Серия: Ветеринарная медицина
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
Эндокринология и репродукция собак и кошек
THIRD EDITION
CANINE and FELINE ENDOCRINOLOGY and REPRODUCTION Medicine for Small Animals
EDWARD C. FELDMAN, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
RICHARD W. Nelson, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal Medicine
Professor, Department of Medicine and Epidemiology
School of Veterinary Medicine
University of California
Davis, California
With 850 illustrations
SAUNDERS
An Imprint of Elsevier
Эдвард Фелдмен, Ричард Нелсон
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И РЕПРОДУКЦИЯ СОБАК И КОШЕК
Перевод с английского с 3-его издания
д-ра мед. наук В. И. Кандрора, канд. хим. наук Ю. М. Кеда, канд. биол. наук Ю. В. Морозова, д-ра мед. наук Л. А. Певницкого, канд. вет. наук Б. Ф. Шуляка
под редакцией
канд. вет. наук А. В. Ткачева-Кузьмина
канд. хим. наук Ю. М. Кеда
при участии канд. биол. наук М. Д. Гроздовой
Москва, «Софион», 2008
УДК 619:616.4:636
ББК 48.7
Ф37
Э. Фелдмен, Р. Нелсон
Ф37 Эндокринология и репродукция собак и кошек
Пер. с англ. - М.: Софион. 2008, 1256 с., 850 ил.
ISBN 5-9668-0014-6
Фундаментальное руководство по физиологии, патофизиологии и патологии эндокринной системы и репродуктивной функции у кошек
Книга открывается описанием функций гипофиза и таких заболеваний, как несахарный диабет и нарушение секреции гормона роста. Следующие главы посвящены обсуждению роли щитовидной железы и клинических состояний, связанных с ее дисфункцией: представлен подробнейший обзор по тиреотоксикозу у кошек; рассматриваются также гипотиреоидные состояния у собак и кошек, опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак. Раздел «Кора надпочечников» включает описание гиперкортицизма (синдрома Кушинга), гипокортицизма (аддисоновой болезни), феохромоцитомы и множественной эндокринной неоплазии у мелких домашних животных, а также методов глюкокортикоидной терапии; здесь особый интерес представляет обзор быстро накапливающихся в последнее время данных о распространенности и клинических признаков гиперкортицизма у кошек. В разделе, посвященном эндокринной функции поджеледочной железы, дается описание патофизиологии, клинических признаков, диагностики и лечения сахарного диабета у собак, а также - впервые! - обобщены сведения об особенностях развития и протекания сахарного диабета у кошек. В этом же разделе рассматриваются диабетический кетоацидоз и опухоли поджелудочной железы. Далее обсуждаются нарушения функции паратиреоидных желез (первичный гипер- и гипопаратиреоз и, соответственно, гипер- и гипокальциемия) и роль почечных гормонов. Последние три раздела руководства содержат описание нормального репродуктивного цикла, эндокринологии беременности и родов, методов контроля размножения, причин бесплодия и заболеваний репродуктивных органов у сук; подробно рассмотрены патофизиология, диагностика и лечение репродуктивных нарушений у кобелей, а также получение спермы для искусственного осеменения и использование замороженной спермы. Завершает книгу глава по репродукции кошек.
Информативность данного руководства трудно переоценить. Оно послужит незаменимым справочным изданием для любого ветеринарного врача, сталкивающегося с проблемами эндокринной дисфункции у своего пациента.
Предназначено для ветеринарных врачей, студентов и преподавателей ветеринарных факультетов и академий, специалистов-эндокринологов, а также для врачей и студентов любой медицинской специальности.
ББК 48.7
Автор и издатели не несут ответственности за какой-либо вред или ущерб, возникший в результате использования идей, рекомендаций, лекарственных средств, упомянутых в книге.
Данный перевод публикуется по соглашению с Elsevier Inc., Нью-Йорк, США
ISBN 0-7216-9315-6 (англ.)
ISBN 5-9668-0014-6 (русск.)
Copyright © 2004 Elsevier Science, USA. All rights reserved © Перевод на русский язык «Софион», 2008 © Оформление, ООО «Софион», 2008
ПОСВЯЩЕНИЕ
Нашим коллегам и клиентам, которые много лет предоставляли нам животных и поддерживали нас в работе. С особой благодарностью - нашим врачам, помощникам и студентам, участвовавшим в проведении многих клинических исследований и не дававшим нам останавливаться в поисках решений
Э. Фелдмен и Р. Нелсон
Кей, Бет Анне и Кристоферу
Р. Нелсон
С признательностью за понимание того, что жизнь, как сознание бегуна-марафонца, заполнена «испытанием километрами и километрами испытаний».
Тяжелая борьба с километрами и испытаниями не прекращалась все первые годы после выхода предыдущего издания этой книги.
В такой обстановке поддержка и понимание являются истинным благодеянием. Я посвящаю этот труд моим весьма снисходительным дочерям, Ронде и Шайне, равно как и другим членам моей семьи: Берни, Джеку, Джуди, Карен, Ребекке и Митчелу, которые были рядом, когда я больше всего в них нуждался. Я также посвящаю его моим друзьям, помогавшим мне сгладить путь и переносить испытания: Стиву, Пату, Лори, Нанси, Джимми, Мэри, Питеру, Телме Ли, Дику, Кей, Дженнифе-ру, Стефану, Чаку, Терри, Эли, Мэг, Джэми, Марии и тете Анне...
Но прежде всего Шон Марии - с тобою дорога была короче и шла под уклон, а испытания казались не столь тяжкими. Спасибо за то, что вселяла в меня энергию для выполнения поставленной задачи; спасибо за то, что научила меня ценить красоту, искренность и сочувствие, которыми я так дорожу в тебе.
Э. Фелдмен
ПРЕДИСЛОВИЕ
Цель третьего издания нашего руководства по эндокринологии и репродукции собак и кошек та же самая, что и двух предшествовавших, а именно: дать ветеринарам краткий, но исчерпывающий источник данных по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению эндокринных, обменных и репродуктивных расстройств у этих животных. Колоссальное увеличение объема информации об этих заболеваниях после выхода последнего издания книги не позволяет нам ограничиться «простым редактированием и небольшой правкой». Нынешнее, третье издание представляет собой полный пересмотр предыдущего. Мы сохранили формат двух первых изданий, но внесли существенные изменения и дополнения; мы рассчитываем, что это сделает книгу более полезной для практикующих ветеринаров.
Взглянув на оглавление, читатель сразу же заметит, что в учебнике отдельно рассматриваются эндокринные и репродуктивные расстройства. В эндокринный раздел введены две очень важные новые главы: «Гиперкор-тицизм у кошек» и «Сахарный диабет у кошек». Мы давно уже поняли, что кошки - это не маленькие собаки. По мере расширения наших знаний о кошках и их заболеваниях становится все более очевидной потребность в специальной информации по патофизиологии, клинике, диагностике и лечению болезней кошачьих.
В третьем издании мы снова пытаемся концентрировать внимание на клинически значимой информации. Фактически, все главы переписаны почти заново, их материалы приведены в соответствие с современными знаниями, составлены новые или пересмотрены старые таблицы, предложены новые или исправленные рисунки и алгоритмы, отражающие непрерывное углубление нашего понимания патологических процессов и подходов к их объяснению. Этот же принцип использован при изложении способов совершенствования диагностики, имеется в виду, прежде всего, удобство их практического применения, снижение затрат и клиническую целесообразность. Наконец, мы продолжаем показывать ветеринарным врачам, как лучше справляться с отдельными эндокринными или репродуктивными расстройствами, чтобы обеспечить долгую и здоровую жизнь кошкам и собакам, принадлежащим нашим клиентам. Рекомендации по лечению разрабатывались с учетом его практичности, стоимости и гуманного отношения к животным. Мы не устаем подчеркивать важность изучения анамнеза, физикального исследования и индивидуальной оценки клинического состояния каждой кошки или собаки.
VII
Мы рассчитываем, что данная книга окажется полезной для студентов, врачей и ординаторов, специализирующихся в области ветеринарии, а также для владельцев животных, специалистов по их разведению и для широкой публики. Работа над книгой ставила перед нами трудную и трудоемкую, но благородную задачу. Мы не думаем, что смогли дать окончательный ответ на все вопросы, но надеемся, что читатель получит полную, современную и полезную, практическую информацию по эндокринным и репродуктивным болезням собак и кошек. Мы не претендуем также на абсолютную объективность. Более того, наш большой клинический опыт предполагает пристрастное отношение, которое, как мы думаем, обеспечивает прочную основу предлагаемых рекомендаций по диагностике и лечению указанных заболеваний.
Книгу такого рода нельзя написать без всесторонней поддержки. Нашим семьям пришлось пережить еще один период ночных бдений, без выходных и свободного времени, чтобы осуществить мечту и создать полезное справочное пособие для людей, которых мы не знаем, но с которыми разделяем общую любовь к животным. Мы хотим искренне поблагодарить издательский и производственный персонал Saunders и Elsevier, а также Джоан Адамс, Аллана Рейнеро и других сотрудников Калифорнийского Университета (Дейвис), которые в той или иной мере старались облегчить нашу задачу и способствовали ее выполнению.
Эдвард Фелдмен
Ричард Нелсон
VIII
СОДЕРЖАНИЕ
Часть I ГИПОФИЗ................................................1
Глава 1 Водный обмен и несахарный диабет.......................2
Глава 2 Нарушение продукции гормона роста.....................51
Часть II ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................................95
Глава 3 Гипотиреоз............................................96
Глава 4 Гипертиреоз (тиреотоксикоз) у кошек..................161
Глава 5 Опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак......228
Часть III НАДПОЧЕЧНИКИ.........................................261
Глава 6 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у собак.............262
Глава 7 Гиперкортицизм (синдром Кушинга) у кошек.............376
Глава 8 Гипокортицизм (болезнь Аддисона).....................418
Глава 9 Феохромоцитома и множественная эндокринная неоплазия.472
Глава 10 Глюкокортикоидная терапия............................499
IX
Часть IV ЭНДОКРИННАЯ ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА.....................525
Глава 11 Сахарный диабет у собак..............................526
Глава 12 Сахарный диабет у кошек..............................588
Глава 13 Диабетический кетоацидоз.............................635
Глава 14 Опухоли бета-клеток: инсулинома......................677
Глава 15 Гастринома, глюкагонома и другие АПУДомы.............710
Часть V ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ................................727
Глава 16 Гиперкальциемия и первичный гиперпаратиреоз..........728
Глава 17 Гипокальциемия и первичный гипопаратиреоз............789
Часть VI
ПОЧЕЧНЫЕ ГОРМОНЫ И
НАТРИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН ПРЕДСЕРДИЯ....................821
Глава 18
Почечные гормоны и натриуретический гормон предсердия.822
Часть VII РЕПРОДУКЦИЯ СУК......................................831
Глава 19 Половой цикл и цитология влагалища...................832
Глава 20 Вязка беременность и роды............................859
Глава 21 Заболевания сук в послеродовой период................897
Глава 22 Индукция аборта, предупреждение и прерывание щенности, незапланированная вязка..............................930
Глава 23 Комплекс кистозная гиперплазия эндометрия / пиометра.948
Глава 24 Бесплодие, его связь с нарушениями в репродуктивной системе и пороки полового развития...........................965
X

Глава 25
Дефекты влагалища, вагинит и инфицирование влагалища.1000
Глава 26
Бруцеллез и трансмиссивная венерическая опухоль......1019
Часть VIII РЕПРОДУКЦИЯ КОБЕЛЕЙ.................................1031
Глава 27
Клиническая и диагностическая оценка состояния репродуктивной системы кобелей.....................................1032
Глава 28
Заболевания полового члена и препуция...............1059
Глава 29
Заболевания семенников и их придатков...............1068
Глава 30 Простатит...........................................1088
Глава 31
Бесплодие............................................1099
Глава 32
Искусственное осеменение свежей обогащенной спермой и замороженной спермой..............................1119
Часть IX
РЕПРОДУКЦИЯ КОШЕК...................................1129
Глава 33
Репродукция кошек...................................1130
Предметный указатель................................1165
XI
Часть I
ГИПОФИЗ
Глава 1
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ
ДИАБЕТ
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА.....2
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ.......10
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ и
ПОЛИДИПСИИ .................14
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И
ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ .......17
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО
ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ ................21
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ...........24
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С
ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ..........24
Принцип метода...............24
Противопоказания к проведению пробы........................24
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса .24
Протокол (табл. 1-9)...........25
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости..............29
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия..33
Ошибки (неточности) диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости......36
Определение вазопрессина в плазме крови..........................37
Мероприятия при поступлении в клинику собак или кошек в состоянии дегидратации...................38
РАНДОМИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА
ОСМОЛЯЛЬНОСТИ ПЛАЗМЫ КРОВИ КАК
ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ......39
ПРОБА С ВВЕДЕНИЕМ ДЕСМОПРЕССИНА (ДДАВП) КАК АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МЕТОД.......40
ИССЛЕДОВАНИЕ С ИНФУЗИЕИ СОЛЕВОГО
РАСТВОРА (ПРОБА ХИКИ-ХАРЫ) .41
ОТНОШЕНИЕ ОСМОЛЯЛЬНОСТЕЙ МОЧИ И
ПЛАЗМЫ......................41
ЛЕЧЕНИЕ.....................41
ПРОГНОЗ.......................46
СИНДРОМ НАРУШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ
ВАЗОПРЕССИНА: ИЗБЫТОК ВАЗОПРЕССИНА ...............47
ГИПОДИПСИЧЕСКАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ
(ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ) ............48
Список сокращений
АВП, АДГ - аргинин-вазопрессин, аитидиуретический гормон
AM — азот мочевины
цАМФ - циклический адеиозинмонофосфат
АТФ - аденозннтрифосфат
ВКЖ - внеклеточная жидкость ДДАВП- 1-дезамино(8-Ц-аргинин)-вазопрессин, десмопрессин
ННД - нефрогенный иесахарный диабет
НПП - натрийуретический пептид предсердия
ОАК - общий клинический анализ крови СМЖ - спинномозговая жидкость СНСАВП - синдром нарушения секреции АВП
ЦНД - центральный несахариый диабет ЦНС - центральная нервная система
Потребление воды и образование мочи контролируются в процессе сложного взаимодействия между осмоляльностью плазмы крови, объемом жидкости в сосудистой системе, питьевым центром, почками, гипофизом и гипоталамусом. Функциональное расстройство на любом из этих уровней приводит к клиническим проявлениям полиурии и полидипсии. Вазопрессин (аитидиуретический гормон, АДГ) играет ключевую роль в регуляции всасывания воды почками, образования и концентрации мочи, а также водного баланса. При наличии вазопрессина в условиях дегидратации средняя осмотическая концентрация мочи собак и кошек составляет 2300 мОсм/кг или выше. В отсутствие вазопрессина или его действия на почки концентрация мочи может понижаться до 20 мОсм/кг.
Несахарный диабет развивается при недостаточной секреции вазопрессина или его неспособности нормально взаимодействовать с рецепторами, локализованными в клетках дистальных и извитых почечных канальцев. При любом из этих расстройств нарушается способность удерживать воду и концентрировать мочу, что, в свою очередь, приводит к ее разведению и вызывает компенсаторную полидипсию. Полиурия и полидипсия явно выражены как
при сахарном, так и несахарном диабете, поэтому оба заболевания исторически определяются термином «диабет». Однако, в отличие от сахарного диабета, при котором моча имеет сладковатый вкус из-за присутствия сахара при несахарном диабете она безвкусна, так как полиурия не связана с индуцируемым глюкозой осмотическим диурезом.
ФИЗИОЛОГИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА
Общая характеристика. Изменения осмоляльности плазмы крови и ее главной детерминанты - концентрации ионов натрия обычно происходят в очень узком диапазоне. Такое постоянство обусловлено, главным образом, поддержанием равновесия между общим содержанием воды в организме и концентрацией натрия в сыворотке крови. Водный баланс регулируется интегрированной системой, обеспечивающей точный контроль потребления воды и ее выведения; этот контроль осуществляется соответственно через питьевой центр и через стимуляцию секреции вазопрессина (рис. 1-1). Основное количество воды выводится из организма собак и кошек с мочой, калом и через дыхательные пути. У человека в условиях свободного потребления воды
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 3
Увеличение
Уменьшение объема
осмоляльности ВКЖ на 2%
циркулирующей крови на 10%
ПНП
Объем циркулирующей крови i|r Осмоляльность ВКЖ
ПНП
Рис. 1-1. Схема, иллюстрирующая первичные механизмы поддержания водного баланса. Жирные линии указывают осмотически индуцируемые пути, а пунктирные линии - пути, зависимые от объема. ПНП - предсердный натриуретичес-кий пептид, АДГ - антидиуретический гормон, ЦНС - центральная нервная система, ВКЖ - внеклеточная жидкость, ОФР - орофарингеальный рефлекс. Из: Reeves WB, Andreoli ТЕ: The Posterior Pituitary and Water Metabolism. In: Wilson JD, Foster DW (eds.) Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed., Philadelphia, W.B.Saunders, 1992, p 311.
ее общее содержание в организме редко изменяется более чем на 1-2% (Aron et al., 2001). Большая часть воды, необходимой для поддержания гомеостаза, поступает при питье и лишь относительно небольшое количество с пищей.
Важную роль в поддержании водного баланса играет способность почек продуцировать концентрированную мочу. Животные получают рацион, обеспечивающий образование осмотически активных продуктов, которые в конечном счете выводятся с мочой; для их экскреции необходима вода. Чем
выше концентрация мочи, образующейся в почках, тем меньше воды требуется для выведения указанных продуктов.
Механизмы концентрации мочи уменьшают, но не могут полностью предотвратить выведение воды. Даже в тех случаях, когда у животных образуется максимально концентрированная моча, неизбежны довольно значительные потери жидкости. Они еще более возрастают в условиях повышенной температуры окружающей среды, когда значительное количество жидкости теряется в процессе рассеяния тепла при учащенном дыхании. Содержание жидкости в организме восстанавливается только благодаря повышенному потреблению воды. Неудивительно поэтому, что механизмы контроля жажды питьевым центром и секреции вазопрессина имеют много общего.
Нейрогипофиз. Нейрогипофиз представляет собой совокупность следующих структур: гипоталамических ядер (супраоптического и паравентри-кулярного), обеспечивающих синтез окситоцина и вазопрессина; аксонов этих нейронов, которые образуют супраоптикогипофизарный тракт, и их нервных окончаний в задней доле гипофиза (рис. 1-2; Reeves et al, 1998). Нейросекреторные клетки паравентри-кулярного и супраоптического ядер выделяют вазопрессин и окситоцин в ответ на соответствующую стимуляцию. Они получают нейрогенные сигналы от разнообразных сенсорных элементов, к числу которых относятся барорецепторы низкого давления, имеющиеся в сердце и артериальных сосудах, и два околожелудочковых органа - субфорникальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки. Эти органы лежат за пределами гематоэнцефалического барьера и могут принимать участие в осморецепции и взаимодействии с гормонами крови, в частности с ангиотензином II.
Вазопрессин: биосинтез, транспорт и обмен. Вазопрессин и окситоцин представляют собой нонапептиды, состоящие из шестичленного дисульфид-
Ножка гипофиза (pars tuberalis)
Сосцевидное тело
Зрительный перекрест
Нервные окончания на синусоидных капиллярах
Гипоталамо-нейрогипо-физарные пути
Супраоптическое	X
ядро	I
Паравентрикулярное ? Гипоталамус
ядро	J
Pars intermedia (пере- X дняя доля гипофиза) I Pars distalis (задняя \ Гипофиз доля гипофиза) I Нейрогипофиз J
Рис. 1-2. Схема, иллюстрирующая взаимосвязи между синтезирующими гормоны отделами гипоталамуса и гипофиза
4 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Положение
1
3
4
4
5
6
7
8
9
Окситоцин
NH2
Цистеин -
I
Тирозин
I
Изолейцин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
Пролин
I
Лейцин
I
Глицинамид
Вазопрессин
NH2
Цистеин--------
I
Тирозин
I s
Фенилаланин
Глютамин
I S
Аспарагин
I
Цистеин--------
I
Пролин
I
Аргинин
I
Глицинамид
ДДАВП
Цистеин —
Тирозин
I
Фенилаланин
I
Глютамин
I
Аспарагин
I
Цистеин —
I
Пролин
D-аргинин
Глицинамид
Рис. 1-3. Структура окситоцина, вазопрессина и 1-дезамино (8-В-аргинин)-вазопрессина (ДДАВП)
него кольца и прямой трехчленной цепи с амидиро-ванной концевой карбоксильной группой (рис. 1-3). Аргинин-вазопрессин (АВП) - это антидиуретичес-кий гормон, имеющийся у всех млекопитающих, кроме свиней и других представителей подотряда Suina, которые синтезируют лизин-вазопрессин (Reeves et al, 1998). У большинства млекопитающих вазопрессин отличается от окситоцина только замещением изолейцина на фенилаланин в кольце и лейцина на аргинин в трехчленной цепи. Замена L-аргинина в положении 8 на D-аргинин значительно повышает отношение антидиуретической активности вазопрессина к его прессорной активности. Такая модификация, так же как удаление концевой аминогруппы из цистеинового остатка, приводит к образованию 1 -дезамино(8-О-аргинин)-вазопресси-на (ДДАВП), коммерческого синтетического препарата (см. рис. 1-3). ДДАВП является клинически эффективным аналогом вазопрессина с более высокой и пролонгированной антидиуретической активностью, применение которого не требует инъекций.
Образование вазопрессина и окситоцина сопряжено с синтезом специфических связывающих белков, называемых нейрофизинами. Одна молекула нейрофизина I, который стимулируется эстрогенами, связывает одну молекулу окситоцина, а каждая молекула нейрофизина II, который стимулируется никотином, связывает одну молекулу вазопрессина (Reeves et al., 1998). Комплекс гормона с нейрофи-зином нередко называют нейросекреторным материалом; он транспортируется по аксонам гипота-ламо-гипофизарного нервного тракта и запасается в составе гранул нервных окончаний в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Вазопрессин высвобождается в кровяное русло при электростимуляции нейросекреторных клеток, содержащих АВП. Секреция осуществляется путем экзоцитоза и приводит к пос
туплению в кровь вазопрессина и нейрофизина II. В плазме крови комплекс вазопрессина и нейрофизина распадается с высвобождением свободного гормона. Практически весь вазопрессин присутствует в плазме в несвязанном виде; благодаря его относительно небольшой молекулярной массе он легко проникает через стенки периферических и клубочковых капилляров. Метаболическая деградация АВП, по-видимому, происходит в результате его связывания со специфическими рецепторами и последующего протеолитического расщепления гормона (Reeves et al, 1998). Другим механизмом выведения циркулирующего в крови вазопрессина служит почечная экскреция; этим путем осуществляется метаболический клиренс примерно четверти всего количества вазопрессина.
Действие вазопрессина. Действие на клетки. Действие АВП опосредуется через тканевые рецепторы, относящиеся к классу V) в гладкой мускулатуре и классу V2 в почечном эпителии (Reeves et al, 1998). Только последние активируют аденилатциклазу. Антидиуретическая активность АВП реализуется в процессе взаимодействия с V2-рецепторами, зависимыми от циклического АМФ, тогда как его сосудосуживающее действие опосредуется через рецепторы V), зависимые от фосфатидилинозитола. Вазопрессин стимулирует рецепторы классов V, и V2, а его аналог десмопрессин (ДДАВП), который обычно используется для лечения несахарного диабета центрального генеза, обладает высоким сродством только к У2-рецепто-рам, проявляя при этом минимальную прессорную (опосредуемую через Vj-рецепторы) активность.
Антидиуретическое действие АВП в основном направлено на повышение проницаемости концевых сегментов нефронов или собирательных трубочек.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 5
Барбитураты
Бета-адренергические средства
Карбамазепин
Холинергические препараты
Хлорпропамид
Клофибрат
Наркотические средства
Никотин
Окись азота
Трициклические антидепрессанты
Винкристин
Демеклоциклин Галотан
Литий
Метоксифлуран
Альфа-адренергические средства Эндотоксин E.coli Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия
Хлорпропамид
б'-АМФ
киназы
Нейрогипофиз
Этанол
Глюкокортикоиды
Фенитоин
Хлорпропамид
ФДЭ
Вазопрессин
АТФ
ПГЕ
Выстилка просвета
Нестероидные противовоспалительные средства
Клетки собирательной трубочки
АК
Н2О
базолатеральная мембрана
АК
ПГЕ
Интерстициальные клетки мозгового вещества почек
Рис. 1-4. Влияние отдельных лекарственных средств и электролитов на секрецию и действие вазопрессина. АК - арахидоновая кислота, АЦ - аденилатциклаза, ПГЕ - простагландин Е, АТФ - аденозинтрифосфат, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, ФДЭ - фосфодиэстераза, 5’-АМФ - 5’-аденозинмонофосфат. Из: DeBartola SP: Disorders of sodium and water: Hypernatremia and hyponatremia. In: DiBartola SP (ed.) Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2nd ed., Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 52.
Эффекты АВП опосредуются преимущественно через внутриклеточный второй посредник цАМФ (рис. 1-4). АВП связывается с У2-рецепторами в чувствительных к нему эпителиальных клетках и активирует мембранную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Зависимая от цАМФ активация протеинкиназной системы приводит к повышению проницаемости люминальных (обращенных в просвет канальца) оболочек эпителиальных клеток посредством внедрения в их апикальный отдел водных каналов, образуемых аквапорином-2. Трансмембранный транспорт воды осуществляется именно через эти каналы, а не путем ее диффузии через липидный бислой либо в участках межклеточных контактов (рис. 1-5; Каппо et al, 1995; Lee at al, 1997). В сущности, АВП, действуя через цАМФ и протеинкиназу, изменяет движение воды в чувствительном к нему эпителии; этот эффект, в реализации которого участвуют такие внутриклеточные структуры, как микротрубочки, достигается путем внедрения в верхушечный (апикальный) сегмент клеточной оболочки специализированных мембранных комплексов (водных каналов аквапорина-2). Повышение проницаемос
ти этих сегментов для воды приводит к усилению ее осмотического оттока из просвета почечных канальцев в гипертонический интерстиций мозгового вещества, что обеспечивает максимальную концентрацию мочи при антидиурезе (Reeves et al, 1998).
Внутриклеточная концентрация цАМФ, по-ви-димому, является главным фактором, регулирующим действие АВП на клетку, и она возрастает либо в результате повышения биосинтеза цАМФ (благодаря стимуляции аденилатциклазы после взаимодействия АВП с рецепторами), либо из-за снижения его катаболизма. Ферментом катаболизма служит цАМФ-фосфодиэстераза, которая катализирует распад цАМФ до 5’-АМФ. Ряд лекарственных препаратов и гормонов, а также некоторые заболевания изменяют ответ почечных канальцев на АВП за счет своего влияния на взаимодействие этого гормона с рецепторами, либо на активацию аденилатциклазы или расщепление цАМФ.
Моча из дистальных и прямых канальцев через собирательную трубочку поступает в почечную лоханку. По мере прохождения мочи по прямым канальцам, локализованным в мозговом веществе, ее осмотическая концентрация прогрессивно на
6 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растает и на вершине почечного сосочка у собак достигает 2000-2500 мОсм/кг воды. В присутствии вазопрессина жидкость из собирательной трубочки поступает в эту гиперосмотическую среду и уравновешивается с ней до тех пор, пока осмотическая концентрация мочи не сравняется с осмоляльностью интерстициальной жидкости мозгового вещества. Всосавшаяся вода через прямые артериолы распределяется по системной циркуляции, что позволяет поддерживать гипертоничность медуллярного интерстиция. Вазопрессин усиливает также проницаемость для мочи эпителия сосочковых собирательных протоков. Таким образом, в присутствии вазопрессина образуется намного меньше мочи, чем в его отсутствие.
Клиническое действие. Основное действие АВП состоит в задержке жидкости за счет уменьшения объема мочи (табл. 1-1). Этот антидиурети-ческий эффект достигается путем усиления реабсорбции воды (без растворенных в ней соединений) в дистальных и/или извитых почечных канальцах. В отсутствие АВП выстилка просвета этого отдела нефрона служит надежным барьером, препятствующим диффузии воды и осмотически активных веществ. По этой причине гипотонический фильтрат, образующийся в более проксимальном отделе нефрона, не изменяется при прохождении через дистальный каналец и собирательную трубочку. В результате возникает так называемый водный диурез - состояние, для которого характерно выделение большого объема мочи с низкой осмоляльностью (см. рис. 1-5).
В присутствии АВП и при нормальной активности его почечных рецепторов возрастает гид-роосмотическая проницаемость дистальных и извитых канальцев, вследствие чего происходит обратная диффузия воды по осмотическому градиенту, который обычно существует между внут-риканальцевой жидкостью и изотонической либо гипертонической средой коркового и мозгового вещества почек. Поскольку вода реабсорбируется
ТАБЛИЦА 1-1. ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА
Орган-мишень	Действие
Почки Собирательные протоки коркового и наружного мозгового слоя Сосочковые собирательные трубочки Толстый восходящий отдел петли Генле Юкстагломерулярные клетки Сердце Артериолы Мозг Печень Аденогипофиз (передняя доля гипофиза)	Усиливает проницаемость для воды Усиливает проницаемость для воды и мочевины Подавляет высвобождение ренина Брадикардия Сужение Усиливает пассивное избегание Усиливает гликогенолиз и синтез жирных кислот Усиливает секрецию АКТГ
без растворенных соединений, остающаяся в просвете нефрона моча становится более концентрированной и ее скорость протекания через канальцы уменьшается. Количество воды, реабсорбированной в дистальном нефроне, зависит от уровня АВП в плазме крови и наличия выраженного осмотического градиента в почечном интерстиции. Вазопрессин не вызывает активную (т.е. требующую затрат энергии) реабсорбцию воды, свободной от растворенных соединений. Он лишь «открывает водные каналы» в выстилке просвета, обеспечивая таким образом ток воды в направлении повышенной осмоляльности, т.е. по осмотическому градиенту. У здоровых животных фильтрат, поступающий в дистальные канальцы, имеет низкую осмоляльную концентрацию, а почечный интерстиций - высокую, что благоприятствует реабсорбции воды при открытых порах. Повышение осмоляльности интерстициальной ткани мозгового вещества усиливает способность реабсорбировать воду и концентрировать мочу. Так, пустынные грызуны, имеющие чрезвычайно высокую осмоляльность этой ткани, продуцируют более концентрированную, чем у собак, мочу, и за счет этого прекрасно сохраняют воду. Напротив, утрата гипертоничности мозгового вещества приводит к подавлению антидиуретичес-кой активности вазопрессина (см. рис. 1-5). Снижение медуллярной гипертоничности (или ее отсутствие) может быть следствием разнообразных причин, например хронического водного диуреза или уменьшения скорости кровотока в мозговом веществе. Тем не менее, основное количество жидкости, вытекающей из петли Генле, все еще может изотонически реабсорбироваться в дистальном извитом канальце и проксимальной собирательной трубочке. Поэтому исчезновение градиента концентрации в мозговом веществе почек само по себе редко приводит к выраженной полиурии (Robertson, 1981).
Следует отметить, что 85-95% жидкости, профильтровавшейся через почечный клубочек, реабсорбируется в проксимальном отделе нефрона вместе с осмотически эквивалентным объемом натрия и глюкозы. После этого из остающейся жидкости избирательно реабсорбируется натрий, поэтому в дистальный сегмент нефрона поступает гипотоническая жидкость. Еще 90% оставшейся жидкости может реабсорбироваться под воздействием АВП (Robertson, 1981). Однако при избыточном потреблении соли с пищей или при наличии в клубочковом фильтрате таких плохо реабсорбируемых веществ, как манни-тол, мочевина или глюкоза, всасывание жидкости из проксимальных канальцев уменьшается. В результате объем жидкости в дистальном отделе нефрона может превысить его ограниченную способность реабсорбировать воду. Следствием этого становится снижение осмоляльности и увеличение объема мочи даже в присутствии больших количеств вазопрессина. Такой тип полиурии называют солевым диурезом (салиурией), дабы отличить его от диуреза, обуслов-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
7
-АВП
+АВП
осмоляльность
(мОсм/кг)
Рис. 1-5. Схема действия вазопрессина на образование мочи в нефроне человека. Осмотическое давление ткани и канальцевой жидкости показано плотностью штриховки. Цифры в полости нефрона показывают типичные скорости тока жидкости в миллиметрах в минуту. Стрелки показывают активную (сплошные) и пассивную (пунктирные) реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н20). Обратите внимание, что вазопрессин действует только на дистальный нефрон, где он усиливает гидроосмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, поступающая в этот отдел нефрона, обычно составляет от 10 до 15% общего объема фильтрата и является гипотонической благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле. В отсутствие вазопрессина мембраны дистального нефрона остаются относительно слабо проницаемыми и для воды, и для растворенных в ней соединений, а выходящая из петли Генле жидкость экскретируется в совершенно неизмененном виде в качестве мочи. В условиях максимального действия вазопрессина вся содержащаяся в этой жидкости вода, за исключением 5-10%, пассивно реабсорбируется по существующему в норме нисходящему осмотическому градиенту с окружающей тканью. Следует иметь в виду, что у собак концентрация интерстициальной жидкости в мозговом веществе почек может превышать 2500 мОсм/кг. Из: Felig Р, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, New York, McGraw Hill Book Co, 1981, p 258.
ленного недостаточностью действия вазопрессина (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости»). С другой стороны, при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, в проксимальном нефроне реабсорбируется повышенное количество фильтрата, а из-за этого способность экскретировать воду без растворенных соединений значительно понижается даже в отсутствие вазопрессина.
Менее понятна физиологическая значимость других эффектов вазопрессина, перечисленных в табл. 1-1. Предполагается, что его прессорное действие способствует поддержанию кровяного давления в условиях гиповолемии. Кроме того, вазопрессин влияет на работу желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС). Что касается нейрофизинов, то об их биологическом действии известно лишь то, что они образуют комплексы с окситоцином и вазопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза.
Питьевой центр. Потребление воды для поддержания нормальной концентрации жидкостей в организме регулируется чувством жажды, которое, в свою очередь, зависит от тех же факторов, что и секреция АВП. Ощущение жажды определяется осморецепторами, которые находятся в непосредственной близости от гипоталамических клеток, синтезирующих АВП. Механизмы осморегуляции жажды и высвобождения АВП сходны (например, гипертонический раствор NaCl усиливает как жажду, так и секрецию АВП), тогда как гипертонические растворы мочевины или глюкозы не влияют ни на ту, ни на другую функции (Reeves et al, 1998). Несмотря на функциональное сходство механизмов осморегуляции жажды и секреции АВП, электрофизиологические исследования показали, что они опосредуются через разные, хотя и прилежащие друг к другу осморецепторы.
Регуляция жажды и секреции вазопрессина. Изменения осмоляльности плазмы и объема крови
8 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
служат основным механизмом контроля жажды и секреции вазопрессина.
Осмоляльность плазмы. В физиологических условиях изменение осмоляльности плазмы является главным стимулом, определяющим чувство жажды и высвобождение вазопрессина. При уменьшении осмоляльности до определенной минимальной, или пороговой величины (примерно 280 мОсм/кг) концентрация вазопрессина в плазме крови понижается вплоть до его практического исчезновения. При осмоляльности выше указанного уровня концентрация вазопрессина в плазме возрастает, а чувство жажды усиливается пропорционально увеличению осмоляльности (рис. 1-6). Взаимосвязь между чувством жажды, концентрацией АВП в плазме и ее осмоляльностью отличается большой сложностью. Повышение осмоляльности плазмы всего на 1% приводит к усилению потребления воды и секреции вазопрессина (Hammer et al, 1980).
Чувствительность осморецепторов к различным соединениям, растворенным в плазме крови, неодинакова. Наиболее мощными стимуляторами потребления воды и секреции вазопрессина являются натрий и его анионы, которые в норме обусловливают более 95% общего осмотического давления плазмы. Аналогичным действием при внутривенном введении обладают некоторые сахара, в частности, маннитол и сахароза. Напротив, при повышении осмоляльности плазмы, вызываемом мочевиной или глюкозой, секреция вазопрессина усиливается незначительно, либо вовсе не возрастает. До сих пор не вполне понятно, как и почему осморецепторы столь эффективно распознают разные типы растворенных в плазме соединений. Одна из гипотез предполагает, что растворенные вещества вызывают осмотическое уменьшение внутриклеточного содержания воды (т.е. обезвоживание осморецеп-торных клеток), однако возможность такого эффекта зависит от специфических характеристик проницаемости клеточной мембраны осморецептора. Если осмотически активное соединение не может проникнуть через клеточную мембрану, оно остается в омывающей клетки внеклеточной жидкости, повышая ее осмотическую концентрацию. В результате образуется осмотический градиент, и чтобы его уравновесить, из клеток выводится вода. Обезвоживание клеток, в свою очередь, служит сигналом для секреции вазопрессина и питья.
Проведенные исследования выявили также важную роль гематоэнцефалического барьера и уникальные характеристики его проницаемости. Осморецепторы, по-видимому, локализованы в одном из отделов мозга, который не защищен гематоэнцефалическим барьером, и, таким образом, в большей степени испытывает влияние состава плазмы, нежели спинномозговой жидкости (Aron et al, 2001). Так, за пределами гематоэнцефалического барьера лежат два околожелудочковых органа, субфорни-кальный орган и васкулезный орган терминальной пластинки; считается, что они играют важную роль
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
Рис. 1-6. Взаимосвязь между осмоляльностью плазмы крови и концентрацией в ней вазопрессина. По: Robertson GL, Berl Т: Water metabolism. In: Brenner BM, Rector FC (eds) The Kidney, 3rd ed., Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 385.
в осморецепции, взаимодействии с гормонами крови (в частности, с ангиотензином II) и регуляции секреции АВП нейросекреторными клетками.
Объем и давление крови. Жажда и секреция АВП могут усиливаться при уменьшении объема внеклеточной жидкости, происходящем без изменения осмоляльности плазмы. Такая потеря внеклеточной жидкости возникает, например, при геморрагии и приводит к увеличению потребления воды и секреции вазопрессина. Небольшое уменьшение объема циркулирующей крови слабо влияет на секрецию АВП, однако потеря более 10% объема во всех случаях значительно повышает уровень этого гормона, что не только способствует сохранению воды, но также имеет важное значение для поддержания кровяного давления (Aron et al, 2001).
Зависящее от снижения объема крови высвобождение АВП может быть обусловлено сигналами, поступающими от «рецепторов объема» или барорецепторов.
Барорецепторы низкого давления расположены в венозном русле системной циркуляции, правой части сердца и левом предсердии, а барорецепторы высокого давления - в системных артериальных сосудах каротидного синуса и дуги аорты (Reeves et al, 1998). Электрическая активность барорецепторов зависит от степени растяжения сосудистой стенки. Рост кровяного давления и напряжения стенки вызывает возбуждение рецепторов, тогда как уменьшение кровяного давления и объема крови снижает их электрическую активность. Обратная зависимость существует между электрической активностью барорецепторов и секрецией АВП, а именно: уменьшение электрической активности барорецепторов стимулирует секрецию АВП. Афферентными путями для барорецепторов предсердия и каротидного синуса, по-видимому, служат соответственно блуждающий и языкоглоточный нервы.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 9
Электроактивация питьевого центра и содержащих АВП нейросекреторных клеток контролируется группой нейронов, которые находятся в переднем гипоталамусе вблизи, но не в составе супраоптического и паравентрикулярного ядер, и отличаются от них.
В регуляции высвобождения АВП также участвует ренин-ангиотензиновая система. У всех изученных видов животных ангиотензин является эффективным дипсогеном (агентом, провоцирующим жажду). Кроме того, ангиотензин может усиливать секрецию АВП, особенно при повышенной осмоляльности плазмы, воздействуя непосредственно на продуцирующие АВП нейроны и стимулируя афферентные проводящие пути из других отделов мозга. Гиповолемия усиливает секрецию ренина, что способствует образованию ангиотензина. Насколько велика роль прямого участия барорецепторов и как она соотносится с ангиотензин-зависимыми механизмами в возбуждении жажды в ответ на внеклеточную дегидратацию, остается пока неясным.
Взаимосвязь осмоляльности плазмы и объема крови. В нормальных условиях повседневная регуляция водного баланса предполагает взаимодействие между осмотическими стимулами и сигналами об изменении объема внеклеточной жидкости. Что касается высвобождения вазопрессина, то уменьшение объема циркулирующей крови повышает чувствительность его секреции к осмотической стимуляции. Иными словами, повышение уровня вазопрессина в плазме крови при данном увеличении осмоляльности будет более выраженным в условиях гиповолемии, чем в условиях нормоволемии.
В условиях дегидратации повышение осмоляльности плазмы приводит к потере внутриклеточной жидкости. При уменьшении общего содержания воды в организме ее внутри- и внеклеточное содержание падает в одинаковой степени. Увеличение осмоляльности и уменьшение объема внеклеточной жидкости синергично стимулируют секрецию вазопрессина. Однако при недостаточном потреблении соли концентрация вазопрессина в плазме остается на постоянном уровне или слегка возрастает несмотря на падение осмоляльности. В этой ситуации гиповолемия, возникающая как результат осмотического перемещения воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство, по-видимому, оказывает сенсибилизирующее действие.
Регуляция потребления воды включают также и взаимосвязь между осмоляльностью и объемом внеклеточной жидкости. В периоды обезвоживания усиление чувства жажды примерно на 70% обусловлено повышением осмоляльности плазмы, тогда как остальные 30% объясняются гиповолемией. При недостатке соли ситуация не столь очевидна; по некоторым данным, нормальное или повышенное потребление воды у экспериментальных животных связано с возникающей гиповолемией (Ramsay, 1983).
ТАБЛИЦА 1-2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕЦИЮ ИЛИ ДЕЙСТВИЕ ВАЗОПРЕССИНА
ВЛИЯНИЕ НА СЕКРЕЦИЮ	
Стимулируют высвобождение АВП	Ингибируют высвобождение АВП
Ацетилхолин	а-Адренергические препараты
Анестетики	Предсердный натриуретичес-кий пептид
Ангиотензин II	Глюкокортикоиды
Апоморфин	Галоперидол
р-Адренергические пре-	Оксилорфан
параты Барбитураты	Фенитоин
Карбамазепин Клофибрат Циклофосфамид Гистамин	Прометазин
Инсулин Метоклопрамид Морфин и наркотические	
анальгетики	
Простагландин Е2 Винкристин	
ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ
Усиливают действие АВП	Ингибируют действие АВП
Аспирин	а- Адренергические препараты
Карбамазепин	Натриуретический пептид предсердия
Хлорпропамид	Барбитураты
Нестероидные противовоспалительные средства	Демеклоциклин
Тиазиды	Глюкокортикоиды Гиперкальциемия Гипокалиемия Метоксифлуран Простагландин Е, Протеинкиназа С Тетрациклины Алкалоиды барвинка
Иные факторы. Секреция АВП в той или иной мере может возрастать под влиянием разнообразных неосмотических и негемодинамических факторов. К их числу относятся тошнота, гипогликемия, ренин-ангиотензиновая система и неспецифические стрес-сорные факторы, включая боль, эмоции и физические нагрузки. Многие лекарственные средства и гормоны тоже могут изменять секрецию вазопрессина. Перечень агентов, стимулирующих или подавляющих секрецию АВП, а также повышающих либо понижающих чувствительность почечных канальцев к АВП, приведен в табл. 1-2 и на рис. 1-4 (Reeves et al, 1998).
Утоление жажды. Обезвоженные животные обладают замечательной способностью компенсировать недостаток жидкости, потребляя соответствующее количество воды. Было показано, что собаки, оставленные без воды на разные периоды времени, выпивают в течение 5 минут ровно столько жидкости, сколько необходимо для устранения ее дефицита. Эта способность развита у всех животных, однако некоторые виды затрачивают больше времени, чтобы выпить требуемое количество воды. Для устранения
10
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-3. МЕТОДЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Расстройство
Сахарный диабет
Почечная глико-зурия
Хроническая по-
______Диагностические средства____
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение глюкозы в крови натощак, анализ мочи
Определение AM, креатинина, Са:Р,
чечная недоста- анализ мочи
точность
Постобструкционный диурез
Пиометра
Escherichia coli и
септицемия
Г иперкальциемия
Недостаточность функции печени
Г иперкортицизм
Первичный гипе-
Бактериальный пиелонефрит
Гипокалиемия Гипонатриемия Гипокортицизм Гипертиреоз
Анализ анамнестических данных, мониторинг продукции мочи
Анализ анамнестических данных, ОАК, радиография и УЗИ брюшной полости
Посев проб крови
Определение кальция в сыворотке
Определение биохимического профиля крови и желчных кислот, тест толерантности к аммиаку, радиография и УЗИ брюшной полости
Проба с АКТГ, проба с дексаметазоном, определение соотношения кортизола и креатинина в моче
Определение натрия и калия в сыворот-
ральдостеронизм ке крови, измерение кровяного давле-
ния, УЗИ брюшной полости, проба с АКТГ (на альдостерон)
Посев мочи, УЗИ брюшной полости, экскреторная урография
Определение калия в сыворотке крови
Определение натрия в сыворотке крови Na:K, проба с АКТГ
Определение тироксина в сыворотке
крови
Несахарный диабет Модифицированная проба с лишением
жидкости
Психогенная поли- Модифицированная проба с лишением
дипсия Полицитемия Акромегалия
Паранеопласти чес-
жидкости
ОАК
Определение гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I, компьютерная томография
кие расстройства
Кишечная лейоми- УЗИ брюшной полости, биопсия осаркома
Ятрогенные рас- Анализ анамнестических данных стройства
Рацион с очень Анализ анамнестических данных низким содержанием белка
жажды у собак и кошек необходимо восстановить до нормальной величины как осмоляльность плазмы, так и объем крови, причем особенно важна коррекция осмоляльности. Если у собак с повышенной осмоляльностью крови и снижением ее объема нормализовали осмоляльность крови в сонных артериях без ее изменения вне ЦНС, то это уменьшало потребление воды животными на 70% (Reeves et al, 1998). С другой стороны, восстановление объема крови у тех же собак без одновременной коррекции гипертоничности плазмы уменьшало потребление воды только на 30%. Какую-то роль при этом могут играть дополнительные механизмы, в том числе растяжение желудка
и, возможно, рецепторы печени. Сходные с указанными воздействия подавляли не только жажду, но и секрецию вазопрессина. У обезвоженных животных после самостоятельной регидратации уровень вазопрессина в плазме крови нормализовался еще до того, как достигалось нормальное разведение жидкостей организма.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОЛИДИПСИИ И ПОЛИУРИИ
Патологическая жажда (полидипсия) и повышенное выделение мочи (полиурия) - весьма распространенные расстройства у мелких животных, с которыми приходится сталкиваться в ветеринарной практике. Суточное потребление воды собаками и кошками колеблется от 20 до 70 мл/кг (Barsanti et al, 2000). Диагноз полидипсии и полиурии у этих животных ставится соответственно при потреблении воды свыше 100 мл/кг/день и выделении мочи свыше 50 мл/кг/день. Однако встречаются собаки и кошки, у которых патологическая жажда и повышенное выделение мочи имеют место и при нормальных значениях этих показателей. Полидипсия и полиурия обычно развиваются одновременно, а выявление первичного компонента этого комплексного синдрома является одной из главных задач дифференциальной диагностики.
Полидипсия и полиурия вызываются разнообразными метаболическими расстройствами (таблица 1-3). На основании первичных патофизиологических нарушений последние можно классифицировать следующим образом: первичный гипофизарный и нефрогенный несахарный диабет; вторичный нефрогенный несахарный диабет, к причинам которого относятся нарушение нормального взаимодействия АВП с канальцевыми У2-рецепторами почек, снижение внутриклеточной продукции цАМФ или функции канальцевых клеток либо исчезновение градиента концентрации в интерстициальном мозговом веществе; осмотический диурез; нарушение гипоталамо-гипо-физарных механизмов секреции АВП.
Осмотический диурез
Сахарный диабет. Это одна из наиболее частых эндокринопатий у собак и кошек. В условиях относительной или абсолютной недостаточности инсулина утилизация глюкозы снижается и происходит ее накопление в крови. Когда уровень глюкозы возрастает настолько, что почечные канальцы не справляются с ее реабсорбцией, то глюкоза появляется в моче и действует в качестве осмотического диуретика, усиливая потерю воды с мочой. Такая потеря приводит к гиповолемии, которая, в свою очередь, стимулирует потребление воды. Скрининговое исследование с анализом мочи и определением концентрации глюкозы в крови обычно достаточно для диагностики сахарного диабета.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 11
Первичная почечная гликозурия. Эта редкая врожденная патология встречается преимущественно у басенджей и норвежских лаек (элкхаун-дов). В основе ее лежит неспособность нефрона реабсорбировать глюкозу из ультрафильтрата. У некоторых собак и кошек почечная гликозурия является компонентом синдрома, подобного синдрому Фанкони, при котором нарушается обратное всасывание фосфора, калия, мочевой кислоты, аминокислот, натрия и/или бикарбоната из ультрафильтрата. Как и при сахарном диабете, в моче появляется глюкоза, которая действует как осмотический диуретик; в результате развивается полиурия и затем полидипсия.
Хроническая почечная недостаточность. Это синдром, при котором количество функционирующих нефронов прогрессивно уменьшается вследствие нарушения структуры почек, как это имеет место при хроническом интерстициальном нефрите, медуллярном интерстициальном амилоидозе и хроническом пиелонефрите. При этом происходит компенсаторное увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пересчете на сохранившиеся нефроны, однако одновременно возрастает количество жидкости, поступающей в дистальные почечные канальцы. Усиление тока внутриканаль-цевой жидкости сопровождается уменьшением реабсорбции мочевины, натрия и других соединений. В результате развивается осмотический диурез, осложняемый уменьшением градиента концентрации в мозговом веществе почек. Эти изменения способствуют развитию полиурии. Потеря воды приводит к гиповолемии, которая вызывает компенсаторную полидипсию. В крови животных повышаются концентрации азота мочевины (AM), креатинина и неорганического фосфора, развиваются нерегенеративная анемия и изостенурия (удельный вес мочи 1,008-1,015).
Постобструкционный диурез. Это заболевание может развиться у любого животного, однако чаще всего оно встречается после устранения закупорки мочеиспускательного канала у котов с заболеванием нижних мочевых путей (т.е. урологического синдрома кошачьих). У таких животных концентрация AM обычно сильно повышается в результате закупорки, а после устранения закупорки возникает выраженный осмотический диурез. Постобструкционный диурез является самокупи-рующимся расстройством. Тем не менее, ветеринар должен уметь распознать его и предупредить дегидратацию животного с помощью агрессивной инфузионной терапии. Интенсивность последней постепенно снижают на протяжении нескольких дней по мере уменьшения тяжести уремии и проявлений осмотического диуреза.
Недостаточность вазопрессина (антидиуретического гормона)
Частичное или полное прекращение продукции вазопрессина нейросекреторными клетками, ло
кализованными в супраоптическом и паравентри-кулярном ядрах, называют несахарным диабетом центрального генеза (ЦНД). Этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Первичный нефрогенный несахарный диабет
Частичная или полная утрата чувствительности почечных канальцев к действию АВП называется нефрогенным несахарным диабетом (ННД). Причиной первичного ННД служит врожденный дефект клеточных механизмов, обеспечивающих «открытие водных каналов», через которые вода абсорбируется из внутриканальцевого ультрафильтрата. Этот синдром обсуждается в нижеследующих разделах.
Приобретенный (вторичный) нефрогенный несахарный диабет
Различные заболевания могут приводить к нарушению нормального взаимодействия АВП с рецепторами почечных канальцев, угнетать функцию канальцевых клеток и уменьшать объем гипертонического медуллярного интерстиция, обусловливая, таким образом, утрату нормального осмотического градиента. В результате развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия, иногда в очень тяжелой форме. Это расстройство напоминает первичный ННД, но считается приобретенным или вторичным, поскольку сохраняются продукция АВП, его рецепторы и пострецепторные механизмы, обеспечивающие всасывание воды.
Пиометра. Бактериальные эндотоксины, особенно продуцируемые Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за его связывающие места в стенках почечных канальцев и вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. При этом уменьшается способность почек концентрировать мочу и удерживать воду, развиваются полиурия и компенсаторная полидипсия. Пиометра является самым распространенным инфекционным заболеванием, обусловливающим развитие полиурии и полидипсии, хотя имеются данные и о ее связи с абсцессом простаты, пиелонефритом и септицемией (Barsanti et al, 2000). У самок собак и кошек с пиометрой концентрация мочи чрезвычайно низка, что приводит к значительной потере жидкости и компенсаторной полидипсии. Способность концентрировать мочу обычно нормализуется через несколько дней после успешного устранения пиометры. Во всех случаях пиометры с полиурией и полидипсией следует подозревать вторичный ННД.
Гиперкальциемия. Повышенная концентрация кальция в плазме крови может препятствовать связыванию АВП с его рецепторами, повреждать последние в почечных канальцах, инактивировать аденилатциклазу и нарушать действие АВП на уровне почечных канальцев (приобретенный ННД)
12 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
либо угнетать транспорт натрия и хлоридов в мозговое вещество почек. Полидипсия и полиурия являются частыми ранними проявлениями гиперкальциемии, которая легко диагностируется по результатам биохимического анализа крови. После выявления гиперкальциемии проводят тщательное диагностическое обследование для выяснения ее причины (см. гл. 16).
Недостаточность функции печени и порто-системные шунты. Недостаточность функции печени и портосистемные шунты могут быть причинами полиурии и полидипсии. Однако многие метаболические расстройства, вызывающие полиурию и полидипсию (в частности, сахарный диабет, гиперкортицизм или гиперкальциемия), воздействуют на функцию печени, что затрудняет выяснение ее роли в развитии полиурии и полидипсии. Точная причина полиурии не известна, однако ее возникновение может быть связано с утратой медуллярной гипертоничности вследствие уменьшения продукции азота мочевины или изменения скорости кровотока, с увеличением СКФ и объема почек, гипокалиемией, угнетением обмена кортизола или первичной полидипсией (Deppe et al, 1999). Азот мочевины играет ключевую роль в установлении и поддержании градиента концентрации в мозговом веществе почек. В отсутствие азота мочевины почки теряют способность концентрировать мочу, что приводит к полиурии и компенсаторной полидипсии. Подозрение на недостаточность функции печени и портосистемные шунты обычно возникает на основании результатов общего клинического анализа крови (ОАК), биохимического анализа сыворотки, анализа мочи и ультразвукового исследования брюшной полости. Для подтверждения диагноза используют функциональные пробы (например, определение желчных кислот до и после еды, тест на толерантность к аммиаку) и специализированое диагностическое сканирование (позитивную контрастную портографию, сканирование с применением технеция), а также гистологическое исследование биоптатов печеночной ткани.
Гиперкортицизм (Синдром Кушинга). Полиурия и полидипсия являются обычными клиническими признаками гиперкортицизма. Глюкокортикоиды подавляют высвобождение АВП, действуя непосредственно на гипоталамус и/или гипофиз (Papanek, Raff, 1994; Papanek et al, 1997). При этом одновременно повышается осмотический порог и уменьшается чувствительность ответа АВП на возрастающую осмоляльность (Biewenga et al, 1991). Гиперкортицизм вызывает также резистентность почек к АВП, возможно, в результате нарушения его действия на уровне прямых канальцев или непосредственного уменьшения проницаемости почечных канальцев для воды. В отдельных случаях недостаточность АВП может быть следствием прямого сдавливания нейросекреторных клеток разрастающейся опухолью гипофиза. Подозрение
на гиперкортицизм обычно возникает после тщательного изучения анамнеза, физикального исследования, ОАК, биохимического анализа сыворотки крови и мочи. Для подтверждения диагноза проводят гипофизарную и надпочечниковую функциональные пробы (см. гл. 6).
Первичный гиперальдостеронизм. Имеются сообщения о полиурии и полидипсии у собак и кошек с первичным гиперальдостеронизмом. Механизм возникновения полиурии и полидипсии не выяснен, однако у собаки с первичным гиперальдостеронизмом были выявлены индуцированная минералокортикоидами резистентность к действию АВП на почки и нарушение осмотической регуляции секреции АВП (Rijnberk et al, 2001). Такие же расстройства установлены у собак с избыточной продукцией глюкокортикоидов, что предполагает сходство механизмов возникновения полиурии и полидипсии при гиперальдостеронизме и гиперкортицизме. Характерными проявлениями первичного гиперальдостеронизма являются общая слабость, тяжелая гипокалиемия, гипернатриемия, системная гипертензия и адрено-мегалия, выявляемая при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Концентрация альдостерона в плазме крови повышена как до, так и после введения АКТГ на фоне пониженной активности ренина в плазме (см. гл. 6).
Пиелонефрит. При инфекции и воспалении почечной лоханки возможно нарушение механизма противотока в мозговом веществе, ведущее к изос-тенурии, полиурии, полидипсии и, в конце концов, к почечной недостаточности. Бактериальные эндотоксины, особенно токсины Escherichia coli, могут конкурировать с АВП за связывающие места в выстилке почечных канальцев и, таким образом, вызывать потенциально обратимую потерю чувствительности канальцев к АВП. У собак и кошек с острым бактериальным пиелонефритом развиваются неспецифические системные признаки, такие как сонливость, анорексия и лихорадочное состояние, а ОАК выявляет нейтрофильный лейкоцитоз. При хроническом пиелонефрите такие системные признаки обычно отсутствуют. Подозрение на пиелонефрит возникает также при рецидивирующей инфекции мочевых путей. Диагноз подтверждается присутствием в моче лейкоцитов, кровяных цилиндров, бактерий и эритроцитов при наличии бактериального роста в посеве мочи, полученной с помощью надлобковой пункции мочевого пузыря. УЗИ брюшной полости и экскреторная урография также выявляют нарушения, свидетельствующие о пиелонефрите (например, расширение почечной лоханки).
Гипокалиемия. Считается, что гипокалиемия понижает чувствительность концевого отдела нефрона к АВП, вероятно, вследствие подавления продукции цАМФ в клетках почечных канальцев. Гипокалиемия влияет также на гипертонический градиент медуллярного интерстиция, изменяя на
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
13
копление растворенных веществ, и, кроме того, нарушает высвобождение АВП из гипофиза. Гипокалиемия не всегда сопровождается полиурией и полидипсией; к ее наиболее частым проявлениям относятся нейромышечная дисфункция скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры, в частности, общая слабость и шейная вентрифлексия. Гипокалиемия обычно является следствием других расстройств (таблица 1-4), многие из которых также вызывают полиурию и полидипсию.
Гипокортицизм (Болезнь Аддисона). Недостаточность функции коры надпочечников нарушает способность концентрировать мочу (см. гл. 8). У многих собак с гипокортицизмом удельный вес мочи не превышает 1,030 несмотря на нормальную функцию почек и выраженную гиповолемию. Недостаточность минералокортикоидов приводит к хронической потере натрия, вымыванию растворимых веществ из мозгового вещества надпочечников и утрате гипертонического градиента медуллярного интерстиция. У адреналэктомированных крыс уменьшается стимулирующее действие АВП на аденилатциклазную активность в мозговом веществе почек, главным образом, из-за нарушения сопряжения АВП-рецепторных комплексов с адени-латциклазой. Этот дефект устраняется введением дексаметазона. В ряде случаев гипокортицизм сочетается с гиперкальциемией, которая может играть роль в возникновении полиурии и полидипсии.
Полиурия и полидипсия обычно развиваются на ранних стадиях заболевания и быстро оттесняются на задний план значительно более выраженными и вызывающими серьезное беспокойство явлениями, такими как рвота, диарея, анорексия, общая слабость и депрессия. Полиурию при гипокортицизме трудно дифференцировать от первичной почечной недостаточности без тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью специальных проб, например пробы с АКТГ. Подозрение на гипокортицизм обычно возникает при соответствующих результатах определения электролитов в сыворотке, хотя почечная недостаточность также может сопровождаться гиперкалиемией и гипонатриемией.
Гипертиреоз. Полиурия и полидипсия - частые явления у собак и кошек с гипертиреозом. Механизм их возникновения при этом расстройстве точно не известен. Усиление кровотока в мозговом веществе почек может вызывать снижение его гипертоничности и уменьшать всасывание воды из дистальных отделов нефрона. Известную роль в возникновении полиурии и полидипсии при гипертиреозе может играть вторичная психогенная полидипсия, а у некоторых животных и сопутствующая почечная недостаточность. Предварительный диагноз гипертиреоза обычно ставится на основании клинических признаков, обнаружения увеличенной доли или долей щитовидной железы при пальпации (т.е. зоба), определения концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови.
ТАБЛИЦА 1-4. ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Трансклеточные перемещения (из внеклеточной во внутриклеточную жидкость)
Метаболический алкалоз
Диабетический кетоацидоз* *
Гипокалиемический периодический паралич (бирманские кошки)
Усиленная потеря жидкости
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт* Хроническая почечная недостаточность, особенно у кошек* Пищевая гипокалиемическая нефропатия у кошек Дистальный (1 типа) ацидоз почечных канальцев Проксимальный (2 типа) ацидоз почечных канальцев после лечения бикарбонатом натрия
Постобструкционный диурез
Первичный гиперальдостеронизм
Вторичный гиперальдостеронизм*
Недостаточность функции печени
Врожденный порок сердца
Нефротический синдром
Гипертиреоз
Г ипомагнезиемия
Ятрогенные причины*
Введение бескалиевой жидкости (например, 0,9% NaCl) Парентеральное введение пищевых растворов
Введение инсулина и жидкостей, содержащих глюкозу Терапия бикарбонатом натрия
«Петлевые» диуретики (например, фуросемид) и тиазиды Недостаточное питание
Псевдогипокалиемия
Гиперлипидемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гиперпротеинемия (метод сухих реагентов, пламенная фотометрия)
Гипергликемия (метод сухих реагентов)
Азотемия (метод сухих реагентов)
По: DiBartola SP, De Morais НА. Disorders of potasssium: Hypokalemia and hyperkalemia In: DiBartola SP, (ed.): Fluid Therapy in Small Animal Practice, 2-nd ed, Philadelphia, 2000, WB Saunders, p 93.
* Распространенная причина.
Акромегалия. Избыточная секреция гормона роста (ГР) у взрослых собак и кошек приводит к акромегалии (см. гл. 2). При акромегалии нарушается толерантность к углеводам и развивается явный сахарный диабет. Предполагается, что у большинства собак и кошек с акромегалией полиурия является результатом осмотического диуреза, индуцированного гликозурией. Может играть роль и почечная недостаточность, развивающаяся вследствие диабетической или индуцированной ГР гломерулонефропатии (Peterson et al, 1990).
Полицитемия. Полиурия и полидипсия могут сопутствовать полицитемии. У двух собак с вторичной полицитемией был повышен осмотический порог секреции АВП, что приводило к задержке ответа АВП на повышение осмоляльности плазмы крови (van Vbnderen et al, 1997a). По мнению авторов, аномальный ответ АВП вызван увеличением объема и вязкости крови, что приводит к
14 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ГОРМОНЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ У СОБАК И
КОШЕК
Противосудорожные средства* Фенобарбитал
Примидон Дилантин Глюкокортикоиды* Диуретики* Маннитол
Добавки синтетических тиреоидных гормонов Амфотерицин В Литий
Метоксифлюран
Бикарбонат натрия Добавки соли* Витамин Д (токсичность)
* Распространенная причина.
стимуляции секреции натрийуретического пептида предсердия (НПП) и активации барорецепторов в предсердии и каротидном синусе. НПП, в свою очередь, ингибирует секрецию АВП из гипофиза и снижает чувствительность собирательных трубочек к действию АВП (Dillingham, Anderson, 1986; Leeetal, 1987).
Первичная и психогенная полидипсия
Первичной полидипсией называют чрезмерное потребление воды, значительно превышающее необходимость компенсировать избыточную потерю жидкости. У людей первичная полидипсия является следствием нарушения функции питьевого центра и может быть связана с психическим расстройством (Reeves et al, 1998). Первичная дисфункция питьевого центра, приводящая к компульсивному потреблению воды, у собак и кошек не описана, хотя у собак с подозрением на первичную полидипсию отмечали аномальный ответ вазопрессина на инфузию гипертонического солевого раствора (van Vonderen et al, 1999). Компульсивное потребление воды, имеющее психогенную и поведенческую основу, наблюдалось у собак, но неизвестно у кошек. Психогенная полидипсия может быть вызвана сопутствующим заболеванием (например, недостаточностью функции печени или гипертиреозом) либо является усвоенным поведением после изменения условий содержания животного. Возникающая при этом полиурия представляет собой компенсаторное явление, служащее для предотвращения избыточной гидратации. Психогенную полидипсию диагностируют методом исключения других причин полиурии и полидипсии, а также подтверждением способности лишенных воды собак или кошек концентрировать мочу до удельного веса выше 1,030. Более подробно этот синдром рассматривается в последующих разделах.
Ятрогенные (лекарственные) причины полиурии и полидипсии
Некоторые лекарственные средства могут вызывать полиурию и полидипсию (табл. 1-5). В ветеринарии мелких животных такими средствами чаще всего оказываются глюкокортикоиды, диуретики, противосудорожные препараты (например, фенобарбитал), синтетический левотироксин и солевые добавки. Диагностика ятрогенных полиурии и полидипсии обычно не вызывает затруднений, и они исчезают после отмены вызвавшего их препарата. Если этого не происходит, следует провести обследование на наличие сопутствующего заболевания либо оценить вероятность вымывания растворимых веществ из мозговой ткани почек.
Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек
Потеря растворенных соединений, в первую очередь натрия и мочевины, из мозгового вещества почек приводит к исчезновению его гипертоничности и нарушает способность нефронов концентрировать ультрафильтрат. Вымывание растворенных соединений из мозгового вещества почек обычно обусловлно одним из описанных выше расстройств. Оно может быть вызвано хроническим приемом диуретиков или нарушениями циркуляции, в частности, при синдромах повышенной вязкости крови (полицитемия, гиперпротеинемия), непроходимости лимфатических протоков почек (лимфосаркома, лимфангиэктазия) или системном васкулите (септицемия, системная красная волчанка). Возможно, клинически наиболее важным последствием вымывания растворенных соединений из мозгового вещества почек является его влияние на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости. Гипертоничность мозгового вещества почек обычно восстанавливается после устранения причины полиурии и полидипсии.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОЛИУРИИ И полидипсии
В зависимости от причины полиурии и полидипсии обследование собак и кошек может требовать больших затрат времени и средств (например, при частичном ЦНД) либо быть быстрым и недорогим (например, при сахарном диабете). Поэтому подозрение на полидипсию и полиурию должно быть достаточно обоснованным как данными анамнеза, так и результатами повторных определений удельного веса мочи и, при необходимости, количественной оценкой потребления воды собакой или кошкой на протяжении нескольких дней в домашних условиях. Среднесуточное потребление воды собаками обычно не превышает 60 мл/кг веса тела при максимальном нормальном значении 100 мл/кг. Такие же показатели установлены для кошек, хотя, как
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 15
ТАБЛИЦА 1-6. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МОЧИ У СОБАК С НЕКОТОРЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, ВЫЗЫВАЮЩИМИ ПОЛИУРИЮ И ПОЛИДИПСИЮ
УДЕЛЬНЫЙ ВЕС МОЧИ
Расстройство	Число собак	Среднее	Диапазон	Протеинурия	Лейкоциты (>5 в поле зрения)
Несахарный диабет цент-	20	1,005	1,001-1,012	5%	0%
рального генеза Психогенная полидипсия	18	1,011	1,003-1,023	0%	0%
Г иперкортицизм	20	1,012	1,001-1,027	48%	0%
Почечная недостаточ-	20	1,011	1,008-1,016	90%	25%
ность Пиелонефрит	20	1,019	1,007-1,045	70%	75%
правило, они пьют гораздо меньше. Если владелец знает, сколько воды выпивает его питомец в среднем за сутки, и если количество воды стало превышать предельную норму, то углубленная диагностика причины данного расстройства вполне оправдана. При ранее нормальном среднесуточном потреблении воды патологические полиурия и полидипсия мало вероятны и следует предполагать влияние иных факторов (например, жаркой погоды) либо неправильное толкование понятия полиурии (т.е. наличие дизурии, а не полиурии). Диагностика обоснована и в том случае, когда владелец уверен, что потребление воды и интенсивность мочеиспускания изменились, даже если потребление воды остается в нормальных пределах.
Для выявления полиурии и полидипсии полезно определение удельного веса мочи, которое может дать ключ к постановке диагноза, особенно если проводятся повторные анализы (табл. 1-6). У здоровых собак удельный вес мочи варьирует в весьма широком диапазоне, иногда от 1,006 до 1,040 в течение суток (van Vbnderen et al, 1997b). У здоровых кошек такие сильные колебания удельного веса мочи не зарегистрированы.
Мы рекомендуем владельцам животных собирать несколько проб мочи в разное время суток на протяжении 2-3 дней и хранить их в холодильнике до обращения в ветеринарную клинику для определения удельного веса. Если удельный вес множественных проб мочи значительно меньше 1,030 (особенно если он меньше 1,020), то вероятность полиурии и полидипсии весьма высока и необходимо выяснить причины расстройства. Если же удельный вес разовой или множественных проб превышает 1,030, значит, у животного сохраняются нормальная способность концентрировать мочу и нормальное взаимодействие гипофизарного вазопрессина с клетками почечных канальцев. Тем не менее, полиурия и полидипсия у собак и кошек бывают даже при нормальной концентрации мочи. В этих случаях необходима дифференциальная диагностика для исключения заболеваний, вызывающих осмотический диурез (например, сахарного диабета), психогенной полидипсии и нарушений регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
Существует множество возможных причин полидипсии и полиурии у собак и кошек (см. табл. 1-3).
Одна из наиболее редких - несахарный диабет. Поэтому при наличии в анамнезе животного тяжелых полиурии и полидипсии, специфической диагностике несахарного диабета должен предшествовать тщательный анализ иных возможных причин (рис. 1-7). Современная система дифференциальной диагностики позволяет избежать поспешных выводов или необоснованной постановки диагноза и неправильного лечения. Необходимо создать достоверную базу данных. Используя исходную информацию, можно дифференцировать многие частые клинические расстройства, сопровождающиеся полиурией и полидипсией, от более редких, таких как ЦНД, ННД или психогенная полидипсия.
Наш подход к диагностике полиурии и полидипсии у животных (см. рис. 1-7) состоит в первоначальном исключении наиболее часто встречающихся заболеваний. Мы рекомендует сначала проводить ОАК, анализ мочи с ее посевом после взятия пробы методом надлобковой пункции мочевого пузыря для выявления бактериальной инфекции и оценку биохимического профиля крови с определением ферментов печени, AM, кальция, фосфора, натрия, калия, холестерина, глюкозы, общего белка и альбумина. У старых кошек необходимо также определение концентрации тироксина (Т4) в сыворотке крови. В зависимости от анамнеза и результатов физикального исследования может быть показано УЗИ брюшной полости для определения размеров печени, почек, надпочечников или матки, а также исследование на обызвествление надпочечников при подозрении на гиперкортицизм. Внимательная оценка анамнеза, результатов физикального исследования и исходной базы данных обычно позволяет сразу поставить диагноз (например, сахарный диабет или пиометра) либо сосредоточить внимание клинициста на других возможных причинах полидипсии и полиурии (увеличение активности сывороточной щелочной фосфатазы или повышение концентрации холестерина при гиперкортицизме).
Бывает, что у собак и кошек с полиурией и полидипсией ни физикальное исследование, ни анализ первичной базы данных не выявляют видимых нарушений. В этих случаях у животных возможно наличие несахарного диабета, психогенного увеличения потребления воды, нетипичного гиперкор-тицизма, почечной недостаточности в отсутствие
16
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
1-й этап
2-й этап
Предварительная оценка
а)	Потребление воды >100 мг/кг веса тела
б)	Продукция мочи >50 мл/кг веса тела
в)	Удельный вес рандомизированных проб мочи <1,012
I
Анамнез и Физикальное исследование
а) Интактная самка: Иск. пиометры
б) Лимфаденопатия: Иск. гиперкальциемии
в) Потеря веса, полифагия, беспокойное состояние, тахикардия:
Иск. гиперкортицизма Иск. сахарного диабета
г) Симметричная алопеция, вздутый живот, calcinosis cutis, истончение кожи, мышечная слабость, гепатомегалия и т.д.: Иск. гиперкортицизма
д) Лекарственные средства:
Иск. глюкокортикоидов
Иск. диуретиков
Иск. примидона
Иск. добавок соли
е) Норма
3-й этап
а) Гликозурия
Глюкоза крови
Эугликемия
Иск. первичной почечной гликозурии Глюкозурия
Гипергликемия (>200 мг/100 мл) Иск. сахарного диабета
4-й этап
а) Если УВ <1,006; возможны ЦНД, ННД, ПП, синдром Кушинга
5-й этап
Анализ мочи
б) Пиурия, бактериурия Иск. пиелонефрита Иск гиперкортицизма Иск пиометры
в) Выраженная протеинурия г) Норма
Иск дисфункции почек
Иск пиометры
Определение удельного веса (УВ) мочи б) Если УВ >1,030; полиурия и полидипсия отсутствуют,
Создание базы данных
в) ЕслиУВ 1,007-1,030
а) Гемограмма
Иск. пиелонефрита
Иск. пиометры
б) Биохимический профиль
Иск. почечной недостаточности
Иск. гиперкортицизма
Иск. гиперкальциемии
Иск недостаточности функции печени
в) Электролиты
Иск. гипокортицизма
Иск. гипокалиемии
г) Рентгенография/УЗИ брюшной полости
Иск. пиометры
Иск. гиперкортицизма
Иск. недостаточности функции печени
Иск хронической почечной недостаточности
6-й этап
а)	подозрение на синдром Кушинга
1.	Проба с АКТГ
2.	Проба с дексаметазоном
t
б)	Вероятность другого диагноза
в) Норма
7-й этап
Модифицированная проба с лишением жидкости
Иск. гипофизарного несахарного диабета
Иск. нефрогенного несахарного диабета
Иск первичной полидипсии
Рис. 1-7. Схема диагностического обследования собак и кошек с тяжелыми полиурией и полидипсией. Иск - исключение (диагноза), ЦНД - несахарный диабет центрального генеза, ННД - нефрогенный несахарный диабет, ПП - первичная (психогенная) полидипсия
азотемии или слабого нарушения функции печени. До проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию необходимо исключить гиперкортицизм и почечную недостаточность. К числу рекомендуемых тестов относятся оценка функции гипофизарно-надпочечниковой системы и печени (в частности, определение уровня желчных кислот до и после еды), проба на белок мочи, креатининовый индекс, контрастная рентгенография и, по показаниям, биопсия почки.
Ключ к диагностике причин полиурии и полидипсии может дать определение удельного веса мочи и содержания в ней белка (таблица 1-6). Например, если удельный вес мочи при повторных определе
ниях постоянно находится в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015), то в качестве первичного дифференциального диагноза можно предположить недостаточность функции почек, особенно при наличии протеинурии и показателях AM и сывороточного креатинина на верхнем пределе нормы или выше (соответственно > 25 мг/100 мл и > 0,8 мг/100 мл). Изостенурия довольно обычна для собак с гиперкортицизмом, психогенно повышенным потреблением жидкости, недостаточностью функции печени, пиелонефритом и частичным несахарным диабетом центрального генеза с сопутствующим ограничением воды. Однако удельный вес мочи при этих расстройствах непостоянен и может периоди-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 17
Рис. 1-8. Средний удельный вес мочи до и через 3 месяца после гипофизэктомии у четырех собак, получавших полиионные жидкости во время операции (сплошная линия), и у четырех собак, получавших во время операции полиионные жидкости и дексаметазон (пунктирная линия). Из: Lantz GC et al: Am J Vet Res 49:1134, 1988.
чески превышать изостенурический диапазон (при гиперкортицизме, психогенной полидипсии, недостаточности функции печени и пиелонфрите) либо быть ниже его (при гиперкортицизме, психогенном увеличении потребления воды, частичном несахарном диабете центрального генеза). В то же время, если удельный вес мочи постоянно ниже 1,006, это позволяет исключить почечную недостаточность и пиелонефрит и сосредоточиться на диагностике несахарного диабета, психогенной полидипсии или гиперкортицизма.
Диагноз несахарного диабета и психогенного увеличения потребления воды должен основываться на результатах модифицированной пробы с лишением жидкости, оценки осмоляльности плазмы крови и реакции на терапию синтетическим вазопрессином (см. раздел «Подтверждение диагноза несахарный диабет»). Лучше всего до проведения проб на несахарный диабет и психогенную полидипсию (особенно модифицированной пробы с лишением жидкости) исключить все реальные случаи вторично приобретенного ННД. Рекомендуемые лабораторные исследования не только обеспечивают установление ветеринарным врачом правильного диагноза, но и ориентируют его на поиск возможных сопутствующих клинических расстройств. Такой логический, системный подход может показаться чересчур громоздким, однако он позволяет избежать диагностических ошибок. Еще важнее то обстоятельство, что он избавляет от необходимости подвергать животное ненужным, дорогостоящим и потенциально опасным процедурам в случае неправильно поставленного предварительного диагноза.
ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ
Недостаточность вазопрессина -несахарный диабет центрального генеза
Определение. ЦНД - это полиурический синдром, обусловленный недосточностью АВП и, как следствие, снижением способности почек концентрировать мочу для сохранения воды в организме. Недостаточность АВП может быть абсолютной или частичной. Абсолютная недостаточность приводит к устойчивой гипостенурии и патологическому диурезу. У собак и кошек с абсолютной недостаточностью АВП удельный вес мочи обычно остается на гипостенурическом уровне (1,006 или ниже) даже в условиях тяжелой дегидратации. Частичная недостаточность АВП, именуемая частичным ЦНД, тоже вызывает устойчивую гипостенурию и усиленный диурез у собак и кошек, имеющих неограниченный доступ к воде. Однако ограничение потребления воды у животных с ЦНД способствует повышению удельного веса их мочи до изостену-рических величин (от 1,008 до 1,015), хотя обычно не обеспечивает ее более значительную концентрацию (до 1,015-1,020) даже в случаях тяжелого обезвоживания. У всех собак и кошек с частичным ЦНД максимальная способность концентрировать мочу в условиях дегидратации обратно пропорциональна степени снижения секреции АВП. Иными словами, чем тяжелее недостаточность АВП, тем ниже концентрация и удельный вес мочи во время дегидратации.
Патофизиология. ЦНД является следствием поражения центров биосинтеза вазопрессина, т. е. супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, и/или утраты основных путей (аксонов), по которым АВП транспортируется в места его хранения и высвобождения в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Персистирующий ЦНД развивается в тех случаях, когда поражены верхние сегменты нейрогипофизарного тракта и происходит двустороннее разрушение нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер. Показано, что перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединно
18 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
го возвышения гипоталамуса или удаление задней доли гипофиза вызывает лишь преходящие (хотя и тяжелые) ЦНД и полиурию, поскольку из волокон, оканчивающихся в срединном возвышении и ножке гипофиза, продолжает высвобождаться достаточное количество гормона, предотвращающего развитие стабильного несахарного диабета (рис. 1-8; Ramsay, 1983).
Хирургическое повреждение гипоталамуса у кошек вызывало трехфазный ответ, приводящий к развитию несахарного диабета. Сразу после повреждения возникали полиурия и полидипсия, которые обычно сохранялись на протяжении 4-5 дней. Затем наступал 6-дневный период интенсивного антидиуреза, сменявшийся, в свою очередь, стабильным несахарным диабетом. Как полагают, первая фаза была обусловлена острой травмой, которая нарушала способность высвобождать накопленный АВП. Антидиуретическая фаза была связана с дегенерацией ткани, содержащей гормон, и высвобождением в кровяное русло избыточного количества АВП. Это подтверждается отсутствием обычной диуретической реакции на нагрузку водой во второй фазе. Когда у животных одновременно с повреждением гипоталамуса удаляли заднюю долю гипофиза, антидиуретическая фаза отсутствовала. При слабом повреждении гипоталамуса стабильный ЦНД после второй фазы не развивался.
Этиология. ЦНД может возникнуть при любой форме поражения нейрогипофизарной системы. Известные причины ЦНД у собак и кошек перечислены в табл. 1-7. Наиболее часто встречается идиопатический ЦНД, возникающий в любом возрасте независимо от породы и пола животных. Посмер-
ТАБЛИЦА 1-7. ИЗВЕСТНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА ЦЕНТРАЛЬНОГО
ГЕНЕЗА У ЛЮДЕЙ, СОБАК И КОШЕК
Люди	Собаки и кошки
Приобретенные	Приобретенные
Идиопатические	Идиопатические
Травматические	Травматические
Неоплазия	Неоплазия
Краниофарингиома	Краниофарингиома
Герминома	Хромофобная аденома и аденокарцинома
Менингиома	Метастазы
Лимфома	Порок развития гипофиза
Аденома	Кисты
Метастазы Гранулемы Инфекции Вирусные Бактериальные Сосудистые расстройства Синдром Шихена Аневризмы Аутоиммунные расстройства	Воспаление
Семейные (аутосомнодоминантные)	Семейные?
твое вскрытие собак и кошек с идиопатическим ЦНД не позволяет установить причину недостаточности АВП.
В качестве возможной причины идиопатического ЦНД у человека рассматривалось аутоиммунное поражение гипоталамуса (Salvi et al, 1988). У некоторых людей с этим заболеванием были найдены в крови антитела к АВП, которые связывались с клеточными мембранами в препаратах гипоталамуса (Scherabum, 1987). Антитела к клеткам, содержащим АВП, обнаруживались еще до возникновения ЦНД, причем их титр снижался до отрицательных значений по мере увеличения продолжительности заболевания (Bhan, O’Brien, 1982; Scherbaum et al, 1986). У этих больных была также выявлена достоверная связь ЦНД с другими эндокринопатиями (в частности, с аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Аддисона). Следовательно, по крайней мере, в отдельных случаях, полиэндокринные аутоиммунные процессы могут затрагивать и гипоталамус (см. гл. 3). У собак и кошек подобная связь между ЦНД и другими эндокринопатиями не установлена, и роль иммунных механизмов в возникновении ЦНД не исследована.
Наиболее частыми причинами ЦНД у собак и кошек являются травма головы (случайная или нейрохирургическая), неоплазия и пороки развития гипоталамуса или гипофиза (например, образование кистозных структур). Травма головы приводит к временному или персистирующему ЦНД в зависимости от жизнеспособности клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер. Травматический разрыв ножки гипофиза нередко вызывает преходящий ЦНД, чаще всего продолжительностью от 1 до 3 недель (см. рис. 1-8; Lantz et al, 1988; Authement et al, 1989). Длительность несахарного диабета зависит от расстояния от места перерезки ножки гипофиза до гипоталамуса. Перерезка на проксимальных уровнях, близко к срединному возвышению гипоталамуса, увеличивает время восстановления гипоталамических аксонов и секреции АДГ. Подозрение на травматическую этиологию ЦНД возникает, когда тяжелые полиурия и полидипсия развиваются в течение 48 часов после травмы головы, либо когда гипонатриемия, гипостенурия и гипертоническая дегидратация у травмированной собаки или кошки развиваются после внутривенного вливания жидкости, а не после неограниченного доступа к воде.
К числу первичных внутричерепных опухолей, сопровождающихся развитием несахарного диабета у собак и кошек, относятся краниофарингиома, хромофобная аденома гипофиза и гипофизарная хромофобная аденокарцинома (рис. 1-9; Neer, Reavis, 1983; Goossens et al, 1995; Harb et al, 1996). Метастазы опухолей в гипоталамусе и гипофизе также могут приводить к возникновению ЦНД. У человека такие метастазы обычно исходят из опухолей легкого или молочной железы (Reeves et al, 1998). Участие метастазирующих карциномы, лимфомы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 19
Рис. 1-9. МР1-томограмма гипофизарной области 12-летнсго самца боксера с песахарным диабетом центрального генеза, гипотиреозом и неврологической симптоматикой (в поперечной (А) и сагиттальной (Б) плоскостях) Видно скопление ткани в области гипофиза, гипоталамуса и ростральной части дна свода черепа (показано стрелками)
и злокачественной меланомы молочной железы, а также карциномы поджелудочной железы в возникновении ЦНД подтверждено обнаружением метастазов в гипофизе и гипоталамусе собак с этими заболеваниями (Capen, Martin. 1983; Davenport et al, 1986). Данных о роли метастатической неоплазии в качестве причины ЦНД у кошек не имеется.
У людей известна редкая наследственная форма ЦНД. которая передается как аутосомный доминантный признак и с равной частотой встречается у мужчин и женщин; она передается от отца к сыну и проявляется с разной степенью выраженности у отдельных лиц (Baylis, Robertson, 1981). Считается, что это заболевание является следствием дегенеративного поражения нейросекреторных клеток (Kaplowitz et al. 1982). Несмотря на известные случаи ЦНД у котят и щенков, наследственная форма заболевания у них до сих пор не была документирована. В одном из сообщений было высказано предположение о наследственном ЦНД у двух щенков афганской борзой из одного помета, у которых несахарный диабет был диагностирован в возрасте до 4 месяцев. Мать этих собак «всю жизнь» страдала полиурией и полидипсией (Post et al. 1989). При вскрытии погибших щенков в нейрогипофизе и ги-поталамо-гипофизарном тракте на уровне серого бугра были обнаружены вакуолизированные зоны, свидетельствовавшие о гипомиелинизации или демиелинизации. Мы также диагностировали ЦНД в помете из пяти 8-недельных щенков немецкого короткошерстного пойнтера и у трех из пяти 7-недельных шнауцеров, что может говорить о семейной природе заболевания у этих собак.
Первичный (семейный) нефрогенный несахарный диабет
Определение. ННД - полиурическое расстройство, обусловленное пониженной чувствительностью нефронов к действию АВП. Концентрация АВП в плазме крови у животных при этом может быть нормальной или повышенной. Различают первичный (семейный) и вторичный (приобретенный) ННД. Вторичный, или приобретенный, ННД обычен у собак и кошек. Первичный, или семейный, ННД у этих животных - редкое врожденное заболевание, при котором полидипсия и полиурия обычно развиваются к 8-12-недельному возрасту.
Этиология. У человека известны два типа врожденного или семейного ННД. Сцепленный с X-хромосомой ННД является результатом мутаций в гене AVPR2, кодирующем антидиуретический (V,) рецептор АВП. Это редкое рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание, встречается преимущественно у мужчин (Fujiwara et al. 1995; van Lieburg et al. 1995). Аутосомно-рецессивный ННД является не сцепленной с Х-хромосомой формой ННД, которая возникает вследствие мутаций гена AQP2, кодирующего зависимые от АВ11 водные каналы; эти мутации приводят к нарушениям на пострецепторном (пост-цАМФ) уровне (van Lieburg et al, 1994; Deen et al, 1994). Сцепленный с Х-хромо-сомой ННД встречается чаще, чем аугосомно-ре-цессивная форма. Клинические проявления обоих заболеваний развиваются вскоре после рождения.
В ветеринарной литературе имеется лишь несколько сообщений о врожденном (первичном) ННД у собак (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990; Grunbaum, Moritz, 1991). У кошек первичный ННД еще не диагностирован. Причина первичного ННД у животных не известна. Электронно-микроскопическое исследование мозгового вещества почек у карликового пуделя с первичным ННД выявило вакуолизацию клеток в петле Генле, кровеносных сосудах и интерстициальной ткани, однако значение этих изменений установить нс удалось. При вскрытии немецкой овчарки с первичным ННД никаких изменений в почках обнаружено не было.
Первичный ННД был выявлен у трех из четырех щенков-самцов эскимосской лайки, которая была носительницей гена ННД (Grunbaum et al, 1990). Во внутренних отделах мозгового вещества почек у щенков с ННД количество рецепторов V. было в норме, однако сродство рецепторов к АВП было в 10 раз меньше, чем у здоровых собак (Luzius et al 1992). Отмечалось также зависимое от дозы снижение стимулирующего действия АВП на активность аденилатциклазы. В то же время активация этого фермента химическими агентами, действующими независимо от АВП, была сопоставима с таковой у здоровых животных. Следовательно, у эскимосских лаек с семейным ННД сохраняется нормальная активность аденилатциклазы. Кроме того, у
20 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-8. ГИПОТОНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ У ЧЕЛОВЕКА
Избыточное потребление воды
Пониженное выделение воды
Сниженное поступление растворенных веществ в разбавляющие сегменты нефрона
Голодание
Пивная дипсомания
Избыток АВП
Синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона
Секреция АВП, индуцированная лекарственными средствами
Избыток АВП при сниженном поступлении растворенных соединений в дистальные отделы нефрона
Врожденный порок сердца
Цирроз печени
Нефротический синдром
Недостаточность кортизола
Гипотиреоз
Применение диуретиков
Почечная недостаточность
этих щенят сохранялся ответ на антидиуретическое действие высоких доз ДДАВП, что свидетельствовало о наличии у них рецепторов V2 с пониженной способностью к связыванию АВП.
Первичная или психогенная полидипсия
Первичная полидипсия (компульсивное потребление воды) - это синдром, который характеризуется потреблением воды в количествах, превышающих нормальную экскреторную способность почек. Первичная полидипсия у человека - одно из нескольких расстройств, объединяемых под названием гипотонические синдромы (табл. 1-8). Оно включает нарушение водного гомеостаза, при котором скорость экскреции свободной воды недостаточна для поддержания нормальной концентрации натрия в крови или нормальной осмоляльности жидкости в организме (Reeves et al, 1998). Гипонатриемия является наиболее показательным признаком гипотонических синдромов, хотя у людей с первичной полидипсией она обычно выражена довольно слабо; в большинстве случаев концентрация натрия в сыворотке крови составляет около 135 мЭкв/л.
Первичная полидипсия чаще всего встречается у пациентов с психическими расстройствами (Cronin, 1987; Victor et al, 1989) и иногда у лиц с повреждениями, затрагивающими питьевой центр. Причина полидипсии у больных с психическими расстройствами неизвестна, у многих из них, помимо полидипсии, имеются нарушения экскреции воды, связанные с избыточной секрецией АВП (Goldman et al, 1988).
У собак и кошек первичная полидипсия, вызванная поражением гипоталамуса, затрагивающим питьевой центр, не встречается. Компульсивное потребление воды, обусловленное психическим
расстройством, у собак бывает редко, а у кошек отсутствует. Обычно первичная полидипсия развивается у гиперактивных собак, содержащихся в условиях ограниченной подвижности. Некоторые из этих животных перенесли резкую смену условий содержания, что оказало на них мощное стрессор-ное воздействие. У отдельных собак компульсивное потребление воды является усвоенным поведением, направленным на привлечение внимания хозяина. В условиях ограничения питья собаки с психогенно-обусловленной полидипсией могут концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, но на это уходит несколько часов, так как одновременно происходит вымывание растворенных веществ из мозгового вещества почек. Удельный вес мочи значительно варьирует во времени, поэтому при многократном анализе могут быть выявлены и концентрированные пробы. Наличие таких проб свидетельствует о продукции АВП в гипоталамусе и его секреции гипофизом, а также о чувствительности почечных канальцев к АВП.
Недавно у четырех собак с подозрением на первичную полидипсию была описана аномальная секреция АВП в ответ на стимуляцию гипертоническим солевым раствором (van Vbnderen et al, 1999). У всех этих животных имелись полиурия и полидипсия на фоне нормальных результатов рутинного лабораторного обследования, за исключением того, что были выявлены гипостенурия и концентрация мочи в пробе с лишением воды. При серийных измерениях осмоляльность мочи у двух собак спонтанно достигала высоких значений (т.е. превышала 1000 мОсм/кг). В модифицированной пробе с лишением воды концентрация АВП в крови всех собак оставалась на относительно низком уровне. У всех животных был нарушен ответ АВП на инфузию гипертонического солевого раствора, причем порог был повышен у трех особей, чувствительность была увеличена у двух собак, и у одной собаки наблюдался чрезмерно высокий ответ. Эти данные свидетельствуют о первичном нарушении регуляции секреции АВП, хотя ее снижение в условиях повышенного осмотического давления могло быть следствием хронического перенасыщения организма водой (Moses, Clayton, 1993). Пониженная секреция АВП в тестах с лишением жидкости и гипертонической стимуляцией была описана у людей с первичной полидипсией (Zerbe, Robertson, 1981); в последующем у них был диагностирован частичный несахарный диабет. Не вполне ясно, имелся ли у собак, описанных в приведенной выше работе (van Vbnderen et al, 1999), вариант или начальная стадия частичного несахарного диабета. Наличие у них первичной полидипсии было установлено на основании способности концентрировать мочу до удельного веса более 1,030, однако выявленные патологические изменения предполагают скорее расстройство секреции АВП, нежели нарушение функции питьевого центра как такового.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 21
Рис. 1-10. Распределение 41 собаки с диагнозом несахарный диабет центрального генеза по полу и возрасту.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИИ
Проявления
Несахарный диабет центрального генеза. Предрасположенность к ЦНД не связана ни с породой, ни с возрастом, ни с полом животного (рис. 1-10). В нашей клинике ЦНД был диагностирован у 41 собаки 23 различных пород. Чаще других болели боксеры (5 собак), немецкие овчарки (4 собаки) и лабрадоры-ретриверы (3 собаки). Возраст на момент постановки диагноза у всех этих собак колебался от 7 недель до 14 лет и в среднем составлял 5 лет. Большинство собак с ЦНД были моложе двух или старше шести лет.
В литературе описаны 7 случаев ЦНД у кошек (Bumie, Dunn, 1982; Winterbotham, Mason, 1983; Kraus, 1987; Brown et al, 1993; Pittari, 1996). Еще у 4 кошек ЦНД был диагностирован в нашей клинике.
-1 мес мес мес мес года
Длительность клинических проявлений
Рис. 1-11. Продолжительность полиурии и полидипсии у 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза до обращения их владельцев в ветеринарную клинику.
Среди этих 11 животных имелись коротко- и длинношерстные кошки (8 особей), две персидские и одна абиссинская кошка. Шестеро были интактными или овариэктомированными самками, остальные - интактными или кастрированными самцами. Возраст на момент установления диагноза колебался от 8 недель до 6 лет (в среднем 1,5 года).
Первичный нефрогенный несахарный диабет. Первичный ННД редко встречается у собак и кошек. К настоящему времени он описан у 13-не-дельного кобеля немецкой овчарки, у 18-месячного кобеля карликового пуделя, у 18-месячного бостон-терьера и в одной семье лаек (хаски) (Breitschwerdt et al, 1981; Grunbaum et al, 1990). Кроме того, мы диагностировали ННД у 5-месячной норвежской лайки и у годовалого бостон-терьера. Обе последние собаки страдали полиурией и полидипсией со времени их приобретения хозяевами в возрасте 6-8 недель. У кошек первичный ННД не описан.
Психогенная полидипсия. Психогенная полидипсия встречается у собак самых разных пород независимо от пола и возраста. Среди 18 собак, у которых в нашей клинике обнаружили психогенную полидипсию, были представители 15 пород. Одиннадцать из них были интактные или овариэк-томированные суки в возрасте от 6 месяцев до 11 лет (средний и срединный возраст соответственно 4,5 и 4 года). Психогенная полидипсия у кошек не описана.
Клинические признаки
Наиболее характерными клиническими признаками несахарного диабета и психогенной полидипсии
22 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
являются полиурия и полидипсия. Как показывает пример двух поступивших к нам собак с ЦНД, которые пили воду даже во время мочеиспускания, клиническое течение полиурии и полидипсии может быть достаточно тяжелым. Обычно к моменту обращения за ветеринарной помощью собаки находятся в таком состоянии уже в течение 1-6 месяцев (рис. 1-11). Многие владельцы собак и кошек жалуются на недержание мочи у животных, проявляющееся в виде частого мочеиспускания и неспособности дождаться выгула, а отчасти неспособности, особенно во время сна, удерживать мочу из-за ее слишком большого объема. Хозяева кошек с несахарным диабетом нередко сетуют также на необходимость частой смены подстилки (ежедневно или два раза в день). Неутолимая жажда иногда приводит к тому, что животные пьют любую жидкость, в том числе снег, лед и мочу. Бывают случаи, когда жажда пересиливает нормальный аппетит, т.е. животные охотнее пьют, чем едят, и потому теряют в весе.
Характер других клинических проявлений определяется первичной причиной расстройства. В анамнезе больных собак и кошек с врожденной, идиопатической или травматической формами несахарного диабета, как правило, отсутствуют рвота, диарея и кашель. Такие животные обычно возбуждены, игривы и хорошо переносят нормальную физическую нагрузку. В то же время у собак с приобретенным ЦНД, обусловленным прогрессирующей гипофизарной или гипоталамической опухолью, могут развиться дополнительные нервные расстройства, включая ступор, нарушение ориентации, анорексию, атаксию, судороги и дрожь (Harb et al, 1996). Неврологические симптомы иногда присутствуют уже ко времени установления диагноза ЦНД, но чаще развиваются спустя несколько недель или месяцев. В одном из исследований они проявились у шести из 20 собак с ЦНД в период от 2 недель до 5 месяцев (в среднем 1 месяц) после постановки диагноза (Harb et al, 1996). У всех шести животных компьютерная томография или аутопсия выявили опухоль в области гипоталамуса и гипофиза. Неврологические признаки могут быть следствием гипертонической дегидратации или тяжелой гипернатриемии.
Физикальное исследование
Как и в случае анамнестического анализа, характер нарушений, выявляемых при физикальном исследовании собак и кошек, определяется исходной причиной заболевания. У большинства животных физикальное обследование не приводит к обнаружению серьезных аномалий, если не считать худобы отдельных особей. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем обычно отсутствуют. Животные с идиопатическим или врожденным несахарным диабетом подвижны и активны. При
свободном доступе к воде у них, как правило, сохраняются нормальные гидратация, окраска слизистых оболочек и время исчезновения белого пятна после надавливания на кожу. Неврологические расстройства различаются по своему характеру в зависимости от природы ЦНД - травматической или неопластической деструкции гипоталамуса и/ или гипофиза. У большинства этих животных обследование не выявляет явных неврологических симптомов. У некоторых имеются слабые или тяжелые неврологические проявления в форме ступора, слабости, атаксии, вертячки и проприоцептивных расстройств.
Клиническая патология
Общий клинический анализ крови. Клинический анализ крови у собак и кошек с ЦНД или ННД обычно не выявляет серьезных нарушений. Общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у этих животных остаются нормальными, поскольку они мало чувствительны к инфекции. Количество эритроцитов тоже не изменено или несколько увеличено. Полицитемия обнаруживается редко и является результатом слабой, клинически не проявляющейся дегидратации. Несахарный диабет - это первичное полиурическое расстройство с компенсаторной полидипсией. Больные собаки и кошки испытывают хронический, хотя и слабо выраженный недостаток жидкости, компенсируемый усиленным потреблением воды для утоления жажды. Хозяева, уставшие от последствий полиурии и полидипсии у своих питомцев, ограничивают им доступ к воде, что еще больше усиливает дегидратацию. Потеря жидкости приводит к гемоконцентрации со слабым увеличением гематокрита, количества эритроцитов и концентрации общего белка в сыворотке крови. У собак с психогенной полидипсией результаты ОАК редко отклоняются от нормы.
Анализ мочи. Рандомизированный анализ мочи собак и кошек с ЦНД, ННД или психогенной полидипсией обычно дает показатели удельного веса менее 1,006, чаще всего 1,001 и 1,002 (рис. 1-12). Соответствующие величины осмоляльности мочи обычно не превышают 300 мОсм/кг. Удельный вес мочи в изостенурическом диапазоне (от 1,008 до 1,015) не исключает несахарный диабет (рис. 1-12) или психогенную полидипсию (см. таблицу 1-6), особенно если пробы мочи были получены после намеренного или неумышленного лишения животного воды (например, во время длительной поездки на автомашине или ожидания в ветеринарной клинике). Находясь в условиях дегидратации, собаки и кошки с частичным несахарным диабетом способны концентрировать мочу до изостенурического уровня. Остальные показатели мочи у этих животных обычно остаются в пределах нормы.
Животные с сильно разбавленной мочой редко встречаются в ветеринарной практике. Обычно такая моча бывает у животных с пост-обструкцион-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 23
ным диурезом, гиперкортицизмом, ЦНД, ННД или психогенной полидипсией, а также после внутривенного вливания избыточного количества жидкости или лечения диуретиками. Полиурия и полидипсия могут быть следствием самых разнообразных заболеваний, однако наш опыт показывает, что большинство из них не вызывает тяжелую полиурию с настолько выраженным снижением удельного веса мочи (< 1.006). Мы наблюдали животных с полиурией, обусловленной гиперкальциемией, гипокалиемией, пиометрой, пиелонефритом и другими заболеваниями, однако степень разбавления мочи была не слишком велика, и ее удельный вес оставался в пределах 1,008-1,020. Тем не менее, даже небольшое нарушение способности концентрировать мочу, приводившее к снижению ее удельного веса до 1,008-1,015, зачастую меняло поведение животного столь значительно, что хозяин не мог этого не заметить.
Биохимический анализ крови. У большинства собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией сохраняется нормальный биохимический профиль сыворотки. Тяжелый и хронический диурез при ЦНД, ННД и психогенной полидипсии сопровождается значительными потерями мочевины через почки и может в последующем приводить к уменьшению содержания AM до 5-10 мг/100 мл. У 40% из 20 собак с ЦНД, поступивших на первичное обследование в нашу клинику, содержание AM было ниже 10 мг/100 мл. Ограничение потребления воды может вызвать тяжелое обезвоживание и пре-ренальную азотемию с гипостенурией. Азотемия (AM >30 мг/100 мл) и гипернатриемия (> 158 мЭкв/ л) были обнаружены у 15% наших собак с ЦНД при первом поступлении в клинику. Эти клинико-пато-логические расстройства устранялись обеспечением собакам доступа к воде и терапией десмопрессином. Дополнительные нарушения, выявлявшиеся при биохимическом анализе сывороток кошек и собак с несахарным диабетом, включали слабое повышение
активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, а также концентраций креатинина, холестерина и общего белка.
Электролиты в сыворотке крови. У собак и кошек с несахарным диабетом и психогенной полидипсией обычно сохраняется нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови. Слабые гипонатриемия (140-144 мЭкв/л) и гипокалиемия (3,8-4,0 мЭкв/л) были зарегистрированы у 20% обследованных нами собак с ЦНД и психогенной полидипсией. Гораздо большее значение имеет обнаружение тяжелых гипернатриемии (концентрация натрия в сыворотке от 159 до 165 мЭкв/л) и гиперкалиемии (5,4—5,9 мЭкв/л) у 15% собак с ЦНД из той же группы (оба эти состояния были, вероятно, обусловлены ограничением потребления воды и дегидратацией). Изредка у собак и кошек с несахарным диабетом, которые не могут пить (например, в результате травмы) или которым ограничивают потребление воды, развиваются гипертоническая дегидратация, тяжелая гипернатриемия и неврологическая симптоматика (Reidarson et al, 1990). Более подробные данные по этому вопросу приведены в разделе «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: Гипертоническая дегидратация и гипернатриемия» (стр. 33).
У большинства собак и кошек с интактной системой ренин-ангиотензин-альдостерон сохраняется нормальный гомеостаз электролитов, несмотря на значительную продукцию мочи, обусловленную ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Водный и электролитный баланс поддерживается центрами жажды и голода в гипоталамусе. Лишение доступа к воде уже через нескольких часов может вызвать тяжелое обезвоживание. Поскольку выведение свободной воды с мочой продолжается несмотря на снижение ее потребления, развивается сосудистая и системная гиперосмоляльность. Этому в значительной степени способствует увеличение концентрации натрия в крови. Тяжелая гипернатриемия сопровож
Рис. 1-12. Удельный вес мочи у 30 собак с несахарным диабетом центрального генеза при поступлении в ветеринарную клинику.
24 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
дается выраженными обменными расстройствами и с трудом поддается коррекции терапевтическими средствами. Проведение пробы с лишением жидкости для подтверждения диагноза несахарного диабета чревато осложнениями и требует тщательного наблюдения за состоянием животного во избежание опасного исхода (см. раздел «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия»),
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА НЕСАХАРНЫИ ДИАБЕТ
Для подтверждения наличия ЦНД, первичного ННД и первичной (психогенной) полидипсии используются разнообразные диагностические подходы. Наилучшим инструментом диагностики считается модифицированная проба с лишением жидкости (см. ниже), которая позволяет дифференцировать все три причины полиурии и полидипсии. Однако это дорогостоящий метод, требующий больших затрат труда и времени, особенно при одновременном измерении осмоляльности плазмы и мочи и концентрации АВП в крови. Результаты пробы, в частности при синдромах частичной недостаточности, неоднозначны. При всем том модифицированная проба с лишением жидкости служит прекрасным методом для оценки секреции АВП и реакции почечных канальцев на АВП, а также для диагностики психогенной полидипсии, так как позволяет определить способность животного концентрировать мочу до удельного веса более 1,030 в условиях лишения воды.
Более простой подход, особенно полезный в условиях большой загруженности работой, состоит в анализе осмоляльности рандомизированных (эпизодических) проб плазмы крови с целью диагностики психогенной полидипсии с последующей оценкой реакции животных на контрольное введение десмопрессина (ДДАВП) (см. стр. 39). При использовании этого метода необходимо сначала исключить все другие причины полиурии и полидипсии, кроме ЦНД, первичного ННД и психогенной полидипсии. Хотя рандомизированное измерение осмоляльности плазмы с последующим введением ДДАВП занимает не столь много времени, как модифицированная проба с лишением воды, затраты на проведение обоих тестов сопоставимы, отчасти из-за высокой стоимости ДДАВП. Кроме того, если более простая методика дает недостаточно четкие результаты, необходимо дополнительно проводить модифицированную пробу с лишением воды.
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОБА С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Принцип метода
Модифицированная проба с лишением жидкости предназначена для определения секреции эндогенного АВП в условиях дегидратации и ответа почек
на АВП. Правильно поставленная проба позволяет провести дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии. Иногда она помогает отличить эти три состояния от гиперкортицизма. Модифицированная проба с лишением жидкости не используется для диагностики других расстройств и не предназначена для оценки функции почек. В случаях, когда ветеринарному врачу удается исключить иные расстройства, кроме ЦНД, ННД и психогенной полидипсии, у собак и кошек с полиурией и полидипсией, данный тест помогает поставить окончательный диагноз. Для правильной интерпретации результатов следует предварительно исключить вторичный ННД, а также все другие причины полиурии и полидипсии. При изложении материала в следующих разделах подразумевается полная завершенность анализа анамнестических данных, результатов физикального обследования и предварительного скрининга в условиях стационара. Изложение сосредоточено на различиях между ЦНД, ННД и психогенной полидипсией. Дополнительно обсуждается гиперкортицизм у собак, поскольку тяжелые полиурия и полидипсия с разбавлением мочи нередки и при этой довольно распространенной эндокринопатии. Нужно отметить, что данные анамнеза, физикальное исследование и предварительное тестирование рутинными методами в условиях стационара обычно обеспечивают дифференциальную диагностику ЦНД, ННД и психогенной полидипсии.
Противопоказания к проведению пробы
Модифицированная проба с лишением воды предназначена для оценки реакции почечных канальцев на АВП и не используется при изучении функции других органов. Особенно противопоказано ее применение при подозреваемом или подтвержденном заболевании почек, при уремии вследствие пре-ренальных или первичных нарушений почечной функции и у животных с подозреваемой или явной дегидратацией.
Терминология, используемая в исследованиях водного баланса
Осмоляльность. Осмоляльность является ключевым показателем во всех случаях исследования полидипсии, полиурии, водного баланса и ограничения потребления воды. Осмоляльную концентрацию вещества в растворе определяют по степени снижения точки замерзания раствора: концентрация идеального растворенного соединения 1 моль/л понижает температуру замерзания на 1,86° С. Число миллиосмолей на литр раствора эквивалентно снижению точки замерзания, деленному на 0,00186. Такой показатель, как осмолярность выражают в осмолях на литр раствора, например плазмы крови. В отличие от этого осмоляльность - это число осмолей на килограмм растворителя. Следовательно,
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 25
осмолярность зависит от объема растворенных веществ в растворе и его температуры, тогда как осмоляльность от этого не зависит. Осмотически активные соединения в организме растворены в воде, плотность которой равна 1. Поэтому осмоляльные концентрации можно выражать в осмолях на килограмм воды. В данной работе рассматриваются осмоляльные (а не осмолярные) концентрации и осмоляльность дается в миллиосмолях на килограмм (мОсм/кг).
В норме осмоляльность плазмы крови находится в пределах 280-310 мОсм/кг.
Следует обратить внимание на относительный вклад отдельных компонентов плазмы в ее общую осмоляльную концентрацию. При среднем значении последней 290 мОсм/кг на долю натрия и сопутствующих анионов, в первую очередь хлорида и бикарбоната, приходится 270 мОсм/кг. Вклад других катионов и анионов значительно меньше. При нормальной концентрации глюкозы ее вклад в общую осмоляльность составляет примерно 5 мОсм/кг, потому что глюкоза не диссоциирует и имеет относительно большую молекулярную массу (180). Молекулярные массы белков плазмы еще больше. Поэтому их вклад в осмоляльность плазмы весьма невелик несмотря на высокое содержание. Осмоляльная концентрация белковых производных (отличных от электролитов) составляет лишь 0,33 таковой AM или примерно 6 мОсм/кг. Поскольку плазма не является идеальным раствором, ее осмоляльную концентрацию вычисляют по следующей формуле:
Осмоляльность _ 2(Na++ К+) 0,05 (глюкоза) 0,33 (AM) (мОсм/кг) — (мЭкв/л) + (мг/100 мл) (мг/100 мл)
Эту и подобные ей формулы можно использовать для характеристики нарушений обмена жидкости и электролитов, а также для оценки вклада индивидуальных компонентов нормальной плазмы в ее осмоляльность.
Осмотическое давление. Осмотическое давление зависит не от типа частиц, а от их количества в растворе. Объясняется это тем, что в растворе активность частиц растворенного вещества уменьшается. Активность вещества - это эффективная концентрация вещества, оцениваемая по его поведению в растворе. После растворения вещества активность его молекул падает. Гомогенный раствор какого-либо одного вещества обладает осмотическим давлением, однако оно проявляется только тогда, когда раствор отделен от более разбавленного раствора мембраной, проницаемой для растворителя, но не для растворенного вещества. В этих условиях молекулы вещества диффундируют из области, где их активность выше, а осмотическое давление ниже (разбавленный раствор), в область пониженной активности и более высокого осмотического давления (т.е. в более концентрированный раствор). Иными словами, если 10% раствор глюко
зы контактирует с водой через мембрану, проницаемую для воды, но не для глюкозы, объем раствора глюкозы возрастает, а концентрация глюкозы в нем уменьшается по мере того, как в него через мембрану поступают все новые молекулы воды.
Напряжение (тоничность) раствора. Все жидкости тела находятся в состоянии осмотического равновесия или близко к нему, за исключением тех случаев, когда равновесие не успело установиться после резкого изменения состава той или иной жидкости. Термин «напряжение раствора» используется для характеристики эффективного осмотического давления раствора относительно плазмы. Растворы, имеющие такое же осмотическое давление, как плазма крови, называются изотоническими. Растворы, имеющие более высокое или низкое осмотическое давление, чем плазма, называются соответственно гипертоническими и гипотоническими. Все изоосмотические плазме растворы являются также изотоническими, если только растворенные вещества не диффундируют в клетки или не метаболизируются. Таким образом, 0,9% солевой раствор является изотоническим, поскольку в нем отсутствует переход осмотически активных частиц в клетки и их метаболизм. В то же время мочевина быстро диффундирует в клетки; поэтому если клетки суспендировать в водном растворе, исходно содержавшем 290 мОсм/л мочевины, то эффективное осмотическое давление раствора будет падать. Точно так же внутривенно вводимый 5% раствор глюкозы сначала изотоничен, однако из-за процессов обмена глюкозы он, в конечном счете, действует как гипотонический раствор.
Удельный вес мочи. Поместить каплю мочи в рефрактометр гораздо проще, чем определять ее осмоляльность. Поэтому в клинике до сих пор судят о концентрации мочи по ее удельному весу. Удельный вес ультрафильтрата плазмы составляет 1,010, тогда как в пробах сильно концентрированной мочи он достигает 1,060. В то же время удельный вес того или иного раствора зависит как от природы, так и от количества содержащихся в нем частиц. Например, при экскреции рентгенографически контрастного материала удельный вес может составлять от 1,040 до 1,050 при относительно низкой осмоляльности. Осмотическая концентрация является более постоянным и точным показателем, чем удельный вес. Тем не менее, определение последнего в большинстве случаев клинически оправдано, технически несложно и недорого. Перед проведением модифицированной пробы с лишением воды клиницист должен проверить показания рефрактометра, используя для калибровки дистиллированную воду с удельным весом 1,000 (Barsanti et al, 2000).
Протокол (табл. 1-9)
Подготовка к проведению пробы (фаза 1). У животных с тяжелыми полиурией и полидипсией нелегко оценить интенсивность вымывания раство-
26
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-9. ПРОТОКОЛ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ
Фаза I. Подготовка пробы
А.	Определение общего суточного потребления воды в условиях свободного доступа к воде
Б. Постепенное в течение 3-5 дней уменьшение общего суточного потребления воды до 100 мл/кг или до проявлений агрессивного поведения
В.	Прекращение кормления за 12 часов до начала пробы
Фаза II. Лишение воды
А.	Перед началом теста
1.	Отмена корма и воды
2.	Полное опорожнение мочевого пузыря
3.	Определение точного веса животного
4.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
5.	Определение осмоляльности сыворотки крови
6.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
7.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Б. Процедура тестирования
1.	Полное опорожнение мочевого пузыря каждые 60-120 минут
2.	Точное взвешивание животного каждые 60 минут
3.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи в каждом из интервалов
4.	Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС в каждом из интервалов
5.	Повторное определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
6.	Повторное определение осмоляльности сыворотки крови
В.	Прекращение фазы II
1.	Если удельный вес мочи превышает 1,030
2.	Если собака клинически обезвожена или появились признаки недомогания
3.	При снижении веса животного на 3-5%
а.	Получение сыворотки (плазмы) крови для определения концентрации вазопрессина
б.	Опорожнение мочевого пузыря
в.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
г.	Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
д.	Определение осмоляльности сыворотки крови
Фаза III. Ответ на экзогенный АВП
А.	Введение водного раствора вазопрессина (2-5 Е внутримышечно)
Б. Продолжение отмены корма и воды
В.	Мониторинг состояния животного
1.	Опорожнение мочевого пузыря каждые 30 мин в течение не более 1-2 часов
2.	Определение осмоляльности и удельного веса мочи
3.	Определение осмоляльности сыворотки крови
4.Определение концентрации AM и электролитов в сыворотке крови
5. Оценка уровня гидратации и состояния ЦНС
Фаза IV. Завершение тестирования
А.	Предложение животному небольших порций воды (10-20 мл/кг) каждые 30 мин на протяжении 2 часов
Б. Мониторинг рвоты, уровня гидратации и состояния ЦНС
В.	При нормальном состоянии животного, демонстрируемом в течение 2 часов после окончания пробы, разрешить сво-бодный доступ к воде
ренных веществ из мозгового слоя почек. Теоретически, коррекция скорости вымывания улучшает способность почечных канальцев концентрировать мочу и повышает точность дифференциальной диагностики ЦНД, ННД и первичной полидипсии
пробы	Время (часы)
Рис. 1-13. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у годовалой персидской кошки с врожденным несахарным диабетом центрального генеза. Сплошная линия - результаты обычной пробы с лишением воды. Точечная линия - результаты пробы с постепенным снижением потребления воды в течение 7 дней до начала тестирования. Пунктирная линия - результаты пробы с постепенным уменьшением потребления воды и инъекциями АВП дважды в день на протяжении 7 дней до начала тестирования. Инъекции АВП прекращали за 24 часа до полного прекращения питья. Стрелками показаны сроки потери 5% веса и введения водных растворов АВП.
с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Тем не менее, у животных с ЦНД ограничение потребления воды само по себе не всегда нормализует вымывание растворенных веществ из мозгового слоя почек, и способность почечных канальцев концентрировать мочу может быть полностью оценена только после коррекции полиурии и полидипсии с помощью терапии вазопрессином в сочетании с ограничением потребления воды (рис. 1-13). Несмотря на это, мы пытались свести к минимуму влияние сильного вымывания на результаты модифицированной пробы с лишением жидкости, постепенно уменьшая потребление воды перед полным прекращением питья. Цель состояла в том, чтобы сначала уменьшить суточное потребление воды примерно до 100 мл/кг веса и только потом провести модифицированную пробу с лишением жидкости. Среднесуточное потребление воды животными определялось их владельцами в условиях свободного доступа к ней. После получения необходимых исходных данных начинали постепенно в течение 3-5 дней снижать количество предлагаемой животному воды, пока оно не достигало 100 мл/кг/24 часа или пока у животного не развивалось агрессивное поведение. Конечную суточную дозу воды разделяли на 6-8 порций, последнюю из которых давали перед сном. Животных не кормили в течение первых 12 часов от начала пробы или на протяжении всего теста.
Начало пробы (фаза ПА). Через катетер опоражнивают мочевой пузырь тестируемого животного, а непосредственно перед началом теста опре-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 27
ТАБЛИЦА 1-10. УКАЗАНИЯ ПО ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОБЫ С ЛИШЕНИЕМ ЖИДКОСТИ*
Удельный вес мочи				Время достижения 5% дегидратации 	(часы)	
Расстройство	Начальная величина	5%-ная дегидратация	После введения АВП	Среднее	Диапазон
ЦНД Полный	<1,006	<1.006	<1,010	4	3-7
Частичный	<1,006	1,008-1,020	<1,015	8	6-11
Первичный ННД	<1,006	<1,006	<1,006	5	3-9
Первичная полидипсия	1,002-1,020	1,030	НП	13	8-20
* По результатам тестирования 20 собак с несахарным диабетом центрального генеза, 5 собак с нефрогенным несахарным диабетом и 18 собак с первичной (психогенной) полидипсией
ЦНД - несахарный диабет центрального генеза
ННД - нефрогенный несахарный диабет
НП - не применяется
деляют точный вес тела. Начиная с 8-9 часов утра, животное полностью лишают воды. Предварительно определяют удельный вес и, по-возможности, осмоляльность мочи. Рекомендуется, хотя это и не строго обязательно, оценивать также осмоляльность плазмы, что помогает при интерпретации результатов пробы. Для своевременного выявления полиурии и полидипсии с самого начала теста периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке. Возникновение уремии или гипернатриемии служит критерием для прекращения тестирования.
Пробу с лишением воды всегда начинают с утра, поскольку тестируемое животное должно находиться под постоянным наблюдением. У большинства собак и кошек с ЦНД или ННД дегидратация и потеря 3-5% веса тела (к концу теста) происходят за 3-10 часов (табл. 1-10). Во время лишения воды животных с тяжелым несахарным диабетом нельзя оставлять без присмотра на несколько часов или на ночь, так как это может привести к тяжелым осложнениям и даже гибели (см. раздел. «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия». Регулярное наблюдение и адекватное использование методов позволяют избежать осложнений или тяжелого обезвоживания.
Процедура тестирования (фаза ПБ). Мочевой пузырь необходимо полностью опорожнять каждые 60-120 минут. Накануне проведения пробы в мочевой пузырь собак вживляют катетер Фолея либо проводят катетеризацию повторно, по мере необходимости. У некоторых собак мочеиспускание стимулируют кратковременным выгулом. Выбор метода зависит от размеров животного и простоты процедуры. Кошкам необходимо вживление катетера. Удельный вес мочи определяют в каждой пробе и оставляют аликвоты для определения осмоляльности (если таковое планируется). Важно взвешивать кошку или собаку, по меньшей мере, один раз в час. Фазу II прерывают после потери животным 3-5% веса тела или увеличения удельного веса мочи выше 1,030. Дополнительно проводят клиническое обследование с целью выявления признаков де
гидратации и изменений в поведении или психике животного. Периодически измеряют концентрации AM и натрия в сыворотке крови. Тестирование прекращают в случаях возникновения уремии, гипернатриемии или тяжелого обезвоживания либо при изменениях поведения или психики животного.
Окончание фазы II (фаза ПВ). Секреция АВП и концентрация мочи достигают максимальной величины, когда животное теряет 3-5% веса вследствие лишения жидкости и одновременной ее потери с мочой. Задача состоит в том, чтобы к моменту окончания фазы II потеря веса была близка к 5%. В это время мочевой пузырь должен быть совершенно пустым, а пробы мочи проанализированы для установления удельного веса и осмоляльности. Это позволяет приступить к фазе III пробы с лишением жидкости (см. таблицу 1-9). Для облегчения интерпретации результатов пробы в это же время следует определить концентрацию вазопрессина в плазме крови (см. раздел «Определение вазопрессина в плазме крови»).
Здоровым собакам для потери 3-5% веса обычно нужно более 24 часов лишения доступа к воде. В отличие от них животные с ЦНД или ННД при обезвоживании теряют 3-5% веса за 3-10 часов (см. табл. 1-10). Собакам и кошкам с частичным несахарным диабетом или психогенной полидипсией для такой потери веса требуется 10 часов. Нужно всегда быть готовым к тому, что пробу придется продолжать до позднего вечера. Если это невозможно, а вес животного к концу рабочего дня еще не уменьшился на 3-5% или удельный вес мочи не поднялся выше 1,030, животное следует перевести в ветеринарную клинику, чтобы обеспечить наблюдение в ночное время и не прерывать тест.
С другой стороны, можно прекратить тестирование и напоить животное, причем сначала небольшими порциями, чтобы избежать чрезмерного потребления воды. В этом случае модифицированную пробу с лишением жидкости повторяют спустя несколько дней, внеся в протокол следующие поправки: взвешивание животного проводят в полночь и тогда же начинают ограничивать потребление им воды; остаток ночи собака или кошка проводит в
28 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
клетке (или дома), в идеале с периодической визуальной оценкой ее состояния соответственно дежурным специалистом или владельцем; утром животному в первую очередь опоражнивают мочевой пузырь, определяют удельный вес и осмоляльность мочи, затем взвешивают и продолжают фазу II тестирования, как описано выше. При использовании такого протокола к началу рабочего дня фаза II продолжается уже 6-8 часов. В случае применения данной модификации пробы необходимо предварительно исключить полные ЦНД и ННД; иными словами, следует убедиться, что для снижения веса тела собаки или кошки на 3-5% после полного прекращения питья требуется не менее 10 часов. Ни в коем случае не следует использовать этот вариант модифицированной пробы с лишением жидкости при первичном тестировании собаки или кошки.
Повторное взвешивание животных - простой, доступный, недорогой и надежный способ определения времени окончания фазы II модифицированной пробы. При этом следует стремиться к тому, чтобы в результате лишения воды собака или кошка потеряла более 3% веса (желательно около 5%). Снижение веса на 1-2% вследствие дегидратации может оказаться недостаточным для максимальной стимуляции секреции АВП. При потере около 2% веса получали ложное плато осмоляльности и удельного веса мочи, что приводило к ошибкам при оценке результатов пробы.
Для определения максимальной концентрации мочи и времени ее достижения в условиях лишения жидкости используются и другие критерии. Один из способов состоит в выявлении «плато» или отсутствия повышения осмоляльности мочи после потери животным 3% веса тела. В основе этого критерия лежит тот факт, что после достижения максимальной реакции почек на лишение жидкости, осмоляльность мочи остается относительно постоянной. Плато концентрации мочи определяется как изменение ее осмоляльности менее чем на 5% или на 30 мОсм/кг в течение одночасовых промежутков между тремя последовательными взятиями проб. Мониторинг удельного веса мочи вместо осмоляльности дает менее достоверные результаты, чем мониторинг веса тела, поскольку ложное плато удельного веса зачастую отмечается даже когда животное теряет 3% своего веса. Несмотря на простоту определения удельного веса мочи, этот показатель не может служить достаточно точным критерием для завершения фазы II, если только он не превысил 1,030, что указывает на нормальную секрецию АВП и сохранение реактивности почек.
Упругость кожи и величина гематокрита оказались нестабильными и недостоверными показателями степени дегидратации. Более надежным может быть определение содержания общего белка в плазме крови, однако этот параметр не является столь же информативным и достоверным, как определение веса тела и клинические наблюдения. Важным подспорьем при проведении фазы II моди
фицированной пробы с лишением жидкости является периодическое измерение концентраций AM и натрия в сыворотке крови. Повышение концентрации AM выше 30 мг/100 мл свидетельствует о развитии азотемии и необходимости прекращения фазы II. При мониторинге описанными выше способами азотемия редко развивается у собак и кошек в условиях модифицированной пробы с лишением жидкости. С другой стороны, определение AM несложно и недорого. Поэтому в тех случаях, когда есть опасение, что азотемия может развиться как осложнение при лишении жидкости, следует либо проводить ее мониторинг, либо отложить тестирование. Мощными стимуляторами секреции АВП являются также гипернатриемия и повышенная осмоляльность плазмы крови; при их обнаружении следует прервать фазу II.
Реакция на экзогенный АВП (фаза III). В фазе II оценивают влияние обезвоживания на секрецию эндогенного АВП и его действие на почечные канальцы. В фазе III определяют, какое действие (если оно вообще имеет место) оказывает экзогенный АВП на способность почечных канальцев концентрировать мочу в условиях дегидратации. Эта фаза позволяет дифференцировать пониженную секрецию АВП и пониженную чувствительность к нему почечных канальцев.
После потери 3-5% веса в результате лишения жидкости животным внутримышечно (в/м) вводят водный раствор вазопрессина (Parke Davis, Morris Plains, NJ) в дозе 0,55 Ед/кг веса тела. Максимально допустимая доза для собак и кошек во всех случаях составляет 5 единиц. Затем продолжают тестирование, опоражнивая мочевой пузырь животного через 30, 60 и 120 мин после инъекции. Определяют удельный вес и/или осмоляльность полученных таким образом проб мочи. На этом тестирование заканчивается и на протяжении следующих 2 часов животное получает небольшие порции воды. Постепенно его переводят на нормальный питьевой режим. Однако вначале собаку или кошку следует поить небольшими дозами, дабы избежать чрезмерного потребления жидкости, которое может вызвать рвоту или водную интоксикацию.
Подкожное (П/К) и внутривенное (В/В) введение АВП. Способность концентрировать мочу после подкожного введения водного раствора вазопрессина весьма изменчива, поэтому оно не рекомендуется. Внутривенные инъекции АВП дают более достоверные результаты. Водный препарат АВП, предназначенный для внутривенного введения, разводят рингеровским раствором, содержащим лактат, или 5%-ным раствором декстрозы до концентрации АВП 1 миллиединица/мл. Полученную жидкость вводят в/в в количестве 10 мл на килограмм веса тела (10 мЕд АВП/кг). Инфузию проводят медленно, в течение 60 минут, а пробы мочи собирают непосредственно перед началом инфузии и через 15, 30, 45, 60, 75 и 90 мин после ее начала. Мы не сталкивались с трудностями при внутримы
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 29
шечных инъекциях АВП и предпочитаем этот путь введения водного раствора вазопрессина. Какой способ введения АВП не был бы выбран, он должен давать информацию, необходимую для дифференциальной диагностики ЦНД и ННД.
Введение десмопрессина ацетата (ДДАВП). Десмопрессин ацетат - это синтетический аналог вазопрессина, применяемый для лечения ЦНД у собак и кошек (см. стр.[37]). Сообщалось о его использовании вместо водного вазопрессина в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, однако критическая оценка сроков получения проб мочи для определения ее осмоляльности и/ или удельного веса не проводилась. Максимальное действие ДДАВП независимо от пути его введения отмечается спустя 2-8 часов. Анализ проб мочи, получаемых с интервалом в 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, через 12 и 24 часа после внесения 4 капель интраназального препарата ДДАВП в конъюнктивальный мешок, может оказаться полезным для оценки реакции почек на вазопрессин в фазе III. По другой методике 10-20 мкг ДДАВП для парентерального или интраназального применения вводят внутривенно или подкожно, а затем определяют удельный вес мочи через каждые 1-2 часа на протяжении 8 часов и, в случае необходимости, спустя еще 12 и 24 часа (Barsanti et al, 2000). ДДАВП для интраназального применения не стерилен, поэтому перед введением животному раствор пропускают через бактериостатический фильтр. При обнаружении реакции на ДДАВП, появлении гипернатриемии или азотемии животному следует давать небольшие количества воды. То же относится к животным с изменениями гидратационного статуса или проявлениями беспокойства.
Ответ на модифицированную пробу с лишением жидкости
Здоровые собаки. Дегидратация у здоровых собак развивается очень медленно (рис. 1-14). Секреция АВП сопровождается у них задержкой большого количества жидкости на длительное время. Рандомизированные пробы мочи нормальных собак в условиях свободного доступа к воде имеют удельный вес от 1,006 до 1,040 и выше и осмотическую концентрацию от 160 до 2500 мОсм/кг и выше (van Vonderen et al, 1997b). В одном из исследований диапазон этих величин у лабораторных собак был не столь широк, а наибольшая концентрация мочи у 20 особей достигалась в среднем через 40 часов после лишения воды. Максимальная осмоляльность мочи колебалась от 1700 до 2700 мОсм/кг, а удельный вес от 1,050 до 1,075. После достижения максимальных показателей концентрации мочи (удельного веса и осмотической концентрации) плато отсутствовало. У большинства собак вслед за пиком концентрации мочи отмечались ее слабые колебания на менее высоком уровне в тече-
Рис. 1-14. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у здоровой собаки. Стрелкой показано время инъекции водного раствора вазопрессина, которая изменяла осмоляльность на 10% или менее.
ние всего периода лишения воды. Тестировавшиеся параметры не отличались у самцов и самок. Можно предположить, что аналогичная картина имеет место у кошек, хотя специальные исследования на этих животных не проводились.
Что происходит, если здоровым собакам и кошкам после достижения максимальной концентрации мочи в результате лишения воды ввести АВП? Как и следует ожидать, у таких животных секреция эндогенного АВП находится на максимальном уровне и дальнейшей концентрации мочи после введения экзогенного АВП не происходит. Таким образом, экзогенный АВП не оказывает существенного влияния на концентрацию их мочи. После обезвоживания она повышается не более чем на 10% исходной величины, причем это изменение статистически недостоверно. Такое отсутствие изменений характерно для собак и кошек, имеющих нормальные уровень секреции АВП и чувствительность почек к этому гормону (см. рис. 1-14).
При проведении модифицированной пробы с лишением жидкости в условиях клиники нормой является достоверно более высокая осмоляльность мочи по сравнению с осмоляльностью плазмы. У здоровых собак и кошек осмоляльность мочи после дегидратации обычно превышает 1100 мОсм/кг, а ее удельный вес выше 1,030. Если осмоляльность и удельный вес мочи превосходят эти величины, то секреция гипофизарного АВП и чувствительность к нему почек считаются нормальными и нет необходимости оценивать чувствительность почек к экзогенному АВП.
ЦНД. При тяжелом (полном) ЦНД собаки и кошки даже в случае сильного обезвоживания теряют способность концентрировать мочу в такой степени, чтобы ее осмоляльность превышала осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Более того,
30 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Рис. 1-15. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с несахарным диабетом центрального генеза. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после потери 5% или больше веса тела; введение АВП изменяло осмоляльность более чем на 50%. Обратите внимание, как быстро вес этой собаки снизился на 5%.
на фоне продолжающейся дегидратации показатели концентрации мочи не изменяются или изменяются незначительно (рис. 1-15). В зависимости от тяжести ЦНД различают полную или частичную недостаточность АВП. Для дифференциальной диагностики легкой и тяжелой форм ЦНД используют модифицированную пробу с лишением жидкости. Как указывалось ранее, у нормальных животных состояние слабой дегидратации характеризуется потерей 1-2% веса тела при сохранении секреции АВП. После достижения максимальной концентрации мочи у этих особей ее дальнейшее увеличение в ответ на инъекцию водного раствора вазопрессина не превышает 10%. Если введение экзогенного АВП собаке или кошке в условиях дегидратации индуцирует достоверное увеличение концентрации мочи, это свидетельствует о снижении продукции и/или секреции эндогенного гормона. У животных с тяжелой недостаточностью АВП осмотическая концентрация мочи при дегидратации не поднимается выше 300 мОсм/кг. В то же время, после введения вазопрессина осмоляльность возрастает на 50-600% по сравнению с величиной, предшествовавшей инъекции (рис. 1-16 и 1-17).
Владельцы собак и кошек с тяжелым или частичным ЦНД обращаются в ветеринарную клинику с одинаковыми жалобами. Животные слишком много пьют и страдают полиурией, и хозяева считают, что у их питомцев недержание мочи. Некоторым владельцам приходится выгуливать собак по нескольку раз за ночь. Зачастую дифференцировать тяжелый и частичный ЦНД у собак и кошек удается только после завершения модифицированной пробы с лишением жидкости. Такая дифференцировка
700-1
600-
500-
5 400-2
S н
о 300-
с; к
2 200-О
о 0) S ф 100-т
m > 50-
40-
30-
20-
10-
0 J--------------
Полный несахарный диабет центрального генеза
Частичный несахарный диабет центрального генеза
Нефрогенный несахарный диабет
Рис. 1-16. Увеличение осмоляльности мочи в фазе III модифицированной пробы с лишением жидкости, т.е. после внутримышечного введения водного раствора вазопрессина, у 22 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза, 9 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза и 7 собак с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Обратите внимание на значительное снижение осмоляльности мочи после введения вазопрессина при полном несахарном диабете центрального генеза по сравнению с частичным несахарным диабетом центрального генеза и первичным нефрогенным несахарным диабетом.
интересна как с теоретической, так и с клинической точки зрения, поскольку частичный ЦНД успешно лечится пероральными препаратами, тогда как при тяжелой форме ЦНД показано введение синтетического АВП.
ННД. У собак и, вероятно, у кошек с первичным ННД моча даже после сильного обезвоживания не концентрируется до уровня, превышающего осмоляльность плазмы (280-310 мОсм/кг). Как и в случае ЦНД, показатели осмоляльности мочи не изменяются или изменяются незначительно по мере увеличения продолжительности дегидратации (рис. 1-21; см. таблицу 1-10). Однако, в отличие от ЦНД, введение вазопрессина приводит к повышению осмоляльности и удельного веса мочи либо вызывает лишь слабое их увеличение (см. рис. 1-16).
У собак с ННД или с тяжелым ЦНД при лишении воды быстро развивается дегидратация (см. табл. 1-10). Эти заболевания отличаются лишь тем, что при ННД реакция на введение вазопрессина отсутствует, а у собак с ЦНД вазопрессин вызыва-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 31
1200-1
2 900-О О g s 7 О 2 £ 600-о о
J5 с а q О о 300-О
Гидратация
Дегидратация После 3-5% введения АВП
Рис. 1-18. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с частичным ЦНД или с гиперкортицизмом. Стрелкой показано время инъекции водного раствора АВП после снижения веса тела на 5% или более вследствие потери жидкости с мочой. Осмоляльность плазмы в ответ на дегидратацию повысилась, но относительно слабо. Вазопрессин вызвал дополнительное увеличение осмоляльности на 10-50%. Обратите внимание, что дегидратация собаки с частичным ЦНД происходила медленнее, чем в случае собаки с тяжелым ЦНД (см. рис. 1-15).
Рис. 1-17. Осмоляльность мочи у 10 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 7 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 3-5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на то, что у собак с полным несахарным диабетом центрального генеза осмоляльность мочи относительно слабо возрастала при дегидратации, но значительно увеличивалась после введения водного раствора АВП. У собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза наблюдалась обратная картина.
ет значительное увеличение концентрации мочи. Спонтанный тяжелый ННД, по-видимому, является врожденным расстройством, поскольку оно до сих пор описано только у молодых животных. Приобретенный ННД, напротив, развивается у взрослых кошек и собак, и ему сопутствует нарушение действия АВП на уровне почечных канальцев.
Приобретенный ННД обычно дифференцируется от ЦНД или спонтанного ННД на основании данных анамнеза, физикального исследования и обычных клинических признаков. Благодаря этому собак и кошек с пиометрой, пиелонефритом, гиперкалиемией, гипокалиемией, гиперкортициз-мом, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или почечной гликозурией удается выявить при обычном скрининговом исследовании, не прибегая к модифицированной пробе с лишением жидкости. Животные с приобретенным ННД реагируют на ограниченное потребление воды и постдегидратационное введение АВП таким же образом, как особи с врожденным спонтанным ННД (Breitschwerdt, 1981). Поэтому модифицированная проба с лишением жидкости не позволяет отличить спонтанный/врожденный ННД от приобретенной/вторичной формы, точно также как не может использоваться для дифференциации врожденного и приобретенного ЦНД. Однако это обстоятельство не снижает ценности исследования; напротив, оно подтверждает необходимость
создания полной базы данных, с помощью которой возможна диагностика без применения модифицированной пробы с лишением жидкости.
Иногда предварительное тестирование собак или кошек с приобретенным ННД не позволяет выявить его причину и животным необоснованно назначают модифицированную пробу с лишением жидкости. Некоторые заболевания особенно трудно диагностировать. К их числу относятся пиелонефрит, единственным показателем которого служит спорадическая бактериурия, ранние стадии почечной недостаточности, когда концентрации AM и креатинина остаются на верхнем пределе нормы на фоне изостенурии, гиперкортицизм, единственными проявлениями которого являются полиурия и полидипсия в отсутствие других клинико-патологических нарушений при неопределенных результатах тестирования гипофизарно-надпочечниковой функции, пиометра у чистоплотных собак и кошек со слабыми влагалищными выделениями, небольшими размерами матки и нормальным количеством лейкоцитов в крови. Все эти клинические состояния встречаются нечасто, но могут служить косвенными указаниями на целесообразность проведения модифицированной пробы с лишением жидкости. Во всех случаях, когда ветеринар ставит диагноз ННД у взрослой собаки или кошки, следует предполагать возможность приобретенного заболевания.
32
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Гидратация Дегидрата- После введе-ция 5% ния АВП
Рис. 1-19. Удельный вес мочи у 1 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза (черные кружки) и 13 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза (светлые кружки) в начале (гидратация) и в конце (дегидратация 5%) фазы II, а также в конце фазы III (после введения АВП) модифицированной пробы с лишением жидкости. Обратите внимание на сходство изменений удельного веса и осмоляльности мочи (см. рис.1-17).
Нефрогенный несахарный диабет
1200
1000
800
600 -
400
200
Плазма крови
♦
о!_I_।-1_I_I-1_I_I_।—।
01 23456789 10
Часы
Рис. 1-21. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с первичным нефрогенным несахарным диабетом. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела (у этой собаки всего через 4 часа). Обратите внимание на быстрое уменьшение веса собаки и отсутствие какого-либо увеличения концентрации мочи после снижения веса на 5% или более. Введение вазопрессина не повысило осмоляльность мочи (изменение <10%).
Рис. 1-20. Та же собака, что на рис. 1-15. Сплошная линия -осмоляльность мочи. Пунктирная линия - увеличение осмоляльности плазмы, вызванное дегидратацией у собаки с ЦНД. Точечная линия - удельный вес мочи; видно, что этот параметр менее показателен при тяжелом ЦНД (см. рис. 1-15).
Гиперкортицизм у собак (Синдром Кушинга). Гиперкортицизм обычно приводит к тяжелым полиурии и полидипсии. У некоторых собак это заболевание не сопровождается другими клиническими проявлениями, а типичные отклонения данных лабораторных анализов отсутствуют. Результаты модифицированной пробы с лишением жидкости у собак с гиперкортицизмом сходны с таковыми у животных с частичным ЦНД (см. рис. 1-18) и иногда с психогенной полидипсией. При наличии гиперкортицизма у собак концентрация мочи после обезвоживания обычно превышает осмоляльность плазмы. Последующая инъекция водного раствора АВП может вызывать ее дополнительное увеличение на 10-50%, как и в случаях частичного ЦНД. Однако у некоторых животных с гиперкортицизмом реакция на такую инъекцию напоминает реакцию особей с психогенной полидипсией в том отношении, что введение водного препарата АВП не приводит к увеличению осмотической концентрации мочи. Поэтому приходится дифференцировать ННД, тяжелый ЦНД и гиперкортицизм с помощью модифицированной пробы с лишением жидкости. Однако и этот метод не всегда позволяет различить психогенную полидипсию, частичный ЦНД и гиперкортицизм. Вместе с тем, относительно высокая частота встречаемости синдрома Кушинга по сравнению с ЦНД, ННД и психогенной полидипсией является важным аргументом в поддержку целесообразности диагностики гиперкортицизма у всех животных с неопределенными результатами тестирования, особенно у старых собак.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 33
Психогенная
Рис. 1-22. Влияние лишения воды на осмоляльность мочи у собаки с психогенной полидипсией. Несмотря на нормальный гормональный статус у таких собак, хронический диурез может подавлять их способность концентрировать мочу. Стрелкой показано время введения вазопрессина после потери 5% или больше веса тела вследствие неослабевающего диуреза. Способность концентрировать мочу при дегидратации была низкой и введение вазопрессина повысило осмоляльность мочи менее чем на 10%.
Первичная, или психогенная, полидипсия. У собак, и, по-видимому, у кошек с первичной, или психогенной, полидипсией полностью сохранена способность системы гипоталамус-гипофиз-почки контролировать баланс жидкости и интенсивность вымывания растворенных веществ из мозгового слоя почек. Благодаря сохранению нормальной секреции гипофизарного АВП и чувствительности к нему почек такие животные концентрируют мочу до уровня, при котором ее осмоляльность в условиях полного обезвоживания превышает осмотическую концентрацию плазмы крови. Кроме того, при достаточно длительной дегидратации, удельный вес мочи может превысить 1,030. Для достижения такого уровня концентрации продолжительность дегидратации должна составлять от 12 до 24 часов в зависимости от интенсивности вымывания растворенных веществ из мозговой ткани почек. Ранее описанная процедура постепенного уменьшения потребления воды на протяжении 72 часов накануне проведения модифицированной пробы с лишением жидкости позволяет восстановить градиент концентрации в мозговом веществе этих собак и сокращает время концентрации мочи. Фаза III (реакция на инъекцию водного раствора АВП) редко необходима при тестировании собак с психогенной полидипсией. Если же она проводится, то введение АВП таким собакам в состоянии дегидратации вызывает лишь небольшое (10%) увеличение осмоляльности мочи (рис. 1-22). Отсутствие изменения отражает нормальный секреторный ответ заднего отдела гипофиза на обезвоживание и реакцию почечных канальцев на АВП.
Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия
Организм взрослой собаки или кошки на 60% состоит из воды. Две трети ее общего количества заключено в клетках различных тканей, а оставшаяся треть локализована во внеклеточном пространстве (рис. 1-23). Перемещение растворимых веществ, свободно диффундирующих через клеточные мембраны (например, мочевины) не сопровождается существенным перераспределением жидкости, поскольку эти вещества генерируют равные осмотические силы по обе стороны мембраны. Благодаря отсутствию перераспределения воды повышение концентрации растворенных веществ индуцирует гиперосмоляльность во всех содержащих жидкость пространствах.
Растворенные вещества с ограниченной способностью проникать через клеточную мембрану из-за большого размера молекул или электрического заряда, либо вследствие активной работы мембранных насосов создают эффективную осмотическую силу. К таким внутриклеточным молекулам относятся калий, фосфаты и белки. Во внеклеточном пространстве ту же роль играют натрий и его анионы. Повышенная концентрация этих веществ во внеклеточной жидкости приводит к гиперосмолярности и гипертоничности. При этом создается осмотический градиент, который обусловливает перемещение внутриклеточной жидкости во внеклеточную среду; таким образом, объем последней увеличивается за счет клеточной гидратации. Напротив, уменьшение концентрации внеклеточных
Внутриклеточная	Внеклеточная
жидкость	жидкость
Рис. 1-23. В состоянии гидратации осмотические силы, генерируемые растворимыми соединениями (нормальный диапазон 280-310 мОсм/кг, в среднем 295 мОсм/кг), поддерживают равномерное распределение общей воды организма (ОВО) между внутри- и внеклеточными отделами. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973, 1983.
34
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
растворенных веществ приводит к появлению ги-поосмотической, гипотонической внеклеточной жидкости и, как следствие, вызывает транспорт воды в клетки с последующей гиповолемией и избыточной гидратацией клеток (Edwards et al, 1983).
В ветеринарной практике приходится сталкиваться с тремя разными формами дегидратации (изотонической, гипотонической и гипертонической). Изотоническая дегидратация обусловлена пропорциональной потерей воды и электролитов (растворенных веществ) (рис. 1-24, А). Причинами изотонической дегидратации могут служить длительная рвота или диарея, при которых электролиты выводятся из внеклеточного пространства в окружающую среду. Концентрация натрия в сыворотке в этом случае обычно остается нормальной, а тяжесть клинических проявлений, таких как изменение упругости и эластичности кожи, пропорциональна степени гиповолемии.
При гипотонической дегидратации потеря электролитов превышает потерю воды, как это имеет место при гипокортицизме. В этом случае в мочу и желудочно-кишечный тракт поступает избыточное количество натрия, что обусловливает гипотоничность внеклеточной жидкости, из которой вода выводится как во внешнюю среду, так и во внутриклеточное пространство. Концентрация натрия
в сыворотке крови в этих условиях понижается, нередко развивается преренальная азотемия, а признаки гиповолемии выражены сильнее, чем при изотонической дегидратации (см. рис. 1-24, Б).
Гипертоническая дегидратация является следствием большей потери воды по сравнению с потерей электролитов. Это состояние чаще всего развивается после лишения воды собак и кошек с ЦНД, ННД или первичной полидипсией, а также у собак и кошек с ЦНД травматического происхождения, получающих недостаточное количество жидкости (см. рис. 1-24, В). Объем гипертонической внеклеточной среды сохраняется благодаря дегидратации внутриклеточного пространства. Общий дефицит воды затрагивает все содержащие жидкость отделы, при этом потеря воды пропорциональна ее количеству в отделах в условиях нормы (Edwards et al, 1983). Поэтому клетки, в которых заключено две трети всей воды организма, теряют гораздо больше жидкости, чем внеклеточная среда, а объем плазмы, на который приходится лишь 1/12 всей воды, относительно слабо изменяется в этих условиях. Таким образом, гипертоническая дегидратация сопровождается лишь частью ожидаемых признаков тяжелого дефицита жидкости. Тахикардия, утрата упругости и эластичности кожи, снижение пульсового давления и сосудистого объема отсутствуют до тех
ВнуКЖ
ВКЖ
I
I 295	<280 !-►
(мОсм/к)	(мОсм/к)
I
I
I
I
I
Рис. 1-24. А. Изотоническая дегидратация является следствием выведения воды и электролитов из внеклеточной жидкости ( ВКЖ ), изоосмотичной (295 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Поскольку осмоляльность и напряженность раствора в отдельных средах не изменяются (295 мОсм/кг), существенного перемещения внутриклеточной жидкости (ВнуКЖ) не происходит. Б. Гипотоническая дегидратация является результатом выведения из ВКЖ воды и электролитов гиперосмотически (>310 мОсм/кг) по отношению к ОВО. ВКЖ становится гипоосмолярной и гипотоничной (< 280 мОсм/кг) по отношению к ВнуКЖ. Транспорт ВКЖ в клетки восстанавливает равновесие между обеими средами при меньшем осмотическом давлении (<295 мОсм/кг) и сводит к минимуму потерю воды внутриклеточной средой. В. Гипертоническая дегидратация возникает вследствие выведения воды и электролитов из ВКЖ гипоосмотической (<280 мОсм/кг) по отношению к ОВО. Если ВКЖ становится гиперосмолярной и гипертоничной (>310 мОсм/кг) и имеет большее осмотическое давление, чем ВнуКЖ, это сводит к минимуму потерю ею воды. Из: Edwards DF, et al: JAVMA 182:973,1983.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
35
пор, пока не разовьется выраженная дегидратация. Гораздо раньше уменьшается вес тела, что лишний раз подчеркивает необходимость его мониторинга при проведении модифицированной пробы с лишением жидкости.
Тяжелые гипернатриемия и гипостенурия являются классическими признаками гипертонической дегидратации у собак и кошек с ЦНД и ННД. Другие причины гипернатриемии обычно не ассоциируются с гипостенурией (таблица 1-11). Основные клинические проявления гипертонической дегидратации обусловлены нарушением функции ЦНС. К числу ранних критических признаков относятся раздражительность, общая слабость и атаксия. По мере усиления тяжести гипернатриемии ступор переходит в кому и судороги. Развитие и тяжесть этих симптомов зависят от скорости нарастания, продолжительности и тяжести гипернатриемии. Поступление натрия в клетки мозга ограничено и происходит недостаточно быстро, чтобы уравновесить его концентрацию с концентрацией в спинномозговой жидкости (СМЖ). Интенсивно развивающаяся тяжелая гипернатриемия сопровождается переходом воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство и индуцирует уменьшение объема СМЖ по мере того, как содержащаяся в ней вода переходит в другую гиперосмотическую жидкость. В конечном счете, эти изменения приводят к уменьшению объема мозга и, как следствие, к разрыву венозных сосудов, субдуральным кровоизлияниям и тромбозу вен. Мозг синтезирует осмотически активные соединения (например, полиолы), которые локализуются в его клетках, компенсируя гиперосмолярность внеклеточной жидкости и сводя к минимуму переход воды во внеклеточное пространство. Продукция осмотически активных веществ в мозге начинается через 1 час после индукции устойчивой гиперосмоляльности внеклеточной среды (Pollock, Arieff, 1980).
ТАБЛИЦА 1-11. ПРИЧИНЫ ГИПЕРНАТРИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Потеря воды, превышающая потерю электролитов Несахарный диабет центрального генеза Нефрогенный несахарный диабет
Потеря жидкости через желудочно-кишечный тракт Осмотический диурез
Почечная недостаточность
Сахарный диабет
Введение маннитола
Тепловой удар Жар Ожоги
Дисфункция гипоталамуса ( первичная адипсия ) Избыток натрия из-за замедленного его выведения Ятрогенные факторы
Повышенное потребление соли
Инфузионная терапия с введением солевого раствора Инфузионная терапия с использованием бикарбоната натрия
Первичный гиперальдостеронизм
Целью лечения гипернатриемической гипертонической дегидратации являются восстановление объема внеклеточной жидкости до нормального уровня и коррекция дефицита воды при скорости инфузии, исключающей развитие серьезных осложнений. Поскольку мозг адаптируется к условиям гипертоничности, повышая внутриклеточное содержание растворенных веществ путем накопления «идиогенных осмолей», слишком быстрая нормализация содержания воды в организме с разбавлением внеклеточной жидкости индуцирует поступление воды в клетки и может привести к отеку мозга (Edwards et al, 1983; Reeves et al, 1998). При медленной нормализации содержания воды клетки мозга теряют накопленные в них растворенные соединения, и осмотическое равновесие устанавливается без набухания клеток.
Прежде всего необходимо восстановить объем внеклеточной жидкости (ВКЖ) до нормальной величины. Выбор жидкости для инфузии определяется наличием или отсутствием сосудистой недостаточности, скоростью развития гипернатриемии и ее тяжестью. При умеренном уменьшении объема (в частности, при тахикардии, обезвоживании слизистых или медленном восстановлении упругости кожи) для коррекции дефицита жидкости следует использовать 0,45% солевой раствор, содержащий соответствующее количество калия. В случае тяжелой дегидратации для увеличения сосудистого объема производят вливание физиологического раствора или плазмы. Противопоказано слишком быстрое заместительное вливание жидкости для устранения ее дефицита, за исключением случаев, когда выражены признаки гиповолемии. Объем любой вводимой жидкости не должен превышать объема, необходимого для коррекции гиповолемии. Ухудшение неврологического статуса или внезапные судороги во время инфузионной терапии обычно свидетельствуют о развитии отека мозга и необходимости введения гипертонического солевого раствора либо терапии маннитолом.
После устранения дефицита ВКЖ и стабилизации внутрисосудистой среды повторно определяют концентрацию натрия в крови и, если сохраняется гипернатриемия, корректируют содержание воды. Для приблизительной оценки дефицита воды в литрах используют следующую формулу:
0,6 х вес тела (кг) х
[1 - (концентрация Na+ в сыворотке (желаемая) / концентрация Na+ в сыворотке (имеющаяся)]
Для коррекции дефицита воды рекомендуется пероральное введение жидкости, и только при невозможности оральной терапии следует прибегать к внутривенному вливанию. У животных с гипернатриемией недостаток воды компенсируют вливанием наполовину разбавленного физиологического раствора (0,45%), содержащего 2,5% декстрозы, или 5% водного раствора декстрозы (D5W). Пос
36 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ледний раствор можно использовать для восстановления нормального объема воды у животных с острым началом слабой гипернатриемии (продолжительностью менее 24 часов при концентрации натрия ниже 165 мЭкв/л) в отсутствие выраженной сосудистой недостаточности, однако скорость инфузии должна быть меньше скорости обмена глюкозы, чтобы избежать гликозурии и индуцируемого глюкозой осмотического диуреза. При тяжелой гипернатриемии (>170 мЭкв/л), особенно когда она развивалась постепенно на протяжении 24 часов, рекомендуется сначала использовать наполовину разбавленный физиологический раствор (0,45%), содержащий 2,5% декстрозы. Если же в течение 12-24 часов такой инфузионной терапии гипернатриемия не уменьшается, то разбавленный физиологический раствор с декстрозой заменяют раствором D5W. Дефицит воды следует восполнять медленно, вливая примерно 50% жидкости в первые 24 часа, а остальное ее количество в течение следующих 24 или 48 часов. Концентрация натрия в крови должна снижаться постепенно, желательно со скоростью менее 1 мЭкв/л в 1 час. Это позволяет уменьшить до минимума скорость перехода жидкости из внеклеточного во внутриклеточное пространство и, таким образом, в значительной степени предотвратить набухание нервных клеток, отек мозга и повышение внутричерепного давления. Ухудшение состояния ЦНС после начала инфузионной терапии указывает на развитие отека мозга и требует немедленного снижения скорости введения жидкости. Частое определение концентрации сывороточных электролитов наряду с правильным выбором жид
кости для инфузии и скорости инфузии определяет успех коррекции гипернатриемии. Гораздо проще избежать этих осложнений посредством тщательного мониторинга в условиях лишения воды.
Ошибки (неточности) диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости
Модифицированная проба с лишением жидкости является эффективным способом дифференциальной диагностики тяжелых ННД и ЦНД, однако она не всегда позволяет вполне четко отличить частичный ЦНД от первичной полидипсии (рис. 1-25). Трудность распознавания частичного ЦНД и первичной полидипсии объясняется двумя взаимосвязанными изменениями реакции почек на АВП. Первое из них состоит в уменьшении максимальной концентрирующей способности в результате самой хронической полиурии (т.е. вымывания растворенных соединений из мозгового вещества), и оно проявляется как пониженная концентрация мочи при избыточном содержании АВП в плазме крови. Второе изменение заключается в повышенном антидиуретическом ответе на низкую концентрацию АВП в плазме крови животных с ЦНД, т.е. такие животные гиперчувствительны к небольшим количествам эндогенного АВП (Block et al, 1981). Следствием повышенного антидиуретического эффекта является улучшение показателей мочи при частичной недостаточности АВП. Поэтому животные с частичным ЦНД и первичной полидипсией (не достигшие уменьшения веса тела на 3-5%) при лишении жидкости имеют
900 800 700
600 500
400 300
200
100
50 0
Тяжелый несахарный диабет (ошибка = 6%)
Частичный несахарный диабет (ошибка = 59%)
♦ °
------------
Нефрогенный несахарный диабет (ошибка = 0%)
° о\ □ А 8 А „О □ О
	» /	—~~~
Нормальная функция вазопрессина (ошибка = 35% )
Нормальная функция
(первичная полидипсия)
♦	= Диагноз с помощью пробы с вазопрессином а = Тяжелый НД
	= Частичный НД
•	= Нефрогенный НД
0	200	400	600	800 1000 1200
Максимальная осмоляльность мочи после обезвоживания
Рис. 1-25. Взаимосвязь между максимальной осмоляльностью мочи после обезвоживания и ее увеличением (в процентах) после введения вазопрессина у людей с центральным и нефрогенным несахарным диабетом (НД) и первичной полидипсией. Обратите внимание на перекрывание показателей у пациентов с частичным несахарным диабетом центрального генеза и у лиц с нормальной функцией вазопрессина (например, при первичной полидипсии) Из: Robertson GL: The Endocrine Society 41st Postgraduate Annual Assembly Syllabus, New Orleans, October, 1989, p 25.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 37
сходную концентрацию мочи, которая не поддается дальнейшему повышению при введении АВП (см. рис. 1-17 и 1-21). Иными словами, ни абсолютный уровень осмоляльности мочи после прекращения доступа к воде, ни относительное (в процентах) увеличение осмоляльности при введении экзогенного АВП не позволяют провести четкое различие между двумя указанными расстройствами (Zerbe, Robertson, 1981).
Модифицированная проба с лишением жидкости иногда приводит к ошибкам в диагностике ННД у людей. Это объясняется тем, что у некоторых пациентов имеется лишь частичная резистентность к антидиуретическому действию вазопрессина и сохраняется способность в той или иной мере концентрировать мочу при очень высоком содержании этого гормона в крови (Robertson, Scheidler, 1981). Поскольку стандартная диагностическая доза водного раствора АВП обычно вызывает выраженную гипервазопрессинемию, пациенты с частичной резистентностью к этому гормону реагируют в данной фазе модифицированной пробы с лишением жидкости так, как если бы у них имелся ЦНД (Zerbe, Robertson, 1981). Частичная резистентность к антидиуретическому действию вазопресина была продемонстрирована также у лаек с врожденным ННД (Luzius et al, 1992). Это свидетельствует о возможности, хотя и нечастой, ошибок при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости для диагностики ННД не только у людей, но и у животных.
Многим людям ошибочно ставился диагноз первичной (психогенной) полидипсии. Сначала диагноз базировался на результатах модифицированной пробы с лишением жидкости, как показано на рис. 1-22. Однако тщательные исследования показали, что у некоторых лиц такие результаты обусловлены обменными расстройствами. У этих пациентов нарушен «осмостат», т.е. аномально повышен порог чувствительности осморецепторов, участвующих в стимуляции высвобождения АВП. Поэтому при относительно высокой осмоляльности плазмы, которая должна была бы вызвать секрецию АВП, последний отсутствует на фоне полиурии
и, как ее следствия, полидипсии. Одновременно у этих пациентов может понижаться порог жажды. В этом случае ощущение жажды появляется при осмоляльности плазмы крови 290 мОсм/кг, тогда как в норме оно отсутствует, пока осмоляльность не возрастет до 295 или 300 мОсм/кг. Сходное явление описано у 4 собак с подозрением на первичную полидипсию. Эти особи характеризовались аномальной реакцией АВП на инфузию гипертонического солевого раствора, что свидетельствовало о первичном нарушении регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
Случаи неправильной диагностики при использовании модифицированной пробы с лишением жидкости не означают полной непригодности этой методики. Напротив, знание ее недостатков должно помочь ветеринарам более надежно интерпретировать получаемые результаты. Применение этого теста для обследования собак и кошек в нашей клинике подтвердило его диагностическую ценность. Дополнение методики определением концентрации вазопрессина в плазме крови, как описано в следующем разделе, повышает точность окончательного диагноза, что было показано в исследованиях на людях (таблица 1-12; Zerbe, Robertson, 1981).
Определение вазопрессина в плазме крови
Непосредственное определение АВП в плазме крови значительно повышает точность рутинных методов, используемых для диагностики полиурии у людей (Zerbe, Robertson, 1981). Сама по себе модифицированная проба с лишением жидкости достаточно надежна в качестве инструмента диагностики тяжелого ЦНД, и ее результаты не нуждаются в корректировке после дополнительного прямого измерения концентрации АВП у пациентов, утративших способность концентрировать мочу в условиях обезвоживания. Однако при использовании этого метода для дифференциальной диагностики частичного ЦНД от первичной полидипсии и ННД возможны ошибки. Дополнительное определение концентрации АВП в плазме крови повышает точность диагностики.
ТАБЛИЦА 1-12. РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У СОБАК С ЦНД, ННД, И ПСИХОГЕННОЙ ПОЛИДИПСИЕЙ
Тест	ЦНД	ННД	Психогенная полидипсия
Рандомизированная оценка осмоляльности плазмы	Норма или повышение	Норма или повышение	Норма или понижение
Рандомизированная оценка осмоляльности мочи	Понижение	Понижение	Понижение
Осмоляльность мочи после лишения воды (потеря >5% веса тела)	Без изменений	Без изменений	Повышение
Осмоляльность мочи во время инфузии гипертонического раствора	Без изменений	Без изменений	Повышение
Осмоляльность мочи после введения вазопрессина Концентрация вазопрессина в плазме	Повышение	Без изменений	Без изменений или слабое повышение
после лишения воды (потеря > 5% веса тела)	Низкая	Нормальная или высокая	Нормальная или высокая
38
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
200	290	300	310
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
♦ = Тяжелый несахарный диабет д = Частичный несахарный диабет  = Нефрогенный несахарный диабет о = Первичная полидипсия
+ = Здоровые люди
Рис. 1-26. Взаимосвязь между концентрацией АВП в плазме крови и ее осмоляльностью после обезвоживания у людей с несахарным диабетом и первичной полидипсией. Обратите внимание, чю показатели у пациентов с нссахарным диабегом центрального генеза ниже нормальных величин (темная зона), а у лиц нефрогенным несахарным диабетом или первичной полидипсией почти всегда остаются в пределах нормы или превышают ее. Из: Robertson GL: Posterior hypophysis. In: Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. New York, McGraw Hill, 1987, p 338.
В ветеринарной литературе лишь изредка появляются сообщения о применении модифицированной пробы с лишением жидкости в сочетании с измерением концентрации АВП в плазме крови. Было, в частности, показано, что у двух собак с врожденным ЦНД уменьшение веса тела на 5% в результате лишения воды не сопровождалось повышением концентрации АВП (Poat et al, 1989). Концентрация АВП у этих двух собак составляла соответственно 3,3 и 3,7 пг/мл по сравнению с ее средним значением 31,3 пг/мл у трех лишенных воды здоровых живо гных. Аналогичная недостаточность АВП в условиях дегидратации была выявлена у кошки с ЦНД (концентрация АВП в плазме составляла 1,3 пг/мл по сравнению со средней величиной 84,6 пг/мл у восьми здоровых животных) (Brown et al, 1993). У четырех собак с подозрением на первичную полидипсию концентрация АВП после обезвоживания оставалась на базальном уровне или понижалась (т.е. была ниже 7 пг/мл). Позднее у этих животных было выявлено нарушение регуляции секреции АВП (van Vonderen et al, 1999).
При определении концентрации АВП в крови в условиях модифицированной пробы с лишением
жидкости образцы плазмы получают после потери животными 3-5% веса в результате дефицита воды, но до введения экзогенного АВП (т.е. в конце фазы 2). Можно, хотя и не обязательно, собирать плазму и накануне лишения животного воды. Во многих коммерческих ветеринарных эндокриноло! ичес-ких лабораториях не проводятся анализы на АВП, однако соответствующая методика имеется в ряде медицинских и некоторых ветеринарных учебных заведениях.
Данные определения концентрации АВП в плазме крови у людей интерпретируются с учетом результатов одновременного измерения осмотических концентраций плазмы крови и или мочи. При сопоставлении концентрации АВП и осмоляльности плазмы после дегидратации у лиц с тяжелым или частичным ЦНД соотношение этих показателей оказывается ниже нормальных величин, тогда как у пациентов с ИНД или первичной полидипсией оно почти всегда остается в пределах нормы или превышает ее (рис. 1-26; Robertson, 1988). Если после обезвоживания сопоставляют концентрацию АВП в плазме крови и осмоляльность мочи, то у людей с тяжелым или частичным ЦНД отношение осмоляльности мочи к уровню АВП в плазме крови почти всегда бывает нормальным или повышенным, а у пациентов с ННД неизменно ниже нормальной величины (рис. 1-27). У большинства лиц с первичной полидипсией эти параметры остаются нормальными, но у некоторых понижаются, предположительно вследствие вымывания растворенных соединений из мозгового вещества почек. Данных об аналогичных исследованиях на большой группе собак и кошек с первичной полиурией и полидипсией пока нет. До завершения более обширных исследований мы интерпретируем имеющиеся результаты определения концентрации АВП в плазме крови после дегидратации следующим образом: пациенты с тяжелым или частичным ЦНД должны испытывать недостаток АВП, а у лиц с ННД или первичной полидипсией в условиях обезвоживания концентрация АВП в крови должна оставаться нормальной или увеличиваться на фоне пониженной осмоляльности мочи (см. таблицу 1-12).
Мероприятия при поступлении в клинику собак или кошек в состоянии дегидратации
Иногда у животных с тяжелой полидипсией и полиурией выраженные клинические признаки дегидратации или гипернатриемии появляются еще до проведения модифицированной пробы с лишением жидкости. Наиболее вероятной причиной дегидратации в этих случаях является желание владельцев не допустить мочеиспускания в доме, что побуждает их ограничивать потребление воды собакой или кошкой Если у содержащихся в таких условиях животных появляются симптомы ЦНД, следует немедленно начать инфузионную терапию. Если же явные признаки недомогания отсутствуют, не-
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
39
Дегидратация	Питрессин
1200
1000
800
600
400
200
0.5	1	5	10	50	>50
Концентрация вазопрессина в плазме крови (пг/мл)
♦ = Тяжелый несахарный диабет л = Частичный несахарный диабет + = Здоровые люди
 = Нефрогенный несахарный диабет о= Первичная полидипсия
Рис. 1-27. Взаимосвязь между осмоляльностью мочи и концентрацией вазопрессина в плазме крови у людей с несахарным диабетом и первичной полидипсией. Обратите внимание, что во время дегидратации показатели у пациентов с нефрогенным нссахарным диабетом ниже нормальных величин, а у лиц с несахарным диабетом центрального генеза почти всегда остаются в пределах нормы или превышают ее. У большинства пациентов с первичной полидипсией эти показатели остаются нормальными, но у некоторых могут быть ниже нормы, возможно, из-за падений градиента концентраций в мозговом веществе почек. Из: Robertson GL: Posterior hypophysis. In: Fclig P et al (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd cd. New York. McGraw Hili. 1987, p 338.
обходимо провести дренирование мочевого пузыря и измерить удельный вес и осмотическую концентрацию мочи. Одновременно определяют концентрации AM, натрия и вазопрессина в плазме крови, а также ее осмоляльность. После этого приступают к очередной фазе модифицированной пробы с лишением жидкости (фаза III, см. табл. 1-9), если удельный вес мочи в мочевом пузыре меньше 1,030 (осмоляльность <1100 мОсм/кг), а уремия или гипернатриемия отсутствуют. У животных с удельным весом мочи более 1,030 и осмоляльностью 1100 мОсм/кг, очевидно, сохраняется нормальная концентрирующая способность системы гипофиз-почечные канальцы. В случае истинной полиурии полидипсии вероятен диагноз первичная полидипсия и гиперкортицизм. У животных с разбавленной мочой установлению правильного диагноза способствует оценка ответа на введение экзогенного вазопрессина.
РАНДОМИЗИРОВАННАЯ ОЦЕНКА ОСМОЛЯЛЬНОСТИ ПЛАЗМЫ КРОВИ КАК ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ
Для анализа патофизиологии ЦНД. ННД или психогенной полидипсии может оказаться полезной рандомизированная оценка осмотической концент
рации плазмы крови. У собак и кошек с ЦНД и ННД имеез место первичное полиурическое расстройство с вторичной компенсаторной полидипсией; иными словами, они очень много пью г, потому что часто мочатся. Стимулом усиленного потребления воды при ЦНД и ННД служит потеря свободной воды через почки, которая приводит к уменьшению объема крови и повышению осмотической концентрации сыворотки. Поэтому у этих животных осмоляльность плазмы должна быть на верхнем пределе нормы или выше (рис. 1-28). В отличие от них. у собак с первичной или психогенной полидипсией имеется первичное полидипсическое расстройство с вторичной компенсаторной полиурией; иными словами, они часто мочатся, потому что много пьют. У этих животных неконтролируемое потребление воды сопровождается увеличением объема крови и уменьшением осмотической концентрации плазмы, что, в свою очередь, приводит к снижению секреции АВП, падению градиента концентрации в мозговом веществе почек и, в конечном счете, к увеличению объемов мочи. Собаки с психогенной полидипсией теоретически должны иметь пониженную осмоляльность плазмы.
Следует отметить, что вышесказанное относится к «классической» ситуации. К сожалению, «классические» случаи встречаются редко. Это хорошо
40 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
иллюстрируется одним из исследований больных полиурией, у которых осмоляльность сыворотки колебалась от 281 до 298 мОсм/кг при ЦНД, от 285 до 292 при ННД и от 275 до 291 мОсм/кг при первичной полидипсии (Zerbe, Robertson, 1981). У собак, обследованных нами и другими авторами, осмоляльность плазмы составляла 281-339 мОсм/кг при ЦНД, 283-340 при ННД и 274—304 мОсм/кг при психогенной полидипсии (см. рис. 1-28). Наши эксперименты с оценкой осмоляльности произвольно взятых проб плазмы дали следующие результаты: у некоторых собак и кошек, имевших свободный доступ к воде, она была ниже 280 мОсм/кг, что свидетельствовало о первичной или психогенной полидипсии, тогда как у других особей осмоляльность была выше 280 мОсм/кг и могла соответствовать как ЦНД, ННД, так и психогенной полидипсии.
ПРОБА С ВВЕДЕНИЕМ ДЕСМОПРЕССИНА (ДДАВП) КАК АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
Существует способ диагностики ЦНД более простой, хотя и не столь совершенный, как модифицированная проба с лишением жидкости; он основан на оценке реакции собак и кошек на терапию ДД АВП. Этот метод следует применять только после исключения в процессе дифференциальной диагностики всех других расстройств, кроме ЦНД, ННД и пер-
350 -|
340-
330-
320-
310--
300
290
280
270
Полный	Частичный	Нефрогенный	Психогенная
несахарный	несахарный	несахарный	полидипсия
диабет	диабет	диабет
центрального центрального генеза	генеза
Рис. 1-28. Рандомизированная оценка осмоляльности плазмы крови у 19 собак с полным несахарным диабетом центрального генеза, у 12 собак с частичным несахарным диабетом центрального генеза, у 9 собак с первичным нефрогенным несахарным диабетом и у 11 собак с первичной (психогенной) полидипсией. Обратите внимание на перекрывание показателей у животных отдельных групп. Пунктирные линии обозначают верхнюю и нижнюю границы нормальной осмоляльности плазмы крови.
вичной (психогенной) полидипсии. Предварительно владелец животного должен на протяжении 2-3 дней регистрировать суточное потребление им жидкости в условиях свободного доступа к воде. Кроме того, ежедневно и в определенное время нужно брать пробы мочи для последующего определения ее удельного веса и осмоляльности. По завершении этих процедур животному через каждые 8 часов начинают давать по половине таблетки, содержащей 0,1 или 0,2 мг ДДАВП, или с помощью пипетки вводить в конъюнктивальный мешок 1-4 капли ДДАВП для интраназального применения каждые 12 часов на протяжении 5-7 дней (см. стр. [37]). Ежедневно регистрируют количество потребляемой жидкости, на 5-7-ой день берут несколько проб мочи для измерения ее удельного веса и осмоляльности. Значительное уменьшение потребления воды и/или повышение концентрации мочи (более чем на 50%) служат достоверными показателями ЦНД (см. таблицу 1-12). Вымывание растворенных соединений из мозгового слоя почек зачастую препятствует образованию достаточно концентрированной мочи в ответ на одно- или двукратное введение ДДАВП у собак и кошек с частичным или тяжелым ЦНД. Однако в целом ДДАВП индуцирует четко различимые реакции. Слабый эффект ДДАВП исключает ЦНД. Умеренный эффект свидетельствует о частичном ЦНД или гиперкортицизме.
У собак с ННД терапия ДДАВП не дает желаемого результата, хотя очень высокие дозы препарата могут вызвать соответствующую реакцию (Luzius et al, 1992). У животных с первичной полидипсией возможно небольшое уменьшение продукции мочи и потребления воды, поскольку хронически низкая осмоляльность сыворотки подавляет синтез АВП. Иногда у собак с первичной полидипсией пониженное образование мочи отмечается на фоне потребления аномально большого количества воды. В этом случае вероятна водная интоксикация.
У собак с гиперкортицизмом возможно минимальное или умеренное увеличение концентрации мочи и снижение ее продукции после введения ДДАВП. Гиперкортицизм на ранних стадиях его развития у собак может быть ошибочно принят за ЦНД, если единственными клиническими признаками заболевания являются полиурия и полидипсия, типичные изменения исходного состава крови отсутствуют, а результаты тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой си-темы неоднозначны. У таких животных введение ДДАВП сначала вызывает соответствующий ответ, по-видимому, потому, что при гиперкортицизме подавлена секреция гипофизарного вазопрессина. Однако по мере дальнейшего развития заболевания действие ДДАВП ослабевает. Повторные рутинные анализы крови и тестирование системы гипофиз-кора надпочечников обычно выявляют нарушения, характерные для гиперкортицизма, которые не были заметны при первичном обследовании животного ветеринаром.
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 41
ИССЛЕДОВАНИЕ С ИНФУЗИЕЙ СОЛЕВОГО РАСТВОРА (ПРОБА ХИКИ-ХАРЫ)
Проба Хики-Хары служит для оценки способности системы гипофиз-почсчные канальцы уменьшать объем выделяемой мочи в ответ на увеличение осмотической концентрации плазмы крови, вызванное внутривенным введением гипертонического солевого раствора. Во время его инфузии животным нельзя пить. Скорость продукции мочи в минуту определяют, полностью опоражнивая мочевой пузырь через каждые 15 минут на протяжении инфузии гипертонического солевого раствора и в течение еще 15 мин после ее окончания. Существенное (>25%) уменьшение скорости тока мочи служит показателем нормальной концентрирующей способности системы гипофиз-почечные канальцы. У собак с психогенной полидипсией скорость образования мочи уменьшается, а у животных с ННД или ЦНД не изменяется.
Альтернативный и более привлекательный подход состоит в измерении осмоляльности плазмы крови и концентрации в ней АВП вместо измерения продукции мочи во время инфузии солевого раствора. Ответ АВП на увеличение осмотической концентрации плазмы оценивают посредством введения 20%-ного солевого раствора со скоростью 0,03 мл/кг вес тела в минуту на протяжении 2 часов (Biewenga et al, 1987). Пробы крови для определения концентрации АВП и осмоляльности плазмы берут с интервалами в 20 минут. Метод требует тщательного мониторинга состояния животного и осмотической концентрации плазмы, дабы избежать развития тяжелой гиперосмоляльности. У собак и кошек с нормально функционирующей системой гипоталамус-гипофиз-почки концентрация АВП в плазме крови нарастает по мере увеличения ее осмоляльности. У собак с ЦНД концентрация АВП ниже, чем у здоровых животных (рис. 1-29). Оценка изменений концентрации АВП в зависимости от изменений осмоляльности плазмы позволяет клиницисту, помимо прочего, идентифицировать нарушения регуляции секреции АВП (van Vbnderen et al, 1999).
ОТНОШЕНИЕ ОСМОЛЯЛЬНОСТЕЙ МОЧИ И ПЛАЗМЫ
Высказывалось предположение, что отношение осмоляльностей мочи и плазмы после дегидратации, вызванной лишением жидкости, можно использовать в качестве инструмента диагностики, поскольку величина этого отношения менее 1,84 предполагает наличие тяжелого ЦНД или ННД, 1,83-3,0 -частичный ЦНД, а более 3,0 - первичную полидипсию или нормальное состояние. В наших экспериментах отношение осмоляльностей мочи и плазмы изменялось бессистемно и не имело диагностической ценности у животных с подозрением на первичную полиурию или полидипсию.
Концентрация АВП в плазме
60 г крови (пмоль/л)
50
Осмоляльность плазмы крови (мОсм/кг)
Рис. 1-29. Взаимосвязь между осмоляльностью плазмы крови и концентрацией в ней вазопрессина (АВП) во время инфузии гипертонического раствора у двух собак с центральным несахарным диабетом, обусловленным опухолью гипофиза. Темная зона - соотношение у здоровых собак. Из: Rijnbcrk А: Diabetes insipidus. In: Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WBSaundcrs, 2000, p!378.
280	300	320	340	360
ЛЕЧЕНИЕ
Варианты лечения полидипсии и полиурии у собак и кошек с ЦНД, ННД и первичным (психогенным) избыточным потреблением воды перечислены в таблице 1-13 и обсуждаются ниже. Оценка состояния гипоталамуса и гипофиза с помошью компьютерной и магнитно-резонансной томографии показана у собак и кошек с диагнозом приобретенный ЦНД или первичная полидипсия (см. рис. 1-9). В случае обнаружения контрастной массы ткани (т.е. опухоли-), особенно если размеры ее невелики, а животное с полиурией и полидипсией выглядит во всех других отношениях здоровым, назначают радиотерапию (см. гл. 6).
Аналоги вазопрессина (используемые при ЦНД и частичном ЦНД)
В прошлом в качестве стандартной терапии ЦНД применяли парентеральное введение частично очищенных экстрактов АДГ, получаемых из гипофизов свиней или крупного рогатого скота (масляную эмульсию питрессина танната производства Parke Davis, Morris Plains. NJ). Этот препарат утратил свое значение в конце 1980-ых годов после успешной разработки препаратов-аналогов вазопрессина в форме глазных капель и аэрозоля для интраназального введения людям. Производство водного препарата питрессина (Parke Davis, Morris Plains, NJ) еще
42 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ТАБЛИЦА 1-13. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ СОБАК С ПОЛИУРИЕЙ И ПОЛИДИПСИЕЙ ПРИ ЦНД, ННД ИЛИ ПЕРВИЧНОЙ (ПСИХОГЕННОЙ) ПОЛИДИПСИЕЙ
А. Несахарный диабет центрального генеза (тяжелый)
1.	ДДАВП (десмопрессина ацетат)
а.	Эффективный
б.	Дорогой
в.	В отсутствие эффекта при приеме внутрь может потребоваться введение в конъюнктивальный мешок
2.	ЛВП (липрессин [диапид])
а.	Короткая продолжительность действия, менее активен, чем ДДАВП
б.	Введение по каплям в нос или в конъюнктивальный мешок
3.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
Б. Несахарный диабет центрального генеза (частичный)
1.	ДДАВП
2.	ЛВП
3.	Хлорпропамид
а.	Эффективность 30-70%
б.	Недорогой
в.	Выпускается в форме таблеток
г.	Терапевтический эффект через 1-2 недели после начала терапии
д.	Может вызывать гипогликемию
4.	Клофибрат (не испытывался в ветеринарной практике ) 5. Тиазиды
а.	Слабоэффективны
б.	Недороги
в.	Выпускаются в форме таблеток
г.	Применяются в сочетании с рационом с низким содержанием натрия
6.	Рацион с низким содержанием натрия
7.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
В.	Нефрогенный несахарный диабет
1.	Тиазиды (см. выше)
2.	Рацион с низким содержанием натрия
3.	В отсутствие терапии необходим свободный доступ к воде
Г. Первичная (психогенная) полидипсия
1.	Периодическое лишение доступа к воде
2.	Ограничение потребления воды
3.	Модификация поведения
а.	Физические нагрузки
б.	Приобретение второго питомца
в.	Расширение жизненного пространства животного
продолжается, однако он непригоден для длительной терапии ЦНД. Продолжительность его действия не превышает нескольких часов, что требует повторных инъекций. Вместе с тем, он является идеальным средством для проведения модифицированной пробы с лишением жидкости.
ДДАВП (Десмопрессина Ацетат; Aventis Pharmaceuticals, США). Синтетический аналог вазопрессина (ДДАВП, десмопрессин, см. рис. 1-1) разрешен для медицинского применения и продается в формах для парентеральных инъекций (ампулы на 1 и 2 мл, содержащие 15 мкг ДДАВП/мл и ампулы на 1 и 10 мл, содержащие 4 мкг ДДАВП/мл), капель для введения в нос (флаконы на 2,5 и 5,0 мл, содержащие 100 мкг ДДАВП/ мл) и таблеток для перорального введения, содер
жащих по 0,1 и 0,2 мг ДДАВП. Препарат обладает сильным антидиуретическим действием, которое осуществляется через рецепторы V2, и минимальной вазопрессорной активностью, опосредуемой через рецепторы V, (Pliska, 1985). Описан также ряд внепочечных эффектов ДДАВП, в частности, высвобождение двух факторов свертываемости крови (фактора VIIIc и фактора Виллебранда; Richardson, Robinson, 1985), снижение кровяного давления и периферической резистентности и увеличение активности ренина плазмы (Schwartz et al, 1985; Williams et al, 1986).
Терапия ДДАВП имеет ряд преимуществ перед использованием масляной эмульсии питрессина танната. Замещения аминокислот в положениях 1 и 8 молекулы удваивают ее антидиуретическую активность, устраняют прессорное действие и повышают устойчивость к метаболической деградации. Кроме того, ДДАВП обладает более высоким сродством к почечным рецепторам АВП (V2), чем масляная эмульсия питрессина танната (Schwartz-Porsche, 1980). Пониженная скорость метаболического клиренса, всасывание через слизистые оболочки, стабильность в водной среде и отсутствие побочного действия делают ДДАВП отличным средством для лечения ЦНД.
Обмен ДДАВП в организме человека описывается биэкспоненциальной кривой с периодами полужизни в 1-й и 2-й фазах соответственно 7,8 и 75,5 минут. Аналогичные данные были получены в экспериментах на здоровых собаках (Feiring, 1985) и у животных со спонтанным ЦНД. Кроме того, изучение химического состава крови и вскрытие получавших ДДАВП собак (Ferring, 1985), а также опыт лечения собак и кошек с ЦНД (Kraus, 1987; Harb et al, 1996) свидетельствуют о безопасности применения препарата у этих животных. У большинства людей интраназальная инсуффляция ДДАВП дважды в день в дозах от 10 или 25 мкг (0,2 мл 0,01% раствора) полностью устраняет симптомы ЦНД. Для лечения ЦНД у собак и кошек чаще всего используют интраназальную лекарственную форму ДДАВП. Однако ее введение животным интраназально хотя и возможно, но не рекомендуется. Поэтому препарат переносят в стерильную глазную пипетку и по каплям вводят в конъюнктивальный мешок собаки или кошки. Хотя раствор препарата имеет кислый pH, он редко вызывает раздражение глаз. В одной капле ДДАВП содержится от 1,5 до 4,0 мкг активного вещества; его вводят в количестве 1 -4 капель один или два раза в день, что в большинстве случаев достаточно для устранения симптомов ЦНД.
Недавно мы применили таблетки ДДАВП для пероральной терапии ЦНД и получили хорошие результаты. Таблетки содержат по 0,1 или 0,2 мг ДДАВП. Биологическая доступность ДДАВП при пероральном введении составляет примерно 5-15% его интраназальной дозы для человека. Людям сначала назначают половину таблетки, содержащей 0,1 мг ДДАВП, дважды в день, а затем корректиру
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 43
ют дозу для достижения максимального клинического эффекта. Оптимальная терапевтическая доза ДДАВП для человека составляет от 0,1 до 0,8 мг; это количество делится на 2-3 приема в течение суток. Мы вводили ДДАВП собакам в исходной дозе 0,1 мг трижды в день. Если через 1 неделю после начала терапии сохранялся неприемлемо высокий уровень полиурии и полидипсии, дозу постепенно увеличивали до получения желаемого результата. В случае клинического улучшения частоту введения ДДАВП уменьшали до двух раз в день. По нашим данным для эффективного контроля полиурии и полидипсии собакам необходимо вводить по 0,1 или 0,2 мг ДДАВП два или три раза в день. У нас нет опыта лечения кошек препаратами ДДАВП для перорального введения.
Вместо глазных капель или таблеток ДДАВП можно использовать его форму для парентерального (подкожного) введения. Начальная доза ДДАВП для п/к инъекций составляет 0,5-2,0 мкг 1 или 2 раза в день. Учитывая разную стоимость препаратов ДДАВП для парентерального и интраназального применения, последний вводили собакам и кошкам путем подкожных инъекций, хотя он и не предназначен для такой цели; побочные эффекты отсутствовали (Nichols, 2000). Следует, однако, помнить, что интраназальная форма ДДАВП не стерильна, поэтому перед парентеральным введением препарат следует пропустить через бактериостатический фильтр.
Независимо от способа введения максимальное терапевтическое действие ДДАВП проявляется через 2-8 часов и продолжается 8-24 часа. Более высокие дозы усиливают антидиуретический эффект препарата и увеличивают продолжительность его действия. Однако применение таких доз лимитируется стоимостью препарата. ДДАВП можно вводить только на ночь в качестве профилактики ночной полиурии.
В идеале после получения каждой дозы ДДАВП собака или кошка не должна иметь немедленного свободного доступа к воде, особенно если у нее повторно развиваются тяжелые полиурия и полидипсия. В отсутствие такого ограничения животное может выпивать большое количество воды, которая не будет выводиться вследствие ятрогенного ан-тидиуретического действия ДДАВП на почечные канальцы. Физиологически, неспособность экскретировать свободную воду вызывает относительное снижение осмоляльности внеклеточной жидкости и последующую гипергидратацию клеток. Поступление воды в клетки, особенно в мозге, может сопровождаться выраженными расстройствами, включая депрессию, повышенное слюноотделение, рвоту, атаксию, мышечную дрожь, кому и судороги (Schwartz-Porsche, 1980). Тем не менее, многие владельцы игнорируют упомянутое ограничение без ущерба для состояния животных.
Мы получили прекрасные результаты, ежедневно вводя собакам и кошками ДДАВП на протяже
нии более 5 лет. По словам хозяев, животные с ЦНД привыкают к введению глазных капель, а раздражение глаз или конъюнктивы отмечаются редко. Если полиурия и полидипсия возобновляются несмотря на применение ДДАВП, следует проанализировать возможные причины рецидивов, в том числе несоблюдение хозяевами животных предписанного режима лечения, использование инактивированного ДДАВП или препарата с истекшим сроком действия, возникновение сопутствующего заболевания, вызывающего полиурию и полидипсию. Наиболее вероятной причиной рецидива полиурии и полидипсии у собак с ЦНД в условиях терапии ДДАВП может быть гиперкортицизм.
Терапия ДДАВП давала хороший эффект у щенков лаек (хаски) с семейным ННД, обусловленным нарушением связывания АВП с рецепторами V2 (Luzius et al, 1992). Однако для устранения полиурии и полидипсии требовались очень большие дозы ДДАВП (0,33 Ед/кг веса тела внутримышечно три раза в день) и большинство владельцев животных находили такое лечение слишком дорогостоящим. Поэтому с практической точки зрения терапия ННД с использованием ДДАВП представляется неэффективной.
ЛВП (лизин-8-вазопрессин). Диапид (аэрозоль для интраназального применения производства Novartis Pharmaceuticals, США) представляет собой еще один синтетический аналог вазопрессина. Людям его назначают только в качестве дополнения к другим лекарственным средствам, поскольку антидиуретический эффект этого препарата сохраняется на протяжении всего 2-6 часов. Кратковременное действие в сочетании со слабой антидиуретической активностью и высокой стоимостью, очевидно, не оправдывают применение диапида в качестве рутинного средства лечения ЦНД у собак и кошек.
Пероральные средства (применяемые при ЦНД, частичном ЦНД, ННД и первичной полидипсии)
Хлорпропамид. Хлорпропамид (диабинез; Pfizer Inc., New York, NY) представляет собой препарат сульфомочевины для приема внутрь и используется при лечении гипергликемии у человека (см. гл. 12). Совершенно случайно было установлено, что хлорпропамид оказывает терапевтическое действие и на больных с ЦНД и при частичном ЦНД снижает продукцию мочи на 30-70%. Такое снижение сопровождается пропорциональным увеличением осмотической концентрации мочи, коррекцией дегидратации и уменьшением потребности в воде, как это имеет место при лечении небольшими дозами вазопрессина (Robertson, 1981). Кроме того, препарат обладает антидиуретическим действием у здоровых людей и у пациентов с первичной полидипсией. В последнем случае его эффект, по неизвестным причинам, менее выражен, чем при ЦНД.
44 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Точный механизм усиления хлорпропамидом действия АВП в почках не известен. Хлорпропа-мид может усиливать стимуляцию АВП образования цАМФ в мозговом веществе почек, либо повышая чувствительность аденилатциклазы к АВП, либо подавляя фосфодиэстеразную активность (Reeves et al, 1998). Предполагается также, что одним из механизмов этого потенциирующего эффекта хлорпропамида является ингибирование синтеза простагландина Е2 - антагониста АВП. Наконец, терапия хлорпропамидом может усиливать зависимую от АВП абсорбцию ионов натрия и хлора в толстой восходящей петле Генле в мозговом веществе почек и, таким образом, увеличивать движущую силу всасывания воды в собирательных трубочках (Kusano et al, 1983). Подобно ДДАВП, хлорпропамид не годится для лечения ННД. Другие препараты сульфонилмочевины не обладают выраженным антидиуретическим действием при ЦНД, а у некоторых пациентов даже слегка усиливают мочеотделение.
Эффективность хлорпропамида в качестве средства лечения ЦНД у собак еще дебатируется в соответствующей литературе. Как и у людей, для проявления его действия необходимо сохранение, в той или иной мере, продукции эндогенного АВП. Некоторые ветеринарные врачи сообщают о неудачных или малоэффективных попытках лечения хлорпропамидом, приводивших к уменьшению объема мочи всего на 18% на протяжении 7 дней лечения (Schwartz-Porsche, 1980). По наблюдениям других авторов, объем мочи снижался на 50% после терапии в течение 5 дней. Столь же противоречивые данные были получены при использовании хлорпропамида для лечения ЦНД у кошек (Kraus, 1987).
Неоднозначные результаты лечения хлорпропамидом, по всей вероятности, обусловлены наличием обеих форм ЦНД, частичной и тяжелой, из которых первая отвечает, а вторая не отвечает на этот препарат. Кроме того, для проявления эффекта препарат необходимо вводить на протяжении нескольких последовательных дней. У людей максимальный терапевтический эффект хлорпропамида отмечался спустя 3-10 дней после начала лечения и зависел от дозы. Ежедневный прием препарата в дозах от 250 до 750 мг пациентами с частичным ЦНД уменьшал полиурию на 50-80% (Reeves et al, 1998). Эффективная доза для собак и кошек при лечении частичного ЦНД не установлена, однако некоторые авторы предлагают вводить препарат в количестве 10^40 мг/кг/день (Hardy, 1982). Применение хлорпропамида у собак в дозе 250 мг дважды в день не давало желаемого эффекта (Schwartz-Porsche, 1980); сообщалось также об отсутствии реакции у кошки при введении препарата в дозе около 30 мг/кг/день (Kraus, 1987). В сообщении об эффективности препарата при полиурии и полидипсии у собак доза хлорпропамида не указана, а у одной кошки составила около 10 мг/кг/день.
Главный побочный эффект хлорпропамида - гипогликемия, обусловленная его стимулирующим действием на секрецию инсулина. В случае возникновения гипогликемии необходимо упорядочить режим кормления животного. Мы не располагаем большим опытом применения хлорпропамида, так как получали прекрасные результаты с помощью ДДАВП, а обращавшиеся к нам владельцы животных находили приемлемой стоимость такого лечения и мирились с сопутствующими трудностями. Если клинические испытания хлорпропамида окажутся успешными, он может стать альтернативным средством терапии частичного ЦНД.
Клофибрат. Гиполипидемическое средство клофибрат уменьшает полиурию и полидипсию у людей с частичным ЦНД, но не дает эффекта при полном ЦНД и ННД. По-видимому, клофибрат действует путем прямой стимуляции высвобождения АВП из гипоталамуса. Полагают, что он менее эффективен, чем хлорпропамид. Сведения о его применении у собак и кошек отсутствуют.
Карбамазепин. Противосудорожное средство карбамазепин уменьшает полиурию и полидипсию у людей с частичным ЦНД. Подобно клофибрату карбамазепин не обладает терапевтическом действием при тяжелом ЦНД и ННД. Предполагаемый механизм действия карбамазепина состоит в прямой стимуляции высвобождения АВП из гипоталамуса и повышении чувствительности почек к АВП (Gold et al, 1983). Данные о его применении у собак и кошек не публиковались.
Тиазиды. Диуретики тиазидного ряда могут снижать полиурию и полидипсию у животных с несахарным диабетом (Breitschwerdt et al, 1981). Этот кажущийся парадоксальным эффект имеет место как при ННД, так и при ЦНД, что предполагает отличие механизма действия тиазидов от такового хлорпропамида и клофибрата. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле и, таким образом, уменьшают его общую концентрацию в организме; это, в свою очередь, приводит к сокращению объема внеклеточной жидкости и усилению реабсорбции соли и воды в проксимальных почечных канальцах. Как следствие, в дистальных канальцах снижаются концентрация натрия и осмотический эффект, необходимый для поддержания их объема. Конечным результатом этих изменений является уменьшение объема мочи. Иными словами, при несахарном диабете происходит слабое повышение осмоляльности мочи и пропорциональное уменьшение ее объема. В зависимости от потребления натрия у людей с ЦНД или ННД полиурия может уменьшаться на 30-50%. Существенные побочные эффекты отсутствуют, если не считать эпизодической гипокалиемии. Тиазиды понижают способность экскретировать избыток воды в условиях нагрузки ею, а у больных с первичной полидипсией могут усиливать водную интоксикацию (Robertson, 1981).
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
45
Хлоротиазиды назначают в дозах 20-40 мг/кг дважды в день в сочетании с ограничением содержания натрия в рационе. Для своевременного предупреждения ятрогенных осложнений рекомендуется периодически измерять концентрацию электролитов в сыворотке крови (каждые 2-3 месяца).
Ограничение хлорида натрия (соли). При использовании рациона с низким содержанием натрия как единственного средства терапии несахарного диабета продукция мочи уменьшается вследствие увеличения объема фильтрата, изоосмотически всасываемого в проксимальном отделе нефрона. Этот простой метод дает хороший эффект как при ЦНД, так и при ННД. Содержание соли в коммерческих кормах для собак и кошек сильно варьирует (от 0,14 до 3,27 г/1 ООО ккал метаболизируемого энергетического содержания корма у собак и от 0,3 до 4,0 г/1000 ккал у кошек). Корма собак и кошек, содержащие соответственно меньше 0,6 и 0,9 г натрия/1000 ккал, относятся к категории низкосолевых (таблица 1-14).
Отсутствие терапии
Терапия несахарного диабета (ЦНД и ННД) и первичной полидипсии необязательна, если собака или кошка имеет свободный доступ к воде и содержится в условиях, при которых полиурия не создает нежелательных проблем. В большинстве случаев такие животные находятся вне помещения. Некоторые из обращавшихся к нам владельцев собак и кошек отказывались от лечения после установления диагноза. Чаще хозяева животных прекращали введение ДДАВП спустя 1 или 2 месяца после его начала, главным образом, чтобы избежать расходов. Наконец, третьи вводили своим питомцам ДДАВП эпизодически, когда не хотели, чтобы у тех были заметны признаки тяжелых полиурии и полидипсии (например, когда в доме останавливались родственники). В тех случаях, когда владельцы собак или кошек отказываются от лечения, необходимо обеспечить животным свободный доступ к воде, поскольку ее отсутствие даже в течение относительно коротких периодов может иметь катастрофические
ТАБЛИЦА 1-14. ПРИМЕРЫ КОРМОВ ДЛЯ СОБАК И КОШЕК С ОГРАНИЧЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ НАТРИЯ (NACL <0,6 г/1000 ккал МЕТАБОЛИЗИРУЕМОЙ ЭНЕРГИИ) И С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ НАТРИЯ (NACL <0,9 г/1000 ккал МЕТАБОЛИЗИРУЕМОЙ ЭНЕРГИИ)
Корма с резко ограниченным содержанием натрия			
Корма для собак	Содержание соли (г/100 ккал метаболизируемой энергии	Корма для кошек	Содержание соли (г/100 ккал метаболизируемой энергии)
Хиллз (Hill’s h/d), увлажненный	0,14 г	Пурина НФ (Purina NF), увлаж-	
		ненный	0,30 г
Хиллз (Hill’s h/d), сухой	0,15 г	Уолтам (Waltham), с низким со-	
		держанием фосфора и белка	0,40 г
Пурина ЦВ (Purina CV)	0,20 г	Хиллз (Hill’s 1/d ), увлажненный	0,48 г
Пурина ГФ (Purina GF)	0,30 г	Пурина ЦВ (Purina CV), увлаж-	
		ненный	0,50 г
Хиллз (Hill’s k/d), увлажненный	0,38 г	Пурина НФ (Purina N/F), сухой	0.50 г
Уолтам (Waltham), с низким содержани-		Хиллз (Hill’s k/d), сухой	0,56 г
ем фосфора и белка	0,40 г		
Пурина НФ (Purina NF)	0,50 г	Пурина УР (Purina UR), сухой	0,60
Хиллз (Hill’s k/d), сухой Эукануба (Eukanuba), высококалорий-	0,52 г		
ный, увлажненный	0,55 г		
Эукануба (Eukanuba), низкокалорийный	0,55 г		
Корма с пониженным содержанием натрия			
Хиллз (Hill’s w/d), сухой	0,67 г	Хиллз (Hill’s k/d), увлажненный	0,64 г
Научно обоснованный рацион (Science		Пурина ЕН (Purina EN), увлаж-	
Diet Maintenance), сухой	0,70 г	ненный	0,70 г
Пурина ОМ (Purina ОМ), сухой	0,70 г	Эукануба-респонс ЛБ (Eukanuba	
		Response LB), увлажненный	0,76 г
Уолтам (Waltham), с высоким содержани-		Хиллз (Hill’s w/d), сухой	0,77 г
ем пищевой клетчатки Эукануба (Eukanuba), высококалорий-	0,80 г	Пурина ОМ (Purina ОМ), сухой	0,80 г
ный, сухой	0,84 г		
Пурина ЕН (Purina EN)	0,90	Пурина ДМ (Purina DM), увлажненный Эукануба (Eukanuba), низкокало-	0,80 г 0,82 г
		рийный, сухой	
46 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
последствия (см. «Осложнения модифицированной пробы с лишением жидкости: гипертоническая дегидратация и гипернатриемия»).
Модификация поведения (при первичной полидипсии)
Ограничение потребления воды. У собак с психогенной полидипсией постепенное ограничение потребления воды в пределах верхней границы нормы (60-80 мл/кг/24 часа) уменьшает тяжесть полиурии и полидипсии и может привести к их полному устранению. У некоторых животных резкое уменьшение потребления воды вызывает необычное поведение, непрерывный лай, питье мочи и дегидратацию. Поэтому мы рекомендуем владельцам сначала приблизительно определить суточное потребление воды питомцем в условиях свободного доступа к ней. После этого количество воды еженедельно уменьшать на 10%, пока оно не понизится до 60-80 мл/кг/24 часа. Общий суточный объем потребляемой воды следует поделить на несколько порций, последнюю из которых давать перед сном. Кроме того, в течение 3-5 дней можно давать животным соль (1 г/30 кг дважды в день) и/или бикарбонат натрия (0,6 г/30 кг дважды в день), чтобы восстановить градиент концентрации в мозговом веществе почек. Мы получали очень хорошие результаты, постепенно ограничивая потребление воды, и не прибегали к регулярному использованию питьевой соды.
Изменение условий содержания. Большинство собак с психогенной полидипсией реагируют на ограничение потребления воды, как описано в предыдущем абзаце. Если такой реакции нет, можно попытаться использовать менее «научные» подходы, например: (1) ежедневные большие физические нагрузки (бег с хозяином или за велосипедом либо автомобилем); (2) приобретение второго животного; (3) нервно-психическая стимуляция (включение радио на время отсутствия хозяев); (4) помещение собаки в условия, обеспечивающие повышенный контакт с людьми. Если эти меры не приносят желаемого результата, следует подумать о передаче животного в другие руки.
ПРОГНОЗ
Адекватная терапия обычно купирует клиническую симптоматику идиопатического или врожденного ЦНД у собак и кошек и при соответствующем уходе увеличивает продолжительность жизни животных. К сожалению, из-за высокой стоимости ДДАВП, многие владельцы прекращают лечение своих питомцев через несколько месяцев после его начала или прибегают к эвтаназии. В отсутствие терапии такие животные обычно остаются жизнеспособными, если имеют постоянный доступ к воде и содержатся в условиях, при которых тяжелая полиурия не создает серьезных проблем для владельцев. Тем
не менее, всегда сохраняется опасность дегидратации, угрожающей жизни животного, когда оно на несколько часов лишается воды. Более того, даже легкое недомогание, сопровождающееся рвотой или уменьшением потребления воды, может перейти в состояние тяжелой дегидратации. По этой причине к прогнозу заболевания у нелеченных собак и кошек следует подходить с осторожностью.
Длительное наблюдение за 19 собаками с ЦНД, проводившееся в одном из исследований, показало, что 7 из них прожили в среднем 29 месяцев (медиана 30 месяцев) после установления диагноза (Harb et al, 1996). Возраст шести из этих 7 животных на момент постановки диагноза ЦНД составлял 3 года или меньше. Остальные двенадцать собак погибли в среднем в течение 6 месяцев (медиана 2 месяца) после выявления заболевания. Три собаки умерли вне связи с ЦНД или по неизвестной причине, две были умерщвлены вскоре после обнаружения ЦНД, а семь собак погибли или подверглись эвтаназии из-за появления неврологических симптомов. Последние развились через 2 месяца (медиана 1 месяц, диапазон 0,5-5 месяцев) после установления диагноза ЦНД, а смерть наступила спустя 3,3 месяца (медиана 1,5 месяца, диапазон 1-7 месяцев) (Harb et al, 1996). У всех 6 собак, обследованных с помощью компьютерной томографии или на вскрытии, выявлено опухолевидное образование в области гипофиза. Семь собак, у которых развилась неврологическая симптоматика, были старше 6 лет.
Естественно, у собак с таким серьезным расстройством на гипофизарном и гипоталамическом уровнях, как развитие опухоли, прогноз неблагоприятен. В этих случаях можно предпринять либо облучение гипофиза и гипоталамуса (см. гл. 6), либо химиотерапию (например, кармустином), хотя исход такого лечения непредсказуем. Нам пришлось лечить трех собак с ЦНД, обусловленным опухолью гипоталамуса или гипофиза. У двух из них во время радиотерапии появились неврологические симптомы и лечение не оказало видимого влияния на продолжительность их жизни. У третьей собаки признаки полиурии и полидипсии после радиотерапии исчезли, что позволило отменить ДДАВП; неврологических расстройств через 2 месяца после завершения радиотерапии не наблюдалось (см. рис. 1 -9), и собака прожила еще 2 года без клинических проявлений ЦНД. Имеющийся опыт лечения макроопухолей гипофиза показывает, что вероятность успеха радиотерапии повышается при небольших размерах новообразования и начале лечения до появления клинически выраженных неврологических симптомов. При диагностике ЦНД показаны компьютерная томография и визуализация гипоталамо-гипофизарной области методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), особенно когда идет речь о приобретенном ЦНД у старых собак и кошек.
Поскольку терапия ННД далеко не всегда бывает успешной, прогноз этого расстройства у собак также сомнителен или неблагоприятен. Риск се
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ • 47
рьезных осложнений при возникновении легкого заболевания у этих животных гораздо выше, чем у других особей. Их хозяева должны знать об опасности возникновения тяжелой дегидратации. Прогноз вторичного ННД зависит от прогноза первичного заболевания, обусловившего развитие ННД.
Прогноз психогенной полидипсии обычно благоприятный. Ограничение потребления воды и модификация отдельных элементов поведения приводят к исчезновению клинической симптоматики у этих животных, хотя не исключают рецидивы.
СИНДРОМ НАРУШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ ВАЗОПРЕССИНА: ИЗБЫТОК ВАЗОПРЕССИНА
Первичный избыток АВП отмечается в двух клинических ситуациях:
при синдроме нарушенной секреции АВП (СНСАВП) и как следствие применения лекарственных средств, усиливающих высвобождение или действие АВП (см. таблицу 1-2). Постоянная секреция АВП при СНСАВП происходит в отсутствие осмотической или неосмотической стимуляции (Reeves et al, 1998). У людей СНСАВП отмечается при самых разных заболеваниях, особенно при легочной, краниальной и неопластической патологии (таблица 1-15). Опухоли продуцируют вазопрессин или пептид, обладающий подобной биологической активностью. У собак и кошек СНСАВП встречается редко. Он был описан у одной собаки с гельминтозом сердца, у одной с недифференцированной карциномой и у одной с опухолью в области гипоталамуса; у двух собак был идиопатический СНСАВП (Rijnberk et al, 1988; Houston et al, 1989).
Постоянная секреция АВП или подобных ему соединений способствует задержке воды и развитию гипонатриемии, умеренному увеличению объема жидкости в организме и повышению веса тела (Reeves et al, 1998). Увеличение объема жидкости сопровождается снижением скорости всасывания натрия в проксимальных канальцах, что приводит к натриурезу, который еще более усиливается вследствие повышения секреции натриуретического пептида предсердия. Таким образом, диагностические признаки СНСАВП включают гипонатриемию, увеличение объема жидкости в отсутствие отека, снижение осмоляльности плазмы крови, повышение осмоляльности мочи, непропорциональное снижению осмотической концентрации плазмы, и непрерывную экскрецию натрия с мочой на фоне гипонатриемии. Аналогичную клиническую картину можно получить экспериментально, вводя здоровым животным большие дозы АВП в условиях нормального или повышенного потребления жидкости. Ограничение потребления воды приводит к нормализации осмоляльности плазмы и концентрации натрия в сыворотке крови(Агоп et al, 2001).
У людей с СНСАВП описаны четыре типа секреции АВП, что предполагает четыре разных дефекта осморегуляции при этом синдроме. Чаще всего (в
ТАБЛИЦА 1-15. ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРУЮЩИЕСЯ С СНСАВП У ЧЕЛОВЕКА*
Злокачественная неоплазия
Карцинома: бронхогенная, поджелудочной железы, простаты, мочевого пузыря
Лимфома и лейкемия
Тимома и мезотелиома
Заболевания центральной нервной системы
Травма
Инфекция
Опухоли
Порфирия
Легочные заболевания
Туберкулез
Пневмония
Индуцирующие СНСАВП лекарственные средства
Клофибрат
Хлорпропамид
Тиазиды
Винкристин
Циклофосфамид
Другие
Эндокринные заболевания
Надпочечниковая недоста-
точность
Гипотиреоз
Гипофизарная недостаточ-
ность
* Из: Ramsay DJ: Posterior pituitary gland. In: Greenspan FS. Fosham PH (eds): Basic and Clinical Endocrinology. Los Altos, CA, Lange Medical Publications, 1983, p 120.
40% случаев) имеют место значительные колебания концентрации АВП в плазме крови, которые не зависят от осмотической или неосмотической регуляции (Reeves et al, 1998). Такая неустойчивая и нерегулярная секреция АВП может быть обусловлена как злокачественным, так и доброкачественным заболеванием. Около трети лиц с СНСАВП имеют «перестраиваемый осмостат»; у них аномально низка пороговая чувствительность секреции АВП, однако при достаточно выраженной гипонатриемии эти пациенты продуцируют максимально разбавленную мочу. Примерно у 20% людей с СНСАВП имеет место «утечка АВП», т.е. постоянная продукция АВП при осмоляльности сыворотки ниже 278 мОсм/кг и сохранении нормального ответа АВП на осмотические стимулы. Реже всего встречаются пациенты с СНСАВП без каких-либо нарушений уровня АВП; по неизвестным пока причинам у них не происходит максимального разбавления мочи. Выявить корреляцию между характером нарушений секреции АВП и патогенезом СНСАВП не удается. Чувствительность секреции вазопрессина и ее пороговые значения оценивали посредством инфузии гипертонического солевого раствора двум собакам с идиопатическим СНСАВП (Rijnberk et al, 1988). У одной из них был выявлен перестраиваемый осмостат, у другой - секреция вазопрессина по типу утечки.
Клинические признаки СНСАВП являются следствием водной интоксикации, вызванной гипонатриемией и увеличением объема жидкости; они имеют преимущественно неврологическую природу, так как обусловлены отеком мозга. Тяжесть клинических проявлений определяется степенью и продолжительностью гипонатриемии. У людей они обычно появляются, когда концентрация натрия в
48 • ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
сыворотке крови падает ниже 120 мЭкв/л. Самыми ранними из них являются сонливость, отсутствие аппетита и общая слабость, которая по мере нарастания тяжести гипонатриемии приводит к мышечной фасцикуляции, судорогам и коме.
Диагноз СНСАВП ставят методом исключения других причин гипонатриемии (см. таблицу 8-11). Критериями служат наличие гипонатриемии на фоне гипоосмоляльности плазмы, аномально высокая осмоляльность мочи для данной осмотической концентрации плазмы, нормальная функция почек и надпочечников, наличие натриуреза несмотря на гипонатриемию, отсутствие гиповолемии, асцита или отечности, возможность коррекции гипонатриемии посредством ограничения потребления жидкости (Reeves et al, 1998).
Лечение СНСАВП направлено на уменьшение тяжести гипонатриемии и устранение первичного расстройства. Цель коррекции гипонатриемии состоит в нормализации осмоляльности воды в организме и восстановлении клеточного объема посредством увеличения отношения содержания натрия и воды во внеклеточной среде. Повышение осмоляльности внеклеточной жидкости приводит к выходу воды из клеток и, таким образом, уменьшает их объем. Выбор терапии зависит от тяжести гипонатриемии и наличия или отсутствия клинических проявлений расстройства. Для лечения острой, тяжелой гипонатриемии (при концентрации натрия в сыворотке менее 120 мЭкв/л) с неврологической симптоматикой используют инфузию нормального (0,9%) или гипертонического (3-5%) солевого раствора и фуросемид в дозах, обеспечивающих постепенное повышение концентрации натрия в сыворотке крови до 125 мЭкв/л или выше в течение 6-8 часов (Reeves et al, 1998). Диуретик вызывает выведение солей с мочой и уменьшает риск увеличения объема внеклеточной жидкости. Сочетание внутривенной инфузии нормального или гипертонического раствора и индуцируемого фуросемидом выделения мочи, разбавленной по сравнению с плазмой, является эффективным методом повышения концентрации натрия в сыворотке крови у лиц с увеличенным объемом жидкости при СНСАВП.
Быстрое повышение концентрации натрия в сыворотке до уровня выше 125 мЭкв/л потенциально опасно, поэтому его следует избегать. Выведение растворенных веществ из мозга служит одним из компенсаторных механизмов, направленных на сохранение объема мозговых клеток при гипонатриемии. Поэтому увеличение концентрации натрия в сыворотке крови до нормальной величины (выше 140 мЭкв/л) относительно гипертонично для клеток мозга, концентрация растворенных веществ в которых понижена в результате гипонатриемии (Stems et al, 1989; Stems et al, 1993). Следовательно, быстрое увеличение концентрации натрия выше 125 мЭкв/л может вызвать поражение ЦНС (Ayus et al, 1987; Stems et al, 1994). В настоящее время для коррекции тяжелой гипонатриемии у человека ре
комендуется медленно наращивать концентрацию натрия, со скоростью примерно 0,5 мЭкв/л в час, пока она не достигнет 125 мЭкв/л. После того как концентрация натрия превысит этот уровень, дальнейшая коррекция гипонатриемии осуществляется посредством ограничения потребления воды. Его снижение до уровня, при котором потери жидкости с мочой и менее явными путями приводят к отрицательному водному балансу, способствует нормализации объема жидкости в организме, уменьшению экскреции натрия с мочой и увеличению его концентрации в сыворотке.
Альтернативным способом терапии у людей является назначение демеклоциклина и нонапептид-ного антагониста АВП ОРС-31260. Демеклоцик-лин (декломицин; Ledeerle Pharmaceutical, США) является антибиотиком группы тетрациклинов. Он ингибирует действие АВП на почечные канальцы и угнетает способность концентрировать мочу у лиц с СНСАВП (Reeves et al, 1988). Сообщений о применении демеклоциклина при СНСАВП у собак и кошек нет. ОРС-31260 (Otsuka Pharmaceutical Со., Япония) - это избирательный нонапептидный антагонист V2 рецепторов АВП, усиливающий экскрецию свободной воды у крыс и людей при СНСАВП (Fujisawa et al, 1993; Ohnishi et al, 1993). Пероральное введение ОРС-31260 в дозе 3 мг/кг собакам через каждые 12 часов для лечения СНСАВП приводило к значительному увеличению экскреции свободной воды и заметному ослаблению клинических симптомов в отсутствие видимых побочных эффектов на протяжении более чем трехлетнего периода терапии (Fleeman et al, 2000).
ГИПОДИПСИЧЕСКАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ (ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ГИПЕРНАТРИЕМИЯ)
Гиподипсическая или эссенциальная гипернатриемия характеризуется хронической гипернатриемией на фоне эуволемии, нормальной функции почек, пониженного чувства жажды и нормальной реакции почек на экзогенный АВП (Reeves et al, 1998). Несмотря на повышение концентрации натрия в сыворотке крови и осмоляльности ВКЖ, имеют место гиподипсия и непропорциональное для данной осмоляльности плазмы разбавление мочи. Первичным расстройством у людей с эссенциальной гипернатриемией, по-видимому, является нечувствительность питьевого центра и осморецепторов к осмотическим стимулам. При этом сохраняется нормальный ответ АВП (оцениваемый либо по осмоляльности мочи, либо по увеличению концентрации АВП в плазме крови) на стимуляцию барорецепторов после уменьшения объема жидкости.
Поскольку имеется связь между пониженной чувствительностью к жажде и уменьшением ответа АВП на осмотическую стимуляцию, вполне вероятно, что эссенциальная гипернатриемия отражает более или мене специфическое угнетение функции гипоталамических осморецепторов. У детей эссен
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
49
циальная гипернатриемия считается врожденным заболеванием, а у взрослых она встречается в связи с гистоцитозом ЦНС, опухолью пинеальной железы, сосудистыми расстройствами, такими как ишемия и геморрагия, а также после травмы головы или хирургического удаления краниофарингиомы. Посмертное вскрытие пяти собак с эссенциальной гипернатриемией выявило дисплазию гипоталамуса у 4,5-месячного далматина (Bagley et al, 1993), гидроцефалию у взрослой беспородной собаки (DiBartola et al, 1994), астроглиоз и дегенерацию нейронов в области гипоталамуса и таламуса у 7-месячного цвергшнауцера (Crawford et al, 1984), тяжелый очаговый менингоэнцефалит гипоталамуса у 7-летнего доберман-пинчера (Mackay, Curtis, 1999) и отсутствие видимых изменений в переднем мозге, третьем желудочке, гипоталамусе и гипофизе у 5-месячного дога (Hawks et al, 1991). Эссенциальная гипернатриемия описана также у 14-месячного цвергшнауцера (Hoskins, Rothschmitt, 1984), причем собака была жива на момент публикации. Известен также случай эссенциальной гипернатриемии у 7-месячной беспородной короткошерстной кошки с гидроцефалией, выявленной с помощью компьютерной томографии (Dow et al, 1987).
Все шесть собак и кошка поступили в ветеринарные учреждения с клинически выраженными признаками гипернатриемии, включая сонливость, отсутствие аппетита, слабость и неврологические расстройства. Во всех случаях физикальное исследование и первичные лабораторные анализы выявляли обезвоживание, гипернатриемию, гиперхлоремию и преренальную азотемию при удельном весе мочи более 1,030. Концентрация натрия в сыворотке крови колебалась от 168 до 215 мЭкв/л, что обусловливало значительное увеличение осмоляльности плазмы. Собаки и кошка оставались в сознании на фоне адипсии или гиподипсии несмотря на тяжелую гипернатриемию и гиперосмоляльность. Это свидетельствовало о правильности диагноза гиподипсической или эссенциальной гипернатриемии. Диагноз у одной из собак подтверждался также отсутствием секреции эндогенного АВП в сочетании с усиливающейся гиперосмоляльностью, индуцированной инфузией гипертонического раствора, и значительным повышением секреции АВП при введении апоморфина в конъюнктивальный мешок (DiBartola et al, 1944).
Лечение направлено на снижение уровня гипернатриемии и, если возможно, устранение основного заболевания. Слишком быстрая коррекция концентрации натрия в крови посредством внутривенной инфузии гипотонической жидкости не рекомендуется, поскольку гипернатриемия обычно развивается на протяжении недели или более, а в нейронах в ответ на повышение осмотической концентрации внеклеточной жидкости продуцируются внутриклеточные осмотически активные соединения. Резкое снижение осмоляльности плазмы может вызвать быстрое поступление воды в нейроны
и, таким образом, привести к обострению неврологических симптомов (см. раздел «Гипертоническая дегидратация»). Людям в таких случаях рекомендуется много пить, однако это не всегда помогает снизить концентрацию натрия в крови. Добавление воды в корм в количествах, превышающих нормальную потребность, и/или ее принудительное пероральное введение дает хорошие результаты у большинства (хотя и не у всех) собак и кошек с эссенциальной гипернатриемией. Терапия хлорпропамидом - сульфонилмочевинным препаратом, усиливающим антидиуретический эффект низких концентраций АВП в крови (см. стр. 33), оказалась эффективным способом нормализации осмотического гомеостаза у людей с эссенциальной гипернатриемией (Reeves et al, 1998). Описана безуспешная попытка устранить гипернатриемию у собаки ежедневным введением хлорпропамида в дозе 33 мг/кг на протяжении 2 недель (Crawford et al., 1984). При наличии неврологических расстройств, вызванных тяжелой гипернатриемией, для ее коррекции может потребоваться интенсивная инфузионная терапия.
ЛИТЕРАТУРА
Aron DC, et al: Hypothalamus and pituitary. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology. New York, McGraw Hill Co, 2001, p 100.
Authement JM, et al: Transient, traumatically induced, central diabetes insipidus in a dog. JAVMA 194:683, 1989.
Ayus JC, et al: Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage: A prospective study. N Engl J Med 317:1190, 1987.
Bagley RS, et al: Hypernatremia, adipsia, and diabetes insipidus in a dog with hypothalamic dysplasia. JAAHA 29:267, 1993.
Barsanti JA, et al: Diagnostic approach to polyuria and polydipsia. In Bona-gura JD (ed): Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders Co, 2000, p 831.
Baylis PH, Robertson GL: Vasopressin function in familial cranial diabetes insipidus. Postgrad Med J 57:36, 1981.
Bhan GL, O’Brien TD: Autoimmune endocrinopathy associated with diabetes insipidus. Postgrad Med J 58:165, 1982.
Biewenga WJ, et al: Vasopressin in polyuric syndromes in the dog. Front Horm Res 17:139, 1987.
Biewenga WJ, et al: Osmoregulation of systemic vasopressin release during long-term glucocorticoid excess: A study in dogs with hyperadrenocorti-cism. Acta Endocrinol 124:583, 1991.
Block LH, et al: Changes in tissue sensitivity to vasopressin in hereditary hypothalamic diabetes insipidus. Klin Wochenschr 59:831, 1981.
Breitschwerdt EB: Clinical abnormalities of urine concentration and dilution. Compend Cont Ed 3:413, 1981.
Breitschwerdt EB, et al: Nephrogenic diabetes insipidus in three dogs. JAVMA 179:235, 1981.
Brown BA, et al: Evaluation of the plasma vasopressin, plasma sodium, and urine osmolality response to water restriction in normal cats and a cat with diabetes insipidus [abstract]. J Vet Intern Med 7:113, 1993.
Burnie AG, Dunn JK: A case of central diabetes insipidus in the cat: Diagnosis and treatment. J Small Anim Pract 23:237, 1982.
Capen CC, Martin SL: Diseases of the pituitary gland. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1983, p 1523.
Crawford MA, et al: Hypernatremia and adipsia in a dog. JAVMA 184:818, 1984.
Cronin RE: Psychogenic polydipsia with hyponatremia: Report of eleven cases. Am J Kidney Dis 4:410, 1987.
Davenport DJ, et al: Diabetes insipidus associated with metastatic pancreatic carcinoma in a dog. JAVMA 189:204, 1986.
Deen PMT, et al: Requirement of human renal water channel aquaporin-2 for vasopressin-dependent concentration of urine. Science 264:92, 1994.
Deppe TA, et al: Glomerular filtration rate and renal volume in dogs with congenital portosystemic vascular anomalies before and after surgical ligation. J Vet Int Med 13:465, 1999.
DiBartola SP, et al: Hypodipsic hypernatremia in a dog with defective osmoregulation of antidiuretic hormone. JAVMA 204:922, 1994.
Dillingham MA, Anderson RJ: Inhibition of vasopressin action by atrial natriuretic factor. Science 231:1572, 1986.
50
ВОДНЫЙ ОБМЕН И НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Dow SW, et al: Hypodipsic hypernatremia and associated myopathy in a hydrocephalic cat with transient hypopituitarism. JAVMA 191:217, 1987.
Edwards DF, et al: Hypernatremic, hypertonic dehydration in the dog with diabetes insipidus and gastric dilatation volvulus. JAVMA 182:973, 1983.
Ferring AB: Product Information, DDAVP, Malmo, Sweden, 1985.
Fleeman LM, et al: Effects of an oral vasopressin receptor antagonist (OPC-31260) in a dog with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Aust Vet J 78:825, 2000.
Fujisawa G, et al: Therapeutic efficacy of non-peptide ADH antagonist OPC-31260 in SIADH rats. Kidney Int 46:237, 1993.
Fujiwara TM, et al: Molecular biology of diabetes insipidus. Annu Rev Med 46:331, 1995.
Gold PW, et al: Carbamazepine diminishes the sensitivity of the plasma arginine vasopressin response to osmotic stimulation. J Clin Endocrinol Metab 57:952, 1983.
Goldman MB, et al: Mechanisms of altered water metabolism in psychotic patients with polydipsia and hyponatremia. N Engl J Med 318:397, 1988.
Goossens MMC, et al: Central diabetes insipidus in a dog with a pro-opiomela-nocortin-producing pituitary tumor not causing hyperadreno-corticism. J Vet Int Med 9:361, 1995.
Grunbaum EG, Moritz A: Zur diagnostik des diabetes insipidus renalis beim hund. Tierarztliche Praxis 19:539, 1991.
Grunbaum EG, et al: Genetisch bedingter diabetes insipidus renalis beim hund. 35th Annual Meeting, Deutsche Veterinarmedizinische Gesellschaft DVG, Fachgeruppe Kleintierkrankheiten (ed. DVG), DVG, GieBen FRG, 1990, p 126.
Hammer M, et al: Relationship between plasma osmolality and plasma vasopressin in human subjects. Am J Physiol 238:E313, 1980.
Harb M, et al: Central diabetes insipidus: 20 dogs (1986-1995). J Am Vet Med Assoc 209:1884, 1996.
Hardy RM: Disorders of water metabolism. Vet Clin North Am [Small Anim Pract] 12:353, 1982.
Hawks D, et al: Essential hypernatremia in a young dog. J Small Anim Pract 32:420, 1991.
Hoskins JD, Rothschmitt J: Hypernatremic thirst deficiency in a dog. Vet Med 79:489, 1984.
Houston DM, et al: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a dog. Can Vet J 30:423, 1989.
Kanno K, et al: Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus. N Engl J Med 332:1575, 1995.
Kaplowitz PB, et al: Radioimmunoassay of vasopressin in familial central diabetes insipidus. J Pediatr 100:76, 1982.
Kraus KH: The use of desmopressin in diagnosis and treatment of diabetes insipidus in cats. Compend Cont Educ Small Anim Pract 9:752, 1987.
Kusano E, et al: Chlorpropamide action on renal concentrating mechanism in rats with hypothalamic diabetes insipidus. J Clin Invest 72:1298, 1983.
Lantz GC, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in the clinically normal dog. Am J Vet Res 49:1134, 1988.
Lee J, et al: Atrial natriuretic factor inhibits vasopressin secretion in conscious sheep. Proc Soc Exp Biol Med 185:272, 1987.
Lee MD, et al: The aquaporin family of water channel proteins in clinical medicine. Medicine 76:141, 1997.
Luzius H, et al: A low affinity vasopressin V2 receptor in inherited nephrogenic diabetes insipidus. J Receptor Res 12:351, 1992.
Mackay BM, Curtis N: Adipsia and hypernatremia in a dog with focal hypothalamic granulomatous meningoencephalitis. Aust Vet J 77:14, 1999.
Moses AM, Clayton B: Impairment of osmotically stimulated AVP release in patients with primary polydipsia. Am J Physiol 265: R1247, 1993.
Neer TM, Reavis DU: Craniopharyngioma and associated central diabetes insipidus and hypothyroidism in л dog. JAVMA 182:519, 1983.
Nichols R: Clinical use of the vasopressin analogue DDAVP for the diagnosis and treatment of diabetes insipidus. In Bonagura JD (ed): Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders Co, 2000, p 325.
Ohnishi A, et al: Potent aquaretic agent: A novel nonpeptide selective vasopressin 2 antagonist (OPC-31260) in men. J Clin Invest 92:2653, 1993.
Papanek PE and Raff H: Chronic physiological increases in Cortisol inhibit the vasopressin response to hypertonicity in conscious dogs. Am J Physiol 267: R1342, 1994.
Papanek PE, et al: Corticosterone inhibition of osmotically stimulated vasopressin from hypothalamic-neurohypophysial explants. Am J Physiol 272: R158, 1997.
Peterson ME, et al: Acromegaly in 14 cats. J Vet Intern Med 4:192, 1990.
Pittari JM: Central diabetes insipidus in a cat. Feline Pract 24:18, 1996.
Pliska V: Pharmacology of deamino-d-arginine vasopressin. In Czenichow P, Robinson AG (eds): Frontiers of Hormone Research. Vol 13. Diabetes Insipidus in Man. Basel, Switzerland, S. Karger, 1985, p 278.
Pollock AS, Arieff Al: Abnormalities of cell volume and their functional consequence. Am J Physiol 239:F195, 1980.
Post K, et al: Congenital central diabetes insipidus in two sibling Afghan Hound pups. JAVMA 194:1086, 1989.
Ramsay DJ: Posterior pituitary gland. In Greenspan FS, Forsham PH (eds): Basic and Clinical Endocrinology. Los Altos, CA, Lange Medical Publications, 1983, p 120.
Reeves WB, et al: The posterior pituitary and water metabolism. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 341.
Reidarson TH, et al: Extreme hypernatremia in a dog with central diabetes insipidus: A case report. JAAHA 26:89, 1990.
Richardson DW, Robinson AG: Desmopressin. Ann Intern Med 103:228, 1985.
Rijnberk A, et al: Inappropriate vasopressin secretion in two dogs. Acta Endocrinol 117;59, 1988.
Rijnberk A, et al: Aldosteronoma in a dog with polyuria as the leading symptom. Domest Anim Endocrinol 20:227, 2001.
Robertson GL: Diseases of the posterior pituitary. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw Hill Book Co, 1981, p 251. Robertson GL: Differential diagnosis of polyuria. Ann Rev Med 39:425, 1988.
Robertson GL, Scheidler JA: A newly recognized variant of familial nephrogenic diabetes insipidus distinguished by partial resistance to vasopressin (type 2) [abstract]. Clin Res 29:555A, 1981.
Salvi M, et al: Role of autoantibodies in the pathogenesis and association of endocrine autoimmune disorders. Endocr Rev 9:450, 1988.
Scherbaum WA: Role of autoimmunity in hypothalamic disorders. Bailliere’s Clin Immunol 1:237, 1987.
Scherbaum WA, et al: Autoimmune cranial diabetes insipidus: Its association with other endocrine diseases and with histiocytosis X. Clin Endocrinol 25:411, 1986.
Schwartz J, et al: Hemodynamic effects of neurohypophyseal peptides with antidiuretic activity in dogs. Am J Physiol 249:H1001, 1985.
Schwartz Porsche D: Diabetes insipidus. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VII. Philadelphia, WB Saunders Co, 1980, p 1005.
Sterns RH, et al: Brain dehydration and neurologic deterioration after rapid correction of hyponatremia. Kidney Int 35:69, 1989.
Sterns RH, et al: Organic osmolytes in acute hyponatremia. Am J Physiol 264: F833, 1993.
Sterns RH, et al: Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 4:1522, 1994.
van Lieburg AF, et al: Patients with autosomal nephrogenic diabetes insipidus homozygous for mutations in the aquaporin 2 water-channel gene. Am J Hum Genet 55:648, 1994.
van Lieburg AF, et al: Clinical phenotype of nephrogenic diabetes insipidus in females heterozygous for a vasopressin type 2 receptor mutation. Hum Genet 96:70, 1995.
Van Vonderen IK, et al: Polyuria and polydipsia and disturbed vasopressin release in two dogs with secondary polycythemia. J Vet Int Med 11: 300, 1997a.
van Vonderen IK, et al: Intra- and interindividual variation in urine osmolality and urine specific gravity in healthy pet dogs of various ages. J Vet Int Med 11: 30, 1997b.
van Vonderen IK, et al: Disturbed vasopressin release in four dogs with so-called primary polydipsia. J Vet Int Med 13: 419, 1999.
Victor W, et al: Failure of antipsychotic drug dose to explain abnormal diurnal weight gain among 129 chronically psychotic inpatients. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 13:709, 1989.
Williams TDM, et al: Hormonal and cardiovascular responses to DDAVP in man. Clin Endocrinol (Oxf) 24:89, 1986.
Winterbotham J, Mason KV: Congenital diabetes insipidus in a kitten. J Small Anim Pract 24:569, 1983.
Zerbe RL, Robertson GL: A comparison of plasma vasopressin measurements with a standard indirect test in the differential diagnosis of polyuria. N Engl J Med 305:1539, 1981.
БИОСИНТЕЗ ГОРМОНА РОСТА
И ИФР-1 .....................51
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНА РОСТА НА ОБМЕН.. 52
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА..................53
Глава 2
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ
ГОРМОНА РОСТА
ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА: ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ.................55
ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА................67
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ К ГОРМОНУ РОСТА
ДЕРМАТОЗ ВЗРОСЛЫХ ЖИВОТНЫХ ... 68
АКРОМЕГАЛИЯ У КОШЕК...........78
АКРОМЕГАЛИЯ У СОБАК...........89
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон ГнРГ - гонадотропин рилизинг-гормон ГР - гормон роста
ГРРГ - гормон роста рилизинг-гормон ГРСБ - гормон роста-связывающий белок ИФР - инсулиноподобиый фактор роста
ИФРСБ - инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок
КРГ - кортикотропин рилизинг-гормон
КТ - компьютерная томография
ЛГ - лютеинизирующий гормон
МПА - медроксипрогестерон ацетат
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий клинический анализ крови ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЩФ - щелочная фосфатаза
БИОСИНТЕЗ ГОРМОНА РОСТА И ИФР-1
Гормон роста (ГР, соматотропин) представляет собой одноцепочечный полипептид с молекулярной массой около 22000 дальтон (Thomer et al, 1998). Установлена аминокислотная последовательность ГР собак, которая оказалась идентичной последовательности свиного ГР (Mol, Rijnberk, 1997; Secchi et al, 2001). Аминокислотная последовательность ГР гомологична последовательностям пролактина и плацентарного лактогена, что предполагает эволюцию этих гормонов из общего гена-предшественника. ГР синтезируется и секретируется соматотро-фами, локализованными в передней доле гипофиза. ГР образуется путем процессинга более крупного полипептида-предшественника (преГР), который также секретируется гипофизом, но его физиологическое значение неизвестно (Aron et al, 2001). Пульсирующая секреция ГР характеризуется выраженным суточным ритмом с интервалами в 4-6 часов между последовательными выбросами (French et al, 1987; Conzemius et al, 1998). У человека концентрация ГР в плазме крови начинает увеличиваться вскоре после рождения, достигает максимальной величины на исходе подросткового возраста и постепенно снижается у взрослых людей. В отличие от этого, как показано Nap и соавторами (1993), средняя концентрация ГР у щенков датского дога снижается с 13,7±2,2 до 0,7±0,4 мкг/л между 7 и 12 неделями жизни. Характер пульсирующей секреции ГР у здоровых взрослых сук изменяется в зависимости от фазы эстрального цикла. На стадиях с высокой концентрацией прогестерона в крови
базальная секреция ГР повышается, а амплитуда пульсов снижается (Kooistra et al, 2000а). Высота пиков секреции ГР у людей, крупного рогатого скота и домашней птицы уменьшается с возрастом; предполагается, что такое же снижение имеет место и у других животных, в том числе у собак и кошек (Mol, Rijnberk, 1997). В плазме крови человека присутствуют белки, с высоким сродством связывающие ГР (ГРСБ); сообщалось о наличии ГРСБ и у собак (Maxwell et al, 2000). Показано, что ГРСБ играют важную роль в модуляции активности гормона роста (Styne, 2000). Аминокислотная последовательность высокоаффинного ГРСБ идентична последовательности внеклеточного домена рецептора ГР (Thomer et al, 1998). Обмен ГР, связанного с белком, происходит иначе, чем обмен свободного гормона; связанный ГР дольше сохраняется в плазме крови и имеет меньший объем распределения по сравнению с мономерным ГР. Связывание с белком повышает биологическую активность ГР.
В конце 1950-ых годов исследователи обнаружили «фактор сульфирования», который усиливал рост и контролировался ГР, и фракцию сыворотки, обладавшую инсулиноподобной активностью, которая не устранялась антителами к инсулину. В 1970-ых годах эти факторы получили название соответственно соматомединов (поскольку они опосредуют действие соматотропина) и инсулиноподобных факторов роста (ИФР). В последующем было показано, что соматомедин С и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) представляют собой одну и ту же молекулу. Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется, в основном, через ИФР-1, структура
52 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
которого примерно на 50% гомологична структуре проинсулина и инсулина. Рецептор ИФР-I, локализованный на клеточных мембранах, сходен по структуре с рецептором инсулина. Связываясь с рецепторами инсулина, ИФР-I способствует утилизации глюкозы, повышает чувствительность ткани к инсулину и снижает концентрацию глюкозы в крови. ИФР-I синтезируется во многих тканях и, по-видимому, экспортируется в соседние клетки, оказывая на них паракринное действие (Yakar et al, 1999; Styne, 2001). Поэтому концентрация ИФР-I в сыворотке крови сама по себе может не отражать его биологическую активность. Основным местом биосинтеза ИФР-I является печень, из которой в кровь поступает наибольшая часть этого фактора. У человека его концентрация в крови изменяется при поражении печени.
Секреция ИФР-I находится под прямым контролем ГР. Его концентрация в сыворотке незначительна при недостаточности ГР и возрастает при акромегалии. Биологическое действие циркулирующего ИФР-I модулируется несколькими различными связывающими белками (ИФРСБ), из которых ИФРСБ-3 присутствует у собак и кошек в наибольшем количестве (Maxwell et al, 1998; Lewitt et al, 2000). У собак ИФР-I связывается главным образом с ИФРСБ-3 и с лабильной в кислой среде субъединицей (КЛС), образуя трехкомпонентный комплекс, который не проникает через сосудистый эндотелий, увеличивает продолжительность полужизни ИФР-1 в плазме крови и служит хранилищем резервного ИФР-I (Maxwell et al, 2000). В одном из исследований было установлено, что у кошек концентрация КЛС в крови ниже, чем у других животных и соответственно ограничено образование трехкомпонентного комплекса ИФРСБ-3 (Lewitt et al, 2000). Интересно, что при диабете концентрация КЛС у кошек повышается, что может способствовать формированию трехкомпонентных комплексов и увеличению концентрации ИФР-I в сыворотке по сравнению с таковой у здоровых животных. Эти данные свидетельствуют о возможности использования определения концентрации ИФР-I для диагностики акромегалии у кошек.
ИФРСБ-1 является единственным быстрым регулятором биологической доступности ИФР-1 (Lee et al, 1997). Основная функция ИФРСБ-1 состоит в быстром связывании поступающего в кровь ИФР-1. Чем выше концентрация ИФРСБ-1, тем ниже концентрация свободного ИФР-I и наоборот. ГР понижает концентрацию ИФРСБ-1 в плазме крови. Исследования in vitro и in vivo показали, что ИФРСБ-1 ингибирует рост и дифференцировку под воздействием ИФР-I, а также противодействует инсулиноподобной гипогликемической активности ИФР-1 (Ferry et al, 1999). Присутствующий в крови ИФР-1 и его взаимодействие с ИФРСБ-1 являются, по-ви-димому, важными детерминантами гомеостаза глюкозы, обеспечивающими связь между питанием и ростом (Sandhu et al, 2002). Например, прием пищи
стимулирует секрецию грелина, который усиливает высвобождение ГР, а последний снижает уровень ИФРСБ-1 и повышает количество свободного ИФР-I, доступного для связывания с рецепторами инсулина и стимуляции утилизации глюкозы. Инсулин подавляет активность ИФРСБ-1. Показано, что у людей с ожирением и сахарным диабетом 2 типа концентрация ИФРСБ-1 в крови снижена, что предполагает целесообразность определения ИФРСБ-1 в качестве маркера резистентности к инсулину. Наконец, концентрация ИФРСБ-1 повышается при некоторых заболеваниях, что может снижать диагностическую ценность определения концентрации ИРФ-1 в сыворотке крови в качестве показателя избыточной секреции ГР. У человека почечная недостаточность и некоторые солидные опухоли сопровождаются увеличением концентрации ИФРСБ-1 в крови, что приводит к повышению концентрации общего ИФР-I на 30-50%.
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНА РОСТА НА ОБМЕН
По данным исследований in vitro на изолированных тканях и in vivo с введением фармакологических доз ГР, гормон обладает анаболическим, липолитическим и диабетогенным действием. Главная функция ГР состоит в стимуляции линейного роста (Conzemius et al, 1998). Рост-стимулирующая активность ГР в основном опосредуется через ИФР-1 (рис. 2-1). Предложена двойная эффекторная модель действия ГР, в соответствии с которой он сначала стимулирует дифференцировку прехондроцитов в ростовой пластинке эпифиза и экспрессию ИФР-1 в гепатоцитах и хондроцитах, а затем ИФР-I действует в качестве митогена, стимулируя клональный рост дифференцированных клеток (Isaksson et al, 1987; Scheven, Hamilton, 1991). Таким путем ИФР-I, локально синтезированный под контролем ГР, способствует проявлению стимулирующего действия гормона, в первую очередь усилению линейного роста.
Различия размеров тела у отдельных пород собак обусловлены разным характером секреции ГР в молодом возрасте, а не различиями концентрации ИФР-I в крови. В одном из исследований показано, что у молодых датских догов период повышенной секреции ГР был гораздо более продолжительным, чем у молодых коротконогих гончих (биглей) (Favier et al, 2001). При этом концентрация ИФР-I в крови собак обеих групп была одинаковой. По мнению авторов, более длительный период секреции ГР у датских догов обусловлен задержкой формирования механизмов ингибирующего действия соматостатина на высвобождение ГР. В отличие от этого, у взрослых собак разных пород концентрация ГР в крови существенно не различалась, несмотря на их разные размеры, тогда как концентрация ИФР-I отличалась весьма значительно и положительно коррелировала с размером тела (Eigenmann, 1987). В целом, у маленьких собак концентрация ИФР-1
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 53
Усиление хондрогенеза и роста скелета
Усиление биосинтеза белков и клеточной
Усиление Гипергликемия, липолиза	антиинсулиновое
действие
пролиферации
Рис. 2-1. Анаболическое и катаболическое действие гормона роста. По: Underwood LE, Van Wyk JJ. In: Wilson J, Foster D (eds): Williams Textobook of Endocrinology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 155.
ниже, чем у собак крупных пород. Так, было показано, что средняя концентрация ИФР-1 у кокер-спаниелей составляет 36±27 нг/мл, у коротконогих гончих 87±33 нг/мл, у кеесхондов 117±34 нг/мл, а у немецких овчарок 280±23 нг/мл (Eigenmann et al, 1984b). При сравнении концентрации ИФР-1 у собак разного размера, относящихся к одной породе (обыкновенный, карликовый или той-пудель) была установлена линейная корреляция между размерами тела и концентрацией ИФР-1 в крови (Eigenmann et al, 1984а). В условиях провокационной пробы все обследованные животные секретировали нормальные количества ГР.
Другим важным анаболическим действием ГР является стимуляция белкового синтеза, которая также опосредуется через ИФР-1 (рис. 2-1). ГР усиливает включение аминокислот в клетки, ускоряет транскрипцию и трансляцию мРНК и активирует ферментативные реакции, необходимые для биосинтеза белка (Daughaday, 1985). Синтез ДНК усиливается в различных типах клеток, включая фибробласты, хондроциты, мышечные, печеночные и кроветворные клетки (Van Wyk et al, 1981). Указанные эффекты ГР приводят к усилению клеточной пролиферации или к дифференцировке клеток в отсутствие сопутствующей пролиферации. Во всех чувствительных к ГР тканях усиливается образование клеточных продуктов, специфичных для данной ткани-мишени.
ГР снижает интенсивность катаболизма белков путем прямой стимуляции липолиза и превращения жирных кислот в ацетил-коэнзим А (ацетил-СоА), который служит источником энергии (см. рис. 2-1; Aron et al, 2001). Кроме того, ГР непосредственно влияет на углеводный обмен. При избытке ГР уменьшается утилизация углеводов и включение глюкозы в клетки. Индуцируемая ГР инсулинорезистентно сть, по-видимому, обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне (Bratusch-Marrain et al, 1982; Rosenfeld et al, 1982). В результате усиливается
гипергликемия и нарушается толерантность к углеводам. При устойчиво повышенной концентрации ГР в крови развивается сахарный диабет, и животные быстро приобретают резистентность к действию инсулина.
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА
У многих домашних животных, ГР высвобождается из гипофиза в пульсирующем режиме вследствие двойной регуляции его секреции, осуществляемой, с одной стороны, гипоталамическим ГР рилизинг-гормоном (ГРРГ; соматокринином), а с другой стороны, соматостатином, ингибирующим высвобождение ГР (рис. 2-2). Согласованное действие обоих факторов обеспечивает строгий контроль секреции ГР, необходимый для поддержания гомеостаза в развивающемся организме со времени внутриутробной жизни до достижения половой зрелости. Взаимодействие положительного и отрицательного стимулов сохраняется и у взрослых особей.
Стресс
Ритмы сна
Гормон роста
Печень
Физическая нагрузка
/	р-адренергические (-)
^Нейромедиаторы-а-адренергические (+) хдофаминэргические (+)
Гипоталамус
ГРРГ | I Соматостатин
(+) || Н (
Гипофизарные соматотрофы
Грелин (+)
Инсулиноподобный фактор роста I
Рис. 2-2. Предполагаемые стимулирующие и ингибирующие воздействия, участвующие в регуляции секреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I. По: Reichlin S: In: Wilson J, Foster D (eds): Williams Textobook of Endocrinology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 155.
54 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ГР Рилизинг-гормон (ГРРГ). ГРРГ стимулирует как синтез, так и секрецию ГР. Он вызывает требуемое повышение концентрации ГР в крови, которая затем быстро снижается до базального уровня (Thomer et al, 1983). Пульсирующее увеличение концентрации ГР отражает прежде всего прерывистое высвобождение ГРРГ из гипоталамуса (Thomer et al, 1998). Непрерывная, в течение нескольких часов инфузия ГРРГ сначала приводит к повышению концентрации ГР в плазме крови, а затем к ее прогрессивному снижению. Следовательно, физиологическое действие ГРРГ проявляется только в условиях его пульсирующей секреции (Reichlin, 1998). Действие ГРРГ направлено почти исключительно на ГР, хотя иногда он вызывает и минимальное увеличение секреции пролактина.
Соматостатин. Соматостатинами называют семейство пептидов, которое включает соматостатин-14 - циклический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков, и соматостатин-28, имеющий удлиненную N-концевую последовательность и содержащий 28 аминокислотных остатков. Молекула соматостатина-14 идентична 14 С-концевым аминокислотам соматостатина-28. Соматостатин-14 локализован преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС), включая гипоталамус, а соматостатин-28 - главным образом в желудочно-кишечном тракте, в том числе в поджелудочной железе (Reichlin, 1998). В качестве регулятора гипофизарной функции соматостатин служит мощным ингибитором секреции ГР. Его секреция усиливается при повышении концентраций ГР и ИФР-1 в крови. Соматостатин определяет сроки и ампли-
ТАБЛИЦА 2-1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОМАТОСТАТИНА ВНЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Подавление секреции гормонов	Подавление функций желудочно-кишечного тракта
Гипофиз	Секреция желудочной кис-
ТТГ, ГР	лоты
Желудочно-кишечный тракт	Опорожнение желудка
Гастрин	Секреция панкератического
Секретин	бикарбоната
Желудочно-кишечные	Секреция панкреатических
полипептиды	ферментов
Мотилин	Кишечное всасывание
Энтероглюкагон	Желудочно-кишечный кро-
ВАПК	воток
Поджелудочная железа	Транспорт воды, стимулируе-
Инсулин	мый АВП
Глюкагон	Ток желчи
Соматостатин	
Мочеполовой тракт	
Ренин	
По: Reichlin S: In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 191.
ТТГ - тиреотропин, ГР - гормон роста, АВП - аргинин-ва-зопрессин, ВАПК - вазоактивный пептид кишечника.
ТАБЛИЦА 2-2. ФАКТОРЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА У ПРИМАТОВ
Физиологические	Гормоны н нейромедиаторы
Эпизодические, спонтанные	Индуцируемая инсулином
Физическая нагрузка (не	гипогликемия
относится к собакам)	Инфузия аминокислот (у
Стресс	собак нерегулярно)
Сон	Пептидные гормоны
Постпрандиальные:	ГРРГ
Г ипераминоацидемия	Вазопрессин
Гипогликемия (относитель-	альфа-МСГ
ная)	АКТГ
Натощак (гипогликемия)	Глюкагон
Патологические	Низкие концентрации
Акромегалия	ИФР-1
Гипотиреоз (у собак, но не у	Моноаминэргическая стиму-
приматов)	ляция
Некомпенсированный сахар-	Альфа-адренергические
ный диабет	агонисты
Хроническая почечная недо-	Клонидин, адреналин
статочность	Бета-адренергические аго-
Цирроз печени	нисты
Голодание, недоедание	Пропранолол
Белковый дефицит	Агонисты дофамина
Эктопическая продукция	L-дофа, бромкриптин
ГРРГ	Предшественники серото-
Интерлейкины 1,2,6	нина
При акромегалии	Мелатонин
ТРГ	Агонисты ацетилхолина
ЛГРГ	Непептидные гормоны
Глюкоза	Эстрогены
Аргинин	Диэтилстильбестрол Прогестерон (у собак, но не у приматов) Инфузия калия
По: Reichlin S. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 210.
туду выбросов ГР, но не влияет на его биосинтез (Thomer et al, 1998). Кроме того, соматостатин подавляет секрецию тиреотропного гормона (ТТГ), а при определенных условиях - также секрецию пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Вне гипофиза соматостатин функционирует как нейромодулятор в центральной и периферической нервной системе и в качестве регуляторного пептида в кишечнике и поджелудочной железе (табл. 2-1; Reichlin, 1998). Соматостатин блокирует высвобождение гормонов из многих видов эндокринных опухолей, таких как инсулиномы, глюкагономы, опухоли, секретирующие вазоактивный кишечный полипептид (VIPomh), карциноидные опухоли и некоторые гастриномы (см. гл. 14 и 15). Длительно действующие аналоги соматостатина используются в терапевтических целях для коррекции избыточной продукции ГР и при наличии активных нейроэндокринных опухолей у людей (Reichlin, 1998).
Стимулы, влияющие на факторы, регулирующие секрецию ГР. Действие ГРРГ и соматостатина на секрецию ГР строго регулируется интегрированной системой нервных, метаболических и гормональных факторов, в том числе самим
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 55
ТАБЛИЦА 2-3. ФАКТОРЫ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА У ПРИМАТОВ
Физиологические
Гипергликемия после еды (у приматов, но не у собак)
Повышенная концентрация свободных жирных кислот
Антагонисты серотонина Повышенные концентрации
ГР и ИФР-1 Ципрогептадин Патологические Гипотиреоз (у приматов, но не у собак)
Гипертиреоз
Г иперкортицизм Ожирение При акромегалии
L-ДОФА
Апоморфин
Фентоламин
Бромокриптин
Гормоны и нейромедиаторы
Соматостатин
Глюкокортикоиды
Прогестерон (у приматов, но не у собак)
Повышенная концентрация ИФР-1
Мелатонин
Альфа-адренергические агонисты
Фентоламин
Бета-адренергические антагонисты
Изопротеренол
Антагонисты серотонина
Метизергид
Ципрогептадин
Антагонисты дофамина
Фенотиазины
Антагонисты ацетилхолина
Теофиллин
Морфин
По: Reichlin S. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1998, p 210.
ГР (табл. 2-2 и 2-3) (Buonomo, Baile, 1990). Большинство этих стимулов действует на высвобождение ГР, изменяя секрецию ГРРГ или соматостатина из гипоталамуса. Преобладает стимулирующее действие гипоталамуса на секрецию ГР, поскольку нарушение его связи с гипофизом приводит к блокаде как базального, так и индуцированного высвобождения ГР (Reichlin, 1998). Исключение составляет грелин -недавно открытый гормон, который синтезируется преимущественно в желудке и в меньших количествах в гипоталамусе. Грелин выделяется в ответ на прием пищи, а его первичное действие состоит в подавлении опорожнения желудка и создании чувства насыщения во время еды. Кроме того, грелин стимулирует секрецию ГР, что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации ИФР-I, который, действуя через рецепторы инсулина, усиливает утилизацию глюкозы в тканях. Одновременно ростовой гормон понижает концентрацию ИФРСБ-1 и тем самым повышает содержание свободного ИФР-I. Как указывалось ранее, главная роль ИФРСБ-1 состоит в связывании ИФР-I и уменьшении концентрации свободного ИФР-I в крови.
Создается впечатление, что некоторые стимулы по-разному действуют на секрецию ГР у людей и собак. В частности, умеренная физическая нагрузка усиливает секрецию ГР у человека, но, по-видимому, не влияет на нее у собак. Аргинин является мощным стимулятором секреции ГР у человека, но при введении собакам вызывает неоднозначный ответ. Секреция ГР в ответ на индуцированную инсулином гипогликемию также проявляется не у всех животных: одни авторы сообщают о ее выраженном
усилении, тогда как другие отмечают лишь слабое увеличение. Точно так же гипергликемия, развивающаяся при инфузии глюкозы, сопровождается подавлением секреции ГР у людей, но очень слабо влияет на нее у собак. Ввиду столь выраженных видовых различий приходится признать, что полученные на людях данные о воздействии различных факторов на секрецию ГР нельзя автоматически переносить на собак.
Более подробная информация о метаболических эффектах ГР и факторах, регулирующих его секрецию, содержится в первом издании книги «Эндокринология и репродукция собак и кошек».
ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА: ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ
Этиология
Гипофизарная карликовость является следствием врожденной недостаточности ГР. Это расстройство встречается как в форме изолированного дефекта, так и в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза, в том числе ТТГ, пролактина, АКТГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ)). У собак и, возможно, у кошек карликовость чаще всего обусловлена атрофией передней доли гипофиза вследствие ее сдавливания кистозным разрастанием остаточного краниофарингеального протока (так называемой щели Ратке) и гипоплазией гипофиза в результате первичного нарушения дифференцировки краниофарингеальной эктодермы кармана Ратке в нормальную переднюю долю.
Гипофизарная киста. Гипофизарная карликовость может быть следствием врожденного кистозного расширения или сохранения «внутрисе-дельной» части краниофарингеального протока (кармана Ратке). Внутриседельный сегмент заключен в турецком седле - области черепа, которая образует «чехол» гипофиза. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) формируется в процессе эмбрионального развития из кармана Ратке, который представляет собой выпячивание задней глоточной стенки. Та часть кармана, которая соприкасается с нейрогипофизом, претерпевает дифференцировку в промежуточную долю (pars intermedia) аденогипофиза, а передняя стенка кармана - в его заднюю часть (pars distalis). Ткани эмбрионального кармана пролиферируют в латеральном направлении вокруг инфундибулярного ствола, образуя ножку гипофиза (pars tuberalis). У собак и кошек задняя и промежуточная доли переднего гипофиза разделены остаточной гипофизарной щелью, которая представляет собой рудиментарную полость кармана Ратке. У эмбриона ножка кармана Ратке редуцируется в краниофарингеальный проток, который в последующем исчезает, хотя у собак обычно сохраняются остатки одного или обоих его концов. Особенно часто рудименты внутриседельных частей
56 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-3. Компьютерная томограмма гипофизарной области овариэктомированной низкорослой двухлетней суки датского дога, полученная при диагностике функции гипофиза. В гипофизарной области видна крупная рентгенопрозрачная киста (показана стрелкой).
протока имеются у собак брахицефалических пород. Характер рудиментов и их проявлений бывает разным. Они могут быть одно- и многокамерными или переходить в кисту, эпителиальная выстилка которой нередко выделяет муцин. Обычно кисты имеют микроскопические размеры и не вызывают клинически значимых последствий, однако иногда их объем превышает объем нормального гипофиза (рис. 2-3). Крупные кисты могут вызвать сдавливание и атрофию гипофизарных клеток.
Гипофизарные кисты довольно часто встречаются у собак, но редко приводят к гипофизарной карликовости. Последняя чаще всего диагностируется у немецких овчарок, причем ассоциируется с кистами очень небольшого размера. Это ставит под сомнение гипотезу о кистозном расширении кра-ниофарингеального протока как первопричине атрофии аденогипофиза. Согласно альтернативному предположению, первичным нарушением является отсутствие дифференцировки клеток аденогипофиза в нормальные секретирующие гормон клетки (Kooistra et al, 2000b).
Гипоплазия гипофиза. Формирование передней доли гипофиза сопровождается экспрессией целого ряда гомеодоменных факторов транскрипции, которые необходимы для нормального развития примордиального гипофиза (Treier et al, 1998; Watkins-Chow, Camper, 1998). В результате пролиферации в строго определенной последовательности образуются клетки разных фенотипов, отличающиеся высоко избирательной функцией и специфическим характером дифференцировки (Simmons et al, 1990; Voss, Rosenfeld, 1992). Первым четко разли
чимым типом клеток, которые дифференцируются из стволовых гипофизарных клеток, являются кортикотрофы, секретирующие АКТГ (Sheng et al, 1997). Окончательно сформировавшаяся передняя доля гипофиза содержит пять разных типов эндокринных клеток, которые легко отличить по гормонам, которые они секретируют. Любое нарушение органогенеза гипофиза может привести к изолированной или сочетанной гипофизарной недостаточности.
Гипофизарная карликовость чаще всего встречается как простое, аутосомно-рецессивное наследственное расстройство у немецких овчарок (Kooistra et al, 2000b). Наследственная гипофизарная карликовость может быть результатом изолированной недостаточности ГР или частью сочетанного синдрома недостаточности гормонов передней доли гипофиза. У немецких овчарок карликовость особенно часто сочетается с недостаточностью ТТГ и пролактина на фоне нормальной секреции АКТГ (рис. 2-4; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000b). Kooistra с соавторами (2000b) выдвинули гипотезу, согласно которой карликовость немецких овчарок обусловлена мутацией фактора транскрипции, участвующего в онтогенезе, которая препятствует эффективному развитию стволовых клеток гипофиза после дифференцировки кортикотрофов. Мутации генов, кодирующих фактор транскрипции Pit-1 или его предшественник (Ргор-1), у человека и мышей приводят к сочетанной недостаточности гормонов передней доли гипофиза (Bouiller et al, 1996; Fofanova et al, 1998; Wu et al, 1998). К сожалению, мутации факторов Pit-1 и Prop-1 не идентифицированы при гипофизарной карликовости немецких овчарок; это указывает на поражение иного го-меодоменного гена у этих животных (Lantinga-van Leeuwen et al, 2000a, 2000b). По мнению Kooistra и его сотрудников (2000b), первичным дефектом может быть мутация, которая блокирует нормальное развитие стволовых клеток гипофиза. Поскольку сохраняется нормальная секреция АКТГ, комбинированная недостаточность продукции гормонов аденогипофиза у немецких овчарок-карликов скорее всего вызвана мутацией фактора транскрипции, препятствующей развитию стволовых клеток после дифференцировки кортикотрофов. Такой фактор, очевидно, аналогичен факторам транскрипции Pit-1 и Ргор-1, но должен действовать на более ранней стадии формирования гипофиза (Kooistra et al., 2000b).
Кистозные изменения, затрагивающие гипофиз у собак с врожденной недостаточностью 1 Р, являются скорее следствием первичного нарушения дифференцировки передней доли, а не причиной гормональной недостаточности. Недифференцированные клетки аденогипофиза, по-видимому, секретируют в краниофарингеальный проток осмотически активный белковоподобный материал (Eigenmann, 1983). При анализе кистозной жидкости у крыс был выявлен осмотически активный белковоподобный
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
57
АКТГ (нг/л)	ТТГ (мкг/л)	ГР (мкг/л)
Время (мин)
Рис. 2-4. Результаты комбинированного тестирования функции передней доли гипофиза (средние величины ± SEM) у восьми немецких овчарок с карликовостью (о) и восьми нормальных взрослых коротконогих гончих (•). Вертикальные линии, показывающие SEM у овчарок-карликов, приведены только в тех случаях, когда выходят за пределы размера кружка. Из: Kooistra HS et al: Dom Аппл Endocr, 19: 177, 2000.
58 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
материал, вызывающий приток воды и приводящий к кистозным изменениям, которые сопоставимы с наблюдаемым со временем увеличением размеров кисты (Benjamin, 1981; Kooistra et al, 1998).
Синдромы нечувствительности к ГР. Гипофизарная карликовость может быть следствием нечувствительности к ГР. Первым примером такой нечувствительности к ГР была карликовость Ларона у человека. У людей с этим синдромом повышена концентрация ГР в крови на фоне недостаточности ИФР-I. Данное состояние вызвано инактивирующей мутацией гена, кодирующего рецептор ГР; эта мутация обусловливает дефект рецептора или его полное отсутствие, т.е. соответственно частичную или полную нечувствительность к ГР (Rosenfeld et al, 1994; Goddard et al, 1995). Нечувствительность к ГР может быть также следствием нарушения структуры ГР (мутации в гене ГР) (Takahashi et al, 1996) или передачи его сигнала в клетки (дефект на пострецепторном уровне), первичных дефектов биосинтеза ИФР-I или отсутствия реакции тканей-мишеней на ИФР-I (Lanes et al, 1980; Takahashi et al, 1996; Reiter, Rosenfeld, 1998).
Пока нет убедительных данных о наличии аналогичных подтипов карликовости у собак и кошек. Во всех случаях, когда у собак с гипофизарной карликовостью определяли ГР или ИФР-I, концентрация последнего была низкой, а концентрация ГР - низкой или ниже определяемого уровня. У таких животных отсутствовал ответ ГР в провокационных пробах (Rijnberk et al, 1993). У двух немецких овчарок с низкой активностью ИФР-I гистологическая картина гипофиза была нормальной. Авторы предположили, что причиной карликовости у этих животных является вторичная недостаточность ГР (т.е. нарушение его структуры или чувствительности тканей-мишеней), поскольку считали, что концентрация ГР в крови оставалась в норме. К сожалению, это предположение не было подтверждено прямыми определениями уровня ГР в плазме крови. В другом исследовании были выдвинуты сходные аргументы в пользу вторичной недостаточности ГР как причины карликовости у немецкой овчарки (Muller-Peddinghaus et al, 1980). При этом оценивали не секреторную способность гипофиза, а базальную концентрацию ГР. Однако базальная концентрация ГР у нормальных и карликовых животных может быть одинаковой, что делает этот параметр непригодным для оценки способности гипофиза секретировать ГР (Eigenmann, Eigenmann, 1981а).
Представляет интерес сообщение о двух немецких овчарках с задержкой роста, которые сначала выглядели низкорослыми, но к концу первого года жизни достигли нормальных размеров (Randolph et al, 1990). У обеих собак сохранялась нормальная концентрация ГР и ИФР-I в сыворотке крови, нормальная секреторная активность гипофиза в пробе с ксилазином и нормальная функция надпочечников и щитовидной железы. По мнению авторов, задержка роста была вызвана слабым гипопитуитаризмом
или перемежающейся нейросекреторной дисфункцией. Логично предположить, что существует целый спектр форм гипопитуитаризма от слабого до тяжелого, и его симптоматика зависит от степени нарушения секреции ГР.
Патофизиология
Клинические проявления гипофизарной карликовости обусловлены недостаточностью ГР и, как следствие, уменьшением концентрации ИФР-I в крови (Eigenmann et al, 1984с). У неполовозрелых животных недостаточность ГР приводит к задержке линейного роста и, в конечном итоге, к аномально малым размерам тела. У собак с сочетанной недостаточностью гормонов передней доли гипофиза обычно понижается концентрация не только ГР, но и ТТГ и пролактина. Недостаток ТТГ также играет роль в нарушении роста тела (см. гл. 3). Нормальное физическое развитие зависит от концентрации в крови гормонов щитовидной железы, которые усиливают стимулирующее действие ГР и ИФР-1 на образование хондроцитов. Отсутствие секреции пролактина препятствует формированию молочных желез и послеродовой лактации у собак. У животных с сочетанной недостаточностью гормонов аденогипофиза может быть нарушена секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), что приводит к гипогонадизму и бесплодию. Показно, что у немецких овчарок при сочетанной недостаточности гормонов передней доли гипофиза сохраняются нормальные секреция АКТГ и функция кортикотрофов (Kooistra et al, 2000b). У большинства собак с комбинированной недостаточностью гипофизарных гормонов отсутствует вторичная надпочечниковая недостаточность. Кроме того, у гипофизарных карликов не наблюдаются клинические признаки дефицита нейрогипофизарных гормонов (вазопрессина и окситоцина). При повреждении нейрогипофиза вазопрессин продолжает выделяться непосредственно из гипоталамуса, что объясняет отсутствие несахарного диабета. Любая недостаточность окситоцина не имеет клинических проявлений вследствие сопутствующего гипогонадизма.
Встречаемость
Гипофизарная карликовость встречается главным образом у немецких овчарок, хотя описана и у других пород собак, таких как веймаранер, шпиц, той-пинчер и карельская медвежья собака. Это расстройство известно также у кошек. Установлено, что у немецких овчарок и карельских медвежьих собак оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При исследовании группы карликовых немецких овчарок и их нормальных родственников концентрация ИФР-1 в плазме крови последних была выше, чем у карликов, но ниже, чем у здоровых животных неродственной группы. Следовательно, имеет значение степень поражения на генном уров-
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
59
не (Willeberg et al, 1975). Такую картину следует ожидать, если родственники карликов, не имеющие клинических признаков заболевания, являются гетерозиготами, и у них имеет место экспрессия примерно 50% данного признака в отличие от его полной экспрессии у гомозиготных карликов. К сожалению, в данном исследовании не определяли базальную концентрацию ГР и не оценивали ответ соматотрофов в провокационных пробах.
Предрасположенность к развитию гипофизарной карликовости, по-видимому, не зависит от пола животных. У пораженных особей клинические признаки заболевания (т.е. задержка роста) впервые регистрируются на втором или третьем месяце жизни. Возраст животных, поступающих в ветеринарную клинику в связи с гипофизарнои карликовостью, значительно варьирует. Обычно животные впервые поступают для осмотра в связи с задержкой роста или дерматологическими нарушениями в возрасте до года.
Клинические признаки
Наиболее частыми клиническими проявлениями гипофизарной карликовости служат задержка роста (т.е. низкорослость», эндокринная алопеция и гиперпигментаиия кожи (табл. 2-4). Обычно животные нормально развиваются в первые один-два месяца жизни, а затем их рост замедляется по сравнению с другими особями того же помета. К 3-4 месяцам больные собаки и кошки выглядят «коротышками», а взрослея так и не достигают нормальных размеров (рис. 2-5 и 2-6). Первоначально нормальная скорость развития гипофизарных карликов объясняется тем, что у большинства животных и человека рост в течение определенного периода ранней постнатальной жизни происходит даже в отсутствие I Р.
ТАБЛИЦА 2-4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОФИЗАРНОЙ КАРЛИКОВОСТИ
Мышсчно-ске.^сшыс
Низкорослость
Топкие кости, ювенильные черты морды
Квадратное, приземистое тело (у взрослых животных)
Деформация костей
Задерж ка закрытия зон роста
Задержка прорезывания зубов
Репрод)ктивные
Атрофия тестикул
Дряблый чехол полового члена
Отсутствие астрального цикла
Другие признаки
Эмоциональная тупость
Визгливый, «щенячий» лай
Признаки вторичного гипо-тироза
Признаки вторичной надпочечниковой недостаточности
Дерматологические
Мягкий, пушистый шерстяной покров
Сохранение подшерстка Отсутствие первичных волос Алопеция
Двусторонняя, симметричная
Па туловище, шее, прок-симатьной поверхности конечностей
Гиперпигментация кожи Тонкая, хрупкая кожа Кожные складки Шелушение
Комедоны
Папулы
Пиодерма
Себорея сухая
По мере взросления у карликов с изолированной недостаточностью ГР обычно сохраняются нормальные очертания и пропорции тела (пропорциональная карликовость). При сочетанной недостаточности гормонов аденогипофиза (особенно в отсутствие ТТГ) животные выглядят приземистыми, их тело приобретает характерную для врожденного гипотиреоза квадратную форму (непропорциональная карликовость) (см. рис. 2-6, а также гл. 3).
Рис. 2-5. А. Полуторогодовалая сука немецкой овчарки с гипофизарнои карликовостью. Размер тела такой же, как у 4-месячного щенка этой породы. Б. ll-месячная сука золотистого ретривера с гипофизарной карликовостью Размер тела такой же, как у 10-недельного щенка этой породы. Обратите внимание, что у обеих собак сохраняются нормальные контуры тела, общий вид напоминает таковой у щенков, сохраняется вторичная шерсть при одновременной утрате первичного шерстяного покрова.
60 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-6. А. Восьмимесячный кот короткошерстной породы с гипофизарной карликовостью. Размер тепа, как у 8-недельного котенка. Обратите внимание, что у животного сохраняются нормальные контуры тела, а общий вид напоминает таковой у котенка. Б. Годовалая длинношерстная кошка с гипофизарной карликовостью. Для иллюстрации се отставания в росте рядом показана нормальная кошка сопоставимого возраста. Обрат ите внимание на характерную квадратную форму головы карлика.
У гипофизарных карликов обычно задерживается закрытие эпифизарных зон роста, а роднички черепа могут оставаться открытыми. Прорезывание зубов также задерживается, но зубочелюстная система в целом развивается нормально.
Наиболее заметным дерматологическим признаком является сохранение лануго, животные-карлики выглядят мя1 кими и пушистыми. Пушковые волосы легко выпадают, что приводит к постепенному развитию симметричной двусторонней алопеции. В первую очередь оголяются участки тела, подвергающиеся повышенному трению: шея (из-за ошейника) и за ще-боковые поверхности бедер (на которых животное сидит). В конце концов, шерсть исчезает на туловище, шее и проксимальных поверхностях конечностей; первичный шерстяной покров сохраняется только на морде и дистальной поверхности ног.
Кожа животных-карликов сначала остается нормальной, но со временем подвергается гиперпигментации (из серой становится бурой или черной), истончается, сморщивается и шелушится. У взрослых особей нередко развиваются комедоны, папулы и вторичная пиодермия. Частыми и длительными осложнениями являются вторичные бактериальные инфекции кожи и дыхательных путей.
Возможно также развитие гипогонадизма, хотя у некоторых карликов сохраняется нормальная репродуктивная функция. У самцов обычно имеют место атрофия семенников, азооспермия и дряблость чехла полового члена. У самок в результате пониженной секреции гипофизарных гонадотропинов нарушается астральный цикл. У большинства собак при карликовости сохраняется визгливый «щенячий» лай (Campbell, 1988). В молодости карлики - живые. активные собаки, но по мере старения становятся все более вялыми, скучными, малоподвижными и теряют аппетит. Эти изменения поведения могут отражать разные эндокринные расстройства, связанные с прогрессивным разрастанием гипофизарной кисты или кист.
Клиническая патология
Общий клинический анализ крови (ОАК), биохимический анализ сыворотки и мочи у собак и кошек с гипофизарной карликовостью вследствие изолированной недостаточности ГР обычно дают нормальные результаты. Возможно небольшое вторичное увеличение параметров, характеризующих функцию почек (содержание азота мочевины и креатинина), вследствие недоразвития клубочков или снижения скорости клубочковой фильтрации (Feld. Hirschberg, 1996). Сообщалось также о появлении гипофосфатемии, гипоальбуминсмии и анемии (Eigenmann, 1983). При карликовости с комплексной недостаточностью гормонов передней доли гипофиза развиваются дополнительные клиникопатологические изменения, прежде всего из-за сопутствующего гипотиреоза (см. гл. 3).
Гистопатологическая картина кожи
Гистопатологические изменения в коже собак с недостаточностью ГР сходны с таковыми при других эндокринопатиях (табл. 2-5). К их числу относятся ортокератотический гиперкератоз, фолликулярный кератоз, расширение или атрофия фолликулов, телогенизация волосяных фолликулов, избыточная трихилемная кератинизация, атрофия сальных желез и эпидермиса, эпидермальный меланоз и истончение дермы разной степени тяжести (Scott et al, 2001). Весьма характерным проявлением недостаточности ГР является уменьшение количества и размера кожных эластиновых волокон. Эти волокна становятся меньше, чем у нормальных животных, число их снижается, и они претерпевают фрагментацию. У собак с сопутствующим вторичным гипотиреозом к этим гистопатологическим изменениям могут добавляться вакуолизация или гипертрофия мышц, поднимающих шерсть.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 61
ТАБЛИЦА 2-5.
ДЕРМАТОГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ АЛОПЕЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ЭНДОКРИНОПАТИЯМИ
Нарушение	Специфическое эндокринное расстройство
Неспецифические нарушения, подтверждающие наличие эндокринопатии Ортокератотический гиперкератоз Фолликулярный кератоз Расширение фолликулов Атрофия фолликулов Преобладание телогенных волосяных фолликулов Атрофия сальных желез Атрофия эпидермиса Эпидермальный меланоз Истончение кожи Атрофия коллагена кожи	-
Нарушения, свидетельствующие о специфическом эндокринном расстройстве	
Уменьшение количества и размера эластиновых волокон в дерме Чрезмерная трихилемная кератинизация (пламенные фолликулы) Вакуолизация или гипертрофия мышц, поднимающих шерсть Повышенное содержание муцина в дерме Утолщение дермиса Комедоны Кальциноз кожи Отсутствие мышц, поднимающих шерсть	Недостаточность ГР Дерматоз, чувствительный к ГР и кастрации Гипотиреоз Гипотиреоз Гипотиреоз Г иперкортицизм Г иперкортицизм Г иперкортицизм
Эндокринологическая оценка
Базальная концентрация ГР. В норме базальная концентрация ГР у собак колеблется от 1,5±1,2 до 4,3±1,1 нг/мл (Eigenmann, 1983), а у кошек от 1,2±1,0 до 3,2±0,7 нг/мл (Eigenmann et al, 1984d; Peterson et al, 1990). К сожалению, у собак и кошек с недостаточностью ГР (как врожденной, так и приобретенной) базальная концентрация ГР также может оставаться в этих пределах, что затрудняет выявление пониженной секреции ГР только на основании определения базального уровня гормона. Правда, у двух исследованных собак с врожденной недостаточностью ГР его уровень был ниже определяемого (Rijnberk et al, 1993). В настоящее время считается, что определение базальной концентрации ГР в рандомизированных пробах крови недостаточно для постановки диагноза недостаточности ГР. Для этой цели необходима дополнительная оценка секреторной способности гипофиза в условиях стимуляции соматотрофов.
Тесты со стимуляцией ГР. Предложено несколько провокационных проб для оценки способности гипофиза секретировать ГР. У собак чаще
всего используют пробы с клонидином, ксилазином и ГРРГ, а также комбинированный тест для оценки функции передней доли гипофиза с помощью четырех рилизинг-гормонов: ГРРГ, тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ), гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) и кортикторопин рилизинг-гормона (КРГ) (табл. 2-6). О применении этих тестов для характеристики секреции ГР у кошек данных нет.
Для интерпретации результатов перечисленных тестов необходимо иметь представление о факторах, которые влияют на чувствительность соматотрофов к различным воздействиям. Это особенно важно при диагностике частичной недостаточности ГР. У человека чувствительность соматотрофов к отдельным стимуляторам зависит от многих факторов (табл. 2-7) (Lazarus, 1984). У собак влияние этих факторов столь тщательно не изучалось, однако известно, что при гиперкортицизме, гипотиреозе и некоторых нарушениях соотношения половых гормонов концентрация ГР в крови обратимо понижается (Peterson, Altszuler, 1981; Lothrop, 1988; Regnier, Gamier, 1995). С другой стороны, бета-адренергические агонисты усиливают ответ ГР на ГРРГ (Regnier et al, 1992).
ТАБЛИЦА 2-6. ПРОТОКОЛЫ ТЕСТОВ СТИМУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Тест	Описание и результат
Проба с ксилазином*	
Протокол	100 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30, 45 и 60 мин после введения ксилазина**
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения ксилазина
Побочные реакции	Седативный эффект (обычен), брадикардия, гипотензия, коллапс, шок, судороги
Проба с клонидином	
Протокол	10 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30, 45 и 60 мин после введения клонидина**
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения клонидина
Побочные реакции	Седативный эффект (обычен), брадикардия, гипотензия, коллапс, агрессивное поведение
Проба с ГРРГ	
Протокол	1 мкг/кг, в/в; взятие проб крови до и через 15, 30,45 и 60 мин после введения ГРРГ
Нормальные результаты	Концентрация ГР в плазме >10 нг/мл через 15-30 мин после введения ГРРГ
Побочные реакции	Не зарегистрированы
* В настоящее время используется наиболее широко.
** Сокращенный протокол, при котором пробы крови берут до и через 20 и 30 мин после стимуляции.
ГР - гормон роста, ГРРГ - гормона роста рилизинг-гормон.
62 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ТАБЛИЦА 2-7. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОТВЕТ СОМАТОТРОФОВ НА СТИМУЛЯЦИЮ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА У ЧЕЛОВЕКА
Пониженная чувствительность	Повышенная чувствительность
Старые люди Задержка пубертатного развития Ожирение Гипотиреоз Тиреотоксикоз Г иперкортицизм Стресс Г люкокортикои ды	Плохо компенсированный сахарный диабет Недостаточность или нарушение питания Почечная недостаточность Цирроз печени Метастазирующая карцинома Эстрогенотерапия
По: Lazarus L: In: Donald RA (ed): Endocrine Disorders: A Guide to Diagnosis. New York, Marcel Dekker, Inc., 1984, p 273.
Проба с клонидином. Клонидин - это альфа-адренергический агонист, стимулирующий секрецию ГРРГ, который, в свою очередь, стимулирует секрецию ГР. Введение клонидина собакам дозозависимо повышает концентрацию ГР и глюкозы в крови и снижает концентрацию инсулина (Hampshire, Altszuler, 1981). При использовании клонидина увеличение секреции ГР более выражено и результаты лучше воспроизводятся, чем при применении других стимулирующих агентов. В настоящее время для диагностики недостаточности ГР чаще всего используют пробы с клонидином или ГРРГ.
Дозы клонидина, применяемые в провокационных пробах, несколько отличаются в зависимости от протокола, принятого в той или иной лаборатории. Концентрация ГР может возрастать после внутривенного введения всего 3 мкг клонидина/кг веса тела (Hampshire, Altszuler, 1981), хотя использовались и более высокие дозы: 10 мкг/кг (Eigenmann, 1983), 16,5 мкг/кг (Roth et al, 1980) и даже 30 мкг/кг. Следует иметь в виду, что высокие дозы (т.е. 16,5 или 30 мкг/кг) вызывают более выраженную и продолжительную гипергликемию и чаще сопровождаются побочными эффектами в форме вялости, брадикардии, гипотензии, коллапса и агрессивного поведения (Lothrop, 1988; Eigenmann, Eigenmann, 1981а). Эти эффекты продолжаются от 15 до 60 минут. В случае необходимости для устранения брадикардии применяют атропин, а для предотвращения гипотензивного действия клонидина (и ксилазина) - а-адренергические агонисты: фентоламин или йохимбин. Пробы плазмы крови для определения ГР берут перед введением клонидина и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после инъекции. ГР относительно стабилен и долго сохраняется в замороженных пробах, хранящихся при -20 °C.
У здоровой собаки концентрация ГР в крови увеличивается сразу после введения клонидина и достигает максимальной величины через 15-30 мин после инъекции (рис. 2-7) (Hampshire, Altszuler, 1981, Eigenmann, 1983). Индуцированная концентрация ГР превышает 10 нг/мл, а затем быстро снижается
до базальной величины. При карликовости, а также при полной недостаточности ГР, развившейся в зрелом возрасте, ответ на клонидин отсутствует (рис. 2-7) и концентрация ГР после инъекции клонидина не увеличивается. Аномальные результаты пробы с клонидином во всех случаях служат основанием для подозрения на частичную недостаточность ГР (табл. 2-8) (Eigenmann, Peterson, 1984).
Для оценки соматотропной функции полезно определять концентрацию глюкозы в условиях индуцированной клонидином секреции ГР. У здоровых собак концентрация глюкозы в крови также возрастает пропорционально дозам клонидина (Hampshire, Altszuler, 1981). Ее максимальное повышение отмечается примерно через 90 мин после инъекции. Напротив, у гипофизэктомированных собак и у животных с недостаточностью ГР увеличения глюкозы не происходит (Eigenmann, 1981). Механизм индуцируемой гипергликемии точно не известен, хотя предполагается, что она обусловлена антиинсулиновым действием ГР и вызываемым им снижением поглощения глюкозы клетками.
Проба с ксилазином. Ксилазин - это седативный анальгетик, структурно родственный клониди-ну. Введение ксилазина вызывает повышение концентрации ГР в крови здоровых собак (Hampshire, Altszuler, 1981) и является эффективным методом диагностики недостаточности ГР. Пробы крови бе-
Время (мин)
Рис. 2-7. Результаты провокационной пробы с клонидином у нормальных собак и девяти немецких овчарок с гипофизарной карликовостью. Клонидин в дозе 10 мкг/кг вводили внутривенно в момент 0. (Из: Eigenmann JE, et al: Acta Endocrinol, 105: 289, 1984.)
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 63
ТАБЛИЦА 2-8. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОБЫ С КЛОНИДИНОМ У ДЕВЯТИ ВЗРОСЛЫХ СОБАК С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ГОРМОНА РОСТА
ГР (нг/мл)
Собака	0 мин	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин	90 МИИ
1**	*	6,2	6,0	4,3	3,1	3,1
2**	♦	5,8	2,0	0,5	♦	♦
3	*	*	2,0	0,5	*	*
4	*	0,5	*	*	*	*
5	*	*	*	*	*	*
6	*	*	*	*	*	*
7	*	*	*	*	*	*
8	*	0,8	1,0	0,9	0,9	*
9	*	*	*	*	*	*
Норма	1,5	29,6	44,4	16,5	10,3	6,0
±SEM	±0,1	±9,6	±13,9	±4,9	±2,9	±2,7
Из: Eigenmann JE, Peterson DF: JAAHA, 20: 741, 1984.						
* Ниже чувствительности определения (0,39 нг/мл).						
** У собак 1 и 2 имелось подозрение на частичную недостаточность ГР, тогда как остальные 7 собак имели полную недостаточность ГР. Клонидин (10 мг/кг) вводили внутривенно в момент 0.
рут до внутривенной инъекции и спустя 15. 30, 45, 60 и 120 мин после нее. Ксилазин вводят в дозах от 100 до 300 мкг/кг. Обычно рекомендуют повышенные дозы, чтобы обеспечить максимальную стимуляцию секреции ГР, однако они могут вызывать такие нежелательные явления, как выраженный седативный эффект, гипотензию, шок и изредка судороги. Низкие дозы (порядка 100 мкг/кг) эффективно стимулируют секрецию ГР, но не повышают концентрацию глюкозы в крови (Hampshire, Altszuler, 1981). Частота побочных эффектов (вялость, брадикардия, гипотензия, коллапс) при низких дозах кси-лазина также уменьшается. Результаты этой пробы интерпретируют так же, как результаты пробы с клонидином. В одном из исследований максимальная концентрация ГР через 15 мин после введения ксилазина составляла в среднем 43,5±40,8 нг/мл (Schmeitzel, Lothrop, 1990).
Проба с гормон роста рилизинг-гормоном. Применение ГРРГ в диагностической пробе у собак с врожденной или приобретенной недостаточностью ГР исследовали Lothrop (1986), Rijnberk et al (1993) и Kooistre et al (2000b). Внутривенная инъекция ГРРГ (Peninsula Lab, США) в дозе 1 мкг/ кг вызывала быстрое увеличение концентрации ГР в плазме крови с максимумом через 10-30 мин после начала пробы (рис. 2-8) (Abribat et al, 1989; Meij et al, 1996). Средняя (±SE) концентрация ГР составляла 14,7±3,7 нг/мл через 10 мин после введения ГРРГ (Meij et al, 1996). У восьми немецких овчарок с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ГР была низкой и не повышалась под действием ГРРГ (см. рис. 2-4; Kooistra et al, 2000b). У шести других собак с подозрением на приобретенную в зрелом возрасте недостаточность ГР его концентрация в крови была низкой либо нормальной, но также не увеличивалась под влиянием ГРРГ
(Rijnberk et al, 1993). Побочное действие ГРРГ отсутствовало. В тесте с ГРРГ пробы крови берут перед его инъекцией и через 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут после внутривенного введения 1 мкг ГРРГ/ кг веса тела. Существенными недостатками этого теста являются трудность приобретения ГРРГ и его высокая стоимость.
Комбинированный тест для оценки функции аденогипофиза. Этот тест применяют для характеристики секреторной способности гипофиза собак при подозрении на его дисфункцию или после ги-пофизэктомии по поводу болезни Кушинга (см. гл. 6). Процедура комбинированного теста включает 30-секундное внутривенное введение четырех гипоталамических рилизинг-гормонов в следующей последовательности: КРГ 1 мкг/кг, ГРРГ 1 мкг/кг, ГнРГ 10 мкг/кг и ТРГ 10 мкг/кг (Meij et al, 1996). Пробы крови берут перед началом теста и через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после инъекции последнего рилизинг-гормона. В пробах определяют концентрации ГР, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ и пролактина. В одном из исследований при сочетанном введении четырех гипоталамических рилизинг-гормонов они не обладали взаимным ингибирующим или синергическим действием в отношении секреции ГР, АКТГ и ТТГ, однако, индуцированная секреция ЛГ была на 50% слабее, чем после введения одного ГнРГ (Meij et al, 1996). К числу побочных эффектов комбинированных инъекций относятся беспокой-
Время (мин)
Рис. 2-8. Изменения концентрации ГР в плазме крови у восьми кобелей коротконогой гончей после быстрой (30 секунд) внутривенной инъекции (стрелка) четырех гипоталамических рилизинг-гормонов (•) по сравнению со стимуляцией одним ГРРГ в дозе 1 мкг/кг (О). В комбинированном тесте гормоны вводились в следующей последовательности: 1 мкг КРГ/кг, 1 мкг ГРРГ/кг, 10 мкг ГнРГ/кг и 10 мкг ТРГ/кг. Площадь под кривой и прирост (максимальный выброс ГР сразу после инъекции) концентрации ГР в плазме достоверно не отличались при стимуляции его секреции комбинацией рилизинг-гормонов и одним ГРРГ. КРГ - кортикотропин рилизинг- гормон, ГРРГ - гормона роста рилизинг-гормон, ГнРГ - гонадотропин рилизинг- гормон, ТРГ - тиреотропин рилизинг- гормон. Из: Meij BP, et al.: Dorn. Anim. Endocr., 13: 161, 1996.
64 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
ное состояние и тошнота, которые исчезают вскоре после завершения тестирования. Комбинированный тест для оценки функции передней доли гипофиза использовали с целью подтверждения сочетанной недостаточности ГР, ТТГ и пролактина у 10 немецких овчарок с гипофизарной карликовостью (см. рис. 2-4; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000b). Очевидными недостатками комбинированной пробы являются сложная процедура тестирования и его высокая стоимость.
Базальная концентрация ИФР-1. У собак с гипофизарной карликовостью концентрация ИФР-1 в крови ниже нормы. В исследовании, включавшем девять немецких овчарок, средняя концентрация ИФР-1 у здоровых взрослых животных составляла 280±23 нг/мл, у здоровых неполовозрелых особей 345±50 нг/мл, а у карликов 11±2 нг/мл (Eigenmann et al, 1984с). В трех других исследованиях на девяти собаках с гипофизарной карликовостью также была показана низкая концентрация ИФР-1 в крови (Rijnberk et al, 1993; Kooistra et al, 1998; Kooistra et al, 2000b). Эти данные подтверждают, что ГР контролирует концентрацию ИФР-1 в плазме крови и что ИФР-1 играет важную роль в регуляции роста (см. рис 2-2). Показана возможность использования коммерческих наборов для радиоиммунологичес-кого определения ИФР-1 у человека при обследовании собак (Randolph et al, 1990) и кошек (Church et al, 1994). При невозможности прямого определения ГР в крови, измерение уровня ИФР-1 в плазме крови радиоиммунологическим методом позволяет подтвердить, что причиной задержки роста у собак и кошек является недостаточность ГР. Однако при интерпретации данных, полученных этим методом, следует учитывать размеры животных, поскольку у собак небольших пород нормальная концентрация ИФР-1 в целом ниже, чем у нормальных крупных собак (Eigenmann et al, 1984b).
Функция щитовидной железы. Оценка функции щитовидной железы имеет первостепенное значение у любого животного с подозрением на недостаточность ГР, поскольку клинические признаки гипотиреоза и недостаточности ГР сходны и необходима дифференциальная диагностика этих заболеваний. Кроме того, недостаточность ТТГ является наиболее частым сопутствующим гормональным расстройством при гипофизарной карликовости вследствие гипоплазии гипофиза и сочетанной гормональной недостаточности. Теоретически, у гипофизарных карликов с сопутствующим гипотиреозом базальная концентрация ТТГ, общего и свободного тироксина в сыворотке крови должна быть низкой вплоть до неопределяемого уровня. К сожалению, даже видимое отсутствие эндогенного ТТГ не может служить доказательством нарушения его секреции, так как чувствительность имеющихся доступных наборов для определения ТТГ слишком мала для измерения его концентрации на нижнем пределе нормы. Кроме того, снижение концентраций общего и свободного тироксина может
быть вызвано не только гипофизарной недостаточностью ТТГ, но и другими факторами, влияющими на функцию щитовидной железы (например, при синдроме эутиреоидной патологии). Наконец, при гипофизарной карликовости с пониженной секрецией ТТГ может сохраняться нормальная концентрация тироксина в крови (Kooistra et al, 1998). Учитывая сказанное, функцию гипофиза и щитовидной железы рекомендуется оценивать в пробе с тиреотропин рилизинг-гормоном (ТРГ) (см. гл. 3). У собак и кошек с изолированной недостаточностью ГР эта проба должна давать нормальные показатели. При врожденном гипотиреозе или гипофизарной карликовости вследствие комбинированной недостаточности гормонов передней доли гипофиза, базальные концентрации ТТГ, общего и свободного тироксина должны быть низкими и лишь минимально увеличиваться или оставаться без изменения после введения ТРГ (см. рис. 2-4). Тестирование функции щитовидной железы более подробно описано в гл. 3.
Функция коры надпочечников. У собак с изолированной недостаточностью ГР или комбинированной недостаточностью гормонов аденогипофиза обычно сохраняется нормальная функция кортикотрофов (см. рис. 2-4). Оценка состояния системы гипофиз-кора надпочечников показана при гипофизарной карликовости с признаками недостаточности продукции кортизола (вялость, потеря аппетита, рвота, уменьшение веса). Для подтверждения вторичного гипокортицизма следует определить базальную концентрации эндогенного АКТГ и ответ надпочечников на стимуляцию экзогенным АКТГ или, что предпочтительнее, провести пробу со стимуляцией секреции АКТГ кортикотропин рилизинг-гормоном. Более подробные данные о вторичном гипокортицизме представлены в гл. 8.
Окончательный и дифференциальный диагноз
По внешнему виду и на основании анамнеза и результатов физикального исследования предполагаемым диагнозом при низкорослости является гипофизарная карликовость. Дополнительное подтверждение диагноза получают, исключая менее вероятные причины (табл. 2-9) после углубленного изучения анамнеза, данных физикального исследования и рутинных лабораторных анализов (в частности, ОАК, биохимического профиля крови, анализа мочи и кала), а также результатов визуализации органов (рис. 2-9). Наиболее трудную задачу при дифференциальной диагностике представляет исключение кретинизма, протоваскулярных анастомозов и микрососудистой дисплазии печени. Окончательный диагноз недостаточности ГР базируется на оценке ответа соматотрофов в провокационных пробах. У большинства гипофизарных карликов стимуляторы секреции ГР не вызывают повышения его концентрации в плазме крови. Любые аномаль-
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 65
ТАБЛИЦА 2-9. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НИЗКОРОСЛОСТИ У СОБАК И КОШЕК
Эндокринные	Неэндокринные
Недостаточность ГР	Недостаточное или непра-
Гипотиреоз	вильное питание
Г иперкортицизм	Желудочно-кишечные рас-
Гипокортицизм	стройства
Сахарный диабет	Нарушение пищеварения Экзокринная панкреатическая недостаточность Нарушение всасывания Тяжелая глистная инвазия Дисфункция печени Портосистемный сосудистый анастомоз Гликогеновая болезнь Заболевание почек Сердечно-сосудистое заболевание, аномалия Скелетная дисплазия, хондродистрофия Мукополисахаридоз Гидроцефалия
ные результаты тестирования дают основания для подозрения на частичную недостаточность ГР. У собак и кошек с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ИФР-1 в плазме крови также понижена, либо он вообще не определяется существующими методами.
Лечение
Терапия гормоном роста. Лечение гипофизарной карликовости основано на введении ГР. К сожалению, для собак еще не создан соответствующий эффективный препарат. Рекомбинантный человеческий ГР дорог и не всегда доступен. Кроме того, он может индуцировать образование антител, которые снижают его эффективность у животных (Van Herpen et al, 1994). Рекомбинантный ГР крупного рогатого скота предназначен именно для этой группы животных и не пригоден для использования в концентрациях, рекомендуемых для собак. Свиной ГР иммунологически сходен с ГР собак, однако поставляется нерегулярно (Ascacio-Martinez et al, 1994). При наличии свиного ГР его рекомендуется вводить собакам подкожно три раза в неделю при исходной дозе 0,01 ME (0,05 мг). Последующую коррекцию дозы и частоты инъекций осуществляют, учитывая клиническую реакцию и концентрацию ИФР-1 в плазме крови (Mandel et al, 1995; Kooistra et al, 1998). Цель терапии - повысить уровень ИФР-1 до величины, нормальной для данной породы собак. При оценке и интерпретации результатов измерений ИФР-1 следует принимать во внимание размеры животных, так как нормальный диапазон его концентраций отличается у разных пород. Основными побочными эффектами терапии ГР являются аллергические реакции (включая ангионевротический отек), нарушение толерантности к углеводам и явный сахарный диабет. Важное значение имеет регулярный мониторинг уровня саха
ра в моче и крови для своевременного выявления гипергликемии (т.е. концентрации глюкозы в крови более 150 мг/100 мл). При возникновении указанных расстройств следует отменить ГР, в противном случае может развиться устойчивый инсулинозависимый сахарный диабет.
Поскольку ГР и тиреоидные гормоны обладают синергическим действием на процессы роста, при низкой концентрации тиреоидных гормонов ГР менее эффективен. В связи с этим при подозрении на сочетанную недостаточность гормонов аденогипофиза и вторичный гипотиреоз у собак или кошек необходима заместительная терапия тиреоидными гормонами, как описано в гл. 3. Ежедневное введение тиреоидных гормонов следует продолжать на протяжении всей жизни животного.
Лечение прогестинами. Продолжительная терапия прогестинами может вызвать у собаки или кошки избыточную секрецию ГР, которая, в свою очередь, приводит к изменениям, характерным для акромегалии, к нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету (Eigenmann et al, 1983а). Повышенная под воздействием прогестинов секреция ГР не претерпевает пульсирующих колебаний, не изменяется под действием ГРРГ или клонидина и не подавляется соматостатином (Watson et al, 1987; Selman etal, 1991). Индукция прогестинами концентрации ГР не сопровождается повышением уровня ИФР-1 в плазме крови (Selman et al, 1994а). Последующие исследования показали, что источником ГР, продукция которого стимулируется прогестинами, являются очаги гиперплазированного эпителия протоков молочных желез (Selman et al., 1994b). В тканях молочной железы собак экспрессируется ген, кодирующий ГР (Mol et al, 1995). Анализ последовательности нуклеотидов в молекуле этого гена выявил его идентичность гипофизарному гену ГР (Mol et al, 1996). Нет сомнения, что локальный синтез ГР и сопутствующая продукция ИФР-1 имеют значение для циклического развития молочных желез у собак.
Стимулирующее действие прогестинов на секрецию ГР и ИФР-1 предполагает интересную возможность их применения в терапии гипофизарной карликовости у собак. У кобеля и суки немецкой овчарки с этим заболеванием подкожные инъекции медроксипрогестерон ацетата (МПА) в дозах 2,5-5,0 мг/кг веса тела приводили к улучшению клинического состояния собак. МПА сначала вводили с трехнедельными, а потом с шестинедельными интервалами (Kooistra et al, 1998). Дозы и режим введения выбирали, исходя из наблюдавшихся изменений физического облика животных и концентраций ГР и ИФР-1 в крови. У обеих собак МПА вызывал увеличение размеров тела и полное восстановление шерстяного покрова. Одновременно у них развивался зудящий пиодерматоз. Кроме того, побочным эффектом терапии у суки была кистозная эндометриоидная гиперплазия и мукометра, а у кобеля появились признаки акромегалии. Посколь-
Рис. 2-9. Алгоритм диагностики при отсутствии роста у щенков и котят
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 67
ку индуцируемая прогестинами избыточная секреция ГР может стать причиной сахарного диабета, приходилось периодически измерять уровень сахара в крови и моче. Обе собаки оставались живыми и здоровыми через соответственно 3 и 4 года после начала терапии МПА. В другом исследовании подкожное введение полигестона в дозе 10 мг/кг веса тела с трехнедельными интервалами на протяжении 9 недель кобелю и суке немецкой овчарки с гипофизарной карликовостью приводило к повышению уровня ИФР-1 и веса тела, а также улучшало состояние шерстяного покрова (Herrtage, Evans, 1998).
Целесообразность применения прогестинов для терапии гипофизарной карликовости у кошек нуждается в дополнительном исследовании. Установлена экспрессия гена ГР в ткани молочных желез кошки, претерпевшей фиброаденоматозные изменения под воздействием прогестина (Mol et al, 1995). Это свидетельствует о способности молочной железы синтезировать ГР. Однако Peterson (1987) не обнаружил существенных изменений концентрации ГР в плазме крови кошек при терапии мегестрол ацетатом на протяжении 12 месяцев. Аналогично, по данным Church и соавторов (1994), полигестон или мегестрол ацетат не влияли на уровень ИФР-I в крови кошек и после их введения он оставался таким же, как у кошек, которым вводили физиологический раствор.
Реакция на терапию - прогноз
Благотворное действие заместительного введения ГР и тиреоидных гормонов на состояние кожи и шерсти обычно сказывается спустя 6-8 недель. Отрастает главным образом пушковая, или вторичная, шерсть, тогда как рост первичного шерстяного покрова вариабелен и происходит только на отдельных участках тела (Eigenmann et al, 1981). Характер линейного роста животного непредсказуем; отчасти он зависит от возраста и состояния эпифизарных пластинок в начале терапии ГР или прогестинами. Чем моложе животное, тем больше вероятность сохранения открытых зон роста и тем больше ожидаемое увеличение размеров тела. Эффект лечения будет незначительным или отсутствовать, если при первичном обследовании зоны роста закрыты или почти закрыты.
Долгосрочный прогноз гипофизарной карликовости требует осторожности. В целом, ожидаемая продолжительность жизни гипофизарных карликов меньше нормальной. В отсутствие лечения такие животные обычно погибают или подвергаются эвтаназии в молодом возрасте (как правило, моложе 5 лет). Непосредственной причиной смерти чаще всего является инфекция, дегенеративное заболевание или неврологическое расстройство, которые развиваются вследствие хронической недостаточности ГР, ИФР-1 и ТТГ, либо продолжающегося увеличения гипофизарной кисты или кист. Осторожный прогноз при терапии ГР или прогестинами
отчасти зависит от степени нормализации уровня ИФР-1 и отсутствия осложнений, сопутствующих хроническому введению больших доз ГР или прогестинов (например, сахарного диабета, пиометры и акромегалии).
ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГОРМОНА РОСТА
Недостаточность ГР развивается у взрослых собак и реже у взрослых кошек в результате деструкции гипофиза при нарушениях воспалительного, травматического, сосудистого или неопластического происхождения, при подавлении функции соматот-рофов на фоне сопутствующего заболевания либо как идиопатическое расстройство (Eigenmann et al, 1983b). Клинические проявления приобретенной недостаточности ГР у собак сводятся к изменениям кожного покрова. Классические признаки включают симметричную эндокринную алопецию и гиперпигментацию. Этот синдром получил название чувствительного к ГР дерматоза взрослых особей. Данных о приобретенной недостаточности ГР у кошек в литературе нет.
В зависимости от этиологии и тяжести деструктивных изменений гипофиза возможно нарушение синтеза и секреции и других тропных гормонов. В конечном счете, может развиться пангипопитуитаризм, или недостаточность всех гипофизарных гормонов. Симптомы недостаточности ГР могут быть мало заметны, но могут и преобладать в общей картине пангипопитуитаризма. При этом хозяин животного легче распознает клинические признаки, обусловленные недостаточностью вазопрессина, АКТГ или ТТГ, чем связанные с недостаточностью ГР. Сопутствующие нарушения продукции пролактина и гонадотропинов клинически не выражены и, если не планируется вязка, могут остаться незамеченными. При определенной этиологии гипопитуитаризма не исключены клинические проявления, связанные с неврологической дисфункцией (см. гл. 6).
У человека секреция ГР уменьшается при самых разнообразных клинических состояниях, в том числе при ожирении, гипо- и гипертиреозе, спонтанном гиперкортицизме или введении экзогенных глюкокортикоидов (Lazarus, 1984). У собак, как и у людей, избыточная продукция эндогенных глюкокортикоидов (синдром Кушинга) является следствием зависимой от гипофиза двусторонней гиперплазии коры надпочечников или надпочечниковой неоплазии. В обоих случаях возможно угнетение секреции ГР, которое, однако, носит обратимый характер при условии успешного лечения основного заболевания (Peterson, Altszuller, 1981). Сопоставимое уменьшение секреции ГР происходит также при длительном лечении глюкокортикоидами или при применении высоких доз глюкокортикоидов. Предполагается, что аналогичное обратимое подавление секреции ГР имеет место у собак с гипотиреозом (Lothrop, 1988). Хотя признаки недостаточности ГР при этих расстройс
68 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
твах явно не проявляются, при интерпретации результатов тестирования секреции ГР следует учитывать возможное подавление функции соматотрофов.
ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗ ВЗРОСЛЫХ животных
Этиология
Чувствительный к ГР дерматоз - слабо изученное кожное заболевание взрослых собак. Оно является отражением исходно легкой (частичной?), но прогрессирующей формы врожденной недостаточности ГР, не настолько тяжелой, чтобы привести к карликовости, но которая со временем вызывает кожные заболевания у молодых взрослых собак. Приобретенная недостаточность ГР возникает у ранее нормально развивавшихся животных по неизвестным пока причинам. У таких собак базальная концентрация ГР в плазме крови понижена и не увеличивается в ответ на стимуляцию, что свидетельствует о нарушении функции соматотрофов.
Отсутствие данных аутопсии собак с чувствительным к ГР дерматозом до сих пор препятствует пониманию этого заболевания. Вскрытие трех собак с дерматозом, чувствительным к гормону роста, выявило умеренную атрофию гипофиза у двух и его нормальное состояние у одной особи (Scott, Walton, 1986; Schmeitzel, 1990). Неизвестно, чем вызвано это заболевание: дисфункцией гипофиза, гипоталамуса или иного органа. Несомненно, что в его возникновении участвуют генетические факторы, так как животные определенных пород имеют выраженную предрасположенность к нему. Имеет значение и пол животного, поскольку чувствительный к ГР дерматоз чаще встречается у кобелей, чем у сук. Ясно одно: это расстройство не является прогрессирующим и не связано с нарушением других эндокринных функций гипофиза. Сохранение нормальной реакции органов-мишеней в провокационных пробах с АКТГ и ТТГ свидетельствует о биосинтезе и функциональной активности этих тропных гормонов. Кроме того, чувствительный к ГР дерматоз имеет у собак благоприятный прогноз, что подтверждается отсутствием описаний посмертного вскрытия после постановки диагноза. Иными словами, у этих животных поражена только гипофизарная секреция ГР.
При обследовании 95 собак с чувствительным к ГР дерматозом у 32 был получен нормальный ответ ГР в провокационном тесте (Lothrop 1988; Lothrop, Schmeitzel, 1990). Двадцать две (69%) из этих 32 собак принадлежали к породам, предрасположенным к данному заболеванию (в частности, чау-чау и кеесхонды). Кроме того, у собак с нарушенным ответом ГР на стимуляцию его секреции уровень ИФР-1 в крови был в норме. Некоторые собаки с нормальным ответом ГР на стимуляцию отвечали на терапию этим гормоном. Следовательно, не у всех животных с синдромом чувствительного к
ГР дерматоза имела место истинная соматотропная недостаточность (особенно у таких пород, как чау-чау, кеесхонд, померанская и самоедская лайки). Эти данные свидетельствуют также о существовании малоизученных эндокринных дерматозов, имитирующих чувствительный к ГР дерматоз, и о возможности сохранения реакции на терапию ГР у собак без недостаточности ГР. Чувствительный к ГР дерматоз может возникать по разным причинам и, помимо ГР, имеются другие способы его лечения (например, кастрация или о,р’-ДДД).
Патофизиология
Теоретически, клинические симптомы дерматоза, чувствительного к ГР, обусловлены недостаточностью функции соматототрофов при сохранении нормальной активности других трофных клеток гипофиза. Когда недостаточность ГР развивается у взрослых животных, признаки замедления роста отсутствуют, и основными клиническими проявлениями являются изменения кожного покрова вследствие атрофии структур дермиса и эпидермиса и нарушения роста шерсти. Симптомы, имитирующие недостаточность ГР, могут быть следствием зависимого от надпочечников нарушения соотношения половых гормонов (Schmeitzel, Lothrop, 1990). У таких собак ответ ГР в провокационных тестах может быть в норме или нарушенным, а у некоторых из них синдром может сопровождаться недостаточностью ГР.
Встречаемость
Чувствительный к ГР дерматоз может развиться у любой собаки, но ряд пород явно предрасположены к нему. К таким породам относятся чау-чау, померанская лайка, карликовый и той-пудели, кеесхонд, американский водяной спаниель и самоедская лайка (Parker, Scott, 1980; Eigenmann, Peterson, 1984; Lothrop, 1988; Bell et al, 1993). Мы наблюдали это осложнение у нескольких тибетских терьеров. Поскольку среди собак с синдромом, подобным врожденной гиперплазии надпочечников, также преобладают чау-чау, кеесхонды, помераны и самоедские лайки, любое нарушение секреции ГР у этих пород может быть либо сопутствующим, либо вторичным расстройством. Как явствует из литературных и наших собственных данных, чувствительный к ГР дерматоз встречается преимущественно у кобелей, что предполагает существование половой предрасположенности к этому расстройству. Признаки заболевания обычно развиваются у молодых животных (в возрасте от 1 года до 4 лет), хотя известны случаи, когда в клинику приводили 11 -летних собак с подозрением на чувствительный к ГР дерматоз.
Клинические признаки
У половозрелых собак недостаточность ГР приводит прежде всего к нарушениям роста шерсти и
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 69
пигментации кожи (рис. 2-10). Клинические признаки обычно проявляются по достижении собаками возраста 1-3 лет. Заболевание характеризуется симметричной двусторонней алопецией туловища, шеи, ушей, хвоста и каудомедиальной поверхности бедер. В первую очередь поражаются места, чаще других подвергающиеся трению, в частности, шея под ошейником. На таких участках сначала постепенно выпадают покровные (первичные) волосы, вследствие чего шерсть становится похожей на шерсть щенка. Со временем пропадают и вторичные волосы (подшерсток). После этого постепенно исчезает первичный (а затем и вторичный) шерстяной покров на туловище. Полная алопеция туловища бывает редко. Конечности страдают в меньшей степени, а шерсть на голове сохраняется практически полностью. На пораженных участках она легко удаляется, а остающийся шерстяной покров обычно сухой и гусклый. Кожа в зонах алопеции под
вергается гиперпигментации. При хроническом заболевании она истончается и утрачивает тонус. Во всех других отношениях такие животные остаются нормальными, их активность и аппетит не изменяются. Владельцы могли бы считать их совершенно здоровыми, если бы не алопеция.
Клиническая патология
У взрослых собак с синдромом чувствительного к ГР дерматоза рутинные клинические исследования, включая ОАК, анализ биохимического профиля крови и мочи, обычно дают нормальные результаты. Это облегчает дифференциальнную диагностику данного расстройства от гипотиреоза и гиперкортицизма (подробное обсуждение аномальных результатов клинико-патологического исследования при гипотиреозе и гиперкортицизмс, приводится соответственно в гл. 3 и 6).
Рис. 2-10. A-В. Двухлетний самец чау-чау с приобретенным чувствительным к ГР дерматозом. Обратите внимание на симметричную алопецию и гиперпигментацию вокруг шеи, а также на оставшимся сухой, тусклый шерстяной покров. Хотя этого не видно на рисунках, алопеция распространилась и на туловище. Тяжесть алопеции в области шеи, возможно, связана с сильным выпадением шерсти, вызванным ошейником. I и Д. Пятилстний самец миниатюрного пуделя с приобретенным чувствительным к ГР дерматозом. Обратите внимание на симметричную алопецию и гиперпигментацию, захватившие голову и в меньшей степени ноги (А-В - фото D. Serra, Wyoming, RI).
70 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Гистопатологическая картина кожи
При гистологическом исследовании кожных био-птатов могут быть выявлены неспецифические, появляющиеся при эндокринных заболеваниях, изменения кожи (см. табл. 2-4), уменьшение количества и размеров ее эластиновых волокон и пламенные фолликулы (Gross et al, 1992; Scott et al, 2001). Пламенные фолликулы - это очень крупные ката-генные фолликулы, в которых кератин сливается в большие шипы, выступающие через наружное корневое влагалище в стекловидную оболочку. Пламенные фолликулы возникают при эндокринных расстройствах и нарушениях развития, особенно при чувствительных к ГР или кастрации дерматозах, постклиппинговой алопеции и фолликулярной дисплазии у сибирских лаек. Отдельные породы отличаются более выраженной по сравнению с другими предрасположенностью к образованию пламенных фолликулов. Они развиваются, в частности, у чау-чау и померанских лаек как результат других атрофических воздействий на волосяные фолликулы (например, при гиперэстрогенизме или гиперкортицизме). У собак с чувствительным к ГР дерматозом толщина эпидермиса и поверхностного фолликулярного эпителия нормальная, но кожа обычно гиперпигментирована. При остановке роста шерсти плотность волосяных фолликулов в коже уменьшается и большинство фолликулов находится в катагенной фазе.
Эндокринологическая оценка
Концентрация гормона роста. Базальная концентрация ГР у здоровых собак и животных с чувствительным к ГР дерматозом одинаковая. Это затрудняет выявление снижения секреции ГР на основании измерения только его базального уровня в крови. Для постановки диагноза рекомендуется оценивать секреторную способность гипофиза в тестах стимуляции сома-тотрофов клонидином, ГРРГ или ксилазином. У здоровой собаки концентрация ГР в плазме крови через 15-30 мин после стимуляции должна быть выше 10 нг/мл (обычно она превышает 30 нг/мл). У собак с чувствительным к ГР дерматозом, концентрация ГР в крови находится на уровне ниже определяемого на протяжении всего тестирования, а у животных с подозрением на частичную недостаточность ГР максимальное увеличение его концентрации не превышает 10 нг/мл (Bell et al, 1993). Секреция гипофизарного ГР подавляется при гипотиреозе, гиперкортицизме и нарушениях соотношений половых гормонов. Прежде чем приступать к интерпретации результатов пробы с ГР, следует исключить эти клинические состояния (Lothrop, 1988; Schmeitzel, Lothrop, 1990; Rijnberk et al, 1993). Для оценки соматотропной функции полезно измерять концентра
цию глюкозы в пробе с клонидином, особенно если недоступно определение самого ГР.
Проба с рилизинг-гормоном гормона роста. Применение этой пробы для выявления дерматоза, чувствительного к ГР, исследовалось Lothrop (1986) и Rijnberk et al (1993). Введение нормальным собакам человеческого ГРРГ в дозе 1 мкг/кг вызывало в течение 5 минут увеличение концентрации ГР в крови до 10—60 нг/мл (Abribat et al, 1989; Meij et al, 1996). У 6 собак с подозрением на приобретенную недостаточность ГР базальная концентрация ГР была понижена или оставалась в нормальных пределах и не изменялась во время провокационных проб с ГРРГ и ксилазином. Применение ГРРГ более подробно описано в разделе, посвященном диагностическим пробам со стимуляцией секреции ГР.
Базальная концентрация ИФР-1. В то время как у собак с гипофизарной карликовостью базальная концентрация ИФР-1 низкая, у некоторых особей чау-чау, померанов и пуделей с чувствительным к ГР дерматозом она оставалась в норме (Lothrop, 1988; Rijnberk et al, 1993). Причина сохранения нормальной концентрации ИФР-1 у этих животных неизвестна, и, возможно, что у них клинические признаки заболевания не связаны с недостаточностью ГР.
Функция щитовидной железы. Оценка функции щитовидной железы у собак рекомендуется во всех случаях подозрения на чувствительный к ГР дерматоз, поскольку гипотиреоз сопровождается обратимым подавлением секреции ГР в плазме крови и должен быть исключен посредством дифференциальной диагностики (Lothrop, 1988). Методы оценки функции щитовидной железы более подробно описана в гл. 3.
Функция коры надпочечников. Оценка функции коры надпочечников у собак показана во всех случаях подозрения на чувствительный к ГР дерматоз, поскольку в отсутствие других клинических признаков заболевания (полиурии, полидипсии, одышки, общей слабости) причиной алопеции может быть гиперкортицизм. Кроме того, гиперкортицизм и экзогенные глюкокортикоиды обратимо подавляют секрецию ГР (Peterson, Altszuler, 1981; Regnier, Gamier, 1995). Рекомендуемая проба с АКТГ позволяет идентифицировать как ятрогенный, так и спонтанный гиперкортицизм. Более подробные сведения о диагностических пробах для выявления гиперкортицизма приведены в гл. 6.
Методы диагностики эндокринной алопеции и установление диагноза чувствительного к ГР дерматоза
Эндокринная алопеция часто встречается у собак и реже у кошек. Обычно это двустороннее симметричное нарушение шерстяного покрова, поражаю
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 71
щее, в зависимости от причины, разные части тела. У животных выпадает шерсть, кожа истончается, теряет упругость и подвергается гиперпигментации. Другие дерматологические нарушения, в частности шелушение кожи, струпья и папулы, отсутствуют. При некоторых формах основного заболевания возможны себорея и пиодермия.
Возможные причины эндокринной алопеции перечислены в табл. 2-10. Они выявляются путем анамнестического анализа и физикального исследования животного, а для подтверждения диагноза используют функциональные пробы. Если данные анамнеза и физикального исследования не позволяют установить этиологию алопеции, необходимо последовательно исключить возможные причины, начиная с наиболее вероятной.
Самыми распространенными причинами эндокринной алопеции у собак являются гипотиреоз или избыток глюкокортикоидов (ятрогенный или идиопатический). Выявление причины алопеции начинают с ОАК, биохимического анализа крови и анализа мочи. Если полученные показатели не позволяют установить диагноз, (например, все по
казатели оказываются в норме), то следует одновременно провести диагностические тесты с целью выявления гипотиреоза (см. гл. 3) или гиперкорти-цизма (см. гл.6), поскольку избыток глюкокортикоидов подавляет базальную концентрацию тиреоидных гормонов в крови. При отсутствии гипотиреоза и гиперкортицизма дальнейшая диагностика усложняется. В таких случаях в качестве возможных причин алопеции остаются чувствительный к ГР дерматоз или нарушение соотношения стероидных гормонов половых желез и надпочечников. К сожалению, эти патологические состояния с трудом поддаются дифференцировке, отчасти из-за сходства клинических и гистологических характеристик кожи и отсутствия соответствующих методов дифференциальной диагностики. Следует учитывать также фолликулярную дисплазию, которая дает сходную клиническую картину.
Чувствительный к ГР дерматоз не выявляется на основании анамнеза и физикального исследования, и его клинические признаки сводятся к эндокринной алопеции и гиперпигментации. Заболевание диагностируется с помощью проб со стимуляцией
ТАБЛИЦА 2-10. РАССТРОЙСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ЭНДОКРИННУЮ АЛОПЕЦИЮ
Расстройство	Частые клинико-патологические нарушения	Диагностический тест
Гипотиреоз	Гиперхолестеринемия, слабая нерегенеративная анемия	Определение базального уровня общего и свободного Т4, ТТГ
Г иперкортицизм	Стрессовая лейкограмма, повышенная активность ЩФ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипостенурия, инфекция мочевых путей	Пробы с АКТГ и низкими дозами дексаметазона, определение отношения содержания кортизола и креатинина в моче
Недостаточность ГР - гипофизарная карликовость	Отсутствуют	Анализ предрасположенности, физикальное исследование, тест стимуляции ГР
Дерматоз, чувствительный к ГР, у взрослых собак	Отсутствуют	Тест стимуляции ГР, оценка реакции на заместительную терапию ГР
Дерматоз, чувствительный к кастрации	Отсутствуют	Оценка реакции на кастрацию
Избыток эстрогенов		
Функционально-активная опухоль	Отсутствуют (иногда подавле-	Физикальное и гистопатологическое исследо-
клеток Сертоли у кобелей	ние функции костного мозга)	вание, определение концентрации эстрогенов и ингибина в плазме крови
Гиперэстрогенизм у интактных самок	Отсутствуют (иногда подавление функции костного мозга)	УЗИ брюшной полости, определение концентрации эстрогенов в крови, оценка реакции на овариогистерэктомию
Недостаток эстрогенов (?)		
Дерматоз, чувствительный к эстроге-	Отсутствуют	Оценка реакции на эстрогенотерапию
нам, у овариэктомированных сук		
Эндокринная алопеция у кошек	См. ниже	См. ниже
Недостаток андрогенов (?)		
Дерматоз, чувствительный к тестос-	Отсутствуют	Оценка реакции на терапию тестостероном
терону, у кобелей		
Эндокринная алопеция у кошек	Отсутствуют	Оценка реакции на комбинированную терапию эстрогенами, тестостероном и прогестинами
Телогенная дефлюкция (выпадение шерсти)	Отсутствуют	Анамнестический анализ последней беременности или диэструса
Сахарный диабет	Гипергликемия, гликозурия	Определение глюкозы в крови и моче
Дерматоз, обусловленный нарушением продукции половых гормонов в	Отсутствуют	Определение половых гормонов и их предшественников до и после введения АКТГ
надпочечниках		
Прогестины	Отсутствуют	Определение концентрации прогестерона и 17-ОН-прогестерона в крови
Т - Тироксин, ТТГ - тиреотропный гормон, ЩФ - щелочная фосфатаза, АКТГ - адренокортикотропный гормон.
72 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
секреции ГР (см. табл. 2-6) и реакции собак на заместительную терапию ГР. Базальная концентрация ГР у животных с данной формой дерматоза остается такой же, как у здоровых собак. Для стимуляции секреции ГР чаще всего используется клонидин. Через 15-30 мин после его введения здоровым собакам концентрация ГР в крови поднимается выше 10 нг/мл, а у животных с подозрением на чувствительный к ГР дерматоз должна быть ниже 10 нг/мл или, что еще более показательно, ниже порога чувствительности метода определения. Гипотиреоз, гиперкортицизм и, возможно, нарушение соотношения половых гормонов сопровождаются уменьшением секреции гипофизарного ГР и должны быть исключены для правильной интерпретации результатов провокационных проб (Lothrop, 1988; Schmeitzel, Lothrop, 1990; Rijnberk et al, 1993). К сожалению, наборы для определения концентрации ГР у собак крайне ограничены. В связи с этим ставится предполагаемый диагноз, основанный на известной предрасположенности отдельных пород к данному заболеванию, анамнезе и результатах физикального обследования, отсутствии клинико-патологических изменений, обнаружении соответствующих нарушений гистологической картины кожных биоптатов и исключении более распространенных причин эндокринной алопеции. Если все полученные данные подтверждают наличие дерматоза, чувствительного к ГР, для постановки окончательного диагноза используют реакцию животного на заместительную терапию ГР.
Подозрение на нарушение соотношения стероидных гормонов, продуцируемых половыми железами или надпочечниками (см. следующий раздел), возникает в тех случаях, когда в течение 2 месяцев после начала терапии ГР у собаки не наблюдается улучшения клинического состояния (при условии исключения гипотиреоза и гиперкортицизма). С другой стороны, если результаты анамнестического анализа и физикального исследования предполагают нарушение соотношения половых гормонов, заместительной терапии ГР должны предшествовать соответствующие диагностические пробы и, по показаниям, иные способы лечения (кастрация, введение мелатонина).
Расстройства, сходные с чувствительным к ГР дерматозом
Гонадозависимый дисбаланс половых гормонов. Эндокринная алопеция может развиться вследствие избытка или недостатка одного из половых гормонов, особенно эстрогенов или андрогенов, либо в ответ на введение того или иного из этих гормонов (см. табл. 2-10). Клинические признаки при дерматозах, индуцированных половыми гормонами или чувствительных к половым гормонам, весьма похожи. К их числу относятся эндокринная алопеция (сначала в области гениталий, промежности
и вентральной части живота с последующим распространением на передние части тела); сухая, тусклая и легко выпадающая шерсть; отсутствие восстановления шерстяного покрова после клиппинга; разнообразные проявления себореи и гиперпигментации. В зависимости от этиологии могут появляться и другие клинические признаки. Так, например, у кобелей дополнительными признаками избытка эстрогенов служат гинекомастия, отвислый препуций, привлекательность для других кобелей, приседание при мочеиспускании и односторонняя тестикулярная атрофия (контрлатеральная тестикулярной опухоли). У сук дополнительные признаки включают увеличение наружных половых органов, непрерывный проэструс, эструс или анэструс. Кожные изменения при индуцируемом половыми гормонами или чувствительном к ним дерматозе напоминают изменения, характерные для дерматоза, чувствительного к ГР. Это значительно затрудняет диагностику, особенно когда алопеция имеет место у пород с известной предрасположенностью к чувствительному к ГР дерматозу (например, у собак померанской породы).
Диагностика индуцируемого половыми гормонами или чувствительного к ним дерматоза базируется на учете предрасположенности к нему, анализе анамнеза, результатов физикального исследования и гормональных проб, проводимых в целях исключения других причин эндокринной алопеции, а также реакции на терапию. Для выявления неспецифических гор-мон-зависимых изменений и подтверждения диагноза эндокринной алопеции проводят гистологическое исследование кожных биоптатов (см. табл. 2-5). При индуцируемом половыми гормонами или чувствительном к ним дерматозе отсутствуют патогномонические гистологические изменения. Обнаружение повышенной концентрации эстрогенов в плазме крови собак указывает на наличие функционально активной опухоли клеток Сертоли у кобелей и гиперэстрогенизма у сук (если во время обследования они не находятся в фазе проэструса или раннего эструса). УЗИ брюшной полости позволяет выявить яичниковые кисты или неоплазию у сук с гиперэстрогенизмом. Однако, в конечном счете, диагноз при большинстве этих расстройств зависит от реакции животного на терапию (табл. 2-11). Учитывая вероятность тяжелых побочных эффектов терапии, введению того или иного стероидного гормона (например, диэтилстильбэстрола или метил-тестостерона) всегда должно предшествовать исключение наиболее частых причин эндокринной алопеции. Улучшение состояния шерстяного покрова должно наступить в течение 3 месяцев после начала лечения. Если улучшения не произошло, следует пересмотреть диагноз.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 73
ТАБЛИЦА 2-11. ЛЕЧЕНИЕ ИНДУЦИРОВАННОЙ ПОЛОВЫМИ ГОРМОНАМИ ИЛИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ к ним эндокринной алопеции
Нарушение	Первичная терапия	Возможные побочные эффекты терапии
Неоплазия клеток Сертоли	Кастрация	Отсутствуют
Дерматоз, чувствительный к кастрации	Кастрация	Отсутствуют
Избыток эстрогенов у интактных сук	Овариогистерэктомия	Отсутствуют
Дерматоз, чувствительный к эстрогенам, у овариэктомированных сук	Диэтилстильбэстрол, 0,1—1,0 мг перорально 1 раз в стуки на протяжении 3 недель в месяц; при наличии реакции - 0,1-1,0 мг каждые 4-7 дней	Апластическая анемия
Эндокринная алопеция у кошек	Мегестрол ацетат, 1 мг/кг раз в 2 дня до возобновления роста шерсти, затем по 2,5-5,0 мг каждые 7-14 дней	Угнетение функции надпочечников, доброкачественная гипертрофия или неоплазия молочных желез, пиометра (у самок), бесплодие (у самцов), сахарный диабет
Дерматоз, чувствительный к тестосте-	Метилтестостерон, 1 мг/кг (макси-	Агрессивное поведение, заболевание
рону	мум 30 мг) перорально раз в 2 дня до возобновления роста шерсти, затем каждые 4-7 дней.	печени
Телогенная дефлюкция (выпадение шерсти)	Отсутствует	Отсутствуют
Нарушение продукции половых гормонов в надпочечниках	Гормон роста, кастрация, мелатонин, митотан	Сахарный диабет, гипокортицизм
Зависимое от надпочечников нарушение соотношения половых гормонов. Нарушение соотношения половых гормонов вследствие дисфункции коры надпочечников может быть первичным или обусловленным гиперкортицизмом. При зависимом от гипофиза гиперкортицизме у собак может быть увеличена продукция половых гормонов и их предшественников, однако преобладающие клинические признаки, такие как полиурия и полидипсия, связаны с избыточной продукцией кортизола (Frank et al, 2001). Концентрация половых гормонов может возрастать также при зависимом от надпочечников гиперкортицизме и влиять на дерматологические проявления этого заболевания (алопеция на боковых поверхностях тела, изменение окраски шерстяного покрова). У кошек описаны опухоли коры надпочечников, секретирующие прогестерон (Boord, Criffin, 1999; Rossmeisl et al, 2000). Клинические проявления этих опухолей были такими же, как при гиперкортицизме, возможно, потому что прогестерон действует как агонист глюкокортикоидов. У собак с признаками гиперкортицизма отмечали повышение базальной и индуцируемой введением АКТГ концентрации 17-гидроксипрогестерона при нормальной концентрации кортизола после инъекций АКТГ или дексаметазона (Ristic et al, 2001).
Синдром, подобный врожденной гиперплазии надпочечников, характеризуется клиническими признаками, сходными с таковыми при дерматозе, чувствительном к ГР. Этот синдром описан у собак различных пород, но особенно часто встречается у померанов, чау-чау, кеесхондов и самоедских лаек (Scott et al, 2001). Он может развиться у собак обоего пола, но особенно часто встречается у кобелей. Полагают, что частичная недостаточность кортизола и альдостерона у этих собак обусловлена дефицитом одного из ферментов надпочечников: 110-гидрок-силазы, 21-гидроксилазы или 30-гидроксистероид-
дегидрогеназы (рис. 2-11) (Schmeitzel et al, 1995). Недостаток кортизола и альдостерона, в свою очередь, стимулирует секрецию гипофизарного АКТГ, развитие гиперплазии надпочечников и накопление предшественников стероидных гормонов на стадиях, предшествующих блокированным этапам их биосинтеза. У собак с врожденной гиперплазией надпочечников обычно повышается концентрация прогестерона и его предшественников (в частности, 17-гидроксипрогестерона). Прогестерон обладает антиандрогенной активностью, и алопеция может быть следствием локального недостатка андрогенов (Scott et al, 2001). Терапия метилтестостероном способствует отрастанию шерсти у некоторых собак (Lothrop, Schmeitzel, 1990).
Стероиды-предшественники (например, 17-гидроксипрогестерон) могут вовлекаться в другие обменные процессы, особенно в биосинтез андрогенов, что в конечном итоге приводит к повышению концентрации дегидроэпиандростерона и андростендиона (Frank et al, 2001). В исследовании на группе померанских шпицев с подозрением на недостаточность 21-гидроксилазы средние концентрации 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона в сыворотке крови были значительно выше, чем у здоровых животных (табл. 2-12 и 2-13) (Schmeitzel, Lothrop, 1990). Интересно, что не все обследованные собаки имели клинические признаки заболевания. Авторы высказали предположение, что у больных животных имела место «поздняя» форма 21-гидроксилазной недостаточности, которая обусловила развитие клинических признаков в начале пубертатного периода. У кажущихся здоровыми шпицев была выявлена скрытая форма этой ферментативной недостаточности, которая сопровождалась сходными гормональными нарушениями, хотя клинические проявления отсутствовали. (Schmeitzel, Lothrop., 1990).
74
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Холестерин
Фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина |
Прогестерон
Андростендион
17-оксипрогестерон ________________________L 21-гидроксилаза
Дезоксикортикостерон | 11|3-гидроксилаза |
сн2он
Кортикостерон
Рис. 2-11. Пути биосинтеза стероидов в коре надпочечников. Показаны пути образования глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов надпочечников, а также химическая структура этих стероидов и их биосинтетических предшественников. Названия участвующих в биосинтезе ферментов помещены в рамку. По: Orth DN, Kovacs W: In: Wilson J, Foster D, Kronenberg H, Larsen P (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 523.
Альдостерон
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
75
ТАБЛИЦА 2-12. КОНЦЕНТРАЦИЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ ДО И ПОСЛЕ СТИМУЛЯЦИИ АДРЕНОКОРТИКОТРОПИНОМ (АКТГ) У ЗДОРОВЫХ СУК (КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА) И У ПОМЕРАНСКИХ ШПИЦЕВ С ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗОМ ИЛИ БЕЗ НЕГО
Половые гормоны	Введение АКТГ	Контроль (п = 9)	Померанский шпиц без дерматоза (н = 8)	Померанский шпиц с дерматозом (п = 3)
Прогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,5)*	1,8 (±1,2)**’	0,8 (±0,5)***
	После	1,4 (±1,7)*	6,8 (±1,4)**а	у 6****
17-гидроксипрогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,4)	1,3 (±1,1)а	1 4 (il 1)*****а
	После	1,9 (±1,1)	6,6 (±2,8)“	18,9 (±8,7)*****6
11-дезоксикортизол (нг/мл)	До	0,5 (±0,1)	1,2 (±0,6)а	2,0 (±0,6)*****а
	После	5,6 (±2,6)	7,0 (±2,0)	13 5 (±Ц}4)*****
ДГЭАС (нг/мл)	До	6,6 (±2,0)	14,8 (±7,8)а	15,8 (±6,1)*****“
	После	8,4 (±1,7)	20,4 (±11.3)“	26,8 (±14,8)*****“
Андростендион (нг/мл)	До	5,2 (±6,4)	2,8 (±1,4)	2,5 (±0,7)*****
	После	7,1 (±12,8))	9,2 (±5,1)	15 3 (±5 9)*****
Тестостерон (нг/мл)	До	0,1 (±0,0)	0,0 (±0,0)а	о,1 (±0,2)
	После	0,1 (±0,0)	0,0 (±0,0)а	0,0 (±0,0)*****
170-эстрадиол (пг/мл)	До	33,8 (±21,2)	29,6 (±19,8)	8,1 (±10,5)“
	После	29,9 (±16,1)	39,6 (±21,7)	5 0 (±7,1)*****
Из: Schmeitzel LP, Lothrop CD, Jr: Hormonal abnormalities in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA, 197:1337, 1990.
*)	n = 8; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	) п = 5; 3 самки имели высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	*) п = 2; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	**) n = 1; у 1 самки определения не проводились; 1 самка имела высокую концентрацию прогестерона вследствие метэструса; результаты не использовались при статистическом анализе.
**	***) п = 2; у 1 самки определения не проводились.
(“) Р < 0,05 по сравнению с контрольными собаками
О р < 0,05 по сравнению с контрольными собаками и померанскими шпицами без дерматоза
ДГЭАС - дегидроэпиандростерон-сульфат.
Данные представлены как средние величины (±SD).
ТАБЛИЦА 2-13. КОНЦЕНТРАЦИИ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ ДО И ПОСЛЕ СТИМУЛЯЦИИ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫМ ГОРМОНОМ У ЗДОРОВЫХ КОБЕЛЕЙ (КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА) И КОБЕЛЕЙ ПОМЕРАНСКИХ ШПИЦЕВ С ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ К ГОРМОНУ РОСТА ДЕРМАТОЗОМ И БЕЗ НЕГО
Половые гормоны	Введение АКТГ	Контроль (п = 10)	Померанский шпиц без дерматоза (п = 4)	Померанский шпиц с дерматозом (п = 4)
Прогестерон (нг/мл)	До	0,4 (±0,5)*	1,8 (±1,7)**	0,4 (±0,2)
	После	1,1(±1,2)*	4,4(±1,1)*	2,7 (±0,9)*
17-гидроксипрогестерон (нг/мл)	До	0,3(±0,4)	1,2 (±0,6)*	0,5 (±0,2)
	После	1,4 (±0,9)	3,2 (±1,0)*	2,1 (±1,0)
11-дезоксикортизол (нг/мл)	До	0,9 (±1,0)	2,2 (±2,1)	1,0 (±0,3)
	После	4,7 (±1,5)	6,8 (±1,5)*	4,3 (±1,8)
ДГЭАС (нг/мл)	До	18,5 (±11,5)	53,9 (±34,0)*	33,3 (±17,8)
	После	20,8 (±10,9)	70,2 (±24,7)*	34,7 (±15,0)
Андростендион (нг/мл)	До	13,3(±10,1)	31,8 (±24,1)	36,6 (±30,0)*
	После	12,2 (±6,7)	29,9 (±18,4)*	33,0 (±13,7)*
Тестостерон (нг/мл)	До	3,1 (±4,2)	5,6 (±4,6)	2,3 (±3,6)
	После	2,6 (±4,1)	2,6 (±2,2)	1,0 (±1,0)
170-эстрадиол (пг/мл)	До	18,7 (±14,6)	4,6 (±5,3)	19,1 (±4,7)
	После	15,6 (±8,6)	9,4 (±8,3)	17,2 (±7,0)
Из: Chmeitzel LP, Lothrop CD, Jr: Hormonal abnormalities in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA, 197, 1337, 1990.
*)	P < 0,05 по сравнению с контролем.
**	) P < 0,05 по сравнению с померанскими шпицами без дерматоза. Данные представлены как средние величины (±SD).
См. подписи к табл. 2-12.
76 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-12. А. Шестилетняя сука померанской породы с приобретенным дерматозом, чувствительным к ГР. Б. Та же собака через 3 месяца после начала заместительной терапии экзогенным свиным ГР. В. Трехлетняя овариэктомированиая сука тибетского терьера с чувствительным к ГР дерматозом. Г. Та же собака через 3 месяца после начала заместительной терапии экзогенным рекомбинантным человеческим ГР.
Рис. 2-13. А. Двухлетняя овариэктомированиая сука миниатюрного пуделя с подозрением на приобретенный чувствительный к ГР дерматоз. Б. Та же собака после двух серий из 10 инъекции рекомбинант-Hoi о человеческого гормона роста (фото T.Olivery, Raleigh, NC.)
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 77
Рис. 2-14. А. Двухлетняя овариэктомированная сука самоедской лайки с эндокринной алопецией неясного происхождения. Терапия тиреоидным гормоном, двумя сериями инъекций рекомбинантного человеческого ГР и половыми гормонами нс привела к улучшению. Б. Та же собака через 6 месяцев после полною прекращения дальнейших попыток лечения.
В кожных биоптатах собак с подозрением на синдром, подобный врожденной гиперплазии коры надпочечников, обнаружены характерные для эндокринной алопеции изменения (см. табл. 2-5), а также признаки фолликулярной дисплазии (Scott et al, 2001). При диагностике половые гормоны и их предшественники необходимо определять до и после введения АКТГ. Методы лечения синдрома, сходного с врожденной i иперплазией надпочечников, включают кастрацию, введение метил тестостерона (см. табл. 2-11), терапию ГР (см. ниже) или мелатонином (3-6 мг через каждые 12-24 часа на протяжении 6 недель) (Ashley et al, 1999; Paradis, 2000), а также терапию о,р’-ДДД (в начальной дозе 15-25 мг/кг ежедневно, пока концентрация кортизола в крови после введения АКТГ не будет возрастать до 2-5 мкг/мл, после чего назначают поддерживающую терапию) (см. гл. 6; Rosenkrantz, Griffin, 1992; Schmeitzel et al, 1995). В процессе лечения необходимо непрерывное наблюдение за состоянием животного. Терапия о.р'-ДДД считается наиболее эффективной при синдроме, подобном врожденной гиперплазии надпочечников, поскольку она вызывает некроз и атрофию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников (Schmeutzel ei al, 1995). У собак с этим синдромом отсутствуют иные клинические проявления, кроме алопеции, и многие владельцы воздерживаются от лечения из-за его высокой стоимости и или из-за боязни осложнений, связанных с применением метилтестостерона ГР или о,р’-ДДД.
Лечение дерматоза, чувствительного к ГР
Традиционно для лечения чувствительного к ГР дерматоза используют ГР. К сожалению, для собак еще не создан эффективный препарат этого гормона. Рекомбинантный человеческий ГР дорог и не всегда доступен. Кроме того, у собак он может вызывать образование антител, которые снижают эффектив
ность его действия. Рекомбинантный ГР крупного рогатого скота предназначен для введения именно этой группе животных и не пригоден для использования в концентрациях, рекомендуемых для собак. Свиной 1 Р иммунологически сходен с ГР собак, однако поставляется нерегулярно. Свиной ГР рекомендуется вводить собакам подкожно в дозе
0,01 ME (0.05 мг) трижды в неделю на протяжении 4-6 недель. Основными побочными эффектами терапии ГР являются аллергические реакции (включая ангионевротический отек), нарушение толерантности к углеводам и явный сахарный диабет. Важное значение имеет регулярный мониторинг уровня сахара в моче и крови для своевременного выявления гипергликемии (т.е. концентрации глюкозы в крови более 150 мг/100 мл). В случае развития гипергликемии следует отменить введение ГР. Эффективность терапии оценивают по возобновлению роста шерсти и увеличению толщины кожи. Состояние шерстяного покрова должно улучшаться в течение 4—6 недель после начала лечения (рис. 2-12). В первую очередь отрастает подшерсток или вторичные волосы, тогда как рост покровной (первичной) шерсти носит непостоянный характер. Продолжительность клиническом ремиссии у собак с чувствительным к ГР дерматозом, которые реагируют на лечение, различна; она может длиться до 3 лет после лечения. При рецидивах дерматологических расстройств назначают повторный 1-недельный курс терапии ГР.
Прогноз
Отдаленный прогноз благоприятен даже в отсутствие терапии ГР. Большинство животных в конечном итоге теряют основную часть шерстяного покрова на груди и животе (на голове и дистальной поверхности конечностей он нс страдает), а их кожа приобретает черную окраску. В других отношениях животные выглядят здоровыми.
78
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
АКРОМЕГАЛИЯ У КОШЕК
Этиология
Гипофизарная неоплазия. Постоянно избыточная секреция ГР у взрослых кошек приводит к акромегалии - хроническому заболеванию, при котором аномально усиливается рост соединительной ткани, костей и внутренних органов. Наиболее частой причиной акромегалии у кошек является функционально активная аденома соматотрофов передней доли гипофиза (рис. 2-15; Peterson et al, 1990). При диагностике гипофизарная опухоль у подавляющею большинства кошек легко визуализируется с помощью КТ или МРТ. Как правило, опухоль имеет диаметр более 1 см (макроаденома) и разрастается в дорсальном направлении, проникая в гипоталамус и таламус либо сдавливая их (рис. 2-16). На ранних стадиях заболевания опухоль гипофиза может не выявляться при КТ и МРТ, однако она обнаруживается со временем по мере ее роста (рис. 2-17). При наличии опухоли секреция I Р усиливается и, по-видимому, одновременно нарушается ее регуляция по механизму обратной связи. У человека сохраняется пульсирующий характер секреции, однако частота, продолжительность и амплитуда пульсов увеличиваются. Обычно они иере1 улярно повторяются в течение суток
Рис. 2-16. Компьютерная tomoi рамма гипофизарной области 8-летнего кастрированного кота с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалий. Стрелкой показана посторонняя масса в гипоталамо-гипофизарной области. Эта масса выявляется без использования контрастного материала.
(Thorner et al, 1998). Сохраняются также нормальные выбросы ГР в ночное время, но нарушается ответ в тестах стимуляции и подавления секреции. В частности, отсутствует подавление секреции ГР глюкозой, что можно использовать для диагностики акромегалии.
опухоль, секретирующая ГР
опухоль секретирующая ГРРГ
Нормальная гипофизарная функция
Повышенная Повышенная Нормальная
Повышенная Повышенная Нормальная
Повышенная
Повышенная
Повышенная
Концентрация ГР в	Повышенная (95%)
сыворотке крови натощак	Повышенная (95%)
(в пер. половине дня) < 5 мкг/л Нормальная
ИФР-1	< 2,5 Ед/мл
ГРРГ	<10 нг/л
Динамика ответа ГР
Глюкоза
< 2 мкг/л
Визуализация
Гипофиз
Отсутствие подавления (90%) Стимуляция (10%)
Аденома (95%) Пустое турецкое седло (5%)
Отсутствие подав-
Отсутствие подав-
ления
ления
Отсутствие подавления
Брюшная или грудная полость	Нормальная
Относительная частота
(95%)
Нормальный или уменьшенный
Посторонняя масса Очень редко
Опухоль гипоталамуса или увеличенный гипофиз
Нормальная Очень редко
Возможно увеличение турецкого седла
Посторонняя масса Редко
Рис. 2-15. Патогенез и диагностика четырех типов акромегалии, известных у человека. ГР - гормон роста, I РР1 - гормона роста рилизинг-гормон, ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I, СТ - соматостатин, (+)- усиление секреции, (-) - подавление секреции. Из: Melmed S: N Engl J Med, 322: 966, 1990.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 79
Рис. 2-17. А. Компьютерная томограмма гипофизарной области 6-лстнего кастрированного кота длинношерстной породы с инсулинорезистеитпым сахарным диабетом и подозрением на акромегалию. Базальная концентрация ИФР - 24 нмоль/л при норме 5-75 нмоль/л. КТ выявила диффузное контрастное увеличение гипофиза в пределах его нормальных размеров (показано стрелкой). Б. Компьютерная томограмма гипофизарной области того же кота через 8 месяцев. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет, признаки акромегалии выражены сильнее, концентрация ИФР-1 в сыворо1ке крови увеличилась до 189 нмоль/л, гипофизарная масса распространилась за пределы турецкого седла (показана стрелкой). В. Компьютерная томограмма гипофизарной области гого же животного спустя 8 месяцев после завершения кобальтовой радиотерапии. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет, концентрация ИФР-1 в сыворотке крови увеличилась до 265 нмоль л, гипофизарная масса видна по-прежнему (показана стрелкой). Объем гипофизарной массы не изменился по сравнению с ее размерами до проведения радиотерапии. Кот был жив через 3,5 гола после завершения лечения при сохранении инсулинорезистентного сахарного диабета и повышенной концентрации ИФР-1 в сыворотке крови.
Проценты. В отличие от собак, у кошек не описана индукция акромегалии прогестероном. Была показана экспрессия гена ГР в ткани молочной железы кошек, подвергшейся фиброаденоматозным изменениям под воздействием прогестерона (Mol et al, 1995), что предполагает возможность биосинтеза ГР в молочной железе. В то же время Peterson (1987) не наблюдал существенного повышения концентрации ГР в плазме крови кошек в условиях терапии мегестрол ацетатом на протяжении 12 месяцев. Church и соавторы (1994) также не обнаружили различий в концентрации ИФР-1 у кошек, получавших мегестрол ацетат или пролигестон, и у животных, которым вводили физиологический раствор.
Иная этиология. У человека менее 1% случаев акромегалии связано с избыточной продукцией ГРРГ (Thomer et al, 1998). Усиленная продукция ГРРГ имеет место при функционально активных опухолях гипоталамуса, в том числе гамартомах, хористомах,
глиомах и ганглионейромах. а также при периферических опухолях (см. рис. 2-15; Melmed, 1990; Thomer et al, 1998; Aron et al, 2001). К числу эктопических опухолей, секретирующих ГРРГ, относятся карциноидные опухоли бронхов, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, опухоль панкреатических островковых клеток, мелкоклеточная карцинома, аденома надпочечников и феохромоцитома. Имеются также сообщения о случаях акромегалии у людей вследствие эктопической секреции ГР опухолями панкреатических островковых клеток (см. рис. 2-15; Melmed et al, 1985). У собак и кошек акромегалия, вызванная избыточной продукцией ГРРГ или эктопического ГР, не описана. Обнаружение биосинтеза ГР в эпителии протоков молочных желез предполагает возможность развития акромегалии вследствие эктопической продукции ГР аденокарциномой молочных желез у собак и, вероятно, у кошек (Selman et al, 1994b; Mol et al, 1995).
80
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Патофизиология
Хроническая гиперсекреция ГР сопровождается как катаболическими, так и анаболическими эффектами. Последние обусловлены повышением концентрации ИФР-I (Middleton et al, 1985; Abrams-Ogg et al, 1993). Рост-стимулирующее действие ИФР-I вызывает пролиферацию костной, хрящевой и мягких тканей, а также увеличение размера отдельных органов. Эти анаболические эффекты лежат в основе классических клинических проявлений акромегалии. Катаболические эффекты ГР являются прямым следствием его антиинсулиновой активности в тканях. При избыточной продукции ГР тормозит утилизацию углеводов и транспорт глюкозы в клетки. Индуцируемая ГР инсулинорезис-тентность, по-видимому, обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне (Rosenfeld et al, 1982; Bratush-Marrain et al, 1982). В конечном счете развиваются непереносимость углеводов, гипергликемия и, при устойчиво высокой концентрации ГР в крови, сахарный диабет, который быстро становится резистентным к ин-сулинотерапии. Большинство кошек (но не все) с акромегалией, имеют сопутствующий сахарный диабет, и в последующем у них развивается тяжелая инсулинорезистентность. Так, 22 из 23 кошек, у которых в нашей клинике на протяжении последнего десятилетия была диагностирована акромегалия, одновременно имели инсулинорезистентный сахарный диабет.
Встречаем ость
Акромегалия чаще всего встречается у старых беспородных коротко- и длинношерстных котов (Peterson et al, 1990). Именно к таким кошкам относились 22 из 23 кошек, у которых в нашей клинике за последние 10 лет была диагностирована акромегалия; одна кошка была сиамской породы. Двадцать были кастрированными котами, а три - овариэкто-мированнымы самками. Возраст кошек на момент обнаружения акромегалии колебался от 4 до 17 лет (в среднем 10 лет, медиана 9 лет).
Клинические признаки
Результаты физикального исследования и клинические признаки заболевания зависят от катаболической, диабетогенной активности ГР, анаболического действия ИФР-I и роста гипофизарной макроаденомы (табл. 2-14). Наиболее ранние и типичные признаки включают полиурию (ПУ), полидипсию (ПД) и полифагию вследствие сопутствующего сахарного диабета (табл. 2-15). Полифагия, иногда весьма тяжелая, может также развиться независимо от сахарного диабета как непосредственный результат постоянно высокой секреции ГР. Вес тела при этом варьирует, отчасти в зависимости от соотношения анаболических эффектов ИФР-I и катаболических
ТАБЛИЦА 2-14. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ АКРОМЕГАЛИИ У СОБАК И КОШЕК
Анаболические, индуцируемые ИФР-1
Дыхательные расстройства Инспираторный стридор Преходящая одышка Нехватка воздуха Непереносимость физических нагрузок
Быстрая утомляемость
Дерматологические расстройства Микседема
Лишние кожные складки Гипертрихоз
Нарушение пропорций тела Увеличение размеров тела Увеличение объема мягких тканей ротоглотки и языка
Увеличение
живота
головы стоп внутренних органов
Широкая морда
Выдающиеся челюстные
кости
Prognathia inferior
Увеличение межзубного расстояния
Быстрый пост когтей
Дегенеративная полиартропатия
Катаболические, индуцируемые ГР
Полиурия, полидипсия
Полифагия
Ятрогенные
Прогестины
Узлы в молочных железах
Пиометра
Индуцируемые неоплазией
Сонливость, ступор
Адипсия
Нарушение терморегуляции
Папилледема
Вертячка
Судороги
Диисфункция гипофиза
Гипогонадизм
Гипотиреоз Гипокортицизм
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I.
ТАБЛИЦА 2-15. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ У 23 КОШЕК С АКРОМЕГАЛИЕЙ
Клинические признаки	Число кошек (%)
Плохо компенсированный сахарный	22 (96%)
диабет	
Полиурия и полидипсия	19 (83%)*
Полифагия	18 (78%)*
Увеличение веса тела	8 (35%)
Потеря веса	2 (9%)
Сонливость	8 (35%)*
Увеличение размеров тела	3 (13%)*
Перемежающаяся слабость (гипоглике-	2 (9%)
мия)	
Стридор и другие дыхательные рас-	1 (4%)
стройства	
Изменения поведения	1 (4%)
Результаты физикального	Число кошек (%)
исследования	
Крупная кошка с большой головой, жи-	19 (83%)
вотом и стопами	
Prognathia inferior	8 (35%)
Диабетическая нейропатия	6 (26%)
Гепатомегалия	6 (26%)
Реномегалия	5 (22%)
Неухоженная, свалявшаяся шерсть	5 (22%)
Сердечные шумы	4 (17%)
Стридор	2 (9%)
Эмоциональная тупость, ступор	2 (9%)
Увеличение объема мягких тканей в	1 (5%)
глоточной области	
Большой язык	1 (5%)
Увеличенное расстояние между зубами	1(5%)
Дегенеративная артропатия	1(5%)
*) Включая кошек с акромегалией без сопутствующего сахарного диабета
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 81
Рис. 2-18. А и Б. Тринадцатилетнии кастрированный кот с инсулинорезистентным сахарным шаботом и акромс! алией Владельцы заметили постепенное увеличение размеров головы и ног животного. Обратите внимание на широкую морду и слегка выступающую нижнюю челюсть (прогнатия нижней челюсти). В. То же животное в возрасте 6 пет до возникновения сахарного диабета и акромегалии.
последствий инсулинорезистентности и гипергликемии. Большинство кошек с акромегалией сначала худеют, но затем быстро наступает период стабилизации, за которым следует медленный прирост веса по мере преобладания в клинической картине анаболических эффектов ИФР-I (см. табл. 2-15). Увеличение веса происходит несмотря на тяжелую инсулинорезистентность. В большинстве случаев подозрение на акромегалию возникает только после того, как с помощью инсулинотерапии не удается достигнуть эффективного контроля гипергликемии. Дозы инсулина, вводимого кошкам с акромегалией, зачастую превышают 2 ЕД/кг дважды в день, однако не вызывают существенного снижения концентрации глюкозы в крови. У наших 22 кошек с акромегалией и инсулинорезистентным сахарным диабетом средняя доза инсулина на инъекцию составляла 2,2 ЕД/кг (медиана 2,0 ЕД/кг, диапазон 1,1-4,4 ЕД/кг).
Анаболические эффекты избыточной секреции ГР (см. табл. 2-14) могут быть выявлены на основании клинических симптомов и физикального исследования уже в процессе диагностики сахарного диабета. Однако чаще они выявляются по истечении нескольких месяцев, обычно в связи с
неэффективностью контроля гипергликемии с помощью экзогенного инсулина. Из-за бессимптомного начала и медленного развития к шнических проявлений анаболической активности владельцы кошек часто не замечают небольшие изменения во внешнем виде животных до появления более выраженной симптоматики. Наиболее частой аномалией, регистрируемой ветеринарами, являются крупные размеры животного, большие голова и живот (см. табл. 2-15. рис. 2-18). Двадцать три обследованные нами кошки с акромегалией весили от 4,9 до 9,0 кг (в среднем 6,5 кг). Прирост веса тела или неизменный вес у крупных кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом являются важным диагностическим признаком акромегалии. Другим таким признаком служит прогнатия нижней челюсти, отмеченная примерно у трети обследованных нами животных (рис. 2-19). Размеры органов, особенно сердца, почек, печени и надпочечников с течением времени увеличиваются. Реномегалия и гепатомегалия выявляются уже при физикальном исследовании. Диффузное утолщение мягких тканей ротоглотки может вызывать непроходимость экстраторакальных дыхательных путей, стридор и другие расстройства дыхания.
82 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-19. Восьмилетний кастрированный кот короткошерстной породы с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Обратите внимание на выступающую нижнюю челюсть и смещение нижнего клыка. Компьютерная томограмма гипофизарной области этого животного приведена на рис. 2-16.
К числу сердечно-сосудистых расстройств относятся систолические шумы, галопирующий сердечный ритм, признаки кардиомегалии, выявляемые при рентгенографии, и жокардиографи-ческие проявления гипертрофированной кардиомиопатии (особенно гипертрофия перегородки и стенки левого желудочка). На более поздних стадиях заболевания появляются признаки застойной сердечной недостаточности (в частности, одышка, глухие тоны сердца и асцит) (Peterson et al, 1990). Возможна системная гипертензия, которая обычно бывает у кошек с акромегалией и сопутствующей недостаточностью функции почек. Гистологические изменения в миокарде включают гипертрофию мышечных волокон, многоочаговый миоцитолиз, интерстициальный фиброз и интрамуральный артериосклероз Причины сердечного заболевания неизвестны; оно может быть прямым следствием действия ГР на биосинтез белка или результатом системной гипертензии, при наличии таковой (van den Heuvel et al, 1984).
Дегенеративная артропатия была обнаружена у 43% обследованных кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990), хотя явные симптомы заболевания суставов имелись только у половины этих животных. Поражались плечевые, локтевые, мсжзапястные, коленные, межфаланговые и межпозвонковые суставы. Рентгенологическое обследование выявляло у некоторых кошек вокругсуставную надкостничную реакцию, остеофиты, отек мягких тканей и уменьшение внутрисосудистого пространства. Другие патологические изменения включали эрозию и изъязвление суставного хряща, хондроидную гиперплазию и образование щелей. У обследованных нами кошек е акромегалией дегенеративная артропатия встречалась нечасто (см. табл. 2-15), возможно, вследствие выявления основного заболевания на ранних стадиях его развития благодаря улучшению наших диагностических возможностей. Патогенез артропатии при акромегалии окончательно не выяснен. Полагают, что она является следствием нсвоспалительного процесса, при котором гипертрофия и гиперплазия хрящевой ткани вызывают
нарушение геометрии сустава и обмена хондроцитов; в конечном счете, это приводит к дегенеративным изменениям в суставе (Johansen et al, 1983).
Рост гипофизарной опухоли, сопровождающийся се инвазией в гипоталамус и таламус либо их сдавливанием, может приводить к неврологическим расстройствам. Клинически они проявляются в форме ступора, сонливости, адипсии, анорексии, нарушения терморегуляции, вертячки, судорог и изменения поведения. Слепота развивается нечасто, поскольку зрительный перекрест находится кпереди от гипофиза. При офтальмологическом исследовании иногда выявляется папилледема. Вялость и сонливость могут быть следствием развития гипофизарной опухоли, но чаще они являются результатом плохо компенсированного сахарного диабета и устойчивой тяжелой гипергликемии. Другим следствием неудовлетворительной компенсации диабета является периферическая нейропатия, которая проявляется в форме общей слабости, атаксии, стопохождения и ухудшения состояния шерстяного покрова из-за ослабления ухода за ним со стороны самого животного. Реже встречаются другие эндокринные и обменные расстройства, обусловленные сдавливанием гипофиза опухолью. Более подробная информация о син (роме гипофизарнои макроопухоли представлена в гл.6.
Клиническая патология
Сопутствующий плохо компенсированный сахарный диабет является причиной многих нарушений, выявляемых с помощью ОАК и биохимического анализа сыворотки крови и мочи. Такие нарушения включают гипергликемию, гликозурию, гиперхолестеринемию и небольшое увеличение активности аланинтрансаминазы и щелочной фосфатазы. Кето-нурия встречается нечасто. Отмечались небольшой эритроцитоз, небольшая, но устойчивая гиперфосфатемия в отсутствие сопутствующей азотемии и устойчивая гиперглобулинемия (общая концентрация белков в сыворотке крови 8-10 мг/100 мл при сохранении их нормальной электрофоретической
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 83
подвижности) (Peterson et al, 1990). Считают, что устойчивая гиперфосфатемия без сопутствующей азотемии обусловлена задержкой фосфатов в почках под воздействием ГР. Слабый эритроцитоз у некоторых кошек связан с анаболическим действием ГР и ИФР-1 на костный мозг. Акромегалия может приводить к почечной не остаточности; при наличии последней развиваются также азотемия, изос-тенурия и протеинурия. Прогрессивная азотемия с клиническими признаками недостаточности функции почек была описана у 7 из 14 обследованных кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990). Размер почек оставался нормальным или увеличивался, на вскрытии было выявлено утолщение мезангия почечных клубочков. Наиболее вероятной причиной почечной недостаточности у этих животных была гломерулонсфропатия, которая развилась вследствие неудовлетворительной компенсации сахарного диабета и/или хронического избытка ГР.
Диагностическая визуализация
Традиционная peirneiioi рафия. С помощью обычной рентгенографии у кошек с акромегалией были выявлены следующие изменения: диффузное увеличение объема мягких тканей в ротоглоточной области, дегенеративная артропатия плечевых, локтевых, коленных, межзапястных и/или межфаланговых суставов с признаками вокругсуставной надкостничной реакции, отека мягких тканей и уменьшения внутрисуставного пространства, спондилез позвоночного столба, увеличение нижней челюсти и гиперостоз костной ткани свода черепа (рис. 2-20; Peterson et al, 1990). Рентгенография грудной клетки позволяет идентифицировать слабую и тяжелую кардиомегалию, отек легких и плевральный выпот при наличии застойной сердечной недостаточности. Рентгенологическое исследование брюшной полости выявляет гепатомегалию и реномегалию. Наличие и тяжесть рентгенологических изменений зависят от продолжительности акромегалии.
ТАБЛИЦА 2-16. РЕЗУЛЬТАТЫ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ У 17 КОШЕК С АКРОМЕГАЛИЕЙ
Результаты ультразвукового несло ювания	Число кошек (°о)
Гепатомегалия	9 (53%)
Рсномегалия	5 (29° о)
Расширение почечной лоханки	2(12%)
Двустороннее увеличение	4 (24° ь)
надпочечников	
Увеличенная поджелудочная железа	3(18%)
Спленомегалия	1 (6%)
Размеры органов в норме	4 (24%)
Ультразвуковое исследование брюшной полости. У кошек с акромегалией УЗИ обычно выявляет мало изменений. Чаще всего это гепатомегалия, однако у многих животных она, по-видимому, является вторичным проявлением гепатолипидоза. обусловленного сахарным диабетом (табл. 2-16). При большой продолжительности акромегалии в дополнение к гепатомегалии, в конечном счете, развиваются реномагалия и адрсномегалия. Увеличение размеров надпочечников у кошек с тяжелым инсулинорезистентным сахарным диабетом предполагает, но не подтверждает наличие гиперкортицизма; одновременно возникает потозрение на акромегалию. К счастью, у этих животных остальные клинические симптомы и клинико-патологические изменения при акромегалии и гиперкортицизме различаются.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография. КТ и МРТ являются важными инструментами диагностики акромегалии у кошек (см. раздел «Окончательный диагноз»). У большинства животных с подозрением на акромегалию КТ и МРТ выявляют гипофизарную опухоль (см. рис. 2-16). Наличие опухоли в сочетании с клинической симптоматикой и результатами определения концентрации ГР и ПФР-I в сыворотке крови позволяет уста-
Рис. 2-20. Л. Латеральная рентгенограмма черепа 13-летнсй кошки с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Обратите внимание на гиперостоз костной ткани свода черепа. Б. Латеральная рентгенограмма черепа нормальной кошки.
84 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Рис. 2-21. А. Компьютерная томограмма гипофизарной области 13-летнего кастрировиниого кота с инсули-норезистентным сахарным диабетом и акромегалией (см. рис. 2-18). Концентрация ГР в крови составляла 54 нг/мл при норме менее 5 нг/мл. Стрелкой пока зана посторонняя масса в гипоталамо-гипофизарнои области, выявленная после внутривенной инъекции положительного контрастного вещества. Е. Компьютерная томограмм 1 гипофизарной области того же животного спустя 2 месяца после завершения кобальтовой радиотерапии. Базальная концентрация ГР в сыворотке крови к этому времени снизилась до 7 нг/мл. Контрастное вещество в гипоталамо-гипофизарнои области еще заметно (показано стрелкой), но объем массы уменьшился бо iee чем на 50° и.
новить окончательный диагноз. Для визуализации гипофизарной опухоли с помощью КТ или МРТ обычно требуется внутривенное введение контрастного материала (иодированного вещества при КТ и гадопентетата димеглумина при МРТ). Невыяв-ленис такой опухоли с помощью КТ и МРГ не исключает диагноза акромегалии, особенно на ранних стадиях заболевания (рис. 2-17). Определение размера и локализация опухоли посредством КТ или МРТ должно предшествовать радиотерапии; после ее начала сери шые КТ и МРТ томограммы позволяют оценить реакцию опухоли на облучение (рис. 2-2 Г).
Эндокринологическая оценка
Базальная концентрация ГР. Базальная концентрация ГР отчасти зависит от тяжести заболевания в момент ее определения. У большинства кошек с акромегалие: i и тяжелым инсулинозависимым диабетом на фоне видимых клинических расстройств, индуцируемых анаболическим действием ИФР-1, концентрация I Р в крови превышает 10 нг/мл и зачастую бывает выше 25 нг/мл при норме менее 5 нг/мл. Тем не менее, на ранних стадиях акромегалии (например, когда диабет еще отвечает на инсулинотерапию, а общее обследование выявляет лишь минимальные анаболические изменения) базальная концентрация ГР может оставаться на уровне 5-10 нг/мл. Она возрастает с течением времени, по мере того как снижается ответ на инсулин и становятся более заметными изменения, связанные с анаболическими эффектами.
У человека секреция ГР носит пульсирующий характер. В связи с этим случайное однокра! ное определение его концентрации в сыворотке дает мало
сведении для диагностики или исключения акромегалии. «Нормальная» концентрация может быть эквивалентна ее минимальной величине у больного акромегалией и, напротив, «высокая» концентрация может соответствовать пику секреции ГР у здорового человека (1 homer et al, 1998). Правильный диагноз позволяют поставить одновременное определение концентраций ГР и ИФР-1 (см. ниже) или динамика изменения уровня ГР в тесте толерантности к глюкозе.. В отсутствие акромегалии у людей концентрация ГР после нагрузки 50-100 г глюкозы снижается до уровня ниже 1 нг/мл (Stewart et al, 1989). У больных акромегалией концентрация ГР после введения глюкозы уменьшается, возрастает или не изменяется, однако не бывает ниже 1 нг, мл. Отсутствие более значительною подавления базальной секреции ГР подтверждает диагноз акромегалии. У собак с акромегалией внутривенные инъекции глюкозы также не вызывают существенного снижения базальной концентрации ГР (Eigenmann. Venker-van Haagen, 1981). Аналогичные исследования на кошках не проводились. Мы также не оценивали реакцию соматотрофов на введение глюкозы при диагностике акромегалии у кошек (см. раздел, посвященный диагностике).
Базальная концентрация ИФР-1. Измерение концентрации ИФР-I в сыворотке крови считается наилучшим способом скрининга на акромегалию у людей. Считается, что концентрация ИФР-1 в крови отражает общий уровень его секреции в течение предшествовавших суток 11оскольку концентрация 1 [ФР-I слабо изменяется на протяжении 24 часов и коррелирует с тяжестью клинических симптомов акромегалии, она может служить надежным показателем секреции ГР (Thomer et al, 1998). Концентрация ИФР-I повышена практически у всех людей с
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 85
Плохо компенсирован- Плохо компенсиро-ный диабет и акроме-	ванный диабет
галия (20 кошек)	(26 кошек).
Рис. 2-22. Распределение концентраций сывороточного инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) у 20 кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом, вызванным сопутствующей акромегалией, и у 26 кошек с плохо компенсированным диабетом, вызванным иным расстройством. Вертикальные Т-образные линии представляю! основной набор данных, большинство которых сосредоточено в области, ограниченной прямоугольником. Каждая диаграмма представляет интерквартильный диапазон (от 25-н до 75-и перцентили). Горизонтальная линия внутри каждого прямоугольника - медиана, а темные кружки - показатели, отклоняющиеся от основной массы данных. По: Nelson RW. In: Nelson RW, Couto GC (eds): Small Animal Internal Medicine, 3rd ed. St.Louis Mosby, 2003. p 676.
акромегалис i. Ее увеличение отмечено также у кошек с акромегалией (Middleton et al, 1985; Abrams-Ogg et al, 1993), что свидетельствует о возможности использования определения ИФР-1 в качестве полезного диагностического теста. Следует, однако, отметить что в одном из исследовании значение этого метода для определения избыточной секреции ГР было поставлено под сомнение, поскольку уровень ИФР-1 в сыворотке восьми произвольно отобранных кошек с сахарным диабетом оказался в 4 раза выше, чем у восьми здоровых животных (Lewitt et al, 2000). Ни у одной из кошек с сахарным диабетом не возникло подозрения на акромегалию. В то же время наш опыт свидетельствует о целесообразности определения концентрации ИФР-1 при скрининговых исследованиях избыточной продукции ГР у кошек с инсулинорезистентным диабетом (рис. 2-22).
Существуют коммерческие наборы для определения ИФР-1 в сыворотке крови (например, Diagnostic Endocrinology Laboratory, College of Veterinary Medicine, Michigan State LTniversity, East Lansing, Mich.). При использовании указанного набора нормальная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови находится в диапазоне от 5 до 70 нмоль/л. а у большинства кошек с акромегалией она превышает 100 нмоль/л (см. рис. 2-22). Показатели от 70 до 100 нмоль/л не имеют диагностической значимости. Дело в том, что у некоторых кошек с инсулинорезистентным диабетом в отсутствие акромегалии концентрация ИФР-1 находится в пределах этого
диапазона, а у кошек с диабетом и акромегалией на ранних стадиях заболевания она держится на верхнем пределе нормы (см. рис. 2-17). В случае дальнейшего развития акромегалии повторные измерения спустя 3-6 месяцев обычно выявляют увеличение концентрации ИФР-1, которое, как правило, совпадает с возникновением и развитием соматотропиномы. Поскольку коммерческие наборы для определения ГР не всегда доступны, мы при рутинном скрининге на акромегалию у кошек измеряем уровень ИФР-1. Получаемые при этом данные следует интерпретировать с учетом анамнеза, ре зульта-тов физикального исследования, анализов крови и мочи и оценки инсулинорезистентности. Если клиническая картина предполагает наличие акромегалии и концентрация ИФР-1 в сыворотке повышена, то для подтверждения гипофизарной макроопухоли рекомендуется использовать КТ и МРГ.
Функция панкреатических бета-клеток. Существует тесная связь между сахарным диабетом инсулинорезистентностью и акромегалией. Известно также, что лечение акромегалии способствует устранению инсулинозависимого сахарного диабета. Эти факты поднимают интересный вопрос о функции панкреатических бета-клеток у кошек с акромегалией. Базальная концентрация инсулина в сыворотке подвержена колебаниям и частично зависит от длительности и тяжести гипсрсекре-ции ГР, тяжести патологических изменений в панкреатических островках и токсичности глюкозы. Вначале 0-клетки усиливают секрецию инсулина в ответ на индуцируемое ГР нарушение толерантности к углеводам и антагонистическое действие ГР. Гиперинсулинемия является естественной физиологической реакцией направленной на регуляцию концентрации глюкозы в крови. На ранних стадиях развития гиперсекреции ГР высокие концентрации инсулина способны поддерживать концентрацию глюкозы в крови на нормальном или слегка повышенном уровне. При продолжительном воздействии высоких концентраций I Р резистентность к инсулину усиливается, развиваются гипергликемия и. в конце концов, явный сахарный диабет. Кроме того, у кошек гипергликемия подавляет функцию 0-клеток. Это явление получило название «токсичность глюкозы» (см. гл. 12). В конечном итоге описанные процессы приводят к акромегалии, инсулинорезистентному сахарному диабету и гипоин-сулинемии. Теоретически, у кошек на фоне высоких концентрации ГР базальная секреция инсулина может быть низкой, нормальной или повышенной в зависимости от того, на какой стадии заболевания проводится измерение. Однако на практике ко времени установления диагноза акромегалии она остается в пределах нормы, либо понижена до уровня <10 мкЕд/мл. Это предполаг ает гипоинсулинсмию, зачастую на фоне выраженной гипергликемии. В то же время низкая концентрация инсулина в крови у кошек с акромегалией не всегда точно отражает состояние 0-клеток и не во всех случаях является
86 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
надежным прогностическим показателем обратимости сахарного диабета в условиях успешного лечения акромегалии. При тяжелом поражении 0-клеток и значительном уменьшении их популяции инсулинозависимый сахарный диабет может перейти в перманентное состояние. Восстановление функции 0-клеток и исчезновение явного диабета возможно в тех случаях, когда островки поражены в минимальной степени, сохраняются в достаточном количестве, а подавление их активности в результате токсичности глюкозы прекращается благодаря эффективному лечению акромегалии.
Функция щитовидной железы. У людей увеличение размеров органов при акромегалии затрагивает также щитовидную железу и ее пальпируемые узлы (Thomer et al, 1998). Аденоматозная гиперплазия щитовидной железы на фоне нормальной концентрации тиреоидных гормонов в крови была описана у некоторых кошек с акромегалией (Peterson et al, 1990). Аналогичные данные для собак отсутствуют. В тех случаях, когда определяли тиреоидные гормоны, их концентрация в сыворотке крови обычно была в норме (Peterson et al, 1990). Низкий уровень этих гормонов означал бы наличие синдрома эутиреоидной патологии (см. гл. 3). Теоретически вторичный гипотиреоз может развиться на поздних стадиях акромегалии, вызванной неоплазией, после того как нормальная гипофизарная ткань сдавливается разрастающейся макроопухолью или разрушается под воздействием радиотерапии. Однако такие ситуации встречаются редко. Повышенная секреция тиреоидных гормонов предполагает сопутствующий гипертиреоз (см. гл. 4).
Функция коры надпочечников. При тяжелом инсулинорезистентном сахарном диабете у кошек следует прежде всего провести дифференциальную диагностику гиперкортицизма и акромегалии (см. ниже). Кошек с подтвержденным диагнозом акромегалии нередко обследуют с помощью соответствующих тестов для оценки функции коры надпочечников. У животных с акромегалией описана многоузловая гиперплазия коры надпочечников разной тяжести (Peterson et al, 1990). УЗИ брюшной полости выявляет слабое двустороннее увеличение надпочечников (максимальная ширина железы 0,5-1,0 см), которое может свидетельствовать о зависимом от гипофиза гиперкортицизме. Одновременно возрастает отношение концентраций кортизола и креатинина в моче, возможно, из-за влияния неудовлетворительно компенсированного сахарного диабета на базальную концентрацию кортизола. К счастью, у кошек с акромегалией и инсулинорезистентным сахарным диабетом кора надпочечников сохраняет нормальный секреторный ответ на стимуляцию АКТГ и подавление дексаметазоном.
Окончательный диагноз
Кошки с акромегалией обычно поступают на ветеринарное обследование в связи с нарушениями,
обусловленными плохо компенсированным сахарным диабетом. В начале заболевания изменения пропорций тела (см. табл. 2-15) мало заметны и нередко ускользают от внимания владельцев. Они выявляются ветеринаром при физикальном исследовании и в сочетании с определенными сопутствующими признаками служат характерными показателями акромегалии. Если типичных изменений нет, акромегалия менее вероятна. В этом случае диагностика должна быть направлена на исключение более частых причин нарушения контроля гликемии (см. гл. 12). До их исключения, а также в отсутствие прогрессирующего изменения пропорций тела подозрение на акромегалию нельзя считать подтвержденным.
Для постановки диагноза акромегалии необходимо подтвердить повышение базальной секреции ГР. У кошек с этим заболеванием базальная концентрация ГР в сыворотке крови обычно выше 10 нг/мл (при норме менее 5 нг/мл). К сожалению, коммерческие наборы для определения ГР у кошек еще не созданы, а при направлении проб крови для анализа в исследовательские лаборатории результат становится известным спустя месяцы. У большинства кошек акромегалия устанавливается на основании следующих показателей: 1) изменение физических параметров (увеличение размеров тела, большие голова и нижняя челюсть, увеличение размеров внутренних органов) у животных с инсулинорезистентным сахарным диабетом; 2) устойчивое повышение (а не понижение) веса тела у кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом; 3) повышенная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови инсулинорезистентных кошек с характерными для акромегалии клиническими признаками и (4) наличие гипофизарной опухоли, подтвержденное с помощью КТ или МРТ (см. табл. 2-16). Кроме того, предварительному диагнозу акромегалии должно предшествовать исключение гиперкортицизма.
Акромегалия и гиперкортицизм. Акромегалия и гиперкортицизм иногда развиваются у старых кошек. Оба заболевания тесно связаны с сахарным диабетом, служат причиной тяжелой инсулиноре-зистентности и нередко индуцируют возникновение гипофизарных макропухолей (Elliot et al, 2000). У кошек акромегалия и гиперкортицизм сопровождаются клиническими проявлениями, характерными для плохо компенсированного сахарного диабета. В то же время дополнительные клинические признаки акромегалии и гиперкортицизма существенно отличаются, что создает основу для их дифференциальной диагностики. Гиперкортицизм - это изнуряющее расстройство, которое приводит к прогрессивной потере веса, кахексии, атрофии дермиса и эпидермиса; последняя, в свою очередь, служит причиной истончения кожи, ее повышенной хрупкости, частых разрывов и изъязвления (так называемый синдром хрупкой кожи кошачьих). В отличие от этого, в клинической картине акромегалии преобладают такие признаки, как изменение
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 87
физических параметров в результате анаболических эффектов хронического воздействия ИФР-1 (прежде всего, увеличение размеров тела и нижней челюсти, а также прирост веса несмотря на слабо компенсированный сахарный диабет). Синдром хрупкой кожи при акромегалии отсутствует. При обоих заболеваниях большинство нарушений, выявляемых с помощью рутинных анализов крови и мочи, обусловлено неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета. Также в обоих случаях УЗИ брюшной полости выявляет слабое двустороннее увеличение надпочечников. Окончательный дифференциальный диагноз гиперкортицизма и акромегалии ставится на основании результатов тестирования системы гипофиз-кора надпочечников (см. гл. 7) и измерения концентраций I Р и или ИФР-1 в сыворотке крови.
Лечение
Цель лечения - уменьшить размер и эффекты гипофизарной макроопухоли, нормализовать секрецию ГР, устранить инсулинорезистентность и, по возможности, зависимость от инсулина при сахарном диабете, сохранив при этом другие функции гипофиза. У людей лечебные мероприятия включают
хирургическое вмешательство, облучение г ипофиза и медикаментозную терапию с использованием агонистов дофамина или аналогов соматостатина. Эти же методы применялись для лечения акромегалии у кошек, однако до сих пор не удавалось получить устойчивые положительные результаты.
Радиотерапия. В настоящее время радиотерапия считается наилучшим способом лечения акромегалии у кошек. При кобальтовой лучевой терапии облучение в общей дозе 45-48 Гр проводят ежедневно по 5 раз в неделю на протяжении 3-4 недель. Эффек! такого облучения непредсказуем: от полного отсутствия реакции до частичного уменьшения размеров гипофизарной опухоли и/ или концентрации ГР в сыворотке крови на фоне повышения чувствительности к инсулину либо до более значительного уменьшения опухоли, устранения гиперсекреции ГР и инсулинорезистептнос-ти и возвращения к состоянию субклинпческого диабета (Goossens et al. 1998) (см. рис. 2-17 и 2-23). Обычно после кобальтовог терапии уменьшаются объем опухоли и концентрации ГР и ПФР-1 в сыворотке крови, хотя улучшение может наступить только через 6 месяцев или более после облучения. У большинства кошек, состояние которых после радиотерапии улучшилось, спустя 12 -24 месяца
Рис. 2-23. А. МРТ гипофизарной области 4-лстнсго кастрированного кота с инсулинорезистентным сахарным диабетом и акромегалией. Базальная концентрация сывороточного ИФР-[ составляла 118 нмоль л при норме 5-75 нмоль/л. Выявлено диффузное контрастное увеличение гипофиза в пределах его нормальных размеров (показано стрелкой). Б. МРТ гипофизарной области того же животного спустя 3 месяца. Сохраняется инсулинорезистентный сахарный диабет и контрастное увеличение гипофиза (показано стрелкой), база ьная концентрация ИФР-I увеличилась до 153 нмоль/л. Гипофиз увеличился на 0,1- 0,2 см по сравнению с его размерами тремя месяцами ранее. В. Компьютерная томограмма гипофизарной области того же животного спустя 2,5 гола после завершения кобальтовой радиотерапии. Инсулинорезистентность отсутствует, потребность в инсулине на протяжении 2 лет изменялась, базальная концентрация ИФР-1 в сыворотке крови снизилась до 100 нмоль/л. Контрастное вещество в гинотала-мо-гипофизарной области еще заметно (показано стрелкой), но объем массы уменьшился примерно на 70* п.
88 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
после завершения лечения имеют место рецидивы сахарного диабета и/или инсулинорезистентности, хотя КТ и МРТ часто не выявляют увеличения опухолевой массы.
В нашей клинике в течение последнего десятилетия радиотерапия гипофизарных макроопухолей была проведена у 10 кошек с акромегалией. У трех особей в последующие 6 месяцев развилась гипогликемия, и одна из них погибла в результате тяжелых гипогликемических приступов через месяц после завершения облучения. Приступы гипогликемии были вызваны передозировкой инсулина, но не вследствие увеличения его дозы, а в результате значительного повышения чувствительности к нему тканей-мишеней. Инсулинозависимый сахарный диабет отсутствовал у пяти кошек спустя 6-9 месяцев после завершения радиотерапии. У одной из них на протяжении последующих двух лет имелся рецидивирующий транзиторный диабет, у двух рецидивирующий инсулинозависимый диабет через соответственно 1 и 3 года, а еще у двух эугликемия сохранялась более года после возвращения к состоянию инсулинонезависимого сахарного диабета.
К числу недостатков радиотерапии относятся ее ограниченная доступность, высокая стоимость, необходимость длительной госпитализации, частая анестезия и непредсказуемость исхода лечения. Наиболее распространенным осложнением у наших кошек была гипогликемия вследствие устранения инсулинорезистентности. У людей с акромегалией осложнения после радиотерапии включают вторичные гипотиреоз, гиперкортицизм и утрату зрения вследствие поражения зрительного нерва (Thomer et al, 1998). Сходные осложнения возможны и у кошек, хотя в нашей клинике мы не наблюдали их после радиационного лечения акромегалии. Более подробная информация о радиотерапии гипофизарных опухолей приводится в гл. 4.
Медикаментозная терапия. До сих пор не предложена эффективная медикаментозная терапия акромегалии у кошек. У 70% людей с акромегалией положительная динамика заболевания наблюдается при лечении дофаминовым агонистом бромокриптином, который также снижает концентрацию ГР в крови (Thomer et al, 1998). Применение агонистов дофмина для лечения акромегалии у кошек не описано. Использование дофмина в терапии гиперкортицизма у собак дало более чем скромные результаты (Drucker, Peterson, 1981) (см. гл. 6). Частые побочные реакции включали рвоту, анорексию, депрессию и изменение поведения.
Аналог соматостатина - октреотид (Novartis Pharmaceuticals, США) представляет собой циклический пептид, состоящий из 8 аминокислотных остатков. Его введение подавляет высвобождение ГР у здоровых людей и больных акромегалией в течение 8 часов (Plewe et al, 1984; Davies et al, 1986). Лечение октреотидом приводило к ослаблению клинических проявлений акромегалии и снижению концентраций ГР и ИФР-1 в крови почти у 90%
больных. Примерно у 30% уменьшался объем гипофизарной опухоли (Thomer et al, 1998). Реакция на терапию октреотидом положительно коррелирует с плотностью рецепторов соматостатина в ткани аденомы (Reubi, Landlot, 1989). К сожалению, у кошек с акромегалией октреотид не снижал концентрацию ГР в сыворотке крови и не повышал чувствительность к инсулину (Morrison et al, 1989; Peterson et al, 1990). Препарат вводили подкожно в дозах от 10 до 200 мкг два-три раза в день. Отсутствие эффекта у кошек до сих пор не получило объяснения, тем более что структура соматостатина высоко консервативна у разных видов животных. Среди возможных причин предполагаются отсутствие рецепторов соматостатина в секретирующих ГР соматотропных аденомах кошек, аномальное сродство их связывания с аналогами соматостатина, неправильный выбор режима терапии или ее недостаточно большая продолжительность, чтобы вызвать соответствующую реакцию.
Пегвисомант - это генноинженерный аналог человеческого гормона роста, который действует как антагонист рецепторов ГР (Fuh et al, 1992). В 12-не-дельном исследовании с двойным слепым контролем и использованием плацебо в качестве контроля пегвисомант значительно улучшал клинические и биохимические показатели у 112 человек с акромегалией (Trainer et al, 2000). Препарат хорошо переносился, повышение концентрации ГР было незначительным, в дальнейшем не возрастало и не было видимых признаков роста опухоли. Впоследствии было показано, что введение пегвисоманта в течение 1 года снижало концентрацию ИФР-1 в крови до нормы почти у 90% больных с акромегалией (van der Lely et al, 2001). Возможность применения пегвисоманта для лечения акромегалии у кошек требует исследования.
Хирургическое лечение. Транссфеноидальная селективная аденомэктомия, или гипофизэкто-мия, является методом выбора для лечения лиц с акромегалией. Исход операции зависит от размера опухоли и квалификации хирурга. Оперативное вмешательство показано в первую очередь при опухолях диаметром менее 1 см. При большем размере опухоли вероятность успешного исхода операции значительно понижается, особенно если опухоль распространяется на турецкое седло или в пещеристую пазуху (Thomer et al, 1998). Концентрация ГР в крови в послеоперационном периоде нормализуется примерно у 60% больных, причем чем меньше опухоль, тем лучше исход операции (Davis et al, 1993). Микрохирургическая транссфеноидальная гипофизэктомия оказалась эффективным способом лечения зависимого от гипофиза гиперкортицизма у кошек (см. гл. 7) (Meij et al, 2001), однако специальные хирургические методы для устранения акромегалии у этих животных не описаны. Сообщалось об успешном применении транссфеноидальной криотерапии у кошек с акромегалией (Abrams-Ogg et al, 1993). К сожалению,
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 89
в обозримом будущем применение хирургического лечения акромегалии у кошек будет по-прежнему ограничено из-за отсутствия соответствующего опыта и оборудования.
Прогноз
Краткосрочный и долгосрочный прогноз обусловленной опухолью гипофиза акромегалии у кошек должен быть осторожным. Продолжительность жизни колеблется от 4 до 60 месяцев (обычно 1,5-3 года) со времени установления диагноза. В большинстве случаев продуцирующие ГР опухоли гипофиза растут медленно, а неврологические расстройства, связанные с ростом опухоли, проявляются только на поздних стадиях заболевания. Сахарный диабет с трудом поддается контролю даже высокими дозами инсулина (20 ЕД и более на инъекцию при введении дважды в день), однако таких больших доз следует избегать. Тяжесть инсулинорезистентности у кошек с акромегалией претерпевает непредсказуемые изменения. Спустя месяцы после устойчивой инсулинорезистентности и концентрации глюкозы в крови выше 400 мг/100 мл возможен внезапный приступ угрожающей жизни гипогликемии. Две из поступивших к нам кошек с нелеченой акромегалией погибли через несколько месяцев после установления диагноза в результате гипогликемической комы, которая была вызвана неожиданным повышением чувствительности к инсулину, когда животные получали его в больших дозах (18 и 20 ЕД на инъекцию). Во избежание тяжелой гипогликемии содержание инсулина в одной инъекции не должно превышать 12-15 единиц. Большинство кошек с акромегалией, в конце концов, погибают или подвергаются эвтаназии из-за возникновения тяжелой застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, расстройства дыхания, неврологических нарушений, связанных с разрастанием гипофизарной опухоли, или острой гипогликемической комы.
АКРОМЕГАЛИЯ У СОБАК
Этиологий
Прогестерон. Индуцируемая прогестероном акромегалия - наиболее частый тип этого заболевания у собак. Акромегалия может возникнуть после длительного введения прогестинов, особенно МПА, или в фазе диэструса у интактных взрослых самок (Eigenmann, Rijnberk, 1981; Eigenmann et al, 1983 a). У щенных собак с повышенной продукцией прогестерона акромегалия развивается не часто. Стимулируемая прогестинами секреция ГР не имеет пульсирующего характера, не чувствительна к воздействию ГРРГ или клонидина и не подавляется соматостатином (Watson et al, 1987; Selman et al, 1991). Повышение концентрации ГР под влия
нием прогестинов не сопровождается увеличением концентрации ИФР-1 в плазме крови (Selman et al, 1994а). Последующие исследования выявили очаги гиперплазии в эпителии протоков молочных желез в местах индуцируемой прогестинами продукции ГР (Selman et al, 1994b). Установлена экспрессия гена, кодирующего ГР, в молочных железах собак, нуклеотидная последовательность которого идентична последовательности гипофизарного гена ГР (Mol et al, 1995). Стимулирующее действие экзогенных прогестинов на секрецию ГР, по-видимому, зависит от дозы: чем больше доза, тем выше базальная концентрация ГР (Scott, Concannon, 1983). Акромегалия развивалась после введения МПА в дозах от 10 мг/кг один раз в три недели до таких небольших как 50 мг/кг дважды в год (Eigenmann, Rijnberk, 1981; Eigenmann et al, 1983 a). Введение эстрогенов ова-риэктомированным собакам усиливало стимулирующее действие МПА на продукцию ГР (Eigenmann, Eigenmann, 1981b). Одновременно эстрогены повышали концентрацию рецепторов прогестерона в мозге, гипоталамусе и гипофизе.
Неоплазия гипофиза и гипоталамуса. У собак редко развивается акромегалия, обусловленная соматотропной аденомой гипофиза, секретирующей ГР. В литературе имеется единственное сообщение о 9-летнем кобеле добермана-пинчера с тяжелым инсулинорезистентным сахарным диабетом; физикальное исследование не выявило у него признаков акромегалии. Концентрацию ГР и ИФР-1 у этой собаки не определяли, но при вскрытии была обнаружена аденома гипофиза диаметром 0,5 см, а иммуногистохимическое исследование выявило большое количество иммунореактивного ГР в цитоплазме опухолевых клеток (van Keulen et al, 1996).
У одной молодой собаки избыток ГР в крови был обусловлен гипоталамической астроцитомой (Nelson et al, 1981). Избыточная секреция ГР предполагала нарушение высвобождения соматостатина или повышенную продукцию ГРРГ. Интересно, что хозяева этой собаки обратились за ветеринарной помощью по поводу симптоматики, напоминавшей диэнцефальный синдром у человека (тревожное состояние, полифагия, значительное снижение веса). Потенциально этот синдром может быть следствием воздействия избытка ГР в младенческом возрасте.
Патофизиологий
См. гл. 16.
Встречаемость
Предрасположенность отдельных пород или возрастных групп собак к акромагалии не выявлена. Почти все известные случаи спонтанного заболевания были обнаружены у интактных взрослых сук, что объясняется ролью прогестерона в стимуляции секреции ГР. В сообщении, в котором приводятся
90 • НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
данные обследования 7 собак с акромегалией, их возраст на момент поступления в ветеринарную клинику составлял 8-11 (в среднем 10) лет (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). В том же исследовании возраст 15 сук с индуцированной прогестином акромегалией был от 4 до 11 лет (в среднем 7,7). Эти собаки получали по 50 мг МПА дважды в год для подавления астрального цикла (продолжительность терапии не указана).
Клинические признаки
У собак с индуцированной прогестинами акромегалией обычно преобладают клинические симптомы, обусловленные анаболическим действием ИФР-1, хотя не исключено развитие гипергликемии и сахарного диабета (см. табл. 2-14). Промежуток времени между началом терапии прогестинами и появлением клинических признаков акромегалии может быть разным и отчасти зависит от дозы и частоты введения прогестина. Повышение концентрации ГР у собак наблюдали через 9 недель после начала терапии МПА в дозе 10 мг/кг один раз в 3 недели (Eigenmann, Rijnberk, 1981).
Наиболее частыми симптомами акромегалии являются стридор и другие расстройства дыхания вследствие увеличения массы мягких тканей ротоглотки, гортани и языка (Rijnberk, 2000). В результате собака быстро утомляется, трудно переносит физические нагрузки и задыхается. Акромегалия может приводить к кардиомиопатии, которая также сопровождается расстройствами дыхания.
Индуцируемая ИФР-1 пролиферация костных и особенно соединительных тканей приводит к увеличению размеров тела, чаще всего живота, головы, конечностей и стоп (Rijnberk, 2000). При этом у собак расширяется морда, резко выражены выступы челюстных костей, выдается вперед нижняя челюсть и увеличивается расстояние между зубами. В случае хронического заболевания развивается дегенеративная артропатия, а при пальпации живота выявляется увеличение органов брюшной полости.
Кожа становится утолщенной на ощупь, на ней появляются лишние складки, особенно в области головы, шеи и дистальной поверхности конечностей (Scott, Concannon, 1983). Эти изменения являются следствием пролиферации соединительной ткани и накопления межклеточного матрикса. Отложение в дерме гиалуронатов приводит к интерстициальному отеку (т.е. к микседеме), из-за которого кожа выглядит вздутой. Возможен также гипертрихоз, утолщение и отвердевание когтей (Scott et al., 2001).
Прогестины могут также вызывать образование узлов в молочных железах и влагалищные выделения вследствие развития пиометры открытого типа (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Возможны клинические проявления пиометры закрытого типа (см. гл. 23).
Клиническая патология
См. гл. 17.
Гистопатологическая картина кожи
Гистопатологические изменения кожи у собак с акромегалией включают ортокератотический гиперкератоз, гипергранулез, гиперплазию дермы и эпидермиса разной тяжести (Scott, Concannon, 1983). Особенно заметна и характерна гиперплазия дермы, при которой кожа становится плотной, твердой, ячеистой и зачастую утолщается вследствие повышенного содержание коллагена и увеличения количества фибробластов. Возможна диффузная мукоидная дегенерация (микседема).
При гистопатологических изменениях кожи у собак с акромегалией необходимо провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить гипотиреоз. Последний сопровождается дополнительными кожными нарушениями, включая атрофию сальных желез, фолликулярный кератоз и атрофию, преобладание телогенных волосяных фолликулов и гипертрофию/вакуолизацию мышц, поднимающих шерсть.
Диагностическая визуализация
См. гл. 17.
Эндокринологическое исследование
У собак с индуцированной прогестероном акромегалией обычно повышается уровень ГР и ИФР-1 в сыворотке крови. В одном из исследований, включавшем группу собак со спонтанной и индуцированной прогестинами акромегалией, концентрация ГР в крови колебалась от 11 до 1476 нг/мл при норме менее 5 нг/мл (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). В другом исследовании средняя (±SE) концентрация ИФР-1 у 20 собак с акромегалией и 13 здоровых немецких овчарок составляла соответственно 679±116 и 280±23 нг/мл (Eigenmann et al, 1984b). Показано также, что у собак с акромегалией отсутствует снижение концентрации ГР после внутривенного введения глюкозы, что служит дополнительным подтверждением данного заболевания (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Глюкозу (50% раствор) вводят внутривенно из расчета 1 г/кг и определяют концентрацию ГР в крови через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после инъекции. У собак с акромегалией концентрация ГР не снижается или снижается незначительно, тогда как у здоровых животных после введения глюкозы она достоверно уменьшается.
Явный сахарный диабет у собак с индуцированной прогестероном акромегалией встречается реже, чем у кошек с секретирующими ГР гипофизарными опухолями. Тем не менее, у таких собак тест на толерантность к глюкозе выявляет нарушение толе
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА • 91
рантности, гиперинсулинемию и аномальный ответ инсулина на нагрузку глюкозой (Eigenmann et al, 1983а). При исходно высоком уровне инсулина нагрузка глюкозой не вызывает его дальнейшего повышения, а при более умеренном базальном уровне инсулина его секреция либо возрастает, либо не изменяется после введения глюкозы. При постоянно высокой концентрации ГР в крови толерантность к глюкозе резко ухудшается. В исследовании, проведенном на 21 собаке с гиперсекрецией ГР, средний (±SE) показатель скорости исчезновения глюкозы (К) составил 0,9±0,1, тогда как у 20 здоровых собак он равнялся 3,9±0,2 (Eigenmann et aL, 1983а). Процедура теста толерантности к глюкозе более подробно описана в гл. 11.
Базальный уровень тиреоидных гормонов у собак с индуцированной прогестероном акромегалией обычно остается в норме, хотя у отдельных особей может быть понижен (Rijnberk et al, 1980; Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Снижение уровня тиреоидных гормонов является, вероятно, следствием синдрома эутиреоидной патологии (см. гл. 3), а не первичного гипотиреоза как такового. Поскольку экзогенные прогестины обладают глюкокортикоидной активностью, они могут подавлять секрецию АКТГ и тем самым вызывать вторичную надпочечниковую недостаточность. В результате у собак с акромегалией, индуцированной хроническим введением прогестинов, концентрация кортизола в плазме крови может быть низкой (Concannon et al., 1980).
Окончательный диагноз
Предварительный диагноз акромегалии у собак ставится на основании клинических признаков, выявляемых при физикальном исследовании взрослых интактных сук с нормальным эстральным циклом, или по результатам анамнестического анализа у животных, которым хронически вводились прогестины. Наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания являются расстройства дыхания вследствие увеличения массы мягких тканей в ротоглоточной области, увеличение размеров тела (в первую очередь, черепа и стоп), увеличение нижней челюсти и межзубного расстояния, утолщение и микседематозные изменения кожи, появление лишних кожных складок. Для окончательного диагноза необходимо установить повышение концентраций ГР и ИФР-1 в крови. К сожалению, коммерческие наборы для определения ГР у собак отсутствуют. Поэтому диагноз обычно базируется на клинической симптоматике в сочетании с идентификацией диэструса у старых сук или с предыдущим хроническим введением прогестинов.
Лечение
Индуцированная прогестероном акромегалия. Лечение сук с индуцированной прогестеро
ном акромегалией состоит либо в отмене экзогенных прогестинов, либо им проводят овариэктомию. В одном из исследований хирургическое удаление яичников и матки у 12 собак с акромегалией приводило к нормализации концентрации ГР в крови, которая составляла 82,9 ±35,9 и 2,8 ±0,7 нг/мл соответственно до и после операции (Eigenmann, Venker-van Haagen, 1981). Клинические симптомы, вызванные анаболическим действием прогестинов (в частности, увеличение массы мягких ротоглоточных тканей), исчезают после коррекции продукции и секреции ГР. Возможность устранения катаболических нарушений, в первую очередь, непереносимости углеводов, зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы. Если ко времени удаления источника прогестерона (показателем которого служит гиперинсулинемия) сохранилось достаточное количество бета-клеток, то коррекция секреции ГР способствует нормализации толерантности к углеводам и концентрации глюкозы в крови. При значительном уменьшении популяции функционально активных бета-клеток следует ожидать развития устойчивого сахарного диабета.
Прогноз
Индуцируемая прогестероном акромегалия имеет благоприятный прогноз. Все клинические симптомы, за исключением гипоинсулинемического сахарного диабета, имеют потенциально обратимый характер и устраняются после отмены экзогенных прогестинов или овариогистерэктомии.
ЛИТЕРАТУРА
Abrams-Ogg ACG, et al: Acromegaly in the cat: Diagnosis with magnetic resonance imaging and treatment by cryohypophysectomy. Can Vet J 34:682, 1993.
Abribat T, et al: Growth hormone response induced by synthetic human growth hormone releasing factor (1-44) in healthy dogs. J Vet Med 36:367, 1989.
Aron DC, et al: Hypothalamus and Pituitary /n Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, p 100.
Ascacio-Martinez JA, et al: A dog growth hormone: cDNA codes for a mature protein identical to pig growth hormone. Gene 143:277, 1994.
Ashley PF, et al: Effect of oral melatonin administration on sex hormone, prolactin, and thyroid hormone concentrations in adult dogs. J Am Vet Med Assoc 215:1111, 1999.
Bell AG, et al: Growth hormone responsive dermatosis in three dogs. NZ Vet J 41:195, 1993.
Benjamin M: Cysts (large follicles) and colloid in pituitary glands. Gen Comp Endocrinol 45:425, 1981.
Boord M, Griffin C: Progesterone secreting adrenal mass in a cat with clinical signs of hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:666, 1999.
Bratusch-Marrain PR, et al: The effect of growth hormone on glucose metabolism and insulin secretion in man. J Clin Endocrinol Metab 55:973, 1982.
Buonomo FC, Baile CA: The neurophysiological regulation of growth hormone secretion. DomAnim Endocr 7:435, 1990.
Campbell K: Growth hormone-related disorders in dogs. Compend Cont Ed Sm Anim Pract 10:477, 1988.
Church DB, et al: Effects of proligestone and megestrol on plasma adrenocorticotrophic hormone, insulin and insulin-like growth factor-l concentrations in cats. Res Vet Sci 56:175, 1994.
Concannon P, et al: Growth hormone, prolactin, and Cortisol in dogs developing mammary nodules and an acromegaly-like appearance during treatment with medroxyprogesterone acetate. Endocrinology 106:1173, 1980.
Conzemius MG, et al: Correlation between longitudinal bone growth, growth hormone, and insulin-like growth factor-l in prepubertal dogs. Am J Vet Res 59:1608, 1998.
92
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
Daughaday WH: The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1985, p 568.
Da vies RR, et al: Effects of somatostatin analogue SMS 201-995 in normal man. Clin Endocrinol (Oxf) 24:665, 1986.
Davis DH, et al: Results of surgical treatment for growth hormone-secreting pituitary adenomas. J Neurosurg 79:70, 1993.
Drucker WD, Peterson ME: Advances in the diagnosis and management of canine Cushing’s syndrome. Proceedings of the 31st Gaines Veterinary Symposium, Baton Rouge, La, 1981, p 17.
Eigenmann JE: Diagnosis and treatment of dwarfism in a German Shepherd dog. JAAHA 17:798, 1981.
Eigenmann JE: Diagnosis and treatment of pituitary dwarfism in dogs. Proceedings of the Sixth Kai Кад Symposium, Columbus, Ohio, 1983, p 107.
Eigenmann JE: Insulin-like growth factor-l in the dog. Front Horm Res 17:161, 1987.
Eigenmann JE, Eigenmann RY: Radioimmunoassay of canine growth hormone. Acta Endocrinol 98:514, 1981a.
Eigenmann JE, Eigenmann RY: Influence of medroxyprogesterone acetate (Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. II. Studies in the ovariohysterectomized, oestradiol-primed bitch. Acta Endocrinol 98:603, 1981b.
Eigenmann JE, Patterson DF: Growth hormone deficiency in the mature dog. JAAHA 20:741, 1984.
Eigenmann JE, Rijnberk A: Influence of medroxyprogesterone acetate (Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. I. Studies in the ovariohysterectomized bitch. Acta Endocrinol 98:599, 1981.
Eigenmann JE, Venker-van Haagen AJ: Progestagen-induced and spontaneous canine acromegaly due to reversible growth hormone overproduction: Clinical picture and pathogenesis. JAAHA 17:813, 1981.
Eigenmann JE, et al: Progesterone-controlled growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol 104:167, 1983a.
Eigenmann JE, et al: Panhypopituitarism caused by a suprasellar tumor in a dog. JAAHA 19:377, 1983b.
Eigenmann JE, et al: Body size parallels insulin-like growth factor-l levels but not growth hormone secretory capacity Acta Endocrinol (Copenh) 106:448, 1984a.
Eigenmann JE, et al: Insulin-like growth factor-l in the dog: A study in different dog breeds and in dogs with growth hormone elevation. Acta Endocrinol (Copenh) 105:294, 1984b.
Eigenmann JE, et al: Growth hormone and insulin-like growth factor-l in German Shepherd dwarf dogs. Acta Endocrinol (Copenh) 105:289, 1984c.
Eigenmann JE, et al: Elevated growth hormone levels and diabetes mellitus in a cat with acromegalic features. J Am Anim Hosp Assoc 20:747, 1984d.
Elliott DA, et al: Prevalence of pituitary tumors among diabetic cats with insulin resistance. J Am Vet Med Assoc 216:1765, 2000.
Favier RP, et al: Large body size in the dog is associated with transient GH excess at a young age. J Endocrinol 170:479, 2001.
Feld S, Hirschberg R: Growth hormone, the insulin-like growth factor system, and the kidney. Endocr Rev 17:423, 1996.
Ferry RJ, et al: Insulin-like growth factor binding proteins: new proteins, new function. Horm Res 51:34, 1999.
Fofanova O, et al: Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 83:2601, 1998.
Frank LA, et al: Steroidogenic response of adrenal tissues after administration of ACTH to dogs with hypercortisolemia. J Am Vet Med Assoc 218:214, 2001.
French MB, et al: Secretory pattern of canine growth hormone. Am J Physiol 252:E268, 1987.
Fuh G, et al: Rational design of potent antagonists to the human growth hormone receptor. Science 256:1677, 1992.
Goddard AD, et al: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. N Engl J Med 333:1093, 1995.
Goossens MMC, et al: Cobalt 60 irradiation of pituitary gland tumors in three cats with acromegaly. J Am Vet Med Assoc 213:374, 1998.
Gross TL, et al: Veterinary Dermatopathology: A Macroscopic and Microscopic Evaluation of Canine and Feline Skin Disease. St Louis, Mosby-Year Book, 1992.
Hamann F, et al: Pituitary function and morphology in two German Shepherd dogs with congenital dwarfism. Vet Rec 144:644, 1999.
Hampshire J, Altszuler N: Clonidine or xylazine as provocative tests for growth hormone secretion in the dog. Am J Vet Res 42:1073, 1981.
Herrtage ME, Evans H: The effect of progestogen administration on insulinlike growth factor concentrations in two pituitary dwarfs. J Vet Int Med 12:212, 1998 (abstract).
Isaksson OGP, et al: Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth. Endocr Rev 8:426, 1987.
Johanson NA, et al: Acromegalic arthropathy of the hip. Clin Orthop 173:130, 1983.
Kooistra HS, et al: Progestin-induced growth hormone (GH) production in the treatment of dogs with congenital GH deficiency. Dorn Anim Endocr 15:93, 1998.
Kooistra HS, et al: Pulsatile secretion pattern of growth hormone during the luteal phase and mid-anoestrus in Beagle bitches. J Repro Fertil 199:217, 2000a.
Kooistra HS, et al: Confirmed pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs with dwarfism. Dorn Anim Endo 19:177, 2000b.
Lanes R, et al: Dwarfism associated with normal serum growth hormone and increased bioassayable, receptorassayable, and immunoassayable somatomedin. J Clin Endocrinol Metab 50:485, 1980.
Lantinga-van Leeuwen IS, et al: Cloning, characterization, and physical mapping of the canine Prop 1 gene: exclusion as a candidate gene for combined pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs. Cytogenet Cell Genet 88:140, 2000a.
Lantinga-van Leeuwen IS, et al: Cloning of the canine gene encoding transcription factor Pit-1 and its exclusion as candidate gene in a canine model of pituitary dwarfism. Mamm Genome 11:31, 2000b.
Lazarus L: Growth hormone. In Donald RA (ed): Endocrine Disorders: A Guide to Diagnosis. New York, Marcel Dekker, 1984, p 273.
Lee PD, et al: Insulin-like growth factor binding protein-1: Recent findings and new directions. Proc Soc Exp Biol Med 216:319, 1997.
Lewitt MS, et al: Regulation of insulin-like growth factor binding protein-3 ternary complex in feline diabetes mellitus. J Endocrinol 166:21, 2000.
Lothrop CD: Growth hormone response to growth hormone-releasing factor in normal and suspected growth hormone-deficient dogs. Proceedings of the Fourth Annual Veterinary Medical Forum, Washington, DC, 1986, p 14.
Lothrop CD: Pathophysiology of growth hormone-responsive dermatosis. Compend Cont Educ Pract Vet 10:1346, 1988.
Lothrop CD, Schmeitzel LP: Growth hormone-responsive alopecia in dogs. Vet Med Rep 2:82, 1990.
Mandel S, et al: Changes in insulin-like growth factor-1 (IGF-1), IGF-bind-ing protein-3, growth hormone (GH)-binding protein, erythrocyte IGF-1 receptors, and growth rate during GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 80:190, 1995.
Maxwell A, et al: Nutritional modulation of canine insulin-like growth factors and their binding proteins. J Endocrinol 158:77, 1998.
Maxwell A, et al: Reduced serum insulin-like growth factor (IGF) and IGFbind-ing protein-3 concentrations in two Deerhounds with congenital portosystemic shunts. J Vet Intern Med 14:542, 2000.
Meij BP, et al: Assessment of a combined anterior pituitary function test in Beagle dogs: Rapid sequential intravenous administration of four hypothalamic releasing hormones. Dorn Anim Endocr 13:161, 1996.
Meij BP, et al: Transsphenoidal hypophysectomy for treatment of pituitarydependent hyperadrenocorticism in 7 cats. Vet Surg 30:72, 2001.
Melmed S: Acromegaly. N Engl J Med 322:966, 1990.
Melmed S, et al: Acromegaly due to secretion of growth hormone by.an ectopic pancreatic islet cell tumor. N Engl J Med 312:9, 1985.
Middleton DJ, et al: Growth hormone-producing pituitary adenoma, elevated serum somatomedin C concentration and diabetes mellitus in a cat. Can Vet J 26:169, 1985.
Mol JA, Rijnberk A: Pituitary function. In Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss Ml (eds): Clinical Biochemistry of Domestic Animals. San Diego, Academic Press, 1997, p 517.
Mol JA, et al: Growth hormone mRNA in mammary gland tumors of dogs and cats. J Clin Invest 95:2028, 1995.
Mol JA, et al: New insights in the molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epithelium: Induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary gland of dogs, cats and humans. J Steroid Biochem Molec Biol 57:67, 1996.
Morrison SA, et al: Hypersomatotropism and insulin-resistant diabetes mellitus in a cat. JAVMA 194:91, 1989.
Muller-Peddinghaus R, et al: Hypophysarer zwergwuchs beim deutschen scha-ferhund. Vet Pathol 17:406, 1980.
Nap RC, et al: Age-related plasma concentrations of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF-I) in Great Dane pups fed different dietary levels of protein. Dorn Anim Endocr 10:237, 1993.
Nelson RW, et al: Diencephalic syndrome secondary to intracranial astrocytoma in a dog. JAVMA 179:1004, 1981.
Paradis M: Melatonin therapy for canine alopecia. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 546.
Parker WM, Scott lAW: Growth hormone-responsive alopecia in the mature dog: A discussion of 13 cases. JAAFIA 16:824, 1980.
Pellegrini-Bouiller I, et al: A new mutation of the gene encoding the transcription factor Pit-1 is responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 81:2790, 1996.
Peterson ME: Effects of megestrol acetate on glucose tolerance and growth hormone secretion in the cat. Res Vet Sci 42:354, 1987.
Peterson ME, Altszuler N: Suppression of growth hormone secretion in spontaneous canine hyperadrenocorticism and its reversal after treatment. Am J Vet Res 42M881, 1981.
Peterson ME, et al: Acromegaly in 14 cats. J Vet Intern Med 4:192, 1990.
Plewe G, et al: Long-acting and selective suppression of growth hormone secretion by somatostatin analogue SMS 201-995 in acromegaly. Lancet 2:782, 1984.
Randolph JF, et al: Delayed growth in two German Shepherd dog littermates with normal serum concentrations of growth hormone, thyroxine, and Cortisol. JAVMA 196:77, 1990.
Regnier A, Garnier F: Growth hormone responses to growth hormonereleas-ing hormone and clonidine in dogs with Cushing’s syndrome. Res Vet Sci 58:169, 1995.
НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНА РОСТА
93
Regnier A, et al: Effect of propranolol on growth hormone response to GH-releasing hormone (GHRH 1 -44) in the dog. Res Vet Sci 52:110, 1992.
Reichlin S: Neuroendocrinology. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 165.
Reiter EO, Rosenfeld RG: Normal and aberrant growth, /n Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 1427.
Reubi JC, Landolt AM: The growth hormone responses to octreotide in acromegaly correlate with adenoma somatostatin receptor status. J Clin Endocrinol Metab 68:844, 1989.
Rijnberk A: Acromegaly. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 1370.
Rijnberk A, et al: Acromegaly associated with transient overproduction of growth hormone in a dog. JAVMA 177:534, 1980.
Rijnberk A, et al: Disturbed release of growth hormone in mature dogs: A comparison with congenital growth hormone deficiency. Vet Rec 133:542, 1993.
Ristic JME, et al: Plasma 17-hydroxyprogesterone concentrations in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. J Vet Int Med 15:298, 2001 (abstract).
Rosenfeld RG, et al: Both human pituitary growth hormone and recombinant DNA-derived human growth hormone cause insulin resistance at a postreceptor site. J Clin Endocrinol Metab 54:1033, 1982.
Rosenfeld RG, et al: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency Endocr Rev 15:369, 1994.
Rosenkrantz WS, Griffin C: Lysodren therapy in suspect adrenal sex hormone dermatosis. Proceedings of the Second World Congress of Veterinary Dermatology, Montreal, Canada, May, 1992, p 121.
Rossmeisl JH, et al: Hyperadrenocorticism and hyperprogesteronemia in a cat with an adrenocortical adenocarcinoma. J Am Anim Hosp Assoc 36:512, 2000.
Roth JA, et al: Thymic abnormalities and growth hormone deficiency in dogs. Am J Vet Res 41:1256, 1980.
Sandhu MS, et al: Circulating concentrations of insulin-like growth factor-1 and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Uncet 359:1740, 2002.
Scheven BAA, Hamilton NJ: Longitudinal bone growth in vitro: effects of insulin-like growth factor-l and growth hormone. Acta Endocrinol (Copenh) 124:602, 1991.
Schmeitzel LP: Sex hormone-related and growth hormone-related alopecias. Vet Clin North Am 20:1579, 1990.
Schmeitzel LP, Lothrop CD: Hormonal abnormalities in Pomeranians with normal coat and in Pomeranians with growth hormone-responsive dermatosis. JAVMA 197:1333, 1990.
Schmeitzel LP, et al: Congenital adrenal hyperplasia-like syndrome, /n Bo-nagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XII. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p 600.
Scott DW, Concannon PW: Gross and microscopic changes in the skin of dogs with progestagen-induced acromegaly and elevated growth hormone levels. JAAHA 19:523, 1983.
Scott DW, Walton DK: Hyposomatotropism in the mature dog: A discussion of 22 cases. JAAHA 22:467, 1986.
Scott DW, Miller WH, Griffin CE (eds): Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, p 780.
Secchi C, et al: Amino acid modifications in canine, equine, and porcine pituitary growth hormones, identified by peptide-mass mapping. J Chromatography 757:237, 2001.
Selman PJ, et al: Progestins and growth hormone excess’ in the dog. Acta Endocrinol 125[suppl 1]:42, 1991.
Selman PJ, et al: Progestin treatment in the dog: I. Effects on growth hormone, IGF-1, and glucose homeostasis. Eur J Endocrinol 131:413, 1994a.
Selman PJ, et al: Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology 134:287, 1994b.
Sheng HZ, et al: Multistep control of pituitary organogenesis. Science 278:1809, 1997.
Simmons DM, et al: Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors. Genes Dev 4:695, 1990.
Stewart PM, et al: Normal growth hormone response to the 75 g oral glucose tolerance test measured by immunoradiometric assay. Ann Clin Biochem 26:205, 1989.
Styne D: Growth. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 601 ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, pl63.
Takahashi Y, et al: Short stature caused by a mutant growth hormone. N Engl J Med 334:432, 1996.
Thorner MO, et al: Human pancreatic growth hormone-releasing factor selectively stimulates growth hormone secretion in man. Lancet 1:24, 1983.
Thorner MO, et al: The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 249.
Trainer PJ, et al: Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 342:1171, 2000.
Treier M, et al: Multistep signaling requirements for pituitary organogenesis in vivo. Genes Dev 12:1691, 1998.
van den Heuvel PACMB, et al: Myocardial involvement in acromegaly. Int J Cardiol 6:550, 1984.
van der Lely AJ, et al: Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358:1754, 2001.
Van Herpen H, et al: Production of antibodies to biosynthetic human growth hormone in the dog. Vet Rec 134:171, 1994.
van Keulen UM, et al: Diabetes mellitus in a dog with a growth hormone-producing acidophilic adenoma of the adenohypophysis. Vet Pathol 33:451, 1996.
Van Wyk JJ, et al: Role of somatomedin in cellular proliferation. In Ritzen ER (ed): Biology of Normal Human Growth. New York, Raven Press, 1981, p 223.
Voss JW, Rosenfeld MG: Anterior pituitary development: short tales from dwarf mice. Cell 70:527, 1992.
Watkins-Chow DE, Camper SA: How many homeobox genes does it take to make a pituitary gland? Trends in Genetics 14:284, 1998.
Watson ADJ, et al: Effect of somatostatin analogue SMS 201-995 and antiprogestin agent RU486 in canine acromegaly. Front Horm Res 17:193, 1987.
Willeberg P, et al: Pituitary dwarfism in German Shepherd dogs: Studies on somatomedin activity. Nord Vet Med 27:448, 1975.
Wu W, et al: Mutations in Prop-1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nature Genet 18:147, 1998.
Yakar S, et al: Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor-l. Proc Natl Acad Sci USA 96:7324, 1999.
Часть II
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
Глава 3 ГИПОТИРЕОЗ
ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ . 96
ГИПОТИРЕОЗ У СОБАК КЛАССИФИКАЦИЯ.................99
ЭТИОЛОГИЯ.....................99
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО
ГИПОТИРЕОЗА У ВЗРОСЛЫХ СОБАК.. 107
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА: КРЕТИНИЗМ..................114
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА.....115
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ................115
ГИСТОЛОГИЯ КОЖИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ............118
ДАННЫЕ РЕНТГЕНОГРАФИИ, УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (УЗИ), МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ (МРТ) И КОМПЬЮТЕРНОЙ(КТ) ТОМОГРАФИИ....................118
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ .........120
Базальная концентрация общего тироксина (Т4) в сыворотке крови... 122
Базальная концентрация общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови..........125
Базальная концентрация свободного тироксина (свТ4) в сыворотке крови 126
Базальная концентрация свободного трийодтиронина (свТ3) в сыворотке крови..........................127
Базальная концентрация реверсивного трийодтиронана (рТ3) в сыворотке крови..........................127
Базальная концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови ... 128
Поглощение Т3 смолой............130
Стимулирующая проба с ТТГ.......130
Стимулирующая проба с тиролиберином
(тиреотропин-рилизинг гормоном, ТРГ)................131
Показатель «К»..................133
ПОКАЗАТЕЛИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИРЕОИДИТА.....................133
Аутоантитела к тиреоглобулину...134
Аутоантитела к тиреоидным гормонам 134
ФАКТОРЫ, ИЗМЕНЯЮЩИЕ ПОКАЗАТЕЛИ
ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ..135
Возраст.........................136
Порода/размеры тела.............136
Пол и фазы астрального цикла....137
Суточный ритм...................137
Случайные колебания.............137
Сопутствующие заболевания (синдром эутиреоидной патологии)........137
Температура тела и окружающей среды141 Ожирение......................141
Голодание и кахексия..........141
Физические нагрузки...........141
Лекарственные препараты.......141
Аутоантитела к тиреоидным гормонам 143 БИОПСИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.....143
ДИАГНОСТИКА...................144
ЛЕЧЕНИЕ.......................145
Начальная терапия натриевой солью
левотироксина (синтетическим Т4).. 145 Реакция на терапию левотироксином .147 Отсутствие эффекта левотироксина... 148 Контроль за ходом лечения......148
Тиреотоксикоз..................150
Пробная терапия натриевой солью
лиотиронина (синтетическим Т3) ....150 Комбинированные препараты Т4/Т3....151 Грубые гормональные препараты
животного происхождения......151
ПРОГНОЗ........................151
ГИПОТИРЕОЗ У КОШЕК ЭТИОЛОГИЯ.....................152
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ..........153
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ...........153
ДИАГНОСТИКА...................156
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ.............157
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон ГР - гормон роста
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИФА - иммуноферментный анализ КТ - компьютерная томография ЛВП - липопротеины высокой плотности ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛНП - липопротеины низкой плотности
ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности
МРД - модифицированный метод равновесного диализа
МРТ - магнитно-ядерная томография ОЦК - объем циркулирующей крови РИА - радиоиммунологический анализ Т3 - трийодтиронин
Т4- тироксин
св Т„- свободный тироксин
ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин ТСГ - тиреоидные гормоны-связывающий глобулин
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦИС - центральная нервная система
ЭКГ - электрокардиография
ЭМГ - электромиография
ЭхоКГ— эхокардиография
ФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Синтез тиреоидных гормонов. Основная функциональная единица щитовидной железы - это фолликул. Он представляет собой полый шар, стенки которого образованы одним слоем клеток (тиреоци-тов), окруженных базальной мембраной (рис. 3-1). В покое тиреоциты имеют кубовидную форму, но при активации приобретают цилиндрическую. Полость фолликула заполнена коллоидом (вязким гелем), где запасается вырабатываемый тиреоцитами тиреоглобулин. Тиреоглобулин - это крупный гли
копротеид-димер, содержащий йодтирозины, из которых образуются тиреоидные гормоны.
Синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе невозможен без достаточного поступления в нее йодида. Йодид путем активного транспорта поступает из внеклеточной жидкости в тиреоциты фолликула, где под действием тиреоидной пероксидазы быстро окисляется с образованием промежуточной реактивной формы, которая включается в тирозиновые остатки акцепторных белков, в основном, в тирозиновые остатки тиреоглобулина (Greenspan, 2001). Йодированные остатки тирозина в тиреог-
ГИПОТИРЕОЗ • 97
Рис. 3-1. А и Б - Гистологическим срез щитовидной железы здоровой собаки. Видны фолликулы разных размеров, выстланные фолликулярным эпителием и заполненные аморфным веществом (коллои юм) (Л - гематоксилин-эозин, х 40; Б - та же окраска, х 160).
лобулине (моноиодтирозин, МИГ, и дийодтирозин, ДИТ) объединяются друг с другом, образуя йодти-ронины - тироксин и грийодтиронин (рис. 3-2).
Тиреоглобулин запасается вне клеток (в просвете фолликулов), и секреция тиреоидных гормонов в кровь требует его возвращения в тиреоциты, где
происходит протеолиз этого белка. Поглощение тиреоглобулина клетками осуществляется микроворсинками (псевдоподиями) апикальной повср юности клеток, которые проникают в просвет фолликулов и путем эндоцитоза извлекают из него крупные капли коллоида (Greenspan, 2001). Каждая капля коллоида окружена мембраной, образующейся из апикальной поверхности тиреоцитов. Затем эти капли сливаются с электронно-плотными лизосомами, формируя фаголизосомы. Последние перемещаются к базальной мембране тиреоцитов, и в процессе этой миграции в них происхо ит протеолиз тиреоглобулина. Тироксин (Т ) и в гораздо меньшей степени грмйод-гиронин (Т^) высвобождаются из тиреоглобулина при его протеолизе и выделяются из фаголизосом в кровь, вероятно, путем простой диффузии. Основная часть йодтирозинов (МИТ и ДИТ) подвергается дейодированию, а высвобождающи лея при этом йодид повторно используется для йодирования тиреоглобулина или диффундирует в кровь. В кровь выделяется и небольшое количество тиреоглобулина, причем при повреждении щитови той железы (например, при лимфоцитарном тиреоидите) количество тиреоглобулина в крови возрастает.
Регуляция функции щитовидной железы. Синтез и секреция тиреоидных гормонов регулируются как извне гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), гак и изнутри (ауторегуляция). ТТГ - основной регулятор активности щитовидной железы, действие которого приводит к повышению секреции тиреоидных гормонов (рис. 3-3). Секреция ТТГ гипофизом в свою очередь регулируется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи. Секрецию ТТГ тормозит главным образом Т3 (3,5,31-трийодтиронин), который образуется в гипофизе в результате монодеиодирования Т4 (Greenspan. 2001). Чувствительность
3-монойодтирозин 3,5-дийодтирозин
3,5,31,51-тетрайод-к-тиронин (тироксин, Т4)
3,5,31-трийод-к-тиронин (Т3) З^^б-трийод-к-тиронин (реверсивный Т3)
Рис. 3-2. Структура тиреоидных гормонов и их предшественников
98 • ГИПОТИРЕОЗ
Центральная нервная система
Гипоталамус
ТРГ©
Тиреотропные клетки гипофиза
ТТГ©
Фолликулярные клетки щитовидной железы
т4 рт3 т3
Кровь
Рис. 3-3. Схема гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. ТРГ - тиретропин рилизинг-гормон, ТТГ - тиреотропный гормон, Т4 - тироксин, Т3 - ЗДЗ'-трийодтиронин, рТ3 - реверсивный 3,3',5-трийодтиронин; + - стимуляция, - - ингибирование.
гипофиза к действию тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, в свою очередь, находится под влиянием гипоталамического тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ). Образование и секреция ТРГ гипоталамусом находится под контролем недостаточно изученных нервных импульсов, исходящих из высших центров головного мозга.
Поглощение йодида и синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе могут регулироваться и внутренними (интратиреоидными) механизмами, независимыми от ТТГ. Примерами ауторегуляторных механизмов служат эффект Вольфа-Чайкова (снижение йодирования тиреоглобулина и синтеза тиреоидных гормонов при повышенном поглощении йодида щитовидной железой), изменение чувствительности щитовидной железы к стимулирующему действию ТТГ и возрастание отношения Т3/Т4 в секрете щитовидной железы при дефиците йодида.
Тиреоидные гормоны в плазме крови. Поступая в кровь, тиреоидные гормоны связываются с белками плазмы, главным образом с тироксин-связывающим глобулином (ТСГ), тироксин-связы-вающим преальбумином (транстиретином) и альбумином, а также с некоторыми липопротеинами. В свободном состоянии в крови остается менее 1 % Т4 и Т3. Свободные, или несвязанные, тиреоидные гормоны проникают в клетки, где оказывают свое биологическое действие и затем метаболизируются. Только свободные тиреоидные гормоны регулируют секрецию тиреотропина гипофизом по механизму обратной связи. Связанные гормоны медленно освобождаются из комплекса с белками, компенсируя расход свободных гормонов. Функция щитовидной железы регулируется таким образом, что секреция тиреоидных гормонов возрастает в точном соот
ветствии со скоростью их метаболизма.
Метаболизм тиреоидных гормонов. Основной путь метаболизма Т4 (главного секреторного продукта нормальной щитовидной железы) - последовательное дейодирование его молекулы. Дейодированию может подвергаться как наружное кольцо Т4 (и тогда образуется Т3), так и внутреннее его кольцо (и тогда образуется реверсивный Т3 (рТ3) (рис. 3-2). Поскольку превращение Т4 в Т3 приводит к повышению биологической активности гормона, а превращение в рТ3, наоборот, к ее снижению, то биологическая активность тиреоидных гормонов зависит от активности дейодиназ наружного и внутреннего кольца Т4. На долю Т3, секретируемого щитовидной железой, приходится менее 20% общего количества этого гормона; остальные 80-90% образуются в периферических тканях в результате монодейодирования наружного кольца Т . Наибольшее количество тиреоидных гормонов накапливается в печени, почках и мышцах (Greenspan, 2001). Второй важный путь метаболизма этих гормонов -конъюгация с растворимыми глюкуронидами и сульфатами и последующая экскреция с желчью и мочой.
Действие тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны действуют на различные процессы обмена веществ, изменяют концентрацию и активность множества ферментов, влияют на обмен субстратов, витаминов и минеральных веществ, скорость секреции и распада практически всех других гормонов и ответ тканей-мишеней на них. Тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в развитии плода (особенно его нервной системы и скелета). Они стимулируют продукцию тепла в организме (кало-ригенез), синтез белков и ферментов и все стороны углеводного и липидного обмена, включая их синтез, мобилизацию и распад (Larsen et al, 1998). Кроме того, они оказывают выраженные хронотропное и инотропное действие на сердце, необходимы для стимуляции дыхательного центра в условиях гипоксии и гиперкапнии, усиливают эритропоэз и кругооборот костной ткани, ускоряя как образование, так и резорбцию костей (Greenspan, 2001). Фактически, нет ни одной ткани или органа, на состоянии которых не сказывался бы избыток или недостаток тиреоидных гормонов.
ГИПОТИРЕОЗ • 99
ГИПОТИРЕОЗ У СОБАК
КЛАССИФИКАЦИЯ
Структурные или функциональные нарушения щитовидной железы могут приводить к недостаточной продукции тиреоидных гормонов. Гипотиреоз обычно классифицируют в соответствии с локализацией повреждения в гипоталамо-гипо-физарно-тиреоидной системе (рис. 3-3). Наиболее распространенная форма этой патологии у собак - первичный гипотиреоз, при котором нарушение локализуется в самой щитовидной железе. Как правило, это связано с деструкцией щитовидной железы; случаи врожденного нарушения гормоногенеза в ней встречаются редко. Вторичный гипотиреоз обусловлен недостаточной секрецией ТТГ тиреотропными клетками гипофиза (тиреотрофами), и в этом случае имеет место «вторичное» нарушение синтеза тиреоидных гормонов. Причиной этого состояния, крайне редко наблюдающегося у собак, может быть разрушение гипофиза (например, опухолью) или подавление секреции ТТГ какими-либо лекарственными средствами (например, глюкокортикоидами). Выделяют также третичный гипотиреоз, связанный с недостаточной секрецией ТРГ пептидергическими нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Случаи третичного гипотиреоза у собак не описаны; следует полагать, что эта патология развивается крайне редко.
При вторичном или третичном гипотиреозе дефицит тиреоидных гормонов обусловлен атрофией щитовидной железы, а не патологическими процессами в ней самой. В таких случаях железа сохраняет способность отвечать на введение ТТГ или ТРГ, хотя ответ может быть ослабленным из-за длительного отсутствия стимулирующего воздействия ТТГ. В отличие от этого, у собак с первичным гипотиреозом обнаруживается прогрессирующая патология самой щитовидной железы. Ее чувствительность к вводимым ТТГ и ТРГ резко нарушается, и это издавна используется в диагностике.
ЭТИОЛОГИЯ
Первичный гипотиреоз
Первичный гипотиреоз - это самая частая причина недостаточности щитовидной железы у взрослых собак; на его долю приходится более 95% всех случаев гипотиреоза. Для собак характерны две гистологические формы первичного гипотиреоза: лимфоцитарный тиреоидит и идиопатический тиреоидит (табл. 3-1). Обе эти формы заканчиваются одним и тем же - прогрессирующей деструкцией щитовидной железы и падением уровня тиреоидных гормонов в крови.
ТАБЛИЦА 3-1. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ
___________ГИПОТИРЕОЗА У СОБАК____________________
Первичный гипотиреоз
Лимфоцитарный тиреоидит*
Идиопатическая атрофия щитовидной железы*
Гиперплазия фолликулярных клеток щитовидной железы
(нарушения гормоногенеза?)*
Разрушение щитовидной железы опухолями*
Ятрогенный*
Хирургическое удаление щитовидной железы
Антитиреоидные средства
Радиойодтерапия
Вторичный гипотиреоз
Дефект развития гипофиза*
Кисты гипофиза
Гипоплазия гипофиза
Деструкция гипофиза*
Опухоли
Угнетение активности тиреотропных клеток гипофиза*
Спонтанный гиперкортицизм
Синдром эутиреоидной патологии
Аномальная структура молекулы ТТГ
Нарушение взаимодействия ТТГ с рецепторами на фоллику-
лярных клетках щитовидной железы Ятрогенный*
Лекарственные вещества, особенно глюкокортикоиды
Лучевая терапия
Г ипофизэктомия
Третичный гипотиреоз
Врожденные дефекты развития гипоталамуса
Приобретенные дефекты гипоталамуса
Опухоли
Кровоизлияния
Абсцессы
Гранулемные болезни
Воспалительные процессы
Аномальная структура молекулы ТРГ
Нарушение взаимодействия ТРГ с рецепторами
Врожденный гипотиреоз
Дисгенезия щитовидной железы (аплазия, гипоплазия, эктопия)*
Нарушения гормоногенеза: дефект органификации йода*
Нарушения транспорта тиреоидных гормонов в крови
Потребление зобогенных веществ
Недостаточность йода в диете*_____________________
* Доказанные причины у собак
Лимфоцитарный тиреоидит. Гистологическим признаком лимфоцитарного тиреоидита является диффузная инфильтрация щитовидной железы лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, приводящая к разрушению фолликулов с развитием вторичного фиброза (Gosselin et al, 1981а, рис. 3-4). Нейтрофилов обычно мало, и они локализуются в основном в очагах некроза щитовидной железы. Клинические признаки гипотиреоза появляются лишь при разрушении более 75% ткани железы. Наблюдение за собаками, в крови которых присутствуют аутоантитела к тиреоглобулину, показывает, что клинические признаки заболевания, снижение уровня тиреоидных гормонов и повышение концентрации ТТГ в сыворотке кро-
100
ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-4. А и Б - Гистологический срез щитовидной железы собаки с лимфоцитарным тиреоидитом и гипотиреозом. Обратите внимание на мононуклеарную инфильтрацию, нарушение строения и исчезновение содержащих коллоид фолликулов. (А, хбЗ; Б х250)
ви развиваются постепенно. Этот процесс может затягиваться на 1-3 года (Nachreiner et al, 2002). В развитии лимфоцитарного тиреоидита у собак различают несколько стадий. Начальная субклиническая стадия характеризуется появлением в крови аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам и минимальными признаками воспаления в щитовидной железе; затем процессы воспаления и деструкции железы нарастают, и все это заканчива
ется повышением концентрации ТТГ и снижением уровня тиреоидных гормонов в сыворотке (Graham et al, 2001а; табл. 3-2). На последних стадиях заболевания число фолликулов уменьшается, паренхима железы атрофируется и замещается жировой соединительной тканью. Среди инфильтратов, состоящих из лимфоцитов и плазматических клеток, сохраняются гнезда парафолликулярных клеток и немного мелких фолликулов, содержащих плохо
ТАБЛИЦА 3-2.ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ СТАДИИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИРЕОИДИТА У СОБАК
Стадия тиреоидита	Клинические признаки шполиреоза	Уровень общего и свободного Т4 в сыворотке крови	Уровень I ГГ в сыворотке крови	Ау тоангителак тиреоглобулину в сыворотке крови
I - Субклинический тиреоидит	Нет	Нормальный	Нормальный	Есть
П — Субклинический гипотиреоз	Нет	Нормальный	Повышенный	Есть
III - Явный гипотиреоз	Присутствуют	Сниженный	Повышенный	Есть
IV - Невоспалительный Атрофический	Присутствуют	Сниженный	Повышенный	Нет
гипотиреоз				
По: Graham et al. Lymphocytic thyroiditis. Vet Clin North Am 31: 915, 2001.
T4- тироксин; ГТГ - тиреотропный гормон.
ГИПОТИРЕОЗ • 101
окрашивающийся коллоид, окруженный дегенерирующими тиреоцитами (Conaway et al, 1985b). Исследования (определение уровня антител к тиреоглобулину, Т4 и ТТГ) показывают также, что у собак разных пород скорость развития заболевания и сама вероятность его развития могут быть различными, но каждая из перечисленных стадий лимфоцитарного тиреоидита развивается обычно в течение одного-двух лет (Graham et al, 2001а).
Лимфоцитарный тиреоидит является результатом иммунной атаки на щитовидную железу. Роль гуморальных иммунологических механизмов в патогенезе этого заболевания подтверждается, во-первых, повышенной частотой обнаружения в крови аутоантител к тиреоидным антигенам (в том числе к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам), во-вторых, утолщением базальных мембран фолликулов, содержащих электронно-плотные включения (комплексы антиген-антитело), и, наконец, индукцией аналогичных изменений при введении в щитовидную железу собак антител к тиреоглобулину (Gosselin et al, 1980, 1981а, 1981b, 1981с; Gaschen et al, 1993). Считается, что взаимодействие антител с антигенами фолликулярных клеток, коллоида или тиреоглобулина активирует каскад реакций комплемента и/или антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность, что приводит к разрушению тиреоцитов. Антигены, с которыми реагируют антитиреоидные антитела, включают тиреоглобулин (основной антиген коллоида; антитела к нему наиболее характерны для лимфоцитарного тиреоидита), коллоидный антиген СА-2 (другой нейодированный белок), микросомальный, ядерный и мембранный антигены тиреоцитов (Gosselin et al, 1980; Vajner, 1997).
Важную (а возможно, главную) роль в развитии и прогрессировании лимфоцитарного тиреоидита играют клеточные иммунные реакции. Предполагается, что при этом заболевании имеет место нарушение функции супрессорных Т-лимфоцитов, что «позволяет» эффекторным Т-лимфоцитам атаковать фолликулярные клетки, а Т-хелперам - индуцировать дифференцировку плазматических клеток и продукцию ими антитиреоидных антител (Stra-kosch et al, 1982).
Пусковые факторы лимфоцитарного тиреоидита изучены недостаточно. Важнейшую роль, несомненно, играет генетика, поскольку это заболевание особенно часто встречается у собак определенных пород и линий. У выращенных в питомнике гончих (биглей) наблюдалась полигенная наследуемость лимфоцитарного тиреоидита, а в некоторых семействах русских борзых - аутосомно-рецессивный способ его наследования (Conaway et al, 1985а). Антитела к тиреоидным гормонам также чаще обнаруживаются в крови собак определенных пород (табл.3-3; Nachreiner et al, 2002). Факторы внешней среды, повышающие риск этого заболевания у собак, не выяснены. Предполагаемая роль инфекций (Penhale, Young, 1980) остается недоказанной. В
ТАБЛИЦА 3-3. ПОРОДЫ СОБАК С ПОВЫШЕННОЙ ЧАСТОТОЙ ВСТРЕЧАЕМОСТИ АУТОАНТИТЕЛ К ТИРЕОИДНЫМ ГОРМОНАМ
Порода	Превышение средней частоты встречаемости аутоантител к тиреоидным гормонам у собак
Пойнтер	3,61
Английский сеттер	3,44
Английский пойнтер	3,31
Скайтерьер	3,04
Немецкий дратхаар	2,72
Староанглийская овчарка	2,65
(бобтейл)	
Боксер	2,37
Мальтийская болонка	2,25
Кувас	2,18
Малый вандейский бассет-	2,16
гриффон	
Американский стаффордшир-	1,84
ский терьер	
Бигль	1,79
Американский питбуль-те-	1,78
рьер	
Далматин	1,74
Ризеншнауцер	1,72
Родезийский риджбек	1,72
Золотистый ретривер	1,70
Шетлендская овчарка (шелти)	1,69
Чесапик-бей ретривер	1,56
Сибирская хаски	1,45
Английский спаниель	1,42
Русская борзая	1,39
Австралийская овчарка	1,28
Доберман-пинчер	1,24
Маламут	1,22
Кокер-спаниель	1,17
Метисы	1,05
Из: Nachreiner RF et al, Prevalence of serum thyroid hormone autoantibodies in dogs with clinical signs of hypothyroidism. JAMA 220:466, 2002.
результате инфекционного поражения щитовидной железы тиреоидные антигены могли бы попадать в кровь и «представляться» иммунной системе; не исключается и возможность «молекулярной мимикрии», т.е. сходства вирусных или бактериальных антигенов с собственными тиреоидными антигенами. Провоцирующим фактором лимфоцитарного тиреоидита может быть и вакцинация животных (Smith, 1995; Allbritton, 1996). Как показали недавние исследования на биглях, повторные вакцинации, начиная с 8-недельного возраста, приводят к значительному возрастанию частоты обнаружения и титров антител к бычьему и собачьему тиреоглобулину в крови животных (Scott-Moncrieff et al, 2002). Увеличение титра антител к тиреоглобулину через 2 недели после вакцинации наблюдалось и у взрослых домашних собак. Клиническое значение этих данных и их связь с развитием лимфоцитарного тиреоидита остаются неясными. Неизвестно, как долго сохраняются антитела в крови, хотя их титры у большинства собак ко времени следующей вакцинации снижались до исходного уровня. Лишь у трех собак в этом исследовании развился тиреоидит, который мог быть спонтанным (не связанным с
102
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-4. РАССТРОЙСТВА ПРИ АУТОИММУННЫХ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫХ СИНДРОМАХ ТИПА IИ II
Синдром типа I (% встре-
чаемости)
Надпочечниковая недостаточность (100%)
Гипопаратиреоз (76%)
Кандидоз кожи и слизистых (73%)
Недостаточность половых желез (17%)
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (11%) Инсулинозависимый сахарный диабет (4%)
Прочие заболевания
Алопеция (32%)
Нарушения всасывания
(22%)
Пернициозная анемия (13%)
Хронический активный
гепатит (13%)
Витилиго (8%)
Синдром типа II (% встре-
чаемости)
Надпочечниковая недостаточность (100%)
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (69%) Инсулинозависимый сахарный диабет (52%)
Недостаточность половых желез (4%)
Несахарный диабет (редко) Гипопитуитаризм (редко) Витилиго (5%) Пернициозная анемия (1%) Алопеция (1%)
Миастения
Коллагенозы
Целиакия
Из: Neufeld М et al: Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, 1981.
ТАБЛИЦА 3-5. КОЛИЧЕСТВО СОБАК, ОБСЛЕДОВАННЫХ В НАШЕЙ КЛИНИКЕ С 1990 ПО 1994 гг, С ИЗОЛИРОВАННОЙ И КОМБИНИРОВАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ РАЗЛИЧНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ
Эндокринные нарушения	Число собак
Инсулинозависимый сахарный диабет	153
Первичный гипотиреоз	124
Первичная надпочечниковая недостаточ-	72
ность	
Первичный гипопаратиреоз	13
Сахарный диабет и гипотиреоз	13
Сахарный диабет и гипокортицизм	9
Гипокортицизм и гипотиреоз	3
Сахарный диабет, гипокортицизм и гипоти-	2
реоз Гипопаратиреоз и недостаточность других	0
эндокринных желез	
вакцинацией). У остальных до 4,5-летнего возраста не отмечалось каких-либо нарушений функции щитовидной железы. Авторы предполагают, что появление антител обусловлено загрязнением вакцины бычьим тиреоглобулином. Между тиреоглобулинами разных видов существует высокая степень гомологии, и антитела к белку одного из видов животных перекрестно реагируют с тиреоглобулином других видов (Tomer, 1997).
Лимфоцитарный тиреоидит и аутоиммунные полигландулярные синдромы. Поскольку аутоиммунные механизмы играют столь значительную
роль в патогенезе лимфоцитарного тиреоидита, неудивительно, что это заболевание встречается при других аутоиммунных синдромах эндокринной недостаточности. У человека известны два аутоиммунных полигландулярных синдрома: тип I и тип II (табл. 3-4). Последний (синдром Шмидта) является самой частой формой иммунопатологических эндокринных синдромов у человека и включает первичную надпочечниковую недостаточность в сочетании с аутоиммунным поражением щитовидной железы и/или инсулинозависимым сахарным диабетом (Neufeld et al, 1981). В редких случаях сочетание недостаточности ряда эндокринных желез (например, гипотиреоза и сахарного диабета, аддисоновой болезни и гипотиреоза) наблюдалось и у собак (Hargis et al, 1981; Haines, Penhale, 1985; Bowen et al, 1986; Ford et al, 1993; Kooistra et al, 1995; Greco, 2000) (табл. 3-5). По данным ретроспективного исследования 225 собак с недостаточностью коры надпочечников, у 4% из них имелся гипотиреоз, у 0,5% - сопутствующий сахарный диабет и у одной собаки - гипотиреоз, сахарный диабет и гипопаратиреоз (Peterson et al, 1996).
Последовательность и темпы развития нарушений при этих синдромах у собак неизвестны. Доказанная у человека генетическая предрасположенность к аутоиммунным полигландулярным синдромам (Eisenbarth, Jackson, 1992), возможно, играет роль и у собак. Наиболее частый у человека аутоиммунный полигландулярный синдром типа II наследуется как аутосомно-доминантный признак, ассоциированный с антигенами HLA (Verge, 1998). Пораженные эндокринные железы инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками, а в крови, как правило, присутствуют органоспецифические аутоантитела. Возникновение деструктивных процессов объясняют действием факторов окружающей среды на фоне сцепленной с HLA генетической предрасположенности. В развитии патологии тканей-мишеней принимают участие как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Чаще всего обнаруживается функциональный дефект Т-супрессоров. У больных собак находили инфильтрацию эндокринных желез лимфоцитами и плазматическими клетками (например, лимфоцитарный тиреоидит, лимфоцитарный инсулит, лимфоцитарный адреналит) и органоспецифические аутоантитела (например, к тиреоглобулину, к островкам поджелудочной железы, к ткани надпочечников) в крови (Haines, Penhale, 1985; Kooistra et al, 1995), что свидетельствует о сходстве патогенетических механизмов этих синдромов у собак и человека.
Аутоиммунные полигландулярные синдромы следует подозревать при одновременной недостаточности у собак нескольких эндокринных желез. Наблюдалось сочетание недостаточности коры надпочечников с гипотиреозом и (реже) с сахарным диабетом, гипопаратиреозом или первичной недостаточностью половых желез. В таких случаях
ГИПОТИРЕОЗ
103
Рис. 3-5. А и Ь - Гистологический срез щитовидной железы собаки с идиопатической атрофией железы и гипотиреозом. Обратите внимание на малые размеры фолликулов (по сравнению с рис. В). (Гематоксилин-эозин; А. х 40; Б: х 250). В - Гистологический срез нормальной щитовидной железы при том же увеличении, что и на рис. I. Обратите внимание на большие размеры железы и фолликулов, а также большее содержание коллоида, чем на рис. А. (Гематоксилин-эозин, х 40).
сначала проявляется одно из эндокринных заболеваний, а другие развиваются спустя разное время (обычно от 3 до 18 месяцев). Заболевания диагностируют и лечат по мере их проявления, поскольку пока нет надежных методов их прогнозирования и профилактики. Следует также иметь в виду, что
одна эндокринная патология может изменять диагностические показатели другой (например, при нелеченном сахарном диабете снижается концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови), и лечение одной из них сказывается на течении другой (например, введение тиреоидных гормонов
104 • ГИПОТИРЕОЗ
может резко повышать чувствительность к инсулину при сахарном диабете). Применение иммунодепрессивных средств при сочетанных синдромах не показано, так как они могут утяжелять исходные заболевания. Так, например, большие дозы глюкокортикоидов увеличивают резистентность к инсулину и подавляют функцию щитовидной железы.
Идиопатическая атрофия щитовидной железы. При микроскопическом исследовании железы находят замещение ее паренхимы жировой тканью (рис. 3-5). Воспалительные инфильтраты отсутствуют даже в тех участках, где сохраняются мелкие фолликулы или их остатки (Graham et al, 1981b); отсутствуют и антитиреоидные антитела в крови. Паращитовидные железы и парафолликулярные клетки щитовидной железы обычно остаются интактными.
Причина идиопатической атрофии щитовидной железы неизвестна. Предполагают, что дистрофический процесс начинается с отдельных фолликулярных клеток (Graham et al, 1981b). Затем эти клетки слущиваются в коллоид или межфолликулярное пространство. Фолликулы становятся все меньше и меньше и замещаются жировой тканью. Эта атрофия отличается от наблюдаемой при дефиците ТТГ (т.е. вторичном гипотиреозе). В последнем случае фолликулярный эпителий становится более плоским, но признаки дегенерации клеток отсутствуют.
Атрофией щитовидной железы заканчивается и лимфоцитарный тиреоидит. Морфологические исследования щитовидных желез, проведенные у борзых с лимфоцитарным тиреоидитом в одном из питомников, обнаруживали начальные дистрофические изменения в паренхиме железы, которые быстро переходили в выраженное воспаление с последующим фиброзом. Гистологическая картина последней стадии заболевания напоминала идиопатическую атрофию фолликулов (Conaway et al, 1985b). Однако и на этой стадии все еще были видны остаточные признаки воспаления. Недавно показано, что у собак с идиопатической атрофией щитовидной железы гипотиреоз развивается в более позднем возрасте, чем у животных с лимфоцитарным тиреоидитом. Это подтверждает мнение об идиопатической атрофии как о конечной стадии лимфоцитарного тиреоидита (Graham et al, 2001а). В динамике последнего заболевания наблюдается постепенное снижение титров аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам, что указывает на исчезновение со временем соответствующих антигенов. Вместе с тем, отсутствие воспалительных инфильтратов в щитовидной железе при идиопатической атрофии, даже на той ее стадии, когда еще обнаруживаются фолликулы, говорит о том, что атрофия железы у собак может иметь разные причины. При идиопатической атрофии (в отличие от лимфоцитарного тиреоидита) в крови отсутствуют какие-либо маркеры заболевания, и поэтому диагноз устанавливают путем исключения. Иными словами, при наличии клинических признаков гипотиреоза идиопатическую атрофию щитовидной
железы диагностируют в случаях отсутствия антитиреоидных аутоантител в крови, характерных для лимфоцитарного тиреоидита. Утверждать существование связи между обоими заболеваниями можно будет лишь после того, как удастся проследить естественную динамику патологического процесса в щитовидной железе у собак с лимфоцитарным тиреоидитом (путем последовательных биопсий железы у одного и того же животного).
Гиперплазия фолликулярных клеток. При гистологическом исследовании щитовидной железы у некоторых собак с гипотиреозом обнаруживаются мелкие фолликулы, содержащие минимальные количества коллоида, на фоне гиперплазии фолликулярных клеток. Какие-либо признаки воспаления в железе отсутствуют, а у немногих обследованных собак в таких случаях не удавалось выявить и антител к тиреоглобулину в крови. Причина этих гистологических изменений неизвестна, хотя они сходны с таковыми при дефиците йода или нарушениях биосинтеза тиреоидных гормонов у молодых собак и кошек (Chastain et al, 1983; Arnold et al, 1984). Дефицит йода в данных случаях можно исключить, поскольку собаки получали сбалансированный корм (коммерческую диету). Возможным объяснением остается нарушение синтеза тиреоидных гормонов. Если допустить нарушение связывания ТТГ с его рецепторами, то возникающий дефицит тиреоидных гормонов должен был бы приводить к усилению секреции ТТГ и вторичной гиперплазии фолликулярных клеток. Интересно, что диета с избыточным содержанием йода может резко нарушать функцию щитовидной железы и вызывать гипотиреоз (Castillo et al, 2001). Избыточное потребление йода угнетает захват и органификацию йодида, а также секрецию тиреоидных гормонов фолликулярными клетками щитовидной железы, приводя к компенсаторному повышению уровня ТТГ в крови (Pisarev, Gartner, 2000).
Разрушение щитовидной железы опухолями. Клинические признаки гипотиреоза появляются при разрушении опухолями более 75% нормальной ткани щитовидной железы. Опухоли могут возникать в самой щитовидной железе или прорастать в нее из соседних тканей. Обширное разрушение щитовидной железы чаще всего наблюдается при раке этого органа или метастазировании в него плоскоклеточного рака.
Опухоли щитовидной железы у собак в большинстве случаев гормонально неактивны и не сопровождаются клиническими признаками гипертиреоза. По нашим данным, у 55-60% собак с опухолями щитовидной железы концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови оставалась нормальной, у 30-35% - была сниженной (при наличии клинических признаков гипотиреоза), и только примерно у 10% - повышенной и сопровождалась признаками гипертиреоза (см. гл. 5).
«Нефункционирующие» опухоли щитовидной железы на самом деле могут секретировать не
ГИПОТИРЕОЗ • 105
активные (измененные) формы тиреоидных гормонов, которые не вызывают тиреотоксикоза и не определяются стандартными радиоиммунологичес-кими методами. В то же время они могут сохранять способность подавлять секрецию ТТГ, приводя к атрофии сохранившихся участков нормальной тиреоидной ткани. По-видимому, именно так обстояло дело в случае гипотиреоза у собаки с фолликулярным раком одной из долей щитовидной железы (Branam et al, 1982).
Другие причины. Первичный гипотиреоз может быть следствием отравления токсическими веществами или антитиреоидными средствами (например, пропилтиоурацилом или тиамазолом), а также хирургического удаления опухоли щитовидной железы. У собак часто имеется дополнительная тиреоидная ткань (которая может находиться в корне языка и ниже, вплоть до основания сердца). Поэтому тиреоидэктомия редко приводит к постоянному гипотиреозу. Большие дозы радиоактивного йода (1311), применяемые для лечения гипертиреоза, могут разрушать тиреоидную ткань независимо от ее локализации (Meric et al, 1986).
Выводы. Хотя первичный гипотиреоз у собак может иметь различные причины (см. табл. 3-1), в большинстве случаев он обусловлен лимфоцитарным тиреоидитом и идиопатической атрофией щитовидной железы. Обе причины приводят к прогрессирующему снижению функции железы вследствие ее аутоиммунного поражения (лимфоцитарный тиреоидит) или развития в ней дегенеративных процессов (идиопатическая атрофия). В обоих случаях нарушение синтеза и секреции тиреоидных гормонов сопровождается клиническими признаками гипотиреоза.
Вторичный гипотиреоз
В основе вторичного гипотиреоза лежат либо пороки развития тиреотрофов гипофиза (первичная гипоплазия, сопровождающаяся гипофизарной карликовостью), либо нарушения их функции, приводящие к недостаточной продукции ТТГ и «вторичной» недостаточности синтеза и секреции тиреоидных гормонов. В отсутствие ТТГ фолликулярные клетки щитовидной железы постепенно атрофируются. При гистологическом исследовании обнаруживаются растянутые коллоидом фолликулы, выстланные низким кубовидным эпителием. Коллоид однородный, плотный; признаки его эндо-цитоза (например, вакуоли резорбции) выражены слабо. Отсутствуют также лимфоцитарная инфильтрация щитовидной железы и дегенеративные изменения ее эпителиальных клеток.
Возможные причины вторичного гипотиреоза включают врожденные пороки развития гипофиза, разрушение этого органа и подавление его функции. У собак вторичный гипотиреоз, связанный с приобретенными дефектами тиреотропных клеток гипофиза или их деструкцией (например, опухоля
ми гипофиза), встречается редко. Однако подавление тиреотропной функции гипофиза гормонами и другими веществами (например, экзогенными или эндогенными глюкокортикоидами) наблюдается достаточно часто. При вторичном гипотиреозе содержание ТТГ в сыворотке крови снижено или вообще не поддается определению. Современные методы определения ТТГ у собак, к сожалению, не позволяют разграничить нормальные и сниженные его уровни, что затрудняет диагностику вторичного гипотиреоза. Повышенные концентрации ТТГ в сыворотке крови свидетельствуют о первичном гипотиреозе, но неопределяемо низкий уровень ТТГ не может служить подтверждением диагноза вторичного гипотиреоза.
Пороки развития гипофиза. Врожденные аномалии гипофиза наблюдаются у собак многих пород, но чаще всего у немецких овчарок. Нарушением секреции ТТГ сопровождаются кисты кармана Ратке или гипоплазия передней дли гипофиза (Eigenmann, 1981; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000a). Врожденные дефекты передней доли гипофиза сопровождаются недостаточностью и других гормонов, особенно гормона роста (ГР), что обычно проявляется карликовостью (см. гл. 2). При нарушении секреции только ТТГ и сохранении секреции ГР развивается кретинизм.
Деструкция гипофиза. В редких случаях вторичный гипотиреоз может быть следствием разрушения тиреотрофов разрастающимися опухолевыми массами. При опухолях гипофиза или соседних участков головного мозга развивается недостаточность не только щитовидной, но и других желез - гипокортицизм (вторичная надпочечниковая недостаточность), несахарный диабет, дисфункция половых желез (например, нерегулярность эс-тральных циклов, потеря либидо, атрофия яичек, азооспермия), а у неполовозрелых животных еще и гипофизарная карликовость. Владельцы собак обычно обращают внимание на признаки наиболее тяжелой эндокринной патологии. К нарушению функции щитовидной железы у собак чаще других приводят опухоли гипофиза, секретирующие избыточные количества адренокортикотропного гормона (АКТГ) и сопровождающиеся гиперкортицизмом. Вторичный гипотиреоз у таких собак обусловлен подавлением тиреотропной функции (т.е. угнетением секреции ТТГ), а не разрушением тиреотрофов опухолью.
Подавление функции тиреотропных клеток гипофиза. Подавление тиреотропной функции гипофиза с развитием вторичного гипотиреоза может быть следствием различных заболеваний, истощения и действия лекарственных веществ или гормонов (см. параграф «Факторы, изменяющие показатели функции щитовидной железы»). Именно это служит самой частой причиной вторичного гипотиреоза у собак. С клинической точки зрения, наибольшее значение имеет, по-видимому, эффект глюкокортикоидов, либо экзогенных, либо эндо
106 • ГИПОТИРЕОЗ
генных (при спонтанном гиперкортицизме). При обследовании 102 собак с гиперфункцией коры надпочечников в 68% случаев было обнаружено снижение базального уровня Т4 и/или Т3 в сыворотке крови (Ferguson, Peterson, 1986). В таких условиях обычно снижается и чувствительность щитовидной железы к экзогенному ТТГ (см. гл. 6). Вторичный гипотиреоз, обусловленный подавлением тиреотропной функции гипофиза (в отличие от других причин), как правило, обратим. Если удается выяснить и устранить причину такого гипотиреоза, то терапия тиреоидными гормонами не нужна.
Другие причины. У человека вторичный гипотиреоз иногда бывает следствием продукции гипофизом аномального ТТГ или нарушения взаимодействия этого гормона с его рецепторами на поверхности фолликулярного эпителия щитовидной железы. У собак такие случаи до сих пор не описаны. Вторичный гипеотиреоз может развиваться после облучения по поводу крупной секретирующей АКТГ аденомы гипофиза, а также в результате гипофизэктомии (Lantz et al, 1988; Meij et al, 1998).
Третичный гипотиреоз
Третичный гипотиреоз развивается в результате недостаточной секреции ТРГ пептидергическими нейронами супраоптического и паравентри-кулярного ядер гипоталамуса. В отсутствие ТРГ снижается секреция ТТГ, что приводит к атрофии фолликулов щитовидной железы. Гистологическая картина железы в таких случаях не отличается от таковой при вторичном гипотиреозе. У человека дефицит ТРГ бывает следствием врожденных пороков развития гипоталамуса, его повреждения опухолями или кровоизлияниями, а также продукции аномального ТРГ или нарушения взаимодействия ТРГ с его рецепторами на поверхности тиреотро-фов гипофиза.(Larsen et al, 1998). В зависимости от причины этой патологии могут наблюдаться неврологические нарушения и недостаточность других гипофизарных гормонов. Теоретически, третичный гипотиреоз можно отличить от вторичного по изменению концентрации ТТГ в сыворотке крови после введения экзогенного ТРГ. У собак третичный гипотиреоз не описан, и следует полагать, что он встречается очень редко.
Врожденные дефекты тиреоидного статуса
Частота врожденного гипотиреоза у собак неизвестна. Среди 2642 собак с гипотиреозом 3,6% были моложе 1 года (Milne, Hayes, 1981). Можно предположить, что у кого-то из них имелись врожденные дефекты щитовидной железы. Не исключено, что врожденный гипотиреоз приводит к ранней гибели щенков, а их смерть списывается на «синдром угасания» (чрезвычайно широкий и неопределенный диагноз). Таким образом, в большинстве случаев
наличие этой патологии у щенков определить невозможно.
У человека врожденные дефекты тиреоидного статуса разделяют на четыре категории: дисгенезия щитовидной железы, нарушения гормоногенеза, нарушения транспорта тиреоидных гормонов в крови и нарушения, обусловленные действием зобогенных веществ. Описаны также мутации гена ТТГ, приводящие к синтезу биологически неактивного гормона, и мутации гена его рецептора, лишающие щитовидную железу способности отвечать на ТТГ (Hayashizaki et al. 1990; Sunthomthepvarakul et al, 1994). Большинство врожденных нарушений тиреоидного статуса у человека обусловлено дисгенезией щитовидной железы - ее аплазией, гипоплазией или эктазией (Larsen et al, 1998), а среди остальных категорий наиболее частая причина врожденного гипотиреоза - дефект органификации йодида. В литературе имеется лишь несколько сообщений о врожденном гипотиреозе у собак. К установленным причинам врожденного первичного гипотиреоза относятся дефицит йода в диете, дефекты органификации йодида и дисгенезия щитовидной железы (Chastain et al, 1983; Greco et al, 1985). У ризеншнауцеров (Greco et al, 1901) и боксеров (Mooney, Anderson, 1993) наблюдался также вторичный гипотиреоз, обусловленный недостаточностью ТТГ. Анализ родословной у больных ризеншнауцеров указывал на аутосомно-рецесиввное наследование этой патологии. Для гипофизарных карликов, помимо дефицита ТТГ, характерна недостаточность и других гормонов передней доли гипофиза: как правило, ГР и пролактина (Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000a; см. гл. 2). В нарушении роста и развития у этих собак могло играть роль и отсутствие ТТГ.
Появление зоба зависит от причины нарушения тиреоидного статуса. Блокада синтеза тиреоидных гормонов (например, при нарушении органификации йодида в щитовидной железе) в условиях интактной гипоталамо-гипофизарной системы и нормального связывания ТТГ с его рецепторами приводит к развитию зоба под действием повышенного уровня ТТГ. Лечение левотироксином в таких случаях снижает концентрацию ТТГ в сыворотке крови, что подтверждает нормальную функцию тиреотропных клеток гипофиза. Если же дефект кроется в гипоталамо-гипофизарной системе (как в случаях недостаточности ТТГ), то зоб не развивается. Содержание ТТГ в сыворотке крови в таких случаях должно быть сниженным, хотя из-за низкой чувствительности современных методов его определения у собак это показать не удается. При нарушении связывания ТТГ с рецепторами зоб отсутствует, несмотря на повышенную концентрацию ТТГ в крови. Бывает ли у собак нарушено связывание ТТГ с рецепторами, пока не известно.
Низкий уровень Т3 в сыворотке на фоне нормального содержания Т4 у некоторых собак часто объясняют нарушением периферической конверсии Т4 в Т3 вследствие недостаточности б'-монодейодиназы.
ГИПОТИРЕОЗ • 107
Однако доказательства такого дефекта отсутствуют. По-видимому, недостаточность 51-монодейодиназы несовместима с жизнью и должна приводить к рассасыванию плода, аборту или гибели новорожденных (т.е. «синдрому угасания щенков»). Снижение концентрации Т3 в сыворотке крови на фоне нормального уровня Т4 встречается довольно часто у эутиреоидных собак и может быть связано с нормальными колебаниями содержания Т3, сопутствующими заболеваниями и медикаментозной терапией. Иногда при лимфоцитарном тиреоидите у собак Т3 вообще не поддается определению из-за присутствия связывающих его аутоантител, в результате чего при определении этого гормона получаются ложно заниженные результаты.
Дефицит йода
Поскольку имеющийся в продаже корм содержит достаточные количества йода, дефицит этого элемента редко служит причиной гипотиреоза у собак. Потребность в йоде для взрослых биглей составляет 140 мкг/сутки. По данным одного из исследований, снижение уровня Т4и (в меньшей степени) Т3 в сыворотке крови наблюдалось лишь при снижении потребления йода до 20-50 мкг/сут. Однако и в этих случаях клинические признаки гипотиреоза у собак отсутствовали. Концентрация свободного Т4, определяемая методом равновесного диализа, при ограничении потребления йода оставалась нормальной.
Гистологические изменения, выявленные в щитовидной железе собак при дефиците йода, можно разделить на две группы. У одних животных были обнаружены мелкие фолликулы с минимальным содержанием коллоида. Отмечалась гиперплазия фолликулярных клеток, ускоренный захват и быстрое высвобождение радиоактивного йода щитовидной железой. У собак второй группы фолликулы имели большие размеры и содержали большее количество коллоида. Щитовидная железа быстро поглощала радиоактивный йод, но медленно высвобождала его. Тиреотрофы гипофиза были увеличены и содержали очень небольшое количество гранул, что указывало на повышенную активность этих клеток.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА У ВЗРОСЛЫХ СОБАК
Факторы риска
Какого-либо одного показателя, который подтверждал бы наличие гипотиреоза у собак, не существует. Поэтому ко всем сообщениям, касающимся частоты и генетики этого заболевания у отдельных пород собак, необходимо относится критически, постоянно задавая себе вопрос: на чем основан данный диагноз. В таблице 3-3 перечислены породы, у которых чаще встречаются аутоантитела к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам, что позволяет предполагать
ТАБЛИЦА 3-6. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ 130 СОБАК С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ ПО ПОРОДАМ
Порода	Число собак (%)
Золотистый ретривер	24 (18)
Доберман-пинчер	22 (17)
Лабрадор-ретривер	8(6)
Кокер-спаниель	7(5)
Немецкая овчарка	7(5)
Метисы	7(5)
Такса	5(4)
Пудель	4(3)
Ротвейлер	4(3)
Спаниели (спрингер, Кинг-Чальз)	4(3)
Акита	3(2)
Боксер	3(2)
Терьеры (фокс, шотландский, уэст-	3(2)
хайленд-уайт)	
Бигль	2(2)
Чесапик-бей ретривер	2(2)
Чау-чау	2(2)
Мальтийская болонка	2(2)
Мастифф	2(2)
Староанглийская овчарка	2(2)
Самоедская лайка	2(2)
Шетладская овчарка	2(2)
13 других пород	< 1% каждая
повышенную частоту лимфоцитарного тиреоидита у собак этих пород и может указывать на роль генетического фактора в его развитии (Nachreiner et al, 2002). На мнение ветеринаров о предрасположенности собак отдельных пород к лимфоцитарному тиреоидиту влияет распространенность той или иной породы в данном регионе. Это мнение может не всегда соответствовать действительности. В нашей клинике гипотиреоз чаще всего диагностировался у доберманов, золотистых ретриверов, лабрадоров-ретриверов и кокер-спаниелей (табл. 3-6). Клинические признаки заболевания развивались преимущественно у собак среднего возраста (от 2 до 6 лет). Среди 3206 собак, у которых был диагностирован гипотиреоз, 32% были в возрасте 4-6 лет и 22% - в возрасте 2-3 и 7-9 лет (Milne, Hayes, 1981). У собак разных пород возраст, в котором впервые появляются симптомы гипотиреоза, различается, что связано, вероятно, с причиной и скоростью прогрессирования заболевания. В целом, у пород с повышенным риском гипотиреоза клинические признаки этого заболевания появляются в более раннем возрасте (Milne, Hayes, 1981; Nesbitt et al, 1980; Muller et al, 1983). Различие между полами в этом отношении отсутствует.
Клинические признаки
Тиреоидные гормоны регулируют обмен веществ. При снижении уровня этих гормонов в крови меняется метаболизм практически во всех органах и тканях, что определяет широкое разнообразие клинических признаков гипотиреоза. Эти признаки зависят как от возраста, так и от породы собак (табл. 3-7). Животные разных пород сильно различаются, например, по продолжительности стадий
108
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-7. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОТИРЕОЗА У ВЗРОСЛЫХ СОБАК
Снижение основного обмена
Сонливость*
Психическая заторможенность Вялость*
Прибавка в весе*
Зябкость
Кожные проявления
Эндокринная алопеция * (симметричная или ассимет-ричная; на участках тела, подвергающихся трению или давлению; «крысиный хвост»)
Сухая, ломкая шерсть
Г иперпигментация
Сухая или жирная себорея, дерматит
Пиодермия
Наружный отит
Слизистый отек (микседема)
Нарушения половой функции
Хронический анэструс
Слабый или скрытый эструс Увеличение времени астрального кровотечения
Галакторея или гинекомастия Атрофия яичек (?) Отсутствие либидо (?)
Нарушения поведения (?)
* Общие признаки
Нервно-мышечные нарушения
Слабость*
Истончение пальцевых фаланг
Атаксия
Вращение
Вестибулярные расстройства
Парез лицевого нерва
Судороги
Парез гортанного нерва (?) Глазные симптомы Отложение липидов в роговице
Изъязвление роговицы
Увеит
Сердечно-сосудистые нарушения
Брадикардия
Аритмии
Желудочно-кишечные расстройства
Снижение подвижности пищевода (?)
Понос
Запор
Изменения крови
Анемия*
Г иперлипидемия
Коагулопатия
роста шерсти и строению волосяных фолликулов (Credille et al, 2001), и поэтому кожные проявления гипотиреоза у них неодинаковы. У одних пород преобладают кожные нарушения, а у других - нервно-мышечные. Деструкция щитовидной железы - процесс медленный, и от возникновения лимфоцитарного тиреоидита до появления признаков гипотиреоза может пройти больше года. Признаки заболевания зачастую развиваются постепенно и незаметно, что препятствует своевременному установлению диагноза. При сборе анамнеза отдельные признаки (например, нарушение обменных процессов) могут не привлекать внимания просто из-за их медленного развития. Владельцы собак подчас осознают, что их питомцы были больны только после начала заместительной терапии и восстановления исходного состояния животных.
Наиболее постоянные клинические признаки гипотиреоза у взрослых собак связаны со снижением обмена веществ и изменением их психики и активности (табл. 3-8). Кроме того, обычно отмечаются изменения со стороны кожи, нейромышечной и репродуктивной систем. Признаки нарушения функций других органов, как правило, менее выражены и редко служат поводом обращения к ветеринарному врачу.
ТАБЛИЦА 3-8. ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ СРЕДИ 100 СОБАК С ГИПОТИРЕОЗОМ
Клинический признак	Процент собак
Прибавка веса	48
Сонливость, психическая апатия	35
Кожные проявления	
Гиперкератоз	33
Симметричная эндокринная алопеция	25
Истончение шерсти	25
Себорея	16
Г иперпигментация	15
Наружный отит	13
«Крысиный хвост»	12
Пиодермия	12
Пятнистая эндокринная алопеция	11
Зуд	9
Слизистый отек морды (микседема)	8
Нервно-мышечные нарушения	
Слабость, утомляемость	12
Эпилептические судороги	4
Парез лицевого нерва	4
Недержание головы	3
Дисфагия	3
Парез гортани	3
Нарушения половой функции	
Хронический анэструс	4
Бесплодие (у самцов)	1
Зоб	1
Отложение липидов в роговице	1
Носовые кровотечения	1
Отсутствие симптомов, гиперлипидемия	4
Признаки снижения основного обмена. Наш опыт говорит о том, что у большинства взрослых собак с гипотиреозом имеются симптомы, отражающие влияние снижения основного обмена на психическое состояние и активность животных. Эти признаки включают определенную степень психической заторможенности, сонливость, утомляемость или уклонение от физической активности, а также прибавку в весе без увеличения аппетита или потребления пищи. По данным одного из исследований, энергозатраты, определяемые методом непрямой калориметрии, при гипотиреозе примерно на 15% меньше, чем у здоровых собак. Лечение натриевой солью левотироксина нормализует этот показатель (Greco et al, 1998). Собаки с гипотиреозом плохо переносят холод и ищут теплых мест. Однако это вряд ли помогает диагностике, поскольку большинство собак время от времени ищут тепла.
Симптомы нарушения основного обмена, по-видимому, особенно редко привлекают внимание хозяина собаки, так как развиваются медленно и выражены слабо, становясь заметными лишь при длительном гипотиреозе. При визите к ветеринару владельцы собак обычно не упоминают об этих симптомах. Их трудно обнаружить и при физикальном обследовании, особенно если ветеринар видит собаку в первый раз. Среди 108 собак с гипотиреозом сонливость отмечалась только у 11%, а ожирение или непереносимость холода - менее чем у 10% животных (Nesbitt et al, 1980). Однако независимо от анамнеза и результатов физикального обследова-
ГИПОТИРЕОЗ
109
Рис. 3-6. 8-летний кобель чесапик-бей ретривер с гипотиреозом. Обратите внимание на редкую шерсть сонливый вид, микседему морды с опушенными веками (А и Б), а также «крысиный хвост» (В)
ния через 7--10 дней после начала заместительной терапии тиреоидными гормонами большинство собак становились более активными.
Дерматологические признаки. Изменения кожи и шерсти - наиболее частые признаки гипотиреоза у собак. Эти изменения бывают очень разными и зависят как от породы животного, так и от тяжести и длительности заболевания. Классическим признаком гипотиреоза у собак считают двустороннее симметричное облысение туловища без зуда. Однако при 10-месячном наблюдении за биглями с искусственно вызванным гипотиреозом ни у одной из собак не отмечалось отчетливого облысения, хотя количество шерсти у них было примерно на 1/3 меньше, чем у здоровых животных (Credille et al, 2001). Вместе с гем, после стрижки шерсть не отрастала. Это происходило потому, что подавляющее большинство волосяных фолликулов находилось в стадии покоя (телогена), которая может
продолжаться месяцы и годы. Таким образом при гипотиреозе шерсть не выпадает, и возможность ее роста сохраняется. Однако у биглей с гипотиреозом, в отличие от здоровых биглей, волосяной покров, теряемый на стадии телогена, не восстанавливается. Это объясняет возможность появления очаговой алопеции на участках тела, подвергаемых давлению или зрению. У собак других пород (с иной продолжительностью цикла роста волос и другим строением волосяных фолликулов) дерматологические признаки гипотиреоза могут отличаться от таковых у биглеи. Приведенные данные свидетельствуют о своеобразии клинических проявлении гипотиреоза у собак разных пород.
Тиреоидные гормоны необходимы для запуска и поддержания стадии роста волос (анагена) (Credille et al, 2001). При недостаточности этих гормонов волосяные фолликулы преждевременно переходят в стадию телогена. Шерсть, теряемая на этой с га-
110
ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-7. 5-летний кобель карликовый пудель (А) и 6-летняя овариэктомированная сука карликового пуделя (Б) с эндокринной алопецией и гипотиреозом. Обратите внимание на облысение туловища и гиперпш мен-гацию, не распространяющиеся на голову и лапы, у обеих собак.
дни, не отрастает, что и создает картину облысения. Снижение со щржания в коже жирных кислот и простагландина Е, наряду с атрофией сальных желез, обусловливает гиперкератоз, шелушение и сухую себорею; шерсть также становится сухой и теряет блеск (Campbell, Davis, 1990). На ранних стадиях гипотиреоза шерсть часто теряется неравномерно, и облысение особенно заметно на трущихся участках тела - на задней поверхности бедер, на груди, у основания хвоста и на самом хвосте (так называемый «крысиный хвост») (см. рис. 3-6). С нарастанием тяжести и длительности гипотиреоза облысение становится более симметричным и, наконец, формирует классическую картину. Зуд отсутствует, и облысение обычно не затрагивает голову и дистальные части лап (рис. 3-7). Хотя эндокринная алопеция без зуда - не патогномоничный признак гипотиреоза, но при ее наличии у собаки с замедлением основного обмена в отсутствие полиурии и полидипсии наиболее вероятным диагнозом является именно гипотиреоз.
В зависимости от породы собак шерсть либо легко выщипывается, либо, как у ирландских сеттеров, становится более прочной, приводя к гипертрихозу. У короткошерстных собак (доберманы-пинчеры, боксеры) из-за гипертрихоза образуется очень плотный «ворс», обычно вокруг головы и/или на лапах (Rosychuk, 1998). У одних собак теряется преимущественно подшерсток, а сохраняющиеся остевые волосы придают шерсти грубый вид. У других (например, у северных пород) теряются остевые волосы, и собаки становятся пушистыми. У собак некоторых пород (например, биглей) шерсть истончается, но облысение туловища отсутствует. Как правило, при гипотиреозе шерсть на голове и дистальных частях лап сохраняется, хотя и значительно редеет (на переносице у биглей, ушах у такс или лапах у ньюфаундлендов) (Rosychuk, 1998; Credille et al, 2001).
11оскольку большинство волосяных фолликулов находится в стадии телогена, отрастание шерсти
после стрижки замедлено, и часто именно это служит первым поводом подозревать гипотиреоз. Данный признак характерен также для гиперкортицизма и гиперэстрогенизма (например, при опухолях из клеток Сертоли).
Обычно наблюдается та или иная степень гиперпигментации, особенно на участ ках облысения и трущихся поверхностях тела (подмышечные и паховые области) (рис. 3-8). Иногда отмечают кровоподтеки и плохое заживление ран, что связано с нарушением функции фибробластов и замедлением синтеза белка, в частности коллагена. При тяжелом гипотиреозе в коже накапливаются кислые и нейтральные мукополисахариды и гиалуроновая кислота. Эти соединения связывают воду, вследствие чего кожа утолщается. Такой слизистый отек, называемый микседемой, наблюдается преимущественно на лбу, веках, губах и концах лап. В результате округляются виски, утолщаются кожные складки на морде, верхние веки опускаются, губы отвисают, и все это придает собаке «трагический» вид (рис. 3-6).
Нередко развиваются инфекционные поражения кожи (фолликулит, поверхностная пиодермия, импетиго) с появлением папул, пустул, воспалительных ободков и/или мелких очажков облысения (Rosychuk, 1998). Возбудителем инфекции обычно служит Staphylococcus intermedins, и возникающие поражения могут сопровождаться зудом. Тиреоидные гормоны непосредственно усиливают иммунные реакции лимфоидных клеток (Chen, 1980), а при гипотиреозе снижается общее число лимфоцитов в крови, нарушается функция 7 -клеток и угнетается иммунный ответ. Заместительная терапия тиреоидными гормонами устраняет эти нарушения, но вначале может понадобиться кратковременный курс устойчивых к пенициллиназе антибиотиков и применение бактерицидных шампуней. Во избежание рецидива антибиотики следует продолжать вводить в течение 2 недель после ликвидации инфекции. У собак с гипотиреозом в зрелом возрасте
ГИПОТИРЕОЗ
111
нередко развивается демодикоз и хронический наружный отит (Duclos et al, 1994).
Кожные изменения при гипотиреозе, как правило, не сопровождаются зудом. Если же он возникает, то обычно связан с вторичной инфекцией вызванной бактериями и/или Malassezia, демодико-зом, себореей (очень сухой или очень жирной кожей), диффузным нейродермитом или повышенной чувствительностью к укусам блох (Rosychuk, 1998). Появление зуда у собак не исключает гипотиреоза, однако при интерпретации результатов тестирования следует помнить, что поражения кожи сами по себе могут быть причиной снижения показателей функции щитовидной железы.
Нервно-мышечные нарушения. У некоторых собак с гипотиреозом преобладают неврологические нарушения, обусловленные сегментарной демиелинизацией и аксонопатией (Bichsel et al, 1988). Причиной неврологических симптомов может быть также накопление мукополисахаридов в пери- и эндонсврии, атеросклероз сосудов головного мозга или выраженная гиперлипопротеинемия (Swanson et al, 1981; Liu et al, 1986). Редко встречающиеся симптомы нарушения центральной нервной системы (ЦНС) включают судороги, атаксию и круговые движения. Эти проявления обычно сочетаются с вестибулярными симптомами (опусканием головы, позиционным косоглазием) или парезом лицевого нерва. Чаще отмечаются признаки нарушения периферической нервной системы - парезы лицевого нерва, слабость, замедленные или дергающиеся движения лап со стиранием когтей (Jaggy
et al, 1994). Возможна атрофия мышц, но миалгия развивается редко. Введение тироксина устраняло хромоту (на одну из передних лап) у собак с элек-зромиографическими (ЭМГ) признаками генерализованной нейромиопатии, но без неврологических симптомов (Budsberg et al., 1993). Причинно-следственные отношения между гипотиреозом и парезом гортанного нерва или нарушением подвижности пищевода остаются неясными. Во всяком случае, лечение гипотиреоза не устраняет этих нарушений.
Диагностическое значение при гипотиреозе имеет снижение сухожильных рефлексов, замедление нервной проводимости, спонтанные фибрилляции, повышенная возбудимость при введении электродов и положительные потенциалы на ЭМГ (Braund et al, 1981; Swanson et al, 1981; Indrieri et al, 1987; Budsberg et al, 1993; Jaggy et al 1994). При биопсии мышц обычно находят атрофию миофибрилл типа 1 (типичный признак денервации). Аналогичные изменения обнаруживаются при гипотиреоидной нейропатии и у человека (Braund et al, 1981; Indrieri et al, 1987). В атрофированных миофибриллах типа I можно обнаружить ШИК-позитивный материал. Иногда выявляют гипертрофию миофибрилл типа 1 и II а также палочковидные и нитевидные включения в мышечных волокнах в отсутствие признаков воспаления (Jaggy et al, 1994; Delauchc et al, 1998). Наблюдался и лимфоцитарный миозит с накоплением в мышцах плазматических клеток (Muller et al, 1983).
Нервно-мышечные симптомы далеко нс всегда позволяют заподозрить гипотиреоз. Однако в та-
Рис. 3-8. А - Гиперпигментация ту ювища у 4-летнеи ова-риэктомированнои суки боксера с гипотиреозом. Б - Выраженная гиперит менгация паховых областей у 6-летней овариэктомированной беспородной суки с гипотиреозом
112
ГИПОТИРЕОЗ
ких случаях обычно делают анализ крови, а обнаружение гиперхолестеринемии и гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии), обычных для собак с гипотиреозом, указывают на вероятность такого диагноза.
Нарушения репродуктивной системы. Гипотиреоз издавна считали причиной отсутствия либидо, атрофии яичек и олиго- или азооспермии у кобелей. Однако у самцов биглей с экспериментальным гипотиреозом не было никаких изменений репродуктивных функций (Johnson et al, 1999). На фоне типичных клинических и гистологических признаков гипотиреоза либидо, размеры семенников и общее число сперматозоидов в эякуляте кобелей оставались нормальными. Если эти данные можно распространить на собак других пород, то следует заключить, что гипотиреоз редко сопровождается нарушением репродуктивных функций. Не исключено, однако, что полученные результаты специфичны именно для биглей, что продолжительность гипотиреоза в этом исследовании (2 года) была недостаточной, или что использованная модель экспериментального гипотиреоза не воспроизводит изменений, характерных для лимфоцитарного тиреоидита (наиболее частой причины гипотиреоза у собак данной породы). Возможно также, что лимфоцитарному тиреоидиту сопутствует лимфоцитарный орхит. По нашим данным, гипотиреоз редко приводит к бесплодию кобелей. Тем не менее, в отсутствие других причин бесплодия (особенно в случаях снижения либидо) следует предположить наличие гипотиреоза (см. гл. 31).
Хотя считается, что тиреоидные гормоны необходимы для нормальной секреции ФСГ и ЛГ, связь между гипотиреозом и бесплодием самок в ветеринарии остается недоказанной. У грейхаундов такую связь выявить не удалось (Beale et al, 1992). Согласно нашему клиническому опыту, при гипотиреозе, хотя и в редких случаях, наблюдается увеличение интервалов между течками и нарушение эстрально-го цикла. В ветеринарной литературе можно встретить указания и на слабые или скрытые эстральные циклы при гипотиреозе у собак, удлинение времени кровотечения при течке (что может быть следствием приобретенных нарушений в системе свертывания крови), а также на галакторею и гинекомастию. Последние признаки относят на счет усиленной при гипотиреозе продукции ТРГ, который стимулирует секрецию пролактина (Chastain, Schmidt, 1980; Cortese et al, 1997).
У женщин тиреоидные гормоны играют важную роль в сохранении беременности. Хотя многие женщины с гипотиреозом успешно донашивают плод, нарушение продукции прогестерона (вследствие недостаточной стимуляции плаценты и желтого тела тиреоидными гормонами) может приводить к аборту (Малю et al, 1992). С той же причиной могут быть связаны рассасывание плода, аборты и мертворождения у сук. В таких случаях рекомендуется исследовать состояние щитовидной железы, хотя,
по нашим данным, показатели ее функции у этих животных почти всегда в норме. Гипотиреоз у сук считают также причиной рождения слабых щенков, погибающих вскоре после рождения.
Сердечно-сосудистые нарушения. Клинические признаки нарушения сердечно-сосудистой системы отмечаются редко. При физикальном обследовании можно выявить брадикардию и слабый верхушечный толчок. С гипотиреозом связывали фибрилляцию предсердий у собак (Gerritsen et al, 1996), но, судя по другим данным (Panciera, 2001), это осложнение развивается лишь в редких случаях. При наличии клинических признаков гипотиреоза у собак чаще находят функциональные изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) или эхокардиограмме (ЭхоКГ). На ЭКГ выявляются синусовая брадикардия, снижение амплитуды зубцов Р и R, инверсия зубца Т и поперечная блокада сердца первой-второй степени (Panciera, 1994, 2001). На ЭхоКГ обнаруживают увеличение конечного диастолического объема левого желудочка, удлинение периода предизгнания, а также уменьшение толщины задней стенки левого желудочка во время систолы, меньшее ее изменение во время диастолы, снижение толщины межжелудочковой перегородки в систоле и диастоле, уменьшение диаметра аорты, скорости укорочения круговых волокон и фракции выброса (Miller et al, 1984; Panciera, 1994). Многие гемодинамические сдвиги обусловлены, по-видимому, отсутствием тиреоидных гормонов, которые оказывают прямое действие на миокард. В результате при гипотиреозе происходит снижение АТФазной активности миозина сердечной мышцы, активности Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума, кальциевых каналов, Na, К-АТФазы и уменьшение числа p-адренорецепторов в миокарде (Bilezikian, Loeb, 1983; Haber, Loeb, 1988; Hawthorn et al, 1988; Dowell et al, 1994). Минутный объем сердца при гипотиреозе может снижаться также вследствие повышения системного сосудистого сопротивления, уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) и развития атеросклероза (Klein, 1990; Hess et al, 2002). Роль каждого из таких нарушений в патогенезе миокарда при гипотиреозе остается невыясненной. Снижение сократимости сердца у собак с гипотиреозом, как правило, выражено довольно слабо, но может приобретать клиническую значимость во время хирургических операций, требующих длительной анестезии и введения большого количества жидкости. Заместительная терапия тиреоидными гормонами обычно устраняет сердечно-сосудистые нарушения, но далеко не сразу (Panciera, 1994).
Хотя гипотиреоз сопровождается изменениями ЭхоКГ, сам по себе дефицит тиреоидных гормонов редко бывает причиной сердечной недостаточности. Было предположено, что характерные для гипотиреоза гемодинамические сдвиги лишь усугубляют имевшиеся ранее заболевания сердца. У доберманов часто встречается как гипотиреоз,
ГИПОТИРЕОЗ • 113
так и кардиомиопатия, причем между ними усматривали причинно-следственную связь (Calvert et al, 1982). Однако последующие наблюдения этого не подтвердили (Lumsden et al, 1993; Calvert et al, 1998). Исходный уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови при идиопатической дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности у собак действительно снижен, но щитовидная железа в большинстве таких случаев сохраняет чувствительность к ТТГ, что указывает на синдром эутиреоидной патологии. Данные о положительных или отрицательных эффектах заместительной терапии тиреоидными гормонами у собак с сердечной недостаточностью и исходно низким уровнем этих гормонов отсутствуют. В миокарде животных с дилатационной кардиомиопатией и хроническим пороком сердца возрастает содержание мРНК и р2-рецепторов тиреоидных гормонов, что, по-видимому, является следствием сердечной недостаточности и нарушения метаболизма тиреоидных гормонов (Shahrara et al, 1999). Эти данные позволяют рассчитывать на улучшение производительности сердца при введении левотироксина собакам с сердечной недостаточностью. У людей с хронической сердечной недостаточностью кратковременный прием левотироксина улучшал производительность сердца и работоспособность. Концентрация мРНК рецепторов тиреоидных гормонов в миокарде при этом снижалась (Morkin et al, 1993; Drvota et al, 1995; Moruzzi et al, 1996). Собакам с сердечной недостаточностью тиреоидные гормоны следует вводить с осторожностью, поскольку они повышают скорость основного обмена и увеличивают потребность тканей в кислороде (Greco et al, 1998). В отсутствие явных признаков гипотиреоза мы воздерживаемся от введения тиреоидных гормонов при сердечной недостаточности.
Глазные признаки. Глазные симптомы отмечаются редко и обусловлены, вероятно, гиперлипоп-ротеинемией. У немецких овчарок с гипотиреозом и гиперлипопротеинемией наблюдались отложения липидов в роговице. С дефицитом тиреоидных гормонов связывают также изъязвления роговицы, увеит, попадание липидов во внутриглазную жидкость, вторичную глаукому, сухой кератоконъюнктивит и синдром Горнера (Kern, Riis, 1980; Gosselin et aL, 1981b; Peruccio, 1982; Kern et al, 1989).
Желудочно-кишечные нарушения. При гипотиреозе у собак иногда отмечаются симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С изменением электрической активности и сократимости гладких мышц могут быть связаны запоры. Однако бывает и понос, хотя причинно-следственные отношения между гипотиреозом и поносом не выяснены, и у многих таких животных может иметь место не гипотиреоз, а синдром эутиреоидной патологии.
У некоторых собак с гипотиреозом обнаруживается увеличение размеров пищевода (мегаэзофа-гус), которое может быть связано с характерной для
данного заболевания нейро- и миопатией (Jaggy et al, 1994). Однако и в этом случае причинно-следственная связь остается неясной, а в одном из исследований вообще не удалось выявить связи между гипотиреозом и приобретенным мегаэзофагусом у собак (Gaynor et al, 1997). Как и при кардиомиопатии, низкий уровень тиреоидных гормонов при увеличении размеров пищевода может быть следствием синдрома эутиреоидной патологии, а не гипотиреоза. Щитовидная железа у большинства собак с этой патологией отвечает на ТТГ, а мегаэзофагус и его симптомы сохраняются, несмотря на лечение тиреоидными гормонами (Panciera, 1994; Jaggy et al, 1994).
При гипотиреозе у собак наблюдали тяжелую миастению (myasthenia gravis) (Dewey et al, 1995), которая является хорошо известной причиной приобретенного мегаэзофагуса. У человека лимфоцитарный тиреоидит ассоциируется с тяжелой миастенией, и она представляет собой один из компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II (см. табл. 3-4). По-видимому, в основе аутоиммунных реакций против щитовидной железы и рецепторов ацетилхолина лежат одни и те же нарушения функции иммунной системы. Тяжелая миастения наблюдалась лишь у одной из 162 собак с гипотиреозом (Panciera, 2001). Таким образом, связь между этими заболеваниями остается неизвестной.
Нарушения гемостаза. У человека гипотиреоз может сопровождаться различными нарушениями системы свертывания крови, включая снижение уровня факторов VIII и IX, антигена фактора VIII (фактора фон Виллебранда) и адгезии тромбоцитов, а также повышением ломкости капилляров (Hymes et al, 1981; Rogers et al, 1982; Dalton et al, 1987). Эти нарушения относят на счет замедления синтеза белка, и именно они определяют повышенную кровоточивость у некоторых больных. Однако клинически значимые кровотечения при гипотиреозе наблюдаются редко. Снижение содержания антигена фактора VIII находили и у собак с гипотиреозом (Avgeris et al, 1990), но дальнейшие исследования показали, что гипотиреоз не вызывает болезни фон Виллебранда и не сопровождается значительным нарушением гемостаза (Panciera, Johnson, 1994, 1996). В то же время, гипотиреоз способствовал проявлению скрытой болезни фон Виллебранда. По нашим данным, при гипотиреозе у собак кровоточивость наблюдается редко. В отсутствие повышенной кровоточивости исследовать состояние системы свертывания крови или антигена фактора VIII необязательно. С другой стороны, у собак с недавно выявленной болезнью фон Виллебранда целесообразно исследовать состояние щитовидной железы, чтобы исключить гипотиреоз в качестве фактора, провоцирующего это заболевание. Однако трактовка низких уровней тиреоидных гормонов в таких случаях требует осторожности, так как при болезни фон Виллебранда возможно развитие синдрома эутиреоидной патологии.
114 • ГИПОТИРЕОЗ
Влияние терапии тиреоидными гормонами на уровень антигена фактора VIII в крови остается неясным. Одни авторы после начала лечения гипотиреоза левотироксином находили повышение уровня этого антигена (Avgeris et al, 1990), тогда как другие отмечали его снижение как при лечении экспериментального гипотиреоза (Panciera, Johnson, 1996), так и при введении гормона эутиреоидным животным с болезнью фон Виллебранда (Johnstone et al, 1993). Повышение уровней фактора VIII и его антигена под влиянием тиреоидных гормонов могло бы отражать общую стимуляцию синтеза белка. В настоящее время следует, по-видимому, воздерживаться от назначения тироксина эутиреоидным животным с болезнью фон Виллебранда.
Изменение поведения. У человека тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на функции ЦНС. Как гипер-, так и гипотиреоз сопровождаются выраженными изменениями со стороны нервной системы и психики. Типичные проявления гипотиреоза включают замедление всех мозговых функций, ослабление памяти и сонливость. У некоторых больных развиваются психозы. Заместительная терапия левотироксином обычно устраняет эти симптомы (Joffe, 1990; Szabadi, 1991; Monzani et al, 1993). У собак с полигландулярными синдромами, включающими гипотиреоз, также меняется поведение. Одни собаки становятся агрессивными, другие, напротив, покорными и пугливыми; одни пассивны, а другие - раздражительны, капризны и т.д. (Dodds, 1995). Сведения о поведении собак с гипотиреозом чаще всего ограничены описаниями отдельных случаев и лишь иногда содержат данные о нормализации поведения после начала лечения тиреоидными гормонами. Так, после начала лечения у двух собак с гипотиреозом агрессивность снижалась (Dodman et al, 1995). У животных многих видов, включая собак, выявлена обратная зависимость агрессивности от содержания серотонина в ЦНС. У тиреоидэктомированных крыс ускоряется обмен серотонина в мозге и повышается симпатическая активность. Тиреоидные гормоны изменяют чувствительность рецепторов дофамина у крыс и усиливают действие трицикличесих антидепрессантов у людей при некоторых видах депрессии (Crocker, Cameron, 1988; Extein, Gold, 1988; Henley et al, 1991). Эти данные свидетельствуют о способности тиреоидных гормонов влиять на серотониновые и дофаминовые механизмы в ЦНС независимо от функционального состояния щитовидной железы. Тем не менее, целесообразность применения тиреоидных гормонов для снижения агрессивности у собак остается неясной.
Микседематозная кома. Микседематозная кома (редкое осложнение тяжелого гипотиреоза) характеризуется резкой слабостью, гипотермией, брадикардией и заторможенностью, быстро прогрессирующей до ступора, а затем и комы (Chastain et al, 1982; Kelly, Hill, 1984; Henik, Dixon, 2000). Обычно, помимо изменений кожи, владельцы собак
с гипотиреозом отмечают психическую тупость, депрессию, вялость и физическую слабость своих питомцев. При физикальном обследовании обнаруживается резкая слабость, снижение температуры тела, упругий отек кожи, особенно на морде (т.е. микседема), брадикардия, артериальная гипотония и гиповентиляция. Микседема обусловлена накоплением кислых и нейтральных мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты. Эти соединения связывают воду, приводя к утолщению кожи. При лабораторном исследовании можно выявить не только гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию и анемию, но и гипоксемию, гиперкапнию, гипонатриемию и гипогликемию. Концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови, как правило, резко снижена или вообще не поддается определению; уровень ТТГ колеблется, но обычно повышен.
Смертность при микседематозной коме высока, главным образом, из-за поздней диагностики этого состояния. Крайне важно своевременно обратить внимание на слизистый отек морды и челюстей (см. рис. 3-6). Чем раньше будет поставлен диагноз и начато активное лечение, тем больше вероятность выживания. Поэтому при наличии клинических признаков микседемы лечение нужно начинать, не дожидаясь результатов определения уровня тиреоидных гормонов в крови.
Лечение сводится к введению тиреоидных гормонов и попыткам устранения гипотермии, гиповолемии, электролитных сдвигов и гиповентиляции. Из-за замедления кровотока и резкого снижения Основного обмена трудно предвидеть, как будут всасываться лекарственные вещества при их введении внутрь, подкожно или внутримышечно. Поэтому по возможности тиреоидные гормоны следует вводить внутривенно. Для внутривенного введения существует препарат натриевой соли левотироксина (син-троид). Начальная доза составляет 5 мкг/кг каждые 12 ч (Peterson, Ferguson, 1989). При исходной сердечной недостаточности дозу следует уменьшить на 50-75% (Henik, Dixon, 2000). Левотироксин можно вводить и внутрь каждые 12 ч, чтобы обеспечить равномерное его поступление в кровь. Поддерживающие меры включают внутривенное введение солевых растворов с глюкозой, медленное согревание путем теплых обертываний и при необходимости искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Через 24 ч клиническое состояние животного обычно улучшается. После стабилизации состояния можно переходить на пероральное введение тиреоидных.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА: КРЕТИНИЗМ
Тяжелый гипотиреоз у щенков называют кретинизмом. Чем позднее проявляется заболевание, тем его клинические проявления все больше напоминают гипотиреоз у взрослых животных. Нормальное физическое развитие требует нормальной концентрации тиреоидных гормонов в крови. Эти гормо-
ГИПОТИРЕОЗ • 115
ТАБЛИЦА 3-9. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ КРЕТИНИЗМА
Карликовость	Нарушения походки
Укороченный плоский череп	Позднее прорезывание зубов
Укороченная челюсть	Алопеция
Большая голова	Сохранение «щенячьей»
Короткие лапы	шерсти
Кифоз	Сухая шерсть
Психическая заторможен-	Утолщение кожи
нось	Сонливость
Запор	Одышка
Потеря аппетита	Зоб
ны совместно с ГР и инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-I) стимулируют хондрогенез. Основные признаки кретинизма - задержка роста и психического развития (табл. 3-9). Владелец собаки обычно замечает нарушения, когда она достигает 12-недельного возраста. Обращает на себя внимание непропорциональное телосложение, крупная широкая голова, толстый выпадающий из пасти язык, квадратное туловище и короткие лапы (рис. 3-9). В отличие от этого, при гипофизарной карликовости, связанной с дефицитом ГР, щенки сохраняют пропорциональное телосложение (рис. 2-5). Нарушение пропорций тела при врожденном гипотиреозе объясняется задержкой роста эпифизов длинных костей (Saunders, Jezyk, 1991).
Больные щенки выглядят тупыми, сонливыми и не проявляют игривости, свойственной здоровым животным. На теле обычно сохраняется мягкий «детский» пушок, и может развиться полное облысение. Иногда отмечается себорея. Дополнительные признаки могут включать отсутствие аппетита, запоры, задержу прорезывания зубов и зоб. Появление последнего зависит от причины гипотиреоза. При исследовании нервно-мышечной системы выявляется психическая тупость, слабость, снижение рефлексов, разболтанность суставов, спастичность и тремор мышц. Наблюдалось также усиление спинальных рефлексов и диффузная гиперестезия с потерей позы настороженности (Greco et al, 1985).
При дифференциальной диагностике карликовости следует выяснять ее причины (эндокринные и неэндокринные) (см. табл. 2-9 и рис. 2-9).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА
Проявления вторичного гипотиреоза у взрослых собак и щенков сходны с таковыми при первичном гипотиреозе. Однако в этом случае на первый план чаще выходят признаки не самого гипотиреоза, а вызвавшего его заболевания. У большинства взрослых собак причиной вторичного гипотиреоза служат опухоли гипофиза, и основные клинические признаки зависят от гормональной активности этих опухолей и степени сдавливания соседних структур головного мозга. В таких случаях обычно преобладают симптомы гипо- или гиперкортицизма, неса
харного диабета или нарушения гипоталамических и таламических функций (сонливость, ступор, анорексия, адипсия, нарушение терморегуляции). Легкие изменения, связанные с гипотиреозом, недостаточностью ГР или нарушением репродуктивной функции, гораздо реже привлекают внимание владельцев собак.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ
Изменения лабораторных показателей при гипотиреозе зависят от его тяжести и длительности. Многие из них неспецифичны и наблюдаются при разных других заболеваниях. Однако при наличии соответствующих клинических признаков эти изменения могут подтверждать диагноз.
Общий клинический анализ крови. Классическим признаком считается нормоцитарная нормохромная нерегенеративная анемия. Снижаются общее число эритроцитов, уровень гемоглобина и показатель гематокрита (28-36%). По нашим данным, нерегенеративная анемия выявляется менее чем у 50% собак с гипотиреозом. Причиной анемии может быть снижение концентрации эритропоэтина в плазме крови, обнаруженное у крыс, собак и у человека. Это приводит к недостаточной стимуляции костного мозга. Время жизни эритроцитов при гипотиреозе не меняется. В патогенезе анемии при гипотиреозе может играть роль также снижение реакции эритроидного ростка на эритропоэтин и ослабление прямого влияния тиреоидных гормонов на гемопоэтические полипотентные стволовые клетки (Green, Ng, 1988; Sainteny et al, 1990). Для гипотиреоза характерно снижение потребления кислорода периферическими тканями, снижение уровня эритропоэтина в плазме крови и повышение в эритроцитах концентрации 2,3-дифосфоглицера-та (ускоряющего высвобождение кислорода в периферические ткани). Все это уменьшает потребность в выработке эритроцитов. У человека при гипотиреозе снижаются активность костного мозга, содержание железа и железо-связывающая емкость сыворотки крови, а также общий объем эритроцитов.
При гипотиреозе нарушается и всасывание железа в ЖКТ. Поэтому почти у 15% больных развивается железодефицитная анемия (гипохромная, микроцитарная). Иногда наблюдается и макроцитарная мегалобластная анемия, обусловленная нарушением обмена фолиевой кислоты и витамина В12. Такая же анемия в редких случаях встречается и у собак с гипотиреозом (Muller et al, 1983).
При исследовании морфологии эритроцитов можно обнаружить повышенную концентрацию лептоцитов (мишеневидных клеток). Считается, что они образуются при повышенном содержании холестерина в мембране эритроцитов (прямое следствие характерной для гипотиреоза гиперхолестеринемии). Количество лейкоцитов может быть разным. Сопутствующие инфекции (пиодермия)
116
ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-9. А и Б - 8-месячные суки ризеншнауцера из одного помета. Слева - здоровая собака; справа - собака с врожденным гипотиреозом (кретинизмом). Обратите внимание на малый рост, непропорциональное строение тела, крупную плоскую голову, квадратное туловище и короткие лапы у больной собаки. В и Г трехлетний самец доберман-пинчер с врожденным гипотиреозом. Обратите внимание на малые размеры тела, «щенячий» вид и сохранение мягкого пушного покрова. Д - та же собака, что на рис. В и Г, рядом с сукой из того же помета.
ГИПОТИРЕОЗ • 117
могут быть причиной лейкоцитоза. Число тромбоцитов либо не меняется, либо возрастает, а их размер может быть снижен (Sulivan et al, 1993).
Биохимические изменения в сыворотке крови. Классический признак - гиперхолестеринемия натощак. По нашим данным, она наблюдается более чем у 75% собак с гипотиреозом. Часто обнаруживается также гиперлипопротеинемия и гипертриглицеридемия натощак. Тиреоидные гормоны стимулируют практически все стороны жирового обмена - синтез, мобилизацию и распад жиров (Larsen et al, 1998). При гипотиреозе замедляются и синтез и распад липидов, но распад замедляется в большей степени. В результате происходит накопление липидов в плазме крови, что повышает риск атеросклероза (Hess et al., 2002).
При электрофорезе плазмы крови 26 собак с гипотиреозом были получены три группы данных: 1) нормальная концентрация липидов с нормальным распределением липопротеинов; 2) гиперхолестеринемия с увеличением полосы альфа2-липопро-теинов и 3) гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия с увеличением полос пре-бета-, бета- и альфа2-липопротеинов (Rogers et al, 1975). Терапия тиреоидными гормонами практически нормализовала уровень липидов в плазме и электрофоретическое распределение липопротеинов. Позднее у 10 собак с гипотиреозом концентрацию липопротеинов в плазме определяли методами ультрацентрифугирования и осаждения (Barrie et al, 1993). Содержание общего холестерина, а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), низкой (ЛНП) и высокой плотности (ЛВП) оказалось значительно выше, чем в контроле. Изменения в уровне холестерина липопротеинов объясняются снижением активности печеночных рецепторов ЛНП и активностей липопротеиновой и печеночной липаз (Valdermarsson et al, 1983).
Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия натощак обнаруживаются и при ряде других заболеваний (табл. 3-10) и не патогномоничны для ги-
ТАБЛИЦА 3-10. ПРИЧИНЫ
ГИПЕРЛИПИДЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Гиперлипидемия после еды
Вторичная гиперлипидемия
Гипотиреоз
Г иперкортицизм
Сахарный диабет
Панкреатит
Холестаз
Печеночная недостаточность
Нефротический синдром
Энтеропатия с потерей белка
Первичная гиперлипидемия
Идиопатическая гиперлипопротеинемия (карликовые шна-уцеры)
Идиопатическая гиперхиломикронемия (кошки)
Недостаточность липопротеиновой липазы (кошки)
Идиопатическая гиперхолестеринемия
Лекарственная гиперлипидемия
Глюкокортикоиды
Мегестрол ацетат (кошки)
потиреоза. Однако при наличии соответствующих клинических признаков эти изменения подтверждают диагноз гипотиреоза.
Иногда в сыворотке крови собак с гипотиреозом находят повышение активности лактатдегидрогеназы, аспартат- и аланинтрансаминазы и щелочной фосфатазы. Считается, что это связано с миопатией или липидозом печени. Однако повышение активности перечисленных ферментов наблюдается далеко не всегда и может иметь другие причины.
У некоторых собак с врожденным гипотиреозом обнаруживается легкая гиперкальциемия. Аналогичные изменения при гипотиреозе у детей развиваются вследствие повышения всасывания кальция в кишечнике и снижения его экскреции с мочой.
У людей при гипотиреозе возрастает активность креатинкиназы в плазме. Это наблюдается и у собак, но не всегда (Chastain, Schmidt, 1980; Braund et al, 1981; Muller et al, 1983). У человека активность креатинкиназы находится в обратной зависимости от функции щитовидной железы. Повышение активности этого фермента могло бы отражать характерную для гипотиреоза миопатию. Однако у собак активность креатинкиназы может оставаться нормальной при гипотиреоидной миопатии и возрастать в отсутствие миопатии (Braund et al, 1981). Таким образом, активность креатинкиназы отражает, по-видимому, не только дегенеративные изменения мышечных волокон типа II, но и общие сдвиги катаболизма и анаболизма в мышцах или изменения проницаемости сарколеммы.
Анализ мочи. В моче собак с гипотиреозом какие-либо отклонения от нормы обычно отсутствуют. Однако при лимфоцитарном тиреоидите могут иметь место гломерулонефрит, обусловленный отложением иммунных комплексов, и протеинурия. Полиурия, гипостенурия и инфекции мочевых путей для гипотиреоза нехарактерны.
Уровни нетиреоидных гормонов. Гипотиреоз влияет на секрецию гормонов многих эндокринных желез, особенно гипофиза. У человека, собак и крыс при этом заболевании снижается ответ ГР на стимулирующие воздействия (Froelich, Meserve, 1982; Greco et al, 1985). Лечение одним ГР не устраняет задержку роста у детей с гипотиреозом, тогда как заместительная терапия тиреоидными гормонами нормализует секрецию ГР и быстро восстанавливает скорость роста больных.
Усиленная при гипотиреозе продукция ТРГ может стимулировать секрецию пролактина, приводя к гиперпролактинемии, а у некоторых собак и к галакторее (Chastain, Dchmidt, 1980; Cortese et al, 1997). Тиреоидные гормоны необходимы также для нормальной секреции ЛГ и ФСГ. Гипотиреоз у человека сопровождается снижением секреции этих гормонов, вследствие чего ослабляется либидо, нарушается овуляция и развивается олигоспермия (Larsen et al, 1998). При дефиците тиреоидных гормонов нарушается также обмен андрогенов и эстрогенов.
118 • ГИПОТИРЕОЗ
Наконец, гипотиреоз может быть частью аутоиммунных полигландулярных синдромов. В таких случаях собаки вследствие снижения уровня соответствующих гормонов в крови могут иметь также инсулинозависимый сахарный диабет, гипокортицизм, гипопаратиреоз или недостаточность половых желез.
ГИСТОЛОГИЯ КОЖИ ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ
Диагностическое значение биопсии кожи при гипотиреозе сомнительно. Гистологические изменения в коже не отличаются разнообразием. Поэтому в основе одних и тех же макроскопических изменений могут лежать разные заболевания, в том числе и гипотиреоз. Биопсию кожи у собак часто проводят при подозрении на эндокринную этиологию алопеции, когда обычные диагностические приемы (включая определение уровня тиреоидных гормонов) не позволяют прийти к определенному заключению. Данные, получаемые при этом, в большинстве случаев не имеют диагностического значения. Они свидетельствуют о каких-то эндокринных сдвигах в организме, но не дают возможности точно определить их природу (табл. 3-11; Gross et al, 1992; Scott et al, 2001). Для гипотиреоза особенно характерны вакуолизация и гипертрофия мышц, сокращающих волосяные фолликулы, повышенное содержание муцина и истончение дермы. Обнаружение таких «специфических» изменений служит показанием для дальнейшего исследования функции щитовидной железы. Примерно в 50% биоптатов кожи у собак с гипотиреозом находят ту или иную степень воспаления, связанного с вторичной себореей и/или бактериальной пиодермией (Scott et al, 2001).
ТАБЛИЦА 3-11. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОЖИ ПРИ ЭНДОКРИННОЙ АЛОПЕЦИИ У СОБАК
Неспецифические нарушения, свидетельствующие об эндокринной патологии
Ортокеротоидный гиперкератоз Фолликулярный кератоз Расширение волосяных фолликулов Атрофия волосяных фолликулов Преобладание фолликулов в стадии телогена Атрофия сальных желез Атрофия эпидермиса Меланоз эпидермиса Истончение кожи
Атрофия кожного коллагена
Нарушения, свидетельствующие о гипотиреозе
Вакуолизация мышц, поднимающих волосы Гипертрофия мышц, поднимающих волосы Повышенное содержание муцина в коже Утолщение дермы
ДАННЫЕ РЕНТГЕНОГРАФИИ, УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (УЗИ), МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ (МРТ) И КОМПЬЮТЕРНОЙ (КТ) ТОМОГРАФИИ
Рентгенография. Рентгенографию при подозрении на гипотиреоз у собак проводят редко. Рентгенография шейной области не позволяет оценить состояние щитовидной железы. Однако если гипотиреоз обусловлен ее деструкцией опухолью, то рентгенография грудной клетки помогает выявить метастазы.
При врожденном гипотиреозе находят изменения костей. Задержка оссификации эпифизов (рис. 3-10) и их дисгенезия (неравномерность формирования, фрагментация и исчерченность эпифизарных центров) чаще всего обнаруживается в плечевых и бедренных костях и в проксимальных мыщелках большеберцовых костей. Характерно также уплощение костей черепа, укорочение позвонков и общая задержка созревания скелета (Greco et al, 1991; Saunders, Jezyk, 1991; Mooney, Anderson, 1993). Вентральные края позвонков могут быть зазубренными, что указывает на нарушение их продольного роста (рис. 3-10). Диафизы длинных костей укорочены; кости пястья и плюсны недостаточно оссифициро-ваны. Обычно отмечается вальгусное искривление костей. Терапия тиреоидными гормонами ускоряет окостенение эпифизов, но дистрофические изменения суставов могут сохраняться (Saunders, Jezyk, 1991). Владелец собаки должен знать, что это всегда сопровождается артритом. Сходные рентгенологические изменения наблюдались у биглей и карликовых пуделей при множественной эпифизарной дисплазии (Saunders, Jezyk, 1991), а также у собак с гипофизарной карликовостью (см. гл. 2).
Ультразвуковое исследование. УЗИ в режиме реального времени позволяет определить размеры, форму и эхогенность щитовидной железы. Под контролем УЗИ обычно проводят пункционную биопсию щитовидной железы при подозрении на ее опухоль (см. гл. 5). С помощью УЗИ иногда можно также отличить гипотиреоз от синдрома эутиреоидной патологии. Лимфоцитарный тиреоидит и идиопатическая атрофия должны сопровождаться уменьшением размеров и изменением формы и эхогенности долей щитовидной железы. Такие изменения недавно были описаны при гипотиреозе у золотистых ретриверов (Bromel et al, 2001). У здоровых собак доли щитовидной железы имеют веретенообразную форму, а их продольный и поперечный срезы - треугольную или овальную (рис. 3-11). Обе доли обладают равномерной эхогенностью, которая превышает эхогенность окружающих мышц или не отличается от нее. Аналогичная картина наблюдается у золотистых ретриверов с синдромом эутиреоидной патологии, тогда как у собак с гипотиреозом размеры и объем долей щитовидной железы уменьшены. Форма железы остается нормальной. Общая эхогенность щитовидной железы при гипотиреозе
ГИПОТИРЕОЗ • 119
Рис. 3-10. А и Б - боковая и вентродорсальная рентгенограммы позвоночника собаки с врожденным гипотиреозом. Обратите внимание на укорочение шейных позвонков с заостренными нижними краями и недостаточной кальцификацией концевых пластинок. В - боковая и передне-задняя рентгенограммы берцовых костей собаки с врожденным гипотиреозом. Видна дисплазия эпифизов и недостаточная кальцификация костей.
несколько снижается (с наличием гиперэхогенных участков), и эхогенность двух долей железы различна. Таким образом, УЗИ может помочь отличить гипотиреоз от синдрома эутиреоидной патологии в тех случаях, когда результаты определения тиреоидных гормонов в сыворотке оказываются неинформативными. Следует помнить, однако, чго размеры и объем щитовидной железы соответствуют размерам собак разных пород (Bromel et al, 2002), и прежде чем УЗИ можно будет использовать для подтверждения диагноза гипотиреоза, необходимо, по-видимому, установить стандарты размеров и объемов долей щитовидной железы для каждой породы.
Радиоизотопное сканирование. Сканирование щитовидной железы с радиоактивным пертехнетатом (см. гл. 4) дает представление о размерах, форме и локализации тиреоидной ткани. Хотя для оценки функции щитовидной железы такое исследование обычно не используют, оно все же может помочь различить гипотиреоз, эутиреоз и синдром эутиреоидной патологии. В норме обе доли железы,
расположенные в средней части шеи, имеют равномерную плотность и овальную форму (рис. 3-12). Они лишь незначительно меньше, чем слюнные железы, которые также поглощают пертехнетат, и отношение между размерами и плотностью щитовидной и околоушных слюнных желез при таком исследовании обычно равно 1:1. У взрослых собак с первичным гипотиреозом щитовидная железа практически не накапливает пертехнетат, а если он все же поглощается, то размеры изображения оказываются меньшими, чем в норме (рис. 3-12). Аналогичные результаты получены у щенков с врожденным гипотиреозом, обусловленным дисгенезией щитовидной железы, а также у собак с вторичным гипотиреозом (Kintzer, Peterson, 1991; Greco et al, 1991). В отличие от этого, при врожденном гипотиреозе, обусловленном нарушением йодирования тиреоглобулина, доли щитовидной железы нормальные или увеличены и накопление пертехнетата бывает в норме или выше нормы. У собак с нетиреоидными заболеваниями или снижением уровня тиреоидных гормонов под действием лекарственных веществ,
120 • ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-11. Продольная и поперечная эхограммы левой доли щитовидной железы у здорового золотистого ретривера (А и Б) и собаки той же породы с гипотиреозом (В и Г). Обратите внимание на меньшие размеры доли щитовидной железы у больной собаки по сравнению со здоровой. Максимальные длина, толщина и ширина этой доли у здоровой собаки составляют 24,8; 7,9 и 4,6 мм, а у больной - 20,2; 4,1 и 2,8 мм.
а нс вследствие угнетения гипофизарной секреции ТТГ, накопление пертехнетата нормально или повышено (Hall et al, 1993). Это указывает на возрастание захвата йодида щитовидной железой.
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Введение
Функцию щитовидной железы обычно оценивают по концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови или ответу железы на стимулирующие воздействия (например, проба с ТРГ). Можно определять содержание общего и свободного Т4, общего и свободного Т , рТ и эндогенного ТТГ'. Щитовидная железа секретирует в основном Т4 и лишь небольшое количество Т, и рТу В крови более 99% Т4 связывается с белками плазмы. Биологически активен
только свободный Т4, который по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ТТГ гипофизом (см. рис. 3-3) и проникает в клетки организма (рис. 3.13). Связанный с белками Т4 служит резервуаром и буфером, поддерживающим постоянную концентрацию свободного гормона в крови в условиях быстрых изменении его посгупления в ткани. Если специально не указывать в направлении, то лаборатории определяют общий уровень Т4 (суммарную концентрацию связанного с белками и свободного гормона).
Как уже отмечалось, биологической активностью и способностью проникать в клетки обладает именно свободный гормон. В клетках свободный Т4 дейодируется, превращаясь в Т, или рТ в зависимости от метаболических потребностей тканей в данное время В норме преимущественно образуется Тр а при различных заболеваниях, голодании или усилении катаболических процессов - биоло-
ГИПОТИРЕОЗ
121
В
Рис. 3-12. А и Б - латеральная и вентродорсальная сканограммы с пертехнетатом натрия у здоровой собаки. Нормальные доли щитовидно!! железы имеют вид симметричных равномерно плотных пятен в области шеи. Ви ты также околоушные слюнные железы. В - вентродорсальная сканограмма у собаки с первичным гипотиреозом. Поглощение пертехнетата натрия околоушными слюнными железами нормально но поглощение изотопа долями щитовидной железы резко снижено, и они еле видны.
гически неактивный рТг В клетках Т, оказывает свое действие, связываясь с рецепторами в митохондриях, ядрах и на плазматической мембране. Считается, что основным гормональным эффектом обладает именно Т , поскольку он более активен, чем Г4, и распределяется в большем объеме. Кроме того, основная часть Т. превращается в клетках в Т . а внутриклеточные рецепторы обладают к Т3 гораздо большим сродством, чем к Т4 (Werner, 1982).
Весь присутствующий в сыворотке крови Т (независимо от его связи с белками) образуется в са
мой щитовидной железе. Поэтому при подозрении на гипотиреоз у собак для оценки функции железы рекомендуется определять концентрацию именно Т4 (общего и свободного) в сочетании с определением уровня ТТГ в сыворотке крови. Что касается 1 и рТч, то они образуются главным образом путем дейодирования Т4 вне щитовидной железы, преимущественно в печени, почках и мышцах. Концентрация Т3 в сыворотке - ненадежный показатель функции этой железы, поскольку он секретируется в гораздо меньших количествах, чем Т4, и локализо-
122
ГИПОТИРЕОЗ
Кровеносный сосуд
Свободный Т4 < Л белки плазмы
Рис. 3-13. Схема внутриклеточного превращения свободного Т4 в Т, или рТ3 под действием соответственно 51- и 5-дейоди-назы (5’-D и 5-D). Tv образующийся при монодейодировании свободного Т в клетках, взаимодействует с мембранными, митохон триальными и ядерными рецепторами, обусловливая физиологические эффекты гормона, или с цитоплазматическими связывающими белками (СВР), формируя внутриклеточный резерв Т..
ван в основном внутри клеток. Поэтому уровни Т , свободного 1 и рТг обычно не используются в качестве показателей функции щитовидной железы.
Сыворотка
г
АТ, связывающие ТГ, в сыворотке
Пробирка покрытая АТ
Инкубация и декантирование
Возрастание расчетной концентрации ТГ в сыворотке
Снижение радиоактйв-ности пробирки
1251-ТГ, связанный с АТ
1251-ТГ, связанный с АТ сыворотки
Сцинтилляционный счетчик
Несвязанный ,251-ТГ
Рис. 3-14. Механизм завышения уровня тиреоидных гормонов при их определении одноступенчатым радиоиммуноло-гическим методом с использованием покрытых антителами пробирок в присутствии антител к тиреоидным гормонам. Испытуемую сыворотку и меченый тиреоидный гормон (который придается к набору) помещают в пробирку, на стенках которой адсорбированы антитела к тиреоидному гормону. Содержащийся в сыворотке гормон конкурирует с меченым гормоном за связывание с этими антителами. После инкубации жидкость из пробирки декантируют, измеряют радиоактивность пробирки в сцинтилляционном счетчике и, исходя из его показаний, рассчитывают концентрацию гормона в сыворотке. Чем ниже радиоактивность, тем выше концентрация гормона. Если же испытуемая сыворотка содержит антитела, связывающие гормон, то они конкурируют с антителами, иммоби in шванными на внутренней поверхности пробирки, как *а присутствующий в сыворотке, так и за меченый гормон. 11оскольку они остаются в жидкой фазе, то и декантируются вместе со связавшимся с ними меченым гормоном. Это приводит к снижению радиоактивности пробирки и ложному завышению результатов определения концентрации гормона в сыворотке. TI - тиреоидный гормон, АТ - антитела.
Базальная концентрация общего тироксина (Т4) в сыворотке крови
Методика определения. Уровень Т4 в сыворотке отражает суммарное количество связанного с белками и свободного гормона. В современных лабораториях клинической биохимии концентрацию Т4 в крови определяют либо с помощью радиоим-мунологического анализа (РИА), либо иммунофер-ментными методами. Золотым стандартом считается метод РИА с использованием меченого гормона. Этот метод конкурентного анализа заключается в следующем: известное количество меченного радиоактивным йодом (1251) Т4 смешивают с определенным количеством сыворотки крови в пробирке, содержащей антитела к гормону (рис. 3-14). Радиоактивный и присутствующий в сыворотке гормон конкурируют за связь с антителами. После инкубации связанный радиоактивный гормон отделяют от свободного, подсчитывают радиоактивность пробирки и по стандартной калибровочной кривой находят концентрацию Т4 в сыворотке. В большинстве лабораторий используется однофазная разделительная система: жидкость из пробирки просто декантируют, а саму пробирку помещают в сцинтилляционный счетчик. Между ее радиоактивностью и концентрацией Т4 в сыворотке существует обратная корреляция. Чем выше концентрация Т4 в сыворотке, тем меньше меченого гормона связывается с антителами, и тем меньше радиоактивность пробирки. И наоборот, при низкой концентрации Т4 в сыворотке радиоактивность пробирки увеличивается. Диапазон нормальных концентраций Т4 в сыворотке крови, устанавливаемый в разных лабораториях, зависит от используемых наборов (китов), оборудования и опыта лабораторного работника. Нормы для собак в большинстве лабораторий колеблются в пределах от 1,0 до 3,5 мкг%. Нижняя граница нормы зависит от того, хотят ли в данной лаборатории добиться большей специфичности или большей чувствительности метода определения (см. ниже «Интерпретация результатов»).
Большинство методов РИА, разработанных для человека, пригодно и для собак, так как антитела реагируют с тиреоидными гормонами разных видов. Концентрации Т4 в сыворотке здоровых собак ниже, чем у человека (1,0-3,5 против 4,0-10,0 мкг%). Следовательно, отличить гипотиреоз от эу-тиреоза у собак можно с помощью только такого метода РИА, чувствительность которого позволяет определять уровни Т4 ниже
1,0 мкг0 о. Некоторые наборы для РИА дают точные показания при концентрации Т4 не ниже 2,0-5,0 мкг% и поэтому непригодны для выявления гипотиреоза у собак. Необходимо учитывать чувствительность метода (т.е. наименьшую концентрацию гормона, которую можно надежно определить с его помощью), особенно если определения проводятся в лабораториях гормональною анализа для человека.
ГИПОТИРЕОЗ • 123
Иммуноферментные методы. Для собак адаптирован иммуноферментный метод (ИФА) определения уровня Т4, разработанный для человека (Honey et al, 1999). В данном методе используются рекомбинантные фрагменты Р-галактози-дазы Е. coli, которые сами по себе неактивны, но при спонтанной комбинации образуют активный фермент. Тироксин ковалентно связан с одним из фрагментов, поэтому моноклональные антитела к Т4 препятствуют образованию фермента. Присутствующий в сыворотке гормон конкурирует со связанным с фрагментом Т4 за связь с антителами, «отвлекая» их на себя, и тем самым способствует образованию активного фермента. Поэтому количество образующегося активного фермента прямо пропорционально концентрации Т4 в сыворотке и определяется по степени гидролиза О-нитрофе-нил-р-П-галакгопиранозида. Результаты определения уровней Т4 в сыворотке методами РИА и ИФА (при использовании автоматического анализатора Хитачи-91, фирмы Boehringer Mannheim Corp, США) согласуются друг с другом с коэффициентом корреляции для проб сывороток собак и кошек соответственно 0,88 и 0,97 (Homey et al, 1999). На результаты, получаемые методом ИФА, не влияют гемолиз и повышенный уровень липидов в сыворотке (5-10 г/л). Меньшее влияние, чем на данные, получаемые методом РИА, оказывают и аутоантитела к Т4. Вероятно, это обусловлено тем, что в РИА используются поликлональные антитела, тогда как в ИФА - мышиные моноклональные антитела, обладающие меньшей перекрестной реактивностью. Для точного и надежного определения концентрации Т4 в сыворотке крови собак и кошек методом ИФА в ветеринарных лабораториях широко применяется автоматический фотометр. Определения можно производить одновременно с исследованием других биохимических параметров, что создает неоспоримые преимущества.
Существуют и «быстрые» варианты ИФА для определения уровня Т4 в «домашних» условиях (т.е. в самой клинике). Эти методы экономичны, просты и позволяют получать результаты в день осмотра животного. Однако они недостаточно точны. В одном из исследований были выявлены существенные расхождения в уровнях Т, измеренных «домашним» методом ИФА и методом РИА (Lurye et al, 2002). Результаты, полученные с помощью ИФА, могли быть как завышенными, так и заниженными; ошибочные результаты были получены в 62% случаев (всего исследовали 50 сывороток). У кошек завышенные по отношению к данным РИА результаты обнаружены в 50% случаев (из 50 проб). Однако в другом исследовании была выявлена хорошая корреляция между данными, получаемыми с помощью «домашнего» ИФА и РИА (коэффициент корреляции для кошек составил 0,90, а для собак - 0,91) (Peterson et al, 2003). В целом, точность «домашних» методов ИФА была оценена очень высоко, и получаемые с их помощью данные существенно
отличались от результатов РИА только в 5 из 105 проб сывороток. Но поскольку в разных клиниках получают разные результаты, точность определения с помощью «домашнего» ИФА должна быть документирована, желательно с помощью сравнения результатов, полученных на одних и тех же образцах сыворотки методами РИА и ИФА.
Стабильность Т4 и факторы, мешающие его определению. Т4 - относительно стабильный гормон, что позволяет рассчитывать на точность результатов определения его уровня при направлении проб сыворотки в коммерческие лаборатории. На содержание Т4 не влияет контакт с клетками крови, длительное хранение проб после центрифугирования, гемолиз или повторное замораживание и оттаивание проб (Reimers et al, 1982). Сыворотки можно хранить в пластиковых пробирках в течение 8 суток при комнатной температуре или 5 суток при 37 °C (Behrend et al, 1998). Это справедливо и для образцов плазмы, как гепаринизированных, так и хранящихся в присутствии этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Однако при хранении сыворотки или плазмы при 37 °C в стеклянных пробирках концентрация Т4 оказывается значительно выше, чем при хранении сыворотки при -20 °C (Behrend et al, 1998). Таким образом, несмотря на стабильность гормона, пробы сыворотки по возможности следует замораживать в пластиковых пробирках и отсылать в лабораторию в охлажденных пакетах.
На состояние гипофизарно-тиреоидной системы влияют многие физиологические и фармакологические факторы, которые могут изменять уровень Т4 в сыворотке крови, препятствуя разграничению гипо- и эутиреоза (см. «Факторы, изменяющие показатели функции щитовидной железы»). Однако единственный фактор, влияющий на результаты определения концентрации гормона с помощью РИА, - это антитела к Т4 в пробе сыворотки. Антитела к тиреоидным гормонам, присутствующие у собак с лимфоцитарным тиреоидитом, могут как завышать, так и занижать уровень Т4 (Thacker et al, 1992). Влияние этих антител зависит от метода определения Т . Гиперлипопротеинемия не препятствует его определению методом РИА (Lee et al, 1991).
Интерпретация результатов. Определение концентрации Т4 в сыворотке крови можно использовать в качестве первого этапа диагностики гипотиреоза, а также как часть определения всей тиреоидной панели - свободного Т , ТТГ и антитиреоидных антител - для диагностики лимфоцитарного тиреоидита (табл. 3-12). Теоретически, у собак с гипотиреозом концентрации Т4 в сыворотке должны быть ниже, чем у здоровых животных. К сожалению, уровни гормона при гипо- и эутиреозе перекрываются, причем особенно у собак с сопутствующими заболеваниями. По данным одного из исследований, концентрации Т4 в сыворотке 62 здоровых собак колебались от 1,0 до 3,3 мкг%, а у 51 собаки с гипотиреозом - от 0 до 1,5 мкг% (Nelson et al, 1991). Чувствительность и специфичность мето-
124
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-12. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОЦЕНКЕ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК
1.	Решение о необходимости исследовать функцию щитовидной железы принимают на основании данных анамнеза, физикального обследования и анализа крови (общее число форменных элементов, биохимия) и мочи.
2.	Первые однократные ориентировочные исследования включают определение базальной концентрации общего Т4 или свТ4 (методом модифицированного равновесного диализа, МРД) в сыворотке крови.
а.	Лечение показано в случае низких концентраций общего или свободного Т4и наличия убедительных клинических признаков гипотиреоза.
б.	Лечение не показано в случае нормальных концентраций общего или свободного Т4 и отсутствия убедительных клинических признаков гипотиреоза.
в.	В случаях нормальной концентрации Т , но при наличии убедительных клинических признаков гипотиреоза или неопределенности клинических и гормональных данных показаны дополнительные диагностические исследования (определение уровня ТТГ, аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам).
3.	Обычная схема начального диагностического исследования предполагает определение двух показателей: базальной концентрации Т4или свТ4 методом МРД и концентрации ТТГ в сыворотке крови.
а.	Лечение показано в случае низкой концентрации общего или свТ4 при наличии убедительных клинических признаков гипотиреоза независимо от уровня ТТГ.
б.	Лечение показано в отсутствие убедительных клинических признаков гипотиреоза и нормальных значениях перечисленных показателей.
в.	При нормальной концентрации свТ4 и повышенном уровне ТТГ лечение не показано; гормональные исследования повторяют через 8-12 недель.
г.	При нормальной концентрации Т, повышенном уровне ТТГ и наличии убедительных клинических признаков гипотиреоза показано определение аутоантител к тиреоглобулину и Т4 в сыворотке крови.
4.	Обычные исследования функции щитовидной железы включают определение в сыворотке крови концентрации общего Т4, свТ4 (методом МРД), ТТГ и аутоантител, характерных для лимфоцитарного тиреоидита.
а.	Лечение показано при аномальных значениях всех показателей функции щитовидной железы и наличии убедительных клинических признаков гипотиреоза независимо от присутствия аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам.
б.	Лечение не показано в отсутствие убедительных клинических признаков гипотиреоза при нормальных значениях показателей функции щитовидной железы независимо от присутствия аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам. Присутствие таких аутоантител подтверждает диагноз лимфоцитарного тиреоидита и требует повторных определений показателей функции щитовидной железы каждые 3-6 мес.
в.	При расхождении показателей функции щитовидной железы решение о необходимости лечения принимают с учетом клинического состояния животного, уверенности в наличии гипотиреоза и критической оценки каждого показателя. Наиболее точным показателем функции щитовидной железы является концентрация свТ4, определяемая с помощью МРД.
да диагностики гипотиреоза зависят от остаточной функции щитовидной железы в момент взятия пробы, от действия посторонних факторов и от присутствия в крови антител к тиреоидным гормонам.
Перекрывание показателей при эу- и гипотиреозе затрудняет установление нормальных границ уровня Т4 в сыворотке крови. Если в лаборатории за нижнюю границу нормы принимают 1,5 мкг%, то жертвуют чувствительностью ради специфичности. Иными словами, это сводит к минимуму число животных с гипотиреозом, у которых ошибочно диагностируют эутиреоз, но зато увеличивает число эутиреоидных собак, у которых ошибочно диагностируют гипотиреоз. Если же за нижнюю границу нормы принимают меньшую величину (например, 0,8 мкг%), то жертвуют специфичностью ради чувствительности. В этих случаях уменьшается число эутиреоидных собак, которых ошибочно относят к гипотиреоидным, но возрастает число животных с гипотиреозом, у которых ошибочно диагностируют эутиреоз.
Диапазон нормальных концентраций Т4 в сыворотке крови может быть разным для собак разных пород. Обычно за норму принимают среднюю концентрацию Т4 у большого числа животных (независимо от породы) плюс-минус два стандартных отклонения от средней величины. Нормальные уровни Т4 и свободного Т4, измеренные с помощью модифицированного метода равновесного диализа,
у щенков грейхаундов ниже, чем у щенков других пород (Gaughan, Bryuette, 2001). Это свидетельствует о необходимости установления норм для отдельных пород. Пока таких данных нет.
По нашему мнению, при разграничении эу- и гипотиреоза не следует ориентироваться на произвольно установленные нормы; результаты анализа нужно рассматривать в совокупности с данными анамнеза, физикального обследования и другими клинико-морфологическими показателями. Только с учетом всех этих данных можно предположительно диагностировать эу- или гипотиреоз. Клиницисту трудно оценить влияние привходящих факторов (особенно сопутствующих заболеваний) на уровень Т4 в сыворотке. Поскольку такие факторы могут снижать уровень Т4 при эутиреозе до 0,5 мкг% и ниже и поскольку уровень этого гормона в сыворотке у собак с гипотиреозом редко превышает 1,5 мкг%, мы оцениваем концентрацию Т4 в сыворотке крови только как ориентировочный показатель, свидетельствующий лишь о большей или меньшей вероятности заболевания. Чем эта концентрация (в определенных пределах) выше, тем выше вероятность эутиреоза (табл. 3-13). Исключение составляют собаки, у которых в крови присутствуют антитела к тиреоидным гормонам. Наоборот, чем концентрация Т4 ниже, тем вероятнее гипотиреоз, если с таким предположением согласуются данные анамнеза, физикального и других исследований и
ГИПОТИРЕОЗ
125
ТАБЛИЦА 3-13. ТРАКТОВКА РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИЙ Т4, свТ4 В СЫВОРОТКЕ У СОБАК С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ГИПОТИРЕОЗ*
Концентрация Т4 (мкг%)	Концентрация свТ4 (нг%)	Вероятность гипотиреоза
>2	>2	Крайне маловероятен
1,5-2,0	1,5-2,0	Маловероятен
1,0-1,5	0,8-1,5	?
0,5-1,0	0,5-0,8	Возможен
<0.5	<0.5	Весьма вероятен*
* В отсутствие тяжелых системных заболеваний.
если у животного отсутствуют другие заболевания. В отсутствие клинических данных, позволяющих предполагать гипотиреоз, низкие концентрации Т4 в сыворотке могут указывать на синдром эутиреоидной патологии.
Интерпретация результатов, получаемых на фоне введения тиреоидных гормонов. Иногда возникает необходимость проверить, действительно ли собака, получающая тиреоидные гормоны, страдает гипотиреозом. Экзогенные тиреоидные гормоны, будь-то Т4 или Т3, подавляют гипофизарную секрецию ТТГ и приводят к атрофии тиреотропных клеток гипофиза, а затем и щитовидной железы у здоровых животных (Panciera et al, 1990). Концентрации Т4, свободного Т4 и ТТГ в сыворотке крови в таких случаях могут оказаться ниже чувствительности метода определения. Степень снижения этих показателей зависит от степени атрофии щитовидной железы. У собаки, ранее находившейся в эутиреоидном состоянии, уровни общего и свободного Т4 могут оставаться характерными для гипотиреоза в течение целого месяца после отмены экзогенных тиреоидных гормонов (Panciera et al, 1989). Поэтому концентрации общего и свободного Т4 и ТТГ в сыворотке приобретают диагностическое значение лишь после полного восстановления функции гипофизарно-тиреоидной системы. Временной интервал между отменой экзогенных тиреоидных гормонов и восстановлением функции этой системы зависит от доз гормонов, длительности и частоты их введения, а также от индивидуальных особенностей животного. Как правило, экзогенные тиреоидные гормоны следует отменять не менее чем за 4 недели, а лучше за 6-8 недель до исследования функции щитовидной железы.
Базальная концентрация общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови
Методика определения. Концентрация Т3 в сыворотке отражает суммарное количество связанного с белками и свободного гормона. Почти во всех лабораториях уровень Т3 в крови определяют методами РИА. Концентрации Т3 у собак практически не отличаются от таковых у человека, и поэтому для их определения можно использовать большинство существующих наборов. Нормальный уровень Т3
в крови (по данным РИА) колеблется в пределах 0,8-1,5 нг/мл, но (по указанным выше причинам) данные разных лабораторий могут различаться.
Стабильность Т3 и факторы, мешающие его определению. Все, что сказано относительно Т4, справедливо и для Т3. При лимфоцитарном тиреоидите у собак антитела к Т3 встречаются чаще, чем антитела к Т4.
Интерпретация результатов. Отличить эути-реоз от гипотиреоза на основании уровня Т3 в сыворотке практически невозможно (рис. 3-15). Концентрации этого гормона у здоровых собак, животных с гипотиреозом и другими заболеваниями не различаются (Nelson et al, 1991; Miller et al, 1992). Уровень T3 в сыворотке не отражает функцию щитовидной железы, поскольку этот гормон образуется в основном путем дейодирования Т4 в периферических тканях, и лишь небольшие его количества секретируются самой железой. Кроме того, как секреция Т3, так и 5'-дейодирование Т4 возрастают уже при минимальной дисфункции щитовидной железы (Utiger, 1980; Lum et al, 1984). Поэтому при гипотиреозе на фоне снижения уровня Т4 концентрация Т3 может оставаться нормальной. У человека периферические ткани обладают способностью регулировать активность 5'-дейодиназы, чтобы по возможности дольше сохранять уровень Т3 в крови (Lum et al, 1984). На содержание Т3 влияют те же факторы, что и на содержание Т4. При оценке функции щитовидной железы у собак мы не определяем концентрацию Т3 в сыворотке крови и не обращаем внимания на этот показатель при получении данных из лаборатории.
Здоровые Собаки с гипо- Эутиреоидные собаки собаки тиреозом с заболеванием кожи
Рис. 3-15. Базальная концентрация Т3 в сыворотке 35 здоровых собак, 35 собак с гипотиреозом и 30 эутиреоидных собак с поражениями кожи. Обратите внимание, что показатели у животных трех групп перекрывают друг друга.
126 • ГИПОТИРЕОЗ
Некоторые клиницисты оправдывают определение Т3 в сыворотке тем, что этот показатель лучше отражает присутствие антител к тиреоидным гормонам и наличие лимфоцитарного тиреоидита, чем уровень Т4. Аутоантитела к Т3 в сыворотке собак, у которых определяли уровни тиреоидных гормонов, встречаются с частотой 0,3-4,5% (Young et al, 1985; Nachreiner et al, 1990), и аутоантитела к тиреоглобулину гораздо точнее отражают наличие лимфоцитарного тиреоидита у собак, чем аутоантитела к Т3 или Т4.
Утверждается также, что определение концентрации Т3 в сыворотке помогает выявить животных, у которых нарушена периферическая конверсия Т4 в Т3; данный синдром можно заподозрить в тех случаях, когда уровень Т4 в норме, а содержание Т3 снижено или вообще не поддается определению. Из-за низкой концентрации Т3 у таких собак (часто называемых «плохими конверторами») якобы можно ошибочно диагностировать гипотиреоз. Однако возможность избирательного снижения активности 5*-дейодиназы (фермента, превращающего Т4в Т3) в качестве причины гипотиреоза не доказана. При нормальной концентрации Т4 следует предполагать эутиреоидное состояние, а снижение уровня Т3 по вышеизложенным причинам не имеет диагностического значения. Тем не менее, резкое снижение уровня этого гормона может указывать на присутствие в крови аутоантител к нему и тем самым на наличие лимфоцитарного тиреоидита.
Базальная концентрация свободного тироксина (свТ4) в сыворотке крови
Концентрацию свТ4 в сыворотке в настоящее время измеряют либо с помощью РИА (наборами, предназначенными для человека), либо модифици
рованным методом равновесного диализа (МРД), требующим разделения связанного с белками и свободного гормона перед его определением с помощью РИА. Метод МРД позволяет наиболее точно определять содержание свТ4 и именно его следует использовать для оценки функции щитовидной железы у собак. Если исследование планируется провести в течение ближайших 5 суток, то пробы сыворотки в пластиковых пробирках можно не замораживать (Behrend et al, 1998), но мы все же рекомендуем замораживать их и держать во льду во время отсылки в лабораторию. Чувствительность и специфичность метода определения свТ4 с помощью МРД составляют соответственно 98 и 95% (Peterson et al, 1997); точность превышает 90%, тогда как точность определения общего Т4 в сыворотке - всего 75-85% (Nelson et al, 1991; Scott-Moncrieff et al, 1994; Peterson et al, 1997). В целом, при определении этим методом уровни свТ4 выше 1,5 нг/мл указывают на эутиреоз, а ниже 0,8 нг/мл (особенно ниже 0,5 нг/мл) - на гипотиреоз, если, конечно, данные анамнеза, физикальных и морфологических исследований согласуются с таким диагнозом, и у животного отсутствуют тяжелые системные заболевания (табл. 3-13). Антитела к тиреоидным гормонам не мешают определению свТ4 методом МРД. На его уровень в сыворотке сопутствующие заболевания влияют не так сильно, как на уровень общего Т , хотя тяжелые заболевания могут сопровождаться падением его концентрации ниже 0,5 нг/ мл (см. «Синдром эутиреоидной патологии»). Нормальные уровни свТ4, измеренные методом МРД, у собак разных пород могут быть разными, и это следует учитывать при интерпретации результатов (Gaughan, Bruyette, 2001).
При определении методом РИА концентрации свТ4 в одних и тех же сыворотках часто оказыва
Рис. 3-16. Результаты определения концентрации свТ4 в сыворотке крови методом равновесного диализа (черный столбик) и с помощью четырех коммерческих наборов для радиоиммунологического анализа у 54 здоровых собак, 12 эутиреоидных собак с гипоальбуминемией (содержание альбумина < 2,0 г%) и 11 эутиреоидных собак с выраженным ожирением. Уровни свТ4 определяли всеми методами в одних и тех же пробах сыворотки каждого животного. Обратите внимание на расхождение результатов, полученных методом равновесного диализа и радиоиммунологическими методами.
ГИПОТИРЕОЗ • 127
ются существенно ниже, чем при определении методом МРД (рис. 3-16). Нам не удалось выявить каких либо преимуществ определения свТ4 методом РИА перед определением общего Т4 тем же методом. Точность РИА при определении свТ4 обычно составляет 65-85%, а при определении общего Т4 - 75-85%, тогда как при определении свТ4 методом МРД она превышает 90% (Nelson et al, 1991; Montgomery et al, 1991; Scott-Moncrieff et al, 1994; Peterson et al, 1997). Чувствительность, специфичность и прогностическое значение уровней свободного и общего Т4, определяемых методом РИА, также очень близки (Nelson et al, 1991; Montgomery et al, 1991). Большинство факторов, влияющих на интерпретацию показателей общего Т4, необходимо учитывать и при интерпретации уровней свТ4, определяемых методом РИА. Средние концентрации свТ4 в сыворотке здоровых собак и животных с гипотиреозом существенно разнятся, но диапазоны концентраций перекрываются (Nelson et al, 1991). Поэтому однократные определения свТ4 методом РИА не позволяют разграничить эти состояния (рис. 3-17). При однократных определениях невозможно также отличить гипотиреоз от других заболеваний (например, аллергических дерматитов и мегаэзофагуса), хотя средние уровни свТ4 у собак этих групп значительно различаются (рис. 3-17). Частота таких ложноположительных результатов с увеличением тяжести заболеваний возрастает. При использовании метода МРД ложноположительные результаты получают реже, а чувствительность, специфичность и точность определения свТ4 увеличиваются (рис. 3-18). Поэтому мы всегда применяем именно этот метод.
Базальная концентрация свободного трийодтиронина (свТ3) в сыворотке крови
Свободный Т3 образуется при 5'-дейодировании свТ4 в клетках периферических тканей; на долю секретированного щитовидной железой свТ3 приходится лишь небольшая часть всего гормона, присутствующего в крови. Определению свТ3 придают такое же значение, что и определению свТ4. Для определения свТ3 у собак пригодны наборы РИА, используемые для определения этого гормона у человека. С их помощью было установлено, что уровень свободного Т3 в сыворотке крови собак в норме находится в пределах 2,5-6,0 пг/мл (Nachreiner, 1984). Данные о чувствительности и специфичности методов РИА и о диагностическом значении определяемого с их помощью уровня свТ3 в сыворотке у собак в литературе отсутствуют. По-видимому, все сложности, связанные с трактовкой результатов определения общего Т3, присущи и этому показателю. В настоящее время при исследовании функции щитовидной железы мы не определяем концентрацию свТ3 в сыворотке и не обращаем внимания на величину этого показателя, сообщаемую лабораториями.
Здоровые	Собаки с ги- Эутиреоидные
собаки	потиреозом собаки с заболе-
ванием кожи
Рис. 3-17. Базальные концентрации свТ4, определенные ра-диоиммунологическим методом, у 36 здоровых собак, 30 собак с гипотиреозом и 35 эутиреоидных собак с поражениями кожи. Обратите внимание на перекрывание показателей у трех групп животных.
Здоровые Собаки с ги- Эутиреоидные собаки потиреозом собаки с заболеванием кожи
Рис. 3-18. Базальные концентрации свТ4, определенные модифицированным методом равновесного диализа (МРД), у 40 здоровых собак, 18 собак с гипотиреозом и 30 эутиреоидных собак с поражениями кожи. Обратите внимание на расхождение показателей у животных трех групп. Пунктирные линии - верхняя и нижняя граница нормы.
Базальная концентрация реверсивного трийодтиронина (рТ3) в сыворотке крови
Реверсивный Т3 (рТ3) - практически неактивный продукт 5-дейодирования тироксина. Основное количество рТ3 образуется в клетках из Т , и очень мало рТ3 секретируется самой щитовидной желе-
128
ГИПОТИРЕОЗ
зой. Концентрацию рТ3 можно определять методами РИА с использованием антител, не дающих перекрестной реакции с Т4 или Т3. В норме уровни рТ3 в сыворотке составляют примерно j - S от концентраций Т3, т.е. 6-58 нг% (Ferguson, 1984). Клиническое значение этого показателя у собак не установлено. Теоретически, при гипотиреозе у собак концентрация рТ3 (как и уровни общих Т4 и Т3) должна быть снижена, тогда как при гормональных сдвигах, обусловленных другими заболеваниями или лекарственной терапией, базальные уровни Т4 и Т3 могут быть низкими, но концентрация рТ3 - нормальной или повышенной. Однако у человека уровни рТ3 в норме, при гипотиреозе и при синдроме эутиреоидной патологии в значительной степени перекрывают друг друга (Kaplan et al, 1982). Содержание рТ3 в сыворотке определяют лишь в немногих лабораториях.
Базальная концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови
Рис. 3-19. Средние уровни Т4 (светлые кружки) и ТТГ (темные кружки) в сыворотке у собак после индукции экспериментального гипотиреоза (день 0) и лечения левотироксином (начатого на 42-й день). Вертикальные линии - среднее квадратичное отклонение от средней (SD). Звездочкой помечены величины, достоверно (р < 0,05) отличающиеся от таковых в день 0. (Из: Williams DA et al, JAMA 209:1730, 1996).
Вначале был разработан набор для иммунорадио-метрического определения ТТГ у собак (Count-A-Count Canine TSH IRMA; Diagnostic Products Corp, США). По данным Williams и соавторов (1996), у 6 биглей с экспериментальным гипотиреозом средняя концентрация ТТГ превышала норму в 35 раз, а лечение натриевой солью левотироксина нормализовало этот показатель (рис. 3-19). Введение ТРГ приводило к быстрому и значительному подъему уровня ТТГ в сыворотке крови с максимумом через 10-30 мин (рис. 3-20; Meij et al, 1996). Это свидетельствует о пригодности данного набора для определения концентрации ТТГ у собак. Затем были разработаны хемилюминесцентный иммуномет-рический набор (Immulite Canine TSH; Diagnostic Products Corp, США) и набор для иммунофермен-тного определения ТТГ (Milenia Canine TSH; Diagnostic Products Corp, США). Самым точным из этих методов оказался хемилюминесцентный (Marca et al., 2001), хотя между результатами определения ТТГ в сыворотке собак всеми тремя методами выявлена удовлетворительная корреляция.
Показатели уровня ТТГ в сыворотке крови при гипотиреозе у собак высоко специфичны (90% и выше), если их интерпретировать с учетом базальных концентраций Т4 и свТ4 (Dixon et al, 1996; Ramsey et al, 1997; Peterson et al, 1997; Scott-Mon-crieff et al, 1998). В отрыве от последних данных специфичность результатов определения ТТГ значительно снижается, так как уровни этого гормона у собак с гипотиреозом и с другими заболеваниями перекрывают друг друга (рис. 3-21). Кроме того, в зависимости от метода определения уровень ТТГ у 20^40% собак с гипотиреозом попадает в диапазон нормальных концентраций гормона, и, следовательно, чувствительность теста составляет всего 63-82%. Нормальные уровни ТТГ при гипотиреозе могут быть связаны со случайными их колебаниями
Время (мин)
Рис. 3-20. Ответ ТТГ (М + т) у 8 здоровых биглей после быстрого (30 сек) внутривенного введения (стрелка) комбинации четырех гипоталамических рилизинг-гормонов (темные кружки) и одного ТРГ в дозе 10 мкг/кг (светлые кружки). При введении смеси рилизинг-гормонов их дозы составляли: кортикотропин рилизинг-гормон - 1 мкг/кг, гормон роста рилизинг-гормон - 1 мкг/кг, гонадотропин рилизинг-гормон - 10 мкг/кг, ТРГ - 10 мкг/кг. Из: Meji BP et al: Dom Anim Endocr 13:465, 1996.
(рис. 3-22), вторичным гипотиреозом, какими-либо лекарственными препаратами или заболеваниями (снижающими концентрацию ТТГ), невозможностью с помощью имеющихся методов определить все изоформы ТТГ в крови и снижением секреции ТТГ при длительном гипотиреозе (Ramsey et al, 1997; Peterson et al, 1997; Bruner et al, 1998; Kooistra et al, 2000b). В условиях длительного снижения уровня тиреоидных гормонов могут нарушаться механизмы обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-ти-реоидной системе или истощаться секреторные резервы тиреотропных клеток гипофиза (Ransey et al, 1997). Кроме того, нормальный уровень ТТГ в сыворотке у данной собаки может отличаться от
ГИПОТИРЕОЗ
129
О (6.7)
О (5.7)
О (4.6)
О (4.1)
34
с •S
Эутиреоз Норма	Гипотиреоз (при наличии других
заболеваний)
Рис. 3-21. Концентрация ТТГ в сыворотке крови у 150 здоровых собак, 54 собак с гипотиреозом и 54 эутиреоидных собак с другими заболеваниями. Т-образные линии для каждого прямоугольника ограничивают основной массив данных, которые в большинстве случаев находятся в пределах колебании показателя В каждый прямоугольник включена половина данных (с 25-го по 75-ый процентиль). Горизонтальные линии в каждом прямоугольнике - медиана. Светлые кружки - данные, выходящие за указанные пределы колебании (в скобках укатны их точные значения). Заполненная точками область — диапазон нормальных значении концентрации 1ТГ в сыворотке крови. (Из: Peterson Mb et al: JAMA 211:1396, 1997.)
средней популяционной нормы, и отдельные определения в таких случаях не позволят обнаружить небольшие, но важные изменения этого показателя. Иначе говоря, для данного конкретного животного уровень ТТГ может быть аномальным, хотя и укладываться в границы нормальных колебании (Iversen et al. 1999). Содержание ГТГ в сыворотке, по-видимому, не зависит от времени отбора проб крови (Bruner et al, 1998).
В большинстве клинических лабораторий за верхнюю границу нормы принимают концентрацию ТТГ 0.6 нг/мл. Чувствительность современных методов определения ТТГ составляет 0,1 нг/мл (Williams et al, 1996), поэтому нижнюю границу нормы установить невозможно. Существующие методы не позволяют также отличить вторичный гипотиреоз от снижения секреции ТТГ, вызванного передозировкой левотироксина или другими лекарственными веществами и заболеваниями.
Уровень ТТГ всегда следует сопоставлять с концентрациями общего или свТ4 в той же пробе сыворотки и никогда не рассматривать его в качестве
Время (ч)
Рис. 3-22. Концентрация ТТГ в сыворотке крови, определяемая с 2-часовыми интервалами с 8 ч утра до 8 ч вечера у 6 собак со спонтанно развившимся гипотиреозом. Пунктирные линии - пределы нормальных концентраций. Приведены кривые для каждой собаки с гипотиреозом. Из: Bruner et al: JAMA 212:1572, 1998.
130
ГИПОТИРЕОЗ
единственного показателя функции щитовидной железы. Низкое содержание общего или свТ4 на фоне повышенного уровня ТТГ у собаки с соответствующими данными анамнеза и физикального обследования подтверждает диагноз первичного гипотиреоза, тогда как нормальные концентрации всех этих гормонов в сыворотке крови позволяют исключить гипотиреоз. Любые другие сочетания показателей интерпретировать трудно. СвТ4 рекомендуется определять наиболее точным методом, а именно МРД. У человека на ранних стадиях первичного гипотиреоза находят нормальные концентрации общего или свТ4 в сыворотке крови при повышенном содержании ТТГ (Larsen et al, 1981). У собак также встречается такое сочетание показателей функции щитовидной железы (см. табл. 3-2), но у какого процента этих животных в дальнейшем разовьется явный гипотиреоз, предсказать невозможно. В силу нормальных концентраций общего и свободного Т4 клинические признаки гипотиреоза в таких случаях отсутствуют. Поэтому через 3-6 месяцев рекомендуется повторно обследовать этих собак, особенно если в их крови присутствуют антитиреоидные антитела. Прогрессирующая деструкция щитовидной железы должна сопровождаться постепенным нарастанием уровня ТТГ, снижением концентраций общего Т4 и свТ4 и появлением, в конце концов, клинических признаков гипотиреоза.
Поглощение Т3 смолой
Результаты этого теста косвенно отражают изменения связывания тиреоидных гормонов белками плазмы крови. У человека поглощение Т3 смолой достаточно хорошо коррелирует с процентом свободного Т4 в сыворотке при его определении методом равновесного диализа (Belshaw, 1983; Ferguson, 1984). Умножив уровень общего Т4 в сыворотке крови на поглощение Т3 смолой, получают показатель, называемый индексом свободного тироксина. У человека определение этого индекса надежно заменяет прямые измерения концентрации свТ4. В сыворотке собак содержится относительно мало глобулина, связывающего тиреоидные гормоны с высоким сродством (ТСГ), и поэтому поглощение Т3 смолой - малочувствительный показатель функции щитовидной железы для собак. Столь же малочувствительным показателем является и индекс свободного тироксина, величина которого зависит от поглощения Т3 смолой.
Стимулирующая проба с ТТГ
С помощью этой пробы оценивают чувствительность щитовидной железы к экзогенному ТТГ. У собак с низким уровнем тиреоидных гормонов она позволяет отличить гипотиреоз от синдрома эутиреоидной патологии. К сожалению, цена препарата ТТГ для инъекций слишком высока, чтобы его мож-
81
7-
6-
5-
4-
3-
2-
1-
0-
До введения ТТГ
После введения ТТГ
Рис. 3-23. Интерпретация результатов стимулирующей пробы с ТТГ у собак. Уровень Т, находящийся в пределах нормы после введения ТТГ, обычно указывает на нормальную функцию щитовидной железы. Исключения составляют случаи с исходно высоким уровнем Т4, не возрастающим после введения ТТГ (линия а), и исходно низким уровнем Т4, возрастающим после введения ТТГ до значений, характерных для нормального ответа (линия в). Ответ Т4, показанный линиями а и б, может отражать влияние антител к Т4 при первичном гипотиреозе, а ответ, показанный линией в, - вторичный гипотиреоз или влияние других заболеваний. Низкие уровни Т4 и до, и после введения ТТГ (линия г), а также уровни Т4 после введения ТТГ, попадающие в область неопределенных значений, могут указывать как на гипотиреоз, так и на другие заболевания. Чем тяжелее заболевание, тем ниже уровни Т4 после введения ТТГ. Редкая косая штриховка - область нормальных значений; крестообразная штриховка - область диагностически неопределенных значений; сплошная косая штриховка - область значений, характерных для гипотиреоза. Из: Nelson RW, Couto GC: Essentials of Small Animal Internal Medicine. St. Louis, Mos-by-Year Book, 1992, p 549. Публикуется с разрешения.
но было использовать у животных. Ниже приводится краткое описание этой пробы. Более подробные сведения изложены во 2-ом издании монографии.
Стимулирующую пробу проводят с бычьим или рекомбинантным человеческим ТТГ. Щитовидная железа собак реагирует на эти препараты, так как биологическая активность ТТГ, в отличие от иммунологической, лишена видовой специфичности (Kaptein et al, 1982). Мы предпочитаем следующую схему: бычий ТТГ вводят собакам внутривенно в дозе 0,1 МЕ/кг (максимум 5 ME), а рекомбинантный человеческий ТТГ - в дозе 50 мкг на животное. Кровь для определения концентрации Т4 берут до и через 6 ч после введения гормона. Уровень свТ4 при этом возрастает параллельно уровню общего Т , и его определение не увеличивает диагностическую ценность исследования (Sauve, Paradis, 2000).
Концентрации Т4 до и после введения ТТГ сравнивают с нормативными показателями, установленными в данной лаборатории. По нашим данным, концентрация Т4 в сыворотке после введения бычьего ТТГ в норме превышает 3 мкг%, тогда как при первичном гипотиреозе она остается ниже нормального исходного уровня (т.е. ниже 1,5 мкг%). Показатели между 1,5 и 3 мкг% неинформативны. Они могут отражать как ранние стадии гипотиреоза, так и подав-
ГИПОТИРЕОЗ • 131
ление функции щитовидной железы сопутствующими заболеваниями или лекарственными средствами (рис. 3-23). Для гипотиреоза характерно постепенное снижение функции щитовидной железы и ее чувствительности к ТТГ. В конце концов, железа перестает отвечать на ТТГ. Однако до этого результаты пробы могут напоминать данные, получаемые при синдроме эутиреоидной патологии. Если исходная концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке снижена не вследствие гипотиреоза, а в результате нетиреоидных заболеваний, действия глюкокортикоидов или других лекарственных препаратов (т.е. при синдроме эутиреоидной патологии), то ответ на ТТГ обычно сохраняется, хотя и выражен слабее, чем в норме (рис. 3-24). При тяжелых системных заболеваниях концентрация Т4 после введения ТТГ может оставаться на уровне, характерном для первичного гипотиреоза (т.е. ниже 1,5 мкг%; рис. 3-25). Данных о реакции собак с гипотиреозом и синдромом эутиреоидной патологии на рекомбинантный человеческий ТТГ нет. Однако здоровые собаки отвечают на этот препарат так же, как на бычий ТТГ, поэтому интерпретация результатов пробы с использованием человеческого или бычьего ТТГ может быть одинаковой (Sauve, Paradis, 2000).
Стимулирующая проба с тиролиберином (тиреотропин рилизинг-гормоном, ТРГ)
Показания. Результаты этой пробы отражают не только чувствительность гипофиза к ТРГ, но и чувствительность щитовидной железы к эндогенному ТТГ, выделяющемуся под действием ТРГ.
7 -|
Рис. 3-24. Средние концентрации Т4 в сыворотке до и через 6 ч после внутривенного введения ТТГ в дозе 0,1 МЕ/кг у 34 собак с гипотиреозом (а), 12 собак с гиперкортицизмом (б), 10 эутиреоидных собак с периферической нейропатией (в), 10 эутиреоидных собак с идиопатическим увеличением размеров пищевода (г), 8 эутиреоидных собак с кардиомиопатией (д) и 5 эутиреоидных бесплодных самок (е). Затемненная область - диапазон нормальных значений.
0 J!-------------!--
До	После
введения	введения
ТТГ	ТТГ
3.5-1
Рис. 3-25. Средние результаты стимулирующей пробы с ТТГ у 5 собак при их первом приводе в клинику по поводу тяжелого диабетического кетоацидоза (пунктирные линии) и через 4-6 недель после устранения кетоацидоза и нормализации гликемии с помощью инсулина (сплошные линии). Обратите внимание на подавление функции щитовидной железы сопутствующим заболеванием (диабетический кетоацидоз) и восстановление этой функции после устранения тяжелого состояния. Затемненные области - диапазон нормальных концентраций.
132
ГИПОТИРЕОЗ
При низком исходном уровне тиреоидных гормонов проба с ТРГ позволяет отличить гипотиреоз от синдрома эутиреоидной патологии и (теоретически) первичный гипотиреоз от вторичного гипотиреоза. Некоторые считают эту пробу чувствительнее пробы с ТТГ (Lothrop et al, 1984b; Li et al, 1986). Однако результаты пробы с ТРГ трудно интерпретировать, поскольку концентрация Т4 в сыворотке крови после введения ТРГ возрастает очень слабо. Кроме того, препарат ТРГ для инъекции менее доступней.
Протокол. Предложены различные протоколы проведения пробы с ТРГ (табл. 3-14). При введении ТРГ в дозах, превышающих 0,1 мг/кг, возможны побочные эффекты: усиленное слюно- и мочеотделение, дефекация, рвота, миоз, тахикардия и одышка (Lothrop et al, 1984а; Li et al, 1986). С увеличением дозы ТРГ возрастает продолжительность, но не степень повышения уровня Т4 (Lothrop et al, 1984а). Поэтому следует вводить наименьшую из тех доз ТРГ, которые максимально стимулируют секрецию Т4, не оказывая при этом побочного действия.
В нашей клинике собакам внутривенно вводят 0,2 мг ТРГ (Типинон: Abbot Laboratories, США). Кровь для определения Т4 берут до и через 4 ч после введения ТРГ (Evinger et al, 1985), а для определения ТТГ - до и через 30 мин после введения ТРГ (Scott-Moncrieff, Nelson, 1998). Уровень ТТГ в сыворотке крови после введения ТРГ отражает чувствительность гипофиза к стимуляции, а уровень Т4 - чувствительность щитовидной железы к ТТГ, выделяющемуся под влиянием ТРГ. Определение свТ4 не дает дополнительной информации и поэтому обычно не проводится.
Интерпретация результатов. Интерпретация результатов этой пробы достаточно субъективна,
ТАБЛИЦА 3-14. СХЕМЫ ПРОВЕДЕНИЯ СТИМУЛИРУЮЩЕЙ ПРОБЫ С ТРГ У СОБАК
Доза ТРГ	Способ введения	Время отбора проб крови (ч)	Ссылка
0,2 мг/собака	в/в*	0,4	Различные авторы
0,25 мг/собака	в/в	0,4	Kemppainen et al, 1983
0,05 мг/кг	в/в	0,6	Avgeris et al, 1990
0,1 мг/кг	в/в	0,6	Lothrop et al, 1984b
0,3 мг/кг	в/в	0,4	Kaufman et al, 1985
0,3-0,5 мг/кг	в/в	0,6-8	Li et al, 1986
* в/в - внутривенно
поскольку содержание общего Т4 в сыворотке после введения ТРГ возрастает в значительно меньшей степени, чем после введения ТТГ (Frank, 1996). По данным нашей лаборатории, после введения ТРГ по указанной выше схеме концентрация Т4 в сыворотке эутиреоидных собак должна превышать 2 мкг%. Иными словами, эта концентрация должна быть выше исходного уровня Т4 минимум на 0,5 мкг%. У собак с первичным гипотиреозом концентрация Т4 в сыворотке после введения ТРГ остается ниже нормального исходного уровня (т.е. ниже 1,5 мкг%) и увеличивается менее чем на 0,5 мкг% (рис. 3-26). Если уровень Т4 после введения ТРГ находится между 1,5 и 2,0 мкг%, то результаты пробы не имеют диагностического значения. Такие показатели встречаются как на ранних стадиях гипотиреоза, так и при других заболеваниях у собак или при введении им лекарственных препаратов. Факторы, влияющие на результаты пробы с ТРГ, не отличаются от тех, которые могут изменять результаты пробы с ТТГ.
Группы собак
Группы собак
Рис. 3-26. Концентрации Т4 (А) и ТТГ (Б) до (темные точки) и через 30 мин (для ТТГ) и 4 ч (для Т4) после введения ТРГ (светлые точки) здоровым собакам, собакам с гипотиреозом и эутиреоидным собакам с другими заболеваниями. Горизонтальные линии - верхние границы нормы для Т4 (Д) и ТТГ (Б). Из: Scott-Moncrieff JCR, Nelson RW: JAMA 213: 1435, 1998.
ГИПОТИРЕОЗ • 133
Теоретически, различия в ответе ТТГ на экзогенный ТРГ должны помочь отличить гипотиреоз от синдрома эутиреоидной патологии и первичный гипотиреоз от вторичного гиротиреоза. У здоровых собак уровень ТТГ через 10-30 мин после введения ТРГ значительно возрастает (см. рис. 3-20; Meij et al, 1996). В одном из исследований (Scott-Mon-crieff, Nelson, 1998) средние исходные уровни Т4в сыворотке собак с гипотиреозом были существенно ниже, а ТТГ - выше, чем в норме или у животных с другими заболеваниями. После введения ТРГ средняя концентрация ТТГ у собак с гипотиреозом также оказалась выше, чем у собак двух других групп (рис. 3-26). Однако в процентном отношении реакция ТТГ на ТРГ у собак с гипотироеозом была наименьшей (рис. 3-27). Если за норму принять повышение уровня ТТГ после введения ТРГ более чем на 100%, то чувствительность этой пробы составит 85%, специфичность - 94% и общая точность -90%. Это практически совпадает с характеристикой других показателей функции щитовидной железы. Таким образом, проба с ТРГ не имеет каких-либо диагностических преимуществ по сравнению с определением исходных концентраций Т4, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови.
У людей с вторичным гипотиреозом уровень ТТГ находится на нижней границе нормы или ниже и не изменяется под действием экзогенного ТРГ. У собак исходные концентрации ТТГ ниже чувствительности метода их определения, поэтому разграничить нормальные и сниженные уровни этого гормона невозможно. Кроме того, поскольку у большинства собак с первичным гипотиреозом ответ ТТГ на ТРГ снижен, то по приросту этого показателя в процентах невозможно отличить и первичный гипотиреоз от вторичного (Scott-Moncrieff, Nelson, 1998).
Показатель «К»
Показатель «К» - это критерий распознавания, объединяющий исходную концентрацию Т4 в сыворотке с его ответом на ТТГ или исходную концентрацию свТ4 с уровнем холестерина в сыворотке (Larsson, 1988). Предполагалось, что одновременная регистрация нескольких параметров повышает точность оценки функции щитовидной железы. Если учитывается исходная концентрация свТ4 (определяемая набором Amerlex-M free Т4 RIA; Amersham Ltd, Англия) и уровень холестерина, то показатель «К» вычисляется по формуле (см. таблицу перевода единиц в систему СИ на внутренней стороне обложки):
К = 0,7 х уровень свободного Т4 (в пмоль/л) - уровень холестерина (в моль/л).
При значениях «К» больше 1 гипотиреоз исключают, а при значениях «К» меньше -4 этот диагноз вполне вероятен. Промежуточные величины (между -4 и 1) не имеют диагностического значения.
Факторы, влияющие на базальный уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови (например, синдром эутиреоидной патологии), сказываются на
2200-
1200-
-100J-----------------------------------------
Здоровые Нетиреоидные Гипотиреоз заболевания (эутиреоз)
Группы собак
Рис. 3-27. Изменение уровня ТТГ (в %) после введения ТРГ здоровым собакам, собакам с гипотиреозом и животным с другими заболеваниями. Горизонтальная линия - предлагаемая граница между эу- и гипотиреозом. Из: Scott-Moncrieff JCR, Nelson RW: JAMA 213:1435, 1998.
величине «К» так же, как и на других показателях функции щитовидной железы. Кроме того, эта величина зависит и от изменений концентрации холестерина при различных заболеваниях, от методов определения холестерина и особенно от методов определения свТ4. Мы предпочитаем интерпретировать показатели функции щитовидной железы, исходя из данных анамнеза, физикального и клинико-патологического исследования, и не рекомендуем полагаться на величину «К».
ПОКАЗАТЕЛИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИРЕОИДИТА
Присутствие в крови собак аутоантител к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам (Haines et al, 1984; Young et al, 1985) считается показателем лимфоцитарного тиреоидита (Chastain et al, 1989; Beale, Torres, 1991; Chastein et al, 1993). Таким образом, определение этих аутоантител в сыворотке можно использовать для диагностики лимфоцитарного тиреоидита, для объяснения необычных сдвигов в концентрации Т3 и Т , и, вероятно, для оценки генетической предрасположенности к лимфоцитарному тиреоидиту (и гипотиреозу) при массовых обследованиях собак. Аутоантитела образуются преимущественно к тиреоглобулину. Т3 и Т4 являются гаптенами, и сами по себе антигенными свойствами не обладают, но поскольку Т3 и Т4 входят в состав молекулы тиреоглобулина, то к ним также образуются аутоантитела (Caschen et al, 1993; Rajatanavin et al, 1989). У собак с аутоантителами к тиреоидным гормонам, как правило, имеются и аутоантитела к тиреоглобулину, но не наоборот (Kemppainen, Young, 1992). Поэтому при массовых обследованиях на лимфоцитарный тиреоидит лучше ориентироваться на аутоантитела к тиреоглобулину.
134 • ГИПОТИРЕОЗ
Аутоантитела к тиреоглобулину
Аутоантитела к тиреоглобулину обнаруживаются в сыворотке 34-59% собак с гипотиреозом (Haines et al, 1984; Vollset, Larsen, 1987; Beale et al, 1990; Thacker et al, 1992). Такие аутоантитела были выявлены у 6 из 7 собак с лимфоцитарным тиреоидитом (по данным биопсии щитовидной железы) и ни у одного из 5 животных с атрофией щитовидной железы (Beale, Thorres, 1991). Аутоантитела к тиреоглобулину обычно присутствуют одновременно с аутоантителами к Т3 и Т4 (Thacker et al, 1992) и чаще обнаруживаются в пробах сыворотки с низким содержанием тиреоидных гормонов (Beale et al, 1990; Thacker et al, 1992), что подтверждает их связь с лимфоцитарным тиреоидитом и гипотиреозом.
Аутоантитела к тиреоглобулину определяют различными способами, включая пассивную гемагглютинацию, фиксацию комплемента, флуоресценцию, твердофазный ИФА и метод радиоиммунопреципитации (Nachreiner et al, 1998). В настоящее время наиболее широко используется ИФА. Методы, применявшиеся в 1980-х годах, давали слишком много ложноположительных результатов: аутоантитела к тиреоглобулину обнаруживались у 14—47% собак, находившихся в эутиреоидном состоянии (Haines et al, 1980; Vollset, Larsen, 1987). При использовании новейших вариантов ИФА ложноположительные результаты получают гораздо реже (Iversen et al, 1998; Nachreiner et al, 1998). По данным одного из исследований, чувствительность и специфичность современного варианта ИФА для определения аутоантител к тиреоглобулину у собак составляют соответственно 91 и 97% (Iversen et al, 1998). Высокая чувствительность и специфичность достигается в тех случаях, когда положительные пробы по оптической плотности по меньшей мере вдвое превосходят отрицательный контроль (Nachreiner et al, 1998). Именно этот вариант ИФА применяется в настоящее время в большинстве коммерческих лабораторий.
Результаты, получаемые при использовании современного набора (Oxford Biomedical Research), разделяют на положительные, отрицательные и сомнительные. Положительные и отрицательные контрольные пробы тестируют всегда вместе с испытываемыми пробами сыворотки или плазмы крови, и оценка результатов основана на данных отрицательного контроля. Положительными считаются любые пробы, оптическая плотность которых при определении на фотометре как миниму вдвое превышает усредненную оптическую плотность отрицательных контрольных проб. Отрицательными считаются любые пробы, оптическая плотность которых превышает отрицательный контроль менее чем на два стандартных отклонения, а сомнительными - те, оптическая плотность которых превышает усредненную оптическую плотность
отрицательного контроля более чем на два стандартных отклонения, но меньше, чем вдвое.
Присутствие в сыворотке аутоантител к тиреоглобулину указывает на поражение щитовидной железы, но ничего не говорит о тяжести или степени воспалительного процесса в ней. Этот показатель не отражает функцию щитовидной железы и не должен служить единственным критерием диагноза гипотиреоза. У собак с доказанным гипотиреозом результаты определения аутоантител к тиреоглобулину могут быть отрицательными, а у эутиреоидных животных могут оказаться положительными. Присутствие таких антител подтверждает обусловленный лимфоцитарным тиреоидитом гипотиреоз только в тех случаях, когда у собаки имеются соответствующие симптомы и признаки, а содержание тиреоидных гормонов в крови снижено.
Определение аутоантител к тиреоглобулину можно использовать для оценки риска лимфоцитарного тиреоидита перед вязкой животного. При обнаружении таких антител следует провести повторное исследование за несколько месяцев до вязки. Значение этого показателя в качестве предвестника будущего гипотиреоза остается неизвестным. При годичном наблюдении за 171 собакой с аутоантителами к тиреоглобулину и нормальными уровнями свТ4 и ТТГ в сыворотке гипотиреоз развился примерно у 20% животных; у 15% антитела исчезли и концентрации свТ4 и ТТГ не менялись, а остальные 65% оставались положительными (или сомнительными) по аутоантителам, но содержание свТ4 и ТТГ у них также не изменилось (Graham et al, 2001b).
Аутоантитела к тиреоидным гормонам
Аутоантитела к тиреоидным гормонам также считаются показателем лимфоцитарного тиреоидита и возможного развития гипотиреоза у собак. При исследовании 28794 сывороток собак с клиническими признаками гипотиреоза такие антитела были обнаружены в 6,3% проб (Nachreiner et al., 2002). Аутоантитела только к Т3 присутствовали в 4,64% проб, только к Т4- в 0,63%, а к обоим гормонам одновременно - в 1,03% проб. Частота обнаружения аутоантител к тиреоидным гормонам находится в обратной зависимости от возраста животных, при этом у самок они встречаются гораздо чаще, чем у самцов, а у кастрированных самцов и самок - гораздо чаще, чем у интактных. Выявлены и породы с повышенным риском образования этих аутоантител (см. табл. 3-3).
В некоторых лабораториях при исследовании параметров функции щитовидной железы всегда определяют аутоантитела к Т3 и Т4. Однако такое определение показано лишь собакам с неожиданным изменением уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Аутоантитела к тиреоидным гормонам мешают точному определению концентраций Т3 и Т4 в сыворотке (Young et al, 1985; см.
ГИПОТИРЕОЗ
135
рис. 3-14). Характер помех зависит от системы разделения связанных и свободных гормонов в РИА. При использовании неспецифических систем разделения (сульфат аммония, активированный уголь) уровни гормонов оказываются заниженными, а при одноэтапном разделении в покрытых антителами пробирках - завышенными. При использовании большинства коммерческих наборов для определения Т4 присутствие аутоантител в сыворотке завышает концентрацию гормона. Это завышение бывает настолько значительным, что у собак с гипотиреозом можно ошибочно диагностировать гипертиреоз. Завышенные результаты получают и при определении уровня свТ4 с помощью прямого РИА (без диализа) (Kemppainen et al, 1996). Проведение диализа (например, МРД) исключает возможность завышения результатов, поскольку антитела не проникают сквозь полупроницаемую мембрану. Поэтому при подозрении на присутствие аутоантител к Т4 вместо общего Т4 следует определять свободный гормон методом МРД. К счастью, ошибки возникают при исследовании менее 1 % сывороток (Nachreiner et al, 2002).
Как и аутоантитела к тиреоглобулину, аутоантитела к тиреоидным гормонам свидетельствуют о патологии щитовидной железы, но ничего не говорят о тяжести или прогрессировании воспалительного процесса в ней и не характеризуют ее функцию. Присутствие этих аутоантител само по себе не может служить основанием для диагноза гипотиреоза. Они могут отсутствовать у собак с подтвержденным гипотиреозом и определяться у эутиреоидных животных (Rajatanavin et al, 1989). У собак с клиническими и лабораторными признаками гипотиреоза присутствие аутоантител к Т3 или Т4 указывает на причину этого состояния (лимфоцитарный тиреоидит).
ФАКТОРЫ, ИЗМЕНЯЮЩИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Точная интерпретация показателей функции щитовидной железы - одна из самых больших диагностических трудностей клинической эндокринологии у собак. На исходные концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ влияет множество факторов (табл. 3-15). Большинство из них снижает уровни тиреоидных гормонов и повышает содержание ТТГ, и если эти показатели рассматривать в отрыве от клинических данных, то можно ошибочно диагностировать гипотиреоз. Согласно нашему опыту, самые частые причины снижения исходной концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке эутиреоидных собак включают синдром эутиреоидной патологии, применение различных лекарственных средств (особенно глюкокортикоидов) и случайные колебания этих концентраций. В каждом конкретном случае могут играть роль и другие факторы, и все это необходимо учитывать при трактовке получаемых результатов.
ТАБЛИЦА 3-15. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК
Возраст	Обратно пропорциональная зави-
	симость
до 3 мес.	Повышенный уровень Т4
взрослые (старше 6 лет)	Сниженный уровень Т4
Размеры тела	Обратно пропорциональная зависимость
малые (< 10 кг)	Повышенный уровень Т4
крупные (> 30 кг) Порода	Сниженный уровень Т4
Борзые (например, грейха-	Уровни общего и свободного Т4
унды)	ниже нормы, установленной для собак; содержание ТТГ в норме
Пол	Не влияет
Время суток	Не влияет
Прибавка веса/ожирение	Повышает
Потеря веса/голодание	Снижает уровень общего, но не свободного Т4
Тяжелые физические на-	Повышают уровень Т, снижают
грузки	содержание ТТГ и не влияют на уровень свобдного Т4
Эструс (эстрогены)	Не влияет на уровень Т4
Беременность (прогестерон)	Повышает уровень Т4
Хирургические операции/ анестезия	Снижают уровень Т4
Сопутствующие заболева-	Снижают уровни общего и свобод-
ния* Лекарственные препараты	ного Т4; содержание ТТГ возрастает, снижается или не меняется в зависимости от болезни
Кломипрамин	Снижает уровни общего и свободного Т4; на содержание ТТГ не влияет
Капрофен	Снижает уровни общего и свободного Т4 и ТТГ
Этодолак	Не влияет
Глюкокортикои ды	Снижают уровни общего и свободного Т4; у большинства собак снижают или не влияют на содержание ТТГ
Фуросемид	Снижает уровень Т4
Метимазол	Снижает уровни общего и свободного Т4; повышает содержание ТТГ
Фенобарбитал	Снижает уровни общего и свободного Т4; задерживает повышение уровня ТТГ
Фенилбутазон	Снижает уровень Т4
Калия бромид	Не влияет
Прогестагены	Снижают уровень Т4
Пропилтиоурацил	Снижает уровни общего и свободного Т4; повышает содержание ТТГ
Цефалексин	Не влияет
Сульфаниламиды	Снижают уровни общего и свободного Т4; повышают содержание ТТГ
Соли иоподовой кислоты	Повышают уровень Т4, снижают уровень Т3
Потребление йода с диетой	При избытке уровни общего и свободного Т4 снижаются; содержание ТТГ возрастает
Аутоантитела к тиреоидным	Повышают или снижают уровень
гормонам	Т4, не влияя на содержание свободного Т4 и ТТГ
* Степень снижения концентрации общего и свободного Т4 прямо зависит от тяжести и системного характера болезни.
136
ГИПОТИРЕОЗ
(n = 237) (n = 164) (n = 222) (n = 120) (n = 196) (n = 106)
Возраст
(n = 237) (n = 164) (n = 222) (n = 120) (n = 199) (n = 106)
Возраст
Рис. 3-28. Средние (M ± m) концентрации Т3 (А) и Т4 (Б) в сыворотке собак разного возраста. Между показателями, помеченными разными буквами, имеются достоверные (р < 0,05) различия. (По: Reimers TJ et al: Am J Vet Res 51 454, 1990.)
Возраст
У эутиреоидных собак средние уровни Т4 и Т3 в сыворотке крови изменяются с возрастом. У щенков в возрасте до 6 недель средняя концентрация Т4 в сыворотке выше, чем в возрасте от 6 недель до 1 года (рис. 3-28; Reimers et al., 1990; Ray, Howanitz, 1984; Weller et al., 1983). В дальнейшем концентрация T4 продолжает снижаться. По данным одного из исследований, у собак 6-11 лет она в среднем на 50% ниже, чем у сосунков (Reimers et al., 1990). Однако даже у самых старых животных этот показатель превышал 1,0 мкг%.
Что касается уровня Т3 в сыворотке, то тенденция к его снижению с возрастом, по-видимому, отсутствует. В одном из исследований наименьшая концентрация Т3 была обнаружена у собак в возрасте до 12 недель. К годовалому возрасту она повышалась, а затем вновь несколько снижалась (рис. 3-28; Reimers et al, 1990). Однако различия между 3-месячными и 11-летними животными были минимальными и, вероятно, не имели клинического значения.
Данные о влиянии возраста на содержание свТ4 и ТТГ в сыворотке собак отсутствуют.
Порода/размеры тела
У здоровых собак с разными размерами тела средние уровни Т4 и Т3 в сыворотке различаются (рис. 3-29; Reimers et al, 1990). В зависимости от размеров тела животных среднего возраста разделяли на 3 группы. Группа маленьких собак (средний вес 7,1 кг) включала пуделей, биглей и цвергшнауцеров;
группа средних (вес 23,3 кг) - английских пойнтеров, английских сеттеров и сибирских хаски, а группа крупных (средний вес 30,6 кг) - черно-под-палых кунхаундов, лабрадоров-ретриверов, доберманов-пинчеров и немецких овчарок. У маленьких собак средняя концентрация Т4 в сыворотке была выше, чем у животных двух других групп. Одна
породы породы породы (п = 246) (п = 418) (п = 407)
Размер собак
Рис. 3-29. Средние (М ± т) концентрации Т3 и Т4 в сыворотке у собак мелких (средний вес тела 7,1 кг), средних (средний вес тела 23,3 кг) и крупных пород (средний вес тела 30, 6 кг). Между показателями, помеченными разными буквами, имеются достоверные (р < 0,05) различия. По: ReimersTJ et al: Am J Vet Res 51:454, 1990.
породы породы породы (п = 246) (п = 420) (п = 408)
Размер собак
ГИПОТИРЕОЗ • 137
ко концентрация Т3 оказалась наибольшей у собак среднего размера. Данных о зависимости уровней свТ4 и ТТГ от размеров собаки не имеется.
Нормальные концентрации общего и свТ4 в сыворотке могут зависеть и от породы собак. Нормы обычно устанавливают по результатам исследования больших групп животных (средняя величина ± 2 стандартных отклонения) независимо от породы. Однако у щенков грейхаундов нормальные концентрации общего и свободного Т4 в сыворотке (при измерении методом МРД) были ниже, чем у щенков других пород (Gaughan, Bruyette, 2001; Hill et al, 2001). Например, по данным Gaughan и Bruyette (2001), нормальная базальная концентрация Т4 в сыворотке крови у 61 грейхаунда составляла 13,9 ± 6,3 нмоль/л (М ± SD), тогда как у здоровых щенков других пород - 25,7 ± 6,9 нмоль/л (см. таблицу перевода единиц в систему СИ на обороте обложки). Концентрации ТТГ в сыворотке щенков разных пород не различались. Эти данные свидетельствуют о необходимости установления нормальных уровней тиреоидных гормонов для отдельных пород собак. Пока этого не сделано, диагноз гипотиреоза следует основывать на данных анамнеза, физикального обследования, анализа крови и результатах биохимического исследования сыворотки.
Пол и фазы астрального цикла
Без учета фаз астрального цикла у самок половые различия в уровне тиреоидных гормонов в сыворотке собак обнаружить не удается (Reimers et al, 1990). При исследовании 550 сук и 515 кобелей средние концентрации гормонов (М ± т) оказались равными: Т4 - 2,11 ± 0,04 и 2,08 ± 0,04 мкг%, а Т3 - 0,94 ±0,01 и 0,92 ± 0,01 нг/мл соответственно.
Тестостерон снижает содержание ТТГ и уровень Т4 в сыворотке, но практически не влияет на концентрацию свТ4 (Wenzel, 1981). Влияние тестостерона на показатели функции щитовидной железы у собак остается неясным. Кастрация кобелей грейхаундов резко повышала уровень общего Т4 в сыворотке, не влияя на концентрацию свТ4 и ТТГ (Hill et al, 2001). В то же время введение тестостерона сукам грейхаундов не сказывалось не только на уровнях свТ4 и ТТГ, но и на содержании общего Т4 (Gaughan, Bruyette, 2001).
Концентрации Т4 и Т3 в сыворотке сук зависят от уровня прогестерона (но не эстрогенов). Содержание тиреоидных гормонов в фазе диэструса было выше, чем в фазах анэструса и проэструса и при лактации у сук или чем у самцов (Reimers et al, 1984). В другом исследовании у собак с гиперэстро-генизмом не было обнаружено изменений базальных уровней Т4 и Т3 в сыворотке крови, но ответ Т4 на ТТГ оказался несколько сниженным (Gosselin et al, 1980). Считается, что прогестерон (содержание которого возрастает в диэструсе независимо от беременности) увеличивает способность белков плазмы связывать тиреоидные гормоны, приводя к
повышению концентраций Т4 и Т3 в сыворотке крови (Wenzel, 1981).
Может ли повышение уровня Т4 под влиянием прогестерона маскировать гипотиреоз? Можно ли предполагать гипотиреоз у сук, когда концентрация Т4 у них находится на нижней границе нормы? Пока эти вопросы остаются без ответов, диагноз гипотиреоза у сук в диэструсе следует устанавливать с учетом данных анамнеза, физикального обследования и всех других показателей.
Суточный ритм
Было предположение о существовании у собак суточного ритма секреции тиреоидных гормонов с пиком в середине дня, но подтвердить это не удается (Kemppainen, Sartin, 1984; Miller et al, 1992). He обнаруживается и суточный ритм секреции ТТГ (Bruner et al., 1998). Однако возможны спорадические и непредсказуемые подъемы и спады концентраций всех этих гормонов в сыворотке (см. ниже). По-видимому, точность оценки функции щитовидной железы не зависит от времени отбора проб крови.
Случайные колебания
У здоровых собак, животных с гипотиреозом, а также с другими заболеваниями отмечены случайные импульсные колебания базальных уровней Т , Т3 и ТТГ в сыворотке крови (рис. 3-22 и 3-30; Kemppainen, Sartin, 1984; Miller et al, 1992; Bruner et al, 1998; Kooistra et al, 2000b). Это может иметь клиническое значение, поскольку в отдельных пробах сыворотки здоровых собак иногда обнаруживаются концентрации Т4 и ТТГ характерные для гипотиреоза (Miller et al, 1992; Bruner et al, 1998), а в пробах собак с гипотиреозом - нормальные показатели. Однако в отсутствие антител к Т4, мешающих определению этого гормона методом РИА, его содержание в сыворотке при гипотиреозе обычно остается ниже границ нормальных флуктуаций концентрации гормона. Способные ввести в заблуждение случайные колебания чаще обнаруживаются у собак с синдромом эутиреоидной патологии, чем у здоровых животных (см. ниже). Частота выявления измененных показателей при эутиреозе или нормальных при гипотиреозе зависит также от установленных в лаборатории границ нормы (см. раздел «Интерпретация результатов»). Данные о возможности флуктуаций уровня свТ4 у собак (при его определении методом МРД) отсутствуют.
Сопутствующие заболевания (синдром эутиреоидной патологии)
Введение. Синдромом эутиреоидной патологии называют снижение концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке при различных заболеваниях при сохранении эутиреоидного состояния. К снижению концентрация тиреоидных гормонов может приводить торможение секреции ТТГ вследствие
138 • ГИПОТИРЕОЗ
Рис. 3-30. Концентрации Т3 и Т4 в разное время суток у 4 здоровых собак. Обратите внимание на отсутствие закономерных колебаний в течение суток и случайное попадание показателей в область низких значений, что может привести к ошибочному диагнозу гипотиреоза.
подавления функции гипоталамуса или гипофиза, угнетение синтеза Т4, снижение связывающей способности белков плазмы (например, ТСГ), угнетение дейодирования Т4 в Т3 или любое сочетание этих факторов (Wartofsky, Burman, 1982). Считается, что снижение уровня общего, а часто и свТ4 в таких случаях имеет приспособительное значение, отражая стремление организма к замедлению обмена веществ в периоды болезни. Само по себе это не означает гипотиреоза. Изменения большинства показателей функции щитовидной железы в таких условиях характерны не для какого-либо определенного заболевания, а зависят лишь от его тяжести и степени катаболизма, отражая целый спектр приспособительных реакций (Kaptein, 1988; Kantorow-itz et al, 2001). При системных заболеваниях уровни тиреоидных гормонов в сыворотке снижаются в большей степени, чем, например, при кожных (Nelson et al, 1991), при этом чем тяжелее заболевание, тем больше этот эффект (рис. 3-31). Результаты проб с ТТГ и ТРГ в таких условиях также могут указывать на гипотиреоз. Однако излечение исходных болезней нормализует показатели стимулирующих проб (см. рис. 3-25).
Концентрация Т4 в сыворотке собак с нетиреоидными заболеваниями часто находится в пределах 0,5-1,0 мкг%, а при тяжелых состояниях (например, при кардиомиопатии или тяжелой анемии) может быть и ниже 0,5 мкг%. Изменения уровней свТ4 и ТТГ менее постоянны и зависят, вероятно, от патофизиологических механизмов болезни. Содержание свТ4 в сыворотке больных собак обычно снижается слабее, чем уровень общего гормона (Peterson et al, 1997; Kantorowitz et al, 2001), но при тяжелом забо
левании и этот показатель бывает ниже 0,5 нг/мл. Уровень ТТГ остается нормальным или возрастает в зависимости от изменения концентрации свТ4 и влияния болезни на функцию гипофиза. В последнем случае уровень ТТГ либо не меняется (несмотря на падение концентрации свТ4), либо даже резко снижается. Если же болезнь не нарушает реакции гипофиза на снижение уровня свТ4, то содержание ТТГ увеличивается и может превышать 1,0 нг/мл. В целом, уровень ТТГ у собак с синдромом эутиреоидной патологии чаще остается в нормальных границах, чем концентрации общего и свТ4 (рис. 3-31). Так, из 223 собак с нетиреоидными заболеваниями характерное для гипотиреоза повышение уровня ТТГ отмечалось примерно у 8% животных, тогда как снижение концентрации свТ4- у 22%, а общего Т4 - у 31% (Kantorowitz et al, 2001).
Из наблюдений за людьми с тяжелыми заболеваниями следует, что степень снижения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови может определять прогноз (Slag et al, 1981; Kaptein et al, 1982). Чем эта концентрация ниже, тем выше смертность. Аналогичная зависимость существует и при синдроме эутиреоидной патологии у собак и кошек (Peterson, Gamble, 1990; Elliott et al, 1995).
Лечение синдрома эутиреоидной патологии должно быть направлено на основное заболевание. После его устранения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке нормализуются. Применение левотироксина в таких случаях вряд ли оправдано. Назначение Т4 или Т3 людям с тяжелыми заболеваниями и синдромом эутиреоидной патологии не улучшает их состояния (Becker et al, 1982; Brent, Hershman, 1986). В настоящее время нет доказательств эффек-
ГИПОТИРЕОЗ
139
60-|----------------------------------------------------г
сн----------------------------------------Lq
Легкие Средней Тяжелые
А (66) тяжести (95)	(62)
50
Легкие Средней Тяжелые (66) тяжести (95)	(62)
Рис. 3-31. Концентрации общего Т4 (А), св14 (Б) и ТТГ (В) в сыворотке у 223 собак с нетирсоидными заболеваниями, сгруппированные в соответствии с тяжестью заболевания. Т-образные линии для каждого прямоугольника щрани-чивают основной массив данных, которые в большинстве случаев находятся в пределах нормальных колебаний показателя. В каждый прямоугольник включены данные с 25-го по 75-ый процентиль. Горизонтальные линии в каждом прямоугольнике - медиана. Светлые кружки - данные, выходящие за указанные пределы колебаний. В скобках указано число собак в каждой группе. Затемненная область-диапазон нормальных значений показателя. Из: Kantorowitz LB et al: JAMA 219:765, 2001.
В
тивности тиреоидных гормонов при синдроме эутиреоидной патологии. Так как этот синдром может представлять собой защитную реакцию организма, большинство авторов не рекомендуют использовать тиреоидные гормоны при лечении больных людей.
У собак с синдромом эутиреоидной патологии применение этих гормонов обычно остается без последствий, и мы в таких случаях (особенно при тяжелых заболеваниях и в отсутствие других признаков гипотиреоза) воздерживаемся от их применения.
140 • ГИПОТИРЕОЗ
Кожные болезни. При многих кожных заболеваниях у собак приходится исключать гипотиреоз. Пока неясно, сопровождаются ли кожные болезни синдромом эутиреоидной патологии (со снижением концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке до гипотиреоидного уровня) и, если так, то какие из них наиболее часто вызывает этот синдром. При таких распространенных кожных болезнях, как пиодермия и аллергический дерматит (в том числе вследствие укусов блох), средняя концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке, как правило, остается в норме (Slade et al, 1984; Nelson et al, 1991; Beale et al, 1992). Пограничные с гипотиреозом уровни общего и свТ4 наблюдаются лишь в отдельных случаях. Однако в зависимости от нижней границы нормы, установленной в данной лаборатории, иногда выявляются показатели, характерные для гипотиреоза (см. раздел «Интерпретация результатов»). Неизвестно, обусловлено ли это синдромом эутиреоидной патологии, случайными колебаниями уровня тиреоидных гормонов или какими-то иными факторами.
Системные болезни. При системных болезнях у собак, как правило, развивается синдром эутиреоидной патологии с характерными для гипотиреоза снижением концентрации общего и свТ4 и повышением содержания ТТГ (Nelson et al, 1991; Peterson et al, 1997; Ramsey et al, 1997; Scott-Moncrieff et al, 1998; Kantorowitz et al, 2001). Степень снижения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке прямо зависит от тяжести болезни. По нашим данным, синдромом эутиреоидной патологии у собак часто сопровождаются почечные и печеночные заболевания, сердечная недостаточность, тяжелые инфекции, иммунная патология (например, гемолитическая анемия) и диабетический кетоацидоз. В этих случаях трудно быть уверенным в диагнозе гипотиреоза, особенно если основанием для него служит лишь какой-либо один из показателей функции щитовидной железы. Нормальные результаты гормональных исследований свидетельствуют об эутиреозе, но их изменение вовсе не обязательно подтверждает диагноз гипотиреоза. Системные болезни очень часто искажают результаты таких исследований, но низкие уровни общего и свТ4 с одновременным повышением концентрации ТТГ встречаются в таких ситуациях довольно редко (у 1,8% из 225 собак с нетиреоидными заболеваниями) (Kantorowitz et al, 2001). Показатели функции щитовидной железы наиболее информативны при их совместном анализе, что особенно важно в случае системных заболеваний (см. «Диагностика»)
Сахарный диабет. У биглей, выращенных в питомнике, была обнаружена связь между гипотиреозом и инсулинозависимым сахарным диабетом. Кроме того, у собак с диабетом аутоантитела к тиреоглобулину выявляются чаще, чем у здоровых животных (Haines et al, 1984). Сопутствующий гипотиреоз может быть также причиной резистентности к инсулину у животных с инсулинозави
симым сахарным диабетом (Ford et al, 1993). При плохой компенсации диабета диагностировать гипотиреоз довольно трудно. Многие симптомы и признаки гипотиреоза (сонливость, слабость, эндокринное облысение, липемия и гиперхолестеринемия) встречаются у собак с плохо компенсированным сахарным диабетом в отсутствие гипотиреоза. Полагаться на результаты определения уровней тиреоидных гормонов в сыворотке в таких случаях также нельзя, так как их снижение может быть следствием синдрома эутиреоидной патологии. У больных сахарным диабетом типа I концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке может быть сниженной даже в отсутствие гипотиреоза (Gilani et al, 1984). По нашим данным, то же наблюдается и у собак с инсулинозависимым сахарным диабетом. Поэтому уровни тиреоидных гормонов и ТТГ у собак с диабетом следует определять лишь после компенсации.диабета.
Гиперкортицизм. Эндогенные и экзогенные глюкокортикоиды часто снижают концентрации Т4, Т3 и свТ4 в сыворотке крови собак (Peterson et al, 1984; Nelson et al, 1991; Ferguson, Peterson, 1992). Это может быть связано с рядом причин (табл. 3-16): торможением секреции ТТГ, снижением связывания Т4 белками сыворотки, снижением образования и распада Т3, а также нарушением 51-дейодирования Т4 на периферии (Kemppainen et al, 1983; Ferguson, Peterson, 1992). Собаки с приобретенным спонтанным гиперкортицизмом предрасположены к развитию вторичного гипотиреоза с соответствующим снижением базальных концентраций тиреоидных гормонов. Среди животных со спонтанным гиперкортицизмом, у которых исследовали функцию щитовидной железы, мы находили существенное снижение уровня общего и свТ4 в сыворотке примерно в 60% случаев. Содержание ТТГ у этих собак менялось по-разному. Почти у 75% собак с низкой концентрацией тиреоидных гормонов уровни ТТГ были резко сниженными или нормальными, и лишь у 25% они превышали 0,6 нг/мл. Аутоантитела к тиреоглобулину отсутствовали во всех случаях. Лечение гиперкортицизма должно устранять вторичный гипотиреоз и нормализовать концентрацию тиреоидных гормонов в крови. Левотироксин в таких
ТАБЛИЦА 3-16. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ТИРЕОИДНЫХ
ГОРМОНОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Снижение активности б'-монодейодиназы* Снижение сродства белков плазмы к Т4 и Т3 Снижение внутриклеточного связывания Т4 и Т3 Увеличение скорости метаболического клиренса Т4 Снижение скорости метаболического клиренса Т3 и рТ3 Угнетение секреции ТТГ (вторичный гипотиреоз)** Угнетение секреции ТРГ____________________
*)	Основное изменение у человека
**	) Основное изменение у собак
ГИПОТИРЕОЗ • 141
случаях показан лишь тогда, когда не удается устранить гиперкортицизм, или если у собак имеются симптомы гипотиреоза и возникают подозрения на сопутствующий первичный гипотиреоз.
У собак с эндокринной алопецией приходится дифференцировать гиперкортицизм и гипотиреоз. Обычно это легко сделать, учитывая данные анамнеза (полидипсия, полиурия, полифагия характерны для гиперкортицизма, но не для гипотиреоза), наличие дополнительных признаков, результаты анализа крови, мочи и биохимические сдвиги в сыворотке (например, повышение активности щелочной фосфатазы). Значение анамнеза и физикального обследования при этих состояниях невозможно переоценить. В большинстве случаев отличить гиперкортицизм от гипотиреоза удается еще на дому, до получения результатов лабораторных исследований. Однако иногда ни анамнез, ни физикальное обследование, ни обычные анализы крови и мочи не помогают дифференцировать эти состояния. В таких случаях у собак с признаками синдрома Кушинга во избежание ошибочной диагностики гипотиреоза приходится исследовать не только показатели функции щитовидной железы, но и содержание кортизола в моче (отношение кортизол/креатинин) и проводить пробу с АКТГ. Введение левотироксина таким животным либо не дает эффекта, либо способствует проявлению других симптомов (например, полиурии и полидипсии), что уже не оставляет сомнений в диагнозе гиперкортицизма.
Температура тела и окружающей среды
У дворовых собак на о. Хоккайдо (Япония) исследовали сезонные колебания уровня тиреоидных гормонов в крови (Oohashi et al, 2001). Содержание Т4 снижалось в январе и возрастало в августе-сентябре. Значительных сезонных колебаний уровня ТТГ не отмечалось. Неизвестно, существуют ли такие колебания у домашних собак и зависят ли они от региона проживания, перепадов температуры или изменений длительности светового дня. Острое охлаждение увеличивает концентрации ТТГ и тиреоидных гормонов у крыс и, возможно, у человека, а острое воздействие высокой температуры снижает уровни ТТГ, Т4 и Т3, одновременно повышая содержание рТ3 в сыворотке (Wartofsky, Burman, 1982). Концентрации Т4, Т3, рТ3 и ТТГ изменяются также при гипо- и гипертермии, но неясно, связано ли это с колебаниями температуры тела или с другими факторами, характерными для синдрома эутиреоидной патологии.
Ожирение
У эутиреоидных собак при ожирении наблюдались повышенные концентрации Т3 и Т4 в сыворотке (Gosselin et al, 1980). Считается, что это связано не с самим ожирением, а с повышенным потреблением калорий. Ожирение, по-видимому, не оказывает
сколько-нибудь специфического влияния на функцию щитовидной железы (Wartofsky, Burman, 1982). Согласно нашим наблюдениям, ожирение не препятствует диагностике гипотиреоза у собак; гипотиреоз и в этих случаях проявляется снижением общего и свободного Т4 и повышением уровня ТТГ.
Голодание и кахексия
У человека при голодании значительно падает концентрация Т3 в сыворотке крови, увеличивается концентрация рТ3, но уровни Т4 и ТТГ не меняются (Wartofsky, Burman, 1982). Возобновление питания, особенно богатая углеводами пища, быстро нормализуют обмен Т3. В основе этих изменений лежит нарушение конверсии Т4 в Т3 вследствие угнетения периферической 5'-дейодиназы (Borst et al, 1983). У крыс наблюдалось и снижение секреции Т4 щитовидной железой. У биглей голодание в течение 36 ч не влияло на концентрации Т4 и Т3 в сыворотке (Reimers et al, 1986), но после 48 ч голодания содержание Т3 у собак снижалось (deBruijne et al, 1981). При кахексии у животных уровни Т4и Т3, но не свТ4, были значительно ниже нормы (Vail et al, 1994), причем степень этого снижения была пропорциональна степени потери веса. Снижение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке связывают с тяжестью заболевания, вызвавшего кахексию, и с нарушением питания.
Физические нагрузки
У собак физические нагрузки в аэробных или анаэробных условиях практически не влияют на концентрацию тиреоидных гормонов. Через 5 мин после кратковременных гонок у грейхаундов наблюдалось повышение уровня Т4 в сыворотке, но содержание свТ4 и ТТГ не изменялось (Hill et al, 2001). У ездовых собак, выдержавших изнурительную гонку на Аляске, концентрации Т4, Т3 и рТ3 оставались на базальном уровне (Case et al, 1993). У биглей после длительного бега на тредмиле уровень Т4 в сыворотке оказывался несколько ниже (на 13%), чем у собак, не испытывавших физических нагрузок, но содержание свТ4 и Т3 не менялось (Arokoski et al, 1993).
Лекарственные препараты
Хотя наши представления о влиянии различных лекарственных препаратов на содержание тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови собак постепенно расширяются (табл. 3-15), очень многое еще остается неясным. Поэтому, пока не будет доказано обратное, следует предполагать, что любое лекарственное средство может обладать таким эффектом у собак, особенно, если оно изменяет концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке у человека (табл. 3-17), а анамнез, клинические и лабораторные данные не подтверждают диагноз гипотиреоза.
142
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-17. НЕКОТОРЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БАЗАЛЬНУЮ КОНЦЕНТРАЦИЮ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ У ЧЕЛОВЕКА И, ВОЗМОЖНО, У СОБАК
Снижение уровней	Повышение уровней
Т, и/или Т,	Т, и/или Т. 4	3
Амиодарон (Т3)	Амиодарон (Т4)
Андрогены	Эстрогены
Контрастные средства для	5-Фторурацил
холецистографии	
Диазепам	Галотан
Дофамин	Инсулин
Флуниксин	Наркотические аналгетики
Фуросемид	Рентгеноконтрастные
	средства (соли иоподовой
	кислоты) (Т4)
Глюкокортикоиды	Тиазиды
Гепарин	
Имидазол	
Йодид	
Тиамазол	
Митотан	
Нитропруссид	
Пенициллин	
Фенобарбитал	
Фенотиазины	
Фенилбутазон	
Фенитоин	
Примидон	
Пропранолол	
Пропилтиоурацил	
Рентгеноконтрастные	
средства (соли иоподовой	
кислоты) (Т3)	
Салицилаты	
Сульфаниламиды (сульфа-	
метоксазол)	
Производные сульфанилмо-	
чевины	
Глюкокортикоиды. Среди средств, влияющих на концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке, чаще всего применяются глюкокортикоиды. При введении экзогенных глюкокортикоидов показатели функции щитовидной железы изменяются так же, как и при спонтанном гиперкортицизме. Содержание общего и свТ4, а также Т3 нередко снижается до уровня, характерного для гипотиреоза. Это объясняют угнетением резорбции коллоида фолликулярными клетками щитовидной железы, усилением связывания Т4 белками плазмы, торможением периферической конверсии Т4 в Т3 или подавлением гипофизарной секреции ТТГ (при хроническом действии глюкокортикоидов) (Woltz et al, 1984; Kaptein et al, 1992; Moore et al, 1993). Уровень ТТГ в сыворотке обычно остается в пределах нормальных колебаний, так как установление нижней их границы современными методами невозможно. Степень и длительность снижения концентрации тиреоидных гормонов зависят от вида глюкокортикоидов, их дозы, способа и продолжительности введения. Чем выше доза и чем дольше применяются эти препараты, тем ниже падает уровень тиреоидных гормонов в крови.
Поскольку глюкокортикоиды используют с лечебной целью при различных внутренних и кожных болезнях, перед исследованием функции щитовидной железы крайне важно выяснить, не получает ли животное эти препараты. В противном случае можно ошибочно диагностировать гипотиреоз. Если они вводились недавно, то определение базального уровня тиреоидных гормонов в сыворотке необходимо отложить и уж во всяком случае крайне осторожно относиться к получаемым результатам. Нормальные концентрации Т , свТ4 и ТТГ в таких случаях подтверждают эутиреоз, но низкие уровни Т4 и свТ4 на фоне повышенной концентрации ТТГ указывают на гипотиреоз только тогда, когда с таким диагнозом согласуются клинические признаки, и ему не противоречат результаты других исследований. В идеальном случае следовало бы отменить глюкокортикоиды и повторить определение тиреоидных гормонов и ТТГ через 4-8 недель.
Клинические признаки гипотиреоза у собак могут появиться лишь после длительного введения им больших доз глюкокортикоидов при лечении хронических болезней (например, аутоиммунных). Развивающийся в таких случаях вторичный гипотиреоз требует лечения левотироксином.
Противосудорожные средства. Терапевтические дозы фенобарбитала снижают у собак концентрации Т4 и свТ4 в сыворотке до гипотиреоидного уровня (Gaskill et al, 1999; Kantorowitz et al, 1999; Gieger et al, 2000; Muller et al, 2000). Хотя механизм такого снижения остается несяным, полагают, что оно обусловлено индукцией микросомных ферментов, ускоряющих обмен и экскрецию Т4. Наступающее с задержкой повышение уровня ТТГ в таких случаях может быть связано с нарушением механизма обратной связи в системе гипофиз-щитовид-ная железа. После отмены фенобарбитала содержание ТТГ быстро нормализуется, но восстановление концентраций Т4 в сыворотке может затягиваться до 4 недель (Gieger et al, 2000).
Бромид (в силу своего сходства с йодидом) мог бы нарушать поглощение или органификацию йода в щитовидной железе. Однако in vitro показано, что бромид не включается в тиреоглобулин и не влияет на синтез тиреоидных гормонов (Taurog, Dorris, 1991). Применение бромида при судорогах у 8 собак существенно не влияло на концентрации общего и свТ4, Т3 и ТТГ в сыворотке крови (Kantorowitz et al, 1999).
Сульфаниламиды. Эти препараты нарушают синтез тиреоидных гормонов, угнетая активность тиреоидной пероксидазы. Их эффект зависит от дозы и длительности применения (Doerge, Decker, 1994). Тиреоидная пероксидаза ответственна за окисление йодида, йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине и конденсацию йодтирозинов. У собак, получавших сульфаниламидные препараты (сульфаметоксазол, сульфадиазин), снижался уровень тиреоидных гормонов и повышалось содержание ТТГ в сыворотке крови (Hall et al, 1993; Torres
ГИПОТИРЕОЗ
143
et al, 1996; Gookin et al, 1999). Концентрации тиреоидных гормонов падали до гипотиреоидного уровня через 1-2 недели, а содержание ТТГ возрастало через 2-3 недели после начала лечения сульфаниламидными препаратами (Hall et al, 1993; Cambell et al, 1995; Williamson et al, 2002). Хроническое введение этих препаратов может сопровождаться и клиническими проявлениями гипотиреоза. Возрастание уровня ТТГ в крови обусловлено снижением концентраций общего и свТ4 (по механизму обратной связи). Это возрастание может приводить к гиперплазии щитовидной железы и развитию зоба (Torres et al, 1996). Нормализация показателей функции щитовидной железы наблюдается через 1-2 недели, а иногда лишь через 8-12 недель, после отмены сульфаниламидов (Hall et al, 1993; Williamson et al, 2002). Введение сульдиазина в сочетании с триметопримом на протяжении последних 4 недель беременности не сказывается на функции щитовидной железы новорожденных щенков (Post et al, 1993).
Нестероидные противовоспалительные средства. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут снижать содержание тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови человека и других видов (Bishnoi et al, 1994). Это объясняют нарушением связывания тиреоидных гормонов с белками, нарушением поглощения тиреоидных гормонов печенью и замедлением их дейодирования (Topliss et al, 1989; Wang et al, 1999). Действие НПВС зависит от конкретного вещества. Так, введение собакам этодолака в течение 4 недель не влияло на уровень тиреоидных гормонов или ТТГ в сыворотке крови (Panciera, Johnston, 2002). В то же время, введение карпрофена в течение 5 недель приводило к небольшому, но статистически достоверному снижению концентраций Т4 и ТТГ (Ferguson et al, 1999). Уровень свТ4 также снижался, но его снижение было недостоверным.
Аутоантитела к тиреоидным гормонам
Присутствие в сыворотке аутоантител к тиреоидным гормонам препятствует точному определению содержания Т3 и Т4 методами РИА, часто приводя к неожиданным результатам определений (Young et al, 1985; см. рис. 3-14). Характер влияния аутоантител зависит от способа разделения свободных и связанных гормонов. При использовании большинства коммерческих наборов РИА уровень Т4 в сыворотке оказывается завышенным. Такое завышение может быть настолько большим, что у гипотиреоидных собак получаются результаты, совместимые с гипертиреозом. Аналогичное завышение результатов наблюдается при определении содержания свТ4 методом прямого РИА (без диализа) (Kemppainen et al, 1996). Этого не происходит при определении свТ4с использованием диализа (например, метода МРД), поскольку аутоантитела не проникают сквозь полупроницаемую мембрану. В некоторых лаборатори
ях при исследовании функции щитовидной железы обязательно определяют и аутоантитела к тиреоидным гормонам. Мы считает это нужным лишь в тех случаях, когда результаты определения концентрации Т3 или Т4 в сыворотке не соответствуют предполагаемому диагнозу. Вместо исследования аутоантител можно определять содержание свТ4 с помощью МРД. К счастью, искажение результатов определения Т4, которое могло бы иметь клиническое значение, встречается менее чем в 1% случаев (Nachreiner et al, 2002).
БИОПСИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гистологическое исследование биоптатов щитовидной железы позволяет выяснить характер ее поражения. Такое исследование легко обнаруживает лимфоцитарный тиреоидит или тяжелую атрофию железы, и у собак с соответствующими клиническими признаками и диагностическими показателями подтверждает наличие первичного гипотиреоза. К сожалению, на основании гистологических данных не всегда можно судить о функции щитовидной железы, особенно при недостаточно четких клинических и лабораторных данных. Вторичный гипотиреоз, первичную атрофию и гиперплазию фолликулярного эпителия (особенно на ранних стадиях их развития) трудно отличить от вариантов нормы. На гистологическое строение щитовидной железы могут влиять и сопутствующие заболевания.
Щитовидная железа у собак имеет небольшие размеры, которые при лимфоцитарном тиреоидите или атрофии могут меняться. Обычно она расположена на дорсолатеральной поверхности трахеи и не всегда на одном и том же уровне. Поэтому биопсию, как правило, проводят хирургически. Как показывает наш опыт, при тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ обычно получают либо недостаточно материала, либо он загрязнен кровью. При проведении хирургической биопсии следует учитывать возможность осложнений общей анестезии (падение артериального давления, длительный период выхода из наркоза из-за замедленного распада наркотического вещества) и во избежание гипокальциемии надо стремиться сохранить кровоснабжение хотя бы одной паращитовидной железы. Удаление одной доли щитовидной железы с прилежащими к ней паращитовидными железами в таких случаях обеспечивает получение достаточного материала, минимальную кровопотерю и сохранение функции двух паращитовидных желез. Удаленную ткань помещают в жидкость Боуэна на 4-6 ч, а затем фиксируют 10%-ным забуфе-ренным формалином (Belshaw, 1983).
Эта инвазивная процедура недешево обходится владельцу собаки, отнимает много времени у ветеринара и не гарантирует получение диагностически важных сведений. Мы считаем, что недостатки хирургической биопсии щитовидной железы пере-
144 • ГИПОТИРЕОЗ
вешивают ее диагностическое значение и не рекомендуем эту операцию для установления диагноза гипотиреоза.
ДИАГНОСТИКА
Соответствующие рекомендации базируются на материалах проходившего в 1996 г. Международного симпозиума по гипотиреозу у собак (Canine Practice, vol. 77, 1997) и приведены в таблице 3-12. Для установления диагноза гипотиреоза (особенно если его основывают на концентрациях тиреои i-ных гомонов в сыворотке) абсолютно необходимо присутствие клинических признаков заболеваний. Дополнительными признаками служат нерегенеративная анемия и особенно повышенный уровень холестерине! в сыворотке. В качестве ориентировочного показателя часто используют концентрацию Т,. поскольку ее определение относительно дешево и может проводиться в «домашних» условиях. Не следует забывать, однако, что концентрация Т4 зависит от многих факторов, особенно от синдрома эутиреоидной патологии. Нормальный уровень Т„ в сыворотке крови почти всегда свидетельствует об эутиреоидном состоянии животного. Исключение составляют очень немногие собаки с лимфоцитарным тиреоидитом, у которых титр аутоантител к Т4 настолько высок, что препятствует определению этого гормона. Концентрация Т4 ниже 0,5 мкг% в сочетании с гиперхолестеринемией и наличием характерных клинических признаков подтверждает диагноз гипотиреоза, особенно в отсутствие у животного системных заболеваний. Для установления окончательного диагноза необходимо выяснить реакцию собаки на пробное лечение левотироксином. Дополнительные диагностические исследования (например, определение свТ4 и ТТГ в сыворотке) оправданы в следующих случаях: 1) если уровень Т4 ниже 1,0 мкг0 о, но гиперхолестеринемия отсутствует, а клинические признаки и данные физикального обследования неубедительны; 2) если животное страдает тяжелым системным заболеванием и высока вероятность синдрома эутиреоидной патологии; 3) если собака получала лекарственные средства, снижающие содержание Т
Одновременное исследование нескольких показателей функции щитовидной железы дает более подробную информацию о состоянии гипофизарнотиреоидной системы. Во многих диагностических лабораториях сразу определяют не менее двух из следующих показателей: уровни общего и свТ4 (методами РИА или МРД), Tv свободного Т и рТ (методом МРД), ТТГ и титры аутоантител к тиреоглобулину. В нашей клинике «тиреоидная панель» включает определения общего и свТ4 (методом МРД), ТТГ и аутоантител к тиреоглобулину. При нормальных концентрациях Т4, свТ и ТТГ гипотиреоз исключают. Низкие уровни общего и свТ4 на фоне повышенного содержания ТТГ у собаки с соответствующими клиническими и биохимическими
признаками убедительно свидетельствуют о гипотиреозе, особенно если у животного нет системных заболеваний и не применялись определенные лекарственные средства. Присутствие аутоантител к тиреоглобулину говорит о том, что причиной гипотиреоза является лимфоцитарный тиреоидит.
К сожалению, отдельные показатели часто не согласуются друг с другом. В таких случаях решение об использовании левотироксина принимают на основании клинических признаков и результатов биохимических анализов. Концентрация свТ в сыворотке, измеренная методом МРД. - единственный показатель, точно отражающий функцию щитовидной железы; диагностическое значение этого показателя намного превосходит значение уровня общего Т4. Результаты определения TTI подтверждают вероятность эутиреоза или гипотиреоза только в тех случаях, когда они согласуются с результатами определения концентрации св! в сыворотке, и не должны рассматриваться в качестве единственного показателя функции щитовидной железы. Низкий уровень свТ^ на фоне нормального содержания ТТГ обнаруживается примерно у 20% собак с гипотиреозом, а высокие концентрации ТТГ наблюдаются и у собак с синдромом эутиреоидной патологии (Scott-Moncrieff et al, 1998; Kantorowitz et al, 2001). Нормальный уровень свТ. на фоне повышенного содержания ТТГ может указывать на ранние, компенсированные стадии гипотиреоза, но в таких условиях клинические признаки этого заболевания должны отсутствовать. Аутоантитела к тиреоглобулину указывают на наличие лимфоцитарного тиреоидита и никак не характеризуют функцию щитовидной железы. Их присутствие усиливает подозрение на гипотиреоз в случаях низких концентраций общего и свободного Т , но при нормальном уровне последних клинические признаки гипотиреоза могут отсутствовать. Аналогично трактуется и присутствие аутоантител к тиреоидным гормонам. При расхождении отдельных показателей приходится решать, начинать ли лечение левотироксином или через некоторое время повторно определить эти показатели. Решение должно зависеть от клинических признаков заболевания и результатов определения концентрации свТ4 методом МРД.
Интерпретировать результаты определения уровней Т , свТ и ТТГ в сыворотке подчас довольно сложно. Из-за высокой стоимости таких анализов и ненадежности их результатов многие ветеринарные врачи и владельцы собак предпочитают сразу начинать пробное лечение. Этот диагностический прием допустим лишь при уверенности, что введение тиреоидных гормонов не причинит вреда животному. Реакции на пробное лечение левотироксином неспецифичны. Положительный эффект левотироксина может иметь место не только при гипотиреозе, но и при любом другом заболевании, «чувствительном к тироксину». В силу своего анаболического действия тиреоидные гормоны могут
ГИПОТИРЕОЗ • 145
улучшать состояние собак и при нормальной функции щитовидной железы. Это в наибольшей степени отражается по-видимому, на качестве шерсти животного. Стимулируя переход волосяных фолликулов из стадии телогена в анаген, тиреоидные гормоны улучшают качество шерсти даже у эутиреоидных собак (Gunaratnam. 1986; Credille et al, 2001). Поэтому при положительной реакции на пробную терапию тиреоидные гормоны нужно постепенно отменять. Если это приво шт к возобновлению клинических признаков болезни, то гипотиреоз можно считать доказанным; в таких случаях вновь назначают тиреоидные гормоны. Если же клинические признаки после отмены пробного лечения не возобновляются, то предполагают «чувствительное к тироксину» заболевание. Положительный эффект может быть связан и с другими лечебными мероприятиями (например, действием антибиотиков или выведением блох).
Диагностика на фоне ранее проводившегося лечения. 1 [когда приходится решать, действительно ли у собаки, получающей тиреоидные гормоны, имеется гипотиреоз. Введение Т4 или Г* здоровым животным подавляет секрецию ТТГ и вызывает агрофию тиреотрофов гипофиза с последующей агрофией щитовидной железы. Концентрации Т Т3 и ТТГ в сыворотке при этом резко снижаются. Степень их снижения зависит от выраженности атрофии щитовидной железы. Содержание общего и свТ4 остается на гипотиреоидном уровне в течение длительного времени после отмены лечения. Показатели функции щитовидной железы в таких случаях приобретают диагностическое значение лишь после полного восстановления активности гипофизарно-тиреоидной системы. Это время зависит от длительности, дозы и частоты введения тиреоидных гормонов и индивидуальных особенностей животною Как правило, лечение отменяют за 4 недели, а лучше за 6-8 недель до исследования ;ункции щитовг поп железы?	“	'
 Диагност ика у щенков. Для диагностики врожденного гипотиреоза используют описанные выше подходы. Однако концентрация ТТГ в сыворотке крови зависит от причины гипотиреоза. При первичной недостаточности щитовидной железы (например, при нарушении органификации йода) и интакгности гипоталамо-гипофизарной системы уровень ТТГ должен быть повышенным. Если же гипотиреоз обусловлен дисфункцией гипоталамуса или гипофиза, то концентрация ТТГ в сыворотке снижена или вообще не поддается определению. Выяснению локализации дефекта способствует определение уровней ТТГ и тиреоидных гормонов после введения 1РГ.
ЛЕЧЕНИЕ
При подтвержденном гипотиреозе показано лечение тиреоидными гормонами. Их назначают также в качестве пробной терапии собакам с предполо-
ТАБЛИЦА 3-18. НЕКОТОРЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГИПОТИРЕОЗА У ЧЕЛОВЕКА И СОБАК
Син * етические препараты
leeomupoKt ин
Натриевая соль левотироксина AmTech в таблетках (Phoenix Scientific)
Жевательные таблетки для собак (Paia-Tech)
Жевательные таблетки Heska (Heska)
Левотаб (Vetus)
Лсвотирои 1 (Forest)
Левоксит (Jones Pharma)
Жевательные таблетки нутривед Т-4 (Vcdco)
Солоксин (Jones Pharma)
Сингроид (Knoll)
Т иро-Форм (Vet-A-Mix)
I иро-L (Vct-A-Mix)
Тиро-Таб (Vet-A-Mix)
I ирозин (Vedco)
Тироксин-L (Butler)
I ирозин (Phoenix)
Унитрои i (Jerome Stevens Pharma)
Лиоти юниИ
Цитомел ь (Jones Pharma)
Левотироксин + лиотиронин
Гиролар (Rhone-Poulenc Rorer)
Препараты животного происхождения
Высх шенная щитовидная же 1еза
Армор Тироид (Forest)
S-P-T (Fleming)
Гироид USP (несколько компании
жительным диагнозом гипотиреоза для проверки клинической реакции. В обоих случаях применяют синтетические препараты тироксина (табл. 3-18). При вторичном гипотиреозе в зависимости от его причины могут потребоваться и другие методы лечения.
Начальная терапия натриевой солью левотироксина (синтетическим Т4)
Синтетический левотироксин - препарат выбора при начальном лечении гипотиреоза (табл. 3-19). Поскольку в периферических тканях Т4 превращается в метаболически более активный Т3, его введение внутрь должно приводить к нормализации уровней не только самого Т но и Т3 и ТТГ в крови. Вначале выбирают определенный синтетически! препарат левотироксина для животных. Так как содержание гормона в некоторых препаратах может быть значительно меньшим, чем указано на этикетке (Fish et al, 1987), следует использовать лишь препараты с заранее известной эффективностью.
Согласно рекомендациям, выработанным на Международном симпозиуме по гипотиреозу у собак в августе 1996 г (Canine Practice, vol. 77, 1997), начинать лечение следует с натриевой соли левотироксина, которую дают в дозе 0,02 мг/кг веса (максимум 0,8 мг) каждые 12 ч. Эти дозировки примерно соответствуют средним расчетным потребностям тиреоидэктомированных собак в тироксине (0,018
146
ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-19. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАЧАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И КОНТРОЛЮ ЗА ХОДОМ ЛЕЧЕНИЯ ГИПОТИРЕОЗА У СОБАК
Начальная терапия
Следует использовать марку натриевой соли левотироксина, одобренную для применения у собак.
Начальная разовая доза должна составлять 0,02 мг/кг веса тела, но не больше 0,8 мг.
Начальная частота введения препарата - каждые 12 ч.
Первая проверка эффективности терапии
Реакцию на лечение следует оценивать через 6-8 недель после его начала.
Концентрации Т4 или свободного Т4 (методом равновесного диализа) и ТТГ в сыворотке следует определять через 4-6 ч после введения очередной дозы левотироксина.
Концентрации Т4 или свободного Т4 в эти сроки должны быть нормальными или повышенными.
Концентрация ТТГ должна находиться в пределах нормальных колебаний.
Определение концентраций Т4 или свободного Т4 (методом равновесного диализа) непосредственно до введения очередной дозы левотироксина необязательно, но рекомендуется при применении препарата 1 раз в день.
Концентрации Т4 или свободного Т4 должны находиться в пределах нормальных колебаний.
Согласно рекомендациям Международного симпозиума по гипотиреозу у собак, состоявшегося в августе 1996 г. (Canine Practice, vol. 77,1997).
Т4 - тироксин; ТТГ - тиреотропный гормон.
мг/кг) (Ferguson, Hoenig, 1997). У собак левотироксин всасывается в ЖКТ хуже, чем у человека, и это объясняет необходимость использования большей дозы. Некоторые авторы считают, что дозы левотироксина следует рассчитывать, исходя из величины основного обмена, а не веса тела животного (Chastain, 1982). Основной обмен теснее связан с площадью поверхности тела, чем с весом. У маленьких собак поверхность тела и основной обмен больше, чем у крупных, и поэтому их потребность в левотироксине выше. При таком расчете доза препарата должна составлять 0,5 мг/м2. Тем не менее, мы предпочитаем назначать левотироксин, исходя из веса животного.
Период полужизни (Т1/2) левотироксина зависит от его дозы и частоты введения. Чем доза и частота введения выше, тем Т1/2 короче (Nachreiner et al, 1993). При одно- и двукратном в сутки введении левотироксина в дозе 22 мкг/кг его Т в сыворотке (± SD) составлял соответственно 9,0 ± 5,9 и 8,6 ± 3,1 ч (Nachreiner et al, 1993). При введении этой дозы максимальная концентрация Т4 в сыворотке достигалась через 3,8 ± 2 ч после введения препарата. Следует отметить, что при однократном введении левотироксина максимальные концентрации Т4 в сыворотке были выше, а минимальные - ниже, чем при двукратном его введении. В результате при однократном введении препарата концентрация Т4 в сыворотке крови на протяжении нескольких часов оказывалась выше физиологической; дробное же
введение обеспечивало более близкое к физиологическому содержание гормона в сыворотке. Как уже отмечалось, Международный симпозиум по гипотиреозу у собак рекомендовал начинать лечение с введения левотироксина каждые 12 часов. Из-за вариабельности всасывания и скорости метаболизма препарата его дозы и частоту введения можно изменять, пока не будет достигнут удовлетворительный клинический эффект. Такая вариабельность делает необходимым контроль за ходом лечения.
Назначение левотироксина дважды в сутки особенно оправдано в случаях пробной терапии, когда препарат вводят для подтверждения диагноза гипотиреоза. У одних собак клинические признаки исчезают при двукратном введении левотироксина, у других - при однократном (Ferguson, Hoenig, 1997). Двукратное введение должно покрыть потребности животных обеих групп, тогда как однократное поможет лишь собакам с менее быстрым метаболизмом и более длительным эффектом гормона. Физиологические механизмы адаптации, как правило, препятствуют развитию тиреотоксикоза у собак, получающих левотироксин чаще или в большей, чем необходимо, дозе. К таким механизмам относится замедление всасывания гормона в ЖКТ, насыщение связывающих белков (что ускоряет клиренс тиреоидных гормонов) и ускорение распада Т4 (вследствие повышения скорости основного обмена) (Nachreiner, Refsal, 1992; Nachreiner et al, 1993).
При сопутствующих болезнях у животных, когда активация обмена веществ нежелательна, начальные дозы левотироксина могут быть более низкими. Классический пример - кардиомиопатия. Тиреоидные гормоны увеличивают основной обмен и потребление кислорода, повышают частоту сердечных сокращений и укорачивают время заполнения желудочков сердца. Необходимость более быстрой доставки кислорода к периферическим тканям, наряду с хронотропным эффектом тиреоидных гормонов, резко увеличивает нагрузку на плохо функционирующий миокард и может привести к декомпенсации кровообращения и появлению признаков сердечной недостаточности. Применение меньших начальных доз левотироксина (например, 25% от рекомендуемой дозы один раз в сутки) позволяет животным «адаптироваться» к действию гормона и сводит к минимуму его потенциально вредный эффект. Через 3-4 недели дозы препарата можно начать постепенно увеличивать.
Левотироксин всасывается в основном в подвздошной и толстой кишках. Всасывание зависит от лекарственной формы гормона (в желатиновых капсулах или на альбуминовом носителе) и от содержимого кишечника, в том числе белков плазмы, растворимых компонентов пищи и кишечной флоры. Все это может связывать левотироксин и тормозить его всасывание. У человека при приеме левотироксина внутрь в кровь попадает от 40 до 80% гормона. У собак такого рода исследования не проводились, но необходимость применения более высоких доз
ГИПОТИРЕОЗ
147
свидетельствует о меньшем всасывании препарата. Вариабельность этого процесса - один из поводов для контроля за ходом лечения. Усиленное связывание левотироксина в просвете кишечника снижает клинический эффект терапии (табл. 3-20).
Реакция на терапию левотироксином
Об эффекте лечения можно судить нс раньше, чем через 6-8 недель после его начала. Правильное лечение устраняет все клинические признаки и биохимические сдвиги, связанные с гипотиреозом (рис. 3-32). Уже во время первой недели терапии возрастает психическая и физическая активность животных (табл. 3-21), что служит важным показателем правильности диагноза гипотиреоза. У собак с эндокринной алопеций на первом месяце лечения может отмечаться усиление роста шерсти, но полное восстановление се роста и уменьшение гиперпигмен гании кожи обычно происходит через
ТАБЛИЦА 3-20. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ НА ЛЕЧЕНИЕ НАТРИЕВОЙ СОЛЬЮ ЛЕВОТИРОКСИНА (СИНТЕТИЧЕСКИМ Т4)
Несоблюдение режима терапии
Применение неактивного и ш просроченного средства
Применение некоторых нспантстованных препаратов левотироксина
Недостаточная дозировка левотироксина
Недостаточная частота введения препарата
Недостаточная активность таблеток*
Низкая биологическая доступность (например, при пару шепни всасывания в ЖКТ)
Неправильное время оценки реакции
Ошибочный диагноз гипотиреоза
Другое заболевание с аналогичными клиническими проявлениями (например, аллергический дерматит)
“ Активность таблетки - реальное количество действующего вещества, а не указанное на этикетке.
Рис. 3-32. Л - 7-летняя мальтийская болонка (кобель) с гипотиреозом и сахарным диабетом Б - та же собака через 3 месяца после начала лечения левотироксином. Обратите внимание на значительное улучшение общего вида и шерсти.
Рис. 3-33. Л - 8-лстний кастрированный бигль (кобель) с гипотиреозом. Владелец обратил внимание на ожирение. сонливость и физическую слабость собаки. Ее вес составлял 31 кг. Б - та же собака через 6 месяцев после начала лечения левотироксином и применения способствующей похуданию диеты Владелец сообщи и о шачительном улучшении темперамента и активности собаки. Ее все снизился до 19 кг.
148 • ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-21. ОЖИДАЕМЫЙ СРОК ПРОЯВЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ НА ЛЕЧЕНИЕ НАТРИЕВОЙ СОЛЬЮ ЛЕВОТИРОКСИНА У СОБАК С ГИПОТИРЕОЗОМ
Клинические показатели	Ожидаемые сроки улучшения
Психическая и физическая ак-	
тивность	2-7 дней
Липемия и лабораторные пара-	
метры	2-4 нед.
Кожные нарушения	2-4 мес.
Неврологические нарушения	1-3 мес.
Нарушения сердечно-сосудистой	
системы	1-2 мес.
Нарушения половой функции	3-10 мес.
несколько месяцев. Вначале облысение может даже усиливаться, так как выпадает много волос, находящихся в фазе телогена. В течение первых двух месяцев после начала лечения уменьшается и степень ожирения (рис. 3-33). Ослабление неврологических симптомов впервые отмечается через 1-2 недели. Однако срок полного их исчезновения непредсказуем и часто превышает 3 месяца. Улучшение деятельности сердца обычно наблюдается через 4-8 недель.
Отсутствие эффекта левотироксина
Отсутствие улучшения клинического состояния в течение 8 недель после начала лечения может иметь разные причины (табл.3-20). Наиболее очевидная из них - ошибочный диагноз гипотиреоза. Так как кортизол снижает концентрацию тиреоидных гормонов в крови, за гипотиреоз можно принять гиперкортицизм, если он не сопровождается полиурией и полидипсией. Другая частая причина ошибочного диагноза - скрытые сопутствующие заболевания, изменяющие показатели функции щитовидной железы. Однако сопутствующие заболевания (например, аллергические поражения кожи, гиперчувствительность к укусам блох) нередко развиваются у собак на фоне гипотиреоза, и если они остаются нераспознанными, то маскируют эффект лечения. Во всех случаях плохой реакции на левотироксин необходимо тщательно пересмотреть показания к его применению и пытаться выяснить наличие сопутствующих заболеваний. Следует также проверить, соблюдается ли режим терапии, не используется ли препарат с просроченным сроком действия или непатентованное средство и не нарушено ли всасывание левотироксина в кишечнике.
Контроль за ходом лечения
Контроль за ходом лечения включает оценку клинической реакции на введение тиреоидных гормонов
и определение концентраций Т4 и ТТГ в сыворотке крови до или после введения левотироксина (или и до и после введения). Эти определения проводят через 4-8 недель после начала лечения, в любой момент при появлении симптомов тиреотоксикоза или в случаях недостаточной реакции на терапию. Уровни Т4 и ТТГ в сыворотке следует определять также через 2-4 недели после изменения режима лечения у собак с недостаточной клинической реакцией на препарат.
При двухразовом введении левотироксина концентрации Т4 и ТТГ определяют через 4-6 ч после его введения, а при одноразовом - непосредственно перед и через 4-6 ч после введения препарата (Nachreiner, Refsal, 1992). Получаемые данные позволяют оценить правильность режима лечения и скорость всасывания левотироксина. Определение свТ4 методом МРД обходится дороже и, по-видимому, целесообразно только при наличии аутоантител к Т4. Если у собаки, получающей тиреоидные гормоны, присутствуют такие аутоантитела, то уровень Т4 не может служить показателем эффективности лечения, тогда как на результаты определения свТ4 с использованием диализа (например, методом МРД) аутоантитела к тиреоидным гормонам не влияют. Их присутствие не мешает действию вводимого гормона.
Уровни Т4 и ТТГ в сыворотке после введения левотироксина, а также рекомендации по изменению режима терапии приведены на рис. 3-34. При правильном режиме терапии концентрация Т4 в сыворотке через 4-6 ч после введения левотироксина должна находиться у верхней границы нормы (2,5-4,5 мкг%) или превышать ее, а концентрация ТТГ - оставаться в пределах нормы (т.е. ниже 0,6 нг/мл). После этого срока уровень Т4 в сыворотке может снижаться. После введения левотироксина концентрация Т4 в сыворотке нарастает, достигая максимума через 4-6 ч, а затем снижается, пока не будет введена следующая таблетка (Nachreiner et al, 1993). Чем дальше время отбора пробы крови отстоит от 4-6 ч после введения левотироксна, тем ниже оказывается концентрация Т4 в сыворотке. В идеальном случае во всех пробах сыворотки независимо от времени их получения концентрация Т4 должна превышать 1,5 мкг%. На уровень Т4 после введения гормона могут влиять также фармакологические средства, сопутствующие заболевания и, вероятно, диета. Предварительные результаты показывают, что при введении непатентованных препаратов левотироксина и жевательных таблеток (Heska Corp, Ft. Collins, CO) максимальные концентрации T4 оказываются ниже, чем при использовании солоксина (King Pharmaceuticals Inc., США). Они снижаются и при одновременном применении глюкортикоидов и при потреблении богатой клетчаткой диеты (Johnson et al, 1999; Graham, 2002).
Уровни T4 в сыворотке после введения очередной дозы гормона часто превышают норму. Ретроспективная оценка этих уровней у 100 собак с
Т4:
ТТГ.
Рис. 3-34. Рекомендации по лечению гипотиреоза и контролю за ходом лечения у собак. Из: Nelson RW, Couto GC: Small Animal Internal Medicine. 3rd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 2003, p 708.
ГИПОТИРЕОЗ
150
ГИПОТИРЕОЗ
гипотиреозом, получавших левотироксин и отобранных по случайному принципу, показала, что через 6 ± 1 ч после введения препарата концентрации Т4 в сыворотке находились в пределах нормы у 54%, были выше ее у 41% и ниже - у 5% животных. Все собаки получали левотироксин дважды в сутки в средней дозе 0,018 ± 0,007 мг/кг (М ± SD), и у всех них лечение было эффективным. Ни у одного животного из тех, у кого уровень Т4 в сыворотке после приема левотироксина превышал норму, не отмечалось признаков тиреотоксикоза. Концентрация Т3 после приема левотироксина у собак этой группы оставалась нормальной, что указывает на существование адаптивных реакций, направленных на предотвращение тиреотоксикоза (Nachreiner, Refsal, 1992). Поэтому возрастание уровня Т4 в эти сроки сверх нормальных величин не является абсолютным показанием к снижению дозы левотироксина, особенно в отсутствие клинических признаков тиреотоксикоза. Тем не менее, если концентрация Т4 превышает 6,0 мкг%, мы рекомендуем снизить дозу препарата.
Самая трудная диагностическая проблема возникает, вероятно, в тех случаях, когда при пробном лечении левотироксином при подозрении на гипотиреоз клинический эффект незначителен, концентрация Т4 в сыворотке после каждой дозы препарата достигает нормы или превышает ее, а уровень ТТГ оказывается ниже 0,6 нг/мл. При оценке необходимой степени возрастания концентрации Т4 следует учитывать его уровень до введения очередной дозы препарата. Если он не достигает 1 мкг%, а после приема левотироксина оказывается лишь на нижней границе нормы (например, ниже 2 мкг%), то отсутствие клинического эффекта скорее всего связано с недостаточностью терапии. В этих случаях нужно увеличить дозу или частоту введения левотироксина и через 2-А недели вновь исследовать уровень Т4 в сыворотке до и после приема очередной дозы, одновременно оценивая клиническую эффективность терапии. Если же концентрация Т4 в сыворотке до и после введения очередной дозы препарата превышает 1,5 мкг%, то следует искать другие причины недостаточного эффекта лечения. Согласно нашему опыту, сохранение плохого состояния животных в большинстве таких случаев обусловлено другими заболеваниями, которые к началу лечения остались нераспознанными. При отсутствии клинического эффекта левотироксина и нормальном уровне Т4 в сыворотке применение лиотиронина, как правило, бесполезно.
Тиреотоксикоз
При передозировке левотироксина тиреотоксикоз у собак редко развивается, поскольку физиологические адаптационные механизмы снижают всасывание гормона в ЖКТ и ускоряют его выведение через печень и почки (Nachreiner, Refsal, 1992). Тем не менее, при введении очень больших количеств
левотироксина, при врожденном более длинном Т гормона в плазме крови (особенно у собак, получающих левотироксин дважды в сутки) и при нарушении метаболизма тиреоидных гормонов (например, при почечной или печеночной недостаточности) тиреотоксикоз все же может развиться. В очень редких случаях это наблюдается и у собак, получающих небольшие количества левотироксина. Причина такой повышенной чувствительности к гормону неизвестна.
Клинические признаки тиреотоксикоза включают одышку, возбудимость, агрессивность, полиурию, полидипсию, полифагию и снижение веса. Диагноз подтверждается высокими уровнями тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Однако иногда эти уровни остаются в пределах нормы у собак с признаками тиреотоксикоза и могут превышать норму в отсутствие признаков тиреотоксикоза. В случае появления признаков тиреотоксикоза следует изменить дозу и/или частоту введения левотироксина. При тяжелых клинических признаках тиреотоксикоза иногда приходится отменять лечение на несколько дней. Если эти признаки действительно связаны с передозировкой левотироксина, то снижение его дозы уже через 1-3 дня приводит к их исчезновению. Через 2-4 недели после этого рекомендуется проверить эффективность терапии гипотиреоза.
Пробная терапия натриевой солью лиотиронина (синтетическим Т3)
Натриевая соль лиотиронина (цитомель, Jones Pharma, St Louis, МО) не является средством выбора для начальной терапии гипотиреоза. Введение лиотиронина нормализует уровень Т3 в сыворотке, но концентрация Т4 еще больше снижается. Это часто ошибочно расценивают как подтверждение диагноза гипотиреоза. На самом же деле, падение концентрации Т4 в сыворотке обусловлено снижением его секреции щитовидной железой из-за ингибирующего действия лиотиронина на секрецию гипофизарного ТТГ; кроме того, лиотиронин не превращается в Т . Концентрации Т4 в сыворотке снижается и у здоровых собак, получающих лиотиронин. В отличие от этого, левотироксин превращается в Т3, и поэтому лечение этим препаратом нормализует содержание в сыворотке не только Т4, но и Т3 и обеспечивает максимально близкую к норме внутриклеточную концентрацию Т3 во всех тканях, т.е. эутиреоз.
Лечение лиотиронином показано в тех случаях, когда у собак с подтвержденным гипотиреозом не удается достичь клинического эффекта с помощью левотироксина, что, скорее всего, объясняется нарушением всасывания препарата в кишечнике. О нарушении всасывания левотироксина следует думать тогда, когда концентрация Т4 в сыворотке остается низкой, уровень ТТГ - высоким, и содержание Т4 после введения очередной дозы левотирокси
ГИПОТИРЕОЗ • 151
на не возрастает. Нельзя забывать и о возможном влиянии аутоантител к тиреоидным гормонам на результаты определения концентрации Т4 методом РИА. У человека Т3 (в отличие от Т4) практически полностью всасывается в кишечнике (95% против 40-80%). Это обусловлено меньшим сродством кишечного содержимого (особенно секретируемых в просвет кишечника белков плазмы) к Т3.
Натриевую соль лиотиронина применяли у собак с нормальной концентрацией Т4, но сниженным уровнем Т3 в сыворотке, считая, что у таких животных нарушено превращение Т4 в Т3. Однако установлено, что такие животные либо здоровы, либо у них имеется синдром эутиреоидной патологии, либо, наконец, в их сыворотке присутствуют аутоантитела к Т занижающие результаты определения этого гормона. Нарушение периферической конверсии Т4 в Т3 не доказано ни у одного вида, включая собак. Теоретически, такой дефект, скорее всего, должен быть врожденным и приводить либо к ранней гибели щенков, либо к развитию кретинизма. Для лечения собак с нормальной концентрацией Т4 и низким уровнем Т3 в сыворотке крови следует сначала использовать левотироксин.
Если все же применяют лиотиронин, то начинают с введения 4-6 мкг/кг веса тела каждые 8 ч. Т]/2 и максимальные концентрации лиотиронина (как и левотироксина) в плазме крови у разных собак различны. У большинства животных Т лиотиронина составляет 5-6 ч, а максимальная концентрация после его введения достигается через 2-5 ч. При улучшении клинического состояния собак препарат можно вводить всего дважды в сутки. Возобновление признаков заболевания требует возвращения к трехразовому введению лиотиронина.
Пробы крови для контроля за ходом лечения берут непосредственно перед и через 2-4 ч после введения очередной дозы. При таком лечении необходимо определять концентрацию Т3 в сыворотке крови. Если дозы лиотиронина достаточны, то концентрация Т4 в сыворотке животных очень низкая или не поддается определению, поскольку Т3 по механизму отрицательной обратной связи подавляет активность сохранившейся ткани щитовидной железы и не превращается в Т4. Режим введения лиотиронина корректируют так же, как и левотироксина. У собак, получающих адекватные дозы лиотиронина, концентрация Т3 в сыворотке до и после введения очередной дозы должна находиться в нормальных пределах.
Комбинированные препараты Т4/Т3
Существуют синтетические препараты, содержащие левотороксин вместе с лиотиронином (см. табл. 3-18). Отношение Т4/Т3 в них обычно составляет 4:1, что имитирует соотношение гормонов, секретируемых щитовидной железой человека (Rosychuk, 1982). Мы не рекомендуем использо
вать комбинированные препараты по следующим причинам: 1) скорость метаболизма левотироксина и лиотиронина различна, и поэтому они должны вводиться с разной частотой; 2) лечение левотироксином обеспечивает нормальные концентрации как Т4, так и Т3 в сыворотке крови и (3) при применении комбинированных препаратов уровень Т3 в сыворотке может возрастать настолько, что появятся симптомы тиреотоксикоза. Кроме того, комбинированные синтетические препараты обычно дороже, чем левотироксин или лиотиронин.
Грубые гормональные препараты животного происхождения
К препаратам животного происхождения относятся высушенная щитовидная железа (тиреоидин) и тиреоглобулин. Препараты высушенной щитовидной железы получают путем очистки, сушки и измельчения бычьей или свиной железы, освобожденной от соединительной ткани и жира. Тиреоглобулин получают из очищенных экстрактов замороженной свиной железы.
Биологическая активность таких препаратов непостоянна и может оказаться недостаточной, что обусловливает слабую реакцию в начале их применения или рецидив клинических признаков гипотиреоза. Согласно Фармакопее США, содержание йода в препаратах животного происхождения должно составлять 0,17-0,23%, и в них не должны присутствовать ни неорганический йод, ни посторонние йодированные вещества. Однако требования к содержанию Т4 или Т3 не определены (Rosychuk, 1982). К сожалению, гормональная активность препарата может не соответствовать содержанию в нем йода и зависеть от вида животного, от которого получена щитовидная железа, способов ее обработки и влияния сезонных, географических и диетических факторов. Например, свиная щитовидная железа содержит больше Т3, чем бычья или овечья. На активность высушенной щитовидной железы влияет также присутствие в ней биологически инертных моно- и дийодтирозинов и йодированного казеина. Наконец, при длительном хранении такие препараты в разной степени теряют свою биологическую активность.
Гормональные препараты животного происхождения не рекомендуются для лечения гипотиреоза у собак. Тем не менее, их иногда применяют, и не безуспешно. В этих случаях используют 15-20 мг высушенной щитовидной железы на 1 кг веса тела один раз в сутки (Rosychuk, 1982). Таблетки следует измельчать и смешивать с небольшим количеством пищи.
ПРОГНОЗ
Прогноз гипотиреоза зависит от причины заболевания. Адекватная терапия обеспечивает нормальную продолжительность жизни животных и устраняет
152
ГИПОТИРЕОЗ
большинство, если не все, клинические проявления гипотиреоза. Прогноз для больных щенков (при кретинизме) зависит от степени изменения костей и суставов к моменту начала лечения. Многие клинические проявления гипотиреоза и в этих случаях поддаются терапии, но нарушенное формирование костей и суставов может приводить к развитию дегенеративного остеоартрита (Saunders, Jezyk, 1991; Greco et al, 1991). Последний чаще поражает кости с дисгенезией эпифизов. Такие кости легче ломаются, развивается дистрофия суставов и остеохондроз. В результате происходит искривление костей
с подвывихами в местах сочленения плеча и предплечья и нарушается биомеханика.
У собак с вторичным гипотиреозом вследствие врожденных дефектов или разрушения гипофиза прогноз гораздо хуже. Сокращение продолжительности жизни при врожденных дефектах гипофиза (например, при гипофизарной карликовости) обусловлено главным образом частыми заболеваниями в раннем возрасте (см. гл. 2). Причиной приобретенного вторичного гипотиреоза являются обычно объемные процессы в области гипофиза, которые могут распространяться на ствол мозга.
ГИПОТИРЕОЗ У КОШЕК
Приобретенный первичный гипотиреоз у кошек встречается редко, а случаи вторичного и третичного гипотиреоза вообще не описаны. В ветеринарной литературе можно найти описания отдельных случаев гипотиреоза у кошек, причем иногда диагноз основывают лишь на клинических впечатлениях, а не на результатах определения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Надежные доказательства заболевания приводятся только в нескольких публикациях, касающихся гипотиреоза, приобретенного в зрелом возрасте (Rand et al, 1993), и врожденного (Arnold et al, 1984; Sjollema et al, 1991; Jones et al, 1992). В отличие от этого, ятрогенный гипотиреоз у кошек, развивающийся после лечения гипертиреоза, достаточно хорошо известен.
Поскольку при анализе крови во многих коммерческих лабораториях определяют уровень Т4 в сыворотке, низкие его концентрации обнаруживаются все чаще. Обычно такие анализы производят по другим поводам (например, при системных заболеваниях), и обнаружение низких уровней Т4 подчас ставит ветеринара в тупик. В подавляющем большинстве случаев снижение концентрации Т4 в сыворотке оказывается следствием синдрома эутиреоидной патологии, а не гипотиреоза.
ЭТИОЛОГИЯ
Ятрогенный гипотиреоз. Ятрогенный гипотиреоз у кошек развивается обычно после лечения гипертиреоза и встречается гораздо чаще, чем приобретенный гипотиреоз. Ятрогенный гипотиреоз бывает следствием двусторонней тиреоидэктомии, лечения радиоактивным йодом или передозировки антитиреоидных средств. В зависимости от способов лечения гипертиреоза уровень тиреоидных гормонов в плазме падает ниже нормы либо за несколько часов (после операции), либо через несколько суток (при использовании антитиреоидных
средств) или через несколько недель и даже месяцев (при радиойодтерапии). Единственные признаки гипотиреоза у большинства кошек - снижение активности (сонливость) и прибавка в весе. Эти изменения нередко нравятся владельцам животных, ранее страдавших гипертиреозом, и если сонливость выражена не слишком сильно, а анорексия или поражения кожи отсутствуют, то к заместительной терапии тиреоидными гормонами не прибегают.
Гипотиреоз, развивающийся в зрелом возрасте. Спонтанно развившийся первичный гипотиреоз у кошек зрелого возраста наблюдается редко. Имеется описание одной кошки с лимфоцитарным тиреоидитом и клиническими признаками гипотиреоза (Rand et al, 1993). При гистологическом исследовании щитовидной железы после смерти животных обнаруживают ряд изменений, характерных для приобретенного гипотиреоза, в том числе атрофию, лимфоцитарный тиреоидит, амилоидоз, кисты ультимобронхиальных тел, фолликулярные кисты и зоб (ссылки на литературу см. Feldman, Nelson, 1987). Это свидетельствует о возможности более частого существования гипотиреоза у кошек, но неизвестно, имелись ли у животных с такими гистологическими изменениями клинические признаки гипотиреоза при жизни.
Врожденный гипотиреоз. Врожденный первичный гипотиреоз, приводящий к карликовости с нарушением пропорций тела, встречается у кошек чаще, чем гипотиреоз, приобретенный в зрелом возрасте. Среди причин этого состояния находили нарушение биосинтеза тиреоидных гормонов, особенно дефект органификации йода (Sjollema et al, 1991; Jones et al, 1992), и дисгенезию щитовидной железы (Peterson, 1989). Нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов часто приводят к образованию зоба. Такие нарушения выявлены у семейства абиссинских кошек с врожденным гипотиреозом (Jones et al, 1992). При скрещивании больных животных между
ГИПОТИРЕОЗ • 153
ТАБЛИЦА 3-22. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОТИРЕОЗА У КОШЕК
Гипотиреоз, развившийся в зрелом возрасте	Врожденный гипотиреоз
Сонливость	Непропорциональная
Потеря аппетита	карликовость
Ожирение	Отставание в росте
Кожные проявления	Крупная голова
Сухая себорея	Короткая толстая шея
Сухая тусклая шерсть	Короткие лапы
Легкое выпадение шерсти	Сонливость
Медленное отрастание шерсти	Апатия
Эндокринное облысение	Запоры
Облысение ушей	Гипотермия
Утолщение кожи	Брадикардия
Слизистый отек (микседема)	Шерсть, как у котенка
морды	Позднее прорезывание
Нарушения половой функции	зубов
Отсутствие циклов	
Дистоция	
Брадикардия	
Легкая гипотермия	
собой гипотиреоз имел место у всего помета, тогда как при скрещивании больных кошек со здоровыми рождались фенотипически нормальные котята. Это указывает на аутосомно-рецессивное наследование гипотиреоза у кошек данного семейства. Иногда причиной гипотиреоза у котят, содержавшихся на чисто мясной диете, был дефицит йода.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Гипотиреоз, развивающийся в зрелом возрасте. Клинические признаки гипотиреоза у кошек перечислены в таблице 3-22. Самые распространенные среди них - сонливость, апатия и ожирение. Сонливость и апатия могут достигать тяжелой степени. Кожные проявления очень разнообразны и часто обусловлены неопрятностью животных. Шерсть становится взъерошенной, спутанной, с колтунами и себореей. Она легко выпадает и плохо отрастает, что приводит к облысению ушей, мест трения, спины и основания хвоста (Peterson, 1989; Rand et al, 1993; Scott et al, 2001). Иногда лысеют также боковые поверхности шеи, грудь и живот. В одном случае наблюдался слизистый отек (микседема) морды, придававший животному одутловатый вид (Rand et al, 1993). При обследовании обнаруживаются также брадикардия и легкая гипотермия.
Врожденный гипотиреоз. Клинические признаки врожденного гипотиреоза у кошек сходны с таковыми у собак. Больные котята при рождении выглядят нормальными, но к 6-8-недельному возрасту, как правило, отстают в росте. Через несколько месяцев становится очевидной непропорциональность развития. Котята отличаются крупной головой, короткой и толстой шеей и короткими лапами. Характерны сонливость, психическая вялость, запоры, гипотермия, брадикардия и долгое сохранение молочных зубов (Arnold et al, 1984; Pe
terson, 1989; Sjollema et al, 1991; Jones et al, 1992). Животные покрыты в основном подшерстком, на фоне которого выделяются редкие и тонкие остевые волоски. При рентгенографии обнаруживаются такие же изменения, что и у собак с врожденным гипотиреозом.
ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Функцию щитовидной железы у кошек в отличие от собак исследуют для того, чтобы отличить гипертиреоз, а не гипотиреоз, от нормы. Поэтому значение многих показателей, информативных у собак, для кошек остается неясным. В большинстве случаев функцию щитовидной железы у кошек оценивают на основании концентраций общего и свободного Т4 в сыворотке крови.
Базальная концентрация Т4 в сыворотке крови. Определение концентрации Т4 в сыворотке крови является, по-видимому, наиболее надежным способом доказательства гипотиреоза при наличии соответствующих клинических признаков, особенно если до этого животных лечили от гипертиреоза. Методы РИА, используемые для определения уровня Т4 у собак, пригодны и для кошек; Reimers et al, 1981). В норме этот показатель у кошек колеблется в пределах 1-4 мкг%, хотя в разных лабораториях могут быть установлены разные диапазоны нормальных значений. В отличие от щенков, содержание Т4 в сыворотке котят не отличается от такового у взрослых животных (Zerbe et al, 1998).
При гипотиреозе концентрация Т4 не должна достигать нижней границы нормы, установленной в данной лаборатории, и в идеальном случае должна быть ниже 0,5 мкг%. К сожалению, низкая концентрация Т4 в сыворотке сама по себе не подтверждает наличия гипотиреоза. Типичные для гипотиреоза уровни Т4 могут обнаруживаться и при других заболеваниях или введении лекарственных веществ (например, глюкокортикоидов) (рис. 3-35). Трактовать результаты определения концентрации Т4 у кошек, как и у собак, следует с учетом данных анамнеза и физикального обследования, которые позволяют заподозрить эу- или гипотиреоз. Поскольку у кошек даже при эутиреозе концентрация Т4 в сыворотке может снижаться до 1 мкг% (а иногда и ниже 0,5 мкг%) под действием различных факторов, особенно сопутствующих заболеваний, мы ориентируемая на этот показатель лишь в тех случаях, когда он не выходит за пределы нормы и тем самым подтверждает эутиреоз. Низкие же концентрации Т4 в сыворотке указывают на вероятность гипотиреоза только у животных с соответствующим анамнезом и наличием характерных клинических признаков. В отсутствие таких признаков можно думать о синдроме эутиреоидной патологии.
Базальная концентрация Т3 в сыворотке крови. Уровень Т3 в сыворотке крови у кошек обычно не определяют. С одной стороны, достаточно убе-
154
ГИПОТИРЕОЗ
дительные данные можно получить при исследовании концентрации Т4, а с другой, как установлено у собак, концентрация Т3 - не слишком надежный показатель гипотиреоза. На основании его величины отличить эутиреоз от гипотиреоза у кошек, по-видимому, не менее трудно, чем у собак. Концентрацию Т в сыворотке у кошек можно определять геми же методами РИА, что и у собак (Reimers et al, 1981). Нормальные величины колеблются в пределах 0,7-1,1 нг%, хотя разные лаборатории устанавливают собственные нормы. У котят до 5-недельно-го возраста этот показатель ниже, чем у взрослых кошек (Zerbe et al, 1998).
Теоретически, уровень Т4 в сыворотке при гипотиреозе должен быть ниже нижней границы нормы, установленной в данной лаборатории. Однако нормальный уровень этого показателя у животных с соответствующим анамнезом, характерными симптомами и низкой концентрацией Lb сыворотке не исключае! диагноза гипотиреоза. Точно так же, низкий уровень Т3 у кошек при нормальной концентрации Т4 в сыворотке не доказывает наличия гипотиреоза, особенно в отсутствие других признаков этого состояния.
Базальная концентрация свТ4 в сыворотке. Концентрацию св’13 у здоровых кошек определяли
методами РИА (Sparkes et al, 1991), равновесного диализа (Mooney et al, 1996a) и МРД (Peterson et al, 2001). Хотя точность результатов, получаемых с помощью РИА и МРД, не сравнивалась, лучше ориентироваться на данные МРД (Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA), диагностическая значимость которых доказана для собак. Нормальные величины этого показателя у кошек находятся в пределах 1-4 нг% (но могут различаться в разных лабораториях). У котят базальная концентрация свТ4 в сыворотке не отличается от таковой у взрослых кошек (Zerbe et al. 1998). При гипотиреозе этот показатель должен быть ниже нижней границы нормы (в идеальном случае ниже 0,5 нг%). Сама по себе низкая концентрация свТ4, как и общего Т4? не может служить доказательством гипотиреоза. Факторы, не связанные с функцией щитовидной железы (особенно сопутствующие заболевания и введение глюкокортикоидов), могут снижать содержание свТ4 до гипотиреоидного уровня (рис. 3-35). Однако эти факторы влияют на данный показатель не столь значительно, как на уровень общего Т4, причем у некоторых эутиреоидных кошек с сопутствующими заболеваниями концентрация свТ возрастает, а не снижается (Mooney et al, 1996а; Peterson et al, 2001). Вероятно, у кошек этот показатель обладает большей чувстви-
Рис. 3-35. Концентрации общего (А) и свТ4 (Б) в сыворотке у 221 кошки с нетиреоидными заболеваниями, сгруппированные в соответствии с тяжестью заболевания У 65 кошек заболевание было легким, у 83 - средней тяжести и у 73 - тяжелым. Т-образные линии для каждого прямоугольника ограничивают основной массив данных, которые в большинстве случаев находятся в пределах диапазона нормальных концентраций. В каждый прямоугольник включены данные с 25-го по 75-ый процентиль. Горизонтальные линии в каждом прямоугольнике - медиана. Светлые кружки - данные, выходящие за указанные пределы колебаний. Затемненная область - диапазон нормальных концентраций. Из: Peterson ME et al: JAMA 218:529, 2001.
ГИПОТИРЕОЗ • 155
тельностью и специфичностью, чем уровень общего Т4 (что установлено и для собак).
Базальная концентрация ТТГ в сыворотке крови. В настоящее время не существует метода, которым можно было бы определять уровень именно кошачьего ТТГ. Однако были попытки определять его у кошек иммунорадиометрическим методом, предложенным для собак. По данном одного из предварительных исследований, измеренный этим методом уровень ТТГ в сыворотке 50 здоровых кошек находился в пределах 0-0,32 нг/мл (Graham et al, 2000). У 47 кошек с гипотиреозом уровень ТТГ был ниже этих границ и в большинстве случаев вообще не поддавался определению (Graham et al, 2000; Otero et al, 2002). При гипотиреозе, развившемся у кошек после тиреоидэктомии или радиойодтерапии (по поводу гипертиреоза), содержание ТТГ в сыворотке возрастало. При лечении гипертиреоза тиамазолом наблюдалась обратная зависимость между концентрацией Т4 и частотой обнаружения повышенных уровней ТТГ в сыворотке крови. В этих работах не обследовали кошек со спонтанно развившимся гипотиреозом или животных с нетиреоидными заболеваниями. Тем не менее, результаты предварительных исследований показывают, что коммерческие наборы для имму-норадиометрического определения ТТГ у собак можно использовать при подозрении на гипотиреоз и у кошек.
Показатели лимфоцитарного тиреоидита. Данные об аутоантителах к тиреоглобулину и тиреоидным гормонам у кошек в литературе отсутствуют.
Факторы, влияющие на базальные концентрации тиреоидных гормонов. У кошек еще предстоит оценить влияние многих из тех факторов, которые изменяют концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке собак. Данные о влиянии возраста, пола и породы противоречивы. В одном из исследований установлено, что уровень Т4 и (в меньшей степени) Т3 у кошек обоего пола примерно до 5-летнего возраста снижается, а затем вновь возрастает. У самок (интактных и кастрированных) содержание Т4, но не Т3, было значительно выше, чем у самцов, и уровень Т3, но не Т4, у породистых кошек был существенно выше, чем у обычных беспородных коротко- и длинношерстных животных (Thoday et al, 1984). Однако во всех случаях концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке оставалась в пределах нормальных величин. По другим данным, у котят до 12-недельного возраста уровни общего и свободного Т4 не отличались от таковых у взрослых кошек, тогда как содержание Т3 до 5-недельного возраста было ниже, чем у взрослых (Zerbe et al, 1998). Имеются также сообщения об отсутствии какого-либо влияния возраста, пола и/или породы на концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке кошек (ссылки см. Feldman and Nelson, 1987). Суточные колебания уровня тиреоидных гормонов у кошек, по-видимому, отсутствуют, по
этому не имеет значения, в какое время дня брать у них пробы крови для определения гормонов (Ное-nig, Ferguson, 1983).
Наибольшее значение имеют факторы, способные снижать концентрацию Т4 при эутиреозе до гипотиреоидного уровня, а именно: синдром эутиреоидной патологии и введение лекарственных веществ. Развитие этого синдрома установлено и у кошек (Peterson, Gamble, 1990; Mooney et al, 1996a; Peterson et al, 2001). Как и у собак, уровни Т4и Т3 в таких случаях снижаются чаще, чем содержание свТ4, причем между степенью снижения этих показателей и тяжестью заболевания существует прямая зависимость (рис. 3.35). Чем тяжелее заболевание, тем более вероятно падение содержания тиреоидных гормонов до гипотиреоидного уровня. В таких условиях концентрация общего Т4 может быть ниже 0,5 мкг%, а свТ4- ниже 0,5 нг/мл. У отдельных животных на фоне снижения уровня общего Т4 концентрация свТ4, измеренная методом равновесного диализа, возрастала. В одном из исследований, это наблюдалось у 12% из 98 кошек с нетиреоидными заболеваниями (Mooney et al, 1996а), а в другом - у 6,3% из 221 кошки (Peterson et al, 2001). Заболевания, вызывающие такие изменения в уровне тиреоидных гормонов, включали сахарный диабет, желудочно-кишечные расстройства, патологию печени, почечную недостаточность и опухоли. Причина возрастания концентрации свТ4 у некоторых больных кошек неизвестна, но может заключаться в снижении связывания гормона с белками и/или нарушении процессов его выведения из крови.
Влияние лекарственных веществ на концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке у кошек изучалось редко. К лекарственным веществам, способным снижать содержание этих гормонов до гипотиреоидного уровня, относятся глюкокортикоиды и антитиреоидные средства (тиамазол и пропилтиоурацил). Однако аналогичным действием, наверное, обладают и многие другие вещества. Поэтому, пока не будет доказано обратное, возможность такого эффекта следует предполагать для любого лекарственного средства, особенно для тех, которые снижают концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке человека и собак (см. табл. 3-17), а также в тех случаях, когда ни анамнез, ни клинические данные не подтверждают наличия гипотиреоза.
Стимулирующая проба с ТТГ. Показания к проведению пробы с ТТГ, ее схемы и интерпретация результатов у кошек и собак одни и те же. К сожалению, инъекционные препараты ТТГ слишком дороги, чтобы их можно было использовать у животных. Ниже приводится краткое описание этой пробы (подробности см. во 2-ом издании монографии).
Имеется несколько вариантов пробы с ТТГ у кошек (табл. 3-23). Мы используем тот же вариант, что и у собак, т.е. внутривенно вводим 0,1 ME ТТГ на 1 кг веса животного (как правило, 0,5 ME на животное), а кровь для определения уровня Т4 берем до и через 6 ч после введения ТТГ. Концентрация
156 • ГИПОТИРЕОЗ
ТАБЛИЦА 3-23. НЕКОТОРЫЕ СХЕМЫ СТИМУЛИРУЮЩИХ ПРОБ С ТТГ И ТРГ У КОШЕК
	Способ введения*	Время отбора проб крови (ч)	Нормальный результат	Ссылка
Доза ТТГ 5 ME	в/м, п/к	До и через 10-12 ч	Удвоение уровня Т4	Scott, 1980
1 МЕ/кг	в/в	До и через 6 ч	Уровень Т4 > 4 мкг%;	Hoenig, Ferguson, 1983
2,5 ME	в/м	До и через 8-12 ч	возрастание уровня Т4 на 2,5 мкг% Удвоение уровня Т4	Kemppainen et al, 1984
1МЕ	в/в	До и через 4 ч	Удвоение уровня Т4	Peterson et al, 1983
1 ME	в/в	До и через 7 ч	Удвоение уровня Т4	Sparkes et al, 1991
5 ME	в/в	До и через 4 ч	Удвоение уровня Т4	Di Bartola, Tarr, 1989
0,5 МЕ/кг	в/в	До и через 6 ч	Удвоение уровня Т4	Mooney et al, 1996b
ТРГ 0,1 мг	в/в	0,4	Возрастание уровня Т4	Sparkes et al, 1991
0,1 мг/кг	в/в	0,6	больше, чем на 40% Удвоение уровня Т4	Lothrop et al, 1984
0,1 мг/кг	в/в	0,4	Возрастание уровня Т4	Peterson et al, 1994
			больше, чем на 50%	
*) в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, в/в - внутривенно
Т3 при этом исследуется лишь в отдельных случаях, При эутиреозе содержание Т4 в сыворотке после введения ТТГ должно увеличиваться на 2-3 мкг% и превышать 3 мкг%. При гипотиреозе же этот показатель должен возрастать очень слабо и оставаться ниже нормы (т.е. ниже 1 мкг%). Если после введения ТТГ уровень Т4 находится в пределах 1-3 мкг%, то результаты пробы теряют диагностическое значение. Это может отражать как ранние стадии гипотиреоза, так и влияние других заболеваний или лекарственных веществ.
Стимулирующая проба с ТРГ. Показания к проведению этой пробы и интерпретация ее результатов у кошек не отличаются от описанных для собак. Проба с ТРГ может заменять пробу с ТТГ. Однако, не говоря уже о малой доступности инъекционных препаратов ТРГ, наш опыт свидетельствует о частых осложнениях этой пробы у кошек и о трудностях трактовки ее результатов, поскольку уровень Т4 после введения ТРГ возрастает очень слабо, а ответ ТТГ на ТРГ значительно ослабляют нетиреоидные заболевания.
Кошкам обычно вводят внутривенно по 0,1 мг ТРГ на 1 кг веса тела, а кровь для определения уровня Т4 в сыворотке берут через 4-6 ч после введения ТРГ (табл. 3-23; Lothrop et al, 1984; Sparkes et al, 1991). При введении большей дозы ТРГ могут возникать побочные эффекты, включающие одышку, слюнотечение, рвоту, дефекацию, мочеиспускание, миоз и тахикардию (Lothrop et al, 1984; Tomsa et al, 2001). Если функция гипофизарно-тиреоидной системы не нарушена, то уровень Т4 в сыворотке после введения ТРГ должен возрастать на 1-2 мкг%, или превышать его исходную концентрацию больше, чем на 50%. Отсутствие такой реакции свидетельствует либо о нарушении функции этой системы, либо о наличии других заболеваний (Tomsa et al, 2001). При нормальных результатах пробы с ТТГ нарушение ответа на ТРГ указывает на патологию гипофиза.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз гипотиреоза у кошек следует устанавливать, исходя из данных анамнеза и физикального и клинического обследования с учетом концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Частота гиперхолестеринемии и нормоцитарной нормохромной нерегенеративной анемии у взрослых кошек с самопроизвольно развившимся гипотиреозом неизвестна, но при ятрогенном (т.е. после тиреоидэктомии или радиойодтерапии) или врожденном гипотиреозе такие нарушения могут иметь место. Поэтому, как и у собак, мы определяем в крови общее количество форменных элементов, а также уровень холестерина и Т4 в сыворотке. Нормальная концентрация Т4 подтверждает эутиреоз. Низкий уровень этого гормона у кошек, перенесших тиреоидэктомию или радиойодтерапию, а также у малорослых котят с нарушенными пропорциями тела позволяет диагностировать гипотиреоз. Окончательный диагноз требует оценки реакции животных на пробную терапию левотироксином. Лечение левотироксином кошек с ятрогенным гипотиреозом показано лишь при наличии соответствующих клинических симптомов. Без этого лечить животных с низким уровнем Т4 в сыворотке необязательно.
Поскольку приобретенный первичный гипотиреоз у кошек встречается редко и, как показывает наш опыт, низкая концентрация Т4 в сыворотке взрослых кошек почти всегда обусловлена синдромом эутиреоидной патологии или другими привходящими факторами, диагноз гипотиреоза нельзя устанавливать только на основании сниженного уровня Т если, конечно, животных до того не лечили по поводу гипертиреоза. Обнаружив низкую концентрацию Т4, следует определить уровень свТ4 методом равновесного диализа. Если у кошек с соответствующими клиническими признаками и отсутствием других заболеваний этот показатель оказывается ниже 0,5 нг/мл, то диагноз гипотиреоз
ГИПОТИРЕОЗ
157
становится гораздо более вероятным. Некоторые авторы доказывают наличие гипотиреоза результатами стимулирующих проб с ТТГ или ТРГ. Мы же предпочитаем оценивать реакцию на пробную терапию, особенно в отсутствие тяжелых нетиреоидных заболеваний. При этом необходимо помнить, что реакция на пробную терапию левотироксином неспецифична и сама по себе не служит доказательством гипотиреоза. После исчезновения клинических симптомов препарат следует постепенно отменять. Возобновление симптомов и их исчезновение после повторного лечения левотироксином свидетельствует о гипотиреозе.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Гипотиреоз у кошек лечат так же, как у собак. Для этого рекомендуется натриевая соль левотироксина в начальной дозе 0,05-0,1 мг один раз в сутки. Клиническую реакцию на лечение оценивают не раньше, чем через 4-6 недель. В дальнейшем продолжают следить за состоянием животных и уровнем тиреоидных гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Контроль за ходом лечения»). Лечение должно устранять клинические признаки гипотиреоза, не приводя к появлению признаков гипертиреоза. Это достигается обычно при поддержании концентрации Т4 в сыворотке в пределах 1,0-3,0 мкг%, что может потребовать модификации доз и частоты введения левотироксина. Если после 4-6 недель лечения концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке нормализуется, но клиническое состояние животного не улучшается, то следует пересмотреть диагноз.
Прогноз гипотиреоза у кошек зависит от причины заболевания и возраста, в котором появились его симптомы. Правильное лечение первичного гипотиреоза взрослых кошек обеспечивает нормальную продолжительность их жизни. Левотироксин устраняет практически все клинические проявления заболевания. Прогноз для котят с врожденным гипотиреозом менее благоприятен и зависит от тяжести костных нарушений к моменту начала лечения. Лечение и в этом случае устраняет многие клинические симптомы, но патология костно-мышечной системы может сохраняться, а иногда становиться даже более выраженной.
ЛИТЕРАТУРА
Гипотиреоз у собак
Allbritton AR: Autoimmune disease and vaccination? Vet Allergy Clin Immunol 4:16, 1996.
Arokoski J, et al: Effects of aerobic long distance running training (up to 40 km/day) of 1-year duration on blood and endocrine parameters of female Beagle dogs. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 67:321, 1993.
Avgeris S, et al: Plasma von Willebrand factor concentration and thyroid function in dogs. JAVMA 196:921, 1990.
Barrie J, et al: Plasma cholesterol and lipoprotein concentrations in the dog: the effects of age, breed, gender and endocrine disease. J Small Anim Pract 34:507, 1993.
Beale KM, et al: Prevalence of antithyroglobulin antibodies detected by en-zymelinked immunosorbent assay of canine serum. JAVMA 196:745, 1990.
Beale K, et al: Serum thyroid hormone concentrations and thyrotropin responsiveness in dogs with generalized dermatologic disease. JAVMA 201:1715, 1992.
Beale K, et al: Correlation of racing and reproductive performance in Greyhounds with response to thyroid function testing. JAAHA 28:263, 1992.
Beale KM, Torres S: Thyroid pathology and serum antithyroglobulin antibodies in hypothyroid and healthy dogs. J Vet Intern Med 5:128, 1991.
Becker RA, et al: Hypermetabolic low triiodothyronine syndrome of burn injury. Crit Care Med 10:870, 1982.
Behrend EN, et al: Effect of storage conditions on Cortisol, total thyroxine, and free thyroxine concentrations in serum and plasma of dogs. JAVMA 212:1564, 1998.
Belshaw BE: Thyroid diseases. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1592.
Bichsel P, et al: Neurologic manifestations associated with hypothyroidism in four dogs. JAVMA 192:1745, 1988.
Bilezikian JP, Loeb JN: Increased myocardial beta-receptor and adrenergic responsiveness. Endocr Rev 4:3378, 1983.
Bishnoi A, et al: Effects of commonly prescribed nonsteroidal antiinflammatory drugs on thyroid hormone measurements. Am J Med 96:235, 1994.
Borst GC, et al: Fasting decreases thyrotropin responsiveness to thyrotropinreleasing hormone: A potential cause of misinterpretation of thyroid function tests in the critically ill. J Clin Endocrinol Metab 57:380, 1983.
Bowen D, et al: Autoimmune polyglandular syndrome in a dog: A case report. JAAHA 22:649, 1986.
Branam JE, et al: Radioisotope imaging for the evaluation of thyroid neoplasia and hypothyroidism in a dog. JAVMA 180:1077, 1982.
Braund KG, et al: Hypothyroid myopathy in two dogs. Vet Pathol 18:589, 1981.
Brent GA, Hershman JM: Thyroxine therapy in patients with severe nonthy-roidal illnesses and low serum thyroxine concentration. J Clin Endocrinol Metab 63:1, 1986.
Bromel C, et al: Ultrasonographic evaluation of the thyroid gland in Golden Retrievers (abstract). JVIM 15:297, 2001.
Bromel C, et al: Ultrasonographic evaluation of the thyroid gland in canine breeds predisposed for hypothyroidism (abstract). JVIM, 16:632, 2002.
Bruner JM, et al: Effect of time of sample collection on serum thyroidstimulating hormone concentrations in euthyroid and hypothyroid dogs. JAVMA 212:1572, 1998.
Budsberg SC, et al: Thyroxine-responsive unilateral forelimb lameness and generalized neuromuscular disease in four hypothyroid dogs. JAVMA 202:1859, 1993.
Calvert CA, et al: Congestive cardiomyopathy in Doberman Pinscher dogs. JAVMA 181:598, 1982.
Calvert CA, et al: Thyroid-stimulating hormone stimulation tests in cardio-myopathic Doberman Pinschers: A retrospective study. JVIM 12:343, 1998.
Campbell KL, Davis CA: Effects of thyroid hormones on serum and cutaneous fatty acid concentrations in dogs. AJVR 51:752, 1990.
Campbell KL, et al: Effects of trimethoprim/sulfamethoxazole on thyroid physiology in dogs. Proceedings, 11th Annual AAVD/ACVD Meeting, 1995, p 55.
Case 5, et al: Effects of the Iditarod Sled Dog Race on serum thyroid hormones and body composition. Arctic Med Res 52:113, 1993.
Castillo VA, et al: Changes in thyroid function in puppies fed a high iodine commercial diet. Vet Journal 161:80, 2001.
Chastain CB: Canine hypothyroidism. JAVMA 181:349, 1982.
Chastain CB, et al: Myxedema coma in two dogs. Canine Pract 9:20, 1982.
Chastain CB, et al: Congenital hypothyroidism in a dog due to an iodide organification defect. Am J Vet Res 44:1257, 1983.
Chastain CB, et al: Anti-triiodothyronine antibodies associated with hypothyroidism and lymphocytic thyroiditis in a dog. JAVMA 194:531, 1989.
Chastain CB, Schmidt B: Galactorrhea associated with hypothyroidism in intact bitches. JAAHA 16:851, 1980.
Chen Y: Effect of thyroxine on the immune response of mice in vivo and in vitro. Immunol Commun 9:260, 1980.
Conaway DH, et al: The familial occurrence of lymphocytic thyroiditis in Borzoi dogs. Am J Med Genet 22:409, 1985a.
Conaway DH, et al: Clinical and histological features of primary progressive, familial thyroiditis in a colony of Borzoi dogs. Vet Pathol 22:439, 1985b.
Cortese L, et al: Hyperprolactinaemia and galactorrhoea associated with primary hypothyroidism in a bitch. J Small Anim Pract 38:572, 1997.
Credille KM , et al: The effects of thyroid hormones on the skin of Beagle dogs. JVIM 15:539, 2001.
Crocker AD, Cameron DL: Evidence for post-synaptic changes mediating increased behavioural sensitivity to dopamine receptor agonists in hypothyroid rats. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psyciat 12:607, 1988.
Dalton RG, et al: Hypothyroidism as a cause of acquired von Willebrand’s disease. Lancet 1:1007, 1987.
de Bruijne J, et al: Fat mobilization and plasma hormone levels in fasted dogs. Metabolism 30:190, 1981.
Delauche AJ, et al: Nemaline rods in canine myopathies: 4 case reports and literature review. JVIM 12:424, 1998.
Dewey CW, et al: Neuromuscular dysfunction in five dogs with acquired myasthenia gravis and presumptive hypothyroidism. Prog Vet Neurol 6:117, 1995.
Dixon RM, et al: Serum thyrotropin concentrations: A new diagnostic test for canine hypothyroidism. Vet Rec 138:594, 1996.
158
ГИПОТИРЕОЗ
Dodds WJ: Estimating disease prevalence with health surveys and genetic screening. Adv Vet Sci Comp Med 39:29, 1995.
Dodman NH, et al: Animal behavior case of the month. JAVMA 207:1168, 1995.
Doerge DR, Decker CJ: Inhibition of peroxidase-catalyzed reactions by arylamines: Mechanism for the anti-thyroid action of sulfamethazine. Chem Res Toxicol 7:164, 1994.
Dowell RT, et al: Beta-adrenergic receptors, adenylate cyclase activation, and myofibril enzyme activity in hypothyroid rats. Am J Physiol 266:H2527, 1994.
Drvota V, et al: Downregulation of the thyroid hormone receptor subtype mRNA levels by amidarone during catecholamine stress in vitro. Biochem Biophys Res Commun 211:991, 1995.
Duclos DD, et al: Prognosis for treatment of adult onset demodicosis in dogs: 34 cases. JAVMA 204:616, 1994.
Eigenmann JE: Diagnosis and treatment of dwarfism in a German Shepherd dog. JAAHA 17:798, 1981.
Eisenbarth GS, Jackson RA: The immunoendocrinopathy syndromes. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 1555.
Elliott DA, et al: Thyroid hormone concentrations in critically ill canine intensive care patients. J Vet Emerg Crit Care 5:17, 1995.
Evinger JV, et al: Thyrotropin-releasing hormone stimulation testing in healthy dogs. Am J Vet Res 46:1323, 1985.
Extein IR, Gold MS: Thyroid hormone potentiation of tricyclics. Psychosomatics 29:166, 1988.
Ferguson DC: Thyroid function tests in the dog: Recent concepts. Vet Clin North Am 14:783, 1984.
Ferguson DC, Peterson ME: Serum free thyroxine concentrations in spontaneous canine hyperadrenocorticism. Fourth Annual Veterinary Medical Forum, Washington DC, 1986, p 14.
Ferguson DC, Peterson ME: Serum free and total iodothyroinine concentrations in dogs with hyperadrenocorticism. Am J Vet Res 53:1636, 1992.
Ferguson DC, Hoenig M: Re-examination of dosage regimens for L-thyroxine (T4) in the dog: bioavailability and persistence of TSH suppression (abstract). JVIM 11:120, 1997.
Ferguson DC, et al: Carprofen lowers total T4 and TSH, but not free ^concentrations in dogs (abstract). JVIM 13:243, 1999.
Fish LH, et al: Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 316:764, 1987.
Ford SL, et al: Insulin resistance in three dogs with hypothyroidism and diabetes mellitus. JAVMA 202:1478, 1993.
Frank LA: Comparison of thyrotropin-releasing hormone (TRH) to thyrotropin (TSH) stimulation for evaluating thyroid function in dogs. JAAHA 32:481, 1996.
Froelich PA, Meserve LA: Altered growth patterns and depressed pituitary growth hormone content in young rats: Effects of pre- and post-natal thiouracil administration. Growth 16:296, 1982.
Gaschen F, et al: Recognition of triiodothyronine-containing epitopes in canine thyroglobulin by circulating thyroglobulin autoantibodies. Am J Vet Res 54:244, 1993.
Gaskill CL, et al: Effects of phenobarbital treatment on serum thyroxine and thyroid-stimulating hormone concentrations in epileptic dogs. JAVMA 215:489, 1999.
Gaughan KR, Bruyette DS: Thyroid function testing in Greyhounds. AJVR 62:1130,2001.
Gaynor AR, et al: Risk factors for acquired megaesophagus in dogs. JAVMA 211:1406, 1997.
Gerritsen RJ, et al: Relationship between atrial fibrillation and primary hypothyroidism in the dog. Vet Quart 18:49, 1996.
Gieger TL, et al: Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. JVIM 14:277, 2000.
Gilani B, et al: Thyroid hormone abnormalities at diagnosis of insulindependent diabetes mellitus in children. J Pediatr 105:218, 1984.
Gookin JL, et al: Clinical hypothyroidism associated with trimethoprimsulfadiazine administration in a dog. JAVMA 214:1028, 1999.
Gosselin SJ, et al: Biochemical and immunological investigation on hypothyroidism in dogs. Can J Comp Med 44:158, 1980.
Gosselin SJ, et al: Lymphocytic thyroiditis in dogs: Induction with a local graft-versus-host reaction. Am J Vet Res 42:1856, 1981a.
Gosselin SJ, et al: Histopathologic and ultrastructural evaluation of thyroid lesions associated with hypothyroidism in dogs. Vet Pathol 18:299, 1981b.
Gosselin SJ, et al: Induced lymphocytic thyroiditis in dogs: Effect of intrathy-roidal injection of thyroid autoantibodies. Am J Vet Res 42:1565, 1981c.
Graham PA: Thyroid replacement therapy: The numbers game. Proceedings, 20th ACVIM Forum, Dallas, TX, 2002, p 678.
Graham PA, et al: Lymphocytic thyroiditis. Vet Clin North Am 31:915, 2001a.
Graham PA, et al: A12-month prospective study of 234 thyroglobulin antibody positive dogs which had no laboratory evidence of thyroid dysfunction (abstract). J Vet Intern Med 15:298, 2001b.
Greco DS: Polyendocrine gland failure in dogs. Vet Med 95:477, 2000.
Greco DS, et al: Juvenile-onset hypothyroidism in a dog. JAVMA 187:948, 1985.
Greco DS, et al: Congenital hypothyroid dwarfism in a family of Giant Schnau-zers. J Vet Intern Med 5:57, 1991.
Greco DS, et al: The effect of levothyroxine treatment on resting energy expenditure of hypothyroid dogs. J Vet Intern Med 12:7, 1998.
Green ST, Ng J-P: Hypothyroidism and anaemia. Biomed Pharmacother 40:326, 1988.
Greenspan FS: The thyroid gland. In Greenspan FS and Gardner (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/ McGraw Hill, 2001, p 201.
Gross TL, Ihrke PJ, Walder EJ: Veterinary Dermatopathology. A Macroscopic and Microscopic Evaluation of Canine and Feline Skin Disease. St Louis, Mosby-Year Book, 1992.
Gunaratnam P: The effects of thyroxine on hair growth in the dog. J Small Anim Pract 27:17, 1986.
Haber RS, Loeb JN: Selective induction of high-oubain-affinity isoforms of Na*-K*-ATPase by thyroid hormone. Am J Physiol 255:E912, 1988.
Haines DM, et al: Survey of thyroglobulin autoantibodies in dogs. Am J Vet Res 45:1493, 1984.
Haines DM, Penhale WJ: Antibodies to pancreatic islet cells in canine diabetes mellitus. Vet Immunol Immunopathol 8:149, 1985.
Hall I A, et al: Effect of trimethoprim/sulfamethoxazole on thyroid function in dogs with pyoderma. JAVMA 202:1959, 1993.
Hamann F, et al: Pituitary function and morphology in two German Shepherd dogs with congenital dwarfism. Vet Rec 144:644, 1999.
Hargis AM, et al: Relationship of hypothyroidism to diabetes mellitus, renal amyloidosis, and thrombosis in pure-bred Beagles. Am J Vet Res 42:1077, 1981.
Hawthorn MH, et al: Effect of thyroid status on beta-adrenoreceptors and calcium channels in rat cardiac and vascular tissue. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 337:539, 1988.
Hayashizaki Y, et al: Deoxyribonucleic acid analysis of five families with familial inherited thyroid stimulating hormone deficiency. Clin Endocrinol Metab71:792, 1990.
Henik RA, Dixon RM: Intravenous administration of levothyroxine for treatment of suspected myxedema coma complicated by severe hypothermia in a dog. JAVMA 216:713, 2000.
Henley WN, et al: Hypothyroidism increases serotonin turnover and sympathetic activity in the adult rat. Can J Physiol Pharmacol 69:205, 1991.
Hess RS, et al: Association between hypothyroidism, diabetes mellitus, and hyperadrenocorticism and development of atherosclerosis in dogs (abstract). JVIM 16:360, 2002.
Hill RC, et al: Effects of racing and training on serum thyroid hormone concentrations in racing Greyhounds. AJVR 62:1969, 2001.
Horney BS, et al: Evaluation of an automated, homogeneous enzyme immunoassay for serum thyroxine measurement in dog and cat serum. Vet Clin Path 28:20, 1999.
Hymes K, et al: Easy bruising, thrombocytopenia, and elevated platelet immunoglobulin G in Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis. Ann Intern Med 94:27, 1981.
Indrieri RJ, et al: Neuromuscular abnormalities associated with hypothyroidism and lymphocytic thyroiditis in three dogs. JAVMA 190:544, 1987.
Iversen L, et al: Development and validation of an improved enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of thyroglobulin autoantibodies in canine serum samples. Dorn Anim Endocr 15:525, 1998.
Iversen L, et al: Biological variation of canine serum thyrotropin (TSH) concentration. Vet Clin Path 28:16, 1999.
Jaggy A, et al: Neurological manifestations of hypothyroidism: A retrospective study of 29 dogs. J Vet Intern Med 8:328, 1994.
Joffe RT: A perspective on the thyroid and depression. Can J Psychiatry 35:754, 1990.
Johnson C, et al: Effect of 13,l-induced hypothyroidism on indices of reproductive function in adult male dogs. JVIM 13:104, 1999.
Johnson RJ, et al: A pharmacokinetic comparison of two commercially available L-thyroxine products (abstract). JVIM 13:245, 1999.
Johnstone JB, et al: Thyroid supplementation effect on plasma von Willebrand factor/factor Vlll in Doberman Pinschers [abstractl. J Vet Intern Med 7:130, 1993.
Kantrowitz LB, et al: Serum total thyroxine, total triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations in epileptic dogs treated with anticonvulsants. JAVMA 214:1804, 1999.
Kantrowitz LB, et al: Serum total thyroxine, total triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations in dogs with nonthyroidal illness. JAVMA 219:765, 2001.
Kaplan MM, et al: Prevalence of abnormal thyroid function test results in patients with acute medical illnesses. Am J Med 72:9, 1982.
Kaptein EM: Thyroid hormone metabolism in nonthyroidal illness. Proceed ACVIM, Washington DC, 1988, p 643.
Kaptein EM, et al: Peripheral serum thyroxine, triiodothyronine, and reverse triiodothyronine kinetics in the low thyroxine state of acute nonthyroidal illness. J Clin Invest 69:526, 1982.
Kaptein EM, et al: Relationship of altered thyroid hormone indices to survival in nonthyroidal illnesses. Clin Endocrinol 16:565, 1982.
Kaptein EM, et al: Effects of prednisone on thyroxine and 3,5,3’- triiodothyronine metabolism in normal dogs. Endocrinology 130:1669, 1992.
Kelly MJ, Hill JR: Canine myxedema stupor and coma. Comp Cont Ed Pract Vet 6:1049, 1984.
Kemppainen RJ, et al: Effects of prednisone on thyroid and gonadal endocrine function in dogs. J Endocrinol 96:293, 1983.
ГИПОТИРЕОЗ
159
Kemppainen RJ, Sartin JL: Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, Cortisol, and thyroxine in dogs. J Endocrinol 103:219, 1984. Kemppainen RJ, Young DW: Canine triiodothyronine autoantibodies. In Kirk RW, Bonagura JD (eds): Current Veterinary Therapy XI. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 327.
Kemppainen RJ, et al: Autoantibodies to triiodothyronine and thyroxine in a Golden Retriever. JAAHA 32:195, 1996.
Kern TJ, et al: Horner’s syndrome in dogs and cats: 100 cases (1975-1985). JAVMA 195:369, 1989.
Kern TJ, Riis RC: Ocular manifestations of secondary hyperlipidemia associated with hypothyroidism and uveitis in a dog. JAAHA 16:907, 1980.
Kintzer PP, Peterson ME: Thyroid scintigraphy in small animals. Semin Vet Med Surg Small Anim 6:131, 1991.
Klein I: Thyroid hormone and the cardiovascular system. Am J Med 88:631, 1990.
Kooistra HS, et al: Polyglandular deficiency syndrome in a Boxer dog: Thyroid hormone and glucocorticoid deficiency. Vet Quart 17:59, 1995.
Kooistra HS, et al: Combined pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs with dwarfism. Domest Anim Endocrinol 19:177, 2000a.
Kooistra HS, et al: Secretion pattern of thyroid-stimulating hormone in dogs during euthyroidism and hypothyroidism. Dorn Anim Endocr 18:19, 2000b.
Lantz GC, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in the clinically normal dog. Am J Vet Res 49:1134, 1988.
Larsen PR, et al: Relationships between circulating and intracellular thyroid hormones: Physiological and clinical implications. Endocrinol Rev 2:87, 1981.
Larsen PR, et al: The thyroid gland. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 389.
Larsson MG: Determination of free thyroxine and cholesterol as a new screening test for canine hypothyroidism. JAAHA 24:209, 1988.
Lee DE, et al: Effects of hyperlipemia on radioimmunoassays for progesterone, testosterone, thyroxine, and Cortisol in serum and plasma samples from dogs. Am J Vet Res 52:1489, 1991.
Li Wl, et al: Effects of thyrotropin-releasing hormone on serum concentrations of thyroxine and triiodothyronine in healthy, thyroidectomized, thyroxine- treated, and propylthiouracil-treated dogs. Am J Vet Res 47:163, 1986.
Liu S, et al: Clinical and pathologic findings in dogs with atherosclerosis: 21 cases (1970-1983). JAVMA 189:227, 1986.
Lothrop CD, et al: Canine and feline thyroid function assessment with the thyrotropin-releasing hormone response test. Am J Vet Res 45:2310, 1984a.
Lothrop CD, et al: Diagnosis of canine pituitary-thyroid dysfunction with the thyrotropin releasing hormone (TRH) stimulation test. Proceedings of the 12th Annual Scientific Program, American College of Veterinary Internal Medicine, Washington DC, 1984b, p 32.
Lum SMC, et al: Peripheral tissue mechanism for maintenance of serum triiodothyronine values in a thyroxine-deficient state in man. J Clin Invest 73:570, 1984.
Lumsden JH, et al: Prevalence of hypothyroidism and von Willebrand’s disease in Doberman Pinschers and the observed relationship between thyroid, von Willebrand, and cardiac status. JVIM 7:115, 1993 (abstract).
Lurye JC, et al: Evaluation of an in-house enzyme-lined immunosorbent assay for quantitative measurement of serum total thyroxine concentration in dogs and cats. JAVMA 221:243, 2002.
Marca MC, et al: Evaluation of canine serum thyrotropin (TSH) concentration: Comparison of three analytical procedures. J Vet Diag Invest 13:106, 2001.
Maruo T, et al: The role of maternal thyroid hormones in maintaining early pregnancy in threatened abortion. Acta Endocrinol 127:118, 1992.
Meij BP, et al: Thyroid-stimulating hormone responses after single administration of thyrotropin-releasing hormone and combined administration of four hypothalamic releasing hormones in Beagle dogs. Dorn Anim Endocr 13:465, 1996.
Meij BP, et al: Results of transsphenoidal hypophysectomy in 52 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Surg 27:246, 1998.
Meric SM, et al: Serum thyroxine concentrations after radioactive iodine therapy in cats with hyperthyroidism. JAVMA 188:1038, 1986.
Miller AB, et al: Serial thyroid hormone concentrations in healthy euthyroid dogs, dogs with hypothyroidism, and euthyroid dogs with atopic dermatitis. Br Vet J 148:451, 1992.
Miller CW, et al: Echocardiographic assessment of cardiac function in Beagles with experimentally produced hypothyroidism. J Ultrasound Med (Suppl) 3:157, 1984.
Milne KL, Hayes HM: Epidemiologic features of canine hypothyroidism. Cornell Vet 71:3, 1981.
Montgomery T, et al: Comparison of five analog RlAs for free thyroxine in dogs (abstract). J Vet Intern Med 5:128, 1991.
Monzani et al: Subclinical hypothyroidism: Neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine treatment. Clin Invest 71:367, 1993.
Mooney CT, Anderson TJ: Congenital hypothyroidism in a Boxer dog. J Small Anim Pract 34:31, 1993.
Moore GE, et al: Effects of oral administration of anti-inflammatory doses of prednisone on thyroid hormone response to thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin in clinically normal dogs. AJVR 54:130, 1993.
Morkin E, et al: Studies on the use of thyroid hormone and a thyroid hormone analogue in the treatment of congestive heart failure. Ann Thorac Surg 56:54, 1993. Moruzzi P, et al: Medium-term effectiveness of L-thyroxine treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med 101:461, 1996.
Muller GH, et al: Cutaneous endocrinology. In Muller GH, et al (eds): Small Animal Dermatology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p492.
Muller PB, et al: Effects of long-term phenobarbital treatment on the thyroid and adrenal axis and adrenal function tests in dogs. JVIM 14:157, 2000.
Nachreiner RF: New thyroid function tests. Vet Diagn News (Michigan State University) 1:3, 1984.
Nachreiner RF, et al: Incidence of T3 and T4 autoantibodies in dogs using a sensitive binding assay. J Vet Intern Med 4:114, 1990.
Nachreiner RF, et al: Pharmacokinetics of L-thyroxine after its oral administration in dogs. Am J Vet Res 54:2091, 1993.
Nachreiner RF, Refsal KR: Radioimmunoassay monitoring of thyroid hormone concentrations in dogs on thyroid replacement therapy: 2,674 cases (1985-1987). JAVMA 201:623, 1992.
Nachreiner RF, et al: Prevalence of autoantibodies to thyroglobulin in dogs with nonthyroidal illness. Am J Vet Res 59:951, 1998.
Nachreiner RF, et al: Prevalence of serum thyroid hormone autoantibodies in dogs with clinical signs of hypothyroidism. JAVMA 220: 466, 2002.
Nelson RW, et al: Serum free thyroxine concentration in healthy dogs, dogs with hypothyroidism, and euthyroid dogs with concurrent illness. JAVMA 198:1401, 1991.
Nesbitt GH, et al: Canine hypothyroidism: A retrospective study of 108 cases. JAVMA 177:1117, 1980.
Neufeld M, et al: Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, 1981.
Oohashi E, et al: Seasonal changes in serum total thyroxine, free thyroxine, and canine thyroid-stimulating hormone in clinically healthy Beagles in Hokkaido. J Vet Med Sci 63:1241, 2001.
Panciera DL: An echocardiographic and electrocardiographic study of cardiovascular function in hypothyroid dogs. JAVMA 205:996, 1994.
Panciera DL: Conditions associated with canine hypothyroidism. Vet Clin North Am 31:935, 2001.
Panciera DL, et al: Thyroid function tests in euthyroid dogs treated with L-thyroxine. Am J Vet Res 51:22, 1989.
Panciera DL, et al: Quantitative morphologic study of the pituitary and thyroid glands of dogs administered L-thyroxine. Am J Vet Res 51:27, 1990.
Panciera DL, Johnson GS: Plasma von Willebrand factor antigen concentration in dogs with hypothyroidism. JAVMA 205:1550, 1994.
Panciera DL, Johnson GS: Plasma von Willebrand factor antigen concentration and buccal mucosal bleeding time in dogs with experimental hypothyroidism. JVIM 10:60, 1996.
Panciera DL, Johnston SA: Thyroid function tests and plasma proteins in dogs administered etodolac (abstract). JVIM 16:374, 2002.
Penhale WJ, Young PR: The influence of microbial environment on susceptibility to experimental autoimmune thyroiditis. Clin Exp Immunol 72:288, 1988.
Peruccio C: Incidence of hypothyroidism in dogs affected by keratoconjunctivitis sicca. Proceedings of the American Society of Veterinary Ophthalmology, Las Vegas, 1982, p 47.
Peterson ME, et al: Effects of spontaneous hyperadrenocorticism on serum thyroid hormone concentrations in the dog. Am J Vet Res 45:2034, 1984.
Peterson ME, Ferguson DC: Thyroid diseases. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 1632.
Peterson ME, Gamble DA: Effect of nonthyroidal illness on serum thyroxine concentrations in cats: 494 cases (1988). JAVMA 197:1203, 1990.
Peterson ME, et al: Pretreatment clinical and laboratory findings in dogs with hypoadrenocorticism: 225 cases (1979-1993). JAVMA 208:85, 1996.
Peterson ME, et al: Measurement of serum total thyroxine, triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations for diagnosis of hypothyroidism in dogs. JAVMA 211:1396, 1997.
Peterson ME, et al: Total thyroxine testing: Comparison of an in-house test kit with radioimmuno- and chemiluminescent assays (abstr). J Vet Intern Med 17:396, 2003.
Pisarev MA, Gartner R: Autoregulatory actions of iodine. In Braverman LE, Utiger RD (eds): The Thyroid, 6th ed. Philadelphia, Lippincott, 2000, p 85.
Post K, et al: Lack of effect of trimethoprim and sulfadiazine in combination in mid- to late gestation on thyroid function in neonatal dogs. J Reprod Fertil Suppl 47:477, 1993.
Rajatanavin R, et al: Thyroid hormone antibodies and Hashimoto’s thyroiditis in mongrel dogs. Endocrinology 124:2535, 1989.
Ramsey IK, et al: Thyroid-stimulating hormone and total thyroxine concentrations in euthyroid, sick euthyroid and hypothyroid dogs. J Small Anim Pract 38:540, 1997.
Ray RA, Howanitz P: RIA in thyroid function testing. Diagn Med 7:55, 1984.
Reimers TJ, et al: Effects of storage, hemolysis, and freezing and thawing on concentrations of thyroxine, Cortisol, and insulin in blood samples. Proc Soc Exp Biol Med 170:509, 1982.
Reimers TJ, et al: Effects of reproductive state on concentrations of thyroxine, 3,5,3?-triiodothyronine, and Cortisol in serum of dogs. Biol Reprod 31:148, 1984.
160
ГИПОТИРЕОЗ
Reimers TJ, et al: Effect of fasting on thyroxine, 3,5,37-triiodothyronine, and Cortisol concentrations in serum of dogs. Am J Vet Res 47:2485, 1986.
Reimers TJ, et al: Effects of age, sex, and body size on serum concentrations of thyroid and adrenocortical hormones in dogs. Am J Vet Res 51:454, 1990.
Rogers JS, et al: Factor VIII activity and thyroid function. Ann Intern Med 97:713, 1982.
Rogers WA, et al: Lipids and lipoproteins in normal dogs and in dogs with secondary hyperlipoproteinemia. JAVMA 166:1092, 1975.
Rosychuk RA: Thyroid hormones and antithyroid drugs. Vet Clin North Am [Small Anim Pract] 12:111, 1982.
Rosychuk RA: Dermatologic manifestations of canine hypothyroidism. Hypothyroidism: Diagnosis and Clinical Manifestations. St Petersburg, Daniels Pharmaceuticals Inc, 1998, p 18.
Sainteny F, et al: Thyroid hormones induce hematopoietic pluri-potent stem cell differentiation toward erythropoiesis through the production of pluri-poietin-like factors. Exp Cell Res 187:174, 1990.
Saunders HM, Jezyk PK: The radiographic appearance of canine congenital hypothyroidism: Skeletal changes with delayed treatment. Vet Radiol 32:171, 1991.
Sauve F, Paradis M: Use of recombinant human thyroid-stimulating hormone for thyrotropin stimulation test in euthyroid dogs. Can Vet J 41:215, 2000.
Scott DW, Miller WH, Griffin CE (eds): Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 2001, p 780.
Scott-Moncrieff C, et al: Measurement of serum free thyroxine by modified equilibrium dialysis in dogs (abstract). J Vet Intern Med 8:159, 1994.
Scott-Moncrieff JCR, Nelson RW: Change in serum thyroid-stimulating hormone concentration in response to administration of thyrotropin- releasing hormone to healthy dogs, hypothyroid dogs, and euthyroid dogs with concurrent disease. JAVMA 213:1435, 1998.
Scott-Moncrieff JCR, et al: Comparison of serum concentrations of thyroid-stimulating hormone in healthy dogs, hypothyroid dogs, and euthyroid dogs with concurrent disease. JAVMA 212:387, 1998.
Scott-Moncrieff JCR, et al: Evaluation of antithyroglobulin antibodies after routine vaccination in pet and research dogs. JAVMA 221:515, 2002.
Shahrara S, et al: Upregulation of thyroid hormone receptor pr and (32 messenger RNA in the myocardium of dogs with dilated cardiomyopathy or chronic valvular disease. AJVR 60:848, 1999.
Slade E, et al: Serum thyroxine and triiodothyronine concentrations in canine pyoderma. JAVMA 185:216, 1984.
Slag MF, et al: Hypothyroxinemia in critically ill patients as a predictor of high mortality. JAMA245:43, 1981.
Smith C A: Are we vaccinating too much? JAVMA 207:421, 1995.
Strakosch CR, et al: Immunology of autoimmune thyroid diseases. N Engl J Med 307:1499, 1982.
Sullivan P, et al: Altered platelet indices in dogs with hypothyroidism and cats with hyperthyroidism. Am J Vet Res 54:2004, 1993.
Sunthornthepvarakul T, et al: Brief report: Resistance to thyrotropin caused by mutations in the thyrotropin-receptor gene. N Engl J Med 332:155, 1994.
Swanson JW, et al: Neurologic aspects of thyroid dysfunction. Mayo Clin Proc 56:504, 1981.
Szabadi E: Thyroid dysfunction and affective illness. Br Med J 302:923, 1991.
Taurog A, Dorris ML: Peroxidase-catalyzed bromination of tyrosine, thyroglobulin, and bovine serum albumin: Comparison of thyroid peroxidase and lactoperoxidase. Arch Biochem Biophys 287:288, 1991.
Thacker EL, et al: Prevalence of autoantibodies to thyroglobulin, thyroxine, or triiodothyronine and relationship of autoantibodies and serum concentrations of iodothyronines in dogs. Am J Vet Res 53:449, 1992.
Tomer Y: Anti-thyroglobulin autoantibodies in autoimmune thyroid diseases: Cross-reactive or pathogenic? Clin Immunol Immunopathol 82:3, 1997.
Topliss DJ, et al: Uptake of 3,5,3’-triiodothyronine by cultured rat hepatoma cells is inhibitable by nonbile acid cholephils, diphenylhydantoin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Endocrinology 124:980, 1989.
Torres SMF, et al: Hypothyroidism in a dog associated with trimethoprimsulfadiazine therapy. Vet Derm 7:105, 1996.
Utiger RD: Decreased extrathyroidal triiodothyronine production in non- thyroidal illness: Benefit or harm? Am J Med 69:807, 1980.
Vail DM, et al: Thyroid hormone concentrations in dogs with chronic weight loss, with special reference to cancer cachexia. JVIM 8:122, 1994.
Vajner L: Lymphocytic thyroiditis in Beagle dogs in a breeding colony: Findings of serum autoantibodies. Vet Med Czech 11:333, 1997.
Valdermarsson 5, et al: Relations between thyroid function, hepatic and lipoprotein lipase activities and plasma lipoprotein concentrations. Acta Endocrinologica 104:50, 1983.
Verge CF: Immunoendocrinopathy syndromes. In Wilson JD, Foster DW, Kro-nenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 1651.
Vollset I, Larsen HJ: Occurrence of autoantibodies against thyroglobulin in Norwegian dogs. Acta Vet Scand 28:65, 1987.
Wang R, et al: Salsalate and salicylate binding to and their displacement of thyroxine from thyroxine-binding globulin, transthyretin, and albumin. Thyroid 9:359, 1999.
Wartofsky L, Burman KD: Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The euthyroid sick syndrome. Endocrinol Rev 3:164, 1982.
Weller RE, Kinnas TC, Stevens D: Basal serum thyroxine concentration and its response to thyroid-stimulating hormone administration decreases with chronologic age in Beagle dogs. Scientific Proceedings, American College of Veterinary Internal Medicine, New York, 1983, p 38.
Wenzel KW: Pharmacological interference with in vitro tests of thyroid function. Metabolism 30:717, 1981.
Werner SC: Normal thyroid physiology. Proceedings of the American Association of Clinical Chemists, July, 1982, p 1.
Williams DA, et al: Validation of an immunoassay for canine thyroidstimulating hormone and changes in serum concentration following induction of hypothyroidism in dogs. JAVMA 209:1730, 1996.
Williamson NL, et al: Effects of short-term trimethoprim-sulfamethoxazole administration on thyroid function in dogs. JAVMA 221:802, 2002.
Woltz HH, et al: Effect of prednisone on thyroid gland morphology on plasma thyroxine and triiodothyronine concentrations in the dog. AJVR 44:2000, 1984.
Young DW, et al: Abnormal canine triiodothyronine-binding factor characterized as a possible triiodothyronine autoantibody. Am J Vet Res 46:1346, 1985.
Гипотиреоз у кошек
Arnold U, et al: Goitrous hypothyroidism and dwarfism in a kitten. JAAHA 20:753, 1984.
DiBartola SP, Tarr MJ: Corticotropin and thyrotropin response tests in Abyssinian cats with familial amyloidosis. JAAHA 25:217, 1989.
Feldman EC, Nelson RW: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia, WB Saunders, 1987.
Graham PA, et al: The measurement of feline thyrotropin (TSH) using a commercial canine immunoradiometric assay (abstract). JVIM 14:342, 2000.
Hoenig M, Ferguson DC: Assessment of thyroid functional reserve in the cat by the thyrotropin-stimulation test. Am J Vet Res 44:1229, 1983.
Jones BR, et al: Preliminary studies on congenital hypothyroidism in a family of Abyssinian cats. Vet Rec 131:145, 1992.
Kemppainen RJ, et al: Endocrine responses of normal cats to TSH and synthetic ACTH administration. JAAHA 20:737, 1984.
Lothrop CD, et al: Canine and feline thyroid function assessment with the thyrotropin-releasing hormone response test. Am J Vet Res 45:2310, 1984.
Mooney CT, et al: Effect of illness not associated with the thyroid gland on serum total and free thyroxine concentrations in cats. JAVMA 208:2004, 1996a.
Mooney CT, et al: Serum thyroxine and triiodothyronine responses of hyperthyroid cats to thyrotropin. AJVR 57:987, 1996b.
Otero T, et al: Serum TSH in hyperthyroid cats pre- and post-therapy (abstract). Proceedings, 12th ECVIM-CA/ESVIM Congress, Munich, Germany, September, 2002, p 173.
Peterson ME: Feline hypothyroidism. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy X. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 1000.
Peterson ME, et al: Feline hyperthyroidism: Pretreatment, clinical, and laboratory evaluation of 131 cases. JAVMA 183:103, 1983.
Peterson ME, et al: Use of the thyrotropin releasing hormone stimulation test to diagnose mild hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 8:279, 1994.
Peterson ME, Gamble DA: Effect of nonthyroidal illness on serum thyroxine concentrations in cats: 494 cases (1988). J Vet Intern Med 197:1203, 1990.
Peterson ME, et al: Measurement of serum concentrations of free thyroxine, total thyroxine, and total triodothyronine in cat with hyperthyroidism and cats with nonthyroidal illness. JAVMA 218:529, 2001.
Rand JS, et al: Spontaneous adult-onset hypothyroidism in a cat. J Vet Intern Med 7:272, 1993.
Reimers TJ, et al: Validation of radioimmunoassays for triiodothyronine, thyroxine and hydrocortisone (Cortisol) in canine, feline, and equine sera. Am J Vet Res 42:2016, 1981.
Scott DW: Hormonal and metabolic disorders. JAAHA 16:390, 1980.
Scott DW, Miller WH, Griffin CE (eds): Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 2001, p 780.
Sjollema BE, et al: Congenital hypothyroidism in two cats due to defective organification: Data suggesting loosely anchored thyroperoxidase. Acta Endocrinol 125:435, 1991.
Sparkes AH, et al: Thyroid function in the cat: Assessment by the TRH response test and the thyrotrophin stimulation test. J Small Anim Pract 32:59, 1991.
Thoday KL, et al: Radioimmunoassay of serum total thyroxine and triiodothyronine in healthy cats: Assay methodology and effects of age, sex, breed, heredity and environment. J Small Anim Pract 25:457, 1984.
Tomsa K, et al: Thyrotropin-releasing hormone stimulation test to assess thyroid function in severely sick cats. JVIM 15:89, 2001.
Zerbe C A, et al: Thyroid profiles in healthy kittens from birth to 12 weeks of age. Proc Annu Meet American College of Veterinary Internal Medicine 16:702, 1998.
Глава 4 ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ОПРЕДЕЛЕНИЕ....................162
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК.............162
ПАТОМОРФОЛОГИЯ.................162
Введение.......................162
Доброкачественные опухоли щитовидной железы..............163
Злокачественные опухоли щитовидной железы..............163
ЭТИОЛОГИЯ......................164
Введение.......................164
Возможная роль диеты и факторов внешней среды..................164
Возможная роль аутокринных и паракринных факторов роста.....165
Стимуляторы щитовидной железы в крови или мутации генов........165
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.........165
Встречаемость..................165
Признаки и механизмы их развития ...165
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.......170
Введение.......................170
Пальпируемое образование на шее (зоб)..........................171
Нарушения функции сердца.......171
Гиперактивность и «легкая возбудимость»..................173
Обезвоживание, кахексия, слабость ..173
Уменьшение размеров почек.......173
Симптом склонения головы
(недостаточность тиамина или калия).......................173
Глазные симптомы................174
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В КЛИНИКЕ....................174
Введение.......................174
Общий клинический анализ крови (ОАК)..........................174
Анализ мочи....................175
Биохимия сыворотки крови.......175
Жирный стул (стеаторея)........178
Уровень кортизола в плазме крови ....178
Уровень фруктозамина в сыворотке крови..........................178
Артериальное давление и гипертония 178
Рентгенография................179
Электрокардиография (ЭКГ).....179
Эхокардиография (ЭхоКГ).......182
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА .183
КОНЦЕНТРАЦИЯ ТИРЕОИДНЫХ
ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
(ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА).....184
Базальный уровень общего тироксина (Т4) в сыворотке крови............184
«Нормальный» уровень Т4 у кошек с подозрением на гипертиреоз...185
Базальный уровень трийодтиронина (ТЗ)
в сыворотке крови...........187
Базальный уровень свободного Т4 (свТ4) в
сыворотке крови..............187
Проба с Т3 на подавление функции щитовидной железы.............188
Стимулирующая проба с тиреотропным гормоном (ТТГ)................190
Стимулирующая проба с тиролиберином
(ТРГ)........................192
Подтверждение диагноза гипертиреоз 193
ИЗОТОПНОЕ СКАНИРОВАНИЕ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ..........193
Теоретические предпосылки.....193
Физиология сканирования.......194
Выявляемая ткань..............194
Клиническое значение..........195
УЗИ ОРГАНОВ ШЕИ
(ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ) ........199
Введение......................199
Результаты....................199
Показания к УЗИ щитовидной железы.200
ОБЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ.....201
Введение......................201
Гипертиреоз и функция почек...201
ЛЕЧЕНИЕ АНТИТИРЕОИДНЫМИ
СРЕДСТВАМИ (ПРЕПАРАТАМИ ТИОМОЧЕВИНЫ)................204
Механизм действия.............204
Пропилтиоурацил (ПТУ): больше не рекомендуется.......204
Тиамазол.......................204
Карбимазол.....................210
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ..........210
Предоперационная подготовка....210
Анестезия......................211
Методики операции..............211
Недостатки хирургического лечения ..214
Послеоперационное лечение......214
Результаты хирургического лечения ..216
РАДИОЙОДТЕРАПИЯ................216
Теоретические предпосылки......216
Выбор радиоактивного изотопа...216
Цель лечения...................216
Расчет доз.....................216
Способы введения 1311..........219
Радиационная безопасность......219
Преимущества радиойодтерапии (см. табл. 4.10)...............220
Недостатки радиойодтерапии (см. табл. 4.10)...............220
Необходимость в повторном лечении .220
НОВЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ УЗИ..................220
Чрескожная инъекция этанола при одностороннем гипертиреозе.....220
Чрескожная инъекция этанола при двустороннем гипертиреозе......221
Чрескожная термокоагуляция ткани...221
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ СРЕДСТВА..............222
Пропранолол....................222
Атенолол.......................223
Стабильный йод.................223
Йодированные рентгеноконтрастные средства.......................223
Г люкокортикоиды...............224
Тиамин.........................224
ГИПЕРТИРЕОЗ НА ФОНЕ ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ....................224
ПРОГНОЗ........................224
Список сокращений
АД - артериальное давление
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ОАК - полный анализ крови
ОЦК - объем циркулирующей крови
ПВ - протромбиновое время
ПТГ - паратиреоидный гормон
ПТУ - пропилтиоурацил
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
Т - тироксинг
свТ4- свободный Т4
Т, - трийодтирони
ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин
ЧИЭ - чрескожная инъекция этанола
ЧСС - частота сердечных сокращений
Щитовидная железа впервые была подробно описана Везалием (Vesalius) в XVI в. Томас Уортон (Thomas Wharton, 1614-1673), исходя из ее формы, назвал эту железу греческим словом thyreos (щит). В 1500-х годах впервые была заподозрена связь между увеличением щитовидной железы (зобом)
как возможной причины кретинизма и недостаточностью йода. Швейцарско-немецкий врач Парацельс (Paracelsus, 1493-1541) описал эндемический кретинизм в районе Зальцбурга (Австрия).
Гипертиреоз, обусловленный автономным ростом и функционированием фолликулярных клеток
162 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
щитовидной железы, впервые был описан у человека Генри Пламмером (Henry Plummer) в 1913 г. Клинические наблюдения позволили ему выделить две формы гипертиреоза: экзофтальмический зоб (диффузный токсический зоб) и токсическая аденома. При диффузном токсическом зобе гипертиреоз связан с диффузной гиперплазией щитовидной железы, а при токсической аденоме - с одним или несколькими узлами в железе. При последнем заболевании происходит медленный рост автономно функционирующих фолликулов, и именно с токсической аденомой сходен гипертиреоз у большинства кошек, у которых это клиническое состояние впервые было описано Петерсоном (Peterson) и Хольцворсем (Holzworth) с сотрудниками в 1980 г.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Эндогенный гипертиреоз (тиреотоксикоз) представляет собой заболевание, обусловленное усиленной выработкой и секрецией щитовидной железой (а следовательно и повышенным содержанием в крови) тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Гипертиреоз у человека, хотя и редко, бывает следствием нарушения функции гипоталамуса или гипофиза (Brucker-Davis, 1999). Теоретически, причиной гипертиреоза может быть и активная деструкция щитовидной железы, сопровождающаяся выделением в кровь большого количества тиреоидных гормонов. У кошек же гипертиреоз практически всегда связан с автономной гиперфункцией щитовидной железы (т.е. развивается независимо от патологии гипоталамуса или гипофиза); не описаны и случаи его развития вследствие деструкции щитовидной железы. Таким образом, гипертиреоз у кошек чаще всего обусловлен первичным патологическим процессом в одной или обеих долях щитовидной железы.
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК
В последние 20 лет частота выявления гипертиреоза у кошек резко возросла. В 1914 г Карлсон (Carlson) предположил, что у кошек гиперплазия щитовидной железы развивается реже, чем у собак. При вскрытии 3000 кошек аденомы этой железы были обнаружены лишь в 3 случаях (Huquenin, 1927). Шламбергер (Schlumberger) из Института патологии Вооруженных сил сообщил в 1955 г. об одном случае аденокарциномы щитовидной железы у кошек. При исследовании щитовидных желез 54 кошек аденомы были обнаружены в пяти и рак в двух случаях (Clark, Meier, 1958). Однако, как считали авторы, тиреоидный статус животных в этих случаях оставался нормальным.
В 1964 г Лак (Lucke) привел данные аутопсии (с тщательным исследованием щитовидной железы) 75 старых кошек из ветеринарных клиник одного из районов Англии. Ни у одной из них при жизни патологию щитовидной железы не подозревали.
Однако у 27 (36%) этих животных были обнаружены морфологические изменения в ней, включая аденомы (у 23), узловой (аденоматозный) зоб (у 3) и рак (у 1). У двух из 3 кошек с узловым зобом имелись изменения, которые должны были сопровождаться гипертиреозом. Морфологические данные указывают на возрастание частоты патологии щитовидной железы у старых кошек к середине 1960-х годов.
В 1976 г. Лив (Leav) и его коллеги из ветеринарной школы Нидерландов представили обзор клинических и патоморфологических исследований щитовидной железы собак и кошек. Обзор включал результаты аутопсии кошек с 1949 по 1973 гг. Всего были обнаружены 52 опухоли щитовидной железы (47 аденом и 5 раков). Большинство этих опухолей, по-видимому, не имело клинических проявлений. Однако доброкачественные опухоли у 5 кошек имели достаточно большие размеры и выявлялись клинически, а у двух кошек с метастазами рака в регионарные лимфоузлы при жизни имелись признаки нарушения гормонального статуса. Был сделан вывод, что доброкачественные опухоли щитовидной железы у кошек встречаются часто, рак - редко, причем и то, и другое обнаруживается почти исключительно у старых животных.
Гипертиреоз у кошек стал известен ветеринарам лишь после появления двух публикаций (Peterson et al, 1979; Holzworth et al, 1980), что заставило искать у животных клинические признаки этого состояния. В ветеринарной клинике Калифорнийского Университета гипертиреоз у кошек до 1980 г. не выявлялся, но с 1980 по 1985 г. мы наблюдали 125 кошек с клиническим гипертиреозом. В ветеринарном центре Нью-Йорка в течение примерно того же срока гипертиреоз у кошек диагностировали с частотой 3 случая в месяц (Peterson et al, 1983). Согласно обзору 1993 г, общая частота выявления гипертиреоза у кошек составляет 22 случая в месяц (Broussard et al, 1995; Peterson et al., 1995a, 2000). Неясно, продолжает ли частота этого заболевания увеличиваться, но несомненно, что в настоящее время гипертиреоз у кошек часто встречается не только в США, но и в Европе и Японии.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ Введение
С тех пор, как диагноз гипертиреоза в ветеринарной практике стал обычным явлением, подробные обзоры по патоморфологии щитовидной железы не публиковались. Однако определенное представление можно составить на основании прежних публикаций. Дополнительные сведения дают результаты исследования удаленной и полученной при аутопсии ткани щитовидной железы. Как и у собак, большинство опухолей этой железы у кошек имеют фолликулярное, плотное или смешанное строение. Доброкачественные опухоли встречаются гораздо чаще, чем злокачественные.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 163
Доброкачественные опухоли щитовидной железы
Многоузловой аденоматозным зоб. По данным обзора 1976 г., многоузловые аденоматозные опухоли редко сопровождались увеличением размеров щитовп (ной железы (Leav et al., 1976), но накопленный с того времени опыт показывает, чго у большинства кошек с гипотиреозом удается прощупать увеличенную железу. Многоузловой аденоматозный зоб - наиболее частая гистологическая находка у кошек с тиреотоксикозом (Carpenter et al., 1987). Одни авторы называют такие изменения аденоматозной гиперплазией, другие - аденомами. Неясно, отражают ли все эти названия (многоузловые аденоматозные опухоли, аденоматозная гиперплазия и аденомы) одно и то же состояние или они чем-то различаются. В большинстве случаев (примерно в 70-75° о) такие «доброкачественные» изменения у кошек обнаруживаются в обеих долях щитовидной железы.
Множественные узелковые образования рассеяны по всей железе. Они состоят из очажков гиперплазированной ткани, и их диаметр колеблется от менее 1 до более 3 см (Peterson. 2000). Железа становится похожей на виноградную 1роздь (рис. 4.1). Большинство узелков имеют солидное строение, но иногда в них присутствуют заполненные жидкостью кисты, или «пустоты» (см. рис. 4.1). Гистологически эти изменения сходны с узелковой гиперплазией или множественным аденоматозным зобом у человека. Неравномерные фолликулы в узелках четко отличаются от нормальной ткани и могут сдавливать окружающую паренхиму. Узелки имеют либо микрофолликулярное строение, либо состоят только из клеток. Рядом с ними часто находят растянутые коллоидом кисты. Фолликулы выстланы кубовидным эпителием.
Аденома. В более редких случаях в щитовидной железе обнаруживается так называемая аденома.
которая увеличивает и деформирует пораженную долю. Обычно одиночные аденомы захватывают большую часть доли. При микроскопическом ис-с юдовании в них обнаруживаются рашой формы фолликулы с разным содержанием коллоида. В одних аденомах выявляются папиллярные выросты эпителия; другие представляют собой очаги компактных клеток, рассеянные по всей пораженной доле. Некоторые аденомы имеют бугристую поверхность, другие - гладкую.
Атипичная аденома. Небольшая группа опухолей обладает отдельными признаками злокачественного роста, но не прорастает в капсулу и сосуды. Пораженная доля щитовидной железы обычно увеличена и деформирована, но в отличие от типичных аденом или аденоматозной гиперплазии покрыта гладкой капсулой. При микроскопическом исследовании в атипичных аденомах находят очаги плотно расположенных фолликулов окруженные толстым слоем клеток. Фолликулы обычно лишены коллоида, а клетки крупнее тех, из которых состоят типичные аденомы.
Злокачественные опухоли щитовидной железы.
Введение. Рак щитовидной железы (основная причина гипертиреоза у собак) встречается лишь у 1-3% больных гипертиреозом кошек. Эти опухоли могут быть инкапсулированными, одиночными и поражать как одну, так и обе доли железы. В других случаях на шее прощупывается множество объемных образовании, и опухоли прорастают в окружающие ткани или дают отдаленные метастазы. Иными словами, рак щитови зной железы может иметь разнообразные проявления.
Фолликулярный рак. Пораженная опухолью доля щитовидной железы увеличена и деформирована Фолликулярный рак встречается относительно редко и обычно не сопровождается симптома-
Рис. 4-1. Л. Многоузловой аденоматозный зоб, имеющий вид сдавленной кисти винограда. Пример двустороннего асимметричного увеличения щитовидной железы. Б. На разрезе большей доли видна полость
164 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ми гипертиреоза. Его ткань состоит из отдельных плотных фолликулов с малым количеством коллоида. Некоторые опухоли менее дифференцированы и состоят из мелких плотных фолликулов, сливающихся с конгломератами клеток. Характерна инвазия в капсулу и сосуды.
Папиллярный рак. Эта форма рака встречается еще реже. Пораженная доля железы в таких случаях обычно не деформируется, и опухоль обнаруживается только при микроскопическом исследовании. Для нее характерны папиллярные выпячивания фиброзно-сосудистой соединительной ткани, покрытые крупными кубовидными опухолевыми клетками; опухоль прорастает в капсулу пораженной доли.
ЭТИОЛОГИЯ Введение
Частота. Начиная с первых описаний в 1979 и 1980 гг, и до начала - середины 1990-х годов частота гипертиреоза у кошек постепенно возрастала. Продолжает ли она увеличиваться, неизвестно. Неизвестно также, связано ли частое выявление этого состояния с повышенным вниманием владельцев кошек к своим питомцам, улучшением диагностических возможностей, увеличением продолжительности жизни животных или с истинным возрастанием частоты гипертиреоза среди них. Вероятно, имеют значение все эти факторы, и в настоящее время гипертиреоз обнаруживается у одной из 300 кошек (Gerber et al, 1994).
Возможные причины. Хотя гипертиреоз у кошек изучен довольно хорошо, его истинная причина все еще остается неизвестной. Поскольку примерно в 70-75% случаев поражаются обе отделенные друг от друга доли щитовидной железы, считают, что развитие тиреотоксикоза связано с влиянием каких-то присутствующих в крови или действующих извне факторов, реализующих свой эффект на фоне исходной предрасположенности к заболеванию. В связи с этим интересно отметить, что искусственные корма для животных впервые появились в середине 1960-х голов на Восточном побережье США и в Калифорнии. Иными словами, первое поколение кошек, выросших на таких кормах, достигло зрелого возраста в конце 1970-х - начале 1980-х годов, т.е. именно тогда, когда в Бостоне, Нью-Йорке, Филадельфии, Лос-Анджелесе и Сан-Франциско были зарегистрированы первые случаи гипертиреоза у этих животных. Возникает вопрос: связано ли развитие гипертиреоза с потреблением искусственного корма?
Возможная роль диеты и факторов внешней среды
Зобогенные вещества. Хотя большинство искусственных кормов для кошек содержит относительно много йода, связь между его содержанием
в диете и гипертиреозом у животных установить не удалось. В искусственных кормах и окружающей среде присутствуют и многие другие зобогенные вещества, которые могли бы вызывать увеличение щитовидной железы и/или гипертиреоз. К ним относятся фталаты, резорцин, полифенолы и полихлорированные дифенилы. Большинство этих углеводородов выводятся из организма в виде глюкуронидов, а у кошек процесс глюкуронидации крайне замедлен (Court, Greenblatt, 2000).
Соя. Зобогенным эффектом может обладать и соя, которую используют в искусственных кормах для кошек в качестве источника высококачественного белка. Соевые изофлавоны, генистеин и даид-зеин, ингибируют йодидпероксидазу - фермент, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов (Divi et al, 1997). Соевые изофлавоны также выводятся печенью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, и замедление этого процесса могло бы играть роль в развитии зоба и тиреотоксикоза у кошек. В том количестве, в котором эти вещества присутствуют в искусственных кормах, они вполне могут обладать биологическим эффектом (Court, Freeman, 2002). Этот вопрос требует дальнейших исследований.
Эпидемиология. Сообщалось о повышенном риске гипертиреоза у домашних кошек (несиамских пород), содержащихся на консервированном корме и подвергающихся действию противоблошиных средств, инсектицидов, гербицидов и т.п. (Scarlett et al, 1988). В другом исследовании показано, что у кошек двух генетически близких пород (сиамских и гималайских) гипертиреоз развивается реже, чем у животных других пород. Кроме того, отмечено двух-трехкратное возрастание риска этого заболевания среди кошек, содержащихся в основном на консервированном корме. Риск гипертиреоза был увеличен втрое и при использовании подстилок (Kass et al, 1999). Позднее, однако, не было обнаружено зависимости риска гипертиреоза от породы кошек. Применение различных опылителей, гербицидов, пестицидов или противоблошиных средств, равно как и курение в доме, также практически не влияло на риск развития гипертиреоза у животных. В то же время у кошек, предпочитающих консервы с запахом рыбы, печени или гусиных потрохов, этот риск был повышен (Martin et al, 2000).
Селен. В щитовидной железе содержится большее количество селена (на 1 г веса), чем в любом другом органе. Это свидетельствует о важной биологической роли этого микроэлемента. Селен входит в состав глутатионпероксидазы и тиоредоксинредук-тазы, защищающих тиреоциты от окислительного стресса. Поскольку селен является также фактором роста, он мог бы играть роль в развитии токсического узлового зоба у кошек. Концентрация селена в плазме крови кошек из четырех географических регионов, в двух из которых гипертиреоз встречается часто, а в двух - редко, была выше, чем у животных других видов, но это не сказывалось на частоте гипертиреоза. Однако, по мнению авторов, большое
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 165
количество селена в корме может влиять на здоровье кошек (Foster et al, 2001).
Возможная роль аутокринных и паракринных факторов роста
Введение. Факторы роста, или пептиды, стимулирующие пролиферацию клеток, принимают участие в процессах нормального роста и канцерогенеза. Аутокринными называют факторы роста, действующие на те же клетки, в которых они вырабатываются, а паракринными - те, которые вырабатываются в соседних клетках. Для оптимальной реакции клеток требуется, как правило, одновременное действие различных факторов роста. В щитовидной железе присутствуют многие из них, включая тромбоцитарный, эпидермальный и инсулиноподобные факторы роста. Пока неизвестно, влияют ли они на развитие гипертиреоза у кошек (Brown et al, 1992).
G-Белки. Синтез и секреция тиреоидных гормонов регулируются ТТГ. ТТГ взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток щитовидной железы (тиреоцитов). Рецепторы ТТГ сопряжены со специфическими белками, принадлежащими к суперсемейству так называемых G-белков. Связывание ТТГ со своим рецептором через G-белки активирует цАМФ-зависимый путь передачи сигнала и тем самым стимулирует рост и дифференцировку тиреоцитов. Нарушение экспрессии G-белков могло бы играть роль в патогенезе гипертиреоза. В аденомах щитовидной железы у кошек с гипертиреозом обнаружено сниженное количество одного из G-белков, который in vitro ингибирует рост и дифференцировку тиреоцитов. Это могло бы ослаблять ингибиторный эффект цАМФ-зависимого каскада в тиреоцитах, приводя к их автономному росту и гиперсекреции Т . Выяснение молекулярных механизмов гипертиреоза должно способствовать более рациональному лечению и профилактике этого заболевания (Hammer et al, 2000).
Стимуляторы щитовидной железы в крови или мутации генов
Не исключено, что гипертиреоз у кошек развивается под влиянием факторов, аналогичных иммуноглобулинам, которые связываются с рецепторами ТТГ и вызывают диффузный токсический зоб у человека (Peterson et al, 1987b). Мутации гена рецептора ТТГ не обнаружены (Pearce et al, 1997). Структура рецептора ТТГ у кошек сходна с таковой у человека. Сыворотки больных с диффузным токсическим зобом, но не кошек с гипертиреозом, активируют рецепторы ТТГ у здоровых кошек (Nguyen et al, 2002). Однако дальнейшие исследования могут выявить и у этих животных активирующие мутации гена рецептора ТТГ или стимулирующие щитовид ную железу иммуноглобулины.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Встречаемость
Гипертиреоз встречается у кошек разного возраста (от 4 до 22 лет), но чаще всего в возрасте примерно 13 лет. У кошек старше 8 лет он является, по-ви-димому, самым распространенным эндокринным заболеванием, но у животных моложе 4 лет развивается крайне редко (Gordon et al, 2003). Среди кошек с гипертиреозом животные моложе 8 лет составляют менее 5% (рис. 4-2). Частота заболевания не зависит от породы или пола, хотя, как уже отмечалось, у сиамских и гималайских кошек риск гипертиреоза может быть ниже (Thoday, Mooney, 1992а; Broussard et al, 1995; Peterson, 1995a).
Признаки и механизмы их развития
Человек. Большинство симптомов гипертиреоза у кошек напоминает проявления этого заболевания у пожилых (старше 70 лет) людей: похудание, мерцательная аритмия, беспокойство, возбуждение, мышечная слабость и тремор. К более редким симптомам у человека (которые отмечаются менее чем у 50% больных) относятся непереносимость тепла, спутанность сознания, апатия и понос (Martin et al, 1996). Диагностика гипертиреоза в пожилом возрасте сталкивается с большими трудностями, чем у молодых людей, поскольку клинические проявления заболевания бывают менее выраженными и часто маскируются поражением какого-либо одного органа (Maugeri et al, 1996). У человека хорошо известно состояние субклинического гипертиреоза, которое характеризуется либо повышенным уровнем тиреоидных гормонов в отсутствие клинических проявлений заболевания, либо слабо выраженными клиническими признаками на фоне нормальных концентраций Т4 и Т3 в сыворот-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122 Возраст кошек
Рис. 4-2. Распределение по возрасту 94 кошек к моменту установления диагноза гипертиреоза; данные Калифорнийского Университета, Дэвис. Средний возраст - 12,9 лет.
166
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ке крови (Toft, 2001). Субклинический гипотиреоз диагностируют примерно у 1% больных старше 60 лет. Существует ли такое состояние у кошек, неизвестно. У большинства кошек с гипертиреозом имеются разнообразные клинические симптомы, отражающие нарушение функции многих органов, хотя в разных случаях преобладают те или иные проявления (Mooney, 1998a,b).
Факторы, влияющие на клинические проявления гипертиреоза
Невнимательность владельцев. Признаки гипертиреоза развиваются медленно, и владелец животного может просмотреть начало заболевания и обратиться к ветеринару лишь на поздней стадии болезни. Согласно нашим данным, более чем в половине случаев владельцы кошек обращаются в ветеринарную клинику лишь через 6 месяцев -1 год после появления первых признаков гипертиреоза. В основном это связано именно с медленным нарастанием симптомов заболевания. Повышенные аппетит и активность считаются признаками здоровья, а отнюдь не болезни. Более серьезные проявления также развиваются медленно и длительное время могут оставаться незамеченными (табл. 4-1). Владельцы кошек осознают, что их питомцы больны, лишь тогда, когда они сильно худеют, или у них возникают другие явные признаки заболевания. Нередко симптомы относят просто на счет старения животного и ищут профессиональной помощи лишь в крайних случаях. Наиболее часто к ветеринарам обращаются по поводу резкого похудания кошек, развития у них полифагии, полидипсии и полиурии, рвоты и/или поноса.
ТАБЛИЦА 4-1. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОТМЕЧАЕМЫЕ ВЛАДЕЛЬЦАМИ КОШЕК С ГИПЕРТИРЕОЗОМ
Симптом	Процент животных
Потеря веса	92
Полифагия	61
Полидипсия/полиурия	47
Повышение активности / беспокойство	40
Расстройства пищеварения (понос, учащен-	4Q
ный стул, обильный стул, стеаторея)	
Рвота	38
Кожные изменения (очаговая алопеция, кол-	
туны, сухость, жирная себорея, истончение	36
кожи)	
Нарушения дыхания (одышка, удушье, ка-	74
шель, чиханье)	
Снижение аппетита / анорексия	14
Снижение активности / сонливость	11
Слабость	10
Тремор / судороги	7
Поиски холодного места / непереносимость	5
тепла	
Гематурия	2
Склонение головы	< 1
Сопутствующие заболевания. Гипертиреоз у кошек проявляется симптомами разной тяжести. Они зависят как от продолжительности самого гипертиреоза, так и от наличия сопутствующих заболеваний. Тиреоидные гормоны влияют практически на все органы и системы, что и определяет разнообразие клинических проявлений гипертиреоза. У одних кошек развиваются признаки дисфункции нескольких органов, у других преобладают симптомы нарушения какого-либо одного из них. Сопутствующие заболевания затемняют клиническую картину гипертиреоза и увеличивают вероятность преимущественного поражения одного из органов. В силу разнообразия признаков болезни наличие или отсутствие какого-либо одного из них не может служить основанием для диагностики гипертиреоза или исключения этого диагноза.
Повышенная настороженность ветеринарных врачей. О возможности развития гипертиреоза у кошек узнали лишь в начале 1980-х годов. Это заболевание, как и всякий новый синдром, вначале диагностировали очень редко, лишь при наличии классических, клинических признаков. По мере того, как ветеринары стали лучше ориентироваться в различных эффектах избытка тиреоидных гормонов, гипертиреоз оказывался все более распространенным заболеванием. «Индекс настороженности» большинства ветеринаров в отношении данного заболевания достаточно высок.
В настоящее время при биохимическом анализе сыворотки обычно определяют и концентрацию Т4. В результате гипертиреоз диагностируется еще на той стадии, когда его клинические признаки менее очевидны, чем это было в 1980-х годах (Broussard et al, 1995; Kintzer, 1995; Mooney, 1998a; Bucknell, 2000) (см. табл. 4-1). Сказанное отнюдь не умаляет диагностического значения данных анамнеза и физикального обследования. Наоборот, именно они служат основанием для более углубленных исследований, позволяющих установить диагноз.
Потеря веса и полифагия
Описание признака. Похудание и полифагия - самые распространенные признаки гипертиреоза у кошек. Та или иная степень похудания отмечается примерно у 90% больных животных. Потеря веса, по словам их владельцев, может быть небольшой или очень выраженной. У небольшого процента животных развивается тяжелая кахексия (рис. 4-3). Похудание происходит постепенно, и это трудно заметить при постоянном наблюдении за кошкой. Его обычно замечают лишь тогда, когда животное теряет больше 10% веса; когда же вес уменьшается более чем на 20%, говорят о кахексии (Mooney, 1998b).
Повышенный аппетит бывает при многих заболеваниях. Это крайне важный анамнестический признак, поскольку если потеря веса сочетается с полифагией, то дифференциальную диагностику можно проводить с меньшим числом заболеваний,
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 167
Рис. 4-3. А. 13-летняя кошка с гипертиреозом; типичное для данного заболевания истощение. Б. Та же кошка через 2 месяца после восстановления эутиреоза. В. Кошка с гипертиреозом, предпочитающая лежать на холодном полу, а нс на теплой шерстяное подстилке, Г. Кошка с гипертиреозом. Симптом вентрофлексии головы, позволяющий предполагать недостаточность тиамина и калия. (Г - фотография д-ра Jane Turret, Pacifica, CA.)
чем в случаях похудания на фоне анорексии (Mooney, 1998b; табл. 4-2). У кошки, ранее отличавшейся крайней разборчивостью в еде, может появиться прекрасный аппетит, и хозяина это только радует. В других случаях кошки остаются постоянно голодными и, съев свою порцию, набрасываются на еду, приготовленную для других домашних животных. Одному из наших клиентов приходилось кормить свою немецкую овчарку в отдельной комнате, чтобы не дать больной кошке отнимать у нее еду. Иногда ранее ленивых и послушных кошек приходится держать за дверью, пока хозяева едят. Иначе животные прыгают на стол, пытаясь утащить кусок пищи.
Механизм развития. Основное следствие гипертиреоза - повышенное расходование энергии в процессе физиологических функций и физической работы, которые при этом выполняются с низкой эффективностью. Энергетические затраты компенсируются потреблением большего количества пищи, мобилизацией энергетических запасов
и повышенным потреблением кислорода. Тем не менее, хронический дефицит кал ори й сохраняется. У человека при гипертиреозе усиливается как синтез, гак и распад тканевых белков, но последний в гораздо большей степени. Отрицательный азотистый баланс проявляется потерей веса, атрофией и слабостью мышц, а также некоторым снижением концентрации альбумина в сыворотке крови. Точ-
ТАБЛИЦА 4-2. ЗАБОЛЕВАНИЯ КОШЕК, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ПАЛИФАГИЕЙ И ПОТЕРЕЙ ВЕСА
’ ипертиреоз
Сахарный диабет
Плохое качество или недостаточность нищи
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Нарушения всасывания
Нарушения переваривания пищи
1 иперкортицизм [сахарный диабет]
168 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ный механизм повышения аппетита неизвестен. Примерно у 6% кошек с гипертиреозом отмечаются периоды снижения аппетита (см. раздел «Снижение аппетита (апатичный гипертиреоз)»).
Полидипсия и/или полиурия
Описание признака. Количества потребляемой воды и выделяемой мочи у кошек с гипертиреозом колеблются в широких пределах. Более половины владельцев животных (но меньший процент, чем в 1980-х годах) вообще не отмечают изменений этих показателей, но многие все же говорят о резком их увеличении (Broussard et al, 1995). Обращать внимание на это крайне важно, так как такие признаки позволяют сузить диагностический поиск. Похудание может быть вызвано множеством причин, но лишь определенные заболевания сопровождаются выраженными полидипсией и полиурией.
Механизм развития. При гипертиреозе возрастают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), усиливаются также процессы реабсорбции и/или секреции в почечных канальцах (Peterson, Randolph, 1989; Mackovic-Basic, Kleeman, 1991). Нарушения почечных функций неспецифичны для гипертиреоза, но азотемия характерна для кошек с этим заболеванием. Почечная недостаточность является одной из причин полиурии/поли-дипсии, но на фоне гипертиреоза она может проявляться позднее, так как возрастание почечного кровотока на некоторое время компенсирует нарушенную функцию почек (см. раздел «Госпитальная диагностика, азот мочевины и креатинин в крови»). Уменьшение перфузии почек после устранения гипертиреоза может «демаскировать» исходную почечную недостаточность.
У многих кошек с гипертиреозом полидипсия и полиурия развиваются в отсутствие признаков почечной недостаточности. Нарушение способности концентрировать мочу в таких случаях связано, вероятно, с повышением кровотока в мозговом веществе почек, что приводит к снижению концентрационного градиента по обе стороны мембраны канальцев (Spaulding, Utiger, 1981). У человека при тиреотоксикозе ограничение приема жидкости (до появления признаков обезвоживания) обычно выявляет нарушение способности почек концентрировать мочу. У некоторых больных снижается осмоляльность сыворотки, что указывает на первичное нарушение механизма жажды. Поскольку у таких больных имеет место непереносимость тепла в сочетании с физической и психической лабильностью, нельзя исключить и возможности первичной (психогенной) полидипсии в этих случаях.
Возбуждение, гиперактивность, агрессивное поведение и тремор
Признаки. Гипертиреоз часто сопровождается возбуждением и гиперкинезом, что обусловлено,
по-видимому, прямым влиянием тиреоидных гормонов на нервную систему. Это наблюдается как у человека, так и у кошек. При обследовании больных тиреотоксикозом у 76% из них обнаруживается тремор и у 3 8% - генерализованная гиперрефлексия (Duyff et al, 2000). «Нервозность» при гипертиреозе у кошек проявляется беспокойством, раздражительностью и/или агрессивным поведением (см. табл. 4-1). Многие больные кошки почти постоянно находятся в движении. Иногда у них отмечают дрожь или тремор. Удивительно, что владельцы животных часто не замечают этого. При опросе владельцев можно выяснить, что их кошки все время двигаются, мало спят и быстро просыпаются. В редких случаях наблюдаются очаговые или генерализованные судороги (Joseph, Peterson, 1993).
Механизм развития. Эмоциональная лабильность - один из наиболее ярких симптомов тиреотоксикоза у человека. Больные легко теряют самообладание и часто совершают хаотические движения. Они не могут сидеть спокойно, постоянно барабанят пальцами по столу, постукивают ногами и меняют позу. Их движения быстры, суетливы, размашисты и зачастую бесцельны (Utiger, 1987). Все это может отражать повышение адренергической активности, поскольку адреноблокаторы несколько смягчают такие проявления. Кровоток в головном мозге возрастает, но из-за уменьшения артерио-венозной разницы в содержании кислорода его поглощение тканью не меняется. Это соответствует данным об отсутствии влияния тиреоидных гормонов на потребление кислорода тканью головного мозга in vitro.
Понос, рвота и обильный стул
Описание признака. Нарушения функции ЖКТ чаще всего проявляются полифагией и потерей веса. Стул может быть частым, мягким, обильным и зловонным. Нередко возникает рвота (примерно у 40% кошек с гипертиреозом). Реже отмечают анорексию и водную диарею. Обычно это характерно для тяжелого гипертиреоза или независимых от него нарушений пищеварения. Боли в животе, возникающие у некоторых больных тиреотоксикозом, естественно не могут служить признаком гипертиреоза у кошек. Как и многие другие проявления этого заболевания у кошек, изменения со стороны ЖКТ в настоящее время отмечаются реже, чем в 1980-х годах (Broussard et al, 1995). Однако это не умаляет их диагностического значения.
Механизм развития. Рвота может быть результатом прямого действия тиреоидных гормонов на хеморецепторы триггерной зоны. У кошек, которые жадно или много едят, причиной рвоты может быть острое растяжение желудка. Рвота у кошек с гипертиреозом чаще наблюдается в тех случаях, когда они живут в окружении себе подобных, что заставляет их быстрее поглощать пищу. Одно из главных нарушений со стороны ЖКТ - усиление
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 169
перистальтики, приводящее к быстрому опустошению желудка и уменьшению времени прохождения пищи по тонкой и толстой кишке (Papasouliotis et al, 1993; Schlesinger et al, 1993). Это и лежит в основе учащения дефекации и поноса.
Примерно в 25% случаев тиреотоксикоза у человека и реже у кошек нарушаются процессы всасывания в кишечнике, в результате чего в стуле увеличивается количество жира. Это может быть связано и с избыточным потреблением жира из-за полифагии. Иногда возникают обратимые нарушения экзокринной функции поджелудочной железы, но недостаточность пищеварительных ферментов - относительно редкая причина стеатореи при гипертиреозе. Снижение секреции трипсина поджелудочной железой находят почти в 50% случаев тиреотоксикоза. Это может объясняться катехоламиноподобными эффектами тиреоидных гормонов.
Выпадение шерсти/неухоженность
Описание признака. У многих кошек с гипертиреозом наблюдаются изменения шерстяного покрова, хотя владельцы относительно редко обращают на это внимание. Неопрятное поведение животных приводит к появлению колтунов и себореи, тогда как чрезмерно частое «умывание» может вызывать облысение. Такого рода изменения отмечаются почти у 40% кошек с гипертиреозом (см. табл. 4-1). Как и многие другие признаки гипертиреоза, эти проявления в настоящее время обнаруживаются реже, чем несколько лет назад, причем некоторые авторы отмечают резкое снижение их частоты (с 50% в 1983 г до 9% в 1993 г.) (Peterson, 1995а; Broussard et al, 1995). Классическая двусторонняя и симметричная «эндокринная» алопеция без зуда наблюдается редко. Многие кошки демонстрируют неопрятное поведение и не приводят свою шерсть в порядок. Некоторые владельцы видели, как их кошки клочьями выдирали у себя шерсть (довольно редкий признак). Это может быть следствием непереносимости тепла - характерного признака тиреотоксикоза у человека.
Механизм развития. Кожные изменения при гипертиреозе у человека обусловлены ускорением синтеза белка, расширением сосудов и повышенной теплопродукцией. В результате кожа становится теплой и влажной. Характерно также истончение волос; иногда видны участки облысения. Типичное для тиреотоксикоза повышение температуры кожи можно прощупать на участках облысения и у кошек (см. раздел «Непереносимость тепла и стресса»).
Одышка и респираторный дистресс-синдром
Описание признака. Кошки обычно не дышат ртом, но это часто наблюдается при выраженной гипертермии, застойной сердечной недостаточнос
ти, заболеваниях дыхательных органов и гипертиреозе. Дыхание через рот, одышку или периодическую гипервентиляцию в покое отмечают более чем у 10% кошек с гипертиреозом. Эти признаки проявляются чаще (более чем в 20% случаев; см. табл. 4-1) во время стресса (при перевозке в машине, ограничении движений, кратковременной игре с другими кошками) и могут указывать на сердечную недостаточность.
Механизм развития. При гипертиреозе у человека наблюдаются уменьшение жизненной емкости легких, снижение их растяжимости и увеличение объема дыхания (Ingbar, 1991). Все это обусловлено слабостью дыхательной мускулатуры и повышенным образованием СО2. Парциальное напряжение кислорода (рО2) в альвеолах и артериальной крови, равно как и рСО2, обычно не изменяется. Дыхательная реакция на гипероксемию и гиперкапнию возрастает. Слабость дыхательной мускулатуры при гипертиреозе у кошек регистрируется на фоне гипокалиемии, что подчеркивает необходимость контролировать уровень калия в сыворотке крови (Nemzek et al, 1994).
Снижение аппетита (апатичный гипертиреоз)
Описание признака. Примерно у 14% кошек с гипертиреозом владельцы отмечают потерю аппетита (см. табл. 4-1). В некоторых случаях снижение аппетита или полная анорексия развиваются у животных, которые до этого месяцами отличались прожорливостью, и сочетаются с резким похуданием, истощением и слабостью мышц. Таким образом, снижение аппетита отражает прогрессирующее ухудшение состояния кошки. Иногда периоды полифагии чередуются с периодами анорексии.
Механизм развития. При тиреотоксикозе у человека плохой аппетит или анорексия наблюдаются в редких случаях. Эта форма заболевания у человека носит специальное название апатичного тиреотоксикоза и характеризуется безразличным отношением к окружающему и резко выраженной депрессией (Peake, 1986). Такие больные обычно крайне истощены. Отчасти это состояние связано с нарушением психики. Нередко имеет место и сердечно-сосудистая патология. Причиной депрессии и анорексии может быть характерная для тиреотоксикоза недостаточность тиамина (см. раздел «Физикальное обследование»),
У кошек со сниженным аппетитом и резкой слабостью часто выявляются сердечные аритмии и застойная сердечная недостаточность. Нередко, однако, играют роль и другие тяжелые нетиреоидные заболевания. Почти у всех кошек с апатичным гипертиреозом обнаруживают поражения почек, сердца или опухоли (Peterson, 2000). Как уже отмечалось, у небольшого числа таких животных наблюдается недержание головы, что может быть связано с тиаминовой недостаточностью, гипокали
170 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
емией или просто со слабостью мышц (рис. 4-3, Г) (Mooney, 1998а).
Слабость и сонливость
Описание признака. Менее чем у 15% кошек с гипертиреозом наблюдается снижение активности, слабость, утомляемость и сонливость (см. табл. 4-1). Некоторые животные становятся вялыми и слабыми лишь после того, как в течение 6-18 месяцев отличались гиперактивностью и беспокойством. В отдельных случаях владельцы раньше всего обращают внимание именно на слабость кошки. У одних животных с хроническим гипертиреозом наблюдаются приступы атаксии, другие все хуже и хуже прыгают. Иногда слабость выражена настолько, что кошку приходится кормить с рук, а в редких случаях - через зонд.
Слабость и утомляемость - частые спутники тиреотоксикоза у человека. На слабость мышц (преимущественно проксимальных мышц ног) жалуются 67% больных, а у 19% обнаруживаются симметричные нарушения чувствительности и снижение дистальных сухожильных рефлексов (Duyff et al, 2000). Больные быстро устают, и это мешает их обычной деятельности. Из-за слабости мышц шеи они часто ходят с опущенной головой. Объективные признаки локального поражения мышц обычно отсутствуют. В самых тяжелых случаях больные лишаются способности вставать со стула или кровати.
Механизм развития. Биохимическая основа мышечной слабости неизвестна; возможно, это простое следствие потери веса и усиления катаболических процессов. Иногда слабость развивается из-за гипокалиемии. У кошек с гипертиреозом и мышечной слабостью необходимо постоянно следить за концентрацией калия в сыворотке крови, чтобы вовремя начать соответствующее лечение (Nemzek et al, 1994). Мышечная слабость при тиреотоксикозе может быть связана также с нарушением фосфорилирования креатина в мышцах. Воспалительные изменения в биоптатах мышц обычно отсутствуют, хотя описаны случаи атрофии и инфильтрации мышц жировыми клетками и лимфоцитами. При электромиографии находят снижение длительности потенциалов действия и увеличение процента полифазных потенциалов. В некоторых случаях причиной мышечной слабости может быть недостаточность тиамина.
Непереносимость тепла и стресса
Описание признака. Некоторые владельцы кошек отмечают у своих питомцев непереносимость тепла. Здоровые кошки, как правило, укладываются спать на нагретых солнцем участках пола, вблизи радиаторов отопления, горящих каминов или на еще теплых капотах машин. Поэтому когда они спят в холодной ванне или на холодном полу,
то это сразу бросается в глаза (рис. 4-3,В). Хотя такое поведение наблюдается лишь у 5% кошек с гипертиреозом (см. табл. 4-1), некоторые владельцы говорят о том, что их питомцы всегда ищут холодные места.
В ряде случаев кошки не переносят не только жару, но и разного рода стрессы. Даже короткая поездка в машине, купание, посещение корабельной каюты или ветеринарной клиники вызывает у них резкую слабость. Они крайне чувствительны, и попытки обследования могут значительно ухудшать их состояние, вызывать нарушения дыхания или даже остановку сердца. Это всегда следует иметь в виду при проведении диагностических или лечебных процедур.
Механизм развития. Непереносимость тепла и неспособность справляться со стрессом - классические признаки тиреотоксикоза у человека. Избыточная теплопродукция проявляется небольшим повышением температуры тела, что можно наблюдать и у кошек. Многие эффекты избытка тиреоидных гормонов (усиление калоригенеза, гликогенолиза и липолиза, тахикардия) напоминают эффекты адреналина. Больше того, некоторые клинические проявления тиреотоксикоза, такие, как непереносимость тепла, усиленная потливость (у человека), тремор и тахикардия, становятся менее выраженными при применении антиадренер-гических средств, которые либо снижают запасы катехоламинов в тканях, либо блокируют их действие. Это может говорить о повышении адренергической активности при тиреотоксикозе. Однако синтез катехоламинов при этом заболевании не повышен, их содержание в сыворотке и активность дофамин-р-гидроксилазы снижены, экскреция с мочой нормальна. Тем не менее, тиреоидные гормоны увеличивают число адренорецепторов в некоторых тканях, что может повышать их чувствительность к катехоламинам.
Склонение головы
Симптом склонения головы упоминался в разделе «Снижение аппетита (апатичный гипертиреоз)» и рассматривается подробнее в разделе «Физикальное обследование».
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Введение
Многие признаки заболевания, о которых говорят владельцы кошек, отчетливо видит и ветеринарный врач. Однако если такие проявления, как похудание, пятнистое облысение или изменение шерсти (см. табл. 4-1) более очевидны для владельца, то другие, как, например, гиперактивность более заметны ветеринару. Тщательное физикальное исследование позволяет выявить и дополнительные признаки гипертиреоза. Способность обнаруживать их может зависеть от опыта работы с животными (табл. 4-3).
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 171
ТАБЛИЦА 4-3. ДАННЫЕ ФИЗИКАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КОШЕК С ГИПЕРТИРЕОЗОМ
Признак	ПР°ЦСИТ
_________________________________________кошек
Пальпируемая щитовидная железа	91
Худоба	71
Тахикардия (> 240 уд/мин)	48
Гиперактивность / трудности при обслсдова-
48 НИИ
Сердечный шум	41
Кожные изменения (очаговая алопеция, колтуны, сухость, жирная себорея, истончение кожи)
Малый размер почек	26
Повышенная ректальная температура	14
Сердечный ритм галопа	12
Повышенная пугливость	12
Обезвоживание / кахектичный вид	11
Агрессивное поведение	8
Экстрасистолия	8
Отросшие когти	2
Угнетенное состояние / слабость	2
Недержание головы< 1
Рис. 4-4. На выстриженной передней поверхности шеи кошки виден крупный зоб (стрелка). Даже в таких случаях зоб можно нс выявить при физикальном обследовании.
Пальпируемое образование на шее (зоб)
Различия между нормой и гипертиреозом. У здоровых кошек доли щитовидной железы расположены позади и сбоку перстневидного хряща гортани, достигают своими нижними краями нескольких первых колец трахеи, и не пальпируются. При гипертиреозе же, непременно сопровождающемся увеличением одной или обеих долей железы (зобом), их удастся прощупать почти у 90% животных. Появление на шее пальпируемых образований не патогномонично иля гипертиреоза, так как они отмечаются у некоторых кошек без клинических признаков этого заболевания и могут вообще не иметь отношения к щитовидной железе. Однако поскольку у многих животных с такими образованиями, в конце концов, все же развиваются клинические признаки гипертиреоза, за этими кошками следует продолжать наблюдение (Graves, Peterson. 1990, 1992).
Доли щитовидной железы связаны с трахеей рыхлой соединительной тканью и поэтому при увеличении веса (вследствие аденоматозной гиперплазии или опухоли) могут опускаться в грудную клетку и располагаться в переднем средостении О загрудинном зобе следует думать при каждом случае гипертиреоза в отсутствие пальпируемого образования, хотя небольшой зоб, даже при его обычном расположении, удается прощупать далеко не всегда. Сама процедура тщательной пальпации у возбужденных животных сопряжена со значительными трудностями.
Методика пальпаторного исследования. Размеры и форму долей щитовидной железы у кошек определяют так же, как пальпируют подколенные лимфоузлы, осторожно манипулируя большим и указательным пальцем. Это необходимо делать при любом обследовании животных, так как иногда
можно обнаружить на шее ранее непредполагаемые образования. Кроме того, в процессе пальпации ветеринар приучает кошку к себе.
Голову кошки осторожно удерживают в приподнятом положении, а большой и указательный палец другой руки помещают по обе стороны трахеи в яремные бороздки у входа в грудную полость. Кончиками пальцев, не отрывая их от кожи и слегка надавливая, скользят вверх по трахее и обратно к входу в грудную клетку. Увеличенная щитовидная железа обычно прощупывается как относительно подвижный подкожный узелок (примерно вдвое меньше подколенного лимфоузла). В большинстве случаев гипертиреоза у кошек железа имеет размеры чечевичного зерна или косточки лимона. Однако иногда прощупываются и более крупные образования. В одном случае зоб достигал размеров 4x7 х 10 см (Hofmeister et al, 2001). Когда щитовидную железу удается прощупать, то она как бы «ускользает» из-под пальцев.
После смачивания шеи животного спиртом и ее натяжения зоб нередко становится заметным даже владельцам кошки. Нажим при этом должен позволять узелку скользить под пальцами, но в то же время быть достаточным для его прощупывания. Шерсть на шее для наглядности можно сбрить, а кожу смочить (рис. 4-4). Визуализация зоба позволяет проводить пальпацию с большей уверенностью.
Нарушения функции сердца
Тахикардия, сердечные шумы, экстрасистолия и ритм галопа. У многих кошек с гипертиреозом обнаруживаются признаки сердечного заболевания, включающие систолические шумы, тахикардию и ритм галопа. Реже отмечаются арит-
172 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
мии и признаки застойной сердечной недостаточности (одышка, глухие тоны сердца и асцит).
Из-за худобы животного тоны сердца становятся относительно громкими, что сразу позволяет заподозрить сердечное расстройство. Кроме того, у кошек часто отмечается тахикардия, особенно при сравнении с частотой сердечных сокращений у собак. Частый пульс (более 240 уд/мин) характерен не только для гипертиреоза, но и для возбужденного состояния животных, а также для некоторых первичных поражений сердца. На последние может указывать экстрасистолия в сочетании с дефицитом пульса, ритмом галопа, шумами в сердце и плевральным выпотом (приглушающим сердечные тоны), но то же самое может иметь место и при тиреотоксикозе. Экстрасистолы отражают, по-видимому, раздражение миокарда вследствие недостатка кислорода, а шумы - дилатационную или гипертрофичесекую форму кардиомиопатии, развивающейся при хроническом тиреотоксикозе. Галопирующий ритм может быть проявлением сердечной недостаточности любой этиологии. Таким образом, при тиреотоксикозе наблюдаются многие клинические признаки сердечного заболевания (см. табл. 4-3). Поэтому такие признаки у кошек зрелого возраста сразу же должны наводить на мысль о гипертиреозе. Нельзя упускать из виду и того, что гипертиреоз и заболевания сердца могут существовать одновременно.
При преобладании признаков сердечно-сосудистых или легочных заболеваний необходимо держать в уме полный перечень расстройств, требующих дифференциальной диагностики (в том числе и гипертиреоз). Такие сопутствующие признаки патологии сердца, как одышка, глухие тоны и асцит более характерны для первичного сердечного заболевания, чем для гипертиреоза. Тиреотоксикоз у кошек может сопровождаться различными нарушениями миокарда, особенно кардиомиопатией. При этом гипертрофическая ее форма встречается гораздо чаще, чем дилатационная. Любая форма кардиомиопатии может приводить к сердечной недостаточности, но при гипертиреозе у кошек причиной тяжелой сердечной недостаточности чаще бывает именно дилатационная форма кардиомиопатии (Jacobs, Panciera, 1992).
Как и многие другие клинические признаки гипертиреоза у кошек, сердечно-сосудистые нарушения в настоящее время встречаются реже, чем в 1980-х годах. Высокая настороженность в отношении гипертиреоза привела к тому, что это заболевание теперь диагностируется на более ранних стадиях развития и при менее тяжелых его проявлениях.
Механизм развития. Гипертиреоз сопровождается гипердинамической формой расстройства кровообращения, при которой возрастает минутный объем сердца и снижается сосудистое сопротивление. Это состояние обусловлено прямым действием тиреоидных гормонов на сердечную мышцу в сочетании с усилением симпатических влияний на мио
кард. Минутный объем возрастает также вследствие ускорения обменных процессов и повышения кислородных потребностей различных тканей. Низкое периферическое сопротивление кровотоку в сочетании с увеличением ОЦК (из-за задержки натрия и воды почками) приводит к перегрузке объемом, что и вызывает расширение полостей сердца. Увеличение его работы может приводить и к гипертрофии миокарда.
При гипертиреозе у человека возрастание частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объема сердца происходит на фоне снижения периферического сопротивления. Эти изменения обусловлены положительным инотропным и хронотропным действием тиреоидных гормонов и ростом потребностей периферических тканей в кислороде (из-за характерного для тиреотоксикоза повышения основного обмена). Артерио-венозная разница по кислороду остается нормальной или даже уменьшается (Spaulding, Utiger, 1981). Несмотря на увеличения минутного объема сердца, региональный кровоток изменяется по-разному. Он возрастает в коже (из-за повышенной необходимости в теплоотдаче), мышцах, головном мозге и коронарном круге, но не в печени. Другие приспособительные механизмы, направленные на увеличение доставки кислорода к тканям, включают увеличение количества эритроцитов и концентрации в них 2,3-дифосфоглицерата.
Полагают, что инотропный и хронотропный эффекты тиреоидных гормонов обусловлены в основном активацией системы аденилатциклаза-цАМФ в миокарде вследствие повышения ее чувствительности к катехоламинам. Хотя тиреоидные гормоны могут активировать эту систему и независимо от катехоламинов, все же адренергическим механизмам принадлежит, по-видимому, важная роль в развитии многих сердечных нарушений при тиреотоксикозе, в том числе синусовой тахикардии и предсердных аритмий. Адреноблокаторы ослабляют гемодинамические проявления тиреотоксикоза, не влияя на уровень тиреоидных гормонов в крови. Повышенная концентрация последних может усиливать адренергические влияния на сердце либо за счет прямой активации симпатической нервной системы, либо за счет повышения чувствительности миокарда к таким влияниям. Концентрация катехоламинов в плазме и моче при тиреотоксикозе у человека не возрастает, и поэтому более вероятно повышение чувствительности к этим гормонам. Это может объясняться увеличением числа 0-адренорецепторов в сердце под действием избытка тиреоидных гормонов (Tse et al, 1980).
Тиреоидные гормоны индуцируют в сердце синтез миозина, обладающего повышенной АТФазной активностью (Chizzonite et al., 1982; bitten et al., 1982). Поскольку АТФазная активность миозина имеет прямое отношение к сократимости сердечной мышцы, это отчасти объясняет увеличение производительности миокарда при гипертиреозе.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 173
Гиперактивность и «легкая возбудимость»
Лишь около 40% владельцев кошек отмечают гиперактивность у своих питомцев при развитии у них гипертиреоза (см. табл. 4-1), тогда как, по мнению ветеринаров, это наблюдается более часто (см. табл. 4-3). Объективная оценка ветеринаров, по-видимому, более надежна. Владельцам кошек, наблюдающих за ними изо дня в день, трудно заметить постепенные изменения поведения животных. Кошки и в норме очень активны, и этот признак привлекает меньшее внимание владельцев, чем резкая потеря веса, рвота или понос. Некоторые кошки с гипертиреозом настолько возбудимы и слабы, что при ограничении их свободы, необходимом для обследования, взятия крови или рентгеноскопии, у них развивается коллапс. Об этом нельзя забывать.
Обезвоживание, кахексия, слабость
Описание признака. Потеря веса, вероятно, наиболее явный признак гипертиреоза. Неудивительно, что он отмечается более чем у 90% кошек с гипертиреозом. Этот классический признак легко обнаруживается и больше всего беспокоит владельцев животных. Однако частота кахексии (резкого истощения) и/или «обезвоживания» при гипертиреозе у кошек, которая в 1986 г. превышала 60%, за последние несколько лет снизилась примерно до 10% (см. табл. 4-3), что, по-видимо-му, объясняется появлением методов диагностики гипертиреоза у животных на более ранних стадиях заболевания. С кахексией связана и физическая слабость животных, которая может быть признаком как хронического гипертиреоза, так и сопутствующих заболеваний.
Механизм развития. Потеря веса сопровождается прогрессивным уменьшением эластичности и тургора кожи. Во многих случаях это принимают за признак умеренного или выраженного обезвоживания. Однако медленное расправление кожных складок у большинства животных связано не с обезвоживанием, а просто с потерей веса. Если все же заместительная жидкостная терапия необходима, то ее следует проводить медленно и при тщательном наблюдении за состоянием животного. Слабость может отражать характерную для хронического гипертиреоза атрофию мышечной ткани, но она развивается также при сердечных и многих других заболеваниях (например, при поражении почек и кишечника). Причиной слабости может быть и недостаточность тиамина или выраженная гипокалиемия.
Уменьшение размеров почек
Описание признака. Обнаруживаемое при пальпации уменьшение размеров почек характерно не для гипертиреоза, а для почечной недостаточности. При наличии у взрослой кошки полидипсии,
полиурии, потери веса, рвоты и анорексии следует предполагать первичную почечную недостаточность. Функция почек нарушена у многих старых кошек с гипертиреозом, и это делает клиническую картину более сложной. Как и признаки сердечных заболеваний, симптомы почечной недостаточности у старых кошек должны вызывать подозрение на тиреотоксикоз.
Клиническое значение. Как отмечалось выше (см. раздел «Полидипсия и/или полиурия»), нарушение почечной функции у кошек с гипертиреозом значительно затрудняет выбор лечения. Казалось бы, при легком гипертиреозе и нарушении функции почек у старых кошек снижать уровень тиреоидных гормонов в крови нельзя, так как это может уменьшать СКФ и способствовать нарастанию азотемии. Однако повышенная при гипертиреозе СКФ может ускорять наступление необратимых изменений в почках. Если так, то гипертиреоз должен способствовать развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), и раннее его эффективное лечение должно замедлять прогрессирование патологии почек. Эти вопросы рассматриваются в разделе, посвященном терапии гипертиреоза. Однако еще до назначения постоянной терапии рекомендуется проверить влияние пероральных антитиреоидных средств на показатели почечной функции.
Симптом склонения головы (недостаточность тиамина или калия)
Описание признака. У небольшого числа кошек с гипертиреозом наблюдается выраженное склонение головы (вентрофлексия) (см. рис. 4-3,Г). Голову животного легко приподнять, но она тут же опускается вновь. Обычно этому сопутствует анорексия, легкая атаксия и мидриаз, т.е. характерные признаки тиаминовой или калиевой недостаточности. Симптом склонения головы отмечается и при повышении артериального давления у кошек, но неизвестно, существует ли между этими явлениями причинно-следственная связь. Если так, то артериальная гипертония могла бы быть причиной инсульта, сопровождающегося вентрофлексией головы (Maggio et al, 2000) (см. раздел «Артериальное давление и гипертония»).
Механизм развития. Витаминная недостаточность при гипертиреозе может быть следствием полиурии, нарушения всасывания в кишечнике, поноса, рвоты и анорексии. Недостаточность тиамина проявляется резким изменением физического состояния кошек, в том числе вентрофлексией головы. При дефиците этого витамина возникают повреждения в сером веществе ствола мозга (вокруг мозгового желудочка), архимозжечка и коры больших полушарий. Лечение тиамином следует проводить у каждой кошки с соответствующими проявлениями. Ежедневное внутримышечное введение тиамина гидрохлорида в дозе 1-2 мг обычно улучшает состояние животного. Парентеральное введение тиа
174
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
мина продолжают до тех пор, пока кошка не начнет есть нормально. После этого комплекс витаминов группы В добавляют в пищу животного в течение всего срока коррекции гипертиреоза.
При мышечной слабости (независимо от наличия симптома склонения головы) до начала лечения тиамином необходимо проверить концентрацию калия в сыворотке крови. Снижение уровня калия вследствие рвоты, поноса, анорексии или полиурии может вызывать те же клинические признаки, что и недостаточность тиамина. Исследование сыворотки позволяет быстро обнаружить гипокалиемию. Лечение в таких случаях проводят путем парентерального введения обогащенных калием растворов (Lievesly, Gruffydd-Jones, 1989; Willard, 1989; Nemzek et al, 1994).
Глазные симптомы
См. также раздел «Артериальное давление и гипертония».
Введение. Гипертиреоз является одной из наиболее распространенных причин артериальной гипертонии у кошек. Признаком системной гипертонии может быть ретинопатия, и при ее обнаружении необходимо искать причины и средства специфической терапии. При исследовании 69 кошек с гипертензивной ретинопатией у 38 причину гипертонии установить не удалось, у 26 из этих 38 животных имелась легкая азотемия, а у 12 функция почек оставалась нормальной. ХПН была диагностирована в 22 случаях, а гипертиреоз - в 5 (Maggio et al, 2000). Хотя гипертиреоз сопровождается ретинопатией не так часто, как «первичная» гипертония или хроническая почечная недостаточность, ветеринар должен учитывать возможность этого заболевания, когда к нему приносят внезапно ослепших кошек или животных с отеком, кровоизлиянием или отслойкой сетчатки (см. раздел «Артериальное давление и гипертония»).
Распространенность. При офтальмологическом исследовании (включая биомикроскопию со щелевой лампой и непрямую офтальмоскопию) 100 кошек с гипертиреозом и 30 контрольных животных не было обнаружено увеличения частоты глазных нарушений при гипертиреозе. Только у двух кошек с гипертиреозом имелись изменения сетчатки, которые можно было отнести на счет гипертензивной ретинопатии: кровоизлияние в сетчатку и ее частичное отслоение с выпотом в подлежащие ткани. Был сделан вывод, что при гипертиреозе у кошек глазная патология встречается редко (Van der Woerdt, Peterson, 2000).
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В КЛИНИКЕ
Введение
У кошек с гипертиреозом могут нарушаться функции многих органов и систем, причем это не обязательно связано с тиреотоксикозом (табл. 4-4).
ТАБЛИЦА 4-4. НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ РУТИННОМ ЛАБОРАТОРНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ КОШЕК С ГИПЕРТИРЕОЗОМ
Показатель	Процент кошек
Анализ крови	
Эритроцитоз	39
Повышение гематокрита	27
Лейкоцитоз	19
Лимфопения	22
Эозинопения	13
Биохимический анализ сыворотки	
Повышение аланинаминотрасферазы	85
Повышение щелочной фосфатазы	62
Азотемия (повышение уровня азота мочевины)	26
Повышение уровня креатинина	23
Г иперфосфатемия	18
Электролитные сдвиги	11
Г иперби лирубинемия	3
Гипергликемия	5
Анализ мочи	
Удельный вес > 1,035	63
Удельный вес < 1,015	4
Глюкозурия	4
Признаки воспаления / инфекция	2
Ветеринар должен учитывать возможность сопутствующих заболеваний, поскольку некоторые из них требуют первоочередного внимания. Помимо диагностики гипертиреоза, необходимо провести исследования, помогающие выявить сопутствующую патологию. Минимальный набор таких исследований включает общий клинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови, определение в ней концентрации Т4 и анализ мочи. Целесообразно также провести рентгенографию грудной клетки, снять ЭКГ, измерить артериальное давление (АД) и выполнить ряд других исследований. Хотя в последнее время гипертиреоз диагностируется на более ранних стадиях заболевания, еще до того, как владельцы животных заметят появление серьезных осложнений, тем не менее, относительная частота выявления сдвигов в лабораторных показателях за последние 5-10 лет почти не изменилась. Обычные лабораторные исследования позволяют диагностировать гипертиреоз с большой уверенностью и помогают обнаружить сопутствующие заболевания. Специфические пробы на функцию щитовидной железы дают надежные результаты и относительно недороги.
Общий клинический анализ крови (ОАК)
Эритроциты. При гипертиреозе у кошек число эритроцитов, гематокрит и другие параметры крови обычно не меняются (см. табл. 4-4). В 40-50% случаев все же можно обнаружить небольшое увеличение гематокрита (Broussard et al, 1995). Увеличение числа эритроцитов, по-видимому, прямо связано с тиреотоксикозом, поскольку это наблюдается
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 175
у человека, а также у собак, получавших большие дозы тиреоидных гормонов. Эритроцитоз может быть следствием как непосредственного влияния тиреоидных гормонов на красный росток в костном мозге, так и их эффекта, опосредованного 0-адрено-рецепторами. Тиреоидные гормоны стимулируют также продукцию эритропоэтина (Mooney, 1998а), который увеличивает содержание в крови макроэритроцитов, вызывая ускорение дифференцировки эритроцитов и сокращая время их созревания (Ре-schle, 1980).
Макроцитоз отмечается у 20% кошек с гипертиреозом (Broussard et al, 1995). Это объясняет увеличение гематокрита при нормальном числе эритроцитов и нормальной концентрации гемоглобина. Масса эритроцитов может возрастать в ответ на рост потребностей в кислороде или увеличение основного обмена. Повышение потребностей в кислороде может быть опосредовано через повышение секреции эритропоэтина. Кроме того, при тиреотоксикозе в эритроцитах возрастает содержание 2,3-дифосфоглицерата, который, связываясь с гемоглобином и стабилизируя его восстановленную форму, способствует диссоциации кислорода из гемоглобина.
Редко осложняющая гипертиреоз у человека анемия может быть следствием истощения костного мозга или недостаточности железа и других микроэлементов (Mooney, 1998а). У кошек образуются и тельца Гейнца (ChristophMer, 1989). При гипертиреозе у кошек анемия развивается крайне редко, и поэтому прежде чем начинать лечение гипертиреоза, необходимо выяснить ее причину.
Лейкоциты. У кошек с гипертиреозом можно обнаружить типичную стрессорную реакцию, характеризующуюся лейкоцитозом, нейтрофилией (со сдвигом влево), лимфопенией и эозинопенией. У наших животных нейтрофильный лейкоцитоз выявлялся не часто, а когда имел место, то обычно не был связан с активной бактериальной инфекцией.
Тромбоциты и свертывание крови. При тиреотоксикозе у человека количество тромбоцитов и механизмы свертывания крови не меняются. Однако зачастую повышается концентрация фактора VIII (возможно, вследствие адренергической активации). Это может способствовать внутрисосудистому тромбозу. Для гипертиреоза у кошек кровотечения, нарушения свертывания крови или тромбозы нехарактерны. Размеры тромбоцитов увеличиваются, но общее их количество и гематокрит остаются нормальными (Sullivan et al, 1993).
Анализ мочи
Результаты. Анализ мочи - интегральная часть диагностического исследования. Примерно в 33% случаев гипертиреоза у кошек обнаруживается повышение уровня азота мочевины или концентрации креатинина в крови. Часто отмечают также полидипсию и полиурию (см. табл. 4-1, 4-3 и 4-4). Все
это заставляет подозревать нарушение функции почек. Однако многие из таких изменений становятся понятными после подтверждения гипертиреоза. Удельный вес мочи колеблется от 1,006 до более 1,060.
Клиническое значение. Удельный вес мочи позволяет отличить преренальную уремию от первичного поражения почек и помогает диагностировать такие заболевания, как сахарный диабет и инфекции мочевых путей. У многих кошек с гипертиреозом анализ мочи выявляет некоторую степень почечной недостаточности; у меньшего их числа находят признаки инфекции или сахарного диабета. Как отмечалось выше, очень трудно решить, в каком случае лечение гипертиреоза окажет благоприятный эффект, а в каком лишь ухудшит состояние почек. В таких условиях требуется сугубая осторожность и тщательное наблюдение.
Биохимия сыворотки крови
Активность печеночных ферментов
Результаты. Изменение активности ферментов печени - один из наиболее частых биохимических сдвигов, обнаруживаемых при гипертиреозе у кошек (см. табл. 4-4). Активность аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышена более чем в 75% случаев, а увеличение активности хотя бы одного из этих ферментов обнаруживают более чем в 90% случаев. Обычно такие сдвиги выражены слабо или умеренно (100—400 МЕ/л при норме 100 МЕ/л). Если активность этих ферментов превышает 500 МЕ/л, то следует предполагать серьезное сопутствующее заболевание. В таких случаях показаны УЗИ и биопсия печени. У некоторых кошек с высокой активностью печеночных ферментов в сыворотке мы при биопсии обнаруживали гепатохолангит или лимфосаркому. Столь же вероятна патология костной ткани.
Нарушение обмена костной ткани (костные изоферменты). Судя по результатам определений у человека, при тиреотоксикозе (независимо от его причины) имеется та или иная степень потери костной массы (Jodar et al, 1997). В сыворотке обычно находят повышение уровня костных изоферментов щелочной фосфатазы, остеокальцина, кальция и фосфора (Duda et al, 1988). Такое ускорение обмена костной ткани объясняют прямым действием тиреоидных гормонов на костные клетки.
При гипертиреозе у кошек активность щелочной фосфатазы в сыворотке возрастает за счет как костных, так и печеночных изоферментов (Homey et al, 1994). При исследовании 36 кошек со спонтанным гипертиреозом у всех было обнаружено повышение костных изоферментов щелочной фосфатазы. Уровень остеокальцина был повышен у 44% этих животных. Активность костных изоферментов щелочной фосфатазы и уровень остеокальцина не коррелировали с концентрацией Т4 в сыворотке. Общая концентрация кальция оставалась в пределах нор
176 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
мы, но в 50% случаев обнаруживалось снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке (Archer, Taylor, 1996). Авторы этого и последующего исследований (Foster, Thoday, 2000) заключили, что гипертиреоз у кошек сопровождается нарушением обмена костной ткани, и что при гипертиреозе печень является лишь одним из двух источников щелочной фосфатазы сыворотки. Клинические проявления нарушенного обмена костной ткани при гипертиреозе у кошек не описаны.
Нарушения функции печени. Небольшие изменения показателей функции печени находят у 33-60% больных с гипертиреозом (Guriek et al, 1997; Biscoveanu, Hasinski, 2000). Повышение активности печеночных ферментов может зависеть от прямого токсического действия тиреоидных гормонов на печень, от нарушений питания и кровообращения, а также от сопутствующих инфекций. Главной причиной считают гипоксию печени. Потребление кислорода органами брюшной полости возрастает, хотя кровоток в этой области не увеличивается, что обусловливает возрастание артерио-венозной разницы по кислороду. Дефицит кислорода в условиях повышения основного обмена и недостаточности калорий приводит к истощению запасов гликогена в печени.
Нарушение функций печени может объясняться и застоем крови в этом органе из-за сердечной недостаточности. Изменения показателей функции печени у человека не препятствуют назначению антитиреоидных средств, и поэтому до излечения гипертиреоза не следует принимать специальных мер к их устранению (Utiger, 2002а). В отсутствие тяжелого тиреотоксикоза или застойной сердечной недостаточности печень обычно сохраняет нормальное гистологическое строение.
В биоптатах печени у кошек с гипертиреозом мы находили увеличенное содержание пигмента в гепатоцитах, агрегаты воспалительных клеток в портальной области и очаги жировой дегенерации. В отдельных случаях обнаруживались небольшие участки некроза. При тяжелом тиреотоксикозе иногда выявлялась жировая инфильтрация в центральных дольках наряду с участками фиброза в портальной области, лимфоцитарной инфильтрацией и пролиферацией желчных протоков. Жировые инфильтраты могут указывать на развитие липидоза печени, особенно у кошек с анорексией. Повышение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке является специфическим показателем некроза печени как у человека, так и у кошек. Успешное лечение гипертиреоза обычно нормализует активность печеночных ферментов независимо от их происхождения (Mooney et al, 1992а).
Уровень глюкозы в крови
Результаты. У кошек при остром стрессе концентрация глюкозы в крови резко увеличивается, достигая 400-500 мг%. Считается, что это резуль
тат острого выброса адреналина. Гипертиреоз формирует хронический, а не острый стресс, и именно поэтому, вероятно, у большинства животных уровень глюкозы в крови остается в норме (см. табл. 4-4). В тех редких случаях (5%), когда у кошек с гипертиреозом находили концентрацию глюкозы в крови выше 200 мг%, одновременно имел место и сахарный диабет.
Механизм развития. У человека поддержание физиологических функций при характерном для тиреотоксикоза повышенном расходе энергии требует потребления большего количества пищи и кислорода, равно как и утилизации запасов энергетических веществ. Это изменяет углеводный, липидный и белковый обмен. Всасывание глюкозы в кишечнике и скорость ее образования из гликогена, лактата, глицерина и аминокислот увеличиваются. Повышенная утилизация глюкозы мышцами и жировой тканью приводит к истощению запасов гликогена в печени. Содержание глюкозы в крови и ответ инсулина на пероральную нагрузку глюкозой обычно остаются нормальными. Однако при гипертиреозе у кошек, как и у человека, можно обнаружить некоторое нарушение толерантности к глюкозе, обусловленное, вероятно, резистентностью периферических тканей к инсулину (Hoenig, Ferguson, 1989). Подобно диэструсу и гиперкортицизму, гипертиреоз усугубляет нарушения секреции инсулина. У кошек с предсуществующим сахарным диабетом ускоряется распад инсулина, что требует увеличения дозы экзогенного гормона (см. раздел «Фрукто-замин в сыворотке крови»).
Азот мочевины и креатинин
Результаты. Гипертиреоз у кошек может сопровождаться как увеличением, так и снижением почечного кровотока, СКФ, а также канальцевой реабсорбции и секреции. До начала лечения трудно определить, у кого из животных почечный кровоток повышен, а у кого снижен. Единственный клинический признак, который мог бы указывать на нарушение функции почек, это полиурия. Полидипсия, потеря веса и кажущееся обезвоживание у старых животных встречаются не только при гипертиреозе, но и при сахарном диабете, почечной недостаточности и других заболеваниях. Повышение уровня азота и креатинина в крови у кошек требует дифференциальной диагностики. Легкая или умеренная азотемия обнаруживается более чем в 25% случаев гипертиреоза (см. табл. 4-4). Особую трудность представляют вопросы лечения гипертиреоза у кошек с нарушенными показателями почечной функции. Более подробно эта проблема рассматривается ниже.
Механизм развития. Развитие азотемии при гипертиреозе обусловлено, вероятно, не одной, а несколькими причинами. Тиреоидные гормоны обладают диуретическим действием, и способность почек концентрировать мочу может нарушаться вследствие повышения почечного кровотока и сни
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 177
жения концентрации растворенных веществ в мозговом веществе почек. Однако важную роль может играть также усиленный распад белка и пререналь-ная уремия, обусловленная снижением минутного объема сердца. Некоторые животные страдают заболеванием почек одновременно с гипертиреозом, и почечная патология может маскировать проявления гипертиреоза. У других минутный объем снижен вследствие первичного заболевания сердца. Поэтому к каждому животному с гипертиреозом и азотемией следует подходить индивидуально. Поскольку у многих кошек со сниженной СКФ устранение гипертиреоза ухудшает функцию почек (Graves et al, 1994; DiBartola et al, 1996), рекомендуется пробное лечение тиамазолом. Если показатели почечной функции при этом улучшаются, то можно использовать более радикальные методы лечения гипертиреоза (операцию или радиойодтерапию). Если же эти показатели ухудшаются, то нужно попытаться подобрать такие меры для ослабления симптомов гипертиреоза, которые не усиливали бы азотемию.
Кальций, фосфор и паратиреоидный гормон (ПТГ)
Результаты. При исследовании 30 кошек с нелеченым гипертиреозом было обнаружено снижение концентраций ионизированного кальция и креатинина в плазме (Barber, Elliott, 1996). У большинства животных с гипертиреозом уровень общего кальция в сыворотке не менялся, но содержание фосфата и паратиреоидного гормона (ПТГ) было значительно повышено (см. табл. 4-4). У 77% кошек диагностирован гиперпаратиреоз, причем уровень ПТГ в плазме крови в 19 раз превышал верхнюю границу нормы. Как отмечалось выше, при гипертиреозе у кошек обнаруживается тенденция к повышению концентраций остеокальцина и 1,25-витамина D (Archer, Taylor, 1996). В связи с более ранней диагностикой гипертиреоза за последние 5-10 лет доля животных с гиперфосфатемией снизилась с почти 50% до 10-20%.
Азотемия или гиперфосфатемия у старых кошек с полиурией, полидипсией и потерей веса указывает на хроническую почечную недостаточность. Однако то же самое может быть следствием гипертиреоза. Азотемию при гипертиреозе обнаруживают чаще, чем изменения концентраций кальция и фосфора в сыворотке. Гиперфосфатемия выявляется не у всех кошек с почечной недостаточностью.
Механизм развития
Человек. Зависимость нарушений костного и минерального обмена от активности щитовидной железы достаточно сложна. Изменения структуры кости и обмена кальция и фосфора считаются следствием прямого действия тиреоидных гормонов на костную ткань. Отчасти эти изменения обусловлены повышением активности остеокластов и высвобождением кальция, что подтверждено опытами на
культуре ткани. Гистоморфометрия меченных тетрациклином биоптатов кости у больных тиреотоксикозом обнаруживает увеличение числа активно перестраивающихся костных единиц, что приводит к отрицательному балансу костной ткани (Eriksen et al, 1985). Это сопровождается высвобождением кальция, который по механизму отрицательной обратной связи угнетает функцию паращитовидных желез и обусловливает гипопаратиреоз (Fraser et al, 1991). Усиленная резорбция костного кальция может приводить к компенсаторному снижению концентрации 1,25-витамина D в сыворотке (Spaulding, Utiger, 1981). Снижение функции паращитовидных желез должно сопровождаться торможением всасывания кальция в ЖКТ, усилением экскреции кальция с мочой и калом и повышением реабсорбции фосфата в почечных канальцах. В результате уровень фосфата в сыворотке возрастает, а концентрация кальция остается нормальной или снижается. Определенную роль может играть и кальцитонин, который серетируется щитовидной железой и действует противоположно ПТГ.
Кошки. Результаты исследования 30 кошек с нелеченым гипертиреозом (Barber, Elliott, 1996) в корне отличаются от данных, полученных в наблюдениях на людях. У кошек в 77% случаев был обнаружен не гипо-, а гиперпаратиреоз, развившийся, по-видимому, вследствие гиперфосфатемии и снижения уровня ионизированного кальция в сыворотке. Сочетание эффектов избытка ПТГ и тиреоидных гормонов может иметь серьезные последствия для состояния костной ткани. Высокие концентрации фосфата способствуют кальцификации мягких тканей, что, в свою очередь, должно сказываться на функции почек. Однако, согласно литературным и нашим данным, костная патология и кальцификация мягких тканей для кошек с гипертиреозом не характерны. Таким образом, значение гиперпаратиреоза при гипертиреозе у кошек остается неясным.
Холестерин
При гипертиреозе у кошек концентрация холестерина в сыворотке крови обычно находится в норме. Клиренс холестерина и триглицеридов при гипертиреозе возрастает в большей степени, чем синтез этих соединений, что приводит к некоторому снижению их содержания в сыворотке. Одновременно усиливается и липолиз, в результате чего в плазме увеличивается концентрация свободных жирных кислот.
Общий белок и альбумин
Концентрация белков в сыворотке крови у кошек при гипертиреозе обычно не меняется. Хотя это и не имеет особого диагностического значения, но помогает исключить диагноз обезвоживания у некоторых очень худых и истощенных животных.
178 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Калий и натрий
По нашим данным, концентрации натрия и калия в сыворотке крови остаются нормальными почти у всех кошек с гипертиреозом. Если и обнаруживались изменения, то они, как правило, были незначительными, хотя при тяжелой гипокалиемии отмечалась резкая мышечная слабость, проявляющаяся в частности вентрофлексией головы. В случаях слабости мышц у кошек с гипертиреозом следует определять концентрацию электролитов в сыворотке и проводить лечение, направленное на коррекцию выявленных сдвигов. Общее содержание воды и калия в организме обычно снижено (вероятно, из-за уменьшения массы тела в результате потери жира), но содержание натрия имеет тенденцию к повышению.
Жирный стул (стеаторея)
У многих страдающих поносом кошек с гипертиреозом нарушены процессы всасывания в кишечнике, и в стуле содержится большое количество жира (стеаторея). Нарушения всасывания со стеатореей при тиреотоксикозе у человека объясняют относительной недостаточностью трипсина, вырабатываемого поджелудочной железой, а само снижение секреции панкреатических ферментов считается следствием катехоламиноподобных эффектов тиреоидных гормонов. Экскреция жира с калом зависит и от содержания жира в пище, и стеаторея особенно выражена у тех кошек, которые потребляют жирный корм (Peterson et al, 1983). У таких животных суточная экскреция жира с калом в 2-15 раз превышает верхнюю границу нормы. Процент жира, всасываемого в кишечнике, остается постоянным при любом его содержании в пище. Средний процент усвоенного жира рассчитывается по разнице между количествами потребленного и выведенного жира, деленной на количество потребленного жира. При тиреотоксикозе у кошек этот показатель значительно снижен (Peterson et al, 1983). Поэтому в механизме стеатореи играет роль характерная для тиреотоксикоза полифагия.
Уровень кортизола в плазме крови
В одном из исследований (Liu et al, 1984) у 33% кошек с гипертиреозом была обнаружена гиперплазия коры надпочечников, которая вообще-то редко наблюдается у этих животных. Секреция кортизола и альдостерона при тиреотоксикозе у человека возрастает вследствие ускорения метаболического клиренса этих гормонов. Поэтому гиперплазия коры надпочечников может представлять собой компенсаторную реакцию. Данные об уровне кортизола в плазме крови у кошек с гипертиреозом отсутствуют, но гипертиреоз редко сопровождается симптомами гиперкортицизма.
Уровень фруктозамина в сыворотке крови
Фруктозамин образуется в результате необратимой реакции между глюкозой и белками плазмы крови. Считается, что концентрация фруктозамина в сыворотке крови отражает средний уровень глюкозы за предшествующие 1-2 недели. Однако содержание фруктозамина зависит и от метаболизма сывороточных белков, и нарушение белкового обмена при гипертиреозе может сказываться на уровне фруктозамина. Проверка этого предположения показала, что концентрация фруктозамина в сыворотке при гипертиреозе у кошек значительно снижена (Reusch, Tomsa, 1999). Такое снижение было найдено у 50% гипертиреоидных кошек. При этом концентрация фруктозамина не зависела от содержания белков в плазме. Лечение гипертиреоза сопровождалось повышением уровня фруктозамина. Был сделан вывод, что снижение концентрации фруктозамина при гипертиреозе обусловлено ускорением распада белка и не зависит от содержания глюкозы в крови. Поэтому при развитии сахарного диабета на фоне гипертиреоза (или наоборот) концентрация фруктозамина в сыворотке не может служить надежным показателем тяжести течения или компенсации диабета. Этот показатель не позволяет также отличить сахарный диабет от стрессорной гипергликемии у кошек с гипертиреозом (Reusch, Tomsa, 1999).
Артериальное давление и гипертония
У старых кошек может развиваться гипертония (стабильный уровень систолического АД 160-170 мм рт. ст. или выше) (Henik, 1997). Истинная частота этого состояния неизвестна, поскольку АД может возрастать из-за испуга животного при доставке его в ветеринарную клинику («эффект белого халата») (Belew et al, 1999). Тем не менее, возможность развития гипертонии у кошек с ХПН, сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также в отсутствие явной патологии (первичная гипертония) не вызывает сомнений. При гипертиреозе ее обнаруживают менее часто (Kobayashi et al, 1990; Littman, 1994; Bodey, Samson, 1998). На артериальную гипертонию у кошек указывает гиперемия кончиков ушей и слизистых. Более серьезными ее проявлениями могут быть поражения сетчатки глаз (кровоизлияния, отек, частичная или полная отслойка, дегенерация) (Stiles et al, 1994; Maggio et al, 2000; Elliott et al, 2001). У некоторых животных развиваются нарушения мозгового кровообращения («инсульт»), приводящие к потере ориентации, вестибулярным расстройствам, атаксии, судорогам, ступору, тремору, парапарезу и вентрофлексии головы.
У кошек из «группы риска» рекомендуется сразу же определять АД и исследовать глазное дно. К группе риска относятся и животные с гипертиреозом (независимо от наличия азотемии). Считается, что артериальная гипертония при гипертиреозе связана с активацией 0-адренорецепторов, приводящей
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 179
к тахикардии, повышению сократимости миокарда, системному расширению сосудов и стимуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Легкое или умеренное повышение АД было отмечено у 87% кошек с гипертиреозом (Kobayashi et al, 1990). Среди животных с артериальной гипертонией гипертиреоз встречается относительно редко. Кроме того, при обследовании большого числа кошек с гипертиреозом слепота не обнаруживалась (Peterson et al, 1983). Однако это исследование было проведено задолго до того, как начали измерять АД у гипертиреоидных кошек. Позднее при офтальмологическом исследовании (включая биомикроскопию со щелевой лампой и непрямую офтальмоскопию) у 100 кошек с гипертиреозом и 30 контрольных животных не было найдено разницы в частоте глазных нарушений (Van der Woerdt, Peterson, 2000). У двух кошек с гипертиреозом обнаруживались изменения в сетчатке, которые можно было отнести на счет гипертензивной ретинопатии (кровоизлияние и очаговая отслойка с выпотом в подлежащую ткань). Авторы заключили, что глазные нарушения при гипертиреозе - редкое явление.
Тем не менее, артериальную гипертонию следует подозревать у всех кошек с гипертиреозом и при малейшей возможности измерять у них АД. При обнаружении гипертонии нужно следить за АД и состоянием глаз в процессе лечения. Эффективным гипотензивным средством в таких условиях оказывается амиодипина бесулат, вводимый внутрь в дозах 0,625-1,25 мг каждые 12-24 ч (Henik et al, 1997; Maggio et al, 2000; Elliott et al., 2001). Исследуется действие и других гипотензивных средств.
Рентгенография
При тиреотоксикозе могут поражаться многие органы и системы, включая сердце, легкие, печень и почки. Для оценки состояния этих органов проводят рентгеновское исследование грудной и брюшной полостей. Учитывая частое поражение сердечнососудистой системы, особенно показана рентгенография грудной клетки. Ее следует проводить у животных с явными нарушениями дыхания, одышкой или удушьем, глухими тонами сердца, тахикардией или шумами в сердце.
Отличить кардиомиопатию от гипертиреоза достаточно трудно, и рентгенография грудной клетки не помогает этому. И при кардиомиопатии, и при гипертиреозе на рентгенограмме далеко не всегда имеются изменения. Почти в 50% случаев гипертиреоза обнаруживается та или иная степень кар-диомегалии. Гораздо реже (< 5%) находят признаки застойной сердечной недостаточности с отеком легких и/или выпотом в плевральную полость (рис. 4-5) (Jacobs et al, 1986). Несмотря на неспецифич-ность данных рентгенографии, они все же способствуют пониманию клинических проявлений у отдельного животного и выработке плана лечения. Обнаружив плевральный или перикардиальный вы
пот и отек легких, необходимо начать лечение независимо от наличия первичной или вторичной кардиомиопатии. Диуретические средства или прямое дренирование плевральной полости могут спасти жизнь животного (см. рис. 4-5).
Наиболее надежный метод определения типа кардиомиопатии в каждом отдельном случае - это ЭхоКГ (Bond, 1986; Jacobs et al, 1986; Jacobs, Pan-ciera, 1992). При гипертрофической кардиомиопатии обычно помогают диуретические средства и Р-адреноблокаторы (например, пропранолол). Дилатационная кардиомиопатия и застойная сердечная недостаточность требуют, помимо диуретиков, введения средств, повышающих силу сокращений миокарда (дигоксин). Поскольку оборудование для проведения ЭхоКГ есть не всюду, рекомендуется использовать рентгенографию и при обнаружении плеврального выпота проводить дренирование, а при отеке легких применять диуретические средства. Такой подход облегчает состояние большинства животных. В этих случаях целесообразно обратиться к помощи коллег, располагающих оборудованием для ЭхоКГ (см. ниже раздел «Эхокар-диграфия»).
Электрокардиография (ЭКГ)
Результаты. Гипертиреоз у кошек сопровождается рядом признаков поражения сердца - сонливостью, одышкой, тахикардией, экстрасистолией с дефицитом пульса, ритмом галопа, шумами в сердце, кардиомегалией и/или явной застойной сердечной недостаточностью. Все это отражается на ЭКГ. Регистрация ЭКГ имеет важное диагностическое значение не только при подтвержденном гипертиреозе, но и при подозрении на него. Некоторые изменения на ЭКГ подтверждают диагноз гипертиреоза, тогда как другие указывают на необходимость неотложной терапии независимо от их причины.
ЭКГ-сдвиги, наблюдаемые при тиреотоксикозе у кошек, перечислены в таблице 4-5 и показаны на рис. 4-6 - 4-8. Наиболее часто обнаруживается тахикардия (более 240 уд/мин) и повышение амплитуды
ТАБЛИЦА 4-5.
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ СДВИГИ У КОШЕК С ГИПЕРТИРЕОЗОМ ДО
ЛЕЧЕНИЯ
Изменения на ЭКГ	Процент
_____________________________________________кошек
Синусовая тахикардия	42
Повышенная амплитуда зубца R (II отведение)	22
Отклонение электрической оси сердца вправо
(блокада правой ножки пучка Гиса)
Предсердные экстрасистолы	5
Отклонение электрической оси сердца влево
(передняя блокада левой ножки пучка Гиса)
Расширение комплекса QRS	4
Предсердная тахикардия или фибрилляция
предсердий
Желудочковые экстрасистолы	1
180 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Рис. 4-5. Приведенные рентгенограммы показывают, что 1) состояние кошек с тиреотоксикозом может быстро ухудшаться, особенно при стрессе, и 2) сердечная недостаточность при гипертиреозе затрудняет диагностику и лечение. А и Б. Боковая и дорсовентральная рентгенограммы грудной клетки кошки с гипертиреозом. Видна легкая кардиомегалия. В и Г. Развившийся у той же кошки через 3 дня респираторный дистресс-синдром потребовал срочной повторной рентгеногрфии. Видно уплотнение корней, указывающее на кардиогенный отек легких (стрелки). Д и Е. Снимки сделаны через 7 дней после первой рентгенографии и через 4 дня после начала лечения фуросемидом и пропранололом.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 181
Рис. 4-6. Электрокардиограмма кошки с тиреотоксикозом. Видно увеличение амплитуды зубца R во II о гве-дении (это наблюдалось во всех отведениях) и отклонение электрической оси на 30°, свидетельствующее об увеличении левых отделов сердца.
Рис. 4-7. Электрокардиограмма кошки с тиреотоксикозом. Видны нормальные амплитуды комплексов Р-QRS-T. В то же время при шписи ритма видны три предсердные экстрасистолы (стрелки) и учащение сердечных сокращений (300 уд/мин).
зубца R во II отведении (более 1,0 мВ), хотя в настоящее время такие изменения наблюдаются реже, чем в 1980-х годах (Boussard et al, 1995). Среди аритмий отмечаются предсердные и желудочковые экстрасистолы, а также фибрилляция предсердий. В более раннем исследовании находили также желудочковую тахикардию, бигеминию, преждевременное возбуждение желудочков и предсердную тахикардию (Peterson et al. 1983). Хотя бы одно изменение на ЭКГ обнаруживается более чем в 50% случаев
гипертиреоза у кошек, а два и больше - более чем в 33% случаев. Между частотой сердечных сокращений (ЧСС), увеличением амплитуды зубца R и исходным уровнем Т4 в сыворотке имеется тесная корреляция. Успешное лечение тиреотоксикоза устраняет большинство ЭКГ-сдвигов. Однако у некоторых животных нарушения сердечной деятельности сохраняются, и в этих случаях впоследствии обнаруживается гипертрофическая или дилатационная форма кардиомиопатии (застойная сердечная недо-
182 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
!	.	I
1	!	!
Рис. 4-8. Электрокардиограмма кошки с тиреотоксикозом. Вицна увеличенная амплитуда зубцов R и предсердная экстрасистола (стречка).
ста точность). Тиреотоксикоз при сопутствующем сердечном заболевании лечить особенно трудно.
Поскольку признаки сердечно-сосудистых нарушении иногда преобладают в клинической картине гипертиреоза, ЭКГ приобретает важнейшее диагностическое значение. Хотя ЭКГ не позволяет отличить первичное поражение сердца от вторичного, она помогае г понять причину некоторых симптомов, особенно аритмий. У старых кошек с заболеванием сердца необходимо проверять функцию щитовидной железы, а при гипертиреозе - состояние сердечно-сосудистой системы. Определение концентрации Т4 в сыворотке крови особенно показано при наличии клинических, ЭКГ или рентгенографических признаков гипертрофической кардиомиопатии у кошек среднего возраста или старых, особенно при на шчии у них других симптомов гипертиреоза - потери веса, полифагии, повышенной возбудимости или поноса (см. табл. 4-1 и 4-3).
Механизм развития. Синусовая тахикардия - самый частый признак, выявляемый на электрокардиограмме при тиреотоксикозе как у человека, так и у кошек (Williams, Braunwald, 1980). К факторам, изменяющим при гипертиреозе функцию сердца (и соответственно ЭКГ), относятся прямое действие тиреоидных гормонов на миокард, их взаимодействие с симпатической нервной системой, а также компенсаторные реакции (в ответ на изменение обмена веществ). Многие ЭКГ-сдвиги можно объяснить катехоламинзависимыми механизмами. Косвенным доказательством этому служит частичное устранение тахиаритмий при введении Р-адре-ноблокаторов в отсутствие влияний последних на уровень тиреоидных гормонов в крови (Bond, 1986; Jacobs, Pancicra, 1992). В сердце при тиреотоксикозе у человека и крыс часто находят очаги некроза, круглоклсточную инфильтрацию и фиброз. Эти
изменения объясняют и нарушения проводимости, выявляемые иногда при ЭКГ у кошек.
Эхокардиография (ЭхоКГ)
ЭхоКГ внесла радикальные изменения в диагностику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний у собак и кошек. В зависимости от характера сердечной патологии и/или изменения объема полостей сердца и толщины их стенок различают 4 группы нарушений: 1) гипердинамию миокарда, 2) гипертрофическую кардиомиопатию, 3) застойную (дилатационную) кардиомиопатию и (4) отсутствие сердечной патологии (Bond, 1988; Jacobs, Panciera, 1992). ЭхоКГ позволяет оценить толщину стенок миокарда и межжелудочковой перегородки, форму и функцию клапанов, сократительную способность желудочков и предсердий, а также скорость и силу сердечных сокращений.
К числу изменений ЭхоКГ, часто обнаруживаемых при гипертиреозе у кошек, относятся гипертрофия левого желудочка, утолщение межжелудочковой перегородки и расширение левых отделов сердца. Повышенная сократимость миокарда проявляется ускоренным укорочением его круговых волокон и ускорением фракции выброса (рис. 4-9) (Bond et al, 1988). Дилатационная форма кардиомиопатии выявляется реже. Ее признаки включают снижение сократимости миокарда и выраженное расширение полостей желудочков. В таких случаях при рентгенографии часто обнаруживаются признаки застойной сердечной недостаточности (Jacobs et al, 1986; Bond et al, 1988).
Обнаружение «гипердинамии миокарда» подтверждает диагноз гипертиреоза. ЭхоКГ в сочетании с рентгенографией грудной клетки и ЭКГ помогает выработать план лечения. Изменения размеров
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
183
Рис. 4-9. А. Нсселсктивная ангиограмма кошки с гипертрофической кардиомиопатией, типичной для гипертиреоза. Левое предсердие (LA) расширено, полость левого желудочка мала, а папиллярные мышцы (стрелки) и стенки левого желудочка утолщены. Б. На ЭхоКГ по правой окологрудинной длинной оси видно легкое расширение левого предсердия (LA) и выраженное утолщение перегородки и стенки левого желудочка. LV - левый желудочек, АО - аорта. А, из: Рох PR: In: Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 1113; Б. из: Sisson DD, Thomas WP: In\ Ettinger SJ. Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4’h ed. Philadelphia. WB Saunders, 1995. p 1019.
желудочков и предсердий, толщины их стенок и скорости сокращений миокарда были выявлены у 29 из 30 кошек с гипертиреозом (Bond et al, 1983). Длительное введение высоких доз Т4 здоровым животным вызывало массивную гипертрофию обоих желудочков; при этом вес правого желудочка возрастал на 60%, а вес левого - на 86%.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Диагностика гипертиреоза в ветеринарной практике достаточно сложна. Это состояние сопровождается
многочисленными проявлениями, не специфическими для тиреотоксикоза. Кроме того, часто обнаруживаются поражения других органов и систем, которые могут быть как первичными, так и вторичными. Результаты анализа крови, рентгенографии, ЭКГ и ЭхоКГ, как правило, также неспецифичны. Поэтому необходима высокая настороженность в отношении этого распространенного эндокринного заболевания, особенно у кошек старше 8 лег. Как следует из таблицы 4-6, список заболеваний, от которых следует дифференцировать гипертиреоз, весьма обширен.
ТАБЛИЦА 4-6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРТИРЕОЗА У КОШЕК
Возможные заболевания	Основные признаки, встречающиеся и при runepnipeoie
Нетиреоидные эндокринные заболевания Сахарный диабет Гиперкортицизм (редко) Несахарный диабет (редко) Акромегалия (редко Почечные заболевания	Полидипсия, полиурия, полифагия, потеря веса Поли дипсия, полиурия, полифагия, потеря веса Полидипсия, полиурия, небольшая потеря веса Полидипсия, полиурия, полифагия Полидипсия, полиурия, анорексия, потеря веса, повышение
Заболевания сердца и сердечная недостаточность Гипертрофическая кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия Идиопатическая аритмия	уровня азота мочевины в крови Респираторный дистресс-синдром, потеря веса, тахикардия, шум, аритмия, рентгенолог ические изменения, ЭКГ- и ЭхоКГ-сдвиги нсспецифичны для гипертиреоза
Заболевания желудочно-кишечного тракта Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Диффузные поражения желудочно-кишечного тракта Воспалительные Рак (включая лимфосаркому) Заболевания печени Воспалительные Рак Легочные заболевания	Обильный зловонный стул, потеря веса, полифагия Понос, рвота, анорексия, хроническая потеря веса Повышение активности печеночных ферментов Респираторный дистресс-синдром, удушье
184 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Рис. 4-10. Средние величины и колебания уровней Т4 (Л) и Т (Ь) в сыворотке крови при их однократном определении у кошек с гипертиреозом. У 75°о животных показатели находятся в прямоугольниках, причем средние величины лежат в пределах ограничительных линии. Обратите внимание, что практически у всех кошек с гипертиреозом уровень Т4 в сыворотке повышен или находится на верхней границе нормы тогда как уровень является менее чувствительным показателем. Затемненная область - диапазон нормальных значений, а светло-серая - «пограничная» или «диагностически незначимая» область.
КОНЦЕНТРАЦИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА)
Базальный уровень общего тироксина (Т4) в сыворотке крови
Значение показателя. В ветеринарии функцию щитовидной железы оценивают обычно по концентрациям Т4 и Т3 в сыворотке крови. Хотя эти концентрации могут меняться и в отсутствие заболевании щитовидной железы (Utiger, 1980; L arsen ex al, 1981), по уровню Т4 в сыворотке, даже при однократном его определении, можно с уверенностью судить о наличии у кошек гипертиреоза. Наши и литературные данные свидетельствуют о том, что этот показатель надежнее отражает наличие гипертиреоза, чем концентрация Т3 (рис. 4-10) (Broussard et al, 1995; Peterson, 1995a). В коммерческих ветеринарных лабораториях определение уровня Т4 в настоящее время входит в число обязательных биохимических исследований сыворотки. Это оказывает существенную помощь ветеринарным врачам.
С накоплением опыта удалось выработать общую точку зрения, согласно которой критериями гипертиреоза у кошек являются: 1) наличие клинических признаков, соответствующих данному заболеванию, 2) пальпируемый узел в шитовидной железе и 3) повышенная концентрация Т4 в сыворотке крови. Таким образом, при подозрении на гипертиреоз начинать исследования следует с определения именно базальной концентрация Т4 в сыворотке. Существует общее мнение, что методы определения Т3 не обладают чувствительностью,
необходимой для надежного скринингового теста. По данным недавнего исследования, уровень общего Т4 в сыворотке превышал норму в 91° о случаев гипертиреоза у кошек и лишь в 9е о случаев оставался в пределах нормальных величин (Peterson et al, 2001). Концентрация же Т3 в сыворотке оказалась повышенной только у 67% животных с гипертиреозом, а у 33% не выходила за пределы нормальных колебании. Современные рекомендации сводятся к тому, что при нормальном уровне Т4 у кошек с подозрением на гипертиреоз следует, во-первых, провести повторное определение этого гормона и, во-вторых, определить концентрацию свТ4 в сыворотке (рис. 4-11).
Методы определения. Методы определения Т4 в сыворотке крови широко доступны. В большинстве коммерческих лабораторий использует наборы РИА для определения Т4 у человека. Пригодность многих из них для определения Г4 у кошек не вызывает сомнений. В настоящее время все большую популярность приобретают неизотопные автоматизированные системы определения этого гормона. Ветеринарам совершенно необходимо знать нормативы, разработанные в тех лабораториях, куда отсылаются пробы сыворотки, а не ориентироваться на литературные данные. В каждой лаборатории должны быть получены свои нормативы для каждого набора.
При явном гипертиреозе можно использовать и полуколичественные методы определения уровня Т4 (Mooney, 1998а). Однако в одном из исследований были обнаружены существенные расхождения результатов, получаемых методом твердофазного
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 185
Диагноз	Подозрение сохраняется?
исключен	(а) Определение свТ4
(б) Выждать нескольких месяцев а)Определить уровень общего Т4 б) Определить уровень свободного Т4
(в) Сканирование щитовидной железы
Рис. 4-11. Алгоритм диагностики гипертиреоза у кошек
иммуноферментного анализа и РИА (Lurye et al, 2002). По мнению авторов, «домашний» набор для иммуноферментного анализа не обладает достаточной точностью.
Колебания уровня Т4 в сыворотке крови. Результаты однократного определения концентрации Т4 в сыворотке подтверждают диагноз гипертиреоза у кошек более чем в 90% случаев, особенно при наличии соответствующих клинических признаков. Хотя уровень Т4 у кошек с гипертиреозом колеблется в значительных пределах, он все же постоянно превышает норму (Peterson et al, 1987а). Иными словами, при всех колебаниях концентрации Т4 в сыворотке у животных с гипертиреозом, даже самая низкая концентрация этого гормона намного превышает норму (рис. 4.12). Поэтому, с диагностической точки зрения, колебания уровня Т4 не имеют значения. Исключение составляют кошки с легким гипертиреозом (т.е. минимальными клиническими признаками заболевания). В этих случаях концентрация Т4 может и не выходить за пределы нормальных колебаний. Диагноз гипертиреоза нельзя исключать, исходя только из «нормального»
уровня Т4, особенно при наличии соответствующих клинических признаков и пальпируемого образования на шее. Прежде чем исключить этот диагноз, необходимо повторить (и, возможно, не один раз) определения Т4 и свТ4 или использовать другие подходы к исследованию функции щитовидной железы (например, супрессивный тест с Т3).
«Нормальный» уровень Т4 у кошек с подозрением на гипертиреоз
Что считать нормой? Согласно данным недавних обзоров, «нормальная» концентрация Т4 в сыворотке обнаруживается при первом исследовании у 2-10% кошек с подтвержденным гипертиреозом (McLoughlin et al, 1993; Broussard et al, 1995; Peterson et al, 2001). Это может быть связано с недостаточным пониманием подходов к установлению «нормальных» границ колебания показателя во многих лабораториях. По данным нашей лаборатории, например, нормальные уровни Т4 в сыворотке у кошек колеблются в пределах 0,8-2,0 мкг%. У очень небольшого процента здоровых
186 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Рис. 4-12. Флуктуации концентрации Т4 в сыворотке крови у кошек с гипертиреозом. Концентрация Т4в сыворотке крови колеблется и у здоровых и у гипертиреоидых кошек. При значительном повышении уровня Т4 все его величины обычно находятся выше границ нормальных колебании {штриховая циния), но у кошек с «пограничными» значениями уровня Т4 его величины могут оказаться «диагностически незначимыми» и лишь иногда превышать норму {пунктирная или сплошная зиния). Темно-серая область--диапазон нормальных колебаний; светло-серая - область «диа( ностичсски незначимых» показателей.
животных этот уровень превышает 2,0 мкг0о, но не достигает 5,0 мкг%. Для гипертиреоза характерны величины более 5 мкг%. Однако у гипертиреоидных кошек концентрация Т4 может быть и в пределах 2,0-5,0 мкг%. Такие величины мы считаем «сомнительными» или «пограничными», поскольку они встречаются в норме, при гипертиреозе, а также при других тяжелых заболеваниях на фоне гипертиреоза. При обнаружении таких концентраций Т4 диагноз гипертиреоза следует подтверждать данными анамнеза и физикального обследования, а также на основании клинического опыта врача.
Почему при гипертиреозе у кошек концентрация т4 может быть «нормальной»? Нормальные или «пограничные» концентрации Т4 в сыворотке
(1,5-4,0 мкг%) у многих кошек с гипертиреозом могут объясняться тем, что исследование проводится на ранних стадиях заболевания или при слабой его выраженности. Не исключено, что по мере прогрессирования гипертиреоза концентрация Т4 будет возрастать и в конце концов достигнет диагностически значимого уровня (Graves, Peterson, 1992; Peterson, 1995а).
Следует подчеркнуть, что ни один лабораторный показатель не обладает такой надежностью и убедительностью, как данные анамнеза и физикального обследования. Если эти данные убеждают ветеринара в наличии у кошки гипертиреоза, то диагноз нельзя отвергать на основании «сомнительной» концентрации Т4 в сыворотке, и анализ необходимо повторить. И наоборот, в отсутствие клинических данных, указывающих на гипертиреоз, к результатам лабораторных исследований следует подходить скептически.
«Нормальные» концентрации Т4 в сыворотке у животных с клиническими признаками гипертиреоза могут объясняться либо колебаниями уровня гормона, либо снижением его концентрации под влиянием сопутствующих нетиреоидных заболеваний (Peterson, 1995а). Первая возможность рассматривалась выше. Что же касается второй, то у любой тяжело больной кошки, у которой концентрация Т4 в сыворотке крови близка к верхней границе нормы, следует подозревать гипертиреоз (Mooney, 1998; см. следующий раздел).
Влияние нетиреоидных заболеваний на уровень общего Т4 в сыворотке крови. При исследовании 98 кошек без заболеваний щитовидной железы (эутиреоз) в одном случае была найдена несоответственно высокая концентрация Т4 в сыворотке (в «пограничных» пределах), в 21 случае - низкая концентрация гормона и в остальных 78 -абсолютно нормальная (Mooney et al, 1996а). По другим данным, среди 221 больной кошки в состоянии эутиреоза повышенная концентрация Т4 в сыворотке не была выявлена ни у одного животного, а у 38% кошек уровень гормона был снижен (рис. 4-13) (Peterson et al, 2001). Таким образом, нетиреоидные заболевания могут снижать концентрацию Т4 в сыворотке. Остается неясным, однако, снижают ли они уровень гормона и при гипертиреозе, как предполагается некоторыми авторами (Peterson, Gamble, 1990). Из 110 кошек с гипертиреозом у 14 концентрация Т4 в сыворотке колебалась в пределах 2,5—4,0 мкг%, причем у 10 из этих 14 животных обнаружены сопутствующие заоолевания (McLoughlin et al, 1993). Их устранение сопровождалось повышением концентрации общего Т4 до «гипертиреоидного» уровня.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 187
Выводы (см. рис. 4.11). При подозрении на легкий гипертиреоз у кошек с «сомнительными» концентрациями Т4 в сыворотке рекомендуется повторить анализ, а также исключить нетиреоидные заболевания. Поскольку концентрация тиреоидных гормонов колеблется нс по часам, а по суткам, повторные определения следует производить лишь через несколько дней или недель после получения первого результата (Peterson et al, 1997а). Если уровень Т4 остается «сомнительным», а подозрения на гипертиреоз сохраняются, то следует повторить анализ после устранения любого негиреоидного заболевания, определить концентрацию свТ4 в сыворотке или провести стимулирующую пробу с ТРГ.
Базальный уровень трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови
Трийодтиронин (Т3) - биологически активный тиреоидный гормон. Однако щитовидная железа собак и кошек секретирует в основном Т , который превращается в Т в периферических клетках. Поэтому Т4 можно считать «прогормоном» или предшествен-
Рис. 4-13. Концентрации Т( в сыворотке у 172 клинически здоровых кошек, 917 кошек с нелеченым гипертиреозом и 221 кошки с нетиреоидными заболеваниями. В прямоугольниках заключены показатели с 25-го по 75-ыи процентиль, или средняя половина всех показателей. Горизонтальные линии в прямоугольниках - медиана. Т-образными линиями над и под каждым прямоугольником ограничены основные массивы данных; в большинстве случаев эти линии совпадают с границами колебания показателя. Величины, выходящие за эти пределы, показаны кружочками. Затемненная область -диапазон нормальных колебаний уровня Т4 в сыворотке. Из: Peterson ME et al, J Am Vet Med Assoc 218:529, 2001.
ником T3 (см. гл. 3). Результаты однократного определения концентрации Т4 в сыворотке крови дают наиболее надежное представление о функции щитовидной железы у кошек с подозрением на гипертиреоз (Peterson et al, 1988; McLoughlin et al 1993). Концентрация T в сыворотке остается нормальной у 25-33% животных с подтвержденным гипертиреозом (см. рис. 4-10), и одновременное с Т4 определение этого гормона не имеет никаких диагностических преимуществ перед определением одного Т4.
Базальный уровень свободного Т4 (свТ4) в сыворотке крови
Введение. В большинстве коммерческих лабораторий у собак и кошек определяют концентрацию общего Г в сыворотке. Это показатель суммарного содержания связанного с белками (более 99% общего его количества) и свободного гормона (менее 1%). Однако в клетки проникает только свободная фракция Т4, и именно она представляет собой «активный» гормон (или активный «нрогормон» для Т3). На концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке крови влияют многие заболевания, не затрагивающие непосредственно функцию щитовидной железы (нетиреоидныезаболевания). Концентрация общего Т зависит от состояния обмена веществ, связывания гормона с транспортными белками плазмы крови, поступления его в клетки и связывания с внутриклеточными белками. Общепринято, что определение концентрации свободного гормона (свТ4) в сыворотке позволяет исключить влияние нетиреоидных заболеваний и получить более точное представление о функции щитовидной железы, чем лает определение уровня общего гормона.
Методы определения. Наиболее надежным методом определения концентрации свТ, считается метод равновесного диализа. Другие методы, особенно с использованием аналогов гормона, дают лишь приблизительные результаты (Paradis, Page, 1996; Mooney, 1998а). С увеличением их надежности и уменьшением стоимости анализов такие альтернативные методы будут, по-видимому, применяться шире.
Результаты: специфичность и чувствительность. В одном из ранних исследований у всех кошек с гипертиреозом находили повышенные концентрации Г. в сыворотке, но результаты определения свТ4 были не столь постоянными (Ferguson et al, 1989). Позднее, однако, показано, что определение концентрации св Г. (диапазон нормальных концентраций от 15 до 48 пмоль/л) методом равновесного ниализа позволяет диагностировать гипертиреоз у кошек с «пограничными» значениями уровня общего Т. (Peterson et al, 1995). Диагностически значимые (повышенные) концентрации общего Т4 обнаруживались у 60° о из 26 обследованных животных, тогда как повышенные уровни свТ4 (от 41 до 144 пмоль/л) - в 96% случаев. По данным того же исследования, концентрация св Г оказалась
188 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
повышенной у 5% кошек с нормальной функцией щитовидной железы, но тяжелыми нетиреоидными заболеваниями.
О значении определений уровня свТ4 у кошек свидетельствуют еще две публикации. В общей сложности обследовали 319 больных животных с эутиреозом. Гипертиреоза не было ни у одной кошки. «Пограничный» (т.е. чуть повышенный) уровень обще! о Т4 в сыворотке был обнаружен только в о (ном случае, а концентрация свТ4 оказалась повышенной у 25 из 319 кошек (8%), т.е. результаты определения свТ4 в этих случаях противоречили диагнозу (Mooney et al, 1996а; Peterson et al, 2001). Следует также напомнить, что уровень общего Т4 был повышен у 91°о кошек с подтвержденным гипертиреозом (91% правильных и 9% ошибочных результатов), в то время как концентрация свТ4 была повышена у 98,5° о этих животных (1,5% ошибочных результатов) (Peterson et al, 2001). Таким образом, уровень свТ4 в сыворотке - более чувс-твите (ъный показатель гипертиреоза у кошек, т.е. у животных с этим заболеванием повышенные концен грации свТ4 обнаруживаются чаще, чем повышенные уровни общего Т4. Однако по специфичности этот показатель уступает уровню общего Т , так как его повышение может иметь место и у животных без гипертиреоза (рис. 4-14).
Норма Гипертиреоз Другие заболевания
Рис. 4-14. Концентрации свТ4 в сыворотке у 172 клинически здоровых кошек, 917 кошек с нелеченым гипертиреозом и 221 кошки с нетиреон изыми заболеваниями. Данные представлены как на рис. 4.13. (Из: Peterson ME et al, J Am Vet Med Assoc 218:529, 2001).
Выводы. Определение концентрации свТ4 в сыворотке методом равновесного диализа помогает установить диагноз при сильном подозрении на гипертиреоз в тех случаях, когда уровень общего Т4 при повторных его определениях не выходит за пределы нормальных колебаний (см. рис. 4-11). У таких животных, как правило, имеется «легкий» гипертиреоз (рис. 4.15) (Peterson et al, 2001), и определение концентрации свТ4 в этих случаях подтверждает диагноз. В то же время нельзя упускать из виду, что энный показатель менее специфичен, и его повышение может иметь место и у кошек с нетиреоидными заболеваниями. Тем не менее, определения концентрации св Г4 широко и с успехом применяются на практике (Peterson et al, 1995, 2001).
Проба с Т3 на подавление функции щитовидной железы
История вопроса. У человека при подозрении на гормональную недостаточность издавна проводят провокационные (стимулирующие) пробы, а при подозрении на избыток гормонов - пробы на подавление функции соответствующих эндокринных желез (супрессивные пробы) (Utiger, 1986). При нормальном состоянии гифизарно-тиреоидной системы введение тиреоидных гормонов подавляет секрецию гипофизарного ТТГ (отрицательная обратная связь) и тем самым должно снижать продукцию эндогенных тиреоидных гормонов. В норме введение Г, снижает концентрацию Т4 в сыворотке. Это надежно отражает угнетение функции щитовидной железы, так как Т3 в организме не превращается в Т .
При гипертиреозе секреция тиреоидных гормонов автономна, т.е. не зависит от регуляторных влиянии гипофиза. Введение Т3 при гипертиреозе не должно сказываться на концентрации Т4 в сыворотке крови, так как секреция Т'11 и без того угнетена. Супрессивная проба с Т3 помогает отличить
Рис. 4-15. Концентрации T4, T3 и свТ4 в сыворотке у 205 кошек с легким гипертиреозом (т.е. с уровнем Т4 менее 66 нмоль/л). Данные представлены как на рис. 4.13. Из. Peterson ME et al., J Am Vet Med Assoc 218: 529, 2001.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 189
ТАБЛИЦА 4-7. ОБЫЧНО ПРИМЕНЯЕМЫЕ СХЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У КОШЕК*
	Супрессивная проба с Т3	Стимулирующая проба с ТТГ	Стимулирующая проба с тиролиберииом
Препарат	Цитобин	Бычий или человеческий ТТГ	Тиролиберин
Доза	25 мг каждые 8 ч. Всего 7 доз	0,5 МЕ/кг (бычий) 0,025 - 0,2 мг (человеческий)	0,1 мг/кг
Способ введения	Перорально	В/в	В/в
Время отбора крови	До и через 2-4 ч после последней дозы	0 и 6 ч	0и4ч
Определяемый показатель Интерпретация	Общие Т3 и Т4	Общий Т4	Общий Т4
а) эутиреоз	< 20 нмоль/л со снижением > 50%	> 100%	> 60%
б) гипертиреоз	> 20 нмоль/л ± снижение < 50%	Практическое отсутствие подъема выше исходного уровня	< 50%
Ссылки	Peterson et al., 1990	Mooney et al., 1996	Peterson et al., 1994
Ориентировочные величины. Каждая лаборатория должна исходить из собственных показателей «нормы». В/в - внутривенно; ТТГ - тиреотропин, ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон
животных с нормальной гипофизарно-тиреоидной системой от тех, у кого секреция тиреоидных гормонов происходит автономно, т.е., вероятно, имеется гипертиреоз. Положительным фактором является относительно короткий период полужизни Т3 в сыворотке кошек (6^8 ч) (Broome et al, 1987; Hays et al, 1988; Peterson et al, 1990).
Протокол. Вначале берут пробу крови для определения уровней Т4 и Т3 в сыворотке крови. Затем владельца кошки инструктируют относительно правил введения Т3 (лиотиронин (цитомель), Jones Medical Industries, США). Начиная со следующего утра, Т3 следует вводить внутрь по 25 мкг три раза в сутки в течение 2 суток. На третьи сутки утром вводят седьмую дозу Т3 (25 мкг), и кошку вновь приносят в клинику для отбора второй пробы крови. Кровь берут через 2-4 ч после введения последней (седьмой) дозы лиотиронина (Peterson et al, 1990) и опять определяют концентрации Т3 и Т4в сыворотке. Во избежание возможных ошибок, связанных с использованием разных наборов, пробы крови, полученные до и после введения лиотиронина, следует направлять в лабораторию одновременно (табл. 4-7).
Интерпретация результатов
Изменение уровня Т4 в сыворотке крови. У здоровых кошек концентрация Т4 в сыворотке после семикратного введения лиотиронина резко падает. При тиреотоксикозе такого снижения практически не происходит. Аналогичные результаты наблюдаются даже у животных с легким гипертиреозом, у которых исходный уровень Т4 в сыворотке находится на верхней границе нормы или лишь незначительно превышает ее (рис. 4-16 и 4-17). У здоровых кошек концентрация Т4 после введения Т3, как правило, не достигает 1,5 мкг%, а у животных с гипер
тиреозом - превышает 2,0 мкг%. Концентрации в интервале 1,5- 2,0 мкг% следует считать диагностически незначимыми. Процент снижения уровня Т4 - показатель менее надежный, чем абсолютные величины, хотя снижение более чем на 50% наблюдается только в отсутствие гипертиреоза (Peterson et al, 1990; Refsal et al, 1991). Предложенная для расчета «нормального» ответа Т4 формула (уровень Т4 после введения Т3 - 10,5 х уровень Т4до введения Т ) (Refsal et al, 1991) не повышает ни надежности, ни чувствительности или специфичности диагностики (рис. 4-18). Как и для любого эндокринного показателя, каждая лаборатория должна устанавливать собственные нормативы, а не ориентироваться на данные литературы.
Изменение уровня Т} в сыворотке крови. Концентрацию Т3 в сыворотке определяют не для оценки состояния гипофизарно-тиреоидной системы, а лишь для проверки правильности введения лиотиронина. При правильно проведенной пробе концентрация Т3 должна возрастать у всех кошек независимо от функции их щитовидной железы (рис. 4-19). Если реакция Т4 отсутствует, но уровень Т3 не возрастает, то владелец кошки, по-видимому, не выполнил условия проведения пробы, и ее результатам доверять нельзя (Peterson, 1995а).
Выводы. Супрессивная проба с Т3 помогает отличить эутиреоз от легкого гипертиреоза при «сомнительных» результатах определения концентрации Т4 в сыворотке. Недостатками этой пробы являются длительность ее проведения (трое суток) и необходимость полагаться на аккуратность владельца при семикратном введении лиотиронина (Peterson et al, 1990; Refsal et al, 1991). Поэтому на практике данную пробу проводят редко. В большинстве случаев можно ограничиться повторными определениями уровня общего Т4 или определением концентрации свТ4 в сыворотке.
190
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Юп
Здоровые животные Кошки с нетиреоидными заболеваниями
Кошки с гипертиреозом
Рис. 4-16. Концентрации общего Т4 в сыворотке до и после супрессивной пробы с Тг Обратите внимание на резкое снижение уровня Т4 у здоровых кошек и животных с нетиреоидными заболеваниями и отсутствие ответа при гипертиреозе. В прямоугольниках находится 75 о результатов, а полный разброс колебаний ограничен Т-образными линиями.
Здоровые Кошки с не- Кошки с ги-кошки тиреоидными пертиреозом заболеваниями
Рис. 4-17. Снижение уровня Т4 в сыворотке крови после введения семи доз Т, в течение 2,5 суток (в %). Обратите внимание на значительное (более чем на 50%) снижение уровня Т4 у здоровых кошек и кошек с нетиреоидными заболеваниями и практическое отсутствие снижения при гипертиреозе.
Стимулирующая проба с тиреотропным гормоном (ТТГ)
Протокол. Пробу с ТТГ широко используют при оценке функции щитовидной железы у собак. Ее можно проводить и у кошек (см. табл. 4-7). Проба сводится к определению уровня Т4 в сыворотке крови до и после введения ТТГ. Предложено несколько схем проведения этой пробы. Самые последние рекомендации включают внутривенное введение рекомбинантного человеческого ТТГ в дозах 0,025-0,2 мг с определением концентрации общего Т4 в сыворотке непосредственно перед и через 6-8 ч после введения ТТГ (Stegeman et al, 2003).
Интерпретация результатов. При явно повышенном уровне Т4 в сыворотке проба с ТТГ не нужна. Предполагалось, что при гипертиреозе реакция на ТТГ выражена слабее, чем в норме (Peterson, 1984), и поэтому кошки с «сомнительными» концентрациями Т4 и с подозрением на гипертиреоз, если он у них действительно имеется, должны слабо отвечать или вовсе не отвечать на экзогенный ТТГ. В дальнейшем, однако, было показано, что результаты прироста уровня Т4 после введения ТТГ (в абсолютных величинах или процентах) у кошек с эу- и гипертиреозом в значительной степени перекрываются.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
191
Исходные уровни Т4 в сыворотке
реоз заболе-
Б	вания
Рис. 4-18. А. Зависимость ответа Т4 на Т3 (лиотиронин) от исходной концентрации Т4 в сыворотке крови (в абсолютных величинах) у 44 клинически здоровых кошек, 77 кошек с гипертиреозом и 22 кошек с нетиреоидными заболеваниями. Пунктирные линии - стандартные дискриминационные функции, отличающие кошек с гипертиреозом от животных двух других групп. Б. Баллы (значения D), рассчитанные с помощью стандартного дискриминационного анализа базальных концентраций Т4 и их изменений в ответ на введение лиотиронина у кошек трех групп. Значения D рассчитывались по формуле: D = Т4 (нмоль/л) после введения лиотиронина - (0,5) исходный Т4 (нмоль/л). В прямоугольники заключены показатели с 25-го по 75-ый процентиль (средняя половина всех данных). Горизонтальные линии в прямоугольниках - медианы. Т-образные линии ограничивают основные массивы данных и в большинстве случаев отражают пределы колебаний показателей. Показатели, выходящие за эти пределы, представлены открытыми кружочками. Для перевода значений Т4 из нмоль/л в мкг% нужно разделить приведенную величину на 12,87. Из: Peterson ME: In: Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p 1974.
Норма Гиперти- Другие реоз заболевания
Норма Гиперти- Другие реоз заболевания
Рис. 4-19. Концентрации Т3 в сыворотке до (А) и после (Б) введения лиотиронина 44 клинически здоровым
кошкам, 77 кошкам с гипертиреозом и 22 кошкам с нетиреоидными заболеваниями. Данные представлены
как на рис. 4.13. Из: Peterson ME et al, J Vet Intern Med 4:233, 1990.
192 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Проба не рекомендуется. Установлено, что многие кошки с легким гипертиреозом и нормальной концентрацией Т4 в сыворотке реагируют на ТТГ точно так же, как здоровые животные (Mooney et al, 1992b, 1996b; Peterson, 1995a; Mooney, 1998a). Проба с ТТГ может укрепить подозрения на гипертиреоз у собак и кошек, но ее результаты не имеют диагностического значения.
Стимулирующая проба с тиролиберином (ТРГ)
Введение. Вместо громоздкой супрессивной пробы с Т3 у человека в настоящее время проводят стимулирующую пробу с ТРГ. Эта проба проводится в течение одного дня и у здоровых людей всегда сопровождается приростом уровня ТТГ в сыворотке. При гипертиреозе на фоне хронического подавления секреции ТТГ ответ на ТРГ ослаблен или вообще отсутствует (Utiger, 1986).
Протокол. Хотя у кошек можно определять ТТГ, при проведении пробы с ТРГ (см. табл. 4-7) ориентируются не на ответ ТТГ (как у человека), а на прирост концентрации Т4 в сыворотке крови (Peterson, 1991; Peterson et al., 1994). Кровь для определения уровня этого гормона берут до и через 4 ч после внутривенного введения ТРГ. Можно использовать препараты - TRH (0,5 мг в ампуле, для инъекций) производства фирмы Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, США,; Thypinon (0,5 мг в ампуле, для инъекций) производства Abbott Diagnostics, США или Thytropar производства Armour Pharma
ceutical, США. Препараты вводятся в дозе 0,1 мг/кг веса тела. ТРГ может вызывать побочные реакции, включающие саливацию, рвоту, одышку и дефекацию, которые проявляются сразу же после введения гормона и могут продолжаться в течение 4 часов. Побочные эффекты связаны с активацией центральных холинергических и катехоламинергичес-ких механизмов, а также с прямым воздействием нейрогормона ТРГ на специфические рецепторы (Holtman et al, 1986; Beleslin et al, 1987a,b).
Интерпретация результатов. У здоровых кошек и животных с нетиреоидными заболеваниями концентрация Т4 в сыворотке крови через 4 часа после внутривенного введения ТРГ возрастает, как минимум, вдвое. При легком гипертиреозе уровень Т4 увеличивается гораздо слабее или вообще не увеличивается (рис. 4-20 и 4-21). Уровень Т3 в сыворотке возрастает менее постоянно, и определять его не рекомендуется. При гипертиреозе концентрация Т4 после введения ТРГ превышает исходную менее чем на 50%. Возрастание более чем на 60% наблюдается только у здоровых животных и кошек с нетиреоидными заболеваниями. Степень прироста в интервале 50-60% следует считать диагностически незначимой (Peterson et al, 1994; Tomsa et al, 2001).
Помимо процента изменения уровня Т4 в сыворотке, реакцию на ТРГ можно оценивать в наномолях на литр (показатель D). Этот показатель вычисляют следующим образом: 2,2 х базальный уровень Т4 - уровень Т4 после введения тиролиберина. Величина меньше 20 считается нормальной, а больше 30 - доказательством гипертиреоза. Интервал
Рис. 4-20. Концентрации Т4 в сыворотке до (А) и после (Б) введения ТРГ у 31 клинически здоровой кошки, 35 кошек с гипертиреозом и 15 кошек с нетиреоидными заболеваниями. Данные представлены как на рис. 4-13. Из: Peterson ME et al, J Vet Intern Med 8:279, 1994.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 193
между 20 и 30 не имеет диагностического значения (Peterson et al, 1994; Peterson, 1995a).
Выводы. Результаты пробы с ТРГ не менее надежны, чем результаты супрессивной пробы с Т3, но проба с ТРГ проводится гораздо быстрее, и ее результаты не зависят от правильности введения таблеток лиотиронина (Sparkes et al, 1991; Peterson, 1995a). Однако повторные определения уровня общего Т4 и, если необходимо, свТ4 (методом равновесного диализа) в сыворотке менее трудоемки, дешевле и не сопровождаются побочными эффектами, характерными для ТРГ. Поэтому мы предпочитаем использовать именно эти показатели.
Подтверждение диагноза гипертиреоз
Подозрения на гипертиреоз должны основываться на данных анамнеза и физикального обследования. Крайне важно тщательно пальпировать область шеи, особенно у входа в грудную клетку. Если имеет место загрудинный зоб, то осторожное надавливание на вход в грудную клетку позволяет переместить щитовидную железу обратно на шею, где ее можно прощупать. Щитовидная железа поддается пальпации у большинства кошек с гипертиреозом. В противном случае увеличенная щитовидная железа может располагаться в средостении, но нельзя упускать из виду, что отмеченные владельцем признаки заболевания животного могут иметь другие причины (см. табл. 4-6).
Рис. 4-21. Увеличение концентрации Т4 (в %) в сыворотке крови после введения ТРГ у 31 клинически здоровой кошки, 35 кошек с гипертиреозом и 15 кошек с нетиреоидными заболеваниями. Данные представлены как на рис. 4-13. Из: Peterson ME et al, J Vet Intern Med 8:279, 1994.
Диагноз гипертиреоза обычно подтверждают результатами однократного определения концентрации Т4 в сыворотке. Если же эти результаты не подтверждают клинического впечатления, анализ следует повторить через несколько дней или недель, дополнительно определяя концентрацию свТ4 в сыворотке. Можно провести и другие исследования (например, супрессивную пробу с Т3). Выжидание в течение 2-8 недель (хотя необходимость в этом возникает редко) обычно позволяет выявить повышенные концентрации Т4 (общего и/или свободного). Однако отсутствие такого повышения у кошки с клиническими проявлениями гипертиреоза не исключает этот диагноз. Состояние животного обычно ухудшается довольно медленно, и выжидание в течение некоторого времени вполне оправдано.
Если результаты определения концентрации Т4 (общего и свободного) не подтверждают гипертиреоза, можно провести пробы с Т3, с ТРГ или сканирование щитовидной железы с радиоактивными изотопами. Наконец, для подтверждения диагноза можно использовать пробное лечение тиамазолом. Однако к пробной терапии следует прибегать лишь в последнюю очередь, после исключения всех других возможных причин клинических проявлений. Хирургическое вмешательство для осмотра щитовидной железы в неподтвержденных случаях гипертиреоза не рекомендуется. Как отмечалось выше, такие животные обычно не молоды и истощены, и операция сопряжена с определенным риском.
ИЗОТОПНОЕ СКАНИРОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Теоретические предпосылки
Сканирование щитовидной железы может дать сведения о патогенезе гипертиреоза и помочь разработке плана лечения. Для сканирования.(получения изображения) долей щитовидной железы применяют различные радиоактивные изотопы. Фолликулярные клетки железы поглощают и концентрируют радиоактивные изотопы йода (1311 и 1231) точно так же, как стабильный йод. Любой из этих изотопов в конечном счете включается в тирозиновые остатки тиреоглобулина, а затем - в Т3 и Т4.
Фолликулярные клетки поглощают и концентрируют также технеций-99т (пертехнетат, 99тТсО4). Ион пертехнетата по своим размерм и форме настолько похож на йодид, что захватывается йодид-концентрирующим механизмом щитовидной железы, но не подвергается органификации и поэтому не задерживается в железе. Таким образом, поглощение "тТсО4 отражает состояние механизма захвата йода, но не саму функцию щитовидной железы. Ряд других эпителиальных структур (слюнные железы, слизистая ЖКТ) также концентрируют пертехнетат, не связывая его с органическими соединениями и не запасая в ткани (Nap et al, 1994). Пертехнетат выводится из организма почками.
194 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ТАБЛИЦА 4-8. РАДИОАКТИВНЫЕ ИЗОТОПЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СКАНИРОВАНИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Изотоп	Цена/ доступность	Энергия у-излучения (кэ-В)	Вре мя от инъекции до сканирования	Физический перио д полураспада	Риск зля персонала
Иод-131	Недорогой/доступен	364	24 часа	8,1 суток	Есть
Иод-123	Дорогой менее доступен	159	4 часа	13,3 часа	Небольшое!
9QmTcOd (пертехнетат)	Недорогои/дос гупен	140	20 мин	6,0 часа	Нет
Физиология сканирования
Выбор радиоактивного изотопа. Прекрасное изображение щитовидной железы можно получить с помощью всех трех радиоактивных изотопов (1311, I и пертехнетата), но по ряду причин чаще всего используют именно пертехнетат (табл. 4-8). 1311 относительно недорог и легко доступен, однако в силу длительного периода его полураспада (8,1 суток) сканирование приходится проводить лишь через 24 часа после его введения. Кроме того, 1 1 обладает мощным у-излучением (364 кэВ), которое рассеивается и недостаточно улавливается коллиматором. 1311 испускает и Р-частицы, которые не попадают в камеру, но увеличивают лучевую нагрузку на организм и щитовидную железу. Риск облучения лабораторного работника делает этот изотоп менее пригодным для повседневной работы (Beck et al, 1985).
,231 имеет меньший период полураспада (13,3 ч), его у-излучение обладает меньшей энергией (159 кэВ), дает лучшее изображение и не испускает Р-частиц. Сканирование можно начинать через 4 часа после введения этого изотопа. Кроме того, с его помощью у человека лучше выявляется рак щитовидной железы (Mandel et al, 2001). Однако 1231 достаточно дорог, что сираничивает его использование (Beck et al, 1985).
Большинство исследователей изотопом выбора для сканирования щитовидной железы у человека и кошек считают менее дорогой пертехнетат (Beck et al, 1985). Он имеет короткий период полураспада (6 часов), быстро поглощается щитовидной железой, и сканирование можно начинать уже через 20 минут после его введения. Пертехнетат обладает низко-энергетическим у-излучением (140 кэВ), не испускает Р-частиц и создает наименьшую лучевую нагрузку на щитовидную железу.
Качество изображения превосходно при использовании каждого из изотопов, но на фоне лечения гипертиреоза антитиреоидными средствами радиоактивный йод не позволяет получать изображения щитовидной железы, поскольку эти соединения препятствуют органификации йодида и конденсации йо тирозильных остатков. В то же время механизм захвата Йонов сохраняется, и поэтому пертехнетат продолжает накапливаться в щитовидной железе и позволяет получать ее изображение, даже на фоне полной блокады синтеза тиреоидных гормонов. Как показывают исследования на здоровых
кошках, после недавней отмены тиамазола захват радиоактивного йода и пертехнетата щитовидной железой усиливается, и это следует иметь в виду при интерпретации результатов сканирования (Nieckarz, Daniel, 2001).
Протокол. Сканирование щитовидной железы производят после внутривенного введения меченого пертехнетата [5-35 МБк (0,1-1,0 мКи)]. Выжидают некоторое время, за которое изотоп концентрируется в щитовидной железе (и других тканях). Это время может быть достаточно малым (15-20 минут) или очень большим (46 часов). Оптимальным считается интервал в 60 минул между иньек-цией изотопа и сканированием (Nap et al 1994). Во время сканирования животное помещают под (или над) сцинтилляционным счетчиком, улавливающим излучение и записывающим его на пленку или бумагу. В течение примерно 30 секунд кошку удерживают в неподвижном положении и по сканограмме определяют основные источники радиоактивного излучения в организме (рис. 4-22).
Выявляемая ткань
При сканировании получают изображение всей функционирующей тиреоидной ткани. Эта проце-
Рис. 4-22. Сканограмма с технецисм-99ш у здоровой кошки. Обратите внимание на сходство размеров и интенсивности излучения щитовидной (прямая стрелка) и слюнных желез (изогнутая стрелка).
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 195
дура позволяет отличить функционирующие участки щитовидной железы от нефункционирующих. Пертехнетат концентрируется главным образом в трех тканях: долях щитовидной железы, слюнных железах и слизистой ЖКТ. На рис. 4-22 показаны размеры и форма щитовидных и слюнных желез у здоровых кошек. В норме параметры поглощения изотопа этими железами соотносятся как 1:1. У большинства кошек с гипертиреозом картина совершенно иная, и ее обычно легко интерпретировать (Peterson, Yoshioka, 1983; Beck et al. 1985; Kintzer, Peterson, 1991; Mooney et al, 1992c). В одном из ис
следований накопление изотопа у двух кошек обнаруживалось не только в упомянутых тканях, но и в ткани бронхогенного рака (Cook et al, 1993).
Клиническое значение
Односторонняя гиперфункция щитовидной железы. Результаты сканирования щитовидной железы непосредственно влияют на выбор методов лечения, которые подробно рассматриваются ниже. Примерно в 15-20% случаев гипертиреоза у кошек активна и гипертрофирована только одна доля щи-
Рис. 4-23. Сканограмма с технецием 99m у кошки с тиреотоксикозом и односторонней опухолью щитовидной железы. Сравните интенсивность излучения щитовидной {прямая стрелка) и слюнных желез {изогнутая стрелка)
Рис. 4-24. А и Б. Сканограмма с технецием 99m у кошки с тиреотоксикозом и двусторонней симметричной аденомой щитовидной железы.
196 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Рис. 4-25. Сканограмма с технецием 99m у кошки с тиреотоксикозом и двусторонней асимметричной аденомой щитовидной железы.
товидной железы. Обычно в ней присутствует одиночная аденома. Вторая же доля не функционирует, атрофируется и не выявляется при сканировании (рис. 4-23). Аденоматозная гиперплазия тиреоидной гкани более характерна для двусторонней патологии. Атрофия второй доли обусловлена угнетением секреции ТТГ вследствие усиления функции пораженной доли. При одностороннем заболевании и расположении щитовидной железы на шее рекомендуется удалять пораженную долю (после предварительного курса лечения антитиреоидными средствами).
Двусторонняя гиперфункция. Поражение обеих долей щитовидной железы наблюдается у кошек более чем в 70% случаев гипертиреоза. Однако юлько у 10-15% таких животных обе доли изменены одинаково (рис. 4-24). Прощупать два образования разных размеров удается редко, но при сканировании это легко обнаружить. Обычно имеет место асимметричное поражение долей щитовидной железы (рис. 4-25 и 4-26). Более чем в 10% случаев одна доля сильно увеличена, а вторая крайне мала, хотя и видна на сканограмме. Невооруженным глазом отличить одностороннее поражение от асимметричного двустороннего во время операции довольно трудно.
У некоторых кошек увеличена даже меньшая из пораженных долей, но у других она содержит лишь небольшое количество аденоматозной (гиперплазированной) ткани и может казаться атрофированной (рис. 4-27). Сканирование в таких случаях позволяет избежать хирургической ошибки. При обнаружении любой тиреоидной ткани на контрлатеральной стороне следует предполагать наличие в ней аденомы. Односторонняя аденома по механизму отрицательной обратной связи должна приводить к пол
ной атрофии второй доли. Поэтому все выявленные при сканировании активные ткани независимо от их числа, размеров и локализации следует считать аденоматозными или раковыми.
Если операция проводится после сканирования, то xnpypi должен знать, необходима ли односторонняя или двусторонняя тиреоидэктомия, и где локализована ткань, подлежащая удалению. Иными словами, не следует полагаться на зрительное впечатление. При поражении обеих долей щитовидной железы вместо операции можно использовать пероральные антитиреоидные средства или радиойодте-рапию. Последняя является оптимальным методом лечения в таких случаях.
Загрудинный зоб. Примерно у 3% кошек с гипертиреозом и отсутствием пальпируемого образования на шее измененная тиреоидная ткань локализована в переднем средостении. В таких случаях сканирование опять-таки оказывает неоценимую диагностическую помощь (рис. 4-28). Трудно решить, имеется ли при этом эктопическая тиреоидная ткань или увеличенная щитовидная железа под собственно!! тяжестью просто опустилась в грудную клетку. В любом случае таких животных следует лечить антитиреоидными средствами или радиоактивным йодом. Операция для осмотра переднего средостения достаточно сложна и, как правило, не рекомендуется.
Функционирующая злокачественная опухоль щитовидной железы. При обнаружении более двух участков поглощения изотопа, каждый из которых по размерам превышает слюнные железы, следует предполагать наличие функционирующего рака щитовидной железы (рис. 4-29). Его частота среди кошек с гипертиреозом составляет примерно 3%. У некоторых животных вначале выявляются только
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
197
Рис. 4-26. Сканограмма с технецием 99m у кошки с тиреотоксикозом и двусторонней асимметричной аде номой щитовидной железы. Обратите внимание, что более крупная доля расположена ниже меньшей, т.е. иначе, чем на рис. 4-25, где обе доли расположены рядом.
*/
Б
Рис. 4-27. Дорсовентральная (А) и боковая (Б) сканограммы с технецием 99m. Видна крупная масса тирс-оиднои ткани в переднем средостении и сразу над ней небольшая активная щитовидная железа (стр< 1ка на рис. А). При таком расположении аномальной ткани кошек лучше всего лечигь радиоактивным иодом. Небольшое количество пертехнетата попало под кожу (строка на рис. Ь).
198 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
В	г
Рис. 4-28. Боковая (А) и дорсовентральная (Б) сканограммы с пертехнетатом у кошки с гипертиреозом. Видна крупная щитовидная железа в области шеи (большая изогнутая стрелка на рис. А) и меньшая по размерам аденоматозная тиреоидная ткань в переднем средостении (маченъкая изогнутая стрелка). Видны также накапливающие пертехнетат слюнные железы и слюна (маленькая прямая стрелка) и слизистая желудка (бо 1ыиая при мая стрелка). На боковой (В) и дорсовентральной (Г) сканограммах другой кошки видно крупное образование в области шеи (изогнутые стрелки), смещающее нормальную щитовидную железу (прямые стрелки). Это образование оказалось раком слюнной железы. Таким образом, не все выявляемые образования в области шеи представляют собой тиреоидную ткань.
один или два узла, что подчеркивает необходимость гистологического исследования удаленной ткани во всех случаях. Раковая ткань, если она обнаруживается при сканировании, функционально активна. Иногда это называют «горячими» узлами. Частота нефункционируюших раков неизвестна. Их ткань не вырабатывает тиреоидных гормонов и не поглощает пертехнетат. При сканировании в области щитовидной железы находят нерадиоактивные участки. Такне узлы называют «холодными». Рак может прорастать в соседние ткани и давать метастазы.
Однако накапливающие пертехнетат образования не всегда представляют собой тиреоидную ткань. Как упоминалось выше, в двух случаях накопление изотопов было обнаружено в ткани бронхогенного рака легких (Cook et al, 1993).
Сканирование с пертехнетатом - лучший из доступных в ветеринарии способов выявления метастазов функционирующего рака щитовидной железы. Лечение в таких случаях представляет трудную задачу. Антитиреоидные средства не оказывают цитотоксического действия и поэтому практически
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 199
Рис. 4-29. А Сканограммы с технецием 99m. При тиреотоксикозе у кошки обнаруживаются множественные очаги гиперактивной тиреоидной ткани. Такая картина может отражать как функционирующий рак щитовидной железы, прорастающий в ткани шеи и переднего средостения, так и множественный аденоматоз тиреоидное ткани, в том числе и эктопической. В таких случаях лучшим способом лечения должна была бы быть радиойодтерапия. Б. Сканограмма с технецием 99m. При тиреотоксикозе у кошки выявляются множественные функционирующие очаги тиреоидной ткани. В данном случае обнаружен рак щитовидном железы с прорастанием в окружающие ткани шеи (прямая стрелка) и диффузными метастазами в легочной паренхиме (изогнутая стрелка).
бесполезны. При операции очень часто не удается удалить всю измененную ткань. Наиболее перспективна радиойодтерапия, поскольку радиоактивный йод накапливается в любой гиперфункционирую-щей тиреоидной ткани где бы она ни локализовалась. Однако раковая ткань поглощает и задерживает йод менее эффективно, чем нормальная или аденоматозная, и поэтому требуются гораздо большие дозы радиоактивного йода. В ряде случаев удавалось добиться успеха путем хирургического удаления основной пораженной ткани с последующим введением больших доз радиоактивного йода (Guptill et al, 1995).
Тиреоидная ткань на шее и в средостении. Для хирурга наиболее трудны те случаи гипертиреоза у кошек, когда один крупный гиперактивный и пальпируемый узел располагается в области шеи, а второй - в переднем средостении (см. рис. 4-28). Если операция производится без предварительного сканирования, то хирург удаляет только видимый ему узел, и гипертиреоз в таких случаях либо сохраняется, либо рецидивирует.
Сканирование в диагностике и терапии. Сканирование щитовидной железы в качестве метода диагностики можно использовать у кошек с клиническими признаками гипертиреоза, но с нормальными или «сомнительными» уровнями общего и свободного Т4 в сыворотке. В норме размеры щитовидной и слюнных желез соотносятся как 1:1 (см. рис. 4-22), но при гипертиреозе это отношение увеличивается (Beck et al, 1985). В такой ситуации сканирование щитовидной железы могло бы помочь диагностике г ипертиреоза и указать на расположение измененной ткани. По сканограмме можно также определить объем узла и на этом основании
рассчитать необходимую дозу радиоактивного йода (Forrest et al, 1996), хотя такие расчеты не всегда точны.
УЗИ ОРГАНОВ ШЕИ (ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ) Введение
Ветеринарные специалисты давно используют УЗИ как надежный неинвазивный и высоко информативный метод. Вначале этот метод применяли в основном для оценки состояния органов брюшной полости и миокарда, но он находит все более широкое применение и при исследовании органов шеи (см. гл. 16 «Гиперкальциемия») (Wisner et al, 1991,1994). УЗИ шеи проводят обычно без анестезии или седативных средств; лучше всего использовать датчик 10 МГц. Информативность УЗИ более какого-лиоо другого диагностического метода в ветеринарии зависит от опыта исследователя.
Результаты
При исследовании 6 здоровых кошек и 14 животных с гипертиреозом была выявлено значительное различие в расчетном объеме щитовидной железы между животными двух групп. Опытному исследователю практически всегда удается локализовать нормальные и измененные доли щитовидной железы. Установлена тесная корреляция между данными УЗИ и сканирования. Мы легко обнаруживаем измененную долю щитовидной железы при одностороннем гипертиреозе и обе доли при двустороннем. При отдаленной локализации эктопической тиреоиднои ткани или метастазов рака шитовидной железы УЗИ не может заменить сканирование, но в
200 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
целом йог метод гораздо более доступен и экономичен
В норме доли щитовидной железы выглядят тонкими веретенообразными структурами с умеренной и равномерной эхогенностью (рис. 4-30). Они примыкают к медиальным поверхностям сонных артерий с каждой стороны и окружены тонкими гиперэхогенными фасциями, создающими дополнительную I раницу. Краниальные и каудальные концы каждой доли внутри этих фасций обычно сужаются, что подчас делает их неразличимыми. Размер каждой доли легче всего измерять по длинной оси. В норме длина каждой доли колеблется в пределах 15-25 мм, а расчетный объем составляет 40-140 мм3 (табл. 4-9) (Wisner et al, 1994).
При гипертиреозе доли щитовидной железы равномерно увеличены и вытянуты. Наружные их края иногда слегка деформированы и/или плохо отграничены от окружающей ткани. Паренхима несколько менее эхогенна, чем окружающая ткань и при I ипергиреозе, как правило, меньше, чем в норме. Хотя в большинстве случаев структура измененных желез гомогенна, иногда обнаруживается ее «пятнистость». По нашим приблизительным
оценкам, у 10% кошек с гипертиреозом увеличенные доли щитовидной железы содержат кисты, которые не отражают ультразвук и легко выявляются при УЗИ. Строение и форма кист бывают разными; некоторые из них однокамерные, тогда как другие разделены одной или несколькими перегородками. Измененные доли щитовидной же тезы нередко сохраняют нормальную длину, но более округлы и утолщены, в силу чего их расчетный объем превышает норму, колеблясь от 140 до 1000 мм3 (см. рис. 4-30 и табл. 4-9) (Wisner et al, 1994; Goldstein et al, 2001; Wells et al, 2001).
Показания к УЗИ щитовидной железы
УЗИ внача ie использовали для определения положения щитовидной железы на шее и для ориентировочной диагностики гипертиреоза В дальнейшем этот метод позволил применять новые способы лечения. Мы не рекомендуем проводить УЗИ с целью диагностики гипертиреоза. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования и определение уровней общего и свободного Т4 в сыворотке крови дают достаточно данных для установления диа1 поза. Ре-
рис. 4-30. А. УЗИ щитовидной железы здоровой кошки (Т - щитовидная железа; С - сонная артерия). Б. Увеличенная щитовидная железа у кошки с гипертиреозом. В. Большая киста щитови щои железы у кошки с I ииертиреоюм.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 201
ТАБЛИЦА 4-9. ЛИНЕЙНЫЕ РАЗМЕРЫ (ММ) И ОБЪЕМ (ММ3) ЛЕВОЙ И ПРАВОЙ ДОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У КОШЕК В НОРМЕ И ПРИ ГИПЕРТИРЕОЗЕ
	Левая доля (М ± SE)				Правая доля (М ± SE)			
	Длина	Высота	Ширина	Объем*	Длина	Высота	Ширина	Объем*
Контроль (п=6)	20,5 ± 1,6	3,3+0,8	2,5б	89±23	20,3±1,6	3,0+0,6	2,56	80+19
Гипертиреоз (п = 14)	20,2+3,6	5,5±2,4	5,7±2,1	382+312	21,9+4,4	8,1±3,0	7,7+2,4	782+449
’Объем рассчитан по формуле для удлиненного эллипсоида, л/6 (длина х высота х ширина)
6Ширина долей в норме произвольно принята за 2,5 мм, поскольку ее невозможно определить с помощью УЗИ.
зультаты УЗИ в этом отношении гораздо менее надежны. В то же время УЗИ обеспечивает прекрасную возможность локализовать доли щитовидной железы и провести инъекционные процедуры (см. раздел «Новые способы лечения под контролем УЗИ»),
ОБЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ Введение
Лечение гипертиреоза направлено на устранение избыточной секреции тиреоидных гормонов. Для лечения гипертиреоза у кошек широко применяют три метода (рис. 4-31), каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки (табл. 4-10). Ингибировать синтез тиреоидных гормонов можно с помощью медикаментозных средств, и такой подход легко индивидуализировать, подбирая дозы препаратов, необходимые каждому животному. Однако медикаментозная терапия требует введения препарата до трех раз в сутки на протяжении длительного времени. С другой стороны, транзи-торность эффекта такой терапии можно считать и преимуществом, так как это позволяет убедиться в правильности диагноза гипертиреоза. К радикальным методом лечения относятся хирургическая операция и радиойодтерапия.
Выбор метода лечения в каждом конкретном случае зависит от многих факторов, включая возраст кошки, наличие у нее сердечно-сосудистых, почечных и других заболеваний, а также возможность обратиться к опытному хирургу или получить радиоактивный йод. Владелец кошки может и не захотеть следовать совету ветеринара. Во многих случаях перед радикальным лечением целесообразно провести пробный курс терапии тиамазолом или карбимазолом (внутрь или чрескожно).
Гипертиреоз и функция почек
Введение. Оценка клинического состояния и лечение старых животных с гипертиреозом при наличии ХПН - сложная задача. Снижение концентрации Т4 в сыворотке при нетиреоидных заболеваниях, в частности ХПН, затрудняет диагностику гипертиреоза. С другой стороны, гипертиреоз сопровождается повышением СКФ и тем самым приводит к снижению уровня азота мочевины и креатинина в крови, маскируя имеющуюся почечную
недостаточность. Уровень креатинина в сыворотке при гипертиреозе снижается и вследствие потери веса и уменьшения массы мышечной ткани, что также маскирует нарушение функции почек. Лечение гипертиреоза может ухудшать функцию почек, т.е. приводить к состоянию, гораздо более опасному.
Патофизиология. При гипертиреозе возрастает минутный объем сердца и снижается периферическое сосудистое сопротивление. Вследствие этого повышается почечный кровоток и СКФ. Введение Т4 здоровым животным в течение 30 дней приводит к возрастанию как почечного кровотока, так и СКФ (Adams et al, 1997а). Повышение СКФ обусловливает снижение уровня креатинина в сыворотке крови, но ускорение распада белка при гипертиреозе может повышать содержание азота мочевины в крови. Хотя устранение гипертиреоза на фоне ХПН может ухудшать функцию почек, не исключена и причинная роль гипертиреоза в развитии ХПН у старых животных. У здоровых кошек почти 60% перфузионного давления в почках приходится на капиллярное ложе клубочков (DiBartola, Brown, 2000). Гипертиреоз часто сопровождается системным повышением АД, и при нарушении механизмов ауторегуляции значительная часть повышенного давления падает на почечные клубочки. В результате давление в них увеличивается, фильтрация усиливается, а это способствует склерозу клубочков и прогрессированию почечной недостаточности.
Считается, что лечить легкий гипертиреоз у старых кошек с ХПН не следует, так как снижение концентрации тиреоидных гормонов в таких условиях способствует развитию азотемии и уремии. Однако, как мы видели, гипертиреоз, сопровождаясь повышением СКФ, может ухудшать состояние почек, т.е. становиться фактором, предрасполагающим к развитию ХПН у старых животных. Поэтому лечение гипертиреоза на ранних стадиях должно замедлять развитие ХПН.
Ухудшение почечной функции после устранения гипертиреоза. У некоторых кошек лечение гипертиреоза сопровождается резким ухудшением почечной функции (Graves et al, 1994). Через 30 дней после двусторонней тиреоидэктомии в таких случаях СКФ снижалась в среднем с 2,5 до 1,5 мл/ мин/кг. Концентрации креатинина в сыворотке и азота мочевины в крови увеличивались с 1,3 до 2,0 мг% и с 27 до 35 мг% соответственно. По данным другого исследования, через 30-90 дней после one-
Рис. 4-31. Алгоритм лечения гипертиреоза у кошек. Подчеркивается возможное неблагоприятное влияние лечения на функцию почек.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 203
ТАБЛИЦА 4-10. ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ТРЕХ ОСНОВНЫХ ФОРМ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТИРЕОЗА У КОШЕК
Форма лечения	Преимущества	Недостатки
Операция	1.	Как правило, купирует гипертиреоз 2.	Щитовидную железу легко осмотреть 3.	Относительно недорогой вид лечения 4.	Не требует сложного оборудования 5.	Постоянное «излечение»	1.	Опасность наркоза у старых и слабых кошек 2.	Наркоз может обострить нарушения других органов и систем 3.	Ятрогенный гипопаратиреоз 4.	Ятрогенный гипотиреоз 5.	Владельцы кошек не всегда соглашаются на операцию 6.	Индукция тиреотоксикоза 7.	Повреждение возвратных гортанных нервов 8.	Невозможность удалить всю измененную тиреоидную ткань 9.	Постоянство результатов лечения
Пероральные антити-	1. Как правило, купирует гипертиреоз	1. Побочные эффекты:
реоидные препараты	2.	Недорогой вид лечения 3.	Небольшой размер таблеток 4.	Не требует наркоза и операции 5.	Не требует дорогого оборудования 6.	Не требует госпитализации 7.	Обратимые результаты лечения	а)	анорексия б)	рвота в)	угнетенное состояние/сонливость г)	тромбоцитопения д)гранулоцитопения 2.	Необходимость ежедневного введения препарата 3.	Ятрогенный гипотиреоз 4.	Транзиторный эффект
Радиойодтерапия	1.	Как правило, купирует гипертиреоз 2.	Однократное введение изотопа в большинстве случаев, не требует применения таблеток 3.	Не требует наркоза и операции 4.	Быстрое снижение уровня тиреоидных гормонов 5.	Постоянное «излечение»	1.	Необходимость сложного оборудования 2.	Опасна для персонала и не всегда доступна 3.	Необходимость длительной госпитализации до полного выведения изотопа 4.	Ятрогенный гипотиреоз 5.	Необходимость повторного введения изотопа в 2-5% случаев 6.	Постоянство результатов лечения
рации, радиойодтерапии или лечения тиамазолом концентрации креатинина и азота мочевины в крови возрастали с 1,6 до 2,2-2,4 мг% и с 30 до 36-37 мг% (DiBartola et al, 1996).
Изменения функции почек оценивали также у 22 кошек со спонтанным гипертиреозом после введения радиоактивного йода (Adams et al, 1997b). ХПН до начала лечения имела место у 9 животных, а после лечения у 13. О почечной недостаточности судили по уровню азота мочевины в крови более 30 мг% и/или концентрации креатинина в сыворотке более 1,8 мг% на фоне снижения удельного веса мочи (менее 1,035). У 7 из 22 кошек, у которых почечная недостаточность отсутствовала, СКФ до лечения превышала 2,25 мл/мин/кг, а у остальных 15 была ниже этой величины. У двух из них лечение не привело к снижению уровня тиреоидных гормонов и к развитию ХПН. У остальных 13, у которых уровень тиреоидных гормонов снижался, выявлялась и почечная недостаточность. Эти данные свидетельствуют не только о связи между лечением гипертиреоза и ухудшением функции почек, но и о том, что определение СКФ позволяет выявить скрытую почечную недостаточность и заранее предвидеть, в каких случаях лечение гипертиреоза приведет к существенному снижению почечной функции.
Выявление «скрытой» почечной недостаточности по величине СКФ. Концентрации азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке изме
няются обратно пропорционально СКФ и косвенно отражают ее величину. Однако эти показатели относительно инертны, так как их возрастание обнаруживается лишь при потере 75% функционирующей массы почек. Поэтому почечная недостаточность может иметь место и в отсутствие биохимических изменений в сыворотке. Кроме того, эти показатели зависят не только от функционирующей массы почек и кровотока, но и от других факторов. Таким образом, СКФ - более надежный показатель состояния почек, чем уровень азота мочевины и креатинина в сыворотке. При гипертиреозе СКФ увеличивается, а его лечение сопровождается снижением СКФ. По величине этого показателя можно предвидеть увеличение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке после устранения гипертиреоза.
Определять СКФ по клиренсу инулина или экзогенного креатинина у кошек технически сложно. Такие определения занимают много времени и требуют применения анестезии для катетеризации мочевых путей. Определение клиренса меченого диэтилентриаминопентаацетата невозможно без соответствующего оборудования. В то же время определение клиренса иогексола достаточно просто и не требует специальных приборов и приспособлений. Иогексол - это рентгеноконтрастное вещество, по клиренсу которого можно судить о СКФ. Его вводят в количестве 2 мл/кг веса тела (при концентрации йода 300 мг/мл) через установленный внуг-
204 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ривенно катетер (Becker et al, 2000). Спустя 150,195 и 240 минут берут пробы крови; в каждой из них определяют концентрацию йода в сыворотке и по этим данным рассчитывают величину СКФ (Kruger et al, 1998; Braselton et al, 1997).
По такой схеме рассчитывали СКФ до и после лечения гипертиреоза у кошек тиамазолом (Adams et al, 1997b). Восстановление эутиреоза у 10 из 12 кошек сопровождалось снижением СКФ примерно на 50%. У двух из 12 кошек повысился и уровень креатинина в сыворотке. В этих двух случаях СКФ после лечения оказалась ниже 1 мл/мин/кг. По мнению авторов, СКФ ниже 2,25 мл/мин/кг позволяет прогнозировать ухудшение почечной функции после устранения гипертиреоза. Однако клиренс иогек-сола, по-видимому, не слишком надежно отражает СКФ. У трех из 12 кошек расчетная СКФ до лечения была меньше 2,25 мл/мин/кг, и во всех этих случаях уровень азота мочевины в крови после достижения эутиреоза превышал 30 мг%. Такое же повышение азота мочевины после лечения наблюдалось и у 5 кошек, у которых СКФ исходно была больше 2,25 мл/ мин/кг. Самое большое возрастание концентрации азота мочевины в крови отмечено у кошки со второй по величине исходной СКФ (Becker et al, 2000).
Выводы. Судя по имеющимся данным, по величине СКФ до лечения можно прогнозировать развитие почечной недостаточности после устранения гипертиреоза. Однако такие прогнозы недостаточно точны. Поэтому лучше, вероятно, до радикального лечения гипертиреоза проводить пробный курс терапии тиамазолом (Becker et al, 2000). Эффект тиамазола, по-видимому, полностью обратим. При развитии явной почечной недостаточности гипертиреоз либо не следует лечить вовсе, либо применять такие дозы тиамазола, которые не ухудшают функцию почек. Рекомендуемая нами схема применения тиамазола обсуждается в следующем разделе.
ЛЕЧЕНИЕ АНТИТИРЕОИДНЫМИ СРЕДСТВАМИ (ПРЕПАРАТАМИ ТИОМОЧЕВИНЫ) Механизм действия
На рис. 4-32 показано строение тиоурацила, пропилтиоурацила (ПТУ) и тиамазола - трех наиболее широко применяемых препаратов тиомочевины. Эти вещества не обладают цитотоксическим действием и не приводят к окончательному излечению гипертиреоза. ПТУ и тиамазол блокируют синтез тиреоидных гормонов, угнетая органификацию йодида и конденсацию йодтиронинов с образованием Т4 и Т3 (Franklyn, 1994). Не совсем ясно, обусловлен ли этот эффект ингибированием йодидпероксидазы (тиреоидной пероксидазы) или присоединением антитиреоидных препаратов к тиреоглобулину и блокадой образования тиронина. ПТУ, кроме всего прочего, нарушает периферическое дейодирование Т4 и образование Т3; тиамазол таким действием не обладает. Ни одно из этих соединений не влияет ни
н
сн3
Тиамазол
Тиоурацил	Пропилтиоурацил
Рис. 4-32. Структура антитиреоидных препаратов (тиокарбамидов), ингибирующих органификацию йодида.
на йодидный насос (который обеспечивает накопление йодида в клетках щитовидной железы), ни на секрецию ранее образованных тиреоидных гормонов (Peterson, 1995а). Карбимазол превращается в организме в тиамазол и поэтому действует как тиамазол.
При введении внутрь антитиреоидные средства быстро всасываются и распределяются в объеме, близком к общему объему воды в организме. У человека Т1/2 ПТУ в плазме крови составляет 1-2 часа, причем 80% вещества выводится с мочой уже в первые сутки (McDougall, 1981). Другие пути выведения препарата имеют гораздо меньшее значение. Период полужизни тиамазола в плазме человека колеблется от 4 до 14 часов, и две трети введенного количества этого препарата выводятся с мочой за 48 ч. Эффекты ПТУ и тиамазола зависят от введенной дозы и их концентрации в щитовидной железе, а не от периодов их полужизни в циркуляции. Поэтому оба вещества действуют дольше, чем находятся в плазме крови. Оба они избирательно накапливаются в щитовидной железе, и вводить их чаще, чем через каждые 8 часов, не следует.
Пропилтиоурацил (ПТУ): больше не рекомендуется
В ветеринарной литературе имеется много упоминаний об использовании ПТУ. Это вещество очень эффективно блокирует синтез тиреоидных гормонов у кошек и поэтому устраняет гипертиреоз (Bradley, Feldman, 1982). Однако ПТУ вызывает довольно много побочных эффектов, включая анорексию, рвоту, сонливость, аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению (Peterson et al, 1984; Aucoin et al, 1985,1988). В силу этого, а также потому, что тиамазол не менее эффективен, но оказывает меньше побочных эффектов, ПТУ больше не рекомендуется применять у кошек.
Тиамазол
Показания. Тиамазол применяют при гипертиреозе в трех случаях. Во-первых, его можно использовать для нормализации уровня Т4 в сыворотке и оценки влияния устранения гипертиреоза на функцию почек («пробное лечение», см. рис. 4-31). Если функция почек улучшается или остается стабильной, то можно прибегнуть к более радикальным способам лечения (операции или радиойодтера-пии). Во-вторых, тиамазол можно применять как
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
205
средство предоперационной подготовки или во время длительной госпитализации, необходимой для радиойодтерапии. Кошки, получающие этот препарат, прибавляют в весе и у них смягчаются или исчезают многие тяжелые симптомы гипертиреоза. Наконец, в-третьих, тиамазол можно использовать в качестве единственного средства кратковременного или длительного лечения гипертиреоза (см. рис. 4-31 и 4-33).
Преимущества. Пероральная терапия тиамазо-лом обладает многими преимуществами по сравнению с хирургическим лечением или радиойод-терапией (см. табл. 4-10). Широкое применение тиамазола связано с его относительной дешевизной, доступностью (обычно через любую ветеринарную аптеку) и простотой введения. Лечение не требует ни сложного оборудования, ни длительной госпитализации. Препарат можно применять при гипертиреозе даже у старых кошек, причем это может делать сам владелец животного. Кроме того, новые методы позволяют вводить тиамазол не только внутрь, но и чрескожно (Trepanier et al, 2003b).
Применение тиамазола не сопряжено с риском развития постоянного гипотиреоза или гипопаратиреоза. Важнее всего то, что любой эффект препарата (положительный или отрицательный) практически всегда исчезает после отмены лечения. Тиамазол переносится кошками лучше, чем ПТУ, и может считаться препаратом выбора для пробной терапии, предоперационной подготовки и/или длительного лечения гипертиреоза. Карбимазол не менее эффективен и переносится животными еще лучше. Однако поскольку в США лицензирован тиамазол, он и рассматривается здесь. В тех странах, где легко получить карбимазол, целесообразно применять именно этот препарат.
Протокол перорального введения тиамазола. Рекомендуемый нами способ представляет собой более осторожный вариант протокола, предлагаемого другими авторами (Trepanier et al, 199 la,b; Tho-day, Mooney, 1992b; Peterson, Aucoin, 1993; Peterson, 1995a, 2000). Он направлен на постепенное устранение гипертиреоза и одновременное снижение частоты побочных эффектов терапии. Гипертиреоз
Рис. 4-33. Алгоритм мониторинга кошек с гипертиреозом при лечении тиамазолом
206 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
у кошек - хроническое и прогрессирующее заболевание, и необходимость в остром его устранении возникает крайне редко. Кроме того, хотя побочные эффекты при применении тиамазола встречаются реже и менее тяжелы, чем при использовании ПТУ, всегда следует стремиться к минимизации любого отрицательного эффекта. При введении тиамазола в начальных дозах меньше 10-15 мг/сутки побочные эффекты развиваются реже и проявляются слабее.
Мы рекомендует начинать лечение с 2,5 мг (половины таблетки) дважды в сутки на протяжении 2 недель. При серьезных опасениях по поводу побочных эффектов мы часто начинаем лечение даже с дозы 2,5 мг один раз в сутки (или по 1,25 мг дважды в сутки) и никогда не используем дозу больше 5 мг в сутки. Если, по мнению владельца животного, побочные эффекты отсутствуют, то дозу тиамазола на следующие 2 недели нужно увеличить до 2,5 мг трижды в сутки (или 5 мг утром и 2,5 мг вечером; можно и наоборот).
По завершении 4-недельного периода «пробной терапии» кошку нужно показать ветеринару, который не только ознакомится с анамнезом и произведет обследование, но и направит кровь в лабораторию для анализа и определения концентрации Т4 в сыворотке. Пробы крови нужно брать через 4-6 часов после введения животному очередной дозы тиамазола. Если уровень Т4 в сыворотке окажется близким к норме, дозы препарата можно оставить прежними на протяжении следующих 2-6 недель, после чего их адекватность нужно проверить вновь. Если уровень Т4 ниже нормы, то дозы необходимо уменьшить. Если же гипертиреоз сохраняется, то суточные дозы следует продолжать увеличивать на 2,5 мг через каждые 2 недели. После устранения гипертиреоза можно начать применение тиамазола по схеме для длительной терапии. Появление любого неблагоприятного эффекта требует отмены препарата хотя бы на время. Когда такие эффекты исчезнут, можно подумать о других методах лечения или о продолжении использования тиамазола в меньших дозах.
Для устранения гипертиреоза у кошек в большинстве случаев требуются дозы от 5 до 7,5 мг/ сутки. Препарат особенно эффективен при его введении 2-3 раза в сутки (Trepanier et al, 2003а). Иногда приходится вводить более 10 мг/сутки, но при соблюдении описанной схемы необходимость в таких дозах возникает не часто. Очень редко встречаются животные особо резистентные к тиамазолу, которым приходится вводить до 20 мг/сутки этого препарата. Согласно нашим наблюдениям, дозы, требующиеся подавляющему большинству кошек с гипертиреозом, редко превышают 12,5-15 мг/сутки. Резистентность к тиамазолу чаще всего кажущаяся и связана с нарушением схемы введения препарата. Если доза в 10 мг/сутки и более не приводит к снижению концентрации Т4 в сыворотке, то необходимо проверить, вводится ли препарат в нужное время.
Наружное применение тиамазола. Современные правила разрешают вносить тиамазол в мази для наружного применения. Концентрация тиамазола в них может быть разной, но наиболее часто применяют мазь с содержанием тиамазола 20 мг/ мл. Ее обычно выпускают в тюбиках по 1 мл. Владелец кошки надевает резиновую перчатку, выдавливает нужную дозу на палец и втирает препарат в ушную раковину животного. По разным данным, эффективность такого способа может быть большей, меньшей или равной эффективности перорального лечения. При втирании 5 здоровым кошкам тиамазола в лецитиновом геле с плурониксом содержание препарата в крови, как правило, было очень низким. Однако у одной кошки биологическая доступность тиамазола при наружном применении оказалась такой же, как и при его пероральном введении (Hoffmann et al, 2002).
В целом, при чрескожном применении тиамазола препарат всасывается несколько медленнее и во многих случаях действует не столь эффективно, как при введении внутрь. В первые 4 недели различия в эффективности практически не заметны. Чрескожный препарат столь же часто вызывает зуд, изменения в печени и крови, но слабее действует на ЖКТ. У некоторых кошек на ушах (месте нанесения мази) появляются струпья и эритема. Однако это редко препятствует дальнейшему применению препарата. Владельцу нужно указать на необходимость попеременного втирания мази в оба уха и удаления ее избытка после каждого нанесения (Trepanier et al, 2003b). Пока не будут получены другие данные, мы рекомендуем тщательно втирать мазь и через 30-120 минут удалять ее избыток. Начинать следует с дозы 1 мг один раз в сутки в течение 2 недель, а в следующие 2 недели - дважды в сутки. В дальнейшем дозы можно увеличивать, как при введении препарата внутрь. Однако необходимо учитывать возможные различия в составе мази. Владельцу животного такой способ лечения может казаться более удобным, чем введение таблеток, но пока мазь остается нестандартизированной, эта форма лечения требует особого внимания.
Гипертиреоз на фоне нарушения функции почек. В ряде случаев гипертиреоз у кошек диагностируется на фоне повышенных концентраций азота мочевины и креатинина в крови. Даже определяя СКФ, невозможно точно предвидеть, у кого из животных лечение гипертиреоза улучшит, а у кого ухудшит состояние почек. Поэтому схема лечения таких кошек должна отличаться от описанной выше. Иными словами, перед использованием радикальных методов (операции или радиойодтерапии) следует провести пробный курс лечения тиа-мазолом (см. рис. 4-31 и 4-33).
При почечной недостаточности лечение начинают с 2,5 мг тиамазола, вводимого один раз в сутки в течение 2 недель (или по 1,25 мг дважды в сутки). В последующие 2 недели препарат вводят по 2,5 мг дважды в сутки. Через 4 недели у животных
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 207
определяют уровни Т4, азота мочевины, креатинина и фосфата в сыворотке. Если концентрация Т4 оказывается близкой к норме, а показатели почечной функции улучшаются, можно либо продолжить терапию тиамазолом, либо провести радикальное лечение (тиреоидэктомия или радиоактивный йод). Однако если на фоне снижения уровня Т4 показатели функции почек ухудшаются, лечение гипертиреоза лучше прекратить. В таких случаях пероральную терапию (эффект которой полностью обратим) отменяют, следят за состоянием почек и объясняют владельцу ситуацию. Некоторые кошки с гипертиреозом чувствуют себя гораздо лучше без лечения (см. рис 4-31 и 4-33). Однако мы редко поступаем таким образом. Обычно удается подобрать дозы тиамазола, которые не усугубляют состояние почек. Задача заключается в том, чтобы по возможности свести к минимуму клинические проявления гипертиреоза, исключив при этом возможность прогрессирования почечной недостаточности. Продолжение введения тиамазола в меньших дозах, чем требуется для достижения эутиреоза, полезно кошке и успокаивает ее владельца.
Наблюдения в течение первых трех месяцев терапии. Тиамазол может вызывать побочные эффекты (табл. 4-11). При осторожном продолжении лечения малыми дозами препарата (см. выше) такие реакции наблюдаются редко. Однако они все же встречаются, и раннее их выявление позволяет избежать катастрофических последствий. До начала лечения следует провести лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки и анализ мочи) Побочные эффекты, если они возникают, практически всегда проявляются в первые 4-8 недель. Поэтому в течение первых 8-12 недель терапии проводят повторные ис
следования. Некоторые авторы советуют повторно исследовать животных уже через 2 недели после начала лечения, но если терапию начинают с 2,5 или 5,0 мг тиамазола в сутки, то побочные реакции не развиваются. Поэтому через 2 недели мы просто осведомляемся о состоянии кошки по телефону и рекомендуем принести животное в клинику для повторного исследования лишь через 4 недели после начала лечения. При каждом исследовании необходимо определять концентрацию Т4 в сыворотке. Как отмечалось выше, особое внимание следует уделять активности ферментов печени, показателям почечной функции, а также числу эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Изменение любого из этих параметров, свидетельствующее о токсичности препарата, требует его отмены до тех пор, пока показатели не нормализуются.
Кошек, получающих тиамазол более 3 месяцев, необходимо повторно обследовать с интервалами в 3-6 месяцев. В эти сроки побочные реакции, хотя и редко, но встречаются. Не исключено, что со временем владелец кошки отступает от схемы введения препарата. Поэтому важно следить за уровнем Т4 в сыворотке. При каждом повторном обследовании необходимо проверять вес кошки, опрашивать владельца о ее состоянии и тщательно осматривать ее. Получаемые при этом сведения помогают оценить необходимость дополнительных исследований.
Сроки оценки эффективности лечения. Концентрация Т4 в сыворотке при введении тиамазола должна измениться уже в первую неделю. Исследование через 2 недели после начала лечения или после каждого изменения дозы позволяет оценить действие препарата (дальнейшего падения уровня Т4 со временем обычно не происходит). Если применяемые дозы восстанавливают эутиреоз, концен-
ТАБЛИЦА 4-11. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИТИРЕОИДНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТИРЕОЗА У КОШЕК
Препарат	Побочные эффекты	Примерная частота (%)	Время проявления	Необходимое лечение
Тиамазол	Рвота, анорексия, угнетенное состояние	15	< 4 недель	Обычно транзиторное
	Эозинофилия, лейкопения, лимфоцитоз	15	< 8 недель	Обычно транзиторное
	Самоцарапание	2	< 4 недель	Отмена и глюкокортикоидная терапия
	Агранулоцитоз, тромбоцитопения	<5	< 3 месяцев	Отмена иглюкокортикоидная терапия
	Поражение печени (анорексия, повышение активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы)	<2	< 2 месяцев	Отмена иглюкокортикоидная терапия
	Появление антиядерных антител	>50	> 6 месяцев	Уменьшение суточной дозы
	Злокачественная миастения	Редко	<16 недель	Отмена и глюкокортикоидная терапия
Карбимазол	Рвота, анорексия, угнетенное состояние	10	< 3 недель	Обычно транзиторное
	Эозинофилия, лейкопения, лимфоцитоз	5	< 2 недель	Обычно транзиторное
	Самоцарапание	Редко	< 4 нед	Отмена и глюкокортикоидная терапия
Стабильный Йод	Саливация и анорексия	Редко	Немедленно	Изменение лекарственной формы
208 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
трация Т4 в сыворотке нормализуется уже в первые одну-две недели или раньше. Как отмечалось выше, разным кошкам требуются разные дозы тиамазола: одним достаточно 2.0 -2,5 мг/сутки, а другие нуждаются в 10- 12,5 мг/сутки. Наибольший эффект наблюдается при введении препарата дважды в сутки (Trepanier et al, 2003а). Описанная схема дает прекрасную возможность подобрать каждому животному нужную дозу. Реакцию на лечение оценивают по степени нормализации уровня Т4 в сыворотке.
Однако к кинический эффект тиамазола практически всегда проявляется позднее (рис. 4-34). Владельцы животных обычно замечают улучшение состояния своих питомцев лишь через 2-6 недель после нормализации уровня Т4 в сыворотке, и их следует предупреждать об этом, чтобы не вызвать преждевременного разочарования в действенности терапии 11ри использовании вышеописанного протокола с введением малых доз препарата клиническое улучшение может наступить только через много недель. Мы считаем, что преимущества такой схемы перевешивают опасности, связанные с более агрессивной терапией, и поэтому крайне важно объяснять владельцам животных, чего им следует ожидать.
Схема длительного лечения. После восстановления эутиреоза с помощью двух-трехразово-го в сутки введения препарата владельцы кошек, планирующие продолжать пероральную терапию, предпочитают переходить на одно-двухразовое введение таблеток. Уменьшение кратности введения тиамазола не должно сказываться на общей суточной его дозе. Например, трехразовое введение 2,5 мг препарата можно заменить введением 5 мг
утром и 2,5 мг вечером или однократным введением 7,5 мг. Через 4-8 недель владельцы кошек способны сами оценить эффективность измененном схемы лечения. Более ранние оценки реакции на лечение чреваты ошибками.
При переходе на менее частое введение тиамазола клинические проявления заболевания могут возобновиться, и владельцы кошек должны следить за этим. Достаточные эффект достигается обычно при введении препарата дважды в сутки. Однократное введение неэффективно (Trepanier et al, 2003а). Период полужизни тиамазола в сыворогке не превышает 4—6 ч (Trepanier et al, 1991 a,b). Однако, как показывают исследования у человека, тиамазол сохраняется в щитовидной железе в течение почти 20 часов (Cooper, 1984). Поскольку антитиреоидные средства угнетают синтез гормонов только после того, как накапливаются в щитовидном железе, ни режим их введения, ни продолжительность эффекта не зависят от периода их полужизни в крови.
При любом ухудшении состояния животного в условиях данного режима терапии следует обращаться к ветеринару, который обследует кошку и уточнит, какой схемы лечения придерживается владелец. Необходимо проверить часы введения тиамазола. При подозрении на недостаточно частое введение препарата, проверять уровень Г4 в сыворотке крови лучше всего перед введением очередной дозы. Это помогает выяснить, сохраняется ли эффект тиамазола в интервалах между его введением. Изменить дозировку или частоту введения препарата относительно легко. Если препарат трудно постоянно вводить внутрь, то можно подумать о его наружном применении.
40-1
36-
8
28-
о о о
Время (месяцы)
Рис. 4.34. Концентрации Т4 в сыворотке крови у 64 кошек с гипертиреозом до начала и в ходе длительного лечения тиамазолом. Горизонтальные линии - средние величины Цифры в скобках - число кошек, получавших терапию в течение указанного времени. Из: Peterson ME ct al, J Vet Intern Med 2:150, 1988.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 209
Недостатки
Ежедневное введение. Пероральная терапия гипертиреоза имеет ряд недостатков и иногда чревата серьезными последствиями. Однако чаще всего приходится сталкиваться с нежеланием владельцев вводить препарат кошкам внутрь несколько раз в сутки. Зачастую это просто невозможно, особенно если лечение продолжается долго. Постоянно голодным кошкам с гипертиреозом легко добавлять таблетки в пищу, но по мере устранения гипертиреоза голод уменьшается, и животные объедают корм вокруг таблетки. Поэтому препарат приходится вводить насильно. Кошки начинают прятаться от хозяев, кусаться и царапаться. В таких случаях следует обращаться к ветеринару, который поможет подобрать наружный препарат (см. предыдущий раздел).
Гипотиреоз. В процессе кратковременного или длительного лечения тиамазолом концентрация Т4 в сыворотке нередко падает ниже нормы, хотя у большинства кошек она остается в границах нормы (Peterson et al, 1988). Владельцы часто не обращают внимания на клинические признаки гипотиреоза (или не знают о них) и продолжают вводить прежние дозы препарата. Тиамазол в отличие от ПТУ не ингибирует 5’-дейодирование Т4 и его превращение в Т3 (Utiger, 1987). Поскольку биологически активен именно Т3, сохранение его концентрации объясняет отсутствие признаков гипотиреоза при некотором снижении уровня Т4 в сыворотке. При возникновении таких признаков следует просто уменьшить дозу тиамазола на 25-50% и через 4-8 недель повторно обследовать животное.
Побочные эффекты. Сравнительно легкие побочные эффекты тиамазола отмечаются у 10-15% кошек (Peterson, 1995а, 2000). Большинство таких эффектов проявляется в первые 4-6 недель лечения. После 2-3 месяцев терапии они возникают гораздо реже. Побочные эффекты включают обычно анорексию, рвоту и сонливость (Graves, 1995) и, как правило, исчезают самопроизвольно и не требуют отмены лечения.
Описанный выше консервативный подход к антитиреоидной терапии позволяет резко снизить частоту побочных эффектов. При введении малых начальных доз и их медленном увеличении такие эффекты отмечаются менее чем в 3% случаев. Желудочно-кишечные проявления требуют отмены препарата до полного их исчезновения. Затем возобновляют лечение меньшими дозами. Стремление избежать побочных эффектов путем начала лечения с малых доз вполне оправдано.
Иногда кошки, получающие тиамазол, царапают себе голову и шею. Как и большинство других побочных эффектов, это наблюдается обычно в первые 4-8 недель лечения. Хотя глюкокортикоиды несколько смягчают кожные повреждения, тиамазол все же следует отменить до их полного исчезновения или использовать в таких случаях
альтернативные методы лечения (операцию или радиойодтерапию).
Биохимические и гематологические побочные эффекты. Возможность развития разнообразных побочных эффектов требует повторного обследования животных через 4 недели после начала антитиреоидной терапии; в дальнейшем обследования нужно повторять каждые 2 недели (см. выше). Если побочные эффекты возникают при применении тиамазола, то они, скорее всего, будут иметь место и при использовании других антитиреоидных средств (ПТУ или карбимазола). Хотя эти вещества не действуют на почки, само устранение гипертиреоза может ухудшать почечную функцию (см. предыдущие разделы).
У небольшого процента животных, получающих тиамазол, наблюдаются поражения печени, сопровождающиеся анорексией, рвотой, сонливостью, желтухой и изменением (иногда резким) активности аланинаминотрасферазы и щелочной фосфатазы в сыворотке. Все эти клинические и биохимические сдвиги могут сохраняться в течение многих дней и недель после отмены препарата. В таких случаях следует предложить альтернативные способы лечения гипертиреоза. Если же единственно приемлемым средством остается тиамазол, то его нужно применять в крайне низких дозах и очень осторожно их увеличивать.
Тиамазол может вызывать легкую эозинофилию, лимфоцитоз и транзиторную лейкопению. Эти осложнения (особенно эозинофилия) могут быть связаны с нарушениями ЖКТ. К более серьезным осложнениям относится выраженная тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 75000/мм3), которая может сопровождаться кровотечениями из носа и/или рта, а также агранулоцитоз (число лимфоцитов менее 2000/мм3). Последний нередко проявляется повышением температуры тела, анорексией, сонливостью и местными или системными инфекциями (Peterson et al, 1988; Sneng et al, 1999). Аутоиммунная гемолитическая анемия при лечении тиамазолом развивается менее чем в 0,1% случаев (Peterson, 1995а). Антиядерные антитела обнаруживаются почти у 50% кошек, получающих антитиреоидные средства дольше 6 месяцев, но их значение остается неясным (Graves, 1995). Коагулопатия, связанная с введением тиамазола, у кошек наблюдается крайне редко. Белок, индуцируемый К-авитаминозом (PIVKA), точнее отражает ее существование, чем такие показатели, как протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У некоторых кошек с гипертиреозом нарушения свертывания крови имеют место еще до начала лечения (Randolph et al, 2000).
При обнаружении любого из серьезных осложнений необходимо отменить тиамазол и принять соответствующие меры (внутривенная жидкостная терапия, переливание крови и/или антибиотикоте-рапия). Отмена тиамазола обычно приводит к быс
210
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
трому (в течение 7 суток) исчезновению неблагоприятных реакций (Peterson et al, 1988). Поскольку некоторые из них представляют угрозу для жизни животного, вместо возобновления пероральной терапии следует прибегнуть к тиреоидэктомии или лечению радиоактивным йодом.
Карбимазол
Введение. В Западной Европе и Великобритании тиамазол не производится, и альтернативой ПТУ служит карбимазол (Нео-Мерказол, Англия), который не выпускается в США. Карбимазол - это еще одно производное тиомочевины, многие годы с успехом применяемое при гипертиреозе у человека. В организме это вещество превращается в тиамазол. Карбимазол в дозе 5 мг действует примерно так же, как 3 мг тиамазола. Это объясняет разницу в рекомендуемых дозах обоих веществ и частоте их побочных эффектов (Mooney et al, 1992а; Peterson, Aucoin, 1993).
Дозы. Рекомендуемая схема применения карби-мазола - по 5 мг внутрь три раза в сутки. Уровень Т4 в сыворотке при этом у большинства кошек нормализуется через 1-2 недели, а клиническое улучшение отмечается обычно через 2-3 недели (Mooney et al, 1992а). В отличие от тиамазола, одно- или двухразовое введение карбимазола в сутки в первые недели лечения, по-видимому, менее эффективно, чем трехразовое. Тем не менее, длительное двухразовое его применение оказывалось успешным. Мы предпочитаем в первые 7 суток вводить карбимазол по 2,5 мг два раза в сутки, а в следующие 3 недели по 5 мг два раза в сутки. После этого необходимо проверить концентрацию Т4 в сыворотке, определить другие показатели и в соответствии с ними подобрать дозу более точно. Однако для длительного лечения гипертиреоза у кошек следует продолжать вводить по 5 мг препарата дважды в сутки (Mooney, 1998а). Пока не будет доказано обратное, мы считаем, что такой режим позволяет снизить частоту побочных эффектов и в то же время обеспечить устранение гипертиреоза.
Побочные эффекты. Большинство побочных эффектов карбимазола развивается в первые 3 месяца после начала лечения. Карбимазол безвкусен, тогда как тиамазол обладает горьким вкусом. Это, по-видимому, объясняет меньшую частоту анорексии и рвоты у кошек, получающих карбимазол. Однако при введении этого вещества в дозе 5 мг три раза в сутки рвота и сонливость в первые 3 недели лечения все же возникают примерно у 10% кошек. Использование меньших доз и введение препарата 2 раза в сутки должны снизить процент животных, у которых развиваются эти побочные эффекты. В 5% случаев в начале лечения отмечается легкий и транзиторный лимфоцитоз, эозинофилия или лейкопения. Такой симптом, как царапанье головы и шеи, если и наблюдается, то обычно лишь в первые 6 недель лечения. В этих случаях, как прави
ло, необходимо отказаться от введения препарата (Mooney, 1998а; Bucknell, 2000).
Более серьезные побочные эффекты при применении карбимазола пока не встречались (Mooney, 1998а). Тем не менее, возможность развития агранулоцитоза и/или тромбоцитопении исключить нельзя, и поэтому необходимо проверять число лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Анализ крови следует производить только при появлении клинических признаков таких осложнений. Изменения со стороны печени и антиядерные антитела (без системных проявлений синдрома волчанки), которые описаны при применении тиамазола, в случаях использования карбимазола не наблюдались. Применение этого средства часто приводит к падению концентрации Т4 ниже нормы, что не сопровождается клиническими признаками гипотиреоза. Отсутствие таких признаков может быть связано с сохранением нормальной концентрации Т3 вследствие его образования из Т4 на периферии или преимущественной секреции Т3 щитовидной железой (Mooney, 1998а).
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Предоперационная подготовка
Тиамазол. Во избежание осложнений во время и после операции животных необходимо тщательно обследовать; при выявлении застойной сердечной недостаточности, аритмий, почечных заболеваний (см. выше), да и просто резкого истощения (кахексии) следует провести соответствующее лечение. Осложнения операции и анестезии можно свести к минимуму предварительным устранением тиреотоксикоза.
С этой целью на протяжении 6-12 недель применяют тиамазол (внутрь или местно), добиваясь эутиреоза. Рекомендуется придерживаться вышеописанной «консервативной» схемы медикаментозной терапии. Медленное увеличение доз препарата затягивает предоперационную подготовку, но зато позволяет в большинстве случаев избежать возникновения побочных эффектов. Об эффективности терапии судят по нормализации уровня Т4 в сыворотке и явному улучшению клинического состояния животных. Оценка клинического состояния основывается на субъективных впечатлениях не только владельцев кошек, но и ветеринаров. Успешное лечение всегда сопровождается прибавкой в весе. При тяжелом гипертиреозе кратковременный курс пероральной терапии безопаснее, чем немедленная операция. Терапия в течение 6-12 недель оказывается в большинстве случаев достаточной и, кроме того, позволяет выявить тех животных, у которых устранение тиреотоксикоза ухудшает состояние почек (см. рис. 4-31 и 4-33).
Калия йодид, йодат и пропранолол, вводимые перорально. В некоторых случаях положительный эффект оказывает введение кошкам за 8-10 дней до операции по 1 капле насыщенного раствора калия
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 211
йодида (KI) в день. Этот раствор блокирует секрецию тиреоидных гормонов и уменьшает кровенаполнение щитовидной железы, что облегчает оперативное вмешательство (McDougall, 1981; Franklyn, 1994). Во избежание сильного слюнотечения каплю раствора можно вводить в небольших желатиновых капсулах, которые быстро проглатываются кошкой (Peterson, 1995а). Собственного опыта такого лечения у нас нет.
Для купирования гипертиреоза и аритмий перед операцией применяли сочетание калия йодата с пропранололом (Foster, Thoday, 1999). Однако такое сочетание может вызывать ряд побочных эффектов и осложнений. Мы продолжаем рекомендовать для предоперационной подготовки осторожное лечение тиамазолом или карбимазолом.
Пропранолол и другие 0-блокаторы. Кошкам с выраженной тахикардией или наджелудочковыми тахиаритмиями вводят пропранолол. Этот препарат должен снижать частоту сердечных сокращений и повышать ударный и минутный объем сердца. При гипертиреозе у человека 0-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол и надолол) смягчают некоторые симптомы и признаки заболевания (например, тремор, тревожность и сердцебиения) быстрее, чем антитиреоидные средства (Franklyn, 1994).
Общее руководство. За день до операции состригают волосы на шее, чтобы сократить время анестезии. Непосредственно перед и во время операции внутривенно вводят физиологический раствор, избегая при этом перегрузки жидкостью, что могло бы ухудшить состояние сердца. Задача предоперационной подготовки (включая лечение тиамазолом и пропранололом) заключается в том, чтобы животное легло на операционный стол в максимально возможном стабильном состоянии. Это позволяет избежать многих осложнений операции. Операцию следует производить, хорошо подготовив к ней животное, а ни в коем случае не наспех.
Анестезия
Общие соображения. После купирования гипертиреоза пероральными средствами можно использовать распространенные схемы наркоза. В условиях повышенного основного обмена ускоряется всасывание, распределение, поглощение тканями и инактивация анестетиков. Кроме того, некоторые кошки с гипертиреозом остаются худыми даже после 6-12-недельного лечения тиамазолом. Все это требует тщательной проверки веса животного перед введением любого медикаментозного средства.
Премедикация и вводный наркоз. Нельзя использовать вещества, стимулирующие или усиливающие адренергическую активность, т.е. способные вызывать тахикардию или аритмии. Наоборот, следует применять средства, предотвращающие эти эффекты. Используемая нами процедура наркоза достаточно проста. Проявления гипертиреоза, связанные с активацией автономной нервной системы,
снимаются ацепромазином (0,1 мг/кг, внутримышечно). Антихолинергические средства (например, атропин) также должны быть исключены, так как они вызывают синусовую тахикардию и усиливают аритмогенное действие наркоза. Иногда вместо атропина применяют гликопиррония бромид.
Ксилозин и кетамин не используются, и некоторые хирурги предпочитают галотану изофлуран. Мы же обычно, помещая кошку после премедикации в специальную камеру для анестезии, применяем галотан, окись азота и кислород. Изофлуран - не менее эффективное средство для ингаляционного наркоза. При его использовании кошки быстро засыпают и просыпаются, что сильно сокращает время наркоза. Основной недостаток этого анестетика - высокая стоимость. Для вводного наркоза и интубации животного можно применять и тиамилал натрия. После интубации наркоз поддерживают ингаляционными средствами. Всегда следует стремиться к сокращению времени наркоза, во время которого необходимо постоянно наблюдать за состоянием животного. В качестве успокоительного средства можно использовать меперидин (демерол) в дозе 2-4 мг/кг, внутримышечно. Это вещество вводят некоторым агрессивным и беспокойным кошкам при простых манипуляциях.
Мониторинг. Тщательный мониторинг является необходимым условием операции. С помощью пищеводного стетоскопа или непрерывной регистрации ЭКГ и частых измерений артериального давления можно распознать надвигающуюся катастрофу и во время принять профилактические меры. Самые частые причины смерти во время операции - аритмии с последующей остановкой сердца. Под рукой всегда должны находиться пропранолол и лидокаин. Пропранолол можно разводить стерильной водой (1 мг в 10 мл). При возникновении тахикардии одномоментно вводят внутривенно от 0,25 до 1,0 мг этого препарата (Mooney, 1998а). Обычно достаточно одной дозы, действие которой продолжается 10-30 минут. Если аритмия возобновится, можно повторить введение пропранолола. К введению лидокаина прибегают лишь в последнюю очередь, поскольку он может вызвать у кошек метгемоглобинемию. Начальные дозы составляют 0,5-2,0 мг/кг, внутривенно. В случае успеха введение лидокаина повторяют каждые 10-30 минут. Лучше, чтобы за состоянием животного во время наркоза наблюдал не только хирург. Тщательное наблюдение должно продолжаться до полного выхода кошки из наркоза.
Методики операции
Общее руководство. Хирургическое удаление чрезмерно активной тиреоидной ткани, вероятно, наиболее частый метод лечения гипертиреоза в ветеринарной практике. Хирургическая ревизия передней области шеи осуществляется относительно просто, занимает не много времени и поэтому обходится недорого. Нормальные доли щитовидной
212 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Рис. 4-35. Фотография операционного поля при тиреоидэктомии у кошки с гипертиреозом. Обратите внимание на паращитовидную железу, расположенную у кончика зажима Алисы
железы имеют бледный желтоватый цвет, тогда как при аденоме или аденоматозной гиперплазии они выглядят коричневыми или красно-коричневыми. Необхо uimo осмотреть ткани шеи от подъязычной области (выше обычного расположения шитовидной железы) до входа в грудную полость, уделяя особое внимание гемостазу (Holzworth et al, 1980). После выделения и ревизии всей видимой на глаз тиреоидной ткани следует найти наружные паращитовидные железы, чтобы не повредить их во время операции (см. рис. 4-35). Эти железы обычно расположены в рыхлой фасции у верхнего полюса каждой доли, но иногда локализуются посредине или у нижнем о края прилежащей тиреоидной ткани. Внутренние паращитовидные железы, как правило, находятся в голще паренхимы долей щитовидной железы на том или ином уровне. Наружные пара
щитовидные железы гораздо меньше долей щитовидной железы и отличаются от них более светлым цветом и округлой формой. Доли щитовидной железы с прилегающими паращитовидными железами лежат в шейных «желобках», в каждом из которых расположены также сонная артерия, яремная вена и возвратная ветвь гортанного нерва (Birchard, 1998).
Одностороннее и двустороннее поражение. Более чем в 70% случаях гипертиреоза у кошек патологический процесс захватывает обе доли щитовидной железы, и поэтому у большинства животных приходится выполнять двустороннюю тиреоидэктомию. Однако доли железы часто увеличены в разной степени, и меньшая доля не поддается пальпации. Поэтому решение относительно необходимости одно- или двусторонней тиреоидэктомии, как правило, принимается уже во время операции. В случаях односторонней патологии наблюдается атрофия второй доли, но отличить ее от нормальной удается не всегда.
Наша клиника обладает неоценимой возможностью сканирования щитовидной железы до операции. Пользуясь результатами сканирования, хирург заранее точно знает, какую ткань нужно удалить. В отсутствие сканограммы, если хирург не уверен в акгивности меньшей доли, мы рекомендуем удалять только увеличенную долю (см. рис. 4-23 - 4-29). Если удается обнаружить только одну долю (рис. 4-36), то решение принять просто. Если увеличены обе доли, то обе они и подлежат удалению. Во избежание гипопаратиреоза предлагалось при двустороннем поражении удалять одну долю целиком, а вторую - наполовину. Однако такой подход чреват высокой вероятностью сохранения или ре-цидивирования гипертиреоза.
Субкапсулярная и экстракапсулярная тиреоидэктомия. Описаны две хирургические методики, и обе модифицированы с целью повысить шансы устранения гипертиреоза и сохранения паращитовидных желез. Первоначально предложенная мето-
Рис. 4-36. А. Фотография щитовидной железы (свет лая стрелка) при операции у кошки с «односторонним» I ипергиреозом. Темная стрелка - трахея. Б. Полностью удаленная одиночная аденома.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 213
Рис. 4-37. А. Интракапсулярная тиреоидэктомия. Капсулу щитовидной железы разрезают и удаляют пораженную долю (по модифицированной методике удаляют и часть капсулы). Б. Экстракапсулярная тиреоидэктомия. Долю щитовидной железы удаляют вместе с капсулой, сохраняя кровоснабжение наружных паращитовидных желез (по модифицированной методике используют не лигатуры, а биполярную каутеризацию). Из: Mooney СТ: In: Torrance AG, Mooney CT (eds): Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. British Small Animal Veterinary Association, 1988a, p 115.
дика субкапсулярной тиреоидэктомии заключалась в разрезе капсулы щитовидной железы и удалении пораженной доли, отделяемой от капсулы тупым путем. Капсула при этом оставалась на месте. Такой способ позволял сохранить паращитовидные железы, но приводил к рецидиву гипертиреоза вследствие роста прикрепленной к капсуле ткани (Swalec, Birchard, 1990; Mooney, 1998а). Методика экстра-капсулярной тиреоидэктомии исходно предполагала удаление доли вместе с капсулой после перевязки верхней щитовидной артерии с попыткой сохранения кровоснабжения прилежащей паращитовидной железы. Эта методика снижала вероятность рецидива гипертиреоза, но повышала риск послеоперационного гипопаратиреоза. Обе методики были модифицированы (рис. 4-37). При субкапсулярном подходе после экстирпации тиреоидной ткани удаляют большую часть капсулы. Если же выбирают экстракапсулярную методику, то вместо перевязки артерии производят биполярную «точечную» элек-трокаутеризацию, что в большей степени предохраняет паращитовидные железы от повреждения (Welches et al, 1989). Чаще пользуются модифицированной экстракапсулярной методикой, так как такая операция занимает меньше времени и сопровождается меньшим кровотечением, которое скрывает от хирурга операционное поле (Mooney, 1998а).
Послеоперационный рецидив гипертиреоза. Недостатком любой операции (но в большей степени свойственным субкапсулярной тиреоидэктомии) является невозможность удаления всей аденоматозной ткани щитовидной железы. При использовании опи
санных выше модификаций рецидивы гипертиреоза случаются довольно редко (Swalec, Birchard, 1990).
Аутотрансплантация паращитовидной железы для предотвращения ятрогенного гипопаратиреоза (гипокальциемии)
Введение. Послеоперационная гипокальциемия - одно из наиболее серьезных осложнений двусторонней тиреоидэктомии. В зависимости от методики операции это осложнение наблюдается в 6-82% случаев (Birchard et al, 1984; Flanders et al, 1987; Welches et al, 1989). Слабая и транзиторная гипокальциемия у большинства кошек с сохраненными паращитовидными железами считается следствием обеднения костной ткани кальцием при хроническом тиреотоксикозе. После успешной операции (даже односторонней) кости восстанавливают свои запасы кальция, и его концентрация в сыворотке несколько дней остается низкой (McDougall, 1981). Эту легкую гипокальциемию (уровень кальция в сыворотке 7,0-9,0 мг%) следует отличать от тяжелой острой или прогрессирующей гипокали-циемии, обусловленной ятрогенным гипопаратиреозом и требующей специального лечения. Такая гипокальциемия связана, по всей вероятности, с транзиторным или постоянным повреждением (или удалением) паращитовидных желез.
Аутотрансплантация паращитовидной железы. Аутотрансплантацией называют пересадку ткани с одного места на другое у одной и той же особи. В данном случае речь идет об аутотрансплантации наружной паращитовидной железы на место, отдаленное от ее нормального расположе
214 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ния. У человека такая процедура производится давно (Shaha et al, 1991). Она предполагает тщательное отделение наружной паращитовидной железы от окружающих тканей. Крайне важно очистить ее от всех аденоматозных клеток щитовидной железы. Затем паращитовидную железу нарезают на кусочки не более 3 мм в диаметре. Эти кусочки рекомендуется помещать в ложе одной из подъязычно-грудинных мышц, хотя можно выбрать любое другое место. Брюшко мышцы прошивают шелком, чтобы отметить место пересадки. В первую неделю после операции гипокальциемия может сохраняться, но через 7-14 дней трансплантат обычно начинает функционировать (Padgett et al, 1998). Мы рекомендует производить аутотрансплантацию паращитовидной железы во всех случаях двусторонней тиреоидэктомии, но это можно делать и при односторонней операции.
Недостатки хирургического лечения
Хирургическое лечение гипертиреоза имеет ряд недостатков (см. табл. 4-10). Во-первых, тиреотоксикоз чаще развивается у старых кошек, и они крайне истощены и слабы. Во-вторых, у этих животных часто нарушена функция других органов (главным образом, сердца и почек), что увеличивает опасность наркоза. В-третьих, многие владельцы отказываются от операции своих питомцев из-за дороговизны этого метода или страха перед наркозом. В-четвертых, операция чревата многими осложнениями, включая повреждение возвратного гортанного нерва (с изменением голоса), синдром Хорнера, послеоперационный гипопаратиреоз с угрожающей жизни гипокальциемией и постоянный гипотиреоз. Наконец, гипертиреоз после субтотальной тиреоидэктомии может сохраниться или рецидивировать (Flanders et al, 1987; Welches et al, 1989; Swalec, Birchard, 1990; Birchard, 1991). У человека операция без предварительного лечения антитиреоидными средствами может привести к развитию тиреотоксического криза. У кошек это осложнение не описано.
Частота осложнений в большой мере зависит от опытности хирурга, тщательности обследования перед наркозом и качества предоперационной подготовки животного. Своевременное выявление и лечение сопутствующих заболеваний, сохранение или пересадка паращитовидных желез и максимальное сокращение времени наркоза резко уменьшают риск осложнений. Однако некоторые владельцы отвергают любой вариант хирургического лечения своих кошек. Поэтому методы терапии всегда нужно предварительно обсуждать с хозяевами животных.
Послеоперационное лечение
Кратковременный мониторинг. После операции тщательно регистрируют объемы вводимой жидкости и выделенной мочи. Жидкостную тера
пию следует прекращать по возможности раньше. Чтобы вовремя обнаружить отек легких, аритмии и другие нарушения сердечно-сосудистой системы, периодически прослушивают сердце, снимают ЭКГ и измеряют артериальное давление.
Мониторинг уровня кальция в сыворотке, лечение тетании
Введение. После двусторонней тиреоидэктомии следует в течение 4-7 суток определять концентрацию кальция в сыворотке не менее одного раза в день. Как отмечалось выше, легкая и транзиторная гипокальциемия после операции развивается довольно часто. Ятрогенный (послеоперационный) гипопаратиреоз характеризуется падением уровня кальция ниже 7,0 мг%. После двусторонней операции необходимо в течение 4-7 суток тщательно следить за состоянием животного, ожидая появления клинических признаков тетании (табл. 4-12). Перед началом ее лечения следовало бы убедиться в наличии гипокальциемии, определив концентрацию кальция в сыворотке крови. Однако в случае острого криза с клиническими признаками тетании кальций необходимо давать немедленно, не дожидаясь результатов анализа (Peterson, 1992). При тяжелой гипокальциемии (уровень кальция в сыворотке ниже 6,5 мг%) независимо от наличия ее клинических признаков, помимо кальция, вводят внутрь витамин D (диагностика и лечение гипокальциемии подробно рассматриваются в гл. 17).
Витамин D? Мы располагаем опытом применения различных препаратов витамина D. Эргокальциферол [витамин D2 (Дриздол) Winthrop-Breon Laboratories, США] - недорогой препарат, выпускаемый в растворе, который можно вводить кошкам. Введение внутрь по 10000 ME раз в сутки повышает уровень кальция в сыворотке, но эффект проявляется лишь через 5-21 дней. Накапливаясь в жировой ткани, эргокальциферол может вызывать гиперкальциемию. Последние дозы препарата можно вводить с большими интервалами (1 раз в 7-14 дней), Тем не менее, мы не рекомендуем вводить его кошкам с послеоперационной гипокальциемией.
Дигидротахистерол [Roxane Laboratories, США; Гитакерол (раствор для приема внутрь), Winthrop-Breon Laboratories, США] стоит дороже, чем витамин D2, но действует быстрее: повышение уровня кальция в сыворотке наблюдается уже через 1-7 дней. Этот препарат обладает менее продолжительным действием, чем эргокальциферол, что
ТАБЛИЦА 4-12. ПРИЗНАКИ ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ У КОШЕК
Беспокойство
«Раздражительность»
Изменение поведения
Мышечные спазмы или боли
Тремор, особенно мышц морды и ушей
Тетания
Судороги
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 215
снижает риск его накопления в тканях и развития длительной гиперкальциемии. Обычно его вводят внутрь в течение 3 дней по 0,03 мг/кг один раз в день. В последующие 4 дня вводят по 0,02 мг/кг/ день, а затем дозу вновь снижают. При использовании раствора эффект достигается чаще и раньше, чем при применении таблетированной формы.
Витамин Df Витамин D3 [кальцитриол (рокат-рол), Roche, США] обладает рядом преимуществ перед более дешевыми препаратами. Он быстрее начинает действовать, быстрее выводится из организма при передозировке, и его эффект более постоянен. Дозы для кошек составляют 2,5-10 нг/кг/ сутки. Препарат выпускается в капсулах по 0,25 и 0,5 мкг, и мы вводим по одной капсуле (0,25 мкг) каждые 48 ч (Graves, 1995). Выпускается и кальцитриол для инъекций (см. гл. 17).
Кальциевые добавки. Существует ряд препаратов кальция лактата и кальция карбоната. Кошкам вводят по 0,5-3 г кальция в сутки. Обычно достаточно давать по половине или целой таблетке два-три раза в сутки. При резко выраженной тетании и невозможности введения кальция внутрь можно внутривенно вводить кальция глюконат. Раствор вводят медленно под контролем ЭКГ во избежание брадикардии и аритмий. Затем кальция глюконат, смешанный с равным объемом физиологического раствора, можно вводить подкожно 2-4 раза в сутки в той же дозе, в которой его вводили внутривенно (обычно 1- 5 мл). Кальция хлорид ни при каких обстоятельствах подкожно вводить нельзя, так как он вызывает раздражение и некроз тканей.
Транзиторный гипопаратиреоз. Длительность явного гипопаратиреоза в разных случаях различна. Одни кошки нуждаются в лечении только несколько дней, тогда как другие - пожизненно. Транзиторный характер послеоперационного гипопаратиреоза предвидеть трудно. На фоне терапии витамином D и кальцием период восстановления функции паращитовидных желез может продолжаться дни, недели и месяцы. Это может быть связано либо с восстановлением активности паращитовидных желез, обратимо поврежденных при операции, либо с началом функционирования дополнительной паратиреоидной ткани. Не исключено также, что регулирующие обмен кальция механизмы «приспосабливаются» к отсутствию паратиреоидного гормона (Flanders et al, 1991).
Заместительная терапия витамином D может препятствовать восстановлению секреции паратиреоидного гормона и даже вызывать гиперкальциемию. Нельзя заранее предвидеть, как долго та или иная кошка будет нуждаться в витамине D. Поэтому необходимо либо следить за концентрацией кальция в сыворотке, либо постепенно уменьшать дозы витамина у всех животных. Начинать снижать дозы следует через несколько дней или недель, и весь этот процесс должен продолжаться не менее 8-16 недель. Задача заключается в том, чтобы поддерживать концентрацию кальция в сыворотке на
уровне, достаточном для предотвращения тетании (8,5-9,5 мг%), но в тоже время не препятствующем восстановлению функции сохранившейся паратиреоидной ткани. При наличии дополнительной паратиреоидной ткани лечение следует полностью отменить через несколько недель или месяцев после операции.
Гипотиреоз
Субтотальная тиреоидэктомия. После субтотальной тиреоидэктомии у кошек уровень Т4 в сыворотке крови некоторое время может оставаться ниже нормы. В таких случаях заместительная терапия тиреоидными гормонами не показана. Через 1-3 месяца оставшаяся атрофированная тиреоидная ткань начинает функционировать нормально. Введение тиреоидных гормонов лишь затягивает период роста и восстановления функции этой ткани.
Тотальная тиреоидэктомия. Через 24-48 часов после тотальной тиреоидэктомии концентрация тиреоидных гормонов в плазме часто падает ниже нормы. Однако это не является абсолютным показанием к началу заместительной гормональной терапии. По контрасту с прежним состоянием животных хозяева обычно обращают внимание на сонливость и ожирение кошек (см. гл. 3). Кожные признаки гипотиреоза развиваются относительно редко и требуют заместительной терапии тиреоидными гормонами лишь в исключительных случаях. Это может объясняться ростом дополнительной тиреоидной ткани в области шеи или переднего средостения с последующей секрецией тиреоидных гормонов.
При необходимости заместительной гормональной терапии можно использовать синтетический препарат солоксин (Jones Medical Industries, St. Louis, Mo). Обычные дозы для кошек составляют 0,05 - 0,2 мг/сутки. Необходимо помнить, однако, что, как и при лечении витамином D и кальцием, нужда в заместительной гормональной терапии может быть недолгой, поскольку со временем активность тиреоидной ткани восстанавливается. Не ясно, связано ли это с ростом клеток, сохранившихся in situ, или с началом функционирования дополнительной тиреоидной ткани. В любом случае заместительная терапия может подавлять эндогенную секрецию тиреоидных гормонов. Поэтому вводимые дозы гормонов следует постепенно снижать и через 1-3 месяца полностью отменить их, чтобы проверить необходимость дальнейшей терапии.
Рецидив гипертиреоза. Из-за возможности рецидива гипертиреоза у всех перенесших операцию кошек следует один-два раза в год проверять уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови (Welches et al, 1989; Swalec, Birchard, 1990). При возникновении рецидива рекомендуется использовать антитиреоидные средства или радиойодтера-пию. Повторные операции гораздо чаще сопровождаются осложнениями (Welches et al, 1989; Peterson, 1995a). Сканирование, позволяющее определить локализацию функционирующей тиреоидной тка-
216 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
ни, значительно облегчает решение вопроса о повторной операции.
Сохранение гипертиреоза. Иногда односторонняя или даже двусторонняя тиреоидэктомия не приводит к исчезновению клинических признаков гипертиреоза. Это означает, что где-то сохранилась активная тиреоидная ткань. Чаще всего такая ткань располагается в средостении, кпереди от сердца. Радиоизотопное сканирование позволяет обнаружить ее еще до операции, и в этом случае следует выбрать другой способ лечения. Если же этого не было сделано, то сканирование после операции выявляет причину сохранения гипертиреоза. Мы не советуем производить хирургическое обследование грудной полости и предпочитаем проводить сканирование и локализовать опухоль до операции. Идеальный способ лечения в такой ситуации - введение радиоактивного йода. Возможность сохранения гипертиреоза лишний раз подчеркивает необходимость тщательной ревизии передней области шеи вплоть до входа в грудную клетку.
Результаты хирургического лечения
В большинстве ветеринарных клиник операция проходит весьма успешно. Кошки хорошо переносят ее, и гипертиреоз исчезает. Исключение составляют животные с сопутствующими заболеваниями (например, почечной недостаточностью), случаи активной тиреоидной ткани в средостении, односторонняя операция при изменениях и во второй доле, а также рецидивы гипертиреоза в отдаленные сроки. Осложнения наркоза и самой операции зависят от опытности хирурга и тщательности послеоперационного ведения животных. Преимуществами хирургического лечения являются возможность его проведения в большинстве ветеринарных клиник и относительная дешевизна. Операция, как правило, радикально излечивает гипертиреоз, а соблюдение правил предоперационной подготовки и послеоперационной терапии снижает заболеваемость и смертность, связанные с этим способом лечения.
РАДИОЙОДТЕРАПИЯ
Теоретические предпосылки
Клетки щитовидной железы поглощают радиоактивный йод точно так же, как стабильный. При тиреотоксикозе у человека щитовидная железа поглощает из крови более 50% радиоактивного йода. Он накапливается в железе, и его излучение разрушает активные клетки. Соседние ткани остаются интактными, поскольку излучение проникает на очень небольшое расстояние. Важно подчеркнуть, что погибают только активные клетки, а атрофированные получают гораздо меньшую дозу облучения и поэтому сохраняются. Восстановление их функции после гибели основной массы гиперактивной ткани железы в большинстве случаев исключает развитие постоянного гипотиреоза.
Радиоактивный йод для лечения гипертиреоза у человека впервые был применен в 1941 г., а у кошек почти через 40 лет. Радиойодтерапия прекрасно зарекомендовала себя и является методом выбора при гипертиреозе у кошек. В первые 10-15 лет этот способ лечения был малодоступен, но в настоящее время он широко распространен в США и других странах. Его можно использовать и в тех случаях, когда операция не показана (например, у кошек с загрудинным зобом или метастазами рака щитовидной железы) или когда владелец животного категорически отказывается от операции.
Выбор радиоактивного изотопа
Для радиойодтерапии используют йод-131 (период полураспада 8,1 суток). Этот изотоп обладает как р-, так и у-излучением. Основной повреждающий эффект обусловлен p-излучением. Пробег Р-час-тиц в ткани не превышает 2 мм, а средняя длина пробега - 400 мкм. Эти частицы действуют местно, вызывая некроз фолликулярных клеток с последующим фиброзом сосудов и стромы и исчезновением коллоида. Репликация выживших клеток нарушается, и срок их жизни укорачивается. Поэтому эффект радиоактивного йода продолжается длительное время. Паращитовидные железы при таком виде лечения не страдают.
Цель лечения
Целью радиойодтерапии является как можно быстрое устранение гипертиреоза с помощью одной дозы 1311. У человека этого удается добиться в 60-70% случаев, а каждая следующая доза приводит к восстановлению эутиреоза еще у 2/3 оставшихся больных. У кошек одна доза 1311 снижает уровень тиреоидных гормонов в сыворотке уже через несколько дней или недель (рис. 4-38 - 4-40) (Meric et al, 1986; Peterson, Becker, 1995). Результаты радиойодтерапии у животных, по-видимому, лучше, чем у людей.
Расчет доз
Кошки, получавшие до радиойодтерапии антитиреоидные препараты. Большинство специалистов по лучевой терапии не разделяют опасений по поводу того, что предварительный прием антитиреоидных средств снижает захват радиоактивного йода щитовидной железой и тем самым уменьшает эффективность радиойодтерапии. Тем не менее, считается, что больным, которым предстоит лечение радиоактивным йодом, не следует назначать антитиреоидные препараты. Даже если эти препараты не сказываются на действии радиоактивного йода, больных вряд ли следует подвергать риску побочных эффектов пероральной терапии в тех случаях, когда планируется другой вид лечения (Utiger, 2002b). Проспективные и ретрос-
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
217
Время после введения 1311 (сутки)
Рис. 4-38. Концентрации Т4 в сыворотке крови у 10 кошек с гипертиреозом, определяемая через каждые 12 ч после введения 1311. Обратите внимание на быстрое снижения уровня гормона. Затемненная область - диапазон нормальных значений. (Из: Meric S et al: J Am Vet Med Assoc 188:1038, 1986.)
Рис. 4-39. Концентрации Т4 в сыворотке крови у 31 кошки с гипертиреозом, получавших ,311. Определения проводились до введения изотопа, через 4 и 8 дней после его введения (примерное время выписки из клиники) и через 1 месяц. Обратите внимание на быстрое снижение уровня гормона. Пустые кру> очки - концентрации Т4 у трех кошек, у которых через 1 месяц после лечения сохранился гипертиреоз. Затемненная область - дипазон нормальных значений. Из: Meric S, et al: J Am Vet Med Assoc 188:1038, 1986.
До лечения 7-25 дни 2-3 месяца 6-12 месяцев (524)	(524)	(519)	(502)
Рис. 4-40. Концентрации Г4 в сыворотке крови у 524 кошек с гипертиреозом до и в разнос время после введения радиоактивного иода. Данные представлены как на рис. 4.13. Из: Peterson ME: hi: Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5’h cd. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 1400.
218 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
пективные исследования показывают, что предварительный прием тиамазола в течение недель или месяцев не снижает эффективности терапии 1311 у больных гипертиреозом (Marcocci et al, 1990; Ime-sis et al, 1998; Andrade et al, 2001). To же, по-видимому, справедливо и для кошек (Smith et al, 1994, 1995). Однако ПТУ все же снижает эффективность радиойодтерапии у человека (Hancock et al, 1997; Imesis et al, 1998).
Расчет дозы 131I с помощью введения следовых количеств изотопа. До введения терапевтической дозы 1311 можно исследовать его поглощение и выведение с помощью следовых количеств этого изотопа. Доза облучения щитовидной железы зависит от захвата йода, размеров железы и эффективного периода полураспада радиоизотопа. Необходимая доза облучения щитовидной железы у кошек составляет 150 Гр. Для точного расчета вводимой дозы используют следующую формулу:
Доза 13'I (мкКи) =
20000 рад/г х вес щитовидной железы (г) х Т1/21311 (160рад/мкКи) (% ПРЙ) (100 х Тфф)
где Т1/2- период полураспада 1311; ПРЙ - поглощение радиоактивного йода щитовидной железой; Тфф - эффективный период полураспада изотопа у кошки; 160 рад/мкКи - уровень излучения 1311.
Несмотря на столь сложный расчет, окончательная доза облучения, получаемая щитовидной железой, непостоянна. В одном из исследований она колебалась от 7100 до 64000 рад (Turrel et al, 1984). Чем выше исходный уровень Т4 в сыворотке, тем, по-видимому, реже однократная доза 1311 приводит к успеху. В соответствии с изложенной формулой вводимая доза 1311 может колебаться от 1 до 10 мКи (от 37 до 370 мБк). Радиоактивный йод можно вводить внутрь, подкожно и внутривенно. При использовании такой схемы примерно у 80% кошек эутиреоз восстанавливается в первые 3 месяца, а в большинстве случаев в течение одного месяца (см. рис. 4-38 и 4-39) (Turrel et al, 1984; Meric et al, 1986; Broome et al, 1988). Остальным животным приходится либо вводить вторую дозу 1311, либо применять другие методы лечения.
Недостатком расчета кинетики 1311 в щитовидной железе является необходимость дополнительных расходов на анестезию или седативные средства и на более длительную госпитализацию животного. Согласно нашему опыту, работа со следовыми количествами 1311 в большинстве случаев не требует применения анестезирующих или седативных средств. Больше того, как мы видели, расчет вводимой дозы не исключает резких колебаний степени облучения щитовидной железы и не дает преимуществ по сравнению с введением одной стандартной дозы. Эффективность радиойодтерапии с использовани
ем расчетной дозы у человека не отличается от эффективности введения фиксированной дозы в 5 или 10 мКи (Franklyn, 1994). Поэтому при гипертиреозе у человека используют и фиксированные дозы (Jar-lov et al, 1995).
Определение дозы 1311 по концентрации т4 в сыворотке и тяжести гипертиреоза. Этот способ позволяет обойтись без исследования кинетики 1311 в щитовидной железе. Кошкам вводят перорально, подкожно или внутривенно от 2 до 6 мКи (74-222 мБк; 1 Ки = 3,7 х 1010 Бк) (Peterson, Becker, 1995). Исходя из тяжести клинических признаков гипертиреоза, субъективной оценки размеров щитовидной железы и концентрации Т4 в сыворотке, используют низкие (2,5-3,5 мКи), средние (3,5—4,5 мКи) или высокие (4,5-6,5 мКи) дозы 131I (Jones et al, 1991; Meric, Rubin, 1990; Peterson, 1995a,b, 2000; Peterson, Becker, 1995). При таком лечении более 500 кошек сохранение гипертиреоза через 6 месяцев было отмечено менее чем у 2% животных; в этих случаях пришлось вводить вторую дозу 1311 (см. рис. 4-40). Только у 2% животных клинические и лабораторные данные указывали на развитие гипотиреоза. У такого же процента кошек (2%) в интервале от 1 до 6 месяцев возникал рецидив гипертиреоза. Таким образом, этот способ расчета вводимой дозы 1311 достаточно эффективен и более прост, чем расчет на основании кинетических исследований. Исключается также необходимость в дополнительном применении седативных или анестезирующих средств.
В течение последних 10 лет мы используем именно такой способ определения дозы 13 Ч. Основываясь на перечисленных выше критериях (концентрации Т4 в сыворотке в момент диагноза, размерах доли или долей щитовидной железы и тяжести клинических проявлений гипертиреоза) мы произвольно вводим кошках подкожно от 3 до 8 мКи (Theon, 2002), подразделяя дозы на низкие (3^1 мКи), средние (4-6 мКи) и высокие (6-8 мКи). Большинство животных получают по 4—5 мКи. Результаты этой схемы радиойодтерапии превосходны. Сохранение или рецидивы гипертиреоза наблюдаются реже, чем при использовании меньших доз 1311. Интересно, что более низкой оказывается и частота гипотиреоза.
Лечение большими дозами 1311. Введение очень больших доз радиоактивного йода (10-30 мКи) почти всегда приводит к полной деструкции не только аденоматозной, но и нормальной ткани щитовидной железы. Использование таких доз резко увеличивает риск гипотиреоза. При этом обычно требуется более длительная госпитализация животных, так как большая доза медленнее выводится из организма. Высокие дозы применяют, как правило, у кошек с гистологически подтвержденным функционирующим раком щитовидной железы, поскольку чем выше доза, тем больше вероятность деструкции всех злокачественных клеток (Turrel et al, 1988; Theon, 2002).
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 219
Гистологически подтвержденный рак щитовидной железы. Рак щитовидной железы обнаруживается всего в 2-3% случаев гипертиреоза у кошек. У некоторых таких животных при сканировании выявляются одиночные или двусторонние узлы, «типичные» для аденоматозной гиперплазии или аденомы. У большинства же кошек при раке щитовидной железы сканирование обнаруживает многочисленные крупные узлы неправильной формы или отдаленные метастазы. При подтвержденном раке лучше всего использовать именно радиойодтерапию, поскольку 1311 разрушает раковую ткань независимо от ее локализации. С другой стороны, при раке йод концентрируется и задерживается в клетках щитовидной железы хуже, чем при аденоме или аденоматозной гиперплазии. Большинство онкологов применяют очень высокие дозы радиоактивного йода (10-30 мКи) (Guptill et al, 1995; Theon, 2002).
При раке щитовидной железы у кошек с успехом используют комбинированное лечение: хирургическое удаление основной массы опухоли с последующим введением большой дозы радиоактивного йода (Peterson, Becker, 1995; Guptill et al, 1995). Как отмечалось выше, при введении высокой дозы 1311 следует рассчитывать на более длительную госпитализацию, так как экскреция радиоактивного вещества в таких случаях требует более длительного времени. Однако поскольку злокачественная ткань поглощает йод слабее нормальной, изотоп быстро выводится из организма, и владелец может забрать свою кошку после относительно недолгой госпитализации. Однако длительная госпитализация улучшает прогноз.
Способы введения 1311
Сравнение внутривенного и подкожного способов введения 1311, проведенное на двух группах кошек (более 80 животных в каждой), не выявило различий в эффективности радиойодтерапии, но подкожное введение сопряжено с меньшим риском облучения персонала и меньше травмирует животных. Через 4 года после введения радиоактивного йода в эутиреоидном состоянии находилось примерно по 85% кошек каждой группы. Позднее у 6% животных появились клинические признаки гипотиреоза (Theon et al, 1994). Введение изотопа внутрь, обычно применяемое у человека, для кошек не рекомендуется, поскольку повышает риск облучения персонала. Однако в некоторых клиниках с успехом используют пероральное введение 1311 в желатиновых капсулах (Weichselbaum et al, 2003).
Радиационная безопасность
В клинике. Кошки, получившие 1311, служат источником опасного излучения для человека и других животных. При любой работе с этим изотопом необходимо соблюдать правила радиационной бе
зопасности. В течение 1-3 недель после введения 1311 следует всячески ограничивать контакт человека с облученными животными. В клинике должно быть помещение исключительно для животных, получивших радиоактивный изотоп. Каждую кошку содержат в отдельной клетке, и пока ее наружное излучение не упадет ниже 45 миллирентген/час, всю мочу и кал собирают в специальный контейнер для радиоактивных отходов. Доступ персонала в помещение для таких животных должен быть ограничен. Необходима защитная одежда и дозиметрический контроль. Нельзя работать с животными без перчаток. Кошек госпитализируют в среднем на 7-10 дней после введения изотопа и возвращают их хозяевам, когда моча и кал становятся безопасными. Точный срок необходимой изоляции таких животных определить трудно (Weichselbaum et al, 2003).
После клиники. Владельцев следует инструктировать в отношении правил обращения с животными в течение нескольких недель после радиойодтерапии. На каждую кошку нужно надеть бирку с уведомлением о том, что ей недавно был введен радиоактивный изотоп, и что ее нельзя брать на руки. В первые 2-3 недели пребывания кошки в домашних условиях лица старше 45 лет должны держаться от нее на расстоянии не меньше 1 м (за исключением коротких периодов необходимого ухода). Лицам моложе 45 лет не следует подходить к животному ближе, чем на 2 м, а дети до 18 лет и беременные женщины вообще не должны контактировать с ним. Кошку нужно держать в особом помещении или на привязи, а ее подстилка должна быть покрыта пластиком. Изотоп выводится с мочой, и поэтому подстилки необходимо убирать как радиоактивный материал. После контакта с кошкой, ее миской или подстилкой нужно тщательно мыть руки. Соблюдение этих правил в течение 2-3 недель после госпитализации животного сводит к минимуму воздействие радиации на человека.
Длительное наблюдение и прогноз
Повторные обследования и гипотиреоз. Вначале кошку необходимо показывать ветеринару каждые 2-3 месяца. Во время таких визитов ветеринар опрашивает хозяина о состоянии животного, проводит физикальное обследование и определяет концентрацию Т4 в сыворотке. При передозировке 1311 может развиться гипотиреоз, который лечат L-тироксином (0,05-0,1 мг внутрь 1-2 раза в сутки). Отсутствие клинического улучшения и сохранение высокого уровня Т4 в сыворотке через 3-6 месяцев служит показанием для введения повторной дозы 1311. Необходимость в третьей дозе возникает крайне редко.
Прогноз заболевания. У человека для устранения гипертиреоза требуется в среднем 1,4—2 дозы 131I (Holm et al, 1981). Радиойодтерапия у кошек, по-видимому, более эффективна, так как через 3 месяца после введения одной дозы эутиреоз восстанавливается у 95% животных. В случаях сохранения гипертиреоза (5%) обычно исходно имеются большие
220 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
опухоли, тяжелые признаки заболевания и очень высокие концентрации Т4 в сыворотке (Peterson, Becker, 1995). Введение 1311 не приводит к повреждению каких-либо органов, кроме щитовидной железы.
Прогноз выживания. Длительные наблюдения за состоянием более 200 кошек, получавших 1311 по поводу гипертиреоза в отсутствие других заболеваний (Slater et al, 2001), показали, что продолжительность жизни у самцов меньше, чем у самок. Прогностическим фактором является и возраст животного в момент введения изотопа: молодые кошки после облучения жили дольше, чем старые. Например, через 5 лет после радиойодтерапии осталось в живых 28% 10-летних самцов и лишь 4% 16-летних. Десятилетние самки выживали в течение 5 лет в 42% случаев. Средний возраст кошек к моменту смерти составлял 15 лет (с колебаниями от 10 лет до 21 года). Непосредственными причинами смерти чаще всего оказывались заболевания почек (41%) и злокачественные опухоли (16%).
Преимущества радиойодтерапии (см. табл. 4.10)
Введение 1311 не травмирует кошек старшего возраста и, как правило, не требует применения анестезирующих, седативных или каких-либо иных средств, а также хирургических вмешательств (Peterson, 1995b, 2000). Необходимые предосторожности, особенно при подкожном введении изотопа, позволяют избежать облучения персонала (Theon et al, 1994). Радиойодтерапия оказывается успешной у большого числа животных, и единственным ее побочным эффектом остается гипотиреоз, который развивается крайне редко и практически никогда не требует лечения (Theon et al, 1994; Peterson, Becker, 1995). Эффект наступает быстро (Meric et al, 1986). Определять точную дозу вводимого 1311 с помощью компьютерной технологии не обязательно. Результаты радиойодтерапии, по-видимому, не зависят от предшествующего или текущего лечения пероральными антитиреоидными средствами.
Недостатки радиойодтерапии (см. табл. 4-10)
Лечение радиоактивным йодом, как и все другие формы терапии, не лишено недостатков. Этот способ лечения не везде доступен и требует знания правил радиационной безопасности и применения дорогого и сложного оборудования. После введения 1311 необходима госпитализация животных в течение 7-10 суток, что волнует некоторых владельцев и, кроме того, обходится довольно дорого. В отдельных случаях устранение тиреотоксикоза требует повторного введения 1311.
Необходимость в повторном лечении
Примерно в 2-5% случаев гипертиреоза у кошек 1311 приходится вводить дважды (Peterson, 1995а,b;
Peterson, Becker, 1995). Как и любая другая форма лечения, радиойодтерапия несовершенна. Недостаточная реакция на первую дозу 1311 может быть связана с ошибкой при выборе дозы, тяжестью гипертиреоза, большими размерами и высокой активностью щитовидной железы, наличием злокачественных клеток и быстрым выведением изотопа. Во всех этих случаях повторное введение 1311, как правило, оказывается эффективным.
НОВЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ УЗИ
Чрескожная инъекция этанола при одностороннем гипертиреозе
Введение. В последние годы при первичном гиперпаратиреозе или гипертиреозе у человека с успехом применяют чрескожную инъекцию этанола (ЧИЭ) под контролем УЗИ (Livraghi et al, 1990; Lippi et al, 1996; Monzani et al, 1997; Bennedbaek et al, 1997). Этанол вызывает коагуляционный некроз и тромбоз сосудов в ткани. ЧИЭ с прекрасными результатами применялось и у собак с первичным гиперпаратиреозом (см. гл. 16). Поскольку этот вид терапии требует лишь кратковременной анестезии (менее 30 минут) и обходится дешевле, было решено оценить его эффективность и при гипертиреозе у кошек. ЧИЭ проводили 8 животным с «односторонним» гипертиреозом.
Результаты. Данные сканирования щитовидной железы и УЗИ шеи у этих 8 кошек подтверждали диагноз. Животных наркотизировали, и область шеи готовили как для операции. Под контролем УЗИ в увеличенную долю щитовидной железы вводили иглу. Рассчитывали объем узла, в шприц набирали 100%-ный раствор этанола в количестве, равном половине объема узла, и соединяли шприц с иглой. Дозу этанола выбирали с таким расчетом, чтобы он полностью инфильтрировал пораженную долю железы (по данным УЗИ). Затем иглу удаляли, и животное просыпалось. У 2 из 8 кошек имелись кистозные узлы щитовидной железы. В этих случаях перед введением этанола кистозную жидкость отсасывали шприцом. Количество введенного этанола составляло от 50 до 100% объема пораженной доли.
Через 48 часов после этой процедуры концентрация Т4 в сыворотке у всех 8 кошек снижалась до нормы (на рис. 4-41 приведены 4 случая). Каждая кошка находилась под наркозом менее 30 минут, и через 5 дней после процедуры никаких неблагоприятных системных эффектов не наблюдалось. Только в 2 случаях хозяева отмечали изменение голоса своих питомцев. У одной кошки через 6 недель голос восстановился, но у второй изменение голоса сохранилось. Все животные оставались в эутиреоидном состоянии, по меньшей мере, на протяжении 18 месяцев (рис. 4-41). Был сделан вывод об эффективности этого способа лечения гипертиреоза (Goldstein et al, 2001).
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
221
Рис. 4-41. Концентрации общего (мкг%) и свободного (нг%) Т4 в сыворотке крови до и в разные сроки после чрескожной инъекции этанола (через 1,2 и 3 дня, 2,3 и 6 недель и 2,4, 6 и 9 месяцев). На каждом графике приведены данные, полученные у отдельной кошки. Из: Goldstein RE, et al: J Am Vet Med Assoc 218:1298, 2001.
Чрескожная инъекция этанола при двустороннем гипертиреозе
Успех ЧИЭ при одностороннем гипертиреозе позволил применить этот метод лечения и при поражении обеих долей щитовидной железы. Методика процедуры не отличалась от описанной выше. Первая кошка погибла через 12 ч после ЧИЭ. Учитывая сообщение о параличе гортанного нерва после аналогичного лечения (Walker, Schaer, 1998), летальный исход, скорее всего, был связан с двусторонним параличом этих нервов. Поэтому следующим 7 кошкам этанол вводили только в наиболее увеличенную долю щитовидной железы. У некоторых животных развился транзиторный односторонний паралич гортанного нерва. Эутиреоз удалось восстановить у всех 7 кошек, но он сохранялся не дольше 6 месяцев (рис. 4-42). Таким образом, при двустороннем гипертиреозе ЧИЭ применять не следует, поскольку эта процедура не обеспечивает длительного выздоровления и сопряжена с риском тяжелых побочных эффектов.
Чрескожная термокоагуляция ткани
Введение. Одновременно с ЧИЭ мы испытывали и другой способ лечения гипертиреоза, а именно термокоагуляцию ткани щитовидной железы. У
Юз
Рис. 4-42. Концентрации Т4 у одной кошки с гипертиреозом в течение 64 недель после первой инъекции этанола. Обратите внимание на транзиторный характер реакции после каждого введения этанола. Черные стрелки - инъекции этанола в левую долю щитовидной железы. Пунктирная стрелка - инъекция этанола в правую долю. Горизонтальными пунктирными линиями ограничен диапазон нормальных колебаний концентрации Т4 (от 1,1 до 3,9 мкг%). Из: Wells AL et al: Am Vet Med Assoc 218:1293, 2001.
222 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
человека аналогичный способ применялся при небольших опухолях печени, молочной и предстательной железы (Livraghi et al, 1999; Jiao et al, 1999; Dja-van et al, 1999; Jeffrey et al, 1999). Таким способом достигается температурный некроз ткани у кончика иглы, что имеет ряд преимуществ перед ЧИЭ. Повреждается только та ткань, которая расположена вокруг неизо шрованной части иглы; местное кровоснабжение остается интактным. Это позволяет в гораздо большей степени контролировать размеры повреждения и исключает рассеивание эффекта. По мерс накопления опыта термокоагуляция в нашей клинике становится методом выбора при лечении собак с первичным гиперпаратиреозом (Pollard et al, 2001) (см. гл. 16).
Эффективность униполярной электрокоагуляции оценивали у 9 кошек с гипертиреозом: у 4 с односторонним и у 5 с двусторонним увеличением долей щитовидной железы. Процедура проводилась под контролем УЗИ, как при ЧИЭ. Наркоз, положение животных и их подготовка также не отличались от таковых при ЧИЭ. Неизолированным оставался только кончик иглы. Под контролем УЗИ иглу вводили в увеличенную долю щитовидной железы или в наиболее крупную из них (при двустороннем поражении). Убедившись в правильном положении иглы, на нее подавали высокочастотные электрические импульсы с энергией 10 Вт, увеличивая ее при необходимости до 30 Вт. Достижение цели контролировалось резким повышением эхогенности ткани (рис. 4-43). Некротизированная ткань приобретала на экране белый цвет и пенистый вид. Она очень напоминала лопнувшее кукурузное зерно.
Результаты. У 4 кошек с увеличением одной из долей щитовидной железы проводили термокоагуляцию каждо! о узла. У трех из этих кошек эутиреоз сохранялся в течение 4, 7 и 19 месяцев соответственно. У одной кошки с рецидивом заболевания процедуру проводили повторно, после чего животное оставалось в эутиреоидном состоянии на протяжении 9 месяцев. В одном случае, несмотря на снижение уровня Т4 в сыворотке, эутиреоза достичь не удалось. После термокоагуляции наиболее
крупного узла при двустороннем поражении у двух кошек эутиреоз сохранялся в течение 7 и 9 месяцев соответственно. У двух таких кошек термокоагу-ляция узлов не имела успеха, но после повторной процедуры эутиреоз у них сохранялся на протяжении 2 и 9 месяцев. У пятой кошки с двусторонним гипертиреозом термокоагуляцию повторяли трижды. Уровень Т4 у нее резко снизился уже после первой процедуры, а каждая последующая восстанавливала эутиреоз на 5 месяцев. У 2 из 9 животных развился синдром Хорнера, который через 2 месяца разрешился спонтанно. Таким образом, униполярная термо коагуляция позволяет на время избавить кошек от гипертиреоза (Mallcry et al, 2002). В настоящее время мы оцениваем эффективность биполярной теормокоагуляции, которая, по предварительным данным, дает лучшие результаты.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ СРЕДСТВА
Пропранолол
Теоретические предпосылки. Пропранолол - это р-адрсноблокатор, чаще всего применяемый при гипертиреозе у человека. Он не оказывает прямого действия на щитовидную железу и поэтому не приводит к восстановлению эутиреоза. Описан случай тиреотоксичсского криза на фоне приема пропранолола. Пропранолол ингибирует превращение Т4 в 1 и у больных тиреотоксикозом уменьшает тахикардию, повышает сократимость миокарда, ослабляет тремор, тревожность, возбудимость, потливость, непереносимость тепла, миопатию и уменьшает потерю веса (McDougall, 1981).
У кошек с тиреотоксикозом при ЭхоКГ часто регистрируется гипердинамия миокарда без значительного расширения камер сердца. Многие нарушения кровообращения в таких случаях связаны с тахикардией. У 12% животных ЭКГ обнаруживает признаки гипертрофической кардиомиопатии, и лишь у немногих (3%) выявляется дилатационная кардиомиопатия. В случаях гипердинамии миокар-
Рис. 4-43. Гиперэхогенность тиреоидной ткани после ее высокочастотной термокоагуляции, данные УЗИ. А. Узел в щитовидной железе, который предстоит коагулировать. Б. Введение иглы в узел. В. Повышенная эхогенность коагулированной тиреоидной ткани.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК • 223
да, гипертрофической кардиомиопатии, тахикардии или наджелудочковых тахиаритмий введение пропранолола может замедлять пульс, снижать конечное диастолическое давление в левом желудочке, увеличивать время наполнения желудочков, а также уменьшать кислородные потребности миокарда и градиент давления на выходе из сердца.
Повышенная концентрация тиреоидных гормонов при гипертиреозе увеличивает число 0-адрено-рецепторов в сердце, что и обусловливает, вероятно, положительный хронотропный и инотропный эффекты этих гормонов. Однако пропранолол уменьшает не только ЧСС, но и частоту дыхания, а также снижает АД и возбудимость. У большинства кошек с гипертиреозом пропранолол ослабляет сердечнососудистые сдвиги, но при застойной кардиомиопатии лучше применять препараты наперстянки, а не пропранолол.
Дозы. Кошкам пропранолол вводят перорально в дозах от 2,5 мг дважды в сутки до 5 мг трижды в сутки. Это вещество быстро всасывается в ЖКТ, и его период полужизни в плазме крови составляет 3-6 часов. В каждом отдельном случае подбирают дозы с учетом конкретной цели терапии. Для устранения тахикардии или аритмий требуется постепенно увеличивать дозы пропранолола (см. раздел «Предоперационная подготовка»]). Эффект препарата следует оценивать по клинической реакции и результатам периодически проводимой ЭКГ. На ЭКГ должно обнаруживаться снижение ЧСС и/или частоты предсердных экстрасистол. Пропранолол угнетает работу сердца, и при сердечной недостаточности его следует применять с крайней осторожностью. При застойной сердечной недостаточности используют фуросемид в сочетании с другими средствами.
При экспериментальном гипертиреозе период полужизни пропранолола не меняется (Jacobs et al, 1997). У кошек с гипертиреозом после введения этого вещества внутрь максимальная его концентрация в плазме, фракционное всасывание и площадь под кривой концентрации были выше, чем у здоровых животных. Это свидетельствует о возрастании биологической доступности пропранолола при тиреотоксикозе, которая превышает 100%, по-видимому, за счет его кишечно-печеночного кругооборота. Данные этого исследования указывают на необходимость применения меньших, чем обычно, доз пропранолола у некоторых кошек с гипертиреозом.
Атенолол
Атенолол обладает некоторыми преимуществами, так как он более избирательно действует на [3, -адренорецепторы, его эффект продолжается дольше, и этот препарат выпускается и в форме сиропа. Атенолол вводят кошкам в дозах 6,25-12,5 мг в сутки. Начинать нужно с низкой дозы, постепенно увеличивая ее до появления эффекта. Это вещество не
льзя начинать вводить непосредственно перед наркозом. Сначала нужно подобрать адекватную дозу (Mooney, Thoday, 2000).
Стабильный йод
Для синтеза тиреоидных гормонов в щитовидной железе необходимо небольшое количество йодида, Кратковременный (в течение 1 -2 недель) прием больших доз йодида вызывает у здоровых людей транзиторный гипотиреоз. При гипертиреозе йодид быстро снижает концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке. На 7—14 день после начала его приема не только ослабевают клинические признаки гипертиреоза, но и уменьшаются размеры и кровенаполнение щитовидной железы.
Однако с помощью йодида редко удается достичь полной ремиссии гипертиреоза или купировать его дольше, чем на несколько недель. Йодид тормозит свою собственную органификацию, снижает секрецию ранее образованных тиреоидных гормонов и оказывает тормозящее влияние на другие процессы в щитовидной железе. Он занимает скромное, но вполне определенное место в арсенале средств лечения гипертиреоза: йодид в дозе 500 мг назначают внутрь при тиреотоксическом кризе у человека. Мы не наблюдали острых тиреотоксических кризов у кошек, но используем насыщенный раствор KI, наряду с антитиреоидными средствами, для предоперационной подготовки животных. По 1-2 капли этого раствора вводят раз в день, начиная за 10 дней до операции. Из-за неприятного вкуса раствор помещают в небольшие желатиновые капсулы (Peterson, Turrel, 1986).
Йодированные рентгеноконтрастные средства
Пероральные средства для холецистографии (например, кальция иподат) ингибируют периферическую конверсию Т4 в Т3, тормозят синтез Т4 и ослабляют эффект ТТГ. Блокада превращения Т4 в Т3 была показана при ятрогенном гипертиреозе у кошек, причем побочных эффектов иподат практически не имел. Из 12 кошек с самопроизвольно развившимся гипертиреозом, которые получали кальция иподат, у 8 наблюдался положительный эффект. Через 2 недели после начала введения этого вещества концентрация общего Т4 в сыворотке снижалась до нормы и держалась на этом уровне в течение 14 недель. У животных улучшалось клиническое состояние, увеличивался вес тела, снижались ЧСС и АД. У 4 из 8 этих кошек эффект сохранялся в течение 6 месяцев, но у двух на 14-ой неделе развился рецидив гипертиреоза. Отсутствие клинической реакции на иподат, даже при удвоении его дозы, наблюдалось у животных с тяжелым течением заболевания, у которых уровень общего Т4 в сыворотке не снижался (Murray, Peterson, 1997). Кальция иподат можно использовать вместо стабильного йода
224 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
при кратковременной подготовке кошек к операции (Mooney, Thoday, 2000).
Глюкокортикоиды
Избыток глюкокортикоидов, по-видимому, прямо действует на гипоталамус или гипофиз, приводя к торможению секреции ТТГ. Глюкокортикоиды могут также способствовать образованию из Т4 не Т3, а реверсивного Т3 (рТ3). Не исключено и непосредственное влияние глюкокортикоидов на щитовидную железу, особенно при гипертиреозе. У больных тиреотоксикозом прием глюкокортикоидов снижает концентрации Т4, Т3 и тиреоглобулина в сыворотке крови. Для лечения гипертиреоза у кошек глюкокортикоиды не применялись.
Тиамин
У кошек с признаками тиаминовой недостаточности введение тиамина резко улучшает состояние. Тиаминовая недостаточность и ее лечение подробнее рассматривались выше (см. раздел «Симптом склонения головы (недостаточность тиамина или калия)».
ГИПЕРТИРЕОЗ НА ФОНЕ ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
С одной из наиболее трудных диагностических проблем ветеринары сталкиваются, по-видимому, в случаях одновременного присутствия у кошек гипертиреоза и других тяжелых заболеваний. Гипертиреоз у старых кошек может развиваться на фоне первичных заболеваний сердца, почечной недостаточности, новообразований кишечника (особенно лимфосаркомы), сахарного диабета и гиперкортицизма (см. табл. 4-5). Важно подчеркнуть, что признаки этих заболеваний могут имитировать или усиливать некоторые проявления гипертиреоза. Возможность таких заболеваний всегда следует иметь в виду при обследовании старых животных, даже при наличии у них пальпируемых образований на шее и подтвержденного гипертиреоза.
Диагноз гипертиреоза подтверждается повышенными концентрациями Т3 и Т4 в сыворотке крови. Соответствующее лечение (тиамазол, операция или радиоактивный йод) должно устранять проявления болезни. Если же, несмотря на нормализацию уровня тиреоидных гормонов, клиническое состояние животного не улучшается, то следует искать другую болезнь, имитирующую гипертиреоз. Иначе диагноз останется ошибочным, лечение будет неправильным, и все это, помимо прочего, окажет неблагоприятное психологическое воздействие не только на владельца кошки, но и на ветеринара.
ПРОГНОЗ
Прогноз зависит от физического состояния животного к моменту установления диагноза, равно как
от его возраста, пола и поражения других органов. Поскольку все три основных способа лечения гипертиреоза достаточно эффективны, мы настоятельно рекомендуем владельцам не оставлять своих питомцев без лечения. Ожидаемая продолжительность жизни кошки при любом из видов терапии составляет в среднем 2 года. Конечно, колебания этого показателя крайне велики, и на прогнозе сказывается тот факт, что гипертиреоз - заболевание старых кошек (Peterson, 1995а; Peterson, Becker, 1995; Slater et al, 2001).
Важным прогностическим фактором является гистологическое строение и активность узлов щитовидной железы. В отличие от собак, у которых опухоли этой железы обычно не сопровождаются гипертиреозом, у кошек такие опухоли, как правило, секретируют избыточные количества тиреоидных гормонов и изменяют клиническое состояние животных. Очевидно, что при аденоматозной гиперплазии щитовидной железы прогноз лучше, чем при раке этого органа.
Долговременный прогноз зависит и от вида лечения. Старых истощенных кошек с двусторонним поражением щитовидной железы лучше всего лечить радиоактивным йодом. Невозможность использовать этот вид терапии может ухудшить прогноз. Последний зависит также от переносимости животными антитиреоидных средств, применяемых в качестве основного вида лечения или для предоперационной подготовки. Успех лечения во многом определяется опытом хирурга, осложнениями наркоза и массой других факторов. Тем не менее, лечение гипертиреоза улучшает долговременный прогноз.
ЛИТЕРАТУРА
Adams WH, et al: Investigation of the effects of hyperthyroidism on renal function in the cat. Can J Vet Res 61:53, 1997a.
Adams WH, et al: Changes in renal function in cats following treatment of hyperthyroidism using ”4. Vet Radiol Ultrasound 38:231, 1997b.
Andrade VA, et al: Methimazole pretreatment does not reduce the efficacy of radioiodine in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 86:3488, 2001.
Archer FJ, Taylor SM: Alkaline phosphatase bone isoenzyme and osteocalcin in the serum of hyperthyroid cats. Can Vet J 37:735, 1996.
Aucoin DP, et al: Propylthiouracil-induced immune-mediated disease in cats. J Pharmacol Exp Ther 234:13, 1985.
Aucoin DP, et al: Dose dependent induction of anti-native DNA antibodies by propylthiouracil in cats. J Arthr Rheum 31:688, 1988.
Barber PJ, Elliott J: Study of calcium hemostasis in feline hyperthyroidism. J Small Anim Pract 37:575, 1996.
Beck KA, et al: The normal feline thyroid: Technetium pertechnetate imaging and determination of thyroid to salivary gland radioactivity ratios in 10 normal cats. Vet Radiol 26:35, 1985.
Becker TJ, et al: Effects of methimazole on renal function in cats with hyperthyroidism. J Am Anim Hosp Assoc 36:215, 2000.
Beleslin DB, et al: Nature of salivation produced by thyrotropin-releasing hormone (TRH). Brain Res Bull 18:463, 1987a.
Beleslin DB, et al: Studies of thyrotropin-releasing hormone (TRH)-induced defecation in cats. Pharmacol Biochem Behav 26:639, 1987b.
Belew AM, et al: Evaluation of the white-coat effect in cats. J Vet Intern Med 13:134, 1999.
Bennedbaek FN, et al: Percutaneous ethanol injection therapy in the treatment of thyroid and parathyroid diseases. Eur J Endocrinol 136:240, 1997.
Birchard SJ: Thyroidectomy and parathyroidectomy in the dog and cat. Probl Vet Med 3:277, 1991.
Birchard SJ: Thyroidectomy in the cat. In Peterson ME (ed): Hyperthyroidism. Daniels Pharmaceuticals Monograph, 1998, p 15.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
225
Birchard SJ, et al: Surgical treatment of feline hyperthyroidism: Results of 85 cases. J Am Anim Hosp Assoc 20:705, 1984.
Biscoveanu M, Hasinski S: Abnormal results of liver function tests in patients with Graves’ disease. Endocr Pract 6:367, 2000.
Bodey AR, Samson J: Epidemiological study of blood pressure in domestic cats. J Small Anim Pract 39:567, 1998.
Bond BR: Hyperthyroid heart disease in cats. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy IX. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 399.
Bond BR, et al: Echocardiographic evaluation of 30 cats with hyperthyroidism (abstract). American College of Veterinary Internal Medicine Science Proceedings, New York, 1983.
Bond BR, et al: Echocardiographic findings in 103 cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 192:1546, 1988.
Bradley RA, Feldman EC: Propylthiouracil treatment of feline hyperthyroidism (abstract). American College of Veterinary Internal Medicine Science Proceedings, 1982.
Braselton WE, et al: Measurement of serum iohexol by determination of iodine with inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy. Clin Chem 43:1429, 1997.
Broome MR, et al: Peripheral metabolism of thyroid hormones and iodide in healthy and hyperthyroid cats. Am J Vet Res 48:1286, 1987.
Broome MR, et al: Predictive value of tracer studies for 1J’I treatment in hyperthyroid cats. Am J Vet Res 49:193, 1988.
Broussard JD, et al: Changes in clinical and laboratory findings in cats with hyperthyroidism from 1983 to 1993. J Am Vet Med Assoc 206:302, 1995.
Brown RS, et al: Thyroid growth immunoglobulins in feline hyperthyroidism. Thyroid 2:125, 1992.
Brucker-Davis F, et al: Diagnosis and treatment outcome of patients with thyrotropin-secreting pituitary tumors. 84:476, 1999.
Bucknell DG: Feline hyperthyroidism: Spectrum of clinical presentations and response to carbimazole therapy. Aust Vet J 78:462, 2000.
Carpenter JL, et al: Tumors and tumorlike lesions. In Holzworth J (ed): Diseases of the Cat: Medicine and Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1987, p 406.
Chizzonite RA, et al: Isolation and characterization of two molecular variants of myosin heavy chain from rabbit ventricle: Change in their content during normal growth and after treatment with thyroid hormone. J Biol Chem 257:2056, 1982.
Christopher MM: Relation of endogenous Heinz bodies to disease and anemia in cats: 120 cases (1978-1987). J Am Vet Med Assoc 194:1089, 1989.
Cook SM, et al: Radiographic and scintigraphic evidence of focal pulmonary neoplasia in three cats with hyperthyroidism: Diagnostic and therapeutic considerations. J Vet Intern Med 7:303, 1993.
Cooper DS: Antithyroid drugs. N Engl J Med 311:1353, 1984.
Court MH, Freeman LM: Identification and concentration of soy isoflavones in commercial cat foods. Am J Vet Res 63:181,2002.
Court MH, Greenblatt DJ: Molecular genetic basis for deficient acetaminophen glucuronidation by cats: UGT1A6 is a pseudo-gene, and evidence for reduced diversity of expressed hepatic UGT1A isoforms. Pharmacogenetics 10:355, 2000.
DiBartola SP, Brown SA: The kidney and hyperthyroidism. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 337.
DiBartola SP, et al: Effects of treatment of hyperthyroidism on renal function in cats. J Am Vet Med Assoc 208:875, 1996.
Divi RL, et al: Antithyroid isoflavones from soybean: Isolation, characterization, and mechanisms of action. Biochem Pharmacol 54:1087, 1997.
Djavan B, et al: Outcome analysis of minimally invasive treatments for benign prostatic hypertrophy. Tech Urol 5:12, 1999.
Duda RJ, et al: Concurrent assays of circulating bone GLA-protein and bone alkaline phosphatase: Effects of age, sex, and metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 66:951, 1988.
Duyff RF, et al: Neuromuscular findings in thyroid dysfunction: A prospective clinical and electrodiagnostic study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68:750, 2000.
Elliott J, et al: Feline hypertension: clinical findings and response to antihypertensive treatment in 30 cases. J Small Anim Pract 42:122, 2001.
Eriksen EF, et al: Trabecular bone remodeling and bone balance in hyperthyroidism. Bone 6:421, 1985.
Ferguson DC, et al: Serum free and total iodothyronine concentrations in normal cats and cats with hyperthyroidism. J Vet Intern Med 3:121, 1989.
Flanders JA, et al: Feline thyroidectomy: A comparison of postoperative hypocalcemia associated with three different surgical techniques. Vet Surg 16:362, 1987.
Flanders JA, et al: Functional analysis of ectopic parathyroid activity in cats. Am J Vet Res 52:1336, 1991.
Forrest U, et al: Feline hyperthyroidism: Efficacy of treatment using volumetric analysis for radioiodine dose calculation. Vet Radiol Ultrasound 37:141, 1996.
Foster DJ, Thoday KL: Use of propranolol and potassium iodate in the presur-gical management of hyperthyroid cats. J Small Anim Pract 40:307, 1999.
Foster DJ, Thoday KL: Tissue sources of serum alkaline phosphatase in 34 hyperthyroid cats: A qualitative and quantitative study. Res Vet Sci 68:89, 2000.
Foster DJ, et al: Selenium status of cats in four regions of the world and comparison with reported incidence of hyperthyroidism in cats in those regions. Am J Vet Res 62:934, 2001.
Franklyn JA: The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 330:1731, 1994.
Fraser WD, et al: Intact parathyroid hormone concentration and cyclic AMP metabolism in thyroid disease. Acta Endocrinol 124:652, 1991.
Gerber H, et al: Etiopathology of feline toxic nodular goiter. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 24:541, 1994.
Goldstein RE, et al: Percutaneous ethanol injection for treatment of unilateral hyperplastic thyroid nodules in cats. J Am Vet Med Assoc 218:1298, 2001.
Gordon JM, et al: Juvenile hyperthyroidism in a cat. J Am Anim Hosp Assoc 39:67, 2003.
Graves TK: Complications of treatment and concurrent illness associated with hyperthyroidism in cats. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XII. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p 369.
Graves TK, Peterson ME: Diagnosis of occult hyperthyroidism in cats. Probl Vet Med 2:683, 1990.
Graves TK, Peterson ME: Occult hyperthyroidism in cats. In Kirk RW, Bonagura JD (eds): Current Veterinary Therapy XL Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 334.
Graves TK, et al: Changes in renal function associated with treatment of hyperthyroidism in cats. Am J Vet Res 55:1745, 1994.
Guptill L, et al: Response to high-dose radioactive iodine administration in cats with thyroid carcinoma that had previously undergone surgery. J Am Vet Med Assoc 207:1055, 1995.
Gurlek A, et al: Liver test abnormalities in hyperthyroidism before and during PTU therapy. J Clin Gastroenterol 24:180, 1997.
Hammer KB, et al: Altered expression of G proteins in thyroid gland adenomas obtained from hyperthyroid cats. Am J Vet Res 61:874, 2000.
Hancock LD, et al: The effect of propylthiouracil on subsequent radioactive iodine therapy in Graves’ disease. Clin Endocrinol 47:425, 1997.
Hays MT, et al: A multicompartmental model for iodide, thyroxine, and triiodothyronine metabolism in normal and spontaneously hyperthyroid cats. Endocrinology 122:2444, 1988.
Henik RA, et al: Treatment of systemic hypertension in cats with amlodipine besylate. J Am Anim Hosp Assoc 33:226, 1997.
Hoenig M, Ferguson DC: Impairment of glucose tolerance in hyperthyroid cats. J Endocrinol 121:249, 1989.
Hoffman SB, et al: Bioavailability of transdermal methimazole in a pluronic lecithin organogel (PLO) in healthy cats. J Vet Pharmacol Therap p. 189, 2002.
Hofmeister E, et al: Functional cystic thyroid adenoma in a cat. J Am Vet Med Assoc 219:190, 2001.
Holm LE, et al: Cure rate after ,3’l therapy for hyperthyroidism. Acta Radiol 20:161, 1981.
Holtman JR, et al: Central respiratory stimulation produced by thyrotropinreleasing hormone in the cat. Peptides 7:207, 1986.
Holzworth J, et al: Hyperthyroidism in the cat: Ten cases. J Am Vet Med Assoc 46:345, 1980.
Horney BS, et al: Agarose gel electrophoresis of alkaline phosphatase isoenzymes in the serum of hyperthyroid cats. Vet Clin Pathol 23:98, 1994.
Imesis RE, et al: Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 83:685, 1998.
Ingbar DH: The respiratory system in thyrotoxicosis. In Braverman LE, Utiger RD (eds): The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 6th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1991, p 744.
Jacobs G, Panciera D: Cardiovascular complications of feline hyperthyroidism. In Kirk RW, Bonagura JD (eds): Current Veterinary Therapy XI. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 756.
Jacobs G, et al: Congestive heart failure associated with hyperthyroidism in cats. J Am Vet Med Assoc 188:52, 1986.
Jacobs G, et al: Pharmacokinetics of propranolol in healthy cats during euthyroid and hyperthyroid states. Am J Vet Res 58:398, 1997.
Jarlov AE, et al: Calculated versus fixed dose of RAI for the treatment of hyperthyroidism. Clin Endocrinol 43:325, 1995.
Jeffrey SS, et al: Radiofrequency ablation of breast cancer: first report of an emerging technology. Arch Surg 134:1064, 1999.
Jiao LR, et al: Clinical short-term results of radiofrequency ablation in primary and secondary liver tumors. Am J Surg 177:303, 1999.
Jodar E, et al: Hyperthyroidism-induced bone loss. Clin Endocrinol 47:279, 1997.
Jones BR, et al: Radioiodine treatment of hyperthyroidism in cats. N Z Vet J 39:71, 1991.
Joseph RJ, Peterson ME: Review and comparison of neuromuscular and central nervous system manifestations of hyperthyroidism in cats and humans. Prog Vet Neurol 3:114, 1993.
Kass PH, et al: Evaluation of environmental, nutritional, and host factors in cats with hyperthyroidism. J Vet Intern Med 13:323, 1999.
Kintzer PP: Diagnosis of feline hyperthyroidism. Vet Previews 2:7, 1995.
Kintzer PP, Peterson ME: Thyroid scintigraphy in small animals. Semin Vet Med Surg (Small Anim) 6:131, 1991.
Kobayashi DL, et al: Hypertension in cats with chronic renal failure and hyperthyroidism. J Vet Intern Med 4:58, 1990.
Kruger JM, et al: Putting GFR into practice: Clinical applications of iohexol clearance. Proceedings of the 15th Annual Veterinary Medical Forum. American College of Veterinary Internal Medicine, 1998.
226 • ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
Larsen PR, et al: Relationships between circulating and intracellular thyroid hormones: Physical and clinical implications. Endocr Rev 2:87, 1981.
Lievesly P, Gruffydd-Jones TJ: Episodic collapse and weakness in cats. Vet Ann 29:261, 1989.
Lippi F, et al: Treatment of solitary autonomous thyroid nodules by percutaneous ethanol injection: Results of an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 81:3261, 1996.
Litten RZ, et al: Altered myosin isozyme patterns from pressure overloaded and thyrotoxic rabbit hearts. Circ Res 50:856, 1982.
Liftman MP: Spontaneous systemic hypertension in 24 cats. J Vet Intern Med 8:79, 1994.
Liu S, et al: Hypertrophic cardiomyopathy and hyperthyroidism in the cat. J Am Vet Med Assoc 185:52, 1984.
Livraghi T, et al: Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection: preliminary results. Radiology 175:827, 1990.
Livraghi T, et al: Small hepatocellular carcinoma: Treatment with radiofrequency ablation versus ethanol ablation. Radiology 210:655, 1999.
Lurye JC, et al: Evaluation of an in-house enzyme-linked immunosorbent assay for quantitative measurement of serum total thyroxine concentration in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc 221:243, 2002.
Mackovic-Basic M, Kleeman CR: The kidneys and electrolyte metabolism in thyrotoxicosis. In Braverman LE, Utiger RD (eds): The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 6th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1991, p 771.
Maggio F, et al: Ocular lesions associated with systemic hypertension in cats: 69 cases (1985-1998). J Am Vet Med Assoc 217:695, 2000.
Mallery K, et al: Percutaneous ultrasonographically guided radiofrequency heat ablation for treatment of hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 16:360, 2002 (abstract).
Mandel SJ, et al: Superiority of iodine-123 compared with iodine-131 scanning for thyroid remnants in patients with differentiated thyroid carcinoma. Clin Nucl Med 26:6, 2001.
Marcocci C, et al: A reappraisal of the role of methimazole and other factors on the efficacy and outcome of radioiodine therapy of Graves' hyperthyroidism. J Endocrinol Invest 13:513, 1990.
Martin FIR, et al: Hyperthyroidism in elderly hospitalized patients. Med J Australia 164:200, 1996.
Martin KM, et al: Evaluation of dietary and environmental risk factors for hyperthyroidism in cats. J Am Vet Med Assoc 217:853, 2000.
Maugeri D, et al: Elevated thyroid hormone levels and hyperthyroidism in the elderly. Arch Geront Geriat 22:145, 1996.
McDougall IR: Treatment of hyper- and hypothyroidism. J Clin Pharmacol 21:365, 1981.
McLoughlin MA, et al: Influence of systemic nonthyroidal illness on serum concentrations of thyroxine in hyperthyroid cats. J Am Anim Hosp Assoc 29:227, 1993.
Meric SM, Rubin SI: Serum thyroxine concentrations following fixed-dose radioactive iodine treatment in hyperthyroid cats: 62 cases (1986-1989). J Am Vet Med Assoc 197:621, 1990.
Meric SM, et al: Serum thyroxine concentrations after radioactive iodine therapy in cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 188:1038, 1986.
Monzani F, et al: Five-year follow up of percutaneous ethanol injection for the treatment of hyperfunctioning thyroid nodules: a study of 117 patients. Clin Endocrinol 46:9, 1997.
Mooney CT: Feline hyperthyroidism. In Torrance AG, Mooney CT (eds): Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. British Small Animal Veterinary Association, 1998a, p 115.
Mooney CT: The elderly cat with weight loss. In Torrance AG, Mooney CT (eds): Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. British Small Animal Veterinary Association, 1998b, p 31.
Mooney CT, Thoday KL: CVT Update: Medical treatment of hyperthyroidism in cats. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 333.
Mooney CT, et al: Carbimazole therapy of feline hyperthyroidism. J Small Anim Pract 33:228, 1992a.
Mooney CT, et al: The value of thyrotropin (TSH) stimulation in the diagnosis of feline hyperthyroidism. Proceedings of the British Small Animal Veterinary Association, 1992b.
Mooney CT, et al: Qualitative and quantitative thyroid imaging in feline hyperthyroidism using technetium-99m as pertechnetate. Vet Radiol 33:313, 1992c.
Mooney CT, et al: Effect of illness not associated with the thyroid gland on serum total and free thyroxine concentrations in cats. J Am Vet Med Assoc 208:2004, 1996a.
Mooney CT, et al: Serum thyroxine and triiodothyronine responses of hyperthyroid cats to thyrotropin. Am J Vet Res 57:987, 1996b.
Murray LAS, Peterson ME: Ipodate treatment of hyperthyroidism in cats. J Am Vet Med Assoc 211:63, 1997.
Nap AMP, et al: Quantitative aspects of thyroid scintigraphy with pertechnetate (”mTcO4) in cats. J Vet Intern Med 8:302, 1994.
Nemzek JA, et al: Acute onset of hypokalemia and muscular weakness in four hyperthyroid cats. J Am Vet Med Assoc 205:65, 1994.
Nguyen LQ, et al: Serum from cats with hyperthyroidism does not activate feline thyrotropin receptors. Endocrinology 143:395, 2002.
Nieckarz JA, Daniel GB: The effect of methimazole on thyroid uptake of pertechnetate and radioiodine in normal cats. Vet Radiol Ultrasound 42:448, 2001.
Padgett SL, et al: Efficacy of parathyroid gland autotransplantation in maintaining serum calcium concentrations after bilateral thyroparathyroidectomy in cats. J Am Anim Hosp Assoc 34:219, 1998.
Papasouliotis K, et al: Decreased orocaecal transit time, as measured by the exhalation of hydrogen in hyperthyroid cats. Res Vet Sci 55:115, 1993.
Paradis M, Page CT: Serum free thyroxine concentrations measured by chemiluminescence in hyperthyroid and euthyroid cats. J Am Anim Hosp Assoc 32:489, 1996.
Peake RL: Recurrent apathetic hyperthyroidism. Arch Intern Med 141:258, 1986.
Pearce SH, et al: Mutational analysis of the thyrotropin receptor gene in sporadic and familial feline thyrotoxicosis. Thyroid 7:923, 1997.
Peschle C: Erythropoiesis. Anna Rev Med 31:303, 1980.
Peterson ME: Feline hyperthyroidism. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 14:809, 1984.
Peterson ME: Use of a thyrotropin-releasing hormone (TRH) stimulation test as an aid in the diagnosis of mild hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 5:129, 1991.
Peterson ME: Hypoparathyroidism and other causes of hypocalcemia in cats. In Kirk RW, Bonagura JD (eds): Current Veterinary Therapy XL Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 376.
Peterson ME: Hyperthyroidism. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1995a, p 1466.
Peterson ME: Radioactive iodine (Radioiodine) treatment for hyperthyroidism in cats. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XII. Philadelphia, WB Saunders, 1995b, p 372.
Peterson ME: Hyperthyroidism. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5“' ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 1400.
Peterson ME, Aucoin DP: Comparison of the disposition of carbimazole and methimazole in clinically normal cats. Res Vet Sci 54:351, 1993.
Peterson ME, Becker DV: Radioiodine treatment of 524 cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 207:1422, 1995.
Peterson ME, Gamble DA: Effect of nonthyroidal disease on serum thyroxine concentrations in cats: 494 cases (1988). J Am Vet Med Assoc 197:1203, 1990.
Peterson ME, Randolph JF: Endocrine diseases. In Sherding RG (ed): The Cat: Diagnosis and Clinical Management. New York, Churchill Livingstone, 1989, p 1095.
Peterson ME, Turrel JM: Feline hyperthyroidism. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy IX. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 1026.
Peterson SL, Yoshioka MM: The use of technetium-99m pertechnetate for thyroid imaging in a case of feline hyperthyroidism. J Am Anim Hosp Assoc 19:1015, 1983.
Peterson ME, et al: Spontaneous hyperthyroidism in the cat abstract. Am Coll Vet Intern Med 1979, p 108 (abstract).
Peterson ME, et al: Electrocardiographic findings in 45 cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 180:934, 1982.
Peterson ME, et al: Feline hyperthyroidism: Pretreatment clinical and laboratory evaluation of 131 cases. J Am Vet Med Assoc 103:103, 1983.
Peterson ME, et al: Propylthiouracil-associated hemolytic anemia, thrombocytopenia, and antinuclear antibodies in cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 184:806, 1984.
Peterson ME, et al: Serum thyroid hormone concentrations fluctuate in cats with hyperthyroidism. J Vet Intern Med 1:142, 1987a.
Peterson ME, et al: Lack of circulating thyroid stimulating immunoglobulins in cats with hyperthyroidism. Vet Immunol Immunopathol 16:277, 1987b.
Peterson ME, et al: Methimazole treatment of 262 cats with hyperthyroidism. J Vet Intern Med 2:150, 1988.
Peterson ME, et al: Triiodothyronine (T3) suppression test: An aid in the diagnosis of mild hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 4:233, 1990.
Peterson ME, et al: Use of the thyrotropin-releasing hormone (TRH) stimulation test to diagnose mild hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 8:279, 1994.
Peterson ME, et al: Determination of free T4 by dialysis as an aid in diagnosis of mild hyperthyroidism in cats. J Vet Intern Med 9:183, 1995 (abstract).
Peterson ME, et al: Measurement of serum concentrations of free thyroxine, total thyroxine, and total triiodothyronine in cats with hyperthyroidism and cats with nonthyroidal disease. J Am Vet Med Assoc 218:529, 2001.
Pollard RE, et al: Percutaneous ultrasonographically guided radiofrequency heat ablation for treatment of primary hyperparathyroidism in dogs. J Am Vet Med Assoc 218:1106, 2001.
Randolph JF, et al: Prothrombin, activated partial thromboplastin, and proteins induced by vitamin К absence or antagonists: Clotting times in 20 hyperthyroid cats before and after methimazole treatment. J Vet Intern Med 14:56, 2000.
Refsal KR, et al: Use of the triiodothyronine suppression test for diagnosis of hyperthyroidism in ill cats that have a serum concentration of iodothyronines within normal range. J Am Vet Med Assoc 199:1594, 1991.
Reusch CE, Tomsa K: Serum fructosamine concentration in cats with overt hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 215:1297, 1999.
Scarlett JM, et al: Feline hyperthyroidism: A descriptive and case-control study. Prev’VetMed 6:295, 1988.
Schlesinger DP, et al: Use of breath hydrogen measurement to evaluate oro-cecal transit time in cats before and after treatment for hyperthyroidism. Can Vet J 57:89, 1993.
ГИПЕРТИРЕОЗ (ТИРЕОТОКСИКОЗ) У КОШЕК
227
Shaha AR, et al: Parathyroid autotransplantation during thyroid surgery. J Surg Oncol 46:21, 1991.
Sheng WH, et al: Antithyroid drug-induced agranulocytosis and infectious complications. QJ Med 92:455, 1999.
Slater MR, et al: Long-term health and predictors of survival for hyperthyroid cats treated with iodine-131. J Vet Intern Med 15:47, 2001.
Smith TA, et al: Pretreatment thyroxine concentrations and pertechnetate scans as a predictor of radioiodine treatment success. J Vet Intern Med 8:159, 1994 (abstract).
Smith TA, et al: Radioiodine treatment outcome in hyperthyroid cats: Effects of prior methimazole treatment. J Vet Intern Med 9:183, 1995 (abstract).
Sparkes AK, et al: Thyroid function in the cat: Assessment by the TRH response test and the thyrotropin stimulation test. J Small Anim Pract 32:59, 1991.
Spaulding SW, Utiger RD: The thyroid: Physiology, hyperthyroidism, hypothyroidism, and the painful thyroid. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981, p 281.
Stegemen JR, et al: Use of recombinant human thyroid-stimulating hormone for thyrotropin-stimulation testing of euthyroid cats. Am J Vet Res 64:149, 2003.
Stiles J, et al: The prevalence of retinopathy in cats with systemic hypertension and chronic renal failure or hyperthyroidism. J Am Anim Hosp Assoc 30:564, 1994.
Sullivan P, et al: Altered platelet indices in dogs with hypothyroidism and cats with hyperthyroidism. Am J Vet Res 54:2004, 1993.
Swalec KM, Birchard SJ: Recurrence of hyperthyroidism after thyroidectomy in cats. J Am Anim Hosp Assoc 26:433, 1990.
Theon AP, Personal communication, 2002.
Theon AP, et al: A prospective randomized comparison of intravenous versus subcutaneous administration of radioiodine for treatment of feline hyperthyroidism: A study of 120 cats. Am J Vet Res 55:1734, 1994.
Thoday KL, Mooney CT: Historical, clinical and laboratory features of 126 hyperthyroid cats. Vet Rec 131:257, 1992a.
Thoday KL, Mooney CT: Medical management of feline hyperthyroidism. In Kirk RW, Bonagura JD (eds): Current Veterinary Therapy IX. Philadelphia, WB Saunders, 1992b, p 338.
Toft AD: Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 345:512, 2001.
Tomsa K, et al: Thyrotropin-releasing hormone stimulation test to assess thyroid function in severely sick cats. J Vet Intern Med 15:89, 2001.
Trepanier LA, et al: Pharmacokinetics of intravenous and oral methimazole following single- and multiple-dose administration in normal cats. J Vet Pharmacol Ther 14:367, 1991a.
Trepanier LA, et al: Pharmacokinetics of methimazole in normal cats and cats with hyperthyroidism. Res Vet Sci 50:69, 1991b.
Trepanier LA, et al: Efficacy and safety of once versus twice daily administration of methimazole in cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 222:954, 2003.
Trepanier LA, et al: Efficacy and safety of transdermal versus oral methimazole. AC VIM Forum, 2003.
Tse J, et al: Thyroxine induced changes in characteristics in b-adrenergic receptors. Endocrinology 107:6, 1980.
Turrel JM, et al: Radioactive iodine therapy in cats with hyperthyroidism. J Am Vet Med Assoc 184:554, 1984.
Turrel JM, et al: Thyroid carcinoma causing hyperthyroidism in cats: 14 cases (1981-1986). J Am Vet Med Assoc 193:359, 1988.
Utiger RD: Decreased extrathyroidal triiodothyronine production in nonthyroidal illness: Benefit or harm? Am J Med 69:807, 1980.
Utiger RD: Tests of thyroregulatory mechanisms. In Ingbar SH, Braverman LE (eds): The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 6th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1986, p 511.
Utiger RD: The thyroid: Physiology, hyperthyroidism, hypothyroidism, and the painful thyroid. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. New York, McGraw-Hill, 1987, p 389.
Utiger RD: Commentary on “Methimazole pretreatment does not reduce the efficacy of radioiodine in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease.” Clinical Thyroidology 13:42, 2002a.
Utiger RD: Commentary on “Abnormal results of liver function tests in patients with Graves’ disease.” Clinical Thyroidology 13:42, 2002b.
Van der Woerdt A, Peterson ME: Prevalence of ocular abnormalities in cats with hyperthyroidism. J Vet Intern Med 14:202, 2000.
Walker MC, Schaer M: Percutaneous ethanol treatment of hyperthyroidism in a cat. Feline Pract 26:10, 1998.
Weichselbaum RC, et al: Evaluation of relationships between pretreatment patient variables and duration of isolation for radioiodine-treated hyperthyroid cats. Am J Vet Res 64:425, 2003.
Welches CD, et al: Occurrence of problems after three techniques of bilateral thyroidectomy in cats. Vet Surg 18:392, 1989.
Wells AL, et al: Use of percutaneous ethanol injection for treatment of bilateral hyperplastic thyroid nodules in cats. J Am Vet Med Assoc 218:1293, 2001.
Willard MD: Disorders of potassium homeostasis. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 19:241, 1989.
Williams GH, Braunwald E: Endocrine and nutrition disorders and heart disease. In Bra.unwald E (ed): Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 1835.
Wisner ER, et al: Normal ultrasonographic anatomy of the canine neck. Vet Radiol Ultrasound 32:185, 1991.
Wisner ER, et al: Ultrasonographic examination of the thyroid gland of hyperthyroid cats: comparison to ”mTc scintigraphy. Vet Radiol Ultrasound 35:53, 1994.
КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ........229
Данные аутопсии и клинические наблюдения....................229
Физикальное исследование и клинические признаки..........229
Случайно обнаруживаемые узлы щитовидной железы.............229
НЕФУНКЦИОНИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ИЛИ НЕТОКСИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК С ЭУТИРЕОЗОМ ИЛИ
Глава 5
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
ГИПОТИРЕОЗОМ.................230
Определение....................230
Патогенез......................230
Патоморфология.................231
Доброкачественные опухоли щитовидной железы............232
Злокачественные опухоли щитовидной железы.......................232
Дифференциальная диагностика...247
Лечение: крупные инвазивные (неподвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-14).........247
Лечение: мелкие инвазивные (неподвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-14)........250
Лечение: неинвазивные (подвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эу- или гипотиреозом (рис. 5-14).....................251
Лечение: Злокачественные опухоли щитовидной железы с метастазами у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-15).....................252
Прогноз у собак с опухолями щитовидной железы, находящихся в состоянии эутиреоза или гипотиреоза......252
ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИРЕОТОКСИКОЗ, ГИПЕРТИРЕОЗ) ..253
Введение.....................253
Клинические признаки.........254
Физикальное исследование......254
Обследование в клинике........254
Стратегии лечения (рис. 5-16).255
Прогноз......................257
МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ (С-КЛЕТОЧНАЯ ОПУХОЛЬ, ПАРАФОЛЛИКУЛЛЯРНЫЙ
РАК, ПЕРВИЧНАЯ
ГИПЕРКАЛЬЦИТОНИНЕМИЯ).......257
ОПУХОЛИ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ТИРЕОИДНОЙ
ТКАНИ.......................258
Список сокращений
КТ - компьютерная томография
МРТ - магнитно-резонансная томография
МЭН - множественная эндокринная неоплазия
ТТГ - тиреотропный гормон
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиограмма
У человека в щитовидной железе часто обнаруживаются узлы. В США их находят примерно у 4% взрослого населения (соотношение женщины/муж-чины 4:1). У маленьких детей их частота составляет менее 1%, у детей в возрасте 11-18 лет - около 1,5% и у лиц старше 60 лет - примерно 5%. Однако распространенность рака щитовидной железы невелика. По данным Третьего Национального Обзора по Раку, в США раком щитовидной железы ежегодно заболевают 0,004% населения. Таким образом, большинство узлов щитовидной железы у человека доброкачественные (Greenspan, 2001). Статистические данные в отношении собак резко отличаются от таковых у человека.
Щитовидная железа у собак и кошек, состоящая из двух долей, в норме не пальпируется. Однако опухоли этой железы у животных обоих видов легко прощупываются. Если у кошек, особенно старше 8 лет, доброкачественные узлы щитовидной железы - обычное явление, то у собак объемные образования этой железы встречаются лишь в отдельных случаях, но часто оказываются злокачественными. У собак на долю опухолей щитовидной железы приходится 1^4% всех новообразований (Priester, McKay, 1980; Birchard, Roesel, 1981; Loar, 1986;
Wheeler, 1989; Ogilvie, 1996; Waters, Scott-Moncrieff, 1998). Ветеринары хорошо знакомы с заболеваниями щитовидной железы у кошек. Владельцы собак, как и кошек, все чаще обращаются в ветеринарные клиники по поводу опухолей щитовидной железы у своих питомцев. Однако состояние собак и кошек с опухолями этой железы существенно различается (табл. 5-1). У подавляющего большинства кошек такие опухоли доброкачественные и сопровождаются гипертиреозом, тогда как у собак, как правило, они имеют злокачественный характер и не приводят к гипертиреозу.
Почти в каждой публикации, посвященной «общим заболеваниям» у собак, упоминается большое число животных с опухолями щитовидной железы. Если у кошек клинически значимые новообразования этой железы выявлены относительно недавно (только в 1980-х годах), то у собак они известны давно. Клинические проявления таких опухолей у этих видов животных на удивление различны. Опухоли щитовидной железы у кошек обычно функционально активны, не прорастают в окружающие ткани и представляют собой относительно небольшие аденоматозные узлы. У собак же чаще всего обнаруживаются крупные функционально неак-
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 229
ТАБЛИЦА 5-1.СРАВНЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК И КОШЕК
	Собаки	Кошки
Частота	Невысокая	Достаточно высокая
Процент злокачественных опухолей	80-90%	<5%
Местная инвазия	Часто	Редко
Метастазирование	Часто (особенно при крупных опухолях)	Редко
Процент гипертиреоза Сочетание:	< 10%	> 95%
с заболеваниями сердца	Редко	Довольно часто
с заболеваниями почек	Редко	Часто
Виды лечения	Операция Наружное облучение пучком высокой энергии Доксорубицин Цисплатин	Операция Радиоактивный йод Тиамазол Карбимазол
тивные и инвазивные раковые опухоли. Животным обоих видов требуется лечение, но те его формы, которые с успехом применяются у кошек, далеко не всегда эффективны у собак (см. табл. 5-1). Более 90% клинически выявляемых опухолей щитовидной железы у собак представляют собой рак. Столь высокая частота злокачественных опухолей отчасти связана с поздней диагностикой, так как в большинстве случаев еще доброкачественные аденомы щитовидной железы у собак функционально неактивны, не сопровождаются клиническими проявлениями и слишком малы, чтобы их можно было прощупать.
КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ
Данные аутопсии и клинические наблюдения
По данным ветеринарных патологоанатомов, среди новообразований щитовидной железы, обнаруживаемых у собак при аутопсии, на долю доброкачественных опухолей (аденом) приходится 30-50% (Brodey, Kelly, 1968; Leav et al, 1976). Такие опухоли обычно имеют небольшие размеры, неинвазивны и клинически не проявляются. Поэтому, хотя со времени этих публикаций прошло более 25 лет, приведенные данные нельзя считать устаревшими. Доброкачественные опухоли обычно случайно обнаруживаются при аутопсии. С другой стороны, клинические наблюдения свидетельствуют о том, что почти все опухоли щитовидной железы у собак злокачественны; в значительном проценте случаев они достаточно велики и поддаются пальпации, прорастают в окружающие ткани и сопровождаются тяжелыми симптомами (Mooney, 1998;
Lurye, Behrend, 2001; Withrow, MacEwen, 2991). Доброкачественные опухоли, как и нормальные доли щитовидной железы, не пальпируются. Они подвижны, имеют овальную форму и, как правило, поражают одну долю железы. В отличие от этого, раковая опухоль легко прощупывается, имеет грубо дольчатую поверхность и спаяна с окружающими тканями. Примерно треть этих опухолей поражает обе доли щитовидной железы, и две трети опухолей локализованы в одной доле. Опухоли слабо капсу-лированы, содержат много кровеносных сосудов и часто прорастают в трахею, пищевод, мышцы шеи и местные сосуды.
Физикальное исследование и клинические признаки
Общепринято, что доброкачественные опухоли щитовидной железы (аденом) у собак, как правило, функционально неактивны. Поскольку такие опухоли невелики, подвижны, неинвазивны и неактивны, они не имеют клинических проявлений. Иными словами, ни у владельцев собаки, ни у ветеринарного врача нет оснований подозревать наличие опухоли у собаки. Большинство ветеринаров при физикальном исследовании собак не пальпируют область шеи или проводят лишь поверхностное ощупывание. Кроме того, размеры доброкачественной опухоли обычно настолько малы, что пальпировать ее не удается.
Злокачественные же опухоли у собак в большинстве случаев достаточно велики. Владельцы собак обращаются к ветеринару чаще всего тогда, когда замечают у своих питомцев крупную опухоль на шее, затрудненное глотание или нарушения дыхания, например, одышку (даже в покое), изменение тембра лая, громкое дыхание, кашель или явное удушье, особенно при возбуждении или физическом напряжении. В таких случаях ветеринар должен тщательно прощупать область шеи животного. Поскольку размеры опухоли обычно велики, ее, как правило, удается прощупать. Дополнительная трудность заключается в том, что рак щитовидной железы у собак сопровождается неспецифическими симптомами (плохим аппетитом, потерей веса, рвотой, сонливостью и т.п.), которые не всегда служат поводом для пальпации шеи.
Случайно обнаруживаемые узлы щитовидной железы
Согласно литературным данным, небольшие доброкачественные или даже злокачественные опухоли щитовидной железы у собак часто не имеют никаких клинических проявлений и при физикальном исследовании остаются нераспознанными. В последние годы, однако, диагностические подходы к различным клиническим состояниям собак существенно изменились, и в результате возросло число животных, у которых такие опухоли обнару
230 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
живаются случайно. Особая роль при этом принадлежит УЗИ области шеи.
В нашей клинике УЗИ шеи - обычный компонент диагностического исследования при целом ряде клинических состояний у собак. Эта процедура проста, легко доступна и обходится не дороже, чем рентгенография или стандартные анализы крови и мочи. УЗИ шеи проводятся при любых нарушениях дыхания или одышке, особенно при подозрении на патологию верхних дыхательных путей или на паралич гортани. Показаниями к такому исследованию являются, естественно, и гиперкальциемия, особенно в случаях первичного гиперпаратиреоза, а также затруднения глотания, срыгивание и множество других нарушений. Это привело к частому выявлению опухолей щитовидной железы.
Примерно 40% «инциденталом» (т.е. случайно обнаруживаемых при УЗИ новообразований) оказываются доброкачественными аденомами, и большинству клиницистов не удается их прощупать. При гистологическом исследовании примерно в 60% случаев обнаруживается рак. В ближайшие 5-10 лет можно ожидать увеличения частоты выявления скрытых опухолей щитовидной железы. Их идентификация на относительно ранних стадиях позволяет рассчитывать также на большую эффективность хирургического, лучевого или медикаментозного лечения. Об этом не следует забывать, знакомясь с содержанием данной главы. Как и все другие области знаний, ветеринарная медицина непрерывно развивается, и приводимые здесь примеры могут представлять собой наихудшие из возможных сценариев. Чем большее количество таких опухолей будет диагностироваться раньше, чем они достигнут крупных размеров, начнут легко пальпироваться и проявляться тяжелейшими клиническими симптомами, тем успешнее будет лечение и благоприятнее прогноз.
НЕФУНКЦИОНИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ИЛИ НЕТОКСИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК С ЭУТИРЕОЗОМ ИЛИ ГИПОТИРЕОЗОМ
Определение
Любое увеличение щитовидной железы независимо от его причины называют зобом. Две доли щитовидной железы представляют собой небольшие образования, расположенные по бокам трахеи. В норме у собак они не пальпируются. Если доли, а также любой узел в щитовидной железе удается прощупать, то это означает наличие зоба или какого-либо иного серьезного заболевания и требует пристального внимания. Пальпирумая тиреоидная ткань у собаки зрелого возраста заставляет предполагать опухоль щитовидной железы. Зоб у собак чаще всего обусловлен односторонним нефункционирующим или «слабо функционирующим» раком, который не сопровождается признаками гипер
тиреоза. В отдельных случаях зоб у новорожденных или молодых щенков может быть следствием йодной недостаточности или врожденного дефекта синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Аутоиммунный тиреоидит у собак редко бывает причиной пальпируемого зоба.
Патогенез
Введение. Точная причина опухолей щитовидной железы, как и большинства любых других опухолей, неизвестна. Имеющиеся данные свидетельствуют о связи новообразований щитовидной железы с 1) дефицитом или избыточным потреблением йода, 2) хронически повышенной секрецией ТТГ, 3) воздействием ионизирующей радиации и 4) генетическими нарушениями и экспрессией онкогенов. У некоторых пожилых людей медленно растущий папиллярный рак вдруг начинает расти быстро и превращается в недифференцированный или анапластический рак. У человека это легко диагностировать по быстрому ускорению роста небольшого узла. В ряде случаев «внезапное» увеличение размеров небольшого узла обнаруживается и у собак. Такой «поздний анапластический сдвиг» - возможная причина смерти от папиллярного рака щитовидной железы. Папиллярный рак во многих случаях секретирует тиреоглобулин, который может служить маркером рецидива или метастазирования опухоли (Greenspan, 2001).
Дефицит и избыток йода. Результаты ранних эпидемиологических исследований указывали на увеличение частоты рака щитовидной железы у людей, проживающих в условиях дефицита йода. Однако другие авторы не подтверждают этого (Ко-nig et al, 1981). Напротив, рак щитовидной железы, особенно папиллярная его форма, распространен среди жителей территорий с высоким содержанием йода в окружающей среде, например, в Исландии и на Гавайях (Verschueren, Goslings, 1992). Что касается собак, то ни экспериментальные данные, ни клинические наблюдения не позволяют сделать определенного заключения по этому вопросу.
ТТГ и ростовые факторы. Функция фолликулярных клеток щитовидной железы зависит в основном от ТТГ (Roger, Dumont, 1982). Однако роль ТТГ в процессах роста этой железы неочевидна, и мнения о его роли в генезе опухолей щитовидной железы у человека противоречивы. У собак концентрация рецепторов и их сродство к ТТГ в нормальной и раковой ткани щитовидной железы одинаковы (Verschueren et al, 1992а). Таким образом, рак этого органа у собак, по-видимому, сохраняет чувствительность к ростовому эффекту ТТГ. Однако у человека корреляция между рецепторным связыванием ТТГ и увеличением размеров щитовидной железы довольно низкая (Darbre, King, 1987). Во многих случаях опухоли, связывающие ТТГ и отвечающие на него повышением активности аденилатциклазы, не уменьшаются в размерах после
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 231
Гиперфункциони-рующая аденома
Аберрантное метилирование ДНК
Фолли-
Фоллику-
_ Анапластический рак
Рис. 5-1. Молекулярные дефекты, ассоциирующиеся с развитием и прогрессией опухолей щитовидной железы у человека (представлено на основании данных о частоте конкретных мутаций при различных опухолях) (И з: Greenspan, 2001.)
снижения концентрации ТТГ в сыворотке крови путем подавления его секреции L-тироксином (Saltiel et al, 1981).
Ионизирующая радиация. Связь между облучением и раком щитовидной железы у человека известна с конца 1940-х - начала 1950-х годов. Высокая частота рака этого органа среди жителей регионов, где выпадали радиоактивные осадки, например на Маршалловых островах (Conard, 1984), подтверждает причинную роль радиоактивного йода. Короткоживущие изотопы йода (1321 и ,351) представляют большую опасность, чем широко используемый ,31I(Verschueren, 1992а).
Онкогены. Экспрессии онкогенов при раке щитовидной железы у человека посвящены многие исследования. Мутации генов обнаружены в клетках как доброкачественных, так и шокачсственных опухолей (рис. 5.1). Активирующие мутации гена gsp или гена рецептора ТТГ в фолликулярных клетках щитовидной железы ассоциируются с ускорением роста железы и повышением ее функции. В доброкачественных фолликулярных аденомах находят аберрантное метилирование ДНК, активацию онкогена ras и мутацию гена MEN1, расположенного на хромосоме 1 lql3. К развитию фолликулярного рака может приводить потеря гена-супрессора ЗР, а последующая потеря гена-супрессора Р53 обусловливает прогрессию опухоли в анапластический рак. Мутации онкогенов ret и trk ассоциируются с развитием папиллярного рака. И в этом случае потеря гена-супрессора Р53 может способствовать превращению опухоли в анапластический рак. Все это свидетельствует о возможности превращения доброкачественных опухолей в злокачественные или дифференцированного рака в недифференцированный. Действительно, в биоптатах застарелого узлового зоба у пожилых людей, у которых один из узлов начинает быстро расти, обнаруживаются признаки перехода папиллярного или фолликулярного рака в анапластический (Suarez et al, 1988; Bos, 1989; Lemoine et al, 1990; Wynford-Thomas, 1997; Komminoth, 1997; Schlumberger, 1998; Hanna
et al, 1999; Greenspan, 2001). Этот феномен называют «поздним анапластическим сдвигом», и он упомянут во введении к данному разделу. У собак подобные исследования не проводились.
Патоморфология
Данные морфологии и клиники. Процент злокачественных и доброкачественных опухолей щитовидной железы, обнаруживаемых при аутопсии собак, примерно одинаков. У собак злокачественные опухоли встречаются чаще, чем у других видов. Кроме того, при аутопсии доброкачественные опухоли обнаруживаются чаще, чем при клиническом обследовании. При жизни собак такие опухоли обычно остаются нераспознанными, гак как они функционально неактивны, достаточно малы и не имеют клинических проявлений. Злокачественные же опухоли, как правило, крупнее, сопровождаются заметными для хозяев клиническими признаками и легко пальпируются. Как отмечалось выше, с распространением УЗИ шеи в качестве диагностического метода при различных заболеваниях у собак можно ожидать более частого прижизненного выявления «инциден галом» щитовидной железы. При использовании этого метода должна возрасти частота клинической диагностики не только доброкачественных, но и небольших злокачественных опухолей.
Дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественны? опу колей щитовидной железы. Как и при большинстве опухолей эндокринных тканей, отличить доброкачественную опухоль щитовидной железы от злокачественной по цитологическим признакам довольно трудно. Такие критерии, как атипия клеток и их митотическая активность далеко не всегда надежны. Хорошо дифференцированный фолликулярный рак в ряде случаев удается отличить от доброкачественной аденомы только по гистологическим признакам - инвазии в сосуды или в капсулу (Hedinger et al, 1988; Verschueren, Goslings, 1992). Поскольку вете-
232 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
ринары-практики относительно часто диагностируют злокачественные опухоли, многие патоморфологи при исследовании биоптатов или операционного материала дают заключения типа «рак, пока не будет доказано обратное».
Доброкачественные опухоли щитовидной железы
Внешний вид и клинические признаки. Доброкачественные опухоли (аденомы) щитовидной железы у собак обычно представляют собой небольшие плотные очаговые образования, которые трудно обнаружить при жизни. С внедрением УЗИ шеи в диагностическую практику частота их выявления должна возрасти. Остается неясным, почему аналогичные опухоли у кошек функционально активны, тогда как у собак они, как правило, либо полностью неактивны, либо продуцируют нормальное количество тиреоидных гормонов. В нашей клинике такие опухоли у собак диагностируются обычно лишь на основании данных УЗИ. Клинические признаки наблюдаются гораздо реже: владелец собаки может обратить внимание на опухоль у нее на шее, затрудненное дыхание или глотание (Loar, 1986; Lawrence et al, 1991).
Аденомы щитовидной железы у собак часто представлены одиночными, четко отграниченными узлами мягковатой консистенции с плохо различимой капсулой. Солидные аденомы имеют округлую или овальную форму, кремовый или красновато-коричневый цвет; их диаметр колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, и они могут сдавливать окружающую нормальную тиреоидную ткань. Стенки крупных кистозных аденом растянуты желтоватой жидкостью с примесью крови (Belshaw, 1983; Сареп, 1985). Изнутри они имеют гладкую или шероховатую выстилку. По своему виду аденомы щитовидной железы у собак отличаются от «аденоматозной гиперплазии», характерной для кошек с гипертиреозом. Хотя в последнем случае также можно обнаружить мелкие узелки, похожие на аденомы у собак, все же опухоли у кошек чаще напоминают смятую гроздь винограда, на разрезе которой видны многочисленные кисты или полости.
Гистология. Под микроскопом в мелких солидных аденомах щитовидной железы у собак видны фолликулы разной формы и размеров. Кистозные структуры, обнаруживаемые в некоторых опухолях, окружены плотной фиброзной тканью с тяжами, разделяющими группы клеток, расположенных компактно или в виде фолликулов. Не исключено, что кровоизлияния ограничивают рост аденом, что и определяет их макро- или микроскопический вид (Belshaw, 1983; Сареп, 1985). Хотя существование доброкачественных опухолей щитовидной железы у собак не вызывает сомнений, любую опухоль, обнаруживаемую при клиническом обследовании, следует считать злокачественной, пока не будет до
казано обратное. Высокая частота злокачественных опухолей щитовидной железы и агрессивное их течение требуют от ветеринара быстрых действий. Такой подход обеспечивает лучший шанс на излечение животного.
Злокачественные опухоли щитовидной железы
Введение. Рак щитовидной железы у собак обычно представляет собой крупную плотную опухоль. В ее злокачественной природе часто можно убедиться невооруженным глазом при операции или аутопсии по прорастанию в соседние структуры. Очень часто такие опухоли распространяются на пищевод, трахею, шейные мышцы, нервы и сосуды щитовидной железы. Однако в просвет трахеи или пищевода они проникают крайне редко. При первом обращении к ветеринару отдаленные метастазы обнаруживаются у 40-60% животных (Jeglum, Whereat, 1983; Harari et al, 1986; Withrow, MacEwen, 2001). Чаще всего они выявляются в легких или регионарных лимфоузлах. По данным аутопсии, метастазы имеют место в 60-80% случаев рака щитовидной железы (Сареп, 1985; Verschueren et al, 1992b). Расхождения между данными клинического обследования и аутопсии объясняются тем, что аутопсия, как правило, производится на значительно более поздних стадиях заболевания, чем клиническая диагностика. Таким образом, частота метастазирования весьма велика. Кроме того, при гистологическом исследовании обнаруживаются и мелкие метастазы, которые невозможно выявить с помощью рентгенографии, УЗИ и других диагностических методов.
Выявление метастазов. Метастазы чаще всего локализуются в легких, заглоточных лимфоузлах и печени (Lurye, Behrend, 2001). Лимфа от щитовидной железы оттекает, главным образом, в краниальном направлении, и поэтому увеличенные лимфоузлы обычно расположены краниально и медиально от первичного опухолевого очага. Иногда поражаются лимфоузлы с обеих сторон. Метастазы могут находиться также в надпочечниках, почках, у основания сердца, в селезенке, костях и костном мозге, предстательной железе, головном и спинном мозге (Harmelin et al, 1993; Verschueren et al, 1992b; Lurye, Behrend, 2001). Заключение о доброкачественности или злокачественности опухоли щитовидной железы зависит от ответа на два вопроса: 1) присутствует ли аналогичная ткань в регионарных лимфоузлах, легких или других органах и имеются ли признаки местной инвазии в окружающие структуры? и (2) Какова микроскопическая картина ткани? В редких случаях небольшие злокачественные опухоли напоминают аденомы. Любая удаленная хирургом опухоль требует гистологического исследования.
Гистология. На злокачественный характер опухоли указывает плеоморфизм ее клеток, но диагноз
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 233
рака основывают главным образом на признаках прорастания капсулы или сосудов. Эти признаки могут быть выраженными недостаточно четко, и в диагностике рака не следует полагаться только на данные микроскопического исследования. Окончательная трактовка этих данных требует тесного контакта патоморфолога с клиницистом, который располагает сведениями о макроскопических признаках инвазии опухоли в окружающие ткани, ее васкуляризации и другой важной информацией.
Злокачественные опухоли щитовидной железы из фолликулярных клеток в зависимости от характера их роста обычно подразделяют на фолликулярные, компактные (солидные), папиллярные, компактно-фолликулярные и недифференцированные (анапластические) (табл. 5-2). Кроме того, ветеринары-онкологи используют классификацию опухолей по клиническим стадиям, разработанную ВОЗ (табл. 5-3). Рак щитовидной железы у собак чаще всего состоит из клеток, часть которых образует фолликулы, а другая часть расположена компактно. Поэтому его называют «смешанно-клеточным», «компактно-фолликулярным» или «солидно-фолликулярным» раком. Чисто фолликулярный рак обнаруживается несколько реже, а наименьший процент приходится на долю чисто компактного рака. Недифференцированный (анапластический) рак встречается примерно у 10% собак с опухолями щитовидной железы. Папиллярный рак у собак находят в редких случаях. Рак щитовидной железы может развиваться и из парафолликулярных клеток (С-клеточный, или медуллярный рак), но у собак эта форма рака встречается не часто. В прошлом, вероятно, многие случаи такого рака оставались нераспознанными (см. следующий раздел), и применение иммуноцитохомической окраски должно способствовать более частому выявлению этой гистологической формы злокачественной опухоли. Реже всего ветеринары-клиницисты распознают доброкачественные опухоли (аденомы). Однако, как уже отмечалось, широкое применение УЗИ шеи должно привести к росту показателя распространенности таких опухолей. Для точной характеристики клеточного происхождения опухоли могут потребоваться электронномикроскопические и иммуногистохимические исследования.
Иммуногистохимия. Иммуногистохимичекие методы позволяют выяснить происхождение практически любой опухоли, в том числе и опухоли щитовидной железы. Окрашивание антителами к тиреоглобулину, кальцитонину, кальцитониноподобному пептиду и нейрон-специфической энолазе способствует выявлению медуллярного рака у собак (Moore et al, 1984; Holscher et al, 1986; Leblanc et al, 1991). По присутствию этих соединений удается различить 4 типа клеток: одни из них окрашиваются антителами к тиреоглобулину, вторые - к кальцитонину и кальцитониноподобному пептиду, третьи - к соматостатину, а четвертые не содержат маркеров. Это указывает на возможное общее про-
ТАБЛИЦА 5.2. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ У 237 СОБАК С ПРИЖИЗНЕННО ВЫЯВЛЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гистология опухоли	Число	Процент
Компактно-фолликулярный рак	77	32
Фолликулярный рак	56	24
Компактный (солидный) рак	41	17
Недифференцированный (анапласти-	28	12
ческий) рак		
Парафолликулярный (С-клеточный)	20	9
рак		
Фолликулярная аденома	15	6
Метастазы или местная инвазия	163	69
ТАБЛИЦА 5-3. КЛИНИЧЕСКИЕ СТАДИИ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК
Т: Первичный очаг
ТО Отсутствие признаков опухоли
Т1 Максимальный диаметр опухоли < 2 см: Т1а - подвижная, Tib - неподвижная
Т2 Максимальный диаметр опухоли 2-5 см: Т2а - подвижная, Т2Ь - неподвижная
ТЗ Максимальный диаметр опухоли > 5 см: ТЗа - подвижная, ТЗЬ - неподвижная
N: Регионарные лимфоузлы (РЛУ)
NO Отсутствие признаков поражения РЛУ
N1 Ипсилатеральное поражение РЛУ. Nla - подвижные, Nib - неподвижные
N2 Двустороннее поражение РЛУ. N2a - подвижные, N2b - неподвижные
М: Отдаленные метастазы
МО Отсутствие признаков отдаленных метастазов
МЮтдаленные метастазы выявлены			
Стадии	т	N	М
I	Т1а,Ь	NO	МО
II	ТО	N1	МО
	Т1а,Ь	N1	
	Т2а,Ь	NO или Nla	
III	Любая ТЗ	Любая N	МО
	Любая Т	Любая Nb	
IV	Любая Т	Любая N	Ml
РЛУ - подчелюстные и поверхностные шейные лимфоузлы. Поражение означает наличие гистологических признаков инвазии опухоли.
По: Owen LN (ed): The TNM Classification of Tumors in Domestic Animals, Geneva, World Health Organization, 1980.
похождение фолликулярных и парафолликулярных клеток, что подтверждается присутствием смешанных фолликулярных и парафолликулярных опухолей у человека, крупного рогатого скота и лошадей. У собак такие опухоли не обнаружены (Ljungberg et al, 1983; Ljunberg, Nilsson, 1985; Tateyama et al, 1988; Leblanc et al, 1990,1991).
С помощью только световой микроскопии медуллярный рак трудно отличить от других опухолей тиреоидной ткани, что, по-видимому, и привело к мнению о малой распространенности этого рака среди собак с опухолями щитовидной железы. Сообщалось, что на его долю приходится менее 5% таких опухолей (Patnaik, Lieberman, 1991; Leblanc
234 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
et al, 1991). Однако с помощью специфического иммуногистохимического окрашивания было показано, что доля медуллярного рака среди опухолей щитовидной железы у собак значительно выше и достигает 36% (Carver et al, 1995). Кроме того, выяснилось, что гистологическая классификация опухолей не дает оснований для прогноза (Brodey, Kelly, 1968; Mitchell et al, 1979; Harari et al, 1986; Klein et al, 1988; Ogilvie, 1996). Прогноз при медуллярным раке может быть благоприятнее, чем у животных с фолликулярным раком. Медуллярный рак реже метастазирует в отдаленные органы и чаще оставляет капсулу интактной. Успех хирургического удаления таких опухолей достигается в 83% случаев, тогда как при фолликулярном раке - только в 52% (Carver et al, 1995).
Частота. По данным ряда авторов, на долю опухолей щитовидной железы у собак приходится от 1 до 4% всех новообразований. При этом учитывается, что некоторые опухоли щитовидной железы в силу своих малых размеров и отсутствия клинических проявлений не распознаются при жизни и выявляются только при аутопсии. Такие опухоли могут сочетаться с другими новообразованиями. Одновременное присутствие у одной и той же собаки опухолей разных органов раньше считалось простой случайностью.
Синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Ветеринарная медицина многое почерпнула из опыта наблюдений на человеке. Врачам часто удается выявить семейный характер заболевания и на этом основании оценить вероятность его развития у конкретного человека. Это справедливо и в отношении заболеваний щитовидной железы, в том числе ее опухолей. Поэтому аналогии с клинической медициной могут быть весьма полезными для ветеринарии. Например, медуллярный рак у человека примерно в 80% случаев представляет собой «спорадическое» заболевание, а в 20% имеет семейный характер, т.е. в этих случаях речь может идти о генетической предрасположенности к раку. Различают 4 варианта семейного медуллярного рака щитовидной железы. Ветеринарам следует учитывать эти данные, диктующие необходимость тщательного обследования собак даже после обнаружения рака щитовидной железы. Действительно, у некоторых собак одновременно существуют и другие опухоли, Прежде чем тратить время, деньги и силы на лечение какого-либо одного заболевания, необходимо убедиться, что у животного отсутствуют другие серьезные болезни.
Некоторые из четырех семейных синдромов у человека, частью которых является медуллярный рак щитовидной железы, могут иметь место и у собак. Эти 4 синдрома включают: 1) семейный медуллярный рак без сопутствующей эндокринной патологии; 2) множественную эндокринную неоплазию типа 2А (МЭН Па), куда входят медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и гиперпаратиреоз; 3) множественную эндокринную неопла
зию типа 2Б (МЭН ПЬ) - медуллярный рак, феохромоцитома и множественные невромы слизистых и (4) МЭН 2, который, кроме синдрома МЭН, проявляется локальным опухолевидным амилоидозом кожи с зудом. Гены, ответственные за эти семейные синдромы, картированы в центромерной области хромосомы 10, где расположен протоонкоген ret (ген тирозинкиназы рецепторного типа). У больных с такими синдромами в этом гене обнаруживаются мутации в экзонах (кодирующая часть гена) 10, 11 или 16 (Greenspan, 2001). При выявлении у больного медуллярного рака щитовидной железы необходимо искать эту опухоль и другие проявления синдрома МЭН 2 у всех членов семьи. Помимо выявления признаков медуллярного рака, носительство мутаций можно установить путем анализа ДНК в лейкоцитах периферической крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследования полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) и семейных ДНК-маркеров. Обнаружение носительства патологии способствует ранней диагностике и лечению тяжелых заболеваний.
У собак одновременно с опухолями щитовидной железы иногда имеются опухоли и других эндокринных органов (табл. 5-4). Без генетических исследований невозможно решить, отражают ли эти случаи «семейную» патологию, аналогичную известным синдромам МЭН у человека. Предполагается, что у многих из таких собак сочетание опухо-
ТАБЛИЦА 5-4. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ СИНДРОМА МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ (МЭН) У 63 СОБАК С ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гистологический диагноз	,
собак
Аденома щитовидной железы и хемодектома	2
Фолликулярный рак щитовидной железы и адено- 4 ма коры надпочечников
Фолликулярный рак щитовидной железы и рак 4 коры надпочечников
Фолликулярный рак щитовидной железы, аденома	12
гипофиза и гиперплазия коры надпочечников
Фолликулярный (3) или компактно-фолликуляр-	6
ный (3) рак щитовидной железы и гиперплазия/ аденома паращитовидных желез
Компактно-фолликулярный рак щитовидной желе-	11
зы, аденома гипофиза и гиперплазия коры надпочечников
Фолликулярная аденома щитовидной железы, фе- 3 охромоцитома, аденома гипофиза и гиперплазия коры надпочечников
Фолликулярная аденома щитовидной железы и 4 аденома коры надпочечников
Парафолликулярный (С-клеточный) рак щитовид- 4 ной железы, опухоль гипофиза и феохромоцитома
Парафолликулярный (С-клеточный) рак щитовид- 7 ной железы, феохромоцитома и аденома паращитовидной железы
Компактно-фолликулярный рак щитовидной желе- 6 зы и аденома паращитовидной железы
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 235
лей является случайным. Следует отметить, однако, что мы наблюдали 7 собак, у которых медуллярный рак щитовидной железы сочетался с феохромоцитомой и первичным гиперпаратиреозом (аденомой паращитовидной железы), т.е. состояние животных соответствовало критериям МЭН Па. У ряда других собак опухоли щитовидной железы также сочетались с опухолями в других эндокринных органах (см. табл. 5-4). Эти 63 собаки принадлежали к 27 разным породам. Возможность одновременного поражения многих эндокринных органов у собак и кошек подчеркивает необходимость детального диагностического обследования животных с пальпируемой опухолью щитовидной железы.
Встречаемость. Опухоли щитовидной железы наиболее часто развиваются у собак во второй половине жизни. Средний возраст животных с такими опухолями (как доброкачественными, так и злокачественными) составляет примерно 10 лет. Возрастные колебания довольно широки, но опухоли щитовидной железы почти никогда не встречаются у собак моложе 5 лет (рис. 5-2). По данным одного небольшого питомника для биглей, у животных в возрасте 8-12 лет такие опухоли развивались с частотой 1,1% в год, а в возрасте 12-15 лет - 4% в год (Haley et al, 1989).
Собаки обоего пола заболевают с приблизительно равной частотой (Harari et al, 1986). Напротив, для человека характерна большая заболеваемость у женщин, среди которых в любом возрасте рак щитовидной железы встречается примерно в 4 раза чаще, чем среди мужчин (Greenspan, 2001). К породам, подверженным особенно высокому риску этой патологии, относят боксеров, биглей и золотистых ретриверов (Harari et al, 1986; Verschueren, 1992). По нашим данным, опухоли щитовидной железы чаще всего встречаются у метисов и лабрадоров-ретриверов, хотя наблюдались и у собак других пород (табл. 5-5). Создается впечатление, что частота выявления таких опухолей зависит от популярности породы в конкретном регионе.
Возраст (годы)
Рис. 5-2. Возраст к моменту диагностики опухоли щитовидной железы у 69 собак. Средний возраст около 10 лет.
ТАБЛИЦА 5-5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ 237 СОБАК С ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
__________ПОПОРОДАМ
Порода	Число	Процент
Метисы	32	13
Лабрадор-ретривер	22	9
Золотистый ретривер	17	7
Боксер	15	6
Австралийская овчарка	14	6
Немецкая овчарка	14	6
Пудель	14	6
Такса	12	5
Ротвейлер	12	5
Бигль	12	5
Доберман-пинчер	10	4
32 другие породы (меньше 10	63	27
случаев у каждой)		
Клинические признаки. Хозяева собак с нетоксическим зобом (без гипертиреоза) обычно обращаются к ветеринару либо потому, что увидели или нащупали у своих питомцев опухоль на шее, либо потому, что у животных появились клинические признаки заболевания. Разные авторы описывают разные проявления рака щитовидной железы у собак. Наиболее частым поводом обращения к ветеринару несомненно служит появление опухоли на передней поверхности шеи животного. Хозяева, ласкающие или расчесывающие своих собак, могут обратить внимание на какую-то «припухлость» в области глотки (рис. 5-3) с одной или обеих сторон. Опухоли щитовидной железы в большинстве случаев располагаются чуть ниже трахеи, но крупные опухоли часто занимают большее пространство или (реже) находятся у входа в грудную клетку.
Некоторое время такие опухоли медленно увеличиваются в размерах и не вызывают никаких симптомов. Более 75% случаев прижизненной диагностики опухоли щитовидной железы приходится на собак, у которых такая опухоль была замечена хозяином или обнаружена при обследовании животного по другим поводам (табл. 5-6). Среди клинических признаков отмечались кашель, одышка (особенно в покое), респираторный дистресс-синдром, затрудненное глотание (дисфагия), изменение звука лая (дисфония), потеря веса, апатия и угнетенное состояние, рвота, срыгивание, анорексия или явное снижение аппетита, полидипсия, полиурия, гиперактивность, понос, повышение аппетита, отек морды и очевидная боль или дискомфорт (табл. 5-6). Понятно, что владельцы собак обращаются к ветеринару через разное время после обнаружения у животных опухоли или клинических проявлений болезни. К нам приводили собак и в тот же день, когда замечали у них опухоль на шее, и даже через 36 месяцев после этого (в среднем через 2-6 недель).
Удивительно, но многие владельцы не замечают никаких изменений состояния своих питомцев. Выше уже отмечалось широкое применение УЗИ шеи в диагностике. Мы обычно применяем этот метод у собак с подозрением на паралич гортани
236 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
и первичный гиперпаратиреоз. Набирая животных для контрольной группы («здоровые» собаки старше 5 лег) с целью проведения УЗИ шейной области, мы в ряде случаев обнаруживали у них «инциден-таломы» щитовидной железы. Дополнительно была отобрана группа, у которых при обычном анализе крови (просто для оценки возрастных изменений) случайно выявлялась гиперкальциемия (первичный гиперпаратиреоз). Почти все собаки, включенные в наше исследование опухолей щитовидной железы без каких-либо клинических проявлений, были набраны из этих двух групп.
Физикальное исследование. У большинства животных с раком щитовидной железы имелся нетоксический зоб, т.е. опухоль оказывалась функционально неактивной и не приводила к гипертиреозу. Физикальное обследование мало что добавляло к признакам, отмеченным владельцами собак. Многие собаки казались совершенно здоровыми, особенно при сравнении с гипертиреоидными кош-
ТАБЛИЦА 5-6. НАБЛЮДАВШИЕСЯ ХОЗЯЕВАМИ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У 237 СОБАК С ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Признак_______________________________Процент собак
Видимая опухоль на шее	78
Кашель	34
Одышка (даже в покое)	32
Затрудненное дыхание (респираторный	28
дистресс-синдром)
Затрудненное глотание (дисфагия)	23
Изменение тембра лая (дисфония)	14
Потеря веса	14
Апатия/угнетенное состояние	13
Отсутствие явных признаков	12
Рвота/срыгивание	11
Анорексия/снижение аппетита	11
Полидипсия/полиурия	10
Повышенная активность	9
Понос	9
Повышенный аппепп	3
Отек морды	2
Явный дискомфорт в области шеи 2
Рис. 5-3. А. Фотография выбритой передней поверхности шеи собаки с большим явным зобом (стрелки) (фото j-pa Jane Turrel). Б. Крупная опухоль щитовидной железы у собаки (вид сбоку). Сзади опухоль ограничена ошейником. В. Крупная смещающая трахею опухоль щитовидной железы в операционном поле. Г. Удаленная опухоль щитовидной железы.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 237
ками. Следует подчеркнуть два важных аспекта. Во-первых, прежде чем давать владельцу какие-либо рекомендации относительно диагноза, лечения и прогноза, ветеринар должен быть уверен в полноте проведенного физикального исследования животного. Во-вторых, ветеринар должен пытаться оценить размеры опухоли и выяснить степень ее инвазивноеги. По возможности, следует определить подвижность пальпируемого образования, которое нужно считать опухолью щитовидной железы, пока не будет доказано обратное.
Большинство опухолей щитовидной железы представляют собой плотные асимметричные и безболезненные узлы с неровной поверхностью. Если поражены обе доли железы, то они обычно увеличены в разной степени. Чаще всего такие опухоли прощупываются в области нормального расположения щитовидной железы - на поверхности трахеи или ниже (у кошек железа локализована ниже и легче смещается при пальпации) (см. рис. 5-3). Опухоли, как правило, неподвижны и погружены в окружающую ткань. Из-за спаянности с ней пальпировать нижнюю и медиальную поверхность образования обычно не удается. Неровная форма опухоли не всегда указывает на рак, но ее неподвижность, как правило, свидетельствует о местной инвазии и должна вызывать сильные подозрения на ее злокачественный характер.
У некоторых собак отмечалась инспираторная или экспираторная одышка. Явная кахексия (рис. 5-4), угнетенное состояние или обезвоживание наблюдались лишь у немногих животных. Собаки обычно выглядели бодрыми и активными, цвет слизистых у них сохранялся, время заполнения капилляров было нормальным, лихорадка отсутствовала. Шерсть часто была сухой и гусклой, но облысение отмечалось редко. Тоны сердца оставались нормальными, а осмотр пасти, глаз, ушей и пальпация живота не выявляли каких-либо отклонений от нор
мы. Иногда отмечалось увеличение подчелюстных лимфоузлов вследствие метастазов или обструкции лимфатических путей.
Обследование в клинике. Гемограмма (общий клинический анализ крови), биохимический анализ сыворотки и анализ мочи. Исходные результаты этих исследований играют незначительную роль в диагностике или лечении опухолей щитовидной железы у собак. Анемия встречалась менее чем в 10° о случаев, и, как правило, была легкой, нормоцитарной и нерегенеративной. Лейкоцитоз отмечался лишь у нескольких животных. Небольшое повышение уровня азота мочевины и активности печеночных ферментов в сыворотке было обнаружено нами соответственно у 14 и 24% собак. В одном из исследований повышение активности печеночных ферментов было найдено у 7 из 21 животного с опухолью щитовидной железы без тиреотоксикоза (Harari et al, 1986). Это нельзя расценивать как указание на метастазы в печени. У трех собак с раком щитовидной железы была выявлена паранеоплас -тическая гиперкальциемия. При анализе мочи диагностически значимых изменений не было.
Хотя результаты перечисленных исследований не помогают диагностике опухолей щитовидной железы, не позволяют отличить доброкачественные опухоли от злокачественных и не характеризуют стадию заболевания, они все же чрезвычайно важны. Возраст собаки с такими опухолями (доказанными, подозреваемыми или установленными позднее) обычно превышает 8 лет, а в этом возрасте могут иметь место заболевания многих органов и систем. Возможность сопутствующих заболеваний и множественных эндокринных опухолей нельзя недооценивать. Нормальные результаты анализов позволяют рассчитывать на относительную безопасность наркоза. Кроме того, при выявлении сразу нескольких заболеваний могут возникать сомнения в необходимости первоочередной операции на щи-
Рмс. 5-4. А. Истощенная 9-летняя немецкая овчарка с гипертиреозом, вызванным функционально активным раком щитовидной железы. Б. Худой 12-летний лабрадор-метис с легким гипертиреозом вследствие функционально активного рака щитовидной железы.
238 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
товидной железе. Иногда приходится одновременно лечить каждое из выявленных заболеваний.
Рентгенография. При любом подозрении на опухоль щитовидной железы необходимо провести рентгенографию грудной клетки. В одном из исследований рентгенография выявила метастазы в легких у всех 4 собак, у которых метастазы впоследствии были найдены при аутопсии (Birchard, Roesel, 1981). В другой работе с помощью рентгенографии грудной клетки легочные метастазы были обнаружены у 38% собак с раком щитовидной железы (На-rari et al, 1986). Мы выявили у 11 собак метастазы в основании сердца и у 40 из 73 животных - в легких. По нашим данным, рентгенография грудной клетки обнаруживает метастазы в легких примерно в 50% случаев. У многих собак с положительными данными рентгенографии и у некоторых из тех, у кого такое исследование было неинформативным, отдаленные метастазы обнаруживались с помощью сканирования с радиоактивным пертехнетатом натрия. Данные рентгенографии и тщательной пальпации или биопсии лимфоузлов помогают владельцу принять решение относительно возможности лечения его собаки. Отчасти это помогает и ветеринару определить стадию заболевания животного и дать обоснованный совет его владельцу.
Рентгенография области шеи способствует выявлению небольших новообразований в случаях нечетких результатов физикального исследования. Такое исследование помогает оценить степень смещения соседних органов и обнаружить прорастание опухоли в гортань или трахею. Мы вместо рентгенографии шеи или брюшной полости обычно используем УЗИ. Однако у нескольких собак с метастазами в печени на рентгенограммах обнаруживались неровные контуры этого органа. Таким образом, при подозрении на рак щитовидной железы следует проводить рентгенографию
Электрокардиография (ЭКГ) и/или эхокардиография (ЭхоКГ). ЭКГ необходима во всех случаях обнаружения сердечных аритмий. При шумах в сердце или признаках сердечной недостаточности показаны рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ и/или ЭКГ. У собак с нетоксическим зобом функция сердца обычно остается нормальной. Исключение составляют животные с заболеваниями сердца, независимыми от опухоли щитовидной железы.
УЗИ. Оборудование и положение животного. Исследование долей щитовидной железы требует применения высокочастотных датчиков (7,5—10 МГц). С увеличением частоты датчика улучшается пространственное разрешение и удается выявить меньшие структуры и более тонкие анатомические детали. Даже у крупных собак глубина залегания щитовидной железы редко превышает 4 см (максимальная глубина проникновения ультразвука при датчике с частотой 10 МГц). При начальном исследовании области шеи наши специалисты используют линейный датчик с частотой 5-10 МГц при полосе сканирования 38 мм. Затем производят бо
лее детальное исследование при апертуре датчика 26 мм. Датчики с переменной частотой имеют преимущества перед датчиками с одной стандартной частотой, поскольку обеспечивают большее пространственное разрешение поверхностных структур. Для улучшения качества изображения структур, расположенных на большей глубине, можно затем использовать датчик с меньшей частотой (Wisner et al, 1991; Wisner, Nyland, 1998).
Шерсть с передней части шеи необходимо тщательно сбрить. Остатки шерсти снижают качество изображения. Собаку укладывают на спину по возможности прямо на стол с V-образным углублением с мягкой подстилкой. Шею следует слегка наклонить вбок или вниз. Обычно можно обойтись без седативных средств, и единственное, что требуется, это удерживать животное в нужном положении. Однако при крупном зобе такое положение и давление датчика может вызывать тяжелую одышку. Поэтому некоторых собак лучше исследовать под наркозом в условиях интубации (Wisner, Nyland, 1998).
Нормальная анатомия, проекции и показания. В норме доли щитовидной железы расположены тотчас под дугой перстневидного хряща. У здоровых собак среднего веса они имеют вид уплощенных образований с размерами приблизительно 5,0 х 1,5 х 0,5 см (рис. 5-5). Важным внутренним ориентиром служат общие сонные артерии, которые лежат по бокам и чуть сверху долей щитовидной железы. Строение этих долей оценивают в двух стандартных проекциях. В случаях особенно крупных опухолей в области шеи могут потребоваться и дополнительные проекции (Wisner et al, 1991). Очевидным показанием к УЗИ щитовидной железы или шеи является необходимость выяснения источника, локализации и строения краев опухоли, которую не удается дифференцировать клинически. УЗИ применяют и для того, чтобы установить одно- или двусторонний характер поражения щитовидной железы. Поскольку многие опухоли на шее развиваются именно из щитовидной железы, и у собак они часто оказываются злокачественными, данные УЗИ должны помочь владельцам принять решение относительно лечения своих питомцев (Wisner et al, 1994).
Дифференциальная диагностика опухолей шеи. УЗИ нередко позволяет отличить опухоль щитовидной железы от других объемных процессов. Опухоль на передней поверхности шеи может представлять собой рак или аденому щитовидной железы, увеличенный подчелюстной, заглоточный или шейный лимфоузел, целлюлит, абсцесс или гранулему, опухоль слюнных желез, а также такие новообразования, как рабдомиосаркому, лейомиосаркому и опухоль сонного гломуса (Wisner et al, 1994). При обследовании собак с опухолью шеи следует сначала попытаться с помощью УЗИ идентифицировать обе доли щитовидной железы. Нередко это позволяет сразу выяснить источник опухоли. Однако крупные опухоли могут нарушать нормальную анатомию структур шеи и затруднять оценку пер-
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
239
А
Передняя щитовидная артерия
Паращитовидная железа
Доля щитовидной железы Задняя щитовидная артерия Общая сонная артерия
Рис. 5-5. Л. Вначале для выявления щитовидной железы датчик располагают по ее длинной оси в яремной борозде, получая изображение между фронтальной и парасагиттальной проекциями. Анатомическим ориентиром служит общая сонная артерия с той же стороны. Б. Нормальная доля щитовидной же юзы выглядит как равномерно и умеренно эхогенная структура {стрелки). Она окружена гонкой гпперэхогенной фасцией. В. По короткой оси доля щитовидной железы {бо чьшие сп юшные стрелки} выглядит как треугольная структура кнаружи от общей сонной артерии {малые сплошные стрелки). При УЗИ левой доли можно увидеть и пищевод, имеющий неправильную форму и расположенный медиально и дорсально по отношению к доле щитовидной железы {открытые стрелки). H3:Wisner ER, Nyland TG: Ultrasonography of the thyroid and parathyroid glands. Vet Clin N Amer: Sni Anim Pract 28:973, 1998.
240 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
внчного очага. В то же время, лимфоузлы и опухоли слюнных желез довольно легко отличить от долей щитовидной железы по локализации (обычно выше и сбоку от них) и эхогенности. Слюнные железы, например, обладают равномерной низкой эхогенностью и характерной внутренней структурой.
Эхография рака щитовидной жезезы. Поскольку гкань рака щитовидной железы обычно функционально неактивна, опухоль к моменту диагноза, как правило, достигает больших размеров. Такие опухоли могут быть инкапсулированными или иметь нечеткие края (рис. 5-6). Их паренхима обладает меньшей эхогенностью по сравнению с нормальной тиреоидной тканью и может быть негомогенной. Иногда в ней присутствуют множественные кисты или участки минерализации. Опухолевая ткань обычно хорошо васкуляризирована; вокруг и внутри нее часто располагается крупное артериальное сплетение, которое можно определить по пульсации с помощью цветного допплеровского исследования. У некоторых собак в опухоли имеются (или развиваются после операции» артерио-венозные шунты (Wisner et al, 1994; Wisner, Nyland, 1998).
Рак щитовидной железы может быть двусторонним, прорастать в фасции или сосуды шеи. Тщательное исследование краев опухоли помогает оценить перспективы ее хирургического лечения. В редких случаях рак прорастает в стенку пищевода, вызывая дисфагию. Это лучше всего видно при исследовании с барием. Хотя в большинстве случаев УЗИ позволяет установить диагноз рака щитовидной железы, иногда требуется подтверждение дан
ными аспирационной или пункционной биопсии. Учитывая обильное кровоснабжение раковой ткани, такую биопсию следует проводить под контролем УЗИ, чтобы избежать повреждения крупных сосудов.
Случайно обнаруживаемые опухоли щитовид-ной жезезы. Как отмечалось выше, УЗИ используется при диагностике многих заболеваний, в том числе и у собак без пальпируемых новообразований на шее. Это приводит к неожиданному выявлению опухолей щитовидной железы. Примерно в 40-50% случаев такие нечаянно обнаруженные опухоли оказываются аденомами, а в остальных - карциномами. Поэтому случайно обнаруженные опухоли необходимо тщательно исследовать.
Сканирование с радиоактивным пертехнетатом. Схема исследования. Сцинтш рафию шеи и грудной полости проводят с помощью гамма-камеры в пределах 1 часа после внутривенного введения 2-4 мКи ООтТс-пертехнетага. Меченый пертехнетат поглощается любыми клетками, способными накапливать йод, в том числе и клетками тиреоидной ткани. Обычно сканирование проводят по 1 минуте в левой и правой боковых, передней и задней проекциях (Marks et al., 1994).
Интерпретация. Пертехнетат накапливается в тиреоидной ткани, слюнных железах и слизистой желудка (рис. 5-7). Таким образом можно охарактеризовать размеры и степень инвазии опухолей, а также метастазы, предположительно содержащие клетки щитовидной железы. Считается, что результаты сканирования с пертехнетатом не отражают функцию тиреоидной ткани (т.е. не позволяют су-
Рис. 5-6. А. Инкапсулированный рак щитовидной железы у собаки. Железа резко увеличена, ее паренхима гетсрогснна, края четко очерчены. Б. Рак щитовидной железы с плохо различимыми краями. Железа увеличена. паренхима гетсрогснна (кончики стрелок). Кроме того, имеются признаки прорастания опухоли в окружающую ткань (стрелки). Из: Wisner ER, Nyland TG: Ultrasonography of the thyroid and parathyroid glands. Vet Clin N Amer: Sm Anim Pract 28:973, 1998.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 241
Рис. 5-7. Сканограммы щитовидной железы с пертехнетагом у здоровой собаки. Боковая (А) и дорсовентральная (Б) проекции Доли щитовидной железы (прямая стрелка) по размерам сходны со слюнными железами (изогнутая стрелка). В. Нормальная доля щитовидной железы в области шеи и эктопическая тиреоидная ткань в области переднего средостения (изогнутые стрелки) у собаки с одной удаленной долей щитовидной железы. Видны слюнные железы (открытая стрелка) и желудок (прямая стрелка), поскольку в них также накапливается пертехнетат.
дить о наличии эу-, гипо- или гипертиреоза), а дают представление лишь о ее нормальной или аномальной локализации и степени местной инвазии и метастазирования (Turrel et al, 1987; Rijnberk, 1996). Однако недавние исследования (Balogh et al, 1998), равно как и наш опыт, позволяют утверждать, что с помощью сканирования можно получить определенные сведения и о функции щитовидной железы.
Поглощение изотопа считается нормальным, если изображение щитовидной железы по размерам и плотности сходно с изображением околоушных слюнных желез и желудка (см. рис. 5-7). Появление на сканограмме шеи двух симметричных образований нормального размера указывает на нормальное состояние щитовидной железы. В одном из наших исследований у собак с опухолями этой железы был обнаружен двоякий характер накопления пертехнетата. Тип I характеризовался гомогенной областью накопления с четкими краями (рис. 5-8), тогда как при типе И накопление было гетерогенным, и его края были размытыми (рис. 5-9). Очаги поглощения изотопа в грудной полости или в других участках шеи е высокой вероятностью указывают на метастазы опухоли (Marks et al, 1994).
Результаты сканирования у собак с опухолями щитовидной железы. По нашим данным, сканирование с пертехнетатом выявляло патологию у всех 29 собак с опухолями щитовидной железы. У 11 животных регистрировалось накопление типа I, а у 18 - типа II. Из этих 29 собак у 24 была обнаружена аденокарцинома щитовидной железы; из них у 9 имела место сканограмма типа I и у 15 - сканограмма типа II. Из трех животных с недифференциро
ванным раком щитовидной железы в одном случае накопление изотопа соответствовало типу I, а в двух - типу II. У одной собаки с аденомой щитовидной железы обнаружено накопление изотопа по типу I и у одной с С-клеточным раком - по типу II. Чаще всего (у 13 из 29 собак) на сканограмме выявлялась односторонняя опухоль с повышенным поглощением изотопа (Marks et al, 1994). Поглощение изотопа одной долей щитовидной железы было обнаружено у 21 из 29 собак; у 5 собак изотоп поглощали обе доли, а у 3 очаги поглощения располагались в отдалении от места нормальной локализации щитовидной железы (рис. 5-10). При хирургической ревизии у 24 из 29 собак опухоль обнаруживалась именно там, где она выявлялась при сканировании.
Если метастазы сохраняют способность к захвату йода, то они должны выявляться при сканировании с пертехнетатом. Этот метод позволяет также увидеть эктопические очаги тиреоидной ткани (нормальной или опухолевой). У 2 из 29 собак имелись рентгенологические признаки метастазов в легких, но сканирование с пертехнетатом выявило эти метастазы только у одной (рис. 5-11) (Marks et al, 1994). Таким образом, клетки опухолей тиреоидной ткани не всегда сохраняют способность к поглощению йода. Метастазы, не поглощающие йод (особенно отдаленные), при сканировании не выявляются. Поэтому сканирование тиреоидной ткани считается относительно специфичным. но недостаточно чувствитсзъным методом выявления метастазов. Если отдаленные метастазы не обнаруживаются при сканировании, то это еще не означает. что их нет.
242 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
Б
д

Рис. 5-8. На сканограммах с пертехнетатом у 3 собак с опухолями щитовидной железы видно гомогенное поглощение изотопа с четкими краями (тип I) У двух собак (Би Г) как доли щитовидной железы (прямые стрелки), так и слюнные железы (изогнутые стрелки) поглощают изотоп. У одной из них - с двусторонним фолликулярным раком щитовидной железы - видна крупная опухоль (А - боковая и Б - дорсовентральная проекции), частично накапливающая изотоп. Собака оставалась в эутиреоидном состоянии. В и Д. Сканограммы с пертехнетатом у собаки с гипертиреозом и односторонней крупной (прямая стрелка) функционально активной опухолью (фолликулярный рак) щитовидной железы, накапливающей пертехнетат в гораздо большей степени, чем слюнные железы (изогнутая стрелка). В - боковая и Д - дорсовентральная проекции.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 243
В
Рис. 5-9. Сканограмма с пертехнетатом у двух собак с раком щитовидной железы. Видно гетерогенное поглощение изотопа с «размытыми» краями (тип II) в области шеи (щитовидная железа - прямые стрелки*, слюнные железы - изогнутые стрелки). Типичная картина местной инвазии опухоли в соседние ткани. Боковая (А) и вентродорсальная (Б) проекции Несмотря на поглощение изотопа опухолью, собака оставалась в эутиреоидном состоянии. В. Сканограмма у собаки с опухолью щитовидной железы, сопровождающейся гипертиреозом (передняя проекция).
Сканирование и гистология («горячие» и «холодные» узлы). В ткани фолликулярного рака сохраняются мелкие фолликулы с минимальным содержанием коллоида. Такой рак можно отличить от фолликулярной аденомы только по инвазии в капсулу или сосуды. Особое внимание именно к фолликулярному раку обусловлено тем. что у человека (и, вероятно, у собак) он часто сохраняет способность концентрировать йод и, хотя и реже, синтезировать Т4 и Т . У человека функционирующая опухоль щитовидной железы почти всегда представляет собой фолликулярный рак (Greenspan, 2001). Такие опухоли, а. возможно, и их метастазы с большей вероятностью должны накапливать пертехнетат и выявляться при сканировании.
В отличие от человека, у собак с опухолями щитовидной железы (независимо от их гистологической классификации) сканирование практически
всегда обнаруживает патологию. Узлы, накапливающие пертехнетат и выявляющиеся на сканограммах, обычно называют «горячими». Предполагается, что такие опухоли (см. рис. 5-8 - 5-10) легче поддаются лечению радиоактивным йодом, чем «холодные», которые не накапливают пертехнетат (см. рис. 5-11). «Горячие» узлы чаще оказываются функционирующими, тогда как «холодные», как правило, функционально неактивны. Теоретически, нефункционирующие опухоли не должны накапливать ни пертехнетат, ни йод (см. рис. 5-11) и хуже поддаются радиойодтерапии. Корреляция между эффективностью радиойодтерапии и поглощением пертехнетата опухолью у собак изучена недостаточно. Согласно нашему опыту, чувствительность опухоли к радиоактивному йоду выше в случаях накопления ею пертехнетата. Поэтому при наличии «горячих» узлов стоит подумать об использовании
244 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
Рис. 5-10. Рентгенограмма (А) и сканограмма (Б) у собаки с аденокарциномой щитовидной же юзы и метастазами в 1егких. Пунктиром на сканограмме показаны границы грудной клетки
радиойодтерапии. Однако лечение злокачественных опухолей радиоактивным йодом в нашей клинике редко оказывалось успешным.
Выявленные нами опухоли шитовидной железы в большинстве случаев прорастали в окружающие ткани, разрушали или смещали их. Такие опухоли, несмотря на способность накапливать пертехнетат, обычно были функционально неактивными, т.е. не секретировали тиреоидные гормоны. Аденомы щитовидной железы редко проявляются клинически и при сканировании с пертехнетатом их трудно отличить от карциномы или нормальной тиреоиднои ткани. Они накапливают пертехнетат так же, как злокачественные опухоли типа I (рис. 5-12). Однако, как уже неоднократно отмечалось, широкое применение УЗИ и раннее выявление новообразований щитовидной железы резко увеличивают частоту прижизненной диагностики доброкачественных опухолей. Они могут реагировать на радиойодтера-пию лучше, чем злокачественные опухоли.
Из 29 наблюдавшихся нами собак с опухолями щитовидной железы у 20 изотоп накапливался в этой железе больше, чем в слюнных железах, у 8 - меньше, а у 1 -примерно в той же степени. Интересно, что повышенное накопление изотопа регистрировалось у всех 6 животных с гипертиреозом, у 10 из 16 с эутиреозом и у 2 из 3 с гипотиреозом (см. рис. 5-8 - 5-10) (Marks et al, 1994). Таким образом, по степени накопления радиоактивного изотопа опухолями щитовидной железы нельзя судить о функциональном состоянии ткани, равно как и о
доброкачественной или злокачественной природе опухоли. Как отмечалось выше, способность ткани накапливать пертехнетат не всегда связана с ее способностью отвечать на радиойодтерапию.
Показатели функции щитовидной железы и их влияние на характер лечения. Концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови. Результаты определения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке, как и радиоизотопного сканирования, у собак с опухолями щитовидной железы непостоянны. Несмотря на доступность дешевизну и надежность измерения содержания Т4 и Т. в сыворотке, отнюдь не это определяет тактику лечения больных со злокачественной опухолью щитовидной железы (Greenspan, 2001). Ветеринары используют данные о содержании тиреоидных гормонов в сыворотке лишь для оценки состояния собаки в данный момент (эу-, гипо- или гипертиреоз), но не для рекомендаций в отношении лечения.
При многих опухолях щитовидной железы количество оставшейся нормальной тиреоидной ткани достаточно для поддержания животного в состоянии эутиреоза или легкого гипотиреоза. По нашим и литературным данным, у 55- 60% собак с опухолями щитовидной железы концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке остается нормальной (т.е. животные находятся в эутиреоидном состоянии). В 30-35° о случаев имеет место гипотиреоз, обусловленный деструкцией нормальной тиреоидной ткани нефункционирующей опухолью (рис. 5-13). Считают, что у собак со злокачественными опу-
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
245
Б
Рис. 5-11. Рентгенограмма (\) и сцинтиграмммы грудной клетки (Б) и области шеи (В) у собаки с недифференцированным раком щитовидной железы и метастазами в легких. Метастаз в легких виден на рентгенограмме (стрс лка), но не на сцинтиграмме грудной клетки. Границы грудной клетки показаны на сцинтиграмме пунктирбм. Легочный метастаз накапливает минимальное количество и зотопа (стрелки). Дорсовснтральн ая (Г) проекция, а также об 1асть шеи и грудной клетки (Д) на сцинтиграмме у собаки с гипертиреозом, раком щитовидной железы и накапливающими изотоп метастазами в легких. Участки накопления изотопа (на рис. Г и Д) выглядят белыми пятнами. Ви (ны слюнные железы (прямая стрелка), желудок (открытые наконечники стрелок), щитовидная железа в области шеи (сплошные наконечники стрелок) и легочные метастазы (изогнутые стрс ски).
246 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
Рис. 5-13. Процент гипотиреоидных, эутиреоидных и гипертиреоидных (по клиническим данным и результатам определения уровня Т, в сыворотке крови) собак с клинически выявленной опухолью щитовидной железы
С *4
Рис. 5-12. Сканограммы у собаки с гипертиреозом вследствие одиночной функционально активной фолликулярной аденомы щитовидной железы. А - боковая, Б -дорсовентраль-ная проекции. Обратите внимание на околоушные слюнные железы (изогнутые стрелки) и аденому щитовидной железы (прямые стрелки). Удаление аденомы при операции привело к полному устранению клинических признаков. За пятилетний срок наблюдения рецидивов не наблюдалось.
холями гипотиреоз встречается редко, а когда это имело место, то опухоль развивалась на фоне ранее существовавшего гипотиреоза (Mooney, 1998).
Однако наш опыт говорит о довольно частом развитии гипотиреоза вследствие разрушения нормальной тиреоидной ткани злокачественной опухолью или продукции ею больших количеств неактивных соединений. Эти йодированные белки, не действующие на периферии, могли бы ингибировать секрецию ТТГ, приводя к вторичной атрофии нормальной тиреоидной ткани (Loar, 1986). Некоторые авторы находили гипертиреоз почти у 20" Ь собак с опухолями щитовидной железы; мы же отмечали это только в 10° о случаев (см. рис. 5-13).
Значение концентраций тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Концентрации Т и Т в сыворотке следует определять у всех собак с подоз
реваемой или доказанной опухолью щитовидной железы. Результаты этих определений могут повлиять на общую схему лечения животных и помогают понять причину клинических проявлений (при гипотиреозе, например, можно устранить сонливость и апатию, а при гипертиреозе -потерю веса, нарушения функции сердца и пищеварения). Даже специфические лечебные мероприятия могут зависеть от того, имеется ли у собаки гипертиреоз или опухоль не обладает функциональной активностью. Проба с ТТГ в таких случаях практически не дает дополнительной информации, и необходимость в ее проведении возникает редко.
Биопсия щитовидной железы. Несмотря на возможность пальпации многих опухолей щитовидной железы, их биопсия сопряжена с определенными трудностями. Опухоль содержит большое количество сосудов, и при биопсии, как аспирационной, так и пункционной, нередко возникает кровотечение. Можно предположить, что чем тяжелее кровотечение при биопсии, тем больше вероятность именно тиреоидного происхождения опухоли (Thompson et al, 1980). Возможность обильного кровотечения препятствует широкому применению пункционной биопсии. Мы рекомендуем тонкоигольную аспирационную биопсию иглой 21-23-го диаметра и только под контролем УЗИ. Биопсия, как правило, позволяет отличить опухоль щитовидной железы от абсцесса, кисты, лимфоузла или мукоцеле слюнной железы.
Количество клеток опухоли, получаемое при тои-коигольной аспирационной биопсии, вариабельно, и пробы почти всегда содержат примесь крови. Из-за хрупкости опухолевых фолликулярных клеток в пробе присутствует много изолированных ядер,
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 247
но кластеры интактных клеток напоминают железистые структуры. Тонкоигольная биопсия обычно позволяет убедиться в том, что опухоль состоит из тиреоидной ткани, хотя ее злокачественную природу доказать трудно. Если цитологический анализ указывает на опухоль щитовидной железы, можно составить план лечения. Если же результаты анализа не позволяют установить диагноз, то можно попытаться провести пункционную биопсию иглой большего диаметра. Однако, как свидетельствует наш опыт, с помощью такого безопасного, простого и неинвазивного метода, как УЗИ, почти всегда удается выяснить, имеет ли опухоль тиреоидное происхождение. Для подтверждения диагноза можно провести сканирование щитовидной железы, но, как отмечалось выше, результаты такого исследования не всегда надежны.
Дифференциальная диагностика
Опухоли на передней поверхности шеи у собак могут представлять собой аденому или карциному щитовидной железы, подчелюстные, заглоточные или шейные лимфоузлы (увеличенные вследствие плоскоклеточного рака миндалин или метастазов рака других опухолей ротовой полости или органов шеи), целлюлит, абсцессы или гранулемы (например, вокруг инородных тел), опухоли или воспаление слюнных желез, а также другие новообразования, включающие рабдомиосаркому, лейомиосаркому и опухоли каротидного гломуса (Wisner et al, 1994). В перикарде или у основания сердца могут иметь место инфекционные и гранулематозные процессы, опухоли хеморецепторных или барорецепторных органов, гемангиосаркома, мезотелиома, лимфосаркома или опухоли аберрантной тиреоидной ткани (Loar, 1986).
Лечение: крупные инвазивные (неподвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5.14)
Введение. При обширных или инвазивных опухолях, сохранении большой массы раковой ткани после операции или при неоперабельных опухолях у человека применяют наружное облучение (Parsons et al, 1994). Возможности лечения крупных и инвазивных опухолей щитовидной железы у собак ограничены. Полное хирургическое удаление таких опухолей невозможно без резекции ряда жизненно важных структур (гортани, трахеи, пищевода, возвратного гортанного нерва и оболочки сонных артерий) (Flanders, 1994). Радиойодтерапия неэффективна даже в случаях гиперфункционирующей опухоли, накапливающей радиоактивные изотопы. Лечение функционально активного рака щитовидной железы на поздних стадиях большими дозами радиоактивного йода (более 2,22 х 109 Бк) в лучшем случае дает паллиативный эффект. По данным од
ного из исследований, у 4 собак, которые получали радиоактивный йод (1311) один или два раза, время жизни без рецидивов составляло от 3 до 29 месяцев (в среднем 8 месяцев) (Adams et al, 1995). У одной собаки, получавшей 1311 три раза, это время составило 17 месяцев (Peterson et al, 1989). Применение различных химиотерапевтических средств также не приводит к излечению или хотя бы к длительной ремиссии. Медленная регрессия рака щитовидной железы после облучения обусловливает и высокий риск метастазирования.
Несмотря на это, мы все же пытаемся лечить таких собак, поскольку у многих из них при этом улучшается состояние и увеличивается выживаемость. Так как большинство клинически выявляемых опухолей щитовидной железы имеет злокачественную природу, решение относительно терапии следует принимать по возможности быстро. Эти опухоли обычно находятся на стадиях Tib, Т2Ь или ТЗЬ (см. табл. 5-3). В таких случаях следует оценить возможности операции, химиотерпии, радиойодтерапии или наружного облучения кобальтовой «пушкой». Выбор метода лечения практически не зависит от гормональной активности опухоли (рис. 5-14).
Высоковольтное облучение. Материал и методы. Наше мнение об этой форме лечения собак с инвазивным раком щитовидной железы базируется на результатах недавно проведенного исследования (Theon et al, 2000). Использованы также данные литературы. Средний срок выживания 13 собак, перенесших наружное облучение, составил 96 недель (с колебаниями от 6 до 247 недель; Brearley et al, 1999). По данным другого ретроспективного исследования, проведенного на 8 животных, средний срок выживания после наружного облучения пучком высокой энергии превысил 2 года (Pack et al, 2001). Эти внушающие оптимизм данные можно сопоставить с нашими наблюдениями над 25 собаками с гистологически подтвержденным дифференцированным раком щитовидной железы. Животные с гистологическими, цитологическими или рентгенографическими признаками местных или отдаленных метастазов, а также с рецидивами опухоли в исследование не включались. У 9 собак имелись компактноклеточные опухоли, у 8 - фолликулярный рак и у 8 - смешанные фолликулярно-компактноклеточные аденокарциномы. Возраст животных колебался от 3 до 18 лет (в среднем 10 лет). Собаки принадлежали к разным породам. У 11 животных на основании данных пальпации, УЗИ и рентгенографии опухоли были признаны неоперабельными, а у 14 резекция оказалась безуспешной. Обе доли щитовидной железы были увеличены у 16 собак и одна доля - у 9. У 6 из 25 собак диагностировали гипотиреоз, тогда как остальные находились в эутиреоидном состоянии (Theon et al, 2000).
Сканирование с "mTcO4 было проведено у 20 из 25 животных. У остальных 5 из-за предшествующих попыток резекции опухоли сканирование не прово-
248 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
Опухоль щитовидной железы у собак с эутиреозом или гипотиреозом
• Рентгенография (грудная клетка ± брюшная полость)
• УЗИ (области шеи и живота)
• КТ или МРТ (шея, грудная клетка, живот)
• Сканирование щитовидной железы с пертехнетатом
Отсутствие отдаленных метастазов
1) Сканирование с пертехнетатом
2) УЗИ шеи
1) «Пятнистое» поглощение изотопа (горячий или холодный узел)
2) Нечеткие края
3) Отсутствие капсулы
4) Обильное кровоснабжение
1) Равномерное поглощение изотопа
2) Четкие края
3) Наличие капсулы
4) Умеренное кровоснабжение
Небольшая опухоль
Крупная опухоль
Операция не показана
____________±_ Тиреоидэктомия
Высоковольтное облучение
Значительное уменьшение размеров опухоли
Высоковольтное облучение
Высоковольтное облучение ± химиотерапия
Успешная операция
Гистология
Аденома
Рак
Варианты:
1)	Повторное наружное облучение
2)	Попытка тиреоидэктомии
3)	Химиотерпия А. Доксорубицин Б. Цисплатин
Размеры опухоли не изменились
Дальнейшее облучение
Присутствие раковых клеток на краях опухоли
Химиотерапия
При повторных исследованиях:
1)	сканирование щитовидной железы
2)	УЗИ шеи
При повторных исследованиях:
1) рентгенография грудной клетки
2)сканирование щитовидной железы
3)	УЗИ
Высоковольтное облучение области шеи
Рис. 5-14. Алгоритм лечения опухоли щитовидной железы без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипертиреозом.
дили. По данным сканирования, у 7 собак была поражена одна доля, у 8 - обе и у 5 имелись опухоли по средней линии шеи с инвазией в хрящи гортани. У 7 собак выявлялись четко отграниченные области гомогенного поглощения изотопа и у 13 границы радиоактивности были нечеткими. Из последних 13 случаев в 9 отмечено диффузное распределение изотопа в опухоли, а в 4 - неравномерное его поглощение с «пустыми» участками. Каждую собаку облучали кобальтом так, чтобы поглощенная доза составляла 48 Гр за 12 сеансов по схеме 3 дня в неделю. Компьютерный план облучения в каждом отдельном случае был составлен с учетом различных факторов (контура шеи, данных рентгенографии, КТ или МРТ и УЗИ).
Результаты. Средний срок жизни без рецидивов у этих 25 собак составил 45 месяцев и не зависел от возраста, пола, гистологического типа и
стадии прогрессии опухоли, стороны поражения и характера накопления "тТсО4. Время до максимального уменьшения размеров опухоли колебалось от 8 до 22 месяцев. Лечение оказалось безуспешным у 14 собак (у остальных 11 признаки роста опухоли отсутствовали на протяжении более 4 лет). В трех случаях основной причиной отсутствия эффекта была местная прогрессия опухоли, в четырех случаях (без клинических признаков прогрессии опухоли) причиной были метастазы. Метастазы в легких выявлены у 5 собак, у одной из них имелись метастазы и в костях. В трех случаях метастазы локализовались в брюшной полости. У собак с двусторонней опухолью риск метастазирования был в 16 раз выше, чем у животных с односторонним поражением. Предшествующие попытки резекции не влияли на риск появления метастазов (Theon et al, 2000).
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 249
Продолжительность жизни. Высоковольтное облучение является достаточно эффективным методом лечения местного рака щитовидной железы у собак, даже на поздних его стадиях. Облучение не обеспечивает радикального излечения от инвазивного рака, но в большом проценте случаев продлевает жизнь. У 72% животных период безре-цидивной выживаемости превышал 150 недель. В отсутствие лечения срок жизни собак с аналогичными опухолями после установления диагноза колеблется от 2 до 38 недель (Verschueren et al, 1992b). Средняя продолжительность жизни собак при химиотерапии цисплатином составляет 28 недель (медиана 14 недель) (Fineman et al, 1998). Доксорубицин обеспечивал 50%-ное уменьшение размеров опухоли только у 3 из 13 собак (Ogilvie et al, 1989), а митоксантрон давал лишь кратковременный паллиативный эффект (Ogilvie et al, 1991).
Ветеринары и владельцы собак не должны рассчитывать на уменьшение размеров опухоли в ближайшие месяцы, даже в случаях успеха лучевой терапии. Исчезновение опухоли или максимальное уменьшение ее размеров наблюдается лишь через 8-22 месяца. Клиенты должны знать об этом и, как и ветеринары, вооружиться терпением. Медленное уменьшение размеров опухоли может создать неверное впечатление о ее радиорезистентности. У людей прогноз после наружного облучения при папиллярном раке щитовидной железы лучше, чем при фолликулярном. У собак же гистологический тип опухоли, по-видимому, не имеет прогностического значения.
Метастазы после облучения. В этом разделе рассматривался план лечения собак без видимых метастазов к моменту диагноза. По нашим данным, отдаленные метастазы после облучения чаще появлялись у тех собак, у которых отсутствовал местный эффект (т.е. в облученной области шеи возобновлялся рост опухоли). Иными словами, основное значение имеет лучевое воздействие на первичный опухолевый очаг. Кроме того, успешное местное воздействие предотвращало появление поздних (более чем через 12 месяцев), но не ранних (менее, чем через 6 месяцев) метастазов. Ранние метастазы, выявляемые у собак в случаях уменьшения первичного опухолевого очага, скорее всего, имелись еще до установления диагноза, и поэтому местное облучение не влияло на их рост. Поздние же отдаленные метастазы возникали, очевидно, вследствие неэффективности воздействия на первичный очаг.
Побочные эффекты облучения. Облучение сопровождалось рядом побочных эффектов. Острые осложнения включали воспаление слизистой пищевода, трахеи или гортани, что проявлялось хрипотой и кашлем у 12 и дисфагией у 8 собак. Обычно эти осложнения хорошо переносились и спонтанно исчезали. Фиброз кожи и постоянное облысение наблюдались у 6 собак, а хронический трахеит с сухим кашлем у четырех. Из 19 животных, находившихся в эутиреоидном состоянии, у
двух через 13 и 29 месяцев развился гипотиреоз, а у одной еще и гипопаратиреоз. Латентный период развития гипотиреоза в данных случаях оказался большим, чем сообщалось ранее в отношении одной собаки, перенесшей облучение после операции (Kramer et al, 1994). На основании столь немногочисленных наблюдений трудно сделать окончательный вывод, но все же комбинированное лечение, по всей вероятности, ускоряет развитие гипотиреоза и увеличивает частоту этого осложнения. У человека облучение области головы и шеи (при попадании щитовидной железы в поле облучения) часто приводит к гипотиреозу. Субклинический гипотиреоз - самое распространенное осложнение такой терапии (Nyshiyama et al, 1996). Какие-либо угрожающие жизни осложнения лучевой терапии опухолей щитовидной железы отсутствуют. Это явно отличается от хирургической резекции опухоли, которая сопряжена с высоким риском осложнений. Из 20 собак с крупной подвижной злокачественной опухолью щитовидной железы, 5 погибло от осложнений операции (Klein et al, 1995).
Радиоактивный йод. Радиоактивный йод при неоперабельных опухолях щитовидной железы у собак не вызывает заметной регрессии первичного очага и без повторного введения не продлевает жизнь животных (Peterson et al, 1989; Adams et al, 1995). Наши данные в этом отношении сходны с результатами других исследователей. Большинство собак с дифференцированными опухолями щитовидной железы находятся в эутиреоидном или гипотиреоидном состоянии, а в таких условиях радиойодтерапия практически неэффективна. Для ее успеха опухоль должна длительное время сохранять способность поглощать и задерживать йод (что проверяется с помощью следовых количеств 1311). Только это позволяет рассчитывать на возможность гибели опухолевых клеток от больших доз радиоактивного изотопа. Как показывает наш опыт, ткань рака щитовидной железы в большинстве случаев плохо накапливает йод, и поэтому при таких опухолях данная форма терапии неприменима.
Химиотерапия. Введение. При раке щитовидной железы у собак применялись различные химиотерапевтические средства. Частичный эффект (т.е. уменьшение объема опухоли более чем вдвое) при использовании доксорубицина или цисплатина наблюдался у 30-50% животных (Jeglum, Whereat, 1983; Post, Maudlin, 1992; Fineman et al, 1998). Однако такое лечение не продлевало жизнь собакам. В настоящее время химиотерапии отводят меньшую роль, чем высоковольтному облучению или операции (см. рис. 5-14), которые дают больше шансов на излечение или длительное выживание, хотя полностью удалить или разрушить опухоль удается не часто. Поэтому химиотерапия приобретает значение в качестве дополнительной меры. Она показана в тех случаях, когда попытки полного удаления или разрушения опухоли наружным пучком оказываются безуспешными, когда имеются отдаленные мета
250 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
стазы или когда размеры первичного очага таковы, что позволяют предполагать местную инвазию или наличие метастазов, даже если они и не выявляются при обследовании. При опухоли диаметром более 4 см вероятность метастазов крайне высока (Verschueren et al, 1992b).
Доксорубицин и «комбинированная» терапия. При раке щитовидной железы у человека наиболее эффективным химиотерапевтическим средством является доксорубицин (адриамицин, Adria Laboratories, Inc, США), который применяют как отдельно, так и в комбинации с цисплатином (Shi-maoka et al, 1985; Ahuja, Ernst, 1987). Исчезновение местного опухолевого очага (даже на поздних стадиях рака) наблюдалось также при сочетании низких доз доксорубицина с лучевой терапией (Kim, Leeper, 1987). Средняя выживаемость 8 собак при сочетании доксорубицина с облучением наружным пучком составила 11 месяцев (Post, Mauldin, 1992). Однако мы получили гораздо лучшие результаты, что связано, вероятно, с разными критериями отбора животных для такого лечения. Применение цисплатина и митоксантрона дает менее постоянный эффект (Ogilvie et al, 1991; Fineman et al, 1998). Мало обнадеживают и результаты применения таких средств, как блеомицин, винкристин, этопозид и метотрексат (Poster et al, 1981; Spanos et al, 1982; Hoskin, Harmer, 1987; Tallroth et al, 1987).
Реакция на химиотерапию у собак с опухолями щитовидной железы различна. Доксорубицин у большинства животных задерживает рост опухоли и иногда несколько уменьшает ее размеры. Однако полная ремиссия наблюдается лишь в редких случаях. Средний срок жизни 10 собак после лечения одним доксорубицином составлял 37 недель (Je-glum, Whereat, 1983). Доксорубицин вводили собакам внутривенно в дозе 30 мг/м2 поверхности тела каждые 2-6 недель (Ogilvie et al, 1989). Лечение продолжали до наступления полной ремиссии или появления тяжелых побочных эффектов. По данным этого исследования, примерно у 25% собак наблюдалась полная ремиссия или отчетливое уменьшение размеров опухоли. Некоторым животным вводили доксорубицин в сочетании с циклофосфамидом (циклоксан, Bristol-Myers Oncology Division, Syracuse, США) и/или винкристином (онковин, Ely Lilly and Со, США). Такую комбинированную терапию можно попытаться использовать, если один доксорубицин не действует.
Токсичность. Одно из отрицательных свойств доксорубицина заключается в том, что он повышает токсичность наружного облучения. Поэтому такие сочетания применять нельзя. Кроме того, доксорубицин оказывает токсическое воздействие на сердце. К острым побочным эффектам этого вещества относятся также анафилактические реакции, нарушения функции ЖКТ, артериальная гипотония и сердечные аритмии (Susaneck, 1983a,b). При возникновении таких реакций, особенно анафилактических, применяют дифенилгидрамина
гидрохлорид (бенадрил, Parke-Davis, Morris Plains, США). Хронические неблагоприятные реакции на доксорубицин включают потерю веса, анорексию, гипоплазию костного мозга, облысение, атрофию яичек и кардиомиопатию.
Выводы. Лечение неподвижных опухолей щитовидной железы. Четких правил любого специфического лечения опухолей щитовидной железы у собак не существует. Проведено еще слишком мало исследований по применению того или иного вида лечения при разных типах опухолей, чтобы можно было дать надежные рекомендации. При обширных неоперабельных опухолях у человека показано наружное облучение пучком высокой энергии. Его применяют также в случаях прорастания опухоли в соединительную ткань или обширной инфильтрации шейных лимфоузлов (Grigsby, Luk, 1998). Наши данные говорят о том, что наружное облучение занимает важное место в арсенале лечебных воздействий у собак с дифференцированными неоперабельными опухолями щитовидной железы в отсутствие видимых отдаленных метастазов (см. рис. 5.14). Это совпадает с результатами применения наружного облучения у людей с неоперабельными опухолями. Послеоперационное облучение при дифференцированном раке щитовидной железы у человека (в тех случаях, когда полную резекцию осуществить не удавалось) обеспечивало 5-летнюю выживаемость у 78% больных (Tubiana et al, 1985). Таким образом, исходя из наблюдений на людях и нашего опыта, в случаях неполной резекции дифференцированных опухолей щитовидной железы у собак целесообразно использовать послеоперационное наружное облучение оперированного участка. Оно показано также при неоперабельных опухолях, поскольку может привести к уменьшению массы опухоли, что позволит в дальнейшем удалить ее хирургически (см. рис. 5-14).
Лечение: мелкие инвазивные (неподвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-14)
Весьма соблазнительно попытаться удалить небольшие опухоли щитовидной железы хирургическим путем, даже если они спаяны с окружающими тканями шеи. Однако удалить их полностью очень трудно. Большинство ветеринарных онкологов и хирургов признают, что операция - далеко не идеальный способ лечения собак с неподвижными опухолями щитовидной железы любых размеров. Поэтому то, что говорилось выше о применении высоковольтного облучения наружным пучком, справедливо и в случаях мелких инвазивных опухолей. Однако после значительного уменьшения объема опухоли и в отсутствие метастазов можно подумать и об операции. При выявлении отдаленных метастазов для продления жизни животного можно использовать химиотерапию в качестве пал
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 251
лиативного средства. Операция при этом показана лишь при наличии признаков сдавления окружающих органов (дисфагии или одышки), но ее эффект в лучшем случае будет паллиативным.
Лечение: неинвазивные (подвижные) опухоли без видимых метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-14)
Успех лечения рака щитовидной железы у собак зависит от состояния первичного очага. Как уже отмечалось, одна операция в большинстве случаев не приводит к ликвидации первичной опухоли из-за ее прорастания в окружающие ткани. Однако подвижные опухоли полностью удалять удается. Подвижность опухоли лучше всего определять у анестезированных собак, так как у бодрствующего животного она может казаться спаянной с глубокими структурами шеи (Withrow, MacEwen, 2001). Резекция таких опухолей в отсутствие видимых метастазов не только устраняла первичный очаг, но и снижала частоту появления метастазов, которые были выявлены лишь у 2 из 20 собак (Klein et al, 1995). Это показывает, что ликвидация первичного очага снижает вероятность появления метастазов. Наши данные подтверждают такое заключение. Таким образом, если результаты тщательного обследования (см. следующий раздел) свидетельствуют о возможности оперативного лечения, то значительное продление жизни животного становится вполне достижимой целью.
Отбор животных для операции. Вначале необходимо провести тщательное обследование животных. Подвижные опухоли должны при пальпации легко смещаться относительно соседних структур, и в этом следует убедиться на наркотизированной собаке. Для дальнейшей характеристики опухоли лучше всего использовать УЗИ шеи и сканирование щитовидной железы с радиоактивным пертехнетатом. УЗИ позволяет выяснить «глубину» распространения опухоли и проверить, действительно ли она не прорастает в соседние ткани. Кроме того, с помощью УЗИ можно оценить степень васкуляризации опухоли. Убедившись в подвижности опухоли, наличии капсулы и не слишком большом количестве сосудов в ней, следует затем провести сканирование щитовидной железы. При равномерном поглощении пертехнетата, четких границах изображения и вероятной сохранности капсулы железы можно рекомендовать операцию. В случае же обилия сосудов, отсутствия капсулы или нечетких границ опухоли и «пятнистом» распределении изотопа в ней операция не рекомендуется. В этих случаях используют способы лечения, которые применяются при неподвижных опухолях.
Операция. Инкапсулированные подвижные опухоли щитовидной железы удалять легко, и операция, даже без дополнительных воздействий, может надолго продлить жизнь собакам. Выбор именно хирургического лечения зависит от подвижности
опухоли и отсутствия метастазов. Возраст и порода собак в этом отношении играют меньшую роль. Не имеет значения и тип опухоли, поскольку ее гистологическое строение практически не влияет на срок жизни после операции (Klein et al, 1995). При крупной опухоли часто приходится делать разрез непосредственно над ней, чтобы облегчить доступ к удаляемой ткани (см. рис. 5-3). Верхнюю щитовидную артерию необходимо перевязать у места ее отхождения от сонной артерии. Рекомендуется также перевязывать нижнюю щитовидную артерию и вену.
Прорастание опухоли в соседние ткани, как правило, препятствует ее полному удалению. Это наблюдается даже при таких опухолях, которые кажутся окруженными капсулой и подвижными. Инвазия в сосуды затрудняет остановку кровотечения и также препятствует полному удалению опухоли. У собаки с местными нарушениями свертывания крови после операции могут развиться системные коагулопатии. Владельцы животных должны быть предупреждены о возможности осложнений операции. Тем не менее, даже неполное удаление опухоли в ряде случаев значительно облегчает состояние животных. Ради полноты резекции опухоли можно решиться на одностороннее удаление яремной вены, сонной артерии и вагосимпатического ствола (с развитием одностороннего синдрома Горнера). Двусторонняя резекция может приводить к параличу гортани и/или увеличению размеров пищевода.
Настойчивое стремление к полному удалению инвазивной опухоли, особенно двусторонней, чревато повреждением возвратных гортанных нервов, паращитовидных желез и нормальной тиреоидной ткани. Если все эти структуры смещены, то их трудно распознать и сохранить. Уменьшение массы опухоли приносит пользу, но героические попытки удалить всю злокачественную ткань сопряжены со значительными трудностями и могут быть крайне опасными. Даже при тщательном соблюдении критериев отбора животных для удаления подвижной опухоли щитовидной железы иногда приходилось производить трахеостомию, что указывает на возможный инвазивный характер таких опухолей или, по меньшей мере, их тесное сращение с трахеей или обоими возвратными гортанными нервами. Это подчеркивает крайнюю важность соблюдения критериев отбора животных для хирургического лечения (см. рис. 5-14).
Послеоперационное наблюдение. Кальций и тиреоидные гормоны. До и после операции необходимо определить концентрацию кальция в сыворотке крови, чтобы оценить сохранность паращитовидных желез. Гипопаратиреоз после резекций щитовидной железы развивается не часто (менее чем в 10% случаев), но возможность его развития исключить невозможно. После обширной двусторонней операции уровень кальция следует определять, по меньшей мере, раз в день в течение 5-7 дней. При любых признаках гипопаратиреоза (гипокальциемии) применяют витамин D и каль
252 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
ций (см. гл. 17). В нашей практике у собак с опухолями щитовидной железы после повреждения паращитовидных желез во время операции редко наблюдались случаи спонтанного восстановления их функции. Пытаясь удалить крупную инвазивную опухоль щитовидной железы, хирург должен тщательно взвесить все «за» и «против» чрезмерного радикализма. Через 1-5 недель после операции проверяют концентрацию Т4 в сыворотке, и в зависимости от клинического состояния животного начинают заместительную гормональную терапию.
Гистология. Для выработки плана последующего лечения совершенно необходимо исследовать гистологическое строение удаленной ткани (см. рис. 5-14). Если патоморфолог убежден в доброкачественности опухоли и полноте ее удаления, шансы на полное излечение собаки весьма велики. Для полной уверенности в таких случаях через 6 и 12 месяцев следовало бы повторить сканирование и УЗИ шеи. Если же морфолог делает заключение о злокачественном характере опухоли, то даже при ее иссечении в пределах здоровых тканей необходимо периодически (2-4 раза в год) проводить физикальное обследование, рентгенографию грудной клетки, УЗИ шеи и живота и сканирование щитовидной железы. В случаях злокачественной опухоли с «грязными» краями (т.е. неполной ее резекции и возможном сохранении опухолевых клеток в операционном поле) требуются более активные меры. В такой ситуации мы рекомендует наружное облучение всего ложа опухоли с последующей химиотерапией и периодическим обследованием животного, включая рентгенографию грудной клетки, УЗИ шеи и живота и сканирование щитовидной железы.
Лечение: Злокачественные опухоли щитовидной железы с метастазами у собак с эутиреозом или гипотиреозом (рис. 5-15)
Метастазы, часто присутствующие уже в момент диагноза, считаются основной причиной гибели собак с такими опухолями. Разные авторы приводят различные данные о проценте животных, у которых отдаленные метастазы обнаруживаются при первичном обследовании (Harari et al, 1986; Miles et al, 1990). Выявив метастазы, мы все же рекомендуем некоторым владельцам собак согласиться на паллиативное лечение их питомцев. Важно, чтобы владельцы собак понимали значение паллиативной терапии, которая направлена только на устранение боли и облегчение состояния животного. На излечение в таких случаях рассчитывать не приходится.
Обнаружив метастазы, ветеринар должен выяснить причины, заставившие владельца животного обратиться за помощью. Если у собаки имеются клинические проявления, связанные с самой опухолью (одышка, дисфагия, кашель и т.п.), то лечение должно быть направлено на уменьшение массы опухоли. Для этого можно использовать любой из трех существующих методов: 1) частичную тире
оидэктомию, 2) наружное облучение или 3) химиотерапию. Возможно и сочетание перечисленных методов. В любом случае шансы на излечение крайне малы. Следует повторить, что задача любого из этих подходов или их сочетания заключается лишь в облегчении состояния животного. Если собака остается в удовлетворительном состоянии, то чаще всего прибегают к химиотерапии. Обычно применяют доксорубицин, но можно использовать также цисплатин и другие химиотерапевтические препараты.
Прогноз у собак с опухолями щитовидной железы, находящихся в состоянии эутиреоза или гипотиреоза
Гистоморфологическая стадия. Отдаленные метастазы при первом обследовании выявляются у 30-60% и более собак с раком щитовидной железы (Jeglum, Whereat, 1983; Harari et al, 1986). Единственно значимым прогностическим фактором у оперированных животных является гистоморфологическая стадия опухоли (оцениваемая по наличию капсулы, инвазии в сосуды, степени полиморфизма клеточных ядер и частоте митозов) (Verschueren et al, 1992b). Гистологическая классификация опухоли, порода собаки, пол, возраст и концентрация тиреоидных гормонов и тиреоглобулина в сыворотке имеют гораздо меньшее прогностическое значение (Klein et al, 1988; Verschueren et al, 1992b). Определенную роль играет клиническая стадия рака щитовидной железы (см. табл. 5-3), но ветеринары редко учитывают что-либо иное, кроме наличия метастазов.
Размеры опухоли. По данным одного из исследований, при объеме злокачественной опухоли меньше 23 см3 метастазы при аутопсии обнаруживаются только у 14% собак; при объеме опухоли от 23 до 100 см3 - у 74% и при объеме более 100 см3 - у всех 100% животных (Leav et al, 1976). Таким образом, чем меньше объем опухоли, тем лучше прогноз, и при опухолях небольших или средних размеров оправданы радикальные подходы к лечению. Объем опухолей, обнаруженных при операции 47 собак, в среднем превышал 80 см3. Небольшие злокачественные опухоли щитовидной железы, по-видимому, редко обнаруживаются при клиническом обследовании. Однако, как отмечалось выше, широкое использование УЗИ шеи должно обеспечить более раннюю диагностику опухолей. На многие вопросы, касающиеся прогноза для собак, леченных различными способами, можно будет ответить лишь после проведения длительных проспективных исследований.
Доброкачественные и злокачественные опухоли. Хирургическое удаление аденом щитовидной железы с большой вероятностью обеспечивает излечение животных. К сожалению, такие опухоли в ветеринарной практике встречаются, а тем более распознаются при жизни, редко (Lawrence et aL, 1991). В большинстве случаев речь идет о крупных функци-
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 253
Рис. 5-15. Алгоритм лечения опухоли щитовидной железы при наличии метастазов у собак с эутиреозом или гипотиреозом.
онально неактивных и злокачественных опухолях. Однако и в таких случаях УЗИ шеи позволяет поставить диагноз до того, как опухоль приобретет огромные размеры и начнет метастазировать. В целом, прогноз для собак с функционально неактивными опухолями щитовидной железы сомнительный или неблагоприятный. Это связано со следующими факторами: инвазивным характером таких опухолей, их частым метастазированием, возрастом животного в момент диагностики, высокой стоимостью операции, химиотерапии или облучения, побочными эффектами всех этих воздействий и отсутствием статистики случаев излечения. Значение типа опухоли для прогноза неизвестно. На небольшом материале не удалось найти разницы в продолжительности жизни у собак с опухолями компактного и смешанного строения (Harari et al, 1986).
Злокачественные опухоли щитовидной железы после операции часто рецидивируют. Рецидивы в оперированной или противоположной доле обнаруживались в интервале от 1 до 54 месяцев после первой операции. У нескольких собак рецидив опухоли появлялся через 6-24 месяца и после повторной операции. Хотя эти данные не внушают оптимизма, они все же свидетельствуют о том, что многие соба
ки могут прожить дольше 2 лет после соответствующего первичного диагноза.
ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИРЕОТОКСИКОЗ, ГИПЕРТИРЕОЗ)
Введение
Большинство собак с опухолями щитовидной железы находятся в эутиреоидном или гипотиреоидном состоянии, и лишь примерно у 10% из них обнаруживается гипертиреоз (см. рис. 5-14) (Rijnberk, 1996; Verschueren, 1992). Опухоли в таких случаях почти всегда злокачественные. Хотя у собак встречаются и функционально активные аденомы щитовидной железы, частота доброкачественных опухолей, сопровождающихся гипертиреозом, довольно низка (Lawrence et al, 1991; Marks et al, 1994). Поэтому, пока не будет доказано обратное, любую опухоль щитовидной железы у собаки с гипертиреозом следует считать злокачественной. В отличие от этого, у кошек на долю злокачественных опухолей, сопровождающихся гипертиреозом, приходится менее 5%. Автономно функционирующая опухоль
254 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
щитовидной железы - единственная причина развития гипертиреоза у собак. Заболевания, подобные аутоиммунному тиреоидиту или диффузному токсическому зобу у человека, у собак не встречаются. При диффузном токсическом зобе секреция тиреоидных гормонов стимулируется антителами, взаимодействующими с рецепторами ТТГ на мембране фолликулярных клеток щитовидной железы. В результате происходит диффузная гиперплазия обеих долей железы и развивается зоб.
При гипертиреозе у собак в щитовидной железе обнаруживают не диффузную гиперплазию, а очаги неоплазии с атрофией окружающей тиреоидной ткани. Если бы причиной гипертиреоза была избыточная секреция ТТГ или стимуляция его рецепторов антителами, то следовало бы ожидать диффузную гиперплазию ткани щитовидной железы. Кроме того, при функционирующих опухолях «здоровая» ткань не накапливает йод и поэтому не выявляется при изотопном сканировании. Однако введение ТТГ в течение нескольких дней восстанавливает активность нераковых клеток и позволяет увидеть нормальную ткань при последующем сканировании. По логике вещей, при этом заболевании стадия нормальной функции щитовидной железы должна сменяться стадией, когда тиреоидные гормоны секретируются и нормальными, и опухолевыми клетками (компенсированная стадия опухоли), а затем (по мере угнетения секреции ТТГ по механизму отрицательной обратной связи) - только раковыми клетками (декомпесированная стадия).
Клинические признаки
Клинические признаки гипертиреоза у собак сходны с таковыми у кошек. Они включают потерю веса, полидипсию, полиурию, полифагию, рвоту, обильный мягкий стул, повышенную активность или нервозность, слабость, ухудшение качества шерсти, непереносимость тепла, одышку и дрожь. Однако у кошек все эти признаки появляются на фоне гораздо меньшего увеличения щитовидной железы, чем у собак. Хозяева заболевших кошек лишь очень редко замечают зоб у своих питомцев, тогда как при гипертиреозе у собак их владельцы обычно сообщают ветеринару о «припухлости» на шее животного. В ряде случаев именно опухоль на шее собаки служат поводом для обращения к ветеринару. Иногда таким поводом являются признаки сдавления окружающих тканей: нарушения дыхания (кашель, одышка, респираторный дистресс-синдром) или глотания. У некоторых собак заболевание развивается очень медленно, и эти признаки могут проявиться через много дней или месяцев, а иногда и лет (подробнее см. гл. 4).
Физикальное исследование
Данные физикального исследования собак с гипертиреозом, также не отличаются от таковых у боль
ных кошек. Собаки выглядят худыми, а иногда и истощенными (см. рис. 5-4). Обычно наблюдается атрофия мышц и можно предполагать обезвоживание, хотя снижение тургора кожи, скорее всего, связано с резким похуданием и уменьшением слоя подкожного жира. В типичных случаях имеется тахикардия с экстрасистолами или без них. Одышка у собак может возникать без видимой причины, а беспокойство животного часто затрудняет его обследование. Одышка, респираторный дистресс-синдром и затрудненное глотание могут быть следствием сдавления трахеи и/или пищевода опухолью, но бывают и проявлениями тиреотоксикоза. Нередко у собаки отмечается и слабость.
Тщательная пальпация шеи обычно позволяет обнаружить опухоль щитовидной железы. Нормальная щитовидная железа не пальпируется. Функционирующие опухоли, как правило, меньше по объему и менее очевидны для хозяина и ветеринарного врача, чем нефункционирующие. В первом случае их диаметр обычно остается в пределах 2-5 см, и при тщательной пальпации они кажутся подвижными (Verschueren, 1992). Судя по нашему опыту, пальпаторно отличить функционирующую опухоль от нефункционирующей невозможно. На наличие гипертиреоза скорее указывает общий вид собаки вкупе с наблюдениями хозяина. Диагноз подтверждают результатами определения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови.
Обследование в клинике
При пальпируемой опухоли на шее собаки, особенно если ее хозяин сообщает и о других признаках (потере веса, рвоте), показано полное клиническое обследование. Изменения лабораторных показателей у собак с гипертиреозом те же, что и у кошек. Повышение уровня Т4 в сыворотке подтверждает диагноз гипертиреоза, причиной которого следует считать функционирующий рак щитовидной железы. Окончательное подтверждение диагноза можно получить с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии и цитологического анализа или гистологического исследования ткани опухоли, удаленной под контролем УЗИ или при операции. При любой опухоли щитовидной железы следует производить рентгенографию грудной клетки и (желательно) брюшной полости. Обязательно проводят УЗИ шеи и, если возможно, области живота. Такие исследования помогают обнаружить метастазы и оценить объем самой опухоли. По размерам опухоли можно в определенной мере судить о степени ее злокачественности. Опухоли объемом 23 - 100 см3 оказывались злокачественными в 74% случаев, а объемом более 100 см3 - в 100% случаев. Кроме того, УЗИ позволяет выявить прорастание опухоли в окружающие ткани и ее обильное кровоснабжение. Каждый из этих признаков повышает вероятность злокачественного характера опухоли и уменьшает надежды на возможность излечения животного хирургическим путем.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
255
Стратегия лечения (рис. 5-16)
Процесс принятия решения. После выявления у собаки опухоли щитовидной железы и гипертиреоза необходимо провести ряд дополнительных исследований и, в частности, проверить наличие метастазов, которые обычно локализуются в легких и местных лимфоузлах, но могут присутствовать также в брюшной полости и костях (Bentley et al, 1990). Для этого лучше всего использовать рентгенографию грудной клетки и УЗИ шеи, с последующим УЗИ области живота. Метастазы в брюшной полости этим методом выявляются лучше, чем с помощью рентгенографии. Как уже отмечалось, УЗИ позволяет оценить не только размеры опухоли, но и ее инвазивность и степень кровоснабжения. Мы редко используем КТ или МРТ, но обычно проводим сканирование щитовидной железы с радиоактивным пертехнетатом с целью выяснения характера накопления изотопа (равномерное или «пятнистое»), четкости изображения краев опухоли, наличия капсулы и метастазов.
Отсутствие метастазов и подвижность опухоли. Равномерное накопление изотопа, четкие края и сохранность капсулы. Это наиболее благоприятная ситуация. Собака с подвижной опухолью и равномерным накоплением пертехнетата в ней - идеальный кандидат на хирургическое лечение. К операции в таких случаях прибегают потому, что любая опухоль может быть злокачественной, а подвижную опухоль легко удалить полностью. Описанная картина характерна и для аденомы щитовидной железы, сопровождающейся гипертиреозом, но доброкачественные аденомы встречаются редко (Lawrence et al, 1991). Поэтому во всех таких случаях рекомендуется операция. После тиреоидэктомии первоочередное значение приобретает гистологический анализ удаленной ткани. Если опухоль удалена полностью и она оказалась аденомой, то излечение практически гарантировано. После операции целесообразно периодически (каждые 6 месяцев?) проводить повторные обследования, тщательно выясняя состояние собаки, определяя концентрацию Т4 в сыворотке, проводя УЗИ шеи и
Рис. 5-16. Алгоритм лечения собак с гипертиреозом при наличии опухоли щитовидной железы
256 • ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
(по возможности) радиоизотопное сканирование. Отсутствие патологии при каждом обследовании позволяет увеличивать интервалы между посещениями ветеринарного врача.
Применение антитиреоидных средств в качестве основного способа лечения не рекомендуется, поскольку эти препараты не обладают цитотоксичностью. Однако в неоперабельных случаях или при рецидивах опухоли после операции, радиойодтерапии или химиотерапии мы все же применяем антитиреоидные средства для устранения симптомов гипертиреоза. При этом мы используем тот же подход, что и при гипертиреозе у кошек, т.е. введение 2,5 мг тиамазола дважды в сутки с постепенным увеличением дозы для купирования клинических признаков и поддержания концентрации Т4 в сыворотке на уровне 1-2 мкг%.
Другая возможная ситуация - рак щитовидной железы, удаленный с «чистыми» краями, т.е. гистолог не находит злокачественных клеток по краям удаленной опухоли. Последующие лечебные мероприятия в таких случаях не всегда ясны. Поскольку после операции не исключено появление метастазов, минимум, что необходимо, это повторные обследования животного с использованием тех же методов, как после удалении функционирующей аденомы. Однако при повторных обследованиях следовало бы проводить также рентгенографию грудной клетки и УЗИ брюшной полости, чтобы по возможности раньше обнаружить метастазы. Некоторые авторы рекомендуют в этих случаях облучать область шеи пучком высокой энергии. Облучение нужно начинать сразу же после заживления операционной раны.
Еще один вариант - когда после операции гистолог обнаруживает рак с «грязными» краями, т.е. когда наиболее вероятно сохранение злокачественных клеток в операционном поле. Это не означает, что хирург плохо справился со своим делом. Скорее всего, в таких случаях инвазивная опухоль имела множество отростков, которые невозможно отличить от нормальной ткани даже самому опытному хирургу. В этой ситуации можно попытаться разрушить всю оставшуюся тиреоидную ткань радиоактивным йодом (если она поглощает 1311), применить наружное облучение пучком высокой энергии или использовать химиотерапию.
Отсутствие метастазов и спаянность опухоли с тканями шеи. «Пятнистое» поглощение изотопа опухолью с нечеткими краями и отсутствием видимой капсулы. Понятно, что этот вариант достаточно плох. Такие опухоли обычно прорастают в окружающие ткани и практически не поддаются полному удалению. Поэтому операция в этих случаях - далеко не идеальный способ лечения. Прежде всего, при наличии гипертиреоза следует проверить способность опухоли поглощать и накапливать 1311. Если это происходит, то рекомендуется радиойодтерапия. Другие возможности включают частичную тиреоидэктомию (обычно
не рекомендуется), наружное облучение шеи и химиотерапию. Использование радиоактивного йода предполагает необходимость повторных исследований с определением концентраций Т4 в сыворотке крови и сканированием щитовидной железы (с пертехнетатом). Эти исследования должны ответить на два вопроса: устранен ли гипертиреоз и предотвращено ли прогрессирование рака.
Применение радиоактивного йода (1311) при опухолях щитовидной железы у человека и собак основано на предположении о способности раковых клеток поглощать этот изотоп из крови, накапливать и задерживать его. Внутреннее облучение должно убивать злокачественные клетки. Хотя раковые клетки поглощают йод хуже, чем нормальные, они более чувствительны к разрушающему действию радиации. У человека именно радиойодтерапия - наиболее эффективный способ уничтожения раковых клеток, сохранившихся после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии.
Радиойодтерпию проводят разными способами. Можно часто вводить малые дозы 1311 или с меньшей частотой - более высокие дозы (Beierwaltes et al, 1982; Gershengom, Robbins, 1987). Этот метод лечения наиболее эффективен у собак с функционально активными опухолями щитовидной железы. Как отмечалось выше, клетки фолликулярного рака часто сохраняют способность накапливать йод даже в отсутствие гипертиреоза. В ветеринарной литературе отсутствует детальная оценка этой формы терапии. Однако все более широкое использование радиоизотопного сканирования должно привести и к более частому применению радиойодтерапии при опухолях, накапливающих пертехнетат и йод (Peterson et al, 1989; Verschueren, 1992). Следует еще раз подчеркнуть необходимость предварительных кинетических исследований с 1311, поскольку большинство опухолей щитовидной железы у собак плохо поглощают, накапливают и удерживают йод, что ограничивает возможности радиойодтерапии.
В тех случаях, когда кинетические исследования с 1311 позволяют предвидеть неэффективность радиойодтерапии, следует использовать паллиативные средства. Можно подумать также о наружном облучении или химиотерапии. При этом нельзя забывать, что доксорубицин увеличивает токсичность облучения. Поэтому химиотерапию проводят лишь после завершения курса лучевой терапии. Операция показана только для устранения симптомов сдавления органов шеи (при затрудненном дыхании или глотании). Прогноз в таких случаях неблагоприятный. В зависимости от состояния собаки ее хозяин сам должен решать, нужно ли использовать агрессивные методы лечения или подумать об эвтаназии.
Наличие метастазов (рис. 5-15). Как и следовало бы ожидать, наличие метастазов сопряжено с крайне неблагоприятным прогнозом. Операция в таких случаях показана только для устранения симптомов местного давления опухоли на трахею или
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК • 257
пищевод. Лучшее, что можно сделать в этой ситуации, это проверить, способна ли опухолевая ткань (как первичный очаг, так и метастазы) поглощать и удерживать 1311. Если предварительные кинетические исследования свидетельствуют о сохранении такой способности, то следует попытаться провести радиойодтерапию. Можно подумать и о химиотерапии, хотя шансы на продление жизни животного с помощью медикаментозных средств хуже, чем при радиойодтерапии (если, конечно, опухоль и ее метастазы поглощают изотоп).
Прогноз
Прогноз при функционально активных опухолях щитовидной железы не лучше и не хуже, чем в тех случаях, когда собаки находятся в эутиреоидном или гипотиреоидном состоянии. Поскольку речь почти всегда идет о злокачественной опухоли, прогноз может быть самым мрачным. Однако агрессивная комбинированная терапия позволяет рассчитывать на лучший прогноз, чем в случаях нефункционирующих опухолей. Этот оптимизм базируется на способности функционально активных опухолей поглощать и накапливать йод, что увеличивает вероятность положительного эффекта радиойодтерапии. Кроме того, как уже неоднократно подчеркивалось, широкое использование УЗИ шеи при диагностическом обследовании собак с нарушениями дыхания или глотания, гиперкальциемией и т.д. позволяет диагностировать опухоли щитовидной железы на более ранних стадиях. Лабораторные исследования при явном или субклиническом гипертиреозе также могут обеспечить более раннее выявление опухоли. Некоторые из таких опухолей могут представлять собой еще доброкачественные аденомы. Таким образом, независимо от функциональной активности опухолей щитовидной железы у собак можно ожидать улучшения долговременного прогноза.
МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (С-КЛЕТОЧНАЯ ОПУХОЛЬ, ПАРАФОЛЛИКУЛЛЯРНЫЙ РАК, ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИТОНИНЕМИЯ)
Медуллярный рак развивается из парафолликулярных, или С-клеток щитовидной железы. У человека на долю этого рака приходится от 4 до 12% случаев всех видов рака щитовидной железы. Такие опухоли, как правило, инкапсулированы и состоят из компактной массы круглых, многогранных или удлиненных клеток, растущих в гиалиновой строме, которая содержит амилоид (Gershengom, Robbins, 1987). Частота С-клеточного рака щитовидной железы у собак неизвестна. Одни авторы обнаружили его у 7 из 200 собак с опухолями щитовидной железы, а другие у двух из 141 животного. Однако результаты недавнего исследования говорят о том, что в прошлом этот вид рака мог оставаться нераспоз
нанным (Carver et al, 1995). Мы диагностировали парафолликуллярный рак или аденому у 12 из 75 собак с опухолями щитовидной железы (см. табл. 5-2). В настоящее время известно, что с помощью только световой микроскопии трудно отличить медуллярный рак от других видов рака щитовидной железы. Применение специфических иммуноцитохимических красителей позволяет выявлять этот вид рака гораздо чаще. Такие опухоли могут иметь более благоприятный прогноз, поскольку они реже метастазируют. Кроме того, они окружены капсулой и легче поддаются полному удалению при операции (Carver et al, 1995).
Клинические синдромы, связанные с нарушением секреции кальцитонина, в ветеринарной практике распознаются редко. Медуллярный рак - единственная известная причина хронической гиперсекреции этого гормона. Кальцитонин открыт в 1961 г Коппом, который сделал вывод о его существовании на основании опытов на собаках. Однако медуллярный рак у человека был известен с 1951 г. В 1959 г. было выяснено его гистологическое строение, и с этого времени в медицинской литературе описаны сотни случаев медуллярного рака щитовидной железы.
Известно, по крайней мере, пять синдромов с медуллярной опухолью: 1) спорадический несемейный медуллярный рак, 2) семейный изолированный медуллярный рак, 3) семейный медуллярный рак в сочетании с феохромоцитомой, 4) семейный медуллярный рак в сочетании с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом (МЭН типа Па и ПЬ) и 5) МЭН с множественными невромами слизистых (Gershengom, Robbins, 1987).
Кальцитонин действует преимущественно на кости, замедляя процессы как резорбции, так и костеобразования. При хронической гиперсекреции этого гормона преобладает последний эффект. Кальцитонин должен резко снижать концентрацию кальция в сыворотке крови, но у людей и собак с медуллярным раком щитовидной железы концентрация кальция остается нормальной или лишь слегка уменьшается. Таким образом, в условиях замедления процессов ремоделирования костной ткани минеральный обмен может и не меняться. Среди немногих собак с медуллярным раком щитовидной железы значительная гипокальциемия наблюдалась только у одной.
Наиболее ярким клиническим проявлением медуллярного рака у собак может быть понос (Rijnberk, 1996). Считается, что диарея является результатом секреции серотонина и/или простагландинов опухолью. Иногда поводом обращения к ветеринару служит гипокальциемическая тетания. В одном случае владелец просто заметил опухоль на шее своей собаки (Patnaik et al, 1978). Основные выводы, которые можно сделать из изложенного, сводятся к тому, что (а) при любом обследовании собаки необходимо тщательно пальпировать шею и (б) медуллярный рак - редкая причина гипокаль
258
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
циемии у собак. При медуллярном раке применяют те же методы лечения, что и при других опухолях щитовидной железы.
ОПУХОЛИ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ТИРЕОИДНОЙ ТКАНИ
Тиреоидная ткань у здоровых собак может располагаться вне долей щитовидной железы. Ее находили и в корне языка, и в основании сердца. Неудивительно, что опухоли могут развиваться и из этих эктопических очагов тиреоидной ткани, в том числе в перикардиальной сумке или сразу над сердцем. Мы наблюдали случай рака (функционально неактивного), исходящего из корня языка при нормальных долях щитовидной железы в области шеи. Опухоль в ротовой полости мешает животным есть и пить, а опухоль в основании сердца, сдавливая трахею, нарушает дыхание и может вызывать кровоизлияния в плевральную полость или перикард.
ЛИТЕРАТУРА
Adams WH, et al: Treatment of differentiated thyroid carcinoma in seven dogs utilizing 13,l. Vet Radiol 36:417, 1995.
Ahuja S, Ernst H: Chemotherapy of thyroid cancer. J Endocrinol Invest 10:303, 1987.
Balogh L, et al: Thyroid volumetric measurement and quantitative thyroid scintigraphy in dogs. Acta Veterinaria Hungarica 46:145, 1998.
Beierwaltes WH, et al: Survival time and “cure" in papillary and follicular thyroid carcinoma with distant metastases: Statistics following University of Michigan therapy. J Nucl Med 23:561, 1982.
Belsha’w BE: Thyroid diseases. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1983, p 1592.
Bentley JF, et al: Metastatic thyroid solid-follicular carcinoma in the cervical portion of the spine of a dog. JAVMA 197:1498, 1990.
Birchard SJ, Roesel OF: Neoplasia of the thyroid gland in the dog: A retrospective study of 16 cases. JAAHA 17:369, 1981.
Bos J: Ras-oncogenes in human neoplasms. Cancer Res 49:4682, 1989.
Brearley MJ, Hayes AM: Hypofractionated radiation therapy for invasive thyroid carcinoma in dogs: A retrospective analysis of survival. J Sm Anim Pract 40:206, 1999.
Brodey RS, Kelly DF: Thyroid neoplasms in the dog. A clinicopathologic study of 57 cases. Cancer 22:406, 1968.
Capen CC: The endocrine glands. In Jubb KVF, et al (eds): Pathology of Domestic Animals, 3rd ed. Orlando, FL, Academic Press, vol 3, p 237, 1985.
Carver JR, et al: A comparison of medullary thyroid carcinoma and thyroid adenocarcinoma in dogs: A retrospective study of 38 cases. Vet Surg 24:315, 1995.
Conard RA: Late effects in Marshall Islanders exposed to fallout 28 years ago. In Boice JD, Fraumeni JE (eds): Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance. New York, Raven Press, 1984, p 54.
Darbre PD, King RJB: Progression to steroid insensitivity can occur irrespective of the presence of functional steroid receptors. Cell 51:521, 1987.
Fineman LS, et al: Cisplatin chemotherapy for treatment of thyroid carcinoma in dogs: 13 cases. JAm Vet Med Assoc 34:109, 1998.
Flanders J A. Surgical therapy of the thyroid. Vet Clin North Am: Sm Anim Pract 24:607, 1994.
Gershengorn MC, Robbins J: Thyroid neoplasia. In Green WL (ed): The Thyroid. New York, Elsevier, 1987, p 293.
Greenspan FS: The thyroid gland. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology. 6th ed. San Francisco, Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2001, p201.
Grigsby PW, Luk KH: Thyroid. In Perez C A, Brady LW, (eds): Principles and practice of radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998,p1157.
Haley PJ, et al: Thyroid neoplasms in a colony of Beagle Dogs. Vet Pathol 26:438, 1989.
Hanna NN, et al: Advances in the pathogenesis and treatment of thyroid cancer. CurrOpin Oncol 11:42, 1999.
Harari J, et al: Clinical and pathologic features of thyroid tumors in 26 dogs. JAVMA 188:1160, 1986.
Harmelin A, et al: Canine medullary thyroid carcinoma with unusual distant metastases. J Vet Diagn Invest 5:284, 1993.
Hedinger C, et al: Histological typing of thyroid tumors. WHO International Histologic Classification of Tumours, 2nd ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988.
Holscher MA, et al: Ectopic thyroid tumour in a dog: Thyroglobulin, calcitonin, and neuron-specific enolase immunocytochemical studies. Vet Pathol 23:778, 1986.
Hoskin PJ, Harmer C: Chemotherapy for thyroid cancer. Radiother Oncol 10:187, 1987.
Jeglum KA, Whereat A: Chemotherapy of canine thyroid carcinoma. Compend Contin Educ Pract Vet 5:96, 1983.
Kim JH, Leeper RD: Treatment of locally advanced thyroid carcinoma with combination doxorubicin and radiation therapy. Cancer 60:2372, 1987.
Klein MK, et al: Canine thyroid carcinomas: A retrospective review of 64 cases. Vet Cancer Soc Newsletter 12:7, 1988.
Klein MK, et al: Treatment of thyroid carcinoma in dogs by surgical resection alone: 20 cases (1981-1989). JAVMA206:1007, 1995.
Komminoth P: The RET proto-oncogene in medullary and papillary thyroid carcinoma, molecular features, pathophysiology and clinical implications. Virchows Arch 431:1, 1997.
Konig MP, et al: Thyroid cancer in regions of endemic goitre. In Andreoli M, et al (eds): Advances in Thyroid Neoplasia. Rome, Field Education Italia, 1981, p177.
Kramer RW, et al: Hypothyroidism in a dog after surgery and radiation therapy for a functional thyroid adenocarcinoma. Vet Radiol Ultrasound 35:132, 1994.
Lawrence D, et al: Hyperthyroidism associated with a thyroid adenoma in a dog. JAVMA 199:81, 1991.
Leav I, et al: Adenomas and carcinomas of the canine and feline thyroid. Am J Pathol 83:61, 1976.
Leblanc B, et al: Immunocytochemistry of thyroid C-cell complexes in dogs. Vet Pathol 27:445, 1990.
Leblanc B, et al: Immunocytochemistry of canine thyroid tumours. Vet Pathol 28:370, 1991.
Lemoine NR, et al: Partial transformation of human thyroid epithelial cells by mutant Ha-ras oncogene. Oncogene 5:1833, 1990.
Ljungberg O, et al: A compound follicular-parafollicular cell carcinoma of the thyroid: Anew tumour entity? Cancer 52:1053, 1983.
Ljungberg O, Nilsson PO: Hyperplastic and neoplastic changes in ultimobran-chial remnants and in parafollicular (C) cells in bulls: A histologic and immunohistochemical study. Vet Pathol 22:95, 1985.
Loar AS: Canine thyroid tumors. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy IX. Philadelphia, WB Saunders Co, 1986, p 1033.
Lurye JC, Behrend E: Endocrine tumors. Vet Clin N Amer: Sm Anim Pract 31:1095,2001.
Marks SL, et al: “mTc-pertechnetate imaging of thyroid tumors in dogs: 29 cases (1980-1992). JAVMA 204:756, 1994.
Miles KG, et al: A retrospective evaluation of the radiographic evidence of pulmonary metastatic disease on initial presentation in the dog. Vet Radiol 31:79, 1990.
Mitchell M, et al: Canine thyroid carcinomas: clinical occurrence, staging by means of scintiscans, and therapy of 15 cases. Vet Surg 8:112, 1979.
Mooney CT: Canine thyroid tumours and hyperthyroidism. In Torrence AG, Mooney CT (eds): BSAVA Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. United Kingdom, British Small Animal Veterinary Association, 1998.
Moore FM, et al: Thyroglobulin and calcitonin immunoreactivity in canine thyroid carcinomas. Vet Pathol 21:168, 1984.
Nishiyama K, et al: A prospective analysis of subacute thyroid dysfunction after neck irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34:439, 1996.
Ogilvie GK, et al: Phase II evaluation of doxorubicin for treatment of various canine neoplasms. JAVMA 195:1580, 1989.
Ogilvie GK, et al: Toxicoses associated with administration of mitoxantrone to dogs with malignant tumors. JAVMA 198:1613, 1991.
Ogilvie GK: Tumors of the endocrine system. In Withrow SJ, MacEwen E (eds): Small Animal Clinical Oncology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1996, pp316.
Owen LN: Clinical stages (TNM) of canine tumours of the thyroid gland. In Owen LN (ed): TNM Classification of Tumours in Domestic Animals. Geneva, World Health Organization, 1980.
Pack LA, et al: Definitive radiation therapy for infiltrative thyroid carcinoma in dogs. Vet Radiol Ultrasound 42:471, 2001.
Parsons JT, et al: Carcinoma of the thyroid. In Million RR (ed): Management of head and neck cancer: A multidisciplinary approach. 2nd edition. Philadelphia: JB Lippincott Co, 1994, pp 785.
Patnaik AK, et al: Canine medullary carcinoma of the thyroid. Vet Pathol 15:590, 1978.
Patnaik AK, Lieberman PH: Gross, histologic, cytochemical, and immunocytochemical study of medullary thyroid carcinoma in sixteen dogs. Vet Pathol 28:223, 1991.
Peterson ME, et al: Radioactive iodine treatment of a functional thyroid carcinoma producing hyperthyroidism in a dog. J Vet Intern Med 3:20, 1989.
Post GS, Mauldin GN: Radiation and adjuvant chemotherapy for the treatment of thyroid adenocarcinoma in dogs. In Proceedings of the 12th Annual Veterinary Cancer Society Conference, Asilomar, CA, 1992.
Poster DS, et al: Current status of chemotherapy in the treatment of advanced carcinoma of the thyroid gland. Cancer Clin Trials 4:301, 1981.
ОПУХОЛИ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРТИРЕОЗ У СОБАК
259
Priester WA, McKay FW: The occurrence of tumours in domestic animals. National Cancer Institute Monograph 54, NIH Publication No. 80-2046. Bethesda, National Institute of Health, 1980.
Rijnberk A: Thyroids. In Rijnberk A (ed): Clinical Endocrinology of Dogs and Cats. Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic, 1996, pp 35.
Roger PP, Dumont JE: Epidermal growth factor controls the proliferation and differentiation of canine thyroid cells in primary culture. FEBS Let 144:209, 1982.
Saltiel AR, et al: Thyrotropin receptor-adenylate cyclase function in human thyroid neoplasms. Cancer Res 41:2360, 1981.
Schlumberger M: Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 338:297, 1998.
Schneider AB: Radiation-related thyroid cancer. In Ingbar SH, Braverman LE (eds): Werner’s The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text, 5th ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1986, p 801.
Shimaoka K, et al: A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplantinum in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 56:2155, 1985.
Spanos GA, et al: Pre-operative chemotherapy for giant cell carcinoma of the thyroid. Cancer 50:2252, 1982.
Suarez HG, et al: Detection of activated ras oncogenes in human thyroid carcinomas. Oncogene 2:403, 1988.
Susaneck SJ: Thyroid tumors in the dog. Comp Cont Educ Vet Pract 5:35, 1983a.
Susaneck SJ: Doxorubicin therapy in the dog. JAVMA 182:70, 1983b.
Tallroth E, et al: Multimodality treatment in anaplastic giant cell thyroid carcinoma. Cancer 60:1428, 1987.
Tateyama S, et al: The ultimobranchial and its hyperplasia or adenoma in equine thyroid gland. Jpn J Vet Sci 50:714, 1988.
Theon AP, et al: Prognostic factors and patterns of treatment failure in dogs with unresectable differentiated thyroid carcinomas treated with megavoltage irradiation. JAVMA216:1775, 2000.
Thompson EJ, et al: Fine-needle aspiration cytology in the diagnosis of canine thyroid carcinoma. Can Vet J 21:186, 1980.
Tubiana M, et al: External radiotherapy in thyroid cancers. Cancer 55:2062, 1985.
Turret JM, et al: Canine thyroid tumors. In Morgan R (ed): Handbook of Veterinary Medicine. New York, Churchill Livingstone, 1987.
Verschueren CP: Clinico-pathological and endocrine aspects of canine thyroid cancer. Ph.D. Thesis, Utrecht, The Netherlands, 1992.
Verschueren CP, Goslings BM: Comparative aspects of thyroid cancer. Ph.D. Thesis, Utrecht, The Netherlands, 1992, p95.
Verschueren CP, et al: Thyrotropin receptors in normal and neoplastic (primary and metastatic) canine thyroid tissue. J Endocrinol 132:461, 1992a.
Verschueren CP, et al: Evaluation of some prognostic factors in surgically treated canine thyroid carcinomas. Ph.D. Thesis, Utrecht, The Netherlands, 1992b,p 11.
Waters CB, Scott-Moncrieff JC: Cancer of endocrine origin. In Morrison WB (ed): Cancer in Dogs and Cats: Medical and Surgical Management, 1st ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, pp 599.
Wheeler SL: Endocrine tumors. In Withrow SJ, MacEwen EG (eds): Clinical Veterinary Oncology. Philadelphia, JB Lippincott, 1989, p 253.
Wisner ER, et al: Ultrasonographic evaluation of cervical masses in the dog and cat. Vet Radiol Ultrasound 35:310, 1994.
Wisner ER, et al: Normal ultrasonographic anatomy of the canine neck. Vet Radiol 32:185, 1991.
Wisner ER, Nyland TG: Ultrasonography of the thyroid and parathyroid glands. Vet Clin N Amer: Sm Anim Pract 28:973, 1998.
Withrow SJ, MacEwen EG: Tumors of the endocrine system. In Withrow and MacEwen: Small Animal Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 2001, p 423.
Wynford-Thomas D: Origin and progression of thyroid epithelial tumors: Cellular and molecular mechanisms. Horm Res 47:145, 1997.
Часть III
НАДПОЧЕЧНИКИ
rJrW'j4iJ‘Hi",«'rt r4(j'!«'lf W Ms W l!,.‘ ' 'd Л',	i'1'l	Nyi,,'/ , rl, r J ’ г ' <	, 11	Ч1 ,
Г лава 6
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ
КУШИНГА) У СОБАК
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ................263
Кортикотропин рилизинг- гормон (КРГ)..........263
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) 265
Стероиды.......................266
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ.................268
Гиперкортицизм, зависимый от гипофиза (ГЗГ)...............268
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников (ГОН).............272
Сидром эктопической секреции АКТГ.273
Узловая гиперплазия надпочечников..273 Односторонние и двусторонние опухоли надпочечников..................273
Гипофизарная опухоль в сочетании с синдромом Кушинга.............274
ПАТОЛОГИЯ......................274
Гипофиз........................274
Гиперплазия коры надпочечников...275
Опухоли надпочечников..........275
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ..................276
Возраст........................276
Пол............................276
Порода/вес тела................276
АНАМНЕЗ........................277
Существенные расстройства, отсутствующие в анамнезе........277
Общие сведения.................277
Полиурия и полидипсия..........279
Полифагия......................279
Большой живот..................279
Мышечная слабость, сонливость и хромота.......................280
Кожные маркеры гиперкортицизма....281
Ожирение.......................284
Дыхательные расстройства.......284
Тестикулярная атрофия у самцов и расстройство циклов у самок...286
Миотония (ложная миотония).....287
Лицевой паралич................287
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.......287
Обзор..........................287
Г иперпигментация..............287
Г епатомегалия.................287
Атрофия семенников, анэструс и гипертрофия клитора...........288
Эктопический кальциноз.........288
Кровоточивость.................289
Синдром внезапной приобретенной дегенерации сетчатки (СПДС).....289
Острая слабость вследствие нетравматического разрыва опухолевидной надпочечниковой массы...........................289
РУТИННЫЕ АНАЛИЗЫ КРОВИ И МОЧИ..289
Общие подходы..................289
Общий клинический анализ крови (ОАК)..............289
Глюкоза и инсулин в сыворотке крови 289
Азот мочевины в крови (AM).......291
Аланинаминотрансфераза (АЛТ).....291
Щелочная фосфатаза в сыворотке крови
(ЩФС).........................291
Холестерин, триглицериды и липемия 292
Фосфаты в сыворотке крови.....293
Желчные кислоты...............293
Электролиты в сыворотке крови...293
Амилаза и липаза..............293
Анализ мочи...................294
Тестирование функции щитовидной железы..............295
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ................295
Общие подходы...................295
Брюшная полость...............296
Г рудная клетка.................296
Скелет........................297
Дистрофический (эктопический) кальциноз......................297
УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ................298
Визуализация надпочечников как способ тестирования их функции ...298
Здоровые собаки...............298
Собаки с синдромом Кушинга и непредвиденной опухолевидной надпочечниковой массой.........298
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ
ГИПЕРКОРТИЦИЗМЕ.............302
Гипертензия...................302
Пиелонефрит...................303
Мочевые камни.................304
Застойная сердечная недостаточность................304
Панкреатит....................304
Сахарный диабет...............305
Легочная тромбоэмболия (ЛТЭ)....305
Гипофизарные «макроопухоли» и нарушения в центральной нервной системе........................309
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА .312
Общие сведения..................312
Врожденные портосистемные шунты ..312
Введение фенобарбитала..........312
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СИСТЕМЫ
ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ...313
Общие подходы.................313
Эндокринологические исследования ..313
СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА.............313
Общие сведения..................313
Чувствительность и специфичность ...315
Базальная концентрация кортизола в плазме крови.................315
Отношение концентраций кортизола
и креатинина в моче (КОР/КРЕ).315
Провокационная проба с АКТГ...318
Скрининговое исследование с дексаметазоном (проба с низкими дозами дексаметазона)..........322
Концентрация 17-гидроксипрогестерона в плазме крови...................326
Другие скрининговые тесты....328
ДИСКРИМИНАЦИОННЫЕ ПРОБЫ: ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА И ВЫЗВАННОГО ОПУХОЛЬЮ
НАДПОЧЕЧНИКОВ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА.............329
Ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона (ПНДД).........329
Концентрация эндогенного АКТГ.330
Ингибирующая проба с высокими дозами дексаметазона (ПВДД).........332
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ) для дифференциации ГЗГ и ГОН.....334
Пробы с кортикотропин рилизинг-гормоном (КРГ) и вазопрессином (АДГ)..........335
Проба с метирапоном.............335
Рентгенологические исследования ....335
Ультразвуковое исследование брюшной полости......................335
Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография.335
Радиоизотопное сканирование надпочечников................340
ЛЕЧЕНИЕ - ОБЩИЕ ПОДХОДЫ.......340
Общая характеристика..........340
Терапия без выявления причины заболевания..................341
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ.........342
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников................342
Гиперкотицизм, зависимый от гипофиза..................348
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
СИНДРОМА КУШИНГА С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ о,р’-ДДД.......349
Гиперкотицизм, зависимый от гипофиза.....................349
Функционально-активные опухоли коры надпочечников...........359
Поддерживающая терапия с использованием о,р’-ДДД......360
Прогноз у собак с ГЗГ при терапии о,р’-ДДД.........361
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЕТОКОНАЗОЛА. 362
Общая характеристика..........362
Протокол лечения синдрома Кушинга у собак......................362
Результаты....................362
Показания (таблица 6-16)......363
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРИЛОСТАНА.... 364
Общая характеристика: люди......364
Общая характеристика: собаки....364
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДРУГИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.......365
Ципрогептадин.................365
Бромокриптин..................365
Метирапон и аминоглютетимид...365
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 263
Этомидат.......................366
L-депренил.....................366
Ru486 .........................366
ЛЕЧЕНИЕ - ОБЛУЧЕНИЕ ГИПОФИЗА....367
Собаки с ГЗГ и гипофизарными опухолями, не вызывающими нарушения в центральной нервной системе................367
Собаки с ГЗГ и крупными опухолями гипофиза (синдром гипофизарной макроопухоли)..............368
СПОНТАННАЯ РЕМИССИЯ СИНДРОМА КУШИНГА...........369
ПЕРВИЧНЫЙ ИЗБЫТОК
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ: ПЕРВИЧНЫЙ
ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ.......369
Люди............................369
Собаки..........................371
Список сокращений
АВП, или АДГ - аргинин-вазопрессин, или аитидиуретический гормон
АКТГ - адренокортикотропный гормон, или кортикотропин
АЛТ - аланинаминотрансфераза
AM - азот мочевины
ГЗГ - гиперкотицизм, зависимый от гипофиза
ГОН - гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников
ГР - гормон роста
ИФА - иммуноферментный анализ
КОР/КРЕ - отношение концентраций
кортизола и креатинина в моче
КПП - кортикотропин-подобный пептид
КТ - компьютерная томография
КРГ - кортикотропин рилизинг-гормон, или кортиколиберин
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛПТ - липотропин
ЛТЭ - легочная тромбоэмболия
МРТ - магнитно-резонансная томография
МСГ - меланоцитстиулирующий гормон ОАК - общий клинический анализ крови ПВДП - проба с высокими дозами дексаметазона
ПД- полидипсия
ПНДП - проба с низкими дозами дексам етазона
ПОМК - проопиомеланокортин
ПУ - полиурия
РИА - радиоиммуиологический анализ
СКС - синдром Кушинга у собак
ССК - спонтанный синдром Кушинга
СПДС - синдром внезапно приобретенной дегенерации сетчатки
ТТГ - тиреотропный гормон, тиреотропин
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЦНС - центральная нервная система
ЩФС - щелочная фосфатаза сыворотки крови
В 1932 году д-р Гарвей Кушинг описал 8 пациентов с расстройством, которое, как он считал, было «следствием гипофизарной базофилии». У шести из них имелись небольшие базофильные гипофизарные аденомы и клинические признаки избыточной секреции кортизола корой надпочечников. Внимательное изучение этих и выявленных в последующие годы больных показывает, что в основе клинического состояния, в свое время рассматривавшегося как одно заболевание, лежат самые разные причины. Однако все эти состояния, в конечном счете, сводятся к хронически высокой концентрации кортизола в крови. Эпоним синдром Кушинга служит общим термином для обозначения совокупности клинических и химических нарушений, обусловленных хроническим воздействием избыточного количества глюкокортикоидов. Эпоним болезнь Кушинга относится к тем случаям синдрома Кушинга, в которых гиперкортицизм является следствием избыточной секреции адренокортикотропного гормона (кортикотропина, или АКТГ) гипофизом. Иными словами, речь идет о гиперкотицизме, зависимом от гипофиза (ГЗГ). В основе гиперкортицизма (синдрома Кушинга) собак (СКС) также лежат множественные патофизиологические нарушения, но все они сводятся к хроническому избытку кортизола в организме.
Патофизиологическая классификация причин СКС включает: 1) гипофизарные опухоли, продуцирующие и секретирующие избыточное количество АКТГ в сочетании с вторичной гиперплазией коры надпочечников (обычная причина), 2) гипофизарную гиперплазию вследствие избыточной секреции кортикотропин рилизинг-гормона (КРГ), вызванной гипоталамическим расстройством (очень редко бывает у людей и не встречается у собак и кошек), 3) первичный избыток кортизола, который
автономно секретируется аденомой или карциномой коры надпочечников (относительно частая причина) и (4) ятрогенные факторы вследствие передозировки экзогенного АКТГ (очень редко) или избыточной терапии глюкокортикоидами (весьма часто). Разнообразные негипоталамические и негипофизарные опухоли, секретирующие избыточные количества АКТГ, описаны у человека, но не найдены у собак и кошек.
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Кортикотропин рилизинг-гормон (КРГ)
По мере накопления знаний о характере портальной циркуляции, «связывающей» гипоталамус и гипофиз, стало ясно, что гипоталамус контролирует секрецию АКТГ аденогипофизом, а АКТГ, в свою очередь, регулирует высвобождение кортизола из коры надпочечников. Кортизол замыкает круг, ингибируя секрецию КРГ и АКТГ (рис. 6-1) по механизму отрицательной обратной связи. Гипоталамус продуцирует полипептид КРГ, состоящий из 41 аминокислотного остатка. Нейроны, секретирующие КРГ, находятся в передней части паравентрикулярных ядер гипоталамуса. КРГ имеет большой период полужизни в плазме крови (приблизительно 60 минут).
У человека секреция КРГ, и как следствие АКТГ, усиливается под воздействием аргинин-вазопрес-сина (АВП) и ангиотензина II. Окситоцин, наоборот, подавляет стимуляцию КРГ секреции АКТГ. Убедительных данных о регуляторной роли АВП, окситоцина и ангиотензина II в механизмах секреции АКТГ у собак нет, но подтверждена важная роль КРГ в регуляции нормальной секреции АКТГ (Kemppainen, Sartin, 1987; Kemppainen et al, 1992).
264
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Прочие
Физический
Психи,- Химический ческий (гипогликемия)
КРГ
«Кортикотроф»
Фиксированная точка
Кортизол, обратная Д1/тг связь (длинная петля) АК ’ *
АКТГ, обратная связь (короткая петля) >
КРГ, ?, другие факторы
АКТГ
?, другие факторы
Ангиотензин
Альдостерон, 18-ОН-кортикостерон
Центральная нервная система
Гипоталамус
Гипофиз
Ренин
Кортизол,кортикостерон, дезоксикортикостерон, прочие
Кора Клубочковая зона
надпочечников
Пучковая и сетчатая зоны
Почка
андрогены, эстрогены, прогестины
Рис. 6-1. Л. Схематическое изображение системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, иллюстрирующее усиление секреции кортикотропин рилизинг- гормона (КРГ) под влиянием различных факторов и действии кортизола по механизму отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса и гипофиза. Показано также действие АКТГ на секрецию КРГ по механизму отрицательной обратной связи (короткая петля). Б. Взаимодействие между различными тканями и органами при биосинтезе стероидов коры надпочечников и его регуляция, периферическое поглощение стероидов, их метаболизм и экскреция. Из: Baxter JD, Tyrrell JВ /и: Frlig Р et al, (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981, p 396.
ж Свобод-4 ные стероиды
Внеклеточ-А/ Ткане-ное про- вые мем- ^точное пространство браны странство?
Внутрикле
Печень
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 265
Геном
мРНК
Проопиомеланокортин
| N-концевой фрагмент (1-131~)~|	| АКТГ (1-39) |
6-Р-ЛПТ (1-91)
| а-МСГ | | КППД| (1-13) (18-39)
|..9-у-ЛПТ~|
(1-58)
| p-эндорфин | (61-91)
| 11 - р-МСГ | |мет-энкефалин|
(41-58)	(61-65)
Рис. 6-2. Процессинг проопиомеланокортина (молекулярная масса 28500) с образованием биологически активных пептидных гормонов. Сокращения объяснены в тексте.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
АКТГ представляет собой пептидный гормон, состоящий из 39 аминокислотных остатков (молекулярная масса 4500), который образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМК), имеющего молекулярную массу 28500. В гипофизарных клетках, синтезирующих АКТГ (кортикотрофах), синтез ПОМК и его процессинг до более мелких, биологически активных фрагментов управляется информационной РНК (мРНК) (рис. 6-2). Функция и роль этих пептидных фрагментов: Р-липотропина, а-меланоцитстимулиру-ющего гормона (а-МСГ), р-МСГ, p-эндорфина и N-концевого пептида все чаще становятся предметом эндокринологических исследований. Большинство этих пептидов в той или иной степени гликозилированы, что является причиной расхождения данных при определении их молекулярной массы и обусловливает характерное базофильное окрашивание кортикотрофов (Aron et al, 2001а).
Два фрагмента из числа изображенных на рис. 6-2 входят в структуру АКТГ и являются побочными продуктами его обмена. а-МСГ идентичен участку АКТГ1-13, а кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли (КПП) - АКТГ18-39. У человека ни тот, ни другой пептид не секретируется в виде отдельных гормонов. P-Эндорфин действует как «эндогенный опиат», что предполагает его участие в механизмах болевой чувствительности. Он может также влиять на регуляцию других гипофизарных гормонов и играет роль в нервном контроле дыхания (Aron et al, 2001а). Показано, что концентрация N-концевого фрагмента ПОМК в плазме крови возрастает в условиях гипогликемического стресса. Этот фрагмент, возможно, действует как фактор роста надпочечников и/или усиливает действие АКТГ на стероидогенез. Физиологическая функция Р-ЛПТ до конца не выяснена. Известно, однако, что
секреция Р-ЛПТ и p-эндорфина имеет такую же динамику, как секреция АКТГ, т.е. она усливается в ответ на стресс и гипогликемию и подавляется глюкокортикоидами. Эти гормоны секретируются одновременно с АКТГ. В частности, их концентрация в крови, как и концентрация АКТГ, повышается при болезни Адиссона, гипофизарной болезни Кушинга и синдроме Нельсона (рост гипофизарной опухоли после удаления надпочечников) (Peterson et al, 1988). У собак с автономно секретирующей кортизол опухолью надпочечников концентрация Р-ЛПТ и p-эндорфина снижена по сравнению с нормой.
Секреция КРГ и АКТГ носит пульсирующий характер. У человека ее суточные ритмы характеризуются наличием пика незадолго до пробуждения и постепенным уменьшением секреции в течение дня. У собак такие суточные ритмы не выявлены (Kemppaintn, Sartin, 1984, 1987; Murase et al, 1988). Секреция АКТГ как у людей, так и у животных усиливается в ответ на прием пищи (Aron et al, 2001а). Основная функция АКТГ состоит в стимуляции секреции глюкокортикоидов корой надпочечников. Его стимулирующее действие на секрецию образующихся в надпочечниках минералокортикоидов выражено слабее. Биологическая активность АКТГ обеспечивается N-концевой последовательностью его молекулы (аминокислотные остатки 1-18).
Разнообразные стрессорные воздействия усиливают секрецию АКТГ до уровня, превышающего ее обычные суточные колебания. Концентрация АКТГ и кортизола в плазме крови повышается под влиянием физических, психических и химических стрессорных факторов, таких как боль, травма, гипоксия, гипогликемия, низкая температура, хирургическая операция или пирогенные соединения (Aron et al, 2001а). Усиление секреции АКТГ в условиях стресса опосредуется через вазопрессин и КРГ. Физиологические концентрации кортизола не влияют на ответ АКТГ на стресс, однако, он подавляется высокими дозами экзогенного кортизола.
266 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ТАБЛИЦА 6-1. НОМЕНКЛАТУРА ФЕРМЕНТОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В СИНТЕЗЕ СТЕРОИДОВ
Фермент	Символ гена	Тривиальное название	Прежнее название
P450scc	CYP11A1	Фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина	P450scc
3 (1-гидроксистероиддегидрогеназа	HSD3B1 HSD3B2	ЗР-гидроксистероиддегидрогеназа	3P-HSD
Р450с17	CYP17	17а-гидроксилаза; 17,20-лиаза	Р450с17
Р450с21	CYP21A2	21 (3 -гидрокси лаза	Р450с21
P450cllb	CYP1B1	110-гидроксилаза	Р450с11
P450C11AS	CYP11B2	Р450альдо; альдостеронсинтаза, ме-тилоксидаза кортикостерона	P450C11AS
Холестерин
Прегненолон
Прогестерон
11-дезоксикортикостерон
Р450-альдостеронсинтаза
Кортикостерон
7 Р450-альдостеронсинтаза
18-гидроксикортикостерон
Р450-альдостеронсинтаза
СН2ОН
Рис. 6-3. Биосинтез стероидов в клубочковой зоне. Стадии от холестерина до 11-дезоксикортикостерона - такие же, как в пучковой и сетчатой зонах. Однако в пучковой зоне отсутствует 17а-гидроксилазная активность, поэтому в ней не образуется кортизол. Превращение кортикостерона в 18-гидроксикортикостерон и альдостерон происходит только в клубочковой зоне. Превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон, затем в 18-гидроксикортикостерон и, наконец, в альдостерон катализируется единственным ферментом Р450-альдостеронсинтазой.
Влияние кортизола и синтетических глюкокортикоидов на секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи осуществляется на уровне как гипофиза, так и гипоталамуса. При этом имеются два механизма регуляции: «быстрая обратная связь», чувствительная к скорости изменений концентрации кортизола, и «медленная обратная связь», реагирующая на абсолютную концентрацию кортизола. Первый из этих механизмов, по-видимому, не связан с внутриядерными процессами, так как его высокую скорость нельзя объяснить влиянием кортикостероидов на транскрипцию специфической мРНК АКТГ в клеточных ядрах. Второй механизм включается позднее, его действие осуществляется на уровне ядра и приводит к последующему снижению биосинтеза АКТЕ Эффект медленной отрицательной обратной связи оценивается в ингибирующей пробе с дексаметазоном. Помимо регуляции кортикостероидами по механизму отрицательной обратной связи, АКТГ с помощью того же механизма (по короткой петле), подавляет собственную секрецию, как показано на рис. 6-1 (Aron et al, 2001а).
Стероиды
Зоны коры надпочечников и их продукты. Кортизол и альдостерон - это основные гормоны, секретируемые корой надпочечников. Гистологически кора состоит из трех зон. Схема стероидогенеза в надпочечниках была установлена путем анализа участвующих в нем ферментов, большинство которых принадлежит к семейству цитохром-Р450 оксигеназ (табл. 6-1). В клубочковой и обеих внутренних зонах действуют разные ферменты, поэтому кора надпочечников представлена двумя самостоятельными отделами, каждый из которых имеет свои механизмы регуляции и продукты секреции.
В наружной клубочковой зоне (zona glomerulosa) синтезируется альдостерон, а активность 17а-гид-роксилазы (новое название СУР 17) в ней незначительна, что исключает биосинтез кортизола и андрогенов. В то же время только в клетках клубочковой зоны содержатся ферменты, необходимые для дегидрирования 18-гидроксикортикостерона и синтеза альдостерона. Последний контролируется, главным образом, ренин-ангиотензиновой системой и концентрацией калия в крови (см. рис. 6-1,Б и рис. 6-3). Средняя пучковая зона (zona fasciculata') - самая объемная среди трех зон коры надпочечни-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
• 267
СНз с=о
Холестерин
P450scc
C=Oi
Прегненолон СН3
О
3₽-гидроксисте-роиддегидрогена-за/изомераза
Прогестерон СНгОН

С=О
Р450с21
С=О
р450с11
О
Кортикостерон О
11-Дезоксикортикостерон
СНгОН
НО
О
О
С=О___
г-ОН
17а-гидрокси-прогестерон СН2ОН
С=О
ОН
17а-гидрокси-прегненолон
СН3
СН3 I 3
С=О г-ОН
НО
Дегидроэпиандростерон сульфат
Дегидроэпиандростерон
О
11-дезоксикортизол СНгОН
С=О
"ОН
Кортизол
(7) Сульфокиназа
О
Андростендион
Рис. 6-4. Биосинтез стероидов в коре надпочечников. Показаны пути биосинтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов надпочечников, а также химическая структура этих стероидов и их предшественников. Кружками показаны ферменты, катализирующие отдельные стадии биосинтеза. Номенклатура стероидогенных ферментов дана в табл. 6-1.
ков, функционирует как одно целое с внутренней сетчатой зоной (zona reticularis)', в этих зонах образуются кортизол и андрогены. Только клетки этих двух зон, содержащие 17а-гидроксилазную активность (СУР 17), синтезируют 17а-гидроксипрегне-нолон и 17а-гидроксипрогестерон - предшественники кортизола и андрогенов надпочечников (рис. 6-4). Эти зоны контролируются, главным образом, АКТГ. Лимитирующей стадией стероидогенеза в коре надпочечников служит превращение холестерина в прегненолон, а основное действие АКТГ направлено на активацию аденилатциклазы, что приводит к увеличению содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активации внутриклеточных фосфопротеинкиназ (рис. 6-5) (Aron et al, 2001b).
Стероидогенез. Кортизол, альдостерон, андрогены и эстрогены являются «стероидами». Синтез этих стероидов начинается с воздействия соответствующих ферментов на холестерин (см. рис. 6-3 и 6-4). Главными источниками холестерина в надпочечниках являются циркулирующие в кровяном русле липопротеины, хотя он также синтезируется из ацетата в самих железах. Примерно 80% холестерина поступает в надпочечники с липопротеинами низкой плотности (ЛНП). Небольшая фракция свободного холестерина в надпочечниках предназначена для быстрого ответа на стероидогенную стимуляцию. При стимуляции усиливается
11 -дезокси- _ 17-ОН-пре-кортизол гненолон
ГЭР
Рис. 6-5. Механизм действия АКТГ на клетки, секретирующие кортизол, в двух внутренних зонах коры надпочечников. Связывание АКТГ со специфическим рецептором (Р) сопровождается активацией аденилатциклазы (АЦ) через посредство аппарата Гольджи (АГ). В результате возрастает продукция циклического АМФ, который активирует протеинкиназу А; последняя фосфорилирует гидролазу эфира холестерина (ХЭГ) и, таким образом, усиливает ее активность. В результате увеличивается продукция свободного холестерина, который превращается в прегненолон в митохондриях. Обратите внимание, что на последующих стадиях стероидогенеза происходит постоянный обмен продуктами биосинтеза между митохондриями и гладким эндоплазматическим ретикулумом (ГЭР). ЛНП - липопротеины низкой плотности.
268 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
также гидролиз резервных эфиров холестерина до свободного холестерина, увеличивается поступление липопротеинов из плазмы крови и возрастает биосинтез холестерина de novo. Быстрый ответ на стимуляцию опосредуется через стероидогенный острый регуляторный белок (СтБ). Этот митохондриальный фосфопротеин усиливает транспорт холестерина с наружных на внутренние мембраны митохондрий (Aron et al, 2001b).
Превращение холестерина в прегненолон является лимитирующей стадией стероидогенеза в надпочечниках и главным местом действия АКТГ в этих органах. Это превращение осуществляется в митохондриях посредством двукратного фосфорилирования с последующим отщеплением боковой цепи холестерина (см. рис. 6-5). Этот процесс катализируется единственным ферментом - СУР11А1; на каждой его стадии необходимы молекулярный кислород и пара электронов. Синтезированный прегненолон выводится из митохондрий. В этой главе основное внимание уделяется кортизолу. Он синтезируется в процессе 17а-гидроксилирования в гладком эндоплазматическом ретикулуме (Aron et al, 2001b). Стадии синтеза кортизола показаны на рис. 6-4. Синтез кортизола происходит непрерывно, и у собак базальная концентрация кортизола в крови составляет от 1 до 5 мкг/100 мл.
Регуляция секреции. АКТГ служит тропным гормоном для пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Его поступление в кору вызывает быстрый синтез и секрецию кортизола и андрогенов. В свою очередь, секреция АКТГ регулируется гипоталамусом и ЦНС посредством нейротрансмиттеров, КРГ и аргинин-вазопрессина. Концентрация кортизола в крови возрастает через несколько минут после введения АКТГ. При этом усиливается биосинтез рибонуклеиновых (РНК) и дезоксирибонуклеиновых (ДНК) кислот и образование белка. Хроническая стимуляция АКТГ вызывает гипертрофию и гиперплазию коры надпочечников. Напротив, недостаточность АКТГ приводит к уменьшению биосинтеза стероидов и сопровождается атрофией коры надпочечников, снижением их веса и уменьшением содержания белка и нуклеиновых кислот (Aron et al, 2001b).
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Гиперкортицизм, зависимый от гипофиза (ГЗГ)
Патология у человека. «Секретирующие АКТГ гипофизарные опухоли имеются практически у всех пациентов с (гипофизарной) болезнью Кушинга» (Aron et al, 2001а, 2001b). Обычно это доброкачественные аденомы менее 10 мм в диаметре. Около половины таких опухолей имеют диаметр 5 мм и меньше; описаны также микроаденомы размером до 1 мм. Опухоли у лиц с болезнью Кушинга представляют собой базофильные или хромофобные аденомы, которые могут возникнуть в любой части аденогипофиза.
Примерно 15-25% секретирующих АКТГ опухолей имеют большие размеры и инвазивную природу. Встречаются также злокачественные опухоли. Диффузная гиперплазия кортикотрофов аденогипофиза, или аденоматозная гиперплазия (развивающаяся, как полагают, из-за избытка КРГ), встречается редко и с трудом поддается идентификации. Гиперплазия пучковой и сетчатой зон обусловливает утолщение надпочечниковых желез у людей с болезнью Кушинга, тогда как объем клубочковой зоны остается нормальным. В отдельных случаях секретирующие АКТГ аденомы гипофиза вызывают двустороннюю узловую гиперплазию коры надпочечников. При этом в диффузно гиперплазированных железах формируются один или несколько узлов разного размера, от микроскопических до имеющих несколько сантиметров в диаметре, хотя чаще всего встречаются множественные мелкие узлы (Aron et al, 2001b).
Гипофизарный контроль и механизм обратной связи. У нормальных индивидуумов (людей и животных) секреция АКТГ носит неупорядоченный, эпизодический характер. Такое впечатление, впрочем, обманчиво. На самом деле, несмотря на эпизодическое высвобождение из гипофиза, АКТГ очень тонко регулирует концентрацию кортизола в плазме крови, поддерживая ее на требуемом для гомеостаза уровне. Таким образом, секреция отнюдь не «произвольна». Наиболее частым нарушением при ГЗГ является хроническое повышение частоты и амплитуды секреторных «выбросов» АКТГ. Хронически избыточная секреция АКТГ вызывает высвобождение аномально больших количеств кортизола и, в конечном итоге, приводит к гиперплазии коры надпочечников. Торможение секреции АКТГ из гипофизарной аденомы по механизму обратной связи физиологической или аномально высокой концентрацией глюкокортикоидов относительно неэффективно (рис. 6-6). ГЗГ не мог бы развиться, если бы глюкокортикоиды «нормально» ингибировали секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. У собак со спонтанной болезнью Кушинга в результате эпизодической секреции АКТГ и, следовательно, кортизола концентрация обоих гормонов в крови колеблется, но зачастую не выходит за рамки диапазонов, считающихся нормальными в большинстве лабораторий (рис. 6-7).
«Нормальные» концентрации кортизола при гиперкортицизме. Оценивая продукцию кортизола у людей и собак с гиперкортицизмом, например, по его суточной экскреции с мочой, легко убедиться в избыточной секреции этого стероида. Избыточная секреции кортизола в сочетании с отсутствием суточных колебаний его секреции (если таковые имеются у собак) приводит к манифестации синдрома Кушинга. Избыточную секрецию кортизола довольно трудно выявить при разрозненных измерениях его базальной концентрации. Как показано на рис. 6-7, у большинства собак с гиперкортицизмом концентрация кортизола в любой данный момент
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 269
А Гипоталамус
Кортизол (отрицательная обратная связь)
Б Гипоталамус
В Гипоталамус
АКТГ (понижение)
Функционально активная
опухоль коры надпочечников
Рнс. 6-6. Система гипофиз-надпочечники у здоровых собак (А), собак с ГЗГ (Б) и собак с ГОН (В), н — Надпочечник, Г — Гипофиз, КРГ - кортикотропин рилизинг- гормон. Из: Feldman ЕС: /и: Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1673.
остается в пределах «нормы». Его избыток у собак с синдромом Кушинга становится очевидным при измерении «площади под кривой концентрации кортизола в плазме крови», которая отражает изменение секреции во времени, особенно если результаты сравниваются с аналогичными данными для здоровых собак. В течение суток собака или кошка с гиперкортицизмом подвергается значительно большему воздействию кортизола, чем нормальное животное. Это хроническое и устойчивое нарушение служит причиной клинического синдрома, обусловленного избытком кортизола.
Утрата гипоталамического контроля. Одним из показателей избыточной секреции АКТГ служит отсутствие реакции на стресс, когда такие стимулы как гипогликемия или хирургическая операция не вызывают дальнейшего увеличения концентрации АКТГ и кортизола. Хронический гиперкортицизм угнетает функцию гипоталамуса и секрецию КРГ. Это приводит к прекращению гипоталамической регуляции секреции АКТГ (Aron et al, 2001а), возможно, из-за подавления функции гипоталамуса и продукции АКТГ в результате хронически высокой концентрации кортизола. Таким образом, хронический гиперкортицизм является причиной утраты гипоталамической регуляции секреции АКТГ (Aron et al, 2001b; van Wijk et al, 1992).
Частота встречаемости гипофизарных опухолей. От 80 до 85% собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга имеют ГЗГ, т.е. избыточную секрецию АКТГ гипофизом, которая вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и повышенную концентрацию глюкокортикоидов в плазме крови (Feldman, 1983 а-с). Данные о частоте обнаружения гипофизарных опухолей у собак с ГЗГ противоречивы, по-видимому, из-за различий как в квалификации патологоанатомов и тщательности обследования, так и в качестве микросрезов и их окрашивания в лабораториях, проводящих гистологические исследования. Сообщалось, что более 90% собак с ГЗГ имеют гипофизарные опухоли (Zerbe, 1992). Эти данные соответствуют нашим наблюдениям: мы обнаружили опухоли гипофиза практически у 100% собак со спонтанным зависимым от гипофиза синдромом Кушинга.
Передняя и задняя доли гипофиза. У людей и собак гипофиз поделен на две хорошо различимые доли: переднюю (pars distalis) и заднюю (pars nervosa). Однако у собак, в отличие от человека, между передней и задней долями гипофиза имеется разделяющая их промежуточная доля (pars intermedia) (Peterson et al, 1982a), образованная клетками двух разных типов (Halmi et al, 1981; Jackson et al, 1981). Окрашивание преобладающего типа клеток (А-клеток) при иммуногистохимическом исследовании выявляет присутствие в них большого количества а-МСГ и незначительного количества АКТГ. Другая клеточная популяция промежуточной доли (В-клетки) содержит большие количества АКТГ и мало а-МСГ. Интенсивность окрашивания В-клеток промежуточной доли на АКТГ сопоставима с окрашиванием АКТГ-продуцирующих клеток передней доли (Peterson et al, 1986).
Регуляция синтеза ПОМК (предшественника АКТГ, см. рис. 6-2) в передней доле гипофиза и, следовательно, синтеза и секреции АКТГ осуществляется, с одной стороны, путем стимуляции КРГ а, с другой стороны, ингибирования глюкокортикоидами коры надпочечников. Секреторная активность промежуточной доли подавляется дофамином, который высвобождается из аркуатного ядра гипоталамуса, и стимулируется серотонином и КРГ. Передняя доля гипофиза лишена нервной регуляции и контролируется кортикотропин рилизинг-гормо-ном (КРГ), поступающим в нее из гипоталамуса через портальные сосуды гипофиза. Относительно бедная сосудами промежуточная доля иннервирована и контролируется серотонинэргическими и дофаминэргическими волокнами головного мозга (Peterson et al, 1982а; Peterson, 1984).
Почти у всех собак с ГЗГ имеется гипофизарная аденома, чаще всего локализованная в передней доле. Однако у некоторых собак с гиперкортицизмом были диагностированы аденомы «А-клеток» или «В-клеток» промежуточной доли. В исключительных случаях гиперкортицизм может быть вызван гиперплазией гипофиза. При обследовании отдельных особей выявляется еще более запутанная картина: встречаются животные с двумя гипофизарными аденомами, локализованными в разных
270 •
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Концентрация кортизола в плаз-	Концентрация кортизола в плазме крови (мкг/100 мл)	ме крови (мкг/100 мл)
В	Время	Г	Время
8:00 9:00 10:00 11:00 Полдень 1:00 2:00 3:00 4:00
Д	Время
Рис. 6-7. А. Средняя концентрация кортизола в плазме крови. Определение проводили каждые 30 мин на протяжении 8 часов у 15 здоровых собак (группа I), 30 собак с зависимым от гипофиза синдромом Кушинга (ГЗГ; группа II) и 18 собак с синдромом Кушинга, вызванным опухолью коры надпочечника (ГОН; группа III). Обратите внимание, что концентрация кортизола у собак с синдромом Кушинга значительно выше, чем у здоровых животных, однако, все показатели остаются в пределах нормы. Значительные индивидуальные колебания концентрации кортизола в плазме крови во времени иллюстрируются результатами ее определения у трех здоровых собак (Б), у трех собак с ГЗГ (В) и у трех собак с ГОН (Г). Д. Изменение средней концентрации кортизола в плазме крови во времени у 15 здоровых собак (группа I), у 30 нелеченых собак с ГЗГ (группа II), у 15 собак с ГЗГ, не отвечавшим на терапию о,р’-ДДД (группа III) и у 25 собак с ГЗГ, хорошо компенсированным терапией о,р’-ДДД (группа IV).
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 271
концен- кортизола	корти-	корти-	эндо-
трация в пробе с	зола в	зола в	генного
кортизола АКТГ	ПНДД	ПВДД	АКТГ
Рис. 6-8. Средние (±SD) концентрации кортизола и АКТГ в плазме крови 12 собак с опухолями передней доли гипофиза, вызывавшими зависимый от гипофиза гиперкортицизм (ГЗГ) (не заштриховано), и 12 других собак с опухолями промежуточной доли гипофиза, вызывавшими ГЗГ (заштриховано). Концентрации гормонов у собак обеих групп достоверно не раличались. Следовательно, их определение в базальных условиях и в пробах с АКТГ или с низкими (пост-ПНДД) и высокими (пост-ПВДД) дозами дексаметазона не позволяют дифференцировать животных с разной локализацией гипофизарных опухолей. Концентрации эндогенного АКТГ в крови также достоверно не отличались в обеих группах животных с ГЗГ.
долях, и собаки, у которых одновременно имеется и опухоль, и гиперплазия гипофиза. У небольшого числа животных описаны функционально-активные гипофизарные карциномы. Нетрудно заметить, что гипофизарный «гиперкортицизм» представляет собой синдром, обусловленный множественными причинами (Peterson et al, 1986; Peterson, 1987). Однако конечный результат этих нарушений одинаков. Хроническая избыточная продукция гипофизарного АКТГ вызывает гиперплазию коры надпочечников и, как следствие, хронический системный избыток кортизола, симптомы которого сходны независимо от лежащего в ею основе патологического процесса или источника стероида.
Предпринимались попытки дифференцировать собак с опухолями передней доли гипофиза и с опухолями А- и В-клеток промежуточной доли. Было высказано предположение, что у животных с опухолями передней доли или с опухолями В-клеток промежуточной доли имеется избыток эндогенного АКТГ, но высокие дозы глюкокортикоидов подавляют повышение концентрации кортизола в плазме крови, в то время как секреторная активность опухолей А-клеток промежуточной доли глюкокортикоидами не подавляется (Peterson et al, 1986; Peterson, 1987). Наш опыт не подтверждает это наблюдение: нам не удавалось легко идентифицировать причину расстройства на основании прижизненного тестирования (рис. 6-8) (Leroy, Feldman. 1989). Кроме того, на результаты прижизненного тестирования могут влиять многие другие факторы (например, возраст и порода животного, продолжительность заболевания, размер опухоли, се доброкачественная
или злокачественная природа). Однако эта дискуссия в настоящее время имеет лишь теоретический интерес.
Этиология ГЗГ. Раньше в качестве причин ГЗГ рассматривались первичная патология гипофиза - АКТГ-секретирующая аденома (Aron et al, 2001b) и расстройства ЦНС, приводящие к избыточной стимуляции гипофизарных кортикотрофов КРГ и другими гипоталамическими факторами (Krieger, 1983). Предполагалось, что хроническая стимуляция гипофизарных кортикотрофов гипоталамическим КРГ может индуцировать повышенную секрецию АКТГ, гипофизарную «гиперплазию» и, в конечном итоге, неопластическое перерождение части кортикорофов и развитие «поликлональной» опухоли. Было, однако, показано, что в спинномозговой жидкости собак с ГЗГ концентрация КРГ снижена, а концентрация АКТГ остается нормальной несмотря на избыточную секрецию кортизола (van Wijk et al, 1992). При гистологическом исследовании тканей собак с ГЗГ чаще всего выявляются аденомы передней доли гипофиза, что служит наилучшим доказательством роли гипофизарных опухолей в качестве первичной и автономной причины заболевания.
Мы полагаем также, что больные с синдромом Кушинга могут служить прекрасной и точной моделью этого клинического состояния у собак. Почти все одинаково тщательно оценивавшиеся данные свидетельствуют о том, что у людей с гипофизарнозависимым синдромом Кушинга имеются первичные гипофизарные нарушения, а патологические изменения в гипоталамусе (при наличии таковых)
Til • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
возникают вследствие избытка кортизола. При зависимом от гипофиза синдроме Кушинга имеют место следующие эндокринные аномалии: (1) избыточная секреция АКТГ с двусторонней гиперплазией надпочечников и гиперкортизолемией; (2) отсутствие суточных ритмов секреции АКТГ и кортизола; (3) отсутствие ответа АКТГ и кортизола на стресс (например, на гипогликемию или хирургическую операцию); (4) нарушение механизма отрицательной обратной связи при регуляции секреции АКТГ глюкокортикоидами и (5) сниженный ответ гормона роста (ГР), тиреотропного гормона (ТТГ) и гонадотрофов на стимуляцию (Aron et al, 2001а).
Еще одно доказательство того, что гипофизарный синдром Кушинга является следствием первичного нарушения гипофиза, основывается на высокой частоте гипофизарных аденом, реакции на их удаление (у людей и собак) и интерпретации гипоталамических расстройств как вторичных последствий гиперкортизолемии. У людей и собак с нормализовавшимся после удаления гипофизарных опухолей состоянием практически не бывает рецидивов. Если бы причиной заболевания служило гипоталамическое расстройство, рецидивы были бы общим явлением, потому что в этом случае должен был бы возобновиться рост опухоли. Кроме того, исследования, проведенные на молекулярном уровне, показали, что почти все кортикотрофные аденомы имеют моноклональную природу (Gicquel et al, 1992; Biller, 1994; Faglia, 1994; Orth, 1995). Это предполагает, что спонтанно развивающаяся гипофизарная аденома секретирует избыточные количества АКТГ и индуцируемая АКТГ гиперкор-тизолемия подавляет нормальную функцию гипоталамо-гипофизарной системы и высвобождение КРГ, устраняя тем самым гипоталамическую регуляцию АКТГ и кортизола (Aron et al, 2001а).
Число собак, у которых якобы имелась гипофизарная гиперплазия (предполагающая гипоталамическое расстройство в качестве первопричины интенсивной стимуляции гипофизарных корти-котрофов) весьма невелико, если таковые вообще существуют. Если гиперплазия гипофиза и бывает у собак, то этот факт недостаточно документирован в литературе. Теоретически допустимо, хотя и маловероятно, что аденомы возникают вторично, в результате длительной нервной стимуляции корти-котрофов. Однако трудно объяснить, как при одном и том же гипоталамическом расстройстве опухоль возникает то в передней, то в промежуточной долях гипофиза, регуляция которых столь значительно отличается.
Другим подтверждением теории первичности гипофизарного синдрома Кушинга у собак служат результаты клинических испытаний разнообразных лекарственных средств, направленных на коррекцию гипоталамических расстройств. Антисерото-ниновый препарат ципрогептадин давал терапевтический эффект только у трех из 24 собак с ГЗГ и только у одной из этих трех произошло полное
излечение (Drucker, Peterson, 1980; Stolp et al, 1984). Терапия дофаминовым агонистом бромокриптином оказалась успешной только у одной из 7 собак с ГЗГ (Peterson, 1987). Дофаминовые агонисты L-де-пренил и перголид оказались неэффективными при лечении гипофизарного синдрома Кушинга у собак (Reusch et al, 1999; Tobin et al, 1998). В свете этих данных вызывает серьезное сомнение заявление Bruyette и соавторов (1997) и Peterson (1999) о безопасности и потенциальной эффективности указанной медикаментозной терапии. Есть все основания считать, что ГЗГ может быть обусловлен несколькими различными физиопатогенетическими механизмами, однако, его гипоталамическое происхождение до сих пор не получило строгого научного подтверждения.
Влияние избытка глюкокортикоидов на гипофизарную функцию. Следствием избытка глюкокортикоидов, помимо системных эффектов, является угнетение нормальной гипофизарной и гипоталамической функции, в том числе высвобождения ТТГ, гормона роста (ГР) и гонадотропинов -лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Угнетение секреции этих тропных гормонов приводит к обратимому вторичному гипотиреозу (ТТГ), отсутствию циклов у самок и тестикулярной атрофии у самцов (ФСГ и ЛГ), задержке роста щенков (ГР), а также к низкорослости у детей.
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников (ГОН)
Первичные опухоли коры надпочечников, как аденомы, так и карциномы, по-видимому, развиваются автономно. Такие функционально активные опухоли независимо от контроля со стороны гипофиза секретируют большие количества кортизола. Избыток стероидов в крови ингибирует продукцию гипоталамического КРГ и тем самым подавляет секрецию АКТГ. Автономно секретируемые глюкокортикоиды по механизму отрицательной обратной связи подавляют также продукцию остальных пептидных компонентов ПОМК, за исключением а-МСГ (Peterson et al, 1986). Следствием такого хронического ингибирования становится атрофия коры непораженного опухолью надпочечника и всех нормальных клеток пораженной железы (см. рис. 6-6).
Процессы, приводящие к образованию опухолей коры надпочечников, изучены недостаточно. Высказывалось предположение о важной роли в этих процессах молекулярных дефектов, включая мутации рецепторов кортикотропных факторов. Однако структурные дефекты генов, кодирующих рецепторы кортикотропина, в опухолях коры надпочечников не были обнаружены (Reicke et al, 1997). Тем не менее, в некоторых из них имеются рецепторы кишечного ингибирующего полипептида, рецепторы вазопрессина, Р-адренергические рецепторы и
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
273
совсем недавно были идентифицированы рецепторы иммунных клеток и продуцируемых ими цитокинов (Lacroix et al, 1997; Willenberg et al, 1998). В частности, в условиях клональной экспансии особой популяции клеток коры надпочечников в них были обнаружены высокие локальные концентрации интерлейкина-1 в сочетании с аберрантной экспрессией его рецепторов 1 типа. Это может служить предпосылкой развития опухоли.
Секреция кортизола опухолями коры надпочечников носит неупорядоченный, эпизодический характер (см. рис. 6-7). В то же время в большинстве, если не во всех этих опухолях сохраняются рецепторы АКТГ, поскольку они усиливают синтез и секрецию кортизола в ответ на введение экзогенного АКТГ. Такие опухоли обычно не отвечают на изменение состояния гипоталамо-гипофизарной системы под воздействием дексаметазона и подобных ему фармакологических средств. До сих пор не найдены надежные клинические и биохимические признаки, по которым можно было бы отличить собаку или кошку с активной надпочечниковой аденомой от носителя карциномы. Единственным более или менее достоверным критерием служит несколько больший размер карциномы по сравнению с аденомой (Reusch, Feldman, 1991).
Синдром эктопической секреции АКТГ
У собак синдром эктопической секреции АКТГ неизвестен. У человека он включает группу разных опухолей, синтезирующих и секретирующих АКТГ, что, в конце концов, приводит к гиперплазии коры надпочечников и гиперкортицизму. К числу опухолей, вызывающих синдром эктопической секреции АКТГ у человека, относятся карцинома овсяновидных клеток (мелкоклеточная карцинома) легких, тимома, опухоли панкреатических островков, карциноидные опухоли (легких, кишечника, поджелудочной железы и яичников), медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома и мелкие легочные опухоли (Arioglu et al, 1998; Aronet al, 2001b). Когда такие опухоли синтезируют и секретируют избыточные количества биологически активного АКТГ, одновременно образуются и выделяются в кровь родственные АКТГ пептиды, Р-ЛПТ, 0-эндорфин, а также неактивные фрагменты АКТЕ В секретирующих АКТГ эктопических опухолях присутствует также КРГ- подобная активность, однако ее поступление в кровь до сих пор не наблюдалось и физиологическая роль опухолевого КРГ остается неясной (Tyrrell et al, 1991; Bertagna, 1994; Becker, Aron, 1994).
Узловая гиперплазия надпочечников
Почти у 20% лиц с гиперплазией коры надпочечников имеет место ее макроузловая форма. По-видимому, почти все эти люди страдают зависимой от гипофиза болезнью Кушинга. Обычно у них сильно
увеличены один или оба надпочечника, в коре которых имеются множественные узлы разного размера (Bertagna, 1992). Двусторонняя узловая гиперплазия надпочечников хорошо известна и у собак и кошек; она диагностируется у 5 -10% животных с гиперкортицизмом. Патогенез этого синдрома не выяснен, хотя практически у всех собак и кошек, как и у человека, он, по-видимому, является анатомическим вариантом ГЗГ.
В редких случаях у людей развивается независимая от АКТГ двусторонняя узловая гиперплазия коры надпочечников (Malchoff et al, 1989; Samuels, Lariaux, 1994). Очевидно, некие отличные от АКТГ факторы стимулируют формирование аномальных клеток коры. Обследование отдельных лиц с одной из форм данного синдрома выявило клинические признаки гиперкортицизма, узловую гиперплазию коры надпочечников, пониженную концентрацию кортизола в крови в утренние часы и низкую чувствительность надпочечников к экзогенному АКТГ (Lacroix et al, 1992; Reznik et al, 1992). Секреция кортизола у этих пациентов усиливалась после приема пищи на фоне аномально высокой чувствительности коры надпочечников к обычному пост-прандиальному увеличению секреции кишечного ингибирующего полипептида (КИП) (Hamet et al, 1987). Ввиду низкой гомологии КИП и АКТГ представляется маловероятной такая модификация рецепторов АКТГ, чтобы они приобрели способность связывать КИП (Bertagna, 1992)
Односторонние и двусторонние опухоли надпочечников
Двусторонние опухоли коры надпочечников. Гиперкортицизм, обусловленный двусторонней неоплазией коры надпочечников, у собак встречается редко. Из четырех таких собак у трех были двусторонние аденомы надпочечников и у одной - двусторонние карциномы. При исследовании 15 собак с синдромом Кушинга, вызванным активными опухолями коры надпочечников, у трех (20%) опухоли имелись в обеих железах (Hoerauf, Reusch, 1999). Тем не менее, мы думаем, что частота двусторонних опухолей надпочечников на самом деле значительно ниже приведенной в этом исследовании. В таких случаях гиперкортицизм должен быть подтвержден данными анамнеза и физикального обследования, клинико-патологическими нарушениями, результа-татами проб с АКТГ и низкими дозами дексаметазона. Неоплазию коры надпочечников дифференцируют от ГЗГ по отсутствию подавления уровня кортизола в плазме крови после введения больших доз дексаметазона, практическому отсутствию эндогенного АКТГ и наличию опухолевидной массы, выявляемой при ультразвуковом исследовании надпочечников (Ford et al,1993; Hoerauf, Reusch, 1999). Обзор данного клинического состояния представлен в разделе настоящей главы, посвященной ультразвуковому исследованию.
274 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Опухоль коры надпочечников и феохромоцитома. У нескольких собак мы обнаружили феохромоцитому (опухоль мозгового вещества) в одном надпочечнике и опухоль коры в другом. Такое сочетание затрудняет диагностику, так как УЗИ выявляет двустороннюю адреномегалию, а эндокринологические исследования предполагают наличие опухоли коры надпочечников (Von Dehn et al., 1995). Данное клиническое состояние не типично, но и отнюдь не редко. Вероятно, оно будет выявляться еще чаще по мере все более широкого использования ультразвукового метода в диагностике. Обзор этой формы заболевания представлен в разделе настоящей главы, посвященной ультразвуковому исследованию.
Гипофизарная опухоль в сочетании с синдромом Кушинга
Описаны несколько собак, имевших одновременно функционально активную опухоль коры надпочечников и микроаденому или макроаденому гипофиза (Greco et al, 1999). Эндокринный статус этих животных позволял предположить гиперкортицизм. Однако попытки дифференцировать гиперкортицизм, зависимый от гипофизарных и надпочечниковых опухолей, с помощью эндокринологического исследования приводят к противоречивым или неоднозначным результатам. В целом, такое состояние встречается чрезвычайно редко. Обзор этого синдрома, методов его диагностики и лечения представлен в разделе настоящей главы, посвященной диагностике заболеваний надпочечников.
ПАТОЛОГИЯ
Гипофиз
Микроаденомы. У 80-85% собак развитие ги-перкортицизмома связано с заболеванием гипофиза. По разным данным частота гистологически диагностируемых опухолей гипофиза колеблется от 20 до 100% (Meijer, 1980; McNicol, 1987). У собак, как и у человека, гипофизарные опухоли могут иметь менее 1 мм в диаметре.
Показано, что примерно 50% собак с гипофизарной болезнью Кушинга ко времени установления диагноза имели опухоли менее 3 мм в диаметре. У остальных обследованных собак с ГЗГ, особенно в отсутствие нарушений со стороны ЦНС, размер опухолей достигал 3-12 мм (Bertoy et al, 1995). Для распознавания некоторых гипофизарных опухолей требуется тщательное приготовление микросрезов, специальные красители, опыт и большое терпение. Поскольку все эти условия имеются далеко не всегда, данные о встречаемости гипофизарных опухолей у собак с ГЗГ явно занижены. Крупные опухоли более 3 мм в диаметре без труда распознаются визуально и поэтому выявляются чаще, чем более мелкие.
Большинство гипофизарных опухолей, секретирующих АКТГ, относятся к микроаденомам, поскольку их диаметр не превышает 1 см (Aron et al, 2001а). Обычно они не инкапсулированы, но могут быть окружены сжатыми нормальными клетками гипофиза. При рутинном гистологическом окрашивании такие опухоли обычно состоят из компактных слоев сильно гранулированных базофильных клеток, распределенных по синусоиде. Секретирующие АКТГ клетки аденомы характеризуются признаком Крука, т.е. наличием зоны околоядер-ной гиалинизации, которая образуется в результате хронического воздействия высоких концентраций кортизола на кортикотрофы. Электронная микроскопия выявляет секреторные гранулы размером от 200 до 700 нм.
Количество таких гранул в отдельных клетках бывает разным.
Макроаденомы. Многие собаки с ГЗГ (по меньшей мере, 10%, но более вероятно свыше 20%) имеют крупные гипофизарные опухоли (Duesberg et al, 1995). Макроаденома - это опухоль, видимая при визуальном осмотре гипофиза и имеющая более 1 см в диаметре. Такие опухоли могут инвазировать или сдавливать окружающие структуры по мере своего роста и распространения за пределы турецкого седла. Обычно опухолевая ткань разрастается дорсально, захватывая гипоталамус и вызывая соответствующие клинические симптомы. Поскольку турецкое седло собак имеет скорее форму блюдца, а не чашки (как у человека), опухоль по мере разрастания не поражает его костную стенку. Для того чтобы проникнуть в вышележащие структуры мозга увеличивающейся опухолевой массе не нужно вступать в контакт с костной тканью.
При рутинном гистологическом исследовании такие опухоли могут выглядеть хромофобными, но обычно они содержат АКТГ и родственные ему пептиды. Злокачественные гипофизарные опухоли встречаются нечасто.
Гиперплазия гипофиза. Диффузная гиперплазия кортикотропных клеток гипофиза возможна, но встречается крайне редко. Она может быть следствием избыточной стимуляции аденогипофиза КРГ. Не исключено, однако, что гистологический диагноз неверен. У большинства собак, которым приписывается гипофизарная гиперплазия, имеются опухоли гипофиза. Сходная ситуация наблюдается у человека. Хирургическое удаление опухоли гипофиза у людей обычно приводит к исчезновению симптомов гиперкортицизма, что исключает диагноз гиперплазии, поставленный на основании результатов гистологического исследования (Aron et al, 2001а). Особенно важно идентифицировать вторичную гиперплазию, которая является следствием синдрома Кушинга гипоталамической этиологии, так как это определяет выбор метода лечения. Для коррекции гипоталамического расстройства необходима дорогостоящая медикаментозная терапия, применение которой в его отсутствие не оправдано. Назначе
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 275
ние лечебных средств при невыясненной природе гиперплазии не только влечет за собой большие ненужные расходы, но и вселяет необоснованные надежды. Поскольку они обычно не оправдываются, владелец животного испытывает разочарование и даже вынужден прибегать к эвтаназии своего питомца, чего можно было бы избежать при правильном диагнозе и лечении (Braddock, 2002).
Гиперплазия коры надпочечников
Типичная двусторонняя гиперплазия. Этот гистологический диагноз ставят после выявления хронической гиперсекреции АКТГ, связанной с ГЗГ. Общий вес надпочечников обычно несколько больше нормального. Судя по гистологической картине, гиперплазия в равной степени затрагивает компактные клетки сетчатой зоны и светлые клетки пучковой зоны. В результате увеличивается толщина всей коры. Как указывалось ранее, картина клубочковой зоны обычно остается нормальной. Электронная микроскопия не выявляет существенных ультраструктурных изменений (Aron et al, 2001b).
Узловая гиперплазия надпочечников. В разделе по патофизиологии отмечалось, что данное недостаточно изученное расстройство относительно редко встречается у собак и кошек с гиперкорти-цизмом. У людей с этим заболеванием надпочечники увеличены, иногда весьма значительно. В коре четко видны множественные узлы, вызывающие ее расширение. Обычно узлы имеют желтую окраску, при гистологическом исследовании они напоминают светлые клетки пучковой зоны. Гистологическая картина остальной коры такая же, как при простой гиперплазии надпочечников. Узловая гиперплазия коры, вместо более обычного «диффузного» увеличения, обусловлена длительной гиперсекрецией АКТГ, которая почти всегда связана с ГЗГ. У людей, собак и кошек такие очаговые узлы визуализируются при УЗИ, компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии. Их изображения на сканограммах можно ошибочно принять за опухоли надпочечников, что иногда приводит к назначению ненужной и бесполезной хирургической операции на одном из надпочечников. У людей удаление секретирующей АКТГ гипофизарной опухоли почти всегда приводит к регрессии узлов и исчезновению гиперкортицизма (Aron et al, 2001b). Вероятно, данный синдром имеется у большого процента собак и кошек, которым ставят диагноз ГЗГ в сочетании с опухолью коры надпочечников.
Опухоли надпочечников
Трудности классификации. Хорошо известны трудности гистологической классификации эндокринных тканей. Нередко патологам не удается различить нормальные и гиперплазированные ткани. Столь же нелегко дифференцировать диффузную гиперплазию и аденоматозную гиперплазию (аде
номы). Более того, некоторые аденомы трудно отличить от карциномы того или иного типа, а опухоль коры надпочечников от опухоли их мозгового вещества (феохромоцитомы). Описаны собаки с опухолью коры в одном надпочечнике и феохромоцитомой в другом, что значительно затрудняет клиническую и патологоанатомическую диагностику (Von Dehn et al, 1995). В связи с этим, хорошо налаженные взаимоотношения между клиницистами и патологами позволяют последним учитывать клинические и лабораторные данные и облегчают получение нужной и достоверной информации. Возможности патологоанатомической диагностики расширяются также благодаря появлению новых красителей, специфичных для отдельных гормонов и типов клеток.
Аденомы. Аденомы надпочечников собак, как правило, инкапсулированы, различимы невооруженным глазом, их размер колеблется от 1 до 6 см и обычно составляет около 75% размера нормальной почки. Микроскопически в них преобладают клетки пучковой зоны, хотя имеются также типичные клетки сетчатой зоны. Приблизительно половина аденом коры надпочечников частично кальцифицированы (Reusch, Feldman, 1991). В литературе описаны три собаки с двусторонними аденомами надпочечников (Ford et al, 1993).
Карциномы. Карциномы надпочечников бывают очень крупных размеров. Обычно они больше половины нормальной почки, но могут достигать одинаковой с нею и даже большей величины. Карциномы обычно не капсулированы, однако, сильно васкуляризированы, нередко подвержены некрозу, геморрагии и кистозной дегенерации.
Примерно в половине случаев надпочечниковые карциномы кальцифицированы (Reusch, Feldman, 1991). Гистологическая картина карцином чрезвычайно разнообразна. Они могут быть доброкачественными или характеризоваться выраженным плеоморфизмом. Наличие васкулярной или капсулярной инвазии, так же как локальное разрастание, служит признаком малигнизации. Карциономы коры надпочечников могут распространяться на прилегающие структуры (почки и/или их кровеносные сосуды, печень, нижнюю полую вену, аорту и забрюшинное пространство) либо метастазировать с кровотоком в печень и легкие. Описана собака с двусторонними карциномами коры надпочечников (Ford et al, 1993).
Непораженный надпочечник. Корковая ткань, соприкасающаяся с функционально активной аденомой или карциномой надпочечника, а также ткани контралатеральной железы атрофируются. Несмотря на значительное истончение коры и утолщение капсулы неповрежденного опухолью надпочечника, он еще хорошо различим при ультразвуковом исследовании. Отчасти это может объясняться сохранением нормальных медуллярной ткани и клубочковой зоны, а также постоянным совершенствованием методов УЗИ. Гистологическое исследование выявляет практически полное отсутствие сетчатой зоны, а оставшаяся кора состоит в основ-
276 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ном из клеток пучковой зоны. Структура клубочковой зоны обычно остается нормальной.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ
Возраст
1 иперкортицизм - это болезнь собак среднего и старшего возраста. Общепризнанно, что почти все собаки с ГЗГ или с функционально активными опухолями коры надпочечников старше 6 лет, а более 75% этих собак старше 9 лет (медиана 11,4 года) (Reusch, Feldman, 1991). Диагноз гиперкортицизма у любой собаки моложе 6 лет вызывает сомнение не потому, что допущена ошибка, а потому, что это заболевание практически не встречается у молодых животных. Поэтому ветеринарный врач должен убедиться в правильности диагноза, прежде чем назначать лечение. Необходима дифференциальная диагностика гиперкортицизма от заболеваний, имеющих сходную клиническую и биохимическую картину (например, от сахарного диабета), а также от заболеваний, которые могут приводить к избыточной продукции кортизола (портосистемные шунты или ятрогенный синдром Кушинга) (Sterczer et al, 1998). Мы наблюдали только пять собак с синдромом Кушинга, которым на момент установления диагноза было меньше 2 лет (рис. 6-9 и 6-10).
Собаки с гиперкортицизмом, вызванным функционально активными опухолями надпочечников, в целом старше животных, страдающих ГЗГ. Возраст большинства из них ко времени установления диагноза составлял 6-16 лет (медиана 11,6 лет), причем более 90° о этих животных были старше 9 лет (Reusch, Feldman, 1991).
Пол
От 55 до 60% собак с ГЗГ и 60-65% животных с активными опухолями коры надпочечников - суки (Reusch, Feldman, 1991).
ТАБЛИЦА 6-2. ПОРОДЫ СОБАК, У КОТОРЫХ ЧАЩЕ ВСЕГО РАЗВИВАЕТСЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ ЗАВИСИМЫЙ ОТ ГИПОФИЗА (ВСЕ1 О 750 СОБАК)
Порода	Число	Процент
Пудели (разные породы)	119	16%
Таксы	84	11%
Терьеры (разные формы)	76	19%
Бигли	54	7%
Немецкие овиарки	48	6%
Лабрадоры-ретриверы	38	5%
Австралийские овчарки	36	5%
Мальтийские болонки	30	4%
Спаниели (разные породы)	28	4%
Шнауцеры	22	3%
Лхаса апсо	22	3%
Чихуахуа	19	2%
Ьостон-терьеры	18	2%
Золотистые ретриверы	15	2%
Ши-тцу	14	2%
Боксеры	12	2%
Другие породы (38 пород)	115	16%
Порода/вес тела
Гиперкортицизм, зависимый от гипофи ia. Собаки, у которых диагностировали ГЗГ, относятся к следующим породам: пудели (разные виды), таксы, терьеры (разные виды), бигли и немецкие овчарки. Сообщалось о повышенном риске заболевания ГЗГ у бостон-терьеров и боксеров. Как видно из табл. 6-2, ГЗГ встречается фактически у всех пород собак. Приблизительно 75° о собак с ГЗГ имеют вес менее 20 кг (Reusch, Feldman, 1991). Это подтверждает мнение, согласно которому ГЗГ чаше поражает собак небольшого размера. В то же время почти 50% собак с опухолями коры надпочечников неся г более 20 кг.
Гиперкортицизм надпочечникового генеза. В исследованной нами группе собак со спонтанным гиперкортицизмом, вызванным функционально активной опухолью коры надпочечников, преобладали той-пудели (и другие разновидности пуделей), немецкие овчарки, таксы, лабрадоры-ретриверы и разнообразные терьеры (табл. 6-3). Примерно 45-50% собак
Рис. 6-9. Годовалая собака с гиперкортицизмом, зависимым от гипофиза (слева) и нормальная взрослая собака Обратите внимание на маленький рост и недоразвитый шерстяной покров больной собаки. Из: Feldman ЕС: hr. Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1675.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 277
Рис. 6-10. А. Бсспоро тая собака в возрасте 18 месяцев с гипсркортицизмом. Б. Та же собака (слева) и з юро-вая собака из того же помета В. Та же собака через 5 месяцев после начала терапии о,р'-ДДД Г. Шестимесячная немецкая овчарка с гиперкортицизм. Д. Та же собака через 4 года в отсутствие лечения. Е. Та же собака через 4 месяца после начала терапии.
с активными опухолями весили более 20 кг. Относительное количество особей этого веса среди собак с аденомами и карциномами на шочечников было примерно одинаковым (Rcusch, Feldman, 1991).
АНАМНЕЗ
Существенные расстройства, отсутствующие в анамнезе
Прежде чем приступить к обсуж хению всех расстройств, имеющихся у собак с гиперкортищвмом, целесообразно рассмотреть нарушения, которых у них нет. Как правило, гиперкортицизм у собак нс считается угрожающим для жизни или даже тяже
лым состоянием. Хозяева почти никогда нс замечают снижения у таких животных аппетита , тошноту, рвоту, диарею, кашель, чихание, боль, судороги или кровотечение. Мы обследовали более 2000 собак и практически не наблюдали панкреатит или недостаточность функции почек (табл. 6-4). У большинства собак с синдромом Кушинга клиническая симптоматика развивалась очень медленно. Обычно эти симптомы носили стертый характер и не вызывали беспокойст ва у хозяев животных.
Общие сведения
Гиперкортицизм у взрослых собак. Хроническое воздействие избыточного количества кортизо-
278
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ТАБЛИЦА 6-3. ПОРОДЫ СОБАК, У КОТОРЫХ ЧАЩЕ ВСЕГО ВСТРЕЧАЮТСЯ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ АДЕНОМЫ И КАРЦИНОМЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (ВСЕГО 102 СОБАКИ)
Порода	Процент
Пудели (разные породы)	16%
Немецкие овчарки	12%
Таксы	11%
Лабрадоры-ретриверы	10%
Терьеры (разные породы)	8%
Кокер-спаниели	5%
Аляскинские маламуты	4%
Бостон-терьеры	4%
Ши-тцу	4%
Боксеры	3%
Колли	3%
Английские спрингер- спаниели	3%
Австралийские овчарки	3%
Другие породы	15%
ТАБЛИЦА 6-4. РАССТРОЙСТВА, ОТСУТСТВУЮЩИЕ У СОБАК С ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
Плохой аппетит/анорексия
Рвота
Диарея
Чихание
Кашель
Желтуха
Зуд
Боли
Хромота вследствие воспаления суставов
Судороги
Кровотечения
Почечная недостаточность
Панкреатит
Недостаточность функции печени
Иммунные расстройства
ТАБЛИЦА 6-5. ИСХОДНЫЙ АНАМНЕЗ СОБАК ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
Полидипсия/полиурия
Полифагия
Большой живот
Повышенная утомляемость (мышечная
слабость)
Учащенное дыхание или одышка
Сонливость
Ожирение
Алопеция (не затрагивающая голову и дис-
тальные поверхности конечностей)
Кожный кальциноз
Анэструс
Атрофия семенников
Непереносимость жары
Акне (кожные инфекции, комедоны)
Гиперпигментация кожи
Экзофтальм
ла зачастую приводит к появлению классической комбинации мало заметных или ярко выраженных клинических признаков. Многие расстройства, связанные с повышенной концентрацией кортизола в крови, действительно сопровождаются «драматическими» клиническими проявлениями. К числу наиболее частых симптомов избыточной продукции кортизола (спонтанной или ятрогенной) относятся полидипсия, полиурия, полифагия, большой живот, алопеция, пиодерма, мышечная слабость, одышка и сонливость. Следует, однако, иметь в виду, что у собак с гиперкортицизмом клинические симптомы могут быть разными.
Лишь небольшой процент собак с «Кушингом» имеют почти все перечисленные симптомы; у большинства развиваются лишь некоторые из них (табл. 6-5). Гиперкортицизм - это клиническое расстройство, и у страдающих им животных имеется ряд сопутствующих клинических признаков. Мы подчеркиваем этот факт, потому что некоторые ветеринары рекомендуют начинать лечение синдрома Кушинга до появления клинических симптомов. Мы же считаем, что пока правомочность такого подхода не доказана тщательными независимыми исследованиями, он должен рассматриваться как необоснованный и даже опасный. Главная цель лечения синдрома Кушинга состоит в устранении его клинической симптоматики. Если клинические признаки заболевания отсутствуют, независимо от результатов биохимических анализов, диагноз синдром Кушинга не может считаться правильным.
Клинические признаки синдрома Кушинга являются следствием комбинированного глюко-неогенного, липолитического, катаболического, противовоспалительного и иммунодепрессивного действия глюкокортикоидных гормонов в различных органах. Заболевание развивается незаметно и характеризуется вялым течением. Хозяева заболевших животных обычно наблюдают типичные для гиперкортицизма изменения в течение периода от 6 месяцев до 6 лет, предшествующего установлению окончательного диагноза. Столь продолжительный интервал между появлением клинических признаков заболевания и обращением к ветеринарному врачу объясняется тем, что обычно они развиваются очень медленно и постепенно, и их нередко приписывают простому «старению» собаки. Владелец осознает необходимость ветеринарной помощи только тогда, когда больше не может мириться с изменением состояния собаки или узнает о нем со слов людей, которые редко видят животное (и потому объективно отмечают изменения, не замечаемые хозяином из-за их медленного развития). Чаще всего его побуждает обратиться к специалисту появление полидипсии/полиурии, полифагии, сонли-вости/одышки или изменения шерстяного покрова. Некоторые авторы сообщают о перемежающемся характере этих симптомов, с периодами ремиссии и рецидивов (Peterson et al, 1982b). Мы такого не наблюдали.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
279
Некоторые владельцы собак с ГЗГ или быстро растущими опухолями коры надпочечников отмечают острое возникновение и быстрое развитие клинических симптомов. Чаще всего оказывается, что долгое время они просто не обращали внимания на изменения состояния. Собаки способны компенсировать некоторые расстройства до тех пор, пока они не станут явными или пока хозяин не обнаружит, что изменения зашли слишком далеко. Наиболее наглядным примером такой ситуации служит полиурия у собак, которая может оставаться не замеченной до тех пор, пока животных держат вне дома. Однако, как только собаку берут в дом, владелец воспринимает полиурию как неожиданное, острое и явное расстройство. Между тем, оно не является таковым (в отличие от полиурии при диабете). Продолжительность и характер клинической симптоматики не могут служить надежными ориентирами для дифференциальной диагностики гиперкортицизма гипофизарного и надпочечникового генеза.
Гиперкортицизм у молодых собак. Гиперкортицизм чаще всего развивается у собак 6-8 лет и старше (средний возраст на момент установления диагноза превышает 11 лет). Мы выявили это заболевание только у пяти собак в первые 6-18 месяцев жизни (см. рис. 6-10). В дополнение к типичным симптомам болезни (т.е. полиурии/полидипсии, алопеции) у молодых собак отмечаются задержка роста и большой живот. У детей и подростков в такой ситуации также происходит отставание в росте и увеличение веса тела (Leinung, Zimmerman, 1994; Magiakou et al, 1994).
Полиурия и полидипсия
Полиурия и полидипсия - весьма обычные симптомы гиперкортицизма; именно они чаще всего побуждают владельцев животных обращаться за ветеринарной помощью. Полиурия причиняет гораздо больше неудобств, чем полидипсия. Как упоминалось выше, многие животные с этими расстройствами, ранее содержавшиеся вне дома, не способны удерживать мочу в течение ночи. Хозяевам приходится выводить их или позволять мочиться в доме, что быстро становится неприемлемым. Полидипсия и полиурия развиваются у 80-85% особей с ССК. При всем разительном сходстве течения гиперкортицизма у людей и собак, у первых полидипсия и полиурия не являются типичными клиническими проявлениями избыточной продукции кортизола.
Нормальное потребление воды у собак составляет в среднем 40-60 мл/кг веса тела. По сведениям, полученным от хозяев, животные с полидипсией и гиперкортицизмом пьют в 2-10 раз больше. Причина полидипсии до сих пор не выяснена. По мнению некоторых исследователей, она является следствием нарушения действия антидиуретического гормона (АДГ) под влиянием кортизола на уровне собирательных почечных канальцев (т.е. одной из форм нефрогенного несахарного диабета). Предпо
лагается также, что кортизол может повышать скорость клубочковой фильтрации и, таким образом, индуцировать диурез. По данным одной группы авторов, натриуретический пептид предсердия не является причиной полиурии (Vollmar et al, 1991), тогда как другие исследователи наблюдали увеличение концентрации этого пептида в крови людей с синдромом Кушинга (Yamaji et al, 1988).
Наш опыт показывает, что многие (но не все) собаки с полиурией и гиперкортицизмом страдают одной из форм несахарного диабета центрального генеза (недостаточностью АДГ). Такие животные реагируют на введение природного, а в последнее время и синтетического АДГ значительным снижением продукции мочи и потребления воды. Следовательно, действие кортизола на активность АДГ является наиболее вероятной причиной полиурии и полидипсии (Raff, 1987; Hughes, 1992).
Простое сдавливание задней доли гипофиза опухолью передней доли, так же как сдавливание гипоталамуса или его ножки, редко служит причиной несахарного диабета даже у собак с большой гипофизарной опухолью.
Полифагия
Обычно владельцы животных рассматривают повышенный аппетит своих питомцев как признак здоровья и, несмотря на другие отклонения, не обращаются за помощью к ветеринару Однако полифагия может причинять неудобства, поскольку собаки с синдромом Кушинга таскают пищу, едят отбросы, постоянно клянчат еду, а иногда становятся агрессивными, стремясь завладеть кормом или спрятать его. Считается, что повышение аппетита является прямым следствием усиленной продукции глюкокортикоидов. Этот эффект свойствен только собакам и отсутствует при избытке кортизола у кошек и людей. Полифагия имеет место более чем у 90% собак с синдромом Кушинга. Наиболее обычной причиной снижения аппетита или анорексии у собак с синдромом Кушинга является крупная гипофизарная опухоль, сдавливающая прилегающие структуры.
Иногда антиинсулиновое действие глюкокортикоидов может индуцировать субклинический (а в отдельных случаях и клинически выраженный) сахарный диабет. При этом у собак повышается аппетит как компенсация «голодания». По нашим данным, только 5% собак с синдромом Кушинга имеют явный сахарный диабет.
Большой живот
«Пузатая» фигура с отвислым животом - обычный облик человека с гиперкортицизмом. Этот классический признак встречается и более чем у 80% собак с указанным синдромом. Считают, что он является следствием суммарного прироста веса органов брюшной полости и ослабления ее мышечной
280 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
стенки под воздействием катаболического действия кортизола. Увеличение веса отчасти объясняется перераспределением жира, поступающего в сальник из других частей тела, отчасти - развитием гепатомегалии, а отчасти - чрезмерным растяжением мочевого пузыря.
Механизм перераспределения жира не вполне понятен, но результатом его является накопление больших жировых отложений в брюшной области. Причиной отвислого живота служит накопление брюшного жира и увеличение веса и размера печени (вторичное следствие действия кортизола), а также большой и хронически наполненный мочевой пузырь и истончение мышечной стенки (результат прямого действия кортизола). Накопление мочи частично обусловлено увеличением ее продукции (полиурия), а частично - уменьшением способности полностью опорожнять мочевой пузырь, ослабленный катаболическим действием кортизола в сочетании с выработанной у большинства собак привычкой мочиться только вне дома. Уменьшение толщины брюшной стенки и, следовательно, мышечная слабость обусловлены распадом белков. Брюшные мышцы, ослабленные под влиянием глю
кокортикоидов, просто не могут предотвратить выпячивание живота, как показано на рис. 6-11 и 6-12.
Мышечная слабость, сонливость и хромота
Обычные проявления. Мышечная слабость, сонливость и хромота редко вызывают серьезное беспокойство у владельцев животных. Собаки с гиперкортицизмом обычно сохраняют способность вставать на ноги и совершать небольшие прогулки. У маленьких собак мышечная слабость часто проявляется в неспособности подниматься по лестнице, запрыгивать на предметы домашней обстановки или в машину. При этом многие животные легко спускаются по лестнице, спрыгивают с мебели или выскакивают из машины. Зачастую владелец даже не замечает изменившегося поведения собаки, приписывая его избалованноеги или старению. Нередко уменьшается способность собак выдерживать физические нагрузки. Животные с гиперкортицизмом могут ходить, но устают при беге или длительных прогулках. Как и в случае растяжения брюшной стенки, мышечная слабость, по крайней мере, частично является следствием потери ткани в
Рис. 6-11. А. Пудель с гиперкортицизмом зависимым от гипофиза (ГЗГ). Фотография иллюстрируез «отвислый живот» и алопецию, не затрагивающую голову и дистальные поверхности ног. Б. Собака с Г31 Фотография иллюстрирует «отвислый живот» при синдроме Кушинга. Собака была пострижена владельцем за год до обследования. Обратите внимание на отсутствие роста шерсти. Из: Feldman ЕС: In: Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd cd. Philadelphia, \\ В Saunders, 1983, p 1677.
Рис. 6-12. А. Собака с гиперкортицизмом. Б. У той же собаки в положении на боку хороню ви ден отвислый живот, характерный для гиперкортицизма
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 281
Рис. 6-13. Перелом гребня большеберцовой кости (А) у 18-месячной собаки с синдромом Кушинга (см. рис. 6-10) с частично закрывшимися эпифизами. Гиперкортицизм задерживает закрытие эпифизов у молодых собак; обратите внимание на нормальное коленное сочленение (Б).
процессе катаболизма белка. У собак с синдромом Кушинга эта потеря достигает 75-85%. Сонливость, по-ви шмому, есть отражение мышечной слабости и уменьшения мышечной массы. Многие собаки с гиперкортицизмом отличаются повышенной возбудимостью, но при этом мало активны. Этот слабый симптом большинство владельцев животных также принимают за признак старения.
Более выраженные, но менее обычные проявления. Иногда мышечная слабость бывает настолько сильной, что собака не может подняться на ноги, ей трудно стоять, она подолгу лежит, что приводит к появлению пролежней. Последние чаще появляются у крупных собак с синдромом Кушинга вследствие постоянного лежания и большого веса. При хроническом гиперкортицизме часто наблюдаются разрыв передней крестообразной связки и хромота при надколенном вывихе. У одной из наших собак с синдромом Кушинга произошел усталостный перелом эпифиза гребня большеберцовой кости, который нс сросся в молодом возрасте (рис. 6-13). У другой собаки имел место нетравматический разрыв обеих икроножных мышц (рис. 6-14) - явление, отмечаемое также при ятрогенной болезнь Кушинга (Rewerts et al, 1997).
Хромота до и после лечения. Многие старые собаки страдают хроническим дегенеративным заболеванием суставов и артритом. Гиперкортицизм может маскировать свойственные этим заболеваниям признаки, подавляя воспалительные процессы. Успешное лечение синдрома Кушинга «демаскирует» некоторые из таких скрытых признаков и возрастные заболевания суставов, о чем владельца животного следует предупредить до начала терапии.
Кожные маркеры гиперкортицизма
Алопеция и зуд. Количество имеющихся в литературе сообщений о случаях алопеции и других кожных расстройств у собак с гиперкортицизмом определяется степенью интереса авторов к данной проблеме. Одна группа дерматологов выявила кожные расстройства у всех 60 обследованных собак с гиперкортицизмом. при этом 80° о страдали той или иной формой алопеции, а у 25% имелся зуд, вызванный себореей, кожным кальцинозом, демодикозом или пиодермой (White et al, 1989). В то же время специалисты по внутренним болезням пишут, что у части собак с гиперкортицизмом отсутствуют выраженные дерматологические нарушения (Peterson, 1984; Reusch, Feldman, 1991). В любом случае, кожные расстройства у собак
Рис. 6-14. Собака с разрывом икроножных мышц, характерное вторичное явление при гиперкоргицизме.
282 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-15. А. Такса с ГЗГ и тяжелой двусторонней алопецией. Б. Та же собака через 2 месяца после начала терапии о,р’-ДДД. Из: Feldman ЕС: In: Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd cd. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1677.
распространены весьма широко, но обычно не сопровождаются зудом.
Владельцев собак часто беспокоит выпадение шерсти у их питомцев. Этот медленный процесс начинается в местах, наиболее подверженных трению (например, над выступающими частями скелета), и постепенно распространяется на боковые поверхности тела, живот и промежность. В конце концов, развивается тяжелая алопеция (рис. 6-15), при которой шерсть сохраняется только на голове и дистальной поверхности конечностей. У некоторых собак, особенно часто у такс, выпадает шерсть на ушах и у основания ушных раковин. Атрофия воло-
Рис. 6-16. Собака с симметричной двусторонней алопецией и гиперпигментации на боках и бедрах. (Из: Feldman ЕС: /и: Fttmger SJ (cd): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1677).
сяных фолликулов нередко захватывает открывающиеся в них сальные железы; при этом в атрофированных фолликулах накапливается кератин.
«Эндокринная алопеция» может быть связана с нарушениями функции щитовидной железы, яичников и семенников или продукции гормона роста, а также с гиперкортицизмом (см. гл. 2). Любое из этих расстройств, особенно гиперкортицизм, может привести к тяжелой или легкой (рис. 6-15 и 6-16) двусторонней симметричной алопеции, либо к нарушению роста и ухудшению состояния шерстяного покрова (рис. 6-17 и 6-18). Двусторонняя симметричная алопеция бывает и у кошек с синдромом Кушинга (рис. 6-19), но реже, чем у собак. Алопеция не все!да бывает двусторонней и симметричной и может не захватывать все туловище.
Отсутствие роста выбритом шерсти. При атрофии волосяного фолликула нарушается прикрепление к нему стержня волоса, что объясняет выпадение последнего и невозможность возобновления его роста. Выбритая шерсть растет медленно или
Рис. 6-17. Лабрадор-ретривер с гиперкортицизмом, вызванным функционально активной опухолью коры надпочечника, вторичной алопецией и ухудшением состояния шерстяного покрова. Обратите также внимание на отвислый живот. Из: Feldman ЕС: In: Ettinger S (cd): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1678.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 283
Рис. 6-18. Фотография крупным планом собаки, показанной на рис. 6-17.
Шерсть на затылке была выбрита за 8 месяцев до фотографирования перед удалением небольшой кожной опухоли. Обратите внимание на отсутствие роста новой шерсти и хорошо заметные послеоперационные шрамы, сформировавшиеся вследствие слабого заживления раны с образованием «стрий». Из: Feldman ЕС: br. Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia. WB Saunders, 1983, p 1679.
Рис. 6-19. Кошка с ГЗГ и необычным (для кошек) характером симметричной двусторон ней алопеции.
не растет совсем (см. рис. 6-11, Б и 6-18), а вновь отросшие волосы тонки, редки и хрупки.
Тонкая кожа, п иодерм а, себорея и демодикоз. Характерными последствиями гиперкортицизма у собак и кошек являются истончение кожи, медленное заживление ран (рис. 6-20) и повышенная чувствительность к инфекции. Кожа у таких животных тонкая и морщинистая, под ней иногда четко видны кровеносные сосуды. Кроме того, вокруг сосков и
Рис. 6-20. А. Восьмилетняя беспородная собака, получавшая хроническую глюкокортикоидную терапию. Б. Открытые незаживающие раны на вентральной поверхности живота. Плохое заживление ран, по-видимому, является следствием хронической глюкокортикоидной терапии.
вдоль спинной срединной линии нередко заметны заполненные кератином волосяные фолликулы (ко-медоны), иногда они просматриваются и в других частях туловища. IТиодерма регистрируется у 55° о собак с гиперкортицизмом. Кожная инфекция чаще всего локализуется вдоль срединой линии спины. Иногда она протекает в тяжелой форме, особенно если развивается в зонах гиперпигментации. Ситуация осложняется обычным при гиперкортицизме подавлением иммунной системы.
У взрослых животных демодикоз обусловлен ятрогенным и спонтанным гиперкортицизмом. Это заболевание встречается нечасто у взрослых собак и очень редко у собак с синдромом Кушинга. Одной из причин демодикоза является подавление иммунной системы, например, после противораковой терапии или при избытке кортизола. Поэтому при обнаружении у взрослой собаки клещей рода Demodex следует обследовать ее на наличие признаков синдрома Кушинга (Hillier, Deusch, 2002).
В одном из исследований истончение кожи было зарегистрировано у 13°о собак с гиперкортици шом. Более 33° о животных имели ту или иную форму себореи. а комедоны были обнаружены у 5° о собак (White et al, 1989). Как указывалось выше, у многих крупных собак с мышечной слабостью, значи-
284 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
гельную часть времени проводящих в лежачем положении, появляются пролежни, которые нередко инфицируются и очень медленно заживают или не заживают совсем. Для устранения пролежней необходимы лечение синдрома Кушинга и тщательный уход за животными, в частности использование мягкой подстилки во избежание дальнейшего травмирования.
Кровотечения, недостаток подкожного жира, стрии. Повышенная хрупкость тонкой кожи сочетается с хрупкостью подкожных сосудов. Венопункция (рис. 6-21) и другие мелкие травмы могут сопровождаться сильным кровотечением. Мы наблюдали ряд сук. которым до появления признаков синдрома Кушинга была произведена овариогис-терэктомия и у которых металлические швы вдоль вентральной срединной линии начинали кровоточить по мере развития гиперкортицизма (рис. 6-22, А и Б). Ситуация усугублялась из-за уменьшения объема подкожной ткани как следствия синдрома Кушинга. Раны заживали плохо, с образованием тонких, хрупких рубцов, напоминавших стрии у человека (рис. 6-22, В). Нередко заживающие кожные раны снова расходились из-за недостатка фиброзной ткани в месте образования рубца.
Кожный кальциноз и метапластическая ос-сификация кожи. Отложение кальция в коже и подкожных тканях встречается нечасто, но достаточно хорошо известно у собак с синдромом Кушинга. Отложения имеют вид твердых бляшек неправильной формы, локализованных в толще коже или под ней. Создается впечатление, что в зонах отложения кожа и подлежащие слои замещены кос I ной тканью. Обычно отложения кальция (известные как calcinosis cutis) локализуются в височных областях, вдоль срединной линии спины, на шее, вентральной поверхности живота и в пахе (рис. 6-23). Calcinosis cutis характеризуется дистрофическим отложением кальция. Механизм этого процесса ю конца не ясен, но, возможно, включает фазу преобразования растворенных ионов кальция и фосфатов в кристаллические агрегаты, которые затем оседают на матрицах кожного коллагена и эластина. Аналогичная кожная аномалия у людей, известная как метапластическая оссификация, характеризуется образованием в коже метапластических остеоидов.
Описаны две собаки с метапластической осси-фикацией кожи всле ютвис ятрогенного синдрома Кушинга. Костная метаплазия может рассматриваться как самостоятельный синдром или как вариант calcinosis cutis. У одной из двух собак имелись поверхностные зоны минерализации коллагена, отделенные от глубже лежащих слоев костной метаплазии. Исследование кожных биоптатов, полученных при жизни и после смерти обеих собак, выявило множественные остеоидные спикулы или минерализованные слоистые костные структуры с выстилкой из остеобластов и реже из остеокластов. Центральная часть некоторых очагов кожного
Рис. 6-21. Собака с гиперкортицизмом, у которой дважды брали пробы крови из яремной вины. Из: Feldman FC: In: Ettinger S (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1679.
обызвествления содержала элементы костного мозга или гаверсовы каналы с кровеносными сосудами (Frazier et al, 1998).
Ожирение
Хозяева собак с гиперкортицизмом часто жалуются на «прибавку веса» у животных. На самом деле увеличение веса при этом заболевании обычно не очень значительно. Скорее имеет место перераспределение жира, о чем говорилось выше, и появление отвислого живота, что делает собаку зрительно более полной. Общее ожирение является одним из классических симптомов синдрома Кушинга (см. рис. 6-11, 6-12 и 6-15). У собак и людей оно развивается за счет уменьшения мышечной и жировой массы на конечностях и в подкожных тканях. Истинное ожирение имеет место менее чем у половины всех собак.
Дыхательные расстройства
Одышка
Дифференциальная диагностика. У собак с гиперкортицизмом нередко огмечается одышка или учащенное дыхание (тахипноэ). Существует несколько объяснений этого явления. Одно простое и логическое предположение основывается на концепции, согласно которой у собак с синдромом
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 285
Рис. 6-22. А. Кровоточивость в зоне разреза для овариогистерэктомии. Собака была оперирована за 9 лет до фотографирования, а кровотечения начались спустя 8,5 лет. Б. Зона кровоточивости крупным планом. Кровотечение вдоль металлического шва, усугублявшееся из-за уменьшения количества подкожного жира, который обычно подстилает шов. В: Тонкий, хрупкий шов, характерный для плохого зажив гения ран у собак с гиперкортицизмом и напоминающий стрии у человека.
Кушинга слитком велики жировые отложения в грудной области, уменьшена мышечная масса и ослаблены мышцы, принимающие участие в дыхании. Любой из этих факторов может служить причиной тахипноэ. Нарушение механизмов вентиляции еще более усугубляется повышенным давлением жировых отложений в области живота на диафрагму и сопутствующей гепатомегалией. Однако владельцы относительно редко жалуются на кашель у собак. Другими причинами рассматриваемых дыхательных расстройств могу г быть минерализация интерстициальное легочной ткани, заболевание легких или тромбоэмболия.
Легкие дыхательные расстройства усиливаются из-за значительного уменьшения резервного объема выдоха и расслабления грудной стенки, приводящего к затруднению дыхания. У таких собак обычно отмечают спадение трахеи (особенно частое у мелких пород), что в сочетании с дистрессом выдоха и увеличением веса органов брюшног полости, сдавливающих диафрагму, может вызывать выраженное расстройство дыхания. Описанное состояние часто
развивается также в тех случаях, когда у собаки с отвислым животом имеется хронический порок митрального и/или трехстворчатого клапанов сердца. Оно еще более осложняется в условиях стрсссорно-го возбуждения или физической нагрузки. В ветеринарной литературе имеются сообщения о синдроме сильного ожирения, альвеолярной гиповентиляции цианоза, вторичной полицитемии и сердечной недостаточности. Такое клиническое состояние у человека называется пикквикским синдромом. Характерная для этого синдрома симптоматика часто наблюдается у собак с синдромом Кушинга.
Легочная сцинтиграфия. При микроскопическом исследовании более чем у 90° о собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга выявляется минерализация интерстициальной ткани легких. У четырех собак с этим синдромом минерализация легочной ткани была диагностирована с помощью рентгенографии грудной клетки или по изменениям на сканограммах, полученных методом отложенной сцинтиграфии kocthof фазы (Berry et al, 1994). Предполагается, что изменения в интерстиииальнои
286 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-23. А и Б. Зона выраженного изменения кожи вследствие calcinosis cutis. В. Рентгено! рамма, на которой видны дорсальная срединная линия (прямая стрелка), кальциноз крайней плоти (светлая кривая стрелка) и кальцифицированные бедренные артерии (темные кривые стрелки).
соединительной ткани легких, вызванные постоянной избы 1 очной продукцией кортизола, приводят к дистрофической минерализации и, таким образом, уменьшают насыщение крови кислородом.
В более позднем исследовании, включавшем 21 собаку, использовали рентгенографию, анализ газового состава крови и два разных типа сцинтиграфии легких (Berry et al, 2000). У семи собак обнаружили гипоксемию, у 15 - рентгенологические признаки минерализации бронхов, а у шести - тяжелое генерализованное поражение интерстициальной легочной ткани. Две из этих шести собак входили в группу животных с гипоксемией и имели ренл сноконтрастную интерстициальную ткань, что свидетельствовало о процессе минерализации в легких. Таким образом, у некоторых собак с ГЗГ минерализация может способствовать развитию гипоксемического состояния.
Тромбоэмболия. Тромбоэмболия-хорошо известное явление у собак и людей с синдромом Кушинга (Burns et al, 1981; Small et al, 1983; Dennis,
1993). У собак с легочной тромбоэмболией развивается либо хроническая симптоматика, либо острое, тяжелое расстройство дыхания. Вопросы патогенеза и лечения тромбоэмболии рассматриваются в разделе «Легочная тромбоэмболия (ЛТЭ)».
Тестикулярная атрофия у самцов и расстройство циклов у самок
Кобели с синдромом Кушинга обычно имеют небольшие, мягкие, рыхлые семенники, а у сук с тем же заболеванием прекращаются эстральные циклы. Зачастую продолжительность анэструса отражает длительность гиперкортицизма. Хозяев очень редко беспокоят изменения репродуктивной системы собак, поскольку многие такие животные стары и/или кастрированы. Владельцы некастрированных животных либо нс подозревают о наличии расстройства, либо приписывают упомянутые нарушения старению животного.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 287
Более подробное обсуждение репродуктивных расстройств можно найти в главе «Физикальное обследование».
Миотония (ложная миотония)
У отдельных собак с гиперкортицизмом развивается выраженная миотония, характеризующаяся устойчивым сохранением мышечной контрактуры после прекращения произвольного усилия (это явление было отмечено у восьми из более 2000 обследованных нами собак с синдромом Кушинга). В анамнезе этих животных имелись указания на скованную походку (особенно вследствие слабой подвижности задних конечностей) в сочетании с другими признаками синдрома Кушинга. Одна из этих собак вообще нс могла двигать задними ногами (рис. 6-24). Ригидность мускулатуры задних конечностей легко выявляется при наружном осмотре животных. Электромиография выявляет аномальные высокочастотные миотонические разряды. Результаты гистологического, электронномикроскопического и гистохимического исследований мышечной ткани некоторых собак с «миотонией Кушинга» свидетельствуют о невоспалительной дегенеративной миопатии. Вероятность улучшения этого состояния при коррекции синдрома Кушинга не поддастся прогнозу. Причина данного необычного явления при гиперкортицизме неизвестна.
Лицевой паралич
Изредка у собак с синдромом Кушинга развивается одно- или двусторонний лицевой паралич. Это клиническое состояние не изучено. Обзор других неврологических проблем представлен в главе, посвященной нарушениям в центральной нервной системе.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Обзор
Физикальное обследование типичной «кушингоидной собаки» выявляет крепкую, необезвоженную особь с типичной окраской слизистых оболочек и нормальным эмоциональным состоянием. При этом обычно подтверждаются многие признаки заболевания, замеченные владельцем собаки: большой живот, одышка, ожирение, двусторонняя симметричная алопеция, кожная инфекция и комедоны (волосяные фолликулы, заполненные кератином и иными продуктами распада), которые, как правило, окрашены в черный цвет и бросаются в глаза. Другие изменения, не замеченные владельцем, но выявляемые специалистом, включают гиперпигментацию, тестикулярную атрофию и гепатомегалию. Реже встречаются эктопическая кальцификация, гипертрофия клитора и кровоточивость (табл. 6-6). Количество и тяжесть этих изменений значительно
Рис. 6-24. Одиннадцатилетняя собака с гиперкортицизмом и ложной миотонией, приведшей к выраженной ригидности мускулатуры задних конечностей и неспособности ходить
варьируют. Одни собаки имеют только какой-нибудь один из перечисленных признаков, а у других их число может доходить до десяти.
Г иперпигментация
Гиперпигментация может быть диффузной или локальной (см. рис. 6-10, Д и 6-15, А). Гистологическое исследование выявляет повышенное количество меланоцитов в роговичном слое, базальном эпидермисе и кожных тканях. Гиперпигментация регистрируется у собак с синдромом Кушинга как гипофизарного, так и надпочечникового генеза. Маловероятно поэтому, что единственной причиной гиперпигментации является избыточная секреция а-МСГ - побочного продукта биосинтеза АКТГ (см. рис. 6-2).
Гепатомегалия
Увеличенная печень - это классический симптом гиперкортицизма у собак, который вносит свой вклад в увеличение живота. Обычно у таких собак печень имеет большие размеры, бледную окраску,
ТАБЛИЦА 6-6. РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СОБАК С ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
Тонкая кожа
Симметричная двусторонняя алопеция Акне (кожные инфекции, комедоны) Гиперпигментация кожи
Кожный кальциноз
Большой живот
Уменьшение мышечной массы конечностей
Гепатомегалия
Одышка
Кровоточивость
Экзофтальм
Атрофия семенников
Гипертрофия клитора
288
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
рыхлую структуру и сильно вздута. Слабая мускулатура брюшной стенки облегчает выявление гепатомегалии при пальпировании. У некоторых собак печень так велика, что заставляет ветеринара предполагать наличие опухоли. Помимо физикального обследования, гепатомегалия диагностируется с помошью рентгенологического и ультразвукового исследований. Если у собаки с подозрением на синдром Кушинга гепатомегалия отсутствует или печень имеет маленький размер, то следует подозревать другое расстройство или серьезное сопутствующее заболевание (например, дефект полой вены) (Sterczer et al, 1998).
Гистологические изменения, выявляемые в биоптатах печени собак со спонтанным или ятрогенным избытком глюкокортикоидов, достаточно постоянны. При обнаружении группы таких изменений заболевание, скорее всего, вызвано избытком стероидных гормонов и дифференциальная диагностика включает мало других возможных причин болезни. К этим гистологическим изменениям относятся центрилобулярная вакуолизация гепатоцитов с образованием нескольких или, зачастую, одной большой вакуоли, вызывающей смещение ядра на периферию клетки. В околопортальных гепатоцитах накапливается гликоген. Окрашивание Суданом III не выявляет отложения липидов. Некроз гепатоцитов выражен слабо (Badylak, Van Vleet, 1981). Результаты ультраструктурных исследований гепатоцитов собак со «стероидной ге-патопатией» свидетельствуют о прогрессирующих изменениях плазматических мембран и других субклеточных органелл, массированном накоплении гликогена и небольшом количестве митохондрий в гепатоцитах (Rutgers et al, 1955; Badylak, Van Vleet, 1981). Вакуолизация гепатоцитов, сама по себе, может быть обусловлена разнообразными факторами. «Стероидная гепатопатия» предполагает хронически повышенную концентрацию глюкокортикоидов в крови, однако она развивается не у всех собак с синдромом Кушинга.
Атрофия семенников, анэструс и гипертрофия клитора
Общие сведения. Андрогены надпочечников (андростендион, дегидроэпиандростерон и сульфат дегидроэпиандростерона) обладают низкой биологической активностью. Эти стероиды играют, главным образом, роль предшественников в процессах периферического синтеза активных андрогенных гормонов: тестостерона и дигидротестостерона. Часть сульфата дегидроэпиандростерона, секретируемого надпочечниками, поступает в периферические ткани, где превращается в дегидроэпиандростерон, который вместе с дегидроэпиандростероном, синтезируемым в коре надпочечников, преобразуется в андростендион. Образующийся андростендион и является непосредственным предшественником активных андрогенов (Aron et al, 2001b).
Самцы. Высокая концентрация кортизола в крови по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) (Meij et al, 1997а, 1997с). Это приводит к тестикулярной атрофии, снижению либидо и уменьшению концентрации тестостерона в крови у кобелей. При этом понижается секреция андрогенов из семенников и усиливается их секреция надпочечниками. Однако образование тестостерона из андрогенов надпочечников не превышает 5% его общей продукции. Поэтому физиологический эффект синтезируемых в надпочечниках андрогенов у самцов весьма невелик, тогда как снижение андрогенов в семенниках имеет серьезные последствия. Конечным результатом этого процесса является «феминизация» самцов. Было показано, что средняя концентрация тестостерона в плазме крови здоровых кобелей составляет в среднем 4,7 нг/мл, а у собак с синдромом Кушинга она значительно меньше (1,2 нг/мл) (Feldman, Tyrrell, 1982).
Самки. У самок при гиперкортицизме, как и у самцов, секреция гипофизарных гонадотропинов снижена по механизму отрицательной обратной связи. Это приводит к подавлению нормальной функции яичников и продолжительному анэструсу. У сук с ГЗГ развивается гиперпролактинемия, которая, по-видимому, тоже способствует угнетению функции яичников (Meij et al, 1997а, 1997с). Продукция андрогенов в яичниках остается нормальной, тогда как вклад надпочечников в общую продукцию андрогенов при синдроме Кушинга у сук возрастает. Периферическое превращение надпочечниковых андрогенов является причиной повышенной продукции активных стероидов и вирилизации самок. У некоторых сук с этим расстройством имеет место гипертрофия клитора, а у одной описаны околоанальные аденомы и гипер-тестостеронемия, обусловленные гиперкортицизмом (Dow et al, 1988). Средняя концентрация тестостерона в плазме крови здоровых сук составляет 20 пг/мл, а у сук с ССК гораздо выше и достигает 30 пг/мл (Feldman, Tyrrell, 1982).
Эктопический кальциноз
В дополнение к кожному кальцинозу вследствие гиперкортицизма, возможна эктопическая кальцификация колец трахеи и стенок бронхов (см. раздел «Дыхательные расстройства»), почек, и иногда главных артерий и вен (рис. 6-23,В). У одних собак эктопическое обызвествление можно выявить только гистологическими методами, тогда как у других оно заметно при рентгенографии или УЗИ. У двух собак с гиперкортицизмом описана кальцифицирующая лентовидная кератопатия - синдром, при котором в пространстве между веками заметно поверхностное горизонтальное помутнение роговицы сероватого цвета (Ward et al, 1989).
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 289
Кровоточивость
Повышенная кровоточивость является одним из «классических» симптомов синдрома Кушинга у человека. У собак она отмечается нечасто, но может иметь место после венопункции или любой травмы (см. рис. 6-21 и 6-22). Это объясняет трудность заживления ран при данном заболевании, которая обусловлена подавлением грануляции ткани под воздействием избыточного количества глюкокортикоидов (см. рис. 6-20 и раздел «Кожные маркеры гиперкортицизма»).
Синдром внезапной приобретенной дегенерации сетчатки (СПДС)
СПДС - это поражение сетчатки неизвестной этиологии, которое приводит к неожиданной и необратимой слепоте у взрослых собак. Синдром характеризуется невоспалительной дегенерацией и утратой фоторецепторов сетчатки. Имеется предположение о связи СПДС с гиперкортицизмом (Mattson et al, 1992). В нашей клинике на протяжении 9-летне-го периода (с 1990 до 1998 г.г.) была обследована группа из 44 собак с СПДС.
16 из них имели в анамнезе, а также по данным физикального исследования и/или биохимического анализа сыворотки крови как минимум одно расстройство, характерное для синдрома Кушинга. У восьми из этих 16 собак (18% от общего состава группы) синдром Кушинга был подтвержден, по меньшей мере, в одном эндокринологическом скрининговом исследовании (Holt et al, 1999). Возможно, однако, что внезапная слепота просто побуждает некоторых собак слишком много пить и есть, и между нею и синдромом Кушинга нет никакой связи. В любом случае наши данные свидетельствуют о необходимости тщательного опроса владельцев собак с СПДС относительно признаков синдрома Кушинга, а также исследования мочи и биохимического профиля сыворотки у этих животных.
Острая слабость вследствие нетравматического разрыва опухолевидной надпочечниковой массы
Нетравматический разрыв опухоли надпочечников случается редко. У всех 4 собак с разрывом опухоли отмечались выраженная сонливость, слабость и обесцвечивание слизистых оболочек. Физикальное обследование выявило боль в животе. У двух из четырех собак имелись карциномы надпочечников, а у одной из этих двух - слабые признаки гиперкортицизма в анамнезе до появления острых симптомов заболевания. Все 4 собаки страдали острым внутрибрюшинным или забрюшинным кровотечением, требовавшим неотложной поддерживающей терапии с последующей срочной диагностической операцией на органах брюшной полости (Whittemore et al, 2001). При всей редкости такого осложнения,
оно представляет собой одну из немногих ситуаций (наряду с легочной тромбоэмболией), при которой у собаки с синдромом Кушинга может развиться острое, угрожающее жизни состояние.
«РУТИННЫЕ» АНАЛИЗЫ КРОВИ И МОЧИ
Общие подходы
Состояние любой собаки с подозрением на гиперкортицизм (ССК) подлежит тщательной оценке, которая должна предшествовать назначению гормональной терапии. Предположительный диагноз ССК всегда ставится на основании изучения анамнеза и результатов физикального обследования. Клинико-патологическое исследование собак с подозрением на ССК включает общий клинический анализ крови (ОАК), анализ и посев мочи и биохимический анализ сыворотки с целью определения ферментов печени, тестирования функции почек, измерения концентраций кальция, фосфора, натрия, калия, холестерина, глюкозы, общего белка, альбумина и общего билирубина в плазме крови. В дополнение к анализу крови и мочи проводят УЗИ брюшной полости (отдавая ему предпочтение перед рентгенологическим исследованием).
В случае обнаружения при этих скрининговых исследованиях большого числа нарушений, характерных для синдрома Кушинга, ветеринар ставит соответствующий предварительный диагноз (табл. 6-7). Для его подтверждения и выяснения причины заболевания клиенту предлагают провести более сложные и дорогостоящие исследования. Результаты первоначального обследования не только помогают ветеринару правильно вести дальнейшую диагностику, но и направляют его внимание на возможные сопутствующие нарушения. Последние могут быть как типичными для гиперкортицизма (например, инфекции мочевого тракта), так и неожиданными (например, врожденная сердечная недостаточность). В любом случае их нельзя игнорировать.
Общий клинический анализ крови (ОАК)
Избыточная продукция кортизола приводит к нейтрофилии и моноцитозу вследствие усиливаемой им капиллярной демаргинации этих клеток и последующей блокады их нормального выведения из циркуляции. Лимфопения скорее всего является результатом индуцированного кортизолом лимфолиза, а эозинопения - следствием секвестрации эозинофилов костным мозгом. Такое изменение содержания лейкоцитов получило название «стрессорной реакции». Количество лимфоцитов и эозинофилов снижено примерно у 80% собак с гиперкортицизмом; а у 20-25% собак повышено общее количество лейкоцитов. Количество эритроцитов остается в норме, хотя иногда отмечается слабая полицитемия, обусловленная описанными в предыдущих разделах нарушениями дыхания, а у самок допол-
290 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ТАБЛИЦА 6-7. ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА, ИЗМЕНЕНИЯ БИОХИМИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ СЫВОРОТКИ И СВОЙСТВ МОЧИ, НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ РЕНТГЕНОГРАФИИ И УЗИ*.
Тест	Нарушение
Общий клиничес-	Выраженный лейкоцитоз
кий анализ крови	Нейтрофилия Лимфопения Эозинопения Эритроцитоз, слабый (самки)
Биохимический	Повышенная активность щелочной
анализ сыворотки	фосфатазы (иногда очень высокая)
крови	Повышенная активность АЛТ (СГПТ) Повышенная концентрация холестерина Повышенная концентрация глюкозы натощак Повышенная или нормальная концентрация инсулина Повышенная концентрация желчных кислот Пониженная концентрация AM Липемия
Анализ мочи	Удельный вес мочи менее 1,015, часто менее 1,008 Инфекция мочевого тракта Гликозурия (менее чем в 10% случаев)
Рентгенологическое	Гепатомегалия
и ультразвуковое	Выраженная контрастность органов
исследования	брюшной полости Отвислый живот Растянутый мочевой пузырь Остеопороз Кожный кальциноз, дистрофическая кальцификация Обызвествление надпочечников (обычно опухоли надпочечников) Застойная сердечная недостаточность (редко) Легочная тромбоэмболия (редко) Обызвествление трахеи и главных бронхов Метастазирование легких карциномой надпочечников
Прочие	Низкие концентрации Т3 и Т4 Ответ на ТТГ параллельный нормальному, но показатели до и после стимуляции могут быть снижены Гипертензия
* Указанные изменения не встречаются одновременно у одного и того же животного
нительно стимуляцией костного мозга андрогенами. У многих собак с ССК количество тромбоцитов увеличено и иногда превышает 5ОООООх1О3/мкл. Физиологическое значение такого тромбоцитоза неизвестно.
Глюкоза и инсулин в сыворотке крови
Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез в печени, повышают концентрацию глюкозы в кро
ви и уменьшают ее периферическую утилизацию, т.е. действуют как антагонисты инсулина. По этой причине у собак с гиперкортицизмом концентрация глюкозы натощак обычно несколько повышена, что, однако, не имеет клинических последствий. Умеренное противодействие инсулину и слабая гипергликемия легко выявляются путем определения содержания гликозилированного гемоглобина. Количество гликозилированного гемоглобина, которое коррелирует со средней концентрацией глюкозы в крови на протяжении предшествовавшего периода, увеличено у собак со спонтанным синдромом Кушинга в отсутствие явного сахарного диабета (Elliott et al, 1997).
У небольшого числа собак с синдромом Кушинга имеется явный сахарный диабет. Гликозурия развивается, когда превышен порог резорбции глюкозы почками (180-220 мг/100 мл). Проводилось сравнительное исследование уровня глюкозы и инсулина у здоровых собак и животных с синдромом Кушинга без диабета (не имевших глюкозы в моче). У первых средняя концентрация инсулина в крови в утренние часы натощак составляла 12 мкЕд/мл, а у собак со спонтанно развившимся гиперкортицизмом 38 мкЕд/мл. Концентрация глюкозы в плазме крови собак этих групп составляла соответственно 85 и 111 мг/100 мл (Feldman, Tyrrell, 1982).
Эти данные были подтверждены в последующем исследовании, в котором у собак с синдромом Кушинга определяли содержание С-пептида. С-пептид играет роль «связки», соединяя две аминокислотные цепи инсулина в процессе его синтеза. Поскольку С-пептид является частью молекулы проинсулина, он синтезируется и высвобождается панкреатическими В-клетками одновременно с инсулином в эквимолярных количествах. Внутривенное введение глюкагона восьми собакам с синдромом Кушинга вызывало аномально высокое повышение концентрации глюкозы, С-пептида и инсулина в плазме крови (Montgomery et al, 1996). Это подтверждает справедливость гипотезы, согласно которой хронический избыток кортизола в крови, вызывающий ССК, индуцирует у собак «состояние преддиабета». У большинства собак с синдромом Кушинга повышенная секреция инсулина частично компенсирует нарушенную толерантность к углеводам, но может быть недостаточна для полной нормализации гликемии. Это нарушение обычно устраняется при успешной терапии синдрома Кушинга.
Несмотря на все сказанное, определение концентрации инсулина в сыворотке крови у собак натощак для уточнения диагностики сомнительных случаев гиперкортицизма приносит мало пользы. Ее повышение имеет место менее чем у половины животных с этим заболеванием (Feldman, Tyrrell, 1982; Montgomery et al, 1996). Кроме того, любое повышение уровня инсулина следует рассматривать как неспецифический признак, который может быть обусловлен самыми разными причинами.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 291
Азот мочевины в крови (AM)
Стимулируемый глюкокортикоидами диурез сопровождается непрерывной потерей азота мочевины из крови с мочой. Полиурия является обычным расстройством, и у большинства собак обусловлена, по-видимому, обратимой формой центрального несахарного диабета. У всех старых собак необходимо проводить дифференциальную диагностику полидипсии, полиурии и удельного веса мочи в пределах 1,008-1,020 от нарушения функции почек. Поскольку у большинства собак с синдромом Кушинга концентрация AM (также как креатинина) остается в норме или понижена, анализ биохимического профиля сыворотки позволяет быстро исключить почечную недостаточность.
Тем не менее, иногда у собак гиперкортицизм сочетается с недостаточностью функции почек. В таких случаях после подтверждения синдрома Кушинга основную трудность вызывает выбор терапии, поскольку синдром Кушинга благоприятствует функционированию почек. Иными словами, синдром Кушинга может быть единственной причиной сохранения у собаки аппетита, поддержания веса тела и гидратации. Лечение такой собаки может принести больше вреда, чем пользы, вызвав снижение аппетита, уменьшение скорости почечного кровотока и/или просто утрату неуловимого ощущения «благополучия». Мы не назначаем лечение собакам с синдромом Кушинга и сопутствующей почечной недостаточностью, если только не имеется веских оснований для отступления от этого принципа.
Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
При СКС активность АЛТ, как правило, слабо увеличена (<400 МЕ/л). Считается, что это происходит вследствие набухания гепатоцитов, накопления гликогена или изменения скорости кровотока в печени. Некроз гепатоцитов - второстепенный, но существенный признак «стероидной гепатопатии», также встречается достаточно часто и может быть причиной слабого повышения активности АЛТ (Badylak, VanVleet, 1981).
Щелочная фосфатаза в сыворотке крови (ЩФ)
Источники. Щелочные фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови представляют собой группу ферментов крови, катализирующих гидролиз фосфатных эфиров. Основным источником ЩФ в крови служит печень; небольшое количество ЩФ поступает в кровь из костной ткани. ЩФ из обоих источников имеет период полужизни в крови около 3 дней. ЩФ из кишечника, плаценты и почек в кровь не поступает, так как период ее полужизни обычно не превышает нескольких минут (Hoffmann et al, 1988).
Скорость продукции ЩФ у собак с гиперкортицизмом возрастает вследствие отложения гликоге
на в печени и вакуолизации, влияющих на желчные протоки (Solter et al, 1994b). Избыток циркулирующего кортизола увеличивает содержание ЩФ в сыворотке крови, но при этом концентрация желчных кислот в печени не возрастает, и поэтому вряд ли они влияют на продукцию и выделение фермента в кровь. Другими причинами повышения концентрации ЩФ в сыворотке служат рост костей у молодых собак, первичная гепатопатия, вызывающая холестаз (воспаление, цирроз, липидоз), панкреатит, сахарный диабет, аномальная остеолитическая активность (гиперпаратиреоз, опухоли костной ткани: саркомы и карциномы), а также образование изоферментов ЩФ под воздействием противосудорожных лекарственных средств и стероидов.
Индуцируемая кортикостероидами щелочная фосфатаза. Главной причиной повышения активности ЩФ в крови у собак при гиперкорти-цизме является индукция синтеза ее специфических изоформ в печени эндогенными или экзогенными глюкокортикоидами. Синтез ЩФ в почках и слизистой кишечника усиливается также у собак, получающих преднизон (Wiedmeyer et al, 2002). У собак с гиперкортицизмом от 70 до 100% ЩФ сыворотки крови представлено печеночной ЩФ, специфически индуцируемой стероидами. Субклеточным источником этого изофермента ЩФ являются мембраны гепатоцитов, выстилающих внутрипеченочные желчные протоки. Этот индуцируемый кортикостероидами изофермент ЩФ имеется только у собак (Teske et al, 1989). Активность ЩФ служит одним из наиболее распространенных биохимических маркеров, используемых при скрининге на наличие заболеваний печени. Возможность различать индуцируемый стероидами и печеночные изоферменты ЩФ может иметь важное диагностическое значение. Надежным способом дифференциации этих изоферментов является термическая инактивация (Teske et al, 1989). Если установлено индуцируемое стероидами повышение активности ЩФ в сыворотке крови, можно не продолжать дальнейшее лабораторное исследование с целью характеристики расстройства печени.
Увеличение активности ЩФ в сыворотке крови является наиболее частым нарушением, выявляемым в ходе лабораторных исследований при ССК (Teske et al, 1989). Активность ЩФ повышена у 90-95% собак с гиперкортицизмом (см. табл. 6-7). Примерно у 85% животных с ССК активность ЩФ превышает 150 МЕ/л; нередко она бывает выше 1000 МЕ/л, а в группе собак, обследованных в нашей клинике, она составляла в среднем около 1100 МЕ/л. Активность ЩФ не коррелирует ни с тяжестью синдрома Кушинга, ни с реакцией на терапию, ни с прогнозом заболевания. Кроме того, у некоторых собак с гиперкортицизмом концентрация ЩФ остается в норме. Причина разной концентрации ЩФ в сыворотке крови собак с синдромом Кушинга остается неясной.
292 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Несколько исследований было посвящено оценке клинической значимости определения активности индуцируемой стероидами щелочной фосфатазы (ИСЩФ). Эти исследования дали довольно сходные результаты. В частности, чем больше повышение активности ЩФ в сыворотке крови, тем достовернее результаты определения ИСЩФ.
Концентрация ИСЩФ повышена почти у всех собак с синдромом Кушинга, поэтому метод считается весьма чувствительным. В то же время он неспецифичен (рис. 6-25). Концентрация ИСЩФ возрастает не только при первичных гепатопатиях, но и при других эндокринных заболеваниях (например, при сахарном диабете), а также при использовании противосудорожных препаратов, таких как фенобарбитал, фенитоин и примидон (Muller et al, 2000а, 2000b). Однако главная трудность при аномально высокой концентрации ИСЩФ состоит в невозможности дифференцировать три заболевания, которые обычно путают со спонтанным гиперкортицизмом, а именно: ятрогенный синдром Кушинга, сахарный диабет и гипотиреоз (рис. 6-25). Большинство исследователей пришли к выводу, что если ИСЩФ в сыворотке крови отсутствует, то диагноз гиперкортицизм можно исключить. Од
нако повышенная концентрация этого изофермента может быть вызвана самыми разными факторами и потому должна рассматриваться в качестве неспецифического показателя (Oluju et al, 1984; Teske et al, 1989; Jensen, Poulsen, 1992; Wilson, Feldman, 1992; Solter et al, 1994a, 1994b).
Холестерин, триглицериды и липемия
Стимуляция липолиза глюкокортикоидами приводит к повышению концентраций липидов и холестерина в крови. Высокая концентрация холестерина обнаружена у 90% обследованных собак с синдромом Кушинга. Примерно у 10% таких животных она не превышает 250 мг/100 мл, у 15% составляет от 250 до 300 мг/100 мл, а у 75% выше 300 мг/100 мл (рис. 6-26) (Ortega et al, 1995а). Липемия (т.е. гипертриглицеридемия) встречается, по меньшей мере, столь же часто, как повышенная концентрация сывороточного холестерина (рис. 6-26), и может влиять на точность измерений некоторых других параметров сыворотки (в зависимости от используемой методики). К числу таких параметров относятся количество эритроцитов, содержание гемоглобина, эритроцитарный индекс, общее содержание белков
тицизм коидами
тицизм коидами
Рис. 6-25. А. Активность индуцируемой стероидами щелочной фосфатазы (ИСЩФ) в сыворотке крови у собак со спонтанным гиперкортицизмом, у животных, получающих хроническую глюкокортикоидную терапию, у собак с заболеванием печени или сахарным диабетом (приведены средние значения и разброс). Б. Отношение прироста концентрации ЩФ под действием стероидов (в процентах) к общей концентрации ЩФ в тех же четырех группах собак. Из графиков следует, что ИСЩФ может служить чувствительным маркером синдрома Кушинга (у собак с этим заболеванием ее концентрация сильно увеличена), однако тест не специфичен (такие же изменения концентрации ЩФ могут быть при других патологиях).
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 293
в плазме, содержание альбумина, общего билирубина, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора, амилазы, липазы, натрия и задержка сульфобромофталеина (СБФ).
Фосфат в сыворотке крови
Гипофосфатемия регистрируется примерно у трети собак с гиперкортицизмом (Peterson, 1984). Она может быть следствием индуцированного глюкокортикоидами усиления экскреции фосфатов с мочой. Однако у нас создалось впечатление, что нижний предел нормальной концентрации фосфата в сыворотке крови сильно отличается в различных лабораториях. Возможно, этим объясняется, что концентрация фосфата в сыворотке почти всех обследованных нами собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга была в пределах нормы. Сложнее обстоит дело с собаками, у которых подозревают синдром Кушинга при повышенной концентрации фосфатов в сыворотке. Чаще всего повышение концентрации фосфатов объясняют недостаточностью функции почек, что, однако, чрезвычайно редко встречается у собак с син । ромом Кушинга. Вопросы лечения собак при сочетании почечной недостаточности и синдрома Кушинга кратко рассмотрены выше в разделе «Азот мочевины в крови (AM)».
Желчные кислоты
При многих заболеваниях печени количественное определение желчных кислот считается эквивалентом теста толерантности к аммиаку. Содержание желчных кислот несколько повышено примерно у 30% собак с ССК (Reusch, 2005). Патология печени у животных с синдромом Кушинга, если и имеется, то обычно выражена слабо не имеет существенно
го клинического значения и обратима при правильной терапии. Результаты тестирования функции печени не позволяют дифференцировать собак с первичным печеночным расстройством от животных с гиперкортицизмом.
Электролиты в сыворотке крови
Слабые нарушения концентрации натрия (повышение) и калия (понижение) в сыворотке крови не имеют существенной диагностической и клинической значимости и встречаются лишь у небольшого процента собак с синдромом Кушинга. Определение концентрации электролитов в сыворогке крови приобретает большое значение в тех случаях, когда на фоне лечения гиперкортицизма у собаки возникают анорексия, рвота или диарея, поскольку в этой ситуации изменения в содержании электролитов характерные для надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона), могут угрожать жизни животного.
Амилаза и липаза
Панкреатит встречается исключительно редко у собак с синдромом Кушинга. При наличии симптомов панкреатита нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта вероятнее всего являются проявлениями «помоечного гастрита», так как у собак развивается полифагия, и они способны есть все без разбора. Сочетание воспалительного заболевания (панкреатита) и избытка противовоспалительного гормона (кортизола) маловероятно. Поэтому любое воспалительное заболевание у животных с ССК - большая редкость и должно порождать сомнение: либо воспаление диагностировано ошибочно, либо отсутствует синдром Кушинга. В повседневной ветеринарной практике содержание липазы и амилазы в сыворотке крови определяют далеко не всегда.
Рис. 6-26. Концентрации холестерина, триглицери чов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛИП), очень низкой плотности (ЛОПП) и высокой плотности (ЛВП) в сыворотке крови здоровых собак, собаь с нелеченым синдромом Кушинга, с плохо и хорошо компенсированным спонтанным синдромом Кушинга
294 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Анализ мочи
Концентрация. Анализ мочи - один из наиболее важных этапов первичного обследования собак с полиурией или полидипсией (ПУ/ПД). Крайне желательно, чтобы пробы мочи у животных с подозрением на ПУ/ПД собирали сами хозяева накануне посещения ветеринарной клиники (можно брать пробы и в ходе первичного осмотра животного). Чаще всего при анализе пробы выявляется разбавление мочи (удельный вес ниже 1,020), в нашей клинике это наблюдается в 85% случаев. У большого процента таких собак удельный вес произвольно взятых проб мочи не превышал 1,015.
Другие исследователи реже обнаруживали разбавленную мочу, вероятно, потому, что пробы брали через несколько часов или дней после госпитализации животных. Некоторые собаки с синдромом Кушинга перестают много пить в непривычных условиях (в ветеринарной клинике), и снижение потребления воды сказывается на удельном весе мочи. Измерение потребления воды в клинике не рекомендуется, поскольку не дает достоверных данных, необходимых для целей диагностики. В условиях лишения воды собаки с синдромом Кушинга могут концентрировать мочу до удельного веса, значительно превышающего осмоляльность плазмы (1,025-1,035), хотя эта способность к концентрации остается ниже, чем у здоровых собак. Заблаговременное взятие пробы мочи владельцем собаки служит простым способом повышения точности определения ее удельного веса. Оно позволяет также подтвердить подозрение о наличии у животного ПУ/ПД, оценить наличие или отсутствие сахарного диабета (что занимает не более 30 секунд при использовании тест-полосок) и синдрома Кушинга. Ту же пробу можно использовать для определения отношения концентраций кортизола и креатинина в моче, не опасаясь искажения результатов, которое возможно при проведении анализов в условиях клиники.
Глюкоза. В дополнение к определению удельного веса, в пробе мочи определяют концентрацию глюкозы. Ее повышение отмечается примерно у 5% собак с синдромом Кушинга и свидетельствует о наличии явного сахарного диабета. Диабет следует лечить независимо от наличия или отсутствия гиперкортицизма у животного.
Протеинурия/гипертензия/гломерулопатия. У собак с синдромом Кушинга нередко развивается протеинурия. В исследовании, включавшем 67 животных без пиурии или инфекции мочевого тракта (Hurley, Vaden, 1998), отношение концентраций белка и креатинина (Б/К) в моче собак с нелеченым синдромом Кушинга было в среднем выше, чем у собак с хорошо компенсированным ГЗГ. При этом отношение Б/К было увеличенным (>1) у 46% собак с нелеченым ГЗГ, у 31% с плохо компенсированным ГЗГ и у 63% с нелеченым синдромом Кушинга, вызванным опухолью коры надпочечников.
В последнем случае оно достигало значения 2,3. В то же время это отношение было повышено только у 21% собак с хорошо компенсированным ГЗГ и у 33% собак, у которых хирургическое удаление опухоли надпочечников привело к исчезновению синдрома Кушинга. Только у пяти собак отношение Б/К было весьма высоким (до 5-13) и ни у одной не превышало 13. Таким образом, протеинурия — частое явление у собак с синдромом Кушинга. В другом исследовании (Ortega et al, 1996) изучали небольшую группу из 16 собак и выявили сходный процент животных с протеинурией, хотя величина отношения Б/К не внушала столь серьезных опасений (в среднем 1,2). При обнаружении протеинурии, независимо от ее тяжести, ветеринар должен измерить кровяное давление у собаки и сделать посев мочи, поскольку протеинурия может быть следствием инфекции мочевого тракта.
В настоящее время доказано, что гломерулопатия с потерей белка широко распространена у собак с синдромом Кушинга. При этом протеинурия редко бывает тяжелой (в противном случае необходимо выявить иную причину) и почти никогда не сопровождается выраженной гипоальбуминемией или гипопротеинемией, поэтому ее не соотносят с наличием отечности, асцита или плеврального выпота. Предстоит выяснить, связана ли потеря белка с другими известными расстройствами при синдроме Кушинга, такими как пиелонефрит (сепсис) и тромбоэмболия. Правда, в одном из исследований (Ortega et al, 1996) было показано, что адекватная компенсация синдрома Кушинга приводит к снижению кровяного давления и отношения Б/К, а при плохо контролируемом заболевании эти параметры высокие. Гистологическое исследование почечной ткани от семи собак, включенных в это исследование, выявило диффузный гломерулосклероз у пяти особей. Концентрация кортизола в крови после стимуляции АКТГ достоверно коррелировала с величиной кровяного давления и отношением Б/К. Иными словами, чем слабее ответ кортизола на стимуляцию АКТГ, тем ниже кровяное давление и отношение Б/К. Поэтому у собак с синдромом Кушинга обычны гипертензия и протеинурия, и они могут служить иллюстрацией причинно-следственных отношений. Рассмотренные параметры подлежат оценке у больных собак, а успешное лечение синдрома Кушинга должно приводить к их частичной нормализации. Тем не менее, гипертензия и протеинурия у некоторых собак сохраняются даже после устранения гиперкортицизма.
Инфекция мочевого тракта (ИМТ). Во взятой владельцем собаки пробе мочи (вне станционара) определяют удельный вес, содержание глюкозы, белка и других компонентов мочи. Поскольку инфекция мочевого тракта (ИМТ) является частым следствием синдрома Кушинга, производят посев мочи, полученной посредством пункции мочевого пузыря. При первичном обследовании ИМТ выявляется почти у 40-50% собак с синдромом Ку-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 295
шинга (Forrester et al, 1999). Одним из характерных признаков синдрома Кушинга является подавление воспалительного процесса избытком присутствующего в крови кортизола. По этой причине у многих собак с гиперкортицизмом и ИМТ отсутствуют странгурия, ноллакиурия, обесцвечивание мочи и леикозурия. Микроскопическое исследование выявляет присутствие бактерий в моче большинства, хотя не всех, животных. Отсутствие бактерий не исключает наличия инфекции или ее последствии, и посев мочи при СКС должен быть рутинной составляющей получения «базы данных». В посевах содержатся хорошо известные бактерии и их чувствительност ь такая же, как при любой другом ИМТ (Forrester et al, 1999).
Существует несколько возможных объяснений широкого распространения инфекции при синдроме Кушинга. Во-первых избыток глюкокортикоидов подавляет иммунную систему, что повышает риск инфицирования. Во-вторых, несмотря на большой объем мочи у собак с полиурией, они пытаются дождаться выгула. Это обстоятельство, в сочетании с характерной для синдрома Кушинга мышечной слабостью, обусловливает хроническое растяжение мочевого пузыря, которое, в свою очередь, служит причиной задержки остаточной мочи даже при усиленном диурезе. Наконец, было показано, что разбавление мочи повышает чувствительность к инфекции нижних отделов мочевого тракта (Lulich, Osborne, 1994). У многих собак с синдромом Кушинга в мочевом пузыре постоянно присутствует разбавленная моча, которая служит благоприятным субстратом для роста бактерий в условиях подавленной функции иммунной системы. Лечение ИМТ имеет важное значение, олнако в некоторых случаях представляет весьма трудную задачу из-за неправильного выбора антибиотиков неудовлетворительного контроля синдрома Кушинга или наличия сопутствующего пиелонефрита.
Тестирование функции щитовидной железы
Нарушения функции щитовидной железы, предполагающие наличие гипотиреоза, имеют важное значение при СКС из-за общности ряда клинических симптомов обоих расстройств (апатия, двусторонняя симметричная незудящая алопеция, прирост веса, гиперхолестеринемия). Такое перекрывание может затруднить диагностику, особенно в отсутствие явных полиурии и полидипсии. Заместительная терапия тиреоидными гормонами у собак с синдромом Кушинга обычно нс вызывает нежелательных последствий; напротив, некоторые животные становятся более активными. Однако из-за отсутствия лечения первичного расстройства, его симптоматика (полифагия, полиурия, полидипсия, одышка) сохраняется Это должно подсказагь ветеринару, что заболевание животного не исчерпывается гипотиреозом.
Хронический гиперкортицизм (ятрогенный или спонтанный) угнетает секрецию ГТГ гипофизом и
Время (часы) после введения ТТГ
Рис. 6-27. Концентрации тироксина (Т4) до и после введения тиреотропного гормона (ТТГ) здоровым собак ам и собакаг с гиперкортицизмом. У собак обеих групп концентрация Т4 повышается параллельно, но при синдроме Кушинга эго увеличение может быть как нормальным, так и ниже нормы.
вызывает вторичный гипотиреоз (Torres et al, 1991; Meij et al, 1997c). Кроме того, в условиях гиперкортицизма изменяется связывание тиреоидных гормонов с белками крови ускоряется обмен этих гормонов и уменьшатся дейодирование тироксина (Т4) до трийодтиронина (Т3) (см. гл. 3). Примерно у 70% собак со спонтанным гиперкортицизмом понижена базальная концентрация Т и/или Тг в сыворотке крови. Введение ТТГ повышает концентрацию Т4 параллельно ее увеличению у здоровых животных, однако она нс достигает нормального уровня (рис. 6-27) (Ferguson, 1984; Peterson et al, 1984) (см. гл. 3). У большинства собак с синдромом Кушинга понижена концентрация как общего Т так и свободного Т4 в сыворотке крови. По-видимому, снижение концентрации тиреоидных гормонов в крови обусловлено уменьшением их секреции и усилением их обмена при синдроме Кушинга (Ferguson. Peterson. 1986).
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Общие подходы
При обследовании собак с подтвержденным i ипер-коргицизмом или при подозрении на это заболевание, необходимо изучить рентгенограммы брюшной полости (при невозможности ее ультразвукового исследования) и грудной клетки. Кроме того, в поисках изменений, ассоциированных с синдромом Кушинга, ветеринарный врач должен помнить, что
296 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
это заболевание обычно развивается у собак старшего возраста; поэтому рентгенофафия может одновременно выявить серьезные сопутствующие (возможно, субклинические) заболевания.
Брюшная полость
Гепатомегалия и контрас гноен». Рентгенологическое исследование выявляет гепатомегалию примерно у 80-90% собак с синдромом Кушинга, причем слабое, умеренное и сильное увеличение размеров печени встречаются с равной частотой. Явной связи между степенью гепатомегалии и продолжительностью заболевания нс установлено (Huntley et al, 1982; Pennick et al, 1988). Изображения, полученные у собак и кошек с гиперкортицизмом, обычно отличаются высокой контрастностью благодаря отложениям жира в области живота (главным образом, в сальнике). Отвислый живот отмечается у 60% собак с синдромом Кушинга.
Мочевой пузырь. Рентгенография выявляет растяжение мочевого пузыря. Выше отмечалось, что у некоторых собак с ССК развивается атония мочевого пузыря, что препятствует его полному опорожнению. У многих животных после «полного» диуреза накануне рентгенологического исследования брюшной полости в мочевом пузыре все же остается то или иное количество жидкости (рис. 6-28).
Надпочечники. Пожалуй, самой важной, хотя и реже всего выявляемой при рентгенологическом исследовании брюшной полости аномалией является опухолевидная масса в надпочечниках. Ее редко удастся идентифицировать, поскольку опухоли
надпочечников имеются всего у 10-20% собак со спонтанным гиперкортицизмом и лишь половина этих новообразований подвергается обызвествлению, без которого невозможна их визуализация. Кальцифицированы примерно 50% аденом и карцином надпочечников.
При рентгенологическом исследовании брюшной полости 23 собак с синдромом Кушинга, вызванным опухолью надпочечников, опухолевидные массы были обнаружены у 14 животных (Pennick et al, 1988). Тринадцать из 14 опухолей были кальцифицированы, при этом 7 из них оказались аденомами, а остальные карциномами (см. рис. 6-28 и 6-29). Другое исследование включало 35 собак с опухолями коры надпочечников. У 22 собак были карциномы, из которых 12 были идентифицированы как минерализованные карциномы, а одна нскальци-фицированная карцинома выглядела как скопление мягкой ткани. У семи из 13 собак опухоли были представлены кальцифицированными аденомами коры надпочечников. У 16 собак в надпочечниках имелись некальцифицированные тканевые массы, и только одну из них удалось выявить при рентгенологическом исследовании (Reusch, Feldman, 1991). В одной из работ авторы пришли к выводу, что опухоли, имеющие меньше 2 см в диаметре, мало вероятно выявить рентгенографически, но визуализация некальцифицированных опухолей с диаметром больше 2 см вполне вероятна (Vborhout et al, 1990а).
Грудная клетка
Минерализация и интерстиций. Минерализация бронхов, колец трахеи и генерализованная
Рис. 0-28. Рентгенограммы, полученные в латеральной (А) и вентродореалыюй (Б) проекциях у собаки с активно функционирующей опухолью коры надпочечника, вызвавшей гиперкортицизм. Обратите внимание на обызвествление опухоли (показана стрелками), гепатомегалию, расширенный (атоничный) мочевой пузырь и выраженную контрастность вследствие мобилизации жира. Из: Feldman FC: br. Ettinger S (cd): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1683.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 297
Рис. 6-29. Рентгенограмма брюшной полости, полученная r латеральной проекции у собаки с большой, кальцифицированной, активно функционирующей опухолью коры надпочечника (показана с грелками).
пролиферация легочной интерстициальной ткани - наиболее частые патологические изменения, выявляемые у собак с синдромом Кушинга при рентгенологическом исследовании грудной клетки. У собак с тахипноэ они встречаются чаще, чем у животных без дыхательных расстройств. В одном из исследований минерализация бронхов была обнаружена почти у 75°о животных с ССК и примерно у четверти собак имела место генерализованная пролиферация легочной интерстициальной ткани (Berry et al, 2000). Установлена достоверная корреляция между рснтгеноконтрастностью интерстициальной ткани и наличием гипоксемии.
Еще одно нарушение, часто выявляемое при рентгенологическом исследовании грудной клетки, - минерализация колец трахеи.
Мегастазы и тромбоэмболия. Анализ рентгенограмм должен включать выявление возможного метастазирования легких карциномой коры надпочечников, которое имеет место у некоторых собак. После проникновения метастазов в легкие удаление первичной опухоли надпочечников нс имеет смысла, нс говоря уже о высокой стоимости и опасности такой операции. Если обнаружены метастазы других опухолей, необходимо проанализировать ситуацию и разъяснить сс хозяину животного, прежде чем начинать дорогостоящие и трудоемкие диагностику и лечение ССК. В этом случае синдром Кушинга может оказаться не столь важным с точки зрения долгосрочных последствий заболевания и состояния животного, как опухоль легких.
Другой редкой, но опасной патологией является легочная тромбоэмболия У большинства собак с этой патологией рентгенологическое исследование выявляет аномальную картину грудной полости двух разных типов: гиповаскулярные легочные
области и альвеолярные легочные инфильтраты. Рентгенопрозрачные гиповаскулярные области представляют собой зоны слабого наполнения кровеносными сосудами, лежащие дистально по отношению к местам тромбозов. Альвеолярные инфильтраты бывают изолированными или множественными и соответствуют зонам внутрилегоч-ного агелектаза, геморрагий и инфарктов. У собак с легочной тромбоэмболией обнаружены увеличение главного сегмента легочной артерии, правосторонняя кардиомегалия и плевральный выпот (Fluckiger, Gomez, 1984; Bunch et al., 1989; Klein et al., 1989; LaRue, Murtaugh, 1990).
Скелет
Oci сопения. При гиперкортицизме остеопения развивается в результате гиперкальциурии, уменьшения всасывания кальция в кишечнике и непосредственного воздействия кальция на костную ткань. У собак остеопения обычно протекает в слабой форме и не имеет клинического значения. Рентгенография недостаточно чувствительна для измерения плотности костей. Она обсуждается в данном разделе потому, что рутинное рентгенологическое исследование скелета нередко применяется для выявления остеопении, хотя является весьма грубым инструментом для этой цели. Плотность костей должна уменьшиться больше чем на треть, прежде чем остеопения может быть выявлена этим методом. Показано, что ожирение, часто встречающееся у собак с синдромом Кушинга, может дать ложную картину остеопении (Schwartz et al, 2000). Хромота, вызванная болями в костях или патологическим переломом, обычно отсутствует, за исключением случаев синдрома Кушинга у животных препубертатного возраста. В этих редких случаях возможны переломы эпифизов или неза-крытие зон роста (см. рис. 6-13).
Череп. Рентгенография черепа не рекомендуется. При необходимости такого исследования его проводят под наркозом. Разрушения костной стенки турецкого седла, наблюдаемого у некоторых людей при разрастании гипофизарной опухоли, у собак не происходит благодаря особенностям анатомического строения (более плоское и открытое седло).
Дистрофический (эктопический) кальциноз
Кожный кальциноз и обызвествление подкожных тканей можно выявить с помощью рентгенографии (см. раздел «Анамнез» и рис. 6-23). Признаки кальциноза имеются менее чем у 5° о собак с ССК. Еще меньше животных с рентгенологически выявляемой дистрофической кальцификацией почечной лоханки, печени, слизистой кишечника или ветвей брюшной аорты. Эктопическая кальцификация зачастую распространяется на кольца трахеи и главные бронхи. Однако минерализация этих структур развивается и у здоровых стареющих собак, но
298 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
обычно без существенных клинических последствий (Widmer, Guptill, 1995).
УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
Визуализация надпочечников как способ тестирования их функции
УЗИ брюшной полости является рутинным методом визуализации надпочечников у человека, причем изображения 85% здоровых желез были получены почти 20 лет назад (Hamper et al, 1987). Сейчас их количество значительно возросло (Aron et al, 2001b). Методика визуализации нормальных надпочечников собак и кошек непрерывно улучшалась на протяжении последнего десятилетия по мере накопления опыта специалистами-рентгенологами и совершенствования оборудования (Voorhout et al, 1990b; Nyland, 1995). В настоящее время визуализация обоих надпочечников у здоровых собак и кошек является рутинным клиническим методом, при условии, что поведение животных не препятствует тщательному исследованию брюшной полости (Grooters et al, 1995). Успешность ультразвукового исследования, вероятно как никакого другого метода, непосредственно зависит от квалификации оператора (Widmer, Guptill, 1995; Grooters et al, 1995). Ветеринарные специалисты могут оценивать собственную работу и работу своих коллег по качеству визуализации надпочечников у здоровых собак.
Здоровые собаки
Имеется множество публикаций, касающихся применения ультразвука для оценки состояния надпочечников у здоровых собак. Для тщательного исследования каждой железы сканирование следует проводить с вентральной поверхности живота в поперечной, продольной и косой проекциях (Kantorowitz et al, 1986). Лежащие выше надпочечников сегменты кишечника, особенно когда они или привратник заполнены газом, могут искажать результаты исследования, так же как впалая грудь у некоторых пород собак. Левый надпочечник легче визуализировать благодаря его локализации ка-удально по отношению к правому (Grooters et al, 1995). Опытные операторы отмечают, что в целом существует приемлемая корреляция между результатами макроскопического и ультрасонографического измерения надпочечников, особенно толщины правой и левой желез. В большинстве случаев удается различить корковое и медуллярное вещество. Размеры надпочечников не зависят от пола животного. Предпринимались попытки установить корреляцию размеров надпочечников с весом и площадью поверхности тела (Douglass et al, 1997), однако не ясно, имеет ли такая корреляция клиническую значимость.
Собаки с синдромом Кушинга и непредвиденной опухолевидной надпочечниковой массой
Общие сведения. В нашей клинике «рутинная» оценка состояния собак с гиперкортицизмом включает УЗИ брюшной полости, которое совершенно вытеснило рентгенологическое исследование. Существует несколько причин изменения стратегии обследования животных и использования ультразвуковых сканограмм вместо рентгенографической визуализации. Ультрасонография превосходит рентгенологический метод по количеству получаемой информации. Благодаря обилию работы наши радиологи накопили огромный опыт, к тому же они располагают самым современным оборудованием и на протяжении многих лет неизменно работают на самых последних моделях аппаратуры, выпускаемых промышленностью. Другой уникальной характеристикой нашей клиники является постоянная доступность ультразвуковых исследований, стоимость которых для наших клиентов не превышает стоимости рентгенографии брюшной полости. Такая ситуация резко отличается от практики работы многих частных лечебниц, где стоимость обследования выше или откуда клиента могут направить в другое учреждение за неимением собственного оборудования.
Ограничения, правильное и неправильное применение ультрасонографии. Многочисленные исследования подтверждают ценность УЗИ как инструмента диагностики синдрома Кушинга у собак и кошек (Poffenbarger et al, 1988; Voorhout, 1990b; Voorhout et al, 1990b; Reusch, Feldman, 1991; Barthez et al, 1995). По нашему мнению, чрезвычайно важно оценить изменения, происходившие в этой области на протяжении последних 5-10 лет. Данные, полученные ранее этого периода, не всегда соответствуют современному состоянию ультразвуковой диагностики. Все говорит о непрерывном повышении компетентности рентгенологов и специалистов общего профиля, использующих данный метод. На заре ультразвуковой диагностики сама возможность распознавать надпочечники на сонограммах считалась большим достижением; сейчас - это рутинная процедура. В прошлом визуализация одного или обоих надпочечников интерпретировалась как доказательство их аномального увеличения и подразумевала наличие у собаки синдрома Кушинга. Теперь дела обстоят иначе.
Мы полагаем, что сонограммы надпочечников можно использовать для дифференциальной диагностики гиперкортицизма, зависимого от гипофиза и зависимого от опухолей надпочечников. По нашему твердому убеждению, УЗИ брюшной полости не может служить методом скрининга на наличие синдрома Кушинга, по крайней мере, до тех пор, пока не будет доказано обратное. Чувствительность и особенно специфичность, ультразвукового метода не отвечают требованиям, предъявляемым к
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 299
диагностике этого расстройства. Поэтому диагноз синдрома Кушинга, поставленный на основании результатов УЗИ, следует считать ошибочным и некорректным. Необходимо дальнейшее совершенствование метода для повышения достоверности получаемых с его помощью данных. Мы рассматриваем результаты УЗИ брюшной полости как исключительно ценный компонент нашей рутинной базы данных.
Основное назначение УЗИ брюшной полости. УЗИ брюшной полости выполняет две главные функции:
1. Оно является инструментом пополнения «рутинной базы данных», используемой для оценки состояния брюшной полости и выявления предполагаемых (гепатомегалия) и непредвиденных (мочевые камни, опухолевидные массы в органах, кисты) нарушений у собак с подозрением на наличие синдрома Кушинга.
2. УЗИ используется для определения размера и формы надпочечников. Обнаружение надпочечников нормальных размеров или билатерально увеличенных надпочечников, сохранивших нормальную форму, у собаки с диагнозом синдром Кушинга, установленным на основании других показателей, служит убедительным доказательством надпочечниковой гиперплазии, обусловленной заболеванием гипофиза. Выявление в одном из надпочечников изолированной опухолевидной массы аномальной формы, сдавливающей или инвазирующей соседние структуры (например, полую вену, печень, почки), при малых размерах другой железы («тонкий» или невизуализируе-мый надпочечник) предполагает наличие функционально активной опухоли у собаки с диагнозом синдром Кушинга, установленным на основании других показателей. При подозрении на опухоль надпочечников УЗИ может быть превосходным методом скрининга на метастазирование печени или других органов, инвазию опухоли в полую вену и иные структуры либо сдавливание прилегающих тканей.
Синдром Кушинга, зависимый от гипофиза или от опухолей надпочечников
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза (ГЗГ). У собак и кошек с ГЗГ проводят рутинную визуализацию обоих надпочечников. Обычно надпочечники имеют «относительно» сходные (нормальные или увеличенные) размеры (табл. 6-8). О размере надпочечников лучше всего судить по ширине левой железы, для которой верхний предел нормы равен 7,5 мм. По данным одного из исследований, чувствительность и специфичность этого параметра при оценке увеличения надпочечников у собак с гиперкортицизмом составляла соответственно 81 и 100% (Barthez et al, 1995). Однако по мере совершенствования аппаратуры и накопления опыта этот параметр может измениться.
Толщина надпочечников у собак с ГЗГ значительно больше, чем у здоровых животных. Вследствие утолщения железы выглядят припухлыми. Обычно у животных с ГЗГ сохраняется нормальная форма левого надпочечника, напоминающая плод арахиса, и овальная форма правой железы (Grooters et al, 1996). Кроме того, у таких собак надпочечники гомогенны и гипоэхогенны, в отличие от прилегающего коркового слоя почек (Gould et al, 2001). Лишь у отдельных животных с ГЗГ надпочечники имеют гетерогенную паренхиму и очаги повышенной эхогенности. Такая структура может указывать на наличие узловой гиперплазии, которую следует отличать от опухоли (Grooters et al, 1996). Дифференциацию лучше проводить, исходя из эндокринного статуса животного, нежели полагаясь только на результаты УЗИ.
Наличие нормального или слегка увеличенного левого надпочечника в отсутствие визуализации правого не является строго специфичным показателем для дифференциации ГЗГ и ГОН. Визуализация правого надпочечника значительно труднее, поэтому ее положительный результат дает больше оснований для подозрения на наличие опухоли.
ТАБЛИЦА 6-8. А. СРАВНЕНИЕ РАЗМЕРОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ У 20 ЗДОРОВЫХ СОБАК, 20 СОБАК С НЕЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И 22 СОБАК С ГЗГ
Параметр	Здоровые собаки			Собаки с неэндокринными заболеваниями			Собаки с ГЗГ	
	Среднее	Диапазон	SD	Среднее	Диапазон	SD	Среднее	Диапазон
Возраст (годы)	5,2	0,6-13,2	4,1	11,7	7,6-15,4		10,2	7-13,1
Вес (кг)	19,6	4,4-38,8	9	18	2,4-40		17,3	3,8-43
Диаметр аорты (мм)	9,3	6,1-12,4	1,8	9	4,9-12,4		8,9	5,2-13
Длина почки (мм) Левый надпочечник	58,5	36,8-80,5	12	57,7	26,8-76,7		58,1	37,5-82,7
Длина (мм)	24,9	14,5-33,4	6	23	15,6-30,5		27,1	13,4-40,3
Максимальный диаметр (мм)	6,2	5,1-7,4	0,8	6,9	3,8-10,6		9,2	4,9-13,2
Минимальный диаметр (мм) Правый надпочечник	5,2	3-6,5	0,9	5,5	3,7-9	8	8	4,8-12,6
Длина (мм)	22,4	14-31,1	5,2	22	12,2-28,1	4,3	26	2,8-34,6
Максимальный диаметр (мм)	5,7	3,6-8,1	1,2	6,5	3,8-11	1,9	8,6	3,9-13,9
Минимальный диаметр (мм)	4,1	1,8-6,7	1,2	5,2	3,4-9	1,4	6,8	3,4-12,1
300 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Б. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИЗМЕРЕНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ С ПОМОЩЬЮ УЗИ В КАЧЕСТВЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА НА ГЗГ, ОПРЕДЕЛЕННЫЕ НА ОСНОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ 22 СОБАК С ГЗГ И 20 СОБАК С НЕЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. РЕЗУЛЬТАТ ИЗМЕРЕНИЯ КАЖДОГО ПАРАМЕТРА (ДЛИНА, МАКСИМАЛЬНЫЙ И МИНИМАЛЬНЫЙ ДИАМЕТР) ОЦЕНИВАЛИ КАК ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ИЛИ ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ, ИСХОДЯ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩИХ МАКСИМАЛЬНЫХ ВЕЛИЧИН, ПОЛУЧЕННЫХ ДЛЯ 20 ЗДОРОВЫХ ЖИВОТНЫХ.
Размер	Чувствительность (%)	Специфичность (%)
Левый надпочечник		
Длина	18	100
Максимальный диаметр	77	80
Минимальный диаметр	73	85
Правый надпочечник		
Длина	24	100
Максимальный диаметр	68	80
Минимальный диаметр	55	90
Гиперкортицизм, обусловленный опухолью надпочечников (ГОН). В случае заметного увеличения размеров или изменения формы одного из надпочечников, либо инвазии или сдавливания им окружающих тканей при невозможности визуализировать другую железу, весьма вероятно наличие опухоли (рис. 6-30). При УЗИ брюшной полости опухоли надпочечников выглядят очень большими, имеют округлую или «неправильную округлую» форму (Gould et al, 2001). По мере совершенствования аппаратуры и приобретения опыта исследователям удается визуализировать атрофированные надпочечники. При одновременной визуализации контрлатеральной железы (что случается все чаще) ее толщина и ширина обычно меньше нормальной величины, тогда как длина сокращается незначительно. Медуллярная часть такого «тонкого» надпочечника выглядит более или менее нормально, тогда как корковый слой необычно узок. Опухоль может образоваться в любом из двух надпочечников.
Определение злокачественности опухоли надпочечников носит спекулятивный характер. Исследование Besso с соавторами (1977) продемонстрировало повышенный риск малигнизации массы толщиной более 2 см и малигнизацию всех опухолевидных масс толщиной свыше 4 см. Оказалось также, что форма опухолевидных надпочечниковых масс не позволяет отличить их от патологических изменений иного гистологического типа. Узловые поражения чаще отмечались при наличии аденом, гиперплазии или метастазов. Эхогенность не являлась специфической характеристикой поражений того или иного типа. Минерализация и двусторонняя локализация опухолей имели место независимо от их злокачественной или доброкачественной природы. Васкулярная инвазия чаще, но не всегда развивалась при злокачественных поражениях.
При исследовании 15 собак с зависимым от надпочечников синдромом Кушинга во всех случаях удалось визуализировать обе железы, причем у трех особей были обнаружены двусторонние опухоли (Hoerauf, Reusch, 1999). У 12 собак с односторонними опухолями длина и толщина противоположного
надпочечника оставались практически такими же, как у здоровых животных. Односторонние опухоли чаще локализовались в правом надпочечнике. Хотя это исследование проведено на небольшой группе собак, тем не менее, оно расширяет наши знания и указывает на необходимость постоянной оценки новой информации. При обсуждении данного сообщения было выражено недоумение в связи с сохранением нормальных размеров свободного от опухоли второго надпочечника. Автор обсуждения считает, что такой надпочечник должен был бы заметно атрофироваться еще до появления клинических признаков гиперкортицизма. Он указывает также, что помимо атрофии пучковой и сетчатой зон коры в результате хронического подавления эндогенной секреции АКТГ, синтезируемый в коре надпочечника кортизол может оказывать трофическое действие на мозговое вещество путем индукции фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы, катализирующей метилирование норадреналина до адреналина. Делается вывод, что должны атрофироваться и корковая, и медуллярная зоны непораженного опухолью надпочечника. Возможно, новые исследования помогут прояснить этот вопрос.
Непредвиденное обнаружение увеличенных надпочечников или изолированной опухолевидной массы. Чем шире используются сложные технические средства для оценки состояния органов брюшной полости, тем чаще выявляются непредвиденные нарушения. Непредвиденные опухолевидные массы были обнаружены в надпочечниках 2% лиц, обследованных с помощью КТ, УЗИ и МРТ (Aron, Ross, 1992). Проводится непрерывная оценка оптимальных способов исследования и наблюдения пациентов с такими аномалиями, поскольку у большинства из них отсутствуют гормон-секретирующие опухоли и малигнизация, требующие соответствующей терапии (Ross, Aron, 2990; Bencsik et al., 1995).
Если изучение анамнеза, физикальное и рутинное клинико-патологическое обследование собаки или кошки с увеличенными надпочечниками или опухолевидной массой не выявили признаков синдрома Кушинга, дальнейшая эндокринологическая
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 301
Рис. 6-30. А. Схематическое изображение надпочечника в поперечной проекции, полученное при УЗИ (Б) обызвсств венной карциномы коры надпочечника собаки с гиперкортицизм. В. Схематическое изображение гиперплазированной коры надпочечника, полученное при УЗИ (Г) собаки с ГЗГ. Д. Схематическое изображение гиперпла зированной коры противоположного надпочечника, полученное при УЗИ (Е) той же собаки с двусторонней гиперплазией. Врезки в левом верхнем углу диаграмм А, В и Д показывают положение и ориентацию датчика в вентральной области живота. V — Вентральная проекция, Сг — Краниальная проекция, Са — Каузальная проекция, D — Дорсальная проекция, R — вправо L — влево (см. продолжение).
оценка не рекомендуется. В отсутствие синдрома Кушинга следует обеспечить мониторинг обнаруженной опухоли либо удалить ее. Некоторые «надпочечниковые массы» на самом деле представляют собой нормальную ткань. Необходима также дифференциальная диагностика от надпочечниковой кисты, миелолипомы, кровоизлияния, неактивной (т.е. не продуцирующей гормоны) первичной опухоли, феохромоцитомы, метастазирующей опухоли и гра-нуломы. Мы отдаем предпочтение хирургическому лечению бессимптомных собак с опухолевидной надпочечниковой массой, прорастающей в жизненно важные структуры (в частности, в полую вену).
При обнаружении неинвазивной опухолевидной массы у бессимптомных собак мы обычно рекомендуем повторное ультразвуковое исследование спустя 4 недели. Если в течение этого времени масса существенно не изменилась, советуем повторить обследование собаки еще через 3 месяца а затем проводить его каждые 6-12 месяцев. В настоящее время у нас под наблюдением находится более 30 таких собак. Вскрытие умерших животных выявило нефункционирующие и клинически несущественные опухоли или грануломы у 40%, отсутствие неопластического роста у 30% и феохромоцитомы у 30° п собак. Клиническая значимость феохромо-
302 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-30 (продолжение). Ж. Левый надпочечник здоровой собаки в сагиттальной проекции (длина 2,40 см). J. Правый надпочечник собаки с гиперкортицизмом (1 — длина 2,41 см, 2 — ширина 1,15 см). 111. Опухоль левого надпочечника собаки с синдромом Кушинга (1 — длина 4,48 см, 2 — ширина 3,26 см). Диаграммы А, В и Д любезно предоставлены д-ром Brett Kantrowitz (Davis, СА); изображения Б, Г и Е: из: Kantrovvitz BV et al, Vet Radiol, 27:15, 1986; изображения Ж, 3 и И любезно предоставлены д-рами Paul Barthez и Tom Nyland (Davis, CA).
цитомы (индукция ею любых нарушений) у этих собак не установлена.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ГИПЕРКОРТИЦИЗМЕ
При первоначальном обследовании большинство собак с гиперкортицизмом находятся в стабильном состоянии и осложнения отсутствуют. Однако возможны вторичные нарушения, вызванные длительным воздействием избытка стероидов. В некоторых случаях они могут иметь катастрофические последствия.
Гипертензия
Пациенты с синдромом Кушинга. Умеренная, устойчивая гипертензия зарегистрирована более чем у 90% лиц со спонтанным гиперкортицизмом. Гипертензия обусловлена многими факторами, включая избыточную секрецию ренина (белка крови, высвобождающего ангиотензин I), активацию ренин-ангиотен шновой системы альтернативными стимуляторами, повышенную чувствительность сосудов к прессорным воздействиям (катехоламинам и адренергическим агонистам), уменьшение продукции сосудорасширяющих простагландинов и усиление секреции минералокортикоидов, синтезируемых вне клубочковой зоны надпочечников (Melby, 1989). У людей с синдромом Кушинга по
вышается концентрация дезоксикортикостерона в плазме крови (Yamaji et al, 1988).
Измерение кровяного давления у собак. Методы измерения кровяного давления у собак отрабатывались в многочисленных исследованиях, в том числе с использованием прямых и косвенных оценок у анестезированных, неанестсзированных и получавших седативные препараты животных. Измерения производились у животных в разных положениях с применением различных типов инструментов (Stelicn, Rapoport, 1999). В условиях ветеринарной клиники необходимы простые, быстрые, практичные и недорогие способы определения кровяного давления. Анестезирующие и седативные средства влияют на кровяное давление и потому обесценивают результаты измерения.
Недавние исследования показали, что средняя величина систолического, диастолического и среднего артериального давления, измеренная у собак инвазивными и неинвазивными методами без применения седативных средств в условиях клиники и в присутствии хозяев, сопоставима с величинами, полученными у адаптированных, обученных или получавших седативные препараты животных. Тем нс менее, результаты, получаемые с помощью нсинвазивных методов, не всегда точно отражают истинную картину (Stepien, Rapoport, 1999). Более того, хотя в одном из исследований частота сердечных сокращений у собак в клинике была выше,
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 303
чем в домашних условиях, величина кровяного давления достоверно не отличалась (Remillard et al, 1991). Следует также иметь в виду, что показатели кровяного давления зависят от возраста, пола, породы и темперамента животных, их общего состояния, характера физических нагрузок и, в меньшей степени, рациона. Отличия этого параметра у собак разных пород столь значительны, что было предложено в дополнение к среднему нормальному диапазону кровяного давления, установить разные критерии гипертензии для индивидуальных пород (Bodey, Michell, 1996).
Собаки с синдромом Кушинга. Рандомизированное тестирование выявило гипертензию у 50% собак с синдромом Кушинга (Nichols, 1992). Было показано, что средние величины систолического, диастолического и среднего артериального давления у здоровых собак составляют соответственно 150, 90 и 105 мм рт.ст., а у собак с синдромом Кушинга соответственно 162-180, 116-120 и 135-145 мм рт.ст. (Kallet, Cowgill, 1982; Ortega et al, 1996).
Ortega и соавторы (1996) провели непрямое измерение систолического, диастолического и среднего артериального кровяного давления у 77 собак с синдромом Кушинга. Среднее артериальное и диастолическое давление оказались наиболее высокими у собак с нелеченым или плохо компенсированным заболеванием. После успешной адреналэктомии собак с ранее нелеченым гиперкортицизмом, вызванным опухолями надпочечников, все показатели кровяного давления снизились. В этом исследовании в качестве условных критериев гипертензии были выбраны величины систолического, диастолического и среднего артериального давления, превышавшие соответственно 160, 100 и 120 мм рт.ст. Руководствуясь этими критериями, гипертензию диагностировали у 86% собак с нелеченым синдромом Кушинга и у 81% с неудовлетворительно контролируемым заболеванием. У 12% животных этой группы имела место «тяжелая гипертензия» (систолическое давление выше 190 мм рт.ст., диастолическое давление выше 130 мм рт.ст.). Для сравнения, гипертензией страдали 40% собак с хорошо компенсированным ГЗГ. Удаление опухоли надпочечников приводило к нормализации показателей кровяного давления у всех собак.
В этом же исследовании была установлена корреляция между величиной кровяного давления и отношением содержания белка и креатинина в моче, а именно, чем выше было кровяное давление, тем больше были потери белка с мочой и тем вероятнее поражение клубочкового аппарата почек. У части, но не у всех собак гипертензия устранялась после успешного лечения гиперкортицизма (Ortega et al, 1996). По-видимому, у собак, у которых кровяное давление оставалось высоким, гипертензия была вызвана факторами, не связанными с гиперкортицизмом. Концентрация альдостерона в плазме крови (до и после введения экзогенного АКТГ)
была максимальной при нелеченом ГЗГ, практически нормальной при хорошо компенсированном заболевании и промежуточной при плохо контролируемом синдроме Кушинга (Ortega et al, 1996). Эти данные предполагают связь между синдромом Кушинга, гиперальдостеронизмом и системной гипертензией.
Вопросы терапии и рекомендации. Гипертензия вызывает беспокойство из-за связанных с нею специфических проблем. Так, например, она может вызвать слепоту вследствие внутриглазного кровоизлияния и/или отслоения сетчатки (Littman et al, 1988). Гипертензия может привести к усилению гипертрофии левого желудочка и застойной сердечной недостаточности либо вызвать гломерулопатию, которая, в свою очередь, увеличивает потерю белка с мочой. У 75% собак с синдромом Кушинга отношение содержания белка и креатинина в моче превышает 1,0 (в среднем оно составляет 2,3 при норме менее 1,0) (Ortega et al, 1996). В частности, теряются белки, играющие важную роль в свертывании крови (антитромбин III), что предрасполагает собак с синдромом Кушинга к тромбоэмболии. Хотя прямое определение артериального кровяного давления остается наиболее достоверным и простым способом его оценки, все шире применяется и совершенствуется аппаратура для его непрямых измерений.
При установлении синдрома Кушинга у собак показано измерение кровяного давления. Исследователи согласны в том, что у части собак с тяжелой гипертензией возникает риск развития таких нежелательных явлений, как поражение сосудов сетчатки и почек (Bodey, Michell, 1996; Ortega et al, 1996). С другой стороны, потеря зрения чрезвычайно редкое явление у собак с нелеченым гиперкортицизмом. Столь же редко у таких животных снижается концентрация общего белка и альбумина в сыворотке крови, несмотря на экскрецию белка с мочой (отношение белок/креатинин в моче выше 1,0). Учитывая сказанное, мы рекомендуем мониторинг кровяного давления у собак с гиперкортицизмом и, напротив, не рекомендуем коррекцию гипертензии до компенсации основного заболевания. У многих собак кровяное давление нормализуется после устранения синдрома Кушинга. В случае сохранения гипертензии ее терапия зависит от уровня кровяного давления и наличия других нарушений, которые могут быть ее причиной.
Пиелонефрит
У собак с синдромом Кушинга нередки инфекции мочевого тракта, которые могут распространяться на почки. Пониженная устойчивость к инфекции может быть следствием подавления миграции нейтрофилов и макрофагов к пораженным участкам под воздействием глюкокортикоидов. Разбавление мочи также повышает чувствительность нижнего отдела мочевого тракта к инфекциям, но уменыпа-
304 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ет подверженность пиелонефриту (Lulich, Osborne, 1994). Тем не менее, тяжелые хронические инфекции, независимо от удельного веса мочи, повышают риск возникновения пиелонефрита и нарушения почечной функции у собак с синдромом Кушинга. Симптомы пиелонефрита включают поллакиурию, дисурию и гематурию. Следует помнить, однако, что противовоспалительное действие глюкокортикоидов не только создает предрасположенность собак к пиелонефриту, но и маскирует проявление многих клинических симптомов. Подозрение на пиелонефрит усиливается при невозможности устранить инфекцию мочевого тракта, особенно в условиях терапии соответствующими антибиотиками после купирования ССК. Безуспешное лечение синдрома Кушинга предрасполагает животное к повторным инфекциям мочевого тракта и не может служить указанием на поражение его «верхних» отделов. Антибиотики выбирают на основании оценки чувствительности возбудителя в посевах мочи, полученной посредством пункции мочевого пузыря.
Мочевые камни
У людей гиперкортицизм может вызвать усиление экскреции кальция с мочой, что, в свою очередь, повышает риск формирования уролитов, содержащих кальций. Повышенная частота инфекций мочевого тракта также способствует образованию мочевых камней. Дисурия как основной признак мочекаменной болезни и сопутствующее воспаление могут явно не проявляться (т.е. быть маскированы), поскольку большие количества глюкокортикоидов препятствуют воспалительному процессу. Лишь очень немногие собаки с синдромом Кушинга имеют мочевые камни, содержащие фосфат или оксалат кальция. В обследованной нами группе инкапсулированные конкременты были обнаружены менее чем у 2% животных. Это весьма убедительные данные, учитывая, что в нашей клинике практически все собаки с синдромом Кушинга обследовались с помощью ультразвукового сканирования, которое является прекрасным способом выявления камней в мочевом тракте.
В исследовании Hess и соавторов (1998) шестнадцать из 20 собак с синдромом Кушинга и мочекаменной болезнью имели кальциевые камни (13 - оксалатные, одна - апатитовые, четыре - стру-витовые, одна - камни смешанного химического состава (карбонат-апатит-струвит) и еще одна - камни из фосфорноватистокислого кальция). По статистике при ССК риск образования кальциевых уролитов повышается в 10 раз. Авторы заключают, что своевременный диагноз и адекватное лечение синдрома Кушинга позволяют снизить частоту образования мочевых камней. Однако, принимая во внимание низкую частоту их встречаемости, этот довод нельзя считать основанием для назначения терапии синдрома Кушинга всем без исключения собакам.
Застойная сердечная недостаточность
Одним из последствий избыточной продукции глюкокортикоидов является вторичная гипертензия, обусловленная гиперволемией, которая повышает рабочую нагрузку на миокард и приводит к его гипертрофии. Застойная сердечная недостаточность возникает по мере повышения тяжести гипертензии и задержки жидкости. Кроме того, синдром Кушинга зачастую развивается у собак среднего и старшего возраста, принадлежащих к породам, которые предрасположены к приобретению хронического порока митрального и/или трехстворчатого клапанов сердца. Теоретически, комбинированный эффект недостаточности сердечных клапанов, гипертензии и гиперкортицизма должен приводить к перегрузкам миокрада. Однако, несмотря на указанную предрасположенность, застойная недостаточность сердца редко встречается у собак с синдромом Кушинга. Рентгенологическое исследование грудной клетки часто выявляет кардиомегалию в сочетании с увеличением левого желудочка. Не менее часто гипертрофия левого желудочка диагностируется на основании анализа кардиограммы по наличию увеличенного зубца R и пролонгированного комплекса QRS. Отек легких бывает редко.
Собаки с синдромом Кушинга в сочетании с застойной сердечной недостаточностью слабо отвечают на терапию. Диуретики следует применять с осторожностью, поскольку многие из этих животных страдают полиурией и полидипсией. Кроме того, диуретики могут индуцировать предрасположенность собак с ССК к гипокалиемии и/или алкалозу. Лечение застойной недостаточности сердца и гипертензии дает наилучшие результаты, если первоначально направлено на устранение первичной причины этих заболеваний - гиперкортицизма. Адекватная терапия синдрома Кушинга способствует нормализации кровяного давления, что обеспечивает контроль сердечно-сосудистых осложнений в отсутствие специфической терапии сердечной недостаточности. У собак, которым такая терапия все же показана, ее эффективность повышается при одновременном лечении синдрома Кушинга.
Панкреатит
Считают, что собаки с гиперкортицизмом «предрасположены» к панкреатиту. Хотя ряд аспектов синдрома Кушинга оправдывает такое мнение (в частности, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и инфекция), наш опыт свидетельствует о редкости панкреатита у собак с гиперкортицизмом. Описаны немногочисленные случаи возникновения панкреатита после сложных операций удаления надпочечников. Принимая во внимание, что собаки с гиперкортицизмом обладают неумеренным аппетитом и едят практически все, что могут проглотить, включая отбросы, странно, что не все из них страдают «помоечным гастритом».
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 305
Хотя гастрит встречается у таких собак, но не так часто, как можно было бы ожидать.
Сахарный диабет
Диагностика сахарного диабета у собак не вызывает затруднений.
Сложнее выявить гиперкортицизм, однако клиническая картина синдрома Кушинга настолько характерна, что он достаточно просто распознается у большинства собак с сопутствующим сахарным диабетом. Возникновение диабета на фоне хорошо контролируемого синдрома Кушинга легко обнаружить по внезапному обострению жажды, увеличению продукция мочи и содержанию в ней глюкозы. Гораздо труднее выяснить, имеется ли ССК у собаки с явным сахарным диабетом.
Главным ориентиром в условиях практической работы служит «инсулинорезистентность». Однако «резистентность» - это субъективное понятие, она имеет место при самых разных заболеваниях, большинство которых встречается намного чаще, чем синдром Кушинга (см. гл. 11). Гораздо надежнее опираться на клиническую картину. Соответствует ли она синдрому Кушинга? Этот вопрос заслуживает тщательного рассмотрения, поскольку клинические признаки (полидипсия/полиурия, полифагия, гепатомегалия), результаты ОАК (увеличение количества лейкоцитов и характер лейкограммы при стрессе), биохимический профиль сыворотки (повышение концентрации холестерина, щелочной фосфатазы и аланинаминотранферазы), данные рентгенологического (гепатомегалия) и ультразвукового исследований довольно сходны при обоих заболеваниях. Моча животных с сахарным диабетом обычно более концентрирована, чем у собак с сочетанной патологией; при обоих заболеваниях повышается чувствительность животных к инфекции. Мы обращаем особое внимание на эти факты, ибо считаем, что число собак с диабетом, у которых одновременно находят синдром Кушинга и назначают его лечение, завышено по сравнению с истинным числом животных, имеющих СКС.
Провокационная проба с АКТГ и ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона являются относительно специфичными методами диагностики гиперкортицизма и помогают дифференцировать изолированный сахарный диабет от диабета в сочетании с синдромом Кушинга. В то же время отношение концентраций кортизола и креатинина в моче - весьма неспецифичный и потому ненадежный показатель, который не рекомендуется использовать в диагностических целях. Правильное проведение скрининговых тестов повышает их достоверность. Диагностика гиперкортицизма у собак с сахарным диабетом облегчается при наличии таких признаков СКС как двусторонняя симметричная алопеция, кожный кальциноз, отвислый живот, низкая концентрация AM и креатинина при удельном весе мочи менее 1,020, адреномегалия и
непредвиденно высокая потребность в экзогенном инсулине. По нашему мнению, изучение анамнеза и физикальное обследование являются наиболее чувствительными и специфичными методами диагностики синдрома Кушинга у собак.
Потребность в инсулине, сама по себе, недостаточна, чтобы подозревать наличие синдрома Кушинга у собак с сахарным диабетом.
Легочная тромбоэмболия (ЛТЭ)
Этиология. Легочная тромбоэмболия (ЛТЭ) представляет собой осложнение гиперкоагуляции, гемостаза и повреждения эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов (LaRue, Murtaugh, 1990). ЛТЭ и глубокий венозный тромбоз следует рассматривать как компоненты одного и того же процесса. Легочная эмболия бывает разной тяжести - от случайной, клинически несущественной до обширной обтурации сосудов, завершающейся внезапной смертью. У людей гиперкоагуляция приводит к окклюзии венозных сосудов ног, тазовой полости и плеча с распространением сгустков в проксимальном направлении. Формирующиеся в этих глубоких венах тромбы могут переноситься в легочные артерии и блокировать их. Закупорка легочных артерий и секреция тромбоцитами вазоактивных соединений, в частности серотонина, уменьшают сопротивление легких. Вследствие сопутствующего увеличения мертвого пространства в альвеолах и перераспределения кровотока появляются зоны пониженного вентиляционно-перфузионного соотношения, ухудшается газообмен и высвобождаются рецепторы раздражителей, стимулирующих альвеолярную гипервентиляцию. Рефлекторное сужение бронхов усиливает сопротивление воздушному потоку. Отек легких (при наличии такового) уменьшает их растяжимость. По мере увеличения постнагрузки в правом желудочке усиливается давление на его стенки, что может вызвать расширение, дисфункцию и ишемию желудочка (Goldhaber, 1998).
ЛТЭ является потенциальным осложнением гиперкортицизма и ряда других расстройств, таких как разнообразные неоплазии, белок-теряющие нефропатии, почечная недостаточность, панкреатит, сепсис, сахарный диабет, а также филяриоза, травмы, сложных хирургических операций и т.д. (табл. 6-9). И у людей и у собак с синдромом Кушинга тромбоэмболия как минимум связана с «состоянием гиперкоагуляции», которое характерно для этого заболевания. Риск осложнений ЛТЭ у людей с синдромом Кушинга в 4 раза выше, чем в общей популяции (Small et al, 1983; Meaney et al, 1997). Частота глубоких венозных тромбозов в популяции не превышает 1%, а у госпитализированных больных с синдромом Кушинга колеблется от 7 до 25% (McLeod, 1991). Особенно выражена предрасположенность к тромбозам у пациентов, перенесших хирургическую операцию по поводу синдрома Ку-
306 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-31. Результаты оценки свертываемости крови, сви детельствующие о предрасположенности собак с гиперкортицизмом (ССК) к тромбоэмболии. А. Сывороточные прокоагуляционные факторы определялись у 30 здоровых собак, служивших контролем, и у 56 собак с ССК. Б. Результаты определения антитромбина и громбин-антитромбинового комплекса у 30 контрольных собак и 56 собак с ССК. Звездочкой (*) помечены статистически достоверные различия, вертикальные линии указывают величину стандартной ошибки.
ТАБЛИЦА 6-9. ПЕРВИЧНЫЕ
КЛИНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У 29 СОБАК С ЛЕГОЧНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ*
Гемолитическая анемия, обусловленная нарушениями в иммунной системе
Неоплазия
Системное бактериальное заболевание
Сепсис
Пневмония
Пиоторакс
Эндокардит
Гиперкортицизм
Амилоидоз (белок-теряющая нефропатия)
Кардиомиопатия
Увеличение размеров пищевода_______________
По: Johnson et al, 1999.
шинга (Reitmeyer et al, 2002). Факторами, предрасполагающими к тромбозам у собак с синдромом Кушинга, служат ожирение, гипертензия, повышение гематокрита, ведущее к сосудистому стазу, сепсис и длительное пребывание в лежачем положении.
В исследовании, включавшем 55 собак со спонтанным синдромом Кушинга, было отмечено значи-тельноеповышениесодсржанияпрокоагуляционных факторов 11, V, VII, IX, X, XII и фибриногена (Jacobi et al, 2001). Содержание природного антитромботи-ческого антитромбина было значительно снижено, а содержание тромбин-антитромбиновых (ТАТ) комплексов - маркеров субклинического тромбоза возрастало (рис. 6-31). Эти данные сходны с результатами, полученными в более ранней, ио нс столь
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 307
исчерпывающей работе (Feldman B.F. et al, 1982, 1986), а также в исследовании на людях (Patrassi et al, 1985). TAT комплексы образуются сразу вслед за продукцией тромбина и служат субклиническими маркерами его биосинтеза. Некоторые авторы рекомендуют использовать этот фактор в качестве суррогатного маркера клинической тромбоэмболии. Хотя было показано ингибирование фибринолитической активности у людей с синдромом Кушинга, аналогичного ингибирования у собак не наблюдается, и, по-видимому, это явление нетипично для состояния гиперкоагуляции (Jacoby et al, 2001).
Встречаемость, анамнез и физикальное исследование. ЛТЭ может развиться у собак любого пола, возраста и породы. Она имеет разнообразные клинические проявления, которые выявляются при физикальном обследовании. Это объясняется двумя причинами: во-первых, почти исключительно вторичной природой заболевания (см. табл. 6-9) и, во-вторых, сопутствующей эмболией в других тканях, помимо легочной. Почти у всех обследованных нами собак с синдромом Кушинга и ЛТЭ с началом острых эпизодов эмболии были хирургически удалены опухоли надпочечников. Значительно меньшее число собак с ЛТЭ получали медикаментозное лечение о,р’-ДДД Однако в целом. ЛТЭ была редка в нашей группе собак с синдромом Кушинга. При наличии ЛТЭ у собак должны развиваться острые дыхательные расстройства, ортопноэ и, реже, яремный пульс. Одышка может быть следствием гипоксии и/или плевритных болей (Bums et al, 1981; King et al, 1985). Особенно часто при вторичной ЛТЭ у собак появляются неврологические расстройства. По данным Johnson и соавторов (1999). только пять из 29 владельцев собак обратились за ветеринарной помощью специально по поводу дыхательных расстройств, хотя обследование выявило их у 17 животных этой группы.
Результаты лабораторных анализов, рентгенологического исследования грудной полости и эхокардиографии. В одном из проведенных исследований каких-либо лабораторных показателей, патогномоничных для ЛТЭ у собак выявить не удалось. Многочисленные нарушения, установленные при лабораторных анализах, были либо вызваны первичным заболеванием, либо носили неспецифический характер. К их числу относятся анемия, увеличение количества лейкоцитов, концентрации AM и креатинина, повышение активности ЩФ и ала-нинаминотрансфсразы. Отмечено также снижение концентраций натрия, калия и альбумина в крови (Johnson et al, 1999). Рентгенологическое исследование грудной полости является важным компонентом характеристики любых случаев учащенного дыхания, хотя у животных с ЛТЭ его результаты неоднозначны. С помощью рентгенографии можно обнаружить плевральный выпот, утрату легочной артерии, альвеолярные инфильтраты, кардиомега-лию, рентгенопрозрачные зоны в легких и увеличение главной легочной артерии либо подтвердить от-
Рис. 6-32. Рентгенограмма грудной полости, полученная в дорсовентральной проекции у собаки с легочной тромбоэмболией, вызвавшей формирование очага повышенной плотности, границы которого показаны стрелками.
сутствие каких-либо нарушений (Fluckiger, Gomez, 1984; Johnson et al, 1999). С другой стороны, возможны увеличение диаметра легочных артерий, отсутствие перфузии обтурированной сосудистой сети и избыточная перфузия ее непораженных отделов (рис. 6-32) (см. обсуждение в раз деле «Рентгенологические исследования»). Нормальные рентгенограммы грудной полости у страдающих одышкой больных в отсутствие окклюзии крупных дыхательных путей могут быть получены и при легочной тромбоэмболии.
У людей с ЛТЭ допплеровская эхокардиография является относительно специфическим и чувствительным методом, позволяющим получить нужную информации. Так, различные нарушения были выявлены у 94% лиц с ангиографически подтвержденной легочной эмболией и только у 13°о пациентов со сходными клиническими симптомами, но без ЛТЭ. У больных с подтвержденной эмболией значительно чаще отмечались расширение правого желудочка (отношение объемов правого и левою желудочков >0,6), быстрая регургитация через трехстворчатый клапан (>2,5 м сек) и парадоксальное движение перегородки (Nazeyrollas et al, 1995). У собак с ЛТЭ эхокардиография давала нормальные результаты либо выявляла избыточное давление в правом желудочке, а быстрая регургитация при недостаточности трехстворчатого клапана создавала впечатление легочной гипертензии (Johnson et al, 1999). Идентификация характерных эхокардиографических признаков или тромбоза правого предсердия у собак с подозрением на ЛТЭ служит неинвазивным способом подтверждения диагноза ЛТЭ в ветеринарной практике (Johnson et al, 1999).
Анализ газового состава крови. ЛТЭ приводит к гипоксемии прежде всего из-за несоответствия
308 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
вентиляции и перфузии, хотя физиологическое шунтирование и увеличение мертвого пространства также способствуют уменьшению содержания кислорода в артериальной крови (West, 1992). Гипоксемия имеет место почти у 75% людей с ЛТЭ, а у 95% возрастает альвеолярно-артериальный градиент кислорода (Stein et al, 1991). Расчет альвеолярно-артериального градиента позволяет оценить вклад альвеолярной гиповентиляции в артериальную гипоксемию, но не дифференцирует несоответствие вентиляции и перфузии от других причин гипоксемии. При дыхании атмосферным воздухом у собак с ЛТЭ отмечается гипоксемия и увеличивается альвеолярно-артериальный градиент кислорода. Однако эти изменения не являются специфическими индикаторами нарушенного газообмена и их нельзя использовать в качестве единственного показателя ЛТЭ. У собак с ЛТЭ часто наблюдается гипокапния.
Дыхание кислородом устраняет гипоксемию, обусловленную несоответствием вентиляции и перфузии, ухудшением диффузии или альвеолярной гиповентиляцией. При ЛТЭ степень повышения парциального давления артериального кислорода (РаО2) зависит от объема блокированных сосудов (в процентах к общему), концентрации вдыхаемого кислорода и распределения зон нарушенного вентиляционно-перфузионного соотношения в легких. «Чувствительность к кислороду» и у людей и у собак весьма индивидуальна. По-видимому, это связано с формированием внутрилегочных шунтов, когда обструкция охватывает более половины всей поверхности сосудистого русла; такое шунтирование ведет к подмешиванию венозной крови и снижает чувствительность к кислороду (Johnson et al, 1999).
Диагностика. Легочная тромбоэмболия устанавливается на основании клинической картины заболевания, результатов физикального обследования, гематологических и биохимических параметров, рентгенограммы грудной клетки, данных эхокардиографии, измерения кровяного давления и анализа газового состава артериальной крови. Однако все эти показатели неспецифичны для ЛТЭ и могут оказаться в норме. Их ценность (за исключением результатов газового анализа) состоит в возможности исключить другие патологические процессы, имеющие сходные с ЛТЭ проявления. У людей с подозрением на ЛТЭ первичной диагностической процедурой является вентиляционно-перфузионное сканирование. Однако только у 27% таких пациентов этот метод позволяет поставить точный диагноз. У большинства больных сканирование дает неопределенный результат и для подтверждения или исключения ЛТЭ приходится проводить легочную ангиографию. Следует отметить, что инвазивный характер и высокая стоимость этой операции ограничивают ее применение даже у людей. Недавно была продемонстрирована высокая диагностическая эффективность МРТ-ан-гиографии, которая не требует применения ионизи
рующего излучения и контрастных йодированных материалов (Meaney et al, 1997).
Несмотря на недостаточно высокую чувствительность и специфичность, легочная ангиография и радиоизотопное сканирование используются для подтверждения тромбоза у собак (рис. 6-33). Отсутствие нарушений перфузии практически исключает легочную тромбоэмболию. Чем больше в легких вентилируемых зон с пониженной перфузией, выявляемых при сцинтиографии, и чем больше их размер, тем выше вероятность тромбоэмболии. Сегментное или более обширное нарушение перфузии в нормально вентилируемых легочных зонах при отсутствии рентгенографических признаков легочного заболевания - наиболее ценные диагностические показатели ЛТЭ (Dennis, 1993).
Лечение. Патогенез спонтанно приобретенной легочной тромбоэмболии у собак мало изучен. В экспериментальных условиях легочные эмболы начинают рассасываться без всякого лечения в течение нескольких часов после возникновения и через несколько дней полностью исчезают (Dennis et al, 1993). При спонтанной ЛТЭ у собак наблюдается устойчивое повышение протромбина и, как следствие, могут нарушаться механизмы фибринолиза. Задача терапии состоит в коррекции протромбина и снижении интенсивности гемодинамических и внутрилегочных процессов, обусловливающих заболеваемость и смертность (Dennis et al, 1993).
Накануне хирургической операции больным назначают аспирин, чтобы свести к минимуму риск тромбоза (Reitmeyer, 2002). Терапия включает применение общих поддерживающих средств, антикоагулянтов и кислорода. Антикоагулятны вводят согласно следующему протоколу: гепарин внутривенно (100-200 МЕ/кг), а затем подкожно в той же дозе через каждые 6 часов (с целью пролонгации активированного парциального тромбопластинового времени в 1,5-2 раза по сравнению с нормой) и/или кумарин (варфарин) перорально, сначала в дозе 0,2 мг/кг, затем ежедневно по 0,05-0,1 мг/кг до увеличения протромбинового времени в 1,5-2 раза по сравнению с нормой; эффект достигается через 2-7 дней введения препаратов (Rush, 1990; Dennis, 1993). Варфарин обладает потенциальным тромбогенным действием в течение нескольких первых дней, этот эффект нейтрализуется противосвертывающей активностью гепарина. Подавление свертывающей системы крови полностью предотвращает дальнейший рост существующих и образование новых тромбов, которые могут усугубить нарушение сердечно-сосудистой и дыхательной функций. Гепарин и кумарин непосредственно не растворяют существующие тромбы. В экспериментальных условиях стрептокиназа и рекомбинантный тканевый активатор плазминогена быстро растворяли легочные эмболы у собак (Shiftman et al, 1988). Клиническое испытание фибринолитических средств на четырех собаках со спонтанной ЛТЭ показало их эффективность при небольшом
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 309
Б
Рис. 6-33. Сканограммы легких здоровой собаки (А) и собаки с гиперкортицизмом и легочной тромбоэмболией (Б). Стрелками показаны области с пониженным включением радиоактивности.
числе побочных эффектов (Ramsey et al, 1996). В то же время значение стрептокиназы как средства устранения крупных блокирующих легочных эмбол в ветеринарной практике не установлено (Johnson et al, 1999). Самым опасным осложнением фибринолитической терапии, как и антикоагуляционной терапии, являются угрожающие жизни кровотечения (Dennis, 1993).
Прогноз. Прогноз ЛТЭ от осторожного до угрожающего. Выздоровление у собак, если оно происходит. обычно занимает 7-10 дней, после чего можно отменить поддерживающую оксигенотерапию. Это дорогостоящее лечение часто не дает желаемого результата.
Гипофизарные «макроопухоли» и нарушения в центральной нервной системе
Пазофизиологня. Иногда ГЗГ возникает как следствие крупной функционально активной опухоли гипофиза с диаметром более 1 см или мелких опухолей, которые могут расти в период от постановки диагноза и на протяжении терапии. Такие массы, разрастающиеся в дорсальном направлении, могут сдавливать или инвазировать гипоталамус и другие структуры, расположенные над турецким седлом, инвагинировать «ножку гипофиза», соединяющую гипоталамус и гипофиз, или расширять инфундибулярный карман и левый желудочек мозга. Клиническая симптоматика у собак с «макроопухолями» часто отражает как эндокринные, так и анатомические изменения. Эндокринные проявления типичны для синдрома Кушинга. Избыток кор
тизола подавляет биосинтез и/или секрецию всех гипофизарных гормонов, что крайне затрудняет выявить гипопитуитаризм как следствие разрушения гипофиза опухолью.
Очень трудно предсказать, какие размеры юлж-на иметь гипофизарная опухоль, чтобы вызвать клинические симптомы. Мы обследовали более 100 собак с недавно диагностированным нелеченым ГЗГ, у которых не было клинических признаков крупной внутричерепной опухоли. С помощью КТ или МРТ были получены сканограммы мозга каждой особи. Примерно у 40% собак были визуализированы опухолевидные гипофизарные массы, а у 60% - опухоли гипофиза, имевшие максимальную высоту от 4 до 13 мм. Визуализация большинства опухолей не представляла труда. Статистические исследования, проведенные другой группой исследователей, свидетельствуют о корреляции между размером гипофизарной опухоли и результатами эндокринных исследований (Kooistra et al. 1997). Даже если эти статистические данные отвечают действительности, ни одно из эндокринных или клинических исследований не позволяет с уверенностью дифференцировать собак с крупными и мелкими (менее 4 мм) гипофизарными опухолями (рис. 6-34) (Kipperman et al. 1992; Bcrtoy et al, 1995). Поэтому не следует проводить КТ или МРТ, исходя только из результатов эндокринологических тестов. Мы рекомендуем сканирование собак с нелеченым или недавно диагностированным ГЗГ, не имеющих клинических признаков крупной гипофизарной опухоли, в следующих случаях: (1) при наличии соответствующей аппаратуры, (2) при подтверж-
310 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ния АКТГ
10.—j---------10
4 часа пос- 8 часов после ле введения	введения
низкой дозы низкой дозы
дексаметазона дексаметазона
Рис. 6-34. А. Концентрация кортизола в плазме крови через 1 час после внутримышечною введения 0,25 мг синтетического АКТГ и через 4 и 8 часов после внутривенной инъекции 0,01 мг дсксамегазона/кг у собак с ГЗГ. (Треугольники обозначают животных, не имевших видимой опухоли в гипофизе при визуализации методом магнитно-резонансной томографии (МРТ), кружки — животных с опухолевидной массой, выявленной при МРТ; заштрихованы области нормальных величин). Б. Концентрация кортизола в плазме крови через 8 часов после внутривенного введения 0,1 мг дексамстазона/кг (слева) и базальные концентрации эндогенного АКТГ (справа). Ромбы в левой части графика обо тачают собак, у которых МР1 не выявила опухоли гипофиза. Темные ромбы и темные кружки обозначают собак, у которых концентрация кортизола в плазме крови после введения дексаметазона была ниже 50% базальной величины, а светлые ромбы и светлые кружки — животных, у которых после инъекции дексаметазона концентрация кортизола превышала 50°о базальной величины. В целом, приведенные графики показывают, что результаты эндокринологического тестирования не могут служить достоверными показателями размера гипофизарной опухоли у собак с ГЗГ. Из Bcrtoy ГН et al, J Am Vet Med Assoc, 206:651, 1995.
га
Опухоли Опухоль Опухоли Опухоль нет	нет
300 s
ьЮ
250
ф
200
го
150
100
ос
к
га
50
го
ф
0
Базальная проба
8 часов после введения низкой дозы
дексаметазона
0
ф
о
Б
денном синдроме Кушинга и (3) при согласии владельца собаки оплатить сканирование. После этого можно планировать лечение и длительное наблюдение собаки с ГЗГ с учетом ее индивидуальных особенностей.
Мы принимали участие в нескольких дополнительных исследованиях собак с ГЗГ у которых симптоматика была обусловлена растущей опухолью гипофиза. Каждая из собак с подобными симптомами имела увеличивающуюся в размерах внутричерепную опухоль высотой 1 мм или больше; такие же симптомы имелись у животных с опухолями, максимальный диаметр которых достигал 8-9 мм (Deusch, 2005). В то же время некоторые животные с подобными опухолями не имели клинически выраженных признаков, свидетельствующих о наличии растущей внутричерепной опухоли. Как и прежде, ни одно из клинических или эндокринологических исследований не позволяло дифференцировать собак с гипофизарными опухолями малого и большого размера либо собак с клиническими признаками внутричерепной опухоли от животных, не имевших таких симптомов (рис. 6-35) (Kipperman et al, 1992: Duesberg et al, 1995).
Клинические симптомы. Первые признаки неврологических расстройств у собак чаще всего выражены слабо, но постепенно они становятся все более заметными для хозяина, однако не для ветеринара. Поэтому важно иметь представление о способности владельца распознавать изменения в поведении животного. Самыми заметными первыми признаками являются «вялость», апатия и по
теря аппетита. Со временем эти отклонения могут перерасти в анорексию, беспокойство, изменение привычных форм поведения, задержку реакции на раздражители и кратковременные (или длительные) эпизоды нарушения ориентации. Сходные признаки характерны для многих вызванных иными причинами состояний (например, передозировка о,р’-ДДД). Более существенные с диагностической точки зрения симптомы у собак с макроопухолями включают изменения психики (притупление эмоций, ступор), атаксию, тетрапарез и бесцельные перемещения (рис. 6-36 и табл. 6-10). У небольшого процента собак с гиперкортицизмом развивается лицевой паралич, который, однако, обусловлен избытком кортизола, а не гипофизарной опухолью, даже если ее размеры весьма значительны.
Реже встречаются такие неврологические расстройства как нистагм, вертячка, сжимание головы, изменения поведения, судороги, слепота и кома. Анизокория и страбизм наблюдаются редко и могут быть следствием повреждения черепных нервов. У некоторых собак может быть ошибочно диагностирована слепота, так как нервная тупость приводит к неадекватной реакции на зрительные стимулы (отсутствие чувства опасности). В случае сильного сдавливания гипоталамуса появляются, хотя и редко, расстройства, связанные с дисфункцией вегетативной нервной системы. К их числу относятся адипсия, нарушение терморегуляции, блуждающий сердечный ритм и неспособность преодолеть сонливость. Эти расстройства относят к терминальным признакам.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
311
• Опухоли диам >1 см
Кортизол после введения низкой дозы дексаметазона
Кортизол после введения высокой дозы дексаметазона
Эндогенный АКТГ
Кортизол после введения АКТГ
• С неврологическими расстройствами
Эндоген- Кортизол ныи АКТГ после введения
Кортизол Кортизол после после вве-введения дения вы-низкой сокой дозы дозы де- дексамета-ксамета- зона зона
Кортизол (мкг/100 мл)
Рис. 6-35. Базальная концентрация эндогенного АКТГ и концентрация кортизола в плазме крови в пробах с АКТГ, низкими и высокими дозами дексаметазона у собак с ГЗГ, вызванным гипофизарными опухолями диаметром 1 см или более и менее 1 см (А) и тс же параметры у собак с неврологическими расстройствами вследствие растущей опухоли гипофиза и без неврологических расстройств (Б). Приведенные графики показывают, что результаты эндокринологического тестирования не имеют прогностической ценности для определения размеров опухоли у собак с ГЗГ.
Диагностика. Число собак, у которых макроопухоль гипофиза была выявлена до установления диагноза ССК, не превышает 20° о, у 20-30° о животных она была обнаружена через 30-60 дней после начала лечения ССК, а у 40-60° о - спустя 6 и более месяцев (рис. 6-37). Диагностика макроопухолей базируется на исключении сопутствующего заболевания или передозировки о,р’-ДДД. которые могут вызывать сходные симптомы. Результаты эндокринологических исследований не коррелируют с размером гипофизарной опухоли (см. рис. 6-34 и 6-35) (Kipperman et al, 1992; Bertoy et al, 1995; Deusberg et al, 1995). Подтверждение диагноза возможно только с помощью современных методов визуализации опухолей (КТ или МРТ). Результаты визуализации и лечения с использованием изотопа кобальта обсуждаются в соответствующих разделах.
ТАБ ЛИЦА 6-10. КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ РАСТУЩЕЙ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА У СОБАК С ГИПЕРКОРТИЦИЗМ*
Вялость, апатия	Атаксия
Ухудшение аппетита (плохой аппетит)/анорексия (отсутствие аппетита) Беспокойное поведение Утрата нормальной активности Задержка реакции на различные раздражители Дезориснтация/бесцсльные перемещения Изменение психического состо- яния Притупление чувствительности Ступор	Тетрапарез Нистагм Вертячка Сжимание головы Изменение поведения Слепота Судороги Кома Адипсия Утрата терморегуляции Неравномерное сердцебиение
* Перечислены в порядке убывания частоты встречаемости
Клинические симптомы: синдром гипофизарной макроопухоли
Вялость	Отсутствие Дезориен- Бесцельные
± апатия	аппетита/ тация перемещения/
анорексия	изменение по-
ходки/ слепота?
Клинические симптомы, синдром
Рнс. 6-36. Диаграммы (А и Б), иллюстрирующие наиболее частые клинические симптомы, которые отмечаются ветеринарами и владельцами собак с крупными опухолями гипофиза, вызывающими нарушения в центральной нервной системе (обратите внимание на разную процентную шкалу на диаграммах).
312
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
У 10-20% до начала терапии
Сроки диагностирования «макроопухо-левого синдрома»
- У 50% через 6 месяцев после начала терапии
У 20-30% в течение 30-60 дней после
начала терапии
Рис. 6-37. Диаграмма, иллюстрирующая развитие неврологических расстройств у собак с ГЗГ вследствие растущей опухоли гипофиза в разные сроки после установления диагноза и начала медикаментозной терапии
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Общие сведения
Окончательный диагноз должен строго соответствовать совокупности клинических признаков, зарегистрированных в анамнезе, и результатам физикального исследования собак с гиперкортицизмом. Однако, как следует из табл. 6-11, некоторые заболевания имеют такую же клиническую симптоматику и лабораторные показатели, как СКС. Наиболее очевидна необходимость дифференциальной диагностики СКС от сахарного диабета, акромегалии, несахарного диабета, недостаточности функции печени и почек, пиелонефрита, гипотиреоза, гипертиреоза, опухоли клеток Сертоли и гиперкальциемии. Эндокринная алопеция и гиперпигментация, имеющиеся у «взрослых собак с приобретенной недостаточностью гормона роста», могут имитировать дерматологические признаки гиперкортицизма.
Врожденные портосистемные шунты
У некоторых собак с портосистемными шунтами под воздействием избыточной продукции кортизола развиваются полиурия и полидипсия. В исследовании, включавшем 22 собаки с подтвержденными врожденными портосистемными шунтами, отношение концентраций кортизола и креатинина в моче до закрытия шунтов составляло 13,4x106, а после хирургической коррекции уменьшилось до 3,9x10‘6 (Sterczer et al, 1998). Одновременно увеличились удельный вес мочи и связывание кортизола с кортизол- связывающим глобулином. Таким образом, нет необходимости дифференцировать гиперкортицизм от врожденных портосистемных шунтов, так как именно они являются причиной повышения концентрации кортизола в крови.
ТАБЛИЦА 6-11. ДИФФЕРЕНЦИ АЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА КУШИНГА У СОБАК И ОСНОВНЫЕ ПЕРЕКРЫВАЮЩИЕСЯ ПОКАЗАТЕЛИ
Дифференциальный диагноз	Показадели, общие с синдромом Кмнинга собак
Сахарный диабет Почечное заболевание Заболевание печени Гипотиреоз Опухоль клеток Сертоли Пиелонефрит Г иперкальциемия Нссахарный диабет нефрогенный центральный Первичная (психогенная) полидипсия Акромегалия Асцит Про гивосудорожная терапия	ПД ПУ/полифагия Повышение активности ЩФ и АЛТ, концентрации глюкозы и холестерина в крови Гепатомегалия Инфекция мочевою тракта ПД/ПУ Гепатомегалия Повышение активности ЩФ и АЛТ, показатели тестирования функции печени Двусторонняя симметричная алопеция Прирост веса тела Г иперхолес терпнем ия Двусторонняя симметричная алопеция Хроническая рецидивирующая инфекция мочевого трак i а ПД/ПУ ПД/ПУ ПД/ПУ ПД/ПУ ПД/ПУ ПД/ПУ, полифагия Плохое состояние шерстяного покрова Повышение активности ЩФ, боЛЬШОИ ЖИВО! Мышечная слабость, стридор Повышение концентрация глю- ко зы в крови Гепатомегалия Большой живот (возможны затруднения при пальпировании) ПД/ПУ, сонливость, полифагия Повышение активности ЩФ, АЛТ и концентрации кортизола в плазме крови
ПД - полидипсия, ПУ - полиурия, ЩФ - щелочная фосфатаза. АЛТ —аланинаминотрансфераза
Введение фенобарбитала
Введение фенобарбитала собакам может сопровождаться побочными эффектами, которые имеют такие же клинические проявления, как и спонтанный гиперкортицизм. К их числу относятся полидипсия, полиурия и полифагия. Ситуация еще более усложняется из-за того, что фенобарбитал вызывает повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (Foster et al, 2000b; Muller et al. 2000b). У нас создалось впечатление, что фенобарбитал может влиять на концентрацию кортизола в плазме крови и тем самым на результаты диагностических тестов гиперкортицизма, но это трудно подтвердить в клинических исследованиях (Dyer ct al, 1994; Chauvet et al, 1995; Fostccr et al, 2000a;
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 313
Mukker et al, 2000а). Мы полагаем также, что хроническое введение фенобарбитала влияет на эффективность терапии о,р’-ДДД. Мы по-прежнему считаем, что при подозрении на ССК собакам, получающим фенобарбитал, следует его отменить (с заменой бромистым калием или без нее) до начала диагностических исследований или терапии. Иногда отмена фенобарбитала приводит к исчезновению клинических симптомов гиперкортицизма и сопутствующих биохимических нарушений.
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГИПОФИЗ-КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ
Общие подходы
База данных. После постановки предварительного диагноза гиперкортицизма у собаки или кошки на основании результатов опроса хозяина, физикального обследования, лабораторных анализов (ОАК, анализ мочи и биохимический анализ сыворотки крови), рентгенологического и/или ультразвукового исследований, клиницист обычно пытается подтвердить диагноз. В случае необходимости (и при возможности) следует выяснить этиологию заболевания (гипофизарную или надпочечниковую). Как отмечалось выше, собакам, получающим фенобарбитал, следует его отменить (с заменой бромистым калием или без нее) до начала диагностических исследований или терапии.
Определение гормонов. В первую очередь следует определить концентрацию кортизола в плазме (или сыворотке) крови или моче. Кортизол определяют флюорометрическим, радиоиммунологи-ческим (РИА), твердофазным иммуноферментным (ИФА) и хемилюминесцентным методами, а также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Коммерческие наборы для РИА находят широкое применение благодаря надежности, относительно низкой стоимости и простоте в обращении. Для определения кортизола в моче применяются те же методы, что для определения его концентрации в плазме крови. Все чаще используются коммерческие наборы для определения АКТГ, хотя АКТГ менее стабилен, чем кортизол, а стоимость его определений выше. Имеются также коммерческие наборы для количественного определения альдостерона.
Взятие проб для определения кортизола. Взятые для определения кортизола пробы крови помещают в пробирку с гепарином, чтобы предотвратить свертывание, хотя измерения в сыворотках столь же достоверны. Сразу после получения проб гепаринизированную кровь центрифугируют, а отделившуюся плазму переносят в чистый сосуд и замораживают. (Behrend et al, 1998). Поскольку концентрация кортизола в замороженной плазме или сыворотке остается постоянной в течение длительного времени (месяцы, а возможно и годы), рекомендуется все пробы направлять в лабораторию
охлажденными или замороженными. Благодаря стабильности кортизола в плазме гемолиз или кратковременное хранение образцов в тепле не сказывается на результатах анализа (Reimers et al, 1991). Гемолиз, липемия или гипербилирубинемия существенно не влияют на результаты определения кортизола с помощью ИФА (Lucena et al, 1998).
Для проведения анализа из каждой пробы берут как минимум по1 мл плазмы; этот объем более чем достаточен для определений в двух повторах. Во всех случаях следует придерживаться рекомендаций лаборатории, в которой проводят измерения.
Определение альдостерона в плазме крови. Для количественного определения альдостерона в плазме крови собак и кошек с помощью РИА пригодны несколько коммерческих наборов. Однако получаемые при этом данные редко используют в диагностике гиперкортицизма. У многих собак с гиперкортицизмом ответ альдостерона на стимуляцию АКТГ сильно увеличен, и его концентрация возрастает параллельно концентрации кортизола (Golden, Lothrop, 1988; Ortega et al, 1995b). Концентрацию альдостерона целесообразно определять при подозрении на специфические расстройства, связанные с нарушением его секреции. Первичный гиперальдостеронизм редко встречается у собак.
Эндокринологические исследования
В целом, оценка состояния животных с гиперкортицизмом осуществляется в два этапа (рис. 6-38). Первый состоит в подтверждении или исключении диагноза гиперкортицизм (синдром Кушинга). Этот этап очень важен и должен быть доведен до конца. Ко второму этапу приступают только в случае подтверждения наличия гиперкортицизма. Его цель состоит в дифференциации ГЗГ и гиперкортицизма, зависимого от опухоли надпочечников (ГОН).
СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
Общие сведения
Скрининговые тесты на гиперкортицизм или ССК проводят с целью дифференцировать собак с синдромом Кушинга и без него. Выбор метода скрининга имеет важное значение, поскольку он позволяет установить, надо ли лечить собаку. Для рутинного скринингового исследования применяют стимулирующую пробу с АКТГ, пробу с низкими дозами дексаметазона и определение отношения концентраций кортизола и креатинина в моче. Следует, однако, подчеркнуть, что, как показывает наш опыт, наиболее чувствительными и специфичными методами диагностики являются изучение анамнеза и физикальное исследование. Эти методы, а также результаты эндокринологических биохимических исследований (ОАК, биохимический профиль сы-
314
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Удаление (в случае Подтвержденная надпочечни- Опухоль надпочечника не подтверждения ковая опухоль неустановлен- подтверждена Синдром опухоли)	ной локализации	Кушинга подтвержден
I
Хирургическая операция
Рис. 6-38. Протокол диагностической оценки собак и кошек с подозрением на гиперкортицизм.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 315
воротки и анализ мочи) служат основой для выбора терапии. Ни в коем случае нельзя назначать лечение собак с синдромом Кушинга на основании только результатов лабораторных анализов. Синдром Кушинга - это клиническое состояние со своей клинической симптоматикой. В отсутствие симптоматики лечение нецелесообразно.
Чувствительность и специфичность
Чувствительность метода определяется числом больных с данным заболеванием, у которых он выявляет присущие заболеванию признаки. Специфичность метода определяется числом пациентов без данного заболевания, у которых он выявляет характерные для этого заболевания диагностические признаки. Эта концепция подразумевает, что ни одно скрининговое исследование не может всегда давать только правильные результаты. Иными словами, не существует методов со стопроцентной специфичностью и чувствительностью. Как указывалось, «обычные способы оценки функции гипофиза и надпочечников у собак с не-надпочечнико-вой патологией могут давать ложноположительные результаты, предполагающие наличие гиперкортицизма». Поскольку любое рутинное скрининговое исследование, будь то стимулирующая проба с АКТГ, проба с низкими дозами дексаметазона или определение отношения концентраций кортизола и креатинина в моче, может дать ложноположительный результат, окончательный диагноз ни в коем случае не должен базироваться на результатах только одного и даже нескольких тестов, особенно если отсутствуют классические клинические симптомы гиперкортицизма или известно, что у собаки имеется другая ненадпочечниковая патология (Kaplan etal., 1995).
Базальная концентрация кортизола в плазме крови
Определение базальной (утренней) концентрации кортизола в плазме крови не имеет самостоятельной ценности для подтверждения гиперкортицизма у собак. Это становится очевидным при анализе уровня кортизолемии у недавно переболевших или подвергавшихся анестезии животных (Church et al, 1994). Хотя средняя базальная концентрация кортизола у собак с ССК достоверно выше, чем у здоровых собак, она все же обычно остается в пределах нормы (см. рис. 6-7). Это объясняется эпизодическим характером секреции АКТГ и кортизола. Частые выбросы кортизола в кровь обусловливают огромное количество пиков и плато его уровня в течение суток, в результате чего концентрация АКТГ в плазме крови колеблется в широких пределах (от 0,5 до 6,0 мкг/100 мл).
У собак с гиперкортицизмом увеличивается не только частота, но и амплитуда пиков секреции кортизола. В большинстве случаев концентрация кор
тизола после каждого выброса близка к нормальным значениям, однако повышенное число выбросов на протяжении суток создает избыток гормона. Иными словами, если определить площадь под кривой концентрации кортизола у собак с синдромом Кушинга, как показано на рис. 6-7, то она окажется намного больше, чем у здоровых животных. Такая хроническая, неослабевающая продукция избыточного количества кортизола на протяжении месяцев или лет приводит к клиническому синдрому гиперкортицизма.
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ)
Сбор и анализ суточных проб мочи. Традиционно концентрацию кортизола определяют в аликвотах проб мочи, собранных в течение 24 часов. Полученную величину обычно умножают на суточный объем мочи, что позволяет оценить общее количество гормона, продуцируемого на протяжении суток. Эта методика десятилетиями служила «золотым стандартом» при диагностике гиперкортицизма у людей и до сих пор остается наиболее надежным способом подтверждения диагноза (Orth, 1995). Она была предложена после разработки первых методов определения кортизола в конце 1940-х годов. На первых этапах в моче определяли метаболиты кортизола; логическим продолжением стало использование этого метода для определения концентрации самого кортизола, после того как стало понятно, что именно кортизол обусловливает синдром, носящий имя д-ра Кушинга.
Следует иметь в виду, что у людей с гиперкортицизмом, в отличие от собак с ССК, полиурии обычно не бывает и объем собираемой мочи относительно невелик. При определении кортизола в моче отсутствуют проблемы, порождаемые его эпизодической секрецией, с которыми приходится сталкиваться при анализе проб крови. Рекомендуется определять концентрацию свободного кортизола, поскольку это обеспечивает быстрое получение данных, удобных для клинического использования. Определение кортизола предпочтительнее определения его метаболитов. Суточные пробы мочи при добавлении консерванта стабильны при хранении в холодильнике (Baxter, Tyrrell, 1981). Несмотря на преимущества этого метода, он редко применяется в диагностике собак и кошек из-за трудности сбора суточной мочи у животных. Но если ее удается собрать, результаты определений вполне надежны.
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче.
Общие сведения. Результаты измерений концентрации кортизола в пробах мочи, получаемых через каждые 2 часа, позволяют точно оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у человека (Allin et al, 1984). Как показали последующие работы, отношение концентраций кортизола и креатинина (КОР/КРЕ) в разовых
316 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
ТАБЛИЦА 6-12. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ, СПЕЦИФИЧНОСТЬ И ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТОЧНОСТЬ СКРИНИНГОВЫХ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У СОБАК С ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ*.
Проба	Параметр(%)	Исследование				
		1	2	3	4	5
ПНДД	Чувствительность	100	100	96	85	—
	Специфичность	73	44	70	73	—
	Диагностическая точность	92	58	89	83	—
Провоци-	Чувствительность	89	80	95	—	—
рующая	Специфичность	82	86	91	—	—
проба с АКТГ	Диагностическая точность	87	84	93	—	—
Отношение	Чувствительность	50	75	—	99	100
КОР/КРЕ	Специфичность	100	24	—	77	22
	Диагностическая точность	59	37	—	91	76
АКТГ - кортикотропин, ПНДД - ингибирущая проба с низкими дозами дексаметазона, Отношение КОР/КРЕ - отношение концентраций кортизола и креатинина в моче, «—» исследование не проводилось
Исследование: 1. Zerbe et al, 1987; 2. Kaplan et al, 1995; 3. Van Liew et al, 1997; 4. Rijnberk et al, 1988; 5. Feldman, Mack, 1992
рандомизированных пробах мочи помогает выявить лиц с гиперкортицизмом (Atkinson et al, 1985; Contreras et al, 1986). Аналогичные исследования на собаках продемонстрировали возможность использования отношения КОР/КРЕ для скрининга на гиперкортицизм у животных (Stolp et al, 1983; Rijnberk et al, 1988a).
Чувствительность и специфичность. Отдельные группы исследователей, определявших отношение КОР/КРЕ в моче, пришли к разным выводам относительно его диагностической ценности (см. табл. 6-12). Общепринято, что отношение КОР/КРЕ позволяет легко различать здоровых собак и животных с гиперкортицизмом, т.е. это «чувствительный» тест (Jones et al, 1990). Одна группа исследователей рекомендует это отношение как единственный необходимый показатель для диагностики синдрома Кушинга, основываясь, отчасти, на том, что ветеринарный врач сумеет исключить остальные заболевания посредством изучения анамнеза, физикального исследования и базы данных (Rijnberk et al., 1988а).
Другие авторы, также продемонстрировавшие чувствительность данного метода, хотя и не вполне удовлетворительную (Kaplan et al, 1995), считают его неспецифичным. Согласно их данным, 79% (Smiley, Peterson, 1993) и 76% (Kaplan et al, 1995) собак с умеренным или тяжелым не-надпочечнико-вым заболеванием имели такое же отношение КОР/ КРЕ, как и собаки с синдромом Кушинга. Наше исследование также показало, что отношение КОР/ КРЕ является чувствительным, но неспецифичным показателем. Достаточно сказать, что оно отлича
ется от нормального как у собак с синдромом Кушинга, так и у большинства животных с сахарным и несахарным диабетом, пиометрой, гиперкальциемией и недостаточностью функции печени (рис. 6-39) (Feldman, Mack, 1992).
Ряд более поздних работ был посвящен оценке отношения КОР/КРЕ с использованием разных методов определения кортизола, включая флюоресцентный поляризационный иммуноанализ (ФПИА) (Kolevska, Svoboda, 2000) и ИФА (Jensen et al, 1997). Во всех случаях отношение КОР/КРЕ оказалось весьма чувствительным показателем, подтверждавшим диагноз ССК. Его специфичность в одном из этих исследований составила 85%, однако авторы использовали для сравнения значительно более широкий, чем ранее диапазон нормальных величин (Jensen et al, 1997). Методические различия весьма серьезно сказывались на результатах измерения кортизола в моче и на выборе диапазона нормальных величин для каждого исследования. Поэтому каждая лаборатория должна всегда использовать собственные референтные показатели, соответствующие применяемой методике. Во всех исследованиях, имевших целью оценку специфичности и чувствительности отношения КОР/КРЕ, отмечали значительное перекрывание результатов, полученных на собаках со спонтанным гиперкортицизмом и не-надпочечниковыми заболеваниями. Это побудило авторов для окончательного подтверждения диагноза рекомендовать применение провокационной пробы с АКТГ и ингибирующей пробы с низкими дозами дексаметазона (Jensen et al, 1977; Kolevsla, Svoboda, 2000).
Ввиду высокой чувствительности отношения КОР/КРЕ, выявленной в ряде цитированных исследований, было высказано соображение о возможности его применения в качестве отрицательного прогностического показателя. Иными словами, нормальное значение этого отношения практически исключает наличие ССК. Из этого следует, что отношение КОР/КРЕ разумно использовать в тех случаях, когда имеется лишь слабое подозрение на ССК или если животное нельзя госпитализировать для проведения необходимых диагностических тестов. При всем том, не существует идеальных методов, и любой тест может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты (Zerbe, 2000а).
Сбор мочи дома и в клинике. В одном из исследований было показано, что отношение КОР/КРЕ повышается, если мочу для его определения получают в условиях ветеринарной клиники, во время стационарного ортопедического обследования или при госпитализации на протяжении нескольких дней (Van Vonderen et al, 1998). Авторы пришли к выводу, что пробы мочи для определения отношения КОР/КРЕ хозяева собак должны собирать дома, чтобы избежать стресса у животных при транспортировке в клинику или во время процедур, предшествующих взятию проб, что может привести к полу-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 317
Б
3000
Здоровые	Собаки с гипер- Собаки с полиурией/
собаки	кортицизмом	полидипсией
Здоровые	ГЗГ	Подозревае- Ненадпочечниковое
собаки (31)	(25)	мый ГЗГ (21) заболевание (28)
Рис. 6-39. V Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР КРЕ) у здоровых собак, собак со спонтанным гиперкортицизмом и собак с полиурией полидипсией в отсутствие гиперкортицизма. Приведенные данные показывают, что отношение КОР КРЕ является чувствительным, но неспецифичным диагностическим показателем синдрома Кушинга и не может служить единственным параметром для подтверждения диагноза. Б. Отношение КОР KPI у здоровых собак, собак с гиперкортицизмом (ГЗГ), собак, у которых сначала подозревали, но впоследствии не обнаружили ГЗГ, и у собак с различными заболеваниями ненадпочечникового происхождения. В скобках указано число собак в каждой группе. Столбиками показаны диапазоны интерквартилей от 25 до 75 процентилей (средняя половина данных). Горизонтальная линия через столбики — медиана. «Усы» представляют основную массу данных, которые в большинстве случаев укладываются в диапазон. Значения, гежащие за его пределами, обозначены кружками (для каждого такого случая приведено точное значение). Диаграммы показывают, что отношение КОР КРЕ является чувстви-те гьным, но неспецифичным показателем синдрома Кушинга. \ - из: Mack ER, Feldman ЕС: J Am Vet Med Assoc 197:1603, 1990), В - из: Smiley LE, Peterson ME: J Vet Intern Med 7:163, 1993.
чению ложных, характерных для гиперкортицизма показателей. Создастся, однако, впечатление, что авторы пытаются подогнать полученные результаты под свою гипотезу. Па опубликованных графиках не показаны нормальные величины КОР/КРЕ. Между тем, сопоставление полученных данных с референтными показателями ставит под сомнение необходимость сбора мочи в домашних условиях, т.е. приводит к противоположному выводу (рис. 6-40).
Независимо от этого каж тому владельцу собаки, страдающей полиурией, частым или нарушенным
мочеиспусканием, рекомендуется самому собирать се мочу накануне посещения ветеринарного учреждения. К числу преимуществ такого подхода относится возможность быстрой диагностики сахарного шабета, полиурии и заболеваний мочевого тракта. Кроме того, в настоящее время отношение КОР/КРЕ нс рекомендуется использовать в качестве единственного показателя для подтверждения гиперкортицизма. При скрининге на синдром Кушинга у собак следует прежде всего ориентироваться на анамнез, клинико-патологическую «базу
318 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-40. А. Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ) у 19 здоровых собак до и после посещения ветеринарной клиники для ежегодной вакцинации. Стрелкой указано время визита в клинику. Горизонтальная линия — верхняя граница нормы. Б. Отношение КОР/КРЕ у 12 собак до и после осмотра в специализированном ортопедическом центре. Стрелкой указано время визита в центр. Горизонтальная линия — верхняя граница нормы. Увеличение отношения КОР/КРЕ на 3 день у одной из собак, скорее всего, было связано с дополнительным посещением ветеринарной клиники. В. Отношение КОР/КРЕ у 9 здоровых собак до, во время и после госпитализации в клинике продолжительностью 1,5 дня. Горизонтальная линия — верхняя граница нормы.
данных», физикальное обследование и результаты проб с АКТГ и низкими дозами дексаметазона.
Провокационная проба с АКТГ
Общая характеристика. Провокационная проба с АКТГ является общепринятым скрининговым тестом для подтверждения диагноза гиперкортицизм у собак. Эта проба технически проста, безопасна, относительно недорога и не отнимает много времени (определение длится 1-2 часа). Интересно, что при обследовании людей с подозрением на гормональную недостаточность обычно используют стимулирующие пробы, а при обследования лиц с избыточной продукцией гормонов повсеместно применяются ингибирующие пробы. Любопытно, что в ветеринарии для диагностики синдрома Кушинга применяют пробу, которая не используется для той же цели у людей. Критическая переоценка результатов провоцирующей пробы с АКТГ в пос
ледние несколько лет выявила ее достоинства и недостатки.
Теоретическое обоснование. У собак с ГЗГ развивается гиперплазия коры надпочечников вследствие хронической, избыточной стимуляции АКТГ Гиперплазированные надпочечники способны синтезировать и секретировать аномально высокие количества кортизола. Аналогичной способностью продуцировать и секретировать избыточный кортизол обладают функционально активные опухоли коры надпочечников (аденомы и карциномы). Иными словами, у собак с ГЗГ и ГОН может быть повышен ответ на стимулирующее действие АКТГ. Если это действительно так, и если при обоих заболеваниях надпочечники сохраняют чувствительность к АКТГ, то собак с синдромом Кушинга можно выявить на основании результатов провокационной пробы с АКТГ.
Протокол. Имеется множество протоколов провокационной пробы с АКТГ (табл. 6-13). Пробу
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 319
ТАБЛИЦА 6-13. ПРОТОКОЛЫ ПРОБЫ С АКТГ (КОРТИКОТРОПИНОМ) ДЛЯ ОЦЕНКИ РЕЗЕРВА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Препарат АКП	Доза	Способ введения	Время определения кортизола после стимуляции	Ссылка
Гель АКТГ	1,0 МЕ/кг	Внутримышечно	2 часа	Watson et al, 1998
Гель АКТГ	2,2 ME/ki	Внутримышечно	2 часа	Watson et al, 1998
Синтетический АКТГ	0.25 mi собака	Внутримышечно	1 час	Feldman et al, 1982
Синтетический АКТГ	0,25 мг/собака	Внутривенно	1 час	Hansen et al, 1994
Синтетический АКТ!	5 мг/кг	Внутривенно	1 час	Greco et al, 1998; Frank et al, 2000
Синтетический AKTI	5 или 10 мг/кг	Внутривенно	1 час	Kcrl ct al 1999; Frank, Oliver, 1998
Источники геля АКТГ: HP АСТНаг, 80 ME'мл, производства Rhone-Poulenc Rorcr Pharm Inc. Collegeville. США; АСТИ gel, производства Butler Co, США; Синтетический АКТГ, производства \mphaster Pharm, США.
можно ставить в любое время суток без предварительной подготовки животного. Достоверные результаты получают при внутримышечном введении АКТГ в виде геля в дозах 1,0 или 2,2 МЕ/кг (Watson et al., 1998). Пробы плазмы, полученной из гепаринизированной крови для анализа кортизола, берут до и спустя 2 часа после инъекции геля АКТГ. Можно использовать синтетические препараты АКТГ (тетракосактрин, козинотропин, кортрозин). Мы рекомендуем вводить АКТГ внутримышечно в дозе 0?25 мг (1 флакон) на животное независимо от веса тела и брать пробы крови до инъекции и через 1 час после нее. Можно вводить АКТГ внутривенно (Hansen et а, 1994).
Козинотропин следует вводить внутривенно в дозах 1, 5 или 10 мкг/кг (вместо 0,25 мг на животное) (Kcrl et al, 1999; Frank et al, 2000). При применении таких низких доз во флаконе остается часть неиспользованного препарата, который можно развести до требуемой концентрации и хранить в пластмассовых шприцах при -20 °C без потери биологической активности в течение, по меньшей мере, 6 месяцев (Frank. Oliver, 1998). Однако козинотропин поставляется во флаконах для одноразового использования и потому не содержит консервантов, тормозящих развитие бактерий. Поэтому при хранении замороженного препарата имеется риск его бактериального загрязнения.
Гель АКТГ и синтетические препараты АКТГ максимально стимулируют секрецию гормонов из резервного пула коры надпочечников. Эти препараты и соответствующие протоколы взаимозаменяемы без ущерба для результатов определений и достоверности диагноза (Feldman et al, 1982; Watson et al, 1998). Любая провоцирующая проба должна удовлетворять критерию максимальной стимуляции секреторной функции коры надпочечников. Секреция гормонов надпочечников после введения экзогенного АКТГ должна усиливаться более значительно, чем под воздействием транспортировки животного в ветеринарную клинику, условий стационара, венопункции и иных процедур. Эффект АКТГ должен нейтрализовать влияние всех остальных провоцирующих факторов. Препарат АКТГ в форме геля дешевле синтетических препаратов
АКТГ, но его стмулирующий эффект проявляется медленнее, он не всегда доступен и может обладать разной биологической активностью (Greco et al., 1998). Синтетические препараты АКТГ легче получить (хотя иногда их тоже приходится ждать), и их активность постоянна.
Результаты
Здоровые собаки. Каждая лаборатория юлжна ориентироваться на собственные показатели нормы. В то же время результаты определения концентрации кортизола в плазме крови, получаемые во многих лабораториях, достаточно близки, поскольку используются сходные методы и протоколы. Диапазон базальной концентрации кортизола «в норме» составляет 0,5-6,0 мкг/100 мл, а его нормальная концентрация после стимуляции АКТГ обычно колеблется от 6 до 17 мкг/100 мл (рис. 6-41).
Уровень кортизола после стимуляции в пределах от 17 до 22 мкг/100 мл считается пограничным, а при более высоких концентрациях предполагают
трация кортизола в	кортизола после
плазме крови	стимуляции
Время
Рис. 6-41. Средняя концентрация иммунореактивною кортизола в плазме крови (результаты РИА, ±2SD) до и через 1 час после введения синтетического АКТГ у здоровых собак (контроль), собак со спонтанным и с ятрогенным гиперкортицизмом.
320 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
наличие гиперкортицизма. Выше указывалось, однако, что ответ животных в пробе с АКТГ не вполне специфичен и поэтому не заменяет тщательного анамнеза и физикального обследования при диагностике заболевания.
Базальные концентрации и соотношения. Важно подчеркнуть, что увеличение концентрации кортизола после стимуляции, выраженное в процентах к базальной концентрации или в виде отношения, неинформативно. Следует использовать только абсолютные концентрации кортизола после стимуляции АКТГ. Фактически нет необходимости определять базальную концентрацию кортизола до начала пробы. Единственным основанием для ее измерения является традиция, и мы не уверены, что это хорошая традиция. Концентрация кортизола в крови щоровой собаки до начала пробы с АКИ может составлять 1,5 мкг/100 мл. а после стимуляции 14,0 мкг/100 мл (т.е. повышаться более чем в 9 раз). В другом случае концентрации кортизола до и после стимуляции могут равняться соответственно 6,5 и 8,5 мкг/100 мл (повышение в 0,3 раза). Точно так же у собак с синдромом Кушинга концентрация кортизола до стимуляции АКТГ может составлять 3 мкг/100 мл, а после стимуляции 27 мкг/100 мл (т.е. повышаться в 9 раз) или соответственно 17,0 и 22,1 мкг/100 мл (повышение в 0,3 раза). У собаки с гиперкортицизмом концентрация кортизола до начала пробы может быть 0,1 мкг/100 мл и повышаться до 0,9 мкг 100 мл (т.е. в 9 раз) после стимуляции. Отношение концентраций кортизола до и после стимуляции AKTI представляет интерес во многих отношениях, но его использование при интерпретации результатов тестирования не рекомендуется.
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза (ГЗГ). Примерно у 30% собак с ГЗГ концентрация кортизола после стимуляции АКТГ достигает 22 мкг/100 мл, т.е. аномально повышена. Еще у 30% животных она находится на пограничном уровне от 17 до 22 мкг/100 мл, а у 40% не превышает пределов нормы. Поэтому мы считаем, что провоцирующая проба с АКТГ недостаточно чувствительна для диагностики спонтанно развившегося ГЗГ у собак. Интересно, что такое же процентное соотношение было получено у людей с ГЗГ. Именно из-за низкой чувствительности пробу с АКТГ не используют в диагностических целях в медицинской практике. В других исследованиях чувствительность этой пробы была выше указанной здесь (Kaplan et al, 1995; Van Licw et al, 1997).
Результаты провокационной пробы с АКТГ у собак с ГЗГ и с функционально активными опухолями коры надпочечников не отличаются. Следовательно, проба с АКТГ может использоваться как скрининговый тест для диагностики синдрома Кушинга (рис. 6-42). Помимо небольших затрат времени на проведение этой пробы, она является единственным способом идентификации собак с ятрогенным синдромом Кушинга, у которых базальная концентрация кортизола находится на ниж-
Базальная концен- Концентрация кортизо-трация кортизола ла после стимуляции
Время
Рис. 6-42. Концентрация кортизола в плазме крови до и через 1 час после введения синтетического А К ГГ у собак с активно функционирующими опухолями коры надпочечников. Приведенные данные свидетельствуют о большом разбросе концентраций кортизола у разных собак с опухолями надпочечников. Заштрихованная область - величины, полученные у здоровых собак.
нем пределе нормы или ниже ее и практически не изменяется после введения экзогенного АКТГ (см. рис. 6-41). Кроме того, в ветеринарии проба с АКТГ остается единственным средством мониторинга эффективности терапии.
Провокационная проба с АКТГ может использоваться как скрининговый тест на СКС. При получении явно аномальных результатов необходима дифференциальная диагностика ГЗГ и ГОН. Если полученные величины остаются в пределах нормального или «пограничного» диапазона, следует провести пробу с низкими дозами дсксамстаюна. Если же эту пробу использовали в самом начале для подтверждения диагноза СКС, го до назначения терапии рекомендуется провести пробу с АКТГ, чтобы получить «базальную» величину как точку отсчета для последующего мониторинга.
Опухоли коры надпочечников. Автономно функционирующие опухоли коры надпочечников секретируют избыточные количества кортизола, которые подавляют продукцию и секрецию эндогенного АКТГ. У собак с гиперкортицизмом, вызванным опухолями надпочечников, концентрация АКТГ в сыворотке крови должна быть низкой или ниже чувствительности метода определения (см. рис. 6-6). Подавление секреции эндогенного АКТГ приводит к атрофии нормальной (не пораженной опухолью) ткани коры надпочечников. Однако, несмотря на автономную функцию опухолевых клеток, в них сохраняются поверхностные рецепторы АКТГ и внутриклеточные механизмы, обеспечивающие ответ на этот гормон. Приблизительно у
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 321
60% собак с ГОН концентрация кортизола в ответ на стимуляцию АКТГГ значительно повышается (до «пограничного» или явно высокого уровня). Приблизительно у 40% собак с ГОН ответ на АКТГ находится в пределах нормы (см. рис. 6-42) и у небольшого числа собак он может быть очень слабым или вообще отсутствовать. Возможно, у последних опухоли синтезируют иные, нежели кортизол, стероиды. В связи с этим целесообразно определять концентрацию 17а-гидроксипрогестерона в крови (см. раздел с описанием соответствующей методики), однако прежде следует провести пробу с низкими дозами дексаметазона.
При повторных пробах с АКТГ у некоторых собак могут быть получены другие величины базальной и/или индуцированной концентрации кортизола, отличные от результатов первой пробы. Некоторые собаки с опухолями коры надпочечников нормально отвечают на экзогенный АКТГ в одной пробе и аномально, либо совершенно иначе, при повторном тестировании (Feldman, 1981; Peterson et al, 1982b). В одном из исследований у 44% собак с аденомой надпочечников ответ на стимуляцию АКТГ был выше нормы. Гипертрофированный ответ был зарегистрирован также у 69% собак с карциномой коры надпочечников, при этом он был примерно в четыре раза выше, чем у животных с аденомами. Таким образом, максимальное повышение концентрации кортизола в пробе с АКТГ имело место у собак с карциномами надпочечников (Peterson et al, 1982b). Однако в другом исследовании не было столь существенного различия в ответе на АКТГ у собак с аденомами и карциномами коры надпочечников (Feldman, 1983b).
Проба с АКТГ остается ценным инструментом скрининговых исследований. Она позволяет идентифицировать собак с ГОН, хотя, как и в случае ГЗГ, ответ на АКТГ может оказаться в пределах нормы. Иными словами, эта проба не позволяет дифференцировать ГЗГ и ГОН.
Ятрогенный синдром Кушинга. Одно из преимуществ провокационной пробы с АКТГ для скрининговых исследований собак с подозрением на синдром Кушинга состоит в том, что она позволяет надежно идентифицировать животных с ятрогенным заболеванием. У собак, регулярно получающих глюкокортикоиды, могут появиться все клинические симптомы спонтанного гиперкортицизма. Это наблюдалось при терапии препаратами глюкокортикоидов для инъекций, для перорального, топического и даже офтальмологического применения (Roberts et al, 1984; Zenoble, Kemppainen, 1987; Eichenbaum et al, 1988; Glaze et al, 1988; Murphy et al, 1990; Romantowski, 1990; Moore, Hoenig, 1992). Этот вопрос чрезвычайно актуален в контексте скрининговых исследований, поскольку далеко не все владельцы животных понимают, насколько важно знать, какие препараты получают их питомцы, и информировать об этом специалистов при обращении в ветеринарное учреждение.
Если клинические признаки и результаты рутинных лабораторных анализов указывают на наличие у собаки синдрома Кушинга и при этом у нее низкая базальная концентрация кортизола, а ответ на АКТГ слабый или отсутствует, то весьма вероятно ятрогенное происхождение заболевания (см. рис. 6-41). Никакой другой тест, кроме пробы с АКТГ, не позволяет отличить ятрогенный СКС от спонтанного. Уместно заметить, что у получающих глюкокортикоиды больных функцию гипофизарно-надпочечниковой системы нельзя достоверно оценить ни на основании дозы или продолжительности терапии, ни на основании базальной концентрации кортизола в плазме крови (Schlaghecke et al, 1992).
Терапия о,р’-ДДД. о,р’-ДДД (митотан, лизод-рен) и низорал (кетоконазол) часто применяются для лечения собак с гиперкортицизмом. Первый препарат используется гораздо чаще, чем второй. В обоих случаях провокационная проба с АКТГ является единственным способом эффективного мониторинга терапии. Не существует других путей оценки функционального резерва коры надпочечников и получения достоверной информации об адекватности выбранного лечения. Применение провоцирующей пробы с АКТГ при лечении синдрома Кушинга обсуждается в разделе «Поддерживающая терапия с использованием о,р’-ДДД».
Общие выводы. Провокационная проба с АКТГ помогает диагностировать ССК более чем у половины собак с ГОН и почти у 60% собак с ГЗГ. У многих собак с ГОН и ГЗГ результаты пробы остаются в норме. Если у собаки имеются клинические признаки гиперкортицизма, то наличие этого заболевания нельзя исключать на основании нормальных или «пограничных» результатов пробы с АКТГ (Feldman, 1983b). Более того, результаты этой пробы не позволяют ни дифференцировать ГЗГ и ГОН, ни отличить собак с аденомами коры надпочечников от животных с карциномами. Проба с АКТГ является сравнительно простым, достоверным и безопасным скрининговым тестом, проводимым с целью диагностической оценки собак с подозрением на гиперкортицизм. Постановка пробы до начала терапии позволяет получить информацию, которая может использоваться при мониторинге состояния животного в процессе и после лечения. Провокационная проба с АКТГ является единственным способом надежной идентификации ятрогенного синдрома Кушинга.
Сахарный диабет. Весьма непросто отличить собак, болеющих сахарным диабетом, от животных, имеющих одновременно диабет и синдром Кушинга. При хорошо компенсированном диабете эндокринологические исследования дают нормальные результаты (Zerbe et al, 1988). В то же время считается, что хроническое заболевание, в частности диабет, может влиять на результаты оценки функции коры надпочечников. Это вполне вероятно, но нуждается в подтверждении, так как в одном из исследований только у 14% собак с ненадпочечниковыми заболеваниями наблюдали аномальную
322 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
стимуляцию секреции кортизола в пробе с АКТГ (Kaplan et al, 1995). У собак с лимфосаркомой лишь одна из 42 провоцирующих проб индуцировала аномальную секрецию кортизола, а в двух других были получены «пограничные» показатели секреции (Gieger et al, 2002). Таким образом, хотя результаты теста при плохо компенсированном диабете в отсутствие синдрома Кушинга иногда могут вводить в заблуждение, в большинстве случаев проба с АКТГ дает надежную информацию. Тем не менее, в этой ситуации диагноз гиперкортицизма нуждается в подтверждении, во-первых, аномальными результатами в двух или более скрининговых тестах и, во-вторых, наличием клинических симптомов синдрома Кушинга. «Инсулинорезистентность» - неспецифический показатель и сама по себе не является достаточным основанием для назначения лечения синдрома Кушинга.
Хроническое (неэндокринное) заболевание. Как указывалось выше, не все собаки с гиперкортицизмом отвечают на стимуляцию АКТГ аномальным или «диагностически значимым» усилением секреции кортизола. Точнее, результаты пробы с АКТГ можно использовать в качестве диагностического показателя гиперкортицизма менее чем у 35% собак. Примерно такова же частота получения «пограничных» значений концентрации кортизола в этой пробе. Однако, «диагностически значимые» результаты получают не только у собак с гиперкортицизмом. У девяти из 59 особей (15%) с ненадпочечниковыми заболеваниями и у одной из 42 с хронической патологией (лимфосаркома) результаты пробы с АКТГ предполагали диагноз синдром Кушинга (соответственно Kaplan et al, 1995 и Gieger et al, 2002). Всегда существует опасность ошибки, если диагноз ставится с использованием лишь одного теста.
Противосудорожные средства. См. раздел «Дифференциальная диагностика» в этой главе.
Ошибочные результаты. Результаты отдельных тестов могут приводить к диагностическим ошибкам из-за неправильного обращения с препаратами АКТГ, нарушения процедуры их введения, получения плазмы или проведения контрольных измерений. Такие ошибки встречаются при работе с собаками, у которых имеются клинические симптомы ССК, подтвержденного рутинными исследованиями в условиях стационара. Если возникают сомнения в достоверности результатов того или иного теста, его следует повторить или провести другое скрининговое исследование, например пробу с низкими дозами дексаметазона.
Скрининговое исследование с дексаметазоном
(проба с низкими дозами дексаметазона)
Теоретическое обоснование
Здоровые собаки. Гипофизарный АКТГ, секреция которого регулируется гипоталамусом, стиму
лирует биосинтетическую активность коры надпочечников и секрецию глюкокортикоидов, повышая их концентрацию в крови. Эти стероиды через механизм отрицательной обратной связи подавляют секрецию АКТГ (см. рис. 6-6). Взаимодействие между гипофизом и надпочечниками представляет собой постоянно действующую систему положительной и отрицательной стимуляции, которая поддерживает концентрации кортизола в плазме крови на физиологическом уровне, необходимом для сохранения нормального гомеостаза.
Внутривенное введение относительно низких (0,01 или 0,015 мг/кг веса тела) доз дексаметазона (как и введение любого глюкокортикоида) тормозит секрецию гипофизарного АКТГ, что, в свою очередь, приводит к подавлению эндогенной секреции кортизола в течение последующих 24-48 часов (Toutain et al, 1983). У нормальных собак после введения дексаметазона концентрация кортизола в плазме крови уменьшается в течение 2-3 часов до уровня ниже 1-1,4 мкг/100 мл (в зависимости от лаборатории).
Хотя по литературным данным эти величины представляют верхнюю границу нормы, но почти у всех собак в отсутствие стресса или заболевания (собаки с ССК не считаются «больными»), а также у собак без ССК концентрация кортизола в плазме падает ниже 0,7 мкг/100 мл. Синтетический глюкокортикоид дексаметазон используют не только в силу его активности, но и потому что он не дает перекрестной реакции при определении кортизола, что позволяет оценивать его эффект in vivo. Функцию гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают, вводя дексаметазон и регистрируя в течение последующих 2-3 часов концентрацию кортизола в плазме крови, которая опускается намного ниже 1,4 мкг/100 мл и держится на этом уровне более 8 часов (рис. 6-43,А). Именно этот 8-часовой показатель меньше 1,0 или 1,4 мкг/100 мл принят в качестве нормы в большинстве лабораторий. Концентрация кортизола выше 1,4 мкг/100 мл предполагает диагноз ССК.
Гиперкортицизм, зависимый от гипофиза (ГЗГ). Секреция АКТГ функционально активными опухолями гипофиза приводит к гиперплазии коры надпочечников вследствие хронически избыточной стимуляции. Логически, гипофизарные опухоли у собак с ГЗГ должны обладать известной резистентностью к действию кортизола по механизму отрицательной обратной связи. В противном случае избыток кортизола в плазме крови вызывал бы подавление секреции АКТГ и препятствовал развитию ГЗГ. Поэтому введение низких доз дексаметазона животным с ГЗГ не должно подавлять секрецию гипофизарного АКТГ опухолями и, следовательно, не должно снижать концентрацию кортизола в плазме крови.
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников (ГОН). Функционально активные опухоли коры надпочечников автономно секретируют
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 323
Концентрация кортизола в плазме	Концентрация кортизола в плазме
крови (мкг/мл)	крови (мкг/мл)
Рис. 6-43. Средняя концентрация кортизола в плазме крови до и после введения низкой дозы дексаметазона. А. 27 здоровых собак; Б. 48 собак с опухолями коры надпочечников, В. 130 собак с ГЗГ; Г. Собаки, у которых хотя бы при одном измерении уровень кортизола после введения дексаметазона был ниже 1,4 мкг/100 мл (всего 54 собаки, отобранные из 178 собак с синдромом Кушинга, все с ГЗГ) и Д. Собаки с синдромом Кушинга, у которых хотя бы при одном измерении концентрация кортизола после введения дексаметазона составляла меньше 50% базальной величины (всего 95 собак, отобранных из 178 собак с синдромом Кушинга, все с ГЗГ). Обратите внимание, что на графиках Б, В, Г и Д представлены две кривые. Одна из них иллюстрирует результаты, полученные при использовании препарата дексаметазона в форме фосфорнокислого натрия (пунктирная линия), а другая — при использовании дексаметазона в полиэтиленгликоле (сплошная линия). Различия между результатами определений после введения обоих препаратов статистически недостоверны.
кортизол. Поскольку этот кортизол синтезируется и секретируется в избыточных количествах, он индуцирует клинически выраженный синдром Кушинга и подавляет секрецию эндогенного АКТГ. Секреция кортизола опухолями не контролируется АКТГ. Дексаметазон уменьшает концентрацию кортизола в
крови, ингибируя секрецию АКТГ гипофизом. Однако синтез и секреция АКТГ уже подавлены в результате автономной секреторной активности опухоли коры надпочечников. Поэтому введение дексаметазона собакам с такими опухолями не вызывает снижения концентрации кортизола (рис. 6-43,Б).
324 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Быстрый клиренс дексаметазона. Отсутствие снижения концентрации кортизола у собак с синдромом Кушинга, особенно при ГЗГ, объясняется не только «резистентностью» к дексаметазону, но и высокой скоростью его метаболического клиренса. Почти у 75% собак с синдромом Кушинга дексаметазон выводится из крови менее чем за 8 (обычно 3-6) часов вместо 24^48 часов у здоровых животных. Иными словами, скорость его клиренса при ССК возрастает. В результате концентрация кортизола в крови временно уменьшается (через 4 часа после введения дексаметазона), но через 8 часов возвращается к прежнему уровню (Lothrop, Oliver, 1984; Kemppainen, Peterson, 1993).
Протокол. Определяют утреннюю базальную концентрацию кортизола в плазме или сыворотке крови (норму для данной лаборатории), а затем внутривенно вводят дексаметазон в дозе 0,01 мг/кг. При введении дозы 0,015 мг/кг получаются практически такие же результаты, как при введении 0,01 мг/кг (Mack, Feldman, 1990). Для инъекций используют препарат дексаметазона в форме фосфорнокислого натрия или дексаметазон в полиэтиленгликоле (Azium, производство Schering-Plough, Union, NJ) (Mack, Feldman, 1990). Пробы крови для определения кортизола берут через 8 часов после инъекции (Feldman, 1983а). Для целей скрининга нет необходимости анализировать пробы, взятые в промежуточные сроки, хотя иногда рекомендуется брать дополнительную пробу через 4 часа после введения дексаметазона (см. раздел, посвященный дискриминационным тестам). До проведения анализа полученные пробы хранят при низкой температуре или замороженными.
Результаты пробы
Собаки без синдрома Кушинга в отсутствие стресса. У здоровых собак концентрация кортизола в плазме крови через 8 часов после введения дексаметазона не превышает 1,0 мкг/100 мл (обычно менее 0,7 мкг/100 мл). Как показано на рис. 6-43, А, введение дексаметазона здоровым животным неизменно приводит к снижению концентрации кортизола через 3-8 часов. В ряде исследований специфичность пробы с дексаметазоном оценивали на собаках с разными заболеваниями. Мы не рекомендуем использовать данную пробу для обследования любой больной собаки, даже если у нее подозревают синдром Кушинга. Поэтому не совсем понятно, зачем с ее помощью тестировать больных собак без синдрома Кушинга. Наш опыт оценки результатов пробы с дексаметазоном на собаках с полиурией и полидипсией либо с алопецией, в стабильном состоянии и в отсутствие стресса и синдрома Кушинга, свидетельствует о ее высокой специфичности. Таким образом, эта проба и чувствительна и специфична.
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза. У собак с ГЗГ концентрация кортизола в плазме крови
через 8 часов после введения дексаметазона была неизменно выше 1,0-1,4 мкг/100 мл. Концентрации кортизола в диапазоне от 1,0 до 1,4 мкг/100 мл диагностически не значимы, поэтому для подтверждения диагноза гиперкортицизма следует ориентироваться на другие показатели. Вместе с тем, такие результаты пробы, разумеется, нельзя считать «нормальными». Проба с низкими дозами дексаметазона позволяет надежно различать собак с гиперкортицизмом и животных без синдрома Кушинга. Ее результаты подтверждают наличие синдрома Кушинга более чем у 99% собак с ГЗГ (Feldman et al, 1996). У таких животных обычно имеют место два типа ответа на низкие дозы дексаметазона.
Один из них нетрудно предсказать, зная физиологическую основу теста, а именно отсутствие ингибирующего действия дексаметазона на секрецию АКТГ из автономно функционирующей опухоли гипофиза, вследствие чего концентрация кортизола в плазме крови через 4 и 8 часов после инъекции практически не изменяется. Понятие «практически неизменная» концентрация кортизола в данном случае означает, что через 4 и 8 часов после введения дексаметазона она превышает базальную концентрацию, равна ей или снижена, но остается выше 50% базальной величины. Например, концентрация кортизола 2,5 мкг/100 мл через 4 и 8 часов после инъекции дексаметазона при базальной концентрации 4 мкг/100 мл означает «отсутствие подавления». Аналогично при том же базальном уровне кортизола интерпретируются концентрации 4,0 или 5,5 мкг/100 мл спустя 4 и 8 часов после инъекции. Подобный характер изменений уровня кортизола весьма типичен и отмечается приблизительно у 33% собак с ГЗГ. Иными словами, концентрация кортизола через 4 часа после введения дексаметазона остается не ниже 1,4 мкг/100 мл (абсолютная величина), а через 4 и 8 часов снижается не более чем на 50% базальной величины. Эти показатели соответствуют диагнозу гиперкортицизма, но не позволяют дифференцировать ГЗГ и ГОН.
Другой обычный ответ на введение низких доз дексаметазона собакам с ГЗГ — это «уменьшение» концентрации кортизола в плазме крови, которое должно соответствовать одному из трех следующих критериев: 1) концентрация кортизола ниже 1,4 мкг/100 мл через 4 часа после инъекции, 2) концентрация кортизола составляет менее 50% его базальной концентрации через 4 часа после инъекции и 3) концентрация кортизола составляет менее 50% его базальной концентрации через 8 часов после введения дексаметазона. Такое «уменьшение» имеет место примерно у 65% собак с ГЗГ. Почти у 100% этих животных концентрация кортизола спустя 8 часов после инъекции дексаметазона превышает 1,4 мкг/100 мл. Следовательно, результаты оценки уровня кортизола через 8 часов после введения дексаметазона соответствуют диагнозу гиперкортицизм практически у всех собак с ГЗГ. Это
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 325
свидетельствует о высокой чувствительности пробы с низкими дозами дексаметазона. В описанных условиях дексаметазон подавляет биосинтез АКТГ в гипофизе в течение всего 3-6 часов после инъекции, т.е. на протяжении значительно меньшего периода, чем у нормальных животных. Это различие отражает повышенную скорость его метаболизма у собак с синдромом Кушинга (Mack, Feldman, 1990; Feldman et al, 1996).
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников. Интерпретация результатов определения концентрации кортизола через 8 часов после введения дексаметазона одинакова при ГЗГ и ГОН, т.е. при ГОН она также должна быть равна или выше 1,4 мкг/100 мл. Но в отличие от большинства собак с ГЗГ, у животных с ГОН концентрация кортизола не подавляется ни в какие сроки после инъекции дексаметазона (рис. 6-43, Б). Единственным исключением является «кажущееся подавление», связанное с необычно частыми флуктуациями концентрации кортизола, и взятие пробы в какой-то момент может совпасть с ее временным падением до нуля (Feldman et al, 1996). Концентрация кортизола в крови собак подвержена колебаниям как при нормальной функции гипофизарно-надпочечниковой системы, так и при ее нарушении. Недавно опубликованное сообщение (Norman et al, 1999) о подавлении дексаметазоном секреторной активности опухолей коры надпочечников у восьми собак представляется совершенно нетипичным. Мы склонны думать, что ни одна их этих собак на самом деле не имела автономных кортизол-продуцирующих опухолей. Это мнение основывается на результатах обследования более 300 животных с автономным ССК, индуцированным подтвержденными аденомами или карциномами коры надпочечников. Ни у одной их этих собак проба с низкими дозами дексаметазона не вызывала уменьшения концентрации кортизола в крови. Более того, не существует физиологических предпосылок для проявления ингибирующего действия дексаметазона у собак с автономными секретирующими кортизол опухолями коры надпочечников, которые вызывают ССК. Следовательно, если результаты пробы с низкими дозами дексаметазона не оправдали ожиданий, это означает одно из двух: либо ожидания не соответствовали истине, либо была допущена ошибка при проведении пробы.
Сахарный диабет. Как отмечалось ранее, у собак без синдрома Кушинга и с хорошо компенсированным сахарным диабетом результаты оценки эндокринной функции коры надпочечников обычно находятся в пределах нормы. При плохо компенсированном диабете эти результаты обычно также укладываются в принятый в лаборатории нормальный диапазон, хотя у небольшого процента животных могут выходить за его пределы. Мы обследовали несколько собак с плохо компенсированным диабетом без клинических признаков синдрома Кушинга.
Хотя проба с низкими дозами дексаметазона давала у этих собак аномальные результаты, у них так и не развилась клиническая симптоматика, характерная для синдрома Кушинга, и вскрытие не выявило признаков гиперкортицизма. Эта небольшая группа собак служит хорошей иллюстрацией одного важного принципа, а именно: диагноз синдром Кушинга нельзя ставить только на основании результатов эндокринологических тестов.
Чувствительность, специфичность и ошибочные результаты. Следует помнить, что ни один диагностический тест не является идеальным, и проба с низкими дозами дексаметазона не составляет исключения. У собак, которые по данным анамнеза, физикального исследования и анализа «базы данных» имели синдром Кушинга (ССК), чувствительность пробы с дексаметазоном приближалась к 99% (т.е. у 99% животных с ССК были получены аномальные результаты). Собранные нами, но неопубликованные данные также указывают на высокую чувствительность данной пробы. Аномальные результаты регистрируются менее чем у 5% «здоровых» собак с полиурией и полидипсией (обусловленными сахарным и несахарным диабетом, гиперкальциемией и хронической почечной недостаточностью). Суммируя имеющиеся данные о чувствительности и специфичности пробы с низкими дозами дексаметазона, мы приходим к выводу, что ее диагностическая ценность выше ценности провоцирующей пробы с АКТГ или отношения КОР/КРЕ в моче. По нашему мнению, эти три метода являются «взаимодополняющими».
Как и в случае провокационной пробы с АКТГ, результаты скрининга с использованием пробы с дексаметазоном могут приводить к неверным выводам. Из 59 обследованных собак с ненадпочечниковым заболеванием нормальное подавление секреции кортизола отсутствовало у 22 (37%) и 33 (56%) соответственно через 4 и 8 часов после введения дексаметазона (Kaplan et al, 1994). Вполне вероятно, однако, что для этого исследования была неправильно выбрана группа животных. Мы не рекомендуем проводить эндокринологические исследования больных собак с достаточно обоснованным подозрением на наличие ССК. Такие исследования следует отложить до стабилизации состояния животного, отчасти потому что результаты тестирования будут более достоверными, а отчасти из-за того, что больным собакам не следует назначать терапию синдрома Кушинга.
Лечение противосудорожными препаратами может привести к необычным изменениям концентрации кортизола в крови собак и невозможности ее нормального подавления (Chauvet et al, 1995). Стресс при купании, госпитализации, болезни и множество других факторов также могут нарушать ингибирующее действие дексаметазона. Ятрогенные стероиды длительное время сохраняются в крови, затрудняя регистрацию ингибирующего действия дексаметазона, поскольку существующие
У1Ь • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
методы определения кортизола измеряют содержание как эндогенных, так и ятрогенных глюкокортикоидов (но не дексаметазона). При любом подозрении на ятрогенное заболевание следует провести провокационную пробу с АКТГ (см. рис. 6-41). Результаты пробы с низкими дозами дексаметазона в большей степени зависят от разнообразных воздействий, чем результаты пробы с АКТГ. При интерпретации данных, получаемых с помощью обеих проб, следует помнить, что ни та, ни другая не гарантируют от ошибок. Пробы с АКТГ и низкими дозами дексаметазона применяются для подтверждения подозрения на то или иное заболевание. Наиболее ценную информацию для первоначального скрининга дают изучение анамнеза и физикальное исследование.
Концентрация 17-гидроксипрогестерона в плазме крови
Общие сведения. Спонтанно развившийся гиперкортицизм у собак рассматривается как заболевание, при котором избыточная продукция кортизола является следствием одного из двух процессов: (1) усиленного биосинтеза АКТГ в гипофизарной опухоли, который стимулирует секрецию аномально больших количеств кортизола из коры надпочечников и, в конечном итоге, вызывает гиперплазию коры (ГЗГ) или (2) автономного функционирования надпочечниковой аденомы или карциномы, секретирующей избыточные количества кортизола и служащей причиной его аномально высокой концентрации в крови (ГОН). В обоих случаях, помимо кортизола, могут синтезироваться и секретироваться другие стероидные гормоны. Так, например, кора надпочечников с нарушенной функцией может секретировать избыточные количества 11-дезоксикортизола, дезоксикортикостерона, альдостерона, прогестерона, 17а-гидроксипрогестерона, эстрогенов и андрогенов. Однако в секрете таких надпочечников практически неизменно преобладает кортизол, тогда как содержание его разнообразных предшественников увеличивается далеко не всегда. Возможно, описанные изменения физиологических процессов объясняют, почему у некоторых собак с ССК имеется гипертензия, а у других она не развивается, или почему одни страдают полиурией и полидипсией, а у других эти расстройства отсутствуют. Они также помогают лучше понять другие «вариации на тему» синдрома Кушинга у собак.
Таким образом, у собак и кошек с атипичным синдромом Кушинга могуть быть нарушены одна или несколько стадий биосинтеза стероидов из-за относительной недостаточности того или иного фермента, участвующего в образовании кортизола. В таких случаях имеет место «блокада» стероидогенеза и накапливаются большие количества специфических предшественников кортизола, тогда как реакция последнего на АКТГ и дексаметазон остается нормальной. Подобная ситуация объясняет
невозможность подтверждения синдрома Кушинга у отдельных собак рутинными скрининговыми эндокринологическими исследованиями, несмотря на наличие всех признаков этого заболевания в анамнезе и при физикальном исследовании.
Опухоли коры надпочечников. Опухоль коры надпочечников образуется в процессе неопластического роста той или иной клеточной линии. Такие клетки могут синтезировать один или несколько гормонально активных стероидов. При этом в зависимости от синтетической способности клеток один или несколько стероидов образуются в избыточном количестве. Эти выводы подтверждаются тем обстоятельством, что одни (большинство) опухолей коры надпочечников синтезируют кортизол, тогда как в других образуется альдостерон. Имеются также сообщения о биосинтезе других, нежели кортизол и альдостерон, стероидов в некоторых опухолях надпочечников человека. В частности, были описаны пациенты без симптомов синдрома Кушинга, у которых неожиданно обнаружили опухоль надпочечника и резкое повышение концентрации 17-гидроксипрогестерона в крови после введения экзогенного АКТГ (Turton et al, 1992; Bondanella et al, 1997).
Прогестерон образуется в коре надпочечников из холестерина через стадии биосинтеза прегненолона и 17-гидроксипрогестерона (см. рис. 6-3 и 6-4).
В норме в кровеносное русло поступает лишь небольшое количество синтезированного прогестерона. У отдельных больных с опухолями коры надпочечников нарушение биосинтеза стероидных гормонов охарактеризовано достаточно подробно (Orth et al, 1998). В некоторых опухолях отсутствуют ферменты, необходимые для нормального стероидогенеза. Это приводит к накоплению большого количества предшественников стероидных гормонов на стадиях, непосредственно предшествующих этапам, заблокированным из-за дефицита соответствующих ферментов. В результате предшественники поступают в кровь и индуцируют определенные клинические симптомы либо включаются в альтернативные метаболические процессы и могут вызвать избыточную продукцию других стероидных соединений. Полагают, что ферментативная недостаточность описанного типа является уникальной характеристикой той или иной опухоли; в период, предшествовавший ее возникновению, гормональный синтез мог проходить нормально (Toth et al, 2000). Однако в ряде случаев, по-видимому, имеет место наследственная частичная ферментативная недостаточность, которая клинически не проявляется до появления опухоли.
У некоторых людей с гормон-секретирующи-ми опухолями коры надпочечников клинические проявления отсутствуют, тогда как у других развиваются клинические расстройства, которые купируются адреналэктомией (Orth et al, 1998). Иногда больные могут давать нормальный ответ на низкие дозы дексаметазона. Одна собака, у которой декса
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 327
метазон подавлял секрецию кортизола, имела гормонально активную опухоль коры надпочечников, продуцирующую половые гормоны (Syme et al, 2001). Некоторые прогестины обладают собственной высокой глюкокортикоидной активностью. С другой стороны, повышение концентрации прогестинов может сопровождаться клиническими расстройствами вследствие вытеснения кортизола из комплекса со связывающим его белком (Juchem et al, 1990; Selman et al, 1997). В результате образуется избыток «свободного» кортизола на фоне нормальной или пониженной общей концентрации гормона в крови. Свободный кортизол метаболически активен и при повышении концентрации может вызывать клинические симптомы.
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза. Вероятность синтеза и секреции атипичных стероидных гормонов у собак с ГЗГ должна быть невелика по той простой причине, что АКТГ в основном стимулирует биосинтез и высвобождение кортизола. Почему у взрослого животного, неспособного синтезировать такой жизненно важный гормон как кортизол, гипокортицизм не развился в молодом возрасте? Столь же интересно, что хронически повышенная концентрация прогестерона в плазме крови встречается не так уж редко. Все здоровые самки с нормально протекающими эструсом и ди-эструсом имеют чрезвычайно высокую концентрацию прогестерона на протяжении от 60 до 90 дней и более. Зачастую она приближается к концентрации этого гормона в анэструсе либо в 50-100 раз превосходит ее, и такое физиологическое состояние может сохраняться месяцами. У сук в диэстру-се обычно отсутствуют полидипсия, полиурия, полифагия, мышечная слабость, одышка, выпадение шерсти, отвислый живот и другие симптомы. Правда, некоторые авторы наблюдали эту патологию у отдельных особей с ГЗГ (Ristic et al, 2002). Таким образом, физиологическое действие 17-гидрокси-прогестерона значительно отличается от действия прогестерона.
Ветеринарные данные. Описана собака с опухолью коры надпочечников, секретировавшей дезоксикортикостерон (Reine et al, 1999). В двух других сообщениях было описано по две собаки с опухолями коры надпочечников, секретировавшими большие количества 17-гидроксипрогестерона в ответ на введение экзогенного АКТГ (Norman et al, 1999; Syme et al, 2001). У всех четырех животных имелись клинические признаки, заставлявшие подозревать ССК, однако концентрация кортизола в их крови после стимуляции АКТГ была ниже, чем у здоровых животных. Такое сочетание клинических симптомов и результатов пробы с АКТГ предполагает избыток ятрогенного кортизола в качестве первичного дифференциального диагноза, хотя теоретически в опухолях могли просто отсутствовать рецепторы АКТГ. Кроме того, ятрогенное заболевание не объясняет присутствия опухолевидной массы. Собаки с опухолями коры надпочечников, кото
рые не отвечали на введение АКТГ, описывались и ранее (Reusch, Feldman, 1991).
Вслед за сообщениями об опухолях коры надпочечников, вызывавших повышение концентраций половых гормонов в крови животных, появились публикации об использовании результатов измерения 17-гидроксипрогестерона для диагностики ГЗГ. Были описаны пять собак, у которых диагноз ГЗГ был поставлен почти исключительно на основании повышенного ответа 17-гидроксипрогестерона на стимуляцию экзогенным АКТГ (Frank et al, 2001).
Еще одно сообщение касалось четырех разных групп собак (Ristic et al, 2002). Одна группа включала животных, у которых концентрация кортизола в плазме крови аномально повышалась под воздействием экзогенного АКТГ, в другой имела место аномальная реакция в пробе с низкими дозами дексаметазона, в третьей группе результаты скрининговых тестов были неоднозначны, а в четвертой все рутинные пробы давали нормальные результаты. У собак всех четырех групп концентрация 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ отличалась от нормальной. Некоторые собаки с ССК были признаны «нетипичными», поскольку ответ кортизола в провокационном тесте с АКТГ укладывался в нормальные пределы. Однако такие же нормальные результаты были получены в пробе с АКТГ у 40% «типичных» собак с СКС.
Таким образом, чувствительность этой пробы недостаточно высока, и ее результаты не дают основания рассматривать собак, нормально отвечающих на стимуляцию экзогенным АКТГ, как «нетипичных». У людей, собак и кошек с синдромом Кушинга нормальная реакция в пробе с АКТГ бывает часто, поэтому в медицине эта проба не используется в диагностических целях. Семь собак были признаны «нетипичными», поскольку у них ответ кортизола в тестах стимуляции и подавления был «нормальным» или на пограничном уровне. Четверо из этих животных имели опухоли коры надпочечников, что, по нашему мнению, вполне логично (концентрация кортизола у них оставалась пониженной на всем протяжении исследования, и дексаметазон не вызывал ее дальнейшего понижения). Тем не менее, трем остальным собакам был поставлен диагноз ГЗГ, несмотря на то, что в провокационной пробе с АКТГ и в пробе с низкими дозами дексаметазона были получены нормальные результаты. Правильность диагноза была подтверждена данными определения 17-гидроксипрогестерона в плазме крови после стимуляции АКТГ. Такие собаки нуждаются в более углубленном обследовании. Однако уже сейчас можно сказать, что у некоторых собак определение концентрации 17-гидроксипрогестерона в дополнение к скринингу на ССК повышает достоверность диагноза, тогда как в других случаях приводит к необоснованному назначению лечения животным, у которых ССК отсутствует.
Протокол и нормальные показатели. Протокол использования результатов определения
328 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
17-гидроксипрогестерона для целей диагностики достаточно прост. Рутинную пробу с АКТГ проводят, как описано выше в данном разделе. В дополнение к концентрациям кортизола в сыворотках или плазме крови, полученных до и после стимуляции, измеряют уровень 17-гидроксипрогестерона. В одном из исследований использовали гепаринизированную плазму, а определения проводили с помощью твердофазного РИА (Coat-A-Count 17а-OH-progesterone, производства Diagnostic Products Corp.). Нижний предел чувствительности метода равнялся 0,33 нг/мл. Диапазон нормальных концентраций 17-гидроксипрогестерона до введения АКТГ составлял от менее 0,33 до 0,63 нг/мл, а после стимуляции 0,33-1,82 нг/мл, причем величины, превышавшие 1,32 нг/мл, рассматривались как положительный результат пробы (Ristic et al, 2002). В другом исследовании были приняты несколько другие показатели нормы, а именно, 0-0,4 нг/мл до введения АКТГ и 0,4^1,5 нг/мл после стимуляции (Frank et al, 2001). В одном исследовании у собак с СКС концентрация 17-гидроксипрогестерона после введения экзогенного АКТГ была в пределах 1,5-12,5 нг/мл (медиана менее 4 нг/мл) (Ristic et al, 2002), а в другом исследовании средние величины составляли 1,3 и 4,2 нг/мл соответственно до и после стимуляции (Frank et al, 2001).
Мы установили нормальные диапазоны концентрации 17а-гидроксипрогестерона после стимуляции экзогенным АКТГ для здоровых собак (табл. 6-14). Они базируются на расчете средних стандартных отклонений (±2 SD) результатов измерений у 21 здорового кобеля и 20 сук. Из 22 кобелей с ССК у девяти концентрация 17а-гидроксипрогестерона была в пределах установленного диапозона, у шести она соответствовала «пограничным», а у семи - аномальным значениям. Среди 20 сук с ССК 13 имели нормальную концентрацию 17а-гидрокси-
ТАБЛИЦА 6-14. КОНЦЕНТРАЦИЯ 17а-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ АКТГ У ЗДОРОВЫХ СОБАК И СОБАК СО СПОНТАННО РАЗВИВШИМСЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
	Кобели	Суки
Нормальная концентрация	<3,58 (п= 21)	<7,98 (п = 20)
Пограничная концентрация	3,58-4,40	7,98-10,48
Аномальная концентрация	>4,40	>10,48
ГЗГ	(п=12)	(п=13)
Число собак с нормальной	4	8
концентрацией Число собак с пограничной	3	3
концентрацией Число собак с аномальной	5	2
концентрацией ГОН	(п=10)	(п = 7)
Число собак с нормальной	5	5
концентрацией Число собак с пограничной	3	1
концентрацией Число собак с аномальной	2	1
концентрацией		
прогестерона, у четырех она была «пограничной», а у трех - аномальной. Таким образом, нарушение стимулирующего действия АКТГ на секрецию 17а-гидроксипрогестерона имело место у 10 (24%) из 42 обследованных собак (см. табл. 6-14). Необходимы дальнейшие исследования для выяснения значимости данного метода в диагностике ССК.
Другие скрининговые тесты
Изоферменты щелочной фосфатазы. См. раздел «Щелочная фосфатаза в сыворотке крови», где обсуждается использование результатов определения изоферментов ЩФ в качестве скринингового теста.
Высокоэффективная жидкостная хроматография и определение концентрации свободного кортизола в плазме крови. Эти методы не всегда доступны, дороги и сложны для повседневного применения в сравнении с коммерческими наборами РИА. Кроме того, они не обладают существенными преимуществами перед более традиционными и широко используемыми методиками.
Комбинированная проба с дексаметазоном и АКТГ. В качестве единственного, быстрого и относительно недорогого теста, дающего информацию о состоянии гипофиза и активности надпочечников, была предложена комбинация проб подавления секреции кортизола дексаметазоном и ее стимуляции АКТГ (Zerbe, 2000а). Однако ни мы, ни многие другие авторы не рекомендуем использовать такую комбинированную пробу, поскольку она, в сущности, представляет собой сочетание двух несовершенных методик и дает менее достоверные результаты, чем каждая из них в отдельности (Feldman, 1985, 1986). Если все же решают сочетать пробу с низкими дозами дексаметазона и провоцирующую пробу с АКТГ (что крайне нежелательно), то сначала проводят рутинную пробу с дексаметазоном и сразу же после отбора крови через 8 часов вводят АКТГ. Некоторые авторы рекомендуют протокол, согласно которому сначала проводят пробу с высокой дозой дексаметазона и завершают исследование провоцирующей пробой с АКТГ (Zerbe, 2000а).
Биопсия печени. При ССК обычно тестируют функцию печени и активность ее ферментов, которые часто нарушены. По этой причине собакам со слабо выраженными признаками ССК нередко ставят предварительный диагноз первичной гепа-топатии. По мере все более широкого использования чрескожной биопсии печени увеличивается возможность получения ее ткани для патологического исследования. У собак с ССК или получающих экзогенные глюкокортикоиды обычно имеются гистологические признаки «индуцированной глюкокортикоидами» или «стероидной» гепатопатии. Это состояние гистологически характеризуется центрилобулярной вакуолизацией, перивакуолярным накоплением гликогена в гепатоцитах и очаговым центрилобулярным некрозом. Некоторые авторы
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 329
рекомендуют обследовать на наличие синдрома Кушинга всех собак с такой гистологической картиной биоптатов печени. Мы тоже считаем это целесообразным, но только в отношении животных, у которых имеются клинические симптомы ССК. «Стероидная гспатопатия» встречается только у собак и не отмечена ни у одного другого вида животных (Rutgers et al, 1995).
Вакуолярная гспатопатия ассоциируется с множеством других расстройств (например, с токсикозом или желчным стазом). «Индуцированная стероидами гспатопатия» - это весьма специфическое клиническое состояние, обусловленное хроническим воздействием глюкокортикоидов. Поэтому биопсию печени можно использовать в качестве метода скрининга для идентификации собак с синдромом Кушинга. Однако выявление «стероидной гепато-патии» нс позволяет дифференцировать избыточную продукцию стероидов природного и ятрогенного происхождения. К числу других недостатков рутинного использования биоптатов печени в скрининговых исследованиях относятся возможные инфекционные осложнения и слабое заживление раны из-за системного эффекта ССК. Очевидным преимуществом является возможность выявления типичной для ССК собак гепатомегалии с помощью непосредственной чрескожной биопсии
ДИСКРИМИНАЦИОННЫЕ ПРОБЫ: ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА И ВЫЗВАННОГО ОПУХОЛЬЮ НАДПОЧЕЧНИКОВ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
Ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона (ПНДД)
Общие сведения. Измерение концентрации кортизола в плазме крови через 8 часов после
введения низкой дозы дексаметазона в настоящее время принято в качестве достоверного, специфичного и чувствительного метода для скрининга на ССК. В большинстве лабораторий нормой считаются концентрации кортизола ниже 1 или ниже 1,4 мкг/100 мл через 8 часов после инъекции дексаметазона. Равные этим или более высокие концентрации кортизола указывают на наличие ССК. На основании исследований эффективности ПНДД рекомендуется также отбирать пробы крови через 4 часа, но не с целью скрининга, а для дифференциации ГЗГ и ГОН (Mack, Feldman, 1990; Feldman et al, 1996). У 60- 65% собак с ГЗГ дексаметазон вызывает временное понижение секреции гипофизарного АКТГ, но продолжительность его ингибирующего действия нс превышает 3- 6 часов по сравнению с 24-48 часами у здоровых собак. В то же время дексаметазон нс подавляет секрецию АКТГ у собак с ГОН. поэтому временное снижение концентрации кортизола в плазме крови после введения низких доз дексаметазона служит обоснованием диагноза ГЗГ и исключает ГОН.
Протокол и определения. Как указывалось ранее, сначала определяют базальную концентрацию кортизола в сыворотке или плазме крови, а затем внутривенно вводят дексаметазон в дозе 0,01 мг/ кг. Пробы крови отбирают через 4 и 8 часов после инъекции. Исследования показали что результаты определения кортизола через 4 часа можно использовать в целях «дискриминации», а через 8 часов -как для «дискриминации», так и для «скрининга». Результаты ПНДД позволяют дифференцировать ГОИ при условии, если концентрация кортизола ниже 1,4 мкг/100 мл через 4 часа или ниже половины ее базальной величины через 4 или 8 часов после введения дексаметазона (рис. 6-44) (Feldman et al, 1996).
До введения Через 4 часа Через 8 часов Время после введения дексаметазона (часы)
Время после введения дексаметазона (часы)
Рис. 6-44. Критерии подавления секреции кортизола после введения дексаметазона для дифференциации ГЗГ и ГОН у собак. V Подавлением считается снижение концентрации кортизола в плазме крови до уровня ниже 1,4 мкг/100 мл через 4 часа после введения низкой дозы дексаметазона (ПНДД) или ниже 1 4 мкг/100 мл через 4 и 8 часов после введения высокой дозы дексаметазона (ПВДД). Б. Подавлением считается снижение концентрации кортизола ю уровня ниже 50% ее базальной величины через 4 и 8 часов после ПНДД (0,01 мг/кг внутривенно) или после ПВДД (0,1 мг/кг).
А
330 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
35/178 < 1 4
79/178 < 50%
0 I-----------
4 часа
178/178 >1.4	'3
---------- 50
34/178 < 50%
8 часов
Число собак, у которых имело место подавление = 88/178 (49%) 88/88 = ГЗГ
отсутствие подавления 30/30, все с ГОН
отсутствие подавления 60/148 (40% собак с ГЗГ)
Рис. 6-45. Результаты пробы с низкой дозой дексаметазона (ПНДД) у 178 собак со спонтанным синдромом Кушинга. Заштрихованная область — результаты, свидетельствующие о подавлении секреции кортизола в ПНДД (< 1,4 мкг/100 мл или < 50“о базальной величины) через 4 или 8 часов после инъекции, что соответствует диагнозу ГЗГ, в отличие от ГОН. Как следует из графика, подавление, соответствующее, по крайней мере, одному из трех критериев, отмечено у 88 из 178 собак и все 88 страдали Г 31 Таким образом, подавление имело место у 60°о собак с ГЗГи ни у одной собаки с опухолями коры надпочечников. У всех 178 собак концентрация кортизола в плазме крови через 8 часов после введения дексаметазона оставалась выше 1,4 мкг/100 мл, что подтверждает диагноз гиперкоргицизма.
Результаты. Примерно у 25% собак с ГЗГ концентрация кортизола в пробах крови через 4 часа после введения дексаметазона, не превышала 1,4 мкг/100 мл, а в пробах, взятых через 8 часов, была выше или равна 1,4 мкг/100 мл (т.е. соответствовала диагнозу ССК) (Feldman et al, 1996). Приблизительно у 50°о животных с ГЗГ концентрация кортизола в пробах крови, полученных через 4 часа после введения дексаметазона, была ниже половины базальной величины, и у 25°о собак она оставалась ниже этого уровня через 8 часов. Почти у 99% собак с ССК концентрация кортизола в пробах, взятых через 8 часов после инъекции дексаметазона, соответствовала диагнозу (>1,4 мкг/100мл). Примерно у 60-65% собак с ГЗГ степень подавления секреции кортизола соответствовала по меньше мере одному из вышеперечисленных условий (рис. 6-45) (Feldman et al, 1966). В этом исследовании только у двух из 35 собак с ГОН дексаметазон заметно снижал секрецию кортизола, однако, у обеих собак концентрация кортизола в плазме крови оставалась в пределах «пограничных» величин, что легко объясняется ее флуктуациями.
Примерно у 35-40° о собак с ГЗГ подавление секреции кортизола дексаметазоном не удовлетворяло вышеперечисленным условиям. Результаты ПНДД у этих собак были сходны с таковыми у животных с синдромом Кушинга, вызванным опухолью коры надпочечников. Следовательно, отсутствие подавления является неспецифическим показателем, который согласуется с диагнозом ССК, но не позволяет дифференцировать расстройства гипофизарного и надпочечникового происхождения. Диагноз синц-
ром Кушинга ставится собакам, у которых подозрение на ССК основано на результатах физикального исследования, изучения анамнеза и исходной базы данных, а концентрация кортизола через 8 часов после ПНДД равна или превышает 1,4 мкг/100 мл. Животные, у которых в ПНДД наблюдается «подавление» секреции кортизола, соответствующее хотя бы одному из указанных условий, имеют ГЗГ (рис. 6-44). Этот диагноз можно подтвердить другими дискриминационными пробами, но в этом нет необходимости.
Концентрация эндогенного АКТГ
Теоретическое обоснование. При анализе причин, вызывающих развитие спонтанного или ятрогенного гиперкортицизма (см. рис. 6-6), очевидна необходимость определения концентрации эндогенного АКТГ. В случаях опухоли коры надпочечников или ятрогенного синдрома Кушинга секреция АКТГ понижена, тогда как ГЗГ обусловлен избыточной секрецией АКТЕ. При диагностике гиперкортицизма у людей и собак результаты определения концентрации АКТЕ не используются, поскольку в большинстве случаев она остается в пределах нормы. В то же время, коль скоро подтвержден диагноз синдром Кушинга, концентрация эндогенного АКТЕ' является ценным показателем для дифференциации больных с ГОП и ГЗГ.
Протокол. Секреция АКТГ гипофизом носит пульсирующий характер, поэтому его концентрация в плазме крови постоянно меняется. У людей на эти изменения накладываются суточные колебания, что обусловливает повышенную частоту выбросов в ранние утренние часы по сравнению с их более низкой частотой и амплитудой в ночное время (Van Cautcr, Refctoff, 1985). Протокол получения проб крови для определения эндогенного АКТГ у собак заимствован из медицинской литературы. Для уменьшения влияния стрессорных факторов и времени суток на результаты измерений кровь следует брать между 8 и 9 часами угра после ночи, проведенной животным в стационаре. Если была проведена провоцирующая проба с АКТГ, кровь для определения эндогенного АКТГ рекомендуется брать через сутки после се завершения.
Взятую для определения АКТ! ’ пробу необходимо немедленно обработать, так как гормон быстро исчезает из свежей цельной крови. Во избежание получения ошибочных результатов не следует даже на короткое время оставлять пробу при комнатной температуре. Во время сбора, центрифугирования и хранения пробы нельзя допускать се контакта со стеклянными поверхностями, поскольку они легко адсорбируют АКТЕ Мы собираем пробы в охлажденные силиконовые пробирки, обработанные этилен диаминтетраацетатом (ЭДТА), быстро центрифугируем их, переносим плазму в пластмассовые пробирки и храним се в замороженном виде до проведения анализа. Другие авторы добавляют
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 331
в обработанные ЭДТА пробирки ингибитор протеиназ апротинин, способствующий сохранению АКТГ, и не считают, что контакт проб со стеклом или температура оказывают существенное влияние на результаты измерений (Kemppainen et al, 1994а, 1994b). При хранении проб в пластмассовых пробирках при -20 °C АКТГ остается стабильным в течение месяца или более (Hegstad et al, 1990).
Методы определения и нормальные концентрации. После признания значения измерений эндогенного АКТГ они находят все более широкое распространение при обследовании пациентов. В настоящее время имеется большое количество различных коммерческих наборов для определения АКТГ у людей с помощью РИА. К счастью, некоторые из них позволяют равно эффективно оценивать концентрацию АКТГ в крови у собак (Nelson et al, 1985; Hegstad et al, 1990). Стоимость определений умеренно высокая. Любой метод, используемый в ветеринарии, следует проверить на данном виде животных и получить данные у контрольных животных. Базальная концентрация АКТГ у здоровых собак составляет в среднем 25-35 пг/мл при колебаниях от 10 до 70 пг/мл (рис. 6-46).
Здоровые Собаки с	Собаки
собаки ГЗГ	с ГОН
Рис. 6-46. Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови у здоровых собак, собак с функционально активными аденомами или карциномами коры надпочечников и собак с ГЗГ. Столбиками показаны диапазоны интерквартилей от 25 до 75 перцентилей (средние значения). Горизонтальная линия через столбики — медиана. «Усы» представляют основную массу данных, которые в большинстве случаев укладываются в диапазон. Данные, лежащие за его пределами, обозначены кружками.
Результаты
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников (ГОН). У собак со спонтанным гиперкортицизмом концентрация эндогенного АКТГ ниже 10 пг/мл (или ниже чувствительности метода определения) является веским основанием для подозрения на наличие функционально активных опухолей коры надпочечников (см. рис. 6-46). У животных с ятрогенным гиперкортицизмом концентрация эндогенного АКТГ также не превышает 10 пг/мл, однако провоцирующая проба с АКТГ позволяет выявить основное заболевание (см. рис. 6-41). В одном из исследований было проведено 62 измерения концентрации эндогенного АКТГ у 41 собаки с опухолями коры надпочечников, вызвавшими синдром Кушинга. В 36 пробах (58%) концентрация АКТГ была ниже чувствительности метода. В остальных 26 пробах она колебалась от 10 до 44 пг/мл. У двадцати девяти собак из 41 (70%) концентрация АКТГ по меньшей мере в одной пробе была ниже определяемого уровня. Она была ниже определяемого уровня и в 22 из 39 проб (56%) от собак с карциномами ив 14 из 23 проб (61%) от животных с аденомами коры надпочечников (Resch, Feldman, 1991). В течение последующих 10 лет со времени опубликования этих данных проводимые нами определения АКТГ в крови собак с ГОН давали такие же результаты - АКТГ либо не обнаруживался, либо его концентрация была на нижнем пределе нормы. Эти наблюдения были подтверждены недавними исследованиями (Gould et al, 2001).
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза (ГЗГ). Концентрация эндогенного АКТГ на уровне 45 пг/мл или выше предполагает наличие ГЗГ. Диагноз этого заболевания должен исходно базироваться на результатах изучения анамнеза и физикального исследования, а затем подтверждаться соответствующими скрининговыми тестами. У 85-90% собак с ГЗГ концентрация эндогенного АКТГ в крови превышает 45 пг/мл (см. рис. 6-46). Приблизительно у 35^45% собак с ГЗГ концентрация эндогенного АКТГ выше верхнего уровня чувствительности наборов, обычно используемых в ветеринарии. Почти 55% животных с этим заболеванием имеют концентрацию АКТГ от 45 до 70 пг/мл, а у 15% обследованных нами животных с ГЗГ она составляла 10-45 пг/мл, т.е. не имела диагностической значимости. Лишь в исключительно редких случаях концентрация эндогенного АКТГ у собак с ГЗГ была ниже 10 пг/мл.
Диагностически незначимые результаты. У собак с ССК концентрация эндогенного АКТГ выше 10 пг/мл, но ниже 45 пг/мл не имеет диагностического значения (см. рис. 6-46). При концентрациях АКТГ в этом диапазоне следует либо повторить анализ, либо провести дифференциальную диагностику ГЗГ и ГОН с помощью других методов, описанных в настоящем разделе. Если при повторном анализе концентрация АКТГ остается ниже
332 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
10 пг/мл. наиболее вероятен диагноз ГОН. Если же концентрация АКТГ оказывается равной 45 пг/мл или выше, можно подозревать ГЗГ У животных с концентрацией АКТГ между 10 и 45 пг/мл при повторном анализе трудно установить тот или иной диагноз. В этих случаях стратегию терапии выбирают на основании результатов ультразвукового и рентгенологического исследования брюшной полости, ПНДД (дискриминационная проба), а также концентрации кортизола в крови в пробе с высокими дозами дексаметазона или результатов более сложных методов визуализации (ядерное сканирование, КТ и МРТ).
Ингибирующая проба с высокими дозами дексаметазона (ПВДД)
Теоретическое обоснование. Собаки с ССК отличаются аномальной резистентностью гипофизарно-надпочечниковой системы к блокирующему действию глюкокортикоидов и/или повышенной скоростью выведения глюкокортикоидов из кровяного русла. Опухоли коры надпочечников функционируют автономно, т.е. не зависят от регуляторного действия гипофиза, как следует из их способности полностью подавлять секрецию АКТГ и при этом непрерывно синтезировать и секретировать большие количества кортизола. Дексаметазон, независимо от вводимой дозы, никогда нс подавляет секрецию кортизола корой надпочечников, если его источником служат автономно функционирующие опухоли. Напротив, при ГЗГ имеет место хроническая, избыточная секреция АКТГ продуцируемого опухолью гипофиза. 11нгибирующсе действие глюкокортикоидов на секрецию АКТГ гипофизарной опухолью весьма
С9
Ф
X СП
со го
I? (D
ГО
ф ф <2
О СП
59/178 < 1.4
88/178 < 50%
59/178 < 1.4
88/178 < 50%
4 часа
8 часов
с
Число собак, у которых имело место подавление = 109/178 108/109 = ГЗГ
Рис. 6-47. Результаты ингибирующей пробы с высокими догами дексаметазона (ПВДД, 0,1 мг/кг внутривенно с взятием проб мере i 4 и 8 часов после инъекции) у 178 собак со спонтанно развившимся i иперкортицизмом. Заштрихованная область представляет рсгультаты измерений, свидетельствующие о подавлении секреции кортизола до уровня ниже 1,4 мкг/100 мл или ниже 50% базальной величины через 4 или 8 часов после инъекции. Обратите внимание, что подавление имело место у 109 из П8 собак и 108 из этих 109 собак имели ГЗГ, а у одной бы ia обнаружена опухоль надпочечника. ПВДД является достоверным, но нс идеальным методом дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОП у собак. Подавления не наблюдалось у 40 из 148 собак с ГЗГ и у 29 из 30 животных с ГОП.
изменчиво и может зависить от дозы стероидов. У большинства, но не у всех людей с ГЗГ секреторная активность опухолей подавляется достаточно высокими дозами дексаметазона. У большинства собак с ГЗГ введение дексаметазона в возрастающих дозах, в конечном счете, также приводит к подавлению секреции гипофизарного АКТГ.
Протокол. При проведении пробы с высокими дозами дексаметазона (ПВДД) кровь рекомендуется брать до и через 4 и 8 часов после внутривенной инъекции дексаметазона в дозе 0,1 мг/кг веса тела (Feldman, 1983b, 1985; Feldman et al, 1996).
Для инъекций используют препарат дексаметазон натрий фосфат или дексаметазон в полиэтиленгликоле. Ингибирование секреции кортизола (рис. 6-47) оценивают по любому из следующих четырех критериев: концентрация кортизола меньше 50° о ее базальной величины или ниже 1,4 мкг/100 мл через 4 или 8 часов после инъекции дексаметазона ( Feldman et al, 1996).
Результаты
Опухоли коры надпочечников (ГОН). Введение высоких доз дексаметазона не снижает секрецию кортизола у собак с ГОН (см. стр. 6-47) (Feldman, 1983b, 1985; Feldman et al, 1996). Между тем, уровень кортизола в плазме крови подвержен колебаниям, поэтому существует опасность принять естественное снижение базальной концентрации кортизола за «подавление» его секреции. Правда, такой результат данной пробы у собак встречается крайне редко.
Гиперкортицизм зависимын от гипофиза (ГЗГ). ПВДД подавляет секрецию гипофизарного АКТГ независимо от его источника: гиперплазированных клеток или функционально активных опухолей (аденом и карцином). Примерно у 60° о собак с ГЗГ концентрация кортизола в плазме крови через 4 и 8 часов после введения высокой дозы дексаметазона была ниже 50° о базальной величины (см. рис. 6-47). Сходный результаг был получен при использовании дексаметазона в дозе 1,0 мг/кг. Почти у 40° о собак с ГЗГ концентрация кортизола через 4 и 8 часов после инъекции большой дозы дексаметазона была ниже 1,4 мг/кг (см. рис. 6-47). У 75° о животных результаты ПВДД удовлетворяли критериям «подавления» (концентрация кортизола менее 50°о базальной величины через 4 и 8 часов после введения дексаметазона и ниже 1,4 мкг/100 мл через 4 и 8 часов) (см. рис. 6-44; Feldman et al, 1996). Собаки с ССК, у которых после введения дексаметазона в дозе 0,1 мг/кг подавление секреции кортизола соответствовало одному из четырех критериев, по всей вероятности, имели ГЗГ. Секреция кортизола не подавлялась в ПВДД примерно у 25° о собак с ГЗГ и практически у 100% собак с опухолями коры надпочечников (Feldman, 1985; Feldman et al, 1996).
Неизвестно, почему у одних собак с ГЗГ высокие дозы дексаметазона полностью подавляют сек-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 333
рецию кортизола, тогда как другие резистентны к нему. У части этих животных опухоли развиваются из ткани промежуточной доли гипофиза, которая регулируется нервной, а не эндокринной системой. Это может объяснять относительно слабое подавление их активности дексаметазоном (Peterson, 1987). Кроме того, в ряде исследований было показано, что чем крупнее гипофизарная опухоль, тем меньше вероятность подавления секреции кортизола как высокими, так и низкими дозами дексаметазона (Kemppainen, Zenoble, 1985; Safarty et al, 1988; Dow et al, 1990; Galac et al, 1997). Мы наблюдали частичную, но не полную корреляцию между размером гипофизарных опухолей и влиянием дексаметазона на секрецию кортизола (Nelson et al, 1989; Kipperman et al, 1992; Bertoy et al, 1995; Duesberg et al, 1995). Попадаются как собаки с микроопухолями гипофиза, секреторная активность которых не подавляется дексаметазоном, так и животные с макроопухолями, подавляемыми дексаметазоном, и бывает наоборот. Таким образом, результаты могут перекрываться, так как реакция опухолей разного размера на дексаметазон значительно варьирует (см. рис. 6-34 и 6-35).
Множественные пробы. До последнего времени в литературе не существовало единого мнения относительно целесообразности взятия проб через 2, 3, 4 и 6 часов или в другое время после введения высокой дозы дексаметазона. Все авторы подчеркивают важность анализа проб, полученных через 8 часов после инъекции. В исследовании 148 собак с ГЗГ «подавление» в ПВДД было
зарегистрировано у 108 особей (см. рис. 6-44, Б). У 90 животных концентрация кортизола была понижена как через 4, так и через 8 часов после инъекции, у девяти - только через 8 часов, а у других девяти - только через 4 часа. У шести собак последней группы подавление секреции кортизола через 4 часа после введения дексаметазона ранее отмечалось в ПНДД. Таким образом, результаты определения кортизола через 4 часа после введения высоких доз дексаметазона оказались информативными только у трех из 148 собак с ГЗГ (2%), которых тестировали с помощью как ПНДД, так и ПВДД, и только у трех из 178 собак с синдромом Кушинга (1,7%) (рис. 6-48; Feldman et al, 1996). Наш опыт показывает, что важно отбирать пробы крови до начала тестирования и через 8 часов после введения дексаметазона; брать пробы в другие сроки необязательно.
Выводы. Обычно проводят парные пробы с низкими и высокими дозами дексаметазона с интервалом в 24 часа. При исследовании 178 собак с ССК у 148 из них был выявлен ГЗГ. У 109 из 148 собак отмечено снижение секреции кортизола в ПВДД, а у 86 собак из этих 109 (79%) она подавлялась также в ПНДД (при оценке по трем критериям, как показано на рис. 6-44,А) (рис. 6-49; Feldman et al, 1996).
У всех собак с опухолями коры надпочечников концентрация кортизола в ПНДД не снижалась, поэтому рекомендуется проводить ПНДД. Если у собак синдром Кушинга (т.е. концентрация кортизола через 8 часов после инъекции дексаметазона >1,4 мкг/100 мл), а реакция в пробе с дексаметазо-
Рис. 6-48. Результаты пробы с высокой дозой дексаметазона. Подавление концентрации кортизола в ПВДД наблюдалось у 108 из 148 собак с ГЗГ. Из графика следует, что у 86 из этих 108 собак концентрация кортизола подавлялась также в ПНДД, что устраняло необходимость ПВДД в этой группе. Среди 22 собак, у которых подавление концентрация кортизола имело место в ПВДД, но отсутствовало в ПНДД, только у трех концентрация кортизола снижалась через 4 часа после введения дексаметазона, а у остальных 19 — через 8 часов. Таким образом, при использовании ПНДД в качестве первичного диагностического теста ПВДД имеет важное, но ограниченное значение и следует использовать показатели кортизолемии только в пробах плазмы крови, полученных через 8 часов после ведения дексаметазона.
334 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-49. А. Из 178 собак со спонтанно развившимся гиперкортицизмом, которым проводили ПНДД и ПВДД, у 111 подавление концентрации кортизота соответствовало, по меньшей мерс, одному из семи критериев, приведенных на рис. 6-44. Из этих 111 животных НО имели ГЗГ. У 29 из 30 собак (97°о) с опухолями коры надпочечников (ГОН) подавления, соответствовавшего хотя бы одному из семи критериев, нс наблюдалось. Подавление отсутствовало также у 38 из 148 собак с ГЗГ (26°о). Б. У 86 собак из 109, у которых имело место подавление концентрации кортиюла в ПВДД (79°о), подавление наблюдалось и в ПНДД. Следовательно, если собаки с подозрением на Г31 обследуются в ПНДД, то примерно у 60% »тих животных нет необходимости проводить ПВДД.
ном удовлетворяет одному из грех критериев на рис. 6-44, то диагноз ГЗГ установлен и нет необходимости проводить ПВДД. Если в ПНДД «подавление» отсутствует, то прибегают к «дискриминационной пробе».
Ингибирующие пробы с низкими и высокими дозами дексаметазона широко используются в ветеринарной практике. У любой собаки с синдромом Кушинга, отвечающей в ПВДД уменьшением концен грации кортизола в плазме крови, весьма вероятно наличие ГЗГ. Отсутствие подавления секреции кортизола в соответствии с одним из семи критериев, как показано на рис. 6-44,А и Б, следует рассматривать как неубедительный результат. Подавление обычно отсутствует у собак с опухолями коры надпочечников и в редких случаях у животных с ГЗГ.
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ) для дифференциации ГЗГ и ГОН
Общеизвестно, что отношение КОР/КРЕ может быть аномально высоким не только при гиперкортицизме, но и при других заболеваниях. Иными словами, этот показатель не очень специфичен. Однако благодаря высокой чувствительности его можно использовать как для скрининга, так и для дифференциальной диагностики.
В исследовании, включавшем 160 собак с СКС (Galac et al, 1997), хозяева животных в течение двух последовательных дней брали пробы мочи для последующего определения отношения КОР/КРЕ. После взятия второй пробы собаки трижды с интервалами в 8 часов получали перорально дексаметазон в дозе 0.1 мг/кг. Третью пробу мочи брали через 8 часов после введения последней дозы дексаметазо
на. Обычно первые две пробы мочи брали в утренние часы и сразу после получения второй пробы начинали вводить дексаметазон. Его вторую и третью дозы вводили соответственно в полдень и вечером того же дня. Третью пробу мочи брали утром следующего дня. Таким образом, пробы мочи брали в утренние часы трех последовательных дней. Диагноз ГЗГ ставили в том случае, когда отношение КОР/ КРЕ в третьей пробе мочи было меньше 50° о его средней величины в двух первых пробах, которую принимали за базальный уровень. Если отношение КОР/КРЕ оставалось больше 50% базальной величины, дифференциация была невозможна (как и в любом тесте подавления). Явное снижение отношения КОР/КРЕ имело место у 80 из 111 собак с ГЗГ (72%), т.е. приблизительно так же часто, как в пробах с низкими и высокими дозами дексаметазона. Вместе с тем, диагностическая значимость отношения КОР/КРЕ зависит от точности выполнения владельцами животных требований протокола, касающихся сроков введения дексаметазона. Подавление отсутствовало у всех собак с ГОН и у 27% особей с ГЗГ (Galac etal, 1997).
Важно помнить, что при ССК базальная величина отношения КОР/КРЕ является высокочувствительным, но низкоспецифичным показателем. Полому при диагностике ССК его следует использовать в сочетании с анализом клинической симптоматики и биохимического профиля сыворотки, результатами ОАК, исследования мочи, проб с АКТГ и с низкими и высокими дозами дексаметаюна. У собак с подтвержденным таким образом диагнозом СКС снижение отношения КОР/КРЕ под воздействием дексаметазона больше чем на 50% его базальной величины свидетельствует о наличии ГЗГ. Если такого снижения нет, результат нс считается диагностически значимым.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 335
Пробы с кортикотропин рилизинг-гормоном (КРГ) и вазопрессином (АДГ)
Гипофизарные опухоли, секретирующие АКТГ, обычно сохраняют известную долю чувствительности к КРГ и АДГ, в отличие от нечувствительных опухолей коры надпочечников. Изменение концентраций АКТГ и кортизола в плазме крови в ответ на введение КРГ и АДГ оценивали у 16 здоровых собак, 16 животных с ГЗГ и у пяти с ГОН (van Wijk et al, 1994). Авторы пришли к заключению, что собаки с ГЗГ сильнее отвечают на АДГ, чем на КРГ и что характер ответа позволяет отличить их от животных с ГОН. Тем не менее, практическое использование обеих проб ограничено их высокой стоимостью, малой доступностью КРГ и АДГ и сложностью анализа АКТГ.
Проба с метирапоном
Метирапон блокирует действие 11 Р-гидроксилазы, участвующей в синтезе стероидов в надпочечниках. Поэтому у здоровых собак он снижает концентрацию кортизола в плазме крови и приводит к накоплению 11-дезоксикортизола, так как продолжается стимуляция надпочечников АКТГ. Метирапон вводят перорально четыре раза с интервалами в 6 часов в дозе 25 мг/кг. Пробы крови для анализа кортизола и 11-дезоксикортизола берут до начала теста и через 6 часов после последнего введения метира-пона. В случае уменьшения концентрации кортизола под воздействием метирапона и одновременного повышения концентрации 11-дезокскортизола ставят диагноз ГЗГ. Если же после четырехкратного введения метирапона уменьшаются концентрации обоих стероидов, гиперкортицизм скорее всего обусловлен опухолью коры надпочечников (Zerbe etal, 1986, 2000b).
Рентгенологические исследования
См. раздел «Рентгенологическое исследование» в данной главе.
Ультразвуковое исследование брюшной полости
См. раздел «Ультразвуковое исследование брюшной полости» в данной главе.
Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография
Собаки с ГЗГ, имеющие клинические признаки гипофизарной макроопухоли. Визуализация с посмощью МРТ и КТ находит все более широкое применение в ветеринарии. Нижеследующие разделы посвящены вопросам практического использования этих высокоточных современных методов диагностики. Выбор между КТ и МРТ определя
ется доступностью и стоимостью того и другого метода в конкретной ситуации. Хотя МРТ имеет определенные преимущества при выявлении слабо выраженных нарушений, главное назначение обоих методов при обследовании собак с ГЗГ и клиническими признаками крупной гипофизарной опухоли состоит в идентификации более выраженных аномалий, в частности опухолей крупнее 8-10 мм в диаметре. На период работы над этой книгой мы располагали сканограммами гипофизарной области более 200 собак с ГЗГ, полученными с помощью КТ и МРТ. По мере накопления опыта мы, как и другие группы ветеринаров, все лучше понимаем природу данного заболевания и добиваемся улучшения качества сканограмм.
Собаки с недавно диагностированным ГЗГ без признаков макроопухоли. Еще одна группа собак, для обследования которых мы рекомендуем использовать КТ и МРТ, включает животных с недавно выявленным, обычно нелеченым ГЗГ, у которых отсутствуют симптомы макроопухоли гипофиза. Такая рекомендация основывается на нашем опыте работы с собаками, отличающимися очень высокой степенью риска возникновения крупной, угрожающей жизни опухоли. Иными словами, результаты КТ или МРТ входят в «базу данных» для собак с ГЗГ. Использование обоих методов лимитируется такими причинами, как высокая стоимость, трудная доступность и риск анестезии. Если бы эти методы были широко доступны, бесплатны и не требовали анестезии, их можно было бы рекомендовать для сканирования всех собак с ГЗГ. Обоснованием применения томографии служит тенденция увеличения размеров гипофизарной опухоли вплоть до 4-кратного на протяжении 12-36 месяцев после установления диагноза ГЗГ.
Если в гипофизе собаки отсутствует видимая опухолевидная масса (т.е. опухоль с максимальным диаметром менее 3^4 мм), то клинические симптомы, связанные с ее ростом, проявятся нескоро. Даже в случае двух- или трехкратного увеличения опухоли ее максимальный диаметр не превысит 8-10 мм, поэтому опасность ее распространения на жизненно важные структуры и возникновения соответствующих клинических симптомов весьма невелика. Повторное сканирование таких собак не рекомендуется, и их владельцев следует поставить в известность о том, что опухоль может достичь больших размеров лишь в отдаленном будущем.
В случае визуализации у собаки с ГЗГ опухолевой массы с максимальным диаметром 3-7 мм назначают обычную терапию ГЗГ, включающую о,р’-ДДД, и через 12-24 месяца повторяют сканирование. Если оно выявляет увеличение опухоли в 2^4 раза, состояние животного оценивают как угрожающее и назначают радиотерапию.
При наличии опухолевидной массы с максимальным диаметром 8 мм или более медикаментозной терапии ГЗГ должно предшествовать облучение гипофиза. Увеличение размера такой опухоли
336 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
на 50 или 100° о создает серьезные, угрожающие жизни проблемы. Если ее максимальный диаметр не превышает 12 мм и клинические проявления отсутствуют, то наилучшим способом уменьшения ее размеров является облучение (Goossens et al, 1998; Theon, Feldman, 1998). Несмотря на прекрасные результаты, полученные нами у таких собак с помощью облучения, это не исключало необходимости медикаментозной терапии гиперкортицизма.
Компьютерная томография
Доступность. Внедрение КТ произвело небольшую техническую революцию в современной медицине и ветеринарии (Bailey, 1986; Turrel et al, 1986). Вначале этот сложный диагностический метод использовался только в ветеринарных институтах или был доступен через посредство небольшого числа ветеринарных специалистов, работавших в сотрудничестве с местными больницами. В настоящее время его доступность возрастает, все более отвечая запросам владельцев животных. Хотя никто не высказывает серьезных сомнений относительно диагностической ценности результатов КТ, этот метод не лишен недостатков. Помимо высокой стоимости эксплуатации оборудования, работа с ним и интерпретация компьютерных данных требуют соответствующей подготовки ветеринарных врачей и врачей-радиологов. Проведение КТ требует анестезии животных, которая длится от 30 минут до 2 часов. Прав а, с появлением новых гелиевых томографов время проведения исследования, а с ним и продолжительность анестезии, сократились.
Гипофиз человека. Компьютерные томограммы нормального гипофиза человека были получены несколько десятилетий назад и послужили основой для разработки новых методов диагностики гипофизарных расстройств. Создание оборудования для КТ с высокой разрешающей способностью, ускоряющего процедуру визуализации, обеспечило возможность выявления микроопухолей гипофиза у людей. Изменения, связанные с наличием опухолевых масс, включают четко очерченные рентгенопрозрачные области, соседствующие с высококонтрастными зонами железы, выпуклость ее верхнего края, отклонение воронки гипоталамуса от нормального положения, смещение капиллярного ложа гипофиза (характерный признак) и эрозию костной ткани вплоть до дна турецкого седла (Bonneville et al, 1983).
Гипофиз здоровых собак. При проведении КТ гипофиза собаки обычно находятся под наркозом до и после введения контрастного вещества (например, растворимого в воде йодированого соединения). Использование КТ в ветеринарии предшествовало исследованиям, в которых были установлены нормальные показатели для здоровых собак и кошек. Эти данные начали появляться в литературе спустя годы после внедрения КТ в клиническую практику. В одном из исследований максимальное контрастное усиление гипофиза было зарегистрировано уже через 10-30
Рис. 6-50. Компьютерная томограмма брюшной полости собаки с функционально активной опухолью коры надпочечника (показана длинной темной стрелкой), подвергшейся обы шествлению (короткая темная стрелка). Благодаря концентрации контрастного вещества хорошо различимы почки (ма юнькие светлые стрелки) и ободочная кишка (большая светлая стрелка).
секунд после введения контрастного вещества (Love et al, 2000). Форма гипофиза менялась в процессе сканирования. Благодаря интенсивной контрастности в первые 30-50 секунд было получено изображение гипофиза в форме перевернутого треугольника с неровным дорсальным краем. По мере продолжения визуализации становилась заметной периферическая контрастная кромка вокруг более рентгенопрозрачной зоны в центральной части железы.
В другом недавнем исследовании динамическая КТ 55 собак с ГЗГ выявила хорошо выраженное усиление контрастности нейрогипофиза («гипофизарный прилив») у 36 особей. У 24 собак наблюдали смещение «прилива», свидетельствовавшее о наличии аденомы, что впоследствии было подтверждено хирургически и гистологически у 18 из 24 животных. У 19 собак имело место аномальное диффузное усиление контрастности. Результаты КТ были подтверждены у 13 из этих 19 собак при хирургической операции и у всех 19 животных при гистологическом исследовании. Авторы пришли к заключению, что «динамическое сканирование» должно быть включено в протоколы КТ гипофизов собак с ГЗГ, поскольку такой подход позволяет идентифицировать аденому или диффузное поражение этого органа (van der Vlugt-Meijer et al, в печати).
Надпочечники. Компьютерная томография представляет собой метод нсинвазивной визуализации анатомических структур в различных частях тела. У собак и кошек с синдромом Кушинга она позволяет дифференцировать животных с нормальными надпочечниками оз животных, имеющих одну (рис. 6-50) или обе (рис. 6-51) увеличенные железы (Emms et al, 1986; Widmer, Guptill, 1995). Как метод выявления опухолей коры надпочечников у собак КТ более чувствительна, чем рентгенологическое исследование брюшной полости (Vborhout et al, 1990а). Чувствительность ультразвукового исследования сопоставима с чувствительностью нефрото-мографии (Vborhout, 1990b; Vborhout et al, 1990a).
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
337
Рис. 6-51. Компьютерные томограммы брюшной полости собаки с двустороннее гиперплазией коры надпочечников. Последовательное сканирование в направлении от краниальной к каудальной области (сканограммы от А до ) ) выявило сначала правый надпочечник (кривая белая стрелка) и правую почку (маленькая белая стрелка), а затем левый надпочечник (большая светлая стрелка) и левую почку (маленькая светлая стрелка), смешенные кзачи от правосторонних структур.
Рис. 6-52. Компьютерные томограммы го ювы, демонстрирующие большие гипофизарные опухоли (кривые темные стрелки) у собаки (А) и кошки (Б) с I ЗГ Прямой темной стрелкой показан череп, а кривой светлой стрелкой — височные мышцы
338 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-53. Компьютерная томограмма головы, на которой заметны расширенные желудочки мозга (стрелка), у собаки с гиперадренали jmom и блокадой тока спинномозговой жидкости вызванными гипофизарной опухолью.
Компьютерная томография гипофиза при ГЗГ. Примерно 40-50° о собак с ГЗГ имеют микроаденомы в отсутствие видимых нарушений в гипофизарной области. Диагностическая точность КТ при выявлении опухолей гипофиза у людей с ГЗГ почти такая же, как у собак (40%) (Klibanski, Zervas, 1991). Большинство собак с ГЗГ, которым показана КТ гипофиза, имеют клинические симптомы, свидетельствующие о наличии большой внутричерепной опухолевидной массы. При необходимости оценить роль крупной опухоли в качестве причины клинической симптоматики у таких собак (и кошек) КТ дает вполне удовлетворительные результаты. В то же время отрицательный результат КТ из-за невозможности визуализации микроопухоли позволяет исключить участие крупнот) опухоли в развитии клинических симптомов. КТ обладает очень высокой точностью при визуализации больших опухолей (рис. 6-52) и расширения желудочков мозга под воздействием опухолевидных масс гипофиза и7или гипоталамуса (рис. 6-53).
В нашей клинике имеется аппаратура для КТ и МРТ. Стоимость КТ ниже, поэтому ее чаще используют для обследования собак с хорошо выраженными симптомами ГЗГ. Преимуществом МРТ при выявлении слабых расстройств у собак с ГЗГ можно пренебречь.
Визуализация методом магнитно-резонансной томографии
Общие сведения. МРТ является важным инструментом диагностики нарушений в ЦНС у людей и находит все более широкое применение для выявления заболеваний других органов. Ее часто сравнивают с КТ, перед которой она имеет ряд преимуществ, включая более высокую контрастность тканей, отсутствие артефактов, обусловленных влиянием элементов скелета, возможность визуализировать сосуды, отсутствие ионизирующей радиации и применение более безопасных контрастных материалов. В первое время существенным
недостатком МРТ была большая продолжительность сканирования, однако современная аппаратура позволяет значительно ускорить исследование. Для диагностики внутричерепных опухолей желательно иметь Т1-взвешенные изображения с контрастным усилением гадолинием. МРТ отдается предпочтение перед КТ при выявлении сопутствующих опухолям явлений, таких как отеки, кисты, васкуляризация, геморрагия или некроз (Edelman, Warach, 1993). Несколько сообщений об использовании МРТ у собак свидетельствуют о высокой точности и чувствительности этого метода (Kraft et al, 1989; Kornegay, 1990).
В одном из недавних исследований были получены MPT-сканограммы гипофизарной области 96 здоровых собак весом 13-45 кг (Kippenes et al, 2001). Наружный осмотр и гистологическое исследование гипофизов при аутопсии нс выявили выраженных изменений. Размер гипофизов определяли на Т1 -взвешенных сканограммах, полученных в поперечной проекции после введения контрастного материала (гадолиния). Средняя высота гипофизов (±SD) равнялась 5,1 мм (±0,9 мм) при средней ширине 6,4 мм (±1,1 мм). Были вычислены коэффициенты корреляции размеров гипофизов с размерами мозга и весом тела, а также размеров мозга с весом тела. На Т1-взвешенных изображениях у 64% собак в центре гипофиза имелась гиперконтрастная область.
Протокол. МРТ собак и кошек сначала проводили на базе местной клинической больницы, а в течение последних 5 лет - в нашей ветеринарной клинике. Обычно собаки получали большие количества седативных средств в форме множественных внутривенных инъекций низких доз смеси кетамина и диазепама через каждые 10-15 мин на протяжении всего периода сканирования. Это облегчало интубацию для уменьшения подвижности легких и повышения качества изображений. Такой способ введения седативных средств не вызывал острых или хронических нарушений даже у сильно ослабленных собак с крупными внутричерепными опухолями. В последнее время мы проводим МРТ под общим наркозом, также без серьезных нежелательных последствий.
Собаки с нелеченым ГЗГ в отсутствие нарушений в ЦНС. Приблизительно у 40-50% собак с нелеченым ГЗГ без признаков внутричерепных опухолевидных масс были получены нормальные MPT-сканограммы мозга, а у остальных собак обнаружены сравнительно небольшие, но легко визуализируемые опухоли гипофиза. Видимые массы имели максимальную высоту от 4 до 13 мм (рис. 6-54). Большинство их распространялось за пределы дорсальной границы турецкого седла и отличалось повышенной контрастностью. У некоторых собак отмечено расширение латеральных желудочков мозга, однако это явление интерпретировалось как возрастное изменение, а не как следствие обструктивной гидроцефалии (Bcrtoy et al, 1995, 1996).
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
339
седло Трахея
А
Рис. 6-54. Ориентация поперечного (А) и сагиттального (вдоль срединной линии) (К) разрезов головы по тайным МРГ и видимые на них анатомические структуры (см. продолжение).
Рис. 6-54 (продолжение). В. МРТ головы собаки с ГЗГ и нормальной структурой гипофизарной области. Г. МРТ головы собаки с ГЗГ, вы званным относительно небольшой опухолевидной массой размером 7 мм (показана стрелками). Д. МРТ головы собаки с ГЗГ, вызванным опухолевидной массой размером 11 мм (показано стрелкой). Из: Bertoy ЕН et al: J Am Vet Med Assoc 206:651. 1995.
340 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Собаки с нелеченым ГЗГ: наблюдения через год. Мы имели возможность оценить влияние терапии и/или фактора времени на рост опухоли гипофиза у 21 собаки с ГЗГ, которых обследовали с помощью МРТ в течение года после установления первоначального диагноза. Одиннадцать животных имели видимые опухоли на момент постановки диагноза; все они, кроме одной собаки, получали о,р’-ДДД. Три из 11 собак с видимыми опухолями погибли в течение года, причем две из них имели признаки опухолевого роста (ко времени начала медикаментозной терапии диаметр гипофизарных опухолей у них превышал 1 см).
Восемь из 11 собак, имевших видимые опухоли гипофиза, повторно обследовали с помощью МРТ через год после первого сканирования. У четырех из них размер опухоли практически не изменился (максимальный диаметр 7-9 мм при первом и повторном сканировании), а у четырех других увеличился (с 5, 6, 8 и 11 мм при установлении диагноза соответственно до 10, 9, 11 и 14 мм спустя год). У двух собак, имевших самые крупные опухоли (11 и 14 мм в диаметре) развились соответствующие клинические симптомы. Наиболее интенсивный рост опухоли (с 5 до 10 мм) происходил у собаки, не получавшей медикаментозного лечения. Повторное сканирование проводилось также у 5 из 10 собак, у которых ко времени установления диагноза отсутствовали видимые опухоли. У двух из них спустя год появились видимые опухоли размером 6 и 7 мм.
Выводы, к которым мы пришли по завершении исследования и которых придерживаемся в настоящее время, состоят в следующем: 1) у 15-25% собак с ГЗГ имеется риск развития неврологических расстройств и угрожающих жизни состояний вследствие роста гипофизарных опухолей; 2) у 15-25% собак группы риска развития крупных, клинически значимых опухолей соответствующие нарушения развиваются на протяжении первых 6-18 месяцев после установления диагноза ГЗГ вследствие продолжающейся экспансии опухоли; 3) терапия о,р’-ДДД не оказывает существенного влияния на скорость роста опухолей; 4) неврологические расстройства обусловлены почти исключительно опухолями, имеющими диаметр 10 мм или более; 5) всем собакам с ГЗГ, у которых диаметр гипофизарной опухоли достигает 8 мм и более, показано облучение гипофиза; 6) изучение КТ и MPT-сканограмм гипофизов собак с ГЗГ, не имеющих клинических симптомов, вызываемых растущими опухолями, позволяет выявить животных с повышенной вероятностью их развития (Bertoy at al, 1995, 1996).
Собаки с ГЗГ и признаками внутричерепной опухоли. Мы использовали МРТ для обследования более 100 собак с ГЗГ и признаками внутричерепной опухоли. Их средний возраст составлял 9,5 лет (меньше среднего возраста собак с ГЗГ), а средний вес тела 24 кг (больше, чем средний весу собак с ГЗГ). MPT-сканограммы позволили точно устано
вить размер и природу опухоли у каждой собаки. Качество визуализации повышалось при введении контрастного материала (гадолиния ДТПК). Максимальная высота опухолей составляла от 8 до 31 мм (рис. 6-55). Все опухоли разрастались в дорсальном направлении далеко за пределы турецкого седла. В ряде случаев рост опухолей приводил к поднятию дна третьего желудочка или сжатию гипоталамуса. У небольшого числа собак имелось подозрение на обструктивную гидроцефалию. На всех сканограммах отсутствовали признаки обусловленного опухолями некроза или геморрагии (Duesberg et al, 1995).
Оценка больных с непредвиденными опухолевидными массами в надпочечниках. См. раздел «Ультразвуковое исследование брюшной полости» в данной главе.
Радиоизотопное сканирование надпочечников
Имеются сообщения о визуализации надпочечников здоровых собак и животных с синдромом Кушинга с помощью гамма-камеры. Животным внутривенно вводили меченый йодом-131 19-хо-лестерин. У здоровых собак оказалась возможной раздельная визуализация обоих надпочечников. На полученных изображениях легко различались нормальные, гиперплазированные и содержавшие активные опухоли надпочечники. Кроме того, анализ этих изображений позволял правильно выбрать место хирургического вмешательства с целью удаления опухоли. Широкое использование гамма-камеры ограничивается ее высокой стоимостью, применением радиоактивных соединений и специфическими условиями работы с этой аппаратурой. Кроме того, диагностика с помощью этого метода не отвечает современным требованиям, принимая во внимание наличие таких высокочувствительных и надежных средств, как КТ и МРТ.
ЛЕЧЕНИЕ - ОБЩИЕ ПОДХОДЫ
Общая характеристика
Приблизительно 80-85% собак со спонтанным гиперкортицизмом имеют ГЗГ, а 15-20% - функционально активные опухоли коры надпочечников. Выбор способа лечения определяется причиной, вызвавшей синдром Кушинга (опухоль гипофиза или надпочечников), и опытом ветеринарного врача. В идеале желательно знать, имеет собака ГЗГ или опухоль надпочечника, однако такое знание не всегда безусловно необходимо (см. следующий раздел: «Терапия без выявления причины заболевания»). Разумеется, всегда следует попытаться получить соответствующую информацию. Вместе с тем понятно, что полная диагностическая оценка каждого животного не всегда возможна. Имеется несколько вариантов выбора лечения, включая медикаментозную терапию и сложную хирургическую операцию.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 341
Рис. 6-55. А. MPT-сканограмма, полученная в поперечной проекции после контрастирования гадолинием у семилетнего бультерьера с ГЗГ, вызванным опухолевидной массой размером 2,4 см (показана стрелкой). У собаки развились признаки дезориентации и атаксии. Б. Сагиттальный разрез мозга вдоль срединной линии у той же собаки (по данным МРТ), на котором видна тканевая масса с повышенной контрастностью, растущая из гипофизарной ямки (показана стрелками). Масса давит на дно лежащего над ней третьего желудочка. В. MPT-сканограмма, полученная после контрастирования гадолинием у восьмилстнсго бостон-терьера с ГЗГ и признаками дезориентации, атаксии и вертячки.
Очень большое значение имеет взаимопонимание между врачом и хозяином животного с гиперкортицизмом на протяжении всего длительного периода терапии. Следует подробно обсудить отдельные варианты медикаментозного и хирургического лечения, включая его потенциальные осложнения и возможности владельца. Последний должен понимать, что далеко не всегда удается восстановить нормальный эндокринный статус собаки или кошки. После лечения у животного может сохраниться гормональная недостаточность или избыточная продукция гормонов; предупрежденный об этом владелец легче смирится с возможной неудачей. Знание им существа проблемы и достижение взаимопонимания стоят усилий, затрачиваемых на разъяснение патофизиологических основ того или иного заболевания в понятной для непрофессионала форме.
Терапия без выявления причины заболевания
Спонтанный гиперкортицизм - весьма распространенное заболевание. Не исключено, что ветеринарный врач, подозревающий у животного наличие ССК. проведет его обследование в условиях стационара. включая анализ базы данных и результатов скрининговых исследований, но не сможет отличить заболевание надпочечникового происхождения от гипофизарного расстройства. Подобная ситуация возможна, если врач нс владеет методами дифференциальной диагностики ГЗГ н ГОП, если нет условий для проведения соответствующих проб или пробы дали сомнительные результаты либо, наконец, если хозяин животного не в состоянии оплатить расходы на необходимые диагностические процедуры. Как следует вести себя в такой ситуации?
342 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Существуют два подхода. Можно направить клиента к другому специалисту или в другое учреждение, где могут провести более тонкое исследование. В альтернативном случае следует исходить из того, что у большинства собак с ССК имеется ГЗГ с сопу гствующей двусторонней гиперплазией коры надпочечников, и они отвечают на терапию о,р’-ДДД. В этом случае весьма высока вероятность правильного диагноза и благоприятного исхода лечения. Кроме того, ветеринарный врач получает возможность дифференцировать ГЗГ от ГОН по реакции на терапию о,р’-ДДД (быстрое достижение контроля заболевания в первом случае и резистентность к о.р’-ДДД во втором).
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Гиперкортицизм, вызванный опухолью надпочечников
Предоперационная оценка
Прогноз. Собаки с диагнозом ГОН имеют благоприятный прогноз, если возможно хирургическое удаление опухоли и если они выживают в течение 2 недель после операции. Разумеется, это очень сомнительные «если». В случае подтверждения синдрома Кушинга и наличия опухоли коры надпочечников, следует попытаться локализовать опухоль и исключить метастазирование. С помощью рентгенологического исследования брюшной полости удастся локализовать до 50% опухолей благодаря их большому размеру или обызвествлению (см. рис. 6-28 и 6-29), однако для этой цели лучше вос
пользоваться УЗИ, которое позволяет выявить пораженные ткани, инвазию сосудов и возможное метастазирование органов брюшной полости, а также инвазию или компрессию отдельных органов или сосудов. Хирургическое вмешательство на органах брюшной полости можно планировать лишь после предварительного ультразвукового исследования, которое должно проводиться только высококвалифицированным и опытным хирургом.
Визуализация и метастазы. Метастазы опухолей коры надпочечников обычно поражают печень и/или легкие. Необходимо провести рентгенологическое исследование грудной полости (рис.6-56). Весьма ценным инструментом прогнозирования и обнаружения метастаюв является УЗИ печени. Для подтверждения подозрения на метастазирование проводят биопсию печени под контролем ультразвука. Мы обнаружили метастазы почти у 10% собак с синдромом Кушинга, вызванным опухолью коры надпочечников, при первом же поступлении в нашу клинику.
Скрининговые исследования, включающие рентгенографию, УЗИ и КТ, позволяют также определить размеры опухоли. Мелкие опухоли (рис. 6-57, см. также рис. 6-28) чаще бывают доброкачественными и их легче удалить, чем крупные (рис. 6-58, см. также рис. 6-29). Как правило, «мелкой» опухолью коры надпочечников условно считают новообразование в половину размера нормальной почки или меньше, а «крупной» - опухоль размером с почку или больше. Исходя из такой условной классификации, можно принять, что большинство мелких опухолей - хорошо инкапсулированные
Рис. 6-56. Рентгенограммы грудной полости, полученные в латеральной (А) и дорсовентральной (Ь) проекциях у собаки с гиперкортицизмом, вызванным опухолью коры надпочечников, которая метастазировала в легкие.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 343
Рис. 6-57. Небольшая функционально активная аденома коры надпочечников.
аденомы, которые легче удалить, чем крупные. Последние обычно представляют собой слабо инкапсулированные карциномы, с трудом поддающиеся резекции. Правда, некоторые карциномы коры надпочечников имеют небольшие размеры. Во всех случаях необходимо гистологическое исследование опухолей.
КТ представляет собой неинвазивный метод определения размеров и формы надпочечников и может также использоваться для выявления метастазирования (Voorhout et al, 1990а; Windmer, Guptill, 1995; Zerbe, 2000b; Hill, Scott-Voncrief, 2000). Для правильной интерпретации КТ-сканограмм необходим соответствующий опыт и хорошее знание секционной анатомии. Основными недостатками, препятствующими рутинному использованию этого метода визуализации, являются его малая доступность. высокая стоимость и необходимость анестезии. МРТ обеспечивает более точную, чем КТ идентификацию опухолевидных масс в надпо
чечниках, их метастазирования и инвазии сосудов. По мере повышения доступности и снижения стоимости МРТ может стать методом выбора для диагностической визуализации.
Отбор животных для хирургического лечения. Цель предварительной предоперационной оценки состоит в отборе животных для хирургического удаления опухоли. Оценка базируется на результатах физикального исследования и мнении опытного ветеринарного врача. Кроме того, она должна включать измерение системного кровяного давления, определение отношения концентраций белка и креатинина в моче и уровня антитромбина III в сыворотке крови. Если у собаки повышены первые два показателя и/или очень низкая концентрация антитромбина III, риск тромбоэмболии значительно выше, чем у других животных с синдромом Кушинга (Ortega et al, 1995; Jacoby et al, 2001). Нет сомнения, что риск развития тромбоэмболии у собак с ССК особенно велик во время анестезии и продолжительной операции на органах брюшной полости. Терапия кетоконазолом или о,р’-ДДД, проводимая в течение 1 -3 месяцев до операции, у собак с высоким риском послеоперационных осложнений вследствие анестезии и хирургического стресса снимает многие проблемы, обусловленные характерным для синдрома Кушинга ослаблением животных. Одновременно следует провести лечение сопутствующих заболеваний (например, инфекции). Данный подход хорошо известен, однако мы редко встречали собак, которым накануне операции требовалась такая терапия.
Хирургический доступ. Рекомендуется операция с межреберным (боковым) доступом или лапа-ратомия вдоль срединной линии живота. Последний способ обеспечивает доступ к обоим надпочечникам и полную оценку состояния органов брюшной полости, в первую очередь печени, а также выявление метастазов и других нарушений (Scavelli et al,
Рис. 6-58. Карциномы коры надпочечников умеренного (А) и большого (Б) размера (показаны стрелками), плотно сросшиеся с прилегающей почкой.
344 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Кожа
Левая почка
Второй поясничный позвонок
Эпаксиальные мышцы
Сублюм барные мышцы
Сублюм-барные мышцы
Правая почка
Селезенка
Печень
Наружная косая мышца живота
/ III Нисходя-/// щая петля <1 толстой \	" кишки
Поперечная \ мышца Внутренняя косая мышца живота
Левый надпочечник
Полая вена
Правый надпочечник
Поджелудочная железа
Брюшина
Нисходящий отдел двенадцатиперстной кишки
Аорта |
Cisterna chyli
Рис. 6-59. А. Анатомическая диаграмма, показывающая расположение надпочечников собаки и хирургический доступ к каждой железе через межреберные разрезы (пунктирная линия). Б. Фотография собаки с гиперкортицизмом, вызванным опухолью коры надпочечников, удаленной через межреберный доступ. Из: Johnson D: J Am Vet Med Assoc, 170:1093, 1977.
1986; Emms et al, 1987; Anderson et al, 2001). Любую аномальную ткань вырезают или берут ее пробу на биопсию. При этом, однако, возможны проблемы с заживлением ран в тканях, длительное время подвергавшихся воздействию избыточных концентраций кортикостероидов. Положение усугубляется наличием на вентральной поверхности тела шва, несущего вес прилегающих тканей. Кроме того, доступ к надпочечникам затруднен из-за большого количества брюшного жира у собак с синдромом Кушинга в сочетании с дорсальной и медиальной локализацией надпочечников относительно почек (рис. 6-59). Тем не менее, в практической работе мы часто прибегаем к лапаротомии вдоль срединной линии живота. Наши хирурги оптимизируют опе
рацию, дополняя ее межреберным разрезом, если собака имеет большую опухолевидную массу или если опухоль с трудом поддается визуализации, поражает сосуды (чаще всего полую или почечную вены), прорастает или сдавливает печень.
Межреберный забрюшинный разрез при адреналэктомии обеспечивает удобный подход к надпочечнику, расположенному со стороны разреза (Van Sluijs et al, 1995). Он позволяет избежать проблем, связанных с заживлением раны при наложении вентрального шва. несущего вес окружающих тканей, и трудностей, обусловленных большими отложениями жира в брюшной области. Кроме того, этот способ облегчает доступ к надпочечнику, расположенному в области полой вены и аорты (рис. 6-59). К
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 345
числу его явных недостатков относятся, во-первых, возможность осмотра только одного надпочечника и прилегающей зоны (доступ к другому надпочечнику требует закрытия первого разреза и повторения операции) и, во-вторых, невозможность оценки метастазирования печени и большинства других органов брюшной полости.
Оба хирургических подхода подробно описаны в нескольких руководствах по ветеринарии, и мы на них не останавливаемся (Johnson, 1983). При обнаружении опухоли коры надпочечников обычно предпринимают попытку ее полной резекции. Однако хирург может столкнуться с крупной опухолевой массой или опухолью, прорастающей в окружающие ткани и потому неоперабельной. В этой ситуации следует удалить как можно больше опухолевой ткани, которая необходима для гистологического подтверждения диагноза, а уменьшение объема опухоли может улучшить эндокринный статус собаки или кошки.
Ведение операционного и послеоперационного периодов (рис. 6-60).
Глюкокортикоидная терапия. Автономная секреция кортизола опухолью коры надпочечника подавляет продукцию АКТГ в гипофизе по механизму отрицательной обратной связи. В результате значительно атрофируются нормальные клетки пораженной железы, а также секретирующие кортизол клетки сетчатой и пучковой зон противоположного надпочечника. Подавление продукции эндогенного АКТГ опухолью может вызвать также атрофию клубочковой зоны, в которой синтезируется альдостерон. Хирургическое удаление опухоли должно индуцировать острый гипокортицизм. Во время анестезии необходима поддерживающая внутривенная инфузия жидкости (физиологического или рингеровского раствора). После обнаружения хирургом опухоли надпочечника в инфузионный флакон добавляют дексаметазон из расчета 0,05-0,1 мг/ кг веса тела. Его вводят в течение 6 часов, а затем обычно дважды повторяют вливание в течение того же дня. В последующем дексаметазон вводят подкожно два или три раза в день до тех пор, пока не появится возможность перорального введения без риска вызвать рвоту.
Альтернативный вариант терапии состоит в непрерывном введении гидрокортизона-хемисук-цината с помощью инфузионного насоса со скоростью 625 мкг/кг/час во время и после операции. Теоретически гидрокортизон обладает глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью, хотя последняя, по нашим наблюдениям, не очень высока. Мы не советуем применять гидрокортизон, а рекомендуем дексаметазон. Некоторые исследователи предлагают вводить кортикостероиды в течение 1-2 часов до адреналэктомии. На самом деле в этом нет необходимости, и такой подход может оказаться вредным. Ятрогенные стероиды создают
у собак предрасположенность к усилению гипертензии и гидратации, а также повышают риск тромбоэмболии.
После успешного выхода из анестезии собаки должны по-прежнему получать дексаметазон в сочетании с минералокортикоидами или без них в соответствии с протоколом терапии гиперкортицизма (см. гл. 8). Дексаметазон следует вводить в возрастающих дозах (от 0,01 до 0,1 мг/кг) в составе жидкости для внутривенной инфузии или подкожно 2-4 раза в день (мы обычно производим двукратную подкожную инъекцию дексаметазона сразу после операции и трижды вводим его на следующий день).
Продолжительность парентеральной терапии обычно не превышает 24-72 часов, поскольку к этому времени большинство собак начинают нормально есть и пить и не получают внутривенных вливаний жидкости. В этих условиях начинают терапию пероральными средствами. Как только собаки начинают самостоятельно есть и пить, им вводят перорально преднизон в дозе 0,25-1,0 мг /кг дважды в день на протяжении 2 дней (более высокую дозу мелким собакам, низкую - крупным особям). По мере нормализации аппетита дозы преднизона уменьшают, если при этом у собак отсутствуют рвота и диарея. Возможен следующий протокол снижения доз для мелких собак: сначала 0,5 мг/кг дважды в день в течение 2 дней, затем 0,25 мг/кг дважды в день на протяжении 3 недель, затем 0,25 мг/кг раз в день в течение 3 недель, затем 0,25 мг/кг через день на протяжении 1 месяца и, наконец, 0,25 мг/кг раз в три дня в течение 1 месяца. Обычно глюкокортикоидная терапия затягивается на 3-6 месяцев с постепенным понижением ее дозы до очень низких значений. После перехода на введение преднизона раз в два или три дня возможен перерыв, в течение которого животные не получают медикаментозное лечение.
Минералокортикоидная терапия. В послеоперационном периоде необходим тщательный мониторинг кровяного давления, концентраций AM, электролитов и глюкозы в крови. Примерно у 15— 20% наших собак после операции развивались слабые гипокалиемия и/или гипернатриемия, которые постепенно нормализовались по мере уменьшения доз экзогенных стероидов и восстановления у собак способности самостоятельно принимать пищу. При концентрации натрия в сыворотке крови ниже нормы и/или концентрации калия выше нормы назначают минералокортикоидную терапию. Слабые гиперкалиемия и гипонатриемия развивались у 40% наших собак спустя 24-48 часов после операции. Почти у всех животных эти отклонения носили временный характер и сохранялись не более 1-2 дней. Однако прогнозировать их тяжесть и продолжительность не представляется возможным. Поэтому, учитывая мягкое действие минералокортикоидной терапии, ее назначают, когда концентрация натрия в сыворотке крови опускается ниже 135 мэкв/л, а
346
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-60. Протокол ведения периоперационного периода для собак при хирургическом удалении опухоли коры надпочечника.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 347
концентрация калия поднимается выше 6,5 мэкв/л, либо когда недостаточность минералокортикоидов сохраняется более 72 часов.
Некоторые собаки получали флюдрокортизо-на ацетат перорально в дозе 0,02 мг/кг (см. раздел «Поддерживающая терапия» в гл. 8). Минералокортикоиды дают собакам дважды в день, оценивая целесообразность продолжения терапии перед введением каждой очередной дозы. Обычно ее отменяют по истечении 2-7 дней, но в случае рецидива гиперкалиемии или гипонатриемии возобновляют. Дозировку флюдрокортизона ацетата постепенно уменьшают по аналогии с протоколом терапии преднизоном. Иногда (примерно в 10% случаев) собакам, нуждающимся в минералокортикоидной терапии, вводят дезоксикортикостерон пивалат (ДОКП), как описано в гл. 8. Лишь очень немногим их этих животных назначают вторую инъекцию через 25 дней после первой. В этом случае дозу ДОКП уменьшают вдвое, а при необходимости третьей инъекции (спустя 50 дней) она составляет лишь четверть первоначальной дозы. На протяжении терапии ДОКП концентрацию электролитов в крови определяют каждые 7-10 дней. Лишь в редких случаях требуется четвертая инъекция ДОКП.
Глюкокортикоидная и минералокортикоидная терапия: выводы. Глюкокортикоидную и минералокортикоидную терапию назначают с учетом индивидуальных особенностей животных; «огульный» подход недопустим. Провоцирующую пробу с АКТГ рекомендуется проводить на утро после операции, до введения назначенной на этот день дозы дексаметазона. Очень низкие концентрации кортизола до и после введения АКТГ (менее 1 мкг%) служат показателем успешной операции, хотя никогда нельзя исключать наличия функционально неактивных метастазов. При неудачном исходе операции результаты пробы с АКТГ не изменяются по сравнению с дооперационным периодом и терапию экзогенными глюкокортикоидами не назначают. Низкие концентрации кортизола указывают на необходимость терапии и служат базовыми показателями при мониторинге ее эффективности.
Глюкокортикоидную терапию продолжают до тех пор, пока проба с АКТГ не будет давать показатели, соответствующие нижнему пределу нормы (на это может потребоваться 2-5 месяцев).
В идеальном случае глюкокортикоиды вводят через день на протяжении 4—8 недель после операции и в течение 3-6 месяцев терапию отменяют. Этот период достаточен для нормализации функции гипофизарно-надпочечниковой системы. В дополнение к терапии проводят пробы с АКТГ, чтобы определить срок ее окончания. При появлении у собаки признаков заболевания, апатии или потери аппетита следует увеличить дозы глюкокортикоидов либо проконтролировать уровень электролитов в сыворотке крови в условиях пробы с АКТГ или без нее. Нормальные результаты пробы указывают на необходимость отмены стероидной терапии.
Профилактика болей. За сутки до хирургического удаления опухоли коры надпочечников на кожу собаки помещают фентаниловый пластырь. По нашему опыту, это дает прекрасный анальгези-рующий эффект и не вызывает депрессии. Мы настоятельно рекомендуем воздерживаться от любой седативной терапии, после которой собака остается лежать в течение нескольких часов, так как это значительно повышает риск тромбоэмболии.
Профилактика тромбоэмболии. У собак с гиперкортицизмом после анестезии и длительного пребывания в положении лежа в связи с хирургической операцией повышен риск развития тромбоэмболии. Мы провели оценку четырех стратегий терапии таких животных. В одной группе собаки во время и после операции получали дексаметазон. Животным другой группы во время операции и в течение 4-6 часов после нее производили инфузию гидрокортизона, а дексаметазон вводили вечером того же дня и на следующий день. В третьей группе собакам во время операции вводили дексаметазон, плазму (как источник антитромбина III) и гепарин (35 ЕД/кг в инфузируемой плазме); в той же дозе гепарин два раза вводили подкожно после операции и, в уменьшающихся дозах, на протяжении последующих 4 дней. На пятый день производили внутривенную инфузию гидрокси-этилированного крахмала (хетастарча) в количестве 10-20 мл/кг в течение 6 часов. Считается, что однократная инфузия хетастарча снижает вероятность развития тромбоэмболии (Smiley, Garvey, 1994). Собакам четвертой группы внутривенно инфузировали гидрокортизон во время операции, а после нее - гидрокортизон, плазму, гепарин и крахмал. Тромбоэмболия наиболее часто развивалась у животных, получавших только гидрокортизон, а реже всего - при сочетанном введении дексаметазона, плазмы, гепарина и крахмала. В настоящее время мы рекомендуем именно последний терапевтический режим.
Результаты (прогноз). Среди 223 собак, у которых мы обнаружили активно функционирующие опухоли коры надпочечников, 208 животных имели одностороннее поражение, и 144 из них были оперированы. Девять собак были эвтаназированы во время операции после идентификации неоперабельной опухолевой массы. 29 собак погибли во время операции или вскоре после нее в результате операционных осложнений (кровотечений), послеоперационного сепсиса или тромбоэмболии. У 61 из 106 собак с успешным исходом операции были удалены карциномы.
У собак, выживших в течение первых четырех недель после «успешной» операции, прогноз вполне благоприятен (если нет метастазов). Некоторые оперированные (с рецидивами) и неоперированные животные получали медикаментозную терапию. Ожидаемая продолжительность жизни у оперированных собак составляла в среднем примерно 36 месяцев. Не следует забывать, что их средний воз
348 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
раст ко времени хирургического лечения достигал 11,1 лет, поэтому ожидаемая продолжительность жизни и не могла быть больше указанной. Большинство животных, переживших операцию и сохранивших жизнеспособность на протяжении последующих 4 недель, впоследствии погибают вне связи с синдромом Кушинга или бывшей у них карциномы коры надпочечников. Собаки с аденомами имеют более благоприятный прогноз. В целом они живут дольше, однако у некоторых из них диагноз аденома, поставленный на основании результатов гистологического исследования, оказался ошибочным: на самом деле у них была карцинома. Выше уже говорилось о трудности правильной идентификации и классификации эндокринных опухолей. В связи с этим не рекомендуется давать владельцам животных твердые заверения относительно риска метастазирования или ожидаемой продолжительности жизни.
Неоперабельные опухоли, опасность анестезии или явное метастазирование. Некоторым собакам с ССК и опухолями коры надпочечников хирургическое лечение не назначают. Это бывает в случаях обнаружения при КТ, рентгене или УЗИ большой неоперабельной опухолевидной массы или метастазов в легких, печени или других органах, при крайней слабости животного, которое может не вынести операции, или если владелец животного отказывается от операции. Таким собакам назначают медикаментозное лечение.
Внутрибрюшинное и забрюшинное кровотечение. Внутрибрюшинные и забрюшинные кровотечения могут быть вызваны травмой или спонтанно развивающимся заболеванием. Самыми распространенными нетравматическими причинами забрюшинного кровотечения являются нарушения свертываемости крови, разрыв пораженных сосудов, миграция чужеродных тел или разрыв опухоли почки. Недавно мы наблюдали четырех собак, у которых внутрибрюшинное и забрюшинное кровотечение было связано с нетравматическим разрывом опухоли надпочечника. В более раннем сообщении была описана собака, у которой кровотечение из опухоли надпочечника сопровождалось тремором на протяжении 3 дней, «сгорбленностью», болями в животе и изменением психического состояния (Vandenbergh et al, 1992). У наших четырех собак мы отмечали общую слабость, тяжелую сонливость, обесцвечивание слизистых оболочек и боли в животе. Физикальное, рентгенологическое и ультразвуковое исследования выявили у них признаки опухолевидной массы или кровоизлияния в брюшной полости или забрюшинном пространстве (Whittemore et al, 2001). Несмотря на внутривенное введение жидкости и дополнительную поддерживающую терапию, состояние брюшной полости этих животных и прогрессивное ухудшение их общего клинического состояния потребовали срочной хирургической операции.
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза
Г ипофизэктомия
Общая характеристика. В идеале лечение ГЗГ у собак должно быть направлено на устранение причины заболевания, т.е. на удаление или разрушение секретирующих АКТГ опухолей гипофиза. Такие опухоли имеют первичное происхождение, не связанное с нарушением функции гипоталамуса (van Wijk et al, 1992). У людей с гипофизарной опухолью в области турецкого седла, вызывающей синдром Кушинга, наилучшим считается ее селективное микрохирургическое удаление с использованием транссфеноидального подхода (Mampalam et al, 1988; Melby, 1988; Thomer et al, 1992). Трудности и осложнения этой операции подробно описаны в работе Landlot (1990).
У собак также описано успешное удаление гипофиза как источника АКТГ при ГЗГ (Lantz et al, 1988; Niebauer, Evans, 1988; Niebauer et al, 1990). Такие операции должны проводиться только очень опытными специалистами. Для точной предоперационной локализации опухоли и определения ее размера используют КТ и МРТ. Появление нового нейрохирургического инструментария позволило усовершенствовать методику транссфеноидальной гипофизэктомии у собак (Meij et al, 1997b). Описаны ее осложнения (Schwartz, 1996). В проспективном исследовании 52 собак с ГЗГ, перенесших гипофизэктомию, проводили оценку результатов операции, включая выживаемость животных, продолжительность ремиссии, частоту рецидивов, послеоперационные осложнения. Приведены сравнительные данные об исходе операции в двух группах собак, включавших по 26 животных каждая (Meij etal, 1998).
Результаты (Meij et al, 1997a, 1997b и 1998). Предоперационная KT позволила оценить размер гипофизарных опухолей (28 крупных и 24 меньшего размера) и установить их местоположение относительно анатомических структур, используемых в качестве ориентиров во время операции. Предварительная локализация гипофиза с помощью КТ имеет важное значение независимо от формы и размера черепа. Небная кость затрудняла хирургический доступ, однако он был возможен у круглоголовых собак с крайним ростральным положением гипофиза. Пять собак погибли во время операции, у четырех была проведена неполная гипофизэктомия. Спустя год в живых осталось 84% оперированных собак, через два года - 80%. У 43 из 52 собак была достигнута ремиссия синдрома Кушинга. Рецидивы отмечены у пяти животных.
Наиболее серьезными послеоперационными осложнениями были слабая преходящая гипернатриемия (вследствие преходящего ятрогенного несахарного диабета), временное уменьшение или прекращение слезоотделения (в 25 глазах 18 собак), перманентный или продолжительный несахарный диабет (соответственно у 5 и 9 особей) и вторич
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 349
ный гипотиреоз. Продукция слезной жидкости нормализовалась у всех, кроме одной, собак в среднем через 10 недель после операции. Во второй группе собак (включавшей 26 из 52 особей) продолжительность госпитализации была меньше, нарушение слезоотделения реже, выживаемость выше, а послеоперационная смертность ниже, чем в первой группе. Базальные концентрации АКТГ, пролактина, кортизола, ГР, ЛГ и ТТГ через 8 недель после операции значительно снизились по сравнению с предоперационным периодом. Функции системы гипофиз-кора надпочечников нормализовались. Результаты послеоперационной КТ не коррелировали с ремиссией или последующими рецидивами синдрома Кушинга.
В более позднем сообщении тех же авторов приведены данные о хирургическом лечении 84 собак с ГЗГ. Положительные результаты были получены в 86% случаев, включая операции, проведенные ранее до приобретения хирургами большого опыта гипофизэктомии (Meij et al, 2002), когда частота неполной резекции опухоли и гибели животных была значительно выше, чем в последующем (Meij et al, 1998). В целом, результат хирургического лечения был сопоставим с успешностью медикаментозной терапии.
Выводы. Нейрохирурги, проводящие гипофи-зэктомию, должны понимать, что уверенность и мастерство, необходимые для успеха этой операции, приобретаются с опытом. Они должны иметь представление о ее наиболее частых осложнениях и уметь как можно раньше распознавать их с целью быстрого и эффективного устранения. Чувствительным показателем для подтверждения ремиссии или рецидивов синдрома Кушинга служит отношение концентраций кортизола и креатинина в моче. Одним из эффективных способов лечения ГЗГ является микрохирургическая транссфеноидальная гипофизэктомия. Мы считаем ее методом выбора для лечения этого заболевания у собак. Единственной причиной, препятствующей ее «рутинному» использованию, может быть отсутствие у нейрохирурга соответствующего опыта.
Адреналэктомия. ГОН приводит к двусторонней гиперплазии надпочечников. Удаление обоих надпочечников ведет к полному исчезновению симптомов синдрома Кушинга. В то же время эта сложная хирургическая операция представляет большую опасность для больного животного с нарушенной иммунной системой и медленным заживлением ран. Как и в случае гипофизэктомии, риск может быть сведен к минимуму при наличии у хирурга достаточного опыта. Вместе с тем, оперированные животные на протяжении всей жизни нуждаются в терапии гипокортицизма (см. гл. 8) и в любой момент возможно резкое обострение гипоадренализ-ма. Учитывая это, мы считаем нецелесообразным подвергать животных операции, тем более что «медикаментозная адреналэктомия» легко достигается с помощью терапии о,р’-ДДД.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА КУШИНГА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ о,р’-ДДД
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза
Первоначальная химиотерапия с использованием о,р’-ДДД
Общая характеристика. После того как Schechter и его сотрудники в 1973 году впервые предложили химиотерапию с использованием о,р’-ДДД, этот препарат стал наиболее популярным средством лечения собак с ССК. Системное действие о,р’-ДДД (митотана или лизодрена), который является химическим производным инсектицида ДДТ, было впервые показано Nelson и Woodard в 1949 году. При введении собакам этот препарат вызывал прогрессивный тяжелый некроз пучковой и сетчатой зон. В 1975 году Kirk и Jensen подтвердили способность о,р’-ДДД индуцировать частичный или полный некроз клубочковой зоны. Другие патологические процессы ограничивались умеренной или тяжелой жировой дегенерацией, центрилобулярной атрофией и гиперемией печени. Больше никаких клинически значимых изменений ни в печени, ни в других органах о,р’-ДДД не вызывал.
Интересно, что здоровые собаки относительно резистентны к вызывающему некроз надпочечников действию о,р’-ДДД. В одном из исследований, проведенных в 1940-ых г.г., о,р’-Д ДД вводили четырем собакам в дозе 50 мг/кг на протяжении 5 дней в неделю. Две из них погибли спустя 20 и 21 месяц после начала терапии. Третью собаку подвергли эвтаназии через 21 месяц, а четвертая прожила 38 месяцев. В исследовании 1975 года о,р’-ДДД в дозе 50 мг/кг ежедневно вводили 10 собакам. Одна из них погибла спустя 124 дня, а другая через 147 дней. Остальные восемь животных оставались клинически здоровыми до эвтаназии спустя 36-150 дней после начала ежедневного введения препарата. Однако биохимическое исследование выявило у них уменьшение секреторного резерва коры надпочечников и ее разрушение через 3-10 дней после начала введения о,р’-ДДД несмотря на отсутствие выраженных клинических расстройств.
Вывод из исследований по применению о,р’-ДД Д очевиден: нормальная кора надпочечников собак быстро разрушается, однако нормальные животные выживают в течение длительного времени при минимальном уровне ее функциональной активности. Собаки с гиперплазией коры надпочечников, по-видимому, более чувствительны к повреждающему действию о,р’-ДДД, обычно реагируют на него через 5-9 дней после начала терапии и часто заболевают с симптомами гипоадренализма, если препарат не отменяют сразу после появления первых признаков реакции. Если у собаки с ГЗГ потребность в ежедневном введении о,р’-ДДД превышает 21 день, следует проверить правильность диагноза. Причинами «резистентности» могут быть 1) собака не получает препарат; 2) наличие опухоли коры
350
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
надпочечников; 3) препарат не всасывается из желудочно-кишечного тракта; 4) сопутствующая терапия, влияющая на действие о,р’-ДДД (например, введение фенобарбитала); 5) ошибочный диагноз и, реже, резистентная форма ГЗГ (см. раздел «Отсутствие реакции на о,р’-ДДД»),
Предварительные исследования: аппетит. Прежде чем приступать к терапии о,р’-ДДД, хозяин собаки и ветеринар должны оценить ряд клинических признаков, таких как внешний вид животного, активность, суточное потребление воды и аппетит. В последующем это поможет оценить эффективность терапии, выявить ее побочное действие и новые расстройства, в частности, вызванные растущей опухолью гипофиза. Ветеринар должен помнить, что ни одной собаке с пониженным аппетитом или анорексией, рвотой или диареей ни в коем случае нельзя назначать о,р’-ДДД.
Аппетит собаки, несомненно, является наиболее важным и достоверным признаком при мониторинге начальной (нагрузочной) стадии терапии о,р’-ДДД. Все без исключения собаки с ГЗГ должны получать о,р’-ДДД от хозяев в домашних условиях. Не допускается терапия о,р’-ДДД в условиях стационара. Уменьшение аппетита бросается в глаза раньше, чем любой другой эффект о,р’-ДДД. Дома собака получает корм в более естественной обстановке, хозяин лучше знает ее привычки и быстрее ветеринарного врача заметит их изменение. Ниже будет показано, что уменьшение аппетита является наиболее чувствительным критерием для завершения «нагрузочной фазы» терапии. У 80-85% собак продолжительность «нагрузочной фазы» составляет от 5 до 9 дней. Небольшое число животных (примерно 10%) отвечают на о,р’-ДДД уже через 3-5 дней после начала его введения. Менее чем 10%
ТАБЛИЦА 6-15. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВЛАДЕЛЬЦЕВ ЖИВОТНЫХ
Терапия о,р’-ДДД при гипофизарном синдроме Кушинга
Гиперкортицизм (синдром Кушинга) - это клиническое состояние, обусловленное избыточным содержанием кортизола в организме. У некоторых собак с этим заболеванием имеется опухоль в одном или обоих надпочечниках, продуцирующая кортизол. У Вашей собаки, как у более чем 80% других собак со спонтанно приобретенной формой этого заболевания, имеется небольшая опухоль у основания мозга, в органе, называемом гипофизом. Гипофиз контролирует функцию надпочечников. Опухоль гипофиза вызывает избыточную продукцию кортизола, которая приводит к появлению симптомов (зависимого от гипофиза синдрома Кушинга), легко распознаваемых владельцами животных. Наиболее распространенными симптомами у собак с синдромом Кушинга являются обильное мочеиспускание и избыточное потребление воды, непомерный аппетит, выпадение шерсти, мышечная слабость, отвислый живот, одышка, истончение кожи и сонливость. Почти у всех собак с синдромом Кушинга имеется, по меньшей мере, один или несколько перечисленных симптомов, однако полный их набор очень редко встречается у одного и того же животного. Ветеринарный врач устанавливает диагноз синдром Кушинга на основании результатов разнообразных тестов и исследований. При подтверждении такого диагноза назначается терапия о,р’-ДДД.
Во время Второй Мировой войны исследователи изучали инсектицид ДДД, пытаясь получить высокотоксичное соединение. Было синтезировано производное ДДТ (о,р’-ДДД, иначе лизодрен, или митотан). Оказалось, что это химическое соединение разрушает у собак клетки коры надпочечников, продуцирующие кортизол. Препарат успешно использовали для лечения тысяч собак с синдромом Кушинга. Следует, однако, помнить, что о,р’-ДДД - это токсичное соединение, которое требует соответствующего обращения. Мы используем следующий простой протокол терапии о,р’-ДДД. За один-два дня до ее начала животное дважды в день получает 1/3 обычного суточного рациона (т.е. каждые 24 часа съедает 2/3 привычного количества корма). Это еще больше усиливает у собаки чувство голода, но это ненадолго (мы не рекомендуем о,р’-ДДД для лечения собак с плохим аппетитом). Спустя 1-2 дня после ограниченного кормления собаке дважды в день дают о,р’-ДДД из расчета 25 мг/кг веса тела (собаке весом 22 фунта 2 раза в день дают по полтаблетки о,р’-ДДД; таблетка содержит 500 мг активного вещества). Препарат дают сразу после еды. Поэтому накормите собаку, заметьте время, которое потребовалось ей, чтобы полностью съесть корм, а затем дайте о,р’-ДДД (препарат лучше всасывается, когда желудок полный).
Необходимо наблюдать за собакой во время еды, чтобы вовремя закончить введение о,р’-ДДД. Препарат дают до тех пор, пока у животного сохраняется повышенный аппетит. Как только Вы заметите, что собака стала есть меньше, ПРЕКРАТИТЕ давать о,р’-ДДД. Понижение аппетита может проявляться в увеличении времени, за которое собака полностью съедает корм, она может съедать только половину корма или отрываться от еды, чтобы напиться или просто раз-другой взглянуть на Вас (хозяина), прежде чем съест всю предложенную порцию. Иными словами, собака не должна отвлекаться во время еды, потому что любая пауза служит сигналом для прекращения введения о,р’-ДДД. Другими сигналами для отмены препарата служат уменьшение потребления воды, появление рвоты, понос или вялость и апатия. В то же время, снижение аппетита обычно предшествует появлению более серьезных расстройств. Чаще всего реакция на препарат проявляется через 5-9 дней после начала лечения, иногда спустя 1-3 дня и еще реже более чем через 14 дней.
Нельзя давать собакам о,р’-ДДД более 8 дней подряд без оценки действия препарата. Оценку должен проводить ветеринарный специалист, она продолжается 1-2 часа. Обычно мы начинаем давать собаке о,р’-ДДД в воскресенье, планируя оценку его действия через 8 дней (т.е. в понедельник). Более 85% владельцев животных прекращают вводить препарат в четверг, пятницу, субботу или воскресенье, а в понедельник приводят собаку к ветеринару для оценки ее состояния. Если он считает, что терапия дала положительный результат, то можно снять ограничения в еде. Ваша собака до конца жизни должна получать о,р’-ДДД. Начальная поддерживающая доза о,р’-ДДД обычно составляет примерно 50 мг/кг в неделю (собака весом 22 фунта должна получать четверть таблетки о,р’-ДДД четыре раза в неделю). Эта доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от результатов оценки эффективности поддерживающей терапии через 1 месяц после ее начала и последующих оценок, проводимых каждые 2-4 месяца. В этих условиях средняя собака (достигшая возраста 11,5 лет на момент установления диагноза) выживает в течение приблизительно 30 месяцев (хотя некоторые особи живут всего несколько недель, а другие 6-10 лет). Дольше всех живут собаки, которым обеспечен должный уход и тщательное ветеринарное наблюдение, однако, не следует сбрасывать со счетов и счастливый случай. Пристальное наблюдение за животным и регулярная оценка его состояния специалистом значительно способствуют увеличению продолжительности жизни.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
351
собак о,р’-ДДД приходится ежедневно вводить в течение 9 дней и более.
Мы советуем владельцам собак давать им треть нормального суточного рациона дважды в день, т.е. в нагрузочной фазе терапии животное должно ежедневно получать 2/3 суточного рациона (табл. 6-15). Такое снижение потребления корма еще больше повышает аппетит у этих животных, которые обычно и без того испытывают острейшее чувство голода. После этого хозяин должен следить за собакой, отмечая любое снижение аппетита (обычно даже простая пауза во время еды служит основанием для завершения данной стадии терапии). Задача состоит в том, чтобы прекратить введение о,р’-ДДД задолго до развития анорексии. Ежедневное двукратное введение о,р’-ДДД собакам во время или сразу после еды не только является способом мониторинга, но и усиливает всасывание препарата (Watson et al, 1987).
Было бы совершенно неестественно (и, по нашему мнению, неправильно) вводить о,р’-ДДД собакам с синдромом Кушинга, не имеющим прекрасного или даже «зверского» аппетита. Плохой аппетит или анорексия ставят под сомнение правильность диагноза и требуют выявления сопутствующих расстройств, обусловливающих отсутствие «прекрасного» аппетита. Если же диагноз ГЗГ поставлен правильно, а сопутствующие нарушения не выявлены, то причиной плохого аппетита или анорексии может быть крупная опухоль гипофиза (макроопухолевый синдром).
Потребление воды. После завершения диагностических исследований в условиях стационара собаку с гиперкортицизмом и полидипсией возвращают владельцу для контроля потребления воды. Если владелец держит несколько собак, то следует оценить потребление ими воды, пока животное с синдромом Кушинга находится в стационаре. Вычитая полученную величину из общего количества воды, выпитой всеми собаками, рассчитывают ее потребление собакой с синдромом Кушинга после возвращения в привычные домашние условия. Для повышения точности оценки потребление воды определяют в течение двух-четырех суток, получая, таким образом, средний показатель в качестве базового для мониторинга последующей терапии.
Правильно проинструктированные хозяева животных обычно предоставляют достаточно достоверную информацию. Для оценки потребления воды можно использовать любую мерную посуду, но мы рекомендуем для этой цели обычную кухонную кружку с известным объемом, поскольку она вмещает удобное в обращении количество жидкости (1 кружка = 240 мл; нормальное потребление воды <66 мл/кг/день). В литературе указывается, что нормальное суточное потребление воды собаками достигает 100 мл/кг, но, по нашему мнению, эта цифра завышена. Почти у 20% собак с ГЗГ полидипсия отсутствует. Подобно животным с полидипсией, они могут получать лечение в домашних условиях. Отсутствие полидипсии означает лишь, что при мони
торинге на начальной стадии терапии определяют одним параметром меньше. При этом сохраняется оценка потребления корма. В случае необходимости до начала терапии измеряют также концентрации AM, натрия и калия в крови. Эти показатели можно контролировать и во время терапии.
Начало терапии о,р’-ДДД: нагрузочная фаза (рис. 6-61). Терапию начинают дома с введения о,р’-ДДД (лизодрен, Bristol-Myers Oncology Division, США) в общей суточной дозе 50 мг/кг, которую дают собаке в два приема. Глюкокортикоиды не рекомендуются, однако некоторые ветеринары советуют хозяевам собак на всякий случай иметь таблетки преднизолона или преднизона (мы не рекомендуем нашим клиентам прибегать к терапии глюкокортикоидами). Владельцы животных должны быть хорошо осведомлены о характере действия о,р’-ДДД и проинструктированы относительно сроков прекращения терапии (см. табл. 6-15). Лизодрен отменяют в следующих случаях: 1) при появлении у собаки любых признаков снижения аппетита (даже небольшой паузы во время еды, чтобы выпить воды или отреагировать на голос хозяина); 2) если собака с полидипсией в течение суток выпивает менее 66 мл воды/кг; 3) при рвоте; (4) при поносе; (5) если животное выглядит необычно вялым. Особенно важны два первые показания к отмене терапии, поскольку эти явления встречаются чаще других и почти всегда указывают на опасность передозировки. Однако и остальные перечисленные признаки свидетельствуют о необходимости прекращения терапии.
о,р’-ДДД обладает высокой активностью, поэтому нельзя целиком полагаться на то, что хозяин собаки точно выполнит все полученные предписания. Количество предоставляемого ему на первое время о,р’-ДДД никогда не должно превышать 7 или 8 суточных доз. Высокая активность препарата в сочетании с тесным взаимодействием владельца животного и ветеринара обеспечивает успешное устранение всех симптомов гиперкортицизма. Ветеринарный врач или его помощник должны ежедневно получать от владельца устную информацию о состоянии собаки, начиная со второго дня терапии. При таком подходе владелец постоянно ощущает заинтересованность специалиста, что побуждает его более внимательно следить за поведением животного. Следует рекомендовать кормить собаку два раза в день, всякий раз давая небольшие количества пищи, как указано выше (по одной трети нормального суточного рациона за один раз). Аппетит собаки оценивают перед каждым введением о,р’-ДДД. Если собака с полидипсией или без нее быстро съедает корм, следует продолжать терапию. Если же потребление корма 1) замедляется, 2) в еде появляются паузы или 3) животное отказывается от корма, следует воздержаться от дальнейшего введения о,р’-ДДД до консультации с врачом. Обычно начальную нагрузочную фазу терапии завершают при снижении у собаки аппети-
352
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-61. Протокол терапии о,р’-ДДД при гиперкортицизме.
та или после уменьшения суточного потребления воды до 66 мл/кг и ниже.
Потребление воды у собак с полидипсией может нормализоваться в течение 2 дней после начала терапии, однако иногда процесс нормализации занимает 30-45 (в среднем 9-14) дней. Контроль за потреблением воды необходимо продолжать до тех пор, пока оно не понизится до 66 мл/кг/день или менее. Снижение обычно заметно через 1-2 недели после начала введения о,р’-ДДД, однако, как правило, потребление воды нормализуется только после появления признаков снижения аппетита. Мы гораздо больше полагаемся на сообщения хозяев о потреблении корма их собаками, чем на результаты измерения ими объема потребляемой воды.
Через 1-4 дня после начала терапии у небольшого числа собак появляются слабые признаки раздражения желудка или системного расстройства, вызванные о,р’-ДДД, к числу которых относятся анорексия, рвота, диарея, общая слабость и сонливость. При появлении любого из этих признаков следует прекратить терапию до осмотра собаки ве
теринаром. Наиболее вероятной причиной их появления всего через несколько дней после начала терапии является прекращение действия о,р’-ДДД или его введение животным на пустой желудок. Ветеринар должен точно установить, когда собака получала о,р’-ДДД, а хозяин - давать ей о,р’-ДДД только после еды. Некоторые владельцы удерживают небольшое количество из единовременно предлагаемого собаке корма и, если она с жадностью съедает его, дают оставшуюся часть, предварительно добавив в нее о,р’-ДДД. Если рвота или потеря аппетита являются следствием повышенной чувствительности к о,р’-ДДД, а не признаком передозировки, может оказаться полезным дальнейшее дробление дозы; иногда требуется на несколько дней прервать введение о,р’-ДДД. Рекомендуется начинать терапию в воскресенье. Тогда, если спустя несколько дней развивается заболевание, можно получить ветеринарную помощь до окончания рабочей недели.
Ветеринарный мониторинг. Помимо получения ежедневных сообщений от хозяина собаки по
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 353
телефону, ветеринар должен осмотреть животное через 8-9 дней после начала терапии или раньше, если животное теряет аппетит до истечения указанного периода. При повторном осмотре анализируются данные анамнеза и физикального обследования и проводится провоцирующая проба с АКТГ. Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче недостаточно информативно для целей мониторинга (Reusch et al, 1995; Angles et al, 1997; Guptill et al, 1997; Randolph et al, 1998). Иногда целесообразно определять концентрации AM, натрия и калия в сыворотке, хотя эти показатели редко отклоняются от нормы, и мы обычно не измеряем их. Если в ответ на терапию у животного появляются выраженные клинические симптомы (или если владелец затрудняется интерпретировать возникшие изменения), следует прекратить введение о,р’-ДДД до оценки результатов пробы с АКТГ. Последняя необходима и в отсутствие симптомов, однако в этом случае терапия может быть продолжена (см. рис. 6-61).
Цель терапии. Цель терапии о,р’-ДДД состоит в нормализации клинического состояния животного. В нашей лаборатории она считается достигнутой, если концентрация кортизола в плазме крови до стимуляции АКТГ не выше 5 мкг/100 мл, а после стимуляции составляет 1 мкг/100 мл или более, но не превышает 5 мкг/100 мл (рис. 6-62, А-Г). Обычно это происходит, когда собака теряет аппетит или суточное потребление воды уменьшается до 66 мл/ кг или ниже.
Если у собаки, у которой до начала лечения ответ на АКТГ был нормальным или повышенным, после начальной фазы терапии результаты пробы с АКТГ находятся в пределах нормы (концентрация кортизола 6-15 мкг/100 мл после введения АКТГ; рис. 6-62,Е-И), то это указывает на определенное клиническое улучшение, хотя и не на полную нормализацию состояния животного (некоторые признаки синдрома Кушинга могут сохраняться). Это обусловлено устойчивым нарушением функции гипофизарно-надпочечниковой системы (см. рис. 6-7). Терапия митотаном не влияет на активность секретирующих АКТГ опухолей гипофиза. Они продолжают выделять более или менее значительные количества этого гормона (Nelson et al, 1985), что служит причиной избыточного содержания кортизола в крови на протяжении большей части суток. Задача поддерживающей терапии у таких животных состоит сначала в снижении, а потом в сохранении концентрации кортизола в плазме крови (после введения экзогенного АКТГ) на уровне 1 мкг/100 мл или выше, но ниже 5 мкг/100 мл.
Оценка целесообразности продолжения терапии «нагрузочной дозой» о,р’-ДДД. Если у собаки с ССК после первых 8-9 дней введения о,р’-ДДД ответ на экзогенный АКТГ находится в норме или повышен, следует продолжать терапию. Обычно ее проводят в течение еще 3-7 дней, причем этот дополнительный период короче для собак с выражен
ной (хотя и не адекватной) реакцией на АКТГ. Пробу с АКТГ повторяют каждые 7-10 дней до тех пор, пока не нормализуется концентрация кортизола в ответ на стимуляцию. Собственно говоря, число повторных проб никогда не бывает слишком большим, так как у большинства собак (почти у 95%) реакция проявляется в первые 5-9 дней и практически у всех - к 14 дню после начала терапии.
Средняя продолжительность ежедневного введения «нагрузочной дозы». Большинство собак отвечает на о,р’-ДДД в течение 5-9 дней после начала его введения, менее 3% - уже через 2 или 3 дня и столько же более чем через 21 день. В среднем реакция проявляется через 6,4 дня. Среди обследованных нами собак 80% отвечали на терапию через 5-9 дней после ее начала, а 90% - через 2-10 дней. Следует подчеркнуть важность индивидуального подхода при проведении терапии о,р’-ДДД. По-видимому, невозможно прогнозировать, как долго продлится лечение и какое количество о,р’-ДДД достаточно для разрушения коры надпочечников.
Введение глюкокортикоидов в «нагрузочной фазе». В ветеринарной литературе описаны два разных протокола начальной или «нагрузочной» стадии терапии о,р’-ДДД: с одновременным введением глюкокортикоидов и без него. Каждый протокол имеет свои преимущества и недостатки.
Без введения глюкокортикоидов. Мы не рекомендуем вводить глюкокортикоиды по следующим причинам: 1) тесное взаимодействие ветеринара и владельца животного в сочетании со знанием критериев прекращения терапии дает достаточно хорошие клинические результаты; 2) на фоне введения глюкокортикоидов ни ветеринар, ни его клиент не могут определить, достаточно или много о,р’-ДДД было дано собаке; 3) поскольку невозможно определить срок прекращения начальной фазы терапии на основании клинических показателей, ветеринару приходится ориентироваться на результаты провоцирующей пробы с АКТГ; однако за 1-2 дня до ее проведения следует прекратить введение глюкокортикоидов, иначе при определении кортизола будет измеряться концентрация перорально введенного препарата, а не эндогенного стероида; 4) если глюкокортикоиды вводились из-за передозировки о,р’-ДДД, их отмена может вызвать криз; 5) одновременное введение глюкокортикоидов не устраняет признаки недостаточности кортизола у многих собак, получающих оба препарата (Kintzer, Peterson, 1991); 6) проще критически оценить необходимость глюкокортикоидной терапии.
Частота передозировки о,р’-ДДД с появлением соответствующей клинической симптоматики у собак, одновременно получающих глюкокортикоиды, выше, чем в отсутствие последних. Это объясняется возможностью заметить слабые клинические изменения уже в начале терапии и прекратить ее до введения избыточного количества о,р’-ДДД. Нельзя недооценивать значение наблюдений за животными в домашних условиях, поскольку хозяева прекрасно
354 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Первые 7 дней
Первые 7 дней
С 8 по 30 день после начала терапии
С 31 по 90 день после начала терапии
С 91 по 180 день после начала терапии
С 91 по 180 день после начала терапии
Рис. 6-62. Результаты пробы с АКТГ и средние дозы о,р’-ДДД в группе из 12 собак с ГЗГ (А) до и через 7 (Б), 30 (В), 90 (Г) и 180 (Д) дней после начала терапии. Сравните с результатами той же пробы у 12 собак с гиперкортицизмом, вызванным опухолями коры надпочечников, сопоставимых по возрасту, весу тела и дозировкам о,р’-ДДД (Е-3). Приведенные данные показывают, что собаки с ГЗГ более чувствительны к терапии о,р’-ДДД, чем животные с опухолями коры надпочечников
Доза митотана (мг/кг/день)	Доза митотана (мг/кг/день)	Доза митотана (мг/кг/день)	Доза митотана (мг/кг/день)
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 355
знают своих питомцев и сразу же видят проявления токсического действия препарата - производного инсектицида ДДТ. Только 7% из обследованных нами собак потребовалась временная глюкокортикоидная терапия (по сравнению с 35% животных, получавших глюкокортикоиды) (Kintzer, Peterson, 1991). Хроническая болезнь Аддисона развилась менее чем у 2% наших собак (по сравнению с 5,5% животных, получавших глюкокортикоидную терапию). Появление признаков недостаточности кортизола служит сигналом для окончания терапии. Сразу после этого проводят пробу с АКТГ, а затем начинают вводить глюкокортикоиды. Однако реакция на глюкокортикоиды также является признаком передозировки о,р’-ДДД.
Введение глюкокортикоидов. Введение глюкокортикоидов во время «нагрузочной фазы» имеет ряд преимуществ: 1) введение глюкокортикоидов (обычно в дозе 0,5 мг/кг веса/день в два приема) одновременно с о,р’-ДДД дает достаточно хорошие результаты; 2) о,р’-ДДД может оказывать побочные эффекты, а глюкокортикоиды их снимают или сводят к минимуму; 3) улучшение состояния животных было очевидно для их хозяев, не взирая на глюкокортикоидную терапию; 4) перорально вводимые глюкокортикоиды не влияют на результаты тестов, если их введение прервать за сутки до тестирования (Kintzer, Peterson, 1991).
Потребность в глюкокортикоидах. Глюкокортикоидная терапия показана при появлении у собак признаков анорексии, рвоты, диареи, общей слабости и апатии. Таким животным назначают глюкокортикоиды, если они не получали их на начальной стадии терапии о,р’-ДДД. Если же глюкокортикоиды уже вводились, то может потребоваться увеличение их дозы, хотя рвота может быть вызвана разными причинами. Это справедливо как для поддерживающей фазы терапии, так и для собак с хорошо контролируемым заболеванием, испытывающих сильный стресс (болезнь, травма, элективная хирургическая операция). Преднизон вводят в дозе 0,1-0,5 мг/кг дважды в день на протяжении 2 дней. У собак с клиническими симптомами, вызванными передозировкой о,р’-ДДД, улучшение состояния отмечают уже через несколько часов после введения преднизона. При невозможности пероральной терапии из-за рвоты жидкости и глюкокортикоиды вводят парентерально. Глюкокортикоиды вводят в рекомендуемых высоких дозах два дня, после чего дозу снижают на 50% и вводят еще два дня (при сохранении ежедневного двукратного введения), потом их вводят однократно в течение трех дней, затем через день в течение 7-10 дней и, наконец, отменяют. При наличии рецидивов терапию возобновляют в тех же или более высоких дозах.
Плановая индукция хронического гипокор-тицизма: плановая медикаментозная адреналэктомия. Благоприятные отдаленные результаты лечения иногда обусловлены непредвиденным возникновением гипокортицизма (в отсутствие тяже
лого заболевания животного). Это обстоятельство дало основание некоторым ветеринарным специалистам предложить лечить всех собак с гиперкортицизмом путем направленного полного разрушения коры надпочечников. Такие животные на протяжении всей жизни должны получать заместительную терапию для компенсации надпочечниковой недостаточности. Протокол терапии предусматривает ежедневное введение о,р’-ДДД в течение 25-35 последовательных дней в дозе 50-75 мг/кг (даже 100 мг/кг для карликовых пород). Указанные дозы каждый день вводят с кормом в 3-4 приема, для того чтобы «свести к минимуму неврологические расстройства и обеспечить хорошее всасывание в кишечнике». На третий день терапии о,р’-ДДД начинают введение кортизона (2 мг/кг дважды в день), минералокортикоида (флюдрокортизона, 0,0125 мг/ кг) и хлористого натрия (0,1 г/кг), и эти препараты вводят на протяжении всей оставшейся жизни собаки. Дозу преднизона постепенно уменьшают после завершения режима ежедневного введения (Rijnberg, Belshow, 1988).
Этот протокол имеет ряд недостатков (Den Hertog et al, 1999). Во-первых, он сопровождается нежелательными эффектами, которые вызывают необходимость временного или полного прекращения терапии митотаном или приводят к гибели 40% собак. Согласно одному из сообщений, такие нежелательные эффекты включали анорексию (у 28% собак), рвоту (27%), общую слабость (19%), депрессию (11%) и диарею (4%). На протяжении периода лечения погибли 15 из 129 собак (7 из-за гипокортицизма). Почти у 40% животных, получавших такое лечение, в течение первых 12-18 месяцев после его окончания развился рецидив синдрома Кушинга (Den Hertog et al, 1999). Это свидетельствует о необходимости периодического проведения провоцирующей пробы с АКТГ, как и при традиционных способах терапии. К тому же описанный протокол гораздо дороже обычного лечения из-за высокой стоимости флюдрокортизона и ДОКП. Наконец, собаке с хорошо контролируемым синдромом Кушинга, которой несколько раз в неделю или в месяц вводят о,р’-ДДД, не угрожает ухудшение состояния, если будет пропущена очередная доза препарата. В то же время животное с гипокорти-цизмом нуждается в непрерывной терапии. Мы не рекомендуем использовать описанный протокол.
Потребность в глюкокортикоидах и минералокортикоидах. Считают, что о,р’-ДДД не повреждает клубочковую зону, поэтому продукция минералокортикоидов сохраняется, несмотря на разрушение пучковой и сетчатой зон надпочечников. Собаки, у которых появляется слабость, анорексия и/или рвота в отсутствие нарушений баланса электролитов, нуждаются в срочной терапии глюкокортикоидами. Изменение соотношения электролитов, свидетельствующее о недостаточности минералокортикоидов (повышение концентрации калия и уменьшение концентрации натрия в сыворотке),
356 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Рис. 6-63. Павильон с ГЗГ до (А) и через 6 недель (Б) после начала терапии о.р’-ДДД, завершившейся появлением нового «щенячьего» шерстяного покрова. В. Та же собака с нормальным шерстяным покровом взрослого типа через 10 недель после терапии.
может быть вызвано случайной передозировкой о.р’-ДДД. Животным с таким расстройством показана сочетанная глюкокортикоидная и минералокортикоидная терапия (см. гл. 8). Однако случаи такой сильной передозировки редки (менее 2°о среди обследованных нами собак, получавших о,р’-ДДД от своих хозяев). В условиях терапии о,р’-ДДД недостаточность глюкокортикоидов у собак носит временный характер, тогда как индуцированная им болезнь Аддисона (комбинированная недостаточность глюкокортикоидов и минералокортикоидов) зачастую перманентна.
Очередность нормализации клинических симптомов и биохимических нарушений. Собаки с ГЗГ быстро реагируют на терапию о,р’-ДДД. Первой и наиболее очевидной реакцией является снижение аппетита, которое обычно происходит через 5-9 дней после начала лечения. Хозяева собак нередко сообщают о повышении их активности в течение первой или второй недели на фоне
уменьшения потребления во ;ы и продукции мочи. Другие клинические симптомы исчезают гораздо позже. Мышечная сила восстанавливается в течение нескольких дней и даже недель. Одновременно уменьшаются размеры живота. Для снижения тяжести алопеции, истончения кожи, кальциноза и одышки требуются недели и месяцы. У собак с нарушениями шерстяного покрова может развиться себорея в сочетании с дальнейшим ухудшением состояния шерсти, обострением алопеции и зуда, что может продолжаться 1-2 месяца, пока не отрастет новая здоровая шерсть. У некоторых особей восстановлению нормального шерстяного покрова предшествует фаза «щенячей шерсти» (рис. 6-63), а у отдельных собак после терапии резко изменяется его окраска (рис. 6-64). Через 1-2 месяца после успешного завершения лечения у сук восстанавливается астральный цикл; правда, почти все наши собаки были подвергнуты овариэктомии задолго до возникновения ССК.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 357
Рис. 6-64. Фотографии пу деля с ГЗГ до (А) начала терапии о.р’-ДДД и (Б) мере} 2 месяца после ее завершения; у собаки резко изменилась окраска шерсти. В Рени зив через 4 гота после терапии Г. После возобновления терапии о,р’-ДДД Д. Мелкая беспородная собака с ГЗГ до начала терапии о,р’-ДДД и (Е) спустя 2 месяца после се окончания; у собаки ре жо и вменилась окраска шерсти.
f 1счезновению нарушений в отдельных органах и системах под влиянием терапии предшествует нормализация внешнего вида собак с синдромом Кушинга. Для восстановления нормальной концентрации холестерина и активности ферментов печени в плазме крови требуются месяцы. Активность ферментов печени может вообще не восстановиться из-за слабого, но продолжающегося воздействия о,р’-ДДД на этот орган. У людей о,р’-ДДЦ вызывал повышение холестерина в крови (Vassilopoulou-
Sellin, Samaan, 1991; Maher et al 1992; Gebhardt et al, 1993). По этой причине активность печеночных ферментов в крови нельзя использовать в качестве показателя успешности терапии. Показатели кровяного давления улучшаются на протяжении 3 6 месяцев после окончания терапии о,р’-ДДД. 1 ипер-тензия исчезает не у всех собак, так как она может быть не связана с ССК. Инфекции мочевого тракта излечиваются очень быстро, но могут иметь затяжной характер из-за пиелонефрита задержки мочи в
358 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
мочевом пузыре или наличия мочевых камней. Потери белка с мочой, о которых судят по величине отношения белок/креатинин, обычно уменьшаются спустя 4-6 месяцев после начала терапии (Ortega et al, 1996).
Возникновение и рецидивы сопутствующих расстройств во время терапии. Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие кортизола часто маскирует сопутствующие расстройства у собак с синдромом Кушинга. Лечение ССК с помощью о,р’-ДДД или других средств может способствовать проявлению или рецидивированию этих «скрытых» расстройств. Возможно, чаще всего гиперкортицизм маскирует дегенеративный артрит и повышенную чувствительность к укусам блох. Нередко радость хозяев собак в связи с исчезновением полиурии и полидипсии омрачается появлением хромоты, зуда и других аллергических реакций.
Коррекция гиперкортицизма у людей сопровождается, хотя и нечасто, острыми аутоиммунными заболеваниями (Colao et al, 2000). Сходные расстройства, например гемолитическая анемия и тромбоцитопения, встречаются у собак. Такие иммунные нарушения маскируются синдромом Кушинга, но проявляются после его успешного лечения. Мы также наблюдали собак, у которых после терапии ССК быстро развивалась лимфосаркома или неоплазия тучных клеток. В таких случаях рекомендуется прекратить лечение синдрома Кушинга и предпринять лечение сопутствующего заболевания. Для этой цели используют азатиоприн, циклофосфамид и, при необходимости, преднизон. Нет причин отказываться от назначения глюкокортикоидов собакам с синдромом Кушинга.
Отсутствие ответа на о,р’-ДДД. Терапия о,р’-ДДД редко бывает неэффективной. Этот препарат весьма активен и обладает способностью разрушать пучковую и сетчатую зоны. Существует несколько причин неудачной терапии:
1.	Собака, которой поставлен диагноз ГЗГ, на самом деле имеет опухоль коры надпочечников (аденому или карциному). Эти опухоли относительно резистентны к цитотоксическому действию о,р’-ДДД (см. рис. 6-62).
2.	Используется инактивированный препарат; его замена свежими таблетками о,р’-ДДД позволяет восстановить эффективность лечения.
3.	Введение о,р’-ДДД без пищи значительно снижает его всасывание в желудочно-кишечном тракте (всасывание улучшается при введении о,р’-ДДД с любым кормом, но особенно с жирным). Если же препарат вводят с пищей, а его эффект все равно отсутствует, мы советуем хозяину собаки измельчить таблетку, суспендировать полученный порошок в теплом (но не горячем) кукурузном масле и смешать эту суспензию с кормом. Известно, что собаки быстро отвечают на такой способ введения о,р’-ДДД.
4.	Ветеринаров часто начинает беспокоить отсутствие эффекта терапии спустя 14 дней после ее на
чала. Следует помнить, однако, что лишь очень небольшому (в процентном отношении) числу животных требуется ежедневное введение препарата до 15-20 дней; возможно, таким собакам нужно повысить суточную дозу о,р’-ДДД до 100-150 мкг/кг (вместо обычной 50 мг/кг/день).
5.	Реакция на терапию отсутствует у собак с ошибочно поставленным диагнозом; ошибка возможна при любом заболевании, имитирующем гиперкортицизм, в том числе у животных, получающих противосудорожную терапию (см. табл. 6-11).
6.	Терапия неэффективна у собак с ятрогенным синдромом Кушинга.
7.	Ответ на терапию о,р’-ДДД может отсутствовать у собак, получающих фенобарбитал. Однако после перевода животных на альтернативный противосудорожный препарат (например, бромистый калий) отмечается типичная реакция на о,р’-ДДД.
Прежде чем прекращать неудачную терапию о,р’-ДВД, следует проанализировать все возможные причины отсутствия ее эффекта. Нам практически никогда не приходилось отменять о,р’-ДДД. Если все же не удается добиться желаемого результата, назначают терапию трилостаном или кетоконазолом либо предпринимают двустороннюю адреналэктомию. Возможна и другая терапевтическая тактика (как описано ниже).
Лечение сопутствующего сахарного диабета и ГЗГ.
Общие сведения. Если у собаки гиперкортицизм сочетается с сахарным диабетом, необходимо лечить оба заболевания. Такая комбинированная патология встречается нечасто: только около 5% собак с ССК имеют сопутствующий сахарный диабет. Инсулинотерапию следует начинать, не дожидаясь окончания диагностики гиперкортицизма и результатов соответствующих исследований. Большинство животных с синдромом Кушинга и сахарным диабетом инсулинорезистентны вследствие избыточного содержания кортизола в крови, поэтому им необходимы высокие дозы инсулина. Некоторые собаки с ССК нуждаются в консервативной инсулинотерапии или в инъекциях низких доз инсулина. Такие животные имеют наибольший шанс обрести инсулинонезависимость после успешной терапии о,р’-ДДД. Ветеринар не должен стремиться к «оптимальной» компенсации диабета у собаки с ССК. Это обусловлено двумя причинами: во-первых, трудно контролировать диабет у собаки с системным антагонизмом инсулину, обусловленным избыточной продукцией кортизола (что может вызвать разочарование у владельца животного), и, во-вторых, если достигнут эффективный «контроль гликемии», то после устранения избытка кортизола могут возникнуть серьезные проблемы с передозировкой инсулина. По этим причинам дозу инсулина следует подбирать так, чтобы она обеспечивала профилактику кетоацидоза (начальная консерва
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 359
тивная доза 0,5 Ед/кг нейтрального протамин-инсу-лина или инсулина ленте дважды в день).
Доза о,р’-ДДД. Примерно у 5% собак с синдромом Кушинга имеется сахарный диабет (т.е. устойчивые гипергликемия и гликозурия натощак). Для лечения таких животных мы используем тот же протокол, что и для собак с синдромом Кушинга без диабета (ежедневное введение о,р’-ДДД в дозе 50 мг/кг, разделенной на два приема, без глюкокортикоидов). Следует, однако, иметь в виду, что при синдроме Кушинга имеет место антагонизм инсулину. Успешное снижение концентрации циркулирующего кортизола приводит к снижению резистентности к инсулину и соответствующему уменьшению потребности в инсулине. Без коррекции дозы инсулина это обстоятельство может стать причиной гипогликемии.
Протокол терапии и мониторинга. Лечение собаки с синдромом Кушинга на фоне сахарного диабета предъявляет повышенные требования как к ее хозяину, так и к ветеринару. Нередко такие животные получают инсулин в суточной дозе, превышающей 2,0 ЕД/кг. Следует разъяснить владельцу сложность терапии этой сочетанной патологии. И владелец, и ветеринар должны помнить, что по мере постепенного уменьшения тяжести ССК под воздействием о,р’-ДДД снижается и резистентность к инсулину. Необходим мониторинг обоих заболеваний. Владелец должен, по меньшей мере, два или три раза в день брать у собаки пробы мочи на всем протяжении «нагрузочной фазы» терапии о,р’-ДДД. В каждой пробе определяют содержание глюкозы. При любом отрицательном результате анализа дозу инсулина снижают не менее чем на 10-20%. Контроль гиперкортицизма у таких животных достигается в течение 5-9 дней после начала введения о,р’-ДДД.
Провокационную пробу с АКТГ повторяют не позднее 7 дня после начала терапии о,р’-ДДД для ее своевременного прекращения во избежание передозировки. Протокол повторного тестирования включает следующие пункты: 1) собака получает корм от хозяина в домашних условиях; 2) собаку доставляют в ветеринарную клинику между 7 и 9 часами утра; 3) определяют концентрацию глюкозы в крови, после чего хозяин вводит собаке инсулин под наблюдением ветеринара; 4) концентрацию глюкозы продолжают определять каждые 1-2 часа в течение дня; 5) пробу с АКТГ проводят в конце дня за 1-2 часа до прихода хозяина за собакой. Этот пятистадийный протокол позволяет получить ответ на два главных вопроса: каким образом терапия о,р’-ДДД влияет на контроль гликемии (концентрацию глюкозы в крови, дозы инсулина) и как она влияет на гиперкортицизм.
Заслуживает упоминания одно исключение из данного протокола: инсулин отменяют, если концентрация глюкозы при первом (утреннем) измерении не превышает 200 мг/100мл. После этого продолжают ее мониторинг на протяжении остальной части дня, чтобы выяснить, следует ли продолжать
введение инсулина и если следует, то в какой дозе. Большинству собак, имеющих концентрацию глюкозы в крови ниже 200 мг/100 мл, инсулин больше не требуется либо его доза должна быть значительно снижена (мы часто снижаем ее на 50% по сравнению с последней предшествовавшей дозой).
Прогноз. Приблизительно 5% животных с синдромом Кушинга и сахарным диабетом не испытывают потребности в инсулине после успешной терапии о,р’-ДДД, а еще у 80% контроль диабета облегчается и дозы инсулина значительно снижаются. Для остальных собак дозу нейтрального про-тамин-инсулина снижают в минимальной степени, однако ее действие на концентрацию глюкозы в крови заметно усиливается. Если никаких изменений не наблюдается, следует пересмотреть первоначальный диагноз гиперкортицизма.
Функционально-активные опухоли коры надпочечников
Общая характеристика. Идеальным способом лечения собак с функционально активными опухолями коры надпочечников, вызывающими гиперкортицизм (ГОН), является удаление опухолей. Однако часть таких опухолей неоперабельна, либо метастазирует ко времени установления диагноза, а некоторые собаки слишком ослаблены и могут не перенести столь сложную операцию. Наконец, владельцы отдельных собак по разным причинам не дают согласия на операцию. В таких случаях назначают о,р’-ДДД, разрушающий надпочечники (Rijnberk et al, 1993). Мы сравнивали протоколы терапии о,р’-ДД Д для собак с ГЗГ и опухолями коры надпочечников. При использовании равных доз о,р’-ДДД (50 мг/кг ежедневно) животные с ГОН оказались более резистентными к его действию (см. рис. 6-62) (Feldman et al, 1992). В то же время некоторые из них хорошо отвечали на обычные дозы о,р’-ДДД, а чувствительность резистентных собак повышалась при увеличении доз препарата (Kintzer, Peterson, 1994).
Протокол. Мы рекомендуем один и тот же протокол терапии о,р’-ДДД для собак с ГЗГ и ГОН. Начальная доза составляет 50 мг/кг, ее вводят в два приема ежедневно. Если после первых 7-10 дней терапии проба с АКТГ выявляет улучшение, но концентрация кортизола после стимуляции не достигла нормального уровня (>1 мкг/100 мл и меньше 5 мкг/100 мл), то препарат в той же дозе вводят еще 10 дней. Если же результаты пробы с АКТГ до и после начала терапии не отличаются, то дозу о,р’-ДДД увеличивают до 75-100 мг/кг/день. По истечении дополнительных 7-10 дней терапии повторяют провоцирующую пробу с АКТГ. Отсутствие существенного улучшения после второго 7-10-дневного периода «нагрузочной фазы» свидетельствует о необходимости продолжения терапии на протяжении еще 7-10 дней той же или удвоенной дозой о,р’-ДДД. Впоследствии продолжительность «на
360 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
грузочной фазы» и дозировки о,р’-ДДД подбирают индивидуально для каждого животного.
Результаты. Через 10-14 дней после начала терапии о,р’-ДДД у 43% из 32 собак с опухолями коры надпочечников ответ на АКТГ в провоцирующей пробе увеличился. Несмотря на сопутствующую глюкокортикоидную терапию, у 60% животных наблюдались побочные эффекты вследствие токсичности высоких доз о,р’-ДДД и/или низкой концентрации кортизола. В одном исследовании более чем у 60% животных с опухолями коры надпочечников, получавших о,р’-ДДД, ответ на терапию оценивался как хороший или очень хороший (Kintzer, Peeterson, 1994). Однако у 63% из 32 собак имелись рецидивы, у 60% - побочные эффекты, а средняя продолжительность жизни в условиях терапии не превышала 16 месяцев.
Резистентность к о,р’-ДДД и гистологическая оценка. Характер клинической реакции на терапию не оставляет сомнений в том, что опухоли коры надпочечников относительно более устойчивы к цитотоксическому действию о,р’-ДДД по сравнению с животными, имеющими гиперплазию коры вследствие ГЗГ. Это наблюдение подтверждается результатами гистологических исследований тканей, полученных от собак обеих групп. В коре надпочечников (особенно ее пучковой зоне) у собак с ГЗГ вскоре после начала терапии о,р’-ДДД отмечали такие характерные изменения, как острый коллапс, некроз и геморрагия. В условиях хронической терапии о,р’-ДДД у животных развивались фиброз, атрофия и дегенерация коры надпочечников, а иногда формировались гиперпластические узлы. У многих других особей имела место деструкция коры и имелись признаки ее гиперплазии.
В отличие от этого, большинство сообщений о собаках с опухолями коры надпочечников, получавших аналогичное лечение, содержит описание выраженных гистологических признаков неопластического роста. Патологи обычно отмечают потенциально злокачественную природу этих опухолей (как аденом, так и карцином) (Feldman et al, 1992; Kintzer, Peterson, 1994). Во многих случаях отсутствует упоминание о деструкции или некрозе корковой ткани. Эти наблюдения подтверждают концепцию, согласно которой опухоли коры надпочечников обладают повышенной устойчивостью к цитотоксическому действию о,р’-ДДД.
Поддерживающая терапия с использованием о,р’-ДДД
Общие сведения. После завершения начальной «нагрузочной фазы» с ежедневным введением о,р’-ДДД и достижения разрушения коры надпочечников, о котором свидетельствуют снижение аппетита, уменьшение потребления воды и результаты провоцирующих проб с АКТГ, начинают поддерживающую терапию. У собак с ГЗГ о,р’-ДДД не действует на опухоль гипофиза, поэтому избыточная секреция
АКТГ продолжается или даже усиливается (Nelson et al, 1985). В случае невозможности продолжения терапии о,р’-ДДД возобновляется гиперплазия надпочечников и рецидивируют соответствующие симптомы. Такое обострение заболевания может произойти через несколько недель после прекращения терапии, но чаще через 2-24 месяца.
Протокол
Рутинное долгосрочное лечение. До начала поддерживающей терапии выбирают соответствующий протокол, изменяя его с учетом индивидуальных особенностей животного. Собаки с нормальной реакцией на ежедневное введение о,р’-ДДД и концентрацией кортизола в крови после стимуляции АКТГ ниже 1 мкг/100 мл в течение первых 2 недель не получают никакого лечения. После этого им начинают вводить о,р’-ДДД в дозе, которая рекомендуется для собак с концентраций кортизола после стимуляции выше 1 мкг/100 мл, но ниже 3 мкг/100 мл. Поддерживающую терапию таким собакам назначают в дозе 25 мг о,р’-ДДД/кг в неделю. Животным, имеющим концентрацию кортизола в пробе с АКТГ выше 3 мкг/100 мл, дозу о,р’-ДДД увеличивают до 50 мг/кг в неделю. В обоих случаях настоятельно рекомендуется разделить полную недельную дозу о,р’-ДДД на суточные дозы применительно к специфическим условиям терапии. Например, если собаке предписана одна таблетка о,р’-ДДД в неделю, следует давать ей по четверти таблетки в течение 4 дней. При таком подходе, если повторное тестирование выявляет некоторое занижение дозировки, назначают еще четверть таблетки для приема на пятый день. Напротив, в случае передозировки, уменьшают частоту введения о,р’-ДДД до двух или трех раз в неделю.
Пробу с АКТГ проводят через 1 и 3 месяца после начала поддерживающей терапии. Если концентрация кортизола в плазме крови после стимуляции поднимается до 5 мкг/100 мл или выше, то еженедельную дозу о,р’-ДДД увеличивают, как правило, на 25%. В условиях консервативной терапии состояние одних животных остается стабильным на протяжении месяцев и даже лет, но другим приходится ежедневно вводить о,р’-ДДД в довольно высоких дозах. Очень важен индивидуальный терапевтический подход к каждой собаке. Рецидивы клинической симптоматики, характерной для гиперкортицизма, устраняют повышением доз о,р’-ДДД после подтверждения обострения заболевания в пробе с АКТГ. Во всех случаях возобновления полидипсии и/или полиурии, замеченных хозяином, собаку необходимо обследовать на наличие сахарного диабета, недостаточности функции почек или другой возможной патологии (см. табл. 6-11). При явном рецидиве ССК назначают высокие дозы поддерживающей терапии или возобновляют «нагрузочный режим». Нам, однако, редко приходилось повторять нагрузочный протокол.
Состояние многих собак, получающих о,р’-ДДД, остается достаточно стабильным в условиях
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 361
поддерживающей терапии. Тем не менее, рекомендуется каждые 3-4 месяца проводить физикальное обследование и пробу с АКТГ. Результаты тестирования позволяют ветеринарному врачу корректировать режим терапии в случае выявления субклинических расстройств. Если концентрация кортизола в плазме крови после стимуляции АКТГ остается ниже 1 мкг/100 мл, то дозу о,р’-ДДД уменьшают, а если она превышает 5 мкг/100 мл, то дозу увеличивают. При возникновении апатии и анорексии на фоне низкой концентрации кортизола (даже если в пробе с АКТГ она превышает 1 мкг/100 мл) терапию о,р’-ДДД на время отменяют, а после возобновления используют более низкие дозы.
Стресс. Если в условиях терапии о,р’-ДДД собака испытывает то или иное стрессорное воздействие (например, болезнь, травма, элективная хирургическая операция), введение препарата следует прекратить и назначить глюкокортикоидную терапию, обычно в дозе 0,2 мг /кг (с поправкой на состояние собаки). У собак с ГЗГ, получающих адекватное лечение, сохраняется функциональный резерв надпочечников, достаточный для поддержания повседневного существования, но не обеспечивающий выживание в условиях сильного стресса. Ни в коем случае нельзя давать о,р’-ДДД животным, получающим глюкокортикоиды.
Передозировка о,р’-ДДД. Передозировка о,р’-ДД Д - обычное явление. У большинства собак, получающих избыточные дозы о,р’-ДДД (по данным литературы от 20 до 50% леченых собак), имеются слабые, преходящие признаки передозировки, которые исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата или через несколько часов после начала введения глюкокортикоидов. У небольшого числа собак (менее 2%) развивается перманентная болезнь Аддисона, которая характеризуется не только низкими концентрациям кортизола в крови до и после стимуляции АКТГ, но также гиперкалиемией и гипонатриемией. Таким животным показана глюкокортикоидная и минералокортикоидная терапия на протяжении всей жизни.
В более типичных и менее тяжелых случаях передозировки о,р’-ДДД у собак развиваются анорексия, сонливость или атаксия, появляются слабость рвота и/или диарея. Изменения биохимического профиля сыворотки крови, результатов ОАК и анализа мочи обычно незначительны, тем не менее, эти анализы необходимы. Самым простым способом подтверждения диагноза является введение собакам преднизона в дозе около 0,2 мг/кг. Улучшение состояния в течение последующих 1-3 (иногда 6-12) часов свидетельствует об имевшей место передозировке о,р’-ДДД, и его введение следует на время прекратить. Сначала преднизон вводят в дозе, снимающей все симптомы передозировки, а затем на протяжении последующих 10-21 дней постепенно уменьшают его дозу. Введение о,р’-ДД Д не возобновляют до тех пор, пока у собаки сохраняется потребность в преднизоне. Если после отмены
преднизона состояние собаки остается стабильным в течение 2 недель, ей снова начинают давать о,р’-ДДД, но в меньшей дозе, чем раньше.
Нарушения ЦНС, индуцируемые о,р’-ДДД.
У некоторых собак о,р’-ДДД, вызывает изменения в ЦНС. Сопутствующая симптоматика включает слепоту, атаксию, вялость, нарушение ориентации в пространстве, вертячку, бесцельные перемещения и сжимание головы. Однако мы считаем, что это случается крайне редко, если вообще случается. Наиболее вероятной причиной таких явлений, как нервная тупость, бесцельное поведение и снижение аппетита у собак, получающих о,р’-ДДД, является растущая опухоль гипофиза (см. табл. 6-10). По данным литературы, индуцированные о,р’-ДДД нарушения в ЦНС носят преходящий характер и продолжаютя не более 12^18 часов после введения каждой очередной дозы о,р’-ДДД. Они регистрируются через 3-24 месяца после начала терапии и могут купироваться снижением общей дозы или более частым введением небольших количеств о,р’-ДДД.
Прогноз у собак с ГЗГ при терапии о,р’-ДДД
Мы наблюдали более 1500 собак с ГЗГ, которые получали терапию о,р’-ДДД. У погибших животных средняя продолжительность жизни после установления диагноза и начала терапии составляла 31,6 месяца. При расчете этой величины учитывались небольшой процент животных, которые жили всего несколько дней, и несколько собак, проживших более 10 лет. Не следует забывать, что средний возраст собак с ГЗГ при назначении терапии превышал 11 лет, поэтому маловероятно, что любое другое лечение могло бы обеспечить им более долгую жизнь (известно, что собаки в среднем живут 14 лет). Хотя многих владельцев собак радует, что их питомцы живут «дольше, чем положено», хотелось бы напомнить, что главной целью терапии является лечение ССК и нормализация состояния животных. Конечно, при лечении собак моложе 10 лет цель состоит в продлении их жизни более чем на 30 месяцев, однако такая задача невыполнима в случае собак, которым на момент установления диагноза было 12-13 лет. Прогноз улучшается при тщательном наблюдении хозяина за состоянием собаки и выполнении всех процедур, предписанных протоколом.
Рецидивы случаются нередко. У 35% из наших 1500 собак зарегистрирован, по меньшей мере, один эпизод рецидива слабых или умеренных симптомов гиперкортицизма, который потребовал увеличения поддерживающей дозы. Нам практически никогда не приходилось назначать вторую «нагрузочную» дозу о,р’-ДДД. Среди погибших животных, у 37% имелись расстройства, связанные с гиперкортицизмом (в частности, тромбоэмболия, застойная недостаточность сердца, инфекция или диабетический кетоацидоз). В то же время более 20% (возможно даже 30%) собак погибли из-за растущей опухоли
362 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
гипофиза. Нередки также случаи передозировки о,р’-ДДД. Небольшая передозировка имела место у 5% собак на начальной стадии терапии, а на протяжении всего периода лечения избыточные дозы о,р’-ДДД получили 32% животных. Смертность от передозировки не превышала 1%.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЕТОКОНАЗОЛА
Общая характеристика
Кетоконазол (низорал; производства Janssen Pharmaceutica Inc, США) - производное имидазола, представляет собой противогрибковый препарат с широким спектром действия, активный при пероральном применении. В пикомолярных концентрациях он ингибирует С 14-метилирование ланостерина до эргостерина и, таким образом, прерывает рост грибковой оболочки (Vanden Bossche et al, 1990). Препарат эффективен при лечении глубоких грибковых инфекций. При повышенных концентрациях в крови он влияет на биосинтез стероидов, взаимодействуя с имидазольным кольцом и цитохромами Р450 различных стероидогенных ферментных систем млекопитающих. Введение низких доз кетоконазола in vivo вызывает значительное снижение концентрации андрогенов в крови, а его высокие концентрации подавляют секрецию кортизола (Engeelhardt et al, 1991). Ингибирующее действие кетоконазола на биосинтез стероидов используется в терапевтических целях для лечения гирсутизма, прогрессирующего рака простаты, преждевременного полового созревания и синдрома Кушинга (Sonino et al, 1985; Contreras et al, 1985; Loli et al, 1986; McCance et al, 1987).
Протокол лечения синдрома Кушинга у собак
Сначала кетоконазол вводят в дозе 5 мг/кг дважды в день на протяжении 7 дней. В отсутствие изменений аппетита или признаков желтухи дозу увеличивают до 10 мг/кг дважды в день. По истечении еще 14 дней терапии проводят пробу с АКТГ (через несколько часов после последней дозы кетоконазола) и анализируют полученный результат вместе с данными анамнеза и физикального обследования. Если желаемый контроль ССК достичь не удалось, дозу кетоконазола увеличивают до 15 мг/кг дважды в день. Мы редко используем дозу выше 20 мг/кг два раза в день. Требуемое состояние одних животных можно бесконечно долго поддерживать, используя дозу кетоконазола 10 мг/кг, тогда как другим необходима доза 15 мг/кг. Потребность в той или иной дозе определяют по результатам опроса хозяина собаки, физикального обследования, биохимического анализа сыворотки и провоцирующей пробы с АКТГ. Концентрация кортизола в плазме крови до и после стимуляции АКТГ не должна превышать 5
мкг/100 мл. У большинства собак клиническая ремиссия не достигается при дозах кетоконазола менее 30 мг/кг в день.
Результаты
Мы проверяли эффективность кетоконазола более чем у 60 собак с ССК, в том числе животных с ГЗГ и ГОН. Во всех случаях использовали вышеописанный протокол с введением кетоконазола в виде двух ежедневных доз по 15 мг/кг каждая. В большинстве случаев действие препарата сохранялось на протяжении 8-16 часов. Двукратное в течение дня введение кетоконазола оказалось более эффективным, чем однократное. Лабораторные исследования выявили быстрое снижение концентрации кортизола в крови и его ответа на АКТГ примерно у 75-80% животных (рис. 6-65). У собак, получавших кетоконазол более 2 месяцев, наблюдали значительное улучшение общего клинического состояния, о котором свидетельствовало уменьшение потребления воды, продукции мочи, аппетита, одышки, и веса тела. Одновременно возобновлялся рост шерсти и восстанавливалась мышечная сила. Признаки токсического действия кетоконазола отмечались редко. Основным последствием передозировки был гипокортицизм (Feldman et al, 1990).
Примерно 20-25% собак не отвечают на лечение кетоконазолом из-за его плохой абсорбции в кишечнике. Хотя такое объяснение справедливо для ряда собак, но должны быть и другие причины, так как у некоторых собак концентрация кортизола в сыворотке крови до и после введения АКТГ увеличивается, если они получают кетоконазол. После отмены препарата концентрация кортизола возвращается к ее уровню до начала лечения. Основными недостатками (табл. 6-16) применения кетоконазола являются его высокая стоимость, отсутствие ответа у части собак и необходимость его ежедневного двукратного введения на протяжении всей жизни животного.
ТАБЛИЦА 6-16. КЕТОКОНАЗОЛ
Показания к применению
1.	Подготовка собаки к хирургической операции
2.	Альтернативная терапия для собак с метастазирующей опухолью коры надпочечников или с другими противопоказаниями к хирургическому лечению
3.	Альтернативная терапия для собак, не переносящих о,р’-ддд
4.	Уточнение диагноза синдром Кушинга
5.	Невозможность или отсутствие других способов лечения
Недостатки
1.	Необходимость введения дважды в день на протяжении неопределенно длительного времени
2.	Высокая стоимость
3.	Отсутствие ответа у 20-25% животных (плохое всасывания препарата?)
4.	Опасность передозировки
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
363
Дни после начала терапии кетоконазолом
Дни после начала терапии кетоконазолом
Рис. 6-65. А. Средние суточные концентрации кортизола у 15 здоровых собак (пунктирная линия), 18 собак с нелеченым гиперкортицизмом (9 с ГЗГ и 9 с ГОН - сплошная линия с темными кружками) и 18 собак с гиперкортицизмом после получения первой дозы кетоконазола (сплошная линия со светлыми кружками). Результаты свидетельствуют о сильно выраженном и быстром ингибирующем действии кетоконазола на биосинтез кортизола. Б. Результаты провоцирующей пробы с АКТГ (средние концентрации кортизола в плазме крови) у собак со спонтанно развившимся ГЗГ до и спустя 5, 60, 180 и 360 дней после начала терапии кетоконазолом. Цифры над показателями указывают число собак, обследованных в каждый данный период. Это число уменьшалось со временем, поскольку некоторые владельцы животных переходили на терапию о,р’-ДДД из-за высокой стоимости кетоконазола. В. Результаты провоцирующей пробы с АКТГ (средние концентрации кортизола в плазме крови) у собак со спонтанно развившимся ГОН до и через 5, 60, 180 и 360 дней после начала терапии кетоконазолом. Цифры над каждым набором показателей указывают число собак, обследованных в каждый период. Это число также уменьшалось со временем по вышеуказанной причине.
Показания (табл. 6-16)
Благодаря низкой токсичности и слабому действию на продукцию минералокортикоидов кетоконазол является привлекательным (хотя и дорогостоящим) вариантом медикаментозного лечения гиперкортицизма собак. Препарат широко применяется в медицине. Его ингибирующее действие на ферментативную активность полностью обратимо. Кетоконазол можно использовать в качестве альтернативы о,р’-
ДДД при лечении собак со злокачественными, крупными или инвазивными опухолями надпочечников в случае противопоказаний к их хирургическому удалению и необходимости паллиативной терапии. Мы использовали этот препарат для предоперационной стабилизации состояния животных, поскольку он быстро снижает уровень кортизола в крови. Назначение кетоконазола оправдано некоторым собакам, которые не переносят о,р’-ДДЦ ни в каких дозах, хотя, по нашим данным, это встречается крайне
364 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
редко. Реакцию на кетоконазол можно использовать как диагностический тест в дополнение к другим методам скрининга на гиперкортицизм. В этом случае кетоконазол служит блокатором ферментов с небольшой продолжительностью действия. Другим преимуществом является возможность оценки его действия без повреждения тканей. Несмотря на все сказанное, мы редко применяли кетоконазол в течение нескольких последних лет, главным образом, потому что нам удавалось получать очень хорошие результаты с помощью терапии о,р’-ДДД.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРИЛОСТАНА
Общая характеристика: люди
Трилостан - это гормонально неактивный препарат стероидной природы для приема внутрь. Трилостан конкурентно ингибирует 30-гидроксистеро-иддегидрогеназу, катализирующую превращение прегненолона в прогестерон и 17- гидроксипрегненолона в 17-гидроксипрогестерон в коре надпочечников. Из прогестерона и 17-гидроксипрогестерона в дальнейшем образуются кортизол, альдостерон и андростендион (см. рис. 6-4). Таким образом, ингибируя биосинтез прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, трилостан блокирует продукцию различных конечных продуктов стероидогенеза в надпочечниках, гонадах и плаценте (Potts et al, 1984). Установлено, что для ингибирования синтеза стероидов в надпочечниках требуются более низкие дозы трилостана, чем для подавления стероидогенеза в других органах. В условиях in vivo трилостан преобразуется в активный метаболит 17-кетотри-лостан, биологическое действие которого в 1,7 раза выше, чем у исходного соединения (Robinson et al, 1984). У людей терапия трилостаном дает хороший эффект при гормонально-зависимых опухолях и гиперальдостеронизме (Griffing, Melby, 1989; Geldof et al, 1995; Ibrahim, Buzdar, 1995). Правда, реакция на трилостан при гиперальдостеронизме значительно варьирует. Некоторые авторы сообщают о выраженном терапевтическом действии препарата, тогда как другие получили неоднозначные результаты. В настоящее время трилостан редко используют для лечения больных с гиперкортицизмом (Komanicky et al, 1978; Dewis et al, 1098).
Общая характеристика: собаки
В первом кратком сообщении о применении трилостана для лечения ССК у собак были описаны четыре особи с ГЗГ и одна с ГОН. Животным вводили трилостан в дозах от 2,6 до 4,8 мг/кг веса/день в течение 3-7 месяцев. У всех собак имела место выраженная клиническая реакция на трилостан с исчезновением симптомов заболевания в отсутствие побочных эффектов (Hurley et al, 1998). Во втором сообщении тех же авторов шесть собак с ССК по
лучали трилостан в дозах от 3 до 30 мг/кг/веса ежедневно на протяжении 7 месяцев. И в этом случае состояние животных улучшалось после начала лечения, однако у трех из них развились рецидивы, несмотря на продолжавшееся введение трилостана (Ramsey, Hurley, 2000). Было также показано, что после введения трилостана 10 собакам происходит снижение базальной концентрации кортизола, которое сохраняется в течение 13 часов, и в течение 20 часов отсутствует ответ на стимуляцию АКТГ (Neiger, Hurley, 2001).
Более поздние исследования были посвящены оценке терапии трилостаном у собак с ГЗГ (Ruckstuhl, 2002; Neiger et al, 2002). Исследование, проводившееся в Швейцарии (Ruckstuhl et al, 2002), включало 11 собак. Начальная доза трилостана составляла 30 мг/день для собак весом менее 5 кг и 50 мг/кг для более крупных собак. В пересчете на вес тела эти дозы составляли от 3,9 до 9,2 мг/кг (в среднем 6,25 мг/кг веса тела). Одна из задач терапии состояла в получении концентраций кортизола в пределах 1,0-2,5 мкг/100 мл после стимуляции АКТГ. Для достижения этой цели дозы трилостана в случае необходимости корректировались. В большинстве случаев коррекция сводилась к повышению доз на 20-30 мг/кг, и к концу лечения, которое продолжалось 6 месяцев, они составляли от 4 до 16 мг/кг/день (в среднем около 6 мг/кг/день). У всех собак терапия приводила к снижению тяжести полиурии, полидипсии и одышки, а также нормализации мышечной силы. Тяжесть полифагии уменьшилась у девяти из 10 животных, а у 9 из 11 собак улучшалось состояние шерстяного покрова. Через 6 месяцев после начала терапии 9 из 11 собак были признаны полностью выздоровевшими, а состояние двух остальных улучшилось. У всех животных УЗИ брюшной полости выявило увеличение размера надпочечников. Четыре собаки получали трилостан не менее года, а у трех собак лечение продолжалось в течение двух и более лет. Побочное действие трилостана было выражено слабо: у одной собаки имела место сонливость, а у другой рвота. Побочные эффекты устранялись временным прекращением введения трилостана и назначением преднизона. Авторы исследования пришли к заключению, что трилостан является эффективным и безопасным средством для лечения собак с ГЗГ.
В исследовании, которое проводилось в Австралии (Braddock, 2002), трилостан давали 31 собаке весом от 4 до 42 кг, имевшим ГЗГ. Как и в исследовании швейцарских авторов, животные хорошо отвечали на терапию, которая продолжалась в среднем около года. Было подтверждено, что для необходимого подавления секреторной функции коры надпочечников отдельным собакам требовались индивидуальные и сильно отличавшиеся дозы трилостана (общие и в пересчете на килограмм веса тела). Ко времени последнего тестирования собаки получали в 1,4-7,8 раз более высокие дозы, чем при назначении терапии. У многих из них изначально
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 365
высокая чувствительность к трилостану оказалась кратковременной, и дозы приходилось увеличивать до тех пор, пока не достигалась эффективная «долгосрочная доза», которая оставалась постоянной для каждой особи, и в дальнейшем ее повышение не требовалось. Как и при любой другой терапии, ее успех в большой мере зависел от опыта работы ветеринарного врача с данным препаратом. Так, для достижения удовлетворительного контроля ГЗГ у первых 10 собак потребовалось почти 90 дней, тогда как при лечении последних 10 животных сопоставимый результат был получен в среднем за 40 дней. Средняя доза трилостана, обеспечивавшая эффективный контроль ГЗГ, составляла 19,4 мг/кг при ежедневном одноразовом введении (в среднем 16,7 мг/кг, диапазон: от 5,3 до 50 мг/кг). Автор пришел к выводу, что окончательную «долгосрочную дозу» для каждой особи можно установить только по прошествии периода первоначальной высокой чувствительности собак к трилостану. Рекомендуемая начальная доза терапии составила 10 мг/кг при колебаниях в сторону ее уменьшения или увеличения (20-30 мг на собаку) в зависимости от результатов пробы с АКТГ, которую ставили через 3-8 часов после введения трилостана. Чаще всего контроль ГЗГ достигался при дозах 16-19 мг/кг, причем для больших собак они были ниже в пересчете на килограмм веса, чем для маленьких. В качестве показателей эффективности терапии при ее мониторинге использовали клиническую реакцию животных на трилостан, результаты провоцирующих проб с АКТГ и отношение концентраций кортизола и креатинина в моче. Недостатком этого метода лечения является его высокая стоимость, которая в 2-4 раза превышает стоимость терапии о,р’-ДДД. Указывается также, что трилостан можно использовать для лечения собак с опухолями коры надпочечников, вызывающими гиперкортицизм.
Трилостан официально зарегистрирован в Великобритании под коммерческим названием «вето-рил» в качестве лечебного средства для собак. Препарат, используемый в медицине, имеет название «модренал». Согласно имеющимся рекомендациям, начальная доза трилостана должна составлять 30 мг в день при его назначении собакам весом менее 5 кг, 60 мг/день при весе животных от 5 до 20 кг и 120 мг/день при весе более 20 кг. Состояние животных оценивают через 1, 3, 6 и 13 недель после начала терапии, а затем через 6 и 12 месяцев. Каждая оценка включает анализ данных анамнеза, физикального обследования и результатов проб с АКТГ, которые проводят через 2-6 часов после введения трилостана. Целью терапии является достичь концентрации кортизола в плазме или сыворотке крови 1-2 мкг/100 мл. У некоторых собак стабильное состояние сохраняется в течение длительного времени при концентрациях кортизола менее
1 мкг/100 мл. Считают, что такие величины характеризуют минимальный уровень кортизолемии, тогда как среднесуточные концентрации кортизола
выше. Альтернативное объяснение состоит в том, что в сыворотке накапливаются предшественники, обладающие некоторой биологической активностью, но не определяемые при количественном анализе кортизола (Reusch, в печати).
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ципрогептадин
Теоретически повышение концентрации серотонина в ЦНС может быть связано с избыточной секрецией гипофизарного АКТГ и, следовательно, с усилением секреторной активности надпочечников. Ципрогептадин (периактин, производство Merck Scarp & Dohme, США) - препарат, обладающий ан-тисеротониновой, антигистаминовой и антихоли-нергической активностью, применялся для лечения ГЗГ у людей и собак без особого успеха (Drucker, Peterson, 1980; Aron et al, 2001a). Хотя известно несколько случаев клинической и биохимической ремиссии болезни Кушинга, достигнутой с помощью ципрогептадина, который обладает седативными свойствами, повышает аппетит и ускоряет прирост веса тела, тем не менее, обычно он не оказывает терапевтического действия у людей с опухолями гипофиза, секретирующими АКТГ. Опубликовано исследование (Peterson, Drucker, 1978), в котором только у одной из 10 собак с ГЗГ имела место «полная ремиссия», а в другом исследовании (Stolp et al, 1984) улучшения не было ни у одной из девяти включенных в него собак.
Бромокриптин
Бромокриптин (парлодел, производства фирмы «Sandoz, Inc., East Hanover», США) является агонистом дофамина, который подавляет секрецию АКТГ гипофизом, однако его применение для лечения зависимой от гипофиза болезни Кушинга у людей редко приводит к ремиссии. В медицине этот препарат используется, главным образом, для терапии гиперпролактинемии. Из-за слабой терапевтической эффективности бромокриптин не рекомендуется для лечения синдрома Кушинга у собак и кошек (Rijnberk et al, 1988b).
Метирапон и аминоглютетимид
Метирапон - ингибитор 110-гидроксилазной активности, и аминоглютетимид, ингибирующий превращение холестерина в прегненолон, использовали для подавления избыточной секреции кортизола. Стоимость обоих препаратов достаточна высока. Их применение сопровождается увеличением концентрации АКТГ, которое может значительно превосходить ингибирующее действие этих препаратов на ферментативные системы. У человека оба
366 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
препарата оказывают побочное действие на желудочно-кишечный тракт. При сочетанном введении метирапона и аминоглютетимида эффективность контроля гиперкортицизма выше, чем при их раздельном применении, а частота побочных эффектов уменьшается. Тем не менее, имеются сообщения о благоприятном действии монотерапии метирапоном при синдроме Кушинга у людей (Totani et al, 1990; Verheist et al, 1991). В настоящее время не представляется возможным давать какие-либо рекомендации относительно раздельного или сочетанного использования метирапона и аминоглютетимида для лечения собак с синдромом Кушинга, хотя в одной публикации сообщалось о снижении концентрации кортизола в плазме крови здоровых собак под действием аминоглютетимида (Lacoste et al, 1989). Его терапевтический эффект отмечен также у 12 собак с ГЗГ (Castill et al, 1996). Метирапон применяли для лечения гиперкортицизма у двух кошек (Daley et al, 1993; Moore et al, 2000). Следует сказать, что метирапон не всегда имеется в продаже.
Этомидат
Этомидат - это производное имидазола, подобное кетоконазолу. Он применяется как анестезирующее средство очень короткого действия. Кроме того, он является сильным кратковременным ингибитором биосинтеза кортизола в надпочечниках человека (Drake et al, 1998), собак (Dodam et al, 1990) и кошек (Moon et al, 1997). Как блокатор ферментативной активности в коре надпочечников, препарат в 10 раз сильнее кетоконазола. Его ингибирующее действие сохраняется на протяжении 6 часов после введения и может приводить к надпочечниковой недостаточности (Absalom et al, 1999). Хотя этомидат успешно использовали в случаях неотложного лечения эндокринных психозов и тяжелых осложнений гиперфункции надпочечников, его применение для лечения собак и кошек ограничено из-за его высокой активности, короткой продолжительности действия и необходимости парентерального введения.
L-депренил
Применение L-депренила (селегелина, анипри-ла) разрешено для лечения болезни Паркинсона у людей и ГЗГ у собак. L-депренил необратимо ингибирует фермент моноаминоксидазу типа В и тем самым способствует нормализации уровня дофамина у людей с болезнью Паркинсона. Секреция АКТГ отчасти контролируется гипоталамическим КРГ по механизму положительной обратной связи и отчасти дофамином по механизму отрицательной обратной связи. Высказано предположение, что ГЗГ обусловлен нарушением регуляторного механизма отрицательной обратной связи, что приводит к избыточной продукции и секреции АКТГ. Повышая концентрацию дофамина, L-депренил уменьшает образование АКТГ и, таким образом, контролирует
синдром Кушинга. Следует подчеркнуть, что L-депренил распадается на амфетамин и метамфетамин. Поэтому эффекты, приписываемые этому препарату, на самом деле могут быть вызваны продуктами его обмена и не связаны с его непосредственным действием на систему гипофиз-кора надпочечников. Кроме того, существуют серьезные сомнения относительно безопасности клинического применения L-депренила, поскольку в 1998 году он числился третьим в перечне лекарственных средств, оказывающих нежелательное действие на человека, Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США.
В одном из поисковых исследований (Bruyette et al, 1998) L-депренил перорально вводили семи собакам с ГЗГ в дозе 2,0 мг/кг/день. У пяти из них было отмечено полное или частичное исчезновение симптомов заболевания после двух месяцев лечения. Однако результаты этого исследования не вызывают доверия, поскольку они финансировались изготовителем препарата и не были опубликованы ни в одном из изданий, рецензирующих поступающие статьи. В то же время было проведено несколько более обширных исследований, результаты которых заставляют серьезно усомниться в эффективности L-депренила как средства терапии ГЗГ у собак. В одном независимом проспективном исследовании (Reusch et al, 1999) лечение L-депренилом десяти собак с ГЗГ привело к некоторому улучшению состояния только у двух животных, но и у них ответ на терапию не отличался постоянством. Авторы пришли к заключению, что L-депренил нельзя рекомендовать для лечения ГЗГ у собак (Reusch, в печати). В другом проспективном сравнительном исследовании, которое проводилось в Австралии, были отобраны две равные по численности группы собак для введения им трилостана или L-депренила. Распределение собак по группам было рандомизированным. После того как у 13 собак, получавших L-депренил, не было отмечено никакого улучшения, лечение «было прекращено по этическим соображениям» (Braddock, 2002). Делается вывод, что L-депренил нельзя использовать для лечения ГЗГ у собак.
Ru486
Ru486 (мифепристон) - это 19-норстероид, обладающий антипрогестероновой активностью благодаря способности конкурентно ингибировать связывание прогестерона со специфическими рецепторами. По этому же механизму он подавляет действие глюкокортикоидов, связываясь с их рецепторами. Конечным результатом действия Ru486 является блокада ингибирующего действия кортизола на секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи, а также подавление системного действия кортизола. Поэтому у людей, получающих Ru486 в дозе 4—6 мг/кг, развиваются симптомы недостаточности кортизола (включая общую слабость, тошноту и рвоту), несмотря на повышенные концентрации
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 367
АКТГ и кортизола в плазме крови. Концентрация кортизола возрастает из-за уменьшения его связывания, а не из-за изменения его биосинтеза и/или секреции. Введение мифепрестона улучшало клинические проявления гиперкортицизма более чем у 50% больных с синдромом Кушинга, вызванным опухолью надпочечника, а также у лиц, у которых источником АКТГ являлся не гипофиз, а иной орган (т.е. имелась «эктопическая» секреция АКТГ, до сих пор не наблюдавшаяся у собак и кошек). В отличие от этого, у пациентов с ГЗГ ответ на лечение мифепристоном не постоянен, поскольку избыток АКТГ у них так велик, что перекрывает эффект блокады рецепторов (Laue et al, 1990; Silvestre et al, 1990; Spitz, Bardin, 1993).
ЛЕЧЕНИЕ - ОБЛУЧЕНИЕ ГИПОФИЗА
Собаки с ГЗГ и гипофизарными опухолями, не вызывающими нарушения в центральной нервной системе
Имеющиеся данные показывают, что радиотерапия гипофизарных опухолей дает хороший результат только у 50-60% людей с ГЗГ. Клинические симптомы заболевания исчезают на протяжении 2-5 лет, а рецидивы редки (Halberg, Shekine, 1987; Littley et al, 1990; Tran et al, 1991; Murayama et al, 1992; Estrada et al, 1997). В одном из сообщений описано облучение гипофиза в качестве основного метода лечения шести собак с ГЗГ и видимой опухолевидной массой в гипофизе (Goossens et al, 1998). Ни у одной из этих собак не было клинических признаков, предполагавших наличие крупной опухоли, хотя при МРТ были обнаружены опухоли с максимальной высотой от 3 до 14 (в среднем 6,5) мм. Источником радиации служила установка для облучения кобальтом-60, суммарная доза облучения каждой собаки, составлявшая 44 Гр, была поделена на 11 равных фракций. У одной собаки клинические симптомы гиперкортицизма после облучения не изменялись, у двух других состояние улучшалось, но не «нормализовалась», а у трех признаки заболевания исчезали через 4 недели после курса радиотерапии, но рецидивировали спустя соответственно 6, 9 и 12 месяцев. Результаты провоцирующей пробы с АКТГ и величина отношения концентраций кортизола и креатинина в моче не коррелировали с клинической симптоматикой. У двух собак максимальная высота гипофизарных опухолей через 1 год после завершения облучения уменьшилась с 8 до 6 мм. У четырех особей максимальная высота опухолей до начала радиотерапии составляла 3-4 мм, а спустя год после нее МРТ не выявляла видимых опухолевых масс (Goossens et al, 1998). После завершения этого исследования радиотерапию провели еще 12 собакам со сходными клиническими симптомами, у которых максимальная высота гипофизарных опухолей достигала 8 мм и более. Результаты облучения были аналогичны полученным ранее - размер
опухолей значительно уменьшался, однако нормализация состояния носила временный характер и в течение двух лет вновь появлялись симптомы гиперкортицизма.
Рекомендации. Учитывая весьма небольшое число животных (18), получавших радиотерапию в обоих упомянутых исследованиях, выводы следует делать с большой осторожностью. В настоящее время мы считаем целесообразным сканирование гипофизов собак с диагнозом ГЗГ методами КТ и МРТ, даже в отсутствие клинических признаков крупной опухоли. Мы отдаем себе отчет в том, что стоимость такого сканирования достаточно высока, однако некоторые владельцы животных готовы оплатить соответствующие расходы. Предлагаются следующие варианты лечения: 1) если у собаки отсутствует видимая опухоль гипофиза, можно рекомендовать медикаментозную терапию о,р’-ДДД или другим подходящим препаратом, после которой нет необходимости повторно оценивать состояние гипофизарной области; 2) при наличии опухоли с максимальной высотой от 3 до 7 мм назначают терапию о,р’-ДДД или другим препаратом, а спустя 12-18 месяцев проводят повторное сканирование гипофиза; 3) при наличии видимой опухоли высотой 8 мм или более показано облучение гипофиза, а медикаментозную терапию проводят только в тех случаях, когда клинические признаки гиперкортицизма сохраняются в течение 3-6 месяцев после завершения радиотерапии или когда они рецидивируют после более или менее длительного периода нормализации.
В основе этих рекомендаций лежат гипотетические соображения. Принимается, в частности, что средняя продолжительность жизни собак в условиях лечения гиперкортицизма составляет 30 месяцев. Второе допущение состоит в том, что в течение этого времени размер средней гипофизарной опухоли увеличивается в два или три раза. При невозможности визаулизации опухоли (т.е. когда ее исходная максимальная высота не превышает 3 мм) даже трехкратное увеличение ее размера, скорее всего, не приведет к развитию тяжелой клинической симптоматики. Отсюда рекомендация медикаментозной терапии синдрома Кушинга без последующей оценки состояния гипофиза. Если же у собаки на момент постановки диагноза имеется опухоль с максимальной высотой 8 мм или более, ее клинические проявления будут заметны еще до удвоения размеров гипофизарной массы.
В связи с этим в качестве метода первичной терапии рекомендуется облучение такой опухоли. Если же максимальная высота опухоли составляет 3-7 мм, то увеличение ее размеров в два или три раза может иметь либо не иметь клинических последствий. Поэтому рекомендуется медикаментозное лечение ГЗГ с повторной оценкой состояния гипофизарной области через 12-18 месяцев. Такой период предлагается на основании имеющегося опыта, поскольку повторную оценку необходимо
368 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
провести, прежде чем возможное увеличение размеров опухоли приведет к появлению клинических симптомов заболевания. Следует еще раз напомнить, что приведенные рекомендации основаны на результатах наблюдений за ограниченным числом животных и могут быть изменены после получения новых данных в нашей и других клиниках.
Собаки с ГЗГ и крупными опухолями гипофиза (синдром гипофизарной макроопухоли)
Общие сведения
Определение. Результаты, полученные нами с помощью МРТ (Bertoy et al, 1995) и КТ, показывают, что приблизительно 50% собак с ГЗГ без нарушений ЦНС имеют видимые опухоли гипофиза с максимальной высотой от >3 мм до <14 мм. Однако, в контексте ГЗГ термин «макроопухоль» не подразумевает «видимую» опухоль. Он скорее обозначает наличие опухоли, которая вследствие своих размеров, локализации и/или инвазивного характера служит причиной нарушений в ЦНС. Клиническая симптоматика, эндокринологические исследования и методы диагностики макроопухолевого синдрома рассматривались в разделах «Патология», «Гипофизарные макроопухоли и нарушения в центральной нервной системе» и «Визуализация методом магнитно-резонансной томографии». Макроопухо-левый синдром регистрируется все чаще и чаще по мере развития методов его идентификации и совершенствования методов диагностики (появление КТ и МРТ). Согласно существующим оценкам, у 10— 15% собак с ГЗГ развивается клиническая симптоматика, обусловленная ростом опухолей гипофиза. Однако более реалистичной представляется цифра 20-30%. Основным методом лечения таких животных является облучение гипофиза. В настоящее время успех радиотерапии непостоянен. Большинство собак, подвергшихся облучению, имели внутричерепные опухоли очень большого размера и сильно выраженные клинические симптомы. Эффективность терапии будет повышаться по мере развития методов идентификации ранних стадий заболевания, что позволит проводить облучение небольших опухолей у менее ослабленных животных.
Диагностика нелеченого и впервые выявленного ГЗГ. Подозрение на наличие крупной внутричерепной опухоли у собаки с нелеченым ГЗГ возникает в случае резкого понижения ее общей активности или аппетита в сочетании с другими признаками синдрома Кушинга. У небольшого числа (10-20%) обследованных нами собак макроопухоли гипофиза были обнаружены до начала лечения ГЗГ (см. рис. 6-37 и 6-55). Обследование животных должно подтвердить диагноз ГЗГ и попытаться выяснить причины анорексии (например, недостаточность почечной функции, панкреатит, тяжелая гепатопатии). В случае невозможности установить причину анорексии назначают КТ или МРТ гипофиза.
Диагностика у собак с ранее выявленным и леченым ГЗГ. Признаки анорексии у собак, получавших терапию по поводу ГЗГ, всегда предполагают в качестве ее источника гиперкортицизм или сопутствующее расстройство (пока не будет найдена иная причина). В этом случае необходимо отменить всякую медикаментозную терапию (о,р’-ДДД, кетоконазол, трилостан), провести диагностику возможных сопутствующих системных заболеваний (таких как почечная недостаточность или панкреатит), поставить провоцирующую пробу с АКТГ и начать терапию преднизоном. Если вся полученная в ходе этих процедур информация исключает наличие сопутствующего расстройства или передозировку того или иного препарата, и если кортизон не вызывает быстрой нормализации клинической симптоматики, возникает подозрение на наличие внутричерепной опухоли. «Макроопухолевый сидром» выявляется как в течение нескольких дней, так и спустя годы после начала терапии ГЗГ (см. рис. 6-37).
Клинические наблюдения. Установлена достоверная положительная корреляция между относительными размерами опухоли (т.е. ее размером в сравнении с размерами свода черепа) и тяжестью неврологических расстройств. Достоверная отрицательная корреляция имеет место между относительными размерами опухолей и ремиссией неврологических расстройств после радиотерапии; иными словами, чем крупнее опухоль, тем меньше вероятность улучшения неврологической симптоматики. Несмотря на достоверную корреляцию концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови с относительными размерами опухоли, эти статистические данные далеко не всегда имеют клиническую значимость. Независимым прогностическим фактором для общей продолжительности жизни собак служит тяжесть неврологических проявлений, т.е. чем тяжелее неврологические расстройства, тем менее благоприятен прогноз. В наших ранних исследованиях мы облучали собак в общей дозе 44— 48 Гр через день на протяжении 4 недель; доза каждого облучения составляла 4 Гр (Theon, Feldman, 1998). В последнее время мы проводим 16 сеансов облучения ежедневно с понедельника по пятницу, сохраняя прежнюю суммарную дозу (48 Гр). Эта более агрессивная форма радиотерапии позволяет ускорить ответ, однако повышает риск повреждения окружающих гипофиз тканей.
Ветеринар, которому приходится сталкиваться с лечением гиперкортицизма, должен уметь распознавать клинические симптомы растущей опухоли гипофиза независимо от используемого протокола терапии. Следует помнить, что ранние проявления опухоли могут быть очень слабыми. При физикальном исследовании собаки ветеринар может не обнаружить никаких признаков гипофизарной опухоли, тогда как хозяин собаки сообщает о выраженной сонливости, снижении аппетита, «бесцельном поведении», «спутанности сознания» и «нарушении ориентации». Все эти изменения, скорее все
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК • 369
го, являются ранними проявлениями гипофизарной опухоли, и такие животные имеют наиболее благоприятный прогноз в случае своевременного проведения адекватной радиотерапии.
Клиническое значение. Радиотерапия оказалась эффективным способом лечения относительно мелких опухолей, и чем раньше ее начать, тем лучше прогноз. Диагностика с применением КТ и МРТ гипофиза у возможно большего числа собак с ГЗГ и последующая радиотерапия в качестве основного метода лечения позволяют увеличить продолжительность жизни животных с опухолями с высотой 8 мм и более. Однако эта рекомендация пока предварительная, для ее подтверждения необходимы дополнительные клинические исследования и результаты отдаленных наблюдений за лечеными животными.
Успешность терапии. Успешность терапии не зависит исключительно от источника фотонов (ко-бальт-60 или линейный ускоритель), суммарной или ежедневной дозы облучения гипофиза. При всей важности этих факторов решающее значение имеет время установления диагноза. У собаки с тяжелой клинической симптоматикой и крупной гипофизарной опухолью (более 2 см в диаметре) прогноз гораздо менее благоприятен, чем у собаки со слабыми проявлениями небольшой опухоли (1,2-1,5 см в диаметре). Нет сомнения, что сканирование мозга с помощью КТ и МРТ у всех собак с ГЗГ и последующая радиотерапия выявленных таким образом гипофизарных опухолей являются ценными методами диагностики и лечения животных с данным заболеванием. Однако в настоящее время такой подход неосуществим. Поэтому мы рекомендуем пока ограничиться облучением собак с опухолями размером 8 мм и более.
СПОНТАННАЯ РЕМИССИЯ СИНДРОМА КУШИНГА
У людей спонтанная ремиссия синдрома Кушинга хорошо документирована. Нельзя исключить возможность аналогичного явления и у собак ГЗГ. Мы наблюдали пять особей, у которых данные анамнеза, физикального и эндокринологического исследований предполагали наличие ГЗГ. Их не лечили, так как по мнению владельцев состояние животных улучшалось. Последующее обследование выявило исчезновение всех признаков ГЗГ. Было высказано предположение, что у собак этой группы произошла эмболизация гипофизарных микроаденом, что послужило причиной нормализации их эндокринного статуса.
ПЕРВИЧНЫЙ ИЗБЫТОК МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ: ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
Люди
Этиология. Первичный гиперальдостеронизм чаще всего возникает вследствие изолированной
односторонней аденомы надпочечника или двусторонней гиперплазии коры надпочечников (Ganguly, 1998). Реже причиной гиперальдостеронизма является карцинома надпочечников. Патогенез гиперплазии клубочковой зоны не изучен. У людей с гиперплазией коры надпочечников обычно ставится диагноз идиопатический гиперальдостеронизм (White, 1994).
Необходимо различать первичный и вторичный гиперальдостеронизм; последний может быть обусловлен сердечно-сосудистым заболеванием, недостаточностью функции почек или тяжелым гепатоцеллюлярным расстройством.
Патологическая физиология. У человека повышенная продукция альдостерона аномально измененной клубочковой зоной коры надпочечников (при наличии аденомы, карциномы или гиперплазии) индуцирует процессы, которые в конечном итоге приводят к первичному гиперальдостеронизму. Избыточная продукция альдостерона сопровождается задержкой натрия, увеличением внеклеточного объема жидкости и повышением общего содержания натрия в организме. Увеличение объема плазмы и количества внеклеточной жидкости определяется рецепторами растяжения, которые входят в состав юкстагломерулярного комплекса, а задержка натрия - macula densa. В случае первичного усиления продукции альдостерона подавляется активность рениновой системы, что служит индикатором данного расстройства. Первичный гиперальдостеронизм - это заболевание клубочковой зоны надпочечников, клетки которой не синтезируют кортизол. Поэтому гиперальдостеронизм может сопровождаться, но может и не сопровождаться нарушениями продукции или обмена кортизола.
Помимо усиления задержки натрия (вследствие которой его концентрация в крови обычно находится на верхней границе нормы), при гиперальдостеронизме происходит потеря калия, приводящая к снижению общего содержания калия в организме и его концентрации в крови. Переход калия из внутриклеточной среды во внеклеточную жидкость вызывает обратный ток ионов водорода, усиление их экскреции почками и системный алкалоз. При умеренной потере калия снижается толерантность к углеводам и появляется резистентность к антидиуретическому гормону (вазопрессину). При более значительной потере нарушается функция барорецепторов. Усиленное образование альдостерона приводит к активированию всей биосинтетической системы, в результате в крови больных с продуцирующими альдостерон аденомами коры надпочечников возрастают концентрации предшественников стероидов, таких как дезоксикортикостерон, кортикостерон и 18-гидроксикортикостерон.
Клиническая симптоматика. У людей с гиперальдостеронизмом развиваются неспецифические клинические симптомы. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин и лишь изредка - у детей. В отдельных случаях оно протекает абсо
370 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
лютно бессимптомно, у других больных имеются такие симптомы как гипертензия (головные боли) или гипокалиемия (дневная и ночная полиурия, мышечные судороги). Иногда вследствие тяжелой гипокалиемии развиваются выраженная мышечная слабость, парестезия, алкалоз, жажда, тетания или параличи. Известны больные, в анамнезе которых отсутствуют специфические симптомы, но имеются жалобы на неспецифические расстройства, такие как быстрая утомляемость, общая слабость, пониженная жизнестойкость, апатия и ночная полиурия. В ходе физикального исследования некоторых пациентов может быть выявлена непредвиденная гипертензия. Величина кровяного давления у больных первичным гиперальдостеронизмом может быть от нормальной до очень высокой (Ganguly, 1998).
Диагностические пробы. При первоначальном обследовании людей, страдающих гипертензией, необходимо определить концентрацию калия в сыворотке крови. Перед этим следует обязательно оценить суточное потребление пищевой соли, поскольку оно в значительной степени определяет концентрацию калия в крови. Перевод пациента на рацион с низким содержанием натрия снижает потери калия и способствует нормализации уровня калиемии. По мере уменьшения количества ионов натрия, доступных для всасывания, замедляется секреция калия в дистальных почечных канальцах. При нормальной функции почек и избыточной продукции альдостерона солевая нагрузка уменьшает тяжесть гипокалиемии. Нормокалиемия при гиперальдостеронизме бывает, но довольно редко. Нормальная (142-156 мЭкв/л) или повышенная концентрация натрия в крови на фоне гипокалиемии и низкого гематокрита (вследствие увеличения количества внеклеточной жидкости и объема плазмы из-за задержки натрия) может служить показателем избытка минералокортикоидов. Кроме гипокалиемии, признаками первичного гиперальдостеронизма, служат неспособность концентрировать мочу, нарушение толерантности к глюкозе и алкалоз.
После подтверждения гипокалиемии следует оценить состояние ренин-ангиотензиновой системы путем рандомизированного определения активности ренина в плазме крови. При ее нормальном или повышенном уровне у пациентов, которые на протяжении трех недель не получали диуретических препаратов, диагноз первичного гиперальдостеронизма маловероятен. Он, однако, вполне возможен при пониженной активности ренина.
Продукцию альдостерона лучше всего оценить, измеряя его суточную экскрецию с мочой в условиях адекватного потребления натрия. Для определения общей продукции достаточно измерить содержание 18-глюкуронида альдостерона или тетрагидроальдостерона. Условия сбора проб крови должны обеспечивать получение достоверной диагностической информации. Хотя результаты определений альдостерона в плазме крови отражают его концентрацию только на момент измерения, у под
готовленного соответствующим образом пациента они позволяют вполне достоверно оценить продукцию минералокортикоидов. Определения альдостерона в пробах крови и мочи следует проводить на фоне потребления пациентом рациона с высоким содержанием хлористого натрия. Соблюдение этого требования очень важно, поскольку при любом понижении содержания натрия продукция альдостерона и его концентрация в плазме крови обычно увеличиваются. Измерение уровня альдостерона в моче позволяет достоверно оценить нарушение его продукции и имеет преимущество перед его определением в плазме крови. В то же время показатели суточной экскреции альдостерона с мочой не позволяют дифференцировать аденому от гиперплазии.
Дифференциальная диагностика аденомы и гиперплазии коры надпочечников неообходима, поскольку хирургическое лечение показано в первом случае, но не во втором. Определение концентрации альдостерона в плазме крови является не только источником информации для диагностики гиперальдостеронизма, но также основой для дифференциальной диагностики различных патологических процессов. Концентрацию альдостерона в плазме крови пациента измеряют в 8 часов утра после проведенной в постели ночи (не менее 6 часов) и ежедневного потребления 120 мЭкв натрия на протяжении, по меньшей мере, четырех предшествовавших дней. Полученные результаты позволяют дифференцировать больных с альдостерон-секретирующими опухолями надпочечников и лиц с гиперплазией коры. Концентрация альдостерона выше 20 нг/100 мл служит показателем аденомы, а более низкий уровень альдостеронемии свидетельствует о гиперплазии.
В норме после двух или четырех часов пребывания в стоячем положении должна активироваться рениновая система и соответственно должна увеличиваться концентрация альдостерона в плазме крови. В то же время у 90% людей с аденомой коры надпочечников в этой ситуации концентрация альдостерона не изменяется, либо уменьшается, а у пациентов с гиперплазией коры почти всегда возрастает. Это различие позволяет с высокой точностью дифференцировать одно заболевание от другого. Такое различие объясняется глубоким подавлением активности рениновой системы при избыточной продукции альдостерона аденомой надпочечника. У пациентов с гиперплазированной корой надпочечника высокая чувствительность пораженной железы к очень слабому, но все же ощутимому повышению уровня ренина после перехода в положение стоя обусловливает увеличение концентрации альдостерона в плазме крови.
Лечение. Выбор терапии в значительной степени зависит от точности диагностики. Пациентам с продуцирующими альдостерон аденомами коры надпочечников в отсутствие противопоказаний к хирургическому вмешательству показана односторонняя адреналэктомия. После снижения кровяно
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
371
го давления и коррекции гипокалиемии введением спиронолактона состояние больных удивительно напоминает состояние оперированных пациентов. Правда, после операции снижение выражено сильнее, по-видимому, благодаря более значительному уменьшению объема внеклеточной жидкости, Частота послеоперационного излечения гипертензии, обусловленной аденомой коры надпочечников, весьма высока - в некоторых группах больных она достигает 50%, а у остальных пациентов гипертензия снижается.
У больных с гиперальдостеронизмом невыясненного происхождения гипертензия и гипокалиемия обычно эффективно контролируются ведением одного спиронолактона. Благодаря столь выраженному терапевтическому действию этого препарата, антигипертензивную терапию другими лекарственными средствами обычно отменяют.
Патология. Первичный гиперальдостеронизм ассоциируется с некоторыми другими патологическими состояниями. Более чем у 50% больных с этим расстройством, перенесших хирургическую операцию, была обнаружена односторонняя аденома коры надпочечников. Случаи двусторонних опухолей редки. Типичную аденому обычно узнают по характерному желтовато-золотистому цвету. Зачастую рядом с ней обнаруживают более мелкие сателлитные опухоли. Довольно трудно различать микроузловую и макроузловую гиперплазию коры надпочечников. При наличии аденомы прилегающая к ней железа может подвергаться тотальной гиперплазии. Возможна также гиперплазия противоположного надпочечника, однако нарушений биосинтеза и секреции альдостерона после удаления первичной аденомы не наблюдается (Biglieri, Kater, 1983).
Собаки
Мы наблюдали трех собак с первичным гиперальдостеронизмом. Они принадлежали к следующим породам: бигль, карликовый пудель и доберман-пинчер. На момент установления диагноза возраст этих животных составлял соответственно 8, 9 и11 лет. Хозяева всех трех собак жаловались прежде всего на их эпизодическую слабость, а концентрация сывороточного калия при первичном исследовании проб крови не превышала 3 мЭкв/л. Было проведено всестороннее лабораторное обследование двух из этих животных, включая определение концентрации альдостерона в плазме крови. Она оказалась очень высокой (более 3000 пмоль/л), но резко понизилась после хирургического удаления опухоли. Одна собака имела аденому, а две другие - карциному коры надпочечников. Одна была подвергнута эвтаназии до начала какого-либо лечения, а состояние двух остальных по данным биохимического и клинического обследования нормализовалось после хирургического лечения. У одной собаки, имевшей аденому надпочечника, нормальное
состояние сохранялось на протяжении последующих 24 месяцев, а у второй спустя 24 месяца развился рецидив тяжелой гипокалиемии и мышечной слабости на фоне обширного метастазирования. Обе собаки прожили более 4 лет после операции. Нам известны еще только два случая первичного гиперальдостеронизма у собак (Breitschwerdt et al, 1985; Rijnberk et al, в печати).
ЛИТЕРАТУРА
Absalom A, et al: Adrenocortical function in critically ill patients 24 hours after a single dose of etomidate. Anaesthesia 54:861, 1999.
Allin RE, et al: The elucidation of adrenal-cortical status by measuring 2-hour urinary free Cortisol levels. Clin Chim Acta 143:17, 1984.
Anderson CR, et al: Surgical treatment of adrenocortical tumors: 21 cases (1990-1996). J Am Anim Hosp Assoc 37:93, 2001.
Angles JM, et al: Use of urine corticoid:creatinine ratio versus adreno-cor-ticotropic hormone stimulation for monitoring mitotane treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 211:1002, 1997.
Arioglu E, et al: Cushing’s syndrome caused by corticotropin secretion by pulmonary tumorlets. N Engl J Med 339:883, 1998.
Aron DC, Ross NS: Evaluation of patients with an incidentally discovered adrenal mass. Proceedings of the Tenth ACVIM Forum, San Diego, Calif, 1992, p 193.
Aron DC, et al: Anterior pituitary gland. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2001a, p 100.
Aron DC, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001b, p 334.
Atkinson AB, et al: Cyclical Cushing’s disease: Two distinct rhythms in a patient with a basophil adenoma. J Clin Endocrinol Metab 60:328, 1985.
Badylak SF, Van Vleet JF: Sequential morphologic and clinicopathologic alterations in dogs with experimentally induced glucocorticoid hepato- pathy. Am J Vet Res,42:1310, 1981.
Badylak SF, Van Vleet JF: Tissue gamma-glutamyl transpeptidase activity and hepatic ultrastructural alterations in dogs with experimentally induced glucocorticoid hepatopathy. Am J Vet Res 42:649, 1982.
Bailey MQ: Use of x-ray-computed tomography as an aid in localization of adrenal masses in the dog. J Am Vet Med Assoc 188:1046, 1986.
Barthez P, et al: Ultrasonographic evaluation of the adrenal glands in normal dogs and in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 207:1180, 1995.
Baxter JD, Tyrrell JB: The adrenal cortex. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981, p 385.
Becker M, Aron DC: Ectopic ACTH syndrome and CRH-mediated Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 23:585, 1994.
Behrend EN, et al: Effect of storage conditions on Cortisol, total thyroxine, and free thyroxine concentrations in serum and plasma of dogs. J Am Vet Med Assoc 212:1564, 1998.
Bencsik ZS, et al: Incidentally detected adrenal tumours (incidentalomas): histological heterogeneity and differentiated therapeutic approach. J Intern Med 237:585, 1995.
Berry CR, et al: Pulmonary mineralization in four dogs with Cushing's syndrome. Vet Radiol Ultrasound 35:10, 1994. Berry CR, et al: Frequency of pulmonary mineralization and hypoxemia in 21 dogs with pituitary dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 14:151, 2000.
Bertagna X: New causes of Cushing’s syndrome. N Engl J Med 327:1024, 1992.
Bertagna X: Pro-opiomelanocortin-derived peptides. Endocrinol Metab Clin North Am 23:467, 1994.
Bertoy EH, et al: Magnetic resonance imaging of the brain in dogs with recently diagnosed but untreated pituitary-dependent hyperadreno-corti-cism. J Am Vet Med Assoc 206:651, 1995.
Bertoy EH, et al: One-year follow-up evaluation of magnetic resonance imaging of the brain in dogs with pituitary-dependent hyperadreno-corticism. J Am Vet Med Assoc 208:1268, 1996.
Besso JG, et al: Retrospective ultrasonographic evaluation of adrenal lesions in 26 dogs. Vet Radiol Ultrasound 38:448, 1997.
Biglieri EG, Kater CE: Mineralocorticoids. In Greenspan FS, Forsham PH (eds): Basic and Clinical Endocrinology. Los Altos, Calif, Lange Medical Publications, 1983, p 295.
Biller BMK: Pathogenesis of pituitary Cushing’s syndrome: Pituitary versus hypothalamic. Endocrinol Metab Clin North Am 23:547, 1994.
Bodey AR, Michell AR: Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. J Small Anim Pract 37:116, 1996.
Bondanella M, et al: Evaluation of hormonal function in a series on incidentally discovered adrenal masses. Metabolism 46:107, 1997.
Bonneville JF, et al: Dynamic computed tomography of the pituitary gland: the “tuft sign.” Radiology 149:145, 1983.
Braddock JA: Investigation of some alternative therapies for management of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in the dog. Master’s Thesis, Sidney, Australia, 2002, University of Sydney.
372
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
Breitschwerdt ЕВ, et al: Idiopathic hyperaldosteronism in a dog. J Am Vet Med Assoc 187:841, 1985.
Bruyette DS, et al: L-Deprenyl therapy of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 7:114, 1993 (abstract).
Bruyette DS, et al: Management of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism with L deprenyl. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 27:273, 1997.
Bunch SE, et al: Idiopathic pleural effusion and pulmonary thromboembolism in a dog with autoimmune hemolytic anemia. J Am Vet Med Assoc 195:1748, 1989.
Burns MG, et al: Pulmonary artery thrombosis in three dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 178:388, 1981.
Castill V, et al: Aminoglutethimide: Therapeutic alternative in canines with Cushing’s disease (hypophysis dependent). [Spanish] Avan Cienc Vet 11:93, 1996.
Chauvet AE, et al: Effects of phenobarbital administration on results of serum biochemical analyses and adrenocortical function tests in epileptic dogs. J Am Vet Med Assoc 207:1305, 1995.
Church DB, et al: Effect of nonadrenal illness, anaesthesia and surgery on plasma Cortisol concentrations in dogs. Res Vet Sci 56:129, 1994.
Colao A, et al: Successful treatment of Cushing’s disease evokes thyroid autoimmunity. Clin Endocrinol 53:13, 2000.
Contreras LN, et al: Urinary Cortisol in the assessment of pituitary-adrenal function: Utility of 24-hour and spot determinations. J Clin Endocrinol Metab 62:965, 1986.
Contreras P, et al: Adrenal rest tumor of the liver causing Cushing’s syndrome: Treatment with ketoconazole preceding an apparent surgical cure. J Clin Endocrinol Metab 60:21, 1985.
Daley CA, et al: Use of metyrapone to treat pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a cat with large cutaneous wounds. J Am Vet Med Assoc 202:956, 1993.
Den Hertog E, et al: Results of nonselective adrenocorticolysis by o,p’-DDD in 129 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Rec 144:12, 1999.
Dennis JS: Clinical features of canine pulmonary thromboembolism. Compend Cont Ed Sm Anim Pract 15:1595, 1993.
Dewis P, et al: Experience with trilostane in the treatment of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 18:533, 1983.
Dodam JR, et al: Duration of etomidate-induced adrenocortical suppression during surgery in dogs. Am J Vet Res 51:786, 1990.
Douglass JP, et al: Ultrasonographic adrenal gland measurements in dogs without evidence of adrenal disease. Vet Radiol Ultrasound 38:124, 1997.
Dow SW, et al: Perianal adenomas and hypertestosteronemia in a spayed bitch with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Med Assoc 192:1439, 1988.
Dow SW, et al: Response of dogs with functional pituitary macroadenomas and macrocarcinomas to radiation. J Small Anim Pract 31:287, 1990.
Drake WM, et al: Emergency and prolonged use of intravenous etomidate to control hypercortisolemia in a patient with Cushing’s syndrome and peritonitis. J Clin Endocrinol Metab 83:3542, 1998.
Drucker WD, Peterson ME: Pharmacologic treatment of pituitary-dependent canine Cushing’s disease. Program of the Sixty-Second Annual Meeting of the Endocrine Society, San Francisco, 1980, p 89 (abstract).
Duesberg CA, et al: Magnetic resonance imaging for diagnosis of pituitary macrotumors in dogs. J Am Vet Med Assoc 206:657, 1995.
Dyer KR, et al: Effects of short- and long-term administration of phenobarbital on endogenous ACTH concentration and results of ACTH stimulation tests in dogs. J Am Vet Med Assoc 205:315, 1994. Edelman RR, Warach S: Magnetic resonance imaging. N Engl J Med 328:708, 1993.
Eichenbaum JD, et al: Effect in large dogs of ophthalmic prednisolone acetate on adrenal gland and hepatic function. J Am Anim Hosp Assoc 24:705, 1988.
Elliott DA, et al: Glycosylated hemoglobin concentrations in the blood of healthy dogs and dogs with naturally developing diabetes mellitus, pancreatic (3-cell neoplasia, hyperadrenocorticism, and anemia. J Am Vet Med Assoc 211:723, 1997.
Emms SG, et al: Evaluation of canine hyperadrenocorticism using computed tomography. J Am Vet Med Assoc 189:432, 1986.
Engelhardt D, et al: The influence of ketoconazole on Cortisol secretion in Cushing’s syndrome. Acta Endocrinol (Suppl) (Copenh) 256:281, 1983 (abstract).
Estrada J, et al: The long-term outcome of pituitary irradiation after unsuccessful transsphenoidal surgery in Cushing’s disease. N Engl J Med 336:172, 1997.
Faglia G: Epidemiology and pathogenesis of pituitary adenomas. Acta Endocrinol 129(suppl 1 ):1, 1994.
Feldman BF, et al: Thrombotic disease in canine Cushing’s syndrome. American College of Veterinary Internal Medicine Scientific Proceedings, Salt Lake City, 1982, p 84 (abstract).
Feldman BF, et al: Hemostatic abnormalities in canine Cushing’s syndrome. Res Vet Sci 41:228, 1986.
Feldman EC: The effect of functional adrenocortical tumors on plasma Cortisol and corticotropin concentrations in dogs. J Am Vet Med Assoc 178:823, 1981.
Feldman EC: Comparison of ACTH response and dexamethasone suppression as screening tests in canine hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 182:505, 1983a.
Feldman EC: Distinguishing dogs with functioning adrenocortical tumors from dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 183:195, 1983b.
Feldman EC: The adrenal cortex. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983c, p 1650.
Feldman EC: Evaluation of a combined dexamethasone suppression/ACTH stimulation test in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 187:49, 1985.
Feldman EC: Evaluation of a 6-hour combined dexamethasone suppression/ ACTH stimulation test in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 189:1562, 1986.
Feldman EC, Mack RE: Urine cortisokcreatinine ratio as a screening test for hyperadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 200:1637, 1992.
Feldman EC, Tyrrell JB: Plasma testosterone, plasma glucose, and plasma insulin concentrations in spontaneous canine Cushing’s syndrome. The Endocrine Society, Salt Lake City, 1982, p 343 (abstract).
Feldman EC, et al: Comparison of aqueous porcine ACTH with synthetic ACTH in adrenal stimulation tests of the female dog. Am J Vet Res 43:522, 1982.
Feldman EC, et al: Plasma Cortisol response to ketoconazole administration in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 197:71, 1990.
Feldman EC, et al: Comparison of mitotane treatment for adrenal tumor versus pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 200:1642, 1992.
Feldman EC, et al: Use of low- and high-dose dexamethasone tests for distinguishing pituitary dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 209:772, 1996.
Ferguson DC: Thyroid function tests in the dog: Recent concepts. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 14:783, 1984.
Ferguson DC, Peterson ME: Serum free thyroxine concentrations in spontaneous canine hyperadrenocorticism. American College of Veterinary Internal Medicine Scientific Proceedings, Washington, DC, 1986 (abstract).
Fluckiger AAA, Gomez JA: Radiographic findings in dogs with spontaneous pulmonary thrombosis or embolism. Vet Radiol 25:124, 1984.
Ford SL, et al: Hyperadrenocorticism caused by bilateral adrenocortical neoplasia in dogs: Four cases (1983-1988). J Am Vet Med Assoc 202:789, 1993.
Forrester SD, et al: Retrospective evaluation of urinary tract infection in 42 dogs with hyperadrenocorticism or diabetes mellitus or both. J Vet Intern Med 13:557, 1999.
Foster SF, et al: Effect of phenobarbitone on the low-dose dexamethasone suppression test and the urinary corticoidxreatinine ratio in dogs. Aust Vet J 78:19, 2000a.
Foster SF, et al: Effects of phenobarbitone on serum biochemical tests in dogs. Aust Vet J 78:23, 2000b.
Frank LA, Oliver JW: Comparison of serum Cortisol concentrations in clinically normal dogs after administration of freshly reconstituted versus reconstituted and stored frozen cosyntropin. J Am Vet Med Assoc 212:1569, 1998.
Frank LA, et al: Cortisol concentrations following stimulation of healthy and adrenopathic dogs with two doses of tetracosactrin. J Small Anim Pract 41:308,2000.
Frank LA, et al: Steroidogenic response of adrenal tissues after administration of ACTH to dogs with hypercortisolemia. J Am Vet Med Assoc 218:214, 2001.
Frazier KS, et al: Multiple cutaneous metaplastic ossification associated with iatrogenic hyperglucocorticoidism. J Vet Diagn Invest 10:303, 1998.
Galac S, et al: Urinary corticoidxreatinine ratios in the differentiation between pituitary dependent hyperadrenocorticism and hyperadrenocorticism due to adrenocortical tumour in the dog. Vet Q 19:17, 1997.
Ganguly A: Primary hyperaldosteronism. N Engl J Med 339:1828, 1998.
Gebhardt DOE, et al: Mitotane (o,p’-DDD) administration raises the serum level of high-density lipoprotein (HDL) in normotriglyceridemia. Horm Metab Res 25:440, 1993.
Geldof AA, et al: Inhibition of 3b-hydroxysteroid-dehydrogenase: an approach for prostate cancer treatment? Anticancer Res 15:1349, 1995.
Gicquel C, et al: Monoclonality of corticotroph macroadenomas in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 75:472, 1992.
Gieger TL, et al: Lymphoma as a model for chronic illness: Effects on adrenocortical function tests. J Vet Intern Med 16:374, 2002 (abstract).
Glaze MB, et al: Ophthalmic corticosteroid therapy: Systemic effects in the dog. J Am Vet Med Assoc 192:73, 1988.
Golden DL, Lothrop CD: A retrospective study of aldosterone secretion in normal and adrenopathic dogs. J Vet Intern Med 2:121, 1988.
Goldhaber SZ: Pulmonary embolism. N Engl J Med 339:93, 1998.
Goossens MMC, et al: Efficacy of cobalt 60 radiotherapy in dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 212:374, 1998.
Gould SM, et al: Use of endogenous ACTH concentration and adrenal ultrasonography to distinguish the cause of canine hyperadrenocorticism. J Small Anim Pract 42:113, 2001.
Greco DS, et al: Pharmacokinetics of exogenous corticotropin in normal dogs, hospitalized dogs with nonadrenal illness, and adrenopathic dogs. J Vet Pharmacol Therap 21:369, 1998.
Greco DS, et al: Concurrent pituitary and adrenal tumors in dogs with hyperadrenocorticism: 17 cases (1978-1995). J Am Vet Med Assoc 214:1349, 1999.
Griffing GT, Melby JC: Reversal of diuretic-induced secondary hyperaldosteronism and hypokalemia by trilostane, an inhibitor of adrenal steroidogenesis. Metabolism 38:353, 1989.
Grooters AM, et al: Ultrasonographic parameters of normal canine adrenal glands: Comparison to necropsy findings. Vet Radiol Ultrasound 36:126, 1995.
Grooters AM, et al: Ultrasonographic characteristics of the adrenal glands in dogs with pituitary dependent hyperadrenocorticism: Comparison with normal dogs. J Vet Intern Med 10:110, 1996.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
373
Guptill L, et al: Use of the urine cortisohcreatinine ratio to monitor treatment response in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 210:1158, 1997.
Halberg FE, Sheline GE: Radiotherapy in the treatment of pituitary tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 16:667, 1987.
Halmi NS, et al: Pituitary intermediate lobe in the dog: Two cell types and high bioactive adrenocorticotropin content. Science 211:72, 1981.
Hamet P, et al: Cushing’s syndrome with food-dependent periodic hormono-genesis. Clin Invest Met 10:530, 1987.
Hamper UM, et al: Primary adrenocortical carcinoma: Sonographic evaluation with clinical and pathologic correlation in 26 patients. Am J Roentgenol 148:915, 1987.
Hansen BL, et al: Synthetic ACTH (cosyntropin) stimulation tests in normal dogs: comparison of intravenous and intramuscular administration. J Am Anim Hosp Assoc 30:38, 1994.
Hegstad RL, et al: Effect of sample handling on adrenocorticotropin concentration measured in canine plasma, using a commercially available radioimmunoassay kit. Am J Vet Res 51:1941, 1990.
Hess RS, et al: Association between hyperadrenocorticism and development of calcium containing uroliths in dogs with urolithiasis. J Am Vet Med Assoc 212:1889, 1998.
Hill K, Scott-Moncrieff JC: Tumors of the adrenal cortex causing hyperadrenocorticism. Vet Med pg 685, 2001.
Hillier A, Desch CE: Large-bodied Demodex mite infestation in 4 dogs, J Am Vet Med Assoc 220:623, 2002.
Hoerauf A, Reusch C: Ultrasonographic characteristics of both adrenal glands in 15 dogs with functional adrenocortical tumors. J Am Anim Hosp Assoc 35:193, 1999.
Hoffmann WE, et al: A technique for automated quantification of canine glucocorticoid-induced isoenzyme of alkaline phosphatase. Vet Clin Pathol 17:66, 1988.
Holt E, et al: The prevalence of hyperadrenocorticism in dogs with sudden acquired retinal degeneration (SARD). J Vet Intern Med 13:272, 1999 (abstract).
Hughes D: Polyuria and polydipsia. Compend Contin Educ 14:1161, 1992.
Huntley K, et al: The radiological features of canine Cushing’s syndrome: A review of forty-eight cases. J Small Anim Pract 23:369, 1982.
Hurley KJ, Vaden SL: Evaluation of urine protein content in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 212:369, 1998.
Hurley KJ, et al: The use of trilostane for the treatment of hyperadrenocorticism in dogs. J Vet Intern Med 12:210, 1998 (abstract).
Ibrahim NK, Buzdar AU: Aromatase inhibitors: current status. Am J Clin Oncol 18:407, 1995.
Jackson S, et al: Nature and control of peptide release from the pars intermedia. In Evered (ed): Peptides of the Pars Intermedia. London, Pitman, 1981, p141.
Jacoby RC, et al: Biochemical basis for the hypercoagulable state seen in Cushing’s syndrome. Arch Surg 139:1003, 2001.
Jensen AL, Poulsen JSD: Preliminary experience with the diagnostic value of the canine corticosteroid-induced alkaline phosphatase isoenzyme in hypercorticism and diabetes mellitus. J Vet Med Series A 39:342, 1992.
Jensen AL, et al: Evaluation of the urinary cortisohcreatinine ratio in the diagnosis of hyperadrenocorticism in dogs. J Small Anim Pract 38:99, 1997.
Johnson LR, et al: Pulmonary thromboembolism in 29 dogs: 1985-1995. J Vet Intern Med 13:338, 1999.
Johnston DE: Adrenalectomy in the dog. In Bojrab MJ (ed): Current Techniques in Small Animal Surgery. Philadelphia, Lea & Febiger, 1983, p 386.
Jones CA, et al: Changes in adrenal Cortisol secretion as reflected in the urinary Cortisol/creatinine ratio in dogs. Dorn Anim Endocr 7:559, 1990.
Juchem M, Pollow K: Binding of oral contraceptive progestogens to serum proteins and cytoplasmic receptor. Am J Obstet Gynecol 163:2171, 1990.
Kallet A, Cowgill LD: Hypertensive states in the dog. Proceedings of the American College of Veterinary Internal Medicine, Salt Lake City, 1982, p 79.
Kantrowitz BM, et al: Adrenal ultrasonography in the dog. Vet Radiol 27:15, 1986.
Kaplan AJ, et al: Effects of disease on the results of diagnostic tests for use in detecting hyperadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 207:445, 1995.
Kemppainen RJ, Peterson ME: Circulating concentration of dexamethasone in healthy dogs, dogs with hyperadrenocorticism, and dogs with nonadrenal illness during dexamethasone suppression testing. Am J Vet Res 54:1765, 1993.
Kemppainen RJ, Sartin JL: Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotropin, Cortisol and thyroxine in dogs. J Endocrinol 103:219, 1984.
Kemppainen RJ, Sartin JL: Differential regulation of peptide release by the canine pars distalis and pars intermedia. Front Horm Res 17:18, 1987.
Kemppainen RJ, Zenoble RD: Non-dexamethasone-suppressible, pituitarydependent hyperadrenocorticism in a dog. J Am Vet Med Assoc 187:276, 1985.
Kemppainen RJ, et al: Regulation of adrenocorticotropin secretion from cultured canine anterior pituitary cells. Am J Vet Res 53:2355, 1992.
Kemppainen RJ, et al: Aprotinin preserves immunoreactive adrenocorticotropin in canine plasma. J Vet Intern Med 8:163, 1994a (abstract).
Kemppainen RJ, et al: Preservative effect of aprotinin on canine plasma immunoreactive adrenocorticotropin concentrations. Dorn Anim Endocr 11:355, 1994b.
Kerl ME, et al: Evaluation of a low-dose synthetic adrenocorticotropic hormone stimulation test in clinically normal dogs and dogs with naturally developing hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:1497, 1999.
King RR, et al: Pulmonary function studies in a dog with pulmonary thromboembolism associated with Cushing’s disease. J Am Anim Hosp Assoc 21:555, 1985.
Kintzer PP, Peterson ME: Mitotane (o,p’-DDD) treatment of 200 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 5:182, 1991.
Kintzer PP, Peterson ME: Mitotane (o,p’DDD) treatment of dogs with cortisol-secreting adrenocortical neoplasia: 32 cases (1980-1992). J Am Vet Med Assoc 205:54, 1994.
Kippenes H, et al: Mensuration of the normal pituitary gland from magnetic resonance images in 96 dogs. Vet Radiol Ultrasound 42:130, 2001.
Kipperman BS, et al: Pituitary tumor size, neurologic signs, and relation to endocrine test results in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism: 43 cases (1980-1990). J Am Vet Med Assoc 201:762, 1992.
Kirk GR, Jensen HE: Toxic effects of o,p’-DDD in the normal dog. J Am Anim Hosp Assoc 11:765, 1975.
Klein MK, et al: Pulmonary thromboembolism associated with immunemedi-ated hemolytic anemia in dogs: Ten cases (1982-1987). J Am Vet Med Assoc 195:246, 1989.
Klibanski A, Zervas NT: Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary adenomas. N Engl J Med 324:822, 1991.
Kolevska F, Svoboda M: Immunoreactive Cortisol measurement in canine urine and its validity in hyperadrenocorticism diagnosis. Acta Vet Brno 69:217, 2000.
Komanicky P, et al: Treatment of Cushing’s syndrome with trilostane (WIN 24,540), an inhibitor of adrenal steroid biosynthesis. J Clin Endocrinol Metab 47:1042, 1978.
Kooistra HS, et al: Correlation between impairment of glucocorticoid feedback and the size of the pituitary gland in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Endocrinol 152:387, 1997.
Kornegay JN: Imaging brain neoplasms, computed tomography and magnetic resonance imaging. Vet Med Rep 2:372, 1990.
Kraft SL, et al: Canine brain anatomy on magnetic resonance images. Vet Radiol 30:147, 1989.
Krieger DT: Physiopathology of Cushing’s disease. Endocr Rev 4:22, 1983.
Lacoste D, et al: Effect of 3-week treatment with [d-Trp, des-Gly-NH21 LHRH ethylamide, aminoglutethimide, ketoconazole, or flutamide alone or in combination on testicular, serum, adrenal and prostatic steroid levels in the dog. J Steroid Biochem 33:233, 1989.
Lacroix A, et al: Gastric inhibitory polypeptide-dependent Cortisol hypersecretion: A new cause of Cushing’s syndrome. N Engl J Med 327:974, 1992.
Lacroix A, et al: Propranolol therapy for ectopic b-adrenergic receptors in adrenal Cushing’s syndrome. N Engl J Med 337:1429, 1997. Landolt AM: Transsphenoidal surgery of pituitary tumors: Its pitfalls and complications. Prog Neurol Surg 13:1, 1990.
Lantz GC, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in the clinically normal dog. Am J Vet Res 49:1134, 1988.
LaRue MJ, Murtaugh RJ: Pulmonary thromboembolism in dogs: 47 cases (1986-1987). J Am Vet Med Assoc 197:1368, 1990.
Laue L, et al: Effect of chronic treatment with the glucocorticoid antagonist RU 486 in man: Toxicity, immunological, and hormonal aspects. J Clin Endocrinol Metab 71:1474, 1990.
Leinung MC, Zimmerman D: Cushing’s syndrome in children. Endocrinol Metab Clin North Am 23:629, 1994.
Leroy J, Feldman EC: Clinical comparison of dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism of pars distalis versus pars intermedia origin. Proceedings of the Seventh AC VIM Forum, San Diego, Calif, 1989, p 1034 (abstract).
Littley MD, et al: Long-term follow-up of low-dose external pituitary irradiation for Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 33:445, 1990.
Liftman MP, et al: Spontaneous systemic hypertension in dogs: Five cases (1981-1983). J Am Vet Med Assoc 193:486, 1988.
Loli P, et al: Use of ketoconazole in the treatment of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 63:1365, 1986.
Lothrop CD, Oliver JW: Diagnosis of canine Cushing’s syndrome based on multiple steroid analysis and dexamethasone turnover kinetics. Am J Vet Res 45:2304, 1984.
Love NE, et al: The computed tomographic enhancement pattern of the normal canine pituitary gland. Vet Radiol Ultrasound 41:507, 2000.
Lucena R, et al: Effects of haemolysis, lipaemia and bilirubinaemia on an enzyme-linked immunosorbent assay for Cortisol and free thyroxine in serum samples from dogs. Vet J 156:127, 1998.
Lulich JP, Osborne CA: Bacterial infections of the urinary tract. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1994, p 1775.
Mack RE, Feldman EC: Comparison of two low-dose dexamethasone suppression protocols as screening and discrimination tests in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 197:1603, 1990.
Magiakou MA, et al: Cushing’s syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 331:629, 1994.
Maher VMG, et al: Possible mechanism and treatment of o,p’-DDD-induced hypercholesterolemia. Q J Med 305:671, 1992.
Malchoff CD, et al: Adrenocorticotropin-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia: An unusual cause of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 68:855, 1989.
Mampalam TJ, et al: Transsphenoidal microsurgery for Cushing’s disease: A report of 216 cases. Ann Intern Med 109:487, 1988.
Mattson A, et al: Clinical features suggesting hyperadrenocorticism associated with sudden acquired retinal degeneration syndrome in a dog. J Am Anim Hosp Assoc 28:199, 1992.
McCance DR, et al: Clinical experience with ketoconazole as a therapy for patients with Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 27:593, 1987.
374
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
McLeod МК: Complications following adrenal surgery. J Natl Med Assoc 83:161, 1991.
McNicol AM: Pituitary morphology in canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Front Horm Res 17:71, 1987.
Meaney JFM, et al: Diagnosis of pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. N Engl J Med 336:1422, 1997.
Meij BP, et al: Residual pituitary function after transsphenoidal hypophysectomy in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Endocrinol 155:531, 1997a.
Meij BP, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in Beagle dogs: Evaluation of a microsurgical technique. Vet Surg 26:295, 1997b.
Meij BP, et al: Alterations in anterior pituitary function of dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. J Endocrinol 154:505, 1997c.
Meij BP, et al: Results of transsphenoidal hypophysectomy in 52 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Surg 27:246, 1998.
Meij BP, et al: Progress in transsphenoidal hypophysectomy for treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs and cats. Molec Cell Endocrinol 197:89, 2002.
Meijer JC: Canine hyperadrenocorticism. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VII. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 975.
Melby JC: Therapy of Cushing’s disease: A consensus for pituitary microsurgery. Ann Intern Med 109:445, 1988.
Melby JC: Clinical Review 1: Endocrine hypertension. J Clin Endocrinol Metab 69:697, 1989.
Montgomery TM, et al: Basal and glucagon-stimulated plasma C-peptide concentrations in healthy dogs, dogs with diabetes mellitus, and dogs with hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 10:116, 1996.
Moon PF: Cortisol suppression in cats after induction of anesthesia with etomidate compared with ketamine-diazepam combination. Am J Vet Res 58:868, 1997.
Moore GE, Hoenig M: Duration of pituitary and adrenocortical suppression after long-term administration of antiinflammatory doses of prednisone in dogs. Am J Vet Res 53:716, 1992.
Moore LE, et al: Hyperadrenocorticism treated with metyrapone followed by bilateral adrenalectomy in a cat. J Am Vet Med Assoc 217:691, 2000.
Muller PB, et al: Effects of long-term phenobarbital treatment on the thyroid and adrenal axis and adrenal function tests in dogs. J Vet Intern Med 14:157,2000a.
Muller PB, et al: Effects of long-term phenobarbital treatment on the liyer in dogs. J Vet Intern Med 14:165, 2000b.
Murase T, et al: Measurement of serum glucocorticoids by high-performance liquid chromatography and circadian rhythm patterns of the Cortisol value in normal dogs. Jpn J Vet Sci 50:1133, 1988.
Murayama M, et al: Long term follow-up of Cushing’s disease treated with reserpine and pituitary irradiation. J Clin Endocrinol Metab 75:935, 1992.
Murphy CJ, et al: Iatrogenic Cushing’s syndrome in a dog caused by topical ophthalmic medications. J Am Anim Hosp Assoc 26:640, 1990.
Nazeyrollas P, et al: Diagnostic accuracy of echocardiography-Doppler in acute pulmonary embolism. Int J Cardiol 47:273, 1995.
Neiger R, Hurley K: Twenty-four-hour Cortisol values in dogs with hyperadrenocorticism on trilostane. J Small Anim Pract 42:376, 2001 (abstract).
Neiger R, et al: Trilostane treatment of 78 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Rec 150:799, 2002.
Nelson AA, Woodard G: Severe adrenal cortical atrophy (cytotoxic) and hepatic damage produced in dogs by feeding 2,2-bis (parachlorophenyl)-l, 1-trichloroethane (DDD or TDE). Arch Pathol 48:387, 1949.
Nelson RW, et al: Effect of o,p’-DDD therapy on endogenous ACTH concentrations in dogs with hypophysis-dependent hyperadrenocorticism. Am J Vet Res 46:1534, 1985.
Nelson RW, et al: Pituitary macroadenomas and macroadenocarcinomas in dogs treated with mitotane for pituitary-dependent hyperadrenocorticism: 13 cases (1981-1986). J Am Vet Med Assoc 194:1612, 1989.
Nichols R: Concurrent illness and complications associated with canine hyperadrenocorticism. Proceedings of the Tenth ACVIM Forum, San Diego, Calif, 1992, p 357.
Niebauer GW, Evans SM: Transsphenoidal hypophysectomy in the dog: A new technique. Vet Surg 17:296, 1988.
Niebauer GW, et al: Study of long-term survival after transsphenoidal hypophysectomy in clinically normal dogs. Am J Vet Res 51:677, 1990.
Norman EJ, et al: Dynamic adrenal function testing in eight dogs with hyperadrenocorticism associated with adrenocortical neoplasia. Vet Rec 144:551, 1999.
Nyland T: Personal communication, May 2003.
Oluju MP, et al: Simple quantitative assay for canine steroid-induced alkaline phosphatase. Vet Rec 115:17, 1984.
Ortega T, et al: Evaluation of fasting serum lipid profiles in dogs with Cushing’s syndrome. J Vet Intern Med 9:182, 1995a (abstract).
Ortega T, et al: Plasma aldosterone concentrations in dogs before and after o,p’-DDD therapy for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 9:182, 1995b (abstract).
Ortega T, et al: Systemic arterial blood pressure and urine protein/creatinine ratio in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 209:1724, 1996.
Orth DN: Cushing’s syndrome. N Engl J Med 332:791, 1995.
Orth DN, et al: The adrenal cortex. In Wilson JD, Forster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 590.
Patrassi GM, et al: Further studies on the hypercoagulable state of patients with Cushing’s syndrome. Thromb Haemost 54:518, 1985.
Penninck DG, et al: Radiologic features of canine hyperadrenocorticism caused by autonomously functioning adrenocortical tumors: 23 cases (1978- 1986). J Am Vet Med Assoc 192:1604, 1988.
Peterson ME: Hyperadrenocorticism. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 14:731, 1984.
Peterson ME: Pathophysiology of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Front Horm Res 17:37, 1987.
Peterson ME: Medical treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs: Should L deprenyl ever be used? J Vet Intern Med 13:289, 1999 (editorial).
Peterson ME, Drucker WD: Cyproheptadine treatment of spontaneous pitu-itary-ACTH dependent canine Cushing’s disease. Clin Res 26:703A, 1978 (abstract).
Peterson ME, et al: Immunocytochemical study of the hypophysis in 25 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Acta Endocrinol 101:15, 1982a.
Peterson ME, et al: Plasma Cortisol response to exogenous ACTH in 22 dogs with hyperadrenocorticism caused by an adrenocortical neoplasia. J Am Vet Med Assoc 180:542, 1982b.
Peterson ME, et al: Effects of spontaneous hyperadrenocorticism on serum thyroid hormone concentrations in the dog. Am J Vet Res 45:2034, 1984.
Peterson ME, et al: Plasma immunoreactive pro-opiomelanocortin peptides and Cortisol in normal dogs and dogs with Addison’s disease and Cushing’s syndrome: Basal concentrations. Endocrinology 119:720, 1986.
Poffenberger EM, et al: Gray-scale ultrasonography in the diagnosis of adrenal neoplasia in dogs: Six cases (1981-1986). J Am Vet Med Assoc 192:228, 1988.
Potts GO, et al: Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis. Steroids 32:257, 1978.
Raff H: Glucocorticoid inhibition of neurohypophyseal vasopressin secretion. Am J Physiol 252-.R635, 1987.
Ramsey CC, et al: Use of streptokinase in four dogs with thrombosis. J Am Vet Med Assoc 209:780, 1996.
Randolph JF, et al: Use of the urinary corticoid:creatinine ratio for monitoring dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism during induction treatment with mitotane (o,p’-DDD). Am J Vet Res 59:258, 1998.
Reicke M, et al: Deletion of the adrenocorticotropin receptor gene in human adrenocortical tumors: Implications for tumorigenesis. J Clin Endocrinol Metab 82:3054, 1997.
Reimers TJ, et al: Effects of hemolysis and storage on quantification of hormones in blood samples from dogs, cattle, and horses. Am J Vet Res 52:1075, 1991.
Reine NJ, et al: Deoxycortisone-secreting adrenocortical carcinoma in a dog. J Vet Intern Med 13:386, 1999.
Reitmeyer M, et al: The neurosurgical management of Cushing’s disease. Molec Cell Endocrinol 197:73, 2002.
Remillard RL, et al: Variance of indirect blood pressure measurements and prevalence of hypertension in clinically normal dogs. Am J Vet Res 52:561, 1991.
Reusch CE: Hyperadrenocorticism. In Ettinger SE and Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th ed. Philadelphia, Saunders, 2005.
Reusch CE, Feldman EC: Canine hyperadrenocorticism due to adrenocortical neoplasia. J Vet Intern Med 5:3, 1991.
Reusch CE, et al: Monitoring of individual response to o,p’-0DD during initial therapy in dogs with pituitary dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 9:186, 1995 (abstract).
Reusch CE, et al: The efficacy of L-deprenyl in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 13:291, 1999.
Rewerts JM, et al: Atraumatic rupture of the gastrocnemius muscle after corticosteroid administration in a dog. J Am Vet Med Assoc 210:655, 1997.
Reznik Y, et al: Food-dependent Cushing’s syndrome mediated by aberrant adrenal sensitivity to gastric inhibitory polypeptide. N Engl J Med 327:981, 1992.
Rijnberk A, Belshaw BE: An alternative protocol for the medical management of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Rec 122:486, 1988.
Rijnberk A, et al: Assessment of two tests for the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Vet Rec 122:178, 1988a.
Rijnberk A, et al: Effects of bromocriptine on corticotropin, melanotropin, and corticosteroid secretion in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Endocrinol 118:271, 1988b.
Rijnberk A, et al: Corticoid production by four dogs with hyperfunctioning adrenocortical tumours during treatment with mitotane (o,p'-DDD). Vet Rec 131:484, 1993.
Rijnberk A, et al: Aldosteronoma in a dog with polyuria as the leading symptom. J Vet Intern Med (in press).
Ristic JME, et al: The use of 17-hydroxyprogesterone in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 16:433, 2002.
Roberts SM, et al: Effect of ophthalmic prednisolone acetate on the canine adrenal gland and hepatic function. Am J Vet Res 45:1711, 1984.
Robinson DT, et al: The bioavailability and metabolism of trilostane in normal subjects: A comparative study using high-pressure liquid chromatographic and quantitative cytochemical assays. J Steroid Biochem 21:601, 1984.
Romantowski J: Iatrogenic adrenocortical insufficiency in dogs. J Am Vet Med Assoc 196:1144, 1990.
Ross NS, Aron DC: Hormonal evaluation of the patient with an incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 323:1401, 1990.
Ruckstuhl NS, et al: Results of clinical examinations, laboratory tests, and ultrasonography in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism treated with trilostane. Am J Vet Res 63:506, 2002.
Rush JE: Vascular disease. Proceedings of the Eighth ACVIM Forum, Washington, DC, 1990, p281.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У СОБАК
375
Rutgers НС, et al: Subcellular pathologic features of glucocorticoid-induced hepatopathy in dogs. Am J Vet Res 56:898, 1995.
Safarty 0, et al: Neurologic, endocrinologic, and pathologic findings associated with large pituitary tumors in dogs: Eight cases (1976-1984). J Am Vet Med Assoc 193:854, 1988.
Samuels MH, Loriaux DL: Cushing’s syndrome and the nodular adrenal. Endocrinol Metab Clin North Am 23:555, 1994.
Scavelli TD, et al: Results of surgical treatment for hyperadrenocorticism caused by adrenocortical neoplasia in the dog: 25 cases (1980-1984). J Am Vet Med Assoc 189:1360, 1986.
Schechter RD, et al: Treatment of Cushing’s syndrome in the dog with an ad-renocorticolytic agent (o,p’-DDD). J Am Vet Med Assoc 162:629, 1973.
Schlaghecke R, et al: The effect of long-term glucocorticoid therapy on pituitary-adrenal responses to exogenous corticotropin-releasing hormone. N Engl J Med 326:226, 1992.
Schwartz A: Endocrine surgery. In Lipowitz AJ, et al (eds): Complications in Small Animal Surgery: Diagnosis, Management, Prevention. Baltimore, Williams & Wilkins, 1996, p 287.
Schwarz T, et al: Osteopenia and other radiographic signs in canine hyperadrenocorticism. J Small Anim Pract 41:491, 2000.
Selman PJ, et al: Effects of progestin administration on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and glucose homeostasis in dogs. J Reprod Fertil Suppl 51:345, 1997.
Shiftman F, et al: Treatment of canine embolic pulmonary hypertension with recombinant tissue plasminogen activator: Efficacy of dosing regimes. Circulation 19:214, 1988.
Silvestre L, et al: Voluntary interruption of pregnancy with mifepristone (RU486) and a prostaglandin analogue. N Engl J Med 322:645, 1990.
Small M, et al: Thromboembolic complications in Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 19:503, 1983.
Smiley LE, Garvey MS: The use of hetastarch as adjunct therapy in 26 dogs with hypoalbuminemia: A phase two clinical trial. J Vet Intern Med 8:195, 1994.
Smiley LE, Peterson ME: Evaluation of a urine cortisolxreatinine ratio as a screening test for hyperadrenocorticism in dogs. J Vet Intern Med 7:163, 1993.
Solter PF, et al: Assessment of corticosteroid-induced alkaline phosphatase isoenzyme as a screening test for hyperadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 203:534, 1994a.
Solter PF, et al: Hepatic total 3-alpha-hydroxy bile acid concentration and enzyme activities in prednisone-treated dogs. Am J Vet Res 55:1086, 1994b.
Sonino N, et al: Prolonged treatment of Cushing’s disease by ketoconazole. J Clin Endocrinol Metab 61:718, 1985.
Spitz IM, Bardin CW: Mifepristone (RU486): A modulator of progestin and glucocorticoid action. N Engl J Med 329:404, 1993.
Stein PD, et al: Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 100:598, 1991.
Stepien RL, Rapoport GS: Clinical comparison of three methods to measure blood pressure in nonsedated dogs. J Am Vet Med Assoc 215:1623, 1999.
Sterczer A, et al: Fast resolution of hypercortisolism in dogs with portosystemic encephalopathy after surgical shunt closure. Res Vet Sci 66:63, 1998.
Stolp R, et al: Urinary corticoids in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Res Vet Sci 34:141, 1983.
Stolp R, et al: Results of cyproheptadine treatment in dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. J Endocrinol 101:311, 1984.
Syme HM, et al: Hyperadrenocorticism associated with excessive sex hormone production by an adrenocortical tumor in two dogs. J Am Vet Med Assoc 219:1725, 2001.
Teske E, et al: Separation and heat stability of the corticosteroid-induced and hepatic alkaline phosphatase isoenzymes in canine plasma. J Chromatogr 369:349, 1986.
Teske E, et al: Corticosteroid-induced alkaline phosphatase isoenzyme in the diagnosis of canine hypercorticism. Vet Rec 125:12, 1989.
Theon AP, Feldman EC: Megavoltage irradiation of pituitary macrotumors in dogs with neurologic signs. J Am Vet Med Assoc 213:225, 1998.
Thorner MO, et al: Approach to pituitary disease. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 246.
Tobin R, et al: Treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs using pergolide mesylate. J Vet Intern Med 12:245, 1998 (abstract).
Torres SMF, et al: Effect of oral administration of prednisolone on thyroid function in dogs. Am J Vet Res 52:412, 1991.
Totani Y, et al: Effect of metyrapone pretreatment on adrenocorticotropin secretion induced by corticotropin-releasing hormone in normal subjects and patients with Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 70:798, 1990.
Toth M, et al: Comparative analysis of plasma 17-hydroxyprogesterone and Cortisol responses to ACTH in patients with various adrenal tumors before and after unilateral adrenalectomy. J Endocrinol Invest 23:287, 2000.
Toutaih PL, et al: Pharmacokinetics of dexamethasone and its effect on adrenal gland function in the dog. Am J Vet Res 44:212, 1983.
Tran LM, et al: Radiation therapy of pituitary tumors: Results in 95 cases. Am J Clin Oncol 14:25, 1991.
Turret JM, et al: Computed tomographic characteristics of primary brain tumors in 50 dogs. J Am Vet Med Assoc 188:851, 1986.
Turton DB, et al: Incidental adrenal nodules: Association with exaggerated 17 hydroxyprogesterone response to adrenocorticotropic hormone. J Endocrinol Invest 15:789, 1992.
Tyrrell JB, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens. In Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. Los Altos, Calif, Lange Medical Publications, 1991, p 323.
Van Cauter E, Refetoff S: Evidence for two subtypes of Cushing’s disease based on the analysis of episodic Cortisol secretion. N Engl J Med 312:1343, 1985.
van der Vlugt-Meijer RH, et al: Dynamic computed tomography of the pituitary gland in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism (Cushing’s disease). J Am Vet Med Assoc (in press).
Van Liew CH, et al: Comparison of results of adrenocorticotropic hormone stimulation and low dose dexamethasone suppression tests with necropsy finding in dogs: 81 cases (1985-1995). J Am Vet Med Assoc 211:322, 1997.
Vein Sluijs FJ, et al: Results of adrenalectomy in 36 dogs with hyperadrenocorticism caused by adrenocortical tumour. Vet Q 17:113, 1995.
Van Vonderen IK, et al: Influence of veterinary care on the urinary corticoid: creatinine ratio in dogs. J Vet Intern Med 12:431, 1998.
van Wijk PA, et al: Corticotropin-releasing hormone and adrenocorticotropic hormone concentrations in cerebrospinal fluid of dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. Endocrinology 131:2659, 1992.
van Wijk PA, et al: Responsiveness to corticotropin-releasing hormone and vasopressin in canine Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 130:410, 1994.
Vanden Bossche H, et al: From 14a-demethylase inhibitors in fungal cells to androgen and estrogen biosynthesis inhibitors in mammalian cells. Bio-chem Soc Trans 18:10, 1990.
Vandenbergh GGD, et al: Haemorrhage from a canine adrenocortical tumour: Aclinical emergency. Vet Rec 13:539, 1992.
Vassilopoulou-Sellin R, Samaan A: Mitotane administration: An unusual cause of hypercholesterolemia. Horm Metab Res 23:619, 1991.
Verheist JA, et al: Short- and long-term responses to metyrapone in the medical management of 91 patients with Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 35:169, 1991.
Vollmar AM, et al: Atrial natriuretic peptide concentration in dogs with congestive heart failure, chronic renal failure, and hyperadrenocorticism. Am J Vet Res 52:1831, 1991.
Von Dehn BJ, et al: Pheochromocytoma in 6 dogs with naturally acquired hyperadrenocorticism: 1982-1992. J Am Vet Med Assoc 207:322, 1995.
Voorhout G: Cisternography combined with linear tomography for visualization of the pituitary gland in healthy dogs. Vet Radiol 31:68, 1990a.
Voorhout G: X-ray-computed tomography, nephrotomography, and ultrasonography of the adrenal glands of healthy dogs. Am J Vet Res 51:625, 1990b.
Voorhout G, et al: Assessment of survey radiography and comparison with x-ray computed tomography for detection of hyperfunctioning adrenocortical tumors in dogs. J Am Vet Med Assoc 196:1799, 1990a.
Voorhout G, et al: Nephrotomography and ultrasonography for the localization of hyperfunctioning adrenocortical tumors in dogs. Am J Vet Res 51:1280, 1990b.
Ward DA, et al: Band keratopathy associated with hyperadrenocorticism in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 25:583, 1989.
Watson ADJ, et al: Systemic availability of o,p’-DDD in normal dogs, fasted and fed, and in dogs with hyperadrenocorticism. Res Vet Sci 43:160, 1987.
Watson ADJ, et al: Plasma Cortisol responses to three corticotrophic preparations in normal dogs. Aust Vet J 76:255, 1998.
West JB: Pulmonary Pathology. The Essentials, 4th ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1992, p51.
White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 331:250, 1994.
White SD, et al: Cutaneous markers of canine hyperadrenocorticism. Compend Contin Educ 11:446, 1989.
Whittemore JC, et al: Nontraumatic rupture of an adrenal gland tumor causing intraabdominal or retroperitoneal hemorrhage in four dogs. J Am Vet Med Assoc 219:329, 2001.
Widmer WR, Guptill L: Imaging techniques for facilitating diagnosis of hyperadrenocorticism in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc 206:1857, 1995.
Wiedmeyer CE, et al: Alkaline phosphatase expression in tissues from glucocorticoid-treated dogs. Am J Vet Res 63:1083, 2002.
Willenberg HS, et al: Aberrant interleukin-1 receptors in a cortisol-secret-ing adrenal adenoma causing Cushing’s syndrome. N Engl J Med 339:27, 1998.
Wilson SM, Feldman EC: Diagnostic value of the steroid-induced isoenzyme of alkaline phosphatase in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 28:245, 1992.
Yamaji T, et al: Plasma levels of atrial natriuretic hormone in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 67:348, 1988.
Zenoble RD, Kemppainen RJ: Adrenocortical suppression by topically applied corticosteroids in healthy dogs. J Am Vet Med Assoc 191:685, 1987.
Zerbe CA: Etiology of pituitary dependent hyperadrenocorticism. Proceedings of the Tenth AC VIM Forum, San Diego, Calif, 1992, p 360.
Zerbe CA: Screening tests to diagnose hyperadrenocorticism in cats and dogs. Compend Contin Educ 22:17, 2000a.
Zerbe CA: Differentiating tests to evaluate hyperadrenocorticism in dogs and cats. Compend Contin Educ 22:149, 2000b.
Zerbe CA, et al: Use of metyrapone for differentiation of spontaneous hyperadrenocorticism in the dog. American College of Veterinary Internal Medicine Scientific Proceedings, Washington, DC, 1986 (abstract).
Zerbe C A, et al: Adrenal function in 15 dogs with insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 193:454, 1988.
Г лава 7
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ
КУШИНГА) У КОШЕК
ЭТИОЛОГИЯ.......................377
Ятрогенный синдром Кушинга......377
Спонтанный синдром Кушинга у кошек (ССКК).......................378
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ (ВОЗРАСТ, ПОЛ, ПОРОДА)......................378
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ОСНОВНЫЕ ЖАЛОБЫ И ОБЩИЙ АНАМНЕЗ..............378
Длительность клинических проявлений...................378
Основные жалобы владельцев животных..........379
Наблюдения владельцев........380
НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ
ФИЗИКАЛЬНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ......380
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАМНЕСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И
ФИЗИКАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ.... 381
Полиурия и полидипсия...........381
Потеря веса.....................382
Мышечная слабость, сонливость, отвислый живот, кровоточивость....382
Загибание кончиков ушей.........382
Кожные расстройства.............382
НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ
РУТИННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ АНАЛИЗАХ (ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ, БИОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СЫВОРОТКИ КРОВИ, АНАЛИЗ МОЧИ)384
Общий клинический анализ крови (ОАК)...........384
Биохимический анализ сыворотки крови и анализ мочи................384
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ СКРИНИНГОВЫЕ ТЕСТЫ...........388
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ)..388
Провокационная проба с АКТГ....390
Проба с низкими дозами дексаметазона................393
ДИСКРИМИНАЦИОННЫЕ ПРОБЫ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА И ВЫЗВАННОГО ОПУХОЛЬЮ НАДПОЧЕЧНИКОВ СИНДРОМА КУШИНГА........................396
Ингибирующая проба с высокими дозами дексаметазона (ПВДД).........396
Определение концентрации эндогенного АКТГ.............399
Рентгенологическое исследование брюшной полости..............401
Ультразвуковое исследование брюшной полости..............401
Биопсия под контролем ультразвукового исследования.402
КОМПЬЮТЕРНАЯ (КТ) И МАГНИТНО-
РЕЗОНАНСНАЯ (МРТ) ТОМОГРАФИЯ .403
Общие сведения..................403
Здоровые кошки..................403
Результаты....................403
Выводы........................404
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА......404
Гипофизэктомия................404
Облучение гипофиза............406
Медикаментозная терапия.......407
Двусторонняя адреналэктомия...408
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА, ВЫЗЫВАЕМОГО ОПУХОЛЯМИ
НАДПОЧЕЧНИКОВ...............410
Общая характеристика..........410
Хирургическое лечение и ведение периоперационного периода.....410
Клинический опыт..............411
Прогноз.......................411
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
У КОШЕК (ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
СЕКРЕТИРУЮЩИЕ АЛЬДОСТЕРОН)...412
Общая характеристика..........412
Клинический опыт..............412
Выводы........................413
ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ,
СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПРОГЕСТЕРОН, У КОШЕК ....................413
Общая характеристика..........413
Клинический опыт..............415
Выводы........................416
Список сокращений
АГТ - аминоглютетинид
АКТГ - адренокортикотропный гормон
AM - азот мочевины
ГЗГ - гиперкортицизм зависимый от гипофиза
ГОН - гиперкортицизм, обусловленный
опухолью надпочечников
ДОКП - дезоксикортикостерона пивалат о,р’-ДДД - митотан
КОР/КРЕ - отношение концентрации кортизола к концентрации креатинина в моче
КРГ - кортикотропин рилизинг-гормон
КТ - компьютерная томография
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий клинический анализ крови
ПВДД - проба с высокими дозами дексаметазона
ПД - полидипсия
ПНДД - проба с низкими дозами дексаметазона
ПУ - полиурия
ССКК - спонтанный синдром Кушинга у кошек
Т4 - тироксин
ТТГ - тиреотропный гормон
УЗИ - ультразвуковое исследование
В 1932 году д-р Гарвей Кушинг представил сообщение, в котором описал группу лиц с расстройством, которое, как он считал, было «следствием гипофизарной базофилии». Последующие клинические, биохимические и гистологические исследования этих пациентов показали, что все они имели синдром, обусловленный хроническим воздействием повышенной концентрации кортизола в крови. Эпоним синдром Кушинга служит «рамочным термином» для обозначения данного клинического состояния (гиперкортицизма) у людей, а с
недавних пор и у животных. Хронический избыток кортизола может быть результатом ятрогенного эффекта введения кортизола, но может развиваться спонтанно. Поэтому патофизиологическая классификация причин синдрома Кушинга включает несколько разных клинических состояний. Развитие синдрома Кушинга может быть вызвано, помимо ятрогенных факторов, гипофизарной опухолью, продуцирующей избыточное количество АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной секрецией кортизола. Другой частой при-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 377
чиной спонтанного заболевания животных служит автономно функционирующая опухоль коры надпочечников, секретирующая избыточные количества кортизола. Ниже будет показано, что опухоли коры надпочечников синтезируют и другие стероидные гормоны, помимо кортизола. У кошек были обнаружены такие опухоли, которые одновременно с кортизолом продуцировали избыточные количества прогестерона и альдостерона.
Установлено, что опухоли гипофиза, секретирующие АКТГ, образованы единственной линией аберрантных клеток, которые автономно продуцируют и выделяют большие количества АКТГ, что, в свою очередь, приводит к хроническому избытку кортизола и гиперплазии коры надпочечников. Это не очень частое, но хорошо известное расстройство у людей. Еще реже у человека встречаются автономные первичные опухоли коры надпочечников, секретирующие кортизол, которые также обусловливают избыток этого гормона в организме. Ятрогенный избыток кортизола, вызванный хроническим введением экзогенного АКТГ, до сих пор не встречался, однако хроническая глюкокортикоидная терапия является частой причиной синдрома Кушинга. Известны и другие формы данного синдрома, но они довольно редки и не имеют существенного значения в ветеринарии.
Ветеринария, в частности ветеринария собак и кошек, в большой степени базируется на результатах, полученных при изучении клинических состояний, диагностике и лечении заболеваний человека. Исследования, проведенные врачами, весьма полезны и для ветеринаров, и человек как модель очень часто используется в ветеринарии. Во многих случаях данные, полученные на людях, применяются к собакам, а после оценки результатов переносятся на кошек. В некоторых ситуациях болезни кошек аналогичны болезням собак, а в других - болезням людей. Конечно, ряд заболеваний специфичен для кошек. Что же касается гиперкортицизма (синдрома Кушинга), то здесь у кошек больше общего с людьми, чем с собаками. Самое большое сходство в частоте встречаемости гиперкортицизма - это заболевание весьма распространено среди собак, но довольно редко у людей и кошек.
Мы полагаем, что гиперкортицизм у людей, собак и кошек вызван сходными физиологическими причинами. Поэтому читатели, интересующиеся вопросами прикладной физиологии и патогенетическими механизмами данного заболевания, могут обратиться к соответствующим разделам в гл.6. В настоящей главе основное внимание сосредоточено на обзоре клинических особенностей гиперкортицизма у кошек. Чтобы обсуждение было более продуктивным, мы дополнили данные, полученные в нашей клинике на 46 кошках со спонтанным гиперкортицизмом, информацией еще о 24 животных, почерпнутой из литературных источников (Immink et al, 1992; Daley et al, 1993; Goossens et al, 1995; Warson, Heritage, 1998; Moore et al, 2000a; Meij et al, 2001).
Таким образом, обсуждение базируется на результатах исследований 70 животных. Мы использовали литературные данные, появившиеся не ранее 1992 г. Такой выбор гарантирует, что все животные были обследованы с применением современных, надежных методов, а полученные результаты интерпретировались в свете принятых в настоящее время концепций диагностики и лечения гиперкортицизма. До 1900 г было лишь несколько сообщений о кошках с этим заболеванием (Meijer et al, 1978; Peterson, Steele, 1986; Zerbe et al, 1987; Nelson et al, 1998). Кроме того, при отборе публикаций мы пользовались следующими критериями: каждое животное должно было иметь клинические симптомы, характерные для синдрома Кушинга, а каждый диагноз - подтвержден данными соответствующих скрининговых тестов, результатами гистологического исследования и визуализации с использованием соответствующих современных методов, таких как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Сообщения, не отвечавшие перечисленным критериям, не использовались.
ЭТИОЛОГИЯ
Ятрогенный синдром Кушинга
Среди многих видовых различий выделяется частота заболеваемости ятрогенным синдромом Кушинга, который очень широко распространен среди людей и собак, но редко встречается у кошек. Это отчасти объясняется относительной «нечувствительностью» кошек к отрицательному или патологическому побочному действию глюкокортикоидов при их хроническом введении. Нам известны только три сообщения о кошках с ятрогенным синдромом Кушинга, опубликованных в литературе на протяжении последних 10 лет. В отличие от этого, число сообщений о людях и собаках с ятрогенным синдромом Кушинга весьма значительно.
Были опубликованы результаты нескольких лабораторных исследований, в которых кошкам экспериментально вводили глюкокортикоиды. У животных, которые получали эти препараты в течение 4 недель, при физикальном исследовании были выявлены некоторые расстройства, однако изменения гематологических и биохимических характеристик отсутствовали (Scott et al, 1979; Scott et al, 1982). При введении глюкокортикоидов в течение 9 месяцев или дольше отмечали полиурию, полидипсию, полифагию, увеличение живота, истончение кожи и загибание кончиков ушей. У некоторых животных увеличивались размеры печени, уменьшалась мышечная масса, появлялись кровоподтеки и повышалась хрупкость кожи (Scott et al, 1982). Отмечалась также тенденция к возникновению слабых гипергликемии и гиперхолестеринемии, накоплению гликогена в гепатоцитах и вакуолярной гепатопа-тии. У некоторых лабораторных кошек топическое
378 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
применение глюкокортикоидов индуцировало катаракту (Brightman, 1982; Zhan et al, 1992). Мышечная слабость, обусловленная введением глюкокортикоидов, была в наибольшей степени вызвана их воздействием на быстро сокращающиеся волокна (Robinson, Clamann, 1988).
Описаны три кошки, принадлежащие частным владельцам, у которых хронический избыток глюкокортикоидов давал ятрогенный эффект. Эти животные получали глюкокортикоидную терапию по поводу стоматита, инфекционного перитонита кошек (ИПК) и зуда ( Greene et al, 1995; Schaer, Ginn, 1999; Ferasin, 2001). Во время последнего обращения за ветеринарной помощью одна из этих кошек была в тяжелом состоянии вследствие ИПК. К числу наиболее характерных клинических симптомов, вызванных хроническим введением глюкокортикоидов, у всех трех животных относились большой живот, уменьшение мышечной массы, плохое состояние шерстяного покрова и ломкость кожи, которая приводила к повышенной кровоточивости, разрывам и истончению кожи. У двух кошек была повышена активность печеночных ферментов и развилась вакуолярная гепатопатия, что напоминало ситуацию у собак с тем же заболеванием. Основной вывод из трех цитированных сообщений состоит в том, что ятрогенный синдром Кушинга - редкое заболевание у кошек. Кроме того, некоторые клинические симптомы у кошек, хронически получающих экзогенные стероиды, отсутствуют у кошек со спонтанно развившимся синдромом Кушинга.
Спонтанный синдром Кушинга у кошек (ССКК)
Спонтанный синдром Кушинга у кошек (ССКК) обусловлен теми же причинами, что у людей и собак. Было предположено, что относительно редкая встречаемость спонтанного заболевания у кошек по сравнению с собаками объясняется их резистентностью к побочным эффектам глюкокортикоидной терапии. Но если избыток глюкокортикоидов вызывает лишь несколько клинических симптомов, то на каком основании может возникнуть подозрение именно на ССКК? С другой стороны, при оценке «на глаз» спонтанное заболевание регистрируется у кошек примерно столь же часто, как у людей, хотя люди более чувствительны к действию глюкокортикоидов. Поэтому мы полагаем, что кошки просто реже заболевают спонтанным синдромом Кушинга, чем собаки.
Как бы то ни было, большинство (примерно 80%) кошек с ССКК страдают гиперкортицизмом зависимым от гипофиза (ГЗГ), а остальные (около 20%) гиперкортицизмом, обусловленным опухолями коры надпочечников (ГОН). У кошек с ГЗГ имеет место автономная секреция АКТГ, синтезируемого гипофизарной аденомой (описано также несколько случаев карциномы гипофиза у кошек). Приблизительно половина гипофизарных опухолей
имеет микроскопические размеры, а остальные достаточно велики, так что их можно увидеть с помощью КТ или МРТ, либо легко идентифицировать невооруженным глазом во время хирургической операции или при патологоанатомическом исследовании (обычно их максимальный диаметр превышает З-4 мм). Примерно у 50% кошек автономно функционирующие опухоли коры надпочечников представлены аденомами, а у другой половины - карциномами.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ (ВОЗРАСТ, ПОЛ, ПОРОДА)
Гиперкортицизм - это болезнь взрослых и старых кошек. Средний возраст 39 кошек с диагнозом ГЗГ составлял 10,7 лет (диапазон от 5 до 16 лет) (табл. 7-1). Средний возраст 12 животных с активно функционирующими опухолями коры надпочечников равнялся 12 годам (диапазон от 8 до 15 лет). Средний возраст всех 51 животных был около 11 лет. Среди них было 25 самцов и 26 самок. Почти все животные с диагнозом ССКК были кастрированы. Гиперкортицизм описан у кошек самых разных пород. Как видно из табл. 7-2, чаще всего ССКК встречался у беспородных короткошерстных кошек (31 из 51 или 61%). Вместе с беспородными длинношерстными кошками их общее число составляло 38 (75%).
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, ОСНОВНЫЕ ЖАЛОБЫ И ОБЩИЙ АНАМНЕЗ
Длительность клинических проявлений
В имеющихся в нашем распоряжении материалах данные о длительности клинических проявлений ССКК или сроках, в течение которых от владельцев поступали соответствующие жалобы, имеются для
ТАБЛИЦА 7-1. ВОЗРАСТ КОШЕК (51 ОСОБЬ)* НА МОМЕНТ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
Возраст (годы)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16 Средний
Число кошек с гиперкортицизмом зависимым от гипофиза
i
5
2
3
3
4
4
5
3
4
2
3 10,7 года
Число кошек с гиперкортицизмом, вызванным опухолью коры надпочечников
1
2
1
3
1
2
2
12 лет
*) Средний возраст 51 особи — 10,9 лет.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 379
ТАБЛИЦА 7-2. ПОРОДЫ КОШЕК, У КОТОРЫХ ВСТРЕЧАЕТСЯ СПОНТАННЫЙ СИНДРОМ КУШИНГА (ВСЕГО 51 КОШКА)
Порода	ГЗГ*		гон*	
	Число	Процент	Число	Процент
Беспородная короткошерстная	23	59	8	67
Беспородная длинношерстная	6	15	1	8
Сиамская	2	5	1	8
Персидская	2	5	1	8
Абиссинская	2	5	—	
Европейская короткошерстная	2	5	—	—
Девон Рекс	1	3	—	—
Японская короткохвостая	—	—	1	88
Русская голубая	1	3	—	—
Всего	39		12	
*) Здесь и далее: ГЗГ - гиперкортицизм, зависимый от гипофиза; ГОН - гиперкортицизм, обусловленный опухолью надпочечников
43 кошек (табл. 7-3). Симптоматика ССКК сохранялась на протяжении периода от одного месяца до года и более. У 41 из 43 обследованных кошек с ГЗГ или ГОН длительность клинических проявлений не превышала одного года.
Основные жалобы владельцев животных
Полезно различать «главные жалобы владельцев животных» от «наблюдений владельцев». Главная жалоба - это основная причина, побуждающая владельца обратиться за ветеринарной помощью. Само собой разумеется, что вывод, к которому приходит ветеринар после анализа этой жалобы, далеко не всегда подтверждает ее обоснованность. Столь же очевидно, что окончательное заключение на основании результатов тщательного физикального обследования может совершенно не совпадать с главной жалобой владельца.
Основной среди жалоб, поступивших от владельцев 48 кошек с ССКК, была «трудность регулировать сахарный диабет» (у 26 животных, 54%). Чаще всего сахарный диабет не поддавался компенсации с помощью инсулинотерапии, и у животных сохра-
ТАБЛИЦА 7-3. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ УСТАНОВЛЕНИЮ ДИАГНОЗА ГИПЕРКОРТИЦИЗМА У КОШЕК (43 КОШКИ)
Продолжительность (месяцы)	Число кошек с ГЗГ	Число кошек с ГОН
1	2	—
2	5	1
3	5	1
4	3	2
5	3	2
6	3	1
7	1	3
8	2	—
9	1	—
10	2	—
11	—	—
12	2	2
Более 12	2	—
нялись устойчивая полиурия, полидипсия и/или полифагия (табл. 7-4). Реже владельцы жаловались на неудовлетворительную компенсацию диабета, когда они замечали у животных снижение веса тела или отсутствие его прироста, а также сонливость и недостаточно тщательный уход за шерстью. Однако из рассказов владельцев было не всегда ясно, в какой степени они связывают возникновение любого из этих нарушений непосредственно с неудовлетворительным контролем сахарного диабета. Нередко владельцы обращались в клинику для углубленного обследования животных после того, как на уровне первичной ветеринарной помощи многократно менялись тип и дозы инсулина в попытке добиться адекватной компенсации диабета.
Среди рассматриваемых в настоящем разделе 48 кошек сахарный диабет был у 37. У 11 из этих 37 особей заболевание было хорошо компенсировано с помощью инсулинотерапии. Владельцы 8 из 11 кошек, не имевших диабета, жаловались, главным образом, на полиурию (ПУ) и/или полидипсию (ПД). Другие основные жалобы были очень разнообразны, но относительно редки (см. табл. 7-4).
ТАБЛИЦА 7-4. ОСНОВНЫЕ
ЖАЛОБЫ ВЛАДЕЛЬЦЕВ КОШЕК С ОКОНЧАТЕЛЬНЫМ ДИАГНОЗОМ
ГИПЕРКОРТИЦИЗМА (ВСЕГО 48 КОШЕК, ИЗ КОТОРЫХ 37 ИМЕЛИ САХАРНЫЙ
ДИАБЕТ)
Жалоба	ГЗГ (36	ГОН (12
____________________________кошек )___кошек)
Инсулинорезистентный сахарный диабет (ПД, ПУ, ПФ)* Полиурия, полидипсия (у 11 ко-	22	4
шек без сахарного диабета)	6	2
Ломкость кожи (разрывы)	3	3
Снижение веса тела	2	—
Сонливость	2	2
Алопеция/отсутствие возобнов-	2	2
ления роста шерсти Диарея	2	—
Общая слабость	1	—
Рвота	1	—
Увеличение живота	1	1
Отсутствие ухода за шерстью	1	-
*) ПД - полидипсия, ПУ - полиурия, ПФ - полифагия
380
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
Они включали ломкость кожи (разрывы) у шести кошек (12%), сонливость у четырех, алопеция или отсутствие роста выбритой шерсти еще у четырех кошек.
Наблюдения владельцев
Сводка имеющихся наблюдений. Данные наблюдений за состоянием животных получены от владельцев 62 кошек с диагнозом ССКК (табл. 7-5).
К числу наиболее обычных расстройств относятся ПУ/ПД у 51 кошки (82%), полифагия у 42 (68%), снижение веса или отсутствие его прироста у 32 (52%), сонливость или «слишком долгий сон» у 29 (47%). Жалобы на проблемы с кожным покровом поступали 61 раз. Они включали сильно повышенную ломкость кожи или ее разрывы у шести кошек, а также отсутствие возобновления выбритой шерсти (обычно после венопункции или УЗИ брюшной полости). Кроме того, владельцы отмечали, что животные слишком тщательно или, наоборот, слабо ухаживают за шерстью, а ее состояние ухудшается и шерсть становится необычно грубой. У некоторых кошек имелись множественные дерматологические расстройства, тогда как у других они полностью отсутствовали. Владельцы 21 кошки с ГЗГ (из общего числа 50 или 42%) и 3 кошек с ГОН (из общего числа 12 или 25%) не наблюдали никаких кожных расстройств или изменения состояния шер
ТАБЛИЦА 7-5. РАССТРОЙСТВА, ОТМЕЧАЕМЫЕ ВЛАДЕЛЬЦАМИ КОШЕК СО СПОНТАННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ (ВСЕГО 62 КОШКИ )
сти. Сходство наблюдений владельцев кошек с ГЗГ и ГОН лишний раз подчеркивает наличие общего знаменателя ССКК у всех этих животных - хронического воздействия избыточной концентрации кортизола в крови.
Существует мнение, что клинические признаки гиперкортицизма обычно не выявляются владельцами кошек или ветеринарами до тех пор, пока у животных с ССКК не разовьются симптомы сахарного диабета. Результаты настоящего обзора подтверждают, что в большинстве случаев это мнение вполне справедливо. Тем не менее, некоторые из признаков ССКК могут предшествовать проявлениям сахарного диабета, а у некоторых кошек с ССКК диабет вообще отсутствует. Поэтому вероятность ССКК нельзя исключать при анамнестическом анализе и физикальном обследовании животных без сахарного диабета. У недиабетических кошек диагноз ССКК возможен на основании таких нарушений, как истончение и ломкость кожи, «отвислый живот», мышечная атрофия, общая слабость, ПУ/ПД и изменение состояния шерстяного покрова.
НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ФИЗИКАЛЬНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ
Таблица 7-6 содержит перечень нарушений, выявленных при физикальном обследовании 62 кошек с ГЗГ и ГОН. Как и следовало ожидать, многие вышеописанные жалобы владельцев подтверждались специалистами при физикальном обследовании. К числу наиболее распространенных расстройств относятся явное увеличение размеров живота у 41
Расстройство ГЗГ (50 кошек) ГОН (12 кошек)	ТАБЛИЦА 7-6. НАРУШЕНИЯ,
Число Процент Число Процент ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ФИЗИКАЛЬНОМ
Полиурия, полидипсия	40	80	11	92	ОБСЛЕДОВАНИИ КОШЕК СО				
Полифагия	34	68	8	67	СПОНТАННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ				
Уменьшение веса тела	26	52	6	50	(ВСЕГО 62 КОШКИ)				
Сонливость									
(увеличение	22	44	7	58	Нарушения	ГЗГ (50 кошек )		ГОН (12 кошек)	
продолжительности сна)						Число	Про-	Число	Про-
Общая слабость Алопеция/	1R	Тб	3	25			цент		цент
					Увеличение жи-		64		
отсутствие возобновления	17	34	10	83	вота (отвислый живот)	32		9	75
роста шерсти					Мышечная атро-	32	64	7	58
Прекращение ухода за шерстью Жесткая шерсть	10 9	20 18	4 2	33 17	фия Истончение кожи Неухоженный шер-	28 28	56 56	10 5	83 42
Уменьшение					стяной покров				
аппетита	4	8	2	17	Выпадение шерсти	12	24	2	17
Ломкая кожа					Гепатомегалия	9	18	3	25
(разрывы)	3	6	3	25	Разрывы кожи	7	14	1	8
Увеличение веса					Стопохождение	7	14	2	17
тела, отвислый	3	6	2	17	Повышенная кро-	6	12	з	25
живот					воточивость				
Чрезмерный уход					Себорея	2	4	4	33
за шерстью					Пальпируемая опу-				
Диарея	2	4	—		холь в надпочеч-	—	—	2	17
Рвота	1	2	—	—	никах				
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 381
особи (66° о, рис. 7-1, Л и Б), мышечная атрофия у 39 (63%), истончение кожи у 38 (61%) и «неухоженная» шерсть у 33 кошек (53%). Реже отмечались выпадение шерсти, гепатомегалия, разрывы кожи, стопохождение (задние конечности), кровоточивость и себорея. В одном сообщении описаны две кошки с ГОН, у которых пальпировалась внутри-брюшная масса, оказавшаяся (при последующем исследовании) неопластической надпочечниковой железой (Mink et al, 1992). Такие случаи обнаружения пальпируемой опухоли коры надпочечников у кошек считаются достаточно редкими.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАМНЕСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И ФИЗИКАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ
Полиурия и полидипсия
Полиурия и полидипсия (ПУ/ПД), полифагия и уменьшение веса тела являются основными признаками сахарного диабета. Поскольку у большинства кошек с ССКК имеется также сахарный диабет (обычно как следствие избыточной продукции кортизола, приводящей к инсулинорезистентности).
наличие ПУ/ПД представляется вполне естественным. Тем не менее, некоторые кошки с ССКК нс болеют диабетом.
Полиурия и полидипсия - весьма обычные клинические признаки у собак с повышенной концентрацией кортизола в крови. Поскольку у собак с гиперкортицизмом сопутствующий сахарный диабет встречается нечасто, считают, что полидипсия и полиурия развиваются у них вторично, как следствие нссахарного диабета центрального или нефрогенного генеза, обусловленного избыточной концентрацией кортизола в крови. Несмотря на частую встречаемость ПУ/ПД у собак (нередко единственная жалоба владельцев), это расстройство гораздо реже регистрируется у людей со спонтанным или ятрогенным избытком кортизола. Точно также это побочное явление редко отмечается у кошек, у которых оно может быть связано с несахарным диабетом (при отсутствии гликозурии).
Восемь из 11 кошек с ССКК без сахарного диабета, по мнению их владельцев, имели ПУ/ПД. Интерпретация этих случаев осложнялась тем обстоятельством, что у подавляющего большинства собак с гиперкортицизмом удельный вес произвольно взятых проб мочи не превышал 1,024, а одновремен-
Рис. 7-1. А. Двенадцатилетний koi с синдромом Кушинга кошачьих (ССКК). Обратите внимание на «неухоженный» шерстяной покров. Б. Обратите внимание на внешний вид животного и истончение кожи. (Шерсть на животе была выбрита для проведения ультразвукового исследования)
382 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
но определявшиеся концентрации азота мочевины (AM) и креатинина в сыворотках были нормальными или пониженными. В отличие от этого только небольшой процент проб мочи, полученных от 58 кошек с ССКК (50 с ГЗГ и 8 с ГОН), имел удельный вес ниже 1,024 (только у 5 особей или 9%). У всех пяти кошек концентрация AM и/или креатинина в сыворотках крови была повышена. Таким образом, ПУ/ПД отмечаются почти исключительно у кошек с гликозурией или заболеванием почек. Не исключено также, что у некоторых кошек имели место преходящие инсулинорезистентность, гликозурия и/или вторичные ПУ/ПД. Гипергликемия и гликозурия могут не проявляться во время обследования животных в условиях стационара.
Полифагия - обычное явление у собак в отсутствие сахарного диабета. Однако природа этого явления как следствия избыточной продукции кортизола еще до конца не понята и, во всяком случае, оно не представляет серьезной проблемы, связанной с хроническим воздействием кортизола у людей и кошек.
Потеря веса
У большинства кошек с ССКК снижение веса является следствием сахарного диабета. Это классический клинический признак диабета у особей любого вида. Относительная или абсолютная недостаточность инсулина при этом заболевании приводит к нарушению утилизации глюкозы и физиологическому состоянию, которое аналогично голоданию. Организм отвечает на это состояние усилением биосинтеза глюкозы в печени из продуктов распада мышечной и жировой ткани, а уменьшение массы мышц и жира, в свою очередь, приводит к снижению веса тела. Поскольку большинство кошек с ССКК страдают сахарным диабетом и поскольку в большинстве случаев он недостаточно контролируется (что бы ни думали по этому поводу владельцы животных или ветеринары), прирост веса происходит медленно или отсутствует. Некоторые животные остаются худыми, несмотря на большой живот, а другие продолжают терять вес даже в условиях инсулиновой терапии. Почти во всех случаях, когда владелец животного с ССКК замечает снижение веса или отсутствие его прироста, имеет место сопутствующий сахарный диабет. Считается, что у животных без диабета вес тела уменьшается вследствие катаболизма белка под воздействием избыточного количества кортизола. Снижение веса или худоба кошки являются важными признаками ССКК, которые используются в целях дифференциальной диагностики инсулинорезистентности и акромегалии - состояния, при котором вес увеличивается.
Мышечная слабость, сонливость, отвислый живот, кровоточивость
Эти клинические признаки непосредственно связаны с физиологическим действием кортизола.
Индуцируемый кортизолом катаболизм белков ведет к распаду мышечной ткани, что служит причиной общей слабости и сонливости, которые заметны хозяину животного. Кроме того, у некоторых кошек с ССКК развивается стопохождение, которое нередко связано с нейропатией, сопутствующей сахарному диабету. Хроническое воздействие кортизола легко распознается также по перераспределению жира, приводящему к уменьшению его содержания в различных частях тела и преимущественному отложению в брюшной области (брыжейке). Это классическое расстройство, общее для людей, собак и кошек. Отложение брюшного жира в сочетании с уменьшением мышечной массы обусловливает такую характерную черту как отвислый живот - классический признак синдрома Кушинга у всех видов. Отвислый живот - это клиническое проявление увеличения веса содержимого брюшной полости, который давит на ослабленную мускулатуру брюшной стенки (см. рис. 7-1, А и Б).
Кортизол, помимо прочего, ухудшает заживление ран, так как усиливает ломкость кровеносных сосудов и подавляет фиброзную реакцию на травму. Потеря подкожного жира (мобилизируемого в брюшную область) и хрупкость кровеносных сосудов, которые из-за уменьшения жировой прослойки оказываются лежащими ближе к поверхности тела, создают предпосылки для усиления кровоточивости и, таким образом, нарушают нормальный процесс заживления ран. У многих кошек кровотечения после венопункции или стрижки представляют серьезную опасность.
Загибание кончиков ушей
Одним из проявлений катаболического эффекта избыточной секреции кортизола служит общее уменьшение прочности связок, сухожилий и хрящевых структур. В частности, первые сообщения о синдроме Кушинга у кошек содержали описание «загибания кончиков ушей». Тем не менее, мы не нашли указаний на этот клинический признак в использованных для настоящего обзора материалах наблюдений за 70 кошками с ССКК. Таким образом, хотя уменьшение прочности ушного хряща и могло быть причиной загибания кончиков ушей, это, по-видимому, встречается нечасто или просто не привлекает внимания ветеринаров.
Кожные расстройства
Двусторонняя симметричная незудящая алопеция является обычным и характерным клиническим симптомом синдрома Кушинга у собак, но нетипична для кошек. Алопеция, которую наблюдают многие владельцы кошек с ССКК, обусловлена отсутствием возобновления роста шерсти, выбритой ветеринаром, или выпадением волос в процессе нормального или чрезмерного ухода за шерстяным
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 383
покровом (рис. 7-2, А и Б). Трудно судить, в какой степени «избыточный» уход за шерстью является действительно аномальным явлением Должен ли владелец бить тревогу, если кошка чистит шерсть как обычно и тем нс менее, теряет ее? Или если она вылизывает себя чаще, чем обычно? Отсутствие восстановления потерянной шерсти, скорее всего, является следствием атрофии волосяных фолликулов в результате которой нарушается фиксация в них стержня волоса. Вновь отрастающая шерсть тоньше нормальной, редкая и отличается повышенной ломкостью.
Типичными следствиями хронически избыточной продукции кортизола являются истончение кожи (рис. 7-3, А и Б), плохое заживление ран и повышенная чувствительность к инфекции. Эти расстройства усугубляются подавлением функции иммунной системы у животных с синдромом Кушинга. У собак с этим заболеванием ломкость кожи не является типичным клиническим признаком, в то время как у людей она хорошо известна и описана также у кошек, хотя встречается у них нечасто (рис. 7-4, А и Б; см. табл. 7-5 и 7-6). Рассматриваемые кожные расстройства весьма опасны и могут приводить к общему заражению крови, создавая угрозу жизни пораженному животному. Истончение кожи является проявлением катаболического действия кортизола.
Рис. 7-3. А. Одиннадцатилетний кот с ССКК. У животного имелась опухоль, секретирующая прогестерон. Б. Обратите внимание на истончение кожи, которое иногда обусловлено хроническим действием избыточных количеств кортизола.
Рис 7-2. А. Десятилетняя кошка с ССКК. Б Обратите внимание на выпадение волос, которое иногда обусловлено хроническим воздействием избыточных количеств кортизола.
Рис. 7-4. Л. Разрыв кожи у 15-летнего кота с ССКК. Б. Ломкость кожи у 10-летнего кота, которая иногда обусловлена хроническим действием избыточных количеств кортизола.
384 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ РУТИННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ АНАЛИЗАХ (ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ, БИОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СЫВОРОТКИ КРОВИ, АНАЛИЗ МОЧИ)
Ветеринарные врачи, имеющие дело с мелкими животными (собаками и кошками), хорошо знакомы с синдромом Кушинга. Это объясняется, главным образом, большим числом показаний к применению кортикостероидов для лечения разнообразных клинических расстройств у собак. В связи с широко практикуемым применением глюкокортикоидной терапии ветеринары хорошо знают ее эффекты и побочное действие, которое приводит к тем же клиническим признакам и нарушениям лабораторных показателей, которые отмечаются при ятрогенном или спонтанном синдроме Кушинга у собак. Поэтому при обследовании собаки с синдромом Кушинга ветеринар ожидает найти ПУ/ПД, изос-тенурию/гипостенурию, находящуюся на нижней границе нормы или низкую концентрацию AM в сыворотке крови и концентрацию креатинина на нижней границе нормы. Одновременно повышаются активность щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы и концентрация холестерина в крови. Можно смело утверждать, что большинство ветеринаров были бы удивлены, не обнаружив у собаки со спонтанным или индуцированным глюкокортикоидами синдромом Кушинга многих, если не всех указанных изменений. Уместно напомнить, что «общим знаменателем» спонтанного и ятрогенного синдрома Кушинга является хроническое воздействие избыточных количеств циркулирующих в крови глюкокортикоидов. Исходя из этого, можно с уверенностью говорить, что синдром Кушинга у кошек развивается и протекает не так, как у собак. Различия этого клинического состояния у обоих видов животных, по меньшей мере, столь же значительны, как его сходство.
Общий клинический анализ крови (ОАК)
Результаты общего клинического анализа крови (ОАК) у 45 кошек со спонтанно развившимся гиперкортицизмом представлены в табл. 7-7. Важной характерной чертой этих результатов является отсутствие постоянства в наблюдаемых отклонениях. В самом деле, ни один из полученных показателей нельзя назвать «классическим». Большинство кошек с ССКК имели «стрессорную лейкограмму» (нейтрофилию в сочетании со снижением относительного количества лимфоцитов и эозинофилов). У 24 кошек (53%) содержание нейтрофилов не превышало 86%, у 25 (56%) процентное содержание лимфоцитов было ниже 5%, а у 26 кошек (58%) - содержание эозинофилов составляло менее 2% общего количества лейкоцитов. Таким образом, лейкограммы отражали стрессорное воздействие, но далеко не во всех случаях. Ни у одной из кошек
не была зарегистрирована лейкопения, у одной имелась тромбоцитопения, а у четырех - анемия. Только у одной из последних четырех особей показатель гематокрита был ниже 24% (16%).
Биохимический анализ сыворотки крови и анализ мочи
Ферменты печени. Во введении к данному разделу обсуждаются аномальные результаты рутинных биохимических тестов у собак со спонтанным и ятрогенным синдромом Кушинга. Данные тех же тестов, полученные у кошек, разительно отличаются (табл. 7-8). Наиболее распространенным биохимическим нарушением у собак является резкое повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки (ЩФС) (в среднем выше 1000 МЕ/л). В то же время активность ЩФС была увеличена только у трех из 43 (7%) кошек с ССКК. Аналогично, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови было зарегистрировано более чем у половины обследованных собак, но только у 12 из 43 кошек (28%). Несколько кошек с повышенной активностью АЛТ имели тяжелую сопутствующую гепатопатию, не связанную с синдромом Кушинга. У собак со спонтанным или ятрогенным избытком продукции кортизола нередко развивается «стероидная гепатопа-тия», а также значительно возрастает концентрация в крови «индуцированного стероидом» изофермента ЩФС. Ни одно из этих изменений, типичных
ТАБЛИЦА 7-7. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО АНАЛИЗА КРОВИ У КОШЕК СО СПОНТАННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
Параметр	ГЗГ (38 кошек)		ГОН (7 кошек)	
	Число	Процент	Число	Процент
Лейкоциты <6000								
6000 - 17000	24	63	3	43
17000 - 25000	8	21	3	43
>25000	6	16	1	14
Нейтрофилы, % <75	6	16			
76-85	12	32	3	43
>86	20	53	4	57
Лимфоциты, % <5	20	53	5	71
6-15	16	42	2	30
>15	2	5	—	—
Эозинофилы, % <2	22	58	4	57
3-6	10	26	3	43
>7	6	16	—	—
Тромбоциты <180 000					1	14
180 000-400000	30	79	4	57
> 400 000	8	21	2	30
Гематокрит <27	2	2	2	30
28-35	22	58	2	30
36-46	14	37	3	43
>47	-	-	-	-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 385
ТАБЛИЦА 7-8. БИОХИМИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ СЫВОРОТКИ КРОВИ И АНАЛИЗ МОЧИ У КОШЕК СО СПОНТАННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ (43 КОШКИ)
		ГЗГ (32 кошки)			ГОН (11 кошек)		
Показатель	Диапазон нормальных	Число с	Число с	Число с	Число с	Число с	Число с
	величин	нормаль-	низкими	ВЫСОКИМИ	нормаль-	НИЗКИМИ	высокими
		ными	показате-	показате-	ными	показате-	показате-
		показате-	лями	лями	показате	лями	лями
		лями			лями		
Анализ сыворотки Щелочная фосфатаза	14-71 МБ	31		1	9		2
АЛТ	28 - 106 МБ	20	—	12	9	—	—
Альбумин	2,7 - 3,9 г/100 мл )	27	5	—	8	3	2
Глобулин	2,9 - 4,3 г/100 мл	14	—	18	7	—	4
Общий белок	5,6 - 8,4 г/100 мл	25	—	7	9	—	2
AM	18 - 33 мг/100 мл	14	—	18	6	—	5
Креатинин	(от 0,9 до 1,8 мг/100 мл	21	1	10	7	—	4
Холестерин	89 - 258 мг/100 мл	20	—	12	10	—	1
Глюкоза	(от 73 до 134 мг/100 мл )	—	4	28	2	2	7
Кальций	9,4- 11,4 мг/100 мл	28	4	—	8	3	—
ро.	3,2 - 6,3 мг/100 мл	28	2	2	8	—	3
ТСО,	15-25 ммоль/л	25	4	3	11	—	—
К	3,6 - 5,3 ммоль/л	32	—	—	10	1	—
Na	145 - 156 ммоль/л	30	2	—	9	—	2
т4	1,0 - 2,5 мкг/100 мл	28	4	-	9	-	2
Анализ мочи Удельный вес							
<1,010		—	—	—	1		
1,020-1,040		—	26	—	6		
>1,041 Белок		-	6	—	3		
Отсутствует		—	13	—	3		
Следы		—	11	—	2		
Более значитель-		—	8	—	5		
ные количества							
Бактерии							
Отсутствуют		—	31	—	9		
Присутствуют		-	1	-	1		
АЛТ - аланинаминотрансфераза, AM - азот мочевины, Т - тироксин
для собак с синдромом Кушинга, не наблюдалось у людей или кошек, хотя у кошек с ССКК иногда развивается «стероидная гепатопатия», сопровождающаяся увеличением размеров печени и вакуоля-ризацией гепатоцитов.
Концентрация холестерина и Т4 в сыворотке крови. Увеличение концентрации холестерина в сыворотке крови регистрируется у 60-70% собак с синдромом Кушинга, из них менее 5% животных болеют сахарным диабетом. В отличие от этого, концентрация холестерина была повышена только у 13 из 43 кошек с ССКК (30%), и у всех 13 был диагностирован сахарный диабет. Гиперкортицизм и сахарный диабет являются двумя классическими причинами повышения концентрации холестерина в крови. Избыток кортизола в крови по механизму отрицательной обратной связи снижает секрецию гипофизарного ТТГ, что приводит к вторичному гипотиреозу, который служит еще одной классической причиной гиперхолестеринемии. Считается, что гипотиреоз в сочетании с прямым липолитическим действием глюкокортикоидов, концентрация которых увеличена при синдроме Кушинга, обусловливает увеличение концентрации холестерина, типичное для собак с гиперкортицизмом в отсутствие сахарного диабета. Однако концентрация Т4 в
сыворотке была ниже нормальной величины только у четырех из 43 (9%) кошек с ССКК, что делает мало приемлемым приведенное выше объяснение гиперхолестеринемии, встречающейся у части этих животных. Кошки с ССКК были эутиреоидными, и только у трех из них отмечались клинические признаки заболевания щитовидной железы (во всех случаях на вскрытии был выявлен гипотиреоз). Несмотря на возможность возникновения тиреоидной патологии у любой кошки, она нетипична для животных с ССКК.
Азот мочевины и креатинин в крови, удельный вес мочи. Возможно, у собак с синдромом Кушинга наиболее постоянны нарушения, связанные с полиурией и полидипсией. У подавляющего большинства таких животных удельный вес мочи меньше 1,020 (особенно в пробах взятых в домашних условиях). У многих собак удельный вес мочи не превышает 1,014, а у 30% он ниже 1,008. Иными словами, у собак с этим заболеванием полиурия - весьма обычное явление и одна из двух наиболее распространенных причин обращения за ветеринарной помощью (другая - выпадение шерсти). В случаях, когда полиурия не поддается лечению, владельцы собак нередко прибегают к эвтаназии. Кроме того, при синдроме Кушинга у собак сни
386 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
жены концентрации AM и креатинина в сыворотке крови до нижней границы нормы или ниже ее. Такое уменьшение является классическим клиническим признаком синдрома Кушинга у собак. Важно подчеркнуть, что повышение концентраций AM или креатинина у собак с данным заболеванием не только встречается крайне редко, но и служит серьезным противопоказанием к проведению терапии. У таких животных аппетит зависит от избытка кортизола, а лечение синдрома Кушинга противопоказано во избежание демаскирования почечной недостаточности и ее клинических проявлений (включая потерю аппетита).
Данные биохимического анализа сыворотки крови у кошек с ССКК, представленные в табл. 7-8, значительно отличаются от результатов, полученных у собак с синдромом Кушинга. У всех обследованных 43 кошек концентрация AM в крови оставалась в пределах нормального диапазона, а концентрация креатинина была ниже нормы только у одной кошки. Также только у одной из 43 кошек удельный вес мочи в произвольно взятых пробах был ниже 1,020. У этой особи одновременно имелись изостенурия и почечная недостаточность. Кроме того, у 23 из 43 животных (53%) на момент диагностирования синдрома Кушинга была аномально повышена концентрация AM в крови, а у 14 из этих 23 особей (32%) была увеличена концентрация креатинина. Эти данные позволяют предполагать, что полидипсия и полиурия, имевшиеся у большинства кошек с ССКК, были обусловлены сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или сочетанием обоих заболеваний.
Были описаны кошки с ССКК и ПУ/ПД, клиническое или лабораторное обследование которых не подтверждало наличия сопутствующих сахарного диабета и/или почечной недостаточности. Число таких животных неизвестно, однако сам этот факт говорит о том, что иногда гиперкортизолемия может приводить к развитию ПУ/ПД. С одной стороны, такая ситуация не исключена, но с другой стороны, можно предполагать, что у некоторых из этих кошек периодически развивается гипергликемия, приводящая к эпизодической гликозурии и, как следствие, к эпизодической вторичной полиурии. Одной из причин гипергликемии у отдельных кошек в отсутствие сахарного диабета могут служить стрессорные факторы. Индуцируемое ими клиническое состояние затрудняет различие животных с устойчивой (за исключением периодов стресса) эугликемией и с физиологической гипергликемией вследствие гиперкортизолемии. Даже определение гликозилированного гемоглобина или концентрации фруктозамина не позволяет достоверно идентифицировать кошек с периодической гипергликемией. Нет, однако никаких оснований предполагать, что у любой кошки с ССКК имеется физиологический синдром, подобный состоянию, напоминающему несахарный диабет, который столь обычен у собак с синдромом Кушинга. Это
состояние приводит к разбавлению мочи, что редко встречается у кошек с ССКК.
Калий и натрий в сыворотке крови. Владельцы кошек с ССКК нередко жалуются на общую слабость животных, которая, по всей вероятности, является непосредственным результатом катаболизма мышечной ткани под воздействием глюкокортикоидов. Одним из следствий этого процесса может быть предрасположенность кошек к развитию гипокалиемии. В то же время лишь у одной из 43 кошек было отмечено снижение концентрации калия в крови и только у двух уменьшение концентрации натрия ниже нормального уровня.
Протеинурия, кальций, альбумин, глобулин и общий белок в сыворотке крови. У семи из 43 обследованных животных (16%) была выявлена слабая гипокальциемия (по результатам определения общей концентрации кальция в сыворотке крови), что, по-видимому, объясняется относительно высокой частотой хронической почечной недостаточности у кошек с гиперкортицизмом. У всех особей с гипокальциемией одновременно была понижена концентрация альбумина в сыворотке. Протеинурия была выявлена у 26 из 43 особей (60%) и, по всей вероятности, могла быть причиной гипоаль-буминемии и гипокальциемии. Однако гипоальбу-минемия была установлена только у восьми из 43 кошек (17%) и все они имели концентрацию альбумина в сыворотках крови выше 2,2 г/100 мл. Небезынтересно также отметить, что лишь у двух из 43 кошек с ССКК концентрация альбумина в сыворотке была выше концентрации глобулина. У 22 животных (52%) концентрация глобулина в сыворотке крови была выше нормы. Это может объясняться нормальным ответом на хроническое воздействие антигенов у всех старых кошек. Однако степень этой гиперглобулинемии была такова, что у девяти из 43 кошек (22%) развилась гиперпротеинурия.
Инфекции мочевого тракта. Инфекции мочевого тракта у кошек с ССКК встречались нечасто (у двух из 43 особей или у 3%). Возможно, это связано с тем, что большинство животных, поступавших для ветеринарного обследования, получали антибиотики в предшествовавшем периоде. Однако и в этом случае ситуация отличалась от наблюдавшейся у собак со спонтанно развившимся гиперкортицизмом. У собак частота инфекций мочевого тракта была значительно выше, хотя многим из них также ранее проводилась антибактериальная терапия.
Концентрация глюкозы в крови. Вероятно, самым неожиданным результатом рутинных биохимических тестов является результат определения концентрации глюкозы в рандомизированых пробах крови кошек с ССКК. Поскольку у большинства животных с ССКК имеется сопутствующий сахарный диабет, повышенный уровень глюкозы был предсказуем. Следует, однако иметь в виду, что у 10 особей из 43 диабет отсутствовал. 32 из 33 особей с сахарным диабетом, включенных в таблицу 7-8, на момент установления диагноза ССКК получали
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 387
экзогенный инсулин. Поэтому неудивительно, что у шести кошек, которым вводили инсулин, рандомизированное определение глюкозы крови выявило гипогликемию. Удивительно другое - только у двух из 43 кошек с ССКК концентрация глюкозы в крови была в пределах нормы, причем у одной из них был сахарный диабет и она получала инсулин в день тестирования. У 10 из 11 кошек с ССКК, которые не получали инсулинотерапию, анализ рандомизированных проб крови в период госпитализации, во время которой был диагностирован синдром Кушинга, выявил гипергликемию. Таким образом, можно предполагать, что концентрация глюкозы в крови кошек с синдромом Кушинга редко сохраняется в нормальных пределах.
Гипогликемия и дозы инсулина. Как было указано выше, у 6 из 43 кошек с ССКК на момент взятия проб крови для биохимического анализа сыворотки была гипогликемия. Все эти животные страдали сахарным диабетом и в день тестирования получали инсулин. Четыре из шести характеризовались обследовавшими их ветеринарами и хозяевами как «инсулинорезистентные». Дозы инсулина в пересчете на животное или на килограмм веса тела значительно отличались. При обследовании любой группы собак или кошек с сахарным диабетом, получающих инсулин, никогда не следует исключать возможности эпизодов гипогликемии. В то же время, мы полагаем, что постоянное увеличение дозы инсулина с целью «контроля» гипергликемии у кошек с сахарным диабетом (как рекомендуют некоторые ветеринары) может быть опасно. Наш опыт показывает, что индивидуальные дозы инсулина, превышающие 2,2 ЕД/кг, небезопасны. Мы не сомневаемся, что некоторые кошки, резистентные к низким дозам инсулина, могут отвечать на очень высокие дозы, однако, «резистентность» (если она имеет место у конкретного животного), по нашему мнению, является преходящим состоянием. Иными словами, тяжесть инсулинорезистентности колеблется, т.е. «прибывает и убывает». Если это действительно так, то доза инсулина, вводимая в период резистентности, может в другое время вызвать эффект передозировки. В нашей клинике мы наблюдали кошек с ССКК с тяжелыми, угрожающими жизни гипогликемическими реакциями на инсулин. Поэтому мы советуем ни в коем случае не вводить кошкам инсулин в дозах выше 2,3 ЕД/кг веса тела.
Гипергликемия. Среди 43 кошек, включенных в табл. 7-8, у 35 на момент взятия проб крови была гипергликемия. Двадцать шесть из 35 животных с гипергликемией болели сахарным диабетом, а 25 из этих 26 получали инсулин и, в частности, в день тестирования. Поскольку считается, что большинство кошек с ССКК инсулинорезистентны, гипергликемия у некоторых из них не является неожиданностью. Однако инсулинорезистентность не во всех случаях объясняет наличие гипергликемии у этих животных. Ее дополнительной причиной может быть неудовлетворительная компенсация диабета,
как из-за неправильных действий владельца животного, так и просто из-за наличия ССКК. Еще одно возможное объяснение гипергликемии состоит в том, что пробы крови были получены до начала или после окончания периода активного действия инсулина. Наконец, у любого из этих животных гипергликемия может быть вызвана не только сахарным диабетом, но и влиянием стрессорных факторов.
У 9 из 35 кошек с гипергликемией сахарный диабет отсутствовал. У скольких из этих девяти животных гипергликемия была обусловлена стрессорны-ми воздействиями во время взятия проб крови? Не менее интересно знать, сколько кошек этой группы имели ту или иную степень инсулинорезистентности вследствие невыявленного сахарного диабета. Ответов на эти вопросы нет, но вполне вероятно, что, по меньшей мере, некоторые из этих животных относятся к той или другой категории.
Сахарный диабет. Сахарный диабет - одно из наиболее частых заболеваний в ветеринарии мелких животных и, наряду с гипертиреозом, самое распространенное эндокринное расстройство у кошек. В отличие от этого, кошачий гиперкортицизм, или ССКК, считается необычным или редким заболеванием. Нельзя утверждать, что ССКК встречается исключительно у кошек с инсулинорезистентным сахарным диабетом, он может развиться и в отсутствие диабета. Вместе с тем, подозрение на ССКК чаще возникает у кошек с инсулинорезистентнос-тью, нежели у животных с отвислым животом или выраженной сонливостью. Однако подтверждение диагноза ССКК сразу объясняет наличие таких клинических признаков, как истончение и ломкость кожи, алопеция, ПУ/ПД, отсутствие роста шерсти после стрижки или выбривания.
Одна из задач, стоящих перед ветеринаром, состоит в том, чтобы выяснить, какая из кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом действительно инсулинорезистентна и у какой из инсулинорезистентных особей имеется ССКК. У многих кошек, обследованных нами в условиях ветеринарной клиники, была выявлена гипергликемия, индуцированная стрессорными воздействиями. Большинство животных с неудовлетворительно компенсированным сахарным диабетом имели клинические расстройства, обусловленные неправильными действиями владельцев. Определение содержания гликозилированного гемоглобина или концентрации фруктозамина в сыворотке помогает идентифицировать таких особей, однако достоверность этих методов оставляет желать лучшего.
Еще одну группу кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом составляют животные, получавшие инсулин с очень короткой продолжительностью действия. У них сохраняются клинические симптомы заболевания и нередки эпизоды гипергликемии, которую в любое время дня гораздо проще выявить, чем эугликемию. Другими причинами неудовлетворительного контроля сахарного диабета или инсулинорезистентности у кошек с диабетом
388 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
служат разнообразные сопутствующие клинические состояния, препятствующие действию инсулина. К их числу относятся панкреатит и другие несептические воспалительные заболевания, инфекции, а также ряд иных патологий (например, неоплазия или сердечное заболевание). Наконец, необходима диагностика таких относительно редких сопутствующих состояний как акромегалия, наличие антиин-сулиновых антител или гиперкортицизм.
Мы рекомендуем ветеринарам, испытывающим трудности при попытках контролировать диабетическое состояние, в первую очередь установить возможную причину затруднений. Прежде всего, следует отдавать себе отчет в том, что данные исследований в условиях стационара далеко не всегда совпадают с наблюдениями, сделанными владельцем животного в домашней обстановке. При длительном мониторинге результатов лечения сахарного диабета у кошек единственным и важнейшим источником необходимой информации являются сообщения их хозяев. Если владелец удовлетворен результатами терапии, то его мнению следует отдавать предпочтение перед данными клинических тестов, за исключением документированных случаев гипогликемии. Гипергликемия, вызванная процессом тестирования животного в условиях стационара, является весьма обычным явлением, поэтому дифференциальная диагностика не должна ограничиваться обследованием кошек, заведомо находящихся под воздействием стресса.
Кроме того, ветеринар должен учитывать все возможные ошибки владельца животного. К числу наиболее распространенных относятся неправильный выбор препарата инсулина, ошибки при перемешивании и заполнении шприца, неправильный выбор шприца, применение препаратов инсулина с истекшим сроком действия, отсутствие навыка инъекций. Во время каждого визита в ветеринарную клинику владелец животного должен производить инъекции инсулина, используемого им в домашних условиях, под наблюдением специалиста, чтобы последний мог проконтролировать правильность его действий. Если у ветеринара нет замечаний по процедуре инъекций, он должен убедиться, что владелец животного применяет инсулин требуемого качества, т.е. не слишком активный, как это иногда случается с препаратами нейтрального протамин-инсулина или инсулина ленте, и не инактивированный, что бывает при использовании протамин-цинк инсулина или инсулина ультраленте. Следует также выяснить наличие сопутствующих заболеваний и их возможное влияние на действие вводимого инсулина. К числу таких заболеваний относятся кожная инфекция и инфекция мочевого тракта, не говоря уже о множестве других потенциально опасных инфекций, скрытых или явных, или любое воспалительное состояние, например, панкреатит (как один из большого числа других явных и латентных воспалительных процессов). Чувствительность к инсулину может снижаться также при наличии опухоли,
сердечного заболевания или иной патологии. В последнюю очередь в качестве факторов, обусловливающих инсулинорезистентность, рассматриваются антиинсулиновые антитела, избыточная продукция прогестерона, акромегалия и ССКК.
Гипертензия, У кошек редко измеряют кровяное давление, поэтому данные о частоте гипертензии у этих животных при ятрогенной или спонтанной ги-перкортизолемии немногочисленны. Известно, однако, что гипертензия широко распространена среди людей со спонтанным гиперкортицизмом. Исходя из того, что гиперкортицизм кошек более сходен с тем же заболеванием у людей, чем у собак, мы предполагаем, что гипертензия может быть обычным следствием ССКК. Долгосрочные эффекты гипертензии у кошек также недостаточно изучены, однако, вполне возможно, что хронический избыток кортизола в крови оказывает неблагоприятное воздействие на состояние и функцию почек у этих животных.
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЕ СКРИНИНГОВЫЕ ТЕСТЫ
В диагностике ССКК используют несколько гормональных проб. Чаще всего применяют пробы с АКТГ или высокими дозами дексаметазона (ПВДД) и определение отношения концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ). Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки. Не следует, однако, забывать, что идеальных тестов не существует. Особенно важно помнить об этом ввиду неблагоприятного прогноза синдрома Кушинга у кошек. Последнее обстоятельство побуждает некоторых владельцев прибегать к эвтаназии их питомцев, вместо того чтобы лечить ССКК. Кроме того, наиболее эффективными методами лечения таких животных являются гипофизэктомия, хирургическое удаление надпочечников или облучение гипофиза. Стоимость всех этих операций весьма высока, а их доступность ограничена из-за необходимости специального оборудования и/или подготовки персонала ветеринарных клиник. Ни хирургическое вмешательство, ни радиотерапия не являются вполне безопасными способами лечения. Поэтому диагноз ССКК должен ставиться только при наличии соответствующей клинической симптоматики в сочетании с результатами эндокринологических исследований, подтверждающими диагноз.
Отношение концентраций кортизола и креатинина в моче (КОР/КРЕ)
Общие сведения. Определение отношения КОР/КРЕ в моче служит скрининговым тестом для различения больных с синдромом Кушинга и без этого синдрома. Описание метода и показания к его применению подробно изложены в гл.6. Следует сказать, что «золотым стандартом» скринингового теста для выявления синдрома Кушинга у людей всегда считалось определение общей экскреции
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 389
кортизола с мочой на протяжении 24 часов. Достоверность результатов тестирования значительно повышается в случае повторных определений. Экскреция кортизола с суточной мочой отражает его секрецию надпочечниками во времени, а ее оценка позволяет избежать неудобств, связанных с постоянными колебаниями его концентрации в крови. Определение кортизола в суточной моче является надежным способом оценки нормальной или повышенной секреторной функции надпочечников.
Упрощенным вариантом довольно громоздкой процедуры сбора суточной мочи является использование произвольно взятых разовых проб мочи, определение содержания в них кортизола и креатинина и расчет отношения их концентраций (отношения КОР/КРЕ). Однако, несмотря на удобство получения показателя КОР/КРЕ как для животных, так и для ветеринаров, многие специалисты продолжают анализировать кортизол в суточных пробах мочи. Значение отношения КОР/КРЕ хорошо изучено на собаках. Но эта методика имеет как положительные, так и отрицательные стороны, и ее рекомендуют использовать только ветеринары, имеющие эндокринологическую подготовку, но не другие специалисты. Приверженцы методики особо подчеркивают такие ее преимущества, как низкая стоимость, техническая простота, легкость интерпретации результатов и высокая чувствительность (в том числе высокая прогностическая ценность отрицательных показателей). Последнее достоинство отмечают практически все специалисты, которые критически оценивали эффективность использования отношения КОР/КРЕ для диагностики спонтанного синдрома Кушинга у собак. Иными словами, у подавляющего числа собак с этим заболеванием (97-99%) отношение КОР/КРЕ в моче нарушено. Таким образом, если у собаки имеется подозрение на синдром Кушинга, то аномальное отношение КОР/КРЕ подтверждает возможность такого диагноза.
Вместе с тем, противники этого метода указывают на то, что аномальное отношение КОР/КРЕ не является специфическим показателем синдрома Кушинга. Так, например, это отношение часто отклоняется от нормы у собак с полиурией и полидипсией независимо от вызвавшей их причины, будь то сахарный или несахарный диабет, почечная недостаточность, гиперкальциемия, пиометра или нарушение функции печени. Таким образом, отношение КОР/КРЕ может соответствовать синдрому Кушинга и у животных без этой патологии.
Литературные данные. Авторы ранних исследований при сравнении отношения КОР/КРЕ в моче у собак и кошек столкнулись с парадоксальной ситуацией, обусловленной разницей скорости экскреции кортизола с мочой у этих видов животных. Парадокс состоял в том, что отношение КОР/КРЕ у кошек оказалось непропорционально высоким в сопоставлении с относительно слабой экскрецией введенного им меченого кортизола. У здоровых собак с мочой экскретировалось больше кортизола, чем у
здоровых кошек. Было предположено, что высокое отношение КОР/КРЕ у здоровых кошек на фоне относительно слабой общей экскреции обусловлено повышенной скоростью клубочковой фильтрации и/или низкой интенсивностью реабсорбции свободного кортизола в почках. В связи с этим отношение концентрации неизмененного кортизола к концентрации его конъюгатов и метаболитов в моче кошек выше, чем у собак (Goossens et al, 1995).
Целесообразно рассмотреть мнение многих ветеринаров-исследователей о низкой специфичности отношения КОР/КРЕ в моче при его использовании в качестве единственного диагностического показателя синдрома Кушинга у кошек. В одном из исследований было установлено, что величина этого отношения зависит от физиологического состояния животного (Henry et al, 1996). Результаты определений у здоровых кошек не зависели от возраста и пола животных и не отличались у кастрированных и интактных особей. Отношение КОР/КРЕ у больных кошек было выше, чем у здоровых животных, что, как и в случае с собаками, свидетельствовало о недостаточной специфичности данного показателя. Анализ отношения КОР/КРЕ у 16 больных кошек показал, что у трех особей его величина была характерна для гиперкортицизма (3,6 х 10 5 или выше), а у семи оценивалась как «пограничная» (от 1,0 до 3,6 х 10 5). Таким образом, у 10 из 16 кошек отношение КОР/КРЕ соответствовало диагнозу гиперкортицизм. Хотя данное исследование показало, что отношение КОР/КРЕ в моче больных кошек было достоверно выше, чем у здоровых, однако, оно не включало животных с ССКК. По этой причине в нем не проводилось прямое сравнение данных для кошек всех трех групп: здоровых, больных и имеющих ССКК (Henry et al, 1996).
Нам неизвестны какие-либо другие исследования, в которых оценивалась специфичность отношения КОР/КРЕ для кошек. Поэтому было бы преждевременно делать вывод о нецелесообразности применения этого показателя в диагностических целях. Напротив, мы рекомендуем пользоваться им, особенно в тех случаях, когда хозяин кошки имеет возможность брать пробы ее мочи в домашних условиях, например, используя лишь небольшую подстилку или заменив ее неабсорбирующим жидкость материалом для облегчения сбора мочи. Сбор проб в домашней обстановке значительно снижает вероятность получения ложных результатов анализа вследствие стрессорного воздействия аналогичной процедуры в условиях ветеринарной клиники. Следует отметить, что в случаях кошек с подтвержденным отсутствием гиперкортицизма, но имеющих отдельные клинические симптомы этого заболевания, результаты определения отношения КОР/КРЕ внушают меньше доверия. Необходимо исследовать кошек именно этой группы, чтобы выработать конкретные рекомендации относительно целесообразности использования отношения КОР/ КРЕ в целях диагностики.
390 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
Интерпретация результатов тестирования. Диапазон нормальных величин отношения КОР/ КРЕ был предложен на основании результатов двух исследований. В одном из них за норму было принято отношение КОР/КРЕ в моче менее 3,6 х 10 5 (Goossens et al, 1995), а в другом - менее 2,8 х 10 ~5 (Henry et al, 1996). При использовании первого показателя следует помнить, что он несколько превышает соответствующий показатель у собак (< 1,0 или < 1,3 х 10 5). Исходя из результатов этих двух исследований, а также нашего собственного опыта, можно считать, что отношение КОР/КРЕ 3,6 х ПУ5 или выше можно использовать для подтверждения диагноза ССКК у кошек с клиническими симптомами этого заболевания. Кроме того, мы рекомендуем рассматривать величины отношения КОР/КРЕ в диапазоне от 1,3 х 10'5до 3,6 х 10‘5 у животных с соответствующей симптоматикой в качестве «пограничных». У кошек с таким отношением КОР/КРЕ в моче возможен спонтанный гиперкортицизм.
Результаты. Как видно из таблиц 7-9 и 7-10, мы имели возможность сравнить отношение КОР/КРЕ у 37 кошек с подтвержденным диагнозом ССКК. Двадцать четыре кошки были обследованы в нашей клинике, а данные об остальных 13 кошках с хорошо документированным ССКК взяты из опубликованных сообщений (6 кошек из Goosens et al, 1995 и 7 из Meij et al, 2001). У 29 из этих 37 животных был диагностирован ГЗГ, а у восьми - гиперкортицизм, вызванный функционально активной опухолью коры надпочечников (ГОН). В общей сложности у 29 из 37 кошек (78%) отношение КОР/КРЕ превышало нормальную величину 3,6 х 10'5 (24 из них имели ГЗГ, а 5 - ГОН). Еще у 7 кошек (19%) величины отношения КОР/КРЕ лежали в «пограничном» диапазоне (4 особи с ГЗГ и 3 - с ГОН). Таким обра
зом, имеются результаты определений отношения КОР/КРЕ у 8 кошек с ГОН и у 28 из 29 животных с ГЗГ. Величины, считавшиеся «пограничными», превышали приблизительный нормальный показатель для собак (менее 1,3 х 10 '5). Только у одной кошки с ГЗГ отношение КОР/КРЕ оставалось в пределах нормы. Таким образом, отношение КОР/КРЕ является чувствительным диагностическим показателем синдрома Кушинга у кошек, сопоставимым в этом отношении с аналогичным показателем для собак. Мы не оценивали его специфичность, но полагаем, что такая оценка также может дать результаты, сходные с полученными у собак.
Выводы. Определение отношения КОР/КРЕ является чувствительным диагностическим показателем, помогающим различать кошек с ССКК и животных без этого заболевания. Поскольку специфичность этого показателя специально не оценивалась, остаются сомнения относительно его диагностической ценности. При решении вопроса о целесообразности определения отношения КОР/ КРЕ рекомендуется ориентироваться на результаты анамнестического анализа и физикального исследования. Взятые вместе, все три подхода составляют основу диагностики ССКК. В случае неуверенности в точности поставленного диагноза рекомендуется провести пробу с низкими дозами дексаметазона.
Провокационная проба с АКТГ
Общие сведения. Провокационная проба с АКТГ была рекомендована для диагностики синдрома Кушинга у собак более 35 лет назад. Недавно ее стали использовать и для оценки состояния кошек с подозрением на гиперкортицизм. Физиологические основы этой пробы и целесообразность ее
ТАБЛИЦА 7-9. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИХ СКРИНИНГОВЫХ ТЕСТОВ У КОШЕК СО СПОНТАННО РАЗВИВШИМСЯ ЗАВИСИМЫМ ОТ ГИПОФИЗА СИНДРОМОМ КУШИНГА
	КОР/КРЕ*	Концентрация кортизола в плазме крови (мкг%) в пробе с низкими дозами дексаметазона			Концентрация кортизола в плазме крови (мкг%) в провоцирующей пробе с АКТГ		
		До вве-	Через 4ч	Через 8 ч	До введе-	Первый	Второй или
		дения	после вве-	после вве-	НИЯ	образец	последний об-
			дения	дения		крови	разец крови
Нормальный диапазон	< 3,6 х 10 5	0-5	<1,4	< 1,4	0-5	5-15	5-15
«Пограничный диапазон»	1,3-3,6 х IO 5	-	0,9-1,3	0,9-1,3	-	15-19	5-19
Число обследованных кошек	29	37	37	34	43	32	43
Число нормальных	1		2	0	17	21	27
результатов Число «пограничных»	4		0	0		3	3
результатов Число показателей,							
соответствующих синдрому Кушинга	24	—	35	34	-	8	13
Диапазон результатов тестирования	0,3-77 х IO 5	1,5-14,5	0.5-14,9	1,7-14,0	1,5-22,3	5,4-32,7	5-36
Среднее ± SD	11,5 ± 14 х 10-5	5,7 ± 2,8	4,9 ± 3,2	3,3+ 3,0	6,6 ± 4	14,9 ± 6,7	16,5 ± 8,7
Медиана	8,0 х 10-5	5,2	4,1	4,8	5,8	12,9	14,1
*) КОР/КРЕ — отношение концентраций кортизола и креатинина в моче.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
391
ТАБЛИЦА 7-10. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИХ СКРИНИНГОВЫХ ТЕСТОВ У КОШЕК С ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ, ВЫЗВАННЫМ АКТИВНО ФУНКЦИОНИРУЮЩИМИ ОПУХОЛЯМИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
КОР/КРЕ	Концентрация кортизола в плазме крови (мкг%) в пробе с низкими дозами дексаметазона	Концентрация кортизола в плазме крови (мкг%) в провоцирующей пробе с АКТГ
	До пробы Через 4 Через 8 часа	часов	До пробы Первый	Второй или образец	последний образец
Нормальный диапазон	< 3,6 х IO 5	0,5	< 1,4	< 1,4	0-5	5-15	5-15
«Пограничный диапазон»	1,3 3,6 х 10'5	—	0,9-1,3	0,9-1,3	—	15-19	5-19
Число обследованных кошек	8	8	6	8	8	6	8
Число нормальных ре-	0	5	0	0	5	4	4
зультатов Число «пограничных»	3		0	0		1	
результатов Число показателей, соот-							
ветствующих синдрому Кушинга	5	—	6	8	-	1	4
Диапазон результатов тестирования	1,1-16 х IO'5	1,5-11,0	1,5-14,6	1,8-10,2	2,6-11,8	2,7-50,0	3,3-52,8
Среднее + SD	6,4 ± 5,8	4,9 ± 2,9	5,2 ± 3,5	4,9 ± 2,7	5,2 ± 3,4	17,3 ±16,9	22,3 ± 18,2
Медиана	3,8	4,1	4,1	5,5	3,7	13,1	21,5
применения подробно обсуждались в гл. 6. Важно подчеркнуть, что провокационные пробы широко применяются для подтверждения диагноза при обследовании людей с синдромами эндокринной недостаточности, например, при подозрении на гипокортицизм (болезнь Аддисона). У больных с синдромами избыточной гормональной активности обычно используют ингибирующие пробы (в частности, при гиперкортицизме или синдроме Кушинга). Такой подход основан на подтвержденной специфичности и чувствительности этих проб.
В настоящее время одни ветеринары, проводящие клинические исследования, считают возможным применение провокационной пробы с АКТГ в диагностических целях, тогда как другие сомневаются в ее достоверности. Первые обосновывают свое мнение такими аргументами как быстрота получения результатов (в течение 1-2 часов в зависимости от используемого препарата АКТГ), необходимость всего двух венопункций, простота интерпретации данных, относительно низкая стоимость и высокая специфичность аномальных результатов пробы для гиперкортицизма. Кроме того, проба с АКТГ является единственным средством дифференциальной диагностики ятрогенного и спонтанного гиперкортицизма и единственным способом мониторинга отдаленных результатов медикаментозной терапии данного заболевания. Противники метода утверждают, что его чувствительность и специфичность недостаточны для долгосрочного применения.
Из сказанного ясно, что провокационная проба с АКТГ имеет как достоинства, так и недостатки, которые соответственно расширяют и ограничивают сферу ее применения. По нашему мнению, главный недостаток этой пробы применительно к диагностике гиперкортицизма у животных состоит в недостаточной чувствительности, т.е. именно в том, что лимитирует ее использование у людей. Иначе говоря,
у животных со спонтанным гиперкортицизмом проба с АКТГ нередко дает нормальные результаты, что может приводить к ошибочному исключению синдрома Кушинга из числа заболеваний, объясняющих наличие тех или иных расстройств у собак и кошек и требующих дифференциальной диагностики.
Литературные данные. Проведено довольно много исследований, в которых оценивали диагностическую ценность провокационной пробы с АКТГ для лабораторных и домашних кошек. В одной из самых ранних работ сравнивали эффекты двух разных доз синтетического АКТГ (козинтропина) и природного гормона при введении здоровым домашним кошкам. Синтетический АКТГ вводили внутримышечно в дозах 125 или 250 мкг на животное, и определяли содержание кортизола в крови до и через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после инъекции (Smith, Feldman, 1987). Реакция животных на обе дозы синтетического АКТГ существенно не различалась, однако у двух кошек препарат вызвал рвоту и депрессивное состояние, сохранявшееся на протяжении нескольких часов после инъекции высокой дозы. Ввиду сходства эффектов двух доз, авторы рекомендовали проводить пробу с более низкой дозой АКТГ. Концентрация кортизола в плазме крови достигала максимальной величины через 30 и 60 минут после инъекции, и ее следует определять в эти два срока. Диапазон нормальных концентраций кортизола, рассчитанный с использованием средней квадратичной ошибки, составлял 6,2 ± 18,8 мкг% спустя 30 или 60 минут после внутримышечного введения АКТГ.
Другая группа исследователей оценивала реакцию на внутривенное введение тетракосактрина (АКТГ) у лабораторных кошек. Однократная инъекция животным 125 мкг тетракосактрина вызывала максимальное увеличение концентрации кортизола в плазме крови через 180 мин (Sparkes et al, 1990).
392 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
Более продолжительное действие внутривенных инъекций было подтверждено в другой работе, в которой сравнивали действие 125 мкг АКТГ после его внутривенного и внутримышечного введения. Было показано, что после внутривенного введения концентрация кортизола в плазме крови повышалась до более высокого уровня и эффект сохранялся дольше, чем после внутримышечных инъекций. Максимальную концентрацию кортизола регистрировали через 60-90 минут после внутривенного введения АКТГ (Peterson, Kemppainen, 1992а). Дополнительное исследование не выявило достоверных различий реакции кошек на козинтропин и тетракосактрин при внутривенном введении препаратов. Поскольку у нескольких животных имела место задержка ответа на АКТГ, авторы рекомендовали брать пробы крови для определения кортизола не только через 60-90 минут (как рекомендовалось ранее), но и через 120-180 минут после инъекции (Peterson, Kemppainen, 1992b). В последующей работе те же авторы вводили козинтропин в дозах 1,25, 12,5 и 125 мкг. Увеличение концентрации кортизола в плазме крови после инъекции каждой из указанных доз было примерно одинаковым, но эффект дольше сохранялся при использовании наиболее высокой дозы (Peterson, Kemppainen, 1993).
Одно из исследований было специально посвящено оценке провокационной пробы с АКТГ на модели домашних кошек с избыточным весом. Тетракосактрин вводили в дозах 125 или 250 мкг. Авторы задались целью проверить достоверность данных, полученных в предшествовавших исследованиях, поскольку большинство из них проводилось на относительно молодых и худых лабораторных животных, тогда как ССКК чаще развивается у более старых, страдающих ожирением домашних кошек. Полученные в этом исследовании результаты (как и ранее опубликованные данные) свидетельствуют о том, что для подтверждения или исключения диагноза ССКК достаточно однократного определения кортизола в пробе крови, взятой через 60 минут после введения АКТГ. Одновременно было показано, что повышение дозы АКТГ не вызывает дополнительного увеличения концентрации кортизола, но способствует поддержанию индуцированного уровня кортизолемии на протяжении более длительного времени. Пожалуй, самым важным итогом исследования оказался тот факт, что у страдающих ожирением домашних кошек АКТГ повышал концентрацию кортизола в крови в такой же степени, как у животных других групп (Schoeman et al, 2000). Хотя с возрастом у кошек усиливается активность системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (Goossens et al., 1995), это, по-ви-димому, не оказывает существенного влияния на результаты провокационной пробы с АКТГ.
Небольшие отличия нормальных показателей кортизолемии после введения АКТГ, полученных в разных исследованиях, могут быть обусловлены
использованием козинтропина в одних случаях и тетракосактрина в других, применением высоких и низких доз АКТГ и/или разными способами их введения (внутривенно или внутримышечно). Однако ни одно из цитированных исследований не дало ответа на ключевой вопрос: можно ли использовать провокационную пробу с АКТГ для обследования кошек с подозрением на спонтанный гиперкортицизм в любое время?
Интерпретация результатов тестирования. На основании рассмотренных выше результатов оценки провокационной пробы с АКТГ и нашего собственного опыта, мы считает целесообразным при диагностике синдрома Кушинга в дополнение к статистически выведенным «нормальным» и «аномальным» показателям принимать во внимание «пограничные» значения индуцированной АКТГ кортизолемии. Основываясь на наших первых исследованиях и последующем на протяжении ряда лет периодическом обследовании более 100 домашних кошек, мы пришли к выводу, что «аномальной» следует считать индуцированную АКТГ концентрацию кортизола, превышающую 19 мкг%. В ряде других исследований были приняты несколько более низкие или высокие «аномальные» величины, однако, они либо были получены без применения методов статистического анализа, либо существенно не отличались от принятых в наших исследованиях. При использовании более низких нормальных показателей существует опасность снижения специфичности пробы и, следовательно, ошибочного диагноза ССКК у животных, не имеющих этого заболевания. Как показано в одной из вышеупомянутых работ, которая была проведена на беспородных кошках без ССКК, базальная концентрация кортизола в их крови (до введения АКТГ) достигала 13 мкг%, а после стимуляции возрастала до 19,7 мкг% (Schoeman et al, 2000).
Следовательно, при использовании в качестве диагностического показателя слишком низкой базальной концентрации кортизола некоторым кошкам может быть ошибочно поставлен диагноз синдром Кушинга. У других кошек индуцированные в пробе с АКТГ концентрации кортизола следует рассматривать как «пограничные», поскольку ни одной из кошек, включенных в это исследование, не был поставлен диагноз ССКК.
Принятые пределы «нормальной» концентрации кортизола после стимуляции АКТГ составляли от 5 до 15 мкг% как для первой, так и для второй пробы, а «пограничные» значения в обоих случаях - от 15 до 19 мкг%. Диагноз синдром Кушинга ставился при индуцированной АКТГ концентрации кортизола больше или равной 19 мкг%. Сорок три из 51 кошки, включенных в данный обзор, были обследованы в нашей клинике; в качестве препарата АКТГ использовался козинтропин (синтетический АКТГ, чаще всего применяемый в США), а пробы крови для анализа кортизола у большинства животных получали через 30 и 60 минут после инъекции.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 393
Результаты. Результаты провокационной пробы с АКТГ получены у 51 кошки с подтвержденным ССКК. Сорок три кошки были обследованы в нашей клинике, а данные для остальных восьми животных взяты из литературы (одна кошка - из Immink et al, 1992, пять из - Watson, Heritage, 1998 и одна - из Moore et al, 2000). У 38 кошек пробы крови брали дважды, а у 13 - только один раз после введения АКТГ. Если у кошки брали только одну пробу крови после введения АКТГ, то полученный результат сравнивали с результатом второй пробы у животных, от которых кровь получали дважды (см. табл. 7-9 и 7-10). Нормальные концентрации кортизола после стимуляции АКТГ были зарегистрированы в общей сложности у 31 из 51 особи, т.е. 61% животных с ССКК имели нормальные результаты пробы с АКТГ. У трех из общего числа кошек (6%) обнаружены «пограничные» концентрации кортизола, а у 17 (33%) его концентрация была 19 мкг% или выше. Следует отметить, что данные для 5 из 51 кошки, взятые из исследования (Watson, Heritage, 1998), значительно отклонялись от нормальных показателей. В то же время наш опыт позволяет утверждать, что обнаружение у пяти из пяти кошек с ССКК (100%) крайне аномальных результатов в пробе с АКТГ совершенно нетипично. Если этих животных исключить, то эффективность пробы окажется значительно ниже, и провокационная проба с АКТГ не будет представлять ценности для диагностики ГЗГ или ГОН, поэтому мы не рекомендуем использовать ее в целях диагностики ССКК у кошек.
При обследовании кошек с диагнозом ГЗГ результаты определения концентрации кортизола в пробе с АКТГ оказались нормальными у 27 из 43 особей (63%), «пограничными» у 3 (7%) и явно аномальными у 13 (30%) особей. При объединении животных с «пограничными» и явно аномальными результатами в одну группу, число кошек с ГЗГ, у которых ответ на АКТГ был выше нормального уровня, достигало 16 (37%), а у 63% животных ответ был в пределах нормы. Аналогичный анализ результатов пробы с АКТГ у животных с ГОН выявил нормальный ответ у 4 из 8 кошек (50%) и явно аномальный ответ у четырех остальных особей.
У 38 кошек с подтвержденным гиперкортицизмом кровь для анализа в стимулирующей пробе с АКТГ брали дважды, что позволило рассчитать «среднее» увеличение концентрации кортизола (см. табл. 7-9 и 7-10). У 25 (66%) кошек (с ГЗГ или ГОН) ответ на стимуляцию АКТГ был в пределах нормы, у 4 (10%) получены «пограничные» результаты, а 9 (24%) реагировали на АКТГ явно аномальным повышением уровня кортизола. Таким образом, явно аномальные или «пограничные» показатели концентрации кортизола после стимуляции АКТГ были получены в общей сложности у 13 из 38 кошек (34%). У 32 кошек с подтвержденным диагнозом ГЗГ были взяты также промежуточные пробы крови. У 21 из них (66%) индуцированная концентрация кортизола оставалась в нормальных преде
лах, так же как и у четырех из шести (67%) животных с ГОН. Эти данные свидетельствуют о низкой диагностической ценности анализа промежуточной пробы крови в провоцирующем тесте с АКТГ.
Выводы. Провоцирующая проба с АКТГ имеет свои достоинства. Однако такие ее преимущества, как техническая простота, быстрота получения результатов, легкость их интерпретации и относительно низкая стоимость сводятся на нет двумя важными обстоятельствами. Во-первых, имеющиеся данные свидетельствует о низкой чувствительности этой пробы, а во-вторых, такие методы как определение отношения КОР/КРЕ и ПНДД явно превосходят ее по эффективности. Недостатки пробы с АКТГ становятся особенно очевидны, если принять во внимание, что у большинства кошек с ССКК она дает нормальные результаты.
Несмотря на сказанное, провокационная проба с АКТГ остается единственным инструментом для подтверждения ятрогенного синдрома Кушинга. Не следует, однако, забывать, что этот синдром широко распространен среди собак, но редко встречается у кошек. Применение пробы с АКТГ для мониторинга отдаленных результатов медикаментозной терапии синдрома Кушинга, как это имеет место у собак, невозможно у кошек, большинству которых назначают хирургическое лечение или радиотерапию. Наконец, высокая специфичность аномальных результатов провокационной пробы с АКТГ для подтверждения диагноза синдрома Кушинга у собак не доказана для кошек. Оценку пробы с АКТГ проводили на 15 кошках, у которых на момент исследования и в течение последующих 12 месяцев ССКК отсутствовал (Schoeman et al, 2000). При использовании в качестве диагностического показателя низкую концентрацию кортизола в плазме крови после стимуляции АКТГ нескольким из них был ошибочно поставлен диагноз ССКК. Таким образом, специфичность пробы с АКТГ для диагностики синдрома Кушинга у кошек вызывает сомнение. Наш вывод прост: пробу с АКТГ не следует использовать для диагностики кошек с подозрением на гиперкортицизм.
Проба с низкими дозами дексаметазона
Общие сведения. Скрининговая проба с низкими дозами дексаметазона (ПНДД) была рекомендована для диагностики синдрома Кушинга у собак более 15 лет назад. Недавно ее предложили использовать для оценки состояния кошек с подозрением на гиперкортицизм. Физиологические основы этой пробы и ее значение для целей диагностики подробно обсуждались в гл. 6. Провокационные пробы широко применяются для подтверждения диагноза при обследовании людей с синдромами эндокринной недостаточности, например, при подозрении на гипокортицизм (болезнь Аддисона). У больных с синдромами избыточной гормональной активности для той же цели обычно используют ингибирую
394 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
щие пробы (в частности, при гиперкортицизме или синдроме Кушинга). Ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона широко применяется в медицине при скрининге на синдром Кушинга, а ее чувствительность и специфичность почти столь же высоки, как у теста суточной экскреции кортизола с мочой. То же самое можно сказать о применении ПНДД в диагностических целях у собак.
В основе ПНДД лежит подавление секреции кортизола низкими дозами дексаметазона у здоровых людей, кошек или собак. После инъекции дексаметазон поступает в кровь и распространяется по всему телу, в частности, в гипоталамус и гипофиз. Дексаметазон связывается со специфическими рецепторами в гипоталамусе и ингибирует биосинтез и секрецию кортикотропин рилизинг-гормона, что, в свою очередь, приводит к подавлению биосинтеза и секреции гипофизарного АКТГ. Недостаток АКТГ приводит к угнетению синтеза и секреции кортизола в коре надпочечников. Секреция кортизола начинает снижаться в течение 30-60 мин после введения дексаметазона, достигает минимума через 120 минут и остается низкой, пока продолжается действие дексаметазона. У собак он подавляет активность системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников в среднем на протяжении 30 часов. Таким образом, у здоровых собак через 4 и 8 часов после введения дексаметазона концентрация кортизола в крови должна быть значительно понижена. Дексаметазон традиционно используется в качестве глюкокортикоида в ингибирующих пробах. Ранее применялись преднизон и преднизолон, но они, в отличие от дексаметазона, перекрестно реагируют с кортизолом.
Важнейшим критерием достоверности скринингового теста или пробы с дексаметазоном является устойчивое подавление активности системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников как у здоровых особей, так и у особей без заболеваний органов, входящих в состав этой системы. В основе этого требования лежат физиологические особенности организма при ГЗГ или ГОН. В случае опухоли коры надпочечников, вызывающей гиперкортицизм (ГОН), опухолевая ткань автономно секретирует кортизол, который не только вызывает соответствующие клинические симптомы, но и хронически подавляет секрецию АКТГ нормальным гипофизом. Поэтому у животных с ГОН дексаметазон не может вызвать подавление продукции кортизола вследствие ингибирования секреции гипофизарного АКТГ, так как она и без того угнетена кортизолом из опухолевой ткани. В случае ГЗГ имеется автономно функционирующая опухоль гипофиза, секретирующая АКТГ. Гипофиз, содержащий такую опухоль, утрачивает чувствительность к ингибирующему действию дексаметазона.
Таким образом, низкие дозы дексаметазона «подавляют» функцию системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у здоровых животных, тогда как особи с естественно развившимся синдромом
Кушинга резистентны к его ингибирующему действию. Кроме того, при гиперкортицизме сокращается продолжительность действия дексаметазона. В частности, у собак с гиперкортицизмом она не превышает 3-6 часов по сравнению с 30 часами у здоровых животных, как указывалось выше. Поэтому, даже если первичная опухоль гипофиза сохраняет чувствительность к дексаметазону и, следовательно, подавляется им, ее активность снижается ненадолго. Предполагается, что действие дексаметазона у кошек сходно с таковым у собак.
Протокол тестирования и литературные данные. Сначала для обследования кошек с помощью ингибирующей или «скрининговой» пробы с низкими дозами дексаметазона использовали протокол, ранее разработанный для собак. В соответствии с этим протоколом животным внутривенно вводили дексаметазон в дозе 0,01 мг/кг веса тела и спустя 4 и 8 часов определяли концентрацию кортизола в плазме крови. Однако в последующем доза дексаметазона была увеличена до 0,1 мг/кг, поскольку 15-20% здоровых кошек не отвечали на введение меньшего количества препарата (Smith, Feldman, 1987). Как указывалось выше, в основе ПНДД лежит способность дексаметазона подавлять функцию системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников практически у всех здоровых особей. Другим клинически важным критерием, которому должна удовлетворять проба с дексаметазоном, является выбор адекватной дозы препарата, обеспечивающей достаточную для выявления данного заболевания чувствительность метода. Иными словами, такая доза не должна вызывать снижения концентрации кортизола в плазме крови кошек с ССКК; резистентностью к действию дексаметазона должны обладать не только кошки с ГОН (теоретически, все такие особи), но также все или почти все особи с ГЗГ. У последних такая резистентность может быть истинной, но может быть следствием короткой продолжительности действия дексаметазона. Исходя из перечисленных критериев, низкая доза для внутривенного введения дексаметазона была выбрана равной 0,1 мг/кг, с определением концентрации кортизола в плазме крови через 4 и 8 часов после инъекции.
Интерпретация результатов тестирования. Как и в случаях определения отношения КОР/КРЕ и провокационной пробы с АКТГ, нормальные показатели для пробы с низкими дозами дексаметазона были рассчитаны на основании результатов, полученных более чем на 100 кошках. Все включенные в исследование здоровые кошки содержались в домашней обстановке и почти все были старше 5 лет. Самцы и самки были представлены примерно в равном числе, все они были ранее кастрированы. Мы считали целесообразным при диагностике синдрома Кушинга принимать во внимание «пограничные» значения индуцированной дексаметазоном кортизолемии, в дополнение к статистически выведенным «явно аномальным» показателям. Ус
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 395
тановление диапазона нормальных концентраций кортизола в ПНДД требовалось для повышения чувствительности и специфичности пробы. Использование «пограничных» значений оказалось чревато снижением чувствительности метода, зато повышало его специфичность. Статистически выведенные нормальные показатели концентрации кортизола в крови через 4 и 8 часов после введения дексаметазона составляли 0,8 мкг% или меньше, а «явно аномальными» считались концентрации 1,4 мкг% и выше. «Пограничные» показатели лежали в диапазоне от 0,9 до 1,3 мкг%.
У кошек, которые удовлетворяли нашим критериям включения в исследование, имелись как клинические признаки, так и гистологические изменения, характерные для гиперкортицизма. Они были обследованы с помощью ПНДД (0,1 мг/кг) в соответствии с вышеописанным протоколом. Как указывалось ранее, мы не рекомендуем дозу 0,01 мг/кг, которая предусмотрена протоколом, используемым при обследовании собак.
Результаты ПНДД при ее использовании в качестве скринингового теста. Сорок пять кошек удовлетворяли критериям включения в исследование ПНДД как скринингового теста на ССКК. Тридцать семь из 45 имели подтвержденный диагноз ГЗГ, а 8 - диагноз ГОН. Тридцать семь из включенных в исследование кошек были обследованы в нашей клинике, а данные об остальных 8 животных взяты из литературных источников (о двух - из Immink et al, 1992; о трех - из Goossens et al, 1995; и еще о трех - из Meij et al, 2001). У двух наших кошек (обе с ГОН) кровь брали только перед введением дексаметазона и спустя 8, но не 4 часа. У 6 кошек, взятых из двух сообщений (Goossens et al, 1995 и Meij et al, 2001), пробы крови были получены до введения дексаметазона и через 4, но не 8 часов после него. Таким образом, для 37 кошек были получены данные о концентрации кортизола в базальных условиях и через 4 и 8 часов после введения дексаметазона, для двух - в базальных условиях и через 8 часов после инъекции, а для шести - в базальных условиях и через 4 часа после введения дексаметазона (см. табл. 7-9 и 7-10).
У всех 39 кошек с ССКК (100%) концентрация кортизола в крови в ПНДД через 8 часов после внутривенной инъекции 1 мг дексаметазона/кг веса тела была явно аномальной и превышала 1,4 мкг%. У 41 особи из 43, от которых кровь была получена через 4 часа после введения дексаметазона, концентрация кортизола в крови была выше 1,4 мкг%, а у двух оставшихся - ниже 0,9 мкг%. У всех кошек с ГЗГ и ГОН концентрация кортизола через 8 часов после инъекции была «явно аномальной». Это свидетельствовало не только о «высокой чувствительности» пробы, но и о ее более высокой чувствительности по сравнению с провокационной пробой с АКТГ и с определением отношения КОР/КРЕ. «Явно аномальная» концентрация кортизола в плазме крови через 4 часа после внутривенной инъекции декса
метазона была зарегистрирована у всех животных с ГОН и у 35 из 37 особей с ГЗГ. Обеим кошкам, у которых концентрация кортизола в ПНДД через 4 часа после инъекции была ниже 0,9 мкг%, поставлен диагноз ГЗГ. Такой результат часто бывает у собак с ГЗГ, у которых подавление секреции кортизола дексаметазоном может отмечаться через 4 часа после его введения и отсутствовать через 8 часов.
Если использовать абсолютную концентрацию кортизола в плазме крови менее 0,9 мкг% через 4 часа после введения дексаметазона в качестве критерия для дифференциальной диагностики ГЗГ (подавление) и ГОН (отсутствие подавления), то ПНДД оказывается несостоятельной в 35 случаях ГЗГ из 37 (см. нижеследующую дискуссию о преимуществах измерения изменений уровня кортизола в процентах по сравнению с оценкой абсолютной концентрации кортизола). Однако применение ПНДД в такой форме не рекомендуется. В соответствии с нашей рекомендацией, т.е. при использовании ПНДД только в качестве скринингового теста, следует вводить дексаметазон в дозе 0,1 мг/ кг. Полученные нами результаты свидетельствуют о 100% чувствительности пробы, хотя читатель должен помнить, что не бывает идеальных методов. Более того, высокая чувствительность ПНДД как скринингового теста еще не означает, что он столь же высокоспецифичен.
Результаты ПНДД (0,1 мг/кг) как «дискриминационного» теста. Поскольку проба с введением 0,1 мг дексаметазона/кг используется в качестве дискриминационного теста у собак для дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОН, представляется целесообразным оценить возможность ее применения и для дифференциальной диагностики у кошек с ССКК. Этот вопрос подробно рассмотрен в гл. 6. Проще всего использовать дискриминационный тест, принимая в качестве критерия подавления секреции кортизола снижение его концентрации более чем на 50% по сравнению с базальной величиной через 4 и 8 часов после введения дексаметазона. Поскольку опухоль надпочечников синтезирует и секретирует кортизол автономно (т.е. независимо от гипофизарного АКТГ) и поскольку дексаметазон ингибирует секреторную функцию гипофиза, кошки с ГОН не должны отвечать на его введение уменьшением концентрации кортизола в плазме крови, независимо от дозы препарата. В то же время секреторная активность некоторых (но не всех) гипофизарных опухолей может подавляться большими дозами дексаметазона. Поэтому дискриминационный тест применяют только после установления у кошки ССКК на основании клинической симптоматики, результатов рутинных лабораторных исследований и соответствующих скрининговых тестов. В этом случае «подавление» в соответствии с ранее описанными критериями будет означать наличие у животного ГЗГ. Отсутствие «подавления» будет служить дополнительным подтверждением диагноза ССКК, но не позволит дифференцировать ГЗГ от
396 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
ГОН, так как дексаметазон не снижает секрецию кортизола не только у кошек с ГОН, но и у части животных с ГЗГ
Результаты обследования 45 кошек в ПНДД (при дозе дексаметазона 0,1 мг/кг) свидетельствуют о его высокой эффективности в качестве «скринингового теста» для выявления ССКК. В то же время только у 8 из 37 кошек с ГЗГ (22%) концентрация кортизола в плазме крови через 4 или 8 часов после введения дексаметазона снизилась более чем на 50% по сравнению с ее базальным уровнем. У всех 8 животных «подавление» наблюдалось через 4 часа после инъекции дексаметазона, причем у двух кошек концентрация кортизола была ниже 0.9 мкг%. Таким образом, у 29 кошек с ГЗГ и у всех восьми с ГОН спустя 4 или 8 часов после введения дексаметазона «подавление» отсутствовало. «Подавление», понимаемое как уменьшение концентрации кортизола в крови более чем на 50% ее базальной величины, может свидетельствовать о наличии ГЗГ у кошки с ССКК, однако чувствительность этого метода невелика.
Выводы. Проба с 0,1 мг дексаметазона/кг является эффективным скрининговым тестом (со 100% чувствительностью), однако его ценность для различения ГЗГ и ГОН не высока. Специфичность ПНДД не оценивалась. В качестве скринингового теста ПНДД превосходит как определение отношения КОР/КРЕ, так и провокационную пробу с АКТГ. Мы настоятельно рекомендуем использовать ПНДД для скрининга кошек с ССКК. Мы также рекомендуем проводить определение отношения КОР/КРЕ в моче кошек, взятой хозяевами животных в домашних условиях. Его можно использовать для подтверждения диагноза (в нашей клинике он не применяется для этой цели) или для выявления животных с ССКК и их отбора для скрининга с помощью ПНДД (применяется в нашей клинике).
ДИСКРИМИНАЦИОННЫЕ ПРОБЫ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА И ВЫЗВАННОГО ОПУХОЛЬЮ НАДПОЧЕЧНИКОВ СИНДРОМА КУШИНГА
После установления гиперкортицизма можно использовать различные тесты для дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОН. Необходимость дифференциальной диагностики этих клинических состояний обусловлена разными подходами к их лечению. В идеале опухоли надпочечников подлежат хирургическому удалению, тогда как возможности их медикаментозной терапии весьма ограничены. То же самое относится к гипофизарным опухолям. Альтернативным способом является облучение гипофиза. Для лечения ГЗГ у кошек используются разнообразные схемы терапии, однако ни одна из них не дает устойчивого положительного результата в отличие от благоприятного исхода терапии у людей и собак. Для обследования собак используют четыре дискриминационных теста. К их числу относятся
проба с низкими дозами дексаметазона (0,01 мг/кг, для целей скрининга), проба с высокими дозами дексаметазона (0,1 мг/кг), определение концентрации эндогенного АКТГ и УЗИ брюшной полости. КТ и МРТ представляют собой потенциально ценные дискриминационные методы, однако они редко используются из-за необходимости специального оборудования и анестезирования животных.
Каждый из тестов, широко применяемых для обследования собак, имеет свои преимущества и недостатки. При использовании тех же тестов для обследования кошек приобретают значение их иные свойства. Эффективность пробы с низкими дозами дексаметазона (0,1 мг/кг) в качестве дискриминационного теста обсуждалась в предыдущем разделе. Она оказалась весьма незначительной, поскольку только у 8 из 37 обследованных животных с ГЗГ полученные данные соответствовали диагнозу. Ниже будут рассмотрены результаты трех других тестов. Наряду с кошками, обследованными в нашей клинике, в обсуждение включены животные с подтвержденным гиперкортицизмом, описанные в публикациях других авторов, которые использовали сходные протоколы и методы.
Ингибирующая проба с высокими дозами дексаметазона (ПВДД)
Общие сведения. ПВДД имеет ограниченное применение при обследовании людей и собак. Физиологической основой пробы служит ингибирующее действие дексаметазона на секрецию эндогенного кортизола корой надпочечников вследствие подавления продукции и секреции гипоталамического кортикотропин рилизинг-гормона (КРГ) и, следовательно, биосинтеза и секреции гипофизарного АКТГ. Кроме того, дексаметазон угнетает синтез и секрецию АКТГ, действуя непосредственно на гипофиз. Снижение продукции АКТГ ведет к снижению биосинтеза и секреции кортизола в коре надпочечников. Действие дексаметазона продолжается до 30 часов у здоровых собак, и все это время концентрация кортизола в плазме крови и моче остается ниже нормы.
Опухоли коры надпочечников функционируют автономно и потому совершенно не зависят от регуляторного действия гипофиза. Более того, у людей с активно функционирующими опухолями надпочечников секретирующие АКТГ клетки гипофиза атрофируются. Следовательно, дексаметазон, независимо от введенной дозы, не может угнетать секрецию кортизола такими опухолями у людей и животных. Напротив, высокие дозы дексаметазона могут подавлять секрецию АКТГ некоторыми (но не всеми) опухолями гипофиза, хотя они тоже функционируют «более или менее» автономно. Таким образом, люди или животные с подтвержденным синдромом Кушинга, у которых в ПВДД уменьшается концентрация кортизола в плазме крови и в моче, обычно имеют ГЗГ, тогда как во всех случаях
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 397
ГОН и в ряде случаев ГЗГ такое подавление отсутствует. В любой популяции людей или собак с ГЗГ в 20-25% случаев никакие дозы дексаметазона не вызывают подавления секреции кортизола.
Протокол ПВДД в «условиях стационара». Мы использовали протокол ПВДД с введением дозы дексаметазона, которая в 10 раз превышала его дозу в ПНДД. Для кошек эта доза, вводимая внутривенно, составляла 1,0 мг/кг. Кортизол определяли в плазме крови до и через 4 и 8 часов после инъекции дексаметазона. Следует напомнить, что до проведения дискриминационного теста необходимо подтвердить наличие у кошки гиперкортицизма (ССКК). Результаты тестирования анализировали с использованием четырех критериев: 1) снижение концентрации кортизола в плазме крови более чем на 50% по сравнению с базальной величиной через 4 часа после введения дексаметазона; 2) концентрация кортизола ниже 1,4 мкг% через 4 часа после инъекции; 3) снижение концентрации кортизола в плазме крови более чем на 50% по сравнению с базальной величиной через 8 часов после введения дексаметазона и 4) концентрация кортизола ниже 1,4 мкг% спустя 8 часов после инъекции. Если удовлетворяется хотя бы один из этих критериев «подавления», результат ПВДД свидетельствует о наличии ГЗГ. Если не
удовлетворяется ни один из этих четырех критериев, результат пробы считается незначимым.
Протокол ПВДД в «домашних условиях». Альтернативный метод проведения ПВДД состоит в определении отношения КОР/КРЕ в моче (Goossens et al, 1995; Meij et al, 2001). В этом случае пробу целиком проводит владелец животного, не доставляя его в ветеринарную клинику. Владелец в течение двух последовательных дней собирает мочу кошки, что нетрудно сделать, предварительно убрав из ящика большую часть обычной подстилки или заменив ее неабсорбирующей жидкость аквариумной галькой. После получения второй пробы мочи, владелец трижды с интервалами в 8 часов дает кошке перорально дексаметазон по 0,1 мг/кг, а именно в 8 часов утра, 4 часа дня и 12 часов ночи (Goosens et al, 1995). Можно давать дексаметазон дважды, в 4 часа дня и в 12 часов ночи (Meij et al, 2001). На третье утро хозяин берет еще одну пробу мочи и передает все три пробы для анализа в ветеринарную лабораторию. Для интерпретации результатов ПВДД сначала определяют отношение КОР/КРЕ в двух первых утренних пробах мочи. Этот анализ представляет собой скрининговый тест для подтверждения диагноза ССКК. Среднюю величину двух определений принимают за «базальную концент-
ТАБЛИЦА 7-11. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОБЫ С ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ ДЕКСАМЕТАЗОНА И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЭНДОГЕННОГО АКТГ В ПЛАЗМЕ КРОВИ У КОШЕК СО СПОНТАННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
	Концентрация кортизола в плазме крови (мкг%) в пробе с высокими дозами дексаметазона			Концентрация эндогенного АКТГ (пг/мл)
		Через 4 часа	Через 8 часов	
Гиперкортицизм зависимый от гипофиза (ГЗГ)				
Нормальный диапазон для ГЗГ	0-5	<1,4	<1,4	10-60
«Пограничный диапазон» для ГЗГ	—	—	—	10-45
Результаты, соответствующие ГЗГ	—	<1,4 или < 50%	—	>45
(определение) Число обследованных кошек	35	базальной величины 24	35	45
Число неопределенных результатов	—	11	20	3
(соответствующих ГЗГ или ГОН)				
Число результатов, соответствующих	—	13	15	42
ГЗГ				
Разброс результатов тестирования	2,4-39,0	0,2-15	0,1—25,8	38-3653
Среднее (± SD)	8,8 ± 8,8	3,0 ± 3,6	4,9 +6,2	457 ± 619
Медиана	5,3	0,9	2,4	221
Гиперкортицизм, вызываемый опухолями коры надпочечников (ГОН)				
Нормальный диапазон для ГОН	0-5	4,4	< 1,4	10-60
«Пограничный диапазон» для ГОН	—	—	—	10-45
Результаты, соответствующие ГОН	—	> 4,4 или > 50%	—	Ниже чувствительности
(определение) Число обследованных кошек	5	базальной величины 4	5	метода определения 6
Число неопределеннных результатов	—	0	0	0
(соответствующих ГЗГ или ГОН)				
Число результатов, соответствующих	—	4	5	6
ГОН				
Разброс результатов тестирования	3,0-7,1	3,7-6,1	4,4-6,1	Все ниже чувствительное-
Среднее (+ SD)	5,1 + 1,6	5,0 + 0,8	5,0 ± 0,7	ти метода определения
Медиана	4,9	4,7	4,7	—
398 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
рацию». Если в третьей утренней пробе отношение КОР/КРЕ меньше 50% базальной величины, значит, животное отвечает на действие дексаметазона («подавление»), и это считается показателем ГЗГ, тогда как отсутствие «подавления» предполагает диагноз либо ГОН, либо ГЗГ.
Результаты. Как следует из табл. 7-11, результаты ПВДД были получены для 40 кошек с ССКК. Все 40 включенных в оценку животных обследовались в нашей клинике и все получали дексаметазон в дозе 1,0 мг/кг. У 24 кошек с подтвержденным ГЗГ и 4 с подтвержденным ГОН кортизол определяли до и через 4 часа после введения дексаметазона. Еще у И кошек с ГЗГ и одной с ГОН определяли концентрацию кортизола в крови через 8 часов после инъекции, но не через 4 часа. Подавление секреции кортизола в ПВДД служило показателем ГЗГ, а отсутствие подавления свидетельствовало о наличии ГОН либо ГЗГ.
У 13 из 24 кошек (54%) концентрация кортизола в крови понижалась через 4 часа после введения дексаметазона, что предполагало наличие у них ГЗГ. У всех 13 действительно было диагностировано это заболевание. Иными словами, снижение уровня кортизола в плазме крови через 4 часа после начала ПВДД служило специфическим показателем ГЗГ. Как и ожидалось, у четырех кошек с ГОН подавление концентрации кортизола через 4 часа после введения дексаметазона отсутствовало. Столь же ожидаемым было отсутствие ответа через 4 часа после начала пробы у части кошек с ГЗГ (у 11 из 24 или 46%). Таким образом, отсутствие подавления концентрации кортизола в плазме крови спустя 4 часа после введения дексаметазона было неспецифическим показателем и отмечалось у животных как с ГЗГ, так и с ГОН.
У 15 из 40 кошек (38%) через 8 часов после введения дексаметазона наблюдали уменьшение концентрации кортизола в крови, свидетельствовавшее о наличии ГЗГ. Все 15 действительно имели это заболевание. Таким образом, ПВДД позволила правильно идентифицировать ГЗГ у 15 из 35 кошек (43%), и подавление секреции кортизола через 8 часа после начала тестирования являлось специфическим показателем ГЗГ. Как и ожидалось, у пяти кошек с ГОН через 8 часов после введения дексаметазона концентрация кортизола в крови не снижалась, так же как она не снижалась у части кошек с ГЗГ (у 20 из 35 или 57%). Таким образом, отсутствие подавления секреции кортизола в плазме крови спустя 8 часов после введения дексаметазона было неспецифическим показателем и отмечалось у животных как с ГЗГ, так и с ГОН. Следует отметить, что результаты определения кортизола через 8 часов после введения дексаметазона были получены для всех 24 кошек с ГЗГ, у которых концентрация кортизола определялась также через 4 часа и, дополнительно, еще для 11 кошек с ГЗГ. Однако только у двух особей из этой дополнительной группы было обнаружено снижение концентрации кортизола в крови через 8 часов
после начала тестирования. Все 13 кошек, удовлетворявших, по меньшей мере, одному из двух критериев для подавления секреции кортизола через 4 часа после введения дексаметазона, удовлетворяли также, по крайней мере, одному из двух критериев ее подавления спустя 8 часов. Это заставляет пересмотреть мнение о необходимости получения проб крови у кошек через 4 и 8 часов после введения дексаметазона. Как и у собак, представляется целесообразным, брать пробы крови только через 4 часа после инъекции, потому что проба через 8 часов не дает дополнительной информации.
Результаты: ПВДД в домашних условиях. ПВДД в домашних условиях было проведено у 13 кошек (табл. 7-12). Все 13 кошек имели ГЗГ, и данные о них взяты из литературных источников (о шести из Goosens et al, 1995, о семи-из Meij et al, 2001). У 10 из 13 кошек (77%) отношение КОР/КРЕ в моче после введения дексаметазона понижалось по сравнению со средним базальным отношением. Этот результат, по мнению авторов первого из указанных исследований, был значительно более достоверным, чем результат ингибирующей пробы с дексаметазоном в дозе 0,1 мг/кг (Goossens et al, 1995). Кроме того, эти результаты оказались лучше, чем результаты, полученные нами при тестировании 35 кошек с помощью ПВДД. Еще важнее то обстоятельство, что данный тест могут полностью проводить сами хозяева кошек, что снижает как его стоимость, так и стрессорное воздействие на животных.
Выводы. ПВДД, проводимая в условиях стационара, технически проста, недорога и безопасна для животных, а получаемые результаты легко поддаются интерпретации. Подавление секреции кортизола в этой пробе свидетельствует о наличии ГЗГ. В соответствии с ее протоколом рекомендуется определять концентрацию кортизола в образцах плазмы крови, получаемых перед внутривенным введением кошкам 1,0 мг дексаметазона/кг и через 4 часа после инъекции. Поскольку дексаметазон в дозе 0,1 мг/кг вызывал подавление секреции кортизола только у 8 из 37 животных с ГЗГ (22%), делается вывод, что его использование в дозе 1,0 мг/кг более эффективно выявляет кошек с ГЗГ как через 4 часа после инъекции (13 из 24 или 54%), так и через 8 часов (15 из 35 или 43%).
У всех кошек с ГОН снижение концентрации кортизола в оба эти срока отсутствовало, так же как у отдельных особей с ГЗГ. Следовательно, отсутствие уменьшения секреции кортизола в ПВДД у кошек следует рассматривать, как недоказательный результат, так же как у собак и у людей.
ПВДД легче проводить в домашней обстановке, чем в условиях стационара. То же самое относится к интерпретации получаемых результатов. Кроме того, результаты, полученные для 13 кошек с ГЗГ (подавление у 77%) были лучше результатов, полученных на 24 кошках с ГЗГ, у которых концентрацию кортизола в крови определяли в условиях стационара через 4 и 8 часов после введения декса-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 399
ТАБЛИЦА 7-12. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОБЫ С ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ ДЕКСАМЕТАЗОНА У 13 КОШЕК ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПРОТОКОЛА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТНОШЕНИЯ КОР/КРЕ В ДОМАШНИХ УСЛОВИЯХ. ПОДАВЛЕНИЕМ СЧИТАЛИ УМЕНЬШЕНИЕ ОТНОШЕНИЯ КОР/КРЕ БОЛЬШЕ ЧЕМ НА 50% ЕГО СРЕДНЕЙ БАЗАЛЬНОЙ ВЕЛИЧИНЫ, РАССЧИТАННОЙ ПО ДАННЫМ ДВУХ ОПРЕДЕЛЕНИЙ
Кошка №	Первое базальное отношение КОР/КРЕ (хЮ-5)	Второе базальное отношение КОР/КРЕ (хЮ5)	Средняя величина КОР/КРЕ (хЮ5)	Отношение КОР/КРЕ после введения дексаметазона (хЮ5)	Соответствие результата ГЗГ
1	13,9	14,5	14,2	1,3	Да
2	3,7	6,4	5,1	0,5	Да
3	7,5	8,2	7,8	9,2	Нет
4	12,5	15,5	14,0	4,1	Да
5	10,4	10,3	10,35	2,6	Да
6	22,8	31,6	27,2	1,8	Да
7	—	—	27,2	1,8	Да
8	—	—	8,0	11,7	Нет
9	—	—	11,9	0,5	Да
10	—	—	7,3	1,7	Да
11	—	—	7,2	2,7	Да
12	—	—	10,5	11,9	Нет
13	-	—	7,7	0,7	Да
КОР/КРЕ - отношение концентраций кортизола и креатинина в моче, ГЗГ - гиперкортицизм зависимый от гипофиза. По: Goossens et al, 1995 и Meij et al, 2001.
метазона (подавление соответственно у 54 и 43%). Таким образом, если владельцы животных могут самостоятельно вводить дексаметазон, то целесообразно рекомендовать им протокол ПВДД в домашних условиях как для скрининга, так и для дифференциальной диагностики. Этот протокол обычно не вызывает технических сложностей, относительно недорог, безопасен для животных (меньше кровоподтеков и не травмирует кожу), его результаты более достоверны и легче поддаются интерпретации по сравнению с ПВДД в условиях стационара. Хотя при использовании ПНДД в условиях клиники результаты скрининга несколько более достоверны, чем при определении отношения КОР/КРЕ в моче, собранной хозяевами животных, протокол ПВДД в домашних условиях в целом предпочтительнее обследования животных в ветеринарной клинике.
Определение концентрации эндогенного АКТГ
Общие сведения. Концентрацию эндогенного АКТГ в плазме крови уже более 30 лет определяют для повышения точности дифференциации ГЗГ и ГОН у людей, страдающих синдромом Кушинга. Первое сообщение об определении уровня АКТГ в качестве дискриминационного теста при обследовании собак с синдромом Кушинга было опубликовано в 1981 году (Feldman, 1981). В нескольких сообщениях о кошках с ССКК также имеются данные о концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови. Физиологическим обоснованием данного метода служат различия патологических процессов при ГЗГ и ГОН. При ГОН активность автономно функционирующих опухолей коры надпочечников приводит к снижению концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови. Напротив, при ГЗГ име
ет место избыточная концентрация АКТГ, которая приводит к гиперплазии коры надпочечников и усиленной секреции кортизола. К достоинствам метода определения эндогенного АКТГ относятся необходимость взятия только одной пробы крови, относительно высокая достоверность получаемых результатов и легкость их интерпретации. В то же время, он имеет следующие недостатки: метод дорогой, кровь необходимо собирать в пластмассовые или силиконовые градуированные пробирки, содержащие соответствующий антикоагулянт, и сразу центрифугировать, контакт проб со стеклом недопустим и их следует хранить в замороженном виде до начала анализа. Наконец, гормон нестабилен, что снижает достоверность результатов его определения в пробах, доставляемых в лабораторию. Кроме того, получаемые результаты не всегда позволяют дифференцировать ГЗГ и ГОН. Перечисленные недостатки на фоне все более широкого использования УЗИ брюшной полости ограничивают применение определения концентрации эндогенного АКТГ в диагностических целях.
Интерпретация результатов теста. Мы накопили известный опыт определения концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови собак, который показывает, что результаты часто бывают достаточно информативными. Концентрация АКТГ в плазме крови здоровых собак колеблется в пределах от 10 до 80 пг/мл. У собак с ГЗГ этот диапазон составляет 45-450 пг/мл, а у животных с ГОН уровень эндогенного АКТГ в крови бывает от неопределяемо низкого до 45 пг/мл. Таким образом, этот показатель перекрывается у здоровых собак и собак с ГЗГ или ГОН в диапазоне от 10 до 45 пг/мл.
Именно по этой причине данный метод используют для дифференциальной диагностики, а не как скрининговый тест. Кроме того, у собак с ГОН и
400 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
с ятрогенным синдромом Кушинга концентрация эндогенного АКТГ может быть ниже чувствительности метода.
Диапазон нормальных концентраций эндогенного АКТГ в плазме крови кошек был установлен на основании результатов наших предыдущих исследований (Smith, Feldman, 1987) и данных, полученных при обследовании еще 140 здоровых кошек обоего пола старше 5 лет (все животные были кастрированы). Было установлено, что в норме концентрация АКТГ колеблется в пределах 10-60 пг/мл. Концентрация эндогенного АКТГ ниже чувствительности метода определения (< 10 пг/мл) указывает на наличие ГОН, а концентрация выше 45 пг/мл условно принята в качестве показателя ГЗГ (по аналогии с собаками). Таким образом, концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови кошек в диапазоне от 10 до 45 пг/мл не имеют диагностической значимости.
Результаты. Данные о концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови были получены от 51 кошки с ССКК. 38 из них были обследованы в нашей клинике, а сведения об остальных 13 животных взяты из литературы (о шести - из Goosens et al, 1995 и о семи - из Meij et al, 2001). Все 13 кошек последней группы имели ГЗГ, 32 из обследованных нами животных страдали ГЗГ, а у остальных шести был диагностирован ГОН. Из таблицы 7-11 следует, что при определении эндогенного АКТГ были получены очень четкие результаты. У всех шести кошек с ГОН (100%) АКТГ в крови практически отсутствовал. У сорока двух из 45 особей (93%) с ГЗГ концентрация АКТГ была выше 45 пг/мл, что соответствовало диагнозу. У трех кошек с ГЗГ результаты определения концентрации эндогенного АКТГ были признаны диагностически незначимыми (соответственно 38, 40 и 41 пг/мл), хотя они отличались от полученных у кошек с ГОН. Учитывая, что диапазон диагностически незначимых концентраций АКТГ был выбран достаточно произвольно и что у всех кошек с ГОН концентрация АКТГ была ниже чувствительности метода, возможно, имеет смысл пересмотреть показатели, сопоставимые с диагнозом ГЗГ. Как бы то ни было, результаты определения концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови кошек оказались весьма обнадеживающими, поскольку они соответствовали диагнозу, по меньшей мере, у 48 из 51 кошек с ГЗГ (94%).
У большинства собак с ГЗГ концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови колеблется от 45 до 450 пг/мл, при этом приблизительно у 40% животных этой группы она остается в пределах нормальных величин (45-80 пг/мл), а у 40% составляет 80-450 пг/мл. Примерно у 20% собак с ГЗГ результаты определения эндогенного АКТГ в плазме крови не имеют диагностической значимости (попадают в диапазон от 20 до 45 пг/мл). Почти у 50% собак с ГОН АКТГ в крови не определяется, что подтверждает диагноз, а у другой половины собак результаты определения не имеют диагностической
значимости. Для сравнения, у собак со спонтанным гипокортицизмом (болезнью Аддисона) концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови колеблется от 500 до 5000 пг/мл, что явно отличается от концентрации эндогенного АКТГ в крови собак с ГЗГ (т.е. результаты определений АКТГ при этих патологиях редко перекрываются).
У 25 из 45 кошек с ГЗГ концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови была сходна с таковой у собак с ГЗГ (от 45 до 450 пг/мл). Однако у 17 из 45 кошек с ГЗГ (38%) концентрация АКТГ превышала 450 пг/ мл, составляя в среднем 1002±731 пг/мл при колебаниях от 487 до 3850 пг/мл. Мы не знаем, почему так велико число кошек с ГЗГ, у которых столь сильно повышена концентрация эндогенного АКТГ (выше 450 пг/мл). Не потому ли, что гипофизарные опухоли продуцируют избыточные количества АКТГ, или метод дает менее достоверные результаты, чем у собак, или существуют какие-то иные причины? Очень высокие концентрации эндогенного АКТГ были зарегистрированы не только у обследованных нами кошек, но и в исследованиях Meij с соавторами (2001). Эти авторы указывают, что у одной кошки результат определения АКТГ в плазме крови имму-норадиометрическим методом составлял лишь 20% величины, полученной методом с использованием поликлональных антител. Возможно, эти антитела ошибочно принимали за АКТГ какие-то другие молекулы. Не исключено, что гипофизарные опухоли секретируют предшественник АКТГ проопиоме-ланокортин (ПОМК) или пептиды - производные ПОМК, которые узнаются поликлональными антителами как АКТГ. Аналогичная ситуация была отмечена у собак (Goosens et al, 1995).
И у собак, и у кошек клетки промежуточной доли гипофиза, или pars intermedia (PI), иммуноцитохимически гетерогенны. Иммуноположительная окраска некоторых из них свидетельствует об их способности синтезировать АКТГ, подобно кортикотрофам передней доли гипофиза (pars distalis, PD). Кроме того в промежуточной доле гипофиза АКТГ расщепляется с образованием а-МСГ и кортикотропин-подоб-ного пептида. Окрашивание этих меланотропных клеток промежуточной доли выявляет присутствие а-МСГ, а не АКТГ (Halmi, Krieger, 1983, Rijnberk, 1996 ). Авторы высказали предположение, что концентрация а-МСГ должна быть повышена в плазме крови кошек с аденомой промежуточной доли (Meij et al., 2001). Однако на самом деле максимальную концентрацию а-МСГ они обнаружили у животных с аденомами аденогипофиза. Они объяснили это снятием супрессии гена, который кодирует расщепляющий АКТГ фермент (проконвертазу 2), в процессе неопластической трансформации кортикотрофов PD (Low et al, 1993). Согласно другому объяснению, некоторые аденомы PD формируются из разреженной популяции меланоцитов PD, как это имеет место у людей (Coates et al, 1986). Однако у собак лишь небольшое число аденом PD по данным иммуноцитохимического исследования содержат а-
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 401
МСГ (Peterson et al, 1982). У кошек, в отличие от собак, установить происхождение аденомы (в PI или PD ) иммуноцитохимически невозможно, поскольку эти опухоли положительно окрашиваются как на АКТГ, так и на а-МСГ.
Выводы. Правильный диагноз ГОН или ГЗГ на основании результатов определения эндогенного АКТГ в плазме крови был установлен у 48 из 51 кошек с ССКК (94%). Определение эндогенного АКТГ имело диагностическую ценность у всех 6 кошек с ГОН. Однако общее число обследованных животных с ГОН было невелико, и для оценки чувствительности этого метода необходимы дополнительные исследования. У трех из 45 включенных в исследование кошек с ГЗГ концентрация эндогенного АКТГ составляла 38^45 пг/мл, т.е. была несколько ниже «диагностической концентрации». В то же время, у 42 из 45 животных с ГЗГ полученные результаты соответствовали диагнозу. В общей сложности у 48 из 51 особи результаты были «правильными», и не было животных с «неправильными» результатами. Полученные данные показывают, что определение эндогенного АКТГ в плазме крови можно использовать для дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОН у кошек с ССКК.
Рентгенологическое исследование брюшной полости
Рентгенологические исследования кошек с ССКК выявляют такие же изменения, как у собак. Они включают четкую контрастность благодаря жировым отложениям в брыжейке, отвислый живот и гепатомегалию, которая у кошек обычно является следствием сахарного диабета, в отличие от собак, у которых она чаще обусловлена воздействием стероидов. Читатели, интересующиеся рентгенологическими исследованиями, могут обратиться к соответствующему разделу в гл. 6, где описаны изменения, выявляемые с помощью этого метода у собак с синдромом Кушинга. В данном разделе мы ограничиваемся кратким обсуждением, поскольку рентгенологическое исследование брюшной полости в настоящее время все чаще уступает место ультразвуковому как главному инструменту оценки состояния брюшной полости при обследовании кошек с диагностированным или предполагаемым ССКК. Главная причина вытеснения рентгенологического исследования ультразвуковым состоит в том, что первое не позволяет визуализировать надпочечники, если они не кальцифицированы или не имеют чрезмерно больших размеров (и то, и другое состояние встречаются редко). В то же время надпочечники собак и кошек легко визуализируются при использовании ультразвуковой аппаратуры. Принимая во внимание, что стоимость ультразвукового исследования не намного выше рентгенологического, естественно выбирать метод, позволяющий получить максимальное количество информации.
Ультразвуковое исследование брюшной полости
Общие сведения. До недавнего времени публикаций о результатах УЗИ надпочечников у кошек были довольно мало. Отчасти это объяснялось тем простым обстоятельством, что заболевания надпочечников у кошек встречаются относительно редко. Кроме того, было широко распространено мнение о трудности визуализации надпочечников с помощью УЗИ. Тем не менее, на протяжении последних 10-15 лет этот метод приобретал все большую популярность в качестве инструмента диагностики в ветеринарии мелких животных. По мере все большего использования ультразвуковой диагностики разнообразных патологических состояний у собак и кошек ветеринары накапливали опыт и необходимые навыки.
Применительно к спонтанному гиперкортициз-му (синдрому Кушинга) визуализация надпочечников стала весьма эффективным средством дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОН. У собак с ГЗГ оба надпочечника имеют примерно одинаковые размеры, при этом они могут быть увеличены или иметь нормальные размеры. С другой стороны, у собак с ГОН один надпочечник обычно выглядит как некая «масса», тогда как другой очень мал или вообще не определяется. Предполагается, что такая же ситуация имеет место у кошек с подтвержденным или подозреваемым ССКК.
Литературные данные. Методы визуализации надпочечников совершенствовались по мере улучшения знаний об ориентации тканей, приобретения операторами необходимых навыков и модернизации оборудования (Barthez et al, 1995; Horauf, Reusch, 1995). Одно из исследований было проведено на анестезированных кошках (Cartee, Finn-Bodner, 1993). Однако в общей медицинской практике анестезия никогда не применяется при УЗИ и впоследствии было проведено исследование на 20 здоровых неанестезированных кошках. Были получены четкие изображения обоих надпочечников у всех кошек и определены их размеры без применения анестезии и седативых средств. Правый и левый надпочечники имели практически идентичные размеры и сходную удлиненную либо овальную и бобовидную форму (табл. 7-13, Zimmer et al, 2000). Эти авторы нашли, что в целом надпочечники кошек менее эхогенны, чем окружающие их ткани, а правую железу технически труднее визуализировать, чем левую. У шести из 20 кошек в надпочечниках были различимы две зоны, центральная и периферическая, причем первая была более эхогенна, чем вторая. Авторы указывают также, что у здоровых кошек надпочечники визуализировались легче, чем у здоровых собак.
Результаты. Данные, полученные при УЗИ брюшной полости и попытках визуализации надпочечников у кошек с ССКК, суммированы в табл. 7-14. В исследование была включена 41 кошка. Тридцать
402 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
ТАБЛИЦА 7-13. ДЛИНА И ШИРИНА НАДПОЧЕЧНИКОВ, ИЗМЕРЕННЫЕ С ПОМОЩЬЮ УЗИ У 20 ЗДОРОВЫХ НЕАНЕСТЕЗИРОВАННЫХ КОШЕК
Число кошек	Параметр	Длина правого надпочечника	Ширина правого надпочечника	Длина левого надпочечника	Ширина левого надпочечника
20	Диапазон (см)	0,7-1,4	0,3-0,45	0,45-1,3	0,3-0,5
	Медиана (см)	1,0	0,4	0,9	0,4
Из: Zimmer et al, 2000.
пять из этих животных были обследованы в нашей клинике, а данные об остальных шести почерпнуты из литературных источников (одна кошка из Daley et al, 1993, четыре из Watson, Herrtage, 1998 и одна из Moore et al, 2000). В отличие от эндокринологических данных, результаты УЗИ мелких животных требуют индивидуального анализа, поскольку они в значительной степени субъективны и очень сильно зависят от квалификации и опыта оператора, а также от качества оборудования.
Принимая во внимание это ограничение, полученные результаты можно считать вполне удовлетворительными. Исходно предполагалось, что кошки с ГЗГ должны иметь нормальные или увеличенные надпочечники равного размера, а у кошек с ГОН в одном надпочечнике должна присутствовать опухолевидная масса, а другой должен быть маленьким или не визуализироваться. Согласно этим критериям, «правильные» результаты УЗИ были получены у 38 из 41 кошек (83%) (см. табл. 7-14). У трех (7%) исследование ничего не дало, поскольку вообще не выявило надпочечниковой ткани (у двух кошек с ГЗГ и у одной с
ТАБЛИЦА 7-14. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ УЛЬТРАЗВУКОВОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ У 41 КОШКИ СО СПОНТАННЫМ
ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ
	Возможный результат	Число кошек
Кошки с ГОН	П - опухоль,	3
(9 животных)	Л - маленький Л - опухоль,	0 П - маленький П - опухоль,	2 Л - не визуализируется Л - опухолевидная масса, П - не	2 визуализируется Оба надпочечника увеличены	1 Оба надпочечника не визуализи-	1 руются
Кошки с ГЗГ	Оба надпочечника имеют нормаль- 5
(32 животных)	ные размеры Оба надпочечника увеличены	22 Л - нормальный или увеличенный, 2 П- не визуализируется П - нормальный или увеличенный, 1 Л - не визуализируется Оба надпочечника не визуализи- 2 руются
ГОН - гиперкортицизм, обусловленный опухолями коры надпочечников, ГЗГ - гиперкортицизм зависимый от гипофиза, П - правый надпочечник, Л - левый надпочечник
ГОН). У четырех животных из 41 (10%) были получены неоднозначные результаты. Так, три из 32 кошек (9%) с ГЗГ имели один нормальный или увеличенный, а другой невизуализируемый надпочечники, что было бы сопоставимо с диагнозом ГОН, однако у всех трех особей был диагностирован ГЗГ. У одной из 9 кошек с ГОН при УЗИ было выявлено увеличение обоих надпочечников, но во время хирургической операции в одном из них была обнаружена опухоль (позднее гистологически идентифицированная как карцинома коры надпочечников), а противоположный надпочечник имел маленькие размеры и был атрофирован.
У 27 из 32 кошек с ГЗГ (84%) были визуализированы относительно равные по размеру надпочечники, т.е. у этих 27 животных УЗИ оказалось эффективным дискриминационным методом. Односторонняя опухоль при наличии второго надпочечника маленького или неподдающегося визуализации размера была обнаружена у 7 из 9 кошек с ГОН (78%). Это так же подтверждает, что УЗИ можно использовать в качестве дискриминационного диагностического теста. Ранее указывалось, что с помощью УЗИ удалось правильно идентифицировать ГЗГ или ГОН в общей сложности у 34 из 41 кошки с ССКК (83%). Учитывая субъективный характер УЗИ, результаты могли бы быть значительно лучше, если бы исследование проводилось одним опытным специалистом и на новейшем ультразвуковом оборудовании. Но даже независимо от этих соображений, УЗИ брюшной полости является прекрасным методом дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОН у кошек. Небесполезно также еще раз напомнить читателю, что результаты УЗИ субъективны, а его успешность меняется в зависимости от обстоятельств. Маловероятно, что любое масштабное исследование позволит получить только правильные данные.
Биопсия под контролем ультразвукового исследования
В некоторых сообщениях о применении УЗИ для оценки состояния кошек с ССКК говорится об успешной чрескожной биопсии опухоли надпочечников. Однако в эти исследования были заведомо включены животные с подозрением на ССКК. Учитывая высокий риск кровотечения, мы сомневаемся в целесообразности получения данных таким методом, несмотря на то, что биопсия проводилась под контролем УЗИ.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 403
КОМПЬЮТЕРНАЯ (КТ) И МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ (МРТ) ТОМОГРАФИЯ
Общие сведения
У кошек с сахарным диабетом причиной устойчивой гипергликемии может служить заниженная доза инсулина, ошибка владельца животного при его введении или при выполнении других процедур, вторичное повышение уровня глюкозы в крови после индуцированной инсулином гипогликемии (эффект Сомоги), быстрый обмен введенного инсулина или резистентность к нему, обычно обусловленная первичным или сопутствующим заболеванием. «Инсулинорезистентность» (истинная или ложная) является наиболее частым явлением, заставляющим ветеринара подозревать ССКК у кошек. Выше в этой главе указывалось, что другими причинами, вызывающими подозрение на ССКК при дифференциальной диагностике, служат хрупкая кожа, изменение отношения КОР/КРЕ в моче, выраженная кровоточивость и т.п. Термином инсулинорезистентный сахарный диабет обозначают клинический синдром, при котором обычно применяемые адекватные дозы инсулина не вызывают желаемого снижения концентрации глюкозы в крови. Не существует определенной абсолютной дозы инсулина, которую можно было бы использовать в качестве критерия чувствительности животного к этому гормону. Тем не менее, кошки с сахарным диабетом обычно считаются инсулинорезистентными, если концентрация глюкозы в крови не опускается ниже 300 мг/100 мл в любые сроки после введения инсулина в дозе 2,2 ЕД/кг или выше.
Существуют две эндокринологические причины инсулинорезистентно сти у кошек с сахарным диабетом: акромегалия и гиперкортицизм (ССКК). Наиболее частой причиной обоих этих заболеваний у кошек является функционально активная опухоль гипофиза. Подходы к диагностике акромегалии обсуждались в гл. 2, а вопросы диагностики ССКК рассматриваются в настоящем разделе. Мы рекомендуем подтвердить наличие того или иного заболевания, прежде чем приступать к исчерпывающему исследованию ССКК с помощью КТ или МРТ. Эти методы обеспечивают неинвазивную визуализацию внутричерепных опухолей, однако они требуют специального оборудования, применения анестезии и больших затрат. У нас нет собственного большого опыта визуализации органов брюшной полости с помощью КТ или МРТ у кошек с ССКК и поэтому мы не обсуждаем здесь этот вопрос.
МРТ является методом выбора при диагностическом исследовании гипофизарной области у людей, так как обладает более высокой разрешающей способностью при выявлении анатомических структур и обеспечивает более выраженное контрастирование мягких тканей, чем КТ (Chakere et al, 1989; Stein et al, 1989). Кроме того, при визуализации средней и каудальной ямок мозга с помощью МРТ
снижается риск получения артефактов (Kaufman, 1984). Этот метод позволяет также получать изображения, ориентированные в любой плоскости, что имеет важное значение при обследовании ямок мозга. Выбор таких сложных методов как КТ или МРТ в качестве диагностических инструментов для кошек с подозрением на ССКК определяется необходимостью выяснить наличие или отсутствие опухолевидной массы в гипофизе. Как показывает наш опыт, и КТ и МРТ позволяют надежно визуализировать гипофизарные опухоли с диаметром более 3 мм. Таким образом, если ветеринар считает необходимым проведение таких исследований, но располагает только одним из двух методов, он может использовать имеющуюся возможность. Если же доступны оба метода томографии, следует отдать предпочтение менее дорогостоящему или требующему менее продолжительной анестезии.
Здоровые кошки
Недавно были установлены размеры гипофиза у здоровых кошек. Измерения проводились на сканограммах, полученных в поперечной и сагиттальной плоскостях методом МРТ после введения гадолиния (контрастного материала) 17 кошкам. Возраст животных составлял от 1 года до 15 лет, а вес тела от 2,9 до 6,5 кг. Длина и ширина гипофизов составляли в среднем соответственно 0,54±0,06 и 0,5±0,08 см. Средняя высота гипофизов на сканограммах, полученных в поперечном и сагиттальном планах, равнялась соответственно 0,33±0,05 см, а средний объем 0,05 см3. Объем гипофиза не коррелировал с весом или возрастом животных. Изображение гипофиза на сканограммах, полученных до введения контрастного вещества, соответствовало «сигналу средней интенсивности», тогда как после его введения имело место равномерное усиление контрастности (Wallack et al, 2003).
Результаты
Данные, полученные в нашей клинике и имеющиеся в литературе, немногочисленны. Сканограммы мозга и гипофиза были получены от 27 кошек с ССКК, имевших подтвержденный диагноз ГЗГ (табл. 7-15). Четырнадцать сканограмм были получены при обследовании кошек с ССКК (ГЗГ) в нашей клинике, а 13 других - в ветеринарной школе Утрехта, Нидерланды (шесть кошек описаны Goosens et al, 1995, а семь - Meji et al, 2001). Видимая опухоль гипофиза (от 5 до 11 мм в диаметре) была обнаружена у 15 из 27 кошек с ГЗГ (15%) (рис. 7-5). Примерно таким же был процент выявления видимой опухоли у собак с ГЗГ на момент установления диагноза. При обследовании 13 кошек из Утрехта с применением КТ опухоли гипофиза были обнаружены у 6 особей (46%). Из 14 кошек, обследованных в нашей клинике, опухоли визуализировались у 9 (64%). Девять наших кошек были обследованы с помощью
404 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
Рис. 7-5. Компьютерная гомограмма (КТ) гипофизарной облает головного мозга кошки с гиперкортицизмом зависимым от гипофиза, на которой видна опухоль.
К Г (опухоли были обнаружены у шести), а из пяти кошек, обследованных с применением МРТ. опухоли были визуализированы у трех.
Мы полагаем, что остальные кошки с подтверж-:енным диагнозом ГЗГ также имели гипофизарные опухоли, однако их размер был меньше порога определения КТ и МРТ.
Выводы
Визуализация гипофиза выполняет несколько важных задач. Во-первых, КТ и МРТ помогают подтвердить диагноз ССКК. Однако такой способ иа-гностики слишком дорог и менее чувствителен, чем ПНДД и отношение КОР/КРЕ в моче (стоимость этих тестов значительно ниже, и они не требуют анестезии животного). Сканирование с помощью КТ и МРТ можно использовать в качестве дискриминационных тестов для дифференциации ГЗГ и ГОН у кошек с ССКК. Но и в этом случае такой подхо i слишком дорог и мало чувствителен, поскольку кошки с ГОН и почти половина кошек с ГЗГ могут иметь нормальные сканограммы, которые нс дадут никакой дополнительной информации, кроме предположения о маленьком размере гипофизарной опухоли у кошки с ГЗГ.
ТАБЛИЦА 7-15. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЬЮТЕРНОЙ (КТ) И МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ (МРТ) ТОМОГРАФИИ У 27 КОШЕК* С СИНДРОМОМ КУШИНГА (ССКК) И ПОДТВЕРЖДЕННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ ЗАВИСИМЫМ от ГИПОФИЗА (ГЗГ)
Результат!	КТ-сканирование	МРТ-сканиро-ванне
Нормальные (отсутствие	10 кошек	2 кошки
опухоли) Видимая опухоль (макси-	12 кошек	3 кошки
мальный диаметр 5-11 мм) Всего	22 кошки	5 кошек
* Данные о 14 кошках взяты из серии UC Davis, о семи — из Meij et al, 2001 и о шести — из Goosens et al, 1995.
Мы рекомендуем испольювать КТ и МРТ в качестве предварительного скринингового исследования у кошек, которым назначены гипофизэктомия или облучение гипофиза. Оба метода можно применять для оценки состояния кошек с ССКК с сопутствующими признаками нарушений ЦНС. Правда, такие нарушения вследствие увеличения размеров гипофиза документированы у людей и собак, но до сих пор не описаны у кошек.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА ЗАВИСИМОГО ОТ ГИПОФИЗА
С течением времени мы все больше узнаем о клинической симптоматике и нарушениях рутинных лабораторных показателей у кошек с ССКК. Успешно используются соответствующие скрининговые тесты для подтверждения этого диагноза, а также методы дифференциальной диагностики ГЗГ и ГОП. Стало ясным, в каких ситуациях необходима дифференциальная диагностика ССКК, и как более точно идентифицировать это заболевание. Ниже обсуждаются различные стратегии лечения ССКК. К их числу относятся хирургическое удаление гипофиза или надпочечников, облучение гипофиза и медикаментозная терапия. Однако еще не разработаны протоколы лечения, гарантирующие его успешный исход. Ни один из предложенных способов не апробирован на достаточно большой группе кошек, что препятствует обоснованному заключению о целесообразности или нецелесообразности его широкого клинического применения. Эта область ветеринарной практики находится пока в периоде становления. С другой стороны, мы полагаем, что некоторые из имеющихся методов имеют хорошую перспективу стать успешными рутинными способами лечения (например, гипофизэктомия), тогда как другие малоперспективны (терапия митотаном или о,р‘-ДДД), а потенциальную ценность третьих еще предстоит выяснить. Диагностика ССКК ставит перед ветеринаром волнующую задачу: с одной стороны, это редкое клиническое состояние, а с другой стороны, оно привлекает все больше внимания. Кроме того, у большинства кошек ССКК протекает тяжело, с большой долей вероятности может привести к фатальному исходу и требует больших расходов на лечение.
Гипофизэктомия
Общие сведения. Методом выбора для лечения ГЗГ у людей является хирургическое удаление гипофизарной опухоли, которая секретирует избыточные количества АКТГ и, таким образом, является главной причиной заболевания (Mclby, 1988; Thomer et al. 1992). Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у людей и собак такие опухоли имеют первично гипофизарное происхождение, а нс являются следствием чрезмерно высокой активности гипоталамуса (Scholtcn-Stoof,
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 405
1992; Van Wijk et al, 1992). Если опухоли гипофиза действительно первичны, их удаление должно приводить к радикальному излечению. Если же этиологической причиной ГЗГ является нарушение функции гипоталамуса, то успешная хирургическая операция будет сопровождаться рецидивами ГЗГ. У людей рецидивы ГЗГ после успешной гипофизэктомии не зарегистрированы. Аналогичная хирургическая операция является идеальным методом лечения собак и кошек с ГЗГ. Протокол этой микрохирургической процедуры был описан в ранних сообщениях Meij et al (1997, 1998) на примере 52 собак и уже тогда свидетельствовал о перспективности ее использования.
Гипофизэктомию у кошек применяли в физиологических и фармакологических исследованиях (Reaves et al, 1981; Sallanon et al, 1988). Кроме того, подробно описана микрохирургическая операция селективного удаления переднего отдела гипофиза через транссфеноидальный доступ как компонент повышения квалификации нейрохирургов (Snyckers, 1975). Приобретя опыт микрохирургической гипофизэктомии у собак с ГЗГ, нидерландские исследователи приступили к оценке эффективности этой операции у кошек. Успех этой работы был обусловлен несколькими причинами. Прежде всего, на ней было сосредоточено все внимание ведущего хирурга (Bjorn Meij), которому удалось объединить усилия коллектива научно-исследовательского учреждения (Университета Утрехта, Нидерланды) для разработки данного метода. Исследователи объясняют большую долю своего успеха тщательной предоперационной визуализацией гипофиза с помощью КТ. Они также подчеркивают большое значение совершенствования техники операции на базе последних достижений в области производства нейрохирургического инструментария, а также важную роль профилактики и лечения послеоперационных осложнений (Meij et al, 1997).
Техника операции. Исследовательская группа Университета Утрехта впервые сообщила о результатах транссфеноидальной гипофизэктомии на примере семи кошек со спонтанно развившимся ГЗГ (Meij et al, 2001). Следует иметь в виду, что эти результаты могут отличаться от ожидаемых при операциях на большем числе животных после приобретения хирургами соответствующего опыта. С одной стороны, семь особей с любым заболеванием не составляют репрезентативную группу. С другой стороны, ГЗГ у кошек - это довольно редкая патология, поэтому исследования неизбежно должны были начаться на ограниченном количестве животных (как их начинал д-р Кушинг на небольшом числе пациентов). Поэтому мы приветствовали эту работу как первый шаг на пути к более широкому клиническому применению данного метода.
Семь упомянутых кошек были прооперированы между 1994 и 1998 г.г. (Meij et al, 2001). Вес животных составлял 2,6-6,5 кг, в группу входил один самец. Диагноз гиперкортицизм, а затем ГЗГ был
установлен на основании результатов вышеописанных скрининговых и дискриминационных тестов. В предоперационном периоде у каждой особи были получены КТ-сканограммы, контрастное усиление которых позволило измерить высоту и ширину гипофиза. Длину гипофиза определяли по серии изображений, содержавших срез железы. Для облегчения локализации гипофиза во время операции последовательно анализировали КТ-сканограммы и измеряли расстояние между гипофизом и другими анатомическими структурами, служившими ориентирами для хирурга (Meij et al, 1997). Предварительная визуализация гипофиза значительно облегчала проведение операции, позволяя выбрать оптимальное положение трепанационного сверла в операционном поле (Meij et al, 2001). Оперируемую кошку располагали грудиной вниз, после разреза мягкого неба и затем сращенной с надкостницей слизистой оболочки (мукопериостеума) обнажали клиновидную кость. Формирование доступа к гипофизарной ямке завершали с помощью сверла и перфоратора, разрезали твердую мозговую оболочку и тщательно осматривали гипофиз.
Результаты. Летальных исходов во время операции не было. Однако одна кошка не вышла из наркоза, у нее сохранялось коматозное состояние, и она погибла. Патоморфологическое исследование выявило у этой кошки ССКК, поликистоз почек и тяжелый фиброз поджелудочной железы. Другая кошка повторно поступила в клинику через 2 недели после гипофизэктомии в связи с рецидивом хронической диареи. Позднее у нее появились неврологические расстройства и она тоже погибла. После вскрытия у нее была диагностирована злокачественная лимфома кишечника. У пяти других кошек после операции полностью исчезли симптомы клинического и химического гиперкортицизма (ССКК). У одной из них спустя 19 месяцев развился рецидив ССКК на фоне удовлетворительного клинического состояния, и она неожиданно погибла через 28 месяцев после начала лечения. У другой кошки после операции сформировалась хроническая ороназальная фистула, которую не лечили, так как она не беспокоила кошку. Через 6 месяцев после гипофизэктомии у этой особи появились анемия и анорексия и ее подвергли эвтаназии по просьбе владельца. Ороназальная фистула имелась еще у одной гипофизэктомированной кошки, а затем у нее развился гнойный ринит. Несмотря на попытки хирургической коррекции этого дефекта, кошка имела рецидивирующие инфекции носовой полости и среднего уха; она была эвтаназирована через 8 месяцев после гипофизэктомии. Послеоперационная продолжительность жизни у двух кошек составляла соответственно 15 и 46 месяцев, и ко времени подготовки публикации они оставались в состоянии полной ремиссии. У двух из пяти кошек, остававшихся жизнеспособными в течение длительного времени после операции, гипофизэктомия купировала симптомы сахарного диабета (Meij et al, 2001).
406 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
Выводы. Гипофизэктомии было подвергнуто очень небольшое число кошек.
Однако можно не сомневаться, что по мере накопления опыта гипофизэктомия станет методом выбора для лечения кошек с ГЗГ, каким она является для людей и собак. В то же время применение этого метода лимитируется рядом факторов, которые включают наличие соответствующих навыков у хирурга, оборудования и инструментов, а также условий для послеоперационного ухода за животными. Ожидается, что по мере накопления опыта станет возможным избирательное удаление АКТГ-секретирующей опухоли без травмирования непораженной части гипофиза.
Облучение гипофиза
Общие сведения. Радиотерапия - это применение ионизирующей радиации для локального или регионального облучения больных со злокачественными и иногда доброкачественными опухолями. Ветеринары-онкологи используют ее также для оценки состояния направляемых на лечение животных. Задача радиотерапии состоит в устранении опухоли без повреждения нормальной структуры и функции ткани (Theon, 2000). Для этой цели обычно используют установку, в которой источником излучения фотонов служит изотоп кобальта (Со-60) или линейный ускоритель фотонов. Обычно радиотерапия состоит в дробной обработке опухоли заранее установленной дозой излучения на протяжении нескольких недель. В настоящее время мы осуществляем оценку эффективности облучения в общей дозе 48 Гр, которое проводится в форме 15 сеансов по 3-4 Гр каждый пять раз в неделю. Облучаемое животное должно быть совершенно неподвижным, поэтому необходима анестезия.
Основной принцип клинической радиотерапии состоит в том, что она должна оказывать благотворное действие на облучаемое животное, даже если ее исход не всегда поддается точному прогнозированию. Поэтому единственным противопоказанием к ее проведению служит неспособность собаки или кошки перенести 15-кратную анестезию на протяжении 3 недель. Мы убедились также, насколько важен быстрый выход животных из наркоза, так как это дает им дополнительное время для еды накануне обязательной отмены корма за несколько часов до следующей анестезии.
Клинический опыт (собаки). Мы имеем противоречивый опыт лечения собак с ГЗГ посредством облучения гипофизарных опухолей. Эта тема подробно обсуждалась в гл. 6. С одной стороны, можно с уверенностью говорить, что собаки с ГЗГ, имеющие опухоли гипофиза с максимальным диаметром 4-12 мм в отсутствие нарушений со стороны ЦНС, имеют хорошие шансы выдержать многократное облучение, приводящее к значительному уменьшению размеров гипофизарной массы. С другой стороны, радиотерапия не всегда сопровождается
исчезновением симптоматики, характерной для гиперкортицизма. У некоторых собак признаки синдрома Кушинга купируются полностью, но лишь на время, примерно на 6-12 месяцев, а затем, как правило, развиваются рецидивы заболевания. У других собак клиническое улучшение не сопровождается полным исчезновением симптомов синдрома Кушинга. Наконец, у животных третьей группы радиотерапия вызывает значительное уменьшение размеров опухоли, не влияя на клинические проявления синдрома Кушинга. Таким образом, многие собаки, у которых облучение гипофиза привело к уменьшению опухоли, нуждаются в дополнительной медикаментозной терапии для более полного купирования симптоматики синдрома Кушинга. У собак с нарушениями в ЦНС вследствие большого размера опухоли исход радиотерапии менее предсказуем. У одних собак наступает значительное улучшение, тогда как у других эффект облучения отсутствует. Отдельные животные с большой гипофизарной опухолью не выдерживают облучения и погибают.
Клинический опыт (кошки). У нас накоплен весьма скромный опыт лечения кошек с ГЗГ путем облучения гипофизарной опухоли. Только четыре кошки, получавшие радиотерапию, оставались под наблюдением в течение достаточно длительного времени, чтобы можно было оценить отдаленные результаты лечения. У каждой из них имелись клинические признаки ГЗГ, а у двух из четырех был также инсулинорезистентный сахарный диабет. В дополнение к скрининговым и дискриминационным тестам для подтверждения диагноза сначала ССКК, а потом ГЗГ трех кошек обследовали с помощью КТ и одну с помощью МРТ. У всех были обнаружены видимые опухоли гипофиза с максимальным диаметром от 5 до 11 мм, которые подвергались 15-кратному облучению на протяжении 3 недель. У одной кошки реакция на радиотерапию отсутствовала, и спустя 7 месяцев она была подвергнута эвтаназии из-за сохранявшихся симптомов сахарного диабета и ломкости кожи. У двух кошек без диабета облучение сопровождалось улучшением клинического состояния, у них снизился вес тела, повысилась общая активность и улучшилось состояние кожного покрова. Тем не менее, одна из них погибла по неизвестной причине спустя 3 месяца после завершения лечения, а другая погибла через 14 месяцев в результате почечной недостаточности. У четвертой, самой молодой кошки (в возрасте 8 лет на момент установления диагноза) отмечали хорошую реакцию на облучение гипофиза, выражавшуюся в полном исчезновении симптомов сахарного диабета. Эта кошка прожила более 26 месяцев после окончания облучения.
Однако группа из 4 животных слишком мала, чтобы делать какие-либо определенные выводы относительно эффективности радиотерапии (недавно она была назначена еще двум кошкам, но результаты лечения оценивать преждевременно). Итак, об
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
407
лучение гипофиза имеет перспективы стать вполне приемлемым методом лечения ГЗГ у кошек, но для вынесения окончательного суждения предстоит обследовать значительно большее число животных.
Медикаментозная терапия
Митотан. Имеется несколько протоколов медикаментозного лечения кошек, страдающих ГЗГ, с использованием митотана (лизодрена, о,р’-ДДД), которые давали тот или иной, но всегда кратковременный эффект. Длительного эффекта терапия о,р’-ДДД не оказывает (Peterson, 1998). Интересно отметить, что пациенты с ГЗГ, как и кошки, далеко не столь чувствительны к о,р’-ДДД и не так хорошо реагируют на терапию, как собаки (терапевтическое применение о,р’-ДДД подробно обсуждалось в гл. 6). При введении о,р’-ДДД клинически здоровым кошкам только у половины животных препарат подавлял секреторную функцию надпочечников (Zerbe et al, 1987). Таким образом, собаки представляют необычный пример высокой чувствительности к о,р’-ДДД, которой не наблюдается ни у людей, ни у кошек. Несмотря на высказываемые опасения относительно возможного действия хлорированных углеводородов на кошек, мы не наблюдали отрицательных проявлений препарата. Проблема скорее состоит в недостаточно выраженном действии о,р’-ДДД у этих животных. Наш опыт лечения кошек митотаном ограничивается четырьмя особями. Это слишком небольшое число, даже с учетом сведений о еще нескольких кошках, получавших митотан, которые нам сообщили в ходе неформальных обсуждений с другими специалистами. Почти во всех случаях терапию митотаном назначали в ежедневной дозе 50 мг/кг, которую делили на две части и вводили перорально. Эта доза не вызывала существенного подавления функции надпочечников и не снижала тяжести клинических симптомов ССКК (Peterson et al, 1994; Duesberg, Peterson, 1997). Удвоение дозы не приводило к повышению эффективности лечения. Поэтому мы не рекомендуем применять о,р’-ДДД для лечения ССКК у кошек.
Кетоконазол. Кетоконазол представляет собой производное имидазола для приема внутрь в качестве противогрибкового препарата широкого спектра действия. Он дает хороший эффект при лечении микозов у человека и животных благодаря ингибированию (в пикомолярных концентрациях) С 14-метилирования ланостерина до эргостерина, которое прерывает рост грибковой оболочки. При повышенных концентрациях в крови млекопитающих он подавляет также биосинтез стероидов (действие этого препарата более подробно рассмотрено в гл. 6). Введение кетоконазола в дозах, обычно рекомендуемых для терапии грибковых инфекций, значительно снижает концентрацию андрогенов в крови, а его высокие концентрации подавляют секрецию кортизола (Engelhardt et al, 1991). Кетоконазол является наиболее эффективным лекарственным средством
для лечения ГЗГ у людей при приеме внутрь. В то же время у собак его терапевтическое действие не столь последовательно и радикально. Полагают, что пониженная активность кетоконазола обусловлена, по крайней мере частично, отсутствием всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте примерно у 20-25% собак.
Кетоконазол не всегда подавляет функцию коры надпочечников у здоровых кошек и у кошек с гиперкортицизмом. Введение четырем здоровым котам кетоконазола в дозе 30 мг/кг ежедневно на протяжении 30 дней не вызывало существенных изменений концентрации тестостерона и кортизола в плазме крови. Концентрация тестостерона несколько понизилась в течение первых 7 дней терапии, но у двух из четырех животных практически восстановилась до первоначального уровня к 30 дню (Willard et al, 1986). Ранее было показано, что в той же дозе кетоконазол эффективен у собак. Наш собственный опыт ограничивается применением кетоконазола для лечения спонтанного ГЗГ у пяти кошек. У трех из них наблюдали умеренную, но недостаточную реакцию на терапию. У одной реакция отсутствовала, а еще у одной через несколько недель после начала введения кетоконазола развилась тяжелая тромбоцитопения. Неизвестно, правда, была ли она вызвана кетоконазолом или имела иное происхождение. Как бы то ни было, мы не очень рекомендуем применять кетоконазол для лечения ССКК у кошек.
Этомидат. Этомидат представляет собой анестезирующее средство для внутривенного введения с короткой продолжительностью действия, которое применяется для наркоза у самых разных видов животных. Поскольку он оказывает минимальное отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему, этомидат чаще всего используют для анестезии больных в критическом состоянии, при наличии сердечно-сосудистого заболевания, а также при высоком риске развития гиповолемии или шока.
Было показано, что введение этомидата подавляет функцию надпочечников у людей, кошек и собак. У кошек секреторная активность коры надпочечников значительно снижалась в течение двух часов наркоза и еще в течение часа после прекращения его действия (Moon, 1997). Введение данного препарата с целью анестезии создает дополнительный риск для кошек, находящихся в критическом состоянии. В то же время медленно высвобождаемая форма препарата может стать эффективным средством терапии гиперкортицизма у кошек.
Метирапон и аминоглютетимид. Метирапон (производства Novartis, США) представляет собой препарат для перорального применения, который блокирует 11 p-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. Аминоглютетимид или цитадрен (производства CIBA Pharmaceutical Company, США) - еще один блокатор ферментативной активности, ингибирующий превращение холестерина в прегненолон (мы вводили его только одной кошке, но некоторые ве
408 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
теринары использовали его более широко под нашим наблюдением). Предшественники кортизола биологически неактивны или обладают низкой активностью, поэтому подавление отдельных стадий биосинтеза кортизола может привести к устранению его избытка в плазме крови при спонтанном синдроме Кушинга. Людям с синдромом Кушинга назначают медикаментозное терапию такими препаратами, как метирапон, с целью подготовки их к хирургической операции, снижения гиперкор-тизолемии перед облучением гипофиза или при паллиативном лечении при наличии метастазов (Verheist et al, 1991). Установлена терапевтическая эффективность метирапона у людей с ГЗГ и ГОН. При хроническом введении этого препарата людям изредка отмечаются нежелательные побочные эффекты, среди которых преобладает преходящая ги-покортизолемия. Главный недостаток метирапона состоит в индукции компенсаторного повышения концентрации эндогенного АКТГ, что нивелирует блокаду биосинтеза кортизола в коре надпочечников (Orth, 1978).
Нам неизвестны публикации об использовании метирапона в лечении спонтанного синдрома Кушинга у собак. Имеются сообщения о применении этого препарата у нескольких кошек с ССКК, а наш собственный опыт ограничивается его введением четырем кошкам. Все они хорошо отвечали на терапию и побочных эффектов не было (кроме гипогликемии). То же наблюдалось и у двух описанных в литературе кошек, которым метирапон вводили перорально дважды в день в дозе 30-70 мг/кг (Daley et al, 1993; Moore et al, 2000b). Мы рекомендуем давать животным препарат, по возможности начиная с минимально эффективных доз, на протяжении 2-4 недель, а затем повторно оценить их клиническое состояние, в том числе с помощью провокационной пробы с АКТГ. Следует помнить, что эту пробу необходимо проводить на фоне терапии. В случае необходимости дозу метирапона постепенно увеличивают. Мы не советуем вводить метирапон в количествах более 70 мг/кг дважды в день, хотя имеются сообщения о применении и более высоких доз. Правда, в этих случаях наблюдали рвоту и потерю животными аппетита, что могло быть следствием передозировки метирапона и требовало прекращения терапии. Такие побочные эффекты отсутствовали при использовавшихся нами дозах метирапона. (Дозировки и тактика применения аминоглютетимида описаны в разделе «Первичные опухоли надпочечников, синтезирующие прогестерон, у кошек» в настоящей главе).
Субъективное улучшение состояния отмечали, по меньшей мере, еще у трех кошек, получавших метирапон. Одна из них находилась под наблюдением на протяжении 10 месяцев после терапии, но потом выпала из поля зрения ветеринаров (Nelson et al, 1988). Другую кошку мы наблюдали в течение 6 месяцев, но затем ее владелец отказался от продолжения наблюдений. Впоследствии эта кош
ка успешно перенесла двустороннюю адреналэктомию в другой клинике и жила еще несколько лет без симптомов гиперкортицизма. Третья кошка с ССКК и сахарным диабетом получала метирапон всего 21 день. За время лечения у ее хозяина возникло подозрение на гипогликемию, и он снизил дозу инсулина. У этой особи также улучшилось состояние шерстяного покрова, уменьшились размеры живота и печени и исчезли признаки абсцесса на морде. Повторные провокационные пробы с АКТГ не выявили явных изменений; вместе с тем, было отмечено улучшение активности ферментов печени. В последующем эта кошка успешно перенесла двустороннюю адреналэктомию (Moore et al, 2000а). У одной из двух дополнительно обследованных кошек лечение метирапоном также привело к некоторому улучшению клинического состояния (Peterson, 1988). У другой имело место временное снижение базальной и индуцированной экзогенным АКТГ концентрации кортизола и уменьшение тяжести клинической симптоматики; в последующем была проведена успешная адреналэктомия (Daley et al, 1993).
В случае эффективной терапии метирапоном должно происходить уменьшение базальной и индуцированной экзогенным АКТГ концентрации кортизола и снижение тяжести клинических проявлений заболевания. Поскольку продолжительность лечения метирапоном практически у всех кошек была короткой, нет четких данных об увеличении концентрации эндогенного АКТГ и снятия блокады его секреции кортизолом. По этой причине терапию метирапоном считают успешной, если она приводит к клиническому улучшению и обеспечивает возможность хирургической операции с целью полного и окончательного излечения заболевания. В целом, применение метирапона для лечения ССКК у кошек остается перспективным способом краткосрочного снижения гиперкортизолемии в ходе предоперационной подготовки. Прежде чем рекомендовать этот препарат для долгосрочного применения, необходимо накопить соответствующий опыт.
Трилостан. Действие трилостана при его введении людям и собакам с гиперкортицизмом рассматривается в гл. 6. Данных о применении этого препарата у кошек нет.
Двусторонняя адреналэктомия
Общие сведения. Наш опыт свидетельствует о том, что двусторонняя адреналэктомия является наилучшим способом долгосрочного излечения кошек с ГЗГ. Следует, однако, иметь в виду, что у нас не было возможности исследовать ни долгосрочный, ни краткосрочный эффекты гипофизэктомии, а наш опыт облучения гипофиза ограничен. Выше указывалось, что гипофизэктомия является «методом выбора» для лечения ГЗГ как у людей, так и у различных видов животных. Однако мы сами не
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 409
практикуем гипофизэктомию, и для нас двусторонняя адреналэктомия остается наиболее надежным способом долгосрочного излечения. Такие операции проводятся в Северной Америке повсеместно. Протокол хирургической операции и медикаментозного лечения кошек в предоперационном и послеоперационном периодах не отличается от такового для собак (см. гл. 6), поэтому в данном разделе приводится лишь его краткое описание.
Протокол: предоперационная и послеоперационная терапия. Обычно кормление животных прекращают за 12 часов до операции. Животным внутривенно вводят консервативные объемы жидкости (при наличии диабета - 2,5 или 5%-ный раствор декстрозы). Обязательно также парентеральное введение антибиотиков, выбор которых в идеале должен определяться характером инфекции. Кошкам, нуждающимся в инсулине, утром в день операции вводят половину его обычной дозы. Как только хирург приступает к удалению первого надпочечника, животному следует внутривенно ввести дексаметазон в дозе 0,2 мг/кг. Такую же дозу вводят внутримышечно по завершении операции, а между 22.00 и 24.00 часами повторяют введение дексаметазона в дозе 0,1 мг/кг. На следующий день дексаметазон вводят дважды подкожно, до начала перорального введения преднизона, которое начинают примерно через сутки после того, как оперированная кошка начинает есть, и прием пищи не вызывает рвоты. Также по завершении операции внутримышечно вводят дезоксикортикостерона пи-волат (ДОКП) (производства Novartis, США) в дозе 2,2 мг/кг. Введение ДОКП в той же дозе повторяют подкожно через 21 и 25 дней, а в последующем его дозировки и сроки введения подбирают индивидуально в зависимости от клинического состояния животного (см. гл. 8). Сразу после окончания операции, а также вечером того же дня и на следующее утро определяют концентрации электролитов в крови, а затем повторяют определение ежедневно до возвращения кошки владельцу или до тех пор, пока она не начнет есть без признаков рвоты.
Протокол: хирургическая операция. Процедура адреналэктомии подробно описана в литературе. Если результаты дискриминационных тестов свидетельствуют о наличии ГЗГ, подлежат удалению оба надпочечника. В тех случаях, когда дискриминационные тесты предварительно не проводились или были получены неопределенные результаты, хирург оказывается перед выбором: если у кошки имеется явная опухоль надпочечника, особенно при атрофии противоположной железы, следует удалить только опухоль; если же оба надпочечника имеют нормальные размеры и форму, следует проверить достоверность диагноза ГЗГ. По нашему мнению, ни одно животное нельзя подвергать «исследовательской» операции с целью выяснения причины гиперкортицизма. Диагноз должен основываться на результатах дискриминационных тестов (в первую очередь, скрининговой ПНДД и
определения отношения КОР/КРЕ в моче), которые в сочетании с данными анамнестического анализа и физикального исследования должны удовлетворять критериям ССКК. При таком подходе к диагностике и принятию решений обнаружение «кажущихся нормальными надпочечников» просто подтверждает диагноз ГЗГ и свидетельствует о необходимости удаления обеих желез.
Протокол: послеоперационный период. Хирургическое лечение гиперкортицизма у собак и кошек всегда чревато послеоперационными осложнениями. Те из них, которые приводят к фатальному исходу или побуждают ветеринара рекомендовать эвтаназию, крайне болезненно воспринимаются как самим специалистом и хозяином животного, так и техническим или иным вспомогательным персоналом ветеринарного учреждения. Поэтому следует разъяснить потенциальную опасность таких осложнений всем лицам, принимающим участие в лечении животного, и прежде всего его хозяину, который и эмоционально и по финансовым соображениям больше других заинтересован в судьбе своего питомца. К числу наиболее тяжелых возможных осложнений относятся сепсис, панкреатит, тромбоэмболия, растрескивание кожи вследствие ее повышенной ломкости (в местах хирургического вмешательства или прежних кожных травм) и недостаточность функции коры надпочечников (Duesberg et al, 1995). Особенно часто развивается сепсис вследствие основного заболевания (синдром Кушинга предрасполагает к инфекции из-за подавления иммунной системы избытком кортизола), плохого состояния кожи или хирургической операции в брюшной полости. Мы наблюдали сепсис у 40% прооперированных кошек, несмотря на крайне осторожное обращение с тканями и тщательные меры по заживлению ран до, во время и после операции. В нашей практике сепсис и растрескивание кожи были основными причинами болезненности и смертности оперированных кошек. Частоту послеоперационных осложнений можно снизить правильной медикаментозной терапией синдрома Кушинга в предоперационном периоде с использованием таких средств, как метирапон.
Клинический опыт. Опыт хирургического лечения двусторонней гиперплазии коры надпочечников у кошек с ГЗГ пока еще невелик, а реакция животных на эту операцию бывает очень разной. Практически все операции завершались успешно, и животные сохраняли жизнеспособность. Частота послеоперационных осложнений была довольно высокой, однако в большинстве случаев они не приводили к смерти животных. Мы располагаем данными о 21 кошке с ГЗГ, которые подвергались двусторонней адреналэктомии: 15 из них были оперированы в нашей клинике, а шесть в других клиниках (четыре - Watson, Heritage, 1998, одна - Daley et al, 1993 и одна - Moore et al, 2000a). Результаты лечения восьми наших кошек были опубликованы (Duesberg et al, 1995).
410 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
У 13 из 21 кошек, которые перенесли двустороннюю адреналэктомию, исчезли все клинические симптомы ССКК. Все они прожили месяцы или больше года после операции, а 9 из них оставались здоровыми при последнем обследовании. В это число входили четыре кошки, оперированные в нашей клинике, которые и по сей день живы и здоровы, и по одной кошке из каждого из трех цитированных исследований (Watson, Heritage, 1998; Daley et al, 1993 и Moore et al, 2000a). У трех наших кошек и у одной из сообщения Watson и Heritage полностью исчезли симптомы ССКК. Все они прожили более года и, как мы думаем, умерли вне связи с этим заболеванием (у двоих имелась почечная недостаточность, у одной карцинома поджелудочной железы, а причину смерти последней установить не удалось).
Пять животных погибли сравнительно скоро после операции. Одна кошка была найдена мертвой в своей клетке через 24 часа после операции, а еще одна умерла спустя 20 дней в результате недостаточности почечной функции (Watson, Heritage, 1998). Две кошки умерли от заражения крови через месяц после операции; у обеих имело место сильное растрескивание кожи и генерализованная инфекция. Их агрессивное лечение оказалось безуспешным. Пятая кошка погибла из-за подтвержденной легочной тромбоэмболии спустя 3 недели после операции. Еще три из наших кошек хорошо перенесли операцию, после которой у них исчезли симптомы ССКК; тем не менее, они умерли в течение нескольких следующих месяцев. Одна погибла спустя 4 месяца в результате тяжелого заболевания, вызванного крупной опухолью в брюшной полости (на вскрытии после эвтаназии у нее была обнаружена карцинома поджелудочной железы). Смерть двух других животных последовала после криза, вызванного надпочечниковой недостаточностью, соответственно через 3 и 6 месяцев после адреналэктомии.
Выводы. Полное излечение ССКК маловероятно даже в случае успешно проведенной двусторонней адреналэктомии. У таких животных довольно велик риск лапаротомии. Его можно уменьшить при правильном отборе кошек для хирургического лечения, надлежащей предоперационной подготовке, сокращении до минимума продолжительности операции и сопутствующей анестезии и тщательном уходе за оперированными животными. В то же время у многих старых кошек имеются тяжелые заболевания других органов. По-видимому, именно по этой причине большинство поступавших в нашу клинику кошек с ССКК никогда не получало лечения.
При всем том, двусторонняя адреналэктомия остается наилучшим способом устойчивого излечения ССКК, пока не получит более широкого распространения гипофизэктомия или не будет повышена эффективность облучения гипофиза. В качестве альтернативного подхода можно использовать новые методы медикаментозной терапии (трилостаном?), которые обладают известными преимуществами по сравнению с применяемыми в настоящее время.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА, ВЫЗЫВАЕМОГО ОПУХОЛЯМИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Общая характеристика
Хирургическое лечение является оптимальным способом лечения людей, собак и кошек с синдромом Кушинга, вызываемым опухолями коры надпочечников. К сожалению, самые разнообразные факторы препятствуют широкому использованию этого подхода. Возможно, самой частой причиной отказа хозяина кошки от операции является его высокая стоимость в сочетании с неблагоприятным прогнозом. Все хирургические и сопутствующие процедуры очень дорого обходятся хозяевам животных. Многие из них, сопоставив расходы и высокую вероятность неблагоприятного исхода лечения в целом, отказываются от операции. Тем из нас, кто занимается ветеринарной практикой на базе «образовательных лечебных учреждений», приходится иметь дело с наиболее требовательными клиентами, соглашающимися на такие способы лечения своих питомцев, которые далеко не всегда выбирают другие хозяева кошек. Поэтому число кошек, получающих лечение (в процентном отношении) в нашей клинике, не отражает ситуации, которая имеет место в частной ветеринарной практике. Важнейшее значение имеет также отбор животных для хирургического лечения, так как такая инвазивная процедура просто противопоказана многим кошкам с ССКК. Хирургическое лечение не рекомендуется при наличии метастазов или тяжелого сопутствующего заболевания. Некоторые надпочечниковые опухоли неоперабельны из-за большого размера, тканевой или сосудистой инвазии либо особенностей локализации. В таких случаях единственной альтернативой хирургическому вмешательству является медикаментозная терапия.
Хирургическое лечение и ведение периоперационного периода
Односторонняя адреналэктомия кошек с ССКК и опухолью коры надпочечников обеспечивает наиболее длительный лечебный эффект. Протокол ведения периоперационного периода в целом такой же, как при двусторонней адреналэктомии. Дексаметазон в дозе 0,2 мг/кг следует вводить внутривенно после того, как хирург идентифицировал опухоль и приступил к ее удалению. Не следует вводить глюкокортикоиды раньше этого времени, так как до завершения резекции опухоли у животного сохраняется гиперкортизолемия, а дексаметазон начинает действовать сразу после его инъекции. Вместе с тем считается, что удаление опухоли одного надпочечника во всех случаях вызывает гипокортизолемию вследствие атрофии секретирующих глюкокортикоиды клеток остающейся (противоположной) железы. После того как кошка начинает самостоятельно
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
411
есть и пить (в отсутствие рвоты), парентеральные инъекции дексаметазона заменяют пероральным введением преднизона. Начальная доза последнего составляет примерно 1-2 мг в день на животное. Спустя неделю дозу преднизона начинают постепенно уменьшать и в течение 2-3 месяцев снижают до требуемой конечной величины.
Потребность в заместительном введении минералокортикоидов, в отличие от глюкокортикоидов, после односторонней адреналэктомии не поддается прогнозированию, поскольку одна железа сохраняется in situ. Наш опыт лечения собак (гораздо более значительный, но сходный с опытом работы на кошках) показывает, что большинство оперированных животных не нуждается в заместительной терапии минералокортикоидами. Поэтому мы рекомендуем измерять концентрацию натрия и калия в сыворотке (или плазме) крови сразу после завершения адреналэктомии и еще раз между 10 и 12 часами вечера того же дня. Если результаты измерений остаются в пределах нормы для данной лаборатории, определение электролитов следует продолжать ежедневно, до тех пор, пока животное не сможет самостоятельно есть и пить, и прием пищи не будет вызывать рвоту. В случае уменьшения концентрации натрия и/или повышения концентрации калия (независимо от сроков этих изменений) животным назначают дезоксикортикостерона пиволат (ДОКП) внутримышечно в начальной дозе 2,2 мг/кг. Повторное введение ДОКП можно отложить по меньшей мере на 21 день, чаще на 25 дней. Поскольку у оперированных кошек сохраняется один нормальный (хотя и атрофированный) надпочечник, нет необходимости в непрерывной заместительной терапии. Поэтому вторая доза ДОКП может составлять лишь половину первой; третью дозу уменьшают еще на 50% или вообще отменяют.
Помимо лечения расстройств, обусловленных дисфункцией надпочечников, приходится корректировать разнообразные сопутствующие нарушения. Коррекция включает, в частности, введение жидкости для поддержания требуемого уровня гидратации. Жидкостная терапия должна быть достаточно агрессивной с учетом возможности развития послеоперационного панкреатита у отдельных животных, но не должна сопровождаться избыточной нагрузкой на ослабленную сердечно-сосудистую систему. Мы отдаем себе отчет в том, что давать общие рекомендации гораздо легче, чем лечить таких животных на практике. Тем не менее, именно общие рекомендации, подчеркивающие важность индивидуализации терапии, представляются наиболее разумным подходом к решению проблемы в условиях, когда предлагаемые конкретные указания не могут быть применены к лечению всех особей. Лечение сахарного диабета при его наличии у кошек с ССКК представляет собой довольно сложную задачу. Коррекцию доз глюкокортикоидной терапии следует проводить с учетом снижения тяжести ин-сулинорезистентности, и ветеринар должен прогно
зировать возможные изменения потребности в инсулине, чтобы не допустить тяжелой гипогликемии вследствие введения его избыточных количеств. Исключительно важно обеспечить заживление ран, профилактику и лечение инфекций. Нельзя переоценить значение чуткой, любовной заботы о больной кошке, однако она не должен мешать ее выздоровлению. Поэтому ветеринар должен убедиться, что животному обеспечен надлежащий уход и, в то же время, требуемый для излечения покой. Для профилактики тромбоэмболии у таких кошек мы следуем протоколу, который описан в главе 6.
Клинический опыт
Для хирургического лечения в нашу клинику поступили только восемь кошек с опухолями коры надпочечников. Пять из них до этого не получали никакого лечения для контроля ССКК, двух лечили метирапоном и одну аминоглютетимидом. Все восемь кошек перенесли операцию, но одна погибла спустя неделю из-за расхождения хирургического шва и обширной раневой инфекции, а другая от панкреатита. Одна кошка, погибшая через 3 месяца после операции вследствие почечной недостаточности, в раннем послеоперационном периоде чувствовала себя нормально и не имела симптомов гиперкортицизма. Две кошки полностью оправились после операции и прожили около года без признаков ССКК. Одна из них умерла от сердечной недостаточности, а другая была подвергнута эвтаназии вследствие тяжелого вторичного заболевания, вызванного карциномой поджелудочной железы. Три из восьми кошек прожили более года. У всех трех полностью купировались симптомы ССКК, однако, у одной из них они появились вновь примерно через 10 месяцев после операции. Повторное обследование выявило опухоль в оставшемся надпочечнике, в связи с чем была проведена еще одна адреналэктомия. Таким образом, оперированные в нашей клинике кошки имели в общей сложности девять опухолей коры надпочечников: четыре аденомы и 5 карцином. Ни у одной из них до операции не проводилось гистологическое исследование. Во время операции и после нее локальное или отдаленное метастазирование отсутствовало.
Прогноз
Гиперкортицизм - серьезное заболевание кошек, имеющее от осторожно оптимистического до неблагоприятного прогноз. Заболеваемость и смертность среди леченых и нелеченых кошек с гиперкортицизмом обусловлены отрицательным воздействием хронической гиперкортизолемии на состояние кожи (хрупкость), эндокринную функцию поджелудочной железы (сахарный диабет) и иммунной системы. Лечение гиперкортицизма требует больших расходов, сопровождается стрессор-ным воздействием на животное и переживаниями у
412 • ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
его хозяина, и при этом не гарантирует успеха. Хирургическое вмешательство на органах брюшной полости далеко не всегда приводит к желаемому результату из-за трудности проведения операции на кошках, сильно ослабленных сопровождающими ССКК патологическими процессами, описанными в предшествующих разделах. Возможности облучения гипофиза ограничены недостатком специального оборудования, высокой стоимостью процедуры и необходимостью многократной анестезии в соответствии с протоколом радиотерапии. Гипофизэктомия также проводится нечасто, так как требует соответствующей квалификации хирурга и, как и облучение, сопряжена с большими затратами и осложняется тяжелым клиническим состоянием животных. Различные способы лечения (односторонняя и двусторонняя адреналэктомия, облучение гипофиза и гипофизэктомия) могут быть признаны «успешными» менее чем у 50% кошек, проживших более года после операции. Не следует забывать, что большинство кошек с ССКК до операции никогда не получали никакого лечения. Леченые животные лучше других переносили хирургическую операцию. Поэтому в число 50% особей, выживших в течение года (по оптимистической оценке), не входят ранее не леченые животные.
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ У КОШЕК (ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ АЛЬДОСТЕРОН)
Общая характеристика
Главная функция альдостерона в организме состоит в регуляции гомеостаза натрия и калия в сыворотке крови и в поддержании нормального внутрисосудистого объема жидкости. Альдостерон является основным минералокортикоидом, который синтезируется и секретируется клубочковой зоной коры надпочечников. Синтез и секреция альдостерона регулируются уровнем калия в крови и активностью ренин-ангиотензиновой системы. Увеличение концентрации калия в крови стимулирует высвобождение альдостерона надпочечниками. Снижение кровяного давления, воспринимаемое сначала чувствительными клетками почек, индуцирует биосинтез и секрецию ренина, который, в свою очередь, усиливает стимулирующее действие ангиотензина на секрецию альдостерона. Образующийся альдостерон поступает в кровь, вызывает экскрецию калия и благоприятствует накоплению натрия. Задерживая натрий, альдостерон косвенно способствует сохранению воды, что приводит к увеличению объема крови и повышению кровяного давления.
Избыточная продукция альдостерона может быть первичной или вторичной. Первичный гипе-ралъдостеронизм определяется как «автономная секреция гормона аномальными клетками коры надпочечников». У людей такие аномальные клетки обычно обнаруживаются в аденомах коры над
почечников, хотя имеются также в карциномах и гиперплазированной ткани надпочечников, обладающей автономной секреторной функцией (White, 1994). Вторичный гиперальдостеронизм развивается как следствие некоторых заболеваний, в частности почечных или сердечных, при которых усиливается биосинтетическая активность нормальных клеток коры надпочечников, и они продуцируют избыточное количество альдостерона. Иными словами, у людей первичный гиперальдостеронизм характеризуется избыточной концентрацией альдостерона в крови, снижением концентрации ренина, гипокалиемией, усиленной экскрецией калия с мочой и повышенным кровяным давлением. Избыток альдостерона сопровождается задержкой натрия, увеличением объема внеклеточной жидкости и повышением общего содержания натрия в организме, хотя его концентрация в крови может оставаться нормальной. Увеличение объема внеклеточной жидкости и плазмы распознается рецепторами растяжения, которые входят в состав юкстагломерулярного аппарата, а задержка натрия - «плотным пятном» (macula densa). Поэтому в случае первичного усиления продукции альдостерона подавляются биосинтез и секреция ренина, что служит показателем данного заболевания.
Первичный гиперальдостеронизм - это заболевание клубочковой зоны надпочечников, клетки которой не синтезируют кортизол. Поэтому гиперальдостеронизм не сопровождается нарушениями продукции кортизола, его обмена и/или концентрации в плазме крови. Однако по мере усиления биосинтеза избыточных количеств альдостерона происходит активирование всего пути биосинтеза стероидов в надпочечниках. В результате в крови больных с продуцирующими альдостерон аденомами коры надпочечников возрастают концентрации стероидов-пред-шественников, таких как дезоксикортикостерон, кортикостерон и 18-гидроксикортикостерон.
В дополнение к задержке натрия и уменьшению концентрации калия в сыворотке крови снижается общее содержание калия в организме. Из постоянного резервного внутриклеточного пула калий перемещается во внеклеточную жидкость; таким путем организм пытается поддержать его нормальную концентрацию в крови. В результате этого процесса усиливается внутриклеточный транспорт и экскреция почками водородных ионов, что приводит к системному алкалозу. Интересно отметить, что умеренная потеря калия сопровождается уменьшением толерантности к углеводам (как показывает тест толерантности к глюкозе) и снижением чувствительности к антидиуретическому гормону (вазопрессину, АДГ).
Клинический опыт
Медицинская помощь больным первичным гиперальдостеронизмом необходима, в основном, в связи с расстройствами, обусловленными гипока
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 413
лиемией. Они включают быструю утомляемость, пониженную жизнестойкость, общую слабость, ноктурию и «апатию». В случаях тяжелой гипокалиемии у больных появляется прогрессирующая жажда и признаки алкалоза. Гипертензия - другое серьезное расстройство, сопутствующее первичному гиперальдостеронизму. Обычно она остается незамеченной и выявляется только при физикальном исследовании больных. Величина кровяного давления у таких пациентов колеблется от нормальной до очень высокой.
Клинические признаки первичного гиперальдостеронизма у кошек рассматриваются здесь на примере пяти животных, описанных в литературе (Eger et al, 1983; Flood et al, 1999; Moore et al, 2000b; Rijnberk et al, 2001). Известно, что это заболевание у кошек встречается редко, но имеет много общего с аналогичным расстройством у человека. Ветеринары время от времени сталкиваются с этой патологией при обнаружении опухоли надпочечников во время рутинного ультразвукового исследования брюшной полости старых или больных кошек. Первичный гиперальдостеронизм следует учитывать при дифференциальной диагностике кошек с неопределенной опухолью надпочечников.
Возраст пяти кошек с первичным гиперальдостеронизмом (две самки и три самца) составлял соответственно 10, 12, 13, 17 и 20 лет (табл. 7-16). Все животные были кастрированы. Хозяева кошек чаще всего отмечали следующие клинические симптомы: общую слабость (у четырех особей), шейную вентрофлексию, полиурию и/или полидипсию, уменьшение веса, снижение аппетита (каждое из этих нарушений имелось у двух кошек), атаксию, утрату зрения, ноктурию и большой живот (каждое из этих нарушений имелось у одной кошки). При физикальном исследовании в ветеринарной клинике у двух кошек были выявлены мышечная атрофия, отвислый живот, шейная вентрофлексия, отслоение сетчатки, расширение зрачка и сердечные шумы. У всех пяти кошек имелась гипокалиемия, у трех гипертензия, у двух алкалоз, у двух сопутствующий сахарный диабет, у двух повышенная концентрация азота мочевины в крови и у двух из четырех кошек изостенурия (по данным рандомизированного измерения удельного веса мочи, который колебался от 1,008 до 1,015; у отдельных особей он составлял 1,009, 1,015, 1,022 и 1,031). Также у всех обследованных кошек была значительно повышена концентрация альдостерона в сыворотке крови (Yu, Morris, 1998). Активность ренина в плазме крови у трех из четырех кошек оставалась в норме, а у двух была понижена (у одной особи активность ренина определяли дважды). УЗИ, проводившееся у четырех кошек, во всех случаях выявило опухоль надпочечников. У трех особей под контролем УЗИ была проведена аспирационная биопсия опухолевой массы, и исследование биоптатов показало наличие гормонально активных опухолей. У двух кошек их удалили хирургическим путем, но толь
ко у одной операция прошла успешно. Остальные животные на протяжении разного времени получали заместительную терапию препаратами калия и антигипертензивное лечение. По крайней мере, у двух из пяти кошек были выявлены метастазы опухоли коры надпочечников.
Выводы
Первичный гиперальдостеронизм представляет собой редкое заболевание кошек среднего и более старшего возраста. Самым характерным клиническим симптомом этого заболевания является мышечная слабость. Подозрение на гиперальдостеронизм возникает в случаях устойчивой гипокалиемии, выявляемой при повторных обследованиях животных с опухолями надпочечников, которые были идентифицированы при УЗИ брюшной полости. Прогноз заболевания от осторожно оптимистического до неблагоприятного ввиду сопутствующей гипертензии и мышечной слабости, возможности лечения исключительно хирургическими методами и высокой стоимости такого лечения, неоперабельности некоторых специфически локализованных опухолей, их инвазии в окружающие ткани и наличия метастазов.
ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ПРОГЕСТЕРОН, У КОШЕК
Общая характеристика
Как указывалось в гл. 6, у человека опухоли коры надпочечников, помимо кортизола и альдостерона, секретируют и другие стероидные соединения. Повышение концентрации таких «необычных» стероидов, продуцируемых опухолями, в крови людей приводит к эндокринным расстройствам, которые встречаются нечасто, но хорошо документированы. У людей и собак описаны опухоли коры надпочечников, секретирующие избыточные количества прогестерона (подробные данные об этом синдроме приведены в соответствующих разделах гл. 6). Период полужизни природного прогестерона в крови не превышает нескольких минут; у многих млекопитающих он является предшественником андрогенов, эстрогенов и кортизола. В крови прогестерон взаимодействует с альбумином и белками, связывающими кортизол и половые гормоны. Хроническое увеличение его концентрации в плазме крови может приводить к избыточному содержанию «свободного» кортизола, поскольку прогестерон конкурирует с кортизолом за связывающие белки, и в результате к усилению действия глюкокортикоидов. Все сказанное справедливо в отношении людей и собак, однако неизвестно, в какой степени это относится к кошкам (Selman et al, 1996). У последних прогестерон является антагонистом глюкокортикоидов, подавляя функцию системы гипоталамус-гипо-физ-кора надпочечников (Selman et al, 1994). Тем
ТАБЛИЦА 7-16. НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗОВ, ПОЛУЧЕННЫЕ У 5 КОШЕК С ДИАГНОЗОМ ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (КОШКА 1: EGER ET AL (1983), КОШКИ 2 И 3: FLOOD ET AL (1999), КОШКА 4: MOORE ET AL (2002), КОШКА 5: RIJNBERK ET AL (2001)*
Клинические симптомы или результаты физикального исследования						Анализ сыворотки				КД	Опухоль при УЗИ	ХЛ?	Гистология
Кошка №	Возраст	Пол	Слабость	Вентрофлексия	ПУ/ ПД Слепота Расширение зрачка	К	Na	Альдостерон	Ренин				
1	17	Ж/О	+			г	H	тт	Но	Но	Но	Нет	кк + м
2	20	Ж/О	+		+ + +		T	тт	н	230	Да	Да	КК
3	10	М/К			+ +		н	тт	н	250	Да	Нет	АБ: энд. опухоль
4	13	М/К	+	+			н	тт	г	135	Да	Нет	АБ: энд. опухоль
5	12	М/К	+	+	4-		н	тт	н4	190	Да	Да	КК + М
* Ж/О - овариэктомированная кошка; М/К — кастрированный кот; + - животное имеет данный симптом; 1 - ниже нормы; Т- выше нормы; ТТ - значительно выше нормы; Н -норма, КК + М - карцинома коры надпочечников и метастазы; АБ - аспирационная биопсия, К - концентрация калия, Na - концентрация натрия; УЗИ - ультразвуковое исследование; КД - кровяное давление; ХЛ - хирургическое лечение; ПУ/ПД - полиурия/полидипсия; Но - показатель не определялся; энд. опухоль - эндокринная опухоль. Величина кровяного давления представлена как результат непрямого измерения в мм рт.ст.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
ТАБЛИЦА 7-17. НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ, ПОЛУЧЕННЫЕ У ТРЕХ КОШЕК С ДИАГНОЗОМ ПРОГЕСТЕРОН-СЕКРЕТИРУЮЩАЯ КАРЦИНОМА КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОШКА 1: BROOD, GRIFFIN (1999), КОШКА 2: ROSSMEISL ET AL (2000)*
Концентрация кортизола (мкг%)			в пробе с АКТГ			Концентрация кортизола (мкг%) в ПНДД			Концентра ци на (нг-мл) в п	я прогестеро-робе с АКТГ					
№ кота	Возраст (годы)	Пол	До введения	Через 30 мин	Через 60 мин	До введения	Через 4ч	Через 6-8 ч	До введения АКТГ	После введения АКТГ	АКТГ	Опухоль при УЗИ?	ХЛ?	АГТ?	Гисто логия
1	7	М/К	2,2	—	4,4	1,7	1,3	1,1	3,6	27,6	—	Да	Да	Нет	КК
2	7	М/К	1,0	2,7	2,4	2,7	—	1,2	13,2	15,5	—	Да	Нет	Да	КК
3	9	М/К	2,8	2,7	3,3	1,5	1,5	1,8	4,7	Но	<1	Да	Да	Да	КК
*) М/К - кастрированный кот; ПНДД - проба с низкими дозами дексаметазона; АКТГ - концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови; УЗИ - ультразвуковое исследование; ХЛ - хирургическое лечение; АГТ - аминоглютетимид; КК - карцинома коры надпочечников
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК • 415
не менее, лекарственные средства, подобные прогестерону, могут стимулировать активность глюкокортикоидов. Так, например, прогестерон является мощным антагонистом инсулина.
Клинический опыт
Мы располагаем сведениями о трех кошках с диагнозом секретирующей прогестерон карциномы коры надпочечников. Две из них были описаны в литературе (Bord, Griffin, 1999; Rossmeisl et al, 2000), а одна входила в нашу группу кошек с опухолями надпочечников. Основные клинические данные этих животных представлены в табл. 7-17. Все три особи были нестарыми (7, 7 и 9 лет) кастрированными самцами, и все имели сходные кожные расстройства, в том числе прогрессирующую незудящую симметричную алопецию, тонкую, ломкую, часто кровоточащую кожу (в одном случае имел место разрыв кожи при слабом надавливании на нее), сальную, неряшливую шерсть на незатронутых алопецией участках тела. У одного из котов в соскобах шерсти были обнаружены Demodex cati. У владельца одного кота основное беспокойство вызывала алопеция, а у хозяев двух других животных - плохо компенсированный сахарный диабет. У одного кота периодически отмечались гипергликемия и гликозурия. Сочетание кожных расстройств и сопутствующего метаболического заболевания служило причиной гиперкортицизма, который следует учитывать как возможное первичное заболевание при дифференциальной диагностике.
Ни у одного из трех котов не было выявлено серьезных отклонений от нормы результатов ОАК и биохимического анализа сыворотки, за исключением устойчивой гипергликемии и глюкозурии у двух животных. У одного кота была несколько повышена концентрация AM в плазме крови. Представляют интерес данные эндокринологических исследований (см. табл. 7-17), поскольку у всех трех животных базальная концентрация кортизола в крови была на нижней границе нормы и оставалась ниже нормы после стимуляции АКТЕ Как показывает наш опыт, такая ситуация довольно обычна у кошек с опухолями коры надпочечников, поскольку более чем у половины животных с гиперкортицизмом, независимо от его происхождения, проба с АКТГ дает нормальные или заниженные результаты (см. табл. 7-9 и 7-10). Обратите внимание, что среди восьми кошек с функционально активными секретирующими кортизол опухолями коры надпочечников, данные о которых включены в табл. 7-10, некоторые имели повышенный уровень кортизола в крови, тогда как у других он был ниже нормального. По этой причине мы не рекомендуем использовать провокационную пробу с АКТГ в целях диагностики гиперкортицизма у кошек. У всех трех котов, имевших секретирующие прогестерон опухоли, базальная концентрация прогестерона в крови была аномально высокой, и стимуляцию проводить не
следовало. По данным одного сообщения, базальная концентрация прогестерона у здорового кота составляла 0,06 нг/мл по сравнению с 3,6 нг/мл у животного с опухолью коры надпочечников (Boord, Griffin, 1999), а по данным другого сообщения, диапазон базальных концентраций прогестерона у здоровых кошек находится в пределах <0,03-0,35 нг/мл, в то время как у кота с опухолью надпочечников она была 13,2 нг/мл (Rossmeist et al, 2000). У обследованного нами кота базальная концентрация прогестерона в плазме крови равнялась 4,7 нг/мл по сравнению с менее 0,3 нг/мл у здоровых животных. Таким образом, не было необходимости в стимулирующей пробе.
Результаты скрининговой пробы с низкими дозами дексаметазона, полученные у тех же трех котов, свидетельствовали о наличии гиперкортицизма, так как спустя 4, 6 и 8 часов после введения препарата концентрации кортизола в плазме крови превышали величину 0,8 мг%, принятую за норму в нашей лаборатории. Правда, у одного кота кортизолемия подавлялась дексаметазоном более чем на 50%, что противоречило наличию функционально активной опухоли коры надпочечников. У другого кота концентрация эндогенного АКТГ была ниже порога чувствительности метода. С помощью УЗИ брюшной полости в надпочечниках всех трех животных была обнаружена опухоль. Это подчеркивает важность УЗИ брюшной полости у собак и кошек с подозрением на заболевание надпочечников.
Двум из трех котов проводили терапию аминоглютетимидом (АГТ, цитадреном, производства CIBA Pharmaceutical Company, Summit, США). В обоих случаях препарат вводили перорально дважды в день по 6 мг/кг веса тела. Общая продолжительность лечения одного из животных составляла около 2 месяцев (Rossmeisl et al, 2000), а другого (леченого в нашей клинике) 1 месяц. Терапию проводили в порядке подготовки животных к хирургическому удалению опухоли. АГТ является ингибитором десмолазы (CYP1A1), которая расщепляет боковую цепь холестерина (см. гл. 6). Этот фермент отвечает за превращение холестерина в прегненолон в процессе биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников. Поскольку ингибирующее действие АГТ проявляется на ранних стадиях стероидогенеза, оно, в конечном итоге, должно приводить к уменьшению продукции эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. АГТ редко применяется для медикаментозной терапии гиперкортицизма у людей. Его побочное действие выражено слабо и сводится к анорексии, тошноте и сыпи. Длительное введение АГТ не показано людям из-за его стимулирующего действия на секрецию гипофизарного АКТГ, избыток которого может нейтрализовать блокаду ферментативной активности. У одного из котов реакция на терапию АГТ проявлялась через 2 недели после ее начала, но спустя 6 недель была выражена слабее. Мы давали АГТ нашему коту в течение 6 недель, и он очень хоро
416
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
шо отвечал на терапию. Наблюдалось значительное улучшение клинического состояния, исчезли такие нарушения, как истончение и ломкость кожи и симптомы сахарного диабета. Но самым удивительным было то, что по мере улучшения состояния у кота заметно увеличивались молочные железы. Мы полагаем, что такое действие АГТ было обусловлено быстрым снижением концентрации прогестерона в плазме крови что, в свою очередь, приводило к усилению секреции пролактина. После прекращения терапии АГТ наши хирурги успешно удалили опухоль надпочечника. Удачно прошла операция и у другого рассматриваемого здесь кота (Boord, Griffin, 1999). Оба кота после операции жили больше года и не имели в отдаленном периоде ни сахарного диабета, ни других заболеваний.
Выводы
У кошек редко встречаются секретирующие прогестерон опухоли коры надпочечников. Однако их наличие нельзя исключать ни у одной из кошек с клиническими симптомами гиперкортицизма. Если у обследуемых животных отношение КОР/КРЕ в моче или результаты скрининговой пробы с низкими дозами дексаметазона остаются в пределах нормы или близки к ней, целесообразно и рентабельно определить базальный уровень прогестерона. Такая рекомендация выглядит вполне логичной, когда УЗИ брюшной полости выявляет у обследуемого животного опухоль надпочечников. В этом случае методом выбора является хирургическое удаление опухоли, а при необходимости медикаментозной терапии в предоперационном периоде ее следует проводить с использованием аминоглютетимида.
ЛИТЕРАТУРА
Barthez PY, et al: Ultrasonographic evaluation of the adrenal glands in dogs. J Am Vet Med Assoc 207:1180, 1995.
Boord M, Griffin C: Progesterone secreting adrenal mass in a cat with clinical signs of hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:666, 1999.
Brightman AH: Ophthalmic use of glucocorticoids. Vet Clin North Am Small Anim Pract 12:33, 1982.
Cartee RE, Finn-Bodner ST: Ultrasound examination of the feline adrenal gland. J Med Sonography 9:327, 1993.
Chakere DW, et al: Magnetic resonance imaging of pituitary and parasellar abnormalities. Radio Clin North Am 27:265, 1989.
Coates PJ, et al: The distribution of immunoreactive-melanocyte-stimulating hormone cells in the adult human pituitary gland. J Endocrinol 111:335, 1986.
Daley CA et al: Use of metyrapone to treat pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a cat with large cutaneous wounds. J Am Vet Med Assoc 202:956, 1993.
Duesberg CA et al: Adrenalectomy for treatment of hyperadrenocorticism in cats: 10 cases (1988-1992). J Am Vet Med Assoc 207: 1066, 1995.
Duesberg CA, Peterson ME: Adrenal disorders in cats. Vet Clin North Am Small Anim Prac 27:321, 1997.
Eger CE, et al: Primary aldosteronism (Conn’s syndrome) in a cat: A case report and review of comparative aspects. J Small Anim Pract 24:293, 1983. Engelhardt D, et al: The influence of ketoconazole on human adrenal steroidogenesis: Incubation studies with tissue slices. Clin Endocrinol 35:163, 1991.
Feldman EC: The effect of functional adrenocortical tumors on plasma Cortisol and corticotropin concentrations in dogs. J Am Vet Med Assoc 178:823, 1981.
Ferasin L: Iatrogenic hyperadrenocorticism in a cat following a short therapeutic course of methylprednisolone acetate. J Feline Medicine and Surgery 3:87, 2001.
Flood SM, et al: Primary hyperaldosteronism in two cats. J Am Anim Hosp Assoc 35:411, 1999.
Goossens MMC, et al: Urinary excretion of glucocorticoids in the diagnosis of hyperadrenocorticism in cats. Domestic Anim Endocrinol 12:355, 1995.
Green CE, et al: Iatrogenic hyperadrenocorticism in a cat. Feline Pract 23:7, 1995. Halmi NS, Krieger D: Immunocytochemistry of ACTH-related peptides in the hypophysis. In Bhatnagar AS (ed): The Anterior Pituitary Gland. New York, Raven Press, 1983, pp 1-15.
Henry CJ, et al: Urine cortisolxreatinine ratio in healthy and sick cats. J Vet Int Med 10:123, 1996.
Horauf A, Reusch C: Darstellung der nebennieren mittels ultraschall: Untersu-chungen bei gesunden hunden, hunden mit nicht endokrinen Erkrankungen sowie mit Cushing-Syndrom. Kleintierpraxis 40: 337, 1995.
Immink WFGA, et al: Hyperadrenocorticism in four cats. Veterinary Quarterly 14:81, 1992.
Kaufman B. Magnetic resonance imaging of the pituitary gland. Radio Clin North Am 22:795, 1984.
Low MJ, et al: Post-translational processing of pro-opiomelanocortin (POMC) in mouse pituitary melanotroph tumors induced by a POMC-Simian virus 40 large T antigen transgene. J Biol Chem 268:24967, 1993.
Meij BP, et al: Transsphenoidal hypophysectomy in beagle dogs: Evaluation of a microsurgical technique. Vet Surg 26:295, 1997.
Meij BP, et al: Results of transsphenoidal hypophysectomy in 52 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Vet Surg 27:246, 1998.
Meij BP, et al: Transsphenoidal hypophysectomy for treatment of pituitarydependent hyperadrenocorticism in 7 cats. Veterinary Surgery 30:72, 2001.
Meijer JC, et al: Cushing’s syndrome due to adrenocortical adenoma in a cat. Tijdschr Diergeneesk 103:1048, 1978.
Melby JC: Therapy of Cushing’s disease: A consensus for pituitary microsurgery. Ann Int Med 109:445, 1988.
Moon PF: Cortisol suppression in cats after induction of anesthesia with etomidate, compared with ketamine-diazepam combination. Am J Vet Res 58:868, 1997.
Moore LE, et al: Hyperadrenocorticism treated with metyrapone followed by bilateral adrenalectomy in a cat. J Am Vet Med Assoc 217:691, 2000a.
Moore LE, et al: Use of abdominal ultrasonography in the diagnosis of primary hyperaldosteronism in a cat. }Am Vet Med Assoc 217:213, 2000b.
Nelson RW et al: Hyperadrenocorticism in cats: Seven cases (1978-1987). J Am Vet Med Assoc 193:245, 1988.
Orth DN: Metyrapone is useful only as adjunctive therapy in Cushing’s disease. Ann Intern Med 89:128, 1978.
Peterson ME: Endocrine disorders in cats: four emerging diseases. Compend Contin Educ Pract Vet 10:1353, 1988.
Peterson ME: Feline hyperadrenocorticism. In Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. Torrance AG, Mooney CT (eds). British Small Animal Veterinary Association, Cheltenham, 1998, pp 215.
Peterson ME, Kemppainen RJ: Comparison of intravenous and intramuscular routes for administering cosyntropin for corticotropin stimulation testing in cats. Am J Vet Res 53:1392, 1992a.
Peterson ME, Kemppainen RJ: Comparison of the immunoreactive plasma corticotropin and Cortisol responses to two synthetic corticotropin preparations (tetracosactrin and cosyntropin) in healthy cats. Am J Vet Res 53:1752, 1992b.
Peterson ME, Kemppainen RJ: Dose response relation between plasma concentrations of corticotropin and Cortisol after administration of incremental doses cosyntropin for corticotropin stimulation testing in cats. Am J Vet Res 54:300, 1993.
Peterson ME, Steele P: Pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a cat. J Am Vet Med Assoc 189:680, 1986.
Peterson ME, et al: Immunocytochemical study of the hypophysis in 25 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Acta Endocrinol (Copenh) 101:15, 1982.
Peterson ME, et al: Endocrine diseases. In Sherding RG (ed): The Cat: Diagnosis and Clinical Management, 2nd ed. New York, Churchill Livingstone, pp 1404.
Reaves TA Jr, et al: Vasopressin release by nicotine in the cat. Peptides 2:13, 1981.
Rijnberk A: Pituitary-dependent hyperadrenocorticism. In Rijnberk A (ed): Clinical Endocrinology of Dogs and Cats. Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic Publishers, 1996, pp 74-83. Rijnberk A, et al: Hyperaldosteronism in a cat with metastasised adrenocortical tumour. Vet Quart 23:38, 2001.
Robinson AJ, Clamann HP: Effects of glucocorticoids on motor units in cat hindlimb muscles. Muscle and Nerve 11:703, 1988.
Rossmeisl JH, et al: Hyperadrenocorticism and hyperprogesteronemia in a cat with an adrenocortical adenocarcinoma. J Am Anim Hosp Assoc 36:512, 2000.
Sallanon M, et al: Hypophysectomy does not disturb the sleep-waking cycle in the cat. Neurosci Lett 88:173, 1988.
Schaer M, Ginn PE: Iatrogenic Cushing’s syndrome and steroid hepatopathy in a cat. J Am Anim Hosp Assoc 35:48, 1999.
Schoeman JP, et al: Cortisol response to two different doses of intravenous synthetic ACTH (tetracosactrin) in overweight cats. J Small Anim Pract 41:552,2000.
Scholten-Sloof BE, et al: Pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a family of Dandle Dinmont terriers. J Endocrinol 135:535, 1992.
Scott DW, et al: Some effects of short-term methylprednisolone therapy in normal cats. Cornell Vet 69:104, 1979.
Scott DW, et al: Iatrogenic Cushing’s syndrome in the cat. Fel Pract 12:30, 1982.
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ (СИНДРОМ КУШИНГА) У КОШЕК
417
Scott DW, et al: Iatrogenic Cushing’s syndrome in the cat. Feline Pract 12:30, 1982.
Selman PJ, et al: Progestin treatment in the dog, II. Effects on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Eur J Endocrinol 131:422, 1994.
Selman PJ, et al: Binding specificity of medroxyprogesterone acetate and proligestone for the progesterone and glucocorticoid receptor in the dog. Steroids 61:133, 1996.
Smith MC, Feldman EC: Plasma endogenous ACTH concentrations and plasma Cortisol responses to synthetic ACTH and dexamethasone sodium phosphate in healthy cats. Am J Vet Res 48:1719, 1987.
Snyckers FD: Transsphenoidal selective anterior hypophysectomy in cats for microsurgical training. Technical note. J Neurosurgery 43:774, 1975.
Stein AL, et al: Computed tomography versus magnetic resonance imaging for the evaluation of suspected pituitary adenomas. Obstet Gynecol 73:996, 1989.
Theon A: Practical Radiation Therapy. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 2000, pp 489.
Thorner MO, et al: Approach to pituitary disease. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1992, pp 246.
Van Wijk PA, et al: Corticotropin-releasing hormone and adrenocorticotropic hormone concentrations in cerebrospinal fluid of dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. Endocrinology 131:2659, 1992.
Verheist JA, et al: Short and long-term responses to metyrapone in the medical management of 91 patients with Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol 35:169, 1991.
Wallach ST, et al: Mensuration of the pituitary gland from magnetic resonance images in 17 cats. Vet Radiol Ultrasound 44:278, 2003.
Watson PJ, Heritage ME: Hyperadrenocorticism in six cats. J Small Anim Pract 39:175, 1998.
White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 331:250, 1994.
Willard MD et al: Effect of long-term administration of ketoconazole in cats. Am J Vet Res 47:2510, 1986.
Yu S, Morris JG: Plasma aldosterone concentration of cats. The Veterinary Journal 155:63, 1998.
Zerbe C A, et al: Hyperadrenocorticism in a cat. J Am Vet Med Assoc 190:559, 1987a.
Zerbe CA, et al: Effect of nonadrenal illness on adrenal function in the cat. Am J Vet Res 48:451, 1987b.
Zhan GL, et al: Steroid glaucoma: Corticosteroid-induced ocular hypertension in cats. Exp Eye Research 54:211, 1992.
Zimmer C, et al: Ultrasonographic examination of the adrenal gland and evaluation of the hypophyseal-adrenal axis in 20 cats. J Small Anim Pract 41:156,2000.
Г лава 8
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ И ИЗУЧЕНИЯ.....418
ЭТИОЛОГИЯ.......................419
Первичная недостаточность коры надпочечников.............419
Вторичная недостаточность коры надпочечников.............422
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ.................423
Общие сведения.................423
Минералокортикоиды.............423
Глюкокортикоиды................424
Половые гормоны................427
Тяжесть поражения коры надпочечников.............427
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ..................428
Частота заболевания............428
Клинический материал...........428
Пол............................428
Возраст........................428
Порода.........................428
АНАМНЕЗ........................429
Субъективность мнения владельцев...429
Разная тяжесть клинических признаков..........429
Клинические признаки при гормональной недостаточности...430
Классическое неустойчивое течение заболевания....................430
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.......430
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ..........431
Количество эритроцитов.........431
Количество лейкоцитов..........431
Электролиты в сыворотке крови: «классические» гипонатриемия и гиперкалиемия................432
Содержание азота мочевины и креатинина в крови, анализ мочи ...439 Концентрация глюкозы в сыворотке
крови (гипогликемия)........440
Концентрация кальция в сыворотке крови (гиперкальциемия)........440
Кислотно-щелочной статус......442
Кровяное давление.............442
Функция печени: содержание альбумина, холестерина, азота мочевины и глюкозы в крови..............442
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ................444
Микрокардия...................444
Увеличение размеров пищевода....444
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ..................444
Физиология гиперкалиемии и деятельности сердца..........444
Применение электрокардиографии.... 447
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА........447
Концентрация кортизола в плазме крови.................447
Концентрация альдостерона в плазме и сыворотке крови..............450
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови.................452
ЛЕЧЕНИЕ СОБАК
В СОСТОЯНИИ «КРИЗА».........454
Общие сведения................454
Г иповолемия/гипотензия.......455
Глюкокортикоиды...............457
Нарушение баланса электролитов..457
Ацидоз........................459
Ответ на терапию..............459
Сопутствующие проблемы........460
ДЛИТЕЛЬНАЯ (ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ) ТЕРАПИЯ СОБАК С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ...............461
Назначение....................461
Минералокортикоиды............461
Глюкокортикоиды...............465
Заместительное введение соли..466
ДЛИТЕЛЬНАЯ (ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ) ТЕРАПИЯ СОБАК С ВТОРИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ...............466
Спонтанное заболевание........466
Ятрогенное заболевание: передозировка о,р’-ДДД........466
Ятрогенное заболевание: отмена хронической глюкокортикоидной терапии.......................466
ПРОГНОЗ.......................466
ГИПОКОРТИЦИЗМ У КОШЕК.........466
Этиология.....................466
Встречаемость и клинические признаки..........466
Нарушения лабораторных, рентгенологических и электрокардиографических показателей...................467
Подтверждение диагноза: концентрация кортизола в плазме крови......467
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови................468
Лечение.......................469
Прогноз.......................469
Список сокращений
АДГ - антидиуретический гормон, аргинин-вазопрессии
АКТГ - адренокортикотропный гормон
AM - азот мочевины
ГЗГ - гиперкортицизм зависимый от гипофиза
ДВСК - диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови ДОКА - дезоксикортикостерона ацетат ДОКП - дезоксикортикостерона пивалат
ПАК — полный анализ крови
РИА - радиоиммунологический анализ
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЭКГ - электрокардиография
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ И ИЗУЧЕНИЯ
Анатомы давно знали о существовании «надпочечниковых желез», однако их значение стало понятно только после того, как Томас Аддисон описал у человека клинический синдром, который он связал с нарушением функции надпочечников (Addison, 1855). В число описанных им симптомов входили «анемия, общая слабость, истощение, выраженное ухудшение сердечной деятельности и раздражимость желудка». На вскрытии обычно обнаружива
ли либо туберкулезное разрушение, либо атрофию надпочечниковых желез. В то время не существовало никаких способов лечения этих расстройств, и они приводили к смерти больного. Примерно тогда же, когда Томас Аддисон описал клиническую картину надпочечниковой недостаточности, Браун-Секвард установил, что адреналэктомия вызывает гибель экспериментальных животных, и, таким образом, получил документальное доказательство необходимости надпочечников для под держания жизнедеятельности организма (Brown-Sequard, 1856).
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 419
В 1930 году из коры надпочечников были получены грубые липидные экстракты, которые содержали вещества, предотвращавшие гибель адреналэк-томированных кошек. Потом такие экстракты стали вводить людям для лечения недостаточности функции коры надпочечников. К сожалению, эффект такого лечения был незначителен, так как действие экстрактов оказалось весьма кратковременным. Они содержали мало кортизола, о чем в то время еще не знали. В 1933 г Loeb показал, что одной из основных причин аддисоновой болезни является недостаточность натрия и что введение солевых растворов перорально или через прямую кишку положительно влияет на состояние больных.
В 1942 году Thom и его сотрудники установили возможность поддерживающей терапии путем введения синтетического дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА) больным с недостаточностью функции коры надпочечников. Терапевтический эффект соли и дезоксикортизона был обусловлен коррекцией электролитного баланса и сопутствующей дегидратации. Однако положительный эффект этой терапии наблюдался только при частичной надпочечниковой недостаточности, но не при тяжелой форме заболевания (Nelson, 1980).
Выделение кортизола и кортикостерона из надпочечников свиней и крупного рогатого скота способствовало более углубленному пониманию природы недостаточности функции коры надпочечников. Получение первых препаратов гормонов в 1937 году занимало много времени и стоило дорого, но при этом была показана важная роль обоих соединений (в отличие от дезоксикортикостерона) в обмене углеводов и поддержании жизнедеятельности организма. Наконец, осуществление лабораторного синтеза кортизона и кортизола обеспечило их широкую доступность и произвело революцию в терапии гипокортицизма. При введении в достаточно больших дозах эти гормоны не только позволяли сохранять жизнь больным с гипокортицизмом, развившимся спонтанно или в результате удаления надпочечников, но и помогали в стрессовых ситуациях. К середине 1950-х годов кортизол был выделен из крови и было показано, что он является одним из основных продуктов секреции коры надпочечников у людей и собак.
Установление химической структуры кортизола быстро повлекло за собой разработку методов определения его концентраций в сыворотке и моче. Функция коры надпочечников стала еще более понятной после открытия в начале 1950-х годов гормона, обеспечивающего задержку соли в организме, и андрогенов. В конечном итоге, все известные гормоны, образующиеся в коре надпочечников, были подразделены на три главные группы: глюкокортикоиды (кортизол), минералокортикоиды (альдостерон) и андрогены.
Спонтанная недостаточность функции коры надпочечников у собак впервые была описана в качестве самостоятельного заболевания в 1953 году.
В 1970-х годах в ветеринарной литературе стали появляться сначала короткие, а затем и серийные сообщения на эту тему. После 1980 г количество подобных публикаций продолжало расти, способствуя более углубленному пониманию патогенеза аддисоновой болезни у собак, а также подходов к ее диагностике и лечению. У кошек это заболевание было впервые описано в 1980-х годах; с тех пор объем данных об этом расстройстве у кошачьих значительно увеличился.
ЭТИОЛОГИЯ
Гипокортицизм - это синдром, который обычно развивается в результате поражения коры обоих надпочечников (рис. 8-1). Клинические признаки недостаточной секреции глюкокортикоидов и минералокортикоидов (первичная недостаточность коры надпочечников) проявляются после разрушения более 85-90% клеток коры. Реже встречаются нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающиеся пониженной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ). В отсутствие АКТГ кора надпочечников атрофируется (хотя сохраняется ее клубочковая зона), что приводит к уменьшению секреции глюкокортикоидов (или вторичной надпочечниковой недостаточности). Изолированный гипоальдостеронизм у человека - редкое заболевание и чаще всего обусловлено нарушением секреторной функции почек. Ренинемический гипоальдостеронизм в отсутствие глюкокортикоидной недостаточности был описан у собаки с гемодектомой основания сердца (Lobetti, 1998).
Первичная недостаточность коры надпочечников
Иммунозависимое (аутоиммунное) заболевание. Идиопатическая надпочечниковая недостаточность - наиболее обычный диагноз, который ставят собакам с нарушенной секреторной функцией коры надпочечников, поскольку в большинстве случаев не удается выяснить точную причину заболевания. Известно, однако, что оно чаще всего встречается у сук молодого и среднего возраста и по многим признаком напоминает аналогичное расстройство у человека. Самой распространенной причиной гипокортицизма у людей является разрушение клеток коры надпочечников, опосредованное иммунной системой (табл. 8-1). У женщин оно отмечается в 4 раза чаще, чем у мужчин (Findling, Tyrrell, 1991). Гистологическое исследование надпочечниковой ткани, полученной в активной фазе заболевания, выявляет картину обширной, но весьма вариабельной инфильтрации коры надпочечников лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами. В процессе дальнейшего развития заболевания нормальная корковая ткань замещается фиброзной тканью (Findling et al, 1997).
420
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
В
Кортизол (отрицательная обратная связь)
Пониженная секреция кортизола
Гипоталамус
Пониженная секреция АКТГ
Пониженная секреция кортизола
Гипоталамус
Резкое прекращение хронического введения ятрогенных кортикостероидов
Пониженная секреция АКТГ
Рис. 8-1. Ось гипофиз-надпочечники у здоровых собак (А); у собак с утраченной функцией коры надпочечников и избыточной секрецией АКТГ вследствие отсутствия отрицательной обратной связи (наиболее часто встречающаяся форма гипокортицизма) (Б); у собак с недостаточностью секреции АКТГ и вторичной атрофией коры надпочечников, особенно пучковой и сетчатой зон (В); у собак, которым хронически вводили избыток экзогенных глюкокортикоидов, что привело к недостаточной секреции гипофизарного АКТГ и вторичной атрофии коры надпочечников (Г). А - Надпочечник, Р - Гипофиз, КРГ - кортикотропин рилизинг-гормон. (Из: Feldman ЕС: In Ettinger SJ (ed.): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1667).
ТАБЛИЦА 8-1. ПРИЧИНЫ ПЕРВИЧНОЙ И ВТОРИЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЛЮДЕЙ
Первичная надпочечниковая недостаточность
Вторичная надпочечниковая недостаточность
Медленное начало
Гипофизарная или метастазирующая опухоль**
Краниофарингиома* *
Операция на гипофизе или его облучение
Лимфоцитарный гипофизит**
Саркоидоз**
Гистоцитоз X**
Синдром пустого турецкого седла
Опухоли гипоталамуса**
Долгосрочная глюкокортикоидная терапия
Аутоиммунный адреналит (изолированный или как компонент аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 и 2 типов)*
Туберкулез
Адреномиелонейропатия
Системная грибковая инфекция (например, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)
СПИД (условно-патогенная инфекция цитомегаловирусом, бактериями или простейшими, саркома Капоши)
Метастазирующая карцинома (легких, молочных желез, почек), лимфома
Изолированная глюкокортикоидная недостаточность (часто семейная)
Быстрое начало
Надпочечниковое кровотечение, некроз или тромбоз при Послеродовой гипофизарный некроз (синдром Шихена) менингококковом или иного происхождения сепсисе, на- Некроз или кровотечение в гипофизарную макроаденому рушениях свертываемости крови или антифосфолипидном Травма головы, повреждение ножки гипофиза** синдроме либо вследствие терапии варфарином	Хирургическая операция на гипофизе или надпочечниках в
___________________________________________________ связи с синдромом Кушинга (временное состояние)_______ (Из: Oelkers (1996), с разрешения)
*	Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа проявляется, прежде всего, в форме надпочечниковой недостаточности, гипопаратиреоза и кожно-слизистого кандидоза. Основными проявлениями аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа являются недостаточность функции коры надпочечников, аутоиммунное тиреоидное заболевание и инсулинозависимый сахарный диабет.
*	* Часто в сочетании с несахарным диабетом
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 421
Весьма вероятно, что у большинства собак и кошек со спонтанным гипокортицизмом также имеет место опосредуемое иммунными механизмами разрушение клеток коры надпочечников (Schaer et al, 1986; Reusch, 2000). У собак с гипокортицизмом при гистологическом исследовании наиболее часто выявляется идиопатическая атрофия всех слоев коры надпочечников. Поскольку вскрытие недавно заболевших собак производится редко, то возможность наблюдения активного воспалительного процесса весьма ограничена. Большинство животных с гипокортицизмом либо погибают, оставаясь недоступными для последующего патоморфологического исследования, либо выживают благодаря проведению соответствующей терапии после установления диагноза. Независимо от продолжительности лечения кора надпочечников у таких собак и кошек остается атрофированной или фиброзной и инфильтрация в ней отсутствует. Гипофиз у таких животных функционирует нормально (Boujon et al, 1994).
В настоящее время стали широко доступны методы определения антител к клеткам коры надпочечников, с помощью которых можно установить индуцируемое иммунной системой разрушение клеток коры у людей, которым прежде ставился диагноз идиопатическая надпочечниковая недостаточность. В исследованиях на больших группах собак с описываемым синдромом такие методы не использовались, хотя имеются отдельные упоминания об определении антинадпочечниковых антител у этих животных (Kooistra et al, 1995).
Множественные индуцируемые иммуной системой расстройства.
У людей опосредуемое иммунной системой (аутоиммунное) разрушение коры надпочечников обычно ассоциируется с другими иммунными расстройствами. Описаны два разных аутоиммуных эндокринологических заболевания, включающих поражение надпочечников - это аутоиммунные полигландулярные синдромы I и II типа. Типичный синдром I типа является аутосомно-рецессивным расстройством, которое обычно проявляется в детском возрасте. Оно включает надпочечниковую недостаточность, гипопаратиреоз и хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки. Более часто встречается полигландулярный синдром II типа, известный также как синдром Шмидта. Он включает надпочечниковую недостаточность, тиреоидит и инсулинозависимый сахарный диабет (см. гл. 3). Оба синдрома могут сопровождаться нарушением функции яичников. Кроме того, аутоиммунный гипокортицизм ассоциируется с алопецией, синдромами пониженного всасывания, витилиго и злокачественной анемией. Одно или более из этих сопутствующих расстройств регистрируются у 40-53% пациентов с аддисоновой болезнью (Baxter, Tyrrel, 1981; Oelkers, 1996).
Циркулирующие антитела к различным эндокринным органам и другим тканям регистрируются чаще, чем клинически выраженное заболевание
(табл. 8-2). При аутоиммунной аддисоновой болезни аутоантигенами-мишенями служат участвующие в стероидогенезе ферменты, к числу которых относятся 17а-гидроксилаза, 21а-гидроксилаза и фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина. Важнейшим аутоантигеном при изолированной болезни Аддисона и полигландулярных синдромах обоего типа является 21а-гидроксилаза (Chen et al, 1996; Soderbergh et al, 1996; Reusch, 2000). Эти данные предполагают вероятность участия генетических факторов в патогенезе полигландулярных заболеваний. Среди обследованных нами 187 собак с первичной недостаточностью коры надпочечников 28 животных имели, по меньшей мере, еще одну эндокринопатию. У 16 из них был диагностирован гипотиреоз, у 14 сахарный диабет, у трех гипопаратиреоз и у двух азооспермия (у нескольких собак имелось более двух сопутствующих эндокринных расстройств). Часто выявлялись нарушения функции печени. Представляют интерес собаки, у которых спонтанный гипокортицизм сочетался с лимфоцитарными/плазмоцитарными (иммуноза-висимыми?, аутоиммунными?) желудочно-кишечными расстройствами и/или с почечной гломерулопатией (гломерулонефропатией, обусловленной отложением иммунных комплексов).
В ветеринарной литературе имеется несколько сообщений об аутоиммунном полигландулярном заболевании (Bowen et al, 1986; Kooistra et al, 1995). Любая эндокринная недостаточность может быть обусловлена аутоиммунной деструкцией. Предстоит исследовать, является ли аутоиммунное расстройство причиной гипокортицизма у большинства собак, носит ли оно наследственный характер, и имеется ли у собак с гипокортицизмом предрасположенность к другим расстройствам, возникновение которых опосредуется иммунной системой.
Другие причины первичного гипокортицизма. К числу необычных (редких?) причин недостаточности функции коры надпочечников у собак относятся ее разрушение вследствие гра-
ТАБЛИЦА 8-2. ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ В КРОВИ ЛЮДЕЙ С
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ АУТОИММУННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Тип клеток	Частота (%)
Надпочечники	64
Щитовидная железа	
Цитоплазма	45
Тиреоглобулин	22
Желудок	
Париетальные клетки	30
Внутренний фактор	9
Паращитовидная железа	26
Гонады	17
Островковые клетки	8
* (По: Tyrrell JB et al: Glucocorticoids and Adrenal Androgens. In: Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1991, p 323.)
422 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
нуломатоза, в частности гистоплазмоза и бластомикоза, геморрагические инфаркты (вследствие травмы, токсического действия варфарина или других коагулопатий), метастазирование надпочечников, амилоидоз коры надпочечников, травмы (при несчастных случаях), а также ятрогенные факторы (хирургическое удаление надпочечников, резкое прекращение хронической глюкокортикоидной терапии или передозировка адренокортиколитического препарата о,р’-ДДД, который применяется для лечения гиперкортицизма). Заслуживает внимания, что у людей с гипокортицизмом, обусловленным кровотечением или метастазированием надпочечников, при УЗИ или компьютерной томографии часто выявляется двустороннее, иногда значительное увеличение надпочечников (Tyrrell et al, 1991).
Вторичная недостаточность коры надпочечников
Спонтанное заболевание. Помимо патологических процессов, которые специфически поражают надпочечники, уменьшение биосинтеза и секреции кортикостероидов, особенно глюкокортикоидов, может быть обусловлено снижением продукции АКТГ в гипофизе (см. рис. 8-1). Вторичная недостаточность функции коры надпочечников может быть вызвана также пониженной секрецией кортикотропин рили-зинг-гормона (КРГ) гипоталамусом. Деструктивные изменения в гипоталамусе или гипофизе, приводящие к недостаточности АКТГ и/или КРГ, обычно являются следствием неоплазии, и реже вызываются травмой или воспалительным процессом (Velardo et al, 1992; Thodou et al, 1995) (см. табл. 8-1). У людей с вторичным заболеванием (особенно при большой площади поражения в гипоталамусе и/или гипофизе) редко встречается изолированная надпочечниковая недостаточность. Обычно одновременно нарушается функция других гормон-продуци-рующих систем. Кроме того, гипокортицизм обычно сопровождается нейрологическими или офтальмологическими симптомами, которые могут либо предшествовать ему, либо развиваются как следствие надпочечниковой недостаточности.
Ятрогенные причины
Общие. Надпочечниковая недостаточность, развивающаяся вследствие введения экзогенных кортикостероидов, - обычное явление у мелких животных, поступающих на ветеринарное обследование или лечение, хотя она редко сопровождается клинически выраженными симптомами (см. рис. 8-1). Вторичная атрофия коры надпочечников может возникнуть у любого комнатного животного, которому хронически вводят кортикостероиды в количес
твах, достаточных для подавления функции гипоталамо-гипофизарной системы. Снижение секреторной активности коры надпочечников отмечается через несколько дней после начала введения кортикостероидов в дозах, угнетающих продукцию АКТГ. Чувствительность к этому подавлению различна у отдельных животных, поэтому у одних ятрогенный синдром Кушинга быстро развивается при введении относительно низких доз экзогенных кортикостероидов, тогда как другие животные не реагируют даже на высокие дозы гормонов. Восстановление функции надпочечников после такого подавления происходит постепенно (в течение нескольких недель) после прекращения введения гормона, причем этот процесс, по-видимому, затягивается в случае использования стероидных препаратов с пролонгированным действием (см. табл. 8-2).
Глюкокортикоиды, подавляющие функцию коры надпочечников. В ветеринарной практике используется большое число различных глюкокортикоидов. Следует помнить, что любой глюкокортикоид, ингибирующий секрецию гипофизарного АКТГ, может вызвать атрофию коры надпочечников. Последняя чаще всего имеет место после хронического введения глюкокортикоидов, независимо от вида используемого препарата или способа его введения. Угнетение гипофизарной функции наблюдали не только при инъекциях или пероральном приеме глюкокортикоидов, но и после их топического применения по назначению дерматолога, офтальмолога или отоларинголога (Roberts et al, 1984; Moriello et al, 1998; Murphy et al, 1990). Глюкокортикоиды подавляют функцию гипофиза и у кошек. Сообщалось о развитии атрофии коры надпочечников после введения кошкам мегестрола ацетата (прогестагена) (Chastain et al, 1982).
Оценки относительной биологической эффективности клинических аналогов кортикостероидов отличаются, однако в целом, как показали исследования, преднизон и преднизолон в пять раз сильнее подавляют секрецию АКТГ, чем кортизол. Аналогичная активность дексаметазона в 50-150 раз выше, поэтому он может вызвать атрофию коры надпочечников даже в сравнительно небольших дозах. Однако наиболее мощными препаратами, применяемыми в ветеринарии для одновременного подавления функции гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем у мелких животных, являются кортикостероиды длительного действия («депонируемые») для инъекций, например, бетаметазон. Показано, что однократная инъекция такого длительно действующего препарата достаточна для подавления функции гипофиза и коры надпочечников у собак на протяжении 5 недель (Kemppainen et al, 1981 и 1982).
Через сколько времени следует тестировать функцию гипофизарно-надпочечниковой системы? К счастью, у большинства собак, получающих глюкокортикоиды на протяжении того или иного
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 423
периода, прекращение терапии не сопровождается никакими отрицательными последствиями. Для выявления ятрогенного подавления функции гипофизарно-надпочечниковой системы можно использовать провокационную пробу с АКТГ. Во избежание ошибок при интерпретации результатов тестирования или причин снижения секреции кортизола под воздействием терапии, рекомендуется проводить пробу с АКТГ не ранее двух недель (иногда спустя два месяца) после отмены глюкокортикоидной терапии (Moore, Hoenig, 1992).
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Общие сведения
С физиологической точки зрения кора надпочечников подразделяется на две функционально важные зоны. Наружная или клубочковая зона синтезирует и секретирует альдостерон и контролируется, главным образом, ангиотензином. Внутренняя зона синтезирует и секретирует глюкокортикоиды. Она состоит из гистологически отличающихся пучковой и сетчатой зон (рис. 8-2) (Reusch, 2000).
Минералокортикоиды
Физиологическое действие. Минералокортикоиды контролируют гомеостаз натрия, калия и воды. Они стимулируют всасывание натрия, хлоридов и воды, а также экскрецию калия в эпителиальных тканях, в том числе в слизистой кишечника, слюнных и потовых железах и в почках.
Основным местом приложения действия минералокортикоидов являются почечные канальцы. Альдостерон усиливает всасывание натрия и хлоридов в проксимальных извитых канальцах, а также всасывание натрия в дистальных извитых канальцах с одновременным выведением из них калия (Nelson, 1980).
Система ренин-ангиотензин. Секреция альдостерона непосредственно контролируется ренин-ан-гиотензиновой системой. Эта система тесно связана с юкстагломерулярным аппаратом почек, который включает в себя юкстагломерулярные клетки, окружающие афферентные артериолы клубочков в корковом слое почек, и группу специфически окрашивающихся клеток, которые образуют плотное пятно (macula densa) и локализуются в дистальных извитых канальцах. Юкстагломерулярные клетки представляют собой специализированные миоэпителиальные клетки, окутывающие афферентные клубочковые артериолы и служащие в качестве миниатюрных датчиков давления. Они осуществляют мониторинг почечной перфузии, воспринимая изменения давления на стенки артериол по степени их деформации. Падение наполняемости сосудов при кровотечении, введении диуретиков или ограничении потребления соли ощущается юкстагломерулярными клетками как уменьшение натяжения
стенок сосудов, и в ответ на этот стимул клетки усиливают биосинтез и секрецию ренина.
Ренин, в свою очередь, действует на а2-глобулин плазмы крови, который образуется в печени. При этом высвобождается декапептид ангиотензин I. В легких ангиотензин-превращающий фермент отщепляет от ангиотензина I два аминокислотных остатка, что приводит к образованию ангиотензина II, который обладает мощным сосудосуживающим действием и непосредственно стимулирует секрецию альдостерона. Повышение концентрации альдостерона в плазме крови усиливает задержку натрия и, тем самым, способствует увеличению объема внеклеточной жидкости, увеличивает почечную перфузию и подавляет секреторный сигнал (рис. 8-3) (Ganong, 1981; White, 1994).
Нормальный эффект концентрации калия в плазме крови. Независимо от ренин-ангиотен-зиновой системы секреция альдостерона может регулироваться концентрацией калия в плазме крови. При введении в надпочечниковую артерию раствора, содержащего ионы калия, сразу же возрастает концентрация альдостерона в венозной крови надпочечников. Иными словами, калий непосредственно стимулирует продукцию альдостерона, по-видимому, благодаря трансмембранному действию. Эта система опосредуемой через калий регуляции секреции альдостерона функционирует параллельно ренин-ангиотензиновой системе и обладает примерно равной стимулирующей активностью, но ее значение в условиях in vivo, возможно, не столь велико как у системы регуляции почечной перфузии.
Нормальное действие АКТЕ Высвобождение альдостерона стимулируется также АКТГ, хотя этот гормон не играет ведущей роли в регуляции секреции минералокортикоидов из клубочковой зоны надпочечников. Скорее всего, его значение при физиологических условиях в большинстве случаев невелико и он служит «разрешающим» сигналом секреции альдостерона (Tyrrell et al, 1991).
Патофизиология недостаточности минералокортикоидов
Гипонатриемия и гипохлоремия. При недостаточности функции коры надпочечников отсутствие секреции альдостерона нарушает способность организма удерживать натрий и хлориды и экскретировать калий. В результате развиваются гипонатриемия, гипохлоремия и гиперкалиемия. При соблюдении правильного режима потребления натрия и хлоридов слабая недостаточность альдостерона не имеет никаких или почти никаких серьезных неблагоприятных последствий. Однако в случаях недостатка натрия в рационе при изменении режима питания или анорексии либо при его потерях вследствие рвоты и/или диареи состояние животных резко ухудшается. Продолжающееся выведение натрия и хлоридов через желудочно-кишечный тракт и почки может привести к серьезно
424 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
му понижению общего содержания соли в организме и одновременно к значительному уменьшению объема жидкости.
Теоретически потери натрия и хлоридов не могут происходить без сопутствующей потери воды. Поэтому нарушение задержки натрия и хлоридов сопровождается уменьшением внеклеточного объема жидкости что, в свою очередь, приводит к прогрессивному развитию гиповолемии и гипотензии, уменьшению минутного объема сердца и, в конечном итоге, к снижению перфузии почек и других тканей. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вызывает преренальную азотемию, повышенную продукцию ренина и слабый метаболический ацидоз. Этот синдром обычно сопровождается снижением веса тела, общей слабостью, миокардией и депрессией.
Антидиуретический гормон и концентрация мочи. Гипотензия и дегидратация, являющиеся следствиями недостаточности альдостерона, вызывают усиление секреции гипофизарного аргинин-ва-зопрессина (АВП, или антидиуретический гормон, АДГ)), чтобы компенсировать потери жидкости. АДГ стимулирует задержку воды, но при этом усугубляет гипонатриемию и гипохлоремию вследствие разбавления. Этот физиологический процесс не считается главным фактором гипокортицизма, поскольку у собак с данным заболеванием моча и без того относительно сильно разбавлена (удельный вес от 1,010 до 1,025), несмотря на дегидратацию и азотемию. Гипонатриемия способствует разбавлению мочи, поскольку натрий является существенным компонентом градиента концентрации в медуллярном веществе почек. Кроме того, гипонатриемия, по-видимому, нарушает стимуляцию секреции АДГ вследствие снижения осмоляльности сыворотки. Поэтому уменьшение концентрации ионов натрия (и хлоридов) подавляет действие естественных осмотических стимулов и способствует разбавлению мочи даже в условиях дегидратации (Tyler et al, 1987).
Гиперкалиемия. Прогрессивное увеличение гиперкалиемии является результатом уменьшения перфузии почек, которое вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации и подавляет обмен катионов в дистальных извитых почечных канальцах. Гиперкалиемия может усиливаться в условиях метаболического ацидоза, при котором ионы калия переходят из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Наиболее выраженным проявлением гиперкалиемии является нарушение сердечной функции под влиянием этих анионов. Гиперкалиемия уменьшает возбудимость миокарда, увеличивает продолжительность его рефракгерности и замедляет проводимость. Гипоксия, развивающаяся как следствие гиповолемии и слабой перфузии тканей, усиливает возбудимость миокарда. Эти нарушения находят отражение на электрокардиограмме. При повышении концентрации калия в плазме крови выше 10 мэкв/л возможна фибрилляция желудочков или остановка сердца.
Холестерин
Прегненолон
Прогестерон
11-дезоксикортикостерон
Р450альдо
Кортикостерон
Р450альдо
18-гидроксикортикостерон
Р450альдо
СН2ОН
Рис. 8-2. А. Биосинтез стероидов в клубочковой зоне надпочечников. Стадии от холестерина до 11-дезоксикортикосте-рона те же самые, что в пучковой и сетчатой зонах. Однако в клубочковой зоне отсутствует 17а-гидроксилаза, поэтому в ней не образуется кортизол. Только в пучковой зоне происходит превращение кортикостерона в 18-гидроксикорти-костерон и альдостерон. Один и тот же фермент Р450альдо катализирует превращение 11-дезоксикортикостерон -> кортикостерон -> 18-гидроксикортикостерон —> альдостерон.
Ацидоз. В результате нарушения реабсорбции ионов бикарбоната и хлорида в почечных канальцах развивается слабый метаболический ацидоз. Другой его причиной является неспособность слабо перфузируемых почек экскретировать отработанные продукты обмена веществ и ионы водорода.
Гл юкокорти кои д ы
Общие сведения: физиологическое действие. Секреция глюкокортикоидов контролируется гипо-таламо-гипофизарной системой посредством ме-
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
425
Рис. 8-2 (продолжение). Ь Основные пути биосинтеза стероидов в коре надпочечников. Подчеркнуты наиболее важные секретируемые соединения. 1 - Холестеролдссмолаза (фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина, p450scc), 2 - Зр-гидроксистерои nei идрогеназа. 3 - 21р-гидроксилаза (Р450с21), 4 - 1 lp-ги троксилаза (3450с! 1), 5 - альдостсронсинтетаза, 6 - 17а-гитроксилаза (Р450с17), В клубочковой зоне, синтезирующей альдостерон, отсутствует 17а-гидроксилаза и поэтому нс образуются 17сс-гидрок-сипрщ неполон и 17а-гидроксипрогсстсрон, служащие предшественниками кортизола и андрогенов надпочечников. В пучковой и сетчатой зонах синтезируются кортизол, андрогены и небольшое количество эстрогенов. В этих двух зонах отсутствует альдостсронсинтетаза, поэтому не происходит превращение 11-дезоксикортикостерона в альдостерон.
ханизма отрицательной обратной связи. В гипоталамусе синтезируется, а затем секретируется КРГ, который стимулирует высвобождение АКТГ из гипофиза. АКТГ, в свою очередь, усиливает биосинтез и секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках. По мере увеличения концентрации глюкокортикоидов в плазме крови они по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию КРГ и АКТГ (см. рис. 8-1) (Ganong, 1981). Главным физиологическим фактором, который влияет на секрецию АКГГ, служит метаболизм кортизола; он частично подавляет действие механизма отрицательной обратной связи и вызывает высвобождение КРГ. Другим важным фактором, регулирующим секрецию АКТГ, является стресс (Nelson, 1980) Наличие суточных колебаний концентрации АКТГ, хорошо документированное у людей, еще нс получило достоверного подтверждения у собак.
Глюкокортикоиды (кортизол ) действуют практически на все ткани тела. Коргизол выполняет жизненно важную функцию поддержания сосудистого тонуса целостности эндотелия, проницаемости сосудов и распределения имеющейся в организме воды по сосудистой сети (Lamberts et al, 1997).
Кортизол усиливает сосудосуживающее действие катехоламинов и регулирует секрецию АКТГ КРГ и АДГ по механизму отрицательной обратной связи. Кортизол играет важную роль в обмене углеводов и белков, по крайней мерс, отчасти благодаря стимулирующему действию на глюконеогенез и синтез гликогена в печени и мышечной ткани. Он подавляет периферическое включение и утилизацию глюкозы, осуществляет контроль лимфоидной ткани и иммунной системы путем подавления воспалительных процессов, стимулирует эритроцитоз, поддерживает нормальное кровяное давление и противодействует влиянию стрессорных факторов (Oelkers, 1996). Боль повышение температуры и гиповолемия всегда вызываюг усиление секреции АКТГ и кортизола. Так, в ходе хирургических операций происходит быстрое увеличение концентраций АКТГ и кортизола в крови, которые постепенно нормализуются на протяжении последующих 24-48 часов. Пациентам, получающим стероидную терапию по поводу хронического аутоиммунного или воспалительного заболевания, требуются меньшие дополнительные количества кортикостерон job в случае возникновения более тяжелого расстроис-
426
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
А
Холестерин
17-ОН-прегненолон
Холестериндес-молаза
Б
""	1 р, Прегненолон 
30-гидроксистероид р _	.
дегидрогеназа е-1..........*-..............
I Прогестерон i......I..............
| Дезоксикортикостерон I.....I"
 Кортикостерон
**** Андрогены
21-гидроксилаза
11р-гидроксилаза
18-гид роксилаза
18-ОН-кортикостерон
.....»
Альдостерон
17-ОН-Прогестерон
11 -Дезоксикортизол
♦..............
Кортизол
110-гид рокси л аза
Сетчатая зона
18-оксидаза
Полуацеталь	Альдегид
Альдостерон
Клубочковая зона
Кортизол
Рис. 8-3. А. Регуляция внутрисосудистого объема и концентрации калия в плазме крови ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Уменьшение внутрисосудистого объема вызывает увеличение секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом, что приводит к усилению превращения ангиотензиногена в ангиотензин I, а затем в ангиотензин II. Последний действует на клубочковую зону надпочечников, где индуцирует активность альдостеронсинтетазы и, следовательно, секрецию альдостерона. Гиперкалиемия также вызывает усиление активности альдостеронсинтетазы. Альдостерон действует на дистальные канальцы почек, усиливая всасывание в них натрия и, как следствие, экскрецию калия (К). Аббревиатура АПФ обозначает ангиотензин-превращающий фермент, а стрелки перед словом или символом, направленные вверх и вниз, указывают на повышение или понижение. Б. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках. Показаны пути образования альдостерона и кортизола из холестерина. Химическая структура этих соединений приведена соответственно в нижней и верхней частях рисунка. Альдостерон существует в двух конформациях (как 18-альдегид и полуацеталь), которые свободно переходят одна в другую; в физиологических условиях преобладает полуацеталь. Слева перечислены ферменты, катализирующие отдельные стадии биосинтеза; три последние ферментативные реакции превращения, необходимые для биосинтеза альдостерона, осуществляются одним и тем же ферментом — альдостеронсинтетазой (CYP11B2). Показаны также процессы превращения, происходящие в клубочковой и сетчатой зонах. (Из: White PC: N Engl J Med 331:250, 1994).
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
427
тва или в ходе предоперационной подготовки, чем больным, получающим заместительную терапию в связи с недостаточностью функции коры надпочечников (Lamberts et al, 1997).
Патофизиология симптомов, сопутствующих недостаточной секреции кортизола
Недостаточность кортизола. Нарушение секреции глюкокортикоидов может быть следствием разрушения коры надпочечников или дисфункции гипоталамуса и/или гипофиза, приводящей к недостаточной продукции КРГ и соответственно АКТГ. Кортизол необходим для поддержания разнообразных физиологических функций. Недостаток его секреции независимо от причины может вызывать различные нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, включая анорексию, рвоту, боли в животе и уменьшение веса тела. Одновременное угнетение энергетического обмена обусловлено нарушением глюконеогенеза и жирового обмена, уменьшением утилизации жиров и истощением резерва гликогена в печени. Оно может привести к возникновению гипогликемии натощак. Указанные процессы могут сопровождаться психическими изменениями, такими как снижение общей активности и сонливость. Уменьшение экскреции воды, не содержащей натрий, приводит к гипонатриемии. При первичной надпочечниковой недостаточности сохраняется естественная секреция гипофизарного АКТГ. Одним из наиболее показательных симптомов гипокортицизма является нарушение толерантности к стрессорным воздействиям, поэтому его клинические проявления зачастую выражены значительно сильнее, когда животное оказывается в условиях стресса.
Недостаточность АКТГ. При вторичной надпочечниковой недостаточности, вызванной нарушением функции гипоталамуса и/или гипофиза, важно сохранить нормальную деятельность ренин-ангиотензиновой системы. Отсюда необходимость поддержания электролитного баланса. То же самое относится к случаям резкого прекращения хронического введения кортикостероидов собакам. Вводимые экзогенные кортикостероиды подавляют секрецию АКТГ посредством механизма отрицательной обратной связи, что приводит к вторичной атрофии коры надпочечников, не затрагивающей, однако, клубочковую зону. К числу клинических симптомов недостаточности кортизола относятся сонливость, потеря аппетита, рвота, диарея, уменьшение веса тела и общая слабость. При заболевании могут проявляться все эти симптомы или отдельные из них.
Ятрогенная недостаточность кортизола в результате терапии о,р’-ДДД. Ятрогенный гипокортицизм, индуцированный, например, введением адренокортиколитического препарата о,р’-ДВД, может вызвать у собак такие же физиологические изменения, как при спонтанном заболевании. С помощью пробы с АКТГ было показано, что введение о,р’-ДДД здоровым собакам быстро приводит
к гипокортизолемии. Тем не менее, типичные клинические признаки гипокортицизма развиваются у них не так быстро, как можно было бы ожидать на основании результатов тестирования. Если собакам одновременно давать противосудорожный препарат фенобарбитал, то они становятся относительно резистентны к действию о,р’-ДДЦ.
Собаки с гиперкортицизмом зависимым от гипофиза (ГЗГ) довольно чувствительны к о,р’-ДДД. Признаки недостаточности кортизола развиваются у них быстро и сохраняются длительное время. Этот препарат может полностью разрушить кору надпочечников, однако при соблюдении предписанного режима его применения такое случается редко (см. гл. 6). Кетоконазол - блокатор, прерывающий биосинтез кортизола, может вызвать тяжелую, но обратимую недостаточность этого гормона при ежедневном введении в дозах около 30 мг/кг.
Половые гормоны
В сетчатой зоне коры надпочечников образуются и секретируются андрогены, эстрогеноподобные соединения и глюкокортикоиды. Физиологическая роль образующихся в надпочечниках андрогенов и/или эстрогенов остается неясной. У животных с первичной надпочечниковой недостаточностью клинические проявления нарушенной секреции андрогенов и эстрогенов отсутствуют.
Тяжесть поражения коры надпочечников
Патогенез. Считается, что клинические симптомы надпочечниковой недостаточности проявляются после разрушения, по меньшей мере, 90% коры надпочечников. В физиологических условиях аутоиммунное разрушение коры надпочечников происходит постепенно и сначала приводит к возникновению «синдрома частичной недостаточности». Этот синдром характеризуется уменьшением функционального резерва надпочечников и проявлением клинических симптомов только в условиях стресса (см. табл. 8-1). Стрессорными факторами служат травма, хирургическая операция, инфекция и даже психогенные стимулы, например, помещение собаки в питомник. В отсутствие стресса базальная секреция гормона может быть достаточна для обеспечения близкой к нормальной концентрации электролитов в плазме крови на фоне минимального проявления симптомов заболевания. В таких случаях подтверждение диагноза возможно только с помощью тестов, позволяющих оценить резервную функцию коры надпочечников. По мере продолжающегося разрушения коры секреция гормона становится недостаточной даже в обычных, нестрессорных условиях, что может привести к возникновению истинного метаболического криза в отсутствие явных провоцирующих факторов.
Сроки разрушения отдельных зон коры надпочечников. У собак с первичной надпочечнико
428 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
вой недостаточностью все три зоны коры надпочечников разрушаются примерно с одинаковой скоростью. Иными словами, недостаточность секреции альдостерона (с сопутствующей клинической симптоматикой и проявлениями нарушенного электролитного равновесия) и недостаточность глюкокортикоидов (с соответствующими клиническими проявлениями) развиваются параллельно. Поэтому провоцирующую пробу с АКТГ применяют с целью непосредственной оценки способности надпочечников синтезировать кортизол и косвенной оценки их способности продуцировать альдостерон. Чрезвычайно редко клубочковая зона, секретирующая альдостерон, поражается сильнее, чем сетчатая и пучковая зоны, секретирующие кортизол (Lobetti, 1998). С другой стороны, у собак с нормальной концентрацией электролитов в крови слабый ответ кортизола на введение экзогенного АКТГ может быть обусловлен хроническим введением глюкокортикоидов, либо, что бывает гораздо реже, недостаточной секреций гипофизарного АКТГ.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ
Частота заболевания
Статистика заболевания гипокортицизмом (болезнью Аддисона) отражает примерное число вновь диагностируемых случаев. Согласно существующим оценкам, к частнопрактикующему ветеринару ежегодно поступает в среднем 1400-1600 собак, а частота болезни Аддисона составляет приблизительно 0,5 на 1000 животных, то есть на каждых двух специалистов ежегодно приходится, по меньшей мере, один новый случай гипокортицизма (Kelch et al, 1998). Если заболевание лечить, то прогноз весьма благоприятен, и у животных в целом сохраняется нормальная продолжительность жизни - в среднем около 7 лет при отсчете от среднего возраста, в котором обычно диагностируется эта болезнь. Эти расчеты свидетельствуют о том, что в каждый данный момент под наблюдением среднестатистического ветеринарного врача находится несколько собак, получающих терапию по поводу болезни Аддисона.
Клинический материал
Гипокортицизм - довольно редкое эндокринное заболевание у собак и еще реже встречается у кошек. В настоящий раздел включены данные, полученные нами при обследовании 205 собак со спонтанно развившимся гипокортицизмом, а также данные о 76 и 225 собаках, взятые из двух опубликованных обзоров (Willard et al, 1982, Peterson et al, 1996). Таким образом, данная группа, состоящая в общей сложности из 506 животных с гипокортицизмом, очевидно, достаточно типична, чтобы делать те или иные обобщения по поводу рассматриваемого заболевания.
Пол
Группа из 506 собак включала 349 (69%) сук и 91 (18%) кастрированного кобеля. Преобладание сук характерно для заболеваний собак, индуцируемых иммунной системой, поэтому состав данной группы может служить лишним подтверждением аутоиммунной природы большинства случаев гипокортицизма у этих животных (Melian, Peterson, 1996). В исследовании, посвященном критической оценке данного вопроса, было показано, что вероятность заболевания гипокортицизмом у самок примерно вдвое выше, чем у самцов. Следует также отметить, что кастрированные суки и кобели заболевали почти в три раза чаще, чем интактные животные соответствующего пола (Kelh et al, 1998).
Возраст
Гипокортицизм может возникнуть у собаки в любом возрасте, однако чаще всего он диагностируется у животных молодого и среднего возраста. Среди рассматриваемых здесь 506 собак были животные от 4 недель до 16 лет, а средний возраст собак на момент установления диагноза составлял примерно 4-5 лет. Согласно статистическим данным, у собак вероятность развития аддисоновой болезни в возрасте до 4 лет ниже, чем в возрасте от 7 до 14 лет. Тем не менее, в представленной группе из 506 собак на момент установления диагноза гипокортицизма примерно 76% животных были моложе 7 лет.
Порода
Предполагается, что некоторые породы собак явно предрасположены к гипокортицизму. В то же время практически все авторы отмечают, что беспородные собаки заболевают чаще чистопородных, а в опубликованных материалах упоминается принадлежность больных животных к самым разнообразным породам. В нашей группе беспородные собаки составляли 24% (122 собаки). Кроме того, частота встречаемости других пород может просто отражать их популярность среди населения (табл. 8-3).
Тем не менее, соответствующий статистический анализ имеющихся данных показывает, что отдельные породы характеризуются повышенным риском заболевания гипокортицизмом (см. табл. 8-3). Этот факт был установлен путем сопоставления частоты аддисоновой болезни у собак каждой данной породы и в общей обследованной популяции. К группе повышенного риска относятся датский дог, пудель (той-пудель, миниатюрный и обыкновенный пудели) и уэст-хайленд-уайт-терьер. В число пород с пониженным риском заболевания попали бостон-терьер, йоркширский терьер и лхаса апсо, а также беспородные собаки. Бассеты, сенбернары и португальские водяные собаки, по-видимому, также характеризуются повышенным риском заболевания гипокортицизмом, однако он не поддается точной
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 429
ТАБЛИЦА 8-3. ПОРОДЫ СОБАК, ЗАБОЛЕВАЮЩИХ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ*
А.	Наиболее часто заболевающие породы Беспородные
Той-пудель и карликовый пудель Лабрадор-ретривер
Ротвейлер
Обыкновенный пудель Немецкая овчарка Доберман-пинчер Золотистый ретривер Уэст-хайленд-уайт-терьер Дог
Б. Породы с повышенным риском заболевании
Датский дог
Уэст-хайленд-уайт-терьер
Бородатая колли
Пудели (той-пудель, карликовый и обыкновенный пудели) Бассет
В.	Породы с низким риском заболевания
Бостон-терьер
Далматин Бультерьер Боксер Померанский шпиц Йоркширский терьер Шелти (шетландская овчарка) Лхаса апсо
Г. Породы с возможной генетической предрасположенностью к гипокортицизму
Обыкновенный пудель
Португальская водяная собака Бородатая колли
Лабрадор-ретривер___________________________________
*(Из: Kelch WJ, 1966, публикуется с разрешения)
оценке из-за сравнительно низкого распространения этих пород и соответственно небольшого числа зарегистрированных случаев заболевания. Не вполне ясен также вопрос о предрасположенности лабрадор-ретриверов к заболеванию гипокортицизмом. В одном из исследований сообщалось о высоком риске заболеваемости у этой породы, однако, более строгий анализ не выявил ни повышенной, ни пониженной степени риска (Kelch et al, 1998).
Высказывалось предположение о генетической предрасположенности некоторых пород собак к аддисоновой болезни. В одном из исследований была продемонстрирована высокая частота наследования гипокортицизма у бородатых колли (Oberbauer et al, 2002).Считается, что обыкновенные пудели, португальские водяные собаки и лабрадор-ретри-веры также имеют генетическую предрасположенность к этому заболеванию (см. табл. 3-8). Кроме того, имеются сообщения о родственных группах собак с болезнью Аддисона. Наличие семейной предрасположенности предполагается у обыкновенных пуделей, португальских водяных собак, ле-онбергеров, лабрадор-ретриверов и других пород (Auge, 1985; Shaker et al, 1988; Smallwood, Barsanti, 1995). Предварительные результаты проводящегося
в настоящее время исследования свидетельствуют, в частности, о возможной генетической предрасположенности к гипокортицизму у обыкновенных пуделей.
АНАМНЕЗ
Субъективность мнения владельцев
Возможность получать от владельцев животных всю информацию, относящуюся к уходу за питомцами и заботе об их здоровье, является, по-видимому, самым важным, хотя и недооцениваемым источником необходимых для диагностики материалов. Ветеринар должен понимать, что некоторые владельцы при всей их наблюдательности и исполнительности имеют слабое представление о том, какое состояние следует считать «нормальным» для их питомцев. Самым ярким примером могут служить хозяева тяжело больной двухлетней суки сенбернара, обратившиеся за ветеринарной помощью с жалобами на ее недомогание в течение последних двух дней и утверждавшие, что до этого животное было совершенно здоровым. У этой собаки был диагностирован гипокортицизм, и ей было предписано соответствующее лечение. По словам хозяев, через неделю после завершения стационарного лечения собака снова стала агрессивной и игривой, у нее восстановился прекрасный аппетит, а энергия и активность стали выше, чем когда-либо ранее. Только тогда они осознали, что большую часть жизни собака была «больна», хотя у нее отсутствовали симптомы, требовавшие обращения к специалисту. Этот пример показывает, насколько важно для ветеринара уметь задавать вопросы и анализировать ответы, имея в виду, что владельцы животных далеко не всегда предоставляют всю необходимую информацию.
Разная тяжесть клинических признаков
Проявление каждого данного клинического признака может значительно варьировать, поэтому оценка его тяжести полностью зависит от субъективного мнения владельца больного животного. Основные жалобы владельцев на состояние собак, у которых в конечном итоге диагностируется гипокортицизм, сводятся к анорексии или снижению аппетита, сонливости или депрессии, уменьшению веса тела или истощению, общей слабости, рвоте и/или срыгиванию пищи, поносу (иногда с дегтеобразным или кровавым стулом) и/или коллапсу (табл. 8-4). Эти симптомы выражены нечетко и зачастую свидетельствуют о наличии более обычных для мелких животных заболеваний, включая почечные, желудочно-кишечные или инфекционные. Патогномо-нические признаки отсутствуют. Как отмечалось выше, степень проявления некоторых или всех этих симптомов индивидуальна. Подозрение на гипокортицизм можно считать подтвержденным только
430 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
ТАБЛИЦА 8-4. ОСНОВНЫЕ РАССТРОЙСТВА, ОТМЕЧАВШИЕСЯ ВЛАДЕЛЬЦАМИ 506 СОБАК С ГИПОКОРТИЦИЗМОМ (ДАННЫЕ АНАМНЕЗА)
Признак	Частота (%)
Плохой аппетит или анорексия	88
Сонливость или депрессия	85
Кахексия	82
Рвота или срыгивание пищи	68
Общая слабость	51
Потеря веса	40
Диарея	35
Нестабильное течение заболевания	25
Полиурия	17
Дрожь или озноб	17
Коллапс	10
Боли в животе	8
после дифференциальной диагностики. Сопоставление данных о встречаемости надпочечниковой недостаточности, анамнеза и результатов физикального исследования с наблюдениями, заставляющими подозревать ее наличие у данного животного, в большинстве случаев позволяет поставить правильный диагноз и провести адекватное лечение.
Клинические признаки при гормональной недостаточности
Любой из клинических признаков, перечисленных в табл. 8-4, может быть прямым следствием недостаточной секреции глюкокортикоидов и/или минералокортикоидов. Анорексия, рвота, срыгивание пищи, сонливость, общая слабость, частый и жидкий, а также дегтеобразный и кровавый стул, боли в животе могут быть следствием изолированной глюкокортикоидной недостаточности. Однако проявления этих расстройств усиливаются при одновременном изменении концентраций натрия и калия в плазме крови. Одним из следствий перечисленных нарушений является потеря веса, а неустойчивое (с переменной тяжестью) течение заболевания отражает прогрессирующую, но необязательно абсолютную недостаточность гормонов коры надпочечников. Полиурия развивается в результате избыточной экскреции натрия с мочой, которая приводит к «вымыванию» одного из растворенных соединений, образующих градиент концентрации в медуллярном веществе почек. Дрожь и озноб у собак с гипокортицизмом являются следствием мышечной слабости, вызванной снижением концентрации натрия в плазме крови.
Классическое неустойчивое течение заболевания
Важным клиническим признаком в анамнезе животного, вызывающим подозрение на болезнь Аддисона, является указание на неустойчивое течение заболевания или эпизодический характер его проявлений. Однако этот классический признак отмеча
ется только у 25% собак с гипокортицизмом. Изменения тяжести заболевания попросту ускользают от внимания большинства владельцев животных. Правда, в отдельных случаях спонтанного гипокортицизма хозяева наблюдают эпизодическое ухудшение состояния собаки, появление слабости и депрессию, которые продолжаются в течение от 2 до 52 недель, предшествующих установлению окончательного диагноза. Такие животные балансируют на грани нормы и тяжелого заболевания, которое может развиться внезапно или постепенно. Периоды удовлетворительного состояния нередко отмечаются после неспецифической ветеринарной терапии, которая обычно включает лечение кортикостероидами и/или парентеральное введение жидкости.
Собаки с надпочечниковой недостаточностью чаще всего поступают к ветеринару в состоянии острого «аддисонова» криза или прогрессирующего, нередко перемежающегося, заболевания. Однако у большинства собак с гипокортицизмом, независимо от его продолжительности, болезнь протекает не остро, а хронически. Обычно владельцы наблюдают прогрессирующие или эпизодические проявления заболевания на протяжении двух или более недель. Многие животные, в первый раз поступающие к ветеринару в состоянии острой надпочечниковой недостаточности, ранее имели хроническое, прогрессирующее и нелеченое заболевание надпочечников или гипофиза. Его слабые клинические проявления либо оставались незамеченными, либо не вызывали беспокойства у хозяев животных. Анамнестические данные, которые удается получить у владельцев, доставляющих собак в ветеринарное учреждение в состоянии острого приступа, обычно не отличаются от информации, которую предоставляют хозяева животных с легким заболеванием. Единственное различие состоит в жалобах на тяжесть депрессии, слабости и других нарушений. Некоторые собаки настолько слабы, что их приносят на руках.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Физикальное исследование собак, входящих в сформированную нами группу, не выявило иных последовательных нарушений, кроме «общей болезненности». Неудивительно поэтому, что слабые признаки «депрессии», сонливости, похудения и слабости были наиболее обычными клиническими проявлениями у всех 506 собак с аддисоновой болезнью (табл. 8-5). Дегидратация, шок или коллапс, гипотермия, брадикардия и слабая пульсация бедренной артерии были зарегистрированы лишь у небольшого числа животных. При осмотре прямой кишки или измерении ректальной температуры иногда выявляли мелену и/или наличие крови в испражнениях. В ветеринарной литературе имеются сведения о болях в животе, гипотермии и кахексии, однако мы редко наблюдали эти явления и не нашли упоминания о них в публикациях, данные ко-
ТАБЛИЦА 8-5. НАРУШЕНИЯ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ ОБЩЕМ КЛИНИЧЕСКОМ ОБСЛЕДОВАНИИ 506 СОБАК С ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Признак	Частота (%)
Депрессия или сонливость	87
Кахексия	82
Общая слабость	66
Дегидратация	41
Шок или коллапс	24
Брадикардия	22
Слабая пульсация бедренной артерии	22
Наличие неизмененной крови в испраж-	17
нениях, дегтеобразный стул	
Пониженная температура	15
Боли в животе	7
торых используются в настоящем разделе (Willard et al, 1982; Peterson, 1996).
Тщательное физикальное исследование имеет важнейшее значение для оценки состояния любого животного. При гипокортицизме, как и при других заболеваниях, оно позволяет получить данные о тяжести расстройства. Однако специалист не всегда может понять причину заболевания без дополнительной информации. Для установления окончательного диагноза необходимо собрать подробный анамнез, тщательно проанализировать его и правильно выбрать соответствующие функциональные тесты.
КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ
Количество эритроцитов
Для недостаточности функции надпочечников характерна нормоцитарная нормохромная анемия в сочетании со слабой или неретикулоцитарной вторичной реакцией на подавление функции костного мозга в условиях гипокортицизма. Однако, первичный общий клинический анализ крови (ОАК) может не выявить анемию, если у животного имеет
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 431
место гемоконцентрация, обусловленная дегидратацией (табл. 8-6). После регидратации у такой особи обычно появляются типичные признаки слабой анемии, обусловленной гипокортицизмом, при показателе гематокрита 20-35%.
Если выраженную анемию обнаруживают уже при первичном физикальном исследовании, а животное поступило в состоянии «аддисонова» криза, регидратация может привести к снижению содержания эритроцитов до угрожающего жизни уровня. Тяжелая анемия обычно вызвана хроническим подавлением функции костного мозга и/или острой либо тяжелой желудочно-кишечной геморрагией. Желудочно-кишечное кровотечение может быть специфическим следствием глюкокортикоидной недостаточности. В этих случаях основным компонентом его терапии является переливание свежей цельной крови или эритроцитарной массы (Medinger et al, 1993).
Количество лейкоцитов
Общее количество лейкоцитов. Общее количество лейкоцитов в крови собак с гипокортицизмом может быть в норме или слегка повышено. У большинства животных оно остается в пределах нормы. У собак нашей группы дифференциальный подсчет лейкоцитов не выявил существенных отклонений. Увеличение количества этих клеток, возможно, отражает реакцию гранулоцитов на сопутствующую бактериальную инфекцию (см. табл. 8-6).
Эозинофилы. Сообщения о абсолютной эозинофилии у собак с гипокортицизмом редко встречаются в ветеринарной литературе. Хотя по мнению некоторых специалистов, эозинофилия является весьма распространенным явлением, однако большинство авторов рассматривает ее как непостоянный признак гипокортицизма. При первичном обследовании эозинофилы отсутствовали у 14% из 506 собак, однако только у 10% из них была установлена абсолютная эозинофилия. У остальных животных как относительное, так и абсолютное количество эозинофилов оставалось в пределах нормы.
Наличие нормального количества эозинофилов у больных собак имеет важное значение, поскольку предполагает возможность реакции на стрессорные
ТАБЛИЦА 8-6. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЩЕГО КЛИНИЧЕСКОГО АНАЛИЗА КРОВИ У СОБАК С ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Параметр	Нормальный диапазон	Болезнь Аддисона			
		Средняя величина	Уменьшение в %	Увеличение в %	Диапазон
Гематокрит					
- при поступлении	37-55%	39%	34	10	15-57
- через 24 часа	37-55%	28;	71	0	8-40
Количество лейко-	6-17 х 103	11	2	12	4-32
цитов					
Нейтрофилы	60-77%	62%	4	13	45-84
Лимфоциты	12-30%	28%	7	13	8-44
Эозинофилы	2-10%	8%	14	10	0-41%
432 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
ТАБЛИЦА 8-7. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ ЭОЗИНОФИЛИИ У СОБАК И КОШЕК
Паразитарные болезни
Дирофиляриоз
Желудочно-кишечное заболевание
Кожное заболевание
Прочие
Астма
Непаразитарные кожные заболевания Опухоль тучных клеток
Гипокортицизим (болезнь Аддисона) Заболевание матки
Эозинофильный миозит
Эозинофильные пневмония/ринит/конъюнктивит Эозинофильный энтероколит (аллергический колит) Эозинофильная лейкемия
Комплекс эозинофильной грануломы Эозинофильный васкулит
Реакция на лекарственные средства
воздействия без участия или со слабым участием этих клеток, если у животных не нарушена функция коры надпочечников. В то же время сохранение нормального количества эозинофилов у больных особей или в условиях стресса может служить основанием для подозрения на гипокортицизм. Нельзя забывать, что относительная или абсолютная эозинофилия может иметь место и при многих других заболеваниях и что ее можно использовать для дифференциальной диагностики с целью объяснения возникновения данного заболевания или установления его причины (табл. 8-7) (Rothenberg, 1998). Присутствие или отсутствие эозинофилов следует рассматривать как неспецифический и малочувствительный показатель наличия гипокортицизма у того или иного животного.
Лимфоциты. Одна из реакций животного с нормальной функцией коры надпочечников на стрес-сорное воздействие состоит в усилении секреции кортизола. Глюкокортикоиды уменьшают количество лимфоцитов в крови. Поэтому у больных животных или особей с нелеченым гипокортицизмом относительное и абсолютное количество лимфоцитов повышено. Как и в случае с эозинофилами, это увеличение не является показателем устойчивых, чувствительных или специфических изменений, рассматриваемых в качестве классических проявлений гипокортицизма (см. табл. 8-6), однако этот параметр служит одним из «ключей» к оценке состояния надпочечниковой функции. Подозрение на гипокортицизм возникает в тех случаях, когда у больной собаки сохраняется нормальное или повышенное количество лейкоцитов. Лимфоцитоз был зарегистрирован у 13% из наших 506 собак с гипокортицизмом, а у 80% их абсолютное количество оставалось в норме.
Модифицированная проба Торна. До появления общедоступных и простых методов измерения концентрации кортизола в плазме крови применялись косвенные способы оценки функции коры надпочечников. К их числу относились методы
определения изменений количества лейкоцитов и/или процентного содержания отдельных типов лейкоцитов после инъекции АКТГ. «Модифицированная проба Торна» (названная так по имени д-ра G.W.Thom, описавшего ее в 1948 г) была пересмотрена, и было предложено брать у собак пробы крови до и через 4 часа после введения АКТГ. У собак с нормальной функцией коры надпочечников инъекция АКТГ вызывает увеличение отношения количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов, по меньшей мере, на 30% и снижение количества эозинофилов не менее чем на 50% (Chastain et al, 1989). Эта проба была рекомендована в качестве простого и легко доступного способа оценки необходимости определения концентрации кортизола в плазме крови. Однако мы не используем ее в своей работе.
Электролиты в сыворотке крови: «классические» гипонатриемия и гиперкалиемия
Патофизиология изменений содержания электролитов в сыворотке крови. Классические изменения концентрации электролитов при аддисоновой болезни включают гипонатриемию, гипохлоремию и гиперкалиемию. Эти нарушения обусловлены в первую очередь недостаточностью альдостерона, которая приводит к неспособности почек удерживать натрий или экскретировать калий. Гипонатриемия развивается, прежде всего, в результате выведения натрия почками. Экскреция натрия сопровождается потерей воды, что в совокупности приводит к гипонатриемии и дегидратации, если эти потери не компенсируются дополнительным потреблением жидкости. В определенной степени дегидратация может маскировать снижение уровня натрия, как слабое, так и тяжелое. При недостаточности гормонов коры надпочечников усиливается поступление натрия в клетки из внеклеточного пространства и одновременно уменьшается концентрация внутриклеточного калия. Гиперкалиемия развивается как следствие двух процессов: перехода калия из внутриклеточного во внеклеточное пространство и понижения его экскреции с мочой. Первый из этих процессов обусловлен отсутствием действия кортизола на натриево-калиевый насос, с помощью которого обычно поддерживается трансмембранный градиент концентрации (Nelson, 1980).
Гипоальдостеронизм и ацидоз способствуют переходу калия из внутриклеточной во внеклеточную жидкость. Снижение его обмена на натрий в дистальных почечных канальцах приводит к уменьшению его экскреции с мочой и усилению выведения с ней натрия. Такой сдвиг электролитного равновесия между внутри- и внеклеточной жидкостями можно отчасти корректировать введением кортизола, однако для предотвращения потерь натрия через почки и избыточной задержки калия необходим альдостерон или другие минералокортикоиды (Tyrrell et al, 1991).
ГИПСЖОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 433
Натрий. При диагностике аддисоновой болезни у собак концентрация натрия в сыворотке бывает в норме или снижена вплоть до 106 мэкв/л (табл. 8-8). Из 483 собак с первичным гипокортициз-мом у 417 (86%) ко времени постановки диагноза концентрация натрия в сыворотке была ниже 142 мэкв/л. Кроме того, у 8 из 23 собак с явной недостаточностью АКТГ (вторичной надпочечниковой недостаточностью) была выявлена гипонатриемия. В отдельном исследовании были описаны 60 собак с гипокортицизмом, у которых средняя концентрация натрия на момент установления диагноза составляла 128 мэкв/л (Lynn et al, 1993). Эта величина близка к средней концентраций натрия у 506 собак нашей группы.
Калий. Концентрация калия в сыворотке крови у собак при гипокортицизме может колебаться от нормальной до очень высокой, приводящей к клинически выраженным нарушениям сердечного ритма (см. табл. 8-8). У 460 из 483 собак с гипокортицизмом (95%) концентрация калия была выше 5,5 мэкв/л. Еще у 60 собак, у которых мы недавно установили гипокортицизм, средняя концентрация калия в сыворотке крови составляла 7,2 мэкв/л (по сравнению с 7,0 мэкв/л у 506 животных основной группы). Ни у одной из 23 собак с явной недостаточностью АКТГ гиперкалиемии не было.
Отношение концентраций натрия и калия: величина и ограничения. Отношение концентраций натрия и калия часто используется в качестве диагностического показателя в случаях подозрения на недостаточность надпочечниковой функции или для специфического выявления животных с этим заболеванием. В норме величина этого отношения составляет от 27:1 до 40:1. Однако у собак с первичным гипокортицизмом она зачастую не превышает 27:1 и может быть ниже 20:1. Определение концентрации сывороточных электролитов у собак с подозрением на надпочечниковую недостаточность очень важно. При выявлении классических нарушений концентрации электролитов или
гиперкалиемии в отсутствие понижения концентрации натрия, либо в противоположной ситуации (уменьшение концентрации натрия без повышения уровня калия) показана немедленная терапия. При этом подразумевается, что лечение назначается по поводу аддисоновой болезни и необходимо для спасения жизни животного.
В случаях, когда предварительный диагноз гипокортицизма, поставленный на основании результатов определения концентрации электролитов в сыворотке крови, оказывается неверным, предписанная неотложная терапия редко приносит вред. Агрессивное лечение гипокортицизма существенно не отличается от назначаемого при угрожающих жизни заболеваниях почек или желудочно-кишечного тракта. Следует, однако, помнить об ограниченных возможностях диагностики гипокортицизма исключительно на основании данных определения электролитов. Ориентация на эти показатели в качестве единственного диагностического критерия надпочечниковой недостаточности может приводить к ошибочным заключениям, если не принимаются во внимание три ниже перечисленные фактора (см. три следующие раздела). Первый и наиболее важный из них, - это медленное, прогрессирующее развитие первичной надпочечниковой недостаточности у большинства собак. Второй - сохранение секреции альдостерона у животных с нарушенной гипофизарной функцией. Третий - гиперкалиемия и гипонатриемия не являются патогномоничными признаками надпочечниковой недостаточности (рис. 8-4 и 8-5).
Определение электролитов в сыворотке крови не всегда позволяет поставить окончательный диагноз
Бессимптомное заболевание. Надпочечниковая недостаточность может начинаться как бессимптомное заболевание, которое с течением времени постепенно прогрессирует. Однако в клинической практике чаще приходится сталкиваться с острыми надпочечниковыми кризами. Результаты опре-
ТАБЛИЦА 8-8. ОТДЕЛЬНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ У 506 СОБАК С ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Параметр	Нормальный диапазон	Болезнь Аддисона			
		Средняя величина	Уменьшение в %	Увеличение в %	Диапазон
Концентрация натрия (мэкв/л)	142-155	128	84	0	106-150
Концентрация калия (мэкв/л)	4,1-5,5	7,0	0	92	4,7-10,8
Отношение концентраций натрия и калия	>27	18	91	0	11,2-34,1
Концентрация AM (мг/100 мл)					
До начала лечения	13-28	81	3	90	7-321
Через 24 часа	13-28	26	4	24	8-194
Концентрация креатинина (мг/100 мл)	0,8-1,9	3,1	0	61	1,5-8,3
Концентрация глюкозы (мг/100 мл)	70-110	80	23	8	10-547
Общий СО2 в венозной крови	18-24	16	46	3	9-21
Концентрация общего белка (мг/100 мл)	5,5-7,8	6,4	14	10	4,3-8,2
Концентрация альбумина (мг/100 мл)	2,8-3,9	2,9	14	4	1,6-4,4
Концентрация холестерина (мг/100 мл)	140-240	166	11	11	31-788
Концентрация кальция (мг/100 мл)	9,6-11,7	11,1	12	29	6,6-15,9
Удельный вес мочи	—	1,018	<1,030 в 88%	0	1,005-1,044
случаев
434
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
( Гиперкалиемия (концентрация сы-I вороточного калия >5,5 мэкв/л)
Мочевой пузырь нормального или маленького размера
Большой, растянутый мочевой пузырь
Ложная гиперкалиемия
Повышенное поглощение
Перераспределение калия
Окклюзия нижнего отдела мочевого тракта
Шпиц Акита
Гемолизированная проба крови
Выраженный лейкоцитоз
(>100000 мм3)
Выраженный тромбоцитоз (>1000000 мм3)
Избыточное пероральное поступление
Избыточное поступление парентеральным путем
Желудочно-кишечное заболевание
Метаболический или дыхательный ацидоз
Массированное повреждение мягкой ткани Гиперкалиемический периодический паралич
Пониженная экскреция калия
Камни в мочеиспускательном канале
Опухоль мочеиспускательного канала
Слизистая/минерализован-ная пробка в мочеиспускательном канале
Грануломатозный уретрит
Инородное тело в мочеиспускательном канале
Стриктура в мочеиспускательном канале
Повторное определение концентрации К+ в сыворотке и меры по коррекции вышеуказанных нарушений
I
При нормокалиемии не требуется никаких дальнейших действий
1.	Олигурическая почечная недостаточность 2.	Анурическая почечная недостаточность 3.	Разрыв мочевого пузыря 4.	Закупорка мочеточника? (особенно у кошек)	Почечная недостаточность	Гипокортицизм	Плевральный выпот	Передозировка антагонистов альдостерона
Азотемия
Нормальная концентрация натрия в сыворотке
Пустой мочевой пузырь
Азотемия Нормальная концентрация натрия в сыворотке
Нормальное неполнение
Азотемия
Низкая концентрация не-трия в сыворотке
Мочевой пузырь наполняется с восстановлением кровяного давления
мочевого пузыря
Хилезный выпот Многократное дренирование
Отсутствие азотемии
Возможно уменьшение концентрации натрия в сыворотке
Нормельное наполнение мо-
Отсутствие езо-темии
Введение одного из этих препаратов
чевого пузыря
Рис. 8-4. Алгоритм дифференциальной диагностики гиперкалиемии и определения ее причин
деления электролитов в сыворотке крови зависят от тяжести проявлений заболевания в период тестирования. Типичные нарушения электролитного баланса у собак обычно имеют место на фоне тяжелого течения аддисоновой болезни. Но если
у той же собаки определение концентрации электролитов проводится непосредственно перед проявлением явного заболевания, оно дает нормальные результаты. Следует отметить, что у небольшого числа собак с первичной аддисоновой болезнью со-
ТАБЛИЦА 8-9. НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ СЫВОРОТОК 23 СОБАК СО СПОНТАННЫМ ВТОРИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Параметр	Нормальный диапазон	Средняя величина	Уменьшение в %	Увеличение в %	Диапазон
Концентрация натрия (мэкв/л)	142-155	135	34	0	122-150
Концентрация калия (мэкв/л)	4,1-5,1	5,1	0	4	4,9-5,7
Отношение концентраций натрия и калия	>-27:1	26	43	0	24-28
Концентрация AM (мг/100 мл)	13-28	32	3	57	22-44
Концентрация глюкозы (мг/100 мл)	70-110	68	43	0	18-84
Избыточная гидратация
Гиперпротеинемия (синдром повышенной вязкости?)
Дегидратация
Опухоль
Гипонатриемия (концентрация Na* <140 мэкв/л)
Липемия в отсутствие других расстройств
Дегидратация
Гипергликемия и гликозурия
Артефакт?
Сахарный диабет
1. Правильный диагноз основного заболевания
2. Жидкостная терапия
1. Множественная миелома?
2. Другая опухоль
Повторное определение натрия натощак
Лечение по показаниям:
1.	Введение инсулина
2.	Введение жидкостей при необходимости
3.	Коррекция ацидоза
4.	Правильная диагностика основного заболевания
--------1________
Застойная сердечная недостаточность
Недостаточность функции печени
Нефротический синдром
Кашель Одышка Отек легкого
-альбумин +
-Холестерин ±
-Глюкоза +
-AM в крови ±
-асцит ±
-гипостенурия ±
^Холестерин 4-Сывороточный альбумин Протеинурия Отечность
^Отношение белка и креатинина в моче
Первичное желудочно-кишечное заболевание
Рвота
Диарея
Исключение заболевания других систем органов
Гиперкалиемия
'' AM в крови 4-глюкоза ±
Са ±
f эозинофилы ± удельный вес мочи <1,025
Почечная недостаточность 1. ТАМ в крови 2. i Креатинин 3. Изостенурия 4. ТФосфат
Биопсия или сканирование печени
Портосистемный анастомоз
Рвота?
Диарея?
Провокационная проба с АКТГ
Да
Коррекция нарушений содержания жидкостей и электролитов
Гипокортицизм
Да
Не-
Лечение по показаниям
Хирургическая операция
Лечение по показаниям
Рис. 8-5. Алгоритм дифференциальной диагностики
гипонатриемии и определения ее причин
1.	Вернитесь к началу диаграммы
2.	Первичное желудочно-кишечное заболевание?
3.	Почечная недостаточность?
4.	Печеночная недостаточность?
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 435
436 • ГИПСЖОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
храняется нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови, а у отдельных животных с вторичной надпочечниковой недостаточностью развивается гипонатриемия.
Среди 483 собак с первичной недостаточностью функции коры надпочечников, составляющих рассматриваемую в данной главе группу, только 17 (4%) имели нормальную концентрацию электролитов ко времени установления диагноза (табл. 8-8). У 12 из этих 17 особей типичные нарушения баланса электролитов развились в период от нескольких недель до нескольких месяцев после начала глюкокортикоидной терапии (без сопутствующего введения минералокортикоидов). Это столь необычное явление - сохранение нормальной концентрации сывороточных электролитов у собак с гипокортицизмом, наблюдалось и другими исследователями (Rogers et al, 1991; Bartges, Nielson, 1992; Schaer, 1994; Peterson et al, 1996). Однако такая ситуация не распространяется на животных с вторичной атрофией коры надпочечников вследствие недостаточности гипофизарного АКТГ. Достоверность диагноза болезнь Аддисона у собак с нормальной концентрацией электролитов повышается при использовании результатов провокационной пробы с АКТГ. Главная трудность состоит в подтверждении возникшего на основании клинических наблюдений подозрения на наличие аддисоновой болезни и принятии решения о проведении этой пробы в тех случаях, когда результаты определения концентрации электролитов не дают оснований предполагать наличие гипокортицизма.
Недостаточность гипофизарного АКТГ (вторичная недостаточность функции коры надпочечников). В большинстве случаев нарушения концентрации электролитов в сыворотке крови обусловлены неадекватной секрецией минералокортикоидов. Клинический синдром, развивающийся у животных вследствие нарушения секреции гипофизарного АКТГ, отражает только недостаточность глюкокортикоидов. При гипокортизолемии развиваются характерные желудочно-кишечные, обменные и психические расстройства, отмечаемые как владельцами животных, так и ветеринарами; однако, эти изменения отсутствуют при гипоальдостеронизме.
При вторичной надпочечниковой недостаточности обычно не происходит уменьшения объема жидкости, дегидратации или изменения концентрации калия, так как АКТГ слабо влияет на секрецию альдостерона. Гипотензии также обычно не бывает, за исключением случаев острого заболевания. Гипонатриемия была документирована у 8 из 23 собак рассматриваемой группы и могла быть следствием задержки воды, анорексии, рвоты и/или диареи. Неспособность экскретировать воду после нагрузки ею не всегда сопровождается гиперкалиемией. Наиболее характерными клиническими проявлениями являются общая слабость, сонливость, анорексия и иногда рвота. Могут появиться боли в суставах,
мышцах и/или животе. Гипогликемия встречается нечасто (табл. 8-9). Возможны острая декомпенсация и шок.
Недостаточность АКТГ может быть следствием первичного поражения гипофиза (травма, инфекция, рак) либо развивается вторично после резкой отмены длительной кортикостероидной терапии (рис. 8-1). Животные с вторичной надпочечниковой недостаточностью клинически неотличимы от собак с первичной надпочечниковой недостаточностью, почечными или желудочно-кишечными заболеваниями. Только внимательное изучение анамнеза может навести ветеринара на мысль о возможной вторичной недостаточности функции коры надпочечников.
Гипокортицизм, вызванный терапией мито-таном (о,р’-ДДД).
Передозировка о,р’-ДДД при лечении гиперкортицизма (синдрома Кушинга) приводит к гипокор-тицизму. Возможно, это наиболее частая причина гипокортицизма у собак, с которой сталкиваются ветеринарные врачи. Клинические симптомы этого состояния включают депрессию, анорексию, рвоту и диарею, тогда как концентрация электролитов в сыворотке крови обычно (но не всегда) остается в норме. Пучковая и сетчатая зоны коры надпочечников, в которых синтезируется кортизол, более чувствительны к цитотоксическому действию о,р’-ДДД, чем клубочковая зона, в которой образуется альдостерон. Передозировка о,р’-ДДД может вызвать классическую «болезнь Аддисона» вследствие разрушения всех трех зон коры и привести к гипонатриемии и гиперкалиемии.
Дифференциальная диагностика гиперкалиемии (см. рис. 8-4). У собак и кошек следует различать гиперкалиемию, связанную с гипокортицизмом, от гиперкалиемии вненадпочечникового происхождения. Хотя острая терапия этого нарушения в обоих случаях одинакова (если не считать животных с непроходимостью мочевых путей, которую необходимо устранить), ветеринар должен убедиться в правильности диагноза, прежде чем назначать пожизненное лечение.
Болезни мочевых путей. Наиболее частыми причинами гиперкалиемии вненадпочечникового происхождения являются почечная недостаточность, окклюзия мочеиспускательного канала, его разрыв или разрыв мочевого пузыря. Эти нарушения препятствуют нормальной экскреции калия. Хроническая почечная недостаточность у собак и кошек редко приводит к гиперкалиемии, за исключением случаев анурии или олигурии. Тяжелая гиперкалиемия может быть вызвана разрывом мочевого пузыря и/или авульсией мочеточника. В обоих случаях происходит утечка мочи в брюшную полость, что нарушает экскрецию калия и мочевины, и в результате их концентрация значительно увеличивается (Roth, Tyler, 1999).
Желудочно-кишечное заболевание. Желудочно-кишечные расстройства также могут вызывать
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 437
нарушения баланса электролитов, характерные для аддисоновой болезни. Такое нарушение документировано у собак с паразитарными заболеваниями кишечника (трихоцефалезом и анкилостомозом) или кишечными инфекциями (сальмонеллезом), прободением язвы двенадцатиперстной кишки или заворотом желудка (DiBartola, 1989; DiBartola et al, 1985; Roth, Tyler, 1999). Сходные изменения концентрации электролитов в сыворотке крови были отмечены у некоторых щенков с парвовирусной инфекцией или чумой плотоядных. Гиперкалиемия в сочетании с гипонатриемией или без нее может быть следствием тяжелого синдрома пониженного всасывания. У собак с трихоцефалезом, гипонатриемией и гиперкалиемией концентрация альдостерона в плазме крови не понижается (Graves et al, 1994).
Ацидоз, панкреатит и/или травма. Быстрое высвобождение внутриклеточного калия и последующая гиперкалиемия могут быть результатом тяжелого ацидоза или усиленного разрушения тканей после хирургической операции, травмы с размозжением тканей или обширной инфекции. Реже причинами гиперкалиемии служат панкреатит, диабетический кетоацидоз и тромбоз аорты у кошек, а также острый некроз скелетных мышц после теплового удара или длительных физических нагрузок у кошек и собак. Эти расстройства могут сопровождаться также уменьшением почечной экскреции калия.
Плевральный выпот. В ряде случаев гиперкалиемия и гипонатриемия развиваются у собак с хилезным плевральным выпотом после повторного дренирования плевры (Willard et al, 1991). Сходные нарушения концентрации электролитов в сыворотке крови были выявлены у собак с несептическим нехилезным выпотом (Zenger, 1992). Частота таких нарушений, по-видимому, невелика, поскольку гиперкалиемия в сочетании с гипонатриемией была обнаружена только у двух из 17 собак с экспериментально индуцированным хилотораксом (Fossum,
Birchard, 1986; Willard et al, 1991). Гиперкалиемия и гипонатриемия могут быть следствием невозможности поступления натрия из почечного канальца в клетки дистального нефрона, что является причиной снижения всасывания натрия и последующей экскреции калия в почечные канальцы (Rose, 1984; Willard et al, 1991).
Другие заболевания. Низкое отношение концентрации натрия к концентрации калия в сыворотке крови, выявленное у собак с пиометрой, возможно, было следствием ацидоза, желудочно-кишечных расстройств и сильного обезвоживания. Описано развитие гиперкалиемии в сочетании с гипонатриемией у трех сук английской борзой на завершающей стадии беременности (Schaer et al, 2000), а также у трех собак с диссеминированой неоплазией, у двух животных с застойной сердечной недостаточностью и у одной собаки, отравившейся грибами (Roth, Tyler, 1999). Недостаточность функции печени может сопровождаться аналогичными изменениями концентрации электролитов, возможно, в результате нарушения функции ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (Church, устное сообщение, 2000).
Ятрогенные факторы и/или медикаментозная терапия. Избыточное потребление калия редко приводит к гиперкалиемии, за исключением больных с почечной недостаточностью. Гиперкалиемия развивается также при чрезмерно повышенной концентрации калия в жидкостях для внутривенных вливаний, при использовании солевых заменителей и при парентеральном питании с применением растворов с высоким содержанием калия. Диуретики, сохраняющие калий в организме, ингибиторы анги-отензин-превращающего фермента и нестероидные противовоспалительные препараты также могут вызывать слабую гиперкалиемию (Willard, 1998). У людей гипотиреоз вызывает снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и индуцирует гипонатриемию (Baajafer et al, 1999).
ТАБЛИЦА 8-10. КОНЦЕНТРАЦИЯ ЭЛЕКТРОЛИТОВ В ЭРИТРОЦИТАХ, СВЕЖЕЙ И ХРАНИВШЕЙСЯ ПЛАЗМЕ КРОВИ*
Собака №	Порода	Возраст (годы)	Пол	Концентрация К" в эритроцитах (мэкв/л)	Na+/K+ в плазме крови	
					Хранение 0 часов (мэкв/л)	Хранение 24 часа (мэкв/л)
1	Акита	2,5	К	69	161/3,9	148/16,4
2	Акита	4	К	71	160/4,1	142/23,8
3	Акита	5	с	65	159/4,5	145/17,2
4	Акита	2	к	6.0	166/4,0	164/5,6
5	Акита	2	с	4.0	158/3,9	159/4,9
6	Акита	5	к	76	152/3,4	131/21,0
7	Акита	5	к	68	154/4,4	147/14,2
8	Акита	6	О/С	70	151/5,1	146/17,0
9	Японский тоса	2	с	5,0	154/4,0	152/4,2
10	Немецкая овчарка М	7	К/К	3,5	156/4,6	152/5,2
11	Спрингер-спаниель	9	О/С	3,5	151/3,9	152/4,4
12	Английский бульдог	9	к	4,5	152/4,0	152/5,3
13	Лабрадор-ретривер М	9	О/С	5,0	152/4,7	149/5,5
14	Кеесхонд	3 месяца	с	5,5	145/4,4	147/5,6
Данные предоставлены Lisa Degen, DVM.
М - Метис, О/С- овариэктомированная сука, К/К- кастрированный кобель
438 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Артефакты. Повышение концентрации калия в сыворотке in vitro происходит при гемолизе или замораживании проб крови, а также при задержке отделения эритроцитов от плазмы. Другой артефакт связан с тяжелой гипернатриемией, которая может быть причиной ложного увеличения концентрации калия при измерениях с использованием сухих реагентов (Ames, 1986). В качестве еще одной причины гиперкалиемии рассматривается гипертония (Willard, 1989). При чрезмерно высоком лейкоцитозе (более 100000 мм3) или тромбоцитозе (более 1000000 мм3) в процессе свертывания крови в сыворотку может высвобождаться достаточно большое количество калия, что приводит к получению ложно завышенных результатов. В этом случае концентрация калия в сыворотке нарастает in vitro по мере свертывания крови.
Артефакт: шпицы Акита. Эти собаки имеют необычно высокую концентрацию калия в эритроцитах. Так, в одном исследовании высокая концентрация калия в эритроцитах была обнаружена у 6 из 8 собак этой породы (табл. 8-10). Анализ их плазмы крови после ее хранения в холодильнике более 4 часов в контакте с эритроцитами дал картину ложной гиперкалиемии (Rich et al, 1986). По мере увеличения времени хранения плазмы в контакте с эритроцитами возрастала концентрация калия (ложная гиперкалиемия) и параллельно снижался уровень натрия в плазме.
Дифференциальная диагностика гипонатриемии (табл. 8-11 и рис. 8-5).
Спонтанные заболевания. Гипонатриемия ассоциируется не только с гипокортицизмом, но и с другими клиническими состояниями, такими как поражение почечных канальцев, нефротический синдром и постобтурационный диурез. Осмотический диурез, например, при сахарном диабете, также может вызвать потерю большого количества натрия с мочой. Гипергликемия приводит к обострению гипонатриемии, так как способствует переходу воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Гипонатриемия может быть следствием недостаточного потребления натрия, особенно когда она сочетается с большими потерями этого элемента с мочой (Adrogue, Madias, 2000). Тяжелая гипонатриемия описана у собак с серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, приводящими к анорексии, рвоте и/или диарее. К числу таких заболеваний относятся язва желудка или двенадцатиперстной кишки, паразитарные или вирусные инфекции, а также любое расстройство, вызывающее геморрагический гастроэнтерит. Все они сопровождаются значительными потерями натрия.
Вторичная гипонатриемия может быть следствием нарушений, приводящих к отеку (в дополнение к нефротическому синдрому), в частности застойной сердечной недостаточности или микседемы при тяжелом гипотиреозе. Гипонатриемия ассоциируется
ТАБЛИЦА 8-11. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ТЯЖЕЛОЙ ГИПЕРКАЛИЕМИИ И/ИЛИ ГИПОНАТРИЕМИИ У СОБАК И КОШЕК*
I.	Гипокортицизм
И. Заболевание почек и мочевого тракта
А.	Первичная острая почечная недостаточность
Б. Хроническая тяжелая олигурическая или анурическая почечная недостаточность
В.	Непроходимость мочеиспускательного канала продолжительностью более 24 часов
Г. Осмотический или индуцированный диуретиками диурез
Д. Истечение мочи в брюшную полость
III. Тяжелая недостаточность функции печени
А. Цирроз
Б. Неоплазия
IV. Тяжелое желудочно-кишечное заболевание, в том числе А. Паразитарная инфекция
1.	Власоглавами
2.	Аскаридами
3.	Сальмонеллами
Б. Вирусный энтерит (парвовирусная инфекция)
В. Заворот желудка
Г. Прободение двенадцатиперстной кишки
V.	Тяжелый метаболический или респираторный ацидоз, в том числе
А. Диабетический кетоацидоз
Б. Панкреатит
VI.	Плевральный выпот
А. Специфический хилезный выпот?
Б. Вызван повторным дренированием?
VII.	Застойная сердечная недостаточность (гипонатриемия)
А. Прогрессирующая
Б. Острая
VIII.	Массированное повреждение ткани
А.	Травма с размозжением тканей
Б. Обширная инфекция
В.	Гемолиз
IX.	Первичная полидипсия
X.	Артефакты
А. Гиперкалиемия
1.	Хранение крови и гемолиз (особенно у собак породы акита)
2.	Избыточный лейкоцитоз или тромбоцитоз
3.	Тяжелая гипернатриемия
Б. Гипонатриемия
1. Липемия
2. Рацион с низким содержанием солей в сочетании ________с повторной флеботомией_____________________ * Большинство перечисленных заболеваний (отличных от гипокортицизма) не связаны с нарушениями электролитного баланса, однако, такие нарушения были документированы.
также с первичным полидипсическим расстройством и с нарушением секреции АДГ (см. гл. 1).
Ятрогенные причины. Гипонатриемия может быть вызвана внутривенной инфузией чрезмерно больших объемов жидкости, содержащей неадекватные количества натрия, применением препаратов, индуцирующих осмотический диурез (например, глюкозы) или частым повторным дренированием плеврального выпота. Сообщалось о тяжелой гипонатриемии (120 мэкв/л) у собаки, перенесшей четырнадцать ежедневных флеботомий
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 439
подряд (примерно по 15 мл/кг/день) при содержании на рационе с низким содержанием соли (Tyler et al, 1987).
Липемия. Липемия может приводить к ложному понижению концентрации натрия в плазме крови вследствие вытеснения большого объема водной фазы, в которой находится ионизированный натрий. При анализе липемической плазмы получают лишь небольшое количество водной фазы, что приводит к занижению результатов определения натрия. При пересчете концентрации натрия на объем водной фазы, а не цельной плазмы, обычно получают нормальный результат. В связи с этим при липемии целесообразно определять концентрацию натрия в сыворотке, а не в плазме крови.
Выводы. Определение профиля электролитов в сыворотке крови имеет важнейшее диагностическое значение при подозрении на гипокортицизм у собак. Результаты такого определения можно использовать для подтверждения предварительного диагноза и особенно для коррекции терапии. В то же время, эти данные сами по себе не позволяют поставить окончательный диагноз гипокортицизма (см. табл. 8-11). Это возможно только на основании определения концентрации кортикостероидов и оценки функционального резерва коры надпочечников. Алгоритмы дифференциальной диагностики при гипонатриемии и гиперкалиемии приведены в табл. 8-11, на рисунках 8-4 и 8-5.
Содержание азота мочевины и креатинина в крови, анализ мочи
Азот мочевины (AM) в крови. Снижение перфузии почек является непосредственным результатом гиповолемии, которая, в свою очередь, вызывает гипотензию и уменьшает минутный объем сердца. Эти нарушения обусловлены хроническим выведением повышенных количеств жидкости через почки при натриевом диурезе, острой потерей жидкости при рвоте и диарее, а также вследствие пониженного потребления натрия с пищей. У собак с вторичным гипокортицизмом в результате уменьшения перфузии почек и сопутствующего снижения скорости клубочковой фильтрации развивается преренальная азотемия. Концентрация AM в крови может увеличиваться также вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое нередко имеет место при аддисоновой болезни. При желудочно-кишечной геморрагии усиливается продукция аммиака в толстом кишечнике; он всасывается в портальной системе и превращается в мочевину в печени. Концентрация AM у собак с гипокортицизмом чрезвычайно вариабельна и может превышать 200 мг/100 мл.
При первоначальном обследовании 483 собак с первичным гипокортицизм азотемия была выявлена у 435 особей (90%). Среди 23 собак с вторичной недостаточностью функции коры надпочечников концентрация AM в крови на момент установле
ния диагноза была повышена у 13 (57%) (см. табл. 8-8 и 8-9). После регидратации и восстановления адекватного объема крови концентрация AM должна нормализоваться. Однако быстрая нормализация происходит не всегда, что может указывать на неадекватную инфузионную терапию, первичную недостаточность функции почек или их поражение, вызванное пониженной перфузией на протяжении длительного периода с последующей почечной ишемией (см. табл. 8-8).
Креатинин в сыворотке крови. Концентрация креатинина в сыворотке крови при гипокортицизме нарушается реже, чем концентрация AM, а если и повышается, то не так сильно. Одним из объяснений такого различия является желудочно-кишечное кровотечение, часто наблюдаемое при аддисоновой болезни. Это кровотечение поставляет субстрат для продукции аммиака, который затем всасывается в портальную циркуляцию и превращается в мочевину в печени. По этой причине концентрация AM в крови выше той, которую можно было бы предвидеть на основании концентрации креатинина в сыворотке. Среди 506 собак 90% на момент установления диагноза имели азотемию, но концентрация креатинина была повышена только у 61%. Кроме того, средняя концентрация AM, составлявшая 81 мг/100 мл, почти на 300% превышала верхнюю границу нормы. В то же время средняя концентрация креатинина равнялась 3,1 мг/100 мл и лишь примерно на 50% превышала максимальную нормальную величину. Важно проводить определения уровня AM и креатинина в крови в сочетании с анализом мочи.
Анализ мочи. У собак с ненарушенной функцией почек, а также при наличии преренальной уремии вследствие дегидратации и уменьшения минутного объема сердца удельный вес мочи должен превышать 1,030. У животных с первичной недостаточностью почечной функции удельный вес мочи остается на изостенурическом уровне или приближается к нему (от 1,008 до 1,020). Однако у большинства собак с гипокортицизмом способность концентрировать мочу снижена, так как хроническая потеря натрия с мочой вызывает уменьшение его содержания в медуллярном слое почек. Одновременно нарушаются нормальный градиент концентрации в мозговом веществе и всасывание воды в собирательных почечных канальцах. В результате у некоторых собак с гипокортицизмом и преренальной азотемией удельный вес мочи такой же, как у животных с первичной почечной недостаточностью (1,008-1,020) (см. табл. 8-8). Среди 506 собак, включенных в данный анализ, 88% на момент установления диагноза имели мочу с удельным весом ниже 1,030; у 90% этих животных установлена сопутствующая азотемия. Таким образом, сочетание повышенной концентрации AM в крови и изостенурии у больного животного ставит диагностическую дилемму. Не забывая об аддисоновой болезни, следует постоянно помнить, что подтвердить или исключить ее можно только с помощью определения концентрации кортизола
440 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
в плазме крови, потому что «база данных» у собак с почечной и надпочечниковой недостаточностью имеет определенное сходство.
Параметры почечной функции и реакция на терапию. Повышенные концентрации AM и креатинина в сыворотке крови у собак, которые по наблюдениям их хозяев имеют клинические проявления, соответствующие гипокортицизму или почечной недостаточности, могут дезориентировать ветеринара и поставить его в трудное положение. Ситуация еще более осложняется, если и у ветеринара есть основания подозревать гипокортицизм, а назначение агрессивной инфузионной терапии не приводит к быстрому (в течение 12-24 часов) снижению уровня AM и креатинина. Известно, что у большинства собак с гипокортицизмом концентрация AM в крови быстро нормализуется. Однако у отдельных животных имеет место поражение почек, вызванное их слабой перфузией или гипоксией вследствие первичного заболевания, и такое поражение может разрешаться очень медленно. Некоторые собаки одновременно страдают гипокортицизмом и почечным заболеванием, что служит еще одним объяснением увеличения концентраций AM и креатинина, которые не понижаются даже под воздействием агрессивной инфузионной терапии.
Неспособность собак с гипокортицизмом усиливать продукцию мочи в условиях агрессивной инфузионной терапии случается нечасто и должна насторожить ветеринара. Большинство таких животных на самом деле страдают полиурией. Олигурия или анурия, по всей вероятности, являются следствием сильного обезвоживания, гипотензии и критического снижения перфузии почек. Восстановление объема внеклеточной жидкости до нормального уровня приводит к усилению перфузии и продукции мочи. Тем не менее, при анурии или олигурии возможны сопутствующие заболевания почек и сердца. У других собак имеет место задержка диуреза до нормализации кровяного давления, поддерживаемого с помощью инфузионной терапии. Измерение непрямого венозного давления, прямого артериального давления и центрального венозного давления помогает понять причины олигурии и анурии. Олигурия в сочетании с низким центральным венозным давлением или гипотензией свидетельствует о низкой эффективности инфузионной терапии и сохранении слабой перфузии почек. В то же время наличие олигурии или анурии на фоне повышенного центрального венозного давления или гипертензии служит показателем введения избыточного количества жидкости. В этом случае следует подозревать первичное нарушение почечной или сердечной функции.
Концентрация глюкозы в сыворотке крови (гипогликемия)
Патофизиология. Глюкокортикоиды усиливают продукцию глюкагона и глюкозы в печени и
одновременно понижают включение и утилизацию глюкозы в периферических тканях (Tyrrell et al, 1991). При недостаточности глюкокортикоидов образование глюкозы в печени снижается, но повышается чувствительность рецепторов инсулина в периферических клетках. Взятые вместе, эти факторы обусловливают предрасположенность животных с гипокортицизмом к развитию гипогликемии. При аддисоновой болезни у человека гипогликемия у детей встречается чаще, чем у взрослых, и ассоциируется с голоданием, повышенной температурой, инфекцией, тошнотой и/или рвотой (Tyrrell et al, 1991). Соответствующее снижение секреции инсулина в ответ на низкую концентрацию сахара в крови и возобновление приема пищи позволяют уменьшить тяжесть гипогликемии.
Частота встречаемости. Гипогликемия (концентрация глюкозы в крови ниже 70 мг/100мл) была выявлена у 106 (22%) из 483 собак с первичным гипокортицизмом и у 10 (43%) из 23 собак с вторичным гипокортицизмом (см. табл. 8-8 и 8-9). Гипогликемические судороги наблюдались редко и были зарегистрированы владельцами собак и ветеринарами только у 14 из 506 животных. У 16 собак имелись другие клинические проявления (например, атаксия и нарушение ориентации), которые могли быть вызваны гипогликемией. У 40 собак на момент установления диагноза концентрация глюкозы в крови была выше 200 мг/100 мл вследствие сопутствующего сахарного диабета.
Дифференциальная диагностика. Гипогликемия всегда затрудняет диагностику. В то же время, при подтвержденных случаях этого расстройства процедура дифференциальной диагностики занимает относительно немного времени (табл. 8-12, см. также гл. 4). У взрослых животных низкий уровень глюкозы в крови может быть вызван разными причинами: сепсисом, гепатопатией, инсулин-сек-ретирующей опухолью, неэндокринной опухолью (например, опухолью печени, лейомиомой либо лейомиосаркомой), гипокортицизмом или передозировкой инсулина (Bennish et al, 1990; Walters, Drobatz, 1992; Levy, 1994; Beaudry et al, 1995; Thompson et al, 1995; Bagley et al, 1996). Концентрацию глюкозы в крови следует измерять у всех собак с установленной недостаточностью функции коры надпочечников или с подозрением на нее. Сразу после выявления гипогликемии собаке необходимо ввести 2,5-5%-ный раствор декстрозы, который обычно готовят, добавляя требуемое количество 50%-ной декстрозы в рингеровский или обычный физиологический раствор. Как правило, концентрация сахара в крови нормализуется через 24-48 часов после начала глюкокортикоидной терапии.
Концентрация кальция в сыворотке крови (гиперкальциемия)
Патофизиология. До сих пор нет убедительного физиологического объяснения возникновения ги-
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
441
ТАБЛИЦА 8-12. КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ НАТОЩАК
I. Эндокринная
А. Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов
1.	Инсулин-продуцирующие опухоли островковых клеток
2.	Внепанкреатические опухоли, продуцирующие и секретирующие инсулиноподобные соединения
3.	Ятрогенная - передозировка инсулина
Б. Недостаточность гормона роста
1.	Гипопитуитаризм, сопровождающийся недостаточностью нескольких тропных гормонов (например, АКТГ и гормона роста)
2.	Изолированная недостаточность гормона роста
В. Недостаточность кортизола
1.	Гипокортицизм
2.	Гипопитуитаризм
3.	Изолированная недостаточность АКТГ
II.	Гепатическая
А.	Врожденная
1.	Сосудистые анастомозы
2.	Гликогеновая болезнь
Б. Приобретенная
1.	Шунтирование сосудов
2.	Хронический фиброз (цирроз)
3.	Некроз печени, вызванный токсинами или возбудителями инфекций
4.	Инфильтративное заболевание (неоплазия)
III.	Субстратная
А.	Внепанкреатические опухоли, утилизирующие большое количество глюкозы Б. Гипогликемия щенков
В.	Инфекция
1.	Тяжелый сепсис
2.	Тяжелый лейкоцитоз
Г. Уремия
Д. Желудочно-кишечная
1. Голодание вследствие паразитарной инфекции, нарушения всасывания и т.п.
2. Нарушение пищеварения
Е.	Тяжелая полицитемия
IV. Прочее
А.	Артефакты: образцы крови хранились с эритроцитами Б. Тяжелая почечная гликозурия
В.	Применение лекарственных средств (салицилатов, этанола, сульфонилмочевинных препаратов)
перкальциемии, которая иногда отмечается у собак с аддисоновой болезнью. Установлена выраженная, но не полная корреляция между гиперкалиемией и гиперкальциемией у собак со спонтанно развившимся заболеванием, а также у животных, перенесших адреналэктомию или после передозировки о,р’-ДДД. Иными словами, существует взаимосвязь между тяжестью гипокортицизма, дегидратацией, гиперкалиемией и наличием гиперкальциемии. Возможными механизмами развития гиперкальциемии могут служить накопление в крови связывающих кальций белков, повышение их сродства к кальцию, уменьшение почечного клиренса и усиление мобилизации кальция в результате активации остеоци-тов (Montoll et al, 1992; Peterson et al, 1996).
Уровень кальция быстро снижается после введения глюкокортикоидов, что предполагает связь между гиперкальциемией и глюкокортикоидной
недостаточностью. В больших дозах глюкокортикоиды подавляют всасывание кальция в кишечнике, действуя как антагонисты витамина Д. Таким образом, недостаточность кортизола может приводить к усилению всасывания кальция в кишечнике и, следовательно, к гиперкальциемии. Тем не менее, наблюдения за адреналэктомированными собаками, получавшими корм с высоким или низким содержанием кальция, не выявили существенной разницы в тяжести гиперкальциемии (Feldman, Nelson, 1987).
Повышенная активность паращитовидных желез, вероятно, не играет важной роли в этиологии гиперкальциемии, поскольку их удаление не предотвращает возникновения этого расстройства у адреналэктомированных собак. Гиперпротеинемия вследствие дегидратации и гемоконцентрации, по-видимому, также не является этиологическим фактором. При гиперкальциемии у животных увеличивается концентрация как свободных ионов кальция, так и неионного кальция, связанного с сывороточными белками. Кроме того, не удалось установить корреляцию между концентрациями общего кальция и общего белка или альбумина в крови собак с гипокортицизмом (Peterson, Feldman, 1982).
Одной из вероятных причин гиперкальциемии при надпочечниковой недостаточности может быть уменьшение почечной экскреции кальция. Для адреналэктомированных собак характерно избыточное всасывание кальция в почечных канальцах, что подтверждается устойчивым понижением его концентрации в моче несмотря на гиперкальциемию. У людей с недостаточностью функции коры надпочечников всасывание кальция в почечных канальцах также повышено на фоне нарушения его экскреции с мочой (Tyrrell et al, 1991). Наконец, введение экзогенного кортизона приводит к снижению концентрации кальция в плазме крови благодаря усилению его выведения с мочой.
Дифференциальная диагностика. Важно помнить о существовании взаимосвязи между гипер-
ТАБЛИЦА 8-13.ДИФФЕРЕНЦИАЛБНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ
Молодые растущие животные
Первичная почечная недостаточность Лимфосаркома
Опухоли апокриновой железы (анального мешка)
Некоторые злокачественные опухоли, метастазирующие в кости
Опухоли молочных желез
Множественная миелома
Первичный гиперпаратиреоз
Аденома
Карцинома
Различные карциномы (редкие)
Тиреоидная
Вагинальная
Легочная
Печеночная
Гипокортицизм
Гипервитаминоз Д (ятрогенный) Липемия
442 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
кальциемией и недостаточностью функции коры надпочечников, поскольку многие клинические проявления последней (рвота, потеря веса, анорексия, дегидратация, полидипсия и полиурия) сходны с таковыми при гиперкальциемии иного происхождения, включая гиперкальциемию, обусловленную злокачественными новообразованиями, первичным гиперпаратиреозом и почечными заболеваниями (табл. 8-13). Вероятность недостаточности коры надпочечников следует принимать во внимание во всех случаях дифференциальной диагностики гиперкальциемии, особенно когда имеет место нарушение концентрации других сывороточных электролитов, характерное для гипокортицизма.
Частота встречаемости. Среди 483 обследованных собак с первичным гипокортицизмом гиперкальциемия ко времени первичного обследования имелась у 142 (29%) животных (см. табл. 8-8). Чаще всего гиперкальциемия развивается у животных с тяжелыми формами надпочечниковой недостаточности, причем ее уровень обычно (хотя и не всегда) пропорционален степени дегидратации и изменения концентрации других сывороточных электролитов. В исследовании, проводившемся на 40 собаках с гиперкальциемией, было установлено, что аддисонова болезнь являлась второй по значимости причиной этого расстройства и обусловливала 25% случаев (Elliot et al, 1991; Heritage, 1998). В группе обследованных нами собак с гипокортицизмом частота гиперкальциемии была ниже, чем у животных с лимфосаркомой, хронической недостаточностью почечной функции или первичным гиперпаратиреозом, но, тем не менее, оставалась достаточно высокой.
Кислотно-щелочной статус
Патофизиология. Гипоальдостеронизм приводит к уменьшению секреции водородных ионов в почечных канальцах (Nelson, 1980). Это нарушение в сочетании с гипотензией и слабой перфузией тканей, по всей вероятности, служит причиной слабого ацидоза, регистрируемого у многих собак, страдающих приступами гипокортицизма. Кислотно-щелочной статус определяют путем измерения концентрации газов в артериальной крови и общей двуокиси углерода в венозной крови. Ацидоз, выявляемый при гипокортицизме, редко требует специального лечения. Перфузия почек нормализуется посредством введения соответствующего количества жидкости и заместительной минералокортикоидной терапии, что, в свою очередь, приводит к усилению экскреции водородных ионов с мочой. Обычно это устраняет необходимость парентерального введения бикарбоната.
Частота встречаемости. Слабый или умеренный метаболический ацидоз является частым осложнением гипокортицизма у собак. Примерно у половины наших 506 собак с гипокортицизмом концентрация бикарбоната в сыворотке крови была
ниже 17 мэкв/л (см. табл. 8-8). У большинства животных ацидоз был выражен относительно слабо, а концентрация бикарбоната колебалась от 13 до 17 мэкв/л. Менее чем у 10% собак был тяжелый ацидоз с концентрацией бикарбоната в сыворотке от 9 до 12 мэкв/л, что требовало заместительного введения бикарбоната.
Лечение. При невозможности оценить кислотно-щелочной баланс у собак с недостаточностью функции коры надпочечников назначать терапию бикарбонатом не рекомендуется. Если концентрация бикарбоната в сыворотке крови составляет 12 мэкв/л или меньше, в инфузионную жидкость добавляют четверть расчетного количества недостающего бикарбоната и производят ее вливание на протяжении шести часов. После этого повторно определяют концентрацию бикарбоната в сыворотке. Если она остается на уровне 12 мэкв/л или ниже, пересчитывают требуемое количество бикарбоната и снова вводят его четвертую часть на протяжении 6 часов. Мы используем эту схему для лечения диабетического кетоацидоза, однако она эффективна и в случаях ацидоза у животных с недостаточностью функции коры надпочечников (более подробно дозировки бикарбоната рассматриваются в гл. 13).
Кровяное давление
Приблизительно 90% людей с нелеченым гипокортицизмом имеют гипотензию, которая может вызывать ортостатическую симптоматику и/или обморок. При тяжелом хроническом заболевании или при остром кризе практически всегда в положении лежа отмечаются гипотензия или шок (Tyrrell et al, 1991). В настоящее время ветеринария находится на пороге внедрения измерения кровяного давления у собак и кошек в повседневную практику. Основным препятствием на этом пути в течение десятилетий оставалось отсутствие надежного, недорогого и простого в обращении оборудования, пригодного для проведения измерений у собак и кошек (причем одна из главных трудностей заключалась в очень разных размерах этих животных). Нет сомнения, что у собак и кошек с гипокортицизмом обычно развивается гипотензия и что во время «криза» она создает угрозу жизни животного. Мы наблюдали гипотензию у собак с тяжелой аддисоновой болезнью при поступлении в нашу клинику, а также у некоторых животных после начала поддерживающей терапии. Гипотензия всегда обусловлена неадекватной заместительной терапией минералокортикоидами и иногда неадекватной глюкокортикоидной терапией.
Функция печени: содержание альбумина, холестерина, азота мочевины и глюкозы в крови
Общие сведения. У некоторых собак с тяжелыми заболеваниями почек или органов желудочно-
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 443
ТАБЛИЦА 8-14. ПЕРЕКРЫВАЮЩИЕСЯ КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ: ГИПОКОРТИЦИЗМ В СРАВНЕНИИ С ДРУГИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
1.	Почечное заболевание
А.	Уменьшение веса тела, плохой аппетит, рвота, диарея Б. Увеличение концентрации AM и креатинина в крови, ацидоз, низкое содержание альбумина
В.	Удельный вес мочи 1,008-1,020 (в период заболевания) Г. Реакция на внутривенное введение жидкостей
2.	Желудочно-кишечное заболевание
А.	Потеря веса, плохой аппетит, рвота, диарея
Б. Пониженная концентрация альбумина в сыворотке крови
В.	Нарушение биохимических показателей сыворотки, корректируемое внутривенной инфузией жидкости Г. Аномальные результаты биопсии
3.	Заболевание печени
А.	Потеря веса, плохой аппетит, рвота, диарея
Б. Пониженные концентрации альбумина, холестерина, глюкозы и, возможно, AM в крови
В.	Маленький размер печени по данным ультразвукового или рентгенологического исследований
Г. Нарушение активности ферментов печени ± аномальные результаты функциональных проб Д. Асциты (редко)
Е.	Аномальные результаты биопсии печени
кишечного тракта в анамнезе, при физикальном и/или клинико-патологическом исследовании выявляются нарушения, характерные для гипокортицизма и наоборот (табл. 8-14). Это обстоятельство значительно затрудняет диагностику, тем более что почечные и желудочно-кишечные расстройства у собак встречаются относительно чаще, чем гипокортицизм. Сложности возникают также в тех случаях, когда у животных с гипокортицизмом при клинико-патологическом, рентгенологическом или ультразвуковом исследовании обнаруживаются нарушения, предполагающие наличие гепатопатии.
Результаты тестирования функции печени
Критерии. Для идентификации собак с тяжелой гепатопатией ветеринарные врачи используют пять главных критериев, помимо определения активности печеночных ферментов. Эти критерии включают гипоальбуминемию (< 2,8 г/100 мл), гипохолесте-ринемию (<140 мг/100 мл), гипогликемию (< 70 мг/100 мл), низкую концентрацию AM в крови (<13 мг/100 мл) и малые размеры печени или микроге-патию, которая субъективно диагностируется при рентгенологическом или ультразвуковом исследовании.
Результаты. Анализ данных, полученных при обследовании 205 собак нашей группы с гипокортицизмом, показал, что клиническое состояние 44 (21%) животных соответствовало двум или более из вышеперечисленных критериев нарушения функции печени (см. табл. 8-14). Тридцать шесть собак имели гипоальбуминемию (средний уровень 2,1
мг/100 мл, диапазон от 1,4 до 2,5 мг/100 мл), у 35 выявлена гипохолестеринемия (средний уровень 111 мг/100 мл, диапазон от 72 до 125 мг/100мл), у 9 - гипогликемия (средний уровень 28 мг/100 мл, диапазон от 11 до 44 мг/100мл), у 7 - пониженная концентрация AM в крови (средний уровень
10 мг/100 мл, диапазон от 7 до 12 мг/100 мл) и у 37 имелась микрогепатия. У многих из этих животных была повышена активность печеночных ферментов в сыворотке крови - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или щелочной фосфатазы (ЩФ). У четырех собак зарегистрировано нарушение концентрации желчных кислот натощак и после кормления, а еще у четырех получены аномальные результаты в тесте толерантности к аммиаку. У девяти собак была проведена биопсия печени, которая выявила неспецифический (лимфоцитарный/ плазмацитарный) гепатит у шести из них и фиброз у трех. О сходных нарушениях (микрогепатии и/ или пониженной концентрации сывороточного альбумина) сообщают и другие авторы (van den Broek, 1992; Levy, 1994; Hardy, 1995; Langlais-Burgess et al, 1995).
Интерпретация результатов. Как указывалось выше, опасность развития гипогликемии существует у всех собак с гипокортицизмом, поскольку при недостаточности глюкокортикоидов понижается мобилизация глюкозы из печени. Точно также нарушение активности печеночных ферментов считается весьма вероятным следствием любого гиповолемического или гипотензивного состояния, приводящего к тканевой гипоксии. Труднее объяснить возникновение четырех других расстройств, сопровождающих гипокортицизм у собак (снижение концентраций альбумина, холестерина и AM, а также уменьшение размеров печени). Гипо-альбуминемия может быть вызвана потерями крови через желудочно-кишечный тракт, энтеропатией, приводящей к потере белка, нарушением ассимиляции или гепатопатией.
Сочетание нарушений функции печени и коры надпочечников может объясняться иммунной атакой на оба органа. Аутоиммунная болезнь Аддисона у людей нередко сопровождается другими нарушениями иммунной системы (в частности, полиглан-дулярным аутоиммунным (ПГА) синдромом); возможен также хронический гепатит (Bethune, 1989). Последнее наблюдение подтверждается обнаружением неспецифического гепатита у некоторых собак нашей группы с гипокортицизмом; более того, фиброз, выявленный у трех животных, мог быть конечным результатом хронического гепатита. С другой стороны, заболевание печени может быть следствием хронической, субклинической надпочечниковой недостаточности и связанными с нею гипотензии, нарушением тканевой перфузии и/или глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. У некоторых собак недостаточность функции печени представляет собой самостоятельное заболевание. Независимо от причины
444 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
патологии, ветеринар должен всегда иметь в виду потенциальную взаимосвязь между надпочечниковой недостаточностью и гепатопатией у отдельных животных.
У 24 из 36 собак с гипокортицизмом, сопровождавшимся глюкокортикоидной недостаточностью (18 из 205 наших собак и еще 18 из недавно опубликованного исследования), была установлена пониженная концентрация холестерина в крови (Lifton et al, 1996). Было предположено, что это нарушение вызвано уменьшением всасывания жира в отсутствие действия глюкокортикоидов. Известно также, что АКТГ увеличивает концентрацию свободного холестерина благодаря усилению активности холестеролэстеры с одновременным подавлением холестерилсинтетазы (Tyrrell et al, 1991). При понижении концентрации АКТГ, типичном для вторичного гипокортицизма, может возникнуть гипохолестеринемия. Из указанных выше 36 собак 21 имела пониженную концентрацию альбумина в сыворотке крови, 11 - гипогликемию, а у 15 была снижена концентрация общего сывороточного белка. Концентрация AM в крови была снижена только у 5 животных.
Лечение. Собаки нашей группы с нарушениями функции печени получали лечение исключительно с целью коррекции гипокортицизма. Специфическая терапия гепатопатии не проводилась. При повторном обследовании этих животных было отмечено улучшение всех клинических показателей, характеризующих течение аддисоновой болезни и гепатопатии. Первоначальная терапия неизменно включала заместительное введение глюкокортикоидов, поэтому можно предположить, что именно они оказывали благотворное действие на функцию печени. Отдаленные наблюдения за собаками с заболеванием обоих органов не выявили существенных отличий их состояния по сравнению с животными, у которых гипокортицизм не сопровождался нарушениями печеночной функции.
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Микрокардия
У собак с гипокортицизмом и тяжелой гиповолемией латеральная рентгенография грудной клетки нередко выявляет микрокардию, сплющивание и уменьшение диаметра нисходящей аорты и сужение задней полой вены (рис. 8-6). Сходная рентгенологическая картина получена у некоторых собак с менее выраженной симптоматикой, ограничивающейся, например, общей слабостью, депрессивным состоянием и сонливостью. Наличие таких расстройств подтверждает предварительный диагноз надпочечниковой недостаточности; они были выявлены примерно у 25-35% собак с гипокортицизмом (Peterson et al, 1996). Следует, однако, помнить, что уменьшение размеров сердца является ничем иным как общим признаком гиповолемии и шока. Необ
ходимо также с осторожностью интерпретировать результаты латеральной рентгенографии, полученные при обследовании собак с глубокой грудной клеткой, таких как ирландский волкодав или борзые. Нередко у собак этих пород длина сердца недостаточно велика для его контакта с грудиной.
Увеличение размеров пищевода
В одном из исследований, включавшем 225 собак с гипокортицизмом, была выявлена единственная особь с увеличенными размерами пищевода (Peterson et al, 1996). Среди обследованных нами 205 животных с гипокортицизмом было семь особей с расширением пищевода. В настоящее время неизвестно, почему у некоторых собак с аддисоновой болезнью увеличиваются размеры этого органа. Было высказано предположение, что это нарушение может быть результатом действия аномальных концентраций натрия и калия в крови на мембранный потенциал клеток и функцию нейромышечного аппарата (Burrows, 1987). У всех наших собак с гипокортицизмом и расширением пищевода размеры последнего возвращались к норме после глюкокортикоидной терапии. В то же время сообщалось о двух собаках с гипокортицизмом и увеличенными размерами пищевода, у которых не было никаких отклонений в концентрации электролитов в сыворотке крови (Bartges, Nielson, 1992; Whitley, 1995). При обследовании собак с вторичным гипокортицизмом у четырех из 11 особей рентгенограммы грудной клетки свидетельствовали об увеличении размеров пищевода (Lifton et al, 1996). Однако ни у одной из 18 собак нашей группы с вторичным гипокортицизмом пищевод не был увеличен. Предполагается, что причиной расширения пищевода является недостаточность кортизола и связанная с нею мышечная слабость, поскольку глюкокортикоидная терапия приводит к нормализации размеров данного органа.
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Физиология гиперкалиемии и деятельность сердца
При умеренной гиперкалиемии (концентрация калия в крови от 5,7 до 6,5 мэкв/л) отмечается небольшое и преходящее усиление электрической проводимости сердечной мышцы. Однако в случае увеличения концентрации калия (К+) выше этого уровня проводимость сердечной мышцы падает. Анализ электрокардиограмм (ЭКГ) иногда выявляет «заострение» Т-зубцов на фоне умеренного увеличения концентрации калия в сыворотке крови. Кроме того, при повышении концентрации К+ до 6,5-7,5 мэкв/л удлиняется P-R интервал. Зубец Р в конце концов исчезает, когда уровень гиперкалиемии превышает 7,5-8,0 мэкв/л. При таких концен-
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
445
Рис. 8-6. А. Рентгенограммы трехлетнего родезийского рнджбека, доставленного в клинику в шоковом состоянии вследствие гипокортипизма. Обратите внимание на маленькие размеры сердца на обоих снимках и слабую васкуляризацию легких в результате его недостаточной работы. Кроме того, у этой собаки произошло некоторое уплощение грудной аорты вследствие гиповолемии и недостаточной сердечной деятельности. Б. Поперечный вид грудной клетки у 5-летней собаки с гипокортицизмом и микрокардией, уплощенной полой веной и расширенным и заполненным воздухом пищеводом. Расширение пищевода, редко встречающееся при гипокортицизме. возможно, отражает мышечную слабость вследствие тяжелой гиперкалиемии и носит обратимый характер при а декватной гормональной терапии основного заболевания.
трациях калия происходит расширение комплекса QRS и нарушается регулярность R- R интервалов. На этой стадии может появиться «синусно-желудочковая» проводимость.
Последовательные изменения в проводящей системе миокарда по мере увеличения концентрации калия в сыворотке крови до 7,5-8,0 мэкв/л включают задержку проводимости в предсердно-желудочковом узле с последующим ускорением проведения импульса водителями ритма, задержку проводимости в системе Гиса-Пуркинье и задержку сокращения желудочковой мышцы. По мере продолжающегося нарастания концентрации калия в крови развивается асистолия и наступает остановка сер ща. Результаты регистрации ЭКГ
пучка Гисса и его ветвей свидетельствуют о том. что асистолия чаще всего является следствием блокады дистальной проводящей системы. Периферическая ЭКГ выявляет регулярные или нерегулярные ритмы на фоне расширенных комплексов QRS. Несмотря на то, что морфология комплексов QRS предполагает аритмии желудочкового происхождения, было установлено, что на самом деле нарушение ритмов происходит на уровне синусов и узлов. Поскольку гиперкалиемия редко встречается как изолированное расстройство, следует принимать во внимание, что ее эффекты могут модулироваться сопутствующими нарушениями электролитного баланса, в первую очередь, изменениями концентрации натрия и кальция.
446 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Рнс. 8-7. Серийные сегменты ЭКГ, полученных у двух собак с гипокортицизмом и гиперкалиемией. Сегменты А и \А иллюстрируют воздействие тяжелой гиперкалиемии (концентрация калия в сыворотке крови у первой собаки 8,6 мэкв/л, а у второй 9,4 мэкв л). Обратите внимание на отсутствие видимых Р-зубцов, короткие и широкие комплексы QRS и на отсутствие чрезмерного увеличения амплитуды Т-зубцов. На ЭКГ А виден также необычного вида QRS комплекс, следующий за комплексом QRS более традиционной формы. Этот необычный комплекс отражает запаздывание желудочковой экстрасистолы, которое может быть следствием гипоксии и или гиперкалиемии. Сегменты Б и ББ ЭКГ получены у тех же собак, что и сегменты А и АА, соответственно, и были сняты приблизительно через 1 час после начала внутривенною введения нормального физиологического раствора в качестве единственного терапевтического средства. Концентрация ка 1ия в сыворотке уменьшилась соответст венно до 7,6 и 7,9 мэкв/л. Следует отметить два важных обстоятельства: (1) в обоих случаях имело место улучшение электрокардиограммы с восстановлением зубцов Р, увеличением частоты сердечных сокращений и исчезновением запаздывания желудочковых экстрасистол и (2) сохранялись отдельные нарушения, в первую очередь, удлинение P-R интервалов (блокада сердца первой степени), которое свидетельствует о наличии г иперкалисмии как само по себе, так и особенно в сочетании с расширением компзскса QRS и сокращением Q-T интервала. Имеется множество других причин продления Р - R интервалов. Сегменты В и ВВ отражают значительное снижение концентрации калия, соответственно до 6,2 и 5,0 мэкв л. Интервал P-R и зубцы Р, комплекс QRS и зубцы Л уменьшаются, R-зубцы становятся выше. Г. ЭКГ той же собаки, что и ЭКГ А. Концентрация калия в сыворотке крови 5,6 мэкв/л и видно заострение зубца Т. (Из: Feldman ЕС: In Ettinger SJ (cd): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 1664).
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 447
Применение электрокардиографии
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ. Гиперкалиемия обычно сопровождается выраженными изменениями на ЭКГ (рис. 8-7). Действительно, характер ЭКГ отражает наиболее существенные проявления гиперкалиемии, которые имеют ключевое значение для оценки ее тяжести. В то же время необходимо помнить, что гипокортицизм является лишь одной из нескольких возможных причин гиперкалиемии. В любом случае обнаружение гиперкалиемии требует принятия мер для устранения ее угрожающих жизни последствий. ЭКГ является наиболее простым и быстрым из существующих способов скрининга в условиях стационара, и никакой другой метод не позволяет с такой легкостью следить за состоянием пациента в процессе терапии.
Раннее выявление гиперкалиемии, которое во многих случаях осуществляется с помощью ЭКГ, позволяет немедленно начинать лечение, не дожидаясь результатов лабораторного анализа сывороточных электролитов. Выраженная гиперкалиемия независимо от вызвавшей ее причины является неотложным состоянием, требующим срочной коррекции. ЭКГ не только служит эффективным инструментом ранней диагностики гиперкалиемии, но и позволяет специалисту осуществлять быстрый и надежный мониторинг эффективности терапии. По мере коррекции гиперкалиемии исчезают обусловленные ею изменения на электрокардиограмме.
Слабая гиперкалиемия (концентрация К+ в сыворотке крови от 5,6 до 6,5 мэкв/л). Самые ранние изменения, видимые на ЭКГ, включают уменьшение частоты сердечных сокращений и заострение Т-зубца; они появляются, когда концентрация сывороточного калия превышает 5,5 мэкв/л. Эти изменения могут быть столь незначительными, что их трудно распознать; прежде всего, они проявляются в форме укорочения Q-T интервала. Характерные высокие и узкие Т-зубцы появляются раньше возникновения на ЭКГ поддающихся измерению изменений комплекса QRS. Уменьшение скорости сердечных сокращений и изменение формы Т-зубцов отмечаются не во всех случаях слабой гиперкалиемии. Изменения Т-зубцов были зарегистрированы только у 15% собак с гиперкалиемией, включенных в нашу группу, а брадикардия (т.е. скорость сердечных сокращений менее 80 ударов в минуту) у 33% животных. По мере увеличения концентрации калия выше 7,0 мэкв/л некоторые Т-зубцы утрачивали классическую «заостренную» форму (если таковая имелась ранее), так как изменения, возникавшие в результате нарушения внутрижелудочковой проводимости, маскировали первичную деформацию этих зубцов. Брадикардия, выявляемая на ранних ЭКГ, иногда исчезала после увеличения концентрации сывороточного калия до 7,0-7,5 мэкв/л и выше, поскольку развивавшаяся гипоксия вызывала увеличение скорости сердечных сокращений.
Умеренная гиперкалиемия (концентрация К* от 6,6 до 7,5 мэкв/л). Замедление внутрижелудочкового проведения импульса обусловливает изменение комплекса QRS после того, как концентрация сывороточного калия превысит 6,5 мэкв/л. В этом случае изменение формы Т-зубца и равномерное расширение комплекса дают основание для постановки предварительного диагноза гиперкалиемии. Расширение комплекса QRS и уменьшение амплитуды R-зубца имели место соответственно у 32% и 47% собак, включенных в рассматриваемую группу. По мере дальнейшего повышения концентрации сывороточного калия длительность комплекса QRS прогрессивно увеличивалась. Таким образом, существует грубая корреляция между длительностью комплекса QRS и тяжестью гиперкалиемии.
Умеренная до тяжелой гиперкалиемия (концентрация К+ от 7,0 до > 8,5 мэкв/л). Если концентрация калия в сыворотке крови превышает 7,0 мэкв/л, амплитуда Р-зубца уменьшается, а его длительность увеличивается вследствие замедленного проведения импульса в предсердиях. Длительность Р-R интервала также возрастает из-за замедления проведения в предсердно-желудочковом узле. После увеличения концентрации сывороточного калия выше 8 мэкв/л Р-зубец может исчезнуть. Это классическое нарушение ЭКГ легко распознается и служит основанием для постановки предварительного диагноза гиперкалиемии. Увеличение длительности Р-R интервала было зарегистрировано у 45% собак нашей группы, а Р-зубец отсутствовал еще у 47%. Иными словами, эти нарушения имели место в общей сложности у 92% животных с гипокортицизмом. В отсутствие Р-зубца возможен ошибочный диагноз фибрилляции предсердий, особенно при непостоянной скорости желудочковых сокращений.
Тяжелая гиперкалиемия (концентрация К+ более 8,5 мэкв/л). Дальнейшее увеличение концентрации калия сопровождается изменением S-T сегмента. После повышения концентрации калия до 11-14 мэкв/л ЭКГ может выявить желудочковую асистолию или фибрилляцию желудочков. Мы редко наблюдали эти явления у собак нашей группы с гипокортицизмом, возможно, из-за того, что максимальная концентрация сывороточного калия у них не превышала 10,8 мэкв/л (см. табл. 8-8).
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ДИАГНОЗА
Концентрация кортизола в плазме крови
Базальная концентрация кортизола в плазме крови. Концентрация кортизола в плазме и моче при гипокортицизме обычно бывает ниже нормы. Однако базальную концентрацию кортизола в крови нельзя использовать в качестве диагностического показателя из-за значительных колебаний тяжести надпочечниковой недостаточности и из-за того, что большинство референтных показателей базальной
448 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
ТАБЛИЦА 8-15. ПРОТОКОЛЫ ПРОВОКАЦИОННОЙ ПРОБЫ С АКТГ (КОРТИКОТРОПИНОМ) ДЛЯ ОЦЕНКИ РЕЗЕРВА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ1
Препарат АКТГ	Доза	Способ введения	Определение кортизола до инъекции	Время определения кортизола после инъекции
Синтетический АКТГ (кортрозин*)	0,25 мг (для собак)	внутримышечно	Да	1 час
Синтетический АКТГ (кортрозин*)	0,125 мг (для кошек)	внутримышечно или внутривенно	Да	30 + 60 мин
Свиной АКТГ (кортигель-40* *)	2,2 МЕ/кг (для собак)	внутримышечно	Да	2 часа
Свиной АКТГ (кортигель-40**)	2,2 МЕ/кг (для кошек)	внутримышечно	Да	1 и 2 часа
'Пробу следует проводить во всех случаях «криза» у собаки или кошки, независимо от времени суток.
* Кортрозин (козинтропин) производства Organon Pharmaceuticals, США.
** Кортигель-40 (инъекция репозитола кортикотропина; Фармакопея США) производства Savage Laboratories, США.
концентрации кортизола лежат на пределе чувствительности методов определения. Для диагностики гипокортицизма необходимо тестирование функционального резерва коры надпочечников с помощью провокационной пробы с АКТГ (т.е. определения концентрации кортизола в плазме крови до и после введения АКТГ).
Стероиды мочи. Определение суточной экскреции 17-гидроксикортикостероидов с мочой является достаточно надежным методом подтверждения гипокортицизма, однако сбор суточных проб мочи у собак, переведенных из привычных домашних условий в метаболические клетки, весьма затруднителен для ветеринара, если вообще возможен. Кроме того, такое определение не позволяет выявить функциональный резерв коры надпочечников. С той же проблемой ветеринарные врачи сталкиваются при определении отношения концентраций кортизола и креатинина в разовых пробах мочи, когда величина этого отношения может быть понижена, но не отражает функционального состояния надпочечников. Более того, результаты определения этого отношения в рандомизированных пробах мочи считаются недостаточно надежными для подтверждения диагноза гипокортицизма. Единственным достоверным методом подтверждения гипокортицизма (болезни Аддисона) является провокационная проба с АКТГ.
Провокационная проба с АКТГ: «золотой стандарт»
Протокол. Определение концентрации кортизола в плазме крови до и после стимуляции коры надпочечников экзогенным АКТГ повсеместно используется в качестве наиболее надежной методики и служит «золотым стандартом» при диагностике гипокортицизма у людей, собак и кошек. Провокационная проба с АКТГ одинаково пригодна для использования в стационарных и амбулаторных условиях, так как занимает мало времени (1 или 2 часа) и требует только двукратного взятия проб крови.
Для стимуляции коры надпочечников используют либо синтетический АКТГ (кортрозин, производства Amphastar Pharm., США), либо природный АКТГ (экстракт свиных гипофизов: кортигель-40,
производства Savage Laboratories, США). При использовании синтетического АКТГ пробы крови у собак следует брать до и через 1 час после его внутримышечного или внутривенного введения в дозе 0,25 мг (независимо от веса животного). При введении геля АКТГ пробы крови берут до и через 2 часа после внутримышечной инъекции в дозе 2,2 МЕ/кг. В ряде исследований было показано, что доза синтетического АКТГ 0,25 мг является слишком высокой. Однако такая доза содержится в одном флаконе, поэтому мы рекомендуем ее для внутримышечного введения. У кошек пробы крови следует брать до и спустя 30 и 60 минут после введения синтетического АКТГ (внутримышечно или внутривенно в дозе 0,125 мг/животное), а при использовании природного АКТГ - до и спустя 60 и 120 минут после внутримышечной инъекции в дозе 2,2 МЕ/кг.
При интерпретации результатов проб с АКТГ разного происхождения (синтетического или природного) их рассматривают как равноценные (табл. 8-15) (Feldman et al, 1982). Тест с АКТГ дает достоверные результаты при его проведении в любое время дня. Пробы венозной крови для определения кортизола собирают в гепаринизированные пробирки, центрифугируют и полученную плазму замораживают до проведения анализа. При подозрении на наличие у кошки или собаки надпочечникового криза пробу с АКТГ проводят сразу после поступления животного в ветеринарную клинику независимо от времени суток. При проведении пробы следует руководствоваться принятыми в данной лаборатории нормативами, касающимися объема проб плазмы или сыворотки и правил работы с ними. Скорость деградации кортизола в течение первых 5 дней после получения проб плазмы или сыворотки низкая, но после этого срока значительно возрастает (Olson et al, 1981). Для определения концентрации кортизола в плазме крови собак используют различные коммерческие наборы. В Северной Америке чаще всего применяются радиоиммунологические методы (РИА). Каждая лаборатория устанавливает собственные показатели нормальной концентрации кортизола. Пока не рекомендуется использовать
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 449
ТАБЛИЦА 8-16. КОНЦЕНТРАЦИИ КОРТИЗОЛА В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДО И ПОСЛЕ СТИМУЛЯЦИИ ЭКЗОГЕННЫМ СИНТЕТИЧЕСКИМ АКТГ И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЭНДОГЕННОГО АКТГ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СОБАК* СО СПОНТАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Концентрация кортизола в плазме крови (мкг/100 мл)				Концентрация ЧКТГ в плазме крови (пг/мл)	
	Число собак	До стимуляции	Через 60 минут	До введения	После введения
1 руина 1 Средние величины Диапазон	407	0,9 0,1 2,0	1,0 0.1-2.0	1134 >1000 (52%)	105 < 3-240
1 ру нпа 2 Средние величины Диапазон Нормальный диапазон Нормальная средняя величина	23	0.9 0,1-2,0 0,5-5,5 2.2	1,1 0,1-3,1 5,0 17,0 9,6	12,7 <3-53 10-80 38	
*Данная группа включает 205 собак из продолжающейся серии Калифорнийского Университета и 220 собак из работы Peterson et al (1996).
Группа 1 - собаки с первичным заболеванием коры надпочечников, г руина 2 - собаки с гипофизарным заболеванием,
твердофазный иммуноферментный метод (ELISA) для диагностики аддисоновой болезни в стационарных условиях.
Результаты, Для подтверждения недостаточности функции коры надпочечников используется единственный критерий: аномально низкая концентрация кортизола в плазме крови в провокационной пробе с АКТГ, проведенной в соответствии с апробированным протоколом (см. табл. 8-15). Нормальная концентрация кортизола после введения АКТГ служит доказательством отсутствия надпочечниковой недостаточности, а неадекватная реакция на провоцирующую пробу (концентрация кортизола в плазме менее 2,0 мкг/100 мл) подтверждает диагноз (табл. 8-16).
В период с января 1988 но январь 2002 мы выявили спонтанный гипокортицизм у 205 собак (у 18 из них было установлено нарушение секреции гипофизарного АКТГ и вторичное нарушение секреции кортизола). Мы приводим здесь данные, начиная с 1988 года, потому что все последующие определения концентрации кортизола в плазме крови этих животных проводились с помощью одного и того же метода РИА. При использовании этого метода в норме концентрация кортизола составляла 0,5-5,5 мкг/100 мл, а после стимуляции АКТГ - 5,0-17,0 мкг/100 мл.
Мы объединили 220 собак из работы (Peterson et al, 1996) и 187 наших собак со спонтанно развившимся первичным гипокортицизмом. У каждой из этих 407 собак концентрация кортизола в плазме крови до и после введения АКТГ была 2,0 мкг/100 мл или ниже. Более 75° о этих животных после стимуляции имели концентрацию кортизола ниже 1 мкг/100 мл (см. табл. 8-16, а также рис. 8-8). Таким образом, ни у одной из 407 собак с диагнозом болезнь Аддисона концентрация кортизола в плазме после введения АКТГ не достигала даже 2,1-5,0 мкг/100 мл, тогда как его нормальная (референтная) концентрация в аналогичных условиях находится в диапазоне от 5,0 до 17,0 мкг/100 мл. Из этого сле
дует, что обнаружение концентрации кортизола в пределах 2,1-5,0 мкг/100 мл может служить основанием для подозрения на гипокортицизм, но не доказательством его наличия. Кроме того, примерно у 75% из 407 собак с первичным гипокортицизмом концентрация кортизола после стимуляции АКТГ оставалась на базальном уровне или еще более понижалась. В тех случаях, когда концентрация кортизола возрастала после введения АКТГ, се увеличение было очень слабым (см. табл. 8-16).
У пяти собак с вторичной надпочечниковой недостаточностью в исследовании Peterson и соавторов (1996) и у 18 собак нашей группы базальная концентрация кортизола в плазме крови была 2,0 мкг/100 мл или ниже. Максимальная концентрация кортизола у этих 23 животных после введения АКТГ не превышала 3,1 мкг/100 мл, т.е. была лишь несколько выше, чем у собак с первичной недоста-
кортизола	стимуляции
Время
Рис. 8-8. Радиоиммунологическое определение концентрации кортизола в плазме крови до и после введения экзогенного АКТГ здоровым собакам и собакам с гипокортицизмом. Заштрихованная область соответствует диапазону нормальных концентраций (средняя величина ± 2SD).
450
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Рис. 8-9. Алгоритм дифференциальной диагностики различных причин аномально пониженной концентрации кортизола в плазме крови в условиях провокационного теста с АКТГ с использованием результатов определения эндогенной концентрации АКТГ в плазме крови.
точностью функции коры надпочечников, причем у 21 собаки она была 2,0 мкг/100 мл или ниже.
Таким образом, у 428 из 430 собак с первичной и вторичной недостаточностью функции коры надпочечников концентрация кортизола в плазме до и после введения АКТГ оставалась равной 2,0 мкг/100 мл или была еще меньше. В другом исследовании, проведенном на 18 собаках с вторичным гипокортицизмом, данные для отдельных особей не приводятся, однако средняя концентрация кортизола после стимуляции АКТГ была ниже 2,0 мкг/100 мл, а ее максимальная величина не превышала 4,4 мкг/100 мл (Litton et al, 1996).
Ограничения. Результаты пробы со стимуляцией АКТГ не позволяют дифференцировать собак со спонтанным первичным гипокортицизмом, животных с вторичным гипокортицизмом вследствие заболевания гипофиза или ятрогенного эффекта хронической кортикостероидной терапии и животных с первичным разрушением коры в результате передозировки о,р’-ДДД (рис. 8-9).
При первичной надпочечниковой недостаточности имеет место деградация клеток коры, что приводит к аномальным результатам тестирования. При вторичной недостаточности функции надпочечников, достаточно тяжелой, чтобы вызвать соответствующие клинические проявления, имеет
место значительная атрофия коры вследствие хронического недостатка АКТГ, обусловленного заболеванием гипофиза (например, его аутоиммунным поражением, травмой или опухолью), или длительного введения экзогенных кортикостероидов (см. табл. 8-9). Независимо от причины, атрофированные клетки утрачивают способность отвечать на однократное введение АКТГ, хотя в конечном итоге они поддаются стимуляции при повторных инъекциях АКТГ или его хронической инфузии (Lamb et al, 1994). У собак с первичным разрушением клеток коры надпочечников продолжительная инфузия АКТГ не усиливает секрецию кортизола.
Концентрация альдостерона в плазме и сыворотке крови
Общие сведения. Измерение концентрации кортизола в плазме крови до и после введения экзогенного АКТГ для выявления и подтверждения гипокортицизма позволяет также косвенно оценить функцию всей коры надпочечников. Однако концентрация кортизола не всегда отражает концентрацию альдостерона в крови. Теоретически, прямое количественное определение альдостерона должно давать информацию для дифференциальной диагностики первичного заболевания (сниже-
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
451
Здоровые Здоровые Собаки с Собаки с Собаки с Собаки с Собаки с Собаки с собаки до	собаки гипокор- гипокор- недоста- недоста- гипокорти- гипокорти-
введения после тициз- тицизмом точностьюточностью цизмом и цизмом и АКТГ	введения мом до	после	АКТГ до АКТГ нормальной нормальной
АКТГ введения введения введения после концентра- концентраци-АКТГ АКТГ АКТГ введения цией элект- вй электро-АКТГ ролитовдо литов после
введения введения
АКТГ АКТГ
Рис. 8-10. Концентрация альдостерона в плазме крови здоровых собак, собак со спонтанным первичным гипокортицизмом, собак с недостаточностью АКТГ и собак с первичным гипокортицизмом и нормальной концентрацией электролитов в сыворотке крови на момент установления диагноза.
ние уровня альдостерона и кортизола) и вторичного расстройства (снижение концентрации кортизола на фоне нормального уровня альдостерона).
Определение концентрации альдостерона в крови не проводилось по той простой причине, что данные об уровне кортизола обеспечивали получение необходимой диагностической информации, а общедоступных методов определения альдостерона до относительно недавнего времени не было. Коммерческие наборы для количественного определения кортизола существуют уже несколько десятилетий. Следует отметить также, что результаты определения уровня альдостерона в крови людей зависят от потребления натрия, а также от условий проведения измерений: в положении стоя или лежа. В ветеринарной практике эти факторы трудно контролировать, поэтому результаты измерения альдостерона потенциально менее достоверны, чем результаты определения кортизола.
Протокол тестирования, методы и результаты измерений у людей. Имеется несколько коммерческих наборов для определения концентрации альдостерона с помощью РИА. В настоящее время мы используем твердофазный РИА, предназначенный для количественного определения альдостерона в неэкстрагированных сыворотках (Coat-A-Count Aldosterone, производства Diagnostic Products Corp., США). У кошек и собак определения проводятся как натощак, так и после кормления, а для
проведения провокационной пробы с АКТГ не требуется никакой специальной подготовки животных. АКТГ стимулирует высвобождение альдостерона и используется для оценки способности коры надпочечников синтезировать и секретировать этот гормон. Протокол пробы с АКТГ для оценки секреции альдостерона не отличается от такового для кортизола, за исключением того, что пробы собирают в пробирки для свертывания крови и сыворотку отделяют от клеток. Результаты определений в сыворотке и гепаринизированной плазме существенно не отличаются, а взятые до и после введения АКТГ пробы крови можно использовать для измерения концентраций как альдостерона, так и кортизола.
Пробы можно хранить при температуре от +2 до +8 °C в течении 7 дней или замороженными при -20 °C на протяжении до двух месяцев. Тяжелая желтуха, гемолиз, липемия и концентрация белка в плазме крови не влияют на результаты определения альдостерона. У людей потребление с пищей большого количества натрия приводит к снижению уровня альдостерона, а низкое потребление повышает его. Нормальная базальная концентрация альдостерона в плазме крови человека при ее измерении в положении стоя составляет 40-310 пг/мл, а в положении лежа от 10 до 160 пг/мл. Результаты измерений в пикограммах на миллилитр (пг/мл) можно выразить в нанограммах на 100 миллилитров (нг/100 мл), поделив полученный ре
452 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
зультат на 10. Пикограммы на миллилитр можно перевести в пикомоли на литр, (пмоль/л), умножив результат на 2,775 (см. внутреннюю сторону передней обложки).
Результаты у собак
Здоровые собаки. Имеется всего несколько сообщений, в которых приводятся данные о концентрации альдостерона в плазме крови собак (Willard et al, 1987; Golden, Lothrop, 1988). В нашей лаборатории были проведены определения у 32 здоровых животных (Ortega et al, 1995). Средняя базальная концентрация альдостерона в сыворотке крови составляла 49 пг/мл (диапазон от 2 до 96 пг/мл). После введения АКТГ средняя концентрация равнялась 306 пг/ мл при колебаниях от 146 до 519 пг/мл (рис. 8-10).
Первичный гипокортицизм. У 55 собак со спонтанным первичным гипокортицизмом, гипонатриемией и гиперкалиемией средняя базальная концентрация альдостерона в плазме крови составляла 0,2 пг/мл при колебаниях от 0,1 до 1,0 пг/мл (в 42 из 55 случаев она равнялась 0,1 пг/мл, что соответствует порогу чувствительности метода определения). После введения АКТГ средняя концентрация альдостерона повышалась до 12 пг/мл (диапазон от 0,1 до 91 пг/мл), при этом у 36 из 55 собак она равнялась 0,1 пг/мл, а у 19 собак была от 9 до 91 пг/мл (см. рис. 8-10).
Первичный гипокортицизм, нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови. Мы имели возможность определить концентрацию сывороточного альдостерона у пяти собак с первичным гипокортицизмом, которые ко времени установления диагноза (т.е. на момент проведения провокационной пробы с АКТГ) имели нормальную концентрацию электролитов в крови. Гипонатриемия и гиперкалиемия, как и ожидалось, развились через один месяц у трех собак и через 3 месяца у двух других особей. Однако на протяжении всего периода, пока концентрация электролитов сохранялась в нормальных пределах, уровень альдостерона у этих собак был таким же, как при классическом нарушении баланса сывороточных электролитов. Базальная концентрация альдостерона колебалась от 0,1 до 6,0 пг/мл, а после введения АКТГ - от 0,1 до 87 пг/мл. Эти величины превышали соответствующие средние значения для собак с типичной аддисоновой болезнью, но были достоверно ниже нормальных показателей (см. рис. 8-10). Всем пяти собакам в конце концов была предписана минералокортикоидная терапия.
Вторичный гипокортицизм. Концентрацию альдостерона определяли также у 14 из 18 собак с клиническими симптомами гипокортицизма, которые имели нормальную концентрацию электролитов и низкие концентрации кортизола в сыворотке крови до и после введения экзогенного АКТГ на фоне чрезвычайно низкой концентрации эндогенного АКТГ в крови. Ни одной из этих собак не требовалась минералокортикоидная терапия. Интересно, что у 10 из них концентрация альдостерона также
была низкой. В базальных условиях она составляла 0.1-11 пг/мл, а после стимуляции АКТГ - от 1 до 94 пг/мл (см. рис. 8-10). У четырех других животных концентрация альдостерона до и после введения АКТГ оставалась в нормальных пределах.
Выводы. Создается впечатление, что определение концентрации сывороточного альдостерона у собак с гипокортицизмом или подозрением на него имеет чисто академический интерес. Логично предположить, что этот метод можно использовать для дифференциации животных с первичным заболеванием надпочечников и вторичной атрофией клеток коры вследствие недостаточности функции гипоталамуса и/или гипофиза. У той небольшой группы собак, у которых мы определяли концентрацию альдостерона в сыворотке крови, полученные результаты не имели диагностической ценности. Представляет интерес провести определение альдостерона у большего числа собак с классической аддисоновой болезнью, у животных с этим заболеванием, сохраняющих нормальную концентрацию электролитов в сыворотке, и у собак с нарушениями функции гипоталамо-гипофизарной системы.
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови
Общие сведения. Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови может дать информацию о локализации нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, однако, в большинстве случаев результаты ее определения имеют не столько практический, сколько теоретический интерес. Как следует из рис. 8-1 и 8-9, у собак с первичной недостаточностью функции коры надпочечников сохраняется механизм отрицательной обратной связи, посредством которого передаваемый сигнал приводит к усилению высвобождения АКТГ из гипофиза и увеличению его концентрации в крови. Аналогичный механизм действует у животных, получавших адренокорти-колитический препарат о,р’-ДДД. Однако у собак с вторичной надпочечниковой недостаточностью вследствие гипофизарного расстройства секреция АКТГ снижена, и его концентрация в плазме крови находится на нижней границе нормы или ниже ее. Хроническая недостаточность АКТГ (вследствие заболевания гипофиза или хронического введения экзогенных кортикостероидов) приводит к атрофии коры надпочечников.
Доступность наборов для определения АКТГ и работа с пробами крови. В настоящее время стало возможным рутинное определение концентрации АКТГ в плазме крови с использованием коммерческих наборов РИА (производства Nichols Institute, США). Мы используем эту методику уже на протяжении десяти лет. Антитела к N-концевому фрагменту молекулы АКТГ получают у кроликов, используя в качестве антигена Zn-кортикотропин. Эти антитела специфически взаимодействуют с участком 19-24 молекулы АКТГ. Пробы крови, взя
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 453
тые для определения АКТГ, подлежат немедленной обработке, так как гормон быстро исчезает из свежей крови (период полужизни около 25 минут). Во избежание получения ложно заниженных результатов пробы не следует оставлять при комнатной температуре даже на короткое время. Во время сбора, фракционирования и хранения проб нельзя допускать их контакта со стеклянными поверхностями, потому что АКТГ обладает выраженной адгезией к стеклу, что также ведет к ошибочно низким результатам его определения. Поэтому кровь следует собирать в силиконовые пробирки, добавляя в них ЭДТА в качестве антикоагулянта. Использование несиликонизированных пробирок приводит к получению заниженных результатов. При определении концентрации АКТГ вышеуказанным набором РИА производства Nichols Institute гепаринизированную плазму не используют. Для сохранения исходной концентрации АКТГ пробы обрабатывают в пластмассовых пробирках и хранят в замороженном виде при очень низкой температуре. Каждая лаборатория, проводящая определения АКТГ, должна иметь собственные показатели его нормальной концентрации.
Результаты
Здоровые собаки и собаки с первичным гипокортицизмом. В нашей лаборатории диапазон нормальных концентраций эндогенного АКТГ в плазме крови собак составляет от 10 до 80 пг/мл. Из 180 собак, у которых, начиная с 1988 года был диагностирован спонтанно развившийся первичный гипокортицизм, у 165 собак концентрация АКТГ была сильно увеличена (рис. 8-11) и превышала 450 пг/
мл, а у 141 из них была выше 1000 пг/мл. Величина 450 пг/мл заслуживает особого внимания, поскольку у собак с секретирующими АКТГ гипофизарными опухолями, приводящими к гиперкортицизму, концентрация эндогенного АКТГ в крови обычно колеблется в пределах от 45 до 450 пг/мл. Это означает, что у собак с первичным гипокортицизмом, у которых гипофиз функционирует нормально, но из-за отсутствия или недостаточного содержания кортизола нарушена обратная связь между гипофизом и надпочечниками, концентрация эндогенного АКТГ значительно выше, чем у животных с опухолями гипофиза, продуцирующими АКТГ.
Интересно отметить, что у 15 из 180 собак со спонтанным первичным гипокортицизмом концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови была от 100 до 450 пг/мл. Поскольку АКТГ секретируется эпизодически, эти величины, по-видимому, отражают физиологическую ситуацию. При этом не обнаружено никаких явных признаков, которые позволяли бы отличать собак с относительно небольшим и чрезвычайно высоким уровнем АКТГ в плазме крови.
Повышенная концентрация эндогенного АКТГ и нормальная концентрация электролитов. У восьми собак с первичным гипокортицизмом и повышенной концентрацией эндогенного АКТГ в плазме крови концентрация электролитов в сыворотке на момент установления диагноза оставалась в пределах нормы. У пяти из них в течение 1-3 месяцев после установления диагноза развились гипонатриемия и гиперкалиемия и им потребовалась заместительная минералокортикоидная терапия. В
ность
Рис. 8-11. Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови здоровых собак; собак с первичной надпочечниковой недостаточностью, обусловившей отсутствие отрицательной обратной связи между надпочечниками и гипофизом; собак с недостаточностью секреции гипофизарного АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность), вызвавшей атрофию коры надпочечников; собак, получавших избыточные дозы адренокорти-колитического препарата о,р’-ДДД, и собак, получавших хроническую глюкокортикоидную терапию.
454
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
то же время у трех других собак, получавших только глюкокортикоиды, сохранялась нормальная концентрация электролитов в сыворотке крови. Таким образом, аномально низкая концентрация кортизола в плазме крови до и после введения АКТГ наряду с повышенной концентрацией эндогенного АКТГ почти всегда свидетельствуют о том, что животному потребуется как глюкокортикоидная, так и минералокортикоидная заместительная терапия, так как, по всей вероятности, оно страдает первичной недостаточностью функции коры надпочечников (болезнью Аддисона) (см. рис. 8-11). Вместе с тем, не все 100% этих животных нуждались в введении минералокортикоидов. Следует отметить, что у всех восьми вышеупомянутых собак была аномально понижена концентрация альдостерона в сыворотке крови, т.е. результаты этого теста не могут служить достоверным показанием к назначению заместительного введения минералокортикоидов.
Вторичный гипокортицизм. Мы определяем вторичный гипокортицизм как недостаточность функции коры надпочечников, которая устанавливается на основании аномально низкой концентрации кортизола в плазме крови до и после введения экзогенного АКТГ, низкой или на нижнем пределе нормы концентрации эндогенного АКТГ при нормальной концентрации электролитов в сыворотке, и явной потребности в хронической заместительной глюкокортикоидной, но не минералокортикоидной терапии. Для уточнения этого необычного диагноза следует убедиться, что собаке не вводили никаких стероидов на протяжении нескольких последних недель, поскольку сходные результаты тестирования могут быть получены после отмены хронически вводившихся глюкокортикоидов (или иных стероидов).
Состояние 18 из 205 обследованных нами собак отвечало критериям вторичного гипокортицизма, и им был поставлен соответствующий диагноз. У 10 животных эндогенный АКТГ в плазме крови не определяли, а у 8 его концентрация не превышала 7-35 пг/мл. Состояние всех 18 животных стабилизировалось после проведения заместительной глюкокортикоидной терапии. Тем не менее, концентрация альдостерона в сыворотке крови у 10 из 14 собак оставалась низкой. Это свидетельствует о выраженном влиянии недостаточности АКТГ на секрецию альдостерона, о связи недостаточности альдостерона с недостатком кортизола или об ошибочности диагноза. Как и во всех других случаях гипокортицизма, возможность длительного выживания животных определяется поведением их владельцев, которые должны обеспечивать своевременное введение лекарственных средств и контролировать стабильность состояния животных.
Эффект терапии. Лечение гипокортицизма должно приводить к снижению чрезмерно высокого уровня эндогенного АКТГ в плазме крови собак с аддисоновой болезнью. У некоторых животных через несколько месяцев после начала замести
тельной терапии отмечалось резкое уменьшение концентрации АКТГ, возможно, под воздействием вводимых стероидных препаратов на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи.
Выводы. Определение концентрации эндогенного АКТГ в плазме крови собак с гипокортицизмом представляет, главным образом, академический интерес. Тем не менее, при наличии у собаки с гипокортицизмом нормальной концентрации электролитов в сыворотке в сочетании с чрезмерно высоким уровнем АКТГ можно говорить о первичном расстройстве функции коры надпочечников. У такого животного весьма вероятно развитие как минералокортикоидной, так и глюкокортикоидной недостаточности. Даже если на момент постановки диагноза такая собака имеет нормальную концентрацию натрия и калия в сыворотке крови, ветеринар вправе ожидать нарушения электролитного баланса в дальнейшем. Поэтому рекомендуется раз в 2-3 месяца определять концентрацию электролитов (или чаще, если у собаки имеются нежелательные клинические проявления). В случае необходимости назначают заместительную минералокортикоидную терапию. Напротив, при нормальной концентрации сывороточных электролитов и недостаточной продукции эндогенного АКТГ у собак с гипокортицизмом сохраняется секреция минералокортикоидов. У таких животных гомеостаз электролитов в сыворотке остается нормальным, и им показана только глюкокортикоидная терапия.
ЛЕЧЕНИЕ СОБАК В СОСТОЯНИИ «КРИЗА»
Общие сведения
Основные положения. Своевременное назначение терапии имеет жизненно важное значение для собаки или кошки при острой недостаточности функции коры надпочечников или при подозрении на нее. Обычно термином «криз» обозначают критическое состояние заболевания собаки или кошки, обусловленное сочетанием тяжелых гипотензии, гиперкалиемии, гипонатриемии и дегидратации. Если концентрация сывороточных электролитов, нарушения ЭКГ, данные анамнеза и физикального исследования заставляют подозревать наличие ад дисоновой болезни, терапия должная быть направлена на коррекцию этого расстройства. При острой недостаточности функции коры надпочечников задачей лечения является: (1) коррекция гипотензии и гиповолемии, (2) улучшение функции сосудистой системы в целом и обеспечение быстрого поступления глюкокортикоидов в организм, (3) коррекция уровня электролитов в сыворотке крови, (4) коррекция ацидоза, (5) лечение гипогликемии (при наличии таковой) и (6) подтверждение диагноза (табл. 8-17).
Ятрогенный гипокортицизм, вызванный введением о,р’-ДДД. Гиперкортицизм у собак встречается гораздо чаще, чем гипокортицизм. Предпочтительным способом лечения первого из
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 455
ТАБЛИЦА 8-17. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ГИПОКОРТИЦИЗМА)
Начальная терапия
1.	Жидкости: инъекция раствора хлористого натрия, Фармакопея США (нормальный физиологический раствор; вначале вводятся «шоковые» дозы) а) 40-80 мл/кг/час, первые 1-2 часа
б)	90-120 мл/кг/24 часа, следующие 1-2 дня
2.	Определение базальной концентрации кортизола и ее изменения после стимуляции АКТГ
3.	Введение глюкокортикоидов (после завершения пробы с АКТГ)
а)	Натрия сукцинат преднизолона, от 4 до 20 мг/кг внутривенно
б)	Натрия сукцинат гидрокортизона, от 0,5 до 0,625 мг/ кг/час, внутривенная инфузия
в)	Дексаметазон (от 0,05 до 0,1 мг/кг в инфузионном растворе)
4.	Введение минералокортикоидов: дезоксикортикостерона пивалат (ДОКП), 2,2 мг/кг внутримышечно
5.	По показаниям, внутривенное введение глюкозы и инсулина для быстрого снижения концентрации калия в сыворотке крови (требуется редко, при концентрации сывороточного К+ выше 8,5 мэкв/л)
6.	Ацидоз: внутривенное введение бикарбоната в количестве 25% от расчетной дозы в течение первых 6 часов терапии (требуется редко, при концентрации эндогенного бикарбоната в сыворотке крови менее 12 мэкв/л)
Указания
1.	Повторяйте определение концентрации электролитов, глюкозы, и СО2 в крови с интервалами в 6-8 часов
2.	Контролируйте продукцию мочи
3.	По возможности проводите ЭКГ
4.	По возможности проводите прямое определение общего кровяного давления и центрального венозного давления
Последующая терапия
1.	Введение жидкости до восстановления у собаки способности самостоятельно есть и пить
2.	Введение глюкокортикоидов: инъекции дексаметазона до начала перорального введения преднизона (обычно в низких дозах)
3.	Введение минералокортикоидов: ДОКП один раз в 25 дней или флюдрокортизон перорально
4.	Введение бикарбоната: дозу подбирают в зависимости от концентрации СО, в крови
этих заболеваний является терапия о,р’-ДДД. Как и в любом другом случае, возможна передозировка этого лекарственного средства. Ее последствия у собак проявляются как на начальной стадии лечения, так и в поддерживающей фазе терапии. Одним из показателей передозировки о,р’-ДДД служит концентрация кортизола в плазме крови менее 1,0-1,5 мкг/100 мл до и после введения АКТГ.
Если у собаки имеются клинические признаки недостаточности кортизола (в частности, анорексия, рвота, диарея и/или общая слабость) при нормальных концентрациях натрия и калия, она должна отвечать на глюкокортикоидную терапию, которую затем продолжают на протяжении нескольких недель. В случаях, когда те же клинические симптомы развиваются у собак, получающих о,р’-ДДД на фоне гиперкалиемии и гипонатриемии, то помимо
глюкокортикоидов им назначают и минералокортикоидную терапию. Схема лечения таких животных не отличается от схемы, рекомендуемой для собак со спонтанным гипокортицизмом. Несмотря на известные случаи обратимой недостаточности минералокортикоидов, вызванной введением о,р’-ДДД, большинство животных нуждаются в пожизненном лечении (см. гл. 6).
Гиповолемия/гипотензия
Протокол (рис. 8-12). Поскольку смерть при ги-покортицизме нередко происходит из-за спадения сосудов и шока (не связанного с гиперкалиемией), необходима, прежде всего, быстрая коррекция гиповолемии. В яремную или краниальную вену собаки вживляют катетер. До и сразу после его установки берут пробу крови для определения концентрации электролитов и кортизола, что позволяет выбрать режим терапии и поставить окончательный диагноз. После этого проводят пробу с АКТГ, вводя внутримышечно 0,25 мг кортрозина (см. табл. 8-15). Одновременно начинают внутривенную инфузию 0,9% нормального физиологического раствора со скоростью 40-80 мл/кг/час в течение первых 1-2 часов. По истечении этого времени скорость введения раствора увеличивают до 90-120 мл/кг/час для обеспечения 1,5-2-кратного превышения необходимого уровня поддерживающей инфузии, и продолжают вводить раствор на протяжении еще 36-48 часов (Reusch, 2000).
Описана собака с гипокортицизмом, у которой после внутривенного введения физиологического раствора развилась неврологическая симптоматика (Brady et al, 1999). Тем не менее, данные о возможности неврологических расстройств вследствие инфузионной терапии сомнительны. Более того, по необъясненным причинам описанная собака не получала минералокортикоиды по меньшей мере в течение 7 дней, а инфузия ей физиологического раствора производилась непрерывно. Между тем, после повышения концентрации натрия в сыворотке крови до нормального уровня (обычно через 12-24 часа после начала инфузии) физиологический раствор необходимо заменить рингеровским раствором. Мы по-прежнему рекомендуем внутривенную терапию физиологическим раствором для спасения жизни собак в состоянии криза аддисоновой болезни.
Объем. Общий объем жидкости, вводимой больной собаке или кошке, подбирают и корректируют на основании оценки тяжести дегидратации, продукции мочи и потери жидкости как в ходе естественных процессов, так и при рвоте и/или диарее. Прекрасным способом мониторинга является измерение кровяного давления. Необходимо тщательно контролировать продукцию мочи, чтобы исключить анурическую или олигурическую почечную недостаточность. Это зачастую требует вживления мочевого катетера, обеспечивающего точное изме
456
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
рение продукции с одночасовыми интервалами. На основании результатов определения концентрации кортизола в плазме крови, полученных в провокационной пробе с АКТГ, назначают дополнительную гормональную терапию минералокортикоидами или глюкокортикоидами (см. рис. 8-12).
Выбор жидкости. Жидкостью выбора для внутривенной инфузии является нормальный физиологический раствор (0,9%-ный раствор хлористого натрия, который помогает корректировать гиповолемию, гипонатриемию и гипохлоремию, а также увеличивает объем внутрисосудистой жидкости, улучшает кровяное давление и перфузию тканей). Коррекция гиперкалиемии осуществляется благодаря простому разбавлению внутрисосудистой
жидкости (так как вводимый раствор не содержит калия), а также вследствие улучшения почечной перфузии и клубочковой фильтрации. В принципе, введение жидкостей, содержащих калий, противопоказано, однако оно проводится, если нет более подходящего материала для внутривенной инфузии. Обычный и обогащенный лактатом рингеров-ские растворы содержат небольшое количество калия (4 мэкв/л). Их введение животным с гиперкалиемией приводит к уменьшению концентрации калия в плазме крови благодаря эффекту разбавления и усилению почечной перфузии. При наличии анурии назначают терапию дофамином или другими средствами. Как указывалось ранее, после достижения нормальной или близкой к ней концент
Рис. 8-12. Алгоритм неотложной (в условиях криза) терапии собак (или кошек) с подозрением на гипокортицизм.
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 457
рации сывороточных электролитов рекомендуется инфузия рингеровского раствора.
При выявлении гипогликемии или подозрении на нее к жидкости для внутривенной инфузии добавляют 50%-ный раствор глюкозы с целью получения конечного 5%-ного раствора декстрозы. Присутствие декстрозы в изотонической инфузионной жидкости дает гипертонический раствор, который лучше вводить в яремную, а не в более мелкую краниальную вену. Вживление катетера в яремную, а не в краниальную или подкожную вену более целесообразно и для измерения центрального венозного кровяного давления. Следует подчеркнуть, что внутривенное введение нормального физиологического раствора является важнейшим компонентом всего терапевтического режима (см. рис. 8-12).
Глюкокортикоиды
В состоянии аддисонова криза для обеспечения собак глюкокортикоидами мы рекомендуем внутривенно вводить раствор дексаметазона или его натрий-фосфатной соли в дозах от 0,5 до 2,0 мг/кг, повторяя инфузию через каждые 2-6 часов. Для внутривенного вливания используют также натрия сукцинат метилпреднизолона, который вводят в дозе 1-2 мг/кг и инфузию также повторяют каждые 2-6 часов. В качестве альтернативы используют гидрокортизона хемисукцинат или гидрокортизона фосфат в дозах от 2 до 4 мг/кг, которые вводят внутривенно в течение 2-4 минут, повторяя инфузию через каждые 8 часов. Натрия сукцинат гидрокортизон следуют вводить со скоростью 0,5-0,625 мг/кг/час. Такая инфузия обеспечивает требуемую концентрацию кортизола в крови собак, однако неизвестно, обеспечивает ли она адекватную минералокортикоидную активность (Church et al, 1999). Провокационную пробу с АКТГ проводят до начала введения глюкокортикоидов (см. рис. 8-12).
Внутривенная инфузия жидкости является достаточным терапевтическим средством в первые часы (до завершения ответа АКТГ). Если глюкокортикоидная терапия исходно включала введение быстродействующего, растворимого в воде препарата, то в последующем рекомендуется использовать дексаметазон. Его начальная доза для внутривенной инфузии может составлять 0,5-1 мг/кг, а в последующем инфузию дополняют введением дексаметазона в дозах 0,05-0,1 мг/кг два или три раза в день. Это обеспечивает непрерывное поступление в организм собаки требуемого количества глюкокортикоида до тех пор, пока не появится возможность безопасно перевести ее на пероральную терапию (см. табл.8-17).
Нарушение баланса электролитов
Идентификация. Прямое измерение концентрации электролитов в сыворотке крови является специфическим и чувствительным методом диа
гностики гиперкалиемии и гипонатриемии. Быстрым альтернативным способом выявления тяжелой гиперкалиемии (наиболее опасного нарушения электролитного баланса) служит ЭКГ (см. рис. 8-7). Отсутствие зубца Р в сочетании с низкой частотой сердечных сокращений может свидетельствовать о тяжелой гиперкалиемии. Наличие такой аномалии на электрокардиограмме означает, что концентрация калия в крови превышает 7,5 мэкв/л. Необходима дифференциальная диагностика в первую очередь от фибрилляции предсердия, которая обычно ассоциируется с тахикардией в отсутствие рвоты или диареи. В то же время и надпочечниковая недостаточность, и фибрилляция предсердий сопровождаются общей слабостью, сонливостью, анорексией и уменьшением веса тела.
Введение солевого раствора. При концентрациях калия ниже 6,5 мэкв/л следует с особой осмотрительностью подходить к назначению терапии, а при его концентрациях выше 7,5 мэкв/л собакам и кошкам рекомендуется интенсивное лечение. В случаях тяжелой гиперкалиемии быстрое начало терапии может спасти животное. Внутривенная инфузия нормального 0,9%-ного физиологического раствора является надежным способом быстрого снижения концентрации калия в крови. Практически все собаки, которых мы лечили в состоянии острой недостаточности функции коры надпочечников, получали нормальный 0,9%-солевой раствор (содержавший глюкозу или без нее) в течение первого часа. Такой подход, сам по себе, приводил к быстрому улучшению клинических и биохимических показателей, а также ЭКГ. Внутривенная инфузия физиологического раствора быстро устраняла угрожавшие жизни осложнения гипокортицизма, такие как гипонатриемия, гипохлоремия, гиповолемия, гипотензия, гиперкалиемия или азотемия.
Практическая терапия. Быстрая внутривенная инфузия солевого раствора (с глюкозой и/или бикарбонатом либо без них) в течение первого часа после начала терапии неизменно приводит к улучшению клинического состояния собак благодаря увеличению объема крови, кровяного давления и концентрации сывороточного натрия с одновременным уменьшением концентрации калия и нормализацией ЭКГ. Концентрация калия в крови понижается благодаря эффекту разбавления солевым раствором (не содержащим калия) и улучшению перфузии почек. Усиление почечного кровотока еще больше способствует высвобождению калия в мочу. При проведении инфузионной терапии с применением бикарбоната натрия повышается уровень натриемии и усиливается поступление ионов калия во внутриклеточное пространство. Нам не приходилось использовать инсулин или кальций для лечения собак в состоянии острой надпочечниковой недостаточности.
Минералокортикоидная терапия
Общие сведения. В дополнение к внутривенной инфузии жидкости, содержащей либо не содержа
458 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
щей глюкозу и/или бикарбонат натрия, для поддержания электролитного равновесия необходимо вводить минералокортикоиды. Мы начинаем минералокортикоидную терапию сразу после завершения провокационной пробы с АКТГ.
Дезоксикортикостерона пивалат (ДОКП). Этот препарат рекомендуется для проведения поддерживающей терапии у собак и кошек с гипокортицизмом. Мы используем дозу 2,2 мг/кг веса тела, которую вводим внутримышечно или подкожно с интервалами в 25 дней. При неотложной терапии гипокортикоидного криза внутримышечные инъекции ДОКП являются высоко эффективным и надежным средством. При внутримышечных инъекциях ДОКП одновременно с внутривенной инфузией нормального солевого раствора удавалось в течение 6-24 часов нормализовать электролитный баланс практически у всех собак с гипокортицизмом. Отрицательных побочных эффектов ДОКП при этом ни разу не наблюдалось. Естественная защита в случаях передозировки обеспечивается секрецией натриуретического пептида предсердия (Ramsay, 1991; Chow et al, 1993; Kaplan, Peterson, 1995). Таким образом, в случаях тяжело больных собак с подозрением на гипокортицизм настоятельно рекомендуется внутривенное вливание жидкости в сочетании с внутримышечными инъекциями ДОКП.
Гидрокортизон. Кортизол для инъекций (гидрокортизона хемисукцинат или гидрокортизона фосфат) служит надежным средством терапии гипокортикоидного криза у людей. Кортизол для инъекций представляет собой глюкокортикоид, обладающий достаточно сильно выраженной способностью удерживать натрий и компенсировать минералокортикоидную недостаточность (Tyrrell et al, 1991). Основываясь на имеющемся опыте использования гидрокортизона хемисукцината у людей, мы вводили этот препарат нескольким собакам с гипокортицизмом.
Рекомендуемая начальная доза гидрокортизона для собак составляет 1,25 мг/кг веса и вводится внутривенно, после чего препарат продолжают вводить тем же способом в количестве 0,5-1,0 мг/кг через каждые 6 часов. На второй день дозу снижают до 0,1-0,25 мг/кг 4 раза в день, а затем до 0,1-0,25 мг/кг перорально дважды в день. Одновременно по показаниям вводят минералокортикоид (см. раздел, посвященный долгосрочной терапии). У нас нет уверенности, что действие минералокортикоидов при их одновременном введении с гидрокортизоном, наблюдавшееся у людей, столь же устойчиво воспроизводится у собак. Мы наблюдали более выраженную минералокортикоидную активность при использовании ДОКП и глюкокортикоидную активность при использовании дексаметазона.
Флюдрокортизона ацетат (флоринеф). Этот препарат обычно применяют для долгосрочной поддерживающей терапии у собак с гипокортицизмом. Хотя у собак этот препарат всасывается медленнее, чем у людей, он обладает сравнительно сильно вы
раженной минералокортикоидной активностью. Тем не менее, флоринеф редко используют для устранения гипокортикоидного криза. Он выпускается только в таблетированной форме, а животные, которым показано его введение, обычно слишком тяжело больны (в частности, страдают рвотой или притуплением чувствительности), чтобы получать пероральные препараты. В кризисных ситуациях в качестве минералокортикоида следует использовать ДОКП для инъекций.
Лечение глюкозой и инсулином. В тех редких случаях, когда инфузия нормального 0,9%-ного физиологического раствора не обеспечивает достаточно быстрого снижения концентрации калия в сыворотке крови и велика опасность гибели животного вследствие гиперкалиемии, для снижения уровня калия дополнительно внутривенно вливают 10%-ный раствор глюкозы. В течение первых 30-60 минут его вводят в количестве 4-10 мл/кг, обычно одновременно с физиологическим раствором. Включение глюкозы в клетки сопровождается поступлением в них калия из внутрисосудистых жидкостей.
Подкожная или внутривенная инфузия обычного (кристаллического) инсулина в дозах от 0,06 до 0,125 ЕД/кг веса тела усиливает включение глюкозы в клетки. Во избежание гипогликемии на каждую единицу обычного инсулина необходимо вводить, по меньшей мере, 20 мл 10%-ного раствора глюкозы. Несмотря на то, что такой подход действительно позволяет снизить концентрацию калия в крови, наш опыт свидетельствует о достаточной эффективности внутривенного вливания одного физиологического раствора без привлечения дополнительных терапевтических средств. Мы не используем ни глюкозу, ни глюкозу в комбинации с инсулином для лечения собак и кошек с недостаточностью функции коры надпочечников.
Лечение кальцием. Для устранения острой гиперкалиемии рекомендуется внутривенная инфузия 10%-ного раствора кальция глюконата. Его медленно вводят из расчета 0,5-1,0 мг/кг веса тела на протяжении 10-20 минут, что обеспечивает «защиту» миокарда от разрушающего действия гиперкалиемии. Это, в свою очередь позволяет выиграть время для использования других терапевтических средств, снижающих концентрацию калия. Во время инфузии кальция необходимо непрерывно контролировать работу сердца с помощью ЭКГ. При появлении любых признаков аритмии введение кальция прекращают. Однако и в этом случае наш опыт показывает, что желаемый клинический эффект может быть получен с помощью введения только физиологического раствора без привлечения дополнительных терапевтических средств.
Лечение бикарбонатом натрия. Как будет показано ниже, бикарбонат натрия также можно использовать для снижения концентрации калия в сыворотке крови. Комбинированная инфузия бикарбоната натрия и 0,9%-ного нормального физиологического раствора, содержащего декстрозу
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 459
в количестве, достаточном для получения 5%-ного раствора глюкозы, применяется для неотложного устранения тяжелой гиперкалиемии у животных с недостаточностью функции коры надпочечников.
Ацидоз
Необходимость терапии. У собак в состоянии гипокортикоидного криза обычно имеет место слабый метаболический ацидоз, при котором терапия бикарбонатом натрия не требуется. При более тяжелом ацидозе показано добавление бикарбоната в жидкость для внутривенного вливания.
Инфузионная терапия сама по себе устраняет слабый ацидоз благодаря коррекции гиповолемии, улучшению тканевой перфузии и клубочковой фильтрации. Обычно она не дополняется введением экзогенного бикарбоната натрия до тех пор, пока концентрация эндогенного бикарбоната в сыворотке не опустится ниже 12 мэкв/мл. Если невозможно провести газовый анализ артериальной крови, то для оценки недостатка оснований измеряют концентрацию СО2 в венозной крови и полученную величину вычитают из нормального значения этого показателя (приблизительно 22 мэкв/л). До проведения газового анализа крови у тяжело больных собак и кошек дефицит оснований можно принять равным 10 мэкв/л. Тогда количество бикарбоната натрия в миллиэквивалентах, необходимое для коррекции ацидоза, определяют, используя следующее уравнение:
Дефицит (мэкв/л) =
(вес тела в кг) (0,3) (дефицит оснований).
Собаки и кошки с аддисоновой болезнью далеко не всегда нуждаются в полной заместительной дозе бикарбоната натрия. Обычно рекомендуется добавлять в жидкость для внутривенной инфузии 25% расчетной дозы, вводя ее в течение первых 6-8 часов терапии. По истечении этого срока повторно оценивают кислотно-щелочной баланс животного. Собакам редко приходится парентерально вводить дополнительное количество бикарбоната. Мы не рекомендуем опрометчивое применение бикарбоната натрия. Его не следует использовать, когда общая концентрация СО2 в венозной крови или концентрация бикарбоната в сыворотке крови превышает 12 мэкв/л.
Дополнительные преимущества терапии бикарбонатом. Внутривенное введение бикарбоната натрия не только помогает корректировать метаболический ацидоз, но позволяет также повысить концентрацию натрия в крови, одновременно понижая уровень гиперкалиемии. Бикарбонат служит буфером водородных ионов, уменьшает их внутриклеточную концентрацию, повышает внутриклеточную концентрацию калия и таким образом приводит к уменьшению его внеклеточной концентрации (рис. 8-13).
Ответ на терапию
Первые несколько часов. Практически у всех собак с гипокортицизмом, которые сначала (на протяжении нескольких первых часов) получают внутривенную инфузию жидкости, а затем глюкокортикоиды и минералокортикоиды, клиническое
Рис. 8-13. Перераспределение водородных ионов и калия во внеклеточной ((внеКЖ) и внутриклеточной ((внуКЖ) жидкостях в ответ на изменение pH внеКЖ. Алкалоз: 1 — Уменьшение концентрации Н+; 2 - Ионы Н+ выходят из клеток вдоль нисходящего градиента их концентрации, а К~ поступают в клетки, обеспечивая поддержание электронейтральности; 3 — Это способствует развитию гипокалиемии, ассоциирующейся с алкалозом. Ацидоз: 1 — Увеличение концентрации Н+; 2 — Н+ поступают в клетки вдоль нисходящего градиента их концентрации, a IC выходит из клеток, обеспечивая поддержание электронейтральности; 3 — Это вызывает сдвиг электролитного баланса и приводит к гиперкалиемии, ассоциирующейся с ацидозом. Размер стрелок отражает степень изменения по сравнению с нормой. (Из: Gabow Р: In Schrier RW (ed): Renal and Electrolyte Disorders. Boston, Little Brown & Co., 1976).
460 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
состояние быстро улучшается. В течение первых двух часов агрессивной инфузионной терапии у животных нередко восстанавливается способность стоять и ходить, даже если до этого они выглядели чрезвычайно ослабленными. У них очень быстро возобновляется желание общаться с хозяевами, появляется интерес к окружающему миру, нормальная потребность есть и пить. Как правило, результаты ЭКГ, определения концентрации электролитов и азота мочевины в крови хорошо коррелируют с полной или частичной нормализацией клинической картины. Наличие реакции на инфузионную терапию, само по себе, является показателем недостаточности функции коры надпочечников и служит подтверждением соответствующего диагноза, потому что при большинстве других заболеваний собак (тяжелых почечных, печеночных и желудочно-кишечных расстройствах) не происходит столь резко выраженной нормализации клинических признаков и биохимических показателей.
Первые 24-48 часов. Если результаты первоначального обследования собаки предполагают, что она находится в критическом состоянии и ставится предварительный диагноз гипокортицизма, то внутривенное введение жидкости необходимо продолжать в течение, по меньшей мере, 48 часов. Корм и воду в этом случае предлагают собаке не ранее 24 часов после начала терапии даже при выраженном улучшении ее клинического состояния. Если животное адекватно отвечает на инфузионную терапию в первые сутки после ее начала, скорость введения жидкости по истечении этого срока следует уменьшить на 50%. Одновременно животному позволяют пить небольшими порциями каждые 1-2 часа.
Первые 2-7 дней
Жидкости. Если на протяжении первых суток после начала агрессивной инфузионной терапии и поддерживающего введения гормонов у собаки отсутствует рвота, ей каждые несколько часов дают небольшое количество воды. Если животное не отказывается пить, а рвота отсутствует в течение еще 12 часов, ему предлагают корм, также небольшими порциями, одновременно продолжая уменьшать объем вводимой внутривенно жидкости. Обычно мы даем собакам смесь обезжиренного творога и вареного риса в соотношении 50:50 или 25:75. В отсутствие рвоты на протяжении 12-24 часов после приема пищи можно отменить внтуривенную инфузию.
В случае возобновления рвоты следует прекратить пероральный прием любых продуктов и снова начать внутривенное введение жидкости в количествах, эквивалентных «поддерживающему» объему или превышающих его. Если же рвота отсутствует, но у собаки нет аппетита и/или она отказывается пить, то продолжение инфузионной терапии должно обеспечить нормальный уровень гидратации. После достижения последнего собаке снова дают корм и/или воду каждые 12-24 часа, пока у нее не восстановится нормальный аппетит. Следует попы
таться выяснить причину замедленного выздоровления животного. Чаще всего у таких собак имеются желудочно-кишечные (язвы, кровотечения) или почечные (азотемия) расстройства, которые в дальнейшем исчезают.
Глюкокортикоиды. Ежедневные внутривенные инъекции дексаметазона (в форме растворов для внутривенного или подкожного введения) следует продолжать до тех пор, пока животное не начнет нормально есть и пить и пока не появится возможность перевести его на пероральную терапию преднизоном без риска ухудшения состояния. Мы применяем дексаметазон в дозах 0,01-0,05 мг/кг дважды в день. Введение преднизона обычно начинаем в дозе примерно 0,22 мг/кг также два раза в день. Эту дозу постепенно уменьшаем с тем, чтобы установить потребность данной особи в этом препарате для долгосрочной терапии. Обычная ежедневная доза поддерживающей терапии для собаки весом 20 кг составляет от 1,25 мг до 2,5 мг.
Минералокортикоиды. Если в качестве минералокортикоида используется ДОКП, необходимо повторно определять концентрацию электролитов в сыворотке через 12 или 25 дней после очередного введения препарата, а следующую инъекцию производить спустя 25 дней после предыдущей. На основании полученных результатов проводят коррекцию дозы и частоты введения ДОКП. В случае использования флюдрокортизона ацетата для перорального применения его вводят в дозе приблизительно 0,02 мг/кг два раза в день ежедневно (сведения об этих двух препаратах приводятся в разделе, посвященном долгосрочной терапии).
Общие положения. После прекращения инфузионной терапии собака должна оставаться в стационаре под наблюдением специалиста на протяжении, по меньшей мере, 24-48 часов. По истечении этого срока, если состояние животного в условиях пероральной терапии остается удовлетворительным, его возвращают хозяину, продолжая наблюдение в течение еще 7-14 дней. При этом проводят полное физикальное исследование, ЭКГ и анализы крови, включая определение концентраций AM, глюкозы, натрия и калия. В случае нормальных результатов анализов и физикального исследования дальнейший контроль состояния животного проводят ежемесячно на протяжении следующего полугодия, а потом один раз в 3-6 месяцев.
Сопутствующие проблемы
Недостаточность глюкокортикоидов. У собак с гипокортицизмом, получающих только минералокортикоидные препараты (ДОКП), могут развиваться слабо выраженные расстройства в форме потери аппетита, сонливости и депрессии, которые сразу привлекают внимание хозяев. Общий анализ крови не всегда позволяет установить причину этих слабых реакций на терапию, поскольку концентрация электролитов в сыворотке и показатели почеч
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 461
ной функции остаются нормальными, хотя общее состояние животного внушает опасение его владельцу. В отличие от флоринефа, ДОКП не обладает глюкокортикоидной активностью. Значительное клиническое улучшение обычно достигается назначением, дополнительно к минералокортикоиду, низких доз преднизона (0,22 мг/кг дважды в день) на протяжении 2-4 недель.
Отсутствие эффекта глюкокортикоидной терапии предполагает множество других причин описанных слабых расстройств. К их числу относятся вяло текущие нарушения функции желудочно-кишечного тракта и почек. Нормализация состояния собак и кошек с тяжелой анемией порой занимает несколько недель. То же самое относится к животным с сильно выраженной мышечной слабостью и потерей веса. В связи с этим иногда требуется дополнительное время для достижения желаемого эффекта терапии, хотя основные показатели состояния животных нормализуются гораздо раньше. При правильном проведении лечения наступает полное выздоровление животного, что и является целью терапии.
Желудочно-кишечные кровотечения/анемия. У собак с гипокортицизмом обычно имеются желудочно-кишечные расстройства, в том числе анорексия, рвота и диарея. В таких случаях в рвотных массах и кале обнаруживают большое количество крови, либо свежей, либо измененной под воздействием кишечных соков (мелена). При болезни Аддисона у некоторых животных развиваются тяжелые язвы желудочно-кишечного тракта, что продлевает период выздоровления; иногда язвы сопровождаются сильной кровопотерей. Изредка возникает необходимость в переливании крови, что подтверждает потенциальную опасность описываемых нарушений. В связи с этим рекомендуется воздерживаться от назначения собакам с болезнью Ад дисона лекарственных средств, способных спровоцировать образование язв (Medinger et al, 1993). У некоторых животных происходит дальнейшее ухудшение состояния, приводящее к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВСК, или так называемое «приближение смерти»). Это обстоятельство лишний раз подчеркивает необходимость агрессивного лечения собак с подозрением на наличие аддисоновой болезни.
Почечное заболевание. Нарушения показателей почечной функции является классическим сопутствующим признаком болезни Аддисона. Они развиваются как следствие гиповолемии, гипотензии и недостаточной почечной перфузии. Показатели функции почек обычно быстро нормализуются под воздействием терапии - коррекция достигается в течение 2-48 часов после ее начала. Тяжелая и/или хроническая аддисонова болезнь может вызывать поражение почек, которое сохраняется в течение длительного времени, но редко переходит в хроническое заболевание. Кроме того, при желудочно-кишечном кровотечении концентрация AM в крови
возрастает в большей степени, чем концентрация креатинина. Поэтому одновременная оценка обоих этих параметров позволяет ветеринару судить о степени нарушения функции почек и тяжести желудочно-кишечного кровотечения. В последнем случае концентрация AM иногда повышается на фоне нормальной концентрации креатинина либо отношение концентраций AM и креатинина превышает 20:1.
Гепатопатия. Были описаны собаки с аддисоновой болезнью и одновременной гепатопатией. Неизвестно, вызваны ли оба заболевания сопутствующим аутоиммунным расстройством. В процессе лечения аддисоновой болезни признаки гепатопа-тии постепенно исчезают.
В условиях применения глюкокортикоидов невозможно сколько-нибудь длительное сохранение заболевания печени, и большинство показателей ее функции нормализуются в течение 1-2 месяцев после начала лечения аддисоновой болезни.
Неврологические расстройства. Имеется сообщение о демиелинизации нервного волокна у двух собак с тяжелой гипонатриемией вследствие заражения власоглавом. Высказано предположение, что демиелинизация была обусловлена избыточной терапией гипонатриемии (O’Brien et al, 1994). У собак с аддисоновой болезнью это расстройство не зарегистрировано. Во всяком случае, описанный уровень коррекции гипонатриемии не может считаться слишком высоким, напротив, он ниже рекомендуемого нами.
ДЛИТЕЛЬНАЯ (ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ) ТЕРАПИЯ СОБАК С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Назначение
Поддерживающую терапию назначают после того, как состояние собаки или кошки нормализуется в результате парентерального лечения. Животное должно иметь хороший аппетит в отсутствие диареи, рвоты, слабости и депрессии. Кроме того, концентрация электролитов в сыворотке должна оставаться в нормальных пределах. Ветеринар и владелец животного имеют возможность выбрать альтернативные способы долгосрочной минералокортикоидной терапии: либо инъекции один раз в 25 дней, либо ежедневное пероральное введение препарата (табл. 8-18).
Минералокортикоиды
Инъекции дезоксикортикостерона (ДОКП) каждый 25-ый день. ДОКП (перкортен-V, производства Novartis Animal Health, США) представляет собой триметилацетат дезоксикортикостерона в форме микрокристаллической суспензии, обладающий пролонгированным действием. При внутримышечных инъекциях ДОКП сохраняет минерало-
462 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Рис. 8-14. Биохимические параметры сывороток 60 собак, получавших дезоксикортикостсрона пивалат (ДОКП) внутримышечно для ючения i ипокортици 1ма. А. Верхний график — Концентрация натрия в сыворотке крови. Средний график — Концентрация калия в сыворотке крови. Нижний график — Концентрация азота мочевины в крови. Б. Биохимические параметры сывороток девяти собак, получавших ДОКП для лечения вновь диаг ностированного гипокортицизма. Верхний, средний и нижний графики показывают изменения тех же параметров, что в А. Заштрихованные области - диапазон нормальных концентраций соответствующих параметров. Результаты представлены в виде средних величин ± SD. Из: Lynn R et al: J Am Vet Med Assoc, 202:392, 1993.
ТАБЛИЦА 8-18. ДОЛГОСРОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
М и нералокортикоид Глюкокортикоиды
Минералокортикоид
Гл юкокорти кои д
Гидрокорги юн
Флюдрокортизон
Дезоксикортикостсрона пивалат для инъекций, ежемесячные внутримышечные или подкожные инъекции в дозе приблизительно 2 мг/кг
Преднизон по показаниям: 2,5-10 мг ежедневно или через день
Или
Приблизительно 0,1 мг флюдрокортизона на 5 кт веса тела (это количество делится на две ежедневные дозы)
Преднизон по показаниям: 2,5-10 мг ежедневно или через день
Или
Приблизительно 0,125 мг/кг веса тела ежедневно (3/4 или 2/3 общего количества в первой половине дня, а остальное - во второй)
По показаниям: приблизительно 0,05 мг на 5 кг веса тела (это количество делится на две ежедневные дозы)
Дозы вводимых перорально минералокортикоидов делят на две части, чтобы предотвратить рвоту, гак как единовременное введение общей дозы вызывает острые желудочно-кишечные расстройства Клинические наблюде- Повторяют каждые 3-6 месяцев
ния
Введение соли 11ериоды стресса
Поддерживают нормальные вес и активность животного
Поддерживают нормальную концентрацию электролитов и AM в крови Дополнительное введение соли в рацион собак нс требуется
Увеличивают дозу глюкокортикоидной терапии
Важнейшее значение имеет обучение хозяев живо!ны\ - »
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 463
Рис. 8-15. Биохимические параметры сывороток: концентрации натрия (А), калия (Б) и азота мочевины в крови (В) у 12 собак, получавших ДОКП для лечения гипокортицизма. Отдельно показаны средние (± разброс) величины для животных с впервые (пунктирные кривые) и ранее (сплошные кривые) установленным диагнозом. Нормальные значения показаны сплошными горизонтальными прямыми линиями. Отклоняющиеся значения обозначены квадратными значками (для собак с впервые установленным диагнозом) и точками (для собак с ранее установленным диагнозом) выше и ниже границ соответствующего диапазона. На 75 день у одной собаки имела место гиперкалиемия, на 64 и 75 дни у нее же зарегистрирована азотемия. Эти нарушения были устранены введением ДОКП с интервалами в 21 вместо 25 дней.
кортикоидную активность на протяжении примерно 25 дней. До начала 1950-ых годов, т.е. до появления флюдрокортизона для перорального введения, ДОКП применяли при лечении аддисоновой болезни у людей. Рекомендуемая начальная доза для собак составляет 2,2 мг/кг, ее вводят внутримышечно или подкожно один раз в 25 дней (см. табл. 8-18 и рис. 8-14 и 8-15) (Lynn, Feldman, 1993; McCabe et al, 1995). Владельцы животных, как правило, обучаются самостоятельно вводить препарат, причем основное внимание следует обращать на строгое соблюдение протокола подкожных инъекций. Терапия ДОКП обычно дополняется низкими дозами глюкокортикоидов (0,22 мг преднизона/кг дважды в день в качестве начальной дозы).
Некоторые авторы рекомендуют начинать терапию низкими дозами ДОКП (приблизительно 1,7 мг/кг каждый 25-й день) вопреки рекомендации изготовителя вводить препарат в количестве 2,2 мг/кг раз в 25 дней (Kintzer, Peterson, 1997). Единственным основанием для такого подхода может быть желание уменьшить расходы на лечение. Однако наш опыт свидетельствует о том, что соблюдение
рекомендаций компании-производителя обеспечивает устойчивую нормализацию уровня электролитов в сыворотке крови. Несмотря на достаточно хороший терапевтический эффект низких доз ДОКП у отдельных собак, единственный эпизод заболевания вследствие применения заниженных доз может свести на нет экономию денежных средств.
Мониторинг. Состояние всех животных, получающих ДОКП, необходимо контролировать, используя данные анамнеза, физикального исследования и определения концентрации натрия, калия и AM в крови. Повторные оценки следует проводить примерно через 12 и 25 дней после каждой из первых двух или трех инъекций ДОКП. Целью терапии является нормализация параметров крови и полное выздоровление животного. Повторные оценки его состояния через 12, а также через 40 дней служат для определения адекватности дозы препарата. Если она не приводит к нормализации уровня электролитов, следующую дозу ДОКП необходимо увеличить на 5 или 10% по сравнению с предыдущей. Однако такое случается очень редко, поэтому ветеринар должен проверить тщательность перемеши
464 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
вания материала для инъекций и/или правильность набора в шприц требуемого количества препарата хозяином животного.
Проверки через 25 и 50 дней имеют целью оценить адекватность частоты инъекций. В маловероятной ситуации, когда определение концентрации сывороточных электролитов дает нормальный результат через 12 дней после инъекции и аномальный спустя 25 дней, следует сократить интервал между инъекциями. Если же концентрация электролитов остается в нормальных пределах на протяжении всех 25 дней, можно попытаться увеличить интервал между инъекциями ДОКП на 1 день в каждом последовательном цикле. Однако наш опыт, основанный на лечении 175 собак, показывает, что введение ДОКП раз в месяц дает хорошие результаты менее чем у 10% животных.
После подбора подходящей дозы ДОКП рекомендуется дважды в год контролировать эффективность терапии. Это позволяет владельцу следить за состоянием животного и предоставлять ветеринару необходимые для мониторинга данные. Например, изменение веса тела собаки может служить основанием для коррекции дозы ДОКП.
ДОКП представляет собой минералокортикоид, практически лишенный глюкокортикоидной активности. Поэтому всем собакам и кошкам, получающим этот препарат, рекомендуется дополнительно вводить глюкокортикоид в качестве компонента поддерживающей терапии. Ветеринару настоятельно рекомендуется назначать для этой цели физиологическую дозу глюкокортикоида. В частности, дозировки, используемые для подавления иммунной системы или воспалительного процесса, значительно превосходят потребность в глюкокортикоидах у собак и кошек с аддисоновой болезнью.
Преимущества. ДОКП является высокоэффективным препаратом. Практически у всех получавших его собак (мы сами лечили 175 животных и участвовали в исследованиях, включавших еще более 100 собак) концентрация натрия и калия в сыворотке крови нормализовалась ко времени первой оценки их состояния через 12 дней после инъекции (см. рис. 8-14). В большинстве случаев лечение начинали с рекомендуемой исходной дозы ДОКП и не изменяли ее на протяжении последующего многолетнего периода терапии, если не считать ее коррекции в связи с приростом веса тела, который обычно отмечается при лечении животных с аддисоновой болезнью. Зарегистрирован единственный случай небольшой передозировки препарата, однако полидипсия и полиурия прекратились после уменьшения дозы.
Хозяева собак не испытывали затруднений при подкожном введении ДОКП раз в 25 дней. При этом затраты на лечение были меньше или сопоставимы с расходами на пероральную терапию. Побочные эффекты, подобные наблюдавшимся при использовании флюдрокортизона, отсутствовали. Случаи полидипсии, полиурии и недержания мочи обычно были
обусловлены передозировкой преднизона, и снижение его дозы быстро снимало эти расстройства.
Недостатки. Как и в большинстве случаев заместительной гормональной терапии, дозировки ДОКП могут быть разными. Дозу ДОКП необходимо подбирать, исходя из потребностей каждой особи. Рекомендуемая доза давала хороший эффект у 58 из 60 первых собак, которым вводили этот препарат. Однако у двух животных та же доза обеспечивала желаемый терапевтический эффект только в течение 22 или 23 дней, после чего у них появлялись признаки гипокортицизма. Сокращение интервала между инъекциями до 21 дня давало требуемый клинический результат (Lynn et al, 1993).
В группе из 175 находившихся под нашим наблюдением собак терапия ДОКП оказалась безуспешной в двух случаях. В последующем состояние этих животных удалось контролировать пероральным введением флюдрокортизона. «Неудачи» столь редки, что мы склонны приписывать их некачественному смешиванию материала для инъекций и/ или нарушению техники инъекции. Поэтому следует обучать владельцев животных правилам смешивания, набора препарата в шприц и его введения. Хозяину собаки или кошки, не имеющему таких навыков, приходится всякий раз обращаться за помощью к ветеринару для проведения инъекций, что является явным недостатком по сравнению с пероральной терапией.
Ежедневная пероральная терапия с использованием флюдрокортизона ацетата
Дозировки. Флюдрокортизона ацетат (флоринеф, E.R. Squibb & Sons, США) чаще всего применяется для лечения гипокортицизма у людей (Tyrrell et al., 1991). Для терапии гипокортицизма у собак он используется уже более 20 лет (Feldman, Nelson, 198). В каждой таблетке содержится 0,1 мг минералокортикоида. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,01 мг/кг в день, которую дают в два приема ежедневно. Собаке со средним весом 20 кг каждый день требуется 6 таблеток (см. табл. 8-18). Интересно, что доза флюдрокортизона для людей с аддисоновой болезнью составляет в среднем 0,05-ОД мг (по полтаблетки в день). Поскольку человеку требуется значительно меньшая доза этого препарата, чем собаке, предполагается, что у животных флюдрокортизон либо плохо всасывается, либо быстрее метаболизируется.
Мониторинг. В начальном периоде терапии концентрацию электролитов в сыворотке крови измеряют каждые 1-2 недели, пока состояние животного не стабилизируется. Задача терапии состоит в поддержании уровня электролитов в пределах нормального диапазона. Повторные оценки состояния включают физикальное исследование, наблюдение за ходом выздоровления и анализ сывороток на содержание натрия, калия и AM (концентрация AM используется для грубой оценки объема крови и тканевой перфузии). Такое обследование проводят
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 465
два или три раза в году. По возможности рекомендуется также контролировать системное кровяное давление.
Наш опыт показывает, что часто приходится несколько увеличивать дозы флюдрокортизона ацетата в течение первых 6-18 месяцев терапии. Такая коррекция позволяет компенсировать продолжающееся разрушение коры надпочечников либо изменение характера всасывания и/или обмена препарата. Впоследствии доза флюдрокортизона обычно уже не меняется.
Преимущества. Главным преимуществом использования таблетированного препарата является простота обнаружения и коррекции неправильной дозировки благодаря легкости изменения режима его ежедневного введения. Большинству владельцев собак не составляет труда соблюдать такой режим терапии. Кроме того, необходимость ежедневного введения лекарства служит постоянным напоминанием хозяину, что у его питомца имеется серьезное, угрожающее жизни заболевание и что его существование зависит от поведения владельца. Препарат продается практически в любой обычной аптеке.
Недостатки. Терапия флюдрокортизона ацетатом для перорального применения имеет ряд серьезных недостатков. Этот препарат обладает не только выраженной глюкокортикоидной, но и минералокортикоидной активностью, что затрудняет подбор правильной дозы. Глюкокортикоидная активность таит в себе опасность передозировки и индукции соответствующих клинических нарушений, тогда как минералокортикоидное действие флюдрокортизона препятствует нормализации уровня электролитов. По этой причине у некоторых собак развиваются клинические симптомы, характерные для ятрогенного синдрома Кушинга (в частности, полидипсия, полиурия и недержание мочи) на фоне аномальных концентраций натрия и калия в крови. При выборочной оценке концентрации сывороточных электролитов у 51 собаки в условиях адекватного контроля состояния животных флюдрокортизоном мы фиксировали гипонатриемию, гиперкалиемию и/или пониженную величину отношения натрия и калия в сыворотках крови у 84% особей. Кроме того, гораздо более высокие дозы флюдрокортизона ацетата, необходимые собакам по сравнению с людьми, значительно удорожают их лечение.
Нарушение концентрации электролитов в сыворотке может быть обусловлено несоблюдением предписанного режима терапии, введением неадекватного количества флюдрокортизона с целью снижения затрат на его приобретение, побочными эффектами, неудовлетворительным качеством мониторинга и просто незначительными колебаниями физиологической реакции животного. Осложнения возможны, когда целью терапии является нормализация концентрации электролитов в сыворотке крови. В этой ситуации дозы флюдрокортизона ацетата
могут увеличиваться до появления признаков избытка глюкокортикоидов, среди которых наиболее частыми являются полиурия, полидипсия и недержание мочи. Кроме того, по мере повышения дозы существенно возрастает стоимость лечения. Все эти недостатки устраняются переводом животного с терапии флюдрокортизоном на инъекции ДОКП. В таких случаях мы обычно начинаем вводить ДОКП на фоне постепенного уменьшения дозы флюдрокортизона ацетата на протяжении первых 4—5 дней. Действие ДОКП проявляется очень быстро (в течение нескольких часов), и мы не наблюдали рецидивов клинических симптомов, свидетельствующих о наличии гипокортицизма во время переходного периода.
Гидрокортизон. Нам не удалось получить хороших результатов при хроническом введении препаратов гидрокортизона собакам с гипокортицизмом (см. табл. 8-18).
Глюкокортикоиды
Общие лечебные мероприятия. Практически все собаки и кошки с аддисоновой болезнью, которых мы лечили препаратами ДОКП, одновременно получали небольшие количества преднизона. В то же время менее половины собак, получавших флюдрокортизона ацетат в качестве минералокортикоида, нуждались в заместительной глюкокортикоидной терапии. Состояние некоторых животных, которым вводили минералокортикоид, было не вполне удовлетворительным, однако, концентрация электролитов в сыворотке крови у них была в норме. В этих случаях введение минимальных доз преднизона или преднизолона (0,1-0,22 мг/кг дважды в день в начальном периоде) часто позволяло улучшить состояние животных. Их владельцы быстро замечали наступившее улучшение, причем стоимость лечения была невелика, а побочное действие столь низких доз незначительно (см. табл. 8-18).
Терапия стрессорных состояний: рабочие собаки; разведение. Некоторые собаки с аддисоновой болезнью являются «рабочими животными», т.е. используются для охоты или участвуют в полевых испытаниях. Обычно мы рекомендуем владельцам собак сохранять привычные для них формы активности. Однако владельцы должны помнить о необходимости более тщательного наблюдения за состоянием таких животных по сравнению со здоровыми животными, и при появлении признаков сильного утомления собакам надо дать отдохнуть. В день предстоящей физической нагрузки или стресса рекомендуется ввести собаке двойную дозу глюкокортикоида. Помимо прочих расстройств у нее может развиться гипогликемия. Риск подобных осложнений уменьшается в условиях дополнительной глюкокортикоидной терапии (Syme, Scott-Moncrief, 1998). Мы обычно не настаиваем на исключении собак с болезнью Аддисона из программ вязки.
466 • ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Заместительное введение соли
Таблетированную соль или подсоленный корм редко используют для повышения эффективности контроля гипонатриемии. Большинство собак, получающих коммерческие пищевые рационы, не испытывают недостатка соли. Тем не менее, имеются сообщения о благотворном действии дополнительного заместительного введения соли (Schaer, 1980). Оно, в частности, позволяет уменьшить необычно высокие дозы флюдрокортизона. Мы обычно не рекомендуем заместительное введение соли.
ДЛИТЕЛЬНАЯ (ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ) ТЕРАПИЯ СОБАК С ВТОРИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ
Спонтанное заболевание
У собак с вторичным гипокортицизмом обычно отсутствуют признаки минералокортикоидной недостаточности, хотя концентрация альдостерона у некоторых из этих животных может быть ниже нормы. Ежедневное введение глюкокортикоидов в указанных выше дозах, как правило, бывает достаточно для контроля клинической симптоматики этого заболевания. Ветеринарный врач должен периодически (три или четыре раза в год) определять концентрацию электролитов в сыворотке крови у находящейся под его наблюдением собаки, потому что у отдельных животных с недостаточностью гипофизарной функции в конечном итоге развиваются гипонатриемия и гиперкалиемия. У таких собак имеет место первичная недостаточность функции коры надпочечников (Rogers et al, 1981; Sadek, Schaer, 1996; Dunnn, Heritage, 1998).
Ятрогенное заболевание: передозировка о,р’-ДДД
Собак с симптомами гипокортицизма после терапии о,р’-ДДД обычно успешно лечат глюкокортикоидами, хотя в большинстве случаев потребность в них носит лишь временный характер. Правильность диагноза подтверждается результатами провокационной пробы с АКТГ. Лечение таких собак рассматривается в разделе, посвященном гипокортикоидно-му кризу. Для исключения минералокортикоидной недостаточности следует контролировать концентрацию электролитов в сыворотке крови.
Ятрогенное заболевание: отмена хронической глюкокортикоидной терапии
В случае возникновения ятрогенной гипокортизоле-мии, вызванной резкой отменой хронически вводившихся глюкокортикоидов, ее устраняют повторным назначением глюкокортикоидной терапии. Для этой цели используют преднизон, количество которого постепенно уменьшают на протяжении 1-2 месяцев.
Мы обычно как можно быстрее (в течение недели) понижаем дозу глюкокортикоидов до физиологического уровня (приблизительно 0,25 мг/кг ежедневно). Если ее введение хорошо переносится животным в течение недели в отсутствие рецидивов клинической симптоматики, то препарат начинают вводить не ежедневно, а через день. Через две недели переходят на введение глюкокортикоида раз в три дня, а еще через 2 или 3 недели прекращают терапию. Если после очередного снижения дозы клинические симптомы рецидивируют, дозу повышают до предшествовавшей величины. Если же это не помогает устранить проявления заболевания, рекомендуется полная переоценка состояния животного.
ПРОГНОЗ
Прогноз гипокортицизма у собак вполне благоприятен независимо от выбора препарата для заместительной минералокортикоидной терапии, но необходимы объединенные усилия владельца и ветеринара при лечении больного животного. В этом случае жизнь собаки протекает нормально, лишь с небольшими ограничениями или даже без них. Самым важным фактором, определяющим эффективность долгосрочной терапии, является уровень знаний владельца животного. Ветеринар должен подробно рассказать ему о заболевании и предупредить о возможных последствиях кажущегося незначительным расстройства. Все владельцы должны иметь глюкокортикоидные препараты для введения собакам в случае стресса. Некоторые из них всегда держат под рукой быстродействующие глюкокортикоиды для парентерального применения в неотложных ситуациях. Ветеринар должен быть своевременно осведомлен о повышении потребности в глюкокортикоидах у собаки с гипокортицизмом, подвергающейся хирургической операции или другому стрессорному воздействию, а также при заболеваниях, не связанных с нарушениями функции коры надпочечников.
ГИПОКОРТИЦИЗМ У КОШЕК
Этиология
У кошек первичный гипокортицизм встречается редко. После первой публикации об этом заболевании у кошачьих в 1983 году, в ветеринарной литературе было описано меньше 40 новых случаев (Johnessee etal, 1983; Freudiger, 1986; Peterson et al, 1989; Berger, Reed, 1993; Parnell et al, 1999). Ятрогенный вторичный гипокортицизм может развиться как следствие длительного введения экзогенных глюкокортикоидов или мегестрола ацетата, хотя такое действие этих соединений отмечается довольно редко.
Встречаемость и клинические признаки
Возраст кошек с болезнью Аддисона колеблется от 1,5 до 14 лет. Все описанные до настоящего вре
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 467
мени животные с этим заболеванием представлены беспородными короткошерстными или длинношерстными кошками. Число самцов и самок среди больных животных примерно одинаково, все они были кастрированы.
Клинические признаки гипокортицизма у кошек и результаты общего обследования сходны с таковыми у собак (табл. 8-19). По сообщениям владельцев симптомы заболевания проявляются на протяжении периода от нескольких дней до 3—4 месяцев. Чаще всего хозяева больных кошек отмечают сонливость, депрессию, анорексию и уменьшение веса. Реже заболевание сопровождается рвотой, изменчивым клиническим состоянием, полиурией и полидипсией, а также реакцией на неспецифическую терапию, в частности на введение внутривенных жидкостей или глюкокортикоидов в предшествовавшем периоде. Диарея не развивается (Peterson et al, 1989).
При физикальном исследовании кошек с гипокортицизмом чаще всего выявляют депрессию, общую слабость, дегидратацию, понижение температуры, медленное заполнение капиллярной сети и слабую пульсацию бедренной артерии. Реже регистрируются коллапс, неспособность вставать на ноги, брадикардия и боли в животе (Peterson et al, 1989).
Нарушения лабораторных, рентгенологических и электрокардиографических показателей
Гематологические нарушения встречаются нечасто и включают слабо выраженную анемию. Изредка развиваются лимфоцитоз или эозинофилия. У всех кошек с гипокортицизмом имеет место гипонатриемия, и у всех, кроме одной, была зарегистрирована гиперкалиемия (табл. 8-20). Также практически у всех больных животных отмечали гипохлоремию, азотемию и гиперфосфатемию. Кроме того, у всех кошек отношение концентраций натрия и калия в сыворотке было ниже 24:1. Тяжесть гиперкалиемии обычно меньше, чем у собак, а концентрация калия в сыворотке крови колеблется от 5,4 до 7,6 мэкв/л. У трех из 10 кошек обнаружен слабый ацидоз, а у одной - гиперкальциемия при концентрации кальция в сыворотке 14 мг/100 мл. У одной из находившихся под нашим наблюдением особи развилась гипогликемия. Дифференциальная диагностика гипогликемии у кошек проводится таким же образом, как у собак (Thompson et al, 1995).
Удельный вес мочи у 7 из 10 кошек со спонтанной аддисоновой болезнью был ниже 1,030. У всех десяти животных имели место дегидратация и азотемия. Концентрация AM в крови колебалась от 31 до 80 мг/100 мл, составляя в среднем 55 мг/100 мл. Эти данные подтверждают несостоятельность предварительного диагноза почечной недостаточности у кошек с подобными результатами тестирования. Как и у собак, сходство клинической симптоматики, результатов физикального исследования и лабораторных анализов при
ТАБЛИЦА 8-19. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА 10 КОШКАМИ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОКОРТИЦИЗМОМ*
Клинические симптомы	Количество кошек (%)
Жалобы владельцев (данные анамнеза)	
Сонливость и/или депрессия	10 (100)
Анорексия	10 (100)
Потеря веса	9(90)
Рвота	4(40)
Неустойчивое течение заболевания	4 (40)
Реакция на предшествующую терапию	3(30)
Полиурия и/или полидипсия	3(30)
Результаты физикального обследования	
Депрессия	10 (100)
Общая слабость	9(90)
Дегидратация	9(90)
Гипотермия	8(80)
Медленное заполнение капиллярной сети	5(50)
Слабый пульс	5(50)
Коллапс и/или неспособность вставать на	3(30)
НОГИ	
Брадикардия	2(20)
Боли в животе	1(Ю)
*Из: Peterson et al : Primary hyperadrenocorticism in ten cats. J Vet Intern Med, 3:55, 1989.
широко распространенных заболеваниях почек и реже встречающейся недостаточности функции коры надпочечников затрудняют диагностику гипокортицизма у кошек.
Рентгенологическое исследование грудной клетки выявило микрокардию у пяти кошек. Обнаружение этого неспецифического нарушения подтверждает наличие дегидратации, гиповолемии и гипотензии у этих животных. Другие сердечнососудистые расстройства не установлены. Среди выявленных отклонений на электрокардиограмме заслуживают внимания синусовая брадикардия у двух кошек и преждевременное сокращение предсердий у одной кошки. Характерные изменения Т и Р-зубцов, Р-R интервала и комплексов QRS, свойственные собакам с гиперкалиемией, у этих кошек отсутствовали, что могло объясняться относительно низким уровнем гиперкалиемии.
Подтверждение диагноза: концентрация кортизола в плазме крови
Протокол. «Золотым стандартом» при диагностике гипокортицизма у кошек, также как у собак и людей, служит провокационная проба с АКТГ. Однако протокол ее проведения у кошек несколько отличается от протокола у собак. При использовании синтетического АКТГ (кортрозина) внутримышечно вводят половину содержимого флакона (0,125 мг) и пробы крови берут непосредственно перед инъекцией, а также через 30 и 60 минут после нее. При использовании геля АКТГ его вводят внутримышечно в дозе 2,2 ЕД/кг, а пробы крови получают до инъекции и спустя 60 и 120 мин после нее.
468
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
ТАБЛИЦА 8-20. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ У 10 КОШЕК С ГИПОКОРТИЦИЗМОМ*
Параметр	Средняя величина +SD	Диапазон	Нормальный диапазон
Гематокрит (%)	29,5+5,8	21,2-39,2	25-38
Количество эритроцитов х 106/мкл	6,4+1,5	4,6-9,0	6-8,5
Гемоглобин (г/100 мл)	10,3+1,7	7,3-12,6	8-15
Лейкоциты/мкл	11,656+4335	7200-20100	7000-15000
Зрелые нейтрофилы	7586+3514	4320-15875	3500-11250
Палочкоядерные	144+151	0-344	0-450
Лимфоциты	3348+2233	1118-8410	1400-6000
Эозинофилы	598+935	145-3015	1490-1400
Моноциты	178+204	0-612	70-600
Глюкоза (мг/100 мл)	99,2+24,9	71-139	70-150
Аланинаминотрансфераза (МЕ/л)	62,0+21,0	43-100	10-80
Щелочная фосфатаза (МЕ/л)	36,0+29,7	10-108	10-80
Общий билирубин (мг/100 мл)	0,39+023	0,1-0,8	0-0,5
Общий белок (мг/100 мл)	6,5+0,8	5,6-7,5	5,3-7,9
Альбумин (мг/100 мл)	2,9+0,5	2,3-3,5	2,3-3,8
Азот мочевины в крови (мг/100 мл)	55,6+16,5	31-80	5-30
Креатинин (мг/100 мл)	3,2+1,5	1,6-6,0	0,5-1,5
Общий СО2 (мэкв/л)	18,6+3,8	13-24	16-25
Неорганический фосфор (мг/100мл)	7,3+0,94	6,1-9,1	3,0-6,0
Кальций (мг/100 мл)	10,7+3,4	8,6-14,0	7,6-11,0
Натрий (мэкв/л)	130,6+8,1	111-138	140-155
Калий (мэкв/л)	6,2+0,6	5,4-7,6	3,5-5,5
Хлориды (мэкв/л)	96,3+9,7	74-108	100-120
Отношение концентраций натрия и калия	21,0+1,7	17,9-23,7	>26
Удельный вес мочи	1,028+0,0014	1,008-1,045	1,001-1,080
Кортизол (мкг/100 мл)			
Базальная концентрация	0,26+028	0,1-0,8	0,5-5,О**
Через 1 час после стимуляции АКТГ	0,29+0,37	0,1-1,1	4,5-13,0**
Через 2 часа после стимуляции АКТГ	0,39+0,44	0,1-1,3	4,0-14,5**
Концентрация АКТГ в плазме крови (пг/мл)	3767+2667	500-8000	10-125***
* Из: Peterson et al: Primary adrenocorticism in ten cats. J Vet Intern Med, 6 3:55, 1989; использовано с разрешения издателей.
** Провокационная проба с АКТГ проводилась у 33 клинически здоровых кошек. Результаты представлены как средние величины + SD. Концентрация кортизола до стимуляции, спустя 1 и 2 часа после введения АКТГ составляла соответственно 2,1±1,5 мкг/100 мл, 7,9+2,9 мкг/100 мл и 8,1+2,7 мкг/100 мл.
*** Концентрацию иммунореактивного АКТГ в плазме крови определяли у 50 клинически здоровых кошек. Средняя концентрация + SD равнялась 36,7+36,0 пг/мл.
SD - стандартное отклонение, АКТГ - адренокортикотропный гормон.
Результаты. У кошек, как у собак и людей, диагноз гипокортицизма подтверждают или отвергают на основании данных пробы с АКТГ. Ее ожидаемые результаты у кошек с гипокортицизмом не отличаются от таковых у собак, а именно, до введения АКТГ концентрация кортизола в плазме крови очень низкая или ниже определяемой и не изменяется после инъекции АКТГ. Как и у собак, результаты всех определений концентрации кортизола в плазме крови кошек с аддисоновой болезнью до и после введения АКТГ не превышали 2,0 мкг/100 мл (см. табл. 8-20). При этом концентрация кортизола до введения АКТГ колебалась от 0,1 до 0,8 мкг/100 мл при норме 0,5-5,0 мкг/100 мл, а через 1 и 2 часа после инъекции АКТГ была соответственно 0,1-1,1 и 0,1-1,3 мкг/100 мл при норме 4,5 -13,0 мкг/100 мл (табл.8-20) (Peterson et al, 1989).
Дифференциальная диагностика. Дифференциальная диагностика при нарушениях концентрации натрия и калия в сыворотке крови проводится с целью исключения желудочно-кишечных заболеваний, нарушений почечной функции и асцита (Bissett et al, 2001). При низкой концентрации кортизола в плазме крови необходима дифференциальная диагностика таких клинических
состояний, как спонтанный гипокортицизм, последствия хронического введения глюкокортикоидов или мегестрола ацетата (Chastain et al, 1982), а также введения АКТГ. Кроме того, необходимо дифференцировать гипокортицизм от лимфомы, поскольку эта форма рака встречается достаточно часто, а недавно было продемонстрировано возможное участие надпочечников в механизмах ее патогенеза (Parnell et al, 1999).
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме крови
Результаты. Концентрацию АКТГ в плазме крови измеряли у семи из 10 кошек со спонтанным гипокортицизмом. У всех кошек концентрация АКТГ была очень высокой, что указывало на первичное поражение коры надпочечников и отсутствие отрицательной обратной связи между надпочечниками и гипофизом. Концентрации АКТГ колебались в пределах от 500 до 8000 пг/мл при среднем значении 3767 пг/мл (нормальная концентрация от менее 10 до 125 мг/мл, см. табл. 8-20).
Дифференциальная диагностика. При аномально низкой концентрации кортизола в плазме
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 469
крови кошек на фоне значительного повышения уровня эндогенного АКТГ необходима дифференциальная диагностика гипокортицизма от любого другого расстройства, вызывающего разрушение коры надпочечников, в частности, спонтанных аутоиммунных процессов, травмы или лимфомы. Приведенные выше результаты определения концентрации АКТГ получают также при блокаде биосинтеза и/или секреции кортизола, например, вследствие лечения кетоконазолом, который подавляет образование кортизола.
Хроническое введение кошкам глюкокортикоидов или прогестогенов (мегестрола ацетата) также приводит к снижению концентрации кортизола в плазме крови до уровня ниже чувствительности методов его определения (Middleton et al, 1987). Однако в этом случае уровень кортизола снижается вследствие того, что данные препараты ингибируют секрецию АКТГ гипофизом, что приводит к атрофии коры надпочечников. Таким образом, у кошек снижается концентрация и кортизола, и АКТГ. При этом имеет место вторичная атрофия коры надпочечников, тогда как концентрация электролитов в сыворотке обычно остается в норме благодаря сохранению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, на которую АКТГ оказывает слабое влияние. Любые процессы, приводящие к изменению гипофизарной секреции АКТГ (например, травма, опухоль или воспаление гипофиза), дают сходные результаты эндокринных тестов.
Лечение
Лечение кошек в состоянии гипокортикоид-ного криза. Принципы терапии гипокортикоидного криза у кошек и собак одинаковы. На ранних стадиях лечения используют агрессивное внутривенное введение нормального 0,9% физиологического раствора в дозе 40 мл/кг на протяжении 2—4 часов. Тем самым устраняют дефицит жидкости и нормализуют кровяное давление. После этого продолжают поддерживающее введение жидкости (из расчета примерно 60 мл/кг/день), количество которой постепенно уменьшают, пока у животного не восстановится способность самостоятельно есть и пить в отсутствие рвоты или диареи. Недостаточность глюкокортикоидов компенсируется внутривенным или внутримышечным введением дексаметазона в дозе от 0,1 до 2 мг/кг каждые 6-12 часов. В идеале до начала введения глюкокортикоидов проводят провокационный тест с АКТГ. Минералокортикоиды (ДОКП) вводят внутримышечно в дозе 2,2 мг/кг один раз в каждые 25 дней.
Медленная реакция на терапию является одним из признаков, который отличает гипокортицизм у кошек от гипокортицизма у собак. Состояние сонливости, слабости и депрессии сохраняется у кошек на протяжении первых 3-5 дней терапии. Трех из 10 кошек пришлось подвергнуть эвтаназии через 2-5 дней после начала лечения, поскольку состоя
ние животных не улучшалось. Возможно, они бы выжили, если бы лечение продолжили.
Долгосрочная (хроническая) терапия. Хроническая терапия кошек, как и в случаях неотложного лечения, проводится так же, как у собак. Для целей долгосрочной минералокортикоидной терапии используют ДОКП для инъекций или флюдрокортизона ацетат, который вводят перорально в дозе 0,5-0,10 мг дважды в день. При наличии показаний к заместительной глюкокортикоидной терапии обычно используют преднизон в количестве от 0,5 до 2,0 мг/кг веса, поделенном на две ежедневные дозы. В дополнение к анализу сведений, периодически получаемых от хозяина кошки относительно ее реакции на терапию, регулярно проводят физикальное исследование животного. Кроме того, настоятельно рекомендуется определять концентрацию электролитов и AM в крови. Как и у собак, это облегчает подбор адекватной дозы препарата.
Прогноз
Кошки с гипокортицизмом могут жить долго. Наилучших результатов добиваются хозяева (как и владельцы собак), настроенные на агрессивное лечение своих питомцев и уделяющие ему должное внимание. Важное значение имеют частые повторные оценки состояния животного с целью своевременной коррекции дозировки используемых лекарственных средств и частоты их введения. В группе из 7 кошек, находившихся под наблюдением после выведения их из состояния гипокортикоидного криза, шесть кошек оставались живыми на протяжении в среднем 34 месяцев (Peterson et al, 1989).
ЛИТЕРАТУРА
Addison Т: On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. London, Highley, 1855.
Adrogue HJ, Madias NE: Hyponatremia. N Engl J Med 342:1581, 2000.
Ames Technical Information on Seralyzer Reflectance Photometer: A quantitative strip test for potassium in serum or plasma. 1986.
Auge P: Addison’s disease in littermates. Vet Med 80:43, 1985.
Baajafer FS, et al: Hyponatremia and hypercreatinemia in short-term uncomplicated hypothyroidism. J Endocrinol Invest 22:35, 1999.
Bagley RS, et al: Hypoglycemia associated with intraabdominal leimyoma and leimyosarcoma in six dogs. J Am Vet Med Assoc 208:69, 1996.
Bartges J, Nielson D: Reversible megaesophagus associated with atypical primary hypoadrenocorticism in a dog. J Am Vet Med Assoc 201:889, 1992.
Baxter JD, Tyrrell JB: The adrenal cortex. In Felig P, et al (eds): Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981, p 385.
Beaudry D, et al: Hypoglycemia in four dogs with smooth muscle tumors. J Vet Intern Med 9:415, 1995.
Bennish ML, et al: Hypoglycemia during diarrhea in childhood. N Engl J Med 322:1357, 1990.
Berger SL, Reed J: Traumatically induced hypoadrenocorticism in a cat. J Am Anim Hosp Assoc 29:337, 1993.
Bethune JE: The diagnosis and treatment of adrenal insufficiency. In DeGroot LJ (ed): Endocrinology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 1647.
Bissett SA, et al: Hyponatremia and hyperkalemia associated with peritoneal effusion in four cats. J Am Vet Med Assoc 218:1590, 2001.
Boujon CE, et al: Pituitary gland changes in canine hypoadrenocorticism: A functional and immunocytochemical study J Comp Pathol 111:287, 1994.
Bowen D, et al: Autoimmune polyglandular syndrome in a dog: A case report. J Am Anim Hosp Assoc 22:649, 1986.
Brady CA, et al: Severe neurologic sequelae in a dog after treatment of hypoadrenal crisis. J Am Vet Med Assoc 215:222, 1999.
Burrows C: Reversible megaesophagus in a dog with hypoadrenocorticism. J Small Anim Pract 28:1073, 1987.
470
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Chastain СВ, et al: Adrenocortical suppression in cats administered megestrol acetate. American College of Veterinary Internal Medicine Scientific Proceedings, Salt Lake City, 1982, p 54 (abstract).
Chastain CB, et al: A screening evaluation for endogenous glucocorticoid deficiency in dogs: A modified Thorn test. J Am Anim Hosp Assoc 25:18, 1989.
Chen S, et al: Autoantibodies to steroidogenic enzymes in autoimmune polyglandular syndrome, Addison’s disease, and premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 81:1871, 1996.
Chow E, et al: Toxicity of desoxycorticosterone pivalate given at high dosages to clinically normal Beagles for six months. Am J Vet Res 54:1954, 1993.
Church DB: personal communication, 2002. Church DB, et al: Plasma Cortisol concentrations in normal dogs given hydrocortisone sodium succinate. Aust Vet J 77;316, 1999. DiBartola SP: Hyponatremia. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 19:215, 1989.
DiBartola SP, et al: Clinicopathologic findings resembling hypoadrenocorticism in dogs with primary gastrointestinal disease. J Am Vet Med Assoc 187:60, 1985.
Dunn KJ, Herrtage ME: Hypoadrenocorticism in a Labrador retriever. J Small Anim Pract 39:90, 1998.
Elliott J, et al: Hypercalcemia in the dog: A study of 40 cases. J Small Anim Pract 32:564, 1991.
Feldman EC, Nelson RW: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia, WB Saunders, 1987.
Feldman EC, et al: Comparison of aqueous porcine ACTH with synthetic ACTH in adrenal stimulation tests of the female dog. Am J Vet Res 43:522, 1982.
Findling JW, Tyrrell JB: Anterior pituitary gland. In Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. San Mateo, Calif, Appleton & Lange, 1991, p 79.
Findling JW, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens. In Greenspan FS, Strewler GJ (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Stamford, Conn, Appleton & Lange, 1997, p 317.
Fossum TW, Birchard SJ: Lymphangiographic evaluation of experimentally induced chylothorax after ligation of the cranial vena cava in dogs. Am J Vet Res 47:976, 1986.
Freudiger U: Literaturubersicht uber Nebennierenrinden - Erkrankungen der Katze und Beschreibung eines Failes von primarer Nebennierenrinden - In-suffizienz. Schweiz Arch Tierheilk 128:221, 1986.
Ganong WF: Review of Medical Physiology, 10th ed. Los Altos, Calif, Lange Medical Publications, 1981.
Golden D, Lothrop CJ: A retrospective study of aldosterone secretion in normal and adrenopathic dogs. J Vet Intern Med 2:121, 1988.
Graves TK, et al: Basal and ACTH-stimulated plasma aldosterone concentrations are normal or increased in dogs with trichuriasis-pseudohypoadreno-corticism. J Vet Intern Med 8:287, 1994.
Hardy RM: Hypoadrenocorticism. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1995.
Herrtage ME: Hypoadrenocorticism. In Torrence AG, Mooney CT (eds): BSAVA Manual of Small Animal Endocrinology, 2nd ed. BSAVA, United Kingdom, 1998, pp 75-82.
Johnessee JS, et al: Primary hypoadrenocorticism in a cat. J Am Vet Med Assoc 183:881, 1983.
Kaplan AJ, Peterson ME: Effects of desoxycorticosterone pivalate administration on blood pressure in dogs with primary hypoadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 206:327, 1995.
Kelch WJ, et al: Canine hypoadrenocorticism (Addison’s disease). Comp Small Anim Pract 20:921, 1998.
Kemppainen RJ, et al: Adrenocortical suppression in the dog after a single dose of methylprednisolone acetate. Am J Vet Res 42:822, 1981.
Kemppainen RJ, et al: Adrenocortical suppression in the dog given a single intramuscular dose of prednisone or triamcinolone acetonide. Am J Vet Res 43:204, 1982.
Kintzer PP, Peterson ME: Treatment and long-term follow-up of 205 dogs with hypoadrenocorticism. J Vet Intern Med 11:43, 1997.
Kooistra HS, et al: Polyglandular deficiency syndrome in a Boxer dog: Thyroid hormone and glucocorticoid deficiency. Vet Q 17:59, 1995.
Lamb WA, et al: Effect of chronic hypocortisolemia on plasma Cortisol concentrations during intravenous infusions of hydrocortisone sodium succinate in dogs. Res Vet Sci 57:349, 1994.
Lamberts SWJ, et al: Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 337:1285, 1997.
Langlais-Burgess L, et al: Concurrent hypoadrenocorticism and hypo- albu-minemia in dogs: A retrospective study. J Am Anim Hosp Assoc 31:307, 1995.
Levy JK: Hypoglycemic seizures attributable to hypoadrenocorticism in a dog. J Am Vet Med Assoc 204:526, 1994.
Lifton SJ, et al: Glucocorticoid-deficient hypoadrenocorticism in dogs: 18 cases (1986-1995). J Am Vet Med Assoc 209:2076, 1996.
Lobetti RG: Hyperreninaemic hypoaldosteronism in a dog. J S Afr Vet Assoc 69:33, 1998.
Lynn R, Feldman EC: Treatment of hypoadrenocorticism with microcrystalline desoxycorticosterone pivalate. Br Vet J 147:478, 1991.
Lynn R, et al: Efficacy of microcrystalline desoxycorticosterone pivalate for treatment of hypoadrenocorticism in dogs. J Am Vet Med Assoc 202:392, 1993.
McCabe M, et al: Subcutaneous administration of desoxycorticosterone pivalate for the treatment of canine hypoadrenocorticism. J Am Anim Hosp Assoc 31:151, 1995.
Medinger TL, et al: Severe gastrointestinal tract hemorrhage in three dogs with hypoadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 202:1869, 1993.
Melian C, Peterson ME: Diagnosis and treatment of naturally occurring hypoadrenocorticism in 42 dogs. J Am Anim Pract 37:268, 1996.
Middleton D, et al: Suppression of Cortisol response to exogenous adrenocorticotropic hormone and the side effects of glucocorticoid excess in cats during therapy with megestrol acetate and prednisolone. Can J Vet Res 51:60, 1987.
Montoll A, et al: Hypercalcemia in Addison’s disease: Calciotropic hormone profile and bone histology. J Intern Med 232:535, 1992. Moore G, Hoenig M: Duration of pituitary and adrenocortical suppression after long-term administration of antiinflammatory doses of prednisone to dogs. Am J Vet Res 53:716, 1992.
Moriello K, et al: Adrenocortical suppression associated with topical administration of glucocorticoids in dogs. J Am Vet Med Assoc 193:329, 1988.
Murphy CJ, et al: Iatrogenic Cushing’s syndrome in a dog caused by topical ophthalmic medications. J Am Anim Hosp Assoc 26:640, 1990.
Nelson DH: The Adrenal Cortex: Physiological Function and Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 113.
Oberbauer AM, et al: Inheritance of hypoadrenocorticism in Bearded Collies. Am J Vet Res 63:643, 2002.
O’Brien DP, et al: Myelinolysis after correction of hyponatremia in two dogs. J Vet Intern Med 8:40, 1994.
Oelkers W: Adrenal insufficiency. N Engl J Med 335:1206, 1996.
Olson PN, et al: Effects of storage on concentration of hydrocortisone (Cortisol) in canine serum and plasma. Am J Vet Res 42:1618, 1981.
Ortega TM, et al: Plasma aldosterone concentrations in dogs before and after o,p’-DDD therapy for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 9:182, 1995 (abstract).
Parnell NK, et al: Hypoadrenocorticism as the primary manifestation of lymphoma in two cats. J Am Vet Med Assoc 214:1208, 1999.
Peterson ME, Feinman JM: Hypercalcemia associated with hypoadrenocorticism in 16 dogs. J Am Vet Med Assoc 181:802, 1982.
Peterson ME, et al: Primary hypoadrenocorticism in ten cats. J Vet Intern Med 3:55, 1989.
Peterson ME, et al: Pretreatment clinical and laboratory findings in dogs with hypoadrenocorticism: 225 cases (1979-1993). J Am Vet Med Assoc 208:85, 1996.
Ramsay DJ: Renal hormones and endocrine hypertension. In Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. San Mateo, Calif, Appleton & Lange, 1991, p 400.
Reusch CE: Hypoadrenocorticism. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000, pp 1488-1499.
Rich LJ, et al: Elevated serum potassium associated with delayed separation of serum from clotted blood in dogs of the Akita breed. Vet Clin Pathol 15:12, 1986.
Roberts S, et al: Effect of ophthalmic prednisolone acetate on the canine adrenal gland and hepatic function. Am J Vet Res 45:1711, 1984.
Rogers W, et al: Atypical hypoadrenocorticism in three dogs. J Am Vet Med Assoc 179:155, 1981.
Rose BD: Clinical Physiology of Acid-Base Disorders, 2nd ed. New York, McGraw-Hill, 1984, p 567.
Roth L, Tyler RD: Evaluation of low sodium:potassium ratios in dogs. J Vet Diagn Invest 11:60, 1999.
Rothenberg ME: Eosinophilia. N Engl J Med 338:1592, 1998.
Sadek D, Schaer M: Atypical Addison’s disease in the dog: A retrospective survey of 14cases. J Am Anim Hosp Assoc 32:159, 1996.
Schaer M: Hypoadrenocorticism. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VIII. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 983.
Schaer M: The atypical addisonian dog. Proceedings of the North American Veterinary Conference, Orlando, FL, 1994, p 219.
Schaer M, et al: Autoimmunity and Addison's disease in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 22:789, 1986.
Schaer M, et al: Combined hyponatremia and hyperkalemia mimicking an addisonian crisis in three near-term pregnant Greyhounds. J Vet Intern Med 14:121, 2000.
Shaker E, et al: Hypoadrenocorticism in a family of Standard Poodles. J Am Vet Med Assoc 192:1091, 1988.
Smallwood U, Barsanti J: Hypoadrenocorticism in a family of Leonbergers. J Am Anim Hosp Assoc 31:301, 1995.
Soderbergh A, et al: Adrenal autoantibodies and organ-specific autoimmunity in patients with Addison’s disease. Clin Endocrinol 45:453, 1996.
Syme HM, Scott-Moncrieff JC: Chronic hypoglycemia in a hunting dog due to secondary hypoadrenocorticism. J Small Anim Pract 39:348, 1998.
Thodou E, et al: Lymphocytic hypophysitis: Clinicopathological findings. J Clin Endocrinol Metab 80:2302, 1995.
Thompson JC, et al: Observations on hypoglycaemia associated with a hepatoma in a cat. N Z Vet J 43:186, 1995.
Tyler R, et al: Renal concentrating in dehydrated hyponatremic dogs. J Am Vet Med Assoc 191:1095, 1987.
Tyrrell JB, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens. In Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991, p323.
ГИПОКОРТИЦИЗМ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА) • 471
van den Broek A: Serum protein values in canine diabetes mellitus, hypothyroidism and hypoadrenocorticism. Br Vet J 148:259, 1992.
Vance ML: Hypopituitarism. N Engl J Med 330:1651, 1994.
Velardo A, et al: Isolated adrenocorticotropic hormone deficiency secondary to hypothalamic deficit of corticotropin-releasing hormone. J Endocrinol Invest 15:53, 1992.
Walters PC, Drobatz KJ: Hypoglycemia. Comp Small Anim Pract 14:1149, 1992.
White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 331:250, 1994.
Whitley NT: Megaesophagus and glucocorticoid-deficient hypoadrenocorticism in a dog. J Am Anim Pract 36:132, 1995.
Willard MD: Disorders of potassium homeostasis. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 19:241, 1989.
Willard MD, et al: Canine hypoadrenocorticism: Report of 37 cases and review of 39 previously reported cases. J Am Vet Med Assoc 180:59, 1982.
Willard MD, et al: Evaluation of plasma aldosterone concentrations before and after ACTH administration in clinically normal dogs and dogs with various diseases. Am J Vet Res 48:713, 1987.
Willard MD, et al: Hyponatremia and hyperkalemia associated with idiopathic or experimentally induced chylothorax in four dogs. J Am Vet Med Assoc 199:353, 1991.
Zenger E: Persistent hyperkalemia associated with nonchylous pleural effusion in a dog. J Am Anim Hosp Assoc 28:411, 1992.
Глава 9
ФЕОХРОМОЦИТОМА И
МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ
НЕОПЛАЗИЯ
ФЕОХРОМОЦИТОМА.................472
Этиология......................472
Патофизиология.................473
Встречаемость..................476
Клинические проявления.........476
Физикальное исследование.......478
Клиническая патология..........479
Методы диагностической визуализации .....................
Измерение артериального кровяного давления................
Г ормональные тесты...............
Постановка диагноза...............
Хирургическое лечение.............
Медикаментозное лечение.......491
480 Прогноз........................492
СЛУЧАЙНО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ОПУХОЛИ
483	НАДПОЧЕЧНИКОВ...............492
485 МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ
487	НЕОПЛАЗИЯ (МЭН).............494
487
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон ВМК - ванилилминдальная кислота КТ - компьютерная томография МИБГ - метайодобензилгуаиидин
МРТ - магнитно-резонансная томография
МЭН - множественная эндокринная неоплазия
ОАК - общий клинический анализ крови
ПЭТ - позитрон-эмиссиониая томография
УЗИ - ультразвуковое исследование 18Р-рФБГ - пара-фторбензидгуанидин ЦНС - центральная нервная система
ФЕОХРОМОЦИТОМА
Феохромоцитома - это опухоль, секретирующая катехоламины, которая развивается из медуллярного вещества надпочечников. В прошлом феохромоцитому чаще всего случайно обнаруживали на вскрытии; при жизни у собак диагноз феохромоцитома ставили редко, а у кошек - очень редко (Schaer, 1980; Twedt, Wheeler 1984; Bouayad et al, 1987; Henry et al, 1993; Gilson et al, 1994). Это отчасти объясняется тем, что у ветеринаров редко возникало подозрение на феохромоцитому из-за ее слабо выраженных и нерегулярных клинических проявлений, которые обычно приписывали более распространенным заболеваниям. Кроме того, не было эффективных методов диагностического скрининга на данное заболевание. После внедрения УЗИ брюшной полости в практику рутинного диагностического обследования больных собак и кошек частота обнаружения опухолевидных масс в надпочечниках увеличилась. Соответственно, на протяжении последнего десятилетия значительно возросло число диагностируемых феохромоцитом. Для иллюстрации этого достаточно сказать, что подозрение на наличие феохромоцитомы при жизни собак, поступавших в нашу клинику с 1984 по 1994 г., подтвердилось только в 11 случаях, тогда как в период между 1996 и 2002 г.г. число подтвержденных случаев достигло 33.
Этиология
Эндокринные клетки медуллярного вещества надпочечников называются хромаффиновыми клет
ками. Они развиваются из нейроэктодермы и отличаются способностью синтезировать, хранить и секретировать катехоламины (адреналин и норадреналин). Хотя большинство хромаффиновых клеток сосредоточено в медуллярном веществе, небольшое их количество находится также вне надпочечников - в симпатических ганглиях и в непосредственной близости от них. Функция вненадпочечниковых хромаффиновых клеток неизвестна. Большинство их деградирует в ходе постнатального развития, однако оставшиеся клетки в дальнейшем могут стать источниками образования опухоли (Young, Landsberg, 1998).
Феохромоцитома - это опухоль, продуцирующая катехоламины, которая образуется из хромаффиновых клеток. Чаще всего феохромоцитома развивается из хромаффиновых клеток медуллярного вещества надпочечников. Она может возникнуть в одном или обоих надпочечниках и является компонентом синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН). У людей приблизительно 10% секретирующих катехоламины опухолей развиваются из вненадпочечниковых хромаффиновых клеток и называются параганглиомами. Эти опухоли локализуются, главным образом, в пределах брюшной полости, но иногда обнаруживаются также в сердце, задней части средостения, вдоль аорты и вокруг почек или стенок мочевого пузыря (Goldfien, 2001; Young, Landsberg 1998). У собак и кошек параганглиомы встречаются редко (Patnaik et al, 1990; Hines et al, 1993; Barthez et al, 1997; Buchanan et al, 1998 ).
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 473
Обычно феохромоцитомы представляют собой изолированные, медленно растущие, васкуляризованные опухоли, размер которых колеблется от узелков менее 0,5 см в диаметре до крупных масс, диаметр которых достигает 10 см. Описаны феохромоцитомы, поражающие оба надпочечника, и феохромоцитомы, локализованные в одном надпочечнике, в сочетании с опухолью коры контралатеральной железы ( Bouayad et al, 1987; Gilson et al, 1994; von Dehn et al, 1995; Bennett, Norman, 1998). У собак феохромоцитомы считаются злокачественными опухолями (Bouayad et al, 1987). Примерно у 40% собак с феохромоцитомами, обследованных в нашей клинике, опухоль распространялась на прилегающие полую или диафрагмально-брюшную вены либо внедрялась в их полость и/или вызывала ущемление и сдавливание каудальной полой вены. Зарегистрированы также инвазия стенок и/или сужение полости аорты, печеночных вен или сосудов почек и надпочечников (Bouayad et al, 1987). Приблизительно у 30% обследованных нами собак на вскрытии были обнаружены метастазы опухоли. Местами отдаленного метастазирования были печень, легкие, региональные лимфатические узлы, селезенка, сердце, почки, кости, поджелудочная железа, центральная нервная система (ЦНС) и позвоночный канал (Gilson et al, 1994; Barthez et al, 1997).
На основании общих клинических и гистологических признаков феохромоцитому не всегда легко отличить от неоплазии коры надпочечников, особенно при больших размерах опухоли. Для того чтобы установить местонахождение источника опухоли (в корковом или медуллярном слое надпочечников), используют иммуногистохимическое окрашивание на хромогранин А и синаптофизин. Эта методика используется в нашей клинике в качестве рутинного способа обследования при подозрении на медуллярную опухоль надпочечников. Синаптофизин входит в состав оболочки синаптических везикул в нейронах и нейроэндокринных клетках. Хромогранин А - это белок, присутствующий в гранулах секреторных эндокринных клеток, который принимает участие в их стабилизации, определяет характер распределения в них гормонов и регулирует высвобождение последних (Winkler, Fischer-Colbrie, 1992). Хромогранин А является основным компонентом секреторных гранул в медуллярном веществе надпочечников, гипофизе, паращитовидных железах, С клетках щитовидной железы, островках поджелудочной железы, клетках желудочно-кишечного тракта и симпатических нервов (Doss et al, 1998). Но в клетках коры надпочечников хромогранина А нет. Интенсивное и устойчивое положительное окрашивание опухолей на хромогранин А у собак позволяет диагностировать их как феохромоцитомы или хемодектомы. Окрашивание опухолей паращитовидных желез, гипофиза и островковых клеток дает неоднозначные результаты. Некоторые продуцирующие хромогранин А эндокринные клетки секретируют иммунореактивный
хромогранин в кровяное русло одновременно с тем или иным специфическим гормоном (Deftos et al, 1989). Предлагалось использовать определение повышенной концентрации хромогранина А в крови в качестве метода скрининга на наличие продуцирующих пептиды опухолей у человека (О’Connor, Deftos, 1986; Hsiao et al, 1991). Кроме того, по изменению концентрации хромогранина А в плазме крови можно судить о реакции на терапию (Moattari et al, 1989). Сообщения об использовании результатов определения концентрации хромогранина А для идентификации феохромоцитомы у собак и кошек отсутствуют.
Патофизиология
Феохромоцитома - это опухоль тканей симпатической нервной системы. Преганглионарные нервные волокна этой системы являются холинергическими структурами, которые высвобождают ацетилхолин, действующий в качестве нейротрансмиттера. Постганглионарные волокна обладают адренергической активностью и продуцируют норадреналин и дофамин. Медуллярный слой надпочечников можно рассматривать как аналог симпатических постганглионарных нейронов, лишенных аксонов. Обычно мозговое вещество секретирует как адреналин, так и норадреналин. Однако нормальная медуллярная ткань надпочечников содержит большие количества N-метилирующего фермента, преобразующего норадреналин в адреналин, который является преобладающим катехоламином, продуцируемым этими железами (Werbel, Ober, 1955). У собак, кошек и людей на долю адреналина приходится соответственно 60, 70 и 80% всех катехоламинов, образующихся в мозговом веществе надпочечников (Goldfien, 2001). Часть циркулирующего в крови норадреналина поступает также из автономных нервных окончаний. В отличие от этого, большинство феохромоцитом у человека содержат преимущественно норадреналин или его смесь с адреналином и дофамином (Prys-Roberts, 2000). Опухоли редко продуцируют исключительно адреналин (Young, Landsberg, 1998). Параганглиомы обычно секретируют норадреналин. Оценка характера секреции катехоламинов феохромоцитомами у собак и кошек не проводилась.
Несмотря на разный характер биосинтеза и депонирования катехоламинов в феохромоцитомах и нормальной медуллярной ткани надпочечников, имеется значительное морфологическое, физическое и функциональное сходство хромаффиновых гранул в интактной и опухолевой тканях (Johnson et al, 1982; Roizen et al, 1984). Повышенная скорость обмена катехоламинов в некоторых опухолях in vitro и in vivo может свидетельствовать об изменении регуляции их биосинтеза, возможно, вследствие нарушения ингибирования тирозингидроксилазы по механизму отрицательной обратной связи. Основной стадией, лимитирующей скорость биосинтеза
474
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
L-Тирозин
Тирозингид- _ О роксилаза	V
*	।
L-Дигидроксифенилаланин	'
(ДОФА)	;
। Декарбоксилаза аромати- [ ческих L-аминокислот	>
।
Дигидроксифенилэтиламин	]
(ДОФАМИН)	।
Дофамин бета-гид-	)
роксилаза	i
L-Норадреналин------------------'
Фен илэтаноламин-N-метилтрансфераза
L-Адреналин
Рис. 9-1. Схема биосинтеза катехоламинов. Адреналин образуется в медуллярном веществе надпочечников, в нейронах центральной нервной системы и в периферических ганглиях, где он играет роль нейротрансмиттера. Норадреналин является основным регулятором биосинтеза катехоламинов, ингибируя активность тирозингидроксилазы по механизму обратной связи ( HsiTwedt DC, Wheeler SL: Vet Clin North Am [Small Animal Pract] 1984; 14:767.)
катехоламинов, является гидроксилирование тирозина ферментом тирозингидроксилазой (рис. 9-1). Цитоплазматический норадреналин, как правило, непосредственно тормозит активность тирозингидроксилазы и таким путем контролирует продукцию катехоламинов (Young, Landsberg, 1998). Стимуляция симпатических нервов снимает подавление тирозингидроксилазы норадреналином по механизму отрицательной обратной связи, поскольку и резервный, и вновь синтезируемый норадреналин высвобождается из клеток во внеклеточное пространство. Возрастающая в результате этого ферментативная активность снова усиливает биосинтез норадреналина. В феохромоцитомах норадреналин в обычной концентрации не подавляет активность тирозингидроксилазы. Кроме того, скорость оборота катехоламинов в опухолях значительно повышена, что препятствует ингибированию активности тирозингидроксилазы по механизму отрицательной обратной связи.
Механизмы высвобождения катехоламинов из феохромоцитомы до конца не выяснены. В отличие от нормальных надпочечников в феохромоцитомах отсутствует иннервация, поэтому секреция катехо-
ТАБЛИЦА 9-1. ОТДЕЛЬНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КАТЕХОЛАМИНОВ НА РАЗЛИЧНЫЕ ОРГАНЫ*
Эффекторный орган	Тип рецептора	Реакция
Глаза		
Радиальная мышца радужной оболочки Сердце Синсусово-предсердный узел	Альфа-1	Сокращение (расширение зрачка)
	Бета-1	Ускорение сердцебиения
Предсердия	Бета-1	Увеличение сократительной актив-
Предсердно-желудочковый узел и проводящая система		ности и скорости проведения
	Бета-1	Увеличение скорости проведения
Желудочки	Бета-1	Увеличение сократительной актив-
Артериолы		ности и скорости проведения
Коронарные, скелетной мускулатуры, почек, органов брюшной	Альфа-1	Сужение сосудов
ПОЛОСТИ		
Кожи и слизистых оболочек, мозга, легких и слюнных желез	Бета-2	Расширение сосудов
Системные вены	Альфа-1	Сужение сосудов
	Альфа-1	Сужение сосудов
Гладкая мускулатура бронхов	Бета-2	Расширение сосудов
	Бета-2	Расширение бронхов
Желудок		
Подвижность Сфинктеры	Альфа, бета-2 Альфа	Уменьшение подвижности Повышение тонуса
Кишечник		
Подвижность	Альфа, бета-2	Снижение подвижности
Сфинктеры	Альфа	Повышение тонуса
Экзокринная поджелудочная железа	Альфа	Подавление секреции
Печень	Альфа-1, бета-2	Стимуляция гликогенолиза и глюко-
		неогенеза
Почки	Альфа-1	Стимуляция глюконеогенеза
	Альфа-2	Торможение ответа на вазопрессин
Мочевой пузырь	Бета	Стимуляция секреции ренина
Мышца-сжиматель	Бета-2	Расслабление
Треугольная область и сфинктер	Альфа	Сокращение
Матка	Альфа	Сокращение
	Бета-2	Расслабление
Жировая ткань	Бета-2, бета-3	Стимуляция липолиза
Мышцы	Альфа-2	Торможение липолиза
	Бета-2	Стимуляция гликогенолиза
*По: Goldfien F: Adrenal medulla. In: Greenspan FS, Gardner DG (eds) Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, p 407.
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 475
ТАБЛИЦА 9-2. ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ КАТЕХОЛАМИНОВ НА ГОРМОНАЛЬНУЮ СЕКРЕЦИЮ *
Эндокринная железа	Гормон	Рецептор кате-	Влияние на
		коламинов	секрецию
Островки поджелудочной железы			
Альфа-клетки	Глюкагон	Альфа	Усиление
		Бета	Усиление
Бета-клетки	Инсулин	Альфа	Уменьшение
		Бета	Усиление
Дельта клетки	Соматостатин	Альфа	Уменьшение
		Бета	Усиление
РР клетки	Панкреатический полипептид	Альфа	Уменьшение
		Бета	Усиление
Щитовидная железа			
Фолликулы	т т 4»	3	Альфа	Уменьшение
		Бета	Усиление
С клетки	Кальцитонин	Альфа	Уменьшение
		Бета	Усиление
Кора надпочечников			
Пучковая зона	Кортизол	?	Усиление
	Андростендион	Бета	Усиление
Клубочковая зона	Альдостерон	Дофаминовые	Уменьшение
		Бета	Усиление
Привратниковая полость желудка и двенадцати-	Гастрин	Бета	Усиление
перстная кишка Почки			
Юкстагломерулярный аппарат	Ренин	Бета	Усиление
Околоканальцевые клетки (?)	Эритропоэтин	Бета	Усиление
Яичники и плацента	Прогестерон	Бета	Усиление
Клетки гранулезы или желтое тело	Окситоцин	Бета	Усиление
Тека-клетки	Андрогены	Бета	Усиление
Семенники	Тестостерон	Бета	Усиление
Шишковидная железа	Мелатонин	Бета	Усиление
Сердце, предсердие	Натриуретический пептид предсердия Альфа и бета		Усиление
* IIo:Young JB, Landsberg L: Catecholamines and the adrenal medulla. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen RR (eds). Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 695.
ламинов не может индуцироваться нервными импульсами, а ее усиление в ответ на такие физиологические воздействия, как пониженное кровяное давление, слабая тканевая перфузия, гипоксия, гипогликемия, страх или стресс носит чрезвычайно изменчивый и непредсказуемый характер. Непосредственное сдавливание опухоли, манипуляции с ней во время хирургического вмешательства и разнообразные фармацевтические средства могут вызвать секрецию катехоламинов. Непонятно, почему некоторые феохромоцитомы секретируют катехоламины непрерывно, а другие только эпизодически.
Клинические проявления феохромоцитомы постулируются на основании известных физиологических и фармакологических эффектов катехоламинов (табл. 9-1 и 9-2). Такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин, оказывают биологический эффект путем взаимодействия с соответствующими рецепторами в тканях-мишенях. Существует два класса рецепторов катехоламинов (альфа [а] и бета [Ц] рецепторы), которые взаимодействуют с адреналином и норадреналином.
а-Рецепторы, в свою очередь, подразделяются на al и а2-рецепторы, а [3-рецепторы - на pi, [32 и рЗ-рецепторы. al-Рецепторы опосредуют самые разные эффекты, которые сильнее всего проявляются в гладкой мускулатуре, включая сужение сосудов, расслабление стенок кишечника, стимуляцию маточных сокращений и расширение зрачков
(Young, Landsberg, 1998; Goldfien, 2001). a2-Pe-цепторы локализуются на пресинаптических симпатических нейронах, холинергических нейронах в кишечнике и нейронах ЦНС, участвующих в регуляции функции сердечно-сосудистой системы, а также на тромбоцитах и стенках кровеносных сосудов. а2-Рецепторы опосредуют торможение секреции норадреналина из адренергических нейронов и ацетилхолина из холинергических нейронов. Кроме того, они усиливают ответ барорецепторов на вазодепрессоры, который опосредуется через центральные регуляторные нейроны, оказывают влияние на агрегацию тромбоцитов и механизмы сужения сосудов. [3-Рецепторы прежде всего опосредуют стимуляцию катехоламинами сердечной деятельности, расширения бронхов и кровеносных сосудов. [31-Рецепторы служат медиаторами стимуляции сердца и липолиза, а через [32-рецепторы опосредуется бронходилатация, расширение сосудов и пресинап-тическая стимуляция высвобождения норадреналина из симпатических нейронов. (33-Рецепторы преимущественно участвуют в механизмах регуляции энергетических затрат и липолиза.
Действие катехоламинов осуществляется через специфические рецепторы. Считается, что адреналин и норадреналин в равной степени взаимодействуют с al-, a2- и [31-рецепторами, тогда как [32-рецепторы в большей степени стимулируются адреналином, а [33- рецепторы, наоборот, норадре
476 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
налином. Реакция отдельных тканей на катехоламины зависит от количества и типа рецепторов этих соединений, присутствующих на клеточных мембранах, а также от соотношения рецепторов разных типов и их пороговой чувствительности в данной ткани (табл. 9-1 и 9-2). Так, например, гладкомышечная ткань, окружающая кровеносные сосуды, содержит al- и 02-рецепторы катехоламинов. Первые преобладают, когда концентрация катехоламинов в крови увеличивается, что приводит к сужению сосудов и повышению кровяного давления. Такая ситуация типична при наличии феохромоцитомы.
Действие катехоламинов прекращается при их активном включении в нервные окончания или превращении этих гормонов в ходе обменных процессов в неактивные производные, которые затем выводятся через почки. Обмен норадреналина и адреналина до метанефрина, норметанефрина и, в конечном итоге, до ванилилминдальной кислоты осуществляется двумя ферментативными системами печени: моноаминоксидазой и катехол-О-метил-трансферазой (Young, Landsbrtg, 1998). Экскреция перечисленных продуктов обмена с мочой отражает количество катехоламинов, высвобождающихся из адренергических тканей и феохромоцитомы.
Встречаемость
Феохромоцитома чаще всего обнаруживается у более старых собак. По данным наблюдений в нашей клинике средний возраст 98 собак с опухолями этого типа составлял 11 лет (диапазон от 1 до 18 лет) (рис. 9-2). Феохромоцитомы одинаково часто диагностировались у животных обоего пола. 57 обследованных нами собак с феохромоцитомами были интактными или кастрированными кобелями, а 41 - интактными или овариэктомированными суками. Предрасположенности отдельных пород к развитию феохромоцитомы не выявлено, хотя в нашей группе эти опухоли чаще всего встречались у карликовых пуделей, немецких овчарок, боксеров, золотистых
Возраст (годы)
Рис. 9-2. Распределение 98 собак с феохромоцитомой по возрасту. Средний возраст и его медиана на момент установления диагноза составляли 11 лет.
ТАБЛИЦА 9-3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ 98 СОБАК С ФЕОХРОМОЦИТОМОЙ ПО ПОРОДАМ.
Порода_________________________________Число собак
Карликовый пудель	10
Немецкая овчарка	10
Боксер	7
Золотистый ретривер	6
Лабрадор-ретривер	5
Доберман-пинчер	5
Шелти	5
Метисы	5
Цвергшнауцер	4
Такса	3
Дог	3
Сибирская лайка	2
Чау-чау	2
Далматин	2
Ротвейлер	2
Спрингер-спаниель	2
Веймаранер	2
Прочие (по одной особи каждой породы )23
ретриверов, лабрадор-ретриверов, доберман-пинчеров и шелти (табл. 9-3). Повышенная частота обнаруженияи феохромоцитомы у животных перечисленных пород, по-видимому, просто отражает популярность этих пород в нашем регионе.
Случай феохромоцитомы надпочечников был описан у 11-летней беспородной короткошерстной кошки (Henry et al, 1993). Другая опухоль была случайно обнаружена при УЗИ брюшной полости 15-летней короткошерстной кошки одновременно с аденокарциномой апокриновой железы (Chun et al, 1997). Вненадпочечниковая феохромоцитома (параганглиома) описана у кастрированной короткошерстной беспородной кошки (Patnaik et al, 1990). Параганглиома была локализована вблизи левого надпочечника, но не распространялась на него, а плотно прилегала к почечной капсуле.
Клинические проявления
Клиническая симптоматика и другие изменения, обнаруживаемые при физикальном исследовании животных, являются следствием разрастания опухоли и ее метастазирования либо результатом избыточной секреции катехоламинов (табл. 9-4). Наиболее обычными клиническими симптомами феохромоцитомы являются общая слабость и эпизодическая сердечно-сосудистая недостаточность. Менее выраженными признаками, которые, тем не менее, замечаются владельцами животных и обнаруживаются при физикальном исследовании, служат перемежающаяся возбудимость, ускорение сердечного ритма и сильное сердцебиение, тяжелая одышка или учащенное дыхание, полиурия и полидипсия. Полируия и полидипсия могут быть вызваны избыточной секрецией катехоламинов или развиваются вследствие недостаточности функции почек при блокаде почечного кровотока тромбом опухолевого происхождения. Продукция чрезмерно большого количества катехоламинов может привести также к тяжелой системной гипертензии, которая, в свою
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 477
ТАБЛИЦА 9-4. ЧАСТОТА КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ У 40 СОБАК С ФЕОХРОМОЦИТОМАМИ БЕЗ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Клинический симптом	Число собак	Процент
Эпизоды сердечно-сосудистой	13	33
недостаточности *		
Общая слабость *	12	30
Частое или затрудненное дыха-	12	30
ние*		
Полиурия/полидипсия	10	25
Сонливость	10	25
Рвота	9	23
Отсутствие аппетита	8	20
Беспокойство/ возбуждение/	6	15
хождение*		
Диарея	4	10
Растяжение брюшной стенки	4	10
Кровотечение (носовое, глазное	4	10
или из десен)		
Внезапная слепота	3	8
Тремор*	3	8
Потеря веса	3	8
Тахикардия, сильное сердцебие-	2	5
ние*		
Отек задних конечностей	2	5
Болезненный живот	2	5
Адипсия	1	3
Отсутствие клинической симпто-	4	10
матики		
* По сообщениям владельцев животных данное расстройство имеет перемежающийся характер.
очередь, чревата внезапной слепотой из-за кровоизлияния в сетчатку и ее отслоения. Кроме того, развиваются симптомы, обусловленные спонтанной геморрагией в ретроперитонеальном пространстве, брюшной полости или отдельных ее органах, а также неврологические расстройства, являющиеся результатом кровотечения из мозговых сосудов, носовой и ротовой полостей (Gilson et al, 1994; Williams et al, 2001; Whittemore et al, 2001).
Секреция катехоламинов носит спорадический и непредсказуемый характер. Поэтому обусловленные феохромоцитомой клинические симптомы и системная гипертензия проявляются как пароксизмальные явления и обычно не наблюдаются во время обследования животного специалистом. Кроме того, клиническая симптоматика зачастую выражена слабо и нечетко, имеет неспецифический характер и потому нередко приписывается иным, нежели феохромоцитома, причинам. Нередко дифференциальная диагностика феохромоцитомы не проводится до тех пор, пока УЗИ брюшной полости не выявит присутствие опухоли в надпочечниках (см. раздел «Случайно выявляемые опухоли надпочечников»). Феохромоцитома может быть также случайно и неожиданно обнаружена при патологоанатомическом исследовании умершего животного. Она может приводить к острой сердечно-сосудистой недостаточности, вызывать смерть в результате внезапного, массивного и длительного высвобождения большого количества катехоламинов из опухолевой ткани или индуцировать периодические
клинические проявления в форме эпизодов сердечно-сосудистой недостаточности, учащенного дыхания или сильного сердцебиения, которые заставляют предполагать наличие феохромоцитомы во время первичного обследования животного.
Ретроспективная оценка состояния 98 собак с феохромоцитомами, поступивших а нашу клинику, показала, что опухоль была случайно обнаружена при вскрытии 22% особей и оказалась неожиданной находкой у 33% животных, подвергшихся эвтаназии по причине сопутствующего заболевания. Кроме того, она явилась причиной внезапной смерти у 14% собак и была случайно идентифицирована у 5% животных при УЗИ брюшной полости или анестезии (в частности по резкому повышению кровяного давления). У 26% из 98 собак феохромоцитома была основным заболеванием, требовавшим дифференциальной диагностики. У этих собак во время первичного обследования были выявлены клинические признаки, свидетельствовавшие о наличии феохромоцитомы (перемежающиеся эпизоды сердечно-сосудистой недостаточности, повышенная возбудимость, ускорение сердечного ритма, тяжелая тахикардия и учащенное дыхание). Подозрение на наличие феохромоцитомы еще более усиливалось после обнаружения опухоли при УЗИ брюшной полости.
К сожалению, многие клинические проявления феохромоцитомы выражены слабо и нечетко и нередко сопутствуют иным, более обычным заболеваниям. Кроме того, феохромоцитома часто развивается одновременно с другими, нередко серьезными расстройствами (табл. 9-5). В результате многие клиницисты сосредоточивают внимание на более знакомых им нарушениях и могут пропустить наличие феохромоцитомы, что приводит к катастрофическим последствиям.
Было высказано предположение о наличии корреляции между размером феохромоцитомы и тяжестью ее клинических проявлений (Bouayad et al, 1987). Наш опыт показывает, что небольшие четко оконтуренные феохромоцитомы, нередко вызывающие лишь минимальное увеличение размеров надпочечников, чаще всего обнаруживаются случайно при УЗИ брюшной полости или на вскрытии погибших животных. В то же время, собаки с клиническими симптомами, предполагающими наличие феохромоцитомы, обычно имеют легко идентифицируемую опухоль надпочечников, которая зачастую сдавливает ближайшие кровеносные сосуды или прорастает в них. Феохромоцитома была случайно обнаружена при УЗИ или на вскрытии у 11 собак из 54, у которых мы диагностировали эту опухоль за последнее время. У 9 (82%) из этих 11 особей феохромоцитома либо не идентифицировалась с помощью УЗИ, либо представляла собой хорошо очерченную опухолевую массу очень небольшого размера (менее 1,5 см в диаметре). Только у 8 (19%) из 43 собак с клиническими симптомами феохромоцитомы при УЗИ брюшной полости была
478 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
ТАБЛИЦА 9-5. СОПУТСТВУЮЩИЕ РАССТРОЙСТВА, ВЫЯВЛЕННЫЕ У 58 ИЗ 98 СОБАК С ФЕОХРОМОЦИТОМОЙ.
Генерализованные расстройства	Новообразования
Сахарный диабет	Аденома коры надпочечни-
Синдром Кушинга *	ков *
Увеличение пищевода	Астроцитома
Недостаточность функции	Аденокарцинома желчных
печени	путей
Панкреатит	Фибросаркома
Недостаточность функции	Гемангиома
почек	Гепатоцеллюлярная карци-
Пиелонефрит, цистит	нома
Застойная сердечная недо-	Гистоцитома
статочность	Лейомиома
Атеросклероз	Лимфома
Заболевание межпозвоноч-	Аденокарцинома молочной
ных дисков	железы
Шейная спондилопатия	Опухоль тучных клеток
Дегенеративная миелопатия	Меланома
Воспаление среднего уха	Аденокарцинома носовой
Гнойный ринит	ПОЛОСТИ
Воспаление легких	Остеосаркома, хондросар-
Травматические переломы	кома
Дегенеративное заболевание	Аденокарцинома поджелу-
суставов	дочной железы * Макроаденома гипофиза* Первичный гиперпаратиреоз Рабдомиосаркома Семинома Опухоль клеток Сертоли Плоскоклеточная карцинома Тимома Тиреоидная аденокарцинома
* Сопоставимы с множественной эндокринной неоплазией (МЭН) у человека.
выявлена опухоль диаметром менее 2,0 см. У остальных 35 собак была крупная, легко обнаруживаемая опухоль, которая изменяла форму надпочечников и нередко сдавливала окружающие тканевые структуры или прорастала в них.
Физикальное исследование
Результаты физикального исследования собак с феохромоцитомами весьма разнообразны и отчасти зависят от секреторной активности опухолей во время осмотра животных, размера опухоли и наличия сопутствующих патологий. Как показывает наш опыт, эти результаты часто незначительны, а обнаруживаемые нарушения скорее отражают довольно большой возраст животных (например, заболевание зубов, наличие липомы или слабые митральные шумы), нежели присутствие феохромоцитомы. Выявляемые характерные для феохромоцитомы нарушения, как правило, обусловлены избыточной секрецией катехоламинов и включают дыхательные (например, частое или затрудненное дыхание), сердечно-сосудистые (тахикардия, сердечная аритмия, слабая пульсация бедренной артерии) или мышечно-скелетные (общая слабость, уменьшение мы-
ТАБЛИЦА 9-6. ЧАСТОТА НАРУШЕНИЙ, ВЫЯВЛЕННЫХ ПРИ ФИЗИКАЛЬНОМ ИССЛЕДОВАНИИ 40 СОБАК С ФЕОХРОМОЦИТОМОЙ БЕЗ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ*
Нарушение	Число собак	Процент собак
Затрудненное или учащенное дыхание	15	38
Общая слабость	9	23
Тахикардия	7	18
Похудение, истощение мышечной	6	15
массы		
Сердечные аритмии	6	15
Кровотечение (носовое, глазное или	6	15
из десен)		
Слабый пульс	4	10
Обесцвечивание слизистых оболочек	4	10
Боли в животе	4	10
Асцит	4	10
Сонливость	3	8
Пальпируемая опухоль в брюшной	2	5
ПОЛОСТИ		
Шоковое состояние	2	5
Слепота, отслоение сетчатки	2	5
Отек нижних конечностей	1	3
Дрожь, мышечный тремор	1	3
Неспособность стоять	1	3
Воспаление переднего отдела сосудис-	1	3
той оболочки глаза		
Слабо выраженные нарушения	15	38
* Исключая гериатрическую патологию (липомы, зубные заболевания и нерегулярные сердечные шумы).
щечной массы) расстройства (табл. 9-6). Сердечная аритмия обусловлена преждевременными сокращениями желудочков, сердечной блокадой третьей степени и предсердной тахикардией.
Из 40 обследованных животных опухоль в брюшной полости пальпировалась только у 5% собак, периферические отеки и асцит зарегистрированы у 10%, а боли при пальпации живота еще у 10%. Ни у одной из собак с болями при пальпации живота в брюшной полости не была найдена пальпируемая опухоль. Задержка жидкости чаще всего являлась следствием локальной инвазии и окклюзии каудальной полой вены прилегающей опухолью, что было подтверждено при хирургической операции или на вскрытии у 40% из обследованных нами 98 собак и у всех особей с асцитом или периферическим отеком (Schoeman, Stidworthy, 2001). Известно также, что закупорка задней полой вены может вызывать растяжение подкожных вен вентральной брюшной стенки (Twedt, Wheeler, 1984).
Тяжелая, устойчивая гипертензия может вызвать расширение зрачков, кровоизлияние в сетчатку или слепоту, однако, у обследованных нами собак это наблюдалось относительно редко. Интересно отметить, что у двух собак было слабое, но постоянное носовое кровотечение, а у двух других слабое персистирующее кровотечение в местах небольшой операции, которая была проведена в первую неделю после поступления животных в нашу клинику; еще у одной собаки отмечалось слабое постоянное кровотечение десен. Мы полагаем, что эти явления
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 479
были связаны с повышением кровяного давления. Другие авторы отмечали неврологические симптомы, в том числе судороги, качание головы, нистагм и косоглазие (Twedt, Wheeler, 1984; Gilson et al, 1994). Неврологическая симптоматика, включая боли в спине, атаксию и парез задних конечностей, наблюдалась также у четырех собак с метастазирующей вненадпочечниковой параганглиомой (Hines et al, 1993) и у двух животных с метастазирующей феохромоцитомой (Platt et al, 1998).
Клиническая патология
Не существует каких-либо устойчивых изменений показателей общего клинического анализа крови (ОАК), биохимического профиля сыворотки или состава мочи, которые бы вызывали подозрение на наличие феохромоцитомы. Примерно у 30% обследованных нами собак с феохромоцитомой результаты ОАК и биохимического анализа сыворотки были в пределах нормы и не было признаков сопутствующих заболеваний. Отсутствие изменений гематологических параметров помогает при дифференциальной диагностике секретирующих катехоламины опухолей от опухолей надпочечников, секретирующих кортизол или альдостерон. Наиболее заметным отклонением у наших собак с феохромоцитомой была слабая тромбоцитопения (обычно в пределах 150000 - 200000/мкл), зарегистрированная приблизительно у 20% животных, однако, корреляции между наличием геморрагии и уровнем тромбоцитопении не было. Менее чем у 10% животных отмечалась легкая форма нерегенеративной анемии (показатель гематокрита 25-35%), слабая гемоконцентрация (показатель гематокрита
45-55%) и нейтрофильный лейкоцитоз. Причина этих отклонений и последствия их взаимосвязи с феохромоцитомой неизвестны. Слабая нерегенеративная анемия может быть обусловлена хроническим заболеванием или сопутствующим феохромоцитоме расстройством. Повышение гематокрита, по всей вероятности, отражает уменьшение объема плазмы крови, но может быть следствием стимулируемого катехоламинами высвобождения эритропоэтина из почек или секреции эритропоэтин-по-добного белка, синтезируемого феохромоцитомой.
Биохимический анализ сыворотки крови при феохромоцитоме часто выявляет увеличение активности щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы, гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию и азотемию. Эти изменения при ретроспективном исследовании были обнаружены соответственно у 80, 60, 45, 25 и 25% из 61 животных (Barthez et al, 1997). Однако, когда в расчет брали собак только с феохромоцитомой без серьезных сопутствующих заболеваний, то частота указанных нарушений снизилась соответственно до 40, 10, 5, 15 и 10%. К сожалению, эти изменения биохимического профиля сыворотки мало помогают установлению диагноза феохромоцитомы. Как показывает наш опыт, не существует достоверной корреляции между изменениями активности ферментов печени и наличием в ней метастазов. У большинства обследованных нами собак с феохромоцитомой, которые по данным посмертного патоморфологического исследования имели метастазы в печени, активность ферментов печени была в норме.
Концентрация глюкозы в крови животных с феохромоцитомой колебалась от 120 до 180 мг/100 мл, а глюкозурия отсутствовала примерно у 20% собак.
Рис. 9-3. Схема мобилизации катехоламинами энергетических ресурсов печени, жировой ткани и скелетной мускулатуры. Прямые эффекты катехоламинов усиливаются путем подавления действия инсулина и стимуляции глюкагона (хотя это не требуется для проявления эффекта катехоламинов). + - стимуляция, — ингибирование. Из: Bondy РК, Rosenberg LE (ed): Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1980, 1621:1693.
480 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
Аналогичные данные приводятся в других работах (Twedt, Wheeler, 1984; Barthez et al, 1997). У людей с феохромоцитомой бывает нарушена толерантность к углеводам и повышена концентрация глюкозы в крови натощак (Young, Landsberg, 1998). Адреналин прямо и косвенно стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез в печени и почках, а также обеспечивает мышечную ткань альтернативным источником энергии путем мобилизации мышечного гликогена и стимуляции липолиза. Кроме того, адреналин мобилизует предшественники глюконеогенеза, в частности лактат, аланин и глицерин, и ингибирует утилизацию глюкозы в чувствительных к инсулину тканях, таких как скелетная мускулатура (рис. 9-3) (Cryer, 1993; Karam, 2001). Нарушение толерантности к углеводам, отмечаемое у людей с феохромоцитомой, в большинстве случаев выражено слабо и не требует коррекции. Интересно, что у трех из 98 обследованных собак с феохромоцитомой был выявлен сопутствующий инсулинозависимый сахарный диабет, а еще у двух - тяжелый диабетический кетоацидоз. У одной собаки на момент установления диагноза феохромоцитомы диабет был хорошо компенсирован. Неизвестно, влияют ли антиинсулиновые эффекты катехоламинов (и если да, то каким образом) на развитие диабетического кетоацидоза у собак с феохромоцитомами. Возможно, у этих собак предиабетическое состояние (например, патология островков и уменьшение количества бета-клеток) уже было в период развития феохромоцитомы. В этом случае индуцированная катехоламинами инсулинорезистентость повысила потребность в дополнительной продукции инсулина, которая не удовлетворялась в условиях ослабленной секреторной способности островковых клеток. Тяжесть последовавшей гипергликемии зависела от степени нарушения функции островков и инсулинорезистентности. При дифференциальной диагностике мы всегда учитываем феохромоцитому в качестве возможной причины слабого контроля гликемии и кетоацидоза у собак и кошек с сахарным диабетом.
Протеинурия, которая была зарегистрирована примерно у 15% собак с феохромоцитомой без каких-либо сопутствующих заболеваний, была единственным устойчивым нарушением, выявляемым при анализе мочи. Удельный вес мочи колебался от 1,004 до 1,041 ив среднем составлял 1,022. Обнаружение гипостенурии и изостенурии у отдельных животных подтверждало сообщение владельцев этих собак о наличии полидипсии и полиурии (см. табл. 9-4). Катехоламины, особенно норадреналин, ингибируют секрецию вазопрессина из гипофиза в процессе непрессорного взаимодействия с артериальными барорецепторами (Young, Landsberg, 1998). Гемодинамические факторы и индуцируемое катехоламинами подавление ответа почечных собирательных канальцев на вазопрессин также могут способствовать развитию полиурии и полидипсии (Krothapalli et al, 1983).
Методы диагностической визуализации
Ультразвуковое исследование брюшной полости. УЗИ брюшной полости играет ключевую роль в диагностике феохромоцитомы. Клинические проявления феохромоцитомы носят эпизодический и весьма неопределенный характер, а физикальное исследование обычно не позволяет уверено идентифицировать опухоль, при том что клиницисты редко подозревают наличие феохромоцитомы в отсутствие ее неоспоримых признаков. Чаще всего ее диагностируют только после обнаружения опухоли в надпочечниках при проведении УЗИ брюшной полости во время рутинного клинического обследования больных собак или кошек. УЗИ является эффективным инструментом для выявления опухолевой ткани. Ее обнаружение побуждает клинициста обратиться к материалам анамнеза, физикального исследования и первичного анализа крови, а также провести необходимые диагностические тесты с целью выявления функционально активной опухоли и наиболее вероятного источника ее возникновения (см. раздел «Случайно выявляемые надпочечниковые массы»).
При наличии феохромоцитомы УЗИ брюшной полости чаще всего выявляет увеличение размеров одного из надпочечников (т.е. опухоль) при сохранении нормальной величины контралатеральной железы (рис. 9-4). В отличие от этого, у собак с гиперкортицизмом надпочечникового происхождения имеет место одностороннее увеличение надпочечника и уменьшение размеров (т.е. атрофия) противоположной железы (рис. 9-5, см. гл. 6). Среди наших собак с феохромоцитомой почти 85% имели хорошо выраженную опухоль в одном из надпочечников, а у остальных асимметричные размеры надпочечников позволяли предполагать наличие опухоли в более крупной железе. Феохромоцитома может одновременно развиваться и в обоих надпочечниках; в таких случаях УЗИ выявляет двустороннюю опухоль (см. рис. 9-8) (Gilson et al, 1994; Barthez et al, 1997). Кроме того, феохромоцитома иногда встречается вместе с опухолью коры надпочечников, что создает серьезные трудности как при диагностике, так и при лечении этих новообразований (von Dehn et al, 1995; Bennett, Norman, 1998). Хотя нормальный размер надпочечников не исключает наличия феохромоцитомы, наш опыт свидетельствует о положительной корреляции между размерами опухоли и тяжестью ее клинических проявлений. Мелкие феохромоцитомы (размером менее 1 см) обычно обнаруживаются лишь случайно при аутопсии погибших животных.
УЗИ брюшной полости позволяет также получить важную информацию относительно метастазирования опухоли или ее локальной инвазии в окружающие структуры, такие как почки или каудальная полая вена. У собак феохромоцитома часто прорастает в прилегающие кровеносные сосуды, особенно в каудальную полую вену и диафрагмаль-
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
481
Рис. 9-4. Ультразвуковое изображение надпочечников 10-летней оваритктомированной суки бишон-фриза, поступившей в ветеринарную клинику в связи с внезапно начавшейся рвотой. А. Неожиданное обнаружение опухоли с максимальным диаметром 1,4 см в правом надпочечнике (показана стрелками).
Б. Левый надпочечник нормальной формы и размера с максимальным диаметром 0.6 см (показан стрелками). Нормальные ра змсры левого надпочечника свидетельствуют о присутствии в правой железе либо феохромоцитомы, либо функционально неактивной опухоли. Результаты рутинных анализов крови и диагностических тестов на i иперкортицизм у этой собаки оказались нормальными. Гистологическое исследование опухо гевой ткани правого надпочечника подтвердило наличие феохромоцитомы. Из: Nelson RW: Disorders of the Adrenal Gland. In: Nelson RW, Couto CG (eds). Small Animal Internal Medicine, 3d cd. St. Louis, Mosby Inc., 2003, p 786.
Рис. 9-5. Ультразвуковое изображение надпочечников 11-летнсго кастрированного кобеля золотистою ретривера с гиперкортицизмом надпочечникового происхождения. А. Опухоль правого надпочечника, секретирующая кортизол (показана стрелками). Максимальный диаметр опухоли 1,6 см. Б. Выраженная атрофия левого на (почечника (показан стрелками и крестиками) вследствие отсутствия секреции гипофизарного iK ГГ из-за подавления механизма отрицательной обратной связи опухолью коры контралатерального надпочечника. Максимальный диаметр левого надпочечника не превышал 0,2 см. Из: Nelson RW, Disorders of the Adrenal Gland. In: Nelson RW, Couto CG (eds). Small Animal Internal Medicine, 3d ed. St. Louis, Mosby Inc, 2003, p ‘785.
но-брюшную вену, что приводит к тромбозу опухолевого происхождения (рис. 9-6) (Twedt. Wheeker, 1984; Bouayad et al, 1987; Kyles et al, 2003). В одном из исследовании чувствительность и специфичность УЗИ брюшной полости при выявлении опухолевых тромбозов у собак с опухолями надпочечников достигали соответственно 82 и 86° о (Kyles et al., 2003). Опухолевый тромбоз может стать причиной асцита, который также выявляется при УЗИ брюшной полости.
Рентгенологическое исследование брюшной и грудной полостей. Рентгенография брюшной полости менее эффективна, чем УЗИ в качестве инструмента идентификации адреномегалии. У 11 из 30 (37°о) обследованных нами собак с феохромоцитомой рентгенологическое исследование брюшной полости выявило краниальную опухоль в области надпочечников. У двух особей (7%) было отмечено обызвествление опухоли. Попутно при рентгенологическом исследовании этих 30 живот-
482 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
Рис. 9-6. Ультразвуковое исследование брюшной полости 14-летнего пуделя На одном из полюсов левого надпочечника (А) обнаружена узловая опухоль, распространяющаяся на каудальную полую вену (Б). Гистологическое исследование опухолевой ткани позволило идентифицировать ее как феохромоцитому. CVC — кау дельная полая вена, ADR — надпочечник.
ных были обнаружены гепатомегалия, смещение или аномальные очертания почек и увеличение каудальной полой вены. Согласно одному из сообщений, кальцификация надпочечников имеет место у 50° о собак с новообразованиями в корковом слое железы но редко отмечается у собак с феохромоцитомой (Lamb et al, 1991). Нарушения, выявляемые при рентгене грудной полости, включают генерализованную кардиомегалию, увеличение правого или левого желудочков, отек и застойные явления в легких. По всей вероятности, эти нарушения обусловлены системной гипертензией. Сообщалось об обнаружении узловых образований в легких, позволявших предполагать метастазирование этих органов, примерно у 10% обследованных собак (Gilson et al, 1994; Barthez et al, 1997).
Компьютерная (KT) и магнитно- резонансная (MPT) томография. KT и MP i представляют собой неинвазивные методы получения изображений надпочечников и прилегающих к ним структур с целью характеристики формы, архитектоники, размеров и симметрии этих желез, определения очертаний опухолей и выявления их прорастания в окружающие ткани, а также для обнаружения метастазирования (рис. 9-7 и 9-8) (Rosenstein, 2000). Было показано, что у людей визуализация методом МРТ является более чувствительным, по сравнению с КТ, методом определения степени опухолевого тромбоза (Goldfarb et al, 1990). Мы используем сканирование брюшной полости с помощью КТ и МРТ для подтверждения наличия опухоли в надпочечниках в тех случаях, когда УЗИ не позволяет поставить диагноз, а также для идентификации опухолевого тромбоза и прорастания опухоли в окружающие органы перед назначением адреналэктомии. Более подробные сведения о применении этих технически совершенных методов приведены в разделах «Рентгенологическое исследование», «Ультразвуковое исследование брюшной полости» в гл. 6.
Специалитированные исследования. Исторически внутривенную урографию и артериогра
фию используют для выявления опухолей надпочечников, которые инвазируют краниальные полюса почек или вызывают смещение почек. Венографию применяют также для идентификации сдавливания, смещения или окклюзии каудальной полой вены (1'wedt, Wheeler, 1984; Barthez et al, 1997). В последнее время эти методы вытесняются УЗИ, КТ и МРТ.
Метайодобензилгуанидин (МИБГ) является структурным аналогом производного кванетидина и по химической струкгуре сходен с норадреналином. Он избирательно захватывается адренергическими нейронами и мозговой тканью надпочечников, концентрируется в нейросекреторных депонирующих гранулах хромаффиновых клеток, слабо связывается с постсинаптическими рецепторами и не вызывает (или вызывает слабую) фармакологическую реакцию (Sisson, 1986). Использование МИБГ, меченого йодом-131 или йодом-123, и применение гамма-камеры позволяет визуализировать хромаффино-вую ткань (Sisson et al, 1981). Применение ядерной сцинтиографии с использованием меченого МИБГ у людей дает возможность выявить местоположение надпочечниковой, эктопической или диссеминированной феохромоцитомы ( Sisson et al, 1981; Fischer et al, 1984; Thompson et al, 1984; Hanson et al, 1991). Чувствительность и специфичность сканирования с использованием меченного МИБГ' для выявления феохромоцитомы у людей составляют соответственно 77-88 и 88-100% (Shapiro et al, 1985; Werbel, Ober, 1995). При этом причиной получения ложноположительных результатов является, в первую очередь, накопление МИБГ в нормальной надпочечниковой ткани (Gough et al, 1985). Ложноотрицательные результаты приписывают либо слишком быстрому включению и секреции нейросекреторных гранул, либо отсутствию накопления норадреналина и уменьшению количества нейросекреторных гранул в опухолевых клетках (Tobes et al, 1985; Hanson et al, 1991). Было сообщение об эффективном использовании сцинтиографии с применением меченого
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 483
Рис. 9-7. Л. Компьютерная томограмма области левого надпочечника 10-летней овариэктомированной суки ротвейлера, на которой видна масса мягкой ткани неправильной формы, расположенная медиально по отношению к левой почке (пока 1ана стрелкой). Эта масса была удалена хирургическим путем, а ее гистоло! ичсс-кос исследование показало, что она является феохромоцитомой.
Б. Компьютерная томограмма области правого надпочечника той же собаки, юмонстрирующая норма 1ьные размеры этой железы (показана стрелкой).
Рис. 9-8. А. Компьютерная томограмма области правого надпочечника 10-летнего кастрированного кобеля афганской борзой с множественной эндокринной неоплазией, на которой видна масса мягкой ткани неправильной формы размером 6 х 7 см (показана сплошной темной стрелкой), расположенная медиально по отношению к правой ночке (покачана сплошной светлой стрелкой) и распространяющаяся на каудальную полую вену (показана пунктирной стрелкой).
Б. Компьютерная томограмма области левого надпочечника той же собаки, демонстрирующая увеличение его размеров до 3 х 3 см. Левый надпочечник имеет овальную форму с плавными контурами. На вскрытии были обнаружены двусторонняя феохромоцитома, аденома коры левого надпочечника, тиреоидная карцинома и гиперплазия паращитовидных желез.
йодом-123 МИБГ для идентификации феохромоцитомы в правом надпочечнике йоркширского терьера (Berry et al, 1993). р-Фторобензилгуанидин, меченый фтором-18 (18Р-рФБГ ), представляет собой аналог норадреналина, специально синтезированный для целей позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая предназначена для визуализации опухолей нейроэндокринных органов, в том числе феохромоцитом. Применение 18Б-рФБГ позволило идентифицировать феохромоцитому у двух собак и доказать отсутствие опухоли у одной собаки, у которой ее подозревали. В последнем случае правильность
диагноза и наличие интактных надпочечников было подтверждено при последующей операции и гистологическом исследовании ткани, полученной при биопсии (Berry et al, 2002).
Измерение артериального кровяного давления
Всем собакам и кошкам с феохромоцитомой показано измерение системного артериального кровяного давления. Для этой цели используют несколько методов. В их числе прямое опреде юние
484 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
с помощью иглы или наполненного жидкостью катетера, соединенных с датчиком давления, и непрямое неинвазивное измерение с использованием надувной манжеты, которую одевают на ногу или хвост животного и подсоединяют либо к осциллометрическому преобразователю, например, прибору для мониторинга кровяного давления в ветеринарии (Dinamap, производства Critikon Inc, США) или допплеровскому ультразвуковому детектору, например, модели 811 (Parks Medical Electronics, Inc., США) или артериозонду 1010 (производства Hoffman-LaRoche, США). Результаты измерения кровяного давления с помощью допплеровского ультразвукового метода или осциллометрическим методом хорошо коррелируют с результатами, получаемыми посредством прямого определения. Для повышения точности измерений их необходимо повторять несколько раз (5 или 10), выводя среднюю величину. Беспокойство и стресс, связанные с обследованием в условиях ветеринарной клиники, могут спровоцировать ложное повышение кровяного давления у некоторых собак (так называемый «эффект белого халата»). Поэтому рекомендуется по возможности снизить до минимума напряжение, испытываемое животным перед и во время проведения физикального исследования или диагностических тестов.
Определение величины нормального кровяного давления у собак затруднительно, как из-за зависимости его величины от возраста, пола, породы и других факторов у здоровых животных, так и из-за воздействия различных заболеваний на величину давления (Bodey, Mitchell, 1996). Тем не менее, исследователи придерживаются единого мнения, согласно которому гипертензией считается устойчивое повышение систолического давления выше 160 мм рт. ст. и/или устойчивое увеличение диастолического давления выше 100 мм рт.ст. Гипертензия в отсутствие азотемии и нарушений функции коры может иметь место при самых разных заболеваниях у собак, включая феохромоцитому (табл. 9-7). К сожалению, секреция катехоламинов этой опухолью и, следовательно, системная гипертензия носят эпизодический характер. Отсутствие системной гипертензии у собак с соответствующими клиническими признаками не исключает наличия феохромоцитомы. Повышение кровяного давления было зарегистрировано у 11 (38%) из 29 находившихся под нашим наблюдением собак, у которых феохромоцитома была единственным заболеванием. Иными словами, у них не было сопутствующих патологий, которые могли бы повлиять на величину кровяного давления, в частности, таких как гиперкортицизм, почечная недостаточность или сахарный диабет. В исследованиях других авторов гипертензия была зарегистрирована у 43-50% собак, которым измеряли кровяное давление (Twedt, Wheeler, 1984; Barthez et al, 1997). Эти данные совпадают с результатами, полученными у людей с феохромоцитомой, среди которых от 25 до 40% испытыва-
ТАБЛИЦА 9-7. ПРИЧИНЫ УСТОЙЧИВОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЛЮДЕЙ, СОБАК И КОШЕК.
Люди	Собаки и кошки
«Эссенциальная» или пер-	«Эссенциальная» или пер-
вичная причина	вичная причина
Паренхимальное заболевание	Паренхимальное заболевание
почек	почек
Сосудистое заболевание	Сосудистое заболевание
почек	почек
Г иперкортицизм	Г иперкортицизм
Первичный гиперальдосте-	Первичный гиперальдосте-
ронизм	ронизм
Гипертиреоз	Гипертиреоз
Гипотиреоз	Гипотиреоз
Феохромоцитома	Феохромоцитома
Сахарный диабет	Сахарный диабет
Синдром неадекватной сек-	Синдром неадекватной сек-
реции антидиуретического	реции антидиуретического
гормона	гормона
Заболевание печени	Заболевание печени
Ожирение	Ожирение
Повышенное потребление	Повышенное потребление
СОЛИ	соли
Гиперкальциемия, гиперпа-	Хроническая анемия (у
ратиреоз Ренин-секретирующая опухоль Акромегалия Заболевание ЦНС Повышенная вязкость/поли-цитемия Сужение аорты Г иперэстрогенизм Беременность Применение оральных контрацептивных средств	кошек)
ли перемежающееся (а не постоянное) повышение кровяного давления (Young, Landsberg, 1998). В идеале, владелец собаки должен измерять кровяное давление в то время, когда, по его мнению, у животного появляются соответствующие клинические симптомы. К сожалению, на момент поступления в ветеринарную клинику такие симптомы у собак обычно отсутствуют. Альтернативным способом выявления гипертензии у собаки с подозрением на феохромоцитому на фоне в целом нормотензивного состояния является серийное измерение кровяного давления либо в течение суток, либо на протяжении нескольких последовательных дней.
У собак с системной гипертензией средняя величина систолического, диастолического и общего артериального давления составляла соответственно 193, 119 и 145 мм рт.ст. при ее колебаниях соответственно от 102 до 230, от 102 до 145 и от 133 до 166 мм. рт.ст. Лечение таких животных было направлено на устранение эффектов феохромоцитомы, при этом ни одна из собак не получала антигипертензивные препараты. У многих людей с феохромоцитомой реакция на обычную антигипертензивную терапию оценивается как неудовлетворительная. Такая рефрактерность может служить диагностическим признаком феохромоцитомы. В то же время, отдельные больные с феохромоцитомой отвечают на такие а-адренер-
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 485
ТАБЛИЦА 9-8. УКАЗАНИЯ ПО ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ БИОХИМИЧЕСКИХ ТЕСТОВ ПРИ ФЕОХРОМОЦИТОМЕ У ЛЮДЕЙ
Тест	Норма	Диагностический уровень	Чувствитель ность	Специфичность
Концентрация норадреналина в плазме крови	< 0,5 нг/мл	> 2 нг.мл	58%-85%	88%-99%
Концентрация адреналина в плазме крови Суточная экскреция с мочой:	< 0,1 нг/мл	> 0,4 нг.мл	33%-62%	79%-94%
Норадреналин	< 75 нг/24 ч	увеличение в 1,5-2 раза	70%-90%	54%-98%
Адреналин	< 25 нг/24 часа	увеличение в 1,5-2 раза	50%-75%	84%-98%
Метанефрин	< 0,4 мг/24 часа	увеличение в 1,5-2 раза	58%-97%	96%-99%
Норметанефрин	< 0,9 мг/24 часа	увеличение в 1,5-2 раза	90%-97%	58%-98%
Метанефрин + норметанефрин	< 1,3 мг/24 часа	увеличение в 1,5-2 раза	97%—100%	84%-98°/о
Ванилилминдальная кислота	< 8,0 мг/24 часа	увеличение в 1,5-2 раза	64%-90%	87%-98%
По: Werbel SS, Ober КР: Pheochromocytoma/ Update on diagnosis, localization, and management. Med Clin N Amer 79:131, 1995.
гические блокаторы, как феноксибензамин, празозин и лабеталол (Young, Landsberg, 1998).
Гормональные тесты
Важное значение для диагностики феохромоцитомы у человека имеет оценка продукции и экскреции катехоламинов. Биохимический анализ обычно включает определение концентрации катехоламинов и продуктов их обмена в плазме крови и моче в базальных условиях. Термином феохромоцитома определяют гетерогенную группу гормон-секретирующих опухолей, поэтому ни один анализируемый показатель не обеспечивает 100%-ной чувствительности диагностики, так же как не существует единого мнения среди специалистов, работающих с феохромоцитомами, относительно оптимального теста для выявления этого новообразования. Многие авторы предпочитают измерять у людей концентрацию свободных катехоламинов (т.е. адреналина, норадреналина и дофамина) в суточных пробах мочи с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prys-Roberts, 2000). Другие определяют в суточной моче метанефрины и эквивалент свободных катехоламинов (Young, Landsberg, 1998). К сожалению, малая доступность, техническая сложность и высокая стоимость этих методов ограничивают их применение в ветеринарии. В связи с этим прижизненная диагностика феохромоцитомы у собак обычно базируется на результатах осмотра во время хирургической операции и гистопатологического исследования опухоли надпочечников. Тем не менее, перечисленные методы определения катехоламинов заслуживают обсуждения, поскольку они обычно используются в медицине, упоминаются в ветеринарной литературе и в будущем могут найти более широкое применение при обследовании животных.
Концентрация катехоламинов в плазме крови. Диагностическая ценность определения базальной концентрации катехоламинов в плазме крови с целью выявления феохромоцитомы зависит отчасти от характера клинической симптоматики и устойчивости гипертензии. У людей с постоянно повышенным кровяным давлением и клиническими симптомами феохромоцитомы концентрация катехоламинов и продуктов их обмена в плазме,
как правило, явно повышена. В то же время у лиц с редкими и кратковременными приступами болезни, перемежающимися с периодами ее бессимптомного течения, подтверждение диагноза представляет собой более трудную задачу. Несмотря на продукцию большого количества катехоламинов во время коротких эпизодов обострения заболевания, их концентрация в плазме крови во время обследования может оказаться нормальной (Duncan et al, 1988; Goldfien, 2001). С другой стороны, повышенное возбуждение животного в стрессорных условиях взятия проб крови, наряду с сопутствующим заболеванием, может вызвать временное повышение концентрации катехоламинов до уровня, наблюдающегося при феохромоцитоме (Jones et al, 1980). У людей измерение базальной концентрации катехоламинов в плазме крови иногда показано при пограничных результатах их определения в моче (см. ниже). У лиц с нормальным кровяным давлением общая концентрация катехоламинов в плазме крови обычно составляет от 0,1 до 0,5 нг/мл. Базальный уровень катехоламинов выше 2 нг/мл (12 нмоль/л) подтверждает диагноз феохромоцитомы, тогда как концентрация ниже 0,5 нг/мл (3 нмоль/л) практически исключает его (табл. 9-8) (Werbel, Ober, 1995; Young, Landsberg, 1998). Сообщения о проведении подобных измерений у собак и кошек отсутствуют.
Катехоламины и продукты их превращения в моче. Определение катехоламинов и продуктов их превращения в моче является одним из наиболее часто используемых методов диагностики феохромоцитомы у людей. Увеличение экскреции катехоламинов и их метаболитов с мочой служит основанием для постановки диагноза феохромоцитома. К числу продуктов превращения катехоламинов, содержание которых определяют в моче, относятся метанефрин, норметанефрин и ванилил-миндальная кислота (ВМК) (рис. 9-9) (Werbel, Ober, 1995; Young, Landsberg, 1998). Катехоламины и их метаболиты определяют в суточной моче или рандомизированных пробах и результаты выражают в микрограммах креатинина на миллилитр. Поскольку секреция катехоламинов в большинстве случаев носит эпизодический характер, лучше определять их содержание в суточной моче, а не в рандомизированных пробах (Duncan et al, 1988).
486 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
Конъюгаты с глю-
Конъюгаты с глюкуронидами или сульфатами
4 комт
куронидами или сульфатами
Норметанефрин
МАО
Норадреналин^^ Мда
3,4- Дигидроксимин- КОМТ дальная кислота	’
Адреналин
Конъюгаты с глюкуронидами или сульфатами
МАО
КОМТ
Метанефрин
МАО
Ванилилминдаль-ная кислота
Рис. 9-9. Основные пути метаболической деградации норадреналина и адреналина. Конъюгация катехоламинов и продуктов их обмена происходит в печени и желудочно-кишечном тракте. Катехоламины и их метаболиты в основном экскретируются с мочой, хотя печень также принимает участие в их выведении. КОМТ-катехол-О-метилтрансфераза, МАО — моноаминоксидаза. Из: Levine RI, Landsberg L. In: Bondy PK, Rosenberg LE, Duncan’s Disease of Metabolism, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1974, p 1196.
Для более точной постановки диагноза желательно одновременно определять два или более этих соединений в моче (см. табл. 9-8). Количество экскретируемых с мочой свободных катехоламинов и их метаболитов зависит от активности синтезирующих и метаболизирующих эти соединения ферментов в опухоли и от интенсивности экскреторной функции почек. Эти факторы могут быть ответственны за ложноположительные и ложноотрицательные результаты анализа.
При получении проб мочи у людей и их подготовке к анализу принимаются меры предосторожности с целью повышения точности и достоверности результатов оценки экскреции катехоламинов и продуктов их превращения (Young, Landsberg, 1998). Пробы следует брать у пациента в состоянии покоя, в отсутствие приема лекарственных средств или недавнего введения контрастных веществ для рентгенографии. Большинство методов анализа достаточно специфичны и требуют минимального ограничения диеты. Наименее специфичен метод определения ВМК, который дает в некоторых лабораториях до 10-15% ложноположительных результатов, если пациенты потребляли продукты и напитки, содержавшие ваниль, такие как бананы, орехи или фрукты. Наконец, пробы мочи необходимо подкислять (до pH ниже 3,0) и держать на холоду во время и после сбора. Обычно мочу собирают в 15 мл 6 N соляной кислоты, которую можно получить в любой клинической лаборатории, проводящей соответствующие анализы.
Общее содержание адреналина, норадреналина и дофамина в суточных пробах мочи здоровых людей обычно ниже соответственно 0,02 мг/24 часа, 0,08 мг/24 часа и 0,4 мг/24 часа (Goldfien, 2001). У большинства пациентов с феохромоцитомой эти величины вдвое выше. В норме концентрации метанеф-рина, норметанефрина и ВМК обычно составляют 0,4 мг/24 часа, 0,9 мг/24 часа и 8 мг/24 часа соответственно. У людей с феохромоцитомами имеет
место избыточная экскреция этих метаболитов с мочой, уровень которой нередко втрое превосходит соответствующие нормальные показатели. Тем не менее, некоторым людям с нечастыми и кратковременными эпизодами гипертензии и клинических проявлений феохромоцитомы, которые чередуются с длительными периодами бессимптомного течения заболевания, поставить диагноз трудно. Диагностика осложняется тем обстоятельством, что общее количество катехоламинов, экскретируемых с мочой на протяжении суток, может быть довольно близким к нормальному, в отличие от пациентов, опухоли которых непрерывно секретируют катехоламины и их метаболиты (Goldfien, 2001).
В ветеринарной литературе описаны лишь отдельные случаи определения концентрации катехоламинов и их метаболитов в моче животных. Имеется, в частности, сообщение о проведении таких измерений у двух собак, хотя диагностическая ценность полученных данных сомнительна. У одной из обследованных в нашей клинике собак концентрация катехоламинов в моче была повышена и снизилась после удаления опухоли. Достоверность диагностики феохромоцитомы на основании результатов определения экскреции катехоламинов с мочой у собак и кошек до сих пор критически не оценивалась.
Ингибирующие и провокационные пробы. До появления точных биохимических методов определения концентрации катехоламинов и их метаболитов диагностику феохромоцитомы у людей осуществляли посредством введения различных химических агентов. Например, ингибирующая проба с клонидином позволяла дифференцировать повышение концентрации катехоламинов в плазме крови вследствие секреторной активности феохромоцитомы и повышение, вызванное стрессом. Другой способ заключался в стимуляции секреции катехоламинов феохромоцитомой для провокации значительного повышения кровяного давления,
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 487
например, посредством введения гистамина или глюкагона (Young, Landsberg, 1989). Однако многие из этих проб были недостаточно чувствительны и специфичны, а также вызывали тяжелые нежелательные реакции. В настоящее время они считаются устаревшими, им на смену пришло определение концентрации катехоламинов и продуктов их превращения в моче. Более подробную информацию об этих методах можно почерпнуть из второго издания книги «Canine and Feline Endocrinology and Reproduction» («Эндокринология и репродукция собак и кошек»).
Постановка диагноза
Важное значение для правильной диагностики феохромоцитомы имеют опыт и квалификация клинициста, позволяющие ему своевременно предположить наличие опухоли. Нет никаких устойчивых отклонений в показателях ОАК, биохимического анализа сыворотки или мочи, которые позволяли бы заподозрить феохромоцитому. Наиболее ценными признаками для обоснования предварительного диагноза являются: наличие в анамнезе острых или спорадических случаев сердечно-сосудистой недостаточности, общей слабости, периодов сильного сердцебиения, сильной одышки или учащенного дыхания (часто эпизодических); идентификация других нарушений дыхательной и сердечной функций или зрительных расстройств (например, кровоизлияния в сетчатку вследствие системного повышения кровяного давления) во время физикального исследования; выявление системной гипертензии (особенно пароксизмальной) и обнаружение опухоли в надпочечниках при УЗИ брюшной полости. Наличие гипертензии у собаки с опухолью в надпочечнике в отсутствие азотемии и нарушений функции коркового вещества встречается при самых разнообразных заболеваниях, включая феохромоцитому. К сожалению, секреция катехоламинов этой опухолью и, следовательно, повышение кровяного давления носят эпизодический характер. Невозможность подтвердить системную гипертензию не исключает диагноз феохромоцитомы у собаки, имеющей соответствующие клинические признаки.
Еще одним подтверждением феохромоцитомы является выявление при УЗИ односторонней ад-реномегалии (т.е. опухоли надпочечника) при сохранении нормального размера контралатеральной железы. Проведение УЗИ для определения размеров надпочечников у собак и кошек с системной гипертензией, по-видимому, является наилучшим методом скрининга на феохромоцитому, хотя обнаружение желез нормального размера также не исключает ее присутствия (von Dehn et al, 1995). УЗИ позволяет получить информацию относительно метастазирования или локальной инвазии опухоли в окружающие структуры, в частности каудальную полую вену. Правда, обнаружение локальной инвазии или опухолевого тромбоза, само по себе, не
доказывает наличия феохромоцитомы. В недавнем ретроспективном исследовании опухолевые тромбы были обнаружены у 6 (56%) из 11 собак с феохромоцитомой и у 6 (21%) из 28 собак с опухолью коры надпочечников (Kyles et al, 2003). Особенно важно иметь в виду, что результаты УЗИ брюшной полости, возможно, в большей степени, чем результаты любого другого используемого в ветеринарии метода диагностики, зависят от опыта и квалификации оператора. Во всех случаях подозрения на опухоль надпочечников необходимо консультироваться с квалифицированным рентгенологом или врачом, имеющим соответствующий опыт работы.
При выявлении опухоли в надпочечниках следует исключить другие варианты диагноза, особенно опухоль коры надпочечников, приводящей к гиперкортицизму, или функционально неактивную опухоль (см. табл. 9-10). У одной и той же особи могут одновременно развиваться и феохромоцитома и опухоль коры надпочечников (von Dehn et al, 1995), что значительно затрудняет их диагностику и лечение. Многие клинические признаки (например, частое или затрудненное дыхание или общая слабость), а также изменения кровяного давления, часто встречающиеся у собак с гиперкортицизмом, сходны с таковыми у животных, с феохромоцитомой, хотя у последних регистрируются реже. Поэтому в случае обнаружения у собаки опухоли в надпочечниках важно сначала исключить гиперкортицизм, используя соответствующие гормональные пробы (см. гл. 6), а затем уже сосредоточиться на феохромоцитоме.
Для уточнения предварительного диагноза феохромоцитомы можно использовать результаты определения концентраций катехоламинов и их метаболитов в моче, но это редко применяют при обследовании собак и кошек. В результате, прижизненный окончательный диагноз у этих животных основывается, главным образом, на материалах гистологического исследования опухолевой ткани, полученной при ее резекции.
Хирургическое лечение
Обзор. Методом выбора для лечения феохромоцитомы является предварительная медикаментозная терапия для устранения последствий избыточной адренергической стимуляции и затем хирургическое удаление опухоли. Успешность химиотерапии и радиотерапии при лечении феохромоцитомы у людей относительно невысока (Keiser et al, 1985; Averbuch et al, 1988), а сообщения о применении этих методов для лечения злокачественной феохромоцитомы у собак и кошек отсутствуют. Терапия митотаном (о,р’-ДДД) не дает желаемого эффекта при опухолях медуллярной ткани надпочечников и поэтому не рекомендуется. Хроническое медикаментозное лечение показано, главным образом, для контроля избыточной секреции катехоламинов и в меньшей степени - для уменьшения риска локаль
488 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
ной инвазии или метастазирования опухоли надпочечников в другие органы.
Критерии отбора собак для хирургического лечения феохромоцитомы не установлены. При отборе принимаются во внимание возраст животных, размеры опухоли, наличие или отсутствие инвазии опухоли в окружающие структуры (например, в полую вену) и метастазов, а также возможное влияние сопутствующего заболевания на эффективность анестезии. В отсутствие другого заболевания, локальной инвазии или метастазирования опухоли вероятность успешного исхода операции повышается. Посмертное исследование 23 (33%) из 70 обследованных нами собак с феохромоцитомой выявило гистологическую картину метастатической болезни. Места метастазирования включали каудальную полую вену, печень, легкие, региональные лимфатические узлы, сердце, селезенку, почки, кости, поджелудочную железу и ЦНС (Barthez et al, 1997). Как и в случае многих других эндокринных опухолей, уменьшение размеров феохромоцитомы после хирургической операции (даже при обнаружении во время операции метастазов) повышает эффективность медикаментозной терапии, улучшает качество жизни собаки или кошки и продлевает их жизнь. Наличие опухолевого тромбоза не является, само по себе, абсолютным противопоказанием к адреналэктомии или венотомии. В одной из недавних публикаций сообщается о выживании 9 из 11 собак после адреналэктомии (в том числе всех пяти особей, не имевших опухолевого тромбоза) и четырех из 6 собак с тромбозом полой вены (Kyles et al, 2003).
Предоперационная подготовка. При проведении анестезии и манипуляциях на опухоли во время операции возможны серьезные осложнения, угрожающие жизни животного (рис. 9-10; von Dehn et al, 1995). Наибольшее беспокойство вызывают эпизоды острой, тяжелой гипертензии, во время которых систолическое артериальное давление поднимается выше 300 мм рт.ст., а также эпизодическая тяжелая тахикардия (частота сердечных сокращений более 250 в минуту), аритмия и кровотечения. Для предотвращения тяжелых клинических проявлений гипертензии в предоперационном периоде, уменьшения часто присутствующей гиповолемии и оптимизации условий для проведения анестезии показана а-адренергическая блокада (Desmonts, Marty, 1984; Hull, 1986). Предоперационная терапия с применением а-адренергической блокады позволяет снизить периоперационную смертность, связанную с хирургическим удалением феохромоцитомы у людей, до 0-6% по сравнению с 13-45% в отсутствие блокады (Roizen et al, 1983; Lucon, 1997). Целесообразность такого подхода подтверждается обнаружением у многих больных с феохромоцитомой гиповолемии в предоперационном периоде (Roizen, 1981).
Феноксибензамин (дибензилин производства компании SmithKline Beecham) является неизбира
тельным и неконкурентным антагонистом а-адре-норецепторов, который широко применяется при необходимости а-адренергической блокады. У людей начальная доза этого препарата составляет 0,25 мг/кг веса для приема внутрь дважды в день; необходимо ее постепенное ежедневное увеличение до нормализации кровяного давления и уменьшения тяжести клинических проявлений заболевания. В соответствии с протоколом лечения гипертензии у собак с феохромоцитомой, принятым в нашей клинике, животные получают феноксибензамин в предоперационном периоде и фентоламин во время операции. Начальная доза феноксибензамина составляет 0,25 мг/кг веса дважды в день. К сожалению, у многих собак с феохромоцитомой, поступающих в ветеринарную клинику, имеются лишь эпизодические клинические проявления опухоли и гипертензии, что затрудняет коррекцию дозы феноксибензамина по мере нормализации их общего состояния и кровяного давления. Кроме того, указанная дозировка зачастую недостаточна для предотвращения значительного повышения кровяного давления во время операции. Поэтому мы постепенно увеличиваем количество получаемого собакой феноксибензамина, повышая его дозу один раз в несколько дней, до появления клинических признаков гипотензии (в форме сонливости, общей слабости и/или сосудистой недостаточности), либо отрицательных побочных эффектов (например, рвоты) или до достижения максимальной дозы препарата (2,5 мг/кг дважды в день). К хирургическому лечению рекомендуется приступать через 1-2 недели после начала медикаментозной терапии. Феноксибензамин продолжают вводить вплоть до проведения операции. Однако даже введение а-адренерги-ческих блокаторов в предоперационном периоде не позволяет полностью избежать осложнений во время и после операции. Поэтому для успешного исхода хирургического лечения первостепенное значение имеет тщательный периоперационный мониторинг состояния животного.
Доксазозин (Cardura, Pfizer Inc., США), конкурентный избирательный агонисто al-адренорецепторов, с успехом применяется для предоперационной подготовки больных с феохромоцитомой (Prys-Roberts, 2000). Доксазозин характеризуется хорошей биологической доступностью (> 70%) и длительным действием, что позволяет вводить его пациентам один раз в день. Благодаря его способности избирательно блокировать al-адренорецепторы, он не оказывает нежелательного действия, связанного с блокадой а2-адренорецепторов, такого как снятие ингибирования высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний в сердце. В одном из последних исследований было показано, что эффективность контроля кровяного давления в предоперационном периоде с помощью доксазозина была, по меньшей мере, такой же, как при использовании феноксибензамина у больных с феохромоцитомами. К тому же доксазозин ока-
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 489
Частота сердечных сокра-	Артериальное кровяное
щений (число ударов/мин )	давление (мм рт. ст.)
Рис. 9-10. Результаты прямого измерения артериального систолического и диастолического кровяного давления до начала анестезии (До), во время ее индукции ( время 0) и во время удаления феохромоцитомы у 16-летнего кастрированного кобеля колли (А) и у 12-летнего кобеля уэст-хайленд-уайт-терьера (Б). Обратите внимание на неожиданное возникновение гипертензии во время индукции анестезии у колли и во время хирургических манипуляций на феохромоцитоме у обеих собак, а также на исчезновение гипертензии после удаления опухоли. (*) — начало операции на опухоли, (+)— завершение резекции опухоли.
зывал меньше нежелательных побочных эффектов (Prys-Roberts, Famdon, 2002). В нашей клинике док-сазозин пока еще не применялся для лечения феохромоцитомы у собак и кошек.
В случае тяжелой тахикардии назначают терапию антагонистами p-адренергических рецепторов, такими как пропранолол в дозах от 0,2 до 1,0 мг/кг для приема внутрь трижды в день или атенолол (0,2-1,0 мг/кг) перорально один или два раза в день на протяжении предоперационного периода. Пропранолол можно давать только после начала а-адренергической блокады, потому что ингибирование опосредуемого через р-адренергические рецепторы расширения сосудов в скелетной мускулатуре создает риск тяжелой гипертензии (Young, Landsberg, 1998).
Анестезия и внутриоперационные осложнения. При подозрении на феохромоцитому необходимо до начала наркоза предупредить об этом анестезиолога. Анестезия, особенно в самом ее начале, а также манипуляции на опухоли во время операции чреваты угрожающими жизни осложнениями (von Dehn et al, 1995), из которых наибольшее опасение внушают эпизоды острой, тяжелой гипертензии при величине систолического артериального давления более 300 мм рт.ст. (см. рис. 9-10), эпизодическая тяжелая тахикардия при частоте сердечных
сокращений более 250 в минуту, сердечная аритмия и кровотечения. Эти осложнения могут возникнуть несмотря на введение а-адренергических блокаторов в предшествовавшем периоде. В связи с этим необходим тщательный мониторинг электрической активности сердца с помощью ЭКГ и артериального кровяного давления на всем протяжении анестезии и в течение 24—48 часов после завершения операции. Оценка этих параметров позволяет быстро выявить необходимость поддерживающей терапии и своевременно начать ее в случаях возникновения сердечной аритмии, гиповолемии и/или нарушений кровяного давления.
Теоретически следует избегать назначения лекарственных средств, которые вызывают высвобождение гистамина, обладают ваголитической и симпатомимической активностью, повышают чувствительность миокарда к катехоламинам либо вызывают прессорную реакцию при введении больным с феохромоцитомами (табл. 9-9; Hull, 1986). Несмотря на возможные осложнения, связанные с применением многих премедикационных и анестезирующих препаратов и способов анестезии, практически все они с успехом применяются в медицине при хирургическом удалении феохромоцитомы, хотя действие всех этих средств сопровождается преходящим нарушением сердечного ритма во вре-
490 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
ТАБЛИЦА 9-9. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРЕАНЕСТЕЗИИ И АНЕСТЕЗИИ, СЧИТАЮЩИЕСЯ БЕЗОПАСНЫМИ И ПОТЕНЦИАЛЬНО БЕЗОПАСНЫМИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ У ЛЮДЕЙ С ФЕОХРОМОЦИТОМОЙ.
Безопасные	Потенциально опасные
Алфентанил	Атракуриум
Бензодиазепины	Атропин
Энфлуран	Хлорпромазин
Этомидат	Кураре
Фентанил	Дроперидол
Изофлуран	Галламин
Окись азота	Галотан
Пентотал	Метокурин
Суфентанил	Морфин
Векурониум	Панокурониум
	Сукцинилхолин
	Суксаметониум
мя операции (Roizen et al, 1982). Выбор способа анестезии не является решающим фактором, определяющим успех операции у людей и состояние больных после резекции феохромоцитомы. Гораздо большее значение имеют такие факторы, как выбор оптимальной медикаментозной терапии в предоперационном периоде (особенно типа а-адренерги-ческой блокады), тщательная и постепенная анестезия, адекватный мониторинг состояния больного (особенно на начальных этапах наркоза), правильность действий хирурга и хорошее взаимопонимание между хирургом и анестезиологом.
Схема анестезии, применяемая в настоящее время в нашей клинике, предусматривает введение оксиморфона и атропина либо гликопирролата в качестве преанестетиков, фентанилцитрата и диазепама или мидазолама для индукции анестезии и изофлурана с фентанилцитратом для обеспечения сбалансированной под держивающей анестезии. Использование такой схемы позволяет нам избежать многих осложнений во время индукции анестезии у собак, подвергающихся хирургической операции по поводу феохромоцитомы. В то же время внут-риоперационные осложнения остаются довольно частым явлением; они включают пароксизмальную гипертензию и гипотензию, пароксизмальную тахикардию и сердечную аритмию. Накопленный нами опыт свидетельствует о важности адекватного мониторинга состояния животных, особенно во время манипуляций на опухоли или при окклюзии каудальной полой вены.
Непрерывный мониторинг центрального венозного давления и прямое измерение артериального кровяного давления помогают своевременно выявлять гипертензию или гипотензию. Гипотензию во время операции корректируют уменьшением дозы или отменой фентоламина, снижением концентрации вдыхаемого препарата и/или быстрым увеличением внутрисосудистого объема путем введения кристаллоидных жидкостей, экспандеров объема плазмы или цельной крови. В связи с тем, что гипо
тензия обычно лучше корректируется при увеличении объема, чем при введении сосудосуживающих препаратов, прессорную терапию фенилэфрином, al-адренергическим препаратом короткого действия, прекращают до снятия гипотензии (Young, Landsberg, 1998).
Для контроля гипертензии во время операции вводят внутривенно фентоламин (производства Novartis, США), конкурентный блокатор а-адре-нергических рецепторов с кратковременным действием. Начальная нагрузочная доза фентоламина составляет 0,1 мг/кг веса, а затем его внутривенно инфузируют с постоянной скоростью, начиная с 1-2 мкг/кг веса в минуту. В случае возникновения гипотензии уменьшают дозу или отменяют введение фентоламина, назначают al-адренергический агонист фенилэфрин и/или увеличивают внутрисосудистый объем посредством введения кристаллоидных жидкостей, экспандеров объема плазмы или цельной крови.
Если гипертензия, тахикардия или аритмия желудочков сохраняются, несмотря на адекватную a-адренергическую блокаду, рекомендуется внутривенное введение эсмолола - а-адренергическо-го антагониста короткого действия. Сначала внутривенно вводят нагрузочную дозу 0,1 мг/кг, после чего эсмолол инфузируют на всем протяжении операции с постоянной скоростью, начиная с 50-70 мкг/кг/мин.
К сожалению, собаки с феохромоцитомой нередко имеют сопутствующие заболевания (см. табл. 9-5), для лечения которых также необходимо проведение операции под общим наркозом. Часто у таких собак феохромоцитому не подозревают до тех пор, пока ее угрожающие жизни осложнения не проявятся во время анестезии при операции по другому поводу. У нас было несколько собак, у которых феохромоцитому и не подозревали, но индукция анестезии для проведения лечебных мероприятий в связи с другим заболеванием (радиотерапии новообразования и удаления хрусталика при катаракте) внезапно вызвала тяжелую системную гипертензию и/или сердечную аритмию. Таким образом, наш опыт лишний раз подчеркивает важность адекватного мониторинга состояния собак при проведении анестезии.
Особенности хирургического лечения, послеоперационные осложнения и исход операций. Техника хирургических операций по удалению опухолей надпочечников описана в руководствах по ветеринарной хирургии и не рассматривается в этой книге. Хирургическая резекция феохромоцитом достаточно сложна с технической точки зрения. Объем исследования в пределах операционного поля зависит от результатов предоперационной локализации опухоли и наблюдений во время операции. Хотя в большинстве случаев феохромоцитома у собак поражает только один надпочечник, необходим тщательный осмотр обеих желез и прилегающих к ним областей, а также симпатической нервной цепи,
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 491
проходящей вокруг брюшной аорты. Кроме того, с целью выявления участков метастазирования рекомендуется внимательно оценить состояние каудальной полой вены, диафрагмально-абдоминальной вены, региональных лимфатических узлов и других находящихся в брюшной полости органов, особенно печени. Результаты гистологического исследования феохромоцитомы не позволяют предсказать ее малигнизирующую активность. Поэтому ее всегда оценивают во время хирургической операции. Колебания артериального кровяного давления и пульса, как и тяжесть гипертензии и тахикардии после удаления феохромоцитомы обычно уменьшаются,. Подозрение на метастазирование возникает в тех случаях, когда после операции кровяное давление не снижается, либо сохраняются его нерегулярные, но явно выраженные подъемы. В случае удаления обоих надпочечников врач должен предусмотреть назначение заместительной кортикостероидной терапии (см. гл. 8).
Послеоперационные осложнения наблюдаются часто и включают гипертензию, сердечную аритмию, дыхательные расстройства и кровотечения (Kyles et al,2003). Восемь из 17 собак, которым в нашей клинике была произведена адреналэктомия в связи с феохромоцитомой, погибли во время операции или в течение 10 дней после нее (Barthez et al, 1997). Две собаки погибли в результате прекращения сердечно-сосудистой деятельности в процессе операции, две другие подверглись эвтаназии после выявления обширного метастазирования и еще одна - из-за невозможности удалить первичную опухоль. Три собаки погибли вследствие хирургических осложнений (расстройство дыхания и сепсис) либо подверглись эвтаназии из-за отсутствия улучшения в первые 10 дней после операции. Отдаленное наблюдение за двумя оперированными собаками оказалось невозможным после их передачи хозяевам, еще одна особь погибла через 6 месяцев, а две другие спустя 3 года после операции и вне связи с ней. Одна собака прожила 3,25 года после удаления метастазирующей феохромоцитомы, а три других оставались живыми и здоровыми на протяжении 3 лет.
Медикаментозное лечение
Контроль кровяного давления и аритмий. Целью медикаментозной терапии в предоперационном периоде является стабилизация метаболического состояния животного, сведение к минимуму развития сердечных аритмий и тяжелой гипертензии во время операции, а также контроль клинических проявлений, обусловленных избыточной секрецией катехоламинов у животных с метастатической или неоперабельной опухолью. Первые две из этих задач рассматривались в разделе, посвященном хирургическому лечению феохромоцитомы. Хроническая медикаментозная терапия предназначена, в первую очередь, для предупреждения и/или устранения
последствий избыточной секреции катехоламинов и в меньшей степени для профилактики локальной инвазии опухоли и метастазирования ею других органов. С этой целью применяется блокатор а-адренергических рецепторов феноксибензамин. Необходимые дозы препарата зависят от состояния животного и не поддаются прогнозированию. Мы обычно начинаем вводить феноксибензамин в дозе 0,25 мг/кг дважды в день, а в последующем постепенно увеличиваем ее по мере необходимости до исчезновения того или иного симптома или до появления нежелательных побочных эффектов (см. раздел «Предоперационная подготовка»). Некоторым собакам требуется дополнительная терапия 0-адренергическими антагонистами, такими как пропранолол или атенолол, для уменьшения тяжести персистирующей тахикардии. Но следует помнить, что эти препараты можно назначать только после начала а-адренергической блокады. В отсутствие последней введение 0-адренергических антагонистов может спровоцировать тяжелую гипертензию.
Активное подавление биосинтеза катехоламинов теоретически должно служить эффективным способом снижения их секреции феохромоцитомой. а-Метилметатирозин (метирозин производства DemseR, Merck Sharp and Dohme, США) ингибирует активность тирозингидроксилазы и тем самым блокирует реакцию превращения тирозина в дофамин, лимитирующую скорость биосинтеза катехоламинов (см. рис. 9-1) (Fraser, 1979). а-Метилметати-розин применялся для ингибирования образования катехоламинов в феохромоцитоме. Его ежедневное введение пациентам с этой опухолью в дозах от 0,3 до 4,0 г на 40-80% снижало биосинтез катехоламинов (Fraser, 1979). Однако токсическое действие этого препарата на почечные и нервные ткани ограничивает его применение для лечения метастазирующей феохромоцитомы у больных людей при невозможности хирургического удаления опухоли. Данных об использовании а-метилметатирозина для лечения феохромоцитомы у собак нет.
Радиотерапия и химиотерапия. Поскольку приблизительно 90% феохромоцитом у людей представляют собой доброкачественные новообразования, методом выбора для их лечения является адреналэктомия, которая обычно дает хорошие результаты (Young, Landsberg, 1998). При злокачественных феохромоцитомах предпочтение, по возможности, также отдается их хирургическому удалению. Фактически никакой другой подход, кроме оперативного вмешательства, не обеспечивает эффективного лечения злокачественной феохромоцитомы. Радиотерапия может оказаться полезной как средство облегчения болей и уменьшения тяжести поражения костной ткани (Keiser et al, 1985). Для лечения некоторых пациентов со злокачественными феохромоцитомами использовалась радиоиммунотерапия с применением меченного йодом-131 метайодобензилгуанидина (МИБГ). В подробном обзоре 116 пациентов с этой опухолью,
492 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
которым многократно вводили Н,1-МИБГ, сообщается об улучшении клинической симптоматики у 7б% больных и уменьшении размеров опухоли на 50° о у 30° о пациентов (Loh et al, 1997). Хотя этот препарат применяли для визуализации феохромоцитом у собак, сообщений об его использовании для лечения этих опухолей у собак и кошек до сих пор не было.
Некоторый успех был достигнут при комбинированной терапии феохромоцитомы у людей с использованием циклического циклофосфамида, винкристина и дакарбазина (Keiser et al, 1985; Averbuch et al, 1988). В одном из этих исследований такая сочетанная терапия приводила к частичному или полному улучшению клинического состояния у 57°о из 14 пациентов со злокачественными метастазирующими феохромоцитомами (Averbuch et al, 1988). Улучшение наблюдалось в течение 7-34 месяцев (в среднем 21 месяц). Частичное или полное улучшение биохимических показателей имело место у 79° о больных. Сведения о химиотерапии злокачественной феохромоцитомы у собак и кошек отсутствуют.
Прогноз
Прогноз феохромоцитомы в известной мере зависит от размеров опухоли, наличия метастазирования и или локальной инвазии в прилегающие кровеносные сосуды и соседние органы (в частности, почки), возможности избежать периоперационных осложнений в случае адреналэктомии, а также от наличия и характера сопутствующего заболевания. При операбельных опухолях прогноз от осторожного до благоприятного. Наши собаки, перенесшие операцию и выжившие в ближайшем послеоперационном периоде, прожили в последующем от 2 месяцев до более 3 лет. Если нет метастазов, удалось избежать периоперационных осложнений, и сопутствующие заболевания отсутствуют, то собака может прожить достаточно долго (от года до 2 лет). Терапия а-адрснергическими блокаторами в предоперационном периоде и проведение операции квалифицированными хирургами и анестезиологами, имеющим опыт работы на надпочечниках, помогает избежать потенциально серьезных периоперационных осложнений, связанных с анестезией и манипуляциями на опухоли. Собаки, получающие медикаментозную терапию, живут более года с момента установления диагноза феохромоцитомы, если опухоль имеет небольшие размеры (менее 3 см в щаметре) и не распространяется на прилегающие сосуды, а лечение блокаторами а-адренергических рецепторов юстаточно эффективно для сведения к минимуму отрицательного воздействия эпизодов избы точной секреции катехоламинов опухолью. Большинство собак умирает или подвергается эвтаназии из-за осложнений, вызванных продукцией чрезмерно большого количества катехоламинов, сопутствующим опухолевым тромбозом либо ме
тастазированием или инвазией феохромоцитомы в окружающие органы.
СЛУЧАЙНО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
На протяжении последнего десятилетия УЗИ стало рутинным методом характеристики структуры мягких тканей в брюшной полости. Одним из последствий широкого применения УЗИ органов брюшной полости стало неожиданное выявление опухолевидных масс в надпочечниках (рис. 9-11). Клиническая значимость таких находок зависит от этиологии новообразований и в случае истинной опухоли от ее функциональной активности и степени малиг-низации. Большинство случайно обнаруживаемых посторонних масс в надпочечниках собак и кошек представляют собой доброкачественные, функционально неактивные опухоли либо не неопластические образования (например, грануломы). Основное количество функционирующих новообразований надпочечников представляют собой либо опухоли коры, секретирующие кортизол, либо опухоли медуллярного вещества, секретирующие катехоламины. Существует общее правило, согласно которому любую надпочечниковую массу следует рассматривать как неоплазию, пока не доказана ее иная природа. Адреналэктомия является методом выбора в случаях функционально активных или злокачественных опухолей, но она не всегда показана, если опухоль имеет небольшие размеры, доброкачественная и функционально неактивная. К сожалению, определение доброкачественной или злокачественной природы опухоли надпочечников до се удаления и гистологического исследования представляет известную трудность. Критериями малигнизации
Рис. 9-11. Ультразвуковое изображение брюшной полости 13-летней овариэктомированной суки шелковистого терьера, поступившей в ветеринарную клинику в связи с внезапно начавшейся рвотой. Во время ультразвукового исследования на одном из полюсов левого надпочечника (показан стрелкой) была неожиданно обнаружена опухоль диаметром 1,2 см. Размеры правого надпочечника оставались нормальными, также как результаты рутинных анализов крови, диагностических тестов на гиперкортицизм и и шерений артериального кровяного давления. Этиология опухоли неизвестна.
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
493
ТАБЛИЦА 9-10. ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ, ОБНАРУЖЕННЫЕ У СОБАК И КОШЕК
	Секретируемый гормон	Вид	Клинический синдром	Диагностические тесты
Функционально неактивная опухоль надпочечников	Отсутствует	Собака*, кошка		Диагностика методом исключения Гистопатология
Функционально актив-	Кортизол	Собака*	Гиперкортицизм,	Провокационная проба с АКТГ - опре-
ная опухоль коры надпочечников		кошка	синдром Кушинга	деление концентрации кортизола. Ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона
	Альдостерон	Кошка*, собака	Г иперальдостеронизм, синдром Конна	Определение К и Na в сыворотке крови. Стимуляция АКТГ - измерение концентрации альдостеона
	Прогестерон Предшествен ники стероидных гормонов	Кошка*, собака	Синдром, имитирующий гиперкортицизм	Измерение концентрации прогестерона в сыворотке крови
	17-гидрокси-прогестерон	Собака	Синдром, имитирующий гиперкортицизм	Провокационная проба с АКТГ - измерение концентраций предшественников стероидных гормонов
	Дезоксикортикостерон	Собака	Синдром, имитирующий гиперальдостеронизм	Провокационная проба с АКТГ - измерение концентраций предшественников стероидных гормонов
Функционально активная опухоль медуллярной ткани надпочечников	Адреналин	Собака, кошка	Феохромоцитома	Диагностика методом исключения Г истопатология
* Чаще всего страдающий вид
Из: Nelson RW, Couto CG: Small Animal Internal Medicine. St. Louis. Mosby, 2003, p 811
могут служить размеры новообразования, его инвазия в окружающие органы и кровеносные сосуды, а также наличие дополнительных нарушений, выявляемых с помощью УЗИ брюшной полости и рентгенографии грудной клетки. Чем больше размер опухоли, тем больше вероятность ее малигнизации и метастазирования, независимо от результатов ультразвукового и рентгенологического исследований. Цитологическое или гистологическое исследование материала, получаемого посредством аспирационной или пункционной биопсии опухоли под контролем ультразвукового сканирования, позволяет установить ее доброкачественный или злокачественный характер, а также источник неоплазии, т.е. кору или медуллярное вещество надпочечников (Chun et al, 1997; Rosenstein, 2000).
Опухоль надпочечников может быть функционально активной (т.е. продуцирующей и секретирующей тот или иной гормон) или неактивной. У собак и кошек происходит избыточная секреция кортизола, катехоламинов, альдостерона, прогестерона и предшественников стероидных гормонов (табл. 9-10). Наиболее обычные функционально активные опухоли надпочечников секретируют кортизол (например, при первичном гиперкортицизме) или катехоламины (феохромоцитома). Альдосте-рон-секретирующие опухоли надпочечников, вызывающие первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), у собак и кошек встречаются нечасто. Подозрение на наличие такой опухоли возникает при появлении у животного соответствующих клинических симптомов, а именно сонливости, общей
слабости, гипернатриемии, тяжелой гипокалиемии (при концентрации калия в крови менее 3,0 мэкв/л) и системной гипертензии. Функционально активные опухоли, развивающиеся из сетчатой зоны коры надпочечников могут продуцировать избыточные количества эстрогенов, тестостерона или прогестерона, однако в настоящее время наиболее часто встречаются опухоли, секретирующие прогестерон (Boord, Griffin, 1999; Rossmeisl et al, 2000; Syme et al, 2001). Избыточная секреция прогестерона опухолями у кошек приводит к развитию сахарного диабета и синдрома ломкой кожи кошачьих, который характеризуется прогрессивным усилением тяжести атрофических изменений дермы и эпидермиса, развитием эндокринной очаговой алопеции и уменьшением прочности кожи на разрыв. Внешние проявления такой опухоли сходны с клинической картиной гиперкортицизма, что вызывает необходимость дифференциальной диагностики этих заболеваний. У кошек с прогестерон-секретирующей опухолью в одном надпочечнике система гипофиз-кора надпочечников функционирует нормально или угнетена, тогда как размеры и форма контралатеральной железы по данным УЗИ брюшной полости остаются неизменными. Для постановки окончательного диагноза необходимо подтвердить повышение концентрации прогестерона в плазме крови.
Функционально активные опухоли, продуцирующие избыточные количества того или иного промежуточного продукта биосинтеза кортикостероидов, редко встречаются у собак и кошек. У одной собаки была обнаружена карцинома коры надпо
494
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
чечников, секретирующая дезоксикортикостерон (Reine et al, 1999). Дезоксикортикостерон является предшественником альдостерона, обладает минералокортикоидной активностью и взаимодействует с рецепторами альдостерона. Основными клиническими проявлениями карциномы у данной особи были общая слабость, выраженная гипокалиемия и системная гипертензия. Концентрация дезоксикортикостерона в плазме крови этой собаки была повышена, а альдостерон практически не определялся. У собак описаны также опухоли надпочечников, секретирующие 17-гидроксипрогестерон и прогестерон (Ristic et al, 2000). Первый из этих стероидов служит предшественником кортизола. Симптоматика заболевания и данные физикального исследования у этих животных предполагали наличие гиперкортицизма, результаты тестирования системы гипофиз-кора надпочечников свидетельствовали о ее нормальной или подавленной функции, а концентрация 17-гидроксипрогестерона в плазме крови до и после стимуляции АКТГ была повышена.
Для оценки функционального статуса случайно выявленной опухоли надпочечников необходимо сопоставить клиническую симптоматику, результаты физикального исследования животного, рутинных анализов крови и мочи и соответствующих гормональных тестов. Для исключения гиперкортицизма определяют отношение концентраций кортизола и креатинина в моче, проводят стимулирующую пробу с АКТГ и ингибирующую пробу с низкими дозами дексаметазона. При наличии общей слабости и тяжелой гипокалиемии в дополнение к измерению уровня кортизола в пробе с АКТГ определяют концентрацию альдостерона в плазме крови. Мы обычно не проводим специальных гормональных тестов для выявления феохромоцитомы. Если гормональные тесты с целью диагностики гиперкортицизма и определение концентрации электролитов в сыворотке дают нормальные результаты, а клиническая симптоматика предполагает наличие феохромоцитомы, мы идентифицируем опухоль как феохромоцитому и начинаем лечение антагонистом а-адре-нергических рецепторов.
Если же на фоне нормальных результатов гормональных тестов и нормальной концентрации сывороточных электролитов клинические признаки феохромоцитомы отсутствуют, но животному показана адреналэктомия, мы ставим предварительный диагноз феохромоцитома и начинаем введение феноксибензамина в порядке предоперационной подготовки.
Если гормональные тесты с целью выявления гиперкортицизма дают нормальные результаты, концентрация сывороточных электролитов не нарушена и отсутствуют клинические признаки и тяжелая гипертензия, указывающие на феохромоцитому, адреналэктомия является факультативным вариантом лечения. Теоретически, хирургическое удаление злокачественной опухоли обеспечивает максимальную продолжительность жизни собаки или
кошки. Однако, принимая решение о проведении адреналэктомии, ветеринар должен учесть возраст и общее клиническое состояние животного, размер и инвазивность опухоли, а также вероятность ее метастазирования. Обычно хирургическое лечение не показано старым собакам и кошкам, особенно если сопутствующее заболевание повышает связанный с анестезией риск до неприемлемого уровня, когда имеет место метастазирование или когда велика вероятность серьезных осложнений из-за большого размера и инвазивного характера опухоли. Кроме того, адреналэктомию не назначают при небольших размерах опухоли (менее 3 см в диаметре), которая предположительно не обладает функциональной активностью, а животное-носитель (собака или кошка) здорово. Альтернативный подход, используемый в таких случаях, состоит в следующем. Сначала определяют скорость роста опухоли с помощью повторного УЗИ брюшной полости с интервалами в 1,2,4 и 6 месяцев (рис. 9-12). Если размер опухолевой массы не изменяется, последующие исследования проводят раз в 4-6 месяцев. В случае роста опухоли назначают адреналэктомию.
МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ (МЭН)
Группу наследственных синдромов, включающих аномальный рост доброкачественных или злокачественных опухолей в эндокринных тканях, объединяют под общим названием множественная эндокринная неоплазия (МЭН) (Gardner, 2001). Опухоли могут быть функционально активными (т.е. продуцировать гормональные соединения, вызывающие специфичные для избытка одного из них клинические симптомы) или неактивными. Различают три основных синдрома множественной эндокринной неоплазии: МЭН 1, МЭН 2А и МЭН 2В (табл. 9-11) (Gagel, 1998; Gardner, 2001). У людей описаны также синдромы МЭН смешанного типа, сочетающие в себе черты МЭН 1, МЭН 2А и МЭН 2В (Сапсе, Wells, 1985; Gagel, 1998).
МЭН 1 и МЭН 2 у людей имеют ряд общих признаков. Во-первых, клетки, вовлекаемые в неопластический процесс, представлены одним или несколькими специфическими типами, продуцирующими полипептиды или биогенные амины (т.е. АПУД-клетками, накапливающими предшественники биогенных аминов и осуществляющими их декарбоксилирование). Исключение составляют липомы, относящиеся к МЭН 1, а также нейромы слизистых и полипы толстого кишечника, относящиеся к МЭН 2. Другим общим свойством этих синдромов является гистологическая эволюция клеток от гиперплазии до аденомы, а в отдельных случаях до карциномы. Третьим общим признаком является многоцентровый процесс развития гиперплазии, в ходе которого каждый очаг опухоли формируется из единственного клеточного клона (Arnold et al, 1988). Наконец, каждый из перечисленных синдромов на-
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
495
Рис. 9-12. А - Улыразвуковос изображение брюшной полости десятилетней овариэктомированиой беспородной суки, поступившей в ветеринарную клинику в связи с внезапно появившимися рвотой, диареей и сонливостью. Во время УЗИ на одном из полюсов левою надпочечника (показан стрелками) была нсожи данно обнаружена опухоль диаметром 1,4 см. Размеры правого надпочечника оставались нормальными, также как результаты рутинных анализов крови, диагностических тестов на гиперкортицизм и измерении артериального кровяного давления. Ультразвуковое исследование опухоли неоднократно повторялось на протяжении двух последующих ют. Через один (Б) и два (В) года диаметр новообразования составлял соответственно 1,8 и 2,0 см. Все это время собака оставалась здоровой и тестирование функции коры надпочечников давало нормальные результаты. Собака живет уже более трех лет после обнаружения у нес опухоли без признаков какого-либо заболевания. Этиология опухоли неизвестна.
следуется по аутосомно-доминантному типу. В то же время в основе развития синдромов МЭН лежат разные механизмы. МЭН 1 возникает в результате наследственной мутации гена супрессора опухолей - меняна, который локализован на длинном плече хромосомы 11 (Gardner, 2001). Этот ген регулирует ряд важных аспектов роста, дифференцировки и гибели клеток, а утрата обеих его копий (аллелей) приводит к неконтролируемому клеточному росту. В отличие от этого происхождение синдромов МЭН 2А и МЭН 2В связано с активацией RET протоонкогена, локализованного на хромосоме 10 (Marsh et al, 1996: Pasini et al, 1996). Две наиболее распростра
ненные мутации этого протоонкогена активируют рецепторы тирозинкиназы, вызывая гем самым нерегулируемый рост клеток, ассоциирующихся с МЭН 2 (Gagcl, 1998). Показано, что экспрессия мутированного RET протоонкогена у транстснных мышей индуцировала гиперплазию С-клеток и образование С-карцином, морфологическое строение которых было сходно с таковым у людей с синдромом МЭН 2 (Michiels et al. 1997).
МЭН типа I. Термином МЭН 1 обозначают семейное расстройство, обусловленное сочетанием гиперплазии или неоплазии паращитовидной, поджелудочной и гипофизарной желез (см. табл. 9-11).
496 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
ТАБЛИЦА 9-11. СРАВНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ У ЧЕЛОВЕКА.
Эндокринное расстройство	МЭН1	МЭН2А	МЭН2В
Гиперпаратиреоз	90%-95%	25%	Редко
Опухоли эндокринной поджелудочной железы	30%-80%	—	—
Аденомы гипофиза	20%-25%	—	—
Подкожные липомы	30%	—	—
Тиреоидная аденома	Редко	—	—
Аденомы надпочечников	40%	—	—
Карциноидная опухоль	20%	—	—
Медуллярная карцинома щитовидной железы	—	80%-100%	100%
Феохромоцитома	—	40%	50%
Нейромы слизистых	—	—	100%
Кишечные ганглионейромы	—	—	Более 40%
Марфаноподобный хабитус	—	—	75%
Наследование	Аутосомно-доминан-	Аутосомно-доминан-	Аутосомно-доминан-
	тное	тное	тное
Чаще всего МЭН 1 проявляется в форме гиперпаратиреоза, сопровождающегося гиперкальциемией (Gagel, 1998). Наиболее обычной гистологической характеристикой этого синдрома является поли-гландулярная гиперплазия паращитовидных желез, хотя на поздних стадиях заболевания у людей она может дополняться аденоматозными изменениями. Методом выбора для лечения гиперпаратиреоза при МЭН 1 является хирургическая операция. Рецидивы гиперкальциемии весьма нередки, по-видимому, не столько из-за наличия изолированных функционально активных аденом, сколько вследствие «гиперпластической» природы паратиреоидного расстройства (Rizzoli et al, 1985).
Вторым по частоте встречаемости клиническим проявлением синдрома МЭН 1 является неоплазия островковых клеток поджелудочной железы. Несмотря на то, что опухоль панкреатических островковых клеток нередко проявляется как клинический синдром, обусловленный продукцией всего одного гормона (например, инсулина), для большинства таких опухолей характерна одновременная гиперплазия различных типов клеток и продукция сразу нескольких пептидов и биогенных аминов (Pilato et al, 1988; Gardner, 2001). Гастринома, вызывающая синдром Золлингера-Эллисона, который характеризуется повышенной секрецией желудочной кислоты вследствие избыточной продукции гастрина опухолью (см. гл. 15), является одной из основных причин заболеваемости и смертности при МЭН 1 у человека. Усиление продукции гастрина было выявлено примерно у 50-60% больных с функционально активными опухолями поджелудочной железы, которые ассоциируются с МЭН 1 (Eberle, Grun, 1981). Инсулинома, служащая причиной гипогликемии, является второй по частоте встречаемости опухолью островковых клеток поджелудочной железы. Она составляет приблизительно 20% всех функционально активных панкреатических опухолей у больных с синдромом МЭН 1 (Gradner, 2001). Значительно более редкими компонентами этого синдрома у человека являются опухоли поджелудочной железы, секретирующие глюкагон (глюкагономы), панкреатический полипептид (полипептидомы) и
вазоактивный кишечный полипептид (который вызывает синдром водянистого стула) (см. гл. 15).
Более половины больных с МЭН 1 имеют гипофизарные опухоли (Eberle, Grun, 1981). В основном, это многоочаговые новообразования, к числу которых относятся пролактиномы (встречающиеся наиболее часто), опухоли, продуцирующие гормон роста (соматотропиномы), и опухоли, синтезирующие АКТГ (кортикотропиномы). Клиническими следствиями этих неоплазий служат соответственно галакторея, акромегалия и синдром Кушинга.
МЭН типа 2А. Синдром МЭН 2А характеризуется двусторонней и многоцентровой медуллярной карциномой щитовидной железы, односторонней или двусторонней феохромоцитомой и, реже, гиперплазией или аденоматозом паращитовидных желез (см. табл. 9-1) (Gagel, 1998). Медуллярная тиреоидная карцинома представляет собой многоцентровую неоплазию парафолликулярных или С клеток щитовидной железы. Самым ранним наблюдаемым проявлением этой опухоли в щитовидной железе человека является гиперплазия С клеток, которая затем развивается в узловую гиперплазию, микроскопическую медуллярную тиреоидную карциному и, в конце концов, в явную медуллярную тиреоидную карциному (DeLellis et al, 1986). Эти изменения имеют многоцентровую природу и нередко сопровождаются аномальными гистологическими изменениями нескольких типов в одной или обеих долях щитовидной железы.
Хромаффинная ткань надпочечников у людей с синдромом МЭН 2А претерпевает такие же гистологические изменения, как и С клетки щитовидной железы, в том числе гиперплазию, диффузную экспансию медуллярного вещества и развитие феохромоцитомы (Gagel, 1998). Обычно на фоне гиперплазированной хромаффинной ткани развиваются как изолированные, так и множественные феохромоцитомы, которые поражают один или оба надпочечника. Их клинические проявления обусловлены избыточной секрецией катехоламинов.
Гиперпаратиреоз, который является причиной гиперкальциемии, встречается у 10-20% людей со зрелой формой синдрома МЭН 2А (Cance, Wells,
ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ • 497
1985). Гистологическое исследование ткани паращитовидных желез, полученной от больных с этим расстройством, обычно выявляет нерегулярное формирование аденоматозных структур на фоне гиперплазии железистой ткани (Carney et al, 1980). Этот процесс аналогичен тому, который приводит к гистологическим изменениям С клеток.
МЭН типа 2В. Термином МЭН 2В обозначают комбинацию медуллярной карциномы щитовидной железы и феохромоцитомы в сочетании с множественными нейромами слизистых и кишечными ган-глионейромами (см. табл. 9-11). Отличительным признаком этого синдрома является наличие характерных нейром слизистой оболочки в дистальной части языка, на губах и в подконъюктивальных областях, а также на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (Gagel, 1998). Клиническое течение этого синдрома у больных с медуллярной тиреоидной карциномой носит более агрессивный характер, чем при синдроме МЭН 2А, а метастатическая болезнь может развиться даже у детей в возрасте до 1 года (Telander et al, 1986). Почти у половины больных с данным расстройством встречается односторонняя или двусторонняя феохромоцитома, гистологически сходная с опухолью мозгового вещества надпочечников при синдромоме МЭН 2А (Hubner, Holschneider, 1987).
МЭН у собак и кошек. У собак и кошек синдромы, напоминающие МЭН у человека, встречаются редко. Тем не менее, в ветеринарной литературе имеются описания отдельных случаев. Так, имеется сообщение о медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперплазии паращитовидных желез у 15-летнего жесткошерстного фокстерьера (Peterson et al, 1982). Описанный синдром сопоставим с МЭН 2А у человека. Опубликованы также данные о различных вариантах синдрома МЭН, в том числе у 4 собак с тиреоидной неоплазией и аденомой надпочечников (Hayes, Fraumeni, 1975), у 14-летнего йоркширского терьера с феохромоцитомой и первичным гиперпаратиреозом (Wright et al, 1995), у десятилетнего шнауцера с гипофизарной опухолью, синтезирующей АКТГ, двусторонними опухолями коры надпочечников и феохромоцитомой (Thuroczy et al, 1998) и у 12-летней беспородной собаки с зависимым от гипофиза гиперкортицизмом (Walker et al, 2000). Среди собак обследованной нами группы у 63 были обнаружены опухоли, поражавшие одну или более эндокринных желез, помимо опухоли щитовидной железы (см. табл. 5-4). Неясно, имелись ли у этих особей семейные заболевания, сходные с синдромами МЭН, либо расстройства, аналогичные МЭН смешанного типа (перекрывающиеся синдромы), либо просто случайно совпавшие множественные нарушения. Как бы то ни было, сам факт наличия нескольких эндокринных опухолей у одной и той же собаки или кошки (независимо от того, являются ли они компонентами МЭН или нет) подчеркивает важность исчерпыва
ющего диагностического обследования животных с эндокринными неоплазиями.
У людей каждый компонент того или иного синдрома МЭН развивается независимо, а его клинические проявления в рамках отдельных синдромов существенно отличаются, хотя при МЭН 1 преобладающим является гиперпаратиреоз, а при МЭН 2А и 2В - медуллярная тиреоидная карцинома (Leshin, 1985). Аналогичная тенденция прослеживалась в обследованной нами группе собак и кошек с синдромами МЭН. Иными словами, эндокринная опухоль того или иного типа сопровождалась специфическими клиническими симптомами и клинико-патологическими нарушениями, характер которых не зависел от сопутствующих эндокринных опухолей. Лечение разнообразных проявлений МЭН по большей части проводится так же, как лечение аналогичных расстройств, когда они встречаются в спорадической форме.
ЛИТЕРАТУРА
Arnold A, et al: Monoclonality and abnormal parathyroid hormone genes in parathyroid adenomas. N Engl J Med 318:658, 1988.
Averbuch SD, et al: Malignant pheochromocytoma: Effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 109:267, 1988.
Barthez PY, et al: Pheochromocytoma in dogs: 61 cases (1984-1995). J Vet Intern Med 11:272, 1997.
Bennett PF, Norman EJ: Mitotane (o,p’-DDD) resistance in a dog with pituitary-dependent hyperadrenocorticism and phaeochromocytoma. Aust Vet J 76:101, 1998.
Berry CR, et al: Use of ’“iodine metaiodobenzylguanidine scintigraphy for the diagnosis of a pheochromocytoma in a dog. Vet Rad Ultrasound 34:52, 1993.
Berry CR, et al: Imaging of pheochromocytoma in two dogs using p-[”Flfluo-robenzylguanidine. Vet Rad Ultrasound 43:183, 2002.
Bodey AR, Michell AR: Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. J Small Anim Pract 37:116, 1996.
Boord M, Griffin C: Progesterone secreting adrenal mass in a cat with clinical signs of hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:666, 1999.
Bouayad H, et al: Pheochromocytoma in dogs: 13 cases (1980-1985). J Am Vet Med Assoc 191:1610, 1987.
Buchanan JW, et al: Left atrial paraganglioma in a dog: Echocardiography, surgery, and scintigraphy. J Vet Intern Med 12:109, 1998.
Cance WG, Wells SA, Jr. Multiple endocrine neoplasia type Ha. Curr Probl Surg 22:1, 1985.
Carney JA, et al: The parathyroid glands in multiple endocrine neoplasia type 2b. Am J Pathol 99:387, 1980.
Chun R, et al: Apocrine gland adenocarcinoma and pheochromocytoma in a cat. J Am Anim Hosp Assoc 33:33, 1997.
Cryer PE: Catecholamines, pheochromocytoma and diabetes. Diabetes Rev 1:309, 1993.
Deftos LJ, et al: Human pituitary tumors secrete chromogranin-A. J Clin Endocrinol Metab 68:869, 1989.
DeLellis RA, et al: Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes: cellular origins and interrelationships. Int Rev Exp Pathol 28:163, 1986.
Desmonts JM, Marty J. Anaesthetic management of patients with phaeochromocytoma. J Anaesth 56:781, 1984.
Doss JC, et al: Immunohistochemical localization of chromogranin A in endocrine tissues and endocrine tumors in dogs. Vet Pathol 35:312, 1998.
Duncan MW, et al: Measurement of norepinephrine and 3,4- dihydroxyphenylglycol in urine and plasma for the diagnosis of pheochromocytoma. N Engl J Med 319:136, 1988.
Eberle F, Grun R. Multiple endocrine neoplasia, type I (MEN I). Ergeb Inn Med Kinderheilkd 46:76, 1981.
Fischer M, et al: Scintigraphic localization of phaeochromocytomas. Clin Endocrinol 20:1, 1984.
Fraser DG. Alpha-MPT and pheochromocytoma. Drug Intel Clin Pharm 13:597, 1979.
Gagel RF: Multiple endocrine neoplasia. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 1627.
Gardner DG: Multiple endocrine neoplasia. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw Hill, 2001, p 792.
498 • ФЕОХРОМОЦИТОМА И МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
Prys-Roberts C, Farndon JR: Efficacy and safety of doxazosin for perioperative management of patients with pheochromocytoma. World J Surg 19:26, 2002. Reine NJ, et al: Deoxycorticosterone-secreting adrenocortical carcinoma in a dog. J Vet Intern Med 13:386, 1999.
Ristic JME, et al: The use of 17-hydroxyprogesterone in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 16:433, 2002.
Rizzoli R, et al: Primary hyperparathyroidism in familial multiple endocrine neoplasia type I. Long-term follow-up of serum calcium levels after parathyroidectomy. Am J Med 78:467, 1985.
Roizen MF: Preoperative evaluation of patients with diseases that require special preoperative evaluation and intraoperative management. In Miller RE (ed): Anesthesia (Vol 1). New York, Churchill Livingstone, 1981, p. 21.
Roizen MF, et al: A prospective randomized trial of four anesthetic techniques for resection of pheochromocytoma. Anesthesiology 57:A43, 1982 (abstract).
Roizen MF, et al: The effect of alpha-adrenergic blockade on cardiac performance and tissue oxygen delivery during excision of pheochromocytoma. Surgery 94:941, 1983.
Roizen MP, et al: Characterization of the monoamine uptake system in catecholamine storage vesicles isolated from a pheochromocytoma taken from a child. Biochem Pharmacol 33: 2245, 1984.
Rosenstein DS: Diagnostic imaging in canine pheochromocytoma. Vet Rad Ultrasound 41:499, 2000.
Rossmeisl JH, et al: Hyperadrenocorticism and hyperprogesteronemia in a cat with an adrenocortical adenocarcinoma. J Am Anim Hosp Assoc 36:512, 2000.
Schaer M. Pheochromocytoma in a dog: A case report. J Am Anim Hosp Assoc 16:583, 1980.
Schoeman JP, Stidworthy MF: Budd-Chiari-like syndrome associated with an adrenal phaeochromocytoma in a dog. J Small Anim Pract 42:191, 2001.
Shapiro B, et al: lodine-131 metaiodobenzylguanidine for the locating of suspected pheochromocytoma: experience in 400 cases. J Nucl Med 26:576, 1985.
Sisson JC, Wieland DM: Radiolabeled meta-iodobenzylguanidine: pharmacology and clinical studies. Am J Physiol Imaging 1:96, 1986.
Sisson JC, et al: Scintigraphic localization of pheochromocytomas. N Engl J Med 305:12, 1981.
Syme HM, et al: Hyperadrenocorticism associated with excessive sex hormone production by an adrenocortical tumor in two dogs. J Am Vet Med Assoc 219:1725, 2001.
Telander RL, et al: Results of early thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia type 2. J Pediatr Surg 21:1190, 1986.
Thompson NW, et al: Extra-adrenal and metastatic pheochromocytomas, the role of ,3,l-meta-iodobenzyl-guanidine in localization and management. World J Surg 8:605, 1984.
Thuroczy J, et al: Multiple endocrine neoplasias in a dog: Corticotrophic tumour, bilateral adrenocortical tumours, and pheochromocytoma. Vet Quart 20: 56, 1998.
Tobes MC et al: Comparison of the in vitro pharmacodynamics of metaiodobenzylguanidine (MIBG) to the in vivo scintigraphy. Nucl Med Commun 6:585, 1985.
Twedt DC, Wheeler SL. Pheochromocytoma in the dog. Vet Clin North Am [Small Animal Pract] 14:767, 1984.
von Dehn BJ, et al: Pheochromocytoma and hyperadrenocorticism in dogs: Six cases (1982-1992). J Am Vet Med Assoc 207:322, 1995.
Walker MC, et al: Multiple endocrine neoplasia type 1 in a crossbred dog. J Small Anim Pract 41:67, 2000.
Werbel SS, Ober KP: Pheochromocytoma. Update on diagnosis, localization, and management. Med Clin N Amer 79:131, 1995.
Whittemore JC, et al: Nontraumatic rupture of an adrenal gland tumor causing intra-abdominal or retroperitoneal hemorrhage in four dogs. J Am Vet Med Assoc 219:329, 2001.
Williams JE, et al: Pheochromocytoma presenting as acute retroperitoneal hemorrhage in a dog. J Vet Emerg Critic Care 11:221, 2001.
Winkler H, Fischer-Colbrie R: Chromogranin A and B: The first 25 years and future perspectives. Neuroscience 49:497, 1992.
Wright KN, et al: Diagnostic and therapeutic considerations in a hypercal-cemic dog with multiple endocrine neoplasia. J Am Anim Hosp Assoc 31-156, 1995.
Young JB, Landsberg L: Catecholamines and the adrenal medulla. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p. 665.
Gilson SD, et al: Pheochromocytoma in 50 dogs. J Vet Int Med 8:228, 1994.
Goldfarb DA, et al: Magnetic resonance imaging for assessment of vena caval tumor thrombi: A comparative study with venacavography and computerized tomography scanning. J Urol 144:1100, 1990.
Goldfien A: Adrenal medulla. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw Hill, 2001, p 399.
Gough IR, et al: Limitations ofl-MIBG scintigraphy in locating pheochromocytomas. Surgery 98:115, 1985.
Hanson MW, et al: lodine,3,-labeled metaiodobenzylguanidine scintigraphy and biochemical analysis in suspected pheochromocytoma. Arch Intern Med 151:1397, 1991.
Hayes HM, Fraumeni JF: Canine thyroid neoplasms: Epidemiologic features. J Natl Cancer Inst 55:931, 1975.
Henry CJ, et al: Adrenal pheochromocytoma. J Vet Int Med 7:199, 1993. Hines ME, et al: Metastasizing extra-adrenal paraganglioma with neurological signs in four dogs. J Comp Path 108:283, 1993.
Hsiao RJ, et al: Chromogranin A storage and secretion: Sensitivity and specificity for the diagnosis of pheochromocytoma. Medicine 70:33, 1991.
Hubner A, Holschneider AM. Multiple endocrine neoplasias in three generations. Langenbecks Arch Chir 372:747, 1987.
Hull CJ. Phaeochromocytoma. Diagnosis, preoperative preparation and anaesthetic management. BrJAnaesth 58:1453, 1986.
Johnson RG, et al: Catecholamine transport and energy-linked function of chromaffin granules isolated from a human pheochromocytoma. Biochem Biophys Acta 716:366, 1982.
Jones DH, et al: The biochemical diagnosis, localization and follow up of pheochromocytomas: The role of plasma and urinary catecholamine measurements. QJ Med 49:341, 1980.
Karam JH: Hypoglycemic disorders. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/Mc-Graw-Hill, 2001, p699.
Keiser HR, et al: Treatment of malignant pheochromocytoma with combination chemotherapy. Hypertension 7(suppl): 118, 1985.
Krothapalli RK, et al: Modulation of the hydro-osmotic effect of vasopressin on the rabbit cortical collecting tubule by adrenergic agents. J Clin Invest 72:287, 1983.
Kyles AE, et al: Evaluation of the surgical management of adrenal tumoras-sociated tumor thrombi in dogs: 40 cases (1994-2001). J Am Vet Med Assoc 223:654, 2003.
Lamb CR, et al: Diagnosis of calcification on abdominal radiographs. Vet Radiol 32:211, 1991.
Leshin M: Multiple endocrine neoplasia. In Wilson JD, Foster DW (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1985, p. 1274.
Loh КС, et al: The treatment of malignant pheochromocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (,31I-MIBG): A comprehensive review of 116 reported patients. J Endocrinol Invest 20:648, 1997.
Lucon AM, et al: Pheochromocytoma: Study of 50 cases. J Urol 157:1208, 1997.
Marsh DJ, et al: The identification of false positive responses to the pentagastrin stimulation test in RET mutation negative members of MEN 2A families. Clin Endocrinol 44: 213, 1996.
Michiels FM, et al: Development of medullary thyroid carcinoma in transgenic mice expressing the RET protooncogene altered by a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation. Proc Natl Acad Sci USA 94:3330, 1997.
Moattari AR, et al: Effects of Sandostatin on plasma chromogranin-A levels in neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 69:902, 1989.
O'Connor DT, Deftos LJ. Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms. N Engl J Med 314:1145, 1986.
Pasini B, et al: RET mutations in human disease. Trends Genet 12: 138, 1996.
PatnaikAK, et al: Extra-adrenal pheochromocytoma (paraganglioma) in a cat.
J Am Vet Med Assoc 197:104, 1990.
Peterson ME, et al: Multiple endocrine neoplasia in a dog. J Am Vet Med Assoc 180:1476, 1982.
Pilato FP, et al: Nonrandom expression of polypeptide hormones in pancreatic endocrine tumors. An immunohistochemical study in a case of multiple islet cell neoplasia. Cancer 61:1815, 1988.
Piatt SR, et al: Pheochromocytoma in the vertebral canal of two dogs. J Am Anim Hosp Assoc 34:365, 1998.
Prys-Roberts C: Phaeochromocytoma-recent progress in its management. Br J Anaes 85:44, 2000.
Г лава 10
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
ХИМИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ.......499
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ.......500
Молекулярные механизмы.......500
Промежуточный обмен..........502
Влияние на другие ткани......502
Влияние на функцию эндокринных органов..........503
Противовоспалительные свойства.504
ИСТОЧНИК.....................507
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ....507
ВСАСЫВАНИЕ...................507
Модифицирующие факторы.......507
Способы введения.............508
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ....509
Взаимосвязь между структурой и активностью................509
Препараты для перорального введения.....................509
Препараты для парентерального введения.......................510
Комбинированные препараты......512
Новые стероиды.................512
ПОКАЗАНИЯ К ТЕРАПИИ............512
Ненадпочечниковые заболевания..512
Цели глюкокортикоидной терапии.512
Воспаление и аллергия..........513
Иммунные расстройства..........514
Неоплазия, гиперкальциемия и хроническое паллиативное лечение........................514
Шок.............................514
Заболевания центральной нервной системы (ЦНС)..................515
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ........515
Кровотечение и прободение желудка и кишечника....................515
Сепсис.........................516
Панкреатит.....................517
Ятрогенный синдром Кушинга и болезнь Аддисона............517
Вакцинация....................519
Параметры печени..............519
Влияние на терапию сахарного диабета.............519
Задержка натрия и гипертензия.520
Беременность и фертильность...520
Функция щитовидной железы.....520
Задержка роста................520
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
В ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТАХ.....520
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ДОЗЫ.....................520
Список сокращений
АДГ - антидиуретический гормон, вазопрессин
АКТГ - адренокртикотропный гормон
ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГР - гормон роста
ПМН - полиморфноядерные нейтрофилы
ПТГ - паратиреоидный гормон
ТРГ - тиреотропин рилизинг-гормон
ТТГ - тиреотропный гормон
ЦНС - центральная нервная система
Кора надпочечников, т.е. наружный слой надпочечниковых желез, секретирует гормоны, необходимые для обеспечения нормальных процессов обмена веществ. Жизнь какое-то время продолжается при полном прекращении функции коры надпочечников, однако при этом происходят тяжелые метаболические расстройства, и организм совершенно утрачивает способность отвечать на физиологические стимулы и воздействие факторов окружающей среды. У любого животного с тяжелой недостаточностью гормонов коры надпочечников шансы на выживание практически отсутствуют. С другой стороны, при избыточной продукции гормонов коры надпочечников организм сохраняет жизнеспособность, хотя в этом случае также развиваются серьезные, угрожающие жизни нарушения обмена веществ. Жизненно важное значение коры надпочечников определяется ее ключевой ролью в регуляции биосинтеза и секреции группы гормонов, каждый из которых представляет собой стероидное соединение. В коре надпочечников синтезируются и секретируются две основные группы стероидных гормонов: минералокортикоиды и глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды являются также самыми распространенными в ветеринарной практике лекарственными препаратами.
ХИМИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Известно более 50 природных стероидов, которые синтезируются и секретируются корой надпочечников, но лишь некоторые из них обладают биологической активностью. Все гормоны коры надпочечников относятся к производным циклопентанпергидрофенантренового кольца (рис. 10-1). К числу этих соединений относятся андрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Все надпочечниковые стероиды, за исключением андрогенов, содержат 21 атом углерода, а,Р-ненасыщенный кетон в кольце А и а-кетольную цепь (-СОСН2ОН ), сопряженную с кольцом D. Эти соединения отличаются по степени окисления и гидроксилирования углеродных атомов в положениях 11, 17 и 19. Стероиды, образующиеся в коре надпочечников, подразделяют на минералокортикоиды и глюкокортикоиды. Преобладающее биологическое действие первых состоит в регуляции обмена воды и электролитов, тогда как вторые участвуют в обмене белков и углеводов.
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у человека противовоспалительная активность стероидов коры надпочечников коррелирует с их глюкокортикоидной активностью. Минерало-
500 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
Гидрокортизон (кортизол)
Рис. 10-1. А. Стероидное ядро. Б. Структура кортизола. Кружками обведены группировки, существенные для проявления глюкокортикоидной активности.
кортикоидная активность связана с нежелательными побочными эффектами, такими как задержка натрия или отечность. Синтетические стероиды, обладающие более высокой глюкокортикоидной и менее выраженной минералокортикоидной активностью по сравнению с кортизолом, производятся в коммерческих масштабах. В молекуле всех надпочечниковых стероидов имеется 3-кетогруппа и ненасыщенная связь между 4 и 5 углеродными атомами (рис. 10-1).
Наличие дополнительных ненасыщенных связей в кольце А усиливает противовоспалительную активность стероидов, но уменьшает их способность задерживать натрий. Так, противовоспалительное действие преднизолона в 4 раза сильнее, чем у кортизола, тогда как его минералокортикоидная активность не превышает 0,8 (рис. 10-1). Для проявления высокой глюкокортикоидной (но не минералокортикоидной) активности необходимо присутствие кислорода в положении 11 стероидной молекулы. 11 Р-гидроксильная группа придает молекуле более высокую активность, чем 11-кетогруппа, которая в организме превращается в более активную [3-гид-роксильную группировку. 17а-группа также важна для проявления глюкокортикоидной активности. 21-гидроксильная группа необходима для проявления минералокортикоидных свойств стероидов, но не влияет на их глюкокортикоидную активность. Введение метильной или гидроксильной группировки в положение 16 стероидной молекулы значительно снижает ее минералокортикоидную активность, но лишь немного уменьшает глюкокортикоидное и противовоспалительное действие. По этой причине параметазон (16а-метил), бетаметазон (1бр-метил), дексаметазон (16а-метил) и триамцинолон (16а-гидрокси) не обладают сколько-нибудь значимой минералокортикоидной активностью (см. рис. 10-2).
Рис. 10-2. Синтетические кортикостероиды. Структурные различия между синтетическими преднизолоном и дексаметазоном.
6а-Метилирование имеет непредсказуемые последствия. Оно вызывает усиление минералокортикоидной активности кортизола, но практически лишает этой активности преднизолон. Введение атома фтора в положение 9а повышает как глюкокортикоидную, так и минералокортикоидную активность, однако этот эффект не проявляется при одновременном замещении в положениях 6 и 16 (Osol, 1980).
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Молекулярные механизмы
Глюкокортикоиды получили свое название потому, что участвуют в регуляции обмена глюкозы. Согласно современным представлениям, их действие осуществляется путем связывания со специфическими цитозольными рецепторами, которые имеются практически во всех тканях и опосредуют большинство известных биологических эффектов глюкокортикоидов. Изменение структуры синтетических глюкокортикоидов позволило синтезировать соединения с более высокой глюкокортикоидной активностью, чем у исходных природных стероидов. Увеличение активности глюкокортикоидов достигается повышением их сродства к специфическим рецепторам и замедлением клиренса в плазме крови, что увеличивает продолжительность их действия на ткани-мишени. Многие синтетические глюкокортикоиды практически лишены минералокортикоидной активности, поэтому не вызывают задержку натрия, гипертензию или гипокалиемию.
После проникновения через клеточную мембрану глюкокортикоидный гормон связывается
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 501
Цитоплазма
Зрелая мРНК
I
Белок
I
Ответ на стероид
Рис. 10-3. Отдельные этапы действия стероидных гормонов. После активации внутриклеточных рецепторов стероидными гормонами образовавшийся комплекс связывается в ядре и стимулирует биосинтез мРНК. Р - Рецептор, С - Сгероидный гормон. (Из: Aron DC et al hr. Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic and Clinical Endocrinology, 6,h ed, New York, Lange Medical Books McGraw-Hill, 2001, p 334).
с присутствующим в цитозоле специфическим белковым рецептором (рис 10-3). Эти белки, по-видимому, образуются в клеточном ядре, откуда перемещаются в цитозол в ответ на поступление в клетку глюкокортикоида. После образования стероид-рецепторного комплекса он снова входит в клеточное ядро, где взаимодействует с акцепторными местами ядерного хроматина. В активации глюкокортикоидами их специфических рецепторов, по-видимому, участвует белок теплового шока hsp90 (heat shock protein), имеющий молекулярную массу 90 килодальтон (кД). Часть молекулы рецептора, связывающаяся с ДНК, представляет собой обогащенный цистеином домен, который после образования хелатного комплекса с цинком приобретает конформацию, получившую название «цинковый палец». Комплекс глюкокортикоида с рецептором связывается со специфическими участками ядерной ДНК, которые известны как регуляторные элементы глюкокортикоидов. Это взаимодействие индуцирует экспрессию специфических генов и транскрипцию специфической информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Синтезируемый на мРНК белок осуществляет характерное для данного глюкокортикоида действие, которое может носить стимулирующий или ингибирующий характер в зависимости от природы специфического гена и ткани-мишени.
Несмотря на сходство глюкокортикоидных рецепторов во многих тканях, белки, син тезируемые в отдельных тканях в ответ на действие глюкокортикоидов, значительно различаются благодаря экспрессии специфических генов. Механизмы, определяющие столь высокую специфичность регуляции, неизвестны.
Анализ клонированных комплементарных ДНК рецепторов глюкокортикоидов человека выявил весьма высокую гомологичность аминокислотных последовательностей рецепторов глюкокортикоидов и рецепторов других стероидных гормонов (включая минералокортикоиды, эстрогены и прогестерон), а также рецепторов тиреоидных гормонов и онкогена v-erb A (Aron et al 2001). Связывающий стероиды домен рецепторов глюкокортикоидов обусловливает высокую специфичность их взаимодействия, однако некоторые глюкокортикоиды, такие как кортизол или кортикостерон, связываются с рецепторами минералокортикоидов с таким же сродством, как альдостерон. Специфичность рецепторов минералокортикоидов обсспечи вастся экспрессией 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы в классических чувствительных к минералокортикоидам тканях. Этот фермент инактивирует глюкокортикоиды и его экспрессия в других тканях может защищать их от чрезмерного воздействия этих гормонов (Aron et al, 2001).
Уникальная активность глюкокортикоидов может быть обусловлена и другими механизмами,
502 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
отличающимися от вышеописанного. Наиболее ярким примером является торможение глюкокортикоидами секреции АКТГ по механизму так называемой «быстрой обратной связи». Этот эффект проявляется уже через несколько минут после введения глюкокортикоидов, поэтому его нельзя объяснить типичной индукцией РНК и биосинтеза белка. Скорее всего, этот механизм обратной связи связан с изменениями секреторной функции клеток или их мембран.
Промежуточный обмен
В целом, глюкокортикоиды ингибируют биосинтез ДНК. Кроме того, в большинстве тканей они подавляют также биосинтез РНК и белка и ускоряют катаболизм белков. Это действие глюкокортикоидов поставляет субстраты для промежуточного обмена, однако ускорение катаболических процессов одновременно обусловливает неблагоприятное действие гормонов на мышечную, костную, лимфатическую и соединительную ткани. В отличие от этого, в печени глюкокортикоиды усиливают биосинтез РНК и белка (Aron et al, 2001).
Действие глюкокортикоидов на промежуточный обмен можно коротко охарактеризовать следующим образом: (1) у сытых животных оно проявляется в минимальной степени; однако, натощак глюкокортикоиды обеспечивают поддержание нормальной концентрации глюкозы в плазме крови, усиливая интенсивность глюконеогенеза, отложение гликогена и периферическое высвобождение субстрата; (2) в печени глюкокортикоиды стимулируют продукцию глюкозы, а также биосинтез РНК и белка; (3) действие глюкокортикоидов на мышечную ткань носит преимущественно катаболический характер - они уменьшают включение и обмен глюкозы, тормозят биосинтез белка и усиливают высвобождение аминокислот; (4) в жировой ткани глюкокортикоиды стимулируют липолиз; (5) при недостаточности глюкокортикоидов развивается гипогликемия, тогда как при их избыточной продукции возможны гипергликемия, гиперинсулинемия, истощение мышечной массы и увеличение массы тела в сочетании с нарушением распределения жировых отложений (Tyrrell et al, 1991).
Влияние на другие ткани
Соединительная ткань. Избыточное количество глюкокортикоидов вызывает подавление активности фибробластов, потерю коллагена и уменьшение массы соединительной ткани. В результате происходит истончение кожи, развивается кровоточивость и ухудшается заживление ран.
Костная ткань. Физиологическая роль глюкокортикоидов в обмене костной ткани и поддержании гомеостаза кальция до конца не ясна. Известно, тем не менее, что при избытке глюкокортикоиды подавляют формирование костной ткани, уменьшая
клеточную пролиферацию, биосинтез РНК, белка, коллагена и гиалуроната. Одновременно глюкокортикоиды оказывают непосредственное стимулирующее действие на клетки, вызывая резорбцию костной ткани, что усиливает процессы остеолиза и экскрецию гидроксипролина с мочой. Кроме того, глюкокортикоиды усиливают действие паратиреоидного гормона (ПТГ) и 1,25-дигидроксивитамина Д3 на костную ткань, что еще более способствует ее резорбции.
Обмен кальция. Глюкокортикоиды значительно уменьшают всасывание кальция в кишечнике, что приводит к снижению его концентрации в сыворотке крови. Это вызывает вторичное усиление секреции ПТГ с целью поддержания нормального уровня кальция посредством стимуляции резорбции костной ткани. Кроме этого, глюкокортикоиды могут непосредственно усиливать секрецию ПТГ. Механизм понижения всасывания кальция в кишечнике неизвестен, хотя показано, что он не связан с уменьшением биосинтеза или концентрации в сыворотке продуктов обмена витамина Д. В частности, в присутствии избыточного количества глюкокортикоидов концентрация 1,25-дигидроксивитамина Д остается нормальной и даже возрастает. Усиление биосинтеза 1,25-дигидроксивитамина Д может быть следствием снижения концентрации фосфора в сыворотке крови, увеличения концентрации ПТГ в крови и непосредственной индукции активности почечной la-гидроксилазы. Глюкокортикоиды также усиливают экскрецию кальция с мочой, поэтому кальциурия является характерным показателем избыточной продукции кортизола у человека. Пониженное всасывание фосфатов в почечных канальцах служит причиной фосфатурии и уменьшения концентрации фосфатов в крови (Aron et al, 2001).
Рост и развитие. Глюкокортикоиды вызывают ускорение развития отдельных органов и их систем в период внутриутробного развития, а также дифференцировку плодных тканей, однако, механизм их участия в этих процессах неизвестен. Как указывалось ранее, глюкокортикоиды, в основном, ингибируют рост, и их стимулирующие эффекты могут быть обусловлены их взаимодействием с другими факторами роста. Примерами стимулирующего действия этих стероидов в процессе развития организма служат стимуляция продукции поверхностно активных веществ в легких плода и ускорение формирования ферментативных систем печени и органов желудочно-кишечного тракта.
Избыток глюкокортикоидов вызывает задержку роста у детей, щенков и котят. Это неблагоприятное действие на молодой организм является одним из основных осложнений глюкокортикоидной терапии. Торможение роста может быть результатом прямого действия глюкокортикоидов на костные клетки, хотя не менее важное значение имеет индуцируемое ими снижение секреции гормона роста (ГР) и биосинтеза соматомедина (инсулиноподобного ростового фактора).
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 503
Действие на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды могут стимулировать работу сердца (минутный объем) и сосудистый тонус путем усиления действия других сосудосуживающих соединений, в частности, катехоламинов. По этой причине недостаточность глюкокортикоидов в состоянии стресса может привести к рефракторному шоку. Напротив, избыток глюкокортикоидов вызывает повышение кровяного давления вне связи с их возможной минералокортикоидной активностью.
Функция почек. Действие стероидов на водный обмен и электролитный баланс (задержка натрия и воды, гипокалиемия и гипертензия) осуществляется через рецепторы минералокортикоидов или рецепторы глюкокортикоидов. Полиурия и полидипсия, вызванные избыточной продукцией глюкокортикоидов, характерны для собак и могут быть обусловлены торможением секреции вазопрессина (АДГ, антидиуретический гормон) и/или нарушением действия АДГ в клетках почечных канальцев. У людей и кошек полиурия и полидипсия при избытке глюкокортикоидов развиваются редко. Интересно также, что недостаточность функции коры надпочечников у собак сопровождается утратой способности почек концентрировать мочу.
Центральная нервная система (ЦНС). Глюкокортикоиды легко проникают в мозг. Их физиологическая функция в ЦНС изучена недостаточно. Известно, однако, что избыток глюкокортикоидов оказывает весьма сильное влияние на поведение и познавательную способность у человека (Tyrrell et al, 1991).
Эритроциты. Глюкокортикоиды слабо влияют на количество эритроцитов и гемоглобина. У собак с синдромом Кушинга и аддисоновой болезнью они вызывают соответственно слабую полицитемию и анемию, однако эти изменения имеют, по всей вероятности, вторичный характер и обусловлены нарушениями обмена и/или секреции андрогенов.
Лейкоциты. Глюкокортикоиды влияют как на подвижность, так и на функцию лейкоцитов. Их количество под воздействием глюкокортикоидов возрастает благодаря повышению скорости высвобождения полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН) из костного мозга, увеличению периода полужизни циркулирующих в крови ПМН и ингибированию их выхода за пределы внутрисосудистого пространства. Глюкокортикоиды уменьшают количество циркулирующих лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов, способствуя их миграции из сосудистого русла. Кроме того, они тормозят поступление воспалительных клеток (ПМН, моноцитов и лимфоцитов) к местам повреждения ткани. По-видимому, это и является основным механизмом противовоспалительного действия глюкокортикоидов и причиной повышенной чувствительности к инфекциям при хронической терапии глюкокортикоидами (Aron et al, 2001).
Влияние на функцию эндокринных органов
Ятрогенное подавление функции надпочечников. Функцию гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы (ГГНС) у здоровых собак можно подавить в среднем на 32 часа посредством однократной внутривенной инъекции дексаметазона в дозе 0,1 мг/кг. Более низкие дозы этого препарата вызывают менее длительное угнетение функции ГГНС, что свидетельствует о зависимости ингибирующего действия дексаметазона от дозы (Kemppainen, Sartin, 1984). Кортизол обычно подавляет активность ГГНС на 12-24 часа, а ингибирующее действие преднизолона сохраняется на протяжении приблизительно 12-36 часов (табл. 10-1). Функция коры надпочечников нарушается после введения практически любого глюкокортикоидного препарата. Глазные капли и препараты для топического нанесения на кожу служат хорошими примерами лекарственных средств на основе стероидов, которые при повторном введении в течение нескольких дней или более длительного периода накапливаются в тканях и, в конце концов, подавляют функцию ГГНС на много недель (Roberts et al, 1984; Zenoble, Kemppainen, 1987).
Введение глюкокортикоидов в течение нескольких дней или нескольких недель редко приводит к длительным клинически значимым изменениям, однако хроническая терапия любым кортикостероидным препаратом может привести к атрофии коры надпочечников (ятрогенному гипокортицизму). Вместе с тем, различия индивидуальной чувствительности кошек и собак к действию экзогенных глюкокортикоидов столь значительны, что приходится отдельно оценивать реакцию каждой особи на терапию (Brockus et al, 1999).
После прекращения хронического введения глюкокортикоидов нормальная функция коры над-
ТАБЛИЦА 10-1. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРИРОДНЫХ И
СИНТЕТИЧЕСКИХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПОСЛЕ ИХ ПЕРОРАЛЬНОГО ИЛИ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ.
Препарат	Продолжительность
действия
С короткой продолжительностью действия	
Гидрокортизон	<12 часов
Кортизон	<12 часов
С промежуточной продолжительностью действия	
Преднизон	12-36 часов
Преднизолон	12-36 часов
Метилпреднизолон	12-36 часов
Триамцинолон	12-36 часов
Длительно действующие Бетаметазон	>48 часов
Дексаметазон	>48 часов
Флуметазон	>48 часов
Параметазон	>48 часов
504 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
почечников у собак и кошек довольно быстро восстанавливается. Результаты пробы с АКТГ обычно нормализуются в течение нескольких недель после отмены терапии. Мы практически никогда не прибегаем к постепенному уменьшению дозы глюкокортикоидов, когда их введение собакам и кошкам становится нецелесообразным, но попросту прекращаем вводить их животным. Напротив, в тех случаях, koi щ есть основания опасаться появления признаков ятрогенного гипокортицизма, дозу вводимых для его устранения кортикостероидов следует медленно понижать на протяжении нескольких недель, но зл о приходится делать чрезвычайно редко. (Обсуждение вопросов, связанных с подавлением функции Г ГНС, будет продолжено в разделе «Побочные эффекты»).
Функция щитовидной железы. Базальная концентрация тиретропного гормона (ТТГ) в крови человека в условиях хронической глюкокортикоидной терапии обычно остается в норме, но его ответ на стимулирующее действие тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ) зачастую нарушается. Концентрация тироксина (Т4) в сыворотке крови в большинстве случаев понижается вследствие уменьшения продукции тироксин-связывающего глобулина, однако, уровень свободного Т4 не изменяется. Концентрации общего и свободного Tt молуг быть понижены из-за недостаточного превращения Т4 в Т при одновременном увеличении образования реверсивного Тг Несмотря на все эти изменения, клинические проявления гипотиреоза отсутствуют (Aron et al, 2001).
У собак, которым вводят глюкокортикоиды, и у животных со спонтанно развившимся гиперкортицизмом концентрация общего и свободного Т4 в
Время после введения ТТГ (часы)
Рис. 10-4 Проба с тиреотропным гормоном (ТТГ) у з торовых собак и собак со спонтанным гиперкортицизмом
сыворотках крови может быть понижена и ли оставаться на нижней границе нормы. Концентрация 1 в сыворотке в ответ на стимуляцию ТТГ меняется параллельно ее изменению в норме, но при этом возрастает значительно слабее, чем у здоровых животных (рис. 10-4). Клинические и биохимические изменения, обусловленные хроническим избытком глюкокортикоидов, сходны с таковыми при гипотиреозе и включают сонливость, общую слабость, дерматологические нарушения и гиперхолестеринемию. Тем не менее, ни одно из этих расстройств не требует специального лечения, поскольку они устраняются коррекцией избытка кортизола (Woltz et al, 1983).
Функция половых желез. Глюкокортикоиды влияют на продукцию гонадотропина и функцию половых желез. У самцов они подавляют секрецию гонадотропинов, что приводит к снижению концентрации циркулирующего тестостерона и атрофии семенников. У самок глюкокортикоиды подавляют функцию гипоталамо-гипофизарной системы, о чем свидетельствует нарушение эстральных циклов.
Противовоспалительные свойства
Обзор. О способности глюкокортикоидов предотвращать или подавлять воспалительные процессы можно судить не только по таким видимым невооруженным взглядом признакам, как отсутствие дальнейшего повышения температуры, исчезновение покраснения, припухлости и болезненности, но и по результатам микроскопического исследования пораженных тканей. Глюкокортикоиды тормозят воспалительные процессы на ранних стадиях отека, отложение фибрина, расширение капилляров, миграцию лейкоцитов и фагоцитарную активность. Помимо этого, они ослабляют тяжесть поздних проявлений воспаления, таких как пролиферация капилляров, пролиферация фибробластов, отложение коллагена, а еще позднее - процессы рубцевания ( Gilman et al, 1980; Aron et al, 2001).
Глюкокортикоиды подавляют воспалительную реакцию независимо от индуцирующих ее факторов, будь то облучение, механическое или химическое воздействие, инфекция или опосредуемый иммунной системой процесс. Терапия воспалительных заболеваний глюкокортикоидами носит паллиативный характер, в том смысле, что они необязательно устраняют их первичную причину, но уменьшают сопутствующую клиническую симптоматику. Эта способность подавлять воспалительные процессы делает глюкокортикоиды ценными лекарственными средствами. Однако те же самые свойства обусловливают опасность глюкокортикоидной терапии, потому что могут маскировать клинические проявления болезнетворного процесса. Воспаление, позволяющее клиницисту идентифицировать и контролировать ход заболевания в отсутствие введения экзогенных кортикостероидов, может быть полностью подавлено последними.
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 505
В результате продолжение болезни и дальнейшее усиление ее тяжести остаются незамеченным. Как при любой другой терапии, преимущества лечения глюкокортикоидами необходимо взвешивать относительно потенциального риска их использования в той или иной конкретной ситуации.
Кролики, крысы, мыши и человек более чувствительны к противовоспалительному и/или иммуносупрессорному действию глюкокортикоидов по сравнению с собаками и кошками. Поэтому результаты исследований, проведенных на первых четырех видах в условиях in vitro и даже на здоровых животных, нельзя экстраполировать на собак и кошек со спонтанно развившимся заболеванием (Papich, Davis, 1989).
Тем не менее, было установлено несколько эффектов глюкокортикоидов, общих для всех видов животных. Они включают, в частности, уменьшение миграции полиморфноядерных нейтрофилов к местам воспаления и подавление активации лимфоцитов. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость сосудов и скорость образования простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов (Papich, Davis, 1989).
Нейтрофилы.
Влияние на мембраны. Классическим проявлением противовоспалительного действия глюкокортикоидов является уменьшение поступления ПМН в пораженные ткани. Вскоре после введения фармакологической дозы глюкокортикоида развивается нейтрофилия как вследствие усиленного высвобождения зрелых клеток из соответствующего пула в костном мозге, так и благодаря увеличению биологической полужизни ПМН (MacDonald, 2000). Кроме того, снижается выход клеток из кровеносных сосудов в процессе диапедеза. Поскольку созревание нейтрофилов завершается в течение всего нескольких часов, ингибирование их выхода из сосудов сопровождается быстрым развитием нейтрофилии. Предполагается, что механизм такого ингибирования состоит в изменении конфигурации клеточной поверхности, которое препятствует локализации нейтрофилов вблизи сосудистых стенок и прикреплению к ним. По-видимому, истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов является стабилизация лизосомальных мембран (Cupps, Fauci, 1982; Meuleman, Katz, 1985; Papich, Davis, 1989).
Фагоцитоз. Глюкокортикоиды угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов и их способность разрушать бактерии. Ингибирующее действие глюкокортикоидных гормонов на бактерицидную активность осуществляется через подавление окислительного обмена, снижение слияния нейтрофильных гранул с лизосомами, а также через изменение pH в лизосомах фагоцитов. Независимо от механизма действия глюкокортикоиды повышают чувствительность к инфекциям, так как они нарушают способность организма убивать бактерии (Papich, Davis, 1989).
Лимфоциты. Популяция лимфоцитов состоит из циркулирующего и нециркулирующего пулов. Клетки циркулирующего пула свободно перемещаются между внутрисосудистым и внесосудистым пространством (лимфатические узлы, селезенка, костный мозг и грудной проток). После введения глюкокортикоидов происходит перераспределение лимфоцитов этого пула, которые переходят во внесосудистое пространство. Глюкокортикоиды в большей степени влияют на распределение Т-лим-фоцитов, чем В-лимфоцитов (Т-клетки составляют приблизительно 70% всего циркулирующего пула). Различие чувствительности разных типов лимфоцитов к глюкокортикоидам пока не поддается объяснению, однако, может быть обусловлено способностью В-клеток более интенсивно метаболизировать эти стероиды по сравнению с Т-лимфоцитами (Cupps, Fauci, 1982; Kehrl, Fauci, 1983; Papich, Davis, 1989). Кроме того, клетки-хелперы, или индукторы, (CD4) более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем цитотоксические клетки-супрессоры (CD8). Стероиды ингибируют также продукцию интерлейкина-2, что приводит к торможению пролиферации и цитотоксической активности лимфоцитов, а также угнетают функцию ростовых факторов В-лимфоцитов (BCGF), подавляя пролиферацию этих клеток (MacDonald, MacDonald, 2000). Уменьшение количества циркулирующих лимфоцитов и их пролиферативной способности под воздействием глюкокортикоидов препятствует участию этих клеток в иммунологических и/или воспалительных реакциях. Дополнительно было показано, что глюкокортикоиды понижают чувствительность лимфоцитов к действию митогенов, ингибируют биосинтез лимфокинов и трансформацию лимфоцитов, понижают способность последних узнавать антигены (Cupp, Fauci, 1982; Meuleman, Katz, 1985; Papich, Davis, 1989).
Непосредственное действие глюкокортикоидов на В-лимфоциты выражено слабо, однако они косвенным путем изменяют их функцию, влияя на акцессорные клетки. Для полной экспрессии функции лимфоцитов необходима сложная комбинация взаимодействий между Т-клетками, макрофагами, антигенами и клетками-медиаторами (Nossal, 1987). Обычные терапевтические дозы глюкокортикоидов не препятствуют развитию и проявлению нормальных иммунологических реакций у животных в ответ на вакцинацию или антигены из других источников (Meuleman, Katz, 1985), но по мере увеличения доз кортикостероидов концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и, в меньшей степени, IgM понижаются. Биосинтез IgE при этом не изменяется.
Исследования на людях показали, что повторное ежедневное введение кортикостероидов длительного действия, таких как дексаметазон, подавляет образование антител. Этот эффект не наблюдается при введении через день противовоспалительных доз кортикостероидов с промежуточной продолжительностью действия, например преднизолона
506 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
(Papich, Davis, 1989). Глюкокортикоиды индуцируют эозинопению, которая, по всей вероятности, является следствием изменения распределения эозинофилов между отдельными тканями. Литическое и токсическое действие эозинофилов до сих пор не доказано (MacDonald, 2000).
Макрофаги. Моноядерные клетки выполняют несколько жизненно важных функций. Во-первых, они являются акцессорными клетками, представляющими антигены в процессе индукции гуморального и клеточно-опосредованного иммунного ответа. Во-вторых, они функционируют в качестве «профессиональных» фагоцитов, уничтожающих возбудителей бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Вместе с антителами макрофаги могут убивать опухолевые клетки. Наконец, они очищают организм от стареющих клеток, в первую очередь, от эритроцитов, а также принимают участие в перестройке костной ткани, заживлении ран и обмене поверхностно-активных соединений (сурфактантов) в легких (MacDonald, 2000).
Моноциты и макрофаги (акцессорные лимфоциты), по-видимому, более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем нейтрофилы. В терапевтических дозах кортикостероиды снижают фагоцитоз и бактерицидную активность, а также нарушают способность макрофагов и моноцитов осуществлять трансформацию антигенов, которая необходима для представления антигена В-клеткам, и подавляют биосинтез клеточных медиаторов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1). Кортикостероиды не только ингибируют образование лимфокинов, но и понижают чувствительность к ним различных типов клеток (Cupps, Fauci, 1982; Dinarello, Mier, 1987; Papich, Davis, 1989). Глюкокортикоиды подавляют продукцию фактора некроза опухолей (ФНО) и, тем самым, влияют на течение самых разнообразных воспалительных процессов. Один из основных противовоспалительных эффектов глюкокортикоидов состоит в уменьшении накопления моноядер-ных фагоцитов в очагах воспаления. Это может происходить за счет снижения хемотактических факторов другими клетками, в том числе Т-лимфо-цитами, вокруг популяции моноядерных клеток. Не исключено, что определенная роль в этом процессе принадлежит ингибирующему действию стероидов на ферментативную активность. Имеются также сообщения о подавлении активности цитокинов, в частности, ИЛ-1, интерферона-у (ИФН-у) и ФНО/ кахектина (Cohn, 1991; Scott et al, 1995).
Базофилы и тучные клетки. Глюкокортикоиды снижают количество циркулирующих базофилов, по всей вероятности, подавляя их образование. Одновременно они уменьшают число тучных клеток в слизистых оболочках, тогда как подтип тучных клеток, имеющийся в соединительной ткани, менее чувствителен к действию глюкокортикоидов. Снижение количества тучных клеток, скорее всего, является результатом ингибирования активности ИЛ-3 или специфического ростового фактора туч
ных клеток. Не исключено прямое действие глюкокортикоидов на тучные клетки. Подвижность базофилов под воздействием стероидов значительно уменьшается. Некоторые исследователи высказывают предположение, что стероиды непосредственно ингибируют образование и секрецию медиаторов воспалительного процесса в тучных клетках, или это может быть простым следствием уменьшения числа тучных клеток. Угнетение ответа на антигены глюкокортикоидами для топического применения также может осуществляться путем снижения количества тучных клеток или доступности антигенов в тканях, содержащих тучные клетки (Butterfield, Gleich, 1989; Munck, Guyre, 1989 ).
Обмен арахидоновой кислоты. Повреждение клеточных оболочек индуцирует простагландинлейкотриеновый каскад, что, в свою очередь, приводит к активации мембранной фосфолипазы А2, которая осуществляет биосинтез арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты под воздействием ферментов циклооксигеназы и липооксиге-назы образуются простациклин, тромбоксан и лейкотриены. Считается, что противовоспалительное действие глюкокортикоидов опосредуется белками, синтез которых они индуцируют в тканях-мишенях. Это действие частично состоит в уменьшении продукции промежуточных провоспалительных метаболитов, в первую очередь, производных арахидоновой кислоты. Простагландины 12 и Е2 в сочетании с лейкотриенами В4, С4, D4 и Е4 отвечают за конечную воспалительную реакцию, которая модулируется понижением интенсивности обмена арахидоновой кислоты.
В целом, антифосфолипазный эффект глюкокортикоидов индуцируется благодаря вовлечению в этот процесс вторых посредников - белков, называемых липокортинами. Эти белки подавляют активность клеточной фосфолипазы А и, таким образом, уменьшают высвобождение арахидоновой кислоты и всех образующихся из нее медиаторов воспалительной реакции, т.е. простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов.
Липокортины регулируют также внутриклеточный обмен фосфолипаз. Арахидоновая кислота секретируется клетками различного типа после их стимуляции природными нейротрасмиттерами и некоторыми лекарственными средствами. В естественных условиях липокортины перевариваются протеазами. Они способствуют созреванию Т-супрессоров и ингибируют пролиферацию Т-клеток под воздействием митогенов. Кроме того, Р-липокортины оказывают зависимое от дозы ингибирующее действие на острую фазу цитотоксических Т-клеток. Они уменьшают также антитело-зависимую цитотоксичность естественных клеток-киллеров и защищают различные ткани от комплемент-опосредованного лизиса (Cupps, 1989; Flower, 1989; Hirata, 1989).
Влияние на кровеносные сосуды. Благотворное действие глюкокортикоидов при введении животным в шоковом состоянии, при отеке мозга или
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 507
при других формах воспаления обусловлено «стабилизацией целостности микрососудистой системы». Благодаря этому феномену задерживается развитие отека и выход клеток из внутрисосудистого пространства в окружающие ткани (транссудация). Эти эффекты обусловлены подавлением действия нейтрофилов и уменьшением биосинтеза простагландинов. Было предположено, что глюкокортикоиды играют роль антагонистов вазоактивных соединений, таких как гистамин и кинины, и тем самым они обеспечивают защиту от токсического действия свободных кислородных радикалов, которые выделяются при воспалении. Представляет интерес также тот факт, что глюкокортикоиды ингибируют высвобождение активаторов плазминогена из макрофагов, которое является компонентом каскада реакций, сопровождающих воспалительное заболевание. Это очень важный эффект глюкокортикоидов, поскольку активированный плазмин переваривает опорные ткани сосудистых стенок и усиливает их проницаемость (Papich, Davis, 1989).
Заключение. Иммуносупрессорные и противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов обусловлены их способностью модулировать сложные взаимодействия между клетками и медиаторами клеточной функции. Противовоспалительная активность глюкокортикоидов связана, в первую очередь, с их действием на лейкоциты. Такое действие по самой своей природе имеет иммуносупрессивный характер. По этой причине фармакологические препараты на основе глюкокортикоидов являются высокоэффективными средствами для лечения иммунных заболеваний и вызываемых ими расстройств. Вместе с тем, глюкокортикоиды повышают чувствительность организма к инфекциям.
ИСТОЧНИК
Несмотря на возможность экстракции природных кортикостероидов из надпочечниковой ткани животных, большинство этих соединений получают синтетическим путем. Исходными материалами для химического синтеза глюкокортикоидов служат либо холевая кислота, которую получают из тканей крупного рогатого скота, либо стероидные соединения группы сапогенинов, в первую очередь, диосгенин. Последний присутствует в растениях, относящихся к семействам лилиевых и диоскорей-ных (Meyers et al, 1980). Дальнейшая модификация атомов углерода в положениях 1, 2, 6, 9, 16 и некоторых других в молекуле стероидов позволяет получать большое число коммерческих фармацевтических препаратов, обладающих специфическими свойствами. Химическое строение каждого синтетического стероида определяет его биологическую активность и продолжительность действия (см. рис. 10-2). Лечебный эффект препаратов синтетических глюкокортикоидов в большой степени зависит также от способа их введения и природы фармакологических носителей, входящих в их состав.
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
Продолжительность действия лекарственных средств обычно оценивается на основании периода их полужизни в плазме крови, т.е. времени, в течение которого концентрация введенного препарата уменьшается на 50%. Такой подход подразумевает, что все особи обладают одинаковой способностью выводить препарат из организма. Однако есть все основания считать, что индивидуальные отличия такой способности, особенно у собак и кошек, весьма значительны. Кроме того, в случае с глюкокортикоидами следует различать период их полужизни в плазме крови и еще более важный показатель - продолжительность «биологической полужизни», который означает длительность действия данного препарата. Поскольку в большинстве случае действие глюкокортикоидов осуществляется посредством индукции белкового синтеза, их биологическая активность лучше всего коррелирует с продолжительностью биологической полужизни индуцируемого специфического белка или белков. Именно период биологической полужизни следует учитывать, предписывая тот или иной режим глюкокортикоидной терапии (см. табл. 10-1).
Считается, что продолжительность биологической полужизни кортизона и гидрокортизона менее 12 часов, тогда как у преднизона, метилпреднизона и триамцинолона она составляет 12-26 часов. Параметазон, флуметазон, бетаметазон и дексаметазон имеют период биологической полужизни более 48 часов. Продолжительность биологического действия отдельных глюкокортикоидных препаратов зависит от способа их введения, клинического состояния больного и многих других факторов (Behrend, Kemppainen, 1997).
ВСАСЫВАНИЕ
Модифицирующие факторы
Процесс всасывания того или иного лекарственного средства влияет на интенсивность и продолжительность его биологического действия. Поэтому для достижения желаемого терапевтического эффекта варьируют дозы препарата или интервалы между введением последовательных доз (Gilman et al, 1980). Активность того или иного препарата зависит от его способности связываться с рецептором и продолжительности действия образующегося комплекса в ткани-мишени. Рецепторы сходным образом отвечают на разные глюкокортикоиды; различие в активности, например, преднизолона и дексаметазона заключается в том, что равный терапевтический эффект достигается при более низких дозах дексаметазона.
К числу других факторов, влияющих на всасывание лекарственных средств, относятся их растворимость, степень разбавления, концентрация, характер переноса с кровотоком к месту всасыва-
508
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
ТАБЛИЦА 10-2. НЕКОТОРЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОБЫЧНЫХ СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Способ введения	Характер всасывания	Специальные показания	Ограничения и меры предосторожности
Внутривенный	Всасывание не является лимитирующим фактором Практически немедленный эффект	Показан в неотложных ситуациях Позволяет титровать дозы препарата Годится для введения больших объемов и соединений, вызывающих раздражение (при условии разбавления)	Повышенный риск нежелательного побочного действия Как правило, необходимо медленное введение раствора Не пригоден для введения масляных растворов и нерастворимых веществ
Подкожный	Быстрое всасывание препаратов из водных растворов Медленное, непрерывное всасывание депонируемых препаратов	Годится для введения суспензий некоторых нерастворимых соединений и для имплантации твердых гранул	Не годится для введения больших объемов При введении раздражающих соединений возможны болезненные ощущения и некроз
Внутримышечный	Быстрое всасывание препаратов из водных растворов Медленное, непрерывное всасывание депонируемых препаратов	Пригоден для введения умеренных объемов, препаратов с масляными носителями и некоторых соединений, вызывающих раздражение	Несовместим с одновременной терапией антикоагулянтами Может затруднять интерпретацию результатов некоторых диагностических тестов (например, с креатинфосфокиназой)
Пероральный	Характер всасывания зависит от многих факторов (см. текст)	Самый удобный и экономичный путь; обычно безопаснее других способов введения	Требует особых форм контакта с пациентом Неравномерное и неполное всасывание плохо растворимых, медленно абсорбируемых или нестабильных препаратов
ния, особенности абсорбирующей поверхности и способ введения. Препараты, вводимые в водных растворах, всасываются быстрее, чем вводимые в масляных растворах и суспензиях, либо в твердом виде. При введении в высоких концентрациях лекарственные препараты всасываются быстрее, чем из разбавленных растворов. Уменьшение скорости кровотока, индуцируемое сосудосуживающими средствами, шок или другие болезнетворные факторы могут приводить к замедлению всасывания, особенно из мест подкожных инъекций. Всасывание происходит быстрее с больших поверхностей, таких как эпителий легочных альвеол или слизистая кишечника, чем при введении препаратов в изолированные участки тканей, например, внутримышечно (Gilman et al, 1980).
Способы введения
Каждый способ введения лекарственных средств имеет свои преимущества и недостатки. Сравнительная характеристика ряда основных способов введения, используемых для достижения системного эффекта лекарственных препаратов, приведена в табл. 10-2.
Препараты для приема внутрь. Прием внутрь является самым распространенным способом введения лекарственных средств. Одновременно это самый безопасный, удобный и экономичный путь. Его основными недостатками являются повышен
ная вероятность рвоты вследствие раздражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, разрушение некоторых препаратов под воздействием кислого желудочного сока, нерегулярный характер всасывания из-за присутствия в желудке пищи и других лекарственных средств, а также необходимость особых форм контакта ветеринара с животным и его владельцем. Кроме того, введенные перорально препараты, прежде чем достигнут кровяного русла, подвергаются воздействию ферментов, выделяемых слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта, кишечной бактериальной флорой или печенью.
Препараты для инъекций. Инъекции лекарственных средств имеют ряд очевидных преимуществ перед их пероральным введением. В некоторых случаях парентеральное введение абсолютно необходимо для обеспечения всасывания препарата в активной форме. Всасывание инъецированного препарата обычно происходит быстрее и более предсказуемо, чем после его приема внутрь. Это позволяет точнее подобрать терапевтически эффективную дозу. Именно парентеральная терапия зачастую необходима в неотложных ситуациях. Вместе с тем, препараты для инъекций имеют ряд недостатков. Начать с того, что во избежание занесения инфекции инъекции следует производить в асептических условиях Возможно случайное внутрисосудистое введение лекарственного средства, когда в этом нет необходимости. Инъекции причи
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 509
няют боль и, кроме того, требуют повышенных расходов (Gilman et al, 1980).
Препараты для топического применения. Глюкокортикоиды для топического нанесения используются в дерматологической практике в виде самых разнообразных лекарственных форм и содержат разные биологически активные стероидные соединения. Топическая терапия позволяет применять мощные глюкокортикоиды в больших концентрациях непосредственно в местах поражения при минимальном системном эффекте. Важно, однако, помнить, что после топического нанесения глюкокортикоидов происходит их системное всасывание, которое может сопровождаться нежелательными последствиями. Всасывание таких препаратов особенно усиливается при воспалении, наложении окклюзионных повязок или зажимов на пораженные участки кожи. Другие факторы, влияющие на эффективность действия стероидов для топического применения, включают концентрацию глюкокортикоидов, природу аддитивного компонента, входящего в состав лекарственного средства, анатомическую область его нанесения, площадь обработанной поверхности и частоту применения (Behrend, Kemppainen, 1977).
Эфиры ацетонида и валерата связываются в пораженной коже и усиливают действие глюкокортикоидов. Такие высоко активные фторированные препараты, как бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон и флюоцинолон (флуцинар), следует применять только для краткосрочного лечения, так как они обладают очень высокой биологической активностью. Для хронической терапии применяются стероидные средства короткого действия. Топические стероиды выпускаются в самых разнообразных лекарственных формах, включая кремы, мази, лосьоны, пены, гели, растворы, шампуни и ополаскиватели. Благодаря противовоспалительной активности они нередко включаются в состав антибактериальных средств, предназначенных для лечения заболеваний органов зрения и слуха.
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Взаимосвязь между структурой и активностью
Важной структурной характеристикой глюкокортикоидов, которая определяет их биологическую активность, является наличие гидроксильной группы при СП, кетонов при СЗ и С20 и двойной связи между четвертым и пятым углеродными атомами (см. рис. 10-1 и 10-2). Добавление еще одной двойной связи между первым и вторым атомами углерода, введение метильной группировки в положения С6 или С16 либо фтора в С9 приводит к увеличению продолжительности биологической полужизни глюкокортикоидов, снижению их минералокортикоидной активности и значительному усилению противовоспалительного действия.
Глюкокортикоиды принадлежат к числу лекарственных средств наиболее широко (вплоть до злоупотребления?) используемых в ветеринарной практике. Достаточно хорошо изучены их действие, показания к применению, побочные эффекты и токсичность. Тем не менее, остается большая путаница в вопросах, касающихся свойств и фармакокинетики отдельных препаратов этого класса, доступных для практикующих ветеринаров. Кортикостероиды не обладают биологической активностью, если в их молекуле отсутствует требуемая функциональная группа. Так, например, часто применяемые кортизон и преднизон содержат кетоновую группировку при СИ, которая необходима для проявления противовоспалительной активности стероида. В печени оба стероида восстанавливаются до активных форм, содержащих в этом положении гидроксильную группу (т.е. соответственно до гидроксикортизона и преднизолона). Поэтому собакам с гепатопатией или с подозрением на нее назначают не преднизон, а преднизолон. Для проявления биологического действия стероидов, имеющих 11-гидроксильную группу, предварительное метаболическое превращение не требуется. К числу таких соединений относится дексаметазон (см. рис. 10-2). Превращение других глюкокортикоидов в активную форму происходит очень быстро, и 11-кетостероиды эффективны при их систематическом применении. Стероидные препараты, которые требуют предварительной метаболической активации в печени, не пригодны для топического или местного применения.
Препараты для перорального введения
Терапия пероральными средствами предпочтительна при большинстве системных заболеваний. Таблетки являются наиболее обычной лекарственной формой, предназначенной для приема внутрь. Таблетированные препараты быстро всасываются уже в ротовой полости, а период их полужизни в плазме крови относительно непродолжителен. Как указывалось ранее, длительность биологического действия глюкокортикоидов (оцениваемая по подавлению функции гипоталамуса и/или гипофиза), в отличие от многих других лекарственных средств, непосредственно не коррелирует с периодом их полужизни в плазме; обычно оно продолжается в течение некоторого времени после заметного снижения концентрации препарата в крови. Глюкокортикоиды действуют путем усиления транскрипции информационной и рибосомальной РНК в разных клетках, поэтому они оказывают разнообразные эффекты и обладают разной продолжительностью действия.
По продолжительности биологического эффекта глюкокортикоиды подразделяют на препараты с коротким, промежуточным и длительным действием. Продолжительность активности глюкокортикоидов отчасти зависит от способа их введения. Внутривенная инъекция стероидных соединений
510 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
Натрия сукцинат
Натрия фосфат
Ацетат
Ацетонид
Рис. 10-5. Эфиры глюкокортикоидов. Структура глюкокортикоидных эфиров, образованных путем связывания с углеродным атомом в положении 21.
обычно сопровождается особенно быстрым началом терапевтического действия при минимальной продолжительности полужизни данного соединения. Напротив, после приема внутрь терапевтический эффект развивается медленно, зато сохраняется гораздо дольше благодаря большей продолжительности полужизни препарата. Длительность действия зависит также от характера всасывания того или иного лекарственного средства. Так, например, у суспензий, предназначенных для инъекций, она весьма значительна вследствие низкой скорости их всасывания.
Препараты для парентерального введения
В ветеринарии чаще всего используются три типа глюкокортикоидных препаратов для парентерального введения: водные растворы растворимых стероидных эфиров, растворы свободных стероидных спиртов и суспензии нерастворимых стероидных эфиров.
Водные растворы растворимых стероидных эфиров. Эти растворы предназначены для внутривенных или внутримышечных инъекций. Их активные ингредиенты быстро абсорбируются из мест внутримышечного введения (табл. 10-3). Чаще всего используются эфиры фосфата натрия или сукцината натрия (рис. 10-5). Эти растворимые в воде, быстро действующие препараты являются средствами выбора для лечения острых болезненных состояний, при которых требуются большие дозы лекарствен
ных средств, например, при эндотоксическом шоке, отеке мозга или травматическом повреждении ЦНС. Глюкокортикоиды данного типа характеризуются быстрым началом действия (в течение нескольких минут после введения), которое затем продолжается от 12 до 72 часов. В ветеринарной практике наиболее часто применяются дексаметазон натрия фосфат (стерильный раствор в концентрации 4 мг/ мл) и преднизолон натрия сукцинат (производства SoluDeltaCortef; The Upjohn Со., США).
Растворы свободных стероидных спиртов. Растворы свободных стероидных спиртов очень редко используются в ветеринарной практике. Относительно плохо растворимые свободные стероидные спирты выпускаются в форме стерильных разбавленных растворов. В качестве растворителя используется 40%-ный полиэтиленгликоль. Эти средства предназначены для внутримышечных и внутривенных инъекций. Они быстро абсорбируются в местах внутримышечного введения (в течение нескольких минут после инъекции), но несколько медленнее, чем растворимые эфиры. Их эффект сохраняется от 12 до 72 часов. Хотя эти препараты предписываются и для внутривенных инъекций, слишком высокие их дозы могут отрицательно сказаться на функции ЦНС из-за присутствия в них большого количества полиэтиленгликоля. Вследствие повышенного риска побочных эффектов свободных стероидных спиртов, при необходимости лечения острых расстройств высокими дозами
ТАБЛИЦА 10-3. ОБЩАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВВОДИМЫХ ВНУТРИМЫШЕЧНО СТЕРОИДНЫХ ЭФИРОВ
Стероидный эфир Время всасывания после	Продолжительность
____________________внутримышечного введения______действия___________
Натрия сукцинат От нескольких минут до несколь- Несколько часов ких часов
Натрия фосфат От нескольких дней до нескольких От нескольких дней до
Ацетат	недель	нескольких недель
Диацетат	Несколько недель	Несколько недель
Ацетонид Пивалат
Наиболее часто используемое активное начало________________
Дексаметазон, бетаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон Флюоцинолон, изофлюпредон, триамцинолон, метилпреднизолон, бетаметазон Дезоксикортикостерон, триамцинолон
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
511
ТАБЛИЦА 10-4. ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Глюкокортикоид	Препараты системного действия	Препараты для топического применения
Бетаметазон	Бетазон *	Гентоцин дурафилм *, Гентоцин топикал * или Гентоцин отик * Отомакс* Топаген*
Дексаметазон	Азиум * Верен +	Трезадерм ++
Флуметазон	Флукорт #	Анаприм #
Флюоцинолон		Синалар #, Синалар отик #, Нео-синалар #
Гидрокортизон	Кортеф / || ||,	Кортисут ~
	Гидрокортон ++ /1| ||	Кортиспрей ** Форте-топикал / Эпи-отик НС ~
		Необацимикс-Н * Нео-предеф /
Изофлюпредон Метилпреднизолон	Медрол / Солу-медрол /1| || Депо-медрол /	
Преднизон/преднизолон	Делтазон /1| ||	Хлоразон ++++
	Метикортен * Прелой ++++ |||| Солу-дельта-кортеф /	Ликвиклор с церуменом ++++
Триамцинолон	Веталог ##	Панолог ## Веталог ##
Из.-Behrend EW, Kemppainen RJ.1997
* производства Schering.
+ производства Bio-Ceutic.
++ производства Merck AgVet (ветеринарный продукт) или Merck (для медицинского применения).
# производства Syntex.
/ производства Upjohn.
~ производства Allerderm,
** производства DVM.
@ производства Muro.
++++ производства EVSco.
## производства Solvay
|| || Разрешен только для медицинского применения.
глюкокортикоидов вместо них применяют растворы хорошо растворимых стероидных эфиров. Наиболее популярными стероидными спиртами являются дексаметазон ( производства Azium, Schering Corp., США) и подобные ему лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими фирмами в дозировках 2 мг/мл, а также флуметазон, фасованный по 0,5 мг/мл, производства компании Flucort Dimond Laboratories, США (табл. 4-10).
Суспензии нерастворимых стероидных эфиров. Суспендированные препараты показаны, главным образом, для введения непосредственно в поврежденные ткани или внутрисуставно с целью достижения длительного терапевтического эффекта. К сожалению, такие длительно действующие глюкокортикоидные препараты для инъекций нередко пытаются использовать для получения системного эффекта. В связи с этим они относятся к числу ветеринарных средств, которые чаще всего назначаются необоснованно и правила применения которых постоянно нарушаются. Всасывание этих препаратов ограничено растворимостью их активных ингредиентов в тканевых жидкостях в местах инъекций. Иными словами, фактором, лимитиру
ющим интенсивность абсорбции суспензии нерастворимых стероидных эфиров, является скорость растворения их твердых частиц. Как правило, эти частицы очень медленно всасываются тканями в местах их введения. Глюкокортикоиды, входящие в состав суспендированных препаратов, имеют относительно короткий период полужизни, однако их медленное всасывание из-за присутствия в составе аддитивных компонентов обеспечивает длительное терапевтическое действие даже при невысоких дозах. Описываемые средства нельзя вводить внутривенно, и они не дают желаемого терапевтического эффекта при клинических состояниях, коррекция которых требует быстрого действия лекарственного средства и его высокой концентрации в плазме крови (например, при шоке). Чаще всего в качестве суспендированных эфирных препаратов используются ацетаты, диацетаты, ацетониды и пивалаты.
Суспензии стероидных эфиров требуют осторожного обращения и хранения. При слишком высокой или низкой температуре в них образуются крупные кристаллы и понижается доля мелких частиц, что приводит к уменьшению общей поверхности суспендированных частиц и замедляет их
512 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
растворение. Кроме того, крупные кристаллы вызывают раздражение при внутрисуставном введении суспензий. К числу наиболее часто используемых стероидных эфиров для инъекций относятся суспензия метилпреднизолона ацетата, поступающая в продажу в дозировках 20 мг/мл и 50 мг/мл (депо-медрол, производства The Upjohn Со., США); суспензия 9с1-фторопреднизолона ацетата, фасованная по 2 мг/мл (предеф 2Х, производства The Upjohn Со.,США); суспензия триамцинолона ацетонида по 6 мг/мл (производства ER Squibb & Sons, США) и суспензия триамцинолона диацетата в дозировках по 40 мг/мл производства компании Lederle Laboratoriesm Wayne, США (см. табл. 10-4).
Показанием для назначения перечисленных препаратов, как правило, служит необходимость введения глюкокортикоидов непосредственно в пораженные ткани или суставы; для других целей они используются редко (см. табл. 10-3). Применение этих средств для устранения таких расстройств, как зуд у собак и кошек, неразумно, за исключением случаев слишком беспокойных или постоянно обитающих вне помещения кошек, которых хозяева видят лишь изредка. Аналогичный противовоспалительный эффект можно достигнуть глюкокортикоидными препаратами более короткого действия для перорального введения. Применение последних позволяет по мере необходимости изменять дозировки, постепенно уменьшая их вплоть до отмены терапии, а также свести к минимуму подавление нормальной функции гипофизарно-надпочечниковой системы и избежать необходимости повторных инъекций и сопутствующих им отрицательных побочных эффектов.
Комбинированные препараты
Противоречивое отношение к применению фиксированных доз комбинированных препаратов, содержащих один или более антибактериальных агентов в сочетании со стероидом, обусловлено тремя причинами: (1) разницей дозировок (введение рекомендованной дозы одного компонента может привести к занижению дозы или передозировке других составляющих комбинированного продукта); (2) разной продолжительностью эффективного действия и токсической активности компонентов смеси и (3) отсутствием документированных данных, подтверждающих терапевтическую эффективность комбинированных препаратов с фиксированной дозой. Несмотря на эти противоречия, комбинированные фармацевтические продукты находят широкое применении в ветеринарии мелких животных (Ford, 1984). Мы, однако, не рекомендуем использовать лекарственные средства подобного типа.
Новые стероиды
Тотальное подавление функции гипоталамо-гипофи-зарной системы и многие другие эффекты, индуциру
емые введением стероидов, стимулировали попытки получить более «безопасные» лекарственные формы на основе этих соединений. Уже на протяжении многих лет для лечения астмы у людей применяется бу-десонид. Этот предназначенный для вдыхания препарат был модифицирован с целью его использования в терапии собак и кошек. Одним из преимуществ буде-сонида является его практически полная деградация при первом же проходе через портальную систему печени. Было показано, что у людей системные эффекты будесонида составляют только 10% эффектов эквипотенциальной дозы преднизолона.
Будесонид довольно успешно применялся для лечения воспалительных кишечных заболеваний у собак и кошек, однако, его оптимальная доза так и не установлена. Кроме того, у получающих этот препарат животных иногда развивается «стероидная гепатопатия» несмотря на ограниченное число побочных эффектов. Не следует забывать, что «стероидная гепатопатия» встречается только у собак и ни разу не была зарегистрирована у кошек и людей. Стероидная гепатопатия не приводит к недостаточности функции печени и не вызывает никаких других клинических симптомов; она проявляется только как увеличение размеров этого органа, сопровождающееся типичными гистологическими изменениями его ткани.
Рекомендуемая эмпирическая доза будесонида для введения собакам и кошкам составляет соответственно 3 и 1 мг дважды в день, однако, фармакокинетические данные для обоснования этой рекомендации отсутствуют. В Европе для лечения воспалительного заболевания кишечника у людей (болезнь Крона) разработана лекарственная форма будесонида в оболочке. Оболочка предотвращает разрушение активного ингредиента до его поступления в дистальный отдел тонкого кишечника. Целесообразность применения этого препарата при аналогичном заболевании животных сомнительна, поскольку оно нередко носит более диффузный характер, чем у человека (Hall, 2002).
ПОКАЗАНИЯ К ТЕРАПИИ
Ненадпочечниковые заболевания
В таблице 10-5 представлен неполный перечень заболеваний собак и кошек, при которых применение глюкокортикоидов дает хороший терапевтический эффект. Этот перечень составлен на основании модифицированного списка аналогичных ненадпочечниковых заболеваний человека, исходя из того, что глюкокортикоиды пригодны для лечения сходных клинических состояний у различных биологических видов (Goldfein, 1994; Behrend, Kemppainen, 1997).
Цели глюкокортикоидной терапии
Ветеринар во всех случаях должен пытаться контролировать заболевание минимально эффективными
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
513
ТАБЛИЦА 10-5. НЕПОЛНЫЙ ПЕРЕЧЕНЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИИ К ПРИМЕНЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПРИ НЕНАДПОЧЕЧНИКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Аллергические заболевания
Ангионевротический отек
Астма
Контактный или паразитарный дерматит
Реакция на лекарственные средства
Артрит, бурсит, тендосиновит
Патологические изменения сосудистого коллагена
(мышечно-скелетные)
Системная красная волчанка
Полимиозит
Ревматоидный артрит
Идиопатический полиартрит
Гематологические расстройства/иммунные заболевания
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Лейкемия
Идиопатическая тромбоцитопения
Множественная миелома
Гломерулонефрит
Глазные болезни
Острый увеит
Аллергический конъюнктивит
Хориоидит
Ретробульбарный неврит
Желудочно-кишечные заболевания
Воспалительное кишечное заболевание
Региональный энтерит
Язвенный колит
Хронический гепатит
Расширение лимфатических сосудов
Гингивит и стоматит кошачьих
Гиперка льциемия
Лимфосаркома
Множественная миелома
Многосистемные
Тепловой удар
Шок
Опухоли
Опухоли ЦНС
Инсулинома
Опухоль тучных клеток
Лейкемия, лимфосаркома, множественная миелома
Неврологические расстройства
Острая травма
Отек мозга
Грануломатозный менингоэнцефалит
Заболевание межпозвонковых дисков
Расстройства вестибулярного аппарата
Легочные заболевания
Аспирационная пневмония
Бронхиальная астма
Хронический/аллергический бронхит
Чувствительность к дирофиляриозу
Эозинофильная гранулома
Нарушение вдыхания
Инфильтрация легких эозинофилами
Почечные расстройства
Некоторые нефротические синдромы
Некоторые белок-теряющие нефропатии
Кожные заболевания
Атопический дерматит
Грибовидный микоз
Пузырчатка и другие расстройства, связанные с нарушением иммунитета
Себорейный дерматит
Гнойно-травматическое поражение кожи
Эозинофильно-грануломатозный комплекс кошачьих
Инфекционные заболевания
Грамотрицательная септицемия
Сильное воспаление
дозами пероральных препаратов с короткой продолжительностью действия. По возможности, назначают их прием через день, а не ежедневно (Spencer et al., 1980). Не существует никаких убедительных доказательств того, что время суток имеет критическое значение для введения того или иного лекарственного средства (Kemppainen et al, 1981 и 1982). Назначая глюкокортикоиды для устранения клинической симптоматики, нельзя забывать о необходимости одновременного специфического лечения вызвавшего ее заболевания (например, блошиной аллергии).
Воспаление и аллергия
В ветеринарной практике приходится сталкиваться с самыми разнообразными аллергическими и
легкими воспалительными расстройствами. Несмотря на ряд общих подходов к терапии этих состояний, всегда следует принимать во внимание их специфические особенности. В большинстве случаев для достижения противовоспалительного эффекта у мелких животных назначают преднизон или преднизолон в дозе 0,55 мг/кг перорально через каждые 12 часов ( Ferguson, Hoenig, 1995). Кошки менее чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем собаки, поэтому при сходных состояниях им назначают вдвое большую дозу. Обычно животные обоих видов быстро отвечают на глюкокортикоидную терапию, и для полного проявления клинического действия того или иного препарата требуется не более 5-7 дней (Behrend, Kemppainen, 1997).
514 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
Иммунные расстройства
У собак и кошек чаще всего встречаются следующие иммунные (аутоиммунные?) расстройства: заболевания суставов, гломерулопатия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, системная красная волчанка, дерматологические и другие заболевания. Рекомендуемые для их лечения дозы глюкокортикоидов составляют от 2,2 до 6,6 мг/кг для ежедневного введения дробными порциями; препараты вводят внутрь два или три раза в день. Некоторые ветеринары добиваются особенно хороших результатов, вводя тем же способом дексаметазон в дозах от 0,6 до 2,2 мг/кг. Прием глюкокортикоидов внутрь является наилучшим способом терапии для большинства собак и кошек благодаря его простоте и минимальным нежелательным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта. Введение глюкокортикоидов в начальной дозе продолжают до тех пор, пока не появятся признаки клинического улучшения, которое обычно наблюдается спустя несколько дней после начала терапии. По мнению некоторых авторов, для достижения иммуносупрессорного эффекта необходимо вводить глюкокортикоиды на протяжении 10 - 28 дней (Behrend, Kemppainen, 1997).
После нормализации клинического состояния животных дозу глюкокортикоидов постепенно уменьшают до полной отмены терапии. Количество схем для снижения дозы стероидов почти столь же велико как число ветеринаров, лечащих эти заболевания. Согласно одному из протоколов, используемых в нашей клинике, начальную дозу препарата уменьшают наполовину в течение 2 недель, сохраняя двукратный суточный режим ее введения. Затем через каждые две недели дозу последовательно уменьшают еще на 50%, потом переходят на одноразовый режим ее введения, затем ежедневно вводят половину разовой дозы, а в дальнейшем переводят животное на терапию через день и, наконец, через каждые два дня (см. раздел «Глюкокортикоидные препараты и их дозировки»). Накануне каждого очередного снижения дозы животное обследуют, чтобы убедиться в наличии клинической ремиссии. В случае рецидива заболевания дозу препарата увеличивают вплоть до ее исходной величины.
Если глюкокортикоидная терапия не приводит к существенному улучшению состояния животного, рекомендуются дополнительные лечебные мероприятия. В этом случае, наряду с введением глюкокортикоидов в соответствии с описанным выше протоколом, проводят супрессивную терапию более мощными лекарственными средствами. Чаще всего для этой цели используют циклофосфамид, азатиоприн, а с недавнего времени и циклоспорин (Cook et al, 1994).
Неоплазия, гиперкальциемия и хроническое паллиативное лечение
Глюкокортикоиды используют в качестве «химиотерапии» разных типов опухолей, к числу ко
торых относятся лимфосаркома, множественная миелома и опухоли тучных клеток. Глюкокортикоиды могут непосредственно воздействовать на эти новообразования. У собак и кошек эти кортикостероиды, по-видимому, не оказывают токсического действия на нормальные лимфоциты, но могут вызывать лимфоцитолиз неопластических клеток (Papich, Davis 1989). Глюкокортикоиды применяют также для хронического паллиативного лечения и для коррекции гиперкальциемии. В дозах, обладающих противовоспалительным действием, они снижают тяжесть воспалительного процесса и/или боли, которые сопутствуют многим формам рака (Behrend, Kemppainen, 1989). Чрезвычайно важно помнить, что глюкокортикоидную терапию следует назначать только после подтверждения наличия неоплазии или установления причины гиперкальциемии. Эти препараты могут изменять цитологические характеристики таких клеток, как лимфоциты, и, тем самым, затруднять дальнейшее диагностическое исследование. Следует также иметь в виду, что собаки гораздо более устойчивы, чем люди к неблагоприятным последствиям гиперкальциемии (см. гл. 17), что во многих случаях устраняет необходимость их «неотложного» лечения.
Шок
Общий подход. Шок - это острое состояние, характеризующееся нарушением кровяного давления и, как следствие, тканевой перфузии. Основные компоненты лечения шоковых состояний включают, во-первых, внутривенное вливание жидкостей для восстановления объема крови, нормализации кровяного давления и тканевой перфузии и, во-вторых, выяснение причины шока для устранения или коррекции первичных нарушений. Глюкокортикоиды рассматриваются как вспомогательные средства при терапии геморрагического и септического шока, однако нет единого мнения относительно целесообразности их применения при этих состояниях.
Геморрагический шок. Глюкокортикоидная терапия этого клинического состояния дает благоприятные результаты, поскольку кортикостероиды способствуют поддержанию целостности микро-сосудистой системы и улучшают кровоснабжение жизненно важных органов. В дополнение к этому глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, повышая их устойчивость к токсическому действию кислородных радикалов, которые образуются в ходе ишемического процесса (Papich, Davis 1989). Обычным способом терапии геморрагического шока является внутривенное введение преднизона или метилпреднизолона в дозах от 15 до 30 мг/ кг либо инъекции дексаметазона (4-8 мг/кг). Действие глюкокортикоидной терапии в этих условиях усиливается при ее назначении как можно раньше после возникновения шока.
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 515
Септический шок. Если собакам и кошкам, находящимся в состоянии септического шока, вводить глюкокортикоиды в сочетании с антибиотиками, то вызываемое глюкокортикоидами улучшение микроциркуляции способствует поступлению антибиотиков в пораженные ткани. Кроме того, глюкокортикоиды оказывают благотворное действие на целостность микрососудистой системы и ингибируют образование метаболитов арахидоновой кислоты (Greisman, 1982; Hinshaw et al, 1982). Большинство ветеринаров назначает глюкокортикоиды в таких же дозах, которые используются при лечении геморрагического шока. Как и в последнем случае, критическое значение имеет как можно раннее начало терапии. Шок - это острое, угрожающее жизни состояние. Поэтому необходимо иметь в виду, что выгоды кратковременной глюкокортикоидной терапии для спасения животного перевешивают риск вызываемого ими усиления бактериемии или развития тяжелого сепсиса при долгосрочном введении.
Заболевания центральной нервной системы (ЦНС)
Механизм действия и показания к применению. Установлено благотворное действие глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях ЦНС. Считается, что эти стероиды защищают клеточные оболочки от токсической активности свободных кислородных радикалов, обеспечивают сохранение целостности микрососудистой системы, стабилизируют тесные межклеточные связи в пределах ЦНС, замедляют формирование отека и понижают внутричерепное давление благодаря уменьшению образования спинномозговой жидкости (Pappich, Davis, 1989). Кортикостероиды препятствуют развитию опосредуемой норадреналином ишемии и предотвращают перекисное окисление свободных кислородных радикалов в миелине и мембранах сосудов, глии и нервной ткани. Столь разнообразное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их для лечения большого числа заболеваний головного и спинного мозга.
«Вазогенный отек» после травмы является одним из неврологических расстройств, для лечения которых, вероятно, наиболее часто используются глюкокортикоиды. Это травматическое поражение чаще всего является следствием протрузии или коллапса межпозвонкового диска. «Травма» ЦНС может быть также следствием несчастного случая, новообразования, кровоизлияния или абсцесса. Кроме того, кортикостероиды оказывают благотворное действие при введении собакам с асептическим менингитом (включая гранулематозный менингоэнцефалит), чувствительным к стероидам гнойным менингитом и некротизирующим васкулитом ЦНС (Meric et al, 1986; Meric, 1988). Причины трех последних заболеваний до сих пор не установлены.
Доза. Неудивительно, что между специалистами-неврологами нет единого мнения, какой из глюкокортикоидных препаратов считать наиболее эффективным. Это объясняет существование большого числа рекомендуемых терапевтических протоколов. Гидрокортизон (в дозе 300 мг/кг), метилпреднизолон, преднизон и преднизолон (в дозах от 10 до 30 мг/кг), а также дексаметазон (4,0-8,0 мг/кг) обычно вводят собакам и кошкам в форме внутривенных инъекций (Haskins, 1992). Рекомендуется от двух до шести ежедневных инъекций, в связи с чем общая доза того или иного глюкокортикоида значительно варьирует (Braughler, Hall, 1982; Hall, Braughler, 1982; Hankes et al, 1985; Hoerlein et al, 1985). Собаки с асептическим менингитом обычно хорошо отвечают на терапию понижающимися дозами преднизолона после его ежедневных инъекций в количестве 2-4 мг/кг. Положительная реакция развивается чрезвычайно быстро, и состояние животного иногда значительно улучшается уже через несколько часов после первой инъекции (Meric, 1988).
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Преимущества глюкокортикоидной терапии следует сопоставлять с риском ее неблагоприятных последствий. Некоторые из основных нежелательных эффектов не токсичны по своей природе; они скорее сводятся к усилению ожидаемого действия глюкокортикоидов и проявляются, например, в форме синдрома Кушинга собак. Другие отрицательные результаты глюкокортикоидной терапии (например, сепсис, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта или выкидыш) также могут быть обусловлены известными и ожидаемыми физиологическими эффектами этих кортикостероидов и не связаны с их токсической активностью.
Кровотечение и прободение желудка и кишечника
Патофизиология. Глюкокортикоиды нарушают защитные механизмы слизистых оболочек и поэтому являются факторами риска язвенной болезни и/или прободения желудка и кишечника у животных. Существует мнение, что кортикостероидная терапия создает у домашних животных предрасположенность к развитию язв в желудочно-кишечном тракте вследствие уменьшения образования слизи, изменения ее биохимического состава в желудке и усиления продукции желудочной кислоты (Toombs etal, 1980 и 1986; Piper et al, 1991; Rohrer et al, 1999a и 1999b). Маловероятно, однако, что глюкокортикоиды служат единственной причиной этих желудочно-кишечных расстройств. Экспериментальные исследования на собаках показали, что глюкокортикоиды действительно вызывают разрушение барьера, которым являются слизистые оболочки (Soijonen et al, 1983). Эти соединения нередко сти
516 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
мулируют секрецию гастрина G клетками желудка и ухудшают кровоснабжение его слизистой оболочки. Гипергастринемия, избыточное содержание желудочной кислоты и ишемия желудка, в свою очередь, способствуют эрозии желудочной стенки и образованию язвы. У собак с задержкой прохождения содержимого через кишечник (например, при поражении спинного мозга или первичной патологии кишечника) задержка кала усиливает физико-химическую травму клеток слизистой желудка. В дополнение к этому глюкокортикоиды подавляют обновление клеток слизистой. Эти факторы в сочетании с действием глюкокортикоидов на соединительную ткань и воспалительный процесс повышают риск катастрофической желудочно-кишечной эрозии (Toombs et al, 1980).
Клиническая картина. Кортикостероидная терапия у собак, применявшаяся после нейрохирургического лечения, приводила к осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта у 50 животных из 257 в одном исследовании и у 20 из 72, включенных в другое исследование (Moore, Withrow, 1982; Sorjonen et al, 1983). Аналогичные материалы были представлены в недавних сообщениях (Rohrer 1999а и 1999b). Осложнения проявлялись в форме панкреатита и желудочно-кишечных кровотечений, изъязвления и прободения. Самым катастрофическим из этих нарушений является прободение ободочной кишки. Оно привело к гибели 13 собак, получавших кортикостероиды, 10 из которых нуждались в нейрохирургическом лечении, и двенадцати из них была проведена серьезная операция (Toombs et al, 1986).
Для глюкокортикоидной терапии чаще всего использовался дексаметазон, который 12 собак получали в кумулятивной дозе 6,4 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней (Toombs et al, 1986). Наиболее частыми клиническими симптомами у этих животных были депрессия, анорексия и рвота. Они развивались примерно за день до смерти, которая наступала через 4-8 недель после хирургической операции. Со времени публикации этого исследования ситуация улучшилась, поскольку стало ясно, что эти осложнения являются следствием глюкокортикоидной терапии. Теперь ветеринары по возможности назначают консервативную терапию и контролируют развитие осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на это в одном из исследований применение метилпреднизолона натрия сукцината привело к желудочному кровотечению у всех собак, получавших этот препарат (Behren, Kemppainen, 1997).
Дексаметазон и метилпреднизолон натрия сукцинат являются мощными противовоспалительными стероидами, которые часто вызывают желудочно-кишечные нарушения при введении собакам более 2 или 3 дней. Эти стероиды могут настолько изменять признаки прободения внутренних органов, что его обнаружение становится затруднительным или вообще невозможным вплоть до завершения терапии (Leramo et al, 1982). У получающих эти пре
параты животных абсцесс наблюдается редко, зато часто развиваются генерализованный перитонит, грамотрицательная септицемия и эндотоксичес-кий шок. Дополнительное лечение нестероидными противовоспалительными средствами повышает вероятность желудочно-кишечного кровотечения и формирования язвы у получающих стероиды животных, поскольку оно нарушает зависимые от простагландинов защитные механизмы в стенках кишечника (Stewart et al, 1980). Ни введение синтетического аналога простагландинов мизопростола, ни Н2 блокатор ранитидин не предотвращали желудочное кровотечение (Daley, 1993; Rohrer et al, 1999a и 1999b).
В случаях собак с повышенным риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (при терапии дексаметазоном или другими стероидами во время пребывания в стационаре в связи с необходимостью нейрохиругического лечения), рекомендуется следующее: (1) замена дексаметазона на преднизолон или преднизон; (2) максимальное сокращение продолжительности кортикостероидной терапии; (3) отмена последующего или одновременного введения препаратов, обладающих ульцерогенным действием; (4) устранение задержки кала в предоперационном периоде; (5) отказ от применения клизмы на протяжении первой недели после операции и (6) коррекция задержки мочи посредством непрерывной декомпрессии мочевого пузыря (с помощью закрытой дренажной системы) вместо его повторного мануального опорожнения (Toombs et al, 1986).
Сепсис
Патофизиология. Кортикостероиды блокируют формирование и проявление клеточного иммунитета, снижая количество циркулирующих лимфоцитов и моноцитов. Одновременно происходит избирательное понижение общего количества Т-лимфоцитов. Стероиды блокируют индуцируемую антигенами сенсибилизацию лимфоцитов и подавляют реакцию моноцитов на хемотакгические продукты лимфоцитов. Подавление глюкокортикоидами фагоцитоза благоприятствует выживанию бактерий и препятствует их выведению из организма.
Кортикостероиды снижают образование интерферона у некоторых животных с естественно приобретенной вирусной инфекцией. Совершенно очевидно, что введение стероидов вызывает серьезное нарушение защитных механизмов у носителей инфекции, причем последствия такого нарушения не поддаются прогнозированию (Calvert, Greene, 1986; Bone et al, 1987; Hinshaw et al, 1987).
Показания к применению. Назначение кортикостероидов животным, получающим антибактериальные препараты, оправдано в тех случаях, когда у получающих стероиды собак и кошек появляется приобретенная инфекция или когда в условиях лечения антибиотиками сохраняется нарушение вое-
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ • 517
палительной реакции на инфекцию. В то же время преобладание осложняющей инфекции у собак и кошек в условиях долгосрочной глюкокортикоидной терапии не означает обязательного назначения антибактериальных препаратов любому животному, получающему кортикостероиды. При возникновении инфекции глюкокортикоидную терапию можно не прерывать, но следует обеспечить регулярное наблюдение за состоянием животных, поскольку кортикостероиды маскируют многие клинические проявления инфекционных заболеваний.
Несмотря на всю важность воспалительного компонента защитного механизма у носителя инфекции, он может оказывать разрушительное действие, например, при энцефалите, менингите, миокардите, пневмонии или миозите. Подавление воспалительного процесса глюкокортикоидами лишний раз подчеркивает их важную терапевтическую роль на ранних стадиях инфекции. До сих пор отсутствуют четкие указания по применению этих лекарственных средств при подтвержденной или предполагаемой инфекции, а их назначение и использование нередко основываются исключительно на результатах субъективной оценки клинического состояния животного тем или иным ветеринаром (Ford, 1984). Задача кортикостероидной терапии у животных с инфекционными заболеваниями состоит в подавлении острого, тяжелого и иногда угрожающего жизни воспалительного процесса. Для достижения максимального эффекта лечение следует начинать на ранних стадиях воспаления и продолжать менее 7 дней (Ford, 1984). Обычно для этой цели применяют кортикостероиды с короткой или промежуточной продолжительностью действия. Исключение составляет введение дексаметазона животным с острым воспалением головного мозга.
Ограничения. Одновременное введение антибактериального препарата и кортикостероида является примером фармакологической дихотомии. Антибиотики специально предназначены для устранения инфекции, тогда как кортикостероиды подрывают нормальный защитный механизм у ее носителя. Клинические показания к сочетанной антибактериальной и глюкокортикоидной терапии у мелких животных весьма ограничены. Такая форма лечения применяется в ветеринарной практике, но к ней следует прибегать только в тех случаях, когда известен возбудитель инфекции и имеется специфический антимикробный агент, а краткосрочная (до 7 дней) глюкокортикоидная терапия может уменьшить тяжесть и даже полностью предотвратить поражение ткани в ходе инфекционного процесса и воспаления. Совершенно очевидно, что нельзя без достаточных оснований назначать кортикостероиды при подтвержденной или предполагаемой инфекции (Ford, 1984). Поскольку глюкокортикоидная терапия маскирует природные индикаторы инфекции и нарушает соответствующие защитные механизмы, необходим тщательный и регулярный мониторинг состояния больного животного незави
симо от сопутствующего введения антибиотиков. У собак, получающих хроническую глюкокортикоидную терапию, особенно часто встречаются инфекции мочеполового тракта, кожи и легких.
Панкреатит
Установлена тесная взаимосвязь между глюкокортикоидной терапией и развитием панкреатита. Эта связь особенно наглядно подтверждается увеличением вязкости панкреатического секрета у кроликов (Steinberg, Lewis, 1981). Однако у собак вязкость секрета поджелудочной железы повышалась только при ее перфузии 400 мг метилпреднизолона. В дозе 200 мг (которая чрезвычайно высока сама по себе) этот препарат не изменял вязкость секрета (Kimura et al, 1979). Литературные данные по этому вопросу немногочисленны и неубедительны (Behrend, Kemppainen, 1997). Более того, ни у одной из 24 экспериментальных собак, которым вводили дексаметазон в различных «клинически принятых» дозах, панкреатит не развивался (Parent, 1982).
Панкреатит редко развивается у собак, получающих кортикостероиды по онкологическим показаниям, а также у собак со спонтанно развившимся гиперкортицизмом. Введение глюкокортикоидов может вызвать увеличение концентрации липазы в сыворотке в отсутствие панкреатита, поэтому использование результатов оценки активности этого фермента в сыворотке крови может приводить к неверным выводам. Наконец, глюкокортикоидная терапия на фоне неврологических расстройств может быть фактором риска развития панкреатита, хотя нет никаких доказательств прямой связи такого лечения с возникновением панкреатита (Behrend, Kemppainen, 1997).
Ятрогенный синдром Кушинга и болезнь Аддисона
Клиническая симптоматика. У большинства собак, получающих глюкокортикоиды на протяжении 1-2 недель, развиваются полидипсия, полиурия, полифагия и затрудненное дыхание, которые иногда отмечаются в течение нескольких часов после введения первой дозы кортикостероидов. Это обычные побочные эффекты, индуцируемые стероидами, и они исчезают после уменьшения дозы или отмены препаратов. Для развития более хронических расстройств под воздействием избыточных количеств глюкокортикоидов (алопеции, инфекций мочевого тракта, гепатомегалии, общей слабости, медленного заживления ран и многих других) требуется более длительное введение препаратов, обычно в течение нескольких недель или месяцев.
Биохимические изменения. В дополнение к появлению явных клинических признаков, системное действие хронического избытка глюкокортикоидов сопровождается изменением общей картины крови и химического состава сывороток, аномальными
518 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
результатами анализов мочи и рентгенологических исследований. Биохимические нарушения, характерные для синдрома Кушинга, могут появиться уже через несколько часов после начала глюкокортикоидной терапии. С другой стороны, у некоторых животных хроническое введение фармакологических доз глюкокортикоидов не сопровождается или почти не сопровождается биохимическими изменениями. Таким образом, существуют выраженные индивидуальные различия реакции собак на эти лекарственные средства.
Нежелательное действие стероидных препара юв. Ятрогенный синдром Кушинга чаще всего развивается после многократных инъекций препаратов глюкокортикоидов длительного действия. К сожалению, эти лекарственные средства для парентерального введения, вызывающие устойчивый клинический эффект, нефизиологичны, и их медицинское применение неоправданно, нежелательно и во mhoi их случаях противопоказано. В частности, они абсолютно непригодны для долгосрочного лечения системных заболеваний. Однако ятрогенный синдром Кушинга у собак может развиться после терапии практически любым глюкокортикоидным препаратом, поэтому необходимо исключительно осторожно подходить к использованию глюкокортикоидов кратковременного действия для инъекций и перорального введения, а также препаратов для топического нанесения и применения в офтальмологии (Roberts et al, 1984).
Подтверждение диагноза. Наличие ятроюнно-го синдрома Кушинга подтверждают с помощью провокационной пробы с АКТЕ Введение глюкокортикоидов подавляет секрецию гипофизарного АКТГ и с течением времени приводит к атрофии коры надпочечников. Поэтому проба с АКТГ при
кортизола	стимуляции
Время
Рис. 10-6. Результаты провокационной пробы с АКТГ у здоровых собак, собак со спонтанным гиперкортицизмом и собак с ятрогенным синдромом Кушинга. Ятрогенный синдром Кушинга является синонимом ятрогенного гипокортицизма.
ятрогенном синдроме Кушинга зачастую выявляет пониженную базальную концентрацию кортизола в плазме крови (на нижнеи границе нормы или ниже ее) и низкий ответ кортизола на АКТГ (рис. 10-6). Степень потери чувствительности надпочечников к стимуляции зависит от дозы глюкокортикоидов, продолжительности их введения и индивидуальной реакции. В случае выявления аномального ответа в пробе с АКТГ у собак и кошек в условиях хронической стероидной терапии ставится диагноз ятрогенного синдрома Кушинга.
Лечение. После резкого прекращения введения собакам экзогенных кортикостероидов и при остром стрессе в условиях консервативной глюкокортикоидной терапии у животных могут быстро развиться симптомы ятрогенной гипокортизоле-мии. В этом смысле ятрогенный синдром Кушинга и ятрогенный гипокортицизм представляют собой разные последствия одного явления - хронической глюкокортикоидной терапии. За редкими исключениями, состояние собак с ятрогенным синдромом Кушинга в конечном счете нормализуется после прекращения введения глюкокортикоидных препаратов. После длительного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в результате продолжительного введения глюкокортикоидов она может полностью восстановиться всего за один месяц или, по крайней мере, в течение нескольких месяцев. Для этою необходимо либо резко прекратить терапию (когда отсутствуют симптомы гипокортизолемии), либо прогрессивно уменьшать дозы вводимых глюкокортикоидов (если их резкая отмена может вызвать анорексию, рвоту или необычное состояние апатии). При выборе последнего подхода животное в идеале должно получать глюкокортикоиды через день на протяжении 1-3 месяцев с назначением дополнительной терапии в периоды сильного стресса (например, при возникновении нового заболевания, травме, хирургическом вмешательстве или транспортировке). Количество вводимого собаке глюкокортикоида должно быть несколько меньше физиологической заместительной дозы. Тогда препарат обеспечивает поддержку жизнедеятельности, не препятствуя восстановлению функции коры надпочечников.
Кошки. Введение кошкам экзогенных глюкокортикоидов может приводить и действительно приводит к подавлению функции гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковой системы (Scott, 1980 и 1982). Прекращение глюкокортикоидной терапии у кошек редко сопровождается появлением клинических симптомов ятрогенного синдрома Кушинга или гипокортицизма. Тем нс менее, введение им слишком высоких, нефизиологичных доз метилпреднизолона на протяжении всего 7 дней вызывало уменьшение концентрации кортизола в плазме крови (Crager et al, 1994). Применение прогестагенов (еще одного типа стероидных препаратов) также приводило к развитию гипокортицизма у кошек (см. гл. 8).
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
519
Вакцинация
Как указывалось выше, лекарственные препараты на основе глюкокортикоидов являются мощными противовоспалительными средствами. В то же время они практически не препятствуют формированию антител. Поэтому глюкокортикоидная терапия не является противопоказанием к вакцинации, если она необходима собаке или кошке (Cohn, 1991).
Параметры печени
Наиболее распространенным биохимическим нарушением у собак в условиях глюкокортикоидной терапии является повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При этом «верхний предел» такого увеличения под воздействием природных глюкокортикоидов или ятрогенного эффекта экзогенных препаратов отсутствует. Практически любой глюкокортикоид может вызвать острое и весьма значительное усиление активности щелочной фосфатазы вследствие индукции ее уникальной печеночной изоформы (см. гл. 6). Хотя степень изменения ферментативной активности зависит от дозы глюкокортикоида, она практически не поддается прогнозированию из-за значительной индивидуальной вариабельности у собак. То же самое можно сказать о влиянии продолжительности терапии и способа введения глюкокортикоидов на характер индукции щелочной фосфатазы. Поэтому лучше просто говорить, что глюкокортикоиды усиливают активность щелочной фосфатазы независимо от типа стероида, его дозы, длительности или пути введения. Кроме того, глюкокортикоидная терапия обычно, хотя и в меньшей степени, повышает активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и у-глютамилтрансферазы (ГГТ), а также концентрацию холестерина в крови. Одновременно она снижает концентрацию азота мочевины (AM) в крови, отчасти вследствие индукции полиурии и полидипсии (с изостенурией или гипостенурией). Изменяются также показатели функции печени (в частности, концентрация желчных кислот натощак и после еды). Все эти нарушения могут появиться уже через несколько дней после начала терапии. Однако они носят обратимый характер и исчезают после отмены глюкокортикоидов.
Влияние на терапию сахарного диабета
Глюкокортикоиды обладают сильной антиинсу-линовой активностью, т.е. являются антагонистами инсулина, и потому могут влиять на результаты лечения сахарного диабета. Иногда стероиды «провоцируют» диабет, хотя, вероятно, в этих случаях уже имеется «предиабетическое состояние» (Jeffers et al, 1991). Помимо этого, стероиды стимулируют деградацию белков и катаболическое превращение аминокислот в глюкозу, что повышает потребность организма в инсулине. Влияние на терапию сахар
ного диабета оказывают как глюкокортикоидные средства для топического применения (например, глазные мази и кожные кремы), так и препараты, предназначенные для приема внутрь или парентерального введения. У большинства собак со спонтанным синдромом Кушинга нарушается толерантность к глюкозе и развивается резистентность к инсулину (Feldman, Tyrrell, 1982). В то же время введение глюкокортикоидов здоровым собакам на протяжении 3-4 недель не вызывает ни гипергликемии, ни нарушения толерантности к глюкозе или развития инсулинорезистентности (Wolfsheimer et al, 1986). Это не удивительно, поскольку считается, что для появления таких нарушений у здоровых животных необходимо введение глюкокортикоидов в течение весьма длительного времени. Установлено, что в среднем собаки со спонтанным синдромом Кушинга к моменту установления окончательного диагноза уже имели это заболевание в течение 12 месяцев.
У некоторых домашних животных больных сахарным диабетом развиваются нарушения, требующие краткосрочной или долгосрочной глюкокортикоидной терапии. Когда глюкокортикоидная терапия показана собаке или кошке с сахарным диабетом, надо использовать препараты с короткой продолжительностью действия и в минимальных дозах, обеспечивающих контроль данного расстройства. При краткосрочной глюкокортикоидной терапии (в течение 1 или 2 недель) возможно нарушение компенсации диабета, но владельцу животного следует разъяснить, что такое ухудшение носит временный характер, и что в отсутствие глюкокортикоидной терапии могут возникнуть серьезные проблемы в связи с полидипсией, полиурией и полифагией. У собаки или кошки может развиться резистентность к инсулину, однако, случаи кетоацидоза редки, если только не возникает инфекционное или какое-либо иное серьезное заболевание. Дозировка инсулина не нуждается в коррекции, напротив, рекомендуется сохранять обычную дозу вплоть до отмены снижающей ее эффективность глюкокортикоидной терапии. Если же необходима долгосрочная глюкокортикоидная терапия, то ежедневные дозы инсулина следует увеличить, чтобы обеспечить адекватный контроль сахарного диабета. Степень такого повышения может быть различной, и доза инсулина подбирается на основании показателей, используемых для оценки контроля диабетического состояния, индивидуально для каждого животного, как описано в гл. 11 и 12.
У кошек, получающих глюкокортикоидную терапию, толерантность к глюкозе, по-видимому, нарушается чаще, чем в тех же условиях у собак. Сахарным диабетом страдает большинства кошек со спонтанным синдромом Кушинга. Введение экзогенных глюкокортикоидов сопровождается гипергликемией даже при использовании низких доз препаратов кратковременного действия (Middleton, Watson, 1985; Middleton et al, 1987).
520 • ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
Задержка натрия и гипертензия
Большинство глюкокортикоидов обладают столь низкой минералокортикоидной активностью, что у получающих их животных практически отсутствуют нарушения, связанные с задержкой натрия в организме. Тем не менее, глюкокортикоиды могут индуцировать гипертензию, которая, в свою очередь, сопровождается большим числом нежелательных явлений. Гипертензия оказывает неблагоприятное воздействие на функцию почечных клубочков, усиливая потерю белка, и может стать причиной кровоточивости, отслоения сетчатки или сердечных заболеваний.
Беременность и фертильность
Введение глюкокортикоидов щенным собакам со сроком беременности более 20 дней может спровоцировать выкидыш всех или только нескольких плодов спустя 2-5 дней после начала терапии. Предполагается, что глюкокортикоиды, действуя по механизму отрицательной обратной связи, подавляют секрецию гонадотропинов гипофизом, что делает невозможным сохранение беременности. Прерывание беременности происходит при введении глюкокортикоидов в дозах, которые применяются для лечения иммунных заболеваний, острых аллергических реакций и других серьезных расстройств. Реакция животных на такую терапию индивидуальна, как и в случае других побочных эффектов, индуцируемых экзогенными кортикостероидами.
Надежным средством для прерывания беременности у собак считается дексаметазон. Его введение 20 собакам во всех случаях вызвало выкидыш при сроках беременности от 28 до 51 дня. Дексаметазон вводили внутрь на протяжении 7,5-10 дней в уменьшающихся дозах, начиная с 0,4-0,6 мг/кг (Zone et al, 1995).
Подавление глюкокортикоидами секреции гипофизарных гонадотропинов может сказываться на плодовитости собак и кошек. Уменьшение секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов сопровождается нарушениями эстраль-ного цикла у самок, а также атрофией семенников и олигоспермией у самцов (см. раздел «Биологическое действие»), К счастью, эти нарушения обычно имеют обратимый характер и исчезают после прекращения глюкокортикоидной терапии.
Функция щитовидной железы
См. раздел «Биологическое действие».
Задержка роста
См. раздел «Биологическое действие».
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТАХ
Гиперкортицизм. Глюкокортикоиды, в первую очередь, дексаметазон, применяются для целей ск
рининга и в ингибирующих пробах при диагностическом обследовании собак и кошек с подозрением на гиперкортицизм. Эти тесты подробно описаны в гл. 6 и 7.
Лимфосаркома. В ветеринарные учреждения иногда поступают животные с неспецифическими заболеваниями или специфическими биохимическими нарушениями (например, с тяжелой гиперкальциемией), причины которых неясны. Одной из таких причин может быть лимфосаркома. У таких животных результаты скрининговых тестов могут быть в норме. Несмотря на серьезность некоторых из этих расстройств, их иногда не удается диагностировать с помощью рентгенологических методов или исследования материала, получаемого при пункционной или аспирационной биопсии лимфатических узлов, костного мозга, печени или селезенки. Можно попытаться провести комплексную диагностическую и терапевтическую оценку действия высоких доз глюкокортикоидов. Если при этом клиническое состояние собаки или кошки быстро улучшается или если концентрация кальция в сыворотке крови снижается до нормы, то, скорее всего, у животного имеется лимфосаркома, множественная миелома или какая-нибудь другая опухоль, чувствительная к действию стероидов (см. гл. 17).
Однако такое применение кортикостероидов отнюдь не приветствуется и не рекомендуется. Специфический диагноз следует устанавливать до введения глюкокортикоидов кошке или собаке (Rosenthal, 1982; Rosenthal, Wilke, 1983).
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ДОЗЫ
Как следует из табл. 10-6, глюкокортикоидные препараты отличаются по характеру противовоспалительного действия и уровню минералокортикоидной активности. Эти факторы, наряду с продолжительностью биологического действия, стоимостью, типом лекарственной формы и возможностью соблюдения рекомендаций по ее применению, необходимо принимать во внимание при выборе вида терапии. При определении доз и режима введения препаратов клиницист должен учитывать, характер заболевания, данные анамнеза и индивидуальные особенности животного (Соррос, 1984). Во многих случаях количество глюкокортикоидного препарата, необходимое для поддержания терапевтического эффекта, меньше дозы, которая требуется для индукции желаемой клинической реакции. Минимально возможную дозу для получения ожидаемого эффекта обычно определяют посредством постепенного уменьшения начальной дозы до появления признаков обострения заболевания (McDonald, Langston, 1995).
Поскольку глюкокортикоидная монотерапия или комбинированная терапия глюкокортикоидами и другими лекарственными средствами используется для лечения самых разнообразных заболеваний,
ТАБЛИЦА 10-6. СРАВНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Препарат	Относительная активность			Эквивалентная пероральная доза (мг)	Доступные препараты		
	Глюкокортикоидная	Топическая	Минералокортикоидная		Для приема внутрь	Для инъекций	Для топического применения
С короткой продолжительностью действия						25, 50 и 125 мг/мл	Различные формы
Гидрокортизон	1	1	1	20	Сироп: 2 мг/мл Таблетки: 5, 10, 20 и 25 мг		
Кортизон	0,8	0 С промежуточной продолжительностью действия			0,8	25	Таблетки: 5,10, и 25 мг	25, 50 мг/мл	Глазная мазь Глазные капли
Преднизон	4	0	0,3	5	Таблетки: 1, 2,5, 5, 10, 20 и 50 мг Капсулы: 1,25 мг	—	—
Преднизолон	5	4	0,3	5	Таблетки: 5 мг	20, 25,40, 50 и 100 мг/мл	Кремы, глазные мази и растворы, аэрозоли
Метилпреднизолон	5	5	0	5	Таблетки: 2, 4 и 16 мг Пилюли: 2 и 4 мг	20, 50, 62,5 и 80 мг/мл Порошок: 500 и 1000 мг/фла- кон	Кремы и мази
Триамцинолон	5	5-100	0	4	Таблетки: 1, 2, 4, 8 и 16 мг Сироп: 0,4 и 0,8 мг/мл	5,10, 20, 25 и 40 мг/мл	Мази, лосьон, пена, аэрозоль и крем
Длительно действующие							
Бетаметазон	24-40	10	0	0,6	Таблетки: 0,5 и 0,6 мг Сироп, пилюли	4 и 6 мг/мл	Мазь, крем, гель, аэрозоль, лосьон
Дексаметазон	30	10	0	0,75	Эликсир: 0,05 и 0,1 мг/мл Таблетки: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0,1,5 и 4 мг	1, 2,4, 5 и 8 мг/мл	То же, что для бетаметазона
Параметазон	10	-	0	2	Таблетки: 1, 2 и 6 мг	5 и 20 м/мл	—
Минералокортикоиды							
Флюдрокортизон	10	10	250	2	Таблетки: 0,1 мг	3 мг/мл	Глазная суспензия Мазь
Дезоксикортикортикос-терон	0	0	20	0	Средства под язык: 1,5 мг	В масле: 5, 10 и 50 мг/мл Таблетки	—
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
522
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
невозможно дать точные рекомендации по выбору дозировок этих препаратов. Продолжительность терапии может составлять всего 5-14 дней при таких расстройствах, как астма или острые кожные аллергические реакции, либо до 2-6 месяцев при лечении аутоиммунной гемолитической анемии, системной красной волчанки или других тяжелых заболеваний, обусловленных нарушением функции иммунной системы.
При поступлении в нашу клинику животных с такими заболеваниями мы чаще всего начинаем с назначения фармакологической терапии преднизолоном, рекомендуя ежедневные дозы от 2,2 до 6 мг/кг. Чем больше размер животного, тем ниже первоначальная доза в пересчете на вес тела. При использовании дексаметазона его доза обычно составляет 1/4-1/10 дозы преднизолона. В последующем ее постепенно уменьшают каждую неделю или раз в две недели. Так, например, при назначении преднизолона в исходной дозе 50 мг/день предлагается следующая схема:
1-я неделя: 50 мг/день (возможно дробное введение)
2-я неделя: 25 мг/день
3-я и 4-я недели: 50 мг через день
5-я и 6-я недели: 25 мг через день
7-я и 8-я недели: 12,5 мг через день
9-я и 10-я недели: 7,5 мг через день
11-я и 12-я недели: 2,5 мг через день
Некоторым собакам и кошкам следует вводить физиологические заместительные дозы глюкокортикоидов, например, когда у животного в результате удаления функционально активной опухоли коры надпочечников сохраняются только нефункционирующие, атрофированные клетки коры. В этих случаях дексаметазон вводят внутримышечно или подкожно, сначала в количестве примерно 0,01-0,02 мг/кг два-четыре раза в день, а потом постепенно уменьшают дозу. После восстановления способности самостоятельно есть и пить животное переводят на пероральный прием преднизона и снова постепенно понижают его дозу (см. гл. 6).
Практически при всех внутренних болезнях предпочтительно использовать лекарственные средства кратковременного действия для приема внутрь. При лечении тяжелых заболеваний следует избегать использования длительно действующих препаратов для инъекций. Мы обычно назначаем препараты для двукратного в течение суток приема внутрь. Рекомендации других авторов давать глюкокортикоиды собакам по утрам, а кошкам вечером выглядят слишком академичными.
ЛИТЕРАТУРА
Aron DC, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001, p 334.
Behrend EN, Kemppainen RJ: Glucocorticoid therapy. Vet Clin North Am 27:187, 1997.
Bone RC, et al: A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 317:653, 1987.
Braughler JM, Hall ED: Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on sodium potassium ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function. J Neurosurg 56:838, 1982.
Brockus CW, et al: Effect of alternate-day prednisolone administration on hypophyseal-adrenocortical activity in dogs. Am J Vet Res 60:698, 1999.
Butterfield JH, Gleich GJ: Antiinflammatory effects of glucocorticoids on eosinophils and neutrophils. In Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A (eds): Antiinflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. New York, Academic Press, 1989, p 13.
Calvert C A, Greene CE: Bacteremia in dogs: Diagnosis, treatment, and prognosis. Compend Contin Educ 8:179, 1986.
Cohn LA: The influence of corticosteroids on host defense mechanisms. J Vet Intern Med 5:95, 1991.
Cook AK, et al: Effect of oral cyclosporine in dogs with refractory immun-emediated anemia or thrombocytopenia. J Vet Intern Med 8:170, 1994 (abstract).
Coppoc GL: Relationships of the dosage form of a corticosteroid to its therapeutic efficacy. J Am Vet Med Assoc 185:1098, 1984.
Crager CS, et al: Adrenocorticotropic hormone and Cortisol concentrations after corticotropin-releasing hormone stimulation testing in cats administered methylprednisolone. Am J Vet Res 55:704, 1994.
Cupps TR: Effects of glucocorticoids on lymphocyte function. In Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A (eds): Antiinflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. New York, Academic Press, 1989, p 132.
Cupps TR, Fauci AS: Corticosteroid-mediated immunoregulation in man. Immunol Rev 65:133, 1982.
Daley CA: Effects of ranitidine on prednisone-induced hemorrhagic gastritis in dogs, master’s thesis, Auburn, Ala, 1993, Auburn University.
Dinarello CA, Mier JW: Lymphokines. N Engl J Med 317:940, 1987.
Feldman EC, Tyrrell JB: Plasma testosterone, plasma glucose, and plasma insulin concentrations in spontaneous canine Cushing’s syndrome. The Endocrine Society, Salt Lake City, 1982, p 343 (abstract).
Ferguson DC, Hoenig M: Glucocorticoids, mineralocorticoids, and steroid synthesis inhibitors. In Adams HR (ed): Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 7th ed. Ames, Iowa, Iowa State University Press, 1995, p 622.
Flower RJ: Glucocorticoids and the inhibition of phospholipase A. In Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A (eds): Antiinflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. New York, Academic Press, 1989, p 409.
Ford RB: Concurrent use of corticosteroids and antimicrobial drugs in the treatment of infectious diseases in small animals. J Am Vet Med Assoc 185:1142, 1984.
Gilman AG, et al: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 6th ed. New York, Macmillan, 1980, p 1470.
Goldfein A: Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In Katzung BG (ed): Basic and Clinical Pharmacology, 5th ed. Norwalk, Conn, Appleton & Lange, 1994, p 543.
Greisman SE: Experimental gram-negative bacterial sepsis: Optimal methylprednisolone requirements for prevention of mortality not preventable by antibiotics alone. Proc Soc Exp Biol Med 170:436, 1982.
Hall ED, Braughler JM: Effects of intravenous methylprednisolone in spinal cord peroxidation and sodium and potassium ATPase reactivity. J Neurosurg 57:247, 1982.
Hall EJ: Inflammatory bowel disease: Recent advances. Proceedings of the North America Veterinary Conference, Orlando, FL, 2002, pp 264-266.
Hankes GH, et al: Pharmacokinetics of prednisolone sodium succinate and its metabolites in normovolemic and hypovolemic dogs. Am J Vet Res 46:476, 1985.
Haskins SC: Management of septic shock. J Am Vet Med Assoc 200:1915, 1992.
Hinshaw LB, et al: Review update: Current management of the septic shock patient-experimental basis for treatment. Circ Shock 9:543, 1982.
Hinshaw LB, et al: Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 317:659, 1987.
Hirata F: The role of lipocortins in cellular function as a second messenger of glucocorticoids. In Schleimer RP, Claman HN, Oronsky A (eds): Antiinflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. New York, Academic Press, 1989, p 67.
Hoerlein BF, et al: Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin-releasing hormone, methylprednisolone, partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 21:67, 1985.
Jeffers JG, et al: Diabetes mellitus induced in a dog after administration of corticosteroids and methylprednisolone pulse therapy. J Am Vet Med Assoc 199:77, 1991.
Kehrl JH, Fauci AS: The clinical use of glucocorticoids. Ann Allergy 50:2, 1983.
Kemppainen RJ, et al: Adrenocortical suppression in the dog after a single dose of methylprednisolone acetate. Am J Vet Res 42:822, 1981. Kemppainen RJ, et al: Adrenocortical suppression in the dog given a single intramuscular dose of prednisone or triamcinolone acetonide. Am J Vet Res 42:204, 1982.
Kemppainen RJ, Sartin JL: Effects of single intravenous doses of dexamethasone on baseline Cortisol concentration and responses to synthetic ACTH in healthy dogs. Am J Vet Res 45:742, 1984.
ГЛЮКОКОРТИКОИДНАЯ ТЕРАПИЯ
523
Kimura Т, et al: Steroid administration with acute pancreatitis: Studies with an isolated, perfused canine pancreas. Surgery 85:520, 1979.
Leramo OB, et al: Massive gastroduodenal hemorrhage and perforation in acute spinal cord injury. Surg Neurol 17:186, 1982.
MacDonald JM: Glucocorticoid Therapy. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds). Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p307.
McDonald RK, Langston VC: Use of corticosteroids and nonsteroidal antiinflammatory agents. In Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 1995.
Meric S: Canine meningitis: A changing emphasis. J Vet Intern Med 2:26, 1988.
Meric S, et al: Necrotizing vasculitis of the spinal pachyleptomeningeal arteries in three Bernese Mountain Dog littermates. J Am Anim Hosp Assoc 22:459, 1986.
Meuleman J, Katz P: The immunologic effects, kinetics, and use of glucocorticoids. Med Clin North Am 69:805, 1985.
Meyers FH, et al: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Los Altos, Calif, Lange Medical Publications, 1980, p 353.
Middleton DJ, Watson ADJ: Glucose intolerance in cats given short-term therapy of prednisolone and megestrol acetate. Am J Vet Res 46:2623, 1985.
Middleton DJ, et al: Suppression of Cortisol responses to exogenous adrenocortical hormone, and the occurrence of side effects attributable to glucocorticoid excess, in cats during therapy with megestrol acetate and prednisolone. Can J Vet Res 51:60, 1987.
Moore RW, Withrow SJ: Gastrointestinal hemorrhage and pancreatitis associated with intervertebral disk disease in the dog. J Am Vet Assoc 180:1443, 1982.
Munck A, Guyre PM: Glucocorticoid actions on monocytes and macrophages, /n Schleimer RP, Claman HN, Oransky A (eds): Antiinflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. New York, Academic Press, 1989, p 199.
Nossal GJV: The basic components of the immune system. N Engl J Med 316:1320, 1987.
Osol A: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th ed. Easton, Pa, Mack Publishing, 1980, p 898.
Papich MG, Davis LE: Glucocorticoid therapy. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy X. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 54.
Piper JM, et al: Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Ann Intern Med 114:735, 1991.
Roberts SM, et al: Effect of ophthalmic prednisolone acetate on the canine adrenal gland and hepatic function. Am J Vet Res 45:1711, 1984.
Rohrer CR, et al: Gastric hemorrhage in dogs given high doses of methylprednisolone sodium succinate. Am J Vet Res 60:977, 1999a.
Rohrer CR, et al: Efficacy of misoprostol in prevention of gastric hemorrhage in dogs treated with high doses of methylprednisolone sodium succinate. Am J Vet Res 60:982, 1999b.
Rosenthal RC: Hormones in cancer therapy. Vet Clin North Am (Small Anim Pract) 12:67, 1982.
Rosenthal RC, Wilke JR: Glucocorticoid therapy. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VIII. Philadelphia, WB Saunders, 1983, p 854.
Scott DW: Systemic glucocorticoid therapy. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy VII. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 988.
Scott DW: Iatrogenic Cushing’s syndrome in the cat. Feline Pract 12:30, 1982.
Scott DW, et al: Dermatologic therapy: Hormonal agents. In Small Animal Dermatology. Philadelphia, WB Saunders, 1995, p 240.
Sorjonen DC, et al: Effects of dexamethasone and surgical hypotension on the stomach of dogs: Clinical, endoscopic, and pathologic evaluations. Am J Vet Res 44:1233, 1983.
Spencer KB, et al: Adrenal gland function in dogs given methylprednisolone. AmJ Vet Res 41:1503, 1980.
Steinberg WM, Lewis JH: Steroid-induced pancreatitis: Does it really exist? Gastroenterology 81:799, 1981.
Stewart THM, et al: Ulcerative enterocolitis in dogs induced by drugs. J Pathol 131:363, 1980.
Toombs JP, et al: Colonic perforation following neurosurgical procedures and corticosteroid therapy in four dogs. J Am Vet Med Assoc 177:68, 1980.
Toombs JP, et al: Colonic perforation in corticosteroid-treated dogs. J Am Vet Med Assoc 188:145, 1986.
Tyrrell JB, et al: Glucocorticoids and adrenal androgens, /n Greenspan FS (ed): Basic and Clinical Endocrinology, 3rd ed. San Mateo, Calif, Appleton & Lange, 1991, p 323.
Wolfsheimer KJ, et al: Effects of prednisolone on glucose tolerance and insulin secretion in the dog. Am J Vet Res 47:1011, 1986.
Woltz HH, et al: Effect of prednisone on thyroid gland morphology and plasma thyroxine and T3 levels in dogs. Am J Vet Res 44:2000, 1983.
Zenoble RD, Kemppainen RJ: Adrenocortical suppression by topically applied corticosteroids in dogs. J Am Vet Med Assoc 191:685, 1987.
Zone M, et al: Termination of pregnancy in dogs by oral administration of dexamethasone. Theriogenology 43:487, 1995.
Часть IV
ЭНДОКРИННАЯ ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Глава 11
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭТИОЛОГИЯ....526
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ...............532
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ................533
АНАМНЕЗ......................533
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.....534
УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ..............534
КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ...................535
ЛЕЧЕНИЕ НЕКЕТОНОВОГО
САХАРНОГО ДИАБЕТА..........538
Инсулинотерапия..............538
Диетотерапия.................542
Физическая нагрузка..........547
Пероральные сахаропонижающие препараты....................547
Выявление и лечение сопутствующих расстройств..................550
Первоначальный подбор режима инсулинотерапии..............551
МОНИТОРИНГ КОМПЕНСАЦИИ ДИАБЕТА......................552
Анамнез и физикальное исследование.................552
Определение концентрации фруктозамина в сыворотке крови ...553
Определение концентрации
гликозилированного гемоглобина в крови.....................555
Мониторинг уровня глюкозы в моче ... 556
Гликемическая кривая............556
Роль фруктозамина сыворотки крови в агрессивном поведении, возбуждении и стрессе у собак.............562
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ
ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ........562
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ.... 563
Симптоматическая и бессимптомная гипогликемия..................563
Рецидивирующие или устойчивые клинические симптомы..........564
Занижение доз инсулина........565
Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы (феномен Сомоги)..............565
Кратковременный эффект инсулина ..567
Продолжительное действие инсулина 568
Неадекватная абсорбция инсулина ....568
Антитела к инсулину в крови.....568
Аллергические реакции на инсулин ... 570
Сопутствующие расстройства, вызы-
вающие инсулинорезистентность ...571
ХРОНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
САХАРНОГО ДИАБЕТА.............578
Катаракта.......................579
Увеит, связанный с помутнением хрусталика.....................580
Диабетическая ретинопатия......580
Диабетическая невропатия.......580
Диабетическая нефропатия.......581
Системная гипертензия..........581
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОСТРОВКОВ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.........582
ПРОГНОЗ........................584
Список сокращений
АКТГ - адренокортикотропный гормон
ДГК - декарбоксилаза глутаминовой кислоты
ДКА - диабетический кетоацидоз
ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет
ИНЗСД — инсулинонезависимый сахарный диабет
ЛНП - липопротеины низкой плотности
ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности
НЭПЖ - недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы
ОАК - общий клинический анализ крови
ПЦИ - протамин-цинк-инсулин
РИА - радиоиммунологический анализ
СД 1 - сахарный диабет 1 типа
СД 2 - сахарный диабет 2 типа
Т„ - тироксин
ТПИ - трипсиноподобная
иммунореактивность
ТТГ - тиреотропный гормон
УЗИ - ультразвуковое исследование
Эндокринная поджелудочная железа состоит из островков Лангерганса, рассеянных подобно «небольшим островам в море» экзокринных секреторных ацинарных клеток. Островки состоят из клеток четырех типов, которые различаются по характеру окрашивания, морфологическому строению и гормональной продукции и секреции. Это - альфа-клетки, секретирующие глюкагон; бета-клетки, секретирующие инсулин; дельта-клетки, секретирующие соматостатин, и F клетки, которые секретируют панкреатический полипептид. Поражение любой из этих клеточных линий приводит либо к избытку, либо к недостаточности соответствующего гормона в крови. Наиболее распространенным заболеванием эндокринной поджелудочной железы у собак и кошек является сахарный диабет, который
развивается вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина в результате его пониженной продукции и секреции бета-клетками. Собаки и кошки примерно одинаково часто болеют сахарным диабетом; заболеваемость у этих животных составляет один случай на 100-500 особей (Panciera et al, 1990).
КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭТИОЛОГИЯ
Классификация сахарного диабета у собак и кошек заимствована из классификации этого заболевания у человека: в зависимости от патофизиологических механизмов и обусловленных ими патологических изменений в бета-клетках, различают диабет 1 и 2 типов.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 527
ТАБЛИЦА 11-1. СТАДИИ РАЗВИТИЯ ИНДУЦИРОВАННОГО ИММУННОЙ
СИСТЕМОЙ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА У ЧЕЛОВЕКА
Стадия 1. Генетическая предрасположенность Стадия 2. Инициирующий фактор
Стадия 3. Активный аутоиммунный процесс и нормальная секреция инсулина
Стадия 4. Активный аутоиммунный процесс и нарушенная секреция инсулина
Стадия 5. Явный диабет с остаточной секрецией инсулина Стадия 6. Явный диабет с полным разрушением бета-клеток
Сахарный диабет 1 типа. Сахарный диабет 1 типа (СД1) обусловлен сочетанием генетической предрасположенности и аутоиммунного поражения бета-клеток, приводящего к прогрессирующей недостаточности инсулина вплоть до полного прекращения его продукции (Eisenbarth, 1986; Palmer, McCulloch, 1991). При диабете 1 типа вырабатываются аутоантитела к различным компонентам островков поджелудочной железы, в том числе к инсулину, бета-клеткам и декарбоксилазе глютаминовой кислоты (ДГК) (Srikanta et al, 1985; Verge et al, 1996; Gorus et al, 1997). Аутоантитела к инсулину, бета-клеткам и ДГК обычно определяют при диагностике сахарного диабета, но они присутствуют в крови еще на ранних стадиях развития СД1 до появления гипергликемии или других клинических признаков заболевания (Verge et al, 1996; Gorus et al, 1997). Скрининг на аутоантитела к инсулину, бета-клеткам и ДГК используется для выявления животных с повышенным риском СД1. Обнаружение аутоантител к ДГК или положительные результаты определения всех трех типов аутоантител служат наиболее достоверным показателем высокого риска развития СД1 (Tuomilehto et al, 1994; Schatz et al, 1994; Hagopian et al, 1995).
Индуцируемое иммунной системой разрушение панкреатических островков у человека концептуально подразделяется на шесть стадий, начиная с генетической предрасположенности (табл. 11-1) (Eisenbarth, 1986). На второй стадии запускаются события, приводящие к последующей аутоиммунной атаке на бета-клетки. Факторы окружающей среды, вызывающие аутоиммунные процессы, направленные на бета-клетки, точно неизвестны, однако, таковыми могут быть лекарственные средства или возбудители инфекций. Интересно, что в качестве одного из таких факторов у человека рассматривается кормление новорожденных коровьим молоком. У некоторых людей с впервые диагностированным инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) имеются антитела к сывороточному альбумину крупного рогатого скота и к пептидному фрагменту этого альбумина, состоящему из 17 аминокислотных остатков. Была высказана гипотеза, согласно которой питание коровьим молоком в раннем детском возрасте может привести к разрушению бета-клеток вследствие молекулярной
мимикрии белков, содержащихся в этом молоке, и белка бета-клеток (Karjalainen et al, 1992; Savilahti et al, 1993; Gerstein, 1994). Однако другие исследователи относятся к этой гипотезе со скептицизмом (Atkinson et al, 1993). Стадия 3 - это период активных аутоиммунных процессов, однако еще сохраняется нормальная секреция инсулина. Иммунная атака на бета-клетки продолжается на стадии 4 и приводит к прогрессивному снижению стимулирующего действия глюкозы на продукцию инсулина, хотя еще поддерживается эугликемия. Явный (клинический выраженный) сахарный диабет развивается на стадии 5 даже в условиях продолжающейся остаточной секреции инсулина. Стадия 6 характеризуется полным разрушением бета-клеток. В результате пациент становится зависимым от инсулина, который необходим для поддержания нормального уровня гликемии, предотвращения кетоацидоза и обеспечения жизнеспособности. Исходя из современной концепции сахарного диабета, можно постулировать, что у собак это заболевание проходит через такие же стадии, как и у человека. К сожалению, у этих животных обычно не удается выявить сахарный диабет ранее 5-й или 6-й стадии, когда инсулинотерапия становится абсолютно необходимой (рис. 11-1).
Сахарный диабет 2 типа. Отличительными чертами сахарного диабета 2 типа (СД2) являются резистентность к инсулину и «дисфункция» бета-клеток (Reaven, 1988; Leahy, 1990). Считается, что эти дефекты имеют генетическую природу и возникают на десять или более лет раньше развития гипергликемии и клинических признаков СД2; они сопровождаются неблагоприятными эффектами, последствия которых еще более усиливаются под влиянием факторов окружающей среды или других воздействий, например, ожирения (Warram et al, 1990; Martin et al, 1992). Между врачами-диабе-тологами до сих пор не утихают споры по поводу того, какое расстройство - резистентность к инсулину или нарушение секреции инсулина запускает каскад процессов, приводящих к манифестации клинически явного сахарного диабета. Известно, что резистентность печени к инсулину как возможное следствие повышенной концентрации жирных кислот в крови портальной системы приводит к избыточной базальной продукции глюкозы и развитию гипергликемии натощак (DeFronzo et al, 1989; Groop et al, 1989; Bergman, Mittleman, 1998; Massilon et al, 1997). Резистентность мышечной ткани к инсулину препятствует стимулирующему действию эндогенного инсулина усиливать включение в нее глюкозы во время и после приема пищи, что, в свою очередь, приводит к аномально высокой концентрации глюкозы в крови после еды (Mitrakou et al, 1990). Резистентность мышечной ткани к инсулину может быть следствием нарушения функции рецепторов инсулина, механизмов передачи сигнала рецепторов, транспорта и фосфорилирования глюкозы, биосинтеза гликогена и/или окисле-
528 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ф
2 т
<0 с;
со 1.4 - 
2.4--
2.0--
Рис. 11-1. А. Схема превращения проинсулина (вверху) в инсулин. В результате протеолитического расщепления проинсулина образуются эквимолярные концентрации С-пептида и инсулина, которые хранятся в секреторных гранулах бета-клеток. Б. Средняя концентрация С-пептида до и после внутривенного введения 1 мг глюкагона 24 здоровым собакам (пунктирная линия со светлыми кружками), 35 собакам с сахарным диабетом и низкой базальной концентрацией С-пептида (пунктирная линия с треугольниками), 7 собакам с сахарным диабетом и повышенной базальной концентрацией С-пептида (сплошная линия с крестиками) и 8 собакам со спонтанно развившимся гиперкортицизмом (сплошная линия с темными кружками). * - р < 0,05 по сравнению с базальной величиной; + - р < 0,05 по сравнению с соответствующим периодом у здоровых собак. (Б: из: Nelson RW: Diabetes mellitus. Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine 4th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1995, p 1511.)
ния глюкозы (DeFronzo, 1997). Снижение секреции инсулина также играет важную роль в патогенезе нарушения толерантности к глюкозе у человека при СД2 (Polonsky, 1995). Во время теста толерантности к глюкозе у животных общее количество секретируемого инсулина может быть повышено, понижено или сопоставимо с его нормальным уровнем натощак. Тем не менее, даже в случае усиленной секреции инсулина его оказывается недостаточно, чтобы преодолеть тяжелую инсулинорезистентность и высокую гипергликемию (Saad et al, 1989). Секреция инсулина прогрессивно уменьшается по мере увеличения концентрации глюкозы в крови, и когда уровень гликемии натощак начинает превышать 180-200 мг/100 мл, ответ инсулина в тесте толерантности к глюкозе становится недостаточным и в абсолютной величине.
Для компенсации СД2 у людей введение экзогенного инсулина обычно не требуется. Контроль заболевания, как правило, достигается соблюдением соответствующей диеты, дозированной физической нагрузкой и приемом пероральных сахаропонижающих препаратов. В то же время некоторым пациентам с СД2 при тяжелых формах инсулино-резистентности или нарушения функции бета-клеток инсулинотерапия может быть необходима. Таким образом, лица с диабетом 2 типа могут иметь ИЗСД или инсулинонезависимый сахарный диабет
(ИНЗСД). У собак и кошек с ожирением также выявлено наличие инсулинорезистентности и пониженной секреции инсулина (Nelson et al, 1990; Appleton et al, 2001). Общепризнанно, что у этих животных ожирение является одним из факторов, способствующих развитию сахарного диабета (Panciera et al, 1990; Scarlett, Donoghue, 1998). Пониженная чувствительность к инсулину была зарегистрирована и в группе кошек без ожирения. В процессе дальнейших наблюдений за ними было установлено, что в случае последующего ожирения риск развития нарушения толерантности к глюкозе у них был выше, чем у животных, у которых ожирение происходило на фоне нормальной чувствительности к инсулину (Appleton et al, 2001). Авторы высказали предположение, что у кошек, входивших в первую группу, был также повышен риск возникновения явного сахарного диабета. Роль генетических факторов, если таковые имеются, в изменении чувствительности к инсулину и повышении риска развития сахарного диабета у кошек нуждается в уточнении.
Инсулинозависимый и инсулинонезависимый сахарный диабет. Подразделение сахарного диабета человека на 1 и 2 типы основывается на семейном анамнезе заболевания, его клинической симптоматике, результатах иммунологического анализа (т.е. выявлении циркулирующих аутоантител к бета-клеткам и инсулину) и функционалы
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
529
ных проб с использованием стимуляторов секреции инсулина (Unger, Foster, 1998). В отличие от этого, классификация диабета на инсулинозависимый и инсулинонезависимый базируется на потребности в инсулинотерапии или отсутствии таковой с целью контроля уровня гликемии, предотвращения кетоацидоза и обеспечения выживания больного. Пациенты с ИЗСД должны получать инсулин, чтобы избежать развития кетоацидоза, тогда как при ИНЗСД контроль гликемии и профилактика кетоацидоза достигаются с помощью соответствующей диеты, физических упражнений и применения пероральных сахаропонижающих препаратов. В Соединенных Штатах приблизительно 10% больных диабетом имеют инсулинозависимое заболевание 1 типа. Примерно 90% больных страдают диабетом 2 типа, который может быть как инсулинозависимым, так и инсулинонезависимым, в зависимости от тяжести инсулинорезистентности и нарушения функции бета-клеток.
В случае собак и кошек клинически более оправдано классифицировать сахарный диабет как инсулинозависимый и инсулинонезависимый вместо того, чтобы подразделять его на заболевание 1 и 2 типов. У животных материалы семейного анамнеза, как правило, недоступны, а клинические проявления не позволяют дифференцировать диабет 1 и 2 типов, особенно у кошек (Nelson et al, 1993). К тому же пробы со стимуляторами секреции инсулина обычно не проводятся, а если проводятся, то дают дезориентирующие результаты (Kirk et al, 1993). Простые и достоверные методы определения аутоантител при диабете 1 типа у собак и кошек также отсутствуют. В силу перечисленных причин ветеринары обычно подразделяют диабет у собак и кошек на ИЗСД и ИНЗСД, исходя из потребности животных в инсулинотерапии. Иногда это приводит к путанице, так как у некоторых больных животных, особенно у кошек, первоначально развившийся ИНЗСД постепенно переходит в ИЗСД, тогда как у других имеют место повторные взаимопереходы ИНЗСД и ИЗСД по мере того как усиливаются или уменьшаются тяжесть инсулинорезистентности и нарушения функции бета-клеток. Наличие таких изменений диабетического состояния (т.е. ИЗСД и ИНЗСД) становится понятным, если принять во внимание, что поражение панкреатических островков может быть слабее или сильнее, может прогрессировать либо оставаться стабильным и от этого зависит способность поджелудочной железы секретировать инсулин, что чувствительность отдельных тканей к инсулину может быть различной в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих воспалительных или инфекционных заболеваний, неопластического процесса или гормональных нарушений, что, наконец, все эти факторы влияют на потребность животного в инсулине, дозы инсулинотерапии и легкость или трудность компенсации диабетических расстройств. Использование результатов определения концентрации инсулина в сыво
ротке крови для дифференциальной диагностики ИЗСД и ИНЗСД обсуждается на стр 537.
Инсулинозависимый сахарный диабет у собак. Как показывает наш опыт, практически у всех собак на момент выявления сахарного диабета имеет место инсулинозависимое заболевание. ИЗСД характеризуется наличием гипоинсулинемии, отсутствием повышения концентрации эндогенного инсулина в крови в ответ на введение стимуляторов его секреции (таких как глюкоза или глюкагон), невозможностью эффективного контроля гликемии с помощью диеты и/или пероральных сахаропонижающих препаратов, и, наконец, абсолютной потребностью в экзогенном инсулине для поддержания приемлемого уровня концентрации глюкозы. Причины ИЗСД у собак недостаточно известны, однако, это заболевание, без сомнения, имеет многофакторную природу (табл. 11-2). Наличие семейных случаев сахарного диабета у собак, а также результаты анализа родословных кеесхондов свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности к сахарному диабету у одних пород и ее отсутствии у других (см. табл. 11-3; Guptill et al, 1999; Hess et al, 2000a). Самыми характерными патологическими изменениями у собак с сахарным диабетом являются уменьшение общего количества и размера бета-клеток, понижение числа бета-клеток в отдельных островках и водяночная баллоннирующая дегенерация оставшихся клеток (см. рис. 12-1, стр. 591). У некоторых собак имеет место экстремальная форма заболевания, обусловленная врожденной абсолютной недостаточностью функции бета-клеток и гипоплазией либо аплазией островков поджелудочной железы (Alejandro et al, 1998; Atkins et al, 1988).
Менее выраженные изменения панкреатических островков и бета-клеток у взрослых собак создают предрасположенность к развитию сахарного диабета под воздействием таких явлений и факторов ок-
ТАБЛИЦА 11-2. ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У СОБАК И КОШЕК
Собаки	Кошки
Генетические факторы	Островковый амилоидоз
Аутоиммунный инсулит	Ожирение
Панкреатит	Панкреатит
Ожирение	Сопутствующее гормональ-
Сопутствующее гормональ-	ное расстройство
ное расстройство	Г иперкортицизм
Г иперкортицизм	Акромегалия
Избыточная секреция гор-	Гипертиреоз
мона роста в диэструсе	Медикаментозная терапия
Гипотиреоз	Мегестрола ацетат
Медикаментозная терапия	Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды	Инфекция
Инфекция	Сопутствующее заболевание
Сопутствующее заболевание	Почечная недостаточность
Почечная недостаточность	Сердечное заболевание
Сердечное заболевание	Гиперлипидемия (?)
Г иперлипидемия	Генетические факторы (?)
Островковый амилоидоз (?)	Аутоиммунный инсулит (?)
530 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ТАБЛИЦА 11-3. РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА У СОБАК РАЗЛИЧНЫХ ПОРОД ПО РЕЗУЛЬТАТАМ АНАЛИЗА ВЕТЕРИНАРНОЙ БАЗЫ ДАННЫХ (ВБД) ЗА ПЕРИОД С 1970 ПО 1993 Г.Г. *+
Порода	Число случаев	Контроль	Соотношение
Австралийский терьер	33	3	9.39
Шнауцер	96	14	5.85
Цвергшнауцер	426	88	5.10
Бишон-фриз	39	И	3.03
Шпиц	34	10	2.90
Фокстерьер	88	28	2.68
Карликовый пудель	712	244	2.49
Самоедская лайка	159	56	2.42
Керн-терьер	61	23	2.26
Кеесхонд	47	18	2.23
Мальтийская болонка	42	20	1.79
Той-пудель	186	90	1.76
Лхаса апсо	85	47	1.54
Йоркширский терьер	96	57	1.44
Беспородные	1755	1498	1.00 (кон-
			трольная
			группа)
Английский спрингер-	62	77	0.69
спаниель			
Ирландский сеттер	66	84	0.67
Бигль	70	94	0.64
Английский сеттер	29	41	0.60
Бассет	28	43	0.56
Ротвейлер	37	62	0.51
Бостон-терьер	27	45	0.56
Доберман-пинчер	103	180	0.49
Лабрадор-ретривер	199	375	0.45
Австралийская пастушья	32	62	0.44
собка			
Кокер-спаниель	77	186	0.35
Золотистый ретривер	91	274	0.28
Шелти	27	109	0.21
Колли	25	104	0.21
Немецкая овчарка	68	317	0.18
* Из: Guprill L et al: Is canine diabetes on the increase? In: Recent Advances in Clinical Management of Diabetes Mellitus, lams Company, Dayton, Ohio, 1999, p 24.
+ ВБД содержит материалы 24 ветеринарных учебных заведений США и Канады. Анализируемые случаи были получены при первом обращении в ветеринарные клиники хозяев 6078 собак с диагнозом сахарный диабет и 5922 произвольно выбранных животных с другими заболеваниями, поступившими в те же клиники в том же году. В таблицу включены только те породы, среди которых зарегистрировано более 25 случаев сахарного диабета.
ружающей среды, как возбудители инфекционных заболеваний, ожирение, панкреатит, лекарственные препараты и болезни, вызывающие уменьшение секреции инсулина. Эти факторы могут индуцировать дегенерацию бета-клеток вследствие хронической инсулинорезистентности или высвобождение белков бета-клеток, которые индуцируют аутоиммунную деструкцию островков (Nerup, 1994). Исследование антител к бета-клеткам у собак с сахарным диабетом дало противоречивые результаты. Одни авторы сообщают о присутствии этих аутоантител у животных с впервые выявленным ИЗСД (Hoenig, Dawe, 1992), тогда как в другом исследовании аутоантител не обнаружили (Haines, 1986). Кроме того, у страдающих сахарным диабетом собак был описан
иммунозависимый инсулит (Alejandro et al, 1998). Вполне вероятно, что аутоиммунные процессы в сочетании с факторами окружающей среды могут играть роль в инициировании и развитии сахарного диабета у собак.
У собак с сахарным диабетом нередко отмечаются клинические признаки панкреатита, который некоторые авторы считают причиной возникновения диабета после разрушения островков поджелудочной железы. В то же время гистологические исследования выявляют панкреатит только у 30-40% собак, страдающих сахарным диабетом. Разрушение бета-клеток вследствие панкреатита служит убедительным объяснением возникновения гипоинсулинемического сахарного диабета. Тем не менее, существуют, по-видимому, более сложные факторы, вызывающие это заболевание у собак в отсутствие явного поражения экзокринной поджелудочной железы.
Инсулинонезависимый сахарный диабет у собак. У собак описано нарушение толерантности к углеводам, вызванное ожирением (Mattheeuws et al, 1984). В островках поджелудочной железы некоторых особей, страдающих сахарным диабетом, были обнаружены небольшие количества амилоида. Тем не менее, ИНЗСД у этих животных очень редко диагностируется на основании клинических проявлений. Описана ювенильная форма сахарного диабета собак, весьма сходная с диабетом взрослого типа у детей - подклассом ИНЗСД. Результаты определения концентрации С-пептида в плазме крови в пробах со стимуляторами секреции инсулина также предполагают, что у небольшой части собак с сахарным диабетом сохраняются функционирующие бета-клетки (см. рис. 11-1). С-пептид связывает две цепи инсулина в молекуле проин-сулина и секретируется в кровяное русло в эквимолярных инсулину концентрациях. Повышенная концентрация С-пептида в плазме крови у собак с диабетом свидетельствует либо о тяжелой форме заболевания 2 типа, либо о сохранении остаточной функциональной активности бета-клеток на фоне диабета 1 типа. К сожалению, при наличии клинических признаков диабета взрослого типа у молодых животных или способности в той или иной степени секретировать С-пептид состояние собак весьма напоминает ИЗСД в том отношении, что все эти животные нуждаются в экзогенном инсулине для контроля гипергликемии.
Преходящий диабет у собак. Преходящий, или обратимый диабет у собак встречается крайне редко, чаще всего при субклиническом течении заболевания у животных, получающих лекарственные препараты - антагонисты инсулина (например, глюкокортикоиды), или на самых ранних стадиях клинических состояний, которые сопровождаются подавлением секреции или действия инсулина (в частности, в фазе диэструса у самок либо при гиперкортицизме). У таких собак масса бета-клеток уменьшена, но их функциональная активность еще
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 531
достаточна для поддержания толерантности к углеводам в отсутствие резистентности к инсулину; однако, в условиях антагонизма инсулину они уже не способны секретировать количество гормона, необходимое для поддержания эугликемического состояния. Раннее выявление и коррекция такого антагонизма помогают восстановить эугликемию без длительной инсулинотерапии. В случае невозможности быстрой коррекции количество бета-клеток прогрессивно уменьшается, что в конечном итоге приводит к возникновению ИЗСД и необходимости контроля гипергликемии с помощью экзогенного инсулина в течение всей оставшейся жизни. К числу дополнительных причин преходящего, или обратимого ИЗСД относятся ИНЗСД и «медовый месяц» ИЗСД. У людей в течение нескольких первых недель или месяцев после манифестации ИЗСД отмечается временное усиление секреции эндогенного инсулина и уменьшение потребности в экзогенном гормоне. Этот период называется медовым месяцем (Rossetti et al, 1990). У некоторых собак с впервые
выявленным сахарным диабетом также развивается синдром, напоминающий медовый месяц ИЗСД у человека. В это время удается хорошо контролировать уровень глюкозы в крови животных дозами инсулина, которые значительно меньше теоретически необходимых (ниже 0,2 ЕД/кг на одну инъекцию) (рис. 11-2). Легкость компенсации диабетического состояния на этих ранних стадиях заболевания, по-видимому, объясняется сохранением остаточной функции бета-клеток на момент установления диагноза (см. рис. 11-1) и уменьшением токсического действия глюкозы после начала инсулинотерапии (см. стр. 594). Продолжающееся разрушение оставшихся функционально активных бета-клеток сопровождается утратой ими способности секретировать эндогенный инсулин и нарастанием потребности в экзогенном инсулине для компенсации сахарного диабета. В результате затрудняется адекватная коррекция гипергликемии, а инсулин приходится вводить в дозах, которые обычно используются для целей полномасштабной инсулинотерапии, т.е.
t
Рис. 11-2. Гликемическая кривая кобеля весом 32 кг, получавшего подкожные инъекции комбинированного препарата НПХ инсулинов крупного рогатого скота и свиньи в дозе 0,3 ЕД/кг (сплошная линия с темными кружками). Гликемическая кривая была получена вскоре после начала инсулинотерапии. Через 5 месяцев эффективность гликемического контроля снизилась и возобновились клинические проявления диабета, несмотря на увеличение дозы инсулина до 0,6 ЕД/кг (пунктирная линия с темными кружками). Животное было обследовано в связи с подозрением на инсулинорезистентность. Доза инсулина была признана заниженной, а ее повышение до 1,0 ЕД/кг привело к нормализации гликемического контроля (сплошная линия со светлыми кружками). Стрелка указывает время инъекции инсулина и кормления животного.
532 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
0,5-1,0 ЕД/кг на инъекцию. Такое увеличение потребности в инсулине обычно наблюдается спустя 6 месяцев после начала лечения.
Вторичный диабет у собак. Вторичный сахарный диабет представляет собой нарушение толерантности к глюкозе вследствие сопутствующих заболеваний или применения лекарственных средств, подавляющих секрецию инсулина или противодействующих его активности. Примерами вторичного диабета служат метаболические расстройства у сук в диэструсе и у кошек, получающих мегес-трола ацетат (прогестерон). Вначале у некоторых таких животных имеет место гиперинсулинемия. Однако при продолжении воздействия антагониста инсулина, функция бета-клеток прогрессивно ухудшается, что в конечном итоге приводит к возникновению сахарного диабета, как правило, ИЗСД. Если удалось излечить антагонистическое заболевание, а бета-клетки еще остались, то устойчивый, клинически выраженный диабет может не развиться. Тем не менее, у животных с эугликемией после устранения такого заболевания или отмены лекарственного препарата-антагониста инсулина сохраняется потенциальная опасность возникновения «субклинического» диабета. Поэтому для предотвращения явного сахарного диабета следует воздерживаться от применения антагонистов инсулина и обеспечить профилактику заболеваний, отрицательно влияющих на его секрецию.
У взрослых сук диабет иногда возникает в диэструсе или во время беременности, возможно потому, что прогестерон является антагонистом инсулина (см. стр .[526]). В этих случаях диабет либо спонтанно разрешается после того, как концентрация прогестерона в крови понизится до уровня, характерного для анэструса, либо сохраняется на протяжении всей оставшейся жизни животного и требует постоянного введения инсулина. Диабет, развивающийся у собак в диэструсе или во время щеннос-ти, напоминает гестационный диабет у человека. Гестационный диабет встречается исключительно у женщин и характеризуется тем, что заболевание (или нарушение толерантности к глюкозе) проявляется только во время беременности (Unger, Foster, 1998). После ее окончания явный диабет может стать пожизненным клиническим состоянием, перейти в субклиническое расстройство с нарушенной толерантностью к глюкозе либо завершиться нормализацией толерантности. В последнем случае риск возникновения явного диабета на протяжении последующей жизни женщины составляет от 10 до 40% в зависимости от степени ожирения. У собак с переходным диабетом, развившимся в диэструсе, значительно повышается вероятность возникновения устойчивого ИЗСД в следующей фазе эструса. По этой причине все особи с «гестационным» диабетом подлежат овариэктомии в возможно более ранние сроки после выявления заболевания.
В случае установления диагноза сахарного диабета подразумевается, что собака имеет ИЗСД, и ей
назначают инсулинотерапию, даже если есть основания предполагать наличие вторичного диабета. В связи с высокой частотой ИЗСД у собак с впервые выявленным диабетом обычно нет необходимости определять концентрацию инсулина в сыворотках крови ни в базальных условиях, ни в пробах со стимуляцией его секреции глюкозой или глюкагоном (см. табл. 12-1, стр. 596). У подавляющего числа собак с впервые выявленным сахарным диабетом инсулин в сыворотке либо ниже определяемого уровня, либо его концентрация не превышает половины нормальной величины (т.е. ниже 12 мкЕД/мл), что характерно для ИЗСД и гипоинсулинемии. Определение концентрации инсулина в сыворотке крови у собак с впервые выявленным сахарным диабетом может иметь прогностическую ценность в случаях подозрения на вторичное происхождение заболевания (в частности, у интактных сук в диэструсе или при тяжелом остром панкреатите). Концентрация инсулина в сыворотке, превышающая на одно среднее квадратичное отклонение (SD) ее среднюю нормальную величину (в нашей лаборатории более 18 мкЕД/мл), предполагает сохранение функционально активных бета-клеток, вероятность вторичной природы заболевания и возможность отмены инсулинотерапии при условии выявления и коррекции причины антагонизма инсулину. В подобных случаях рекомендуется вводить собакам инсулин с целью коррекции гипергликемии и уменьшения воздействия «стресса» на бета-клетки до тех пор, пока не будут устранены факторы, препятствующие нормальной секреции и действию инсулина. Теоретически токсическое действие глюкозы может сказываться на точности определения концентрации инсулина в сыворотках крови как собак, так и кошек с сахарным диабетом (см. стр. 594) (Nelson et al, 1998а). Однако наличие синдрома токсичности глюкозы при диабете у собак до сих пор окончательно не доказано, отчасти из-за того, что ко времени установления диагноза у большинства этих животных имеется истинная гипоинсулинемия.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Сахарный диабет является следствием относительной или абсолютной недостаточности секреции инсулина бета-клетками. Недостаток инсулина, в свою очередь, вызывает снижение утилизации глюкозы, аминокислот и жирных кислот в различных тканях, ускорение гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также усиленное накопление глюкозы в кровяном русле, что служит причиной гипергликемии. Глюкоза, поступающая с пищей, также накапливается в крови. В конце концов, количество циркулирующей глюкозы увеличивается настолько, что превосходит способность клеток почечных канальцев полностью выводить ее из клубочкового ультрафильтрата; в результате развивается гликозурия. У собак это обычно происходит после того, как концентрация глюкозы в крови превысит
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 533
180-220 мг/100 мл. У кошек пороговая величина всасывания глюкозы подвержена более значительным колебаниям и составляет от 200 до 280 мг/100 мл. Гликозурия является причиной осмотического диуреза и сопровождается полиурией. Обезвоживание организма предотвращается благодаря компенсаторной полидипсии. Уменьшение периферической утилизации поступающей с пищей глюкозы приводит к потере веса, так как организм пытается компенсировать кажущееся «голодание».
Количество потребляемой пищи регулируется в процессе взаимодействия между «центром насыщения» в вентромедиальных ядрах гипоталамуса и «пищевым центром», локализованным в его латеральных отделах (Ganong, 1991). Пищевой центр индуцирует пищевое поведение. Он функционирует постоянно, однако после еды его активность временно подавляется центром насыщения. Количество глюкозы, поступающей в клетки центра насыщения, служит сигналом, который непосредственно влияет на чувство голода. Чем меньше это количество, тем острее чувство голода и наоборот (Ganong, 1991). Способность глюкозы проникать в клетки центра насыщения зависит от инсулина. При сахарном диабете в условиях относительной или абсолютной недостаточности инсулина глюкоза не поступает в эти клетки, поэтому центр насыщения теряет способность подавлять активность пищевого центра. Результатом является полифагия, которая развивается несмотря на гипергликемию.
Сахарный диабет характеризуется четырьмя классическими признаками: полиурией, полидипсией, полифагией и уменьшением веса тела. Тяжесть этой симптоматики прямо зависит от уровня гипергликемии. Обнаружив указанные расстройства, владелец животного обычно обращается за помощью в ветеринарную клинику. К сожалению, не вес хозяева собак и кошек замечают признаки заболевания, поэтому у нелеченых животных может, в конце концов, развиться диабетический кетоацидоз
(ДКА). Патофизиология ДКА подробно рассматривается в гл. 13.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ
У большинства собак сахарный диабет диагностируется в возрасте от 4 до 14 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст от 7 до 10 лет. Ювенильная форма диабета встречается редко и чаще всего регистрируется у животных в возрасте до 1 года. Суки болеют диабетом примерно вдвое чаще, чем кобели. Наличие семейных случаев сахарного диабета у собак, а также результаты анализа родословных кеесхондов свидетельствуют о генетической предрасположенности к сахарному диабету у одних пород и отсутствии таковой у других (см. табл. 11-3; Guptill et al, 1999; Hess et al. 2000a). Показатели предрасположенности отчасти зависят от популярности той или иной породы. Так, например, эпидемиологические исследования продемонстрировали пониженный риск развития сахарного диабета у лабрадоров-ретриверов. тогда как материалы нашей клиники свидетельствуют о том, что данное заболевание чаще всего регистрируется у собак именно этой породы. Мы объясняем это ее высокой популярностью в обслуживаемом нами регионе.
АНАМНЕЗ
В анамнезе подавляющего большинства собак с сахарным диабетом имеются все классические симптомы этого заболевания: полидипсия, полиурия, полифагия и уменьшение веса тела. Однако полиурия и полидипсия возникают только после того, как гипергликемия приводит к гликозурии. Иногда владелец собаки обращается за ветеринарной помощью в связи с внезапно возникшей у животного слепотой, обусловленной развитием катаракты (рис. 11-3). Классические признаки сахарного диабета могут остаться незамеченными или хозяин собаки
Рис. 11-3. А Двусторонняя катаракта, вызвавшая слепоту у собаки с сахарным диабетом. Б. Зрелая катаракта с шовными линиями у колли с сахарным диабетом.
534 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
может не считать их заслуживающими внимания. Если владелец животного не замечает клинических проявлений развивающегося диабета, а ухудшение зрения в связи с помутнением хрусталика отсутствует, возникает риск появления системных признаков заболевания, таких как прогрессирующая кетонемия и метаболический ацидоз (см. стр. 639). Промежуток времени между началом проявления ранних клинических признаков сахарного диабета и развитием ДКА непредсказуем и может составлять от нескольких дней до нескольких недель.
Сбор и анализ полного анамнеза имеют чрезвычайно важное значение даже у собак с «явным» диабетом, позволяя выявить и оценить сопутствующее заболевание, которое практически всегда имеется на момент установления диагноза сахарного диабета.
Клиницист должен неизменно задаваться вопросом: «Почему именно сейчас у собаки появились клинические признаки сахарного диабета?». У многих животных антагонизм действию инсулина, обусловленный такими сопутствующими заболеваниями и явлениями, как панкреатит, бактериальная инфекция, последний эструс, застойная сердечная недостаточность или гиперкортицизм, служит последним толчком, приводящим к развитию явного диабета. Выявление и лечение сопутствующих заболеваний необходимо для успешной терапии сахарного диабета у собак, а тщательный анализ анамнестических данных составляет первый этап процедуры их диагностики.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Первостепенное значение тщательного физикального исследования каждой собаки с подозрением на наличие сахарного диабета отчасти определяется высокой частотой сопутствующих заболеваний, которые влияют на успешность лечения основного расстройства. Результаты физикального исследования собак с впервые выявленным сахарным диабетом зависят от наличия или отсутствия ДКА и тяжести последнего, а также от продолжительности диабета с момента его возникновения до установления диагноза и от природы сопутствующего заболевания. Обследование собак с некетоновым диабетом не выявляет классических признаков этой патологии. Многие такие животные имеют избыточный вес, но во всех других отношениях их физическое состояние остается нормальным. Собаки с большой продолжительностью нелеченого диабета иногда теряют вес, однако это редко приводит к истощению, если только оно не вызывается сопутствующим расстройством (например, при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы). Возможно также появление сонливости, уменьшение густоты шерстяного покрова, сухость, ломкость и отсутствие блеска шерсти, шелушение кожи вследствие гиперкератоза. Индуцированный диабетом печеночный липидоз может стать причиной гепатомегалии. Другим нарушением, часто
выявляемым при физикальном исследовании собак с сахарным диабетом, является изменение свойств хрусталика в связи с развитием катаракты. У собак с ДКА возникают дополнительные расстройства (см. стр. 639).
УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА САХАРНОГО ДИАБЕТА
Диагноз сахарный диабет ставится на основании соответствующей клинической симптоматики, т.е. полидипсии, полиурии, полифагии, уменьшения веса тела и устойчивых гипергликемии и гликозурии натощак. С целью быстрого подтверждения диагноза измеряют концентрацию глюкозы в плазме крови с помощью портативного глюкометра и определяют содержание сахара в моче, используя реактивные полоски (тест-полоски KetoDiastix; Ames Division, Miles Laboratories Inc., CHIA). Одновременное выявление кетонурии позволяет установить диагноз диабетический кетоз или кетоацидоз.
Для установления сахарного диабета важно подтвердить наличие гипергликемии и гликозурии, поскольку первая позволяет дифференцировать диабет и первичную почечную гликозурию, а вторая - диабет и другие причины гипергликемии (табл. 11-4). Индуцированная стрессом гипергликемия весьма часто встречается у кошек и изредка регистрируется у собак, особенно у гиперактивных особей, отличающихся повышенной возбудимостью и агрессивностью. Более подробные сведения о гипергликемии при стрессорных воздействиях приведены на стр. 620.
Слабая гипергликемия (т. е. концентрация глюкозы в плазме крови от 130 до 180 мг/100мл) не сопровождается клиническими проявлениями и обычно выявляется случайно и неожиданно. Если у собаки со слабой гипергликемией имеются также
ТАБЛИЦА 11-4. ПРИЧИНЫ
ГИПЕРГЛИКЕМИИ У СОБАК И КОШЕК
Сахарный диабет *
«Стресс» (у кошек) *
Кормление (пищевой рацион, содержащий моносахариды, дисахариды и пропиленгликоль)
Г иперкортицизм *
Акромегалия (у кошек)
Диэструс (у собак)
Феохромоцитома (у собак)
Панкреатит
Опухоль экзокринной поджелудочной железы Недостаточность почечной функции Медикаментозная терапия * Глюкокортикоиды Прогестагены Мегестрол ацетат Тиазидные диуретики
Жидкости, содержащие декстрозу *
Парентеральное кормление *
Травма головы_________________________________
* Частая причина
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 535
полиурия и полидипсия, следует ее обследовать с целью выявления других расстройств, помимо клинически выраженного диабета, в первую очередь, гиперкортицизма. Слабая гипергликемия бывает у некоторых собак на протяжении 2 часов после потребления мягкого, влажного корма (Holste et al, 1989), в состоянии «стресса», на ранних стадиях сахарного диабета и при наличии расстройств, вызывающих инсулинорезистентность (см. стр. 571). Диагностика последних необходима в тех случаях, когда слабая гипергликемия сохраняется у собак натощак в отсутствие стрессорных воздействий. Этим животным не следует назначать инсулино-терапию, поскольку у них отсутствует клинически выраженный сахарный диабет.
КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Общая характеристика диагностического обследования. В случае установления сахарного диабета рекомендуется тщательная оценка общего состояния здоровья собаки. Его цель состоит в выявлении любого заболевания, которое могло вызвать нарушение толерантности к углеводам или способствовать ее возникновению (например, гиперкортицизм), либо быть следствием нарушенной толерантности к углеводам (бактериальный цистит), либо указывает на необходимость изменения терапии (панкреатит). Минимальный объем лабораторных исследований любой «здоровой» собаки с некетоновым диабетом должен включать ОАК, биохимический анализ крови и анализ мочи, включая культивирование ее бактериальной флоры. В случае выявления сахарного диабета у интактных сук определяют концентрацию прогестерона в сыворотке независимо от характера эстральных циклов. По возможности проводят УЗИ брюшной полости с целью выявления панкреатита, адреномегалии и пиометры у интактных сук, а также патологических изменений в печени и мочевых путях (т.е. нарушений, характерных для пиелонефрита или цистита). Поскольку у собак с сахарным диабетом относительно часто одновременно бывает и панкреатит, то при невозможности проведения УЗИ желательно измерить уровень липазы или трипсиноподобной иммунореактивности (ТПР) в сыворотке крови. Базальную и стимулируемую концентрацию инсулина в сыворотке крови обычно не определяют. После анализа анамнестических данных и результатов физикального исследования, а также в случаях выявления кетоацидоза может понадобиться дополнительное тестирование. Лабораторные исследования собак с гликозурией и кетонурией обсуждаются в гл. 13. Потенциальные клинико-патологические нарушения перечислены в табл. 11-5.
Общий клинический анализ крови. У животных с неосложненным сахарным диабетом результаты ОАК обычно остаются в норме. В случаях дегидратации у собак возможна слабая полицитемия. Увеличение количества лейкоцитов может быть
ТАБЛИЦА 11-5. КЛИНИКОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, ОБЫЧНЫЕ У СОБАК И КОШЕК С НЕОСЛОЖНЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Общий клинический анализ крови:
Обычно нормальный
Нейтрофильный лейкоцитоз и токсические нейтрофилы при наличии панкреатита или инфекции
Биохимический анализ сыворотки:
Гипергликемия
Г перхолестеринемия
Гипертриглицеридемия (липемия)
Повышенная активность аланинаминотрансферазы
(обычно < 500 МЕ/л)
Повышенная активность щелочной фосфатазы
(обычно < 500 МЕ/л)
Анализ мочи:
Удельный вес мочи обычно >1,025
Гликозурия
Кетонурия разной тяжести
Протеинурия Бактериурия
Дополнительные анализы:
Гиперлипаземия при наличии панкреатита Гиперамилаземия при наличии панкреатита Трипсиноподобная иммунореактивность в сыворотке крови обычно в норме
Низкая при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы
Высокая при остром панкреатите
Нормальная или повышается при хроническом панкреатите
Вариабельная базальная концентрация инсулина в сыворотке крови
ИЗСД: низкая или нормальная
ИНЗСД: низкая, нормальная или повышенная
Индуцированная инсулинорезистентность: слабая, нор-мальная или тяжелая____________________________
ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет, ИНЗСД - инсулинонезависимый сахарный диабет
следствием сопутствующего инфекционного процесса или тяжелого воспалительного заболевания, особенно при наличии панкреатита. Обнаружение токсичных или дегенеративных нейтрофилов либо значительное увеличение относительного числа незрелых нейтрофилов подтверждает роль инфекционного процесса в качестве причины лейкоцитоза.
Биохимический профиль сыворотки крови. Частота и тяжесть выраженных изменений биохимического профиля сыворотки крови зависят от продолжительности нелеченого диабета и сопутствующих заболеваний, помимо гипергликемии и гиперхолестеринемии. Самым распространенным нарушением является усиление активности ала-нинтрансаминазы и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови, а также гиперхолестеринемия. Активность печеночных ферментов обычно повышается незначительно (менее 500 МЕ/л); это увеличение является следствием липидоза печени. В случае
536
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
повышения активности ЩФ сыворотки выше 500 МЕ/л возникает подозрение на сопутствующий гиперкортицизм, особенно если другие лабораторные исследования также выявляют изменения, связанные с гиперкортицизмом (см. гл.6). Активность аланинаминотрансферазы выше 500 ME /л может свидетельствовать об иных, помимо гепатического липидоза, формах гепатопатии, особенно когда имеются другие отклонения эндогенной функции печени (например, пониженное содержание азота мочевины, гипоальбуминемия, повышенная концентрация желчных кислот в сыворотке и т.д.). Увеличение концентрации общего билирубина в сыворотке крови может указывать на нарушение проходимости внепеченочных желчных протоков, вызванное сопутствующим панкреатитом. В случае необходимости для выявления заболевания печени проводят УЗИ брюшной полости и гистологическое исследование биоптатов печеночной ткани.
Концентрации AM и креатинина в сыворотке при неосложненном диабете обычно остаются в норме. Их увеличение может быть следствием либо первичной недостаточности функции почек, либо преренальной уремии, вызванной обезвоживанием. Первичная почечная недостаточность развивается в результате гломерулосклероза - специфического поражения, которое у людей широко распространено как осложнение, обусловленное гипергликемией, но у собак встречается нечасто (см. раздел «Диабетическая нефропатия», стр [532]). Определение удельного веса мочи помогает дифференцировать первичную почечную недостаточность от преренальной уремии.
У животных с ДКА весьма обычны изменения концентрации электролитов в сыворотке и показателей кислотно-щелочного баланса. Они рассматриваются в разделе, посвященном терапии тяжелого кетоацидозного диабета (см. стр. 653).
Анализ мочи. К числу характерных для сахарного диабета аномальных явлений, выявляемых при анализе мочи, относятся гликозурия, кетону-рия, протеинурия и бактериурия на фоне сопутствующих пиурии и гематурии или без них. У собак с неосложненным диабетом обычно имеется гликозурия, но кетонурия отсутствует. В то же время следовые или небольшие количества кетонов могут присутствовать в моче относительно здоровых собак. При высоком содержании кетонов в моче у собак с системными признаками заболевания, такими как сонливость, рвота, диарея или дегидратация, ставится диагноз ДКА и назначается соответствующее лечение.
Наличие гликозурии и ее тяжесть необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов определения удельного веса мочи. Несмотря на полиурию и полидипсию, удельный вес мочи у собак с нелеченым сахарным диабетом обычно колеблется от 1,025 до 1,035, что отчасти объясняется присутствием в ней большого количества глюкозы. Эмпирически установлено, что гликозурия порядка
2%, или 4+, выявляемая с помощью соответствующих тест-полосок, приводит к завышению результатов рефракометрического определения удельного веса мочи на 0,008-0,010. В связи с этим, когда ее удельный вес не превышает 1,020, а гликозурия составляет 2%, можно говорить о сопутствующих полиурии и полидипсии, которые, скорее всего, являются следствием гиперкортицизма или почечной недостаточности.
Протеинурия может быть следствием инфекции мочевого тракта или поражения почечных клубочков в результате разрыва базальной мембраны (Struble et al, 1998). В связи с высокой частотой инфекционных заболеваний необходимо тщательное исследование мочевого осадка с целью выявления нарушений, характерных для той или иной инфекции, в том числе изменений содержания лейкоцитов и эритроцитов, а также уровня бактериурии. Отсутствие гноя в моче не исключает инфекции мочевых путей (McGuire et al, 2002). Поскольку сахарный диабет у собак довольно часто сопровождается инфекциями мочевого тракта, во всех случаях впервые диагностированного заболевания (независимо от результатов рутинного анализа) пробы мочи, полученные посредством надлобковой пункции мочевого пузыря в асептических условиях, высевают и тестируют чувствительность бактериальной флоры (Hess et al, 2000b).
Концентрация холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Гиперлипидемия и явная липемия являются весьма частыми расстройствами при нелеченом сахарном диабете. Некомпенсированный диабет сопровождается повышением концентрации триглицеридов, холестерина, липопротеинов, хиломикронов и свободных жирных кислот в крови (DeBowes, 1987). Гипертриглицеридемия служит причиной липемии, которая выявляется при анализе проб периферической крови. Гипертриглицеридемия с увеличением концентрации хиломикронов и триглицеридов во фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) является результатом недостаточности инсулина и связанным с этим снижением активности липопротеиновой липазы (Eckel, 1989). Фермент липопротеинлипаза катализирует обмен обогащенных триглицеридами ЛОНП и хиломикронов. Причинами повышения концентрации триглицеридов ЛОНП являются также их избыточная продукция в печени (вызванная высокой концентрацией свободных жирных кислот в крови), ожирение и высококалорийный рацион (Massillon et al, 1997; Unger, Foster, 1998).
Концентрация холестерина в крови при сахарном диабете повышена, но в меньшей степени, чем концентрация триглицеридов. У людей увеличение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) происходит в силу различных причин, включая усиление биосинтеза ЛНП из ЛОНП, недостаточную активность рецепторов ЛНП, уменьшение скорости клиренса ЛНП и избыточное потребление насыщенных жирных кислот
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
537
с пищей (Howard et al,1987; Unger, Foster, 1998). В то же время концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) у людей обычно снижена, по-видимому, вследствие высокой скорости их распада (Witzum et al, 1982). Сочетание высокой концентрации холестерина ЛНП и низкой концентрации холестерина ЛВП может способствовать ускоренному развитию атеросклеротического заболевания сосудов и ишемической болезни сердца, которые являются отдаленными осложнениями сахарного диабета у человека (Garg, Grundy, 1990). Сходные сердечно-сосудистые осложнения иногда имеют место у собак и кошек с диабетом (Hess et al, 2002). К счастью, большинство расстройств липидного обмена поддается коррекции с помощью инъекций инсулина и диетотерапии.
Ферменты поджелудочной железы. У собак с впервые диагностированным сахарным диабетом проводят анализ крови с целью выявления возможного панкреатита, особенно в тех случаях, когда недоступно УЗИ брюшной полости. Чаще всего рекомендуется определение концентрации липазы и трипсиноподобной иммунореактивности (ТПИ) в сыворотке крови. Теоретически у собак с сопутствующим активным панкреатитом концентрации липазы и ТПИ должны быть выше нормы. К сожалению, эти показатели не всегда коррелируют с наличием или отсутствием панкреатита (Hess et al, 1998). Концентрация панкреатических ферментов может быть повышена у собак с гистологически нормальной поджелудочной железой и оставаться без изменения на фоне гистологически подтвержденного воспаления этой железы, особенно если воспалительный процесс носит хронический характер и не отличается большой тяжестью. По этой причине результаты определения липазы и ТПИ всегда следует интерпретировать с учетом материалов анамнеза, физикального исследования и результатов дополнительных лабораторных тестов. Как показывает наш опыт, УЗИ брюшной полости является единственным надежным диагностическим инструментом для выявления панкреатита у собак. Его рекомендуется проводить, когда данные анамнеза, физикального исследования и лабораторных анализов дают основание предполагать наличие панкреатита. Сопутствующий диабету панкреатит диктует необходимость проведения интенсивной инфузионной терапии и назначения легко усвояемой диеты с низким содержанием жиров, что не обязательно в иной ситуации. Выявление хронического панкреатита имеет также важное прогностическое значение, поскольку позволяет выбрать наиболее успешную тактику контроля гликемии и продления жизни животного (см. стр. 576).
Измерение ТПИ в сыворотке используется также для диагностики недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, которая иногда развивается при сахарном диабете как следствие хронического панкреатита (Wiberg et al, 1999; Wiberg, Westermarck, 2002). Подозрение на недо
статочность экзокринной функции поджелудочной железы у собак возникает в тех случаях, когда сахарный диабет с трудом поддается компенсации с помощью инсулинотерапии, а животное теряет вес вплоть до истощения, несмотря на полифагию (см. стр. 576).
Концентрация тироксина в сыворотке крови. Иногда ветеринару приходится периодически оценивать концентрацию тироксина (Т4) в сыворотке крови у собаки с сахарным диабетом, либо потому что такие определения являются частью рутинного исследования биохимического профиля крови, либо в случае подозрения на наличие гипотиреоза после анализа анамнестических данных, клинической симпотоматики и результатов физикального исследования. Интерпретировать результаты определения Т4 нужно осторожно, особенно у собак с впервые выявленным сахарным диабетом и сопутствующим заболеванием, например, панкреатитом или инфекцией. В отсутствие сопутствующего расстройства концентрация Т4 при сахарном диабете обычно остается нормальной. Однако чем сильнее тяжесть диабета и сопутствующего заболевания, тем больше вероятность снижения уровня Т причем не столько из-за гипотиреоза, сколько вследствие синдрома эутиреоидной патологии (см. рис. 3-25, стр. 131). У собак с впервые выявленным сахарным диабетом и низкой концентрацией Т4 в сыворотке крови мы, как правило, прежде всего лечим основное заболевание, а после достижения адекватного контроля гликемии проводим повторные определения уровня Т . В случаях обоснованного подозрения на наличие гипотиреоза при установлении диагноза сахарного диабета мы определяем концентрацию свободного Т4 и тиреотропина (ТТГ) в сыворотке до назначения терапии левотироксином натрия. Влияние сопутствующего заболевания и медикаментозной терапии на концентрацию тиреоидных гормонов в крови, а также диагностические тесты для выявления гипотиреоза у собак более подробно рассматриваются в гл. 3.
Концентрация инсулина в сыворотке крови. Измерение концентрации инсулина в крови в базальных условиях или после стимуляции не является частью рутинной оценки клинического состояния собак с впервые выявленным сахарным диабетом (см. табл. 12-1, стр. 596). Теоретически обнаружение повышенной концентрации эндогенного инсулина (более 18 мкЕД/мл) в сыворотках крови собак с впервые диагностированным сахарным диабетом предполагает наличие вторичного диабета на ранних стадиях его развития, особенно если одновременно имеется (и лечится) сопутствующее заболевание, антагонистичное инсулину (см. стр. 594). К сожалению, точная интерпретация результатов определения инсулина затрудняется вследствие ингибирующего действия гипергликемии (т.е. токсичности глюкозы) на функцию бета-клеток (Nelson et al, 1998а). Повышенная концентрация инсулина свидетельствует о сохранении функционально ак-
538 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ТАБЛИЦА 11-6. РАЗЛИЧИЯ В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ АМИНОКИСЛОТНЫХ ОСТАТКОВ В МОЛЕКУЛАХ ИНСУЛИНА СОБАКИ И КОШКИ В СОПОСТАВЛЕНИИ С ИНСУЛИНАМИ В КОММЕРЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ
Сравнение с инсулином собаки						Сравнение с		инсулином	КОШКИ
Вид	Положение аминокислотного остатка А8	А10	А18	ВЗО				Вид	Положение аминокислотного остатка А8	А10	А18	ВЗО			
Собака	Thr	Не	Asn	Ala	Кошка	Ala	Vai	His	Ala
Свинья	Thr	Не	Asn	Ala	Крупный рогатый скот	Ala	Vai	Asn	Ala
Человек	Thr	Не	Asn	Thr	Свинья	Thr	He	Asn	Ala
Крупный рогатый скот	A la	Vai	Asn	Ala	Человек	Thr	lie	Asn	Thr
Отличающиеся аминокислотные остатки в инсулинах собак и кошек по сравнению с коммерческими препаратами инсулина выделены курсивом.
тивных бета-клеток, хотя их существование не исключается и при низком уровне инсулина в крови (менее 12 мкЕД/мл). Такая ситуация нередко имеет место у больных диабетом кошек (см. стр. 594). Вместе с тем, рутинное определение концентрации инсулина в сыворотке крови в диагностических целях не оправдано с точки зрения необходимых затрат, поскольку у подавляющего большинства собак с впервые выявленным сахарным диабетом имеет место ИЗСД, а концентрация инсулина обычно не превышает половины нормальной величины или ниже определяемого уровня. Исключение составляют животные на ранних стадиях вторичного диабета, большинство которых суки, находящиеся в фазе диэструса.
Важно предварительно оценить достоверность используемого метода радиоиммунологическо-го определения инсулина (РИА) для данного вида животных и установить диапазон нормальных значений. Коммерческие эндокринологические лаборатории применяют РИА, предназначенные для определения инсулина у человека. К счастью, инсулины собаки и человека имеют почти идентичную аминокислотную последовательность (табл. 11-6). Поэтому РИА, разработанные для определения инсулина у человека, дают хорошие результаты и при определении инсулина у собак. Это, однако, не относится к кошкам.
ЛЕЧЕНИЕ НЕКЕТОНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Задачи терапии. Главной целью терапии является устранение замеченных владельцем животного клинических нарушений, обусловленных гипергликемией и гликозурией. Устойчивость клинической симптоматики и развитие хронических осложнений (табл. 11-7) положительно коррелируют с тяжестью и продолжительностью гипергликемии. Уменьшение колебаний концентрации глюкозы в крови и поддержание близкого к нормальному уровня гликемии позволяет максимально ослабить тяжесть клинических проявлений сахарного диабета и предотвратить развитие его осложнений, вызванное неудовлетворительной компенсацией.
У собак с диабетом указанная цель достигается посредством адекватной инсулинотерапии, диетотерапии и дозированных физических нагрузок, а также профилактикой или лечением сопутствующих воспалительных и инфекционных заболеваний, неопластического процесса или гормональных расстройств.
Наряду с попытками нормализовать концентрацию глюкозы в плазме крови ветеринарный врач обязан принимать меры, исключающие развитие гипогликемии, которая является тяжелым осложнением инсулинотерапии с потенциально фатальным исходом. Гипогликемия чаще всего развивается при введении животным избыточных количеств инсулина. Следует найти оптимальную тактику агрессивной инсулинотерапии, обеспечивающую максимально эффективный контроль концентрации глюкозы в крови при минимальном риске возникновения гипогликемии.
Инсулинотерапия
Препараты инсулина. Коммерческие препараты инсулина отличаются по быстроте, продолжительности и интенсивности действия после подкожного введения (табл. 11-8). К числу наиболее
ТАБЛИЦА 11-7. ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО
ДИАБЕТА У СОБАК И КОШЕК
Обычные
Редкие
Ятрогенная гипогликемия
Устойчивые полиурия, полидипсия и потеря веса тела
Катаракта (у собак)
Бактериальные инфекции, особенно инфекции мочевых путей
Панкреатит
Кетоацидоз
Липидоз печени
Периферическая нейропатия (у кошек)
Периферическая нейропатия (у собак)
Гломерулонефропатия, гломерулосклероз
Ретинопатия
Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы
Парез желудка
Диабетическая диарея
Диабетическая дермопатия, т.е. поверхностный некро-литический дерматит (у собак)
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
539
ТАБЛИЦА 11-8. СВОЙСТВА ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНСУЛИНА, ВВОДИМЫХ СОБАКАМ И КОШКАМ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ*, И КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПЦИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА И СВИНЬИ, ВВОДИМЫХ КОШКАМ С ДИАБЕТОМ
Тип инсулина	Способ введения	Начало действия	Время максимальной эффективности (часы)		Продолжительность действия (часы)	
			Собаки	Кошки	Собаки	Кошки
Обычный кристалли-	в/в	Немедленно	0,5-2	0,5-2	1-4	1-4
ческий инсулин	в/м	Через 10-30 мин	1-4	1-4	3-8	3-8
	п/к	Через 10-30 мин	1-5	1-5	4-10	4-10
НПХ (изофан) *	п/к	Через 0,5-2 часа	2-10	2-8	6-18	4-12
Ленте **	п/к	Через 0,5-2 часа	2-10	2-10	8-20	6-18
Ультраленте	п/к	Через 0,5-8 часов	4-16	4-16	8-24	6-24
ПЦИ ***	п/к	Через 0,5-4 часа	-	4-14	-	6-20
* Такими же свойствами обладает очищенный свиной инсулин; активность комбинированных препаратов инсулина свиньи и крупного рогатого скота ниже, а продолжительность действия может быть больше, чем у рекомбининтного человеческого инсулина.
** Препарат выбора для начала лечения сахарного диабета у собак.
*** Препарат выбора для начала лечения сахарного диабета у кошек.
в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно
часто используемых инсулинов длительного действия относятся изофан (НПХ), ленте, ультраленте и протамин-цинк-инсулины (ПЦИ). НПХ и ПЦИ содержат белок рыб протамин и цинк, которые замедляют всасывание инсулина и, таким образом, увеличивают продолжительность его действия (Davidson et al, 1991). Инсулины семейства ленте отличаются содержанием цинка и размером кристаллов цинк-инсулина, что позволяет регулировать скорость их абсорбции из мест подкожного введения. Чем крупнее кристаллы, тем ниже скорость абсорбции и дольше продолжительность действия. В составе инсулиновых препаратов этой группы посторонних белков, таких как протамин, нет. Инсулин ультраленте представляет собой микрокристаллический препарат длительного действия, а инсулин ленте - это смесь, состоящая из трех частей аморфного инсулина короткого действия и семи частей длительно действующего микрокристаллического инсулина. Инсулин ленте считается препаратом со средней продолжительностью действия, хотя у некоторых собак его повышенная концентрация в плазме крови после подкожной инъекции может сохраняться на протяжении более 14 часов (Graham et al, 1997).
Комбинированные препараты инсулина. Для имитации естественного повышения концентрации инсулина в портальной крови во время и сразу после еды были предложены смеси инсулинов короткого и пролонгированного действия, позволяющие свести к минимуму гипергликемию, индуцируемую приемом пищи. НПХ инсулин можно смешивать с обычным кристаллическим инсулином, быстродействие которого сохраняется при условии, если он вводится сразу после приготовления смеси. Имеются стабильные смеси, содержащие 70% НПХ и 30% обычного инсулина либо 50% НПХ и 50% обычного инсулина (например, хумилин 70/30 производства Eli Lilly and Со., США или микстард НМ 70/30 производства Nordisk-USA, США). Име-
500-?
400-
300 -
200-
100-
0	|	|	грл--.-.,	t
08.00 Полдень 16.00	20.00
f
Рис. 11-4. А. Гликемическая кривая карликового пуделя, получавшего рекомбинантный человеческий инсулин ленте в дозе 6 ЕД/кг веса тела (•) и рекомбинантный человеческий 70/30 НПХ/кристаллический инсулин в дозе 3 ЕД/кг веса тела подкожно (•) Б. Гликемическая кривая кошки весом 8 кг, получавшей рекомбинантный человеческий инсулин ультраленте (•) в дозе 4 ЕД, и рекомбинантный человеческий 70/30 НПХ/кристаллический инсулин в дозе 4 ЕД/кг веса тела подкожно (•). Стрелка указывает время инъекции инсулина и кормления животного ( Из: Nelson RW: Diabetes mellitus. Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine 4th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1995, p 1528 ).
540 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ющийся у нас опыт свидетельствует о достаточно высокой активности этих смесей, подкожное введение которых сопровождается быстрым (в течение 60-90 минут) снижением концентрации глюкозы в крови (рис. 11-4). В то же время продолжительность их действия невелика (менее 8 часов). Мы обычно используем смеси препаратов инсулина в крайних случаях, когда более традиционные препараты не обеспечивают достаточно эффективного контроля гликемии. Как сказано, быстрое действие обычного инсулина сохраняется при введении в смеси с НПХ инсулином, но утрачивается в случае смешивания с инсулином ленте, поскольку обычный инсулин связывается избыточным количеством цинка, присутствующим в последнем препарате (Galloway, 1988).
Аналоги инсулина. В последнее время получило распространение использование рекомбинантных ДНК для получения аналогов человеческого инсулина с пониженной или повышенной скоростью всасывания. Аналоги инсулина быстрого действия включают лиспро-инсулин (хумалог, производства Eli Lilly and Со, США и аспарт-инсулин производства Nordisk-USA, США). Скорость абсорбции человеческого инсулина лимитируется из-за образования гексамеров инсулиновых молекул, которое происходит при высокой концентрации инсулина в жидкостях для инъекций (Brange et al, 1988). Поступление инсулина в кровяное русло из места его введения возможно только после диссоциации гексамеров, которая протекает достаточно медленно. Замена определенных аминокислотных остатков в молекуле инсулина позволяет снизить тенденцию инсулина к самоассоциации, не нарушая кинетику его взаимодействия со специфическими рецепторами. Лиспро-инсулин получают модификацией природной аминокислотной последовательности В-цепи путем перестановки пролина и лизина в положениях соответственно 28 и 29, а аспарт-инсулин - посредством замены пролина в положении 28 В-цепи на аспарагиновую кислоту (Maarten et al, 1997; Lindholm et al, 2002). В результате этих модификаций лиспро- и аспарт-инсулины ведут себя в растворах как мономеры и характеризуются быстрым всасыванием, ускоренным фармакодинамическим действием и меньшей его продолжительностью по сравнению с обычным кристаллическим инсулином короткого действия (Howey et al, 1994; Home et al, 1997; Lindholm et al, 1999 ). В настоящее время лиспро-инсулин и аспарт-инсулин являются препаратами выбора для введения перед приемом пищи с целью контроля концентрации глюкозы в крови после еды у больных сахарным диабетом. Обычно эти инсулины вводят трижды в день перед каждым основным приемом пищи (завтрак, обед и ужин). Возможность применения этих препаратов для лечения сахарного диабета у собак, если таковая и существует, требует дополнительного исследования. Из-за чрезвычайно короткой продолжительности действия лиспро- и аспарт-инсулинов их, вероятно, придется вводить в сочетании с инсулинами дли
тельного действия, чтобы обеспечить адекватный контроль гликемии.
Гларгин-инсулин (лантус, производства Aventis Pharmaceuticals, США) представляет собой аналог с большой продолжительностью действия, который отличается от человеческого инсулина замещением аспарагиновой кислоты на глицин в положении 21 A-цепи и введением двух дополнительных аргининовых остатков в С-концевую последовательность В-цепи (Pieber et al, 2000). Следствием этих модификаций явился сдвиг изоэлектрической точки с 5,4 в сторону нейтрального pH, что привело к повышению растворимости аналога в слабокислой среде по сравнению с нативным человеческим инсулином и уменьшению его растворимости при физиологическом значении pH. В результате гларгин-инсулин образует микропреципитаты в подкожных тканях в местах инъекций, из которых он медленно высвобождается в небольших количествах. У человека постепенное, но устойчивое высвобождение гларгина из микропреципитатов обеспечивает относительно стабильную во времени концентрацию инсулина в сыворотке на протяжении 24 часов в отсутствие выраженных пиков в ее суточном профиле. Способность гларгина снижать уровень глюкозы сходна с таковой у человеческого инсулина; действие этого препарата после подкожной инъекции начинается медленнее, чем у НПХ инсулина, и продолжается дольше (Owens et al, 2000). В настоящее время рекомендуется использовать гларгин в качестве базального инсулина (т.е. инсулина с устойчивым длительным действием для подавления образования глюкозы в печени), который вводится один раз в день перед отходом ко сну. Его вводят больным сахарным диабетом в сочетании с быстродействующими аналогами инсулина или с пероральными сахаропонижающими препаратами (Rosenstock et al, 2000; Rosenstock et al, 2001).
В предварительном исследовании фармакокинетики и фармакодинамики гларгин-инсулина, ПЦИ и свиного ленте-инсулина у девяти здоровых кошек оценивались следующие показатели: начало действия препарата, минимальная концентрация глюкозы в крови, время повышения концентрации глюкозы до первоначального уровня, среднесуточная концентрация глюкозы в плазме крови и площадь под суточной гликемической кривой. После введения гларгин-инсулина и ПЦИ большинство определявшихся параметров существенно не различались (Marshall, Rand, 2002). Аналогичных исследований на кошках, страдающих сахарным диабетом, не проводили. Как показывают наши наблюдения, у большинства собак и кошек с диабетом, которым вводили гларгин-инсулин, его действие сохранялось на протяжении 10—16 часов. Мы до сих пор не сталкивались со случаями неадекватной абсорбции этого препарата, как это описано для инсулина ультраленте (см. стр. [571]), хотя нельзя исключить, что эта проблема возникнет по мере все более широкого применения гларгина. В настоящее время
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 541
мы назначаем гларгин-инсулин собакам и кошкам с диабетом, у которых не удается добиться его компенсации с помощью инсулина НПХ короткого действия или инсулина ленте, и кошкам, у которых ПЦИ не дает желаемого эффекта (см. стр. 567 и 624). Исходя из нашего текущего опыта, мы не рассматриваем гларгин-инсулин в качестве препарата выбора для лечения сахарного диабета у собак и кошек.
Инсулины разных видов животных и человека. Для введения больному клиницист выбирает конкретный препарат, относящийся к тому или иному типу инсулина (НПХ, ленте, ультраленте). Со времени внедрения инсулинотерапии в клиническую практику использовались комбинированные препараты инсулинов свиньи и крупного рогатого скота (например, илетин 1 производства Eli Lilly and Со, США), очищенные инсулины из тех же источников (илетин II производства Eli Lilly and Со, США) и рекомбинантные человеческие инсулины (в частности, хумилин производства Eli Lilly and Со, США). В комбинированных препаратах инсулинов свиньи и крупного рогатого скота на долю последнего приходится примерно 90% общего содержания гормона. В настоящее время более 95% больных диабетом, нуждающихся в инсулинотерапии, получают препараты рекомбинантного человеческого инсулина, а большинство остальных - очищенный свиной инсулин. Коммерческое производство комбинированных препаратов инсулинов свиней и крупного рогатого скота, а также очищенного инсулина крупного рогатого скота в Соединенных Штатах значительно сократилось. Наличие на рынке тех или иных видов препаратов инсулина определяется, в первую очередь, повышенным спросом на человеческий инсулин, поэтому именно этот препарат используется для лечения диабета почти у всех собак и у большинства кошек. К счастью, хроническое введение больным собакам рекомбинантного человеческого и очищенного свиного инсулинов редко вызывает образование антиинсулиновых антител (см. стр. 568) (Feldman et al, 1983; Harb-Hauser et al, 1998). В отличие от этих препаратов инсулин крупного рогатого скота обладает антигенной активностью и вызывает образование антител у 40-65% собак с сахарным диабетом (Feldman et al, 1983; Harb-Hauser et al, 1998; Davison et al, 2003).
Вероятность формирования антиинсулиновых антител определятся различием пространственной структуры и аминокислотных последовательностей вводимого и эндогенного инсулинов. Аминокислотные последовательности инсулинов человека, крупного рогатого скота и собаки несколько различаются (см. табл. 11-6) (Halden et al, 1986; Ganong, 1991), однако конформация эпитопов инсулина имеет большее значение, чем линейная последовательность аминокислотных остатков. Антитела к инсулину, индуцируемые у человека введением экзогенного гормона, дают перекрестную реакцию с гомологичным инсулином и связываются только
с инсулиновыми молекулами, сохраняющими интактную конформацию (Thomas et al, 1985; Thomas et al, 1988; Nell, Thomas, 1989). В одном из недавних исследований, проводившихся для изучения образования антиинсулиновых антител у собак с сахарным диабетом в ответ на введение инсулина крупного рогатого скота, антитела взаимодействовали, в основном, с цельной молекулой инсулина, а не с отдельными А и В-цепями (Davison et al, 2003). Наблюдалась также перекрестная реакция с гомологичным инсулином. Как ни странно, В-цепь оказалась более реактивным компонентом молекулы инсулина, чем A-цепь. Причина разной антигенной активности обеих цепей неизвестна, тем более что инсулины собаки и крупного рогатого скота отличаются по аминокислотной последовательности именно А-цепи.
Антитела к инсулину могут влиять на фармакокинетику введенного экзогенного инсулина посредством нескольких механизмов, которые либо усиливают, либо ослабляют фармакодинамическую реакцию. Так, эти антитела могут усиливать и пролонгировать фармакодинамический эффект гормона, выполняя функцию его носителей, или уменьшать действие инсулина в результате нейтрализации гормона (Bolli et al, 1984; Marshall et al, 1988; Lahtela et al, 1997). В то же время антитела не всегда влияют на зависимость эффекта инсулина от дозы и на контроль гликемии (Lindholm et al, 2002). Наш опыт показывает, что образование антиинсулиновых антител у собак с сахарным диабетом может иметь как положительные последствия, увеличивая продолжительность действия инсулина, так и отрицательные, снижая способность гормона поддерживать желаемый уровень гликемии. В экстремальных случаях образование антител становится причиной тяжелой инсулинорезистентности (см. стр. 568). Сокращение времени действия чаще отмечается при использовании рекомбинантного человеческого инсулина, нежели препаратов, содержащих инсулин крупного рогатого скота, возможно, из-за отсутствия образования антиинсулиновых антител. Следует, однако, помнить, что отрицательное воздействие этих антител на эффективность контроля гликемии перевешивает потенциальные преимущества препаратов, содержащих инсулин крупного рогатого скота, обусловленные продлением действия гормона.
Недавно появились коммерческие комбинированные препараты ПЦИ свиньи и крупного рогатого скота для лечения сахарного диабета у кошек (см. стр. 601). Эти препараты не рекомендуются для рутинной терапии диабета у собак из опасения образования антител к инсулину крупного рогатого скота (см. выше). На рынках Канады и Европы имеется очищенный свиной инсулин ленте (канин-сулин производства Intervet, Канада) для введения собакам с сахарным диабетом, однако он еще не разрешен для применения в Соединенных Штатах Управлением по контролю за качеством пищевых
542 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
продуктов, медикаментов и косметических средств США. Инсулины собаки и свиньи имеют идентичные аминокислотные последовательности (см. табл. 11-6) (Hallden et al, 1986; Ganong, 1991). Иммуногенность и продолжительность действия препаратов свиного инсулина сходны с таковыми рекомбинантного человеческого инсулина (Feldman et al, 1983; Harb-Hauser et al, 1998). Теоретически, очищенный свиной инсулин ленте и рекомбинантный человеческий инсулин ленте должны обладать одинаковой эффективностью.
Рекомендации по первоначальной инсулинотерапии. Инсулины со средней продолжительностью действия, такие как ленте или НПХ, являются препаратами выбора для контроля гликемии у собак с сахарным диабетом (см. табл. 11 -8). Во избежание снижения эффективности гормона вследствие образования специфических антител рекомендуется использовать препараты рекомбинантного человеческого инсулина (см. стр. 568). Инсулинотерапию начинают с введения препаратов ленте или НПХ на базе рекомбинантного человеческого инсулина в дозах примерно 0,25 ЕД/кг дважды в день. Одновременно начинают диетотерапию (см. ниже). Мы предпочитаем с самого начала производить двукратные в течение суток инъекции, поскольку более 90% больных собак требуется именно такой режим терапии указанными препаратами рекомбинантного человеческого инсулина (Hess, Ward, 2000). Кроме того, введение низких доз инсулина дважды в день с самого начала терапии облегчает достижение желаемого качества контроля концентрации глюкозы в крови и уменьшает риск развития гипогликемии или феномена Сомоги (см. стр. 565). Напротив, эффективная регуляция уровня гликемии затрудняется, а вероятность возникновения гипогликемии и эффекта Сомоги увеличивается, если собаку с плохо компенсированным диабетом переводят с однократной высокой дозы инсулина на двукратные в течение суток инъекции его произвольной дозы.
Диетотерапия
Диетотерапия играет важную роль в лечении сахарного диабета у собак. Подбор состава кормов и режима кормления проводится с целью снижения степени ожирения, обеспечения постоянного времени кормления и калорийности корма и сведения к минимуму увеличения концентрации глюкозы в крови после еды (табл. 11-9) (Nelson, Lewis, 1990). Наиболее существенными мерами, благоприятствующими улучшению контроля гликемии, являются снижение тяжести ожирения и увеличение содержания клетчатки в корме.
Пищевая клетчатка. Пищевой рацион с повышенным содержанием клетчатки (пищевых волокон) создает благоприятные возможности для лечения ожирения и улучшения контроля гликемии при сахарном диабете (Nelson et al, 1991; Nelson et al, 1998b). Предложено несколько объяснений замед-
ТАБЛИЦА 11-9. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИЕТОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У СОБАК
1.	Состав рациона
Повышенное содержание клетчатки (см. табл. 11-10)
Содержание легко усвояемых углеводов более 45% общей метаболизируемой энергии
Содержание жиров менее 30% метаболизируемой энергии
2.	Консервированный и/или сухой измельченный корм, исключение продуктов, содержащих моносахариды, дисахариды и пропиленгликоль
3.	Калорийность и ожирение
Среднее потребление калорий для старых собак: 40-60 ккал/кг
Коррекция суточного потребления калорий в зависимости от индивидуальных потребностей животного
Устранение ожирения посредством:
Усиления ежедневной физической нагрузки
Уменьшения потребления калорий
Перевод животного на низкокалорийный рацион с низким содержанием жиров и высоким - пищевых волокон, рекомендуемый при сахарном диабете, или на низкокалорийный рацион с низким содержанием жиров и высоким - пищевых волокон, предназначенный для снижения веса тела
4.	Режим кормления
Поддержание постоянной калорийности корма
Соблюдение графика кормления животного
Кормление в период действия инсулина
Скармливание половины общего суточного количества калорий при каждой инъекции инсулина
Разрешение животным-«кусочникам» брать корм по же-ланию в дневное и ночное время
ления пищевыми волокнами всасывания глюкозы в кишечнике и соответствующего повышения эффективности контроля гликемии у собак с сахарным диабетом. К их числу относятся задержка опорожнения желудка, замедление всасывания компонентов пищи в кишечнике, по всей вероятности вследствие влияния на диффузию глюкозы в направлении его ворсинок, влияние клетчатки на высвобождение регуляторных гормонов желудочно-кишечного тракта в кровяное русло (Meyer et al, 1988; Anderson et al, 1991; Nuttal, 1993). Особенно большое значение имеет способность клетчатки формировать вязкие гели и тем самым замедлять конвекционный перенос глюкозы и воды на всасывающую поверхность кишечника (Nuttal, 1993). Более вязкие растворимые волокна, такие как клейковина или пектины, замедляют диффузию глюкозы в большей степени, чем менее вязкие (как лигнин или целлюлоза). В связи с этим их включение в пищевой рацион человека считается более целесообразным для улучшения контроля гликемии (Anderson, Akanji, 1991; Nuttal, 1993). Однако, по мнению других авторов, для этой цели одинаково пригодны пищевые волокна обоих типов (Villaume et al, 1984; Vaaler, 1986). Исследования на собаках с сахарным диабетом выявили уменьшение уровня гипергликемии при включении в их корма повышенного количества растворимых и нерастворимых пищевых волокон (рис. 11-5) (Nelson et al, 1991, 1998b; Graham et al,
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 543
1994). Большинство коммерческих продуктов для собак с высоким содержанием клетчатки включают преимущественно нерастворимые пищевые волокна, хотя сейчас появляются рационы, содержащие смесь растворимых и нерастворимых волокон (табл. 11-10). Количество клетчатки в разных коммерческих продуктах может составлять от 3 до 25% сухого вещества (нормальный рацион содержит менее 2% пищевых волокон в пересчете на сухой вес). В целом, контролю уровня гликемии у собак с сахарным диабетом наиболее способствует использование кормов, содержащих 12% и более нерастворимых пищевых волокон или 8% и более смеси растворимых и нерастворимых волокон.
Выбор типа клетчатки для больной собаки (в случае необходимости) диктуется чувствительностью животного к возможным осложнениям диетотерапии, весом тела, клиническим состоянием и природой сопутствующего заболевания (например, панкреатита или почечной недостаточности), в лечении которых важная роль принадлежит составу рациона и режиму питания. Наиболее частыми клиническими осложнениями диетотерапии с использованием больших количеств нерастворимых пищевых волокон являются увеличение частоты дефекации, запоры (в том числе стойкие), гипогликемия, начиная с 1-й или 2-й недели после повышения содержания клетчатки в пищевом рационе, и отказ животных от пищи (табл. 11 -11). К числу осложнений диетотерапии с использованием растворимых пищевых волокон относятся мягкий или водянистый стул, обильный метеоризм, гипогликемия спустя 1-2 недели после включения волокон в корм и отказ от пищи. В случае твердого стула и запоров при содержании в корме большого количества нерастворимой клетчатки, его заменяют на рацион, включающий смесь
ТАБЛИЦА 11-11. ЧАСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ДИЕТЕ С ПОВЫШЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КЛЕТЧАТКИ
Уменьшение или отсутствие аппетита из-за невкусною или однообразного корма
Повышенная частота дефекации
Запоры, в том числе стойкие (вызываемые нерастворимыми волокнами)
Мягкий стул и понос (вызываемые растворимыми волокнами) Уменьшение веса тела
Гипогликемия
нерастворимых и растворимых волокон или только растворимые волокна (например, нс содержащий сахара метамуцил или консервированную тыкву). Этим достигается смягчение стула. Напротив, при мягком или водянистом стуле, а также метеоризме у собак, получающих большое количество растворимых пищевых волокон, их относительное содержание в корме уменьшают, добавляя нерастворимые волокна.
Собака может отказаться от корма, содержащего повышенное количество клетчатки, сразу или через нескольких месяцев после начала диетотерапии. В первом случае собаку следует постепенно переводить с обычного рациона на диету с невысоким содержанием волокон, увеличивая его по мере привыкания животного к новому составу корма. Отказ от пищи с высоким содержанием клетчатки в отдаленном периоде обычно вызван ее однообразием. Проблема устраняется чередованием разных типов кормов и использованием смесей волокнистых продуктов. Состав рациона с повышенным содержанием пищевых волокон всегда следует иметь в виду при дифференциальной диагностике причин снижения аппетита у собак с сахарным диабетом.
400
08 00 Полдень 16.00	20.00 Полночь 04.00	08.00
▲	Время
Рис. 11-5. Средняя (± стандартная ошибка) концентрация глюкозы в сыворотках крови 11 собак со спонтанно развившимся сахарным диабетом, получавших корм с высоким содержанием нерастворимых пищевых волокон (целлюлозы; сплошная линия) и их низким содержанием (пунктирная линия). Стрелка указывает время инъекции и кормления (половина суточного количества калорий); *) - р < 0,05 по сравнению с низковолокнистым кормом. ( Из: Nelson RW et al: Effect of dietary insoluble fiber on glycemic control in dogs with naturally occurring diabetes mellitus. JAVMA, 212, 280,1980).
544 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ТАБЛИЦА 11-10. ПРИМЕРНЫЙ СОСТАВ НЕКОТОРЫХ КОММЕРЧЕСКИХ КОРМОВ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ КЛЕТЧАТКИ ДЛЯ СОБАК
	Грубая клетчатка *	Углеводы **	Жиры **	Белки **	Калории (на одну кормушку) ***
Prescription Diet r/d Консервированный	26	45	22	33	249
Сухой	24	49	21	30	205
Prescription Diet w/d Консервированный	14	54	29	16	390
Сухой	17	62	19	19	226
Purina ОМ Консервированный	19	17	28	55	189
Сухой	11	47	16	37	276
Science Diet Light Консервированный	10	58	24	18	364
Сухой	14	62	18	20	295
Purina DCO Сухой	8	45	32	24	320
Waltham Glucomodulation Control Diet Консервированный	10	55	11	34	339
Сухой	5	62	10	28	316
lams Eukanuba Optimum Weight Control Сухой	3	53	21	26	253
* В пересчете на сухой вес корма.
** В пересчете на процент общей метаболизируемой энергии, содержащейся в углеводах, жирах и белках.
*** В пересчете на килокалории общей метаболизируемой энергии на одну кормушку (15 унций), а для сухих кормов - на объем полностью заполненной стандартной миски (8 унций).
Корма с высоким содержанием клетчатки не следует предлагать худым или истощенным собакам с сахарным диабетом в виду их низкой калорийности, так как это не только препятствует приросту веса, но может привести к его дальнейшему уменьшению. Для того чтобы восстановить вес худой собаки с диабетом, сначала обычно добиваются нормализации гликемии с помощью инсулинотерапии, а затем назначают поддерживающую диетотерапию с использованием высококалорийного рациона, содержащего небольшое количество клетчатки. После нормализации веса тела эту диету постепенно заменяют рационом с прогрессивно нарастающим количеством волокнистых продуктов.
Пищевые белки. Проблема оптимального содержания белка в пищевом рационе больных диабетом остается дискуссионной, поскольку их благоприятное или неблагоприятное действие может проявляться как при ограниченном, так и при свободном потреблении (Wylie-Rosett, 1988; Malik, Jaspan, 1989). Хотя белки являются не столь мощными стимуляторами секреции инсулина как глюкоза, изменение их содержания в пище сказывается на эффективности компенсации метаболических расстройств при диабете, поскольку они влияют на доступность субстратов глюконеогенеза и продукцию контррегуляторных гормонов (Spillar et al, 1987; Krezowski et al, 1986; Henry, 1994).
Потребление избыточного количества белка в течение длительного времени, особенно в сочетании с избытком фосфора и натрия, способствует прогрессированию диабетической нефропатии у человека (Hostetter et al, 1982; Brenner et al, 1982).
Напротив, рацион с низким содержанием белка препятствует развитию почечного заболевания при сахарном диабете или замедляет его (Friedman, 1982). Вопрос о влиянии неограниченного потребления белка у собак и кошек остается открытым, однако при выявлении нарушения функции почек рекомендуется уменьшить содержание белка в пищевом рационе (Harte et al, 1994; Devaux et al, 1996). Принимая во внимание частое сочетание сахарного диабета и почечной недостаточности, целесообразно назначать такую диету, которая удовлетворяет, но не превышает суточной потребности животных в белке. Иными словами, на долю белков в корме собак должно приходиться не более 30% метаболизируемой энергии. В случае недостаточности почечной функции потребление белка должно быть еще более ограничено.
Пищевые жиры. Нарушение жирового обмена - обычное явление у собак с сахарным диабетом. Оно сопровождается повышением концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеинов, хиломикронов и свободных жирных кислот в сыворотке крови, а также служит причиной гепатического липидоза, атеросклероза и предрасположенности к развитию панкреатита (DeBowes et al, 1987; Hess et al, 2002). Скармливание собакам большого количества жиров вызывает инсулинорезистентность и усиливает продукцию глюкозы в печени, а у здоровых животных угнетает функцию бета-клеток (Massillon et al, 1997; Kaiyala et al, 1999). Эти наблюдения подтверждают целесообразность использования кормов с низким содержанием жира, доля которого не должна превышать 30% общей метабо
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
545
лизируемой энергии. Рацион с низким содержанием жиров позволяет свести к минимуму риск возникновения панкреатита, помогает контролировать некоторые проявления гиперлипидемии и понизить общую калорийность пищи с целью уменьшения веса тела животного и предотвращения его повторного увеличения (Remillard, 1999). С другой стороны, худым и истощенным собакам, болеющим сахарным диабетом, следует назначать рацион с повышенным содержанием жиров.
Калорийность и ожирение. Ожирение вызывает нарушение толерантности к глюкозе у собак (Mattheeuws et al, 1984) и является важным фактором, определяющим ответ на инсулинотерапию у животных с сахарным диабетом. Снижение веса тела благоприятствует нормализации толерантности к глюкозе, по-видимому, благодаря уменьшению тяжести индуцированной ожирением инсулинорезистентности (Wolfsheimer et al, 1993). Снижение веса обычно достигается комбинацией уменьшения калорийности пищи, использования низкокалорийных кормов с высоким содержанием клетчатки и физических нагрузок для увеличения расхода энергии.
Следует определить вес собаки и рассчитать конечный идеальный вес. Для расчета используют данные о весе животного из медицинских документов за период, когда оно находилось в отличном физическом состоянии, или таблицы весов собак различных пород. Важно, чтобы намечаемое снижение веса было реалистичным и достижимым - в противном случае владелец собаки перестанет выполнять предписания, направленные на достижение поставленной цели. Если идеальный вес тела составляет менее 15% действительного веса животного, снижение веса до желаемой величины следует проводить постепенно. Сначала ставится задача уменьшить вес собаки на 15%. После этого добиваются снижения веса еще на какую-то величину и так далее, пока он не достигнет идеального уровня. Для снижения веса на 15% собака должна ежесуточно получать 55 х [исходный вес тела (кг) 0,75] ккал (Elliott, 2003). При таком режиме питания вес тела уменьшается на 15% в течение примерно 12 недель. Расчетную калорийность пищи, необходимую для такого уменьшения, сравнивают с текущим суточным потреблением калорий, данные о котором получают из диетического анамнеза. Большинство домашних животных потребляют больше калорий, чем необходимо для уменьшения веса тела на 15%. Однако, если количество калорий, необходимых для снижения веса, в действительности меньше их текущего суточного потребления, следует повторно проанализировать диетический анамнез в поисках источника лишних калорий. В отсутствие таковых суточное потребление калорий необходимо уменьшить на 15-20%. По указанным выше причинам для больных диабетом собак с ожирением рекомендуется диета с пищевыми волокнами, хотя существует несколько рационов, предназначенных специально для снижения веса у этих животных.
Количество предлагаемого собакам корма определяют посредством деления суточной потребности в калориях на число калорий, содержащихся в данном объеме корма. Количество корма за один прием и сроки еды зависят, с одной стороны, от режима введения инсулина данному животному, а с другой, от наличия свободного времени у его владельца (см. раздел «График кормления» в правой колонке). Помимо снижения суточного потребления калорий, следует делать все возможное, чтобы увеличить расход энергии собакой под воздействием физической нагрузки.
В ходе реализации программы снижения веса следует каждые две недели оценивать физическое состояние собаки. Для этого ее взвешивают и анализируют диетический анамнез. В идеале каждую неделю животное должно терять от 1 до 2% веса.
Если скорость его снижения превышает 2% в неделю, необходимо повысить калорийность корма на 10-15%. Если вес не снижается, нужно проверить диету для выявления источника дополнительных калорий. В отсутствие такого источника суточное потребление калорий уменьшают еще на 10-15%. Когда идеальный вес тела достигнут, суточное потребление калорий корректируют и животное переводят на рацион, предназначенный для поддержания веса (например, Prescription Diet W/D, Hill’s Pet Products, Topeka, KS или lams Eukanuba Optimum Weight Control, производства lams Co, США).
Режим кормления. Режим кормления составляют таким образом, чтобы усилить действие инсулина и свести к минимуму риск постпрандиальной гипергликемии. Вероятность последней определяется, с одной стороны, количеством еды, потребляемой за один прием, а с другой стороны, скоростью всасывания глюкозы и других компонентов пищи в кишечнике, а также эффективностью действия эндогенного и экзогенного инсулина во время еды. При наличии в крови инсулина, способного нейтрализовать поступающую с пищей глюкозу, собака должна получать корм в соответствии с ее суточной потребностью в калориях. Если во время еды экзогенный инсулин еще сохраняет свою активность, то постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы в крови незначительно или отсутствует. Напротив, кормление собаки с сахарным диабетом после того как инсулин утратил метаболическую активность, приводит к увеличению концентрации глюкозы спустя 1-2 часа после приема пищи (рис. 11-6). В этом случае необходимо сменить препарат инсулина, либо привести в соответствие время его введения и время кормления.
Обычно собака, которой дважды в день вводят экзогенный инсулин, вместе с каждой инъекцией получает равные количества корма. Если инсулин вводят раз в день, то вместе с инъекцией собаке предлагают корм в количестве, эквивалентном половине ее суточной потребности в калориях, а вторую половину дают приблизительно через 8-10 часов. К сожалению, собаки едят по-разному. Одни
546 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
Рис. 11-6. Средняя концентрация глюкозы в крови (сплошная линия) и инсулина в сыворотке (пунктирная линия) у 8 собак с сахарным диабетом, получавших раз в день подкожные инъекции комбинированного препарата НПХ инсулинов крупного рогатого скота и свиньи. Продолжительность действия НПХ инсулина была незначительной, что привело к длительным периодам гипергликемии, начиная сразу после вечернего кормления. Стрелка указывает время инъекции инсулина, *) - время кормления равными количествами пищи. ( Из: Nelson RW: Diabetes mellitus. Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine 4th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1995, p 1525).
очень разборчивы и едят урывками в течение всего дня, тогда как другие чрезвычайно прожорливы и сразу съедают все, что находят в миске. Последних надо кормить, как описано выше. Разборчивые же собаки не желают есть много и быстро. Это значительно осложняет положение владельцев, которым предписано добиваться, чтобы собака съела весь корм, предлагаемый после инъекции инсулина. Можно, однако, исходить из принципа, согласно которому повторное кормление небольшими порциями на протяжении времени действия инсулина скорее позволит свести к минимуму гипергликемический эффект каждого приема пищи, чем скармливание большой порции за один раз. Тогда собаке, которая есть урывками, можно разрешить принимать пищу по желанию, если это поможет контролировать колебания концентрации глюкозы в плазме крови. Иными словами, собака, привыкшая есть понемногу, может сохранять свойственное ей поведение. Корм должен быть доступен животному с момента каждой очередной инъекции инсулина, и она должна сама выбирать, сколько и когда есть. Аналогичные условия необходимо обеспечить во время следующей инъекции инсулина.
Модификации диетотерапии. Сахарный диабет часто протекает на фоне сопутствующих заболеваний, таких как почечная или сердечная недостаточность. Диетотерапия применяется для лечения разнообразных патологических состояний. По возможности, желательно подобрать один вариант диеты для коррекции всех имеющихся нарушений.
Если же это не получается, то приоритет отдается диетотерапии наиболее серьезного расстройства. Например, диетотерапия хронической почечной недостаточности, сердечной недостаточности или рецидивирующего панкреатита более важна, чем диетотерапия сахарного диабета. При сочетании указанных заболеваний последняя считается вспомогательной, а контроль уровня глюкозы обеспечивается введением инсулина независимо от состава корма.
Острый и хронический панкреатит, а также недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы (НЭПЖ) тесно связаны с наличием сахарного диабета у собак. К счастью, многие принципы диетотерапии сахарного диабета, панкреатита и НЭПЖ весьма сходны (табл. 11-12). После уменьшения тяжести панкреатита под воздействием легкоусвояемой пищи с низким содержанием жиров многие собаки, страдающие этим расстройством в сочетании с сахарным диабетом, хорошо переносят рационы с высоким содержанием пищевых волокон. Такие же корма рекомендуются для собак с НЭПЖ (Lewis et al, 1987). Исследования in vitro показали, что некоторые волокнистые продукты подавляют ферментативную активность, однако целлюлоза, которая особенно часто вводится в состав обогащенных клетчаткой коммерческих кормов для собак, не влияет на активность ферментов (Dutta, Hlasko, 1985). Клинические испытания, продемонстрировавшие отрицательное действие пищевых волокон in vivo, не включали больных сахарным
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 547
ТАБЛИЦА 11-12. СРАВНЕНИЕ ОБЩИХ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИЕТОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ПАНКРЕАТИТА И НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК И КОШЕК
Характеристика корма	Сахарный диабет	Панкреатит	Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы
Усвояемость Содержание жиров Содержание углеводов Содержание белка Режим кормления Калорийность	Нормальная Низкое Высокое От нормального до умеренно ограниченного Дважды в день при каждой инъекции инсулина Коррекция во избежание ожирения	Высокая Низкое От нормального до низкого Умеренно ограниченное Кормление часто небольшими порциями Коррекция во избежание ожирения	Высокая Низкое От нормального до низкого Нормальное Кормление часто небольшими порциями Коррекция во избежание ожирения
диабетом собак и кошек с сопутствующей НЭПЖ. Можно ли устранить это неблагоприятное воздействие пищевых волокон путем перорального введения панкреатических ферментов, неизвестно. Мы с успехом использовали рационы с повышенным содержанием волокнистых продуктов для кормления нескольких собак и кошек с сахарным диабетом и НЭПЖ, однако, необходимы дополнительные исследования для оценки действия таких продуктов при такой сочетанной патологии.
Физическая нагрузка
Физическая нагрузка необходима для поддержания желаемого уровня гликемии у собак с диабетом, она помогает снизить вес и устранить резистентность к инсулину, индуцированную ожирением. Кроме того, физическая нагрузка способствует понижению концентрации глюкозы в крови благодаря усилению мобилизации инсулина из мест инъекции. Это ее действие осуществляется, по-видимому, посредством нескольких механизмов, в том числе путем увеличения скорости притока крови и лимфы (и, таким образом, скорости доставки инсулина) в работающие мышцы, стимуляции транслокации (т.е. повышающей регуляцией) транспортеров глюкозы (в первую очередь, GLUT4) в мышечных клетках, а также повышения эффективности действия глюкозы (усиления мобилизации глюкозы при гипергликемии на фоне базальной концентрации инсулина) (Femqvist et al, 1986; Galante et al, 1995; Phillips et al, 1996; Nishida et al, 2001). Собакам c сахарным диабетом необходима рутинная ежедневная нагрузка, желательно в одно и то же время суток. Спорадические изматывающие упражнения могут вызвать тяжелую гипогликемию, и их следует избегать. Животным, подвергающимся такой нагрузке (например, рабочим собакам в сезон охоты), следует уменьшать дозу вводимого инсулина в те дни, когда их предполагается использовать в условиях, требующих больших энергетических затрат. Степень снижения дозы инсулина для предотвращения гипогликемии определяется методом проб и ошибок. Мы рекомендуем сначала понизить дозу на 50%, а в дальнейшем коррекцию проводить с учетом симптомов гипогликемии и тяжести поли
дипсии и полиурии на протяжении последующих 24-48 часов. В связи с этим владельцы животных должны уметь распознавать признаки гипогликемии и держать наготове источники глюкозы (такие как сироп Каро, сладости или корм), чтобы иметь возможность устранить гипогликемию в случае необходимости.
Пероральные сахаропонижающие препараты
Обзор. В Соединенных Штатах для лечения ИНЗСД у людей разрешено применение следующих пяти классов пероральных сахаропинижаю-щих препаратов: препараты сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы и ингибиторы а-глюкозидазы. Механизм действия этих лекарственных средств состоит в стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой, повышении чувствительности различных тканей к инсулину или замедлении всасывания глюкозы в кишечнике после еды (DeFronzo, 1999). Кроме того, используются хром и ванадий - микроэлементы, повышающие тканевую чувствительность к инсулину. Пероральные сахаропонижающие препараты не используются в повседневной клинической практике для лечения сахарного диабета у собак, отчасти потому что эти животные обычно страдают ИЗСД, и к моменту установления диагноза у большинства из них уже имеется гипоинсулинемия. В этих условиях препараты, стимулирующие секрецию инсулина поджелудочной железой, бесполезны, поскольку бета-клетки уже разрушены. Лекарственные средства, повышающие чувствительность тканей к действию инсулина, проявляют свою активность только при наличии инсулина в крови. Поэтому они также непригодны для первичной терапии гипоинсули-немического диабета у собак. Наконец, препараты, замедляющие всасывание глюкозы в кишечнике после еды, улучшают контроль гипергликемии у животных, болеющих сахарным диабетом, однако так же малоэффективны в качестве средств первичной терапии, к тому же они дорогие и часто вызывают побочные реакции (см. ниже характеристику акарбозы). К настоящему времени критическая оценка терапевтической эффективности у собак
548
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
проведена только для ингибиторов а-глюкозидазы и хрома. Дополнительная информация о пероральных сахаропонижающих препаратах приведена в гл. 12 (стр. 568).
И hi иби юры альфа-i л юкозидазы. Акарбо-за (прекоза, производства Bayer, West Haven, СТ) представляет собой набор сложных олигосахаридов бактериального происхождения, которые конкуренте ингибируют а-глюкозидазы (глюкоамилазу, сукразу, мальтазу и изомальтазу), локализованные в ворсинчатом эпителии кишечника (Lembcke et al, 1985; Balfour, McTavish, 1993). Подавление активности л их ферментов приводит к задержке переваривания сложных углеводов и дисахаридов до моносахаридов. Угнетение ферментативной активности сопровождается усилением переваривания углеводов в подвздошной и в меньшей степени в ободочной кишке. Особенно важно то обстоятельство, что при этом замедляется всасывание глюкозы из кишечною тракта и уменьшается постпранди-альная концентрация как глюкозы, так и инсулина в крови. Контрольные клинические исследования
показали, что введение акарбозы людям с ИЗСД и ИНЗСД значительно повышает эффективность регуляции уровня гликемии (Rios, 1994; ConifT et al., 1995; Kelley et al, 1998). Акарбоза значительно снижала концентрацию глюкозы после приема пищи, концентрацию гликозилированных белков в крови и суточную потребность в инсулине. В недавно завершенных исследованиях, проводившихся на здоровых и больных сахарным диабетом собаках с использованием плацебо в качестве контроля, было установлено, что у здоровых собак акарбоза вызывает уменьшение всасывания глюкозы и секреции инсулина после еды, а у больных собак позволяет уменьшить суточную дозу инсулина и снижает среднюю концентрацию глюкозы в крови в течение 8-часовых интервалов между взятием проб и концентрацию гликозилированных белков (рис. 11-7; Robertson et al., 1999; Nelson et al., 2000).
Результаты этих исследований позволяют сделать вывод, что акарбоза улучшает контроль уровня глюкозы в крови у некоторых собак с ИЗСД. Вместе с тем, этот препарат примерно у 35% собак вызывал
Доза акарбозы (мг/собака)
КГН (мг/100 мл)
Ц Плацебо
Акарбоза
Рис. 11-7. А. Средняя общая секреция инсулина у 5 здоровых собак в течение первых 6 часов после получения корма и плацебо или 25, 50, 100 и 200 мг акарбозы. Линии над столбиками - стандартная ошибка. *) - р < 0,05 ио сравнению с плацебо. (Из: Robertson J et al. Effects of the a-glucosidase inhibitor acarbose on postprandial serum glucose and insulin concentrations in healthy dogs, rkm J Vet Res, 60:541, 1999 ). Б. Концентрация глюкозы натощак (КГН), ее средняя концентрация на протяжении 8-часового периода (СКГ-8ч) и содержание общего гликозилированного гемоглобина (Gly Hgb) в крови 5 собак с инсулинозависимым сахарным диабегом, получавших инсулин и плацебо (черные столбики) или инсулин и акарбозу (заштрихованные столбики) в течение 2 месяцев ио рандомизированной схеме. Линии над столбиками - стандартная ошибка. *) - р < 0,05 но сравнению с п 1ацебо.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 549
Концентрация глюкозы в крови (мг/100 мл )
Рис. П-8. Средняя (± стандартная ошибка) концентрация глюкозы в сыворотках крови 13 собак с инсулинозависимым сахарным диабетом до введения инсулина и кормления (время 0) и спустя 10 часов после инъекции одного инсулина (пунктирная линия) или введения инсулина одновременно с трипиколинатом хрома (сплошная линия). На протяжении первых 3 месяцев собаки получали только инсулин, а в последующие 3 месяца инсулин и трипиколинат хрома. Суммарную среднюю концентрацию глюкозы в плазме крови рассчитывали, исходя из всех соответствующих средних величин, полученных для отдельных особей в течение 10-часовых периодов сбора проб крови в 1, 2 и 3 месяце каждого триместра. Стрелка указывает время введения инсулина или инсулина + хрома пиколината. ( Из: Shchachter S et al: Oral chromium picolinate and control of glycemia in insulin-treated diabetic dogs. J Vet Intern Med, 15:379, 2001 ).
побочные эффекты в форме диареи и уменьшения веса в результате пониженной ассимиляции углеводов (Robertson et al, 1999; Nelson et al, 2000). Диарея часто развивалась после введения больших доз акарбозы (100-200 мг/собака), но обычно прекращалась в течение 2-3 дней после отмены препарата. Из-за наличия побочного действия и высокой стоимости акарбозу целесообразно использовать только для лечения собак с плохо компенсированным сахарным диабетом, у которых не удается установить причину устойчивой гипергликемии, а инсулино-терапия, сама по себе, недостаточно эффективно устраняет клинические симптомы заболевания. Независимо от веса собаки начальные дозы акарбозы должны быть невысокими (от 12,5 до 25 мг с каждым приемом пищи). Преимущества этого препарата обусловлены его взаимодействием с компонентами корма; его следует вводить только во время еды. Если у собаки в течение 2 недель после начала введения акарбозы в дозах 12,5-25 мг клиническое состояние не улучшается, разовую дозу акарбозы увеличивают сначала до 50 мг (для крупных собак весом более 25 кг), а затем в случае необходимости до 100 мг. Следует, однако, помнить, что с повышением дозы акарбозы возрастает вероятность ее нежелательного побочного действия.
Хром. Хром - это широко распространенный в природе химический элемент, который в условиях in vitro обладает инсулиноподобной активностью. Механизм его действия точно неизвестен, однако, в целом он сводится к повышению чувствительности отдельных тканей к инсулину, которое, по всей вероятности, осуществляется на пострецепторном уровне (Anderson, 1992; Striffler et al., 1995). Хром не повышает концентрацию инсулина в крови, но
является важным кофактором его действия, а недостаточность хрома приводит к инсулинорезистент-ности. Данные о действии хрома на толерантность к глюкозе и контроль гликемии у больных диабетом людей носят противоречивый характер. В некоторых исследованиях было установлено благотворное влияние терапии пиколинатом хрома на эффективность гликемического контроля при ИНЗСД (Mosop, 1983; Evans, 1989; Anderson et al, 1997), тогда как другие авторы не наблюдали такого эффекта (Rabinowitz et al, 1983; Abraham et al, 1992). В одном из исследований было показано, что добавление в корм хрома пиколината улучшало результаты теста толерантности к внутривенному введению глюкозы у здоровых собак по сравнению с собаками, которым не давали хром (Spears et al, 1998). По данным других исследований добавление в корм хрома пиколината не влияло на толерантность к глюкозе ни у собак с ожирением во время терапии с целью уменьшения их веса (Cross et al, 2000), ни у кошек с ожирением или без него после 6 недель скармливания этого препарата (Cohn et al, 1999). В нашей клинике также недавно было проведено исследование влияния хрома пиколината на качество контроля гликемии у собак, получающих экзогенный инсулин (Schachter et al, 2001). Концентрацию глюкозы в крови определяли ежемесячно на протяжении 6 месяцев; пиколинат хрома вводили перорально в течение последних 3 месяцев в дозах 200-400 мг дважды в день. Было установлено, что этот препарат не влиял ни на результаты ОАК, биохимического анализа сыворотки и анализа мочи, ни на эффективность контроля уровня гликемии у собак с сахарным диабетом (рис. 1-8). На кошках с сахарным диабетом аналогичные исследования не проводились.
550 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
В Соединенных Штатах пиколинат хрома считается компонентом лечебного питания и продается в аптеках и специализированных магазинах диетических продуктов. Препарат недорог и не обладает токсическим действием при приеме внутрь. Хотя предварительные исследования не выявили благотворного действия пиколината хрома на контроль уровня гликемии, его введение собакам с плохо компенсированным сахарным диабетом может быть рекомендовано в тех случаях, когда инсулинотерапия, сама по себе, недостаточно эффективна. Пиколинат хрома входит в состав одного из коммерческих рационов, предназначенных для оптимизации регулирования веса у больных сахарным диабетом собак (Eukanuba Optimum Weight Control, производства lams Co, США), который в настоящее время продается в Соединенных Штатах.
Лекарственные травы, пищевые добавки и витамины. Все больше больных, особенно с сахарным диабетом 2 типа, начинают использовать альтернативные способы терапии, включающие лекарственные травы, пищевые добавки и витамины, в сочетании с более традиционными методами лечения, описанными выше, или вместо них. Основной целью альтернативной терапии является снижение концентраций глюкозы, триглицеридов и холестерина в крови, задержка развития отдаленных осложнений сахарного диабета и улучшение общего состояния больных (табл. 11-13; Roszler, 2001). Ожидаемый эффект зависит от вида используемых лекарственных трав, пищевых добавок или витаминов и состоит в задержке всасывания пищевых продуктов в желудочно-кишечном тракте, повышении чувствительности к инсулину и стимуляции его секреции, изменении характера липидного обмена, улучшении кровообращения и подавлении действия оксидантов. Терапевтическая ценность некоторых лекарственных трав, пищевых добавок и витаминов (таких как женьшень, хром, рыбий жир и листовик) была предметом критических исследований, тогда как применение других средств этой группы основывается, главным образом, на опыте народной медицины и приметах (Pastors et al, 1991; Striffler et al, 1995; Vuksan et al, 2001). В настоящее время хром и ванадий являются единственными добавками, целесообразность применения которых была критически оценена на собаках и кошках с сахарным диабетом (см. стр. [504]). Такие же исследования необходимы, прежде чем лекарственные травы, пищевые добавки и витамины можно будет рекомендовать для целей альтернативной терапии сахарного диабета. Интутитивно представляется мало вероятным, чтобы эти средства, перечисленные в табл. 11-13, могли оказывать существенный терапевтический эффект у собак с сахарным диабетом, потому что эти продукты применяются, главным образом, для лечения ИНЗСД и задержки развития хронических осложнений диабета, а и то и другое редко бывает у собак. У кошек описаны случаи ИНСЗД и периферической диабетической
ТАБЛИЦА 11-13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ, ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ВИТАМИНЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ЛЮДЕЙ.
ПРИВЕДЕННЫЕ ДОЗЫ РЕКОМЕНДУЮТСЯ БОЛЬНЫМ ДИАБЕТОМ
Для коррекции гипергликемии
Альфа-липоевая кислота (100-600 мг ежедневно)
Витамин С (250-1000 мг ежедневно)
Витамин Е (800 ME ежедневно)
Хром (400 мкг ежедневно)
Ванадий (5-25 мг ежедневно)
Семена пажитника
(Trigonella sp.) (5-30 г ежедневно) Американский и азиатский
женьшень (200 мг ежедневно)
Gymnema sylvestre (200 мг дважды в день)
Семена Psyllium sp.
Сассафрас (Sassafras officinale) (по j чайной ложки ежедневно)
Для профилактики ишемической болезни сердца
Витамин С
Витамин Е
Кверсетин (100 мг трижды в день)
Для улучшения кровообращения
Gingko biloba
Пикногенол
Для коррекции гиперлипидемии
Витамин Е
Энотеровое масло (200-500 мг ежедневно)
Рыбий жир (например, омега-3-жирные кислоты)
Селен (400 мкг ежедневно )
Для профилактики катаракты
Альфа-липоевая кислота
Витамин С
Для профилактики ретинопатии
Витамин Е
Пикногенол (экстракт сосновой коры)
Антиоксиданты
Альфа-липоевая кислота
Витамин А (100-400 между-нар.ед ежедневно)
Витамин С
Витамин Е
Пикногенол
Кверцетин
Селей
Для профилактики и уменьшения болей при невропатии
Альфа-липоевая кислота
Витамин В6 (не более 10 мг
ежедневно)
Капсацин (кайенский перец), мазь для топического применения
Энотеровое масло______________________________________
Из: Roszler J: Herbs, supplements, and vitamins. What to try, what to buy.
Diabetes Interviews August, 2001, p 45.
нейропатии. Тем не менее, хроническое действие лекарственных трав, пищевых добавок и витаминов у хищников может значительно отличаться от такового у всеядных из-за различий в характере обмена активных ингредиентов этих продуктов. Поэтому необходима предварительная оценка их эффективности и безопасности.
Выявление и лечение сопутствующих расстройств
Впервые выявляемый сахарный диабет обычно ассоциируется с сопутствующими заболеваниями
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 551
и введением препаратов-антагонистов инсулина (Hess et al, 2000b; Peikes et al, 2001). И сопутствующие расстройства, и антагонисты инсулина могут влиять на чувствительность отдельных тканей к инсулину. Чувствительность понижается в результате уменьшения количества специфических рецепторов на поверхности клеточных мембран, изменения сродства рецепторов к инсулину и нарушения некоторых пострецепторных процессов, принимающих участие в активации транспортной системы глюкозы (Unger, Foster, 1998). Потеря чувствительности тканей к инсулину является причиной инсулиноре-зистентности, тяжесть которой отчасти зависит от этиологии расстройства (см. стр. [524]). Инсулинорезистентность может быть слабой и легко преодолеваться увеличением доз инсулина, но может быть очень тяжелой и приводить к выраженной устойчивой гипергликемии независимо от типа и дозы вводимого инсулина. Некоторые причины ин-сулинорезистентности вполне очевидны на момент установления диагноза сахарного диабета, в частности, ожирение или применение лекарственных препаратов - антагонистов инсулина (например, глюкокортикоидов). Другие причины не столь очевидны, и для их выяснения приходится проводить тщательное диагностическое обследование. В принципе любой сопутствующий воспалительный, инфекционный, гормональный или неопластический процесс может вызвать резистентность к инсулину и повлиять на эффективность инсулинотерапии. Выявление и лечение сопутствующего заболевания являются неотъемлемыми компонентами успешного контроля сахарного диабета. У собак с впервые выявленным диабетом важнейшее значение имеет тщательный анализ анамнестических данных, физикальное исследование и исчерпывающая оценка диабетических расстройств (см раздел «Клиникопатологические нарушения»).
Первоначальный подбор режима инсулинотерапии
Для подбора вида и дозы инсулина собакам с сахарным диабетом требуется несколько дней. Поэтому для завершения диагностического обследования и начала инсулинотерапии животных с впервые выявленным заболеванием обычно помещают в стационар на 24 - 48 часов. Во время госпитализации концентрацию глюкозы в крови, как правило, определяют во время инъекции инсулина, а также в 11.00,14.00 и 17.00. Цель этих измерений - выявить гипогликемию (т.е. концентрацию глюкозы менее 80 мг/100 мл) у тех собак, которые отличаются необычной чувствительностью к действию инсулина.
При наличии гипогликемии собаке при отправке домой назначают пониженную дозу инсулина. Коррекция дозы не требуется, если в течение этих первых дней инсулинотерапии у собаки сохраняется гипергликемия. При этом первом обследовании в ветеринарной клинике не ставится задача обес
печить максимально эффективный контроль гликемии перед передачей животного хозяину. Цель состоит в том, чтобы начать устранение обменных расстройств, вызванных сахарным диабетом, дать возможность собаке привыкнуть к инъекциям инсулина и изменению характера питания и научить ее владельца вводить животному инсулин, а также предоставить ему несколько дней, чтобы привыкнуть к новому стилю общения с собакой в домашних условиях. Подбор окончательной дозы инсулина производится после дополнительных обследований больного животного, когда и собака, и ее хозяин свыкнутся с регулярными инъекциями гормона.
Собак с сахарным диабетом обычно обследуют раз в неделю, до тех пор пока не будет отработан наиболее эффективный режим инсулинотерапии. В начале терапии мы информируем владельца животного о том, что потребуется около месяца, чтобы подобрать оптимальную схему введения инсулина, если нет сопутствующего заболевания. Одновременно ему разъясняют задачи инсулинотерапии. На протяжении этого месяца обычно приходится изменять тип, дозу и частоту инъекций инсулина, и владелец собаки должен быть готов к таким изменениям. Во время каждого обследования обсуждаются субъективные наблюдения владельца, касающиеся количества потребляемой собакой воды, продукции мочи и общего состояния животного, проводится полное физикальное исследование, регистрируется изменение веса и анализируются результаты серийных определений концентрации глюкозы в крови в период между 7.00-9.00 и 16.00-18.00. Полученные данные используются для коррекции режима инсулинотерапии, намечается дата очередного обследования на следующей неделе для внесения дальнейших изменений в режим терапии, и животное возвращается хозяину. Качество контроля гипергликемии считается удовлетворительным после устранения клинических проявлений сахарного диабета, стабилизации веса тела и нормализации общего состояния животного и его поведения в домашних условиях, при этом хозяин должен быть доволен результатами лечения, а концентрация глюкозы в плазме крови на протяжении суток должна быть от 100 до 250 мг/100 мл.
Повседневный контроль уровня глюкозы зависит от многих факторов, в том числе от изменений характера инъекций инсулина, его всасывания из мест введения, физической нагрузки и факторов, влияющих на чувствительность к инсулину (таких как стресс, сопутствующее воспаление или инфекция). Как следствие, со временем приходится изменять (увеличивать или уменьшать) дозы инсулина, необходимые для поддержания требуемого уровня гликемии (рис. 11-9). Тем не менее, на протяжении первых нескольких месяцев терапии в домашних условиях следует использовать фиксированную дозу инсулина. Коррекция инсулинотера-
552 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
500-1
О J------,-------------,-------------,------------,
08.00	Полдень	16.00	20.00
Рис. 11-9. Гликемические кривые овариэктомированной кошки весом 7 кг, получавшей комбинированный препарат ленте инсулина крупного рогатого скота и свиньи в дозе 1,2 ЕД/кг, через 1 месяц после начала инсулинотерапии (сплошная линия с темными кружками), тот же препарат в дозе 0,6 ЕД/кг через 4 месяца (пунктирная линия с темными кружками ) и в дозе 0,8 ЕД/кг через 10 месяцев (пунктирная линия со светлыми кружками). Обратите внимание на изменение доз инсулина, необходимое для эффективного контроля гликемии. Стрелка указывает время подкожной инъекции инсулина и кормления животного.
пии допускается только после консультации владельца животного с ветеринаром.
Подбор доз инсулина является рутинной процедурой и завершается выбором диапазона «безопасных» доз инсулина, обеспечивающих эффективный контроль уровня гликемии. Дозы, выходящие за пределы этого «безопасного» диапазона, обычно вызывают признаки гипогликемии или гипергликемии. Завершив подбор доз инсулина и убедившись в способности владельца животного распознавать признаки гипогликемии и гипергликемии, ему разрешают самостоятельно слегка изменять дозы гормона на основании наблюдений за состоянием животного. Тем не менее, он не должен отклоняться от заданного диапазона доз. Если же дозы на верхней или нижней границе этого диапазона не обеспечивают устранения симптомов сахарного диабета, то хозяин собаки должен обратиться к ветеринару для проведения дополнительной коррекции дозировок.
МОНИТОРИНГ КОМПЕНСАЦИИ ДИАБЕТА
Главная цель инсулинотерапии состоит в устранении клинической симптоматики сахарного диабета
и предотвращении обусловленных им нарушений. К числу последних относятся слепота в связи с развитием катаракты, рецидивирующий кетоз и неудовлетворительный контроль гипергликемии вследствие сопутствующей инфекции, воспаления, неоплазии или гормонального расстройства. Тяжелые хронические осложнения сахарного диабета у человека, такие как нефропатия, сосудистые заболевания или ишемическая болезнь сердца, развиваются на протяжении нескольких десятилетий и поэтому редко встречаются у собак. В связи с этим собакам не требуется полная нормализация концентрации глюкозы в крови. Состояние большинства животных остается удовлетворительным на фоне относительно слабого проявления диабетической симптоматики, если концентрация глюкозы в их крови находится на уровне от 100 до 250 мг/100 мл; такое положение устраивает и их хозяев.
Анамнез и физикальное исследование
Самыми важными исходными показателями при оценке качества контроля гипергликемии являются субъективное мнение владельца об общем состоя-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 553
нии животного и тяжести клинических проявлений сахарного диабета, а также результаты физикального исследования и степень стабильности веса тела (Briggs et al., 2000). Если владелец удовлетворен результатами лечения, а физикальное исследование подтверждает эффективность контроля гликемии и вес животного остается постоянным, то можно говорить об адекватной компенсации сахарного диабета. Мы предпочитаем беседовать с владельцами и проводить физикальное обследование животных в утренние часы (между 7.00 и 9.00) за час до введения инсулина или раньше, и в это же время берем пробы крови для определения концентрации глюкозы и фруктозамина (см. ниже) в крови. У большинства собак с хорошо компенсированным сахарным диабетом концентрация глюкозы в плазме крови, определенная между 7.30 и 9.30 за 1 час или раньше до инъекции инсулина, должна составлять 150-250 мг/100 мл. Концентрация глюкозы в ранние утренние часы менее 150 мг/100 мл при кажущемся хорошо компенсированном диабете свидетельствует о возможном развитии гипогликемии через несколько часов после введения инсулина, которая может протекать бессимптомно либо вызывать клиническую симптоматику, которая остается нераспознанной владельцем животного. В этом случае показано измерение концентрации фруктозамина в сыворотке крови. Ее низкая величина (например, менее 350 мкмоль/л) свидетельствует о наличии периодов гипогликемии и необходимости уменьшить дозу инсулина. Такая ситуация предполагает неудовлетворительный контроль гликемии, и необходимо провести дополнительные диагностические мероприятия (в частности, получение гликемической кривой и определение концентрации фруктозамина, а также тестов для выявления сопутствующего заболевания). Кроме того, может потребоваться изменение режима инсулинотерапии, если хозяин собаки отмечает клинические проявления сахарного диабета (т.е. полиурию, полидипсию, сонливость и симптомы гипогликемии). Физикальное исследование выявляет признаки, свидетельствующие о неудовлетворительном контроле уровня глюкозы (например, потерю веса или истощение, плохое состояние шерстяного покрова), при этом собака теряет вес на фоне концентрации глюкозы в плазме крови в ранние утренние часы выше 300 мг/100 мл (Briggs et al, 2000).
Повышенная концентрация глюкозы в крови сама по себе не является свидетельством слабого контроля гликемии. Выраженная гипергликемия может быть следствием стресса или возбуждения животного и не отражает его чувствительности к инсулину. Иными словами, наличие гипергликемии может привести к ошибочному выводу о неудовлетворительной компенсации сахарного диабета (см. стр. [567]). В случае расхождения данных анамнеза, физикального исследования и определения концентрации глюкозы в крови или если животное проявляет признаки беспокойства, ведет себя аг
рессивно, возбуждено или напугано, а результаты определения глюкозы вызывают сомнение, приходится измерять уровень фруктозамина в сыворотке крови, чтобы получить дополнительный материал для оценки контроля гликемии.
Определение концентрации фруктозамина в сыворотке крови
Фруктозамины представляют собой гликозилированные белки крови, определение которых используется для мониторинга гипергликемии у больных сахарным диабетом собак и кошек (Reusch et al, 1993; Crenshaw et al, 1996; Elliott et al, 1999).
Фруктозамины образуются в процессе необратимого, неферментативного и независимого от инсулина связывания глюкозы с белками крови. Они имеются в крови всех людей и животных. Концентрация фруктозаминов в сыворотке служит маркером средней концентрации глюкозы на протяжении периода циркуляции белка в крови, который составляет от 1 до 3 недель в зависимости от его природы (Kawamoto et al, 1991).
Степень гликозилирования сывороточных белков непосредственно зависит от концентрации глюкозы в крови: чем выше был средний уровень глюкозы на протяжении 2-3 предшествовавших недель, тем больше концентрация фруктозаминов и наоборот. Уровень фруктозаминов в крови не изменяется в случае острого повышения концентрации глюкозы под воздействием, например, стресса или возбуждения (Lutz et al, 1995). Концентрацию сывороточных фруктозаминов можно измерять в процессе рутинной оценки качества контроля гликемии, которая проводится каждые 3-6 месяцев, а также для выявления воздействия стресса или возбуждения на концентрацию глюкозы в плазме крови, объяснения расхождений между результатами анализа анамнестических данных, физикального исследования и серийных определений концентрации глюкозы и для характеристики эффективности коррекции инсулинотерапии (см. стр. 616). Концентрация фруктозаминов в сыворотке крови возрастает при ухудшении контроля гипергликемии у собак и кошек с сахарным диабетом и снижается, когда качество контроля улучшается (см. рис. 12-17, стр. 616).
Сыворотку крови, в которой определяют фрук-тозамин, можно замораживать и в таком виде транспортировать в лабораторию на следующий день. Замораживание существенно не влияет на результаты определений, тогда как хранение сывороток при комнатной температуре в течение ночи может привести к занижению концентрации фруктозамина на 10% (Jensen, 1992). Концентрацию фруктозамина определяют автоматическим колориметрическим методом с использованием красителя тетразолия хлорида (Baker et al, 1985). Установлена линейная зависимость между концентрациями общих белков, альбумина и фруктозамина в сыворотке крови.
554 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
У здоровых и, возможно, больных сахарным диабетом собак при гипопротеинемии (концентрация общего белка менее 5,5 г/100 мл) и гипоальбуми-немии (концентрация альбумина менее 2,5 г/100 мл) концентрация фруктозамина может быть ниже нормального уровня (Fluckiger et al, 1987; Loste, Narcam 1999; Reusch, Habererm 2001). Аналогичное уменьшение концентрации фруктозамина в сыворотке крови наблюдается при гиперлипидемии (концентрация холестерина выше 380 мг/100 мл и триглицеридов выше 150 мг/100 мл) и азотемии (концентрация азота мочевины в крови выше 28 мг/100 мл и креатинина выше 1,7 мг/100 мл) (Reusch, Haber, 2001). У здоровых собак при гипер-протсинемии и гипербилирубинемии концентрация фруктозамина в сыворотке крови существенно не отличается от нормы.
В нашей лаборатории диапазон нормальных концентраций фруктозамина в сыворотке крови, определенный у здоровых собак с устойчиво нормальным уровнем гликемии, составляет от 225 до 365 мкмоль/л (Briggs et al, 2000). У собак с впервые выявленным сахарным диабетом концентрация сывороточного фруктозамина составляет от 320 до 850 мкмоль/л. Нормальная концентрация фруктозамина у некоторых собак с сахарным диабетом свидетельствует о том, что тяжелая гипергликемия, достаточная для проявления клинических признаков заболевания, сохранялась у них на протяжении лишь короткого периода времени до установления диагноза.
При интерпретации результатов определения фруктозамина у собак с сахарным диабетом следует иметь в виду, что гипергликемия, как правило, имеет место даже при хорошо компенсированном заболевании (табл. 11-14). Большинство владельцев собак удовлетворены результатами лечения, если удается поддерживать концентрацию фруктозамина в сыворотке крови на уровне 350-450 мкмоль/л. Уровень
ТАБЛИЦА 11-14. ПОДГОТОВКА ПРОБ, МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ И НОРМАЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ФРУКТОЗАМИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ СОБАК В НАШЕЙ ЛАБОРАТОРИИ
11роба крови Подготовка пробы
Метод
Факторы, влияющие на результаты анализа
Диапазон нормальных концентраций
Интерпретация результатов у собак с диабетом
Высокоэффективный контроль
Хороший контроль
Удовлетворительный контроль
Неудов ютвори тельный контроль
Продолжительная гипогли-
Фруктозамин______________
1-2 мл сыворотки
До проведения анализа хранить в замороженном виде Автоматическое колориметрическое определение с использованием нитроголубою тетразолия хлорила Гипопротеинемия и гипо-альбуминемия (занижение результатов), азотемия (занижение), гиперлипидемия (занижение), хранение при комнатной температуре (занижение)
225-365 мкмоль/л
350-400 мкмоль/л
400 450 мкмоль/л 450-500 мкмоль/л
>500 мкмоль/л
<300 мкмоль/л
кем и я
выше 500 мкмоль/л свидетельствует о неадекватной компенсации диабета, а при концентрациях фруктозамина более 600 мкмоль/л можно говорить о серьезных недостатках контроля гликемии. Если концентрация фруктозамина остается на нижнем пределе нормы (т.е. меньше 300 мкмоль/л) или ниже нормальной величины, то можно предполагать, что у собаки имели место длительные периоды гипогликемии. При наличии у собаки клинических призна-
СКГ-8ч
(мг/100 мл + SD)
Фруктозамин (мкмоль/л + SD)
Gly Hgb (% + SD)
Рис. 11-10. Средняя концентрация глюкозы в плазме крови, измерявшаяся на протяжении 8-часового периода (СКГ-8ч). концентрация фруктозамина и общего гликозилированного гемоглобина в крови (Gly Hgb) у 10 собак с сахарным диабетом при неудовлетворительном контроле уровня гликемии вследствие феномена С смоги (заштрихованные столбики) и у 12 собак с сахарным диабетом при неудовлетворительном контроле уровня гликемии вследствие инсулинорезистентности, индуцированной гиперкортицизмом (черные столбики). Обратите внимание на сходство уровня гликозилированного гемоглобина у собак обеих групп. Хотя у собак с феноменом Сомоги средняя концентрация глюкозы в день гипогликемии была относительно низкой, ее увеличение в последующие дни обусловливало повышение содержания гликозилированного гемоглобина
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК  555
ков сахарного диабета (т.е. полиурии, полидипсии, полифагии и уменьшения веса тела) в сочетании с концентрацией сывороточного фруктозамина ниже 400 мкмоль/л, в отсутствие гипопротеинурии и гипоальбуминурии, возникает подозрение на феномен Сомоги (контррегуляцию глюкозы) (см. табл. 11-14). Повышенная концентрация фруктозамина (например, более 500 мкмоль/л) предполагает плохой контроль гликемии и необходимость коррекции дозы инсулина. Вместе с тем, такое повышение не позволяет установить причину расстройства (рис. 11-10). Прежде чем проводить коррекцию инсулинотерапии, необходимо провести серийное определение концентрации глюкозы в крови (см. раздел «Гликемическая кривая», стр. 556).
Определение концентрации гликозилированного гемоглобина в крови
Гликозилированный гемоглобин (Gly Hb) представляет собой гликозилированный белок, образующийся в процессе необратимого неферментативного и независимого от инсулина связывания глюкозы с гемоглобином в эритроцитах. Содержание Gly Hb в крови служит маркером средней концентрации глюкозы на протяжении периода жизни эритроцита в крови, который у собак составляет примерно ПО дней (Jain, 1993). Степень гликозилирования гемоглобина непосредственно зависит от концентрации глюкозы в крови: чем выше была концентрация глюкозы в течение последних 3-4 месяцев, тем выше содержание гликозилированного гемоглобина и наоборот. Для мониторинга эффективности лечения сахарного диабета у людей используют определение Gly Hb, а не фруктозамина. Это отчасти обусловлено тем обстоятельством, что больные диабетом самостоятельно контролируют концентрацию глюкозы в крови и ежедневно корректируют дозу инсулина, а определение Gly Hb позволяет оценить уровень гликемии на протяжении более длительного периода, чем определение фруктозамина (соответственно 3~4 месяца и 2-3 недели). В отличие от этого, у собак и кошек с сахарным диабетом для контроля уровня гликемии чаще оценивают концентрацию фруктозамина.
С одной стороны, соответствующие наборы коммерчески более доступны, а с другой, они удобнее для характеристики влияния изменений режима инсулинотерапии на качество компенсации диабета у раздражительных животных, так как концентрация фруктозамина изменяется быстрее, чем концентрация Gly Hb.
У собак и кошек имеются три фракции Gly Hb: основная, связывающая глюкозу фракция (Gly НЬА1с) и две минорные фракции, не обладающие связывающей способностью (Gly НЬА1а и Gly HbAlb) (Hasegawa et al, 1991, 1992). Для характеристики качества контроля гликемии у больных сахарным диабетом людей обычно измеряют концентрацию Gly НЬА1с, тогда как у собак и кошек оп
ределяют концентрацию либо всех трех фракций, т.е. общего Gly Hb (Elliott et al, 1997), или только Gly HbAlc (Marca et al, 2000; Marca, Loste, 2001). Показано, что большинство методов определения концентрации общего Gly Hb дают клинически достоверные результаты для оценки качества компенсации сахарного диабета (Mahaffey, Cornelius, 1982; Elliott et al, 1997). Однако у собак с острой гипергликемией некоторые методы определения общего Gly Hb могут дать завышенные результаты. Аналогичное исследование методов определения Gly НЬА|с для оценки качества контроля гликемии у собак с диабетом не проводилось.
Gly Hb определяют в цельной крови, которую собирают в пробирки с ЭДТА. При хранении проб крови в холодильнике в течение недели концентрация Gly Hb существенно не изменяется. У собак концентрацию Gly Hb в крови измеряли с помощью аффинной хроматографии (Wood, Smith, 1982; Elliott et al, 1997), колориметрического анализа (Mahaffey, Cornelius, 1981), высокоэффективной жидкостной хроматографии на ионообменниках (Hasegawa et al, 1991) и иммунотурбидометрического метода (Marca, Loste, 2001). Мы определяем общий Gly Hb методом аффинной хроматографии, так как получаемые при этом результаты не зависят от наличия острой гипергликемии (Elliott et al., 1997). Существующие методы определения Gly Hb разработаны для обследования людей. Поэтому прежде чем использовать их у собак, необходимо оценить достоверность определений и получить нормальные показатели для этих животных. Как показывает наш опыт, некоторые методы определения Gly Hb, особенно с использованием стационарного автоматического анализатора для быстрого измерения концентрации Gly НЬА1с у людей с сахарным диабетом, не обеспечивают требуемой точности анализа Gly Hb у собак и кошек. Любой фактор, изменяющий продолжительность жизни эритроцитов, может повлиять на результаты определения Gly Hb. При анемии и полицитемии можно получить соответственно ложно заниженные и завышенные величины (Elliott et al, 1997). При интерпретации результатов измерения уровня Gly Hb необходимо принимать во внимание показатель гематокрита.
В нашей лаборатории нормальными показателями содержания общего Gly Hb в крови собак при определении с помощью аффинной хроматографии считаются 1,7-4,9%. Этот диапазон установлен при анализе уровня Gly Hb у здоровых животных с устойчиво нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови (Elliott et al, 1997). У собак с впервые выявленным сахарным диабетом содержание общего Gly Hb в крови колеблется от 6,0 до 15,5%. При интерпретации получаемых данных следует принимать во внимание тот факт, что даже при видимо адекватной компенсации диабета у собак нередко сохраняется гипергликемия (табл. 11-15). Большинство владельцев собак удовлетворены результатами инсулинотерапии, если содержание об-
556 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ТАБЛИЦА 11-15. ПОДГОТОВКА ПРОБ, МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ И НОРМАЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ОБЩЕГО ГЛИКОЗИЛИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА В КРОВИ СОБАК В НАШЕЙ ЛАБОРАТОРИИ
Общий гликозилированный гемоглобин	
Проба крови	1-2 мл цельной крови в ЭД ТА
Подготовка пробы	До проведения анализа хра-
	нить в замороженном виде
Метод	Аффинная хроматография и
	гемолизаты из эритроцитов собак
Факторы, влияющие на ре-	Хранение при комнатной
зультаты анализа	температуре (занижение результатов), хранение при 4° С больше 7 дней (занижение), анемия (гематокрит < 35%) (занижение)
Диапазон нормальных кон-	От 1,7% до 4,9%
центраций Интерпретация результатов у собак с диабетом Высокоэффективный конт-	От 4% до 5%
роль Хороший контроль	От 5% до 6%
Удовлетворительный конт-	От 6% до 7%
роль Неудовлетворительный кон-	>7%
троль Продолжительная гипогли-	<4%
кемия	
щего Gly Hb в крови животных остается на уровне 4-6%. Величины выше 7% свидетельствуют о неадекватной компенсации диабета, а содержание общего Gly Hb более 8% указывает на серьезные недостатки лечения. Концентрации общего Gly Hb ниже 4% в отсутствие анемии предполагают наличие длительных периодов гипогликемии у собак с сахарным диабетом. В случаях повышения содержания общего Gly Hb, например, выше 7%, можно говорить о слабом контроле гликемии и необходимости коррекции доз инсулина. Вместе с тем, такое повышение не позволяет установить причину расстройства (рис. 11-10). Для того чтобы изменить дозы инсулина, следует провести серийные определения концентрации глюкозы в крови (см. раздел «Гликемическая кривая», правая колонка).
Мониторинг уровня глюкозы в моче
У собак с сахарным диабетом и рецидивирующими кетозом или гипогликемией полезно время от времени определять уровень сахара с моче с целью выявления устойчивой негативной гликозурии или кетонурии. Мы не рекомендуем владельцам животных ежедневно корректировать дозу инсулина в зависимости от результатов анализа утренних проб мочи, за исключением случаев, когда ее следует уменьшать при рецидивах гипогликемии и устойчивой негативной гликозурии. Наш опыт показывает, что осложнения, возникающие у собак с сахарным диабетом, в подавляющем большинстве случаев
обусловлены неправильными действиями владельцев, введенных в заблуждение результатами анализа утренних проб мочи. В связи с этим мы рекомендуем определять глюкозу в множественных пробах мочи, получаемых в течение суток или в вечерние часы (например, по выходным дням). У собак с хорошо компенсированным сахарным диабетом сахар в моче должен отсутствовать на протяжении большей части каждого 24-часового периода. Сохранение гликозурии в дневное и ночное время служит показателем неадекватной компенсации диабета и требует более полной оценки качества его контроля с использованием методов, описанных в данном разделе.
Гликемическая кривая
Если анамнестические данные, физикальное исследование, изменение веса тела и концентрация фруктозамина в крови предполагают необходимость изменения режима введения инсулина, следует построить гликемическую кривую с помощью серийных определений концентрации глюкозы в крови. Такая кривая служит ориентиром для внесения поправок в протокол инсулинотерапии, при условии что результаты измерения уровня глюкозы достаточно достоверны и не искажены сопутствующими стрессорными воздействиями, агрессивным поведением или возбуждением животного (см. стр. 619). Серийные измерения концентрации глюкозы в крови в обязательном порядке проводятся на начальных стадиях инсулинотерапии, а затем периодически для оценки эффективности лечения, даже если клиническое состояние животных в домашних условиях не вызывает беспокойства. Кроме того, такие определения необходимы для восстановления адекватного гликемического контроля у собак после появления клинических признаков гипергликемии или гипогликемии. Использование анамнестических данных, результатов физикального исследования, определения концентрации фруктозамина в сыворотке крови и взвешивания собаки, позволяет уточнить необходимость построения гликемической кривой и по возможности снизить количество серийных определений концентрации глюкозы в крови и, соответственно, венопункций, а также сокращает время пребывания животного в стационаре. Помимо этого, сводится к минимуму отрицательная реакция животного на повторное взятие крови (и, следовательно, стрессорное воздействие) и повышается вероятность получения значимых показателей уровня гликемии в процессе серийных определений концентрации глюкозы в крови.
Протокол построения гликемической кривой в условиях ветеринарной клиники. При оценке качества контроля гликемии ветеринарный врач должен придерживаться тех же режимов введения инсулина и кормления собаки, которые использует ее хозяин. Пробы крови для измерения концентрации глюкозы следует брать каждые 1-2 часа на
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 557
Рис. 11-11. Средняя концентрация глюкозы в крови у 8 собак с сахарным диабетом после введения НПХ инсулина (время инъекции указано стрелкой) и кормления равными объемами еды в 8 часов утра и 6 часов вечера (сплошная линия) либо в отсутствие кормления (пунктирная линия); сбор проб производился на протяжении 24 часов. ( Из: Nelson RW, Couto CG: Essentials of Small Animal Internal Medicine. St.Louis, Mosby-Year Book, 1992, p 572).
протяжении суток. Если собака ест небольшими порциями, хозяин должен кормить ее дома, а не в клинике. Отсутствие у животных аппетита сильно сказывается на результатах серийных определений концентрации глюкозы (рис. 11-11). Если обычное время введения инсулина собаке падает на период менее 1 часа до ее поступления в клинику, то хозяин должен произвести инъекцию уже в стационаре (используя свои собственные шприц и инсулин) после первоначального определения концентрации глюкозы. Помощник ветеринарного врача должен внимательно проконтролировать всю процедуру введения инсулина. Если владелец собаки обычно вводит ей инсулин до 6.00, то он должен доставить ее в клинику к началу приема. Важно сохранить рутинную процедуру повседневного общения с собакой и не рисковать получить недостаточно точные результаты определения концентрации глюкозы в крови из-за потери собакой аппетита в условиях ветеринарной клиники или введения инсулина в необычное время. Исключение составляют случаи, когда клиницист хочет убедиться в правильности проведения инъекций владельцем животного с использованием инсулина, а не физиологического раствора.
Концентрацию глюкозы в крови обычно определяют с помощью стационарного анализатора или портативных глюкометров. Имеющиеся в продаже модели глюкометров дают результаты, весьма близкие к получаемым стандартными методами (например, глюкозооксидазным или гексокиназным), хотя могут систематически завышать или занижать истинный уровень глюкозы (рис. 11-12; Cohn et al, 2000; Wess, Reusch, 2000a). Наш опыт показывает, что большинство портативных приборов обычно дают заниженные результаты определения глюкозы по сравнению со стандартными методами. Это может приводить к неправильной постановке диагноза гипогликемии или создавать ошибочное впе
чатление, что качество контроля гликемии лучше, чем на самом деле. В результате такой «ошибки» будет предписана слишком низкая доза инсулина, что приведет к сохранению клинической симптоматики заболевания, несмотря на «приемлемые» результаты определения концентрации глюкозы.
Серийные измерения концентрации глюкозы в крови через каждые 1-2 часа на протяжении суток дают возможность клиницисту установить эффективность инсулинотерапии, определить время снижения уровня глюкозы до минимальной величины, время максимального действия инсулина и его продолжительность, а также амплитуду колебаний концентрации глюкозы у животного. Однократное или двукратное измерение концентрации глюкозы не дает достоверной информации для оценки эффективности используемой дозы инсулина (рис. 11-13). Неудовлетворительная компенсация сахарного диабета на протяжении длительного периода нередко является следствием неправильной оценки действия инсулина на основании результатов всего одного или двух измерений концентрации глюкозы.
В идеале, целью инсулинотерапии сахарного диабета у собак является поддержание концентрации глюкозы в крови на уровне 100-250 мг/100 мл как в дневное, так и в ночное время. Но это очень трудная, а в отдельных случаях невыполнимая задача. Принимая окончательное решение о необходимости коррекции инсулинотерапии, всегда следует учитывать отзывы хозяина о состоянии и поведении животного в домашних условиях в сочетании с результатами физикального исследования, изменениями веса тела и концентрации фруктозамина, а также данными серийных определений концентрации глюкозы в крови. Состояние многих собак с сахарным диабетом остается удовлетворительным, несмотря на устойчивую концентрацию глюкозы в крови почти 200 мг/100 мл и даже несколько выше 300 мг/100 мл.
Протокол построения гликемической кривой в домашних условиях. Гипергликемия, вызванная стрессорным воздействием, либо связанная с агрессивным поведением или возбуждением животного, является единственной серьезной проблемой, осложняющей построение гликемической кривой по результатам серийных определений концентрации глюкозы в крови, особенно у кошек. Стресс ослабляет действие инсулина, вследствие чего концентрация глюкозы остается повышенной, несмотря на присутствие в крови адекватного количества гормона. Это служит причиной передозировки экзогенного инсулина и, как следствие, гипогликемии, феномена Сомоги и неудовлетворительного качества контроля гликемии. Наиболее мощными факторами, индуцирующими стрессорную гипергликемию, являются госпитализация и множественные венопункции. Альтернативой построению гликемической кривой в условиях ветеринарной клиники служит проведение аналогичной процедуры в домашних условиях. Для этой цели берут
558
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
		
Разница (ммоль/л) i	।	।	1	1	1	।	।	।	1	i	।	1	i	i	i	i	А •	
	••••> Ух " ’• • •••••! « е	
	1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 3 Референтный метод (ммоль/л)	0
ГО
s г
8-r
7-
6-
5-
4-
3-
2-
1-
0"
г»
-3'
-4'
-5'
-6-
-7-
-8-t—I—I—।—।—।—I—।—t—।—।—i—i—г—т—
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Референтный метод (ммоль/л)
Рис. 11-12. Разброс расхождений данных при определениях концентрации глюкозы с помощью четырех портативных глюкометров и стандартным методом в сопоставлении с ее определением референтным методом в пробах крови 170 собак. ( Из: Wess G, Reusch С: Evaluation of five portable blood glucose meters for use in dogs. JAVMA, 216:203, 2000).
серийные пробы крови посредством прокола уха или губы животного и определяют в них концентрацию глюкозы с помощью портативного бытового глюкометра. При этом используются тест-полоски, кончиком которых хозяин собаки или кошки касается капли крови на ухе или губе животного (Wess, Reusch, 2000b). Обычно эту методику применяют, когда результаты измерения концентрации глюкозы в крови, полученные в условиях стационара, вызывают сомнение. Более подробная информация о мониторинге уровня гликемии в домашних условиях приведена на стр. 618.
Интерпретация гликемической кривой. Результаты серийных определений концентрации глюкозы в крови позволяют ветеринару оценить эффективность и продолжительность действия введенного инсулина (рис. 11-14). В идеале, все показатели, полученные между двумя инъекциями инсулина, должны оставаться в пределах диапазо
на от 100 до 250 мг/100 мл. Обычно концентрация глюкозы повышается до максимальной величины ко времени каждой очередной инъекции инсулина, однако такое случается далеко не всегда.
Наиболее важная информация, получаемая при серийных определениях концентрации глюкозы в крови, включает эффективность действия инсулина, его продолжительность и степень максимального снижения уровня глюкозы. В первую очередь оценивают, обеспечивает ли инсулин понижение концентрации глюкозы. При оценке эффективности инсулина принимают во внимание дозу инсулина, максимальную концентрацию глюкозы в плазме крови и гликемический дифференциал, т.е. разницу между максимальной и минимальной концентрациями глюкозы. Например, разница между максимальной и минимальной концентрациями глюкозы порядка 50 мг/100 мл считается приемлемой, если уровень гликемии колеблется в пределах от 120
сахарный диабет у собак
559
Концентрация глюкозы в крови (мг/100 мл)
Рис. 11-13. Гликемические кривые, полученные у таксы, которой вводили рекомбинантный человеческий инсулин ленте в дозе 0,8 ЕД/кг дважды в день (сплошная линия), карликового пуделя, получавшего рекомбинантный человеческий инсулин ленте в дозе 0.6 ЕД/кг дважды в день (пунктирная линия), терьера-метиса, получавшего рекомбинантный человеческий инсулин ленте в дозе 1,1 ЕД/кг дважды в день (точечная линия). Собак кормили и вводили им инсулин в 8 часов утра. Анализ гликемических кривых свидетельствует о короткой продолжительности действия инсулина у таксы, занижении его дозы у карликового пуделя и на-зичии феномена Сомоги у терьера-метиса. Обратите внимание, что концентрация глюкозы в 14.00 и 16.00 у всех трех собак была практически одинаковой, и ее определение в эти сроки не имело диагностической ценности. (Из: Nelson RW, Couto CG: Small Animal Internal Medicine, 3d ed., St. Louis. Mosby Inc., 2003, p 741).
пределить концентрацию руктозамина в сыворотке
Какова была минимальная концентрация глюкозы?
>14 часов
I
> 500 мкмоль/л
< 450 мкмоль/л
______________
Возможны феномен Сомоги или стрессовая гипергликемия
Перейти на двукратное в течение суток введение инсулина короткого действия, перейти на инъекции используемого инсулина один раз в день
।------------------------
Какова доза инсулина?
< 1,0 ЕД/кг
1 ЕД/кг
Возможны занижение дозы инсулина, феномен Сомоги и причины неэффективности инсулина (см табл. 11-16)
Увеличить дозу инсулина и повторить определение глюкозы через 7-14 дней
В отсутствие улучшения возможны феномен Сомоги и факторы, снижающие эффективность инсулина (см. табл. 11-16)
Повторить определение глюкозы спустя 7-14 дней
[	<450
мкмоль/л
_1______,
Изменение отсутствует
>500 мкмоль/л
I— III. —	---ш 
♦
Возможны феномен Сомоги или низкая доза инсулина
Повторить определение глюкозы спустя 7-14 дней
Рис. 11-14. Алгоритм интерпретации результатов серийных определений концентрации глюкозы в плазме крови для построения гликемической кривой. ( Из: Nelson RW Couto CG: Small Animal Internal Medicine. 3d ed., St. Louis, Mosby Inc, 2003, p 742).
560 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
до 170 мг/100 мл, но неприемлема, когда уровень гликемии составляет 350-400 мг/100 мл. Точно так же, разница между максимальной и минимальной концентрациями глюкозы в 100 мг/100 мл служит показателем эффективности действия инсулина, если последний вводится в дозе 0,4 ЕД/кг веса тела, но предполагает наличие инсулинорезистентности при дозе 2,2 ЕД/кг.
Причиной недостаточно эффективного снижения концентрации глюкозы в крови может быть низкая доза инсулина, что вызывает необходимость дифференцировать истинное отсутствие эффекта от резистентности к инсулину (см. раздел «Рецидивирующие или устойчивые клинические симптомы», стр. 564). В принципе, для собак с сахарным диабетом заниженной считается доза инсулина менее 1,0 ЕД/кг, а при дозах от 1,0 до 1,5 ЕД/кг на одну инъекцию возможны как занижение дозы, так и инсулинорезистентность. Ветеринар всегда должен принимать во внимание возможность феномена Сомоги, особенно у собак миниатюрных и карликовых пород, а также учитывать воздействие стресса на результаты определения концентрации глюкозы в крови.
Если установлено, что инсулин эффективно понижает уровень глюкозы в крови, то оценивают следующий параметр - величину максимального уменьшения концентрации глюкозы (т.е. ее минимальную концентрацию). В идеальном случае она должна снижаться до 100-125 мг/100 мл. Если минимальная концентрация глюкозы превышает 150 мг/100 мл, следует увеличить дозу инсулина, а при минимальной концентрации 80 мг/100 мл или ниже - уменьшить дозу. В последнем случае дозу инсулина обычно понижают на 10-25%. При необходимости введения собаке большого количества инсулина (например, более 2,2 ЕД/кг на инъекцию), возможно наличие сопутствующих феномена Сомоги или инсулинорезистентности. В этой ситуации может потребоваться повторное диагностическое обследование для установления причины резистентности (см. стр. 571) и/или возобновление инсулинотерпии в дозе, первоначально назначавшейся для снижения концентрации глюкозы (см. стр. 538). Эффективность контроля гликемии снова оценивают спустя 7-14 дней после начала введения новой дозы инсулина, корректируя ее по мере необходимости.
Продолжительность действия инсулина оценивают в тех случаях, когда минимальная концентрация глюкозы в крови превышает 80 мг/100 мл, а введение инсулина не сопровождается быстрым снижением уровня гликемии. Оценка не проводится при минимальной концентрации глюкозы ниже 80 мг/100 мл или в случае ее быстрого уменьшения из-за возможной индукции феномена Сомоги, которая может привести к ложному уменьшению длительности действия инсулина (см. стр. 565).
Продолжительность эффекта инсулина грубо определяется как время с момента его инъекции
Рис. 11-15. А. Гликемическая кривая пуделя-метиса, получавшего рекомбинантный человеческий инсулин НПХ в дозе 1,1 ЕД/кг дважды в день ( сплошная линия). Инсулин вводили в 8 часов утра, корм давали в 8 часов утра и в 6 часов вечера. К полночи возобновлялась гипергликемия (концентрация глюкозы превышала 225 мг/100 мл). Продолжительность действия инсулина составляла приблизительно 17 часов. Перевод животного на комбинированный ультраленте инсулин свиньи и крупного рогатого скота в дозе 1,3 ЕД/кг раз в день приводил к улучшению гликемического контроля (пунктирная линия). Б. Гликемическая кривая терьера-метиса, получавшего комбинированный НПХ инсулин свиньи и крупного рогатого скота в дозе 1,0 ЕД/кг (сплошная линия). Инсулин вводили в 8 часов утра, корм давали в 8 часов утра и в 6 часов вечера. Обратите внимание на уровень глюкозы в крови после кормления. Примерно к 9 часам вечера возобновлялась гипергликемия (концентрация глюкозы более 225 мг/100 мл). Продолжительность действия инсулина составляла приблизительно 13 часов.
Перевод животного на комбинированный ультраленте инсулин свиньи и крупного рогатого скота в дозе 1,3 ЕД/кг дважды в день с 12-часовыми интервалами и кормление одновременно с инъекциями приводили к улучшению контроля гликемии (пунктирная линия). (Из: Nelson RW, Couto CG. Essentials of Small Animal Internal Medicine. St. Louis, Mosby-Year Book, 1992, p 570 ).
до максимального снижения концентрации глюкозы и затем до ее очередного подъема выше 200-250 мг/100 мл (рис. 11-15). Продолжительность действия инсулинов ленте и НПХ почти у 90% собак с сахарным диабетом составляет 10-14 часов, что диктует необходимость их двукратного введения на протяжении суток. Если продолжительность действия инсулина не превышает 10 часов, у собак обычно сохраняются клинические симптомы диабета (см. стр. 567). Если же она больше 14 часов, а инъекции инсулина производятся дважды в день, то могут развиться гипогликемия и феномен Сомоги (рис. 11-16).
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
561
Концентрация глюкозы в крови (мг/100 мл)
Рис. 11-16. Кривые концентрации глюкозы в крови у 3 собак с сахарным диабетом, получавших рекомбинантный человеческий инсулин ленте дважды в день, которые иллюстрируют разную продолжительность его действия у отдельных собак. У всех животных инсулин эффективно снижал концентрацию глюкозы до минимальной величины от 100 до 175 мг/100 мл. Однако продолжительность действия инсулина у одной из собак с удовлетворительным контролем гликемии составляла примерно 12 часов (идеальная продолжительность; сплошная линия), а у другой с устойчиво неудовлетворительным контролем - 8 часов (слишком короткое действие; точечная линия). Третья собака имела в анамнезе дни с эффективным и неэффективным контролем уровня гликемии; у нее продолжительность действия инсулина превышала 12 часов, т.е. была чрезмерно большой, а данные анамнеза предполагали наличие феномена Сомоги (пунктирная линия). (Из: Nelson RW, Couto CG: Small Animal Internal Medicine, 3d ed., St. Louis, Mosby Inc., 2003, p. 743 ).
Нередко при смене типа инсулина приходится одновременно менять и дозу гормона. Необходимость коррекции дозы инсулина диктуется не только самим фактом применения препарата нового типа, но и иной степенью снижения уровня глюкозы в крови до минимальной величины после его введения. Инсулины длительного действия, такие как ультраленте, ПЦИ или гларгин, обладают не столь мощным действием, как препараты с промежуточной продолжительностью действия (например, НПХ или ленте). Для сопоставимого уменьшения концентрации глюкозы в крови доза инсулина, обладающего относительно слабой активностью, должна быть больше, чем доза высоко активного инсулина (см. рис. 12-11, стр. 602). При переходе с более активного на менее активный препарат дозу инсулина обычно не меняют, если минимальная концентрация глюкозы в крови составляет от 80 до 120 мг/100 мл, а если она превышает 120 мг/100 мл, то дозу увеличивают приблизительно на 10%. При замене менее активного инсулина на более активный препарат дозу повышают примерно на 10%, если минимальная концентрация глюкозы не опускается ниже 150 мг/100 мл, не изменяют дозу, когда минимальный уровень гликемии составляет 120-150 мг/100 мл, и уменьшают дозу на 10% при
минимальной концентрации глюкозы от 80 до 120 мг/100 мл. Через 7-14 дней после начала лечения новым типом инсулина оценивают его эффект и в зависимости от полученного результата корректируют дозу.
Воспроизводимость гликемической кривой. Воспроизводимость гликемической кривой зависит от индивидуальных особенностей животного. У некоторых собак результаты серийных определений концентрации глюкозы в крови значительно отличаются в разные дни или месяцы. Характер этих колебаний отчасти зависит от количества вводимого инсулина и интенсивности его абсорбции из места подкожного введения, а также от взаимосвязи между активностью инсулина, составом рациона, физическими нагрузками, стрессорными воздействиями, эмоциональным состоянием животного, сопутствующим заболеванием и секрецией контррегуляторных гормонов (в частности, глюкагона, адреналина, кортизола и гормона роста). У других собак результаты серийных определений концентрации глюкозы изо дня в день и из месяца в месяц остаются относительно постоянными. Отсутствие такого постоянства затрудняет работу многих ветеринаров, но оно отражает непосредственное воздействие всех факторов, влияющих на концентрацию глюкозы в крови при сахарном диабете. С целью уменьшения этого влияния больным диабетом людям рекомендуется ежедневный самоконтроль уровня гликемии и соответствующая коррекция дозы инсулина. Несомненно, что в будущем, по мере совершенствования методов мониторинга гликемии в домашних условиях, аналогичный подход будет все чаще использоваться при лечении собак и кошек. В настоящее время первоначальная оценка качества контроля гликемии основывается на мнении хозяина о состоянии здоровья животного и результатах периодического обследования. Серийные определения концентрации глюкозы показаны в случаях неудовлетворительного контроля гликемии. Цель серийных измерений - получить представление о действии инсулина у животных с диабетом и, в идеале, выяснить причину слабой компенсации диабетических расстройств (например, слишком короткая продолжительность действия инсулина).
Мы предпочитаем модифицировать режим инсулинотерапии на основании результатов единственной гликемической кривой. При первоначальной оценке результатов коррекции инсулинотерапии мы обычно полагаемся на отзывы хозяев относительно клинической реакции их питомцев на введение инсулина и на изменение концентрации фруктозамина в сыворотке (см. стр. 553). В тех случаях, когда не удается добиться желаемого эффекта, мы повторяем серийное определение концентрации глюкозы, однако редко проводим его на протяжении нескольких последовательных дней, так как такие измерения способствуют развитию стрес-сорной гипергликемии. Кроме того, информация,
562 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
содержащаяся в предшествовавшей гликемической кривой, никогда не воспроизводится при повторных измерениях, особенно если они проводятся с интервалом в несколько недель и даже месяцев или когда у собаки имеются рецидивы клинических симптомов. Всякий раз при получении гликемической кривой следует придерживаться принятого протокола серийных измерений концентрации глюкозы в крови.
Значение концентрации фруктозамина в сыворотке крови при агрессивном поведении, возбуждении и стрессе у собак
Гликемическая кривая, полученная у животных в состоянии возбуждения, при агрессивном поведении или в условиях стресса, содержит недостоверную информацию, поскольку может отражать состояние индуцированной гипергликемии. В этих случаях клиницист должен выяснить возможную причину отсутствия гипогликемического действия инсулина (например, неправильный выбор типа препарата или его дозы), произвести соответствующую коррекцию режима терапии и оценить ее последствия, исходя из изменения концентрации фруктозамина в сыворотке крови. Более подробные сведения об использовании результатов измерения концентрации фруктозамина у животных с сахарным диабетом и индуцированной стрессом гипергликемии можно найти на стр. 619.
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ
При показаниях к хирургическому лечению операцию собаки с сахарным диабетом следует отложить до стабилизации ее клинического состояния и достижения адекватной компенсации диабета с помощью инсулинотерапии. Исключение составляют случаи, когда операция необходима для устранения причины резистентности к инсулину (например, овариогистерэктомия у сук в диэструсе) или для спасения животного в угрожающей жизни ситуации. Хирургическая операция на собаке с хорошо компенсированным сахарным диабетом сама по себе не более опасна, чем у животных без диабета. Фактором риска является лишение пищи в перио-перационном периоде на фоне продолжающегося введения инсулина. Кроме того, стрессорное воздействие оказывает анестезия, а операция индуцирует высвобождение диабетогенных гормонов, которые, в свою очередь, провоцируют кетогенез (см. гл. 13, стр. 635). В периоперационном периоде следует продолжать инъекции инсулина с целью предотвращения тяжелой гипергликемии и снижения до минимума образования кетонов. Для профилактики гипогликемии на фоне прекращения кормления в периоперационном периоде уменьшают дозу инсулина и, в случае необходимости, производят
внутривенное вливание декстрозы. Для коррекции выраженной гипергликемии (т.е. повышения концентрации глюкозы в крови до 300 мг/100 мл и более) вводят обычный кристаллический инсулин в форме внутримышечных инъекций или непрерывной внутривенной инфузии. Частый контроль уровня глюкозы и соответствующая коррекция режима инсулинотерапии необходимы для профилактики гипогликемии и тяжелой гипергликемии на протяжении периоперационного периода.
Мы используем следующий протокол в периоперационном периоде. За день до операции собака или кошка получает обычную дозу инсулина и привычный корм. Кормление прекращается после 22.00. На следующее утро до инъекции инсулина измеряется концентрация глюкозы в крови. Если она не превышает 100 мг/100 мл, инъекция отменяется, однако, производится внутривенная инфузия 2,5% или 5%-ного раствора декстрозы. Если концентрация глюкозы составляет 100-200 мг/100 мл, вводят четверть обычной для данного животного дозы инсулина и начинают внутривенно вливать раствор декстрозы. Если же концентрация глюкозы выше 200 мг/100 мл, вводят половину обычной дозы инсулина и внутривенную инфузию декстрозы не начинают до тех пор, пока концентрация глюкозы не опустится ниже 150 мг/100 мл. Во всех трех случаях уровень глюкозы определяют через каждые 30-60 мин на протяжении операции. Цель всех этих процедур состоит в поддержании концентрации глюкозы в плазме крови на уровне 150-250 мг/100 мл в течение всего периоперационного периода. Для предотвращения или устранения гипогликемии и тяжелой гипергликемии проводят соответственно внутривенную инфузию 2,5% или 5%-ного раствора декстрозы или периодические инъекции кристаллического инсулина. В тех случаях, когда концентрация глюкозы в плазме крови превышает 300 мг/100 мл, вливание декстрозы следует прекратить и спустя 30 и 60 мин повторно измерить уровень глюкозы. Если он остается выше 300 мг/100 мл, внутримышечно вводят кристаллический инсулин в дозе, эквивалентной приблизительно 20% инсулина длительного действия, который до этого обычно использовался в домашних условиях. Последующие инъекции кристаллического инсулина следует производить не чаще чем каждые 4 часа, корректируя дозу по результатам определения концентрации глюкозы после первой инъекции.
На следующий день после хирургической операции собаку или кошку обычно переводят на режим инсулинотерапии и кормления, который был принят в предоперационном периоде. Если животное не в состоянии принимать пищу, производят внутривенную инфузию раствора декстрозы и каждые 6-8 часов внутривенно вводят кристаллический инсулин. После возобновления самостоятельного питания используют рутинные режимы инсулинотерапии и кормления.
сахарный диабет у собак
563
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Симптоматическая и бессимптомная гипогликемия
Гипогликемия - обычное осложнение инсулинотерапии. Она может быть симптоматической или бессимптомной. У собак и кошек, страдающих сахарным диабетом, бессимптомная гипогликемия бывает чаще, чем симптоматическая. Симптоматическая гипогликемия обычно развивается после резкого повышения дозы инсулина, при перекрывании действия избыточных доз инсулина, вводимых дважды в день во время необычно интенсивной физической нагрузки и после долгого отсутствия аппетита. В этих ситуациях тяжелая гипогликемия может развиться прежде, чем проявится профилактический или компенсаторный эффект контррегуляторных факторов (таких как глюкагон, кортизол, адреналин и/или гормона роста). Симптомы гипогликемии включают сонливость, общую слабость, наклонение головы, атаксию, судороги и кому. Частота и тяжесть этих клинических проявлений зависят от скорости понижения концентрации глюкозы в крови и тяжести гипогликемии. Симптоматическая гипогликемия купируется введением глюкозы в составе корма и сахарной воды либо внутривенной инфузией раствора декстрозы (см. гл. 14, стр. 702). Следует указать владельцу животного на необходимость прекратить вводить инсулин при появлении симптомов гипогликемии до возобновления гипергликемии и гликозурии. Для регистрации появления гликозурии хозяин собаки должен определять содержание сахара в ее моче в домашних условиях. Последующая коррекция дозы инсулина производится достаточно произвольно. Как правило, сначала ее уменьшают на 25-50%, а затем вносят необходимые поправки в режим терапии, исходя из клинической картины и концентрации глюкозы в плазме крови. Отсутствие гликозурии после эпизода гипогликемии предполагает возвращение собаки в состояние инсулинонезависимого диабета или нарушение контррегуляторных механизмов (см. ниже).
Асимптотическую гипогликемию обычно обнаруживают при проведении серийных определений концентрации глюкозы с целью построения гликемической кривой. Концентрация фруктозамина менее 350 пмоль/л (нормальный диапазон 225-365 мкмоль/л) также свидетельствует о наличии гипогликемии. В то же время отсутствие признаков гипогликемии при серийных определениях концентрации глюкозы или при снижении концентрации фруктозамина до нижней границы нормы не исключают наличия ее асимптоматической формы, отчасти из-за индуцируемого ею явления контррегуляции (феномена Сомоги) и преходящей инсули-норезистентности (см. стр. 565). Для устранения асимптоматической гипогликемии уменьшают дозу инсулина (обычно на 10-20%) и оценивают последующую клиническую реакцию наряду с измене
ниями концентрации фруктозамина и глюкозы в сыворотке крови (в отсутствие стресса).
Если эпизоды гипогликемии повторяются несмотря на снижение дозы инсулина, возможно, имеет место перекрывание эффектов последовательных инъекций инсулина или снова развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Перекрывание эффектов инсулина происходит, когда действие каждой из двух ежедневно вводимых больному животному доз сохраняется гораздо дольше 12 часов (см. стр. 568). Подозрение на переход ИЗСД в ИНЗСД возникает в том случае, если устойчивая гипогликемия сохраняется на фоне введения низких доз инсулина один раз в день, концентрация глюкозы в крови до инъекции ниже 200 мг/100 мл, а концентрация фруктозамина ниже 350 мкмоль/ л или определение глюкозы в моче с помощью тест-полосок дает отрицательные результаты. Эти показатели свидетельствуют о поступлении инсулина в кровяное русло из эндогенного источника, сохранении части панкреатических бета-клеток или наличии сопутствующего заболевания, которое вызывает транзиторную инсулинорезистентность. Спонтанное исчезновение инсулинозависимого состояния - редкое явление у собак и обычно служит показателем вторичного диабета (см. стр. 532).
Нарушение контррегуляции глюкозы. Секреция диабетогенных гормонов, в первую очередь адреналина и глюкагона, стимулирует высвобождение глюкозы из печени и помогает нейтрализовать тяжелую гипогликемию. У людей нарушенный контррегуляторный ответ на гипогликемию выявляется в течение первого года после диагноза ИЗСД (White et al, 1983). Вследствие этого, когда концентрация глюкозы в крови приближается к 60 мг/100 мл, компенсаторная реакция организма на увеличение концентрации сахара в крови отсутствует и развивается продолжительная гипогликемия. Ослабление контррегуляторного ответа на гипогликемию показано и у собак с ИЗСД (Duesberg et al, 1955). При нарушении контррегуляции глюкозы при диабете гипогликемия представляет собой значительно более серьезную проблему, чем при нормальной контррегуляции. Ухудшение контррегуляции глюкозы можно подозревать у собак с диабетом, отличающихся исключительно высокой чувствительностью к низким дозам инсулина или затяжной гипогликемией после введения инсулина в приемлемых дозах.
Отсутствие аппетита. Здоровые собаки и кошки, а также животные с хорошо компенсированным сахарным диабетом имеют прекрасный аппетит.
Отказ от предлагаемого корма сам по себе не может служить показанием к отмене инсулинотерапии. Большинство собак и кошек с сахарным диабетом берут корм в течение двух часов после инъекции инсулина, когда концентрация глюкозы в их крови начинает снижаться. Если же у них отсутствует аппетит или развиваются другие симптомы дисфункции органов желудочно-кишечного тракта
564 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
(например, рвота), следует откорректировать режим терапии или отменить ее до осмотра животного ветеринаром. Наиболее обычными причинами уменьшения аппетита у собак и кошек с сахарным диабетом служат панкреатит, кетоацидоз, бактериальная инфекция (особенно распространяющаяся на мочевые пути), новообразования, разборчивость в еде и однообразный рацион, содержащий волокнистые продукты. На основании результатов физикального исследования назначают соответствующие диетические и терапевтические режимы.
Рецидивирующие или устойчивые клинические симптомы
Рецидивирующие или устойчивые клинические симптомы сахарного диабета, такие как полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса, очевидно, являются самыми распространенными «осложнениями» инсулинотерапии у собак с диабетом. Сохранение устойчивой клинической симптоматики или ее рецидивов предполагает слабую эффективность инсулина либо резистентность к инсулину. Низкая эффективность инсулинотерапии у собак с сахарным диабетом обычно обусловлена слабой биологической активностью экзогенного гормона или нарушением правил его введения владельцами животных, неправильным выбором вида и дозы инсулина, частоты его инъекций или нарушением чувствительности животного к инсулину вследствие сопутствующих воспаления, инфекционного заболевания, неопластического процесса либо гормонального расстройства (т.е. инсулинорезистентности). Следует учитывать и возможность неправильного выбора критериев оценки контроля гликемии, что может приводить к ошибочному заключению о неадекватной компенсации диабета. Часто такой вывод делается на основании завышенных результатов определения концентрации глюкозы в крови, предполагающих слабую эффективность инсулинотерапии. Такие завышенные данные обычно получают у собак, испытывающих стрессорное воздействие, однако, они не отражают истинную чувствительность животного к инсулину (см. стр. 620). При обследовании собаки с подозрением на ослабленную реакцию на инсулин важно критически проанализировать все параметры, используемые для оценки качества контроля гликемии. При этом особое внимание следует обратить на отзывы владельца о состоянии и поведении животного в домашних условиях, результаты физикального исследования и изменения веса тела (см. раздел «Мониторинг компенсации диабета», стр. 552). Если данные анамнестического анализа, физикального исследования, повторного взвешивания и определения фруктозамина свидетельствуют о плохой компенсации диабета, следует выяснить причины этого, начиная с оценки техники введения инсулина хозяином животного и биологической активности используемого препарата.
Проблемы, связанные с введением инсулина хозяином животного и активностью препарата. Использование биологически неактивного инсулина (например, с просроченным сроком действия, хранившимся в теплом месте или перемешанного встряхиванием) и шприцов, не соответствующих концентрации препарата (например, шприца U-100 с U-40 инсулином), либо нарушение техники его введения (из-за неумения обращаться со шприцом и правильно делать инъекции) служит причиной неадекватных дозировок инсулина. Это объясняет устойчивость и рецидивы клинической симптоматики сахарного диабета у ряда животных, а также повышение концентраций фруктозамина и глюкозы в их крови. Проблемы, возникающие в связи с неправильным введением инсулина или использованием биологически неактивных препаратов, выявляются и устраняются соответственно путем проверки действий хозяев животных при проведении инъекций и назначением нового, неразбавленного препарата инсулина с последующим повторным измерением концентрации глюкозы в крови на протяжении суток. Кроме того, исследуют кожную и подкожную ткань из мест введения инсулина. У некоторых собак с диабетом в местах хронических инъекций развиваются слабое воспаление, отек или утолщение дермиса и подлежащих тканей; эти изменения могут сопровождаться нарушениями всасывания инсулина после его подкожного введения (см. раздел «Аллергические реакции на инсулин», стр. 571).
Замораживание или нагревание приводит к инактивации инсулина во флаконе. Хотя при «комнатной температуре» инактивации не происходит, мы рекомендуем владельцам животных хранить препараты инсулина в дверце холодильника в условиях постоянства окружающей среды. Общим правилом инсулинотерапии сахарного диабета у людей является замена старого флакона с инсулином на новый раз в месяц, дабы исключить применение препаратов с пониженной активностью и/или нарушенной стерильностью. Некоторые ветеринары предлагают придерживаться аналогичной практики в отношении инсулинов для собак и кошек. Мы не наблюдали клинически значимой потери активности инсулина при его хранении в постоянных условиях (т.е. в холодильнике) и при соблюдении правил применения. Поэтому мы обычно не рекомендуем нашим клиентам ежемесячно покупать новый флакон инсулина, особенно когда состояние собаки или кошки с диабетом остается удовлетворительным. Тем не менее, мы проверяем активность инсулина во вновь приобретенном флаконе в тех случаях, когда у собаки или кошки развивается рецидив симптоматики сахарного диабета, особенно если владелец животного использовал более 75% имеющегося у него препарата.
Разведение инсулина - это широко распространенная практика, в первую очередь, с целью получения его очень малых доз для собак и кошек
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
565
с невысокой потребностью в экзогенном гормоне. Хотя в литературе отсутствуют сведения об исследовании сроков годности разбавленных инсулиновых препаратов, мы рекомендуем производить их замену через каждые 4-8 недель. Даже при выполнении всех предписаний по разведению и технике инъекций некоторые животные получают недостаточное количество инсулина при использовании разведенных препаратов. Этот недостаток устраняется назначением препаратов, обладающих полной биологической активностью. Для собак, которым назначены низкие дозы инсулина, следует использовать шприцы U-100 на 0,3 мл с инсулином U-100, обладающим полной биологической активностью.
Проблемы, связанные с режимом инсулинотерапии. Самыми распространенными факторами, обусловливающими недостаточно эффективный контроль гликемии, являются занижение дозировок инсулина, феномен Сомоги, уменьшение продолжительности действия инсулинов ленте и НПХ, а также однократное на протяжении суток введение инсулина. В этих случаях следует пересмотреть применяемый режим введения инсулина и внести в него необходимые изменения с целью повышения эффективности терапии, особенно если по данным анамнеза и физикального исследования у животного нет сопутствующего заболевания, вызывающего резистентность к инсулину.
Занижение доз инсулина
У большинства собак, получающих инсулин в дозах менее 1,0 ЕД/кг веса тела дважды в день, удается добиться адекватного контроля уровня гликемии. Неправильно выбранная доза в сочетании с ее введением один раз на протяжении суток служит наиболее частой причиной сохранения устойчивой клинической симптоматики. Обычно дозы инсулина менее 1,0 ЕД/кг, вводимые дважды в день, считаются заниженными. При подозрении на занижение дозы ее следует постепенно увеличить до 1-5 единиц на инъекцию (в зависимости от размера собаки). Результат изменения дозы оценивается на основании отзыва хозяина о клинической реакции животного, измерения концентраций фруктозамина и серийных определений концентрации глюкозы в крови. Если контроль уровня глюкозы остается неудовлетворительным даже при дозах инсулина более 1,0-1,5 ЕД/кг на инъекцию при введении его через каждые 12 часов, следует установить другие причины отсутствия ожидаемого эффекта терапии и/или резистентности к инсулину. Однако при увеличении доз инсулина существует опасность развития гипогликемии и феномена Сомоги, особенно у собак карликовых и миниатюрных пород (см. ниже). Риск их развития можно свести к минимуму путем постепенного повышения дозы инсулина и тщательного мониторинга эффекта терапии.
Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы (феномен Сомоги)
Высокие дозы инсулина могут вызвать выраженную гипогликемию и индуцировать контррегуляцию глюкозы (феномен Сомоги) и преходящую инсулинорезистентность. Феномен Сомоги развивается как следствие естественной физиологической реакции на гипогликемию, индуцированную избыточным количеством инсулина. Когда концентрация глюкозы в крови постепенно опускается ниже 65 мг/100 мл или когда она быстро падает до любого минимального уровня, развившаяся гипогликемия стимулирует гликогенолиз в печени и секрецию диабетогенных гормонов (в первую очередь, адреналина и глюкагона). В результате концентрация глюкозы снова повышается, проявления гипогликемии сводятся к минимуму и в течение 12 часов после начала контррегуляции глюкозы возникает состояние гипергликемии. Такой эффект отчасти объясняется тем, что у собак с сахарным диабетом секреция эндогенного инсулина недостаточна, чтобы блокировать прогрессивное повышение концентрации глюкозы в крови (рис. 11-17; см. раздел «Гипогликемия и контррегуляторный ответ», стр 679) (Cruer, Polonsky, 1998; Karam, 2001). На следующее утро концентрация глюкозы может быть чрезвычайно высокой (400-800 мг/100 мл), а ее содержание в моче, определяемое с помощью тест-полосок, устойчиво держаться на уровне 1-2 г/100 мл. В случае коррекции суточной дозы инсулина по результатам измерения концентрации глюкозы в утренних пробах мочи (особенно в отсутствие таких явных признаков гипогликемии, как общая слабость, атаксия, нетипичное поведение или судороги) она может оказаться заниженной, и животное будет получать
f Время (часы)
Рис. 11-17. Концентрация глюкозы в плазме крови у керн-терьера весом 6,1 кг после введения комбинированного препарата НПХ инсулина крупного рогатого скота и свиньи (20 ЕД- сплошная линия, 4 ЕД - пунктирная линия) в 8 часов утра. Собака получала корм в 8 часов утра и 6 часов вечера. Стрелка указывает время инъекции инсулина. (Из: Feldman ЕС, Nelson RW: Insulin-induced Hypoglycemia in Diabetic Dogs YAVMA, 180:1432, 1982).
566 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
недостаточное количество гормона. Это неизбежно заставит хозяина собаки повысить дозу на следующее утро; в результате получится замкнутый круг и состояние гипергликемии будет все более усугубляться. Незамеченная короткая продолжительность действия инсулина в сочетании с коррекцией его дозы на основании концентрации глюкозы в утренних пробах мочи традиционно является наиболее частой причиной феномена Сомоги. Поэтому мы не рекомендуем изменять дозы инсулина на основании уровня глюкозы в утренней моче.
Признаки гипогликемии обычно выражены слабо и не распознаются владельцами животных. В клинической картине сахарного диабета преобладают симптомы гипергликемии. Дозы инсулина, способные индуцировать феномен Сомоги, могут быть разными и непредсказуемы. Подозрение на феномен Сомоги чаще всего возникает у слабо компенсированных собак, которым за одну инъекцию вводят до 2,2 ЕД инсулина/кг веса тела. Однако, такой же эффект могут вызвать дозы инсулина менее 0,5 ЕД/кг на инъекцию. Особенно высокой чувствительностью к развитию феномена Сомоги под воздействием заниженных доз инсулина отличаются собаки карликовых и миниатюрных пород. Тем не менее, это расстройство следует подозревать у всех собак и кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом независимо от получаемых ими доз инсулина.
Диагноз феномен Сомоги ставится в случаях гипогликемии (концентрация глюкозы в крови ниже 65 мг/100 мл), переходящей в гипергликемию (концентрация глюкозы более 300 мг/100 мл) после введения инсулина (Feldman, Nelson, 1982). Наличие феномена Сомоги можно также предполагать при быстром падении концентрации глюкозы в крови независимо от ее конечной минимальной величины (например, падение с 400 мг/100 мл до 100 мг/100 мл в течение 2-3 часов). Если продолжительность действия инсулина превышает 12 часов, гипогликемия обычно развивается в ночное время после инъекции вечерней дозы инсулина, тогда как на следующее утро концентрация глюкозы в крови обычно превышает 300 мг/100 мл (рис. 11-18). Концентрация фруктозамина в сыворотке крови у собак с феноменом Сомоги колеблется в пределах от 300 до 600 мкмоль/л и не поддается прогнозированию (см. рис. 11-10). Концентрация фруктозамина менее 400 мкмоль/100 л у собак с сахарным диабетом и признаками его неудовлетворительной компенсации заставляет предполагать развитие феномена Сомоги. Высокая концентрация сывороточного фруктозамина отражает слабый контроль гликемии, но ничего не говорит о причинах гипергликемии. Одной из таких причин может быть феномен Сомоги.
К сожалению, диагностика феномена Сомоги сопряжена с определенными трудностями, отчасти из-за воздействия диабетогенных гормонов на концентрацию глюкозы в плазме крови после контррегуляторного эпизода. Секреция диабетогенных
Концентрация глюкозы в крови (мг/100 мл)
Рис. 11-18. Кривые концентрации глюкозы в крови у 3 собак со слабо компенсированным сахарным диабетом, получавших рекомбинантный человеческий инсулин ленте дважды в день, которые иллюстрируют типичный характер гликемических кривых, предполагающих наличие феномена Сомоги. У одной из собак минимальная концентрация глюкозы была меньше 80 мг/100 мл, после чего быстро увеличивалась (сплошная линия). У другой (пунктирная линия) наблюдалось быстрое снижение концентрации глюкозы в течение первых 2 часов после введения инсулина, за которым следовало ее столь же быстрое увеличение; быстрое падение уровня глюкозы стимулировало контррегуляцию, хотя минимальная концентрация глюкозы оставалась выше 80 мг/100 мл. У третьей собаки (точечная линия) характер гликемической кривой сам по себе не вызывал подозрения на феномен Сомоги. Однако введение ей инсулина приводило к снижению концентрации глюкозы примерно на 300 мг/100 мл в течение дня, и к моменту вечерней инъекции инсулина она была значительно ниже, чем в 8 часов утра. В случае аналогичного уменьшения концентрации глюкозы при введении инсулина в вечернее время возможны гипогликемия и феномен Сомоги в ночные часы. Это объясняет существенное повышение концентрации глюкозы в утренние часы и в целом неудовлетворительную компенсацию диабетического состояния. (Из: Nelson RW, Couto CG: Small Animal Internal Medicine. St. Louis, Mosby-Inc, 2003, p 745).
гормонов на фоне феномена Сомоги может индуцировать инсулинорезистентность, которая сохраняется на протяжении 24—72 часов после эпизода гипогликемии. Серийное определение концентрации глюкозы для построения гликемической кривой в день контррегуляции позволяет выявить гипогликемию и диагностировать феномен Сомоги. Если же серийные определения глюкозы в крови проводятся в день, когда преобладает резистентность к инсулину и гипогликемия отсутствует, то доза инсулина может оказаться неоправданно завышенной в связи с высоким уровнем глюкозы в крови (см. рис. 12-21, стр. 624). Иногда диагноз ставится, исходя из ответа на инсулинотерапию (при улучшении клинической симптоматики после снижения дозы инсулина несмотря на высокую концентрацию глюкозы в крови по данным серийных измерений). Более подробные сведения о резистентности к инсулину, индуцируемой при феномене Сомоги, приведены на стр. 679.
Для устранения феномена Сомоги следует понизить дозу инсулина. Степень уменьшения зависит
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 567
от количества инсулина, которое животное получало на момент выявления феномена Сомоги. Если собаке вводили «приемлемую» дозу инсулина, т.е. 1,0 ЕД/кг веса на одну инъекцию или менее, то ее снижают на 10-25%. Если же доза инсулина была выше 1,0 ЕД/кг, следует повторно отрегулировать уровень гликемии, вводя инсулин в дозе, рекомендованной в начале лечения, т.е. 0,25 ЕД/кг дважды в день. Оценку качества гликемического контроля (см. стр. 552) проводят спустя 1-2 недели после начала введения новой дозы инсулина и по ее результатам осуществляют дополнительную коррекцию режима терапии.
Кратковременный эффект инсулина
Продолжительность действия рекомбинантных человеческих инсулинов типа ленте и НПХ у большинства собак составляет от 10 до 14 часов, а эффективный контроль гликемии достигается с помощью двукратных на протяжении суток инъекций этих препаратов (см. рис. 11-6). Однако у некоторых животных продолжительность действия инсулинов ленте и НПХ не превышает 10 часов, т.е. значительно короче, чем необходимо для предотвращения эпизодов гипергликемии и устойчивых клинических проявлений сахарного диабета. У таких особей определение гликозурии в утренние часы с помощью тест-полосок постоянно дает значения около 1 г/100 мл или выше. Владельцы таких животных обычно жалуются на полиурию, полидипсию и уменьшение веса тела, что побуждает их менять суточные дозировки инсулина на основании результатов определения концентрации глюкозы в утренних пробах мочи. В большинстве случаев прогрессивное увеличение дозы инсулина в ответ на устойчивую гликозурию в утренние часы приводит к появлению у собак феномена Сомоги. Концентрация фруктозамина в крови варьирует, но обычно
Менее активный	Гларгин
превышает 500 мкмоль/л. Диагностическим показателем кратковременного действия инсулина служит развитие гипергликемии (концентрации глюкозы выше 250 мг/100 мл) в течение 6-10 часов после его инъекции, причем минимальная концентрация глюкозы остается выше 80 мг/100 мл (см. рис. 11-16). Для установления диагноза клиницист должен проанализировать результаты повторных определений концентрации глюкозы в крови на протяжении суток (см. стр. 556). Однократное или двукратное измерение концентрации глюкозы в дневное время обычно недостаточно для целей диагностики. Оно позволяет выявить нормальный уровень сахара в крови или слабую гипергликемию, однако, получаемые таким образом данные не отражают проблем, с которыми сталкиваются владельцы животных и не позволяют установить вызвавшие их причины. Правда, однократное или двукратное определение концентрации глюкозы в дневные часы позволяет выявить тяжелую гипергликемию, но этого недостаточно для дифференциации кратковременного эффекта инсулина от феномена Сомоги или инсулиновой резистентности. При небольшой продолжительности действия инсулина диагноз можно поставить только на основании результатов серийных определений концентрации глюкозы в крови. Терапия включает перевод животного на двукратные в течение суток инъекции препарата с большой продолжительностью действия (например, на инсулин ультраленте или гларгин) (рис. 11-19) или увеличение частоты введения инсулина (т.е. переход на трехкратные в течение суток инъекции, если продолжительность действия используемого препарата не превышает 8 часов). Не рекомендуется вводить собакам комбинированные препараты ПЦИ свиньи и крупного рогатого скота из-за возможного образования антител к инсулину (см. ниже). Оценку качества контроля уровня гликемии (см. стр. 552) проводят через 1-2 недели после начала введения новой
Максимальная продолжительность действия
:	Ультраленте	;
Протамин-цинк инсулин	i
;	Ленте	Ё
НПХ	Ё
70% НПХ,	!
Ё	30%	обыЧНОГО	:
;	кристаллического	инсулина	:
Ё	50% НПХ,	Ё
Ё	50%	обычного	;
Ё	кристаллического инсулина	Ё
;	Обычный кристаллический	Ё
инсулин	▼
у	Минимальная продолжи-
Более активный	Инсулин лиспро, аспарт	тельность действия
Рис. 11-19. Классификация типов коммерческих препаратов инсулина на основании их активности и продолжительности действия. Обратите внимание на обратную зависимость между активностью и длительностью действия. (Из: Nelson RW, Couto CG: Small Animal Internal Medicine. St. Louis, Mosby Inc, 2003, p 747 ).
568 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
дозы инсулина и в случае необходимости проводят дальнейшую коррекцию режима инсулинотерапии. Более подробные сведения о способах выявления и устранения последствий недостаточной продолжительности действия инсулина у собак с сахарным диабетом приводятся в разделе «Интерпретация гликемической кривой», стр. 559.
Продолжительное действие инсулина
У некоторых собак с сахарным диабетом инсулины ленте и НПХ действуют дольше 12 часов, и их введение дважды в день может индуцировать гипогликемию или феномен Сомоги. У таких животных после введения инсулина в утренние часы концентрация глюкозы в крови снижается до минимальной величины обычно ко времени вечерней инъекции гормона, а на следующее утро уровень гликемии, как правило, превышает 300 мг/100 мл (см. рис. 11-16). Еще одним проявлением большой продолжительности действия инсулина является постепенное снижение концентрации глюкозы между двумя последовательными инъекциями. Эффективность гипогликемического действия инсулина в отдельные дни может быть разной, по-видимому, вследствие колебаний концентрации диабетогенных гормонов, секреция которых была индуцирована в предшествовавшем периоде гипогликемии. Концентрация фруктозамина также изменяется, но обычно превышает 500 мкмоль/л. Эффективность лечения частично определяется продолжительностью действия инсулина. Суточную гликемическую кривую получают в утренние часы после однократной инъекции инсулина и кормления собаки в обычное время. Результаты серийных определений концентрации глюкозы позволяют ветеринарному врачу оценить продолжительность действия инсулина (см. раздел «Интерпретация гликемической кривой», стр. 559). Если она не превышает 16 часов, то снижают дозу того же препарата в вечернее время по сравнению с утренней дозой или назначают вместо него инъекции инсулина короткого действия дважды в день (см. рис. 11-19). Если же продолжительность действия составляет 16 часов или более, животное переводят на однократные в течение суток инъекции длительно действующего инсулина либо назначают инсулин НПХ или ленте утром и обычный инсулин в вечернее время (через 16-18 часов после утренней инъекции). Цель применения инсулинов разного типа на протяжении суток состоит в увеличении продолжительности их суммарного действия до 24 часов. Так, например, если продолжительность действия инсулина ленте составляет примерно 16 часов, а обычного инсулина 6-8 часов, то сочетанное применение препаратов того и другого типа обеспечивает общую продолжительность действия около 22-24 часов. Различия активности инсулинов с большой и промежуточной продолжительностью действия по сравнению с обычным инсулином обусловливают необходимость введения разных
доз в утреннее и вечернее время. Обычный инсулин обладает более высокой активностью, поэтому его гипогликемическое действие, сопоставимое с таковым инсулинов НПХ, ленте и ультраленте, достигается при меньших дозах.
Неадекватная абсорбция инсулина
Медленное или неадекватное всасывание инсулинов ультраленте и гларгина из мест их подкожного введения является серьезной проблемой у собак с сахарным диабетом. Это не относится к скорости абсорбции инсулинов НПХ и ленте. Данные о неадекватном всасывании инсулинов с большой продолжительностью действия приведены на стр. 626.
Антитела к инсулину в крови
Все коммерческие препараты инсулинов эффективны при введении собакам с сахарным диабетом. Инсулин обладает иммуногенными свойствами, и образующиеся к нему антитела могут как усиливать и продлевать фармакодинамическое действие гормона, выступая в качестве его носителя, так и нейтрализовать инсулин и тем самым ослаблять его эффект (Bolli et al, 1984; Marshall et al, 1988; Lahtela et al, 1997). По другим данным, антитела к инсулину могут и не оказывать никакого влияния на выбор доз инсулина и качество контроля диабета (Lindholm et al, 2002). Наш опыт показывает, что образование антител к инсулину у собак с сахарным диабетом может отрицательно сказываться на эффективности лечения, затруднять поддержание желаемого уровня гликемии и в экстраординарных случаях вызывать тяжелую инсулинорезистентность (рис. 11-20). Помимо этого, антитела к инсулину могут быть причиной неупорядоченных колебаний концентрации глюкозы в плазме крови; при этом нарушается корреляция между сроками введения инсулина и изменениями концентрации глюкозы (рис. 11-21). По-видимому, такие колебания вызваны нерегулярными и непредсказуемыми изменениями содержания свободного (т.е. не связанного антителами) инсулина в кровяном русле (Bolli et al, 1984). У больных сахарным диабетом людей антитела могут совершенно неожиданно вызывать тяжелую, угрожающую жизни гипогликемию. Мы наблюдали сходный синдром у собак с диабетом, получавших комбинированный препарат инсулинов свиньи и крупного рогатого скота.
Антитела к инсулину образуются при многократных инъекциях чужеродного инсулина. Различия пространственной структуры и аминокислотной последовательности экзогенного инсулина по сравнению с собственным эндогенным гормоном приводят к образованию антител. При этом конформационное положение эпитопов (антигенных участков молекулы) имеет более важное значение, чем линейная последовательность аминокис
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 569
лотных остатков (Thomas et al, 1985; Thomas et al, 1988; Nell, Thomas, 1989; Davison et al, 2001). Чем больше вводимый инсулин отличается от эндогенного инсулина животного, тем больше вероятность образования антител в значительных, внушающих опасение количествах. Инсулины собаки, свиньи и рекомбинантный человеческий инсулин имеют сходные аминокислотные последовательности, поэтому последний не должен обладать выраженной антигенной активностью при введении собакам (Feldman et al, 1983; Ganong, 1991). С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) антиинсулиновые антитела были обнаружены примерно у 5% собак, получавших рекомбинантный человеческий инсулин (Harb-Hauser et al, 1998).
В отличие от этого, аминокислотные последовательности инсулинов собаки и крупного рогатого скота различаются, и антитела к инсулину были обнаружены у 65% собак, получавших только инсу-
лин крупного рогатого скота (Davison et al, 2003), и приблизительно у 40-50% собак, которым вводили комбинированные препараты инсулинов свиньи и крупного рогатого скота, на 90% состоящие из свиного инсулина (Haines, 1986; Harb-Hauser et al, 1998). Как показывает наш опыт, наличие антител к инсулину в сыворотках крови собак с сахарным диабетом сопровождается нерегулярным и зачастую неудовлетворительным контролем гликемии, невозможностью поддерживать ее на желаемом уровне на протяжении достаточно длительного времени, необходимостью часто корректировать дозы инсулина и повышенной вероятностью возникновения тяжелой резистентности к инсулину (т.е. устойчивой концентрации глюкозы в крови выше 400 мг/100 мл). Введение собакам рекомбинантного человеческого инсулина обеспечивает гораздо более стабильный контроль уровня глюкозы на протяжении длительного времени. Перевод на этот
Рис. 11-20. Концентрация глюкозы и инсулина в сыворотке крови у овариэктомированной собаки весом 7,6 кг, получавшей подкожные инъекции комбинированного препарата ленте инсулинов крупного рогатого скота и свиньи в дозе 1,1 ЕД/кг (сплошная линия). У собаки имелись тяжелая полиурия и полидипсия и значительная потеря веса. Через 48 часов после прекращения терапии базальная концентрация инсулина превышала 1000 мкЕД/мл. Это заставило предположить наличие антиинсулиновых антител и побудило перевести животное на инъекции рекомбинантного человеческого инсулина. Через 2 недели после перевода улучшилась клиническая симптоматика, а также гликемическая кривая, полученная через 4 недели, в течение которых собаке вводили рекомбинантный человеческий ленте инсулин в дозе 0,9 ЕД/кг (пунктирная линия), обеспечивший эффективный контроль гликемии. Высказано предположение, что после терапии рекомбинантным человеческим препаратом антиинсулиновые антитела, искажавшие результаты радиоиммунологического определения, исчезли, что позволило более точно оценивать изменения концентрации инсулина в крови. Стрелка указывает время введения инсулина и кормления собаки.
570 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
препарат животных, ранее получавших комбинированный инсулин свиньи и крупного рогатого скота и имевших антиинсулиновые антитела, приводил к исчезновению антител через 4-6 недель (по результатам ИФА). Мы рекомендуем использовать рекомбинантный человеческий инсулин для лечения сахарного диабета у собак, дабы избежать проблем, связанных с эффективностью инсулина и, по-види-мому, вызванных циркулирующими антиинсулино-выми антителами.
В редких случаях предполагают образование антител к инсулину у собак с плохо компенсированным сахарным диабетом даже при введении им рекомбинантного инсулина человека, если не удается выявить иные причины неудовлетворительного контроля уровня гликемии. Для подтверждения
400-1
о J--1------1-----1------1-----1------1-----1
08.00	Полдень	16.00	20.00	Полночь 04.00	08.00
Рис. 11-21. Концентрация глюкозы в крови кобеля весом 50 кг, получавшего подкожные инъекции комбинированного препарата ленте инсулинов крупного рогатого скота и свиньи в дозе 0,7 ЕД/кг ( сплошная линия ). Обратите внимание на неупорядоченные колебания концентрации глюкозы. Собака ослепла из-за образования катаракты, имела тяжелую полиурию, полидипсию и значительно пониженный вес тела. Через 24 часа после прекращения терапии базальная концентрация инсулина в сыворотке крови составляла 825 мкЕД/мл. Это заставило предположить наличие антиинсулиновых антител и перевести животное на инъекции рекомбинантного человеческого инсулина. Через 1 месяц после начала введения собаке рекомбинантного человеческого ленте инсулина в дозе 0,5 ЕД/кг, обеспечившего эффективный контроль уровня гликемии, клиническая симптоматика и гликемическая кривая (пунктирная линия) улучшились и прекратились неупорядоченные колебания концентрации глюкозы.
наличия антител, связывающих инсулин, следует использовать методы, апробированные для этой цели на собаках с сахарным диабетом, хотя соответствующие коммерческие наборы в настоящее время труднодоступны. Циркулирующие антиинсулиновые антитела могут влиять на результаты определений концентрации инсулина в сыворотке крови с помощью РИА таким же образом, как антитела к тиреоидным гормонам влияют на результаты РИА при определении концентраций Т3 и Т4 (см. рис. 3-14, стр. 122). Знание этого повышает внимание клиницистов к антиинсулиновым антителам как возможной причине инсулинорезистентности. В нашей лаборатории для измерения концентрации инсулина в сыворотке крови применяется система монофазного разделения в пробирках с нанесенными на стенки антителами к этому гормону. Наличие антител к инсулину в пробах крови служит причиной сильного завышения результатов при определении его концентрации с помощью РИА. В отсутствие антител, влияющих на результаты РИА, у собак и кошек с сахарным диабетом концентрация сывороточного инсулина через 24 часа после введения экзогенного гормона обычно ниже 50 мкЕД/мл. В то же время, при наличии антител, искажающих результаты РИА, концентрация инсулина через 24 часа после инъекции экзогенного гормона обычно выше 400 мкЕД/мл и может быть больше 1000 мкЕД/мл (см. рис. 11-20). При обнаружении антител к инсулину у собак, получающих рекомбинантный человеческий инсулин, следует рассмотреть целесообразность использования препарата более высокой степени очистки (например, обычного кристаллического инсулина) и/или перевода животного на очищенный свиной инсулин. Поскольку действие обычного кристаллического инсулина после подкожной инъекции сохраняется на протяжении примерно 6-8 часов, при лечении сахарного диабета у собак и кошек в домашних условиях его следует вводить через каждые 8 часов.
Аллергические реакции на инсулин
Выраженные аллергические реакции на инсулин отмечаются почти у 5% людей с сахарным диабетом. Они проявляются в форме покраснения кожи, зуда, уплотнения тканей в местах инъекций инсулина и иногда системных нарушений, сопровождающихся крапивницей, ангионевротическим отеком или анафилаксией (Unger, Foster, 1998). Помимо этого, подкожные ткани в местах введения инсулина претерпевают атрофические или гипертрофические изменения, включая липоатрофию и липодистрофию. В анамнезе многих людей с сахарным диабетом и аллергическими реакциями на инсулин имеются данные о повышенной чувствительности и к другим лекарственным средствам. Сообщений об аллергических реакциях на инсулин у собак и кошек с диабетом мало. Болезненность инъекций инсулина обычно обусловлена не отрицательной
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 571
реакцией на гормон как таковой, а нарушением техники его введения или неправильным выбором места инъекции. Хроническое введение инсулина в один и тот же участок тела может вызвать воспаление или утолщение кожи и подкожных тканей, так же как иммунную реакцию на инсулин либо на другой присутствующий во флаконе белок (в частности, протамин). Воспаление или утолщение кожи и подкожных тканей ухудшает абсорбцию инсулина, что приводит к рецидивам клинических проявлений сахарного диабета. Эта проблема снимается периодическим изменением мест инъекций. Иногда у собак и кошек в местах инъекций инсулина развиваются очаговая подкожная отечность или набухание тканей, которые могут служить проявлениями аллергической реакции на экзогенный гормон. В таких случаях животное переводят на более гомологичный препарат инсулина (очищенный свиной инсулин для собак и очищенный инсулин крупного рогатого скота для кошек) либо на препарат с более высокой степенью очистки (например, обычный кристаллический инсулин). Тем самым сводится к минимуму вероятность иммунной реакции на чужеродный инсулин или на присутствующие в препарате белковые примеси. Нам до сих пор не удалось подтвердить наличие системных аллергических реакций на инсулин у собак и кошек.
Сопутствующие расстройства, вызывающие инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность - это состояние, при котором нормальное количество инсулина вызывает слабую биологическую реакцию. Инсулинорезистентность является следствием нарушений, имеющих место как до взаимодействия инсулина с его рецепторами (т.е. на пререцепторном уровне), так и после этого взаимодействия (т.е. на пострецепторном уровне) (Ihle, Nelson, 1991). Пререцепторные нарушения связаны с уменьшением концентрации свободного, метаболически активного инсулина, его разрушением и образованием антиинсулиновых антител. Нарушения на уровне рецепторов включают изменение их концентрации и связывающей способности, а также образование антител к инсу-лин-рецепторным комплексам. Клинически трудно различить пострецепторные и рецепторные нарушения и нередко имеются и те и другие. У собак и кошек рецепторные и пострецепторные нарушения обычно приписывают ожирению или избыточной секреции гормонов антагонистов инсулина, таких как кортизол, глюкагон, адреналин, гормон роста, прогестерон или тиреоидные гормоны.
Реакция на ту или иную дозу инсулина не может служить критерием резистентности к инсулину. Терапевтическую эффективность препаратов инсулина у собак с сахарным диабетом оценивают посредством сопоставления их дозы в пересчете на вес тела и качества контроля уровня гликемии. У большинства этих животных приемлемый глике
мический контроль (т.е. концентрация глюкозы в крови в пределах от 100 до 250 мг/100 мл) достигается при двукратном на протяжении суток введении инсулинов с большой или промежуточной продолжительностью действия в дозах менее 1,0 ЕД/кг веса тела. Подозрение на наличие инсули-норезистентности возникает в тех случаях, когда контроль уровня гликемии остается неудовлетворительным несмотря на введение инсулина в дозах более 1,5 ЕД/кг, когда для поддержания концентрации глюкозы в крови на уровне ниже 300 мг/100 мл требуется дополнительное количество инсулина (т.е. дозы свыше 1,5 ЕД/кг) (рис. 11-22) и когда не удается добиться стабильного контроля гликемии, а потребность в инсулине на протяжении нескольких недель терапии постоянно изменяется (рис. 11-23). Если концентрация глюкозы во время ее серийных измерений не опускается ниже 300 мг/100 мл, то это свидетельствует, хотя и не обязательно, об ин-сулинорезистентности. Гликемическая кривая, характерная для состояния инсулинорезистентности, может быть получена также при индуцированной стрессом гипергликемии, феномене Сомоги и других явлениях, сопровождающих инсулинотерапию (табл. 11-16). В то же время снижение концентрации глюкозы в плазме крови ниже 300 мг/100 мл может иметь место при заболеваниях, вызывающих относительно слабую инсулинорезистентность. У животных с инсулинорезистентностью концентрация фруктозамина в сыворотке крови обычно превышает 500 мкмоль/л, а в случаях тяжелой и устойчивой инсулинорезистентности может возрастать до 700 мкмоль/л и более. К сожалению, повышенная концентрация фруктозамина отражает лишь слабый контроль уровня гликемии и не является показателем инсулинорезистентности как таковой.
Тяжесть инсулинорезистентности отчасти определяется ее этиологией. Она может быть слабой и устраняться повышенными дозами инсулина, но может быть очень тяжелой и сопровождаться выраженной гипергликемией независимо от вида и дозы вводимого инсулина. Ряд причин инсулинорезистентности вполне очевиден уже при выявлении сахарного диабета (в частности, ожирение или введение препаратов - антагонистов инсулина, таких как глюкокортикоиды и мегестрола ацетат). Другие причины устанавливаются с трудом в процессе всестороннего диагностического обследования. В принципе, инсулинорезистентность может быть вызвана любым сопутствующим воспалительным или инфекционным заболеванием, гормональным расстройством или неопластическим процессом; в любом случае она снижает эффективность инсулина (см. табл. 11-16). Как показывает наш опыт, эффективность инсулинотерапии у собак чаще всего понижается при таких сопутствующих сахарному диабету клинических состояниях, как тяжелая форма ожирения, гиперкортицизм, хронический панкреатит, недостаточность функции почек, кожная
572
• САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
Рис. 11-22. Гликемические кривые кобеля весом 12 кг с сахарным диабетом и нелеченым гипотиреозом, который получал рекомбинантный человеческий инсулин ленте в дозе 2,2 ЕД/кг (сплошная линия). Большое количество инсулина, требовавшееся для снижения концентрации глюкозы в крови, предполагало наличие инсулинорезистентности. Эффективность гликемического контроля удалось повысить назначением терапии натрия левотироксином (пунктирная линия), которая позволила также снизить дозу инсулина до 0,9 ЕД/кг. Стрелка указывает время инъекции инсулина и кормления животного.
1
Рис. 11-23. Гликемические кривые 9-летней кошки с сахарным диабетом и рецидивирующими симптомами панкреатита (сонливостью, отсутствием аппетита, полиурией, полидипсией и снижением веса тела). При возобновлении панкреатита повышалась концентрация глюкозы в плазме крови (сплошная линия). При исчезновении признаков панкреатита концентрация глюкозы понижалась до допустимого уровня (пунктирная линия). Гликемические кривые были получены, когда кошке дважды в день делали подкожные инъекции инсулина ультраленте в дозах 4 ЕД (сплошная и пунктирная линии без кружков) и инъекции инсулина ленте в дозе 3 ЕД (сплошная и пунктирная линии с темными кружками). Обратите внимание, что сопутствующий панкреатит снижал эффективность контроля гликемии. Стрелка указывает время инъекций инсулина и кормления животного.
сахарный диабет у собак
573
ТАБЛИЦА 11-16. ИЗВЕСТНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ИНСУЛИНА ИЛИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ У СОБАК И КОШЕК С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Связанные с инсулиноте-рапией___________________
Использование неактивного инсулина
Использование разбавленного инсулина
Нарушение техники инъекций
Использование неадекватной дозы
Феномен Сомоги
Неправильный выбор частоты введения инсулина
Нарушение абсорбции инсулина, особенно при использовании препаратов типа ультраленте
Избыточное количество антиинсулиновых антител
Обусловленные сопутству-ющим заболеванием_________
Применение диабетогенных препаратов
Г иперкортицизм
Диэструс (у сук)
Акромегалия (у кошек)
Инфекция, особенно ротовой полости и мочевых путей
Гипотиреоз (у собак) Гипертиреоз (у кошек) Недостаточность функции почек
Недостаточность функции печени
Сердечная недостаточность Глюкагонома (у собак) Феохромоцитома Хроническое воспаление, особенно панкреатит
Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы
Тяжелое ожирение Г иперлипидемия Опухоли
инфекция, инфекции ротовой полости и мочевых путей и гиперлипидемия. Кроме того, на эффективность инсулина влияют такие факторы, как введение лекарственных средств, обладающих диабетогенной активностью (глюкокортикоидов), диэструс или наличие антиинсулиновых антител у животных, получающих инсулин крупного рогатого скота.
Исчерпывающий анамнестический анализ и тщательное физикальное обследование являются наиболее важными способами выявления сопутствующих сахарному диабету заболеваний. Страдает ли собака тяжелой формой ожирения? Получает ли она лекарственные препараты, оказывающие диабетогенное действие? Подвергалась ли собака овариэктомии, а если нет, то когда была последняя течка? Замечал ли хозяин какие-либо клинические признаки, свидетельствующие о наличии сопутствующего расстройства (например, гематурию или влагалищные выделения)? Нарушения, выявляемые в процессе физикального исследования, также могут служить подтверждением антагонизма действию инсулина или инфекционного процесса и, таким образом, облегчать диагностическую оценку состояния животного. Если анамнестический анализ и/или физикальное исследование не выявляют существенных сопутствующих отклонений, дальнейший скрининг с целью их идентификации проводится на основании данных ОАК, биохимического анализа сыворотки, определения концентрации прогестерона (у интактных самок), УЗИ брюшной полости и анализа мочи в сочетании с ее посевом на культуральную среду. Необходимость дополни-
ТАБЛИЦА 11-17. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ У СОБАК И КОШЕК ПРИ
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
ОАК, биохимический анализ сыворотки, анализ мочи Культивирование проб мочи
Определение активностей липазы и амилазы в сыворотке крови (показатели панкреатита)
Определение трипсиноподобной иммунореактивности в сыворотке крови (показатель недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и панкреатита)
Пробы для оценки функции коры надпочечников: провокационная проба с АКТГ (выявление спонтанного и ятрогенного гиперкортицизма) ингибирующая проба с низкими дозами дексаметазона (выявление спонтанного гиперкортицизма)
Пробы для оценки функции щитовидной железы: определение общего и свободного тироксина в сыворотке крови (выявление гипотиреоза или гипертиреоза) определение эндогенного ТТГ (выявление гипотиреоза) провокационная проба с ТТГ (выявление гипотиреоза) провокационная проба с тиреотропин рилизинг-гормоном (выявление гипотиреоза и гипертиреоза) ингибирующая проба с трийодотиронином (выявление гипертиреоза)
Определение концентрации прогестерона в сыворотке крови (показатель диэструса у интактных сук)
Определение концентраций гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1 в сыворотке крови (выявление акромегалии)
Определение концентрации инсулина в сыворотке крови через 24 часа после прекращения инсулинотерапии (выявление антиинсулиновых антител)
Определение концентрации триглицеридов в сыворотке крови (показатель гиперлипидемии)
Ультразвуковое исследование брюшной полости (выявление адреномегалии, опухолей надпочечников, панкреатита и опухолей поджелудочной железы)
Рентгенография грудной полости (выявление кардиомегалии и новообразований)
Компьютерная и магнитно-резонансная томография (выяв-ление опухоли гипофиза)
тельного тестирования определяется результатами указанных скрининговых процедур (табл. 11-17).
Ожирение. Ожирение вызывает вторичную обратимую резистентность к инсулину вследствие понижения содержания рецепторов инсулина, уменьшения сродства их связывания с гормоном и нарушения внутриклеточных процессов обмена глюкозы на пострецепторном уровне (Trugila et al, 1985). Снижение веса тела повышает чувствительность тканей к инсулину, по-видимому, благодаря снижению индуцируемой ожирением инсулино-резистентности. По возможности, следует корректировать вес тела животных с помощью соответствующего рациона (см. стр. 544) и физических нагрузок. Контроль уровня гликемии позволяет уменьшить тяжесть гипергликемии, обусловленной сочетанным эффектом ожирения, неправильного питания и неадекватной инсулинотерапии. Однако нормализация концентрации глюкозы невозможна, если инсулинорезистентность обусловлена сопутствующими диабету воспалительными, инфекцион
574 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
ными и неопластическими процессами либо гормональными расстройствами.
Прогестерон. Независимо от характера астральных циклов в анамнезе, у всех интактных собак с впервые диагностированным или плохо компенсированным диабетом нельзя исключать наличие инсулинорезистентности, обусловленной диэструсом. В фазе диэструса в крови повышается концентрация прогестерона, который является прямым антагонистом инсулина и, кроме того, стимулирует секрецию гормона роста. Прогестерон препятствует связыванию инсулина с рецепторами и уменьшает поступление глюкозы в ткани (Ryan, Enns, 1988). Антагонистическое инсулину действие гормона роста обусловлено уменьшением количества рецепторов инсулина и торможением транспорта глюкозы, возможно, в результате изменения экспрессии генов транспортеров глюкозы (Moller, Flier, 1991). Введение собакам прогестогенов (например, медроксипрогестерона ацетата) также усиливает секрецию гормона роста (Eigenmann, Rijnberk, 1981; Eigenmann et al, 1983).
Тяжесть инсулинорезистентности, обусловленной диэструсом, быстро возрастает по мере увеличения концентрации ростового гормона в плазме крови под воздействием высвобождающегося из желтых тел прогестерона. Столь же быстро уменьшается способность инсулина снижать концентрацию глюкозы в крови, несмотря на его введение в дозах, значительно превышающих 2,2 ЕД/кг на инъекцию. Это может привести к развитию угрожающего жизни диабетического кетоацидоза. В такой ситуации рекомендуется быстро выявить повышение концентрации прогестерона в крови и провести овариогистерэктомию. В большинстве коммерческих лабораторий гормонального анализа концентрация прогестерона в сыворотке крови выше 2 нг/мл принята в качестве показателя диэструса. Понижение концентрации прогестерона до величины, наблюдающейся в анэструсе, устраняет стимуляцию секреции гормона роста; такое понижение происходит в результате спонтанной регрессии желтых тел, после овариогистерэктомии или прекращения введения экзогенного прогестерона. Эффективность инсулинотерапии обычно повышается через 7 дней после овариогистерэктомии или отмены прогестерона. После снижения концентрации гормона роста до нормальной базальной величины у сук, сохраняющих достаточное количество функционально активных бета-клеток, толерантность к углеводам нормализуется (см. раздел «Вторичный диабет у собак», стр. 532).
Гиперкортицизм. Гиперкортицизм, как спонтанный, так и вызванный введением экзогенных глюкокортикоидов, является одной из наиболее частых причин тяжелой инсулинорезистентности у собак с сахарным диабетом (табл. 11-18). Глюкокортикоиды противодействуют инсулину как в гепатоцитах, так и в периферических клетках. Они могут индуцировать инсулинорезистентность, не-
ТАБЛИЦА 11-18. ПРИЧИНЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИХ ЧАСТОТА У ПРОИЗВОЛЬНО ОБСЛЕДОВАННЫХ 65 СОБАК И 54 КОШЕК С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ДАННЫЕ U.C. DAVIS ЗА ПЕРИОД С 1990 ПО 1995 Г.Г.)
Причина	Собаки с сахарным диабетом	Кошки с сахарным диабетом
Г иперкортицзим	38%	17%
Акромегалия	-	19%
Бактериальная инфекция	16%	9%
Диэструс	8%	-
Недостаточность функции почек, печени или сердца	6%	15%
Гипотиреоз	9%	-
Гипертиреоз	-	9%
Применение диабетогенных лекарственных средств	3%	9%
Хронический панкреатит	5%	6%
Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы	5%	4%
Антиинсулиновые антитела	5%	2%
Глюкагонома	4%	-
Феохромоцитома	2%	-
Различные новообразования	-	9%
посредственно уменьшая число или активность транспортеров глюкозы, или косвенно, повышая концентрацию глюкагона и свободных жирных кислот в крови (Moller, Flier, 1991). Подавление утилизации глюкозы клетками под действием глюкокортикоидов не сопровождается изменениями на уровне рецепторов инсулина.
У многих собак одновременно развиваются спонтанный гиперкортицизм и сахарный диабет. Нередко встает вопрос о том, какое из этих расстройств первично. Ответ на него до сих пор не получен, однако, мы полагаем, что сначала развивается гиперкортицизм, а симптомы субклинического диабета становятся явными вследствие инсулинорезистентности, обусловленной аномально высокой гормональной активностью коры надпочечников. Во всех случаях первым диагностируется сахарный диабет, отчасти потому, что первичное диагностическое обследование по поводу полиурии и полидипсии включает ОАК, анализ биохимического профиля сыворотки и мочи, которые сразу же выявляют гипергликемию и гликозурию. Выявляемые при физикальном исследовании характерные для гиперкортицизма нарушения, такие как эндокринная алопеция, истончение кожи или увеличение размеров живота, обычно еще не проявляются к моменту диагноза сахарного диабета; они идентифицируются спустя несколько недель по мере усиления тяжести гиперкортицизма. Гепатомегалия, гиперхолестеринемия или изменение активности печеночных ферментов обычно приписываются наличию диабета. Ранними индикаторами гиперкортицизма
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 575
у собак с сахарным диабетом являются активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови выше 500 МЕ/л, удельный вес мочи ниже 1.020 (особенно при наличии гликозурии) и адреномегалия, выявляемая при УЗИ брюшной полости. Эффективность контроля уровня гликемии у собак с диабетом и нелеченым гиперкортицизмом весьма вариабельна и частично зависит от тяжести и продолжительности гиперкортизолемии. На ранних стадиях развития гиперкортицизма у собак с сахарным диабетом может сохраняться чувствительность к инсулину, и диабет хорошо поддается компенсации обычными дозами гормона. Однако с течением времени (через несколько месяцев) становится все труднее контролировать уровень глюкозы, и, в конце концов, развивается тяжелая инсулинорезистентность. У всех собак с плохо компенсированным диабетом, независимо от результатов физикального исследования или рутинных диагностических тестов, следует предполагать наличие гиперкортицизма, если инсу-линотерапия не дает желаемого эффекта.
При интерпретации результатов тестирования функции системы гипофиз-кора надпочечников (например, стимулирующей пробы с АКТГ, ингибирующей пробы с низкими дозами дексаметазона или оценки отношения концентраций кортизола и креатинина в моче) следует принимать во внимание влияние плохо компенсированного сахарного диабета на секреторную активность коры надпочечников. В одном из исследований при тестировании функции коры надпочечников у 15 собак с хорошо компенсированным сахарным диабетом были получены нормальные результаты (Zerbe et al, 1988). В отличие от этого, у многих обследованных нами животных с плохо компенсированным диабетом тестирование функции надпочечников с помощью одной или нескольких диагностических проб свидетельствовало о наличии гиперкортицизма, хотя вскрытие выявило нормальное состояние гипофиза и надпочечников. У собак с плохо, а иногда и с хорошо компенсированным сахарным диабетом отмечается несколько повышенный ответ кортизола в пробе с АКТГ (т.е. концентрация кортизола в крови после введения АКТГ достигает 18-24 мкг/100 мл), высокое отношение концентраций кортизола и креатинина в моче и, реже, отсутствие подавления секреции кортизола до уровня ниже 1,5 мкг/100 мл в ингибирующей пробе с низкими дозами дексаметазона. Можно думать, что эти показатели являются следствием хронического «стресса», обусловленного неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета и связанных с этим проблем. Поскольку стрессорное воздействие плохо компенсированного диабета может влиять на результаты тестирования функционального состояния системы гипофиз-кора надпочечников, диагноз гиперкортицизма должен всегда базироваться на комплексном анализе данных анамнеза, физикального исследования, тестирования функции гипофизарно-надпочечниковой системы и УЗИ. Следует также принимать во вни
мание имеющиеся клинические симптомы и иные признаки, заставляющие предполагать наличие гиперкортицизма. Решение о необходимости терапии принимается, исходя из этиологии данного заболевания (гипофизарного или надпочечникового происхождения), тяжести его клинических проявлений, наличия или отсутствия инсулинорезистентности и качества контроля гликемии. Терапия может быть противопоказана при установлении диагноза зависимого от гипофиза гиперкортицизма, особенно в отсутствие клинических проявлений заболевания и явной инсулинорезистентности при удовлетворительном контроле гликемии. Вопросы диагностики и лечения гиперкортицизма у собак исчерпывающе изложены в гл. 6.
Бактериальные инфекции. Хорошо известно пагубное влияние сахарного диабета на заболеваемость и смертность при инфекционных заболеваниях у человека (Bertoni et al, 2001). Не менее часто инфекционные заболевания поражают собак и кошек с сахарным диабетом; по-видимому, диабет сходным образом повышает чувствительность к инфекциям у животных и у людей (Hess et al, 2000b; Peikes et al, 2001). Постулируются следующие механизмы повышения чувствительности к инфекциям при сахарном диабете: ухудшение кровоснабжения вследствие сопутствующих микроангиопатии и атеросклероза, которые снижают поступление кислорода, фагоцитов и антител к месту инфекции; нарушение гуморального иммунитета вследствие подавления образования антител; аномальный хемотаксис нейтрофилов; расстройство фагоцитоза и механизмов внутриклеточной гибели возбудителей; нарушение клеточного иммунитета (Possilli, Leslie, 1994; McMahon, Abistrian, 1995; Joshi et al, 1999). Многие из этих дефектов защитной реакции животных устраняются, по крайней мере, частично при улучшении контроля уровня гликемии.
У людей с бактериальными инфекциями на фоне сахарного диабета развиваются устойчивая гипер-глюкагонемия и инсулинорезистентность (Nelson, 1989). Антиинсулиновое действие глюкагона в основном ограничивается печенью, где он стимулирует глюконеогенез, гликогенолиз и кетогенез, однако, он также может нарушать транспорт глюкозы в периферических тканях (Moller, Flier, 1991). Значение глюкагона как фактора развития инсулинорезистентности у собак и кошек с сахарным диабетом требует уточнения. Лечение клинических проявлений тяжелой бактериальной инфекции (особенно когда она поражает мочевые пути, кожу и ротовую полость) улучшает гликемический контроль.
Бактериальные инфекции обычно выявляются в ходе физикального исследования, при проведении ОАК, анализа мочи и иногда в посевах проб крови. Учитывая высокую частоту бактериальных инфекций при сахарном диабете, целесообразно в тех случаях, когда не удается установить причину инсулинорезистентности, оценить влияние пробной терапии антибиотиками на эффективность
576 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
гликемического контроля. В этих условиях мы рекомендуем введение бактерицидного антибиотика с широким спектром действия, например, амоксициллина клавуланата (амоксиклава) в течение 10-14 дней и проведение повторной оценки качества контроля гликемии до окончания терапии.
Почечная недостаточность. Недостаточность почечной функции и сахарный диабет - обычные гериатрические заболевания, которые часто сосуществуют, особенно у старых кошек. Нарушение функции почек может развиваться как осложнение диабета (в частности, диабетическая нефропатия, см. стр. 581) либо независимо на фоне диабета у животных старшего возраста. По мере ухудшения работы почек у людей с сахарным диабетом и сопутствующей нефропатией увеличивается риск тяжелой гипогликемии вследствие уменьшения скорости почечного клиренса инсулина и продукции глюкозы в почках в процессе глюконеогенеза (см. стр. 678) (Stumvoll et al, 1997; Rave et al, 2001). Одновременно подавляется реакция тканей на действие инсулина (т.е. понижается их чувствительность к инсулину), что приводит к ухудшению метаболического контроля диабетического состояния (Eidemak et al, 1995). Для собак и кошек с сахарным диабетом и сопутствующей почечной недостаточностью характерны повышенная продолжительность действия инсулина, резистентность к инсулину, и реже гипогликемия. Взаимосвязь между развитием и тяжестью почечной недостаточности, тяжестью инсулинорезистентности и уменьшением скорости почечного клиренса инсулина служит причиной непредсказуемых колебаний эффективности контроля гликемии и потребности животных в инсулине. Такая ситуация ставит сложные задачи перед ветеринаром и владельцем животного. Более того, сопутствующая недостаточность почечной функции больше не позволяет полагаться на достоверность такого важного показателя контроля диабета, как тяжесть полиурии и полидипсии. В большинстве таких случаев основное внимание уделяется лечению почечной недостаточности, а режим инсулинотерапии модифицируется с целью достижения максимально возможной компенсации диабета. Одновременно стараются предотвратить гипогликемию, при этом надо понимать, что обеспечить удовлетворительную компенсацию в данных условиях будет трудно, а полиурия и полидипсия останутся независимо от качества гликемического контроля.
Хронический панкреатит. Хронические воспалительные процессы затрудняют контроль гликемии. Самым частым таким заболеванием у собак и кошек с сахарным диабетом является панкреатит. Хронический панкреатит был выявлен при посмертном вскрытии почти у 35% собак и 50% кошек, болевших диабетом (Alejandro et al, 1988; Goosens et al, 1995). Большинство этих животных имели сходный анамнез, характеризовавшийся неудовлетворительной компенсаций диабетических расстройств,
часто меняющейся потребностью в инсулине, частым повышением концентрации глюкозы в плазме крови до уровня выше 300 мг/100 мл, наличием эпизодов сонливости и отсутствия аппетита и жалобами со стороны хозяев на «плохое самочувствие» их питомцев (см. рис. 11-23). Безуспешные попытки разрешить эти проблемы вынуждали, в конце концов, прибегать к эвтаназии многих собак и кошек. Диагностика хронического панкреатита затруднительна - необходим комплексный анализ клинической симптоматики, результатов физикального исследования, концентрации липазы, ТПИ в сыворотке крови, данных УЗИ поджелудочной железы и других характеристик, предполагающих наличие этого заболевания (см. раздел «Ферменты поджелудочной железы» а стр. 537). Столь же трудно добиться желаемой реакции животных на терапию, включая внутривенное вливание жидкостей, изменение режима питания и введение преднизона в подавляющих воспаление дозах. Состояние многих собак и кошек с хроническим панкреатитом остается неудовлетворительным несмотря на проводимое лечение.
Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы. Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы (НЭПЖ) относительно редкое осложнение сахарного диабета, которое, по-видимому, развивается как следствие хронического панкреатита. Наш опыт показывает, что большинство собак с диабетом и НЭПЖ плохо отвечают на инсулинотерапию. К тому же они прогрессивно теряют в весе, несмотря на «зверский» аппетит, что, в конце концов, приводит к истощению, и имеют преимущественно мягкий стул вместо характерного для классической НЭПЖ обильного стула с неприятным запахом. При пальпации живота может выявляться слабое диффузное утолщение тонкого кишечника. Для установления диагноза НЭПЖ у собак с диабетом требуется определение ТПИ в сыворотке крови, которая при НЭПЖ ниже 2,5 мкг/л (Widberg et al, 1999; Widberg, Westermarck, 2002). Лечение посредством заместительного введения ферментов поджелудочной железы, метронидазола и, в случае необходимости, легко усвояемой диеты с низким содержанием жиров позволяет улучшить клиническую симптоматику и контроль гликемии, а зачастую и снизить суточную потребность в инсулине.
Гипотиреоз. Инсулинорезистентность была выявлена у собак с гипотиреозом, который купировался заместительной терапией тиреоидными гормонами (Ford et al, 1993). Предлагаются весьма противоречивые механизмы нарушения толерантности к углеводам, обусловленного недостаточностью тиреоидных гормонов. Большинство авторов считают, что эти механизмы включают нарушение стимуляции инсулином транспорта и обмена глюкозы на пострецепторном уровне (Amer et al, 1984; Pedersen et al, 1988). Влияние недостаточности тиреоидных гормонов на секрецию инсулина и его рецепторы неясно.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 577
По данным разных авторов, секреция инсулина может быть как увеличена, так и снижена в этих условиях, равно как и количество рецепторов инсулина и их сродство к гормону может быть увеличено, снижено или оставаться неизменным (Czech et al, 1980; Amer et al, 1984; Pedersen et al, 1988). Другие факторы, ассоциирующиеся с гипотиреозом и сахарным диабетом, в частности ожирение и гиперлипидемия, могут также вносить свой вклад в развитие инсулинорезистентности (см. ниже).
При интерпретации результатов измерения концентрации Т4 в сыворотке крови следует принимать во внимание качество контроля уровня глюкозы у собаки, тяжесть сопутствующего заболевания и возможное влияние этих факторов на функцию щитовидной железы (например, на возникновение синдрома эутиреоидной патологии, см. раздел «Концентрация тироксина в сыворотке крови», стр. 122). Низкая концентрация Т4 в сыворотке сама по себе не может служить подтверждением гипотиреоидного состояния у собак. Если результаты анамнестического анализа, физикального исследования, рутинного анализа крови и измерения концентрации Т4 дают веские основания подозревать наличие у животного гипотиреоза, мы проводим повторное определение концентраций Т4 и ТТГ, прежде чем назначаем терапию натрия левотироксином. Влияние сопутствующего заболевания и медикаментозной терапии на концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке крови, а также диагностические пробы для выявления гипотиреоза у собак более подробно рассматриваются в гл. 3.
При назначении собакам натрия левотироксина следует уменьшить дозу инсулина и на протяжении первого месяца терапии проводить еженедельный мониторинг эффективности контроля гликемии (см. рис. 11-22). Если по мере снижения тяжести индуцированной гипотиреозом инсулинорезистентности развивается гипогликемия, может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы инсулина. В одном из сообщений указывается, что у собак с гипотиреозом потребность в инсулине снижалась на 50-60% через 2 недели после начала лечения натрия левотироксином (Ford et al, 1993).
Феохромоцитома, глюкагонома и другие опухоли. У 5-10% поступивших в нашу клинику собак резистентность к инсулину была обусловлена опухолями, которые не приводили к гиперкортицизму (см. табл. 11-18). Возникновение инсулинорезистентности у собак с диабетом и глюкагономой или феохромоцитомой может объясняться избыточной секрецией диабетогенных гормонов (соответственно глюкагона и катехоламинов). Влияние глюкагона на эффективность гликемического контроля и действие инсулина обсуждается в разделе, посвященном бактериальным инфекциям (см. выше) и в гл. 15. Катехоламины действуют как прямо, так и опосредованно, стимулируя гликогенолиз в печени и глюконеогенез в печени и почках. Они способствуют обеспечению мышечной ткани энергией из
альтернативного источника, мобилизуя хранящийся в ней гликоген и усиливая липолиз. Кроме того, они вызывают мобилизацию предшественников глюконеогенеза (таких как лактат, аланин и глицерин) и подавляют утилизацию глюкозы чувствительными к инсулину тканями, в частности мышечной (Moller, Flier, 1991; Cryer, 1993; Karam, 2001).
У людей с феохромоцитомой нарушение толерантности к углеводам обычно выражено слабо и не требует специальной коррекции, отчасти благодаря тому, что избыточная секреция катехоламинов носит эпизодический характер и непродолжительна. Хотя феохромоцитома может понижать эффективность действия инсулина у собак с сахарным диабетом, тяжелая инсулинорезистентность развивается нечасто, по-видимому, в силу тех же причин, что и у человека, т.е. эпизодического характера избыточной секреции катехоламинов и ее небольшой продолжительности. Обнаружение опухолей в поджелудочной железе и надпочечниках при УЗИ брюшной полости заставляет подозревать наличие соответственно глюкагономы и феохромоцитомы, особенно если другие диагностические тесты не подтверждают наличия гиперкортицизма. Дополнительные методы диагностики феохромоцитомы и глюкагономы рассматриваются соответственно в гл. 9 и 15.
Лимфома и опухоль тучных клеток - наиболее обычные неэндокринные опухоли, встречающиеся у собак и кошек с инсулинорезистентным сахарным диабетом. Механизмы нарушения контроля гликемии при диабете у животных с неэндокринными опухолями изучены недостаточно, но, несомненно, связаны с нарушениями секреции диабетогенных гормонов, функции печени, липидного обмена и/ или чувствительности тканей к действию инсулина (Vail et al, 1990; Ogilvie et al, 1997).
Гипертриглицеридемия. У больных сахарным диабетом собак часто наблюдается липемия натощак. Липемия является следствием гипертриглицеридемии, которая у людей и собак связана с инсули-норезистентностью и нарушенной толерантностью к углеводам. Гипертриглицеридемия может нарушать сродство рецепторов к инсулину, вызывать уменьшение количества рецепторов по принципу понижающей регуляции и служить причиной нарушения действия инсулина на пострецепторном уровне (Bieger et al, 1984; Berlinger et al, 1984). Усиление гепатической продукции глюкозы под воздействием гиперлипидемии в сочетании с ин-сулинорезистентностью снижает толерантность к углеводам. Резистентность к инсулину вследствие гипертриглицеридемии чаще всего встречается у собак с сахарным диабетом на фоне развивающегося гипотиреоза, а также у больных диабетом цвер-гшнауцеров с идиопатической гиперлипопротеине-мией. Однако она может возникнуть и у животных с плохо компенсированным диабетом и сопутствующей устойчивой липемией.
Гипертриглицеридемию подтверждают путем измерения концентрации триглицеридов в пробах
578 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
крови, которые желательно брать через 24 часа после последнего кормления животного. В нашей лаборатории верхней границей нормальной концентрации триглицеридов в сыворотке крови у здоровых собак считается 150 мг/100 мл. Гипертриглицеридемия может быть следствием других расстройств, но возможна и первичная идиопатическая гиперлипидемия (см. табл. 3-10, стр. 117).
К сожалению, гипертриглицеридемия весьма часто встречается у собак при неудовлетворительной компенсации сахарного диабета, что затрудняет дифференциальную диагностику гипертриглицеридемии, обусловленной слабой компенсацией диабета, и гипертриглицеридемии, развивающейся независимо от диабета. В качестве общего правила можно считать, что концентрация триглицеридов при плохо компенсированном сахарном диабете обычно не превышает 500 мг/100 мл. При ее более значительном повышении, особенно до 800 мг/100 мл следует предполагать наличие сопутствующего заболевания, вызывающего усиленное образование триглицеридов, в первую очередь, панкреатита, гипотиреоза и первичной гиперлипидемии. Однако сопутствующее заболевание, приводящее к гиперлипидемии, не исключается и при концентрации триглицеридов ниже 800 мг/100 мл (Armstrong, Ford, 1989).
Ограничение потребления жиров является краеугольным камнем терапии гипертриглицеридемии у животных. В связи с этим необходимо проанализировать диетический анамнез и внести соответствующие изменения в состав пищевого рациона, с тем чтобы он содержал не более 20% жиров в пересчете на метаболизируемую энергию. Следует с осторожностью назначать лекарственные препараты, так как все они обладают потенциальным токсическим действием. В принципе, медикаментозная терапия не рекомендуется собакам при концентрации триглицеридов в сыворотке менее 500 мг/100 мл. Для устранения гипертриглицеридемии у людей применяются лекарственные средства нескольких типов, однако, данные об их использовании для той же цели у собак немногочисленны. Ниацин в дозе 100 мг в день понижает концентрацию триглицеридов в сыворотке крови благодаря уменьшению высвобождения жирных кислот из адипоцитов и продукции частиц ЛОНП. При этом часто отмечаются такие нежелательные явления, как рвота, диарея, эритема, зуд и нарушение печеночной функции. Производные фибровой кислоты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и фенофибрат) также снижают концентрацию триглицеридов в крови, стимулируя активность липопротеинлипазы. В сочетании с понижением концентрации свободных жирных кислот это приводит к уменьшению биосинтеза субстратов ЛОНП (Garg, 1994; Haffner, 1998). У человека фибраты обычно вызывают понижение концентрации триглицеридов в плазме крови на 20-40%. Гемфиброзил, вводимый собакам в дозе 200 мг/день, вызывал такие побочные эффекты как
боль в животе, рвота, диарея и нарушение функции печени (Elliott, 2003). Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, алювастатин, церивастатин и атровастатин) ингибируют активность гидрокси-метилглютарил коэнзим A (HMG-CoA) редуктазы и поэтому в первую очередь подавляют обмен холестерина (Garg, Grundy, 1988; Haffner, 1988). Однако у людей статины на 10-15% понижают концентрацию триглицеридов в крови. К числу их побочных эффектов относятся сонливость, диарея, мышечные боли и токсическое действие на печень.
Врожденные дефекты на рецепторном и пострецепторном уровнях. У людей с сахарным диабетом описаны два типа генетических синдромов, вызывающих тяжелую инсулинорезистентность. Синдром инсулинорезистентности А типа характеризуется наличием выраженной эндогенной ги-перинсулинемии, acanthosis nigricans и (у женщин постпубертатного возраста), гиперандрогенизма яичникового генеза (Moller, Flier, 1991). Синдром А типа обусловлен мутациями рецепторов инсулина и другими нарушениями действия инсулина на клетки-мишени. Синдром инсулинорезистентности В типа вызывается аутоантителами к рецепторам инсулина. Обычно у людей с этим синдромом сахарный диабет компенсирован неудовлетворительно, имеют место acanthosis nigricans и (у женщин в пременопаузе) яичниковый гиперандрогенизм. Принимая во внимание, что аутоантитела к рецепторам инсулина могут действовать как агонисты и как антагонисты, у людей с синдромом типа В может иметь место гипогликемия натощак в сочетании с постпранидиальной гипергликемией или без нее; возможно также чередование инсулинорезистентного диабета, его ремиссии и гипогликемии (Moller, Flier, 1991). У большинства больных с синдромом В типа данные лабораторных анализов и клинические признаки указывают на системное аутоиммунное заболевание.
У собак и кошек с сахарным диабетом еще предстоит документально подтвердить наличие первичных дефектов на рецепторном и пострецепторном уровнях. Подозрение на такие расстройства возникает после того, как исключены все другие причины инсулинорезистентности, доказана абсорбция инсулина из мест его подкожного введения и достигнуто минимальное улучшение качества контроля гликемии с помощью инсулиновых препаратов с пониженной антигенной активностью. Однако терапия затруднена, и обычно для достижения хоть какого-то контроля гликемии требуется прогрессивное увеличение доз инсулина.
ХРОНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Осложнения сахарного диабета (например, катаракта) или его терапии (индуцированная инсулином гипогликемия) нередки у собак (см. табл. 11-17). Чаще всего у них развивается слепота и передний
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 579
увеит вследствие развития катаракты, хронического панкреатита, рецидивирующих инфекций, гипогликемии и кетоацидоза.
Многие владельцы собак не решаются начать лечение впервые диагностированного сахарного диабета, так как они знают о возникновении хронических осложнений у человека и опасаются, что та же участь ожидает их питомцев. Тяжелые хронические осложнения сахарного диабета (такие как нефропатия, васкулопатия и ишемическая болезнь сердца) развиваются у людей на протяжении 10-20 лет или более. По этой причине они редко встречаются у больных диабетом собак. Сахарный диабет обычно выявляется у старых собак, продолжительность жизни которых после установления диагноза не превышает 5 лет. Как показывает наш опыт, владельцы собак обычно решаются на лечение у них диабета, если преодолевают страх перед возможностью появления таких же хронических осложнений, как у людей с этим заболеванием.
Предполагаемые патогенетические механизмы развития отдаленных осложнений сахарного диабета у человека (ретинопатии, нефропатии, нейропатии и ишемической болезни сердца) обычно подразделяются на три следующие категории: (1) зависящие от концентрации глюкозы, в том числе нарушения обмена полиолов (например, сорбитола) и избыточное гликозилирование циркулирующих и связанных с мембранами белков; (2) сосудистые механизмы, включая нарушения в эндотелии и опорных клетках, таких как перициты в сетчатке и мезангиальные клетки в почечных клубочках, а также гиперфильтрацию и внутрипочечную гипертензию; (3) другие механизмы, в том числе нарушение функции тромбоцитов и факторов роста, а также генетические факторы (Nathan, 1993). Некоторые из постулируемых патогенетических механизмов участвуют в развитии только одного осложнения или единственной фазы того или иного осложнения. Патофизиологические механизмы хронических осложнений сахарного диабета у собак и кошек охарактеризованы недостаточно, однако считается, что они сопоставимы с аналогичными механизмами у человека.
Катаракта
Катаракта - частое и одно из наиболее существенных отдаленных осложнений сахарного диабета у собак (см. рис. 11-3). Высокая частота развития катаракты, по-видимому, частично обусловлена тяжелой гипергликемией у многих животных несмотря на инсулинотерапию. Ретроспективное исследование 132 собак с диабетом, находившихся под наблюдением в университетской ветеринарной клинике, показало, что катаракта была обнаружена у 14% животных на момент установления диабета и развилась спустя 60, 170, 370 и 470 дней соответственно у 25, 50, 75 и 80% собак (Beam et al, 1999). У кошек, в отличие от собак, катаракта как ослож
нение сахарного диабета встречается редко, что, вероятно, объясняется особенностями патогенеза диабетической катаракты, в котором ведущая роль принадлежит осмотическим изменениям в хрусталике. Хрусталик проницаем для глюкозы, которая свободно поступает в него из окружающей водной среды. В нормальных условиях глюкоза превращается в молочную кислоту в процессе анаэробного гликолиза. Однако при повышении концентрации глюкозы происходит насыщение гликолитических ферментов, в результате чего ее обмен идет по поли-ольному пути с образованием сорбитола и фруктозы (Feldman, Nelson, 1987). Полиольный путь состоит из двух последовательных реакций, в ходе которых глюкоза сначала восстанавливается альдозоредук-тазой до сорбитола, после чего сорбитол окисляется до фруктозы сорбитолдегидрогеназой. Высокая концентрация глюкозы в хрусталике стимулирует активность альдозоредуктазы, что приводит к усилению ее обмена по полиольному пути (Muirhead, Hothersall, 1995). Сорбитол и фруктоза не проникают свободно через клеточную оболочку и потому действуют в качестве мощных гидрофильных агентов, вызывая приток воды в хрусталик. Это, в свою очередь, приводит к набуханию последнего, разрыву его волокон и, в конечном итоге, к образованию катаракты. В исследованиях in vitro наблюдалось подобное поглощение глюкозы хрусталиком собак и кошек независимо от возраста животных, но активность альдозоредуктазы в хрусталике старых кошек была значительно меньше, чем у молодых кошек или у собак (Richter et al, 2002). Пониженная альдозоредуктазная активность и высокий уровень заболеваемости сахарным диабетом именно среди старых кошек могут отчасти объяснять, почему у кошек диабетическая катаракта развивается редко.
Процесс образования катаракты, раз начавшись, становится необратимым и быстро прогрессирует. Собаки с нормальным зрением могут ослепнуть в течение нескольких дней, месяцев или лет. Опасность быстрого развития катаракты особенно велика при неудовлетворительной компенсации диабета и значительных флуктуациях концентрации глюкозы в плазме крови. Хороший контроль уровня глюкозы и минимальные колебания ее концентрации задерживают развитие катаракты. В случае слепоты, вызванной катарактой, строгая регуляция уровня гликемии теряет актуальность.
Слепоту устраняют путем удаления пораженного хрусталика, что приводит к восстановлению зрения у 75-80% собак. При этом успех операции зависит от ряда факторов, включая качество гликемического контроля, наличие изменений в сетчатке или увеита, индуцированного поражением хрусталика. В идеале, операции по удалению катаракты должен предшествовать максимально эффективный контроль уровня глюкозы при нормальном состоянии сетчатки. Приобретенная дегенерация сетчатки, сопровождающаяся ухудшением зрения, представляет собой более серьезную проблему у старых со
580 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
бак с диабетом, нежели диабетическая ретинопатия (см. ниже). К счастью, приобретенная дегенерация сетчатки маловероятна у старых собак, которые сохранили зрение вплоть до начала образования катаракты. Перед удалением катаракты желательно провести электроретинографию для оценки функции сетчатки.
Исследование, в котором было проведено сравнение результатов операции и частоты осложнений факоэмульсификации у собак с сахарным диабетом и без него, не выявило клинически значимых различий между животными обеих групп (Bagley, Lavach, 1994). Однако, по нашим данным, частота послеоперационного язвенного кератита у собак с диабетом выше, чем у животных без диабета. Некоторые язвы роговой оболочки имели рецидивирующую природу либо оказались трудноизлечимыми. Развитие патологических изменений в роговице у собак с сахарным диабетом непосредственно зависело от степени компенсации диабета (Yee et al, 1985). Чувствительность всех участков роговой оболочки у собак с диабетом была значительно ниже, чем у нормогликемических собак, не страдавших диабетом (Good et al, 2003). Ключевая роль в защите роговицы принадлежит ее нервам, которые участвуют в регуляции слезоотделения, смыкания век, биосинтеза коллагена и поддержании целостности и функциональной активности эпителиальных клеток (Baker et al, 1993; Marfurt, 2000). Считается, что нарушение сенсорных свойств роговицы служит компонентом диффузной нейропатии, затрагивающей периферическую сенсорно-двигательную нервную систему у больных диабетом людей и животных (см. стр. 630) и может влиять на заживление поврежденной роговицы и образование в ней рецидивирующих и не поддающихся лечению язв у собак с сахарным диабетом.
Увеит, связанный с помутнением хрусталика
В процессе эмбриогенеза хрусталик формируется внутри собственной капсулы. В результате его структурные белки не представляются иммунной системе организма и иммунотолерантность к ним не развивается (van der Woerdt et al, 1992). При образовании и реабсорбции катаракты белки хрусталика становятся доступными для местной иммунной системы глаза, которая распознает их как «чужие», следствием чего являются воспаление и увеит. Наличие увеита в сочетании с реабсорбирующейся, перезрелой катарактой может отрицательно сказываться на успешности ее хирургической коррекции. В связи с этим необходимо устранить увеит до операции (Bagley, Lavach, 1995). Лечение увеита направлено на снижение воспаления и предупреждение дальнейшего повреждения внутри глаза. С этой целью чаще всего применяют офтальмологические кортикостероидные препараты для топического нанесения. Вместе с тем, системная
абсорбция топических кортикостероидов может противодействовать инсулину и, таким образом, препятствовать эффективному контролю гликемии при сахарном диабете, особенно у собак карликовых и миниатюрных пород. Альтернативой кортикостероидной терапии служит топическое применение нестероидных противовоспалительных средств, в частности 0,03% флурбипрофена (производства Allergam Pharmaceuticals, США) или циклоспорина. Препараты этой группы, хотя и менее активны, чем кортикостероиды, но не влияют на эффективность контроля уровня глюкозы.
Диабетическая ретинопатия
Диабетическая ретинопатия редко развивается у собак и кошек. Существует тесная корреляция между субоптимальным контролем уровня гликемии и возникновением ретинопатии (Engerman, Кет, 1987). Офтальмоскопическое исследование сетчатки при ретинопатии выявляет микроаневризмы, кровоизлияния, варикозные и шунтированные капилляры (Heritage et al, 1985; Ono et al, 1986). Гистологические изменения включают утолщение базальной мембраны капилляров, исчезновение перицитов, капиллярные шунты и микроаневризмы. Считается, что эти изменения являются следствием ишемии сетчатки. Скорость кровотока в сетчатке уменьшается в результате повышения вязкости крови, засорения сосудов остатками эритроцитов, агрегации последних, повышения концентрации фибриногена и подавления фибринолиза (Unger, Foster, 1998). Данные о роли полиольного пути обмена глюкозы в развитии ретинопатии противоречивы. Результаты одного из исследований, проводившихся на собаках с сахарным диабетом, позволяют думать, что избыточная продукция и накопление полиолов не являются ключевыми факторами в патогенезе ретинопатии (Engerman, Кет, 1993). К сожалению, быстрое развитие катаракты зачастую препятствует оценке состояния сетчатки у собак с диабетом. Поскольку частота катаракты у этих животных весьма значительна, во всех случаях впервые диагностированного диабета необходимо исследовать сетчатку. Это позволит убедиться в ее нормальном функционировании и отсутствии видимых нарушений, так как в последующем такая оценка может оказаться невозможной из-за возникновения катаракты и необходимости хирургического удаления хрусталика, что противопоказано собакам с достаточно серьезными изменениями в сетчатке, которые сами по себе могут привести к слепоте. Для характеристики состояния сетчатки накануне операции можно провести электроретинографию.
Диабетическая невропатия
Невропатия является частым осложнением сахарного диабета у кошек и довольно редко встречается у собак (Braund, Steiss, 1982; Katherman, Braund,
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 581
1983; Johnson et al, 1983). Диабетическая невропатия чаще протекает субклинически, а не в тяжелой форме, и не сопровождается выраженными признаками. Как показывает наш опыт, клинические симптомы диабетической невропатии обычно проявляются у собак, болеющих диабетом в течение пяти или более лет. Клиническая симптоматика и результаты физикального исследования, подтверждающие наличие сопутствующей диабету невропатии у собак, включают общую слабость, изменение походки с постукиванием костяшками пальцев, мышечную атрофию, подавление рефлексов конечностей и нарушение ортостатической реакции. По существу она представляет собой дистальную полиневропатию, которая характеризуется сегментарной демиелинизацией и ремиелинизацией и аксональной дегенерацией и регенерацией. Электрофизиологические исследования выявляют потенциалы фибрилляции и положительные острые волны, свидетельствующие о денервации мышц, и эпизодические потенциалы фасцикуляции и необычные высокочастотные разряды (Steiss et al, 1981). Одновременно уменьшается скорость проводимости моторных и сенсорных нервов. Лечение, как таковое, отсутствует. Дополнительную информацию о диабетической невропатии можно найти в гл. 12, стр. 630.
Диабетическая нефропатия
Имеются отдельные сообщения об обнаружении диабетической нефропатии у собак, однако, как правило, она редко распознается на основании клинических проявлений. Значительно чаще нарушение почечной функции встречается у кошек. В одном из исследований оно было зарегистрировано у 10 из 54 (19%) кошек (Goossens et al, 1995). У большинства этих животных гистологическое исследование почечной ткани выявило гломерулосклероз. Гистопатологические данные, подтверждающие диабетическую нефропатию, включают мембранную гломерулонефропатию со слиянием отростков подоцитов, утолщение базальных мембран в почечных клубочках и канальцах, увеличение массы мезангиального матрикса, субэндотелиальные отложения, гломерулярный фиброз и гломерулосклероз (Steffes et al, 1982; Jaeraj et al, 1984). Патогенетический механизм диабетической нефропатии неизвестен, но, по-видимому, имеет множественный характер. Начальными нарушениями могут служить хроническая интергломерулярная гипертензия и гиперперфузия почек, которые индуцируются хронической гипергликемией (Clark, Lee, 1995). Повышение внутриклубочкового давления приводит к отложению белка в мезангии. Утолщение базальной мембраны почечных клубочков также является следствием быстрого увеличения образования мембран (Unger, Foster, 1998). Расширяющийся мезангий, в конце концов, внедряется в субэндотелиальное пространство и просвет клубочковых
капилляров, вызывая тем самым замедление кровотока в почечных клубочках и скорости фильтрации. В конечном итоге развиваются гломерулосклероз и почечная недостаточность.
Клиническая симптоматика зависит от тяжести гломерулосклероза и функциональной способности почек экскретировать продукты обмена веществ. Сначала диабетическая нефропатия проявляется в форме тяжелой протеинурии (преимущественно альбуминурии), которая является следствием дисфункции клубочков. По мере утяжеления гломерулярной патологии скорость клубочковой фильтрации прогрессивно снижается, что приводит к развитию азотемии и, в конце концов, уремии. Выраженная фиброзная дегенерация почечных клубочков способствует развитию сначала олигурической, а затем анурической почечной недостаточности. Специфические методы лечения диабетической нефропатии отсутствуют, если не считать тщательной компенсации сахарного диабета, консервативной медикаментозной терапии почечной недостаточности и контроля системной гипертонии. Прогрессирование гломерулосклероза зависит от качества контроля диабета. По мере улучшения гликемического контроля частота микрососудистых нарушений в почечных клубочках снижается (Nyberg et al, 1987; Wiseman et al, 1985).
Системная гипертензия
У человека сахарный диабет и гипертензия, как правило, сочетаются, что удваивает риск развития угрожающего жизни сердечно-сосудистого заболевания (Sowers, Zemel, 1990). По разным оценкам гипертензией страдают от 40% до 80% больных сахарным диабетом, и ее частота коррелирует с продолжительностью диабета. Тяжесть гипертензии зависит от контроля гликемии. При неудовлетворительном контроле в анамнезе у больных повышено систолическое кровяное давление. По данным одного из недавних исследований, частота гипертензии среди 50 собак с сахарным диабетом, получавших инсулин, составила 46%; критерием гипертензии считалась величина систолического, диастолического и среднего кровяного давления, превышавшая соответственно 160, 100 и 120 мм рт.ст. (Struble et al, 1998). Гипертензия ассоциировалась с большой продолжительностью диабета и повышенным отношением содержания альбумина и креатинина в моче. Диастолическое и среднее кровяное давление было особенно высоким у давно болеющих животных. В то же время корреляции между величиной кровяного давления и качеством контроля гликемии не выявлено.
Механизм возникновения гипертензии у больных диабетом людей неизвестен. Предполагается, что гипертензия и индуцируемые диабетом нарушения, такие как задержка натрия, васкулопатии и нефропатия повышают кровяное давление (Weidman et al, 1993). Неясно, однако, является ли гипертен
582 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
зия следствием имеющегося субклинического заболевания почек или предрасполагает к развитию нефропатии и микроальбуминурии. Возможными причинами гипертензии у собак с сахарным диабетом могут быть расстройства липидного обмена, приводящие к нарушению свойств сосудистой стенки и генерализованной клубочковой гиперфильтрации, либо опосредуемая иммунной системой микроангиопатия, поражающая базальные мембраны (Dukes, 1992).
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОСТРОВКОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Несмотря на значительное продление жизни больных сахарным диабетом после появления в 1920-х годах доступного инсулина для инъекций, вводимый подкожно экзогенный гормон характеризуется нефизиологичной фармакокинетикой и не имитирует нормальную пульсирующую секрецию инсулина бета-клетками под воздействием соответствующей стимуляции. В результате изменяется характер обменных процессов, что приводит к развитию хронических осложнений сахарного диабета. В последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в области трансплантации островковых клеток поджелудочной железы. Все большее число экспериментальных данных свидетельствует о том, что трансплантация эндокринной поджелудочной железы приводит к нормализации уровня сахара в крови и обеспечивает физиологическую секрецию инсулина (Southerland et al, 1984). Основным препятствием на пути успешной трансплантации остается отторжение пересаженной ткани. В настоящее время усилия исследователей направлены на предотвращение отторжения посредством иммуномодуляции аллотрансплантатов и самих реципиентов либо путем защиты пересаживаемых чужеродных островков от воздействия иммунной системы хозяина; одновременно разрабатываются методы терапии, направленные на предотвращение рецидивирующего аутоиммунного процесса в пересаженной островковой ткани.
Главная задача трансплантации островов поджелудочной железы состоит в исключении или уменьшении частоты и тяжести отдаленных осложнений сахарного диабета, поэтому ее целесообразность для комнатных животных находится под вопросом. Собаки и кошки, страдающие этим заболеванием, живут недолго, и даже у особей, продолжительность жизни которых превышает нормальную, не успевают развиться осложнения, обычные у людей с ИЗСД. В связи с этим проблема трансплантации островковой ткани этим животным стоит далеко не так остро, как у человека. Тем не менее, нельзя исключить возможность такой пересадки в будущем, при условии дальнейшего совершенствования технологии.
Пересадка цельной поджелудочной железы.
Первая пересадка поджелудочной железы челове
ку была осуществлена Kelly и Lollehei в 1966 году. После 1980 года число таких операций неуклонно увеличивалось и к настоящему времени достигло весьма внушительной величины. Самым распространенным методом является пересадка дуоденального сегмента поджелудочной железы, который анастомозируют к мочевому пузырю (University of Michigan, 1988; Southerland et al, 1989; Palmer, 1990). Дренирование трансплантата через мочевой пузырь обеспечивает выведение продуктов секреции экзокринного панкреаса. Мониторинг концентрации амилазы в моче позволяет своевременно выявить ее уменьшение, которое является ранним и чувствительным индикатором отторжения трансплантата. Значительный риск ранних послеоперационных осложнений, а также отдаленных осложнений иммуносупрессорной терапии, которые развиваются у 30-40% пациентов, перенесших трансплантацию поджелудочной железы, не позволяют точно прогнозировать исход этой операции. Поэтому многие хирурги проводят ее только больным с терминальными стадиями диабетической нефропатии, которые нуждаются в пересадке почек.
Пересадка островков поджелудочной железы. Пересадка изолированных островков Лангерганса представляет собой весьма привлекательную альтернативу трансплантации цельной поджелудочной железы для устранения диабетических расстройств. Пересадка островковых клеток значительно менее опасна для больного, она дает возможность модулировать иммуногенные свойства донорской ткани с целью уменьшения объема последующей иммуносупрессорной терапии, снижает затраты на операцию и позволяет провести ее на большем числе больных. В последнее десятилетие были предложены методы выделения островковых клеток, значительно повысившие их выход из донорской поджелудочной железы. Успешные пересадки островков, позволившие устранить проявления сахарного диабета, были проведены на мелких лабораторных животных, собаках и у небольшого числа людей (Soon-Shiong et al, 1993).
Островки поджелудочной железы служат мощными антигенными стимулами и без подавления иммунной реакции реципиента, как правило, отторгаются в течение 5-12 дней после пересадки (Alejandro et al, 1988). Интенсивность иммуносупрессивной терапии, необходимой для предотвращения отторжения трансплантатов, непосредственно зависит от числа доноров, от которых берется материал для пересадки. Иными словами, после пересадки клеток от одного донора объем иммуносупрессии значительно меньше, чем при пересадке клеток от трех доноров. Положение еще более осложняется тем обстоятельством, что, как показали многочисленные исследования, продолжительность жизни активного трансплантата зависит от количества пересаженных островков (Alejandro et al, 1988; Dafae, Uinik, 1990). Чем больше пересажено островков, тем эффективнее контролируется
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК • 583
уровень глюкозы как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде. Однако для пересадки «идеального» количества островков их нередко приходится получать от трех и даже пяти доноров (Alejandro et al, 1988; Tattersall, 1989).
Хотя использование тканей от нескольких доноров обеспечивает лучшую компенсацию диабета, необходимость усиления иммуносупрессии может принести вред реципиенту. Кроме того, получение тканей от нескольких доноров представляет этическую проблему, так как требует гибели нескольких собак для спасения жизни одной, которую можно было бы поддерживать инсулинотерапией. В заключение следует отметить, что иммуносупрессия такими препаратами, как циклоспорин, отнюдь не безобидна. Длительное введение циклоспорина собакам приводит к появлению множественных расстройств, таких как потеря веса, папилломатоз, анемия, гипоальбуминемия и поликлональные гам-мопатии (Feldman, Alejandro, 1980). Наконец, и без того неблагоприятная ситуация еще более осложняется тем, что для предотвращения отторжения пересаженных островков концентрация циклоспорина в крови должна быть такой высокой, что на самом деле может оказаться губительной для «защищаемых» островков (Alejandro et al, 1989).
Иммунопротекция пересаженных островков. В попытках избежать иммунного отторжения пересаженных островков поджелудочной железы и/
или необходимости иммуносупрессорной терапии было разработано немало методических подходов. Один из них состоит в применении так называемого микроинкапсулирования. Первое сообщение об этом новом методе появилось в журнале «Science» в 1980 году. Он позволяет полностью изолировать каждый жизнеспособный островок, заключив его в полупроницаемую мембрану. Эта микрокапсуляр-ная мембрана состоит из нетоксичного полисахарида - перекрестносвязанного алгината и проницаема для мелких молекул, таких как глюкоза или инсулин, но совершенно непроницаема для таких крупных молекул как иммуноглобулины (Soon-Shiong et al, 1992). Пересаженная в такой оболочке ткань практически «невидима» для иммунной системы реципиента. Результаты, полученные на группе собак со спонтанным ИЗСД, подтвердили потенциальную ценность технологии микроинкапсулирования (Soon-Shiong et al, 1992). В настоящее время для пересадки используются аллотрансплантаты (т. е. ткани от доноров того же биологического вида, что и реципиент). Микроинкапсулированные островки поджелудочной железы, полученные от здоровых особей, подсаживали в брюшную полость 12 домашних собак со спонтанным сахарным диабетом. Через 8-12 часов после пересадки концентрация глюкозы в плазме их крови снизилась до нормы или еще ниже. Эугликемия сохранялась на протяжении 1-6 (в среднем 3,5) месяцев (рис. 11-24). После во
Рис. 11-24. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак (мг/100 мл) по данным ежедневного мониторинга после внутрибрюшинной инъекции свободных островковых аллотрансплататов (п = 3) или инкапсулированных островков (п = 6) собакам со спонтанно развившимся сахарным диабетом. У реципиентов свободных островков происходило их быстрое отторжение с возобновлением гипергликемии через 5,7+3,7 дней после имплантации. В отличие от этого у собак, которым имплантировали инкапсулированные островки, эугли-кемическое состояние и отсутствие потребности в инсулине сохранялись в среднем на протяжении 105 дней. ( Из: Soon-Shiong Р et al: Successful reversal of spontaneous diabetes in dogs by intraperitoneal microencapsulated islets. Transplantation, 54:769, 1992.)
584
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
зобновления инсулинозависимого состояния у пяти из этих животных им была произведена повторная трансплантация, которая оказалась столь же успешной, как и первая.
Трансплантация микроинкапсулированных островков поджелудочной железы позволила собрать исключительно ценную информацию по данной проблеме. Вместе с тем она требует забоя донора или проведения чрезвычайно сложной хирургической операции для получения панкреатической ткани. Поэтому пересадка аллотрансплантатов человеку имеет крайне ограниченные возможности и ее не следует проводить у собак. В то же время разработка методов использования островков Лангерганса из поджелудочной железы свиней дала бы богатый источник материала для более широкого применения этой новой технологии для лечения сахарного диабета. После внедрения в медицину она могла бы использоваться и в ветеринарии.
ПРОГНОЗ
Прогноз сахарного диабета у собак и кошек в известной степени зависит от отношения хозяев животных к их лечению, эффективности контроля уровня гликемии, наличия и возможности устранения сопутствующих заболеваний (например, панкреатита) и успешности предотвращения хронических осложнений диабета (см. табл. 11-7). Средняя продолжительность жизни собак после постановки диагноза сахарного диабета составляет 3 года. Эта цифра не совсем корректна, так как диабет обычно выявляется у собак в возрасте 7-10 лет, а смертность на протяжении шести последующих месяцев весьма значительна из-за сопутствующих угрожающих жизни расстройств, таких как кетоацидоз, острый панкреатит и недостаточность функции почек. Вместе с тем, некоторые собаки с диабетом, выжившие в течение первых 6 месяцев, в дальнейшем живут более 5 лет; при этом качество жизни большинства из них остается вполне удовлетворительным, если хорошее взаимодействие владельца и ветеринара обеспечивает им должный уход и ветеринарное обслуживание.
Обычно быстрая гибель собак после выявления у них сахарного диабета обусловлена тяжелым кетоацидозом, сопутствующим заболеванием (например, тяжелым панкреатитом или почечной недостаточностью), либо нежеланием владельца лечить животное. Смерть через несколько недель или месяцев после начала терапии диабетических расстройств бывает связана с отсутствием адекватного контроля уровня гликемии; в результате сохраняется устойчивая клиническая симптоматика, развиваются хронические осложнения диабета (например, слепота вследствие катаракты) и не связанные с ним расстройства. В свою очередь, отсутствие адекватного контроля обусловлено низкой эффективностью инсулинотерапии или инсулинорезис-тентностью, вызванной антагонизмом действию
инсулина, который может оставаться нераспознанным на протяжении нескольких недель или месяцев после установления диагноза сахарного диабета.
ЛИТЕРАТУРА
Abraham AS, et al: The effects of chromium supplementation on serum glucose and lipids in patients with and without non-insulin-dependent diabetes. Metabolism 41:768, 1992.
Alejandro R, et al: Advances in canine diabetes mellitus research: Etiopathol-ogy and results of islet transplantation. JAVMA 193:1050, 1988.
Alejandro J, et al: Effects of cyclosporin on insulin and C-peptide secretion in healthy Beagles. Diabetes 38:698, 1989.
Anderson JW, Akanji AO: Dietary fiber-An overview. Diabetes Care 14:1126, 1991.
Anderson JW, et al: Metabolic effects of high carbohydrate, high fiber diets for insulin dependent diabetic individuals. Am J Clin Nutr 54:930, 1991.
Anderson RA: Chromium, glucose tolerance, and diabetes. Biol Trace Element Res 32:19, 1992.
Anderson RA, et al: Elevated intakes of supplemental chromium improve glucose and insulin variables in individuals with type 2 diabetes. Diabetes 46:1786, 1997.
Appleton DJ, et al: Insulin sensitivity decreases with obesity, and lean cats with low insulin sensitivity are at greatest risk of glucose intolerance with weight gain. J Feline Med Surg 3:211, 2001.
Armstrong PJ, Ford RB: Hyperlipidemia. In Kirk RW (ed): Current Veterinary Therapy X. Philadelphia, WB Saunders Co, 1989, p 1046.
Arner P, et al: Influence of thyroid hormone level on insulin action in human adipose tissue. Diabetes 33:369, 1984.
Atkins CE, et al: Morphologic and immunocytochemical study of young dogs with diabetes mellitus associated with pancreatic islet hypoplasia. Am J Vet Res 49:1577, 1988.
Atkinson MA, et al: Lack of bovine responsiveness to bovine serum albumin in insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 329:1853, 1993.
Bagley LH, Lavach JD: Comparison of postoperative phacoemulsification results in dogs with and without diabetes mellitus: 153 cases (1991-1992). J Am Vet Med Assoc 205:1165, 1994.
Baker JR, et al: Use of protein-based standards in automated colorimetric determinations of fructosamine in serum. Clin Chem 31:1550, 1985.
Balfour JA, McTavish D: Acarbose: An update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs 46:1025, 1993.
Baker KS, et al: Trigeminal ganglion neurons affect corneal epithelial phenotype. Influence of type VII collagen expression in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci 34:137, 1993.
Beam S, et al: A retrospective-cohort study on the development of cataracts in dogs with diabetes mellitus: 200 cases. Vet Ophthalmology 2:169, 1999.
Bergman RN, Mittleman SD: Central role of the adipocyte in insulin resistance. J Basic Clin Physiol Pharmacol 9:205, 1998.
Berlinger JA, et al: Lipoprotein-induced insulin resistance in aortic endothelium. Diabetes 33:1039, 1984.
Bertoni AG, et al: Diabetes and the risk of infection-related mortality in the U.S. Diabetes Care 24:1044, 2001.
Bieger WP, et al: Diminished insulin receptors on monocytes and erythrocytes in hypertriglyceridemia. Metabolism 33:982, 1984.
Bolli GB, et al: Abnormal glucose counterregulation after subcutaneous insulin in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 310:1706, 1984.
Brange J, et al: Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Nature 333:679, 1988.
Braund KG, Steiss JE: Distal neuropathy in spontaneous diabetes mellitus in the dog. Acta Neuropathol (Berl) 57:263, 1982.
Brenner BM, et al: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N Engl J Med 307:652, 1982.
Briggs C, et al: Reliability of history and physical examination findings for assessing control of glycemia in dogs with diabetes mellitus: 53 cases (1995-1998). J Am Vet Med Assoc 217:48, 2000.
Clark CM, Lee DA: Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 332:1210, 1995.
Cohn LA, et al: Effects of chromium supplementation on glucose tolerance in obese and nonobese cats. Am J Vet Res 60:1360, 1999.
Cohn LA, et al: Assessment of five portable blood glucose meters, a point-of-care analyzer, and color test strips for measuring blood glucose concentration in dogs. J Am Vet Med Assoc 216:198, 2000.
Coniff RF, et al: Reduction of glycosylated hemoglobin and postprandial hyperglycemia by acarbose in patients with NIDDM. A placebo-controlled dose-comparison study. Diabetes Care 18:817, 1995.
Crenshaw KL, et al: Serum fructosamine concentration as an index of glycemia in cats with diabetes mellitus and stress hyperglycemia. J Vet Intern Med 10:360, 1996.
Cryer PE: Catecholamines, pheochromocytoma and diabetes. Diabetes Rev 1:309, 1993.
сахарный диабет у собак
585
Cryer РЕ, Polonsky KS: Glucose homeostasis and hypoglycemia. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 939.
Czech MP, et al: Effect of thyroid status on insulin action in rat adipocytes in skeletal muscle. J Clin Invest Med 66:574, 1980. Dafae DA, Uinik Al: Is pancreas transplantation for insulin-dependent diabetes mellitus worthwhile? N Engl J Med 322:1608, 1990.
Davidson JK, et al: Insulin therapy. In Davidson JK (ed): Clinical Diabetes Mellitus: A Problem Oriented Approach. New York, Thieme Medical Publishers, 1991, p266.
Davison LJ, et al: Anti-insulin antibodies in dogs with naturally occurring diabetes mellitus. J Immunol Immunopathol 91:53, 2003.
DeBowes U: Lipid metabolism and hyperlipoproteinemia in dogs. Comp Cont Ed 9:727, 1987.
DeFronzo RA: Pathogenesis of type 2 diabetes: Metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 5:177, 1997.
DeFronzo RA: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 131:281, 1999.
DeFronzo RA, et al: Fasting hyperglycemia in non-insulin dependent diabetes mellitus: Contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism 38:387, 1989.
Devaux C, et al: What role does dietary protein restriction play in the management of chronic renal failure in dogs? Vet Clin North Am 26:1247, 1996.
Duesberg C, et al: Impaired counterregulatory response to insulin-induced hypoglycemia in diabetic dogs [abstractl. J Vet Intern Med 9:181, 1995.
Dukes J: Hypertension: A review of the mechanisms, manifestations and management. J Small Anim Pract 33:119, 1992.
Dutta SK, Hlasko J: Dietary fiber in pancreatic disease: Effect of high fiber diet on fat malabsorption in pancreatic insufficiency and in vitro study of the interaction of dietary fibers with pancreatic enzymes. Am J Clin Nutr 41:517, 1985.
Eckel RH: Lipoprotein lipase. A multifunctional enzyme relevant to common metabolic diseases. N Engl J Med 320:1060, 1989.
Eidemak I, et al: Insulin resistance and hyperinsulinaemia in mild to moderate progressive chronic renal failure and its association with aerobic work capacity. Diabetologia 38:565, 1995.
Eigenmann JE, Rijnberk A: Influence of medroxyprogesterone acetate (Pro-vera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. I. Studies in the ovarlohysterectomized bitch. Acta Endocrinol 98:599, 1981.
Eigenmann JE, et al: Progesterone-controlled growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol 104:167, 1983.
Eisenbarth GS: Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med 314:1360, 1986.
Elliott DA: Disorders of metabolism. In Nelson RW, Couto CG (eds): Small Animal Internal Medicine, 3rd ed. St Louis, Mosby, 2003, p 816.
Elliott DA, et al: Glycosylated hemoglobin concentrations in the blood of healthy dogs and dogs with naturally developing diabetes mellitus, pancreatic b-cell neoplasia, hyperadrenocorticism, and anemia. J Am Vet Med Assoc 211:723, 1997.
Elliott DA, et al: Comparison of serum fructosamine and blood glycosylated hemoglobin concentrations for assessment of glycemic control in cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 214:1794, 1999.
Engerman RL, Kern TS: Progression of incipient diabetic retinopathy during good glycemic control. Diabetes 36:808, 1987.
Engerman RL, Kern TS: Aldose reductase inhibition fails to prevent retinopathy in diabetic and galactosemic dogs. Diabetes 42:820, 1993.
Evans GW: The effect of chromium picolinate on insulin controlled parameters in humans. Internat J Biosoc Med Res 11:163, 1989.
Feldman EC, et al: Reduced immunogenicity of pork insulin in dogs with spontaneous insulin-dependent diabetes mellitus [abstract]. Diabetes 32(Suppl 1 ):153A, 1983.
Feldman EC, Alejandro R: Red blood cell and serum biochemical alterations in dogs receiving long term cyclosporin (CsA) therapy. Transplantation 45:837, 1988.
Feldman EC, Nelson RW: Insulin-induced hyperglycemia in diabetic dogs. JAVMA 180:1432, 1982.
Feldman EC, Nelson RW: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia, WB Saunders Co, 1987.
Fernqvist E, et al: Effects of physical exercise on insulin absorption in insulindependent diabetics: A comparison between human and porcine insulin. Clin Physiol 6:489, 1986.
Fluckiger R, et al: Evaluation of the fructosamine test for the measurement of plasma protein glycation. Diabetologia 30:648, 1987.
Ford SL, et al: Insulin resistance in three dogs with hypothyroidism and diabetes mellitus. JAVMA 202:1478, 1993.
Friedman EA: Diabetic nephropathy: Strategies in prevention and management. Kidney Int 21:780, 1982.
Galante P, et al: Acute hyperglycemia provides an insulin-independent inducer for GLUT4 translocation in C2C12 myotubes and rat skeletal muscle. Diabetes 44:646, 1995.
Galloway J A: Chemistry and clinical use of insulin. In Galloway J A, et al (eds): Diabetes Mellitus. Indianapolis, Eli Lilly, 1988, p 105.
Ganong WF: Review of Medical Physiology, 15th ed. San Mateo, C A, Appleton &Lange, 1991.
Garg A: Management of dyslipidemia in IDDM patients. Diabetes Care 17:224, 1994.
Garg A, Grundy SM: Lovastatin for lowering cholesterol levels in non-in-sulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 318:81, 1988. Garg A, Grundy SM: Management of dyslipidemia in NIDDM. Diabetes Care 13:153, 1990.
Gerstein HC: Cow’s milk exposure and type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care 17:13, 1994.
Good KL, et al: Corneal sensitivity in dogs with diabetes mellitus. Am J Vet Res 64:7, 2003.
Goossens M, et al: Response to therapy and survival in diabetic cats [abstract]. J Vet Intern Med 9:181, 1995.
Gorus FK, et al: IA-2-auto-antibodies complement GAD-65-autoantibodies in new-onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings. Diabetologia 40:95, 1997.
Graham PA, et al: Canned high fiber diet and postprandial glycemia in dogs with naturally occurring diabetes mellitus. J Nutri 124:27125, 1994.
Graham PA, et al: Pharmacokinetics of a porcine insulin zinc suspension in diabetic dogs. J Small Anim Pract 38:434, 1997.
Groop LC, et al: Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulindepen-dent diabetes mellitus. Evidence for multiple sites of insulin resistance. J Clin Invest 84:205, 1989.
Gross KL, et al: Dietary chromium and carnitine supplementation does not affect glucose tolerance in obese dogs. JVIM 14:345, 2000 (abstr).
Guptill L et al: Is canine diabetes on the increase? /n Recent Advances in Clinical Management of Diabetes Mellitus, lams Company, Dayton, Ohio, 1999, p 24-27.
Hagopian WA, et al: Glutamate decarboxylase-, insulin-, and islet cell-antibodies and HL typing to detect diabetes in a general population-based study of Swedish children. J Clin Invest 95:1505, 1995.
Haines DM: A re-examination of islet cell cytoplasmic antibodies in diabetic dogs. Vet Immunol Immunopathol 11:225, 1986.
Haffner SM: Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 21:160, 1998.
Hallden G, et al: Characterization of cat insulin. Arch Biochem Biophys 247:20, 1986.
Harb-Hauser M, et al: Prevalence of insulin antibodies in diabetic dogs. J Vet Intern Med 12:213, 1998 (abstr).
Harte J, et al: Dietary management of naturally occurring chronic renal failure in cats. J Nutr 124:26605, 1994.
Hasegawa S, et al: Glycated hemoglobin fractions in normal and diabetic dogs measured by high performance liquid chromatography. J Vet Med Sci 53:65, 1991.
Hasegawa S, et al: Glycated hemoglobin fractions in normal and diabetic cats measured by high performance liquid chromatography. J Vet Med Sci 54:789, 1992.
Henry RR: Protein content of the diabetic diet. Diabetes Care 17:1502, 1994.
Herrtage ME, et al: Diabetic retinopathy in a cat with megestrol acetatein-duced diabetes. J Small Anim Pract 26:595, 1985.
Hess RS, Ward CR: Effect of insulin dosage on glycemic response in dogs with diabetes mellitus: 221 cases (1993-1998). J Am Vet Med Assoc 216:217, 2000.
Hess RS, et al: Clinical, clinicopathologic, radiographic, and ultrasonographic abnormalities in dogs with fatal acute pancreatitis: 70 cases (1986-1995). J Am Vet Med Assoc 213:665, 1998.
Hess RS, et al: Breed distribution of dogs with diabetes mellitus admitted to a tertiary care facility. J Am Vet Med Assoc 216:1414, 2000a.
Hess RS, et al: Concurrent disorders in dogs with diabetes mellitus: 221 cases (1993-1998). J Am Vet Med Assoc 217:1166, 2000b.
Hess RS, et al: Association between hypothyroidism, diabetes mellitus, and hyperadrenocorticism and development of atherosclerosis in dogs (abstr). J Vet Intern Med 16:360, 2002.
Hoenig M, Dawe DL: A qualitative assay for beta cell antibodies. Preliminary results in dogs with diabetes mellitus. Vet Immunol Immunopathol 32:195, 1992.
Holste LC, et al: Effect of dry, soft moist, and canned dog foods on postprandial blood glucose and insulin concentrations in healthy dogs. Am J Vet Res 50:984, 1989.
Home PD, et al: Comparative pharmacokinetics of the novel rapid-acting insulin analogue, insulin aspart, in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 55:199, 1999.
Hostetter TH, et al: The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. Am J Med 72:375, 1982.
Howard BV, et al: Integrated study of low density lipoprotein metabolism and very low density lipoprotein metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Metabolism 36:870, 1987.
Howey DC, et al: Lys(B28)Pro(B29)-human insulin: A rapidly absorbed analog of human insulin. Diabetes 43:396, 1994.
Ihle SL, Nelson RW: Insulin resistance and diabetes mellitus. Comp Cont Educ 13:197, 1991.
Jacobs MA, et al: Metabolic efficacy of preprandial administration of Lys(B28),Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients. A comparison with human regular insulin during a three-meal test period. Diabetes Care 20:1279, 1997.
586 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
Jain NC: Erythrocyte physiology and changes in disease. In Jain NC (ed): Essentials of veterinary hematology. Philadelphia: WB Saunders Co, 1993; 133.
Jensen AL: Serum fructosamine in canine diabetes mellitus. An initial study. Vet Res Commun 16:1, 1992. Jeraj K, et al: Immunofluorescence studies of renal basement membranes in dogs with spontaneous diabetes. Am J Vet Res 45:1162, 1984.
Johnson CA, et al: Peripheral neuropathy and hypotension in a diabetic dog. JAVMA 183:1007, 1983.
Johnson RN, et al: Relationship between albumin and fructosamine concen-ration in diabetic and non-diabetic sera. Clin Chim Acta 164:151, 1987.
Joshi N, et al: Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 341:1906, 1999.
Kaiyala KJ, et al: Reduced 13-cell function contributes to impaired glucose tolerance in dogs made obese by high-fat feeding. Am J Physiol 277(Endo-crinol Metab 40):E659-E667, 1999.
Karam JH: Hypoglycemic disorders. In Greenspan FS, Gardner DG (eds): Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. New York, Lange Medical Books/Mc-Graw-Hill, 2001, p 699.
Karjalainen J, et al: A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 327:302, 1992.
Katherman AE, Braund KG: Polyneuropathy associated with diabetes mellitus in a dog. JAVMA 182:522, 1983.
Kawamoto M, et al: Relation of fructosamine to serum protein, albumin, and glucose concentrations in healthy and diabetic dogs. Am J Vet Res 53:851, 1992.
Kelley DE, et al: Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 21:2056, 1998.
Kirk CA, et al: Diagnosis of naturally acquired type-l and type-ll diabetes mellitus in cats. Am J Vet Res 54:463, 1993.
Krezowski PA, et al: The effect of protein ingestion on the metabolic response to oral glucose in normal individuals. Am J Clin Nutr 44:847, 1986.
Lahtela JT, et al: Severe antibody-mediated human insulin resistance: Successful treatment with the insulin analog lispro. Diabetes Care 20:71, 1997.
Leahy JL: Natural history of (3-cell dysfunction in NIDDM. Diabetes Care 13:992, 1990.
Lembcke B, et al: Effect of 1-desoxynojirimycin derivatives on small intestinal disaccharidase activities and on active transport in vitro. Digestion 31:120, 1985.
Lewis L, et al: Small Animal Clinical Nutrition, 3rd ed. Topeka, KS, Mark Morris Associates, 1987.
Lindholm A, et al: Improved postprandial glycemic control with insulin as-part. A randomized double-blind cross-over trial in type 1 diabetes. Diabetes Care 22:801, 1999.
Lindholm A, et al: Immune responses to insulin aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 25:876, 2002.
Loste A, Marca MC: Study of the effect of total serum protein and albumin concentrations on canine fructosamine concentration. Can J Vet Res 63:138, 1999.
Lutz TA, et al: Fructosamine concentrations in hyperglycemic cats. Can Vet J 36:155, 1995.
Mahaffey EA, Cornelius LM: Evaluation of a commercial kit for measurement of glycosylated hemoglobin in canine blood. Vet Clin Path 10:21, 1981.
Mahaffey EA, Cornelius LM: Glycosylated hemoglobin in diabetic and nondiabetic dogs. JAVMA 180:635, 1982.
Malik RL, Jaspan JB: Role of protein in diabetes control. Diabetes Care 12:39, 1989.
Marca MC, Loste A: Glycosylated haemoglobin in dogs: Study of critical difference value. Res Vet Sci 71:115, 2001.
Marca MC, et al: Blood glycated hemoglobin evaluation in sick dogs. Can J Vet Res 64:141, 2000.
Marfurt C: Nervous control of the cornea. In Burnstock G, Sillito AM (eds): Nervous control of the eye. Amsterdam: Harwood Academic Publishers, 2000, p 41.
Marshall MO, et al: Development of insulin antibodies, metabolic control and (3-cell function in newly diagnosed insulin dependent diabetic children treated with monocomponent human insulin or monocomponent porcine insulin. Diabetes Res 9:169, 1988.
Marshall RD, Rand JS: Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glargine, protamine zinc and porcine lente insulins in normal cats [abstrl. J Vet Intern Med 16:358, 2002.
Martin BC, et al: Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus: Results of a 25-year follow-up study. Lancet 340:925, 1992.
Massillon D, et al: Induction of hepatic glucose-6-phosphatase gene expression by lipid infusion. Diabetes 46:153, 1997.
Mattheeuws D, et al: Diabetes mellitus in dogs: Relationship of obesity to glucose tolerance and insulin response. Am J Vet Res 45:98, 1984.
McGuire NC, et al: Detection of occult urinary tract infections in dogs with diabetes mellitus. J Am Anim Hosp Assoc 38:541, 2002.
McMahon MM, Bistrian BR: Host defenses and susceptibility to infection in patients with diabetes mellitus. Infect Dis Clin North Am 9:1, 1995.
Meyer JH, et al: Intragastric versus intralntestinal viscous polymers and glucose tolerance after liquid meals of glucose. Am J Clin Nutr 48:260, 1988.
Mitrakou A, et al: Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to post-prandial hyperglycemia in NIDDM. Diabetes 39:1381, 1990.
Moller DE, Flier JS: Insulin resistance. Mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med 325:938, 1991.
Mossop RT: Effects of chromium (III) on fasting glucose, cholesterol, and cholesterol HDL levels in diabetics. Cent Afr J Med 29:80, 1983.
Muirhead RP, Hothersall JS: The effect of phenazine methosulphate on intermediary pathways of glucose metabolism in the lens at different glycaemic levels. Exp Eye Res 61; 619, 1995.
Nathan DM: Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 328:1676, 1993.
Nell LJ, Thomas JW: Human insulin autoantibody fine specificity and H and L chain use. J Immunol 142:3063, 1989.
Nelson RW: Disorders of the endocrine pancreas. In Ettinger SJ (ed): Textbook of Veterinary Internal Medicine, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1989, p 1676.
Nelson RW, Lewis LD: Nutritional management of diabetes mellitus. Semin Vet Med Surg 5:178, 1990.
Nelson RW, et al: Effects of dietary fiber supplementation on glycemic control in dogs with alloxan-induced diabetes mellitus. Am J Vet Res 52:2060, 1991.
Nelson RW, et al: Effect of an orally administered sulfonylurea, glipizide, for treatment of diabetes mellitus in cats. JAVMA 203:821, 1993.
Nelson RW, et al: Transient clinical diabetes mellitus in cats: 10 cases (1989-1991). J Vet Intern Med 13:28, 1998a.
Nelson RW, et al: Effect of dietary insoluble fiber on control of glycemia in dogs with naturally acquired diabetes mellitus. JAVMA212:380, 1998b.
Nelson RW, et al: Effect of the [3-glucosidase inhibitor acarbose on control of glycemia in dogs with naturally acquired diabetes mellitus. JAVMA 216:1265, 2000.
Nerup J: On the pathogenesis of IDDM. Diabetologia 37(suppl 2):S82, 1994.
Nishida Y, et al: Effect of mild exercise training on glucose effectiveness in healthy men. Diabetes Care 24:1008, 2001.
Nuttall FQ: Dietary fiber in the management of diabetes. Diabetes 42:503, 1993.
Nyberg G, et al: Impact of metabolic control in progression of clinical diabetic nephropathy. Diabetologia 30:82, 1987.
Ogilvie GK, et al: Alterations in carbohydrate metabolism in dogs with nonhe-matopoietic malignancies. Am J Vet Res 58:277, 1997.
Ono K, et al: Fluorescein angiogram in diabetic dogs. Jpn J Vet Sci 48:1257, 1986.
Owens DR, et al: Pharmacokinetics of ’“(-labeled insulin glargine (HOE901) in healthy men-comparison with NPH insulin and the influence of different subcutaneous injection sites. Diabetes Care 23:813, 2000.
Palmer JP: Current management of Type I diabetes: Insulin, transplantation and immunotherapy. 42nd Postgraduate Assembly, The Endocrine Society 1, 1990.
Palmer JP, McCulloch DK: Prediction and prevention of IDDM-1991. Diabetes 40:943, 1991.
Panciera DL, et al: Epizootiologic patterns of diabetes mellitus in cats: 333 cases (1980-1986). JAVMA 197:1504, 1990.
Pastors JG, et al: Psyllium fiber reduces rise in postprandial glucose and insulin concentrations in patients with non-insulin-dependent diabetes. Am J Clin Nutr 53:1431, 1991.
Pedersen O, et al: Characterization of the insulin resistance of glucose utilization in adipocytes from patients with hyper- and hypothyroidism. Acta Endocrinol 119:228, 1988.
Peikes H, et al: Dermatologic disorders in dogs with diabetes mellitus: 45 cases (1986-2000). J Am Vet Med Assoc 219:203, 2001.
Phillips SM, et al: Increments in skeletal muscle GLUT-1 and GLUT-4 after endurance training in humans. Am J Physiol 270:E456, 1996.
Pieber TR, et al: Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 23:157, 2000.
Polonsky KS: Lilly Lecture 1994. The (3-cell in diabetes: From molecular genetics to clinical research. Diabetes 44:705, 1995.
Possilli P, Leslie RDG: Infection and diabetes: Mechanisms and prospects for prevention. Diabet Med 11:935, 1994.
Rabinowitz MB, et al: Effects of chromium and yeast supplements on carbohydrate and lipid metabolism in diabetic men. Diabetes Care 6:319, 1983.
Rave K, et al: Impact of diabetic nephropathy on pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of insulin in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 24:886, 2001.
Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595, 1988.
Remillard RL: Nutritional management of diabetic dogs. Compend Contin Educ Pract Vet 21:699, 1999.
Reusch CE, et al: Fructosamine: A new parameter for diagnosis and metabolic control in diabetic dogs and cats. J Vet Int Med 7:177, 1993.
Reusch CE, Haberer B: Evaluation of fructosamine in dogs and cats with hypo-or hyperproteinaemia, azotaemia, hyperlipidaemia and hyperbilirubinae-mia. Vet Rec 148:370, 2001.
Richter M, et al: Aldose reductase activity and glucose-related opacities in incubated lenses from dogs and cats. Am J Vet Res 63:1591, 2002.
Rios MS: Acarbose and insulin therapy in type I diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 24:36, 1994.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У СОБАК
587
Robertson J, et al: Effects of the (3-glucosidase inhibitor acarbose on postprandial serum glucose and insulin concentrations in healthy dogs. AJVR 60:541, 1999.
Rosenstock J, et al: Basal insulin glargine (HOE901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 23:1137, 2000.
Rosenstock J, et al: Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE901) and NPH insulin. Diabetes Care 24:631, 2001.
Rossetti L, et al: Glucose toxicity. Diabetes Care 13:610, 1990.
Roszler J: Herbs, supplements and vitamins: What to try, what to buy. Diabetes Interviews August, 2001, p 45.
Ryan EA, Enns L: Role of gestational hormones in the induction of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 67:341, 1988.
Saad MF, et al: Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet 1:1356, 1989.
Savilahti E, et al: Increased levels of cow’s milk and (3-lactoglobulin antibodies in young children with newly diagnosed IDDM. Diabetes Care 16:984, 1993.
Scarlett JM, Donoghue S: Associations between body condition and disease in cats. J Am Vet Med Assoc 212:1725, 1998.
Schachter S, et al: Oral chromium picolinate and control of glycemia in insu-lintreated diabetic dogs. J Vet Intern Med 15:379, 2001.
Schatz D, et al: Islet celt antibodies predict insulin-dependent diabetes in United States school children as powerfully as in unaffected relatives. J Clin Invest 93:2403, 1994.
Soon-Shiong P, et al: Successful reversal of spontaneous diabetes in dogs by intraperitoneal microencapsulated islets. Transplantation 54:769, 1992.
Soon-Shiong P, et al: Long-term reversal of diabetes by the injection of immunoprotected islet cells. Proceed Natl Acad Sci 90:5843, 1993.
Spears JW, et al: Influence of chromium on glucose metabolism and insulin sensitivity. In Reinhart GA, Carey DP (eds): Recent Advances in Canine and Feline Nutrition, Vol II. Wilmington, Ohio, Orange Frazer Press, 1998, p 97.
Spiller GA, et al: Effect of protein dose on serum glucose and insulin response to sugars. Am J Clin Nutr 45:474, 1987.
Srikanta S, et al: Assay for islet cell antibodies: Protein A-monoclonal antibody method. Diabetes-34:300, 1985.
Steffes MW, et al: Diabetic nephropathy in the uninephrectomized dog: Microscopic lesions after one year. Kidney Int 21:721, 1982.
Steiss JE, et al: Electrodiagnostic analysis of peripheral neuropathy in dogs with diabetes mellitus. Am J Vet Res 42:2061, 1981.
Striffler JS, et al: Chromium improves insulin response to glucose in rats. Metabolism 44:1314, 1995.
Struble AL, et al: Systemic hypertension and proteinuria in dogs with naturally occurring diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 213:822, 1998.
Stumvoll M, et al: Renal glucose production and utilization: New aspects in humans. Diabetologia 40:749, 1997.
Sutherland DER, et al: One hundred pancreas transplants at a single institution. Ann Surg 200:414, 1984.
Sutherland DER, et al: Results of pancreas-transplant registry. Diabetes 38(Suppl 1 ):46, 1989.
Tattersail R: Is pancreas transplantation for insulin-dependent diabetes mellitus worthwhile? N Engl J Med 321:112, 1989.
Thomas JW, et al: Heterogeneity and specificity of human anti-insulin antibodies determined by isoelectric focusing. J Immunol 134:1048, 1985.
Thomas JW, et al: Spectrotypic analysis of antibodies to insulin A and В chains. Mol Immunol 25:173, 1988.
Truglia JA, et al: Insulin resistance: Receptor and post-binding defects in human obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 979(Suppl 2B):13, 1985.
Tuomilehto J, et al: Antibodies to glutamic acid decarboxylase as predictors of insulin-dependent diabetes mellitus before clinical onset. Lancet 343:1383, 1994.
Unger RH, Foster DW: Diabetes mellitus. In Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1998, p 973.
University of Michigan Pancreas Transplant Evaluation Committee: Pancreatic transplantation as treatment for IDDM. Diabetes Care 11:669, 1988.
Vail DM, et al: Alterations in carbohydrate metabolism in canine lymphoma. J Vet Intern Med 4:8, 1990.
Verge CF, et al: Prediction of type 1 diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD and ICA512bcd/IA-2 autoantibodies. Diabetes 45:926, 1996.
Villaume C et al: Long-term evolution of the effect of bran ingestion on mealinduced glucose and insulin responses in healthy men. Am J Clin Nutr 40:1023, 1984.
Vaaler S. Diabetic control is improved by guar gum and wheat bran supplementation. Diabetic Med 3:230, 1986.
van der Woerdt A et al: Lens-induced uveitis in dogs: 151 cases (1985-1990). J Am Vet Med Assoc 201:921, 1992.
Vuksan V, et al: American ginseng (Panax quinquefolius L) attenuates postprandial glycemia in a time-dependent but not dose-dependent manner in healthy individuals. Am J Clin Nutr 73:753, 2001.
Warram JH, et al: Slow glucose removal rate and hyperinsulinaemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic patients. Ann Intern Med 113:909, 1990.
Weidman P, et al: Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Am Heart J 125:1498, 1993.
Wess G, Reusch C: Evaluation of five portable blood glucose meters for use in dogs. J Am Vet Med Assoc 216:203, 2000a.
Wess G, Reusch C: Capillary blood sampling from the ear of dogs and cats and use of portable meters to measure glucose concentration. J Small Anim Pract 41:60, 2000b.
White NH, et al: Identification of type I diabetic patients at increased risk for hypoglycemia during intensive therapy. N Engl J Med 308:485, 1983.
Wiberg ME, et al: Serum trypsinlike immunoreactivity measurement for the diagnosis of subclinical exocrine pancreatic insufficiency. J Vet Intern Med 13:426, 1999.
Wiberg ME, Westermarck E: Subclinical exocrine pancreatic insufficiency in dogs. J Am Vet Med Assoc 220:1183, 2002.
Wiseman MJ, et al: Effect of blood glucose control on increased glomerular filtration rate and kidney size in insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 312:617, 1985.
Witzum JL, et al: Nonenzymatic glucosylation of high-density lipoprotein accelerates its catabolism in guinea pigs. Diabetes 31:1029, 1982.
Wolfsheimer KJ, et al: The effects of caloric restriction on IV glucose tolerance tests in obese and non-obese beagle dogs. Proceedings of the American College of Veterinary Internal Medicine, Washington, DC, 1993, p 926.
Wood AW, Smith JE: Elevation rate of glycosylated hemoglobins in dogs after induction of experimental diabetes mellitus. Metab 31:906, 1982.
Wylie-Rosett J: Evaluation of protein in dietary management of diabetes mellitus. Diabetes Care 11:143, 1988.
Yee RW, et al: Corneal endothelial changes in diabetic dogs. Curr Eye Res 4:759, 1985.
Zerbe C A, et al: Adrenal function in 15 dogs with insulin-dependent diabetes mellitus. JAVMA 193:454, 1988.
Глава 12
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭТИОЛОГИЯ....589
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ...............597
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ................597
АНАМНЕЗ......................597
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.....598
ДИАГНОСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА..598 КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ..................599
ЛЕЧЕНИЕ НЕКЕТОНОВОГО
САХАРНОГО ДИАБЕТА..........601
Задачи терапии...............601
Первоначальная инсулинотерапия.601
Диетотерапия.................603
Выявление и контроль сопутствующих нарушений......606
Пероральные сахаропонижающие препараты....................606
Первоначальный подбор режима инсулинотерапии..............614
МОНИТОРИНГ КОМПЕНСАЦИИ ДИАБЕТА.....................614
Обзор.........................614
Анамнез и физикальное исследование614 Определение концентрации
фруктозамина в сыворотке крови ...615 Определение концентрации
гликозилированного гемоглобина... 616
Мониторинг уровня глюкозы в моче ...617 Гликемическая кривая..........617
Значение фруктозамина в сыворотке крови при стрессе у кошек
с сахарным диабетом.........620
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ
ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ......621
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ ....621
Обзор.........................621
Стрессорная гипергликемия.....621
Гипогликемия..................622
Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы (феномен Сомоги)...............623
Занижение дозы инсулина..........623
Кратковременный эффект инсулина ..624
Продолжительное действие инсулина 624
Неадекватная абсорбция инсулина ....625
Антитела к инсулину в крови......626
Сопутствующие расстройства, вызывающие инсулинорезистентность.........626
Изменения потребности в инсулине... 629 ХРОНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО
ДИАБЕТА......................630
Диабетическая невропатия.......630
ПРОГНОЗ........................632
Список сокращений
ДГК - декарбоксилаза глутаминовой кислоты
ДКА - диабетический кетоацидоз
ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет
ИНЗСД - инсулинонезависимый сахарный диабет
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1 НПХ - нейтральный протамин Хагедорна ОАК - общий клинический анализ крови ПЦИ - протамин-цинк-инсулин
СД 1 - сахарный диабет 1 типа
СД 2 - сахарный диабет 2 типа
Т„ - тироксин
ТПИк - трипсиноподобная
иммунореактивность кошачьих УЗИ - ультразвуковое исследование
Сахарный диабет встречается у собак и кошек с одинаковой частотой, которая по разным данным составляет от 1 случая на 100 особей до 1 случая на 500 особей (Panciera et al, 1990). Исторически у ветеринаров сложился одинаковый подход к диагностике и лечению диабета у животных обоих видов. Между тем, научные исследования и клинический опыт последних двух десятилетий со всей очевидностью показали, что сахарный диабет у собак и кошек во многих отношениях протекает по-разному, и незнание или недооценка этих различий ставит в трудное положение как владельцев животных, так и ветеринаров. В частности, у кошек, в отличие от собак, нередко сохраняется довольно значительная популяция остаточных функционально активных бета-клеток, что объясняет балансирование некоторых особей на грани инсулинозависимого и инсулинонезависимого диабета. Это, в свою очередь, открывает возможности для лечения отдельных животных пероральными сахаропонижающими средствами. В отличие от собак, кошки являются в высшей степени «симпатоадреналовыми» животны
ми, т.е. быстро отвечают выбросом катехоламинов на стресс, возбуждение, испуг или агрессию. Поэтому традиционный контроль эффективности терапии сахарного диабета на основании концентрации глюкозы в крови у кошек зачастую ненадежен, так как гипергликемия может быть вызвана стрессом. При введении инсулина в дозах, считающихся безопасными для лечения сахарного диабета, у кошек чаще, чем у собак развиваются гипогликемия и феномен Сомоги; в результате устойчиво сохраняется неудовлетворительная компенсация диабета. Подбор эффективного режима терапии сахарного диабета у кошек весьма затруднителен. К числу факторов, влияющих на тактику и успешность терапии, относятся степень утраты активных панкреатических бета-клеток, чувствительность тканей к инсулину, наличие или отсутствие токсического действия глюкозы, скорость абсорбции и продолжительность действия введенного экзогенного инсулина, а также сопутствующие заболевания. В данной главе первостепенное внимание уделяется характерным особенностям сахарного диабета у
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 589
кошек. Общая информация по отдельным аспектам этого заболевания (таких как классификация диабета, обзор видов инсулина и т.д.) была представлена в гл. 11. Там же приведены обширные дополнительные материалы, ориентирующие читателя в вопросах, решение которых требует одинаковых подходов у собак и кошек.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭТИОЛОГИЯ
Сахарный диабет 1 и 2 типов
Этиология сахарного диабета 1 и 2 типов (СД1 и СД 2) обсуждается на стр. 526. У человека СД 1 характеризуется сочетанием генетической предрасположенности и аутоиммунного поражения бета-клеток, которые являются причиной прогрессирующей и, в конечном итоге, полной недостаточности инсулина. Появлению гипергликемии и клинических симптомов заболевания обычно предшествует образование антител к инсулину, антигенам бета-клеток и декарбоксилазе глютаминовой кислоты (ДГК). Данные о СД 1 у кошек весьма немногочисленны. У двух особей была описана лимфоцитарная инфильтрация островков поджелудочной железы в сочетании с амилоидозом и вакуолизацией (Nakayama et al, 1990), что предполагает возможную иммунную природу заболевания. Однако инсулиты очень редко встречаются у кошек с сахарным диабетом. Следует также отметить, что антитела к инсулину и бета-клеткам не были обнаружены у 26 животных с впервые диагностированным и нелеченым сахарным диабетом (Hoenig et al, 2000а). Следовательно, у большинства кошек возникновение сахарного диабета не индуцировано иммунной системой.
У людей СД 2 характеризуется наличием инсулинорезистентности и «нефункциональных» бета-клеток. Резистентность печени к инсулину приводит к избыточной базальной продукции глюкозы в печени и гипергликемии натощак. Аналогичная резистентность мышечной ткани препятствует проявлению стимулирующего действия эндогенного инсулина на транспорт и утилизацию глюкозы, что является причиной значительного повышения пост-прандиального уровня сахара в крови. Пониженная секреция инсулина в ответ на введение ее стимуляторов (например, глюкозы) обусловливает состояние инсулиновой недостаточности, тяжесть которой зависит от тяжести инсулинорезистентности и сопутствующей гипергликемии. У людей лечение СД 2 обычно не требует введения инсулина - контроль заболевания обеспечивается подбором адекватной диеты, физической нагрузки и пероральных сахаропонижающих препаратов. Инсулинотерапия назначается лишь некоторым больным СД 2 с тяжелыми инсулинорезистентностью и дисфункцией бета-клеток.
Инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина было выявлено у кошек с ожирением;
амилоидоз островковых клеток зарегистрирован у животных с инсулинозависимым (ИЗСД) и инсулинонезависимым (ИНЗСД) сахарным диабетом (Yano et al, 1981а, 1981b; Nelson et al, 1990; Appleton et al, 2001). Эти же расстройства имеются у людей с СД 2. Показано, что у кошек нормального веса с пониженной чувствительностью к инсулину развивающееся впоследствии ожирение сопряжено с более высоким риском нарушения толерантности к глюкозе, чем у животных нормального веса, у которых ожирение возникло на фоне высокой чувствительности к инсулину (Appleton et al, 2001). Роль генетических факторов в развитии СД 2 у кошек до сих пор не выяснена. Тем не менее, данные, полученные Апплетоном и его сотрудниками, свидетельствуют о сходстве этиологии СД 2 у людей и кошек, включая генетическую предрасположенность, инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина, амилоидоз островков и факторы окружающей среды.
У кошек, как и у человека, сахарный диабет, несомненно, является многофакториальным заболеванием. Тяжесть деструкции панкреатических островков, а также наличие, тяжесть и обратимость сопутствующего заболевания, вызывающего снижение чувствительности к инсулину, являются, по-видимому, основными факторами, которые определяют возникновение и течение сахарного диабета и зависимость его коррекции от экзогенного инсулина у кошек. К числу сопутствующих нарушений, обусловливающих резистентность к инсулину, относятся ожирение, хронический панкреатит и другие хронические воспалительные заболевания и инфекции, а также гипертиреоз, гиперкортицизм и акромегалия. Идентификация и коррекция сопутствующих нарушений, влияющих на чувствительность к инсулину, имеют решающее значение для успеха лечения диабета у кошек. Повышение чувствительности к инсулину способствует сохранению инсулинонезависимого или преходящего диабетического состояния у животных с частично утраченными бета-клетками поджелудочной железы (см. раздел «Преходящий сахарный диабет у кошек»), В связи с этим, клинически более целесообразно и, возможно, более правильно классифицировать сахарный диабет у кошек как ИЗСД и ИНЗСД, а не как СД 1 и СД 2 (обоснование такого подхода обсуждается на стр. 528).
Подразделение больных диабетом кошек на животных с ИЗСД и ИНЗСД, исходя из потребности в инсулинотерапии, может быть причиной недоразумений. У некоторых особей исходно имеется ИНЗСД, который с течением времени переходит в ИЗСД. Состояние других животных характеризуется чередованием ИЗСД и ИНЗСД в соответствии с изменениями тяжести инсулинорезистентности и нарушения функции бета-клеток. Причина выраженных колебаний диабетического статуса (ИЗСД или ИНЗСД) становится вполне понятной, если учесть следующие обстоятельства: патологические
590 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
изменения в островках могут быть слабыми или тяжелыми, прогрессирующими или стабильными; способность островков секретировать инсулин зависит от степени этих изменений и может со временем уменьшаться; чувствительность тканей к инсулину меняется, зачастую в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих воспалительных или инфекционных заболеваний, неопластического процесса или гормональных расстройств; наконец, все эти факторы влияют на потребность кошек в инсулине, а также определяют выбор его дозы и возможность контроля диабета.
Инсулинозависимый сахарный диабет у кошек
ИЗСД является наиболее частой клинически распознаваемой формой сахарного диабета у кошек. По данным нашей клиники, примерно у 70% кошек с впервые диагностируемым диабетом выявляется именно ИЗСД. Животные с ИЗСД не реагируют на изменение рациона или введение пероральных сахаропонижающих средств и нуждаются в экзогенном инсулине для контроля уровня гликемии и предотвращения кетоацидоза. К числу обычных гистологических изменений, обнаруживаемых у кошек с ИЗСД, относятся островковый амилоидоз (см. раздел «Инсулинонезависимый сахарный диабет у кошек»), вакуолизация и дегенерация бета-клеток и хронический панкреатит (рис. 12-1) (O’Brien et al, 1986; Jonson et al, 1989; Goosens et al, 1998). Причина дегенерации бета-клеток у кошек неизвестна. Хронический панкреатит встречается у больных диабетом кошек гораздо чаще, чем считалось раньше. В одном из исследований при некроскопии признаки панкреатита в прошлом или перед смертью были выявлены у 19 (51%) из 37 кошек с сахарным диабетом (Goossens et al, 1998). Создается впечатление, что панкреатит может служить причиной разрушения островков поджелудочной железы у некоторых особей с ИЗСД. Однако у других кошек с этим заболеванием отсутствуют амилоидоз, воспаление или дегенерация панкреатических островков, зато при иммуногистохимическом исследовании выявляется уменьшение общего числа островков и/или количества содержащих инсулин бета-клеток. Это свидетельствует о наличии дополнительных механизмов развития сахарного диабета у кошек. Аутоиммунное разрушение бета-клеток, по-видимому, не играет существенной роли в этиологии сахарного диабета у этих животных (см. обсуждение в предшествующем разделе), а значение генетических факторов не выяснено.
У некоторых кошек зависимость от инсулина имеется уже во время первого выявления гипергликемии и клинических признаков диабета, вероятно, из-за относительно быстрого разрушения бета-кле-ток. У других животных бета-клетки разрушаются медленно и постепенно теряют способность секретировать инсулин. В этих случаях на начальных эта
пах гипергликемию и симптомы сахарного диабета удается контролировать без применения инсулина (иными словами, имеет место ИНЗСД). Однако по мере прогрессирования патологического процесса, вызывающего гибель бета-клеток, способность секретировать инсулин полностью утрачивается и развивается ИЗСД. Продолжительность периода между установлением диагноза ИНЗСД и его переходом в ИЗСД не поддается прогнозированию и в определенной степени зависит от вида и скорости развития патологического процесса в островках, а также от обратимости сопутствующего заболевания, вызывающего инсулинорезистентность (см. обсуждение в следующем разделе).
Инсулинонезависимый сахарный диабет у кошек
Клинически выраженный ИНЗСД у кошек встречается чаще, чем у собак. В нашей клинике он был диагностирован у 30% от общего числа обследованных кошек с сахарным диабетом. Многофакториальный этиопатогенез ИНЗСД не подлежит сомнению. У человека важнейшими патологическими факторами ИНЗСД являются ожирение, генетические нарушения и амилоидоз островков поджелудочной железы (Truglia et al, 1985; Johnson et al, 1989; Leahy, 1990). По-видимому, эти же факторы играют роль в возникновении сахарного диабета у кошек. Согласно современным представлениям о патогенезе этого заболевания у кошек, различие между ИЗСД и ИНЗСД состоит, прежде всего, в разной степени поражения бета-клеток, тяжести и/ или обратимости сопутствующей инсулинорезис-тентности. У большинства кошек с ИЗСД и ИНЗСД имеют место островковый амилоидоз, вакуолярная дегенерация бета-клеток и гипоплазия островков поджелудочной железы (Goosens et al, 1998; Nelson et al, 1998). Чем сильнее поражены островки, тем больше вероятность возникновения ИЗСД, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей инсулинорезистентности (рис. 12-2). С другой стороны, чем меньше тяжесть поражения островков, тем сильнее возрастает роль сопутствующей инсулинорезистентности в развитии заболевания по одному из двух вариантов: ИЗСД или ИНЗСД. Чем выше тяжесть и меньше вероятность обратного развития заболевания, приводящего к инсулинорезистентности, тем более вероятно, что у кошки с исходно слабым поражением островков появится зависимость от инсулина, и наоборот. Колебания тяжести инсулинорезистентности, как это имеет место при хроническом панкреатите, приводят к тому, что животное попеременно находится в состоянии ИЗСД и ИНЗСД в зависимости от усиления или ослабления воспалительного процесса в поджелудочной железе. Устойчивая инсулинорезистентность усугубляет патологические процессы в островках и вызывает переход от ИНЗСД к ИЗСД по мере того, как прогрессивная утрата бета-клеток сопровожда-

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 591
Рис. 12-1. Гистологическая картина островков поджелудочной железы. А Тяжелый амилоидоз островков у кошки с инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) (окраска гематоксилином и юзином, х100). Ь. Тяжелая вакуолярная дегенерация островковых клеток. Панкреатическая ткань была получена при посмертном вскрытии спустя 28 месяцев после установления у кошки диагноза сахарный диабет и через 20 месяцев после перехода инсулинонсзависимого сахарного диабета (ИНЗСД) в ИЗСД (окраска гематоксилином и эозином, х500). В. Хронический панкреатит у кошки с ИЗСД. Воспалительный инфильтрат (показан стрелкой) состоит преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток с небольшим количеством нейтрофилов (окраска гематоксилином и эозином, х!25). Г. Тяжелый хронический панкреатит с явлениями фиброза у кошки с ИЗСД. Животное было подвергнуто эвтаназии в связи с устойчивой клинической симптоматикой, включавшей вялость, отсутствие аппетита и неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета (окраска гематоксилином и юзином, х100). (Г - из: Nelson RW, Cuoto CG: Small Animal Internal Medicine, 3d ed., St. Louis, Mosby, 2003, p 749).
ется все более выраженной недостаточностью инсулина (см. рис. 12-2 и рис. 12-3) (Nelson et al, 1998; Hoenig et al, 2000b).
Отложение амилоида в островках поджелудочной железы кошек представляет собой характерное патологическое явление, тяжесть которого усиливается с возрастом животных (Johnson et al, 1989; Lutz et al, 1994). У кошек с сахарным диабетом число панкреатических островков, содержащих амилоид, а также количество амилоида в индивидуальных островках значительно больше, чем у животных без иабета, что может свидетельствовать о причинной связи между амилоидозом и сахарным
диабетом (Yano et al, 1981а и 1981b). У людей с ИНЗСД и у взрослых кошек с сахарным диабетом основным компонентом амилоида, выделяемого из ткани поджелудочной железы, является островковый амилоидный полипептид (ОАПП), или ами-лин (Johnson et al, 1989). Человеческий и кошачий ОАПП имеют сходную аминокислотную последовательность (Westermark et al 1987а), а иммуно-электронное микроскопическое исследование выявило присутствие ОАПП в секреторных гранулах бета-клеток как у людей, так и у кошек (Westermark et al, 1987b; Johnson et al, 1988). Амилин и инсулин секретируются бета-клетками одновременно
592
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-2. Панкреатический амилоидоз. А. Слабо выраженный амилоидоз островков (показан стрелкой) и вакуолярная дегенерация у кошки с ИНЗСД, получавшей диетотерапию и глипизид (окраска гематоксилином и юзином, х200). Б. Тяжелый островковый амилоидоз (прямая стрелка) у кошки с ИНЗСД, перешедшим в ИЗСД. Биопсия поджелудочной железы производилась после развития ИЗСД. Видны остаточные бета-клетки, содержащие инсулин (кривые стрелки) (окраска иммунопероксидазным методом, х100).
Рис. 12-3. Гистологическая картина островков поджелудочной железы у кошки с сахарным диабетом. Биопсия, проводившаяся в рашые сроки на протяжении заболевания, выявила прогрессивную дегенерацию островков. А. Слабая вакуолярная дегенерация островковых клеток. Ткань поджелудочной железы была получена через 6 недель после установления диагноза ИНЗСД, когда кошка хорошо отвечала на диетотерапию и введение глипизида (окраска гематоксилином и эозином, х400). Б. Тяжелая вакуолярная дегенерация островковых клеток. Панкреатическая ткань была получена при посмертном вскрытии спустя 28 месяцев после установления у кошки сахарного диабета и через 20 месяцев после перехода ИНЗСД в ИЗСД и перевода на инсулин. Животное погибло в результате развившейся метасташрующей аденокарциномы экзокринной поджелудочной железы (окраска гематоксилином и эозином, х500).
(Lutz, Rand, 1996), и стимуляторы секреции инсулина вызывают также высвобождение амилина. Амилин действует как нейроэндокринный гормон и вызывает ряд глюкорегуляторных эффектов, которые в сумме дополняют действие инсулина на постпрандиальную концентрацию глюкозы. Так, амилин замедляет скорость поступления пищевых веществ из желудка в тонкий кишечник, где происходит их всасывание, подавляет стимуляцию секреции глюкагона после приема пищи и ускоряет насыщение (Young et al, 1996; Gedulin et al, 1997). Имеются данные, хотя и неоднозначные, что в фармакологических концентрациях амилин может индуцировать инсулинорезистснтносгь. (Johnson el al, 1990; Kassir et al, 1991). Хронически повышенная секреция инсулина и амилина, имеющая место при ожирении и других инсулинорезистенгных состояниях, приводит к агрегации и отложению амилина в островках в форме амилоида (см. рис. 12-2). Образующиеся при этом амилоидные фибриллы обладают цитотоксической активностью и обусловливают апоптоз островковых клеток, что приводит к уменьшению секреции инсулина (Lorenzo et al, 1994; O’Brien et al, 1995; Hiddinga, Eberhardt, 1999). В случае прогрессирующего отложения амилоида (например, при состояниях устойчивой инсулинорезистентности, как при ожирении) продолжающееся разрушение островковых клеток, в конце концов, приводил к развитию сахарного диабета (рис. 12-4). От тяжести амилоидоза в известной степени зависит, будет ли это ИЗСД или ИНЗСД (см. рис. 12-2). Полное разрушение островков ведет к развитию ИЗСД и обусловливает потребность в инсулине на протяжении всей жизни кошки. При частичном их разрушении клинически выраженный диабет может развиться, но может и не развиться, соответственно животное будет или не будет нуждаться в инсулине для контроля гипергликемии, а начавшаяся инсу-линотерапия приведет или не приведет к возникновению преходящего диабета. Продолжающееся
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 593
Инсулинорезистентность (например, вследствие ожирения или введения преднизолона)
Усиление секреции инсулина
Т
Усиление секреции амилина
Прогрессивное отложение амилоида в островковых клетках
Т
Разрушение островков
Рис. 12-4. Схема взаимосвязи между инсулинорезистентнос-тью, секрецией амилина и отложением амилоида в клетках поджелудочной железы. Секреция инсулина усиливается, чтобы компенсировать инсулинорезистентность, индуцируемую факторами окружающей среды, лекарственными средствами - антагонистами инсулина и сопутствующим заболеванием. Поскольку секреция инсулина сопровождается высвобождением амилина, концентрация последнего в условиях инсулинорезистентности также возрастает. Если повышенная секреция амилина приобретает устойчивый характер, то происходит его агрегация и образование амилоида в островковых клетках.
отложение амилоида способствует переходу от субклинического диабетического состояния к ИНЗСД и, в конечном итоге, к ИЗСД.
Наличие и тяжесть инсулинорезистентности - важные факторы, влияющие на характер клинической картины у кошек с частично разрушенными островками поджелудочной железы. Инсулинорезистентность приводит к увеличению потребности в инсулине, которая у некоторых животных не удовлетворяется из-за уменьшения количества островковых клеток. Чем сильнее инсулинорезистентность и больше количество разрушенных островков, тем выше вероятность возникновения гипергликемии. В свою очередь, устойчивая гипергликемия подавляет функцию оставшихся бета-клеток, усугубляя гипоинсулинемию и вызывая дальнейшее повышение концентрации глюкозы в крови (см. раздел «Преходящий диабет у кошек»). Потребность в повышенной секреции инсулина в условиях инсулинорезистентности способствует усилению патологического процесса в поджелудочной железе и сопровождается дальнейшим сокращением популяции активных бета-клеток. Любое хроническое инсулинорезистентное расстройство приводит к уменьшению популяции этих клеток и оказывает губительное воздействие на их функциональную активность, способствуя, таким образом, возникновению ИЗСД или ИНЗСД. Примерами подобных расстройств у кошек являются ожирение, хронический панкреатит, акромегалия, гиперкортицизм, а также длительное введение глюкокортикоидов и мегестрола ацетата.
Индуцированное ожирением нарушение толерантности к углеводам представляет собой классическое инсулинорезистентное состояние, которое ассоциируется с ИНЗСД у человека и считается потенциальной причиной сахарного диабета у кошек (Panciera et al, 1990; Scarlett, Donoghue, 1998). Ожирение вызывает обратимую резистентность к инсулину вследствие уменьшения числа его рецепторов, понижения их сродства к гормону и нарушения действия инсулина на пострецепторном уровне (Trugila et al, 1985). У кошек с ожирением описаны нарушение толерантности к глюкозе и аномальный ответ секреции инсулина на стимуляцию (Nelson et al, 1990; Appleton et al, 2001). При этом первоначальная задержка секреции инсулина сменяется ее аномально высокой интенсивностью (рис. 12-5), что напоминает характер секреции инсулина у людей с ИНЗСД. Нарушения, вызывающие инсулинорезистентность, имеют обратимую природу и купируются коррекцией ожирения. Это лишний раз подтверждает важное значение профилактики и лечения ожирения в качестве компонентов терапии сахарного диабета (рис. 12-6) (Biourge et al, 1997; Fettman et al, 1998). Эффективность гипогликемического действия инсулина повышается по мере снижения веса тела. Благодаря этому у некоторых кошек исчезает потребность в инсулине и сахарный диабет может перейти в исходную субклиническую форму.
Лептин является специфическим гормоном жировых клеток, который функционирует в качестве «адипостата» - он отвечает на энергетические запросы организма и регулирует энергетические запасы. Это его действие осуществляется, главным образом, посредством модуляции экспрессии гипоталамических нейропептидов, регулирующих пищевое поведение и вес тела (Havel, 2001). У некоторых видов животных, в том числе у собак и кошек, была установлена положительная корреляция между концентрацией иммунореактивного лептина в сыворотке крови и общим количеством жира в организме (Backus et al, 2000; Appleton et al, 2000; Sagawa et al, 2002). В связи с обнаружением высокой концентрации лептина при ожирении было высказано предположение о резистентности к нему животных с аномально большим весом. Некоторые исследователи видят причинную связь между лептином и индуцируемой ожирением инсу-линорезистентностью (Segal et al, 1996; Zimmet et al, 1998). Недавно появилось сообщение об обратной зависимости между концентрацией лептина и чувствительностью к инсулину у кошек, у которых исследовали толерантность к глюкозе до и после увеличения веса тела. Авторы высказали предположение, что у кошек с ожирением повышение концентрации лептина может вносить свой вклад в снижение чувствительности к инсулину (Appleton et al, 2002а). Однако инсулин является мощным стимулятором синтеза лептина, поэтому не исключено, что при резистентности к инсулину компенсаторное
594 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-5. Концентрация глюкозы (А) и инсулина (Б) в сыворотке крови кошек с нормальным весом тела (п = 9) и при ожирении (п = 6) после внутривенного введения глюкозы в дозе 0,5 г/кг веса тела. Результаты представлены в виде средних величин ± средняя квадратичная ошибка (SEM) (Из: Nelson RW et al: Glucose tolerance and insulin response in normal weight and obese cats. Am J Vet Res, 51:1357,1990).
увеличение секреции инсулина может стимулировать продукцию лептина, что приводит к увеличению его концентрации в крови (Havel, 2000).
Другим специфическим гормоном адипоцитов является адипонектин, который, по мнению некоторых исследователей, служит связующим звеном между ожирением и инсулинорезистентностью. Полагают, что адипонектин играет важную роль в регуляции действия инсулина и энергетического гомеостаза (Havel, 2002). Этот гормон уменьшает продукцию глюкозы в печени и усиливает ее утилизацию в мышечной ткани (Berg et al, 2001; Fruebis et al, 2001). У людей нормального веса и при ожирении установлено обратное соотношение между концентрациями адипонектина и лептина в плазме крови. У тучных пациентов концентрация адипонектина в крови понижена; она отрицательно коррелирует с концентрацией инсулина натощак и положительно - с чувствительностью к инсулину (Weyer et al, 2001). Наконец, у обезьян уменьшение концентрации адипонектина в плазме крови совпадает с началом снижения чувствительности к инсулину, возникновением инсулинорезистентности и развитием СД 2 (Hotta et al, 2001).
Транзиторный сахарный диабет у кошек
Примерно у 20% кошек сахарный диабет протекает как преходящее заболевание, сохраняясь обычно в течение 4-6 недель после установления диагноза и начала лечения. У таких животных нормализуется концентрация глюкозы в плазме крови, исчезают гликозурия и клинические симптомы диабета, что позволяет отменить инсулинотерапию. Некоторым
кошкам после первого приступа диабета экзогенный инсулин может больше никогда не понадобиться, тогда как у других постоянная зависимость от инсулина сохраняется на протяжении нескольких недель и даже месяцев после исчезновения начальных признаков диабета. На основании результатов недавнего исследования группы кошек с транзиторным сахарным диабетом, мы предлагаем гипотезу, согласно которой эта форма заболевания представляет собой субклиническое состояние, которое проявляется клинически в случае стрессор-ных воздействий на поджелудочную железу. Таким стрессорными факторами могут служить сопутствующее заболевание, препятствующее проявлению действия инсулина (в частности, хронический панкреатит), или введение антагонистов инсулина, в первую очередь таких, как глюкокортикоиды или мегестрола ацетат (рис. 12-7) (Nelson et al, 1998). Кошки с транзиторным сахарным диабетом имеют те или иные нарушения в панкреатических островках (амилоидоз, вакуолярная дегенерация) и значительно меньшую популяцию бета-клеток по сравнению со здоровыми животными, в результате чего они неспособны компенсировать инсулинорезистентность, что и приводит к интолерантности к углеводам. Происходит необратимое подавление секреторной активности бета-клеток, связанное, по всей вероятности, с нарушенной толерантностью к углеводам. Хроническая гипергликемия нарушает секрецию инсулина бета-клетками и индуцирует периферическую инсулинорезистентность, способствуя угнетению системы транспорта глюкозы и вызывая нарушение действия инсулина на последующих стадиях утилизации глюкозы. Совокуп-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
595
Инъекция глюкозы
Время (мин)
глюкозы
Рис. 12-6. Средняя концентрация глюкозы (А) и инсулина (Б) (+SEM) в сыворотках 12 кошек после внутривенного введения глюкозы в дозе 0,5 г/кг веса тела в начале исследования (базальная кривая), через 9 ± 2 месяцев после прироста веса, после голодания в течение 5-6 недель (потеря веса) и через 5 недель после прекращения голодания (восстановление), a-в: Точки, помеченные разными буквами, обозначают достоверные различия (р < 0,05) между отдельными периодами времени. Обратите внимание на увеличение интоле-рантности к глюкозе, несмотря на усиление секреции инсулина при увеличении веса тела и на улучшение толерантности и повышение секреции эндогенного инсулина в ответ на введение глюкозы при уменьшении веса. (Из: Biourge V et al: Effect of weight gain and subsequent weight loss on glucose tolerance and insulin response in healthy cats. J Vet Intern Med,. 11:86, 1997).
ность этих явлений обозначают термином токсичность глюкозы (Unger, Grundy, 1985; Rossetti et al, 1990). Одновременно нарушается ответ бета-кле-ток на воздействие стимуляторов секреции инсулина; иными словами, имитируется состояние, имеющее место при ИЗСД (рис. 12-8). В принципе, токсичность глюкозы имеет обратимый характер и устраняется коррекцией гипергликемии. Задача клинициста - поставить правильный диагноз и начать соответствующую терапию сахарного диабета и выявленных расстройств, препятствующих нор
мальному действию инсулина. Лечение приводит к снижению гипергликемии и инсулинорезистентности, ослабляет блокирующие эффекты гипергликемии, улучшает функцию бета-клеток, восстанавливает секрецию инсулина и купирует клиническое состояние, обусловленное ИЗСД (см. рис. 12-7 и рис. 12-8). Потребность в инсулине в будущем определяется поражением островков. Если оно прогрессирует (как, например, при амилоидозе), то в конечном итоге слишком большая потеря бета-кле-ток приведет к постоянному ИЗСД.
596
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
У кошки имеется патология поджелудочной железы и субклинический диабет
I
Воспаление, инфекция, неоплазия, гормональное расстройство и лекарственные средства противо-	- ч
действуют эффекту инсулина	1
I	
Нарушение толерантности к углеводам и разви-	।
тие гипергликемии	]
I	
Токсичность глюкозы приводит К ИЗСД	I
I	:
Инсулинотерапия и коррекция (контроль) сопутс-	;
твующих заболеваний	
I	:
Контроль гипергликемии	.
I	•
Устранение токсичности глюкозы	1
I	i
Восстанавливается функция бета-клеток и исче-	।
зает инсулинорезистентность	•
I	i
Исчезает потребность в инсулине и проходит	!
ИЗСД	1
I	:
Кошка возвращается к состоянию субклиническо-_□
го диабета
Рис. 12-7. Последовательность событий в ходе возникновения и исчезновения эпизода инсулинозависимого диабета у кошек с транзиторным сахарным диабетом.
Вторичный сахарный диабет у кошек
См. раздел «Вторичный сахарный диабет у собак».
Дифференциальная диагностика ИЗСД и ИНЗСД
Кошек обычно приводят в ветеринарную клинику только после того, как у них появляются явные признаки сахарного диабета, беспокоящие хозяев. Поэтому у большинства животных на момент установления диагноза имеются гипергликемия натощак и гликозурия независимо от типа диабета. После установления диабета клиницист прежде всего рассматривает возможность ИНЗСД. В связи с высокой частотой встречаемости ИНЗСД и тран-зиторного диабета возникает ряд важных вопросов, касающихся целесообразности инсулинотерапии. Для поддержания требуемого уровня гликемии некоторым кошкам достаточно правильно подобрать соответствующий режим кормления и пероральные сахаропонижающие средства. Поэтому важно уметь проспективно дифференцировать ИЗСД и ИНЗСД. У человека для этой цели используют пробы со стимуляторами секреции инсулина (табл. 12-1). К сожалению, измерение базальной и стимулированной концентрации инсулина в сыворотке крови не дает необходимой информации для дифференциации
ТАБЛИЦА 12-1. ПРОТОКОЛЫ ТЕСТИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО ОТВЕТА ИНСУЛИНА
Внутривенный тест на толерантность к глюкозе (ВВТТГ)
1.	Госпитализация за 24 часа до тестирования
2.	Вживление катетера в яремную или медиальную подкожную вену для сведения к минимуму стресса при получении множественных проб крови. Проведение ВВТТГ не ранее чем через 24 часа после вживления катетера.
3.	Отмена всех лекарственных средств, кроме жизненно необходимых, за 24-48 часов до тестирования.
4.	Отмена кормления на ночь.
5.	Взятие проб крови для определения базальных концентраций глюкозы и инсулина за 5-15 минут до и непосредственно перед введением глюкозы.
6.	Внутривенное введение глюкозы в дозе 0,5 г (собаке) и 1,0 г (кошке) на килограмм веса тела в течение 30 секунд. Нельзя использовать один и тот же катетер для введения глюкозы и взятия проб крови.
7.	Взятие проб крови для определения концентраций глюкозы и инсулина через 1, 10, 15, 30, 45 , 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы.
Тест на толерантность к глюкозе при внутривенном введении глюкагона
Стадии 1-5 как при ВВТТГ.
6. Внутривенное введение глюкагона в дозе 0,5 г (собаке) и 1,0 г (кошке) в течение 30 секунд.
7. Взятие проб крови для определения концентраций глюкозы и инсулина через 1, 10, 20, 30, 45 и 60 минут после инъекции.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе
Стадии 1-5 как при ВВТТГ.
6. Пероральное введение глюкозы в дозе 50 г (100 мл 50%-ного водного раствора глюкозы) через желудочный зонд.
7. Взятие проб крови для определения концентраций глюкозы и инсулина через 1,10, 20, 30,45 и 60 минут после введения глюкозы.
Тест на толерантность к глюкозе при внутривенном введении аргинина
Стадии 1-5 как при ВВТТГ.
6. Внутривенное введение 0,1 г L-аргинина гидрохлорида на килограмм веса тела в течение 30 секунд.
7. Взятие проб крови для определения концентраций глюкозы и инсулина через 2, 4, 6, 8, 10, 20 и 30 минут после вве-дения аргинина.
ИЗСД и ИНЗСД у кошек (Nelson et al, 1993; Kirk et al, 1993). Концентрация инсулина натощак или после введения того или иного стимулятора, превышающая среднюю нормальную концентрацию на одно стандартное отклонение (более 18 мкЕД/мл в нашей лаборатории), предполагает сохранение функционирующих бета-клеток и наличие ИНЗСД. К сожалению, кошки, у которых в последующем диагностируют ИЗСД, и многие особи с ИНЗСД при первичном обследовании имеют низкую базальную концентрацию инсулина и не отвечают на стимуляцию глюкозой или глюкагоном (Nelson et al, 1993; Kirk et al, 1993; Nelson et al, 1998). Недостаточность инсулина у кошек с развивающимся ИНЗСД, по-видимому, является результатом сопутствующей токсичности глюкозы (см. раздел «Транзиторный диабет у кошек»). Ввиду трудности оценки функции
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
597
Рис. 12-8. Средняя (± SD) концентрация инсулина в сыворотке крови до и после внутривенного введения 0,5 мг глюкагона у 10 здоровых кошек, 10 кошек с клинически выраженным транзиторным сахарным диабетом при установлении диагноза и после устранения его клинических проявлений и у 6 кошек с устойчивым инсулинозависимым диабетом на момент установления диагноза, а - р < 0,05 по сравнению с базальной величиной, б - р < 0,05 по сравнению с соответствующим моментом времени у здоровых кошек, в - р < 0,05 по сравнению с соответствующим моментом времени у кошек с клинически выраженным сахарным диабетом, г - р < 0,05 по сравнению с соответствующим моментом времени у кошек с устойчивым инсулинозависимым диабетом. Стрелкой показано время введения глюкагона. (Из: Nelson RW et al: Transient clinical diabetes mellitus in cats: 10 cats [1998-1991]. J Vet Intern Med, 13:28, 1998).
бета-клеток в пробах co стимуляторами секреции инсулина, дифференциальную диагностику ИЗСД и ИНЗСД у кошек нередко проводят ретроспективно, после того как ветеринарный врач через несколько недель сможет оценить реакцию животного на проводимую терапию и установить его потребность в инсулине. Первоначальное решение о назначении инсулинотерапии или пероральных сахаропонижающих препаратов принимается, исходя из тяжести клинической симптоматики, наличия или отсутствия кетоацидоза, общего состояния животного и пожеланий владельца.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Патофизиология сахарного диабета у собак и кошек имеет общие черты и подробно рассмотрена в гл. 11. Единственное существенное различие состоит в большей вариабильности пороговой величины концентрации глюкозы в крови для почечных канальцев, после которой начинается ее экскреция с мочой у кошек. У собак глюкоза появляется в моче, когда ее концентрация в крови превышает 180-220 мг/100 мл. Средняя пороговая величина для кошек составляет 290 мг/100 мл, но при этом у отдельных животных она колеблется от 200 до 300 мг/100 мл. По этой причине у разных кошек, в отличие от со
бак, клинические признаки сахарного диабета могут проявляться при разных концентрациях глюкозы в крови, и при одной и той же концентрации глюкозы у кошек диабет может протекать бессимптомно, а у собак быть клинически выражен.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ
Сахарный диабет может развиться у кошек любого возраста, однако в большинстве случаев он впервые выявляется у животных старше 6 лет (в среднем в 10 лет). Чаще всего болеют кастрированные коты. Частота заболеваемости не зависит от породы, хотя в Австралии среди больных сахарным диабетом животных особенно велико число бирманских кошек (Pancuera et а., 1990; Rand et al, 1997).
АНАМНЕЗ
Больные сахарным диабетом собаки и кошки имеют сходный анамнез, особенности которого обсуждаются в гл. 11. Самые большие неудобства владельцам кошек причиняет «слежавшаяся подстилка» и необходимость часто менять ее, поскольку животные страдают полиурией, сопутствующей сахарному диабету. К числу других клинических проявлений относятся инертность, утрата общи-
598 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-9. А. Стопохожденис у кошки с сахарным диабетом и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы. Ь. Устранение слабости нижних конечностей и стопохождения после улучшения гликемического контроля посредством коррекции дозы инсулина и начала заместительного введения панкреатических ферментов.
тельности, уменьшение прыгучести, слабость задних конечностей, развитие стопохождения, прекращение ухода за шерстью, вследствие чего она становится сухой, утрачивает блеск, выглядит свалявшейся и неопрятной (рис. 12-9). Если хозяин кошки не замечает эти изменения или нс придает им значения, то у нее могут возникнуть системные симптомы заболевания, как, например, прогрессирующая кетонемия и метаболический ацидоз (см. гл. 13, стр. 639). Время между появлением первых клинических признаков заболевания и развитием диабетического кетоацидоза (ДКА) нс поддается прогнозированию.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Результаты физикального исследования зависят от наличия ДКА и его тяжести, а также от природы любых других сопутствующих расстройств. При нскстоновом диабете физикальное исследование не выявляет классических признаков заболевания. У многих кошек с сахарным диабетом имеется избыточный вес, но во всех других отношениях они выглядят здоровыми. Некоторые кошки с большой продолжительностью нелеченого диабета теряют вес, но редко выглядят истощенными, если нет сопутствующего расстройства (например, гипертиреоза). Животные с впервые диагностированным или плохо компенсированным сахарным диабетом часто перестают ухаживать за шерстью, она становится сухой и утрачивает блеск. Индуцированный диабетом печеночный липидоз может привести к гепатомегалии. При возникновении диабетической невропатии у кошек уменьшается прыгучесть, появляется слабость в задних конечностях или намечается тенденция к стопохождению, когда животное при ходьбе касается пола скакательными суставами. При пальпации выявляется повышенная жесткость дистальных мышц задних ног, зачастую кошки не дают проводить пальпацию или иные манипуляции
на задних конечностях из-за болей, сопутствующих невропатии. Сообщалось и о других нарушениях у кошек с ДКА (см. гл. 13, стр. 639).
ДИАГНОСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА
И у собак, и у кошек диагностика сахарного диабета основывается на выявлении соответствующих клинических симптомов, гипергликемии и гликозурии (см. стр. 534). Для кошек характерна преходящая, индуцируемая стрсссорными воздействиями гипергликемия, при которой концентрация глюкозы в крови может превышать 300 мг/100 мл (см. стр. 619). К сожалению, стресс является субъективным состоянием, которое нс поддастся точной количественной оценке, не всегда легко распознается, и реакция на стрессорное воздействие индивидуальна. У животных с индуцированной стрессом гипергликемией гликозурия обычно отсутствует, потому что временное повышение концентрации глюкозы в крови препятствует ее накоплению в моче до уровня, выявляемого современными методами. Поэтому при диагностике сахарного диабета у кошки ветеринар должен всегда пытаться выявить устойчивую гипергликемию или гликозурию. В сомнительных ситуациях «стрессированную» кошку возвращают владельцу, дав указание измерять содержание глюкозы в моче в привычных животному домашних условиях. Альтернативный подход состоит в определении концентрации фруктозамина в сыворотке крови (см. стр. 615), увеличение которой подтверждает наличие устойчивой гипергликемии. Однако у некоторых кошек с симптоматическим сахарным диабетом, развившимся незадолго до обращения владельца за ветеринарной помощью, концентрация фруктозамина остается на верхней границе нормы (Elliott et al, 1999). После установления наличия сахарного диабета проводят дифференциальную диагностику ИЗСД и ИНЗСД (см. раздел «Диагностика ИЗСД и ИНЗСД»).
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 599
КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Данные, используемые для установления диагноза сахарного диабета, не содержат информацию о функциональном состоянии панкреатических островков, наличии токсичности глюкозы, секреторной способности поджелудочной железы или тяжести и обратимости сопутствующей инсулинорезистентности. Концентрация инсулина в крови более 18 мкЕД/мл у кошек с впервые диагностируемым, нелеченым сахарным диабетом позволяет предположить наличие активно функционирующих бета-клеток и частичное разрушение островков. С другой стороны, низкий уровень инсулина или его отсутствие в крови не исключает, что утрачена только часть островковых клеток, поскольку концентрация циркулирующего гормона может быть понижена из-за гипергликемии (Kirk et al, 1993; Nelson et al, 1998). Сам по себе диагноз сахарного диабета не дает полного представления о состоянии животного. Для того чтобы установить тип заболевания (ИЗСД, ИНЗСД или транзиторный диабет), необходимо выявить сопутствующие расстройства, которые могут влиять на чувствительность тканей к инсулину, и оценить реакцию на терапию. Минимальный объем лабораторных исследований для любой кошки с сахарным диабетом включает общий клинический анализ крови (ОАК), биохимический анализ сыворотки, определение концентрации тироксина в крови и анализ мочи с посевом ее проб для выявления бактериурии. По возможности, УЗИ брюшной полости должно стать рутинной процедурой диагностической оценки, так как у кошек с сахарным диабетом высока частота хронического панкреатита. Определение базальной и стимулируемой секреции инсулина не относятся к рутинным тестам из-за токсичности глюкозы. По завершении анамнестического анализа, физикального исследования или выявления кетоацидоза может понадобиться дополнительное тестирование.
Собаки и кошки с сахарным диабетом имеют сходные клинико-патологические нарушения, которые обсуждаются на стр. 534 и перечислены в табл. 11-5 на стр. 535. Специального упоминания заслуживают необходимость оценки состояния функции щитовидной железы и экзокринной поджелудочной железы у кошек, а также проблемы, связанные с применением радиоиммунологических методов определения концентрации инсулина крови.
Концентрация тироксина в сыворотке крови
Концентрацию тироксина (Т4) следует измерять у всех кошек гериатрического возраста, страдающих сахарным диабетом. Такая необходимость отчасти обусловлена тем, что у старых особей весьма обычен гипертиреоз, в щитовидной железе нередко формируются небольшие пальпируемые узлы (как правило, не функционирующие), а гипертиреоз мо
жет приводить к инсулинорезистентности (Hoenig, Ferguson, 1988; Hoenig et al, 1992). При интерпретации результатов определения Т4 в сыворотке крови ветеринар должен принимать во внимание качество контроля уровня гликемии на момент обследования и тяжесть любого сопутствующего расстройства. При неудовлетворительной компенсации диабета, особенно на фоне сопутствующего заболевания, результаты определения концентрации Т4 в крови обычно ложно занижены вследствие синдрома эутиреоидной патологии. Как правило, повышенная концентрация Т4 (> 4 мкг/100 мл) свидетельствует о наличии гипертиреоза, а концентрация, соответствующая нижней половине нормального диапазона, или меньше нормальной величины (т.е. <2,0 мкг/100 мл), указывает на эутиреоидное состояние или синдром эутиреоидной патологии. Труднее интерпретировать концентрации Т, укладывающиеся в верхнюю половину нормального диапазона, из-за возможного торможения функции оси гипофиз-щи-товидная железа при неконтролируемом сахарном диабете. Такой уровень Т4 соответствует эутиреоидному состоянию или слабому гипертиреозу, при котором секреция Т4 подавлена до верхнего уровня нормы. Для более полной оценки функционального состояния щитовидной железы проводят дополнительное диагностическое обследование (например, определение свободного Т4 в сыворотке или сканирование щитовидной железы с использованием пертехнетата натрия). Интерпретация результатов определения Т4 у кошек с подозрением на гипертиреоз более подробно рассматривается в гл. 4.
Ферменты поджелудочной железы
Острый и особенно хронический панкреатит - частые спутники сахарного диабета у кошек. Во всех случаях впервые диагностируемого диабета у этих животных рекомендуется проводить анализы крови, предназначенные для выявления панкреатита, особенно если нет возможности провести УЗИ. Обычно рекомендуется определять концентрации липазы и трипсиноподобной иммунореактивности кошачьих (ТПИк) в сыворотке крови. Теоретически, у кошек с сопутствующим диабету острым панкреатитом эти параметры должны быть повышены. Но, к сожалению, далеко не всегда имеется четкая корреляция между концентрациями липазы и ТПИк и наличием или отсутствием панкреатита, особенно если тяжесть воспалительного процесса невелика и он носит хронический характер (Swift et al, 2000; Gerhardt et al, 2001). Результаты определения липазы и ТПИк всегда следует интерпретировать в контексте данных анамнеза, физикального исследования и дополнительных лабораторных анализов. В нашей клинике, оснащенной современным ультразвуковым оборудованием, наилучшим и единственным методом диагностики панкреатита у кошек является УЗИ брюшной полости (рис. 12-10). Мы считаем этот метод компонентом рутинно-
600 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-10. А. Ультразвуковое исследование брюшной полости кошки с сахарным диабетом и острым панкреатитом: видны диффузное увеличение поджелудочной железы и ее генерализованная гипоэхогснность (показано стрелками), свидетельствующие об остром воспалении и отеке. Животное поступило в клинику после острого появления сонливости, вялости, анорексии и рвоты. Контроль уровня гликемии был неудовлетворительным на протяжении нескольких недель, предшествовавших обследованию. Б. Ультразвуковое исследование брюшной полости кошки с сахарным диабетом и хроническим панкреатитом: видны диффузное увеличение поджелудочной железы и ее смешанная (гипоэхо!синая и гиперэхогенная) структура (показана стрелками), свидетельствующие о воспалении и фиброзе. Животное поступило в клинику в связи с появлением слабых признаков сонливости, потери аппетита и неустойчивым характером гликемического контроля.
го диагностического обследования всех животных с впервые выявленным или плохо компенсированным диабетом. Наличие сопутствующего острого панкреатита у кошек с впервые диагностированным сахарным диабетом может служить дополнительным указанием на необходимость интенсивной инфузионной терапии или коррекции рациона, которые в иной ситуации не были бы назначены. Кроме того, выявление хронического панкреатита имеет важное значение для успешного мониторинга и прогнозирования результатов контроля уровня гликемии, а также для оценки продолжительности жизни животных (см. стр. 576).
Данные определения ТПИк в сыворотке используются также для диагностики недостаточной функции экзокринной поджелудочной железы - относительно редкого осложнения сахарного диабета, которое, согласно существующим представлениям, является следствием хронического панкреатита (Steiner, Williams, 2000). Подозрение на нарушение экзокринной функции возникает у худых или истощенных (несмотря на полифагию) кошек с сахарным диабетом, который не поддается компенсации с помощью инъекций инсулина.
Концентрация инсулина в сыворотке крови
В нашей практической работе определение концентрации инсулина в сыворотке крови в базальных условиях или после стимуляции его секреции не является рутинной диагностической процедурой при вновь выявляемых случаях сахарного диабета у кошек. Теоретически, повышенная концентрация эндогенного инсулина (более 18 мкЕД/мл) у кошек с впервые выявленным диабетом может быть отве
том на введение пероральных сахаропонижающих препаратов или следствием преходящего диабета. Вероятность этого особенно велика при наличии и лечении сопутствующего заболевания, препятствующего проявлению нормального действия инсулина. К сожалению, подавление функции бета-клеток при гипергликемии (т.е. токсичность глюкозы) нередко приводит к снижению концентрации инсулина в крови у животных, которым впоследствии ставится диагноз ИНЗСД (см. раздел «Транзитор-ный сахарный диабет у кошек») (Nelson et al, 1998). Наличие функционирующих бета-клеток, показателем которого служит повышенная концентрация инсулина, не следует исключать и в случае его низкой концентрации (менее 12 мкЕД/мл). Поскольку у большинства кошек, которым впоследствии ставится диагноз ИНЗСД, концентрация инсулина в крови понижена, ее рутинное определение экономически не оправдано.
Радиоиммунологический метод (РИА) определения инсулина должен годиться именно для кошек. Коммерческие эндокринные лаборатории используют РИА, предназначенные для определения человеческого инсулина, аминокислотная последовательность которого существенно отличается от таковой кошачьего инсулина (см. табл. 11-6, стр. 538), и многие наборы РИА для определения инсулина в сыворотках человека не могут быть использованы для кошек (Lutz, Rand, 1993). Интересно, что при исследовании фармакокинетических свойств инсулинов свиньи, крупного рогатого скота или рекомбинантного человеческого инсулина у кошек использовали РИА, которые не идентифицировали кошачий инсулин, чтобы исключить влияние последнего на результаты определений (Wallace et al, 1990).
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 601
ЛЕЧЕНИЕ НЕКЕТОНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Задачи терапии
Целью терапии сахарного диабета как у собак, так и кошек является устранение наблюдаемых владельцем расстройств, являющихся следствием гипергликемии и гликозурии, поддержание «нормального» состояния животного при стабильном весе тела, и предотвращение осложнений (см. табл. 11-7, стр. 538). Эти цели обычно достигаются адекватной инсулинотерапией, подбором рациона, физическими нагрузками, применением пероральных сахаропонижающих препаратов и/или профилактикой и лечением сопутствующих воспалительных и инфекционных заболеваний, неопластических процессов или гормональных расстройств. Успешность избранной тактики терапии, в конечном счете, зависит, с одной стороны, от содержания в поджелудочной железе бета-клеток, сохранивших функциональную активность, а с другой стороны, от индивидуальной реакции животного на проводимое лечение.
Необходимость нормализации уровня глюкозы в плазме крови не вызывает сомнения, однако ветеринар всегда должен предупреждать владельца животного об опасности возникновения гипогликемии, которая является серьезным, а иногда и фатальным осложнением терапии диабета. Чаще всего гипогликемическое состояние развивается при излишне интенсивной инсулинотерапии. Ветеринар должен тщательно сопоставить преимущества «жесткого» контроля уровня гликемии с помощью инъекций инсулина и риск возникновения гипогликемии.
В связи с высокой частотой встречаемости ИНЗСД у кошек возникает важный вопрос о целесообразности инсулинотерапии этого заболевания. У некоторых животных удается добиваться адекватного контроля гликемии посредством модификации рациона, применения пероральных сахаропонижающих средств и/или лечения сопутствующих заболеваний. Очевидно, что лучше всего было бы провести дифференциальную диагностику ИЗСД и ИНЗСД путем оценки функции бета-клеток. К сожалению, определение базальной или стимулируемой концентрации инсулина в сыворотке крови не позволяет надежно различить ИЗСД и ИНЗСД у кошек. Поэтому дифференциальная диагностика ИЗСД и ИНЗСД нередко осуществляется ретроспективно после оценки реакции животного на проводимую терапию. Первоначальное решение о назначении инсулина или пероральных препаратов принимается на основании тяжести клинической симптоматики, наличия или отсутствия кетоацидоза, общего состояния животного и пожеланий его хозяина.
Первоначальная инсулинотерапия
Формы и типы коммерческих препаратов инсулина обсуждаются в гл. 11 (см. стр. 539). Реакция кошек
с сахарным диабетом на введение экзогенного инсулина совершенно непредсказуема. Ни один из существующих видов инсулина не способен постоянно и эффективно поддерживать необходимый уровень гликемии даже при двукратных инъекциях на протяжении суток. После прекращения выпуска протамин-цинк-инсулина (ПЦИ) около десяти лет назад для лечения сахарного диабета у кошек применяются нейтральный протамин Хагедорна (НПХ), инсулины ленте и ультраленте на основе рекомбинантного человеческого инсулина. Среди всех коммерческих препаратов инсулин ультраленте обладает наибольшей продолжительностью действия, но и наименьшей активностью (см. рис11-19, стр. 576 и рис. 12-11). Несмотря на длительное действие, ультраленте в большинстве случаев приходится вводить дважды в день, а характер его абсорбции в месте введения не обеспечивает адекватного контроля гликемии у 25% кошек. Инсулины ленте и НПХ обладают более высокой активностью, быстрее и более последовательно всасываются после подкожной инъекции, чем ультраленте. К сожалению, продолжительность действия инсулинов ленте и НПХ гораздо меньше 12 часов, поэтому двукратные в течение суток инъекции этих препаратов не обеспечивают желаемого контроля гликемии (см. табл. 11-8, стр. 539). Несмотря на различие аминокислотных последовательностей инсулинов кошки и человека, терапия рекомбинантными препаратами человеческого инсулина не сопровождается образованием сколько-нибудь значительного количества антиинсулиновых антител, препятствующих контролю гликемии у кошек (см. стр. 626).
В настоящее время имеется препарат IDEXX, выпускаемый компанией Westbrook в концентрации 40 ЕД/мл (U40), который представляет собой ПЦИ на основе инсулинов свиньи и крупного рогатого скота и изготавливается по технологии, разработанной первым производителем ПЦИ. Этот инсулин лучше всасывается из мест введения, чем инсулин ультраленте, и обладает более длительным действием, чем НПХ инсулин. Однако время достижения минимального уровня глюкозы сильно варьирует и более чем у 80% кошек с сахарным диабетом это происходит в течение 9 часов после инъекции (Nelson et al, 2001). Мы обычно вводим ПЦИ дважды в день. В одном из недавних исследований была показана очень высокая эффективность ПЦИ, значительно улучшавшего качество контроля гликемии у кошек с впервые диагностированным и плохо компенсированным сахарным диабетом, которые ранее получали инсулины ультраленте или НПХ (рис. 12-12) (Nelson et al, 2001). Сравнение эффективности инсулинов ПЦИ и ленте не проводилось. ПЦИ не применяется у собак из-за высокой вероятности образования антител к инсулину крупного рогатого скота, входящего в состав препарата (см. стр. 568). Антиинсулиновые антитела могут препятствовать действию инсулина.
602 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-11. Гликемические кривые у кота весом 5 кг, получавшего подкожные инъекции комбинированного инсулина свиньи и крупного рогатого скота типа ультраленте (сплошная линия) и ленте (пунктирная линия) по 0,6 ЕД/кг каждого. При равной дозе инсулин ленте обладал более выраженным гипогликемическим действием, чем ультраленте. Стрелкой показано время инъекции инсулина и кормления.
Инсулин гларгин (лантус; производства Aventis Pharmaceuticals, США) представляет собой препарат длительного действия, образующий в местах инъекций микропреципитаты, из которых происходит медленное высвобождение инсулина (см. стр. 539). У человека медленное, постепенное высвобождение инсулина гларгина из таких микропреципитатов обеспечивает относительно постоянную, без выраженных пиков концентрацию гормона в крови на протяжении 24 часов. В настоящее время этот препарат рекомендуется в качестве базового инсулина (т.е. длительно действующего инсулина для устойчивого подавления продукции глюкозы в печени) для однократного введения больным сахарным диабетом перед отходом ко сну (Rosenstock et al, 2000 и 2001). В предварительном сравнительном исследовании действия гларгина и ПЦИ у здоровых кошек было показано сходство большинства фармакокинетических и фармакодинамических характеристик обоих препаратов, включая начало проявления гипогликемического эффекта, минимальный уровень гликемии, время возвращения концентрации глюкозы к базальному уровню, сред
несуточную концентрацию глюкозы и площадь под суточной гликемической кривой (Marshall, Rand, 2002). На кошках с сахарным диабетом это еще не изучали. По нашим данным, продолжительность действия инсулина гларгина у большинства больных диабетом кошек колеблется от 10 до 16 часов. Мы пока не сталкивались с проблемой неудовлетворительной абсорбции этого препарата из мест введения, как это имеет место при использовании инсулина ультраленте. Правда, нельзя исключить, что такая проблема возникнет по мере накопления опыта работы с инсулином гларгином. В настоящее время мы рассматриваем возможность применения гларгина для лечения кошек, у которых не удается добиться желаемой компенсации диабета из-за слишком короткого действия инсулинов НПХ, ленте и ПЦИ (см. стр. 624). Основываясь на предшествующем опыте, мы не считаем инсулин гларгин препаратом выбора для лечения сахарного диабета у кошек.
Невозможно предсказать, какой именно тип инсулина окажется наиболее эффективным у той или иной особи. Выбор препарата для первоначальной
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
603
Рис. 12-12. Средняя концентрация глюкозы в крови 67 кошек с инсулинозависимым сахарным диабетом, получавших различные дозы протамин-цинк-инсулина (ПЦИ) дважды в день на протяжении 45 дней. Стрелкой показан момент ежедневных инъекций инсулина и кормления (половина суточного рациона), которые производились за 1 час до первого измерения концентрации глюкозы. Средняя (+SD) ежедневная доза инсулина составляла 0,4 ± 0,1 ЕД/кг веса тела на 7-й день (сплошная линия); 0,7 + 0,2 ЕД/кг на 14-й день (штриховая линия); 0,8 ± 0,3 ЕД/кг на 30-й день (пунктирно-штриховая линия) и 0,9 ± 0,4 ЕД/кг на 45-й день (пунктирная линия), а - р < 0,05 по сравнению с величиной, полученной на 7-й день; б -р < 0,05 по сравнению с величиной, полученной на 14-й день; в - р < 0,05 по сравнению с величиной, полученной на 30-й день. (Из: Nelson RW et al: Efficacy of protamine zinc insulin for the treatment of diabetes mellitus in cats. JAVMA, 218:38, 2001).
терапии в конечном счете определяется опытом и предпочтениями ветеринарного врача. В настоящее время мы рекомендуем использовать либо инсулин ленте на основе рекомбинантного человеческого инсулина, либо комбинированный препарат ПЦИ крупного рогатого скота и свиньи. Доза инсулина составляет 1 ЕД на животное дважды в день. Одновременно следует начинать диетотерапию (см. ниже). Поскольку подавляющему большинству больных сахарным диабетом кошек (более 80-90%) приходится делать двукратные на протяжении суток инъекции рекомбинантного человеческого инсулина ленте или ПЦИ, мы предпочитаем назначать двукратное введение этих препаратов с самого начала терапии. Такой подход облегчает достижение желаемого качества контроля гликемии и снижает вероятность возникновения гипогликемии и феномена Сомоги (см. стр. 623), поскольку уже на начальных этапах лечения используется низкая доза инсулина.
Диетотерапия
Общие принципы диетотерапии сахарного диабета изложены на стр. 542 (табл. 12-2). Применительно к кошкам особого внимания заслуживает обсуждение ожирения, режимов кормления и состава кормов.
ТАБЛИЦА 12-2. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИЕТОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У КОШЕК
I.	Состав корма (см. табл. 12-3)
Вариант 1: Умеренное содержание углеводов и жиров, высокое содержание клетчатки
Вариант 2: Высокое содержание белков, низкое содержание углеводов и клетчатки
Вариант 3: Высокое содержание жиров, низкое содержание углеводов и клетчатки
Разные варианты кормов можно чередовать
Не поддается прогнозированию, какой из кормов в наибольшей степени улучшит контроль гликемии
II.	Рекомендации по кормлению животных
Давайте кошке консервированный и/или измельченный корм
Избегайте давать корм, содержащий моносахариды, дисахариды или пропиленгликоль
III.	Калорийность кормов и ожирение
Среднесуточное потребление калорий старыми кошками должно составлять 30-50 ккал/кг
Калорийность корма следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей животного
При наличии ожирения его устраняют снижением ежедневного потребления калорий или использованием кормов, специально предназначенных для уменьшения веса тела
IV.	Режим кормления
Необходимо обеспечить постоянство калорийности корма
Необходимо кормить животных в фиксированное время
Необходимо давать корм в пределах продолжительности действия инсулина
Вместе с каждой инъекцией инсулина животное должно получать половину суточного количества калорий
Кошкам, которые едят понемногу в течение всего дня и/или ночи, следует сохранить свойственный им режим кормления
Ожирение
Больные сахарным диабетом кошки часто страдают ожирением, прежде всего из-за свободного доступа к сухому корму. Ожирение вызывает обратимую инсулинорезистентность, которая исчезает после коррекции веса (см. рис. 12-6, стр. 595) (Nelson et al, 1990; Biourge et al, 1997). Снижение веса облегчает контроль уровня глюкозы, и некоторые животные возвращаются к исходному состоянию субклинического диабета. Общие принципы коррекции ожирения у кошек сходны с таковыми у собак и обсуждаются на стр. 542. Лечение ожирения у кошек затрудняется тем, что ограничения суточного потребления калорий приходится добиваться при невозможности существенного увеличения энергетических затрат (т.е. повышения физической нагрузки). Оптимальный вес кошек колеблется от 3,5 до 5 кг. Очень важно определить реальную возможность уменьшения веса данной особи, чтобы эта задача оказалась выполнимой для ее хозяина. Если идеальный вес кошки на 15% меньше ее действительного веса, следует избрать постадийную
604 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
тактику снижения последнего. При этом сначала добиваются уменьшения веса на 15%. После этого переходят к следующему этапу диетотерапии и так далее, до достижения идеального показателя. Для первоначального уменьшения веса на 15% кошка должна получать рацион из расчета 30 х (исходный вес тела в килограммах) килокалорий в день (Elliott, 2003). При таком режиме кормления потеря 15% веса происходит за 18 недель. Если расчетное количество калорий для достижения данной цели оказывается меньше их реального суточного потребления, следует снова проанализировать диетический анамнез для выявления и устранения источника дополнительных калорий. В отсутствие такового суточное потребление калорий необходимо уменьшить на 15-20%. Несмотря на наличие ряда рационов, специально разработанных для снижения веса тела у кошек, по изложенным ниже причинам рекомендуется использовать корма с повышенным содержанием пищевых волокон и белков.
Известную трудность представляет ситуация, когда в доме содержится несколько кошек, из которых только одна страдает ожирением. Лучше всего кошек кормить в отдельных помещениях, но это не всегда возможно. Как правило, ожирелые кошки не могут прыгать. Поэтому кормушку для здоровых кошек целесообразно ставить на возвышение, куда они могли бы запрыгивать, либо в картонную коробку с высокими стенками. В такой коробке проделывают отверстие, в которое пролезает кошка нормального веса, но которое недостаточно широко для растолстевшего животного. Это позволяет отдельно кормить кошек разного веса (Elliott, 2003).
Кошек, у которых добиваются снижения веса, следует обследовать каждые две недели. При этом их взвешивают, оценивают состояние тела в баллах и анализируют состав и калорийность корма. В идеальном случае животное должно терять примерно 1 % веса в неделю. Более быстрое снижение веса повышает риск липидоза почек. Если скорость снижения веса превышает 2% в неделю, следует на 10-15% увеличить калорийность корма. Если же вес не уменьшается, повторно анализируют диетический анамнез с целью выявления дополнительных калорий. Если их не находят, снижают потребление калорий еще на 10-15%.
Режим кормления
Кошки едят по-разному - одни сразу съедают весь предлагаемый корм, а другие едят понемногу в течение всего дня и/или ночи. Главной целью диетотерапии является уменьшение влияния приема пищи на постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови (см. раздел «Режим кормления», стр. 545). Поедание корма небольшими порциями в течение 12 часов оказывает меньшее воздействие на уровень глюкозы, чем потребление полного количества калорий в один прием. Одновременно с каждой инъекцией инсулина кошке предлагают
половину общего суточного количества калорий, и эту еду она может съесть, когда пожелает. Попытки заставить кошку, привыкшую есть небольшими порциями, съесть все сразу, обычно заканчиваются неудачей и не оправданы, если она будет иметь доступ к еде на протяжении последующих 12 часов. Такой же подход применяется для собак с сахарным диабетом, которые едят урывками.
Содержание в корме углеводов, белков и клетчатки
На протяжении последнего десятилетия рекомендуется вводить в корма кошек, болеющих сахарным диабетом, повышенное количество клетчатки при умеренном ограничении содержания жиров (например, Prescription Diet w/d, Hill’s Pet Products, Topeka, CIIIA). Такие рекомендации основаны на результатах исследований, продемонстрировавших лучший контроль гликемии у животных, которые получали консервированный корм, включавший 12% нерастворимой клетчатки (целлюлозы) в пересчете на сухое вещество, по сравнению с кошками, получавшими корм без пищевых волокон (рис. 12-13) (Nelson et al, 2000). Соответственно у кошек, содержавшихся на рационе с пищевыми волокнами, оказалось возможным значительно снизить суточную дозу инсулина. Как и у собак с диабетом, основные нежелательные явления при скармливании кошкам кормов с высоким содержанием нерастворимых волокон включали повышенную частоту дефекации, потерю аппетита из-за невкусного, однообразного корма и запоры разной степени тяжести.
В настоящее время существующие рекомендации по кормлению кошек с сахарным диабетом стали предметом особенно пристального внимания, в том числе из-за наметившегося в последнее десятилетие увеличения частоты панкреатита, ожирения и воспалительных кишечных расстройств у этих животных. Кошки - по преимуществу хищные животные, поэтому содержание белков в их пищевом рационе должно быть больше, чем у всеядных собак и человека (Morris, 2002). Активность ферментов печени, участвующих в фосфорилировании глюкозы для ее последующего окисления или хранения (глюкокиназы, гексокиназы) или превращения в гликоген для депонирования в печени (гликогенсинтетазы) у кошек ниже, чем у всеядных хищников (Zoran, 2002). Пониженная активность указанных ферментов предполагает, что основными источниками энергии для кошек являются не крахмал, а потребляемые жиры и аминокислоты, необходимые для глюконеогенеза. По той же причине можно говорить о наличии у кошек с сахарным диабетом предрасположенности к высокому постпрандиальному уровню гликемии после поедания обогащенного углеводами корма, и наоборот. Для таких животных рекомендуются два типа кормов с пониженным содержанием углеводов: Purina DM производства Ralston Purina(CHIA) и Science
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 605
Рис. 12-13. Средняя (+SD) концентрация глюкозы в крови 16 кошек со спонтанно приобретенным сахарным диабетом до кормления (00.08 часов) и через 12 часов после введения инсулина вместе с кормом, содержавшим большое (штриховая линия) и малое (сплошная линия) количество нерастворимых пищевых волокон. Средняя концентрация глюкозы в сыворотке рассчитана по результатам всех измерений на протяжении 12-часового периода для каждой кошки спустя 6, 12, 18 и 24 недели после скармливания того и другого рациона. Стрелкой показано время введения инсулина и кормления (половина суточного рациона).
Знак * указывает на статистически достоверное различие (р < 0,05) по сравнению с соответствующей величиной, полученной после скармливания рациона с низким содержанием пищевых волокон. (Из: Nelson RW et al: Effect of dietary insoluble fiber on control of glycemia in cats with naturally acquired diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 216:1082, 2000).
Diet Feline Growth производства Hill’s Pet Products (США). Первый из них содержит большое количество белков при низком содержании углеводов и клетчатки, а второй обогащен жирами при низком содержании углеводов и клетчатки (табл. 12-3). В одном из исследований было установлено, что содержание кошек с сахарным диабетом на высокобелковом и низкоуглеводном рационе позволило повысить эффективность гликемического контро
ля и одновременно снизить суточную потребность в инсулине у четырех из 9 находившихся под наблюдением животных; одной из этих четырех кошек даже отменили инсулинотерапию (Frank et al, 2001). К концу исследования еще двум особям пытались отменить инсулин, однако у них повысилась концентрация фруктозамина в сыворотке крови соответственно до 811 и 635 мкмоль/л (диапазон нормальных концентраций составляет 175 - 400 мкмоль/л), а средняя концентрация глюкозы в плазме крови на протяжении 6-8 часов возросла до 485 и 458 мг/100 мл. Имеется сообщение об улучшении клинической симптоматики сахарного диабета и снижении концентрации глюкозы натощак и фруктозамина у 13 кошек, получавших рацион с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов; четырем из этих кошек оказалось возможным отменить инсулинотерапию (Bennett et al, 2001). В другом исследовании кошкам с сахарным диабетом также давали корм с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров в сочетании с акарбозой, ингибитором а-глюкозидазы (см. стр. 548), что приводило к улучшению качества контроля гликемии (Mazzaferro et al, 2000). При анализе состава рациона с повышенным количеством пищевых волокон, эффект которого критически оценивался в работе (Nelson et al, 2000), оказалось, что в нем содержалось на 7% меньше углеводов и на 5% больше белков в пересчете на количество метаболизируемой энергии, чем в служившем контролем корме с низким содержанием клетчатки. Это различие в содержании углеводов и белков могло внести свой вклад в улучшение гликемического контроля при использовании диеты с высоким содержанием клетчатки.
Основной целью всех перечисленных исследований было добиться снижения всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте путем либо подавления переваривания крахмала (введением акарбозы), либо ингибирования всасывания глюкозы в кишечнике (скармливанием пищевых волокон), либо путем уменьшения потребления углеводов (благодаря
ТАБЛИЦА 12-3. ПРИМЕРНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ПИЩЕВЫХ ВЕЩЕСТВ В НЕКОТОРЫХ КОММЕРЧЕСКИХ КОРМАХ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У КОШЕК
Корм	Г рубая клетчатка*	Углеводы*	Жиры*	Белки* (на упаковку или кормушку)	Калорийность**
Prescription Diet w/d					
Консервированный	13	22	39	39	148
Сухой	9	37	23	40	246
Purina DM					
Консервированный	4	7	44	49	194
Сухой	1	11	37	52	592
Science Diet Feline Growth					
Консервированный	1	7	60	33	230
Сухой	1	21	50	29	510
* В процентах от сухого вещества корма
+ В процентах от метаболизируемой энергии углеводов, жиров и белков
++ В килокалориях метаболизируемой энергии на упаковку (5,5 унций) консервированного корма, а для сухих кормов - на полный стандартный объем кормушки (8 унций)
606 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
использованию кормов с низким содержанием углеводов). Интуитивно самым эффективным способом сведения к минимуму утилизации углеводов в желудочно-кишечном тракте является использование кормов с низким содержанием углеводов. О благотворном действии, если оно имеет место, включения в такие рационы большого количества белков и жиров в настоящее время ничего неизвестно. Неясно, какое влияние может оказывать потребление большого количества белка на развитие кетоза или диабетической нефропатии, на достижение ощущения сытости или поддержание постоянного веса тела. Также неизвестно, как влияет и влияет ли вообще высокое содержание жиров в рационе на развитие ожирения, печеночного липидоза, хронического панкреатита, инсулинорезистентности или увеличение продукции глюкозы в печени вследствие образования свободных жирных кислот, бета-оксимасляной кислоты и гипертриглицеридемии, особенно у старых кошек с пониженной концентрацией липопротеинов и низкой активностью печеночной липазы (Roden et al, 1996; Massillon et al, 1997; Butterwick et al, 2001). В настоящее время все три рациона, перечисленные в табл. 12-3, считаются пригодными для диетотерапии сахарного диабета у кошек. Непредсказуемо, какой из них окажет наиболее благоприятное действие на контроль уровня глюкозы у того или иного больного животного. В связи с этим первоначальный выбор корма зависит от предпочтений и личного опыта ветеринара или владельца кошки. Если при использовании одного режима кормления появляются нежелательные явления или, несмотря на коррекцию инсулинотерапии, сохраняется неудовлетворительная компенсация диабета, следует перейти на другой режим.
Выявление и контроль сопутствующих нарушений
В принципе, любое сопутствующее воспалительное или инфекционное заболевание, гормональное расстройство или неопластический процесс могут вызвать инсулинорезистентность и отрицательно сказаться на эффективности инсулинотерапии (см. стр. 551). Выявление и лечение сопутствующих нарушений имеет большое значение для успешного лечения сахарного диабета у кошек. Для идентификации факторов, влияющих на качество компенсации сахарного диабета, во всех случаях впервые диагностированного заболевания проводят тщательный анамнестический анализ, физикальное обследование и полную диагностическую оценку, включая ОАК, биохимический анализ сыворотки, определение концентрации Т4 в крови, анализ мочи и УЗИ брюшной полости.
Пероральные сахаропонижающие препараты
Пероральные сахаропонижающие препараты используются, прежде всего, для лечения ИНЗСД, т.е. той формы диабета, которая редко встречается у собак, но обычна для кошек (см. раздел «Этиология», стр. 590). В Соединенных Штатах для лечения ИНЗСД у людей разрешены следующие пять классов пероральных средств: препараты сульфонилмоче-вины, меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы и ингибиторы а-глюкозидазы (табл. 12-4). Механизм действия всех этих веществ состоит в стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой, повышении чувствительности тканей к инсулину
ТАБЛИЦА 12-4. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОПОНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ У КОШЕК И СОБАК С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Тип препарата	Механизм действия	Показания к применению	Эффективность	Побочное действие	Частота побочного действия
Препараты	Стимулируют	ИНЗСД	Реакция на терапию	У кошек: рвота,	Менее чем у 15%
сульфонилмочеви-	секрецию	у кошек; не пока-	примерно у 25%	желтуха, усиление	леченых живот-
ны (например, глипизид или глибурид)	инсулина	зан собакам	кошек	активности печеночных ферментов, гипогликемия	ных
Меглитиниды (например, репа-глинид)'	Стимулируют секрецию инсулина	Возможно, у кошек с ИНЗСД	Неизвестна	Неизвестно	Неизвестна
Бигуаниды (напри-	Повышают чувс-	Возможно, у кошек	Реакция на терапию	У кошек: отсутствие	У кошек: обычны
мер, метформин)	твительность к инсулину	с ИНЗСД	менее чем у 25% кошек; реакция у собак неизвестна	аппетита, рвота, уменьшение веса тела	при дозах > 75 мг; у собак: неизвестно
Тиазолидиндионы (например, ро-зиглитазон или пиоглитазон)	Повышают чувствительность к инсулину	Неизвестно	Неизвестна	Неизвестно	Неизвестна
Ингибиторы	Замедляют	Вспомогательная	У кошек неизвестна;	У кошек неизвестно; у	У кошек: неиз-
а-глюкозидазы	всасывание	терапия для со-	у собак зависит от	собак диарея, умень-	вестна; у собак:
(например, акар-боза)	глюкозы в кишечнике	бак и, возможно, кошек	дозы	шение веса тела	35% леченых животных
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 607
или замедлении всасывания глюкозы после приема пищи. Кроме того, микроэлементы хром и ванадий также повышают чувствительность тканей к инсулину. Из всех пероральных сахаропонижающих средств наиболее полно изучено действие сульфонилмочевинных препаратов на кошек.
Препараты сульфонилмочевины
Сульфонилмочевинные препараты (например, гли-пизид или глибурид) наиболее часто используются для лечения сахарного диабета у кошек (табл. 12-5) (DeFronzo, 1999). Основной их эффект заключается в стимуляции секреции инсулина бета-клетками (табл. 12-4) (Gerich, 1989; Miller et al, 1992), поэтому их действие на качество гликемического контроля возможно только при условии сохранения хотя бы остаточной функциональной активности бета-клеток. Внепанкреатические эффекты сульфонилмочевинных препаратов включают повышение чувствительности тканей к инсулину либо путем усиления связывания инсулина с рецепторами, либо стимулируя действие гормона на пострецепторном уровне, а также увеличение утилизации глюкозы и торможение распада гликогена в печени и снижение гепатической экстракции инсулина (Gerich, 1989; Jaber et al, 1990; DeFronzo, 1999). Эти внепанкреатические эффекты являются следствием как непосредственного действия самих препаратов, так и вторичным результатом индуцируемой ими секреции инсулина.
Глипизид. Лечение сульфонилмочевинным препаратом глипизидом (глюкортил, производство Pfizer, США) с успехом применялось в качестве альтернативы инсулинотерапии у кошек с впервые выявленным сахарным диабетом (Nelson et al, 1993; Feldman et al, 1997). Клиническая реакция животных на такое лечение может быть ярко выраженной (падение концентрация глюкозы в крови ниже 200 мг/100 мл), частичной (улучшение клинической симптоматики на фоне сохраняющейся гипергликемии) или полностью отсутствовать. По-видимому, получавшие глипизид животные силь-
ТАБЛИЦА 12-5. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В США
Родовое название	Торговое название	Относительная активность
Препараты первого поколения Толбутамид	Орназ	1
Ацетогексамид	Димелор	2,5
Толазамид	Толиназ	5
Хлорпропамид	Диабенез	6
Препараты второго поколения Глипизид	Глюкотрол	1000
Глибурид	Микроназ,	150
	ДиаБета	
но различались по количеству функционирующих бета-клеток - от их полного разрушения (как при тяжелом ИЗСД) до практически нормальной популяции (при слабом ИНЗСД), что и объясняло наблюдавшиеся различия терапевтического эффекта (от крайне низкого до очень высокого). У кошек с частичной реакцией на лечение глипизидом сохранялись функционально активные бета-клетки, однако, их количество было недостаточным для того, чтобы уменьшить концентрацию глюкозы в крови до уровня ниже 200 мг/100 мл. У этих животных могли иметь место тяжелый ИНЗСД или ранние стадии ИЗСД. Наш опыт показывает, что терапия глипизидом улучшает клиническую симптоматику и снижает гипергликемию примерно у 30% кошек, страдающих сахарным диабетом.
Выбор критериев. Не существует достоверных параметров, которые позволяли бы заранее предсказать реакцию кошек на терапию глипизидом. Высокая концентрация инсулина в крови перед кормлением животного и ее повышение в ответ на стимуляцию предполагают наличие ИНЗСД и вероятность хорошей реакции на глипизид. В то же время, отсутствие этих признаков не исключает ни наличия ИНЗСД, ни возможности получения хороших результатов при использовании данного препарата (Nelson et al, 1993). При отборе кошек для лечения глипизидом следует, в первую очередь, полагаться на ветеринарную оценку общего состояния животного, тяжести клинических проявлений заболевания, наличия или отсутствия кетоацидоза и/или других осложнений сахарного диабета (например, нейропатии), а также учитывать пожелания владельца.
Бесспорными кандидатами на назначение терапии глипизидом являются кошки, входящие в три перечисленные ниже группы. Первая включает особей с сахарным диабетом, владельцы которых категорически против инъекций инсулина. Во вторую входят кошки, у которых периодически изменяется потребность в инсулине (т.е. животные с транзиторным сахарным диабетом). Третья группа объединяет особей, нуждающихся в инъекциях инсулина для компенсации сахарного диабета, но высоко чувствительных к действию экзогенного гормона, следствием чего являются часто повторяющиеся эпизоды гипогликемии и необходимость использования очень низких доз инсулина (менее 1 ЕД один или два раза в день). Следует иметь в виду, что пероральные сахаропонижающие препараты неэффективны в качестве средств для нормализации уровня гликемии у инсулинорезистентных кошек с плохо компенсированным сахарным диабетом.
Побочное действие. К числу побочных эффектов терапии глипизидом относятся гипогликемия, рвота вскоре после приема препарата, повышение активности ферментов печени в сыворотке крови и желтуха (Nelson et al, 1993; Feldman et al, 1997). Частота побочных эффектов не превышает 15% и может быть еще ниже, если на начальных стадиях
608 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Время (мин)
Рис. 12-14. Средняя концентрация инсулина в сыворотке крови после перорального введения плацебо и трех доз гл и п изида (2,5, 5,0 и 10 мг) 10 здоровым кошкам. Плацебо - сплошная линия, 2,5 мг - штриховая линия с квадратами, 5,0 мг - пунктирно-штриховая линия с треугольниками, 10 мг - пунктирная линия с ромбами. (Из: Miller АВ et al: Effect of glipizide on serum insulin and glucose concentrations in healthy cats. Res Vet Sci 52:177, 1992).
терапии применять низкие дозы препарата. Отмена препарата устраняет гипогликемию, изменения активности печеночных ферментов и желтуху. Повышение ферментативной активности в сыворотке может быть следствием их утечки из поврежденных или погибших гепатоцитов, однако ее истинная причина до сих пор не выяснена. При наличии у кошек реакции со стороны печени терапию глипизидом следует прекратить, а после нормализации ферментативной активности и исчезновения желтухи ее можно возобновить, используя более низкие дозы препарата. У некоторых особей индуцированные глипизидом нарушения функции печени не рецидивируют, тогда как у других они повторяются независимо от дозы препарата.
Одним из теоретически возможных побочных эффектов хронической терапии глипизидом является ускоренная утрата функционально активных бета-клеток вследствие стимулирующего действия этого препарата на секрецию амилина и усиление тяжести амилоидоза (см. рис. 12-14) (см. также раздел «Инсулинонсзависимый сахарный диабет»). Терапия сахарного диабета у человека с помощью хронического введения препаратов сульфонилмо-чевины дает противоречивые результаты. Первоначальное успешное действие препарата на протяжении по меньшей мере 6 месяцев сменяется полным отсутствием его эффекта у 5-35% больных диабетом людей (так называемая вторичная неэффективность) (Lebovitz, 1990). Это может быть связано с индивидуальными характеристиками пациента (например, неправильным режимом питания или воздействием стрессорных факторов), с особенностями терапевтического режима (неадекватные
дозы препарата, его недостаточное всасывание в желудочно-кишечном тракте) или со спецификой заболевания (прогрессирующее поражение панкреатических островков или наличие инсулинорезистентности) (Groop, 1992). Неизвестно, как влияют сульфонилмочевинные препараты на факторы, определяющие специфические особенности заболевания. В большинстве проведенных исследований концентрация иммунореактивного инсулина в плазме крови не изменялась либо понижалась на протяжении нескольких месяцев или лет терапии (Gerich, 1989; Groop, 1992). В других исследованиях было выявлено постоянное усиление секреции инсулина в условиях хронической терапии препаратами сульфонилмочсвины (Lebovitz, 1990; Fajans, Brown, 1993).
Вторичная неэффективность терапии сахарного диабета наблюдалась и у получавших глипизид кошек (Nelson et al, 1993), хотя неизвестно, какую роль сам препарат играет в ускорении исчезновения своего эффекта. Недавно было проведено исследование на искусственной модели сахарного диабета у кошек, созданной путем частичной (около 50° о) панкреаэктомии с последующими на протяжении 4 месяцев ежедневными инъекциями гормона роста и пероральным введением дексаметазона. Эти животные в течение 18 месяцев получали глипизид. У трех из четырех включенных в исследование кошек наблюдали соответственно слабое до умеренного отложение амилоидов в островках поджелудочной железы, а у одной - умеренное до тяжелого ваку-олярное перерождение островков. Аналогичные изменения происходили соответственно у одной и трех кошек, которым на протяжении 18 месяцев
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 609
вводили НПХ инсулин (Hoenig et al, 2000b). Эти данные свидетельствуют, что глипизид может провоцировать прогрессивное отложение амилоида в островках поджелудочной железы в результате стимуляции секреции инсулина и амилина. Означает ли это, что глипизид не следует применять для лечения сахарного диабета у кошек? Чтобы ответить на этот вопрос, следует обратиться к обоснованиям терапевтического применения этого препарата. Глипизид не имеет преимуществ перед инсулино-терапией с точки зрения стоимости лечения, затрат времени на него, клинической эффективности или частоты ее повторных оценок ветеринаром. Тем не менее, в первое время после выявления у животного сахарного диабета он обеспечивает более приемлемый для хозяина вариант лечения (таблетки вместо инъекций). Не будь этого препарата, большинству владельцев животных, которые категорически отказываются делать инъекции инсулина своим питомцам, пришлось бы прибегнуть к эвтаназии. В то же время, многие из них не возражают против использования пероральных лекарственных средств. По прошествии нескольких недель после начала лечения глипизидом хозяева животных легче соглашаются на введение инсулина в случае отсутствия ожидавшегося эффекта безинъекционной терапии. Мы считаем, что реальным преимуществом глипи-зида является возможность сохранить жизнь большому числу кошек, предоставив их владельцам альтернативу инъекциям инсулина и, тем самым, избавив их от необходимости поспешного выбора между жизнью и смертью их питомцев с впервые выявленным сахарным диабетом.
Протокол лечения. Больным диабетом кошкам глипизид начинают давать в дозе 2,5 мг дважды в день вместе с кормом (при условии, что у животных нет признаков кетоза, а физикальное исследование выявляет относительно нормальное физическое состояние) (рис. 12-15). На протяжении первого месяца терапии проводят еженедельное обследование животных. При этом всякий раз оценивают анамнестические данные, результаты физикального исследования, взвешивания, измерений концентрации глюкозы и кетоновых тел в моче, а также уровня глюкозы в крови. Если в течение двух недель после начала терапии побочные эффекты отсутствуют (табл. 12-6), то дозировку глипизида увеличивают до 5,0 мг дважды в день. Препарат продолжают вводить до тех пор, пока у кошки сохраняется стабильное состояние, средние концентрации глюкозы и фруктозамина в плазме крови поддерживаются на приемлемом уровне (соответственно ниже 300 мг/100 мл и 500 мкмоль/л), а владелец удовлетворен результатами лечения. В случае появления эугликемии или гипогликемии, глипизид отменяют или снижают его дозу, а спустя одну неделю повторно определяют концентрацию глюкозы, чтобы оценить необходимость продолжения лечения. Если после уменьшения дозы препарата или его отмены из-за развившейся гипогликемии
у животного возникает рецидив гипергликемии, дозу глипизида снова увеличивают или возобновляют его введение. Глипизид отменяют и кошек переводят на инсулинотерапию, если клиническая симптоматика диабета и общее состояние животного ухудшаются, развивается кетоацидоз или периферическая невропатия, а концентрации глюкозы и фруктозамина через 1-2 месяца после начала терапии остаются соответственно выше 300 мг/100 мл и 500 мкмоль/л и владелец не удовлетворен результатами лечения. У некоторых особей глипизид утрачивает эффективность через несколько недель или месяцев после начала его применения; в этих случаях для адекватной компенсации сахарного диабета приходится назначать инсулин. По-видимому, необходимость замены глипизида на инсулин обусловлена прогрессивным усугублением тяжести патофизиологических процессов, например, отложением амилоида в островках поджелудочной железы. Чем быстрее развиваются эти процессы, тем меньше продолжительность эффективного терапевтического действия глипизида.
Возможные результаты терапии. Результаты терапии глипизидом бывают разными. Чаще всего желаемый контроль гликемии и клинических симптомов сахарного диабета не достигается. В таких случаях глипизид отменяют и животных переводят на инсулин. При отсутствии адекватного контроля уровня глюкозы у людей с сахарным диабетом, по-
ТАБЛИЦА 12-6. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ГЛИПИЗИДОМ У КОШЕК
Побочные эффекты	Рекомендации
Рвота в течение	Обычно рвота ослабевает в течение
1 часа после	2-5 дней после начала терапии гли-
введения	пизидом; при тяжелой рвоте следует уменьшить дозу или частоту введения препарата; терапию отменяют при сохранении рвоты на протяжении более 1 недели
Повышенная ак-	Сначала терапию продолжают, контро-
тивность фер-	лируя активность ферментов в крови
ментов печени	каждые 1-2 недели; ее отменяют в слу-
в сыворотке	чае появления клинических признаков
крови	заболевания (сонливость, уменьшение аппетита, рвота) или повышения активности аланинаминотрансферазы выше 500 ME /л
Желтуха	Прекращают введение глипизида; в случае исчезновения признаков желтухи (обычно в течение 2 недель после отмены препарата) терапию возобновляют, понизив дозу и частоту введения глипизида; ее окончательно отменяют в случае рецидива желтухи
Гипогликемия	Прекращают введение глипизида и спустя неделю повторно определяют концентрацию глюкозы в крови; в случае рецидива гипергликемии терапию возобновляют, понизив дозу и частоту введения глипизида
Протокол терапии глипизидом
------------!------------
Начальная доза глипизида (2,5 мг дважды в день)
Рис. 12-15. Алгоритм лечения больных сахарным диабетом кошек с использованием перорального сульфонилмочевинного препарата глипизида.
О' .Л о
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 611
лучающих препараты сульфонилмочевины, можно применить комбинированную терапию этими средствами и инсулином, которая дает более выраженный клинический эффект, чем одна инсулино-терапия (Lebovitz, Pasmantier, 1990; Bailey, Mezitis, 1990). В ходе сочетанной терапии у некоторых больных вырабатывается чувствительность к монотерапии производными сульфонилмочевины, возможно, благодаря уменьшению токсичности глюкозы под воздействием инсулина. К сожалению, у нас нет аналогичного опыта применения комбинированной терапии сахарного диабета у кошек, не отвечающих на глипизид. Сочетанное введение глипизида и инсулина этим животным, по-видимому, не влияет на потребность в инсулине и не облегчает гликемический контроль. Интересно, что у некоторых кошек, не отвечавших на лечение глипизидом, со временем спонтанно исчезала потребность в инсулине.
Реже удается контролировать концентрацию глюкозы в крови и клинические проявления сахарного диабета с помощью одного глипизида. Кошек, у которых глипизид вызывает подобные улучшения, подразделяют на «полностью» и «частично» отвечающих особей. Первые имеют практически нормальную концентрацию глюкозы в плазме крови, их клиническое состояние характеризуется как удовлетворительное, а гликозурия отсутствует. К этой категории относились почти 15% кошек, поступавших на лечение в нашу клинику. Для предотвращения гипергликемии им было достаточно перорального лечения, либо у них отпадала необходимость в терапии и сохранялась эугликемия.
Другие 15-20% кошек относились к группе «частично» отвечавших особей. Они характеризовались стабильным весом тела или его приростом, не страдали полидипсией или полиурией, а их общее состояние не внушало беспокойства владельцам. Настораживала только повышенная концентрация глюкозы в крови, составлявшая в среднем 200-300 мг/100 мл. Однако у многих входивших в данную группу кошек средняя концентрация глюкозы до начала лечения была выше 400 мг/100 мл. При поддержании ежедневного уровня глюкозы ниже 300 мг/100 мл на протяжении большей части суток ее концентрация оставалась ниже величины, при которой возможно ее поступление в мочу, а клинические проявления сахарного диабета отсутствовали или были сведены к минимуму. Вот уже больше 7 лет мы успешно лечим кошек обеих групп, отличающихся по реакции на глипизид, и не сталкиваемся со случаями диабетической невропатии или значительной потери веса.
В то же время, у некоторых «полностью» или «частично» отвечающих на глипизид кошек этот препарат со временем утрачивает эффективность и, в конце концов, им приходится назначать инсулин. Продолжительность периода между началом лечения таких животных глипизидом и их переводом на инсулин может составлять от нескольких недель до трех лет и более и не поддается прогнозированию.
У большинства животных потребность в инсулине сохраняется на протяжении всей оставшейся жизни, хотя иногда дозы гормона приходится периодически менять в ту или иную сторону. Предполагается, что ИНЗСД переходит в ИЗСД в результате усугубления тяжести патофизиологических процессов (например, усиления отложений амилоида в островках поджелудочной железы), которые и являются основной причиной возникновения сахарного диабета у кошек (Nelson et al, 1998). Чем выше скорость развития этих процессов, тем короче эффективное действие глипизида.
Глибурид. Глибурид (ДиаБета, производства Hoechst-Roussel, США или микроназ производства Kalamazoo, США) - еще один препарат группы производных сульфонилмочевины, который действует подобно глипизиду (DeFronzo, 1999). Продолжительность его эффекта дольше, чем у глипизида, поэтому обычно его вводят один раз в день, а не дважды, как глипизид (Groop, 1992; Birkeland et al, 1994). Наш опыт применения этого препарата для лечения сахарного диабета у кошек невелик. В странах, где глипизид недоступен, можно рекомендовать терапию глибуридом в дозе 0,625 мг (половина таблетки, содержащей 1,25 мг препарата), которую вводят один раз в день. Глибурид не отличается от глипизида по характеру побочного действия и реакции кошек на терапию.
Меглитиниды
Репаглинид (прандин, производства Novo Nordisk) является единственным имеющимся на рынке препаратом группы меглитинидов. Подобно производным сульфонилмочевины он стимулирует секрецию инсулина (DeFronzo, 1999) и вызывает такое же снижение уровня глюкозы в крови при введении больным с ИНЗСД (Wolffenbuttel, Landgraff, 1999). Побочные эффекты репаглинида у человека включают гипогликемию и увеличение веса тела, однако, эпизоды гипогликемии случаются реже, чем при терапии препаратами сульфонилмочевины (Damsbo et al, 1999). При лечении ИНЗСД у людей репаглинид используют как средство монотерапии или в сочетании с метформином (Mosses et al, 1999). Данных о действии репаглинида у страдающих сахарным диабетом кошек нет.
Бигуаниды
Самым распространенным препаратом этого класса пероральных сахаропонижающих средств является метформин (глюкофаг, производства Bristol-Myers Squibb, США). Механизм действия метформина отличается от такового сульфонилмочевинных препаратов. Он не влияет непосредственно на бета-клет-ки, но способствует контролю гликемии, повышая чувствительность печени и периферических тканей к инсулину (Bailey, Turner, 1996; DeFronzo, 1999). Кроме того, метформин подавляет глюконеогенез
612 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
и гликогенолиз в печени, причем уменьшение гепатической продукции глюкозы тесно коррелирует со снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Одновременно метформин стимулирует обмен глюкозы в мышечной ткани благодаря повышению ее чувствительности к инсулину. Конечным результатом его действия является снижение концентрации глюкозы в крови в отсутствие гипогликемии. Наиболее обычными побочными эффектами метформина являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая ощущение дискомфорта, уменьшение аппетита, рвоту и диарею (DeFronzo, Goodman, 1995). Весьма неприятным последствием применения метформина у больных сахарным диабетом является тяжелый лактоацидоз, однако, считается, что это осложнение развивается очень редко (Bailey, Turner, 1996). Для первоначальной терапии ИНЗСД у человека метформин может использоваться как сам по себе, так и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином.
При введении метформина людям с сахарным диабетом его концентрация в плазме крови колеблется от 0,5 до 2,0 мкг/мл (Sheen, 1996; Sambol et al, 1996). При введении кошкам в дозах от 25 до 50 мг концентрация метформина в их крови сначала снижается до такого же уровня, как в аналогичных условиях у человека, а через 12 часов после введения он практически исчезает из циркуляции (рис. 12-16) (Michels et al, 1999; Nelson et al, в печати). Через 1-4 часа после введения препарата в дозах более 75 мг/животное могут появиться вялость, сонливость и рвота. При введении здоровым кошкам в дозах 25 или 50 мг дважды в день в течение 3 недель метформин не влиял на показатели крови и не вызывал лактоацидоз, но у всех животных периодически наблюдались уменьшение аппетита и рвота, а к концу эксперимента у большинства кошек снижался вес тела (Nelson et al, в печати). Монотерапия метфор-
Рис. 12-16. Средняя (+SD) концентрация метформина в плазме крови в разное время после его перорального введения в дозе 50 мг пяти здоровым кошкам. Диапазон терапевтических концентраций метформина в плазме крови у людей с сахарным диабетом составляет 0,5-2,0 мкг/мл. (Из: Nelson RW et al: Evaluation of oral antihyperglycemic drug metformin in normal and diabetic cats. J Vet Intern Med. (в печати).
мином, проведенная у небольшого числа кошек с впервые диагностированным сахарным диабетом, не оказывала положительного эффекта; более того, ее пришлось прекратить из-за прогрессивно ухудшавшейся клинической симптоматики и развития кетоацидоза (Nelson et al, в печати). У единственной кошки из этой группы, отвечавшей на введение метформина, концентрация инсулина в сыворотке крови натощак до начала терапии составляла 20 мкЕД/мл, тогда как у остальных она не превышала 5 мкЕД/мл. Эти наблюдения подтверждают мнение о том, что вызываемое метформином повышение чувствительности тканей к инсулину проявляется только при адекватной концентрации гормона в крови. Поэтому метформин не действует у кошек с низкой концентрацией инсулина вследствие утраты бета-клеток или нарушения их функциональной активности под воздействием токсического действия глюкозы (см. стр. [544]).
К сожалению, результаты первых исследований, имевших целью оценку эффективности метформина у здоровых и больных сахарным диабетом кошек, не были продолжены, и возможность его применения для лечения кошек остается неясной. В настоящее время в США метформин продается в форме таблеток по 500 мг. Для введения кошкам таблетки должны быть заключены в капсулу (по 25 или 50 мг препарата). Данные об оценке действия метформина в качестве средства вспомогательной терапии слабо компенсированного сахарного диабета у получающих инсулин кошек или собак отсутствуют.
Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы - это новый класс лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, но не влияют на его секрецию. Тиазолидиндионы связываются с недавно открытыми рецепторами, которые получили название «рецепторы-у, активируемые пролифераторами пероксисом». В процессе этого взаимодействия усиливается экспрессия транпортеров глюкозы (Berger et al, 1996; Plosker, Faukds, 1999). Тиазолидиндионы повышают чувствительность к инсулину в печени, мышечной и жировой тканях, что приводит к подавлению биосинтеза глюкозы в печени, усилению ее обмена в мышцах и уменьшению концентрации свободных жирных кислот в крови (DeFronzo, 1999). Первым коммерческим препаратом этого класса в США стал троглитазон (резулин, производства Parke-Davis, США), который предназначался для монотерапии или сочетанного применения с сульфонилмочевинными средствами, метформином или инсулином при лечении ИНЗСД у людей (Plasker, Faulds, 1999). Несмотря на неоднократные заявления о революционизирующей роли троглитазона в лечении сахарного диабета, клинические исследования показали, что монотерапия этим препаратом у человека менее
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 613
эффективна, чем терапия производными сульфонилмочевины или метформином (DeFronzo, 1999). Самым тяжелым побочным эффектом троглитазона оказалась гибель больных вследствие недостаточности функции печени (Gitlin et al, 1998). Это случалось настолько часто, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) было вынуждено запретить его продажу в США. Другими соединениями класса тиазолидиндионов, которые недавно появились на рынке фармацевтических продуктов США, являются пиоглитазон, или актос, производимый компанией Takeda Pharmaceuticals America (США) и розиглитазон (авандия, производства SmithKline, США). Их сахаропонижающая активность по меньше мере столь же высока, как у троглитазона (Patel et al, 1997; Grossman, Lessem, 1997). Розиглитазон был разрешен для монотерапии или комбинированной (в сочетании с метформином) терапии сахарного диабета, а пиоглитазон - для монотерапии и в комбинации с производными сульфомочевины, метформином или инсулином.
Было проведено исследование фармакокинетики троглитазона после его внутривенного или перорального введения здоровым кошкам (Michels et al, 2000). В целом, характер распределения троглитазона в организме кошек оказался таким же, как у человека, однако, стационарный объем распределения был меньше, так же как биодоступность препарата после его перорального введения (7 ± 3%). На основании результатов изучения фармакокинетики троглитазона у здоровых кошек можно сделать вывод, что для достижения такой же его концентрации в плазме крови, которая обеспечивает терапевтический эффект у человека, доза препарата при пероральном введении должна составлять 20-40 мг/ кг один или два раза в день. Исследования фармакокинетики троглитазона у собак не проводились. В целом, значение тиазолидиндионов для лечения сахарного диабета у кошек и собак требует дальнейших исследований.
Хром
Хром - это широко распространенный микроэлемент, обладающий инсулиноподобным действием in vitro. Точный механизм этого действия неизвестен, но в целом оно сводится к повышению чувствительности тканей к действию инсулина, вероятно, на пострецепторном уровне (Anderson, 1992; Striffler et al, 1995). Хром является важным кофактором действия инсулина, а его недостаточность приводит к инсулинорезистентности. Данные о влиянии хрома трипиколината на толерантность к глюкозе у кошек противоречивы. Одни исследования не выявили его действия ни у здоровых особей, ни при наличии ожирения, тогда как в других было установлено слабое, но достоверное и зависимое от дозы препарата улучшение толерантности к глюкозе у кошек без ожирения (Cohn et al, 1999;
Appleton et al, 2002b). В группе собак с ИЗСД пероральное введение хрома пиколината не повышало качество контроля гликемии (Schachter et al, 2001). Данных об эффективности этого соединения у кошек с сахарным диабетом нет. Дополнительная информация об активности хрома приводится в гл. 11 (стр. 549).
Ванадий
Ванадий - еще один широко распространенный микроэлемент, обладающий инсулиноподобным действием in vitro (Brichard et al, 1989). Механизм действия ванадия неизвестен, но предполагается, что его эффект осуществляется на пострецепторном уровне, стимулируя обмен глюкозы (Brichard, Henquin, 1995; Goldfine et al, 1995). Ванадий не повышает концентрацию инсулина в крови. Несмотря на противоречивые данные о биологическом действии ванадия, установлено, что он снижает потребность в инсулине у больных с ИЗСД и улучшает гликемический контроль при ИНЗСД (Goldfine et al, 1995; Cohen et al, 1995). Неопубликованные результаты предварительных исследований, полученные д-ром Греко (Greco) и его сотрудниками, свидетельствуют о том, что после 4 недель введения ортованадата здоровым кошкам с питьевой водой значительно уменьшалось среднесуточное потребление ими жидкости на фоне эпизодов рвоты и диареи. Во всех остальных отношениях переносимость препарата была хорошей. Введение ортованадата с питьевой водой кошкам с сахарным диабетом на протяжении 4 недель приводило к уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови и устраняло клинические проявления заболевания. Качество контроля уровня глюкозы в группе больных диабетом кошек, получавших ПЦИ в сочетании с дипиколинатом ванадия, было лучше, чем у животных, которым вводили только ПЦИ (Plotnick et al, 1995; Fondacaro et al, 1999; Greco, 2000). Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что ванадий можно использовать в качестве альтернативного средства терапии на ранних стадиях ИНЗСД у кошек. Рекомендуемая доза составляет 0,2 мг/кг/день при ежедневном введении с кормом или водой. Основными побочными эффектами являются рвота и снижение аппетита. Случаи отдаленного токсического действия обусловлены накоплением металла в некоторых органах, включая кости, печень и почки. У одной кошки, получавшей препарат ванадия на протяжении 1 года, развилась острая почечная недостаточность; после отмены препарата функция почек восстановилась (Greco, 2000).
Акарбоза
Акарбоза является конкурентным ингибитором а-амилазы в поджелудочной железе и а-глюкозидазы в щеточной каемке слизистой тонкого кишечника. Она замедляет переваривание сложных углеводов и
614 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
полисахаридов, а также всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (см. стр. [504]). Альтернативой терапии акарбозой для больных сахарным диабетом кошек является перевод животных на рацион с низким содержанием углеводов (табл. 12-3).
Лекарственные травы, пищевые добавки и витамины
См. стр. 550.
Первоначальный подбор режима инсулинотерапии
Тактика первоначального подбора режима инсулинотерапии для собак и кошек с сахарным диабетом одинакова и обсуждается на стр. 551. На начальном этапе ее задача состоит в улучшении клинического состояния животного, при этом стараются избежать гипогликемии. Кошку обычно приходится обследовать в течение одной-двух недель, прежде чем удается подобрать эффективный режим терапии. При каждом посещении ветеринарной клиники оцениваются сообщения владельца кошки о потреблении ею воды, продукции мочи и общем состоянии животного, проводятся физикальное исследование и серийные определения концентрации глюкозы в плазме крови между 7-9 и 16-18 часами, регистрируются изменения веса. На основании полученных данных корректируется текущий режим терапии, животное возвращается домой и назначается время следующего обследования через 1-2 недели для оценки последствий изменения терапевтического режима. Качество гликемического контроля признается удовлетворительным, если исчезают клинические проявления сахарного диабета, кошка выглядит здоровой и общительной, имеет постоянный вес тела, концентрация глюкозы в крови по возможности поддерживается на уровне между 100 и 300 мг/100 мл на протяжении суток, а ее владелец удовлетворен результатами лечения. В связи с риском возникновения феномена Сомоги при относительно низких дозах инсулина (2-3 ЕД на инъекцию) (см. стр. 623), мы рекомендуем хозяевам кошек вводить фиксированную дозу инсулина после достижения приемлемого качества контроля уровня глюкозы. Мы не советуем им корректировать режим инсулинотерапии без предварительной консультации с ветеринаром.
МОНИТОРИНГ КОМПЕНСАЦИИ ДИАБЕТА
Обзор
Основная задача инсулинотерапии состоит в устранении клинических проявлений сахарного диабета и профилактике его наиболее частых осложнений. К числу таких осложнений относятся общая слабость, атаксия и стопохождение вследствие периферической невропатии, потеря веса, плохое состо
яние шерстяного покрова из-за прекращения ухода за ним, гипогликемия, рецидивирующий кетоз и ухудшение гликемического контроля из-за сопутствующих инфекций, воспалительного процесса, неоплазии и/или гормональных расстройств. Угрожающие жизни хронические осложнения сахарного диабета (такие как нефропатия, заболевания сосудов, ишемическая болезнь сердца) развиваются на протяжении нескольких десятков лет и потому редко встречаются у кошек. В связи с этим снижение концентрации глюкозы в крови до практически нормального уровня не является главной задачи терапии сахарного диабета у этих животных. Большинство владельцев вполне удовлетворены, а большинство кошек выглядят здоровыми и не имеют симптомов заболевания при концентрации глюкозы в плазме крови от 100 до 300 мг/100 мл.
Методы компенсации сахарного диабета у собак и кошек не отличаются и обсуждаются на стр. 552. Существенное влияние на качество компенсации оказывает повышенная чувствительность кошек к стрессорному воздействию частого взятия проб крови в условиях ветеринарной клиники, следствием чего является индуцированная гипергликемия (см. стр. 619). Однажды появившись, гипергликемия становится постоянной проблемой, и результаты определения концентрации глюкозы больше не могут считаться надежным показателем. Ветеринар должен принимать все необходимые меры для предотвращения возникновения гипергликемии у кошек под воздействием стресса. Кошки не нуждаются в исключительно тщательной компенсации сахарного диабета, а получение гликемических кривых требуется только при необходимости изменения терапевтического режима. О качестве контроля гликемии судят на основании субъективного мнения владельца кошки об ее общем физическом состоянии и тяжести клинических проявлений диабета, прыгучести и уходе за шерстью, а также по результатам физикального исследования и взвешивания животного. В отсутствие индуцированной стрессом гипергликемии серийные определения концентрации глюкозы в крови проводят только в случаях впервые диагностированного или плохо компенсированного сахарного диабета. При подозрении на индуцированную гипергликемию серийные определения концентрации глюкозы проводят в пробах крови, получаемых владельцем животного в более спокойной домашней обстановке (путем прокола маргинальной вены в ушной раковине кошки), а не в пробах, взятых в условиях ветеринарной клиники. Альтернативным способом оценки является определение концентрации фруктозамина в последовательно взятых пробах крови в сочетании с анализом анамнестических данных и результатов физикального исследования.
Анамнез и физикальное исследование
При оценке качества контроля уровня гликемии наиболее важными исходными показателями являют
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
615
ся субъективное мнение владельца кошки о ее общем физическом состоянии и тяжести клинических проявлений заболевания, а также результаты физикального исследования и взвешивания животного. Если владелец удовлетворен результатами лечения, физикальное исследование подтверждает адекватность гликемического контроля, а вес животного остается стабильным, делается вывод о хорошей компенсации сахарного диабета. В качестве дополнительного, объективного показателя гликемического контроля является концентрация фруктозамина в сыворотке крови (см. ниже).
При подозрении на неудовлетворительный контроль диабета необходимо провести дополнительные диагностические мероприятия (включая получение гликемической кривой и пробы на наличие сопутствующих расстройств) или изменить режим терапии. Подобная необходимость возникает, если владелец животного жалуется на появление клинических признаков гипергликемии или гипогликемии (таких как полиурия, полидипсия, общая слабость, вялость и/или атаксия) либо периферической невропатии (уменьшение прыгучести, общая слабость, атаксия и тенденция к стопохождению). Дополнительными показателями неудовлетворительного контроля уровня гликемии служат соответствующие результаты физикального исследования (уменьшение веса тела или истощение, плохое состояние шерстяного покрова и т.д.).
Определение концентрации фруктозамина в сыворотке крови
Фруктозамины представляют собой гликозилированные белки крови, определение которых используется для мониторинга качества контроля гликемии у больных сахарным диабетом собак и кошек (Reusch et al, 1993; Crenshaw et al, 1996; Elliott et al, 1999). Фруктозамины образуются в процессе необратимого, неферментативного и независимого от инсулина связывания глюкозы с белками крови и присутствуют в крови всех людей и животных. Концентрация фруктозаминов служит маркером средней концентрации глюкозы на протяжении периода жизни белка в крови, который составляет от 1 до 3 недель в зависимости от его природы (Kawamoto et al, 1991). Степень гликозилирования белков непосредственно связана с концентрацией глюкозы в крови: чем выше средняя величина последней на протяжении 2-3 предшествовавших недель, тем выше концентрация сывороточных фруктозаминов и наоборот. Уровень фруктозаминов в крови не изменяется в случае острого повышения концентрации глюкозы под воздействием, например, стресса или возбуждения (Lutz et al, 1995; Crenshaw et al, 1996; Plier et al, 1998; Elliott et al, 1999). Концентрацию фруктозаминов можно определять в процессе рутинной оценки контроля гликемии, которая проводится каждые 3-6 месяцев, а также для выявления воздействия стресса или возбуждения на концент
рацию глюкозы в крови, объяснения расхождений между результатами анализа анамнестических данных, физикального исследования и серийных определений концентрации глюкозы и для характеристики эффективности коррекции инсулинотерапии (см. стр. 619). Концентрация фруктозаминов в крови возрастает при ухудшении контроля гликемии и снижается при его улучшении (рис. 12-17).
Методы обращения с пробами крови, предназначенными для определения концентрации фруктозамина, приведены на стр. 553. В нашей лаборатории диапазон нормальных концентраций фруктозамина у кошек составляет от 190 до 365 мкмоль/л. В таких концентрациях фруктозамин присутствует в крови здоровых животных с устойчиво нормальным уровнем глюкозы (Briggs et al, 2000). У кошек с впервые выявленным сахарным диабетом концентрация фруктозамина находится в пределах от 350 до 730 мкмоль/л (Elliott et al, 1999). Нормальная концентрация фруктозамина у некоторых кошек с сахарным диабетом свидетельствует о том, что тяжелая гипергликемия, достаточная для проявления клинических признаков заболевания, сохранялась у них на протяжении лишь непродолжительного периода, предшествовавшего установлению диагноза. Подходы к интерпретации результатов определения фруктозамина у кошек и собак с сахарным диабетом одинаковы и изложены на стр. 553 (табл. 12-7). При гипопротеинемии (содержание общего белка менее 5,5 г/100 мл) или гипоальбуминемии (содержание альбумина менее 2,5 г/100 мл) у здоровых и, возможно, у больных диабетом кошек концентрация фруктозамина в сыворотке крови может быть ниже
ТАБЛИЦА 12-7. МЕТОДЫ РАБОТЫ С ПРОБАМИ И НОРМАЛЬНЫЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ ФРУКТОЗАМИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У КОШЕК, ПРИНЯТЫЕ В НАШЕЙ ЛАБОРАТОРИИ
Параметр
Образец крови
Хранение проб
Метод
Факторы, влияющие на результаты определений
Дополнительная информация
1-2 мл, после свертывания получают сыворотку
Пробы хранят замороженными до проведения анализа
Автоматический колориметрический анализ с использовани-
ем тетразолия хлорида Гипопротеинемия и гипо-альбуминемия (занижение результатов); хранение проб
при комнатной температуре (завышение результатов)
190-365 мкмоль/л
Нормальный диапазон Интерпретация результатов,
полученных у кошек с сахарным диабетом Отличный контроль Хороший контроль Удовлетворительный контроль Плохой контроль Продолжительная гипогликемия
350-400 мкмоль/л
400-450 мкмоль/л
450-500 мкмоль/л
500 мкмоль/л
300 мкмоль/л
616 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
400-1
3.0-1
Рис. 12-17. Средняя концентрация глюкозы в крови в течение 12 часов после подкожного введения инсулина, средняя концентрация гликозилированного гемоглобина и фруктозамина в крови у 12 кошек с плохо компенсированным диабетом до (tzzzzn) и спустя 6,5 ± 2,4 недели после () улучшения гликемического контроля, а также у 20 здоровых кошек (essssj). * = р < 0,01 по сравнению с показателями, полученными после улучшения гликемического контроля.
нормальной (Reusch, Haberer, 2001). В отличие от этого гиперпротеинемия, гиперальбуминемия, азотемия или гипербилирубинемия не влияют на концентрацию фруктозамина у здоровых кошек.
Определение концентрации гликозилированного гемоглобина
Гликозилированный гемоглобин (Gly Hb), как и фруктозамины, образуется в процессе необратимого, неферментативного и независимого от инсулина связывания глюкозы с гемоглобином в эритроцитах. Содержание Gly Hb в крови служит маркером средней концентрации глюкозы на протяжении периода жизни эритроцита в крови, который у кошек составляет примерно 70 дней (Jain, 1993). Степень гликозилирования гемоглобина прямо пропорциональна концентрации глюкозы в крови: чем больше величина последней в течение предшествовавших 2-3 месяцев, тем выше содержание Gly Hb и наоборот (Elliott et al, 1999; Hoenig, Ferguson, 1999). В целях мониторинга долгосрочной эффективности лечения сахарного диабета у людей используют определение Gly Hb, а не фруктозамина, поскольку больные диабетом самостоятельно контролируют концентрацию глюкозы в крови и ежедневно корректируют дозу инсулина, а определение Gly Hb позволяет оценить уровень гликемии на протяжении более длительно
го периода, чем определение фруктозамина (соответственно 3-4 месяцев и 2-3 недель). В отличие от этого, у кошек с сахарным диабетом для контроля уровня гликемии чаще определяют концентрацию фруктозамина. Отчасти это связано с большей доступностью коммерческих наборов и с тем, что концентрация фруктозамина, которая изменяется быстрее, чем концентрация Gly Hb, лучше отражает влияние изменений режима инсулинотерапии на качество компенсации диабета у раздражительных животных. Сведения о фракциях Gly Hb, работе с пробами крови и методах определения концентрации Gly Hb приведены на стр. 555. В нашей лаборатории нормальными показателями содержания общего Gly Hb в крови кошек при определении методом аффинной хроматографии считаются 0,9-2,5%. Этот диапазон установлен при анализе уровня Gly Hb у здоровых животных с устойчиво нормальной концентрацией глюкозы в крови (Elliott et al, 1997). У кошек с впервые выявленным сахарным диабетом содержание общего Gly Hb в крови составляет от 1,2 до 4,7%. Нормальная концентрация Gly Hb у некоторых кошек с впервые выявленным сахарным диабетом свидетельствует о том, что заболевание развилось у них незадолго до установления диагноза. Причина в целом более низкого процентного содержания Gly Hb у кошек по сравнению с собаками неизвестна. Такое различие может быть
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
617
следствием более короткой продолжительности жизни эритроцитов у кошек, разной проницаемости оболочек эритроцитов для глюкозы либо различий в аминокислотном составе и/или конформации молекул гемоглобина у животных обоих видов, которые определяют количество связывающих мест глюкозы (Hasegawa et al, 1992; Christopher et al, 1995; Elliott et al, 1997). Подходы к интерпретации результатов определения общего Gly Hb в крови кошек и собак с сахарным диабетом одинаковы и обсуждаются на стр. 556 (табл. 12-8).
Мониторинг уровня глюкозы в моче
Периодическое определение уровня сахара в моче в домашних условиях помогает выявить гликозу-рию или кетонурию у кошек с сахарным диабетом и рецидивирующим кетозом, выявить рецидивы гликозурии после восстановления инсулинонезависимого диабетического состояния, оценить тяжесть гликозурии у кошек, получающих пероральные сахаропонижающие препараты, а также облегчает дифференциальную диагностику преходящей и устойчивой гипергликемии у животных с подозрением на индуцированную стрессом гипергликемию. Во всех этих случаях пробы мочи можно брать в любое время суток. Небольшое количество мочи можно получить, если уменьшить объем подстилки в ящике для кошки или временно заменить ее неабсорбирующим жидкость материалом (например, мелкой аквариумной галькой). Альтернативно можно оценивать содержание глюкозы в моче по изменению окраски тест-полосок (Glucotest Feline
ТАБЛИЦА 12-8. МЕТОДЫ РАБОТЫ С ПРОБАМИ И НОРМАЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ОБЩЕГО
ГЛИКОЗИЛИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У КОШЕК, ПРИНЯТЫЕ В НАШЕЙ ЛАБОРАТОРИИ
Параметр	Дополнительная информация
Образец крови	1-2 мл цельной крови в ЭДТА
Хранение образца	В холодильнике до определе-
Метод	НИЯ Аффинная хроматография и
Факторы, влияющие на	гемолизат кошачьих эритроцитов Хранение при комнатной
результаты	температуре (занижение),
Нормальный диапазон	хранение при 4° С дольше 7 дней (занижение), анемия (гематокрит <35%) (занижение) 0,9 - 2,5%
Интерпретация результатов при диабете у кошек	
Прекрасный контроль	1,0 - 2,0%
Хороший контроль	2,0 -2,5%
Удовлетворительный	2,5-3,0%
контроль	
Плохой контроль	>3,0%
Длительная гипоглике-	<1,0%
МИЯ	
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
Urinary Glucose Detection System производства Ralston Purina, США). Устойчивая гликозурия свидетельствует о неудовлетворительной компенсации сахарного диабета и необходимости более полной оценки качества контроля с помощью описанных в данном разделе методов. Мы никогда не рекомендуем ежедневно корректировать дозу инсулина в зависимости от результатов измерения концентрации глюкозы в пробах мочи кошек, страдающих сахарным диабетом.
Гликемическая кривая
Если анализ анамнестических данных, физикального исследования, взвешивания животного и определения концентрации сывороточного фруктозамина указывают на необходимость коррекции режима инсулинотерапии, следует построить гликемическую кривую с помощью серийных определений концентрации глюкозы в крови. Такая кривая служит ориентиром для внесения поправок в протокол инсулинотерапии при условии, что результаты измерения уровня глюкозы не искажены сопутствующими стрессорными воздействиями, агрессивным поведением или возбуждением животного (см. стр. 619). Гликемическая кривая позволяет рационализировать подходы к коррекции инсулинотерапии. Серийные измерения концентрации глюкозы в крови в обязательном порядке проводятся на начальных стадиях инсулинотерапии у кошек и необходимы для восстановления требуемого уровня контроля гликемии в случае возникновения гипер- или гипогликемического состояния. Использование анамнестических данных, результатов физикального исследования, изменений веса тела и определения концентрации фруктозамина для того, чтобы выяснить необходимость построения гликемической кривой, позволяет снизить число серийных определений концентрации глюкозы в крови, уменьшить количество венепункций и сократить время пребывания животного в стационаре. При этом сводится к минимуму отрицательная реакция животного на повторное взятие крови (и, следовательно, стрессорное воздействие на него) и повышается вероятность получения достоверных показателей уровня глюкозы в процессе серийных определений.
Протокол построения гликемической кривой в условиях ветеринарной клиники
Протокол построения гликемической кривой в условиях ветеринарной клиники для кошек и собак с сахарным диабетом одинаков и описан на стр. 556. Мы предпочитаем получать пробы крови у кошек посредством прокола маргинальной вены в ушной раковине (см. ниже). По нашим наблюдениям, кошки значительно легче переносят такую процедуру, чем повторные венопункции, что сводит к минимуму риск возникновения индуцируемой стрессом гипергликемии.
618
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-18. Техника прокола маргинальной ушной вены для определения концентрации глюкозы в крови. А. На ушную раковину на 2-3 минуты накладывают смоченную теплой водой ткань для стимуляции кровотока. Б. На периферии наружной стороны ушной раковины находят маргинальную вену. Один из ее участков смазывают небольшим количеством вазелина и прокалывают вмонтированным в портативный глюкометр скарификатором. Между ушной раковиной и фиксирующим ее пальцем помещают марлевый тампон, чтобы предотвратить случайный прокол пальца, если скарификатор пройдет ушную раковину насквозь. Нанесение вазелина позволяет получить хорошо сформированную шарообразную каплю крови по мере выделения последней из прокола. В. На вену вблизи места прокола надавливают пальцем, чтобы усилить выделение крови. К обра зовавшейся капле прикладывают тест-полоску до поступления на нес такого количества крови, которое необходимо для активации глюкометра. (Из: Nelson RW, Cuoto CG: Small Animal Internal Medicine, 3d ed. St. Louis, Mosby, 2003, p 759).
Протокол построения гликемической кривой в домашних условиях
Альтернативой построению гликемической кривой по результатам серийных измерений концентрации глюкозы в условиях ветеринарной клиники является проведение аналогичных определений в домашних условиях. Пробы крови для этой цели получают посредством прокола маргинальной вены в ушной раковине и определяют концентрацию глюкозы с помощью портативного бытового глюкометра. При этом используется тест-полоска, кончиком которой хозяин животного касается капли крови на ухе (Glucometer Elite XL, производства Bayer Corp, США) (рис. 12-18). При проколе ушной вены нет необходимости в жесткой физической иммобили
зации кошки во время взятия пробы, что сводит к минимуму испытываемые животным дискомфорт и стрессорное воздействие. Точность определения концентрации глюкозы в крови, полученной путем прокола ушной вены или венопункции, примерно одинаковая (Weiss, Reusch, 2000а; Thompson et al, 2002). Однако измерение концентрации глюкозы с помощью портативного бытового глюкометра может давать завышенные, а еще чаще заниженные результаты по сравнению с получаемыми референтными методами (см. стр. 557) (Weiss, Reusch, 2000b). Возможность такой ошибки, обусловленной самой конструкцией бытового глюкометра, необходимо всегда принимать во внимание при интерпретации полученных результатов. В интернете имеется несколько веб-сайтов (например, www.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 619
Рнс. 12-19. Начальная компенсация инсулинозависимого сахарного диабета у кошки Мэн Кун весом 6,5 кг с использованием результатов измерения концентрации глюкозы в крови ее владельцем в домашних условиях методом прокола ушной вены, изображенным на рис. 18. Животное сначала получало инъекции ПЦИ в дозе 2 ЕД дважды в день. После увеличения дозы инсулина до 3 ЕД (сплошная линия) или 5 ЕД (штриховая линия) дважды в день клинические симптомы заболевания сохранялись, а концентрация глюкозы оставалась высокой. Инъекции ПЦИ в дозе 6 ЕД дважды в день (пунктирная линия) купировали клинические симптомы и обеспечивали приемлемый контроль гликемии. Стрелкой показано время введения инсулина и кормления (половина суточного потребления калорий).
sugarcats.net/sites/hany/), в которых даны подробное описание техники прокола ушной вены для неспециалистов и информация об опыте владельцев животных, использовавших разные типы портативных глюкометров. Выявив у кошки сахарный диабет, мы сообщаем ее хозяину название веб-сайта, просим посетить его и выясняем, готов ли он проводить мониторинг гликемии у кошки в домашних условиях. Мы не жалеем времени на обучение лиц, согласившихся проводить такой мониторинг. Мы обучаем их технике взятия крови, консультируем относительно частоты проведения серийных определений концентрации глюкозы для построения гликемической кривой (желательно не чаще одного раза каждые 2-А недели), количества проб и времени их взятия (обычно во время введения инсулина и через 3, 6, 9 и 12 часов). Нам удается получать прекрасные результаты, применяя методику прокола ушной вены у кошек (рис. 12-19). Она позволяет значительно уменьшить стрессорное воздействие на животное и максимально повысить достоверность измерений концентрации глюкозы в крови. При этом самой существенной проблемой является чрезмерное усердие владельцев животных, старающихся как можно чаще проводить определения. Аналогичный подход используется при построении гликемической кривой у собак, для чего пробы крови получают посредством прокола ушной раковины или губы. Однако мы гораздо реже прибегаем к проведению мониторинга гликемии в домашних условиях у собак, поскольку у них индуцируемая стрессом гипергликемия далеко не столь частое явление, как у кошек.
Во время прокола маргинальной вены в ушной раковине кошка лежит на животе и иммобилизация сводится к удержанию ее в этом положении. Находят маргинальную вену и с целью усиления перфузии на 15-30 секунд покрывают ее предварительно
смоченной в теплой воде марлей или другой тканью. На место будущего прокола наносят тонкий слой вазелина, что позволяет получить хорошо сформированную каплю крови и препятствует ее растеканию по шерсти. Ухо фиксируют пальцем, прокалывают маргинальную вену автоматическим скарификатором (например, скарификатором Microlet производства Bayer Diaganostics, Bayer Corp., Elkhart, Ind., США) и при необходимости слегка сгибают ушную раковину, способствуя образованию капли крови. Прикладывают к ней тест-полоску, предварительно вставленную в глюкометр и определяют концентрацию глюкозы (см. рис. 12-18). Место прокола зажимают пальцем до прекращения кровотечения. Пункция кожи редко вызывает у животного болезненное ощущение, а место взятия крови едва заметно даже после неоднократных проколов вены. Решающее значение для получения хорошо сформированной капли крови имеет нанесение тонкой вазелиновой пленки на место будущего прокола. Использование небольшого тампона (ватного шарика или марлевой подушечки) при фиксации ушной раковины пальцем предотвращает его случайный прокол, если скарификатор проходит ушную раковину насквозь. Образованию полноценной капли крови препятствует дегидратация животного; с этой проблемой иногда сталкиваются при работе с кошками, у которых вследствие неудовлетворительной компенсации сахарного диабета развивается выраженная гипергликемия или тяжелые полиурия и полидипсия. Подкожное введение таким животным жидкости улучшает кровообращение в ушной раковине. При определении концентрации глюкозы следует использовать только такие модели портативных бытовых глюкометров, в которых вставленная тест-полоска имеет достаточно длинный свободный конец, позволяющий прикоснуться к образовавшейся капле крови.
620 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Интерпретация гликемической кривой
Интерпретация результатов серийных определений концентрации глюкозы не отличается для кошек и собак и изложена на стр. 559. В идеале, все показатели, полученные между двумя инъекциями инсулина, должны оставаться в диапазоне от 100 до 300 мг/100 мл. Наиболее важная информация, получаемая при анализе гликемической кривой, включает эффективность действия инсулина, его продолжительность и степень максимального снижения уровня глюкозы. Если эффективность инсулина недостаточна для снижения концентрации глюкозы, клиницист должен рассмотреть возможность занижения дозировки гормона и/или наличия индуцированной стрессом гипергликемии, а также дифференцировать истинное отсутствие эффективности от потенциальной инсулинорезистентности (см. раздел «Рецидивирующие или устойчивые клинические симптомы», стр. 564). В общем случае занижение дозы инсулина может иметь место, если она меньше 1,0 ЕД/кг веса на одну инъекцию. Если терапевтический эффект инсулина отсутствует при его более высокой дозе, следует исключить инсулинорезистентность и рассмотреть вероятность развития феномена Сомоги (см. стр. 623).
В тех случаях, когда инсулин эффективно понижает уровень глюкозы, ее минимальная концентрация должна составлять 100-125 мг/100 мл. Если минимальная концентрация глюкозы превышает 150 мг/100 мл, следует увеличить дозу инсулина, а при минимальной концентрации 80 мг/100 мл или ниже - уменьшить дозу. В последнем случае степень снижения дозы инсулина зависит от его количества, которое было введено животному во время построения гликемической кривой. Если доза инсулина была «приемлемой» (т.е. меньше 1,0 ЕД/кг на одну инъекцию), то ее обычно понижают на 10-25%. Если же кошка получала большую дозу инсулина (более 1,5 ЕД/кг на инъекцию), контроль гликемии надо начать заново, используя дозу инсулина, рекомендованную первоначально для снижения концентрации глюкозы (см. стр. 542). Эффективность контроля снова оценивают спустя 7-14 дней после начала введения новой дозы инсулина и корректируют ее по мере необходимости.
Продолжительность действия инсулина оценивают в тех случаях, когда минимальная концентрация глюкозы в крови превышает 80 мг/100 мл, а введение инсулина не приводит к ее быстрому снижению. Продолжительность эффекта инсулина грубо определяется как время с момента его инъекции до максимального уменьшения концентрации глюкозы и затем до ее очередного увеличения выше 250 мг/100 мл (рис. 11-15, стр. 560). Клиническая симптоматика сахарного диабета у кошек обычно сохраняется, если продолжительность действия инсулина не превышает 10 часов (см. стр. 623). Если же она больше 14 часов, а инсулин
вводится дважды в день, то могут развиться гипогликемия или феномен Сомоги (рис. 11-16, стр. 561). В случае слишком длительного или слишком короткого действия инсулина обычно приходится менять тип препарата или частоту инъекций. При назначении нового типа инсулина часто необходимо изменить и дозу гормона. Указания по изменению доз инсулина при переходе на новый препарат приводятся на стр. 560.
Воспроизводимость гликемической кривой
См. стр. 561.
Значение определения концентрации фруктозамина в сыворотке крови при стрессе у кошек с сахарным диабетом
Использование результатов определения концентрации фруктозамина в сыворотке крови для оценки качества контроля гликемии обсуждается на стр. 615. Концентрация фруктозамина не зависит от острых кратковременных подъемов уровня глюкозы в крови (Lutz et al, 1995; Crenshaw et al, 1996). В отличие от концентрации глюкозы, концентрация сывороточного фруктозамина у раздражительных или стрессированных кошек с сахарным диабетом достоверно и объективно отражает состояние гликемического контроля на протяжении двух-трех предшествовавших недель. При обследовании таких животных ветеринар должен сформулировать обоснованное предположение о возможной причине выявленного нарушения (например, неправильный выбор типа инсулина или его низкая доза) и внести соответствующие коррективы в проводимую терапию. При оценке эффективности проведенной коррекции также следует руководствоваться результатами определения концентрации сывороточного фруктозамина. Поскольку белки сыворотки имеют относительно короткий период полужизни, концентрация фруктозамина довольно быстро (в течение 2-3 недель) изменяется в ответ на изменения эффективности гликемического контроля. Быстрое изменение этого параметра способствует выявлению улучшения или ухудшения качества контроля гликемии у раздраженных, напуганных или испытывающих стрессорное воздействие кошек, у которых определение концентрации глюкозы не позволяет получить достоверную информацию. При изменении режима инсулинотерапии рекомендуется измерять концентрацию фруктозамина до и через 2-3 недели после его коррекции. Если коррекция привела к улучшению контроля гликемии, то концентрация фруктозамина должна понизиться (см. рис. 12-17). Если же она не изменилась или возросла, проводится повторная коррекция инсулинотерапии, и через 2-3 недели снова проводят контрольное определение концентрации фруктозамина.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 621
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ
Методы поддержания жизнеспособности собак и кошек с сахарным диабетом во время хирургической операции одинаковы и обсуждаются на стр. 562.
ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
Обзор
У больных сахарным диабетом собак и кошек инсулинотерапия сопровождается сходными осложнениями (см. стр. 563), приводящими к ухудшению контроля уровня гликемии. Неудовлетворительный гликемический контроль отражает слабую компенсацию сахарного диабета, целью которой являются устранение клинических симптомов заболевания, нормализация общего состояния животного и профилактика осложнений как самого диабета, так и его терапии. Показателями плохой компенсации диабета у кошек служат устойчивые или рецидивирующие полиурия, полидипсиия и полифагия, инертность и пониженная общительность, прогрессивная потеря веса тела вплоть до истощения (исключение составляют кошки с акромегалией), прекращение ухода за шерстью, периферическая невропатия, вызывающая общую слабость, утрату прыгучести, стопохождение и атаксию, а также клинические признаки гипогликемии.
Неудовлетворительный контроль диабета обычно обусловлен одной из двух главных причин - невозможностью устранить гипергликемию или невозможностью избежать гипогликемии. Осложнения инсулинотерапии у кошек чаще всего обусловлены рецидивирующей гипогликемией, передозировкой инсулина, приводящей к развитию феномена Сомоги, неправильной оценкой гликемического контроля из-за индуцированной стрессом гипергликемии, нарушенной абсорбцией инсулина длительного действия или применением инсулина с недостаточной продолжительностью действия, а также инсулино-резистентностью, вызванной сопутствующим воспалительным и/или гормональным заболеванием (чаще всего хроническим панкреатитом). Несмотря на различия этиологии, клинических проявлений и методов лечения этих осложнений, все они имеют общий исход: явный сахарный диабет у животных и чувство разочарования и безысходности у их владельцев.
Стрессорная гипергликемия
Преходящая гипергликемия - частое явление у раздраженных, напуганных или испытывающих другие стрессорные воздействия кошек. Она развивается как следствие повышенной секреции катехоламинов, а у животных, оказывающих сопротивление при проведении ветеринарного обследования и
сопутствующих ему процедур, - как результат увеличения продукции лактата и, возможно, глюкозы в печени (Feldhahn et al, 1999; Rand et al, 2002). В типичных случаях концентрация глюкозы в плазме крови таких кошек превышает 200 - 300 мг/100 мл. Поэтому на основании только результатов измерения концентрации глюкозы этим животным может быть ошибочно поставлен диагноз сахарный диабет. Благодаря преходящему характеру индуцируемой стрессом гипергликемии она не успевает проявиться клинически, и определение концентрации глюкозы в моче обычно дает отрицательные результаты, что не соответствует диагнозу диабета.
Стрессорная гипергликемия у больных сахарным диабетом кошек характеризуется весьма значительным повышением концентрации глюкозы в плазме крови, несмотря на введение инсулина, что серьезно затрудняет точную оценку эффективности инсулинотерапии. К сожалению, серийный сбор проб крови для получения гликемической кривой оказывает сильное стрессорное воздействие на животных, особенно при частом повторении этой процедуры, как это случается, например, на протяжении первого месяца после начала лечения впервые диагностированного сахарного диабета или при неудовлетворительной компенсации заболевания. Большинство больных диабетом кошек плохо переносят частые венопункции, под воздействием которых у них в конце концов меняется характер, причем чаще всего развиваются агрессивность и стрессорная гипергликемия. Индукция гипергликемии происходит по-разному, но чаще всего она впервые появляется во время взятия проб крови, а в последующем уже в самом начале визита в клинику или госпитализации и, наконец, уже в автомашине по дороге в клинику. При этом концентрация глюкозы в крови может оставаться выше 400 мг/100 мл в течение всего дня, повышаясь еще до первой в этот день венопункции, несмотря на введение инсулина (рис. 12-20). Если ветеринар не сумеет понять, что концентрация глюкозы в крови увеличилась в результате стресса, он приходит к ошибочному заключению о неудовлетворительной компенсации диабета и неизбежно изменяет режим терапии, как правило, повышая дозу инсулина и назначая повторное взятие серии проб крови через 1-2 недели. Образуется порочный круг, и в конечном итоге развивается феномен Сомоги, появляются клинические признаки гипогликемии и дается рекомендация обследовать животное на наличие инсулинорезистентности. Неумение распознавать стрессорную гипергликемию является одной из основных причин неправильной оценки качества гликемического контроля у страдающих сахарным диабетом кошек.
Подозрение на стрессорную гипергликемию возникает в случаях явного недомогания, агрессивного поведения или сопротивления кошки при попытках ее иммобилизации и взятии крови. Тем не менее, стрессорная гипергликемия может иметь место и у таких кошек, которые легко позволяют извлечь себя
622 •
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
500 п
О -1------1--------------1-------------1--------------1
08.00	Полдень	16.00	20.00
t
Рис. 12-20. Гликемические кривые у кота весом 5,3 кг, получавшего 2 ЕД рекомбинантного человеческого инсулина ультраленте (сплошная линия с темными кружками), через 2 недели после начала инсулинотерапии, 2 ЕД рекомбинантного человеческого инсулина ультраленте (пунктирная линия) спустя 2 месяца и 6 ЕД рекомбинантного человеческого инсулина ультраленте (сплошная линия со светлыми кружками) спустя 4 месяца. Дозу инсулина постепенно повышали, исходя из результатов анализа очередной гликемической кривой. По наблюдениям владельца животного, клинические проявления диабета были минимальными независимо от дозы инсулина, у кота сохранялся постоянный вес, а содержание гликозилированного гемоглобина при повторном определении через 4 месяца составляло 2,2%. С каждым новым поступлением в клинику животное становилось все более раздражительным и капризным, что свидетельствовало о наличии стрессорной гипергликемии и объясняло причину расхождений между концентрацией глюкозы в крови и другими показателями, использовавшимися для оценки качества контроля гликемии. Стрелкой показано время введения инсулина и кормления.
из клетки и не оказывают сопротивления во время венопункций. Такое поведение объясняется напу-ганностью животного, которое, вместо того чтобы вести себя агрессивно, забивается вглубь клетки; нередко у него расширяются зрачки, а тело становится дряблым и обвислым. Наличие стрессорной гипергликемии можно заподозрить также в тех случаях, когда оценка качества контроля гликемии на основании данных анамнестического анализа, физикального исследования и взвешивания животного не соответствует результатам прямого определения концентрации глюкозы в его крови. То же самое относится к ситуациям, при которых у кошек с нормальной концентрацией глюкозы в утренних пробах крови (т.е. 150-200 мг/100 мл) она прогрессивно увеличивается на протяжении остального дня (см. рис. 12-20). Однажды развившись, стрессорная гипергликемия приобретает устойчивый характер, и
результаты определений концентрации глюкозы в плазме крови становятся недостоверными. При подозрении на стрессорную гипергликемию вместо гликемической кривой, построенной на основании результатов серийных определений концентрации глюкозы в условиях ветеринарной клиники, следует ориентироваться на результаты аналогичных измерений, которые проводит владелец животного в более спокойной домашней обстановке (см. стр. 618), или на данные последовательного определения концентраций фруктозамина (см. стр. 620). Полученные результаты сравнивают с результатами анамнестического анализа и физикального обследования.
Гипогликемия
Гипогликемия является весьма распространенным осложнением инсулинотерапии (см. обсуждение
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 623
на стр. 563). У страдающих диабетом кошек симптоматическая гипогликемия чаще всего возникает после резкого и значительного повышения дозы инсулина, после неожиданного уменьшения тяжести сопутствующей инсулинорезистентности, при выраженном перекрывании действия двукратных на протяжении суток инъекций инсулина, после длительного периода пониженного аппетита и после исчезновения потребности в инсулине у получающих его животных. В этих ситуациях тяжелая гипогликемия может развиться раньше, чем диабетогенные гормоны (такие как глюкагон, кортизол, адреналин и гормон роста) компенсируют и нормализуют пониженную концентрацию глюкозы в крови. Прежде всего, необходимо отменить введение инсулина до восстановления гипергликемии, а затем возобновить его, уменьшив предшествовавшую дозу на 25-50%. Если эпизоды гипогликемии сохраняются несмотря на снижение дозы инсулина, они могут быть обусловлены слишком большой продолжительностью действия гормона либо исчезновением зависимости от него. Гипогликемия, вызванная пролонгированным действием инсулина, является результатом двукратного в течение суток введения препарата с длительностью действия значительно больше 12 часов. Таким действием могут обладать препараты ПЦИ, инсулины ультраленте и гларгин, тогда как период активности ленте и НПХ инсулинов обычно меньше (см. стр. 624).
О переходе в инсулинонезависимое состояние можно говорить в том случае, когда гипогликемия сохраняется несмотря на введение небольших количеств инсулина (т.е. 1 ЕД или менее на инъекцию) один раз в день, когда концентрация глюкозы в крови до инъекции инсулина постоянно остается ниже 150 мг/100 мл, когда концентрация фруктозамина не превышает 350 мкмоль/л (при норме 190-365 мкмоль/л) или когда определение глюкозы в моче с помощью тест-полосок постоянно дает отрицательные результаты. При инъекциях инсулинов с большой или промежуточной продолжительностью действия один или два раза в сутки очень трудно поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне менее 150 мг/100 мл. Все перечисленные выше сценарии предполагают наличие в крови эндогенного инсулина, частичного (а не полного) разрушения островков поджелудочной железы и, возможно, токсичности глюкозы на момент выявления сахарного диабета (см. стр. 594) (Nelson et al, 1998). Чувствительность к инсулину повышается также при успешной коррекции сопутствующих расстройств, обнаруженных в ходе диагностики сахарного диабета. Во всех этих случаях следует прекратить инсулинотерапию и изменить рацион кошки, чтобы свести к минимуму вероятность рецидива гипергликемии (см. раздел «Диетотерапия», стр. 603). При периодических появлениях и исчезновениях гипергликемии следует оценить целесообразность назначения глипизида (см. раздел «Препараты сульфонилмочевины», стр. 606)
Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы (феномен Сомоги)
Феномен Сомоги обсуждается на стр. 565. Аналогичное состояние, характеризующееся значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, после которых на протяжении нескольких дней сохраняется устойчивая гипергликемия, встречается и у кошек с сахарным диабетом (рис. 12-21) (McMillan, Feldman, 1986). Роль контррегуляторных гормонов в развитии феномена Сомоги еще предстоит выяснить. Передозировка инсулина, вызывающая контррегуляцию глюкозы, является одной из наиболее частых причин инсулинорезистентности и неудовлетворительного контроля гликемии у кошек. Контррегуляция глюкозы индуцируется при дозах инсулина от 2 до 3 ЕД на инъекцию. По мере того как ветеринар пытается справиться с устойчивыми клиническими проявлениями заболевания и непрерывно возрастающими концентрациями глюкозы и фруктозамина, доза инсулина может быть в конце концов доведена до 10-15 ЕД на инъекцию. Если у животного периоды удовлетворительного контроля уровня гликемии на протяжении 1-2 дней сменяются периодами неудовлетворительного контроля длительностью в несколько дней, возникает подозрение на развитие инсулинорезистентности вследствие контррегуляции глюкозы. Концентрация фруктозамина при этом изменяется непредсказуемо, но обычно она выше 500 мкмоль/л. Это подтверждает плохой контроль гликемии, но не указывает на его причину. Для установления диагноза животное приходится госпитализировать на несколько дней и провести серийные определения концентрации глюкозы, что, в свою очередь, чревато развитием стрессорной гипергликемии. Мы предпочитаем альтернативный подход, состоящий в уменьшении дозы инсулина на 1-2 ЕД с оценкой клинической реакции животного его владельцем на протяжении последующих 2-5 дней. Если наблюдается ухудшение клинической симптоматики диабета, мы предпринимаем поиск иной причины резистентности к инсулину. Если же хозяин сообщает об отсутствии изменений состояния животного или улучшении симптоматики, мы рекомендуем еще больше уменьшить дозу инсулина. Еще один способ состоит в том, чтобы сразу снизить дозу инсулина до 1 ЕД на инъекцию, вводимой два раза в день.
Занижение дозы инсулина
У большинства кошек удается добиться удовлетворительной компенсации диабета введением инсулина в дозе 1 ЕД или ниже два раза в день. Неправильно подобранная доза инсулина при ее введении один раз в день является весьма распространенной причиной устойчивого характера клинических проявлений сахарного диабета. В принципе, всегда следует иметь ввиду возможность занижения дозы инсулина, если она не превышает 1 ЕД/кг веса на
624 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-21. Гликемические кривые, полученные в течение двух последовательных дней у кота весом 5,2 кг, которому подкожно вводили комбинированный препарат ПЦИ свиньи и крупного рогатого скота в дозе 4 Ед. Гликемическая кривая, полученная в первый день, характерна для феномена Сомоги, а во второй - для заниженной дозы инсулина или инсулинорезистентности. Возможно, что высвобождение диабетогенных гормонов в период гипогликемии в первый день отрицательно сказалось на эффективности действия инсулина на следующий день. Стрелкой показано время введения инсулина и кормления.
инъекцию и вводится дважды в день. При подозрении на занижение дозы ее следует постепенно, еженедельно увеличивать на 0,5-1 ЕД на инъекцию. При этом эффективность коррекции инсулинотерапии оценивают по изменению клинического состояния, отмечаемому владельцем животного, и на основании результатов измерения концентрации фруктозамина в крови или анализа гликемической кривой. Прежде чем принимать решение об увеличении дозы инсулина выше 1 ЕД/кг на инъекцию, клиницист должен исключить другие причины отсутствия эффекта инсулина и инсулинорезистентности, прежде всего феномен Сомоги и хронический панкреатит.
Кратковременный эффект инсулина
Короткая продолжительность действия инсулина (менее 10 часов) несмотря на его двукратное введение, весьма часто отмечается у кошек с сахарным диабетом, (см. стр. 567) (Moise, Reimers, 1983; Wallace et al, 1990). Обычно это наблюдается при использовании препарата НПХ и реже при использовании инсулинов ленте. У некоторых больных животных длительность действия инсулинов обоих типов не превышает 8 часов (см. табл. 12-8,
стр. 547). В результате у таких кошек ежедневно в течение нескольких часов случаются периоды выраженной гипергликемии (концентрация глюкозы в крови более 300 мг/100 мл), а их владельцы жалуются на уменьшение веса животных, устойчивую полиурию и полидипсию, а также общую слабость, обусловленную периферической нейропатией. Вывод о недостаточно продолжительном эффекте инсулина делается на основании концентрации глюкозы в крови выше 250 мг/100 мл через 6-10 часов после инъекции инсулина при ее минимальной величине более 80 мг/100 мл (см. рис. 11-16, стр. 561). Если продолжительность эффекта каждой инъекции не превышает 8 часов, то следует перейти на другой тип инсулина (например, ПЦИ, ленте или гларгин) или чаще вводить используемый препарат (например, три раза в сутки). Через 1-2 недели после коррекции оценивают эффективность гликемического контроля и, в случае необходимости, вносят дополнительные изменения в режим инсулинотерапии.
Продолжительное действие инсулина
Проблемы, связанные с чрезмерно длительным действием инсулина, обсуждаются на стр. 568. Такие проблемы возникают при введении дважды в
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 625
Рис. 12-22. Доза инсулина (столбики) и средняя концентрация глюкозы в крови на протяжении 12 часов после подкожного введения инсулина (кружки) у пяти кошек, получавших комбинированные препараты инсулина ультраленте крупного рогатого скота и свиньи (столбики с диагональной штриховкой и темные кружки) и инсулина ленте крупного рогатого скота и свиньи (столбики с горизонтальной штриховкой и светлые кружки).
день препаратов инсулина, действие которых превышает 12 часов (ультраленте, ПЦИ или гларгина; продолжительность действия НПХ и ленте инсулинов обычно меньше). Перекрывание эффектов последовательных инъекций инсулина, в конечном счете, приводит к клинически выраженной гипогликемии и, еще чаще, к развитию феномена Сомоги. Кошки относительно редко страдают от излишней продолжительности действия инсулина; мы наблюдали это меньше чем у 10% особей, обследованных в связи с неудовлетворительным контролем гликемии. Показателями перекрывающегося действия инъекций инсулина служат снижение концентрации глюкозы до минимальной величины через 10 часов или позднее после введения инсулина либо ее постепенное понижение на протяжении последовательных инъекций (см. рис. 11-16, стр. 561). Если возникает подозрение, что причиной неудовлетворительного контроля уровня гликемии у кошек с сахарным диабетом является слишком длительное действие инсулина, необходимо уменьшить частоту инъекций препаратов ПЦИ, ультраленте и гларгина или заменить их препаратами с меньшей продолжительностью действия, такими как НПХ или ленте инсулины для ежедневного двукратного введения.
Неадекватная абсорбция инсулина
Медленная или неадекватная абсорбция инсулина из мест его подкожного введения - весьма частое явление у кошек с сахарным диабетом, получающих инсулин ультраленте, характеризующийся медленным началом и большой продолжительностью действия (Broussard, Peterson, 1994; Bertoy et al, 1995). Примерно у 25% животных, обследованных в нашей клинике, инсулин ультраленте слишком
медленно всасывался из мест подкожного введения и потому не обеспечивал желаемого качества гликемического контроля. У этих кошек концентрация глюкозы в крови может начать снижаться только через 6-10 часов или позже после введения гормона. Еще чаще происходит лишь незначительное уменьшение концентрации глюкозы несмотря на введение инсулина в дозах 8-12 ЕД на животное через каждые 12 часов. В результате уровень глюкозы остается выше 300 мг/100 мл на протяжении большей части дня. У таких кошек мы получали хорошие результаты, переводя их с инсулина ультраленте на двукратные в течение суток инъекции инсулина ленте или ПЦИ (рис. 12-22) (Bertoy et al, 1995). Во избежание гипогликемии при замене типа инсулина дозу препарата понижают, обычно до величины, исходно использовавшейся для компенсации сахарного диабета. Продолжительность действия инсулина уменьшается по мере увеличения его активности. Это обстоятельство служит причиной недостаточной длительности терапевтического эффекта ряда препаратов и может затруднять лечение больного животного (см. рис. 11-19, стр. 568). Мы не сталкивались с такой проблемой при использовании инсулина гларгина; следует, однако, отметить, что у нас пока не велик опыт работы с этим препаратом.
Абсорбция инсулина из мест подкожного введения может ухудшаться в результате утолщения кожи или воспалительного процесса в ней, вызванного хроническими инъекциями в одну и ту же часть тела (см. раздел «Аллергические реакции на инсулин», стр. 570). Периодическая смена мест введения инсулина позволяет решить эту проблему. Редкой причиной отсутствия эффекта инсулина у больных сахарным диабетом людей является его деградация в месте подкожной локализации (Schade,
626 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Duckworth, 1986). Полагают, что абсорбции инсулина на таких участках предшествует его разрушение под воздействием местных протеаз. В результате даже после введения большого количества инсулина его концентрация в крови остается на базальном уровне. Диагностика синдрома подкожной резистентности к инсулину основывается на следующих показателях: (1) наличие резистентности к гипогликемическому действию подкожных инъекций инсулина при сохранении нормальной чувствительности к его внутривенному введению; (2) отсутствие повышения концентрации инсулина в крови после подкожных инъекций больших количеств гормона и (3) усиление деградации инсулина в подкожных тканях. Для лечения данного расстройства рекомендуется изменить способ введения инсулина либо использовать добавки, предотвращающие его ферментативную деградацию и/или ускоряющие подкожный кровоток (Freidenberg et al, 1981).
Антитела к инсулину в крови
Влияние антиинсулиновых антител на качество контроля гликемии рассматривается на стр. 568. К счастью, такие антитела нечасто образуются у кошек, получающих экзогенный человеческий инсулин, несмотря на разницу аминокислотных последовательностей этого гормона у человека и кошачьих (см. табл. 11-6, стр. 538) (Hallden et al, 1986). Как ни странно, в двух исследованиях были выявлены примерно одинаковые частота образования и титры антиинсулиновых антител в сыворотках крови кошек, получавших рекомбинантный человеческий инсулин и инсулин крупного рогатого скота (Harb-Hauser et al, 1998; Hoenig et al, 2000a). Этот результат свидетельствует о том, что конформация молекул инсулинов разного происхождения играет более важную роль в индукции образования антиинсулиновых антител, чем линейная последовательность субединиц гормона (Thomas et al, 1985 и 1988; Nell, Thomas, 1989). К счастью, титры антител к инсулину у большинства обследованных кошек были низкими, антитела редко персистировали, а их присутствие не сказывалось на эффективности контроля диабета (Harb-Hauser et al, 1998). Эти наблюдения показывают, что у кошек, получающих препараты рекомбинантного человеческого инсулина, образующиеся антитела редко оказывают такое же влияние на качество гликемического контроля, как у собак (см. стр. 568). Имеющийся у нас опыт показывает, что явная инсулинорезистентность, обусловленная присутствием антиинсулиновых антител, развивается менее чем у 5% кошек с сахарным диабетом, получающих рекомбинантный человеческий инсулин. Замена этого препарата на ПЦИ, содержащий инсулины свиньи и крупного рогатого скота, позволяет улучшить контроль гликемии, если причиной низкой эффективности инсулина являются присутствующие в крови антиин-сулиновые антитела.
Сопутствующие расстройства, вызывающие инсулинорезистентность
Определение и этиология инсулинорезистентности рассматриваются на стр. 571. О наличии инсулинорезистентности у кошек нельзя судить по их ответу на ту или иную дозу инсулина. У большинства кошек приемлемый уровень контроля гликемии достигается при введении инсулинов с большой или промежуточной продолжительностью действия в дозе <1,0 ЕД/кг веса тела дважды в день. Подозрение на инсулинорезистентность возникает, когда введение инсулина в дозах более 1,5 ЕД/кг не дает желаемого снижения гипергликемии, когда для поддержания концентрации глюкозы в крови на уровне 300 мг/100 мл приходится вводить избыточные количества гормона (т.е. более 1,5 ЕД/кг) или когда не удается добиться стабильного контроля уровня гликозы, что вынуждает еженедельно изменять дозу инсулина (см. рис. 11-23, стр. 572). Если концентрация глюкозы в крови не опускается ниже 300 мг/100 мл при ее серийном определении, это может свидетельствовать, хотя и не окончательно, о наличии инсулинорезистентности. Гликемическая кривая, характерная для животных с инсулинорезистентностью, может быть получена также при стрессорной гипергликемии или неудовлетворительной инсулинотерапии (см. раздел «Осложнения инсулинотерапии», стр. 563 и табл. 11-16, стр. 570). Кроме того, при расстройствах, вызывающих относительно слабую инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови может опуститься ниже 300 мг/100 мл. Концентрация фруктозамина в сыворотке у кошек с инсулинорезистентностью обычно превышает 500 мкмоль/л, а в тяжелых случаях достигает 700 мкмоль/л и более. К сожалению, высокая концентрация фруктозамина указывает всего лишь на неудовлетворительный контроль уровня гликемии и не является показателем инсулинорезистентности как таковой.
Действие инсулина у кошек зависит от многих факторов (см. табл. 11-16, стр. 570). Как показывает наш опыт, наиболее распространенными сопутствующими сахарному диабету расстройствами, влияющими на эффективность инсулинотерапии, являются тяжелая форма ожирения, акромегалия, гиперкортицизм, хронический панкреатит, недостаточность функции почек и инфекции ротовой полости. Тяжесть инсулинорезистентности отчасти определяется ее этиологией. Она может быть слабо выраженной и легко преодолеваться при повышении дозы инсулина (например, при ожирении или почечной недостаточности), но может быть очень тяжелой и приводить к устойчивой гипергликемии (при концентрации глюкозы более 400 мг/100 мл) независимо от вводимой дозы и типа инсулина, как в случаях акромегалии или гиперкортицизма. Кроме того, тяжесть инсулинорезистентности может изменяться во времени, следствием чего является нестабильный контроль гликемии (как при хроническом панкреатите). Некоторые причины инсули-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 627
норезистентности вполне очевидны уже при установлении диагноза диабета, в частности, ожирение или применение лекарственных препаратов - антагонистов инсулина (например, глюкокортикоидов или мегестрола ацетата). Другие причины не столь явны, и для их выяснения приходится проводить тщательное диагностическое обследование. Важнейшее значение для диагностики сопутствующих заболеваний имеют исчерпывающий анализ анамнестических данных и тщательное физикальное исследование. Последнее позволяет выявлять расстройства или инфекционные процессы, препятствующие проявлению действия инсулина, что облегчает ветеринару дальнейшую диагностику. Если же данные анамнеза и физикального исследования не дают указания на наличие сопутствующего заболевания, то необходимо провести дополнительные скрининговые исследования: ОАК, определение биохимического профиля сыворотки и концентрации Т4 в сыворотке крови, УЗИ брюшной полости, рутинный и бактериологический анализ мочи. Объем дополнительных исследований зависит от результатов первичного скрининга (см. табл. 11-17).
Многие причины инсулинорезистентности при сахарном диабете сходны у собак и кошек; они рассматриваются на стр. 571. Заболевания, заслуживающие особого внимания у кошек, обсуждаются ниже.
Ожирение
Ожирение является одной из самых частых причин инсулинорезистентности. Взаимосвязь между ожирением, инсулинорезистентностью и развитием сахарного диабета обсуждается на стр. [543]. Ожирение вызывает сравнительно слабую инсулинорезистентность, и требуемый контроль гликемии обычно достигается простым увеличением дозы инсулина. К счастью, индуцируемая ожирением инсулинорезистентность имеет обратимый характер и устраняется после снижения веса. У отдельных кошек наблюдалось даже спонтанное исчезновение инсулинорезистентности без коррекции ожирения. Лечение ожирения рассматривается на стр. 603.
Хронический панкреатит
Смотри стр. 576.
Почечная недостаточность
Смотри стр. 576.
Бактериальные инфекции
Смотри стр. 575.
Гипертиреоз
Инсулинорезистентность была выявлена у кошек с сахарным диабетом и сопутствующим гиперти
реозом и устранялась после коррекции гипертиреоидного состояния. Предполагается несколько механизмов непереносимости углеводов при гипертиреозе. Они включают уменьшение биосинтеза и секреции инсулина, снижение сродства рецепторов инсулина к гормону, нарушение действия инсулина на пострецепторном уровне и непропорциональное усиление секреции проинсулина бета-клетками (Pedersen et al, 1988; Hoenig, Ferguson 1988; Hoenig et al, 1992). Диагностика гипертиреоза основывается на результатах анамнестического анализа, физикального исследования и определения концентрации тироксина в сыворотке, а также субъективных подозрений ветеринарного врача, базирующихся на клинических признаках. В случае необходимости дополнительно проводят определение концентрации свободного Т4 в сыворотке и сканирование с применением пертехнетата натрия (см. гл. 4). При интерпретации результатов определения концентрации Т4 следует принимать во внимание качество контроля гликемии у животного, тяжесть другого сопутствующего заболевания и возможное ингибирующее воздействие этих факторов на функцию щитовидной железы, особенно при слабом гипертиреозе. Нормальная концентрация Т4 в сыворотке, особенно соответствующая верхнему пределу нормы, не исключает гипертиреоидного состояния у кошек. Мы выявили несколько случаев инсулинорезистентности у кошек со слабо выраженным гипертиреозом при концентрации общего Т4 в сыворотке крови в диапазоне от 2,5 до 3,5 мкг/100 мл (при норме 1,0—4,0 мкг/100 мл).
Если в качестве возможной причины неудовлетворительного гликемического контроля подозревается гипертиреоз, но его диагноз под вопросом (например, минимальные клинические проявления гипертиреоза, пальпируемые узлы в щитовидной железе, концентрации общего Т4 в диапазоне 2,5-3,5 мкг/100 мл), препаратом выбора для начальной терапии является метимазол. Его начинают вводить, снизив дозу инсулина и контролируя концентрацию глюкозы в крови один раз в неделю на протяжении первого месяца лечения, чтобы избежать развития гипогликемии (рис. 12-23). В случае возникновения гипогликемии по мере устранения обусловленной гипертиреозом инсулинорезистентности может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы инсулина.
Прогестогены
При хроническом введении прогестерона (например, в форме мегестрола ацетата) или при наличии секретирующей прогестерон опухоли коры надпочечников возможно развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета (Boord, Griffin, 1999; Rossmeisl et al, 2000). Развитие интолерантности к углеводам под воздействием прогестерона обусловлено его внутренней антагонистичной инсулину активностью. У кошек, в отличие от собак, прогестерон не стимулирует секрецию гормона роста
628 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
Рис. 12-23. Гликемические кривые у кота весом 7,4 кг с сахарным диабетом и нелеченым слабо выраженным гипертиреозом, получавшего 7 ЕД комбинированного инсулина ленте свиньи и крупного рогатого скота (сплошная линия). После начала терапии метимазолом качество гликемического контроля улучшилось, а доза инсулина была понижена до 5 ЕД (пунктирная линия). Стрелкой показано время введения инсулина и кормления.
(Peterson, 1987). В то же время он вызывает синдром ломкой кожи кошачьих, который характеризуется прогрессивным усилением тяжести атрофических явлений в дермисе и эпидермисе, развитием гормонально-зависимой очаговой алопеции и частыми разрывами кожного покрова (см. рис. 7-3, стр. 383). Клинические проявления избыточной секреции прогестерона напоминают симптомы кошачьего гиперкортицизма, от которого, прежде всего, необходимо дифференцировать индуцируемую прогестероном инсулинорезистентность (см. гл. 7). У кошек с секретирующей прогестерон опухолью коры надпочечника функция гипофизарно-надпочечниковой системы остается нормальной или подавлена, а УЗИ брюшной полости не выявляет изменений размера и формы противоположной железы. Диагноз ставится на основании повышенной концентрации прогестерона в плазме крови. В большинстве коммерческих лабораторий гормонального анализа концентрация прогестерона выше 2 нг/мл считается показателем наличия секретирующей прогестерон опухоли коры надпочечника. Адреналэктомия или прекращение введения экзогенного прогестерона приводят к уменьшению его концентрации в
крови, способствуют коррекции инсулинорезистентности и улучшению компенсации сахарного диабета. При достижении концентрации прогестерона менее 1 нг/мл у кошек, у которых сохранилось достаточное количество функционально активных бета-клеток, уровень глюкозы в крови снижается и могут исчезнуть признаки инсулинозависимого сахарного диабета.
Трудно предсказать, какие из кошек, получающих прогестерон, предрасположены к развитию диабета, когда он проявится и пройдет ли после отмены прогестерона. У многих кошек, у которых диабет развился, по-видимому, уже была патология островков, снижена популяция бета-клеток и был субклинический диабет еще до начала лечения прогестероном. Развитие клинического сахарного диабета и его обратимость определяются тяжестью поражения островков поджелудочной железы во время введения прогестогенов, дозой прогестагена и длительностью лечения. Мы рекомендуем хозяевам кошек, получающих прогестогены, периодически определять глюкозу в моче их питомцев и при появлении глюкозурии прекратить давать прогестогены.
Г иперкортицизм
Гиперкортицизм редко развивается у старых кошек, его возникновение тесно связано с наличием сахарного диабета и гипофизарными макропухоля-ми, и он может служить причиной тяжелой инсулинорезистентности (Elliott et al, 2000). У кошек с гиперкортицизмом обычны клинические признаки плохо компенсированного диабета, а тяжесть инсулинорезистентности зависит от тяжести нарушения надпочечниковой функции. На ранних стадиях гиперкортицизма у кошек может сохраняться чувствительность к инсулину, хотя для адекватного контроля уровня гликемии его приходится вводить в повышенных дозах и, в конце концов, развивается тяжелая инсулинорезистентность (Duesberg et al, 1995). Необходимо дифференцировать инсулинорезистентность, обусловленную гиперкортицизмом и обусловленную акромегалией. Гиперкортицизм, в отличие от акромегалии, ослабляет организм. Он сопровождается прогрессивной потерей веса вплоть до истощения и атрофическими изменениями в дермисе и эпидермисе, результатом которых является повышенная ломкость кожи, ее истончение, появление язв и разрывов (т.е. синдром ломкой кожи кошачьих) (см. рис. 7-4, стр. 383). Большинство нарушений, выявляемых при рутинных анализах крови и мочи, характерно для сопутствующего плохо компенсированного сахарного диабета. Обычные маркеры гиперкортицизма у собак (например, повышенная активность щелочной фосфатазы и изостенурия) редко встречаются у кошек с сахарным диабетом. В зависимости от этиологии гиперкортицизма УЗИ брюшной полости выявляет либо двустороннюю адреномегалию, либо опухоль
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 629
надпочечника(ов). Для постановки окончательного диагноза необходимо тестирование функции системы гипофиз-кора надпочечников, определение величины отношения концентраций кортизола и креатинина в моче и проведение ингибирующей пробы с дексаметазоном. Методом выбора лечения гиперкортицизма у кошек в настоящее время является адреналэктомия. После коррекции избыточной продукции кортикостероидов уменьшается потребность в инсулине и облегчается контроль гликемии. В одном из исследований у кошек через 2-4 месяца после адреналэктомии исчезли нарушения, выявлявшиеся ранее при физикальном исследовании, а спустя 2-8 месяцев у четырех из шести кошек инсулинозависимый диабет сменился инсулинонезависимым (Duesberg et al, 1995). Более подробные сведения о гиперкортицизме у кошек изложены в гл. 7.
Акромегалия
Акромегалия - это довольно редкое заболевание старых кошек. Ее возникновение тесно связано с наличием сахарного диабета, она может вызывать тяжелую инсулинорезистентность и часто обусловлена гипофизарными макроопухолями (Peterson et al, 1990; Elliott et al, 2000). Сначала в клинической картине акромегалии у кошек преобладают признаки плохо компенсированного сахарного диабета. Конституционные изменения (см. табл. 2-14, стр. 80) на первых стадиях заболевания выражены нечетко и зачастую остаются незамеченными хозяевами животных и ветеринарами. Однако с течением времени эти изменения, обусловленные анаболическим действием хронически секретируемого инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-I), начинают доминировать в клинической картине, особенно увеличение размеров тела, prognathia inferior (выступание вперед нижней челюсти) и прирост веса тела, несмотря на плохо контролируемый сахарный диабет. Параллельно развивается тяжелая инсулинорезистентность, но акромегалия, в отличие от гиперкортицизма, не сопровождается синдромом ломкой кожи кошачьих или прогрессивным снижением веса. Большинство нарушений, выявляемых во время рутинных анализов крови и мочи, обусловлено наличием сопутствующего плохо компенсированного сахарного диабета. Хотя для окончательного диагноза акромегалии необходимо установить повышенную концентрацию гормона роста (ГР) в крови, коммерческих наборов для проведения соответствующих определений у кошек не существует. По этой причине диагноз в большинстве случаев ставится на основании следующих показателей: (1) наличие конституционных изменений (увеличение размеров тела, головы и некоторых органов, выступание вперед нижней челюсти) на фоне инсулинорезистентного сахарного диабета; (2) устойчивое повышение, а не снижение, веса тела в сочетании с неудовлетворительно компенсированным сахарным диабетом; (3) повышение концентрации ИФР-I в
сыворотке крови на фоне инсулинорезистентности и характерной для акромегалии клинической симптоматики и (4) наличие опухоли гипофиза, выявленной с помощью контрастной компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Обнаружение гипофизарной опухоли подтверждает диагноз акромегалии даже у кошек с нормальной функцией системы гипофиз-кора надпочечников.
В настоящее время акромегалию лечат кобальтовой телетерапией. Однако результат ее непредсказуем - от полного отсутствия эффекта до частичного уменьшения размера гипофизарной опухоли и/или снижения концентрации ГР в сыворотке и повышения чувствительности к инсулину или до значительного уменьшения объема опухоли, нормализации секреции ГР и исчезновения инсулинорезистентности, а у отдельных кошек восстанавливается состояние субклинического диабета. Более подробные данные об акромегалии у кошек представлены в гл. 2.
Изменения потребности в инсулине
Одним из самых неприятных моментов в ходе инсулинотерапии является неожиданная утрата контроля уровня гликемии у ранее хорошо компенсированных кошек с ИЗСД. В типичной ситуации клиническое состояние кошек удается хорошо контролировать постоянными дозами инсулина на протяжении нескольких недель или месяцев, а затем у них внезапно вновь появляются клинические симптомы сахарного диабета (полиурия, полидипсия, уменьшение веса тела, вялость и сонливость). Иногда эти расстройства не очень заметны, и увеличение дозы инсулина помогает устранить их, но лишь на короткое время (от нескольких дней до недель), но затем они проявляются вновь и снова ослабевают при дальнейшем повышении дозы инсулина. Если этот процесс прогрессирует, вводимые дозы инсулина могут в конце концов превысить 1,5-2,0 ЕД/кг на одну инъекцию, что в той или иной мере обеспечивает контроль клинических проявлений диабета, но этот контроль непостоянен и его эффективность не поддается прогнозированию, а дозу инсулина приходится постоянно менять, чтобы снова восстановить стабильный уровень гликемии. Несмотря на неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета на протяжении нескольких недель или месяцев и постоянно повышенную концентрацию глюкозы в плазме крови, может совершенно неожиданно возникнуть гипогликемическое состояние с падением концентрации глюкозы ниже 60 мг/100 мл. У многих кошек частое обследование и взятие крови в условиях ветеринарной клиники, в конце концов, приводит к стрессорной гипергликемии, что еще больше осложняет задачу как ветеринара, так и владельца животного.
Накопленный нами опыт показывает, что наиболее вероятным объяснением неожиданной утраты контроля гликемии у кошек с ее стабильным уров
630 • САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
нем на протяжении длительного предшествовавшего периода служит развитие сопутствующего заболевания, вызывающего инсулинорезистентность. Обычно такое расстройство выражено слабо, оно либо спонтанно исчезает, либо его тяжесть со временем изменяется. Чаще всего это воспалительные заболевания, например, слабый хронический панкреатит, которые обычно остаются незамеченными ни ветеринаром, ни владельцем животного. У кошек, получающих фиксированную дозу инсулина, возникновение инсулинорезистентности приводит к гипергликемии и возобновлению клинических симптомов сахарного диабета. Повышение дозы инсулина улучшает гликемический контроль, поскольку тяжесть инсулинорезистентности еще невелика, но по мере ее усиления для нормализации уровня глюкозы требуются все более и более высокие дозы инсулина. Однако если инсулинорезистентность ослабевает либо полностью исчезает, то появляется неожиданная опасность развития у кошки симптоматической гипогликемии или, чаще, феномена Сомоги, который закрепляет неудовлетворительный контроль диабетического состояния. По сути дела, происходит следующее: инсулинорезистентность, однажды появившись, приводит к утрате контроля гликемии, что приобретает необратимый характер из-за феномена Сомоги, возникшего, в свою очередь, в результате передозировки инсулина как раз в то время, когда начала уменьшаться тяжесть воспалительного процесса и инсулинорезистентности. Таким образом, в случае неожиданного появления клинических симптомов сахарного диабета у кошек с хорошей компенсацией диабета в предшествовавшем периоде следует внимательно проанализировать анамнестические данные, результаты физикального исследования и гликемическую кривую, а также (по показаниям) провести диагностическое исследование с целью выявления сопутствующих расстройств, вызывающих инсулинорезистентность (см. табл. 11-6, стр. 573). Во всех случаях, когда тщательное диагностическое обследование кошки не позволило установить причину неожиданного ухудшения гликемического контроля, особенно если этому предшествовало произвольное увеличение доз инсулина, следует иметь в виду возможность развития феномена Сомоги.
ХРОНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
У кошек с сахарным диабетом нередки осложнения как самого заболевания (например, периферическая нейропатия), так и его терапии (индуцированная инсулином гипогликемия) (см. табл. 11-7, стр. 538). Чаще всего приходится иметь дело с гипогликемией, хроническим панкреатитом, потерей веса, прекращением ухода за шерстью (что делает ее сухой, тусклой и неухоженной), и периферической невропатией задних конечностей, которая проявляется в форме мышечной слабости, утраты прыгучести,
стопохождении и атаксии. Кроме того, у кошек повышен риск возникновения кетоацидоза. Большинство серьезных осложнений сахарного диабета у человека, таких как нефропатия, ангиопатия, ишемическая болезнь сердца, развиваются на протяжении 10-20 лет и более, поэтому они редко встречаются у кошек. Сахарный диабет - это болезнь старых кошек, многие из которых не проживают и 5 лет после установления диагноза (Goossens et al, 1998). Наш опыт показывает, что владельцы таких животных обычно «берутся» ухаживать за своими питомцами, как только перестают опасаться появления хронических осложнений, сопровождающих сахарный диабет у человека. Предполагаемые патогенетические механизмы развития отдаленных осложнений сахарного диабета рассматриваются на стр. 578.
Многие хронические осложнения сахарного диабета у собак и кошек сходны и обсуждаются на стр. 578. У кошек особого внимания заслуживает диабетическая невропатия, которой посвящен следующий раздел.
Диабетическая невропатия
Это одно из наиболее распространенных хронических осложнений диабета у кошек; при ИЗСД его частота приближается к 10%. Клинические проявления сопутствующей сахарному диабету невропатии включают слабость задних конечностей, уменьшение прыгучести, стопохождение (касание пола или земли скакательными суставами при ходьбе, см. рис. 12-9), мышечную атрофию, особенно в дистальной части задних конечностей, нарушение реакции в ортостатической пробе, повышенную раздражимость при манипуляциях на задних конечностях и стопах (Kramek et al, 1984; Mizisin et al, 2002). Тяжесть клинической симптоматики может усиливаться, вплоть до появления нарушений в передних конечностях. Электрофизиологическое исследование выявляет демиелинизацию на всех уровнях моторных и сенсорных периферических нервов; к тому же и в передних, и в задних конечностях уменьшается скорость проводимости этих нервов и амплитуда мышечных потенциалов действия (Mizisin et al, 1998 и 2002). Чем выше тяжесть клинических проявлений невропатии, тем ниже скорость проводимости моторных и сенсорных нервов и амплитуда мышечных потенциалов действия. При этом скорость проводимости сенсорных нервов понижается в меньшей степени, чем моторных, а нарушения в передних конечностях в целом слабее, чем в задних. Элекгромиографичес-кое исследование обычно не выявляет серьезных отклонений, а если выявляет, то они свидетельствуют о денервации. Наиболее выраженным гистологическим изменением в биоптатах нервной ткани является поражение шванновских клеток в форме увеличения их объема, расщепления миелина и, в конечном итоге, демиелинизации (Mizisin et al,
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК • 631
2002). Полагают, что демиелинизация имеет место на всем протяжении периферической моторно-двигательной нервной оси и служит причиной ранних проявлений диабетической невропатии. В наиболее тяжелых случаях у кошек происходит дегенерация аксонов, сопровождающаяся уменьшением средней плотности миелиновых нервных волокон, морфологическими признаками утраты волокон в биоптатах нервной ткани и умеренной денервацией в мышечной ткани. Вероятно, ранние проявления диабетической невропатии, обусловленные поражением шванновских клеток и демиелинизацией (мышечная слабость, уменьшение прыгучести), предшествуют более серьезным нарушениям, связанным с дегенерацией аксонов (полное стопохождение).
Причина развития диабетической невропатии неизвестна. Для объяснения происхождения этого расстройства у человека предложены васкулярная, аксональная и метаболическая гипотезы (Unger, Foster, 1998). Согласно первой из них, самым ранним дефектом является уменьшение кровоснабжения нервов, приводящее к ишемии и гипоксии нервной ткани (Asbury, 1988; Stevens et al, 1995; Ward, 1995). Аксональная гипотеза постулирует ранние функциональные изменения, такие как замедление транспорта по аксонам, которые сопровождаются их структурной дегенерацией. Возможные метаболические расстройства, приводящие к развитию невропатии, включают: усиление обмена глюкозы по полиольному пути, в результате чего в шванновских клетках и аксонах накапливаются избыточные количества сорбитола и фруктозы и уменьшается содержание миоинозитола (Winegard, 1986; Greene et al, 1988a); гликозилирование структурных белков миелина и тубулина и усиленное образование гликозилированных конечных продуктов (Unger, Foster, 1998); уменьшение активности №+-К+-АТФазы (Scarpini et al, 1993); окислительный стресс вследствие увеличения образования свободных радикалов и/или нарушения действия антиоксидантов (Low et al, 1997) либо индуцированная недостаточность ростовых факторов (Thomas, 1994; Zhuang et al, 1996).
Изменение полиольного обмена может играть роль в развитии диабетической невропатии у кошек. Полиольный механизм включает две последовательные реакции: сначала глюкоза восстанавливается альдозоредуктазой до сорбитола, а затем сорбитол окисляется сорбитолдегидрогеназой до фруктозы. Альдозоредуктаза присутствует в сетчатке, хрусталике, шванновских клетках и почечных сосочках, а накопление полиолов (в частности, сорбитола) может служить одним из патогенетических механизмов катаракты (см. стр. 579), ретинопатии, нефропатии и невропатии (Greene et al, 1988b; Unger, Foster, 1998). Недавно было показано, что у кошек тяжесть диабетической невропатии и электрофизиологических расстройств в наибольшей степени зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, что количество воды в нервной тка
ни при диабете значительно выше, чем у здоровых животных, и что содержание глюкозы и фруктозы в нервах соответственно в 8 и 12 раз выше нормы (Mizisin et al, 2002). Сорбитол не был обнаружен в нервной ткани здоровых кошек и был выявлен в небольших количествах у шести из 19 обследованных кошек с сахарным диабетом. Содержание миоинозитола в нервной ткани больных диабетом кошек не превышало 80% его содержания у здоровых животных. Эти наблюдения свидетельствуют об активизации полиольного обмена. Тот факт, что при диабетической невропатии в нервах кошек возрастает содержание глюкозы и фруктозы в отсутствие накопления сорбитола, свидетельствует о повышении активности сорбитолдегидрогеназы при сахарном диабете. Он подтверждает, что нарушение нервной функции у кошек с диабетом обусловлено не столько накоплением полиолов как таковым, сколько последствиями изменений их обмена (Mizisin et al, 2002). Активация полиольного обмена под воздействием гипергликемии сопровождается уменьшением количества миоинозитола - предшественника полифосфоинозитидов, которые являются важными компонентами клеточной мембраны (рис. 12-24) (Winegard, 1986; Greene et al, 1988a и 1988b). Миоинозитол служит также ключевым фактором разнообразной функциональной активности нервных клеток, а понижение его содержания коррелирует с уменьшением скорости нервной проводимости (Forcier et al, 1991; Mizisin, Calcutt, 1991). Для выяснения роли других обменных расстройств, например гликозилирования миелина, в патогенезе диабетической невропатии у кошек необходимы дополнительные исследования.
Гипергликемия
1
Увеличение содержания сорбитола и фруктозы
I
Уменьшение содержания миоинозитола в шванновских клетках и аксонах
I
Угнетение превращения фосфоинозитола
I
Уменьшение активности Ма*-К*-АТФазы
I
Нарушение энергетического обмена
I
Нарушение нервной функции
I
Структурные изменения в нервах
Рис. 12-24. Возможный механизм развития периферической невропатии у кошек с сахарным диабетом, включающий стимуляцию полиольного пути в условиях гипергликемии. Усиление продукции полиолов приводит к уменьшению содержания миоинозитола в мышечной ткани, нарушению нервной функции и, в конечном итоге, к структурным изменениям в нервах.
632
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У КОШЕК
В настоящее время нет методов специфической терапии диабетической невропатии у кошек. Тщательный контроль уровня гликемии снижает риск развития этого осложнения и уменьшает его клинические проявления у человека (Diabetes Control and Complications Trial Research Group [Исследовательская группа по контролю диабета и его осложнений], 1993). Интенсивная инсулинотерапия помогает также повысить нервную проводимость и устранить слабость задних конечностей и стопохождение у кошек с сахарным диабетом (см. рис. 12-9) (Kennedy et al, 1990). Следует, однако, помнить, что отдельные особи по-разному реагируют на интенсивную инсулинотерапию, которая, к тому же, создает повышенный риск гипогликемии. В целом, чем больше продолжительность и тяжесть невропатии, тем меньше вероятность успешного устранения ее симптоматики путем улучшения гликемического контроля. Результаты последнего исследования (Mizisin et al, 2002) позволяют предполагать, что лечение диабетической невропатии у кошек ингибиторами альдозоредуктазы может давать хорошие результаты и заслуживает дальнейшего изучения.
ПРОГНОЗ
Прогноз сахарного диабета у кошек отчасти зависит от готовности и способности владельца проводить необходимые лечебные мероприятия, простоты достижения адекватного гликемического контроля, наличия и природы сопутствующих заболеваний (например, панкреатита или акромегалии) и возможности предотвратить развитие хронических осложнений, обусловленных диабетом (см. табл. 11-7, стр. 538). В целом, долгосрочный прогноз сахарного диабета у кошек осторожный. В ретроспективном исследовании 53 из 92 кошек с диабетом погибли через 0-84 месяца после установления диагноза (Goossens et al, 1998). Средний срок выживания и его медиана у этих 53 животных составляли соответственно 25 и 17 месяцев. Одиннадцать животных погибли во время первой госпитализации в результате тяжелого кетоацидоза и сопутствующего заболевания (в частности, почечной недостаточности), 39 кошек оставались живыми на протяжении от 2 до 66 (в среднем 23) месяцев после установления диагноза. Данные о сроках выживания могут вводить в заблуждение, поскольку на момент установления диагноза возраст кошек обычно составляет от 8 до 12 лет, а их смертность в последующие 6 месяцев достаточно высока из-за сопутствующих, угрожающих жизни и неконтролируемых заболеваний (таких как кетоацидоз, острый панкреатит, почечная недостаточность или гиперкортицизм). Как показывает наш опыт, у кошек, выживших в течение первых 6 месяцев после выявления сахарного диабета, хорошее качество жизни сохраняется более 5 лет несмотря на заболевание.
ЛИТЕРАТУРА
Anderson RW: Chromium, glucose tolerance, and diabetes. Biol Tr Elem Res 32:19, 1992.
Appleton DJ, et al: Plasma leptin concentrations in cats: reference range, effect of weight gain and relationship with adiposity as measured by dual energy x-ray absorptiometry. J Fel Med Surg 2:191, 2000.
Appleton DJ, et al: Insulin sensitivity decreases with obesity, and lean cats with low insulin sensitivity are at greatest risk of glucose intolerance with weight gain. J Fel Med Surg 3:211, 2001.
Appleton DJ, et al: Plasma leptin concentrations are independently associated with insulin sensitivity in lean and overweight cats. J Fel Med Surg 4:83, 2002a.
Appleton DJ, et al: Dietary chromium tripicolihate supplementation reduces glucose concentrations and improves glucose tolerance in normal-weight cats. J Fel Med Surg 4:13, 2002b.
Asbury AK: Understanding diabetic neuropathy N Engl J Med 319:577, 1988.
Backus RC: Relationship between serum leptin immunoreactivity and body fat mass as estimated by use of a novel gas-phase Fourier transform infrared spectroscopy deuterium dilution method in cats. Am J Vet Res 61:796, 2000.
Bailey CJ, Turner RC: Metformin. N Engl J Med 334:574, 1996.
Bailey TS, Mezitis NHE: Combination therapy with insulin and sulfonylureas for type 2 diabetes. Diabetes Care 13:687, 1990.
Bennett N, et al: Comparison of a low carbohydrate versus high fiber diet in cats with diabetes mellitus. J Vet Intern Med 15:297, 2001 (abstract).
Berg AH, et al: The adipocyte-secreted protein АсгрЗО enhances hepatic insulin action. Nat Med 7:947, 2001.
Berger J, et al: Thiazolidinediones produce a conformational change in paroxysmal proliferator-activated receptor-8 binding and activation correlated with antidiabetic actions in db/db mice. Endocrinology 137:4189, 1996.
Bertoy EH, et al: Treatment of diabetes mellitus with Lente insulin in 12 cats. J Am Vet Med Assoc 206:1729, 1995.
Biourge V, et al: Effect of weight gain and subsequent weight loss on glucose tolerance and insulin response in healthy cats. J Vet Intern Med 11:86, 1997.
Birkeland KI, etal: Long-term, randomized, placebo-controlled, double-blind therapeutic comparison of glipizide and glyburide. Diabetes Care 17:45, 1994.
Boord M, Griffin C: Progesterone secreting adrenal mass in a cat with clinical signs of hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 214:666, 1999.
Brichard SM, Henquin J: The role of vanadium in the management of diabetes. Trends Pharmacol Sci 16:265, 1995.
Brichard SM, et al: Long-term improvement of glucose homeostasis by vanadate in obese hyperinsulinemic fa/fa rats. Endocrinology 125:2510, 1989.
Broussard JD, Peterson ME: Comparison of two Ultralente insulin preparations with protamine zinc insulin in clinically normal cats. Am J Vet Res 55:127, 1994.
Butterwick RF, et al: Influence of age and sex on plasma lipid and lipoprotein concentrations and associated enzyme activities in cats. Am J Vet Res 62:331, 2001.
Christopher MM, et al: Heinz body formation associated with ketoacidosis in diabetic cats. J Vet Intern Med 9:24, 1995.
Cohn LA, et al: Effects of chromium supplementation on glucose tolerance in obese and nonobese cats. Am J Vet Res 60:1360, 1999.
Cohen N, et al: Oral vanadyl sulfate improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 95:2501, 1995.
Crenshaw KL, et al: Serum fructosamine concentration as an index of glycemia in cats with diabetes mellitus and stress hyperglycemia. J Vet Intern Med 10:360, 1996.
Damsbo P, et al: A double-blind, randomized comparison of meal-related glycemic control by Repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 22:789, 1999.
DeFronzo RA: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 131:281, 1999.
DeFronzo RA, Goodman AM: Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 333:541, 1995.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977, 1993.
Duesberg CA, et al: Adrenalectomy for treatment of hyperadrenocorticism in cats: ten cases (1988-1992). J Am Vet Med Assoc 207:1066, 1995.
Elliott DA: Disorders of metabolism, /n Nelson RW, Couto CG (eds): Small Animal Internal Medicine, 3rd ed. St’Louis, Mosby, 2003, p 816.
Elliott DA, et al: Glycosylated hemoglobin concentration for assessment of glycemic control in diabetic cats. J Vet Intern Med 11:161, 1997.
Elliott DA, et al: Comparison of serum fructosamine and blood glycosylated hemoglobin concentrations for assessment of glycemic control in cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 214:1794, 1999.
Elliott DA, et al: Prevalence of pituitary tumors among diabetic cats with insulin resistance. J Am Vet Med Assoc 216:1765, 2000.
Fajans SS, Brown MB: Administration of sulfonylureas can increase glucosein-duced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 16:1254, 1993.
сахарный диабет у кошек
633
Feldhahn JR, et al: The effect of interday variation and a short-term stressor on insulin sensitivity in clinically normal cats. J Fel Med Surg 1:233, 1999.
Feldman EC, et al: Intensive 50-week evaluation of glipizide administration in 50 cats with previously untreated diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 210:772, 1997.
Fettman MJ, et al: Effects of weight gain and loss on metabolic rate, glucose tolerance, and serum lipids in domestic cats. Res Vet Sci 64:11, 1998.
Fondacaro JV, et al: Treatment of feline diabetes mellitus with protamine zinc analine insulin (PZI) alone compared with PZI and oral vanadium dipicolinate. J Vet Intern Med 13:244, 1999 (abstract).
Forcier NJ, et al: Cellular pathology of the nerve microenvironment in galactose intoxication. J Neuropathol Exp Neurol 50:235, 1991.
Frank G, et al: Use of a high-protein diet in the management of feline diabetes mellitus. Vet Therapeutics 2:238, 2001.
Freidenberg GR, et al: Diabetes responsive to intravenous but not subcutaneous insulin: effectiveness of aprotinin. N Engl J Med 305:363, 1981.
Fruebis J, et al: Proteolytic cleavage product of 30 kDa adipocyte comple-mentrelated protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 98:2005, 2001.
Gedulin BR, et al: Dose-response for glucagonostatic effect of amylin in rats. Metabolism 46:67, 1997.
Gerhardt A, et al: Comparison of the sensitivity of different diagnostic tests for pancreatitis in cats. J Vet Intern Med 15:329, 2001.
Gerich JE: Oral hypoglycemic agents. N Engl J Med 321:1231, 1989.
Gitlin N, et al: Two cases of severe clinical and histologic hepatotoxicity associated with troglitazone. Ann Intern Med 129:36, 1998.
Goldfine AB, et al: In vivo and in vitro studies of vanadate in human and rodent diabetes mellitus. Mol Cell Biochem 153:217, 1995.
Goossens MMC, et al: Response to insulin treatment and survival in 104 cats with diabetes mellitus (1985-1995). J Vet Intern Med 12:1, 1998.
Greco DS: Treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus in cats using oral hypoglycemic agents. In Bonagura JD (ed): Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII. Philadelphia, WB Saunders, 2000, p 350.
Greene DA, et al: Pathogenesis and prevention of diabetic neuropathy. Diabetes Metab Rev 4:201, 1988a.
Greene DA, et al: Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na*-K*-ATPase regulation involved in pathogenesis of diabetic neuropathy? Diabetes 37:688, 1988b.
Groop LC: Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care 15:737, 1992.
Grossman S, Lessem J: Mechanisms and clinical effects of thiazolidinediones. Exp Opin Invest Drugs 6:1025, 1997.
Hallden G, et al: Characterization of cat insulin. Arch Biochem Biophys 247:20, 1986.
Harb-Hauser M, et al: Prevalence of insulin antibodies in diabetic cats. J Vet Intern Med 12:245, 1998 (abstract).
Hasegawa S, et al: Glycated hemoglobin fractions in normal and diabetic cats measured by high-performance liquid chromatography. J Vet Med Sci 54:789, 1992.
Havel PJ: Role of adipose tissue in body weight regulation: mechanisms regulating leptin production and energy balance. Proc Nutri Soc 59:359,2000.
Havel PJ: Peripheral signals conveying metabolic information to the brain: short-term and long-term regulation of food intake and energy homeostasis. Exp Biol Med 226:963, 2001.
Havel PJ: Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol 13:51, 2002.
Hiddinga HJ, Eberhardt NL: Intracellular amyloidogenesis by human islet amyloid polypeptide induces apoptosis in COS-1 cells. Am J Pathol 154:1077, 1999.
Hoenig M, Ferguson DC: Impairment of glucose tolerance in hyperthyroid cats. J Endocrinol 121:249, 1988.
Hoenig M, Ferguson DC: Diagnostic utility of glycosylated hemoglobin concentrations in the cat. Domest Anim Endocrinol 16:11, 1999.
Hoenig M, et al: Glucose tolerance and insulin secretion in spontaneously hyperthyroid cats. Res Vet Sci 53:338, 1992.
Hoenig M, et al: Beta cell and insulin antibodies in treated and untreated diabetic cats. Vet Immunol Immunopathol 77:93, 2000a.
Hoenig M, et al: A feline model of experimentally induced islet amyloidosis. Am J Pathol 157:2143, 2000b.
Hotta K, et al: Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 50:1126, 2001.
Jaber LA, et al: An evaluation of the therapeutic effects and dosage equivalents of glyburide and glipizide. J Clin Pharmacol 30:181, 1990.
Jain NC: Erythrocyte physiology and changes in disease. In Jain NC (ed): Essentials of Veterinary Hematology. Philadelphia, WB Saunders, 1993, pl33.
Johnson KH, et al: Itnmunolocalization of islet amyloid polypeptide (IAPP) in pancreatic beta cells using peroxidase antiperoxidase (PAP) and protein A gold techniques. Am J Pathol 130:1, 1988.
Johnson KH, et al: Islet amyloid, islet amyloid polypeptide, and diabetes mellitus. N Engl J Med 321:513, 1989.
Johnson KH, et al: The putative hormone islet amyloid polypeptide (IAPP) induces impaired glucose tolerance in cats. Biochem Biophys Res Commun 167:507, 1990.
Kassir AA, et al: Lack of effect of islet amyloid polypeptide in causing insulin resistance in. conscious dogs during euglycemic clamp studies. Diabetes 40:998, 1991.
Kawamoto M, et al: Relation of fructosamine to serum protein, albumin, and glucose concentrations in healthy and diabetic dogs. Am J Vet Res 53:851, 1992.
Kennedy WR, et al: Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. N Engl J Med 322:1031, 1990.
Kirk CA, et al: Diagnosis of naturally acquired type 1 and type 2 diabetes mellitus in cats. Am J Vet Res 54:463, 1993.
Kramek BA, et al: Neuropathy associated with diabetes mellitus in the cat. J Am Vet Med Assoc 184:42, 1984.
Leahy JL: Natural history of В-cell dysfunction in NIDDM. Diabetes Care 13:992, 1990.
Lebovitz HE: Oral hypoglycemic agents. In Rifkin H, Porte D (eds): Ellenberg and Rifkin’s Diabetes Mellitus: Theory and Practice, 4th ed. New York, Elsevier, 1990, p 554.
Lebovitz HE, Pasmantier RM: Combination insulin-sulfonylurea therapy. Diabetes Care 13:667, 1990.
Lorenzo A, et al: Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type 2 diabetes mellitus. Nature 368:756, 1994.
Low PA, et al: The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 46(suppl 2):S38, 1997.
Lutz TA, Rand JS: Comparison of five commercial radioimmunoassay kits for the measurement of feline insulin. Res Vet Sci 55:64, 1993.
Lutz TA, Rand JS: Plasma amylin and insulin concentrations in normoglycemic and hyperglycemic cats. Can Vet J 37:27, 1996.
Lutz TA, et al: Frequency of pancreatic amyloid deposition in cats from southeastern Queensland. Aust Vet J 71:254, 1994.
Lutz TA, et al: Fructosamine concentrations in hyperglycemic cats. Can Vet J 36:155, 1995.
Marshall RD, Rand JS: Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glargine, protamine zinc, and porcine Lente insulins in normal cats. J Vet Intern Med 16:358, 2002 (abstract).
Massillon D, et al: Induction of hepatic glucose-6-phosphatase gene expression by lipid infusion. Diabetes 46:153, 1997.
Mazzaferro EM: Treatment of feline diabetes mellitus with a high protein diet and acarbose. J Vet Intern Med 14:345, 2000 (abstract).
McMillan FD, Feldman EC: Rebound hyperglycemia following overdosing of insulin in cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 188:1426, 1986.
Michels GM, et al: Pharmacokinetics of the antihyperglycemic agent metformin in cats. Am J Vet Res 60:738, 1999.
Michels GM, et al: Pharmacokinetics of the insulin-sensitizing agent troglitazone in cats. Am J Vet Res 61:775, 2000.
Miller AB, et al: Effect of glipizide on serum insulin and glucose concentrations in healthy cats. Res Vet Sci 52:177, 1992.
Mizisin AP, Calcutt NA: Dose-dependent alterations in nerve polyols and (Na*-K*)-ATP’ase activity in galactose intoxication. Clin Exp Metab 40:1207, 1991.
Mizisin AP, et al: Myelin splitting, Schwann cell injury, and demyelination in feline diabetic neuropathy. Acta Neuropathol 95:171, 1998.
Mizisin AP, et al: Neurological complications associated with spontaneously occurring feline diabetes mellitus. J Neuropathol Exp Neurol 61:872, 2002.
Moise NS, Reimers TJ: Insulin therapy in cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 182:158, 1983.
Morris JG: Idiosyncratic nutrient requirements of cats appear to be dietin-duced evolutionary adaptations. Nutr Res Rev 15:153, 2002.
Moses R, et al: Effect of Repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 22:119, 1999.
Nakayama H, et al: Pathological observations in six cases of feline diabetes mellitus. Jpn J Vet Sci 52:819, 1990.
Nell LJ, Thomas JW: Human insulin autoantibody fine specificity and H and L chain use. J Immunol 142:3063, 1989.
Nelson RW, et al: Glucose tolerance and insulin response in normal weight and obese cats. Am J Vet Res 51:1357, 1990.
Nelson RW, et al: Effect of an orally administered sulfonylurea, glipizide, for treatment of diabetes mellitus in cats. J Am Vet Med Assoc 203:821, 1993.
Nelson RW, et al: Transient clinical diabetes mellitus in cats: 10 cases (1989-1991). J Vet Intern Med 13:28, 1998.
Nelson RW, et al: Effect of dietary insoluble fiber on control of glycemia in cats with naturally acquired diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 216:1082, 2000.
Nelson RW, et al: Efficacy of protamine zinc insulin for treatment of diabetes mellitus in cats. J Am Vet Med Assoc 218:38, 2001.
Nelson RW, et al: Evaluation of the oral antihyperglycemic drug metformin in normal and diabetic cats. J Vet Intern Med (in press).
O'Brien TD, et al: Immunohistochemical morphometry of pancreatic endocrine cells in diabetic, normoglycaemic, glucose-intolerant, and normal cats. J Comp Pathol 96:357, 1986.
O’Brien TD, et al: Intracellular amyloid associated with cytotoxicity in COS-1 cells expressing human islet amyloid polypeptide. Am J Pathol 147:609, 1995.
Panciera DL, et al: Epizootiologic patterns of diabetes mellitus in cats: 333 cases (1980-1986). J Am Vet Med Assoc 197:1504, 1990.
634
САХАРНЫЙ диабет у кошек
Patel J, et al: BRL 49653 (a thiazolidinedione) improves glycemic control in NIDDM patients. Diabetes 46:150A, 1997 (abstract).
Pedersen 0, et al: Characterization of the insulin resistance of glucose utilization in adipocytes from patients with hyper- and hypothyroidism. Acta Endocrinol 119:228, 1988.
Peterson ME: Effects of megestrol acetate on glucose tolerance and growth hormone secretion in the cat. Res Vet Sci 42:354, 1987.
Peterson ME, et al: Acromegaly in 14 cats. J Vet Intern Med 4:192, 1990.
Plier ML, et al: Serum fructosamine concentration in nondiabetic and diabetic cats. Vet Clin Pathol 27:34, 1998.
Plosker GL, Faulds D: Troglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 57:409, 1999.
Plotnick AN, et al: Oral vanadium compounds: preliminary studies on toxicity in normal cats and hypoglycemic potential in diabetic cats. J Vet Intern Med 9:181, 1995 (abstract).
Rand JS, et al: Overrepresentation of Burmese cats with diabetes mellitus. Aust Vet J 75:402, 1997.
Rand JS, et al: Acute stress hyperglycemia in cats is associated with struggling and increased concentrations of lactate and norepinephrine. J Vet Intern Med 16:1213, 2002.
Reusch CE, Haberer B: Evaluation of fructosamine in dogs and cats with hypo-or hyperproteinaemia, azotaemia, hyperlipidaemia, and hyper- bilirubi-naemia. Vet Rec 148:370, 2001.
Reusch CE, et al: Fructosamine: a new parameter for diagnosis and metabolic control in diabetic dogs and cats. J Vet Intern Med 7:177, 1993.
Roden M, et al: Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest 97:2859, 1996.
Rosenstock J, et al: Basal insulin glargine (HOE901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 23:1137, 2000.
Rosenstock J, et al: Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE901) and NPH insulin. Diabetes Care 24:631, 2001.
Rossetti L, et al: Glucose toxicity. Diabetes Care 13:610, 1990.
Rossmeisl JH, et al: Hyperadrenocorticism and hyperprogesteronemia in a cat with an adrenocortical adenocarcinoma. J Am Anim Hosp Assoc 36:512, 2000.
Sagawa MM, et al: Correlation between plasma leptin concentration and body fat content in dogs. Am J Vet Res 63:7, 2002.
Sambol NC, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin in healthy subjects and patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 36:1012, 1996.
Scarlett JM, Donoghue S: Associations between body condition and disease in cats. J Am Vet Med Assoc 212:1725, 1998.
Scarpini E, et al: Decrease of nerve Naf),KC)-ATPase activity in the pathogenesis of human diabetic neuropathy. J Neurol Sci 120:159, 1993.
Schachter S, et al: Oral chromium picolinate and control of glycemia in insulin-treated diabetic dogs. J Vet Intern Med 15:379, 2001.
Schade DS, Duckworth WC: In search of the subcutaneous insulin resistance syndrome. N Engl J Med 315:147, 1986.
Segal KR, et al: Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 45:988, 1996.
Sheen AJ: Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacol 30:359, 1996.
Steiner JM, Williams DA: Serum feline trypsin-like immunoreactivity in cats with exocrine pancreatic insufficiency. J Vet Intern Med 14:627, 2000.
Stevens MJ, et al: The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. Diabet Med 12:566, 1995.
Striffler JS, et al: Chromium improves insulin response to glucose in rats. Metabolism 44:1314, 1995.
Swift NC, et al: Evaluation of serum feline trypsin-like immunoreactivity for the diagnosis of pancreatitis in cats. J Am Vet Med Assoc 217:37, 2000.
Thomas JW, et al: Heterogeneity and specificity of human anti-insulin antibodies determined by isoelectric focusing. J Immunol 134:1048, 1985.
Thomas JW, et al: Spectrotypic analysis of antibodies to insulin A and В chains. Mol Immunol 25:173, 1988.
Thomas PK: Growth factors and diabetic neuropathy. Diabet Med 11:732, 1994.
Thompson MD, et al: Comparison of glucose concentrations in blood samples obtained with a marginal ear vein nick technique versus from a peripheral vein in healthy cats and cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 221:389,2002.
Truglia JA, et al: Insulin resistance: receptor and postbinding defects in human obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 979(suppl2B):13, 1985.
Unger RH, Foster DW: Diabetes mellitus. In Wilson JD, et al (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1998, p 973.
Unger RH, Grundy S: Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implications for the management of diabetes. Diabetologia 28:119, 1985.
Wallace MS, et al: Absorption kinetics of regular, isophane, and protamine zinc insulin in normal cats. Domest Anim Endocrinol 7:509, 1990.
Ward JD: Biochemical and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Clin Invest Med 18:267, 1995.
Wess G, Reusch C: Capillary blood sampling from the ear of dogs and cats and use of portable meters to measure glucose concentration. J Small Anim Pract 41:60,2000a.
Wess G, Reusch C: Assessment of five portable blood glucose meters for use in cats. Am J Vet Res 61:1587, 2000b.
Westermark P, et al: Islet amyloid in type 2 human diabetes mellitus and adult diabetic cats is composed of a novel putative polypeptide hormone. Am J Pathol 127:414, 1987a.
Westermark P, et al: Islet amyloid polypeptide-like immunoreactivity in the islet В cells of type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and nondiabetic individuals. Diabetologia 30:887, 1987b.
Weyer C, et al: Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 86:1930, 2001.
Winegrad Al: Does a common mechanism induce the diverse complications of diabetes? Banting Lecture, 1986. Diabetes 36:396, 1986.
Wolffenbuttel BHR, Landgraf R: A 1-year, multicenter, randomized, doubleblind comparison of Repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 22:463, 1999.
Yano BL, et al: Feline insular amyloid: incidence in adult cats with no clin-ico- pathologic evidence of overt diabetes mellitus. Vet Pathol 18:310, 1981a.
Yano BL, et al: Feline insular amyloid: association with diabetes mellitus. Vet Pathol 18:621, 1981b.
Young AA, et al: Dose-responses for the slowing of gastric emptying in a rodent model by glucagon-like peptide (7-36)NH2, amylin, cholecystokinin, and other possible regulators of nutrient uptake. Metabolism 45:1, 1996.
2huang HX, et al: Insulin-like growth factors reverse or arrest diabetic neuropathy: effects on hyperalgesia and impaired nerve regeneration in rats. Exp Neurol 140:198, 1996.
2immet P2, et al: Is there a relationship between leptin and insulin sensitivity independent of obesity? A population-based study i-n the Indian Ocean nation of Mauritius. Int J Obesity 22:171, 1998.
2oran DL: The carnivore connection to nutrition in cats. J Am Vet Med Assoc 221:1559,2002.
ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ...635
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ................640
АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.................640
УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА ДИАБЕТИ-
ЧЕСКИЙ КЕТОЗ И КЕТОАЦИДОЗ..641
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В СТАЦИОНАРЕ...................642
Глава 13
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
ТЕРАПИЯ «ЗДОРОВЫХ» ЖИВОТНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОЗОМ.....652
ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С
ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОАЦИДОЗОМ..653
Инфузионная терапия...........653
Лечение бикарбонатом..........660
Инсулинотерапия...............661
Сопутствующие заболевания.....665
Осложнения терапии............669
ПРОГНОЗ.......................671
ГИПЕРОСМОЛЯРНЫЙ НЕКЕТОНОВЫЙ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ...............672
Патогенез.......................672
Клиническая характеристика......673
Терапия.........................673
Список сокращений
АЛТ - аланинаминотрансфераза
AM - азот мочевины
ACT - аспартатаминотрансфераза
ВКЖ - внеклеточная жидкость ВнуКЖ - внутриклеточная жидкость
ДГНС - диабетический гиперосмолярный некетоновый сахарный диабет
ДК - диабетический кетоз
ДКА - диабетический кетоацидоз
ЛТЭ - легочная тромбоэмболия
ПТГ - паратиреоидный гормон
СЖК - свободные жирные кислоты
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СМЖ - спинномозговая жидкость
ТКК - трикарбоиовые кислоты
ЦВД - центральное венозное давление
ЦНС - центральная нервная система
Диабетический кетоацидоз (ДКА) является серьезным осложнением сахарного диабета. До появления доступного инсулина в 1920-ых годах ДКА неизменно завершался гибелью больного. Даже после открытия инсулина это расстройство имело самый неблагоприятный прогноз, а смертность от него среди людей составляла от 10 до 30%. Несмотря на появление все новых данных о патофизиологии ДКА и внедрение новых методов лечения его последствий, смертность, обусловленная ДКА, остается на уровне 5-10% (Wagner et al, 1999; Masharani, Karam, 2001). Лечение ДКА сопряжено с большими трудностями в значительной степени потому, что он оказывает неблагоприятное воздействие на многие органы и часто сопровождается весьма тяжелыми нарушениями, которые, в первую очередь, и обусловливают высокую смертность при этом заболевании. До сих пор не удается понизить частоту развития ДКА у людей, имеющиеся методы терапии дают сомнительные результаты, и многие больные по-прежнему становятся жертвами этого осложнения сахарного диабета. В настоящем разделе обобщены современные представления о патофизиологии и способах лечения ДКА у собак и кошек.
ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Образование кетоновых тел. Кетоновые тела являются продуктами окисления неэтерифициро-ванных, или свободных жирных кислот (СЖК), в
печени и служат источниками энергии для многих тканей в периоды недостатка глюкозы. Высвобождаемые из жировой ткани СЖК поглощаются печенью, причем интенсивность этого процесса зависит от концентрации СЖК в плазме крови. В печени они включаются в триглицериды, метаболизируются в цикле трикарбоновых кислот (ТКК) до СО2 и воды либо преобразуются в кетоновые тела (Hood, Tannen, 1994; Kitabchi et al, 2001). Окисление СЖК приводит к образованию ацетоацетата. В присутствии НАДФ-Н ацетоацетат восстанавливается до бета-оксимасляной кислоты. Ацетон образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата (рис. 13-1). Кетоновые тела: ацетоацетат, бета-оксимасляная кислота и ацетон, являются субстратами энергетического обмена во многих тканях, не говоря уже о том, что они обеспечивают поддержание биосинтетических процессов в мозге новорожденных (Zammit, 1994). Обмен кетоновых тел интегрирован с обменом других субстратов энергетического обмена. Тем не менее, их избыточная продукция, как например при некомпенсированном сахарном диабете, приводит к накоплению этих соединений в кровяном русле и к развитию кетоаци-дотического кетоза или ацидоза.
Роль недостаточности инсулина. Продукция кетоновых тел зависит, в первую очередь, от доступности СЖК и кетогенной активности печени (McGarry et al, 1989; Zammit, 1994). Усиление биосинтеза кетоновых тел требует изменения двух
636 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
Мышца
Белок
кисло
Аланин Лактат
Глюкозу ^Гликоген
Глицерин
СЖК
[Адреналин]
|Кортизол|
Глюкоза
₽-Окисление
‘СО.
ЛсСодОксало- Ацетил.СоА
Мевалонат
002 и вода
Ацетоацетат СоА
Ацето-ацетат ' СоА *
Цикл Кребса
р-онв
Гликоген
Кортизол
Гормон роста
Несколько
стадии
Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП)
Ацетоацетат (АсАс)
Ацетон
итохондрия
Ацил-
карни-тин
Глицерин
Аланин Лактат СЖК Пируват Ацил-Сок ных кист
Пируват Ацил-СоА жир-
х Адипоцит Тригли- X цериды
Свободные жирные кис-Х4-*- лоты (СЖК) |уГлицеринх?
Кровоток
Адреналин
-ОНВ L НАД+ [-НАД iCA
Бета-ги^оксибутират
добный пептид
Ацетон
Холестерин ..	Фосфо- /
Несколько Окса- ^энолпи- ' гтялий noaMe- РУват / стадии тат 1 j	.
1 Глюко-/X \
• I зо-З-/
2-Фосфоглицерат,фосфат «•-*-Дигидрс)ксиацетонфосфат
I ' t t !
З-фосфоглицерат ^^►1,3-дифос- а-Фосфог-
4 г । ^фоглицерат ллицерат АДФ1 аТ/*'	*
АТФ
Глицерин /
{Адреналин 1 Глюкагон J Кортизол
Рис. 13-1. В ответ на самые разные стрессорные ситуации, такие как сепсис, сердечная недостаточность и панкреатит, организм усиливает продукцию глюкорегуляторных гормонов: инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и гормона роста. В результате недостаточности инсулина при сахарном диабете в печени, мышечной и жировой тканях отсутствует противодействие глюкогенным эффектам гормонов стресса. Это приводит к избыточному образованию кетонов, распаду жировой и мышечной тканей и развитию классического катаболического состояния.
важных параметров промежуточного обмена: (1) усиления мобилизации СЖК из резервных триглицеридов жировой ткани и (2) переключения печеночного обмена с биосинтеза жиров на их окисление и кетогенез (Hood, Tannen, 1994; Kitabchi et al, 2001). Инсулин является мощным ингибитором липолиза и окисления СЖК (Groop et al, 1989). Относительная или абсолютная недостаточность инсулина сопровождается усилением липолиза, что повышает доступность СЖК для печени и, тем самым, способствует усилению кетогенеза. Практически у всех собак и кошек с ДКА имеется относительная или абсолютная недостаточность инсулина. При обнаружении кетоацидоза во время первичного обследования животных с устойчивым сахарным диабетом после прекращения введения им экзогенного инсулина или особей с впервые выявленным диабетом концентрация инсулина в крови оказывается очень низкой или он вообще не определяется. У некоторых собак и кошек концентрация инсулина остается на уровне, наблюдаемом у нормальных животных без диабета натощак (т.е. примерно 5-20 мкЕД/мл), но этот уровень оказывается совершенно
недостаточным в условиях тяжелой гипергликемии («относительная» недостаточность инсулина).
У некоторых собак и кошек с сахарным диабетом кетоацидоз развивается несмотря на ежедневное введение им инсулина и его высокую концентрацию в крови. Недостаточность инсулина сама по себе не может служить единственной физиологической причиной ДКА. У животных этой группы имеет место «относительная» недостаточность инсулина. Возможно, у них развивается инсулинорезистентность как результат повышенной концентрации контррегуляторных гормонов (таких, как адреналин, глюкагон, кортизол и/или гормон роста) или нарушаются обменные процессы (увеличиваются концентрации СЖК и аминокислот, возникает метаболический ацидоз и т.п.). Способность поддерживать нормальный гомеостаз глюкозы отражает равновесие между чувствительностью организма к инсулину и количеством инсулина, секретируемого бета-клетками или вводимого экзогенно. По мере развития инсулинорезистентности потребность в инсулине может превысить ежедневно вводимую дозу гормона, что является предпосылкой развития ДКА (рис. 13-2).
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 637
Рис. 13-2. Патогенез ДКА. Иллюстрация взаимосвязи между недостаточностью инсулина и инсулинорезис-тентностью в процессе развития кетоацидотического состояния.
Нормальный диапазон
(1,78±4нг/мл)
Инсулин Глюкагон | Кортизол
Катехоламины Гормон роста
Рис. 13-3. Концентрации инсулина и контррегуляторных гормонов в плазме крови (±SEM) при ДКА. ДКА характеризуется относительной недостаточностью инсулина и избытком гормонов стресса. Концентрация кортизола в плазме крови повышена у всех животных, поступающих в клинику с диагнозом ДКА. Несмотря на то, что при кетоацидозе средняя концентрация гормона роста также имеет тенденцию к повышению, у многих особей она возрастает только после начала инсулинотерапии и инфузионной терапии. (Из: Schade DS et al: Diabetic ketoacidosis: Pathogenesis, prevention, and therapy. In: Schade DS et al (eds): Diabetic Coma. Albuquerque, University of New Mexico Press, 1981, p 84).
Роль контррегуляторных гормонов. В крови людей с ДКА обычно повышены концентрации контррегуляторных гормонов, в частности, адреналина, глюкагона, кортизола и/или гормона роста, а также уровень СЖК и аминокислот (рис. 13-3; Luzi et al, 1988). Увеличение концентрации контррегуляторных гормонов вызывает инсулинорезистентность, стимулирует липолиз, усиливает поступление СЖК в кровяное русло и приводит к сдвигу обмена СЖК в печени с преимущественного синтеза жиров на их окисление и образование кетоновых тел (рис. 13-3) (McGarry et al, 1989 ; Zammit, 1994). Глюкагон считается самым мощным кетогенным гормоном. Повышение его продукции сопровождается кетозом, а ее уменьшение тормозит образование кетоновых тел при уже развившемся кетозе (Hood, Tannen, 1994) . Глюкагон оказывает непосредственное воздействие на процессы кетогенеза в печени. Вместе с тем, это его действие в значительной степени зависит от доступности соответствующих субстратов. Кетогенез может развиваться и в отсутствие глюкагона. Важными модуляторами
кетогенеза являются также катехоламины, в первую очередь, благодаря их стимулирующему действию на липолиз. И глюкагон, и адреналин вносят свой вклад в развитие инсулинорезистентности, ингибируя стимулируемое инсулином включение глюкозы в мышечную ткань и индуцируя образование глюкозы в печени путем усиления гликогенолиза и глюконеогенеза (Cherrington et al, 1987; Cryer, 1993) . Кортизол и гормон роста стимулируют липолиз в условиях абсолютной или относительной недостаточности инсулина (см. рис. 13-1), блокируют действие инсулина в периферических тканях (Bratusch-Marrain et al, 1982; Boyle, 1993) и усиливают стимулирующее действие адреналина и глюкагона на продукцию глюкозы в печени (Sherwin et al, 1980). Увеличение концентрации СЖК в плазме крови и их окисления сопровождается подавлением стимулируемого инсулином включения глюкозы в мышечную ткань и повышением интенсивности глюконеогенеза в печени (Thiebaud et al, 1982; Ferrannini et al, 1983). Сочетание недостаточности инсулина и избыточного количества контррегуляторных гормонов приводит к усилению катаболизма белков. Увеличение концентрации аминокислот в плазме крови приводит к ослаблению действия инсулина в мышцах и обеспечивает дополнительное количество субстратов для глюконеогенеза (Tessari et al, 1985). Конечным результатом всех этих гормональных нарушений является усугубление неблагоприятных последствий инсулиновой недостаточности вследствие повышения тяжести инсулинорезистентности, стимуляции липолиза с образованием кетоновых тел и усиления глюконеогенеза, способствующего дальнейшему нарастанию концентрации глюкозы в крови. Комбинация этих факторов, в конце концов, приводит к появлению клинической симптоматики ДКА.
Продукция контррегуляторных гормонов в организме усиливается при самых разных заболеваниях и стрессорных ситуациях. Хотя такой ответ организма обычно оказывает благоприятное действие, при ДКА активность этих гормонов в качестве антагонистов инсулина, как правило, приводит к усилению гипергликемии и кетонемии, провоцируя ацидоз, потерю жидкости и гипотензию. Тяжесть возникающего при этом состояния организма усиливается в процессе восходящей по спирали мета-
Рис. 13-4. Взаимосвязь между патофизиологическими механизмами, приводящими к диабетическому кетоацидозу (ДКА). АК - Аминокислоты, СЖК - Свободные жирные кислоты, К - Калий, АсАс - Ацетоацетат, р-ОНВ - бета-оксимасляная кислота.
о ио 00
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 639
болической декомпенсации (рис. 13-4). Только у небольшого числа собак и кошек с ДКА отсутствует то или иное сопутствующее заболевание, например, панкреатит, инфекция, почечная недостаточность или гормональное расстройство. Эти заболевания усиливают секрецию контринсулярных гормонов. Так, инфекция вызывает значительное увеличение продукции кортизола и глюкагона, сердечная недостаточность и травма приводят к повышению концентрации глюкагона и катехоламинов в крови, а повышение температуры индуцирует секрецию глюкагона, гормона роста, катехоламинов и кортизола (Kandel, Aberman, 1983; Feldman, Nelson, 1987). Выявление и лечение нарушений, сопутствующих ДКА, имеет важное клиническое значение и предопределяет успешность терапии ДКА (см. рис. 13-2).
Физиологические последствия повышенной продукции кетоновых тел. Физиологические расстройства, сопровождающие ДКА, являются прямым следствием относительной или абсолютной недостаточности инсулина, гиперкетонемии и гипергликемии (табл. 13-1). Превращение СЖК в кетоновые тела в действительности может рассматриваться как положительный обменный процесс, если продолжается на протяжении сравнительно небольшого периода. С физиологической точки зрения, сахарный диабет является ни чем иным, как состоянием голода. При недостатке глюкозы кетоновые тела служат источниками энергии для многих тканей. Однако прогрессивно нарастающее содержание глюкозы и кетонов в плазме крови, в конце концов, превышает пороговую способность почечных клубочков реабсорбировать эти соединения и выводить их с мочой. В результате развивается осмотический диурез. В процессе развития ДКА у человека с мочой ежедневно теряется от 150 до 200 г глюкозы, а экскреция кетонов составляет в среднем 20-30 г ( Luzi et al, 1988 ; Ennis et al, 1994). Потеря каждого грамма глюкозы с продуктами почечной экскреции приводит к дополнительному увеличению осмотического давления раствора на 6 мОсм. Вследствие низкого молекулярного веса кетонов их экскреция в еще большей степени усиливает осмотическую нагрузку в пересчете на 1 грамм. В конечном итоге она обусловливает от одной трети до половины осмотического диуреза у людей с ДКА (DeFronzo et al, 1994; Kitabchi et al, 2001). Более того, отрицательный заряд кетоновых тел даже при максимально высокой кислотности мочи делает неизбежной экскрецию положительно заряженных ионов (в частности, натрия, калия, кальция и магния) для поддержания электрической нейтральности мочи. Общая осмолярная нагрузка, обусловленная только глюкозой и кетонами, может достигать 1500-2000 мОсм; эта величина в 2-3 раза выше, чем нормальные суточные потери осмоляльности мочи (DeFronzo et al, 1994). Усиление экскреции сопровождается ухудшением реабсорбции воды в проксимальных почечных канальцах и петле Генле, что приводит к уменьшению концентрации
ТАБЛИЦА 13-1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ КАТОАЦИДОЗЕ
Гипергликемия	Гиперкетонемия	Недостаточность инсулина
Осмотический	Осмотический	Потеря электроли-
диурез	диурез	тов и жидкости
Натрий	Натрий	Натрий
Калий	Калий	Вода
Вода	Вода	Фосфат
Кальций	Кальций	
Фосфат	Фосфат	
Внутриклеточная	Метаболический	Отрицательный
дегидратация	ацидоз	азотистый баланс
натрия и хлоридов в просвете канальцев, увеличению градиента концентрации для их реабсорбции и, тем самым, к подавлению транспорта из просвета в кровь. Конечным результатом этих расстройств является избыточное выведение электролитов и воды, приводящее к уменьшению объема и недостаточной перфузии тканей.
Недостаток инсулина сам по себе также способствует избыточной почечной экскреции воды и электролитов. Физиологическое повышение концентрации инсулина в плазме крови благоприятствует увеличению реабсорбции солей и воды как в проксимальном, так и в дистальном отделах нефрона, а также усиливает всасывание фосфатов в проксимальных канальцах (DeFronzo et al, 1994) . Напротив, при недостаточности инсулина возрастает экскреция воды и электролитов; это приводит к повышению скорости протеолиза белков, угнетению их синтеза и отрицательному азотному балансу (DeFronzo, Ferrannini, 1992). Состав мочи у больных с осмотическим диурезом сходен с составом полу-нормального солевого раствора. Иными словами, потери воды, как правило, превышают потери натрия. Одновременно теряется большое количество калия и фосфора, что затрудняет лечение основного заболевания. Несмотря на увеличение экскреции кальция и магния, потеря этих элементов обычно не сказывается на эффективности терапии ДКА.
Образование кетоновых тел в печени сопровождается продукцией эквивалентного количества водородных ионов, которые нейтрализуют концентрацию бикарбоната в плазме крови. По мере продолжающегося накопления кетонов в крови буферные системы организма испытывают чрезмерные перегрузки, что приводит к повышению концентрации водородных ионов и уменьшению концентрации бикарбоната в крови и развитию метаболического ацидоза. Одновременно происходит дальнейшая потеря воды и электролитов в результате повторяющихся эпизодов рвоты и диареи в сочетании с недостаточным потреблением жидкости; эти расстройства нередко возникают вслед за повышением тяжести метаболического ацидоза (рис. 13-4). Следствием значительных потерь воды и электролитов являются уменьшение объема и недостаточная перфузия тканей, падение скорости клу
640 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
бочковой фильтрации (СКФ), повышение тяжести преренальной азотемии и обезвоживание организма. При уменьшении СКФ собаки и кошки с гипергликемией утрачивают способность экскретировать глюкозу и, в меньшей степени, водородные ионы. В результате этого происходит ускоренное накопление глюкозы и кетоновых тел во внутрисосудистом пространстве, что еще более повышает уровень гипергликемии и кетонемии и усугубляет тяжесть метаболического ацидоза (см. рис. 13-4). Нарастание концентрации глюкозы в крови сопровождается повышением осмоляльности плазмы, а возникающий в результате этого осмотический диурез вызывает дальнейшее увеличение осмоляльности вследствие более значительной экскреции воды по сравнению с экскрецией солей. Высокая осмоляльность плазмы сопровождается потерей воды клетками и их дегидратацией, что служит причиной вялости больного животного и может вызвать кому. Тяжелейшие метаболические последствия ДКА, в том числе выраженный ацидоз, гиперосмоляльность, непременный осмотический диурез, дегидратация и нарушение электролитного баланса, в конце концов, приобретают угрожающий жизни характер.
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ
ДКА является серьезным осложнением сахарного диабета, которое наиболее часто выявляют у собак и кошек в процессе диагностики диабета. Реже ДКА развивается у животных в условиях неадекватной инсулинотерапии диабета, и его развитию способствуют инфекции, воспалительные заболевания и гормональные нарушения. У собак и кошек ДКА встречается практически с такой же частотой, как некетоновый диабет (см. гл. 11 и гл. 12). В большинстве случаев ДКА является заболеванием животных среднего и старшего возраста, хотя может развиться в любом возрасте. У собак ДКА чаще регистрируется среди самок, а у кошек - среди самцов. У животных обоих видов заболеваемость ДКА не зависит от породы.
АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Результаты анамнестического анализа и физикального исследования у собак и кошек с ДКА сугубо индивидуальны, что частично объясняется прогрессирующей природой заболевания и разной продолжительностью времени между возникновением ДКА и обращением владельцев животных за ветеринарной помощью. Тяжесть ДКА при обращении к ветеринарному врачу колеблется от кетонурии на фоне в целом нормального состояния животных, сохранения аппетита и отсутствия метаболического ацидоза (т.е. диабетического кетоза, или ДК) до кетонурии в сочетании с выраженным диабетическим ацидозом (т.е. ДКА), клинически ярко выраженными симптомами заболевания и высоким риском его фатального исхода.
Сначала у животных развиваются типичные клинические признаки неосложненного сахарного диабета (полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса), однако, на этой стадии они либо остаются незамеченными, либо владельцы не придают им серьезного значения. Системные симптомы заболевания (вялость, анорексия, рвота) появляются на фоне прогрессирующей кетонемии и метаболического ацидоза, причем их тяжесть непосредственно связана с тяжестью метаболического ацидоза и природой других заболеваний (например, панкреатита или инфекции), которые нередко сопутствуют основному расстройству. Невозможно предсказать, сколько времени пройдет между началом клинического проявления сахарного диабета и появлением системных признаков ДКА. Нам приходилось видеть больных диабетом собак и кошек, которые вполне нормально существовали без инсулинотерапии на протяжении более полугода. Однако как только начинали развиваться кетонемия, кетонурия и метаболический ацидоз, у них в течение одной недели появлялись тяжелые клинические симптомы заболевания.
При поступлении тяжело больного животного в ветеринарную клинику его хозяин иногда ничего не может сказать о признаках, которые предшествовали более явным и в данный момент вызывающим большое беспокойство симптомам. Однако при более дотошном опросе владельца животного относительно прежнего клинического состояния его питомца, выясняется, что собака или кошка имеет в анамнезе классический сахарный диабет с его типичными проявлениями - полиурией, полидипсией, полифагией и уменьшением веса. Иногда приходится приложить немало усилий, чтобы получить подобную информацию от расстроенного хозяина. Поскольку диабет часто сопровождается сопутствующими заболеваниями, клиницист не должен жалеть времени, чтобы, в конце концов, получить подробные сведения о состоянии всех органов и систем животного. Некоторые из них (например, пиометра, недостаточность почечной функции или гиперкортицизм) сопровождаются такими же нарушениями, как ДКА, или могут индуцировать обменные расстройства, в конечном итоге приводящие к ДКА, как у животных с впервые диагностированным диабетом, так и уже получающих инсулин.
Важнейшее значение имеет полное и тщательное физикальное исследование любого животного с кетоацидозом (см. рис. 13-2) . Во время первоначального осмотра необходимо сосредоточить внимание на оценке состояния гидратации, наличии нарушений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и тщательном поиске исходной причины декомпенсации диабета, вызвавшей появление кетоацидоза. Собаки и кошки с сахарным диабетом нередко страдают сопутствующими инфекциями, пиометрой, панкреатитом, холангиогепатитом, почечной недостаточностью или сердечными заболеваниями либо имеют другие патологические из
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 641
менения, препятствующие нормальному действию инсулина (Bruskiewicz et al, 1997). Исчерпывающий анализ анамнестических данных, результатов физикального и лабораторных исследований в большинстве случаев помогает определить сопутствующие расстройства и, следовательно, выбрать адекватную тактику терапии, повысив, тем самым, вероятность успешного лечения.
Физикальное исследование обычно выявляет обезвоживание, депрессию, слабость, учащенное дыхание, рвоту и реже сильный запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При тяжелом метаболическом ацидозе дыхание может быть замедленным и глубоким (дыхание Куссмауля). Наблюдаемые нарушения функции желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, вздутие живота и боли в брюшной области, следует дифференцировать от сходной симптоматики, связанной с панкреатитом, перитонитом и иными абдоминальными расстройствами. Рвота и боли в животе, сопровождающие ДКА, обычно характеризуются острым началом и развиваются уже после диагностики сахарного диабета. Напротив, наличие в анамнезе болей в животе и рвоты на протяжении нескольких дней или недель до проведения обследования может свидетельствовать о самостоятельном заболевания органов брюшной полости, прежде всего хроническом панкреатите. Физикальное исследование собак или кошек с ДКА может выявить и другие нарушения, нередко встречающиеся при неосложненном сахарном диабете, например, катаракту или невропатию (см. гл. И, стр. 534 и гл. 12, стр. 598).
ДИАГНОСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОГО КЕТОЗА И КЕТОАЦИДОЗА
Диагностика сахарного диабета основывается на выявлении соответствующих клинических признаков (т.е. полиурии, полидипсии, полифагии и уменьшении веса тела), а также на наличии устойчивых проявлений гипергликемии натощак и гликозурии. Для быстрого подтверждения диагноза определяют концентрацию глюкозы в плазме крови с помощью портативных глюкометров (см. стр. 556) и концентрацию глюкозы в моче, используя тест-полоски (например, Keto-Diastix производства Ames Division, Miles Laboratories Inc., США). Одновременное выявление кетонурии позволяет диагностировать диабетический кетоз или кетоацидоз. На следующей стадии проводят дифференциальную диагностику ДКА и ДК. С помощью тест-полосок для анализа мочи на наличие кетонурии определяют содержание ацетоацетата и ацетона. Если кетонурии нет, а подозрение на ДКА или ДК остается, измеряют концентрацию ацетона и ацетоацетата в крови с помощью таблеток Acetest (Ames Division, Miles Laboratories Inc., США) или концентрацию бета-оксимасляной кислоты с помощью настольного химического анализатора. Нитропруссидные реагенты, применяемые
для быстрого выявления кетоацидемии и кетоацидурии (Acetest и Ketostix), идентифицируют только кетоновые группы (-С=О), т.е. ацетоацетат и ацетон. Среди кетоновых тел, образующихся при ДКА у человека, преобладает бета-оксимасляная кислота. Отношение концентраций бета-оксибу-тирата и ацетоацетата может колебаться от 3:1 до 20:1 в зависимости от тяжести гиповолемии, тканевой гипоксии и лактоацидоза (Li et al, 1980; Goldstein, 1995).
При сосудистой недостаточности повышение концентрации молочной кислоты может вызвать сдвиг окислительно-восстановительного равновесия в сторону преимущественного образования бета-оксибутирата за счет снижения биосинтеза легко идентифицируемого ацетоацетата. Теоретически, при использовании тест-полосок для анализа мочи или методов анализа крови на основе нитропруссидного реагента можно получить заниженные результаты при тяжелой гиперкетонемии или вообще не выявить ДКА или ДК. В одном исследовании была обнаружена разная концентрация бета-окси-бутирата в сыворотке крови собак с некетоновым сахарным диабетом, ДКА и ДК. Можно полагать, что измерение уровня этого соединения в крови животных может оказаться полезным для диагностики и мониторинга эффективности терапии кетоза и кетоацидоза у собак с сахарным диабетом (рис. 13-5; Duarte et al, 2002).
Необходимость интенсивной диагностики и лечения собак и кошек с ДКА диктуется, в первую очередь, результатами анамнестического анализа и физикального исследования. Диагностика тяжелого ДКА проводится при наличии у собак или кошек системных признаков заболевания (вялости, рвоты, потери аппетита) и выявлении при физикальном исследовании дегидратации, депрессивного состояния, слабости и/или дыхания Куссмауля, при концентрации глюкозы в плазме крови выше 500 мг/100 мл либо при тяжелом метаболическом ацидозе (устанавливаемом по концентрации общего СО2 в венозной крови или бикарбоната в артериальной крови менее 12 мэкв/л). Следует, однако, иметь в виду, что результаты анамнестического анализа и физикального исследования являются субъективными, а быстрое получение данных о кислотно-щелочном статусе животного может оказаться невозможным. Поэтому предварительный диагноз тяжелого ДКА зачастую основывается на обнаружении глюкозы и кетоновых тел в моче больной собаки или кошки. Для выбора оптимального режима ухода за таким животным необходимо провести дальнейшее диагностическое обследование, однако, терапию можно и должно проводить, не дожидаясь его завершения.
Предварительный диагноз ДК ставят собакам и кошкам с сахарным диабетом, которые внешне выглядят здоровыми, но в их моче обнаруживаются глюкоза и кетоновые тела. При физикальном исследовании таких животных серьезные расстройства не выявляются, системные признаки заболевания
642 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
Рис. 13-5. Концентрация Р-оксибутирата (Р-ОНВ) в сыворотке крови у собак с диабетическим кетоацидозом (ДКА) и диабетическим кетозом (ДК). На малом графике (Б) показаны концентрации Р-ОНВ у собак с некетоновым сахарным диабетом ( НКД) в сопоставлении с нормальными величинами (темная область). (Из: Duarte R et al: Accuracy of serum P-hydroxybutyrate measurements for the diagnosis of diabetic ketoacidosis in 116 dogs. J Vet Intern Med 16:411, 2002).
выражены слабо или отсутствуют, а метаболический ацидоз еще не развился или слабо проявляется (т.е. общая концентрация СО2 в венозной крови или бикарбоната в артериальной крови превышает 16 мэкв/л). Собаки и кошки с ДК не нуждаются в срочной агрессивной терапии, но их следует отличать от животных с критическими обменными нарушениями. Животным с сахарным диабетом и кетозом, которые внешне выглядят здоровыми, может быть назначено консервативное лечение, обычно без применения инфузионной терапии. В отличие от этого, собакам и кошкам с тяжелым ДКА требуется интенсивная терапия, предусматривающая альтернативные подходы в зависимости от характера нарушений различных параметров, оцениваемых в ходе лечения.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В СТАЦИОНАРЕ
Общие положения. Лабораторное обследование «здоровых» собак и кошек с сахарным диабетом проводится одинаково вне зависимости от наличия или отсутствия кетоза (см. гл. И, стр. 535 и гл. 12, стр. 599). Животным с кетозным диабетом обычно назначают консервативное лечение, в отличие от животных с крайне тяжело протекающим ДКА. Для разработки адекватного терапевтического протокола при кетоацидотическом диабете ветеринар должен провести серию необходимых анализов. Без этого нельзя правильно оценить метаболический статус животного и получить достаточную информацию о специфических расстройствах, нуждаю
щихся в коррекции. Минимальный набор включает анализ мочи, определение показателя гематокрита, концентраций глюкозы и общего белка в плазме крови, общей концентрации углекислого газа в венозной крови и кислотно-щелочного равновесия в артериальной крови, концентрации азота мочевины (AM), креатинина и электролитов в сыворотке крови (Na, К, Са, РО4).
Указанные анализы необходимы для быстрой оценки состояния животного и назначения ему интенсивного лечения. Их результаты позволяют выбрать адекватный способ инфузионной терапии, а также методы коррекции нарушений электролитного баланса, ацидоза и дисфункции почек. Для более полной клинической характеристики могут потребоваться инструментальные исследования, такие как диагностическая визуализация или электрокардиографическое исследование, а также дополнительные лабораторные анализы. Вместе с тем, «кетоацидотический профиль» содержит всю информацию, необходимую для начала неотложной и адекватной терапии.
Анализ и посевы мочи
Анализ мочи выполняет сразу несколько задач. В первую очередь, это выявление гликозурии и ке-тонурии. Если у больной собаки или кошки в состоянии дегидратации обнаруживается гликозурия или кетонурия, то ставится диагноз ДКА. При этом начинают инфузионную терапию (см. стр. 655), а тем временем для подтверждения диагноза проводят определение концентрации глюкозы в крови и
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 643
электролитов в сыворотке, а также оценку кислотно-щелочного равновесия.
Во многих случаях важную роль в возникновении ДКА играют инфекции мочевого тракта. Выявление бактериурии, гематурии и пиурии при анализе мочи подтверждает инфицирование мочевых путей и свидетельствует о необходимости культивирования проб мочи. По возможности, пробы для культивирования получают проколом мочевого пузыря. В связи с высокой частотой инфекций мочевого тракта у поступающих в нашу клинику собак и кошек с ДКА, мы обычно делаем посевы мочи независимо от результатов ее рутинного анализа. Протеинурия может быть следствием инфекции мочевых путей или поражения почечных клубочков в результате нарушения целостности базальной мембраны. Определение отношения концентраций белка и креатинина в пробах мочи в отсутствие инфекции или воспаления помогает оценить степень клинической значимости протеинурии.
Другим важным проявлением ДКА является азотемия, а определение удельного веса мочи в пробах, полученных до начала инфузионной терапии, позволяет дифференцировать преренальную азотемию от первичной почечной недостаточности. Оценку результатов измерения удельного веса мочи у собак и кошек следует проводить с учетом тяжести гликозурии и степени дегидратации. При наличии клинически выраженного обезвоживания организма на фоне нормальной функции почек удельный вес мочи составляет 1,030. Удельный вес ниже 1,020 может свидетельствовать о первичной недостаточности почечной функции или наличии сопутствующего заболевания, обусловливающего возникновение вторичного нефрогенного несахарного диабета (например, гиперкортицизма). Глико-зурия приводит к увеличению удельного веса мочи при его рефрактометрическом определении. Как показывает опыт, гликозурия порядка 2%, или 4+, определяемая с помощью тест-полосок, увеличивает удельный вес мочи на 0,008-0,010 (по данным рефрактометрии).
Олигурическая или анурическая почечная недостаточность является нечастым, но очень серьезным осложнением ДКА. Тяжелая гипергликемия (при концентрации глюкозы в крови более 500 мг/100 мл) обычно сопровождается значительным снижением СКФ вследствие первичного почечного заболевания или сильного обезвоживания организма и ухудшения перфузии почек. В этих условиях особенно важное значение приобретает тщательный мониторинг продукции мочи у животных с тяжелым ДКА. Несмотря на предрасположенность больных диабетом животных к инфекции, при тяжелом ДКА настоятельно рекомендуется вживлять в мочевой пузырь катетер, присоединенный к закрытой системе сбора мочи. Такая система нужна для определения объема мочи, образующейся в течение первых 12 часов терапии, что позволяет быстро выявить анурическую или олигурическую
почечную недостаточность и оперативно принять меры по нормализации СКФ и продукции мочи. Последняя возрастает после коррекции дегидратации и достижения нормоволемии у собак и кошек с тяжелой преренальной азотемией и пониженной СКФ. После восстановления нормальной продукции мочи катетер удаляют.
Минимальная база данных (кетоацидотический профиль)
Концентрация глюкозы в крови. Средняя концентрация глюкозы в крови собак и кошек с ДКА составляет около 500 мг/100 мл, хотя возможны колебания от 200 мг/100 мл до величин, наблюдающихся, например, при гиперосмолярной коме, когда концентрация глюкозы превышает 1000 мг/100 мл (рис. 13-6). Из-за избыточной продукции глюкозы в печени собак и кошек с ДКА и, как правило, относительной или абсолютной недостаточности инсулина вполне вероятно, что уровень гипергликемии зависит, в первую очередь, от тяжести дегидратации и сопутствующего уменьшения СКФ (Foster, McGarry, 1983). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что концентрация глюкозы в крови повышается до аномально высокой величины (более 500 мг/100 мл) только в тех случаях, когда объем внеклеточной жидкости (ВКЖ) уменьшается до уровня, при котором нарушается экскреция мочи и выведение с ней глюкозы. Было показано значительное снижение концентрации глюкозы в крови людей с ДКА, которым вводили только жидкость, не вводя при этом инсулин (Owen et al, 1981). Аналогичная
с ДКА	с ДКА
Рис. 13-6. Средняя концентрация глюкозы в плазме крови и ее колебания при установлении диагноза диабетический кетоацидоз у 72 собак и 20 кошек.
644 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
Рис. 13-7. Действие жидкостной терапии в течение часа в отсутствие инъекций инсулина у четырех собак с тяжелым диабетическим кетоацидозом
картина имеет место у собак и кошек (рис. 13-7). У больных сахарным диабетом людей установлена связь между максимально достижимой концентрацией глюкозы в плазме крови и степенью уменьшения СКФ (табл. 13-2; Kandel, Aberman, 1983).
Исходная концентрация глюкозы в крови отчасти предопределяет агрессивность инфузионной и инсулиновой терапии на начальном этапе, а также сроки введения содержащих глюкозу жидкостей. Чем выше концентрация глюкозы, тем больше осмоляльность плазмы и серьезнее риск отека мозга у животного в случае неожиданного падения осмоляльности. Поэтому в первые часы после начала терапии скорость снижения концентрации глюкозы должна быть как можно меньше. При концентрации глюкозы близкой к 250 мг/100 мл во внутривенно вводимую жидкость необходимо добавлять декстрозу, чтобы избежать гипогликемии в условиях продолжающейся инсулинотерапии. Чем ближе концентрация глюкозы к величине 250 мг/100 мл,
ТАБЛИЦА 13-2. МАКСИМАЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В
СЫВОРОТКАХ КРОВИ ЛЮДЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ПРИ ДАННОЙ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ
Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин)	Концентрация глюкозы в сыворотке крови (мг/100 мл)
108	400
72	600
54	800
36	1200
27	1600
Из: Kandel G, Aberman A: Selected developments in the understanding of diabetic ketoacidosis. Can Med Assoc J 128:392, 1983.
с ДКА	с ДКА
Рис. 13-8. Средняя концентрация бикарбоната в плазме крови и ее колебания при установлении диагноза диабетический кетоацидоз у 72 собак и 20 кошек.
тем быстрее нужно вводить содержащую ее жидкость особенно в условиях инсулиновой терапии. Если исходная концентрация глюкозы составляет 500 мг/100 мл или выше, содержащую глюкозу жидкость обычно начинают вводить не ранее чем через нескольких часов после начала инфузионной и инсулиновой терапии.
Кислотно-щелочное равновесие. Метаболический кетоацидоз является одним из основных клинических нарушений при ДКА и прямым следствием избыточного накопления кетоновых тел в кровяном русле. Это накопление может достигать уровня, превышающего буферную способность крови и приводить, тем самым, к увеличению концентрации водородных ионов в артериальной крови, понижению концентрации бикарбоната и прогрессивному усилению тяжести метаболического ацидоза (рис. 13-8).
Неспособность почек адекватно компенсировать избыточную кислотную нагрузку у животных с ДКА отчасти объясняется физико-химическими свойствами бета-оксимасляной кислоты и ацетоацетата. Почечный барьер для этих кислот весьма низкий, поэтому даже при небольшом превышении их нормальной концентрации в крови они интенсивно экскретируются с мочой. Иными словами, избыточный синтез этих кислот в печени быстро приводит к перегрузке ими почечных канальцев, и создается ситуация, при которой имеющееся количество кислот превосходит способность почек переводить их в мочу. Кроме того, и ацетоацетат и бета-оксибутират являются относительно сильными кислотами (рКа соответственно 3,58 и 4,70). Поэтому даже при ми-
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 645
ТАБЛИЦА 13-3. КОНЦЕНТРАЦИЯ НСО3, pH И рСО2 В АРТЕРИАЛЬНОЙ КРОВИ ПРИ ПРОСТОМ ОСТРОМ НАРУШЕНИИ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО РАВНОВЕСИЯ
Клиническое состояние	рн	Артериальное рСО,	Общая концентрация венозного СО, = [НСО, ] *
Ацидоз			
Дыхательный	4		
Метаболический	4	4	44
Алкалоз			
Дыхательный	7	44	4
Метаболический	Т	т	П
*) Концентрация общего СО2 в венозной крови равна концентрации бикарбоната в артериальной крови
Двойные стрелки обозначают основное изменение
нимальных значениях pH мочи они экскретируются главным образом в форме солей натрия и калия. В результате одновременно теряются большие количества бикарбоната.
Диагностика ацидоза не вызывает затруднений при использовании результатов газового анализа артериальной крови или определения общего СО2 в венозной крови животных (табл. 13-3). При ДКА степень изменений обоих этих показателей зависит от продолжительности и тяжести гиперкетонемии на момент поступления собаки или кошки в ветеринарную клинику. Величина pH в артериальной крови может колебаться от 7,2 до 6,6. При pH менее 7,0 ДКА носит угрожающий жизни характер, а его лечение часто не дает желаемого результата. Отношение к специфической терапии ацидоза, обусловленного ДКА, крайне противоречиво. Доводы за и против назначения бикарбоната животным с тяжелым ДКА обсуждаются на стр. 660.
Концентрация натрия в сыворотке крови. Концентрация натрия в сыворотке крови отражает относительное содержание этого элемента и воды в организме. За редким исключением собаки и кошки с ДКА испытывают значительный дефицит общего натрия независимо от его уровня в крови. Среди 72 обследованных собак с ДКА у 62% была зарегистрирована гипонатриемия и только у 7% - гипернатриемия (рис. 13-9). Точно так же из 42 находившихся под наблюдением кошек с ДКА 80% имели пониженную, а 5% повышенную по сравнению с нормой концентрацию натрия в крови (Bruskiewicz et al, 1997).
Гипонатриемия является следствием повышенной потери натрия с мочой, которая имеет место при индуцированном гликозурией и кетонурией осмотическом диурезе. Поскольку инсулин усиливает реабсорбцию натрия в дистальной части нефрона, его отсутствие приводит к вымыванию натрия на уровне почек. Гиперглюкагонемия, рвота и диарея также способствуют потерям натрия при ДКА (Foster, McGarry, 1983) . Тяжелая гипертриглицеридемия может иногда приводить к видимой гипонатриемии. Тяжелая гипертриглицеридемия распознается по наличию липемии сетчатки при офтальмоскопическом исследовании либо массированной липемии при визуальном осмотре сыворотки или плазмы крови. Физиологический и рингеровский растворы содержат натрий в количестве, достаточном для адекватной компенсации даже его значительного дефицита, поэтому их рекомендуют использовать для первоначальной инфузионной терапии с целью лечения тяжелого ДКА (см. стр. 555).
Для оценки тяжести гипонатриемии у собак и кошек с ДКА важно получить данные об уровне
Рис. 13-9. Средние концентрации натрия и калия в сыворотке крови и их колебания при установлении диагноза диабетический кетоацидоз у 72 собак и 20 кошек.
646 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
Рис. 13-10. Перераспределение ионов водорода, калия и фосфата между внеклеточной (ВКЖ) и внутриклеточной ( ВнуКЖ) жидкостями в ответ на уменьшение pH ВКЖ (например, при ацидозе), увеличение концентрации глюкозы и осмоляльности в ВКЖ и перемещение воды из ВнуКЖ в ВКЖ с последующей коррекцией ацидоза и переносом глюкозы и электролитов внутрь клеток при введении инсулина. А. Нормальный pH ВКЖ. Б. Увеличение концентрации Н+ в ВКЖ при ацидозе, сопровождающееся перемещением Н+ внутрь клеток вдоль нисходящего градиента концентрации. Увеличение концентрации глюкозы и осмоляльности в ВКЖ вызывает выход воды, IC и РО4+2 во внеклеточное пространство. В. Уменьшение концентрации Н+ в ВКЖ в результате коррекции ацидоза, сопровождающееся выходом Н+ во внеклеточное пространство. Введение инсулина и коррекция ацидемии индуцируют транспорт глюкозы, К+ и РО4’2 внутрь клеток, приводя, тем самым, к понижению концентрации К+ и РО4'2 в ВКЖ.
гипергликемии. Поскольку в отсутствие инсулина глюкоза слабо проникает в клетки, увеличение ее концентрации в ВКЖ создает трансмембранный осмотический градиент, что приводит к выходу воды из клеток и соответствующему снижению концентрации натрия в плазме крови. В целом, каждое повышение концентрации глюкозы в сыворотке на 100 мг/100 мл по сравнению с ее нормальной величиной вызывает понижение концентрации натрия примерно на 1,6 мэкв/л (DiBartola, 2000). Напротив, когда введение экзогенного инсулина стимулирует транспорт глюкозы в клетки, вслед за нею в клетки поступает и вода, что приводит к увеличению концентрации натрия в плазме крови.
Концентрация калия в сыворотке крови. Обезвоживание клеток происходит по мере того, как гипергликемия и потеря воды вызывают повышение осмотического давления плазмы и ВКЖ и способствуют дальнейшему выведению воды из клеток. Вместе с водой клетки теряют калий, который также выходит во внеклеточное пространство (рис. 13-10; Kitabchi et al, 2001). Этот процесс еще более усиливается из-за наличия ацидоза и распада внутриклеточных белков, вызванного недостаточностью инсулина. Дефицит инсулина также ведет к замедлению поступления калия внутрь клеток. Осмотический диурез, обусловленный гликозурией и кетонурией, сопровождается выведением большого количества калия с мочой. Вторичный гиперальдостеронизм, индуцированный уменьшением объема плазмы, в сочетании с потерями калия через желудочно-кишечный тракт и уменьшением его потребления с кормом способствует дальнейшему усилению недостаточности калия в организме (Kitabchi et al, 2001). В конечном счете, многие собаки и кошки с ДКА испытывают острый дефицит калия. Его концентрация в сыворотке крови может быть пониженной, нормальной или аномально высокой в за
висимости от продолжительности заболевания, состояния почек или питания в предыдущем периоде. У большинства животных до появления ДКА концентрация калия находится в норме или понижена (см. рис. 13-9). Из 72 собак и 42 кошек, страдавших ДКА, на момент установления диагноза гипокалиемия была соответственно у 43 и 67%, а гиперкалиемия - у 10 и 7% (Bruskiewicz et al, 1997).
Знание концентрации калия в сыворотке крови и состояния почечной функции имеет первостепенное значение для решения вопроса о целесообразности агрессивного заместительного введения калия в составе жидкостей для внутривенной инфузии. Животные с полиурическим ДКА предрасположены к тяжелой гипокалиемии, тогда как олигурия и анурия предрасполагают к тяжелой гиперкалиемии. Введение инсулина стимулирует транслокацию калия из ВКЖ во внутриклеточную жидкость (ВнуКЖ), что в сочетании с его потерей через почки и желудочно-кишечный тракт приводит к тяжелой гипокалиемии на протяжении первых 24-48 часов лечения ДКА. Обнаружение гипокалиемии у собаки или кошки при первичном обследовании требует интенсивной заместительной терапии посредством внутривенного введения содержащих калий жидкостей с целью восполнения его дефицита и предотвращения дальнейшего усугубления гипокалиемии (см. стр. 656).
Азот мочевины и креатинин в крови. При ДКА обычно повышаются концентрации азота мочевины (AM) и креатинина в крови (рис. 13-11). Оба эти параметра используются как индикаторы степени уменьшения объема плазмы. Их оценка в сочетании с определением удельного веса мочи и отношения концентраций кальция и фосфора в сыворотке позволяет дифференцировать сопутствующие первичную почечную недостаточность и преренальную азотемию. Кроме того, исходные концентрации AM или креатинина могут служить
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
647

s
о
ф о s то н о т ТО к
си
ф
о
0
200-
150-
100-
50-
1.050-
1.040-
О
g 1.030-
ф £1.020-
1.010-
мальный диапазон
72 собаки 20 кошек сДКА сДКА
1.000
72 собаки 20 кошек
сДКА	сДКА
Рис. 13-11. Средняя концентрация азота мочевины в крови, ее колебания и удельный вес мочи при установлении диагноза диабетический кетоацидоз у 72 собак и 20 кошек.
контрольными показателями при характеристике эффективности жидкостной терапии. Быстрое уменьшение уровня AM в крови свидетельствует о правильности выбора данного вида жидкостной терапии, достаточной продукции мочи и наличии у собаки или кошки преренальной азотемии. Сохранение повышенной концентрации AM или ее слишком медленное снижение предполагает слабую эффективность терапии или наличие первичной почечной недостаточности.
Повышение концентрации креатинина может быть ложным из-за влияния на результаты его определения присутствующего в крови ацетоацетата (одного из кетоновых тел). При концентрации ацетоацетата в сыворотке от 8 до 10 ммоль/л концентрация креатинина ложно повышается на 3-4 мг/100 мл при ее определении с помощью автоматического анализатора фирмы Beckman и на 1-2 мг/100 мл при использовании анализатора фирмы Technicon. Если концентрацию сывороточного креатинина определяют вручную, результаты измерения не зависят от концентрации кетоновых тел (Molitch et al, 1980; Nanji, Campbell, 1981).
Осмоляльность сыворотки крови. Гиперосмоляльность сыворотки является возможным тяжелым осложнением ДКА, оказывающим сильное воздействие на функцию ЦНС и сознание. Из всех факторов, способствующих возникновению ступора и других нарушений сознания, включая концентрацию глюкозы и кетоновых тел в крови, а также pH артериальной крови, осмоляльность сыворотки наиболее тесно связана с состоянием сознания у пациентов с ДКА. «Затемненное сознание» - это в высшей степени субъективное определение состояния
человека, поэтому идентификация аналогичного явления у собак и кошек остается областью догадок и предположений. Тем не менее, ветеринары и владельцы обычно легко выявляют наличие «депрессии» у этих животных. По нашему опыту, тяжесть данного состояния грубо коррелирует со степенью гиперосмоляльности.
К счастью, тяжелая гиперосмоляльность (более 400 мОсм/кг) редко встречается у собак и кошек с ДКА, отчасти благодаря обычно сопутствующей гипонатриемии (см. рис. 13-9). Концентрация натрия в сыворотке крови и, в меньшей степени, калия и глюкозы служат главными детерминантами эффективной осмоляльности сыворотки. Гиперосмоляльность обычно устраняют, назначая внутривенное введение изотонической жидкости и инсулинотерапию. Коррекцию гиперосмоляльного состояния следует производить постепенно, чтобы свести к минимуму переход воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство.
Многие ветеринарные клиники, особенно оказывающие большой объем неотложной помощи, оснащены необходимым оборудованием для прямого измерения осмоляльности сывороток или плазмы крови. Осмоляльность сыворотки можно рассчитать и косвенным путем, исходя из связанных с ней параметров, и использовать полученный результат для выбора адекватной инфузионной или инсулиновой терапии. Эффективную осмоляльность сыворотки или плазмы крови находят по следующей формуле:
Осмоляльность = 2(Na+ + К+) + 0,5 (глюкоза)
(мОсм/кг) (мэкв/л) (мг/100 мл)
648 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
В состоянии инсулиновой недостаточности замедление внутриклеточного транспорта глюкозы в зависимых от инсулина тканях и увеличение ее концентрации во внеклеточном пространстве способствуют созданию осмотического градиента между ВКЖ и ВнуКЖ. По этой причине концентрация глюкозы включена в формулу для расчета эффективной осмоляльности. В отличие от этого, мочевина по-прежнему свободно проникает через клеточную мембрану независимо от уровня инсулинемии, поэтому ее концентрация не учитывается при расчете эффективной осмоляльности сыворотки. Нормальная эффективная осмоляльность сывороток у собак и кошек составляет от 280 до 300 мОсм/кг.
Анионная разница. Метаболический ацидоз, обусловленный гиперкетонемией, представляет собой ацидоз с анионным интервалом, который следует отличать от аналогичного состояния, вызываемого другими факторами (такими как лактоацидоз, почечная недостаточность, интоксикация этиленгликолем) и от гиперхлоремического ацидоза (Narins et al, 1994). Анионную разницу рассчитывают, вычитая сумму измеренных концентраций отрицательно заряженных анионов - хлоридов и бикарбоната из суммы концентраций наиболее важных положительно заряженных катионов - натрия и калия. Нормальная анионная разница для собак и кошек составляет 12-16 мэкв/л (Feldman, Rosenberg, 1981). Ее значение выше 16 мэкв/л указывает на наличие ацидоза с анионным интервалом. Неизмеренные анионы, которые в норме также влияют на величину анионного интервала, включают альбумин и другие сывороточные белки, сульфаты, фосфаты и разнообразные органические кислоты.
В типичных случаях у собак и кошек с сахарным диабетом анионная разница колеблется от 20 до 35 мэкв/л, а ее увеличение выше базального уровня приблизительно соответствует уменьшению концентрации сывороточного бикарбоната (Adrogue et al, 1982). Самые разнообразные факторы могут вызывать нарушение нормальной стехиометрии между задержкой кислоты, увеличением анионного интервала и уменьшением концентрации бикарбоната в сыворотке (табл. 13-4). Такое нарушение обычно при ДКА, поскольку выведение кетонов (анионов) с мочой вызывает непропорционально большое снижение концентрации бикарбоната в сыворотке по сравнению с увеличением анионной разницы. В этих случаях недостающий кетоанион
ТАБЛИЦА 13-4. ВЛИЯНИЕ ОБЫЧНЫХ ОБМЕННЫХ НАРУШЕНИЙ НА РАСЧЕТНУЮ ВЕЛИЧИНУ АНИОННОЙ РАЗНИЦЫ*
Увеличенная анионная разница
Диабетический кетоацидоз
Лактоацидоз
Тканевая ишемия и/или гипоксемия Сепсис
Злокачественная опухоль
Лекарственные средства
Идиопатические причины
Хроническая почечная недостаточность
Лекарственные препараты
Салицилаты
Этиленгликоль
Другие
Нормальная анионная разница
Диарея
Почечно-канальцевый ацидоз
Гиперхлоремический ацидоз
Соляная кислота или ее предшественники (т.е. хлорид аммо-ния и другие)_____________________________________
* Эти расстройства часто ассоциируются с метаболическим ацидозом
заменяется хлоридом, и ацидоз с анионным интервалом зачастую включает компонент гиперхлоремического ацидоза (табл. 13-5; Adrogue et al, 1982 и 1984). Собаки и кошки, у которых уменьшается объем крови, обычно имеют чистый ацидоз с анионным интервалом, потому что понижение СКФ и способности почечных клубочков реабсорбировать натрий ограничивает выведение кетоновых тел с мочой. И наоборот, животным с ДКА, у которых сохраняется нормальное всасывание соли и воды, удается избежать значительного уменьшения объема крови. Такие особи характеризуются разной степенью тяжести гиперхлоремического ацидоза из-за экскреции с мочой кетоновых солей и сопровождающей ее задержки хлоридов (табл. 13-5).
Полная база данных
Общий клинический анализ крови. Общий клинический анализ крови (ОАК) при неосложненном ДКА обычно выявляет лейкоцитоз в отсутствие токсических нейтрофилов (Bruskiewicz et al, 1997). Лейкоцитоз может быть и вторичным, т.е. следствием высвобождения «гормонов стресса»
ТАБЛИЦА 13-5. ПРИМЕРЫ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЭЛЕКТРОЛИТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И СООТВЕТСТВУЮЩЕЙ АНИОННОЙ РАЗНИЦЫ ПРИ АЦИДОЗЕ
	Натрий (мэкв/л)	Калий (мэкв/л )	Хлорид (мэкв/л)	Бикарбонат (мэкв/л)	Анионная разница (мэкв/л)
Норма	142	4	108	22	12
Гиперхлоремический ацидоз	142	4	118	12	12
Ацидоз с анионной разницей	142	4	108	12	22
Анионная разница = Na - (Cl + бикарбонат).
Нормальная анионная разница составляет от 12 до 16 мэкв/л
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 649
или тяжелого воспалительного процесса, особенно на фоне панкреатита. Количество лейкоцитов, превышающее 30000/мл, наличие токсических или дегенеративных нейтрофилов или выраженный сдвиг влево в сторону преобладания незрелых клеток подтверждает роль тяжелого воспалительного и/или инфекционного процесса как причины лейкоцитоза. Количество эритроцитов и показатель гематокрита должны соответствовать уровню гемоконцентрации как вторичному результату дегидратации. Падение гематокрита ниже 35% у этих животных, для которых характерно уменьшение объема плазмы, предполагает потерю крови или значительное подавление кроветворной функции костного мозга, или другие нарушения, приводящие к анемии.
Ферменты печени и общий билирубин. Клинико-патологические изменения, затрагивающие функцию печени, весьма часто встречаются у собак и кошек с ДКА. Обычно они обусловлены печеночным липидозом, панкреатитом, тяжелым ацидозом, гиповолемией, гипоксией, сепсисом и реже непроходимостью внепеченочных желчных протоков, хроническим гепатитом или холангиогепатитом (см. стр. 667). Одновременно повышаются концентрации аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови (см. стр. 535). Реже возрастают концентрации желчных кислот натощак и общего билирубина в сыворотке крови, а желтуха развивается еще реже. У некоторых собак и кошек не удается установить специфическую причину аномального профиля печеночных ферментов. Достоверной корреляции между концентрацией ферментов печени в сыворотке крови и наличием или тяжестью гепатопатии не выявлено.
Ферменты поджелудочной железы. Поскольку острый и хронический панкреатит очень часто встречается у собак и кошек в сочетании с ДКА, во всех случаях диагностическое обследование должно быть направлено на его выявление (Bruskiewicz et al, 1997). Как показывает наш опыт, УЗИ брюшной полости является единственным оптимальным способом диагностики панкреатита у собак и кошек с ДКА (см. рис. 12-10, стр. 600). Также рекомендуется определение концентраций липазы и трипсиноподобной иммунореактивности (ТПИ) в сыворотке крови. Теоретически у собак и кошек с активным воспалительным процессом в поджелудочной железе концентрации липазы и ТПИ в сыворотке крови должны быть повышены. К сожалению, оба этих показателя не всегда точно коррелируют с наличием или отсутствием панкреатита (Hess et al, 1998; Swift et al, 2000; Gerhardt et al, 2001). Концентрация панкреатических ферментов может быть повышена у собак и кошек с гистологически подтвержденным нормальным состоянием поджелудочной железы и оставаться в пределах нормы у животных с гистологическими признаками воспаления железы, особенно если воспалительный процесс слабо выражен и имеет хронический характер. По этой причине
результаты определения концентраций липазы и ТПИ всегда следует интерпретировать в контексте данных анамнеза, физикального исследования и дополнительных лабораторных анализов. Обнаружение панкреатита у собак и кошек с ДКА имеет важное значение с точки зрения выбора способов первоначальной инфузионной терапии и последующей диетотерапии, а также прогноза заболевания. К счастью, агрессивная инфузионная терапия является краеугольным камнем лечения как ДКА, так и панкреатита, поэтому в большинстве случаев лечение одного из этих заболеваний благоприятно сказывается на клиническом течении другого.
Кальций и фосфор. У собак с сахарным диабетом или у кошек с «неосложненным» ДКА обычно сохраняются нормальные концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови. При сопутствующем нарушении почечной функции концентрация кальция, как правило, остается в норме, но концентрация фосфора повышается. При панкреатите возможна слабая вторичная гипокальциемия, обусловленная резким усилением поступления кальция в мягкие ткани (например, в мышечную ткань) в результате нарушения целостности клеточных оболочек, изменения секреции тиреокальцитонина или тканевой чувствительности к паратиреоидному гормону, гипомагниемии, гипопротеинемии и отложения кальция в бляшках сапонифицированного жира. Гиперкальциемия указывает на наличие сопутствующего заболевания, в том числе на хроническую недостаточность почечной функции (см. гл. 16).
Следует обращать внимание на концентрацию фосфора в сыворотке крови у животных с ДКА, особенно в течение первых 24 часов после начала терапии. В условиях гипергликемии и гиперосмоляльности фосфор, вместе с калием, переходит из внутриклеточного во внеклеточное пространство (см. рис. 13-10; Kitabchi et al, 2001). Осмотический диурез со временем приводит к усиленному выведению фосфора с мочой. При этом его концентрация в сыворотке может быть повышенной, пониженной или оставаться нормальной в зависимости от продолжительности заболевания и состояния почечной функции. До начала терапии у большинства собак и кошек с ДКА концентрация фосфора находится в норме или понижена. Гипофосфатемия (концентрация фосфора <3,0 мг/100 мл) была обнаружена при первичном обследовании у 24% из 72 собак и у 48% из 42 кошек с ДКА (Bruskiewicz et al, 1997). В отличие от этого, гиперфосфатемия (концентрация фосфора > 6,0 мг/100 мл) имела место у 14% и 26% соответственно собак и кошек с ДКА, причем в большинстве случаев она сочеталась с почечной недостаточностью. Инсулин вызывает заметную транслокацию фосфора из ВКЖ во ВнуКЖ. В течение суток после начала терапии может произойти сильное падение концентрация фосфора (до <1 мг/100 мл) в результате эффекта разбавления, обусловленного жидкостной терапией, и продолжающегося выведения фосфора через почки
650 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
и желудочно-кишечный тракт (Willard et al, 1987). Клинические симптомы гипофосфатемии появляются при концентрации фосфора в сыворотке ниже 1,5 мг/100 мл. При этом симптомы могут быть выражены по-разному, а у многих животных тяжелая гипофосфатемия протекает бессимптомно. Уменьшение концентрации фосфора в сыворотке сказывается, прежде всего, на функции кровеносной и нейромышечной систем собак и кошек (Forrester, Moreland, 1989) . Наиболее частым и тяжелым ее последствием является гемолитическая анемия. Кроме того, гипофосфатемия сопровождается уменьшением концентрации АТФ в эритроцитах и/или изменением липидного компонента их мембран. Последнее снижает устойчивость эритроцитов к механическим воздействиям, что приводит к гемолизу (Shilo et al, 1985; Adams et al, 1993). Гемолиз обычно не выявляется до тех пор, пока концентрация фосфора в сыворотке не опустится до 1 мг/100 мл или ниже. Нераспознанная вовремя и нелеченая гемолитическая анемия приобретает угрожающий для жизни характер. Нейромышечные расстройства включают мышечную слабость, атаксию и судороги; вторичным результатом кишечной непроходимости являются анорексия и рвота. При появлении клинических признаков гемолиза или падении концентрации фосфора ниже 1,5 мг/100 мл необходимо лечение фосфор-содержащими препаратами (см. стр. 658).
Магний. Осмотический диурез при ДВА. может сопровождаться значительными потерями магния с мочой и возникновением гипомагниемии (т.е. концентрация общего магния в сыворотке крови менее 1,75 мг/100 мл, а концентрация ионизированного магния менее 1,0 мг/100 мл при его измерении в сыворотке с помощью ионо-селективного электрода) (Norris et al, 1999). Характер переноса магния между ВКЖ и ВнуКЖ сходен с характером транспорта калия в том отношении, что факторы, индуцирующие переход калия во ВнуКЖ (такие как алкалоз, инсулин или инфузия глюкозы), оказывают такое же действие и на транспорт магния. Во время лечения ДКА концентрации общего и ионизированного магния могут снижаться до очень низкого уровня (соответственно менее 1 мг/100 мл и 0,5 мг/100 мл) в результате эффекта разбавления, обусловленного жидкостной терапией, или транспорта магния во ВнуКЖ под воздействием инсулинотерапии (Norris et al, 1999). Гипомагниемия обычно клинически не проявляется до тех пор, пока концентрация общего магния в сыворотке не опустится ниже 1,0 мг/100 мл. Но даже и при такой низкой концентрации у многих животных гипомагниемия протекает бессимптомно. Недостаточность магния может вызывать ряд неспецифических клинических признаков, включая вялость, анорексию, мышечную слабость (в том числе дисфагию и одышку), мышечную фас-цикуляцию, судороги, атаксию и кому ( Martin et al, 1993 ; Abbott, Rude, 1993 ; Dhupa, Proulx, 1998). Гипомагниемия у животных сопровождается гипо
калиемией, гипонатриемией и гипокальциемией, хотя частота нарушений концентрации этих электролитов разная у кошек и собак. Эти нарушения могут способствовать клиническому проявлению гипомагниемии. Магний является кофактором многих ферментативных процессов, проходящих с участием АТФ; одним из самых важных среди них является №+,К+-АТФазный насос. Недостаточность магния приводит к выведению калия из организма, а развивающаяся при этом гипокалиемия может оказаться резистентной к заместительной терапии. Кроме того, при дефиците магния подавляется секреция ПТГ из паращитовидных желез, что служит причиной гипокальциемии (Bush et al, 2001). Недостаток магния вызывает падение потенциала покоя на мембранах клеток миокарда и, тем самым, повышает возбудимость волокон Пуркинье, способствуя в дальнейшем возникновению сердечной аритмии (Abbot, Rude, 1993). Электрокардиограммы, полученные на фоне гипомагниемии, характеризуются удлинением интервала PR, расширением комплекса QRS, уменьшением сегмента ST и заострением зубца Т. К числу нарушений сердечного ритма, обусловленных недостаточностью магния, относятся фибрилляция предсердий, желудочковая фибрилляция, наджелудочковая и желудочковая тахикардия. Наконец, гипомагниемия предрасполагает к развитию сердечной аритмии у животных, получающих препараты наперстянки.
К сожалению, оценка уровня магниемии у животных затруднена из-за отсутствия быстрых, простых и точных методов определения общего магния. Только около 1% всего имеющегося в организме магния находится в сыворотке, поэтому результаты определения магния в сыворотке не всегда отражают его общее содержание в организме. Концентрация этого элемента в сыворотке может оставаться нормальной, несмотря на его недостаток в клетках. В крови магний присутствует в трех основных формах: в виде ионов, в комплексе с анионами и в составе белковых комплексов. Концентрация ионизированного магния, измеряемая с помощью ионо-селективного электрода, наиболее точно отражает общее содержание этого элемента в организме и поэтому именно этому методу отдается предпочтение перед определением общего магния в сыворотке (Norris et al, 1999b). К счастью, гипомагниемия обычно не имеет клинических проявлений у животных с ДКА и ее заместительная терапия с использованием экзогенного магния не проводится, если только у собак и кошек не возникают осложнения, обусловленные дефицитом магния (такие, как постоянно сонливое состояние, анорексия или рефракторная гипокалиемия).
Холестерин и триглицериды. У собак и кошек в отсутствие лечения ДКА нередко развиваются гиперлипидемия и явная липемия, обусловленная гипертриглицеридемией. Механизм возникновения гиперлипидемии описан в гл. 11, стр. 536. Большинство нарушений липидного обмена купи
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 651
руются интенсивной инсулинотерапией и диетотерапией.
В зависимости от методов, используемых в той или иной лаборатории, гипертриглицеридемия, приводящая к липемии, может влиять на результаты ряда рутинных биохимических анализов (табл. 13-6). Кроме того, липемия может индуцировать гемолиз, который, в свою очередь, тоже искажает результаты ряда определений. Эти возможные искажения следует принимать во внимание при интерпретации данных биохимических анализов у собак и кошек с ДКА и гиперлипидемией.
Диагностическая визуализация. Диабетическому кетоацидозу у собак и кошек часто сопутствуют другие заболевания, такие как острый и хронический панкреатит, пиометра, холангиоге-патит, сердечная недостаточность и бактериальная пневмония. Многие из этих заболеваний придают обменным расстройствам, свойственным ДКА, необратимый характер, и успешное лечение ДКА невозможно без их диагностики и устранения. Для подтверждения патологических изменений, обнаруженных при анамнестическом анализе или физикальном исследовании, а также для выявления новых нарушений неоценимое значение имеют рентгенологическое исследование брюшной и грудной полостей, а также УЗИ брюшной полости. В нашей клинике эти исследования проводятся при любом диагностическом обследовании больных собак и кошек с ДКА, но обычно после анализа наиболее важных результатов лабораторных исследований (например, кетоацидотического профиля) и начала лечения ДКА.
Электрокардиографическое исследование (ЭКГ). ЭКГ остается одним из самых дешевых, простых и информативных методов выявления сердечной аритмии и мониторинга изменений концентрации калия в сыворотке во время терапии ДКА. Применение ЭКГ особенно полезно для диагностики тяжелых гипогликемии или гипергликемии в тех
клиниках, которые из-за недостатка средств не располагают стационарными химическими анализаторами для частых повторных определений концентрации калия в сыворотке крови. При поступлении животного с ДКА в ветеринарную клинику у него берут пробу крови для измерения исходной концентрации калия (до начала лечения) и проводят полное ЭКГ во II отведении. Полученную характеристику сердечного ритма сопоставляют с результатом параллельного определения уровня калия в крови и используют в качестве «калибровочного» параметра. Сравнение с ним вновь получаемых показателей сердечного ритма позволяет определить соответствующую каждому из них концентрацию калия в сыворотке.
Основное внимание до и после начала терапии ДКА должно уделяться гипокалиемии. Исчерпывающие данные о результатах ЭКГ при гиперкалиемии представлены в гл. 8. Необходимо подчеркнуть, что гипокалиемия обычно вызывает лишь слабые изменения ЭКГ, особенно когда концентрация калия превышает 3 мэкв/л (табл. 13-7, рис. 13-12). При концентрации калия от 2,5 до 3,0 мэкв/л изменения ЭКГ выражены сильнее, а при его концентрациях ниже 2,5 мэкв/л они имеют место практически у всех обследуемых животных.
Наиболее значительным электрофизиологическим изменением при гипокалиемии является постепенное смещение волны реполяризации от систолы к диастоле. При этом на ЭКГ особенно заметно удлинение интервала Q-T. Дополнительные изменения ЭКГ включают прогрессивное подавление сегмента S-Т, уменьшение амплитуды зубца Т и волну реполяризации, следующую за зубцом Т (зубец U). При тяжелой гипокалиемии возрастают длительность и амплитуда комплекса QRS. Считается, что диффузное расширение комплекса QRS происходит в результате общего замедления скорости проведения в желудочковом отделе миокарда или волокнах Пуркинье. Одновременно увеличиваются ширина и амплитуда зубца Р и несколько удлиняется интервал
ТАБЛИЦА 13-6. ВЛИЯНИЕ ЛИПЕМИИ НА СОДЕРЖАНИЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ПАРАМЕТРОВ* В СЫВОРОТКАХ КРОВИ СОБАК И КОШЕК
Ложно завышенные показатели		Ложно заниженные показатели	
Сыворотка собак	Сыворотка кошек	Сыворотка собак	Сыворотка кошек
Общий билирубин	Общий билирубин	Креатинин	Креатинин
Конъюгированный билирубин	Конъюгированный билирубин	Общий СО2	Общий СО2
Фосфор Щелочная фосфатаза + Глюкоза + Общий белок ++ Липаза АЛТ	Фосфор Щелочная фосфатаза + Глюкоза + Общий белок ++	Холестерин Азот мочевины	АЛТ
Из: Jacobs RM et al: Effects of bilirubinemia, hemolysis, and lipemia on clinical chemistry analytes in bovine, canine, equine, and feline sera. Can Vet J, 33:605, 1992.
*) Определения производились с использованием анализатора Coulter DACOS (Coulter Diagnostics, США) .
+) Искажение результатов только при очень высоких концентрациях липидов.
++ ) При измерениях рефрактометрическим методом.
АЛТ - аланинаминотрансфераза.
652
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
Высокий и расширенный зубец Р, удлиненный интервал PR
Рис. 13-12. Влияние уровня калия в сыворотке крови на профиль электрокардиограммы (ЭКГ). Для наглядности изменения представлены в увеличенном масштабе. На практике эти изменения могут быть весьма незначительными, что указывает на необходимость иметь базальные показатели ЭКГ наряду с результатами одновременного определения концентрации калия.
ТАБЛИЦА 13-7.
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГИПОКАЛИЕМИЕЙ И ГИПЕРКАЛИЕМИЕЙ
У СОБАК И КОШЕК
Гипокалиемия
Уменьшение амплитуды зубца Т Подавление сегмента S-T Удлинение интервала Q-T Выраженный зубец U
Аритмии
Наджелудочковая Желудочковая
Г иперкалиемия
Заостренный зубец Т Уплощенный зубец Р Удлинение интервала P-R Удлинение интервала QRS Уменьшение амплитуды зубца R Брадикардия
Полная сердечная блокада Желудочковые аритмии Остановка сердца
Р-R. При гипокалиемии возможны также преждевременные сокращения желудочков и предсердия.
ТЕРАПИЯ «ЗДОРОВЫХ» ЖИВОТНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОЗОМ
У больных сахарным диабетом собак и кошек может развиться кетонурия, но отсутствовать метаболический ацидоз (т.е. диабетический кетоз, ДК). Если нет клинических проявлений плохо компенсированного диабета, такие животные выглядят относительно здоровыми. ДК может иметь место у собак и кошек с впервые диагностируемым сахарным диабетом или в условиях инсулинотерапии. В последнем случае наличие кетонурии свидетельствует о слабой эффективности инсулинотерапии обычно из-за неправильного выбора режима лечения и/или появления сопутствующего диабету заболевания или расстройства (например, инертности, плохого аппетита или рвоты). Мы обычно лечим собак и кошек с ДК и без системных признаков заболевания кристаллическим инсулином с короткой продолжительностью действия (производства Eli Lilly and Со, США), вводя его подкожно через каждые
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ • 653
8 часов до исчезновения кетонурии. Кристаллический инсулин обладает высокой активностью, поэтому его начальная доза 0,1-0,2 ЕД/кг на инъекцию ниже рекомендуемой дозы препаратов инсулина, обладающих более продолжительным действием. Для сведения к минимуму риска гипогликемии владелец животного, получающего инсулинотера-пию, должен давать ему треть суточного рациона во время каждой инъекции препарата. Дальнейшую коррекцию дозы инсулина осуществляют на основании результатов определения концентрации глюкозы в крови (см. стр. 551 и 601). Одновременно контролируют концентрацию кетоновых тел в моче. При удовлетворительном контроле гликемии концентрация кетоновых тел в крови и моче понижается. Хотя время, необходимое для купирования кетонурии, сильно варьирует, у большинства собак и кошек кетоновые тела исчезают из мочи в течение 3-5 дней после начала введения кристаллического инсулина трижды в день. Однако у некоторых животных прекращение избыточной продукции кетоновых тел в печени происходит не ранее чем через несколько недель после начала терапии. Такая длительная кетонурия или ее рецидивы свидетельствуют о наличии сопутствующего заболевания, вызывающего инсулинорезистентность и/или гиперглюкагонемию.
Собак и кошек с сахарным диабетом и кетозом мы всегда госпитализируем, чтобы начать терапию ежедневными трехкратными инъекциями кристаллического инсулина в условиях стационара. После подбора дозы кристаллического инсулина, обеспечивающей приемлемый контроль уровня гликемии, мы возвращаем животное владельцу и даем ему указание придерживаться избранного режима терапии, особенно если кетонурия еще сохраняется. После ее устранения и при условии стабильного состояния животного мы предлагаем перейти на двукратное в течение суток введение инсулина с большей продолжительностью действия (см. гл. 11 и 12). Начальная доза такого препарата эмпирически выбирается равной дозе кристаллического инсулина, которую животное получает на момент замены, а в последующем она корректируется на основании реакции животного на новый препарат.
ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОАЦИДОЗОМ (ТАБЛ. 13-8)
Цель лечения комнатных животных с тяжелым ДКА состоит в том, чтобы (а) обеспечить его адекватным количеством инсулина для нормализации нарушенного промежуточного обмена, (б) восполнить потери воды и электролитов, (в) устранить ацидоз, (г) выявить факторы, вызвавшие данное заболевание, (д) при необходимости обеспечить животное углеводным субстратом. Адекватная терапия не преследует цель как можно быстрее нормализовать состояние больного животного. Чрез
мерно агрессивная терапия может вызвать столь же нежелательные изменения осмотического давления и биохимических параметров, как и сам болезнетворный процесс, а слишком быстрое изменение жизненно важных процессов может быть таким же или еще более вредным, чем отсутствие изменений. Успех терапии более вероятен при постепенной, например, в течение 36-48 часов нормализации нарушенных показателей.
Инфузионная терапия (рис. 13-13)
Инфузионная терапия является первым этапом лечения ДКА. Восполнение недостатка жидкости в организме и поддержание нормального водного баланса имеют первостепенное значение для сохранения адекватной работы сердца, нормального кровяного давления и кровоснабжения всех тканей. Особенно большое значение имеет улучшение почечного кровотока. Помимо общего благоприятного действия на обезвоженное животное, жидкостная терапия помогает устранить недостаточность общего натрия и калия в сыворотке, ослабить депрессивное действие инсулина на концентрацию калия и снизить уровень глюкозы в крови даже в отсутствие инъекций инсулина (см. табл. 13-7) . Введение жидкости усиливает экскрецию глюкозы благодаря повышению скорости клубочковой фильтрации и выделения мочи, а также подавляет секрецию диабетогенных гормонов, стимулирующих гипергликемию. Постепенное уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови в сочетании с заменой глюкозы натрием в ВКЖ позволяет свести к минимуму внутриклеточный транспорт воды под воздействием резкого снижения осмоляльности ВКЖ и тем самым предотвратить отек мозга (см. стр. 670). К сожалению, инфузионная терапия сама по себе не приводит к уменьшению концентрации ацетоацетата и бета-оксимасляной кислоты и не снижает тяжести метаболического ацидоза (Foster, McGarry, 1983; Lebovitz, 1995). В связи с этим сохраняется потребность в инсулине.
Состав и скорость введения жидкостей. Выбор жидкости для первоначального парентерального введения определяется состоянием электролитного баланса животного, концентрацией глюкозы в крови и осмоляльностью. За редким исключением, все собаки и кошки с ДКА испытывают острый дефицит общего натрия независимо от его концентрации в сыворотке (см. стр. 645). Считается, что избыточная экскреция натрия с мочой является следствием осмотического диуреза, индуцируемого гликозурией и кетонурией, а также недостаточностью инсулина. Инсулин усиливает реабсорбцию натрия в дистальном отделе почечного нефрона, а в отсутствие этого гормона происходит потеря натрия. Гиперглюкагонемия, рвота и диарея еще больше усиливают экскрецию натрия при ДКА.
Для первоначальной инфузии обычно используют 0,9%-ный (физиологический) раствор, содержа-
654
ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОАЦИДОЗ
ТАБЛИЦА 13-8. ПЕРВОНАЧАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СОБАК И КОШЕК С ТЯЖЕЛЫМ ДИАБЕТИЧЕСКИМ КЕТОАЦИДОЗОМ
Инфузионная терапия
Жидкость: сначала 0,9% физиологический раствор.
Скорость: сначала 60-100 мл/24 часа с последующей коррекцией по результатам оценки степени дегидратации, продукции мочи и устойчивой потери жидкости.
Заместительное введение калия: исходя из концентрации К+ в сыворотке крови; если она неизвестна, то сначала на каждый литр жидкости добавляют 40 мэкв КС1.
Заместительное введение фосфора: проводится, если концентрация фосфора в сыворотке крови <1,5 мг/100 мл или развивается гемолитическая анемия; исходная скорость внутривенной инфузии 0,01-0,03 ммоль/кг/час в составе бескальциевых жидкостей (например, 0,9% физиологического раствора).
Заместительное введение декстрозы: не показано, пока концентрация глюкозы в крови не приблизится к 250 мг/100 мл, после чего начинают инфузию 5% раствора декстрозы.
Терапия бикарбонатом
Показание: проводится, если концентрация бикарбоната в плазме крови < 12 мэкв/л или концентрация общего СО2 в венозной крови < 12 ммоль/л; если она неизвестна, то бикарбонат вводят только один раз после значительного ухудшения состояния животного.
Количество: мэкв НСО3’ = вес тела (кг) х 0,4 х (12 - концентрация НСО3‘ в сыворотке животного) х 0,5; если концентрации НСО3‘ или общего СО2 в крови животного неизвестны, то используют формулу (10 - концентрация НСО3‘) вместо (12 - концентрация НСО3)
Введение: бикарбонат добавляют в жидкости для внутривенной инфузии и вводят их на протяжении 6 часов; не допускается болюсная инфузия.
Повторное введение: проводится только в том случае, если концентрация бикарбоната в плазме крови через 6 часов после начала терапии остается ниже 12 мэкв/л
Инсулинотерапия
Препарат: кристаллический инсулин
Способ введения: Прерывистые в/м инъекции - начальная доза 0,2 Ед/кг в/м, затем 0,1 Ед/кг в/м каждый час до концентрации глюкозы в крови ~ 250 мг/100 мл, затем переход на п/к инъекции кристаллического инсулина каждые 6-8 часов. Внутривенная инфузия низких доз инсулина - начальная скорость 0,05-0,1 Ед/кг/час в 0,9% растворе NaCl (через отдельную инфузионную систему со шприцевым или инфузионным насосом) с последующей коррекцией скорости по результатам ежечасных измерений концентрации глюкозы в крови; затем переход на п/к инъекции кристаллического инсулина каждые 6-8 часов до концентрации глюкозы ~ 250 мг/100 мл.
Уменьшение дозы инсулина для в/м инъекций и в/в инфузии в течение первых 2-3 часов, если на момент установления диагноза у животного имела место гипокалиемия.
Цель: постепенное понижение концентрации глюкозы в крови, желательно со скоростью около 75 мг/100 мл/час до уровня менее 250 мг/100 мл.
Вспомогательная терапия
ДКА часто сопровождается панкреатитом; пероральная и агрессивная инфузионная терапия обычно не рекомендуется.
При ДКА нередки сопутствующие инфекции; обычно показано парентеральное введение антибиотиков с широким спектром действия.
В зависимости от природы сопутствующего заболевания может понадобиться дополнительная терапия.
Мониторинг состояния пациента
Сначала определение концентрации глюкозы в крови каждые 1-2 часа; затем коррекция инсулинотерапии и инфузия раствора декстрозы до концентрации глюкозы ~ 250 мг/100 мл.
Оценка состояния гидратации, дыхательной функции и частоты пульса каждые 2-4 часа; коррекция режима инфузионной терапии на основании полученных результатов.
Определение концентрации электролитов в сыворотке крови и общего СО2 в венозной крови каждые 6-12 часов; коррекция режима инфузионной терапии и введение бикарбоната на основании полученных результатов.
Ежедневное взвешивание, определение показателя гематокрита, температуры и кровяного давления.
Дополнительный мониторинг в зависимости от характера сопутствующего заболевания
щий необходимое количество калия, (если электролитный состав сыворотки не диктует необходимости введения иной жидкости) (рис. 13-14). Большинство собак и кошек с ДКА испытывают серьезный недостаток общего натрия, который наилучшим образом восполняется инфузией физиологического (0,9%-ного) раствора даже при осмоляльности более 390 мОсм/кг. В связи с низким содержанием натрия в организме животные не страдают даже при весьма
заметном увеличении осмоляльности несмотря на возможное значительное повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Осмоляльность сыворотки можно измерить непосредственно или рассчитать по формуле, приведенной на стр. 647. Если нет физиологического (0,9%-ного) раствора, используют другие заместительные растворы кристаллоидов, такие как стандартный рингеровский раствор, рин-геровский раствор, содержащий лактат, Plasma-
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
655
Рис. 13-13. Схема внутривенного введения жидкостей для лечения ДКА у собак и кошек.
Lyte 148 (Baxter Healthcare Corporation, США) или Normosol-R (Abbott Laboratories, США). Все эти растворы несколько отличаются по электролитному составу, но ни один не содержит столько натрия, сколько 0,9%-ный физиологический раствор (табл. 13-9).
Содержащий лактат рингеровский раствор обогащен лактатом, а растворы Plasma-Lyte и Normosol-R содержат ацетат. В процессе метаболизма лактат и ацетат превращаются в бикарбонат. Теоретические противопоказания к использованию растворов кристаллических веществ, содержащих лактат, основываются, главным образом, на опасении по
вышения его концентрации в сыворотках крови в результате инфузии. Лактат метаболизируется в печени теми же путями, что и кетоны, поэтому гипер-кетонемия угнетает его обмен. Инфузия содержащих лактат жидкостей приводит к увеличению его концентрации в кровяном русле, а поскольку лактат является отрицательно заряженным ионом, его выделение с мочой сопровождается дальнейшим усилением экскреции натрия и калия (Macintire, 1995). Тем не менее, наш опыт показывает, что применение содержащего лактат рингеровского раствора не оказывает выраженного негативного действия на профилактику осложнений или купирование ДКА
656 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
ТАБЛИЦА13-9. СОСТАВ ЭЛЕКТРОЛИТОВВ КОММЕРЧЕСКИХ ИНФУЗИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ
Жидкость	Na* (мэкв/л)	С1 (мэкв/л)	К* (мэкв/л)	Глюкоза (г/л)	Буфер* (мэкв/л)	Осмолярность (мОсм/л)
0,9% солевой раствор*	154	154	0	0	0	308
0,45% солевой раствор*	77	77	0	0	0	154
Стандартный рингеровский раствор*	147	156	4	0	0	310
Лактат-содержащий рингеровский раствор*	130	109	4	0	28 (Л)	273
Plasma-Lyte 148*	140	98	5	0	27(A) 23 (Г)	294
Normosol-R**	140	98	5	0	27(A) 23 (Г)	294
5% раствор декстрозы*	0	0	0	50	0	252
*) Используемые буферы: А - ацетат, Г - глюконат, Л - лактат.
+) производства Baxter Healthcare Corporation,США.
++) производства Abbot Laboratories, США.
у собак и кошек. Его можно использовать вместо физиологического раствора с целью сведения к минимуму нагрузки хлоридами у животных с гиперхлоремическим ацидозом, возникшим во время лечения ДКА.
Гипотонические жидкости (например, 0,45%-ный солевой раствор) редко используют для инфузии собакам или кошкам с ДКА даже при наличии тяжелой гиперосмоляльности. Они не обеспечивают ни поступления адекватного количества натрия для коррекции его недостаточности, ни восстановления нормального водного баланса или стабилизации кровяного давления. В отличие от этого, изотонические жидкости способствуют увеличению объема крови, усиливают тканевую перфузию и повышают СКФ (Lebovitz, 1995; Kitabchi, Wall, 1995). Быстрая инфузия гипотонической жидкости вызывает быстрое снижение осмоляльности ВКЖ, которое, в свою очередь, индуцирует переход воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство, что приводит к отеку мозга, нарушению психической деятельности и, в конце концов, к коме (см. стр. 670). Для устранения гиперосмоляльности лучше всего использовать изотонические жидкости и рациональную инсулинотерапию.
Скорость введения жидкостей. Объем и скорость первоначальной инфузии жидкости зависят от тяжести шока, тяжести дегидратации, потребности животного в под держивающей терапии, концентрации белков в плазме крови, наличия или отсутствия сердечного заболевания. Степень обезвоживания организма собаки или кошки с ДКА обычно составляет от 6 до 12%. Цель заместительного введения жидкости состоит в коррекции дегидратации на протяжении 24 часов и одновременно в удовлетворении общей потребности организма в жидкости и компенсации ее текущих потерь. Быстрая инфузия обычно не рекомендуется, если только животное не находится в состоянии шока. После выведения его из этого критического состояния следует уменьшить скорость инфузии для того, чтобы медленно, но стабильно устранить дисбаланс жидкости. Начальную скорость введения жидкости эмпирически выбирают таким образом, чтобы она в 1,5-2 раза
превышала скорость поддерживающей инфузионной терапии (т.е. 60-100 мл/кг/24 часа). В последующем ее корректируют на основании результатов частой оценки степени гидратации, продукции мочи, тяжести азотемии, устойчивого характера рвоты и диареи.
Мониторинг инфузионной терапии. Необходимо контролировать как скорость, так и эффект введения жидкости. Избыточная инфузионная терапия может привести к перенасыщению организма водой, отеку легких и другим формам локализации жидкости в «третьем пространстве» с вытекающими из этого серьезными последствиями. Результатом неадекватной инфузии жидкости может быть недостаточно интенсивная перфузия тканей на протяжении длительного периода, гипоксия, сохранение ранее возникшего панкреатита, устойчивая преренальная азотемия и, возможно, возникновение первичной почечной недостаточности. При оценке эффективности инфузионной терапии руководствуются как объективными, так и субъективными критериями. К числу последних относятся тревожное состояние животного, скорость пульса, степень увлажненности слизистых оболочек, время исчезновения белого пятна (после надавливания на кожу), пульсовое давление и кожный тургор. Эти показатели подлежат мониторингу, обязательна также частая аускультация легких и сердца. Для объективной оценки проводят серийные измерения артериального давления, как непосредственно, так и косвенно с использованием допплерографии, а также центрального венозного давления (ЦВД), продукции мочи, веса тела и осмоляльности сыворотки. ЦВД должно оставаться ниже 10 см Н2О. Кроме того, собаки и кошки в условиях голодания должны ежедневно терять от 0,5 до 1% веса.
У животных с тяжелым кетоацидозом очень важное значение имеет контроль продукции мочи. Индуцируемая сахарным диабетом гломерулярная микроангиопатия и/или гемодинамические эффекты кетоацидоза могут приводить к олигурической или анурической почечной недостаточности. Отсутствие образования мочи на протяжении нескольких часов после начала инфузионной терапии слу-
ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
657
Рис. 13-14. Калиевая терапия ДКА.
жит тревожным сигналом, который должен быть своевременно воспринят и служит основанием для принятия решительных мер. Если появились сомнения в способности животного нормально продуцировать мочу, в мочевой пузырь вводят катетер, соединенный с закрытой системой сбора жидкости. Пальпация мочевого пузыря не является точным методом оценки продукции мочи, важно обеспечить ее регулярный и более достоверный мониторинг. По истечении первой фазы инфузионной терапии продукция мочи должна быть не меньше 1,0 - 2,0 мл/кг веса тела в течение 1 часа. В случае ее очень слабой продукции необходимо убедиться
в проходимости мочевого катетера и оценить адекватность проводимой терапии (измерив, например, ЦВД и/или артериальное кровяное давление, либо проанализировав субъективные признаки избыточного или недостаточного количества жидкости в организме) . После этого предпринимают попытку нормализовать продукцию мочи, в частности, посредством введения диуретиков или инфузии дофамина (см. стр. 664).
Важным подспорьем инфузионной терапии служат частые (лучше всего через каждые 6-8 часов на протяжении ее начальной стадии) измерения концентрации натрия и калия в сыворотке, общего СО2
658 • ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ
в венозной крови или газовый анализ артериальной крови. Неотъемлемым компонентом инфузионной терапии является коррекция нарушенного баланса электролитов. Если после первых 6-8 часов терапии концентрация натрия составляет от 140 до 155 мэкв/л, инфузионную жидкость следует заменить на стандартный или содержащий лактат рингеров-ский раствор, содержание натрия в котором ниже, чем в обычном физиологическом растворе (см. табл. 13-9). Если же концентрация натрия в сыворотке падает ниже 140 мэкв/л, то животное должно получать обычный 0,9% физиологический раствор. При концентрации натрия более 155 мэкв/л производят инфузию 0,45%-ного солевого раствора или смесь физиологического раствора и 5%-ного раствора декстрозы в соотношении 50:50. Иногда замену одного инфузионного раствора другим приходится повторять несколько раз на протяжении первых 24 часов терапии.
Заместительное введение калия (см. рис. 13-14). Большинство собак и кошек с ДКА испытывают дефицит общего калия в организме, прежде всего из-за значительных потерь этого элемента вследствие осмотического диуреза, ассоциирующегося с гликозурией и кетонурией. Многие животные с ДКА имеют исходно нормальную или пониженную концентрацию калия в сыворотке (см. рис. 13-9, и стр. 645). У отдельных животных она может быть повышенной, низкой или нормальной в зависимости от продолжительности заболевания, состояния почечной функции или характера питания. Во время терапии ДКА концентрация калия в сыворотке понижается в результате регидратации (эффект разбавления), индуцируемого инсулином включения калия (вместе с глюкозой) в клетки, продолжающихся потерь мочи и коррекции ацидемии (перехода калия во ВнуКЖ). Собаки и кошки с гипокалиемией нуждаются в интенсивной заместительной терапии с целью восполнения недостаточности калия и предотвращения прогрессирования угрожающего жизни состояния после начала инсулинотерапии. Нормальный физиологический раствор не содержит калия, а в рингеровском растворе его концентрация составляет 4 мэкв/л, поэтому в эти жидкости следует внести дополнительное количество калия, особенно если его исходная концентрация в сыворотке была нормальной или пониженной. Однако в случаях олигурической почечной недостаточности калий следует вводить только после восстановления нормальной клубочковой фильтрации, увеличения продукции мочи и устранения гиперкалиемии.
В идеале, количество калия, необходимое для введения животным, определяется на основании результатов прямого измерения его концентрации в сыворотке (табл. 13-10). Если это невозможно, то на каждый литр инфузионной жидкости добавляют калий в количестве 40 мэкв/л (36 мэкв/л в ринге-ровский раствор). В дальнейшем количество калия корректируют на основании определения его кон-
ТАБЛИЦА 13-10. РУКОВОДСТВО ПО ЗАМЕСТИТЕЛЬНОМУ ВВЕДЕНИЮ КАЛИЯ В СОСТАВЕ ЖИДКОСТЕЙ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ
	СТАНДАРТНОЕ РУКОВОДСТВО	РУКОВОДСТВО ДЛЯ ДКА
Концентрация	Добавка К* на	Добавка К* на литр
К* (мэкв/л)	литр жидкости	ЖИДКОСТИ
>5,0	Выжидание	Выжидание
4,0-5,5	10	20-30
3,5-4,0	20	30-40
3,0-3,5	30	40-50
2,5-3,0	40	50-60
2,0-3,5	60	60-80
<2,0	80	80
Общее количество ежечасно вводимого калия не должно превышать 0,5 мэкв/кг
центрации в сыворотке, которое желательно проводить через каждые 6 или 8 часов, добиваясь нормализации уровня электролитов и общего состояния животного. Альтернативный подход состоит в периодическом использовании ЭКГ для выявления изменений, свидетельствующих о гиперкалиемии или гипокалиемии (см. табл. 13-7). Если до начала инфузионной терапии параллельно провести ЭКГ и измерить концентрацию калия в крови, то в ходе последующего наблюдения можно использовать ЭКГ в качестве недорогого и достаточно надежного способа выявления нежелательных изменений уровня калия.
Заместительное введение фосфата. В зависимости от продолжительности заболевания и состояния почечной функции концентрация фосфора в сыворотках собак и кошек может быть нормальной, повышенной или пониженной, но у большинства собак и кошек с ДКА до начала жидкостной терапии она находится в норме или понижена. В течение 24 часов после начала инфузии концентрация фосфора в сыворотке может упасть до очень низкого уров�