межиндивидуальные различия в действии
этих препаратов и резистентность к ним у больных со сниженной активностью CYP2C19, характерные для клопидогрела. Другое положительное свойство этих препаратов — обратимый характер их взаимодействия
с P2Y12-рецепторами тромбоцитов.
Тикагрелор (брилинта♠) создан фармацевтической компанией Astra
Zeneca, применяется в клинической практике с 2010 г. По химической
структуре тикагрелор близок к аденозину, являясь производным циклопентилтриазолопиримидина (рис. 27.7).
По механизму действия на P2Y12-рецепторы тикагрелор отличается
от тиенопиридинов, поскольку взаимодействует с этими рецепторами обратимо и неконкурентно, связываясь с другим участком рецептора, нежели АДФ (аллостерическое взаимодействие). При приеме внутрь препарат
быстро всасывается, биодоступность составляет 36%. Тикагрелор метаболизируется в печени, основной метаболит, образующийся при участии
CYP3А4, также обладает активностью. Антиагрегантный эффект наступает и заканчивается быстрее, чем при приеме клопидогрела. По этой причине препарат рекомендуют принимать 2 раза в сутки.
Тикагрелор показан при остром коронарном синдроме с целью предупреждения образования тромбов. Среди побочных эффектов тикагрелора помимо опасности кровотечений и кровоизлияний у 10–20% больных
отмечают появление одышки, что связывают с его структурной близостью
к аденозину. При одновременном применении препарата с ингибиторами
и индукторами CYP3А4 возможно лекарственное взаимодействие. Поскольку тикагрелор ингибирует Р-гликопротеин, он может повышать

Рис. 27.7. Химическая структура тикагрелора

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

581

плазменную концентрацию дигоксина и других субстратов этого транспортера. Тикагрелор и прасугрел зарегистрированы для применения в РФ.
Кангрелор — аналог АТФ, усточивый к эктонуклеотидазам, характеризуется быстрым и коротким эффектом. Препарат применяют внутривенно
(болюсно и инфузионно), действие наступает практически немедленно
после введения и продолжается недолго (период полуэлиминации составляет 3–6 мин). Препарат может быть полезен в тех случаях, когда необходим короткий эффект, например при аортокоронарном шунтировании.
К антиагрегантам — активным соединениям, непосредственно и обратимо взаимодействующим с P2Y12-рецепторами, относят также элиногрел♠. Препарат оказывает быстрое и непродолжительное (по сравнению
с клопидогрелом) действие, которое продолжается 12 ч. Имеются лекарственные формы для внутривенного и перорального применения.

27.1.4. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов
Дипиридамол (курантил♠, персантин♠, рис. 27.8) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была установлена его
способность угнетать агрегацию тромбоцитов.
В настоящее время дипиридамол применяют в основном в качестве
антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие
дипиридамола связывают с повышением уровня цАМФ в тромбоцитах,
в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического
Ca2+. Происходит это по нескольким причинам. Во-первых, дипиридамол
ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Во-вторых,
дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами, а также его метаболизм (ингибирует аденозиндезаминазу),

Рис. 27.8. Химическая структура дипиридамола

582

Часть II. Частная фармакология

тем самым повышая уровень аденозина в крови (рис. 27.9). Аденозин стимулирует A2-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной
с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического
Ca2+. Кроме того, дипиридамол способствует выделению простациклина
эндотелиальными клетками и угнетает синтез тромбоксана А2, ингибируя тромбоксансинтетазу. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ
в гладкомышечных клетках сосудов и вызывает вазорелаксацию.
Дипиридамол применяют для профилактики ишемического инсульта,
а также при заболеваниях периферических артерий (в основном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, поскольку сам дипиридамол обладает
слабым антиагрегантным действием). В сочетании с пероральными антикоагулянтами дипиридамол назначают для предупреждения образования
тромбов при митральном пороке сердца. Препарат назначают внутрь
3–4 раза в сутки за 1 ч до приема пищи. Пролонгированную лекарственную
форму (препарат дипиридамола с замедленным высвобождением) назначают в 2 приема, предпочтительно во время еды. Всасывание дипиридамола зависит от pH среды и поэтому снижается при одновременном приеме
антисекреторных средств, например ингибиторов протонового насоса.
При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные

Рис. 27.9. Механизм антиагрегантного действия дипиридамола: ЭК — эндотелиальная клетка; А2-Р — аденозиновый А2-рецептор; ФДЭ — фосфодиэстераза
цАМФ; АЦ — аденилатциклаза; GP IIb/IIIa — гликопротеины IIb/IIIa

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

583

сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии
напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).
Пентоксифиллин (агапурин♠, трентал♠), как и дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca2+, что приводит к уменьшению их агрегации. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами:
повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию.
Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного
генеза, сосудистой патологии глаз (см. главу «Средства, применяемые
при нарушении мозгового кровообращения»). Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головокружение, покраснение лица,
а также понижение АД, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Как и дипиридамол, пентоксифиллин может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

27.1.5. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран
тромбоцитов
Эта группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов и таким образом
препятствуют их связыванию с фибриногеном, появилась относительно
недавно.
Абциксимаб (реопро♠) — первый препарат из этой группы, представляет
собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела
(Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом Ig человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/ IIIa на мембране
тромбоцитов, нарушая их агрегацию (см. рис. 27.3). Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профилактики тромбоза
при ангиопластике коронарных артерий. При применении абциксимаба
возможны кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные,
внутричерепные, кровотечения из мочеполовых путей), тошнота, рвота,
гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.
Руциромаб♠ (монафрам♠) — отечественный препарат антител против
гликопротеинов IIb/IIIa. Монафрам♠, так же как абциксимаб, рекомендо-

584

Часть II. Частная фармакология

ван для профилактики и лечения тромботических осложнений при проведении коронарной ангиопластики у больных ишемической болезнью
сердца.
Поиски менее аллергогенных препаратов с таким же механизмом действия привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов
IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой
гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (интегрилин♠) — циклический гектапептид, имитирующий аминокислотную последовательность цепи фибриногена Аrg-Gly-Asp, которая непосредственно связывается с гликопротеинами IIb/IIIa. Эптифибатид конкурентно вытесняет
фибриноген из связи с рецепторами, вызывая обратимое нарушение агрегации тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 6–12 ч
после прекращения введения. Препарат рекомендован для предупреждения тромбообразования при чрескожной коронарной ангиопластике,
при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда.
Опасное осложнение при применении эптифибатида — кровотечение;
возможна тромбоцитопения.
Тирофибан (аграстат♠) — непептидный блокатор гликопротеинов
IIb/IIIa, аналог тирозина. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы конкурентно. Препарат вводят внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность
действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты — кровотечения, тромбоцитопения.

27.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию
тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов
(плазменных, тканевых, тромбоцитарных), участвующих в этом процессе.
Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют
в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе
свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов
необходимо упомянуть факторы VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фактор Стюарта–Прауэра), II (протромбин). Эти факторы свертывания являются проферментами и в процессе активации превращаются
в протеолитические ферменты (факторы VIIа, IXа, Ха и IIа). Факторы
VIII и V (кофакторы) активируются после частичного протеолиза тромбином и, превращаясь в факторы VIIIа и Vа, выполняют роль рецепторов

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

585

для факторов IХа и Ха на поверхности мембран активированных клеток,
что способствует более тесному контакту факторов. Это повышает их протеолитическую активность, ускоряя процесс образования тромбина.
Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, которая в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм
возрастает в 30 000 раз. Активированный фактор VII (фактор VIIа) вместе
с тканевым фактором и Са2+ образует комплекс, вызывающий частичный
протеолиз факторов IX и Х. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно
(и в большей степени чем фактор VIIа) активирует фактор Х, превращая
его в фактор Ха. Фактор Ха в сочетании с фактором Vа и Са2+ образует
протромбиназный комплекс, действующий на протромбин (фактор II),
превращая его в тромбин (фактор IIа). Тромбин в свою очередь вызывает
частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27.10).
Протеолитическая активация факторов свертывания крови существенно ускоряется, если они через ионы Са2+ связываются с от-

Рис. 27.10. Схема активации свертывания крови при повреждении сосудистой
стенки (Из: Katzung B.G. Basic and clinical pharmacology. — NY, 2001, с изм.): жирной чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Комплекс VIIa +
ТФ + Са2+ активирует факторы Х и IX (ТФ — тканевой фактор). Комплекс IXa +
VIIIa + Ca2+ дополнительно активирует фактор Х. Комплекс Ха + Va + Са2+ (протромбиназа) способствует превращению протромбина в тромбин. Факторы IXa, Ха
и IIa (заключены в прямоугольники) ингибируются гепарином. Синтез факторов
VII, IX, X и II (заключены в овалы) ингибируется варфарином

586

Часть II. Частная фармакология

рицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти
фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой
факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са2+.
При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает
более чем в 10 000 раз. Необходимое условие формирования таких комплексов — способность факторов II, VII, IX и Х связываться с Са2+. Эти
фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки гамма-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са2+.
Образование гамма-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени
при участии витамина K. При дефиците витамина K в крови появляются
неполноценные II, VII, IX и Х факторы свертывания крови, что нарушает
образование фибрина.
К белкам плазмы крови, которые содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот и образуются в печени при участии витамина K, относят
также протеины C и S. После активации протеин C вызывает протеолитическое расщепление факторов VIIIа и Vа. Это приводит к нарушению
образования тромбина. Протеин S выполняет роль кофактора в реакции
протеолиза. Активация протеина C происходит под действием комплекса
тромбина с тромбомодулином, который экспрессируется на поверхности
интактных (неповрежденных) эндотелиальных клеток.

27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови
(антикоагулянты)
Антикоагулянты, используемые в клинической практике, ингибируют
активированные факторы свертывания непосредственно в крови или нарушают их образование в печени, поэтому первоначально их разделяют
на 2 группы.
● Антикоагулянты прямого действия (ингибируют факторы свертывания в крови).
—Антитромбин III-зависимые антикоагулянты (действуют в комплексе с антитромбином III):
✧ гепарин стандартный (нефракционированный): гепарин натрия
(гепарин♠), гепарин кальция (кальципарин♠);
✧ низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия, ревипарин натрия;
✧ фондапаринукс натрия (ингибитор фактора Ха);
✧ гепариноиды: сулодексид, данапароид натрия.
—Препарат антитромбина III.
—Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие тромбин:

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

587

✧ препараты гирудина: лепирудин, бивалирудин;
✧ дабигатран.
—Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие фактор Ха: ривароксабан.
—Антикоагулянты, ингибирующие факторы Va и VIIIа: дротрекогин
альфа (активированный протеин C).
● Антикоагулянты непрямого действия (угнетают синтез факторов свертывания в печени).
—Производные кумарина: аценокумарол (синкумар♠), варфарин
(варфарекс♠).
—Производные индандиона: фениндион (фенилин♠).

Антикоагулянты прямого действия
Антикоагулянты прямого действия ингибируют активированные факторы свертывания в крови. Их действие преимущественно направлено
против фактора IIa (тромбина) и/или фактора Xa, участвующих в процессе
образования фибрина на его заключительных этапах. Среди этих антикоагулянтов можно выделить 2 группы, различающиеся по механизму
действия:
● к первой группе относят гепарин и его аналоги, которые сами по себе
не обладают способностью ингибировать факторы свертывания,
но во много раз усиливают ингибирующее действие эндогенного
антикоагулянта антитромбина III;
● препараты второй группы связываются непосредственно с активным
центром тромбина или фактора Xa, нейтрализуя их действие; к ним
относят препараты гирудина и новые синтетические вещества — дабигатран (ингибитор тромбина) и ривароксабан (ингибитор фактора Xa).
Антитромбин-зависимые антикоагулянты
Гепарин — сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (а также ее изомера L-идуроновой кислоты) (рис. 27.11).
Гепарин образуется тучными клетками и концентрируется в секреторных
гранулах этих клеток во многих тканях; в больших количествах его содержат печень, легкие, слизистая оболочка кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи
и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получают
смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и молекулярной массой от 5000 до 30 000 Д (в среднем 15 000 Д, что соответствует
40 моносахаридным единицам).

588

Часть II. Частная фармакология

Рис. 27.11. Химическая структура гепарина

Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.
Кроме того, препараты гепарина могут содержать некоторые количества
других гликозаминогликанов, таких как гепаран сульфат или дерматан
сульфат. Поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами
и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной
активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую
стандартизацию. Активность препаратов гепарина определяют по их способности удлинять время свертывания крови и выражают в единицах действия (ЕД). Количество гепарина, которое в течение 1 ч предупреждает
свертывание 1 мл цитратной плазмы после добавления 0,2 мл 1% раствора СаСl2, соответствует 1 ЕД. 1 мг стандартного гепарина содержит приблизительно 150 ЕД. В настоящее время во многих европейских странах
активность гепарина устанавливается по его способности ингибировать
активность фактора Ха и выражается в международных единицах.
Фармакологические эффекты и механизм действия. Гепарин оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования
комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — гликопротеин плазмы крови, ингибирует сериновые протеазы, к которым относят факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа
и Ха, а также ХIа и ХIIа и некоторые другие (на активность фактора VIIа
практически не влияет). Антитромбин III связывает эти факторы в своем активном центре (содержащем специфическую для этого связывания
пептидную цепь Arg-Ser) в соотношении 1:1 с образованием устойчивого
комплекса. Процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин через специфический
пентасахарид (содержащий остатки 3-О-сульфатированного глюкозамина) взаимодействует с антитромбином III и, вызывая изменения конформации его активного центра, приводит к ускорению этого процесса
примерно в 1 000 раз. Не все молекулы гепарина содержат специфический

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

589

пентасахарид (только около 30%), в еще меньшем количестве он присутствует в эндогенном гепариноиде гепаран сульфате и отсутствует в дерматан сульфате и хондроитин сульфате (поэтому эти гликозаминогликаны
не активируют антитромбин III).
Основное действие комплекса гепарин–антитромбин III направлено
против тромбина и фактора Ха, однако механизмы ингибирования этих
факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так
и с молекулой тромбина (гепарин в этом случае выполняет роль матрицы,
на которой происходит образование ковалентного комплекса тромбина
с его ингибитором).
Такое действие оказывают фракции с молекулярной массой более
5400 Д, полисахаридная цепь которых состоит из более чем 18 моносахаридов. В то же время для быстрой инактивации фактора Ха нет необходимости в его связывании с гепарином (вполне достаточно вызываемое
гепарином изменение конформации активного центра антитромбина III).
Фракции гепарина с относительно короткой полисахаридной цепью (менее 18 сахаридных единиц) не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и,
следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.
Поскольку средняя молекулярная масса фракций, входящих в состав гепарина, составляет порядка 15 000 Д, большинство из них участвует в ингибировании тромбина. В результате препараты стандартного гепарина
ингибируют тромбин и фактор Ха в равной степени (в соотношении 1:1).
Помимо влияния на свертывание крови гепарин обладает и некоторыми другими свойствами:
● оказывает антиатеросклеротическое действие, повышая высвобождение липопротеинлипазы, гидролизующей триглицериды в составе
ЛПОНП, и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток;
● ингибирует гиалуронидазу и снижает проницаемость сосудов, оказывая противовоспалительное действие;
● угнетает синтез альдостерона и вызывает гиперкалиемию, повышает
активность паратгормона, что может провоцировать резорбцию кости;
● может снижать агрегацию тромбоцитов и в связи с этим удлинять
время кровотечения;
● оказывает стимулирующее влияние на фибринолиз, вызывая высвобождение из эндотелия тканевого активатора плазминогена.
Возможно, что два поледних эффекта способствуют развитию геморрагических осложнений, вызываемых гепарином.

590

Часть II. Частная фармакология

Применение и способы введения. Гепарин применяют в виде натриевых
и кальциевых солей (гепарин натрия и гепарин кальция) для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии,
при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов
сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).
Гепарин плохо всасывается при введении внутрь, поэтому его вводят
внутривенно (в виде болюса или капельно), иногда подкожно. Гепарин
кальция (кальципарин♠) применяют только подкожно. При внутривенном
введении действие наступает сразу и продолжается 2–6 ч. При подкожном
введении гепарин начинает действовать через 1–2 ч, продолжительность
действия составляет 8–12 ч (назначают 2–3 раза в сутки). Поскольку гепарин плохо проникает через плаценту, его препараты можно назначать
беременным.
Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с теми,
которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность
к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деполимеризация. Гепарин
также метаболизируется в печени гепариназой и продукты его деполимеризации выводятся почками, лишь незначительные количества гепарина
присутствуют в моче в неизмененном виде.
При длительном применении гепарина увеличивается потребление
антитромбина III (так как он не высвобождается из комплекса с фактором
свертывания крови), в результате его концентрация в крови и эффективность проводимой гепаринотерапии снижаются. В таких случаях требуется
введение препаратов антитромбина III.
Гепарин также применяют наружно в виде мази и геля. В состав гепариновой мази♠ помимо гепарина входят бензокаин и бензиловый эфир
никотиновой кислоты. Препарат обладает противовоспалительным, противоотечным, анальгетическим и антитромботическим действиями. Мазь
применяют при гематомах, не требующих хирургического вмешательства,
наносят на слизистую оболочку полости рта при воспалении. Гель гепарина натрия под названием «Лиотон 1000♠» наносят на кожу при варикозной
болезни, тромбофлебите поверхностных вен, ушибах, подкожных гематомах. При местном применении гепарин уменьшает воспаление, боль,
улучшает микроциркуляцию тканей.
Побочные эффекты. Наиболее частые осложнения гепаринотерапии —
кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбо-

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

591

цитов или уменьшение их количества. Гепарин адсорбируется на тромбоцитах и эндотелиальных клетках и, обладая отрицательным зарядом,
препятствует сближению тромбоцитов между собой и эндотелием, что нарушает их дальнейшее взаимодействие. Связывание гепарина с фактором
Виллебранда также, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кровотечения наиболее часто возникают при внутривенном введении гепарина в высоких дозах и/
или при его длительном применении. Для предупреждения возможных
геморрагий при проведении гепаринотерапии осуществляют постоянный
контроль показателей свертываемости крови. По причине высокого риска
кровотечений и необходимости непрерывного контроля препараты стандартного гепарина применяют только в условиях стационара.
При появлении кровотечений гепарин отменяют (антикоагулянтный
эффект гепарина исчезает в течение нескольких часов), а при серьезных
кровотечениях, кроме того, вводят внутривенно (медленно) протамина
сульфат, нейтрализующий гепарин путем образования нерастворимого
комплекса (1 мг протамина сульфата связывает 100 ЕД гепарина натрия).
Протамина сульфат взаимодействует с фибриногеном, тромбоцитами,
и другими клетками крови, поэтому при введении в чрезмерных дозах
он сам может провоцировать кровотечения. Кроме того, он вызывает аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока); более редкие
осложнения — легочная гипертензия, правожелудочковая недостаточность, транзиторная нейтропения.
Достаточно часто при применении гепарина наблюдают снижение количества тромбоцитов в крови. Ранняя тромбоцитопения, возникающая
на 2–4-е сутки, как правило, не вызывает осложнений. Тромбоцитопения,
возникающая на 5–12-й дни лечения примерно у ≥5% больных, получающих гепарин, представляет наибольшую опасность. Ее причина — появление антител (IgG), направленных против комплекса гепарин–фактор 4, который образуется на поверхности активированных тромбоцитов
при высвобождении из них фактора 4 (гликопротеин тромбоцитарного
происхождения, нейтрализующий гепарин). У определенного процента больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией наблюдается
тромбоз вследствие повреждения эндотелиальных клеток антителами
к комплексу гепарин–фактор 4, активации тромбоцитов, образования
тромбоцитарных агрегатов и генерации тромбина. Это может привести
к таким опасным осложнениям как инфаркт миокарда, инсульт, ишемия
и гангрена конечностей, некроз кожи.
Такие состояния требуют отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, например лепирудина. В дан-

592

Часть II. Частная фармакология

ном случае низкомолекулярные гепарины противопоказаны, так как они
могут вызвать (хотя и реже) такую же тромбоцитопению.
При длительном введении гепарина (более 3 мес) существует опасность
развития остеопороза. Это особенно важно учитывать при назначении
гепарина во время беременности. Гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках, — довольно редкое осложнение гепаринотерапии. Кроме того, при применении гепарина наблюдается обратимая алопеция (облысение), возможны аллергические реакции
(кожная сыпь, артралгия), повышение уровня печеночных трансаминаз.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (НМГ) состоят из фрагментов (фракций) гепарина с молекулярной массой от 1000
до 10 000 Д (в среднем — 4000–5000 Д), что соответствует длине полисахаридной цепи из 17 и менее сахаридных единиц. НМГ получают путем
деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиньи. Эти препараты, так же
как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III,
но отличаются от гепарина следующими свойствами:
● в большей степени (примерно в 2–4 раза сильнее) угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа, так как большинство фракций
НМГ состоит из коротких полисахаридных цепей, содержащих менее 18 сахаридных единиц;
● обладают большей биодоступностью при подкожном введении
(низкомолекулярные гепарины — ≥90%, стандартный гепарин —
20–30%);
● при одном и том же пути введения (подкожном) действуют более
продолжительно, чем препарат стандартного гепарина, что позволяет вводить их 1–2 раза в сутки;
● в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, нейтрализующими гепарин, а также с эндотелиальными клетками и макрофагами, оказывая более стабильное действие;
● реже вызывают кровотечения, поэтому при их применении нет необходимости осуществлять постоянный контроль показателей свертываемости крови;
● реже вызывают тромбоцитопению, так как в меньшей степени образуют иммуногенные комплексы с фактором 4 тромбоцитов;
● реже вызывают остеопороз.
В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин натрия (клексан♠), надропарин
кальция (фраксипарин♠), далтепарин натрия (фрагмин♠), ревипарин натрия
(кливарин♠). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

593

разные фракции гепарина), поэтому несколько отличаются друг от друга
по составу и молекулярной массе, физико-химическим свойствам и активности. Молекулярная масса далтепарина натрия составляет порядка
5 000–6 000 Д, у других прпепаратов она варьирует от 3 900 (ревипарин
натрия) до 4500 Д. Различные НМГ в неодинаковой степени ингибируют фактор Ха и тромбин (эноксапарин натрия — в соотношении 3,8:1,
далтепарин натрия — в соотношении 2,2–2,7:1, надропарин натрия и ревипарин натрия — в соотношении 3,2–3,5:1). По фармакокинетическим
параметрам препараты НМГ отличаются друг от друга незачительно.
НМГ применяют практически по тем же показаниям, что и препараты
стандартного гепарина: для профилактики и лечения тромбоза глубоких
вен (особенно после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты НМГ показаны для профилактики и терапии тромбозов в акушерской практике (практически
не проникают через плацентарный барьер). Препараты НМГ вводят
подкожно, но при необходимости быстрого эффекта допустимо внутривенное введение (эффект развивается в течение 5 мин). Препарты НМГ
не являются взаимозаменяемыми, в процессе лечения не рекомендуется
заменять один препарат на другой.
Активность НМГ определяют по степени ингибирования фактора Ха.
Дозируют в ME (международных единицах).
В отличие от стандартного гепарина НМГ практически не снижают
агрегацию тромбоцитов, однако, как и гепарин, повышают фибринолиз,
вызывая выделение тканевого активатора плазминогена из эндотелия.
В табл. 27.1 приведена сравнительная характеристика стандартного
гепарина и НМГ.
НМГ, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения, однако гораздо реже. Поскольку протамина сульфат
в основном устраняет действие длинноцепочечных фрагментов гепарина,
он в меньшей степени эффективен при кровотечениях, вызванных НМГ.
В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Поскольку
сродство НМГ к тромбоцитарному фактору 4 меньше, чем у гепарина,
тромбоцитопения иммунной природы возникает гораздо реже (≤1% случаев), хотя ее возможность не исключена. НМГ могут повысить активность печеночных трансаминаз, вызвать аллергические реакции.
Фондапаринукс натрия (арикстра♠) — синтетический пентасахарид,
который, связываясь с антитромбином III, изменяет конформацию его
активного центра и в большей степени, чем НМГ, ускоряет инактивацию фактора Ха, оказывая антитромботическое действие. Пентасахарид

594

Часть II. Частная фармакология

Таблица 27.1. Сравнительная характеристика препаратов, повышающих активность антитромбина III: стандартного гепарина, низкомолекулярных гепаринов
и фондапаринукса
Характеристики препаратов
Молекулярная масса
(средние значения)
Длина полисахаридной
цепи (средние значения)
Ингибирование
факторов свертывания
(соотношение)
Биодоступность
Период полуэлиминации

Гепарин натрия Низкомолекулярные Фондапаринукс
гепарины
натрия
15 000 Д
4 500–5 000 Д
1 500 Д
40 единиц

≤ 17 единиц

Ха: IIа = 1:1

Ха: IIа = 2–4:1

20–30%
1–5 ч (зависит
от дозы и пути
введения)
В значительной
степени
≥ 5%

87–98%
4–6 ч (зависит
от препарата)

Связывание с фактором 4
тромбоцитов
Иммунная
тромбоцитопения
(частота)
Нейтрализация протамина Нейтрализует
сульфатом
полностью
Применение
Только
в стационаре

5 единиц
(пентасахарид)
Только Ха

100%
17 ч

В меньшей степени Незначительно
≤ 1%

Менее 1%

Нейтрализует
частично
В стационаре
и амбулаторно

Нет эффекта
В стационаре
и амбулаторно

не ингибирует тромбин (короткая цепь не позволяет ему одновременно
связаться с тромбином и антитромбином III). Таким образом, по механизму действия фондапаринукс натрия близок к НМГ. Так же как НМГ, он
не влияет на агрегацию тромбоцитов, опасность кровотечений меньше,
чем при применении гепарина. Иммунная тромбоцитопения возникает
реже, чем при применении НМГ, не развивается остеопороз. В отличие
от гепарина фондапаринукс натрия не связывается с плазменными белками (в том числе с фактором 4 тромбоцитов), клетками крови, эндотелием,
оказывая стабильное действие. При введении препарата нет необходимости постоянно контролировать показатели свертываемости крови, поэтому его можно применять амбулаторно (см. табл. 27.1).
Препарат выпускают в виде натриевой соли, вводят подкожно при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (в том числе при ортопедических операциях). Кроме того, фондапаринукс натрия можно

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

595

использовать для профилактики тромбозов при гепарин-индуцированной
тромбоцитопении.
При подкожном введении фондапаринукс натрия всасывается полностью и характеризуется высокой биодоступностью (порядка 100%). Фондапаринукс натрия не связывается с протамина сульфатом (специфический антидот отсутствует).
Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам. Как и гепарин, усиливают ингибирующее
действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим
важным характеристикам отличны от гепарина и низкомолекулярных
гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу. К данной группе принадлежат сулодексид и данапароид натрия. Получают эти препараты
из слизистой оболочки кишечника свиньи.
Сулодексид (Весел Дуэ Ф♠) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата (20%). Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на тромбин. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий
сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском
тромбообразования. Препарат применяют для профилактики тромбоэмболии легочной артерии при тромбозах глубоких вен нижних конечностей, для вторичной профилактики инфаркта. Существуют лекарственные
формы препарата для парентерального (внутривенного и внутримышечного) введения и для приема внутрь. Может вызвать геморрагические
осложнения.
Данапароид натрия (органон) содержит смесь гепаран сульфата,
дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Данапароид натрия более
выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят
под кожу при профилактике и лечении венозных тромбозов. Данапароид
натрия не связывается с фактором 4 тромбоцитов и не вызывает тромбоцитопению, поэтому он показан в тех случаях, когда терапия гепарином
осложняется тромбоцитопенией.
Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукса натрия,
а также гепариноидов. При наследственной недостаточности антитромбина III используют его препарат, вводят внутривенно. При длительном
применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, поэтому концентрация его в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят
препарат антитромбина III.

596

Часть II. Частная фармакология

Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие тромбин
К ним относят антикоагулянты, которые, связываясь с тромбином, ингибируют его без участия антитромбина III. В зависимости от особенностей связывания с тромбином эти антикоагулянты в свою очередь можно
разделить на две группы. К первой группе относят гирудин и его аналоги — лепирудин и бивалирудин. Для них характерно связывание с двумя
участками молекулы тромбина, один из которых является каталитическим
центром, ответственным за протеолитическое действие тромбина, а другой — местом связывания субстрата (анион-связывающий сайт или экзосайт 1). Представители другой группы — синтетические препараты аргатробан и дабигатрана этексилат — связываются только с каталитическим
центром тромбина.
Все эти препараты ингибируют не только циркулирующий в крови
тромбин, но и тромбин, связанный с фибрином тромба, поэтому препятствуют дальнейшему росту тромба. Их другое положительное свойство —
отсутствие характерной для гепарина иммунной тромбоцитопении.
Гирудин — белок, состоящий из 65 аминокислот с молекулярной массой
7 000 Д, впервые обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo
medicinalis. Гирудин, как гепарин, относят к антикоагулянтам, действующим на факторы свертывания в крови, но, в отличие от гепарина, гирудин
ингибирует тромбин без участия антитромбина III. Ингибирование носит
необратимый характер. Гирудин связывается с двумя участками на молекуле тромбина: с каталитическим центром и с местом связывания субстрата
в соотношении 1:1. Таким образом, гирудин препятствует взаимодействию
тромбина с фибриногеном. В отличие от гепарина, гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом и задерживает
рост тромба. Гирудин высокоспецифичен по отношению к тромбину
и не ингибирует другие сериновые протеазы. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не вызывает тромбоцитопению.
Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — лепирудин (рефлюдан♠), который представляет собой
[Leu1-Thr2]-63-десульфо-гирудин. По механизму действия и эффектам лепирудин не отличается от гирудина. Его рекомендуют использовать для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений
при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Используется он и по другим показаниям для предупреждения образования тромбов. Вводят лепирудин внутривенно. Приблизительно у 50% больных, получающих лепирудин, в крови определяются антитела, образующие с ним комплекс.
Комплекс лепирудина с антителами медленно выводится из организма,
но сохраняет антикоагулянтную активность, что продлевает действие

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

597

препарата. Поскольку действие лепирудина вариабельно, при его применении рекомендуется ежедневно контролировать показатель свертываемости крови — активированное частичное тромбопластиновое время.
При введении лепирудина возможны кровотечения. Специфического
антидота у препаратов гирудина нет.
Бивалирудин (ангиокс♠) — синтетический полипептид с молекулярной массой 2 180 Д, состоящий из 20 аминокислот, ингибирует тромбин
(в том числе связанный с фибрином тромба). Препарат сходен с гирудином по механизму ингибирующего действия: его аминокислотная последовательность Phe1-Pro2-Arg3-Pro4 взаимодействует с каталитическим
центром тромбина, а гирудин-подобная последовательность связывается
с экзосайтом 1. Бивалирудин ингибирует не только образование фибрина,
но и другие эффекты тромбина, включая активацию тромбоцитов, протеолитическую активацию факторов V, VIII, XIII и протеина С. В отличие
от гирудина бивалирудин ингибирует тромбин обратимо, так как медленный протеолиз пептидной связи Arg3-Pro4 тромбином прекращает действие бивалирудина.
Бивалирудин рекомендуют применять при чрескожной коронарной
ангиопластике и стентировании в качестве альтернативы гепарину. Вводят внутривенно. Показано, что частота кровотечений при введении
бивалирудина одного или в сочетании с ингибиторами гликопротеинов
IIb/IIIa ниже, чем при таком же применении гепарина. Бивалирудин
также может быть использован для предупреждения тромбозов при вызванной гепарином тромбоцитопении. После введения бивалирудин начинает действовать практически мгновенно, в отличие от гепарина не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина), клетками
крови и эндотелием сосудов. В плазме крови подвергается протеолизу
(в том числе под действием тромбина), только 20% выводится почками
в неизмененном виде, период полуэлиминации — 25 мин. При почечной
недостаточности действие препарата удлиняется.
Дабигатран ингибирует тромбин, непосредственно связываясь с его
каталитическим активным центром. Аналогично гирудину дабигатран
действует как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный
с фибрином, нарушая рост тромба, но в отличие от гирудина он ингибирует тромбин обратимо и конкурентно. Дабигатран не только препятствует превращению фибриногена в фибрин под действием тромбина, но
и угнетает индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Дабигатран используют в виде пролекарства дабигатрана этексилата, который
быстро гидролизуется в крови под действием эстераз, превращаясь в активное соединение.

598

Часть II. Частная фармакология

Дабигатрана этексилат (прадакса♠) эффективен при приеме внутрь.
Он быстро всасывается (всасывание повышается в кислой среде, поэтому
в состав таблеток входит винная кислота) и превращается в дабигатран,
биодоступность которого составляет приблизительно 6,5%. Дабигатран
подвергается конъюгации с образованием активных глюкуронидов, в основном экскретируется почками в неизмененном виде (период полуэлиминации — 12–14 ч).
Дабигатрана этексилат применяют для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии при операциях на суставах. Его
также рекомендуют применять вместо варфарина для профилактики инсульта при мерцательной аритмии предсердий (тромбы, которые при этой
патологии образуются в предсердиях, мигрируют в головной мозг и нарушают кровоснабжение тканей). Препарат составляет конкуренцию
варфарину благодаря более стабильному и предсказуемому действию,
при его применении не требуется постоянно контролировать показатели
свертываемости крови. Серьезным осложнением терапии могут быть кровотечения, в том числе желудочно-кишечные (реже, чем при применении
варфарина). Отмечено повышение активности печеночных трансаминаз.
Присутствие в составе таблеток дабигатрана этексилата винной кислоты
может вызвать диспепсию.
Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие фактор Xa
Ривароксабан (ксарелто♠) и апиксабан (эликвис♠) обратимо и селективно связываются с активным центром фактора Xa и ингибируют действие
этого фактора свертывания крови, препятствуя образованию тромбина. Связывание этих препаратов с фактором Xa происходит как в протромбиназном комплексе (комплексе фактора Xa с фактором Va и Са2+),
так и в его свободном состоянии. Оба препарата быстро всасываются
при ведении внутрь, биодоступность апиксабана составляет порядка 50%,
а ривароксабана — порядка 80%. Эти вещества являются субстратами
Р-гликопротеина и других транспротных белков, а также метаболизируются при участии цитохрома Р-450, поэтому их одновременное применение с индукторами или ингибиторами этих транспортеров и изоферментов оказывает влияние на концентрацию препаратов в крови. Период
полуэлиминации ривароксабана составляет 5–9 ч у больных молодого
возраста, а в пожилом возрасте увеличивается до 12–13 ч.
Апиксабан и ривароксабан рекомендованы для профилактики венозных тромбоэмболий при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов вместо НМГ (превосходят их по эффективности и удобству
применения). Ривароксабан назначают 1 раз, а апиксабан 2 раза в сутки.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

599

Как и другие антикоагулянты, могут вызвать кровотечения (антидот отсутствует).
Кроме того, эти препараты недавно одобрены для применения
при мерцательной аритмии предсердий с целью профилактики инсульта
и системных тромбоэмболий. Преимущество этих препаратов по сравнению с обычно используемым в таких случаях варфарином состоит в том,
что при их применении нет необходимости регулярно контролировать
показатели свертываемости крови.
Антикоагулянты, ингибирующие факторы Va и VIIIа
Дротрекогин альфа (зигрис♠) — рекомбинантный препарат активированного протеина С. Ингибирует образование тромбина, вызывая протеолитическую инактивацию факторов свертывания крови VIIIа и Vа. Кроме
того, дротрекогин альфа повышает фибринолитическую активность плазмы крови, снижая количество циркулирующего в крови ингибитора активатора плазминогена типа 1. Наличие у препарата противовоспалительной
активности связывают с его ингибирующим влиянием на высвобождение
из моноцитов фактора некроза опухоли альфа. Все эти свойства дротрекогина альфа определяют его эффективность при лечении септического
шока (воспаление и повышение свертываемости крови — основные симптомы этого состояния). Как и другие антикоагулянты, препарат может
вызвать геморрагические осложнения.

Антикоагулянты непрямого действия
Эти препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют синтез
в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина K — фактора II
(протромбин), факторов VII, IX и Х. Витамин K необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль
кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых
кислот (рис. 27.12). Коферментную активность проявляет восстановленная форма витамина K — гидрохинон. В процессе карбоксилирования витамин K-гидрохинон окисляется с образованием неактивного
витамин K-эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют превращению (восстановлению) неактивного витамин K-эпоксида
в активный витамин K-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы
и DT-диафоразы, ингибируя эти ферменты. Поэтому их относят к антагонистам витамина K.
Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латент-

600

Часть II. Частная фармакология

Витамин К

Витамин К-эпоксид

Рис. 27.12. Механизм действия витамина К и антикоагулянтов непрямого действия

ным периодом. Так, антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает
максимальной величины через 48 ч и более. Такое медленное развитие
эффекта объясняют тем, что при введении этих препаратов в крови
еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания
(скорость наступления эффекта определяется временем, в течение которого происходит деградация факторов свертывания протромбинового
комплекса). Эффект антикоагулянтов непрямого действия сохраняется
около 2–5 дней, препараты способны к кумуляции.
Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких
вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений
при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения
тромбообразования в послеоперационном периоде. Принимают внутрь.
Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина
в плазме крови путем определения протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина
и факторов IX и X.
Антикоагулянты непрямого действия после приема внутрь хорошо
всасываются из кишечника и имеют высокую биодоступность порядка
90%, связываются с белками плазмы крови на 90–95%, что при одновременном назначении сульфаниламидов может привести к лекарственному

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

601

взаимодействию. Эти вещества метаболизируются в печени при участии
нескольких изоферментов цитохрома Р-450.
Варфарин (рис. 27.13) представляет собой рацемическую смесь Rи S-изомеров (S-изомер в 4–5 раз активнее R-изомера), метаболизируется
стереоспецифически: R-изомер окисляется при участии нескольких изоферментов (CYP 2C19, 3A4 и др.), а S-изомер — только под действием CYP
2C9. Полиморфизм гена этого изофермента у больных является причиной
межиндивидуальных различий антикоагулянтного эффекта варфарина.
Период полуэлиминации варфарина варьирует от 30 до 60 ч в зависимости
от вида изомера.
Наиболее частые осложнения при применении антикоагулянтов непрямого действия — кровотечения. Риск возникновения кровотечений
усиливается при одновременном применении аспирина♠ и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами
непрямого действия, следует вводить препараты витамина K1, концентрат
протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X). Возможны и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого
действия противопоказаны при беременности: они проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие (нарушают формирование
скелета у плода, так как угнетают образование остеокальцина — витамин

(синкумар)

Рис. 27.13. Химические структуры варфарина, аценокумарола и викасола (витамина К3)

602

Часть II. Частная фармакология

K-зависимого белка костной ткани). В то же время возможно назначение
варфарина кормящим женщинам, так как он плохо проникает в грудное
молоко. Фениндион (фенилин♠) может вызвать угнетение кроветворения.

27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови
Средства, повышающие свертываемость крови, применяют для остановки кровотечений, поэтому их относят к гемостатическим средствам
(гемостатикам), или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, необходимые для образования факторов свертывания крови
(препараты витамина K), и препараты самих факторов свертывания.

Препараты витамина K
Витамин K существует в виде двух форм — витамина K1 (филлохинон),
обнаруженного в растениях, и витамина K2 — группы соединений (менахинонов), синтезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой
кишечника человека). Витамины K1 и K2 — жирорастворимые соединения, производные 2-метил-1,4-нафтохинона, различающиеся по длине
и характеру боковой углеродной цепи. Витамин K1 получен синтетическим способом, его препарат известен под названием фитоменадион.
Синтезирован водорастворимый предшественник витамина K — 2-метил1,4-нафтохинон (менадион), обладающий провитаминной активностью
(в организме превращается в активную форму витамина К). Это соединение было названо витамином K3. Производное витамина K3 — менадиона
натрия бисульфит — используют в медицинской практике под названием
викасол♠ (см. рис. 27.13).
Витамин K необходим для синтеза в печени протромбина (фактора II)
и факторов свертывания крови VII, IX и Х, а также белков С и S, обладающих антикоагулянтной активностью. Кроме того, витамин K участвует
в синтезе белка костной ткани остеокальцина.
Структура всех витамин-K-зависимых белков имеет общую особенность: эти белки содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот,
связывающих ионы Са2+. Витамин K-гидрохинон выполняет функцию
кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот (см. рис. 27.12). При недостаточности витамина K появляются неактивные предшественники факторов свертывания крови, не способные
связывать Са2+. Неполноценные факторы не способны фиксироваться
на отрицательно заряженных фрагментах клеточных мембран, что исключает их взаимодействие друг с другом и последовательную активацию. Дефицит витамина K в организме наиболее быстро приводит к нарушению

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

603

гемокоагуляции (факторы свертывания крови распадаются сравнительно
быстро), поэтому основные и наиболее ранние проявления K-витаминной
недостаточности — кровотечения и кровоизлияния.
Препараты витамина K используют для предупреждения и остановки
кровотечений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина K в организме, например при геморрагическом
синдроме новорожденных. К-авитаминоз у новорожденных может быть
вызван как недостаточным поступлением витамина K1, так и отсутствием
микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин K2. Для предупреждения таких осложнений рекомендуют профилактическое введение витамина K1 новорожденным в первые часы жизни.
Препараты витамина К показаны при снижении всасывания витамина K в кишечнике в связи с нарушением выделения желчи при обтурационной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого
витамина K) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах,
болезни Крона и др.). В таких случаях препараты витамина К (викасол♠)
вводят парентерально.
Препараты витамина K1 эффективны при кровотечениях, вызванных
антикоагулянтами непрямого действия. Их вводят внутрь и внутривенно
медленно.
Препараты витамина K могут вызывать аллергические реакции (сыпь,
зуд, эритема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает
риск анафилактоидных реакций. При применении препаратов витамина K3 (викасол♠) у новорожденных существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии.

Препараты факторов свертывания крови
Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности
одного или нескольких факторов свертывания крови.
Антигемофильный фактор свертывания крови VIII (гемофил М♠, иммунат♠ и др.) представляет собой сухой концентрат фактора VIII. Препараты
получают из плазмы крови доноров, подвергшейся двойной вирусинактивации, стандартизируют по содержанию фактора VIII. Они более активны
и безопасны, чем криопреципитат♠.
Криопреципитат♠ — концентрат белков плазмы крови, в состав которого входят фактор VIII, фактор Виллебранда, фибронектин, а также в меньшей степени другие факторы свертывания крови и небольшие количества
фибриногена.
Препараты вводят внутривенно при наследственной (гемофилия A)
и приобретенной недостаточности фактора VIII. Криопреципитат♠,

604

Часть II. Частная фармакология

кроме того, используют для заместительной терапии при болезни Виллебранда (наследственная недостаточность фактора фон Виллебранда)
и афибриногенемии. При введении возможны побочные реакции в виде
тахикардии, артериальной гипотензии, одышки, аллергических реакций
(крапивница, повышение температуры тела, анафилактический шок),
а также гемолиз эритроцитов.
Все препараты факторов свертывания, получаемые из плазмы крови,
имеют существенный недостаток — возможность передачи вирусных инфекций (ВИЧ, гепатита). В настоящее время получены рекомбинантные
препараты фактора VIII и фактора Виллебранда, применение которых
снижает риск инфицирования.
Помимо препаратов факторов свертывания при легкой форме гемофилии A и болезни Виллебранда применяют аналог аргининвазопрессина
десмопрессин. Десмопрессин повышает содержание фактора Виллебранда
в плазме крови, способствуя его выделению из эндотелиальных клеток,
и увеличивает активность фактора VIII. Препарат вводят парентерально.
Фактор свертывания крови IX (агемфил B♠, иммунин♠, октанайн♠) —
очищенная фракция человеческой плазмы, обогащенная фактором IX.
Применяют при врожденном (гемофилия B) и приобретенном дефиците
фактора IX, а также при передозировке антикоагулянтов непрямого действия. Побочные эффекты такие же, как и у препаратов фактора VIII.
Эптаког альфа активированный (новосэвен♠) — рекомбинантный фактор свертывания крови VIIа. Применяют при недостаточности фактора VII и других факторов свертывания (V, II, IX, X). Местно для остановки
кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов используют препарат тромбина (получают из плазмы крови доноров), а также
гемостатические губки♠ (коллагеновую, желатиновую).
Для остановки маточных, легочных, почечных, кишечных и других
кровотечений используют препараты лекарственных растений: листья
крапивы, траву тысячелистника, траву горца перечного, траву горца почечуйного, кору калины, цветки арники, лагохилус опьяняющий. Лекарственные растения применяют в виде настоев, настоек и экстрактов
внутрь и местно.

27.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ
При образовании тромбов происходит активация фибринолитической
системы, обеспечивающей растворение (лизис) фибрина и разрушение
тромба. Это приводит к восстановлению нормального кровотока.

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

605

В процессе фибринолиза неактивный плазминоген превращается
в плазмин (фибринолизин) при участии активаторов плазминогена.
Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов.
Плазмин не обладает специфичностью и вызывает также разрушение фибриногена и некоторых других факторов свертывания крови,
что повышает риск развития кровотечений. Плазмин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется α 2-антиплазмином и другими
ингибиторами, поэтому в норме не оказывает системного фибриногенолитического действия. Однако при определенных патологических
состояниях или применении фибринолитических средств возможна
чрезмерная активация плазминогена плазмы крови, что может стать
причиной кровотечений.

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства
Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда),
тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.
В качестве фибринолитических средств применяют препараты, активирующие плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого
активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Препараты стрептокиназы
Стрептокиназа (кабикиназа♠) — высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе
с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа–плазминоген, превращающий плазминоген в плазмин. Стрептокиназа действует на плазминоген как в тромбе, так
и в плазме крови (рис. 27.14).
Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте
миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3–6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME
(международных единицах).
Частые осложнения при применении стрептокиназы — кровотечения,
которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген, в результате чего снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением

Рис. 27.14. Механизм действия фибринолитических средств: ТАП — тканевой активатор плазминогена; ПДФ — продукты деградации фибриногена; ЭК — эндотелиальная клетка; + — активация; – — лизис

606
Часть II. Частная фармакология

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

607

физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная
гипотензия. Вследствие наличия антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок.
Их опасность возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать
эффективность терапии.
Анистреплаза (эминаза♠) — комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазминогена
закрывает каталитический центр, что препятствует активации плазминогена. Препарат является пролекарством, и способность превращать
плазминоген в плазмин приобретает только после отщепления ацильной
группы. Скорость деацилирования и, следовательно, время образования
активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4–6 ч. Показания к применению и побочные эффекты такие же,
как у стрептокиназы.

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы
Тканевой активатор плазминогена и урокиназа — основные физиологические активаторы плазминогена.
Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными
клетками. Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность
тканевого активатора — высокое сродство к фибрину, который в сотни
раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена,
которые адсорбированы на нитях фибрина (см. рис. 27.14). Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается
фибрином тромба. Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень
фибриногена.
Для клинического использования получены рекомбинантные препараты тканевого активатора плазминогена: алтеплаза (актилизе♠) и тенектеплаза (метализе♠). Препараты вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективны
в первые 6–12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Несмотря на то,
что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген,
при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. Анти-

608

Часть II. Частная фармакология

генных свойств препарат не имеет. Тенектеплаза обладает повышенной
специфичностью по отношению к фибрину тромба.
Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках
образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму — двухцепочечную
урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (образования комплекса с плазминогеном
не требуется). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры
эмбриональных клеток почек человека. Применяют при остром инфаркте
миокарда, венозном и артериальном тромбозе, тромбоэмболии легочной
артерии. Вводят внутривенно, дозируют в ME. По сравнению с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует
на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся
в крови плазмин вызывает распад фибриногена (см. рис. 27.14). При этом
снижается агрегация тромбоцитов и образуются продукты деградации
фибриногена, обладающие антикоагулянтной активностью. Основные
побочные эффекты — кровотечения. Антигенными свойствами препарат
не обладает.
Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) — саруплаза♠, проявляющая большую, чем урокиназа, специфичность по отношению к фибрину тромба.

27.3.2. Антифибринолитические средства
Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической
системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке
фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты,
которые ингибируют активацию плазминогена, или являются ингибиторами плазмина.
Аминокапроновая кислота связывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию
плазмина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны
побочные эффекты: артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии,
головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает аминометилбензойная кислота (амбен♠, памба♠).
Транексамовая кислота (транексам♠, циклокапрон♠) ингибирует активацию плазминогена. Препарат вводят внутрь и внутривенно. По эф-

Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

609

фективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более
продолжительно. Из побочных эффектов вызывает диспептические явления (анорексию, тошноту, рвоту, диарею), головокружение, сонливость;
возможны кожные аллергические реакции.
Апротинин (гордокс♠, контрикал♠, трасилол♠, ингитрил♠) ингибирует
плазмин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Агрегацию тромбоцитов снижают ингибиторы:
а) аденилатциклазы;
б) циклооксигеназы;
в) фосфолипазы А2;
г) простациклинсинтетазы;
д) фосфолипазы С.
2. Агрегацию тромбоцитов ингибируют вещества, которые в тромбоцитах:
а) повышают образование инозитол-1,4,5-трифосфата;
б) снижают уровень цАМФ;
в) повышают уровень цАМФ.
3. Ацетилсалициловая кислота снижает агрегацию тромбоцитов вследствие необратимого ингибирования:
а) тромбоксансинтетазы;
б) циклооксигеназы;
в) фосфолипазы А2;
г) фосфодиэстеразы;
д) простациклинсинтетазы.
4. Антиагрегант, устраняющий действие АДФ на пуринергические рецепторы в мембране тромбоцитов:
а) эптифибатид;
б) пентоксифиллин;
в) клопидогрел;
г) дипиридамол;
д) индобуфен.

610

Часть II. Частная фармакология

5. Препарат моноклональных антител, который некокурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIa в мембране
тромбоцитов:
а) эптифибатид;
б) абциксимаб;
в) тирофибан;
г) дипиридамол;
д) индобуфен.

Глава 28
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
(ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства (диуретики) — средства, увеличивающие диурез
(мочеотделение). Их применяют для выведения из организма избыточных
количеств воды и устранения отеков, для снижения АД при артериальной
гипертензии (см. главу «Гипотензивные средства») и для выведения токсичных веществ из организма (форсированный диурез).
Диуретики реализуют свои эффекты в канальцах нефрона и собирательных трубочках, где образуется вторичная моча (рис. 28.1). В сосудистом клубочке почечных телец, от которых отходит каналец нефрона,
происходит фильтрация плазмы крови, т.е. образуется почечный фильтрат
(первичная моча), а в канальцах нефрона 99% фильтрата реабсорбируется (подвергается обратному всасыванию). Некоторые вещества активно
секретируются в прoсвет канальцев нефрона.
Проксимальные канальцы. В этом отделе нефрона реабсорбции подвергаются вода, глюкоза, ионы натрия, бикарбоната, хлора (см. рис. 28.1).
В целом реабсорбируется 80–85% фильтрата. Реабсорбция ионов Na+ происходит с помощью Na+-, Н+-транспортной системы, функционирующей
по принципу антипорта апикальной мембраны эпителия проксимального канальца. Затем с помощью Na+-, К+-АТФазы базальной мембраны эпителиальных клеток происходит дальнейшее выведение реабсорбированного Na+ в межклеточную жидкость. Протоны, секретируемые
в просвет канальца, взаимодействуют с ионами HCO3–. В результате образуется угольная кислота, которая при участии карбоангидразы распадается на CO2 и Н2О, легко проникающие через апикальную мембрану
путем простой диффузии внутрь клетки. В эпителиальных клетках CO2
при участии карбоангидразы регидратируется в угольную кислоту, которая, в свою очередь, диссоциирует на протон и HCO3–. При этом Н+ион вновь используется в транспортном механизме Na+-,Н+-антипорта
в апикальной мембране, а HCO3– переносится через базальную мембрану
в межклеточную жидкость, а затем в общий кровоток. Ионы Cl– реабсорбируются в незначительной степени. Вода реабсорбируется в этом отделе

612

Часть II. Частная фармакология

Рис. 28.1. Процесс образования мочи в нефроне

пассивно. Поскольку ионы реабсорбируются вместе с водой, внутриканальцевая жидкость изоосмотична плазме крови.
Петля Генле. В тонкой нисходящей части, в колене и тонкой восходящей части петли Генле активной реабсорбции электролитов не происходит. Вместе с тем вода легко проникает из тонкой нисходящей части
петли Генле через аквапорины (эта часть нефрона проницаема для воды).
При этом осмотическое давление фильтрата повышается.
В толстой восходящей части петли Генле ко-транспортной системой
активно реабсорбируются ионы Na+, К+ и 2Cl–. Транспорт Na+, К+ и 2Cl–
осуществляется транспортером NKCC2. Ионы хлора выводятся из клеток
почечного эпителия через каналы для хлора, расположенные в базолатеральной мембране (рис. 28.2). В клетках эпителия накапливается избыток
ионов К+, поскольку калий переносится через базальную мембрану внутрь
клетки с помощью Na+-, К+-АТФазы. Это приводит к обратной диффузии

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

613

ионов К+ в просвет толстой восходящей части петли Генле через калиевые
каналы, что вызывает в конечном итоге формирование положительного
потенциала на поверхности апикальной мембраны. При этом создаются
условия для парацеллюлярного транспорта ионов Mg2+ и Ca2+ из просвета
канала по межклеточным промежуткам. Вода в толстой части петли Генле, в отличие от предыдущих отделов нефрона, очень плохо проникает
через апикальную мембрану из-за отсутствия аквапоринов в мембране.
Поскольку вода в этом отделе нефрона не реабсорбируется, внутриканальцевая жидкость становится гипотоничной (осмотическое давление фильтрата снижается), в то же время осмотическое давление интерстициальной
жидкости в мозговом слое почки повышается (гипертоничность интерстициальной жидкости становится выше). Это способствует реабсорбции
воды из нисходящей части петли Генле и из собирательных трубок.
Дистальный каналец. В начальном сегменте дистального канальца активно реабсорбируются ионы Na+ и Cl–. Активный перенос Na+ и Cl–
через апикальную мембрану внутрь клетки в изоэквивалентном соотношении осуществляет специфический Na+-, Cl–-транспортер NCC. Эта
часть нефрона плохо проницаема для воды, и гипотоничность внутриканальцевой жидкости увеличивается. Кроме того, в дистальных канальцах
активно реабсорбируются ионы Ca2+. Транспорт ионов Ca2+ в дистальном
канальце обеспечивается кальциевым каналом TRPV5, активность которого регулируется паратгормоном (рис. 28.4).
В конечном сегменте дистального канальца и корковом отделе собирательных трубочек реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией в просвет
канальцев К+. В апикальной мембране канальцев этой части нефрона имеются раздельные ионные каналы для Na+ и К+. Na+ реабсорбируется через
натриевые каналы в апикальной мембране и далее удаляется из эпителиальных клеток с помощью Na+-, К+-АТФазы базальной мембраны в обмен
на К+, который затем секретируется через калиевые каналы в апикальной
мембране в просвет канальцев. Поскольку транспорт ионов Na+ внутрь
клетки превышает секрецию ионов К+, на внутренней поверхности эпителиальных клеток канальцев формируется значительный отрицательный
потенциал, усиливающий транспорт К+ из клетки в просвет канальцев.
Таким образом, между реабсорбцией Na+ и секрецией К+ в просвет канальцев существует тесная взаимосвязь: чем больше реабсорбируется Na+,
тем выше секреция К+. Указанный сегмент — область, в которой обмен
электролитов регулируется с помощью минералокортикоидов (стимулируют синтез натриевых каналов и Na+-, К+-АТФазы).
Собирательные трубочки. В этом отделе нефрона происходит пассивная
реабсорбция воды через аквапорины. Транспорт воды через апикальную

614

Часть II. Частная фармакология

мембрану регулируется антидиуретическим гормоном, регулирующим
количество аквапоринов (APQ2) в апикальной мембране главных клеток.
При его отсутствии или значительном снижении концентрации в крови
собирательные трубочки непроницаемы для воды. В связи с этим при недостаточности антидиуретического гормона или полиморфизме гена, кодирующего аквапорин, развивается несахарный диабет.
В соответствии с основными механизмами действия выделяют следующие группы мочегонных средств.
● Средства, влияющие на функцию эпителия почечных канальцев:
—средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики, блокаторы
Na+-K+ ко-транспорта);
—средства, преимущественно действующие в начальном отделе дистальных канальцев (блокаторы Na+-Cl– ко-транспорта):
✧ тиазидные диуретики;
✧ тиазидоподобные диуретики;
—средства, действующие в конечном отделе дистальных канальцев
и собирательных трубочках (калийсберегающие диуретики):
✧ блокаторы Na+-каналов;
✧ антагонисты альдостерона;
—мочегонные препараты различных групп.
● Осмотические диуретики.
● Разные диуретические средства:
—ингибиторы карбоангидразы;
—ксантины.

28.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ
ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
К этой группе относят средства, действующие:
части петли Генле
● преимущественно в толстом сегменте восходящей
+
+
(«петлевые» диуретики, блокаторы Na -K ко-транспорта) — фуросемид, буметанид, этакриновая кислота;
в начальном отделе дистальных канальцев (бло● преимущественно
каторы Na+-Cl– ко-транспорта):
—тиазидные диуретики — гидрохлоротиазид, циклопентиазид;
—тиазидоподобные диуретики — индапамид, хлорталидон, клопамид;
● средства, действующие в конечном отделе дистальных канальцев
и собирательных трубочках (калийсберегающие диуретики):

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

615

—блокаторы Na+ -каналов — триамтерен, амилорид;
—антагонисты альдостерона — спиронолактон, эплеренон;
● мочегонные препараты различных групп — ацетазоламид, аминофиллин.

28.1.1. Средства, действующие преимущественно
в толстом сегменте восходящей части петли Генле
(«петлевые» диуретики; блокаторы Na+-K+ ко-транспорта)

3Na+
Na+
2Cl–

NCC2

K+
2K+

Петлевые
диуретики

Ca2+
Mg2+
Na+

–

+

Препараты этой группы — наиболее эффективные из существующих на сегодняшний день диуретиков. Быстрый и выраженный
мочегонный эффект позволяет
применять эти ЛС при многих
неотложных состояниях — отек
легких, отек мозга, острые отравления (для форсированного диуреза) и др.
Петлевые диуретики ингибируют сочетанный транспорт ионов
Na+, К+ и 2Cl– через апикальную
мембрану эпителиальных клеток
в толстом сегменте восходящего
отдела петли Генле, селективно
блокируя транспортную систему
NKCC2 (Na-K-Cl co-transporter),
осуществляющую активный перенос этих электролитов внутрь клетки (рис. 28.2). В результате блокады
транспортной системы угнетается
реабсорбция этих ионов, что приводит к снижению реабсорбции
воды и увеличению диуреза. Кроме
того, петлевые диуретики увеличивают выведение ионов Mg2+ и Ca2+
за счет нарушения парацеллюлярной реабсорбции. Гипокальциемия
обычно не развивается, поскольку
ионы Ca2+ активно реабсорбиру-

Рис. 28.2. Механизм действия «петлевых» диуретиков (пояснения в тексте):
NKCC2 — чувствительная к «петлевым»
диуретикам ко-транспортная система

616

Часть II. Частная фармакология

ются в дистальном извитом канальце. Продолжительное применение
петлевых диуретиков может вызывать также развитие гипомагниемии.
Петлевые диуретики вызывают экспрессию ЦОГ2 и увеличивают синтез
простагландина Е2, который также нарушает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Фуросемид и этакриновая кислота способны расширять сосуды легочной артерии до возникновения диуретического эффекта,
что связывают с их влиянием на синтез простагландинов. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-щелочного
баланса крови.
Препараты этой группы быстро всасываются при введении внутрь. Фуросемид (рис. 28.3) проявляет свое действие через 0,5 ч, буметанид — через
30–40 мин, а этакриновая кислота — через 1 ч, продолжительность действия
этих ЛС составляет 3–4 ч, 4–6 ч и 6–8 ч соответственно. В неотложных
случаях препараты вводят парентерально (внутривенно и внутримышечно). Фуросемид при внутривенном введении начинает действовать через
3–4 мин, продолжительность действия составляет 1–2 ч. Действие этакриновой кислоты при внутривенном введении продолжительнее — 3–4 ч, эффект
проявляется через 15 мин. Фуросемид
метболируется путем глюкуронизации,
а буметанид посредством цитохрома
Р450. Все препараты этой группы выводятся преимущественно почками (путем
Рис. 28.3. Химическая структура клубочковой фильтрации и активной
фуросемида
секреции в проксимальных канальцах),
а также частично через ЖКТ.
Показания для назначения петлевых диуретиков:
● острый отек легких;
● другие состояния, связанные с отеками (сердечная недостаточность,
цирроз печени);
● гипертонический криз;
● тяжелая форма гипертонической болезни;
● преэклампсия;
● гиперкальциемия;
● ангионевротический отек.
Эффективность фуросемида и этакриновой кислоты при отеке легких
обусловлена значительным уменьшением объема циркулирующей крови
и расширением сосудов легочной артерии. Внутривенное введение фуросемида используют для проведения так называемого форсированного диуреза при отравлениях с целью скорейшего выведения токсичных агентов.

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

617

Побочные эффекты петлевых диуретиков:

● увеличение экскреции ионов К+ и возможность развития гипокалиемического алкалоза;

● гипокалиемия;
● гипомагниемия;
● гиперурикемия (в связи со снижением секреции мочевой кислоты
в проксимальных канальцах и уменьшением объема циркулирующей
жидкости);
● обратимая ототоксичность;
● гипергликемия;
● гиперлипидемия.
Для профилактики гипокалиемии рекомендуется одновременное назначение препаратов K+ и калийсберегающих диуретиков, а также диета,
богатая K+.
Этакриновая кислота в большей степени, чем фуросемид, нарушает
слух и обладает раздражающими свойствами. Петлевые диуретики (за исключением этакриновой кислоты) — сульфониламиды, поэтому для фуросемида и буметанида аллергические реакции более характерны.

28.1.2. Средства, действующие преимущественно в начальном
отделе дистальных канальцев (блокаторы Na+-Cl– ко-транспорта)
К этой группе мочегонных средств относят производные бензотиадиазепина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики.
диуретики: гидрохлоротиазид (гидрохлоротиазид♠, гипо● Тиазидные
♠
тиазид , дихлотиазид♠); циклопентиазид (циклометиазид♠).
диуретики: индапамид, хлорталидон (гигротон♠,
● Тиазидоподобные
♠
оксодолин ), клопамид (бринальдикс♠).
Диуретический эффект этих ЛС обусловлен свойством угнетать реабсорбцию ионов Na+ и Cl– (сочетанный транспорт) через апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев, блокируя транспортную
систему NCC (Na+-Cl–-cotransporter), и таким образом способствовать
выведению этих ионов и воды (рис. 28.4). За счет блокады реабсорбции
Na+ секреция в мочу ионов К+ также увеличивается. Выведение ионов
Ca2+ с мочой снижается за счет активации их реабсорбции через кальциевые каналы TRPV5, расположенные в люминальной (просветной) мембране эпителиальных клеток. ЛС этой группы сохраняют диуретический
эффект при ацидозе и при алкалозе.
Тиазиды обладают близкими фармакологическими свойствами и показаниями к применению. Они хорошо всасываются из ЖКТ, выво-

618

Часть II. Частная фармакология

дятся почками и кишечником. Основные показания к применению
препаратов этой группы — отеки,
связанные с сердечной недостаточностью и заболеваниями почек и печени, гипертоническая
болезнь. Высокая антигипертензивная эффективность тиазидных
диуретиков определяется не тольNa+
ко диуретическим действием,
но и не выясненными до конца
NCCl
дополнительными механизмами
–
Cl
(в частности сосудорасширяющим действием, возможно, за счет
уменьшения содержания натрия
в стенке сосудов). Поскольку эти
Тиазиды
препараты уменьшают выведение
ионов кальция, их можно применять при нефролитиазе, обусловленном гиперкальциурией
(препятствуют образованию нерастворимых кальциевых солей).
Указанные ЛС также эффективны
при несахарном диабете (снижают
диурез), в ряде случаев их применяют при глаукоме.
Основные различия между преРис. 28.4. Механизм действия тиазид- паратами этой группы касаются
ных и тиазиноподобных диуретиков
(пояснения в тексте): NCC — Na+-Cl– их активности и продолжительноко-транспортер, чувствительный к ти- сти действия (рис. 28.5).
Гидрохлоротиазид хорошо всаазидам и тиазидоподобным диуретикам
сывается из ЖКТ, действие развивается через 30–60 мин и достигает максимума через 2 ч, продолжительность эффекта — 8–12 ч, препарат назначают 1 раз в сутки.
Высокоэффективен при гипертонической болезни. Может использоваться как средство монотерапии, среди антигипертензивных средств относится к препаратам первой линии.
Помимо обычных для диуретиков показаний, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете (уменьшает диурез, механизм действия
не ясен) и мочекаменной болезни (за счет снижения содержания Са2+

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

619

Рис. 28.5. Химические структуры тиазидных и тиазиноподобных диуретиков

в почечном фильтрате препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей).
К побочным эффектам гидрохлоротиазида относят тошноту, слабость,
гипокалиемию, гипомагниемию, гиперурикемию, гипергликемию.
Циклопентиазид по строению и фармакологическим свойствам близок
к гидрохлоротиазиду. По активности в 50 раз превосходит гидрохлоротиазид, что позволяет применять его в меньших дозах.
Диуретический эффект проявляется через 2–4 ч после приема, с максимумом через 3–6 ч. Время действия средней терапевтической дозы составляет 10–12 ч.
Индапамид — эффективный диуретик, обладающий также гипотензивным действием, не связанным с диуретическим (механизм не ясен). Время
полуэлиминации препарата составляет 18 ч. Среди побочных эффектов
отмечают гипокалиемию и ортостатическую гипотонию.
Хлорталидон относят к препаратам длительного действия. Продолжительность действия сотавляет 72 ч, назначают 2–3 раза в неделю.
Клопамид характеризуется высокой активностью и относительно продолжительным действием (до 18 ч), в связи с чем назначается 1 раз в сутки.
Побочные действия при длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков:
● возможно развитие гипокалиемии, поэтому препараты этой группы
следует назначать в комбинации с ЛС, содержащими калий и магний
(аспаркам♠ — калия и магния аспарагинат, панангин♠ и др.);

620

Часть II. Частная фармакология

● гиперурикемия и, как следствие, учащение приступов подагры. Этот
эффект может быть связан со снижением секреции мочевой кислоты
в проксимальных канальцах транспортерами органических кислот
за счет конкуренции с диуретиками. Другой фактор, приводящий
к повышению концентрации мочевой кислоты, — уменьшение объема плазы крови на фоне диуретической терапии;
● возможны гипергликемия и повышение уровня атерогенных липопротеинов;
● нечастое, но тяжелое осложнение — гипонатриемия.

28.1.3. Средства, действующие в конечной части дистальных
канальцев и собирательных трубочках (калийсберегающие
диуретики)
Калийсберегающие диуретики — блокаторы Na+ -каналов
К мочегонным этом группы относят триамтерен и амилорид. Эти ЛС
оказывают слабый мочегонный эффект, однако они занимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усиливать выведение ионов Na+, одновременно задерживая в организме ионы К+ и Mg2+.
Эти препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою
диуретическую активность при любых значениях рН.
Триамтерен и амилорид — конкурентные ингибиторы натриевого канала EnaC (epithelial Na+ channel) апикальной мембраны главных клеток
(рис. 28.6), блокируют транспорт ионов Na+ внутрь клетки через эти каналы. В результате снижаются поступление ионов К+ в эпителиальную клетку через базолатеральную мембрану клетки и затем его секреция в просвет
канальцев. Эти ЛС по диуретическому эффекту значительно уступают
тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид несколько эффективнее
триамтерена). Продолжительность диуретического действия составляет
6–8 ч у триамтерена и до 24 ч — у амилорида. Эти диуретики назначают
обычно в несколько приемов (от 2 до 4 раз в сутки).
Препараты этой группы имеют определенное значение в качестве
средств, усиливающих натрийуретическую активность других диуретиков, но главное их достоинство — способность сохранять эндогенный
калий. Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной
терапии с другими диуретиками (главным образом, с салуретиками)
для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех случаях,
когда сильные мочегонные препараты применяют длительно. В связи
с этим в последние годы появились комбинированные ЛС, в которых
калийсберегающие диуретики сочетаются с тиазидными и петлевыми

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

диуретиками (например, гидрохлоротиазид + триамтерен).
Амилорид и триамтерен — препараты выбора при болезни Лиддла, редкой наследственной (менделевской) формы гипертонии,
имеющей в основе мутации канала
ENaC. Амилорид в настоящее время в России изъят из реестра ЛС.
Калийсберегающие диуретики
следует применять предпочтительно натощак в несколько приемов
в первой половине дня.
К побочным эффектам при
длительном применении калийсберегающих диуретиков можно
отнести возможность развития гиперкалиемии. Иногда возникают
тошнота, рвота, гипотония, кожные высыпания.

621

ENaC
Na

+

Синтез
ENaC

Амилорид
триамтерен

K+
Альдостерон

Спиронолактон
Калийсберегающие диуретики —
антагонисты альдостерона
Спиронолактон (альдактон ♠ ,
верошпирон♠) и эплеренон — конкурентные антагонисты альдостерона и дезоксикортикостерона
в конечном сегменте дистальных
Рис. 28.6. Механизм действия калийканальцев и корковом отделе соби- сберегающих диуретиков (пояснения
рательных трубочек (рис. 28.7). Ан- в тексте): ENaC — эпителиальные натагонизм обеспечивается на уровне триевые каналы
внутриклеточных рецепторов к минералокортикоидам (см. рис. 26.6). При этом для вытеснения альдостерона из связи с рецепторами необходима концентрация спиронолактона
в 2–10 тыс. раз превышающая концентрацию альдостерона. Альдостерон в норме за счет регуляции синтеза каналов ENaC и К+/Na+-АТФазы
увеличивает реабсорбцию ионов натрия и таким образом уменьшает
их выведение с мочой, при этом повышается секреция калия. Спиронолактон оказывает противоположное действие — снижает реабсорбцию
ионов натрия, уменьшая секрецию калия. Повышение выведения из ор-

622

Часть II. Частная фармакология

ганизма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих
количеств воды.
Диуретический эффект спиронолактона выражен весьма умеренно, развивается сравнительно медленно и начинает проявляться спустя
2–5 сут после начала приема. Это связано с особенностями его фармакокинетики и скоростью развития эффекта в клетках-мишенях. Действие
спиронолактона продолжается несколько дней.
Основные показания к применению спиронолактона — отеки, связанные с избыточной продукцией минералокортикоидов при первичном и вторичном гиперальдостеронизме (сердечная недостаточность,
цирроз печени), гипертонической болезни. Препарат назначают также
в сочетании с диуретиками, вызывающими гипокалиемию с целью ее
коррекции.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Рис. 28.7. Химические структуры спиронолактона и триамтерена

28.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
Маннитол (маннит ♠) — осмотически активное вещество , плохо
проникающее через биологические мембраны. Маннитол не метаболизируется и выводится из организма путем клубочковой фильтрации
в течение 30–60 мин после внутривенного
введения (рис. 28.8).
Маннитол фильтруется через эндотелий
капилляров почечных клубочков и подРис. 28.8. Химическая струк- держивает высокое осмотическое давление
тура маннитола
в просвете канальцев нефрона. Препарат

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

623

не реабсорбируется в почечных канальцах и поэтому удерживает воду
на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона и, что особенно
важно, в проксимальном канальце, нисходящей части петли Генле
и собирательных трубочках, где вода свободно реабсорбируется через
мембрану эпителиальных клеток через аквапорины. В результате объем
мочи значительно увеличивается. Соответственно несколько снижается
реабсорбция ионов Na+.
Помимо диуретического маннитол оказывает дегидратирующее действие, что связано с его способностью повышать осмотическое давление
плазмы крови. Маннитол вызывает дегидратацию тканей, защищенных
гистогематическими барьерами, через которые он не проникает (ткани
мозга, глаз).
Препарат применяют в качестве дегидратирующего средства при отеке
мозга, острых приступах глаукомы, а также при отравлениях химическими веществами (форсированный диурез), при олигурии (уменьшенном
мочеотделении), связанной с травмами, кровопотерей, ожогами.
Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны
судорожные реакции.

28.3. ДРУГИЕ ДИУРЕТИКИ
Некоторые ЛС других групп также обладают диуретическими свойствами и применяются в этом качестве в медицинской практике. К ним
относят ингибитор карбоангидразы — ацетазоламид и ксантины — кофеин, теофиллин и аминофиллин.

28.3.1. Ингибиторы карбоангидразы
Ацетазоламид (диакарб♠) ингибирует карбоангидразу — фермент, локализованный в апикальной мембране канальцев и активирующий процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты (рис. 28.9). В наибольшей степени этот фермент представлен
в проскимальных собирательных трубочках. Ингибирование карбоангидразы
нарушает реабсорбцию гидрокарбонатного иона в проксимальных канальцах,
что приводит к усилению выведения
бикарбонатов и истощению их запасов Рис. 28.9. Химическая структура
в крови и тканях. При этом нарушается ацетазоламида

624

Часть II. Частная фармакология

и реабсорбция ионов Na+. В связи с уменьшением концентрации гидрокарбонатного иона мочегонный эффект ингибиторов карбоангидразы
непродолжителен. Диуретический эффект ацетазоламида сопровождается повышением рН мочи и смещением кислотно-щелочного состояния
крови в сторону ацидоза.
Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости,
что также связано с ингибированием карбоангидразы, содержащейся
в ресничном теле (это приводит к снижению внутриглазного давления),
а также уменьшает продукцию спинномозговой жидкости.
Препарат хорошо всасывается после приема внутрь, его эффект начинает развиваться через 40–60 мин, достигает максимума через 2–4 ч
и сохраняется в течение 10–12 ч.
Ацетазоламид в качестве мочегонного средства может применяться
при отеках, связанных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, почечной недостаточностью. При этом развивающийся
метаболический ацидоз резко снижает диуретическую активность ацетазоламида, поэтому для поддержания эффективности после 5 дней
приема препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочный резерв крови возвращается к исходному уровню. Недостаточная
эффективность и неудобство применения ограничивают назначение
препарата в качестве мочегонного средства. Ацетазоламид в основном применяют при глаукоме (назначают внутрь при остром приступе глаукомы и для предоперационной подготовки больных). Местно
(в виде глазных капель) при глаукоме применяют другой ингибитор
карбоангидразы — дорзоламид (трусопт ♠). Ацетазоламид назначают
также при повышенном внутричерепном давлении, горной болезни,
эпилепсии (малых судорожных припадках у детей), для коррекции метаболического алкалоза.

28.3.2. Ксантины
Аминофиллин (эуфиллин♠) нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора, незначительно увеличивает выведение ионов калия за счет блокады
А1-аденозиновых рецепторов в канальцах. Кроме того, аминофиллин
повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.
В связи с его способностью расслаблять гладкие мышцы бронхов аминофиллин в основном применяют как бронхорасширяющее средство (см.
раздел «Средства, применяемые при бронхиальной астме»).

Глава 28. Мочегонные средства (диуретики)

625

Вопросы и задания для самоконтроля
1. «Петлевые» диуретики:
а) повышают осмотическое давление в просвете канальцев;
б) блокируют реабсорбцию Na+;
в) эффективны при отеке мозга и легких;
г) обладают коротким латентным периодом;
д) вызывают гиперлипидемию.
2. Побочные эффекты фуросемида:
а) гиперурикемия;
б) ототоксичность;
в) гиперкальциемия;
г) гипермагниемия;
д) гипокалиемия.
3. Гидрохлоротиазид:
а) блокирует реабсорбцию ионов натрия;
б) угнетает реабсорбцию ионов кальция;
в) вызывает гиперурикемию;
г) используется для лечения гипертонической болезни;
д) применяется для лечения несахарного диабета.
4. Укажите правильные утверждения:
а) триамтерен — высокоэффективный диуретик;
б) триамтерен уменьшает выведение ионов калия;
в) действие триамтерена связано с блокадой натриевых каналов эпителия собирательных трубочек;
г) альдостерон стимулирует синтез ENaC каналов;
д) спиронолактон нельзя комбинировать с другими диуретиками.
5. Мочегонный препарат, не взаимодействующий с клетками эпителия
почечных канальцев:
а) фуросемид;
б) амилорид;
в) спиронолактон;
г) маннитол;
д) ацетазоламид.

Глава 29
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОНУС
И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
МИОМЕТРИЯ

ЛС, влияющие на миометрий, могут усиливать или уменьшать ритмическую сократительную активность и/или тонус миометрия. Регуляцию сократительной активности миометрия осуществляют вегетативная (симпатическая и парасимпатическая) иннервация и различные
гуморальные факторы. В мембране гладкомышечных клеток матки находятся М-холинорецепторы, α-адренорецепторы и внесинаптические
β2-адренорецепторы (с ними связываются циркулирующие в крови катехоламины и экзогенные адреномиметики).
Cтимуляция М-холинорецепторов и α-адренорецепторов приводит
к повышению сократительной активности миометрия, а стимуляция
β2-адренорецепторов оказывает угнетающий эффект. Кроме того, тонус и сократительную активность миометрия регулируют окситоцин
и женские половые гормоны, а также простагландины Е2 и F2α. Окситоцин, эстрогены и простагландины оказывают стимулирующее, а прогестерон — угнетающее действие на сократительную активность и тонус
миометрия. Простагландины, наряду с этим, расслабляют и расширяют
шейку матки.
Во время беременности миометрий тела матки под действием прогестерона расслаблен, а миометрий шейки матки сокращен, что обеспечивает сохранение беременности. В поздние сроки беременности в крови
увеличивается уровень эстрогенов, под действием которых происходит
увеличение количества рецепторов для окситоцина, а также повышается
содержание простагландинов Е2 и F2α.
Простагландины и окситоцин вызывают начало родовой деятельности,
во время родов способствуют сильным ритмическим сокращениям миометрия (схваткам), а после родов повышают тонус миометрия, что ведет
к инволюции (уменьшению размеров) матки и остановке послеродовых
маточных кровотечений.

Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

627

Для регуляции сократительной активности миометрия в медицинской
практике применяют препараты названных выше эндогенных веществ,
а также ЛС, воздействующие на адренорецепторы миометрия и вещества,
изменяющие гормональные влияния на матку.

29.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС
И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ
Стимулирующие миометрий ЛС могут увеличивать ритмическую сократительную активность (чередование сокращений и расслаблений) и/
или повышать тонус миометрия. В связи с преимущественным эффектом
ЛС этой группы выделяют:
● средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия;
● средства, преимущественно повышающие тонус миометрия.

29.1.1. Средства, повышающие ритмические сокращения
миометрия
Для повышения ритмических сокращений миометрия применяют окситоцин и простагландины.
Препараты окситоцина выпускают в виде нативного и модифицированного гормонов (окситоцин, метилокситоцин и демокситоцин), а также
в виде содержащих окситоцин вытяжек из задней доли гипофиза (питуитрин♠, гифотоцин♠).
● Окситоцин (синтоцинон♠).
♠
).
● Метилокситоцин (метилокситоцин
♠
● Демокситоцин (сандопарт и дезаминоокситоцин♠).
Окситоцин — гормон задней доли гипофиза, естественный стимулятор родовой деятельности (рис. 29.1). В физиологических концентрациях
окситоцин вызывает ритмические и тонические сокращения миометрия,
а при увеличении концентрации повышает в основном тонус миометрия.

Рис. 29.1. Химическая структура окситоцина

628

Часть II. Частная фармакология

Окситоцин вызывает и стимулирует родовую деятельность, приводя
к сокращению тела матки. Беременная матка значительно более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает
с увеличением срока беременности и достигает максимума ко времени
родов. При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через
0,5–1 мин, t½ составляет 1–4 мин. Окситоцин не связывается с белками
плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 3–7 мин и длится от 30 мин до 3 ч. Основное показание
к применению окситоцина — стимуляция родов при слабости родовой
деятельности. С этой целью окситоцин вводят внутримышечно или внутривенно, часто капельно в растворе глюкозы, дозируют в ЕД.
Окситоцин вводят для профилактики и остановки маточных кровотечений в послеродовом периоде, что связано с его способностью повышать
тонус миометрия в раннем послеродовом периоде.
Окситоцин способствует высвобождению пролактина из передней
доли гипофиза и повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повышает его
выделение. В связи с этим окситоцин применяют для стимуляции выделения молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный
спрей окситоцина (применяют за 2–3 мин до кормления).
Побочные эффекты окситоцина — повышение АД, сердечные аритмии
и брадикардия (у матери и у плода), а таже гипотония и шок. Возможны
тошнота, рвота, аллергические реакции, бронхоспазм, а также гипертонус матки, преждевременная отслойка плаценты. При появлении этих
симптомов введение препарата немедленно прекращают.
Окситоцин противопоказан при клинически узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки),
при неправильном положении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.
Демокситоцин — синтетический аналог окситоцина, содержащий дезаминированный цистеин. Препарат обладает большей активностью,
чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо
всасывается со слизистой оболочки полости рта. Применяется при слабости родовой деятельности, для ускорения послеродовой инволюции
матки и стимуляции лактации.
Питуитрин♠ — водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота,
содержащий окситоцин. Вследствие наличия вазопрессина (антидиуретический гормон) повышает АД.
Гифотоцин♠ — препарат задней доли гипофиза убойного скота, в основном содержащий окситоцин. Питуитрин♠ и гифотоцин♠ можно ис-

Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

629

пользовать по тем же показаниям, что и окситоцин, вводят подкожно
и внутримышечно, дозируют в ЕД. В настоящее время применение этих
препаратов ограничено.

Простагландины
Для стимуляции родов также применяют препараты простагландинов Е2 (динопростон) и F2α (динопрост). Эти простагландины оказывают
выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические
сокращения и повышая тонус миометрия на всех сроках беременности.
С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку
не усиливается. Другое отличие эффекта простагландинов от окситоцина — они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности по медицинским показаниям.
Простагландины F2α и Е2 быстро метаболизируют в сосудах легких,
а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Около 97%
внутривенно введенного простагландина Е2 исчезает из плазмы через 90 с.
Динопрост (Энзапрост-Ф♠) оказывает выраженное стимулирующее
влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой
степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритмические сокращения
тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Препарат
используют для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед
вводят интраамниально, а после 15 нед — экстраамниально). При слабости родовой деятельности препарат вводят внутривенно капельно.
Препарат может вызвать бронхоспазм, особенно у больных бронхиальной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост повышает моторику ЖКТ и вызывает диарею. Другие побочные эффекты — аритмии,
колебания АД (в больших дозах — повышение).
Динопростон (простенон♠, простин Е2♠) — синтетический аналог простагландина Е2, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабляет шейку матки. В отличие от динопроста расширяет просвет бронхов и сосуды легких, понижает АД. По действию
на моторику кишечника сходен с динопростом. Динопростон применяют для стимуляции родов, препарат вводят внутрь и внутривенно в виде
инфузий, возможно также применение вагинального геля (простин Е2♠);
для медицинского прерывания беременности препарат вводят внутривенно инфузионно. К побочным эффектам относят тошноту, рвоту, диарею,
повышение температуры тела (простагландин Е2 стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головную боль, озноб, гипотензию.
Простагландины могут вызвать чрезмерную стимуляцию сокращений
миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При пере-

630

Часть II. Частная фармакология

дозировке прекращают введение ЛС, удаляют препарат из влагалища,
применяют ингаляционно кислород, β2-адреномиметики.

29.1.2. Средства, повышающие преимущественно тонус
миометрия
В эту группу входят алкалоиды спорыньи — эргометрин и эрготамин,
а также котарнина хлорид♠ (стиптицин♠).
малеат♠).
● Эргометрин (эргометрина
♠
● Эрготамин (корнутамин , ригетамин♠, эрготамина тартрат♠).

Алкалоиды спорыньи
Алкалоиды спорыньи (Secale cornutum) содержатся в покоящейся
стадии гриба Сlaviceps purpurea, паразитирующего на ржи, и вызывают
стойкое тоническое сокращение миометрия. Эти алкалоиды применяют для остановки маточных кровотечений при отсутствии беременности, ранних послеродовых кровотечениях и для инволюции матки после
родов. Их кровоостанавливающее действие основано на механическом
сжатии стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм
миометрия вызовет асфиксию плода.
Эргометрин — природный алкалоид спорыньи с выраженным тонизирующим действием на миометрий за счет агонистического действия
на 5-НТ2А-рецепторы. Подавляет секрецию пролактина и тормозит секрецию молока. Препарат применяют при маточных кровотечениях у небеременных женщин, при снижении тонуса матки после родов, при ранних
послеродовых кровотечениях и кровотечениях после искусственного прерывания беременности. Побочные эффекты проявляются головной болью,
галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей. Эргометрин противопоказан при беременности и во время родов (до отделения последа).
Эрготамин применяют по тем же показаниям, что и эргометрин. Кроме того, эрготамин уменьшает пульсовые колебания сосудов головного
мозга и применяется для лечения мигрени и других видов сосудистой
головной боли. При отравлении спорыньей (эрготизм) возникают яркие галлюцинации, стойкий спазм сосудов конечностей и повреждение
их эндотелия, что может привести к гангрене. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос.
Стиптицин♠ (котарнина хлорид♠) — синтетическое производное дигидроизохинолина, применяют внутрь и парентерально, а также местно
для остановки небольших кровотечений в виде 1–2% водного раствора.

Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

631

29.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ ТОНУС
И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ
Средства, уменьшающие сократительную активность и тонус миометрия тела матки, применяют для предупреждения и прекращения
преждевременной родовой деятельности (токолитические средства,
токолитики) с целью сохранения беременности при угрозе выкидыша
и при преждевременных родах (в третьем триместре беременности).
ЛС, снижающие тонус шейки матки, назначают для ускорения родоразрешения, при диагностических и лечебных манипуляциях в полости
матки и др.
К токолитикам относят β2-адреномиметики, гестагены, анксиолитики,
миотропные спазмолитики и антагонисты рецепторов окситоцина. Иногда используют средства для наркоза.
гексопреналин (гинипрал♠), сальбутамол (альбу● β2-Адреномиметики:
♠
♠
терол , сальбупарт ), тербуталин (бриканил♠), фенотерол (беротек♠,
партусистен♠).
гестагены: этинилэстрадиол + ацетомепреге● Препараты, содержащие
нол (эгестренол♠), гидроксипрогестерона капроат (оксипрогестерон♠).
● Средства для наркоза (энфлуран) и анксиолитики (диазепам).
● Спазмолитики миотропного действия: магния сульфат.
● Антагонист окситоциновых рецепторов: атосибан♠.
Гексопреналин — селективный агонист β2-адренорецепторов, обладает
выраженным и длительным действием, уменьшает частоту и силу сокращений матки. Применяется при преждевременных родах в случае маточных сокращений без укорочения и расширения шейки матки; для торможения преждевременных схваток при наличии сглаженной шейки матки
и/или раскрытии зева матки; для иммобилизации матки перед, во время
и после наложения акушерских щипцов и перед кесаревым сечением;
для быстрого подавления схваток при родах в случае острой внутриматочной асфиксии плода (фетальный дистресс); перед ручным поворотом
плода из поперечного положения; в случае выпадения (пролапса) пуповины; при осложненной родовой деятельности.
Противопоказания к назначению гексопреналина те же, что и для всех
β2-адреномиметиков: гиперчувствительность, тяжелое маточное кровотечение; преждевременная отслойка плаценты; инфекционные поражения
эндометрия; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени,
почек, щитовидной железы; закрытоугольная форма глаукомы.
Побочные действия: мышечный тремор; чувство напряжения скелетной мускулатуры; расширение периферических сосудов; головная

632

Часть II. Частная фармакология

боль; сердцебиение; редко — кратковременные мышечные судороги,
аллергические реакции, снижение диуреза. В течение нескольких первых дней лечения возможно временное снижение концентрации калия
в плазме. В акушерской практике стимуляторы β2-адренорецепторов
несовместимы с ЛС, содержащими кальций, витамин E, и с алкалоидами спорыньи.
Сальбутамол — селективный агонист β2-адренорецепторов миометрия. В терапевтических дозах не оказывает выраженного воздействия
на β1-адренорецепторы сердца, других внутренних органов (не вызывает понижения тонуса мочевого пузыря). Применяется при угрожающем
аборте в III триместре беременности.
Тербуталин — селективный агонист β2-адренорецепторов миометрия,
устраняет преждевременные сокращения миометрия при угрозе преждевременных родов, угрожающем выкидыше (с 16-й нед беременности)
и при наложении швов при операции на матке. При акушерских показаниях применяют внутривенно капельно, длительность инфузии — 8 ч.
Раствор необходимо защищать от солнечного света.
Фенотерол — стимулятор β1- и в большей степени β2-адренорецепторов.
Применяют при угрозе преждевременных родов, при дискоординации сократительной деятельности (сократительная атаксия) и чрезмерном напряжении матки, для расслабления матки при операциях у беременных.
Этинилэстрадиол + ацетомепрегенол (эгестренол♠) ослабляет физиологические эффекты окситоцина, уменьшает возбудимость и сократимость
миометрия. Назначают внутрь в таблетках при привычных и угрожающих
выкидышах в I триместре беременности, нарушениях менструального
цикла и для контрацепции. Побочные эффекты: тошнота, головная боль,
нагрубание молочных желез.
Гидроксипрогестерон выпускают в форме масляного раствора для инъекций, применяют при привычных и угрожающих выкидышах в первой
половине беременности, при раке матки и раке молочной железы. Противопоказан во второй половине беременности. Применение гидроксипрогестерона сопровождается выраженной тахикардией.
Энфлуран — летучая жидкость, средство для ингаляционного наркоза.
Применяют для аналгезии при родах и для ослабления чрезмерно сильных
родовых схваток.
Диазепам — анксиолитик, применяют при угрожающих преждевременных родах с риском аборта (только после I триместра беременности).
Магния сульфат подавляет сократительную активность миометрия,
оказывает спазмолитическое миотропное действие, связанное с функциональным антагонизмом ионов магния и кальция. В акушерской практике

Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия

633

применяют при эклампсии для снижения АД, для профилактики и устранения судорог, вводят парентерально.
Атосибан♠ — антагонист окситоциновых рецепторов, применяют
при угрозе прерывания беременности в период 24–33 полных недель.
Среди побочных эффектов отмечают гипотензию, тахикардию, атонию
матки, маточные кровотечения.

29.3. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ТОНУС ШЕЙКИ МАТКИ
В первом периоде родов сократительная активность матки возрастает
одновременно с раскрытием шейки матки. В случае отставания раскрытия
шейки необходимо применить ЛС, ускоряющие этот процесс. В настоящее время с этой целью чаще используют препараты простагландинов
(динопрост и динопростон), реже — М-холиноблокаторы (атропин).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите средства, стимулирующие ритмические сокращения матки:
а) атосибан;
б) динопрост;
в) сальбутамол;
г) окситоцин;
д) питуитрин.
2. Для остановки кровотечений в раннем послеродовом периоде используют:
а) сальбутамол;
б) окситоцин;
в) атосибан;
г) эргометрин;
д) магния сульфат.
3. Эргометрин не применяют для стимуляции родовой деятельности
в связи с:
а) выраженным гипотензивным действием;
б) угнетающим влиянием на ЦНС;
в) стимуляцией перистальтики ЖКТ;
г) риском развития гипоксии плода;
д) влиянием на частоту сердцебиений плода.

634

Часть II. Частная фармакология

4. Токолитики:
а) метилокситоцин;
б) сальбутамол;
в) тербуталин;
г) оксипрогестерон;
д) атосибан.
5. Укажите правильные утверждения:
а) эргометрин используют для остановки маточных кровотечений, так
как он повышает свертываемость крови;
б) окситоцин стимулирует ритмические сокращения матки;
в) сальбутамол стимулирует β2-адрецепторы матки;
г) атосибан блокирует гестагеновые рецепторы;
д) чувствительность матки к динопросту в течение беременности возрастает.

Глава 30
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

30.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ
Аппетит и чувство голода определяют активность центра голода и центра
насыщения, расположенных в гипоталамусе. Стимуляция норадренергической передачи в головном мозге приводит к угнетению центра голода, а стимуляция серотонинергической передачи активирует центр насыщения.
Выделяют 2 группы ЛС, влияющих на аппетит:
● средства, стимулирующие аппетит;
● средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства).

30.1.1. Средства, стимулирующие аппетит

● Горечи — аира корневища, одуванчика лекарственного корень, полыни горькой трава.

● Средства, содержащие эфирные масла, — алталекс♠, персен♠.
Корневища аира, корень одуванчика, настойка полыни горькой — горечи
(amara), средства растительного происхождения, содержащие гликозиды горького вкуса. Механизм действия горечей был изучен академиком
И.П. Павловым. Им было показано, что усиление секреции пищеварительных желез развивается при раздражении горечами вкусовых рецепторов слизистой оболочки полости рта. Действие горечей проявляется
только на фоне приема пищи (стимулированная секреция) — непосредственно перед приемом пищи или во время еды (аперитив, алкогольный
или безалкогольный напиток с горьковатым вкусом). Горечи назначают
больным с пониженным аппетитом за 15–20 мин до еды.
Алталекс♠ — комбинированный препарат, содержащий смесь эфирных
масел мелиссы, мяты перечной, фенхеля, мускатного ореха, гвоздики, чабреца, сосновой хвои, аниса, шалфея, корицы и лаванды в разбавленном
этаноле. Стимулирует аппетит, а также оказывает седативное, спазмо-

636

Часть II. Частная фармакология

литическое, желчегонное действия, снижает газообразование в кишечнике. Препарат применяют при снижении аппетита, метеоризме, болях
в желудке и кишечнике, нарушении желчевыделения. Назначают внутрь
по 10–20 капель при болях в желудке, кишечнике, метеоризме (в горячем
мятном чае); при отсутствии аппетита принимают с чайной ложкой сахара
за 30 мин до еды. Противопоказания: детский возраст (до 3 лет).
Персен♠ — капсулы, содержащие экстракты валерианы, перечной и лимонной мяты. Стимулирует аппетит, оказывает седативное и снотворное
действия. Применяют при повышенной утомляемости, раздражительности и связанном с ними снижении аппетита. Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата.

30.1.2. Средства, угнетающие аппетит (анорексигенные средства)
Анорексигенные средства применяют при лечении алиментарного
ожирения. Систематическое применение этих средств облегчает соблюдение диеты и способствует снижению избыточной массы тела.
норадренергической передачи в ЦНС — амфепрамон
● Стимуляторы
(фепранон♠), фенилпропаноламин.
серотонинергической передачи в ЦНС — флуоксетин
● Стимуляторы
(прозак♠).
● Стимуляторы норадренергической и серотонинергической передачи
в ЦНС — сибутрамин.
Фепранон♠ — производное амфетамина, стимулирует норадренергическую передачу в ЦНС за счет высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний и нарушения его обратного нейронального захвата.
Механизм анорексигенного действия препарата связан с подавлением
активности центра голода. В отличие от амфетамина фепранон♠ оказывает
слабое возбуждающее влияние на ЦНС и мало влияет на периферические
адренергические синапсы, т.е. обладает более избирательным анорексигенным действием. Препарат назначают внутрь за 30–40 мин до еды в первой половине дня. При применении препарата возможны тахикардия,
повышение АД, беспокойство, нарушение сна, развитие лекарственной
зависимости и привыкания.
Фенилпропаноламин стимулирует норадренергические синапсы в ЦНС,
что приводит к угнетению центра голода. Побочные эффекты препарата:
сухость во рту, бессонница, тахикардия.
Флуоксетин — антидепрессант, избирательно нарушающий обратный
нейрональный захват серотонина. Стимуляция серотонинергических синапсов в ЦНС приводит к активации центра насыщения.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

637

Сибутрамин нарушает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина в гипоталамусе и, таким образом, угнетает центр голода
и стимулирует центр насыщения. Препарат снижает аппетит и потребление
пищи, нормализует концентрацию триглицеридов и липопротеинов в плазме крови, снижает содержание висцерального жира. Из побочных эффектов отмечают повышение АД, тахикардию, нарушение сна, головную боль.

30.2. РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА
Рвота — защитный акт, направленный на освобождение желудка
от раздражающих и токсических веществ. Рвота развивается при возбуждении рвотного центра в продолговатом мозге. Возбуждение рвотного
центра может возникать при раздражении вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки и слизистой оболочки желудка. Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции хеморецепторов
триггерной (пусковой) зоны, расположенной на дне IV желудочка. Рвотный центр иннервируют М1-холинорецепторы, триггерную зону — D2и 5-HT3-рецепторы, вестибулярные ядра — М1-холино- и Н1-рецепторы,
висцеральную афферентную систему, возбуждаемую стимулами от глотки
и желудка, — 5-НТ3-рецепторы.

30.2.1. Рвотные средства
Апоморфин — полусинтетический алкалоид, получаемый из морфина.
Апоморфин оказывает стимулирующее влияние на дофаминовые D2-рецепторы триггерной зоны. После подкожного введения апоморфин быстро
проникает в мозг. Рвота развивается через 5–10 мин. Метаболизируется
в печени, выводится почками. Применяют при острых отравлениях, а также
для выработки отрицательного условного рефлекса при лечении хронического алкоголизма. Противопоказания: тяжелые заболевания сердца, открытые формы туберкулеза легких, легочные кровотечения, язвенная болезнь
желудка и двенадцатиперстной кишки, органические заболевания ЦНС.

30.2.2. Противорвотные средства
— метоклопрамид (реглан♠, церукал♠),
● Блокаторы D2-рецепторов
♠
♠
домперидон (мотилиум ), тиэтилперазин (торекан ).

(зофран♠), трописетрон
● Блокаторы♠ 5-НТ3-рецепторов — ондансетрон
♠
(навобан ), гранисетрон (китрил ).

638

Часть II. Частная фармакология

● Блокаторы Н1-рецепторов — меклозин (бонин♠).
● Блокаторы М-холинорецепторов — скополамин, аэрон♠.
Метоклопрамид проникает через ГЭБ, блокирует D2-рецепторы и 5-НТ3рецепторы триггерной зоны рвотного центра. Оказывает центральное противорвотное действие, успокаивает икоту, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, стимулирует пропульсивную моторику желудка, снижает
тонус пилорического сфинктера (прокинетическое действие).
Показания: тошнота, рвота, связанная с наркозом, лучевой терапией,
побочным действием лекарств (препаратов наперстянки, цитостатиков),
рвота беременных. Препарат также применяют при задержке эвакуации
содержимого желудка. Применяют внутрь, в тяжелых случаях парентерально. Эффект развивается через 5–15 мин.
Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, перфорация
желудка или кишечника, дискинезия мышц (вследствие лечения нейролептиками), кормление грудью.
Побочные эффекты: диарея, метеоризм, гиперпролактинемия, аменорея, гинекомастия.
Домперидон — селективный блокатор дофаминовых D2-рецепторов,
оказывает противорвотное и прокинетическое действия. В отличие от метоклопрамида плохо проникает через ГЭБ и не вызывает типичных для последнего центральных побочных эффектов.
Показания: диспептический синдром, тошнота и рвота различного
происхождения (функциональная, органическая, вследствие инфекции,
нарушения диеты, рентгенотерапии, лекарственной терапии, особенно
антипаркинсоническими дофаминергическими средствами). В качестве
гастрокинетика применяют при задержке эвакуации содержимого желудка.
Противопоказания: гиперчувствительность, желудочно-кишечное
кровотечение, применение у детей до 5 лет.
Побочные действия: гинекомастия, галакторея, аллергические реакции.
Тиэтилперазин — производное фенотиазина, эффективное при рвоте любого происхождения. Блокатор центральных дофаминовых D2-рецепторов. Угнетает активность рвотного центра и триггерной зоны.
Показания: тошнота и рвота, вестибулярные нарушения, головокружение, морская болезнь. Курс лечения может продолжаться 2–4 нед.
Противопоказания: гиперчувствительность, депрессия, коматозные
состояния, острый приступ глаукомы, возраст (до 15 лет), беременность,
лактация.
Побочные действия: сухость во рту, головокружение, сонливость, гипотензия, тахикардия, экстрапирамидные расстройства, расстройства речи.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

639

Ондансетрон — блокатор центральных и периферических 5-НТ3рецепторов, предупреждает и устраняет рвоту, связанную с химио- и лучевой терапией злокачественных новообразований.
Противопоказания: гиперчувствительность, I триместр беременности,
кормление грудью.
Побочные действия: головная боль, запор, головокружение, гипотензия, аллергические реакции.
Аналогичное действие оказывают трописетрон и гранисетрон.
Меклозин — блокатор центральных Н1-рецепторов и М1-холинорецепторов, устраняет рвоту, вызванную морской и воздушной болезнью,
а также лучевой терапией. Эффект развивается быстро и продолжается
около 24 ч.
Аэрон ♠ — смесь камфарнокислых солей алкалоидов скополамина и гиосциамина, оказывающих центральное и периферическое
М-холиноблокирующее действие. Применяют для профилактики и лечения морской и воздушной болезни, внезапных приступов головокружения. Противопоказан при глаукоме. При употреблении возможны жажда,
сухость во рту.

30.3. АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА И СРЕДСТВА,
ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ
(АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА)
Секреция соляной кислоты в желудке — сложный процесс, контролируемый ЦНС и гуморально. Секрецию ионов водорода в просвет желудка
обкладочными (париетальными) клетками желудка обеспечивают нейрональная (ацетилхолин), паракринная (гистамин) и гуморальная (гастрин) системы. Дополнительный фактор регуляции секреции соляной
кислоты — холинергическая система энтерохромаффинных клеток желудка. Ацетилхолин, выделяемый волокнами этой системы, стимулирует
М1-рецепторы энтерохромаффинных клеток, что увеличивает секрецию
гистамина.
На базолатеральной стороне мембраны обкладочных клеток расположены М3-холино-, Н2-гистаминовые и ССК2-рецепторы, обусловливающие стимуляцию секреции ионов водорода. Н2-рецепторы связаны
с Gs-белком. Возбуждение этих рецепторов приводит (за счет цАМФпротеинкиназа-зависимых механизмов) к активации Н+-, К+-зависимой
АТФазы («протоновый насос»). Этот фермент обеспечивает обмен через

640

Часть II. Частная фармакология

мембрану обкладочной клетки протонов из цитоплазмы на ионы калия.
При этом градиент рН составляет от 7,8 внутри клетки и до 0,8 снаружи.
Слизистая оболочка желудка имеет механизмы защиты от агрессивной
кислой среды. Важный механизм — продукция слизи (гидрофильные гликопротеины), формирующей комплекс, защищающий эпителий желудка
от ферментов и кислоты. Продукция слизи требует интенсивного кровоснабжения и контролируется простагландинами Е2 и I2, угнетающими
секрецию соляной кислоты. Кроме того, интенсивное кровоснабжение
обеспечивает удаление соляной кислоты, проникающей через слизь. Другой защитный фактор — продукция гидрокарбонатов поверхностными
клетками слизистой оболочки желудка.
Увеличение секреции соляной кислоты, а также дисбаланс между
секрецией и защитными свойствами слизистой оболочки приводят
к развитию желудочно-пищеводного рефлюкса или язвенной болезни
желудка. Защитные свойства слизистой оболочки снижает инфицирование бактерией Helicobacter pylori. Эта бактерия фиксируется молекулами адгезии к клеткам эпителия желудка. В двенадцатиперстной кишке
Н. pylori закрепляется после метаплазии эпителия. Кислотоустойчивость бактерии обеспечивается способностью продуцировать мочевину,
нейтрализующую соляную кислоту вокруг бактерии. Однако образующийся при этом гидрохлорид аммония повреждает эпителий желудка.
Для устранения инфицированности Н. pylori применяют антибактериальные средства.
Для профилактики и лечения гиперацидных состояний применяют
антацидные и антисекреторные средства.

30.3.1. Антацидные средства
Антацидные средства — средства, нейтрализующие соляную кислоту
в желудке.
● Всасывающиеся антацидные средства — магния оксид, магния карбонат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат.
антацидные средства — алгелдрат, алмагель♠, ма● Невсасывающиеся
♠
алокс , магния трисиликат.
● Адсорбирующие антациды — висмута субнитрат, викалин♠, викаир♠.
Антациды нейтрализуют соляную кислоту, оказывают кратковременный эффект (30–60 мин), применяют для купирования боли и изжоги
в период обострения язвенной болезни. При систематическом лечении
язвенной болезни антациды принимают в дозе 0,5–1,0 г через 1 и 3 ч после
еды и на ночь, растворив в ½ стакана воды.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

641

Магния оксид (магния окись, жженая магнезия) нейтрализует соляную
кислоту желудочного сока без образования углекислого газа. Более эффективен по сравнению с натрия гидрокарбонатом. Попадая в кишечник,
оказывает слабительный эффект, поэтому его применяют при гиперацидных состояниях, сопровождающихся запорами.
Алгелдрат (алюминия гидроокись) — антацидное, адсорбирующее
и обволакивающее ЛС, нейтрализующее соляную кислоту без образования углекислого газа. Может вызывать запор.
Алмагель♠ — комбинация алюминия гидроокиси и магния окиси с добавлением D-сорбитола. Обладает антацидным, обволакивающим, абсорбирующим, слабительным и желчегонным действиями. Гелевая форма
создает условия для равномерного распределения препарата по слизистой оболочке желудка. Алмагель А♠ — комбинация алмагеля♠ с местным
анестетиком анестезином. Применяют при гиперацидных состояниях,
сопровождающихся болью, тошнотой и рвотой.
Алюминийсодержащие невсасывающиеся антациды образуют в тонком кишечнике нерастворимые соли фосфата алюминия, препятствующего абсорбции фосфатов. Дефицит фосфатов сопровождается слабостью, недомоганием, угнетением синтеза витамина D3. В тяжелых
случаях развиваются остеопороз, поражения почек и головного мозга,
поэтому длительность курса лечения не должна превышать 2 нед.
Маалокс♠ — комбинация алюминия гидроокиси и магния гидроокиси с добавлением сорбитола и маннита. Выпускают в форме таблеток
и суспензии для приема внутрь. Помимо антацидного действия маалокс♠
стимулирует синтез простагландина Е2 и вследствие этого увеличивает
выработку защитной слизи в желудке, предохраняя слизистую оболочку
от действия соляной кислоты и пепсина.
Магния трисиликат — медленно действующее антацидное средство,
оказывающее адсорбирующий и обволакивающий эффект. Магния
трисиликат, взаимодействуя с соляной кислотой, образует коллоид, защищающий слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки
от действия пепсина и соляной кислоты.
Натрия гидрокарбонат (пищевая сода) — наиболее быстродействующее всасывающееся антацидное средство. В процессе нейтрализации соляной кислотой в полости желудка образуется углекислый газ,
который приводит к вторичному повышению желудочной секреции.
При частых повторных приемах натрия гидрокарбонат может вызвать
алкалоз.
Показания: гиперацидные состояния, изжога, метаболический ацидоз.
Противопоказания — алкалоз.

642

Часть II. Частная фармакология

К побочным эффектам относят снижение аппетита, отрыжку, рвоту.
Кальция карбонат (мел осажденный) — плохо всасывающееся антацидное средство средней эффективности. Быстро нейтрализует соляную
кислоту с образованием углекислого газа и всасывающегося кальция хлорида. Оказывает выраженный антидиарейный эффект.

30.3.2. Антисекреторные средства
Антисекреторные средства — ЛС, угнетающие секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка.
● Блокаторы♠Н2-рецепторов — циметидин, ранитидин, фамотидин,
низатидин , роксатидин.
● Блокаторы «протоновой помпы» (Н+-, К+-зависимая АТФаза) — омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол.
● М-холиноблокаторы:
—неселективные М-холиноблокаторы — атропин, платифиллин;
—селективные М1-холиноблокаторы — пирензепин.
Блокаторы Н2-рецепторов — одна из наиболее эффективных и часто
применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выраженное антисекреторное действие — снижают базальную (днем, в покое, вне
приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина, блокируют влияние
гистамина, выделяемого энтерохромаффинными клетками.
Циметидин — блокатор Н2-рецепторов 1-го поколения. Применяют
при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения — 4–8 нед).
Побочные эффекты: вызывает гиперпролактинемию, вследствие чего
возможно развитие галактореи у женщин, импотенции и гинекомастии
у мужчин. Отмечены также диарея, нарушения функции печени и почек.
Циметидин — ингибитор микросомального окисления, угнетает
активность цитохрома Р450. Способен снижать скорость метаболизма
ЛВ-субстратов цитохрома Р450 (трициклические антидепрессанты, антикоагулянты). Резкая отмена препарата приводит к синдрому «отмены» —
рецидиву язвы.
Ранитидин — блокатор Н2-рецепторов 2-го поколения. В качестве
антисекреторного средства эффективнее циметидина, действует более
продолжительно (10–12 ч), поэтому его принимают 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор),
не угнетает микросомальное окисление.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

643

Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
(в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера–Эллисона), гиперацидные состояния.
Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.
Фамотидин — блокатор Н2-рецепторов 3-го поколения. При обострении
язвенной болезни можно назначать 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг.
Препарат хорошо переносится пациентами, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.
Низатидин♠ — блокатор Н2-рецепторов 4-го поколения, роксатидин —
Н2-гистаминоблокатор 5-го поколения. Наряду с блокадой гистаминовых
рецепторов эти ЛС стимулируют выработку защитной слизи и нормализуют моторную функцию ЖКТ.
«Протоновый насос (помпа)» — Н+-, К+-зависимая АТФаза, основной
фермент, обеспечивающий секрецию соляной кислоты париетальными
клетками слизистой оболочки желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется
медиаторами — гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. 30.1). Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время
блокаторы протоновой помпы ингибируют фермент необратимо, секреция
кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.
Омепразол — производное бензимидазола, эффективно подавляющее секрецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н+-, К+зависимой АТФазы обкладочных клеток желудка. Однократный прием
препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома
Р450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка.
Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффинных и париетальных клеток желудка (у 10–20% больных), препарат
назначают только при обострении язвенной болезни (не более 4–8 нед).
Лансопразол, рабепразол и пантопразол обладают сходными с омепразолом свойствами; t½ препаратов составляет 1,5–2 ч, однако для синтеза
нового фермента необходимо как минимум 18 ч, что позволяет применять
препараты 1 раз в сутки. Учитывая, что в возникновении язвы желудка
существенное значение имеет инфицирование H. pylori, блокаторы Н+-,
К+-зависимой АТФазы комбинируют с антибактериальными средствами
(амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

644

Часть II. Частная фармакология

Рис. 30.1. Регуляция секреции соляной кислоты в желудке

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных
клеток. В связи с этим М-холиноблокаторы снижают секрецию соляной
кислоты. Неселективные М-холиноблокаторы недостаточно эффективно угнетают секрецию обкладочных клеток. Кроме того, они вызывают
сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию
и поэтому в настоящее время при язвенной болезни их применяют редко.
Пирензепин (гастрозепин ♠) избирательно блокирует М 1-холинорецепторы энтерохромаффинных и G-клеток, расположенных в стенке
желудка. Энтерохромаффинные клетки выделяют гистамин, а G-клетки
секретируют гастрин, которые стимулируют соответствующие рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М1-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток опосредованно приводит к угнетению

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

645

секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистогематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных
для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).

30.4. ГАСТРОЦИТОПРОТЕКТОРЫ
Гастроцитопротекторы (гастропротекторы) — средства, повышающие
резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к действию агрессивных факторов желудочного сока.
● Средства, повышающие секрецию слизи, — мизопростол, энпростил♠ ,
карбеноксолон.
● Средства, образующие защитную пленку, — сукральфат, висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат.
Мизопростол — синтетический аналог простагландина Е1. Стимулирует секрецию слизи, бикарбонатов и сурфактантоподобных ФЛ, а также
увеличивает кровоток в стенке желудка. Применяют для профилактики
и лечения эрозий и язв желудка, двенадцатиперстной кишки у лиц, принимающих НПВС и препараты глюкокортикоидов.
Противопоказание — беременность.
Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея.
Энпростил♠ — синтетический аналог простагландина Е2. По фармакологическим свойствам близок к мизопростолу, однако лучше переносится
и реже вызывает побочные эффекты.
Карбеноксолон — препарат глицирризиновой кислоты, получаемой
из экстракта лакричного (солодкового) корня. Гастроцитопротективный
эффект связан со стимуляцией секреции слизи, увеличением содержания
в ней сиаловых кислот, нарушением обратной диффузии ионов водорода, повышением регенераторной способности слизистой оболочки ЖКТ.
Поскольку карбеноксолон быстро всасывается в желудке, гастроцитопротективный эффект в большей степени проявляется при язве желудка. При язве двенадцатиперстной кишки используют капсулированную
форму карбеноксолона (биогастрон♠).
Противопоказания к применению: сердечная недостаточность, беременность, детский возраст (до 14 лет).
Побочные эффекты карбеноксолона связаны со структурным сходством с альдостероном и проявляются минералоглюкокортикоидными
эффектами (задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гипертензия).
Сукральфат — основная алюминиевая соль сульфатированной сахарозы, образующаяся при контакте с белками поврежденной слизистой

646

Часть II. Частная фармакология

оболочки сложный нерастворимый комплекс в виде защитной пленки
на поверхности эрозии или язвы. Защитная пленка удерживается на поверхности дефекта слизистой оболочки около 6 ч. Назначение препарата
в течение 4–6 нед приводит к рубцеванию язвы в 76–80% случаев. Сукральфат снижает активность пепсина, адсорбирует забрасываемые в желудок желчные кислоты. Обладает локальными антацидными свойствами:
не влияя на рН всего желудочного содержимого, нейтрализует соляную
кислоту в области язвы. Препарат не оказывает резорбтивного действия,
выводится из организма в неизмененном виде.
Побочные эффекты: тошнота, запор.
К гастроцитопротекторам также относят висмута субнитрат, висмута
трикалия дицитрат и комбинированные препараты, созданные на их основе.
Висмута трикалия дицитрат — коллоидный препарат висмута, образующий в кислой среде защитную пленку на поверхности эрозий и язв
за счет денатурации белков поверхности язвы. Стимулируя образование
простагландина Е2, увеличивает выработку защитной слизи. Угнетает развитие H. pylori.
Висмута субнитрат — вяжущее средство, применяют при язве желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от состояния кислотности
желудочного сока. Действует длительно, принимают внутрь 2–3 раза
в день. При приеме препаратов висмута кал окрашивается в темно-зеленый или черный цвет.
Викалин♠ — препарат висмута субнитрата, содержащий также натрия
гидрокарбонат, магния карбонат (антацидное и вяжущее действия),
крушины ольховидной кору (слабительный эффект), рутозид и келлин
(противовоспалительный и спазмолитический эффекты).
Викаир♠ в отличие от викалина♠ не содержит рутозид и келлин. Викалин♠ и викаир♠ принимают при гиперацидном гастрите и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по 1–2 таблетки 3 раза в день
после еды. Курс лечения — 1–3 мес.

30.5. СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ
ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕНИ
И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В процессе переваривания пищи большое значение имеет активность
ферментов поджелудочной железы. При их врожденном отсутствии
(первичная ферментопатия) или при приобретенной количественной

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

647

или функциональной недостаточности (вторичная ферментопатия) развивается синдром нарушенного пищеварения (мальдигестия). Для лечения
первичных ферментопатий обычно ограничивают потребление субстратов
соответствующих ферментов — цельного молока при дефиците лактазы,
грибов при дефиците трегалазы и т.д. При вторичных ферментопатиях
используют средства заместительной терапии.
желчь и экстракты слизистой
● Ферментные препараты, содержащие
оболочки желудка, — панзинорм♠, дигестал♠, фестал♠, энзистал♠.
препараты, не содержащие желчь, — панкреатин (ме● Ферментные
зим♠, трифермент♠), ораза♠, нигедаза♠, солизим♠, креон♠.
Ферментные препараты, содержащие желчь и ферменты поджелудочной железы, восполняют недостаточную секреторную функцию этих органов. Кроме того, они оказывают слабительный эффект (их назначают
при предрасположенности к запорам). Входящие в их состав ткани слизистой оболочки желудка содержат пепсин и катепсин с высокой протеолитической активностью, а также пептиды, стимулирующие высвобождение
гастрина. Желчные кислоты, входящие в состав препаратов этой группы,
эмульгируют жиры и стимулируют выделение панкреатической липазы.
Панзинорм♠ — двухслойный препарат, стимулирующий пищеварение
в желудке и кишечнике. Наружный (растворимый в желудке) слой панзинорма состоит из экстракта слизистой оболочки желудка, экстракта желчи,
панкреатина, аминокислот. Внутренний слой кислотоустойчив, растворяется в кишечнике, содержит экстракт желчи и панкреатин — комплекс ферментов поджелудочной железы (липаза, амилаза, трипсин, химотрипсин).
Показания: недостаточная секреторная функция желудка и кишечника (гастриты, энтероколиты), функциональная недостаточность поджелудочной железы (хронические панкреатиты), гепатиты, холециститы,
расстройства пищеварения, связанные с нарушениями диеты, состояния после операции на органах пищеварения. Панзинорм♠ принимают
по 1 драже (не разжевывая) 3–4 раза в день во время еды, запивая небольшим количеством воды.
Дигестал♠ — средство, по составу и механизму действия близкое к панзинорму♠.
Фестал♠ — комбинированный препарат, одно драже которого содержит
6 000 МЕ липазы, 4 500 МЕ амилазы, 300 МЕ протеазы, 50 мг гемицеллюлазы, 25 мг компонентов желчи. Фестал♠ обеспечивает расщепление жиров,
белков, углеводов. Гемицеллюлаза способствует расщеплению целлюлозы — основной составной части растительных оболочек, что способствует улучшению пищеварения и снижению газообразования в кишечнике.
Желчь оказывает желчегонное действие.

648

Часть II. Частная фармакология

Показания такие же, как у панзинорма ♠. Фестал ♠ принимают
по 1–3 драже во время еды 3 раза в день.
Противопоказания: тяжелые поражения печени с высоким содержанием билирубина, кишечная непроходимость.
Энзистал♠ — комбинированное средство, по составу близкое к фесталу♠.
Панкреатин — препарат поджелудочной железы крупного рогатого
скота, содержащий в 1 г по 25 тыс. ЕД амилазы и протеазы и 200 ЕД липазы. Доза панкреатина зависит от степени панкреатической недостаточности (при большей степени нужна бóльшая доза препарата) и определяется содержанием в препарате липазы. Суточная доза панкреатина
составляет 5–10 г.
Показания: хронический панкреатит с недостаточной функцией поджелудочной железы, расстройства пищеварения, связанные с заболеваниями печени и поджелудочной железы, анацидный и гипацидный гастрит. Препарат хорошо переносится (изредка возможны аллергические
реакции).
Мезим♠, трифермент♠ — по составу и показаниям аналогичны панкреатину. Применяют по 1–3 драже 3 раза в день перед едой.
Ораза♠ — кислотоустойчивый комплекс амилолитических и протеолитических ферментов, получаемых из культуры гриба Aspеrgillus oryzae.
Препарат не разрушается в желудке, растворяется в кишечнике (при щелочной реакции), нормализует кишечное пищеварение, оказывает спазмолитическое действие на мускулатуру кишечника. Назначают во время
или сразу после еды.
Показания: расстройства пищеварения, протекающие с угнетением
пищеварительных желез; анацидные и гипоацидные гастриты; хронический спастический колит с наклонностью к запорам.
Нигедаза♠ — кишечнорастворимый препарат, содержащий фермент
липолитического действия, получаемый из семян чернушки дамасской.
Расщепляет жиры растительного и животного происхождения, активен
в условиях повышенной и нормальной кислотности желудочного сока,
менее активен в условиях пониженной кислотности желудочного сока.
Показание — хронический панкреатит. Назначают внутрь по 1–2 таблетки 3 раза в день за 10–30 мин до еды. При нормальной и повышенной
кислотности желудочного сока таблетки запивают водой, при пониженной кислотности — желудочным соком. В связи с отсутствием в препарате протеолитических и амилолитических ферментов прием нигедазы♠
целесообразно сочетать с приемом панкреатина.
Возможные побочные явления — боли в животе (у больных с хроническим колитом).

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

649

Солизим♠ — липолитический фермент, полученный из культуры
Penicillium solitum, гидролизует растительные и животные жиры, что приводит к нормализации содержания общих липидов и липазной активности
сыворотки крови. Препарат принимают при панкреатитах с пониженной
липолитической активностью, по 2 таблетки (40 тыс. МЕ) 3 раза в день
во время или сразу после еды.
Сомилаза♠ — комбинированный препарат, в состав которого входят
солизим♠ и α-амилаза. Препарат гидролизует растительные и животные
жиры, расщепляет полисахариды.
Показания: липолитическая недостаточность поджелудочной железы
и состояния, обусловленные нарушением диеты. Сомилазу♠ принимают
по 1 таблетке (не разжевывая) 3 раза в день во время еды.
Креон♠ — микрогранулированный панкреатин, растворяющийся в тонкой кишке при рН 5,0 и выше, хорошо смешивается с пищей.
Принимают внутрь с небольшим количеством жидкости по 1–2 капсулы 3–4 раза в день (максимально — 12 капсул в день) во время еды.
Противопоказание — острый панкреатит.

30.6. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА
Ингибиторы протеолиза — ЛС, подавляющие активность ферментов
поджелудочной железы. Подавление активности панкреатических ферментов необходимо при активации ферментов в тканях поджелудочной
железы, возникающей при нарушениях проходимости протоков поджелудочной железы (острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, травма или рак поджелудочной железы, отек стенки двенадцатиперстной кишки после приема алкоголя). В этих условиях активируется
фермент цитокиназа, стимулирующая переход протеолитических ферментов из неактивной (зимогенной) формы в активную — не в просвете
кишечника, а в самой железе, что приводит к «самоперевариванию» поджелудочной железы и окружающих тканей.
Ингибиторы протеаз инактивируют циркулирующий в крови трипсин,
устраняют токсемию, блокируют свободные кинины и тем самым предупреждают прогрессирование деструктивного процесса в поджелудочной
железе. Для достижения положительного эффекта ингибиторы ферментов применяют в достаточно больших дозах и только после определения
индивидуальной переносимости препарата больным. Препараты вводят
внутривенно в 5% растворе глюкозы♠ или капельно в 0,9% растворе натрия хлорида.

650

Часть II. Частная фармакология

Пантрипин♠ — вещество полипептидной природы, получаемое из поджелудочной железы крупного рогатого скота, обладает специфической
способностью ингибировать активность трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина и других протеаз. Пантрипин♠ необходимо с осторожностью применять у больных, склонных к аллергическим реакциям.
При явлениях непереносимости пантрипин♠ использовать нельзя.
Апротинин (гордокс♠, контрикал♠) по действию сходен с пантрипином♠. Ингибирует активность протеолитических ферментов, снижает
фибринолитическую активность крови. При назначении апротинина
могут возникать аллергические реакции.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость, повышенная
свертываемость крови.

30.7. ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
Желчегонные средства — ЛС, повышающие секрецию желчи и/или способствующие ее выходу в двенадцатиперстную кишку.

30.7.1. Препараты, стимулирующие желчеобразовательную
функцию печени (холеретики)
содержащие желчные кислоты, — холензим♠, аллохол♠,
● Препараты,
♠
♠
♠
♠
♠
лиобил , панзинорм , фестал , дигестал , энзистал .

холеретики — гидроксиметилникотинамид (нико● Синтетические
♠
♠
♠
дин ), цикловалон, осалмид (оксафенамид ).

происхождения — бессмертника песчаного
● Холеретики растительного
♠
♠
♠
цветки (фламин ), кукурузы столбики с рыльцами, холосас , лив-52 .

● Препараты, увеличивающие секрецию водного компонента желчи (гидрохолеретики), — валерианы корневища с корнями.
Желчесодержащие холеретики повышают секрецию желчи за счет
стимуляции секреторной функции паренхимы печени. Кроме того, они:
● стимулируют рецепторы слизистой оболочки тонкой кишки, что усиливает образование желчи;
● повышают осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды
и электролитов;
● усиливают ток желчи по желчным путям, что предупреждает восхождение инфекции и приводит к уменьшению воспалительного процесса;
● повышают содержание в желчи холатов, что снижает возможность образования холестериновых камней.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

651

Все препараты этой группы противопоказаны при нарушениях проходимости желчевыводящих путей (обтурационная желтуха).
Холензим♠ выпускают в таблетках, содержащих желчи сухой 0,1 г, высушенные ткани поджелудочной железы и слизистой оболочки тонких
кишок убойного скота. Применяют при хронических заболеваниях печени
и желчевыводящих путей.
Аллохол♠ — 1 таблетка содержит желчи животной сухой 80 мг, экстракта чеснока сухого 40 мг, экстракта крапивы сухого 5 мг и активированного
угля 25 мг. Оказывает желчегонное действие, угнетает процессы брожения
в кишечнике.
Показания: хронический гепатит, холангит, холецистит, атонический
запор.
Противопоказания: нарушения проходимости желчевыводящих путей
(обтурационная желтуха), острый гепатит, дистрофия печени, язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Побочные эффекты: диарея, аллергические реакции.
Лиобил♠ — препарат лиофилизированной бычьей желчи, содержит
в 5 раз больше желчных кислот, чем холензим♠ и аллохол♠. Принимают
по 1–3 таблетки 3 раза в день в конце еды в течение 3–4 нед.
Панзинорм♠, фестал♠, дигестал♠, энзистал♠ — средства, улучшающие
пищеварение в ЖКТ.
Синтетические желчегонные средства могут оказывать также противовоспалительное и антимикробное (гидроксиметилникотинамид) действия.
Гидроксиметилникотинамид — производное амида никотиновой кислоты и формальдегида. Обладает желчегонным, противовоспалительным
и антимикробным действиями. Назначают по 1–2 таблетки 3 раза в день
до еды в течение 2–3 нед.
Цикловалон — производное циклогексанона. Принимают по 1 таблетке
3–4 раза в день перед едой в течение 3–4 нед.
Осалмид♠ — производное салициловой кислоты. Обладает способностью значительно увеличивать объем желчи, уменьшает ее вязкость,
снижает уровень ХС и билирубина в крови. Назначают по 1–2 таблетки
3 раза в день перед едой в течение 1–2 нед.
Желчегонный эффект растительных холеретиков обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смол, флавонов, фитостеринов, витаминов и других веществ.
Бессмертника песчаного цветки содержат сумму флавонов, применяют
в виде настоя в ½ стакане в теплой воде 2–3 раза за 15 мин до еды или в виде
сухого экстракта бессмертника 3 раза в день перед едой в течение 2–4 нед.
Фламин♠ — сухой концентрат бессмертника.

652

Часть II. Частная фармакология

Кукурузы столбики с рыльцами применяют в виде отвара (10 г на 200 мл
воды) по ¼ стакана 3 раза в день перед едой в течение 3–5 нед или в виде
жидкого экстракта на 70% растворе этанола по 30–40 капель 2–3 раза
в день перед едой в течение 3–5 нед.
Холосас♠ — сироп из сгущенного водного экстракта шиповника и сахара, принимают по 1–2 чайные ложки 2–3 раза в день перед едой 2–4 нед.
Лив-52♠ — таблетированный сбор гималайских трав, оказывает желчегонный и гепатопротекторный эффекты.
К растительным холеретикам относят также:
● холагол♠ (пигменты корня куркумы и эмодин крушины);
● листья вахты трехлистной;
● одуванчика лекарственного корни;
● плоды тмина;
● траву тысячелистника обыкновенного;
● корень цикория;
● траву чистотела;
● пижму;
● петрушку.
Препараты этой группы повышают секрецию желчи, уменьшают ее
вязкость, увеличивают содержание холатов (бессмертник, шиповник,
холагол♠), оказывают противомикробное (бессмертник, пижма, мята),
противовоспалительное (холосас♠, шиповник), холеспазмолитическое
(бессмертник, кукурузные рыльца) и холекинетическое (пижма, петрушка) действия.
Механизм действия гидрохолеретиков обусловлен увеличением количества желчи за счет водного компонента, ограничением обратного всасывания воды и электролитов в желчевыводящих путях, повышением коллоидной устойчивости и текучести желчи. Этот эффект может быть вызван
применением минеральных вод, содержащих сульфат-анионы, связанные
с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое
действие). Минеральные воды принимают за 20–30 мин до еды по ½ стакана 3–4 раза в день, при хорошей переносимости — по 1 стакану 3–4 раза
в день.
Валерианы лекарственной корневища с корнями (см. раздел «Седативные средства») также обладают гидрохолеретическим действием.

30.7.2. Препараты, стимулирующие выведение желчи
желчного пузыря
● Холекинетики — препараты, повышающие тонус
♠
и снижающие тонус желчных путей, — ксилит , сорбитол, магния

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

653

сульфат, карловарская соль искусственная♠, берберин♠, пижмы обыкновенной цветки.
вызывающие рассла● Холеспазмолитики (холелитики) — препараты,
бление тонуса желчных путей — олиметин♠.

Холекинетики
Холекинетики раздражают рецепторы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, что вызывает выделение холецистокинина, способствующего сокращению желчного пузыря и расслаблению желчевыводящих путей.
Ксилит♠ получают из хлопковой шелухи, выпускают в виде плиток
по 100–200 г. Применяют в виде 10% раствора по 50–100 мл 2–3 раза
в день за 30 мин до еды в течение 1–3 мес.
Сорбитол♠ образуется при гидрировании глюкозы. Применяют в виде
10% раствора по 50–100 мл 2–3 раза за 30 мин до еды в течение 1–3 мес.
Магния сульфат принимают в виде 20–25% раствора по 1 столовой
ложке натощак 10 дней.
Карловарскую соль искусственную♠ принимают по 1 чайной ложке
на стакан воды за 30 мин до еды.
Берберин♠ — алкалоид листьев барбариса, принимается по 1–2 таблетки 3 раза в день перед едой в течение 3–4 нед.
Пижмы обыкновенной цветки принимают в виде настоя (10 г на 200 мл
воды) по 1 столовой ложке 3 раза в день перед едой в течение 2–3 нед.
Холекинетическим эффектом обладают также растительные масла —
подсолнечное, оливковое, облепиховое, которые применяют по 1 столовой ложке 3 раза в день перед едой.
Холеспазмолитики
Холеспазмолитики — препараты, вызывающие снижение тонуса желчных путей. Холеспазмолитический эффект могут оказывать
М-холиноблокаторы (см. раздел «Средства, блокирующие холинергические синапсы»), нитроглицерин, метилксантины. Оказывая спазмолитическое действие, препараты облегчают отхождение желчи и устраняют
гиперкинетические дискинезии желчевыводящих путей.
Олиметин♠ — капсулы, содержащие масло аира, оливковое масло,
масло листьев мяты перечной, терпентинное масло и серу очищенную.
Эфирные масла, входящие в состав препарата, оказывают спазмолитическое, желчегонное, противовоспалительное действия. Сера очищенная служит гомеопатическим компонентом, уменьшающим застой
желчи.

654

Часть II. Частная фармакология

Показания: профилактика желчнокаменной болезни. Применяют
по 2 капсулы 3 раза в день до еды в течение 1–2 мес.
Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, активный гепатит.

30.8. ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА
Гепатопротекторы — средства, повышающие устойчивость гепатоцитов
к воздействию повреждающих факторов и способствующие восстановлению их функций.
Тиоктовая кислота (липамид♠) — кофермент, участвующий в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот,
улучшает энергетический метаболизм гепатоцитов. Применяют при циррозе печени по 25 мг 4 раза в день. Курс лечения — 45–60 дней.
Гепатопротекторный антиоксидант — силибинин♠, препараты эссенциальных ФЛ — ливолин♠, эссенциале♠, препараты маточного молочка (апилак♠) предохраняют гепатоциты в условиях инфекционного,
токсического (гербициды, гепатотропные яды), гипоксического и радиационного повреждения, стимулируют процессы регенерации клеток
печени.
Частый вид приобретенных метаболических дистрофий гепатоцитов —
жировая инфильтрация (например, при алкоголизме). Для профилактики
и лечения жировой дистрофии используют так называемые липотропные
средства, к которым относят метионин, кальция пангамат и холина хлорид. Эти средства способны устранять дефицит холина, с недостаточным
образованием которого связаны нарушения синтеза ФЛ и отложение в печени нейтрального жира.

30.9. ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Холелитолитические средства применяют для растворения камней
в желчном пузыре. В качестве этих ЛС применяют препараты хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот. Механизм действия этих
препаратов связан с нарушением всасывания ХС в кишечнике, а также подавлением синтеза ХС в печени (вследствие угнетения фермента
3-гидрокси-3-метилглутаpил-Kо A редуктазы), что приводит к уменьшению поступления ХС в желчь. Это препятствует образованию новых
камней. Кроме того, эти препараты образуют с ХС жидкие кристаллы,

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

655

что также способствует растворению желчных камней. Длительность лечения составляет от 3 мес до 2 лет.
Хенофалк♠ — препарат хенодезоксихолевой кислоты, образующий мицеллярный раствор с ХС. Применяют перед сном, поскольку повышение
содержания ХС в желчи происходит преимущественно ночью.
Противопоказания к медикаментозному растворению желчных камней: острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков, толстой и тонкой кишки, камни диаметром более 2 см, болезни печени, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, хронический панкреатит, беременность, нефункционирующий
желчный пузырь.
Побочные эффекты: диарея, временное повышение в крови уровня
трансаминаз, боли в эпигастрии, тошнота. Побочные эффекты исчезают
через 2–3 нед после начала приема препарата.
Урсофалк♠ — препарат урсодезоксихолевой кислоты, образующий
жидкие кристаллы с ХС. Урсофалк♠ принимают 1 раз в день перед сном.
Побочные действия у урсофалка♠ менее выражены, а эффективность
выше, чем у хенофалка♠.

30.10. СТИМУЛЯТОРЫ МОТОРИКИ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Нарушения моторики ЖКТ — функциональные заболевания, включающие ахалазию пищевода, рефлюксную болезнь желудка, гастропарез, синдром раздражения толстой кишки и др. Этиология этих заболеваний не выяснена. Для лечения используют ЛС, стимулирующие
моторику ЖКТ.
● М-холиномиметики — бетанехол♠.
● Антихолинэстеразные средства — неостигмина метилсульфат.
● Антагонисты D2-рецепторов — метоклопрамид, домперидон.
● Стимуляторы 5-НТ4-рецепторов — тегасерод, цизаприд.
Средства, стимулирующие холинергическую иннервацию, при лечении этих заболеваний малоэффективны, так как, несмотря на повышение
тонуса гладких мышц ЖКТ, их пропульсивная активность недостаточна.
В связи с этим в настоящее время их используют редко.
Прокинетическое действие антагонистов дофаминовых D2-рецепторов
обусловлено тем, что дофамин угнетает выделение ацетилхолина в ганглиях ЖКТ. Соответственно, блокада D2-рецепторов увеличивает выделение
ацетилхолина и стимулирует пропульсивную активность.

656

Часть II. Частная фармакология

Метоклопрамид обладает комплексным воздействием, включающим
антидофаминовое действие, стимуляцию 5-НТ4-рецепторов и блокаду
5-НТ3-рецепторов. Препарат стимулирует в большей степени верхние
отделы ЖКТ. Используют в основном для устранения тошноты и рвоты
при нарушении моторики желудка. При рефлюксной болезни желудка
используют редко. Среди побочных эффектов следует отметить типичные
для антидофаминовых средств экстрапирамидные расстройства, также
возможна галакторея.
Домперидон относят к блокаторам D2-рецепторов, чем определяется
его прокинетическая активность. Препарат не проникает через ГЭБ и,
как следствие, практически не вызывает побочных эффектов.
Тегасерод — агонист 5-НТ-рецепторов, стимулирует моторику пищевода, желудка, тонкого кишечника и восходящей толстой кишки.
Эффективен при синдроме раздраженной толстой кишки. Аритмогенное действие препарата привело к резкому ограничению его использования.
Цизаприд стимулирует 5-НТ4-рецепторы и блокирует 5-НТ3-рецепторы.
Ранее препарат применяли для лечения гастропареза и при рефлюксной
болезни желудка, однако аритмогенное действие, приводящее к фибрилляции желудочков и аритмии типа torsades de pointes, ограничило его использование.

30.11. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Слабительные средства — ЛС, применяемые для опорожнения кишечника и используемые для лечения запора. Также эти препараты назначают для опорожнения кишечника перед хирургическими операциями
и при пищевых отравлениях.
● Средства, вызывающие механическое раздражение рецепторов кишечника, — натрия сульфат, магния сульфат, карловарская соль искусственная♠, лактулоза.
● Средства, раздражающие хеморецепторы кишечника:
—синтетические средства — фенолфталеин, оксифенизатин, бисакодил, натрия пикосульфат;
—слабительные средства растительного происхождения — сенаде♠,
ревеня дланевидного корни, крушины ольховидной кора, касторовое масло♠.
увеличению объема кишечного содержимо● Средства, способствующие
го, — морская капуста♠, метилцеллюлоза♠.

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

657

● Средства, смазывающие слизистую оболочку♠ кишечника и размягча♠
ющие каловые массы, — масло вазелиновое , масло миндальное .

● Частичный агонист 5-НТ4-рецепторов — тегасерод.
● Ветрогонные средства — укропа огородного плоды и фенхеля обыкновенного плоды, симетикон.

● Антагонисты опиоидных рецепторов, не проникающие через ГЭБ, —
метилналтрексон.
Нормальная частота дефекации составляет не менее 3 раз в неделю.
Причины запора:
● недостаток волокнистой основы в пище;
● применение ЛС;
● гормональные нарушения;
● заболевания;
● пожилой возраст.
Принципы медикаментозного лечения запора:
● задержка жидкости в просвете толстой кишки за счет осмотических
или гидрофильных механизмов;
● уменьшение абсорбции жидкости из просвета кишки за счет нарушения транспорта;
● увеличение моторики и пропульсивной активности толстой кишки.
При длительном употреблении любых слабительных средств могут развиться следующие побочные эффекты:
● лекарственная диарея;
● атония кишечника;
● аллергические реакции;
● синдром мальабсорбции (нарушения всасывания).
Солевые слабительные плохо всасываются в кишечнике и при назначении внутрь в дозах 15–20 г повышают осмотическое давление в просвете кишечника, вследствие чего задерживается всасывание воды. Объем
содержимого кишечника увеличивается, что приводит к раздражению
рецепторов слизистой оболочки и усилению перистальтики тонкой
и толстой кишки. Действие солевых слабительных развивается через
4–6 ч. Слабительные средства противопоказаны при кишечной непроходимости. Их не применяют при нейрогенных, алиментарных и эндокринных запорах.
Натрия сульфат (глауберова соль, Na2SO4 10H2O) и магния сульфат
(MgSO 4 7H 2O) применяют при отравлениях (очищение кишечника
и уменьшение всасывания яда), назначают внутрь по 15–20 г.
Карловарская соль — природная или искусственная смесь натрия сульфата, натрия гидрокарбоната, натрия хлорида и калия сульфата. Применя-

658

Часть II. Частная фармакология

ют для приема внутрь в качестве слабительного и желчегонного средства
(см. раздел «Желчегонные средства»).
Лактулоза — синтетический дисахарид, состоящий из галактозы
и фруктозы. Под влиянием микроорганизмов толстого кишечника препарат расщепляется до моносахаридов, повышающих осмотическое давление в просвете кишечника, что стимулирует его перистальтику. Препарат применяют при хронических запорах.
Синтетические слабительные средства (производные дифенилметана)
оказывают резорбтивное действие. Всасываясь в тонкой кишке, они затем
секретируются в толстую кишку, где оказывают раздражающее действие
на хеморецепторы слизистой оболочки. Послабляющий эффект развивается через 6–8 ч. В отличие от солевых слабительных, эффект синтетических слабительных препаратов выражен в меньшей степени, поскольку
они действуют не на всем протяжении кишки, а только в толстом ее отделе.
Фенолфталеин — эталонное слабительное средство, хорошо переносится, однако при длительном применении может кумулировать, оказывая
раздражающее действие на почки.
Оксифенизатин по механизму действия аналогичен фенолфталеину,
но менее токсичен, оказывает слабительный эффект благодаря активному
метаболиту (диоксифенилизатин).
Бисакодил оказывает слабительное действие, расщепляясь в щелочном содержимом кишечника и вызывая раздражение хеморецепторов.
При приеме внутрь действует через 5–7 ч. При назначении в ректальных
свечах эффект наступает в течение первого часа.
Натрия пикосульфат не всасывается в тонкой кишке. В ней под влиянием бактериальной флоры из препарата образуется свободный дифенол,
который стимулирует хеморецепторы слизистой оболочки толстой кишки
и усиливает ее перистальтику.
Сенаде♠ — слабительное средство, содержащее антрагликозиды листьев сенны (кассии), которые после отщепления сахара образуют в толстой кишке эмодин и другие производные антрацена. Эмодин и хризофановая кислота раздражают хеморецепторы толстой кишки, вызывая более
быстрое ее опорожнение. Слабительный эффект развивается через 8–12 ч.
Ревеня дланевидного корни, крушины ольховидной кора содержат антрагликозиды, таногликозиды, хризофановую кислоту. Механизм действия аналогичен препаратам сенны, но из-за высокого содержания смолистых веществ корни ревеня могут оказывать раздражающее влияние
на кишечник.
Касторовое масло (масло клещевинное) при приеме внутрь расщепляется липазой в тонкой кишке с образованием рицинолевой кислоты,

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

659

раздражающей рецепторы слизистой оболочки кишки на всем ее протяжении. Слабительный эффект наступает обычно через 4–6 ч. Противопоказания: острые отравления жирорастворимыми веществами.
Морская капуста♠, метилцеллюлоза♠ раздражают рецепторы толстого
кишечника, их используют в качестве слабительных средств при хронических атонических запорах.
Масло вазелиновое♠, масло миндальное♠ при приеме внутрь не всасываются и размягчают каловые массы. Назначают в качестве легких слабительных средств.
Тегасерод — частичный агонист 5-НТ4-рецепторов, активирует внутренние первичные афферентные нервы за счет чего увеличивается выделение ацетилхолина и, как следствие, усиливается моторика кишечника.
Ветрогонные средства умеренно стимулируют моторику кишечника, оказывают спазмолитическое действие на сфинктеры ЖКТ, их применяют
для облегчения отхождения газов при метеоризме и вздутии живота у детей, находящихся на грудном вскармливании.
Плоды укропа и фенхеля оказывают ветрогонное действие. Плоды
укропа используют для приготовления укропной воды, которую применяют у беспокойных грудных детей — по 1 чайной ложке перед кормлением.
Симетикон (дисфлатил♠) — кремнийорганическое соединение группы диметилполисилоксанов, относящееся к группе «пеногасителей»
(веществ, уменьшающих поверхностное натяжение пузырьков газа).
При приеме внутрь не всасывается. Уменьшает вспенивание желудочного
сока и газообразование в кишечнике, облегчает удаление из него газов.
Применяют при метеоризме и при подготовке больных к диагностическим и лечебным манипуляциям на кишечнике.
Метилналтрексон — аналог антагонита опиодиных рецепторов налтрексона, однако он не проникает через ГЭБ. Используют при констипации у онкологических больных, получающих палиативное лечение
(наркотические анальгетики).

30.12. АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА
Антидиарейные средства — ЛС, устраняющие диарею (понос).
Кодеин (см. разделы «Опиоидные (наркотические) анальгетики»
и «Противокашлевые средства») усиливает спастическую моторику кишечника, повышает тонус кишечника и его сфинктеров, тормозит секрецию воды и электролитов. Все это приводит к замедлению продвижения

660

Часть II. Частная фармакология

кишечного содержимого. Препарат имеет ограниченное применение
в связи с возможным развитием лекарственной зависимости.
Лоперамид (имодиум♠) — синтетический агонист опиоидных рецепторов (рис. 30.2). Практически лишен влияния на ЦНС, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости, так как не проникает через ГЭБ
(является субстратом для р-гликопротеина ГЭБ). Антидиарейный эффект
аналогичен действию кодеина. Побочные эффекты: запор, тошнота, головокружение.
Нуфеноксол♠ действует подобно лоперамиду, в большей степени тормозит секрецию воды и солей, усиливает абсорбцию жидкости из пищевого содержимого в тонкой и толстой кишке.

Рис. 30.2. Химическая структура лоперамида

30.13. СРЕДСТВА, ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЕ НОРМАЛЬНУЮ
МИКРОФЛОРУ КИШЕЧНИКА
ЛС, способствующие восстановлению в кишечнике нормальной микрофлоры, применяют при угнетении нормальной микрофлоры кишечника антибиотиками широкого спектра действия, назначаемыми внутрь,
и при дисбактериозе.
Восстановление нормальной микрофлоры (эубиоз) выполняют
в 2 этапа:
● сначала на 7–10 дней назначают антибиотики с учетом этиологии
возбудителя дисбактериоза в верхних отделах тонкой кишки;
● затем в течение 1–1,5 мес назначают микробиологические препараты для реимплантации эубиотической микрофлоры — колибактерин
сухой♠, бифидумбактерин♠, бификол♠, лактобактерин♠, бактисубтил♠, биоспорин♠, гастрофарм♠.
Эти средства принимают 2–4 раза в день, их назначение приводит к заселению толстой кишки сапрофитными бактериями — ацидофильными

Глава 30. Средства, влияющие на функции органов пищеварения

661

палочками, коли- и бифидумбактериями и бациллами. Дозируют средства
либо в весовых единицах (бактисубтил♠), либо в бактериологических дозах
(все остальные препараты). Обычно однократно вводят от 2 (гастрофарм♠)
до 5–6 (бифидумбактерин♠, лактобактерин♠) доз.
При приеме микробиологических препаратов возможно продолжение лечения антибиотиками. Кроме того, при приеме микробиологических средств желательно применение лактулозы — средства,
создающего благоприятные условия для развития эубиотических микроорганизмов.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите антациды, не вызывающие образования углекислого газа:
а) маалокс;
б) алмагель;
в) кальция карбонат;
г) магния оксид;
д) натрия гиброкарбонат.
2. Блокатор протонового насоса:
а) ранитидин;
б) маалокс;
в) пирензепин;
г) мизопростол;
д) омепразол.
3. Гастропротекторы:
а) пирензепин;
б) сукральфат;
в) мизопростол;
г) карбеноксолон;
д) панзинорм.
4. Бисакодил оказывает послабляющее действие за счет:
а) смазывающего действия на слизистую оболочку кишечника;
б) раздражения слизистой оболочки кишечника;
в) увеличения объема кишечного содержимого;
г) блокады опиоидных рецепторов;
д) стимуляции серотонинергических рецепторов.

662

5. Укажите антидиарейные средства:
а) метоклопрамид;
б) сенаде;
в) лоперамид;
г) симетикон;
д) нуфеноксол.

Часть II. Частная фармакология

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Глава 31
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ,
ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ
И АНТАГОНИСТОВ

Гормоны играют ключевую роль в процессах метаболизма. Термин
«гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета эндокринных желез (желез внутренней секреции).
Железы внутренней секреции выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в системный кровоток. Достигая с током крови тканей-мишеней, гормоны связываются со специфическими рецепторами, в результате чего в тканях-мишенях происходят разнообразные метаболические
изменения. Система эндокринных желез включает:
● периферические железы:
—щитовидная, паращитовидная железы;
—яичники;
—яички;
—корковое вещество надпочечников;
—островковый аппарат поджелудочной железы;
● гипофиз;
● гипоталамус.
Гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют деятельность (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез:
● гипоталамус продуцирует рилизинг-гормон (рилизинг-фактор, либерин), стимулирующий функцию соответствующих трофных клеток
передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые продуцируют соответствующий тропный гормон;

664

Часть II. Частная фармакология

● тропный гормон передней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей периферической железы, стимулируя ее
активность;
● гормоны периферической железы:
—выделяются в системный кровоток, достигают ткани-мишени
и оказывают эффекты за счет стимуляции специфических рецепторов;
—стимулируя рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса
и тропных гормонов аденогипофиза («обратная отрицательная
связь»).
Для коррекции эндокринных расстройств применяют:
● препараты естественных гормонов;
● синтетические аналоги гормонов;
● заменители гормонов (вещества с гормоноподобным действием);
● антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гормонов, антигормоны).
Общие принципы применения гормонально-активных средств
● Заместительная терапия — введение извне препарата гормона или его
аналога (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие
дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников). Заместительную терапию применяют при недостаточности эндогенной продукции гормона.
● Стимуляция функции периферических желез — применение препаратов тропных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин
при атрофии коры надпочечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы (кломифен при ановуляторном бесплодии). Блокада рецепторов центральных эндокринных желез приводит к активации выделения
рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней
долей гипофиза.
● Подавление функции периферических желез — угнетение синтеза
гормона непосредственно в железе (тиамазол при гипертиреозе);
стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной
системы (комбинированные оральные контрацептивы, даназол).
Стимуляция рецепторов центральных эндокринных желез приводит
к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза.
В соответствии с химической структурой различают три группы гормонов (аналогично классифицируют синтетические препараты).

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

665

● Производные аминокислот (гормоны щитовидной железы).
● Гормоны пептидного строения (гормоны гипоталамуса, гипофиза,
поджелудочной железы, паращитовидных желез).

● Гормоны стероидной структуры (гормоны коры надпочечников,
половых желез).
«Мишени» гормонов — специфические рецепторы:
● рецепторы гормонов пептидной структуры обычно находятся на наружной поверхности клеточной мембраны;
● рецепторы стероидных гормонов находятся внутри клетки (гормон
связывается с ними после проникновения в цитоплазму клетки).
Системы вторичного сопряжения («возбуждение–эффект») изучены
недостаточно. Некоторые гормоны способны активировать аденилатциклазу.
Механизм действия гормонов белкового и пептидного строения. Стимуляция специфических мембранных рецепторов приводит к активации
G-белков, повышению активности аденилатциклазы. В результате в клетках желез-мишеней накапливается цАМФ. Накопление цАМФ активирует
цАМФ-зависимые протеинкиназы, вследствие чего изменяются проницаемость каналов мембран и течение различных внутриклеточных процессов — движение ионов, синтез веществ (в том числе гормонов), секреция,
пролиферация и др. Использование трийодтиронина (в высоких дозах)
также приводит к увеличению в клетках концентрации цАМФ, но не путем
активации аденилатциклазы, а в результате угнетения фосфодиэстеразы.
Механизм действия стероидных гормонов. Молекулы гормонов легко
преодолевают гистогематические барьеры, в том числе клеточные мембраны тканей-мишеней. Попадая в цитоплазму клетки, гормоны связываются с внутриклеточными рецепторами, после взаимодействия с которыми возникают «активные центры», тропные к ДНК. Затем комплекс
«стероид–рецептор» проникает в ядро и, связываясь с ДНК, регулирует
транскрипцию, вызывая супрессию или индукцию определенных генов.
Детали механизмов действия гормонов постоянно изучают и уточняют.

31.1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕПТИДНОЙ
СТРУКТУРЫ
31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
Гипоталамус и гипофиз — центральные звенья регуляции эндокринной системы. Гипофиз человека состоит из двух долей: передней и задней

666

Часть II. Частная фармакология

(у некоторых млекопитающих выделяют также среднюю долю гипофиза).
Передняя доля — аденогипофиз, задняя — нейрогипофиз. Аденогипофиз
содержит железистые («трофные») клетки, продуцирующие «тропные»
гормоны, регулирующие функции периферических эндокринных желез
или непосредственно тканей (рис. 31.1). Продукцию тропных гормонов
контролирует гипоталамус, вырабатывая рилизинг-гормоны или угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса
и аденогипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение
в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез
стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных факторов (et vice
versa) (рис. 31.1).
Серморелин♠ — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гормона роста, имеет пептидную структуру (40–44 аминокислотных
остатка). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками аденогипофиза. Препарат применяют в диагностических
целях при подозрении на недостаточность соматотропного гормона (СТГ)
у низкорослых детей. Вводят внутривенно с предварительным (за 15 мин
и за 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после
введения) забором венозной крови для определения концентрации СТГ.
Если в диагностических пробах уровень СТГ составляет 7 нг/мл и менее,
причиной низкорослости можно считать недостаточность СТГ. Возможно
подкожное и интраназальное введение.
Побочные эффекты редки. Пациентов иногда беспокоит ощущение
жара или чувство прилива крови к голове; болезненность в месте инъекции.
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, грудное вскармливание.
Протирелин (рифатироин♠) — синтетический аналог тиреотропного
гормона (ТТГ), имеет трипептидную структуру (5-оксо-L-пролил-Lгистидил-L-пролинамид). Стимулирует секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза. Концентрация ТТГ достигает пика (при внутривенном введении) через 20–30 мин и возвращается к исходному уровню
через 2–3 ч. Препарат применяют для дифференциальной диагностики
дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз; гипертиреоз). Характер поражения определяют на основании
изменения уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови
до введения и через 30 мин после внутривенного введения протирелина.
Побочные эффекты: головная боль, колебания АД, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение
и болезненность в месте инъекции.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

667

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.
Соматостатин (стиламин♠) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Эндогенный соматостатин синтезируется в гипоталамусе, угнетает продукцию СТГ передней долей гипофиза.
Соматостатин также могут вырабатывать D-клетки периферических тканей (например, слизистой оболочки желудка, поджелудочной железы),
где он выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Труднообъяснимое, но ценное свойство соматостатина — способность значительно снижать скорость кровотока в чревных артериях и уменьшать
объем кровенаполнения внутренних органов, не вызывая значительных
колебаний системного АД; это свойство определяет показания к применению препарата в клинической практике.
Соматостатин используют для остановки кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода, а также для профилактики осложнений после
хирургических вмешательств на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков. Применение соматостатина по другим показаниям лимитировано малой продолжительностью
действия (t½ составляет 2–6 мин). Такая продолжительность действия обусловлена быстрым разрушением препарата эндопептидазами и аминопептидазами плазмы крови. Соматостатин применяют внутривенно капельно.
Побочные явления: головокружение, ощущение приливов крови
к лицу, брадикардия, тошнота и рвота.
Октреотид (сандостатин♠) — синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина октреотид действует продолжительно, в среднем около 12 ч (t½ около 100 мин). Вводят парентерально
(внутривенно и подкожно). Свойства октреотида аналогичны свойствам
соматостатина, а значительно бóльшая продолжительность действия позволяет расширить сферу применения этого препарата. Показания к применению:
● акромегалия (подавляет инкрецию СТГ); применяют при неэффективности агонистов дофаминовых рецепторов и при невозможности
хирургического лечения;
● язвенная болезнь, гастринома, глюкагонома, карциноид и другие
секретирующие опухоли (подавляет экскреторную активность железистой ткани);
● кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных
циррозом печени (снижает кровоток в чревных артериях); иногда
применяют для профилактики кровотечений.

668

Часть II. Частная фармакология

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени; при длительном использовании препарат может вызвать образование и рост желчных камней.
Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, грудное
вскармливание.
Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид (t½ —
2,7–7,7 сут). Вводят внутримышечно 1 раз в 10–14 сут.
Выделение некоторых тропных гормонов передней долей гипофиза
может регулировать дофамин. Дофамин — не гормон, однако он играет
существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина) и СТГ, стимулируя дофаминовые рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы. Для коррекции эндокринных расстройств допамин
не применяют, так как он действует непродолжительно и не проникает
через ГЭБ. Используют другие агонисты дофаминовых рецепторов.
Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина
и СТГ, обладает противопаркинсонической активностью.
Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея. Также
препарат применяют для прекращения физиологической лактации.
Побочные эффекты: тошнота и рвота (стимулирует дофаминовые рецепторы триггер-зоны рвотного центра); психотические реакции — бред,
галлюцинации (стимулирует дофаминовые рецепторы коры больших
полушарий); дискинезии (стимулирует дофаминовые рецепторы экстрапирамидной системы). Препарат может вызвать нарушения периферического кровообращения — ортостатическую гипертензию, спазм периферических артерий, обусловливающий судороги икроножных мышц;
сухость во рту, запоры.
Противопоказания: тяжелые формы артериальной гипертензии, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.
Аналогично бромокриптину действует каберголин (достинекс ♠).
Этот препарат (в отличие от бромокриптина) — селективный агонист
D2-рецепторов. В терапевтических дозах угнетает только инкреторную
активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявиться другие эффекты стимуляции центральных
D2-рецепторов. Продолжительность гипопролактинемического действия
каберголина больше, чем у бромокриптина, — 7–28 дней. Показания
к применению аналогичны бромокриптину.
Гонадорелин и другие препараты гонадотропного рилизинг-гормона —
синтетические полипептидные аналоги естественного гонадотропного

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

669

рилизинг-гормона — стимулируют специфические рецепторы мембран
гонадотрофных клеток аденогипофиза, вызывая накопление диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата. Это приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов — фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)
с последующим увеличением инкреции половых гормонов (эстрогенов
и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие
препарат оказывает при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении. Если в течение длительного времени концентрация препарата в плазме крови постоянна, то стимулирующий эффект сменяется
угнетающим (происходит десенситизация гипофизарных рецепторов к гонадотропному рилизинг-гормону). Примерно к 14-му дню применения
препарата уменьшается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза.
Это приводит к снижению концентрации половых гормонов в периферической крови до посткастрационного (постменопаузного) уровня, замедлению пролиферации гормонально-зависимых тканей. Обеспечить
постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ЛВ:
● бусерелин (бусерелина ацетат♠) выпускают* в виде капель в нос
(t½ —3 ч) и в виде импланта (супрефакт-депо ), биотрансформация
импланта длится более 2 мес;
● трипторелин (декапептил-депо♠) выпускают в виде микрокапсул
для приготовления суспензии для инъекций (t½ —7 ч);
● гозерелин (золадекс♠) в капсуле-депо для подкожного введения
(t½ —2–4 ч).
Имплант (супрефакт-депо♠) вводят под кожу живота 1 раз в 2 мес, капсулу-депо (золадекс♠) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию
микрокапсул (декапептил-депо♠) вводят подкожно или внутримышечно
1 раз в 28 сут; капли в нос применяют 3 раза в сут с интервалом 6–8 ч.
Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие
(в рамках экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной
железы.
Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нестабильность АД.
Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза регулируют как эстрогеновые, так и гестагеновые рецепторы. При их стимуляции инкреция указанных факторов снижается
(по механизму обратной отрицательной связи) (рис. 31.1).

Рис. 31.1. Рилизинг-гормоны гипоталамуса и тропные гормоны аденогипофиза

670
Часть II. Частная фармакология

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

671

Даназол (дановал♠, данол♠) — синтетический препарат стероидной
структуры, производное 17α-этинил-тестостерона, частичный агонист
гестагеновых (а также андрогеновых и глюкокортикоидных) рецепторов.
Собственно гестагеновая активность низкая, поэтому препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. Проникая через ГЭБ,
он стимулирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза. Это
ведет к подавлению инкреции гонадотропного рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ), что, в свою
очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонзависимых тканей. Применяют внутрь
(t½ 1,5 ч).
Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие,
первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.
Противопоказания: порфирия, беременность, грудное вскармливание.
Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза активируют путем блокады эстрогеновых рецепторов
гипоталамо-гипофизарной системы. Используют антиэстрогенные препараты, проникающие через ГЭБ.
Кломифен (клостильбегит♠, кломид♠) — синтетическое антиэстрогенное средство — частичный агонист эстрогеновых рецепторов, в связи
с чем препятствует их стимуляции естественными эстрогенами как в гипоталамо-гипофизарной системе, так и в периферических тканях. В малых дозах препарат стимулирует инкрецию гонадотропинов, в высоких —
оказывает антиэстрогенное действие на яичники. Применяют внутрь
(t½ 5–7 дней).
Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции
овуляции), аменорея; олигоспермия и задержка полового развития у лиц
мужского пола.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.
Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность,
тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.
Гонадотропин хорионический (прегнил♠, профази♠, хорагон♠) способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона
и эстрогенов. Естественный человеческий хорионический гонадотропин
получают из мочи беременных. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.

672

Часть II. Частная фармакология

Показания к применению:

● у женщин:
—ановуляторное бесплодие;
—привычное невынашивание беременности;
—угроза самопроизвольного выкидыша;
● у мужчин:
—азооспермия;
—гипоталамо-гипофизарный гипогонадизм.
Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия,
кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме.
Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонзависимые злокачественные опухоли.
Менотропины (меногон ♠, хумегон ♠) получают из мочи женщин
в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества
(по 75 МЕ) естественных человеческих гипофизарных ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин — сперматогенез.
Показания к применению: ановуляторное бесплодие (у женщин), нарушения сперматогенеза (у мужчин).
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников (дискомфорт внизу живота), кисты яичников.
Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек.
Фоллитропин бета (пурегон♠) — рекомбинантный ФСГ, повышает уровень половых гормонов в крови. Стимулирует созревание фолликулов
в яичниках (действуя активнее, чем менопаузный гонадотропин) и пролиферацию эндометрия.
Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуляции.
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность.
Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, поликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.
Кортикотропин — полипептид, состоящий из 39 аминокислотных
остатков, препарат естественного адренокортикотропного гормона, получают из гипофиза крупного рогатого скота. Стимулируя специфические
рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикоидов. Вводят парентерально (чаще внутримышечно), продолжительность
действия — 6–8 ч. Препарат используют при вторичной медикаментозной
атрофии коры надпочечников (после длительного применения глюкокортикоидов).

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

673

Побочные эффекты: гипертензия, задержка жидкости в организме,
гипергликемия и усиление белкового катаболизма (связаны с усилением
выделения глюкокортикоидов). Кроме того, введение кортикотропина
может приводить к усилению выработки антител, поэтому предпочтительнее применение синтетического аналога кортикотропина.
Тетракозактид (синактен-депо♠) — синтетический полипептидный
аналог адренокортикотропного гормона (24 аминокислотных остатка).
Аминокислотная последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и полностью сохраняет все его
свойства. В отличие от кортикотропина тетракозактид действует более
продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает
аллергические реакции.
Показания к применению тетракозактида шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений
длительного применения глюкокортикоидов, но и в комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического
язвенного колита.
Лечение препаратами адренокортикотропного гормона проводят курсами, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.
Противопоказания к применению обоих препаратов адренокортикотропного гормона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, сердечная недостаточность, тяжелые формы гипертонической
болезни и сахарного диабета.
Соматропин (сайзен♠, хуматроп♠) — генно-инженерный аналог человеческого СТГ, содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный СТГ. Действует на периферические ткани и стимулирует образование «соматомединов» — инсулиноподобных факторов роста. При этом
инсулиноподобный фактор роста считают основополагающим фактором
анаболического действия СТГ. В организме инсулиноподобный фактор
роста синтезируется печенью и, взаимодействуя со специфическими рецепторами в тканях, стимулирует митоген-активируемую протеинкиназу,
усиливает тканевый рост и активирует обмен веществ (синтез белка, рост
костной и мышечной тканей). Уменьшает выделение с мочой азотистых
продуктов, фосфора, кальция и натрия.
Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).
Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.
Противопоказания: злокачественные новообразования.
Препараты ТТГ (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин♠) в медицинской практике широко не применяют.

674

Часть II. Частная фармакология

Основные структурные элементы нейрогипофиза — окончания нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах
гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза
в заднюю долю (образуют гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями. Из терминалей в просвет капилляров
выделяются два основных гормона — окситоцин и вазопрессин (рис. 31.2).
Окситоцин — синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным
мостиком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует окситоциновые рецепторы
матки, повышая тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии растет с увеличением срока беременности,
при этом увеличивается утеротонический эффект препарата (способность
стимулировать тоническую и ритмическую активность матки). Эта способность максимально выражена непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки
молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол и облегчает выделение молока. Кроме того, окситоцин
обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием.
Препарат вводят внутримышечно или внутривенно (t½ 3–5 мин):
● для стимуляции родов (не расслабляет шейку матки, поэтому его
применяют либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации
с препаратами, снижающими тонус шейки матки);
● для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией
матки и ее недостаточной инволюцией;
● для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом
периоде.
Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, задержка воды в организме (при длительной инфузии).
Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки
плода размерам таза роженицы, повышение АД.
Демокситоцин (сандопарт♠) — синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. Благодаря устойчивости
к действию пептидаз его можно применять трансбуккально (закладывать
за щеку для рассасывания) и внутрь (t½ 3–5 мин). Отсутствие вазопрессиноподобного эффекта позволяет применять демокситоцин при артериальной гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми
для окситоцина.
Десмопрессин (адиуретин СД♠) — синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Рис. 31.2. Химические структуры окситоцина и десмопрессина

675

676

Часть II. Частная фармакология

V1- и V2-рецепторов вазопрессина (V1-рецепторы подразделяют на V1Aи V1B-подтипы). V2-рецепторы находятся в дистальной части нефрона,
сопряжны с аденилатциклазой; при их стимуляции в клетках эпителия
активируется синтез белков аквапоринов («водных пор») и увеличивается
их встраивание в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате
усиливается реабсорбция воды (проявление антидиуретического действия
вазопрессина). V1A-рецепторы находятся в артериальных сосудах, они сопряжены с фосфолипазой С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается инозитол-1,4,5-трифосфат и увеличивается содержание Ca2+,
что приводит к повышению тонуса сосудов и АД. Кроме того, препарат
стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает активность VIII фактора
свертываемости крови (активация V1- и V2-рецепторов соответственно).
Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос)
и длится 8–20 ч, несмотря на короткий период полувыведения (t½ составляет 75 мин).
Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).
Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота; боли в животе (спазм кишечника).
Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия; недостаточность кровообращения, требующая назначения диуретиков.
Препараты, получаемые из естественного сырья
● Адиурекрин♠ — препарат лиофилизированного порошка задней доли
гипофиза, содержащий вазопрессин (капли в нос). Применяют
при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15–20 мин после закапывания и сохраняется
до 6 ч. Разовая доза — 2–3 капли (4–6 ЕД), суточная доза не превышает 10 капель (20 ЕД).
● Гифотоцин, питуитрин♠ — препараты, получаемые из задней доли
гипофиза крупного рогатого скота и свиней, содержат окситоцин
и вазопрессин. Гифотоцин отличается от питуитрина♠ степенью
очистки и меньшим содержанием вазопрессина. Препараты применяют для стимуляции родов, ускорения инволюции матки и остановки кровотечений последового периода.

31.1.2. Препараты гормонов эпифиза
Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах
циркадных ритмов. Гормон эпифиза — мелатонин, образуется из серото-

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

677

нина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина
зависит от времени суток, выделение гормона регулирует импульсация
от сетчатки глаз. Афферентные импульсы поступают по адренергическим
волокнам в супрахиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуждаясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Продукция и выделение мелатонина в светлое время
суток снижается, а в темное — увеличивается. Максимальная концентрация сопряженных с G-белками рецепторов мелатонина — в ЦНС. Вероятно, они участвуют в регуляции циркадной адаптации.
Мелатонин (мелаксен♠) — синтетический аналог естественного мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы,
психоэмоциональный статус при десинхронозах, ускоряет адаптацию
при быстрой смене часовых поясов, препятствует развитию депрессии
в ответ на сезонное укорочение светового дня (улучшает настроение,
влияет на эмоциональную и интеллектуально-мнестическую сферы),
регулирует нейроэндокринные функции, проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Наиболее выражено снотворное
действие при бессонницах, связанных со сменой часовых поясов. После
приема препарата человек засыпает быстрее, уменьшается количество
ночных пробуждений, возрастает эффективность сна при одновременном увеличении количества и эмоциональной насыщенности сновидений. Препарат нормализует самочувствие после утреннего пробуждения
и не оказывает «последействия». Применяют внутрь, за 30–40 мин до сна
в качестве снотворного средства и для нормализации биологического ритма при смене часовых поясов.
Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны сонливость
по утрам и появление отеков.
Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови
(лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.

31.1.3. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция
Паращитовидные железы синтезируют паратгормон. Паратгормон
и кальцитонин (гормон С-клеток щитовидной железы) регулируют обмен
кальция — паратгормон повышает концентрацию ионов кальция в плазме
крови, а кальцитонин снижает.
Паратгормон — полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез находится так называемый кальциевый сенсор. Если концентрация ионов кальция в плазме крови
снижается, усиливается инкреция паратгормона. Эффекты паратгормона:

678

Часть II. Частная фармакология

● стимуляция активности остеокластов (приводит к мобилизации
кальция из «костных депо»);

● уменьшение выведения кальция почками;
● увеличение всасывания кальция в кишечнике.
Паратгормон также увеличивает коцентрацию кальцитриола, оказывающего аналогичное действие. Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, уменьшая их концентрацию в плазме крови.
Паратиреоидин♠ — препарат естественного паратгормона, получаемый
из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Вводят внутримышечно или подкожно при синдромах спазмофилии и тетании, связанных с недостаточностью паращитовидных желез. Действие препарата
начинается через 4 ч и продолжается около суток. Поскольку препарат
обладает длительным латентным периодом, при тетании введению паратиреоидина♠ должно предшествовать применение препаратов кальция.
При длительном применении может сформироваться толерантность.
Именно поэтому препарат следует отменить сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратиреоидина♠ назначают препараты
витамина D и питание с повышенным содержанием кальция и с низким — фосфора.
Кальцитонин — полипептид, состоящий из 32 аминокислотных
остатков, продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы.
При повышении концентрации ионов кальция в плазме крови инкреция
гормона усиливается. Кальцитонин уменьшает резорбцию костной ткани
и снижает реабсорбцию фосфатов и кальция в проксимальных извитых
канальцах нефрона. В результате концентрация ионов кальция в плазме
крови снижается. В клинической практике используют способность гормона подавлять декальцификацию кости. Кальцитонин препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных
с деструкцией костной ткани, снижая активность остеокластов. Отмечают
выраженное болеутоляющее действие, вероятно, связанное с влиянием
кальцитонина на ЦНС. В медицинской практике применяют препараты
естественного кальцитонина, а также синтетические аналоги.
Кальцитонин (кальцитрин♠) — препарат кальцитонина щитовидных
желез свиней, вводят внутримышечно и подкожно.
Показания к применению: остеопороз, болезнь Педжета (деформирующий остит), замедленное срастание костей после переломов; боли
в костях, связанные с остеолизом.
Побочные эффекты: приливы, головокружение, повышение АД.
Противопоказания: гипокальциемия. Препарат не следует назначать
детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

679

Миакальцик ♠ — препарат синтетического кальцитонина лосося.
По сравнению с кальцитонином млекопитающих обладает большим сродством к рецепторам и оказывает продолжительное и более выраженное
действие. Препарат выпускают в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (по 200 МЕ каждая). Эффект развивается в течение часа
после инстилляции (t½ — 16–43 мин). Суточную дозу (200–400 МЕ) можно ввести одномоментно. Показания к применению, противопоказания
и побочные эффекты те же, что у кальцитонина.

31.1.4. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства
Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ
и росте организма. Гормоны щитовидной железы — тироксин, трийодтиронин и кальцитонин. Термином «тиреоидные гормоны» обозначают тироксин и трийодтиронин. Оба гормона — йодированные формы тирозина.
Фолликул (функциональный элемент щитовидной железы) — полость,
образованная одним слоем эпителиальных клеток. Она заполнена коллоидом, содержащим тироглобулин (крупный гликопротеин; каждая молекула содержит около 115 остатков тирозина). Молекула йода захватывается
эпителиальными клетками фолликулов из кровотока, путем активного
транспорта проникает через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области апикальной мембраны молекула йода окисляется тиропероксидазой и выходит в просвет фолликула. Здесь происходит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина.
Вначале тирозин йодируется в положении 3, образуя монойодтирозин.
Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в положении 5 с образованием дийодтирозина. Йодированные молекулы тирозина соединяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина, а соединение
двух молекул дийодтирозина — к образованию тироксина. В соединении
с молекулами тироглобулина они проникают через люминальные мембраны клеток эпителия фолликулов посредством эндоцитоза. В цитоплазме молекулы тироглобулина подвергаются лизосомальной деградации,
а трийодтиронин и тироксин выделяются через базальные мембраны
эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул.
Образование и выделение тиреоидных гормонов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по цепочке: рилизинг-гормон гипоталамуса
 ТТГ передней доли гипофиза. Инкреция же рилизинг-гормона и ТТГ
регулируется по принципу обратной отрицательной связи, причем трийодтиронин подавляет их образование активнее, чем тироксин.

680

Часть II. Частная фармакология

Тиреоидные гормоны активируют все виды основного обмена (углеводного, жирового и белкового). Действие трийодтиронина и тироксина
может осуществляться как путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена, так и с помощью других гормонов — инсулина,
глюкагона, глюкокортикоидов, катехоламинов. Ткани и органы-мишени
тиреоидных гормонов — сердце, почки, печень и скелетная мускулатура.
Эффекты тиреоидных гормонов:
● усиление основного обмена;
● повышение потребности тканей в кислороде;
● повышение температуры тела (особенно в ответ на охлаждение);
● усиление работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса).
Тиреоидные гормоны регулируют рост и развитие детей. Частично
это связано с прямым влиянием трийодтиронина и тироксина на ткани, частично — с их способностью усиливать выделение и эффекты
СТГ. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность
тканей к паратгормону и кальцитонину, способствуя нормальному
формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной тканей.
Механизм действия тиреоидных гормонов. В цитоплазме тироксин превращается в трийодтиронин. В результате стимуляции внутриклеточных
рецепторов активируется транскрипция матричной РНК и усиливается
синтез белка. Трийодтиронин в 3–5 раз активнее тироксина. Гипофункция щитовидной железы (гипотиреоз) у взрослых проявляется микседемой, у детей — кретинизмом, гиперфункция (гипертиреоз) приводит
к развитию гипертиреоза (болезнь Грейвса, Базедова болезнь).
Увеличение размеров щитовидной железы обозначают термином «зоб»
(струма). При избыточной продукции тиреоидных гормонов (диффузный
токсический зоб, узловой токсический зоб) заболевание сопровождается
клиническими признаками гипертиреоза. Простой (нетоксический) зоб
клинически может не проявляться. Наиболее частая причина развития
такого зоба — дефицит йода в продуктах питания. Данная патология развивается по механизму обратной отрицательной связи (недостаток йода
в периферической крови приводит к усилению продукции рилизинг-гормона гипоталамусом и ТТГ гипофизом). В результате стимулирующего
действия ТТГ железа гипертрофируется, но продукция тиреоидных гормонов не усиливается (следствие дефицита йода и снижения интенсивности
йодирования предшественников).
Медикаментозную коррекцию расстройств функций щитовидной железы проводят следующими группами препаратов:

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

681

● средства, используемые при гипотиреозе (заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы);

● средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные препараты).
При гипотиреозе применяют:
● препараты гормонов щитовидной железы;
● препараты нерадиоактивного неорганического йода;
● комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.
Лиотиронин — синтетический аналог трийодтиронина (Т3), восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период
4–8 ч (t½ 2,5 сут). Максимальный терапевтический эффект наступает через
2–3 сут. Показания к применению:
● первичный гипотиреоз;
● микседема, кретинизм;
● эндемический и спорадический зобы;
● цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом;
● гипотиреоидное ожирение;
● рак щитовидной железы;
● диагностика гипотиреоза.
Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная
недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной
связи).
Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.
Левотироксин натрия — синтетический аналог тироксина (Т4), действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин. Эффект наступает через 3–4 сут и достигает максимума через 10–15 сут. Обладает менее
выраженным аритмогенным действием, чем лиотиронин.
Тиреотом♠ — комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина натрия и 10 мкг лиотиронина.
Тиреоидин♠ — препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных
щитовидных желез скота. Препарат содержит левовращающие изомеры
обоих тиреоидных гормонов. Действует аналогично лиотиронину, но несколько (в 3–5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, противопоказания и побочные эффекты сходны с таковыми лиотиронина.
Калия йодид — препарат неорганического нерадиоактивного йода;
фармакологические эффекты зависят от применяемых доз и содержания

682

Часть II. Частная фармакология

йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это
свойство может быть использовано при гипотиреозе. При исходно нормальном содержании йода в организме препарат по принципу обратной
отрицательной связи угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом (эффект
Wolff–Chaikoff). Это свойство может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Накапливаясь в щитовидной железе, калия йодид
защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используют для профилактики развития зоба при недостаточности йода (в дозе
100–200 мкг/сут).
Побочные эффекты: аллергические реакции, тахикардия и бессонница.
Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используют в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов:
● йодтирокс♠ — комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида;
● тиреокомб ♠— комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида
(115 мкг йода).
Для лечения гипертиреоза применяют хирургические, фармакотерапевтические методы и их комбинацию.
Для фармакотерапевтической коррекции применяют так называемые
антитиреоидные средства:
● разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (131I);
● нарушающие захват йода (калия перхлорат);
● угнетающие синтез тиреоидных гормонов (тиамазол);
● угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом (препараты йода);
(бета-адреноблокаторы).
● уменьшающие симптомы тиреотоксикоза
Препараты радиоактивного йода (131I) широко используют за рубежом,
считая их антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный
йод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин.
Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы; при этом β-частицы оказывают
цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируют около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное
действие радиоактивного йода сохраняется в течение 1–2 мес. У 80% пациентов после терапии радиоактивным йодом развивается гипотиреоз.
Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захватывать и накапливать йод (за счет конкуренции с ионизированным йо-

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

683

дом за транспортную систему клеток фолликулов). Применяют внутрь,
при легких и средних формах токсического зоба. Курс лечения 12 мес.
Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая
анемия), струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной
отрицательной связи); обладает гепатотоксическим действием.
Тиамазол (метимазол, мерказолил♠, тирозол♠) блокирует пероксидазу и угнетает йодирование тирозина, в результате уменьшается синтез
трийодтиронина и тироксина. Применяют внутрь при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Побочные
эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров
щитовидной железы. При беременности и лактации применение крайне
ограничено. Предпочтение отдается пропилтиоурацилу, который в большей степени связывается с белками плазмы и в меньшей степени проникает через плаценту.
Препараты неорганического нерадиоактивного йода (см. выше) угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом. Это свойство позволяет использовать их для профилактики струмогенного действия калия перхлората
и тиамазола.
Бета-адреноблокаторы (пропранолол) не являются истинно антитиреоидными средствами, однако устраняют такие симтомы тиреотоксикоза,
как тремор, тахикардия, аритмии, ажитация. Используют для уменьшения
симптомов заболеваний перед операцией или при терапии радиоактивным йодом.

31.1.5. Препараты гормонов поджелудочной железы
Поджелудочная железа — железа наружной и внутренней секреции.
Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лангерганса состоят из четырех типов клеток:
● А-клетки (α-клетки), вырабатывающие глюкагон;
● В-клетки (β-клетки), вырабатывающие инсулин и амилин;
● D-клетки (δ-клетки), вырабатывающие соматостатин;
● F-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.
Глюкагон и инсулин — гормоны, регулирующие уровень глюкозы
в плазме крови. Соматостатин выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Функции панкреатического полипептида неясны. Инкреторная недостаточность поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина, в связи с чем его принято считать основным
гормоном поджелудочной железы.

684

Часть II. Частная фармакология

Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей (А и В), соединенных
двумя дисульфидными мостиками. Цепь А состоит из 21, а цепь В — из 30
аминокислотных остатков. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи
β-клеток в виде препроинсулина и превращается в проинсулин (рис. 31.3).
Проинсулин состоит из двух цепей инсулина, соединенных цепью
С-белка (из 35 аминокислотных остатков). После отщепления С-белка
и присоединения четырех аминокислотных остатков образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет «пульсирующий» характер с периодом
15–30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг гормона. Секреция инсулина регулируется
нейрогуморальными факторами: парасимпатическая нервная система (через М3-холинорецепторы) усиливает, а симпатическая нервная система
(через α2-адренорецепторы) угнетает выделение инсулина β-клетками.
Соматостатин, продуцируемый D-клетками, препятствует выделению
инсулина, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты,
инкретины (например, ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа)
и глюкоза — усиливают. Определяющий фактор регуляции выделения
инсулина — уровень глюкозы в плазме крови (рис. 31.4).
Глюкоза проникает в β-клетку с помощью специфического транспортера GLUT-2 и запускает каскад метаболических реакций. В результате
в β-клетках возрастает концентрация АТФ. Это приводит к инактивации
АТФ-зависимых калиевых каналов, и мембрана β-клетки деполяризуется,
при этом увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в β-клетках увеличивается,
приводя к усилению экзоцитоза инсулина. Инсулин регулирует основной обмен, а также рост тканей (табл. 31.1). Механизм влияния инсулина
на рост тканей аналогичен механизму действия инсулиноподобных факторов роста. Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливает синтез белка, жиров, гликогена).
Первостепенное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.
Указанные изменения в обмене веществ сопровождаются снижением
уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одна из причин гипогликемии — увеличение захвата глюкозы тканями.
Через гистогематические барьеры глюкоза проникает путем облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту) при помощи специальных транспортных систем GLUT.
β-Клетки поджелудочной железы содержат GLUT-2. «Инсулинозависимые» ткани (жировая и поперечно-полосатая мышечная ткани) содержат

2

3

5

S

8

CYS
GLY

7

LEU

6

GLN
HIB
4

ASN

VAL

PHE

9

8

TYR
CYS SER LEU

В-цепь

15

GLN

А-цепь

9 10 11 12 13 14

SER TLE

S

С-белок

S

16

ARG

23

GLY

20

25

21

42
40

THR

AR3

24

34

35

33
32
31

ARG

GLU

ALA

ASN

GLU

36

38
PRO 37

39
GLH

ALA

GLY

VAL 41
ALA

43

LEU
GLU

44

LYS 30
PRO 29
THR
28
TYR
27
PHE
26
PHE

S

19

TYR

45
GLY

ASN

GLY

CYS

GLY

ASN
GLU
18
LEU

17

GLY LEU

GLU
LRU VAL
GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYB GLY

7

THR

S

LEU ALA

54 53 52 51 50 49
48 47
46
LEU ALA GLH LEU GLY

22
10 11
21
12 13
14 15 16 17 18 19 20

HIS

S

GLN
CYS
6
CYS

SER

5

GLU

Рис. 31.3. Проинсулин (пояснения в тексте)

1

4

VAL

ILE

2

AR3

GLY

3

LEU

LYS

1

63

62

61

GLU

57

GLU
60 PRO
PRO

59

58

56 55

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов
685

Рис. 31.4. Регуляция выделения инсулина

686
Часть II. Частная фармакология

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

687

GLUT-4. Количество белков-переносчиков глюкозы увеличивается
при стимуляции инсулиновых рецепторов. Эндотелиоциты капилляров
головного мозга содержат GLUT-1; этот транспортер обеспечивает инсулинонезависимый (базальный) транспорт глюкозы в мозг.
Таблица 31.1. Влияние инсулина на обмен веществ в разных тканях
Тип обмена

Гепатоциты

Адипоциты

Волокна поперечнополосатых мышц

Углеводный

Глюконеогенез.
Гликогенолиз.
Гликолиз.
Гликогенез

 Захват глюкозы. 

 Захват глюкозы.
Синтез глицерина Гликолиз.
Гликогенез

Жировой

 Липогенез.

Липолиз

 Синтез ТГ.

Синтез жирных
кислот.
Липолиз

–

Белковый

Распад белка

–

Захват
аминокислот.
Синтез белка

Инсулин влияет на обмен веществ при помощи специфических
мембранных инсулиновых рецепторов, состоящих из двух α- и двух
β-субъединиц. α-Субъединицы расположены с наружной стороны мембран клеток и имеют центры связывания молекул инсулина.
β-Субъединицы — трансмембранные домены с тирозинкиназной активностью и тенденцией к взаимному фосфорилированию. Связывание молекулы инсулина с α-субъединицами рецептора стимулирует эндоцитоз,
и комплекс «инсулин–рецептор» погружается в цитоплазму клетки. Пока
молекула инсулина связана с рецептором, он пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения комплекса рецептор «возвращается» в мембрану, а молекула
инсулина разрушается лизосомами. Активированные инсулиновые рецепторы запускают процессы фосфорилирования, активируют некоторые
ферменты углеводного обмена и усиливают синтез GLUT-4 (рис. 31.5).
При недостаточной продукции эндогенного инсулина развивается сахарный диабет. Его основные симптомы — гипергликемия, глюкозурия,
полиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.
Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей). В связи с этим принято различать

688

Часть II. Частная фармакология

Рис. 31.5. Механизм гипогликемизирующего действия инсулина

сахарный диабет 1-го типа (абсолютная инсулиновая недостаточность)
и сахарный диабет 2-го типа (относительная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана диета.
Противодиабетические лекарственные препараты:
● препараты инсулина (средства заместительной терапии);
● синтетические противодиабетические средства для приема внутрь.
Препараты инсулина — универсальные противодиабетические средства, эффективные при любой форме диабета. Сахарный диабет 1-го го
типа ранее называли «инсулинозависимым» или «инсулинопотребным».
Лица, страдающие этой формой диабета, пожизненно используют препараты инсулина. При сахарном диабете 2-го типа («инсулинонезависимом») лечение начинают с назначения синтетических противодиабетических средств, а препараты инсулина применяют при неэффективности
высоких доз синтетических гипогликемических средств.
Ряд препаратов инсулина производят из поджелудочных желез млекопитающих — бычий (говяжий) и свиной инсулины. Они могут содержать
примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные
технологии позволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные)
и монопиковые (хроматографически очищенные) препараты. В настоящее время широко производятся препараты генно-инженерного человеческого инсулина.
Активность препаратов инсулина определяют биологическим путем
и выражают в ЕД (1 ЕД инсулина утилизирует 4 г глюкозы). Применяют

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

689

инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку он разрушается в ЖКТ. Инсулин имеет невысокую
продолжительность действия (подвергается протеолизу в системном кровотоке). В настоящее время широко применяют препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина
с протамином (иногда в присутствии ионов цинка для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате образуется либо
аморфный, либо кристаллический препарат. При введении под кожу такие
формы образуют депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. Все пролонгированные формы инсулина — суспензии (противопоказано внутривенное введение). Один из недостатков пролонгированных
форм — длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют
с препаратами инсулина короткого действия. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.
Препараты инсулина классифицируют по продолжительности действия:
● препараты инсулина быстрого действия (начало действия обычно
через 30 мин; максимум действия через 1,5–2 ч; общая продолжительность действия — 4–6 ч);
● препараты инсулина длительного действия (начало действия через
4–8 ч; пик — спустя 8–18 ч; общая продолжительность — 20–30 ч);
● препараты инсулина средней продолжительности действия (начало
действия через 1,5–2 ч; пик — спустя 3–12 ч; общая продолжительность — 8–12 ч);
● препараты инсулина средней продолжительности действия в комбинациях.
Препараты инсулина быстрого действия используют как для систематического лечения, так и для купирования диабетической комы (внутривенно). Пролонгированные формы инсулина внутривенно вводить нельзя, поэтому основная сфера их применения — систематическое лечение.
Побочные эффекты: аллергические реакции, липодистрофии в местах
инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия вплоть до гипогликемической комы с потерей сознания, судорогами и явлениями сердечно-сосудистой недостаточности.
При коме больному следует внутривенно ввести 20–40 мл (но не более
100 мл) 40% раствора глюкозы♠.
Поскольку препараты инсулина применяют пожизненно, следует иметь в виду, что их гипогликемический эффект может изменяться
под действием других препаратов.

690

Часть II. Частная фармакология

● Усиливают гипогликемическое действие инсулина:
—β-адреноблокаторы;
—сульфаниламиды;
—анаболические стероиды;
—ингибиторы МАО.
● Ослабляют гипогликемическое действие инсулина:
—тиазидные диуретики;
—глюкокортикоиды;
—тиреоидные гормоны;
—гепарин.
Противопоказания: гипогликемия, острые заболевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.
В настоящее время отдают предпочтение препаратам рекомбинантного человеческого инсулина, поскольку они максимально совместимы
с человеческим организмом. Широкое применение нашли как коротко
действующие, так и пролонгированные формы.
Актрапид НМ♠ — раствор биосинтетического человеческого инсулина
короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина) или в картриджах для использования
в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже содержится
по 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через
30 мин, достигает максимума через 1–3 ч и длится 8 ч.
Относительно недавно в медицинскую практику введены также препараты инсулина с химически модифицированными молекулами (инсулин
лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин). Молекулы химически немодифицированного инсулина в растворе и в местах инъекций образуют
димеры и гексамеры, что замедляет всасывание лекарственного вещества
в системный кровоток.
Инсулин лизпро представляет собой модификацию инсулина по В-цепи.
Последовательность пролин–лизин (в позициях 28 и 29) развернута в последовательность лизин–пролин. Такой инсулин, в отличие от обычного,
не образует в растворе и местах инъекций димеров и гексамеров, что обусловливает более быстрое всасывание в системный кровоток. Гипогликемическое действие начинается через 15 мин, благодаря чему препарат можно
вводить с целью профилактики постпрандиальной гипогликемии. Кроме
того, продолжительность действия инсулина лизпро невелика (не более
3 ч), что снижает риск гипогликемической комы. Аналогичный принцип
использован при создании препаратов инсулина аспарт и глулизин.
Препараты инсулина пролонгированного действия различаются фармакокинетическими характеристиками.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

691

Изофан-инсулин ГМ♠ — нейтральная суспензия генно-инженерного
инсулина средней продолжительности действия. Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1–2 ч, достигает максимума через 6–12 ч и длится 18–24 ч.
Монотард НМ♠ — составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через
7–15 ч и длится 24 ч.
Ультратард НМ♠ — суспензия цинк-инсулина кристаллического.
Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 4 ч, достигает
максимума через 8–24 ч и длится 28 ч.
Инсулин гларгин имеет изоэлектрическую точку ниже, чем обычный
инсулин, что вызывает его преципитацию в месте введения и, соответственно, замедляет всасывание из места введения.
Наряду с препаратами человеческого инсулина в медицинской практике сохраняется достаточно большое количество препаратов свиного
инсулина.
Инсулин нейтральный для инъекций (Инсулин С♠, Актрапид МС♠) —
нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного
инсулина короткого и быстрого действия. Выпускается во флаконах по 5
и 10 мл (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие
начинается через 20–30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 1–3 ч и длится 6–8 ч. Для систематического лечения вводят
под кожу за 15 мин до еды, начальная доза — от 8 до 24 МЕ, высшая разовая
доза — 40 МЕ. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.
Инсулин изофан — монопиковый монокомпонентный свиной изофан
протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1–3 ч,
достигает максимума через 3–18 ч и длится около 24 ч. Наиболее часто
используют в комбинации с короткодействующим инсулином.
Инсулин Ленте СПП♠ — нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах
по 10 мл суспензии (40 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие
начинается через 1–3 ч после подкожного введения, достигает максимума
через 7–15 ч и длится 24 ч.
Монотард МС♠ — нейтральная составная суспензия монопикового
или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах

692

Часть II. Частная фармакология

по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7–15 ч
и длится 24 ч.

31.1.6. Синтетические противодиабетические средства
для приема внутрь
Один из недостатков препаратов инсулина — невозможность энтерального применения. Это обусловило необходимость поиска гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время
известны следующие группы препаратов:
● производные сульфонилмочевины;
● бигуаниды;
● производные тетрасахаридов;
● тиазолидиндионы;
● меглитиниды.
Препараты этих групп имеют отличные от инсулина механизмы действия. Их применяют при неосложненном сахарном диабете 2-го типа.
Сахарный диабет 2-го типа — неоднородная патология. Так, у пожилых
лиц, не имеющих избыточной массы тела, гипергликемия обусловлена
недостаточной продукцией эндогенного инсулина (гипоинсулинемией).
При таком варианте течения заболевания целесообразно применение
средств, увеличивающих инкрецию эндогенного инсулина.
В то же время у лиц с избыточной массой тела гипергликемия может протекать на фоне повышенного уровня инсулина (гиперинсулинемии). Такой феномен обозначают как «метаболический синдром»,
«синдром Х». В его основе лежит резистентность (нечувствительность)
инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину. Инсулинорезистентность тканей ведет к компенсаторному увеличению инкреции инсулина. Гиперинсулинемия приводит к усилению гиперлипидемии,
ожирения, гипертензии и других нарушений со стороны сердечнососудистой системы. При подобном течении сахарного диабета 2-го
типа целесообразно применение средств, уменьшающих инсулинорезистентность тканей.
В эндокринологии принята классификация средств, применяемых
при сахарном диабете 2-го типа, по механизму действия.
● Средства, увеличивающие инкрецию эндогенного инсулина:
—производные сульфонилмочевины;
—меглитиниды (прандиальные регуляторы гликемии), «глиниды»;
—инкретиномиметики.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

693

● Средства, уменьшающие инсулинорезистентность тканей:
—бигуаниды;
—тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина).
● Средства, препятствующие всасыванию глюкозы в кишечнике (ингибиторы α-глюкозидазы).
● Средства заместительной терапии — препараты инсулина (назначают при неэффективности препаратов указанных выше групп).
Производные сульфонилмочевины — наиболее обширная группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют два поколения (генерации) производных сульфонилмочевины:
● I поколение — карбутамид, толазамид, толбутамид хлорпропамид;
● II поколение — глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон и др.
У всех производных сульфонилмочевины механизм гипогликемического действия состоит из нескольких компонентов. Главный компонент — стимуляция выделения эндогенного инсулина β-клетками
островкового аппарата. Эти вещества взаимодействуют со специфическим местом связывания (белок 140 кДа) в стенках АТФ-зависимых
калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). В результате калиевые каналы блокируются, и мембраны β-клеток приходят
в состояние деполяризации. Это приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов — ионы кальция входят в цитоплазму β-клеток
и усиливают экзоцитоз эндогенного инсулина. Кроме того, производные
сульфонилмочевины:
● восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;
● увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях;
● повышают чувствительность рецепторов к инсулину;
● улучшают передачу пострецепторного сигнала.
Производные сульфонилмочевины хорошо переносятся больными,
однако обладают рядом фармакокинетических и фармакодинамических
особенностей.
● Производные сульфонилмочевины могут повышать аппетит. Это
свойство расценивают как побочное действие, поскольку антидиабетическую терапию проводят на фоне диетической коррекции.
● Производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы
крови, поэтому могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с НПВС, антикоагулянтами непрямого действия и др.
● Производные сульфонилмочевины проникают через плацентарный
барьер, поэтому их следует с осторожностью назначать в период беременности.

694

Часть II. Частная фармакология

● Производные сульфонилмочевины недостаточно селективно взаимодействуют с калиевыми каналами β-клеток и могут блокировать
калиевые каналы кардиомиоцитов и ангиомиоцитов (при длительном применении увеличивают смертность от заболеваний сердечнососудистой системы).
● В течение трех лет регулярного применения у некоторых больных
развивается вторичная резистентность к препаратам этой группы.
В настоящее время широко применяют производные сульфонилмочевины II поколения.
Толбутамид (бутамид♠) — производное сульфонилмочевины I поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень
глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5–7 ч и длится
около 12 ч. Назначают в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г) 2 раза в сутки.
Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении — повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.
Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.
Хлорпропамид (диабенез♠) отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24–36 ч после однократного применения),
более высокой активностью (назначают по 0,25–0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамоподобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу; останавливает окисление этилового спирта на стадии образования
уксусного альдегида). Об этой особенности действия препарата следует
оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных
напитков на время лечения.
Глибенкламид (манинил♠, глиданил♠) — препарат II поколения; отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на два порядка)
активностью (рис. 31.6). Назначают по 0,005–0,001 г 1–2 раза в сутки.
Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума
через 7–8 ч и длится до 24 ч. Помимо гипогликемического действия препарат обладает гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень
атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.
Глипизид (минидиаб♠) отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины II поколения) относительно коротким периодом полувыведения (t½ — 3–4 ч), поэтому обладает менее выраженной
способностью к кумуляции.
Гликвидон (глюренорм♠) — наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины. Препарат можно назначать лицам
с заболеваниями печени и почек.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

695

Рис. 31.6. Химические структуры глибенкламида и глимепирида

Гликлазид (глизид♠, диабетон♠, реклид♠) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное
влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации
тромбоцитов, коагуляции (гепариноподобное действие), активацией
фибринолиза, а также антиоксидантным действием. При применении
гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и питание конъюнктивы, уменьшаются признаки сосудистого стаза. Препарат
показан при сахарном диабете 2-го типа, осложненном ангиопатиями,
ретинопатиями, нефропатиями.
Глимепирид (амарил♠) — новый препарат из группы производных сульфонилмочевины (см. рис. 31.6). Место связывания глимепирида с АТФзависимыми калиевыми каналами β-клеток — белок массой 65 кДа. Скорость ассоциации/диссоциации глимепирида со специфическим местом
связывания выше, чем у других производных сульфонилмочевины. Это
обусловливает более быстрое наступление эффекта, менее выраженный
риск гипергликемии, более высокую избирательность глимепирида к калиевым каналам β-клеток по сравнению с калиевыми каналами сердца
и сосудов (меньше осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы). Кроме того, глимепирид превосходит прочие производные сульфонилмочевины по продолжительности действия (назначают 1 раз в сутки).
При приеме внутрь биодоступность составляет 100%; Сmax в плазме крови
достигается через 2,5 ч; 99% препарата связывается с белками плазмы;
объем распределения (Vd) — около 8,8 л. Препарат метаболизируется в печени, образуя карбоксилированный и гидроксилированный активные метаболиты; выводится почками и кишечником (t½ — 5–8 ч).
К «внепанкреатическим» эффектам глимепирида относят:
● антиагрегантное действие (ингибируя ЦОГ, препятствует синтезу
тромбоксана в тромбоцитах);

696

Часть II. Частная фармакология

● антиоксидантное действие (стимулирует синтез эндогенного α-токоферола, повышает активность каталазы, глутатионпероксидзы и супероксиддисмутазы);
● уменьшение липогенеза и гликогенеза в тканях (стимулирует гликозил-фосфатидилинозитол-специфическую фосфолипазу С).
Побочные эффекты: гипогликемия, транзиторные нарушения зрения
в начале лечения (связаны с изменением уровня глюкозы в плазме крови); возможны (крайне редко) изменения картины периферической крови
и аллергические реакции.
Механизм действия меглитинидов сходен с таковым производных сульфонилмочевины. Они стимулируют инкрецию эндогенного инсулина,
блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток островков поджелудочной железы. Главная особенность меглитинидов по сравнению
с производными сульфонилмочевины — способность восстанавливать
стимулированную глюкозой фазу секреции инсулина при относительно
малом влиянии на базовую секрецию. Таким образом, по мере снижения концентрации глюкозы в крови уменьшается и стимулированная
меглитинидами инкреция инсулина. Это снижает до минимума риск гипогликемии, связанной с пропуском приема пищи. Наиболее выраженное
стимулирующее действие меглитинидов на секрецию инсулина наблюдают в первые 15 мин после приема пищи. Это обусловливает применение
«глинидов» для профилактики постпрандиальной (после приема пищи)
гипергликемии. Действие их довольно избирательно, поскольку калиевые каналы β-клеток примерно в 300 раз чувствительнее к меглитинидам,
чем калиевые каналы сердца и сосудов.
Натеглинид (старликс♠) — производное аминокислоты фенилаланина (рис. 31.7). При приеме внутрь быстро всасывается; биодоступность
составляет около 72%. Максимальная концентрация в плазме достигается менее чем через 1 ч. Метаболизируется в печени с участием микросомальных изоферментов цитохрома Р450. В ходе гидроксилирования
образуются три активных метаболита. Выводится преимущественно
с мочой (83% принятой дозы) в течение 6 ч после приема (t½ — около 1,5 ч). Натеглинид применяют
внутрь непосредственно перед
приемом пищи (промежуток времени между приемом препарата
Рис. 31.7. Химическая структура натег- и приемом пищи не должен прелинида
вышать 30 мин).

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

697

Побочные эффекты: гипогликемия (тремор, потливость, тахикардия,
головокружение, слабость, повышение аппетита), повышение активности
печеночных ферментов в крови, диспепсия, боли в животе, аллергические
реакции (зуд, сыпь, крапивница).
Репаглинид (производное бензоевой кислоты) — аналог натеглинида.
Выводится преимущественно с желчью и разрешен к применению у больных с патологией почек.
Инкретиномиметики — новая группа средств, применяемых при сахарном диабете 2-го типа, включает 2 подгруппы — агонисты рецепторов
глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Инкретины — стимуляторы инкреции эндогенного инсулина. К ним
относят глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1, состоит из 30
аминокислотных остатков) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Инкретины выделяются тонким кишечником в ответ
на прием пищи и потенцируют стимулированную глюкозой секрецию
инсулина. Энзиматический протеолиз инкретинов осуществляется сериновой пептидазой ДПП-4 (дипептидилпептидаза-4) путем отщепления
аминокислоты аланина. Рецепторы к ГПП-1 расположены в мембранах
β-клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). Их стимуляция приводит
к активации аденилатциклазы (с последующей активацией протеинкиназы А) и фосфолипазы С (с последующей активацией протеинкиназы С).
Активированные протеинкиназы блокируют АТФ-зависимые калиевые
каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению числа
свободных ионов кальция в β-клетках, стимуляции синтеза и инкреции
эндогенного инсулина. ЛВ, действующие по инкретиновому механизму,
получили собирательное название «инкретиномиметики».
Эксенатид (баета♠) — агонист рецепторов ГПП-1. Его получают из слюнной железы североамериканской ящерицы GilaLizard. Препарат на 52% гомологичен глюкагоноподобному полипептиду-1. Эксенатид активирует преимущественно стимулированную глюкозой фазу секреции инсулина. По мере
снижения концентрации глюкозы в крови снижается и инкреция инсулина,
тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии. Препарат вводят подкожно в дозе 5–10 мг, максимальная концентрация в плазме крови
достигается через 2 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации, t½ составляет 2,4 ч. Суточную дозу делят на 2 приема. Обычно препарат назначают
в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины.
Побочные эффекты: тошнота (20–30% пациентов) и рвота. Их возникновение, возможно, обусловлено стимуляцией рецепторов к ГПП-1 в мозге (area postrema) и замедлением эвакуации желудочного содержимого.

698

Часть II. Частная фармакология

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 подавляют энзиматическое расщепление эндогенных инкретинов (ГПП-1 и ГИП), повышая их концентрацию в плазме крови в среднем в 2–3 раза. Тем самым ингибиторы ДПП-4
усиливают гипогликемизирующее действие эндогенных инкретинов.
Препараты этой группы применяют как в качестве средств монотерапии, так и в комбинации с бигуанидом метформином. Существенных
побочных эффектов при применении ингибиторов ДПП-4 не отмечают.
Возможны тошнота, рвота, понос.
Ситаглиптин (янувия♠) при приеме внутрь в дозе 100 мг быстро всасывается, биодоступность составляет 87% (рис. 31.8). Метаболизируется
в печени, выводится через почки и кишечник, t½ составляет 12,4 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Комбинированный препарат ситаглиптина с метформином — янумет♠.
Вилдаглиптин (галвус♠) сходен с ситаглиптином, но действует несколько короче (см. рис. 31.8). Суточную дозу в 100 мг делят на 2 приема. Биодоступность составляет 85%, экскретируется почками и кишечником, t½ 3 ч.
Комбинированный препарат с метформином называется галвус мет♠.
Саксаглиптин (онглиза♠) (см. рис. 31.8) отличается более высокой активностью (суточная доза 5 мг) и продолжительностью ингибирования
фермента (t½ ингибирования ДПП-4 27 ч). Биодоступность при приеме

Рис. 31.8. Химические структуры ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

699

внутрь составляет 75%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится преимущественно почками, t½ саксаглиптина — 2,5 ч, t½ активного метаболита — 3,1 ч. Назначают 1 раз в сутки.
Единственный представитель группы бигуанидов — метформин
(рис. 31.9) (глюкофаг♠, глиформин♠, сиофор 100, 500, 850♠; буформин
и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие
метформина (и прочих бигуанидов) не следствие увеличения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия
не вполне ясен, однако существуют и установленные его компоненты:
● повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину;
● стимуляция захвата глюкозы скелетными мышцами;
● стимуляция анаэробного гликолиза (утилизация глюкозы);
● снижение всасывания глюкозы в кишечнике;
● снижение продукции глюкозы гепатоцитами;
● понижение уровня глюкагона в крови.
Метформин влияет на углеводный обмен, снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП), ХС, ТГ в плазме крови, снижает аппетит
и массу тела. Применяют при сахарном диабете 2-го типа (особенно
при сахарном диабете «тучных»).
Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе.
Указанные побочные эффекты (возникают довольно часто) не опасны
для жизни, но ограничивают применение метформина. Из других побочных эффектов следует отметить лактатный ацидоз (слабость, сонливость,
мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония брадиаритмия). Его
возникновение обусловлено стимуляцией анаэробного гликолиза, конечный продукт которого — молочная кислота.
Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, беременность, лактация.
Тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина) — относительно новая
группа антидиабетических средств. Они не только уменьшают инсулино-

Рис. 31.9. Химические структуры метформина и пиоглитазона

700

Часть II. Частная фармакология

резистентность тканей, но и замедляют прогрессирование атеросклероза.
Механизм действия — антагонисты PPAR-γ (γ-рецепторов, активируемых
пролифератором пероксисом). Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), локализуются в ядрах клеток инсулинозависимых
тканей (например, в адипоцитах) и регулируют транскрипцию ряда генов,
участвующих в жировом и углеводном обмене. γ-Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR-γ), регулируют дифференцировку
адипоцитов, накопление в них жирных кислот, инициацию адипогенеза,
а также синтез и встраивание в мембраны GLUT-4. α-Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR-α), регулируют жировой обмен
(окисление жирных кислот), а также метаболизм медиаторов воспаления —
простагландинов (за счет стимуляции синтеза ЦОГ-2). Тиазолидиндионы
уменьшают инсулинорезистентность тканей (антагонисты рецепторов
PPAR-γ2); увеличивают количество мелких адипоцитов, более чувствительных к инсулину. Также тиазолидиндионы увеличивают количество инсулинозависимых переносчиков глюкозы GLUT-4 и уменьшают концентрацию
свободных жирных кислот и глицерина, препятствующих захвату глюкозы
инсулинозависимыми тканями. Замедление прогрессирования атеросклероза — следствие антагонизма тиазолидиндионов с PPAR-α. В результате
ускоряется катаболизм медиаторов воспаления, уменьшается концентрация атерогенных липопротеинов и увеличивается концентрация антиатерогенных ЛПВП в плазме крови. Представители этой группы — пиоглитазон
(актос♠, пиоглар♠), росиглитазон (авандия♠), троглитазон.
Пиоглитазон (актос♠, пиоглар♠, амальвия♠) при применении внутрь быстро всасывается, попадает в плазму крови через 30 мин, максимальную
концентрацию в плазме регистрируют через 2 ч, высокая концентрация
в плазме крови сохраняется около 24 ч (см. рис. 31.9). Метаболизируется
в печени (при участии цитохрома Р450) с образованием двух активных
метаболитов. В неизмененном виде выводится желчью, метаболиты выводятся через почки (15–30%) и кишечник; t½ пиоглитазона составляет
3–7 ч, t½ метаболитов — 16–24 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины,
бигуанидами, препаратами инсулина.
Побочные эффекты: гипогликемия, отеки, анемия, снижение концентраций билирубина и печеночных ферментов.
Препятствует всасыванию глюкозы в кишечнике акарбоза (глюкобай♠) — олигосахарид (тетрасахарид), получаемый из микроорганизмов
Actinoplanes utahensis путем ферментации (рис. 31.10). Акарбоза — обратимый ингибитор панкреатической α-амилазы и кишечной мембранносвязанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

701

не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды
не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы). Таким
образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную (после приема
пищи) гипергликемию. Применяют чаще всего в комбинации с другими
противодиабетическими средствами.

Рис. 31.10. Химическая структура акарбозы

Побочные эффекты: метеоризм (у 20–30% пациентов), понос (у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что оставшиеся в тонкой кишке углеводы ферментируются микрофлорой с выделением газа.
Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.
В комплексном лечении сахарного диабета 2-го типа (чаще всего
при легком течении) можно использовать фитотерапевтические средства — топинамбур и др.
Сбор «Арфазетин»:
● побегов черники — 20%;
● створок плодов фасоли обыкновенной — 20%;
● корня аралии манчжурской (или корневища с корнями заманихи) — 15%;
● плодов шиповника — 15%;
● травы хвоща полевого — 10%;
● травы зверобоя — 10%;
● цветков ромашки аптечной — 10%.

702

Часть II. Частная фармакология

Заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды
по ⅓ или ½ стакана 2–3 раза в день, в течение 20–30 дней. Через 10–15 дней
курс повторяют. В течение года проводят 3–4 курса. Применение сбора позволяет снизить суточную дозу синтетических антидиабетических
средств.

31.2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ
СТРУКТУРЫ
К стероидным гормонам относят гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), а также женские и мужские половые гормоны. Все эти гормоны — физиологически активные вещества,
производные циклопентанпергидрофенантрена. Предшественник всех
стероидных гормонов в организме человека — прегненолон, синтезируемый из холестерина.
Стероидные гормоны влияют на внутриклеточные рецепторы, расположенные в цитоплазме клеток-мишеней. Взаимодействие стероидных
гормонов с рецепторами (общая модель процесса) происходит поэтапно.
Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро
клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует с эффекторными элементами, локализованными на акцепторных участках хроматина (гены).
Как показали исследования, в результате взаимодействия происходит
стимуляция или ингибирование экспрессии генов; это приводит к изменению синтеза матричной РНК и белков.

31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников,
их синтетические заменители и антагонисты
Надпочечники — парный орган, расположенный на верхнем полюсе
каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внутреннего
мозгового вещества (выделяет адреналин и норадреналин). В коре надпочечников различают 3 зоны — клубочковую (внешнюю), пучковую и сетчатую (внутреннюю). Все 3 зоны синтезируют непосредственно в кровь
большое количество (более 50) стероидов, называемых кортикостероидами.
Некоторые кортикостероиды имеют небольшую биологическую активность и функционируют в основном как предшественники.
Другие кортикостероиды — истинные гормоны (их всего 8), составляют 80% всех образующихся жизненно необходимых человеку кортикостероидов и обеспечивают гуморальную регуляцию адаптации к изменя-

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

703

ющимся условиям внешней среды (важные неспецифические факторы
защиты организма от стресса).
Острая недостаточность коры надпочечников приводит к снижению
АД и температуры тела, нарушению всех видов обмена веществ. При развитии недостаточности коры надпочечников очень быстро может наступить смерть (через несколько часов). При хронической недостаточности
коры надпочечников (болезнь Аддисона) отмечают снижение массы тела,
потемнение кожи и слизистых оболочек, боли в животе.
Наиболее активные естественные глюкокортикоиды — гидрокортизон
(кортизол) и кортизон.
В 1948 г. швейцарский химик Тадеуш Рейхштейн и американский биохимик Эдвард Кендэлл впервые выделили кортикостероиды из коркового
вещества надпочечников. В сентябре 1948 г. американский врач Филип
Хенч ввел кортизон больному ревматоидным артритом. В результате пациент (после 6 лет, проведенных неподвижно вследствие сильных болей
в суставах) начал самостоятельно вставать и ходить.
Выделяют 2 основные группы кортикостероидов по преимущественному влиянию на обмен веществ:
● глюкокортикоиды (глюкокортикостероиды), синтезируемые сетчатой и пучковой зонами;
● минералокортикоиды (минералокортикостероиды), выделяемые клубочковой зоной коры надпочечников, в большей степени (по сравнению с глюкокортикоидами) влияют на минеральный обмен
(табл. 31.2).
Таблица 31.2. Метаболические эффекты кортикостероидов
Группа стероидных
гормонов
Глюкокортикоды

Эффекты

Уменьшение активности
адренокортикотропного
гормона
Снижение захвата глюкозы
тканями
Повышение
глюконеогенеза
Повышение уровня
глюкозы в крови
Повышение катаболизма
белков

Следствие эффекта
при длительном приеме
больших доз
Угнетение функции
коры надпочечников и ее
атрофия
Развитие стероидного
сахарного диабета
Мышечное истощение,
истончение кожи

704

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл. 31.2
Группа стероидных
гормонов

Эффекты

Следствие эффекта
при длительном приеме
больших доз

Снижение синтеза белков
(антител)

Минералокортикоиды

Повышение
восприимчивости
к инфекциям
Повышение катаболизма
Задержка роста костей
костной ткани
(у детей) и остеопороз
Повышение секреции
Изъязвление слизистой
соляной кислоты и пепсина оболочки желудка
и пищевода
Перераспределение
Округление и покраснение
жировой ткани с верхних
лица (лунообразное лицо).
и нижних конечностей
Появление багровых полос
на туловище и лицо
растяжения кожи (стрии)
Возбуждение ЦНС
Стероидные психозы
(от эйфории до депрессии)
Задержка в организме
Повышение экскреции
натрия и воды.
K+ и H+
Гипокалиемия.
Повышение реабсорбции
Артериальная гипертензия.
Na+
Мышечная слабость

Глюкокортикоиды
● Аналоги естественных гормонов:
—гидрокортизон (акортин♠, гидрокортизона ацетат♠, кортеф♠).
● Синтетические производные гидрокортизона:
—преднизолон (преднизолона ацетат♠, преднизолона гемисукцинат♠);
—преднизон;
—метилпреднизолон (депо-медрол♠, медрол♠, метипред♠, солу-медрол♠, урбазон♠).
производные глюкокортикоидов:
● Фторированные синтетические
—дексаметазон (дексазон♠, сондекс♠);
—триамцинолон (полькортолон♠, кеналог♠, фторокорт♠).
● Глюкокортикоиды для местного♠ применения:
—бетаметазон (целестодерм В , целестон♠);
—клобетазол (дермовейт♠);
—метилпреднизолона ацепонат (адвантан♠);

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

705

—мометазон (элоком♠);
—флуоцинолона ацетонид (синафлан♠, флуцинар♠);
—флуокортолон (ультралан♠);
—флуметазон (локакортен♠, лоринден♠).
применения:
● Глюкокортикоиды для ингаляционного
—беклометазон (бекломет♠, бекодиск♠, бекотид♠);
—будесонид (апулеин♠, пульмикорт♠);
—флунизолид (ингакорт♠);
—флутиказон (кутивейт♠, фликсоназе♠, фликсотид♠).
В медицинской практике, в зависимости от требуемого эффекта, применяют 3 вида глюкокортикоидной терапии.
● Заместительная терапия — восполнение недостатка глюкокортикоидов в организме.
● Супрессивная терапия — подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и адренокортикотропного гормона.
● Патогенетическая терапия — использование внеметаболических
фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов (применяют наиболее часто).
Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов
Главные внеметаболические эффекты глюкокортикоидов (основа
их медицинского применения):
● противовоспалительный;
● иммуносупрессивный;
● противоаллергический;
● противошоковый.
Также глюкокортикоиды используют в комплексной терапии опухолей
(см. главу «Противоопухолевые средства»).
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено
несколькими факторами. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование
опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов
поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты.
Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает
угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота —
субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути
(см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства»), а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием
синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается достаточно быстро,

706

Часть II. Частная фармакология

при этом происходит уменьшение выраженности внешних признаков
(симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры,
отек и покраснение тканей в области воспаления). Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза
простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных
простагландинов Е2 и I2.
Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной
адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение
нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови
(за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления. Определяют снижение количества циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов
и базофилов за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную
ткань. При этом происходит угнетение функции лейкоцитов и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать
на антигены, митогены, патогенные микроорганизмы, а также вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Все эти изменения (в максимальной степени) диагностируют через 6 ч, а их исчезновение отмечают
только через 24–36 ч.
Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,
ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других). Также
отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов
рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении
проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции
хрящевой ткани при заболеваниях суставов.
В основе механизмов иммуносупрессивного и противоаллергического
действия глюкокортикоидов (см. разделы «Иммуносупрессорные средства» и «Противоаллергические средства») лежат не только вышеописанные процессы, но и метаболические эффекты (например, торможение
синтеза белков, в том числе антител).
Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм
противошокового эффекта глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также
со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного
действия катехоламинов.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

707

Фармакокинетика
Пути введения и особенности химического строения глюкокортикоидов определяют их фармакокинетику. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты хорошо растворяются в воде, однако при парентеральном введении
оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды
оказывают пролонгированное действие, но в воде не растворяются, поэтому их назначают в форме суспензии (внутривенно). Галогенизированные
(фторированные) глюкокортикоиды обладают высокой противовоспалительной и низкой минералокортикоидной активностью. Увеличение
числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению
всасывания препарата через неповрежденную кожу.
Способ введения
Как показали исследования, наилучший эффект глюкокортикоиды вызывают при введении всей суточной дозы в 8 ч утра. Именно
в это время наблюдают максимальную активность пучковой зоны коры
надпочечников. Поэтому вероятность угнетения коры надпочечников
при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов очень мала. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то ⅔ дозы
назначают в 8 ч утра, а ⅓ дозы — в 10–12 ч; таким образом, пациент
принимает всю суточную дозу препарата в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необходимость трехкратного или даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем
и на ночь; при этом большую часть дозы лекарственного средства принимают утром). При необходимости длительного введения большого
количества глюкокортикоидов назначают удвоенную поддерживающую
дозу препарата, принимаемую через день. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции коры надпочечников и ее атрофии, так
как в свободный от приема препарата день происходит повышенный
выброс кортикотропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону
коры надпочечников.
Побочные эффекты
Глюкокортикоиды используют, как правило, при неэффективности
других методов лечения, при этом нередко отмечают различные побочные
эффекты.
Локальные осложнения длительного применения глюкокортикоидов:
● местная атрофия и снижение защитных свойств кожи и слизистых
оболочек;
● нарушения пигментации и роста волос.

708

Часть II. Частная фармакология

Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюкокортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.
Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамогипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку адренокортикотропного гормона. При резкой отмене глюкокортикоидов иногда
развивается острая недостаточность коры надпочечников.
При длительном применении глюкокортикоидов возникает синдром
Иценко–Кушинга, для которого характерны следующие симптомы:
● изъязвление слизистой оболочки ЖКТ;
● тромбозы;
● остеопороз;
● обменные нарушения — стероидный сахарный диабет, угнетение
синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия, сопровождающаяся отеками и артериальной гипертензией.
Внешние симптомы развившихся в результате длительной глюкокортикоидной терапии осложнений:
● багрово-красное лунообразное лицо;
● перераспределение жировой ткани (избыточное накопление на груди, животе, спине; в конечностях происходит обратный процесс —
уменьшение отложения жировой ткани).
Препараты глюкокортикоидов
● Гидрокортизон.
● Преднизолон.
● Метилпреднизолон.
● Дексаметазон.
● Бетаметазон.
● Беклометазон.
Гидрокортизон (гидрокортизона ацетат♠) — аналог кортизола. Выпускают крем, мазь, раствор или суспензию для инъекций (25 или 100 мг
в ампулах). Применяют при острой надпочечниковой недостаточности
(внутривенно по 100 мг каждые 6–8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказания:
● системные инфекции;
● склонность к тромбозам;
● острая почечная недостаточность.
Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон) используют преимущественно в качестве системных
противовоспалительных, иммуносупрессивных и противошоковых препаратов.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

709

Преднизолон — глюкокортикоид, обладающий средней продолжительностью действия (рис. 31.11). Преднизолон хорошо проникает
через кожу и слизистые оболочки. Преднизолон обладает бо́льшей,
чем гидрокортизон, глюкокортикоидной
активностью. Оказывает выраженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды
обмена веществ в лимфоидной, жировой,
соединительной ткани, мышцах и коже;
по сравнению с гидрокортизоном обладает меньшим минералокортикоидным
эффектом.
Метилпреднизолон обладает бо́льшей
по сравнению с преднизолоном способ- Рис. 31.11. Химическая струкностью накапливается преимущественно тура преднизолона
в воспаленных тканях (а не в здоровых).
В отличие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому этот препарат
больше подходит для длительного применения.
При тяжелых, быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях проводят пульс-терапию глюкокортикоидами с использованием
метилпреднизолона. Пульс-терапия — однократное внутривенное введение очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение
короткого времени (30–60 мин). Длительность пульс-терапии не должна
превышать 3 сут.
Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном:
● гиперемия лица;
● изменение вкусовых ощущений;
● боли в мышцах и суставах;
● артериальная гипертензия;
● гипергликемия.
Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецепторам) противовоспалительным действием, а также
минимальным влиянием на минеральный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, триамцинолон, флудрокортизон).
Дексаметазон — фторированное производное преднизолона, оказывающее длительное системное действие (рис. 31.12). Благодаря наличию
в молекуле дексаметазона атома фтора, это вещество в 10 раз превосходит
преднизолон по противовоспалительной активности и, что немаловажно,

710

Часть II. Частная фармакология

практически не влияет на минеральный
обмен. Дексаметазон (и триамцинолон)
в большей степени, по сравнению с преднизолоном, активирует катаболические
процессы, поэтому препарат рекомендуют применять кратковременно, только
при обострении заболевания и непереносимости преднизолона.
Противопоказания к назначению
Рис. 31.12. Химическая структура дексаметазона в случае его применения
для контроля острых состояний (по жиздексаметазона
ненным показаниям) отсутствуют.
Относительные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска):
● туберкулез;
● вирусные инфекции кожи и глаз;
● системные грибковые инфекции;
● сахарный диабет;
● гипертоническая болезнь;
● остеопороз;
● психозы;
● глаукома в анамнезе;
● вакцинация животными вакцинами.
Побочные эффекты дексаметазона (при длительном применении
препарата):
● повышение восприимчивости к инфекциям;
● развитие синдрома Иценко–Кушинга;
● задержка воды и натрия (обострение гипертонической болезни);
● потеря калия;
● повышение хрупкости костей;
● снижение способности поврежденной кожи к ранозаживлению;
● повышение аппетита и, следовательно, увеличение массы тела;
● задержка роста у детей.
Эти побочные реакции наблюдают у взрослых с возрастающей частотой при приеме больших доз (суточная доза 0,5–1 мг и более) дексаметазона в течение длительного периода времени (более одного года).
Бетаметазон — синтетический фторсодержащий глюкокортикоид
длительного действия, применяют местно. Выпускают мази и кремы (например, акридерм ♠, белодерм ♠, целестодерм В ♠ и некоторые
другие).

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

711

Фторированные производные кортизола плохо всасываются через
кожу и слизистые оболочки (при использовании мазей), оказывают в основном местный эффект, однако при их назначении отмечают снижение
риска развития побочных эффектов.
Возникновение побочных системных эффектов синтетических фторсодержащих глюкокортикоидов наблюдают при использовании мази
(или крема) в течение более 4 нед и при нанесении лекарственного средства на участок кожи, по площади превышающий 10% поверхности тела.
Основные показания к применению:
● заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматозы, дерматиты);
● кожные поражения при системных заболеваниях;
● аллергические и зудящие сыпи.
Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий системного действия. При стероидзависимой (наиболее тяжелой) форме
бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально) проводят
аэрозольные ингаляции с беклометазоном.
Противопоказания:
● I триместр беременности;
● наличие активного туберкулеза легких.
Побочные эффекты:
● охриплость голоса;
● ощущение раздражения в горле, кашель, чихание;
● парадоксальный бронхоспазм (купируют внутривенным введением
теофиллина);
● кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей.
Подробная информация о глюкокортикоидных препаратах для ингаляционного применения изложена в разделе «Средства, применяемые
при бронхиальной астме».

Минералокортикоиды
♠
.
● Дезоксикортикостерона ацетат
♠
● Флудрокортизон (кортинефф ).
Основные минералокортикоиды — альдостерон и его предшественник
дезоксикортикостерон. Секрецию этих гормонов регулирует адренокортикотропный гормон. В норме у людей, употребляющих в пищу среднее
количество соли, секретируется 100–200 мкг альдостерона (t½ 15–20 мин)
и 200 мкг дезоксикортикостерона (t½ 70 мин) в сутки.
В крови альдостерон связывается с белками плазмы крови. Примерно
70% альдостерона выводится с мочой в виде конъюгата тетрагидроальдостерона, а 30% экскретируется в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида.

712

Часть II. Частная фармакология

Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием
со специфическими минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме
клеток-мишеней, в первую очередь в клетках конечной части дистальных
почечных канальцев и собирательных трубочек.
Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дистальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных
трубочек, в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ.
Заместительную терапию минералокортикостероидами проводят
при острой и хронической недостаточности коры надпочечников.
В качестве натрийзадерживающих средств в медицинской практике наиболее часто используют такие синтетические кортикостероиды,
как дезоксикортикостерона ацетат♠ и флудрокортизон.
Дезоксикортикостерона ацетат♠ (рис. 31.13) усиливает синтез белка-переносчика натрия в печени, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных
отделах нефрона (дистальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубочках), в потовых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, а также усиливает секрецию и выделение ионов калия.
Дезоксикортикостерона ацетат♠ практически не влияет на углеводный
обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность.
Показания к применению:
● острая недостаточность коры надпочечников;
● хроническая недостаточность коры надпочечников;
● общая мышечная слабость.
Противопоказания:
● застойная сердечная недостаточность;
● артериальная гипертензия;
● атеросклероз;
● заболевания печени и почек.
Флудрокортизон — сильнодействующий стероид, обладающий минералокортикоидными и глюкокортикоидными свойствами. Минералокорти-

Рис. 31.13. Химическая структура дезоксикортикостерона ацетата

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

713

коидную активность наблюдают при назначении флудрокортизона в дозе
0,1 мг 2–7 раз в неделю, а глюкокортикоидную активность — при использовании более высоких доз. Флудрокортизон — наиболее широко применяемый минералокортикоид. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при хронической
надпочечниковой недостаточности.

Антагонисты кортикостероидов
● Митотан (хлодитан♠).
● Аминоглутетимид (мамомит♠, ориметен♠).
● Метирапон.
● Спиронолактон (альдактон♠, верошпирон♠).
Антагонисты кортикостероидов оказывают ингибирующее действие
на синтез гормонов коры надпочечников.
Митотан и аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза
кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие уменьшение образования всех гормонально активных
стероидов. Их применяют для лечения гормонально активных опухолей
надпочечников и синдрома Иценко–Кушинга. Аминоглутетимид назначают в комбинации с дексаметазоном для снижения или полной блокады
продукции эстрогенов и андрогенов у больных, страдающих карциномой
молочной железы. Дневная доза аминоглутетимида (хорошо переносимая
пациентами) составляет 1 г; при назначении более высоких доз препарата
нередко отмечают сонливость.
Метирапон (при назначении малых доз) обладает селективным действием, угнетает синтез кортизола и кортикостерона. Метирапон используют для диагностики и лечения синдрома Иценко–Кушинга.
Спиронолактон — селективный антагонист альдостерона, применяемый в качестве диуретического средства (см. раздел «Антагонисты альдостерона»).

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических
заменителей и антагонистов
В группу препаратов половых гормонов входят:

● препараты эстрогенов;
● селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов;
● антагонисты эстрогенов;
● препараты гестагенов и их антагонистов;
● препараты андрогенов и их антагонистов.

714

Часть II. Частная фармакология

По химическому строению половые гормоны — стероидные соединения. Их общий предшественник — ХС. В организме между половыми
гормонами существует тесная взаимосвязь. Так, метаболит прогестерона 17-гидроксипрогестерон — предшественник в синтезе тестостерона
и эстрогенов (эстрадиола и эстрона), а эстрогены — ароматизированные
производные андрогенов (андростендиона и тестостерона).
В зависимости от вызываемых физиологических эффектов выделяют
женские и мужские половые гормоны.

Препараты женских половых гормонов
Синтез половых гормонов происходит в яичниках. Их фолликулы
вырабатывают эстрогенные гормоны, с активностью которых связано
развитие первичных и вторичных половых признаков и фолликулярная
(пролиферативная) фаза менструального цикла. В начале фолликулярной
фазы под влиянием импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса (гонадолиберина) происходит выделение ФСГ из передней доли гипофиза, который стимулирует рост и созревание фолликулов
яичника и секрецию ими эстрогенов. Они, в свою очередь, по принципу
обратной отрицательной связи угнетают продукцию гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса и ФСГ гипофиза. В фолликулярную фазу
цикла эстрогены подготавливают эндометрий к имплантации эмбриона,
стимулируют пролиферацию желез, рост стромы и сосудов эндометрия,
а также индуцируют синтез прогестероновых рецепторов.
В середине цикла повышение уровня эстрогенов по принципу положительной обратной связи стимулирует выброс ЛГ гипофиза, под влиянием
которого наступает овуляция — из созревшего фолликула выходит яйцеклетка и через маточные трубы попадает в полость матки. На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое под влиянием ЛГ
начинает вырабатывать прогестерон; начинается лютеиновая фаза цикла.
Прогестерон стимулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая оптимальные условия для имплантации.
Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело продолжает выделять в кровь прогестерон, способствующий сохранению беременности. Гормон по принципу отрицательной
обратной связи угнетает образование ЛГ гипофиза и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.
Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, происходят атрофия
желтого тела и снижение концентрации эстрогенов и прогестерона. В этот
период в отсутствие гормональной стимуляции эндометрий отторгается,
и происходит менструация.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

715

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают
эстрогенные и гестагенные препараты.
Эстрогенные препараты
Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста —
эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников
из андрогенов путем реакции ароматизации. В свою очередь, текоциты
яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее
активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).
Синтез эстрогенов в периферических тканях происходит при участии
нескольких ферментных систем. Ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстронсульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная
форма эстрогенов, выполняющая роль депо эстрогенов). При снижении
концентрации эстрона в крови эстронсульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол. Таким образом, ароматаза, сульфатаза
и эстрадиол-17β дегидрогеназа — группа ферментов, способствующих
синтезу активных эстрогенов.
При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином
и в меньшей степени — с альбуминами. Не связанные с белками плазмы
эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами. При связывании
эстрогенов с рецептором происходит устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона) и образование из двух рецепторов
димера. Димеризация приводит к перемещению рецепторного комплекса
в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами
ДНК. В результате этого взаимодействия происходит активация процессов транскрипции и, соответственно, ускорение синтеза специфических
белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.
Эстрогеновые рецепторы. Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:
рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам,
которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов — лиганд-связывающего, ДНКсвязывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию. Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также
в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и глад-

716

Часть II. Частная фармакология

комышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены
в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени — в легких, головном мозге и сосудах.
В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые
вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз
и всасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой
и частично с желчью.
Эффекты эстрогенов
● В женском организме эстрогены обеспечивают половое созревание
и развитие женских вторичных половых признаков. Они стимулируют
развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост
протоков молочных желез, стромы. У женщин эстрогены участвуют
в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.
● Влияние на костную ткань. Эстрогены увеличивают массу костной
ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют
активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.
● Антиатеросклеротическое действие. Эстрогены препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения
содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов
связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.
● Влияние на свертывающую систему крови. В печени эстрогены активируют синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов
свертывания крови (II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.
● Влияние на обмен жидкости в организме. Эстрогены стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом
уменьшение объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению секреции альдостерона и антидиуретического
гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме.
По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.
● Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.
● Влияние на тонус сосудов. Эстрогены обладают кратковременным
сосудорасширяющим действием за счет активации продукции окиси

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

717

азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию
гладкомышечных клеток сосудов.
У женщин в период постменопаузы происходит значительное снижение содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником
эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона
с образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы (атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием
остеопороза.
Показания к назначению эстрогенных препаратов
● Заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушений (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).
● Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия в период постменопаузы с целью предупреждения и устранения
климактерических нарушений (препараты эстрогенов в сочетании
с гестагенами).
В зависимости от показания используют различные дозы эстрогенов.
Препараты эстрогенных гормонов классифицируют по происхождению. Выделяют природные (натуральные) и синтетические эстрогены.
К природным эстрогенам относят собственно эстрадиол, эфиры эстрадиола и эстриол.
Эстрадиол (рис. 31.14) после приема внутрь быстро и полностью всасывается, однако, прежде чем попасть в системный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени. При этом происходят связывание большей части
эстрадиола с сульфатами и его инактивация,
часть переходит в малоактивный эстрон,
и только незначительная часть поступает в кровь в свободной форме и оказывает
биологический эффект. По этой причине
препарат внутрь назначают редко.
Высокая липофильность эстрадиола
обусловливает хорошее всасывание препарата с поверхности кожи, что позволяет
его использовать в виде пластыря (кли- Рис. 31.14. Химическая струкмара♠) или геля (эстрожель♠, дивигель♠). тура эстрадиола

718

Часть II. Частная фармакология

При трансдермальном введении происходит постепенное повышение
уровня эстрадиола в плазме крови, который на 3–5-е сутки достигает плато.
Выбор места аппликации не влияет на биодоступность. Чрескожное введение по эффективности не уступает пероральному приему (50 мкг в сутки
эстрадиола трансдермально соответствует 1,5–2 мг в сутки перорально).
Эфиры эстрадиола (эстрадиола дипропионат♠) — масляные растворы,
которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают пролонгированное действие.
Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза
эфиров в плазме крови.
Эстриол — натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых
рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать
пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции
слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. Однако
при частом введении эстриола его эстрогенное действие становится сопоставимым с действием эстрадиола, поэтому во избежание пролиферативного эффекта лекарственные формы эстриола можно назначать не чаще
1 раза в сутки в дозе, не превышающей 4 мг для перорального приема
и 0,5 мг для вагинального введения.
К синтетическим эстрогенам относят этинилэстрадиол и местранол.
Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола)
и метильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3-м положении
молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов —
высокая эффективность при энтеральном применении.
При приеме этинилэстрадиола внутрь метаболизм препарата происходит медленно, за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных
оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.
Местранол — метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления
метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.
Побочные эффекты эстрогенных препаратов:
● тошнота, рвота, анорексия;
● усиление приступов мигрени, изменение настроения;
● нагрубание и болезненность молочных желез;

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

719

● за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут
вызывать отеки и повышение массы тела;

● развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;

● увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;
● увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез
и других эстрогензависимых органов половой системы, что в определенной степени связано с ускорением пролиферативных процессов.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС,
которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами
как агонисты, а в других — как антагонисты. В идеале такие препараты
должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать —
в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов
нежелательно.
Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания
на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают
различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные
коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор
гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями
в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых,
особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.
Классификация. По химической структуре селективные модуляторы
эстрогеновых рецепторов относят к группам:
● трифенилэтилена — кломифен, тамоксифен и торемифен;
● бензтиофена — ралоксифен.
Кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. В результате возрастает секреция ФСГ
и ЛГ, что способствует созреванию фолликулов в яичниках и наступлению
овуляции. Кроме того, кломифен взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в периферических тканях (табл. 31.3). Кломифен применяют
в качестве индуктора овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторное бесплодие).

720

Часть II. Частная фармакология

К побочным эффектам препарата относят приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.
Тамоксифен блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах,
в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной
железы. В качестве агониста эстрогеновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует возникновению остеопороза. Взаимодействуя с рецепторами в эндометрии по типу частичного агониста, препарат при длительном применении может способствовать развитию гиперплазии и рака
эндометрия. При его использовании могут возникать приливы, потливость,
сердцебиение — проявления, характерные для гипоэстрогенных состояний.
Таблица 31.3. Взаимодействие эстрадиола и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с рецепторами в различных тканях
Лекарственный
препарат
Эстрадиол
Кломифен
Тамоксифен
Торемифен
Ралоксифен

Взаимодействие с эстрогеновыми рецепторами в тканях
Эндометрий
Агонист
Частичный
агонист
Частичный
агонист
Частичный
агонист
Антагонист

Молочные
железы
Агонист
Антагонист

Костная ткань
Агонист
Агонист

Гипоталамусгипофиз
Агонист
Антагонист

Антагонист

Агонист

–

Антагонист

Агонист

–

Антагонист

Агонист

–

Торемифен по свойствам и применению аналогичен тамоксифену.
Ралоксифен оказывает на костную ткань эстрогенное действие, а на эндометрий и молочные железы — антиэстрогенное. Препарат показан
для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузном
периоде. В отличие от тамоксифена и торемифена, он не повышает риск
гиперплазии и рака эндометрия.
Ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов
Существуют ЛС, нарушающие действие эстрогенов, блокируя их синтез. Синтез эстрогенных гормонов в яичниках нарушают гонадолиберин
(при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, при сохранении синтеза эстрогенов из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях. Поскольку образование эстрогенов из андрогенов происходит при участии ароматазы, препараты, ингибирующие этот фермент,
вызывают дальнейшее угнетение образования эстрогенов.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

721

Первым представителем этой группы был аминоглутетимид, блокирующий ароматазу, что приводит к нарушению синтеза эстрогенов из предшественников. Однако он оказывает неизбирательное действие (помимо ароматазы препарат ингибирует ключевые стадии в синтезе гормонов
коры надпочечников), что приводит к нарушению синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
В процессе поиска препаратов, нарушающих синтез эстрогенов в периферических тканях, были получены избирательные ингибиторы ароматазы. За счет подавления активности фермента эти препараты препятствуют
образованию эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона
в периферических тканях. Дефицит эстрогенов приводит к подавлению
пролиферации эстрогензависимых тканей.
По химическому строению выделяют стероидные и нестероидные ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов.
К стероидным препаратам относят форместан♠ и экземестан♠. Они ковалентно образуют связь с активным центром фермента, необратимо подавляя его активность.
К нестероидным препаратам относят анастрозол и летрозол — конкурентные ингибиторы ароматазы.
Ингибиторы ароматазы назначают в постменопаузном периоде
при эстрогензависимом раке молочной железы.
Гестагенные препараты
Основной гестагенный гормон человека — прогестерон (рис. 31.15).
Его синтез происходит в яичниках, яичках и частично в коре надпочечников из прегненолона. Прогестерон секретирует желтое тело во время
лютеиновой фазы менструального цикла и плаценту во время беременности. ЛГ стимулирует его синтез и выделение, а прогестерон, в свою
очередь, по принципу отрицательной обратной связи угнетает выделение гипофизом ЛГ.
Механизм действия прогестерона. Биологические эффекты прогестерона обусловлены взаимодействием с гестагенными рецепторами, расположенными в яичниках,
молочных железах, гипоталамусе и гипофизе. Он проникает через плазматические
мембраны и в цитозоле образует связь
со специфическими рецепторами. В от- Рис. 31.15. Химическая струксутствие прогестерона рецепторы связа- тура прогестерона

722

Часть II. Частная фармакология

ны с белками теплового шока (шаперонами). Под действием гормона
происходят отсоединение этих белков, фосфорилирование рецепторов,
что приводит к образованию гомо- и гетеродимеров, избирательно реагирующих с прогестерон-чувствительными регуляторными элементами
генов-мишеней. В результате происходит активация транскрипции специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях.
Эффекты прогестерона
● Влияние на матку. Прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и способствует образованию густой и вязкой
шеечной слизи, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов. Снижая сократимость гладкой мускулатуры миометрия,
он способствует сохранению беременности.
● Влияние на молочные железы. Прогестерон стимулирует их рост, подготавливая к секреторной активности.
● Влияние на обмен веществ:
—увеличение содержания гликогена в печени;
—активация выделения инсулина в ответ на прием углеводов;
—накопление жиров за счет повышения активности липопротеинлипазы;
—уменьшение реабсорбции ионов натрия за счет конкуренции
с альдостероном за связь с рецепторами;
—в печени происходит инактивация прогестерона с образованием
сульфатов и глюкуронидов, которые выводятся с мочой.
Выделяют природные и синтетические гестагенные препараты.
К природным гестагенным препаратам относят прогестерон.
Синтетические гестагенные препараты представлены 3 группами.
, мегестрол, дидроге● Производные прогестерона — медроксипрогестерон
стерон, ципротерон (андрокур♠). Введение метильной группы в 6-м положении молекулы прогестерона позволило получить препараты, активные при назначении внутрь (медроксипрогестерон и мегестрол).
● Производные 19-нортестостерона (19-норпрогестагены) — соединения, в которых метильная группа в молекуле прогестерона в положении С19 заменена на водород:
—с этинильным радикалом в положении С17:
✧ производные эстрана — норэтистерон, тиболон (ливиал♠);
✧ производные гонана — левоноргестрел, дезогестрел, гестоден,
норгестимат;
—без этинильного остатка в положении С17 — диеногест.
● Производные спиронолактона — дроспиренон.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

723

Препараты гестагенов обладают аффинитетом преимущественно в отношении гестагенных рецепторов, однако в той или иной степени они
могут образовывать связь с другими типами стероидных рецепторов (андрогенными, эстрогенными, минералокортикоидными), что определяет
особенности их действия.
В табл. 31.4 представлены фармакологические эффекты препаратов
гестагенных гормонов.
Таблица 31.4. Фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов
Группы
и препараты

Эффекты препаратов
Гестагенный

Эстрогенный

Прогестерон
+
–
Проиводные прогестерона
Медроксипро- +
–
гестерон
Ципротерон
+
–
Производные 19-нортестостерона
Норэтистерон +
+
Левоноргестрел +
–
Диеногест
+
–
Производные спиронолактона
Дроспиренон
+
–

Антиэстрогенный

Андрогенный

Антиандрогенный

+

–

–

Антиминералокортикоидный
+

+

–

–

–

+

–

+

–

+
+
–

+
+
–

–
–
+

–
–
–

–

–

+

+

Примечание: «+» — наличие эффекта; «–» — отсутствие эффекта.

Фармакологические эффекты гестагенных синтетических препаратов

● Гестагенный эффект обусловлен стимуляцией прогестероновых рецепторов и проявляется в способности подавлять выделение гонадотропных гормонов гипофиза по принципу отрицательной обратной
связи, вызывать секреторную трансформацию эндометрия и способствовать сохранению беременности. Гестагенная активность наиболее выражена у производных 19-нортестостерона.
● Эстрогенный эффект отмечают у норэтистерона, поскольку при его
первом прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью.
● Антиэстрогенный эффект отмечают у большинства синтетических гестагенов (кроме диеногеста и дроспиренона). Наличие

724

Часть II. Частная фармакология

антиэстрогенного эффекта нежелательно при проведении заместительной гормонотерапии в комбинации с эстрогенами изза уменьшения положительных эффектов эстрогенов (повышение
содержания ЛПВП и снижение ЛПНП, торможение резорбции
костной ткани и др.).
● Андрогенный эффект оказывают производные 19-нортестостерона
(кроме диеногеста). Наличие андрогенной активности у гестагенов
имеет свои положительные и отрицательные стороны: положительный момент — эффективность при слабости, астенизации, снижении либидо; отрицательный — увеличение массы тела, повышение
уровня ЛПНП и снижения ЛПВП. Андрогенный эффект установлен
у ципротерона, диеногеста, дроспиренона; эти препараты снижают
андрогензависимую секрецию сальных желез и устраняют действие
андрогенов на волосяные фолликулы.
● Антиминералокортикоидный эффект оказывает только один синтетический гестаген — дроспиренон, входящий в состав комбинированного орального контрацептива ярина♠ (содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Дроспиренон конкурентно
блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, препятствуя задержке ионов натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. В отличие от спиронолактона дроспиренон не оказывает
диуретический эффект, а только препятствует задержке жидкости,
вызываемой эстрогенными препаратами.
Показания к применению гестагенных препаратов
● Контрацепция. Наиболее часто препараты гестагенов используют
в составе комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов,
в которых синтетические гестагены (обычно производные 19-нортестостерона и дросперенон) используют с этинилэстрадиолом.
● Контрацепция у женщин, страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция). С этой
целью назначают гестагены с выраженными антиандрогенными
свойствами, как правило, в составе комбинированных контрацептивов (вместе с этинилэстрадиолом).
● Заместительная гормональная терапия в климактерическом периоде.
В этом случае гестагены добавляют к эстрогенам с целью защиты
эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов и профилактики развития гиперплазии и рака эндометрия.
● Все формы эндокринного невынашивания беременности с целью профилактики синдрома потери плода (назначают производные прогестерона — дидрогестерон).

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

725

● Дисфункциональные маточные кровотечения (норэтистерон, микронизированный прогестерон, дидрогестерон).

● Гиперплазии эндометрия, эндометриоз, миома матки, дисфункциональные маточные кровотечения (левоноргестрел — в виде внутриматочной гормональной системы мирена♠).
● Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста (используют трансдермальные формы
гестагенов).
● Эндометриоз.
● Гормонально зависимый рак предстательной железы, рак эндометрия.
Гестагенные препараты назначают в качестве вспомогательных препаратов.
Побочные эффекты:
● бессонница;
● депрессия;
● нарушение менструального цикла;
● увеличение массы тела.
Антигестагенные препараты
К антигестагенным препаратам относят мифепристон (производное
19-норэтистерона). Препарат уменьшает действие прогестерона, конкурируя за связь с прогестероновыми рецепторами.
Показания к применению
● Прерывание беременности в I триместре. С этой целью мифепристон
назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Е — мизопростол (перорально) или динопрост (интравагинально). Препараты простагландинов применяют
для усиления сокращения миометрия.
● Для расширения шейки матки у пациенток с доношенной беременностью при подготовке к родам.
● Посткоитальная контрацепция. Мифепристон подавляет овуляцию.
Использовать мифепристон разрешено только врачам, которые могут
определить срок беременности, исключить внематочную беременность
и в случае тяжелого кровотечения оказать хирургическую помощь.

Гормональные контрацептивные средства
Гормональные контрацептивные средства используют для предупреждения нежелательной беременности. Их подразделяют на несколько групп:
● комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

726

Часть II. Частная фармакология

● препараты, содержащие только гестагены;
● экстренные (посткоитальные) контрацептивы.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные
пероральные контрацептивы)
Эти препараты содержат эстроген (чаще всего этинилэстрадиол)
и синтетический гестаген. Экзогенные эстрогены в пролиферативную
фазу менструального цикла по принципу отрицательной обратной связи угнетают выработку ФСГ гипофиза, что замедляет рост и созревание
фолликулов в яичниках. Экзогенные гестагены угнетают выделение ЛГ
гипофиза, что приводит к подавлению овуляции. Кроме того, под влиянием гестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь,
затрудняющую проникновение сперматозоидов в полость матки. Снижение перистальтики маточных труб, обусловленное гестагенами, приводит
к несвоевременному попаданию оплодотворенной яйцеклетки в полость
матки. Под влиянием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов возникают изменения в структуре эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Указанные эффекты эстрогенов и гестагенов используют для прерывания беременности.
В составе комбинированных пероральных контрацептивов гестагенные влияния значительно превышают эстрогенные, поэтому контрацептивное действие препаратов обусловлено в основном гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего
действия гестагенов на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза.
В связи с тем, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены стимулируют синтез прокоагулянтов в печени), содержание эстрогенов в таблетках обычно не превышает 35 мкг.
Выделяют 3 основных типа комбинированных пероральных контрацептивов по схеме комбинации эстрогена и гестагена:
● монофазные;
● двухфазные;
● трехфазные.
Монофазные контрацептивы содержат постоянную на протяжении всего цикла приема дозу эстрогена и гестагена. К монофазным препаратам,
содержащим низкие дозы эстрогенов, относят:
♠
(этинилэстрадиол 35 мкг и ципротерон 2 мг);
● диане-35
♠
● жанин (этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг);
● ярина♠♠(этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг);
● логест (этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг);

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

727

30 мкг и гестоден 75 мкг);
● фемоден♠ (этинилэстрадиол
● минизистон♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 125 мкг).
В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов применяют двух- и трехфазные препараты.
В двухфазных препаратах (в настоящее время их практически не используют) содержание эстрогена во всех таблетках одинаково, доза гестагена увеличена во второй фазе приема. К ним относят антеовин♠ (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг).
В трехфазных препаратах увеличение дозы гестагена происходит двухступенчато. К ним относят:
● триквилар♠ (этинилэстрадиол 30, 40 и 30 мкг и левоноргестрел 0,05,
0,075 и 0,125 мг);
● три-мерси♠ (этинилэстрадиол 35, 30 и 30 мкг и дезогестрел 0,05, 0,1
и 0,15 мг).
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты содержат 21 таблетку (драже) в упаковке. Препараты начинают принимать с первого
дня менструального цикла и принимают последовательно в одно и то же
время в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске
приема таблетки или увеличении интервала между приемами происходит
снижение контрацептивной эффективности препаратов.
Наряду с контрацептивным действием некоторые комбинированные
пероральные контрацептивы оказывают дополнительные благоприятные
эффекты, обусловленные входящим в их состав гестагеном. Выделяют
комбинированные пероральные контрацептивы, обладающие антиандрогенными свойствами (диане-35♠, жанин♠), и препараты, сочетающие
антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства (ярина♠).
кон● Антиандрогенное действие комбинированных пероральных
трацептивов, содержащих ципротерон (диане-35♠) и диеногест
(жанин♠), проявляется в уменьшении роста волос при гирсутизме,
торможении выпадения волос при алопеции, улучшении состояния
кожи при угревой сыпи и жирной себорее. В связи с этим у женщин
с признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея)
предпочтительнее использовать комбинированные пероральные
контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами. Жанин♠ за счет содержащегося в его составе
диеногеста эффективен при эндометриозе.
● Антиминералокортикоидное действие препарата ярина♠ обусловлено гестагеном дроспиреноном, препятствующим эстрогензависимой задержке жидкости. Благодаря этому эффекту дроспиренон
устраняет симптомы, связанные с задержкой ионов натрия и воды

728

Часть II. Частная фармакология

(нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, повышение
АД). За счет наличия антиандрогенной активности уменьшает проявления угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Кроме того, ярина♠
уменьшает симптомы предменструального синдрома.
Помимо предупреждения беременности комбинированные пероральные контрацептивы эффективны при нарушениях менструального цикла.
У многих женщин он становится более регулярным, происходит уменьшение объема кровопотери, реже возникают железодефицитная анемия,
боль внизу живота перед менструацией.
Снижение риска развития рака тела матки и яичников обусловлено гестагенами, которые блокируют митогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла их приема.
Побочные эффекты комбинированных пероральных контрацептивов
● Побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, крайне редко рвота.
● Побочные эффекты со стороны репродуктивной системы: межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание и болезненность молочных желез.
● Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. На фоне
приема препаратов могут возникать отеки и повышаться АД.
● У некоторых женщин прием комбинированных контрацептивов вызывает головную боль.
● Этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов,
вызывает повышение концентрации факторов свертывания, что может
способствовать образованию тромбов, как венозных, так и артериальных. Однако у здоровых некурящих женщин одновременно активируется система фибринолиза, поэтому в целом свертываемость
крови практически не изменяется. У курящих женщин этот компенсаторный эффект уменьшен, из-за чего возрастает риск тромбоэмболии. По этой причине применение комбинированных оральных
контрацептивов у курящих женщин противопоказано.
Гестагенные контрацептивы
Эти препараты содержат только гестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и др.):
● гестагенные пероральные контрацептивы («мини-пили»);
● внутриматочные гестаген-содержащие контрацептивы.
Гестагенные пероральные контрацептивы содержат микродозы
(30–500 мкг) гестагенов. По механизму действия они отличаются от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Овуляция при их использовании у большинства женщин сохраняется; противозачаточное

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

729

действие связано с повышением вязкости шеечной слизи, нарушением
координированных сокращений маточных труб и процесса имплантации.
Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие
эстрогензависимых осложнений.
К «мини-пили» относят экслютон♠ (500 мкг линэстренола) и чарозетта♠
(75 мкг дезогестрела).
Показания к назначению:
● послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые
гестагены не влияют на количество и качество материнского молока,
а также на продолжительность лактации;
● контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.
Препараты принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно
и то же время.
Побочные эффекты гестагенных контрацептивов:
● нарушение менструального цикла;
● метроррагии (нерегулярные маточные кровотечения).
К внутриматочным гестагенсодержащим контрацептивам относят внутриматочную систему с левоноргестрелом (мирена♠) — полиэтиленовую
Т-образную систему с мягкими гибкими горизонтальными ветвями. На ее
вертикальном стержне размещен резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела. Покрывающая резервуар мембрана обеспечивает непрерывное
выделение гормона со скоростью 20 мкг/сут. Мирену♠ вводят в полость
матки, и эффект ее сохраняется на протяжении 5 лет.
Внутриматочное введение левоноргестрела подавляет пролиферацию
эндометрия и способствует образованию вязкой (густой) слизи, которая
предупреждает проникновение спермы в матку, угнетает подвижность
и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции. Совокупность перечисленных механизмов обеспечивает контрацептивный эффект препарата, который используют для длительной контрацепции (до 5 лет), особенно у рожавших
женщин, а также с целью защиты эндометрия от гиперплазии во время
заместительной терапии эстрогенами.
В связи с тем, что мирена♠ действует преимущественно локально, системные побочные эффекты (головная боль, изменение настроения, акне,
гирсутизм) возникают редко.

730

Часть II. Частная фармакология

Экстренные (посткоитальные) контрацептивы
К этой группе относят препараты, которые женщина может использовать для предупреждения беременности после полового акта без предохранения. Экстренную контрацепцию нельзя рекомендовать в качестве
способа постоянного предохранения от беременности даже при редких
половых актах.
Механизм действия посткоитальных контрацептивов — подавление
или задержка овуляции, нарушение процессов оплодотворения, транспорта и имплантации яйцеклетки. Известно, что жизнеспособность
сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут,
а неоплодотворенной яйцеклетки — 12–24 ч. В связи с этим назначать
посткоитальные контрацептивы целесообразно в первые 24–72 ч после
полового контакта.
Для экстренной гормональной контрацепции применяют:
● эстрогены;
● комбинированные эстроген-гестагенные препараты;
● гестагены;
● даназол;
● мифепристон.
Экстренная контрацепция эстрогенами (этинилэстрадиол 0,5 мг в течение 5 дней) высокоэффективна, однако часто возникают побочные эффекты в виде тошноты. Кроме того, возможны осложнения, связанные
с гиперкоагуляцией и риском тромбообразования.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (этинилэстрадиол
0,1 мг и левоноргестрел 0,5 мг) принимают в первые 72 ч после незащищенного полового акта. Через 12 ч прием тех же доз препаратов повторяют. Могут возникать побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болезненности молочных желез.
С целью экстренной контрацепции гестагенами используют препарат
постинор♠, содержащий 0,75 мг левоноргестрела. Его назначают двухкратно с перерывом в 12 ч в течение 48–72 ч после незащищенного полового
акта. Контрацептивная эффективность препарата высокая. Основной недостаток — побочные эффекты в виде меноррагий (длительные и обильные
маточные кровотечения), нарушение менструального цикла, тошнота, головные боли, головокружение. Постинор♠ можно назначать только в экстренных, исключительных случаях, не чаще, чем раз в полгода, и только
под контролем врача. Самостоятельное и регулярное использование препарата без наблюдения у врача может привести к тяжелым осложнениям.
Даназол — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17α-этинилтестостерона. По фармакологическим свойствам препа-

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

731

рат относят к частичным агонистам гестагеновых рецепторов. Стимулируя
гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, препарат угнетает
выделение гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Это,
в свою очередь, приводит к торможению овуляции и атрофии эндометрия.
В качестве средства экстренной контрацепции его рекомендуют принимать дважды по 400 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта.
Мифепристон — синтетический антагонист прогестерона. В качестве средства экстренной контрацепции препарат применяют в дозе
600 мг однократно в течение 72 ч после незащищенного полового акта
или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. При назначении
мифепристона возникает задержка менструации.

Средства заместительной гормональной терапии
в климактерическом периоде
Заместительную гормональную терапию в климактерическом периоде
назначают для устранения и предупреждения климактерических нарушений у женщин.
В течение репродуктивного периода, длящегося 30–35 лет, организм
женщины функционирует в условиях циклического воздействия женских
половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. К 50 годам у большинства
женщин происходит снижение функции яичников и наступает климактерический период, характеризующийся недостаточностью эстрогенов. Незначительный синтез эстрогенов у женщин происходит в жировой ткани
и надпочечниках за счет ароматизации андростендиона с образованием
эстрона и эстрадиола.
Изменения в организме женщины, возникающие в климактерическом
периоде в связи с недостаточностью эстрогенов:
● вазомоторные расстройства (приливы жара, ознобы, повышенная
потливость, головные боли, артериальная гипо- или гипертензия,
учащенное сердцебиение);
● эмоционально-вегетативные расстройства (раздражительность, беспокойство, депрессия, слабость, снижение либидо);
● урогенитальные расстройства;
● поражение кожи и ее придатков (сухость, морщины, ломкость
ногтей);
● развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца;
● нарушение минерального обмена, приводящее к развитию остеопороза.

732

Часть II. Частная фармакология

Цели заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде:
● лечебная — коррекция нейровегетативных, косметических, психологических и урогенитальных расстройств;
● профилактическая — профилактика остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.
Проблема лечения женщин в климактерическом периоде была актуальна во все времена. Первые упоминания о климактерических расстройствах обнаружили еще в египетских папирусах (1500 г. до н.э.). Первый
научный труд, посвященный климактерическим расстройствам, был издан в 1710 г. в университете Магдебурга (Германия). В 1857 г. английский
гинеколог Titl предположил, что менопаузальные расстройства вызваны
«инволюцией яичников», а в 1893 г. для устранения эмоциональных нарушений в климактерическом периоде впервые выполнили подкожную
инъекцию экстракта яичников. В 1920–1930-е гг. были разработаны методы промышленного получения эстрогенов, а в 1928 г. в Европе появился
первый эстроген-содержащий препарат для терапии климактерических
расстройств прогинон (производитель Shering, Германия) — высокоочищенный экстракт из мочи беременных женщин. В 1942 г. в США был
зарегистрирован препарат премарин♠, содержащий конъюгированные
лошадиные эстрогены, и с того времени эстрогены начали широко использовать для терапии климактерических расстройств.
Для заместительной гормонотерапии применяют различные препараты половых гормонов. При этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.
Для заместительной гормонотерапии в климактерическом периоде
применяют различные препараты половых гормонов, при этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.
эстрогенных гормонов:17β-эстрадиол (климара♠, эстро● Препараты
♠
жель , дивигель♠); эстрогены конъюгированные (премарин♠).
климодиен♠
● Комбинированные эстроген-гестагенные препараты:
♠
(эстрадиол 2 мг и диеногест 2 мг); климонорм (эстрадиол 2 мг и левоноргестрел 0,15 мг); климен♠ (эстрадиол 2 мг и ципротерон 2 мг);
анжелик♠ (17β-эстрадиол 1 мг и дроспиренон 2 мг).
● Препараты гестагенов: тиболон (ливиал♠).
Препараты эстрогенных гормонов применяют для заместительной гормонотерапии у женщин с удаленной маткой. Назначают их непрерывно
или с 7-дневными перерывами. Эстрадиол и эстрогены конъюгированные принимают перорально, а 17β-эстрадиол используют в виде пластыря
(климара♠) или геля (эстрожель♠, дивигель♠) накожно.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

733

Монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия, поэтому у женщин с интактной маткой используют комбинированные эстроген-гестагенные препараты. Входящие в их состав гестагены,
с одной стороны, защищают эндометрий от пролиферативного действия
эстрогенов, а с другой — вызывают секреторную трансформацию эндометрия. Среди гестагенов, назначаемых с целью заместительной гормонотерапии, наиболее выраженную секреторную трансформацию эндометрия
вызывают диеногест и левоноргестрел.
Тиболон после приема внутрь превращается в два метаболита, один
из которых обладает эстрогенной активностью, а второй оказывает гестагенное и андрогенное действия. Благодаря такому спектру действия
препарат применяют для заместительной гормонотерапии самостоятельно, без дополнительного введения эстрогенов. Наличие андрогенной
активности способствует улучшению самочувствия, ослаблению приливов, усилению полового влечения. Он также оказывает антипролиферативное действие на ткань молочной железы в результате избирательного угнетения в ней сульфатазы, что приводит к нарушению процесса
десульфирования эстрона и прекращению образования метаболически
активного эстрона.
Для профилактики остеопороза в постменопаузном периоде назначают ралоксифен.

Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)
Основной андроген в мужском организме — тестостерон. По химическому строению его относят к С19-стероидам (рис. 31.16). У мужчин синтез
тестостерона из андростендиона происходит, главным образом, в яичках
в клетках Лейдига. Кроме того, его в небольшом количестве вырабатывают
яичники у женщин и надпочечники у обоих полов. Предшественники
тестостерона (андростендион и дегидроэпиандростерон) обладают слабой
андрогенной активностью.
Секрецию тестостерона стимулирует ЛГ
гипофиза, выделение которого, в свою очередь, усиливает гонадотропин-рилизинг гормон гипоталамуса. По принципу отрицательной обратной связи циркулирующий в крови
тестостерон угнетает продукцию ЛГ и гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса.
Тестостерон оказывает разнообразное
действие на многие ткани. Причина такого Рис. 31.16. Химическая струкразнообразия заключается в превращении тура тестостерона

734

Часть II. Частная фармакология

тестостерона в два других стероидных гормона — дигидротестостерон
и эстрадиол. Одни эффекты тестостерон вызывает сам, другие оказывает
дигидротестостерон, третьи — эстрадиол.
Действие тестостерона обусловлено взаимодействием с андрогеновыми рецепторами. Рецепторы к андрогенам, как и рецепторы к другим
стероидным гормонам, расположены главным образом внутриклеточно.
При связывании специфических рецепторов с андрогенами происходит
активация экспрессии определенных генов, что и определяет действие
андрогенов на организм.
Тестостерон играет важную роль в формировании внутренних половых
органов у мальчиков во внутриутробном периоде. Во время пубертатного
периода гормон за счет анаболического действия стимулирует увеличение
мышечной массы; принимает участие в формировании либидо и потенции, а также в эритропоэзе.
Под влиянием фермента 5α-редуктазы часть тестостерона необратимо переходит в дигидротестостерон. Этот процесс происходит в предстательной железе, печени, в наружных половых органах. Образующийся
дигидротестостерон, так же как и тестостерон, активирует андрогеновые
рецепторы, но по сравнению с тестостероном обладает более высоким
аффинитетом к ним. Дигидротестостерон отвечает за дифференцировку
наружных половых органов по мужскому типу во внутриутробном периоде, их созревание в ходе пубертатного периода, за рост волос по мужскому
типу. Кроме того, дигидротестостерон, образующийся в предстательной
железе, вызывает гиперплазию ее клеток, что может приводить к развитию
аденомы и рака предстательной железы.
Под влиянием фермента ароматазы (в печени, жировой ткани, яичниках, ЦНС) некоторое количество тестостерона превращается в эстрадиол,
способствующий поддержанию минеральной плотности костной ткани
и закрытию эпифизарных зон роста в конце пубертатного периода.
Инактивация тестостерона и дигидротестостерона происходит в печени с образованием андростерона и других неактивных метаболитов.
В качестве лекарственных препаратов андрогенных гормонов применяют:
● тестостерон;
● эфиры тестостерона;
● 17-алкиландрогены.
При приеме внутрь тестостерон быстро подвергается метаболизму в печени, поэтому его можно применять только в тех лекарственных формах,
которые позволяют ему попасть в системный кровоток, минуя печень.
Например, используют трансдермальный путь введения с помощью пла-

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

735

стырей или гелей, содержащих тестостерон. Ежедневное применение этих
лекарственных форм позволяет поддерживать концентрацию ЛС в крови
на физиологическом уровне.
Путем этерификации гидроксильной группы в 17-м положении молекулы тестостерона были получены различные эфиры тестостерона,
обладающие высокой липофильностью. Повышение липофильности
способствует депонированию эфиров в жировых депо и, соответственно, пролонгации их действия. В организме происходит гидролиз эфиров
тестостерона с образованием тестостерона.
Тестостерона пропионат♠ в виде масляного раствора вводят внутримышечно 1 раз в день, тестостерона изокапронат♠ вводят внутримышечно
1 раз в 3–4 нед. Существуют комбинированные препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона (омнадрен♠).
Для приема внутрь используют капсулы, содержащие тестостерон (андриол ТК♠), а также местеролон — производное дигидротестостерона.
В процессе поиска андрогенов, устойчивых к разрушению в печени,
были получены 17-алкиландрогены. В связи с тем, что у 17-алкиландрогенов преимущественно выражено анаболическое действие, тогда
как собственно андрогенная активность невелика, эта группа носит
название «анаболические стероиды». К группе 17-алкиландрогенов относят метилтестостерон, нандролон (ретаболил♠) и др. Метилтестостерон
назначают в таблетках под язык, нандролон вводят внутримышечно
1 раз в 3–4 нед.
Показания к назначению андрогенов
● Заместительная терапия при дефиците тестостерона (гипогонадизме) у мужчин. Препараты назначают строго по показаниям, так
как их применение ведет к уменьшению продукции эндогенного
тестостерона. При длительном применении андрогенов наступает
атрофия клеток, продуцирующих тестостерон.
● Рак молочной железы у женщин.
Побочные эффекты андрогенов:
● задержка ионов натрия и воды, приводящая к образованию отеков;
● повышенное половое возбуждение, гипертрофия предстательной
железы (у мужчин);
● ускорение закрытия эпифизов длинных костей и замедление роста
(при назначении препаратов мальчикам с недостаточным половым
развитием);
● маскулинизация у женщин (рост волос на лице, огрубление голоса).
Андрогенные препараты противопоказаны при раке предстательной
железы.

736

Часть II. Частная фармакология

Анаболические стероиды
К анаболическим стероидам относят 17-алкиландрогены (нандролон
и др.) (рис. 13.17). Так же как и андрогены, они стимулируют синтез белков и кальцификацию костей. В то же время специфическое андрогенное действие у этих препаратов выражено
в меньшей степени.
Показания к назначению:
● мышечная дистрофия;
● остеопороз.
Для достижения лучших результатов некоторые спортсмены прибегают к допингу,
в том числе используют андрогены. В спортивной медицине анаболические стероиды
Рис. 31.17. Химическая струк- относят к запрещенным веществам, и обнаружение их в моче спортсмена ведет к дистура метандиенона
квалификации.
При применении анаболических стероидов возникают побочные эффекты, связанные с их андрогенным действием:
● ускорение заращивания эпифизов длинных костей, задержка роста,
вирилизация, раннее половое созревание (у детей);
● маскулинизация, понижение голоса, нарушения менструального
цикла, гирсутизм, алопеция, акне (у женщин);
● повышение агрессивности, раздражительность, колебания настроения, депрессия, угнетение сперматогенеза, атрофия яичек (у мужчин);
● повышение АД;
● нарушение функций печени;
● гиперлипидемия.
Антиандрогенные препараты
Антиандрогенные препараты нарушают образование андрогенных
гормонов или блокируют связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами.
К препаратам, нарушающим образование андрогенов, относят финастерид (проскар♠), ингибирующий 5α-редуктазу в предстательной железе, что препятствует восстановлению тестостерона в дигидротестостерон.
Снижение образования дигидротестостерона приводит к уменьшению
его стимулирующего влияния на пролиферацию клеток предстательной
железы; это приводит к уменьшению размеров железы.
Финастерид используют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, назначают внутрь. Препарат оказывает тканеспецифичное

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

737

антиандрогенное действие, поскольку его эффекты распространяются только на те ткани, где гормональной активностью обладает преимущественно
дигидротестостерон (предстательная железа и наружные половые органы).
К препаратам, блокирующим андрогеновые рецепторы, относят:
● флутамид и бикалутамид — нестероидные конкурентные антагонисты андрогеновых рецепторов; применяют в сочетании с аналогами
гонадолиберина при раке предстательной железы. Флутамид назначают 3 раза в сутки, бикалутамид — 1 раз;
● ципротерон — производное прогестерона, частичный агонист андрогеновых рецепторов, подавляет секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и уменьшает эффекты андрогенов в периферических
тканях.
Показания к назначению:
● у мужчин препарат — для снижения гиперсексуальности и при раке
предстательной железы в сочетании с аналогами гонадолиберина;
● у женщин — при акне и явлениях маскулинизации.
Дозы ципротерона в зависимости от показаний к применению значительно различаются. Так, при лечении акне ципротерон назначают в дозе
2 мг/сут, при гиперсексуальности — 100 мг/сут, а при раке простаты —
300 мг/сут.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. При ановуляторном бесплодии применяют:
а) даназол;
б) фоллитропин бета;
в) гозерелин;
г) октреотид;
д) кломифен.
2. При эндометриозе применяют:
а) гонадотропин хорионический;
б) даназол;
в) окситоцин;
г) тетракозактид;
д) октреотид.
3. При гипертиреозе применяют:
а) тиамазол;
б) калия йодид;

738

Часть II. Частная фармакология

в) протирелин;
г) левотироксин;
д) лиотиронин.
4. Стабильный октапептидный аналог гормона гипоталамуса. Применяют при акромегалии и гигантизме, остром панкреатите и язвенной
болезни, а также для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода:
а) серморелин;
б) тетракозактид;
в) октреотид;
г) тиамазол;
д) даназол.
5. Антитиреоидное средство, подавляет продукцию тиреоидных гормонов за счет угнетения йодирования предшественников, обладает
струмогенным действием:
а) октреотид;
б) десмопрессин;
в) миакальцик;
г) бромокриптин;
д) тиамазол.
6. При сахарном диабете применяют:
а) препараты инсулина;
б) производные сульфонилмочевины;
в) инкретиномиметики;
г) бигуаниды;
д) препараты глюкагона.
7. Механизм гипогликемизирующего действия препаратов инсулина
включает следующие компоненты:
а) уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике за счет ингибирования α-глюкозидазы;
б) увеличение захвата глюкозы инсулинозависимыми тканями за счет
увеличения в них GLUT-4;
в) увеличение утилизации глюкозы за счет активации ферментов гликолиза;
г) увеличение синтеза гликогена за счет активации гликогенсинтетазы;
д) увеличение экскреции глюкозы почками.

Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

739

8. Инкрецию эндогенного инсулина увеличивают:
а) бигуаниды;
б) производные сульфонилмочевины;
в) меглитиниды;
г) агонисты рецепторов ГПП-1;
д) ингибиторы ДПП-4.
9. Производное фенилаланина, усиливает преимущественно стимулированную глюкозой фазу секреции инсулина, действует кратковременно,
показан для профилактики постпрандиальной гипергликемии:
а) пиоглитазон;
б) акарбоза;
в) натеглинид;
г) метформин;
д) инсулин.
10. Тетрасахарид, препятствует всасыванию глюкозы в кишечнике за счет
ингибирования α-глюкозидазы, практически не всасывается в системный кровоток, в качестве побочных эффектов вызывает метеоризм
и диарею:
а) натеглинид;
б) глибенкламид;
в) саксаглиптин;
г) метформин;
д) акарбоза.
11. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен:
а) блокадой простагландиновых рецепторов;
б) антибактериальным действием;
в) блокадой циклооксигеназы;
г) блокадой фосфолипазы А2;
д) угнетением синтеза провоспалительных факторов.
12. Укажите синтетические эстрогены:
а) этинилэстрадиол;
б) эстрадиол;
в) местранол;
г) тамоксифен;
д) кломифен.

740

Часть II. Частная фармакология

13. Укажите ингибиторы синтеза эстрагенов:
а) ралоксифен;
б) анастразол;
в) форместан;
г) норэтистерон;
д) флутамид.
14. Селективные модуляторы эстрагеновых рецепторов:
а) эстрадиол;
б) тамоксифен;
в) ралоксифен;
г) местранол;
д) этинилэстрадиол.
15. Укажите антагонист гестагеновых рецепторов:
а) даназол;
б) мифепристон;
в) климодиен;
г) финастерид;
д) флутамид.

Глава 32
ВИТАМИНЫ

Витамины — биологически активные органические соединения, выполняющие роль коферментов во многих обменных процессах. Большинство витаминов не синтезируется в организме человека и поступает
с пищей. При недостаточном содержании витаминов развивается гиповитаминоз или авитаминоз. В этих случаях назначают витаминные препараты. Витамины имеют различную химическую структуру и относятся
к разным классам соединений.
В настоящее время насчитывают 13 групп, или семейств витаминов.
Почти каждое семейство состоит из нескольких витаминов, их предложено называть витамерами. Все остальные соединения, называемые
витаминами и обозначаемые буквами латинского алфавита, следует называть «биологически активными веществами», или «витаминоподобными веществами». Наименования витаминов, витамеров и их функции
приведены в табл. 32.1.
Таблица 32.1. Классификация витаминов
Витамины
A

Витамеры

B1

Ретинол*.
Ретиналь**.
Ретиноевая кислота
Тиамин

B2

Рибофлавин

B6

Пиридоксол.
Пиридоксаль.
Пиридоксамин
Кобаламин

B12

Функции
Зрительные пигменты, дифференцировка
эпителия
Кофермент декарбоксилирования
2-кетокислот, переноса кетогрупп
Кофермент реакций восстановления
жирных кислот и метаболитов цикла
Кребса
Кофермент обмена аминокислот

Кофермент метаболизма пропионата,
аминокислот, карбоновых групп

742

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл. 32.1
Витамины

Витамеры

C

Аскорбиновая кислота.
Дегидроаскорбиновая
кислота
D
Холекальциферол (D3).
Эргокальциферол (D2)
Е
α-Токоферол.
γ-Токоферол
К
Филлохиноны (К1).
Менахиноны (К2).
Менадион (К3)
Биотин
Биотин
Ниацин
Никотиновая кислота.
Никотинамид
Пантотеновая Пантотеновая кислота
кислотата
Фолиевая
Фолиевая кислота.
кислота
Фолацины***

Функции
Гидроксилирование тропоколлагена,
метаболизм ЛС и стероидов
Гомеостаз кальция, метаболизм кости
Мембранные антиоксиданты
Свертывание крови, метаболизм кальция

Кофермент реакций карбоксилирования
Кофермент ряда дегидрогеназ
Кофермент метаболизма жирных кислот
Кофермент метаболизма карбоновых групп

По: The Vitamins. Fundamental Aspects in Nitrition and Health. Gerald F. Combs, Jr. Second
edition. Academic Press, 1998.
Примечания: *провитамин — β-каротин; **провитамин — криптоксантин; *** — полиглутамилфолацины.

Витамины также классифицируют в зависимости от их растворимости. Различают жиро- и водорастворимые витамины. Специфические
эффекты и источники содержания жиро- и водорастворимых витаминов
представлены в табл. 32.2.
Таблица 32.2. Специфические эффекты и источники содержания жирорастворимых и водорастворимых витаминов
Название

Ретинол.
Ретиналь.
Ретиноевая
кислота

Витамин

Витамин А

Эффекты

Источники содержания

растительные
Жирорастворимые витамины
ОкислительноНе встречается
восстановительные
реакции, фоторецепция.
Антиксерофтальмический

животные
Печень морских
рыб и животных,
яичный желток,
рыбий жир, сливочное масло

Глава 32. Витамины

743

Продолжение табл. 32.2
Название
β-Каротин

Витамин
Провитамин А

Колекальци- Витаферол
мин D3

Токоферолы Вита(α-токомин Е
ферол)

ФиллохиВитанон.
мин К1.
Менахиноны Витамин К2

Аскорбиновая кислота

С

Эффекты

Источники содержания

растительные
животные
Морковь, свекла, Не встречается
шиповник, абрикосы, облепиха,
зеленый лук,
сладкий перец,
шпинат, крыжовник, смородина,
дыня, персики
Сливочное
Регуляция обмена Не встречается
масло, яичный
кальция и фосфора.
желток, печень
Антигипоморских рыб,
кальциемический,
кета, икра, сливантирахитический
ки, сметана
Печень, яйца,
Антиоксидантный Злаковые гружирная рыба
бого помола,
растительное
масло, гречневая
и овсяная крупа,
бобовые (фасоль, горох, соя,
бобы), орехи
АнтигеморрагиВитамин К1: ли- Витамин К2
синтезируется
ческий
стовые овощи,
цветная капуста, микрофлорой
шпинат, кабачки, кишечника.
кукурузное мас- Говяжья печень,
ло, томаты, свек- сыр, молоко,
яйца
ла, картофель,
морковь, апельсины, бананы
Водорастворимые витамины
Небольшое колиУчастие в окисли- Шиповник,
чество в печени,
тельно-восстанови- хвоя, черная
мозге, мясе
тельных процессах. смородина, облепиха, капуста,
Уменьшение процитрусовые,
ницаемости кровеносных сосудов; укроп, петрушка,
щавель, шпинат,
антицинготный,
картофель, зелеантиоксидантный
ный лук, сладкий
эффекты.
Повышение сопро- перец
тивляемости к инфекциям
Антиксерофтальмический, антиоксидантный

744

Часть II. Частная фармакология

Продолжение табл. 32.2
Название
Тиамин

Витамин
B1

Рибофлавин. В2
Флавинмононуклеотид.
Флавинадениндинуклеотид
Пиридоксин.
Пиридоксаль.
Пиридоксамин

В6

Цианокобаламин

В12

Фолиевая
кислота

Эффекты
Участие в углеводном, белковом
и жировом обмене.
Участие в проведении нервного
возбуждения в синапсах, антиневритный, антиоксидантный эффекты
Участие в углеводном, белковом
и жировом обмене,
синтезе гемоглобина и эритропоэтина.
Поддержание
функции зрения
Участие в обмене
аминокислот (декарбоксилировании и трансаминировании).
Регуляция липидного обмена.
Обеспечение
функционирования нервной системы
Антианемический

Антианемический

Источники содержания
растительные
Хлеб грубого помола, гречневая,
овсяная и пшенная крупы, рис
необработанный,
бобовые (горох,
фасоль, соя,
бобы), картофель, капуста,
дрожжи
Гречневая, овсяная крупы, хлеб,
шпинат, капуста,
горох, дрожжи

животные
Печень, свинина
и телятина, небольшое количество в молоке
и молочных продуктах

Дрожжи, неочищенные
зерна злаковых
культур, картофель, гречневая,
пшенная крупы,
фасоль

Печень, мясо,
рыба, яичный
желток, молоко

Не встречается

Печень, почки,
мясо, рыба, морепродукты, яичный желток, сыр
Печень, молочные продукты,
сыр, икра рыб

Мука грубого
помола, гречневая, овсяная,
пшенная крупы,
бобовые — соя,
фасоль, зеленый
лук, грибы, капуста цветная

Мясо, рыба,
печень, сердце,
яйца, молочные
продукты

Глава 32. Витамины

745

Окончание табл. 32.2
Название

Витамин

Никотиновая кислота

РР

Никотинамид
Биофлавоноиды:
гесперидин,
рутин, кверцетин и др.

РР
Р

Эффекты
Антиатеросклеротический,
сосудорасширяющий, антипеллагрический
Антипеллагрический
Регулируют проницаемость сосудов —
ангиопротекторы,
антиоксиданты

Источники содержания
растительные
Хлеб грубого помола, бобовые —
соя, фасоль,
горох, сладкий
перец, томаты,
орехи, грибы

животные
Печень, почки,
сердце, мясо,
рыба

Шиповник, цитрусовые, орехи,
черная смородина и рябина,
зеленый чай

Не встречается

32.1. ПРЕПАРАТЫ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ
В этом разделе рассмотрены препараты жирорастворимых витаминов
A, D, Е и К.

32.1.1. Препараты витамина А
Препараты группы витамина А представлены ЛС первого, второго
и третьего поколений.
А первого поколения: ретинол (витамин А♠,
● Препараты витамина
♠
ретинола ацетат , ретинола пальмитат♠), каротин (МНН «поливитамины»).
поколения (циклические ретинои● Препараты витамина А второго
ды): ацитретин (неотигазон♠).
поколения (каротиноиды), к ко● Препараты витамина А третьего
торым относят тазаротен♠ и адапален, разрешены к применению
не во всех странах и не зарегистрированы в России.
Витамин А (рис. 32.1) участвует в окислительно-восстановительных
реакциях, необходим для образования зрительного пурпура родопсина,
оказывает влияние на обмен липидов, участвует в синтезе гликопротеинов и гликозаминогликанов, что необходимо для нормального функционирования эпителия кожи и слизистых оболочек. Механизм действия
ретиноидов связан с влиянием на экспрессию генов за счет активации

746

Часть II. Частная фармакология

Рис. 32.1. Химическая структура ретинола

двух типов ядерных рецепторов — RAR и RXR. При дефиците витамина А
развивается гемералопия («куриная слепота» — нарушение сумеречного
зрения), поражаются кожные покровы и слизистые оболочки, уменьшается содержание лизоцима в сыворотке крови и других жидкостях, понижается активность лейкоцитов.
Витамин А применяют для профилактики и лечения гипо- и авитаминоза (заместительная терапия), а также при кожных заболеваниях
(псориаз), ожогах, трофических язвах и других заболеваниях, связанных
с нарушением эпителизации, заболеваниях ЖКТ (хронические энтериты,
энтероколиты), болезнях легких, гепатитах, глазных болезнях.
При передозировке препаратов витамина А развиваются явления гипервитаминоза — вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота,
шелушение кожи, выпадение волос.

32.1.2. Препараты витамина D
Препараты группы витамина D состоят из ЛС витаминов D2 и D3
(рис. 32.2).
● Витамин D2 (неактивная форма): эргокальциферол.
● Витамин D3 (неактивная форма): колекальциферол.
● Витамин D3 (активная форма): кальцитриол, альфакальцидол.
Биологически активные формы витаминов D — альфакальцидол
(1α-гидроксихолекальциферол) и кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) — продукты гидроксилирования холекальциферола (провитамина D животного происхождения) или эргокальциферола (провитамина D растительного происхождения). Для активации витамина D
требуются солнечный свет (ультрафиолетовый компонент) и нормальный
уровень активности гидроксилаз в печени и почках.
Заболевания почек (наиболее часто), печени и дефицит инсоляции
уменьшают синтез активных форм витамина D. Дефицит витамина D
в детском возрасте приводит к задержке закрытия родничков черепа
и прорезывания зубов, деформации костей, мышечной слабости; разви-

Глава 32. Витамины

747

— нарушение

Рис. 32.2. Препараты витамина D3

вается рахит (остеомаляция у взрослых). Недостаточность витамина D
у взрослых (последствие хронических заболеваний почек и ЖКТ, климакса и др.) также проявляется уменьшением прочности костной ткани (остеопороз), переломами костей даже при обычных нагрузках. Метаболиты
витамина D активируют синтез транспортного кальций-связывающего
белка в клетках слизистой оболочки кишечника, этот транспортер обеспечивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, а также кальцификацию костной ткани.
Колекальциферол — неактивная форма витамина D3, применяют у здоровых людей для профилактики гипо- и авитаминоза D (при пищевом
дефиците) (рис. 32.3).
Альфакальцидол — активный метаболит витамина D3, применяют
не только для профилактики, но и для лечения гипо- и авитаминоза, гипокальциемии и любых форм остеопороза (особенно на фоне заболевания
почек).
Препараты витамина D целесообразно комбинировать с препаратами
кальция карбоната. Легкорастворимые соли кальция — глюконат, лактат
и др. — при сочетании с активными формами витамина D могут спровоцировать гиперкальциемию.

748

Часть II. Частная фармакология

Рис. 32.3. Химическая структура колекальциферола

При передозировке активных форм витамина D возможно развитие
гипервитаминоза (проявляется тошнотой, слабостью, лихорадкой). Гиперкальциемия проявляется судорожным синдромом и нарушениями
ритма сердца.

32.1.3. Препараты витамина Е
Наибольшей биологической активностью обладает α-токоферол, необходимый для нормального функционирования мембран эритроцитов,
миокарда, скелетных мышц. Антиоксидантные свойства витамина Е
обусловлены его способностью инактивировать свободные радикалы
и тормозить перекисное окисление липидов. Дефицит витамина Е может
привести к нарушениям в половой сфере, дистрофии миокарда и скелетных мышц.
В России зарегистрирован в качестве ЛС витамин E (альфа-токоферол♠). Показания к назначению витамина Е: гипо- и авитаминоз, бесплодие у мужчин и женщин, миокардиодистрофия, мышечные дистрофии,
угроза выкидыша, гемолитическая анемия.

32.1.4. Препараты витамина К
Группу витаминов K составляют филлохиноны (K1), менахиноны (K2)
и менадион (K3). Лекарственные препараты представлены витаминами
К1 и K3.
● Витамин К1: фитоменадион (рис. 32.4).
● Витамин K3: менадиона натрия бисульфит (викасол♠).
Витамин К синтезируют микроорганизмы кишечника (витамин К2), он
также поступает с растительной пищей (витамин К1). Биологическая роль
витаминов K определяется их участием в свертывании крови, витамин необходим для синтеза в печени протромбина (фактора II) и других плазмен-

Глава 32. Витамины

749

Рис. 32.4. Химическая структура фитоменадиона

ных факторов (VII, IX и Х, протеин С), а также кальцийсвязывающего белка
остеокальцина (см. раздел «Средства, повышающие свертывание крови»).
Основные показания к применению: геморрагический синдром
с гипопротромбинемией (при гепатите, циррозе печени, механической
желтухе, нарушении всасывания витамина К), передозировка антикоагулянтов непрямого действия, профилактика геморрагий новорожденных, профилактика кровотечений перед обширными оперативными
вмешательствами и др.

32.2. ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ
32.2.1. Препараты витамина В1
Витамин B1 (тиамин) представлен следующими ЛС: бенфотиамин, кокарбоксилаза, монофостиамин и тиамин.
Тиамин (рис. 32.5) в организме превращается в кофермент — дифосфат тиамина (кокарбоксилазу), который участвует во многих ферментативных реакциях (например, в декарбоксилировании α-кетокислот).
При недостатке витамина развиваются полиневриты, мышечная слабость,
образуются кардиотоксические метаболиты. При авитаминозе возникают тяжелые нарушения нервной и сердечно-сосудистой систем (болезнь
«бери-бери»).

Рис. 32.5. Химическая структура тиамина

750

Часть II. Частная фармакология

Показания к применению: гипо- и авитаминоз (профилактика и лечение), дистрофия миокарда, сердечные аритмии, заболевания центральной
и периферической нервной системы, беременность, грудное вскармливание, тяжелая физическая нагрузка, экстремальные состояния. Назначают
внутрь и парентерально.

32.2.2. Препараты витамина В2
В организме витамин В2 (ЛС — рибофлавин) фосфорилируется, превращаясь в коферменты — флавин мононуклеотид и флавин адениндинуклеотид, — участвующие в углеводном, белковом, жировом обмене,
тканевом дыхании, кроветворении (рис. 32.6). При дефиците рибофлавина появляются светобоязнь, резь в глазах. Витамин В2 поддерживает
нормальное состояние слизистой оболочки пищеварительного тракта,
губ и языка, необходим для всасывания железа, образования никотиновой
кислоты, активации витамина В6.

Рис. 32.6. Химическая структура рибофлавина

Показания к применению витамина В2: гипо- и авитаминоз (профилактика и лечение), заболевания глаз (гемералопия, кератит, конъюнктивит), кожные заболевания (экзема, трофическая язва, зудящие дерматозы), заболевания ЖКТ, гепатиты, лучевая болезнь. Назначают местно,
внутрь и парентерально.

32.2.3. Препараты витамина В6
В организме витамин В6 (ЛС — пиридоксин, пиридоксальфосфат) подвергается фосфорилированию, превращаясь в кофермент пиридоксаль5-фосфат, необходимый для декарбоксилирования и переаминирования
аминокислот, регуляции белкового, жирового обменов, обмена гистамина, ГАМК, глутаминовой кислот, глицина, серотонина и др. (рис. 32.7).

Глава 32. Витамины

751

Поддерживает нормальное функционирование центральной и периферической нервной системы.
Показания к применению витамина В6:
гипо- и авитаминоз (профилактика и лечение), нарушения функции нервной системы
(парезы, параличи, травмы головного мозга, Рис. 32.7. Химическая струкдиабетические невропатии), поражения пе- тура пиридоксина
чени при применении противотуберкулезных
средств; заболевания, сопровождающиеся расстройством белкового обмена, комплексная терапия язвенной болезни желудка, атеросклероза, гипохромной анемии, кожных болезней. Назначают внутрь и парентерально.

32.2.4. Препараты витамина В12
Витамин B12 (кобаламин) представлен следующими ЛС: цианокобаламином, кобамамидом, гидроксокобаламином (оксикобаламином♠).
Витамин В12 синтезирует микрофлора кишечника, для его всасывания необходим внутренний фактор Касла — гастромукопротеин, синтезируемый в обкладочных клетках желудка. Кобаламин превращается
в активную форму — кобамамид — после связывания с транспортными
белками плазмы крови (транскобаламины). Витамин В12 — кофермент
в метаболических процессах: стимулирует синтез белков, углеводов, регулирует обмен липидов, участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты (активная форма фолиевой кислоты). Цианокобаламин необходим
для нормального кроветворения, участвует в пролиферации, дифференцировке и созревании эритроцитов, поддерживает образование миелина.
При недостаточности витамина В12 (дефицит внутреннего фактора
Касла при заболеваниях желудка) развивается пернициозная (злокачественная) анемия (см. раздел «Средства, влияющие на эритропоэз»).
Витамин В12 применяют (вводят под кожу или внутримышечно)
при пернициозной анемии, а также в комплексной терапии других видов анемий, при заболеваниях нервной системы (полиневрит, радикулит,
невралгии), дистрофических изменениях миокарда, заболеваниях печени
(гепатит, цирроз печени).

32.2.5. Препараты фолиевой кислоты
Фолиевая кислота (витамин B9) представлена следующими ЛС: кальция фолинат (например, лейковорин♠) и фолиевая кислота.

752

Часть II. Частная фармакология

Фолиевая кислота в организме человека синтезируется микрофлорой
кишечника. В печени образуется активная форма — тетрагидрофолиевая
кислота, необходимая для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Участвует в обмене холина, аминокислот (донатор метильных групп
при синтезе метионина из гомоцистеина).
Фолиевая кислота необходима для нормального протекания пролиферативных процессов. Стимулирует эритропоэз (участвует в регуляции
созревания мегалобластов и нормобластов), способствует всасыванию железа. Абсолютно необходима для нормального протекания беременности.
Недостаточность фолиевой кислоты проявляется в виде макроцитарной
(фолиеводефицитной) анемии.
Фолиевую кислоту применяют для профилактики и лечения гипои авитаминоза, при макроцитарной анемии, в комплексной терапии
мегалобластной витамин В12-дефицитной анемии (вместе с цианокобаламином), других видах анемий, лейкопении, комплексной терапии онкологических, неврологических, гастроэнтерологических заболеваний,
при лечении больных туберкулезом. Используют для профилактики врожденной и приобретенной гипергомоцистеинемии. Назначают внутрь.

32.2.6. Препараты витамина РР
Витамин PP (никотиновая кислота, ниацин) представлен следующими
ЛС: никотинамид и никотиновая кислота (например, ниацин♠ и эндурацин♠).
Никотиновая кислота в неизмененном виде всасывается из кишечника, в печени необходима для синтеза важных коферментов окислительно-восстановительных процессов никотинамидадениндинуклеотида
и никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Никотиновая кислота имеет выраженный сосудорасширяющий эффект, повышает проницаемость
сосудов и фибринолитическую активность крови, оказывает антиатерогенное действие на уровень липопротеинов плазмы крови — ингибирует
синтез ЛПОНП, а также снижает уровни ЛППП и ЛПНП и повышает содержание ЛПВП (см. раздел «Гиполипидемические средства»). При недостаточности никотиновой кислоты развивается пеллагра — заболевание,
сопровождаемое диареей, дерматитом, деменцией (слабоумием).
Никотиновую кислоту применяют для профилактики гиповитаминоза,
при пеллагре (лечение авитаминоза), вялозаживающих ранах, язвах, заболеваниях ЖКТ (гастритах с пониженной кислотностью) и печени (гепатиты, циррозы печени). Никотиновую кислоту также назначают как сосудорасширяющее средство при спазмах сосудов конечностей, а в больших
дозах (3–4 г/сут) в качестве антиатеросклеротического средства (см. главу

Глава 32. Витамины

753

«Средства, применяемые при атеросклерозе»). Никотиновую кислоту
применяют в комплексной терапии при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. Эндурацин♠ — препарат никотиновой кислоты
пролонгированного действия (таблетки). Никотинамид не обладает сосудорасширяющими и гиполипидемическими свойствами.

32.2.7. Препараты витамина Р
Витамин P представлен следующими ЛС: рутозид (например, рутин♠),
дигидрокверцетин (например, кверцетин♠) и сочетание рутозида с аскорбиновой кислотой (например, аскорутин♠).
Витамин P снижает проницаемость сосудистой стенки и уменьшает
ломкость капилляров, обладает гипотензивным действием. Способствует
проникновению витамина С внутрь клеток, переводя аскорбиновую кислоту в монодегидроаскорбиновую кислоту. Обладает антиоксидантными
и ангиопротекторными свойствами и желчегонным действием. Показания
к применению: гипо- и авитаминоз (профилактика и лечение), повышенная проницаемость капилляров, венозная недостаточность (тромбофлебиты), отеки различного генеза, травмы, обморожения.

32.2.8. Препараты витамина С
Витамин C в Российском Реестре ЛС представляет аскорбиновая кислота и множество прописей аскорбиновой кислоты с другими ЛС (рис. 32.8).
Витамин C в организме человека не синтезируется, а при поступлении
с пищей превращается в дегидроаскорбиновую кислоту. Участвует в различных окислительно-восстановительных процессах, регулирует углеводный обмен (расщепление глюкозы в цикле трикарбоновых кислот,
синтез гликогена). Аскорбиновая кислота необходима для образования
тетрагидрофолиевой кислоты, синтеза коллагена, протромбина, стероидных гормонов, норадреналина и адреналина.
Облегчает всасывание железа из кишечника
и включение железа в гем. Нормализует проницаемость капилляров (инактивация гиалуронидазы), обеспечивает регенерацию тканей, обезвреживает токсические вещества
и обладает антиоксидантными свойствами
(улавливает свободные кислородные радикалы). Принимает участие в регуляции иммун- Рис. 32.8. Химическая струкных реакций (образование антител, синтез тура аскорбиновой кислоты

754

Часть II. Частная фармакология

интерферонов, фагоцитарная активность), что повышает сопротивляемость к инфекции. При недостаточности витамина С развивается цинга.
Аскорбиновую кислоту применяют для профилактики и лечения
гипо- и авитаминоза, при инфекционных заболеваниях, нарушении кроветворения, заболеваниях сердца, печени, легких, для стимуляции репаративных процессов (заживление язв и ран, переломы костей), при отравлениях, шоке, коллапсе, при повышенной психической и физической
нагрузках. Препарат назначают внутрь и парентерально. При длительном
применении больших доз аскорбиновая кислота может вызвать нарушения функции почек и поджелудочной железы.

32.3. ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА
К витаминоподобным веществам относят различные соединения,
в том числе витамины В15 (пангамовая кислота, кальция пангамат),
В13 (оротовая кислота), N (липоевая кислота♠, например липамид♠), F
(смесь эфиров линолевой и линоленовой кислот).
Лекарственные препараты на основе витаминоподобных веществ применяют в комплексной терапии многих заболеваний; например, витамины H, N, F усиливают регенеративные процессы, что позволяет применять
их в дерматологической практике.

32.4. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Растительные витаминные препараты повышают защитные силы организма, увеличивают выносливость при экстремальных нагрузках, способствуют сбалансированной работе всех систем организма и ускоряют заживление
ран, язв, трещин. Наиболее распространенные ЛС из растительного сырья —
«Масло шиповника», «Сироп из плодов шиповника», «Масло облепиховое»,
различные витаминные сборы, витаминные чаи и соки (моркови, капусты).

32.5. ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Витаминные препараты продуктов животного происхождения и вытяжек
из органов животных — рыбий жир из печени трески♠, витагепат♠, гепавит♠,
сирепар♠, комполон♠, антианемин♠.

Глава 32. Витамины

755

32.6. ПОЛИВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Поливитаминные препараты в зависимости от количества витаминов
в лекарственной форме можно разделить на несколько групп.
● Содержащие небольшое количество (2–4) необходимых ♠витаминов.
Применяют при определенной патологии — аскорутин (содержит
витамины С и Р); аевит♠ — А и Е; аекол♠ — А, Е и К; мильгамма♠ — В1
и В6; тетравит♠ — В1, В2, Р и С.
● Препараты, содержащие большое количество♠ (10–12) сбалансированно подобранных витаминов — декамевит , ундевит♠, аэровит♠,
глутамивит♠, гендевит♠. Такие витаминные препараты применяют
при полигиповитаминозах, связанных с нарушением всасывания
и усвоения витаминов в организме, а также при экстремальных психоэмоциональных и физических нагрузках.
смеси витаминов
● Препараты, содержащие многокомпонентные
с макро- и микроэлементами — дуовит♠, витанова♠, матерна♠, центрум♠, витрум♠, компливит♠, юникап♠ и др.
● Детские витаминные препараты. Их выпускают в специальных лекарственных формах (капли, жевательные таблетки и пастилки, сиропы, шипучие таблетки) и подразделяют в зависимости от возраста
(для грудных детей; от 2 до 4 лет; от 4 до 10 лет; для подростков)
и по лечебно-профилактическому эффекту (для профилактики рахита, кариеса, для стимуляции кроветворения, повышения резистентности организма к инфекциям и др.).

32.7. ЦИТАМИНЫ
Цитамины — биологически активные вещества, рассматриваемые
как клеточные биорегуляторы. Цитамины — натуральные продукты,
выделяемые из органов и тканей животных, цитамины не содержат каких-либо дополнительных компонентов, в том числе и консервантов.
Основной механизм их биологического действия состоит в коррекции
клеточного обмена в поврежденных тканях.
К настоящему времени из различных органов и тканей животных выделено 17 цитаминов: церебрамин♠ (биорегулятор мозга), вазаламин♠
(сосудов), корамин♠ (сердца), гепатамин♠ (печени), панкрамин♠ (поджелудочной железы), вентрамин♠ (слизистой оболочки желудка), тимусамин♠ (иммунной системы), бронхаламин♠ (органов дыхания), хондрамин♠
(хрящевой ткани), просталамин♠ (предстательной железы), тесталамин♠

756

Часть II. Частная фармакология

(семенников), эпифамин♠ (эндокринной системы), ренисамин♠ (почек),
тирамин♠ (щитовидной железы), супренамин♠ (надпочечников), овариамин♠ (яичников), офталамин♠ (органов зрения).
Цитамины содержат физиологические концентрации минеральных
веществ (Mg, Fe, P, K, Ca, Na, S и др.), микроэлементов (Cu, Mn, Co, Mo,
Al) и витаминов (В1, В2, РР, А, Е), а также белки и жиры, практически
не содержат углеводов, что особенно ценно при определенных заболеваниях (диабете, ожирении).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Противотуберкулезное средство циклосерин обладает выраженным
нейротоксическим действием. С целью уменьшения нейротоксического действия циклосерин комбинируют с:
а) аскорбиновой кислотой;
б) фолиевой кислотой;
в) пиридоксином;
г) витамином Е;
д) витамином К.
2. Холестирамин связывает желчные кислоты в просвете кишечника.
В связи с этим возможен риск развития:
а) авитаминоза Е;
б) авитаминоза К;
в) цинги;
г) пеллагры;
д) мегалоклеточной анемии.
3. Препараты трехвалентного железа комбинируют с аскорбиновой кислотой, потому что аскорбиновая кислота:
а) окисляет железо и улучшает всасывание;
б) восстанавливает железо до двухвалентного, что улучшает его всасывание;
в) снижает токсическое действие препаратов железа.

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ
И РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
Глава 33
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление — это защитная реакция организма на повреждение клеток, вызванная различными факторами (травма, ожог, патогенные организмы и т.д.). Эта реакция направлена на элиминацию патогена, предотвращение чужеродной инвазии в поврежденной ткани и восстановление
ее целостности. Отправная точка воспаления — повреждение клеточной
мембраны, которое влечет за собой каскад событий на клеточном уровне.
Вначале фосфолипиды фрагментов поврежденной мембраны под воздействием фермента фосфолипазы А2 преобразуются в арахидоновую
кислоту (рис. 33.1) — предшественника эйкозаноидов, сигнальных молекул, регулирующих множество процессов в организме, в том числе
и воспаление.
Существуют три основных пути метаболизма арахидоновой кислоты.
● При участи циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), которая экспрессирована
постоянно (см. рис. 33.1). При этом образуются простагландины,
участвующие в физиологических процессах, таких как регуляция
почечного кровотока, поддержание баланса между продукцией соляной кислоты и синтезом защитных факторов (бикарбонаты, слизь)
в желудке, регуляция агрегации тромбоцитов и микроциркуляции,
тонуса матки и т.д.
● В результате активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), экспрессируемой при воспалении. Под ее воздействием образуются простагландины (Пг) D2, Е2 и I2, приводящие к появлению локальной боли,
отека, гиперемии и повышению температуры тела.

химический
агент

Рис. 33.1. Механизм действия противовоспалительных средств (пояснения в тексте)

простагландины
ПгЕ2: температуры тела,
 порога болевой
чувствительности
ноцирецепторов
ПгI2 (простациклин):
препятствует агрегации
тромбоцитов, вазодилатация

преимущественно
находится в лейкоцитах

5-липооксигеназа

лейкотриены
ЛтА4, ЛтВ4, ЛтС4, ЛтD4, ЛтЕ4
активно участвуют в
воспалении, усиливают
миграцию нейтрофилов,
повышают проницаемость
сосудов, играют важную
роль в развитии
аллергических реакций,
бронхоспазма

2
Г- ль
ЦО ибе
–
уц
нд
и
(
НПВС

)

COOH
+2O2
арахидоновая
кислота
я)
на

экспрессируется при
воспалении

+
Г-1
ЦО
ИЛ-1, ФНО-

(фи

кая

чес

и
лог
зио

фосфолипаза А2

глюкокортикоиды
–

тромбоксан А2
простагландины
(агрегация
ПгЕ2: регулирует гомеостаз
тромбоцитов,
слизистой оболочки
вазоконстрикция) желудка, почечный кровоток
ПгI2 (простациклин):
препятствует агрегации
тромбоцитов,
вазодилатация
ПгF2: регулирует тонус
мышц матки

экспрессирована
постоянно

механическая
травма

биологический
агент

физический
агент

758
Часть II. Частная фармакология

Глава 33. Противовоспалительные средства

759

● Арахидоновая кислота является субстратом для фермента липооксигеназы-5, который синтезирует другую группу эйкозаноидов —
лейкотриены, относящиеся к медиаторам воспаления, а также участвующие в патогенезе некоторых заболеваний сердечно-сосудистой
системы, органов дыхания и аллергии.
Принимая во внимание защитную роль воспаления, назначение противовоспалительных препаратов обусловлено только значительной выраженностью по крайней мере одного из признаков воспаления (боль,
высокая температура тела), хронизации процесса или при патологической
активации иммунной системы, направленной на повреждение собственных тканей (аутоиммунные заболевания).
Классификация противовоспалительных средств
● Стероидные противовоспалительные средства:
—глюкокортикоиды.
● Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС):
—неселективные ингибиторы ЦОГ необратимого действия:
✧ салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин♠);
—неселективные ингибиторы ЦОГ обратимого действия:
✧ пиразолидины: фенилбутазон (бутадион♠);
✧ производные уксусной кислоты: индометацин; диклофенак
(вольтарен♠); кеторолак (кетанов♠);
✧ пропионаты: ибупрофен (нурофен♠); кетопрофен (кетонал♠);
напроксен;
✧ оксикамы: пироксикам; мелоксикам;
✧ фенаматы: мефенамовая кислота; мефенаминовая кислота;
—селективные ингибиторы ЦОГ-2:
✧ коксибы: целекоксиб (целебрекс♠);
—преимущественные ингибиторы ЦОГ-2:
✧ сульфонанилиды: нимесулид.
● Противоревматоидные средства: 
—препараты золота: ауранофин ;
—4-аминохинолины: хлорохин (делагил♠); гидроксихлорохин (плаквенил♠);
—ингибиторы провоспалительных цитокинов:
✧ антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1): анакинра;
✧ ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО-α): этанерцепт;
инфликсимаб;
—другие препараты: метотрексат; лефлуномид; пеницилламин; азатиоприн; сульфасалазин.

760

Часть II. Частная фармакология

33.1. СТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА
Глюкокортикоиды (ГК) вызывают многочисленные эффекты в различных органах и тканях организма (см. главу «Препараты гормонов,
их синтетических заменителей и антагонистов»). Противовоспалительное
действие ГК в значительной степени обусловлено их влиянием на многие
стадии и патогенетические механизмы воспаления — снижение проницаемости сосудов, экссудации, инфильтрации, активности фагоцитов.
Основные механизмы действия ГК — угнетение активности фосфолипазы А2 (см. рис. 33.1), что приводит к снижению продукции провоспалительных медиаторов — простагландинов и лейкотриенов. Наряду с этим,
для глюкокортикоидов характерно угнетение синтеза провоспалительных факторов (ИЛ-1, ФНО-α; ЦОГ-2) и стимуляция синтеза противовоспалительных факторов. В качестве противовоспалительных средств
глюкокортикоиды применяют в основном для лечения аутоиммунных
заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нейродермит, экзема. Следует помнить, что данные заболевания,
как правило, требуют длительного приема ГК, что приводит к появлению тяжелых побочных действий (снижение иммунитета, остеопороз,
гипергликемия, изъязвление слизистой оболочки желудка, нарушение
минерального и белкового обменов, психические нарушения, перераспределение жировой ткани, глаукома, катаракта, задержка физического
и психического развития у детей и др.).

33.2. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют три
основных эффекта:
● противовоспалительный;
● снижают повышенную температуру тела (антипиретическое действие);
● анальгетический.
Однако не все НПВС обладают данными эффектами в одинаковой
степени.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин♠) — прототип НПВС (рис. 33.2).
Салициловая кислота давно применяется в медицинской практике, и первое упоминание о ее назначении было описано в Папирусе Эбера, где

Глава 33. Противовоспалительные средства

761

Рис. 33.2. Химические структуры некоторых нестероидных противовоспалительных средств

говорилось об использовании отвара из растений, содержащих салицилаты (кора ивы, мирта), в качестве жаропонижающего и анальгетического
средства. В 1899 г. сотрудником немецкой фирмы Bayer Феликсом Хоффманом впервые было зарегистрировано противовоспалительное средство
аспирин♠. Такое название препарат получил благодаря растению Spiraea

762

Часть II. Частная фармакология

ulmaria (таволга вязолистная), в котором содержится большое количество
салицилатов.
Аспирин♠ уникален среди всех НПВС, так как способен необратимо ингибировать (ацетилировать) циклооксигеназу (см. рис. 33.1).
Все остальные НПВС ингибируют ЦОГ обратимо. Ацетилсалициловая
кислота блокирует обе изоформы ЦОГ, обладая незначительно большим
сродством к ЦОГ-1. При воспалении в результате инактивации ЦОГ-2 нарушается синтез простагландинов, что вызывает противовоспалительный,
анальгетический и жаропонижающий эффекты.
Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено ингибированием активности ЦОГ-2, что приводит к уменьшению продукции медиаторов воспаления — Пг D2, Е2 и I2.
Анальгетическое действие связано с уменьшением синтеза ПгЕ2,
что предотвращает сенсибилизацию болевых рецепторов к брадикинину, гистамину и другим химическим веществам, синтезируемым или выделяемым в очаге воспаления. Таким образом, аспирин♠ и другие НПВС
в основном эффективны при болях воспалительного генеза.
Жаропонижающее действие также обусловлено нарушением продукции эйкозаноида ПгЕ2, который при воспалении стимулирует терморегуляторный центр в передних отделах гипоталамуса. Ацетилсалициловая
кислота и другие НПВС снижают фебрильную температуру тела за счет
повышения теплоотдачи в результате усиленного потоотделения и расширения периферических сосудов, при этом нормальная температура
тела не снижается.
Наряду с этим, в малых дозах ацетилсалициловая кислота обладает
антиагрегантным действием. Проагрегант тромбоксан А2 (ТХА2) продуцируется в тромбоцитах и повышает их агрегационный потенциал.
С другой стороны, ПгI2 (простациклин), синтезируемый эндотелиоцитами сосудов, препятствует агрегации. В малых дозах (80–325 мг/сут),
аспирин ♠ необратимо связывает ЦОГ-1 в тромбоцитах, нарушая таким образом синтез ТХА2. Новый фермент тромбоциты синтезировать
не способны, так как не имеют клеточного ядра. Поэтому эти клетки
на протяжении всей своей жизни (3–7 дней) не способны продуцировать тромбоксан, что снижает способность к агрегации. Ацетилсалициловая кислота одновременно снижает синтез простациклина в эндотелии, но в этих клетках возможен синтез ЦОГ de novo, поскольку
эндотелиоциты имеют ядра. В связи с этим синтез ПгI 2 вскоре восстанавливается. В результате баланс между ТХА 2 и ПгI 2 смещается
в сторону повышения уровня простациклина, что приводит к антиагрегантному действию.

Глава 33. Противовоспалительные средства

763

При приеме внутрь ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка или тонкого кишечника, максимальную концентрацию
препарата в плазме крови отмечают через 1–2 ч после приема. Препарат проникает через ГЭБ. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500–1500 мг/сут) используют для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия; высокие дозы (обычно более
3000 мг/сут) могут оказывать противовоспалительный эффект, малые
дозы (80–325 мг/сут) — антиагрегантный эффект. При терапевтических
дозах период полуэлиминации составляет 3 ч, однако в высоких высоких
дозах кинетика препарата меняется, и t½ значительно увеличивается —
до 15 ч.
Побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты в основном определяются нарушением синтеза Пг ферментом ЦОГ-1. Угнетение ЦОГ-1
приводит к снижению продукции ПгЕ2 и ПгI2 в желудке. В результате этого
продукция соляной кислоты повышается, а бикарбонатов и слизи снижается, что приводит к уменьшению защиты клеток слизистой оболочки.
В результате этого под действием соляной кислоты возможно изъязвление
слизистой оболочки, а учитывая снижение агрегационной способности
тромбоцитов, — и желудочное кровотечение. Применение аспирина♠
в таблетках, покрытых оболочкой, или прием лекарства с щелочным
раствором (например, с молоком) лишь незначительно уменьшает риск
возникновения данного побочного действия. Для его предотвращения
используют синтетический аналог Пг — мизопростол или ингибитор протоновой помпы — омепразол.
Снижение агрегации тромбоцитов увеличивает риск геморрагических
осложнений, что проявляется при лабораторном исследовании повышением времени кровотечения в течение нескольких дней после завершения
приема препарата (этот фактор необходимо учитывать при хирургических
вмешательствах).
В терапевтических дозах аспирин♠ увеличивает альвеолярную вентиляцию, однако в токсических дозах вызывает угнетение активности дыхательного центра, повышение уровня СО2 и, как следствие, — дыхательный
и метаболический ацидоз.
В результате блокирования циклооксигеназного пути метаболизм арахидоновой кислоты смещается в сторону липоксигеназного пути, что приводит к повышенной продукции лейкотриенов. Вследствие увеличения
продукции лейкотриенов развивается бронхоспазм.
Применение салицилатов у детей может привести к развитию синдрома Рея. Этот чрезвычайно опасный для жизни ребенка побочный эффект
характеризуется развитием жировой инфильтрации печени и быстро про-

764

Часть II. Частная фармакология

грессирующей энцефалопатии (вследствие отека головного мозга) с возможным смертельным исходом.
Ацетилсалициловая кислота противопоказана при проявлениях гиперчувствительности; детям в возрасте до 5 лет; при дефиците глюкозо6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза вследствие незначительного
влияния на рН плазмы крови); при гиперацидном гастрите; риске кровотечения; нарушении функции почек; бронхиальной астме; в последнем
триместре беременности и при кормлении грудью.
Ибупрофен обратимо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладает противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действиями,
при этом анальгетическая активность выражена в значительной степени. Препарат применяют при ревматоидном артрите и остеоартрите, так
как он обладает способностью накапливаться в синовиальной жидкости.
Для ибупрофена характерны все побочные эффекты НПВС, однако их выраженность ниже, чем у аспирина♠.
Индометацин — одно из самых эффективных противовоспалительных
средств с быстрым развитием жаропонижающего действия (см. рис. 33.2).
Помимо обратимого ингибирования ЦОГ, препарат ингибирует фосфолипазу А и С, а также угнетает пролиферацию нейтрофилов. Индометацин
применяют при анкилозирующем спондилите, подагре, ревматических
заболеваниях. Препарат обладает всеми характерными для НПВС побочными действиями, среди которых необходимо отметить выраженное
ульцерогенное действие, анемию, лейкопению, головную боль, головокружение.
Диклофенак обладает более выраженным противовоспалительным
действием, чем индометацин, хорошо проникает в синовиальные полости (см. рис. 33.2). Препарат используют для длительного применения
при лечении анкилозирующего спондилита, подагры, ревматических заболеваний. Кроме того, диклофенак применяют при послеоперационных
болях, а также в офтальмологии в виде глазных капель для лечения воспалительных заболеваний глаз.
Кеторолак, как индометацин и диклофенак, производное уксусной
кислоты, однако обладает выраженным анальгетическим действием,
сравнимым с опиатами. Применяется при послеоперационной, зубной
болях. Препарат не взаимодействует с опиатными рецепторами. Среди побочных действий необходимо отметить повышенный риск кровотечений
и развитие аллергических реакций. Препарат не рекомендуется применять
более 5 дней.
Мелоксикам в малых дозах оказывает селективное ингибирование
ЦОГ-2 (см. рис. 33.2) Обладает длительным периодом полуэлиминации

Глава 33. Противовоспалительные средства

765

и назначается 1 раз в сутки. Препарат применяют для лечения ревматоидного артрита, анкилозируещего спондилита и остеоартрита. Среди
побочных действий преобладают нарушения ЖКТ и повышенный риск
кумуляции с развитием токсического действия.
Фенаменаты — мефенамовая кислота — типичные НПВС, обладающие противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим эффектами. Диарея и гемолитическая анемия — наиболее частые побочные
действия препаратов этой группы.
Целекоксиб относят к НПВС, избирательно ингибирующим ЦОГ-2.
Селективное угнетение активности ЦОГ-2 приводит к развитию трех
основных терапевтических эффектов НПВС без влияния на слизистую
оболочку желудка, агрегацию тромбоцитов и почечный кровоток. Действие целекоксиба развивается медленно. Препарат применяют для лечения остео- и ревматоидного артритов. К побочным действиям относят
боль в животе, диарею, аллергические реакции. При использовании селективных блокаторов ЦОГ-2 повышается риск развития тромбоэмболических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта головного мозга,
гипертензии.
Нимесулид наряду с ингибированием ЦОГ-2 угнетает фосфодиэстеразу
IV типа, металлопротеазы, снижает синтез и высвобождение провоспалительного цитокина ФНО-α, уменьшает активность нейтрофилов, не исключено влияние на глюкокортикоидные рецепторы (см. рис. 33.2). Это
приводит к усилению противовоспалительного действия и снижению побочных эффектов по сравнению с другими НПВС. Препарат применяют
при ревматических заболеваниях, зубной, менструальной и спастических
болях. К побочным эффектам относят эпигастральную боль, тошноту,
головную боль, головокружения, аллергические проявления. Нимесулид
рекомендуют использовать не более 15 дней. Несмотря на низкую токсичность, отсутствие влияния на слизистую оболочку желудка и суставные
ткани, в некоторых странах из-за риска развития у детей печеночной недостаточности вследствие применения нимесулида это ЛС запрещено
для использования.

33.3. МЕДЛЕННОДЕЙСТВУЮЩИЕ
ПРОТИВОРЕВМАТОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Эту группу препаратов называют также болезнь-модифицирующие
противоревматические средства. Их применяют при ревматоидном артрите и других аутоиммунных нарушениях для замедления течения, ин-

766

Часть II. Частная фармакология

дукции ремиссии и предотвращения дальнейшего разрушения суставов
и других тканей, вовлеченных в заболевание. При постановке диагноза
ревматоидного артрита рекомендовано немедленное начало терапии препаратами данной группы в комбинации с НПВС и малыми дозами ГК
курсом не менее 3 мес.
Ауранофин применяют внутрь, терапевтический эффект наступает
в среднем через 4–6 мес. Препарат проникает в суставы, где захватывается макрофагами, что приводит к угнетению фагоцитоза, активности
лизосомальных ферментов и, как следствие, к снижению дальнейшей деструкции тканей сустава. Соли золота, к которым относят ауранофин,
обладают высокой токсичностью и вызывают анемию, стоматит, энтероколит, нарушение функций почек и печени. В настоящее время препарат
не зарегистрирован в РЗЛС РФ.
Метотрексат — иммуносупрессор, при лечении ревматоидного артрита используют в качестве монотерапии или в комбинации с другими
противоревматоидными средствами. Применяют 1 раз в неделю в дозах,
намного меньших, чем для противоопухолевой терапии. Эффект наступает через 4–6 нед. Среди побочных эффектов отмечают изъязвление
слизистых оболочек, тошноту, лейкоцитопению, цирроз печени.
Хлорохин при ревматоидном артрите применяют в комбинации с метотрексатом. Механизм действия обусловлен ингибированием фосфолипазы А2, стабилизацией мембраны клеток, иммуномодулирующим
действием и антиоксидантной активностью. Препарат оказывает токсическое действие на ЖКТ, вызывает помутнение роговицы, повреждение сетчатки, нарушения со стороны ЦНС. Хлорохин используют также
для лечения малярии.
Лефлуномид — пролекарство, превращающееся в печени в активный
метаболит. Механизм действия заключается в ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы — фермента, необходимого для синтеза пиримидинов, что угнетает пролиферацию лимфоцитов. Терапевтический эффект
заключается не только в противовоспалительном и анальгетическом
действиях, но и в уменьшении разрушения тканей суставов в результате угнетения активности остеокластов. Применяют при ревматоидном
артрите в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.
Наиболее часто встречаемые побочные действия — головная боль, диарея, тошнота, снижение масы тела, аллергические реакции, алопеция.
Препарат противопоказан беременным, так как обладает тератогенным
действием.
Азатиоприн в качестве иммуносупрессивного агента применяют
при трансплантации органов, но он также эффективен при ревматоид-

Глава 33. Противовоспалительные средства

767

ном артрите и системной красной волчанке. В печени препарат метаболизируется в 6-меркаптопурин, который, в свою очередь, угнетает синтез
нуклеиновых кислот. Азатиоприн используют для лечения ревматоидного
артрита в комбинации с НПВС и низкими дозами ГК. Противопоказан
при беременности и кормлении грудью.
Пеницилламин — аналог аминокислоты цистеин, уменьшает разрушение костной ткани при ревматоидном артрите. При длительном применении препарата могут возникнуть нефрит и апластическая анемия.
Кроме того, пеницилламин используют при отравлении солями тяжелых
металлов и при цистинурии.
Сульфасалазин используют в комбинации с хлорохином и метотрексатом для лечения нетяжелых форм ревматоидного артрита. Действие наступает через 1–3 мес. Возможно развитие лейкопении.
Анакинра. ИЛ-1 и ФНО-α — провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе ревматоидного артрита. Секретируемые синовиальными
макрофагами, они стимулируют синтез коллагеназы, разрушающей суставную ткань, повышают резорбцию костной ткани и ингибируют синтез
протеогликанов. Анакинра связывается с рецептором к ИЛ-1 и тем самым
предотвращает действие ИЛ-1. Препарат применяют при тяжелых формах
ревматоидного артрита или при неэффективности других антиревматоидных препаратов. Во время приема препарата у больного может развиться
нейтропения, поэтому требуется постоянный мониторинг пациента ввиду
большого риска присоединения оппортунистической инфекции или туберкулеза. Препарат вводят подкожно 1 раз в сутки.
Этанерцепт — генно-инженерный препарат, рекомбинатный человеческий рецептор к ФНО-α. Этанерцепт связывается с цитокином ФНО-α
и блокирует его действие. Препарат вводят подкожно 2 раза в неделю,
применяют при средних и тяжелых формах ревматоидного артрита в качестве монотерапии и в комбинации с метотрексатом. Препарат хорошо
переносится, обладает низкой токсичностью, но возможно местное воспаление в месте инъекции.
Инфликсимаб — препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител (IgG) к ФНО-α. Связываясь с цитокином, инфликсимаб препятствует его соединению со своим рецептором. Препарат
применяют только в комбинации с метотрексатом при лечении ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита и болезни
Крона. Вводят внутривенно капельно в течение 2 ч 1 раз в 2 недели.
Местные побочные эффекты связаны с воспалением места инъекции,
общие — со снижением количества клеток крови (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения).

768

Часть II. Частная фармакология

Вопросы и задания для самоконтроля
1. У ребенка 3 лет на фоне гриппа развилась лихорадка до 39,0 °С. Какой
препарат нельзя назначать в качестве жаропонижающего средства:
а) аспирин;
б) ибупрофен;
в) парацетамол;
г) нимесулид;
д) мелоксикам?
2. После многократного приема ацетилсалициловой кислоты у больного
появились сильные боли в эпигастральной области. Какая из нижеперечисленных рекомендаций врача будет неэффективна для устранения
ульцерогенного действия препарата:
а) заменить препарат на целекоксиб;
б) запивать препарат молоком;
в) прекратить прием препарата;
г) комбинировать с мизопростолом;
д) комбинировать с омепразолом?
3. Больному, страдающему ревматоидным артритом, был назначен препарат
из группы противомалярийных средств. Через 2 мес больной стал предъявлять жалобы на снижение зрения. После обследования у офтальмолога
препарат был отменен. Определите, каким препаратом лечили больного:
а) хлорохин;
б) сульфасалазин;
в) метотрексат;
г) пеницилламин;
д) доксициклин?
4. Больному с тяжелой формой ревматоидного артрита был назначен препарат — рекомбинантный антагонист рецептора к цитокинам. После
длительного приема у больного диагностирована оппортунистическая
инфекция, вызванная ятрогенным иммунодефицитом. Какой препарат был назначен:
а) инфликсимаб;
б) этанерцепт;
в) азатиоприн;
г) атропин;
д) анакинра?

Глава 34
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОДАГРЕ
(ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Подагра (древнегреч. ποδάγρα — нога в капкане, ножной капкан
от πούς — нога и γρα — захват) — заболевание, обусловленное нарушением баланса в метаболизме пуринов, что приводит к повышению содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота — конечный
метаболит, образующийся в организме из пуриновых оснований (промежуточные метаболиты — гипоксантин и ксантин). Вследствие плохой
растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови
может образовывать в тканях, в частности в области суставов, кристаллы
солей (ураты). Кристаллы стимулируют toll-рецепторы моноцитов и синовиоцитов, вызывая фагоцитоз, что приводит к воспалительной реакции.
В моноцитах фагоцитоз кристаллов (при участии инфламмосом) вызывает
активацию каспазы-1, которая превращает pro-IL-1β в IL-1β, цитокин,
запускающий воспалительный каскад, приводящий к развитию острого
приступа подагры, артрита (настоящее время проводятся клинические
испытания анакинра, блокатора рецептора IL-1β, для лечения острого
приступа подагры).
Причины повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови
при подагре — снижение ее выведения почками (90% случаев) или увеличение образования в организме (10% случаев).
Лечение подагры включает:
● купирование сопровождающегося болью острого приступа подагры
(подагрический артрит):
—НПВС;
—колхицин;
● профилактику приступов, направленную на снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови:
—ингибиторы синтеза мочевой кислоты: аллопуринол; фебуксостат;
—урикозурические средства: сульфинпиразон; бензбромарон.
Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства — системное введение НПВС (кроме ацетилсалицило-

770

Часть II. Частная фармакология

вой кислоты) и внутрисуставные инъекции ГК. Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуют использовать для лечения острого приступа подагры,
так как она нарушает экскрецию мочевой кислоты в почках и увеличивает
ее концентрацию в плазме крови.
Колхицин — специфическое средство, эффективное при воспалении, обусловленном острым приступом подагры. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает
его концентрацию в плазме крови) и нарушает взаимодействие между
α- и β-тубулином. Этот белок образует микротрубочки, необходимые
для перемещения компонентов клеток, вовлеченных в воспалительный процесс, — при разделении хромосом при митозе, эндоцитозе
кристаллов, экзоцитозе биологически активных веществ и миграции
клеток. В связи с этим препарат обладает антимитотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает
фагоцитоз уратов. Это приводит к уменьшению выделения медиаторов
воспаления.
Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и неэффективен при артритах другой этиологии.
Препарат быстро всасывается при введении внутрь, выводится преимущественно с желчью (в результате кишечно-печеночной рециркуляции), t½ составляет 1 ч. При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ — потеря аппетита, тошнота,
рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.
Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содержания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, снижающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол),
и средства, увеличивающие выведение мочевой кислоты (урикозурические средства).
Аллопуринол — структурный аналог предшественника мочевой кислоты гипоксантина, прменяют для профилактики приступов подагры.
В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы
превращается последовательно в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству с гипоксантином конкурентно
угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает образование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие
от мочевой кислоты, достаточно высока. Препарат назначают внутрь

Глава 34. Средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)

771

после еды, биодоступность составляет 50–90%. Аллопуринол в печени
превращается в активный метаболит оксипуринол, который длительно
циркулирует в плазме крови (t½ оксипуринола — 12–30 ч; t½ аллопуринола — 1–3 ч).
К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения
острого приступа подагры в первые несколько недель приема препарата,
связанный с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наиболее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, реже — диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол
противопоказан при остром приступе подагры, печеночной и хронической почечной недостаточности, беременности и грудном вскармливании.
Фебуксостат — избирательный блокатор ксантиноксидазы, не влияющий на другие компоненты обмена пуринов/пиримидинов. Клинические
испытания показали высокую эффективность препарата при гиперурикоземии, обеспечивая нормализацию этого параметра в течение 28 дней.
Среди побочных эффектов фебуксостата выделяют повышение содержания ферментов печени в плазме, головокружение, миозиты, тахикардию.
Урикозурические средства — сульфинпиразон и пробенецид♠ (в настоящее время используют лишь в некоторых странах) — увеличивают выведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этих препаратов
основан на их конкуренции с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей эти соединения из дистальных отделов
нефрона. В результате бо́льшее количество мочевой кислоты выводится
с мочой. При этом концентрация мочевой кислоты в почечном фильтрате
увеличивается, что создает риск образования кристаллов. В связи с этим
при приеме урикозурических средств необходимо употреблять большое
количество жидкости или принимать средства, снижающие кислотность
мочи (калия цитрат).
Для препаратов этой группы характерны диспептические расстройства — тошнота, боль в животе, понос. Возможно развитие агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.
Бензбромарон — урикозурическое средство, блокатор ферментной системы эпителия почечных канальцев, участвующей в обмене мочевой кислоты и анионов. Действие препарата приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты в плазме крови вследствие нарушения реабсорбции
мочевой кислоты. Бензбромарон обычно комбинируют с аллопуринолом.
Урикозурические средства усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических средств. Алкоголь,
этакриновая кислота, тиазидные диуретики ослабляют действие урикозурических препаратов.

772

Часть II. Частная фармакология

Вопросы и задания для самоконтроля
1. После утренней зимней пробежки Андрей С., 45-летний учитель, ощутил острую боль в коленном суставе. При осмотре отмечена гиперемия
и отечность тканей в области сустава. В биохимичеком анализе крови — повышение уровня мочевой кислоты. Какие препараты показаны
для назначения этому пациенту:
а) аллопуринол;
б) гидрохлоротиазид;
в) ибупрофен;
г) колхицин;
д) анакинра?
2. Колхицин:
а) блокирует ЦОГ-2;
б) блокирует toll-рецепторы макрофагов;
в) нарушает взаимодействие α- и β-тубулина;
г) используют для профилактики приступов подагры;
д) препарат выбора при артритах любой этиологии.
3. Аллопуринол:
а) структурный аналог гипоксантина;
б) блокатор ЦОГ-2;
в) блокатор ксантиноксидазы;
г) используют для лечения острого приступа подагры;
д) используют для профилактики приступов подагры.
4. Укажите урикозурические средства:
а) фуросемид;
б) гидрохлоротиазид;
в) аллопуринол;
г) бензбромарон;
д) маннитол.
5. Бензбромарон:
а) блокирует реабсорбцию мочевой кислоты;
б) уменьшает образование мочевой кислоты в тканях;
в) обладает противовоспалительным действием;
г) применяется в комбинации с колхицином;
д) применяют в комбинации с аллопуринолом.

Глава 35
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
(ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

В данной главе рассматриваются иммунотропные средства — ЛС, регулирующие выраженность иммунного ответа.

35.1. ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА
Основная функция иммунной системы состоит в распознавании и элиминации чужеродных структур — патогенных микроорганизмов и опухолевых клеток. Распознавание антигена, попавшего в организм человека,
осуществляют так называемые антигенпрезентирующие клетки (АПК),
к которым относят макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. С помощью ферментов эти клетки формируют («процессируют») антигенный
пептид, представленный специальной молекулой — главным комплексом
гистосовместимости (Major Histocompatibiliy Complex — МНС). Затем этот
комплекс с антигенным пептидом появляется на поверхности АПК для его
распознавания и связывания с рецептором Т-лимфоцита. При этом молекулы МНС I класса активируют CD8 Т-киллеры, уничтожающие клетку-носитель антигена, а молекулы МНС II класса стимулируют реакцию
на чужеродные протеины — деление клеток CD4 Т-хелперов, стимулирующих B-клетки для синтеза антител к данному антигену.
Для активации Т-лимфоцитов необходимо, чтобы кроме комплекса
с МНС антигенпредставляющей клетки образовался ко-рецепторный
комплекс между CD28 Т-лимфоцита и CD80/86 на поверхности АПК
(рис. 35.1).
При выполнении указанных условий в дальнейшем за счет последующей активации белка CD3 в цитоплазме лимфоцита повышается уровень
Са2+, что сопровождается активацией Са2+-связывающего белка — кальцинейрина (CaN). Последний представляет собой фосфатазу, активиру-

Ca2+
–

CD28

Клеточное
ядро

CaN

–

мРНК ИЛ-2

ИЛ-2

ИЛ-2

Азатиоприн
Микофенолат

NFAT+

NFAT–

Т-ЛИМФОЦИТ

Рис. 35.1. Фармакологическая регуляция иммунного ответа (пояснения в тексте)

Ген ИЛ-2

Глюкокортикоиды
–

Циклоспорин
Такролимус

CD3

Муромонаб-CD3

МНС CD80/86

АПК

Инициация
клеточного
ответа

Фаза S

Сиролимус

–

Пролиферация и
дифференцировка
Т-лимфоцитов

Фаза G1

mTOR

Рецептор
ИЛ-2

Даклизумаб

ИЛ-2

774
Часть II. Частная фармакология

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

775

ющую специальное семейство белков — ядерный фактор активированного Т-лимфоцита (Nuclear Factor of Activated T-Cells — NFAT). Связываясь
с NFAT, СаN дефосфорилирует эти белки, инициируя их транслокацию
в ядро Т-лимфоцита, взаимодействие с ДНК и активацию транскрипции
гена интерлейкина-2 (ИЛ-2).
Синтезированный ИЛ-2 стимулирует одноименные интерлейкиновые
рецепторы, вызывая пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов,
переключая клеточный цикл с G1 на S-фазу. При этом активированные
Т-лимфоциты 1-го типа продуцируют интерферон-гамма (ИФНγ), тем самым запуская клеточный иммунитет, активируя макрофаги и Т-киллеры.
Другой пул лимфоцитов — Т-лифоциты 2-го типа — продуцируют ИЛ-4,
вызывающий пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, «запуская» гуморальный иммунитет (см. рис. 35.1).
Иммунные механизмы, защищающие организм от повреждающих
чужеродных агентов, в определенных условиях могут стать причиной
нежелательных реакций, в том числе аутоиммунных заболеваний и реакции отторжения трансплантата. Аутоиммунные заболевания вызваны
нарушением функции иммунной системы в целом или ее отдельных компонентов и приводят к аутоагрессии в отношении собственных органов
и тканей. Реакция отторжения трансплантата — серьезное ограничение,
снижающее эффективность пересадки органов. Прогресс хирургической
техники значительно расширил возможности трансплантологии, поэтому
потребность в препаратах, которые смогут предотвратить отторжение этих
органов, весьма высока.
Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) — препараты, применяемые
для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.
Классификация иммуносупрессоров
● Цитостатики:
—антиметаболиты: азатиоприн; микофенолата мофетил;
—алкилирующие средства: циклофосфамид.
● Глюкокортикоиды: преднизолон; дексаметазон.
● Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов:
—ингибиторы кальцинейрина: циклоспорин; такролимус;
—сиролимус.
● Препараты моноклональных антител:
—антитела к ФНО-α: этанерцепт; инфликсимаб;
—антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб; базиликсимаб;
—разные: иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин♠);
муромонаб-CD3 (OKT-3); алемтузумаб.

776

Часть II. Частная фармакология

35.1.1. Цитостатики
Цитостатики — это препараты, способные подавлять рост и дифференцировку клеток. Эти ЛВ часто применяются в онкологии, поэтому они
подробно рассмотрены в главе «Противоопухолевые препараты». Кроме
того, цитостатики способны оказывать выраженное иммуносупрессорное
действие, связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов.
Однако их действие не избирательно, и поэтому они способны подавлять
деление и других быстро пролиферирующих клеток, в основном, элементов крови, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и анемию.
Азатиоприн — первый препарат, получивший широкое применение
при трансплантации органов. Азатиоприн в печени метаболизируется
в 6-меркаптопурин, который, в свою очередь, превращается в 6-тиоГТФ. Этот метаболит инкорпорируется в ДНК и РНК, но ввиду структурных различий с нормальными основаниями угнетает дальнейший
синтез нуклеиновых кислот, что приводит к снижению пролифирации
Т- и В-лимфоцитов. В качестве иммуносупрессивного агента применяется
не только при трансплантации органов, но и при аутоиммунных заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите. Среди лекарственных взаимодействий важно отметить угнетение аллопуринолом метаболизма активных дериватов
меркаптопурина, что усиливает и удлиняет его действие.
Микофенолата мофетил — предшественник микофеноловой кислоты,
селективного и обратимого ингибитора инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), ключевого фермента синтеза пуринов. Микофеноловая
кислота ингибирует синтез de novo гуанозиновых нуклеотидов (рис. 35.2),
тем самым угнетая (как и 6-меркаптопурин) синтез ключевых компонентов ДНК, необходимых для активной пролиферации Т- и В-лимфоцитов.
Избирательность действия препарата определяется тем, что синтез пуринов de novo необходим Т-лимфоцитам в большей степени, чем другим
клеткам, способным использовать уже синтезированные пурины. Препарат применяют при трансплантации сердца, почек и печени. Среди побочных действий наиболее часто встречаются диарея, тошнота, рвота, анемия
и лейкопения. Микофенолат мофетил противопоказан при беременности.
Циклофосфамид. Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют
ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов
клетки, что приводит к невозможности ее деления. При этом влияние циклофосфамида более выражено на популяцию В-лимфоцитов. Как правило, препарат применяют короткими курсами при пересадке костного мозга.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

H2O NAD+
Инозин
монофосфат
N

O
HO

P
OH

O

O

O

N

HO

OH

NADH+H+
Ксантозин
монофосфат
O

NH ИМФДГ HO

N

P
OH

N
O

O
HO

–

Микофенолат

777

Пролиферация
Т- и В-лимфоцитов

O

N
N
OH H

NH
O

ГМФ

Рис. 35.2. Механизм действия микофенолата мофетила

При поддерживающей терапии системной красной волчанки и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры препарат назначают в малых дозах.

35.1.2. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды были первыми препаратами, использовавшимися
в качестве иммунносупрессоров при трансплантации органов. На сегодняшний день они не потеряли своей актуальности и широко используются для лечения аутоиммунных заболеваний и при реакции отторжения трансплантата.
Один из самых эффективных иммуносупрессоров среди глюкокортикоидов — преднизолон. Глюкокортикоиды проникают через мембрану клеток,
связываются с соответствующим внутриклеточным рецептором, который
перемещается в ядро клетки. Действие глюкокортикоидов опосредуется
через регуляцию активности промоутеров. Иммуносупрессорное действие
обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей МНС, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов.
Подробнее преднизолон и другие глюкокортикоиды рассмотрены в главе
«Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов».

35.1.3. Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов
Циклоспорин — циклический пептид, продуцируемый мицелярными грибами, состоит из 11 аминокислот. Циклоспорин в цитоплазме
Т-лимфоцита связывается с белком иммунофилином (циклофилин),
а затем этот комплекс блокирует кальцинейрин (см. рис. 35.1), необхо-

778

Часть II. Частная фармакология

димый для перехода NFAT в активную форму. Таким образом, ингибируется активация гена ИЛ-2, что в итоге приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Препарат вводится внутрь
и внутривенно, метаболизируется в печени при участии цитохрома
P450 (СYP3А4). Препарат применяют для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной
железы и других органов, при пересадке костного мозга, аутоиммунных
заболеваниях. Побочные действия циклоспорина зависят от дозы, поэтому необходим постоянный мониторинг концентрации препарата в крови.
Среди наиболее частых нежелательных эффектов — нефротоксичность
(особенно при совместном применении с аминогликозидами и НПВС),
гепатотоксичность, присоединение вторичной инфекции (в том числе
и вирусной), аллергические реакции, реже развиваются нейротоксичность, гипертензия, гиперлипидемия, гиперкалиемия, гирсутизм.
Такролимус (FK506) относят к группе макролидов, продуцируемых
грибами. По механизму действия близок к циклоспорину, но превосходит его по активности. Такролимус связывается с другим иммунофилином FKBP-12 (FK binding protein). Этот комплекс ингибирует кальциневрин с последующим угнетеним синтеза ИЛ-2. Препарат вводят внутрь
и внутривенно, метаболизируется в печени при участии цитохрома
P450 (СYP3А4/5). Показания к применению аналогичные циклоспорину, а побочные действия отличаются тем, что нефротоксичность и нейротоксичность более выражены, возможно развитие инсулинзависимого
сахарного диабета, однако гипертензия и гирсутизм не развиваются.
Сиролимус известен также под названием рапамицин, был назван в честь
острова Пасхи (Рапа Нуи), откуда были завезены мицеллы рода Streptomyces
hygroscopicus, из которых был выделен препарат. Вначале сиролимус, также как и такролимус, связывается с FKBP-12, однако в дальнейшем (см.
рис. 35.1) этот комплекс блокирует другой белок — mTOR (аббр. от англ. —
mammalian target of rapamycin). Одна из важных функций белка mTOR — регуляция клеточного цикла. Сиролимус, связываясь с mTOR, блокирует переход активированного Т-лимфоцита из фазы G1 в фазу S и, следовательно,
препятствует дальнейшей пролиферации иммунной клетки. Таким образом,
сиролимус, в отличие от циклоспорина и такролимуса, не снижает продукцию ИЛ-2, а уменьшает клеточный ответ на его действие. Сиролимус также
является субстратом ферментов семейства СYP3А4.
Сиролимус вводят внутрь 1 раз в день, часто комбинируют с циклоспорином или такролимусом, что позволяет значительно снизить дозу,
однако не позволяет отказаться от мониторинга концентрации препарата
в крови больного. Применяют в основном при трансплантации почек.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

779

Побочные эффекты: гиперлипидемия, головная боль, тошнота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, возможна нефротоксичность.

35.1.4. Препараты антител
Этанерцепт и инфликсимаб описаны в разделе «Медленнодействующие
противоревматоидные средства».
Даклизумаб — препарат гуманизированных моноклональных антител
к рецепторам ИЛ-2 (на 90% состоит из человеческих антител, на 10% —
из мышиных). Вводится внутривенно, обеспечивает блокаду рецептора
в течение 120 дней. Обычно вводят 5 доз препарата: первую — за 24 ч
до трансплантации, остальные — с интервалом в 14 дней. Даклизумаб
связывается с рецептором к ИЛ-2 активированного Т-лимфоцита (см.
рис. 35.1), тем самым предотвращая активацию клеточного иммунного
ответа. Препарат относительно не токсичен, в основном возникают нарушения со стороны ЖКТ. Кроме того, иногда отмечают затруднение
дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки
на ногах, отек легкого, тремор, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу.
Базиликсимаб — препарат химерных моноклональных антител,
по строению отличается от даклизумаба тем, что на 75% состоит из человеческих антител и на 25% — из мышиных. По активности в 10 раз превосходит даклизумаб. Показания, механизм действия и побочные действия
идентичны даклизумабу.
Иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин♠) — препарат антител кролика или лошади к тимоцитам человека. Антитела связываются
с поверхностью циркулирующих Т-лимфоцитов которые вследствие этого
подвергаются разрушению. Фрагменты разрушенных лимфоцитов с антителами затем фагоцитируются в печени и селезенке, что в итоге приводит к лимфопении и нарушенному иммунному ответу. Препарат показан
для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы, для лечения апластической анемии. Среди побочных эффектов часто наблюдают лихорадку, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоцитопению,
нейтропению, сывороточные реакции. Кроме того, возможны анафилактоидные реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием респираторного дистресс-синдрома или синдрома шокового легкого, лихорадкой,
уртикарной сыпью (могут развиться во время или сразу после инфузии
препарата). Данные симптомы отмечают, главным образом, после первого
введения препарата, их частота снижается при повторном применении.

780

Часть II. Частная фармакология

Муромонаб-CD3 (OKT3) — препарат мышиных моноклональных антител
к рецептору CD3, расположенному на поверхности Т-лимфоцита. В результате блокады CD3-рецептора нарушается сопряжение между активацией
рецептора Т-лимфоцита и внутриклеточными процессами, приводящими
к активации синтеза ИЛ-2. Это приводит к ограничению участия Т-клетки
в иммунном ответе. Препарат используют при острой реакции отторжения почки, сердца, печени. Действие моноклонального муромонаба-CD3
уступает поликлональному тимоглобулину♠. Препарат вводят внутривенно.
При первом введении необходима премедикация пациента метилпреднизолоном, димедролом♠ и парацетамолом для предотвращения развития «цитокинового шторма» (симптомы варьируют от обычной лихорадки до фатальной шокоподобной реакции). Кроме того, в качестве побочных действий
возможны анафилактический шок, судороги, отек головного мозга, асептический менингит, присоединение вторичной инфекции.
Алемтузумаб —препарат человеческих моноклональных антител к рецептору CD52. Действие алемтузумаба приводит к лизису лимфоцитов
и выведению их из кровяного русла. Эффект препарата наблюдается в течение одного года. В качестве монотерапии препарат используют для лечения хронического лимфолейкоза, а в комбинации с сиролимусом, такролимусом или ГК — при трансплантации органов. При первом введении
возможен «цитокиновый шторм». Среди побочных действий отмечают
анемию, нейтропению, реже — панцитопению.

35.2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
(ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ)
Иммуностимуляторы — ЛС, активирующие иммунную систему в целом
или отдельные компоненты или звенья. Применяют ЛС, стимулирующие
процессы иммунитета, при иммунодефицитных состояниях, хронических вялотекущих инфекциях, а также при некоторых онкологических
заболеваниях.
Классификация иммуностимуляторов
● Колониестимулирующие факторы:
—молграмостим (лейкомакс♠);
—филграстим (нейпоген♠);
—ленограстим (граноцит♠).
● Интерфероны:
—интерферон альфа (альфаферон♠);
—интерферон альфа-2а (реаферон);

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

781

—интерферон альфа-2b (интрон-А♠);
—интерферон альфа-n1 (вэллферон♠);
—интерферон бета-1а (ребиф♠);
—интерферон бета-1b (бетаферон♠);
—интерферон гамма (ингарон♠).
● Интерлейкины:
—алдеслейкин;
—беталейкин♠;
—опрелвекин.
● Иммуностимуляторы другие:
—полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги:
✧ тималин♠;
✧ иммунофан♠;
—синтетические препараты:
✧ левамизол;
✧ азоксимера бромид (полиоксидоний♠);
—препараты микробного происхождения и их аналоги:
✧ бронхо-мунал♠;
✧ рибомунил♠;
✧ продигиозан♠;
—индукторы интерферона:
✧ тилорон;
✧ меглюмина акридонацетат (циклоферон♠);
—прочие иммуностимуляторы:
✧ иммунал♠;
✧ галавит♠;
✧ эрбисол♠;
✧ эстифан♠.
К колониестимулирующим факторам относят филграстим, ленограстим
и молграмостим.
Филграстим — аналог негликолизированного гранулоцитарного кониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Рекомбинантный препарат (полученный методом генной инженерии) получают с помощью внедрения
плазмиды человеческого гена в генетический материал E. Coli, которая
вследствие этого становится способна продуцировать Г-КСФ. Филграстим — гемопоэтический фактор роста, кроме того, регулирует продукцию и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга
в кровь. Препарат применяют при нейтропении после пересадки костного мозга или химиотерапии. Противопоказан беременным, кормящим
и при лейкозах.

782

Часть II. Частная фармакология

Ленограстим — рекомбинантный препарат человеческого гликозилированного Г-КСФ. Усиливает активность костного мозга, ускоряет
образование и выход созревших нейтрофилов, увеличивает их число
в периферической крови. Показания и противопоказания аналогичны
филграмостиму.
Молграмостим — также рекомбинантный препарат, аналог человеческого гранулоцитно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Молграмостим участвует в регуляции кроветворения
и функциональной активности лейкоцитов. Препарат стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных клеток,
а также влияет на рост, дифференцировку и функцию гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов, увеличивает содержание зрелых клеток в крови,
усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток. Применяют для лечения
и профилактики лейкопении, ускоряет восстановление миелоидного кроветворения; способствует профилактике потенциальных инфекционных
осложнений лейкопении. Противопоказан при лактации и лейкозах.

35.2.1. Интерфероны
Интерфероны (ИФН) — семейство небольших регуляторных гликопротеинов, которые играют важную роль в защите организма от вирусных
инфекций, в регуляции клеточного роста (пролиферация, дифференцировка, апоптоз) и в формировании иммунного ответа. На основании химических свойств, структуры генов и биологической активности ИФН
разделены на шесть различных интерферонов, известных как ИФН-α,
ИФН-β, ИФН-δ, ИФН-ω, ИФН-τ и ИФН-γ. ИФН, являющиеся ЛС, в зависимости от способа изготовления, разделяют на природные (ИФН-α,
ИФН-β, ИФН-α-n1) и рекомбинантные — ИФН-α-2а, ИФН-α-2b, ИФНα-1b. Природные ИФН получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови под воздействием вируса-индуктора. Рекомбинантные ИФН
получают генно-инженерным методом — путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в генетическом аппарате встроенную
рекомбинантную плазмиду гена ИФН человека.
ИФН не активны при приеме внутрь, в основном используют парентеральные пути введения (подкожный, внутримышечный, внутривенный)
и местные.
Механизм действия ИФН связан с воздействием на специфические
рецепторы клеток, в результате чего возникает каскад внутриклеточных
реакций, приводящих к синтезу различных ферментов, угнетению про-

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

783

лиферации клетки, активации макрофагов, повышению цитотоксичности лимфоцитов. Антивирусный механизм действия связан с активацией
фермента, ингибирующего трансляцию вирусного РНК.
ИФН оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действия. Препараты ИФН-α применяют для лечения
гепатита В и С, папилломавирусной инфекции, ВИЧ-инфекции, саркомы Капоши, лейкемии, меланомы. Препараты ИНФ-β в качестве
иммуномодулятора применяют при рассеянном склерозе. ИФН-γ (ингарон♠) используют для лечения хронического гранулематоза. Кроме
того, препараты ИФН эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально); простого
герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях;
опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе),
при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (вводят интраназально
в форме капель).
Препараты ИФН вызывают сходные побочные эффекты: гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС (головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессию, бессонницу, парестезии,
тремор); потерю аппетита, тошноту. Возможны также протеинурия; преходящая лейкопения; проявление симптомов сердечной недостаточности;
сыпь; зуд, алопеция; временная импотенция, носовые кровотечения.

35.2.2. Интерлейкины
Алдеслейкин — рекомбинантный аналог эндогенного ИЛ-2, обладающий иммунорегуляторными и противоопухолевыми свойствами.
Алдеслейкин связывает и активирует рецепторы к ИЛ-2, приводя к повышению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов и ИЛ-2зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки
опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, ФНО, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек.
Беталейкин♠ — человеческий рекомбинантный ИЛ-1β. Применяется
при лейкопении, обусловленной применением цитостатиков или воздействием ионизирующего излучения. Стимулирует выработку колониестимулирующих факторов, усиливает пролиферацию и дифференцировку
клеток различных ростков кроветворения. Оказывает также иммуностимулирующее действие (увеличивает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов). Среди побочных действий
наиболее частые — озноб, головная боль, гипертермия.

784

Часть II. Частная фармакология

Опрелвекин — рекомбинантный ИЛ-11, или тромбопоэтический фактор роста, который непосредственно стимулирует пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов, а также индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит
к увеличению продукции тромбоцитов. Применяется после миелосупрессивной химиотерапии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, которые имеют высокий риск развития
тяжелой тромбоцитопении. К побочным действиям относят астению,
озноб, абдоминальную боль, анорексию, запор, диспепсию, экхимозы,
миалгию, оссалгию, нервозность, алопецию.

35.2.3. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги
Тималин♠ и Т-активин♠ представляют собой комплекс полипептидных
фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Это
препараты первого поколения из данной группы. Они восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение
Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз
и продукцию лимфокинов. Препараты используют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета, однако эффективность и необходимость применения таких препаратов в клинических исследованиях не доказана. При использовании
препаратов могут возникать аллергические реакции.
Миелопид♠ получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). При иммунодефицитных состояниях миелопид♠ восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток
и способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена
иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. В его состав входят
6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, миелопептид-1 усиливает активность Т-хелперов,
миелопептид-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Препарат применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний
с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств,
травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты — головокружение,
слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

785

Иммунофан♠ представляет собой синтетическое производное тимопоэтина — гексапептид (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин).
Обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действиями и вызывает инактивацию свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов. Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность
лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию ФНО, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и Ig. Применяют при лечении иммунодефицитных состояний.
Иммунофан♠ в отличие от тималина♠ и Т-активина♠ способен не только
оказывать иммуностимулирующее влияние на все звенья системы иммунитета, но и обеспечивать детоксицирующий, гепатопротективный и антиоксидантный эффекты. Все препараты этой группы противопоказаны
беременным, миелопид♠ и иммунофан♠ противопоказаны при наличии
резус-конфликта матери и плода.

35.2.4. Синтетические препараты
Левамизол — производное имидазола, левосторонний изомер тетрамизола, благодаря чему и получил свое название. Используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует
дифференцировку Т-лимфоцитов, увеличивает реакцию Т-лимфоцитов
на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами,
что способствует синтезу Ig. В некоторых странах препарат был отозван
с рынков в связи с риском серьезных побочных эффектов и наличием
более эффективных лекарств замены.
Азоксимера бромид (полиоксидоний♠) — макромолекулярное соединение с высокой иммуномодулирующей активностью. Препарат обладает не только иммуностимулирующим, но и детоксицирующим действием, кроме того увеличивает иммунную резистентность организма
в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний♠ активирует все факторы естественной резистентности — клетки
моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные
киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях. Применяется для лечения и профилактики заболеваний, связанных с поражением иммунной системы, при ионизирующем облучении, терапии стероидными гормонами, цитостатиками,
а также после хирургических операций, травм, ожогов. Противопоказан
при беременности.

786

Часть II. Частная фармакология

35.2.5. Препараты микробного происхождения и их аналоги
Бронхомунал♠ — комбинированный иммуномодулирующий препарат бактериального происхождения. Представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella
pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans,
Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis). Стимулирует как местный
клеточный и гуморальный иммунный ответ в слизистой оболочке дыхательных путей, так и системный иммунный ответ. Препарат стимулирует активность альвеолярных макрофагов, повышает число и активность
Т-лимфоцитов, активизирует периферические моноциты, повышает концентрацию секреторного IgA на слизистых оболочках дыхательных путей
и пищеварительного тракта, стимулирует продукцию защитных адгезивных молекул, снижает концентрацию антител IgE в крови, увеличивает
также выработку цитокинов (ИФН-γ, ФНО, ИЛ-2). Применяют при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит,
трахеит, пневмония), отите, рините, синусите, фарингите, ангине и др.
Рибомунил♠ — это рибосомально-протеогликановый комплекс из четырех наиболее распространенных возбудителей инфекций носоглотки и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный
и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический
иммунитет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции
факторов неспецифической резистентности. Рибомунил♠ применяют
при тех же состояниях, что и бронхомунал♠.
Продигиозан♠ —высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bac. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно
стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета — ИФН, лизоцима, комплемента, особенно
при местном назначении в ингаляциях. Активирует функцию коры надпочечников. В качестве монотерапии препарат не применяют, используют
при комплексном лечении вялозаживающих трофических язв, для ускорения развития грануляций, устранения отечности тканей после хирургических

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

787

вмешательств. Побочные действия: гипертермия, головная боль, лейкопения, сменяющаяся лейкоцитозом; озноб, миалгия; боль в животе, диарея.

35.2.6. Индукторы интерферона
Индукторы ИФН — вещества природного и/или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию
ИФН. При использовании индукторов синтезируется собственный интерферон, который, в отличие от рекомбинантных интерферонов, не обладает антигенностью и не вызывает гиперинтерферонемии.
Тилорон (амиксин♠) относят к низкомолекулярным синтетическим
соединениям. Это пероральный индуктор ИФН, обладающий широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК-и РНКсодержащих вирусов. Тилорон применяют как противовирусное и иммуномодулирующее средство для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ,
для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего лишая, в комплексной терапии хламидийных
инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний,
при вторичных иммунодефицитах. Больные хорошо переносят препарат.
Возможны диспепсические явления, кратковременный озноб, повышение общего тонуса, что не требует отмены препарата. Однако эффективность препарата в клинических исследованиях не доказана.
Циклоферон♠ (меглумина акридонацетат) — низкомолекулярный индуктор ИФН, обладающий противовирусным, иммуномодулирующим,
противовоспалительным и радиопротекторным действиями. Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного ИФН и прямым воздействием на репликацию вируса. Прямое действие препарата
нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК
или РНК в капсиды, увеличивает количество дефектных вирусных частиц,
снижает вирус-индуцированный синтез белков в клетках. Способностью
индуцировать ИФН под действием циклоферона♠ обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма — моноциты, макрофаги, лимфоциты. Препарат проникает через ГЭБ. Циклоферон♠ подавляет размножение вирусов гриппа А и В, герпеса, цитомегаловируса, гепатитов В и С,
иммунодефицита человека, клещевого энцефалита, папилломы.

35.2.7. Прочие иммуностимуляторы
Иммунал♠ (эхинацеи пурпурной травы сок) — растительный биогенный стимулятор (адаптоген), оказывает иммуномодулирующее и противо-

788

Часть II. Частная фармакология

воспалительное действия, стимулирует костномозговое кроветворение,
в результате чего увеличивается число лейкоцитов, повышается неспецифическая резистентность. Кроме того, препарат стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и хемотаксис гранулоцитов, способствует
высвобождению цитокинов, увеличивает продукцию ИЛ-1 макрофагами,
ускоряет трансформацию B-лимфоцитов в плазматические клетки, усиливает антителообразование и T-хелперную активность. Препарат эхинацеи применяют для профилактики простудных заболеваний и гриппа;
при ослаблении функционального состояния иммунной системы, вызванном различными факторами (воздействие ионизирующей радиации,
ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов; длительная
терапия антибиотиками). Препарат противопоказан при туберкулезе, лейкозах, коллагенозах, рассеянном склерозе. Схожими свойствами обладает
препарат эстифан♠ (сухой экстракт из эхинацеи пурпурной).
Галавит♠ (аминодигидрофталазиндион натрия) — синтетическое низкомолекулярное ЛС, обладает иммуномодулирующей, антиоксидантной
и противовоспалительной активностью. Галавит♠ действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета, стимулирует бактерицидную
активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливает фагоцитоз, повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, повышает синтез антител и ИФН. Самостоятельно
не применяется, входит в состав комплексного лечения бактериальных
и вирусных инфекций. Противопоказан при беременности и лактации.
Эрбисол♠ — это комплекс низкомолекулярных пептидов, обладающий
иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным,
мембраностабилизирующим и адаптогенным действиями. Основной
иммуномодулирующий эффект препарата проявляется через действие
на макрофагальное звено. Кроме того, эрбисол♠ стимулирует синтез
ИФН, ИЛ-2, а также ФНО. Препарат применяют в комплексном лечении сахарного диабета, эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, гепатита
различного генеза, заболеваний органов дыхательной системы, синдрома
хронической усталости, онкологических заболеваний.
Талидомид♠ появился на рынке лекарственных средств в 1956 г. в качестве седативного средства, не относящегося к производным барбитуратов.
Вначале препарат пользовался огромным успехом и даже был прозван «чудодейственным лекарством», которое обеспечивало безопасный и крепкий сон и использовалось для лечения утренней тошноты у беременных
женщин. Позже, в 1961 г., он был отозван с мирового рынка из-за его
катастрофического тератогенного эффекта при использовании во время
беременности. Тем не менее в настоящее время этот препарат активно ис-

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

789

пользуют в клинических испытаниях для различных болезней. Действие
талидомида♠ и его аналога леналидомида было пересмотрено в связи с обнаружением противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов. Основной механизм действия препарата связан с его избирательным
угнетением активности фактора некроза опухолей -α (ФНО-α), кроме
того, отмечается снижение фагоцитоза нейтрофилов и повышение экспрессии ИЛ-10. Данные свойства обусловливают использование талидомида♠ в клинических испытаниях для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, СПИД, различные виды опухолей
(солидный рак толстой кишки, почечно-клеточная карцинома, меланома
и рак предстательной железы). В настоящее время это ЛС уже используют
в лечении множественной миеломы и лепры. Побочные эффекты талидомида♠ весьма обширны, среди которых самый важный — тератогенез.
Другие побочные эффекты талидомида♠ включают периферическую нейропатию, запоры, сыпь, общую слабость, гипотиреоз, и повышенный риск
тромбоза глубоких вен. Выпускается талидомид♠ в виде капсул.

35.3. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Аллергия (от греч. allos — иной, ergon — действие) — это состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения
его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ.
Аллергия представляет собой реакцию гиперчувствительности 1-го типа
(немедленного типа). Главная отличительная особенность аллергической
реакции — вовлечение в иммунный ответ иммуноглобулинов Е (IgE). Инородные вещества, провоцирующие образование IgE, называют аллергенами.
Среди них наиболее распространены домашняя пыль, шерсть животных,
пыльца, ЛВ, плесень и др. Большинство этих веществ низкомолекулярные
и не обладают собственной иммуногенностью (гаптены), однако при взаимодействии с белками-носителями эти комплексы способны активировать
Т-хелперы. Распознавание аллергена (см. раздел «Иммуносупрессоры»),
попавшего в организм человека, осуществляют АПК. После распознавания Т-лимфоцитами комплекса аллерген–МНС происходит активация
В-лимфоцитов, которые начинают синтезировать IgE (рис. 35.3).
IgE в комплексе с аллергеном связываются с Fcε-рецепторами (преимущественно FcεR1) на поверхности тучных клеток, что вызывает активацию синтеза цГМФ и увеличение концентрации Са2+ в цитоплазме тучных
клеток. Это сопровождается высвобождением гистамина из гранул клетки
и синтезом медиаторов — лейкотриенов ЛТС4 и ЛТD4, ПгD2, фактора ак-

790

Часть II. Частная фармакология

Тучная клетка

йк
он
так
т

т

*

МОНТЕЛУКАСТ
ЗАФИРЛУКАСТ
ЗИЛЕУТОН

–

ак

Пе
рв

ич

нт
ко

ны

ый

н
ор

вт
По

Аллерген
КРОМОГЛИЦИЕВАЯ КИСЛОТА
*
НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ

Fcc-рецепторы *

–
Дегрануляция

IgE

АПК

–
ДИФЕНГИДРАМИН
ЛОРАТАДИН

–
IgE

IgE
B-лимфоцит

КЕТОТИФЕН

–

–

–

H1-рецептор

ОМАЛИЗУМАБ

ПгD2 ИЛ-4 ФАТ
ЛТD4 ЛТС4
ГИСТАМИН

G


ФлС

ДАГ+ИФ3 Фосфатидилинозитол
Са2+

Сокращение
мышцы
Рис. 35.3. Механизм действия антиаллергических средств

тивации тромбоцитов (ФАТ), ИЛ-4. При этом ИЛ-4 стимулирует синтез
IgE В-лимфоцитами, образуя порочный круг. Результат этого иммунного
ответа клинически может проявляться по-разному — от незначительных
симптомов (покраснение глаз, уртикарная сыпь, зуд) до угрожающих жизни состояний (приступ бронхиальной астмы, анафилактический шок).
Наиболее эффективное лечение аллергии — установление аллергена
и прекращение с ним контакта, но это не всегда возможно, и в таких случаях назначают противоаллергические средства.
Классификация противоаллергических средств
● Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные средства):
—первое поколение:
✧ дифенгидрамин (димедрол♠);
✧ мебгидролин (диазолин♠);

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

791

✧ хифенадин (фенкарол♠);
✧ хлоропирамин (супрастин♠);
✧ прометазин (пипольфен♠);
✧ клемастин (тавегил♠).
—второе поколение:
✧ цетиризин (зиртек♠);
✧ лоратадин (кларитин♠);
✧ дезлоратадин (эриус♠).
● Стабилизаторы мембран тучных клеток:
—кромоглициевая кислота (интал♠);
—недокромил натрия (тайлед♠);
—кетотифен.
● Ингибиторы лейкотриенов:
—блокаторы ЦисЛТ1-рецепторов:
✧ монтелукаст;
✧ зафирлукаст;
—ингибиторы липооксигеназы:
✧ зилеутон.
● Анти-IgE моноклональные антитела:
—омализумаб.
● Глюкокортикоиды.
● Симптоматические противоаллергические средства.
Гистамин — биогенный амин, медиатор широкого спектра клеточных
реакций, в том числе аллергических и воспалительных, принимает участие в синаптической передаче и регуляции секреции желудочного сока.
Гистамин, простагландины, цитокины и оксид азота относят к аутакоидам
(от греч. autos — сам, acos — лекарство) — короткодействующим биологически активным веществам, действующим рядом с местом их синтеза.
Гистамин синтезируется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина и хранится в гранулах тучных клеток и базофилов, энтерохромафинных клетках желудка, нейронах, эпидермисе. Гистамин содержится
в яде некоторых насекомых и змей и при попадании в организм вызывает
характерные реакции. ЛВ и химические соединения (тубокурарин, морфин, полимиксин, вещество 48/80) способны провоцировать высвобождение гистамина (либераторы гистамина).
Гистамин — лиганд специфических ассоциированных G-белком гистаминовых рецепторов Н1–4. При этом Н1-рецепторы связаны с Gq-белком
и локализованы преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов и кишечника. При возбуждении Н1-рецепторов активируется фосфолипаза С,
расщепляющая фосфатидилинолдифосфат мембраны с образованием вто-

792

Часть II. Частная фармакология

ричных мессенджеров инозитолтрифосфата и диацилглицерола, что приводит к увеличению содержания Са2+ внутри клетки и сокращению мышц.
Н2-рецепторы связаны с Gs-белком и находятся на париетальных клетках желудка, при их стимуляции увеличивается уровень цАМФ в клетке
и повышается секреция протонов. Н3-рецепторы связаны с Gi-белком
и в основном находятся в ЦНС, где экспрессированы и другие типы гистаминовых рецепторов, при этом H1- и H2-рецепторы расположены на постсинаптической мембране, а H3-рецепторы — преимущественно на пресинаптической. Н4-рецепторы также связаны Gi-белком и обнаруживаются
в ЖКТ, печени, легких, селезенке, тимусе, лейкоцитах и костном мозге.
Эффекты гистамина:
● вызывает спазм гладких мышц;
● оказывает положительный ино- и хронотропный эффекты;
● расширяет кровеносные сосуды, способствуя высвобождению эндотелиальными клетками оксида азота;
● снижает АД;
● увеличивает проницаемость капилляров, вследствие чего появляются чувство жара и головная боль, а также так называемый тройной
эффект на коже — отечность, покраснение и местное повышение
температуры;
● действие гистамина на дыхательную систему проявляется стимуляцией секреции экзокринных желез дыхательных путей и бронхоспазмом;
● действие на ЖКТ сопровождается повышением перистальтики и секреции желудочного сока;
● при воздействии на чувствительные нервные окончания гистамин вызывает зуд или боль (например, зуд при крапивнице и боль
при укусе пчелы).

35.3.1. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов
(антигистаминные средства)
Антигистаминные средства — ЛС, являющиеся конкурентными антагонистами гистамина, способные предотвращать и устранять эффекты гистамина. Эти ЛС принято делить на препараты первого и второго поколений,
отличающиеся друг от друга способностью вызывать седативный эффект.
Препараты первого поколения помимо седативного эффекта также способны оказывать холино- и α-адреноблокирующее действия. Блокаторы
H1-рецепторов второго поколения действуют более селективно и практически не обладают седативным действием, так как не проникают через ГЭБ.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

793

По степени антигистаминной активности препараты можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин,
хлоропирамин, лоратадин.
Препараты вводят внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно.
Антигистаминные средства первого поколения легко проникают через
ГЭБ, в то время как более новые препараты значительно менее липофильны и, кроме того, являются субстратами для Р-гликопротеина (специального трансмембранного транспортного белка, расположенного в эндотелии ГЭБ, осуществляющего «выкачивание» в кровь липофильных
ксенобиотиков), что значительно затрудняет их проникновение в ЦНС.
Метаболизм препаратов происходит в печени, при этом второе поколение метаболизируется ферментами CYP3A4, что очень важно при взаимодействии с другими ЛС или продуктами питания, угнетающими эту
группу семейства Р450 (кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок).
Кроме того, некоторые препараты второго поколения (лоратадин) превращаются в печени в активные метаболиты (например, дезлоратадин),
что увеличивает продолжительность их действия. Так, продолжительность
действия препаратов первого поколения составляет лишь около 4–6 ч,
а второго — 12–24 ч.
Показания к применению
● Антигистаминные средства часто являются препаратами выбора
для профилактики и лечения различных аллергических состояний — крапивницы, кожного зуда, аллергического конъюнктивита,
ангионевротического отека (отека Квинке), аллергического ринита
и др. Однако при бронхиальной астме и анафилактическом шоке
применяются ЛС других групп.
● Некоторые препараты данной группы (дифенгидрамин) используют
в качестве снотворного или седативного средства.
● Наряду со скополамином антигистаминные средства первого поколения эффективны для профилактики синдрома укачивания.
При этом наиболее эффективны — дифенгидрамин (димедрол♠)
и прометазин (пипольфен♠), в такой же дозировке, как и для аллергических заболеваний. Некоторые авторы полагают, что антигистаминные средства, применяемые для профилактики укачивания, также будут полезны и при синдроме Меньера, однако на сегодняшний
день их клиническая эффективность не установлена.
● Многие препараты первого поколения, обладающие противорвотным действием, в прошлом применялись при утренней рвоте беременных. Однако в связи с появлением данных о тератогенном воздействии (антигистаминное средство первого поколения из группы

794

Часть II. Частная фармакология

пиперазина) и множества противоречивых публикаций о других препаратах было принято решение не назначать блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов беременным.
● В связи с наличием противопаркинсонического действия дифенгидрамин иногда применяют вместе с некоторыми антипсихотическими средствами для уменьшения побочных действий последних,
связанных с нарушением экстрапирамидной системы.
● Многие препараты первого поколения — достаточно сильные местные анестетики. Они блокируют натриевые каналы в возбудимых
мембранах нервных волокон таким же образом, как новокаин♠
или лидокаин. При этом димедрол♠ и прометазин обладают выраженным местноанестезирующим действием.
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, как правило, переносятся
пациентами хорошо. Несмотря на то, что холиноблокирующее и седативное действия могут иметь терапевтическое применение, они вместе
с тем остаются главными нежелательными эффектами при применении
антигистаминных средств. Так, при введении препаратов, обладающих
холиноблокирующей активностью, возможно появление сухости во рту,
нарушение функции ЖКТ, а при использовании препаратов, обладающих седативным эффектом, — сонливости, заторможенности. Иногда
при передозировке (особенно у детей) возникают повышенное возбуждение и судороги, постуральная гипотензия и аллергические реакции.
Некоторые препараты (астемизол, терфенадин) вызывают сердечную
аритмию, в связи с чем они были исключены из продаж в ряде стран.
В РФ эти препараты до сих пор применяются, и необходимо помнить,
что они строго противопоказаны пациентам, принимающим кетоконазол, итраконазол или макролиды, и пациентам с заболеваниями печени,
кроме того, следует не забывать, что грейпфрутовый сок также ингибирует
CYP3A4. При наличии седативного действия блокаторы Н1-гистаминовых
рецепторов противопоказаны для людей профессий, требующих большого
внимания и быстрых реакций (диспетчер, водитель). Кроме того, все препараты данной группы противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, во время беременности и лактации.

35.3.2. Стабилизаторы мембран тучных клеток
Препараты данной группы применяют в основном при бронхиальной
астме, а также при аллергическом рините. При этом стабилизаторы мембран тучных клеток не способны устранить приступ бронхоспазма, а используются только для его профилактики.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

795

Кромоглициевую кислоту (интал♠) вводят 4–6 раз в сутки при помощи
небула́йзера (от лат. nebula — туман, облако) — устройства для проведения
ингаляции, использующее сверхмелкое дисперсное распыление ЛВ. Изза слабой растворимости препарат практически не всасывается со слизистой оболочки бронхов, поэтому выраженными побочными действиями
не обладает. Применяют для предупреждения приступов бронхиальной
астмы, приступов бронхоспазма, вызванных холодом и физической нагрузкой, аллергических ринитов.
Считается, что кромоглициевая кислота препятствует высвобождению
из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии
(лейкотриенов — ЛТ, Пг, фактора агрегации тромбоцитов — ФАТ) за счет
угнетения трансмембранного тока ионов Са2+ и снижения их концентрации в тучных клетках. Однако этот механизм неполный, и последние
данные свидетельствуют также о блокаде каналов для ионов Cl–, приводящей к гиперполяризации мембраны клеток (см. рис. 35.3). Это действие
приводит, например, к ингибированию повышенного кашлевого рефлекса при бронхоспазме, вызванном холодом или физической нагрузкой;
его результатом является также подавление высвобождения цитокинов
Т-лимфоцитами и эозинофилами, что снижает хемотаксис иммунных
клеток при аллергической бронхиальной астме.
Недокромил натрия (тайлед♠) значительно отличается от интала♠ по химической структуре, его механизм действия и показания аналогичны кромоглициевой кислоте.
Кетотифен, являясь антигистаминным препаратом, имеет также и действие, подобное кромоглициевой кислоте. Препарат ингибирует высвобождение медиаторов воспаления, хемотаксис иммунных клеток, предотвращает действие гистамина, но не вызывает бронходилатации, поэтому
используется только для профилактики бронхиальной астмы. Кроме того,
кетотифен эффективен при атопическом дерматите, сенной лихорадке
и пищевой аллергии. Среди побочных действий отмечают седативный эффект, сухость во рту, головокружение, тошноту и увеличение массы тела.

35.3.3. Ингибиторы лейкотриенов
К блокаторам ЦисЛТ1-рецепторов относят два препарата — монтелукаст
и зафирлукаст. Цистеинил-лейкотриены (ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4), которые
раньше называли медленно реагирующей субстанцией анафилаксии, —
воспалительные эйкозаноиды, выделяемые мастоцитами и другими различными клетками, включая эозинофилы. Эти важные проастматические
медиаторы связываются с рецепторами цистеинил-лейкотриена (ЦисЛT1)

796

Часть II. Частная фармакология

в дыхательных путях и вызывают бронхоконстрикцию, гиперсекрецию
слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки и скопление эозинофилов (рис. 35.4).
Механизм действия заключается в селективном обратимом ингибировании ЦисЛT1. Основной фармакологический эффект — угнетение бронхоспазма, отека и повышенной секреции желез бронхиального дерева,
вызванных действием ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4. Блокаторы ЦисЛТ1-рецепторов
применяют для предупреждения приступов бронхиальной астмы, включая «аспириновую» астму, а также при аллергическом рините. Среди побочных действий отмечают диспепсию, головную боль, редко — синдром
Чург–Штраусса (аллергический гранулематозный ангиит). При сочетании с другими препаратами следует учитывать, что зафирлукаст — ингибитор ферментов печени семейства P450.
Зилеутон — ингибитор фермента 5-липооксигеназы (см. рис. 35.4),
блокирует синтез как цистеиниловых лейкотриенов, так и лейкотриена В4.
ЦИТОЗОЛЬ
Арахидоновая
кислота

5-липооксигеназа

Лейкотриен А4

–
Лейкотриен С4

ЗИЛЕУТОН

Лейкотриен С4
Лейкотриен D4
МОНТЕЛУКАСТ
ЗАФИРЛУКАСТ

Лейкотриен В4
Хемотаксис
Лейкотриен B4

Лейкотриен E4

Нейтрофил

Цистеиниловые
лейкотриены
Эозинофил
–
ЦисЛТ1рецептор
+

Бронхоспазм
Миграция эозинофилов
Отек
Повышение секреции желез

Рис. 35.4. Ингибиторы лейкотриенов (пояснения в тексте)

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

797

Таким образом, зилеутон предотвращает влияние всех лейкотриенов,
влючая индуцированные активацией ЦисЛT1-рецептора. Препарат применяется перорально, метаболизируется в печени, связывается с белками
крови, продолжительность действия составляет около 5 ч. Основные эффекты и показания аналогичны блокаторам ЦисЛТ1-рецепторов. Применение зилеутона ограничено ввиду выраженной гепатотоксичности
препарата (более подробно препараты данной группы описаны в разделе
«Средства, применяемые при бронхиальной астме»).

35.3.4. Анти-IgE моноклональные антитела
Омализумаб — рекомбинантные моноклональные антитела, которые
селективно связываются с человеческими IgE, что вызывает уменьшение связывания IgE с их рецепторами на поверхности тучных клеток, а
следовательно, и снижение высвобождения гистамина и других медиаторов аллергии. Кроме того, это приводит к уменьшению дальнейшего
синтеза IgE В-лимфоцитами (см. рис. 35.3). Препарат вводят внутривенно или подкожно, применяют в качестве резервного ЛС для пациентов
с бронхиальной астмой, резистентных к традиционной терапии.

35.3.5. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды блокируют фосфолипазу А2, уменьшая продукцию арахидоновой кислоты и препятствуя дегрануляции тучных клеток
и высвобождению медиаторов аллергии, в связи с чем они эффективны
при аллергических реакциях немедленного типа (см. разделы «Средства,
применяемые при бронхиальной астме» и «Препараты гормонов коры надпочечников, их заместителей и антагонистов»). Глюкокортикоиды применяют в виде инъекций — при тяжелых и средней тяжести аллергических
реакциях (анафилактическом шоке, ангионевротическом отеке — отеке
Квинке, сывороточных реакциях), ингаляционно — при бронхиальной
астме и в виде мазей — при кожных проявлениях аллергии (атопический
дерматит, укусы насекомых).

35.3.6. Симптоматические противоаллергические средства
Для купирования анафилактического шока, сопровождаемого падением АД и бронхоспазмом, применяют эпинефрин (адреналин♠). Адреналин♠ расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм
(вследствие стимуляции β2-адренорецепторов бронхов), а также повышает

798

Часть II. Частная фармакология

АД (вследствие стимуляции α-адренорецепторов сосудов). При анафилактическом шоке адреналин♠ вводят внутримышечно или внутривенно
(см. раздел «Адреномиметические средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Какой препарат уменьшает продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами:
а) азатиоприн;
б) сиролимус;
в) циклоспорин;
г) этанерцепт;
д) даклизумаб?
2. Больному с острой реакцией отторжения почки был введен внутривенно препарат. Через некоторое время пациент стал жаловаться на общую слабость и повышение температуры, врач предположил развитие
«цитокинового шторма». Какой препарат был введен:
а) муромонаб-CD3;
б) сиролимус;
в) преднизолон;
г) такролимус;
д) даклизумаб?
3. Связываются с кальцинейрином:
а) микофенолевая кислота;
б) циклоспорин;
в) алемтузумаб;
г) сиролимус;
д) такролимус.
4. Сиролимус:
а) связывается с иммунофилином (циклофилин);
б) активирует mTOR;
в) уменьшает продукцию ИЛ-2;
г) может вызвать гиперлипидемию;
д) также называется рапамицином.
5. Препараты, способные образовывать комплексы с иммунофилином:
а) микофенолевая кислота;
б) циклоспорин;

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

799

в) инфликсимаб;
г) сиролимус;
д) такролимус.
6. Какой из нижеперечисленных препаратов не является рекомбинантным:
а) алдеслейкин;
б) филграстим;
в) бетаферон;
г) реаферон;
д) беталейкин?
7. Препарат алдеслейкин:
а) повышает уровень ИЛ-1 в крови;
б) повышает уровень ИЛ-2 в крови;
в) микробного происхождения;
г) применяют при вирусной инфекции;
д) обладает противоопухолевой активностью.
8. Следующие препараты являются аналогами колониестимулирующих
факторов человека:
а) молграмостим;
б) миелопид;
в) нейпоген;
г) ленограстим;
д) амиксин.
9. Какой из перечисленных препаратов не относят к антигистаминным
ЛС первого поколения:
а) клемастин;
б) цетиризин;
в) дифенгидрамин;
г) диазолин;
д) фенкарол?
10. Укажите верные утверждения относительно гистаминовых рецепторов:
а) не все рецепторы связаны с G-белком;
б) возбуждение Н1-рецептора увеличивает уровень Са2+ внутри клетки;
в) антигистаминные препараты первого поколения блокируют все
типы рецепторов;

800

Часть II. Частная фармакология

г) «тройной эффект» обусловлен, главным образом, возбуждением
H2-рецепторов;
д) лоратадин действует селективно на Н1-рецепторы.
11. Какие утверждения об антигистаминных препаратах являются верными:
а) препараты второго поколения более липофильны;
б) лоратадин — препарат выбора для детей;
в) дифенгидрамин обладает выраженным холиноблокирующим действием;
г) препараты второго поколения обладают большей продолжительностью действия;
д) многие препараты первого поколения обладают противорвотным
действием?
12. Кромоглициниевая кислота:
а) вводится ингаляционно по причине хорошей всасываемости со слизистой оболочки бронхов;
б) эффективна при приступе бронхиальной астмы;
в) взаимодействует с Са2+ и Cl– каналами;
г) угнетает кашлевой рефлекс;
д) предотвращает высвобождение гистамина тучными клетками.
13. Следующие препараты уменьшают влияние цистеиниловых лейкотриенов на бронхи:
а) кетотифен;
б) зилеутон;
в) монтелукаст;
г) омализумаб;
д) дифенгидрамин.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

Противомикробные средства подавляют рост и размножение или вызывают гибель микроорганизмов. Их используют для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.
Среди противомикробных веществ выделяют антисептические, дезинфицирующие и химиотерапевтические.
● Антисептические средства (от греч. anti — против и sepsis — гниение) —
вещества неизбирательного действия, используют для уничтожения
микроорганизмов на поверхности живых тканей (кожа, слизистые
оболочки, ожоговые и раневые поверхности). Некоторые антисептики используют при инфекциях мочевыводящих путей и ЖКТ.
● Дезинфицирующие средства (от франц. des — приставка, означающая уничтожение, удаление, и лат. inficio — заражаю) применяют
для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого
организма (инструменты и оборудование, поверхности помещений и предметов, одежда, предметы ухода за больными, выделения
больных). Разница между антисептическими и дезинфицирующими средствами заключается в способах применения. В остальном
между этими веществами нет принципиальных различий. Многие
препараты в соответствующих концентрациях можно применять
и как антисептические, и как дезинфицирующие. Средства активны в отношении большинства видов микроорганизмов, простейших
и грибов, находящихся на разных стадиях развития, что свидетельствует о малой избирательности действия этих веществ на микрофлору. Большинство антисептиков и дезинфицирующих веществ
действуют не только на микроорганизмы, но и обладают высокой
токсичностью для человека, т.е. действуют неизбирательно.
● Химиотерапевтические средства избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов, находящихся в организме человека,
или используются для лечения злокачественных новообразований.
Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности
клеток хозяина, а также определенный спектр противомикробного,
противопаразитарного действия.

Глава 36
АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ
И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Антисептические и дезинфицирующие средства должны соответствовать следующим требованиям:
● иметь широкий спектр действия в отношении бактерий, простейших, вирусов, грибов;
● обладать быстрым и достаточно продолжительным действием, в том
числе в средах с высоким содержанием продуктов тканевого распада
и других биологических субстратах;
● быть гипоаллергенными и не повреждать обрабатываемые предметы
(не вызывать эрозию металлов, изменять окраску);
● не обладать местнораздражающим действием;
● не угнетать процессы заживления раны;
● быть экономически доступными.
По химической природе и происхождению выделяют галогены, окислители, кислоты и щелочи, соли тяжелых металлов, альдегиды, соединения ароматического ряда, красители, детергенты, производные нитрофурана и растительного происхождения.
● Галогены и галогенсодержащие соединения:
—тозилхлорамид натрия;
—хлоргексидин;
—натрия гипохлорит;
—диоцид;
—моналазон динатрия (пантоцид♠);
—йод (раствор йода спиртовой♠);
—йодофоры.
● Окислители:
—водорода пероксид;
—калия перманганат.
● Кислоты и щелочи:
—кислота борная;
—кислота салициловая;
—натрия гидрокарбонат;

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

—натрия тетраборат;
—аммиак;
—кальция гидроокись.
● Соли тяжелых металлов:
—ртути дихлорид;
—ртути амидохлорид;
—ртути окись желтая♠;
—серебра нитрат;
—серебра протеинат (протаргол♠);
—серебро коллоидное (колларгол♠);
—меди сульфат;
—цинка сульфат;
—висмута субгаллат;
—висмута трибромфенолят;
—висмута оксида комплекс.
● Альдегиды и спирты:
—раствор формальдегида;
—гексаметилентетрамин♠ (уротропин♠);
—поликрезулен;
—этанол (спирт этиловый♠);
—хоспизепт♠.
● Соединения ароматического ряда:
—фенол;
—деготь березовый;
—ихтаммол (ихтиол♠);
—резорцинол (резорцин♠);
—триклозан.
● Красители:
—бриллиантовый зеленый;
—метилтиониния хлорид (метиленовый синий♠);
—этакридин (этакридина лактат♠).
● Детергенты:
—дегмицид;
—бензалкония хлорид (роккал♠);
—церигель;
—мирамистин♠;
—этоний♠.
● Производные нитрофурана:
—нитрофурал (фурацилин♠);
—хинифурил♠.

803

804

Часть II. Частная фармакология

● Антисептики из других групп:

—амбазона моногидрат (фарингосепт♠);
—ацетиламинонитропропоксибензол (фалиминт♠);
—бензидамин (тантум верде♠);
—гексэтидин (гексорал♠);
—граммидин♠;
—пиклоксидин (витабакт♠);
—стрепсилс♠.
● Препараты растительного происхождения:
—календулы лекарственной цветки;
—зверобоя продырявленного травы экстракт (новоиманин♠);
—эвкалипта листья;
—эвкалипта шарикового листьев экстракт (хлорофиллипт♠);
—эвкалимин♠;
—сангвиритрин♠.

36.1. ГАЛОГЕНЫ И ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
36.1.1. Хлорсодержащие вещества
В водных растворах соединения хлора образуют хлорноватистую кислоту (HСlО), дальнейшие превращения которой зависят от pH среды.
При кислотной и нейтральной реакции хлорноватистая кислота распадается с освобождением атомарного хлора и кислорода, которые коагулируют белки микробной клетки. В щелочной среде хлорноватистая кислота
диссоциирует с образованием гипохлоритного иона (ClO–). Атомарный
хлор снижает активность аминогрупп белков, препятствуя образованию
полипептидных цепочек, а кислород и гипохлоритный ион окисляют
и коагулируют белки болезнетворных агентов, что приводит к их гибели.
Тозилхлорамид натрия (хлорамин Б♠) содержит 25–29% активного хлора и обладает антисептическими и дезодорирующими свойствами. Растворы хлорамина Б♠ применяют для обработки инфицированных ран, обеззараживания предметов ухода и выделений больных, для дезинфекции
неметаллического инструментария.
Хлоргексидин — дихлорсодержащее производное бигуанида. Препарат, присоединяясь к мембранам бактерий, вызывает выход мелких молекул и осаждение цитоплазматических белков. Действует бактерицидно
на грамположительные и грамотрицательные бактерии (бледную трепонему, хламидии, уреаплазмы, гонококки, гарднереллы, бактероиды, стреп-

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

805

тококки, кроме микобактерий туберкулеза); простейшие (трихомонаду);
вирус герпеса. К препарату устойчивы другие вирусы, грибы и споры.
Хлоргексидин применяют для обработки операционного поля и рук хирурга, стерилизации хирургического инструментария, для полоскания полости рта при гингивитах, стоматитах, пародонтитах, для профилактики
венерических болезней — сифилиса, гонореи, трихомониаза, хламидиоза,
уреаплазмоза, а также при гнойно-септических процессах (промывание
операционных ран и ожоговых поверхностей, мочевого пузыря). При использовании препарата для обработки рук хирурга возможны сухость и зуд
кожи, дерматиты.
Натрия гипохлорит эффективен в отношении грамположительных
и грамотрицательных бактерий, патогенных грибов, вирусов, простейших.
Противомикробное действие снижается в присутствии крови и белковых
веществ. Натрия гипохлорит применяют для обработки кожи, слизистых
оболочек и ран, интраоперационной санации плевральной и брюшной
полости при гнойных поражениях; закапывания в слуховой проход; полоскания носа и горла. Растворы препарата используют для стерилизации медицинского неметаллического инструментария, предметов ухода
за больными, посуды и белья.
Диоцид — хлорсодержащий антисептик, применяемый для обработки
рук хирурга, операционного поля, стерилизации резиновых и пластмассовых изделий, инструментов, промывания гнойных ран.
Моналазон динатрия (галазон♠, пантоцид♠) — хлорсодержащий препарат, применяемый для обеззараживания воды, дезинфекции рук медперсонала, обработки ран и спринцеваний. Вызывает аллергические реакции.
Моналазон практически не изменяет вкус воды.

36.1.2. Соединения йода
Йодсодержащие соединения применяют только в качестве антисептиков.
Йод (раствор йода спиртовой 5%♠) содержит активный йод. Препараты элементарного йода оказывают выраженное местнораздражающее
действие на ткани, кроме того, в высоких концентрациях обладают прижигающим эффектом. Способность осаждать и свертывать тканевые белки с образованием йодаминов и окислительные свойства обусловливают
противомикробное действие йода. По окислительной способности йод
уступает другим галогенам — хлору и брому. Эффективен в отношении
бактерий, вирусов, патогенных грибков и простейших. Раствор йода
спиртовой♠ применяют в качестве антисептика для обработки краев ран,

806

Часть II. Частная фармакология

операционного поля перед хирургическими операциями. Выраженное
раздражающее действие может вызывать химический ожог кожи.
Раствор Люголя♠ — йод в водном растворе калия йодида. В качестве
антисептика применяют для смазывания слизистых оболочек при воспалительных и инфекционных поражениях зева, глотки и гортани.
Йодофоры — комплексные соединения йода с высокомолекулярными поверхностно-активными веществами (йодинол♠, йодонат♠, йодовидон♠, йодопирон♠, йокс♠). В качестве поверхностно-активных веществ
используют поливиниловый спирт♠, повидон и другие. Преимущества
йодофоров перед йодом в том, что они растворимы в воде, оказывают
более продолжительное действие, не раздражают кожу и не оставляют
следов окраски, являются мягкими антисептиками.
Йодинол♠ — водный раствор, содержащий 0,1% йод, 0,3% калия йодида и 0,9% поливинилового спирта♠. Основное действующее вещество
йодинола♠ — элементарный йод. Поливиниловый спирт♠ — высокомолекулярное соединение, наличие которого в йодиноле♠ замедляет выделение йода и удлиняет его взаимодействие с тканями организма, а также
уменьшает раздражающее действие йода на ткани. Йодинол применяют
для обработки слизистых оболочек полости рта и носоглотки (смачивание, промывание, орошение), при лечении инфицированных ран и ожогов (примочки). При применении йодинола♠ могут наблюдаться явления
йодизма (неинфекционное воспаление слизистых оболочек в местах выделения йода при передозировке или индивидуальной непереносимости
препаратов йода).
Повидон-йод (йодовидон♠, бетадин♠) — 10% раствор комплекса йода
с поливинилпирролидоном. Эффективен в отношении бактерий (в том
числе кишечной палочки, золотистого стафилококка), патогенных грибов, вирусов, простейших. При контакте с кожей и слизистыми оболочками йод постепенно высвобождается, оказывая бактерицидное действие
на микроорганизмы. Применяют для обработки рук хирурга и операционного поля. Раствор для наружного применения 10% применяют для лечения и профилактики раневых инфекций в хирургии, травматологии,
стоматологии. В виде 0,5–1% растворов используют для обработки ожогов, ссадин, резаных ран, изъязвлений кожи (в том числе трофических
язв голени), пролежней, поверхностно-инфицированных дерматозов,
для лечения инфекций носоглотки. В вагинальных суппозиториях препарат назначают при грибковых поражениях половых органов, трихомониазе, бактериальном вагините; в виде мази — для лечения инфекций
кожи, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных дерматитов,
ссадин, ран.

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

807

Йокс♠ (аллантоин + повидон-йод) в виде спрея применяют для лечения ангины, вызванной стрептококками (при одновременном лечении
антибиотиками), тонзиллита, воспаления гортани, языка; назначают
при первых симптомах гриппа. Побочные действия: аллергические реакции, редко — ощущение жжения в месте аппликации.
Йодонат♠ (йод + калия йодид + алкилсульфонат + фосфорная кислота)
разводят в 4,5 раза стерильной или кипяченой дистиллированной водой,
применяют наружно для обработки рук хирурга и операционного поля,
повторно обрабатывают края раны перед наложением швов.
Йодопирон♠ (повидон-йод + калия йодид) при местном применении
оказывает бактерицидное (в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе антибиотикорезистентных штаммов кишечной палочки, золотистого стафилококка
и протея), фунгицидное и противовоспалительное действия. Наружно
(местно) применяют раствор, мазь, аэрозоль для лечения инфекций кожи,
ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных дерматитов, ссадин,
ран. Раствор применяют для обеззараживания рук хирурга, операционного поля, хирургических перчаток и локтевых сгибов доноров.

36.2. ОКИСЛИТЕЛИ
При распаде окислителя выделяется молекулярный или атомарный
кислород, который окисляет различные биологические молекулы, вызывая гибель микроорганизмов. Окислители, выделяющие атомарный
кислород, обладают более высокой антисептической активностью.
Водорода пероксид (перекись водорода♠) при контакте с тканями
под влиянием фермента каталазы разлагается с выделением молекулярного кислорода:
H2O2  2H+ + O2.
Бактерицидная активность молекулярного кислорода незначительна. Бо́льшее значение в данном случае имеет выделение пузырьков и образование пены, что способствует механическому очищению раны, язв.
Перекись водорода♠ действует и как местное кровоостанавливающее средство. 3% раствор перекиси водорода♠ применяют для полоскания полости рта при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек полости
рта и глотки (ангина, стоматит), для первичной обработки загрязненных
и гнойных ран. Также препарат используют для остановки кровотечений
из поверхностных ран, капиллярных и носовых кровотечений.

808

Часть II. Частная фармакология

Применение калия перманганата основано на высокой окисляющей
способности перманганат-иона и отщепления атомарного кислорода, обладающего выраженным окислительным действием. Препарат оказывает
выраженное противомикробное и дезодорирующее действие:
2KMnO4 + H2O  2KOH + 2MnO2 + 3O.
Оксид марганца образует с белками тканей комплексные соединения
(альбуминаты), в низких концентрациях оказывает вяжущее действие.
В больших концентрациях калия перманганат оказывает раздражающее,
дубящее и прижигающее действия. Раствор применяют для промывания
ран, полоскания полости рта и глотки, смазывания язвенных и ожоговых
поверхностей, спринцеваний и промываний в гинекологической и урологической практике. Препарат используют в качестве рвотного средства,
при отравлениях, вызванных алкалоидами (морфином, кодеином, никотином), фосфором. Побочные эффекты: аллергические реакции, при использовании концентрированных растворов — ожоги и раздражение.

36.3. КИСЛОТЫ И ЩЕЛОЧИ
Механизм противомикробного действия кислот и щелочей связан с изменением pH среды, что ведет к денатурации белка протоплазмы микробной клетки.
Кислота борная оказывает противобактериальное и противогрибковое
(фунгистатическое) действия. Применяется в виде растворов для промывания глаз при лечении конъюнктивитов, при некоторых кожных заболеваниях. Спиртовой раствор кислоты борной используют для лечения
острого и хронического отита. Кислота борная входит в состав многих
готовых лекарственных форм (фукорцин♠, бороментол♠).
Кислота салициловая в виде мази, пасты, присыпки и спиртового раствора для наружного применения используется как антисептическое,
раздражающее, отвлекающее и кератолитическое средство (в больших
концентрациях). Препарат применяют для лечения инфицированных поражений кожи, при себореи, гипергидрозе, для удаления мозолей (входит
в состав мозольной жидкости, мозольной мази и мозольного лейкопластыря «Салипод»), при потливости ног. Входит в состав комбинированных
препаратов — паста Лассара♠, паста «Гальманин»♠, мазь «Дипросалик»♠.
Щелочи оказывают антибактериальное и противогрибковое действия.
При нанесении на ткани взаимодействуют с белками с образованием альбуминатов. Слабые щелочи раздражают ткани, улучшают их трофику, раз-

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

809

мягчают эпидермис, растворяют вязкую слизь, воспалительный экссудат,
муцин, способствуют удалению мицелия гриба, снижают местный ацидоз,
уменьшают отек.
Натрия гидрокарбонат используют наружно в качестве слабого антисептика при поражениях слизистых оболочек носа, полости рта и глаз
отравляющими и раздражающими веществами, при ринитах, стоматитах,
конъюнктивитах, ангине (в виде промываний и ингаляций).
Натрия тетраборат обладает бактериостатическим действием. Препарат удаляет мицелий гриба рода Candida со слизистых оболочек, нарушает процесс прикрепления гриба к слизистым оболочкам и тормозит его
размножение. Применяют в виде раствора для полосканий и смазывания
кожи при поражениях слизистой оболочки полости рта, глотки, верхних
дыхательных путей, мочевыводящих путей и половых органов; при образовании опрелости и пролежней.
Аммиак вызывает коагуляцию белков, что обусловливает бактерицидное действие, стимулирует чувствительные нервные окончания верхних
дыхательных путей. Препарат обладает антисептическим и раздражающим действиями. В виде линимента и примочек препарат используют
для лечения миозитов и невралгии, а также для нейтрализации кислых
токсинов при укусе змей и насекомых.
Кальция гидроокись (гидроксид кальция) — сильное основание, обладает
выраженным антисептическим действием, тормозит развитие воспалительного процесса в пульпе, активирует процессы регенерации и минерализации тканей зуба. Используют для дезинфекции корневых каналов зубов.

36.4. СОЛИ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ
Соли тяжелых металлов (Zn, Bi, Ag, Hg) в низких концентрациях связывают сульфгидрильные группы ферментов микроорганизмов, необходимые
для жизнедеятельности микроорганизмов, в результате бактерии погибают.
Соли тяжелых металлов в высоких концентрациях способны реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки денатурируют и образуют с ионами металлов альбуминаты. В зависимости
от характера металла, кислотного остатка, концентрации соли, степени
диссоциации и растворимости местное действие металлов может быть
вяжущим, раздражающим или прижигающим.
● Вяжущее действие — частичная денатурация белков только в самых
поверхностных слоях тканей. При этом образуется пленка, ткани
уплотняются, что приводит к уменьшению воспаления.

810

Часть II. Частная фармакология

● Раздражающее действие — при глубоком проникновении веществ
идет раздражение клеток и нервных окончаний.

● Прижигающее действие — происходит денатурация белков, которая
охватывает значительную массу ткани и вызывает некроз.
По силе противомикробного и местного действия тяжелые металлы
расположены в следующем порядке: Hg, Ag, Fe, Cu, Zn, Bi, Pb.
Эффективность противомикробного действия этих соединений значительно уменьшается в средах с высоким содержанием белка (например, в присутствии гноя, крови и т.д.), поэтому эти вещества непригодны
для обеззараживания выделений.
В медицинской практике применяют препараты ртути, серебра, меди
и цинка.

36.4.1. Препараты ртути
Ртути дихлорид (сулема♠) легко диссоциирует и хорошо растворяется
в воде. Соединение оказывает выраженное противомикробное и местное раздражающее действия. Применяют для дезинфекции белья, одежды и предметов ухода за больными. Ртути дихлорид обладает высокой
токсичностью для человека, легко всасывается через кожу и слизистые
оболочки, вызывая тяжелые отравления.
Ртути амидохлорид, ртути окись желтую♠ применяют в виде мази
при гнойно-воспалительных поражениях кожи и инфекционных заболеваниях глаз (блефаритах, кератитах, конъюнктивитах). Соединения нерастворимы в воде, менее токсичны, в меньшей степени раздражают кожу.

36.4.2. Препараты серебра
Серебра нитрат (ляпис♠) обладает противомикробным, вяжущим
(в концентрации до 2%), прижигающим (в концентрации более 5%)
свойствами. При диссоциации нитрата серебра ионы серебра вызывают осаждение белков и обусловливают бактерицидное действие. Нитрат
серебра взаимодействует с тканевыми белками, что приводит к образованию альбумината серебра. Затем из альбумината восстанавливается
металлическое серебро, которое взаимодействует с активными группами
ферментов, блокирует их, тем самым нарушая метаболические процессы
в микробной клетке. В связи с этим нитрат серебра после кратковременного бактерицидного оказывает длительное бактериостатическое действие. При небольших концентрациях ионов серебра происходит только
преципитация интерстициальных белков и проявляются вяжущее и про-

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

811

тивовоспалительное действия. В высоких концентрациях ионы серебра
вызывают повреждение мембран клеток и внутриклеточных структур,
оказывая прижигающее действие (образуются рыхлые альбуминаты).
Нитрат серебра применяют для лечения кожных язв, эрозий, трещин,
при поражениях слизистых оболочек глаз (трахома, конъюнктивит).
Концентрированные растворы используют для прижигания избыточных
грануляций и бородавок.
Серебра протеинат (протаргол♠) и серебро коллоидное (колларгол♠) —
недиссоциирующие органические соединения серебра. Обладают антисептическим, вяжущим и противовоспалительным свойствами. В связи
с наличием более эффективных антибактериальных средств препараты
серебра широкого применения в настоящее время не имеют.

36.4.3. Препараты меди и цинка
Меди сульфат и цинка сульфат применяют в качестве антисептических
и вяжущих средств в виде растворов при конъюнктивитах, ларингитах,
вагинитах и уретритах.

36.4.4. Препараты висмута
Висмута субгаллат (дерматол♠) — вяжущее, подсушивающее, противовоспалительное средство. В месте нанесения вызывает коагуляцию белков интерстициальной жидкости, слизи, экссудата, клеточных мембран,
что приводит к образованию пленки. Применяют в виде мази для лечения
воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек, сопровождающихся экссудацией (язвы, дерматиты, экзема), геморроя, остроконечных
кондилом, диареи, язвенных колитов.
Висмута трибромфенолят и висмута оксида комплекс (ксероформ♠) —
соединение висмута. Обладает вяжущим, противовоспалительным,
подсушивающим и слабым антисептическим действиями. Применяют наружно в виде порошка, присыпки, мази при заболеваниях кожи
и слизистых оболочек. Входит в состав линимента бальзамического
по А.В. Вишневскому♠.

36.5. АЛЬДЕГИДЫ И СПИРТЫ
Альдегиды и спирты обезвоживают микробные клетки, вызывая коагуляцию белка и гибель микроорганизмов.

812

Часть II. Частная фармакология

Раствор формальдегида оказывает сильное противомикробное действие на вегетативные формы и споры. Эффективен в отношении бактерий, грибов и вирусов. Применяют в качестве дезинфицирующего
и дезодорирующего средства. При местном действии на кожу раствор
производит дубящий эффект, в результате чего повреждаются потовые
железы и уменьшается потливость кожи. Раствор формальдегида применяют для дезинфекции инструментов, предметов ухода за больными,
для спринцеваний в гинекологии, в виде препарата формагель♠ и формидрон♠ используют при повышенной потливости кожи.
Гексаметилентетрамин♠ (метенамин♠, уротропин♠) — пролекарство,
при попадании в кислую среду мочи (при воспалении среда подкисляется) высвобождает формальдегид, который оказывает антисептическое
действие. В зависимости от концентрации препарата в моче оказывает
бактерицидное или бактериостатическое действие. Гексаметилентетрамин♠ применяют при инфекциях почек и мочевыводящих путей (мочевой
пузырь, уретра, мочеточник). В настоящее время в связи с наличием более
эффективных средств, препарат широкого применения не имеет.
Поликрезулен (ваготил♠) — сополимер гидроксиметилбензолсульфокислоты с формальдегидом. Препарат обладает противомикробным
(фунгицидным, бактерицидным, противопротозойным), вяжущим, прижигающим, кератолитическим действиями. Применяют местно в виде
раствора при эрозии влагалища и шейки матки, эрозии или папилломе
уретры у женщин, вульвовагините, язвах голеней, ожогах III степени,
остроконечных кондиломах, трудно заживающих ранах, воспалении полости рта, афтах, незначительных хирургических и стоматологических
вмешательствах (для остановки кровотечения).
Этанол оказывает антисептическое, дезинфицирующее, местнораздражающее, выраженное противомикробное действия. Обладает
дубящим действием на кожу и слизистые оболочки. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и вирусов. Применяют для дезинфекции инструментов (90–95% раствор),
обработки операционного поля и рук хирурга (70% раствор), а также
как наружное антисептическое и раздражающее средство для обтираний, компрессов.
Хоспизепт♠ — антисептик, состоящий из этанола и пропанола. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных
бактерий, грибков, вирусов (включая возбудителей гепатита В, ВИЧинфекции). Применяют наружно в виде спрея для обработки кожи
инъекционного поля пациентов, гигиенической обработки рук хирурга
и персонала.

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

813

36.6. СОЕДИНЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
Фенол (карболовая кислота) обладает сильным противомикробным действием в отношении вегетативных форм микроорганизмов; на споры влияет слабо. Его применяют для дезинфекции предметов домашнего и больничного обихода, инструментов, белья, помещений. Фенол и близкие
к нему соединения содержатся в дегте березовом и ихтаммоле (ихтиоле♠).
Деготь березовый — продукт перегонки коры березы, содержит фенол
и его производные. Препарат обладает антимикробным, инсектицидным
(противопедикулезным) и местнораздражающим действиями. Применяют при кожных заболеваниях (экземе, псориазе, нейродермите). Деготь
березовый входит в состав мази Вилькинсона♠ и линимента бальзамического по А.В. Вишневскому♠.
Ихтаммол (ихтиол♠) получают при перегонке сланцев. Он обладает
противомикробным, противовоспалительным, кератопластическим,
антисептическим, местноанестезирующим свойствами. Применяют в составе мазей и паст при ожогах и некоторых кожных заболеваниях (ожоги,
рожистое воспаление, экзема и др.). При заболеваниях органов малого
таза (хронических заболеваниях прямой кишки и воспалительных поражениях женских половых органов) ихтаммол используют ректально,
интравагинально в виде суппозиториев.
Резорцинол — мета-диоксибензол, вызывает коагуляцию белков, гибель вегетативных форм микроорганизмов. Применяют при бактериальных и грибковых кожных заболеваниях (экзема, себорея, зуд).
Триклозан — хлорсодержащее производное фенола, антисептик с выраженной антибактериальной активностью. Триклозан угнетает биосинтез липидов, вероятно, за счет действия на еноил-редуктазу, за синтез
которой отвечает ген fabl. При мутации этого гена возможно развитие
устойчивости к этому антисептику. Применяют для обработки рук хирурга и кожи пациента перед операцией, при лечении ран. Используют
в качестве антимикробного ингредиента при изготовлении зубных паст
(«Маклинз» и др.), мыла («Сейфгард» и др.), шампуней, используемых
в медицине пластических материалов.

36.7. КРАСИТЕЛИ
Красители занимают пограничное положение между антисептическими и химиотерапевтическими средствами, так как они действуют
преимущественно на грамположительные бактерии и обладают низкой

814

Часть II. Частная фармакология

токсичностью. В присутствии органических веществ (гной, кровь) противомикробное действие красителей снижается.
Красители различают по химической структуре.
● Производное трифенилметана — бриллиантовый зеленый.
● Производное фенотиазина — метилтиониния♠ хлорид.
● Производное акридина — этакридина лактат .
Бриллиантовый зеленый — высокоактивный антисептик, эффективен
в отношении грамположительных бактерий (бактерицидное действие),
патогенных грибов (фунгицидное действие). Водные и спиртовые растворы, карандаш с препаратом используют наружно для обработки порезов,
ссадин, пуповины новорожденных, свежих послеоперационных и посттравматических рубцов; для лечения гнойно-воспалительных заболеваний
кожи — пиодермий, фурункулеза, карбункулеза, гордеолумы («ячмень»)
и блефаритов. Бриллиантовый зеленый входит в состав антисептических
препаратов — жидкость Новикова♠, мозольная жидкость, а также в качестве пропитки бактерицидных лейкопластырей.
Метилтиониния хлорид (метиленовый синий♠) в качестве антисептика уступает по эффективности бриллиантовому зеленому. Применяют
наружно спиртовой раствор в качестве антисептика при гнойничковых
заболеваниях кожи (пиодермии) и ожогах, а также для промываний
и внутрь при инфекционно-воспалительных заболеваниях уретры и мочевого пузыря. Метиленовый синий♠ — акцептор или донор ионов водорода в окислительно-восстановительных реакциях. Антисептическое
действие обусловлено взаимодействием с мукополисахаридами, мукопротеинами и белками микроорганизмов. В низких концентрациях препарат восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин, а в высоких — окисляет гемоглобин. На этом основано его применение в качестве антидота
при отравлениях цианидами, окисью углерода, сероводородом, метгемоглобинобразующими ядами (нитриты, анилин), при лекарственной метгемоглобинемии. При отравлении синильной кислотой препарат используют в высоких концентрациях: он переводит гемоглобин в метгемоглобин,
затем метгемоглобин связывается с цианидами, образуя нетоксичный цианметгемоглобин. При лечении отравлений ядами метиленовый синий♠
вводят внутривенно в растворе глюкозы♠.
Этакридина лактат♠ (риванол♠) оказывает противомикробное действие,
главным образом при кокковых инфекциях (особенно стрептококковых).
В больших концентрациях коагулирует белки, в низких — проявляет некоторую избирательность действия: угнетает активность некоторых ферментов микроорганизмов. Препарат применяют как наружное профилактическое и лечебное антисептическое средство в виде промываний,

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

815

примочек и тампонов при гнойно-воспалительных процессах кожи (раны,
язвы, абсцессы, флегмоны, карбункулы, фурункулы), для промывания
полостей (плевральной, перитонеальной, суставной, мочевого пузыря)
при гнойных заболеваниях.

36.8. ДЕТЕРГЕНТЫ
Детергенты (от лат. detergere — очищать, стирать) обладают выраженной поверхностной активностью. При добавлении в воду они изменяют поверхностное натяжение, тем самым способствуя очищению кожи
и предметов от жира, микроорганизмов. Препараты оказывают антисептическое и моющее действия. Противомикробное действие детергентов
основано на:
● денатурации белков;
● снижении поверхностного натяжения у границы раздела фаз (происходит нарушение транспортировки ионов и веществ, необходимых
для жизнедеятельности микробной клетки);
систем микробной клетки.
● уменьшении активности ферментных
Различают анионные (мыло зеленое♠) и катионные детергенты. Катионные детергенты — четвертичные аммониевые соединения, обладают более выраженными моющими и противомикробными свойствами,
связываясь с липопротеинами клеточных мембран микроорганизмов,
нарушают их барьерные функции и вызывают гибель микробных клеток.
Эти препараты имеют фунгистатические и споростатические свойства,
оказывают бактерицидное действие на грамположительные бактерии
и в небольшой степени активны в отношении грамотрицательных бактерий. Их эффективность снижается в присутствии органических веществ,
ионов кальция, магния, железа и алюминия, при сочетании с анионными мылами.
Детергенты применяют для обработки рук хирурга, операционного
поля и раневых поверхностей, для дезинфекции хирургических инструментов и аппаратуры, предметов ухода за больными.
Дегмицид — четвертичное аммониевое соединение, применяется
для обработки рук хирурга и операционного поля.
Бензалкония хлорид (роккал♠) — катионный детергент; четвертичное
аммониевое соединение. Оказывает противобактериальное, противопротозойное и сперматоцидное действия. Сперматоцидный эффект обусловлен способностью повреждать мембраны сперматозоидов, что обусловливает невозможность оплодотворения поврежденным сперматозоидом.

816

Часть II. Частная фармакология

Применяется наружно для обработки кожи, ран, ожогов, язв, промывания
мочевого пузыря, уретры. Препарат используют для дезинфекции помещений и изделий медицинского назначения. Интравагинальные лекарственные формы (суппозитории, таблетки, крем) применяют для местной
контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Во многих странах
не рекомендуется к использованию в качестве антисептика, так как были
зарегистрированы вспышки инфекций, обусловленных ростом и размножением синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий
в растворах препарата.
Церигель — комбинированное антисептическое средство, состоящее
из поливинилбутираля, цетилпиридиния хлорида и спирта этилового
96%. Применяют для дезинфекции рук медицинского персонала перед
операциями.
Мирамистин♠ — катионный детергент, увеличивает проницаемость
цитоплазматической мембраны и вызывает цитолиз. Обладает бактерицидным, противогрибковым, противовирусным, противопротозойным
действиями, стимулирует регенеративные процессы. Используют в качестве антисептика для лечения и профилактики гнойно-воспалительных
процессов в хирургии, травматологии, акушерстве и гинекологии, комбустиологии (лечение ожогов), дерматологии, урологии, стоматологии,
оториноларингологии.
Этоний♠ — бис-четвертичное аммониевое соединение, увеличивает
проницаемость клеточной оболочки и вызывает цитолиз, стимулирует
процессы ранозаживления. Используют местно в виде растворов и мази
при трофических гнойных язвах, лучевых поражениях кожи; при зудящих
дерматозах, стоматитах, гингивитах; при язвах роговицы, кератитах, отитах.

36.9. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Антисептики нитрофуранового ряда обладают высокой противомикробной активностью и малой токсичностью для человека. В связи с этим
многие производные нитрофурана могут применяться не только как антисептики, но и как химиотерапевтические средства. Препараты действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, трихомонады
и лямблии. Нитрофураны нарушают клеточное дыхание микоорганизмов
и угнетают репликацию РНК.
Нитрофурал (фурацилин♠) получил наибольшее распространение в качестве антисептика, его применяют наружно в виде раствора для полоскания рта и глотки при стоматитах и ангине, при гнойном отите, в виде

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

817

глазных капель при конъюнктивитах, для промывания ран, слизистых
оболочек, серозных и суставных полостей. Препарат не вызывает раздражения тканей и стимулирует процессы заживления ран.
Хинифурил♠ — эффективный антибактериальный препарат. Применяют в виде мази при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи (фурункулы, карбункулы, нагноение послеоперационных ран, инфицированные
ожоги).

36.10. АНТИСЕПТИКИ ИЗ ДРУГИХ ГРУПП
Амбазона моногидрат (фарингосепт♠) — противомикробное и антисептическое средство. Обладает бактериостатическим действием. Эффективен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (Streptococcus haemolyticus, Streptococcus viridans,
Pneumococcus). Применяют в виде таблеток для рассасывания при ангине,
гингивите, фарингите, ларингите, стоматите; для профилактики инфекций
полости рта в периоперационный период (тонзиллэктомия, удаление зуба).
Ацетиламинонитропропоксибензол (фалиминт♠) в виде драже для рассасывания используют в качестве дополнительного средства при терапии
ангины, фарингита, ларингита.
Бензидамин (тантум верде♠) — производное индазола, обладает антисептическим, противовоспалительным, местноанестезирующим действиями. Эффективен в отношении бактерий, в том числе Gardnerella vaginalis,
грибков, трихомонады. Применяют в виде раствора для полоскания рта
и глотки, раствора для спринцеваний, таблеток для рассасывания в полости рта, аэрозоля, геля для нанесения на кожу при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки (ангина, фарингит, ларингит,
стоматите), при грибковых и трихомонадных кольпитах в гинекологии.
Гексэтидин (гексорал♠) — синтетическое соединение. Препарат, являясь антагонистом тиамина, нарушает метаболизм бактерий и подавляет
окислительные реакции. Препарат обладает антибактериальным (грамположительные бактерии) и противогрибковым (грибки рода Candida)
действиями, может также оказывать эффект при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой и протеем.
Граммидин♠ — комбинированное средство, состоящее из антисептика
цетилпиридиния хлорида и антибиотика грамицидина С. Препарат оказывает противомикробное действие, уменьшает воспаление, стимулирует
гиперсаливацию, что способствует механическому очищению полости
рта и глотки от микроорганизмов. В виде таблеток для рассасывания ис-

818

Часть II. Частная фармакология

пользуют при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта
и глотки (ангина, фарингит, ларингит, стоматит).
Пиклоксидин (витабакт♠) — производное бигуанида. Эффективен
в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, клебсиелла, протей, шигелла, хламидия), грибков и вирусов. Используют в виде глазных капель
при инфекционном конъюнктивите и кератоконъюнктивите, включая
инфекцию, вызванную хламидиями.
Стрепсилс♠ — комбинированное антисептическое средство, состоящее
из дихлорбензилэтанола и амилметакрезола. Эффективен в отношении
грамположительных и грамотрицательных бактерий. В виде таблеток
для рассасывания использют при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки (ангина, фарингит, ларингит), облегчает
боль и смягчает раздражение в горле.

36.11. АНТИСЕПТИКИ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Календулы лекарственной цветки (ноготки) оказывают антисептическое, бактерицидное, успокаивающее, желчегонное, кардиотоническое,
ранозаживляющее и противовоспалительное действия. Эффективны в отношении трихомонады. Применяют в виде настоев или настойки для полосканий при заболеваниях полости рта (пародонтоз, гингивит, ангины,
тонзиллиты), при кровоточивости десен. В виде спринцеваний настойка
используется в гинекологии для лечения трихомонадных кольпитов и эрозий шейки матки. Наружно применяют в виде мази при фурункулезе, ожогах, порезах, ушибах, мелких ранах. Внутрь экстракт и таблетки календулы
назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
гастритах и энтероколитах; в качестве желчегонного при заболеваниях
желчевыводящих путей.
Новоиманин♠ получают из зверобоя продырявленного. Обладает противомикробным (в отношении грамположительных бактерий) и противовоспалительным действиями. Применяют для лечения абсцессов,
флегмон, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пиодермий,
ринитов, фарингитов, гайморитов, отитов. Может вызывать аллергические реакции.
Эвкалипта листья содержат вещества, действующие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы и простейшие (амебы,
трихомонады), обладают выраженным антисептическим, отхаркивающим, противовоспалительным и слабым седативным действиями. Отвар,

Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства

819

настой, настойки листьев эвкалипта применяют наружно в виде полосканий, при стоматитах, гингивитах, ангинах; в виде ингаляций при острых
респираторных заболеваниях, трахеитах, ларингитах; влажные тампоны,
примочки с препаратом — при гнойно-воспалительных заболеваниях
кожи (фурункулы, карбункулы, флегмоны, трофические язвы) и лечении
ожогов, отморожений; в виде спринцеваний — при гинекологических заболеваниях (эрозии и язвы шейки матки, вагиниты, кольпиты).
Хлорофиллипт♠ содержит смесь хлорофиллов из листьев эвкалипта.
Препарат обладает антибактериальной активностью, стимулирует регенеративные процессы. Применяют местно при лечении ожогов и трофических язв, стоматитах, пародонтите, в виде смазывания при эрозии шейки матки. Внутрь препарат назначают при стафилококковых инфекциях
в кишечнике, холециститах, пиелонефрите. При использовании хлорофиллипта♠ возможны аллергические реакции.
Эвкалимин♠ — спиртовой раствор, состоящий из суммы альдегидофенольных соединений эвкалипта прутовидного, обладает противовоспалительным, антибактериальным и слабым фунгистатическим действиями. Сангвиритрин♠выделен из маклеи сердцевидной и мелкоплодной,
состоит из суммы бисульфатов алкалоидов сангвинарина и хелеритрина.
Эффективен в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий и грибов (Candida и дерматофиты) и может применяться не только
при гнойно-воспалительных, но и при грибковых заболеваниях.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Определите механизм действия детергентов:
а) изменяют поверхностное натяжение;
б) изменяют рН среды;
в) выделяют атомарный кислород, нарушая окислительно-восстановительные процессы микроорганизмов;
г) нарушают клеточное дыхание микроорганизмов.
2. Гексэтидин:
а) вызывает денатурацию белков;
б) нарушает окислительно-восстановительные процессы микроорганизмов;
в) повышает проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов;
г) используют для обработки рук хирурга;
д) применяют для дезинфекции помещений.

820

Часть II. Частная фармакология

3. Нитрофурал:
а) относят к красителям;
б) обладает высокой поверхностной активностью;
в) применяют внутривенно при отравлении цианидами;
г) используют при стоматитах, ангине, отите, при конъюнктивитах.
4. Триклозан:
а) нарушает клеточное дыхание микроорганизмов;
б) относят к галогенам и галогенсодержащим соединениям;
в) применяют для дезинфекции помещений;
г) используют в качестве антимикробного ингредиента при изготовлении зубных паст, мыла, шампуней.
5. Хлоргексидин:
а) относят к детергентам;
б) нарушает окислительно-восстановительные процессы микроорганизмов;
в) применяют для обработки операционного поля и рук хирурга, стерилизации хирургического инструментария, при стоматитах, для профилактики венерических болезней;
г) используют в качестве антимикробного ингредиента при изготовлении зубных паст, мыла, шампуней;
д) применяют для дезинфекции помещений.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Термин «химиотерапия» обозначает лечение инфекционных, паразитарных заболеваний и злокачественных новообразований с помощью
химиотерапевтических средств. Термин был предложен Паулем Эрлихом
в начале 20 века как «использование лекарственных веществ, поражающих паразита и не причиняющих вреда организму хозяина», с целью отличия от термина «фармакотерапия», в которой действие ЛС направлено
на организм человека. Из определения химиотерапии следует, что «мишень» (рецептор) лекарственных антиинфекционных средств находится
не в тканях человека, а в клетке микроорганизма или опухоли.
При практическом применении химиотерапевтических средств следует придерживаться ряда общих правил (принципов химиотерапии).
● Идентификация возбудителя инфекционного заболевания. При этом
полиэтиологические болезни (сепсис, пневмония, гнойный менингит) могут быть вызваны разными возбудителями, микробиологические методы выделения возбудителя требуют времени, в то время
как назначение антимикробного средства не может быть отсрочено.
Химиотерапию начинают эмпирически с препарата широкого антимикробного спектра действия.
● Определение чувствительности микроорганизма, выделенного от больного, к химиотерапевтическому средству. Выбор наиболее безопасного и эффективного средства с учетом особенностей макроорганизма,
течения заболевания и клинической фармакологии препарата.
● Противомикробную терапию необходимо начинать как можно в более
ранние сроки. Микробные клетки находятся в стадии активного роста
и наиболее чувствительны к действию препарата. Чем больше число
микроорганизмов, тем сложнее борьба с ними. Раннее начало лечения ограничивает возможность распространения инфекции.
● Выбор оптимального пути введения препарата и лекарственной формы. В месте локализации инфекции необходимо создать адекватный
уровень препарата с целью обеспечения наибольшего контакта хи-

822

Часть II. Частная фармакология

миотерапевтического средства с возбудителем заболевания. В этой
связи введено понятие минимальной ингибирующей (подавляющей)
концентрации (МИК, МПК) — показателя чувствительности (устойчивости) микробов к антисептическим или химиотерапевтическим
средствам, представляющего собой минимальную концентрацию
вещества, подавляющую рост определенного микроорганизма.
● Применение ударных доз в начале лечения. Соблюдение режима дозирования и длительности терапии. Лечение продолжают дозами
с учетом тяжести инфекции, массы тела и возраста больных, функции печени и почек, точно соблюдая интервал между введениями.
Необходимо, чтобы в местах локализации возбудителя создавалась
и постоянно поддерживалась концентрация препарата, достаточная
для подавления жизнедеятельности этого возбудителя и предотвращения развития лекарственной устойчивости микроорганизмов.
● Определение оптимальной продолжительности антимикробной терапии. Необходимо доводить курс лечения до конца во избежание
рецидива болезни или развития устойчивых штаммов микроорганизмов или перехода ее в хроническое течение.
● Рациональная комбинированная химиотерапия. Сочетанное применение антимикробных средств с разными механизмами действия повышает эффективность лечения и уменьшает вероятность развития
устойчивых форм микроорганизмов.
По спектру действия выделяют химиотерапевтические средства:
● антибактериальные;
● противогрибковые;
● противовирусные;
● противопротозойные;
● противоглистные.

Глава 37
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы ЛС:
● антибиотики;
● синтетические антибактериальные средства;
● противосифилитические средства;
● противотуберкулезные средства.
Основные микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания у человека представлены в табл. 37.1.
Таблица 37.1. Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания
Микроорганизмы

Заболевания
Грамположительные кокки
Staphylococcus aureus
Фурункулез, мастит, остеомиелит, сепсис,
эндокардит, пневмония
Staphylococcus epidermidis
Сепсис, эндокардит, конъюнктивит,
инфекции мочевыводящих путей
Streptococcus pyogenes (haemolyticus) Импетиго, рожа, фарингит, скарлатина
Streptococcus pneumoniae
Менингит, средний отит, пневмония, бронхит
(pneumococcus)
Streptococcus viridans
Эндокардит, пневмония, фарингит, нефрит,
послеродовой сепсис
Грамотрицательные кокки
Neisseria meningitidis
Менингококковая инфекция (назофарингит,
менингит, септицемия)
Neisseria gonorrhoeae
Гонорея
Moraxella catarrhalis
Бронхит, синусит, пневмония
Грамположительные палочки
Bacillus anthracis
Сибирская язва
Clostridium tetani
Столбняк
Clostridium perfringens
Газовая гангрена, пищевая токсикоинфекция
Clostridium difficile
Псевдомембранозный колит

824

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл 37.1
Микроорганизмы
Corynebacterium diphtheriae
Listeria monocytogenes

Заболевания
Дифтерия
Листериоз, менингит
Грамотрицательные палочки
Escherichia coli
Инфекции мочевыводящих путей, брюшной
полости, кишечника, мастит, сепсис
Salmonella typhi
Брюшной тиф
Shigella dysenteriae, flexneri, boydii, Бактериальная дизентерия
sonnei
Proteus mirabilis (индолнегативный). Инфекции мочеполовой системы, брюшной
Proteys vulgaris (индолпозитивный) полости, желчных путей
Yersinia pestis
Чума
Yersinia enterocolitica
Энтероколит (кишечный иерсиниоз)
Pseudomonas aeruginosa
Инфекции различной локализации
Vibrio cholerae
Холера
Helicobacter pylori
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
Legionella pneumophila
Пневмония, болезнь легионеров
Hemophilus influenzae
Инфекции дыхательных путей, менингит
Brucella melitensis
Бруцеллез
Bordetella pertussis
Коклюш
Francisella tularensis
Туляремия
Gardnerella vaginalis
Гарднереллез
Bacteroides fragilis
Абсцессы, инфекции брюшной полости,
малого таза, желчных путей
Актиномицеты
Nocardia asteroides
Легочный нокардиоз
Микобактерии
Mycobacterium tuberculosis
Туберкулез
MycobacteriumLeprae
Лепра (проказа)
Спирохеты
Treponema pallidum
Сифилис
Borrelia burgdorferi
Боррелиоз (болезнь Лайма)
Риккетсии
Rickettsia prowazekii
Сыпной тиф
Хламидии
Chlamydia trachomatis
Трахома, конъюнктивит, урогенитальные
инфекции, венерическая лимфогранулема
Chlamydia psittaci
Орнитоз (пневмония)
Chlamydia pneumoniae
Пневмония
Микоплазмы
Mycoplasma pneumoniae
Пневмония
Ureaplasma urealyticum
Уреаплазмоз мочеполовой системы

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

825

После выделения и определения возбудителя заболевания подбирают
наиболее эффективные противомикробные средства — препараты выбора
(препараты 1-го ряда). В табл. 37.2 представлены возбудители заболеваний
и антибактериальные средства выбора.
Таблица 37.2. Антибактериальные средства выбора при различных возбудителях
заболеваний
Микроорганизмы
Streptococcus
Pneumococcus
Staphylococci:
не продуцирующие β-лактамазу
продуцирующие β-лактамазу
метициллин-резистентные
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Bacillus anthracis
Corynebacterium diphtheriae
Escherichia coli

Препараты
Бензилпенициллин
Бензилпенициллин

Бензилпенициллин.
Оксациллин
Ванкомицин
Бензилпенициллин
Цефтриаксон, ципрофлоксацин
Бензилпенициллин
Макролиды
Ципрофлоксацин, цефалоспорины
III поколения
Pseudomonas aeruginosa
Уреидопенициллины, карбоксипенициллины,
цефтазидим
Klebsiella (менингит)
Цефалоспорины II поколения
Salmonella
Ципрофлоксацин
Shigella
Ципрофлоксацин
Haemophilus influenza (пневмония, Цефалоспорины III поколения, амоксициллин
менингит)
+ клавулановая кислота, ко-тримоксазол
Бруцелла
Доксициклин, рифампицин
Yersinia pestis
Стрептомицин, тетрациклины
Francisella tularensis (туляремия)
Стрептомицин
Vibrio cholerae
Доксициклин, ципрофлоксацин
Treponema pallidum (сифилис)
Бензилпенициллин
Mycoplasma pneumoniae
Макролиды, доксициклин
Rickettsiae (сыпной тиф,
Доксициклин
Ку-лихорадка, пятнистая
лихорадка Скалистых гор)
Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма) Доксициклин
Хламидии
Доксициклин, азитромицин
Pneumocystis carinii
Ко-тримоксазол
Legionella pneumophilia
Макролиды
Bacteroides fragilis
Клиндамицин или метронидазол

826

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл 37.2
Микроорганизмы
Clostridium perfringens
Clostridium tetani
Clostridium difficile
Helicobacter pylori
Mycobacterium tuberculosis

Препараты
Бензилпенициллин
Бензилпенициллин
Метронидазол
Амоксициллин, кларитромицин
Изониазид, рифампин, этамбутол,
пиразинамид

Антибиотики — это химиотерапевтические вещества биологического
происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов (тормозящие рост или вызывающие их гибель).
Для классификации антибиотиков используют различные принципы.
В зависимости от источников получения выделяют две группы антибиотиков:
● природные (биосинтетические) — продукты жизнедеятельности
микроорганизмов и низших грибов;
● полусинтетические (химические производные природных антибиотиков, получаемые искусственным путем с помощью химического
синтеза).
По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков
(рис. 37.1):
● β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);
● макролиды и азалиды;
● аминогликозиды;
● тетрациклины;
● полимиксины;
● полиеновые антибиотики;
● препараты хлорамфеникола (левомицетина♠);
● гликопептидные антибиотики;
● антибиотики разных химических групп.
По характеру действия на бактериальную клетку антибиотики можно
разделить на две группы:
● бактерицидные (вызывающие гибель бактерий);
● бактериостатические (останавливающие рост и деление бактерий).
При клиническом применении антибиотиков следует учитывать характер действия противомикробных средств. Совместное назначение
бактериостатического ЛС с бактерицидным средством может привести

ДГПсинтетаза

30

50

Синтез РНК
– Рифамицины

мРНК

ДНК

ТГФК

ДГФК
ДГФредуктаза

50
30

50
30

Рибосомы

Рис. 37.1. Локализация действия противомикробных средств

ПАБК — р-аминобензойная кислота
ДГФК — дигидрофолиевая кислота
ТГФК — тетрагидрофолиевая кислота

Синтез клеточной стенки
– Бета-лактамные антибиотики
– Гликопептидные антибиотики
– Циклосерин
– Бацитрацин
– Фосфомицин

– Триметоприм

– Сульфаниламиды

ПАБК

Метаболизм
фолиевой
кислоты

Цитоплазматическая мембрана
– Полимиксины
– Аминогликозиды

Репликация ДНК
– Хинолоны
– Фторхинолоны
– Метронидазол

Нарушение синтеза
белков
(50 S рибосома)
– Аминогликозиды
– Аминоциклитол
– Тетрациклины
– Глицилциклины

Нарушение синтеза белков
(50 S рибосома)
– Макролиды
– Кетолиды
– Линкозамиды
– Хлорамфеникол
– Линезолид

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
827

828

Часть II. Частная фармакология

к антагонистическому эффекту. Например, бактериостатический препарат тетрациклин угнетает синтез белка и таким образом замедляет рост
и деление клетки. Тетрациклин ослабляет действие ингибитора синтеза
клеточной стенки бензилпенициллина, эффективного в отношении растущих бактерий. В противоположность, два бактерицидно действующих
препарата могут усиливать действие друг друга. Например, комбинация
бензилпенициллина и антибиотика-аминогликозида может приводить
к усилению эффектов препаратов, потому что бензилпенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий и облегчает проникновение
аминогликозида в клетку.
Бактерицидный или бактериостатический характер действия антибиотиков на микрофлору определяется особенностями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается в основном как следствие нарушения:
● синтеза клеточной стенки;
● проницаемости цитоплазматической мембраны;
● синтеза белка;
● синтеза РНК.
При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков
(табл. 37.3) видно, что бактерицидный эффект дают преимущественно
те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно
для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.
По спектру антимикробного действия антибиотики можно разделить на:
● препараты широкого спектра (действующие как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии):
—тетрациклины;
—хлорамфеникол;
—аминогликозиды;
—цефалоспорины;
—полусинтетические пенициллины;
● препараты с преимущественным действием на грамположительные
бактерии:
—биосинтетические пенициллины;
—макролиды;
● препараты с преимущественным действием на грамотрицательные бактерии:
—полимиксины;
—монобактамы;

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

829

● противогрибковые антибиотики.
По клиническому применению выделяют:

● основные антибиотики (препараты выбора), с которых начинают
лечение до определения чувствительности к ним возбудителя заболевания;
● резервные антибиотики, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.
Таблица 37.3. Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков
Механизм действия
Нарушение синтеза
клеточной стенки

Нарушение
проницаемости
цитоплазматической
мембраны
Нарушение
внутриклеточного
синтеза белка

Антибиотики
β-Лактамные
антибиотики
Гликопептидные
антибиотики
Циклосерин
Бацитрацин
Полимиксины
Полиеновые антибиотики

Макролиды
Тетрациклины
Линкозамиды
Хлорамфеникол
Аминогликозиды
Нарушение синтеза РНК Рифампицин

Преимущественный характер
антимикробного действия
Бактерицидный
Бактерицидный
Бактерицидный
Бактерицидный
Бактерицидный
Бактерицидный

Бактериостатический
Бактериостатический
Бактериостатический
Бактериостатический
Бактерицидный
Бактерицидный

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов — снижение чувствительности культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества, т.е. способность микроорганизмов размножаться в присутствии
максимально безопасной для макроорганизма терапевтической дозы
антибиотика.
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.
Природная устойчивость связана с генетически обусловленным отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие первично низкой проницаемости

830

Часть II. Частная фармакология

клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика.
При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Например, грамотрицательные микроорганизмы
устойчивы к действию ванкомицина.
Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных
штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях
антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки с последующим отбором устойчивых штаммов микроорганизмов, либо с передачей плазмид от естественно
устойчивых бактерий к чувствительным видам.
Приобретенная устойчивость бывает первичной и вторичной. Первичная устойчивость выявляется у отдельных вариантов культуры до начала лечения антибиотиками (например, отдельные штаммы золотистого
стафилококка устойчивы к бензилпенициллину). Вторичная устойчивость,
как правило, развивается во время применения антибиотиков. Генетические механизмы устойчивости возникают в результате хромосомных
мутаций и обмена генетическим материалом. Хромосомные мутации,
как правило, происходят в генах, которые кодируют белки, являющиеся
«мишенями» для ЛС, или в генах, кодирующих транспорт или метаболические системы ЛВ. Эти мутации могут быть переданы в дочерние клетки
(вертикальная передача). Кроме того, бактерии могут приобрести устойчивость путем получения генетического материала от других бактерий
(горизонтальная передача). Например, метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) и ванкомицин-резистентный энтерококк
(VRE) вызывают очень опасные нозокомиальные (внутрибольничные)
инфекции, так как эти бактерии приобрели гены устойчивости.
Бактерии приобретают генетический материал тремя основными механизмами — конъюгацией, трансдукцией и трансформацией. При конъюгации хромосомная или плазмидная ДНК перемещается непосредственно
между бактериями. ДНК может быть передана из одной клетки в другую
с помощью бактериального вируса или бактериофага в процессе, называемом трансдукция. При трансформации свободно находящаяся в среде
ДНК захватывается бактериями. Лекарственная устойчивость в большинстве случаев вызвана передачей плазмид, являющихся внехромосомными
нитями ДНК, которые содержат гены лекарственной устойчивости.
Биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам
(табл. 37.4):
● ферментативная инактивация препаратов;
● структурные изменения «мишени» действия антибиотиков;

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

831

● активное выведение антибактериальных препаратов из микробной
клетки (efflux);

● снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;
● формирование метаболического «шунта».
Таблица 37.4. Механизмы резистентности к антибиотикам
Препараты,
устойчивость
к которым
обусловлена
модификацией
«мишени» действия
β-Лактамы
Аминогликозиды
Клиндамицин
Тетрациклины
Макролиды
Рифампицин
Хлорамфеникол
Сульфаниламиды
Фторхинолоны

Препараты, устойчивость к которым
связана с пониженным их накоплением
в клетках возбудителя
 проницаемости
клеточной стенки

 активное
выведение

β-Лактамы

β-Лактамы

Тетрациклины

Тетрациклины

Препараты,
устойчивость
к которым
обусловлена
ферментативной
инактивацией
β-Лактамы

Тетрациклины
Макролиды
Хлорамфеникол

Фторхинолоны

Фторхинолоны

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может иметь групповую специфичность, т.е. резистентность развивается не только к применяемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической
группы. Такая устойчивость называется перекрестной.
Соблюдение принципов рационального применения химиотерапевтических средств позволяет уменьшить вероятность возникновения устойчивости.
Несмотря на то, что антибиотики характеризуются высокой избирательностью действия, они дают некоторые побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

37.1 АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ
КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
Клеточная стенка — структура, присущая только бактериям, грибам
и растениям. Основу клеточной стенки бактерий составляет пептидогликан
(мукопептид, муреин). Пептидогликан представляет собой гигантскую

832

Часть II. Частная фармакология

полимерную молекулу, покрывающую клетку. Защитный слой пептидогликана располагается над цитоплазматической (внутренней) мембраной
микробной клетки. У грамотрицательных бактерий пептидогликан «покрыт» внешней оболочкой — липополисахаридной наружной мембраной,
препятствующей проникновению антибиотиков в клетку.
Пептидогликан состоит из цепочек, образованных повторяющимся комплексом двух аминосахаров — N-ацетилмурамовой кислоты
и N-ацетилглюкозамина. К каждой молекуле N-ацетилмурамата присоединяется олигопептид. Между олигопептидами соседних цепочек
при участии транспептидазы образуются пептидные мостики (сшивки).
Таким образом, пептидогликан образует прочный каркас.
Синтез пептидогликана можно представить в виде трех стадий:
● синтез мономеров;
● полимеризация мономеров;
● полимерное перекрестное сшивание.
Синтез мономеров. Муреин (пептидогликан) синтезируется из аминокислот и сахаров. Синтез муреинового мономера начинается с трансформации глюкозы в две производные — N-ацетилглюкозамин (N-ацетилβ-D-глюкозамин — NAG) и N-ацетилмурамовую кислоту (NAM). Далее
к NAM добавляется пептидный компонент. Пептидные трансферазы (MurC, MurD и MurE) последовательно добавляют аминокислоты
L-аланин, D-глутамат и L-лизин (иногда диаминопимелиновую кислоту — ДАП). Большинство грамположительных бактерий используют
L-лизин, в то время как небольшая группа грамположительных и грамотрицательные бактерии используют ДAП. Поскольку ДАП не встречается у людей, он представляет уникальную «мишень» для будущего развития лекарств. Образование пептидов продолжается путем добавления
дипептида D-аланил-D-аланин (D-Ala-D-Ala) к уже синтезированной
аминокислотной цепочке. В связи с тем, что аминокислоты, как правило,
присутствуют в среде в L-конформации, то вначале L-аланин преобразуются в D-аланин. Во второй реакции фермент D-Ala-D-Ala синтетаза соединяет два D-аланина вместе. После добавления этих двух аминокислот
к NAM образуется NAM-L-Ala-D-Glu-L-Lys- (или ДAП-) -D-Ala-D-Ala.
Следующим этапом к NAM присоединяется NAG. Завершает синтез муреинового мономера присоединение связующего полипептида, состоящего из пяти глициновых остатков в позиции лизина (или ДАП). Этот
пентаглициновый мостик обеспечивает поперечное связывание полимера
в грамположительных бактериях. На этом завершается синтез муреинового мономера. Эти реакции проходят на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны. В грамотрицательных бактериях муреиновые

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

833

мономеры, как правило, поперечно связаны друг с другом напрямую,
без использования связующего полипептида
Муреиновым мономерам необходимо пересечь липидный бислой цитоплазматической мембраны для проникновения в периплазматическое
пространство, однако все компоненты муреинового мономера гидрофильные. Для того чтобы выйти через мембрану в периплазматическое
пространство, мономерам нужен переносчик — бактопренол. Считается,
что длинная липофильная молекула бактопренола «окутывает» муреиновый мономер и делает его достаточно липофильным для пересечения
бислоя. Бактопренол транспортирует завершенный гидрофильный мономер на наружную поверхность цитоплазматической мембраны, где
происходит полимеризация. Оказавшись в периплазматическом пространстве, мономер прикрепляется к растущей муреиновой цепочке
путем образования связей между NAM муреинового мономера и NAG
растущего полимера пептидогликана. Этот перенос, катализируемый
трансгликозилазами, освобождает бактопренол. Бактопренол затем возвращается к внутренней поверхности цитоплазматической мембраны.
Таким образом бактопренол готов принять еще один блок пептидогликана (муреинового мономера).
Полимеризация мономеров. Реакция полимеризации представляет собой удлинение гликановой цепочки (NAM-NAG) полимера за счет присоединения доставленного мономера. Полимеризация катализируется
ферментом пептидогликан гликозилтрансферазой (трансгликозидазой).
Таким образом, встроенный мономер удлиняет пептидогликановую цепочку.
Полимерное перекрестное сшивание. В третьей, заключительной стадии синтеза клеточной стенки муреиновые цепочки связываются друг
с другом перекрестно при помощи ферментов транспептидаз. Поскольку транспептидазы впервые были определены в качестве молекулярных
«мишеней» для бензилпенициллина, их также называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Фермент транспептидаза связывается
с концевым комплексом цепочки D-Ала–D-Ала и вытесняет терминальный остаток D-Ала на одной пептидной цепочке с образованием промежуточного комплекса фермент–пептидогликан. Свободная
аминогруппа на терминальном аминокислотном пептидном мостике
(для большинства грамположительных бактерий — глицин) или ДAП
(грамотрицательных бактерий) затем присоединяется к промежуточному соединению, что приводит к образованию поперечной связи между
D-Ала одной цепочки и глицином (ДАП) другой. Различия в длине цепи,
а также в количестве и типе поперечной связи дают каждому бактери-

834

Часть II. Частная фармакология

альному виду свою характерную форму и размер, а также характерную
толщину клеточной стенки.
Для размножения бактерий необходимо увеличение объема клеточной стенки микроорганизма, поэтому новые фрагменты муреина должны
добавляться в существующую клеточную стенку. Это трудно выполнить
в «готовой» клеточной стенке, где полимерные цепи муреина уже необходимой длины, и заданный тип и степень сшивки полимера имеют законченный вид.
Структура клеточной стенки нарушается и при делении бактерии
на две дочерние клетки. Бактерии решают эти проблемы с помощью
аутолизинов. Эти ферменты (например, NAM-L-аланинамидаза) проделывают маленькие отверстия в клеточной стенке, что способствует
ремоделированию и увеличению объема клеточной стенки. Очевидно,
синтез муреина и опосредованное аутолизинами разрушение муреина
должны быть тщательно сбалансированы для выживания бактерий. Более
того, исследования показали, что односторонний блок синтеза муреина
приводит к аутоцитолизу, опосредованному аутолизинами, и клеточной
гибели. Молекулярные реакции, запускающие аутоцитолиз, еще плохо
изучены. Согласно одной из теорий, бактериальное воздействие антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки, приводит к угнетению
эндогенного ингибитора аутолизинов (возможно, липотейхоевой кислоты
грамположительных бактерий), а это, в свою очередь, приводит к активации аутолизинов и, в конечном итоге, к лизису клетки. Бактерицидный
эффект многих антибиотиков, обсуждаемых в этой главе, как полагают,
происходит в результате вызванного антибиотиками нарушения баланса
между синтезом и разрушением клеточной стенки.
К антибиотикам, нарушающим синтез клеточной стенки бактерий,
относят:
● β-лактамные антибиотики;
● гликопептидные антибиотики;
● циклосерин;
● бацитрацин;
● производные фосфоновой кислоты.

37.1.1. β-Лактамные антибиотики
β-Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) — это ЛС, имеющие в составе молекулы β-лактамное
кольцо (рис. 37.2), которое необходимо для реализации противомикробной активности этих соединений. При расщепленииβ-лактамного кольца

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

H

O
C
H

C

835

CH3

S

N

C

CH

C

CH3

H

C

N

C

COOH

O

H

Бензилпенициллин
Рис. 37.2. Химическая структура бензилпенициллина

бактериальными ферментами (β-лактамазами) антибиотики утрачивают
антибактериальную способность.
Сходство химической структуры β-лактамов обусловливает одинаковый механизм действия. β-Лактамные антибиотики — структурные
аналоги группы D-Ала-D-Ала. Антибиотики этой группы связываются
с активным центром фермента и угнетают транспептидазы бактерий,
вследствие этого нарушают синтез пептидогликана клеточной стенки
бактерий. Кроме того, β-лактамы угнетают эндогенный ингибитор аутолизинов, активность аутолизинов повышается. Аутолизины необходимы
для расщепления пептидогликана при делении клетки. Ингибирование
транспептидазы и активация аутолизинов приводят к аутоцитолизу и гибели клетки. Поэтому, как правило, β-лактамы обладают бактерицидным
действием в отношении активно делящихся бактерий. Растущие бактерии
активно синтезируют пептидогликан и являются мишенью для действия
β-лактамных антибиотиков.

Пенициллины
В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая
кислота.
Пенициллины отличаются друг от друга строением радикала боковой
цепи, присоединенного к остатку аминогруппы 6-аминопенициллановой
кислоты.
Выделяют природные (биосинтетические) и полусинтетические пенициллины.
Природные пенициллины
Природные (биосинтетические) пенициллины образуются различными видами плесневых грибов рода Penicillium.
Бензилпенициллин (рис. 37.3) связывается с транспептидазой (ПСБ)
бактерий.

836

Часть II. Частная фармакология

AM

AM
L-Aла

L-Aла

AГ

AГ
D-Глу

L-Лиз

D-Глу

Гли

Гли

Гли

Гли

Гли

+

L-Лиз

D-Ала

D-Ала

D-Ала

D-Ала

Гли

Гли

Гли

Гли

Гли

Транспептидаза

D-Ала

AM
L-Aла
AM

AГ
L-Aла

D-Глу

D-Глу

L-Лиз

AГ

L-Лиз

Гли

Гли

Гли

Гли

Гли

Гли

D-Ала

D-Ала

D-Ала

Аутолизины

Транспептидаза

Эндогенный
ингибитор

Пенициллины

Гли – глицин
D-Глу – глутаминовая кислота
L-Лиз – лизин
D-Ала – аланин

Рис. 37.3. Механизм действия пенициллинов

Гли

Гли

Гли

Гли

+

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

837

Механизм антибактериального действия пенициллинов связан с:

● блокадой фермента транспептидазы, обеспечивающей соединение
цепей пептидогликана при помощи пентаглициновых мостиков, завершающей стадии синтеза пептидогликанового полимера;
● угнетением эндогенного ингибитора аутолизинов, играющих ключевую роль в расщеплении пептидогликана при делении бактериальных клеток.
В результате происходят нарушение структуры пептидогликана микробной клетки и последующая гибель бактерий. Это обусловливает бактерицидный эффект.
Эти антибиотики эффективны в отношении преимущественно грамположительных микроорганизмов:
● грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие β-лактамазу);
● грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской
язвы; листерии);
● грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);
● анаэробы (клостридии);
● актиномицеты;
● спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).
Природные пенициллины применяют при:
● тонзиллофарингите (ангине);
● скарлатине;
● роже;
● остеомиелите;
● бактериальном эндокардите;
● очаговой и крупозной пневмонии;
● абсцессе легких;
● дифтерии;
● менингите;
● газовой гангрене;
● столбняке;
● актиномикозе;
● клещевом боррелиозе (болезни Лайма).
Препараты этой группы — средства выбора при лечении сифилиса
и профилактики обострений ревматических заболеваний.
Приобретенная устойчивость к биосинтетическим пенициллинам
связана с продукцией β-лактамаз или наличием дополнительного пенициллинсвязывающего белка. Резистентность чаще всего встречается
среди стафилококков, вырабатывающих β-лактамазы, разрушающие

838

Часть II. Частная фармакология

β-лактамные циклы молекулы бензилпенициллинов. В связи с развитием устойчивости гонококков к бензилпенициллину препарат не следует
применять эмпирически при гонорее. Резистентность к антибиотикам
может быть закодирована либо хромосомными (внутренними), либо
приобретенными (внешними) генами. Для β-лактамов хромосомная
резистентность грамположительных бактерий чаще всего обусловлена
мутацией гена, кодирующего транспептидазу, что снижает сродство
транспептидазы к β-лактамным антибиотикам. Бактерии могут приобретать ген, кодирующий транспептидазу, с низким аффинитетом
к β-лактамам. Этот механизм — причина резистентности S. аureus к метициллину, а также с помощью него пневмококки приобретают устойчивость к пенициллину.
Классификация природных пенициллинов
● Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые):
—короткого действия:
✧ бензилпенициллина натриевая и калиевая соли♠;
—длительного действия:
✧ бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль♠);
✧ бензатина бензилпенициллин (бициллин 1♠);
✧ бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина
(бициллин 5♠).
● Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые):
—феноксиметилпенициллин.
Бензилпенициллин выпускают в виде натриевой и калиевой солей
для парентерального применения.
Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли♠ — хорошо растворимые
препараты бензилпенициллина. В значительной степени разрушаются
соляной кислотой желудочного сока, поэтому применяются парентерально. Препараты создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, суставах, перитонеальной и плевральной
жидкости. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко, но плохо проникают через гематоэнцефалический
(ГЭБ) и гематоофтальмический барьеры. Однако при воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается. Быстро всасываются
в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови,
что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах (менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена). При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови
в максимальных количествах через 30–60 мин и практически полностью

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

839

выводятся из организма через 3–4 ч, в связи с чем внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3–4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно.
Бензилпенициллина натриевую соль♠ вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела — плевральную,
брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевая соль♠ содержит большое количество калия, поэтому большие дозы препарата не следует назначать больным с почечной
недостаточностью, нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так
как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги
и угнетение сердечной деятельности.
Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания препаратов с пролонгированным действием («депо-пенициллины»). Вследствие плохой
растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Препараты медленно всасываются из места
введения и создают депо в мышечной ткани, что позволяет поддерживать
концентрацию антибиотика в крови значительное время и сократить частоту введения препарата. В плазме крови создаются более низкие концентрации препаратов, поэтому их применяют при хронических инфекциях легкой и средней тяжести.
К пролонгированным пенициллинам относят бензилпенициллин
прокаина, или бензилпенициллина новокаиновую соль♠, которая действует 12–18 ч, бензатина бензилпенициллин (бициллин 1♠), действующий 7–10 дней, и бициллин 5♠ с продолжительностью действия 1 месяц. «Депо-пенициллины» не создают высоких концентраций в плазме
крови и практически не проникают через ГЭБ, поэтому не применяются при тяжелых инфекциях. Их используют при тонзиллофарингите, сифилисе, стрептококковых инфекциях — скарлатина, раневые
инфекции, рожистое воспаление; для профилактики ревматизма.
Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой, что обусловлено химическим строением (наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной) и применяется внутрь (рис. 37.4).
Противомикробный спектр идентичен бензилпенициллинам.
Природные пенициллины имеют некоторые недостатки:
● инактивация β-лактамазой;
● разрушение в кислой среде желудка (за исключением феноксиметилпенициллина);
● относительно узкий спектр действия.

840

Часть II. Частная фармакология

Рис. 37.4. Химическая структура феноксиметилпенициллина

Биосинтетические пенициллины в целом хорошо переносятся,
но могут вызвать реакции гиперчувствительности (анафилактический
шок, крапивница, ангионевротический отек и сыпи), редко — острый
интерстициальный нефрит. Высокие дозы бензилпенициллина могут
вызывать судороги. Лекарственные взаимодействия редкие, однако
антикоагулянтный эффект варфарина может быть усилен совместным введением с бензилпенициллином за счет угнетения кишечной
микрофлоры и снижения синтеза витамина К. Противоподагрическое
средство пробенецид значительно снижает секрецию пенициллинов
в почечных канальцах, что приводит к повышению их концентрации
в плазме крови.
Полусинтетические пенициллины
В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены
полусинтетические препараты. Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины получают путем
химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле
6-аминопенициллановой кислоты. Таким способом получены пенициллины с заданными свойствами:
● устойчивые к действию бета-лактамаз;
● кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;
● обладающие широким спектром действия.
Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.
● Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию
β-лактамазы:
—изоксазолиловые пенициллины: оксациллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.
● Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию
β-лактамазы:
—аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин;

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

841

—карбоксипенициллины: карбенициллин, карфециллин, тикарциллин;
—уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.
Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию β-лактамазы
(изоксазолиловые пенициллины, пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины). Пенициллины этой группы содержат изоксазолиловый радикал, присоединенный к молекуле 6-аминопенициллановой
кислоты. Радикал препятствует гидролизуβ-лактамного кольца антибиотиков β-лактамазами стафилококков. Таким образом, препараты отличаются от природных пенициллинов тем, что они высокоэффективны
при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, отсюда и название — «антистафилококковые пенициллины».
В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но эффективность значительно ниже. В связи с этим ЛС этой группы показаны только в тех случаях, когда известно, что инфекция вызвана
пенициллиназообразующими штаммами стафилококков.
Первым препаратом данной группы был метициллин. Препарат уступает по эффективности антибиотикам этой группы и вызывает нежелательный побочный эффект — интерстициальный нефрит, поэтому в настоящее время метициллин используют в лаборатории для определения
чувствительности S. aureus к другим пенициллинам, устойчивым к беталактамазе.
Оксациллин (рис. 37.5) устойчив в кислой среде желудка, но из ЖКТ
всасывается всего 20–30% препарата. Значительная часть связывается
с белками крови; через ГЭБ не проникает. Препарат применяют внутрь,
внутримышечно и внутривенно каждые 4–6 ч.

Рис. 37.5. Химическая структура оксациллина и ампициллина

842

Часть II. Частная фармакология

Нафциллин более эффективен, чем оксациллин, в отношении стафилококков, резистентных к бензилпенициллину. Клоксациллин и флуклоксациллин по сравнению с оксациллином создают более высокую концентрацию в сыворотке крови.
Нозокомиальные и внебольничные штаммы Staphylococcus aureus
выработали устойчивость к оксациллину/метициллину. Такие штаммы
стафилококков получили название метициллин-резистентных (MRSA).
Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA, — ванкомицин
или линезолид.
Спектр действия полусинтетических пенициллинов определяется
рядом факторов. Поскольку бактериальные транспептидазы находятся
в периплазматическом пространстве между цитоплазматической мембраной и клеточной стенкой, β-лактамы должны пересечь клеточную стенку, а в случае грамотрицательных бактерий еще и наружную мембрану
для воздействия на мишень.
Таким образом, спектр действия β-лактамов определяется двумя факторами: степенью проникновения через наружную мембрану и клеточную
стенку, а в периплазматическом пространстве — их способностью к связыванию со специфическими транспептидазами. Гидрофильные и (в меньшей степени) гидрофобные вещества диффундируют через толстый слой
муреина грамположительных бактерий, а в грамотрицательных бактериях
гидрофильные вещества гораздо легче проникают через наружную мембрану через поры по сравнению с гидрофобными веществами. В связи
с этим гидрофильные вещества, такие как ампициллин, амоксициллин,
и особенно пиперациллин, тикарциллин, карбенициллин и мезлоциллин
имеют расширенный спектр действия, тогда как гидрофобные вещества,
такие как оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин,
метициллин и бензилпенициллин обладают узким спектром действия,
что определяет изначальную устойчивость грамотрицательных бактерий
к β-лактамным антибиотикам. Точно так же внутриклеточные бактерии,
такие как хламидии (живущие в клетках человеческого организма), изначально устойчивы к β-лактамам, так как в клетках млекопитающих,
как правило, нет механизмов поглощения β-лактамов, а также потому,
что эти бактерии, как правило, либо обладают уникальной архитектурой
клеточной стенки, либо клеточная стенка у них совсем отсутствует.
Второй фактор, определяющий спектр действия β-лактамов, — это
степень, с которой препарат после попадания в периплазматическое пространство угнетает определенную транспептидазу. В значительной степени
это зависит от аффинитета β-лактамных антибиотиков к транспептидазе.
Как было отмечено выше, в бактериях, как правило, находится несколько

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

843

транспептидаз, отличающихся только субстратной специфичностью и активностью образования поперечных связей между соседними цепочками
пептидогликана; эти различия особенно существенны между палочками
и кокками. Большинство β-лактамов обладают избирательностью действия
к нескольким различным транспептидазам, однако такие как метициллин,
эффективный в отношении S. aureus, специфичны только к одной.
Аминопенициллины. Аминопенициллины — ампициллин и амоксициллин — отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким
спектром действия, а также кислотоустойчивостью. Спектр действия
аминопенициллинов включает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.
В отличие от биосинтетических и антистафилококковых пенициллинов аминопенициллины:
● действуют на ряд грамотрицательных бактерий — кишечную палочку, индолотрицательные виды протея (Р. mirabilis), сальмонеллы,
шигеллы (последние часто резистентны), гемофильную палочку.
Для этих бактерий характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз;
● более активны в отношении энтерококков и листерий;
● менее активны против стрептококков, спирохет, анаэробов, стафилококков, чувствительных к бензилпенициллину.
Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми β-лактамазами
грамположительных и грамотрицательных бактерий. Не активны против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких
как синегнойная палочка (P. aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие
другие. В структуре аминопенициллинов присутствуют положительно
заряженные аминогруппы в боковой цепи. Этот положительный заряд
способствует диффузии через пориновые каналы грамотрицательных
бактерий, но не придает устойчивость к β-лактамазам.
Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, коклюше, сепсисе, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, инфекциях почек, а также для эрадикации Helicobacter
pylori при язвенной болезни желудка. Внутривенно вводимый ампициллин
используют чаще всего для лечения инвазивных энтерококковых инфекций и Listeria meningitis; перорально вводимый амоксициллин используют для лечения неосложненных инфекций ушей, носа и горла, в целях
предотвращения эндокардита у пациентов с высоким уровнем риска, проходящих стоматологическое лечение и в качестве одного из компонентов
комбинированной терапии инфекций, вызванных Helicobacter pylori.

844

Часть II. Частная фармакология

Ампициллин (см. рис. 37.5) устойчив в кислой среде желудка, из ЖКТ
всасывается неполно (30–40%), поэтому более эффективен при кишечных
инфекциях. Прием пищи снижает всасывание препарата в кишечнике.
В плазме крови незначительно (до 15–20%) связывается с белками, плохо
проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где
создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь
и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Продолжительность
действия — 6 ч.
В качестве антибиотика второго ряда ампициллин используют
при брюшном тифе, бациллярной дизентерии, препарат выбора — при листериозе (менингит, эндокардит, сепсис новорожденных).
Амоксициллин по сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ
в 2–2,5 раза лучше, чем ампициллин, биодоступность — 90–95%, создает более высокие и стабильные концентрации в плазме крови, не зависит
от приема пищи. В нижних отделах кишечника концентрация препарата
низкая, поэтому препарат не применяют при кишечных инфекциях (шигеллез, сальмонеллез). Амоксициллин применяют только внутрь. Более
эффективен, чем ампициллин в отношении H. pylori, но уступает ампициллину в отношении шигелл. Из всех пероральных бета-лактамов амоксициллин обладает наибольшей активностью в отношении Streptococcus
pneumoniae, устойчивого к природным пенициллинам.
Спектр действия обоих препаратов расширяется, и они приобретают
устойчивость к гидролизу β-лактамазами при комбинированном применении с ингибиторами β-лактамаз: клавулановой кислотой (с амоксициллином) или сульбактамом (с ампициллином).
Карбоксипенициллины. Карбоксипенициллины так же, как и аминопенициллины, антибиотики широкого спектра действия, но уступают
им по эффективности. Карбоксильная группа боковой цепи придает
отрицательный заряд, что обеспечивает устойчивость к некоторым
β-лактамазам, но в меньшей степени, чем положительно заряженная
аминогруппа, облегчает диффузию через пориновые каналы. Для повышения диффузии препаратов используют высокие дозы. Карбоксипенициллины эффективны в отношении многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (за исключением Klebsiella spp., Proteus vulgaris,
C. diversus, Enterococcus faecalis). Устойчивость антибиотиков этой
группы к Enterobacter и Pseudomonas, продуцирующих хромосомные
β-лактамазы, добавляет эти организмы в спектр действия карбоксипенициллинов. Эта группа включает карбенициллин, карфециллин и тикарциллин. Препараты применяют также при инфекциях, вызванных
синегнойной палочкой.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

845

Карбенициллин — производное 6-аминопенициллановой кислоты, разрушается β-лактамазами, плохо всасывается в ЖКТ, поэтому его вводят
внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками. Применяют 4–6 раз в день.
Карбенициллин вызывает побочные эффекты, характерные для других
пенициллинов, — реакции гиперчувствительности (анафилактический
шок, крапивница, ангионевротический отек и сыпи), в дополнение к ним:
● гипернатриемию (препарат выпускают в виде динатриевой соли),
которая может привести к развитию хронической сердечной недостаточности;
● гипокалиемию как следствие обязательного выведения катионов
вместе с большим количеством не реабсорбирующегося аниона
карбенициллина в дистальных почечных канальцах;
● кровоточивость как результат снижения агрегации тромбоцитов.
Карфециллин — фениловый эфир карбенициллина. В отличие от карбенициллина кислотоустойчив, хорошо всасывается при приеме внутрь,
поэтому его принимают внутрь 3 раза в сутки.
Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию
на синегнойную палочку, плохо всасывается в ЖКТ, поэтому его вводят
внутримышечно и внутривенно 4–6 раз в день.
Уреидопенициллины. К препаратам этой группы относят азлоциллин,
пиперациллин и мезлоциллин. Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов примерно одинакова (в отношении
клебсиел и грамположительных бактерий более активны уреидопенициллины). Разрушаются β-лактамазами стафилококков и грамотрицательных
бактерий. Уреидопенициллины в 4–8 раз превосходят карбоксипенициллины по активности в отношении синегнойной палочки; вводят их парентерально.
Главное достоинство карбокси- и уреидопенициллинов — активность
в отношении синегнойной палочки, в связи с чем эти пенициллины получили название «антисинегнойные». Основные показания для препаратов
этой группы — инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем,
кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пневмонии, инфекции
мочевыделительной системы, брюшной полости и малого таза и др.).
По эффективности действия на синегнойную палочку «антисинегнойные» пенициллины располагаются следующим образом:
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин =
= тикарциллин >> карбенициллин.

846

Часть II. Частная фармакология

Комбинированные препараты, содержащие пенициллины и ингибиторы
β-лактамаз
Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия
разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их целесообразно комбинировать с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторы β-лактамаз, такие как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, в своей структуре содержат β-лактамное кольцо, но обладают
слабыми антибактериальными свойствами. Более того, они связываются
с β-лактамазами и необратимо инактивируют их, тем самым предотвращая гидролиз антибиотиков. Комбинированные препараты получили
название ингибиторозащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, антимикробный спектр ингибиторозащищенных пенициллинов расширяется в отношении стафилококков, клебсиелл, гемофильной палочки, моракселл, шигелл, сальмонелл, а также анаэробов группы
Bacteroides fragilis.
Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты:
(амоксиклав♠, аугментин♠);
● амоксициллин + клавулановая кислота
♠
● ампициллин + сульбактам (уназин ); ♠
● пиперациллин + тазобактам (тазоцин );
● тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин♠).
Наиболее широкий спектр антимикробной активности характерен
для пиперациллина + тазобактама.
Нежелательные реакции:
● реакции гиперчувствительности: крапивница, сыпь, бронхоспазм,
отек Квинке и анафилактический шок. В процессе метаболизма образуется пенициллоевая кислота, соединяющаяся с аминогруппами
белков. В результате образуется комплекс гаптен–носитель, приобретающий иммуногенные свойства;
● ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный
колит (потенциально угрожающее жизни осложнение);
● местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении, флебит при внутривенном введении;
● кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

Цефалоспорины
Цефалоспорины — группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту.
В свою очередь 7-аминоцефалоспорановая кислота состоит из β-лактамного и дигидротиазинового колец (рис. 37.6).

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

847

Сходство химической структуры цефалоспоринов с пенициллинами определяет
одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую эффективность,
низкую токсичность для макроорганизма,
а также перекрестные аллергические реРис. 37.6. Химическая струк- акции с пенициллинами. Отличительные
тура 7-аминоцефалоспорано- особенности цефалоспоринов — их устойчивость к β-лактамазам и широкий спектр
вой кислоты
антимикробного действия.
Цефалоспорины — антибиотики широкого спектра действия.
Механизм действия цефалоспоринов — угнетение транспептидазы,
в результате нарушается образование пептидогликана, уменьшается прочность клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели и обусловливает бактерицидный характер действия.
Цефалоспорины классифицируют по поколениям, внутри которых
выделяют препараты для парентерального и энтерального введения
(табл. 37.5).
Таблица 37.5. Классификация цефалоспоринов
Пути введения
Парентеральный,
внутримышечно

Пероральный

Поколения цефалоспоринов
I
Цефазолин

Цефалексин.
Цефадроксил

II
Цефуроксим.
Цефокситин.
Цефамандол.
Цефотетан
Цефуроксима
аксетил♠.
Цефаклор

III
Цефотаксим.
Цефтриаксон.
Цефтазидим.
Цефоперазон
Цефиксим

IV
Цефепим.
Цефпиром

–

В ряду от I к IV поколению цефалоспоринов спектр действия расширяется, повышается эффективность в отношении грамотрицательных
бактерий и наблюдается небольшое понижение активности в отношении
грамположительных микроорганизмов. Особенность цефалоспоринов —
отсутствие действия на энтерококки.
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия
с преимущественным влиянием на грамположительную флору, а также
грамотрицательные палочки Proteus mirabilis и E. coli, вызывающие ин-

848

Часть II. Частная фармакология

фекции мочевыводящих путей, а также на Klebsiella pneumoniae, вызывающую пневмонии и инфекции мочевыводящих путей. Эти препараты
чувствительны ко многим β-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов, но устойчивы к хромосомной β-лактамазе К. pneumoniae и обычной β-лактамазе стафилококков. Цефалексин и цефазолин используют
для лечения инфекций кожи и мягких тканей, при тонзиллофарингите;
цефазолин также применяют для профилактики послеоперационных осложнений.
К препаратам I поколения устойчивы синегнойная палочка, листерии,
энтерококки и бактероиды.
Цефазолин (кефзол♠) при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Разрушается в ЖКТ, поэтому вводится внутривенно или внутримышечно
3–4 раза в сутки. Выделяется почками в неизмененном виде, создает высокие концентрации в моче.
Цефалексин (кефлекс♠) и цефадроксил (дурацеф♠) хорошо всасываются
из ЖКТ, назначаются внутрь. Терапевтическая концентрация цефалексина в крови после однократного введения сохраняется в течение 4–6 ч.
Бактерицидная концентрация цефадроксила поддерживается в крови
в течение 12 ч.
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения
более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл), несколько
меньшей эффективностью в отношении грамположительных бактерий.
Спектр расширяется за счет трех грамотрицательных микроорганизмов —
Haemophilus influenza, некоторых штаммов Enterobacter aerogenes и Neisseria.
Цефалоспорины II поколения могут быть разделены на две группы:
● цефуроксим, представляющий первую группу, имеет повышенную
активность в отношении H. influenzae по сравнению с первым поколением цефалоспоринов;
● цефотетан и цефокситин, составляющие вторую группу, демонстрируют повышенную активность в отношении бактероидов.
II поколение цефалоспоринов обычно более устойчиво к большему
количеству β-лактамаз, чем первое поколение цефалоспоринов; как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.
Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих
путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для пе-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

849

риоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии. Цефуроксим
часто используют для лечения внебольничной пневмонии, а цефотетан
применяют для лечения интраабдоминальных и воспалительных заболеваний органов малого таза. Побочные эффекты этих препаратов включают
диарею, небольшое повышение уровня печеночных ферментов и реакции
гиперчувствительности; редко вызывают агранулоцитоз и интерстициальный нефрит.
Цефуроксим (кетоцеф♠), цефокситин, цефамандол вводят внутримышечно или внутривенно каждые 8 ч. При парентеральном введении
хорошо проникают во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ
(при воспалении). Выводятся преимущественно почками.
Цефуроксима аксетил♠ (зиннат♠) — производное цефуроксима для приема внутрь, пролекарство. Назначают 2 раза в сут.
Цефаклор хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы
и ткани, через ГЭБ не проходит, выводится с мочой. Назначают 3 раза
в сутки.
Цефалоспорины III поколения
Цефалоспорины III поколения отличаются расширенным спектром
в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе
резистентных к другим антибиотикам. Они активны в отношении бактерий кишечной группы (E. coli, индол-положительные Proteus, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia и Citrobacter), а также Neisseria и H. influenzae. Цефалоспорины III поколения менее активны в отношении грамположительных организмов в сравнении с I–II поколением препаратов. Несмотря
на это, они обладают хорошей активностью в отношении пенициллинорезистентного S. pneumoniae (хотя к цефалоспоринам также возможно
развитие устойчивости). Некоторые из цефалоспоринов III поколения
(цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. III поколение цефалоспоринов устойчивы ко многим β-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов.
Распространенные показания к применению включают инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких
тканей, кишечные инфекции, внебольничный менингит, вызванный
S. pneumoniae, неосложненную гонококковую инфекцию, эндокардит с отрицательным результатом посева крови и осложненную болезнь Лайма.
Цефотаксим (клафоран♠), цефтриаксон (лонгацеф♠) и цефоперазон (цефобид♠) хорошо проникают в различные ткани и проходят через ГЭБ,
применяются при менингитах. Цефотаксим и цефоперазон назначают
2 раза в сутки.

850

Часть II. Частная фармакология

Цефтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет
более длительную продолжительность действия, вводится 1 раз в сутки.
Средство выбора при лечении гонореи.
По эффективности воздействия на синегнойную палочку цефалоспорины располагаются в следующем порядке:
Цефтазидим >> цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим.
Цефтазидим (фортум♠) и цефоперазон применяют преимущественно
при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой.
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения обладают еще более широким спектром антимикробного действия, чем препараты III поколения. Они
более эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них
характерны более высокая устойчивость к действию β-лактамаз микроорганизмов, высокая эффективность в отношении синегнойной
палочки.
Цефалоспорины IV поколения применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, инфекциях
нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры), а также для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.
Цефепим (максипим♠) и цефпиром (кейтен♠) при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через
ГЭБ. Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки.
Применяют внутримышечно и внутривенно 2–3 раза в сутки.
Побочные эффекты цефалоспоринов:
● аллергические реакции (крапивница, лихорадка, сывороточная
болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе
аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины;
● нарушение функции почек (характерно для цефалоспоринов I поколения);
● суперинфекция, псевдомембранозный колит;
● лейкопения;
● нарушение функции печени;
● диарея (чаще при применении цефоперазона);
● судороги;
● флебиты при внутривенном введении;
● стоматит, глоссит (кандидоз полости рта).

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

851

Цефотетан и цефоперазон содержат в структуре N-метилтиотетразоловую
боковую цепь, являющуюся причиной двух уникальных побочных эффектов. Первый — синдром алкогольной непереносимости, известный
как дисульфирамоподобная реакция (дисульфирам — препарат, который угнетает метаболизм алкоголя). Второй включает в себя воздействие
на метаболизм витамина K и выражается в снижении синтеза витамин
K-зависимых факторов свертывания крови, что приводит к геморрагическому синдрому. Эти эффекты определяются блокадой соответствующих
ферментов. Таким образом, цефотетан и цефоперазон следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих варфарин, и у пациентов с нарушениями свертывания крови. Цефотетан, как и большинство цефалоспоринов, также может вызывать антитело-опосредованный гемолиз.
Препараты, содержащие цефалоспорины и ингибиторы β-лактамаз
К этой группе относят цефоперазон/сульбактам (сульперазон♠).
Сульбактам защищает цефоперазон от гидролиза β-лактамазами.
Спектр действия расширен за счет анаэробных микроорганизмов и штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы. Применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой, инфекциях малого таза,
ЖКТ, нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема
плевры), осложненных инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе, а также для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.

Карбапенемы
Карбапенемы — синтетические β-лактамные антибиотики. В отличие от пенициллинов содержат в тиазолидиновом кольце не атом серы,
а метильную группу.
Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию
β-лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального
действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы
и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений. Нарушают синтез клеточной стенки бактерий (структурное
сходство с D-аланин-D-аланином обеспечивает связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению
транспептидазы, нарушению образования поперечных сшивок между
цепочками пептидогликана, повышению активности аутолитических
ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение), поэтому
приводят к бактерицидному эффекту.

852

Часть II. Частная фармакология

Карбапенемы применяют при тяжелых инфекциях (включая нозокомиальные), вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов,
чаще как антибиотики резерва. При угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены как средства первого ряда при эмпирической терапии. Не активны в отношении метициллин-резистентных стафилококков
(MRSA), ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) или легионелл.
К группе карбапенемов относят имипенем, меропенем, эртапенем.
Имипенем — производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces
cattleya (рис. 37.7). Препарат инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I, при этом не создается терапевтическая
концентрация в моче. Имипенем в качестве самостоятельного препарата
не применяют. Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем и специфический ингибитор
дегидропептидазы I почечных канальцев — циластатин. Такое сочетание
тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного антибиотика в моче. Этот комбинированный
препарат носит название тиенам♠ или примаксин♠.
Имипенем/циластатин вводят внутривенно 3–4 раза в сутки. Он создает терапевтические концентрации во многих органах и тканях, проходит
через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. При применении препарата
возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, флебиты в месте внутривенного введения.
Меропенем (меронем♠) в отличие от имипенема не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому применяется самостоятельно (см. рис. 37.7). Другие отличия от имипенема:
● более активен в отношении грамотрицательных бактерий;
● менее активен в отношении стафилококков и стрептококков;

Рис. 37.7. Химические структуры имипенема и меропенема

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

853

● не обладает судорожной активностью;
● не применяется при инфекциях костей и суставов;
● может применяться внутривенно в виде инфузий и болюсного введения;
формы для внутримышечного введения.
● нет лекарственной
♠

Эртапенем (инванз ) гораздо менее активен в отношении P. aeruginosa
и Acinetobacter, чем два других препарата. Преимущество эртапенема — более продолжительное действие, назначается внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки. Пробенецид может увеличить уровень меропенема,
а все три препарата могут уменьшить уровень натрия вальпроата.

Монобактамы
Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое β-лактамное кольцо. Единственно применяющийся в медицинской
практике монобактам — азтреонам. Выделен из культуры Chromobacterium
violaceum. Препарат высоко активен по отношению к грамотрицательным
бактериям (кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам, гемофильной палочке, гонококкам, менингококкам, шигеллам, сальмонеллам и др.) и не действует на грамположительные бактерии, анаэробы,
включая бактероиды.
Ограниченность антимикробного спектра действия азтреонама обусловлена тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым
грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами
грамположительных микроорганизмов и бактероидов.
Азтреонам (азактам♠) — препарат резерва, особенно эффективен у пациентов с выраженной аллергией на пенициллин при инфекциях нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония),
интраабдоминальных инфекциях, тяжелых инфекциях мочевыводящих
путей, брюшной полости и малого таза, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов; при менингите, сепсисе, при неэффективности
других антибактериальных средств. Вводят препарат внутримышечно
или внутривенно каждые 8–12 ч. Из побочных эффектов отмечают диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головную боль,
флебиты в месте внутривенного введения.

37.1.2. Ингибиторы синтеза муреинового мономера
Фосфомицин (монурал♠) и фосмидомицин — антибиотики, угнетающие образование мономеров муреина. Препараты необратимо
блокируют конденсацию уридиндифосфат-N-ацетил-глюкозамина

854

Часть II. Частная фармакология

(УДФ-NAG) с фосфоэнолпируватом (ФЭП), угнетают синтез УДФ-Nацетилмурамовой кислоты (УДФ-NAM), ингибируя таким образом начальный этап образования мономеров пептидогликана клеточной стенки
бактерий. Фосфомицин — структурный аналог ФЭП, угнетает бактериальную N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазу (также
известную как MurA) путем ковалентной модификации активного участка фермента. Фосфомицин не оказывает заметного влияния на энолазу,
пируваткиназу или карбоксикиназу человека и является относительно
нетоксичным ЛС. Препарат поступает в клетку с помощью транспортеров
глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата, которые обычно используются
бактериями для захвата этих питательных веществ из окружающей среды.
Фосфомицин — антибактериальное средство широкого спектра действия, оказывающее бактерицидное действие. Эффективен в отношении большинства грамположительных (энтерококки, стафилококки,
стрептококки) и грамотрицательных возбудителей (кишечная палочка, штаммы Citrobacter, Enterobacter, Serratia, клебсиелла, Morganella
morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris). Фосфомицин особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, вызывающих
заболевания мочевыводящих путей, поскольку он выделяется с мочой
в неизмененном виде. Однократный пероральный прием 3 г препарата
оказался одинаково эффективным, как и многократный прием других
ЛВ в лечении инфекций мочевыводящих путей. Как правило, фосфомицин менее эффективен в отношении грамположительных бактерий, так
как у них обычно отсутствуют селективные переносчики глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата.
Препарат применяют внутрь (1 раз в сутки) и парентерально (внутривенно каждые 6–8 ч, внутримышечно 2 раза в сутки) при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызываемых чувствительными
микроорганизмами (цистит, уретрит, профилактика и лечение инфекции при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических исследованиях). Фосфомицин можно назначать беременным
(фтoрхинолоны противопоказаны).
Побочные эффекты фосфомицина встречаются редко, у 1–10% больных развиваются головная боль, диарея или тошнота. Действие препарата может усилиться при совместном введении с антацидами или солями
кальция. Отмечается снижение всасывания препарата при совместном
введении со средствами, повышающими перистальтику, такими, как метоклопрамид.
Фосмидомицин, другой аналог ФЭП, обладает таким же механизмом
действия, как и фосфомицин. Резистентность, как правило, обеспечи-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

855

вается за счет мутации переносчиков глицерофосфата или глюкозо-6фосфата. Один из устойчивых штаммов E. coli, по-видимому, содержит
белок, который активно выводит фосмидомицин из клетки. В нашей
стране препарат не применяется.

37.1.3. Циклосерин
Циклосерин — структурный аналог D-аланина, средство второго ряда
при лечении инфекции туберкулеза с множественной лекарственной
устойчивостью, а также при инфекциях мочевыводящих путей. Циклосерин угнетает как аланин-рацемазу, превращающую L-Ала в D-Ала, так
и D-Ала-D-Ала синтетазу, объединяющую две молекулы D-Ала. Циклосерин — необратимый ингибитор этих ферментов. Устойчивость к циклосерину развивается быстро с помощью нескольких механизмов — за счет
гиперэкспрессии аланин-рацемазы и мутации в системе поглощения аланина. Как и многие небольшие молекулы, в том числе и фосфомицин,
циклосерин выделяется с мочой. Побочные эффекты включают судороги,
неврологические синдромы, в том числе периферическую невропатию
и психоз. Алкоголь, изониазид и этионамид потенцируют токсичность
циклосерина; пиридоксин может уменьшить симптомы периферической
нейропатии, вызванной циклосерином. Циклосерин угнетает печеночный метаболизм фенитоина.

37.1.4. Бацитрацин
Бацитрацин впервые выявлен из штаммов Bacillus subtilis. Бацитрацин — пептидный антибиотик, нарушающий дефосфорилирование (восстановление активности) бактопренола пирофосфата. Липидный переносчик теряет свою транспортную функцию, что приводит к угнетению
последующих циклов транслокации муреинового мономера. Таким образом бацитрацин нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки.
Для взаимодействия бацитрацина с бактопренолом требуется двухвалентный ион металла, как правило, Zn2+ или Mg2+. Следовательно, средства,
образующие хелатные комплексы с металлами, могут нарушать активность бацитрацина. Препарат обладает преимущественным действием
на грамположительную флору. Из-за своего значительного токсического
действия на почки, костный мозг и нервно-мышечную передачу препарат используют только местно. Бацитрацин в сочетании с неомицином
(банеоцин♠) применяют при поверхностных кожных (профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний при незначительных порезах,

856

Часть II. Частная фармакология

царапинах и ожогах, лечение эпидермальной пиодермии) или офтальмологических инфекциях; при наружном отите. Бацитрацин не всасывается
при пероральном введении, накапливается в просвете кишечника и поэтому принимается внутрь для лечения колита, вызванного Clostridium
difficile, или для эрадикации ванкомицин-резистентных энтерококков
(ВРЭ) в ЖКТ.

37.1.5. Гликопептидные антибиотики
Ванкомицин и тейкопланин обладают бактерицидной активностью
в отношении грамположительных палочек и кокков. Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к действию этих препаратов,
так как они вследствие значительного размера молекулы не проникают через липополисахаридную мембрану. Механизм действия ванкомицина обусловлен нарушением синтеза клеточной стенки за счет
взаимодействия с D-Ala-D-Ala концевой частью муреинового мономера, что препятствует добавлению нового блока муреина к растущей
полимерной цепи (считают, что связывание с D-Ala-D-Ala нарушает
транспорт мономеров муреина через плазматическую мембрану). Кроме
того, блокада указанных аминокислот препятствует транспептидации
пептидогликана.
Ванкомицин назначают при тяжелых стафилококковых и стрептококковых инфекциях в случаях неэффективности и непереносимости
пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков. Внутривенно вводимый ванкомицин — наиболее широко применяемый препарат
для лечения сепсиса и эндокардита, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Перорально вводимый ванкомицин
плохо всасывается, поэтому используется для лечения инфекций ЖКТ,
обусловленных C. difficile (возбудитель псевдомембранозного колита).
Продолжительность действия препарата составляет 6 ч. Ванкомицин
повышает эффективность аминогликозидов, комбинация этих антибиотиков показана при энтерококковом эндокардите. Побочные эффекты:
обратимое нарушение функции почек, ототоксическое действие, обратимые лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко — агранулоцитоз, аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром
Стивенса–Джонсона, васкулит), местные реакции (тромбофлебит, боль
и жжение в месте введения, некроз тканей в месте введения); вследствие
высвобождения гистамина — снижение АД, головокружение, тахикардия,
бронхоспазм, лихорадка, кожная сыпь, синдром «красного человека» (гиперемия кожи лица и шеи).

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

857

Тейкопланин (таргоцид♠, таваник♠) в отличие от ванкомицина:
● значительно реже вызывает нарушение функции почек;
● более активен в отношении метициллин-резистентных Staphylococcus
aureus (MRSA) и энтерококков;
● более длительное действие (назначают 1–2 раза в сутки);
● реже вызывает побочные эффекты.

37.2. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКОВ
Синтез белков в бактериальной клетке антибиотики этой группы нарушают на этапе трансляции. Трансляция включает 3 этапа (рис. 37.8):
● инициацию;
● элонгацию;
● терминацию.
Во время инициации компоненты системы трансляции собираются
вместе. мРНК связывается с 30S субъединицей бактериальной рибосомы и молекулой тРНК, несущей формилированный метионин (фMeт).
фMeт — инициирующая аминокислота у прокариот. Молекула тРНКформилированный метионин (фMeт-тРНК) присоединяется к стартовому кодону АУГ матричной РНК. Затем 50S субъединица соединяется
с 30S субъединицей с образованием полной 70S рибосомы. В этот момент
фMeт-тРНК занимает Р- (пептидильный) участок 70S субъединицы рибосомы. А- (аминоацильный) участок остается свободным до наступления следующей стадии.
Элонгация включает добавление аминокислот к карбоксильному концу растущей полипептидной цепи по мере перемещения рибосомы от 5’к 3’-концу транслирующейся мРНК. Молекулы тРНК, несущие специфические аминокислоты (аминоацил-тРНК), занимают рибосомный
А-участок и образуют пары с комплементарными кодонами на мРНК.
Пептидилтрансфераза катализирует образование пептидной связи между
фMeт и следующей (второй) аминокислотой. Пептидная связь соединяет фMeт со второй аминокислотой, которая, в свою очередь, связана
с тРНК в А-участке (т.е. тРНК в А-участке «принимает» фMeт). Этот
процесс называется транспептидацией. После образования пептидной
связи рибосома продвигается на три нуклеотида к 3’-концу мРНК. В ходе
этого процесса тРНК, первоначально связанная с фMeт, освобождает
Р-участок, а тРНК, связанная с двумя аминокислотами, перемещается
из А-участка на освободившийся Р-участок. Фермент транслоказа перемещает мРНК относительно рибосомы. А-участок становится вновь сво-

858

Часть II. Частная фармакология

5/
мРНК

Аминогликозиды

Р-участок

1
А-участок

Некорректное
чтение кода мРНК

тРНК
Тетрациклины
Блокада
связывания
тРНК с А-участком
Хлорамфеникол
Блокада
пептидилтрансферазы

2

Транспептидация

Высвобождение
тРНК
Ингибирование
транспептидации
Макролиды
Ингибирование
транслокации

Транслокация

3

30S-субъединица

50S-субъединица
3/

Рис. 37.8. Механизм действия ингибиторов синтеза белка

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

859

бодным, и растущий пептид появляется из выходного туннеля рибосомы.
Этот процесс известен как транслокация. Таким образом, удлинение полипептидной цепи происходит в результате повторения многократных
циклов связывания аминоацил-тРНК с А-участком, образования пептидной связи и транслокации.
Во время терминации белки, называемые факторами терминации (рилизинг-факторами), «узнают» терминаторный кодон (стоп-кодон; УАА,
УАГ, УГА) в А-участке и активируют освобождение вновь синтезированного белка и диссоциацию комплекса рибосома-мРНК.
К антибиотикам, нарушающим синтез белка рибосомами, относят:
● макролиды;
● аминогликозиды;
● тетрациклины;
● хлорамфеникол;
● линкозамиды.

37.2.1. Макролиды и близкие к ним антибиотики
Макролиды — класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения
и количества атомов углерода в макроциклическом лактоном кольце
(табл. 37.6).
Таблица 37.6. Классификация макролидов
Макролиды
Природные

14-членные
Эритромицин
Олеандомицин

Полусинтетические Рокситромицин
Кларитромицин

15-членные
(азалиды)
–

Азитромицин

16-членные
Спирамицин
Джозамицин
Мидекамицин
Мидекамицин

Макролиды — бактериостатические антибиотики, блокирующие
синтез белка на этапе транслокации, взаимодействуют с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Макролиды нарушают процесс перемещения образованного пептида из А участка в P участок за счет связывания
со специфическим лигандом в рибосомном тоннеле, из которого выходят
образующиеся пептиды.

860

Часть II. Частная фармакология

В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, β-гемолитический стрептококк группы А, возбудители коклюша и дифтерии. Эффективны в отношении грамположительных кокков
(стрептококков, стафилококков), грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), гемофильной палочки, боррелий, бледной трепонемы, Helicobacter pylori. Хорошо проникают внутрь клеток и активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, уреаплазм
и микоплазм). Макролиды — наименее токсичные для макроорганизма
антибиотики и одни из самых безопасных групп антимикробных средств.
Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина, поэтому их можно использовать при наличии аллергических реакций на пенициллины.
Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции,
инфекций полости рта, для эрадикации H. pylori при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, при остеомиелите, для профилактики и лечения инфекций, обусловленных Mycobacterium avium (кларитромицин, азитромицин), а также с целью круглогодичной профилактики
ревматизма (при аллергии на пенициллины). В M. avium, как представляется, активность антибиотиков может быть связана с ингибированием
белкового синтеза органелл микроорганизмов.
Эффективность макролидов зависит от рН среды: при снижении рН
в очаге воспаления увеличивается ионизация, и препараты инактивируются. Оптимальный эффект наблюдается при рН >5.
Применение макролидов осложняется проблемой резистентности, которая, как правило, кодирована плазмидой. Один из механизмов устойчивости — образование эстераз, гидролизующих макролиды (данный тип
резистентности характерен для энтерококков). Хромосомная мутация,
приводящая к изменению рибосомного места связывания, представляет
второй механизм резистентности. Некоторые бактерии уменьшают проницаемость своих мембран для макролидов или (чаще) вызывают активное выведение препаратов из микробной клетки (эффлюкс). Выработка
метилазы объясняет подавляющее большинство случаев резистентности
к макролидам у грамположительных организмов. Метилаза изменяет рибосомное место связывания макролидов. Конститутивная продукция метилазы обусловливает резистентность к структурно не связанным, но аналогичным по механизму действия соединениям, таким как клиндамицин
и стрептограмин B.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

861

Эритромицин — природный макролид, продуцируемый Streptomyces
erythreus. (рис. 37.9). Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.
Пища и кислая среда снижают биодоступность эритромицина. Препарат хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь; плохо проходит
через ГЭБ; выводится преимущественно с желчью. Длительность действия
составляет 4–6 ч.
Побочные реакции эритромицина, как правило, связаны с влиянием на ЖКТ и печень. Желудочно-кишечные расстройства — наиболее
частая причина для прекращения приема эритромицина, так как препарат обладает прокинетической активностью и может непосредственно
стимулировать моторику ЖКТ, вызывая тошноту, рвоту, иногда отсутствие аппетита, диарею. Проявление этих нежелательных реакций можно
уменьшить, применяя препарат после еды. Эритромицин также может
приводить к острому холестатическому гепатиту (с лихорадкой, желтухой
и нарушением функции печени), вероятно, за счет реакции гиперчувствительности. Метаболиты эритромицина могут угнетать определенные
изозимы цитохрома P450 в печени и, таким образом, увеличивать концентрацию в плазме тех препаратов, которые также метаболизируются
этими ферментами печени.
Олеандомицин продуцируется Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен. Назначают 4–6 раз
в сутки. Комбинация олеандомицина и тетрациклина (олететрин♠) обладает значительно более медленным развитием устойчивости микроорганизмов, чем к каждому из них в отдельности.
Рокситромицин (рулид♠) и кларитромицин (клацид♠) — полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо вса-

Рис. 37.9. Химическая структура эритромицина

862

Часть II. Частная фармакология

сываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов;
создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно: рокситромицин назначают внутрь 1–2 раза в сутки, кларитромицин — внутрь и внутривенно каждые 12 ч. Кларитромицин используют
для терапии и профилактики оппортунистических инфекций при ВИЧ,
вызванных атипичными микобактериями Mycobacterium avium, для эрадикации Helicobacter pylori. Более эффективен в отношении легионелл
и внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, микоплазм).
Азитромицин (сумамед♠) — полусинтетический 15-членный макролид,
относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина менее эффективен в отношении стафилококков и более эффективен в отношении гемофильной
палочки, энтеробактерий, легионелл, токсоплазм. Создает самые высокие
среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный
t½ — до 35–55 ч, что дает возможность назначать препарат 1 раз в сутки.
Спирамицин, джозамицин и мидекамицин — природные 16-членные
макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов
стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо
всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Препараты переносятся лучше, чем эритромицин, реже вызывают нарушения со стороны ЖКТ. Спирамицин назначают 2–3 раза
в сутки, джозамицин и мидекамицин — каждые 8 ч. Спирамицин назначают для лечения периодонтальных инфекций и гингивитов, как средство
первого ряда при токсоплазмозе, в том числе у беременных. Мидекамицина ацетат — полусинтетический антибиотик, пролекарство с улучшенной
фармакокинетикой: лучше всасывается из ЖКТ, создает более высокие
концентрации в тканях.
Несмотря на то, что макролиды — наиболее безопасные антибиотики,
для них характерны следующие побочные эффекты:
● аллергические реакции;
● диспепсические расстройства (тошнота, тяжесть в эпигастрии);
● холестатический гепатит, повышение уровня трансаминаз в плазме;
● нарушение слуха.

37.2.2. Кетолиды
Телитромицин — полусинтетическое производное эритромицина,
14-членный макролид, у которого к лактонному кольцу при 3 атоме
углерода присоединена кетогруппа. Телитромицин, более известный
как кетолид, чем макролид, имеет сходный с макролидами механизм

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

863

действия, но обладает более высоким аффинитетом к 50S рибосомной
субъединице, благодаря его способности взаимодействовать с дополнительным местом связывания на 23S рРНК. В связи с этим телитромицин
можно использовать при лечении инфекций, вызванных некоторыми
бактериальными штаммами, устойчивыми к макролидам (внебольничные пневмонии, обострение ХОБЛ, острый бактериальный риносинусит
и тонзиллофарингит). Препарат более кислотоустойчив, чем эритромицин, так как в 6-й позиции произведено метилирование атома углерода.
Пища не снижает биодоступность препарата. Как и эритромицин, телитромицин может взаимодействовать с другими ЛС. Среди побочных
эффектов наиболее часто вызывает диарею, тошноту, рвоту, головные
боли. Реже встречаются нарушения зрения, кожная сыпь, также были
отмечены редкие случаи скоротечного некроза печени.

37.2.3. Линкозамиды
Механизм действия линкозамидов подобен макролидам — угнетение
синтеза белка на этапе транслокации (блок образования пептидной связи) за счет взаимодействия с 50S субъединицей бактериальных рибосом.
Препараты обладают бактериостатическим характером действия преимущественно на грамположительные бактерии — стафилококки (в том
числе на стафилококки, продуцирующие пенициллиназу и устойчивые
к другим антибиотикам), стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии, некоторые анаэробы (в том числе на возбудители газовой гангрены
и столбняка, Bacteroides fragilis) и микоплазмы. В высоких концентрациях
могут действовать бактерицидно.
В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин
и его полусинтетический аналог — клиндамицин. Препараты не разрушаются соляной кислотой желудка, депонируются в костной ткани и суставах. Линкозамиды применяют как антибиотики второго ряда при инфекциях, вызванных грамположительными кокками при тонзиллофарингите,
пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез),
костей и суставов (остеомиелит, гнойные артриты), при отитах, интраабдоминальных инфекциях и заболеваниях органов малого таза, в том числе
обусловленных бактероидами.
Линкомицин вырабатывается актиномицетами Streptomyces Lincolnensis.
Пища снижает всасывание из ЖКТ, что уменьшает биодоступность препарата. Линкомицин принимают внутрь за 1 ч до еды каждые 8 ч, парентерально — каждые 12 ч, местно — 2–3 раза в сутки.
Клиндамицин (далацин Ц♠) более активен, чем линкомицин (рис. 37.10).

864

Часть II. Частная фармакология

Рис. 37.10. Химическая структура клиндамицина

Наиболее важные показания к применению клиндамицина — тяжелые анаэробные инфекции, вызванные бактероидами, и лечение смешанных инфекций, связанных с другими анаэробами. Препарат эффективен
в отношении возбудителя пневмоцистной пневмонии. В высоких дозах
действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительные показания к применению — хлорохинрезистентная тропическая малярия
(в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином).
В отличие от линкомицина у клиндамицина более высокая биодоступность (90%), не зависящая от приема пищи. Продолжительность действия
клиндамицина составляет 6 ч. Клиндамицин может вызывать развитие
псевдомембранозного колита, разновидность суперинфекции, обусловленной Clostridium difficile. Входящая в состав нормальной микрофлоры
кишечника, C. difficile неконтролируемо размножается при применении
клиндамицина или других пероральных антибиотиков широкого спектра действия. C. difficile вырабатывает цитотоксин, приводящий к колиту, для которого характерны изъязвление слизистой оболочки, тяжелая
диарея и лихорадка. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин
или метронидазол (препарат первого ряда), а также проводят дезинтоксикационную терапию.
При применении линкозамидов могут возникать диспепсические расстройства (боль в животе, тошнота, рвота, диарея), аллергические реакции, транзиторная нейтропения, тромбоцитопения.

37.2.4. Хлорамфеникол
Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия, нарушает
синтез белков на рибосомах бактерий, в связи с чем оказывает бактериостатическое действие (рис. 37.11). Хлорамфеникол соединяется с 50S

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

865

субъединицей рибосом, ингибирует
пептидилтрансферазу и образование
пептидной связи между аминокислотами. Одновременно ингибирует
функционирование рибосом млекопитающих, приводя к серьезным
Рис. 37.11. Химическая структура побочным эффектам.
хлорамфеникола
Препарат эффективен в отношении как аэробных, так и анаэробных
грамположительных и грамотрицательных организмов. Наиболее чувствительные к нему — Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, пневмококки и некоторые штаммы бактероидов. Тем не менее возможность
развития опасных токсических реакций ограничивает системное использование хлорамфеникола. Препарат до сих пор используют в некоторых
случаях для лечения брюшного тифа, бактериального менингита и риккетсиозов, но только тогда, когда к более безопасному альтернативному
средству приобретена устойчивость или эффективный антибиотик вызывает опасную лекарственную аллергию. Наружно в виде спиртового
раствора и линимента применяют при бактериальных инфекциях кожи
(фурункулез), инфицированных ожогах, трофических язвах, трещинах сосков у кормящих матерей; в виде глазных капель и линимента — при бактериальных инфекциях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит).
К механизмам развития устойчивости к хлорамфениколу относят
понижение проницаемости внешней мембраны для препарата. Кроме
того, клинически значимый вид резистентности к хлорамфениколу возник в связи с переносом плазмидами специфических ацетилтрансфераз,
инактивирующих препарат.
Основной механизм, лежащий в основе токсичности хлорамфеникола, по-видимому, включает угнетение митохондриального синтеза белка.
Одно из проявлений этого токсического действия — «серый синдром»
новорожденных, возникающий при применении хлорамфеникола в высоких дозах. Вследствие незрелости систем метаболизма у новорожденных,
в частности отсутствия механизма эффективной конъюгации с глюкуроновой кислотой для детоксикации хлорамфеникола, препарат может
накапливаться в токсичных концентрациях, вызывая этот синдром. Чаще
хлорамфеникол приводит к зависимому от концентрации обратимому
угнетению эритропоэза и диспепсическим расстройствам (тошноте, рвоте
и диарее). Апластическая анемия — редкое, но потенциально смертельное
осложнение, развивается вследствие идиопатического механизма, который не зависит от концентрации.

866

Часть II. Частная фармакология

Хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации фенитоина
и варфарина, так как угнетает активность микросомальных ферментов
печени, метаболизирующих эти препараты. Хлорамфеникол также уменьшает бактерицидное действие пенициллинов и аминогликозидов, так же
как и другие бактериостатические ингибиторы микробного синтеза белка.

37.2.5. Аминогликозиды
В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт —
аминоциклитол, к которому посредством гликозидных связей присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными
и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать
по поколениям. Природные аминогликозиды синтезируются грибами родов Actynomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин) и Micromonospora
(гентамицин).
● Аминогликозиды I поколения — стрептомицин, неомицин, канамицин.
● Аминогликозиды II поколения — гентамицин, тобрамицин, нетилмицин.
● Аминогликозиды III поколения — амикацин.
Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным образом, по активности, спектру действия, выраженности побочных
эффектов и устойчивости микроорганизмов.
Аминогликозиды — полярные структуры, проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через порины наружной мембраны.
Путем активного транспорта аминогликозиды проникают через цитоплазматическую мембрану. Эта фаза получила название энергозависимой. Двухвалентные катионы (Ca2+ или Mg2+), гиперосмолярная среда
(например, мочи), анаэробные условия (абсцесс), низкие значения рН
замедляют транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану бактерий, что значительно снижает их антибактериальную активность. Проникая в цитоплазму бактерий, аминогликозиды связываются
с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки и нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах (блокируется образование инициирующего комплекса) и движение рибосомы по нити матричной РHK.
Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРHK,
что приводит к присоединению «неправильных» аминокислот в растущую
полипептидную цепочку и синтезу функционально неактивных белков.
Эти аберрантные белки встраиваются в цитоплазматическую мембрану
и повреждают ее, тем самым облегчая транспорт последующих молекул
аминогликозидов. Таким образом, повышается проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов для ионов и белков (рис. 37.12).

внутренняя
(цитоплазматическая)
клеточная
мембрана
стенка

аберрантные
белки

Рис. 37.12. Механизм действия аминогликозидов

наружная
мембрана

некорректное
считывание
кода мРНК

железосодержащий
переносчик

АТФ, О2зависимый
процесс

— аминогликозид

досрочное
прерывание
синтеза белка

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства
867

868

Часть II. Частная фармакология

Бактерицидный характер действия аминогликозидов обусловлен:

● нарушением синтеза белка на ранних этапах;
● повышением проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий.
Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную
флору.
Фармакокинетические свойства этой группы антибиотиков обусловлены химической структурой. Аминогликозиды — поликатионы, т.е. полярные заряженные соединения, поэтому они практически не всасываются
из ЖКТ (вводятся парентерально). Препараты этой группы плохо проходят через гистогематические барьеры, практически не метаболизируются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие
концентрации, что обусловливает их применение при инфекционных
заболеваниях почек и мочевыводящих путей. При остеомиелите аминогликозиды не эффективны, так как костная ткань содержит Ca2+, снижающий проникновение антибиотиков этой группы в цитоплазму бактерий.
Спектр действия аминогликозидов включает некоторые грамположительные и многие грамотрицательные аэробные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы,
шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробактерии, синегнойную палочку).
Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее воздействие
на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии и чумы. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие.
Аминогликозиды этой группы применяют при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, а также
при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.
Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяют ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой
ототоксичностью и нефротоксичностью.
Стрептомицин применяют для лечения туберкулеза (в комбинации
с другими противотуберулезными средствами), энтерококкового эндокардита и некоторых особо опасных инфекций — чумы (в комбинации
с доксициклином), туляремии, бруцеллеза. Вводят препарат чаще всего
внутримышечно. Стрептомицин оказывает выраженные ото- и нефротоксическое действия.
Неомицин — самый ототоксичный аминогликозид. Плохо всасывается
из кишечника, поэтому его применяют внутрь для санации кишечника
при подготовке к операциям на ЖКТ, для лечения энтерита, вызванного
чувствительными к нему бактериями, местно — для лечения гнойных по-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

869

ражений кожи (пиодермии, инфицированные раны, экземы и др.); в офтальмологии — для лечения конъюнктивитов. Наружно неомицин иногда
используют с глюкокортикоидами (входит в состав комбинированных
мазей локакортен-Н♠, синалар Н♠ и др.). Вместе с бацитрацином входит
в состав препарата «Банеоцин»♠ для местного лечения инфицированных
ран, бактериальных инфекций кожи. Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.
Канамицин применяют внутрь по тем же показаниям, что и неомицин,
и парентерально для лечения туберкулеза (как средство II ряда). Обладает
выраженной ото- и нефротоксичностью.
Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной палочки и некоторых других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Устойчивость к аминогликозидам II поколения развивается медленнее, чем к I поколению,
но быстрее, чем к III поколению.
Основной представитель аминогликозидов II поколения — гентамицин, высоко эффективный при инфекциях, обусловленных синегнойной
палочкой, практически не действует на микобактерии туберкулеза. Препарат применяют, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсис,
пневмония, эндокардит, осложненные урогенитальных инфекции, абдоминальные инфекции и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Гентамицин также эффективен
при лечении туляремии. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран кожи, мягких тканей и ожогов. В офтальмологии применяют
в виде глазных капель при бактериальных инфекциях глаз, вызванных
чувствительной микрофлорой (блефарит, кератит, кератоконъюнктивит,
иридоциклит). При инфекциях, вызванных клебсиеллой, гентамицин
комбинируют с антисинегнойными пенициллинами. При применении
гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов, однако ототоксическое действие менее выражено.
Тобрамицин и нетилмицин аналогичны по своим характеристикам
гентамицину. Тобрамицин обладает высокой эффективностью в отношении синегнойной палочки, особенно в комбинации с антисинегнойными пенициллинами (карбокси- и уреидопенициллинами). Препарат
не действует на энтерококки. Применяют внутримышечно, внутривенно,
ингаляционно и местно в виде мази или раствора в глаза. Нетилмицин
по своим свойствам напоминает гентамицин и тобрамицин, однако модификация химической структуры, в частности присоединение этиловой
группы к аминогруппе защищает молекулу от ферментативного расще-

870

Часть II. Частная фармакология

пления. В связи с этим нетилмицин эффективен в отношении бактерий,
устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Нетилмицин оказывает менее
выраженное ототоксическое действие по сравнению с другими аминогликозидами.
К аминогликозидам III поколения относят амикацин. В отличие от гентамицина амикацин обладает самым широким спектром антимикробной
активности, действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий,
резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Препарат также эффективен
в отношении Mycobacterium avium. В настоящее время амикацин относят к препаратам резерва во избежание развития устойчивости. Препарат применяют для лечения наиболее тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводят внутримышечно
и внутривенно.
При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль функций почек, состояния слуха и вестибулярной
системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек
и слухового нерва, беременности, миастении.
β-Лактамы усиливают действие аминогликозидов. Аминогликозиды
угнетают синтез белка путем связывания с 30S рибосомальной субъединицей в цитоплазме клетки. Для проникновения в цитоплазму аминогликозиды путем пассивной диффузии сначала проникают через клеточную
стенку, затем путем активного транспорта они перемещаются через цитоплазматическую мембрану. Считается, что клеточные стенки некоторых
бактерий, таких как энтерококки, плохо проницаемы для аминогликозидов, применяемых в качестве монотерапии. β-Лактамные антибиотики,
нарушая синтез клеточной стенки, повышают проницаемость клеточной
стенки. Совместное введение с β-лактамами облегчает транспорт аминогликозидов и тем самым усиливает их эффект. Например, при лечении
инфекций, вызванных энтерококками, рекомендуют сочетать гентамицин
и бензилпенициллин.
Однако аминогликозиды и пенициллины никогда не вводят в «одном
шприце» и не производят в одной лекарственной форме для инъекций, так
как положительно заряженные аминогликозиды образуют неактивный
комплекс с отрицательно заряженными пенициллинами.
Побочные эффекты аминогликозидов:
● диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея);
● нефротоксический эффект;
● нарушение функций печени;
● снижение слуха;

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

871

● вестибулярные нарушения;
● угнетение нервно-мышечной передачи, проявляющееся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции.

37.2.6. Аминоциклитолы
Спектиномицин — антибиотик, продуцируемый Streptomyces spectabilis,
структурный аналог аминогликозидов.
Спектиномицин (рис. 37.13), связываясь с 30S рибосомой бактерии,
нарушает синтез белка на стадии транслокации. В отличие от аминогликозидов, спектиномицин не вызывает нарушения считывания кодона
мРНК и не вызывает гибель бактерий. Спектиномицин — препарат
с бактериостатическим характером
действия и преимущественно грамотрицательным спектром антимикробной активности. В клинической практике спектиномицин
используют в качестве альтернативного средства для лечения гонореи
Рис. 37.13. Химическая структура (острый уретрит, простатит, цервиспектиномицина
цит и проктит) у больных с гиперчувствительностью к пенициллину или при устойчивости гонококков к средствам 1 ряда при гонорее.
Препарат вводят внутримышечно однократно или в виде двух инъекций
в разные места.

37.2.7. Тетрациклины
К группе тетрациклинов относят природные и полусинтетические
антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца (рис. 37.14).
Тетрациклины классифицируют в зависимости от способа получения.
● Природные (биосинтетические) антибиотики — тетрациклин, окситетрациклин.
— метациклин (рондамицин♠), док● Полусинтетические антибиотики
♠
сициклин (вибрамицин ).
Тетрациклины угнетают синтез белков на уровне рибосом бактерий.
Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, блокируя связывание аминоацил-тРНК с участком А на мРНК-

872

Часть II. Частная фармакология

рибосомном комплексе. В результате
нарушается присоединение последующих аминокислот к растущей полипептидной цепочке и приостанавливается
процесс удлинения полипептида. Тетрациклины проникают в грамотрицательные бактерии путем пассивной
диффузии через белки-порины наружной мембраны, после которой следует Рис. 37.14. Химическая структура
активный (энергозависимый) транс- тетрациклина
порт через внутреннюю цитоплазматическую мембрану. Проникновение в грамположительные бактерии, такие
как возбудитель сибирской язвы, происходит аналогичным образом с помощью энергозависимой транспортной системы. В отличие от бактерий,
в клетках млекопитающих отсутствует система активного транспорта тетрациклинов. Механизм проникновения тетрациклинов в клетку объясняет избирательность действия антибиотиков на клетки бактерий.
Тетрациклины — антибиотики широкого спектра с бактериостатическим характером действия, наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов. Высокая степень липофильности обеспечивает
хорошую всасываемость препаратов в ЖКТ, способность преодолевать
биологические барьеры, накапливаться в тканях, проникать внутрь клеток
и воздействовать на внутриклеточных возбудителей — хламидий, легионелл, микоплазм, риккетсий. Важная особенность фармакокинетики этой
группы антибиотиков — способность связывать в хелатные комплексы
двух- и трехвалентные ионы (железа, кальция, магния, цинка, алюминия).
Ионы кальция могут содержаться в молочных продуктах, ионы кальция,
алюминия — в антацидах. Во избежание нарушения всасывания тетрациклины, как правило, принимают натощак. Взаимодействие антибиотиков
с катионами, в частности с кальцием, может привести к секвестрации препаратов в костях и зубах, что потенциально ведет к аномалиям развития
и нежелательному прокрашиванию костной ткани и зубов у пациентов детского возраста. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям
до 8 лет и беременным. Изменение окраски зубов происходит вследствие
способности тетрациклинов поглощать волны УФ-спектра. Тетрациклины
могут вызвать значительную фотосенсибилизацию кожи.
В качестве антибиотиков широкого спектра действия тетрациклины
применяют при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь
тетрациклины показаны при бруцеллезе (совместно с гентамицином
или рифампицином), риккетсиозах (сыпной тиф, ку-лихорадка и др.),

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

873

чуме, холере, туляремии, боррелиозах (возвратный тиф, болезнь Лайма).
Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых хламидиями
(хламидиоз легких, трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии), кишечной палочкой
(перитониты, холециститы и др.), шигеллой (бациллярная дизентерия),
спирохетами (сифилис), гемофильной палочкой и клебсиеллой. Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, амебиазе и для профилактики тропической малярии.
Длительность антибактериального действия тетрациклинов неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:
● тетрациклины короткого действия (6–8 ч) — тетрациклин и окситетрациклин;
● тетрациклины длительного действия (12–24 ч) — метациклин и доксициклин.
Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках,
покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают 4 раза
в сут, длительного — 1–2 раза в сутки независимо от еды. Кроме того,
при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний растворимые соли
тетрациклинов вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно,
в полости тела). Тетрациклиновую мазь применяют местно при инфекциях кожи и угревой сыпи 1–2 раза в сутки; глазную мазь закладывают
3–4 раза в сутки за нижнее веко при бактериальных инфекциях глаз,
вызванных чувствительной микрофлорой (блефарит, кератит, кератоконъюнктивит, иридоциклит).
Побочные эффекты:
● аллергические реакции — кожная сыпь, крапивница, отек Квинке
и анафилактический шок;
● раздражающее действие на слизистые оболочки пищеварительного
тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея) при пероральном применении, а при внутривенном введении — тромбофлебиты;
● гепатотоксическое действие;
● нарушение образования скелета, желтое или серо-коричневое окрашивание и повреждение зубов;
● дисбактериоз и суперинфекция с развитием кандидомикоза и псевдомембранозного энтероколита;
● фотосенсибилизация.
По сравнению с другими тетрациклинами лишь небольшая часть доксициклина выводится через почки, что делает этот препарат безопасным

874

Часть II. Частная фармакология

для применения у пациентов с почечной недостаточностью. Доксициклин также выделяется с калом, в основном в неактивной форме, поэтому
минимально изменяет кишечную флору. Таким образом, использование
доксициклина связано с более низкой частотой появления тошноты, рвоты и суперинфекции, чем у других тетрациклинов, особенно у иммунокомпрометированных больных.
Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам
штаммов стафилококков, энтерококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам
тетрациклинового ряда. Механизмы резистентности обусловлены увеличением выведения препарата или уменьшением проникновения вещества:
● плазмиды, кодирующие образование транспортных систем «выкачивания» и активного выведения тетрациклинов из микробной
клетки, — механизм, наиболее широко используемый микроорганизмами, устойчивыми к тетрациклинам;
● второй вид резистентности — синтез белков, нарушающих связывание тетрациклинов с рибосомой;
● третий механизм — ферментативная инактивация тетрациклинов.

37.2.8. Глицилциклины
Тигециклин — первый представитель нового класса антибиотиков,
производное миноциклина. Четыре кольца структуры тигециклина напоминают тетрациклины. Препарат нарушает синтез белка на рибосомах,
присоединяясь к 30S субъединице и угнетая вход молекул аминоацилтРНК в участок А рибосомы. В результате нарушается присоединение
аминокислотных остатков в растущие полипептидные цепи. Тигециклин
обладает широким спектром и бактериостатическим характером действия.
Тигециклин был одобрен для внутривенного введения в лечении тяжелых
кожных и интраабдоминальных брюшных инфекций, вызванных как метициллиночувствительными, так и метициллинорезистентными штаммами S. aureus, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis (только
ванкомициночувствительные штаммы), стрептококками.

37.2.9. Стрептограмины
Стрептограмины — полусинтетические производные природных пристинамицинов, продуцируемых Streptomyces pristinaespiralis. Хинупристин♠
(стрептограмин группы В) и дальфопристин♠ (стрептограмин группы А)

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

875

угнетают синтез белка на рибосомах при взаимодействии с 50S субъединицей рибосом. Препараты блокируют пептидилтрансферазу, нарушают
процесс перемещения образованного пептида из А участка в P участок
и ингибируют выход растущих пептидов из рибосомы. По отдельности
эти препараты не применяют. Комбинация препаратов оказывает бактерицидное действие преимущественно на грамположительные бактерии,
но на энтерококки (Enterococcus faecium) — бактериостатическое действие.
Хинупристин♠/дальфопристин♠ эффективны в отношении возбудителей
атипичной пневмонии — микоплазм, легионелл и хламидий.
Комбинированный препарат был одобрен для лечения инфекций,
вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококков
(Enterococcus faecium), осложненных и угрожающих жизни инфекций
кожи и мягких тканей, обусловленных стрептококками, стафилококками,
метициллин-резистентными стафилококками. Препарат вводят внутривенно каждые 8–12 ч.
Побочные эффекты:
● болезненность и воспаление в месте инъекции (флебиты);
● диспепсические расстройства;
● гипербилирубинемия;
● артралгия;
● миалгия;
● головная боль.

37.3. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ПРОНИЦАЕМОСТЬ
ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ
Полимиксины — группа циклических пептидных антибиотиков, продуцируемых Bacillus polymyxa, впервые были выделены в 1947 г. Их относят
к катионным детергентам. Представляют собой поверхностно-активные
вещества. Механизм действия полимиксинов связан с прямым взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушением ее структуры. В результате повышается проницаемость
бактериальной мембраны, что способствует выходу из клетки жизненно
важных элементов цитоплазмы, в частности ионов Na+ и K+. Полимиксины оказывают бактерицидное действие, эффективны преимущественно
в отношении грамотрицательных бактерий — кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, гемофильной палочки, синегнойной палочки.
При назначении внутрь полимиксины не всасываются и плохо абсорбируются со слизистых оболочек и больших ожоговых поверхностей.

876

Часть II. Частная фармакология

Препараты применяют в основном местно при инфекционных заболеваниях глаз, ушей, кожи, слизистых оболочек. Внутрь назначают
при инфекционных заболеваниях кишечника, для санации перед хирургическими операциями (препараты плохо всасываются, и их действие
ограничивается кишечником).
Полимиксин В назначают внутрь при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой (при условии развития ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам),
при инфекционных заболеваниях ЖКТ, вызванных грамотрицательными бактериями. В виде глазных капель применяют при бактериальных
инфекциях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит), местно — при наружном отите, синусите, гайморите, ожогах, пролежнях, остеомиелите.
Внутримышечно, внутривенно применяют при пневмонии, абсцессе легкого, сепсисе, эндокардите, менингите.
Побочные эффекты:
● нефротоксическое действие (альбуминурия, азотемия);
● поражение нервной системы (головокружение, нарушения сознания, зрения, сонливость, атаксия, периферические парестезии);
● нарушение нервно-мышечной передачи (блок натриевых каналов
приводит к параличу дыхания, апноэ);
● суперинфекция (кандидоз);
● аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия);
● диспепсические расстройства (тошнота, боли в эпигастрии, снижение аппетита) при приеме внутрь;
● тромбофлебит и болезненность в месте инъекции при парентеральном введении.
Полимиксин М применяют местно в виде раствора и линимента
при медленно заживающих ранах, инфицированных ожогах, язвах, пролежнях, воспалительных болезнях глаз и уха. Назначают внутрь при инфекциях ЖКТ (колиты, энтероколиты), при острой и хронической дизентерии (если другие антибиотики неэффективны), для санации кишечника
при подготовке больных к операциям на ЖКТ.

37.4. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ РНК
Рифамицины представлены полусинтетическими производными — рифампицином и рифабутином.
Рифампицин оказывает бактерицидное действие благодаря образованию стабильного комплекса с бактериальной ДНК-зависимой РНК-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

877

полимеразой, тем самым угнетая синтез РНК (рис. 37.15). Препарат
связывается с β-субъединицей бактериальной РНК-полимеразы, нарушая присоединение фермента к ДНК и блокируя транскрипцию РНК.
Рифампицин допускает инициацию транскрипции, а затем блокирует
элонгацию, когда длина растущей РНК достигает от 2 до 3 нуклеотидов.
Как это происходит точно, еще до конца не выяснено; для определенных
бактериальных РНК-полимераз есть свидетельство того, что рифампицин блокирует путь высвобождения растущей РНК из взаимодействия
с ферментом. Рифампицин проявляет высокую избирательность действия
в отношении бактерий, так как полимеразы млекопитающих (даже те,
которые находятся в митохондриях и считаются подобными прокариотам)
ингибируются рифампицином только в гораздо более высоких концентрациях. Следовательно, рифампин обычно хорошо переносится, и побочные эффекты (как правило, сыпь, лихорадка, тошнота, рвота и желтуха)
возникают редко.
Препарат обладает широким спектром действия. Особенно эффективен в отношении бактерий, обитающих в фагосомах, поскольку оказывает
бактерицидное действие как на вне-, так и на внутриклеточные возбудители, особенно быстро размножающиеся — микобактерии туберкулеза
и лепры, бруцеллы, хламидии, легионеллы, риккетсии, стафилококки,
стрептококки, кишечная палочка, менингококки и гонококки. Хотя рифампицин можно использовать для профилактики менингококковой
инфекции и для лечения некоторых других бактериальных инфекций

Рис. 37.15. Химическая структура рифампицина

878

Часть II. Частная фармакология

(бруцеллез), его основное применение — лечение туберкулеза и других микобактериальных инфекций (лепра, атипичные микобактериозы
при ВИЧ). Кроме того, рифампицин увеличивает in vitro активность изониазида, используемого в комбинированной терапии туберкулеза.
Поскольку быстрое появление резистентности делает терапию туберкулеза одним ЛС не только неэффективной, но и непродуктивной,
рифампицин применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. In vitro эксперименты показывают, что 1 из каждых
106–108 туберкулезных бацилл может развивать резистентность к рифампицину путем мутации места связывания ЛС на полимеразе. Однако в качестве компонента терапевтического лечения многими ЛС рифампицин
может заметно замедлить скорость реактивации латентного туберкулеза.
Побочные эффекты:
● нарушение зрения;
● понижение АД (при быстром внутривенном введении);
● флебит (при внутривенном введении);
● тромбоцитопеническая пурпура;
● тромбо- и лейкопения, острая гемолитическая анемия;
● кандидоз ротовой полости;
● диспепсические расстройства (уменьшение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея);
● псевдомембранозный колит;
● гепатотоксическое действие (повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха, гепатит);
● нефротоксическое действие (канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность);
● аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эозинофилия;
● артралгия;
● гриппоподобный синдром;
● красно-оранжевое окрашивание жидкостей организма (слезной,
потовой, мочи).
Рифампицин — индуктор микросомальных ферментов печени системы
цитохрома Р-450. Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных
контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь. Период
полуэлиминации составляет 2–5 ч. Назначают 1 раз в сутки или 3 раза
в неделю внутрь или внутривенно для лечения туберкулеза.
Рифабутин используют как средство II ряда для лечения туберкулеза,
по основным характеристикам подобен рифампицину.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

879

Отличия от рифампицина:

● эффективен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину;

● меньше связывается с белками плазмы крови;
● биодоступность при приеме внутрь меньше;
● биодоступность не зависит от приема пищи;
● более слабый индуктор микросомальных ферментов печени системы
CYP3A;

● период полуэлиминации составляет 32–67 ч;
● более активен в отношении атипичных микобактерий (M. avium).
37.5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБИОТИКОВ
Побочные эффекты антибиотиков можно разделить на 4 группы.

● Связанные с действием на иммунную систему.
● Связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.
● Органотропные.
● Смешанные.
Действие антибиотиков на иммунную систему может проявляться в виде:

● реакций гиперчувствительности немедленного типа — сыпь, крапивница, зуд, отек Квинке, анафилактический шок;

● реакций гиперчувствительности замедленного типа — контактный
дерматит;

● снижения активности макрофагов и Т-лифоцитов (иммунодепрессивное действие обусловлено применением антибиотиков широкого
спектра действия).
Химиотерапевтическое действие антибиотиков проявляется в виде:
● реакции обострения;
● дисбиоза (дисбактериоз, суперинфекция).
Реакция обострения, или реакция Яриша–Герсгеймера, — интоксикация организма при действии бактерицидных антибиотиков. Под влиянием препаратов в кровь поступают эндотоксины и продукты распада
микробных тел, выделяющиеся при массовой гибели и разрушении клеток
микроорганизма; в результате повышается температура тела и увеличиваются лимфатические узлы. Реакция обострения — диагностический
признак в некоторых сомнительных случаях и показывает эффективность
применяемых антибиотиков.
Дисбиоз развивается вследствие гибели значительной части представителей нормальной (защитной) микрофлоры, чувствительных к препа-

880

Часть II. Частная фармакология

рату, и размножения устойчивых к препарату микроорганизмов, включая
патогенных и условно-патогенных.
Кандидамикоз полости рта, кишечника, урогенитальный кандидоз —
побочный эффект практически любого антибиотика с широким спектром
действия. Для коррекции кандидамикоза можно использовать противогрибковый препарат, например нистатин. Диарея с примесью крови —
диагностический признак псевдомембранозного колита, обусловленного
размножением Clostridium difficile; как правило, возникает во время приема
антибиотиков из группы пенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов, линкозамидов и др.
Органотропные побочные эффекты обусловлены действием антибиотиков на различные органы и ткани:
● гепатотоксичные антибиотики — макролиды, гликопептиды, рифампицин, тетрациклины и др.;
● нефротоксичные антибиотики — аминогликозиды, цефалоспорины
(цефамандол), полимиксины, гликопептиды и др.;
● гематологические нарушения (гемолитическая анемия, апластическая
анемия, агранулоцитоз) — хлорамфеникол.

37.6. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов.
● Сульфаниламиды.
● Производные хинолона.
● Производные нитрофурана.
● Производные 8-оксихинолина.
● Производные хиноксалина.
● Оксазолидиноны.

37.6.1. Сульфаниламидные препараты и сульфоны
Сульфаниламиды — производные амида сульфаниловой кислоты.
Химиотерапевтическая активность сульфаниламидов была обнаружена
в 1935 г. немецким врачом Г. Домагком, который опубликовал данные
об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено,
что действующее начало красного стрептоцида — его метаболит сульфа-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

881

ниламид (стрептоцид). В 1939 г. Домагк получил Нобелевскую премию
в области медицины и физиологии. Однако его настоящий триумф случился ранее — он использовал еще не испытанный пронтозил для лечения
стафилококковой септицемии и таким образом спас жизнь своей дочери.
Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, часть из которых получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных,
продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.
Фолиевая кислота — витамин, участвующий в ряде ферментативных
реакций, связанных с переносом одноуглеродных групп (метильных
и формильных) от одних органических соединений к другим. Эти реакции необходимы для биосинтеза предшественников ДНК и РНК, аминокислот — глицина, метионина и глутаминовой кислоты, инициирующей
формил-метионин-т-РНК, и других важных метаболитов. Учитывая важность метаболизма фолиевой кислоты в биохимии клетки, не удивительно, что ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты и вмешательство
в обмен фолиевой кислоты широко используют в лечении бактериальных
инфекций, паразитических инфекций и злокачественных опухолей.
Фолиевая кислота состоит из трех химических частей: птеридинового
кольца, пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и глутаминовой аминокислоты. Для людей фолиевая кислота — один из важнейших витаминов, который должен быть представлен в неизмененном готовом виде
в рационе питания. У низших организмов, однако, фолиевая кислота
синтезируется из предшественников. Как фолиевая кислота рациона
питания, так и синтезированная из предшественников — составные части в цикле фолиевой кислоты. В этом цикле дигидрофолиевая кислота
восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту с помощью дигидрофолат редуктазы (ДГФР). Тетрагидрофолиевая кислота затем участвует
во многих метаболических превращениях, включающих перенос одного
атома углерода. Например, родственные соединения тетрагидрофолиевой
кислоты — необходимые доноры атомов углерода в синтезе инозинмонофосфата (ИМФ), ведущего к образованию аденозинмонофосфата (AMФ)
и гуанозинмонофосфата (ГМФ), а также в превращении деоксиуридинмонофосфата (дУМФ) в деокситимидинмонофосфат (дТМФ). Во всех этих
реакциях родственные соединения тетрагидрофолиевой кислоты — доноры атома углерода и в этом процессе окисляются до дигидрофолиевой
кислоты. Для того чтобы происходили циклы синтеза нуклеотидов, дигидрофолиевая кислота должна быть восстановлена до тетрагидрофолиевой кислоты с помощью ДГФР. Бактерии не могут усваивать фолиевую

882

Часть II. Частная фармакология

кислоту из окружающей среды, поэтому им необходимо синтезировать
этот витамин заново из ПАБК, птеридина и глутамата. Клетки млекопитающих, в отличие от бактерий, с участием рецепторов к фолиевой кислоте и переносчиков фолиевой кислоты утилизируют готовый витамин
в цитоплазматической мембране. Это основополагающее метаболическое
различие между патогеном и клетками млекопитающих делает дигидроптероатсинтетазу идеальной мишенью антибактериальной терапии.
Ингибиторы метаболизма фолиевой кислоты включают:
● ингибиторы дигидроптероатсинтетазы;
● ингибиторы дигидрофолатредуктазы.
В каждом случае ЛС, структурно похожие на физиологические субстраты фермента, действуют как ингибиторы фермента.
К сульфаниламидным препаратам относят группу соединений с общей
структурной формулой. Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

Сульфаниламиды
Сульфаниламиды были первыми современными синтетическими
средствами, которые могли быть использованы в лечении бактериальных
инфекций (пронтозил — предшественник сульфаниламидов).
ПАБК обладает структурным сходством с различными сульфаниламидами — сульфадиазином и сульфаметоксазолом (рис. 37.16).
Механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, являясь структурными аналогами ПАБК,
взаимодействуют с дигидроптеридином вместо ПАБК и конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу (рис. 37.17). Тем самым предотвращается синтез фолиевой кислоты бактерий. Недостаток фолиевой кислоты,
в свою очередь, нарушает образование пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и, в конечном итоге, приводит
к прекращению роста бактерий. Сульфаниламидные препараты обладают
бактериостатическим характером действия, поскольку они останавливают
рост и размножение бактерий, но не вызывают их гибель.

Рис. 37.16. Общая химическая структура сульфаниламидов и структура парааминобензойной кислоты

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

Парааминобензойная кислота

Сульфаниламиды

Дигидроптеридин

Дигидроптероатсинтетаза

Дигидроптероевая кислота
Глутамат
Триметоприм
Дигидрофолиевая кислота

Дигидрофолат редуктаза
Тетрагидрофолиевая кислота

Синтез пуринов и тимидина

Синтез ДНК и РНК

Рост и размножение бактерий

Рис. 37.17. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

883

884

Часть II. Частная фармакология

Сульфаниламиды — средства с высокой избирательностью действия,
поскольку бактериальный рост требует активности фермента, который
блокируется сульфаниламидами, тогда как клетки млекопитающих даже
не экспрессируют этот фермент. Следовательно, клетки млекопитающих
не подвергаются воздействию сульфаниламидов, и использование этих
препаратов относительно безопасно в отношении развития побочных эффектов (за исключением особого случая с новорожденными, что будет
отмечено ниже).
Несмотря на совершенную селективность сульфаниламидов, длительное и бесконтрольное применение сульфаниламидов привело к развитию
резистентности к этим препаратам и уменьшению их использования. Резистентность к сульфаниламидам может развиться в результате:
● гиперпродукции эндогенного субстрата (ПАБК) бактериями как ответа на действие сульфаниламидов;
● мутации в местах связывания ПАБК на дигидроптероатсинтетазе,
что приводит к снижению аффинитета фермента для сульфаниламидов;
● снижения проницаемости бактериальной мембраны для сульфаниламидов.
Некоторые резистентные стрептококки вырабатывают такое количество ПАБК, которое в 70 раз превышает обычное. Снижение проницаемости мембраны для сульфаниламидов может происходить благодаря
передаче бактериям плазмид резистентности. Из-за высокой частоты развития резистентности к сульфониламидам в бактериальной популяции
эти препараты редко назначают как средства монотерапии. Их, как правило, принимают в сочетании с синергетическими средствами, такими
как триметоприм или пириметамин.
Среды с большим количеством пуриновых и пиримидиновых оснований (гной, тканевой детрит) снижают эффективность сульфаниламидов.
Бактерии напрямую начинают утилизировать основания, не синтезируя
фолиевую кислоту. По этой же причине они слабо действуют в присутствии местных анестетиков прокаина (новокаина♠) и бензокаина (анестезина♠), гидролизующихся с образованием пара-аминобензойной кислоты.
НПВС, производные сульфонилмочевины, фенитоин, варфарин усиливают системные побочные эффекты сульфаниламидов, так как вытесняют
их из связи с белками плазмы и повышают их концентрацию в плазме
крови. Аскорбиновая кислота повышает вероятность развития кристаллурии, поскольку снижает рН мочи.
Изначально сульфаниламиды были эффективны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, одна-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

885

ко в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков,
пневмококков, энтерококков, гонококков, менингококков приобрели
устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении
нокардий, токсоплазм, хламидий, пневмоцист, малярийных плазмодиев
и актиномицетов.
Основные показания для назначения сульфаниламидов: нокардиоз,
токсоплазмоз, тропическая малярия (в сочетании с пириметамином),
устойчивая к хлорохину, профилактика чумы. В некоторых случаях
сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых
инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.
Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру
активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается
в их фармакокинетических свойствах.
● Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ):
—короткого действия (t½ <10 ч): сульфаниламид (стрептоцид♠); сульфатиазол (норсульфазол♠); сульфаэтидол (этазол♠); сульфакарбамид (уросульфан♠); сульфадимидин (сульфадимезин♠);
—средней продолжительности действия (t½ 10–24 ч): сульфадиазин
(сульфазин♠); сульфаметоксазол;
—длительного действия (t½ 24–48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин;
—сверхдлительного действия (t½ >48 ч): сульфален.
(плохо всасыва● Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника
ющиеся из ЖКТ): фталилсульфатиазол (фталазол♠), сульфагуанидин
(сульгин♠).
для местного применения: сульфацетамид (сульфа● Сульфаниламиды
цил-натрий♠), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра (аргосульфан♠).
● Сульфоны: дапсон, соласульфон, диуцифон.
● Комбинированные препараты сульфаниламидов♠и салициловой кислоты:
сульфасалазин, месалазин (салазопиридазин ), салазодиметоксин♠.
сульфаниламидов с триметопримом: ко● Комбинированные препараты
тримоксазол (бактрим♠, бисептол♠), лидаприм♠, сульфатон♠, потесептил♠.
Сульфаниламиды для резорбтивного действия
Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ.
Их биодоступность составляет 70–100%. Наибольшую концентрацию

886

Часть II. Частная фармакология

в крови создают препараты короткой и средней продолжительности
действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Степень связывания
с белками плазмы определяется гидрофобностью и значением pKa определенного препарата; при физиологических значениях рН препараты с высоким pKa проявляют низкую степень связывания с белками плазмы,
особенно с альбуминами.
Сульфаниламиды распределяются по всем тканям, проходят через
ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь
превращения сульфаниламидов в организме — ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетилирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты не обладают антибактериальной
активностью. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно
хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях
pH мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Этот побочный эффект чаще встречается при применении
препаратов короткого действия. Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.
Сульфаниламид (стрептоцид♠) — один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры. Назначают в основном местно
в виде линимента, присыпки и мази, способствует быстрому заживлению
ран. Применяют при тонзиллите, инфицированных ранах (язвы, трещины), гнойно-воспалительных поражениях кожи (фурункул, карбункул,
пиодермия), рожистом воспалении, ожогах. В настоящее время препарат
практически не используют ввиду его низкой эффективности и высокой
токсичности.
Сульфатиазол (норсульфазол♠), сульфаэтидол (этазол♠), сульфадимидин
(сульфадимезин♠) и сульфакарбамид (уросульфан♠) применяют 4–6 раз
в сутки. Препараты используют в лечении системных инфекций. При инфекции мочевыводящих путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в свободной форме — уросульфан♠
и этазол♠. Кроме того, уросульфан♠ выводится почками в неизмененном
виде и создает в моче высокие концентрации.
Сульфаметоксазол входит в состав комбинированного препарата котримоксазол♠ (t½ 12 ч). Сульфамонометоксин и сульфадиметоксин назначают 1–2 раза в сутки.
Сульфаметоксипиридазин в виде глазных пленок, глазных капель применяют при инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит, трахома и др.), а также для орошений, ингаляций, введения
в полости при гнойно-инфекционных поражений кожи (гнойные раны,

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

887

длительно незаживающие язвы, фурункулы, абсцессы, пролежни), при заболеваниях дыхательных путей (пневмония, бронхиты), воспалительных
заболеваниях нижних отделов мочевыводящих путей, гонорее, трахоме,
гнойных менингитах, лекарственно-устойчивых формах малярии. Назначают 1 раз в сутки.
Сульфален применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, внутрь 1 раз в 7–10 дней, внутривенно
и внутримышечно 1 раз в сутки — при хронических, длительно текущих
системных инфекциях. Медленное выведение из организма обусловлено
интенсивной реабсорбцией препарата в почечных канальцах. Возможно
развитие синдрома Стивенса–Джонсона.
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически
не всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишки, поэтому их применяют при лечении кишечных инфекций (шигеллеза,
энтероколитов, дизентерии, гастроэнтерита), а также для профилактики
инфекционных осложнений при операциях на кишечнике. В связи с появлением устойчивых штаммов микроорганизмов для повышения эффективности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими
в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся
препараты (сульфаэтидол, сульфадимидин и др.), поскольку возбудители
кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке
кишки. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины
группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки,
участвующей в синтезе витаминов этой группы, а также тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и др.
Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщепления в тонком кишечнике фталевой кислоты, освобождения аминогруппы и образования сульфатиазола (норсульфазола♠). Фталилсульфатиазол назначают 4–6 раз в сутки. Препарат малотоксичен, побочных
эффектов практически не вызывает.
Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазолом.
Сульфаниламиды для местного применения
К этой группе относят сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.
Сульфацетамид при применении в виде растворов и мази хорошо проникает в ткани и жидкости глаза, всасывается в системный кровоток через
воспаленную конъюнктиву. Используют в офтальмологии при конъюн-

888

Часть II. Частная фармакология

ктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы по 1–2 капли 4–6 раз
в день. Пациенты обычно хорошо переносят препарат. Иногда, особенно
при использовании более концентрированных растворов, возможно раздражающее действие (жжение, слезотечение, резь и зуд в глазах); в этих
случаях назначают растворы меньшей концентрации.
Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием
в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие.
При диссоциации выделяются ионы серебра, связываются с ДНК и оказывают бактерицидное действие. Гнойное отделяемое и продукты распада
тканей не ослабляют эффект препаратов, так как их действие не зависит
от количества ПАБК в месте применения. Сульфаниламиды, содержащие серебро, эффективны в отношении многих возбудителей раневых
инфекций — стафилококков, кишечной палочки, протея, синегнойной
палочки, клебсиелл. Препараты используют местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях. В месте нанесения препаратов могут появиться жжение, зуд и кожные аллергические
реакции.
Комбинированные препараты сульфаниламидов
К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относят сульфасалазин,
салазопиридазин♠, салазодиметоксин♠. В толстой кишке под влиянием
микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминосалициловой кислоты, обеспечивающей противовоспалительные свойства,
и сульфаниламидного компонента, отвечающего за антибактериальную
активность. Препараты плохо всасываются из кишечника. Применяют
при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.
Сульфасалазин — азосоединение сульфапиридина с 5-аминосалициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препарата могут
возникнуть аллергические реакции, диспепсические явления, жжение
в прямой кишке, лейкопения, агранулоцитоз, атаксия, судороги, шум
в ушах, галлюцинации, фотосенсибилизация, интерстициальный пневмонит.
Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин♠ и салазодиметоксин♠.
За последние годы использование сульфаниламидов в клинической
практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают
современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью и устойчивостью к их действию.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

889

Сульфоны
К сульфонам относят дапсон, соласульфон и диуцифон.
Дапсон относят к классу сульфаниламидов (рис. 37.18), по механизму
действия — ингибитор дигидроптероатсинтетазы, используют для лечения проказы и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (пневмоцистной
пневмонии). Поскольку механизм действия дапсона такой же, как и у сульфаниламидов, дапсон, триметоприм
или пириметамин также могут быть использованы в комбинации в качестве синергетических ЛС. Один из относительно
распространенных побочных эффектов
Рис. 37.18. Химическая структура дапсона — метгемоглобинемия — раздапсона
вивается после приема препарата примерно у 5% пациентов. Как правило,
это пациенты с недостатком фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
в эритроцитах, участвующего в детоксикации эндогенных и экзогенных
окислительных агентов (таких как дапсон).
Соласульфон и диуцифон сходны по свойствам с дапсоном, активны
по отношению к лепрозным микобактериям и применяются для лечения
проказы.
Побочные эффекты сульфаниламидов:
● аллергические реакции — лихорадка, кожные сыпи, зуд, фотосенсибилизация кожи;
● диспепсические расстройства;
● кристаллурия (при кислых значениях pH мочи); для предупреждения возникновения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье — щелочная минеральная вода или раствор соды;
● гепатотоксичность;
● нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за места связывания
на сывороточном альбумине и могут вызывать у новорожденных керниктерус — состояние, характеризующееся заметно повышенными концентрациями несвязанного (свободного) билирубина в крови новорожденных
и приводящее к тяжелым повреждениям головного мозга. По этой причине новорожденных не следует лечить сульфаниламидами.
Противомикробные ингибиторы дигидрофолатредуктазы
Дигидрофолатредуктаза (ДГФР) — ключевой фермент в синтезе пурина и пиримидина — строительных блоков ДНК многих организмов. Он
восстанавливает дигидрофолат (ДГФ) до тетрагидрофолата (ТГФ). Люди,

890

Часть II. Частная фармакология

бактерии и простейшие используют ДГФР для синтеза ДНК, однако изоформы ДГФР генетически и структурно различны и поэтому могут обусловливать избирательность действия ЛС. Несколько ЛС, включая триметоприм, пириметамин, аналоги фолиевой кислоты, которые конкурентно
ингибируют ДГФР и предотвращают восстановление ТГФ из ДГФ. Таким
образом, эти препараты нарушают синтез пуриновых нуклеотидов, так же
как метилирование дУМФ в дТМФ (см. выше).
Триметоприм — активное и селективное антибактериальное средство.
Как и сульфаниламиды, триметоприм оказывает бактериостатическое
действие. Поскольку триметоприм выделяется с мочой в неизмененном
виде, он может быть использован в качестве средства монотерапии для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Для большинства
инфекций, однако, триметоприм используют в сочетании с сульфаметоксазолом. Логическое обоснование для такого сочетания антибактериальной химиотерапии будет описано ниже.
Пириметамин — аналог фолиевой кислоты, селективно ингибирующий
ДГФР простейших. Пириметамин в настоящее время — единственное
эффективное химиотерапевтическое средство против токсоплазмоза;
для этого его, как правило, применяют в сочетании с сульфадиазином.
Пириметамин также использовался для лечения малярии, хотя широко
распространенная резистентность ограничивает его эффективность и использование в последние годы.

Синергизм ингибиторов дигидрофолатредуктазы и сульфаниламидов
Триметоприм используют в комбинации с сульфаниламидами для получения бактерицидного эффекта, так как при совместном применении
наблюдается синергетическое взаимодействие между этими двумя классами препаратов. Сульфаметоксазол уменьшает внутриклеточную концентрацию дигидрофолиевой кислоты; что повышает эффективность
ингибитора ДГФР, конкурирующего с дигидрофолиевой кислотой за связывание с ферментом.
Комбинация сульфаметоксазол + триметоприм (ко-тримоксазол) может быть эффективной при лечении штаммов бактерий и паразитов, которые проявляют устойчивость к ингибитору ДГФР отдельно. Как правило, этот фенотип лекарственной резистентности обусловлен экспрессией
структурно измененной ДГФР, обладающей более низким аффинитетом
к ко-тримоксазолу. Измененная ДГФР также обладает более низким аффинитетом к природному лиганду — дигидрофолиевой кислоте. В таких
штаммах лечение сульфаниламидами может привести к сокращению внутриклеточной концентрации дигидрофолиевой кислоты до такой степени,

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

891

что измененная ДГФР не может удовлетворить метаболические потребности клетки. Еще одно важное обоснование использования комбинации
триметоприм + сульфаметоксазол — это то, что резистентность к триметоприму или сульфаметоксазолу в отдельности развивается довольно
быстро, тогда как резистентность к сочетанию препаратов развивается
гораздо более медленными темпами. Поскольку два препарата действуют
на разные ферменты, две разные мутации должны произойти одновременно, чтобы бактерии приобрели устойчивость к комбинации препаратов.
Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется
бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального
действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам
и обычным сульфаниламидам.
Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента ко-тримоксазола обусловлен тем, что оба препарата имеют одинаковую скорость элиминации.
Ко-тримоксазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие
органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе, проникает через ГЭБ, особенно
при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой, длительность действия составляет 12 ч.
Препарат применяют при инфекциях дыхательных (бронхит, пневмония, включая пневмоцистную) и мочеполовых путей, хирургических
и раневых инфекциях, бруцеллезе, инфекциях ЛОР-органов, в комплексной терапии токсоплазмоза и малярии.
При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримоксазол
противопоказан при выраженных нарушениях функций печени, почек
и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.
Аналогичные препараты — лидаприм♠ (сульфаметрол + триметоприм),
сульфатон♠ (сульфамонометоксин + триметоприм), потесептил♠ (сульфадимидин + триметоприм).

37.6.2. Производные хинолона
Производные хинолона представлены двумя группами соединений,
отличающихся по структуре, спектру антимикробной активности, фармакокинетике — нефторированные и фторированные соединения. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соединения, содержащие
в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Эти соединения получили название фторхинолоны (рис. 37.19). Введение атома фтора в структуру

892

Часть II. Частная фармакология

привело к расширению спектра антимикробной активности препаратов данной группы
и повышению биодоступности.
Классификация производных хинолона
● Нефторированные хинолоны:♠ налидиксовая кислота (невиграмон ; неграм♠),
оксолиновая кислота (грамурин♠); пипемидовая кислота (палин♠).
● Фторхинолоны:
Рис. 37.19. Общая формула
—I поколение: ципрофлоксацин (циф- фторхинолонов
ран ♠, ципробай ♠); ломефлоксацин
(максаквин♠); норфлоксацин (нолицин♠); офлоксацин (таривид♠);
эноксацин (эноксор♠); пефлоксацин (абактал♠);
—II поколение: левофлоксацин (таваник♠); спарфлоксацин; моксифлоксацин.

Нефторированные хинолоны
Нефторированные хинолоны эффективны преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий (за исключением синегнойной
палочки). Механизм действия — нарушение репликации ДНК, ингибирование фермента ДНК-гиразы. Препараты обладают бактерицидным характером действия. Недостаток препаратов данной группы — быстрое развитие устойчивости. Нефторированные хинолоны назначаются внутрь,
создают высокие концентрации в моче и используются при инфекциях
мочевыводящих путей.
Родоначальник группы нефторированных хинолонов — налидиксовая
кислота. Препарат активен только в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов — кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, протея, сальмонелл, палочки Фридлендера. Синегнойная палочка устойчива
к налидиксовой кислоте. Резистентность микроорганизмов к препарату
возникает быстро.
Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак. Высокие
концентрации препарата создаются только в моче (около 80% препарата
выделяется с мочой в неизмененном виде). Препарат назначают 4 раза
в сутки при инфекциях мочеполовой системы (цистит, пиелит, пиелонефрит, уретрит, простатит), кишечных инфекциях, а также для профилактики инфекций при операциях на почках, мочеточниках и мочевом пузыре.
При применении препарата возможны диспепсические расстройства,
кровотечения из ЖКТ, возбуждение ЦНС, судороги, нарушение зрения
и цветовосприятия, нарушения функций печени (холестатическая жел-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

893

туха, гепатит), фотосенсибилизация, аллергические реакции, тромбоцитопения, лейкопения.
Оксолиновая кислота и пипемидовая кислота аналогичны по фармакологическому действию налидиксовой кислоте, но более активны.

Фторхинолоны
Фторированные хинолоны (фторхинолоны ) можно распознать
по их непатентованным названиям, которые, как правило, заканчиваются на -флоксацин.
Препараты этой группы ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу
II типа грамотрицательных микроорганизмов) и топоизомеразу IV грамположительных бактерий.
Во время репликации ДНК комплементарные нити ДНК синтезируются двунаправленно, формируя две так называемые вилки репликации.
Для начала этого процесса две нити ДНК, входящие в состав двойной
спирали, должны расплестись и разделиться. Расплетаемые нити ДНК
образуют «супервитки», в которых спиральный полимер находится в чрезмерно скрученном состоянии, так как он вращается в том же направлении,
что и поворот спирали (это похоже на то, что происходит с телефонным
шнуром во время использования). Супервитки увеличивают напряжение
в нитях ДНК и тем самым мешают дальнейшему расплетанию. В отсутствие процесса ослабления напряжения, созданного чрезмерным скручиванием, вся хромосома начнет вращаться; этот процесс станет сложным
и энергоемким и вовлечет всю молекулу. По завершении репликации
ДНК две копии ДНК потомства оборачиваются вокруг друг друга. В бактериях хромосомы — кольцевые, поэтому переплетенные копии потомства образуют сцепленные кольца (катенаны). Эти переплетенные кольца
должны быть разделены, прежде чем они могут быть распределены по потомству клеток.
Топоизомеразы выполняют обе эти функции:
● удаление избыточных супервитков ДНК при репликации ДНК
(для снижения напряжения);
● разделение сцепленных колец реплицированной ДНК.
Топоизомеразы катализируют процессы, разрывая, вращая и вновь
соединяя нити ДНК. Во-первых, фермент связывает сегмент ДНК и образует ковалентные связи с фосфатами каждой нити, тем самым разобщая
(разрывая) обе нити двойной спирали ДНК. Во-вторых, фермент проводит второй участок целой спирали ДНК той же самой молекулы через
разрыв, уменьшая суперспирализацию (рис. 37.20). Это прохождение
переднего сегмента спирали ДНК через разрыв двух нитей позволяет раз-

Разрыв
заднего сегмента

Рис. 37.20. Механизм действия топоизомераз

(–)

(+)

(–)

(–)

Соединение концов
спереди
(–)

894
Часть II. Частная фармакология

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

895

делить сплетенные между собой копии ДНК, следующих за репликацией,
и, таким образом, сегрегацию ДНК по клеткам потомства. Топоизомераза II типа разобщает обе нити одной двойной спирали ДНК, проводит
другую целую спираль ДНК через разрыв и затем ковалентно замыкает
разобщенные нити. Таким образом, ДНК-гираза бактерий вносит отрицательные супервитки (против часовой стрелки) в замкнутые кольцевые
ДНК и тем самым нейтрализует позитивные супервитки, образующиеся
в процессе расплетания нитей ДНК. Топоизомераза IV приводит к разделению сцепленных (катенановых) между собой кольцевых дочерних
молекул ДНК, полученных при репликации.
Хинолоны угнетают эти ферменты прежде, чем второй сегмент ДНК
пройдет через разрыв, и стабилизируют образование комплекса, в котором ДНК полимер разрушается. При низких концентрациях фторхинолоны угнетают топоизомеразы обратимо и действуют бактериостатически.
При более высоких концентрациях препараты превращают топоизомеразы в ДНК-повреждающие средства, стимулируя диссоциацию субъединиц
фермента от поврежденной ДНК. ДНК с разрывом двух нитей не может
быть реплицирована, и транскрипция при наличии таких разрывов происходить не может. Диссоциация топоизомеразы от ДНК и/или бактериальный ответ на разрыв двух нитей ДНК в конечном итоге приводят
к гибели клеток. Таким образом, в терапевтических дозах фторхинолоны
действуют бактерицидно.
Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана
с тем, что для угнетения топоизомеразы II в клетках макроорганизма требуются очень высокие (нетерапевтические) концентрации препаратов.
Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно. Бактерии, как правило, приобретают устойчивость
к фторхинолонам через хромосомные мутации в генах, отвечающих за экспрессию топоизомераз, либо путем угнетения экспрессии мембранных
поринов и насосов «выкачивания» (стимулирующих активное выведение
препарата), определяющих концентрацию ЛС внутри бактерии.
Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях
при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.
Они также проникают внутрь клеток организма, воздействуя на внутриклеточные бактерии (легионеллы, микобактерии).
Для фторхинолонов I поколения характерен широкий спектр антибактериального действия. Они более эффективны в отношении грамотрицательных бактерий — менингококков, гонококков, кишечной палочки,
сальмонелл, шигелл, клебсиелл, синегнойной палочки, гемофильной палочки. В некоторой степени они воздействуют на грамположительные

896

Часть II. Частная фармакология

микроорганизмы — стафилококки, пневмококки, а также хламидии, легионеллы и микоплазмы. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. Препараты не действуют на анаэробов. Продолжительность действия составляет
10–12 ч.
Фторхинолоны II поколения обладают более высокой эффективностью
в отношении грамположительных бактерий — пневмококков, стрептококков, стафилококков, включая метициллинрезистентные штаммы
стафилококков. Активность в отношении грамотрицательных бактерий
не уменьшается. Если препараты I поколения обладают умеренной эффективностью в отношении внутриклеточных возбудителей — хламидий,
легионелл и микоплазм, то препараты II поколения — высокой, сравнимой с активностью макролидов и тетрациклинов. Моксифлоксацин
обладает хорошей эффективностью в отношении анаэробов, включая
Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять его при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. Для фторхинолонов II поколения характерны более высокая биодоступность, более длительное
действие — 24 ч.
Фторхинолоны применяют при инфекциях дыхательных путей, ЖКТ
(брюшной тиф, шигеллез), урогенитальных инфекциях (цистит, пиелонефрит, гонорея, простатит), вызванных чувствительными микроорганизмами; назначают внутрь и внутривенно.
Фторхинолоны II поколения высокоэффективны в отношении возбудителей инфекций дыхательных путей, поэтому их еще называют «респираторными» фторхинолонами. Основное применение препаратов
этой группы — бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных
путей (синусит, отит, бронхит, пневмония), внебольничные инфекции
дыхательных путей. Показана также эффективность этих фторхинолонов при инфекциях кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях,
в комбинированной терапии туберкулеза.
При применении фторхинолонов возможны побочные действия:
● аллергические реакции;
● фотосенсибилизация;
● диспепсические расстройства;
● бессонница;
● периферические нейропатии, судороги;
● артропатии, артралгии, миалгии, нарушение развития хрящевой
ткани (препараты противопоказаны детям до 18 лет, беременным
и кормящим матерям; у детей их можно применять только по жизненным показаниям);

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

897

● в редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов — воспаления сухожилий, что при физической нагрузке и одновременном назначении глюкокортикоидов может привести к их разрывам.
Ципрофлоксацин — представитель фторхинолонов I поколения
(рис. 37.21), препарат широкого спектра действия с наиболее выраженной
эффективностью в отношении грамотрицательных бактерий, находящихся в фазе покоя и деления. Умеренно активен в отношении грамположительных микроорганизмов в фазе деления, практически не оказывает
влияния на анаэробов. Ципрофлоксацин действует на кишечную палочку,
менингококки, гонококки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей,
хеликобактерии, синегнойные палочки, гемофильные палочки, стафилококки, а также на хламидии, легионеллы, бруцеллы и микобактерии
туберкулеза. Препарат используют для профилактики сибирской язвы
и лечения туляремии. Менее чувствительны к препарату пневмококки,
микоплазмы, стрептококки, энтерококки.
Биодоступность препарата составляет 60–80%, прием пищи замедляет
всасывание, но не уменьшает биодоступность. Ципрофлоксацин хорошо проникает в органы и ткани, проходит через ГЭБ. Назначают внутрь,
внутривенно и местно (в виде глазных и ушных капель, глазной мази)
каждые 12 ч.
Ципрофлоксацин применяют при инфекциях ЛОР-органов (отит,
гайморит, синусит, тонзиллит, фарингит), нижних дыхательных путей
(бронхит, пневмония), органов малого таза (цистит, пиелонефрит, простатит, эндометрит), костной ткани, суставов (остеомиелит, артрит), кожи
и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцесс), органов
брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, профилактика послеоперационных инфекций при хирургических вмешательствах). Также препарат может быть использован при инфекционно-воспалительных
заболеваниях глаз (кератит, конъюнктивит блефарит), в комплексной
терапии устойчивых форм туберкулеза.
Ципрофлоксацин чаще других препаратов вызывает псевдомембранозный колит,
обусловленный Сlostridium difficile. Препарат
угнетает метаболизм теофиллина, тем самым увеличивая его токсичность.
Офлоксацин обладает схожими свойствами с ципрофлоксацином, несколько более
Рис. 37.21. Химическая струк- активен в отношении хламидий и пнемотура ципрофлоксацина
кокков, но менее активен в отношении си-

898

Часть II. Частная фармакология

негнойной палочки. Анаэробные бактерии (бактероиды, фузобактерии,
Сlostridium difficile) и бледная трепонема не чувствительны к офлоксацину.
Препарат быстро и почти полностью (на 95%) всасывается в кишечнике,
хорошо проникает в клетки органов и тканей, накапливается в различных
секретах органов, проникает через ГЭБ. Биодоступность составляет более
96%. Применяют 1–2 раза в сутки внутрь и внутривенно при инфекциях
дыхательных путей (пневмония, обострение бронхита), ЛОР-органов (синусит, фарингит, отит, трахеит), кожи и мягких тканей, костей и суставов,
брюшной полости, органов малого таза, почек и мочевыводящих путей
(пиелонефрит, цистит, уретрит), половых органов (гонорея, простатит),
в комплексной терапии резистентных форм туберкулеза. Препарат применяют для профилактики бактериальных инфекций в послеоперационном
периоде. В виде глазных капель и глазной мази применяют в офтальмологии для лечения бактериальных конъюнктивитов, блефаритов, кератитов.
Из фторхинолонов II поколения наиболее хорошо изучен левофлоксацин — левовращающий изомер офлоксацина. К левофлоксацину
чувствительны стафилококки, энтерококки, пневмококки, некоторые
грамотрицательные аэробы — энтеробактерии, кишечная, гемофильная
и синегнойная палочки, клебсиелла, моракселла, протей, внутриклеточные возбудители — легионеллы, микоплазмы, хламидии и микобактерии
туберкулеза. Препарат применяют внутривенно и внутрь при инфекциях
нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная пневмония), мочевыводящих путей и почек (в том числе пиелонефрит), кожи и мягких
тканей; при остром синусите, хроническом бактериальном простатите,
внутрибрюшной инфекции; в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза; в виде глазных капель при бактериальном конъюнктивите.
Биодоступность препарата составляет 99%, препарат назначают 2 раза
в сутки. Левофлоксацин — наиболее безопасный фторхинолон с низким
уровнем гепатотоксичности, действием на ЦНС и сердечно-сосудистую
систему.
Моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны по эффективности в отношении пневмококков (включая полирезистентные), стафилококков (в том числе метициллин-резистентных), стрептококков. Повышение эффективности и уменьшение появления резистентных штаммов
грамположительных бактерий обусловлено введением метокси-группы
в положении 8 (рис. 37.22). Введение дополнительного кольца в положении 7 предупреждает активное выведение (эффлюкс) моксифлоксацина
из клетки грамположительных бактерий. Препарат более активен в сравнении с другими фторхинолонами в отношении хламидий, микоплазм,

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

899

легионелл и анаэробов — Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens. Также
действует и на аэробные грамотрицательные микроорганизмы — энтеробактерии, кишечную и гемофильную палочки, клебсиеллу, моракселлу,
протей. Препарат применяют 1 раз в сутки внутривенно и внутрь при инфекциях нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная пневмония), кожи и мягких тканей; при остром синусите, внутрибрюшной инфекции. Биодоступность препарата составляет 90%.

Рис. 37.22. Химическая структура моксифлоксацина

37.6.3. Производные нитрофурана
Производные нитрофурана — синтетические противомикробные препараты, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра (рис. 37.23).
К нитрофуранам относят следующие
препараты: нитрофурал (фурацилин♠), нитрофурантоин (фурадонин♠), фуразолидон,
фуразидин (фурагин♠), нифуроксазид (энте♠
Рис. 37.23. Химическая струк- рофурил ).
Для производных нитрофурана характура нитрофуранов
терны следующие общие свойства.
● Механизм действия: при восстановлении нитрофуранов образуются
высокоактивные метаболиты (аминопроизводные), которые, повидимому, нарушают структуру ДНК, изменяют конформацию белков, включая рибосомальные, что ведет к гибели микробной клетки.
Бактерии быстрее восстанавливают нитрофураны, чем клетки млекопитающих, этим и объясняется избирательность антимикробного

900

Часть II. Частная фармакология

действия препаратов. В зависимости от концентрации нитрофураны
оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.
● Широкий спектр антимикробного действия, включающий кишечную палочку, энтерококки, шигеллы, сальмонеллы, стафилококки,
стрептококки, хламидии, холерный вибрион, вирусы, простейшие
(лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, резистентных к некоторым
антибиотикам. Анаэробы, клебсиеллы, энтеробактер и синегнойная
палочка устойчивы к нитрофуранам. Устойчивость к нитрофуранам
возникает редко. В моче с низким рН антимикробная активность
нитрофуранов повышается.
● Высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
Нитрофурал используют преимущественно в качестве антисептика
(для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (блефарит, конъюнктивит, остеомиелит, острый
наружный и средний отит, ангина, стоматит, гингивит).
Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому его
применяют внутрь 3–4 раза в день при инфекциях мочевыводящих путей
(пиелонефрит, цистит, уретрит) и для профилактики инфекций при урологическом обследовании (катетеризация, цистоскопия).
Нифуроксазид используют при инфекциях ЖКТ (энтероколит, острая
диарея).
Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (лямблиоз, трихомониаз).
Фуразидин накапливается в моче, поэтому его применяют внутрь
при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания ран
и полостей, спринцевания.
Побочные эффекты производных нитрофурана:
● диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея); для уменьшения этих эффектов препараты следует принимать во время
или после еды;
● аллергические реакции (артралгии, миалгии, озноб, волчаночный
синдром, анафилактический шок, гранулоцитопения, гемолитическая
анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);
● гепатотоксическое действие (холестатическая желтуха, хронический
гепатит);
● нейротоксическое действие (головная боль, головокружение, астения, периферические полинейропатии);

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

901

● псевдомембранозный колит, панкреатит, риск развития злокачественных заболеваний почек при длительном применении;

● интерстициальный легочный фиброз, обусловленный образованием свободных кислородных радикалов при восстановлении нитрофуранов в легких и их повреждающим действием на фосфолипиды
клеточных мембран;
● отек легких, бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке, легочный
инфильтрат.
Производные нитрофурана противопоказаны при дефиците глюкозо6-фосфатдегидрогеназы, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности (III триместр).

37.6.4. Производные 8-оксихинолина
Нитроксолин (5-НОК♠) — синтетическое антибактериальное средство, производное 5-нитро-8-оксихинолина (рис. 37.24). Нитроксолин
оказывает бактериостатический эффект путем селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК и образования комплексов с металлосодержащими
ферментами микробной клетки. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия (грамположительные бактерии —
стафилококки, стрептококки, пневмококки,
энтерококки, дифтерийная палочка, грамРис. 37.24. Химическая отрицательные бактерии — кишечная палочструктура нитроксолина ка, протей, клебсиелла, сальмонелла, шигелла,
энтеробактер, другие микроорганизмы — микобактерии туберкулеза, трихомонада, грибы рода Candida, дерматофиты). Хорошо и быстро всасывается из ЖКТ и выделяется почками
в неизмененном виде, в связи с чем в моче создается высокая концентрация препарата.
Нитроксолин применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит) и для профилактики инфекций после
операции на почках и мочевыводящих путях. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.
Побочные эффекты:
● диспепсические явления;
● аллергические реакции;
● атаксия;
● парестезии;

902

Часть II. Частная фармакология

● тахикардия;
● полинейропатия;
● нарушение функции печени.
37.6.5. Производные хиноксалина
Производные хиноксалина — синтетические антибактериальные
средства широкого спектра действия. Эффективны в отношении протея, синегнойной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, стафилококков, стрептококков, менингококков, патогенных
анаэробов — клостридий, бактероидов (например, Bacteroides fragilis).
Препараты оказывают бактерицидное действие, обусловленное стимуляцией процессов перекисного окисления, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменениям в цитоплазме микробной клетки. Эффективность повышается в анаэробных
условиях.
К препаратам этой группы относят хиноксидин♠ и гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин♠). В связи с высокой токсичностью гидроксиметилхиноксилиндиоксид используют внутривенно и внутриполостно только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм
анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной
полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств (например, при гнойно-воспалительных процессах —
гнойный плеврит, абсцесс легкого, перитонит, цистит, абсцесс мягких
тканей, сепсис, гнойный менингит). Местно в виде мази, аэрозоля, растворов используют при раневой и ожоговой инфекциях, гнойных ранах,
трофических язвах, флегмонах мягких тканей, мастите, гнойничковых
заболеваниях кожи. Назначают только взрослым в условиях стационара.
Препарат высокотоксичен.
Хиноксидин♠ быстро и полно всасывается в кишечнике. Препарат эмбриотоксичен и мутагенен; выделяется с мочой и желчью. Назначают
внутрь при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей (пиелит, цистит),
при холецистите, холангите, абсцессах легких, сепсисе.
Побочные эффекты:
● головокружение;
● тошнота, рвота, диарея;
● озноб;
● судорожные сокращения икроножных мышц;
● нарушение функции надпочечников;
● фотосенсибилизация кожи.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

903

37.6.6. Оксазолидиноны
Линезолид (зивокс♠) — синтетическое антибактериальное средство
с преимущественно грамположительным спектром действия, демонстрирует превосходную активность в отношении лекарственно-устойчивых
грамположительных бактерий, в том числе метициллин-резистентных
штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), пенициллин-резистентных штаммов стрептококков и ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков
(VRE) и стафилококков. Несмотря на то, что точный механизм действия
линезолида остается неопределенным, препарат, по-видимому, нарушает
синтез белка на рибосомах: связывается с Р-участком 50S рибосомной
субъединицы и препятствует образованию инициирующего комплекса
рибосома-fMet-tРНК. Этот уникальный механизм действия препятствует
развитию перекрестной устойчивости с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол. Препарат обладает бактериостатическим характером действия.
Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium
perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus
pneumoniae и Streptococcus pyogenes.
Линезолид хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце,
кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь; имеет 100% биодоступность. Резистентность развивается
очень медленно путем мутации 23S рибосомальной РНК. Линезолид
назначают внутрь и внутривенно каждые 12 ч при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, эффективными в отношении грамотрицательных микроорганизмов); при инфекциях,
вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками; при инфекциях
кожи и мягких тканей.
Побочные эффекты:
● ЖКТ — диарея, тошнота, окрашивание языка, изменение вкуса;
● кровь — обратимая тромбоцитопения и анемия, лейкопения и панцитопения;
● ЦНС — головная боль;
● кожная сыпь;
● периферическая нейропатия, нейропатия зрительного нерва
(при применении препарата более 8 нед);
● лактацидоз.
Линезолид — обратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы, поэтому может взаимодействовать с адреномиметиками, такими
как дофамин, адреналин♠ и ингибиторами обратного нейронального

904

Часть II. Частная фармакология

захвата моноаминов и серотонина. При совместном приеме возможно
развитие гипертензивного криза, сердцебиения и головной боли, а также
опасного для жизни серотонинового синдрома.

37.6.7. Производные 5-нитроимидазола
Метронидазол — синтетическое антибактериальное и противопротозойное средство (рис. 37.25).
Многие анаэробные бактерии и микроаэрофильные внутриполостные паразиты обладают высоким отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом. Ферментные системы этих патогенов восстанавливают нитрогруппу метронидазола
(нитрогруппа молекулы метронидазола —
акцептор электронов). Восстановленный
метронидазол встраивается в дыхательную
цепь простейших и анаэробов, препятствуя
действию флавопротеинов — переносчиков электронов. В результате нарушают- Рис. 37.25. Химическая струкся дыхательные процессы, что приводит тура метронидазола
к гибели клеток. Кроме того, у некоторых
видов анаэробов и простейших при восстановлении нитрогруппы метронидазол способствует образованию свободных радикалов, которые
повреждают ДНК.
Метронидазол применяют при протозойных инфекциях — внекишечный и кишечный амебиаз, трихомониаз (вагинит и уретрит), балантидиаз,
лямблиоз, кожный лейшманиоз. Кроме того, препарат эффективен в отношении анаэробных бактерий — бактероидов (в том числе Bacteroides
fragilis), Clostridium difficile, Helicobacter pylori.
Показания к применению метронидазола:
● инфекции костей и суставов, ЦНС (менингит, абсцесс мозга), эндокардит, пневмония, абсцесс легких, инфекции брюшной полости
(перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза, вызываемые бактероидами;
● псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков (вызываемый Clostridium difficile);
● гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, обусловленные Helicobacter pylori.
Метронидазол чаще применяют внутрь, однако возможно ректальное
и внутривенное капельное введение. Метронидазол вызывает металлический горький вкус во рту, нарушения функций ЖКТ, нарушение коорди-

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

905

нации движений, аллергические реакции. Необходимо помнить, что метронидазол обладает дисульфирам-подобным эффектом (задерживает
окисление этанола на стадии ацетальдегида).
Тинидазол — препарат второго поколения группы нитроимидазола,
родственный метронидазолу. Эффективен в отношении многих простейших, в частности при лечении лямблиоза, амебиаза и влагалищного
трихомоноза.

37.7. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Сифилис — венерическое заболевание, вызываемое спирохетой
Treponema pallidum. Первичный путь заражения — сексуальный контакт.
Однако инфекция может передаваться от матери плоду, вызывая врожденный сифилис. Симптоматика и клиническая картина зависят от стадии
заболевания. Выделяют первичный, вторичный, латентный и третичный
сифилис.
Лечение сифилиса проводят по специальным схемам. Лекарственная
терапия сифилиса, как правило, комплексная, включает антибактериальные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую
резистентность организма.
Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.
Противосифилитические средства
● Антибиотики:
—препараты бензилпенициллина: бензилпенициллина натриевая
и калиевая соли♠; бензилпенициллин прокаина; бензатин бензилпенициллин (бициллин- 1♠, бициллин- 5♠);
—цефалоспорины: цефалоридин (цепорин♠); цефтриаксон (лонгацеф♠);
—макролиды и азалиды: эритромицин; азитромицин (сумамед♠).
● Синтетические средства:
—препараты висмута: бийохинол♠; бисмоверол♠;
—препараты мышьяка: миарсенол♠; ацетарсол (осарсол♠).
Средства выбора при лечении сифилиса — препараты бензилпенициллина. Эта группа антибиотиков эффективна при сифилисе на всех его
стадиях. Терапию антибиотиками назначают курсами.
При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса
можно использовать антибиотики из других групп (макролиды, цефалоспорины).

906

Часть II. Частная фармакология

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных
форм сифилиса преимущественно в комбинации с антибиотиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках
микроорганизмов и нарушать тем самым течение нормальных обменных
процессов. Препараты вводят внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты
мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты. В настоящее время
синтетические препараты применяются крайне редко.

37.8. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические вещества,
подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.
Туберкулез — тяжелая хроническая инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха). В зависимости от локализации возбудителя выделяют:
● туберкулез органов дыхания;
● внелегочный туберкулез: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.
Возбудитель туберкулеза первично устойчив ко многим антибиотикам.
Это определяется, во-первых, медленным ростом микобактерии, что делает неэффективными антибиотики, действующие на растущие клетки.
Во-вторых, обменные процессы в клетке могут замедляться, снижая
эффективность антибактериальных средств. Клеточная оболочка микобактерии богата липидами, что снижает возможность проникновения
лекарственных веществ внутрь возбудителя. Наконец, микобактерия —
внутриклеточный паразит.
Основные особенности терапии туберкулеза включают:
● применение длительного курса с целью получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов (от 6 мес
до 1 года и более);
● с целью преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию.
Первый препарат с противотуберкулезной активностью — стрептомицин — был выделен Селманом Ваксманом в 1943 г. Несколько лет спустя
за это открытие С. Ваксман был удостоен Нобелевской премии.
В настоящее время существует значительное число препаратов, обладающих активностью в отношении микобактерии туберкулеза.

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

907

По происхождению все противотуберкулезные средства подразделяют
на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.
● Противотуберкулезные средства — антибиотики:
—аминогликозиды: стрептомицина сульфат♠; канамицин; амикацин;
—антибиотики разных химических групп: рифампицин; виомицин
(флоримицина сульфат♠); циклосерин; капреомицин.
● Синтетические противотуберкулезные средства:
—производные гидразида изоникотиновой кислоты: изониазид;
фтивазид;
—производные парааминосалициловой кислоты: ПАСК♠ (натрия
парааминосалицилат♠); бепаск♠;
—производные тиоамида изоникотиновой кислоты: этионамид;
протионамид;
—производные разных химических групп: этамбутол; пиразинамид;
тиоацетазон.
Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств
от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают
широким спектром антимикробного действия.
В зависимости от эффективности и токсичности выделяют 2 группы
противотуберкулезных средств.
● Препараты I ряда (основные антибактериальные): изониазид и его
производные; рифампицин; стрептомицин; этамбутол; ПАСК.
● Препараты II ряда (резервные): циклосерин; канамицин; этионамид;
протионамид; пиразинамид; тиоацетазон; флоримицина сульфат.
Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако
при их применении к ним довольно быстро развивается устойчивость
возбудителя туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по влиянию
на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается
в том, что они действуют на микобактерии, выработавшие устойчивость
к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны
и чаще вызывают побочные эффекты.
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) — основной препарат
производных изоникотиновой кислоты (рис. 37.26). Препарат ингибирует синтез миколиевых кислот, являющихся необходимым компонентом
клеточной стенки микобактерии. Изонизид — пролекарство, в активную
форму его переводит каталаза-пероксида микобактерии. Активированный
изониазид ковалентно сязывается с переносчиком миколевых при синтезе
микробной стенки. Избирательность действия препарата в отношении

908

Часть II. Частная фармакология

микобактерии обусловлена отсутствием миколевых кислот в клетках хозяина.
Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ,
максимальную концентрацию препарата
в крови регистрируют через 1–4 ч после приема внутрь.
Препарат легко проникает через ГЭБ, распределяется по всем органам и тканям организ- Рис. 37.26. Химическая
ма, метаболизируется в печени путем ацетили- структура изониазида
рования. Ацетилированная форма изониазида
не обладает химиотерапевтической активностью. Скорость ацетилирования обусловлена генетическими особенностями организма. У «быстрых
ацетиляторов» средний период полуэлиминации изониазида меньше 1 ч,
в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Метаболиты изониазида
выводятся преимущественно почками.
Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят
обычно внутрь, иногда ректально, при необходимости применяют внутривенно и внутримышечно.
Среди побочных эффектов наиболее характерны симптомы со стороны
периферической и центральной нервной системы. Невриты возникают
у 10–20% пациентов, особенно у «медленных ацетиляторов». Возникновение периферической нейропатии связывают с угнетением процесса
образования пиридоксальфосфата и увеличением его выведения. В этой
связи при лечении изониазидом целесообразно назначать пиридоксин
для ликвидации дефицита пиридоксальфосфата. На фоне лечения изониазидом могут возникать признаки токсического действия на головной
мозг — потеря памяти, психозы, судороги (не исключено, что причиной
также может быть дефицит пиридоксальфосфата).
Один из наиболее частых побочных эффектов изониазида — лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.
Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида
рекомендуют прием витаминов В1 и В6, а также глутаминовой кислоты.
Изониазид противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным
припадкам, нарушении функции печени и почек.
К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также
фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый♠), метазид.
Рифампицин (рифампин♠, бенемицин♠) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

909

антибактериальной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную
ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза
РНК у бактерий. На РНК-полимеразу человека рифампицин не действует.
Рифампицин используют при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными
средствами, назначают внутрь и внутривенно.
При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка,
артралгия, миалгия). Кроме того, препарат вызывает диспепсические
расстройства. Рифампицин вызывает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет, что вызывает неудобства, но не наносит
ущерба здоровью пациетнтов.
Стрептомицин и канамицин — антибиотики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. раздел «Антибиотики, нарушающие синтез белков»).
Эти препараты применяют, главным образом, для лечения впервые зарегистрированного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других
органов. Стрептомицин используют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, так как к нему довольно быстро развивается
устойчивость.
Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное средство, по химическому строению — производное этилендиимина (рис. 37.27). Этамбутол ингибирует бактериальную арабинозилтрансферазу, участвующую
в синтезе арабиногликана — важного компонента клеточной стенки микобактерии. В связи с особенностями механизма действия препарата он
сохраняет активность при возникновении устойчивости к стрептомицину
и изониазиду.

Рис. 37.27. Химические структуры этамбутола, этионамида и протионамида

910

Часть II. Частная фармакология

Этамбутол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство
тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Внутрь его назначают в комбинации с рифампицином или изониазидом. Наиболее серьезный побочный эффект этамбутола — ретробульбарный неврит, приводящий к снижению остроты зрения
и потере чувствительности к красно-зеленой части спектра.
Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают
синтетически. По химической структуре представляет собой D-4-амино3-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая
синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. раздел «Антибиотики,
нарушающие синтез клеточной стенки»). Препарат обладает широким
спектром антибактериального действия — угнетает грамположительные
и грамотрицательные бактерии.
Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие
концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости
организма, проходит через ГЭБ, выводится почками. Препарат применяют внутрь.
Среди побочных эффектов, характерных для циклосерина, наиболее
часто возникают расстройства ЦНС, дезориентация, головная боль, депрессия, психозы. Эти симптомы наиболее выражены в течение первых
2 нед приема препарата. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны нервной системы назначают пиридоксин.
Виомицин (флоримицина сульфат♠) — антибиотик, продукт жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также
в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Виомицин относят к числу «резервных» препаратов при лечении
различных форм и локализаций туберкулеза, вводят внутримышечно.
При применении препарата может возникать ототоксическое действие,
поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.
Этионамид — производное изоникотиновой кислоты, близкое по структуре к изониазиду (см. рис. 37.27). Механизм действия, так же как у изониазида связан с нарушением синтеза миколевых кислот. Для этионамида характерно бактериостатическое действие. При комбинировании с другими
противотуберкулезными средствами задерживает развитие устойчивости
к противотуберкулезной терапии.
Этионамид хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы
и ткани, способнен также проникать в инкапсулированные образования

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

911

и полости. Метаболизируется в печени, выводится из организма почками. Этионамид вызывает желудочно-кишечные расстройства, нарушения
функций печени, сонливость, редко галлюцинации.
Пиразинамид — синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. Пиразинамид превращается в активную форму —
пиразиноевую кислоту — бактериальным ферментом пиразинамидазой.
Пиразиноевая кислота нарушает целостность и траспортные функции
клеточной стенки микобактерии. На другие микроорганизмы препарат
не влияет. Устойчивость при монотерапии к пиразинамиду возникает
быстро.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани
и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками. При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию,
проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает
гепатотоксическое действие.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин,
моксифлоксацин) — синтетические антибактериальные средства, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. раздел «Синтетические
антибактериальные средства»). Препараты применяют в комплексной терапии туберкулеза.
Пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК♠) применяют в виде натриевой или кальциевой соли. Препарат оказывает туберкулостатическое
действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК♠ лежит антагонизм с пара-аминобензойной кислотой — фактором роста микобактерий, что приводит к угнетению синтеза фолатов. ПАСК♠ действует только
на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.
ПАСК♠ по активности уступает изониазиду и аминогликозидам, поэтому комбинируется с более активными противотуберкулезными средствами. Комбинированная терапия замедляет развитие лекарственной
устойчивости и усиливает эффективность лечения. Препарат хорошо
всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую олобочку ЖКТ. Метаболизируется в печени
и частично в ЖКТ, экскретируется с мочой.
ПАСК♠ применяют при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии. Наиболее часто побочные эффекты ПАСК♠ проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме
того, возможны осложнения аллергического характера.
Тиоацетазон (тибон♠) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и воз-

912

Часть II. Частная фармакология

будителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют
ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения
терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза.
Капреомицин — пептидный антибиотик, выделенный из Streptomyces
capreolus. Содержит в качестве одной из аминокислот в молекуле остаток
пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК), использующейся и как самостоятельное противотуберкулезное средство. Применяют при лечении резистентных штаммов микобактерии. Капреомицин нефро- и ототоксичен.
Возможно развитие тиннитов (звенящие шумы в ушах), вестибулярных
расстройств, глухоты.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Макролиды:
а) обладают широким спектром действия;
б) характеризуются преимущественным действием на грамположительные бактерии;
в) эффективны в отношении легионелл;
г) эффективны в отношении сальмонелл, шигелл.
2. К биосинтетическим пенициллинам чувствительны:
а) микоплазмы;
б) бледная трепонема;
в) возбудители газовой гангрены и столбняка;
г) стафилококки, продуцирующие пенициллиназу;
д) сибиреязвенная палочка.
3. Аминогликозиды:
а) обладают широким спектром действия;
б) характеризуются преимущественным действием на грамположительные бактерии;
в) эффективны в отношении возбудителей туляремии;
г) эффективны в отношении синегнойной палочки;
д) нарушают нервно-мышечную передачу.
4. Обладает широким спектром действия, эффективен в отношении
синегнойной палочки, бактероидов, клостридий; нарушает синтез
клеточной стенки; разрушается дипептидазой почечных канальцев,

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

913

поэтому используется только в комбинации с ингибитором фермента;
вводится парентерально:
а) ампициллин;
б) хлорамфеникол;
в) имипенем;
г) доксициклин.
5. Рациональная комбинация антибиотиков:
а) аминогликозиды + пенициллины;
б) аминогликозиды + полимиксины;
в) тетрациклины + пенициллины;
г) макролиды + линкозамиды.

Глава 38
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковыми средствами называют ЛВ, которые применяют
для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами. Идеальное противогрибковое средство
должно обладать широким спектром действия, низкой токсичностью,
способностью проникать в спинномозговую жидкость, мочу и кости
при различных путях введения.
Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).
Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому
применению
Системные микозы

Амфотерицин В
Миконазол
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Флуцитозин
Вориконазол

Дерматомикозы

Гризеофульвин
Тербинафин
Клотримазол
Миконазол
Эконазол
Кетоконазол
Нафтифин
Бутенафин

Кандидамикозы
(системный
и поверхностный)
Нистатин
Леворин
Амфотерицин В
Флуконазол
Клотримазол

● Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых поражаются внутренние органы и ЦНС. К таким микозам относят аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз,
бластомикоз и др.
● Ко второй группе относят поверхностные микозы (дерматомикозы) —
грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относят трихофитию, микроспорию, эпидермофитию и др.
● Третью группу составляют кандидамикозы. Наиболее распространенный представитель — Candida albicans. По локализации выделяют

Глава 38. Противогрибковые средства

915

поверхностный (поражения слизистых оболочек пищеварительного
тракта, бронхов, половых органов, кожи) и системный (поражения
легких, мочеполовой системы, ЦНС, суставов, иногда — септицемия) кандидамикоз.
Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетические средства.
Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.
● Антибиотики:
—полиеновые антибиотики: амфотерицин В; нистатин; леворин;
натамицин;
—гризеофульвин.
● Полусинтетические средства:
—каспофунгин.
● Синтетические средства:
—антиметаболиты: флуцитозин;
—производные имидазола: кетоконазол (низорал♠); клотримазол
(канестен♠); миконазол; эконазол (певарил♠);
—производные триазола: флуконазол (дифлюкан♠); итраконазол
(орунгал♠, ирунин♠, итразол♠); вориконазол;
—производные N-метилнафталина: тербинафин (ламизил♠); нафтифин (экзодерил♠);
—производные бензиламина: бутенафин (ментакс♠);
—производные морфолина: аморолфин;
—производные ундециленовой кислоты: ундецин♠; цинкундан♠;
микосептин♠;
—бис-четвертичные аммониевые соли: деквалиния хлорид (декамин♠);
—калия йодид.

38.1. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Полиеновые антибиотики — вещества сложного химического строения,
содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.
Состоят из липофильной (полиеновой) и гидрофильной частей. Липофильная часть взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической
мембраны грибков, выполняющей функции, аналогичные холестерину
в мембране клеток человека. При этом в клеточной мембране гриба образуется канал, выстланный гидрофильной частью молекулы антибиотика.

916

Часть II. Частная фармакология

Через этот канал содержимое грибов, включая низкомолекулярные
вещества и ионы K+, Mg2+, выходит наружу, и клетка гибнет, что определяет фунгицидное действие препаратов. Как указывалось выше, основным
компонентом цитоплазматических мембран млекопитающих является
холестерин, поэтому полиеновые антибиотики обладают относительной
избирательностью действия в отношении грибов.
Амфотерицин В — антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus
(рис. 38.1). Аффинитет к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше,
чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно
к механизму образования пор в мембране в процессе окисления амфотерицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким
спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации
препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют
внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах
системных микозов — системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе,
криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании
и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть
использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе
и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно
в виде мази 1–2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кандидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается
из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки,
надпочечники), но плохо проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном

Рис. 38.1. Химическая структура амфотерицина В

Глава 38. Противогрибковые средства

917

Coccidioides, возможно интратекальное введение. Выделяется из организма почками, t½ составляет 24–48 ч, но при систематическом применении
может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Продолжительность действия при внутривенном введении составляет 4–6 ч.
Побочные эффекты при внутривенном введении:
● цитокиновый «шторм» в первые часы после введения препарата: выделение фактора некроза опухолей (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1) из клеток иммунной системы макроорганизма. ФНО-α
и ИЛ-1 вызывают повышение температуры тела, озноб, гипотензию.
Для уменьшения этих реакций необходимо уменьшить скорость введения препарата, а также ввести жаропонижающие средства (парацетамол, НПВС или гидрокортизон);
● головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия, парезы, тремор, судороги;
● тошнота, рвота;
● нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндрурия). Механизм нефротоксического действия, возможно, обусловлен сужением афферентных артериол почек, что ведет к их ишемии.
Для коррекции необходим прием солей калия и магния;
● тромбоцитопения, анемия, связанная со снижением образования
эритропоэтина, поэтому рекомендуется прием рекомбинантного
эритропоэтина♠;
● аллергические реакции;
● тромбофлебит в месте инъекции.
С целью уменьшения нефротоксичности были созданы липидные лекарственные формы амфотерицина В. Стратегия заключается во включении амфотерицина B в липосомы или другие липидные переносчики с целью предотвращения воздействия на проксимальные канальцы нефрона:
● липосомальный амфотерицин В — амбизом♠; ♠
● липидный комплекс амфотерицина В — абелсет ; ♠
● коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил .
Высвобождение активного вещества происходит только при контакте
с клетками гриба, при этом липосомы препятствуют действию на нормальные ткани. Препараты идентичны по эффективности друг к другу
и к природному амфотерицину деоксихолату, но менее токсичны и дороже. Липосомальные формы амфотерицина В можно использовать
при тяжелых формах системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью.
Нистатин и леворин при местном применении наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют

918

Часть II. Частная фармакология

внутрь, они практически не всасываются из ЖКТ и оказывают местное
действие. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника. С профилактической
целью препараты назначают для предупреждения развития кандидоза
при применении антибиотиков широкого спектра действия. При приеме
препаратов могут наблюдаться аллергические реакции, диспепсические
расстройства.
Натамицин (пимафуцин♠) — тетраеновый полиеновый антибиотик,
продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida,
дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости
рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита,
в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.
Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum
(рис. 38.2). По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибыдерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин
угнетает митоз грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и тем самым нарушает формирование веретена деления. Препарат также угнетает
синтез РНК и ДНК грибов. В итоге препарат нарушает процесс деления
грибковых клеток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, тем самым
предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная
замена. Лечебный эффект развивается
медленно: при инфекциях кожи и волос
в течение 2–6 нед, ногтей — 6–12 мес.
Гризеофульвин хорошо всасывается
из ЖКТ, особенно при приеме с жирной
пищей. Гризеофульвин применяют при
поражениях стоп, кистей, кожи головы,
волос и ногтей.
Гризеофульвин — индуктор микросо- Рис. 38.2. Химическая структура
мальных ферментов печени (цитохрома гризеофульвина

Глава 38. Противогрибковые средства

919

Р-450), поэтому ускоряет метаболизм, а значит, ослабляет действие антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, эстрогенсодежащих
пероральных контрацептивов. Гризеофульвин может усугубить течение
перемежающейся порфирии, усиливает токсические эффекты спирта
этилового.
К побочным эффектам относят:
● головную боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение
ближнего зрения, периферические невриты;
● тошноту, рвоту, диарею, изжогу, сухость во рту, стоматит;
● лейкопению, нейтропению и моноцитоз;
● нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, желтуха);
● альбуминурию;
● сывороточную болезнь, ангионевротический отек, эксфолиативный
дерматит, токсический эпидермальный некролиз.

38.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуцитозин (фторцитозин♠) — 4-амино-5-фторпиримидин, ингибитор
синтеза нуклеиновых кислот грибов (рис. 38.3).
Флуцитозин захватывается грибковыми
клетками при участии специфического транспортера — цитозинпермеазы, присутствующей
только в мембранах грибов. Клетки млекопиРис. 38.3. Химическая тающих лишены этого переносчика. Внутри
структура флуцитозина грибковых клеток фермент цитозиндезаминаза преобразует флуцитозин в 5-фторурацил
(5-ФУ). 5-ФУ — антиметаболит, используется в противоопухолевой
химиотерапии. Последующие реакции превращают 5-ФУ в 5-фтор-2диоксиуридиловую кислоту (5-ФдУМФ) — ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибирование тимидилатсинтазы приводит к нарушению синтеза
пиримидинов, угнетению синтеза ДНК и делению клеток (рис. 38.4).
Одновременно 5-фтор-уридин-5´-трифосфат инкорпорируется в РНК
вместо урацила, нарушается синтез белков. Флуцитозин обладает фунгистатическим действием в большинстве случаев. Хотя клетки млекопитающих и лишены цитозинпермеазы и цитозиндезаминазы, грибки
и бактерии в кишечнике макроорганизма превращают флуцитозин
в 5-фторурацил, который может вызывать неблагоприятные эффекты
в клетках человека.

920

Часть II. Частная фармакология

флуцитозин
мембрана клетки

цитозинпермеаза

флуцитозин
цитозиндезаминаза

5-фторурацил

5-ФУРМФ

рибонуклеотидредуктаза

5-ФУДФ

5-ФдУМФ

5-ФУТФ

тимидилатсинтаза
дУМФ

дТМФ

РНК
5-ФУРМФ
5-ФУДФ
5-ФУТФ
5-ФдУМФ
дУМФ
дТМФ

— 5-фторурацил-рибозомонофосфат
— 5-фторуридин-5/-дифосфат
— 5-фторуридин-5/-трифосфат
— 5-фтор-уридинмонофосфат-5-фтор2/-диоксиуридиловая кислота
— диоксиуридин-5/-монофосфат
— диокситимидин-5/-монофосфат

ДНК

Рис. 38.4. Механизм действия флуцитозина

Спектр действия флуцитозина при монотерапии ограничивается системным кандидозом, криптококкозом и хромомикозом. Препарат применяют внутривенно капельно или внутрь каждые 6 ч. Фармакокинетическое преимущество флуцитозина — его большой объем распределения,
с высокой степенью проникновения в ЦНС, глаза и мочевые пути. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет 65–90%.

Глава 38. Противогрибковые средства

921

Амфотерицин В потенцирует действие флуцитозина. Механизм этого
синергитического взаимодействия, вероятно, заключается в усилении
поглощения флуцитозина грибковыми клетками в связи с амфотерицининдуцированным повреждением грибковой плазматической мембраны.
Комбинированное применение этих препаратов позволяет уменьшить
терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его побочные эффекты. Совместное применение препаратов сокращает продолжительность курса лечения, предотвращает развитие устойчивости возбудителей,
наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкозного менингоэнцефалита и эндокардита, аспергиллеза, а также при кандидамикозе
ЦНС, мочевыводящих путей.
Побочные эффекты:
● гематологические реакции — лейкопении и тромбоцитопения;
● тошнота, рвота, диарея;
● дисфункция печени;
● кожные сыпи.
Флуцитозин противопоказан при беременности.

38.2.1. Азолы
Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола)
и тербинафина связан с нарушением образования эргостерола в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза
эргостерина (рис. 38.5).
14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим
названием «цитохром Р450». Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Азолы связываются
с атомом железа гематиновой группы и инактивируют 14-α-деметилазу,
что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола
значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.
Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов
разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран
грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции
мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта
электронов, и в конечном итоге к гибели клеток. Азолы не являются
полностью избирательно действующими на грибковую систему ферментов цитохрома Р-450. Они могут также угнетать ферменты Р450 печени. В связи с тем, что степень угнетения печеночных ферментов Р450

922

Часть II. Частная фармакология

Ацетил-КоА

Ацетоацетил-КоА

ГМГ-КоА
ГМГ-КоА-редуктаза
Мевалоновая кислота
Тербинафин
Сквален
Скваленэпоксидаза
Скваленэпоксид
Азолы
Ланостерол
14-деметилаза (цитохром Р-450)
14-диметилланостерол

Зимостерол

Фекостерол

Эпистерол

Эргостерол

Амфотерицин В

Рис. 38.5. Механизмы действия противогрибковых средств

варьирует среди азолов, следует учитывать лекарственные взаимодействия при назначении противогрибковых средств этой группы. Например, иммунодепрессант циклоспорин используют для предотвращения
отторжения трансплантата у реципиентов аллогенной почки, печени,
и сердца. Препарат метаболизируется с участием печеночных ферментов Р450 и экскретируется с желчью. При одновременном назначении

Глава 38. Противогрибковые средства

923

азолов и циклоспорина повышается риск развития нефротоксичности
и гепатотоксичности, обусловленный циклоспорином. Следовательно,
в этом случае необходимо назначать более низкие дозы циклоспорина.
Помимо 14-α-деметилазы, группа цитохрома Р-450 включает также некоторые ферменты, которые играют ключевую роль в синтезе половых
гормонов и гормонов коры надпочечников человека. Один из таких
ферментов — 17,20-десмолаза, участвующая в биосинтезе тестостерона. Ингибирование 17,20-десмолазы —нежелательный побочный эффект некоторых противогрибковых средств, поскольку приводит к нарушению половой функции у мужчин. Противогрибковые препараты
должны иметь максимальную избирательность действия в отношении
14-α-деметилазы грибов.
Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах — преимущественно фунгистатическое действие, в больших дозах —
фунгицидное.
Производные имидазола и триазола — противогрибковые средства
широкого спектра действия. Азолы эффективны при кандидамикозе,
криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, аспергиллезе, дерматомикозах. Резистентность грибов
к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного применения (рис. 38.6).

Имидазолы
К имидазолам относят кетоконазол, клотримазол, миконазол,
эконазол, бутоконазол, оксиконазол, сертаконазол и сульконазол♠
(см. рис. 38.6).
Кетоконазол — первый из азолов, эффективный при приеме внутрь
для лечения системных микозов (см. рис. 38.6). Активен при поверхностных (дерматомикозах и кандидамикозах) и системных микозах (кандидозах, гистоплазмозах, кокцидиоидомикозах и бластомикозах), отрубевидном лишае, лейшманиозе, себорейной экземе. Кетоконазол иногда
используют для подавления чрезмерной продукции глюкокортикоидов
у пациентов с синдромом Кушинга или раком надпочечников. Угнетение
образования андрогенов применяют у больных с распространенным раком предстательной железы. Препарат не эффективен при аспергиллезе.
Кетоконазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы
и ткани, через ГЭБ не проходит. Метаболизируется в печени, выделяется
преимущественно через ЖКТ. Назначают внутрь в таблетках 1 раз в сутки,
местно в виде крема, раствора или шампуня. Препарат характеризуется
значительной токсичностью, поэтому чаще используется местно.

924

Часть II. Частная фармакология

Рис. 38.6. Химические структуры азолов

Побочные эффекты:

● тошнота, рвота, анорексия;
● гепатотоксичность;
● эндокринная система: угнетение биосинтеза тестостерона и кортикостероидов, что приводит к гинекомастии, олигоспермии, импотенции (антиандрогенное действие) у мужчин, нарушению менструального цикла у женщин;
● нервная система: головная боль, тремор, головокружение, сонливость, парестезии, судороги;
● тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия;
● аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка).
Клотримазол и эконазол применяют местно при дерматомикозах, кандидозе рогового слоя кожи, роговицы, слизистой оболочки полости рта
и глотки, кандидозном вульвовагините и отрубевидном лишае. Клотримазол эффективен в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis),
в высоких концентрациях — в отношении трихомонад.
Миконазол (так же как и клотримазол) плохо всасывается при приеме
внутрь, поэтому его применяют местно при дерматомикозах, кандидамикозах кожи и слизистых оболочек, внутрь при грибковых инфекциях

Глава 38. Противогрибковые средства

925

ЖКТ, кандидозном вульвовагините, для профилактики кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки при лечении ингаляционными глюкокортикоидами. В дополнение к основному механизму противогрибкового
действия азолов миконазол нарушает синтез жирных кислот и угнетает
грибковые окислительные и пероксидазные ферменты. Выпускают в виде
таблеток и геля для приема внутрь, раствора (жидкость) и спиртового раствора (настойка) для местного применения, таблеток и свечей интравагинальных. При приеме препарата возможны диспепсия и аллергические
сыпи, аллергический контактный дерматит, жжение, покалывание, покраснение в месте нанесения, гипонатриемия.
Бутоконазол используют при кандидозе влагалища местно в виде крема; оксиконазол — при грибковых заболеваниях кожи; сертаконазол (залаин♠) — в виде крема при поверхностных микозах кожи (дерматофитиях),
кандидозе, отрубевидном (разноцветном) лишае, в виде интравагинальных суппозиторий — при кандидозном вульвовагините; сульконазол♠ —
в виде крема или раствора при дерматомикозах (дерматофитиях).

Триазолы
К триазолам относят итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол и позаконазол, а также равуконазол (в настоящее время проходит
клинические испытания) (см. рис. 38.6). В сравнении с триазолами отличаются более избирательным действием в отношении 14α-деметилазы
грибов, практически не блокируют 17,20-десмолазу, отвечающую за образование половых гормонов и глюкокортикоидов.
Итраконазол эффективен при системных микозах: кандидамикозе,
криптококкозе, аспергиллезе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, а также при дерматомикозах. Учитывая
широкий спектр действия и низкую токсичность, итраконазол в значительной степени заменил кетоконазол в лечении системных микозов.
Итраконазол доступен как для перорального, так и внутривенного введения. Всасывание итраконазола при введении внутрь максимальное
в кислой среде желудка. Итраконазол в капсулах лучше всасывается
во время приема плотной пищи, а раствор препарата — при приеме натощак (раствор назначают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды). Раствор
итраконазола применяют при неэффективности флуконазола. Высоколипофильный итраконазол лучше транспортируется в органы и ткани с высоким содержанием жира — печень, почки. Итраконазол плохо проникает
в «водные» среды спинномозговую жидкость, мочу или слюну. Препарат
может накапливаться в коже и ногтевых пластинках. Итраконазол можно
использовать при некоторых менингеальных грибковых инфекциях в свя-

926

Часть II. Частная фармакология

зи с высокой концентрацией препарата в мозговых оболочках. Препарат
окисляется в печени до активного метаболита — гидрокси-итраконазола,
который более чем на 90% связывается с белками плазмы. Гидрокси-итраконазол угнетает грибковую 14α-деметилазу. По сравнению с кетоконазолом и флуконазолом итраконазол показывает высокую эффективность
при аспергиллезе, бластомикозе и гистоплазмозе.
Побочные эффекты:
● гепатотоксичность;
● тошнота, рвота, боли в животе, диарея;
● аллергические реакции;
● гипокалиемия, отек стоп;
● головная боль, головокружение;
● выпадение волос.
Флуконазол — противогрибковый препарат из группы производных
триазола, содержит два атома фтора (см. рис. 38.6). Несмотря на более
высокую стоимость, флуконазол в настоящее время — наиболее широко
используемый противогрибковый препарат. Применяют при системных
микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе,
кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий
токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных
с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол — препарат
первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен
в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза,
он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций
итраконазолу. Флуконазол неэффективен при аспергиллезе.
Флуконазол — гидрофильный триазол, поэтому используется перорально и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается, биодоступность составляет около 100%, и, в отличие от кетоконазола
и итраконазола, его абсорбция не зависит от pH желудочного сока. Флуконазол свободно поступает в спинномозговую жидкость, мокроту, мочу
и слюну. Флуконазол выводится в основном через почки. Грибковая резистентность к флуконазолу развивается быстро, и виды грибов Candida —
наиболее значимые патогены при развитии устойчивости. Механизмы
резистентности к ЛС включают мутации грибковых ферментов системы
Р450 и образование транспортных систем, осуществляющих активное
выведение препарата. Флуконазол взаимодействует со множеством ЛС.
Например, он увеличивает содержание амитриптилина, циклоспорина,
фенитоина, варфарина, в то время как карбамазепин, изониазид и фено-

Глава 38. Противогрибковые средства

927

барбитал снижают концентрации флуконазола. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, боль в животе и диарею (примерно у 10% пациентов), а также обратимую алопецию при длительной пероральной терапии.
Отмечены редкие случаи синдрома Стивенса–Джонсона и печеночной
недостаточности.
Позаконазол демонстрирует мощную фунгицидную активность в отношении аспергилл in vitro и зигомицетов — in vitro и in vivo. Препарат используют для профилактики кандидамикоза и аспергиллеза у пациентов
старше 13 лет с продолжительной нейтропенией или тяжелой степенью
реакции отторжения трансплантата.
Вориконазол — противогрибковое средство, производное триазола.
Применяется перорально и парентерально. Вориконазол, наряду с итраконазолом, обладает самым широким спектром противогрибкового действия среди всех пероральных средств. Это препарат выбора при лечении
инвазивного аспергиллеза и других грибковых инфекций, вызванных
Fusarium и Scedosporium. Вориконазол действует фунгицидно на практически все виды аспергилл, его спектр действия включает также виды
Candida. Он неэффективен при лечении зикомикозов. По сравнению
с амфотерицином В вориконазол показывает значительно лучшие результаты, особенно в трудно поддающихся лечению микозах, например,
у реципиентов с аллогенной пересадкой костного мозга, пациентов с инфекциями ЦНС с диссеминированной инфекцией. Вориконазол в значительной степени ингибирует печеночные ферменты Р450, поэтому
необходимо использовать более низкие дозы циклоспорина и такролимуса при совместном приеме с вориконазолом. Противопоказано применение вориконазола с ритонавиром, рифампицином и рифабутином
в связи с тем, что они ускоряют метаболизм вориконазола в печени. Лекарственная форма вориконазола для внутривенного введения содержит
вспомогательное вещество — сульфобутиловый эфир циклодекстрина
(СБЭЦ). При внутривенном приеме вориконазола СБЭЦ полностью выводится почками. У пациентов с почечной недостаточностью препарат
не следует применять внутривенно, потому что СБЭЦ накапливается
и оказывает токсическое действие на ЦНС. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, сыпь, лихорадка, гепатотоксичность (как правило,
корректируется путем уменьшения дозы). Необычные визуальные симптомы (фотофобия и изменение цветовосприятия) появляются на пике
плазменной концентрации вориконазола; как правило, эти симптомы
длятся от 30 до 60 мин.
Равуконазол — производное флуконазола, обладает расширенным
спектром противогрибковой активности in vitro против нескольких видов

928

Часть II. Частная фармакология

гриба, в том числе Aspergillus и относительно устойчивых видов Candida —
Candida krusei и Candida glabrata.

38.2.2. Ингибиторы синтеза клеточной стенки грибов —
эхинокандины
Ключевые компоненты грибковой клеточной стенки — хитин, β-(1,3)D-глюкан, β-(1,6)-D-глюкан и гликопротеины. Поскольку человеческие
клетки не имеют клеточной стенки, компоненты клеточной стенки грибков представляют собой уникальные мишени для противогрибковой терапии, поэтому противогрибковые средства относительно безопасны
для человеческого организма.
Эхинокандины — новый класс противогрибковых средств, неконкурентно угнетающих синтез β-(1,3)-D-глюкана грибковой клеточной стенки. Они блокируют β-(1,3)-D-глюкан синтазу — фермент, добавляющий
остатки глюкозы из УДФ-глюкозы (молекулы-донора) в растущие полисахаридные цепочки. Угнетение биосинтеза клеточной стенки обусловливает нарушение целостности клеточной стенки грибов, что приводит
к осмотическому стрессу, лизису грибковой клетки и в конечном счете
к клеточной гибели грибков.
К эхинокандинам относят каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин —полусинтетические липопептиды, полученные из натуральных
продуктов. Эхинокандины in vitro и in vivo проявляют противогрибковую
активность в отношении штаммов Candida и Aspergillus. Все три эхинокандина фунгицидно действуют на штаммы Candida, включая Candida
glabrata и Candida krusei, и фунгистатически на штаммы Aspergillus. Все
три средства в настоящее время доступны только в инъекционной форме,
потому что обладают недостаточной биодоступностью при приеме внутрь.
Каспофунгин (кансидас♠) — первый представитель эхинокандинов, полусинтетический липопептид. Препарат применяют внутривенно 1 раз
в сутки в начальной терапии кандидоза пищевода и кандидемии, в качестве
паллиативной терапии при аспергиллезе и эмпирической терапии при фебрильной нейтропении, резистентных к амфотерицину В и вориконазолу.
Препарат хорошо переносится, возможны флебиты в месте введения.
Как и другие эхинокандины, каспофунгин на 97% связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени путем гидролиза
и N-ацетилирования; плохо проникает в спинномозговую жидкость
(хотя тесты на животных показывают, что эхинокандины проявляют некоторую активность в ЦНС). Коррекция дозы необходима у пациентов
с умеренной печеночной дисфункцией, потребность в контроле дозы

Глава 38. Противогрибковые средства

929

отсутствует при почечной недостаточности. Совместное применение
с циклоспорином значительно повышает концентрацию каспофунгина
в плазме и повышает уровень печеночных ферментов. Для достижения
терапевтической концентрации в плазме необходимо повышать вводимую
дозу каспофунгина у пациентов, получающих нелфинавир, эфавиренз,
фенитоин, рифампин, карбамазепин или дексаметазон, так как эти препараты — индукторы микросомальных ферментов печени.
Микафунгин — полусинтетическое средство, полученное из грибов
Coleophoma empedri, используется для лечения кандидоза пищевода, профилактики грибковых инфекций у реципиентов гематопоэтических стволовых клеточных трансплантатов.
Анидулафунгин — полусинтетическое средство, выделенное из грибов
Aspergillus nidulans, одобрен для лечения кандидоза пищевода и кандидемии. Возможно применение эхинокандинов в сочетании с амфотерицином B, флуцитозином, итраконазолом или вориконазолом у пациентов
с рефрактерными грибковыми инфекциями.
Эхинокандины обычно хорошо переносятся; профиль побочных эффектов сопоставим с таковым флуконазола. Вследствие наличия в структуре пептидной цепочки эхинокандины вызывают симптомы, связанные
с высвобождением гистамина: сыпь, зуд, бронхоспазм. Другие побочные
эффекты включают головную боль, лихорадку (чаще у каспофунгина),
аномальные печеночные тесты, и редко — гемолиз.

38.2.3. Ингибиторы скваленэпоксидазы
В процессе синтеза эргостерола сквален преобразуется в ланостерол
при участии скваленэпоксидазы. Ингибиторы скваленэпоксидазы предотвращают образование ланостерола — предшественника эргостерола. Эти
препараты также способствуют накоплению токсичных метаболитов сквалена в грибковых клетках, что приводит к фунгицидному действию:
● аллиламины (производные N-метилнафталина) — тербинафин и нафтифин;
● бензиламины — бутенафин.
Аллиламины — синтетические ЛС. В отличие от азолов, блокируют
ранние стадии синтеза эргостерола. Аллиламины обладают широким
спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основные показания
к назначению аллиламинов — дерматомикозы.
Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов (см. рис. 38.6). Препарат применяют внутрь (в виде таблеток) и местно

930

Часть II. Частная фармакология

(в виде крема). При пероральном приеме препарат на 99% связывается
с белками плазмы, также проходит пресистемный метаболизм в печени.
Вследствие элиминации при первом прохождении через печень биодоступность тербинафина составляет 40%. Период полувыведения препарата — примерно 300 ч, так как тербинафин накапливается в коже, ногтях
и жировых клетках. Внутрь препарат используют для лечения онихомикозов, микозов волосистой части головы и кожи, а также при отрубевидном лишае. Тербинафин не рекомендуется пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также беременным. При приеме внутрь
возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные
реакции (например, сыпь). Очень редко пероральная форма препарата
приводит к гепатотоксичности, синдрому Стивенса–Джонсона, нейтропении, обострению псориаза или подострой кожной красной волчанке.
Печеночные ферменты должны контролироваться на протяжении курса
лечения. При местном применении возможно появление гиперемии, зуда,
жжения, аллергических реакций в месте нанесения крема. Уровень тербинафина в плазме увеличивает циметидин (ингибитор цитохрома Р450)
и снижает рифампин (индуктор цитохрома P450).
Нафтифин, так же как тербинафин, ингибитор сквален-2,3-эпоксидазы,
обладает широким спектром противогрибковой активности. Нафтифин
используют только местно в виде крема или геля 2 раза в день; он эффективен при эпидермофитии кистей и стоп, онихомикозе, кандидозе
кожи, отрубевидном лишае. In vitro проявляет фунгицидную активность
в отношении дерматофитов и фунгистатическую активность в отношении
дрожжеподобных грибов рода Candida, включая Candida albicans. Препарат
хорошо переносится. В месте нанесения может вызвать сухость и покраснение кожи, жжение, зуд.
Бутенафин (ментакс♠) — производное бензиламина, противогрибковое
средство для местного применения. По механизму и спектру противогрибкового действия схож с аллиламинами. Используют в виде крема
1 раз в сутки. Аллиламины и бензиламины более эффективны в лечении
дерматофитий и особенно отрубевидного лишая, чем азолы для местного
применения. Однако они уступают азолам в лечении кандидоза кожи.
Циклопирокс (батрафен♠) — противогрибковое средство с фунгицидным действием. Используют в виде крема, геля, суспензии и лосьона
для лечения отрубевидного лишая, грибковых поражений кожи и слизистых оболочек (например, вагинального кандидоза); в виде лака для ногтей — при онихомикозах. 1% шампунь с циклопироксом применяют
для лечения себорейного дерматита волосистой части головы. В месте
нанесения может вызвать шелушение и покраснение кожи, жжение, зуд.

Глава 38. Противогрибковые средства

931

Галопрогин — галогенированный эфир фенола. Применяют 2 раза
в день в течение 2–4 нед в виде крема или раствора для лечения дерматофитии стоп, туловища и кистей, отрубевидного лишая. Во время лечения этим препаратом отмечаются раздражение, зуд, жжение, увеличение
мацерации в месте нанесения. Препарат плохо всасывается через кожу;
преобразуется в трихлорфенол в организме.
Толнафтат (тинактин♠) — производное тиокарбамата. Препарат применяют 2 раза в день в виде крема, геля, присыпки, раствора для лечения
и профилактики дерматомикозов, отрубевидного лишая. Неэффективен
при кандидозе. Возможны аллергические реакции.
Аморолфин (лоцерил♠) — производное морфолина. Ингибирует дельта14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, участвующие в биосинтезе эргостерола грибов, способствует накоплению аномальных стеролов, нарушая
структуру клеточной мембраны гриба. В зависимости от концентрации
оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Используют
для лечения онихомикозов. В месте нанесения может вызвать покраснение кожи, жжение, зуд.
Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан♠, ундецин♠,
микосептин♠), а также калия йодид.
При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное
аммониевое соединение — деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действия. Назначают деквалиния хлорид в виде 0,5
и 1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели при воспалительных заболеваниях полости рта (фарингит, тонзиллит)
и кандидозном стоматите. Препарат может вызвать аллергические реакции.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Ингибитор синтеза клеточной стенки грибков:
а) итраконазол;
б) тербинафин;
в) амфотерицин В;
г) каспофунгин.
2. При системных (глубоких) микозах используют:
а) амфотерицин В;
б) тербинафин;
в) итраконазол;
г) гризеофульвин.

932

Часть II. Частная фармакология

3. Гризеофульвин:
а) эффективен только при дерматомикозах;
б) эффективен при системных микозах;
в) эффективен при кандидамикозе;
г) нарушает деление грибков, ингибируя митоз;
д) нарушает синтез эргостерола цитоплазматической мембраны
грибков;
е) повышает проницаемость цитоплазматической мембраны, образуя
каналы.
4. Полиеновые антибиотики:
а) амфотерицин В;
б) каспофунгин;
в) итраконазол;
г) нистатин;
д) гризеофульвин.
5. Тербинафин:
а) производное имидазола;
б) антиметаболит;
в) производное аллиламина;
г) нарушает синтез эргостерола цитоплазматической мембраны
грибков;
д) нарушает деление грибков, ингибируя митоз;
е) эффективен при онихомикозах;
ж) эффективен при системных микозах.

Глава 39
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Вирусы (от лат. virus — яд) — мельчайшие внутриклеточные микроорганизмы, неспособные размножаться вне клеток (облигатные паразиты). Размер вирусов колеблется от 20 до 300 нм в диаметре (в среднем
в 100 раз меньше, чем бактерии). Вирусы не имеют систем, необходимых
для синтеза белка, поэтому для своей репродукции используют соответствующие структуры макроорганизма (организма-хозяина), который они
инфицируют. Зрелые вирусные частицы — вирионы — состоят из генетического материала (молекул ДНК или РНК), защищенного белковой
оболочкой (капсидом). Нуклеиновые кислоты, заключенные в капсид,
вместе с белками капсида образуют так называемый нуклеокапсид. Некоторые вирусы дополнительно покрыты наружной липидной оболочкой
(суперкапсид), которая представляет собой модифицированные мембраны клеток организма-хозяина (рис. 39.1). Белки, встроенные в липидную
оболочку вируса, и белки капсида кодируются вирусным геномом и обладают свойствами антигенов. Кроме того, ряд вирусов (герпес-вирусы,
ВИЧ и др.) содержат ферменты, необходимые для их репликации. Как все
чужеродные агенты вирусы вызывают образование антител, что может
быть использовано для серологической диагностики вирусных инфекций.
Большинство вирусов содержит один вид нуклеиновых кислот, что позволяет выделить ДНК- или РНК-содержащие вирусы. К ДНК-вирусам
Внешняя липидная оболочка
Нуклеиновая кислота (РНК или ДНК)
Белковая оболочка (капсид)

Рис. 39.1. Структура вируса

934

Часть II. Частная фармакология

относят вирусы герпеса, аденовирусы, папилломавирусы, вирусы гепатита В, натуральной оспы. Многие патогенные для человека вирусы, такие
как вирусы, вызывающие корь, бешенство, полиомиелит и менингит,
вирусы гепатита А и С, РНК-вирусы. К ним же относят возбудителей
большинства острых респираторных инфекций, такие как вирусы гриппа,
риновирусы, реовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы и некоторые другие. Особая разновидность РНК-содержащих
вирусов — ретровирусы, к которым относят вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) и Т-клеточного лейкоза.
Процесс репродукции вирусов начинается с их адсорбции на поверхности клетки (рис. 39.2). Для своей фиксации на мембранах клеток вирусы
используют специфические рецепторы, роль которых выполняют белки
клеточных мембран (рецепторы для нейромедиаторов, цитокинов, гормонов, ионные каналы). Например, вирусы иммунодефицита человека
связываются с Т-лимфоцитами, на поверхности которых экспрессирован
белок CD4, используя его как рецептор, а вирусы бешенства имеют тропность к н-холинорецепторам скелетных мышц. Фиксация вируса на мембране клетки осуществляется с помощью специальных белков вирусной
оболочки или белков капсида, распознающих соответствующие структуры
на клетках организма-хозяина. Так, вирус иммунодефицита имеет в составе оболочки гликопротеин gp120, избирательно связывающийся с белком CD4 и хемокиновыми рецепторами Т-лимфоцитов и макрофагов,
а вирусы гриппа прикрепляются к эпителиальным клеткам дыхательных
путей с помощью гемагглютинина.
После фиксации вирусы проникают в клетки организма-хозяина (пенетрация) с помощью рецептор-зависимого эндоцитоза (вирусы гриппа)
или другими способами, например путем слияния вирусной оболочки
с мембраной клетки (герпес-вирусы). В процессе проникновения и сразу после пенетрации вирус освобождается от поверхностных оболочек.
Потеря белковой оболочки (депротеинизация) происходит под действием
ферментов в лизосомах или других структурах клеток (в ядре, аппарате
Гольджи) или в эндосомах путем диссоциации (вирусы гриппа).
Дальнейший процесс репродукции вируса включает репликацию вирусного генома и зависит от вида вируса (см. рис. 39.2). При репродукции
ДНК-содержащих вирусов вирусная ДНК поступает из цитоплазмы в ядро
(ДНК вирусов герпеса высвобождается из нуклеокапсида непосредственно в ядре), где на ее основе при участии клеточных транскриптаз образуется информационная РНК (иРНК, мРНК). Транскрипция ДНК в иРНК,
так же как последующая трансляция иРНК в вирус-специфичные белки,
происходит в 2 этапа:

Глава 39. Противовирусные средства

1

935

Ядро клетки
2

9
3

Вирусная ДНК

Новые
вирионы

8

4
Вирусная мРНК
Вирусные ДНК

7
Структурные
белки

5

6
Вирусные мРНК

Рибосома
клетки

Вирусная
ДНК-полимераза

Ацикловир
Гланцикловир
Фоскарнет и др.

Рис. 39.2. Схема репродукции ДНК-содержащего вируса (вируса герпеса): 1 — адсорбция на поверхности клетки; 2 — пенетрация (проникновение в клетку); 3 —
депротеинизация (потеря белковой оболочки) и высвобождение генома (у вирусов
герпеса происходит в ядре); 4 — ранняя транскрипция (образование вирусной
мРНК на раннем этапе); 5 — ранняя трансляция вирусной мРНК (синтез вирусных ферментов — ДНК-полимеразы); 6 — синтез вирусных ДНК (репликация
генома) и поздняя транскрипция ДНК в вирусные мРНК; 7 — поздняя трансляция
(синтез структурных белков вирусов); 8 — сборка вирусных частиц — вирионов
(у вирусов герпеса происходит в ядре); 9 — выход вирионов из клетки (у вирусов
герпеса происходит путем почкования)

● на раннем этапе трансляции синтезируются вирусные ферменты
(ДНК-полимеразы), необходимые для репликации генома вируса,
т.е. для синтеза новых молекул вирусной ДНК;
● на следующем (позднем) этапе образуются структурные белки (белки
капсида), необходимые для сборки вирусных частиц; сборка вириона
может происходить в ядре (герпес-вирусы) или в цитоплазме клетки.
Заключительная стадия репродукции вируса — выход вирионов
во внешнюю среду — может осуществляться путем почкования, что ха-

936

Часть II. Частная фармакология

рактерно для оболочечных вирусов, которые в процессе выхода из клетки
захватывают фрагмент клеточной или ядерной мембраны, превращая ее
в свою оболочку (герпес-вирусы). В этом случае клетка остается жизнеспособной и может дальше участвовать в репродукции вируса. Другой
способ выхода вириона из клетки — лизис, в результате которого происходят деструкция клеточной мембраны и гибель клетки (что характерно
для вирусов, не имеющих оболочки).
При репродукции РНК-содержащих вирусов вирусная РНК (хранитель генетической информации) сама выполняет функцию информационной РНК (иРНК, мРНК) или служит матрицей для образования молекул мРНК, которые затем транслируются в вирусные белки. В процессе
трансляции синтезируются вирусные ферменты (РНК-полимеразы),
необходимые для образования новых вирусных РНК, и структурные
белки, необходимые для сборки вирионов. Транскрипция вирусной
РНК и репликация генома большинства РНК-содержащих вирусов
(но не вирусов гриппа) происходят в цитоплазме клеток. Сборка вирионов и их выход из клетки осуществляются так же, как при размножении
ДНК-вирусов.
РНК-содержащие ретровирусы содержат фермент обратную транскриптазу (РНК-зависимую ДНК-полимеразу), участвующую в образовании промежуточных молекул ДНК на основе вирусной РНК. Эти
молекулы ДНК (провирусы), проникая в ядро, встраиваются в геном
клетки-хозяина, регулируя процессы синтеза вирусной РНК (т.е. репликацию вирусного генома) и мРНК, которая затем транслируется в вирусные белки.
В качестве противовирусных средств используют вещества, действующие на различные этапы репродукции вирусов, в том числе
на процессы адсорбции, проникновения и депротеинизации вирусов,
а также на процессы созревания и высвобождения вирусных частиц.
Наиболее широко представлена и давно используется в лечении вирусных инфекций группа противовирусных средств, ингибирующих
репликацию вирусного генома, многочисленные представители которой эффективно подавляют размножение вирусов герпеса, ВИЧ и некоторых других возбудителей вирусных инфекций. Для профилактики
и лечения вирусных инфекций применяют также препараты интерферона и его индукторов.
Классификация противовирусных средств по влиянию на различные этапы репродукции вирусов
● Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку:
—гамма-глобулин;

Глава 39. Противовирусные средства

937

—моноклональные антитела против респираторного синцитиального вируса: павилизумаб (синагис♠);
—ингибиторы слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной:
энфувиртид (против ВИЧ);
—ингибиторы рецепции вирусов: маравирок (против ВИЧ).
● Ингибиторы депротеинизации вируса:
—блокаторы белка M2-протонового канала: амантадин, римантадин
(против вируса гриппа А).
● Ингибиторы репликации вирусного генома (ингибиторы синтеза ДНК,
ингибиторы ДНК-полимеразы):
—аномальные нуклеозиды и нуклеотиды с антигерпесвирусной
активностью: ацикловир; валацикловир; пенцикловир; фамцикловир; идоксуридин, трифлуридин (для местного действия);
ганцикловир; валганцикловир; цидофовир;
—ненуклеозидные антигерпесвирусные средства: фоскарнет;
—нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: азидотимидин♠; ламивудин; диданозин; зальцитабин♠;
тенофовир;
—ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: эфавиренз; невирапин; делавирдин;
—ингибиторы вирусной интегразы: ралтегравир.
● Ингибиторы созревания вируса:
—ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир; ритонавир; индинавир;
нелфинавир; лопинавир.
● Ингибиторы высвобождения вируса из клетки:
—ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир; занамивир (против
вирусов гриппа А и В).
● Противовирусные средства с различными механизмами действия:
—рибавирин;
—интерферон-альфа 2а;
—интерферон-альфа 2b.
Поскольку для своей репродукции вирусы используют биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина, существуют определенные трудности в создании избирательно действующих противовирусных средств.
Мишенями для веществ, наиболее избирательно подавляющих воспроизводство новых вирионов, служат процессы в инфицированных клетках,
в которых участвуют вирус-специфические белки (ферменты, ионные каналы). Но даже такие вещества в большей или меньшей степени угнетают
жизнедеятельность клеток организма-хозяина. По этой причине противовирусные средства направленно используют против немногих групп виру-

938

Часть II. Частная фармакология

сов, к каковым относят герпес-вирусы, ВИЧ, вирусы гриппа А и В, вирусы
гепатита В и С, респираторный синцитиальный вирус и некоторые другие.

39.1. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ
ВИРУСОВ ГЕРПЕСА (ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Вирусы герпеса (от греч. herpes — ползучий) относят к ДНКсодержащим вирусам, восемь видов которых патогенны для человека
и способны вызывать различные заболевания (табл. 39.1).
Таблица 39.1. Вирусы герпеса человека и вызываемые ими заболевания
Вирусы герпеса человека

Заболевания
Альфа-герпес-вирусы
Вирус простого герпеса типа 1.
Поражения кожи и слизистых оболочек(губ,
Herpes simplex-1
лица), глаз (конъюнктивиты, кератиты),
нервной системы (невриты, менингиты,
энцефалиты), генерализованные (гепатиты,
пневмонии)
Вирус простого герпеса типа 2.
Генитальный герпес
Herpes simplex-2
Вирус герпеса типа 3.
Опоясывающий лишай, ветряная оспа
Varicella zoster
Бета- и гамма-герпес-вирусы
Вирус герпеса типа 4.
Инфекционный мононуклеоз,
Вирус Эпштейна–Барр
назофарингеальная карцинома
Вирус герпеса типа 5.
Ретинит, пневмония, колиты, эзофагиты,
Цитомегаловирус
инфекции новорожденных
Вирус герпеса типа 6
Синдром хронической усталости, внезапная
экзантема новорожденных, лимфаденит,
злокачественная лимфома
Вирус герпеса типа 7
Синдром хронической усталости,
мононуклеоз, гепатит, энцефалит
Вирус герпеса типа 8
Саркома Капоши

Противовирусные средства, которые в настоящее время применяют
для лечения герпетических инфекций, направленно воздействуют на процесс репликации вирусного генома. К ним относят аномальные (ациклические) нуклеозиды и нуклеотиды, которые, встраиваясь в растущую цепь
ДНК, ингибируют ДНК-полимеразу вируса и таким образом нарушают
синтез вирусной ДНК.

Глава 39. Противовирусные средства

939

39.1.1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы вирусной
ДНК-полимеразы
Средства, применяемые при инфекциях, вызванных вирусами простого
герпеса и варицелла зостер
Ацикловир (зовиракс♠, виролекс♠) — один из первых представителей
противогерпетических средств из группы ациклических (аномальных)
нуклеозидов, синтетическое производное гуанина (рис. 39.3). От природного нуклеозида дезоксигуанозина ацикловир отличается тем, что в его
структуре гуанин связан с разорванным кольцом дезоксирибозы, не имеющим гидроксильной группы в 3´-положении. Подобные изменения
в структуре (разрыв кольца рибозы) определяют механизм ингибирующего действия ацикловира и других ациклических нуклеозидов на процессы репликации вирусов герпеса.
Механизм действия. Избирательность действия ацикловира по отношению к клеткам, инфицированным вирусами герпеса, связана с его взаимодействием с вирусными ферментами тимидинкиназой и ДНК-полимеразой.
При участии вирусной тимидинкиназы ацикловир проникает в клетку
и фосфорилируется с образованием ацикловир-монофосфата, который затем дополнительно фосфорилируется до ацикловир-трифосфата
под действием клеточных киназ (рис. 39.4). Сродство ацикловира к вирусной тимидинкиназе приблизительно в 200 раз выше, чем к таким же
ферментам клеток макроорганизма, поэтому ацикловир-трифосфат в основном образуется в инфицированных вирусами клетках, но находится
в них непродолжительно, разрушаясь под действием фосфатаз. После проникновения в ядро ацикловир-трифосфат частично дефосфорилируется
и в виде монофосфата включается в растущую цепь ДНК, конкурентно
замещая в этой цепи природный 2´-дезоксигуанозин монофосфат. Эти
реакции протекают под действием вирусной ДНК-полимеразы, которая намного более чувствительна к ацикловиру, чем такой же фермент
клеток макроорганизма. Включаясь в цепь ДНК, ацикловир-монофосфат из-за отсутствия 3´-гидроксильной группы, необходимой для присоединения к цепи следующего нуклеотида, вызывает терминацию цепи
ДНК, прекращая ее дальнейший рост. При связывании ДНК-полимеразы
с конечным участком цепи ДНК происходит необратимое ингибирование
этого фермента. Ацикловир, так же как и другие противогерпетические
средства неэффективен в отношении латентных форм вируса, которые
могут существовать неограниченно долго, в том числе в шейных и пояснично-крестцовых ганглиях, и при определенных условиях вызывать
рецидивы заболевания.

940

Часть II. Частная фармакология

Рис. 39.3. Сравнение структур некоторых ациклических (аномальных) нуклеозидов
и нуклеотидов (ингибиторов репликации вирусов герпеса) и природных нуклеозидов. А — природные нуклеозиды, встраивающиеся в цепь вирусной ДНК; Б и В —
ациклические нуклеозиды (ацикловир и ганцикловир) и ациклический нуклеотид
(цидофовир), встраивающиеся в вирусную ДНК вместо природных нуклеозидов

Показания к применению. Ацикловир наиболее эффективен в отношении альфа-герпес-вирусов (вирусов простого герпеса 1 и 2 типов и варицелла-зостер), чем в отношении бета- и гамма-герпес-вирусов (вирусов
Эпштейна–Барр, цитомегаловирусов и др.), дефицитных по тимидинкиназе. Концентрации ацикловира, ингибирующие 50% вирусов в культуре тканей, минимальны для вирусов простого герпеса типа 1 (0,15 мкМ)
и максимальны для цитомегаловируса (более 100 мкМ). По этой причине

Глава 39. Противовирусные средства

941

1

Вирусная
ДНК

HO–O

O
Ацикловир
Ядро

вТК

Мембрана
клетки

dC
dG

P–O

O
Ацикловир
монофосфат

P–P–O

АМФ

dG

Киназы
клеток

O

Ацикловир
дифосфат

P–P–P–O

O

Ацикловир
трифосфат
Рис. 39.4. Механизм действия ацикловира (пояснения в тексте): вТК — вирусная тимидинкиназа; АМФ — ацикловир монофосфат; dG — дезоксигуанозин;
dC — дезоксицитидин

наиболее безопасное использование ацикловира возможно при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. При поражениях кожи и слизистых оболочек используют 5% мазь и кремы
ацикловира, при кератитах — 3% мазь (закладывают за веко). Ацикловир в таблетках назначают внутрь при опоясывающем лишае и ветряной
оспе, внутривенно капельно при менингоэнцефалите, генерализованных
инфекциях, тяжелом герпесе половых органов, опоясывающем лишае,
ветряной оспе у больных с иммунодефицитом.

942

Часть II. Частная фармакология

При приеме внутрь ацикловир всасывается не полностью (биодоступность — 15–30%), хорошо проникает во все органы и ткани, в том числе
в ткани мозга и через плаценту, обнаруживается в грудном молоке. Ацикловир метаболизируется в печени, выводится в основном почками. Период полуэлиминации составляет 2,5–3,3 ч, но при хронической почечной
недостаточности удлиняется до 20 ч. При нанесении на пораженную кожу
умеренно всасывается в кровь.
Для повышения биодоступности был создан препарат валацикловир
(L-валиловый эфир ацикловира, валтрекс♠), который быстро превращается в ацикловир в процессе пресистемного метаболизма под действием
эстераз (см. рис. 39.3). В отличие от ацикловира всасывание валацикловира происходит при участии транспортеров. При этом биодоступность
ацикловира повышается до 70%. Препарат применяют в виде таблеток.
Показания к применению те же, что и у ацикловира.
Побочные эффекты. Благодаря бо́льшей избирательности в отношении
вирусных ферментов ацикловир достаточно безопасен и хорошо переносится больными. Из побочных эффектов при введении внутрь отмечают
тошноту, рвоту, диарею, головную боль, головокружение; при внутривенном введении вызывает флебиты, нечасто — лейкопению, тромбоцитопению, неврологические нарушения (судороги, галлюцинации); возможно
обратимое нефротоксическое действие. При местном применении может
вызвать жжение, воспалительную реакцию.
Пенцикловир — ациклическое производное гуанина, отличается
от ацикловира наличием 3´-гидроксильной группы в боковой ациклической цепи. По спектру действия сходен с ацикловиром.
По механизму действия пенцикловир близок к ацикловиру, его фосфорилирование до монофосфата также происходит под действием вирусной
тимидинкиназы в инфицированных вирусами клетках, где образующийся затем пенцикловир-трифосфат накапливается в больших количествах
и присутствует дольше (до 20 ч), чем трифосфат ацикловира. Это обеспечивает более продолжительное противовирусное действие пенцикловира,
несмотря на то что он уступает ацикловиру по способности ингибировать
ДНК-полимеразу. Ингибирование пенцикловиром ДНК-полимеразы
носит конкурентный характер. В отличие от ацикловира пенцикловир
не вызывает терминации цепи ДНК, так как содержит в своей структуре
3´-гидроксильную группу, необходимую для присоединения следующих
нуклеотидов.
Пенцикловир (фенистил пенцивир♠) применяют местно при рецидивирующем простом грпесе, наносят на пораженные участки кожи. Биодоступность пенцикловира при введении внутрь составляет приблизитель-

Глава 39. Противовирусные средства

943

но 5%, по этой причине для системного лечения инфекций, вызванных
чувствительными к нему вирусами простого герпеса и варицелла зостер,
используют пролекарство пенцикловира — фамцикловир.
Фамцикловир (см. рис. 39.3) представляет собой диацетиловый эфир
6-дезоксипенцикловира, который сам не обладает противовирусной активностью, но во время и после всасывания из кишечника метаболизируется с образованием активного соединения пенцикловира.
Идоксуридин — синтетический аналог тимидина, применяется в виде
глазных капель (керецид♠, офтан иду♠ и др.) для местного лечения кератита и конъюнктивита, вызванного вирусами простого герпеса (апплицируют каждый час, ночью — через 2 ч). Вследствие высокой токсичности
препарат не используют для резорбтивного действия. При местном применении может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы
и аллергические реакции.
Для тех же целей, что идоксуридин, используют другой аналог тимидина — трифлуридин (вироптик♠), не зарегистрированный в нашей стране.
Тромантадин (виру-мерц серол ♠) предназначен исключительно
для местного применения в виде геля при герпетических поражениях
кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусами простого герпеса и варицелла зостер (опоясывающий лишай). При местном нанесении практически не всасывается в системный кровоток, но может вызвать местные
аллергические реакции в виде усиления зуда, покраснения, отека и боли.

Средства, применяемые при цитомегаловирусной инфекции
Ганцикловир (цимевен♠, зирган♠) — ациклический нуклеозид, производное гуанина, в отличие от ацикловира имеет дополнительную гидроксиметильную группу в боковой ациклической цепи (см. рис. 39.3). Наличие ациклической цепи и этой группы также отличает его от природного
нуклеозида дезоксигуанозина.
Механизм действия. Ганцикловир ингибирует вирусную ДНКполимеразу и синтез ДНК герпес-вирусов. По механизму действия ганцикловир сходен с ацикловиром. В клетках, инфицированных вирусами простого герпеса, ганцикловир (как и ацикловир) фосфорилируется
до монофосфата при участии вирусной тимидинкиназы, но при инфицировании цитомегаловирусом (дефицитным по тимидинкиназе) фосфорилируется под действием фосфотрансферазы (кодируемой геном UL97).
Дальнейшее фосфорилирование до трифосфата происходит при участии
клеточных киназ. Концентрация ганцикловир-трифосфата в инфицированных цитомегаловирусом клетках в 10–30 раз превышает его концентрацию в здоровых клетках и поддерживается в течение нескольких дней

944

Часть II. Частная фармакология

(этим он отличается от ацикловира, трифосфат которого находится в инфицированных клетках непродолжительно и в меньших концентрациях).
В инфицированных клетках ганцикловир-трифосфат конкурентно ингибирует включение природного трифосфата дезоксигуанозина в растущую
цепь ДНК и сам включается в эту цепь, прекращая ее элонгацию. Ганцикловир преимущественно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, но также включается в клеточную ДНК и может ингибировать ДНК-полимеразу
клеток макроорганизма. Все же большая чувствительность к нему вирусного фермента, а также начальное фосфорилирование при участии вирусной тимидинкиназы определяет преимущественное ингибирование
ганцикловиром репликации вирусной ДНК. Резистентность цитомегаловирусов к ганцикловиру связана с мутациями генов, кодирующих синтез
как вирусной фосфотрансферазы, так и ДНК-полимеразы.
Показания к применению. Ганцикловир в отличие от ацикловира весьма
эффективен против цитомегаловирусов и является основным препаратом для лечения вызванных этим вирусом инфекций (ретинит, колит,
эзофагит, пневмония, генерализованные инфекции при СПИДе, профилактика после трансплантации органов и тканей, инфекции новорожденных). Препарат применяют внутривенно и внутрь вместе с приемом
пищи. В связи с тем, что после приема внутрь ганцикловир всасывается
медленно и не полностью (биодоступность составляет около 10%), предложен препарат валганцикловир — валиловый эфир ганцикловира.
Валганцикловир — пролекарство, в процессе всасывания и при первом
прохождении через печень метаболизируется с образованием действующего вещества (см. рис. 39.3). Этот препарат отличается хорошим всасыванием и обеспечивает более высокую биодоступность ганцикловира
(порядка 60%). Валганцикловир (вальцит♠) принимают внутрь во время
еды при цитомегаловирусном ретините и для профилактики цитомегаловирусных инфекций после трансплантации органов.
Ганцикловир эффективен и при других герпесвирусных инфекциях,
включая инфекции, вызванные простым герпесом, вирусами варицелла-зостер, Эпштейна–Барр и некоторыми другими. Однако серьезные
побочные эффекты ограничивают применение ганцикловира цитомегаловирусными инфекциями. Поскольку ганцикловир-трифосфат находится в клетках человеческого организма продолжительнее и в большем
количестве, чем фосфат ацикловира, и в большей степени способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, применение ганцикловира сопровождается более выраженными токсическими эффектами.
Побочные эффекты. Ганцикловир оказывает угнетающее действие
на костномозговое кроветворение, вызывая такие тяжелые осложнения,

Глава 39. Противовирусные средства

945

как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения. При введении ганцикловира возможны флебиты в месте инъекции, диарея, неврологические нарушения (атаксия, парестезии), аритмии, нарушение
функций печени и почек, отслойка сетчатки и многие другие не менее
серьезные осложнения.
Проблему лечения инфекций, вызванных цитомегаловирусами, резистентными к ганцикловиру вследствие мутаций гена UL97, кодирующего
синтез фосфотрансферазы, можно решить с помощью препаратов, не требующих фосфорилирования на раннем этапе. Такой препарат — цидофовир, нуклеотидный аналог цитидина, который уже имеет одну фосфатную
группу и поэтому не фосфорилируется на раннем этапе при участии вирусного фермента. Дальнейшее фосфорилирование цидофовира до дифосфата происходит под действием клеточных киназ практически в равной
степени в инфицированных и здоровых клетках. Цидофовир-дифосфат
конкурентно ингибирует включение природного дезоксицитидина в растущую цепь ДНК и сам встраивается в нее, задерживая элонгацию цепи.
Цидофовир вызывает конкурентное ингибирование ДНК-полимеразы
цитомегаловируса и вируса простого герпеса в концентрациях, в сотни раз
меньших, чем необходимы для подавления клеточной ДНК-полимеразы.
Это способствует более избирательному действию цидофовира в отношении вирус-инфицированных клеток. Резистентность к цидофовиру
связана с определенными мутациями гена, кодирующего синтез ДНКполимеразы. Другой препарат, эффективный в отношении цитомегаловирусов, резистентных к ганцикловиру, — фоскарнет.

39.1.2. Ненуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы
Фоскарнет натрия — неорганическое соединение, производное пирофосфата, эффективное в отношении всех герпес-вирусов и ВИЧ.
Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса и обратную
транскриптазу ВИЧ, обратимо и неконкурентно блокируя место связывания этих ферментов с пирофосфатом. В результате не происходит
отщепления пирофосфата от эндогенного дезоксинуклеотид трифосфата, нарушается его включение в цепь ДНК и прекращается синтез вирусной ДНК. Ингибирующее действие фоскарнета в отношении ДНКполимеразы герпес-вирусов в более чем 100 раз превышает его действие
на ДНК-полимеразу клеток.
Фоскарнет имеет низкую биодоступность при введении внутрь. Препарат вводят внутривенно при цитомегаловирусном ретините (у больных
СПИДом) и других инфекциях, вызванных цитомегаловирусами, а также

946

Часть II. Частная фармакология

резистентными к ацикловиру (вследствие дефицита тимидинкиназы) вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. При простом герпесе применяется также наружно в виде крема.

39.2. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ
ВИРУСОВ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА
(СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ)
Вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к ретровирусам,
РНК-вирусам, содержащим фермент обратную транскриптазу (РНКзависимую ДНК-полимеразу). При участии этого фермента происходит
обратная транскрипция вирусной РНК, на основе которой образуется
двухцепочечная молекула ДНК (провирус). Проникая в ядро и встраиваясь в геном клетки человека, провирус начинает контролировать
синтез вирусных белков (происходит транскрипция провирусной ДНК
в мРНК и затем ее трансляция в вирусные белки). Кроме того, на основе провирусной ДНК происходит образование новых вирусных РНК
(рис. 39.5).
Провирусная ДНК кодирует синтез следующих белков:
● ферментов — обратной транскриптазы, интегразы (включающей
провирус в геном клетки) и протеазы;
● длинной полипептидной цепи, которая затем разделяется на отдельные структурные и ферментные белки под действием вирусной
протеазы;
● трансмембранного белка gp160, пронизывающего липидную оболочку вируса и ответственного за прикрепление вируса к клеточной
мембране и его проникновение в клетку.
Провирус, интегрированный в геном клетки-хозяина, может продолжительное время (несколько лет) находиться в неактивном латентном
состоянии и при определенных условиях быть причиной рецидивов заболевания.
Мишенями средств против ВИЧ в цикле репродукции вируса могут
служить вирусные ферменты (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза), а также трансмембранный белок, необходимый для присоединения
вируса и его проникновения в клетку.
Наиболее широко представленная и часто используемая группа средств
против ВИЧ — аномальные (с измененной структурой) нуклеозиды и нуклеотиды и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Глава 39. Противовирусные средства

947

Энфувиртид
Протеаза
РНК

gp120
gp41
M

2

Обратная
1
транскриптаза

R5

CC

4

CD

Интеграза
3

4
Зидовудин

5

Ралтегравир

геномная
РНК

мРНК

вирусный
полипептид

6

7

Индинавир
Ритонавир

8

Рис. 39.5. Схема репродукции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и локализация действия некоторых средств против ВИЧ: 1 — адсорбция; 2 — пенетрация;
3 — обратная транскрипция вирусной РНК (образование вирусной ДНК — провируса); 4 — интеграция вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина; 5 — образование
вирусных геномных РНК (репликация генома) и вирусных мРНК; 6 — трансляция
(синтез полипептидной цепи вируса); 7 — сборка и выход вириона; 8 — созревание вируса (разделение полипептидной цепи); CD4 — рецептор для gp120 ВИЧ;
CCR5 — хемокиновый корецептор; М — маравирок

39.2.1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной
транскриптазы
Зидовудин (азидотимидин♠, ретровир♠), синтезированный в 1964 г.
как потенциальное противоопухолевое средство (в этом отношении оказался не эффективен), в 1987 г. был одобрен в качестве первого средства

948

Часть II. Частная фармакология

лечения синдрома приобретенного иммунодефицита и с тех пор используется с этой целью.
Механизм действия. Зидовудин — синтетический аналог тимидина,
связанный со структурно измененной дезоксирибозой, в которой гидроксильная группа в 3’-положении замещена на 3’-азидо-группу. Так же
как и все аналоги нуклеозидов, включая ацикловир, зидовудин фосфорилируется в 3 этапа, превращаясь на конечном этапе в зидовудин-трифосфат. Однако, поскольку вирусы иммунодефицита не имеют собственных
киназ, это фосфорилирование происходит полностью под действием
клеточных ферментов. Поэтому в отличие от ацикловира образование
монофосфата зидовудина не является вирус-специфическим процессом,
и зидовудин-трифосфат накапливается как в ВИЧ-инфицированных, так
и в неинфицированных клетках организма человека.
В дальнейшем зидовудин-трифосфат включается в растущую цепь провирусной ДНК, замещая природный дезокситимидин, и, так же как ацикловир, вызывает терминацию цепи ДНК (из-за отсутствия гидроксильной группы в 3’-положении дезоксирибозы).
Зидовудин ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ в большей степени, чем клеточную ДНК-полимеразу (в основном действуя на митохондриальный фермент). Именно это определяет относительную специфичность зидовудина по отношению к вирус-инфицированным клеткам.
Поскольку зидовудин активируется до трифосфата одинаково во всех
клетках, он может подавлять репликацию ДНК быстро делящихся клеток, что повышает риск таких осложнений, как нейтропения и анемия,
связанных с нарушением кроветворения. Другая причина токсического действия зидовудина — его монофосфат, образующийся в здоровых
клетках, который подавляет фосфорилирование природных нуклеотидов
до ди- и трифосфата и, следовательно, нарушает синтез клеточной ДНК.
Показания к применению. Зидовудин эффективен при инфекциях,
вызванных вирусами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Препарат применяют как на ранних, так и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также для профилактики трансплацентарного инфицирования плода. Зидовудин применяют внутрь в виде таблеток и капсул, выпускают также в виде растворов
для приема внутрь и внутривенного введения.
Зидовудин хорошо всасывается в ЖКТ, но биотрансформируется
при первом прохождении через печень, по этой причине его биодоступность составляет 65%. Зидовудин проникает практически во все ткани
и жидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Активная форма — зидовудин-трифосфат — в клетках находится дольше (t½
3–4 ч), чем сам зидовудин в плазме крови (t½ 1 ч). Именно этим определя-

Глава 39. Противовирусные средства

949

ется продолжительность действия препарата. Зидовудин экскретируется
почками в неизмененном виде и в виде глюкуронидов.
Побочные эффекты. Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, нейтропению, тромбоцитопению, поэтому при его применении необходимо контролировать картину крови. Зидовудин может
вызвать миопатию, что связывают с ингибированием синтеза ДНК в митохондриях клеток. Есть сообщения о гепатотоксическом действии с развитием стеатоза и ацидоза. При применении препарата могут возникать
головная боль, возбуждение, бессонница, миалгия, парестезии, снижение
аппетита, диарея, высыпания на коже, лихорадка, но эти побочные эффекты, как правило, проходят в течение нескольких недель.
Помимо зидовудина для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, используют и другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, в том
числе аналог тимидина — ставудин (зерит♠), аналог гуанина — абакавир
(зиаген♠), аналог аденина — диданозин (видекс♠), аналоги цитидина —
зальцитабин (хивид♠), ламивудин (эпивир♠, зеффикс♠) и эмтрицитабин.
Все эти препараты эффективно ингибируют синтез вирусной ДНК, действуя подобно зидовудину, и таким образом подавляют репликацию ВИЧ.
Большинство из них, так же как зидовудин, ингибируют синтез митохондриальной ДНК, оказывая такие же побочные эффекты (в том числе
кроветворение).
Меньшим токсическим действием обладает ламивудин, который
в меньшей степени ингибирует ДНК-полимеразу в митохондриях клеток.
Нейтропению ламивудин вызывает в дозах, превышающих обычно применяемые для лечения. Препарат обладает высокой биодоступностью (86%)
и применяется внутрь. Ламивудин можно назначать детям, начиная с 3-месячного возраста. Препарат также эффективен против вируса гепатита В.
К ламивудину быстро развивается устойчивость, поэтому его, как правило,
принимают в сочетании с другими препаратами, в том числе с зидовудином и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Тенофовир — ациклический нуклеотид, аналог дезоксиаденозин-монофосфата, в структуре которого присутствует неполный цикл рибозы.
Это единственный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы,
используемый для лечения ВИЧ-инфекций. Тенофовир эффективен
в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В. Тенофовир-дифосфат
включается в цепь ДНК вместо природного фосфата дезоксиаденозина
и вызывает терминацию этой цепи. Тенофовир применяют при лечении
ВИЧ-инфекций у взрослых, а также при гепатите В.
Общие недостатки аномальных нуклеозидов и нуклеотидов при лечении ВИЧ-инфекций — многочисленные побочные эффекты, в том числе

950

Часть II. Частная фармакология

связанные с нарушением кроветворения, а также развитие устойчивости
к действию препаратов. Сравнительно недавно был разработан новый
класс ингибиторов обратной транскриптазы, отличающийся от аномальных нуклеозидов по механизму действия и побочным эффектам.

39.2.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эти вещества ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, непосредственно связываясь с ферментом вблизи его каталитического центра. Это
вызывает конформационные изменения в трехмерной структуре фермента, что приводит к снижению его активности. В результате происходит
угнетение процесса транскрипции вирусной РНК и образования провирусной ДНК, необходимой для репликации вирусного генома и формирования новых вирионов. Ингибирование обратной транскриптазы носит
неконкурентный характер. Ненуклеозидные ингибиторы не фосфорилируются и не включаются в цепь ДНК в процессе транскрипции, поэтому
могут быть эффективны в отношении вирусов, резистентных к аномальным нуклеозидам. Кроме того, в отличие от них они не ингибируют ДНКполимеразу клеток.
В настоящее время используют три основных ненуклеозидных ингибитора — эфавиренз, невирапин и делавирдин. Все они эффективны
в отношении ВИЧ-1 и практически не действуют на репликацию ВИЧ-2
и других ретровирусов.
Эфавиренз (сустива♠, стокрин♠) хорошо всасывается из кишечника
(биодоступность около 50%), применяется внутрь, t½ составляет 40–55 ч,
что позволяет назначать препарат 1 раз в день. Побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее часто проявляются в виде головокружения, нарушения концентрации, дисфории, бессонницы, но могут возникать и более
серьезные психозоподобные эффекты в виде бреда и галлюцинаций, депрессии или мании в особенности в начале лечения. Общий побочный
эффект для всех ненуклеозидных препаратов — довольно частое появление сыпи. Из-за возможного тератогенного эффекта эфавиренз противопоказан при беременности.
Невирапин (вирамун♠) имеет высокую биодоступность (90%), при приеме внутрь t½ в начале лечения составляет 45 ч, но впоследствии уменьшается до 20–30 ч, что связано с аутоиндукцией ферментов, метаболизирующих препарат. Основные побочные эффекты — сыпь, повышение
печеночных трансаминаз, гепатиты (с возможным смертельным исходом).
Все перечисленные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются при участии CYP3A4 и некоторых других изо-

Глава 39. Противовирусные средства

951

ферментов, поэтому эти препараты могут быть вовлечены в клинически
значимые лекарственные взаимодействия и аутоиндукцию ферментов метаболизма. Другая общая характеристика ненуклеозидных ингибиторов —
быстрое развитие резистентности ВИЧ к действию препаратов, причем
резистентность носит перекрестный характер. Исключение составляет
новый препарат этравирин (интеленс♠), эффективный в отношении ВИЧ1, резистентного к другим ненуклеозидным препаратам. По этой причине
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы применяют только
в сочетании с нуклеозидными препаратами и ингибиторами протеазы.

39.2.3. Ингибиторы вирусных протеаз (ингибиторы созревания
вируса)
Это вещества пептидоподобной структуры, которые конкурентно связываются с активным центром протеазы ВИЧ (аспартилпротеазы), вызывая инактивацию этого фермента. Функция протеазы ВИЧ заключается
в протеолитическом расщеплении длинной полипептидной цепи белкового предшественника (полипротеина, gag и pol), синтезируемого в клетке
на основе вирусной иРНК, на отдельные белки вириона ВИЧ. В процессе
расщепления образуются ферменты (обратная транскриптаза, интеграза,
протеаза) и структурные белки, необходимые для сборки вириона и его
созревания (см. рис. 39.5). Поэтому при применении ингибиторов протеазы формируются неполноценные вирусные частицы, неспособные
заражать другие клетки.
Эта группа соединений появилась в середине 1990-х годов. Первым
препаратом был саквинавир (инвираза♠), затем появились ритонавир
(норвир♠), индинавир (криксиван♠), нелфинавир (вирасепт♠), ампренавир
(агенераза♠), лопинавир, атазанавир (реатаз♠) и другие препараты. Комбинированный препарат лопинавира с ритонавиром выпускается под названием калетра♠.
Общим для ингибиторов протеазы являются некоторые фармакокинетические характеристики, в частности для них характерны высокая
степень связывания с белками плазмы крови, метаболическая инактивация в печени при участии изофермента СYP3A4 и ингибирование этого
изофермента, что определяет участие этих препаратов в лекарственном
взаимодействии.
В наибольшей степени ингибирование СYP3A4 вызывает ритонавир,
который в небольших дозах используется в сочетании с некоторыми другими препаратами этой группы для продления их действия. Это особенно
касается препаратов с небольшой продолжительностью действия, таких

952

Часть II. Частная фармакология

как саквинавир, индинавир, лопинавир, которые необходимо принимать
3 раза в день или чаще. При назначении вместе с ритонавиром частота
приемов может быть уменьшена до 1 или 2 раз в день. Кроме того, ритонавир, действуя на СYP3A4 в печени и в стенке кишечника, угнетает пресистемную элиминацию и повышает биодоступность назначаемых с ним
препаратов, что позволяет снизить их дозы. Исключение составляет нелфинавир, который в основном метаболизируется другими изоферментами
(в меньшей степени СYP3A4) с образованием активного метаболита. Поэтому нелфинавир не назначают вместе с ритонавиром, но рекомендуют
принимать во время еды вместе с пищей, богатой жирами. Прием вместе
с пищей улучшает всасывание многих ингибиторов протеазы. Исключение составляет индинавир, всасывание которого при приеме во время еды
(в особенности с жирной пищей) снижается на 75%.
Показания к применению. Ингибиторы протеазы назначают в составе комбинированной терапии одновременно с ингибиторами обратной
транскриптазы при ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.
Побочные эффекты. Наиболее частые для большинства препаратов
этой группы — побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), которые исчезают через месяц после начала лечения.
К более серьезным осложнениям при длительном приеме препаратов относят повышение уровня атерогенных липопротеинов в плазме крови,
липодистрофию, отмечается также повышение глюкозы в крови, риск
развития сахарного диабета, нефролитиаза, поражения печени.

39.2.4. Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку
Вирусы иммунодефицита человека атакуют Т-лимфоциты и макрофаги, на поверхности которых экспрессированы белки CD4, по сути являющиеся рецепторами для ВИЧ. Взаимодействие белка вирусной оболочки
gp120 с CD4-рецептором обеспечивает предварительное связывание вируса с клеточной мембраной, но для проникновения вируса в клетку требуется дополнительное соединение с хемокиновыми рецепторами CCR5
и/или CXCR4 (см. рис. 39.5). Выделяют вирусы, использующие для корецепции CCR5, CCR5/CXCR4 или CXCR4. У европейцев распространена
мутация гена CCR5. При этой мутации отсутствует восприимчивость к ВИЧинфекции, вызванной вирусом, использующим для ко-рецепции CCR5.
Этот факт привел к созданию препарата маравирок, блокирующего CCR5.
На ранних стадиях заболевания вирусы проявляют больший тропизм
к CCR5-рецепторам макрофагов, но при дальнейшем развитии инфекции повышается их способность к связыванию с CXCR4 на поверхности

Глава 39. Противовирусные средства

953

Т-лимфоцитов (при снижении связывания с CCR5). Клинически это
проявляется ускоренной потерей CD4-лимфоцитов (Т-хелперов) и выраженной иммуносупрессией.
Другой белок вирусной оболочки — гликопротеин gp41, соединенный с белком gp120, необходим для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной (см. рис. 39.5). Этот белок приобретает функциональную
активность только после соединения вируса с CD4- и хемокиновыми рецепторами клетки. При этом происходят изменения конформации gp41,
в результате которого один из его участков (пептид слияния) погружается
в мембрану клетки, а два других, обозначаемые как HR1 и HR2, взаимодействуя друг с другом, обеспечивают слияние клеточной мембраны
с оболочкой вируса.
Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку относят
к сравнительно новой группе средств, предложенных для лечения ВИЧинфекций. Они оказались весьма эффективны в отношении вирусов,
резистентных к ингибиторам обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ.
Энфувиртид повторяет пептидную последовательность участка HR2
вирусного гликопротеина gp41 и взаимодействует вместо него с участком
HR1. В результате не происходит слияния вирусной оболочки с клеточной
мембраной, и вирус не проникает внутрь клетки.
Энфувиртид (фузеон♠) назначают взрослым при инфекции, вызванной ВИЧ-1, при недостаточной эффективности проводимой противовирусной терапии. Энфувиртид рекомендуют назначать вместе с другими
препаратами против ВИЧ. Препарат эффективен при множественной
резистентности ВИЧ. В отличие от других средств против ВИЧ энфувиртид вводят парентерально. При подкожном введении биодоступность составляет 84%. Наиболее частые побочные эффекты связаны с местными
реакциями на подкожное введение: боль и уплотнение в месте введения,
эритема, зуд, киста, редко абцессы и флегмона.
Маравирок (целзентри♠) препятствует связыванию gp120 вируса с хемокиновым CCR5-рецептором клеточной мембраны и таким образом
нарушает адсорбцию вирусов на поверхности клеток. Маравирок не эффективен против ВИЧ, проявляющих тропизм (способность связываться)
к CXCR4-рецепторам. Маравирок назначают при развитии резистентности ВИЧ к другим антиретровирусным средствам. Препарат принимают
внутрь (биодоступность составляет 23–33%), метаболизируется при участии СYP3A4, поэтому при одновременном приеме с ингибиторами
или индукторами этого изофермента назначается в разных дозах (150 мг
или 600 мг соответственно) 2 раза в день. Препарат переносится хорошо.
Есть сообщения о единичных случаях гепатотоксического действия.

954

Часть II. Частная фармакология

39.2.5. Ингибиторы интегразы
Ингибиторы интегразы — новая группа средств против ВИЧ, которые препятствуют включению (интеграции) вирусной ДНК в ДНК клеток
организма. Эта группа находится на стадии разработки, однако первый
препарат — ралтегравир — уже одобрен для применения в США и зарегистрирован в нашей стране.
Ралтегравир (инсентресс♠) блокирует каталитический центр интегразы. Препарат назначают взрослым при инфекциях, вызванных ВИЧ-1
и ВИЧ-2. Биодоступность при введении внутрь зависит от характера пищи
(жирная пища повышает биодоступность приблизительно в 2 раза). Препарат переносится хорошо. Из побочных эффектов отмечают головную
боль, тошноту, повышенную утомляемость.

39.3. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ
ВИРУСОВ ГРИППА
Вирусы гриппа относят к РНК-содержащим вирусам (ортомиксовирусам) и в зависимости от рибонуклеопротеинов, входящих в их состав,
подразделяют на три типа — А, В и С. Наиболее контагенозный — вирус
типа А. Внутри вирусной частицы находится одноцепочечная молекула
РНК, состоящая из нескольких фрагментов (8 или 7 в зависимости от типа
вируса), объединенных общей белковой оболочкой (рибонуклеопротеин).
Снаружи вирусная частица окружена липидной мембраной, в которую
включены белки — гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N). Эти белки
определяют подтип вируса гриппа (например А/Н1N1). Гемагглютинин
необходим для прикрепления вируса к эпителиальным клеткам дыхательных путей, а нейраминидаза, разрушая связи гемагглютенина с эпителием, способствует внедрению вирусных частиц в клетки и выходу из клеток
новых вирионов (рис. 39.6). В то же время гемагглютинин и нейраминидаза обладают антигенными свойствами, к ним образуются антитела,
которые связывают эти вирусные белки и препятствуют инфицированию
клеток. Пространство между липидной оболочкой вируса и рибонуклеопротеином заполнено соединяющим их матриксным белком М1.

39.3.1. Ингибиторы депротеинизации вируса
Вирусы гриппа адсорбируются на поверхности эпителиальных клеток
с помощью гемагглютинина, который связывается с остатками сиаловых

вирусная
РНК

Римантадин

2

5

Ядро

РНКполим
ераза

РНК мераза
и
л
по

M2
+
H Эндосома

мРНК

6

геномная
вирусная
РНК

7

вирусные
белки

Сиаловые
кислоты

Нейраминидаза

Сборка вириона

Осельтамивир

Рис. 39.6. Схема репродукции вируса гриппа и локализация действия некоторых средств против вирусов гриппа: 1 —
адсорбция; 2 — пенетрация (эндоцитоз); 3 — ацидификация среды эндосомы и вируса (белок М2 —– канал для протонов
в вирусной оболочке); 4 — депротеинизация (диссоциация рибонуклеопротеинов и матриксного белка) и высвобождение РНК; 5 — образование вирусной геномной РНК (репликация генома) и вирусной мРНК; 6 — трансляция (синтез
вирусных белков); 7 — выход вириона (нейраминидаза разрушает связь гемагглютинина с остатками сиаловых кислот
гликопротеинов в мембранах эпителиальных клеток)

4

3

1

Гемагглютинин

Глава 39. Противовирусные средства
955

956

Часть II. Частная фармакология

кислот гликопротеиновых рецепторов клеточных мембран. Вирус проникает внутрь клетки путем рецептор-зависимого эндоцитоза и в составе
эндосомы погружается в клетку. Среда внутри эндосомы подкисляется
вследствие работы протонового насоса, который перекачивает ионы
водорода из цитоплазмы. Происходит изменение конформации гемагглютинина, что способствует слиянию мембраны эндосомы с липидной
оболочкой вируса. Кроме того, под влиянием кислой среды открываются встроенные в вирусную оболочку рН-зависимые протоновые каналы
(белки М2), через которые ионы водорода проникают внутрь вирусной
частицы. Это вызывает ацидификацию внутренней среды вириона, в результате чего происходит отделение (диссоциация) рибонуклеопротеинов
от матриксного белка, что в конечном итоге приводит к их высвобождению в цитоплазму клетки (см. рис. 39.6).
Амантадин и римантадин блокируют М2-протоновые каналы и, препятствуя ацидификации внутренней среды вириона, нарушают процесс
диссоциации рибонуклеопротеинов от белкового матрикса и высвобождения вирусного генома (см. рис. З9.6). Таким образом, эти препараты действуют на раннем этапе репродукции вируса и поэтому более эффективны
для профилактики гриппа А или на начальной стадии заболевания. Есть
данные о их возможном влиянии и на более поздней стадии, связанном
с изменением конформации гемагглютинина.
Амантадин (мидантан♠, ПК-Мерц♠) — один из старейших препаратов
против гриппа, в настоящее время в основном применяют при болезни Паркинсона (способствует высвобождению дофамина и блокирует
глутаматные рецепторы в неостриатуме). В качестве противовирусного
средства эффективен только против вирусов гриппа типа А. Принимают
внутрь после еды (биодоступность более 90%).
Римантадин (ремантадин♠, орвирем♠) эффективен только при гриппе
типа А (вирусы гриппа В не имеют белка М2), применяют в основном
для профилактики заболевания в период эпидемий (эффективен в 70–
90% случаев) и для лечения в начале заболевания (способствует облегчению и более быстрому исчезновению симптомов). Принимают внутрь
после еды (биодоступность составляет более 90%). Как и амантадин, проникает через ГЭБ и плаценту. Для римантадина в отличие от амантадина
характерны интенсивный метаболизм (75%) и более продолжительный
период полуэлиминации (24–36 ч).
К наиболее выраженным побочным эффектам римантадина и амантадина относят бессонницу, атаксию, неспособность концентрировать
внимание и некоторые другие нарушения со стороны ЦНС, возникающие
реже при приеме римантадина. Отмечают побочные эффекты со стороны

Глава 39. Противовирусные средства

957

ЖКТ (потеря аппетита, боль в животе, тошнота). В процессе применения
достаточно часто (30% в течение 5 дней) может развиться резистентность
к препарату.

39.3.2. Ингибиторы высвобождения вируса из клетки
Нейраминидаза вирусов гриппа отщепляет концевые сиаловые кислоты гликопротеинов эпителия дыхательных путей и слизи, с которыми
связывается гемагглютенин. Это способствует высвобождению новых
вирионов из инфицированных клеток, а также распространению вирусов в дыхательных путях. Вирусы легче проникают через слой слизи, покрывающий эпителий дыхательных путей, что облегчает инфицирование
эпителиальных клеток.
Ингибиторы нейраминидазы изменяют конформацию активного центра фермента, прекращая его действие. Это нарушает выход из клеток
эпителия новых вирусных частиц (см. рис. 39.6), а также препятствует
распространению вирусов в дыхательных путях и их проникновению
через слизистый барьер, вследствие чего не происходит инфицирования других эпителиальных клеток. При этом репликация вирусов
гриппа ограничивается одним циклом, что недостаточно для развития
инфекции.
При поиске препаратов, ингибирующих нейраминидазу, изучалась
структура комплексов нейраминидазы с сиаловой кислотой, в результате
чего был создан ее аналог, обладающий способностью более тесно связываться с ферментом, чем природная сиаловая кислота (рис. 39.7). Этот
первый ингибитор нейраминидазы получил название «занамивир». Затем
был создан препарат с улучшенными фармакокинетическими характеристиками — осельтамивир. Оба препарата — примеры направленного
дизайна ЛВ с заданными свойствами.
Занамивир (см. рис. 39.7) ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа А и В, действуя на этот фермент в концентрациях, в 100 раз меньших, чем на нейраминидазу клеток млекопитающих и других микроорганизмов.
Занамивир (реленза♠) рекомендован для профилактики и лечения
гриппа типов А и В у взрослых и детей старше 5 лет. Препарат применяют
местно в виде ингаляций (так как биодоступность занамивира при введении внутрь составляет менее 5%), при этом только около 15% ЛВ достигает нижних отделов дыхательных путей, около 80% концентрируется
в ротовой полости и глотке. В кровь всасывается 5–20% ЛВ и выводится
почками в неизмененном виде.

958

Часть II. Частная фармакология

Рис. 39.7. Структура сиаловой кислоты и ингибиторов нейраминидазы

При применении препарата отмечены случаи затрудненного дыхания,
редко — бронхоспазм, возможны аллергические реакции в виде крапивницы, отека гортани (очень редко). Занамивир не рекомендуют применять больным с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма или ХОБЛ.
Осельтамивир — это пролекарство, которое хорошо всасывается
при приеме внутрь, превращаясь под действием эстераз печени и кишечника в активный метаболит осельтамивир карбоксилат (см. рис. 39.7).
Биодоступность активного вещества при приеме осельтамивира составляет около 80%. Осельтамивир карбоксилат выводится почками в неизмененном виде (t½ составляет 6–10 ч).
Осельтамивир (тамифлю ♠ ) рекомендован для лечения гриппа
А и В у взрослых и детей старше 1 года (дозирование для детей младше
12 лет проводят в зависимости от массы тела). Начинать прием препарата
следует в течение 2-х первых дней после появления симптомов заболевания. Препарат также применяют для профилактики гриппа во время
сезонных вспышек заболевания.

Глава 39. Противовирусные средства

959

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе (по-видимому,
в связи с местнораздражающим действием), как правило, проходят через
1–2 дня и могут быть уменьшены при приеме препарата вместе с пищей.
Среди других побочных эффектов отмечают бессонницу, головокружение, головную боль.

39.4. ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
39.4.1. Интерфероны
Интерфероны — эндогенные вещества, обладающие противовирусной,
иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью, относятся
к группе цитокинов. Интерфероны синтезируются различными клетками
под воздействием определенных стимулов, каковыми могут быть вирусы
и некоторые биологически активные вещества эндогенного и экзогенного
происхождения.
Известны 3 основных типа интерферонов (ИФ) — альфа, бета и гамма:
● ИФ-альфа и ИФ-бета синтезируются многими клетками, в том числе лейкоцитами (ИФ-альфа) и фибробластами (ИФ-бета) в ответ
на такие стимулы, как вирусная инфекция и некоторые цитокины
(интерлейкины 1 и 2, фактор некроза опухоли);
● ИФ-гамма продуцируется Т-лимфоцитами и клетками-киллерами
в ответ на антигенную стимуляцию и воздействие некоторых цитокинов.
ИФ-альфа и ИФ-бета проявляют противовирусную и антипролиферативную активность, стимулируют цитотоксическую активность лимфоцитов, клеток-киллеров и макрофагов. ИФ-гамма в основном оказывает
иммуномодулирующее действие, проявляя слабую противовирусную
активность.
Противовирусный эффект интерферонов проявляется на различных
этапах репродукции вирусов. После взаимодействия со своими рецепторами интерфероны активируют и/или вызывают индукцию синтеза
многих белков (ингибиторов и ферментов), которые подавляют репликацию вирусных ДНК и РНК. К таким ИФ-индуцируемым ферментам
относят олигоаденилат-2´-5´ (А) -синтазу (используется как маркер биологической активности ИФ), в результате действия которой происходит
активация эндорибонуклеаз, разрушающих клеточные и вирусные одноцепочечные РНК, и протеинкиназы Р1, которая фосфорилирует и таким
образом инактивирует клеточные ферменты, участвующие в процессе

960

Часть II. Частная фармакология

трансляции — синтезе вирусных белков. Интерфероны оказывают неодинаковое действие на процессы репродукции различных вирусов. Некоторые виды вирусов менее чувствительны к ИФ. Резистентность к ИФ
у ранее чувствительных вирусов может развиться вследствие приобретенной ими способности ингибировать продукцию ИФ-индуцируемых
белков. Например, появление некоторых резистентных видов вирусов
гепатита С связано с ингибированием ими протеинкиназы Р1. Противовирусную активность ИФ определяют в культуре клеток и, сравнивая
со стандартным препаратом, выражают в международных единицах
действия (МЕ).

Показания к применению
Препараты природного интерферона
ИФ лейкоцитарный человеческий — смесь различных подтипов природного интерферона альфа из лейкоцитов крови человека.
ИФ лейкоцитарный человеческий представляет собой лиофилизированный порошок для приготовления раствора для интраназального
введения, используется для профилактики и лечения гриппа и других
ОРВИ.
Локферон♠ применяют в виде порошка, из которого готовят раствор
для местного применения при вирусных заболеваниях глаз (герпесвирусных, аденовирусных и др.).
Препараты рекомбинантного интерферона-альфа
Препараты рекомбинантного ИФ-альфа применяют для лечения
гепатита В, С и D, остроконечной кондиломы, саркомы Капоши, которая вызывается вирусами герпеса типа 8, миелолейкоза и некоторых
других онкологических заболеваний. Вводят внутримышечно или подкожно, при этом в кровь всасывается около 80% вещества. При таком же введении ИФ-бета он определяется в крови в незначительных
количествах. ИФ-альфа элиминирует из крови, распределяясь в ткани
и метаболизируясь в печени и почках (t ½ варьирует в пределах от 3
до 8 ч). Для продления действия ИФ-альфа его подвергают модификации, присоединяя к молекуле ИФ молекулы монометоксиполиэтиленгликоля (этот процесс называется пэгилированием). Это увеличивает
t½ интерферонов до 80–90 ч. Пэгилированные препараты можно назначать 1 раз в неделю.
ИФ-альфа-2а — высокоочищенный рекомбинантный белок, идентичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а.

Глава 39. Противовирусные средства

961

Препараты ИФ-альфа-2а

● Роферон-А♠ в виде раствора для подкожного и внутримышечного
введения применяют при лечении гепатитов В и С, хронического
миелолейкоза, саркомы Капоши, злокачественной миеломы и других онкологических заболеваний.
внутримышечно по тем же показаниям,
● Реаферон-ЕС♠ применяют
что и роферон-А♠, а также местно при вирусных конъюнктивитах
и кератитах.
● Офтальмоферон♠ — глазные капли, в состав которых входят ИФальфа-2а и дифенгидрамин. Препарат обладает помимо противовирусного противовоспалительным и местноанестезирующим
действиями. Применяют при аденовирусных и герпетических конъюнктивитах, кератитах и увеитах.
ИФ-альфа-2b — высокоочищенный рекомбинантный белок, отличается от интерферона альфа-2а присутствием аргинина в положении 23.
Препараты ИФ-альфа-2b
● Альтевир ♠,♠ Интрон-А ♠ применяют внутривенно и♠ подкожно
(интрон-А ), внутримышечно и подкожно (альтевир ) при тех же
вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях, что и ИФальфа-2а.
● Лайфферон♠ применяют внутримышечно по тем же показаниям,
а также субконъюнктивально и местно для закапывания в глаз
при вирусных конъюнктивитах и кератитах.
● Реаферон-ЕС-Липинт♠ применяют внутрь при гепатите В, хламидийных инфекциях (у взрослых), а также для профилактики и лечения
гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 15 лет.
● Гриппферон♠ применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.
● Генферон Лайт♠ применяют ректально при инфекционно-воспалительных заболеваниях (в том числе урогенитального тракта) вирусной этиологии у взрослых и детей.
● Виферон♠, в состав которого кроме ИФ-альфа-2b входят антиоксиданты, витамины Е и С, которые, как считается, усиливают иммуномодулирующий эффект ИФ, применяют ректально при гриппе
и других ОРВИ, при острых и хронических вирусных гепатитах,
герпетических инфекциях, хламидиозах, микоплазмозах.
Препараты пэгилированных ИФ-альфа-2а и 2b — пэгинтерферон
альфа-2а (пегасис ♠) и пэгинтерферон альфа-2b (пегинтрон ♠) применяют для лечения гепатитов В и С, в том числе при резистентности
вирусов к обычным препаратам интерферонов. Вводят подкожно 1 раз

962

Часть II. Частная фармакология

в неделю. Для повышения эффективности лечения назначают вместе
с рибавирином.
Препараты интерферона-бета
При лечении вирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса, папилломы человека, гепатита В и С, а также при некоторых онкологических заболеваниях и рассеянном склерозе используют препараты
ИФ-бета-1а (человеческий фибробластный интерферон) ребиф♠, авонекс♠.

Побочные эффекты
Через несколько часов после инъекции развивается гриппоподобный
синдром, который характерен для всех препаратов интерферонов. Отмечают лихорадку, которая проходит через 12 ч, миалгию, артралгию,
головную боль, тошноту и рвоту, диарею. Интерфероны могут вызвать
тромбоцитопению, нейтропению, нарушения со стороны ЦНС, сердечнососудистой и иммунной систем, возможно развитие нефрита, пневмонии,
гепатотоксическое действие. Отмечают, что пэгилированные ИФ чаще
вызывают лихорадку и нейтропению.

39.4.2. Индукторы интерферона
Индукторы интерферона — вещества природного или синтетического
происхождения, которые стимулируют в организме продукцию эндогенного интерферона и оказывают иммуномодулирующее действие. Некоторые из них обладают собственной противовирусной активностью.
К синтетическим индукторам интерферона относят большинство препаратов.
● Тилорон (амиксин♠, лавомакс♠, тилаксин♠♠).
● Меглюмина акридонацетат (циклоферон ). ♠
● Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир ).
♠
).
● Полиадениловая кислота + полиуридиловая кислота (кагоцел
♠
● Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин ).
Все эти препараты — отечественного производства, используются
для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, но многие из них
также оказались эффективны при лечении других вирусных инфекций
(гепатита В и С, герпетических и цитомегаловирусных инфекций). Некоторые из этих препаратов используют уже давно, и они хорошо себя
зарекомендовали.
Тилорон (амиксин♠) индуцирует образование всех видов интерферонов,
стимулирует гуморальный иммунитет (выработку антител) и положительно

Глава 39. Противовирусные средства

963

влияет на соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров. Применяется при гриппе и других ОРВИ, вирусных гепатитах А, В и С, инфекциях, вызванных
вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами, при вирусном энцефаломиелите, в комплексном лечении хламидиоза. Принимают внутрь после еды.
Меглюмина акридонацетат (циклоферон♠) — низкомолекулярный индуктор интерферона. Препарат обладает собственной противовирусной
активностью — нарушает репликацию вирусного генома, включение вирусных РНК или ДНК в капсиды, синтез вирусных белков. Так же как тилорон, эффективен в комплексной терапии многих вирусных инфекций,
в том числе при лечении вирусных гепатитов и герпеса. Кроме того, может
быть использован в комплексной терапии ВИЧ-инфекции. Назначают
внутрь и парентерально (внутримышечно и подкожно). Применяется
в клинической практике более 15 лет.
Относительно новый препарат этой группы — кагоцел♠, который индуцирует в организме образование позднего интерферона (смесь альфаи бета-ИФ), обладающего высокой противовирусной активностью. Препарат рекомендован для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ
у взрослых и детей старше 3 лет и для лечения герпеса у взрослых, принимают внутрь. Наибольший эффект достигается при приеме кагоцела♠
не позднее 4-го дня от начала острой инфекции.
Для профилактики и лечения гриппа А и В и других ОРВИ (парагриппа, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекций) рекомендован также препарат ингавирин♠, который не только вызывает индукцию
интерферона, но и обладает собственной противовирусной активностью.
Кроме того, ингавирин♠ стимулирует пролиферацию цитотоксических
лимфоцитов и клеток-киллеров, действие которых направлено против
инфицированных вирусами клеток, оказывает противовоспалительное
действие, что связывают с угнетением продукции провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-1 и др.). Принимают внутрь независимо от приема пищи. В качестве основных побочных
эффектов кагоцела♠ и ингавирина♠ отмечают аллергические реакции.
Индукцию интерферона вызывает препарат арбидол♠ (умифеновир),
противовирусное действие которого кроме того связывают с нарушением
проникновения вирусов в клетки (угнетает процесс слияния вирусной
оболочки с клеточной мембраной, взаимодействуя с гемагглютинином).
Препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, стимулируя
клеточный и гуморальный иммунитет. Арбидол♠ проявляет активность
в отношении вирусов гриппа А и В, коронавирусов (вызывающих тяжелый острый респираторный синдром) и некоторых других. Рекомендован
для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, инфекций, вызыва-

964

Часть II. Частная фармакология

емых коронавирусами, для комплексного лечения герпетических инфекций и острых кишечных инфекций, вызванных ротавирусами у детей старше 3 лет. Назначают внутрь до еды. Возможны аллергические реакции.
Рибонуклеат натрия (ридостин♠) относят к природным соединениям,
применяют при инфекциях, вызванных вирусами гриппа, герпеса простого, бешенства и при урогенитальном хламидиозе, вводят внутримышечно
и подкожно.
Аллокин-альфа♠ и мегосин♠ — природные индукторы интерферона, которые применяются при герпетических инфекциях — хроническом генитальном герпесе (аллокин-альфа♠, подкожно) и герпесе кожи (3% мазь
мегосина♠, местно).
Интерфероногенной активностью обладают также такие хорошо известные препараты, как дипиридамол, теофиллин, кофеин, папаверин,
дибазол♠, которые оказывают также иммуномодулирующее действие и могут быть использованы для профилактики и лечения вирусных инфекций.

39.4.3. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, эффективные
в отношении вирусов гепатита
Рибавирин — аномальный нуклеозид, аналог пурина, угнетает репликацию многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа,
респираторного синцитиального вируса и вируса гепатита С.
Механизм действия рибавирина установлен не полностью. Так же
как и все аналоги нуклеозидов, рибавирин фосфорилируется под действием клеточных киназ сначала до монофосфата, а затем до ди- и трифосфатов. Рибавирин-монофосфат конкурентно ингибирует клеточный
фермент инозин-монофосфат- дегидрогеназу, в результате снижается
образование ГТФ, что нарушает синтез нуклеиновых кислот. Рибавирин
трифосфат угнетает РНК-полимеразу и синтез вирусной мРНК, мало
влияя на синтез РНК клеток человека.
Показания к применению. Рибавирин эффективен при инфекциях вызванных многими вирусами, в том числе вирусами герпеса, вирусами гриппа
А и В, аденовирусами, вирусами кори, однако в настоящее время для лечения этих инфекций он используется редко и в основном в тяжелых случаях.
Рибавирин рекомендован к применению при гепатите С в сочетании
с препаратами ИФ-альфа (монотерапия недостаточно эффективна).
Препараты рибавирина (рибамидил♠, ребетол♠, рибавирин♠) назначают
для приема внутрь. Рибавирин всасывается путем активного транспорта с помощью транспортеров, переносящих нуклеозиды (бидоступность
около 50%). Жирная пища повышает биодоступность рибавирина до 75%.

Глава 39. Противовирусные средства

965

Рибавирин в виде аэрозоля используют для лечения бронхиолитов
и пневмонии у детей, вызванных респираторным синцитиальным вирусом. У больных с иммуносупрессией рибавирин сочетают с внутривенным
введением глобулина. Внутривенно рибавирин назначают при геморрагической лихорадке с почечным синдромом, при геморрагической лихорадке Крым-Конго, лихорадке Ласса.
Побочные эффекты. При введении в виде аэрозоля рибавирин может
вызвать раздражение слизистой оболочки, хрипы, ухудшение функции
легких. При введении внутрь возможны бессонница, брадикардия, анемия, нейтропения, тромбоцитопения. В доклинических испытаниях были
продемонстрированы тератогенные и эмбриотоксические эффекты рибавирина и его онкогенное действие.
Среди аналогов нуклеозидов телбивудин (себиво♠) и энтекавир (бараклюд♠) проявляют высокую эффективность в отношении вируса гепатита В. Телбивудин — аналог тимидина, по механизму действия сходен
с другими аномальными нуклеозидами: фосфорилируется клеточными
киназами до трифосфата, встраивается в цепь ДНК и прекращает ее дальнейший рост, ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В. Эффективен только в отношении вируса гепатита В. Применяют при хроническом
гепатите В у взрослых (старше 18 лет).
Энтекавир — аналог гуанозина с избирательным ингибирующим действием в отношении ДНК-полимеразы вируса гепатита В. После фосфорилирования конкурирует с эндогенным дезоксигуанозинмонофосфатом,
встраиваясь вместо него в цепь ДНК.
Применение энтекавира в сравнении с другими аналогами нуклеозидов, в том числе в сравнении с ламивудином, сопровождается минимальным риском развития резистентности.
Ациклический аналог нуклеотида аденозинмонофосфата — адефовир —проявляет активность в отношении многих ДНК- и РНКсодержащих вирусов, но применяется только при гепатите В. Эффективен в отношении вирусов, резистентных к ламивудину. Адефовир
обладает низкой биодоступностью при введении внутрь (около 12%),
поэтому применяется в виде пролекарства адефовира дипивоксилата,
который гидролизуется в крови с образованием активного вещества,
что повышает биодоступность адефовира до 60%. Возможно дозозависимое нефротоксическое действие. В нашей стране препарат не зарегистрирован.
На протяжении многих лет в качестве действенного метода профилактики и лечения вирусных инфекций применяются активная и пассивная
иммунизация.

966

Часть II. Частная фармакология

Для активной иммунизации используют вакцины, введение которых
вызывает образование антител против белков вирусной оболочки. В результате не происходит прикрепления (адсорбции) вирусов к мембранам
клеток организма-хозяина и нарушается их последующее проникновение
в клетки. Большинство вакцин используют профилактически при опасности заражения такими инфекциями, как корь, эпидемический паротит,
краснуха, гепатит В. Вакцину против бешенства применяют только после
заражения у инфицированных больных с лечебной целью.
Для пассивной иммунизации используют препараты иммуноглобулина.
Иммуноглобулин человека нормальный содержит иммуноглобулины
(в основном иммуноглобулин G), препятствует адсорбции вирусов на поверхности клеток. Препарат применяют для профилактики бактериальных
и вирусных инфекций, в том числе для экстренной профилактики кори,
гепатита А, коклюша, гриппа (также для лечения), полиомиелита, в том
числе у больных с иммуносупрессией. Вводят внутримышечно. Препарат
обладает также неспецифическим иммуностимулирующим действием.
Паливизумаб (синагис♠) — препарат моноклональных антител против
респираторного синцитиального вируса, рекомендован для профилактики инфекций у детей при высоком риске заражения.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. При лечении цитомегаловирусных инфекций не применяют:
а) ганцикловир;
б) ацикловир;
в) фоскарнет;
г) цидофовир.
2. Под действием вирусных киназ не фосфорилируются:
а) ганцикловир;
б) зидовудин;
в) ацикловир;
г) фоскарнет;
д) цидофовир.
3. При лечении ВИЧ-инфекции не применяют ингибиторы:
а) обратной транскриптазы;
б) протеазы;
в) нейраминидазы;
г) интегразы.

Глава 39. Противовирусные средства

4. К ингибиторам вирусной ДНК-полимеразы не относят:
а) эфавиренз;
б) зидовудин;
в) ацикловир;
г) ритонавир;
д) фоскарнет;
е) ламивудин.
5. Для профилактики и лечения гриппа типа А не эффективен:
а) осельтамивир;
б) энфувиртид;
в) рибавирин;
г) кагоцел;
д) римантадин.

967

Глава 40
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Простейшие широко распространены в окружающем мире и обитают в самых различных средах: в морях, океанах, пресных водах и почве.
Физиологически клетка простейшего соответствует самостоятельному
организму. Общее число видов простейших насчитывает около 30 тыс.
Многие простейшие приспособились к обитанию в теле других организмов растений, животных и человека. Выделяют более 1000 патогенных
простейших. Более 500 млн человек заражены патогенными простейшими.

40.1. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Малярия — самая распространенная протозойная инфекция. Малярию
у человека вызывают 4 вида плазмодиев:
● Plasmodium falciparum (возбудитель тропической малярии);
● P. vivax, P. ovale (возбудители 3-дневной малярии);
● P. malariae (возбудитель 4-дневной малярии).
P. falciparum — возбудитель самого тяжелого варианта течения малярии. Комары рода Anopheles после укуса зараженного человека с кровью
получают половые формы малярийных плазмодиев (гаметоциты). Слияние мужского и женского гаметоцитов и дальнейшее созревание образовавшейся зиготы происходят в организме москита. Образовавшиеся
спорозоиты распространяются по органам комара, в том числе попадая
и в слюнные железы. При укусе спорозоиты со слюной москита попадают в кровь человека, затем в течение 30 мин мигрируют в печень, где
размножаются с образованием тканевых шизонтов. Эта внеэритроцитарная стадия протекает бессимптомно. Обычно через 1–12 нед после укуса
из клеток печени в кровоток выделяются мерозоиты. Из одного спорозоита могут возникнуть более 30 000 мерозоитов. Мерозоиты проникают
в эритроциты, размножаются бесполым путем и формируют кровяные
шизонты, определяя эритроцитарную стадию заболевания. В дальнейшем

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

969

зараженные эритроциты разрываются с выделением нового поколения
мерозоитов. Часть мерозоитов созревает до стадии гаметоцитов, которые,
попадая при укусе комара в его организм, завершают цикл развития.
Симптомы малярии в первую очередь определяются лизисом эритроцитов. Вместе с тем инфицирование эритроцитов P. falciparum меняет
их свойства, повышая адгезивную способность эритроцитов к клеткам
эндотелия сосудов и способность к тромбообразованию.Тяжесть течения
тропической малярии определяется тромбозом сосудов. Особенно опасна
церебральная форма малярии.
Химиотерапия инфекционных заболеваний предусматривает воздействие на отличные от «хозяина» механизмы жизнедеятельности паразита.
Для успешной химитоерапии важно найти эту «ахиллесову пяту» инфекционного агента. Малярийные плазмодии не синтезируют аминокислоты, а получают их при деполимеризации белка в процессе утилизации
гемоглобина в пищеварительной вакуоли, отщепляя аминокислоты с помощью протеаз. Однако метаболит гема феррипротопорфирин токсичен
для плазмодиев метаболитом, поэтому он полимеризуется в кристаллический гемозин.
Основной источник энергии в плазмодии — гликолиз. Однако второй путь получения энергии за счет оксилительно-восстановительных
реакций в митохондриях с участием убихинона необходим для синтеза
нуклеотидов.
Современные противомалярийные средства классифицируются
по клиническому применению и по механизму действия препаратов.
Исходя из клинического применения, противомалярийные средства
можно подразделить на средства для:
● лечения эритроцитарной стадии малярии (гемашизотропные средства;
препараты, влияющие на эритроцитарные формы плазмодиев): хлорохин; хинин; мефлохин; артемизин♠; атоваквон♠; доксициклин;
тетрациклин; клиндамицин; сульфаниламиды; пириметамин; прогуанил;
● профилактики рецидивов (гистошизотропные средства; препараты,
влияющие на печеный цикл развития пламодия): примахин; пириметамин;
● индивидуальной химиопрофилактики (средства, эффективные в отношении пре- и эритроцитарной форм плазмодия): атоваквон♠ +
прогуанил; атоваквон♠ + доксициклин; мефлохин; хлорохин + прогуанил; доксициклин;
● общественной химиопрофилактики (гаметоцидные средства; средства,
эффективные в отношении гамет): пириметамин; примахин.

970

Часть II. Частная фармакология

По механизму действия выделяют противомалярийные средства:
метаболизм гема: хлорохин; хинин; мефлохин; артеми● нарушающие
♠
зин ;

транспорт электронов в митохондриях: примахин; ато● ингибирующие
♠
ваквон ;

● ингибирующие трансляцию белка: доксициклин; тетрациклин; клиндамицин;

● блокирующие метаболизм фолатов: сульфаниламиды; пириметамин;
прогуанил.

40.1.1. Средства, нарушающие метаболизм гема
Хлорохин используют в клинической практике с 1935 г. Препарат эффективен в отношении всех видов плазмодия. Хлорохин хорошо проникает в пищеварительную вакуоль паразита, в кислой среде ионизируется
и таким образом «запирается» внутри вакуоли. При этом концентрация
препарата возрастает в десятки раз. Хлорохин связывается с феррипротопорфирином и нарушает его полимеризацию, вызывая этим гибель
плазмодия.
Хлорохин медленно выделяется из организма с мочой (полностью —
за несколько месяцев). Наряду с противомалярийным действием обладает противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.
Хлорохин применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза. Противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты используют при лечении ревматических заболеваний и фотодерматоза.
Препарат противопоказан при псориазе, немалярийных поражениях
печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (вызывает гемолиз). При применении в высоких дозах возможно развитие дерматита, психозов,
судорог, нарушений моторики ЖКТ. Мутирование паразита привело
к способности выкачивать хлорохин из клетки. В настоящее время
к хлорохину выработалась устойчивость P. falciparum в большинстве
эпидемиологических регионов мира. Хлорохин остается препаратом
выбора для лечения малярии, вызванной P. vivax, P. ovale, P. malariae
и хлорохин-чувствительными штаммами P. falciparum. Его также можно
использовать для профилактики малярии, вызванной чувствительными
штаммами плазмодиев.
Хинин — алкалоид коры хинного дерева, используемый в Европе
для лечения малярии с 1632 г. (рис. 40.1). Его оптический изомер хинидин обладает такими же фармакологическими свойствами. Препарат воз-

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

971

действует на плазмодий по механизму, описанному выше. Кроме того,
считается, что хинин может встраиваться в ДНК за счет образования водородной связи и ингибировать разделение ее цепочек и, соответственно,
транскрипцию и трансляцию. Хинин♠ и хинидин♠ используют для лечения
эритроцитарной стадии малярии, но их не применяют профилактически. Прием хинина может вызвать отравление с развитием шума в ушах,
глухоты, головной боли, тошноты, рвоты и расстройств зрения. Хинин
и хинидин могут вызывать аримию, удлинняя интервал QT.
Мефлохин — препарат хинолиновой структуры, нарушает полимеризацию гемозоина в эритроцитарных формах плазмодия. У мефлохина много
побочных эффектов, ограничивающих его применение. К ним относят
тошноту, нарушения проводимости (в том числе брадикардия, удлинение
интервала QТ) и психоневрологические расстройства (яркие сны, кошмары, бессонница, тревога, депрессия, галлюцинации, судороги и редко
психоз). Механизм развития побочных эффектов неизвестен. Препарат
можно использовать с целью эрадикации эритроцитарной формы плазмодия и с профилактической целью. В Юго-Восточной Азии описаны
штаммы P. falciparum, резистентные к мефлохину.
Артемизинин♠ — препарат растительного происхождения, используется
в Китае (где его называют qinghao) для лечения больных с лихорадкой
более 2000 лет. Он состоит из циклической эндоперикиси, которая после активации свободным или связанным железом гема формирует свободнорадикальный компонент. Свободный радикал может алкилировать
многие белки, в том числе и гем. Механизм специфичности препарата
к эритроцитам, инфицированным плазмодием неизвестен, возможно,
существует два источника — образование свободных радикалов и преимущественное накопление артемизинина в плазмодиях. После назначения
артемизинина♠ происходит быстрое снижение количества возбудителей
в крови больных малярией и исчезновение клинических симптомов.
В связи с резистентностью плазмодия к другим противомалярийным
препаратам терапия артемизином♠ в комбинации с другими противомалярийными средствами является препаратом выбора в Экваториальной
Африке. Среди побочных эффектов отмечают кардиотоксическое и нейротоксическое действия. Данных о безопасности при беременности нет.
Профилактический прием артемизинина♠ неэффективен.

40.1.2. Ингибиторы транспорта электронов
Примахин используют для профилактики рецидивов малярии
(рис. 40.1). Примахин нарушает метаболические процессы в митохон-

972

Часть II. Частная фармакология

дриях плазмодиев. Антималярийный эффект может быть обусловлен
хиноном (структурно близкий к убихинону метаболит примахина),
изменяющим функции убихинона, обеспечивающего перенос электронов в дыхательной цепи. Другой потенциальный механизм действия — способность некоторых метаболитов примахина вызывать неспецифическое окислительное повреждение митохондрий плазмодиев.
Примахин используют преимущественно для эрадикации печеночных
гипнозоитов при малярии, вызванной P. vivax или P. ovale. Препарат
не назначают при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Примахин не используют при беременности, поскольку он проникает через
плаценту и может вызывать смертельный гемолиз эритроцитов плода.
Он также вызывает расстройства ЖКТ, метгемоглобинемию и очень
редко — нейропению, гипертензию, аритмии и неврологические нарушения. Примахин можно использовать в качестве профилактического
средства.

Рис. 40.1. Химические структуры пириметамина, хинина и примахина

Атоваквон♠ — структурный аналог убихинона, белка цепи траспорта
электронов. Препарат ингибирует взамодействие между восстановленным убихиноном и комплексом цитохрома, что приводит к нарушению
транспорта электронов. Как указывалось выше, энергия, полученная
этим путем, используется для синтеза плазмодием нуклетидов de novo.
Таким образом, атоваквон♠ нарушает синтез пиримидина и предот-

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

973

вращает репликацию ДНК плазмодия. Атоваквон ♠ обычно хорошо
переносится, возможны побочные эффекты со стороны ЖКТ и сыпь.
В комбинации с другим противомалярийным препаратом его можно
использовать с лечебной целью и для индивидуальной химиопрофилактики.

40.1.3. Ингибиторы трансляции
Тетрациклин, доксициклин и клиндамицин используют для комбинированной химиотерапии тропической малярии, устойчивой к хлорохину
(механизм действия препаратов представлен в главе «Антибактериальные
химиотерапевтические средства»).

40.1.4. Блокаторы метаболизма фолатов
Фолиевая кислота — витамин, участвующий в переносе карбоновых
групп в различных биосинтетических реакциях, в том числе при синтезе
предшественников ДНК и РНК и определенных аминокислот (см. главу
«Витамины»). У человека это незаменимый витамин, и он должен поступать с пищей. Паразиты и бактерии синтезируют фолат de novo, этот
процесс может быть мишенью для ЛС. Ингибиторы метаболизма фолата
успешно применяют для лечения паразитарных инфекций.
При малярии используют комбинацию сульфаниламида и пириметамина. Доступны две комбинации противомалярийных препаратов —
сульфадоксин + пириметамин и сульфален + пириметамин. Фансидар♠ —
комбинированный препарат, содержащий противомалярийное средство
пириметамин и сульфаниламидный препарат сульфадоксин.
Пириметамин — противомалярийное средство с наиболее широким
спектром действия, подавляет развитие бесполых эритроцитарных форм
всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара (см.
рис. 40.1). Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения, а также для общественной химиопрофилактики с целью предупреждения заражения комара (гаметоцидное
действие).
Действие пириметамина развивается медленно, поэтому при лечении
тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказывающий
при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности.

974

Часть II. Частная фармакология

40.2. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМЕБИАЗА,
ЛЕЙШМАНИОЗА, ТРИХОМОНИАЗА И ДРУГИХ
ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ
40.2.1. Средства для лечения амебиаза
Возбудитель амебиаза Entamoeba histilytica может вызвать бессимптомное носительство, инвазивный колит или так называемые метастатические инфекции, обычно абсцессы печени. Дизентерийная амеба может
существовать в двух формах:
● вегетативные формы (трофозоиты), которые могут находиться
в просвете кишечника, в стенке кишечника и в печени;
● цисты, которые могут существовать вне организма и могут инфицировать организм.
E. histolytica лизирует и разрушает ткани человека. Тропозоиты обычно
размножаются на участке от поверхностного слоя до мышечной пластинки
слизистой оболочки кишечника и распространяются латерально. Они могут проникать глубже, иногда с образованием перфорации стенки кишки.
Выбор препаратов для лечения амебиаза зависит от его формы. Для лечения различных форм амебиаза использут:
● метронидазол (или тинидазол) c последующим использованием
дилоксанида при остром инвазивном интерстициальном амебиазе
(амебная дизентерия);
● дилоксанид при хроническом амебиазе;
● метронидазол c последующим использованием дилоксанида при печеночном амебиазе.
Метронидазол — препарат выбора при инвазивном амебизе кишечника
или печени, но менее эффективный в отношении просветных форм амебы
(рис. 40.2). Активация метронидазола происходит путем восстановления
в клетках, обладающих большим отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом. Такой потенциал есть у многих анаэробных
или микроаэрофильных внутриполостных паразитов. Активированные
формы метронидазола восстанавливают цитотоксические компоненты,
связанные с белками, мембранами и ДНК паразитов, что вызывает их тяжелое повреждение. Метронидазол чаще применяют внутрь, однако возможно ректальное и внутривенное введение. Метронидазол вызывает металлический горький вкус во рту, нарушения функции ЖКТ. Необходимо
помнить, что метронидазол обладает дисульфирам-подобным эффектом
(задерживает окисление этанола на стадии ацетальдегида).

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

975

Рис. 40.2. Химические структуры метронидазола, орнидазола и тинидазола

Тинидазол — препарат второго поколения группы нитроимидазола,
родственный метронидазолу. Эффективен в отношении многих простейших, в частности при лечении лямблиоза, амебиаза и влагалищного
трихомоноза (см. рис. 40.2).
Дилоксанид (или его нерастворимый эфир дилоксанид фуроат) — препарат выбора при бессимптомном носительстве. При амебной дизентерии
часто используется после метронидазола.
Наряду с этим, на амебы в стенке кишечника и в печени действует
эметин♠ (алкалоид ипекакуаны), на амебы в печени — хлорохин.
Универсальное действие на амебы любой локализации (за исключением цист) оказывают метронидазол и орнидазол (см. рис. 40.2).

40.2.2. Средства для лечения лейшманиоза
Лейшманиоз — протозойное заболевание, вызывамое жгутиковыми
простейшими, передается с укусами москитов вида Phlebotomus. Существуют две основные формы этого заболевания:
● висцеральный лейшманиоз, или кала-азар, при котором поражаются
органы ретикуло-эндотелиальной системы;
● кожный лейшманиоз, при котором поражаются кожа и подкожные
ткани.
Кожный лейшманиоз, в свою очередь, имеет несколько различных
форм в зависимости от места поражения, вида простейших, которые вызвали развитие болезни, и состояния хозяина.
Заболевание протекает с образованием кожных узелков и хронических
язв кожи (кожный лейшманиоз, или багдадский фурункул, пендинская
язва), которые могут распространяться по лимфатическим протокам
и приводить к обширному кожному поражению (возбудители —Leishmania
tropica, braziliensis, mexicana), либо к поражению внутренних органов (возбудитель —Leishmania donovani), преимущественно печени и селезенки
(висцеральный лейшманиоз, или кала-азар).

976

Часть II. Частная фармакология

Для лечения лейшманиоза используют натрия стибоглюконат и меглумина антимонат. Они содержат пятивалентную сурьму, механизм действия
неизвестен. Предполагают, что препараты ингибируют гликолиз и окисление жирных кислот — критические процессы промежуточного метаболизма. У пятивалентной сурьмы также может быть множество неспецифичных эффектов, таких как модификация сульфгидрильных групп.
Данные препараты могут вызывать угнетение костного мозга, удлинение
интервала Q-T, панкреатит и сыпь.
Отечественный препарат солюсурьмин♠ — комплексное соединение
пятивалентной сурьмы с глюконовой кислотой, близок по структуре к натрия стибоглюконату и содержит 21–23% сурьмы (рис. 40.3). Препарат
используют для лечения кожного и висцерального лейшманиоза.
Солюсурьмин♠ противопоказан при сопутствующих острых инфекционных заболеваниях, значительной дитрофии и интоксикации. В случае
назначения препарата при висцеральном лейшманиозе по жизненным
показаниям противопоказания не учитывают.

Рис. 40.3. Химическая структура солюсурьмина

40.2.3. Средства для лечения трипаносомиаза
Трипаносомиаз вызывается жгутиковыми простейшими Tripanosoma
rhodesiens и Tripanosoma gambiens, вызывающими сонную болезнь (Африка), и Tripanosoma cruzi, вызывающей болезнь Шагаса (американский
трипаносомиаз).
Пентамидин♠ используют для лечения ранних стадий африканского
трипаносомоза (африканская сонная болезнь), вызванного Trypanosoma
gambiense и некоторыми штаммами T. rhodesiense. Ранней стадией заболевания называют период до поражения ЦНС. Препарат ингибирует синтез
ДНК, РНК, белка и фосфолипидов, имеет высокую афинность к ДНК
кинетопластов (ДНК-содержащие органеллы некоторых простейших)
и подавляет их функции и репликацию. Препарат может вызвать слабость,
головокружение, гипотензию, панкреатит и поражение почек.

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

977

Сурамин♠ —препарат для лечения ранних стадий африканского трипаносомоза. Он взаимодействует со многими макромолекулами и ингибирует множество ферментов, в том числе участвующих в энергетическом метаболизме (например, глицеролфосфатдигидрогеназа), а также
РНК-полимеразу, что препятствует репликации паразита. Препарат
может вызвать зуд, парестезии, тошноту и рвоту. Биохимическая основа
относительной селективности действия сурамина при африканском трипаносомозе неясна.
Меларсопрол♠ — препарат выбора для лечения поздних стадий африканского трипаносомоза (т.е. поражения ЦНС). Он состоит из хелатного
комплекса тяжелого металла димеркаптопропанола и оксида трехвалетного мышьяка, нерастворим в воде, но растворим в пропиленгликоле.
У трипаносом отсутствует цикл карбоновых кислот, и синтез АТФ у них
полностью происходит за счет гликолиза. Меларсопрол♠ ингибирует пируваткиназу трипаносом, что снижает гликолиз и синтез АТФ, пораженные
трипаносомы быстро теряют подвижность и лизируются. Меларсопрол♠
весьма токсичен для людей (смертность 4–6%). Его вводят внутривенно,
возможно развитие тяжелого флебита. В 5–10% случаев африканского
трипаносомоза после назначения меларсопрола♠ развивается энцефалит
(реактивная энцефалопатия), смертность при этом осложнении составляет более 50%. Введение кортикостероидов снижает вероятность развития
реактивной энцефалопатии.
Эфлорнитин — менее токсичная альтернатива меларсопролу♠ для лечения африканского трипаносомоза, вызванного T. gambiense (западноафриканская сонная болезнь). Препарат высокоэффективен на ранних
и поздних стадиях западноафриканской сонной болезни, но не помогает
при восточноафриканском трипаносомозе (T. rhodesiense).
Нифуртимокс♠ применяют для лечения трипаносомоза Нового Света
(болезнь Шагаса), вызванного Trypanosoma cruzi. В организме паразита
он восстанавливается с образованием токсичных внутриклеточных радикалов кислорода. Вначале образуются восстановленные промежуточные
продукты — радикалы нитроарила. Затем они окисляются с образованием
анионов перекиси, которые реагируют с водой и образуют цитотоксичную
перекись водорода. У некоторых паразитов отсутствуют каталаза и другие
ферменты, расщепляющие перекись, поэтому они чувствительны к действию нитроароматических препаратов. Клетки млекопитающих содержат
антиоксидантные ферменты, в том числе каталазу, глютатинпероксидазу
и супероксиддисмутазу, что защищает их от действия этих средств. Нифуртимокс♠ может вызвать анорексию, рвоту, потерю памяти, нарушения
сна и судороги.

978

Часть II. Частная фармакология

40.2.4. Средства для лечения трихомониаза
Возбудитель трихомониаза — Trichomonas vaginalis. Эффективные противотрихомонадные средства: нитроимидазолы — метронидазол (трихопол♠), орнидазол (гайро♠), тинидазол. Эти препараты применяют в виде
таблеток и вагинальных суппозиториев. Кроме того, при трихомониазе
применяют нитрофураны, в частности фуразолидон.

40.2.5. Средства для лечения лямблиоза
Лямблии поражают преимущественно ЖКТ — начальный отдел кишечника, желчные протоки и желчный пузырь, вызывая холецистит.
При амебиазе и лямблиозе применяют метронидазол и тинидазол, аминохинол♠ и эметина гидрохлорид♠.
Аминохинол♠ ингибирует синтез белка у простейших. Препарат применяют для лечения лямблиоза, кожного лейшманиоза, токсоплазмоза (рис. 40.4).
Аминохинол♠ обычно хорошо переносится, но у отдельных больных
могут возникнуть тошнота, бессонница, шум в ушах, общая слабость, кожные аллергические реакции. В этих случаях дозу уменьшают или временно
прекращают прием препарата.

Рис. 40.4. Химическая структура аминохинола

Эметина гидрохлорид♠ — алкалоид эметина, содержащегося в корне
ипекакуаны. Эметина гидрохлорид — ингибитор синтеза белка, активен
при амебной дизентерии в период острых кишечных проявлений. Препарат кумулирует, поэтому циклы лечения повторяют при необходимости
не ранее, чем через 7–10 сут после окончания предыдущего цикла. Инъекции эметина обычно хорошо переносятся. При передозировке могут
наблюдаться рвота, боли в конечностях, сердечная недостаточность, полиневриты. В этом случае лечение эметином необходимо отменить.

Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций

979

40.2.6. Средства для лечения токсоплазмоза
Кошки — основной хозяин возбудителя токсоплазмоза, Toxoplasma
gondii; выделяют паразита с фекалиями. Препараты выбора для лечения
токсоплазмоза — комбинации пириметамин + сульфадиазин (нельзя назначать беременным), ко-тримоксазол, пириметамин + клиндамицин,
кларитромицин или азитромицин.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите средства для индивидуальной химиопрофилактики малярии:
а) доксициклин;
б) атоваквон;
в) примахин;
г) артемизин;
д) мефлохин.
2. Укажите средства для профилактики рецидивов малярии:
а) артемизин;
б) пириметамин;
в) хлорохин;
г) хинин;
д) примахин.
3. Препарат выбора при амебном абсцессе печени:
а) аминохинол;
б) дилоксанид;
в) метронидазол;
г) эметин;
д) мефлохин.
4. Какой препарат используют для лечения поздней стадии «сонной»
болезни:
а) фуразолидон;
б) меларсопрол;
в) тинидазол;
г) долоканид;
д) артемизин?

980

5. Средства для лечения лямблиоза:
а) аминохинол;
б) тинидазол;
в) мефлохин;
г) эматин;
д) метронидазол.

Часть II. Частная фармакология

Глава 41
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ
(АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА

Гельминты — черви с развитой пищеварительной, выделительной,
нервной и репродуктивной системами. У человека они могут поражать
печень, кровь, кишечник и другие ткани. С клинической точки зрения
целесообразно выделять 3 класса возбудителей заболеваний человека:
● нематоды (круглые черви);
● трематоды (сосальщики);
● цестоды (ленточные черви).
Антигельминтные препараты воздействуют на рудиментарную нервную систему этих паразитов.
Известно свыше 250 видов гельминтов, способных проникать в организм человека и паразитировать в нем как бессимптомно, так и вызывая
заболевание (гельминтоз).
Человек заражается гельминтами при употреблении пищи или воды,
содержащей яйца или личинки. Кроме того, личинки из почвы могут сами
проникать через кожу или передаваться при укусах насекомых. Если человек — окончательный хозяин, то яйца или личинки развиваются во взрослых червей, мигрирующих через ткани и вступающих в половозрелую стадию. При этом взрослые черви выделяют яйца или личинки, которые могут
выделяться через пищеварительную или выделительную системы хозяина. Из организма человека личинки могут попасть в организм насекомого
при укусе. Во внешней среде или в организме переносчика яйца или личинки вновь становятся патогенными для человека, и цикл начинается вновь.
Нематодозы — гельминтозы, распространенные повсеместно. К ним
относят аскаридоз, энтеробиоз и стронгилоидоз, локализованные в тонкой
кишке, и трихоцефалез, локализованный в толстой кишке. Внекишечный
нематодоз (трихинеллез) поражает скелетную мускулатуру. Для тропических стран харатерны такие кишечные нематодозы, как анкилостомидоз
и некатороз, а также внекишечные нематодозы, поражающие подкожную
клетчатку (дракункулез), кровеносные сосуды (филяриоз), органы зрения
и лимфатические сосуды (онхоцеркоз).

982

Часть II. Частная фармакология

К цестодозам относят широко распространенные гельминтозы,
вызываемые ленточными червями, — тениаринхоз, дифиллоботриоз,
гименолепидоз, тениоз (при поражении внутренних органов личинками — цистицеркоз), а также эхинококкоз и альвеококкоз, поражающие
печень.
Внекишечные гельминтозы (фасциолезы, описторхоз, клоноринхоз
и парагонимозы) развиваются при попадании гельминтов во внутренние органы, кровеносную и лимфатическую систему, протекают тяжело
и в некоторых случаях требуют хирургического лечения.
ГАМК ингибирует, а ацетилхолин активирует субкутикулярный слой
продольных мышц нематод. Моторные нейроны беспозвоночных немиелинизированы, поэтому более чувствительны к нейротоксическим
ядам, чем миелинизированные соматические моторные нейроны человека. Многие антигельминтные препараты модулируют нейромышечную
активность паразитов путем усиления ингибирующих влияний, вызвают
миорелаксацию за счет недеполяризующего блока или тонического сокращения мышц за счет деполяризующего блока.

41.1. ПРОТИВОНЕМАТОДОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Мебендазол оказывает антинематодозное действие за счет ингибирования полимеризации тубулина путем связывания с β-тубулином
(рис. 41.1). Ингибирование полимеризации тубулина нарушает подвижность и репликацию ДНК нематод, что вызывает дегенеративные
изменения покровных и кишечных клеток гельминтов с развитием паралича и гибели паразита. В терапевтических дозах тиабендазол вызывает выраженную тошноту, рвоту и анорексию, поэтому его применяют
редко. Мебендазол и альбендазол переносятся лучше, последний препарат обладает самой высокой биодоступностью после перорального
приема.

Рис. 41.1. Химические структуры мебензадола и пирантела

Глава 41. Противоглистные (антигельминтные) средства

983

Мебендазол эффективен при любых кишечных нематодозах, в том
числе при полиинвазиях.
Более 90% мебендазола выводится с калом в неизмененном виде.
Пищевые жиры усиливают всасывание. При применении мебендазола
возможны повышение температуры тела, головная боль, рвота, зудящая
сыпь, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах).
Мебендазол противопоказан при язвенных заболеваниях кишечника
(из-за усиления всасывания в кровь), дисфункции печени, анемии, беременности, в период лактации, детям до 2 лет.
Пирантел блокирует холинергическую нервно-мышечную передачу
и вызывает паралич у нематод, способствуя их выведению из кишечника
(см. рис. 41.1). Препарат малотоксичен, может применяться у детей и беременных при аскаридозе, энтеробиозе, анкилостомидозе, некаторозе
и трихоцефалезе. Практически не всасывается в кишечнике, выводится
в неизмененном виде. Может вызывать головную боль, сонливость, кожную сыпь, тошноту, понос. Противопоказан при гиперчувствительности,
печеночной недостаточности.
Левамизол — ингибитор сукцинатдегидрогеназы гельминтов, подавляет процесс восстановления фумарата в мышечной ткани, что ведет
к нарушению энергетического обмена. Применяют при аскаридозе, анкилостомидозе и некаторозе.
Пиперазина адипат♠, в отличие от пирантела и карбендацима, быстро
и полностью всасывается при приеме внутрь, выделяется почками. Применяют для лечения аскаридоза и энтеробиоза, можно назначать детям
до 1 года. При применении пиперазина адипата♠ возможны мышечная
слабость, тремор. У больных с нарушением выделительной функции почек возможны нейротоксические явления. Препарат противопоказан
при органических заболеваниях ЦНС.

41.2. ПРОТИВОЦЕСТОДОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
К противоцестодозным препаратам относят никлозамид (фенасал♠)
и празиквантел.
Никлозамид — наиболее эффективное средство при тениаринхозе.
Препарат парализует плоских червей и снижает устойчивость их покровных тканей к перевариванию ферментами ЖКТ. Из ЖКТ препарат
всасывается плохо. Помимо тениаринхоза, показан также при дифиллоботриозе, гименолепидозе. В связи с опасностью развития цистицеркоза
не применяют при тениозе.

984

Празиквантел — препарат выбора для эрадикации взрослых цестод (ленточные)
и трематод (плоские). Препарат используют для лечения шистосомоза — трематодной инфекции со значительной заболеваемостью и смертностью во всем мире. Хотя
точный механизм действия препарата неизвестен, считают, что он увеличивает проницаемость мембраны паразита для кальция
с развитием сокращения и паралича мышц
червя. Основные побочные эффекты: тошнота, головная боль и абдоминальный дискомфорт (рис. 41.2).

Часть II. Частная фармакология

Рис. 41.2. Химическая структура празиквантела

41.3. ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ВНЕКИШЕЧНЫХ
ГЕЛЬМИНТОЗАХ
Для лечения внекишечных гельминтозов применяют средства, хорошо
всасывающиеся при приеме внутрь и оказывающие избирательное токсическое действие на метаболизм гельминтов. Наиболее универсальные
средства — мебендазол и празиквантел. Более специфичным действием
обладают хлоксил♠ и диэтилкарбамазин.
Хлоксил♠ наиболее эффективен при фасциолезах, клоноринхозе и трематодозах печени (рис. 41.3). При применении хлоксила♠ возможны эозинофилия, аллергические реакции, боли в области сердца и печени.
Противопоказания: нарушения функции печени, поражения миокарда,
беременность.
Диэтилкарбамазин (DEC) — производное пиперазина, препарат
выбора для лечения определенных филяриозных инфекций, включая
лимфатический филяриоз. Механизм действия препарата неизвестен,
современные гипотезы включают стимуляцию внутренних иммунных механизмов, ингибирование полимеризации микротрубочек и метаболизма арахидоновой кислоты. DEC хорошо
переносится в низких дозах, основные
побочные эффекты: анорексия, головная
боль и тошнота. Прием диэтилкарбамазина при большой филяриозной нагрузке Рис. 41.3. Химическая струкможет провоцировать развитие реакций тура хлоксила

Глава 41. Противоглистные (антигельминтные) средства

985

Mazzotti, которые могут быть смертельными. Эта реакция обусловлена гибелью микрофилярий под действием препарата и освобождением
соответствующих антигенов. Назначение возрастающих доз препарата
минимизирует этот риск. Диэтилкарбамазин выделяется через почки,
поэтому при снижении их функции может понадобиться коррекция
дозы. Часто возникают побочные эффекты: кожный зуд, кашель, увеличение печени и селезенки. Препарат противопоказан при онхоцеркозах
с поражением глаз.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Противогельминтный препарат, нарушающий полимеризацию
тубулина:
а) хлоксил;
б) празиквантел;
в) пирантел;
г) мебендазол;
д) диэтилкарбамазин.
2. Мебендазол эффективен при:
а) аскаридозе;
б) фасциолезе;
в) трематодозе;
г) энтеробиозе;
д) стронгилоидозе.
3. Вызывает паралич у нематод:
а) празиквантел;
б) диэтилкарбамазин;
в) пирантел;
г) хлоксил;
д) ни один из перечисленных.
4. При внекишечных гельминтозах используют:
а) пирантел;
б) хлоксил;
в) диэтилкарбамазин;
г) никлозамид;
д) пиперазин.

986

5. Укажите противоцестодозные средства:
а) никлозамид;
б) мебендазол;
в) пирантел;
г) хлоксил;
д) празиквантел.

Часть II. Частная фармакология

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
НОВООБРАЗОВАНИЯХ
Глава 42
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
В последнее десятилетие химиотерапия злокачественных опухолей
драматически изменила течение и прогноз многих, считавшихся до этого
неизлечимыми, онкологическими заболеваниями. Успехи лекарственной
терапии опухолей во многом определяются прогрессом в понимании причин неконтролируемой пролиферации, механизмов инвазивного роста
и метастазирования.
Основополагающий принцип любой химиотерапии — воздействие
на структуры и процессы в клетке «агрессора», отличные от таковых
в клетке «хозяина». В случае противоопухолевой терапии эта задача крайне сложна, так как, например, при лечении инфекционных заболеваний
клетки возбудителя не похожи на клетки «хозяина», в то время как опухолевые клетки развиваются из клеток хозяина, что в значительной мере
усложняет поиски «слабых» мест. В результате угнетения генов, тормозящих развитие опухоли и/или трансформации протоонкогенов в онкогены,
начинается рост опухолевых клеток. Вместе с тем быстрое развитие этих
клеток, требующее факторов роста, интенсивного метаболизма нуклеиновых кислот, угнетения процессов апоптоза, необходимости создания
дополнительных специфических кровеносных сосудов, представляет собой потенциальные «мишени» для противоопухолевых средств.

42.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ХИМИОТЕРАПИИ
Показания к химиотерапии — высокочувствительные к противобластомным средствам опухоли и диссеминированные опухоли (когда хирур-

988

Часть II. Частная фармакология

гическое лечение невозможно). В случае, когда химиотерапию используют
для предотвращения микрометастазирования при хирургическом лечении
и для повышения эффективности лучевой терапии, она называется адъювантной терапией. Кроме того, существует неоадъювантная терапия (когда
химиотерапия предшествует хирургической операции) и поддерживающая
химиотерапия (при назначении малых доз для увеличения продолжительности ремиссии).

42.1.1. Кинетика опухолевого роста
Одна из первых теорий, описывающих взаимосвязь количества опухолевых клеток, времени постановки диагноза, появления симптомов,
лечения и выживаемости, — так называемая Log kill теория. На основе
эмпирических представлений была сформулирована модель, согласно
которой при экспоненциальном росте однородной чувствительности
к цитостатикам фракция клеток, убиваемых определенным противоопухолевым препаратом, всегда постоянна (независимо от первоначального
объема клеточной популяции). Если химиотерапевтический препарат
уменьшает число клеток с 106 до 105, то, согласно этой гипотезе, такое же
лечение уменьшит объем с 104 до 103. Как уменьшение с 106 до 105, так
и с 104 до 103 означает уничтожение 90% клеток или уменьшение их числа
на 1 порядок («one-log» kill), а уменьшение с 108 до 106 — уничтожение 99%
клеток («two-log» kill). Для многих препаратов число уничтожаемых клеток
увеличивается с увеличением дозы. Согласно этому, если используется
адекватная доза соответствующего препарата против опухоли небольшого
размера и после лечения остается менее одной клетки, то это означает «излечение». Необходимо учитывать, что на практике данная теория не является универсальной, а лишь помогает, наряду со множеством других
существующих теорий, правильно выбрать подход к индивидуальному
терапевтическому режиму у отдельного больного.

42.1.2. Клеточный цикл
Чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам зависит
от клеточного цикла (рис. 42.1). Так, быстроделящиеся клетки более чувствительны к химиотерапии, чем медленноделящиеся, а клетки, находящиеся в фазе G0, устойчивы к основной массе противоопухолевых средств.
Препараты, неспецифические относительно клеточного цикла
или фазы, могут уничтожать клетку в любой фазе ее цикла и поэтому эффективны при опухолях с низким индексом роста, а противоопухолевые

Глава 42. Противоопухолевые средства

989

Фазо-специфические
средства

Фазо-неспецифические
средства

– Антиметаболиты (S)
– Таксаны (M)
– Алкалоиды барвинка (M)
– Ингибиторы микротрубочек (М)
– Этопозид (G1-S)
– Блеомицин (G2-M)

– Алкилирующие
– Антрациклины
– Ингибиторы топоизомеразы I
– Препараты платины
– Дактиномицин

Дифференцировка

G0

М
2%
G2
19%
G1
40%
S
39%

Рис. 42.1. Клеточный цикл: G0 — клетка не делится, фаза отдыха; G1 — синтез
ферментов, необходимых для синтеза ДНК; G2 — синтез клеточных компонентов,
необходимых для митоза; S — репликация ДНК; M — митоз (деление клетки)

лекарственные средства, специфические к клеточному циклу (фазе), т.е.
действующие в определенной фазе развития клетки, наиболее эффективны при опухолях, имеющих большую фракцию активно делящихся
клеток. Можно синхронизировать клеточный цикл с помощью одного
препарата, например винкристина, эффективно действующего на клетки
в митозе. Клетки, не уничтоженные этим препаратом, вступают в новый
клеточный цикл более синхронно. Когда они находятся в фазе S, назначают специфический для этой фазы препарат, например цитарабин,
или комбинируют с неспецифическими относительно клеточной фазы
препаратами, такими как производные нитрозометилмочевины.

990

Часть II. Частная фармакология

42.1.3. Комбинирование препаратов
Использование комбинированной химиотерапии важно по нескольким причинам.
● Это обеспечивает максимальную гибель клеток, не увеличивая дозу
каждого препарата, а следовательно, и его токсичность, тем самым
снижая выраженность побочных действий.
● Комбинируя несколько препаратов с разными механизмами действия, обеспечивается более широкий диапазон взаимодействия
между лекарствами и клетками в гетерогенной популяции опухоли.
● Это может предотвратить или замедлить дальнейшее развитие опухолевой лекарственной резистентности.
Существуют и другие принципы комбинирования, и основной среди
них — токсикологический принцип. В комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении данной опухоли,
но обладают разной токсичностью, таким образом, не увеличивая выраженность побочных действий. На этом принципе построена, например,
комбинация, используемая при лимфоцитарной лейкемии: преднизолон,
онковин♠ (винкристин), метотрексат и пури-нетол♠ (меркаптопурин),
обозначаемая по заглавным буквам препаратов — ПОМП.

42.1.4. Резистентность опухолевых клеток к препаратам
Резистентность (устойчивость) опухолевых клеток к препаратам —
одна из самых сложных проблем химиотерапии. Выделяют два основных
типа резистентности:
● первичную, характерную для многих солидных опухолей (например,
злокачественная меланома, рак почки, рак мозга);
● вторичную, возникающую в процессе химиотерапии.
Возникновение вторичной резистентности прежде всего обусловлено нестабильностью генома опухолевых клеток. Кроме того, случайным образом мутации могут привести к развитию устойчивого к химиотерапии пула клеток (клинически выявляемая опухоль размером
в 1 см 3 содержит 10 9 клеток). Также достаточно часто устойчивость
к противоопухолевым средствам возникает в результате мутации гена
ТР53 — супрессора опухоли, кодирующего молекулу супрессора образования опухоли, белка р53 (функция белка р53 состоит в удалении
из пула реплицирующихся клеток, потенциально онкогенных; потеря функции белка р53 установлена примерно в половине случаев
злокачественных опухолей человека). Отдельно следует отметить се-

Глава 42. Противоопухолевые средства

991

мейство кассетных белков — ABC, среди которых наиболее известен
Р-гликопротеин, или MDR1 (multidrug resistance protein). Этот белок
находится в мембране клетки (мембранный «насос») и обеспечивает
транспорт противобластомных ЛС из цитоплазмы. «Выкачивание»
из клетки противоопухолевых препаратов приводит к развитию лекарственной устойчивости опухоли. Некоторые ЛВ, например верапамил, способны ингибировать функцию Р-гликопротеина, но, к сожалению, развитие побочных действий ограничивает их применение
на практике. Поэтому поиск средств, способных ингибировать этот
мембранный «насос», или противобластомных препаратов, устойчивых к действию Р-гликопротеина, — актуальный вопрос современной
онкофармакологии. Существуют другие, подобные р-гликопротеину
системы выведения противоопухолевых препаратов из клетки, которые
экспрессируются в опухолевой клетке, обусловливая лекарственную
устойчивость (MRP1, BCRP).

42.1.5. Побочные эффекты (токсичность)
Наиболее чувствительны к противоопухолевым средствам быстроделящиеся клетки. Но, к сожалению, цитотоксическому воздействию подвержены не только опухолевые клетки, но и здоровые клетки организма,
обладающие быстрым ростом и делением (эпителий слизистых оболочек, клетки костного мозга, эпидермис, волосяные фолликулы). В связи
с этим общие побочные действия для всех химиотерапевтических средств:
тошнота, рвота, дерматиты, угнетение костного мозга, алопеция. Кроме
того, существуют специфические побочные действия, которые характерны лишь для отдельных препаратов, например циклофосфамид обладает
токсическим воздействием на мочевой пузырь, доксорубицин — кардиотоксичностью, блеомицин может вызывать фиброз легочной ткани.
При этом рост волос способен восстанавливаться после прекращения
лечения, в то время как поражения сердца, легких и мочевого пузыря
необратимы. Более того, сами противоопухолевые препараты обладают
мутагенной активностью, поэтому в некоторых случаях они способны
вызвать опухолевый процесс (часто такие опухоли возникают при применении алкилирующих средств).
Выраженность некоторых побочных действий возможно уменьшить,
например, назначением диуретиков для снижения токсического действия на мочевой пузырь. Также возможно назначение цитопротекторов,
при нейтропении вводят филграстим, а при мегалобластной анемии —
фолиевую кислоту.

992

Часть II. Частная фармакология

42.1.6. Классификация противоопухолевых средств

● Цитотоксические средства.
—Антиметаболиты:
✧ аналоги фолиевой кислоты: метотрексат;
✧ аналоги пурина: меркаптопурин; азатиоприн;
✧ аналоги пиримидина: фторурацил; цитарабин; гемцитабин.
—Алкилирующие средства:
✧ аналоги азотистого иприта: циклофосфамид; мелфалан;
✧ производные нитрозомочевины: кармустин; ломустин; стрептозоцин♠;
✧ препараты платины: цисплатин; карбоплатин;
✧ прочие: темозоломид.
—Антибиотики: дактиномицин; даунорубицин; доксорубицин;
блеомицин.
—Препараты растительного происхождения (ингибиторы микротрубочек):
✧ алкалоиды барвинка: винбластин; винкристин;
✧ таксаны: доцетаксел; паклитаксел.
● Гормоны и их антагонисты.
● Препараты моноклональных антител.
● Другие препараты:
—аспарагиназа;
—иринотекан;
—этопозид;
—иматиниб;
—триоксид мышьяка.

42.2. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Антиметаболиты — вещества, структурно схожие с эндогенными клеточными соединениями, необходимыми для деления клетки, такими
как пурины или пиримидины. Основное их действие — угнетение синтеза
предшественников нуклеиновых кислот или конкурентный анатагонизм
с ними при синтезе ДНК или РНК. Благодаря структурному сходству антиметаболиты образуют «ложные» нуклеотиды, блокирующие на определенном этапе дальнейший синтез нуклеиновых кислот.
Метотрексат — один из наиболее часто применяемых антиметаболитов, антагонист фолатов. Фолиевая кислота необходима для синтеза пу-

Глава 42. Противоопухолевые средства

993

риновых нуклеотидов и тимидилата, которые, в свою очередь, определяют
синтез ДНК и, как следствие, деление клетки. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется, а поступает с пищей или продуцируется
бактериями кишечника. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты
(рис. 42.2).
Метотрексат попадает внутрь клетки-мишени путем активного транспорта, а при больших концентрациях — также посредством диффузии.
Обладая более высоким аффинитетом по отношению к ферменту дегидрофолатредуктаза по сравнению с фолиевой кислотой, препарат связывается с активным центром фермента, блокируя его активность. Угнетение
фермента снижает продукцию дегидрофолиевой и тетрагидрофолиевой
кислот, что, в свою очередь, приводит к уменьшению количества нуклеотидов: аденина, гуанина и тимидина. Таким образом, синтез ДНК и РНК
блокируется, что приводит к апоптозу.
Пища,
кишечные бактерии
Метотрексат
ФК

Клеткамишень

Дегидрофолатредуктаза
ТГФК
ДГФК
Аденин, гуанин, тимидин,
метионин, серин

Рис. 42.2. Механизм действия метотрексата: ФК — фолиевая кислота, ДГФК —
дегидрофолиевая кислота; ТГФК — тетрагидрофолиевая кислота

994

Часть II. Частная фармакология

Метотрексат действует только в S-фазе клеточного цикла (см.
рис. 42.2), поэтому клетки, не находящиеся в фазе пролиферации, нечувствительны к препарату. Кроме того, устойчивость может быть обусловлена продукцией дополнительной копии гена, кодирующего дегидрофолатредуктазу, увеличивая уровень содержания фермента. Также
возможны изменения мембранной транспортной системы, приводящие
к снижению поступления метотрексата внутрь клетки.
Метотрексат вводят перорально, внутримышечно, внутривенно
и в случае необходимости действия на ЦНС — интратекально. Препарат
хорошо проникает в ЖКТ, печень, почки, плевру, кожу, но не проникает
через ГЭБ. Применяют в основном в комбинации с другими препаратами,
при таких заболеваниях, как острый лимфобластный лейкоз, хориокарцинома, рак молочной железы, карцинома шеи, головы. В малых дозах
при монотерапии применяют для лечения псориаза, ревматоидного артрита и болезни Крона.
Побочные действия. Помимо общих побочных действий, таких как диспепсия, миелосупрессия, алопеция, дерматиты (некоторые из них могут
быть уменьшены при введении лейковорина♠), возможны поражение почек (ощелачивание мочи снижает риск возникновения этого побочного
эффекта), цирроз печени (при длительном применении), поражение дыхательной системы (в основном у детей) и нейротоксичность (преимущественно при интратекальном пути введения). Во время беременности
препарат противопоказан.
Меркаптопурин — тиоловый аналог гипоксантина. Вместе с тиогуанином эти препараты были первыми аналогами пурина, которые применялись для лечения неопластических процессов. Азатиоприн — предшественник (пролекарство) меркаптопурина, превращается в него
при метаболизме в печени.
Механизм действия. В цитоплазме клетки к 6-меркаптопурину присоединяется рибоназа и, таким образом, в больших концентрациях образуется 6-меркаптопуринрибозофосфат (или 6-тиоинозиновая кислота),
что приводит к различным действиям:
● 6-тиоинозиновая кислота блокирует превращение инозин-5фосфата в аденозин-5-фосфат, вследствие этого обрывается цепочка
реакций образования пуринов, необходимых для построения нуклеиновых кислот;
● клетка распознает это соединение как избыток аденозина, сходного
с ним по химическому строению, и по принципу обратной связи
в клетке полностью прекращается эндогенный синтез аденина и аденозина, т.е. их антиметаболит постоянно образуется в цитоплазме

Глава 42. Противоопухолевые средства

995

из поступающего 6-меркаптопурина. Однако 6-меркаптопуринрибозофосфат не может выполнять функции аденозина. В итоге нарушается синтез ДНК и РНК.
Фармакокинетика. Меркаптопурин вводят перорально, хотя его всасывание в ЖКТ нестабильно и осуществляется не в полной мере. Препарат
метаболизируется в печени, превращаясь в неактивный метаболит — метилмеркаптопурин. Кроме того, препарат инактивируется ферментом
ксантиноксидазой, поэтому при применении аллопуринола (ингибитора
ксантиноксидазы) дозу меркаптопурина необходимо уменьшить на 75%.
Резистентность. Снижение эффекта препарата связано в первую очередь со снижением активности фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Лёша–Нихана), который превращает
6-меркаптопурин в 6-тиоинозиновую кислоту. Кроме того, возможно
увеличение метаболизма препарата до тиомочевины или других неактивных метаболитов.
Показания. Меркаптопурин применяют при остром лимфобластном
лейкозе, хориокарциноме. По неизвестной причине азатиоприн оказывает более выраженное угнетающее действие на иммунную систему,
чем меркаптопурин, что делает его препаратом выбора как иммунодепрессанта.
Побочные действия. Главное побочное действие — миелосупрессия;
кроме того, возможны диспепсия и гепатотоксичность.
Фторурацил (5-фторурацил♠) — аналог пиримидина, отличается от урацила атомом фтора, размещенного на месте водорода в пятой позиции
(рис. 42.3).
Фармакокинетика. Ввиду высокой токсичности по отношению к ЖКТ
препарат вводят внутривенно или местно. Доза препарата зависит от активности печеночного фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.
Механизм действия. 5-фторурацил♠ сам по себе неактивен и требует активации через сложную серию ферментативных превращений в активные
метаболиты, происходящую внутри клетки. Один из таких метаболитов — фтордезоксиуридинмонофосфат, который
ингибирует фермент тимидилатсинтазу,
необходимый для синтеза тимидинмонофосфата — основного источника тимина;
в итоге наступает «бестиминовая гибель»
клетки ввиду невозможности синтеза
Рис. 42.3. Химическая структура ДНК. Другой метаболит — фторуридинурацила и 5-фторурацила
трифосфат — встраивается в РНК, бло-

996

Часть II. Частная фармакология

кируя ее функцию. Таким образом, цитотоксичность 5-фторурацила♠ —
результат комбинированного воздействия на ДНК и РНК.
Резистентность. Уменьшение активности препарата связано со снижением способности клетки превращать 5-фторурацил♠ в активные метаболиты или увеличением активности фермента тимидилатсинтазы.
Показания. Спектр действия фторурацила значительно отличается
от метотрексата и меркаптопурина, его назначают при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы, пищевода
и печени.
Побочные действия. Помимо общих побочных действий, для 5-фторурацила♠ характерно язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ.
При длительном приеме возможно появление ладонно-подошвенной
эритродизестезии (багровый цвет ладоней и подошв).
Цитарабин — аналог 2-дезоксицитидина, в котором рибоза замещена на D-арабинозу (цитозин-арабинозид); другими словами, цитарабин
можно назвать антагонистом пиримидина.
Фармакокинетика. Цитабарин легко разрушается ферментами ЖКТ,
поэтому вводится внутривенно или в случае опухоли ЦНС — интратекально. В печени препарат дезаминируется до неактивного урацил-арабинозида, что необходимо учитывать при дозировке пациентам с нарушениями
функции печени.
Механизм действия. Проникнув в клетку, как и другие антагонисты
пурина и пиримида, с помощью активного транспорта препарат превращается в фосфорилированный активный метаболит — цитозинарабинозидтрифосфат (ара-ЦТФ), являющийся мощным ингибитором ДНК
полимеразы, что приводит к блокаде синтеза и репарации ДНК. Кроме
того, ара-ЦТФ может быть включен во вновь образованную ДНК, образуя
дефектную удлиненную цепь.
Резистентность. К уменьшению эффекта может приводить нарушение
транспорта ара-ЦТФ внутрь клетки, снижение активности фосфорилирующих ферментов и увеличение количества эндогенного пула ЦТФ.
Показания. Цитабарин применяют часто в комбинации с даунорубицином при остром миелоидном и лимфобластном лейкозе, хроническом
миелолейкозе и при неходжкинских лимфомах.
Побочные действия. Помимо общих побочных действий, препарат
обладает гепатотоксичностью, а при высоких дозах возможно развитие
энцефалопатии и параличей.
Гемцитабин — аналог дезоксицитидина, отличающийся наличием двух
молекул фтора (2’,2-дифтордезоксицитидин). Препарат вводят внутривенно, в печени метаболизируется до неактивного дифтордезоксиуридина.

Глава 42. Противоопухолевые средства

997

Внутри клетки препарат метаболизируется до активного метаболита —
2’,2-дифтордезоксицитидинтрифосфата, который, составляя конкуренцию ЦТФ и угнетая фермент рибонуклеотидредуктазу, нарушает синтез
ДНК. Среди побочных действий, помимо общих, необходимо отметить
гриппоподобный синдром и появление в моче белка и эритроцитов.

42.3. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Алкилирующие средства оказывают цитотоксическое действие за счет
ковалентного связывания с гетероциклическими атомами нуклеотидов
(пуринов и пиримидинов). Алкильные группы присоединяются прежде
всего к атому азота в 7-м положении или к атому кислорода в 6-м положении нуклеотида гуанина, в меньшей степени — к атомам азота и кислорода
молекул аденина и цитозина. Большинство препаратов этой группы содержат два алкильных соединения, что приводит к патологическому связыванию нуклеотидов между собой, причем даже из разных цепей ДНК.
Например, одна молекула препарата может связать гуанин с тимидином,
расположенных рядом или в разных цепях ДНК. Алкилирование гуанина
может привести к нарушению кодировки через «ненормальные» сшивки
оснований с тимином или к депуринизации (удалению остатков гуанина).
Последний эффект приводит к поломке нити ДНК через разрыв сахарофосфатного остова ДНК. Также возможно образование сшивки между
нуклеиновой кислотой и белком. В итоге алкилирование молекул ДНК
с последующим образованием сшивок и разрывов приводит к нарушению
ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции. Несмотря на то, что эти препараты считаются неспецифическими относительно
клеточного цикла (поскольку алкилирование ДНК может происходить
в любой фазе, см. рис. 42.1), делящиеся клетки наиболее чувствительны
к повреждающему действию алкилирующих средств. Кроме того, алкилирующие ЛС обладают собственным мутагенным или канцерогенным
действием. Препараты этой группы применяют для комбинированной
терапии рака лимфатической системы и солидных опухолей.
Циклофосфамид — производное азотистого иприта (горчичного газа),
использовавшегося как боевое отравляющее вещество в годы Первой мировой войны. В отличие от других алкилирующих ЛС, циклофосфамид
вводят перорально, при этом цитотоксическое свойство препарата появляется только после метаболизма в печени, а именно — гидроксилирования ферментами семейства Р450 и образования активных метаболитов,
алкилирующих ДНК. Помимо лечения опухолей, препарат используют

998

Часть II. Частная фармакология

как иммунодепрессант для профилактики отторжения трансплантанта
и при аутоиммунных процессах. Кроме общих побочных действий, характерных для всех противоопухолевых препаратов, наиболее характерные —
угнетение костного мозга, лейкоцитоз и геморрагический цистит. Также
цитотоксическому действию препарата подвержены клетки репродуктивной системы, в результате чего развиваются аменорея, тестикулярная
атрофия, аспермия и стерильность. При высоких дозах возможна нейротоксичность, а в отдаленные сроки — вторичный опухолевый процесс.
Мелфалан — фенилаланиновое производное азотистого иприта, относительно успешно применяемое при множественной миеломе и поздних
стадиях аденокарциномы яичников. Препарат может вводиться перорально и парентерально. Среди побочных действий наиболее выражена
миелосупрессия.
Производные нитрозомочевины — кармустин и ломустин — обладают
высокой липофильностью, что позволяет им проникать через ГЭБ, благодаря этому они могут применяться при опухолях в ЦНС. Другое производное нитрозомочевины — стрептозоцин♠ — обладает тропностью
к бета-клеткам островков Лангерганса и применяется при лечении инсулиномы. Побочными действиями препаратов являются апластическая
анемия, нефротоксичность и легочный фиброз. Стрептозоцин обладает
диабетогенным действием и зачастую используется для моделирования
сахарного диабета на животных.
Препараты платины представляют собой неорганический комплекс, содержащий молекулу тяжелого металла платины. Эти препараты не содержат алкильных групп, но механизм их действия идентичен алкилирующим
средствам. Цисплатин был первым представителем этой группы, обладает
широкой противоопухолевой активностью и применяется при различных
видах солидных опухолей. На сегодняшний день, применение препарата
ограничено из-за его выраженной токсичности. Другой препарат платины — карбоплатин — аналогичен по механизму действия и активности
цисплатину, но обладает значительно меньшей нефро- и гастротоксичностью, хотя и вызывает значительную миелосупрессию. Кроме того, цисплатин и в меньшей степени карбоплатин обладают ототоксичностью,
выражающейся в потере слуха, и нейротоксичностью, которая может проявляться нарушениями некоторых видов чувствительности.
Темозоломид — один из немногих противоопухолевых препаратов, эффективных при опухолях ЦНС. Вводится перорально, хорошо распределяется в организме и проникает через ГЭБ. Темозоломид — пролекарство,
превращающееся в печени после биотрансформации в активный метаболит — метилтриазеноимидазолкарбоксамид, осуществляющий метили-

Глава 42. Противоопухолевые средства

999

рование ДНК в 6-й позиции гуанина. Кроме того, препарат ингибирует
фермент О6-гуанин-ДНК-алкилтрансферазу, отвечающий за репарацию
молекулы ДНК. Темозоломид применяют при меланоме кожи, злокачественной глиоме и анапластической астроцитоме. Основные побочные
действия: тошнота, рвота и миелосупрессия.

42.4. АНТИБИОТИКИ
Все противоопухолевые антибиотики, используемые в настоящее время в клинической практике, — продукт жизнедеятельности различных
штаммов почвенных грибов рода стрептомицеты. Они включают в себя
антрациклины, блеомицин и митомицин.
Дактиномицин, известный также под названием актиномицин D, был
первым антибиотиком, применяемым в качестве химиотерапевтического
противоопухолевого средства.
Фармакокинетика. Препарат вводится внутривенно, достаточно хорошо распределяется в организме, но через ГЭБ не проникает. В печени
препарат подвергается минимальному метаболизму, выводится в основном с желчью через ЖКТ.
Механизм действия. Препарат встраивается в двойную спираль ДНК
между гуанином и цитизином, образуя стойкий комплекс дактиномицинДНК. Этот комплекс ингибирует активность ДНК-зависимой РНК полимеразы, что нарушает синтез РНК, но при высоких дозах дактиномицин
способен нарушать и синтез ДНК. Кроме того, препарат способен повреждать строение цепи ДНК, влияя на фермент топоизомеразу II, а также
высвобождая свободные радикалы.
Резистентность к препарату обусловлена выведением препарата за пределы клетки Р-гликопротеином и способностью ДНК к репарации.
Дактиномицин применяют для лечения опухоли Вильмса (эмбриональная аденомиосаркома почки), хориокарциномы и рабдомиосаркомы.
Побочные действия. Наряду с общими побочными действиями, часто
отмечаются угнетение костного мозга, иммуносупрессия и некроз ткани
в результате экстравазации препарата.
Доксорубицин и даунорубицин относят к группе антрациклиновых антибиотиков. Препараты сходны по химическому строению — доксорубицин
является гидроксилированным аналогом даунорубицина.
Фармакокинетика. Препараты разрушаются ферментами ЖКТ, поэтому вводятся внутривенно, через ГЭБ не проникают. Выводятся с желчью
через ЖКТ и через почки.

1000

Часть II. Частная фармакология

Механизм действия. Основное действие — ингибирование фермента
топоизомеразы II. Кроме того, имея соответствующие размеры и химическую природу, препарат может «поместиться» между основаниями ДНК
(этот процесс называется интеркаляция), что приводит к блокированию
синтеза ДНК и РНК, а также к разрыву цепи ДНК. Другой механизм
связан с продукцией препаратом свободных радикалов и перекисей,
что также приводит к разрыву ДНК. Связываясь с клеточной мембраной, антрациклины нарушают ее транспортную функцию, что приводит
к водно-электролитному дисбалансу внутри клетки.
Показания. Доксорубицин широко используют в онкологии для лечения разных видов опухолей, включая саркомы, карциномы, в том числе молочной железы и легких, а также для лечения лимфомы и острой
лейкемии. Даунорубицин в основном используют для лечения острой
лейкемии.
Побочные действия. Основные побочные действия, ограничивающие
дозу антрациклинов, — миелосупрессия, нейтропения и иногда тромбоцитопения. Вследствие высвобождения свободных радикалов и активации
перекисного окисления липидов наиболее тяжелое побочное действие —
кардиотоксичность. Введение дексразоксана позволяет уменьшить кардиотоксичность за счет связывания ионов железа и меди, являющихся
коферментами в реакциях образования токсичных свободных радикалов.
Кроме того, создание специальной липосомальной формы доксорубицина (целикс♠) также позволило значительно уменьшить кардиотоксичность
препарата (см. главу «Системы доставки лекарственных средств»). В месте
введения антрациклинов вследствие экстравазации возможно возникновение некроза. Необходимо также отметить, что темно-красная окраска
препарата придает характерный бурый цвет видимым сосудам и моче.
Блеомицин — смесь различных цитотоксических гликопептидов, взаимодействующих одновременно с двухвалентным железом и ДНК. Блеомицин — фазоспецифическое противоопухолевое средство, действует
в основном в фазу митоза, аккумулируя клетки в фазе G2 (см. рис. 42.1).
Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально или непосредственно внутрь полостей. В некоторых тканях (печень, селезенка) препарат
инактивируется благодаря наличию фермента (гидролазы), в то время
как в других (кожа, легкие) концентрация активного препарата достаточно высока, что обусловливает спектр побочных действий. Выводится
блеомицин в основном с мочой.
Механизм действия. Препарат образует комплекс ДНК-блеомицинFe2+, вызывая разрывы в цепи ДНК. Затем этот комплекс, окисляясь
до ДНК-блеомицин-Fe3+, высвобождает электрон, превращающий кис-

Глава 42. Противоопухолевые средства

1001

лород в супероксид анион или гидроксил-радикал, которые, в свою очередь, взаимодействуя с фосфодиэстеразными связями, разрушают ДНК
и вызывают хромосомные аберрации.
Резистентность препарата связана с повышенным уровнем гидролаз
и глютатион-трансфераз, активностью Р-гликопротеина и репарацией
ДНК.
Показания. Препарат применяют при ходжкинской и неходжкинской
лимфомах, опухоли половых клеток, раке головы и шеи, а также при плоскоклеточном раке кожи и шейки матки.
Побочные действия. Наиболее характерное побочное действие, которое
может быть фатальным, — так называемое блеомициновое легкое (фиброз
легочной ткани). На коже возможны гипертрофические изменения, сопровождающиеся гиперпигментацией. Для блеомицина не характерна
миелосупрессия.
К препаратам растительного происхождения (ингибиторам микротрубочек) относят винбластин, винкристин, доцетаксел и паклитаксел.
Микротрубочки — часть цитоскелета, входят в состав веретена деления,
обеспечивающего расхождение хромосом в делящейся клетке эукариотов во время митоза и мейоза, состоят из белка тубулина. Растительные
противоопухолевые средства нарушают равновесие между полимеризированными и деполимеризированными микротрубочками, что приводит к нарушению равномерного распределения ДНК в дочерние клетки
и остановке митоза, вызывая цитотоксический эффект.
Винкристин и винбластин — схожие по химической структуре препараты растительного происхождения, алкалоиды растения барвинок розовый
(Vinca rosea).
Фармакокинетика. Препараты вводятся внутривенно и вызывают быстрый цитотоксический эффект. Метаболизируются в печени ферментами семейства Р450 и выводятся с желчью через ЖКТ.
Механизм действия. Алкалоиды барвинка фазоспецифические, так
как их действие проявляется во время митоза в метафазе (см. рис. 42.1).
Препараты связываются с белком тубулин и блокируют его ГТФзависимую способность к полимеризации, что необходимо для создания
микротрубочек. В итоге веретено деления становится нефункциональным, митоз останавливается в метафазе, и деление клетки прекращается.
Резистентность связана в первую очередь с функцией белка Р-гликопротеин.
Показания. Винкристин применяют для лечения острой лимфобластной лейкемии у детей, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, при ходжкинской и неходжкинской лимфомах. Винбластин в основном применяют

1002

Часть II. Частная фармакология

в комбинации с блеомицином и цисплатином для лечения метастазирующей тестикулярной карциномы, а также ряда солидных опухолей.
Побочные действия. Помимо общих побочных действий, в месте введения препаратов возможны флебиты и некроз тканей. Из-за окисления пуринов, высвободившихся в результате деградации ДНК, уровень мочевой
кислоты в крови резко повышается. Это побочное действие может быть
предотвращено дополнительным введением аллопуринола, уменьшающего гиперурикемию. Миелосупрессия характерна только для винкристина,
тогда как винбластин нейротоксичен, что проявляется появлением парестезий, нарушением рефлексов и атаксией. При взаимодействии с другими ЛС, метаболизм которых также связан с цитохромом Р450, доза данных
препаратов должна быть скорректирована.
Доцетаксел и паклитаксел относят к группе таксанов, алкалоидов тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Ядовитые свойства тиса известны
с давних времен, о них упоминается в описании подвигов Геракла и легендах Древнего Рима; многие королевские династии Европы имели
целые коллекции тисовых кубков, в которых любой напиток через 2–3 ч
становился ядовитым, не меняя своего вкуса. Собственно яд — алкалоид
таксол, цитотоксические свойства которого используются для лечения
опухолей.
Фармакокинетика. Препараты вводятся внутривенно, широко распределяются в организме, но через ГЭБ не проникают. Метаболизируются
ферментами Р450. Выводятся с желчью через ЖКТ.
Механизм действия. Алкалоиды тиса связываются с β-субъединицей
тубулина, что приводит к полимеризации последнего при отсутствии
необходимых специфических белков и ГТФ. В итоге белок тубулин
приобретает стабильность, теряет способность к деполимеризации
и становится нефункциональным, вследствие чего клеточное деление
нарушается.
Резистентность связана с функцией белка Р-гликопротеина, транспортирующего препарат из клетки, а также с мутацией тубулина.
Показания. Препараты применяют при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы
и шеи.
Побочные действия. Одно из характерных побочных действий — нейтропения, для уменьшения которой необходимо назначать филграстим.
Кроме того, возникает периферическая нейропатия. Паклитаксел способен вызывать брадикардию, а доцетаксел — задержку жидкости в организме. Ввиду тяжелых аллергических реакций перед введением паклитаксела
необходимо провести премедикацию дексаметазоном с димедролом♠.

Глава 42. Противоопухолевые средства

1003

42.5. ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ
Преднизолон и дексаметазон — глюкокортикоиды, помимо прочих эффектов (см. главу «Препараты гормонов, их синтетических заменителей
и антагонистов»), оказывают выраженное угнетающее воздействие на пролиферацию лимфоидной ткани, что позволяет использовать их при лейкемиях и лимфомах. Они достаточно быстро вызывают ремиссию, но со временем неизбежно наступает рецидив, и после нескольких курсов эффект
препаратов постепенно уменьшается. Кроме того, эти гормоны используют в качестве дополнительных средств при лечении опухолей для уменьшения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, повышенное внутричерепное давление, гиперкальциемия и гемолиз (рис. 42.4).
Тестостерона пропионат♠ и пролотестон♠ — андрогены, используются
при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический
эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подавлением продукции эстрогенов. При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.
Диэтилстилбэстрол, фосфэстрол и хлорталидон — эстрогены, подавляют
продукцию естественных андрогенных гормонов и благодаря этому используются при раке предстательной железы. Эстрогены также применяют при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. Эффект
эстрогенов связан с подавлением продукции гонадотропных гормонов
гипофиза, что ведет к уменьшению синтеза андрогенов, опосредованно
стимулирующих рост опухоли. Препараты вызывают серьезные побочные
действия, такие как тромбоэмболия, инфаркт миокарда, инсульт и гиперкальциемия. У мужчин развиваются гинекомастия и импотенция.
Мегестрола ацетат и медроксипрогестерон — прогестины, в основном
используются при лечении метастазирующего гормон-зависимого рака
молочной железы и эндометриоза. Мегестрола ацетат хорошо всасывается
из ЖКТ, а медроксипрогестерон вводят инъекционно. По эффективности
уступают ингибиторам ароматазы (см. ниже).
Флутамид, нилутамид и бикалутамид — синтетические нестероидные
антиандрогены (см. рис. 42.4), используются при лечении рака предстательной железы, принимаются внутрь. Препараты конкурируют
с натуральными гормонами за связывание с рецепторами к андрогенам
в органах-мишенях и тем самым препятствуют транслокации комплекса рецептор-андроген в клеточное ядро. Кроме того, флутамид блокирует ингибирующее действие тестостерона на секрецию гонадотропина,
что вызывает повышение в крови уровней лютеинизирующего гормона

1004

Часть II. Частная фармакология

Гипотоламус

ГтРг
Лейпролид
Гозерелин

ЛГ

Аденогипофиз

ФСГ

Тестикулярные
клетки
Флутамид
Тестостерон

Предстательная
железа

Молочная
железа
Ингибиторы
ароматаз
Тамоксифен

Эстрогены

Андрогены

Кора
надпочечников

Рис. 42.4. Антагонисты и аналоги половых гормонов

Глава 42. Противоопухолевые средства

1005

(ЛГ) и тестостерона. Поэтому этот препарат необходимо вводить только
в комбинации с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин,
лейпролид♠) для уменьшения секреции гормонов гипофиза. При длительном применении возможно развитие гинекомастии, диспепсии, нарушения функции печени; кроме того, нилутамид вызывает нарушение
аккомодации.
Тамоксифен, торемифен и фулвестрант — антагонисты эстрогена (антиэстрогены), применяются при эстрогензависимых опухолях молочной
железы у женщин в менопаузном периоде (см. рис. 42.4). При этом тамоксифен и торемифен проявляют свойства агонистов-антагонистов различных типов эстрогеновых рецепторов, поэтому их называют селективными
модуляторами эстрогеновых рецепторов, в то время как фулвестрант —
блокатор эстрогеновых рецепторов. В результате связывания препаратов
с эстрогеновыми рецепторами комплекс рецептор-препарат становится непродуктивным, что ведет к истощению эстрогеновых рецепторов,
и гормон-зависимый рост клетки угнетается. В связи с этим действие
тамоксифена и других антиэстрогенов не зависит от клеточного цикла.
Препараты вводят перорально. Из побочных действий отмечаются желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь, маточные
кровотечения, тромбоэмболия, нарушение зрения и гиперкальциемия,
требующая немедленной отмены препарата.
Другие антиэстрогены — ингибиторы ароматазы. Ароматаза осуществляет экстранадпочечниковый синтез эстрогена, происходящий в печени,
жировой ткани, коже, молочной железе. У женщин в постменопаузный
период периферический синтез эстрогена основной, поэтому ингибиторы ароматазы значительно снижают уровень эстрогена в постменопаузу.
Аминоглутемид был первым ингибитором ароматазы. Этот препарат
не обладал селективностью и угнетал синтез всех стероидных гормонов,
поэтому требовал дополнительного назначения гидрокортизона. В настоящее время применяется редко ввиду появления новых, более селективных ингибиторов ароматазы (см. ниже).
Анастрозол, летрозол и эксеместан — более эффективные и селективные препараты, чем аминоглутемид, и не требуют введения гидрокортизона. Вводятся перорально. Практически полностью угнетают синтез эстрогенов (см. рис. 42.4). Используются для лечения рака молочной железы.
Основные побочные действия — тошнота, утомление, а для эксеместана
(ввиду его стероидной структуры) — приступообразные ощущения жара,
акне и алопеция.
Леупролид♠ и гозерелин, благодаря своей химической структуре, входят
в группу под названием «аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона» (ГтРГ).

1006

Часть II. Частная фармакология

В норме ГтРГ секретируется в гипоталамусе и стимулирует синтез
в передней доле гипофиза ЛГ (повышает продукцию тестостерона в яичках) и ФСГ, который стимулирует секрецию эстрогена. При создании
стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция
гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к угнетению синтеза
и инкреции эстрогенов и андрогенов (см. рис. 42.4). Для длительного поддержания в крови терапевтической дозы используют специальные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением вещества (см.
главу «Системы доставки лекарственных средств»). Кроме того, для создания депо препараты иногда вводят подкожно или внутримышечно. Применяют для лечения гормонзависимого рака простаты, рака молочной
железы у женщин репродуктивного возраста и рака матки. Среди основных побочных действий — импотенция (эффект препаратов эквивалентен
орхидэктомии), приступообразные ощущения жара и вторичные опухоли.

42.6. ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
Моноклональные атитела (МКАТ) стали новой областью развития
противоопухолевых препаратов. Эти ЛС сделали противоопухолевую
терапию более эффективной и менее токсичной. Создание нового класса противоопухолевых препаратов на основе МКАТ стало возможным
только после инновационных работ G. Kohler и C. Milstein, удостоеных
Нобелевской премией, которые в 1975 г. разработали рекомбинантную
гибридомную технологию получения антител. Эти антитела получили
название МКАТ из-за того, что из одной клетки, производящей антитела
к нужному антигену, получают целую колонию точно таких же клеток
(моноклон). Эти колонии (гибридомы) получают путем иммунизации
мышей или других грызунов (современная биоинженерия получает многие моноклональные антитела, пользуясь клетками яичника китайского
хомячка) необходимым антигеном, в итоге образуются бессмертные клеточные клоны, продуцирующие антитела одной специфичности. Такие
антитела помогают иммунной системе обнаруживать опухолевые клетки и избавляться от них. Необходимые клоны могут культивироваться
в больших количествах, достаточных для производства соответствующего препарата.
С помощью рекомбинантной ДНК-технологии возможно замещение
определенной последовательности в мышином гене на человеческий генетический материал, и антитела, продуцируемые таким животным, называются гуманизированными, они обладают значительно меньшей аллерген-

Глава 42. Противоопухолевые средства

1007

ностью. На сегодняшний день одобрено около 20 типов моноклональных
антител. Преимущественно это химерные антитела (клетки мышей вырабатывают антитела с человеческими Fc-фрагментами) и моноклональные
антитела грызунов. Для наименования моноклональных антител разработана система правил. Все названия препаратов имеют окончание «mab»
(monoclonal antibody). К окончанию названия моноклональных антител
мышей добавляется «о» — «omab». К окончанию названия химерных антител добавили «xi» — «ximab». Названия гуманизированных моноклональных антител получили окончание «zumab», а человеческих — «mumab».
Трастузумаб. Гиперэкспрессия рецептора HER2 к эпидермальному
фактору роста в ткани рака молочной железы обнаруживается у 20–
30% больных и сопровождается резким снижением апоптоза, усилением
пролиферации, снижением эффективности гормональной и химиотерапии. Трастузумаб — это ЛС, состоящее из рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к внеклеточному домену рецептора HER2. Препарат вводят внутривенно. Действие препарата связано
с блокадой внеклеточных доменов этих рецепторов, что в итоге приводит
к потере чувствительности клеток к фактору роста и замедлению роста
опухоли. Трастузумаб применяют для лечения рака молочной железы,
как правило, в комбинации с паклитакселом. Серьезным побочным действием может быть развитие сердечной недостаточности, что необходимо
учитывать, назначая препарат пациентам с сопутствующей патологией.
Другие побочные действия включают повышение температуры тела, головокружение, диспепсию, аллергические реакции.
Ритуксимаб был первым официально утвержденным МКАТ для лечения опухолей. Этот препарат — химерный МКАТ против СD20 антигена, расположенного на поверхности нормального и малигнизированного В-лимфоцита. CD20 регулирует активацию и пролиферацию
B-лимфоцитов. При лимфомах этот антиген экспрессируется почти у 100%
В-лимфоцитов и не экспрессируется у других клеток крови. Ритуксимаб
вводится внутривенно инфузионно и достаточно быстро угнетает пролиферацию В-лимфоцитов, в том числе и нормальных. Препарат применяют
для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, посттрансплантационной лимфомы в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном. Из побочных действий наиболее
тяжелыми считаются гипотензия, бронхоспазм и ангионевротический
отек. Иногда в течение 24 ч после введения первой дозы возникает туморлизис синдром — острая почечная недостаточность, требующая гемодиализа. В связи с подавлением В-клеток при лечении часто наблюдаются
инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, вплоть до сепсиса.

1008

Часть II. Частная фармакология

Бевацизумаб . Фактор роста эндотелия сосудов (от англ. vascular
endothelial growth factor — VEGF) — ключевой фактор ангиогенеза, в то время как рост первичных и метастатических опухолей требует развитой сосудистой системы. Таким образом, VEGF представляет собой привлекательную цель для химиотерапии. Существует несколько подходов к угнетению
VEGF-сигнального пути: воздействие антител непосредственно на VEGF,
введение химерных «рецепторов-приманок» для VEGF-лиганда и прямое
ингибирование тирозинкиназных VEGF-рецепторов. Бевацизумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные МКАТ, направленные на все формы VEGF. Препарат связывается с VEGF и препятствует
его взаимодействию с рецепторами. Применяется, как правило, в сочетании с фторурацилом для лечения метастатического колоректального
рака, метастатического немелкоклеточного рака легкого и рака молочной
железы. Основные побочные действия бевацизумаба включают гипертензию, тромбоэмболии (транзиторные ишемические атаки, инсульт, стенокардия, инфаркт миокарда), нарушения заживления ран, перфорации
ЖКТ и протеинурию.
Сорафениб и синитиниб♠ — блокаторы рецепторов к VEGF. Их также
называют мультикиназными ингибиторами пролиферации опухолевых
клеток и ангиогенеза в связи со способностью блокировать и другой тирозинкиназный рецепор — рецептор к фактору роста тромбоцитов. Применяются в основном для лечения гепатоцеллюлярного рака печени и рака
почки.
Цетуксимаб и панитумумаб. Рецепторы к эпидермальному фактору
роста (от англ. epidermal growth factor receptor — EGFR) избыточно экспрессируются в ряде солидных опухолей, включая колоректальный рак,
рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной
железы. Активация EGFR сигнального пути приводит к клеточному росту,
пролиферации, инвазии, метастазированию и ангиогенезу. Кроме того,
этот путь подавляет цитотоксическую активность различных противоопухолевых препаратов и лучевой терапии, предположительно через подавление ключевых механизмов апоптоза, что приводит к развитию резистентности к химиотерапии. Цетуксимаб — химерные МКАТ против
внеклеточного домена EGFR. В настоящее время используется в комбинации с иринотеканом для лечения метастатического рака толстого
кишечника; кроме того, в комбинации с лучевой терапией применяется
при раке головы и шеи. Панитумумаб — полностью человеческие моноклональные антитела против EGFR. Применяется для лечения метастатического колоректального рака, устойчивого к другим химиопрепаратам.
Оба препарата хорошо переносятся. Среди побочных действий отмечают-

Глава 42. Противоопухолевые средства

1009

ся угревая сыпь, инфузионные реакции гиперчувствительности и гипомагниемия. Поскольку панитумумаб полностью состоит из человеческих
антител, инфузионные реакции наблюдаются редко.
Гефитиниб и эрлотиниб — блокаторы EGFR, используются для лечения
рака легкого. Вводятся внутрь, метаболизируются ферментами печени
CYP3A4, что необходимо учитывать при назначении других препаратов,
взаимодействующих с этим семейством ферментов и при употреблении
грейпфрутового сока. Из побочных действий характерны сыпь, диарея,
анорексия, усталость, возможна фатальная острая дыхательная недостаточность.

42.7. ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Аспарагиназа (L-аспарагиназа♠) — продукт жизнедеятельности бактерий Escherichia coli или Erwinia chrysanthemi, фермент, катализирующий реакцию дезаминирования аспарагина до аспарагиновой кислоты
и аммония. Опухолевые клетки нуждаются в поступлении аспарагина
извне, поскольку собственный синтез не может обеспечить потребности
интенсивно растущих клеток. Аспарагиназа разрушает аспарагин в крови, уменьшая таким образом поступление аминокислоты в опухолевые
клетки. Препарат применяют при лечении острого лимфобластного лейкоза, часто в комбинации с винкристином или преднизолоном. Фермент
разрушается в ЖКТ, поэтому L-аспарагиназа♠ вводится парентерально.
Основные побочные действия — реакции гиперчувствительности, снижение уровня свертывания крови, нарушение функции печени, панкреатит,
судороги, при тяжелой интоксикации аммонием — кома.
Иринотекан и топотекан — полусинтетические производные алкалоида камптотецин, выделяемого из древесины Камптотеки остроконечной
(Camptotheca acuminata), распространенной на Тибете. Препараты имеют
сложную химическую структуру, содержащую лактонное кольцо, которое
и является активным компонентом. Препараты вводят внутривенно инфузионно. Основное действие иринотекан и топотекан оказывают в S-фазу,
ингибируя топоизомеразу I, что приводит к нарушению репарации ДНК.
Из побочных эффектов характерны нейтропения, тромбоцитопения
и анемия. Кроме того, возможны диарея, тошнота, рвота, алопеция.
Этопозид и тенипозид — полусинтетические производные алкалоида
подофиллотоксина, получаемого из растения Подофилла щитовидного
(Podophyllum peltаtum). Этопозид вводят как внутрь, так и парентерально,
тенипозид — только внутривенно. Механизм действия основан на образо-

1010

Часть II. Частная фармакология

вании комплекса препарат-ДНК-топоизомераза II, что приводит к разрыву ДНК. Этопозид применяют при овсяно-клеточной карциноме (очень
опасная форма рака легких, при которой злокачественные клетки имеют
очень малый размер и быстро распространяются), а в комбинации с блеомицином и цисплатином — при тестикулярной карциноме. Тенипозид
используют при лечении острого лейкоза и иногда — при лечении глиом
и нейробластом. Из побочных действий отмечаются миелосупрессия,
алопеция, диспепсия и аллергические реакции.
Иматиниб. Филадельфийская хромосома — название аномальной 22-й
хромосомы, обнаруженная у больных хроническим миелоидным лейкозом учеными университета штата Пенсильвания в г. Филадельфия (США).
Иматиниб угнетает образование онкопротеина, синтезируемого при наличии филадельфийской хромосомы. Кроме того, иматиниб блокирует
рецептор к фактору роста тромбоцитов. Применяется внутрь, эффективен
при лечении хронического миелолейкоза и стромальной опухоли ЖКТ.
Ввиду метаболизма препарата в печени ферментами CYP3A4 следует избегать принимать его одновременно с грейпфрутовым соком. Побочные
действия — задержка жидкости, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, рвота.
Триоксид мышьяка (As2O3) использовался в древней «китайской медицине» для лечения сифилиса, псориаза и опухолей. В настоящее время это
вещество применяют с повышенной осторожностью в связи с риском развития тяжелых побочных действий. Препарат вызывает деградацию специфического онкопротеина (PML/RAR-α), участвующего в развития лейкемии. Этот белок вызывает мутацию клеток, в результате чего образуются
лейкозные клетки. Кроме того, триоксид мышьяка индуцирует апоптоз
через митохондрии в результате активации каспаз (специальные ферменты,
участвующие в апоптозе). Препарат вводят внутривенно. Основные побочные действия: электрокардиографические изменения с удлинением интервала QT, аритмии, лихорадка, одышка, кожная сыпь, задержка жидкости.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Какое из нижеперечисленных побочных действий не характерно
для противоопухолевых препаратов:
а) алопеция;
б) тошнота;
в) запор;
г) дерматит;
д) лейкопения?

Глава 42. Противоопухолевые средства

1011

2. В какую фазу клеточного цикла противоопухолевые препараты наименее эффективны:
а) G0;
б) G1;
в) G2;
г) S;
д) M?
3. Следующие выражения верны для антиметаболитов:
а) угнетая дегидрофолатредуктазу, метотрексат увеличивает количество дегидрофолиевой кислоты в клетке;
б) 6-тиоинозиновая кислота — неактивный метаболит меркаптопурина;
в) синдром Лёша–Нихана снижает эффективность 6-меркаптопурина;
г) 5-фторурацил вызывает «бестиминовую гибель» клетки;
д) цитарабин ингибирует ДНК полимеразу, превращаясь в ара-ЦТФ.
4. Данные препараты относят к алкилирующим ЛС:
а) дактиномицин;
б) темозоломид;
в) кармустин;
г) этопозид;
д) циклофосфамид.
5. Для противоопухолевых антибиотиков характерны такие механизмы
действия:
а) высвобождение свободных радикалов;
б) ингибирование топоизомеразы I;
в) ингибирование топоизомеразы II;
г) формирование ковалентных связей с нуклеотидами;
д) формирование комплекса с ДНК.
6. Следующие препараты являются антагонистами гормонов:
а) фосфэстрол;
б) пролотестон;
в) флутамид;
г) тамоксифен;
д) гозерелин.

1012

Часть II. Частная фармакология

7. К химерным МКАТ относят следующие препараты:
а) трастузумаб;
б) ритуксимаб;
в) бевацизумаб;
г) цетуксимаб;
д) панитумумаб.

Глава 43
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ.
ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ
И ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ

Отравление — патологический процесс, развивающийся вследствие
попадания в организм человека токсических доз химических веществ
(в том числе лекарственных). При отравлении возникает угроза здоровью и жизни человека.
Наиболее часто диагностируют острые отравления алкоголем (и его
суррогатами), снотворными средствами, транквилизаторами, нейролептиками, наркотическими веществами, фосфор-органическими соединениями (ФОС), средствами бытовой химии, уксусной эссенцией и некоторыми другими соединениями.
Провизор, обнаруживая факт отравления, должен оценить степень его
тяжести и оказать первую доврачебную помощь.
В зависимости от степени тяжести отравления больному необходимо
провести соответствующие мероприятия:
● при легких отравлениях и отравлениях средней тяжести достаточно
удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию;
● в тяжелых случаях пациент нуждается в специализированной помощи в токсикологическом центре или в отделении реанимации
и анестезиологии профильного стационарного лечебного учреждения — больницы скорой медицинской помощи или инфекционной
больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).

43.1. УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ЗАДЕРЖКА
ИХ ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ
● Яд, попавший на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз
или полости рта, удаляют многократным промыванием под струей
холодной воды.

1014

Часть II. Частная фармакология

● Для удаления токсических веществ, попавших в желудок, вызывают
рвоту или промывают желудок.

● При возникновении рвоты у больных, находящихся в бессознательном состоянии, необходимо принять меры по предупреждению попадания рвотных масс в дыхательные пути (повернуть голову набок)
и обеспечить их проходимость.
● Для задержки всасывания токсических веществ из желудка и кишечника больному назначают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный уголь, полифепан♠).
● Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы, надеть
противогаз) и обеспечить поступление свежего чистого воздуха.
● Если токсическое вещество было введено подкожно или внутримышечно, то для уменьшения всасывания яда в кровь выше места инъекции накладывают жгут, а на область инъекции помещают пузырь
со льдом.

43.2. УМЕНЬШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА
В КРОВИ И УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА
Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь яда достигают путем
введения в организм больших количеств воды — обильное питье (до нескольких литров жидкости), а также внутривенного введения изотонического раствора.
Методы удаления яда из организма
● Форсированный диурез — применяют дезинтоксикационные плазмозаменители, выводящие токсины из тканей в сосудистое русло
(400 мл гемодеза внутривенно, медленно), одновременно с водной
нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно), а затем
назначают активные мочегонные средства (20–80 мг фуросемида струйно). Методом форсированного диуреза выводятся только
свободные (несвязанные с белками и липидами крови) молекулы.
Контроль эффективности производят по объему выделяемой мочи.
Противопоказания — сердечная недостаточность, непроходимость
мочевыводящих путей, отек мозга, отек легких.
● Перитонеальный диализ — промывание брюшинной полости раствором кристаллоидов (раствор Рингера–Локка♠). Жидкость вводят
через иглу или тонкий катетер в брюшинную полость.

Глава 43. Общие принципы лечения отравлений. Плазмозамещающие…

1015

● Плазмаферез (гравитационная хирургия крови) — повторные центрифугирования 200–400 мл крови больного с отбрасыванием плазмы (содержащей белки, связывающие яды) и разведением форменных элементов крови плазмозаменителями.
● Гемодиализ и гемосорбция (искусственная почка) — процесс прохождения крови через диализатор, имеющий полупроницаемую мембрану, задерживающую не связанные с белками яды, и через колонки
со специальными сортами активированного угля или ионообменных
смол, на которых адсорбируются яды.
● Замещение крови — сочетание кровопускания с переливанием донорской крови.
● Гипербарическая оксигенация — помещение больного в барокамеру
с подачей кислорода под давлением. При этом происходит удаление газов (угарный газ) и летучих веществ, обладающих большим,
чем кислород, сродством к гемоглобину при обычном давлении.

43.3. УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ,
ПОПАВШИХ В КРОВЬ
Обезвреживание токсических веществ, попавших в кровь и ткани, производят с помощью антидотов — ЛС, применяемых для специфического
лечения отравлений химическими веществами.
● Антидоты, связывающие яды и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы (ртуть,
висмут, медь, свинец, железо и др.), мышьяк, сердечные гликозиды,
образуя с ними неактивные комплексы, хорошо растворимые в воде
и быстро выводящиеся из организма с мочой. К антидотам относят
унитиол♠, тетацин-кальций♠, пентацин♠, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пеницилламин.
● Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов — конкурентный антагонизм. Обычно эти вещества
конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и яды.
Так, М-холиноблокаторы — конкурентные антагонисты М-холиномиметиков и ингибиторов ацетилхолинэстеразы; α-адреноблокаторы — α-адреномиметиков, β-адреноблокаторы — β-адреномиметиков.
В то же время ингибиторы ацетилхолинэстеразы — антагонисты курареподобных средств. К числу фармакологических антагонистов
относят налоксон и налтрексон — антагонисты опиоидных рецепторов, флумазенил — антагонист бензодиазепиновых рецепторов.

1016

Часть II. Частная фармакология

43.4. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ
При острых отравлениях в первую очередь проводят мероприятия,
обеспечивающие сохранение функций жизненно важных органов. Так,
при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют
аналептики (кофеин, сульфокамфокаин♠, бемегрид, кордиамин♠), прибегают к выполнению искусственного дыхания. Для поддержания АД
используют норадреналин♠, мезатон♠. Острые нарушения сердечного
ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств.
Судорожный синдром устраняют введением диазепама (седуксена♠), гексенала♠, магния сульфата.

43.5. ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ
И ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ
ЛС этой гетерогенной группы используют при острых кровопотерях
для замещения объема плазмы, при шоке различного происхождения с целью восстановления микроциркуляции и поддержания жизненно важных
функций, при интоксикациях для удаления токсического агента, а также
для парентерального питания. В соответствии с показаниями к применению выделяют:
● противошоковые (гемодинамические) препараты;
● дезинтоксикационные препараты;
● препараты для поддержания водно-солевого баланса и для парентерального питания.
Противошоковые плазмозамещающие растворы должны обеспечить
восполнение объема плазмы крови без снижения осмотического давления. Дезинтоксикационные растворы сорбируют токсические продукты
в плазме крови, выводят их через почки. Многие современные плазмозаменяющие растворы сочетают указанные свойства.
Лекарственные препараты этой группы не имеют энергетического
и метаболического значения. Наибольшее распространение получили
следующие.
● Полиглюкин♠ — раствор декстрана с молекулярной массой 50 000–
70 000, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает АД
при кровопотере, не изменяя реологических свойств крови.
● Желатиноль♠ (раствор желатина) — плазмозамещающее лекарственное средство. Увеличивает объем циркулирующей крови
и повышает АД за счет введенного объема и в связи с дополни-

Глава 43. Общие принципы лечения отравлений. Плазмозамещающие…

1017

тельным поступлением в сосудистое русло межтканевой жидкости. Вызывая осмотический диурез, обеспечивает поддержание
функции почек при шоке. Снижает вязкость крови, улучшает
микроциркуляцию. Благодаря своим коллоидно-осмотическим
свойствам предотвращает или снижает вероятность развития интерстициального отека.
● Реополиглюкин♠ — раствор низкомолекулярного декстрана, повышает суспензионные свойства крови, снижает ее вязкость, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, предупреждает
и уменьшает агрегацию форменных элементов.
● Гемодез-Н♠ — раствор низкомолекулярного повидона (поливинилпирролидона), полимера с молекулярной массой 12 600 или 8 000.
Дезинтоксикационное действие обусловлено способностью связывать токсины и быстро выводить их из организма. Уменьшение
молекулярного веса полимера способствует усилению дезинтоксикационного действия за счет увеличения общей поверхности полимера и ускорения выведения его почками. Гемодез-Н♠ усиливает
почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию, увеличивает диурез.
Растворы для паретерального питания поддерживают энергетический
и метаболический баланс в организме. Основная цель парентерального
питания — обеспечение поступления смеси ингредиентов (нутриентов)
в количестве, соответствующем потребностям пациента.
К растворям для парентерального питания относят:
казеина, гидролизин;
● белковые: гидролизаты белков —♠ гидролизат
смеси аминокислот — полиамин , вамин♠, инфезол♠, гепастерил А♠,
аминоплазмал♠;
♠
;
● жировые эмульсии: липофундин♠, интралипид
♠
и многоатомные спирты: глюкоза 5%, 10%, 20%, 40%; фрук● сахара
тоза♠, сорбит♠;
● комбинации микроэлементов и витаминов: аддамель Н♠, виталипид N♠.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Для лечения отравлений барбитуратами не применяют:
а) промывание желудка;
б) гемодиализ;
в) искусственное дыхание;
г) налоксон;
д) мепиридин.

1018

Часть II. Частная фармакология

2. Укажите антагонист бензодиазепиновых рецепторов:
а) налорфин;
б) кофеин;
в) флумазенил;
г) бемегрид;
д) флуоксетин.
3. Восстанавливают дыхание при отравлении опиатами:
а) флумазенил;
б) кофеин;
в) налорфин;
г) лобелин;
д) налоксон.

Глава 44
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Системы доставки ЛВ — это инновационные лекарственные формы, обеспечивающие контроль за высвобождением и биодоступностью
ЛВ, а также избирательность накопления препарата в органе-мишени.
Эти свойства, как правило, достигаются за счет модифицирования хорошо известных основных фармакокинетических параметров ЛС, таких
как всасывание, распределение, метаболизм, элиминация. Применение
новых технологий обеспечивает оптимальное всасывание, повышение
биодоступности плохорастворимых или быстро разрушающихся веществ
и способствует целенаправленной доставке ЛС (в том числе доставке препарата к ранее недоступным местам действия). В качестве таких систем используют коллоидные растворы (микрочастицы, микросферы, липосомы,
наночастицы) и макромолекулы на основе эндогенных и синтетических
материалов, биоинженерных технологий и нанотехнологий. В этой главе
будут представлены как уже существующие, так и разрабатываемые системы доставки ЛС.

44.1. МОДИФИКАЦИЯ СУЩЕСТВУЮЩИХ ПУТЕЙ ДОСТАВКИ
44.1.1. Пероральный путь введения
Пероральный путь введения, благодаря простоте применения и экономической целесообразности, — самый распространенный среди всех
путей доставки ЛС. Однако неполное всасывание, обязательное прохождение ЛВ через печень и, как следствие, его метаболические превращения
(особенно при первом прохождении через печень) значительно влияют
на биодоступность. Более того, флуктуация этих факторов наряду с лимитированной частотой введения оказывает негативное влияние на стабильность уровня терапевтической концентрации ЛС в крови. Также необходимо отметить, что только сравнительно небольшие, обладающие

1020

Часть II. Частная фармакология

липофильностью молекулы могут быть введены посредством этого пути,
в то время как полипептиды, нуклеиновые кислоты будут разрушены ферментами ЖКТ еще до всасывания, а гидрофильные ЛВ не могут всасываться вовсе. Новые пероральные системы доставки лекарств обеспечивают
возможность изменения скорости и продолжительности высвобождения
ЛС, локализации высвобождения и всасывания в ЖКТ, а также влияния
на терапевтическую эффективность препарата.
Лекарственные формы с пролонгированным или постоянным высвобождением обеспечивают постоянную концентрацию вещества в плазме
крови в течение продолжительного времени при уменьшеной частоте
введения ЛС, тем самым снижая вероятность появления субтоксических
концентраций в крови и увеличивая длительность стабильного терапевтического эффекта. К первым попыткам создания такой лекарственной
формы можно отнести изменение растворимости с помощью добавления в состав таблетки или капсулы специального фармакологически нейтрального вещества — наполнителя, который значительно удлинял время
всасывания препарата. Кроме того, использовались такие лекарственные
формы, как эмульсии и суспензии, которые длительно «переваривались»
в ЖКТ, и благодаря этому время высвобождения и всасывания действующего вещества значительно увеличивалось. Аналогичные результаты
достигались и при использовании специальных оболочек из целлюлозы,
которые помимо увеличения времени высвобождения позволяли контролировать также место высвобождения (рН зависимые оболочки). Эти
лекарственные формы достаточно широко используют в настоящее время.
Иногда применяют буккальные системы доставки с использованием полиэтилена или карбоксиметилцеллюлозы в качестве вещества-носителя,
замедляющего скорость высвобождения. Такие системы позволяют высвобождаться препарату как в ротовой полости, так и в кишечнике после
его проглатывания.
Относительно новые успешные системы доставки — таблетки или капсулы с осмотическими насосами. Основное их преимущество — способность обеспечить кинетику «нулевого порядка» в течение длительного
времени. В настоящее время целый ряд препаратов (дилтиазем, нифедипин, метопролол, оксибутинин, диклофенак, преднизолон) в таких лекарственных формах находится на разных этапах доклинического и клинического исследований. Подробное устройство таких систем доставки
будет рассмотрено ниже.
Наряду с этим были разработаны системы для доставки больших молекул (протеинов, нуклеиновых кислот) с помощью пероральных лекарственных форм с использованием липосом или микросфер в качестве

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1021

веществ-носителей. Липосомы — это замкнутые везикулы нано- или субмикронных размеров, стенка которых состоит из бислойной фосфолипидной мембраны. Благодаря своей корпускулярной структуре и липофильности, они могут быть захвачены пейеровскими бляшками (скопление
лимфоидных фолликулов) в слизистой оболочке кишечника. Как правило, такие липосомы необходимо покрывать специальным полимером,
например хитозаном, для предотвращения воздействия на них ферментов
ЖКТ. Некоторые типы липосом сравнительно успешно использовались
в эксперименте в качестве пероральной системы доставки вакцин, антиметаболита метотрексата и др. Внутривенное применение липосом будет
рассмотрено ниже. Полиангидридные микросферы, тропные к слизистой
оболочке кишечника, способны проникать через интестинальный эпителий. Благодаря длительному контакту с кишечным эпителием происходит
абсорбция через слизистую оболочку, и комплекс молекул, транспортируемый данной микросферой, успешно высвобождается в крови. Они используются для введения антибиотиков, противоопухолевых препаратов.
Другим потенциальным методом доставки белков при введении внутрь
может быть локализация всасывания ЛС в толстом кишечнике, где уровень
протеаз намного ниже, чем в верхних отделах ЖКТ. Например, микросферыносители могут быть изготовлены из полимеров, которые будут распадаться под действием азоредуктаз. Толстый кишечник содержит сравнительно
высокий уровень этих ферментов, что обеспечивает распад микрокапсулы
и высвобождение белка именно в этом отделе пищеварительного тракта.
Более того, такие микрокапсулы дополнительно можно нагрузить веществами, способными обратимо увеличить проницаемость слизистой оболочки,
тем самым улучшая всасывание неповрежденного протеина.

44.1.2. Ингаляционные системы доставки
Ингаляционные системы доставки в основном используют для лечения
пациентов, страдающих бронхиальной астмой или другими респираторными заболеваниями. Обычно в виде аэрозоля применяют β2-адреномиметики
и кортикостероиды. В первых аэрозольных ингаляторах, которые продолжают использоваться и в настоящее время, ЛС доставлялось в жидкой
форме с использованием ускоряющего пропеллента — хлорофлюорокарбона (ХФК), называемого еще фреоном. Очевидные достоинства этого
пути доставки — легкость применения, эффективность небольших доз,
быстрый ответ на препарат, проникновение ЛС к наиболее отдаленным
участкам дыхательной системы, а главное — возможность получения высокой концентрации препарата в патологическом очаге респираторной

1022

Часть II. Частная фармакология

системы при минимальной концентрации в крови. Однако в то же время
при использовании данной системы не более 10% вещества попадает непосредственно в легкие. Частицы часто аккумулируются в ротовой полости, гортани, значительная часть просто выдыхается или проглатывается,
а компоненты иммунной системы и макрофаги в легких захватывают часть
препарата до его действия. Кроме того, множество пациентов используют ингаляторы неправильно. Наиболее распространенные ошибки — недостаточное встряхивание ингалятора перед использованием, нажатие
на компрессор во время ингаляции слишком рано или слишком поздно
и использование пустого ингалятора. С другой стороны, эффект препарата
напрямую зависит также от степени проникновения и уровня липофильности, т.е. от физико-химических свойств самого ЛС. Известно, что частицы
с аэродинамическим диаметром более 5 мкм оседают в ротоглотке, гортани
и трахее, а частицы менее 5 мкм — в нижних отделах дыхательных путей
и альвеолах. При этом чем частицы объемнее и липофильнее, тем больше
их концентрация будет в кровяном русле.
Новые ингаляторы позволяют обеспечить более точную дозировку
и упростить использование посредством создания электронной системы
впрыска и нефреоновых пропеллентов. Состав аэрозолей также улучшился в результате изменения некоторых свойств входящих в его состав
частиц. Например, оптимизация химических и морфологических свойств
частиц позволила минимизировать их агрегацию между собой. Использование спейсера (объемная камера, соединяющая ингалятор с дыхательными путями пациента) позволяет снизить риск системных побочных
действий и увеличить величину респирабельной фракции препарата.
Порошковые ингаляторы за счет впрыскивания воздуха в сухой порошок позволяют использовать частицы не более 5 мкм, обеспечивают
аэродинамическую стабильность, не требуют пропеллента и увеличивают
легочную депозицию препарата до 30%. Это значительно снижает частоту
применения и стоимость доставки ЛС в легкие пациентов, страдающих
бронхиальной астмой и фиброзом легких.
Небулайзеры под действием ультразвука или воздуха создают аэрозольную взвесь частиц размерами от 1 до 5 мкм. Больной вдыхает эту взвесь
через мундштук в течение 10–15 мин, что не требует координации движений и вдоха. Наиболее современные небулайзеры оснащены «интеллектуальной» системой — Adaptive Aerosol Delivery (AAD) System (адаптационной
аэрозольной системой доставки). Система была разработана для того, чтобы постоянно адаптировать высвобождение ЛС к изменениям дыхания
пациента. Кроме того, небулайзеры не требуют пропеллента и позволяют
проводить высокодозовую терапию при тяжелых заболеваниях легких.

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1023

Однако громоздкая конструкция, необходимость в постоянном источнике питания, значительная продолжительность ингаляции и высокая
стоимость снижают возможность применения данного устройства.
Анатомо-физиологические особенности легких обеспечивают некоторые преимущества для системного введения препаратов. Большая
площадь альвеолярного дерева, тонкий эпителий дыхательных путей
и ограниченное количество протеолитических ферментов превращают легкие в почти идеальное место для проникновения полипептидов
и протеинов в системный кровоток. Разработан порошковый ингалятор
для системного введения инсулина, но сложности с дозировкой пока ограничивают его использование в клинической практике. Перспективным
также является ингаляционное применение и других пептидных гормонов
(глюкагон, соматотропин). Еще одно направление в повышении эффективности систем ингаляционной доставки предполагает использование
аэрозолей с высокопористыми частицами очень низкой плотности. Такие
частицы менее подвержены агрегации и обеспечивают большую аэрозолизацию. Кроме того, эти частицы имеют «аэродинамический диаметр»
(параметр, основанный на соотношении плотности и размера частицы),
близкий к частицам традиционных аэрозолей, что позволяет, несмотря
на относительно большой размер (5–20 мкм), достичь глубоких отделов
легких. Попав в легкие, такие частицы не будут подвержены фагоцитозу, поскольку макрофаги способны фагоцитировать вещества не более
2–3 мкм. Таким образом, препараты могут вводится достаточно эффективно в течение длительного периода времени.

44.1.3. Трансдермальные системы доставки
Трансдермальные системы доставки используют для местного применения дерматологических препаратов и для системного введения ЛВ,
как правило, с целью пролонгации их действия. Трансдермальные системы доставки включают в себя специальные лекарственные формы (пластыри, пленки) и различные методы увеличения проницаемости кожи
для ЛС (ионофорез, сонофорез).
Роговой слой эпидермиса, состоящий из липидов и кератиноцитов, —
главный барьер для трансдермального транспорта. Небольшие (<500 Да)
липофильные молекулы ЛВ достаточно хорошо проникают через кожу
в системный кровоток, минуя печень, путем пассивной диффузии. В настоящее время широко используют трансдермальные пластыри при заместительной гормонотерапии (эстрадиол, тестостерон), укачивании (скополамин), ишемической болезни сердца (нитроглицерин), никотиновой

1024

Часть II. Частная фармакология

зависимости (никотин), гипертонии (клонидин), боли (фентанил, лидокаин) и др. Основные достоинства трансдермальных систем — высокая
биодоступность препарата при неинвазивном пути введения и снижение
гепатотоксического действия. Это обусловлено тем, что ЛВ попадает сразу в бассейн полой вены, минуя портальную. Кроме того, эти системы
дают возможность обеспечить длительное поступление ЛС без колебаний
концентрации препарата в крови, что очень важно для веществ с узким
терапевтическим индексом. Таким образом, если к данным достоинствам
добавить механизм, позволяющий решить проблему пенетрации вещества
через роговой слой, то этот путь будет достаточно эффективен и для молекул, обычно не проникающих через кожу.
Ионофорез может быть одним из методов, позволяющих увеличить
трансдермальный транспорт молекул с низким зарядом и низкой молекулярной массой. Для ионофореза используют электрические импульсы с низким напряжением в течение длительного времени. Эта технология уже используется в клинике для местного лечения гипергидроза
и для системного введения анальгетиков. Также исследуется возможность
использования высоковольтных токов в короткий промежуток времени
(милисекунды). В эксперименте было показано, что данная технология
вызывает временное обратимое появление пор в эпидермисе. Этот феномен, известный под названием электропорация, может быть использован
в будущем для системного трансдермального введения больших, заряженных молекул, например, гепарина или олигонуклеотидов.
Ультразвуковое увеличение доставки ЛС через кожу (сонофорез) также
было исследовано для доставки инсулина, интерферона и эритропоэтина.
Ультразвук вызывает кавитацию кожи — образование очень малых пространств в роговом слое, заполненных воздухом. В результате эпидермис
становится похожим на «сеть», через которую проникновение веществ
увеличивается в 1 000 раз. При этом сонофорез не повреждает кожу, и ее
структура через 2 ч возвращается в свое «нормальное» состояние, а ранние стадии клинических исследований показали отсутствие побочных
действий этого метода. Более того, сонофорез может быть использован
для диагностического взятия межклеточной жидкости, находящейся
под роговым слоем. В эксперименте было показано, что в резервуар,
расположенный между ультразвуковым датчиком и кожей крысы, можно
эвакуировать межклеточную жидкость. Таким методом можно, например, измерять уровень глюкозы в крови для мониторирования суточных
колебаний у больных сахарным диабетом.
Наряду с этим для увеличения трансдермального транспорта иногда используют микроиглы, липосомы, сурфактанты, алкоголь, макрофлюкс и др.

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1025

44.2. НОВЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ
(ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ)
Основное свойство полимерных систем доставки — постепенное высвобождение ЛС. Как правило, используют биодеградируемые материалы,
полимеры синтетического и природного происхождения, среди которых
наибольшее развитие получили полиэфиры — полилактиды, полилактидгликолиды, полиэтиленгликоль, полиангидриды, полиортоэфиры,
полисахара (крахмал, декстран, хитозан), и в последние годы — полигидроксиалканоаты. Биодеградируемые носители лекарственных препаратов постепенно разрушаются в организме. При этом на скорость биодеградации полимерного матрикса и, соответственно, высвобождение ЛВ
влияют многие факторы: химическая структура и состав, расположение
мономеров, наличие ионных групп и случайных мономеров или дефектов в полимерной цепи, пространственная структура, молекулярный вес,
наличие низкомолекулярных включений, параметры процесса изготовления, стерилизация, условия хранения, форма и место имплантации,
адсорбируемые и абсорбируемые включения (вода, липиды, ионы и др.),
физико-химические факторы (ионный обмен, ионная сила, рН), физические факторы (изменения формы и размера, коэффициента диффузии,
разрушение вследствие растворения или давления), механизм гидролиза.
Полимерные системы широко используют в самых различных областях
медицины контрацепция, химиотерапия, лечение аритмий. Эти системы
позволяют не только контролировать высвобождение, но и осуществлять
целевую доставку ЛС.

44.2.1. Основные механизмы высвобождения препарата
из полимерных систем
Основные механизмы высвобождения препарата из полимерных систем — диффузия, химическая реакция и активация.

Диффузия
Диффузия из резервуара или капсулы — один из самых распространенных механизмов высвобождения ЛВ из полимерных систем (рис. 44.1А).
В настоящий момент исследуются системы доставки, содержащие кетотифен, левотироксин♠ и др. Высокой эффективностью обладают противозачаточные средства Norplant♠, Monoplant♠ — контрацептивы длительного
действия, имеющие диффузионный механизм высвобождения ЛС. Левоноргестрел, синтетический прогестин, хранится в небольших силико-

1026

Часть II. Частная фармакология

новых трубочках, имплантированных в предплечье. Препарат медленно
диффундирует через полимерную капсулу в течение 5 лет, обеспечивая
эффективную длительную контрацепцию. Но, к сожалению, такие резервуарные системы ограничены размером молекулы ЛС, которая должна
быть менее 300 Да.
Также широко используют матричную систему, в которой ЛС содержится не в одном большом резервуаре, а в комплексе взаимосвязанных
пор внутри полимера (рис. 44.1Б). Эта система менее ограничена размером молекул ЛС, потому что каждая пора может разместить молекулы с молекулярной массой в несколько миллионов дальтон. Скорость
диффузии между порами, а следовательно, внутри матрицы и из матрицы
наружу системы контролируется архитектурой матрикса — плотные перетяжки и решетки между порами предотвращают быстрое высвобождение
хранящегося там препарата. Такую систему используют в клинической
практике для введения аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Аналог ГнРГ — пептидный гормон, ингибирующий продукцию гормонов
передней доли гипофиза (ЛГ и ФСГ), эффективен при лечении гормональнозависимых заболеваний, таких как рак простаты. Главным ограничением этого терапевтического подхода in vivo был короткий период
полуэлиминации аналога ГнРГ при внутримышечном введении. Однако
при включении препарата в микрокапсулы полимера при внутримышечном введении период полуэлиминации ГнРГ значительно увеличивается,
и терапевтическая концентрация сохраняется в течение 1–4 мес. Помимо
диффузии, высвобождение ЛС из микрокапсул может осуществляться
с помощью химической реакции между полимером и водой (рис. 44.1Г).

Химическая реакция
В полимерных системах, основанных на химической реакции, предусмотрено, что часть полимера с течением времени будет подвержена деградации. Этот процесс осуществляется за счет химической или ферментативной реакции. В некоторых конструкциях различные химические связи,
соединяющие препарат с полимером, расщепляются в организме за счет
эндогенных ферментов (рис. 44.1В). Обычно используются эфирные связи, так как карбоксильная и гидроксильная группы имеются в большинстве препаратов. Иногда использование эфирных связей невозможно,
потому что они могут быть легко гидролизированы эстеразами, повсеместно распространенными в организме. Амидные связи, которые также часто используются, обладают относительно бо́льшей стабильностью
фермента, чем эфирные связи. Особый интерес представляют пептидные
связи, избирательно расщепляющиеся в тканях. Например, катепсин (ли-

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1027

зосомальная цистеиновая протеаза) вырабатывается в опухолевых клетках
в бо́льших количествах, чем в нормальных, следовательно, и концентрация препарата в опухоли будет значительно выше, чем в крови. Подобное
действие имеет система доставки метотрексата, в которой используются
связи, чувствительные к матричной металлопротеиназе-2.
Большинство нерастворимых полимеров способно подвергаться эрозии, в результате чего появляются большие поры, и структура становится
неустойчивой и губкоподобной. При таком способе деградации достаточно тяжело достичь постоянной скорости высвобождения препарата,
что создает потенциальный риск побочного и токсического действий,
связанных с одномоментным высвобождением большой дозы ЛВ. Для решения этой проблемы были разработаны системы, в которых для оптимизации деградации были использованы гидрофобные мономеры, соединенные между собой ангидридными связями. Таким образом, деградации
подвергается только поверхность матрицы. При этом скоростью деградации можно управлять с помощью комбинирования мономеров с более гидрофобными мономерами. В результате время, в течение которого
полимер сохраняется, определяется соотношением используемых мономеров, а равномерно распределенный в такой полимерной матрице препарат будет высвобождаться длительно и с постоянной скоростью. Такие
системы доставки находятся в экспериментальной стадии исследований
для лечения эпилепсии, хронических ран, остеопороза. Первым фармакологическим средством с таким контролируемым высвобождением ЛС,
прошедшим все фазы клинических испытаний, стал противоопухолевый
препарат Gliadel♠. После хирургического удаления мультиформной глиобластомы, агрессивной формы опухоли мозга, в месте опухоли размещается до восьми небольших пластин-полимеров с противоопухолевым препаратом кармустином. В процессе разрушения поверхности полимера,
который длится в течение 1 мес, кармустин медленно высвобождается,
при этом концентрация препарата в опухоли поддерживается на достаточном высоком уровне для обеспечения противоопухолевого действия,
в то время как негативных системных эффектов удается избежать. Такой
принцип лечения значительно продлевает жизнь пациентов с этой формой рака.

Активация
Этот механизм высвобождения ЛС из полимерных систем доставки
обеспечивается активацией растворителя, который, не вступая в реакцию
с полимером химически, инициирует высвобождение ЛС посредством
набухания полимера (рис. 44.1А) или осмоса (рис. 44.1Б).

1028

Часть II. Частная фармакология

А

Б

Полимерная капсула

Полимерный матрикс

ЛС находится в резервуаре

ЛС растворено внутри полимера

В

Полимерная
основа

Г
Вода
Полимерный матрикс

Вода или фермент

ЛС растворено внутри полимера
Вода или фермент высвобождают
ЛС, разрушая связь с полимером
Рис. 44.1. Полимерные системы доставки лекарственных веществ (пояснения
в тексте)

Примеры такой системы — пероральные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением некоторых блокаторов кальциевых каналов, адреноблокаторов, органических нитратов и др. ЛС смешивается
с осмотически активным веществом, таким как соль, и покрывается мембраной, проницаемой для воды и не проницаемой для препарата. Затем
с помощью лазера в капсуле (мембране) проделывается небольшое отверстие. После приема внутрь постоянный осмотический приток воды через
мембрану заставляет препарат высвобождаться через отверстие, тем самым
обеспечивая длительную постоянную концентрацию ЛС в крови. По сравнению с обычными (немедленного высвобождения) пероральными лекарственными формами такая система доставки способна вызывать у пациентов больший эффект при лечении ишемической болезни сердца с меньшим
количеством побочных действий. Аналогичная система используется в препарате Concerta♠ с пролонгированным высвобождением метилфенидата
для лечения детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1029

44.2.2. Интеллектуальные системы доставки
Существуют ситуации, при которых для обеспечения эффекта необходимо импульсное, непостоянное высвобождение ЛС. На такой основе
функционирует вышеупомянутый небулайзер с системой ААD. Суть этого
принципа состоит в том, чтобы постоянно адаптироваться к изменениям
дыхания пациента и высвобождение ЛС осуществлять только во время
вдоха, что исключает выделение аэрозоля во время выдоха, а также создает
основу для более точной дозировки. На этом принципе основана импульсная система доставки инсулина, которая обеспечивает дополнительное
болюсное введение гормона сразу после еды и тем самым предотвращает внезапное, чрезмерное повышение концентрации глюкозы в крови.
Один из примеров регулируемой системы доставки — система доставки
инсулина, содержащая специальные магнитные шарики, включенные
в полимерную матрицу. В эксперименте на крысах данная система была
имплантирована подкожно, инсулин медленно высвобождался путем
диффузии из матрицы, как было уже описано выше. При внешнем воздействии переменного магнитного поля движение магнитных гранул в матрице вызывало повреждение пор, в которых находился инсулин, таким
образом эффективно вытесняя его из матрицы, при этом доза инсулина
напрямую зависела от величины приложенного магнитного поля. Другие методы увеличения скорости диффузии препарата из полимерной
матрицы основаны на применении ультразвука либо электрического
тока. Ультразвуковые системы доставки, используя волны определенной
частоты, способны вызвать эффект, схожий с магнитными системами.
Ультразвук вызывает кавитацию в полимере, разрушая пористую архитектуру полимера, обеспечивая быстрое высвобождение ЛС. Использование электрического тока может вызвать электролиз воды на поверхности
некоторых полимеров, местно снижая рН и нарушая водородные связи
внутри комплекса. Вследствие этого полимер разлагается быстрее, высвобождая большие дозы препарата. Импульсная доставка также может
быть достигнута за счет различных условий окружающей среды. Например, могут быть разработаны гидрогели, чувствительные к изменению
температуры или рН.
Оригинальная система доставки была создана на основе силиконовых
микрочипов, обеспечивая более точный контроль за скоростью высвобождения ЛС. Каждый микрочип содержит до 1000 крошечных резервуаров
с ЛС, покрытых тонким слоем золота. Применение небольшого внешнего
напряжения на отдельный имплантированный резервуар электрохимически растворяет золото, высвобождая хранящийся там препарат. При этом

1030

Часть II. Частная фармакология

резервуары можно наполнять и открывать по отдельности, что дает почти
безграничные возможности для дозирования одного препарата в отдельности или при сочетании нескольких препаратов.

44.2.3. Целенаправленная доставка
Точная адресная доставка ЛС позволяет обеспечить высокую концентрацию препарата в патологическом очаге или в ткани без риска системных токсических эффектов. Наиболее простой способ целевой доставки — анатомическое размещение полимерной системы, как было описано
при применении пластин-полимеров с противоопухолевым препаратом
кармустином, размещенных в месте опухоли. Существуют и другие препараты, которые за счет анатомического расположения обеспечивают адресную доставку ЛС, среди них наиболее значимые — Estring♠, Nestorone♠
(вагинальное кольцо, обеспечивающее поступление эстрадиола непосредственно в слизистую оболочку влагалища для контрацепции или лечения
постменопаузного синдрома), Озурдекс♠ (глазной имплантат, содержащий триамцинолона ацетонид, для лечения отека сетчатки при тромбозе центральной вены сетчатки), стенты (металлическая или пластиковая
конструкция, помещенная в просвет полых органов для расширения
участка, суженного патологическим процессом) при ангиопластике,
которые изготавливаются со специальным лекарственным покрытием
(импрегнация гепарином; алмазоподобное углеродное, фосфохолиновое,
силиконкарбидное покрытие; золото, покрытие сиролимусом, эверолимусом) для профилактики рестеноза. Также в стадии разработки находятся такие перспективные препараты, как система доставки наносеребра
для лечения хронических ран, фактора роста тромбоцитов (рlatelet-derived
growth factor, PDGF) для повышения регенерации костной ткани, целый
ряд препаратов для лечения болезней сетчатки, противовирусные препараты и др.
Ко многим тканям доступ возможен только через кровь, что значительно усложняет адресную доставку ЛС. Существуют пассивные и активные методы целенаправленной доставки полимерных систем при внутривенном введении. При пассивной адресной доставке используют различия
в проницаемости сосудов между нормальной и патологической тканью.
Например, полимер, содержащий ЛС с высокой молекулярной массой,
в большей степени накапливается в опухолевых тканях, чем в нормальных, так как капилляры опухоли имеют большую проницаемость. Таким
образом, вместо использования хотя и меньших доз низкомолекулярных
противоопухолевых препаратов, но обладающих большим объемом рас-

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1031

пределения, выгоднее применять высокие и более эффективные дозы
препарата с высокой молекулярной массой комплекса ЛС-полимер
для целенаправленной доставки к опухолям. Кроме того, полимер с ЛС
может быть сконструирован таким образом, чтобы ферментативное
расщепление препарата осуществлялось после выхода полимерного
комплекса из кровотока и захвата его опухолевыми клетками. В одной
из таких систем противоопухолевый препарат доксорубицин сопряжен
с растворимым в воде неиммуногенным полимером за счет пептидных
связей (рис. 4.1В). Такой комплекс полимера с ЛС накапливается в опухоли меланомы мыши в концентрациях до 70 раз больше, чем в нормальной
ткани, за счет высокой проницаемости сосудов опухоли. Оказавшись внутри клетки опухоли, пептидные связи расщепляются под действием лизосомальных протеаз, высвобождая цитотоксический препарат. При этом
полимерная часть комплекса либо биодергадируется, либо удаляется
из организма через почки.
Существует несколько методов активной целевой доставки ЛС. Например, человеческие IgM-антитела против опухолевого антигена могут быть
использованы для транспорта полимерного комплекса с доксорубицином
в злокачественные ткани. Связанный с полимером с помощью кислотнолабильных связей, доксорубицин избирательно будет высвобожден в кислой среде опухоли. В другой системе галактоза используется для транспорта полимера с ЛС в печень через асиалогликопротеиновые рецепторы
клеточной поверхности гепатоцитов.
Кроме того, к активным методам целевой доставки относят целенаправленную доставку ЛС через гематоэнцефалический барьер. ГЭБ представляет собой непреодолимое препятствие для проникновения большого
количества ЛС, в том числе антибиотиков, противоопухолевых препаратов и множества препаратов с нейротропной активностью. Такая избирательная проницаемость ГЭБ обусловлена не только морфологическим
строением (выраженная базальная мембрана, плотные соединения между
эндотелиоцитами, наличие астроцитов, микроглии), но и другими факторами, например наличием специального белка Р-гликопротеина, осуществляющего обратный транспорт веществ, проникших через ГЭБ (см.
главу «Фармакокинетика лекарственных веществ»). Одним из решений
проблемы проникновения через ГЭБ было создание полимерных наночастиц. Наиболее успешными показали себя полибутилцианоакрилатные
и полилактид-ко-гликолидные наночастицы. Данные наночастицы, нагруженные различными ЛС, способны транспортировать препараты через
ГЭБ в ЦНС. В эксперименте была показана способность целенаправленно
доставлять в головной мозг такие терапевтические средства, самостоя-

1032

Часть II. Частная фармакология

тельно не способные проникать через ГЭБ, как гексапептид даларгин♠,
противопухолевый препарат доксорубицин, лоперамид, тубокурарин♠
и др. Несмотря на то, что механизм проникновения таких наночастиц
через ГЭБ пока до конца не изучен, перспективы их клинического применения велики и являются широким полем для будущей деятельности
ученых и клиницистов.

44.2.4. Липосомальные системы доставки
ЛС, связанные с полимером, — стабильная структура, которая может
циркулировать в крови в течение длительного периода времени. Тем не менее эти полимеры могут содержать только небольшое количество препарата, тем самым ограничивая дозу введенного вещества. Способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо
ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера
молекул дает большие возможности для решения множества проблем доставки ЛС через кровь. Высвобождение ЛС из липосомы осуществляется
несколькими способами: эндоцитоз, слияние с клеточной мембраной,
биодеградация липосомы и др. Основные свойства, которыми должны
обладать липосомы, — специфическая тропность к определенным тканям-мишеням и защита от иммунной системы. Ввиду размера липосом
наибольшей тканевой тропностью к ним обладают клетки ретикуло-эндотелиальной системы. Наряду с этим возможно и целенаправленное
высвобождение ЛС из липосом, например при локальном воздействии
температуры, рН, а также ультразвука. Для повышения специфичности
можно использовать антитела, аналогичные тем, которые используются
для активной целевой доставки комплекса полимер-ЛС. Например, антитела к протоонкогену HER2, стимулирующему рост злокачественных клеток молочной железы и других видов рака, в настоящее время изучаются
в качестве высокоспецифического транспорта ЛС к опухоли. Антитела
против E-селектина (гликопротеин, находящийся на клеточной поверхности эндотелиоцитов) могут быть использованы для целенаправленной
доставки ЛС к сосудистым эндотелиальным клеткам. Защита липосомы
от клеток ретикуло-эндотелиальной системы может быть достигнута
путем добавления водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ), на липосомальную поверхность, что сделает липосомы
более гидрофильными и менее подверженными захвату клетками органов
ретикулоэндотелиальной системы. Свойство «пегилированных» липосом
быть «невидимыми» дало им образное название «липосомы-невидимки»
(stealth Liposomes) аналогично известному самолету-невидимке «стелс».

Глава 44. Системы доставки лекарственных средств

1033

Эти принципы были использованы для разработки липосом, содержащих даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел, для лечения некоторых
видов опухолей. Пегилирование используют для пролонгирования действия иммуноглобулинов при лечении гепатита В и С. На сегодняшний
день существует целый ряд ЛС в липосомальной форме: кларитромицин,
амфотерицин В, циклоспорин, паклитаксел, алпростадил, серотонин,
противовоспалительные, антиревматические препараты и др. Кроме того,
липосомы с вирусными антигенами используют в качестве вакцин. Такие
липосомы накапливаются в лимфатических узлах, активируя клеточный
и гуморальный иммунитет. Липосомы как средства доставки молекул
ДНК внутрь клетки используют при генной терапии.

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Для трансдермальных систем доставки являются верными утверждения:
а) включают в себя не только пластыри и пленки, но и различные методы увеличения проницаемости кожи;
б) трансдермальные пластыри обеспечивают проникновение ЛВ в системный кровоток, минуя печень;
в) трансдермальный пластырь с нитроглицерином эффективен
для снятия приступа стенокардии;
г) для ионофореза используют электрические импульсы с высоким
напряжением;
д) сонофорез вызывает обратимую кавитацию кожи.
2. Основные механизмы высвобождения препарата из полимерных систем:
а) диффузия;
б) активный транспорт;
в) химическая реакция;
г) активация растворителем;
д) ферментативная реакция.
3. Для достижения целевой доставки ЛВ используют следующие методы:
а) анатомическое размещение полимерной системы;
б) связывание ЛВ с антителом;
в) системное введение препаратов, изменяющих проницаемость сосудов;
г) применение липосом;
д) применение полимерных наночастиц.

Глава 45
РАЗЛИЧНЫЕ СРЕДСТВА АПТЕЧНОГО
АССОРТИМЕНТА

45.1. ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Гомеопатия (от греч. «гомеос» — подобный, «патос» — болезнь) — это
метод нетрадиционной (альтернативной, дополнительной) лекарственной терапии.
Гомеопатические средства — это средства профилактики и лечения,
применяемые по принципу подобия.
Принцип подобия, или «подобное лечится подобным» («similia similibus
curentur»), был впервые сформулирован Парацельсом в XVI в., а обоснован и введен в медицинскую практику немецким врачом Ф.С. Ганеманом в период с 1790 по 1839 г. Этот принцип основан на предположении,
что болезни можно предупреждать и лечить малыми (субтоксическими,
олигодинамическими) дозами тех веществ, которые в больших (токсических) дозах вызывают симптомы, сходные с проявлениями данного заболевания (гомеопатическая «лекарственная болезнь»).
Например, яд пчелы вызывает отек в месте укуса, а гомеопатическое
средство «Апис» (получаемое из пчел) используется в гомеопатии при лечении отеков, какой бы причиной они ни были вызваны. Другой пример — сок репчатого лука, вызывающий отек слизистой оболочки носа
и слезотечение, и этот же репчатый лук применяется при простудных заболеваниях, сопровождающихся заложенностью носа и насморком. Подобные закономерности описываются в гомеопатии уже более 200 лет.
Гомеопаты считают принцип подобия универсальным, т.е. применимым для лечения любых состояний, напоминающих симптомы интоксикации («патогенез») токсическими дозами тех веществ, которые используются для приготовления гомеопатических ЛС. Описания гомеопатических
ЛС называются «Materia Medica», они представляют собой перечисление
симптомов интоксикации чувствительных лиц (гомеопатические «типы»,
или «конституции»), фактически являясь показаниями к использованию
этих средств.

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1035

Если одно или несколько гомеопатических лекарств предполагается
использовать для лечения соответственно только одного или нескольких
симптомов заболевания, то такой метод гомеопатии называется «клиническим». Если же предполагается и для профилактики, и для лечения сразу
всех (любых) заболеваний у одного конкретного человека использовать
только один «конституциональный» препарат (обычно в сверхмалой дозе
и однократно), то такой метод называется «классическим». Классический
процесс подбора гомеопатических лекарств называется «реперторизация».
Реперторизация проводится по особым справочникам («реперториум»)
и по компьютерным алгоритмам, учитывающим такие факторы, как «миазмы» (векторы отклонения от состояния здоровья) и «модальности» (все
условия, изменяющие симптоматику у пациента).
Дозы гомеопатических препаратов называют «разведениями» («потенциями», «шкалами»). Разведения представляют собой степень уменьшения количества исходного вещества («матричной настойки»).
Наиболее часто используются «десятичные» (децимальные, Х, D)
и «сотенные» (центимальные, С, CH) разведения. Средства в более высоких разведениях: «тысячные» (M) и «пятидесятитысячные» (LM) —
в Российской Федерации используются реже, обычно они экспортируются из США, Франции, Италии и Греции. Еще реже используется
«Корсаковское» разведение (К) — только для препаратов, производимых
в Германии для последующего экспорта.
Гомеопатические средства могут производиться в любых лекарственных формах, но чаще — в форме гомеопатических гранул для лингвального
применения, растворов (для приема внутрь и инъекций), мазей для местного применения и могут быть классифицированы следующим образом.
● Полихресты (от греч. — многоликие) — это 30–100 средств с максимально широким спектром действия, назначаемых наиболее
часто «классическими» гомеопатами (при этом в рецепте обычно
выписывается один препарат в высоком разведении). Лекарственный патогенез (показания) полихрестов «подобен» (соответствует)
большинству «конституционных типов» людей:
—калькареи (соли кальция) — кальциум карбоникум (калькарея
карбоникум), кальция фосфат, кальциум флюоратум и др.;
—другие полихресты (обычно минерального происхождения) — сульфур, фосфор, аурум, натриум хлоратум (натриум муриатикум) и др.
● Полуполихресты — все остальные (несколько тысяч наименований) монокомпонентные гомеопатические средства растительного,
животного, минерального и синтетического происхождения: аллиум
цепа, апис, йодум, нукс вомика и др.

1036

Часть II. Частная фармакология

● Органопрепараты — средства, получаемые из тканей здорового организма (обычно свиного — «суис-органные» препараты) — адреналин
и др.
● Нозоды — средства, получаемые из тканей больного организма: псорин, туберкулин, карцинозин, люэзин и др.
● Комплексные препараты (комплексоны, композиты) — часто используемые при «клиническом» методе препараты, являющиеся
симптоматическими средствами безрецептурного отпуска, содержащие в своем составе несколько монокомпонентных средств простого
состава или одновременно несколько «потенций» одного и того же
средства (гоммакорды) — антигриппин гомеопатический, гепаркомпозитум, нукс вомика-гомаккорд и др.
Рецепты на гомеопатические средства оформляют обычным способом,
но на бланке произвольной формы, без обращения (Rp.:), с написанием
названия средства в именительном падеже, а вместо дозировки указывают
степень разведения. Если в рецепте не обозначена лекарственная форма,
то следует отпустить препарат в гранулах. Обычно гомеопатические средства принимают перорально (лингвально), не совмещая их прием с приемом пищи, крепким чаем, кофе и спиртными напитками.
Стандартные фармакокинетические и фармакодинамические подходы неприемлемы для гомеопатических лекарств (поскольку считается,
что в разведениях свыше СН12 в лекарственной форме нет уже ни одной
молекулы исходного ЛВ), но опыт их использования показывает, что после гомеопатического воздействия возможно 5 вариантов прогноза.
● Сохранение здоровья (отсутствие заболеваний) после проведения
профилактического гомеопатического воздействия — это идеальный вариант применения гомеопатических средств («евгеническое
лечение» в гомеопатической педиатрии).
● Быстрое улучшение самочувствия и выздоровление — этот вариант возможен только при правильном лечении острых заболеваний (травма,
простуда и др.).
● Кратковременное (до нескольких дней) усиление проявлений того заболевания, по поводу которого применялось гомеопатическое лечение, —
это вариант правильного лечения хронических заболеваний (кожи,
суставов, нервной системы и др.), за которым следуют улучшение
состояния пациента («реконвалесценция», «ремиссия») или выздоровление. В период ухудшения возможно появление симптомов
тех заболеваний, которыми пациент страдал ранее. Это по законам
гомеопатии отражает положительную динамику, ведущую к выздоровлению, — «сверху вниз, изнутри кнаружи, от более важных

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1037

органов к менее важным, от поздних симптомов к ранним» (закон
исцеления К. Геринга).
● Отсутствие эффекта в течение нескольких дней после приема гомеопатических средств — возможно после приема «медленно действующих» препаратов (соли тяжелых металлов) или при неправильном
выборе средства, его разведения или способа применения. Длительность действия гомеопатических средств представлена в таблицах
Гибсона–Мюллера в реперториуме Д.Т. Кента.
● Ухудшение самочувствия, появление новых, незнакомых и необычных
для пациента симптомов — свидетельствует о неправильном лечении,
требующем немедленной коррекции.
Действие гомеопатических средств ослабляется глюкокортикостероидами, останавливается (временно) препаратами кофеина и камфоры
и полностью прекращается после назначения специфического антагониста (из таблицы Гибсона–Мюллера) или после истечения времени продолжительности действия лекарства.
Типовые описания гомеопатических лекарств в «Materia Medica» имеют следующий вид.
● Кальциум карбоникум (калькарея карбоникум, Calcarea carbonica) —
мел. Это конституциональное средство, регулирующее процессы
обмена веществ в организме. Взрослый калькарейный больной
по темпераменту — флегматичный, полный, чаще блондин. Характерно позднее развитие костной ткани с увеличением лимфатических узлов, искривлением костей позвоночника и длинных
трубчатых костей, долгое незакрытие родничков. Также характерны
бородавчатые разрастания — полипы (в носу, ушах, пузыре, матке). Один из существенных симптомов этого средства — холодные
влажные ступни, голени и сильная потливость во время сна (особенно у детей). Со стороны пищеварительного тракта характерные
симптомы — кислый запах отрыжки, рвоты, поноса, даже запах
тела (ребенка) кислый. Характерно пищевое пристрастие к яйцам
(особенно у детей). Характерен понос, разнообразный по цвету
и составу (модальность — усиливается к вечеру). Действие на кожу
бывает выражено при общем расстройстве питания в виде экземы
головы или «медовой коры» у детей калькарейного типа. Действие
на органы дыхания: чаще поражается верхний отдел правого легкого; грудь болезненна при дотрагивании, при дыхании одышка,
особенно при ходьбе вверх; охриплость без боли (модальность —
усиливающаяся утром). Предпочтительны деления СH3, CH6 и более высокие.

1038

Часть II. Частная фармакология

● Кальциум флюоратум (Калькарея флюорика, Calcarea fluorica) — фтористая известь. Применяется при потере тканями подвижности (эластичности), при варикозном расширении вен, затвердении желез
и плохом состоянии костей и зубов; при последствиях интоксикации
ртутью. Деления: CH6, CH12, CH200.
При подборе безрецептурного средства для лечения часто встречающихся заболеваний провизоры первого стола могут рекомендовать следующие препараты в разведении CH6 по 5 гранул для лингвального приема
3 раза в день за 30 мин до еды (табл. 45.1–45.3).
Таблица 45.1. Гомеопатические средства выбора при клиническом методе лечения
распространенных заболеваний у взрослых пациентов
Заболевание

ОРЗ и грипп

Бронхит острый или обострение
хронического.
Стоматит
Гастрит острый

Пищевое отравление

Гастрит хронический анацидный,
гипоацидный (со склонностью
к поносам)

Гастрит хронический гиперацидный
(со склонностью к запорам)

Гомеопатические средства для применения
у взрослых пациентов клиническим
методом (монотерапия или в комбинациях)
Антигриппин гомеопатический.
Аллиум цепа.
Аконитум.
Бриония
Аконитум.
Белладонна.
Бриония.
Ипекакуана
Меркуриус солюбилис.
Аргентум нитрикум.
Ацидум сульфурикум
Арника.
Антимониум крудум.
Нукс вомика
Ацидум нитрикум.
Алюмина.
Антимониум крудум.
Пульсатилла.
Карбо вегетабилис.
Ликоподиум.
Цикламен.
Хина.
Графит.
Сульфур
Магнезия фосфорика.
Диоскорея.
Натрий фосфорикум.
Нукс вомика.

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1039

Продолжение табл 45.1
Заболевание

Гомеопатические средства для применения
у взрослых пациентов клиническим
методом (монотерапия или в комбинациях)
Бисмут.
Арсеникум альбум.
Капсикум.
Ирис
Хронический холецистит, хронический Меркуриус солюбилис.
холангит
Лахезис.
Бриония.
Хелидониум.
Аконитум.
Нукс вомика
Хронический энтероколит (обострение) Арсеникум альбум.
Камфора рубини.
Купрум.
Вератрум альбум.
Алоэ.
Подофиллум.
Нукс вомика.
Меркуриус коррозивус.
Хина.
Ипекакуана.
Колоцинт.
Магнезия фосфорика.
Диоскорея.
Сульфур
Геморрой, проктит
Алоэ.
Меркуриус коррозивус.
Коллинзония.
Нукс вомика.
Сульфур.
Эскулюс.
Графит.
Ботропс.
Гамамелис.
Белладонна
Артроз, артрит, остеохондроз,
Рус токсикодендрон.
периартрит
Бриония.
Апис.
Гекла лава.
Калькареа флюорика.
Аммониум муриатикум.
Калий йодатум.
Стафизагрия.
Арника

1040

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл 45.1
Заболевание

Гипертоническая болезнь

Флебиты, тромбофлебиты

Гомеопатические средства для применения
у взрослых пациентов клиническим
методом (монотерапия или в комбинациях)
Адреналинум.
Аконит.
Игнация.
Фосфор.
Сульфур.
Ликоподиум
Арника.
Пульсатилла.
Сепия.
Сульфур.
Арсеникум альбум

Таблица 45.2. Нежелательные реакции при одновременном приеме гомеопатических средств с другими лекарственными средствами
Гомеопатическое
средство

Взаимодействующий
препарат (группа
препаратов)
Рус токсикодендрон Апис

Результат взаимодействия

Несовместимость —
разнонаправленное действие
Препараты змеиных Другие гомеопатические
Несовместимость — возможно
ядов
препараты ядов (змеиные, развитие непредсказуемых
пчелиные и др.)
эффектов
Препараты кислот
Другие гомеопатические
Несовместимость — возможно
препараты кислот
развитие непредсказуемых
эффектов
Любое
Кофеин, камфора
Несовместимость — кофеин
гомеопатическое
и камфора снижают
средство
эффективность любых
гомеопатических средств
Любое
Гомеопатическое
Совместное применение
гомеопатическое
средство-антидот
возможно — гомеопатические
средство
(по таблице Гибсона–
«антидоты» уменьшают
Мюллера)
нежелательные проявления
действия гомеопатических
средств
Гомеопатическое
Такое же гомеопатическое Несовместимость —
средство в низком
средство в высоком
уменьшение эффективности
разведении
разведении
высокопотенцированного
препарата

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1041

Окончание табл 45.2
Гомеопатическое
средство

Взаимодействующий
препарат (группа
препаратов)

Результат взаимодействия

Любое
психотропное
средство в высоком
разведении

Любое другое
психотропное
конституциональное
средство в высоком
разведении

Несовместимость — возможно
развитие острого реактивного
психоза

Нукс вомика

Любое аллопатическое
(обычное) лекарственное
средство, алкоголь,
никотин

Нукс вомика ослабляет
проявления последствий
злоупотребления указанными
веществами

Таблица 45.3. Основные гомеопатические препараты
Международное Патентованное
непатентованное
(торговое)
название (МНН)
название

Форма выпуска

Информация для пациента

Кальциум
карбоникум

–

Гранулы
гомеопатические
в упаковке по 5,
10, 20,30 г.
Разведения
(сотенные): 3, 6,
12, 30, 100, 1 000

Дозы препарата строго
индивидуальны.
При конституциональной
классической терапии
назначают пациентам
со сниженной
реактивностью (вялые,
рыхлые, потливые,
рахитичные и др.) обычно
лингвально по 1 грануле
на каждый год жизни
(но не более 7 гранул
на 1 прием) 1–3 раза в день
за 30–40 мин до еды

Кальциум
флюоратум

–

Гранулы
гомеопатические
в упаковке по 5,
10, 20, 30 г.
Разведения
(сотенные): 6,
12, 200, 1 000

Дозы препарата строго
индивидуальны.
При конституциональной
классической терапии
назначают пациентам
обычно лингвально
по 1 грануле на каждый год
жизни (но не более 7 гранул
на 1 прием) 1–3 раза в день
за 30–40 мин до еды

1042

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл 45.3
Международное Патентованное Форма выпуска
непатентованное
(торговое)
название (МНН)
название
Сульфур
–
Гранулы
гомеопатические
в упаковке по 5,
10, 20, 30 г.
Разведения
(сотенные): 30,
100, 1 000

Натриум
хлоратум
(муриатикум)

–

Нукс вомика

–

Антигриппин
Агри
гомеопатический

Информация для пациента

Дозы препарата строго
индивидуальны.
При конституциональной
классической терапии
назначают пациентам
с повышенной
реактивностью обычно
лингвально по 1 грануле
на каждый год жизни
(но не более 7 гранул
на 1 прием) 1–3 раза в день
за 30–40 мин до еды
Дозы препарата строго
Гранулы
гомеопатические индивидуальны.
в упаковке по 5, При конституциональной
классической терапии
10, 20, 30 г.
обычно назначают
Разведения
восприимчивым женщинам
(сотенные): 30,
с неврозами («городская
100, 1 000
женщина») лингвально
по 7 гранул на 1 прием
1–3 раза в день за 30–40 мин
до еды
Дозы препарата строго
Гранулы
гомеопатические индивидуальны. Назначение
в упаковке по 5, этого препарата обычно
предваряет дальнейшую
10, 20, 30 г.
терапию, оказывает
Разведения
общеоздоровительное
(сотенные): 6,
действие и подготавливает
12, 30, 100
организм пациента
к последующему назначению
конституционального
средства. Назначают обычно
лингвально по 1 грануле
на каждый год жизни
(но не более 7 гранул
на 1 прием) 1–3 раза в день
за 30–40 мин до еды
Принимать взрослым
Гранулы
гомеопатические при симптомах простуды
и гриппа по 5–7 гранул
в упаковке
лингвально каждые 2–3 ч
по 20 г

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1043

45.2. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ К ПИЩЕ
В состав большинства лекарственных препаратов входит не только основное действующее вещество (basis, materia medica), но и вспомогательные компоненты, которые могут быть практически индифферентными
по отношению к организму человека или обладать собственной фармакологической активностью.
К таким вспомогательным компонентам можно отнести вещества, создающие, усиливающие, улучшающие или исправляющие свойства лекарственного препарата (его лекарственную форму, вкус, запах, цвет, растворимость и др.), а также вещества, повышающие эффективность основного
действующего вещества или ослабляющие его нежелательные эффекты.
Эти вещества могут быть использованы не только как вспомогательные
компоненты ЛС, но и самостоятельно, в качестве основных действующих
веществ биологически активных добавок к пище.
Биологически активные добавки к пище (БАД, food supplements, healthy
products) — это целенаправленно отобранные концентрированные природные, модифицированные или идентичные природным биологически
активные вещества, предназначенные для употребления одновременно
с пищей или для введения в состав ЛС или пищи для улучшения их качества.
Первые БАД были известны еще в Древнем Египте, Индии и Китае,
когда «пища была лекарством, а лекарство — пищей». В средневековом
«Каноне врачебного искусства», который составил Абу Али Ибн Сина
(Авиценна), приведены тысячи прописей традиционной восточной медицины, фактически являющихся БАД, но использовавшихся в то время
как ЛС. Серийное производство БАД организовал в 1933 г. в США К. Ренборг. Это было связано с распространением промышленных технологий
приготовления пищи — использованием токсических веществ в сельском
хозяйстве; практикой уборки незрелых плодов, не содержащих достаточного количества биологически активных веществ, чтобы они дозрели
при транспортировке и хранении; консервацией пищи и т.д., а также изменениями экологии и образа жизни (гиподинамия и др.).
БАД обычно не регистрируются как ЛС; они отпускаются в аптеке
без рецепта. БАД могут продаваться как в виде традиционных лекарственных форм для приема внутрь — таблетки, капсулы и др; так и в виде
специфических форм — фитомикросферы, карамели, фиточаи, бальзамы
и бальзамические основы, коктейли, кисели, соусы, сухие фитосупы и др.
Основные компоненты БАД — биологически активные вещества.
Биологически активные вещества (БАВ) — это вещества природного
происхождения, способные оказывать выраженные физиологические

1044

Часть II. Частная фармакология

эффекты. Наиболее активные БАВ — микронутриенты, оказывающие
эффекты заместительной и патогенетической терапии в минимальных
количествах и имеющие небольшую широту терапевтического действия:
витамины, провитамины и их активные метаболиты, макро- и микроэлементы, аминокислоты, алкалоиды, гормоны и гормоноподобные соединения, биогенные амины, нейромедиаторы и др. Также к БАВ относят вещества с большой широтой терапевтического действия протеины,
моно- и дисахариды, пищевые волокна (клетчатка) и др.
Биологически активные добавки, содержащие БАВ, разделяют на нутрицевтики, парафармацевтики и продукты функционального питания,
различия между которыми (по направленности действия и дозировкам)
весьма условны.
Нутрицевтики — это БАД замещающего действия, восполняющие дефицит в пище незаменимых БАВ. Различают следующие группы нутрицевтиков.
● Витаминные и поливитаминные — витамин С, витамин F.
● Минеральные и полиминеральные — био-магний, железо эссенциальное, кальций, селен.
● Источники белков, аминокислот, других БАВ —L-карнитин.
● Комбинированные нутрицевтики — АлфаВИТ.
Нутрицевтики используют в дозах, обычно соответствующих суточной
норме потребления БАВ для различных возрастных и профессиональных
категорий. Основная сфера применения нутрицевтиков — это сохранение
здоровья и предупреждение развития заболеваний (профилактика). Следует отметить, что в качестве основного источника аминокислот и белков
в БАД в последнее время стала использоваться генетически модифицированная (трансгенная) соя, устойчивая к болезням растений и ядохимикатам. Единого мнения о влиянии генетически модифицированных продуктов на здоровье человека пока нет, но имеются данные о накоплении
трансгенной соей сильного канцерогена — глифосфата.
Парафармацевтики — это БАД направленного действия, содержащие
БАВ в количествах, отличающихся от суточных норм их потребления
(обычно в 2–4 и даже более раз). Различают следующие группы парафармацевтиков.
● Контролирующие массу тела — 90–60–90, боди-Слим, терминатор
жира.
● Влияющие на нейрогуморальную регуляцию — валериана-микс.
● Влияющие на энергетический обмен — активит энерджи.
● Адаптогенного, антигипоксантного и антиоксидантного действия —
адаптовит.

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1045

● Детоксикационного действия (сорбенты) — абсорба, алкогал.
● Регенерационного действия — глюкозамин сульфат.
● Влияющие на функцию иммунной системы и систему кроветворения — гематоген.

● Влияющие на функцию исполнительных органов и систем (сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, пищеварения, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, кожи, других органов
и систем — для нормализации функции зрения, тканей зуба и парадонта, улучшения состояния кожи, ногтей и волос, тканеспецифические БАД) — Акне Юй Шу.
● Аюрведические средства (средства традиционной индийской фитотерапии) — Симпес Чаванпраш Авалеха Специаль и др.
Парафармацевтики могут оказывать выраженное (вплоть до токсического) воздействие на обменные процессы и функции органов и систем организма. Поэтому нередки случаи, когда фирма-производитель или поставщик регистрирует свой продукт в одной стране как ЛС, а в другой — как БАД.
Применение парафармацевтиков может быть целесообразным для повышения эффективности традиционных методов лечения. Большинство
парафармацевтиков и нутрицевтиков — препараты природного происхождения (фитопрепараты, продукты пчеловодства, мумие и др.). Обычно они
имеют сложный состав, отдельные компоненты которого могут вызывать
как однонаправленные, так и разнонаправленные фармакологические
эффекты. Если отдельные компоненты БАД (витамины, микроэлементы)
несовместимы в одной лекарственной форме, то их следует выпускать
в виде разделенных форм, например, принимаемых в разное время суток.
Парафармацевтики, как и нутрицевтики, как правило, не могут быть рекомендованы для лечения заболеваний. Их использование оправдано только при таких заболеваниях (обычно хронических — атеросклероз, остеоартроз, нарушения обмена веществ, заболевания пищеварительной системы
и др.), когда решающий фактор выбора метода лечения — его безопасность.
Продукты функционального питания (ПФП) — это БАД, занимающие
промежуточное положение между нутрицевтиками и парафармацевтиками. ПФП содержат повышенные (или резко сниженные) по сравнению
с обычными пищевыми компонентами количества БАВ и основных питательных веществ.
Выделяют следующие продукты функционального питания.
● Белковые, углеводно-белковые, витаминизированные коктейли
(для спортсменов, ослабленных и истощенных лиц).
● Низкокалорийные пищевые коктейли (для снижения веса, заменяющие прием пищи).

1046

Часть II. Частная фармакология

● Кисели, каши, крупы, джемы, конфитюры, салатные масла и другие
продукты для лечебно-оздоровительного питания.

● Заменители материнского молока и детского питания (при непереносимости отдельных пищевых компонентов).

● Диетические фитокомплексы (сухие фитосупы для больных, фитосоусы и приправы на основе измельченных лекарственных растений,
гидробионтов или их экстрактов).
● Лечебные вина (настоянные на лекарственных травах).
● Жидкие концентраты для приготовления напитков (с общеукрепляющим и специальным действиями).
● Сухие витаминизированные напитки.
● Специализированные чайные напитки и заменители кофе.
ПФП используют для диетического (лечебного) питания, поэтому
их форма выпуска ориентирована на замену (или дополнение) обычно
используемых пищевых продуктов или готовых блюд.
БАД иногда сокращенно называют «пищевыми добавками», что абсолютно недопустимо.
Пищевые добавки — это природные или искусственные вещества
и их соединения, специально вводимые в пищевые продукты, в БАД,
в лекарственные и косметические препараты в целях придания им определенных свойств и (или) сохранения качества.
Выделяют следующие группы пищевых добавок.
● Красители — Е100–182.
● Консерванты — Е200–299.
● Регуляторы кислотности — Е300–399.
● Стабилизаторы и загустители — Е400–430.
● Эмульгаторы — Е431–500.
● Разрыхлители — Е501–585.
● Ароматизаторы и вкусовые наполнители — Е620–Е899.
● Поверхностно-активные вещества (снижающие пенообразование),
подсластители, глазирователи, вещества, препятствующие слеживанию сахара и соли, — Е900–1521.
В Российской Федерации официально запрещены следующие пищевые добавки — Е121, Е123, Е131, Е216, Е217, Е240, Е420, Е924а, Е924в.
Некоторые пищевые добавки разрушают витамины в организме —
Е220 (разрушает витамин В1), Е222–227 (витамин В12), Е320 (витамин D),
Е925 (витамин Е).
При оценке ассортимента и рациональном подходе к созданию рецептуры новых ЛС и БАД провизор должен учитывать, что повышенной аллергенностью, как правило (особенно у детей), обладают средства с отдушкой

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1047

цитрусовых (лимона, апельсина и др.), клубники и яблок. Практически
не аллергенны добавки с запахом экзотических фруктов — манго и др.

45.3. КОРРЕКТОРЫ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ
И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ
Корректоры метаболизма костной ткани (средства, применяемые
при остеопорозе) — это ЛС, замедляющие резорбцию (разрушение) костной ткани и/или стимулирующие процесс образования костной ткани.
Эти средства эффективны только при длительном приеме.
● Средства, замедляющие костную резорбцию (угнетающие «остеокласты» — клетки, разрушающие кость).
—Препараты кальция — кальция карбонат.
—Антагонисты паратиреоидного гормона (ПТГ) — кальцитонин
(миакальцик♠).
—Средства заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин
после удаления яичников (овариэктомии) и у женщин в постменопаузном периоде — эстрогены, эстрогены с гестагенами и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (см. раздел «Препараты женских половых гормонов»).
—Бисфосфонаты — алендронат натрия (линдрон♠, фосамакс♠),
алендроновая кислота (теванат♠), золедроновая кислота (зомета♠),
ибандроновая кислота (бондронат♠), клодроновая кислота (бонефос♠), памидроновая кислота (аредиа♠), ризедроновая кислота
(актонель♠), этидроновая кислота (ксидифон♠).
—Рекомбинантные фрагменты ПТГ — терипаратид (форстео♠).
● Препараты, стимулирующие образование костной ткани (стимуляторы
«остеобластов» — клеток, создающих костную ткань).
—Препараты фтора — натрия фторид.
—Препараты соматотропного гормона (СТГ) — соматропин.
—Андрогены и анаболические стероиды (см. раздел «Препараты
мужских половых гормонов»).
● Препараты смешанного типа действия (угнетают остеокласты и стимулируют остеобласты).
—Профилактические средства:
✧ неактивные формы витамина D2 — дигидротахистерол, эргокальциферол;
✧ Неактивные формы витамина D3 — колекальциферол, кальцифедиол, кальцидиол.

1048

Часть II. Частная фармакология

—Терапевтические средства:
✧ активные метаболиты витамина D3 — 1-α-гидроксивитамин
D3 (альфакальцидол), 1,25-дигидроксивитамин D3 (кальцитриол);
✧ препараты стронция — стронция ранелат (бивалос♠).
● Комбинированные препараты.
—Профилактические средства: колекальциферол + кальция карбонат (кальций-D3-никомед♠).
—Терапевтические средства: альфакальцидол + кальция карбонат
(альфадол-Са♠).
Костная ткань находится в постоянном процессе «ремоделирования» —
обновления костных балок в направлении действия физических нагрузок.
Костная система человека достигает своего полного развития к 20–25 годам,
когда достигается пиковое значение массы костной ткани. Затем начинает
преобладать процесс потери массы костной ткани (в норме — до 1% ежегодно). Значительная потеря костной массы приводит к развитию остеопении — уменьшению минеральной плотности костной ткани (МПКТ)
на 1–2,5 стандартного отклонения от уровня нормы. При патологическом
ускорении потери костной массы развивается остеопороз — уменьшение
МПКТ более чем на 2,5 стандартного отклонения. Это распространенное
состояние, встречающееся у 75% мужчин и у 78% женщин старше 50 лет.
При некоторых заболеваниях выраженный остеопороз может развиться
даже в детском возрасте.
Любая из многочисленных причин развития остеопороза в конечном
счете приводит к реализации единого механизма — снижению уровня активной формы витамина D3 в крови. Чаще всего нарушение активации
витамина D3 связано с угнетением активности ферментов гидроксилирования в почках и печени. Кроме того, к развитию остеопороза приводят
дефицит эстрогенов (постменопаузный период), недостаток солнечного
света (инсоляции), заболевания ЖКТ, длительный прием глюкокортикостероидов (см. рис. 32.2).
Снижение количества активных форм витамина D3 ведет к уменьшению синтеза в клетках кишечника кальцийсвязывающего белка, транспортирующего пищевой кальций в кровь. Дефицит кальция в крови приводит к компенсаторному увеличению секреции ПТГ паращитовидными
железами, вследствие чего нарушается выведение кальция почками и происходит «вымывание» кальция из твердых тканей (костей и зубов), в которых он находится в виде фосфатов. В результате развивается остеопороз, при котором кости и зубы становятся непрочными и могут ломаться
даже от обычных незначительных нагрузок. Типичные ранние проявления

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1049

остеопороза — «ноющие» ночные боли в спине и конечностях (следствие
микропереломов).
Средства, используемые для профилактики остеопороза, должны
останавливать потерю массы костной ткани (МКТ). Средства, используемые не только для профилактики, но и для терапии остеопороза
(альфадол-Са, кальцитриол, стронция ранелат и др.), не только останавливают потерю МКТ, но и увеличивают МПКТ. Эти средства применяют
также для лечения нестабильности имплантантов (зубов и искусственных
суставов), после операций на костях и при переломах костей. Кальцитонин — гормон С-клеток щитовидной железы. В качестве ЛС используют синтетический кальцитонин лосося в форме раствора для инъекций
и вливаний, или в форме аэрозоля для интраназального применения.
1 МЕ кальцитонина соответствует 0,2 мкг чистого пептида. Показание
к применению — остеопороз с гиперкальциемией. Противопоказания:
гиперчувствительность. Побочные действия — диспепсия, полиурия,
озноб, аллергические реакции.
Альфакальцидол — активный метаболит витамина D3, восстанавливающий положительный кальциевый баланс при кальциевой мальабсорбции,
связанной с постменопаузальным, сенильным или стероидным остеопорозом, снижает интенсивность резорбции костей и частоту развития переломов, уменьшает костные и мышечные боли. Используют при любых
формах остеопороза на фоне нормального или пониженного содержания
кальция в крови. Побочные действия: гиперкальциемия, гиперфосфатемия, аллергические реакции.
Кальция карбонат при приеме внутрь растворяется в соляной кислоте
желудочного сока и обеспечивает длительное поступление ионов кальция в кровь без риска развития гиперкальциемии. Восполняет дефицит
кальция в организме. Применяют при остеопорозе, для профилактики
пре- и постменопаузальной деминерализации костей, при рахите и остеомаляции. Противопоказан при гиперчувствительности и гиперкальциемии. Побочные действия: желудочно-кишечные расстройства (метеоризм, диарея).
Корректоры метаболизма хрящевой ткани (хондропротекторы, симптоммодифицирующие препараты замедленного действия) — это ЛС, стимулирующие образование матрикса хрящевой ткани и/или замещающие
или восполняющие дефицит синовиальной (суставной) жидкости в полости сустава при артрозе. Артроз — самое частое заболевание суставов,
связанное с травмой, возрастными или дегенеративными нарушениями
в структуре суставных хрящей — снижение содержания гликозаминогликанов (гиалуроната и хондроитин-4-сульфата) в составе крупных протео-

1050

Часть II. Частная фармакология

гликанов (агрекана). При снижении содержания гликозаминогликанов
в составе малых протеогликанов (бигликана, декорина, фибромодулина
и др.) в артроз вовлекаются не только хрящи и мениски, но и околосуставные ткани — сухожилия и связки. Синтез гликозаминогликанов на мембранах аппарата Гольджи хондроцитов осуществляется трансферазами,
обладающими абсолютной субстратной специфичностью в отношении
сульфатированных форм олигоаминосахаров (N-ацетил-глюкозамина
и др.). Для замещения гликозаминогликанов и для активации их синтеза
используют следующие средства.
жидкости:
● Средства, замещающие гликозаминогликаны суставной
—препараты гиалуроновой кислоты — синвиск♠.
хрящевой ткани:
● Стимуляторы синтеза гликозаминогликанов матрикса
—препараты глюкозамин сульфата — дона♠;
—препараты хондроитин сульфата — структум♠;
—комбинированные средства (глюкозамина сульфат♠ и хондроитина сульфат) — кондронова♠.
Глюкозамина сульфат♠ и хондроитина сульфат — аминосахариды, являющиеся структурной основой хрящей межпозвоночных дисков и суставных хрящей. Они входят в состав гликозаминогликанов (мукополисахаридов) межклеточного матрикса хряща, обеспечивающих функции
упругости и скольжения суставных поверхностей; и углеводных групп
коллагеновых волокон хрящевой ткани — II типа (фибриллярные),
VI типа (микрофибриллярные), IX типа (основные) и XI типа (сборочные), обеспечивающих эластичность и прочность хрящевой ткани. Показания к их применению — остеоартроз (первичный и вторичный артроз),
включая остеоартрит и межпозвонковый остеохондроз (радикулит).
Одновременное использование глюкозамина сульфата♠ и хондроитина
сульфата приводит к взаимному усилению («потенцированию») индивидуальных терапевтических эффектов. Глюкозамина сульфат♠ усиливает выработку хрящевого матрикса, оказывает противовоспалительное
действие, обеспечивает защиту хряща от повреждений. Сульфатанион
в молекуле глюкозамина необходим для синтеза гликозаминогликанов.
Хондроитина сульфат также служит субстратом для образования здорового хрящевого матрикса, стимулирует синтез гиалуронона, протеогликанов
и коллагена типа II, а также защищает гиалуронон от ферментативного
расщепления (путем подавления активности гиалуронидазы) и от повреждающего действия свободных радикалов. Хондроитина сульфат
поддерживает вязкость синовиальной жидкости, стимулирует механизмы репарации хряща и подавляет активность ферментов, расщепляющих
хрящевой матрикс.

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1051

В суставные ткани попадает только часть экзогенно вводимых хондропротекторов. Поэтому для поддержания терапевтических концентраций
в суставной жидкости (2,5–7,5 ммоль/л) суточная доза глюкозамина сульфата♠ и хондроитина сульфата должна составлять при приеме внутрь не менее чем 800 и 1000 мг соответственно. Сульфатные формы этих веществ
по сравнению с хлоридными формами в большей степени захватываются
тканями-мишенями, поэтому требуют в 6–8 раз меньших доз и реже вызывают побочные эффекты — диспепсию, кровоточивость и гипергликемию.
Хондропротекторы должны использоваться длительно, терапевтический эффект следует ожидать не ранее, чем через 2 нед после начала их применения. Любые хондропротекторные препараты могут быть
эффективными только при начальных стадиях остеоартроза, поскольку
полностью разрушенный хрящ восстановить медикаментозно невозможно (требуется хирургическое лечение) (табл. 45.4–45.5).
Таблица 45.4. Основные препараты — корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
Международное Патентованное
Формы выпуска
непатентованное
(торговое)
название
название)
Альфакальцидол Альфадол-Са♠ 30 мягких капсул
для приема внутрь,
(Alfacalcidol)
содержащих
и кальция
по 0,25 мкг
карбонат
альфа-кальцидола
(Calcium
и 500 мг кальция
carbonate)
карбоната
Кальцитонин
Миакальцик♠ Раствор для
инъекций — 50
(Calcitonin)
или 100 ME в 1 мл.
Интраназальный
спрей — 14
аэрозольных
доз по 50, 100
или 200 ME

Информация для пациента

Принимать внутрь
по 1 капсуле
(для профилактики)
или по 2 капсулы
(для лечения) в сутки
при любых формах
остеопении и остеопороза
Применяют внутривенно
(струйно или капельно),
внутримышечно, подкожно
или интраназально.
Дозу, режим и путь
введения выбирают
индивидуально, с учетом
показаний и тяжести
состояния пациента.
Рекомендуется соблюдать
особую осторожность
при применении у детей
(только короткими
курсами), при вождении
транспортных средств
и работе с механизмами

1052

Часть II. Частная фармакология

Окончание табл 45.4
Международное Патентованное
Формы выпуска
непатентованное
(торговое)
название
название)
Кондронова♠ 30 капсул
Глюкозамина
для приема внутрь,
сульфат
содержащих
(Glucosamin
по 250 мг
sulfate)
глюкозамин
и хондроитина
сульфата и 200 мг
сульфат
хондроитин
(Chondroitin
сульфата.
sulfate)
Мазь
для наружного
применения; 1 г
мази содержит
25 мг глюкозамин
сульфата и 50 мг
хондроитин
сульфата

Информация для пациента

Внутрь — по 2 капсулы
2–3 раза в сутки.
Курс лечения — не менее
1–2 мес.
Наружно мазь
наносят тонким слоем
на неповрежденную
кожу над участком
поражения, втирая
до впитывания в течение
2–3 мин. Длительность
применения — от 2 нед
до 4 мес

Таблица 45.5. Взаимодействие корректоров метаболизма костной и хрящевой ткани с другими лекарственными средствами
Корректор метаболизма
костной и хрящевой ткани
Кальция карбонат

Бисфосфонаты

Глюкозамина сульфат♠

Взаимодействующий
препарат (группа препаратов)

Результат
взаимодействия

Антибиотики
тетрациклинового
ряда, фторсодержащие
препараты и препараты
железа

Усиление абсорбции
взаимодействующих
препаратов

Сердечные гликозиды

Усиление действия
взаимодействующих
препаратов

Антибиотики
аминогликозиды

Повышение
опасности развития
гипокальциемии

Инфузионные растворы,
содержащие кальций

Фармацевтическая
несовместимость

Нестероидные противовоспалительные
средства

Взаимное усиление
антиэкссудативного
эффекта

Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента

1053

Вопросы и задания для самоконтроля
1. Повышенные или значительно сниженные по сравнению с обычными
пищевыми компонентами количества биологически активных и основных питательных веществ содержат:
а) продукты функционального питания;
б) цитамины;
в) пищевые добавки.
2. Нутрицевтики:
а) БАД замещающего действия, восполняющие дефицит в пище незаменимых БАВ;
б) отпускаются по рецептам;
в) используют в дозах, обычно соответствующих суточной норме потребления БАВ.

Глава 46
ОСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

46.1. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая
прессованием ЛВ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ
или формованием специальных масс, предназначенная в основном
для назначения внутрь или сублингвально.
Примеры выписывания рецептов
● Выписать 10 таблеток ацетилсалициловой кислоты (Acidum
acetylsalicylicum) по 500 мг для приема внутрь по 1 таблетке 3 раза
в день после еды.
Rp.: Tabulettae Acidi аcetylsalicylici 0,5
D. t. d. N. 10
S. Принимать внутрь по 1 таблетке 3 раза в день после еды.
● Выписать 50 таблеток никошпана♠ (Nicospanum) для приема внутрь
по 1 таблетке 3 раза в день после еды.
Rp.: Tabuletta Nicospanum N. 50
D.S. Принимать внутрь по 1 таблетке 3 раза в день после еды.
Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего
применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки).
Пример выписывания рецепта
● Выписать 50 драже хлорпромазина (Chlorpromazinum) по 100 мг
для приема внутрь по 1 драже 3 раза в день после еды.
Rp.: Dragée Chlorpromazini 0,1
D. t. d. N. 50
S. Принимать внутрь по 1 драже 3 раза в день после еды.
Порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных
веществ и обладающая свойством сыпучести.
Капсулы — дозированная лекарственная форма, состоящая из ЛС, заключенного в оболочку.

Глава 46. Основные лекарственные формы

1055

Примеры выписывания рецептов

● Выписать 20 г мельчайшего порошка стрептоцида♠ (Streptocidum)
для нанесения на раневую поверхность.
Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0
D.S. Наносить на раневую поверхность.
● Выписать порошок, состоящий из цинка окиси (Zinci oxydum) и талька (Talcum), по 10 г в качестве присыпки пораженных участков кожи
2 раза в день.
Rp.: Zinci oxydi
Talci aa 10,0
M. f. pulvis subtilissimus
D.S. Присыпать пораженные участки кожи 2 раза в день.
● Выписать 30 г магния окиси (Magnesii oxydum) для приема внутрь
по ¼ чайной ложки через 1 ч после еды в виде взвеси в ⅓ стакана
теплой воды.
Rp.: Magnesii oxydi 30,0
D.S. Принимать внутрь по ¼ чайной ложки через 1 ч после еды
в виде взвеси в ⅓ стакана теплой воды.
● Выписать 10 порошков в вощеной бумаге по 500 мг анальгина♠
(Analginum) для приема внутрь по 1 порошку при головной боли.
Rp.: Analgini 0,5
D. t. d. N. 10 in charta cerata
S. Принимать внутрь по 1 порошку при головной боли.
● Выписать 30 желатиновых капсул с оксациллином натрия ♠
(Oxacillinum-natrium) по 250 мг для приема внутрь по 1 капсуле 4 раза
в день за 2 ч до еды.
Rp.: Oxacillini-natrii 0,25
D. t. d. N. 30 in capsulis gelatinosis
S. Принимать внутрь по 1 капсуле 4 раза в день за 2 ч до еды.
● Выписать 30 порошков аскорбиновой кислоты (Acidum ascorbicum)
по 50 мг для приема внутрь по 1 порошку 3 раза в день.
Rp.: Acidi ascorbinici 0,05
Sacchari 0,3
M. f. pulvis
D. t. d. N. 30
S. Принимать внутрь по 1 порошку 3 раза в день.
● Выписать 10 порошков, содержащих по 200 мг анальгина♠ (Analginum)
и парацетамола (Paracetamolum), для приема внутрь по 1 порошку
при головной боли.
Rp.: Analgini

1056

Часть II. Частная фармакология

Paracetamoli aa 0,2
M. f. pulvis
D. t. d. N. 10
S. Принимать внутрь по 1 порошку при головной боли.

46.2. МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Мази — мягкие лекарственные формы, имеющие вязкую консистенцию и назначаемые для наружного применения.
Примеры выписывания рецептов
● Выписать 10 г мази, содержащей 0,25% оксолина♠ (Oxolinum), для
нанесения на слизистую оболочку полости носа 2 раза в день.
Rp.: Unguenti Oxolini 0,25%–10,0
D.S. Наносить на слизистую оболочку полости носа 2 раза в день.
● Выписать10♠ г мази, содержащей 0,1 г ментола (Mentholum) и 0,2 г
протаргола (Protargolum), для нанесения на слизистую оболочку
полости носа.
Rp.: Mentholi 0,1
Protargoli 0,2
Vaselini ad 10,0
M. f. unguentum
D.S. Наносить на слизистую оболочку полости носа.
Пасты — это разновидности мазей с содержанием порошкообразных
веществ не менее 25%.
Пример выписывания рецепта
● Выписать 50 г пасты, содержащей по 5 г анестезина♠ (Anaesthesinum)
и салициловой кислоты (Acidum salicylicum), для нанесения на пораженные участки кожи.
Rp.: Anaesthesini
Acidi salicylici aa 5,0
Amyli 10,0
Vaselini ad 50,0
M. f. pastа
D.S. Наносить на пораженные участки кожи.
Суппозитории — дозированные лекарственные формы, твердые
при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся
при температуре тела.
Различают суппозитории ректальные (свечи) — suppositoria rectalia,
вагинальные — suppositoria vaginalia.

Глава 46. Основные лекарственные формы

1057

Примеры выписывания рецептов

● Выписать 20 вагинальных суппозиториев, содержащих по 250 000 ЕД
нистатина (Nystatinum), для применения по 1 суппозиторию 2 раза
в день.
Rp.: Suppositorium cum Nystatino 250 000 ЕД
D. t. d. N. 20
S. По 1 суппозиторию 2 раза в день.
ректальных суппозиториев, содержащих по 250 мг
● Выписать 10
анестезина♠ (Anaesthesinum), для применения по 1 суппозиторию
на ночь.
Rp.: Anaesthesini 0,25
Olei Cacao 3,0
M. f. suppositorium rectale
D. t. d. N. 10
S. По 1 суппозиторию на ночь.

46.3. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Растворы — это жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения ЛВ (твердого или жидкого) в какой-либо жидкости (растворителе).
Примеры выписывания рецептов
● Выписать 200 мл раствора кальция хлорида (Calcii chloridum; разовая
доза — 1 г) для приема внутрь по 1 десертной ложке 3 раза в день.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi 10%–200 ml
D.S. Принимать по 1 десертной ложке 3 раза в день.
Расчет: разовая доза кальция хлорида (1 г — 1,0) должна быть получена
в одной десертной ложке (10 мл). Для нахождения концентрации раствора
в процентах следует составить пропорцию:
1,0 — 10 мл;
х — 100 мл;
х = 10,0 (т.е. 10%).
Капли занимают особое место среди жидких лекарственных форм
по концентрации веществ и способу дозирования, их можно назначать
как внутрь, так и наружно.
Пример выписывания рецепта
● Выписать 10 мл раствора галоперидола (Haloperidolum; разовая
доза — 1 мг) для приема внутрь по 10 капель 3 раза в день.

1058

Часть II. Частная фармакология

Rp.: Solutionis Haloperidoli 0,2%–10 ml
D.S. Принимать внутрь по 10 капель 3 раза в день.
Расчет: разовая доза (1 мг — 0,001) должна быть получена в 10 каплях
(т.е. 0,5 мл, так как в 1 мл водного раствора содержится 20 капель). Для нахождения процентной концентрации раствора составляем пропорцию:
0,001 — 0,5 мл;
х — 100 мл;
х = 0,2 (т.е. 0,2%).
Примеры выписывания растворов для наружного применения
● Выписать 500 мл 0,02% раствора фурацилина♠ (Furacilinum) для полоскания глотки 3 раза в день.
Rp.: Solutionis Furacilini 0,02%–500 ml
D.S. Полоскать глотку 3 раза в день.
● Выписать 100 мл 1% спиртового раствора салициловой кислоты
(Acidum salicylicum) для нанесения на пораженные участки кожи.
Rp.: Solutionis Acidi salicylici spirituosae 1%–100 ml
D.S. Наносить на пораженные участки кожи.
● Выписать 100 мл 10% масляного раствора камфоры (Camphora)
для растирания пораженного сустава.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10%–100 ml
D.S. Растирать пораженный сустав.
● Выписать 10 мл 0,25% раствора цинка сульфата (Zinci sulfas) для закапывания по 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
Rp.: Solutionis Zinci sulfatis 0,25%–10 ml
D.S. Закапывать по 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
Примечание: поскольку все глазные капли стерилизуют, в рецепте
можно не указывать «Sterilisetur!».
Настойки — жидкая лекарственная форма, представляющая собой
чаще спиртовое, прозрачное извлечение из лекарственного растительного
сырья, получаемая без нагревания и удаления экстрагента.
Пример выписывания рецепта
● Выписать 30 мл настойки валерианы (Valeriana) для приема внутрь
по 30 капель 3 раза в день.
Rp.: Tincturae Valerianae 30 ml
D.S. Принимать внутрь по 30 капель 3 раза в день.
Экстракты — лекарственная форма, представляющая собой концентрированное извлечение из лекарственного растительного сырья, предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Глава 46. Основные лекарственные формы

1059

Примеры выписывания рецептов

● Выписать 30 мл экстракта коры крушины (Frangula) жидкого
для приема внутрь по 30 капель на ночь.
Rp.: Extracti Frangulae fluidi 30 ml
D.S. Принимать внутрь по 30 капель на ночь.
● Выписать 10 порошков экстракта корня ревеня (Rheum) сухого
по 500 мг для приема внутрь по 1 порошку 2 раза в день перед едой.
Rp.: Extracti Rhei sicci 0,5
D. t. d. N. 10
S. Принимать внутрь по 1 порошку 3 раза в день перед едой.
Настои и отвары — это водные извлечения из лекарственного сырья,
отличающиеся режимом экстракции.
Примеры выписывания рецептов
● Выписать настой травы горицвета весеннего (Adonis vernalis) в концентрации 1:30 для приема внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день.
Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0–180 ml
D.S. Принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день.
● Выписать 200 мл отвара коры дуба (Quercus) в концентрации 1:10
для полоскания глотки ½ стакана подогретого отвара 3 раза в день.
Rp.: Decocti corticis Quercus 200 ml
D.S. Полоскать глотку ½ стакана подогретого отвара 3 раза в день.
Примечание: при концентрации настоя или отвара 1:10 их концентрации можно не указывать.
Микстуры — жидкая лекарственная форма, представляющая собой
смесь различных жидких или жидких и твердых ЛС.
Примеры выписывания рецептов
● Выписать микстуру, содержащую кофеина-бензоата натрия
(Coffeinum-natrii benzoas; разовая доза — 100 мг) и натрия бромид
(Natrii bromidum; разовая доза — 500 мг) для приема внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день в течение 4 дней.
Rp.: Coffeini-natrii benzoatis 1,2
Natrii bromidi 6,0
Aquae destillatae ad 180 ml
M.D. S. Принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день.
Расчет:
общее количество микстуры — 15 мл (объем столовой ложки) 
 3 (количество приемов в день)  4 (количество дней) = 180 мл.
Кофеина-бензоата натрия надо взять:
0,1 — 15 мл (1 столовая ложка);

1060

Часть II. Частная фармакология

х — 180 мл (общий объем микстуры);
х = 1,2.
Натрия бромида надо взять:
0,5 — 15 мл;
х — 180 мл;
х = 6,0.

● Выписать микстуру, состоящую из 180 мл настоя травы горицвета
весеннего (Adonis vernalis) в концентрации 1:30 с добавлением натрия
бромида (Natrii bromidum; разовая доза — 300 мг) для приема внутрь
по 1 столовой ложке 3 раза в день.
Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0–180 ml
Natrii bromidi 3,6
M.D. S. Принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день.
Примечание: если в микстуру входит отвар или настой, то вначале
выписывают настой или отвар по установленным правилам, а далее добавляют лекарственное вещество в дозе, рассчитанной на объем настоя
(или отвара).
Расчет: разовая доза натрия бромида (300 мг — 0,3) должна быть получена в 1 столовой ложке (15 мл). Общее число приемов (180 мл/15 мл)
составляет 12. Общее количество натрия бромида, необходимое для приготовления микстуры, составит:
разовая доза  число приемов,
т. е. 0,3 × 12 = 3,6.

46.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Лекарственные формы для инъекций — обособленная группа лекарственных форм для парентерального введения (под кожу, в мышцу, в вену
и др.).
Примеры выписывания рецептов
● Выписать 3 ампулы по 1 мл 2% раствора промедола♠ (Promedolum;
разовая доза — 20 мг) для подкожного введения.
Rp.: Solutionis Promedoli 2%– 1 ml
D. t. d. N. 3 in ampullis
S. Вводить подкожно по 1 мл.

Глава 46. Основные лекарственные формы

1061

● Выписать 3 флакона инсулина (Insulinum), содержащих по 5 мл
лекарственного препарата активностью 40 ЕД в 1 мл. Назначить
подкожно, 12 ЕД перед завтраком, 18 ЕД перед обедом, 6 ЕД перед
ужином.
Rp.: Insulini 5 ml (á 40 ЕД — 1 ml)
D. t. d. N. 3
S. Вводить подкожно по 12 ЕД перед завтраком, 18 ЕД перед обедом, 6 ЕД перед ужином.
● Выписать 30 флаконов, содержащих по 500 мг стрептомицина сульфата (Streptomycini sulfas) для внутримышечного введения по 500 мг
2 раза в день. Содержимое флакона перед употреблением растворить
в 3 мл 0,5% раствора новокаина♠.
Rp.: Streptomycini sulfatis 0,5
D. t. d. N. 30
S. Содержимое флакона перед употреблением растворить в 3 мл
0,5% раствора новокаина. Вводить внутримышечно 2 раза в день.
Rp.: Solutionis Novocaini 0,5%–5 ml
D. t. d. N. 30 in ampullis
S. Для растворения cтрептомицина.

46.5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ
Аэрозоли — аэродисперсные системы, в которых дисперсионной средой служит воздух, газ или смесь газов, а дисперсной фазой — частицы
твердых или жидких веществ.
Пример выписывания рецепта
● Выписать 1 упаковку аэрозоля эфатин♠ (Ephatinum). Назначить
для вдыхания по 2 дозы 3 раза в день.
Rp.: Aerosolum «Ephatinum» N. 1
D.S. Вдыхать по 2 дозы 3 раза в день.

Вопросы и задания для самоконтроля
Найдите ошибки в рецептах.
1. Rp.: Amiodaroni 0,2
D.t.d. N. 10
S. По 1 таблетке 1 раз в сутки.

1062

Часть II. Частная фармакология

2. Rp.: Diazolini 0,05
D.t.d.N.10 in dragee’
S. По 1 драже 2 раза в сутки.
3. Rp.: Benzylpenicillini 300 000 ED
D.t.d.N. 20 in flaconis
S. Вводить внутримышечно по 300 000 ED в 2 мл 0,5% раствора прокаина 4 раза в сутки.
4. Rp.: Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 10ml
D.S. По 2 капли в глаз 3 раза в день. Перед употреблением взбалтывать.

Ответы к вопросам и заданиям для самоконтроля
Глава 1
1 — в;
2 — в;
3 — а; г;
4 — а; в;
5 — а; в.
Глава 2
1 — а; г;
2 — а; г;
3 — г;
4 — а; г; д;
5 — б; г.
Глава 3
1 — г.
Глава 4
1 — в;
2 — а.
Глава 5
1 — б;
2 — г;
3 — б.
Глава 6
1 — в;
2 — а; б; в; г; д;
3 — в;
4 — в; г; д;
5 — б; в.
Глава 7
1 — б; в; г;
2 — в.
Глава 8
1 — б; д;
2 — б; д;
3 — в; д;

4 — а; в; д;
5 — в;
6 — а; д;
7 — б; г;
8 — б; д;
9 — а; г;
10 — а;
11 — в;
12 — б; г; д.
Глава 9
1 — в;
2 — а; в;
3 — в; г; д;
4 — в;
5 — а; в;
6 — б; д;
7 — в;
8 — в.
Глава 10
1 — а; б; г;
2 — в;
3 — в; д;
4 — г; д;
5 — а; г; д.
Глава 11
1 — г;
2 — д;
3 — б; в;
4 — в.
Глава 12
1 — б; в;
2 — г; д;
3 — в;
4 — а; б; д;
5 — б; в; д.

Глава 13
1 — б; в; г; д;
2 — г;
3 — в;
4 — б; в; г; д;
5 — в.
Глава 14
1 — б; г;
2 — а; б; д;
3 — а; в;
4 — б; г; д;
5 — б; г; д.
Глава 15
1 — а; в; д;
2 — а; в;
3 — б; г; д;
4 — а; в; г; д;
5 — г;
6 — б; д;
7 — б;
8 — г;
9 — б; г; д;
10 — в; г; д;
11 — г; д;
12 — б; в; д;
13 — в; г; д;
14 — а; д;
15 — в; д.
Глава 16
1 — а; в;
2 — в; д.
Глава 17
1 — а; в; д;
2 — б; в; г;
3 — б; г; д;
4 — д;

1064

5 — д;
6 — б; в; г; д;
7 — в;
8 — б;
9 — г;
10 — в.
Глава 18
1 — а; б; д;
2 — а; б; г; д;
3 — б; в; д;
4 — б;
5 — в.
Глава 19
1 — б; в; д;
2 — а; б; в; г;
3 — а; б; в; г;
4 — а; б;
5 — г.
Глава 20
1 — а; б; г; д;
2 — а; б; в;
3 — б; г; д;
4 — б;
5 — в.

Ответы к вопросам и заданиям для самоконтроля

4 — б;
5 — в.

4 — б; в; г; д;
5 — б; в.

Глава 24
1 — а; б; в; г;
2 — б; г; д;
3 — в;
4 — в–а–д–г–б;
5 — верно–верно–связи нет.

Глава 30
1 — а; б; г;
2 — д;
3 — б; в; г;
4 — б;
5 — в; д.

Глава 25
1 — б;
2 — а;
3 — в;
4 — г;
5 — б.
Глава 26
1 — в; г;
2 — в;
3 — в; д;
4 — а; б; в;
5 — б; г.

Глава 21
1 — г;
2 — г; д.

Глава 27
1 — б;
2 — в;
3 — б;
4 — в;
5 — б.

Глава 22
1 — а; б; в; г;
2 — а; б; г;
3 — в;
4 — г;
5 — г.

Глава 28
1 — б; в; г; д;
2 — а; б; д;
3 — а; в; г; д;
4 — б; в; г;
5 — г.

Глава 23
1 — а;
2 — г;
3 — в;

Глава 29
1 — б; г; д;
2 — б; г;
3 — г;

Глава 31
1 — б; в; д;
2 — б;
3 — а; б;
4 — в;
5 — д;
6 — а; б; в; г;
7 — б; в; г;
8 — б; в; г; д;
9 — в;
10 — д;
11 — г; д;
12 — а; в;
13 — б; в;
14 — б; в;
15 — б.
Глава 32
1 — в;
2 — а; б;
3 — б.
Глава 33
1 — а;
2 — б;
3 — а;
4 — д.
Глава 34
1 — в; г; д;
2 — в;
3 — а; в; д;
4 — г;
5 — а; д.

Ответы к вопросам и заданиям для самоконтроля

Глава 35
1 — в;
2 — а;
3 — б; д;
4 — г; д;
5 — б; г; д;
6 — в;
7 — а; д;
8 — а; в; г;
9 — б;
10 — б; д;
11 — в; г; д;
12 — в; г; д;
13 — б; в.
Глава 36
1 — а;
2 —б;
3 — г;
4 — г;
5 — в.
Глава 37
1 — б; в;
2 — б; в; д;
3 — а; в; г; д;
4 — в;
5 — а.
Глава 38
1 — г;
2 — в;
3 — а; г;
4 — а; г;
5 — в; г; е.
Глава 39
1 — б;
2 — б; г; д;
3 — в;
4 — г;
5 — б.

Глава 40
1 — а; б; д;
2 — б; д;
3 — в;
4 — б;
5 — а; г.
Глава 41
1 — г;
2 — а; г;
3 — в;
4 — б; в;
5 — а; д.
Глава 42
1 — в;
2 — а;
3 — нет–нет–да–да–
да;
4 — нет–да–да–нет–
да;
5 — да–нет–да–нет–
да;
6 — нет–нет–да–да–
нет;
7 — нет–да–нет–да–
нет.
Глава 43
1 — г; д;
2 — в;
3 — в; д.
Глава 44
1 — а; б; д;
2 — а; в; г; д;
3 — а; б; г; д.
Глава 45
1 — а;
2 — а; в.

1065

Глава 46
1 — при выписывании таблеток указывается лекарственная
форма (D.t.d. N. 10 in
tabulettis);
2 — при выписывании
драже лекарственная
форма указывается перед названием лекарственного вещества
(Dragee’ Diazolini);
3 — при выписывании лекарственного
препарата во флаконе
не указывается слово
«флакон» (D.t.d. N. 20);
4 — в рецептурной
приписи суспензии
должна быть указана
концентрация (Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 0,5%–
10 ml).

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
А
Агонисты, 116
полные, 116
частичные, 116
Агранулоцитоз, 559
Агрегация тромбоцитов, 562
Аденозин, 446
Адреноблокаторы, 250, 477
Адреномиметики, 230
Азолы, 921
Алкалоиды спорыньи, 630
Аллергены, 789
Аллергия, 789
Амебиаз, 974
Амилин, 683
Аминогликозиды, 866
Аминоциклитолы, 871
Аналептики, 388, 393
Анальгетики, 329
Ангиопротекторы, 547
Анемия, 553
гиперхромная, 556
гипохромная, 554
Анестезия, 156
инфильтрационная, 158
поверхностная, 156
проводниковая, 157
спинномозговая, 157
эпидуральная, 157
Анестетики местные, 155
Анксиолитики, 373
Антагонизм, 136
Антагонисты, 116
конкурентные, 116

кортикостероидов, 713
неконкурентные, 117
фармакологические, 1015
Антиагреганты, 570
Антибиотики, 826
полиеновые, 915
противоопухолевые, 999
эффекты побочные, 879
Антидепрессанты, 361
Антидоты, 1015
Антикоагулянты, 586
Антиметаболиты, 992
Антиоксиданты, 543
Антитела моноклональные, 1006
Аполипопротеины, 530
Аритмии, 426
Ароматаза, 1005
Артерии коронарные, 449
Артроз, 1049
Астма бронхиальная, 401
Атеросклероз, 529
Аутакоиды, 791
Аффинитет, 114
Ацетилхолин, 175, 179, 192
Аэрозоли, 1061

Б
Барорефлекс, 470
Барьер, 66
гематоофтальмический, 71
гематоплацентарный, 69
гематотестикулярный, 71
гематофолликулярный, 71
гистогематический, 66

Предметный указатель

Белки транспортные, 121
Белок Нимана–Пика, 529
Бензодиазепины, 373
Бляшка атеросклеротическая, 450
Болезни легких обструктивные
хронические, 212, 416
Болезнь
Аддисона, 681, 703
Альцгеймера, 199, 384
Базедова, 680
Виллебранда, 604
Грейвса, 680
Крона, 603, 888
Лайма, 837
лекарственная, 147
Паркинсона, 320
Педжета, 678
Рейно, 522
сердца ишемическая, 449
Шагаса, 976
Боль, 329
Бромизм, 377

В
Вещества биологически активные,
1043
Вещество лекарственное, 49
активность, 127
биодоступность, 57, 101
биотрансформация, 74
метаболическая, 75
восстановление, 79
выделение из организма, 86
гидролиз, 79
клиренс, 97
окисление, 75
пути введения, 49

1067

парентеральные, 59
энтеральные, 50
распределение в организме, 65
элиминация, 56, 95
эффективность, 127
Взаимодействие, 138
фармакологическое, 138
фармакодинамическое, 140
фармакокинетическое, 138
фармацевтическое, 138
Вирионы, 933
Вирусы, 933
Витамин К, 599, 602
Витамины, 741
Волокна Пуркинье, 425, 428
Воспаление, 757

Г
ГАМК, 279
Ганглиоблокаторы, 213, 475
Гастроцитопротекторы, 645
Гельминты, 981
Гемодиализ, 1015
Гемосорбция, 1015
Гепарин, 587
Гепариноиды, 595
Гепатопротекторы, 654
Гиперлипопротеинемия, 534
Гипертензия артериальная, 469
Гипертиреоз, 682
Гипоталамус, 665
Гипотензия артериальная, 494
Гипотиреоз, 681
Гипофиз, 665
Гирудин, 596
Гистамин, 791
Глаукома, 186

1068

Гликозиды сердечные, 446, 499
Глицин, 279
Глюкагон, 683
Глюкокортикоиды, 410, 703, 705,
797
Гомеопатия, 1034
Горечи, 635

Д
Давление внутриглазное, 186
Действие, 122
диуретическое, 502
избирательное, 123, 801
местное, 122
необратимое, 124
обратимое, 124
основное, 123
периферическое, 123
побочное, 123
прямое, 122
резорбтивное, 122
рефлекторное, 122
токсическое, 148
центральное, 123
Депрессия, 361
Десенситизация, 118
Детергенты, 815
Диабет сахарный, 687
2 типа, 692
Диализ перитонеальный, 1014
Дигидрофолатредуктаза, 889
Дисбиоз, 149, 879
Дисфункция, 509
диастолическая, 509
систолическая, 509
Диурез форсированный, 1014
Диуретики, 490, 611

Предметный указатель

калийсберегающие, 620
осмотические, 622
петлевые, 615
тиазидные, 617
тиазидоподобные, 617
Диффузия
облегченная, 44
пассивная, 38
Добавки биологически активные,
1043
Добавки пищевые, 1046
Доза, 127
летальная, 129
терапевтическая, 128
токсическая, 129
Доставка средств лекарственных
адресная, 1030
активная, 1031
пассивная, 1030
целенаправленная, 1031
Дофамин, 668
Драже, 1054

Ж
Железа
поджелудочная, 683
щитовидная, 679
Железы паращитовидные, 677

З
Зависимость лекарственная, 134
наркомания, 135
психическая, 135
токсикомания, 135
физическая, 135
Замещение крови, 1015
Запор, 657

Предметный указатель

И
Идиосинкразия, 132
Имидазолы, 923
Иммунизация, 965
активная, 966
пассивная, 966
Иммуностимуляторы, 780
Иммуносупрессоры, 775
Ингаляторы
аэрозольные, 1021
порошковые, 1022
Ингибиторы протеолиза, 649
Индукторы интерферона, 787, 962
Инициация, 857
Иннервация, 154
афферентная, 154
вегетативная, 174
парасимпатическая, 177
симпатическая, 177
соматическая, 174
эфферентная, 174
Инсулин, 684
Интерлейкины, 783
Интерфероны, 782, 959
Интоксикация гликозидная, 505
Ионофорез, 1024

К
Каналы ионные, 120
Канальцы нефрона, 611
дистальные, 613
проксимальные, 611
Капли, 1057
Капсулы, 1054
Карбапенемы, 851
Кардиомиоциты, 423
Каскад свертывания крови, 563

1069

Катехол-орто-метилтрансфераза,
228
Кашель, 394
Кетолиды, 862
Клетки
Лейдига, 733
Реншоу, 279
Комплекс гистосовместимости
главный, 773
Контрацепция экстренная, 730
Концентрация, 99
ингибирующая минимальная,
822
стационарная, 99
Корректоры метаболизма, 1047
такни костной, 1047
ткани хрящевой, 1049
Кортикостероиды, 702
Красители, 813
Кровоток коронарный, 449
Кумуляция, 133
материальная, 133
функциональная, 133

Л
Лейкопения, 559
Лейшманиоз, 975
Линкозамиды, 863
Липопротеины, 255, 530
атерогенные, 535
Лямблиоз, 978

М
Мази, 1056
Макролиды, 859
Мальдигестия, 647
Малярия, 968

1070

Мания, 371
Масса ткани костной, 1049
Мигрень, 527
Микозы, 914
Микронутриенты, 1044
Микротрубочки, 1001
Микстура Бехтерева, 396
Микстуры, 1059
Минералокортикоиды, 703, 711
Миорелаксанты, 216
антидеполяризующего действия,
216
депоряризующего действия, 219
Митридатизм, 134
Моноамины, 277
Монобактамы, 853

Н
Надпочечники, 702
Наркоз, 283
стадии, 285
Нарушения кровообращения
мозгового, 521
Насос протоновый, 639
Настои, 1059
Настойки, 1058
Небулайзеры, 1022
Недостаточность
коронарная, 450
сердечная, 496, 509
острая, 517
хроническая, 510
Нейролептики, 348
атипичные, 350
типичные, 350
Нерв Геринга, 470
Нитрофураны, 899

Предметный указатель

Нуклеокапсид, 933
Нутрицевтики, 1044

О
Оксигенация гипербарическая,
1015
Опухоль Вильмса, 999
Остеопения, 1048
Остеопороз, 1048
Островки Лангерганса, 683
Отвары, 1059
Отек Квинке, 793
Отравление, 1013

П
Парафармацевтики, 1044
Паркинсонизм лекарственный,
320
Пасты, 1056
Пенициллины, 835
полусинтетические, 840
природные, 835
Пептидогликан, 831
Пептиды, 280
Период рефрактерный эффективный, 429
Петля Генле, 612
Пиноцитоз, 46
Плазмаферез, 1015
Плазмин, 566
Пластыри трансдермальные, 1023
Подагра, 769
Показатель цветной, 553
Полимиксины, 875
Полипептид панкреатический, 683
Полипрагмазия, 137
Порошки, 1054

Предметный указатель

Прегнелон, 702
Препараты инсулина, 688
Привыкание, 133
Принцип подобия, 1034
Припадки эпилептические, 307
Прогестерон, 721
Продукты питания функциональные, 1045
Проинсулин, 684
Простациклин, 569
Психоз, 348
маниакально-депрессивный, 371
Психостимуляторы, 378
Психофармакология, 348
Пульс-терапия, 709
Пучок Гиса, 425

Р
Растворы, 1057
дезинтоксикационные, 1016
для парентерального питания,
1017
плазмозамещающие, 1016
Рвота, 637
Реакция, 149
аллергическая, 149
нежелательная побочная, 151
Реакция Яриша–Герсгеймера, 879
Регуляция, 118
down, 118
up, 118
Ренин, 480
Репродукция вирусов, 934
Рецепторы, 105
NDMA, 285
внутриклеточные, 111
ГАМК, 279, 298

1071

ГАМКА, 279
ГАМКВ, 279
ГАМКС, 279
мембранные, 106
опиоидные, 330
эстрогеновые, 715
Рифамицины, 876

С
Саркома
Капоши, 783
Юинга, 1001
Связи, 112
Ван-дер-ваальсовы, 113
водородные, 112
гидрофобные, 113
диполь-дипольные, 112
ион-дипольные, 112
ионные, 112
ковалентные, 112
Сенсибилизация, 133
Симпатолитики, 250, 475
Симпатомиметики, 230
Синапс, 178
адренергический, 178
холинергический, 178
Синдром
Золлингера–Эллисона, 643
Иценко–Кушинга, 708
Кушинга, 923
Лёша–Нихана, 995
мальабсорбции, 657
метаболический, 692
Стивенса–Джонсона, 856
Тернера, 673
Чург–Штраусса, 796
Синергизм, 135

1072

Система
гемостаза, 562
котроля объема, 490
органов дыхания, 392
ренин-ангиотензин-альдостероновая, 480, 490
эндокринных желез, 663
Системы доставки веществ лекарственных, 1019
ингаляционные, 1021
интеллектуальные, 1029
липосомальные, 1032
полимерные, 1025
активация, 1027
диффузия, 1025
реакция химическая, 1026
трансдермальные, 1023
Сифилис, 905
Смесь аналептическая, 391
Соединение атриовентрикулярное, 425
Сократимость, 496
Соматостатин, 683
Сон, 295
Сонофорез, 1024
Средства
аналептические, 388
анксиолитические, 373
анорексигенные, 636
антацидные, 640
антиангинальные, 452
антиаритмические, 423
антигипертензивные, 469
антигистамнные, 792
антидиарейные, 659
антипсихотические, 348
антисекреторные, 642

Предметный указатель

антисептические, 801
антитиреоидные, 682
антифибринолитические, 608
бронхолитические, 404
влияющие на аппетит, 635
влияющие на сердечно-сосудистую систему, 422
гиполипидемические, 535
гомеопатические, 1034
классификация, 1035
описания типовые, 1037
гормональные контрацептивные, 725
дезинфицирующие, 801
желчегонные, 650
иммунотропные, 773
кардиопротекторные, 466
кардиотонические, 496
мочегонные, 490, 611
муколитические, 397
ноотропные, 382
нормотимические, 371
отхаркивающие, 395, 396
повышающие свертываемость
крови, 602
противоаллергические, 790
противовирусные, 936
противовоспалительные, 759
нестероидные, 345
стероидные, 760
противоглистные, 981
противогрибковые, 914
противокашлевые, 395
противомалярийные, 969
противомикробные, 801
противоопухолевые, 992
противопаркинсонические, 320

Предметный указатель

противорвотные, 638
противоревматоидные медленнодействующие, 765
противосифилитические, 905
противотуберкулезные, 906
психотропные, 348
рвотные, 637
регулирующие кроветворение,
553
седативные, 377
секретомоторные, 397
слабительные, 656
снотворные, 295
стимулирующие миометрий, 627
стимулирующие моторику
желудочно-кишечного тракта,
655
токолитические, 631
тромболитические, 566
угнетающие лейкопоэз, 560
фибринолитические, 605
химиотерапевтические, 801, 822
антибактериальные, 823
хинидиноподобные, 433
холелитолические, 654
Средство лекарственное
выделение, 18
испытания доклинические, 19
исследование биоэквивалентности, 20
исследования клинические, 19
фазы, 19
исследования постмаркетинговые, 21
источники получения, 16
классификация
Chemical Abstracts Service, 36

1073

по алфавиту, 35
фармакологическая, 35
фармакотерапевтическая, 36
химическая, 35
название, 33
международное непатентованное, 34
патентованное, 34
химическое, 33
регистрация, 21
синтез химический, 17
этапы создания, 16
Статины, 536
Статус эпилептический, 307
Стенка клеточная, 831
Стенокардия, 451
Стероиды анаболические, 735, 736
Стимуляторы дыхания, 393
Стрептограмины, 874
Сульфаниламиды, 880, 882
Сульфоны, 889
Супераддиция. См. Синергизм
потенцированный
Суппозитории, 1056
Сурфактанты, 418

Т
Таблетки, 1054
Тахифилаксия, 134
ТеорияLog kill, 988
Терминация, 859
Тестостерон, 733
Тетрациклины, 871
Тимеретики, 362
Тимолептики, 362
Токсин ботулинический, 221
Токсоплазмоз, 979

1074

Толерантность, 119.
Тонус сосудов кровеносных
периферический, 484
Транквилизаторы, 373
Трансляция, 857
Транспорт, 38
активный, 44
парацеллюлярный, 38, 47
трансцеллюлярный, 38
Трансцитоз, 46
Триазолы, 925
Триглицериды, 529
Трипаносомиаз, 976
Трихомониаз, 978
Тромбоз, 566
Тромбоциты, 566
Трубочки собирательные, 613
Туберкулез, 906

Предметный указатель

У

гериатрическая, 131
история, 21
клиническая, 15
педиатрическая, 130
перинатальная, 130
теоретическая, 15
Фармакопрофилактика, 145
Фармакотерапия, 145
Феохромоцитома, 251
Ферментопатия, 646
Ферменты, 121
Фибринолиз, 605
Формы лекарственные, 1054
для ингаляций, 1061
для инъекций, 1060
жидкие, 1057
мягкие, 1056
твердые, 1054
Фосфолипиды, 529
Фторхинолоны, 891, 893

Узел синусовый, 423
Устойчивость к антибиотикам, 829

Х

Ф
Фактор
Виллебранда, 563, 567, 591
Касла внутренний, 556, 751
Кристмаса, 584
Стюарта–Прауэра, 584
Факторы
колониестимулирующие, 559, 781
свертывания крови, 563
Фармакогенетика, 132
Фармакодинамика, 37, 104
Фармакокинетика, 37
Фармакология, 15

Химиотерапия, 821, 987
адъювантная, 988
комбинированная, 990
неоадъювантная, 988
побочные эффекты, 991
поддерживающая, 988
показания, 987
резистентность, 990
Хинолоны нефторированные, 892
Холекинетики, 652
Холеретики, 650
Холеспазмолитики, 653
Холестерин, 529
Холиноблокаторы, 181, 203

Предметный указатель

Холиномиметики, 181, 183
Хорея Гентингтона, 668
Хронофармакология, 141

Ц
Центр вазомоторный, 471
Цефалоспорины, 846
Цикл клеточный, 988
Циклотимия, 372
Цитамины, 755
Цитостатики, 776

Ш
Шизофрения, 348

Э
Экзоцитоз, 46, 179
Экстракты, 1058
Электропорация, 1024
Элонгация, 857
Эндоцитоз, 46
рецептор-опосредованный, 46

1075

Энзимопатия, 132
Эпилепсия, 307
Эпифиз, 676
Эритремия, 558
Эритропоэтин, 558
Эстрадиол, 715
Эффект, 500
батмотропный положительный, 502
дромотропный отрицательный, 501
инотропный положительный, 500
хронотропный отрицательный, 501
Эффект Wolff–Chaikoff, 682
Эффекты плейотропные, 538
Эхинокандины, 928

Я
Яичники, 714

АЛФАВИТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ ПРЕПАРАТОВ
А
Абакавир, 949
Абциксимаб, 583
Авонекс, 962
Адапален, 745
Аддамель Н, 1017
Адельфан, 273, 492
Адиурекрин, 676
Адреналин, 17, 62, 244
Аевит, 755
Аекол, 755
Азаметония бромид, 215, 475
Азатиоприн, 766, 776, 994
Азитромицин, 36, 862
Азлоциллин, 845
Азоксимера бромид, 785
Азота закись, 283, 286, 288, 344, 467
Азтреонам, 853
Акарбоза, 700
Акинетон, 207
Актрапид МС, 691
Актрапид НМ, 690
Алгедрат, 641
Алдеслейкин, 783
Алемтузумаб, 780
Алинидин, 462
Аллокин-альфа, 964
Аллоксим, 202
Аллопуринол, 79, 140, 770, 1002
Аллохол, 651
Алмагель, 641
Алталекс, 635
Алтеплаза, 467, 607
Альтевир, 961

Альфакальцидол, 746, 1048, 1049
Альфузозин, 254, 256
Амантадин, 325, 956
Амбазона моногидрат, 817
Амбенония хлорид, 198
Амброксол, 398
Амикацин, 870
Амилорид, 620
Аминазин, 208
Аминоглутетимид, 713, 721
Аминопиридин, 180
Аминоплазмал, 1017
Аминофиллин, 408, 624
Аминохинол, 978
Амиодарон, 441, 461
Амисульприд, 360
Амитриптилин, 46, 95, 208, 229,
344, 364
Амлодипин, 444, 460, 486
Аммиак, 170, 172, 803, 809
Аммония хлорид, 88, 140
Амоксициллин, 844
Аморолфин, 931
Ампициллин, 89, 131, 844
Ампренавир, 951
Ампровизоль, 162
Амфетамин, 77, 135, 143, 229, 378
Анакинра, 767
Анальгин, 346
Анаприлин, 257
Анастрозол, 721, 1005
Ангиотензинамид, 494
Андриол ТК, 735
Анестезин, 158, 161

Алфавитный указатель препаратов

Анестезол, 162
Анжелик, 732
Анидулафунгин, 929
Анистреплаза, 607
Антеовин, 727
Антитромбин III, 595
Апиксабан, 598
Апилак, 654
Апоморфин, 637
Апротинин, 609, 650
Арбидол, 963
Ардуан, 217
Арипримазол, 361
Арисепт, 194, 199
Армин, 201
Артезин, 254
Артемизинин, 971
Артикаин, 159, 164
Арутимол, 257, 263
Арфонад, 215
Аспарагиназа, 1009
Аспирин, 760
Атазанавир, 951
Атенолол, 264, 265, 271, 440
Атимос, 239
Атоваквон, 972
Аторвастатин, 538
Атосибан, 633
Атракурий, 217
Атракурия безилат, 217
Атровент, 211
Атропин, 32, 55, 88, 106, 116, 127,
139, 185, 189, 193, 197, 200, 202, 203,
219, 633
Атропина сульфат, 207
Ауранофин, 766
Ацеклидин, 137, 183, 189, 214

1077

Аценокумарол, 467, 600
Ацетазоламид, 623
Ацетаминофен, 34
Ацетилсалициловая кислота, 139
Ацетилхолин-хлорид, 192
Ацетилцистеин, 343, 397, 418
Ацетомепрегенол, 632
Ацикловир, 80, 939
Ацитретин, 745
Аэровит, 755
Аэрон, 210, 639

Б
Базиликсимаб, 779
Баклофен, 344
Бактисуптил, 660
Батилол, 560
Бацитрацин, 855
Бевацизумаб, 1008
Безафибрат, 541
Беклометазон, 63, 411, 711
Бемегрид, 305, 389
Бендазол, 35, 490
Бензалкония хлорид, 803, 815
Бензатина бензилпенициллин, 839
Бензбромарон, 771
Бензидамин, 817
Бензилпенициллин, 53, 68, 838,
905
Бензилпенициллина калиевая
соль, 838
Бензилпенициллина натриевая
соль, 838
Бензилпенициллин прокаина, 839
Бензобарбитал, 314
Бензогексоний, 215
Бензокаин, 59, 79, 158, 159, 161

1078

Бензоклидин, 376
Бенсеразид, 228
Бенфотиамин, 749
Берберин, 653
Беродуал, 241, 409
Беротек, 239
Бетаксолол, 259, 264, 266, 270
Беталейкин, 783
Беталок, 264
Беталок зок, 265
Бетаметазон, 710
Бетанехол, 189, 655
Бетоптик, 266
Бивалирудин, 597
Бикалутамид, 737, 1003
Биоспорин, 660
Бипериден, 207, 327
Бисакодил, 658
Бисопролол, 264, 266, 270, 462, 516
Бифидумбактерин, 660
Бификол, 660
Блеомицин, 1000
Бопиндолол, 263
Бороментол, 172
Ботокс, 222
Брайдан, 219
Бревиблок, 264
Бретилия тозилат, 443
Бриканил, 239
Бриллиантовый зеленый, 803, 814
Бринердин, 273
Бромгексин, 399
Бромокриптин, 326, 668
Бронхолитин, 249
Бронхомунал, 786
Будесонид, 63, 412

Алфавитный указатель препаратов

Бумекаин, 158, 161
Буметанид, 616
Бупивакаин, 159, 163
Бупренорфин, 116, 341
Бусерелин, 669
Бускопан, 210
Буспирон, 376
Бутенафин, 930
Бутоконазол, 925
Буторфанол, 118, 342

В
Вазобрал, 254
Вазокардин, 264
Валацикловир, 80
Валганцикловир, 944
Валидол, 172, 465
Валокордин, 378
Валосердин, 378
Валсартан, 483
Вамин, 1017
Ванкомицин, 91, 856
Варфарин, 74, 84, 467, 601
Везамикол, 180
Везикар, 211
Векуроний, 217
Векурония бромид, 217
Венлафаксин, 368
Вентолин, 239
Верапамил, 46, 67, 69, 70, 78, 79,
120, 129, 140, 445, 459
Виброцил, 232
Вигабатрин, 315
Викаир, 166, 640, 646
Викалин, 166, 640, 646
Викасол, 603

Алфавитный указатель препаратов

Вилдаглиптин, 698
Винбластин, 1001
Винкристин, 1001
Винпоцетин, 524
Виомицин, 910
Вискен, 257
Висмута субгаллат, 811
Висмута субнитрат, 166, 640, 646
Висмута трибромфенолят, 167
Висмута трикалия дицитрат, 646
Виталипид N, 1017
Витамин D2, 162
Витамин е, 748
Витанова, 755
Витрум, 755
Виферон, 961
Водорода пероксид, 802, 807
Вольтарен, 34
Вориконазол, 927

Г
Габапентин, 69, 316, 344
Галавит, 788
Галазолин, 234
Галантамин, 194, 196, 199, 208
Галоперидол, 356
Галопрогин, 931
Галотан, 78, 221, 248, 286
Ганцикловир, 943
Гастрофарм, 660
Гастроцепин, 210
Гексаметоний, 475
Гексаметония бензосульфонат,
215
Гексопреналин, 239, 241, 405, 631
Гексэтидин, 817

1079

Гемитон, 234
Гемихолиний, 181
Гемодез-Н, 1017
Гемостимулин, 555
Гемофер, 555
Гемофил М, 603
Гемфиброзил, 89, 541
Гемцитабин, 996
Гендевит, 755
Гентамицин, 94, 123, 869
Генферон лайт, 961
Гепарин, 94, 137
Гепарин кальция, 590
Гепарин натрия, 590
Гепастерил А, 1017
Гесперидин, 550
Гестоден, 722
Гефитиниб, 1009
Гиалуронидаза, 62
Гигроний, 215
Гидралазин, 488, 517
Гидрокортизон, 65, 708
Гидроксиметилникотинамид, 651
Гидроксиметилурацил, 560
Гидроксипрогестерон, 632
Гидроксиэтиламиноаденин, 560
Гидроксокабаламин, 751
Гидрохлортиазид, 491, 618
Гинипрал, 239, 241
Гиосциамина сульфат, 210
Гиосцина бутилбромид, 210
Гифотоцин, 628, 676
Глауцин, 396
Глибенкламид, 694
Гликвидон, 694
Гликлазид, 695

1080

Глимепирид, 695
Глипизид, 694
Глицерин, 41, 162
Глицилциклины, 874
Глутамат, 280
Глутамивит, 755
Глюкоза, 1017
Глюкозамина сульфат, 1050
Гозерелин, 669, 1005
Гоматропин, 213
Гонадорелин, 668
Гонадотропин хорионический,
671
Гранисетрон, 639
Гризеофульвин, 54, 143, 918
Гриппферон, 961
Гуанетидин, 140, 274, 475
Гуанфацин, 234, 474

Д
Дабигатрана этексилат, 467, 598
Даклизумаб, 779
Дактиномицин, 999
Далтепарин натрия, 592
Дальфаз, 254
Дальфопристин, 874
Даназол, 671, 730
Данапароид натрия, 595
Дантролен, 221, 287
Дапсон, 889
Дарифенацин, 211
Даунорубицин, 999
Деготь березовый, 813
Дезогестрел, 722, 728
Дезоксикортикостерона ацетат,
712

Алфавитный указатель препаратов

Декамевит, 755
Деквалиния хлорид, 931
Дексаметазон, 46, 709, 1003
Дексразоксан, 1000
Делавирдин, 950
Демокситоцин, 628, 674
Дерматол, 166
Десмопрессин, 64, 604, 674
Детралекс, 550
Детрузитол, 211
Джозамицин, 862
Диазепам, 61, 77, 78, 79, 140, 160,
208, 292, 298, 315, 375, 632
Диазоксид, 487
Диане-35, 726
Дивигель, 732
Дигестал, 647, 651
Дигидергот, 251, 254
Дигидралазин, 488
Дигидрокверцетин, 753
Дигидротахистерол, 1047
Дигидроэргокриптин, 253
Дигидроэрготамин, 251, 253, 527
Дигидроэрготоксин, 253
Дигитоксин, 504
Дигоксин, 46, 55, 67, 77, 89, 95, 139,
140, 446, 503, 516, 518
Диданозин, 949
Дидрогестерон, 722
Диеногест, 722
Дизопирамид, 436
Дизоцилпин, 526
Дикаин, 158, 160
Дикарбин, 357
Диклофенак, 34, 128, 345, 764
Дилоксанид, 975

Алфавитный указатель препаратов

Дилтиазем, 444, 445, 459
Димедрол, 302
Димексид, 65
Диметилсульфоксид, 65
Диметинден, 232
Динопрост, 629, 633
Динопростон, 629, 633
Диоксидин, 902
Диосмин, 550
Дипиридамол, 464, 581
Дипироксим, 202
Диспорт, 222
Дитилин, 219, 287
Дитэк, 409
Диуцифон, 889
Дифенгидрамин, 302, 344, 793
Диэтилкарбамазин, 984
Диэтилстилбэстрол, 1003
Добутамин, 237, 506, 518
Добутрекс, 237
Доксазозин, 254, 479
Доксиламин, 302
Доксициклин, 871
Доксорубицин, 69, 71, 999
Домперидон, 67, 69, 323, 326, 638,
656
Донепезил, 194, 196, 199
Допамин, 87, 237, 495, 507, 668
Дорзоламид, 624
Доцетаксел, 1002
Дриптан, 211
Дроперидол, 340, 356, 467
Дроспиренон, 722
Дротрекогин альфа, 599
Дуовит, 755
Дуэллин, 323

1081

Ж
Жанин, 726
Желатиноль, 1016
Железа сульфат, 555

З
Залеплон, 301
Зальцитабин, 949
Занамивир, 957
Зафирлукаст, 414, 795
Зидовудин, 947
Зилеутон, 415, 796
Золпидем, 301
Зопиклон, 301

И
Ибопамин, 506
Ибулитид, 443
Ибупрофен, 345, 764
Ивабрадин, 463
Идоксуридин, 943
Изадрин, 242
Изокаин, 159
Изониазид, 83, 85, 92, 138, 907
Изонитрозин, 202
Изопреналин, 81, 140, 242
Изопротеренол, 242
Изосорбида динитрат, 457, 517
Изосорбида мононитрат, 457
Изофан-инсулин гм, 691
Изофлуран, 221, 279, 286, 288
Иматиниб, 1010
Имипенем, 852
Имипрамин, 79, 95, 208, 229, 344,
365
Иммунал, 787

1082

Иммунат, 603
Иммуноглобулин
антитимоцитарный, 779
Иммуноглобулин человека
нормальный, 966
Иммунофан, 785
Ингавирин, 963
Индапамид, 491, 619
Индерал, 257
Индинавир, 951
Индобуфен, 574
Индометацин, 77, 79, 764
Инсулин, 16, 29, 47, 53, 67, 107
Инсулин аспарт, 690
Инсулин гларгин, 691
Инсулин глулизин, 690
Инсулин изофан, 691
Инсулин ленте спп, 691
Инсулин лизпро, 690
Инсулин С, 691
Инталплюс, 409
Интерферон лейкоцитарный человеческий, 960
Интраконазол, 925
Интралипид, 1017
Интрон-А, 961
Инфезол, 1017
Йод, 802, 805
Йодтирокс, 682
Ипидакрин, 200
Иправент, 211
Ипратропий, 205
Ипратропия бромид, 63, 211, 241,
407
Ирбесартан, 484
Иринотекан, 1009
Ирифрин, 232

Алфавитный указатель препаратов

Итраконазол, 69
Итроп, 212
Ифликсимаб, 767
Ихтаммол, 813

К
Каберголин, 668
Кагоцел, 963
Калетра, 951
Калимин, 194
Калия аспарагинат, 447
Калия бромид, 377
Калия йодид, 401, 681
Калия перманганат, 160, 802, 808
Калия перхлорат, 682
Калия хлорид, 138, 447, 506
Кальцидиол, 1047
Кальципарин, 590
Кальцитонин, 344, 678, 1047
Кальцитриол, 746, 1048
Кальцифедиол, 1047
Кальция добезилат, 549
Кальция карбонат, 642, 1047, 1049
Кальция пангамат, 654, 754
Кальция фолинат, 751
Кальция хлорид, 62
Камфора, 210, 389
Канамицин, 123, 869, 909
Кангрелор, 581
Капреомицин, 912
Каптоприл, 51, 77, 482
Капуста морская, 659
Карбамазепин, 78, 79, 120, 311, 344,
372
Карбахол, 183, 193
Карбахолин, 183, 193
Карбенициллин, 845

Алфавитный указатель препаратов

Карбеноксолон, 645
Карбидопа, 228
Карбоген, 394
Карбоплатин, 998
Карбоцистеин, 398
Карведилол, 268
Карведипол, 478, 515
Кардиомагнил, 574
Кардура, 254
Кармустин, 998, 1027
Карфециллин, 845
Каспофунгин, 928
Квасцы, 166
Кетамин, 291, 344
Кетоконазол, 78, 84, 923
Кеторолак, 346, 764
Кетотифен, 414, 795
Кислота алендроновая, 1047
Кислота аминокапроновая, 608
Кислота аминометилбензойная, 608
Кислота аскорбиновая, 41, 543, 753
Кислота ацетилсалициловая, 16,
34, 124, 132, 139, 151, 345, 467, 571,
760
Кислота борная, 802, 808
Кислота вальпроевая, 317, 372
Кислота гопантеновая, 384
Кислота золендроновая, 1047
Кислота ибандроновая, 1047
Кислота клавулановая, 844, 846
Кислота клодроновая, 1047
Кислота кромоглициевая, 413, 795
Кислота липоевая, 754
Кислота мефенамовая, 765
Кислота налидиксовая, 892
Кислота никотиновая, 383, 525,
542, 752

1083

Кислота никотиноил гаммааминомасляная, 383
Кислота оксолиновая, 893
Кислота оротовая, 754
Кислота памидроновая, 1047
Кислота пангамовая, 754
Кислота пара-аминосалициловая,
911
Кислота пипемидиновая, 893
Кислота ризедроновая, 1047
Кислота салициловая, 802, 808
Кислота тиоктовая, 654
Кислота транексамовая, 608
Кислота фолиевая, 557, 751, 881
Кислота этакриновая, 616
Кислота этидроновая, 1047
Кларитромицин, 861
Клемастин, 793
Кленбутерол, 239, 405
Климара, 732
Климен, 732
Климодиен, 732
Климонорм, 732
Клиндамицин, 863
Клозапин, 324, 358
Клоксациллин, 842
Клометиазол, 305
Кломипрамин, 365
Кломифен, 671, 719
Клоназепам, 315
Клонидин, 51, 234, 343, 473
Клопамид, 619
Клопидогрел, 84, 85, 467, 577
Клотримазол, 35, 924
Клофелин, 234, 343
Клофибрат, 112
Кобамамид, 751

1084

Кодеин, 54, 55, 77, 79, 339, 395, 659
Кокаин, 78, 158, 159, 229
Кокарбоксилаза, 749
Колекальциферол, 746, 1047
Колестипол, 539
Колестирамин, 139, 539
Колибактерин сухой, 660
Колхицин, 148, 770
Комбивент, 410
Компливит, 755
Конваллотоксин, 499
Кониваптан, 489
Конкор, 264
Контемнол, 372
Конферон, 555
Корвалол, 378
Коргард, 257
Коргликон, 505
Корданум, 264
Кордиамин, 390
Корнам, 254
Корни алтея, 401
Корни истода, 401
Корни солодки, 400
Кортикотропин, 672
Ко-тримоксазол, 891
Кофеин, 27, 35, 77, 91, 140, 254, 380,
389, 623
Кофеин-бензоат натрия, 389
Креон, 649
Криопреципитат, 603
Кристепин, 273, 492
Ксантинола никотинат, 525
Ксенон, 283, 286, 289
Ксероформ, 166, 167
Ксикаин, 159, 164
Ксилен, 234

Алфавитный указатель препаратов

Ксилит, 653
Ксилометазолин, 234
Куросурф, 419

Л
Лабеталол, 478
Лазикс, 34
Лайфферон, 961
Лактобактерин, 660
Лактулоза, 658, 661
Ламивудин, 949
Ламотриджин, 312
Лансопразол, 643
Лаппаконитина гидробромид, 439
Ларопипрант, 543
Лацидипин, 444, 486
Левамизол, 785, 983
Леводопа, 45, 51, 57, 67, 69, 80, 322
Левомепромазин, 354
Левоноргестрел, 722, 728
Леворин, 138, 917
Левосимендан, 498, 508, 518
Левотироксин натрия, 681
Левофлоксацин, 898
Лейкоген, 560
Ленограстим, 782
Лепирудин, 591, 596
Летрозол, 721, 1005
Леупролид, 1005
Лефлуномид, 766
Лив-52, 652
Ливолин, 654
Лидаприм, 891
Лидокаин, 46, 60, 66, 78, 79, 82, 91,
99, 120, 156, 159, 164, 436, 467, 505
Лизиноприл, 481, 513
Линезолид, 903

Алфавитный указатель препаратов

Линкомицин, 863
Лиобил, 651
Лиотиронин, 681
Липамид, 754
Липофундин, 1017
Листенон, 219
Лития карбонат, 372
Лобелин, 122, 183, 189, 192, 389
Лобесил, 192
Ловастатин, 78, 89, 537
Логест, 726
Лозартан, 484, 514
Локрен, 264
Локферон, 960
Ломефлоксацин, 896
Ломустин, 998
Лоперамид, 51, 67, 69, 660
Лопинавир, 951
Лоразепам, 315
Лоратадин, 793

М
Маалокс, 641
Магния аспарагинат, 447
Магния оксид, 641
Магния сульфат, 447, 490, 632, 653,
657
Магния трисиликат, 641
Мадопар, 323
Маннитол, 68, 122, 305, 622
Мапротилин, 367
Маравирок, 953
Маркаин, 159
Масло вазелиновое, 659
Масло касторовое, 658
Масло миндальное, 659
Масло терпентинное, 171

1085

Матерна, 755
Мебендазол, 982
Мебикар, 376
Мегестрол, 722
Мегестрола ацетат, 1003
Меглумина антимонат, 976
Меглюмина акридонацетат, 963
Мегосин, 964
Медазепам, 375
Меди сульфат, 811
Медроксипрогестерон, 722, 1003
Мезатон, 231
Мезим, 648
Мезлоциллин, 845
Мезокарб, 380
Мекамиламин, 215
Меклозин, 639
Мексилетин, 437
Меларсопрол, 977
Мелатонин, 677
Мелоксикам, 764
Мелфалан, 998
Мемантин, 384
Менадиона натрия бисульфит,
602, 748
Меновазин, 162, 172
Менотропины, 672
Ментол, 162, 170, 172
Мепивакаин, 159, 164
Меркаптопурин, 140, 148, 994
Меропенем, 852
Месалазин, 79
Местеролон, 735
Местранол, 718
Метадон, 341
Метазид, 908
Метамизол натрия, 150, 151, 346

1086

Метациклин, 871
Метилдопа, 150, 234, 235, 474
Метилналтрексон, 659
Метилокситоцин, 627
Метилпреднизолон, 709
Метилтестостерон, 735
Метилтиониния хлорид, 803, 814
Метилурацил, 560
Метилфенидат, 1028
Метилцеллюлоза, 659
Метионин, 343, 654
Метирапон, 713
Метициллин, 841
Метоклопрамид, 55, 68, 638, 656
Метопролол, 78, 264, 265, 270, 440,
515
Метотрексат, 69, 137, 148, 766, 992
Метронидазол, 35, 78, 904, 974,
978
Метформин, 697, 699
Мефлохин, 971
Миакальцик, 679
Мибефрадил, 444
Мивакрон, 217
Мивакурий, 217
Мивакурия хлорид, 217
Мидазолам, 298, 300
Мидекамицин, 862
Мидриацил, 213
Миелопид, 784
Мизопростол, 645, 763
Микалит, 372
Микафунгин, 929
Миконазол, 924
Микофенолата мофетил, 776
Микстура от кашля сухая, 401
Милрион, 507

Алфавитный указатель препаратов

Мильгамма, 755
Минизистон, 727
Миноксидил, 81, 120, 487
Мирамистин, 816
Мирена, 729
Миртазапин, 371
Митотан, 713
Мифепристон, 725, 731
Моклобемид, 370
Моксифлоксацин, 896, 898
Моксонидин, 474
Молграмостим, 559, 782
Молсидомин, 458
Моналазон динатрия, 802
Монафрам, 583
Монотард МС, 691
Монотард НМ, 691
Монофостиамин, 749
Монтелукаст, 414, 795
Морацизин, 439
Морфин, 16, 46, 77, 81, 82, 87, 89,
90, 91, 92, 118, 119, 130, 131, 134,
136, 140, 467, 519
Морфина гидрохлорид, 334
Муромонаб-CD3, 780

Н
Надолол, 257, 262, 271
Надропарин кальция, 467, 592
Назол, 234
Наком, 323
Налбуфин, 342
Налоксон, 136, 342, 394, 1015
Налтрексон, 343, 394, 1015
Нандролон, 735
Натеглинид, 696
Натрия бикарбонат, 641

Алфавитный указатель препаратов

Натрия бромид, 377
Натрия гидрокарбонат, 88, 140,
401, 802, 809
Натрия лаурилсульфат, 65
Натрия нитропруссид, 487
Натрия оксибутират, 293
Натрия пикосульфат, 658
Натрия стибоглюконат, 976
Натрия сульфат, 657
Натрия тетраборат, 803, 809
Натрия фосфат, меченный
фосфором-32, 558
Натрия фторид, 1047
Натрия хлорид, 60, 158, 160
Нафазолин, 234
Нафтидрофурил, 550
Нафтизин, 234
Нафтифин, 930
Нафциллин, 842
Небиволол, 264, 267, 270, 462
Небилет, 264
Невирапин, 950
Недокромил, 414
Недокромил натрия, 795
Незиритид, 108, 488, 518
Нейромидин, 200
Нелфинавир, 951
Неомицин, 91, 868
Неостигмин, 130
Неостигмина бромид, 214, 219
Неостигмина метилсульфат, 194,
196, 655
Нетилмицин, 869
Ниаламид, 121, 229, 274, 369
Нибентан, 441, 443
Нивалин, 194, 200
Нигедаза, 648

1087

Низатидин, 643
Никетамид, 390
Никлозамид, 983
Никорандил, 461
Никотин, 32, 64, 87, 88, 91, 135, 183,
189, 190
Никотинамид, 752
Никотиноил-гамк, 525
Никофлекс, 171
Нилутамид, 1003
Нимбекс, 217
Нимесулид, 765
Нимодипин, 522
Нистатин, 91, 138, 149, 917
Нитразепам, 298, 299
Нитроглицерин, 51, 57, 64, 143,
453, 467, 518
Нитрогранулонг, 454
Нитроксолин, 901
Нитронг, 454
Нитропруссид натрия, 518
Нитрофурал, 803, 816, 900
Нитрофурантоин, 54, 900
Нифедипин, 53, 54, 78, 120, 444,
460, 486
Нифуроксазид, 900
Нифуртимокс, 977
Ницерголин, 251, 254, 524
Новоиманин, 818
Новокаин, 16, 159, 162
Новопассит, 378
Ноотропил, 383
Норадреналин, 17, 62, 243
Норгестимат, 722
Норкурон, 217
Норэпинефрин, 77, 136, 140, 243,
494

1088

Алфавитный указатель препаратов

Норэтистерон, 722, 728
Нуфеноксол, 660

Офтальмоферон, 961
Офтан тимолол, 263

О

П

Обзидан, 257
Оксазил, 198
Оксациллин, 841
Окселадин, 396
Оксибутинин, 211
Оксиконазол, 925
Оксиметазолин, 234
Оксис турбухалер, 239
Окситетрациклин, 871
Окситоцин, 65, 628, 674
Оксифенизатин, 658
Окспренолол, 257, 263, 270
Октилия, 234
Октреотид, 667
Оланзапин, 358
Олеандомицин, 861
Олиметин, 653
Омализумаб, 415, 797
Омапатрилат, 483
Омепразол, 83, 84, 643, 763
Омнадрен, 735
Омник, 254
Омнопон, 339
Ондансетрон, 639
Опиниазид, 908
Опрелвекин, 784
Оптимол, 257
Ораза, 648
Орнидазол, 978
Орципреналин, 405
Осалмид, 651
Осельтамивир, 958
Офлоксацин, 896, 897

Паклитаксел, 1002, 1007
Паливизумаб, 966
Панзинорм, 647, 651
Панитумубаб, 1008
Панкреатин, 648
Панкуроний, 217
Панкурония бромид, 217
Пантогам, 384
Пантопразол, 643
Пантрипин, 650
Папаверин, 54, 137
Паратиреоидин, 678
Парацетамол, 16, 77, 78, 80, 81, 83,
91, 129, 151, 343
Пароксетин, 366
Партусистен, 241
Пегасис, 961
Пегинтрон, 961
Пеницилламин, 767
Пентазоцин, 341
Пентамидин, 976
Пентамин, 215
Пентоксил, 560
Пентоксифиллин, 525, 583
Пенцикловир, 942
Перголид, 326
Периндоприл, 481, 513
Персен, 636
Пертуссин, 401
Пиклоксидин, 818
Пиларен, 188
Пилокарпин, 183, 186, 188
Пимадин, 180

Алфавитный указатель препаратов

Пимозид, 357
Пиндолол, 257, 263, 270
Пиоглитазон, 700
Пипекуроний, 217
Пипекурония бромид, 217
Пиперазина адипат, 983
Пиперациллин, 845
Пипотиазин, 355
Пипофезин, 365
Пиразинамид, 911
Пирантел, 983
Пирацетам, 383
Пирензепин, 206, 210, 644
Пиридоксальфосфат, 750
Пиридоксин, 750
Пиридостигмина бромид, 194, 198
Пирикарбат, 548
Пирилен, 215
Пириметамин, 890, 973
Пиритинол, 384
Пиромекаин, 158, 161
Пирроксан, 254
Питуитрин, 628, 676
Пластырь перцовый, 170
Платифиллин, 204, 210
Повидон-йод, 806
Позаконазол, 927
Полиамин, 1017
Поливитамины, 745
Полиглюкин, 1016
Поликрезулен, 803, 812
Полимиксин М, 876
Постинор, 730
Потесептил, 891
Правастатин, 89, 537
Празиквантел, 984
Празозин, 254, 478

1089

Прамипексол, 326
Прамокаин, 158, 162
Прамоксин, 158, 162
Прасугрел, 467, 579
Преднизолон, 709, 777, 1003
Премарин, 732
Прениламин, 444
Преноксдиазин, 396
Примахин, 132, 971
Примидон, 314
Пробенецид, 88, 771
Пробукол, 544
Прогестерон, 65, 722
Продигиозан, 786
Прозерин, 194, 196
Прокаин, 79, 133, 156, 159, 162
Прокаинамид, 79, 86, 91, 120, 435
Прокарбазин, 69
Проксодолол, 269
Пролотестон, 1003
Прометазин, 793
Пропанидид, 290
Пропафенон, 438
Пропилтиоурацил, 683
Прополис, 162
Пропофол, 279, 283, 290
Пропранолол, 54, 55, 77, 78, 129,
140, 257, 270, 440, 461, 516
Пророксан, 254
Протамина сульфат, 591
Протирелин, 666

Р
Рабепразол, 643
Равуконазол, 927
Ралоксифен, 720, 733
Ралтегравир, 954

1090

Рамелтеон, 302
Рамиприл, 481
Ранитидин, 642
Раствор аммиака, 170
Рацементол, 170, 172
Реаферон-ЕС, 961
Реаферон-ЕС-липинт, 961
Ребиф, 962
Ревипарин натрия, 592
Регитин, 251
Резерпин, 16, 140, 228, 273, 475
Резорцинол, 803, 813
Реладорм, 304
Реминил, 194, 199
Реополиглюкин, 1017
Репаглинид, 697
Ретинол, 745
Рибавирин, 962, 964
Рибомунил, 786
Рибонуклеаза, 399
Рибонуклеат натрия, 964
Рибофлавин, 750
Ривароксабан, 467, 598
Ривастигмин, 64, 194, 199
Римантадин, 956
Рисперидон, 359
Ритодрин, 241
Ритонавир, 951
Ритуксимаб, 1007
Рифабутин, 878
Рифампицин, 70, 78, 83, 89, 91, 140,
878, 908
Роксатидин, 643
Рокситромицин, 861
Рокуроний, 217
Рокуроний каби, 217
Рокурония бромид, 217

Алфавитный указатель препаратов

Росиглитазон, 700
Роферон-А, 961
Рофлумиласт, 418
Ртути дихлорид, 810
Рутозид, 753
Руциромаб, 583

С
Саквинавир, 46, 70, 951
Саксаглиптин, 698
Салаген, 186
Саламол, 239
Салместрол, 405
Салметерол, 239
Сальбутамол, 63, 239, 405, 632
Сальгим, 239, 241
Сальтос, 239
Санорин, 234
Сарграмостим, 560
Саруплаза, 608
Свинца ацетат, 166
Севофлуран, 286, 288
Селегилин, 325, 368
Сенаде, 658
Серебра нитрат, 803, 810
Серебра протеинат, 803, 811
Серебро коллоидное, 803, 811
Серевент, 239
Серетидмультидиск, 410
Сермион, 251
Серморелин, 666
Серотонин, 79, 87, 121
Сертаконазол, 925
Сертралин, 367
Сетегис, 254
Сибутрамин, 637
Силибинин, 654

Алфавитный указатель препаратов

Симбикорт, 241
Симвастатин, 89, 537
Симетикон, 659
Синвиск, 1050
Синемет, 323
Синитиниб, 1008
Сирдалуд, 234
Сиролимус, 778
Ситаглиптин, 698
Скипидар живичный, 170, 171
Скополамин, 64, 204, 209
Скополамина гидробромида, 208
Соласульфон, 889
Солизим, 649
Солифенацин, 211
Солутан, 249, 410
Соль карловарская, 653, 657
Солюсурьмин, 976
Соматостатин, 18, 344, 667
Соматропин, 673, 1047
Сомилаза, 649
Сорафениб, 1008
Сорбит, 1017
Сорбитол, 653
Соталол, 442
Спазмекс, 211
Спектиномицин, 871
Спирамицин, 862
Спирива, 212
Спиронолактон, 54, 78, 492, 514,
621, 713
Спирт этиловый, 170, 171
Ставудин, 949
Стрепсилс, 818
Стрептозоцин, 998
Стрептокиназа, 467, 605
Стрептомицин, 868, 909

1091

Стрихнин, 144
Стрихнина нитрат, 390
Стронция ранелат, 1048
Сугаммадекс, 219
Сукральфат, 645
Суксаметоний, 79
Суксаметония бромид, 219
Суксаметония йодид, 219
Суксаметония хлорид, 219
Сулодексид, 595
Сульбактам, 844, 846
Сульфагуанидин, 887
Сульфадиазин серебра, 888
Сульфадиметоксин, 886
Сульфадимидин, 886
Сульфакарбамид, 886
Сульфален, 887
Сульфаметоксазол, 886
Сульфаметоксипиридазин, 886
Сульфамонометоксин, 886
Сульфаниламид, 886
Сульфасалазин, 767, 888
Сульфатиазол, 886
Сульфатиазол серебра, 888
Сульфатон, 891
Сульфацетамид, 887
Сульфаэтидол, 886
Сульфинпиразон, 771
Сульфокамфокаин, 389
Суматриптан, 527
Сурамин, 977
Сустак форте, 454

Т
Табекс, 192
Таблетки от кашля, 401
Тазаротен, 745

1092

Тазобактам, 846
Такролимус, 778
Т-активин, 784
Талидомид, 148, 788
Талинолол, 264, 440
Тамоксифен, 720, 1005
Тамсулозин, 254, 256
Танальбин, 167
Танин, 54, 166
Тардиферон, 555
Теальбин, 167
Тегасерод, 656, 659
Тезозентан, 489
Тейкопланин, 857
Телбивудин, 965
Телитромицин, 862
Темозоломид, 998
Тенектеплаза, 607
Тензилон, 194
Тенипозид, 1009
Тенормин, 264
Тенофовир, 949
Теобромин, 35, 380
Теофедрин, 249
Теофедрин Н, 410
Теофиллин, 35, 77, 78, 79, 84, 92,
140, 380, 408, 623
Теразозин, 254, 478
Тербинафин, 929
Тербуталин, 81, 239, 405, 632
Терипаратид, 1047
Терпингидрат, 401
Терутробан, 574
Тестостерон, 734
Тестостерона пропионат, 735,
1003

Алфавитный указатель препаратов

Тетравит, 755
Тетракаин, 158, 159, 160
Тетракозактид, 673
Тетрациклин, 871
Тетризолин, 234
Тиагабин, 316
Тиамазол, 683
Тиамин, 749
Тианептин, 370
Тиболон, 722, 733
Тигециклин, 874
Тизанидин, 234
Тизин, 234
Тикагрелор, 467, 580
Тикарциллин, 845
Тиклопидин, 576
Тилорон, 787, 962
Тималин, 784
Тимолол, 78, 188, 257, 259, 263, 270
Тинидазол, 905, 975, 978
Тиоацетазон, 911
Тиопентал натрия, 72, 283, 292
Тиоридазин, 355
Тиотропий, 205
Тиотропия бромид, 212, 408
Тирамин, 229
Тиреоидин, 681
Тиреокомб, 682
Тиреотом, 681
Тирофибан, 584
Тиэтилперазин, 638
Тобрамицин, 94, 869
Толбутамид, 73, 78, 139, 694
Толваптан, 489
Толкапон, 324
Толнафтат, 931

Алфавитный указатель препаратов

Толтеродин, 211
Тонокардин, 254
Топирамат, 318
Топотекан, 1009
Торемифен, 720, 1005
Трава термопсиса ланцетного, 400
Тразикор, 257
Трамадол, 344
Трандолаприл, 483
Трастузумаб, 1007
Трепирия йодид, 215, 475
Триазолам, 298, 300
Триамтерен, 492, 620
Трибенозид, 550
Тригексифенидил, 207, 326
Триквилар, 727
Триклозан, 803, 813
Тримедоксима бромид, 202
Тримекаин, 159, 163
Тримеперидин, 339
Три-мерси, 727
Триметазидин, 466
Триметафан, 475
Триметоприм, 890
Трипсин, 399
Трипторелин, 669
Трирезид К, 273, 492
Трисолвин, 410
Трифермент, 648
Тровентол, 205
Троглитазон, 700
Тромантадин, 943
Тромбин, 604
Тропикамид, 213
Трописетрон, 639
Троспия хлорид, 211

1093

Тубокурарин, 216, 217
Тыквеол, 545

У
Уабаин, 504
Уголь активированный, 168
Ультракаин, 159, 164
Ультратард НМ, 691
Ундевит, 755
Урокиназа, 608
Урсофалк, 655

Ф
Фактор свертывания крови IX, 604
Фалиминт, 817
Фалипамил, 462
Фамотидин, 643
Фамцикловир, 943
Фебуксостат, 771
Фексофенадин, 68
Фелбамат, 316
Фелодипин, 486
Фемоден, 727
Феназепам, 375
Фенилпропаноламин, 636
Фенилэфрин, 136, 231, 494
Фенилэфрина гидрохлорид, 231
Фениндион, 602
Фенитоин, 61, 77, 78, 96, 120, 123,
140, 310, 344, 437, 505
Фенобарбитал, 78, 83, 134, 140, 303,
304, 313, 378
Феноксибензамин, 113, 251, 253,
480
Феноксиметилпенициллин, 839
Фенолфталеин, 658

1094

Фенотерол, 239, 405, 632
Фенофибрат, 542
Фентанил, 64, 340, 467
Фентоламин, 140, 251, 480
Фепранон, 636
Ферретаб, 555
Ферро-градумет, 555
Ферроплекс, 555
Феррум лек, 556
Фестал, 647, 651
Физостигмин, 117, 194, 198, 208
Филграстим, 560, 781, 1002
Финалгон, 172
Финастерид, 736
Фитоменадион, 602, 748
Фламин, 651
Флекаинид, 438
Флувастатин, 537
Флувоксамин, 367
Флудрокортизон, 712
Флуклоксациллин, 842
Флуконазол, 926
Флумазенил, 300, 302, 376, 394,
1015
Флунизолид, 412
Флунитразепам, 298, 300
Флуоксетин, 367, 636
Флуразепам, 298
Флутамид, 737, 1003
Флутиказон, 412
Флуфеназин-деканоат, 354
Флуцитозин, 919
Фозиноприл, 483, 513
Фоллитропин бета, 672
Фондапаринукс натрия, 593
Форадил, 239
Формальдегид, 803, 812

Алфавитный указатель препаратов

Форместан, 721
Формотерол, 239, 405
Фоскарнет натрия, 945
Фосфомицин, 853
Фосфэстрол, 1003
Фотил, 188
Фруктоза, 1017
Фталилсульфатиазол, 887
Фтивазид, 908
Фторурацил, 148, 995
Фулвестрант, 1005
Фуразидин, 900
Фуразолидон, 900, 978
Фуросемид, 34, 87, 305, 491, 514,
519, 616, 1014

Х
Хенофалк, 655
Хеферол, 555
Химотрипсин, 399
Хинидин, 46, 77, 78, 86, 120, 140,
150, 434, 971
Хинин, 87, 88, 91, 132, 971
Хиноксидин, 902
Хинупристин, 874
Хлоксил, 984
Хлоралгидрат, 79, 305
Хлорамфеникол, 77, 79, 82, 86, 90,
92, 130, 864
Хлоргексидин, 802, 804
Хлордиазепоксид, 375
Хлоропирамин, 793
Хлорофиллипт, 819
Хлорохин, 72, 79, 95, 132, 766, 970
Хлорпромазин, 35, 123, 136, 351
Хлорпропамид, 694
Хлорпротиксен, 357

Алфавитный указатель препаратов

Хлорталидон, 619, 1003
Холагол, 652
Холензим, 651
Холина хлорид, 654
Холосас, 652
Хондроитина сульфат, 1050

Ц
Цевимелин, 183, 189
Целекоксиб, 765
Центрум, 755
Цетуксимаб, 1008
Цефадроксил, 848
Цефазолин, 848
Цефаклор, 849
Цефалексин, 848
Цефепим, 850
Цефокситин, 848
Цефоперазон, 849, 850
Цефоперазон/сульбактам, 851
Цефотаксим, 849
Цефотетан, 848
Цефпиром, 850
Цефтазидим, 850
Цефтриаксон, 849
Цефуроксим, 848
Цианкобаламин, 557, 751
Цизаприд, 656
Циклесонид, 413
Циклобарбитал, 304
Цикловалон, 651
Циклодол, 207
Цикломед, 213
Циклопентиазид, 619
Циклопентолат, 213
Циклопирокс, 930
Циклосерин, 855, 910

1095

Циклоспорин, 46, 54, 67, 70, 71, 78,
84, 89, 777
Циклоферон, 787
Циклофосфамид, 776, 997
Циломиласт, 417
Цилостазол, 550
Циметидин, 18, 77, 78, 84, 140, 642
Цинка сульфат, 166, 811
Циннаризин, 444, 523
Ципротерон, 722, 737
Ципрофибрат, 542
Ципрофлоксацин, 78, 84, 140, 896,
897
Цисатракурий, 217
Цисатракурия безилат, 217
Цисплатин, 998
Цитарабин, 996
Цитизин, 183, 189, 192, 389
Цититон, 183, 192

Ч
Чарозетта, 729

Э
Эгилок, 264
Эгилок ретард, 265
Эдрофоний, 194, 196, 198
Эзерин, 194
Эзетимиб, 539
Эйконол, 544
Экземестан, 721
Экзосурф, 419
Эконазол, 924
Экотиопат, 201
Эксеместан, 1005
Эксенатид, 697
Экслютон, 729

1096

Эметина гидрохлорид, 978
Эмзок, 265
Эмтрицитабин, 949
Энаблекс, 211
Эналаприл, 77, 80, 482, 513
Энзистал, 648, 651
Эноксапарин натрия, 592
Энпростил, 645
Энтакапон, 324
Энтекавир, 965
Энфлуран, 279, 286, 287, 632
Энфувиртид, 953
Эпинефрин, 77, 157, 158, 161, 163,
164, 244, 494, 797
Эплеренон, 621
Эпопростенол, 575
Эпоэтин альфа, 558
Эпоэтин бета, 558
Эпросартан, 483
Эптаког альфа активированный,
604
Эптифибатид, 584
Эрбисол, 788
Эргокальциферол, 746, 1047
Эргометрин, 630
Эрготамин, 630
Эритромицин, 861
Эрлотиниб, 1009
Эртапенем, 853
Эсмолол, 264, 266, 272
Эссенциале, 654
Эстифан, 788
Эстрадиол, 717
Эстриол, 718

Алфавитный указатель препаратов

Эстрожель, 732
Эстулик, 234
Эсцин, 551
Этакридин, 803
Этакридина лактат, 814
Этамбутол, 909
Этамзилат, 549
Этанерцепт, 767
Этанол, 79, 82, 91, 96, 130, 162, 170,
171, 803, 812
Этапиразин, 35
Этацизин, 439
Этилморфин, 396
Этинилэстрадиол, 78, 90, 632, 718,
726
Этионамид, 910
Этомидат, 279
Этомидат, 291
Этоний, 816
Этопозид, 1009
Этосуксимид, 316
Этравирин, 951
Эфавиренз, 950
Эфедрин, 77, 134, 141, 229, 248, 407
Эфедрина гидрохлорид, 248
Эфир диэтиловый, 286, 288
Эфкамон, 171, 172
Эфлорнитин, 977

Ю
Юникап, 755

Я
Янина, 726