Автор: Фролова В.А. Дроздова Г.А. Казанская Т.А. Билибин Д.П. Демуров Е.А.
Теги: общая патология физиология
ISBN: 5-282-01971-Х
Год: 1999
Текст
ФРОЛОВ В.А., ДРОЗДОВА Г.А., КАЗАНСКАЯ ТЛ., БИЛИБИН Д.П., ДЕМУРОВ Е.А.
Патологическая физиология
Учебник
Под общей редакцией доктора медицинских наук, профессора В.А. Фролова
Издание второе, переработанное и дополненное
Рекомендован Департаментом научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерации для студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, врачей-интернов и аспирантов.
МОСКВА 1999
ББК 52.5
Ф91
Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А. Патологическая физиология. - М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999.-616 с.
Учебник «Патологическая физиология» написан коллективом авторов, преподавателей медицинского факультета Российского Университета дружбы народов, под руководством члена-корреспондента РАЕН, профессора В.А. Фролова. Наряду с подробным изложением общих механизмов возникновения и развития патологических процессов, принципиальных закономерностей появления заболеваний, в книге имеется целый ряд разделов, являющихся абсолютно новыми для учебника по патологической физиологии. Эго - разделы посвященные проблемам хронобиологии, наркомании, врожденных иммунодефицитных состояний и СПИДа. В первой части учебника (общая патологическая физиология) рассматриваются вопросы общей нозологии и типовые патологические процессы. Во второй части (частная патологическая физиология) освещены вопросы патофизиологии отдельных систем организма. Учебник иллюстрирован рисунками, схемами и графиками, в конце каждой главы даиы контрольные вопросы.
Учебник рассчитан на студентов и аспирантов медицинских, стоматологических и фармацевтических высших учебных заведений.
ISBN 5-282-01971-Х
© В.А. Фролов, Г.А. Дроздова, Т.А. Казанская, Д.П. Билибин, Е.А. Демуров, 1999.
ПРЕДИСЛОВИЕ
Предлагаемый вниманию читателей учебник «Патологическая физиология» является весьма приметным явлением в учебной литературе последнего десятилетня. Прежде всего, это определяется тем местом, которое занимает патологическая физиология в системе медицинских знаний. Патологическую физиологию не случайно называют «философией медицины». поскольку эта наука в значительной мере является мировоззренческой. Ее предмет общие механизмы возникновения и развития патологического процесса. Она изучает принципиальные закономерности возникновения заболевания и рассматривает изменения, происходящие в организме в ответ на действие чрезвычайного раздражителя, в их диалектическом единстве, когда патологические процессы при определенных условиях начинают играть защитную роль, и. наоборот, саногенетические механизмы могут превращаться в патогенетические, вызывая те или иные нарушения. Однако значение патологической физиологии для медицины не исчерпывается только ее ролью в формировании общих представлений о процессах пато- и саногенеза. Относясь к разделу фундаментальных медицинских наук, патологическая физиология в то же время представляет собой и клиническую дисциплину, поскольку предметом изучения «частной патофизиологии» являются механизмы развития заболеваний органов и систем, иначе говоря, патогенез отдельных болезней. Все сказанное определяет значимость патологической физиологии для формирования правильного врачебного мышления и свидетельствует
о том, что данный учебник может быть интересен и полезен не только для студентов, изучающих данную дисциплину, но и для клинических ординаторов, врачей-интернов, аспирантов, а также широкого круга врачей.
Примечательно, что учебник написан коллективом авторов, которые преподают патологическую физиологию в высших медицинских учебных заведениях более 30-ти лет. Они являются достойными продолжателями российской школы патологической физиологии, которая рассматривает человека как явление социально-биологическое, что и обуславливает закономерности течения целого ряда заболеваний, и прежде всего, тех, которые относятся к так называемым «болезням цивилизации». Одновременно с этим, все авторы являются крупными учеными в области патологической физиологии, работы которых достаточно известны в нашей стране. Именно проведение исследовательской работы позволяет авторам высказать собственную точку зрения на те или иные патологические процессы, аргументируя ее результатами собственных исследований. Это прежде всего относится к разделу «хронобиология», в разработку которого один из авторов учебника, профессор В.А. Фролов, внес большой научный вклад. Не менее важны и интересны разделы патология клетки, патофизиология сердца, которые также написаны во многом с использованием собственных материалов В. А. Фролова и ТА. Казанской.
Говоря о содержании учебника, хочется отметить две основные его стороны.
4
Первое, учебник написан в традиционном стиле с изложением материала в той последовательности, как он обычно изучается студентами. И второе, в книге имеется целый ряд разделов, которые являются абсолютно новыми для учебника по патологической физиологии. Это уже упоминавшийся хронобиологический раздел, ряд вопросов, связанных с наркоманиями, и, наконец, чрезвычайно актуальные, именно с точки зрения патогенеза и разработки патогенетической терапии, вопросы врожденных иммунодефицитных состояний и СПИДа. Фактически это первый учебник по патофизиологии, в котором приводятся новейшие материалы по этому разделу патологии.
Как ученому-реаниматологу, мне было приятно видеть, что и этот раздел патологии не обойден авторами вниманием.
Вопросы умирания и оживления, патогенез реанимационных осложнений изложены авторами достаточно полно, в соответствии с концепцией современной реаниматологии.
В заключение своего короткого предисловия я хотел бы несколько слов сказать о характерной черте коллектива авторов, возглавляемых профессором В.А. Фроловым, - умении рассматривать вопросы патогенеза с позиций целостного организма, охватывая при этом всю цепь реакций, вовлеченных в патологический процесс. Как бы ни прогрессировала в соответствии с требованиями клиники частная патофизиология, она всегда будет базироваться на изучении наиболее общих закономерностей развития заболеваний, пониманию которых в значительной степени будет способствовать и настоящий учебник.
Академик РАМН В.А. Неговский
ВВЕДЕНИЕ
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ
ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ
Патологическая физиология - это наука о причинах возникновения, механизмах развития и исходах патологических процессов, основным методом которой является эксперимент на животных. Другими словами, патологическая физиология - это экспериментальная медицина. Однако, обладая гораздо большими, чем клиника, возможностями исследовать функцию и структуру органов и тканей больного организма, не нарушая основного гиппокра-товского правила «NON NOCERE!»1, патофизиология изучает причины и механизмы развития болезней человека, занимая таким образом пограничное положение между теорией и клиникой.
В круг вопросов, изучаемых патологической физиологией, входят следующие.
Прежде всего патологическая физиология занимается вопросами этиологии, то есть изучением причин и условий возникновения патологических процессов. В этом плане она изучает прежде всего особенности чрезвычайных (патогенных) раздражителей, воздействующих на организм и способных вызвать в нем патологический процесс. Для того, чтобы раздражитель - механический, физический, химический, биологический, психогенный или социальный фактор - был способен вызвать заболевание, он должен стать неадекватным для организма, то есть превышающим возможности физиологической защиты. Эту неадекватность могут обуславливать следующие четыре особенности патогенного раздражителя (в отдельности или в комбинации).
1. Качественная неадекватность, связанная с качественными особенностями раздражителя, к которым у организмов в процессе эволюции не сформировалось защиты, например, к цианистым соединениям, всевозможным ядам биологической природы и т.д.
2. Количественная неадекватность, когда раздражитель воздействует на организм в таком количестве, что вызывает *
'Не повреди!» (лат).
патологический процесс. Например, небольшое количество тепла будет способствовать умеренному, полезному для организма согреванию тела, а большое его количество приведет к ожогу или тепловому удару.
Следует заметить, что различие между качественной и количественной неадекватностью является весьма относительным, что находится в соответствии с диалектическим законом перехода количества в качество. Действительно, адекватный в качественном отношении раздражитель при воздействии в больших количествах становится причиной заболевания. И, наоборот, совершенно неадекватный в качественном плане раздражитель в ничтожных количествах может не только не вызвать патологического процесса, но и стать лекарством.
3. Временная неадекватность, связанная с непривычным ритмом воздействия на организм вполне адекватного в качественном и количественном отношении раздражителя. Например, разный ритм введения животному чужеродного белка в одном случае вызывает развитие иммунитета (то есть состояния защиты от антигена), а в другом - приведет к возникновению аллергического процесса (то есть тяжелого патологического состояния).
4. Неадекватность, обусловленная индивидуальными особенностями организма. В качестве примера этой формы неадекватности можно привести реакцию различных людей на плоды цитрусовых деревьев: лимоны, апельсины, мандарины. Для одних - это вполне приемлемые продукты питания, а у других они вызывают сыпь, зуд, повышение температуры тела, отеки. Дело заключается в том, что в силу особенностей строения, функций, уровня обменных процессов организма и т.д. для одного индивидуума этот раздражитель является адекватным, а для другого - нет.
Индивидуальная неадекватность тесно связана с другой проблемой, которую изучает патологическая физиология - реактивностью организма, включающей всю совокупность присущих данному организму свойств, определяющую характер его ответной реакции на раздражитель.
6
ВВЕДЕНИЕ
Патологическая физиология изучает патогенез, то есть механизмы развития заболевания, и сапогснсз, то есть механизмы защиты от повреждающего агента, направленные на восстановление нарушенной этим агентом саморегуляции организма. Саногенез и патогенез представляют собой две стороны одного процесса и находятся в тесном единстве, взаимно переходя друг в друга. В основе этого перехода лежит закон диалектического единства и борьбы противоположностей.
Патологическая физиология исследует болезнь в целом, ее отдельные стадии, механизмы выздоровления, соотношение социальных и биологических факторов в болезни и намечает методы ее лечения.
Все вышеперечисленные вопросы входят в общую патофизиологию, которая наряду с ними изучает и так называемые типовые патологические процессы, к которым относятся расстройства местного кровообращения, воспаление, наиболее общие нарушения обмена веществ, аллергия и опухоли. Типовыми эти патологические процессы называются потому, что любое заболевание представляет собой либо один из этих процессов, либо их различные комбинации. Частная патологическая физиология изучает те же вопросы, но уже применительно к конкретным заболеваниям органов и систем.
Патологическая физиология для изучения указанных вопросов применяет методы исследования других наук: физиологические, биохимические, биофизические, морфологические. Но она имеет и свой собственный, присущий только ей метод: экспериментальное моделирование патологических процессов у животных, то есть создание в эксперименте модели болезни человека. Применение этого метода требует соблюдения определенных правил, что дает возможность максимально приблизить патологический процесс, который вызывается у животного, к болезни человека и разработать новые методы диагностики и лечения.
Во-первых, необходимо подобрать такой вид животного, у которого данный вид патологического процесса будет развиваться аналогично соответствующему заболеванию человека. Так, например, у
лягушки нельзя изучать развитие инфаркта миокарда, поскольку у нее пет коронарных сосудов, и, следовательно, некроз сердечной мышцы при повреждении миокарда будет развиваться совсем не так, как у человека, у которого возникновение инфаркта чаще всего связано с нарушением кровотока по коронарным артериям.
Во-вторых, этиологический (причинный) фактор, вызывающий патологический процесс у животного, должен инициировать динамику этого процесса, близкую к той, которая характерна для соответствующего заболевания человека. Например, широко используемая в экспериментальной кардиологии модель гемодинамической перегрузки сердца с помощью сужения восходящей аорты не является в полной степени адекватной аортальному стенозу у человека, поскольку у последнего процесс развивается постепенно, а у животного в эксперименте возникает одномоментно, что обуславливает различный порядок, характер и время включения в процесс пато- и саногепети-ческих механизмов.
В-третьих, моделируя тот или иной патологический процесс, необходимо учитывать сходство (или различие) метаболизма конкретного вида животных с таковым в организме человека. При несоблюдении этого условия можно получить модель патологического процесса, которая не будет соответствовать заболеванию, развивающемуся у человека, и, следовательно, ценность такого исследования будет невелика. В этом отношении имеется один поучительный пример. В 1913 г. Н.Н. Аничков и С. С. Халатов предложили вызывать у кроликов атеросклероз посредством длительного кормления их холестерином. У животных действительно развивался атеросклероз, и на этой модели были изучены многочисленные механизмы повреждения сосудистой стенки холестерином. Однако данная модель ничего не давала для изучения механизмов развития самого атеросклероза, потому что в отличие от человека у кроликов крайне низка активность ферментов, расщепляющих экзогенно вводимый холестерин.
В-четвертых, при моделировании патологического процесса в опытах на жи
ВВЕДЕНИЕ
7
вотных необходимо учитывать тот факт, что, как бы ни соблюдались условия воспроизведения патологического состояния, организм любого животного отличен от организма человека. Поэтому, прежде чем переносить данные эксперимента в клиническую практику, следует ставить одни и те же эксперименты на животных различных видов. То, что не зависит от видовых особенностей животного, одинаково проявится во всех случаях. Значит, вероятность идентичности наблюдаемых явлений и у человека будет достаточно велика.
В-пятых, проводя моделирование патологических процессов на животных, необходимо строго соблюдать правила гуманного обращения с ними: эксперименты, сопровождаемые болевым раздражением, проводить под наркозом, умерщвление животных осуществлять методами эвтаназии (безболезненной смерти без мучений).
ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ
ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ
Родоначальником применения экспериментального метода в медицинских исследованиях считают великого древнеримского врача Клавдия Галена (ок. 130 - ок. 200). Гален создал учение о болезни, которое использовалось врачами на протяжении почти полутора тысячелетий и было оставлено лишь в связи с дальнейшим развитием науки и получением новых клинических и жспериментальных данных. Гален сделал ряд точных анатомических описаний и первым стал ставить опыты на животных, з том числе - на обезьянах, которых называл «смешной копией человека».
В дальнейшем, на протяжении многих столетий эксперименты на животных, называемые в то время вивисекцией, то есть живосечением (анатомированием живого организма в целях изучения его строения), стави-:ись в основном с анатомическими целями, физиологические опыты и, тем более, экс-:ерименты в области патологии практичес-- и не проводились. Лишь в первой половине XVII в. английский хирург и анатом Уи--ям Гарвей (1578-1657) поставил фундамен-альный физиологический эксперимент на животных с целью доказательства ошибоч
ности утверждения Галена об образовании и движении в организме крови. Гален утверждал, что кровь образуется в тканях внутренних органов, притекает к сердцу, которое гонит ее в мышцы, где кровь полностью утилизируется. Движение крови по Галену осуществляется как по венам, так и по артериям одновременно: во время систолы сердца - от него к органам и тканям, а во время диастолы - от тканей и органов к сердцу.
Гарвей пересек крупную артерию и установил, что кровь вытекает из центрального ее конца; при пересечении вены кровотечение происходило из периферического конца вены, причем и в том и в другом случае вытекала вся кровь. Таким образом Гарвей установил ограниченность объема крови в организме, а также направление ее движения: от сердца -* по артериям, а к сердцу - по венам. В сочетании с анализом анатомических данных это дало Гарвею основание утверждать, что система кровообращения является замкнутой.
После опытов Гарвея физиологический эксперимент занял прочное место в биологии и медицине.
Первый эксперимент с целью моделирования патологического процесса был осуществлен в 1823 г. французским физиологом Франсуа Малсанди (1783-1855), который показал, что при перерезке у кролика тройничного нерва через несколько дней на роговице глаза, расположенного на стороне операции, появлялась язва, которая в течение нескольких дней увеличивалась в размерах и приводила к гибели глаза. Так были открыты трофические нервы, оказывающие влияние на обмен веществ в тканях.
Систематическое применение в медицине экспериментального метода связывают с именем ученика Мажанди, великого французского физиолога Клода Бернара (1813-1878), который в эксперименте выявил рад физиологических механизмов, регулирующих кровообращение, пищеварение, обмен веществ. Клод Бернар придавал эксперименту такое важное значение, что даже сформулировал следующее положение: «Врач-экспериментатор - есть врач будущего».
Но хотя экспериментальный метод и был широко внедрен в медицину во Франции, родиной патологической физиологии стала все же Россия.
8
ВВЕДЕНИЕ
В 1849 г. на медицинском факультете Московского университета была основана кафедра общей патологии, которую возглавил профессор Алексей Иванович Полунин (1820-1888). До этого времени преподавание общей патологии на медицинском факультете осуществлялось в курсе внутренних болезней, так что создание самостоятельной кафедры общей патологии было принципиально новым явлением. На ней преподавалась экспериментальная патология (патологическая физиология) и патологическая анатомия. Первые двадцать лет кафедра имела больше патологоанатомическую направленность, но уже в 1869 г. из нее выделалась кафедра патологической анатомии. А.И. Полунин, являвшийся крупным ученым-патологом, уделявшим в своих трудах много внимания изучению защитно-приспособительных сил организма, следующим образом сформулировал свой взгляд на тактику врача: «Врач, узнав, как природа излечивает болезни, только помогает ей».
В научных исследованиях А.И. Полунин больше тяготел к патологической анатомии, так что чисто патофизиологическими вопросами кафедра стала заниматься при ученике и преемнике А.И. Полунина профессоре Александре Богдановиче Фохте (1848-1930), который в 1891 г. основал при кафедре Институт общей и экспериментальной патологии, в дальнейшем превратившийся? в кафедру патологической физиологии медицинского факультета Московского университета. А.Б. Фохт был разносторонним исследователем и, хотя его основные научные интересы лежали в области патофизиологии сердца, тем не менее он занимался и другими вопросами. В частности, первым из русских ученых он обратил внимание на необходимость экспериментального изучения деятельности желез внутренней секреции. А.Б. Фохт отличался демократическими убеждениями и в 1911 г. он в числе ряда других прогрессивно настроенных профессоров Московского университета ушел в отставку в знак протеста против реакционной политики царского министра просвещения Кассо.
Крупнейшим отечественным патофизиологом является ученик И.М. Сеченова
профессор Виктор Васильевич Пашутин (1845-1901). В 1874 г. в Казани он возглавил кафедру общей патологии Казанского университета, придав ее деятельности патофизиологическую направленность, а в дальнейшее руководил кафедрой общей и экспериментальной патологии Военномедицинской академии в Санкт-Петербурге. В.В. Пашутин первым внедрил в медицину термин «патологическая физиология» и фактически основал ее как науку. Придавая большое значение общетеоретическим и методологическим вопросам, являясь автором фундаментальных научных трудов в области патологической физиологии, В.В. Пашутин считал патологическую физиологию «философией медицины». Он доказал авитаминозную природу цинги (явившись таким образом основоположником учения об авитаминозах), создал учение о кислородном голодании тканей (гипоксии); его классические опыты по изучению голодания до сих пор являются основой для исследования этого состояния. Он занимался изучением пищеварения, функций эндокринных желез. Перу В.В. Пашутина принадлежат первые руководства по общей и экспериментальной патологии для студентов.
Огромный вклад в патологическую физиологию был сделан Ильей Ильичем Мечниковым (1845-1916). И.И. Мечников был исключительно разносторонним ученым. Начало его научной деятельности относится к области зоологии, где им был разработан сравнительно-эволюционный метод исследования; далее он занимался вопросами иммунологии, микробиологии, геронтологии (основал этот раздел науки и дал ему название), философии, демографии. В патологии И.И. Мечников развил целый ряд направлений. Он открыл явление фагоцитоза, то есть процесс захвата и переваривания клетками организма чужеродных частиц, сформулировал эволюционно-приспособительную теорию воспалительной реакции, заложил основы клеточной теории иммунитета (за работы в этой области в 1909 г. И.И. Мечников был совместно с Паулем Эрлихом удостоен Нобелевской премии), открыл новый класс антител - цитотоксины, то есть антитела к чужеродным клеткам, создав тем самым основу теории аутоиммунных процессов. И.И.
ВВЕДЕНИЕ
9
Мечникову принадлежит поистине гениальное предвидение. В1892 г. он высказал предположение о том, что в фагоцитах есть ферментные носители - «цитазы», предвосхитив тем самым открытие лизосом. Лауреат Нобелевской премии бельгийский биохимик Де Дюв, открывший лизосомы, свою статью, опубликованную в 1970 г. и посвященную данной проблеме, назвал «От цитаз до лизо-сом», подчеркнув тем самым приоритет И.И. Мечникова в этом вопросе.
Наряду с напряженной научной работой И.И. Мечников активно занимался и преподавательской деятельностью. За передовые общественно-политические взгляды в Одесском (Новороссийском) университете его называли «красным профессором», и в период разгула реакции в 80-х годах прошлого столетия ученый вынужден был уйти из университета и покинуть Россию. В течение почти тридцати лет он жил и работал в Париже, являясь вице-директором Пастеровского института. Незадолго до смерти в своей книге об основоположниках современной медицины - Пастере, Листере и Кохе -И.И. Мечников выступил с горячим протестом против варварской и бессмысленной первой мировой войны.
И.И. Мечников являл собой образец научной принципиальности. В течение многих лет самым ярым противником его фагоцитарной теории был выдающийся немецкий микробиолог Роберт Кох, который на определенном этапе этого научного противостояния нередко весьма резко и нелестно отзывался о И.И. Мечникове и его теории. Тем не менее, когда И.И. Мечникова попросили поддержать представление на Нобелевскую премию Ф. Шау-динна, открывшего бледную спирохету -возбудителя сифилиса, И.И. Мечников дал следующий ответ: «Хотя я высоко ценю работы Шаудинна, но мне невозможно выполнить Ваше пожелание о предложении его моим кандидатом на Нобелевскую премию, так как я уже много лет выступаю за Коха. Пока Кох не получает никакой премии, я принципиально не буду рекомендовать никакого другого исследователя, так как по моему мнению, по своим заслугам перед медициной Кох далеко превосходит всех своих конкурентов».
Гавриил Петрович Сахаров (1873-1953) возглавлял кафедру общей патологии (а затем - патологической физиологии) медицинского факультета Московского университета с 1914 по 1929 гг. Г.П. Сахаров открыл явление сывороточной анафилаксии, показав тем самым, что аллергические реакции возникают по отношению к любым чужеродным для организма белкам, а не только к токсическим, как это считалось после исследований Рише, Портье и Герикура, впервые смоделировавших анафилактический шок (1902); описал изменения в тканях при местном аллергическом воспалении (феномен Артю-са-Сахарова). Им написан фундаментальный труд «Значение возраста в борьбе организма с инфекцией»* в котором показано, что сопротивляемость организма возбудителям инфекционных заболеваний во многом определяется характеристиками возрастной реактивности. Придавая большое значение философским проблемам биологии и медицины, Г.П. Сахаров опубликовал книгу «Методология патологии», в которой подробно разобрал ряд важных общетеоретических вопросов.
Одним из крупнейших украинских (советских) патофизиологов был Александр Александрович Богомолец (1881-1946), создавший учение о физиологической системе соединительной ткани, которой прежде отводилась в основном опорная функция -каркаса органов. А.А. Богомолец показал, что соединительная ткань является одной из самых активных тканей в организме, принимая участие во многих физиологических и патологических процессах. Он предложил антиретикулярную цитотоксическую сыворотку для стимуляции деятельности соединительной ткани. Им подробно изучены механизмы развития анафилактического и гемотрансфузионного шока и создана так называемая коллоидоклазичес-кая теория шоковых состояний, в которой главная роль отводится изменениям физико-химического состояния коллоидов тканей и блокаде внутриклеточного комплемента. Большой вклад внес А.А. Богомолец в изучение проблемы долголетия.
Для развития отечественной патологической физиологии А.А. Богомолец сделал
10
ВВЕДЕНИЕ
более, чем кто-либо другой. В 1923 г. по инициативе А.А. Богомольца и С.С. Хала-това кафедры общей патологии медицинских факультетов университетов были переименованы в кафедры патологической физиологии, и именно с этого времени патологическая физиология существует как самостоятельная учебная и научная дисциплина.
Крупным патофизиологом был Семен Сергеевич Халатов (1834-1951), который с 1929 по 1947 гт. возглавлял кафедру патологической физиологии 1 Московского медицинского института. Он работал в области изучения механизма развития атеросклеротического процесса и показал важнейшую роль холестерина в развитии этого заболевания. По инициативе С.С. Халатова и его ученика профессора Сергея Ионовича Чечулина (1894-1937) в 1933 г. в 1 Московском медицинском институте была создана Центральная научно-исследовательская лаборатория (ЦНИЛ) с целью предоставить клиницистам возможность в содружестве с патофизиологами проводить изучение тех или иных заболеваний в эксперименте. Идея создания этой лаборатории была горячо поддержана И.П. Павловым, Н.Н. Бурденко, М.П. Кончаловским, П.А. Герценом и радом других крупнейших ученых-медиков. В начале ЦНИЛ была создана при кафедре патологической физиологии и возглавлялась патофизиологом, профессором С.И. Чечулиным, известным своими трудами в области патофизиологии пищеварения, а также тем, что совместно с С.С. Брюхоненко он впервые в мире добился длительной работы изолированных органов, в том числе - и изолированной головы собаки, сконструировал (также в соавторстве с С.С. Брюхоненко) первый в мире аппарат искусственного кровообращения. Вскоре ЦНИЛ выделилась в самостоятельную структурную единицу. В настоящее время ЦНИЛ-ы существуют в большинстве медицинских высших учебных заведений.
Большой вклад в патологическую физиологию был внесен Алексеем Дмитриевичем Сперанским (1888-1961), учеником И.П. Павлова. Он занимался изучением роли нервной системы в патологии, доказав, в частности, обязательное участие нервного компонента в любой патологической реакции. Отсюда А.Д. Сперанский сделал вывод о том, что нервная система «организу
ет» патологический процесс. После классических работ И.П. Павлова (идеи которого были впоследствии извращены в результате совместной, так называемой «павловской» сессии АН СССР и АМН СССР в 1950 г.) в советской науке сформировалось одностороннее представление о том, что нервная система выполняет исключительно адаптационно-приспособительную функцию и, следовательно, ответственна за сопротивление патологическому процессу. Но А Д. Сперанский убедительно показал, что поврежденная нервная система может посылать неадекватные эфферентные импульсы и, тем самым, либо усилить, либо даже вызвать развитие патологических реакций. Таким образом, А.Д. Сперанский впервые поставил вопрос о роли нервной системы в развитии патологических процессов. Он обратил внимание на то, что многие из этих реакций носят неспецифический характер, то есть не зависят от качественных особенностей причинного фактора. Так практически одновременно с Гансом Селье А.Д. Сперанский заложил основы учения о типовых патологических реакциях, о чем говорится в его книгах: «Нервная система в патологии» (1930) и «Элементы построения теории медицины» (1935).
В течение 31 года (1947-1978) кафедру патологической физиологии 1 Московского медицинского института (ныне - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова) возглавлял профессор Стефан Макарович Павленко (1900-1981). Он заложил основу учения о реактивности организма, создал теории саногенеза и предбо-лезни. С.М. Павленко был организатором Московского и Всесоюзного обществ патофизиологов и первым председателем Всесоюзного (ныне Российского общества).
Патофизиологические основы нарушений микроциркуляции и связанных с ними воспаления и расстройств местного кровообращения разработал профессор Алексей Михайлович Чернух (1916-1982) который, кроме научного, внес большой организационный вклад в развитие патофизиологической науки. Он длительное время возглавлял Всесоюзное общество патофизиологов, был вице-президентом АМН*СССР, организатором первых международных патофизиологических конгрессов.
ВВЕДЕНИЕ
11
Создателем одного из важнейших направлений в патофизиологии был академик АМН СССР и АН УССР Николай Николаевич Сиротинин (1896-1977), заложивший основы учения о гипоксии (кислородном голодании организма) и об адаптации к ней.
Академики АМН СССР Иоаким Романович Петров (1893-1970), Виктор Константинович Кулагин (1923-1981) и их ученики создали новое направление в изучении патофизиологии шоковых состояний. Академик АМН СССР Николай Александрович Федоров (1904-1983) провел ряд основополагающих исследований по изучению ожоговой болезни и гемотрансфузионных осложнений. Академик АМН СССР Петр Дмитриевич Горизонтов (1902-1987) одним из первых начал исследовать патогенез лучевой болезни и явился родоначальником радиационной патофизиологии, в которую значительный вклад внес также академик РАМН Борис Борисович Мороз (род. в 1930). Академик РАМН Андрей Дмитриевич Адо (1909-1997) и его школа создали новое направление в изучении аллергических процессов. А.Д.Адо заложил основы аллергологии, как самостоятельной науки, создал первую в стране аллергологическую лабораторию, решающую ряд важных теоретических и практических вопросов.
Особо необходимо сказать о трудах академика РАМН Владимира Александровича
Неговского (род. в 1909), заслуженно считающегося основоположником реаниматологии. Еще в годы Великой Отечественной войны в полевых условиях был применен разработанный им и его сотрудниками в эксперименте метод оживления организма, спасший жизнь многим тяжело раненым воинам. В дальнейшем В.А. Неговский разработал патофизиологические основы реанимации организма, находящегося в состоянии клинической смерти, создал учение о постре-анимациониой болезни. В его лаборатории профессором Н.Л. Гурвичем был создан первый промышленный образец дефибриллятора, позволяющего выводить сердце из состояния дискоординированного сокращения его волокон - смертельного нарушения сердечного ритма. В.А. Неговский основал сначала лабораторию, а затем Институт общей реаниматологии АМН СССР (теперь -Институт общей реаниматологии РАМН).
Крупные работы в области патологии нервной деятельности, а также в проблеме формирования и функционирования патологических систем принадлежат академику РАМН Георгию Николаевичу Крыжа-новскому (род. в 1922). В значительной степени благодаря его усилиям в мае 1991 г. было создано Международное общество патофизиологов. Г.Й. Крыжановский был избран его первым председателем.
Таковы основные этапы развития отечественной патофизиологической науки.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое патологическая физиология?
2. Какими особенностями должен обладать раздражитель, чтобы стать патогенным?
3. Каковы необходимые условия экспериментального моделирования патологических процессов?
4. Каковы основные вехи развития экспериментальной медицины в древние и средние века?
5. Как развивалась патологическая физиология в XIX в.?
6. Как создавалась и развивалась российская патофизиологическая школа?
7. Что дала науке советская школа патофизиологов?
П ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
2. РЕАКТИВНОСТЬ
3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
И РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
5. ВОСПАЛЕНИЕ
ШШ ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИИ
, КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
10. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИИ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
13. ГИПОКСИЯ
W ИММУНОПАТОЛОГИЯ
14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
15. АЛЛЕРГИЯ
V ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
16. ОПУХОЛИ
7П ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИИ
17. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ
18. СТРЕСС (АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ)
19. ШОК, КОЛЛАПС, КОМА
20. УМИРАНИЕ И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА
ТПП ХРОНОПАТОЛОГИЯ
21. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ
ОБЩИЕ
ВОПРОСЫ
«Патология не только расстройство, не только нарушение нормально существующих связей, но создание новых отношений, которых не знает физиология».
А.Д. Сперанский. Элементы построения теории медицины. М-Л., 1935. С.328.
ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
ПОНЯТИЕ О ЗДОРОВЬЕ
Определение болезни невозможно дать без четкого представления о ее антиподе - здоровье, а последнее понятие не относится к числу точно детерминированных. Наиболее употребительным является определение, записанное в Уставе Всемирной организации здравоохранения: «Здоровье — это состояние полного морального и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или физических дефектов.» В этом определении ценным является то, что оно учитывает не только биологический, но и социальный фактор. Однако формулировка, касающаяся «полного социального и морального благополучия», несколько расплывчата, поскольку не содержит достаточно четких критериев этого «благополучия» и, более того, объединяет в себе некоторые черты, присущие не только отдельной личности, но и целым контингентам населения. Но несмотря на то, что контингент (коллектив) состоит из отдельных особей, его нельзя характеризовать просто суммой признаков, присущих этим личностям, так как он является системой, наделенной рядом новых качеств.
Поэтому следует различать здоровье определенных контингентов (население отдельных стран, различные социальные группы и т.д.), где на первый план выступают социальные факторы и социальные критерии, и здоровье отдельной личности, где оцениваются только биологические моменты. С таких позиций можно сказать, что для характеристики здоровья отдельных контингентов выработаны четкие объективные критерии, позволяющие говорить о здоровье населения (рождаемость, средняя продолжительность жизни, смертность, детская смертность и т.д.). Но совершенно очевидно, что эти понятия имеют отношение не к патофизиологии, а к социальной гигиене. Патологическая физиология занимается изучением конкретного организма, в связи с чем и необходимо остановиться на понятии здоровья отдельного человека.
Однако в этом отношении имеется известная сложность, заключающаяся в от
сутствии четких критериев понятия «здоровый человек». Рассмотрим это положение на следующих двух примерах.
На рис. 1 приведены данные обследования тысячи лиц, отнесенных к категории «практически здоровых». У каждого из них определялось сто показателей, характеризующих функции различных органов и систем. Как видно из графика, при оценке здоровья по одному показателю 95% обследуемых попадали в группу здоровых людей, при оценке по десяти показателям здоровых было уже только 60%, а при учете всех ста тестов в категорию здоровых попало лишь 0.6% обследуемых.
Диаграмма, представленная на рис. 2, отражает различия коэффициента энергетической эффективности митохондрий левого желудочка сердца (КЭЭМмх) у трех групп кроликов: аборигенов Москвы (200 метров над уровнем моря), Бишкека (700 метров над уровнем моря) и Иссык-Кульского плоскогорья (1700 метров над уровнем моря). Как видно из диаграммы, различие между этими экспериментальными группами значительно. При этом надо учитывать, что сравнивался показатель для трех групп животных, которые относятся к «норме». Поскольку это - аборигены, значит для них среда обитания является естественной, и какие бы-то ни было особенности этой среды не будут для животных чрезвычайными в связи с тем, что к ним в процессе эволюции выработались надежные приспособительные механизмы, позволяющие популяции оптимально существовать. Таким образом, речь идет о трех разных «нормах». Диапазон колебаний показателей в пределах этих трех «норм» весьма широк: коэффициент энергетической эффективности митохондрий левого желудочка у аборигенов Иссык-Кульского плоскогорья превышает аналогичный показатель у аборигенов Москвы в 3.5 раза.
Сравнение этого же показателя у аборигенов Москвы и Бишкека в различные сезоны (рис. 3) показало, что коэффициент энергетической эффективности одной митохондрии у аборигенов Москвы
18
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЕ
летом по сравнению с весной выше более чем в три раза, а у аборигенов Бишкека, наоборот, в 2 раза ниже.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что под влиянием многочисленных факторов внешней среды, воздействующих на организм, один или несколько показателей его функций всегда могут выйти за пределы физиологической нормы, но это не обязательно должно означать, что данный организм болен, если его адаптация к окружающей среде (а значит, и состояние полного благополучия) остается ненарушенной. Исходя из этих рассуждений, можно следующим образом сформулировать определение понятия «здоровье».
Здоровье — это состояние оптимальной адаптации организма к окружающей'среде (для человека — и к среде социальной).
Данное определение в качестве основного критерия выдвигает понятие приспособления организма к окружающей среде и оптимальное выполнение им биологических и социальных функций.
ПОНЯТИЕ О БОЛЕЗНИ
Споры об определении понятия «болезнь» не прекращаются и по сей день; до
сих пор имеет место даже такое крайнее представление, согласно которому нет болезни, а есть крайняя степень нормы (И.В. Давыдовский). Однако большинстве ученых (и не только медиков, но и философов) сходится на том, что болезнь представляет собой отличное от здоровья состояние организма, характеризующееся новыми качественными особенностями. В связи с этим представляет интерес определение понятия «болезнь», сформулированное С.М. Павленко:
Болезнь - это качественно новое состояние организма, возникающее при воздействии на него патогенного раздражителя, проявляющееся в нарушении равновесия организма с окружающей средой (для человека -и со средой социальной) и приводящее к снижению его работоспособности.
В этом определении следует обратить внимание на следующие моменты.
Болезнь - качественно новое состояние организма. Эго означает, что в динамике болезни формируются реакции, которые в нормальном, здоровом организме отсутствуют, или же имеющие место и в здоровом организме реакции приобретают новые качественные особенности. Например, для здорового организма не характерна такая реакция, как воспаление. Она появляется только в том случае, если на организм воз
Рис. 1.
Уменьшение количеств; «практически здоровых» лиц по мере увеличения числа регистрируемых у них показателей (см.; Р. Уильямс. Биохимическая индивидуальность. М., 1960).
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
19
действовал патогенный агент, который повредил организм и вызвал в ответ защитную воспалительную реакцию. С другой стороны, в нормальном организме происходит развитие иммунных процессов, которые представляют собой защитный барьер против микробов. Однако, если патогенный микроорганизм преодолел этот барьер и проник во внутреннюю среду организма, происходят существенные изменения характера иммунных реакций (например, вырабатываются специфические антитела к возбудителю, которых в нормальном организме нет). Таким образом, болезнь - это не только ослабление или усиление функционирующих в норме механизмов, но новое качественное состояние организма.
Болезнь возникает при воздействии на организм патогенного раздражителя. Для того, чтобы вызвать болезнь, раздражитель должен быть патогенным, неадекватным для организма (критерии неадекват-, ности раздражителя описаны выше). Физиологический раздражитель вызывает в ответ развитие физиологических реакций, не выходящих за пределы нормальной рефляции функций, и только патологический, неадекватный раздражитель способен вызвать болезнь.
Болезнь проявляется в нарушении равновесия организма с окружающей средой. В -той части определение болезни пересекается с определением здоровья. Как уже поминалось, последнее - это состояние птимальной адаптации организма к ок-
Рис. 2.
Величина КЭЭМмх у интактных кроликов -аборигенов Москвы (J), Бишкека (2) и Иссык-Кульского плоскогорья (3).
ружающей среде, а болезнь - нарушение этой оптимальной адаптации.
Болезнь приводит к снижению работоспособности организма. Эта часть определения понятия «болезнь» является наименее точной, поскольку нет четких критериев понятия «работоспособность». Но в целом здесь правильно отражается особенность явления: в состоянии болезни, при нарушении адаптации к окружающей среде, организм снижает уровень функци
весна
лето
Рис. 3.
Сезонная динамика
КЭЭМмх У интактных кроликов - аборигенов Москвы (1) и Бишкека (2).
20
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЬ
онирования, оберегая себя от перегрузок, которые могут усугубить состояние болезни. Однако применительно к человеку эта часть определения не всегда соответствует истине, т.к. не учитывает индивидуальных особенностей человека. Известно, например, что Луи Пастер свои основные работы (в том числе - создание противосибиреязвенной и антирабической вакцины) выполнил после перенесенного кровоизлияния в мозг, которое сделало его инвалидом. Но данный пример скорее представляет исключение, нежели правило, согласно которому болезнь все же сказывается на работоспособности организма отрицательно.
Несмотря на четкую характеристику болезни, содержащуюся в рассматриваемом определении, оно все же недостаточно полно отражает суть изменений, происходящих в больном организме. В связи с этим рассмотрим еще один пример.
В хронобиологическом исследовании, в котором изучались различные показатели деятельности сердца у нормальных кроликов весной, летом, осенью и зимой в течение трех суток в каждом сезоне1, на большом экспериментальном материале был установлен на первый взгляд парадоксальный факт отсутствия у интактных животных корреляции между объемом митохондрий кардиомиоцита и показателями, характеризующими сократительную функцию сердца, хотя общеизвестно, что при набухании митохондрий вследствие развертывания их крист и увеличения энергообразующей поверхности усиливается выработка энергии, что должно повести и к возрастанию сократительной силы сердца.
Однако при различных патологических состояниях или при воздействии чрезвычайных факторов, каковым, в частности, явилась в указанных экспериментах мощная геомагнитная буря, разразившаяся 22 сентября 1984 г., отмечалось появление сильной достоверной положительной корреляционной связи между объемом митохондрий и показателями контрактильной активности сердца. Анализ ряда
1 В.А. Фролов, В.П. Пухлянко. Морфология митохондрий кардиомиоцита в норме и патологии. - М.. Изд. УДН, 1989.
патологических процессов также показал, что лишь в условиях патологии происходит достаточно жесткая синхронизации различных функций сердечной мышцы.
По-видимому, в норме непосредственной зависимости уровня сократительной силы сердца от величины митохондрий и не должно быть. Всякая система, которая в короткие сроки способна адаптироваться к меняющимся условиям окружающей среды, должна иметь достаточно большое количество степеней свободы, поскольку узкие границы потенциальных вариаций подразумевают однозначные реакции, что не дает возможностей для полноценной тонкой адаптации. С этим, вероятно, также связан и чрезвычайно широкий диапазон колебаний объема и количества митохондрий нормального кардиомиоцита как в течение суток, так и на протяжении сезонов и всего года в целом. Только наличие столь широких границ энергетического обеспечения позволяет сердцу осуществлять оптимальную реальную сократительную функцию и иметь ее необходимые резервы в точном соответствии с потребностями организма на том или ином уровне гемодинамики. Другими словами, трофика миокарда не может быть достаточно лабильной без обширного диапазона ее возможных колебаний.
Лишь в условиях патологии, когда сердце, находясь в состоянии своеобразного «тремора», исчерпает все имеющиеся у него степени свободы и придет в состояние готовности лишь к одной единственной реакции, обусловленной конкретными условиями данного патологического процесса, должна произойти строгая синхронизация сократительной функции миокарда с уровнем его энергетической? обеспечения. Однако сформированная таким путем достаточно жесткая функциональная система будет и быстрее «ломаться». Говоря более широко, патология тем и отличается от нормы, что биологическая система, израсходовав все возможности жестко не запрограммированных колебаний, начинает функционировать узконаправленно, максимально мобилизуясь для достижения необходимого эффекта но это приводит к быстрому исчерпании: резервных возможностей организма, пе
ГЛАВА 1 ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
21
ренапряжению и возможному полому механизмов саногенеза.
Этот частный пример позволяет прийти к общему заключению о том, что различие между нормой и патологией (здоровьем и болезнью) заключается в объеме возможностей организма к адаптации. Уменьшение этого объема делает организм менее адаптируемым к меняющимся условиям, а, следовательно, более уязвимым к патогенному фактору. Таким образом, несколько уточняя положение Карла Маркса о том, что «болезнь есть стесненная в своей свободе жизнь», можно так сформулировать определение болезни.
Болезнь—это стесненная в своей адаптации жизнь. Учитывая, что снижение способности к адаптации связано прежде всего с тем. что организм вследствие возникающих в нем «поломов» начинает либо получать недостаточное количество информации, либо неполноценно ее обрабатывать и использовать, можно данное определение сформулировать более конкретно.
Болезнь - это стесненная в своей информации жизнь.
ПАТОГЕНЕЗ
Под патогенезом (от греч. pathos - страдание, болезнь и genesis - происхождение) понимаются механизмы развития заболевания. Каждое заболевание имеет свой патогенез, зависящий как от особенностей этиологического (причинного) фактора, так и от реактивности заболевшего организма. Однако при всем разнообразии патогенетических механизмов, связанном с огромным количеством болезней и индивидуальных особенностей живых существ, есть ряд особенностей патогенеза, присущих любым болезням. Наиболее важными являются две следующие закономерности.
1. Типовые реакции. На организм в течение его жизни действует поистине бесчисленное количество физиологических и патогенных раздражителей. Вряд ли было бы правильным полагать, что в процессе эволюции возникли и закрепились ответные реакции на каждый из этих факторов.
По-видимому, на протяжении длительного времени выработалось относительно небольшое количество ответных реакций, затрагивающих такие основные стороны жизнедеятельности, как процессы синтеза, выработки энергии, воспроизводства и ответа на раздражение, а качественные особенности патологического процесса (болезни) определяются количеством, временем и порядком включения в процесс этих неспецифических (типовых) способов реагирования. (Подобно тому, как с помощью ограниченного количества букв, входящих в алфавит, можно написать и детскую песенку, и научный труд, и многотомный роман).
Опыт, накопленный медициной, свидетельствует в пользу такого подхода к проблеме. Наиболее ярким примером в этом отношении является описанное Гансом Се-лье состояние стресса, которое возникает при воздействии на организм любого чрезвычайного фактора и заключается в активации гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы, приводящей к изменению гормонального статуса организма и формированию состояния адаптации к данному фактору.
Если рассмотреть различные уровни реагирования организма на раздражитель, то можно сказать, что на клеточном уровне любая ответная реакция является неспецифической, поскольку круг функций клетки ограничен и практически одинаков в клетках любого типа, кроме отдельных, специфичных для конкретной клетки особенностей (секреторная, сократительная и др.). На уровне органа ответная реакция становится специфической, поскольку каждый орган обладает присущей только ему специфической функцией, нарушение которой также будет специфичной. На уровне системы специфика ответа вновь ослабевает, оставаясь лишь в той степени, в которой эта специфика присуща системе в целом (например, любое повреждение сердца приводит в конечном итоге к нарушению его насосной функции и к развитию недостаточности кровообращения). И, наконец, на уровне организма, в связи с его индивидуальной реактивностью, ответная реакция вновь обретает полноценную специфику.
22
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Соответственно этим уровням и обусловленного ими сочетания специфического и неспецифического следует строить и схему лечения соответствующего патологического процесса.
2. Формирование патологических систем. В своем основополагающем труде «Целлюлярная патология» Рудольф Вирхов утверждал, что организм представляет собой «клеточное государство», каждый элемент которого (клетка) самостоятелен и подчиняется в первую очередь тем закономерностям, которые в этом элементе сформировались.
Наверное, на том этапе развития науки, на котором Вирхов написал свою книгу, такое представление методически было логичным, поскольку позволяло детально изучать структуру и функцию клеток при том иди ином заболевании, не отвлекаясь на исследование регуляторных механизмов, то есть не усложняя задачу. (Подобно тому, как И.П. Павлов в период создания своего учения об условных рефлексах исходил из постулата, согласно которому животные не мыслят, - так было проще и методически более четко исследовать именно условно-рефлекторную деятельность).
Однако и теория, и практика биологии и медицины вскоре потребовали отойти от вирховского представления о независимости клеток друг от друга и от организма в целом. Этот поворот и положил начало созданию теории функциональных систем. Уолтер Эшби в своем труде «Конструкция мозга»2 предложил анализировать деятельность мозга (вообще живого организма) с точки зрения подхода к нему, как к системе, то есть к определенному функциональному объединению элементов, которые в силу самого своего объединения приобретают новые свойства. На этом основании была предложена «формула» функциональной системы:
1 + 1 = 2 + п,
где п - новое качество.
У. Эшби сформулировал ряд законов системологии, утверждая, в частности, что любая система стремится к гомео
2 У. Эшби. Конструкция мозга. - М.: Наука, 1964.
стазу, то есть к состоянию уравновешивания с окружающей средой. Он писал: «Адаптация означает удерживание существенных переменных в физиологических пределах... Адаптивное поведение эквивалентно поведению стабильной системы, область стабильности которой совпадает с той областью фазового пространства, в которой все существенные переменные не выходят за пределы нормы». Таким образом, У. Эшби определил главную задачу любой функциональной системы как адаптацию к меняющимся условиям существования, направленную на то, чтобы эта система всегда находилась бы в пределах физиологической регуляции функций. Справедливости ради следует указать, что задолго до Эшби этот принцип сформулировал И.П. Павлов, который в своей работе «Условный рефлекс»3 писал: «Животный организм как система существует среди окружающей природы только благодаря непрерывному уравновешиванию этой системы с внешней средой».
В дальнейшем понятие о физиологических функциональных системах подробно разработал 77.К. Анохин. В книге «Очерки по физиологии функциональных систем»4 он следующим образом сформулировал определение понятия «система»: «Системой можно называть только такой комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействия и взаимоотношения принимают характер взаимодействия компонентов на получение фокусированного полезного результата».
Таким образом, можно сказать, что смысл любой физиологической системы заключается в уравновешивании организма с окружающей средой, что ведет к сохранению постоянства внутренней среды организма. Другими словами, физиологическая система должна поддерживать состояние гомеостаза.
Наряду с учением о физиологических функциональных системах рассматривается и проблема патологических систем. Первым, кто ориентировочно очертил это
3 И.П. Павлов. Условный рефлекс. Избранные труды. - М.: Медгиз, 1952.
4 П. К. Анохин. Очерки по физиологии функциональных систем. М„ 1975.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
23
понятие, был А.Д. Сперанский. Он работал в области нейрофизиологии, и все его выводы и определения касаются в основном роли нервных влияний в развитии патологического процесса. Однако основные результаты его работ дают основание для определения понятия «патологическая система». В своем основном труде «Элементы построения теории медицины»5, анализируя механизмы развития сифилитического процесса и роль нервного фактора в развитии данного заболевания, А.Д. Сперанский писал: «Спирохета раздражает организм не только как антиген. Реакция, которую она вызывает, не имеет никакого отношения к реакциям иммунитета. Входя в интимное общение с нервными приборами, она делается специфическим нервным раздражителем, поворачивает ручку того, уже знакомого нам страшного механизма, который в дальнейшем будет работать, как часы, и шаг за шагом развернет процесс по всему организму». И далее, делая уже более общие выводы на основании анализа механизмов развития ряда патологических процессов: «Вторгаясь в систему извне, посторонний агент вызывает реакцию среди элементов, которые ни в один момент своей жизни не являются самостоятельными. Каждый из них включается в состав разнообразных, но постоянных рабочих комбинаций, как и эти последние сочетаются друг с другом системными связями. Физиологические раздражения приводят в действие определенные механизмы и на определенный срок. Далее процесс затухает или автоматически переносится в другую область, ибо порядок включения новых звеньев уже предопределен в самой работе. Очень близкие отношения имеем мы и в патологии». А.Д. Сперанский создал учение о так называемой нервной сети, внутри которой в условиях патологии развиваются процессы, имеющие циклическое (или каскадное) течение, причем эта сеть способна к сохранению так называемых сле-оовых реакций. Суть последних можно пояснить на следующем примере, кото
5 А.Д. Сперанский. Элементы построения -еории медицины. - М-Л.: Медгиз, 1935.
рый им был получен в экспериментах. У собаки вызывали не смертельный столбнячный процесс путем введения относительно небольших количеств столбнячного токсина, в результате чего у животного развивался нерезко выраженный тетанический процесс с судорогами умеренной интенсивности. После выздоровления собаки производили следующую операцию: вскрывали череп и под основание мозга в области турецкого седла укладывали маленький стеклянный шарик. После этой операции у всех подопытных животных в разные сроки возникало повторение столбнячного процесса. А.Д. Сперанский объяснял это тем, что в результате перенесенной столбнячной интоксикации у животных в возбудимых элементах формировалась патологическая система, которая вновь пробуждалась к жизни при воздействии на нее патогенного раздражителя. В дальнейшем учение о патологических системах получило свое развитие в трудах Г.Н. Крыжановского и сотрудников кафедры патологической физиологии медицинского факультета РУДН6.
Физиологическую функциональную систему можно определить как констелляцию (совокупность) различных функциональных образований, которая обеспечивает оптимальное состояние жизнедеятельности организма и его адаптацию к меняющимся условиям внешней среды. Другими словами, физиологические функциональные системы поддерживают гомеостаз организма.
Что касается патологических систем, то здесь определение будет гораздо более сложным, поскольку оно должно отразить условия их формирования, связь с патологическим процессом и значимость для организма конечного эффекта их действия. Исходя из этих предпосылок, можно следующим образом определить понятие «патологическая система»:
Патологическая система - это функциональная совокупность реакций отдельных клеток, тканей, органов, систем или
6 В.А. Фролов, Г.А. Дроздова. Саногенез и патологические системы // Советская медицина. - 1980. - № 10. - С.97-100.
24
РАЗДЕЛкОБЩИЕВОПРОСЫ
организма в целом, возникающая в результате воздействия на организм патогенного фактора, характеризующаяся длительной самоподдерживающейся активностью и депрессией саногенетических механизмов, имеющая в своей основе нарушение информационного процесса и ведущая (в случае длительного существования и прогрессирования) к углублению нарушения равновесия больного организма с окружающей средой.
Рассмотрим основные составляющие этого определения.
Патологическая система - это функциональная совокупность реакций. Эта часть определения говорит о том, что патологическая система не представляет собой нечто застывшее, но может изменяться и включать в себя новые реакции в зависимости от течения патологического процесса.
Патологическая система возникает при воздействии на организм патогенного раздражителя. Эта часть определения подчеркивает, что в нормальном, здоровом организме патологических систем нет. что они возникают только в том случае, если на организм воздействует патогенный агент, то есть возникновение патологических систем является одним из проявлений болезни.
Патологическая система характеризуется длительной самоподдерживающейся активностью и депрессией саногенетических механизмов. Как будет показано далее, многие патологические системы развиваются по принципу порочных кругов или патологической доминанты. И в том, и в другом случаях каждый очередной «виток» процесса в патологической системе еще более усиливает сформировавшееся патологическое состояние. Это и есть са-моподдержка этой функциональной констелляции. Таким образом, патологическая система приобретает свойсзва патологического пейсмекера (водителя ритма). Исходная депрессия саногенетических механизмов также является обязательным условием возникновения патологической системы, которая в ином случае будет разрушена этими саногенетиче-скими механизмами.
В основе возникновения патологической системы лежит нарушение информа
ционного процесса в организме. Поясним это на следующем примере. Одним из важных механизмов патогенеза гипертонической болезни является почечный механизм, связанный с тем, что в условиях генерализованного сосудистого спазма юкстагломерулярный аппарат почек начинает в избытке продуцировать ренин, который через сложную цепь биохимических реакций приводит к усилению сосудистого спазма. Ренин является физиологическим веществом, вырабатываемым почками и в норме. В связи с этим может возникнуть вопрос: а не является ли наличие ренина в нормальном организме определенной, изначально заложенной в организме базой возникновения патологической системы? Однако дело заключается в другом. В норме ренин играет определенную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса, а в некоторых ситуациях может быть фактором са-ногенеза, направленным на прекращение определенных патологических процессов. Дело заключается в том, что ренин начинает продуцироваться в избыточных количествах при уменьшении объема почечного кровотока. Это может быть, например, при кровопотере, возникающей при травме сосудистой стенки. Выброс избыточных количеств ренина в этом случае приводит к возникновению генерализованного сосудистого спазма и к уменьшению величины (или к полному закрытию) дефекта в сосудистой стенке, в результате чего кровотечение прекращается. Однако, поскольку почки реагируют выбросом ренина на уменьшение величины почечного кровотока, этот выброс произойдет и при спазме сосудов почек, и реакция из защитной превратится, таким образом, в патологическую. Это превращение происходит потому, что данный механизм запрограммирован не на причину патологического состояния, а на его следствие, то есть на снижение уровня почечного кровотока, которое может наступить в самых различных ситуациях. Такое несовершенство этого исходно физиологического и защитного механизма приводит к нарушению информационного процесса: юкстагломерулярный аппарат получает «неправиль
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
25
ную» информацию, в результате чего и формируется патологическая система, ведущая к дальнейшему повышению артериального давления.
Патологическая система может привести к углублению нарушения равновесия больного организма с окружающей средой.
Если возникла болезнь, то равновесие организма с окружающей средой нарушается. Механизмы саногенеза направлены на то, чтобы это равновесие восстановить. Если же в процессе болезни в организме возникает патологическая система, то она углубляет нарушение этого равновесия.
Для патологических систем характерно наличие по крайней мере одной из трех особенностей: либо возникновение патологического доминантного очага, либо развитие по принципу порочного круга, либо нарушение последовательности информационного процесса, определяющего развитие как физиологических, так и патологических реакций.
Патологическая доминанта
Эту особенность патологических систем лучше всего рассмотреть на примере формирования гипертонической болезни. Согласно теории ГФ. Ланга-А.Л. Мясникова (см. гл. 29) в результате психо-эмоционального пресса в сосудодвигательном центре возникает состояние возбуждения, характеризующееся дчитечьностью, высокой инертностью, способностью резко усиливаться как от специфических, так и от неспецифических раздражителей, что характерно для феномена, который выдающийся российский физиолог А.А. Ухтомский назвал доминантой. Применяя концепцию/1.Л. Ухтомского к патогенезу гипертонической болезни, можно сказать, что в данном случае в сосудодвигательном центре формируется патологическое доминантное возбуждение, реализующееся стойким и длительным спазмом периферических сосудов.
:эомирование порочных кругов
Ряд патологических процессов развивается в организме по принципу поро
чных кругов, для которых характерным является то, что конечный результат процесса становится причиной усиления его начального звена. Рассмотрим этот принцип на примере ренинового механизма, при гипертонической болезни. Как уже говорилось выше, при уменьшении интенсивности почечного кровотока, возникшего в результате генерализованного сосудистого спазма, юкстагломерулярный аппарат почек начинает в избыточном количестве продуцировать ренин, который запускает цепь реакций, приводящих в конечном итоге к образованию ангиотензина, вызывающего усиление сосудистого спазма, что еще более нарушает кровоснабжение почек, а это ведет к усилению выработки ренина и т.д. Таким образом, указанный механизм начинает функционировать по принципу порочного круга: спазм сосудов приводит к усилению секреции ренина, а последний через ряд механизмов вызывает усиление сосудистого спазма, что в свою очередь еще сильнее активирует выработку ренина.
Нарушение последовательности информационного процесса, определяющего развитие как физиологических, так и патологических реакций
При формулировании определения понятия «патологическая система», уже говорилось о том, что в основе ее формирования лежит нарушение нормального течения информационного процесса в организме. Эта особенность характерна для любой патологической системы и всегда может быть выявлена. Но один тип нарушений течения информационного процесса может быть не только основой развития, но и манифестирующим проявлением данной конкретной патологической системы. Речь идет о сбое в характерной для нормы последовательности протекания физиологических реакций или тех саногенетических механизмов, которые включаются в данный патологический процесс и направлены на его ликвидацию. В данном случае выявляется четкая аналогия с нарушением последовательности течения компьютерных программ. Приведем прог
26
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
раммный пример, и для того, чтобы это было достаточно наглядным, обратимся к одному из первых машинных языков -BASIC. В программах, написанных на этом языке, существует правило, согласно которому подпрограммы, включаемые командой GOSUB, должны быть полностью выполнены, «вернуться» в отправной пункт, и тогда главная программа может идти дальше. Если же соединить между собой специальными командами подпрограммы, это правило нарушается, и программа начинает работать с ошибками, что часто приводит к ее остановке. Такое нарушение информационных потоков наблюдается и при некоторых патологических состояниях, в основе развития которых лежит формирование патологической системы. В качестве примера можно привести некоторые нарушения сердечного ритма, связанные с блокадой распространения возбуждения по сердцу из-за повреждения отдельных участков проводниковой системы. Если эти повреждения приведут к неравномерному нарушению проведения возбуждающих импульсов по миокарду, то может развиться фибрилляция желудочков сердца, когда отдельные элементы сердечной мышцы теряют связь друг с другом, начинают возбуждаться и сокращаться асинхронно, причем циклы возбуждения и сокращения в одних волокнах начинаются, когда в других они еще не завершены. В результате сердце перестает функционировать как насос, перекачивающий кровь по организму, и наступает смерть.
Рассматривая механизмы функционирования патологических систем, необходимо ответить на два связанных между собой вопроса:
- всегда ли при воздействии на организм патогенного фактора, вызывающего развитие состояния болезни, возникают патологические системы?
- являются ли патологические системы стабильными?
Г.Н. Крыжановский полагает, что патологические системы не только всегда возникают при развитии в организме состояния болезни, но и само манифестирующее проявление этого состояния возможно лишь в том случае, если патоло
гическая система сформировалась. Это утверждение не является однозначным. Как уже было показано, патологические системы приводят к развитию в организме тяжелых болезненных процессов и формируют такие механизмы, которые способны самостоятельно усиливать течение заболевания. Зачастую они столь глубоко нарушают информационный процесс, что без ликвидации инициального фактора их возникновения, стоящего вне этой патологической системы, прекращение их функционирования невозможно.
В то же время и клинический опыт, и экспериментальные исследования показывают, что на любом этапе болезни мы сталкиваемся хотя бы с «попыткой» формирования патологических систем, однако их нарастающего прогрессирования не происходит. Возьмем, например, такой патологический процесс, как лихорадка, то есть повышение температуры под влиянием чаще всего микробного фактора. Она возникает вследствие того, что так называемые пирогенные вещества, содержащиеся в микробах, меняют возбудимость терморегуляторного центра, и он начинает воспринимать обычную кровь как «холодную», повышая в ответ на это температуру тела. Действие пирогенного фактора при этом продолжается, и уже кровь с повышенной температурой будет восприниматься терморегуляторным центром как «холодная»; температура тела должна повыситься еще более, и так должно продолжаться до той поры, пока она не достигнет величин, несовместимых с жизнью, то есть пока не наступит температурная коагуляция белков организма. В начале каждого инфекционного процесса, сопровождаемого лихорадкой, мы и видим обычно такое прогрессирующее ее нарастание. Однако при большинстве инфекций, наступает период стабилизации температурного баланса, то есть патогенетический механизм, характерный для патологической системы, перестает работать.
Другой пример. Два компонента любой воспалительной реакции - альтерация и экссудация - вначале бурно прогрессируют, а затем, как правило, наступает их стабилизация и прекращение.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
27
Эти, а также многие другие примеры свидетельствуют о том, что если при любом заболевании и возникают патологические системы, то. как правило, они являются нестабильными и довольно быстро прекращают свое существование. Это вполне возможно, поскольку один из законов системологии, сформулированных Уолтером Эшби, гласит, что если в системе, состоящей из п элементов, хотя бы один является нестабильным, то он де-1яст нестабильной всю систем} в целом. В этих условиях система либо адаптирует (изменяет) этот элемент, либо отторгает (уничтожает) его, либо, если два первых варианта невозможны, система самора-зрушается. Такое саморазрушение патологической системы можно продемонстрировать на примере фибрилляции желудочков сердца.
При возникновении фибрилляции, то есть дискоординированного возбуждения и сокращения отдельных миокардиальных элементов, в результате чего деятельность сердца как насоса прекращается, в сердечной мышце функционируют два типа очагов ритмической активности: с низкой и с высокой частотой самовозбуждения. Существует закон, согласно которому ритм сердца в целом определяется оитмом элемента, функционирующего с наивысшей частотой самовозбуждения. В нормальном сердце таким водителем ритма является синусный узел, который у человека генерирует импульсы с частотой "0-90 раз в мин. При фибрилляции синусный узел практически отключается от этого «руководства», поскольку ритм сердца в данном случае определяют наиболее часто функционирующие очаги. Ес-ли вдруг фибрилляция прекратится, то синусный узел своими импульсами тут же газрушит очаги, которые функционируют с меньшей, чем у него частотой самовозбуждения. Что же касается высокочастотных очагов, то при прогрессировании этой частоты они могут подвергнуться саморазрушению. Представим себе потенциал действия одиночного сердечного волокна (рис. 4). Он состоит из трех периодов: деполяризации (0), фазы ~ыстрой начальной реполяризации (1), •азы «плато» (2), фазы конечной медлен-
Рис. 4.
Потенциал действия одиночного волокна миокарда. Пояснения в тексте.
ной реполяризации (3) и диастолы (4). При прогрессировании частоты самовозбуждения в основном укорачивается фаза «плато». Ко1да длительность этой фазы станет меньше определенной величины, данный импульс потеряет способность к распространению по сердечной мышце, и в этом случае фибрилляция прекратится. Здесь мы наблюдаем четкий процесс саморазрушения патологической системы. К сожалению, в сердце человека фибрилляция длится достаточно долго, переходя границы клинической смерти, и поэтому врач не должен ждать, когда же данная патологическая система сама себя разрушит, а должен успеть разрушить ее в самом начале с помощью электрического дефибриллятора.
Патологические системы являются нестабильными потому, что они с момента возникновения «атакуются» механизмами сано-генеза, что и ведет чаще всего к их саморазрушению. Лишь в том случае, когда эта «атака» не является достаточно эффективной, патологическая система стабилизируется и приобретает манифестирующий характер. Возможен и другой вариант: патологическая система разрушается механизмами саногенеза, но до своего разрушения успевает «запустить» другую патологическую систему, которая как бы принимает «эстафету» у разрушающейся.
Для иллюстрации последней ситуации обратимся вновь к рениновому механизму гипертонической болезни. И клинические наблюдения, и экспериментальные исследования показывают, что повышение концентрации ренина в крови зачастую является кратковременным. По-видимо
28
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
му, компенсаторные изменения в клетках юкстагломерулярного аппарата (в частности, возможно, в системе циклических нуклеотидов) приводят к снижению продукции этими клетками ренина. Таким образом, рениновый порочный круг либо перестает функционировать, либо снижает свою интенсивность. Однако в самом начале своего включения в процесс ренин «запускает» другой прессорный механизм, усиливающий секрецию клетками коры надпочечников альдостерона. Последний приводит к задержке натрия в организме, к увеличению его концентрации во внеклеточном пространстве сосудистой стенки и к усилению проникновения натрия в ее клетки. В результате этого значительно возрастает чувствительность мышц сосудистой стенки к прессорному эффекту катехоламинов, благодаря чему артериальное давление опять повышается. Если генерализованная патологическая система стабилизируется, (например, при аутоиммунных процессах или при злокачественных опухолях), это неизбежно ведет к гибели организма. Что касается врачебных мероприятий, направленных на разрушение или подавление патологических систем, то пока по этому вопросу трудно дать какие-то конкретные рекомендации, поскольку сама проблема только начинает разрабатываться. Можно говорить о необходимости стимулировать механизмы саногенеза, которые, «атакуя» патологические системы, могут привести к прекращению их функционирования, но это - пока лишь самые общие перспективы решения данной проблемы.
Другие особенности патогенеза заболеваний конкретных органов и систем, а также патогенез типовых патологических процессов будут рассмотрены в соответствующих главах настоящего учебника.
САНОГЕНЕЗ
Термин саногенез, происходящий от лат. sanitas (здоровье) и греч. genesis (происхождение) и означающий буквально «происхождение здоровья», - один из самых молодых в патофизиологической науке. Учение о сано-генезе берет свое начало с 1966 г., когда оп
ределение этого понятия было сформулировано профессором С.М. Павленко.
Саногенез - это динамический комплекс защитно-приспособительных механизмов физиологического и патофизиологического характера, развивающийся в результате воздействия на организм чрезвычайного раздражителя, функционирующий на протяжении всего патологического процесса (от предболезни до выздоровления) и направленный на восстановление нарушенной саморегуляции организма.
Хотя это определение на первый взгляд несколько громоздко, каждая его часть имеет принципиальное значение для понимания термина саногенез.
Саногенез - динамический комплекс механизмов. В этой части определения подчеркивается, что саногенетические механизмы не являются чем-то неизменным. Они меняются на протяжении патологического процесса. Если вредоносный агент еще не проник во внутреннюю среду организма, механизмы саногенеза будут препятствовать его проникновению; если агент уже проник в организм, то они будут стремиться вывести его или разрушить; если патогенный раздражитель уже вызвал в организме какие-либо «поломы», то саногенетические механизмы направляются на компенсацию или восстановление утраченной функции. Другими словами, саногенез - это постоянно меняющийся (т.е. динамический) комплекс защитно-приспособительных механизмов.
Саногенез - комплекс механизмов физиологического и патофизиологического характера. Здесь подчеркивается тот факт, что в саногенезе принимают участие не только мexa^ измы, сформировавшиеся в процессе заболевания, но и физиологические реакции, имеющие место в интактном организме и лишь при воздействии патогенного фактора начинающие играть роль саногенетических.
Саногенез развивается при воздействии на организм чрезвычайного раздражителя, то есть только тогда, когда возникает (или может возникнуть) болезнь. В организме в норме имеется ряд механизмов, которые несут определенную функцию (обеспечивают экскрецию, выделение и т.д.). В нормальном организме они не выполняют никаких
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
29
защитных функций и лишь при воздействии на организм чрезвычайного раздражителя превращаются в саногенетические.
Саногенез - это комплекс .механизмов, действующих на всем протяжении патологического процесса (от предболезни до выздоровления). Характерной чертой сано-генетических сил является то, что их механизмы начинают функционировать в тот момент, когда на организм подействовал чрезвычайный раздражитель и заканчивают свою функцию лишь тогда, когда организм выздоровел. Другими словами, саногенез и патогенез - это два параллельно протекающих, тесно связанных между собой, но противоположных по своей биологической направленности процесса.
Саногенез направлен на восстановление нарушенной самореп ьшии организма. Саморегуляция организма - это его способность перестраивать свои функции с целью приспособления к меняющимся условиям среды. При патологии эта способность организма к адекватной саморегуляции нарушается, то есть организм не может полностью приспосабливаться к изменениям среды. Весь комплекс саногенетических реакций и направлен на восстановление этих нарушенных саморегуляторных связей.
Классификация саногенетических механизмов представлена на схеме 1.
Прежде всего саногенетические механизмы подразделяются на первичные и вторичные. Отличие этих двух групп друг
от друга сводится к следующему. Первичные (физиологические) механизмы саноге-неза существуют в здоровом организме и лишь при воздействии на организм чрезвычайного раздражителя начинают играть роль саногенетических. Вторичные (патофизиологические) саногенетические механизмы возникают в организме в процессе развития патологии, то есть формируются на основе возникших в организме «поломов».
Первичные саногенетические механизмы
Адаптационные механизмы. Термин «адаптация» означает приспособление к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. В нормальном организме функционирует целый ряд таких механизмов. Например: учащение сердцебиений при физической нагрузке, усиление потоотделения при повышении температуры окружающей среды, усиление мочеотделения при приеме большого количества жидкости.
Однако эти механизмы нельзя назвать саногенетическими. поскольку они осуществляют адаптацию в пределах физиологической регуляции функций. Адаптационными же саногенетическими механизмами являются только те, которые адаптируют организм к действию чрезвычайного раздражителя, не допуская развития болезни (например, резкий спазм
Схема 1
Классификация саногенетических механизмов
30
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
периферических сосудов при воздействии на организм низких температур, открытие кровяных депо и выброс в кровоток дополнительного количества эритроцитов при недостатке кислорода во вдыхаемом воздухе и т.д.).
Таким образом, первичные адаптационные саногенетические механизмы - это механизмы, приспосабливающие организм к нормальному функционированию при воздействии на него чрезвычайного раздражителя. Если адаптационные механизмы эффективны, то болезнь не возникает.
Защитные механизмы. Вторая группа первичных саногенетических механизмов предназначена для того, чтобы не допускать в организм патогенный агент или быстро выводить его из организма, не дав развиться патологическому процессу. Например, в каждом организме существуют нормальные антитела; в слюне и слезах имеется бактерицидный фактор - лизоцим; клетки слизистой оболочки трахеи и бронхов снабжены ворсинками, которые не дают попасть в легкие мелким чужеродным телам. Эти механизмы препятствуют проникновению в организм патогенного агента. Если же он проник в организм (или образовался в нем), то защитные организмы могут его разрушить или удалить из организма до того, как этот агент успеет инициировать патологический процесс Так, например, в печени происходит разрушение некоторых токсических веществ, либо попавших в организм, либо образовавшихся в нем. К защитным механизмам выделительного характера относятся, например, кашель, рвота, то есть сложные рефлекторные акты, направленные на удаление из дыхательных путей (кашель) или желудка (рвота) инородных тел или вредных для организма веществ.
Итак, первичные защитные саногенетические механизмы — это механизмы, или препятствующие проникновению в организм патогенного агента, или разрушающие его, или выводящие его из организма до того момента, как он вызовет развитие патологического процесса.
Компенсаторные механизмы. Если первичные адаптационные и защитные механизмы не смогли предотвратить развитие патологического процесса, тем не менее
этот патологический процесс может не проявиться, если включатся первичные компенсаторные механизмы, которые в достаточной степени могут заместить нарушенную функцию Так, например, при ослаблении сократительной функции предсердия его ушко может стать дополнительным насосом, компенсируя тем самым падение сократимости самого предсердия. Таким образом, первичные компенсаторные саногенетические механизмы - это процессы, восполняющие функцию, нарушенную патогенным агентом, и не дающие проявиться патологическому процессу.
Из вышесказанного следует, что, пока успешно функционируют первичные саногенетические механизмы, нет болезни, a может быть лишь состояние предболезни, которое либо бесследно исчезает, либо переходит в состояние болезни в том случае если первичные саногенетические механизмы перенапрягаются, истощаются и не могут в необходимой степени выполнить свои функции.
Вторичные саногенетические механизмы
Если возник патологический процесс, то начинают функционировать вторичные саногенетические механизмы, развивающиеся на основе образовавшихся в организме «поломов». Эти механизмы могут быть защитными, компенсаторными и терминальными. Адаптационные механизмы в этой группе отсутствуют, поскольку, если возник патологический процесс, адаптация организма уже не состоялась.
Защитные механизмы препятствую! прогрессированию патологического процесса: или нейтрализуют, или разрушают патогенный агент, или препятствуют его распространению по организму, или удаляют его из организма. Так, например, антитела, вырабатывающиеся к попавшему в организм микробу, могут его уничтожить или нейтрализовать; воспалительный процесс, создавая вокруг внедрившегося патогенного фактора мощный барьер, включающий отек, лейкоцитарный вал, препятствует диссеминации этого агента; поносы, возникающие в результате воспаления слизистой кишечника, уда
ГЛАВА 1 ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
31
ляют вредоносный фактор из пищеварительного тракта.
Итак, вторичные защитные саногенети-ческие механизмы - это механизмы локализации, разрушения или выведения из организма проникшего в него патогенного агента.
Компенсаторные механизмы. Если патогенный агент проник в организм, то он. как правило, вызывает повреждение органов и гканей и, следовательно, ведет к выпадению той или иной функции, что может вызвать серьезные расстройства жизнедеятельности организма. Но часто этого не происходит, так как вторичные компенсаторные механизмы включают процессы, замещающие нарушенную функцию. Классическим примером такого механизма является компенсаторная гипертрофия сердечной мышцы, которая возникает при значительном и длительном увеличении падающей на сердце гемодинамической нагрузки (например, при клапанных пороках сердца). Если возросла нагрузка на сердце, го, для того чтобы миокард справился с ней, в кардиомиоцитах должна увеличиться выработка энергии. Это ведет к дополнительному энергетическому обеспечению не только сократительного акта, но и процессов белкового синтез в сердечных клетках. В результате этого возрастает масса миокарда, и нагрузка на каждую единиц} его массы возвращается к норме.
Итак, вторичные саногенетические компенсаторные механизмы - это механизмы восполнения нарушенных в результате патологического процесса функций.
Терминальные (экстремальные) механизмы. Эта группа механизмов включается в критических (экстремальных) для организма ситуациях и является последним резервом, позволяющим хотя бы отсрочить его гибель. Так как эти механизмы активизируются в заключительные перио-гы болезни, они, как правило, сами связаны с тяжелой патологией. Возникает на первый взгляд парадоксальная ситуация-тяжелые патологические изменения начинают играть защитную для организма роль. Так, развивающаяся при массивном инфаркте миокарда сердечная недостаточность защищает сердечную мышцу: ослабление сократительной функции сердца может предотвратить его разрыв
на фоне миомаляции (расплавление некротизированного участка) на 5-9 сутки с момента развития инфаркта.
Результатом терминального усиления активности бульбарных центров является наступающее в период агонии прояснение сознания у умирающих. И хотя в данном случае смерть все равно наступает, тем не менее - это пример действия терминального саногенетического механизма, связанного с усилением деятельности регуляторных центров в критической ситуации.
Таким образом, терминальные (экстремальные) вторичные саногенетические механизмы вступают в действие на заключительном этапе защиты организма от воздействия патогенного агента и развиваются чаще всего в результате наступающих в критических состояниях грубых нарушений структуры и функции органов и тканей.
Как уже было сказано выше, сано- и патогенетические механизмы развиваются в динамике болезненного процесса параллельно, и нередко патогенетические изменения в организме начинают играть сано-генетическую роль и, наоборот, включение некоторых саногенетических механизмов может приводить к утяжелению и прогрессированию патологического процесса.
Саногенетическая роль патогенетических механизмов
В медицине имеется немало примеров, когда патологический процесс может принести организму пользу. Например, такое тяжелое заболевание, как серповидно-клеточная анемия, возникающая в результате наследственного дефекта синтеза гемоглобина, играет саногенетическую роль при малярии. У больных с серповидно-клеточной анемией наряду с нормальными гемоглобинами А. А2 и F имеется патологический гемоглобин S. восстановленная форма которого обладает значительно меньшей растворимостью, чем у нормальных гемоглобинов. В результате в венозной части капиллярного русла, где парциальное давление кислорода резко снижается, гемоглобин переходит в полукристаллическое состояние и принима
32
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЕ
ет форму так называемых тактоидов, имеющих вид полумесяца. Это приводит к искажению формы эритроцитов (вид серпа), их разрушению и возникновению тяжелой гемолитической анемии. Однако, если концентрация гемоглобина S в крови не превышает 45% от общего количества гемоглобинов, указанные изменения произойдут только в том случае, если во вдыхаемом воздухе резко уменьшится парциальное давление кислорода (восхождение в горы, ныряние и т.д.). В обычных же условиях это заболевание сводится к бессимптомному носительству гемоглобина S. Серповидно-клеточная анемия широко распространена в так называемом «малярийном» поясе Земли, причем замечено, что болеющие ею обладают повышенной устойчивостью к малярийному плазмодию. Дело заключается в том, что возбудитель малярии требует для своего развития большого количества кислорода, в связи с чем в эритроцитах, в которых находится плазмодий, развивается гипоксия. В этих условиях происходит выпадение гемоглобина в виде тактоидов, эритроциты гибнут, а вместе с ними погибают и возбудители малярии. Таким образом, в данном случае налицо наследственно закрепленная саногенетическая роль патогенетического механизма.
Феномену саногенетической роли патогенетических механизмов можно дать следующее объяснение. На организм в течение его жизни воздействует такое количество патогенных факторов, что если бы он не выработал в процессе эволюции достаточно надежные механизмы приспособления и защиты, то не смог бы выжить. При возникновении болезни требования к надежности защиты организма резко повышаются, так как он начинает функционировать в непривычных для него условиях. Чтобы не погибнуть, организм выработал на протяжении эволюции способность использовать в своих интересах даже возникающие в нем «поломы». Саногенетическая роль патогенетических механизмов - это отражение высочайшей способности приспособления организма к окружающей среде.
Патогенетическая роль саногенетических механизмов
Нередко встречается и обратная картина, когда саногенетические механизмы играют патогенетическую роль, то есть ситуации, когда защита оборачивается другой стороной и сама ведет к прогрессированию патологического процесса или к гибели организма. Это может произойти, например, в следующих ситуациях.
Реакция защитных систем не на причину, а на одно из следствий воздействия патогенного фактора. В данном случае дело заключается в том, что самые разные по своей этиологии патологические процессы могут иметь общее патогенетическое звено, причем такое, которое может инициировать стандартные саногенетические реакции, в результате чего саногенетический механизм перейдет в патогенетический, как. например, при снижении уровня почечного кровотока при спазме сосудов и усилении выработки ренина.
Недостаточная дифференцированность механизмов саногенеза. При воздействии на организм болезнетворного фактора может происходить изменение антигенной структуры некоторых белков, в результате чего к ним вырабатываются разрушающие их антитела. Однако вследствие того, чтс антигенная структура измененных и нормальных белков имеет много общего, антитела, выработавшиеся к измененным белкам, могут взаимодействовать и с неизмененными и разрушать их. Разовьется аутоиммунный процесс, в основе которогс лежит переход саногенетического механизма в патогенетический.
Локальное развитие саногенетических механизмов. При острой очаговой ишемш (инфаркте) миокарда в участке сердечной мышцы, лишенном притока крови, следовательно, и кислорода, компенсаторнс усиливается гликолиз, что носит несомненный саногенетический характер, поскольку позволяет мышечным волокнам ишемизированного участка сердца получить какое-то количество энергии. Однако такогс усиления гликолиза в участках сердечной мышцы, окружающих зону ишемии, не происходит. Вследствие этого между зоне»' ишемии и окружающими тканями возни
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
33
кает высокая разность электрических потенциалов. что может привести к развитию сердечных аритмий, в том числе и неизбежно ведущей к смерти фибрилляции желудочков сердца. Таким образом, локальное развитие саногенетического механизма, вызвавшее нарушение функции органа, как целостной системы, может привести в конечном итоге к гибели организма.
Генетически детерминированная неполноценность защитных механизмов. Этот тип перехода механизмов саногенеза в патогенез можно проиллюстрировать на примере так называемых «болезней накопления». связанных с генетическими дефектами лизосомной системы.
Одной из основных функций лизосом является осуществление внутриклеточного пищеварения и избавления клетки от балластных веществ. Этот процесс осуществляется в основном путем формирования пищеварительной внутриклеточной вакуоли, которая сливается с лизосомой; последняя выделяет в полость этой вакуоли соответствующие ферменты. которые и осуществляют расщепление попавшего в вакуоль субстрата. В том случае, если субстрат не подвергается расщеплению. он остается в полости пищеварительной вакуоли и в конечном итоге вся вакуоль (вместе со спившейся с ней лизосомой) оказывается заполненной этим субстратом. Если в лизосомах имеется генетически обусловленный недостаток того или иного фермента то пытаясь осуществить присущую им функцию переваривания чужеродных хля клетки субстратов, лизосомы тонут, превращаясь в «мешочки» с нерасщепленным субстратом. Эти «мешочки» заполняют всю клетку, которая тоже погибает. Именно таким путем развивается ряд тяжелых заболеваний (сфинголипидоз. мукополисахаридоз). при которых клетки центральной нервной системы заполняются нерасщепленны-ми сфинголипидами или мукополисахаридами. Этот же механизм, по мнению Де Дюва, лежит в основе развития атеросклероза (в результате генетически детерминированного дефекта ферментов, расщепляющих холестерин в лизосомах клеток сосудистой стенки). Таким образом, в результате генетического дефекта защитный механизм переходит в тяжелейший патологический процесс.
Это лишь некоторые причины перехода
саногенетических механизмов в патогенетические. С дальнейшим развитием учения о са-ногенезе они, несомненно, будут уточняться.
ПЕРИОДЫ БОЛЕЗНИ
Болезнь представляет собой сложный динамический процесс, который состоит из ряда периодов.
Период предболезни. Понятие о предболезни было введено в патофизиологическую науку СМ. Павленко в 1969 г. Термин предболезнь не является еще точно детерминированным. однако, он подразумевает такое состояние, когда саногенетические механизмы либо перенапряжены, либо ослаблены (в результате воздействия неблагоприятных факторов, вследствие перенесения другого заболевания и т.д.). В этой ситуации фактор, который у организма с нормальными саногенетическими механизмами не вызовет заболевания, может стать неадекватным для данного организма и явиться причиной болезни. Таким образом, состояние предболезни можно трактовать как неспецифическое, как фон. на котором патогенный агент может более легко, чем в иных условиях, вызвать заболевание.
Латентный (инкубационный) период. Это - время, проходящее между моментом воздействия на организм патогенного фактора и появлением первых симптомов заболевания. Во время латентного периода происходит истощение первичных саногенетических механизмов. В случае развития инфек тонного заболевания этот период носит название инкубационного и связан не только с перенапряжением сано-генетических механизмов, но и с накоплением возбудителя.
Продромальный период (период предвестников). В это время выявляются первые признаки заболевания, носящие неспецифический характер: общее недомогание, повышение температуры тела, озноб, головная боль и т.д. Наступление продромального периода свидетельствует о том, что первичные саногенетические механизмы уже не в состоянии обеспечить защиту организма, и заболевание развивается.
Период разгара болезни. В этот период развиваются симптомы, характерные для
34
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
данного заболевания. Могут возникать и осложнения болезни, то есть патологические процессы, которые являются результатом действия не только причинного фактора, вызвавшего данное заболевание, но и неблагоприятных условий, возникших в динамике болезни. Так, например, осложнением язвенной болезни желудка может быть желудочное кровотечение.
В период разгара болезни в процесс включаются вторичные саногенетические механизмы, и от их противоборства с механизмами патогенеза зависит исход заболевания.
Период выздоровления характеризуется преобладанием саногенетических механизмов над патогенетическими, постепенным исчезновением симптомов заболевания, нормализацией нарушенных функций. Однако, поскольку саногенетические механизмы еще не являются полностью восстановленными, в это время возможно возникновение осложнений. Выздоровление может быть полным, если все функции организма, нарушенные в течение заболевания, без исключения восстанавливаются, и неполным, когда такого восстановления не происходит (например, остаточные неврологические явления после перенесенного полиомиелита). Эти остаточные явления могут быть настолько выраженными и вредными для организма, что сами по себе нередко приводят к смерти.
Рассмотрение периодов болезни четко показывает, что болезнь представляет собой диалектическое единство и противоборство механизмов пато- и саногенеза, и преобладание одного из этих процессов определяет в конечном итоге исход заболевания. Понимание диалектики болезненного процесса имеет большое значение и для лечебной тактики врача.
БОЛЕЗНЬ КАК ПАТОЛОГИЯ ИНФОРМАЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Если проанализировать историю развития биологической и медицинской наук, то можно сказать, что по крайней мере трижды наступали моменты, когда эти науки переходит на принципиально новый уровень познания, что давало возможность формированию совершенно иной методологии анализа явлений живого мира.
Первый такой скачок связан с созданием клеточной теории. Микроскоп был изобретен значительно раньше, и его изобретатель дельфтский привратник Антоний ван Левенгук видел под микроскопом в срезах растений сеть ячеек, о чем уведомил Ван ден Грааф в своем письме в Лондонское королевское научное общество еще в 1673 г. Однако эти наблюдения Левенгука никакого переворота в науке не произвели, поскольку мысль исследователей еще не могла достичь обобщении, выразившихся почти два века спустя в клеточной теории. С ее созданием сформировался совершенно иной уровень мышления в плане анализа патологических процессов, что нашло свое выражение в «целлюлярной патологии» Рудольфа Вирхова.
Второй, ключевой момент в биологической науке, относится к началу 50-х годов двадцатого столетия, когда Уотсон и Крик описали двойную спираль дезоксирибонуклеиновой кислоты. Бурное развитие биохимии, биотехнологии, генной инженерии, наше новое понимание механизмов синтеза живого, а, соответственно, и динамики физиологических и патологических процессов - все это восходит к тому дню, когда был<1 открыта двойная спираль ДНК.
Третий скачок происходит на наших глазах. Он подготовлен классическими трудами Уолтера Эшби по системологии, а окончательное завершение получает сейчас, в связи с внедрением во все сферы нашей жизни новой науки - информатики.
При этом следует заметить, что в настоящее время в области биологических и медицинских наук компьютерная техника используется на ничтожные доли процента от тех возможностей, которые она может дать. В самом деле, компьютеры в медицине применяются для статистической обработки полученного материала, для создания банка данных, наконец-для управления медицинскими диагностическими и лечебными приборами. Однако это лишь незначительные прикладные возможности информатики. На самом деле надо использовать современную вычислительную технику в качестве мощнейшего инструмента анализа физиологических и патологических процессов, для чего в первую очередь надо создать принципиально новую методологию научных исследований.
В самом общем плане суть излагаемой
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
35
далее концепции сводится к тому, что любую болезнь, любой патологический процесс можно рассматривать как нарушение процесса информации.
Для того, чтобы определить исходный пункт этой концепции, надо прежде всего сказать, что мы понимаем под словом ИНФОРМАЦИЯ применительно к биологическим объектам. Это понятие можно определить следующим образом:
Информация - это сигнал (комплекс сигналов) о состоянии или изменении состояния организма или его отдельных органов и систем.
В связи с этим определением рассмотрим следующие наиболее важные аспекты обсуждаемой проблемы.
Нарушения информации, ведущие к развитию тех или иных патологических процессов
Приступая к разбору этой части проблемы, следует четко представлять себе следующее положение. За исключением сверхсильных факторов, ведущих к стремительному уничтожению живых структур (на молекулярном, клеточном, органном, системном или организменном уровнях), когда информационная составляющая воздействия данного фактора не успевает «сработать», все остальные раздражители, по сути своей, не могут быть отнесены к категории патологических. Они все - лишь сигналы о характере воздействия на организм внешней среды, а развитие патологической реакции зависит от характера нарушений информационного процесса, которые возникают в самом организме.
С точки зрения теории информации все патологические процессы можно разделить на следующие четыре группы.
А. Нарушения ввода (восприятия) информации
Нарушение ввода информации может быть обусловлено повреждением рецепторного аппарата. Под термином рецепторный аппарат в данном случае подразумеваются не только нервные рецепторы, но любое образование или любая система, воспринимающая ту или иную информацию, как, например, адренергические или
холинергические рецепторы, участки клеточных мембран, фиксирующие антитела и т.д. Весьма ярким примером влияния изменения состояния рецепторов на восприятие информации являются барорецепторный и хеморецепторный порочные круги при гипертонической болезни, когда развитие торможения в барорецепторах или повышение чувствительности хеморецепторов к катехоламинам (в результате воздействия возрастающего артериального давления на эти группы рецепторов) приводит к дальнейшему прогрессированию сосудистой гипертензии.
Б. Нарушение трансляции информации
К центру. Ярким примером нарушения трансляции информации от периферии к центру является феномен функциональной деафферентации поврежденного сердца, когда от инфарцированного или другим путем поврежденного миокарда на 20-25 минут прекращается поток афферентной импульсации, в результате чего сердце на этот период переходит на автономный режим функционирования.
От центра. Типичным примером этого вида патологии процесса информации являются расстройства, возникающие в тканях при пересечении трофических нервов.
В. Патология накопления, считывания и обработки информации
Патология накопления информации в биологической системе наступает тогда, когда возможности ее оперативной памяти становятся меньше объема поступающей информации. С этой точки зрения в качестве примера можно привести феномен парабиоза, описанный НЕ. Введенским: при резком возрастании частоты раздражения нерва, нервно-мышечные синапсы не могут усвоить навязываемый ритм, то есть не справляются с объемом поступающей информации.
Что касается нарушений считывания информации, то здесь наиболее ярким примером являются аутоиммунные процессы. когда в силу несовершенства распознающих «свое» и «чужое» механизмов, антитела, направленные против «чужого». начинают разрушать и «свое».
36
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Классическим примером нарушения обработки информации является ряд наследственных заболеваний, при которых нарушения генома приводят к неправильной обработке поступающей в клетки информации и к возникновению вследствие этого патологического процесса, как, например, при прогерии (ускоренном старении).
Г. Патология реализации информации
Патология реализации информации связана с повреждением эффекторов. В качестве примера можно привести такое нарушение сердечного ритма, как pulsus alternates, когда в рабочий миокард приходит вполне адекватная информация от синоаурикулярного узла, но в силу снижения уровня биоэнергетического обеспечения сократительного акта в нем участвует только часть мышечных волокон, и сокращение получается ослабленным. Затем уровень биоэнергетики несколько восстанавливается, и в последующем цикле информация воспринимается всеми волокнами, что обуславливает полноценное сокращение. В очередном цикле вновь на информационные сигналы реагирует только часть мышечных волокон и так далее.
Программные команды как аналоги механизмов некоторых патофизиологических реакций
Вначале заметим, что ход машинных программ и динамика тех или иных физиологических и патологических механизмов в значительной степени подчинены общим закономерностям, что совершенно логично, поскольку и ЭВМ, и живой организм представляют собой сложно организованные системы, а, следовательно, подчиняются законам системологии. сформулированным Удятером Эшби.
Рассмотрим следующие примеры.
На приводимых ниже четырех рисунках слева изображена, написанная на языке BASIC программа, отражающая какую-то закономерность программирования, а справа - схема того или иного патологического или физиологического процесса.
Рассмотрим схемы на рис. 5, учитывая, что программа идет от карты с наименьшим номером к карте с наибольшим номером, то есть сверху вниз. Последовательность операций, выполняемых дан
«Вечный» цикл в программе
Порочный круг ренинового механизма гипертонической болезни
10 PRINT «PROGRAMM»-*
20 PRINT «*»
30 PRINT «**»
(10) Спазм капилляров ---
(20) Ишемия почек
(30) Выброс ренина клетками ЮГА
60
70
80
PRINT «***»
GOTO 10 —
(60) Образование ангиотензина-II
(70) Прессорный эффект ангиотензина-П------
Рис. 5.
Механизмы порочного круга при почечной гипертонии («вечный цикл»).
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
37
ной программой, будет выглядеть следующим образом. Вначале программа напишет на экране дисплея слово «ПРОГРАММА» (карта 10). затем напечатает одну звездочку (карта 20), затем - две звездочки (карта 30). затем - три звездочки (карта 60). После этого она придет в семидесятую карту, где встретит команду «GOTO», что означает «ИДИ К...». Поскольку после этой команды стоит цифра 10, это означает, что программа вернется к десятой карте и выполнит все операции снова, затем она опять вернется к десятой карте и так далее. Возникает так называемый «вечный цикл».
В правой части рисунка изображена схема почечного компонента гипертонической болезни. Спазм сосудов, возникший в результате включения центрогенных механизмов, приводит к снижению уровня почечного кровотока и к ишемии почечной ткани. Ответом на это является выброс клетками юкстагломерулярного аппарата ренина, который через сложную цепь биохимических реакций стимулирует образование ангиотензина-1 I, обладающего выраженным прессорным эффектом, вследствие чего спазм сосудов усиливается. Схема развития этого механизма очень напоминает ход программы, представленной в левой части рисунка: команда с конечной карты (или с конечного для данной стадии этапа патологического процесса) идет к начальной карте, в результате чего в программе возникает вечный цикл, а в организме - порочный круг. Сопоставление этих двух
схем позволяет сделать вывод о том. что разрыв данного порочного круга возможен только на нижнем уровне, поскольку, если команда так называемого «безусловного перехода» (GOTO) стоит в нижней карте, то какие бы мы ни производили манипуляции'в верхней части программы, «вечный цикл» все равно будет функционировать.
Поэтому, если в процесс включился почечный механизм гипертонической болезни, то никакие воздействия на уровень сосудистого тонуса «над почками» не достигнут эффекта, а привести к последнему может только вмешательство на уровне образования ангиотензина-П. точнее: на этапе «ренин-ангиотензин-П»
В программе, представленной на рис. 6, речь идет о команде «IF...THEN», то есть о так называемом условном переходе, поскольку данная команда в переводе на русский язык означает «ЕСЛИ...ТО». Другими словами, изменение характера программы будет выполняться лишь в том случае, если будет выполнено определенное условие.
Рассмотрим последовательность данной программы.
Выполняя первую карту, программа пишет на экране дисплея слово «ПРОГРАММА». Далее она требует в карте 20 ввода какого-либо числа, причем командой в карте 30 она оговаривает, что в случае, если это число не будет равно 5; далее на экране дисплея будет написана звездочка (карта 40) и командой «GOTO» из карты 50 программа будет направлена
«Условный переход» в программе
Трансформация внутриклеточного пищеварения в процессе фагоцитоза
10 PRINT «PROGRAMM»
20 INPUT А —
30 IF А = 5 THEN END-.:
40 PRINT «*»
50 GOTO 20 ----------
60 END ..............
(10) Внутриклеточное пищеварение
(20) Попадание в клетку питательных веществ
(30) Если попал микроб, то ...........
(40) Расщепление питательных веществ :
(50) Новый цикл пищеварения ------------i--
(60) Фагоцитоз -<......-........J
Рис. 6.
Механизм перехода внутриклеточного пищеварения в фагоцитоз («условный переход»).
38
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
снова в карту 20, то есть она снова потребует ввода какого-то числа. Если мы введем число 5, команда перейдет в карту 60 и завершится.
В правой части рисунка находится схема трансформации процесса внутриклеточного пищеварения в процесс фагоцитоза. Пока в клетку попадают питательные вещества, она циклически осуществляет процесс пищеварения. Если же в клетку попал микроб, то происходит фагоцитоз.
В обоих случаях работает одна и та же команда. В программе: «IF А=5, THEN идти к окончанию». В схеме фагоцитоза: «IF в клетку попал микроб, THEN фагоцитируй».
Третий пример (рис.7) связан с командой «FOR...ТО...NEXT», которая означает наличие конечного цикла.
В левой части рисунка, в карте 10 стоит ввод какого-либо числа, например, числа 5. В карте 20 дается команда при изменении N от 1 до 5 совершать замкнутый цикл, внутри которого в карте 30 стоит печатание на экране дисплея двух звездочек. Эта манипуляция будет осуществляться пять раз, после чего программа напечатает на экране дисплея пять звездочек и завершится.
В правой части рисунка приводится схема механизма возникновения сердечных
аритмий, имеющих циклический (периодически повторяющийся) характер. Допустим, что под влиянием какого-либо фактора (неврогенного, химического и т.д.) деятельность синусного узла изменилась таким образом, что он за пять циклов резко снизил свою активность, в результате чего в течение каждого из этих пяти циклов, желудочковый очаг экстрасистолии выходит из-под его контроля. Это означает, что пять раз подряд возникнут пачки экстрасистол. По истечении этих пяти циклов синусный узел вновь начнет подавлять эктопические очаги, и произойдет нормализация сердечного ритма.
Рассмотрим программу, представленную на рис. 8. В карте 10 стоит команда, переводящая дисплей в графический режим. В карте 20 определяется длительность цикла, который заканчивается в карте 70. Внутри цикла стоят три карты (40, 50 и 60), которые чертят на экране дисплея три окружности, каждая из которых начинается в какой-то точке другой окружности. После выполнения цикла команда «GOTO» в 80-й карте отсылает программ} к началу. Таким образом эти три окружности чертятся бесконечно. В правой части иллюстрации изображены эти окружности, причем этот рисунок полностью совпадает со схемой развития фибрилляции же-
«Конечный цикл» в программе
10
20
30
40
50
60
Бигеминия. «пачки» экстрасистол, пароксизмальная тахикардия
INPUT N------------------
FOR I = 1 ТО N < ~
PRINT «**» NEXT I <
PRINT «♦****» -<--------
(10) Период нарушения работы пейсмекера
(20) Количество патологических циклов < 11
(30) Нарушения ритма сердца I
(40) Следующий патологический цикл ‘
(50) Патологические циклы закончились
Рис. 7.
Механизм возникновения сердечной аритмии («конечный цикл»).
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
39
пупочков сердца согласно так называемой теории кругового ритма.
Подводя итог данному разделу, можно резюмировать, что имеется принципиальная возможность моделировать в ЭВМ те или иные патофизиологические механизмы, вносить в них необходимые коррекции, а затем принцип этой коррекции, связанной с изменением информационного процесса, переносить на биообъект, то есть разрабатывать на ЭВМ патогенетические принципы лечения тех или иных заболеваний, которые в клинике могут облекаться либо в лекарственную, либо в хирургическую, либо в терапевтическую форму. Принципиально данное направление было определено еще Guyton, создавшим модель системы кровообращения, и в дальнейшем получило развитие в работах других ученых. Хотелось бы лишь подчеркнуть, что при разработке
таких моделей надо полнее использовать закономерности, общие как для математических, так и для биологических систем.
В настоящем разделе учебника отражены лишь некоторые, наиболее общие вопросы патологии информационного процесса. Резюмируя изложенное, можно выделить два главных направления дальнейших разработок:
1. Моделирование в ЭВМ тех или иных физиологических и патологических механизмов, их коррекция с последующей проверкой на биообъекте и разработка на этой основе новых эффективных методов лечения.
2. Изучение механизмов физиологических и патологических реакций на основе теории информации.
Таковы основные положения общей нозологии (учения о болезни).
10 HIRES 1,6
20 FOR Y = 50 ТО 100
30 X=1,5*Y
40 CIRCLE 160,X,X,Y,l
50 CIRCLE 160,200-Y,X, Y, 1
60 CIRCLE 45+X, 100, X,Y,1
70 NEXTY
80 GOTO 20
Рис. 8.
«Программный» механизм фибрилляции желудочков сердца.
40
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
<' 1. Что такое здоровье? В чем заключается относительность этого понятия?
> 2. Определение понятия болезнь.
>' 3. Роль нарушений адаптации в развитии патологических процессов.
а 4. Определение понятия патогенез.
| 5. Что такое типовые патологические реакции?
| 6. Что такое патологические системы? Каковы особенности их формирования и функциочи-
| рования?
: >• 7. Что такое саногенез?
£ 8. Какова классификация механизмов саногенеза?
J 9. Каковы виды первичных саногенетических механизмов? Их определение и значимость.
' 10. Каковы виды вторичных саногенетических механизмов? Их определение и значимость.
11. Как может проявляться защитная роль патогенетических механизмов?
ч 12. Каковы возможные причины перехода саногенетических механизмов в патогене-| тические?
| 13. Какое понятие является более широким; защитно-приспособительные или саногенети- ческие реакции?
| 14. Каковы периоды болезни и их патогенетические и саногенетические особенности?
v 15. Что такое информация применительно к биологическим системам?
‘ 16. Какие вы знаете формы нарушения информационного процесса в организме, ведущие к развитию патологических состояний?
17. Возможно ли моделирование патологических процессов в компьютере?
I 18. Как нарушение информационного процесса может привести к возникновению патологических систем?
19. Приведите примеры заболеваний или их отдельных звеньев, которые можно характеризовать
I как патологические системы?
РЕАКТИВНОСТЬ
2
Хотя понятие о реактивности организма входит в общую нозологию, мы выделяем эту тему в самостоятельную главу, учитывая как теоретическую, так и практическую значимость данной проблемы. Вопросов, связанных с реактивностью организма, в той или иной степени врачи касались на всем протяжении развития медицинской науки. Упоминания о роли особенностей реагирования организма на болезнетворный фактор мы встречаем в трудах великого таджикского врача и ученого Авиценны, в рекомендациях основоположника фармакологии Парацельса и многих других выдающихся ученых Однако наиболее четко это понятие вытекает из слов великого русского терапевта и патолога Матвея Яковлевича Мудрова, который сформулировал принцип «лечить не болезнь, а больного». Что касается современного понимания реактивности, то оно базируется на работах С.М. Павленко и его школы.
Итак, что же такое реактивность? Какое определение дается этому понятию? Реактивность организма - это совокупность его видовых, половых, возрастных, конституциональных и индивидуальных особенностей, определяющих характер реагирования, как на физиологические, так и на патогенные факторы 1 В соответствии с этим определением выделяют следующие формы реактивности организма
1. Видовая.
2. Половая.
3. Возрастная
4. Конституциональная.
5. Индивидуальная.
Рассмотрим подробно каждую из этих форм.
ВИДОВАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
Эта форма реактивности определяется совокупностью особенностей, присущих данному конкретному виду организмов и обуславливает характер их реагирования на
соответствующие факторы внешней среды. Наиболее яркий пример видовой реактивности выявляется в классическом эксперименте при попытке вызвать столбнячную интоксикацию у холоднокровного животного, например, у лягушки. Как известно, столбнячный токсин резко повышает возбудимость вставочных нейронов спинного мозГа, что реализуется приступами судорог. которые носят тетанический характер и в конце концов приводят к гибели организма от асфиксии, развивающейся в результате спазма дыхательной мускулатуры. Данная картина характерна для теплокровных животных, а у холоднокровных, несмотря на наличие всех компонентов, участвующих в столбнячной интоксикации (столбнячный токсин, вставочные нейроны, дыхательная мускулатура), столбняк не развивается. Это связано с видовыми особенностями животных. В подтверждение положения о роли видовой реактивности в развитии патологических процессов можно привести и другие примеры. Так, например, птицы резистентны к возбудителю сибирской язвы, а печальная привилегия болеть гонореей принадлежит только человеку. Видовая реактивность является очень стабильной, поскольку она формировалась в процессе эволюции в течение миллионов лет и поддерживается мощными механизмами, в основе которых лежат генетические факторы. Однако определенными воздействиями видовую реактивность можно «расшатать», для чего следует поставить организм в условия, с которыми он в процессе эволюции не сталкивался. Так, например. у лягушек все же можно вызвать классический столбняк, если их после введения токсина содержать в термостате при температуре +37° С, а голуби становятся чувствительными к сибиреязвенному возбудителю, если их предварительно алкого-лизировать Понятие видовой реактивности с практической точки зрения представляет интерес прежде всего для ветеринаров, а для врачей - лишь в той степени, в которой животные могут быть переносчиками болезней, опасных для человека.
1 Определение дается по С.М. Павленко (1961) в модификации В.А. Фролова.
42
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОС:
ПОЛОВАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
Анатомические, физиологические и метаболические характеристики женского и мужского организмов определяют и существенные различия их реактивности. Оставляя в стороне особенности, связанные с репродуктивной функцией мужчин и женщин, следует отметить, что и течение одних и тех же заболеваний у мужчин и женщин нередко носит выраженную половую окраску. Так, например, мужчины чаще, чем женщины, болеют инфарктом миокарда, а женщины, даже с обширным инфарктом миокарда, никогда не умирают от кардиогенного шока, в то время как летальность от этого осложнения ишемической болезни сердца у мужчин достигает 80%. Женщины чаще, чем мужчины, страдают желчно-каменной болезнью и тромбофлебитом вен нижних конечностей. Самым убедительным фактом, свидетельствующим о различии реактивности мужского и женского организма, является то, что в среднем женщины живут дольше мужчин на 6-8 лет. Таким образом, можно сказать, что особенности половой реактивности должны учитываться врачом при лечении одних и тех же заболеваний у женщин и мужчин.
ВОЗРАСТНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
Впервые вопрос о возрастной реактивности был поставлен на научную основу в трудах И.И. Мечникова, который очень много внимания уделял физиологии и патофизиологии старения и основал такой раздел науки как геронтология (даже сам этот термин был предложен И.И. Мечниковым). Важные аспекты возрастной реактивности проанализированы в работе Г. П. Сахарова «Роль возраста в борьбе организма с инфекцией».
Рассматривая проблему возрастной реактивности, следует выделить четыре периода в жизни человека, когда его реактивность, по отношению к целому ряду как физиологических, так и патогенных влияний, резко различается: детский, пубертатный, зрелый возраст и период старения. На протяжении этих четырех пери
одов, составляющих жизнь, в организме происходит следующее - меняется соотношение между процессами ассимиляции г диссимиляции, уровень функционирования структур организма (гиперфункция нормальная функция, гипофункция); восприятие, трансляция, накопление, считывание, обработка и реализация информации; способность организма к адаптации Это - четыре общих момента. Кроме того, каждый возрастной период характеризуется еще рядом частных особенностей.
Детский период (от 0 до 7 лет) можно характеризовать следующими типичными только для не! о процессами.
Во-первых, наличием врожденного (трансплацентарного) иммунитета. Дело заключается в том, что с кровью матери доставляемой к плоду через плацентарный круг кровообращения, в организм плода поступают факторы иммунной защиты против тех возбудителей инфекционных заболеваний, которыми в свое время болела мать. Если мать в прошлом перенесла, например, дифтерию, корь или скарлатину, то родившийся ребенок примерно в течение полугода будет невосприимчив к этим инфекциям. Через полгода факторы иммунной защиты, полученные от матери, будут выведены из организма, и ребенок станет восприимчив к возбудителям указанных заболеваний.
Во-вторых, большей, нежели у взрослых, степенью адаптации к ряду инфекционных заболеваний - к так называемым детским инфекциям (корь, скарлатина, дифтерия, краснуха, ветряная оспа и др. ). Известно, что если человек не перенес какую-либо из этих инфекций в детстве и заболевает ею в зрелом возрасте, то эта болезнь у него протекает гораздо более тя жело. Так, например, в конце прошлого века английские моряки завезли на один из островов малайского архипелага ранее не известное там заболевание - корь, от которой почти полностью вымерло взрослое население этого острова.
В-третьих, преобладанием процессов ассимиляции над процессами диссимиляции, то есть превалированием процесса синтеза белков над процессами их распада, накоплением в организме запасов гликогена и жира. Последнее имеет особое
ГЛАВА 2. РЕАКТИВНОСТЬ
43
значение, поскольку количество адипоцитов не уменьшается ни с возрастом, ни в результате диеты. В связи с этим перекармливание ребенка в детском возрасте может стать основой его ожирения в более поздние возрастные периоды.
В-четвертых, гиперфункцией ряда органов и систем. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что. например, при увеличении нагрузки на сердце у крольчат, миокард отвечает практически безудержной реакцией, неадекватно увеличивая силу своих сокращений, в то время как у взрослых адаптация сердца к повышенной нагрузке является более совершенной.
И, наконец, в пятых (по порядку, но, отнюдь, не по значению) в детском возрасте осуществляется становление механизмов, отвечающих за все информационные процессы, в связи с чем нарушение их формирования может стать базисом развития ряда тяжелых отклонений от нормы не только в детском, но и в более зрелом возрасте. Так, например, физическая детренированность детского организма может привести к нарушению адаптации к нагрузке у взрослого человека и к развитию на этой основе ряда заболеваний сердца. Не надо забывать и о психических процессах, нарушение их правильного формирования в детстве может стать основой развития как психических заболеваний, так и нарушений нервной регуляции соматических и вегетативных функций в зрелом возрасте. Все сказанное получает совершенно новую окраску в связи с тем, ito в силу воздействия на организм человека неблагоприятных экологических факторов, злоупотреблений некоторыми родителями алкоголем, никотином, наркотиками, в настоящее время, по утверждению социологов, мы имеем исходно больное подрастающее поколение, для которого нарушение указанных выше процессов, присущих детскому возрасту, приобретает особое значение.
Для пубертатного периода (8-16 лет) главной характерологической особенностью является то, что в это время в организме происходят поистине гигантские перестройки. Формируется сексуальный статус; достигший максимальных размеров тимус начинает быстро инволюциониро-
вать, что, с одной стороны, определяет герминативную способность, а с другой -состояние иммунной защиты; окончательно стабилизируются системы, связанные с информационным процессом, что определяет степень адаптации организма. Как и всякая перестройка, пубертатный период относится к группе высокого риска, поскольку любой «сбой» в это время может определить развитие серьезных патологических процессов в дальнейшем.
Особенности реактивности зрелого возраста будут разбираться во всех последующих главах учебника, в связи с чем перейдем непосредственно к старению.
Самые древние медицинские источники сви. 1етельствуют о том, что люди не могли примириться с краткостью человеческой жизни и с самого зарождения медицины пытались анализировать причины старения, наступления дряхлости и преждевременной смерти, стремясь найти средства продления жизни. Мечты о бессмертии или, во всяком случае, о гораздо более длительной жизни нашли свое выражение в ряде рекомендаций (зачастую наивных и даже смешных). Как указывалось выше, длительное время проблемами старения занимался Илья Ильич Мечников. В своей книге «Этюды оптимизма» он приводит несколько. на наш взгляд, забавных рекомендаций древних и средневековых методов продления жизни: «В библейские времена думали, что соприкосновение ослабленных стариков с молодыми девушками молодит и удлиняет жизнь. В первой книге Царств находим следующее повествование: “И состарился царь Давид, и достиг предельного возраста, и хотя его покрывали одеждами, он никак не мог согреться. И сказали ему его слуги: да приведут, о царь, молодую девственницу, чтобы была она при царе и ходила бы за ним. и спала бы на груди его, и согрелся бы царь, наш властитель”... Этот способ, известный позднее под именем герокомии, употреблялся греками и римлянами и нашел последователей даже в новейшие времена. По совету знаменитого голландского врача Бургаво один старый амстердамский бургомистр спал между двумя молодыми девушками, что, по уверению врача, в значительной степени вернуло ему силы и веселость. Врач восемнадца
44
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОС:
того века Кохаузен напечатал диссертацию о римлянине Гер.миппусе, умершим 115-ти лет, который был учителем в женской школе и прожил гак долго, благодаря постоянному общению с молодыми девушками. Врач этот дает отличный совет - вдыхать утром и вечером дыхание молодых девушек и уверяет, что это бесконечно способствует укреплению и поддержанию жизненных сил, так как, по мнению его адептов, дыхание в этом возрасте еще содержит первичную материю во всей ее чистоте».
Мечты человечества об бессмертии нашли свое отражения в исторических легендах о графе Сен-Жермене, великом маге Калиостро и даже в таком литературном сокровище, как «Фауст» Гете.
Научное исследование проблемы старения и долголетия началось в середине девятнадцатого века. Одной из первых была теория старения, сформулированная немецким зоологам Бючли, согласно взглядам которого в организме имеется особый жизненный фермент, расходуемый по мере размножения клеток. Исчерпание запасов этого фермента и приводит к старению организма. Сходный взгляд на проблему был дан крупным генетиком и дарвинистом Вейсманом. Согласно его взглядам, старость зависит от ограниченной способности размножения клеток (ограниченное число клеточных делений). Вследствие этого наступает время, когда износившиеся клетки перестают замещаться новыми. Французский физиолог Броун-Секар связал старение с угасанием функции желез внутренней секреции, прежде всего половых. Он предложил вводить стареющим людям эмульсию из семенных желез животных и достигал при этом выраженного, хотя и очень кратковременного эффекта, выражавшегося в основном в коротком восстановлении сексуальной функции у мужчин.
Несколько позже с обширной теорией механизмов старения выступил И.И. Мечников. Эта теория включает в себя три момента. Первые два касаются этиологии и патогенеза процесса старения.
Во-первых, к старости нарастает атрофия клеток, прежде всего - нервных, вследствие пожирания их макрофагами.
Во-вторых, в течение жизни развивается, а к преклонным годам нарастает, ау
тоинтоксикация организма продуктам, жизнедеятельности микрофлоры толст* го кишечника. В связи с последним И.И Мечников предлагал заменить микрофлору кишечника на бактерии, которые н. вызывают процессов брожения и гниения и тем самым предотвратить аутоинтокси кацию организма. Он, в частности, рекомендовал в больших количествах есть молочные продукты, в которых находите микроб - болгарская кишечная палочка.
Что касается третьего положения теории И.И. Мечникова, то оно имеет общш характер. И.И. Мечников считал, что человек должен доживать до естественно» смерти, которой предшествует естественная старость; наступление последней связано с постепенным исчерпанием ресурсы организма. Когда эти ресурсы исчерпань. полностью, свершается естественная смерть. Такое гармоничное наступление естественной старости, а затем и естественной смерти, не входящее в противоречие с количеством ресурсов организма и наступающее по времени значительно позже тех возрастных пределов, которые характерны для человечества в настоящее время, И.И. Мечников назвал ортобиозом.
В качестве одного из доказательств того, что в настоящее время смерть, даже в весьма пожилом возрасте, является противоестественной, И.И. Мечников привел интересный факт. Ренувье, французский философ, чувствуя близость смерти на 88 году, записывал свои последние впечатления: «Я нимало не заблуждаюсь насчет моего состояния. Я знаю, что я скоро умру, через неделю или через две. А между тем мне еще так много хотелось бы сказать относительно моего учения. В моем возрасте непозволительно надеяться: дни уже сочтены, быть может даже часы. Нужно примириться с этим. Я умираю не без сожаления. Мне жаль, что я никоим образом не могу предвидеть судьбы моих воззрений. Я умираю, не сказав последнего слова. Все умирают, не успев выполнить своей цели. Это самая печальная из пе ia-лей нашей жизни. Это еще не все. Когда человек стар, даже очень стар, и привык к жизни, то умирать очень тяжело. Мне га-жется, что молодые люди легче мирятся с мыслью о смерти, чем старики. Перейдя
ГЛАВА 2. РЕАКТИВНОСТЬ
45
за 80 лет, человек становится трусом и не хочет более умереть. И когда становится несомненным, что смерть приближается, то душа наполняется большой горечью. Я изучал этот вопрос со всех сторон; вот уже несколько дней, что я пережевываю все ту же мысль: я знаю, что я умру, но я не могу убедить себя в том, что я умру. Во мне возмущается не философ: философ не вериг в смерть, но против нее возмущается старик. У старика нет силы для примирения со смертью. Тем не менее нужно примириться с неизбежностью ее». По мнению И.И. Мечникова в основе такого состояния, как у философа Ренхвье, лежат различные дисгармонии, ликвидация которых и должна привести к развитию состояния ортобиоза и возникновению в конце концов инстинкта естественной смерти, которой только и должна заканчиваться человеческая жизнь. Такова вкратце история вопроса.
Что же касается современных взглядов на старение, то мы рассмотрим их далее, а сейчас попытаемся ответить на вопрос: много или мало живет современный человек? Еще в восемнадцатом взке была сделана попытка дать на него ответ. Один из крупнейших естествоиспытателей восемнадцатого века Бюффон, изучая развитие животных, обратил внимание на следующую закономерность: продолжительность жизни животных в 6-7 раз лревышала период их роста. Если исходить из того, чю у человека эпифизарные хрящи окончательно окостеневают к двадцати пяти годам, то средняя продолжительность жизни человека должна составлять 150-175 лет. Однако не все закономерности животного мира применимы к человеку. Нельзя, например, экстраполировать на человека закономерность, обнаруженную зоологом Бунге: плодовитость обратно пропорциональна продолжительности жизни. Вводились и другие коэффициенты, связанные также в основном с длительностью периодов роста, герминативной активности и т. д. Но к единому мнению исследователи так и не пришли. Однако на протяжении существования человечества было зарегистрировано большое количество случает долгожительства. Наиболее интересным и наиболее научно точным явля
ется факт, связанный с английским крестьянином То масом Парром, тело которого в тридцатых годах семнадцатого столетия вскрывал знаменитый английский хирург и анатом Вшьям Гарвей. Ученый оставил нам не только подробнейший протокол результатов вскрытия, но и жизнеописание этого крестьянина, скончавшегося в Лондоне от воспаления легких в возрасте ста пятидесяти двух лет и восьми месяцев. В протоколе вскрытия его тела Гарвей пишет, что состояние внутренних органов умершего старика было таким же. как у шестидесятилетнего мужчины. Случай с Томасии Парром, конечно, является из ряда вон выходящим. Однако существуют и другие примеры долгожительства. многие из которых описал И.И. Мечников в «Этюдах оптимизма». При этом следует заметить, что И.И. Мечников считал, что способность к долгожительству. по-видимому, заложена в человеке исходно. а вредные факторы внешней среды играют в данном случае незначительную роль. Так он пишет: «Поразителен пример одного ирландского землевладельца Брахна, дожившего до 120 лет. Он завещал сделать ему надгробную надпись, гласящую, что он был всегда пьян и так страшен в этом состоянии, что сама смерть боялась его». И далее: «Замечено, что большинство столетних старцев не курит. Но и это правило, как и многие другие. не всегда приложимо. Росс в 102-летнем возрасте, получивший премию долголетия (в 1896 г.), был неисправимый курильщик». Подобные примеры можно продолжить. Из анализа случаев долгожительства вытекает три вывода:
1. Способность к долгожительству, по-видимому, определена генетически.
2. Факторы внешней среды, конечно, оказывают влияние на продолжительность жизни, но при генетически детерминированном долголетии их речь не явчяет-ся определяющей.
3. Поскольку имеются многочисленные с чу чаи жизни людей до 140-150 чет, можно считать, что чеювек принципиально способен доживать до такого возраста.
Существует мнение (правда, пока ничем не доказанное), что человек должен жить до 180-200 лет. При расчете возможной
46
РАЗДЕЛ I ОБЩИЕ ВОПРОСз
длительности жизни надо учитывать следующие обстоятельства, четко обозначенные одним из крупнейших патологов Европы профессором Вильгельмом Дёрром". «Как долго может жить человек? Старейшим человеком, которого я обследовал, является 111-летняя женщина. До своих последних дней она проживала в кругу своей семьи в деревне, в земле Райн-Пфальц. У нее наблюдалась высокая степень атрофии внутренних органов, но в меньшей степени -мозга. У нее была генерализованная ангиопатия, выраженный склероз аорты, но достаточно хорошее сердце. Она скончалась в связи с пиелонефритом и калькулезным холециститом. В терминальной стадии к этому присоединилась небольшая эмболия легочных сосудов. Мой умерший коллега Ганс Линцбах из Гёттингена придавал полипатии большое значение. Линцбах занимался гомпертовским уравнением (Вениамин Гомперт, 1825). Основной вывод гласит: вероятность смерти с 30 лет возрастает в геометрической прогрессии по отношению к возрасту. Так, например, на восьмом десятилетии жизни (которого в настоящее время достигли уже многие) вероятность смерти в 16 раз, а на десятом десятилетии -в 64 раза выше, чем между 30 и 40 годами. У 80% всех 80-100-летних людей ставится на 2-4 патолого-анатомических диагноза больше, чем у остальных в целом. Полипатия нашла подтверждение в результатах вскрытий, проведенных мною в Гайдель-берге, Ганса Франке из Вюрцбурга и др.».2
Другими словами, В. Дерр считает, что с возрастом у человека увеличивается количество заболеваний, которые в конце концов приводят к смерти, и это не дает возможности точно установить естественные пределы человеческой жизни.
Далее рассмотрим возникающие в организме изменения, которые в настоящее время определяют как признаки старения.
Внешние признаки старения
К этим проявлениям старения относят облысение, поседение волос, появление
2 IV. Doerr. Ars longa, vita brevis. Springer Verlag. Berlin. - Heidelberg. - New York, 1991.
морщин, выпадение зубов и возникновение старческих кератом.
Облысение, то есть потеря волосяногс покрова головы, действительно часто сопровождает старение. Однако, во-первых, облысение зачастую наступает и в молодом возрасте и связано с нарушением питания корней волос, вследствие расстройств кровообращения в коже головы Во-вторых, у пожилых людей, теряющих волосяной покров черепа, этого не происходит с волосяным покровом лица, следовательно, в данном процессе существует определенная избирательность, которук нельзя связывать только с возрастом. В-третьих, облысение характерно для мужчин, а женщины лысеют достаточно редко. Это свидетельствует о том, что облысение связано с какими-то гормональными нарушениями. И хотя эндокринная перестройка сопровождает старение, опять-таки нельзя и гормональные моменты связывать только с возрастным фактором Таким образом, можно сказать, что. хотя нередко старение сопровождается облысением, тем не менее эта особенность может появляться в любом возрасте и вследствие этого обязательным признаком старения не является.
Поседение волос, как правило, сопровождает старение. Однако известны нередкие случаи так называемого раннего поседения или поседения, возникающего в результате сильных стрессов. Поскольку пигментация (цвет) волос связана с меланотропином гипофиза, можно предполагать, что в старости, когда гормональная активность снижается, результатом этого может быть поседение. В том же случае, когда гормональная активность остается на высоком уровне, поседение может и не развиться.
Появление морщин свидетельствует с снижении тургора кожи, что характерно для старческого возраста. Однако у полных людей, вследствие повышенного натяжения кожи за счет подкожного жира, морщин может и не быть. А у людей среднего возраста (и даже у молодых) морщины могут появиться, например, при сильном и быстром похудании. Таким образом, появление морщин мы не можем однозначно отнести к признакам старения.
ГЛАВА2. РЕАКТИВНОСТЬ
47
Выпадение зубов часто наблюдается в старости и связано оно с возрастным ослаблением связок, удерживающих зубы в альвеолярных лунках, резорбцией костной ткани челюстей, атрофическими процессами в области корней зубов. Однако выпадение зубов, во-первых, далеко не всегда сопровождает старость и. во-вторых, в силу воздействия целого ряда патологических раздражителей может происходить и в зрелом, и даже в юношеском возрастах.
Старческие кератомы, то есть пигментированные или, наоборот, лишенные пигмента ороговевающие участки кожи чаще всего появляются у людей в возрасте после пятидесяти лет. Этот признак наиболее патогномоничен для старения, хотя нередки случаи появления старческих кератом и в гораздо более молодом возрасте, что связано, по-видимому, с определенными гормональными флюктуациями в организме.
Резюмируя, можно сказать, что указанные выше внешние признаки старения, хотя и характерны для старческого возраста, тем не менее их появление может быть и не связанным с возрастным фактором. Гораздо более характерным для старения являются изменения во внутренних органах: в сердечно-сосудистой системе, нервной системе, соединительной и костной тканях.
Старческие изменения в сердечно* сосудистой системе
Старение сосудистой стенки. Еще около ста лет тому назад Рихард To.ua показал. что со старением происходит утолщение стенок кровеносных сосудов, что приводит к увеличению радиуса сосудов. Для старческого возрастного периода характерно отложение в сосудистой стенки балластных продуктов обмена веществ. Речь идет об отложении белков, жиров, минералов и аминосахаров. Эти прогрессирующие изменения легко определяются визуально. В процессе старения поры сосудистой стенке становятся уже. Во внутренней сосудистой оболочке откладываются липопротеины, которые в дальней
шем становятся основой развития патологических процессов. Эти предатероск-леротические изменения являются, по мнению В. Дёрра, фатумом нашей жизни Далее развиваются вторичные феномены разрывы сосудистой стенки, кровотечения, париетальные тромбозы, эффекты организации тромбов. Возникают старческие изменения в базальных мембранах сосудов. В конечном итоге просвет сосудов суживается, либо они полностью закрываются.
Из сосудистых изменений на первое место (в возрастном аспекте) следует поставить развитие в системе кровообращения явлений атеросклероза, то есть имбибиции сосудистых стенок холестерином, образования и отложения в сосудистой стенке жиро-белкового детрита и сужения вследствие этого просвета сосудов. Атеросклеротический процесс начинается в организме уже после двадцати лет. Он носит волнообразный характер и после «волны» соответствующих изменений на определенный, достаточно длительный, период прекращается. Затем «волна» возникает вновь. Однако после 40 лет этот процесс приобретает континуальный характер, что связано с определенными, чисто возрастными, изменениями метаболизма человеческого организма.
Действительно, по мере старения в сосудистой стенке нарастают изменения, способствующие развитию атеросклеротического процесса. Однако нельзя считать возрастной фактор главным этиологическим моментом атеросклероза. Во-первых, такие изменения, хотя и свойственны пожилому возрасту, тем не менее их причиной могут быть и длительный сосудистый спазм, и инфекция, и целый ряд других факторов. С возрастом действие этих факторов проявляется более сильно, поскольку они действуют дольше. Во-вторых, нередки случаи, когда атеросклеротическим процессом поражаются сосуды у молодых людей и, наоборот, когда на секции у людей, умерших в пожилом возрасте, не обнаруживается атеросклероза. Таким образом, старение -это не причина атеросклероза, а лишь одно из условий его возникновения.
Возрастные изменения, характерные для сердечной мышцы. Многие исследователи
48
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЕ
считают, что старческое сердце - это не патология. однако ряд изменений, происходящих в сердечной мышце с возрастом, может стать основой развития патологических процессов (линейная зависимость от возраста). Как правило, в гипертрофированном сердце происходит нарушение упорядочения тканевых элементов. Соответствующая гистологическая техника дает возможность установить базофильную дегенерацию в мышечных элементах, а также отложение мукополисахаридов как внутри мышечных элементов, так и в стенках коронарных сосудов. На восьмом десятилетии в сердечной мышце также встречается параамилоид, располагающийся под эндокардом, между мышечными волокнами и в среднем слое коронарных вен. Развивается склероз мельчайших коронарных сосудов (с сужением их просвета), который линейно нарастает от 80 до 90 лет Увеличение количества соединительной ткани не является обязательным, но тем не менее его нельзя не учитывать. Хотя ширина мышечных волокон уменьшается, количество соединительной ткани в perimisium internum остается константным. В проводниковой системе сердца явлений инволюции не наблюдается Эволюционно старая часть сердечной мышцы (так называемый палеомиокард) остается стабильным Повреждения старческого сердца при психофизических перегрузках происходит или вследствие акцентуированного периферического коронарного склероза, или (реже) вследствие нарушений процессов трансминерализации.
Старческие изменения в нервной системе. В мозге стариков происходят атрофические изменения: извилины узкие, щели между извилинами расширены и углублены, мозговые оболочки утолщены, полости желудочков мозга расширены, края полушарий - в состоянии выраженной атрофии. Известно, что на пике своей активности человеческий мозг содержит около 10 миллиардов нервных клеток, количество которых затем ежедневно уменьшается на 1000. Однако эти потери не являются равномерными в различных участках мозга: потери серого вещества коры составляют около 3%, потери в центре полушарий - до 11%. Атрофические процессы в лобных отделах мозга выражены сильнее
(около 10%), в париетально-окципитальной области - незначительно (только 1%) По мнению некоторых исследователей, возрастное уменьшение объема мозга происходит в основном в связи с изменениями цито-архитектоники и меньше - за счет действительных потерь нервных клеток. Также несомненно, что нервные клетки уменьшаются в объеме. Можно предположить, чк старческие изменения в мозге происходяч из-за уменьшения активности синапсо» (вследствие разрушения трансмиттеров или в результате изменений нервных волокон. В последнем случае реабилитация (путем регулярной умственной тренировки) может быть, весьма успешной. С другой стороны, нельзя умолчать об изменениях в ганглионарных и глиальных клетках (узелковое перерождение, расплавление амилоидоподобное перерождение), а так же в стенках кровеносных сосудов.
Анализируя старческие изменения в сердце и мозге, можно утверждать, что так называемое самоочищение кардиальной и мозговой ткани от шлаков в период 70-80 лет не является полноценным. При этом в данных тканях могут накапливаться так называемые «ошибочные» протеины.
Возрастные изменения соединителыюи ткани. Важной «сценической площадкой» старения является вообще соединительная ткань и в особенности - коллагеновые волокна. Сегодня известны около 12 тиьов коллагена. Эти типы отличаются друг от друга порядком аминокислот и различных углеводов в фибриллах. При образовании коллагена важную роль играет информация через «регистрационные пептиды».
Основную структуру прототипа коллагена определяют три аминокислоты пролин. гидроксипролин и глицин. Они образуют трехмерные спирали. Поперечная структура этих спиралей представляет собой сеть, которая состоит из водородно-гидроксильных связей, мостиков аспарагиновой кислоты и сахарных мостиков С возрастом происходит увеличение количества этих внутренних связей. Известно так же, что температурное воздействие на пучки коллагена вызывает укорочение коллагеновых фибрилл. На сухожилиях хвоста крыс было показано, что при нагревании их до 62 С наступает термоэластическая
ГЛАВА 2. РЕАКТИВНОСТЬ
49
контракция (до 70% от исходной величины). При этом сухожилия приобретают ре-зпноподобную консистенцию. Термоэлас-шческая контракция была тем сильнее, чем более старым было подопытное животное. Число и толщина пунктов сшивания увеличивалось. Гидроксипролин исчезал из тканевой жидкости На факте термоэластической контракции и исчезновении гидроксипролина можно основать тест на старение. У стареющих людей при прочих равных условиях отмечается добавочное количество пунктов сшивания в аминокислотных спиралях. Опорные ткани (сухожилия. связки, суставные поверхности, мениски) со временем становятся ломкими - наблюдаются участки разрушения, пролапсы связок, артрозы и т. д.
Изменения в костной ткани. У 50% мужчин и 80% женщин после пятидесяти лет развивается остеопороз, то есть разрежение костной ткани, связанное с гормональной перестройкой организма и вымыванием кальция из костей (процент мужчин с остеопорозом меньше, чем женщин, в связи с тем, что у мужчин костной гкани больше, чем у женщин). Примерно у половины людей с возрастным остеопорозом он является патологическим, то есть приводит к возникновению радикулитов, деформациям скелета, переломам костей, возникающим под воздействием незначительных травм.
Причины старения
В. Дёрр одну из своих лекций, посвященных этому вопросу, начал следующими словами: «Человеческий организм принадлежит к так называемым открытым системам. Между началом его «строительства» и окончанием последнего он находится в состоянии равновесия протекающих в нем физико-химических процессов. В течение жизни происходит накопление энтропии, которая является гигантской космической тюрьмой, из которой нет выхода». Это положение верно в самом общем плане. Что же касается конкретных механизмов этого процесса, то они подразделяются на две категории: генетические и иммунные
Генетические механизмы определяются, во-первых, тем. что в организме, по-видимому, имеются «гены старения». О возможности наличия таких генов прежде всего говорит разная длительность жизни у людей, живущих в одинаковых условиях и страдающих примерно одними и теми же заболеваниями. Кроме того, известно генетическое заболевание, носящее название прогерия (ускоренное старение), когда человек погибает от старости, не достигнув даже возраста полового созревания, причем изменения в его органах аналогичны тем, которые наблюдаются в возрасте 80-90 лет. О наличии «генов старения» свидетельствует также факт четкого ограничения количества клеточных делений. Пока говорить о конкретных генетических механизмах старения возможно лишь предположительно. Не исключено, что «гены старения» определяют вероятную продолжительность жизни уже с момента формирования организма, но, вероятно, что они находятся под угнетающим влиянием генов-репрессоров, и лишь со старением последних растормаживаются. Во-вторых, с возрастом в ДНК различных тканей накапливается количество со матических мутаций, то есть происходит повреждение хромосом. Мутации накапливаются прежде всего в митохондриальной ДНК, что приводит к накоплению в клетках свободных радикалов, которые вызывают оксидативное повреждение ядерной ДНК. Следствием этого является снижение интенсивности процессов репарации в тканях, то есть изношенные клетки и ткани не восстанавливаются, что и приводит к развитию старения.
Так называемая свободно-радикальная теория старения завоевывает сейчас все большее и большее признание. Было, например, показано, что у голубей, которые живут в 8 раз дольше, чем крысы, образуется существенно меньше свободных радикалов. нежели у крыс, причем количество этих радикалов коррелирует с поглощением кислорода. Другими словами. атомарный кис юрод начинает осуществлять повреждающее действие, вызывая деполимеризацию молекулы ДНК, что приводит к возникновению соматических мутаций. У мышей SAM (быстро стареющей
50
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСА
линии) ускорено нарастание продуктов перекисного окисления липидов, а антиоксиданты увеличивают продолжительность их жизни. В связи с этим приобретает особо важное значение в профилактике преждевременного старения исследование воздействия антиоксидантных факторов на организм. Установлено, в частности, что добавление в пищу определенных доз антиоксидантов, терапия специально подобранными дозами витамина Е, приводят к замедлению процессов старения в организме. Показано также, что избыточная мышечная нагрузка индуцирует окси-дативный стресс и приводит к ускоренному старению организма, в то время как при оптимально подобранных мышечных нагрузках стимулируются системы антиоксидантной зашиты. Накопление свободных радика юв усиливается курением.
Что касается иммунных механизмов старения, то они могут сводиться к следующему. В течение жизни организма его иммунная система, повседневно подвергающаяся воздействию повреждающих факторов, ослабевает. Происходит уменьшение количества как Т-, так и В-лимфопитов, следовательно, снижается и иммунный ответ организма на факторы, которые вызывают быстрое изнашивание тканей. Кроме того, иммунная система ослабляет распознавание «своего» и «чужого», что ведет к аутоиммунной агрессии против собственных тканей, которые погибают, что и вызывает различные атрофические изменения. Поскольку свойства иммунной системы запрограммированы генетически, можно сказать, что все же главной причиной старения являются генетически детерминированные особенности организма
Для старческого возраста характерна возможность возникновения некоторых, свойственных только этому возрастному периоду заболеваний (например, болезнь Альцгеймера, старческий амилоидоз и др.). Но прежде всего надо подчеркнуть, что общее ослабление защитных сил организма, прогрессирующее в процессе старения, приводит к тому, что целый ряд болезней, которые могут встретиться в любом возрасте, в старости протекает атипично, имеет свои особенности, связанные именно с возрастным фактором. Так, для пожилого воз
раста типично гипоергическое или даже анергическое течение ряда воспалительны; процессов. Воспаление легких, например, е молодом возрасте протекает по типу крупозной пневмонии с бурным развитием высокой температурой. После излечения это заболевание, как правило, не оставляет каких-либо серьезных последствий и не является основой для развития каких-то других заболеваний легких. Для стариков же типично возникновение так называемы' бронхопневмоний - вялотекущих заболеваний. сопровождающихся гибелью легочной ткани и развитием в легких склеротических процессов. После перенесения такого заболевания ггередко возникают повторные бронхопневмонии, а также поражения легких другой этиологии.
Резюмируя изложенное, можно сказать. что старение является неизбежно, частью жизни человека. Однако в настоящее время старость является преждевременной (за исключением небольшого количества долгожителей). Задача медицины - сделать так. чтобы человек имел возможность прожить весь отпущенный ему срок. Но продлевать надо не старость, г зрелость, старость надо просто отодвигать в положенный ей временной период
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
Слово «конституция» означает «основной закон». Когда оно применяется пс отношению к человеческому организму речь идет о кардинальных характеристиках его функционирования. С этой точкг зрения наибольший интерес представля ют три конституциональных классификации, данных Гиппократом, Н.П. Павловы* и И.А. Черноруцким.
/ йпнократ подразделял всех лгодей гк их темпераменту на четыре группы: холе рики, с ангвиники, флегматики и мелан.хо лики. Согласно уровню медицины своей времени, он объяснял различия в темпера меггтах определенными пропорциями сме шения жидкостей организма (крови, «бе лой» и «черной» желчи), что имеет чист», историко-медицинский интерес. Однакк Гиппократ четко показал, что реакция ор
ГЛАВА 2. РЕАКТИВНОСТЬ
51
ганизма человека на различные психические и физические факторы определяется темпераментом человека.
Н.П. Павлов фактически поставил классификацию Гиппократа на научную основу, выделив четыре типа высшей нервной деятельности (сильный неуравновешенный; сильный уравновешенный, подвижный; сильный уравновешенный, инертный; и слабый), связал эти типы с характеристиками нервных процессов и показал, что тип высшей нервной деятельности в значительной степени определяет реакцию организма на раздражители.
В клинике чаще других применяется классификация, данная выдающимся отечественным терапевтом IIА Черноруц-ким, который в основу подразделения людей на конституциональные типы положил некоторые физические параметры'. соотношение продольных и поперечных размеров тела, строение и объем грудной клетки, количество жира.
Согласно этим параметрам И.А. Чер-норуцкий подразделил всех людей на три типа: нормостеников, астеников и гиперстеников.
Нормостеники - это пропорционально сложенные люди с умеренным количеством жировой ткани, имеющие достаточный объем грудной клетки.
Астеники - люди с преобладанием продольных размеров над поперечными. Для них характерна узкая и вытянутая грудная клетка и малое количество жировой ткани.
Гиперстеники - люди с преобладанием поперечных размеров над продольными, широкой и короткой грудной клеткой, высоким стоянием диафрагмы, увеличенным количеством жировой ткани.
Несмотря на кажущуюся на первый взгляд примитивность этой классификации, она затрагивает важнейшие особенности организма: уровень легочной вентиляции (то есть уровень газообмена), интенсивность липидного (и связанного с ним углеводного и энергетического) метаболизма. соотношение процессов ассимиляции и диссимиляции.
Соответственно указанным особенностям, у этих трех конституциональных типов по различному протекает как ряд фи
зиологических реакций, так и патологических процессов. Нормостеники и гиперстеники более пластично, чем астеники, адаптируются к физической нагрузке, астеники чаще, чем гиперстеники, страдают легочными заболеваниями, а гиперстеники, напротив, более, чем астеники, склонны к заболеваниям панкреато-дуоденаль-ной системы и печени и т.д.
ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
Этот вид реактивности свойственен каждому отдельному организму и определяется всем комплексом особенностей, свойственных перечисленным выше ее типам, а также индивидуальными генетическими и приобретенными в течение жизни характеристиками. Поскольку проблема индивидуальной реактивности рассматривается в большинстве из последующих глав учебника, в настоящем разделе мы ограничимся лишь упоминанием об этом ее виде.
В заключение настоящей главы необходимо коснуться одного, несколько спорного, вопроса в рамках проблемы реактивности.
Основоположник учения о реактивности организма С. М. Павленко, рассматривая классификацию ее видов, выдвинул положение, согласно которому такие формы реактивности, как видовая, половая, возрастная и конституциональная, могут быть только физиологическими*, обосновывая это тем, что если бы они были патологическими, то в процессе эволюции исчез бы либо какой-то вид, либо пол, либо возраст, либо конституциональный тип. В то же время индивидуальная реактивность может быть как физиологической, так и патологической, поскольку гибель конкретного индивида, несущего патогенную информацию, не только не принесет популяции в целом никакого вреда, но даже будет способствовать ее укреплению, поскольку исчезает индивид, могущий стать основоположником дефектной генетической линии.
С данной концепцией в основном можно согласиться, однако два момента вы-
3 С. М. Павленко. Проблема реактивности в свете нервно-трофической теории М., 1961.
52
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
зывают определенные сомнения. Во-первых, речь идет о конституциональной реактивности. Как уже указывалось выше, клиническая практика показывает, что астеники чаще, чем другие конституциональные типы, подвержены определенным заболеваниям, а гиперстеники - другим. По-видимому, полностью физиологической конституция является только у нормостеников, а астеники и гиперстеники - это конституциональные типы, по крайней мере, со сниженными адаптационными возможностями. Они не являются патологическими в той степени, чтобы
обусловить исчезновение данного типа в целом, но в значительной мере носят пре-морбидный характер.
Во-вторых, как было показано выше, старение в настоящее время является у подавляющего большинства людей преждевременным и для него характерен ряд заболеваний. Поэтому будет правильным сказать, что старческий период возрастной реактивности может быть как физиологическим (что очень редко), так и патологическим (у большинства людей).
Таковы основные положения учения о реактивности.
I КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
&
J 1. Что такое реактивность организма?
Й 2. Какова классификация форм реактивности?
| 3. Какие особенности характерны для видовой реактивности?
| 4. Какие заболевания чаще встречаются у женщин и какие у мужчин?
5. Каковы особенности реактивности детского возраста?
| 6. Каковы проявления старения?
| 7. Каковы механизмы старения?
Й 8. Какие старческие болезни вы знаете?
9. Что такое старческая полипатия?
i 10. Какие конституциональные типы вы знаете?
| 11. Может ли реактивность быть патологической?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Для того, чтобы понять сложный специфический процесс болезни, надо начать его анализ с типовых, неспецифических нарушений, прежде всего, на базовом уровне - уровне клетки.
ПАТОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ СОСТАВНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КЛЕТКИ
Хотя клетка представляет собой динамическую систему, все составные элементы которой тесно связаны межд> собой, целесообразно вначале рассмотреть нарушения функции клетки, возникающие при повреждении ее отдельных составляющих: клеточных мембран, ядра, митохондрий, лизосом, эндоплазматического ретикулума и др.
Патология клеточных мембран
Рассмотрение типовых патологических реакций поврежденной клетки целесообразнее всего начать с биомембран прежде всего потому, что мембраны обладают чрезвычайно разнообразными функциями. а кроме того, клетка в целом и ее отдельные органеллы окружены биомембранами.
Функции и строение биомембран
Если говорить о роли биомембран в клетке, то следует подчеркнуть, что коацерваты (белковые капли), которые плавали в первичном мировом океане на заре зарождения жизни, только тогда стали живыми организмами, когда они окутались мембраной, отделившей эти капли белка от окружающей среты. Именно в этот момент эволюции сформировалась внутренняя среда организма, которая могла существовать самостоятельно, независимо от изменения внешних условий. Формально жизнь возникла с образованием белка, фактически - с образованием биомембран. Биополимеры. то есть круп
номолекулярные соединения, включающие в себя белки, оживают лишь тогда, когда они в необходимом порядке располагаются в пространстве и определенным образом взаимодействуют друг с другом. Основными биологическими структурами, обеспечивающими такое взаимодействие, и являются биомембраны.
В функции мембран также входят: контакты клеток друг с другом, транспорт в клетку кислорода, воды и питательных веществ, а из клетки - продуктов целлюляр-ного метаболизма, воды и углекислоты; ионный транспорт и выработка энергии; регуляция внутриклеточных метаболических процессов за счет действия локализованных в мембранах ферментов; генерация и передача электрических импульсов. Если свести воедино все эти многочисленные и многообразные функции биомембран, то можно сказать, что их главной задачей является поддержание гомеостаза клетки. Таким образом, биомембраны действительно являются основой жизни клетки, а их повреждение неизбежно вызовет целую цепь нарушений основных процессов жизнедеятельности клетки и приведет к развитию глубокой патологии.
Согласно современным представлениям, биомембраны состоят из бимолекулярного липидного слоя (в котором молекулы липидов ориентированы кнаружи полярными гидрофильными головками, а кнутри - неполярными гидрофобными хвостами) и белков, разбросанных по мембране без определенной ориентации (рис. 9). Некоторые из этих белков погружены в липидный стой лишь незначительной частью, другие белки «прошивают» мембрану насквозь. По образному выражению, биомембраны представляют собой «белковые айсберги, плавающие в липидном море». Это сравнение верно в первом приближении, поскольку только часть белковых «айсбергов» свободно «плавает» в липидном субстрате. Другие белки фиксированы к липидной части мембраны. Характер связей отдельных белков с липидной частью биомембраны также является различным для разных бел-
54
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
новых молекул. Молекулы, составляющие липидный бислой, находятся в постоянном движении, осуществляя как обмен липидными молекулами между слоями (так называемый «флип-флоп»), так и перемещение их внутри одного слоя («чехарда»). Последняя протекает во много раз быстрее, чем «флип-флоп». Меняют свои места и белковые молекулы. Таким образом, биомембрана представляет собой подвижную биологическую систему. Однако подробное ознакомление со структурой и функциями биомембран относится к области биофизики и биохимии, поэтому, заканчивая экскурс в так называемую мозаичную теорию строения биомембран, перейдем к вопросам, связанным с их патологией.
Можно выделить, по крайней мере, пять «точек приложения» действия патогенного агента к биомембранам.
Липидный б целой. Поскольку значительную часть мембран составляют липиды, воздействие патогенного агента именно на этот компонент может привести к развитию глубокой патологии биомембран.
Некоторые липиды обладают способностью «встраиваться» в биомембраны и от химической структуры этих «встроенных» липидов может зависеть дальнейшая судьба биомембраны. Липиды, входящие в мембрану, имеют два неполярных «хвоста», то есть две молекулярные цепочки. Одноцепочечные липиды обычно не синтезируются клеткой в большом количестве, так как они, подобно детергентам, разрушают мембраны. Яд некоторых змей содержит одноцепочечный липид лизоли-цетин. В его присутствии происходит распад клеточных мембран, что является одной из причин смерти при змеином укусе.
Исключительно важным регулятором состояния клеточных мембран является холестерин, который «уплотняет» жидкие мембраны и «разжижает» более плотные. Кроме того, он может выполнять роль своеобразного мембранного амортизатора: одна молекула холестерина, вклиниваясь между двумя липидными молекулами мембраны, блокирует передачу двигательного импульса от одной липидной цепи к другой. При атеросклерозе в крови резко возрастает содержание холестерина и интенсивность его проникновения в
клетки сосудистой стенки. «Встраиваясь» в мембраны клетки, холестерин, в случае его присутствия в избыточном количестве, может нарушить нормальную функцию клеточных мембран.
Воздействуя малыми количествами жирорастворимых витаминов А и Е на ли-зосомные мембраны, можно резко повышать их проницаемость, так как эти витамины также «встраиваются» в оболочки лизосом. Аналогичным действием обладают и свободные жирные кислоты. При избыточном накоплении в клетках этих продуктов может произойти выраженное повышение проницаемости лизосомных мембран, выход ферментов лизосом в цитоплазму с последующим аутолизом и гибелью клеток.
Приведенные три примера четко показывают, что воздействие чрезвычайного раздражителя на липидный компонент биомембран может привести к их глубокому повреждению и гибели клеток.
Мембранные белки. Белковые молекулы мембран, как уже отмечалось, не занимают постоянного положения в липидном бислое, хотя часть из них в этом слое фиксирована. При изменении функционального состояния клетки белковые молекулы могут менять свое местоположение, соединяться вместе или, наоборот, более равномерно распределяться по поверхности клет-
Рис. 9.
Схема строения биологических мембран (по: S.J. Singer and G.L. Nicolson. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. // Science. - 1972. - N 175. - P. 720-731.
54
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
новых молекул. Молекулы, составляющие липидный бислой, находятся в постоянном движении, осуществляя как обмен липидными молекулами между слоями (так называемый «ф шп-флоп»), так и перемещение их внутри одного слоя («чехарда»). Последняя протекает во много раз быстрее, чем «флип-флоп». Меняют свои места и белковые молекулы. Таким образом, биомембрана представляет собой подвижную биологическую систему. Однако подробное ознакомление со структурой и функциями биомембран относится к области биофизики и биохимии, поэтому, заканчивая экскурс в так называемую мозаичную теорию строения биомембран, перейдем к вопросам, связанным с их патологией.
Можно выделить, по крайней мере, пять «точек приложения» действия патогенного агента к биомембранам.
Липидный б целой. Поскольку значительную часть мембран составляют липиды, воздействие патогенного агента именно на этот компонент может привести к развитию глубокой патологии биомембран.
Некоторые липиды обладают способностью «встраиваться» в биомембраны и от химической структуры этих «встроенных» липидов может зависеть дальнейшая судьба биомембраны. Липиды, входящие в мембрану, имеют два неполярных «хвоста», то есть две молекулярные цепочки. Одноцепочечные липиды обычно не синтезируются клеткой в большом количестве, так как они, подобно детергентам, разрушают мембраны. Яд некоторых змей содержит одноцепочечный липид лизоли-цетин. В его присутствии происходит распад клеточных мембран, что является одной из причин смерти при змеином укусе.
Исключительно важным регулятором состояния клеточных мембран является холестерин, который «уплотняет» жидкие мембраны и «разжижает» более плотные. Кроме того, он может выполнять роль своеобразного мембранного амортизатора: одна молекула холестерина, вклиниваясь между двумя липидными молекулами мембраны, блокирует передачу двигательного импульса от одной липидной цепи к другой. При атеросклерозе в крови резко возрастает содержание холестерина и интенсивность его проникновения в
клетки сосудистой стенки. «Встраиваясь» в мембраны клетки, холестерин, в случае его присутствия в избыточном количестве, может нарушить нормальную функцию клеточных мембран.
Воздействуя малыми количествами жирорастворимых витаминов А и Е на ли-зосомные мембраны, можно резко повышать их проницаемость, так как эти витамины также «встраиваются» в оболочки лизосом. Аналогичным действием обладают и свободные жирные кислоты. При избыточном накоплении в клетках этих продуктов может произойти выраженное повышение проницаемости лизосомных мембран, выход ферментов лизосом в цитоплазму с последующим аутолизом и гибелью клеток.
Приведенные три примера четко показывают, что воздействие чрезвычайного раздражителя на липидный компонент биомембран может привести к их глубокому повреждению и гибели клеток.
Мембранные белки. Белковые молекулы мембран, как уже отмечалось, не занимают постоянного положения в липидном бислое, хотя часть из них в этом слое фиксирована. При изменении функционального состояния клетки белковые молекулы могут менять свое местоположение, соединяться вместе или, наоборот, более равномерно распределяться по поверхности клет-
Рис. 9.
Схема строения биологических мембран (по: S.J. Singer and G.L. Nicolson. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. // Science. - 1972. - N 175. - P. 720-731.
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
55
ки. Этот механизм, в частности, играет важную роль в процессе фагоцитоза, когда под влиянием веществ, к которым у лейкоцитов имеется положительный хемотаксис, на одном из его полюсов образуются белковые «тапочки», состоящие из «сплывшихся» и соединившихся друг с другом молекул белка, причем эти «шапочки» во многом определяют дальнейшую динамику фагоцитарного процесса. Некоторые микробы выделяют вещества, соединяющиеся с белковыми молекулами биомембраны лейкоцитов, препятствуя тем самым образованию «шапочки» и тормозя процесс фагоцитоза. Именно белковые образования входят в состав так называемых рецепторов клетки, способных фиксировать на себе ряд необходимых для нее мо зекул. Повреждение этих рецепторов будет препятствовать проникновению в клетку веществ, необходимых для ее метаболизма, или же эти вещества, если они образуются внутри клетки, будут из нее усиленно вымываться, вследствие чего также может возникнуть патологическое перерождение клетки. Так, например, считают, что в результате повреждения мембранных рецепторов из клетки будут усиленно вымываться кейлоны - вещества, необходимые для торможения процесса клеточного деления. Такое вымывание кейлонов, по мнению ряда авторов, может способствовать появлению у клетки способности к безудержному росту и делению, то есть к ее озлокачествлению.
Плотность биомембран. Для того, чтобы клетка могла нормально функционировать, входящие в состав ее биомембраны липиды обязательно должны представлять собой жидкую пленку. Только в этом случае может быть обеспечено правильное функционирование мембранных белков и нормальное прохождение веществ через мембрану. Это также необходимо для нормальной работы ферментов, фиксированных на биомембранах. Если липиды становятся более плотными, то в момент их «затвердевания» активность ферментов начинает быстро падать.
Вязкость биомембраи. Нормальная функция биомембран в значительной степени определяется их вязкостью. По данным Л.Д. Бергельсона, в среднем вязкость нормальной мембраны должна соогвегст-
вовать этому же показателю отвкового масла. Даже небольшие отклонения в данном параметре, например, приобретение биомембранами степени вязкости, соответствующей льняному маслу, уже означают патологию. Тем же автором и его сотрудниками было показано, что вязкость мембран клеток злокачественных опухолей меньше, чем в нормальных клетках.
Целостность биомембран. Целый ряд ферментов фиксирован на биомембранах и. соответственно, может выполнять свою функцию только в том случае, если наблюдается структурная целостность этих мембран. Другие ферменты, напротив, начинают проявлять свое действие только в том случае, если целостность мембран нарушена и ферменты перешли в свободное состояние. Таким образом, сохранность биомембран в весьма значительной степени определяет состояние их ферментной активности. Важность целостности мембраны для нормального течения процессов в клетке можно пояснить на следующем примере.
В мембранах клеток содержится фермент аденилатциклаза, играющий исключительно важную роль в нормальном течении внутриклеточного метаболизма. При активации аденилатпиклазы происходит усиление образования в клетке циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, который образуется из АТФ. Циклический АМФ катализирует ряд внутриклеточных реакций, переводя многие ферменты из неактивной формы в активную, в результате чего начинают интенсивно идти те или иные биохимические процессы. Циклические нуклеотиды тесно связаны в своем метаболизме и с таким мощным регулятором деятельности клетки, каким являются простагландины. В евпзи с этим можно сказать, что повреждение клеточных мембран неизбежно сказывается на нормальном функционировании адени-латциклазы, вследствие чего нарушается выработка циклических нуклеотидов и простагландинов. Другими словами, повреждение клеточной мембраны может привести к резкому нарушению функции и даже к гибели клетки.
56
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Патология клеточного ядра
«Мозгом» клетки является клеточное ядро. В нем располагаются макромолекулы ДНК, в которых закодирована внутриклеточная информация. Все процессы, протекающие в клетке, регулируются и направляются ядром. Несмотря на то, что роль ядра в жизни клетки стала ясна уже давно, и изучению этой органеллы посвящено очень большое количество работ, механизмы функционирования ядра еще далеко не выяснены, в частности, особенности транспорта различных веществ через нуклеолемму, роль последней в передаче информации от ядра к остальной части клетки и т.д.
Что касается патологии ядра, то можно сказать следующее: если гибнет ядро, то гибнет и клетка. Ядро может подвергаться патологическим изменениям, связанным с изменением коллоидно-осмотических взаимоотношений внутри клетки. При набухании ядра может произойти его разрыв (кариорексис), а при повышении осмотического и онкотического давления в цитоплазме - его сморщивание (пикноз), что также может вызвать в клетке ряд глубоких патологических изменений.
При электронной микроскопии патологически измененной клетки (или клетки, находящейся в состоянии повышенной функциональной активности) нередко отмечается следующая особенность: в ней происходит уменьшение количества хроматина, причем он начинает располагаться по периферии ядра в виде узкой темной полосы вдоль нукле-олсммы (рис. 10). Это так называемая маргинация хроматина, свидетельствующая об интенсификации внутринуклеар-ных процессов. Ряд последовательных изменений происходит в ядре при апоптозе (см. ниже).
Патология митохондрий
Клетки животных организмов содержат внутриклеточные органеллы - митохондрии, в которых происходит выработка энергии (у растений аналогами митохондрий являются хлоропласты). Поскольку
энергия требуется для подавляющего большинства процессов, происходящих в клетке, любая перегрузка последней должна приводить к усилению выработки энергии вследствие гиперфункции митохондрий и, наоборот, повреждение митохондриального аппарата, сопровождающееся снижением уровня энергообразования, вызывает развитие глубокого повреждения клетки, нередко заканчивающегося ее гибелью.
Типовой реакцией митохондрий на перегрузку клетки является их набуха!же (рис. 11), то есть увеличение в объеме (на трансмиссионных электронограммах, где изображение является одноплоскостным, этот феномен проявляется увеличением площади митохондрий). Набухание этих органелл связано с уменьшением в них количества АТФ, которая усиленно тратится при их гиперфункции, и с увеличе-
Рис. 10.
Электронограмма левого желудочка сердца кролика. Маргинация хроматина в ядре.
Обозначения: Я - ядро. Хр - хроматин.
ГЛАВА 3 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
7
нием количества АДФ. которая образуется в результате отщепления от АТФ одной фосфатной группы. При этом мембранные и осмотические характеристики митохондрий меняются так, что в них начинает поступать больше воды, и они набухают. Эта типовая реакция является приспособительной, что связано со следующими закономерностями функционирования митохондрий. В них имеются перегородки (кристы), представляющие собой складки внутренней митохондриальной мембраны (рис. 12). На поверхности этих крист располагаются элементы дыхательной цепи, по которой передаются
электроны и атомы водорода (протоны). Этот процесс транспорта электронов и протонов по дыхательной цепи, идущий только при наличии кислорода, называется дыханием (окислением ).
Параллельно с ним идет второй процесс - перенос неорганического фосфата на молекулу АДФ, вследствие чего образуется основной донатор энергии - АТФ. Этот процесс носит название фосфорилирования. Поскольку окисление и фосфорилирование связаны (сопряжены) друг с другом, весь процесс в целом носит название окислительное фосфорилирование, в динамике которого электроны и протоны не только
Рис. 11.
Набухание митохондрий при перегрузке клетки. (Электронограмма миокарда левого желудочка сердца кролика с сужением восходящей аорты).
58
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
транспортируются вдоль (по поверхности) митохондриальной мембраны, но происходит и их переход с одной поверхности мембраны на другую. Таким образом, процесс окислительного фосфорилирования зависит как от площади мембранной поверхности митохондрий, так и от ее целостности, а также от расстояния между энергообразующими комплексами. При набухании митохондрий кристы развертываются, вследствие чего энергообразующая поверхность митохондрий увеличивается, и выработка энергии возрастает. Поэтому набухание митохондрий и является адаптационноприспособительной реакцией клетки, на
которую возросла нагрузка и которая вынуждена гиперфункционировать.
Есть вещества (например, тиреоидные гормоны, свободные жирные кислоты и др.), которые нарушают связь между процессами дыхания и фосфорилирования, разобщают их, вследствие чего выработка энергии в митохондриях уменьшается и в них накапливается большое количество АДФ, что приводит к усилению поступления воды в митохондрии; они набухают, и выход энергии из них возрастает.
Однако любой приспособительный процесс при некоторых условиях может перейти в патологический. Если набухание
Рис. 12.
Митохондриальные кристы, представляющие собой складки внутренней мембраны митохондрий.
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
59
митохондрий переходит определенные границы, выработка энергии в них уменьшается, поскольку при перерастяжении крист увеличивается расстояние между соседними молекулярными комплексами, передающими друг другу электроны и протоны, транспорт которых в дыхательной цепи нарушается, что ведет к снижению выработки энергии. Кроме того, для оптимального протекания процессов окислительного фосфорилирования необходимо сохранение нормальной структуры мембраны митохондрий, а следовательно, и митохондриальных крист. Электронно-микроскопические наблюдения показывают, что набухание митохондрий, как правило, сопровождается и деструкцией их крист, причем последние повреждаются тем сильнее, чем резче выражено набухание. В связи с этим чрезмерное набухание митохондрий также ведет к снижению выработки энергии.
Аналогичные рассуждения можно провести и относительно наружной митохондриальной мембраны, которая, как и кристы, принимает участие в выработке энергии. При умеренном набухании митохондрий их поверхность также увеличивается, а при чрезмерном - повреждается (рис. 13). Таким образом, роль реакции набухания митохондрий нужно трактовать в зависимости от степени ее выраженности. Умеренное набухание митохондрий способствует усилению энергообразования и является адаптационным процессом, а чрезмерное набухание приводит к снижению выработки энергии в
митохондриальном аппарате и представляет собой патогенетическую реакцию.
Хотя набухание митохондрий представляет собой типовую реакцию клетки на повреждение, тем не менее имеются патологические состояния, при которых набухание митохондрий представляет собой специфический процесс, характерный именно для данной конкретной болезни. Речь идет о заболеваниях, при которых в организме возрастает содержание веществ, способных разобщать дыхание и фосфорилирование. Наиболее ярким примером является гиперфункция щитовидной железы, приводящая к накоплению в организме избытка тиреоидных гормонов, которые разобщают дыхание и фосфорилирование. При гипертиреозе набухание митохондрий вследствие разобщающего действия тиреоидных гормонов достигает очень высоких степеней.
Другим признаком повреждения митохондрий являются изменения, наступающие в их матриксе. Матриксом называют заполненное водой и коллоидами пространство внутри митохондрии между кристами. В матриксе митохондрий сосредоточены ферменты цикла Кребса и ферменты, которые участвуют в расщеплении жирных кислот. Другими словами, в матриксе происходит «подготовительная работа» по выработке энергии, которая завершается на митохондриальных кристах в динамике процесса окислительного фосфорилирования. Электронно-микроскопические иссле
Рис. 13.
Повреждение наружной мембраны митохондрий при их резком набухании. Растровая электронограмма.
60
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
дования показали, что при патологических процессах самой различной этиологии в матриксе митохондрий может происходить ряд изменений (рис. 14). Сначала, как правило, появляется пятнистое просветление матрикса, что свидетельствует об уменьшении его количества в данном участке митохондрии. Пятнистое просветление может смениться вакуолизацией, то есть образованием в митохондриях полостей, полностью свободных от матрикса. Такие митохондрии на электронограмме будут выглядеть очень светлыми, их кристы как бы покоятся в пустоте. И, наконец, может произойти полное вымывание матрикса из митохондрий. Указанные изменения матрикса свидетельствуют о резко возросшей интенсификации протекающих в нем процессов. Естественно, что с уменьшением количества матрикса произойдет ослабление интенсивности «подготовительной» стадии выработки энергии, и процесс энергообразования в целом нарушится.
Об интенсивном функционировании митохондрий также свидетельствует гомогенизация их внутренней структуры.
И. наконец, проявлением гиперфункции клетки является уменьшение в ней количества митохондрии. Любая структура при гиперфункции разрушается, и если нагрузка. падающая на клетку, чрезвычайно высока, вся энергия, вырабатывающаяся даже в гиперфункнионирующих митохондриях, идет на преодоление этой нагрузки, а на пластические процессы, в том числе и на обеспечение ресинтеза самих митохондрий, энергии не хватает. Митохондрии разрушаются и не восстанавливаются, а энергообеспечение клетки начинает снижаться.
В настоящее время электронная микроскопия достаточно глубоко внедрена в клиническую практику (электронно-микроскопические биопсии). При этом следует помнить, что клетка - это динамическая система, отдельные элементы которой могут работать даже в норме в неравноценных условиях. Поэтому в нормальной клетке наблюдается очень высокая гетерогенность. В связи с этим к оценке ее состояния следует подходить очень осторожно, учитывая в числе других признаков и степень распространенности наблюдаемых изменений в различных отделах клетки.
Патология лизосом
Лизосомы представляют собой внутриклеточные включения (рис. 15), содержащие ферменты, относящиеся в основном к классу кислых гидролаз. Установлено, что одна лизосома может содержать около 70 ферментов. Если мембрана лизосом полностью разрушится и все содержащиеся в них ферменты выйдут в цитоплазму, клетка подвергнется самоперевариванию и погибнет. По выражению бельгийского биохимика Де Дюва, «одна лизосома содержит в себе полный набор ферментов, необходимый для самоубийства клетки».
В 1892 г. И.И. Мечников чисто умозрительно предположил наличие в клетке органелл, содержащих ферменты, в 1949 г.
Рис. 14.
Изменения структуры митохондрий в условиях их гиперфункции:
1 - гомогенизация матрикса,
2 - вакуолизация матрикса,
3 - вымывание матрикса.
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
61
К. Де Дюв доказал наличие таких органелл биохимическими методами и в 1955 г. К. Де Дюв и А. Новиков идентифицировали лизосомы под электронным микроскопом.
За десятилетия, прошедшие с момента окончательной идентификации лизосом, их роль в физиологии и патологии клетки была изучена достаточно подробно. Лизосомы стоят у истоков жизни, так как в головке сперматозоида имеются лизосомоподобные тельца, которые при контакте сперматозоида с яйцеклеткой выделяют ферменты, растворяющие в данном
участке оболочку последней. Именно здесь в яйцеклетку проникает сперматозоид. После оплодотворения яйцеклетки ферменты лизосом воздействуют на оболочку яйцеклетки и так меняют ее структуру, что она не пропускает другие сперматозоиды.
Лизосомы играют важную роль во внутриутробном развитии организма. В эксперименте при применении в процессе эмбриогенеза веществ, угнетающих лизосомный аппарат или меняющих проницаемость ли-зосомных мембран, развитие плода резко
Рис. 15.
Лизосома миокардиальной клетки с матриксом, гораздо более плотным, чем матрикс митохондрий.
62
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
нарушалось, что приводило к развитию врожденных уродств. Лизосомы участвуют в синтезе ряда гормонов, осуществляют процессы внутриклеточного пищеварения, представляют собой «пусковой фактор» внутриклеточной регенерации, очищают клетки от балластных веществ и, наконец, «включают» процессы посмертного аутолиза, являясь таким образом не только «повивальными бабками», но и «могильщиками» организма.
Не менее важную роль лизосомы играют в динамике патологических процессов. При воспалении ферменты лизосом дают толчок целому ряду реакций, лежащих в основе развития альтерации, экссудации и пролиферации.
Повреждение лизосом является важным звеном в процессе развития шока. При резком повышении проницаемости их мембран происходит выход ферментов лизосом в цитоплазму, аутопереваривание клеток (в том числе и гладкомышечных элементов сосудистой стенки), что вызывает катастрофическое падение артериального давления и смерть (так называемые необратимые формы шока).
Установлена важная роль лизосом в процессах канцерогенеза. Показано, что лизосомы могут накапливать в себе канцерогенные вещества, а затем выпускать их в клетку, создавая там очень высокую концентрацию этих веществ и начиная тем самым процесс малигнизации.
Особую группу составляют так называемые лизосомные болезни, связанные с генетически обусловленными дефектами ферментных систем этих органелл. (Подробнее эти болезни рассматриваются в данной главе несколько ниже.)
Патология эндоплазматического ретикулума
Эндоплазматический (в мышечных клетках -саркоплазматический) ретикулум (рис. 16) представляет собой систему трубочек и их расширений (цистерн), через которую осуществляется транспорт в клетку питательных веществ, а из клетки - продуктов ее метаболизма. В мышечных клетках на мембранах саркоплазматического ретикулума осуществляется сопряжение процес
сов возбуждения и сокращения. В сердечной мышце в начале диастолы происходит процесс извлечения эндоплазматическим ретикулумом ионов Са++, что является важным этапом процесса диастолического расслабления миокарда.
Патология эндоплазматической сети на электронных микрофотографиях находит свое выражение в виде ее «заболачивания», то есть заполнения либо аморфной массой слабой или средней электронной плотности, либо даже обрывками мембран, миелиновыми фигурами и другими структурными образованиями (рис. 17). Это свидетельствует о нарушении дренажной функции эндоплазматического ретикулума и, соответственно, клеточного метаболизма.
Обнаружение на электронных микрофотографиях сердечной мышцы резкого утолщения (огрубления) мембран саркоплазматического ретикулума может говорить о нарушении сопряжения процессов возбуждения и сокращения в миокарде, то есть о значительном ослаблении сократительной силы сердца.
Наряду с рассмотренными, в клетке имеется и ряд других органелл и внутриклеточных включений, но патология указанных выше элементов имеет наиболее существенное значение.
АПОПТОЗ
Основным целевым принципом функционирования всех систем организма является поддержание его биологической целостности. На клеточном уровне этот процесс реализуется за счет регуляторного влияния эфферентных сигналов, поддерживающих сложное равновесное состояние между интегративными физиологическими процессами: пролиферацией, дифференцировкой и физиологической клеточной гибелью, или апоптозом. Важность и место каждого из этих процессов определяется их ролью в функционировании различных систем в каждый конкретный момент развития и жизни организма. В этом плане исследование процессов апоптоза представляет новый этап развития биологии и медицины, хотя его отдельные проявления были известны и описаны еще в начале двадцатого столетия.
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
63
В клетках взрослого организма апоптоз является повсеместным и постоянно происходящим процессом. Им обеспечивается ряд метаболических реакций на клеточном уровне, некоторые иммунные процессы, возрастная инволюция половых желез, тимуса и т.д. Нарушение процесса физиологической клеточной гибели может привести к развитию патологических состояний и заболеваний, проявлениями которых могут быть как пролиферативные, так и дегенеративные изменения. Так, например, повышение активации
апоптоза является одним из звеньев патогенеза СПИДа, нейродегенеративных и миелодиспластических процессов, а также ишемических поражений органов. Ингибирование апоптоза определяет развитие опухолей, ряд аутоиммунных и вирусных заболеваний. В связи с изложенным, можно сказать, что изучение апоптоза при различных патологических состояниях может дать возможность его направленной коррекции, а, следовательно, и лечения ряда заболеваний.
Рис. 16
Эндоплазматический (саркоплазматический) ретикулум (СПР) в клетке миокарда и его цистерны (Ц).
64
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
История исследования апоптоза
Первое гистологическое описание смерти клеток было сделано Рудольфом Вирхо-вым в 1859 г., однако речь при этом шла о процессе, который Вирхов назвал «дегенерацией», «некрозом», «умиранием клеток» и подчеркнул, что указанные изменения характерны для необратимых изменений в тканях.
В настоящее время принято выделять два типа гибели клеток: некроз и апоптоз. В конечном итоге оба этих процесса имеют один результат - смерть клетки, но по своей природе эти два процесса различны. Некроз - это патологический процесс, возникающий в результате воздействия на организм патогенного агента, а апоптоз в нормальных условиях является физиологическим процессом, в основе которого лежит генетически запрограммированная гибель клетки. В связи с этим апоптоз имеет и второе название - программированная клеточная гибель (ПКГ).
Первое детальное описание смерти клеток, как физиологического явления, было в 1895 г. дано Флемингом, который описал распад клеток овариального эпителия на частицы (впоследствии названные апоп-тозными тельцами), определив процесс быстрого исчезновения образовавшихся при распаде клеток фрагментов цитоплазмы и ядра, как хроматолизис.
Физиологическую смерть клеток у эмбрионов в 1950 г. детально описал Л. Глус-май, назвав ее ПКГ. Этот исследователь отчетливо понимал, что имеет дело с особым видом клеточной смерти, но посчитал, что данное явление присуще только эмбриогенезу и принципиально отличается от клеточной гибели, характерной для взрослого организма. В связи с этим возникли две концепции физиологической гибели клеток -ПКГ, свойственная эмбриогенезу, и апоптоз. свойственный взрослому организму. Большинство авторов считает эти два понятия синонимами, однако, некоторые исследователи полагают, что между этими двумя процессами имеются различия.
Де Дюв - исследователь, открывший лизосомы, выдвинул еще одну концепцию физиологической гибели клеток. Он предположил, что при определенных условиях клетка может сама себя убить, используя для этой цели собственные лизосомы. Это явление получило название клеточного суицида и вскоре был описан один из его не связанных с лизосомами вариантов (первоначально-только для клеток печени) - гибель клеток при накоплении в ней свободных радикалов. Позднейшие исследования этого процесса действительно показали, что накопление свободных радикалов вызывает ряд внутриклеточных изменений, приводящих к накоплению свободного внутриклеточного кальция, что резко нарушает функ-
Рис. 17.
Расширенная и «заболоченная» аморфными массами цистерна саркоплазматического ретикулума (СПР).
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
65
Рис.18.
Последовательность ультраструктурных изменений при некрозе (слева) и апоптозе (справа). (По В. V. Harmon, A.M. Corder, R.J. Collins. 1990).
цию клеток и ведет в конечном итоге к их гибели. Однако этот процесс имеет с апоптозом единственный общий признак - это конечный этап гибели клеток, характерный как для ПКГ, так и для некроза.
Отличия апоптоза от некроза
Между апоптозом и некрозом имеется ряд существенных различий, результирующим эффектом которых является то, что возможна фармакологическая коррекция апоптоза, то есть терапевтическое вмешательство, а при некрозе попытки такой коррекции неэффективны, даже если она проводится на самых ранних стадиях повреждения клетки.
Последовательность морфологических изменений клетки при апоптозе и некрозе представлена на рис. 18.
При апоптозе наблюдаются следующие, идущие друг за другом изменения:
1. Исходно интактная клетка.
2. Уплотнение и сегрегация хроматина в ядре.
3. Распад ядра на фрагменты и образование апоптозных телец.
4. Фагоцитоз апоптозных телец соседней клеткой.
5. Ранняя стадия некроза, включающая конденсацию хроматина в нерезко очерченные массы и деградацию цитоплазматических структур.
6. Разрушение мембран и дезинтеграция клетки.
Таким образом, самым ранним признаком апоптоза, выявляемом на электронномикроскопическом уровне, являются резко очерченные уплотнения ядерного хроматина в виде гомогенной массы. Кроме того, наблюдается некоторая конденсация (уплотнение) цитоплазмы. Затем ядро и цитоплазма распадаются на фрагменты, причем цитоплазматические фрагменты разделяются цитоплазматической мембраной, то есть сохранность мембраны является одним из признаков апоптоза.
В результате апоптоза клетка превращается в совокупность окруженных мембраной апоптозных телец, в которых плотно упакованные органеллы могут выглядеть интактными. В некоторых таких тельцах нет ядерного компонента, а в других - есть (иногда даже несколько), причем хроматин всегда очень плотный, резко очерчен и сконденсирован у ядерной мембраны.
Апоптозные тельца быстро поглощаются соседними клетками, где утилизируются с помощью лизосом. Окружающие клетки при этом сближаются, так что изменений цитоархитектоники тканей не происходит. Также полностью отсутствуют признаки воспаления. Некоторые апоптозные тельца (например, в поверхностном эпителии) слущиваются.
В культуре тканей было установлено, что процесс конденсации цитоплазмы и ее распада на апоптозные тельца происходит в течение нескольких минут. В организме процесс апоптоза также происходит достаточно быстро: фагоцитоз и утилизация апоптозных телец протекают в течение нескольких часов, в связи с чем процесс апоптоза исследователи часто не могут уловить.
Улыпраструктурные проявления некроза значительно отличаются от характерной для апоптоза картины. Главным образом они сводятся к сморщиванию органелл и дезинтеграции цитоплазмы. Хотя хроматин в некротизирующихся клетках также, как и при апоптозе, конденсируется у ядерной мембраны, его компактные массы менее однородны и значительно менее четко очерчены по краям ядра. После образования этих масс (или даже параллельно с этим процессом) происходит разрушение клеточных и
66
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
внутриклеточных мембран, в том числе и мембран лизосом, что приводит к высвобождению лизосомальных энзимов, протеолизу и распаду клетки. На более поздней стадии некроза хроматин из ядра исчезает, то есть развивается кариолизис. Некроз обычно сопровождается экссудативным воспалением и, если в процесс вовлечено большое количество клеток, заканчивается образованием рубца. Другими словами, в отличие от апоптоза, при некрозе восстановления цитоархитектоники ткани не происходит.
Следует отметить, что в настоящее время выявлены наиболее ранние признаки некроза, причем в эту стадию некроз является потенциально обратимым. Речь идет о нарушении ионно-обменной функции мембранных каналов и уменьшении содержания в клетке содержания макроэргических фосфорных соединений. Хотя при нарастании указанных изменений в клетке развиваются процессы, несовместимые с ее жизнью, на ранних стадиях процесса указанные нарушения являются обратимыми.
В представленной ниже табл. 1 приводятся основные признаки ПКГ, апоптоза и некроза.
Как следует из представленной таблицы, между ПКГ и апоптозом есть некоторые различия, но по главным морфологическим и биохимическим признакам эти состояния однотипны. В соответствии с этим мы будем под термином апоптоз понимать и сам процесс (у взрослых организмов), и ПКГ (в процессе эмбриогенеза).
Проявления апоптоза
Проявления апоптоза можно разделить на пять основных типов.
7. Смерть клетки в процессе онтогенеза.
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбриогенеза высших позвоночных животных, поскольку он включен в реализацию многих морфогенетических процессов. Однако гибель клетки в процессе онтогенеза не является жестко детерминированной: клетки должны заблаговременно получить сигнал к включению программы гибели.
2. Смерть клеток в интактных тканях взрослых особей.
Апоптоз характерен как для медленно пролиферирующих клеточных популяций (гепатоцитов, клеток эпителия коры надпочечников), так и для быстро пролиферирующих (клеток кишечного эпителия, сперматогоний в период дифференцировки). В первом случае апоптоз уравновешивает процессы митоза, а во втором -большая часть митозов компенсируется, вероятно, потерей клеток за счет миграции, а на только в связи с апоптозом.
Гомеостатическая регуляция нормального объема клеток осуществляется циклической продукцией факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», запрограммированных в генах и индуцирующих апоптоз.
Очень важной функцией иммунной системы является разрушение лимфоцитов путем апоптоза. Мегакариоциты, распадающиеся на кровяные пластинки, претерпевают апоптоз; стареющие нейтрофильные лейкоциты элиминируются также путем апоптоза. Значительное количество инволюционных процессов в норме, включая разрушение овариального фолликула, инволюцию волосяного фолликула и др. осуществляется путем апоптоза. Триггером этого процесса во многих тканях являются гормоны.
Пока еще остается неясным, связан ли в целом процесс старения организма с апоптозом. Можно лишь логически предположить (кстати, такое предположение подтверждается в культуре тканей), что апоптоз играет определенную роль в физиологических процессах старения.
3. Смерть клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии.
Апоптоз включен в процесс патологической атрофии в так называемых эндокринно зависимых тканях, как, например, в процессы атрофии простаты после кастрации и коры надпочечников после супрессии секреции АКТГ с помощью глюкокортикоидов. Патологическое разрастание или гиперплазия тканей вызывается путем стимуляции митозов, а возвращение ее к нормальному объему - путем стимуляции апоптоза.
4. Альтруистический суицид клеток.
Смерть клеток может играть биологически полезную роль в элиминации тех
"ЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
67
Таолица /
Основные морфологические и биохимические характеристики трех типов клеточной смерти (по М. Kavano, 1995).
КРИТЕРИЙ ПКГ АПОПТОЗ НЕКРОЗ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Цитоплазма Конденсация, фрагментация Конденсация, фрагментация Лизис
Мембрана Долго сохраняется Долго сохраняется Рано разрушается
Ядро Хроматин конденсирован, четко очерчен Хроматин конденсирован, четко очерчен Пикноз
Образование апоптозных телец Всегда Всегда Отсутствует
Аутофагия Часто Отсутствует Отсутствует
Фагоцитоз апоптозных телец Длится несколько часов Длится от нескольких минут до одного час; Отсутствует
Возможность блокады клеточной смерти Актиномицином D1 .циклогексамидом Иногда актиномицином D1, блокаторами кальциевых каналов Не блокируется
БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Первичные проявления Изменения спектра синтезируемых белков Активацш эндонуклеазы Сморщивание клетки, лизис цитоплазматических структур
Биохимические изменения в ядре Как правило, нет разрывов ДНК Разрывы ДНК между нуклеосомами Диффузная деградация
Биохимические изменения в цитоплазме Увеличение количества лизосомальных ферментов Количество лизосомальных ферментов не увеличивается Разрушение лизосом, прекращение процессов белкового синтеза
Механизмы регуляции Генетические, эндокринные, нейроэндокринное микроокружение Г енетические. трофические гормоны или трофические стимулы Токсины, физические факторы
Наиболее типичная локализация проявлений у высших позвоночных Эмбриональные нейроны, эмбриональная соединительная ткань Тимоциты, лимфоциты после воздействия глюкокортикоидов, простата после кастрации Печень под воздействием гепатотоксинов
Воспалительный процесс Отсутствует Отсутствует Есть
68
РАЗДЕЛ]. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
клеток, выживание которых вредно для организма в целом: например, клеток-мутантов, клеток, пораженных вирусом. Проникающая радиация вызывает апоптоз в популяции пролиферирующих клеток эпителия крипт кишечника, в не пролиферирующих клетках лимфоидных органов, где лимфатические клетки, превратившиеся после облучения в мутанты, могут стать причиной аутоиммунных заболеваний. Апоптоз стимулируется химическими препаратами, применяемыми при лечении опухолевых заболеваний; уничтожение пораженных вирусами клеток путем апоптоза обеспечивает минимальное повреждение тканей по сравнению с гибелью клеток некротическим путем.
5. Клеточная смерть, вызванная минимальным повреждением.
Этот тип клеточной смерти возникает при слабом воздействии на клетки тех агентов, которые могут вызвать некроз. Данный тип апоптоза определяется силой воздействия, а не его природой. Так, нагревание клеток в культуре тканей до температуры +43°-+44° С в течение тридцати минут вызывает апоптоз отдельных клеток, а гипертермия до +46°-+47° С приводит к массированному некрозу.
Апоптоз чаще всего дифференцируется морфологически. Биохимическая дифференцировка апоптоза in vivo пока еще затруднительна. Однако in vitro процессы апоптоза изучены достаточно подробно. Опуская некоторые биохимические детали, следует обратить внимание на следующее. В основе апоптоза лежит изменение ионного состава цитоплазмы клетки, приводящее к уменьшению содержания в ней внутриклеточного кальция. Этот процесс связан с нарушением функции потенциалзависимых кальциевых каналов и сопряженного с этим процессом взаимодействия цАМФ и кальмодулина. Конечным этапом этого процесса являются изменения содержания макроэргических фосфорных соединений и снижение концентрации внутриклеточного кальция в клетке. Апоптоз начинается с деполяризации клеточных мембран, что и ведет к изменению проницаемости потенциалзависимых кальциевых каналов.
Генетический контроль клеточной гибели
В настоящее время описаны три пути активации генома при апоптозе: индукция (экспрессия новых генов появляется после приложенного стимула); трансдукция (экспрессия генов не обязательна во время стимула); и высвобождение (активирование апоптоза связано с ингибированием экспрессии генов). Существует также ряд генетических механизмов, активность которых изменяется при большинстве видов клеточной гибели: гены c-myc, c-jun, c-fos, nur 77, противоопухолевые гены (р530), блокаторы апоптоза (Ьс12). В настоящее время именно этим генам отводится регулирующая роль в процессах апоптоза. Активация данных генов отмечается и при других физиологических состояниях клетки - пролиферации и дифференцировке, однако в этих случаях направленность их активности изменяется и происходит в иные временные промежутки (удлинение или укорочение периода активности).
Генная регуляция апоптоза изучена на нематодах и сводится к процессам, представленным на рис. 19.
Как следует из рис. 19, возможны несколько видов клеточного ответа, которые определяются как внутренней информацией, так и внешними стимулами. На рисунке указаны также и основные гены, регулирующие процессы апоптоза.
Генетическая иерархия контроля клеточной гибели представлена на рис. 20.
Заболевания, связанные с нарушением апоптоза
Апоптоз лежит в основе патогенеза многих заболеваний, которые можно разделить на две группы.
Заболевания, связанные с ингибированием апоптоза.
1. Опухоли.
2. Аутоиммунные болезни.
3. Вирусные инфекции (герпес, аденовирусы).
4. Заболевания, протекающие с гиперэозинофильным синдромом.
5. Нейропролиферативные заболевания (шизофрения).
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
69
Внутренняя информация
Внешняя информация
Присутствие или отсутствие растворимых сигнальных молекул
Наличие или отсутствие взаимодействия с другими клетками
Наличие или отсутствие взаимодействия с субстратом
Генотип
Направление дифференцировки Эволюционная стадия Стадия клеточного цикла Метаболическая стадия Повреждение ДНК и др.
Клеточный ответ
Дифференцировка
Гены, модулирующие
апоптоз
Fas/APO-1 bcl-2
myc bcl-x
ras bax
p53 и др.
Рис. 19.
Генная регуляция апоптоза (по G. Т. Williams et al., 1993).
Пикнотическое ядро погибшей клетки
Запуск клеточной
Поглощение
Разрушение
гибели
ДНК
Рис. 20.
Генетическая иерархия контроля клеточной гибели (по L.M. Schwartz, 1993).
70
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Заболевания, связанные с усилением апоптоза.
1. СПИД.
2. Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз, атрофия мышц спины).
3. Болезни крови (миелодиспластичес-кий синдром, апластическая анемия).
4. Ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт, реперфузионные повреждения).
5. Токсические повреждения печени.
6. Заболевания почек.
Рассмотрим некоторые патологические состояния, при которых выявляются те или иные нарушения апоптоза.
Опухоли
Увеличение количества клеток того или иного вида при различных заболеваниях может быть связано как с увеличением пролиферации, так и со способностью клеток запускать программу клеточной гибели при действии факторов, вызывающих апоптоз в норме. По-видимому, кроме усиления размножения клеток, нарушение апоптоза является одним из механизмов развития опухолевого процесса. Исследования последних лет позволили выделить некоторые механизмы увеличения резистентности опухолевых клеток к факторам, индуцирующим апоптоз. Был идентифицирован ген bcl-2. содержание которого значительно увеличивается при фолликулярной лимфоме у человека. Этот ген не способен ни ускорять прохождение клеточного цикла, ни усиливать пролиферацию. Пониженная экспрессия данного гена обнаружена в клетках, в которых апоптоз активирован. Повышенное содержание гена bcl-2 в опухолевых клеточных линиях наблюдается в случае их резистентности к действию химиотерапевтических препаратов. Введение генов, ингибирующих bcl-2, может усилить апоптоз в опухолевых клетках, что характеризует ген bcl-2, как фактор блокады апоптоза.
Важную роль в нормальной регуляции процессов апоптоза играет ген р53. Опухоли, содержащие нормальный ген р53, поддаются химиотерапии и имеют хоро
ший прогноз. Таким образом, апоптоз при опухолях можно рассматривать как механизм защиты организма от клеток, имеющих генетические изменения, приводящие к усиленной клеточной пролиферации.
В настоящее время активно разрабатываются вопросы, являющиеся теоретической предпосылкой разработки нового направления терапии опухолевых заболеваний, связанных с угнетением генов-репрессоров и активацией генов, стимулирующих апоптоз.
Аутоиммунные заболевания
Регулирование клеточной гибели в физиологических условиях необходимо для устранения аутореактивных лимфоцитов в процессе развития и удаления избытка клеток после завершения иммунного ответа.
Аутоиммунные заболевания (аутоаллергические) являются патологическими состояниями, при к вторых иммунная реакция организма направлена против собственных клеток и тканей, независимо от природы фактора, вызвавшего эту реакцию.
На основании имеющихся в настоящее время данных роль апоптоза в патогенезе аутоиммунных заболеваний может быть представлена следующим образом. Активация клеточной гибели ответственна за изменение негативного отбора реактивных Т-лимфоцитов в тимусе. Нарушение Т-кле-точного апоптоза в тимусе не только облегчает персистирование аутореактивных клонов, но и блокирует образование полного состава апоптозных аутоантигенов, к которым должна развиваться толерантность. При этом действие фактора, вызывающего апоптоз, даже при .малой интенсивности его воздействия (например, при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды) приводит к тому, что даже низкий уровень антигенов на фоне сенсибилизированной иммунной системы вызывает проявление клинических признаков аутоиммунной патологии (в данном случае, аутоиммунных дерматитов).
Апоптоз и вирусные инфекции
Гибель инфицированных вирусами клеток может рассматриваться как защит
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
71
ный механизм, предотвращающий распространение вирусов в организме. Инициирование апоптоза в этом случае связано с активированием специальных клеточных рецепторов на поверхности клеток-мишеней (так называемых Fas-рецепторов). Однако попадание в клетку некоторых вирусов, в частности, вируса герпеса, приводит к нарушению нормальной регуляции механизма апоптоза. Некоторые вирусы способны активно предотвращать апоптоз инфицированных клеток, используя гомолог гена bcl-2, содержащегося в геноме вируса, в то время как другие могут активно индуцировать экспрессию нативного bcl-2. Так, введение белков аденовируса может непосредственно блокировать апоптоз.
Предотвращение апоптоза играет важную роль в механизмах латентной вирусной инфекции, что зависит от экспрессии гена вируса в клетку и подавления процессов гибели поврежденной вирусом клетки.
Таковы основные характеристики важного регулирующего жизнь и смерть процесса, .называемого апоптозом.
НАРУШЕНИЯ БИОРИТМОВ КЛЕТКИ
Говоря о типовых процессах, развертывающихся на клеточной территории, следует остановиться на нарушениях функции клетки, связанных с изменением ее биоритмов.
Впервые роль соответствия биоритмов клетки падающему на нее извне раздражению установил русский физиолог НЕ Введенский. Он показал, что если раздражать нерв нервно-мышечного препарата с нарастающей частотой, то вначале мышца будет отвечать возбуждением с той же частотой. с которой раздражается нерв, но по достижении известного предела в нервно-мышечном препарате разовьется состояние парабиоза: последовательно возникнут провизорная (когда и сильное, и слабое раздражение вызовет одинаковый эффект), парадоксальная (когда ответ будет на слабые и не будет на сильные раздражения) и тормозящая (когда любой раздражитель вызывает лишь один эффект - углубление состояния торможения) фазы. Таким образом.
Н Е. Введенский в самом общем плане установил, что нормальное функционирование возбудимого субстрата связано с соответствием внутренних биоритмов клетки ритму падающего на нее раздражения.
Поскольку на организм воздействует целый ряд ритмических факторов (смена дня и ночи, времен года, гео- и гелиофизических процессов и т.д.), в клетках должны были выработаться механизмы, подстраивающие ритм их работы к этим факторам. Из внешней среды в клетку в кодированной форме поступает определенная информация. Одним из таких кодов является временной. Соответственно, в клетке должны быть рецепторы, воспринимающие этот код, и образования, дешифрующие и переводящие его в конкретные метаболические команды. Если бы в клетке таких систем не было, то она не смогла бы приспосабливать свое функционирование к меняющимся условиям внешней среды и неизбежно бы погибла. Естественный отбор закрепил те коды, которые лучше стабилизируют систему. В клетке элементами, воспринимающими временной код, являются, по-видимому, мембранные образования, которые обладают выраженной способностью к резонансу, а в силу сложности и мно-гокомпонентности своей структуры - возможностями к передаче полученных временных сигналов в самых различных направлениях и в самой различной конкретной метаболической форме.
Отсюда следует, что несоответствие внешних ритмов внутренней частоте автоколебаний отдельных участков клеточной мембраны или повреждение мембран, ведущее к изменению их пространственно-временных функций, вызовет в клетке развитие патологического процесса. Вторую часть этого положения наглядно иллюстрирует следующий пример. Клетки организмов обладают строго ограниченной способностью к делению (деление клеток, как известно, процесс ритмический) Например, клетки человеческого организма могут делиться примерно пятьдесят раз. Ставился следующий эксперимент. В культуре тканей выращивали человеческие фибробласты и определяли число их делений, которое было около пятидесяти. Другие фибробласты замора
72
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
живали после двадцатого деления и длительное время хранили в состоянии гипотермического анабиоза. После оттаивания и восстановления жизнеспособности они делились только тридцать раз (в сумме - пятьдесят). У других животных организмов способность клеток к делению является иной: у крыс и мышей клетки делятся 14-28 раз, у черепахи - 90-125 раз и т.д. А вот опухолевые клетки, у которых наблюдаются глубокие изменения в мембранах, способные делиться беспредельно.
Биоритмами обладает не только каждая клетка, но и совокупность этих клеток. Изучение особенностей деятельности различных органов и систем позволило открыть принцип перемежающейся активности их отдельных клеточных компонентов: часть клеток работает в форсированном режиме, часть в нормальном, а часть «отдыхает», функционируя явно ниже не только максимального, но и среднего уровня. Это справедливо и для отдельных клеточных компонентов, в частности, митохондриального аппарата. Такое чередование максимальной, нормальной и минимальной активности клеточных и субклеточных систем (в этих системах периодически происходит смена режимов функционирования отдельных элементов, и те элементы, которые ранее работали максимально, затем переходят на более экономные режимы функционирования, и наоборот) позволяет системе в целом функционировать с максимальным коэффициентом полезного действия.
Нарушение внутренних биоритмов клеточных структур или нарушение соответствия внутренних биоритмов внешним ритмическим стимулам может лежать в основе развития патологических процессов в клетке и организме в целом.
НАРУШЕНИЯ ГУМОРАЛЬНОЙ И НЕРВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТКИ
Хотя в настоящем разделе учебника идет речь о патофизиологии клетки, нельзя забывать о том, что организм не представляет собой «клеточного государства», все
элементы которого независимы друг от друга и от организма в целом. Поэтому необходимо вкратце рассмотреть те сдвиги, которые могут возникнуть в отдельных клетках при изменении уровня и особенностей их гуморальной и нервной регуляции.
Деятельность клеток находится под контролем эндокринных желез, гормоны которых являются регуляторами клеточного метаболизма непосредственно или через расположенную в клеточных мембранах аденилатциклазу, носящую название «второго посредника» («первым посредником» являются сами гормоны), включающую в процесс регуляции систему циклических нуклеотидов, простагландинов и других внутриклеточных веществ. Поэтому нарушение функционирования любой железы внутренней секреции приводит к тем или иным внутриклеточным отклонениям. В качестве примера можно продемонстрировать некоторые нарушения деятельности эндокринных желез, которые вызывают наиболее яркую клеточную патологию.
Передняя доля гипофиза в числе других продуктов своей внутренней секреции выделяет и соматотропный гормон (соматотропин), получивший еще название гормон роста, необходимый для нормального протекания белково-синтетических процессов в клетках. Только в присутствии соматотропного гормона рибосомы - внутриклеточные образования, на которых идут процессы синтеза белка, объединяются в более крупные образования - полисомы. Это объединение необходимо для того, чтобы начался процесс белкового синтеза. При избыточной секреции соматотропного гормона белково-синтетические процессы в клетках резко усиливаются и возникает заболевание, получившее название гигантизм (если повышение уровня секреции соматотропного гормона происходит в юном возрасте, когда организм растет) или акромегалия (когда патология возникает после остановки роста организма, и тогда происходит увеличение в объеме конечностей, мягких тканей лица и языка). При врожденной гипопродукции соматотропного гормона происходит торможение процессов белкового синтеза на уровне клеток и развивается заболевание, получившее название гипофизарный нанизм,
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
73
или гипофизарная карликовость (отставание в росте и развитии).
Задняя доля гипофиза выделяет синтезируемый в ядрах вентро-медиального отдела гипоталамуса антидиуретический гормон, который активирует в эпителии почечных канальцев фермент гиалуронидазу. Последняя деполимеризует гиалуроновую кислоту, скрепляющую клетки почечных канальцев, в результате чего в последних повышается проницаемость их стенки и активируется процесс реабсорбции воды. Таким образом, антидиуретический гормон является регулятором водного обмена, в том числе - и общего количества воды в организме. Если антидиуретического гормона выделяется недостаточно, то реабсорбция воды в почечных канальцах ослабевает, и вода в большом количестве выводится из организма. Возникает так называемый несахарный диабет, при котором больной ежедневно может терять до двадцати литров воды.
При гиперфункции коры надпочечников в кровь в большом количестве выбрасываются кортикоидные гормоны, в частности, альдостерон, являющийся представителем минералокортикоидов. Он усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах через активацию некоторых биохимических процессов в клетках их эпителия. Поскольку внеклеточная концентрация натрия выше внутриклеточной, при его избытке он начинает в большем количестве входить в клетки, в том числе - и в гладкомышечные элементы сосудистой стенки. Воздействуя на мембраны этих клеток, натрий повышает их чувствительность к прессорному влиянию адреналина, под воздействием которого гладкая мускулатура сосудистой стенки приходит в состояние повышенного тонуса. Возрастает артериальное давление, что может найти свое выражение в развитии такого тяжелого заболевания, как гипертоническая болезнь.
Приведенные примеры достаточно убедительно свидетельствуют о том, что нарушения эндокринной регуляции деятельности клеток могут привести к их тяжелому поражению и развитию различных болезней.
Что касается прямого воздействия нервной системы на состояние клеток, то, как
уже упоминалось в разделе, посвященном истории патофизиологии, это явление впервые было отмечено в опытах Мажанди с перерезкой тройничного нерва у кроликов. Предположение Мажанди о наличии в организме трофических нервов, регулирующих обмен веществ в клетках и тканях, получило подтверждение в экспериментах И.П. Павлова, открывшего в 1870 г. усиливающий нерв сердца, раздражение которого приводило к увеличению интенсивности сердечных сокращений, но не влияло на частоту сердечного ритма. И. П. Павлов следующим образом сформулировал понятие о нервной трофике: «...нервов трофических, определяющих в интересах организма, как целого, точный размер окончательной утилизации... материала каждым органом»1. Таким образом, доказано, что нервные влияния прямо воздействуют на клеточный метаболизм. Именно поэтому любая денервация приводит в конечном итоге к дистрофическим и атрофическим изменениям клеток и тканей.
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ И БОЛЕЗНЬ
Говоря о заболеваниях, в основе которых лежит патология клеток, необходимо четко представлять, что все болезни включают в себя клеточный компонент. Ниже будут рассматриваться лишь те заболевания, при которых повреждение клеток является не только главной, но практически единственной причиной клинических проявлений.
Болезни накопления
Как уже указывалось выше, эти заболевания связаны с генетически обусловленными дефектами лизосом, снижением или потерей активности того или иного лизосом-ного фермента и, как следствие этого, с накоплением сначала в лизосомах, а затем и в клетке в целом балластных, неутилизи- *
^.П. Павлов. О трофической иннервации / Избранные произведения. - М.: Медгиз, 1931. -С. 67-72.
74
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
руемых веществ. Заболевания поражают в основном нервную и мышечную ткани, приводя к развитию тяжелейших дефектов этих двух систем. Процесс очень быстро прогрессирует и неизбежно заканчивается летальным исходом.
В настоящее время различают три группы болезней накопления: 1) мукополисахаридоз, при котором сначала в лизосомах, а затем и в клетках происходит накопление мукополисахаридов; 2) сфинго-липидоз, когда в нервной ткани накапливаются сфинголипиды; 3) муколипидоз, связанный с отложением кислых липидов. Необходимо отметить, что при этих заболеваниях в клетках откладываются не только указанные в названии болезней субстраты, но и вещества других химических классов.
Клинически болезни накопления можно подразделить на два типа: 1) с преимущественным поражением нервной системы; 2) с преимущественным поражением мышечной системы. Надо заметить, что и нервная, и мышечная система поражаются при обоих типах болезни в практически в равной степени, но клинически на первый план в одном случае выступают неврологические симптомы, а в другом - патология мышечного аппарата.
Болезни накопления с преимущественно неврологическими проявлениями объединены в группу, получившую общее название лейкодистрофии (дегенеративнодиффузный мозговой склероз). По своей сути - это генерализованная демиелинизация нервной системы, то есть потеря нервными волокнами их миелиновых оболочек. При сфинголипидозе в нервной ткани (как в центральной нервной системе, так и в периферических нервах) накапливаются сфинголипиды, поскольку лизосомы такого организма вследствие отсутствия ряда ферментов не могут расщеплять эти субстраты. При этом другие липиды из нервной ткани исчезают. Таким образом, резко нарушается и строение, и биохимизм нервной ткани, а это ведет к возникновению тяжелых неврологических и психических расстройств; такие дети рождаются с тяжелейшими пороками развития: параличами, идиотией или быстро прогрессирующей умственной отсталостью, с нарушением функции тазо
вых органов и т.д. Эта патология является чрезвычайно тяжелой и приводит к гибели ребенка, как правило, в течение первых двух лет внеутробной жизни.
Вторая группа болезней накопления, в основе которых лежит главным образом нарушение расщепления мукополисахаридов, приводит к генерализованному глико-генозу, то есть к нарушению утилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках (рис. 21). Вследствие этого глубоко нарушаются процессы выработки энергии, причем наиболее существенно страдает мышечная система. У части больных явления дегенерации мышечного аппарата весьма выражены уже в момент рождения, они быстро прогрессируют, и такой ребенок погибает при явлениях нарастающей мышечной слабости, атрофии мышц и идиотии. У другой части пациентов болезнь протекает гораздо медленнее. Сразу после рождения единственным симптомом заболевания является некоторая мышечная слабость, проявляющаяся в течение 3-5 недель постнатального развития. Затем эти симптомы исчезают, и ребенок растет и развивается внешне нормально. Но в возрасте 9-10 лет, а у некоторых детей в возрасте полового созревания. вновь начинает проявляться нарастающая мышечная слабость и атрофия мышц. Одновременно отмечается снижение интеллекта, которое в дальнейшем трансформируется в тяжелейшее слабоумие. Затем присоединяется расстройство функции внутренних органов, и пациент погибает. Следует заметить, что при некоторых формах этой болезни гликоген накапливается не только в мышцах и нервной системе, но и в печени.
Болезни накопления, связанные с дефектами лизосомного аппарата, неизлечимы, а возможность их медленного развития на протяжении многих лет делает эту форму патологии особенно тяжелой не только для самого больного, но и для его родителей и родственников. В связи с этим исключительно важное значение приобретает своевременная пренатальная (дородовая) диагностика лизосомных болезней. Это можно сделать с помощью тщательного собирания анамнеза у беременных женщин, их широкого биохимического обсле
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
75
дования на возможное наличие дефекта того или иного фермента. Проводят также биопсию печени и под электронным микроскопом ищут в гепатоцитах лизосомы, «перегруженные» различными субстратами. Если такие лизосомы находят, то прибегают к немедленному исследованию околоплодных вод путем пункции плодного пузыря. Если в клетках, которые находятся в околоплодных водах, устанавливают наличие «перегруженных» соответствующими субстратами лизосом, то немедленно прибегают к прерыванию беременности.
Злокачественные опухоли
В настоящем разделе рассматриваются лишь те вопросы, которые связаны со значением патологии клеточных мембран в развитии злокачественных новообразований. Хотя, по-видимому, нельзя считать злокачественную опухоль результатом только мембранной патологии, тем не менее в атипичных клетках отмечаются глубокие изменения мембран, которые могут таким образом становиться важным звеном патогенеза злокачественных образований.
1. Электронно-микроскопические исследования показали, что в клетках злока
Рис. 21.
Накопление гликогена в кардиомиоците при гликогенозе.
76
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
чественных опухолей наблюдаются эмбриональные особенности строения мембран, выражающиеся в слиянии между собой мембран внутриклеточных органелл и плазмо-леммы. Мембранная поверхность клетки таким образом резко увеличивается, что в конечном итоге приводит к существенным изменениям транспортных процессов, питания клетки, восприятия мембранами информации и т.д.
2. В одной мембране нормальных клеток может существовать более сотни неодинаковых по структуре липидных веществ, причем соотношения между ними специфичны для определенного типа мембран. Каждая мембрана имеет присущий только ей липидный состав. Во многих опухолевых клетках эти различия в липидном компоненте нивелируются или даже полностью отсутствуют. Наблюдается монотонность липидной структуры мембран, причем она выражена тем сильнее, чем быстрее растет опухоль и чем она злокачественнее.
3. Американский исследователь Ноумен установил факт ослабления силы сцепления между опухолевыми клетками: она оказалась в десять раз меньшей, чем для нормальных клеток той же ткани.
Электронно-микроскопический анализ показал, что у опухолевых клеток имеется меньше участков сцепления друг с другом, чем у нормальных. Предполагают, что сцепление клеток происходит благодаря контакту фиксированного на мембранах кальция с отрицательно заряженными молекулярными группировками на мембране другой клетки. В качестве доказательства роли кальция в этом сцеплении можно привести наблюдения, показавшие, что обработка эмбрионов амфибий ЭДТА (вещество, связывающее ионы кальция) приводила к распаду ткани на отдельные клетки. Когда же к этим клеткам добавляли ионы кальция, они вновь объединялись между собой и продолжали эмбриональное развитие.
Поскольку клетки перестают сцепли-ваться между собой при их обработке трипсином, можно предположить, что они склеиваются и белковыми компонентами. Швейцарский исследователь Бюргер на клетках губок показал, что важную роль в этом склеивании играют ионы кальция и
так называемый фактор агрегации, представляющий собой сложный комплекс белков и сахаристых веществ. Альберт Сент-Дьерди отводит важную роль в этом сцеплении глиоксалевой кислоте, поскольку сцепление клеток ослабевает при обработке их ферментом глиоксалазой, а добавление к опухолевым клеткам метилглиоксаля усиливает их контакт между собой. Пред полагают также, что рецепторы контактов у опухолевых клеток более подвижны, так как они «плавают» в более жидких липидах, поэтому они могут сгруппировываться, и число межклеточных контактов таким образом уменьшается.
4. Процесс сцепления нормальных клеток между собой приводит еще к одному феномену - контактному торможению. Две нормальные клетки, будучи помещенными в каплю жидкости и передвигаясь в ней, при контакте и сцеплении между собой перестают двигаться; кроме того в них начинает тормозиться синтез ДНК, в результате чего они перестают делиться и расти. Чем больше клеток сцеплено друг с другом, тем сильнее тормозится их рост и деление. У опух хпевых клеток эти явления не наблюдаются. В чем причина отсутствия у опухолевых клеток контактного торможения? В потере способности к передаче сигнала, останавливающего рост и деление, или в отсутствии способности воспринимать такой сигнал? Опыты американского исследователя Стоукера проливают некоторый свет на эту проблему. Он показал, что при смешении нормальных фибробластов в культуре тканей с трансформированными в последних наблюдалось торможение деления и роста. Таким образом, дело, по-видимому, заключается в потере опухолевыми клетками способности к генерации соответствующего сигнала. Отсюда следует, что малое количество опухолевых клеток еще может быть нормализовано обычным клеточным окружением, а большое - нет. Другими словами, для того чтобы развилась опухоль, количество опухолевых клеток должно достигнуть определенной критической величины.
Проницаемость мембран опухолевых клеток по сравнению с нормальными является повышенной, по-видимому, из-за сокращения количества внеклеточных
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
п
контактов и увеличения свободной мембранной поверхности. Вследствие этого в бластомных клетках усиливаются транспортные процессы и происходит более быстрое «изнашивание» гиперфункцио-нирующих мембранных насосов.
Атеросклероз
В развитии такого широко распространенного заболевания, как атеросклероз, при котором в клетках сосудистой стенки откладываются липидно-белковые комплексы, содержащие большое количество холестерина, патология отдельных компонентов клетки также играет важную роль. Де Дюв показал, что у больных атеросклерозом отмечается дефект ферментов, расщепляющих холестерин. Эти ферменты относятся к группе лизосомных энзимов. Поэтому можно предположить, что атеросклероз является одной из форм болезней накопления: лизосомы захватывают проникающий в сосудистую стенку холестерин, но не могут его расщепить; холестерин заполняет лизосомы, а последние, превратившись в липидные капельки, накапливаются в клетке, которая также трансформируется в липидную каплю крупных размеров. Таким образом и происходит формирование атеросклеротической бляшки.
Защитно-приспособительные реакции при атеросклерозе также содержат в своей основе клеточные механизмы. На поверхности эндотелия кровеносных сосудов имеются специфические рецепторы, которые захватывают из крови липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), связанные с эфирами холестерина. Вступая в контакт с клеточными рецепторами, ЛПНП поступают в клетку и попадают в лизосомы, где эфиры холестерины гидролизуются с образованием свободного холестерина. Клетка начинает защищаться от его избытка: перестает синтезировать рецепторы, захватывающие ЛПНП, снижает синтез эндогенного холестерина, выводит часть холестерина наружу. Этот холестерин в крови захватывается липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), которые его эстерифицируют и доставляют в печень, где он через целую цепь метаболиче
ских реакций трансформируется в желчные кислоты и выводится из организма.
Гангрена
Гангрена - это макроскопическое проявление некроза клеток. Чаще всего она возникает в результате нарушения кровоснабжения каких-либо участков тканей, например, конечностей, при облитерации просвета магистральной артерии или закрытии ее эмболом. Гангрена - процесс необратимый, выражающийся в омертвении соответствующей части органа.
♦ ♦ ♦
Выше были приведены четыре патологических состояния, связанные с патологией даже не клеток в целом, а с патологией их отдельных составляющих. Такие примеры можно продолжить. К заболеваниям. в основе которых лежит целлюляр-ная, а чаще - даже мембранная патология, относятся атрофические, гипертрофические и дистрофические процессы, различные формы гемолитической болезни, развивающиеся в результате повреждения мембран эритроцитов, злокачественная гипертермия, возникающая на фоне генетически детерминированного повышения проницаемости синаптических мембран, и многие другие заболевания.
КЛЕТКА КАК СИСТЕМА
К тетка представляет собой биологическую систему, а значит, она подчиняется всем законам системологии, сформулированным Уолтером Эшби.
Из этих законов применительно к клетке следует, в первую очередь, остановиться на следующих.
1. Поскольку клетка является системой, взаимодействие ее элементов придает ей новые качества (1 + 1 = 2 + п). Поэтому и все элементы клетки как в норме, так и в патологии, нужно анализировать в тесном единстве друг с другом. Так, например, невозможно рассматривать лизосомы и митохондрии отдельно от свойств их мембран или от команд, посылаемых клеточным ядром.
78
РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕВОПРОСЫ
2. Будучи системой, клетка стремится к поддержанию своего гомеостаза, то есть к надежному равновесию с окружающей средой. Поэтому все реакции клетки при воздействии на нее чрезвычайного раздражителя нужно рассматривать, прежде всего, в саногенетическом аспекте. Но поскольку саногенез и патогенез едины, надо четко представлять себе ту грань, где защита может перейти в патологию, и соответственно этому строить лечебные мероприятия.
3. Стабильность системы в целом зависит от стабильности каждого ее элемента.
Поэтому повреждение любого клеточного элемента следует расценивать как нарушение стабильности клетки и ее равновесия с окружающей средой, четко представлять, что патология каждого клеточного компонента может повлечь за собой патологию и других компонентов, а значит, и клетки в целом. Равным образом и лечебные мероприятия, направленные на коррекцию функционирования одного из клеточных компонентов, затрагивают всю клетку в целом.
С этих позиций и надо подходить к вопросам патофизиологии клетки.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы современные представления о строении биологических мембран и их биофизических особенностях?
2. Каковы основные механизмы нарушения функций биомембран?
3. Каковы проявления патологии клеточного ядра?
4. Что такое митохондрии? Для чего они нужны клетке? Как они устроены? В чем заключается единство структуры и функции митохондрий?
5. Каковы проявления и механизмы развития патологии митохондрий^
6. Что такое лизосомы? Как они были открыты? Как они устроены? Какова роль лизосом в физиологических реакциях организма?
7. Какова роль лизосом в развитии патологических процессов?
8. Для чего нужен в клетке эндоплазматический ретикулум и к чему может привести его патология?
9. Как могут нарушаться биоритмы клетки и к чему может привести их нарушение?
10. В чем значение нейрогуморальной регуляции для нормального функционирования каждой клетки и организма как единого целого?
11. Что такое болезни накопления? Каковы их механизмы ? Как они проявляются? Как проводить их профилактику?
12. Как изменяются мембраны в клетках злокачественных опухолей?
13. Клеточные основы развития атеросклероза и гангрены.
14. Почему клетку надо рассматривать как систему?
РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Как уже указывалось выше, реакции, развивающиеся в организме в ответ на воздействие чрезвычайного раздражителя, в своей основе имеют защитно-приспособительный характер, переходя в патологические лишь в результате несовершенства саногенетических систем. Поэтому было бы правильнее говорить не о типовых патологических, а просто о типовых процессах в ответ на воздействие неадекватного фактора. Однако термин, вынесенный в заголовок, настолько прочно вошел в патофизиологическую литературу, что изменение его в ближайшее время не является целесообразным.
РАССТРОЙСТВА
МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Расстройствами местного кровообращения называются состояния, характеризующиеся изменением кровенаполнения отдельных органов, тканей или их частей.
К расстройствам местного кровообращения относятся следующие четыре состояния: артериальная гиперемия;
венозная гиперемия;
ишемия;
геморрагии.
Кроме того, в данном разделе курса традиционно рассматриваются еще два процесса: тромбозы и эмболии, которые сами по себе не являются расстройствами местного кровообращения, но наиболее часто их вызывают.
Значение расстройств местного кровообращения для организма исключительно велико. Они лежат в основе таких патологических процессов, как инфаркты, инсульты, гангрена и ряд других тяжелых, а нередко - и смертельных заболеваний. Во многих странах от тромбоэмболической болезни и ее последствий ежегодно умирает людей больше, нежели от злокачественных опухолей. Поэтому правильное понимание механизмов возникновения и развития расстройств местного кровообращения очень важно как для постановки диагноза в клинике, так и для проведения своевременной и эффективной терапии.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРЕМИЯ
Артериальной гиперемией называется состояние повышенного кровенаполнения органа, ткани или их частей, возникающее в результате усиленного притока крови к ним по артериям.
В основе артериальной гиперемии лежит местное расширение артериальных сосудов. Признаками артериальной гиперемии являются
1. Расширение артериальных сосудов.
2. Увеличение количества функционирующих артериальных сосудов в данной области. В норме в каждом участке тела функционируют не все артерии, часть из
них находится в спавшемся состоянии. В том случае, если в данную область увеличивается приток артериальной крови, не функционировавшие ранее артерии заполняются кровью. В связи с этим общее число артериальных стволов в гипереми-рованной области возрастает
3. Ускорение кровотока в сосудах гипе-ремированного участка. В связи с увеличением калибра артерий происходит возрастание объемной скорости кровотока, так как через расширенные сосуды в единицу времени проходит большее количество крови.
4. Уменьшение артериально-венозной разницы по кислороду. В норме венозная кровь содержит гораздо меньше кислорода, нежели артериальная, так как она, проходя через капилляры, отдает кислород тканям. При артериальной гиперемии вследствие ускоренного кровотока разница рО2 в крови между артериями и венами уменьшается. Однако это не означает, что ткани получают кислорода меньше, чем в норме, так как при артериальной гиперемии к тканям притекает больше крови и, следовательно, в целом приносится больше кислорода. Насыщение тканей кислородом в данном случае будет даже больше, чем в норме, но разница в содержании кислорода в артериальной и венозной крови будет меньше, чем в норме.
5. Покраснение гиперемированного участка. Естественно, этот признак характерен только для поверхностно расположенных участков тела: кожи и видимых слизистых. Покраснение связано с тремя факторами: расширением кровеносных сосудов, увеличением их количества в данной области и с тем, что кровь в гиперемированном участке из-за ускорения кровотока не успевает отдать весь кислород тканям, вследствие чего в вены переходит кровь, содержащая большее количество оксигемоглобина и имеющая алый цвет, то есть вследствие уменьшения артериально-венозной разницы по кислороду.
6. Появление пульсации на артериях, на которых в норме пульсация отсутствует.
82
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Пульсация артериальных сосудов возникает вследствие толчкообразного выброса крови сердцем. По мере уменьшения калибра сосудов пульсация затухает. Если же артериальные сосуды расширились, то они начинают пульсировать.
7. Повышение местного артериального давления. Это происходит в связи с увеличением массы крови в сосудистом русле зоны гиперемии.
8. Усиление лимфообразования и ускорение лимфообращения в гиперемированном участке. Вследствие возрастания кровяного давления в капиллярном русле усиливается фильтрация жидкой части крови из артериальных капилляров в ткани. Вследствие этого возрастает образование тканевой жидкости - лимфы, а также ускоряется ее движение по лимфатическим сосудам.
9. Увеличение гиперемированного участка в объеме. Это происходит в связи с тем, что в данный участок поступает большее количество крови и интенсивнее образуется лимфа. Однако такое увеличение гиперемированного участка в объеме не бывает значительным.
10. Повышение температуры гиперемированного участка, что обусловлено увеличенным притоком более теплой крови от внутренних органов. Данный признак имеет значение только при гиперемии поверхностно расположенных участков тела (кожа, слизистые).
Причинами артериальной гиперемии могут быть следующие факторы:
1. Механические, например, трение.
2. Физические, например, тепло, местное понижение атмосферного давления, что бывает, в частности, при такой медицинской манипуляции, как постановка банок. Локальное понижение атмосферного давления с помощью специальных небольших барокамер применяют для того, чтобы вызвать артериальную гиперемию в отдельных участках тела, например, в конечностях.
3. Химические, например, кислоты или щелочи.
4. Биологические, например, микробы, их токсины, чужеродные для данного организма белки и т.д.
5. Эмоциональные (для человека), например, чувства стыда, радости, гнева, ведущие к покраснению лица.
По механизмам развития различают два типа артериальной гиперемии: нейро-пюническую и нейропаралитическую.
Нейротоническая артериальная гиперемия
Этот вид артериальной гиперемии возникает при повышении тонуса сосудорасширяющих нервов, к которым относятся парасимпатические волокна, иннервирующие сосуды (за исключением коронарных артерий сердца и артерий мозга, расширение которых обуславливается повышением тонуса симпатических нервов). Типичным примером нейротонической артериальной гиперемии является физиологическая гиперемия лица, возникающая под действием эмоционального фактора. В патологии же такой вид гиперемии возникает тогда, когда какой-то патогенный агент непосредственно раздражает сосудорасширяющие нервы. Так бывает, например, при нейровирусной инфекции herpes zoster, когда по ходу межреберных нервов появляются участки артериальной гиперемии.
Нейропаралитическая артериальная гиперемия
Данный вид артериальной гиперемии возникает при снижении тонуса сосудосуживающих нервов. В этом случае тонус вазодилататоров становится выше тонуса вазоконстрикторов и сосуды расширяются. Одной из форм нейропаралитической артериальной гиперемии является гиперемии после предшествующей ишемии, то есть после состояния местного малокровия. В условиях ишемии нарушается оксигенация тканей, и сосуды, вследствие паралича нервно-мышечного аппарата их стенки, теряют свой тонус. Если после этого ишемия прекращается и к данному участку начинает притекать кровь, то, из-за сниженного тонуса вазоконстрикторов, артерии резко расширяются. Это необходимо учитывать при проведении некоторых медицинских манипуляций, в частности, при выпускании асцитической жидкости, ко
ГЛАВА 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
83
торая при ряде заболеваний (сердечная недостаточность, цирроз печени и т.д.) может скапливаться в брюшной полости в больших количествах. Эта жидкость сдавливает сосуды брыжейки и вызывает ее ишемию. Если быстро выпустить асцитическую жидкость, то в брыжейке разовьется состояние нейропаралитической артериальной гиперемии и ее артерии резко расширятся. Как известно, сосуды брыжейки могут вместить в себя до двух третей циркулирующей в организме крови. При таком быстром ее перераспределении может развиться обморочное состояние вследствие недостаточного кровоснабжения головного мозга.
Однако явление постишемической артериальной гиперемии можно успешно использовать в практике некоторых медицинских манипуляций, например, в том случае, когда необходимо произвести венепункцию, а у больного вены руки имеют небольшой калибр, что затрудняет введение иглы. В таком случае больному накладывают на плечо жгут так, чтобы исчез пульс на лучевой артерии. Члрез 1.5-2 минуты жгут ослабляют до появления пульса. За период ишемии тонус артерий несколько снизится, и после ослабления жгута они начинают интенсивно заполняться кровью. Поскольку жгут пережимает вены, а приток крови по артериям увеличен, вены набухают сильнее и появляется возможность произвести венепункцию.
Оценивая роль артериальной гиперемии в физиологических и патологических состояниях, следует сказать, что в целом это изменение местного кровообращения имеет положительное значение в условиях патологии, так как при артериальной гиперемии усиливается кровообращение в гиперемированном участке, эта область интенсивнее промывается кровью, из нее быстрее удаляются различные вредные вещества, ткани сильнее оксигенируются Поэтому артериальную гиперемию нередко вызывают с лечебной целью при помощи различных физиотерапевтических процедур. Однако иногда артериальная гиперемия может принести организму вред, как, например, при перегревании головы. При этом возникает артериальная гиперемия головного мозга, а гипереми-
рованная ткань, вследствие повышенного крово- и лимфонаполнения несколько увеличивается в объеме. Поскольку мозг находится в тесной и твердой черепной коробке, даже незначительное увеличение его объема приводит к сдавлению стенок вен, что в свою очередь вызывает состояние венозной гиперемии и отек мозга. Это может повести к потере сознания, глубоким расстройствам жизненно важных функций организма и даже к смерти. Поэтому при длительном нахождении в условиях интенсивного солнечного облучения в целях профилактики солнечного удара следует закрывать голову от прямых солнечных лучей, а при длительном купании в солнечную погоду периодически охлаждать голову в воде.
Заканчивая раздел, посвященный артериальной гиперемии, необходимо отметить, что в основе ее развития лежат неврогенные механизмы регуляции сосудистого тонуса. Поэтому артериальная гиперемия называется еще активной гиперемией, так как в ее возникновении активные изменения тонуса стенки сосудов играют определяющую роль.
ВЕНОЗНАЯ ГИПЕРЕМИЯ
Венозная гиперемия — это состояние повышенного кровенаполнения органов, тканей или их частей, возникающее в результате затруднения оттока крови от них по венам.
Признаками венозной гиперемии являются:
1. Замедление кровотока.
2. Увеличение артериально-венозной разницы по кислороду. Вследствие замедленного кровотока кровь максимально отдает кислород тканям и поэтому венозная кровь будет содержать кислорода значительно меньше, чем в норме. В связи с тем что нарушение оттока крови приведет в конечном итоге и к нарушению ее притока, к тканям будет доставляться мало кислорода и возникнет его дефицит, то есть гипоксия.
3. Цианоз, то есть посинение видимых тканей. Он развивается в связи с тем, что венозная кровь, бедная кислородом, имеет более темный цвет.
84
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
4. Расширение вен вследствие переполнения их кровью.
5. Маятникообразное движение крови в венах, выявляемое при микроскопическом исследовании участка венозной гиперемии. Это состояние развивается не сразу, а по мере прогрессирования венозной гиперемии: вначале происходит замедление кровотока, а затем стаз (то есть его полная остановка).
7. Приобретение венами извилистой формы. Это явление возникает, поскольку увеличенные в объеме вены не могут уместиться в тесном соединительно-тканном ложе.
8. Повышение проницаем^ сти венозных стенок. В перерастянутых кровью венах увеличиваются щели между эндотелиальными клетками. Кроме того, из-за недостатка кислорода меняются физико-химические свойства стенок вен и они начинают более интенсивно, чем в норме, пропускать через себя сначала воду и растворенные в ней вещества, а затем - даже и форменные элементы крови. Развивается отек окружающих тканей.
9. Нарушение лимфообращения вследствие сдавления лимфатических сосудов отеком и расширенными венами.
10. Увеличение гиперемированного участка в объеме вследствие развития отека.
Причинами венозной гиперемии являются механические факторы', либо сдавление вены извне рубцом, опухолью, отеком, лигатурой, либо ее закупорка изнутри тромбом или эмболом.
Поскольку при венозной гиперемии происходит застой крови в гиперемиро-ванном участке, ее называют еще застойной гиперемией, а в связи с тем, что она возникает не в результате активных процессов в сосудистой стенке — пассивной гиперемией.
Венозная гиперемия, как правило, вредна для организма, поскольку вызывает гипоксию тканей (что может повести к их гибели), а также их сдавление отеком. Однако в отдельных случаях венозную гиперемию вызывают с лечебной целью. Дело заключается в том, что гипоксия стимулирует развитие соединительной ткани, и при некоторых заболеваниях, когда надо усилить процессы рубцевания, как, например, при трофических язвах конечностей, применя
ют метод терапии застойной гиперемией по Биру. С этой целью на конечность ежедневно на несколько часов накладывается не тугой жгут, чтобы вызвать в тканях этой конечности состояние легкой венозной гиперемии. Эта манипуляция стимулирует рубцевание трофических язв.
ИШЕМИЯ
Ишемией (местным малокровием) называется состояние, характеризующееся уменьшенным кровенаполнением органов, тканей или их частей.
Ишемия характеризуется следующими признаками:
1. Уменьшением калибра артериальных сосудов.
2. Уменьшением количества видимых артерий, так как часть артериальных стволов вследствие сниженного притока крови спадается и перестает функционировать.
3. Побледнением участка ишемизированной ткани вследствие уменьшения в нем количества крови.
4. Понижением температуры ишемизированного участка из-за уменьшения притока теплой крови и снижения интенсивности окислительно-восстановительных процессов в условиях недостатка кислорода (в данном случае речь идет о поверхностно расположенных участках ткани).
5. Возникновением боли вследствие раздражения тканевых рецепторов недоокис-ленными продуктами обмена веществ.
6. Незначительным уменьшением ишемизированного участка в объеме, поскольку количество крови в нем снижается.
JIo причинам возникновения выделяют следующие виды ишемии:
1. Нейрогенную, возникающую в результате спазма артерий, когда тонус вазоконстрикторов становится выше тонуса вазодилататоров.
2. Компрессионную (при сдавлении артерии извне опухолью, рубцом, отеком, лигатурой и т.д.).
3. Обтурационную (при закрытии артерии изнутри тромбом, эмболом, атеросклеротической бляшкой).
4. Перераспределительную (например, ишемия головного мозга при артериаль
ГЛАВА 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
85
ной гиперемии сосудов брыжейки, при массивном кровотечении и др.).
Ишемия является процессом, вредным для органов и тканей, так как при этом нарушается доставка питательных веществ и кислорода, что в конце концов может привести к гибели их ишемизированных участков. Однако исход ишемии не однозначен, а зависит от степени развития коллатерального кровообращения.
Коллатерали - это сосудистые ветви, которые впадают в тот же сосуд, в котором начинаются (рис. 22-а). В норме они не функционируют, так как кровоснабжение органа осуществляется по магистральному сосуду, и раскрываются только в том случае, когда магистральный сосуд закрыт (рис. 22-6). Раскрытие коллатералей при ишемии вызывается двумя факторами. Во-первых, возникает разность давлений выше и ниже места нарушения проходимости в сосуде и кровь стремится идти в область меньшего давления, раскрывая тем самым коллатерали. В данном случае играет роль снижение давления дистальнее места сдавления или обтурации, а не повышение его
выше этого участка, поскольку эластичные артерии могут растягиваться, что практически не приведет к повышению уровня давления над преградой.1 Во-вторых, в ишемизированной области накапливаются недо-окисленные продукты обмена веществ, которые раздражают тканевые хеморецепторы, вследствие чего происходит рефлекторное раскрытие коллатералей (рис. 22-в).
Различают три степени выраженности коллатералей.
1. Абсолютная достаточность коллатералей. В этом случае сумма просветов коллатералей либо равна просвету закрытой артерии, либо превышает его, а коллатерали раскрываются быстро. При закрытии магистрального сосуда кровоток по коллатералям возобновляется немедленно и количество доставляемой по ним крови не уменьшается. В этих условиях состояние
1 Так, например, чтобы повысить давление в нисходящей части грудной аорты надо пережать этот сосуд выше отхождения от него а. mesenterica superior, то есть выключить из кровообращения огромный сосудистый бассейн.
Рис. 22.
Механизмы раскрытия коллатералей.
а - состояние коллатералей в норме; б - возникновение градиента давления вследствие снижения его ниже препятствия току крови; в - рефлекторный компонент раскрытия коллатералей, возникающий при раздражении тканевых хеморецепторов метаболитами.
1 - магистральный сосуд; 2 - коллатерали; 3 - тромб в просвете сосуда; 4 - спинной мозг; 5 - хеморецепторы; 6 - кислые метаболиты; 7 - афферентные пути; 8 - эфферентные пути; стрелками указано направление тока крови.
86
РАЗДЕЛ II РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
ишемии быстро ликвидируется и вредных для организма последствий не наступает.
2. Относительная достаточность (недостаточность) коллатералей. В этом случае сумма просветов коллатералей меньше просвета закрытой артерии и (или) коллатерали раскрываются медленно. В данной ситуации приток крови к ишемизированному участку либо будет уменьшен, либо нормализуется не сразу, а спустя некоторое время после закрытия основного сосуда. В этом случае в тканях разовьются повреждения, связанные с гипоксией. Степень их выраженности зависит от длительности ишемии и степени компенсации кровообращения через коллатерали.
3. Абсолютная недостаточность коллатералей, которая характеризуется тем, что коллатерали выражены слабо и даже при полном раскрытии они не в состоянии в сколько-нибудь значительной степени компенсировать нарушенное кровообращение. Такая плохая выраженность коллатералей наблюдается, в частности, в сердце и мозге. В случае абсолютной недостаточности коллатералей происходит развитие инфаркта ткани с последующим нарушением функции соответствующего органа.
При относительной недостаточности коллатералей, связанной с их медленным раскрытием, в том случае, когда при операции необходимо перевязать магистральный сосуд (например, при операциях по удалению сосудистых аневризм или в целях предотвращения массивного кровотечения), производят предварительную тренировку коллатералей в течение нескольких дней с помощью специальных приспособлений, суживая на некоторое время просвет основной артерии. Развивающееся при этом состояние легкой ишемии, не имеющее вредных последствий для органа, рефлекторно заставляет коллатерали раскрываться. После такой тренировки перевязка основного сосуда приведет к быстрому раскрытию коллатералей и кровоснабжение органа не нарушится.
ГЕМОРРАГИИ
Гсморрагии — это состояния, при которых происходит выход крови из просвета сосуда либо в окружающие ткани (кровоизлияние), либо во внешнюю среду (кровотечение).
В основе геморрагий лежит повреждение сосудистой стенки либо травматической, либо нетравматической (повышение проницаемости сосудистой стенки, вызванное каким-либо патологическим процессом) природы. В последнем случае кровь выходит через сосудистую стенку путем диапедеза, то есть через макроскопически целую сосудистую стенку, но с повышенной проницаемостью.
Исход геморрагий зависит прежде всего от их степени. Если при геморрагии организм теряет много крови, то это может привести к развитию общего малокровия (анемии), сосудистой недостаточности (гипотония, коллапс) и даже к смерти. При скоплении крови в ткани органа или в естественных полостях тела она может Сдавливать окружающие ткани и вызывать нарушение их функций.
ТРОМБОЗЫ
Тромбоз - это прижизненный процесс образования в просвете кровеносного сосуда плотных масс, состоящих из элементов крови и в той или иной степени препятствующих движению крови по сосудам.
Анализируя данное определение, необходимо обратить внимание на два следующих момента. Во-первых, тромбоз является прижизненным явлением, отличаясь тем самым от посмертного свертывания крови. Тромб фиксирован на сосудистой стенке, а посмертный сгусток крови лежит в просвете сосуда свободно и легко может быть из него удален. Это обстоятельство имеет важное значение в судебно-медицинской практике, когда необходимо установить причину смерти и время ее наступления. Во-вторых, тромбоз - это не только свертывание крови, а сложный процесс, который включает в себя ряд стадий и ведет к образованию в просвете сосуда плотных масс, состоящих из кровяных элементов Свертывание крови - это только один из компонентов тромбоза.
Причиной образования тромба является нарушение целостности стенки сосуда. В результате такого повреждения начинают функционировать следующие механизмы:
ГЛАВА 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
87
1. В нормальном кровеносном сосуде с неповрежденной стенкой наблюдается ламинарный кровоток, когда слои крови скользят друг относительно друга линейно. При нарушении целостности стенки сосуда в месте этого повреждения ламинарный кровоток сменяется турбулентным, то есть возникают завихрения жидкости, что способствует задержке форменных элементов крови около сосудистой стенки и создает основу для формирования тромба.
2. При повреждении сосудистой стенки этот ее участок становится смачиваемым, то есть капли жидкости начинают прилипать к стенке сосуда. Это тоже способствует фиксации на ней форменных элементов крови.
3. В норме форменные элементы крови и сосудистая стенка имеют одинаковый электрический заряд, что приводит к их взаимному отталкиванию. В месте повреждения сосудистая стенка заряд теряет, благодаря чему форменные элементы крови оседают на этом месте.
4. При повреждении стенки сосуда из нее в кровь выделяется тканевой тромбопластин который, вступая в реакцию с другими факторами свертывания, дает толчок коагуляции крови, ^то также необходимо для образования тромба.
Тромбообразованию способствуют два фактора:
1. Замедление кровотока Чем быстрее кровоток в сосуде, тем труднее форменным элементам удерживаться около сосудистой стенки, даже несмотря на ее повреждение. Например, при выраженном атеросклерозе наиболее сильно повреждается стенка восходящей аорты Однако в этой части аорты тромбы образуются очень редко, так как скорость кровотока здесь столь велика, что начинающий формироваться тромб все время отрывается от стенки и уносится током крови. Наиболее же часто тромбы образуются в венах, где кровоток резко замедлен. Поэтому любой фактор, вызывающий замедление кровотока в сосудах, будет способствовать тромбообразованию.
2. Изменения физико-химических свойств крови, приводящие к повышению ее свертываемости. Наприм» р, при таком
заболевании, как эритремия, при котором значительно увеличивается количество всех форменных элементов крови, в том числе и кровяных пластинок - тромбоцитов, и возрастает вязкость крови, очень часто возникает генерализованный тромбоз сосудов, от чего больной и погибает.
Однако оба указанных фактора остаются лишь условиями, способствующими тромбообразованию, но не более. Если нет повреждения сосудистой стенки, тромб не образуется, даже если в сосуде замедлился кровоток и изменились физико-химические свойства крови. И только повреждение стенки сосуда является инициирующим моментом тромбообразования
Различают три вида тромбов:
1. Белый (агглютинационный) тромб. В его образовании главную роль играют процессы агглютинации (склеивания) форменных элементов крови - главным образом тромбоцитов и лейкоцитов. Этот тромб имеет белый цвет.
2. Красный (коагуляционный) тромб. В его образовании главную роль играют процессы коагуляции (свертывания) крови. В петлях фибрина при образовании этого тромба в большом количестве задерживаются эритроциты, поэтому данный тромб имеет красный цвет.
Поскольку процесс коагуляции протекает быстрее, чем процесс агглютинации, красный тромб образуется скорее, чем белый. Поэтому в аварийных ситуациях, когда требуется быстрое формирование тромба (например, при кровотечении), образуются преимущественно красные тромбы.
3. Смешанный тромб. Он встречается наиболее часто. В образовании этого вида тромба попеременно принимают участие процессы и агглютинации, и коагуляции. На разрезе такой тромб имеет слоистый характер. Головка смешанного тромба, то есть его часть, прикрепляющаяся к сосудистой стенке, как правило, бывает белой, тело - слоистым, а хвост - красным.
В процессе тромбообразования различают три стадии:
Первая стадия заключается в прилипании тромбоцитов к волокнам коллагена, которые выступают в просвет сосуда после повреждения его эндотелия Тромбо
88
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
циты могут прилипать и непосредственно к поврежденному эндотелию.
На второй стадии кровяные пластинки скапливаются у места повреждения стенки сосуда. При лечебном воздействии на первых двух стадиях процесс тромбообразо-вания может оказаться обратимым.
Третья стадия характеризуется включением коагуляционных механизмов. В результате образуется фибрин, который, как сетью, опутывает тромбоциты, лейкоциты и эритроциты. Затем происходит ретракция (сжатие) кровяного сгустка и формирование тромба завершается. Третья стадия представляет собой комплекс химических реакций, идущих только слева направо, то есть данная стадия в химическом (а следовательно, и в биологическом) отношении является необратимой.
Степень нарушения функции органов при тромбозе зависит от его исхода, который может быть следующим:
1. Организация тромба, то есть его прорастание соединительной тканью. В этом случае он прочно закрепляется в сосуде и в зависимости от величины тромба и диаметра просвета сосуда, в котором он образовался, тромб в той или иной степени нарушает движение крови по сосудам.
2. Отрыв тромба и его превращение в эмбол. В этом случае оторвавшийся тромб переносится током крови в другие регионы тела закупоривает сосуд, через который он не может пройти, и вызывает нарушения местного кровообращения в данной области.
3. Канализация тромба. Если тромб рыхлый, а напор крови в сосуде высок, то кровь может проделать в сосуде канал, и кровоток, таким образом, полностью или частично (это зависит от диаметра канала) восстановится.
4. Гнойное расплавление тромба. При инфицировании тромба в области, где он расположен, может начаться гнойное воспаление. От тромба станут отрываться кусочки и превращаться в эмболы. Помимо нарушений гемодинамики, которые эти эмболы вызовут, закупоривая мелкие сосуды, они будут способствовать диссеминации микроорганизмов в различные органы и ткани.
5. Рассасывание тромба, приводящее к восстановлению кровотока в сосуде. В
этом случае степень нарушения функции тканей будет зависеть от длительности процесса ишемии до момента полного рассасывания тромба.
Оценку значения тромбоза для организма следует проводить с двух позиций. Прежде всего, тромбоз - это физиологический процесс, направленный на остановку кровотечения из поврежденного сосуда. Однако при патологическом изменении стенок сосудов тромбоз из защитноприспособительной реакции превращается в патологическую, ведет к развитию нередко очень тяжелых расстройств местного кровообращения, которые могут закончиться инвалидизацией или даже смертью больного.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
Образование тромбов лежит в основе синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), который является одним из важнейших факторов в патогенезе и танатогенезе ряда заболеваний, а также терминальных состояний. ДВС-синдром проявляется в том, что за короткое время (часы) в мелких кровеносных сосудах образуются тромбы, причем в данном случае процесс не является локальным, а захватывает практически все сосудистое русло, приводя, таким образом, к генерализованным расстройствам гемодинамики.
Распространенность ДВС-синдрома столь велика, что это дало основание американскому ученому Дональду Мак-Кею высказать предположение о том, что этот процесс является промежуточным механизмом любого заболевания. Однако наиболее ярко этот синдром проявляется при эмболии околоплодными водами во время родов, отравлениях солями тяжелых металлов, повреждении форменных элементов крови в аппарате искусственного кровообращения, при поражении микро-циркуляторного русла в динамике шоковых состояний, при анафилаксии, отторжении трансплантата, генерализованном поражении сосудистой стенки при сепсисе, риккетсиозах и т.д.
ГЛАВА 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
89
В динамике ДВС-синдрома различают следующие три стадии:
Первая стадия носит название коагуляционной и характеризуется резкой активацией процессов свертывания крови. Клиническая картина определяется расстройствами местного кровообращения, в зависимости от того, в каком сосудистом регионе наиболее активно образуются кровяные сгустки. В этот период происходит компенсаторная активация антисвертывающей системы крови, массивный выброс в кровь гепарина и стимуляция процессов фибринолиза. Если образование сгустков крови было кратковременным эпизодом, то гепарин затормозит процесс дальнейшей коагуляции, а фибринолитическая система растворит образовавшиеся кровяные сгустки и наступит выздоровление. Если же этого не произойдет, то либо больной погибнет от расстройств местного кровообращения, либо процесс перейдет во вторую стадию.
Вторая стадия этого синдрома носит название коагулопатии потребления и заключается в том, что на определенном этапе первой стадии происходит исчерпание запасов фибриногена и факторов свертывания крови. Вследствие этого процесс свертывания прекращается, но на фоне уже имеющихся микротромбов начинается массивное кровотечение, поскольку дефект любого травмированного сосуда (от аорты до капилляра) не прикрывается тромбом, так как нет фибриногена и других факторов свертывания. Если данная стадия ДВС-синдрома совпадает, например, с операцией или ранним послеоперационным периодом, то может возникнуть на первый взгляд парадоксальная ситуация: на фоне образования микротромбов больной погибает от профузного кровотечения из перерезанных сосудов. С другой стороны, прекращение тромбообразования приводит и к снижению активности фибринолитической системы, так что уже образовавшиеся микротромбы перестают растворяться.
Третья стадия - стадия фибринолиза -наступает в том случае, если фибринолиз не только не подавлен, но продолжает активироваться.
Предлагается выделить в ДВС-синдро-ме и четвертую стадию — стадию восстановления, клиническую картину которой определяют дистрофические изменения и
множественные некрозы в органах. Естественно, эта стадия развивается лишь в том случае, если в течение первых трех стадий не наступила смерть больного.
При ДВС-синдроме различают пять видов микротромбов в зависимости от того, какие компоненты в тромбе преобладают: фибриновые, тромбоцитарные, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные (перечисление идет в порядке снижения частоты образования тромбов).
ЭМБОЛИИ И ИХ РОЛЬ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Эмболией называется процесс перенесения током крови или лимфы элементов, в норме в сосудистом русле не встречающихся, и закупорка ими кровеносных или лимфатических сосудов.
Эмболии классифицируются по двум признакам: по характеру эмбола и по его локализации.
Классификация эмболий по характеру эмбола представлена на схеме 2.
Рассмотрим каждый из этих видов эмболий. При экзогенной эмболии происходит проникновение эмбола в сосудистую систему извне.
1. Газовая эмболия связана с появлением в кровеносной системе пузырьков газа, которые вызывают нарушения непрерывности циркуляции крови. Кроме того, на границе жидкости и газового пузыря поверхностноактивные силы распределяются таким образом, что кровь не в состоянии протолкнуть газовый пузырь через сосуд меньшего диаметра, и движение крови через такой сосуд прекращается. Этот вид эмболии возникает при неправильно проводимых внутривенных вливаниях (когда в капельнице или шприце есть воздух), а также при ранении вен шеи и грудной клетки. Эти вены заключены в плотные соединительнотканные футляры и при ранении не спадаются. В грудной полости, как известно, давление ниже атмосферного, в связи с чем грудная клетка обладает присасывающим действием и забирает воздух в поврежденные вены. Большой пузырь воздуха, попадая в конечном итоге в легочную артерию, вызывает его закупорку и
90
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
немедленную смерть. Эта форма газовой эмболии называется еще воздушной.
Газовая эмболия возникает также при кессонной болезни, когда происходит быстрое перемещение организма в атмосферу с гораздо более низким давлением, чем то, при котором он находился (при аварийном срочном подъеме водолаза на поверхность; быстром выходе из кессона, где человек работал под повышенным давлением; при разгерметизации кабины космического корабля или высотного самолета). Согласно законам физики при повышении атмосферного давления растворимость газов в жидкости повышается. Поэтому при повышенном атмосферном давлении в крови человека растворяется значительно больше, чем в норме, азота из вдыхаемого воздуха. При уменьшении давления (переход от повышенного давления к нормальному или от нормального к сниженному) растворимость газов в жидкости (в том числе азота в крови) понижается, и азот начинает выделяться в газообразном состоянии. Если смена давления происходит медленно, то высвобождающийся из крови азот постепенно выводится из организма с выдыхаемым воздухом. Если же эта смена произошла быстро, то в крови появляется большое количество пузырьков газообразного азота (кровь «закипает»). Эти пузырьки закупоривают мелкие кровеносные сосуды и вызыва
ют в ряде органов расстройства местного кровообращения на уровне капиллярного русла. Кроме того, поскольку азот хорошо растворяется в липидах, его большое количество содержится в нервной ткани. При декомпрессии он также выделяется в виде пузырьков и вызывает разрывы нервной ткани.
Профилактика кессонной болезни сводится к медленной (иногда - в течение нескольких часов) декомпрессии. Если же в силу обстоятельств, например, в аварийной ситуации при подводных работах, приходится быстро переводить человека в условия нормального (а для него в данный момент - пониженного) давления, его следует немедленно поместить в специальную декомпрессионную камеру, создать в этой камере давление, равное тому, при котором он работал, а затем медленно снижать давление до атмосферного.
2. Микробная эмболия возникает при попадании в кровоток больших количеств микроорганизмов, которые, закупоривая мелкие сосуды, не только нарушают местное кровобращения (как правило, гемодинамические нарушения при микробной эмболии ничтожно малы), но и приводят к возникновению очагов инфекции в соответствующих органах.
3. Паразитарная эмболия. Эмболия сосудов легких личинками аскарид является
Схема 2
Классификация эмболий по характеру эмбола
ГЛАВА 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
91
одной из стадий жизненного цикла этого паразита. В странах тропического пояса часто встречается эмболия паразитическими гельминтами (филляриями) лимфатических сосудов конечностей, что приводит к нарушению оттока лимфы от конечностей, ее застою и резкому увеличению конечности в объеме. Возникает слоновая болезнь (элефантиазис), названная так потому, что возникает сходство конечности человека с конечностью слона (рис. 23).
4. Эмболия инородными телами. Это -очень редкий случай эмболии, наблюдаемый при огнестрельных ранениях, когда пуля или осколок попадают внутрь сосудистого русла и играют роль эмбола.
При эндогенных эмболиях происходит образование эмбола в самом организме.
1. При тромбоэмболии эмболом является оторвавшийся тромб (это - наиболее часто встречающийся вид эмболии).
2. Тканевая эмболия. В данном случае в эмболы превращаются частицы какой-либо ткани организма. Наиболее часто встречается жировая эмболия, возникающая при переломах трубчатых костей, жир из которых попадает во внутрикостные вены, лежащие в плотных футлярах и не спадающиеся. Иногда эта эмболия может быть столь массивной, что приводит к серьезным расстройствам гемодинамики. При операциях, в процессе которых происходит раздавливание жировой ткани, также может возникать та или иная степень жировой эмболии.
3. Клеточная эмболия осуществляется оторвавшимися и попавшими в крово- и лимфоток клетками, чаще всего - клетками злокачественных опухолей. Патогенетическая роль клеточной эмболии заключается не в нарушениях крово- и лимфообращения, а в метастазировании злокачественных новообразований, то есть в возникновении опухоли на новом месте из попавших в эту область клеток.
Классификация эмболий по локализации эмбола представлена на схеме 3.
Рассмотрим приведенные в схеме виды эмболий.
1. Эмболия большого круга кровообращения. В этом случае эмбол чаще всего образуется либо в левых полостях сердца (тромбы на клапанах), либо в аорте (при массивном изъязвлении атеросклеротичес-
Рис. 23.
Вид нижней конечности при слоновой болезни.
ких бляшек). Эти эмболы застревают в меньших, чем они. по диаметру мозговых, коронарных, почечных артериях, артериях конечностей и т.д. В результате возникает ишемия того органа, в сосуде которого задержался эмбол.
2. Эмболия малого круга кровообращения. Эмбол образуется в венах большого круга кровообращения, в правых полостях сердца или попадает в венозную часть большого круга извне Далее током крови эмбол заносится в легочную артерию. Если имеется много мелких эмболов (как бывает, например, при жировой эмболии), закупориваются небольшие сосуды легких. Но в этом случае для возникновения гемодинамических расстройств необходимо, чтобы было закупорено около 3/4 легочных сосудов. Чаще всего тяжелые расстройства вызывает один крупный эмбол' раздражая рецепторную зону, расположенную в области бифуркации легочной артерии, он вызывает патологический пульмо-коронарный рефлекс - спазм коронарных артерий и остановку сердца. Наиболее частой причиной эмболии малого круга кровообращения является тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей.
92
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕПРОЦЕССЫ
Как указывалось выше, эмболия сосудов легких играет важную роль в жизненном цикле аскарид: перемещаясь из разорвавшихся мелких легочных сосудов в просвет альвеол, личинки аскарид затем заглатываются с мокротой, попавшей в ротовую полость, и переходят в желудочно-кишечный тракт.
3. Причиной эмболии системы воротной вены обычно являются оторвавшиеся от сосудистой стенки тромбы, образовавшиеся в кишечных венах (чаще всего при тяжелых воспалительных процессах в кишечнике, кишечной непроходимости и т.д.). Закупорка воротной вены печени эмболом приводит к развитию застойной гиперемии кишечника, его отеку и, как правило, гибели больного.
Кроме рассмотренных, выделяют еще два вида эмболии системы кровообращения: ретроградную и парадоксальную.
Ретроградная эмболия развивается при наличии массивных, тяжелых эмболов в нижней половине тела, которые передвигаются против кровотока и закупоривают вены нижних конечностей, вызывая венозную гиперемию последних.
Парадоксальная эмболия возникает при наличии врожденных дефектов межпредсердной или межжелудочковой перегородок сердца, при незаращенном боталло-
вом протоке и некоторых других врожденных пороках сердца. В этом случае эмболы могут переходить из малого круга кровобращения в большой и наоборот.
4 Эмболия лимфатической системы имеет значение, во-первых, в метастазировании злокачественных опухолей, поскольку лимфогенный путь метастазирования является наиболее частым, а во-вторых, при филляриозах, ведущих к развитию слоновой болезни, о чем уже говорилось выше.
♦ ♦ *
В заключение раздела, посвященного расстройствам местного кровообращения следует подчеркнуть, что этот типовой патологический процесс лежит в основе целого ряда тяжелых заболеваний человека. Инфаркты миокарда (и вообще инфаркты любых внутренних органов), кровоизлияния в мозг, облитерирующий эн-дартериит и болезнь Рейно - это все расстройства местного кровообращения. Нарушения кровоснабжения органов и тканей развиваются и при таких болезнях как атеросклероз и гипертоническая болезнь, то есть при самых распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, что говорит о большой важности данной проблемы для клиники
Схема 3
Классификация эмболий по локализации эмбола
I. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы виды расстройств местного кровобращения?
2. Что такое артериальная гиперемия и каковы ее признаки?
3. Каковы причины артериальной гиперемии?
4. Как развивается нейротоническая артериальная гиперемия?
5. Каковы механизмы нейропаралитической артериальной гиперемии?
6. Полезна или вредна для организма артериальная гиперемия?
7. Что такое венозная гиперемия и каковы ее признаки?
8. Каковы причины венозной гиперемии? Вредна или полезна венозная гиперемия для организма?
9. Что такое ишемия и каковы ее виды?
10. Каковы проявления ишемии?
11. Каковы механизмы развития ишемии?
12. Что такое артериальные коллатерали?
13. Каковы возможные степени выраженности коллатералей?
14. Каковы механизмы включения коллатерального кровообращения?
15. Что такое геморрагии?
16. Чем отличается кровотечение от кровоизлияния?
17. Могут ли кровотечения быть полезными для организма?
18. Определение понятия тромбоз.
19. Каковы причины тромбоза?
20. Чем отличается тромб от посмертного свертка крови? Для какого раздела медицины это различие имеет большое значение?
21. Каковы причина и условия образования тромбов?
22. Какие существуют тромбы по их строению?
23. На какие стадии подразделяется процесс тромбообразования?
24. Что такое ДВС-синдром? На какие стадии он подразделяется?
25. Каковы основные причины развития ДВС-синдрома?
26. Что такое эмболии и как классифицируются их формы?
27. Какие виды эмболий могут привести к смерти и почему?
28. Что такое кессонная болезнь?
29. Виды эмболий по месту локализации эмбола.
ВОСПАЛЕНИЕ
5
Воспаление — это сформировавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма, направленная на локализацию, уничтожение или удаление из организма патогенного агента и характеризующаяся явлениями альтерации, экссудации и пролиферации.
В этом определении следует обратить внимание на три момента. Во-первых, воспаление как реакция сформировалась в процессе эволюции. У низших организмов прообразом воспаления является внутриклеточное пищеварение. Когда организмы усложнились, способность к внутриклеточному пищеварению осталась лишь у отдельных клеток, а факторы, сопутствующие внутриклеточному пищеварению, стали участвовать в реакции клетки, органа, ткани на любой чужеродный агент независимо от того, будет он подвергаться внутриклеточному перевариванию или нет. В ходе эволюции процесс, когда-то обеспечивавший питание низкоорганизованных существ, превратился в реакцию организма на чужеродный агент.
Во-вторых, воспаление исполняет защитно-приспособительную роль и направлено на локализацию, уничтожение или удаление из организма вредоносного фактора. Однако, поскольку воспаление сопровождается повреждением тканей, эта защитная реакция имеет и патологический характер. Поэтому чрезвычайно важно знать механизмы воспаления, с тем чтобы на определенном этапе его развития поддерживать эту реакцию, а на других этапах бороться с ней, если она грозит обширным и глубоким повреждением тканей и органов.
В-третьих, для воспаления характерно сосуществование трех проявлений: альтерации (повреждение тканей), экссудации (накопление в тканях жидкости) и пролиферации (разрастание клеточных и тканевых элементов). Воспаление - это единственная реакция организма, в которой всегда присутствуют эти три компонента вместе. При опухолях, например, наблюдается альтерация и пролиферация, но нет экссудации; при аллергии мы видим альтерацию и экссудацию, но не наблюдаем пролиферации и т.д. И лишь при воспалении всегда есть в наличии все эти три компонента совместно.
КЛАССИФИКАЦИЯ ФОРМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ
В зависимости от того, какой компонент преобладает в воспалительной реакции, воспаление подразделяют на: альтера-тивное (главное проявление - повреждение ткани), экссудативное (в воспалительном очаге имеется выраженный выпот) и пролиферативное (на первый план выступают процессы размножения клеток).
Экссудативное воспаление в свою очередь подразделяется на следующие виды:
1. Серозное воспаление - с жидким экссудатом, содержащим белок и не содержащим форменные элементы крови.
2. Фибринозное воспаление, когда экссудат содержит значительное количество фибрина, выпадающего в осадок на воспаленных тканях в виде нитей и пленок.
3. Гнойное воспаление, при котором в экссудате содержится большое количество лейкоцитов, в основном погибших.
4. Геморрагическое воспаление - с экссудатом, содержащим эритроциты (кровь в экссудате).
5. Йхорозное воспаление, когда в экссудате поселяется гнилостная микрофлора.
СООТНОШЕНИЕ МЕСТНОГО И ОБЩЕГО ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
Воспаление - реакция, в которой принимает участие весь организм, независимо от того, где локализован воспалительный очаг. Как правило, выраженное воспаление сопровождается повышением температуры тела, в организме происходит активация иммунных процессов, меняется деятельность почти всех органов и систем. Установлено, например, что периферическое воспаление «ощущается» в костном мозге с первого часа возникновения процесса, и в кровь поступает находящийся «в резерве» пул гранулоцитов. Однако, несмотря на общий характер этой реакции, сам воспалительный очаг развивается локально в том или ином органе, в той или иной ткани. Более того, ткани имеют определенную типовую ячейку на территории которой развивается воспали
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
95
тельная реакция. Эта ячейка - гиспгион, то есть функционально-структурная единица ткани, включающая в себя клетки, волокнист ые образования, основную субстанцию, нервные волокна и их окончания, микро-циркуляторное русло и лимфатические пути. Все эти компоненты гистиона оказываются втянутыми в воспаление и повреждаются в его динамике.
ПРИЧИНЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Причины воспаления могут быть различными. Его вызывают механические факторы, например, травмирующие воздействия. Достаточно рассечь кожные покровы, чтобы в области разреза возникла воспалительная реакция. Воспаление может развиться в ре
зультате воздействия физических агентов: например, тепла или холода (при отморожениях или ожогах). Воспалительная реакция может быть инициирована химическими веществами, например, кислотами или щелочами. И, наконец, наиболее частой ее причиной являются биологические факторы (например, микроорганизмы).
АЛЬТЕРАЦИЯ КАК ПУСКОВОЙ МОМЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ
Какие бы факторы ни вызывали воспаление, эта реакция всегда начинается с альтерации ткани, которая играет роль пускового фактора воспалительного процесса (схема 4). В этой фазе воспаления важнейшую функцию выполняют такие внутриклеточ
Схема 4
Альтерация как пусковой фактор воспалительного процесса
96
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
ные частицы, как лизосомы. Повреждающий фактор всегда вызывает выраженную в той или иной степени гипоксию тканей, поскольку первыми на повреждение реагируют артериальные сосуды, приходящие в состояние кратковременной ишемии (подробнее - см. раздел о сосудистой реакции при воспалении), а последняя приводит к повышению проницаемости лизосомных мембран, и ферменты лизосом, которые в норме через эти мембраны не проходят, начинают выходить в клетки и межклеточное пространство. Лизосомные ферменты действуют на все компоненты гистиона, в том числе и на основную субстанцию соединительной ткани, дезорганизуя ее, а это, в свою очередь, приводит к повышению сосудистотканевой проницаемости.
Лизосомные ферменты воздействуют на тучные клетки, вызывая их дегрануляцию и высвобождение из них гистамина, который играет чрезвычайно важную роль в процессах изменения сосудисто -тканевой проницаемости.
Во-первых, под влиянием гистамина происходит расширение мелких сосудов, в результате чего их стенки растягиваются и увеличиваются поры между эндотелиальными клетками. Во-вторых, гистамин стимулирует двигательную активность эндотег лиальных клеток, они расходятся еще больше, и поры между ними еще больше увеличиваются В-третьих, гистамин повышает мембранную активность эндотелиальных клеток, то есть ускоряет транспорт через клеточные мембраны, а это приводит к образованию внутриклеточных транспортных каналов. В-четвертых, гистамин вызывает сокращение стенемелких лен, что п(> вышает давление крови в микроциркуля-торномрусле гистиона и также способствует повышению сосудисто-тканевой проницаемости. Естественно, эти изменения носят временный характер и исчезают при уменьшении концентрации гистамина, но пока он есть в больших количествах, происходит и повышение проницаемости.
Некоторые ферменты лизосом активируют кининовую систему. В плазме крови содержится белковое вещество, принимающее участие в системе свертывания крови и носящее название фактор Хагемана. При воспалении под влиянием биохимических превра
щений, осуществляемых лизосомными ферментами, этот фактор активируется и начинает воздействовать на один из компонентов а-глобулиновой фракции крови, в результате чего образуется фактор проницаемости, который, с одной стороны, повышает проницаемость стенки сосуда, а с другой - активирует энзим калликреин.
Последний, в свою очередь, усиливает сосудисто-тканевую проницаемость, а кроме того, через сложную цепь реакций приводит к высвобождению кининов, которые также усиливают проницаемость мембран.
Под влиянием изменения обменных процессов, инициированных ферментами лизосом, активируется система комплемента, благодаря чему в очаге воспаления стимулируются иммунологические реакции. Кроме того, поскольку при активации системы комплемента интенсифицируются литические процессы, клеточные мембраны начинают повреждаться. Это, с одной стороны, усиливает альтерацию, а с другой - цовышает сосудисто-тканевую проницаемость.
В нормальных условиях через стенки капилляров свободно проходят молекулы диаметром менее 3 нм. При воспалении через сосудистую стенку вследствие повышения ее проницаемости начинают проходить частицы диаметром 20-30 нм.
Ферменты лизосом сами по себе резко изменяют течение обменных процессов на территории гистиона и вызывают нарушения метаболизма в очаге воспаления. Кроме того, установлено, что фосфолипазы, выходящие из лизосом, расщепляют фосфолипиды клеточных мембран, в результате чего образуется арахидоновая кислота - предшественник простагландинов, а последние, по современным представлениям, стоят в центре регуляции воспалительной реакции.
Наконец, ферменты лизосом стимулируют восстановление и рост клеток (в основном через усиление внутриклеточной регенерации), то есть оказывают влияние и на такой компонент воспаления, как пролиферация.
Роль лизосом в развитии воспалительной реакции настолько велика, что они получили название «стартовых площадок воспаления».
96
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
ные частицы, как лизосомы. Повреждающий фактор всегда вызывает выраженную в той или иной степени гипоксию тканей, поскольку первыми на повреждение реагируют артериальные сосуды, приходящие в состояние кратковременной ишемии (подробнее - см. раздел о сосудистой реакции при воспалении), а последняя приводит к повышению проницаемости лизосомных мембран, и ферменты лизосом, которые в норме через эти мембраны не проходят, начинают выходить в клетки и межклеточное пространство. Лизосомные ферменты действуют на все компоненты гистиона, в том числе и на основную субстанцию соединительной ткани, дезорганизуя ее, а это, в свою очередь, приводит к повышению сосудистотканевой проницаемости.
Лизосомные ферменты воздействуют на тучные клетки, вызывая их дегрануляцию и высвобождение из них гистамина, который играет чрезвычайно важную роль в процессах изменения сосудисто -тканевой проницаемости.
Во-первых, под влиянием гистамина происходит расширение мелких сосудов, в результате чего их стенки растягиваются и увеличиваются поры между эндотелиальными клетками. Во-вторых, гистамин стимулирует двигательную активность эндотег лиальных клеток, они расходятся еще больше, и поры между ними еще больше увеличиваются В-третьих, гистамин повышает мембранную активность эндотелиальных клеток, то есть ускоряет транспорт через клеточные мембраны, а это приводит к образованию внутриклеточных транспортных каналов. В-четвертых, гистамин вызывает сокращение стенемелких лен, что п(> вышает давление крови в микроциркуля-торномрусле гистиона и также способствует повышению сосудисто-тканевой проницаемости. Естественно, эти изменения носят временный характер и исчезают при уменьшении концентрации гистамина, но пока он есть в больших количествах, происходит и повышение проницаемости.
Некоторые ферменты лизосом активируют кининовую систему. В плазме крови содержится белковое вещество, принимающее участие в системе свертывания крови и носящее название фактор Хагемана. При воспалении под влиянием биохимических превра
щений, осуществляемых лизосомными ферментами, этот фактор активируется и начинает воздействовать на один из компонентов а-глобулиновой фракции крови, в результате чего образуется фактор проницаемости, который, с одной стороны, повышает проницаемость стенки сосуда, а с другой - активирует энзим калликреин.
Последний, в свою очередь, усиливает сосудисто-тканевую проницаемость, а кроме того, через сложную цепь реакций приводит к высвобождению кининов, которые также усиливают проницаемость мембран.
Под влиянием изменения обменных процессов, инициированных ферментами лизосом, активируется система комплемента, благодаря чему в очаге воспаления стимулируются иммунологические реакции. Кроме того, поскольку при активации системы комплемента интенсифицируются литические процессы, клеточные мембраны начинают повреждаться. Это, с одной стороны, усиливает альтерацию, а с другой - цовышает сосудисто-тканевую проницаемость.
В нормальных условиях через стенки капилляров свободно проходят молекулы диаметром менее 3 нм. При воспалении через сосудистую стенку вследствие повышения ее проницаемости начинают проходить частицы диаметром 20-30 нм.
Ферменты лизосом сами по себе резко изменяют течение обменных процессов на территории гистиона и вызывают нарушения метаболизма в очаге воспаления. Кроме того, установлено, что фосфолипазы, выходящие из лизосом, расщепляют фосфолипиды клеточных мембран, в результате чего образуется арахидоновая кислота - предшественник простагландинов, а последние, по современным представлениям, стоят в центре регуляции воспалительной реакции.
Наконец, ферменты лизосом стимулируют восстановление и рост клеток (в основном через усиление внутриклеточной регенерации), то есть оказывают влияние и на такой компонент воспаления, как пролиферация.
Роль лизосом в развитии воспалительной реакции настолько велика, что они получили название «стартовых площадок воспаления».
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
97
Из всех факторов, играющих роль в повышении сосудисто-тканевой проницаемости, наибольшее значение имеет гистамин, выделяющийся из тучных клеток -самый мощный медиатор экссудации, поддерживающий ее на всем протяжении воспаления. Поэтому тучные клетки образно называют «моторами воспалительной реакции».
СОСУДИСТАЯ РЕАКЦИЯ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ
Экссудация при воспалении находится в тесной связи с тонусом сосудов, который проходит в динамике воспаления несколько фаз (схема 5).
Вначале, в первый момент воздействия повреждающего фактора на ткань, происходит кратковременный спазм сосудов, ведущий к развитию в очаге воспаления состояния ишемии. Этот спазм возникает в связи с тем, что вазоконстрикторы гораздо чувствительнее к раздражению, чем вазодилататоры и возбуждаются первыми. Затем под влиянием продолжающегося раздражения возбуждаются вазодилататоры, и ишемия воспаленной ткани сменяется артериальной гиперемией нейрото-нического типа. Поскольку действие воспалительного агента на ткань не прекращается, очень чувствительные к раздражению вазоконстрикторы начинают выходить из строя. В них развивается торможение, и к нейротонической артериальной гиперемии присоединяется артериальная гиперемия нейропаралитического типа. Альтерация тканей при воспалении приводит к повреждению стенок вен и лимфатических сосудов. Вследствие этого
в венозных и лимфатических капиллярах возникают тромбы, что вызывает развитие венозной гиперемии, которая усиливается за счет лимфостаза и отека тканей, что ведет к сдавлению вен извне.
ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ
С самого начала воспалительной реакции в альтерированных тканях происходят характерные изменения обмена веществ, которые в целом могут быть охарактеризованы как «пожар обмена», то есть как резкая интенсификация всех видов метаболизма. Однако обменные процессы в очаге воспаления меняются не только количественно, но и качественно.
Главные изменения основных видов обмена веществ
Изменения углеводного, жирового и белкового обмена в очаге воспаления много-плановы и динамичны, поскольку на каждой стадии процесса между метаболическими реакциями возникают новые взаимосвязи, адекватные тем требованиям, которые в каждый конкретный момент предъявляются к клеткам и тканям. Поэтому ниже будут определены только принципиальные изменения этих видов обмена веществ, что необходимо для понимания патогенеза воспалительной реакции.
Углеводный обмен. Начиная с самых ранних стадий воспалительного процесса, в его очаге резко возрастает потребность тканей в кислороде. Несмотря на возникающую артериальную гиперемию, а в
Схема 5
Развитие сосудистых нарушений при воспалении
Венозная гиперемия
98
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕТИПОВЫЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
дальнейшем - из-за венозной гиперемии, тканям начинает не хватать кислорода. В то же время в воспаленных тканях очень интенсивно используется приносимая в больших количествах с током крови глюкоза. В результате этого усиливается гликолиз, и, как следствие этого, в очаге воспаления происходит накопление больших количеств молочной кислоты.
Характерным для изменений углеводного обмена в очаге воспаления является отсутствие эффекта Пастера, заключающегося в том, что в присутствии кислорода тормозится анаэробное расщепление углеводов. Это обусловлено тем, что при анаэробном расщеплении углеводов на каждую молекулу глюкозы образуется 2 молекулы АТФ, а при аэробном -38, то есть аэробный путь является гораздо более выгодным для клеток в энергетическом отношении. В условиях развития воспалительной реакции этот механизм нарушается и происходит интенсификация процессов анаэробного расщепления углеводов.
Жировой обмен. В крови, оттекающей от очага воспаления, повышается содержание свободных жирных кислот, так как в воспаленной ткани усиливаются процессы липолиза. Одновременно в этом регионе нарастает количество кетоновых тел, что свидетельствует не только об усилении, но и об извращении жирового обмена.
Белковый обмен. В воспаленных тканях происходит значительное усиление протеолитических процессов, в связи с чем здесь накапливается большое количество аминокислот и полипептидов. Последние в ряде случаев обладают высокой биологической активностью, инициируя ряд метаболических превращений, как в тканях, так и в экссудате.
Физико-химические изменения в очаге воспаления. Как было сказано выше, вследствие усиления гликолиза в тканях очага воспаления накапливается молочная кислота; нарушения липидного обмена ведут к увеличению концентрации свободных жирных кислот и кислых по своей реакции кетоновых тел. Это приводит к тому, что в очаге воспаления накапливается большое количество свободных ионов водорода, то есть развивается состояние ацидоза.
В динамике изменения кислотноосновного состояния при воспалении различают три фазы. В самый начальный период воспалительной реакции развивается кратковременный первичный ацидоз, связанный с ишемией, в процессе которой в тканях увеличивается количество кислых продуктов. При наступлегии артериальной гиперемии кислотно-основное состояние в тканях воспалительного очага нормализуется, а затем развивается длительный выраженный метаболический ацидоз, который вначале является компенсированным (происходит снижение щелочных резервов тканей, но и < pH не меняется). По мере прогрессирования воспалительного процесса развивается уже некомпенсированный ацидоз вследствие нарастания концентрации свобсдных водородных ионов и истощения тканевых щелочных резервов. Концентрация водородных ионов повышается тем больше, чем сильнее выражено воспаление. Для гнойного воспаления характерен очень низкий pH (5.0-4.0).
В тканях воспалительногс очага происходит резкое изменение осмотического и онкотического давления. Ери альтерации клеток высвобождается большое количество внутриклеточного <алия. В сочетании с увеличением коли юства водородных ионов это приводит к гиперионии в очаге воспалениями последняя вызывает повышение осмотического давления. Накопление полипептидов и др /гих высокомолекулярных соединений приводит к возрастанию онкотического давления. В результате возрастает степей > гидратации тканей и их тургор, то есть напряжение, которое при воспалении увеличивается в 7-10 раз, что в свою очередь усиливает альтерацию тканей.
Биологически активные вещества в очаге воспаления. В очаге воспаления накапливается большое количество биологически активных веществ, которые меняют течение обменных процессов, вызывают дальнейшую альтерацию тканей и стимулируют процессы пролиферации. К таким веществам в первую очередь относятся лизосомные ферменты, которые, как уже говорилось, «запускают» процессы альтерации, повышают сосудисто-тканевую про
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
99
ницаемость, влияют на клеточный метаболизм и стимулируют пролиферацию.
Второй важной группой биологически активных веществ, концентрация которых в очаге воспаления повышена, являются простагландины. На роли этого класса соединений в динамике воспаления следует остановиться несколько подробнее. В настоящее время считается, что воспалительный агент через активацию фосфолипазы А действует на фосфолипиды клеточных мембран, приводя к образованию арахидоновой кислоты, являющейся основным предшественником простагландинов. При воздействии фермента циклооксигеназы начинается цепь превращений арахидоновой кислоты, в результате которых в очаге воспаления накапливаются простагландины, которые в настоящее время рассматриваются как важнейшие регуляторы воспаления. Они ускоряют кровоток в сосудах воспаленного участка, повышают сосудисто - тканевую проницаемость, усиливают влияние брадикинина на сосуды. Наблюдается тесная связь простагландинов с циклическими нуклеотидами - соединениями, инициирующими целый ряд внутриклеточных метаболических реакций. Установлено, например, что простагландин D повышает в клетке уровень цАМФ и, тормозя тем самым выброс медиаторов, ослабляет интенсивность развития воспалительной реакцииГД ругой, простагландин F, - повышает уровень клеточного цГМФ, усиливает выброс медиаторов и интенсифицирует течение воспаления.
Наконец, в очаге воспаления обнаружена группа активных полипептидов, которые вызывают повышение температуры тканей, ведут к их некрозу, стимулируют движение лейкоцитов, оказывают влияние на пролиферативные процессы.
Таковы основные нарушения обмена веществ в очаге воспаления.
МЕХАНИЗМЫ ФАГОЦИТОЗА
Одним из важнейших факторов воспалительной реакции является фагоцитоз.
Фагоцитоз - это процесс поглощения и переваривания клеткой различных корпус
кулярных агентов (частиц), которые являются или становятся инородными для всего организма или для отдельных его частей1.
В этом определении необходимо подчеркнуть следующие два важных момента. Во-первых, при фагоцитозе происходит процесс поглощения и переваривания не только частиц, изначально являющихся чужеродными для организма но и тех, которые Moiyr стать таковыми при определенных условиях. Например, микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору кишечника, при их попадании в ткани парэнтерально становятся объектами фагоцитоза. Во-вторых, какой-то объект может не быть чужеродным для одной части организма и стать чужеродным для другой. Например, эритроциты в кровеносном русле для организма не чужеродны, но если они попадут в ткани при кровоизлиянии, то становятся чужеродными и могут стать объектами фагоцитоза.
Внутриклеточному захвату и перевариванию могут подвергаться не только корпускулярные агенты, но и жидкие. Захват клетками капель жидкости и использование этих жидкостей в процессах внутриклеточного пищеварения носит название пиноцитоза.
Явление фагоцитоза было открыто в конце декабря 1882 г. И.И. Мечниковым, и в дальнейшем, в результате его работ на протяжении четверти века, было доказано, что фагоцитоз - это один из основных механизмов воспалительной реакции, поскольку он направлен на уничтожение се причинного фактора.
В фагоцитозе могут принимать участие разнообразные элементы ретикулоэндотелиальной системы. Но поскольку в данном разделе учебника речь идет о воспалении, фагоцитоз будет рассматриваться применительно только к воспалительной реакции, в которой в качестве основной фагоцитирующей клетки выступают нейтрофильные полиморфноядерные лейкоциты крови.
Для более четкого понимания механизмов фагоцитоза следует коротко оста
1 И.А. Алов, А.И. Брауде, М.Е. Аспиз. Основы функциональной морфологии клетки. М., 1966. С.317.
100
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
новиться на некоторых современных представлениях о строении лейкоцитов, поскольку все, что происходит с фагоцитирующей клеткой, в значительной степени связано с особенностями ее строения.
Согласно этим представлениям лейкоциты имеют клеточный скелет, в состав которого входят микротрубочки, актиновые, миозиновые и промежуточные фила-менты. Другими словами, лейкоцит обла-1ает своим опорно-двигательным аппаратом, элементы которого связаны с рецепторами, расположенными на поверхности мембраны, в связи с чем цитоскелет лейкоцита в значительной степени определяет и особенности реакции последнего на различные воздействующие на него раздражители. При этом необходимо заметить, что клеточный скелет не представляет собой чего-то постоянного как структурно, так и функционально. Его элементы могут перегруппировываться в зависимости от конкретных условий процесса и требований, которые предъявляются лейкоциту этими условиями. Кроме того, элементы цитоскелета могут менять свое физико-химическое состояние: основной принцип функционирования этого структурного комплекса - процесс обратимой деполимеризации входящих в него белков, регулируемый ионами кальция, кальцийсвязывающим белком-каль-модулином, а также внутриклеточным соотношением цАМФ и цГМФ. Этим определяются важнейшие функции лейкоцита: передвижение, захват чужеродных частиц, внутриклеточное переваривание. Дефекты клеточного скелета лейкоцитов делают их неполноценными, не способ
ными эффективно участвовать в защите организма от факторов, вызывающих воспалительную реакцию.
Процесс фагоцитоза включает в себя пять стадий.
Первая стадия - адгезия, то есть прилипание лейкоцита к эндотелиальной клетке и прохождение его через стенку сосуда. На мембране лейкоцита располагаются высокомолекулярные протеины, которые при воспалении меняют свои свойства, благодаря чему лейкоцит может прилипнуть к сосудистому эндотелию. Затем у лейкоцита образуются псевдоподии, как у амебы. Такая псевдоподия проникает между эндотелиальными клетками и в нее переливается протоплазма лейкоцита, который таким образом оказывается по другую сторону эндотелиальной выстилки сосуда (рис. 24) Базальная мембрана сосуда лизируется коллагеназой лейкоцита, и он выходит из просвета сосуда в ткань. Первая стадия процесса изучена еще не полностью. Установлено, например, что часть лейкоцитов попадает затем в лимфатические сосуды и возвращается обратно в кровь, вновь выходит из кровеносного сосуда и вновь в него возвращается. Другая же часть лейкоцитов, выйдя из кровеносного сосуда, устремляется к очагу воспаления. Однако причины такого деления лейкоцитов на два самостоятельных в своем функционировании пула пока не выяснены.
Вторая стадия - передвижение фагоцита к объекту фагоцитоза. Это передвижение начинается и поддерживается благодаря тому, что в очаге воспаления образуются вещества, к которым лейкоцит
Рис. 24.
Выход лейкоцита из сосудистого русла:
а - адгезия лейкоцита к сосудистому эндотелию; б - образование лейкоцитом псевдоподии, проходящей в межэндотелиальную щель; в - лейкоцит, вышедший за пределы сосуда; 1 - лейкоцит; 2 - эндотелий.
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
101-
обладает положительным хемотаксисом, то есть при наличии этих веществ лейкоцит начинает двигаться в их сторону. Как выяснено, вещества, к которым лейкоцит проявляет положительный хемотаксис, воздействуют на рецепторы его оболочки, в результате чего возникает сенсорный эффект - лейкоцит начинает «чувствовать», «ощущать» эти вещества.
Лейкоциты обладают положительным хемотаксисом по отношению к целому ряду веществ, в частности, к различным полипептидам. Особо важное значение в контроле за хемотаксическим процессом имеют циклические нуклеотиды. Показано, что цГМФ повышает чувствительность лейкоцитов к хемотаксическому фактору и усиливает их движение. Противоположным действием обладает цАМФ.
Вещества, к которым у лейкоцитов имеется положительный хемотаксис, меняют физико-химическое состояние их протоплазмы, переводя ее из состояния геля в состояние золя и обратно. Таким образом, какая-то часть протоплазмы лейкоцита становится жидкой и в нее постепенно переливается вся клетка.
Перемещение фагоцита в пространстве осуществляется следующим образом.
Установлено, что протоплазма фагоцита состоит из центрального жидкого слоя (золя) и более плотного наружного -
кортикального геля. Под влиянием веществ, к которым лейкоцит обладает положительным хемотаксисом, на переднем полюсе лейкоцита кортикальный гель превращается в золь, то есть становится более жидким. В эту «разжиженную» часть лейкоцита переливается золь его центральной части, в результате чего лейкоцит укорачивается сзади и удлиняется спереди. Этот процесс по аналогии можно сравнить с выдавливанием зубной пасты из тюбика, с той лишь разницей, что и сам «тюбик» (оболочка лейкоцита) устремляется вслед за «пастой» (за протоплазмой). Принцип этого типа движения лейкоцита представлен на рис. 25.
Существует и другой способ движения фагоцита (рис. 26). Микротрубочки цитоскелета в тот период, когда лейкоцит находится в спокойном состоянии, не имеют четкой ориентации, расположены хаотически и выполняют в основном опорную функцию. Когда же лейкоцит начинает двигаться, эти трубочки меняют свое расположение в цитоплазме и ориентируются точно по направлению движения. Разжиженная часть кортикального геля с переднего полюса лейкоцита засасывается в эти трубочки и с силой выбрасывается из них назад. Возникает реактивная тяга: сами трубочки начинают двигаться в противоположном направлении и толкают лей-
Рис. 25
Первый способ передвижения лейкоцита:
А - передний полюс лейкоцита; Б - задний полюс лейкоцита; 1 - центральная часть лейкоцита (золь); 2 - наружная часть лейкоцита (ж^ор'Ужжжесхл ж. жжж-жжж голт). С’-ж'р^/тжеoii обооиачопо направление движения лейкоцита.
Рис. 26.
Второй способ передвижения лейкоцита:
А - передний полюс лейкоцита; Б - задний по-
люс лейкоцита; 1 - микротрубочки цитоскелета; 2 - разжиженная часть кортикального геля;
3, Л жlanpuDnoinю доилсопкл ж.жхжхеротрубочок|
5 - направление движения лейкоцита.
102
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕПРОЦЕССЫ
коцит вперед. Другими словами, лейкоцит передвигается как ракета. И, наконец, исходя из наличия в лейкоците актин-миозиновой системы, можно предположить, что в нем происходят процессы, аналогичные мышечному сокращению, благодаря чему он и передвигается. Скорость движения лейкоцитов может быть довольно большой. Подсчитано, что за сутки лейкоцит может пройти 5-6 см, то есть «добраться» с периферии до центра очень большого по своим размерам воспалительного очага. Передвижение лейкоцитов является энергозависимым процессом, то есть идет с потреблением энергии, причем эту энергию лейкоцит получает от гликолитических реакций. Блокада процессов окислительного фосфорилирова-
Рис. 27.
Варианты погружения объекта в фагоцит: а - образование фагоцитом псевдоподий, охватывающих объект и погружающих его внутрь клетки; б - погружение объекта в фагоцит путем инвагинации мембраны последнего;
1,2, 3,4 - отдельные моменты погружения; 5 -слияние объекта с пищеварительной вакуолью; в - поглощение одного объекта тремя фагоцитами.
ния соединениями синильной кислоты не останавливает движения фагоцитов, в то время как монойодацетат, угнетая гликолиз, тормозит этот процесс.2
Третья стадия - прилипание фагоцита к фагоцитируемому агенту. В механизмах этой стадии важную роль играют электрические заряды фагоцита и объекта, а также интенсивность процессов хемотаксиса.
Четвертая стадия - погружение объекта в фагоцит, которая может осуществляться двумя путями. Во-первых, фагоцит, подоб-но амебе, способен выпускать псевдоподии, которые смыкаются над объектом фагоцитоза, и он оказывается внутри фагоцита (рис. 27-а). Во-вторых, это погружение мо-жет происходить путем инвагинации клеточной оболочки фагоцита (рис. 27-6), в нем образуется все увеличивающаяся впадина, в которую и погружается объект. Затем края впадины смыкаются над объектом, и он оказывается внутри фагоцитирующей клетки. Если же объект по своим размерам очень большой, то он окружается несколькими фагоцитами, которые внедряют в него сливающиеся друг с другом цитоплазматические отростки, и таким путем осуществляется совместный фагоцитоз несколькими фагоцитами одного объекта (рис. 27-в).
В процессе погружения объекта в фагоцит важную роль играют электрические заряды объекта и фагоцита, интенсивность хемотаксиса и величина поверхностного натяжения в месте соприкосновения фагоцита и фагоцитируемого объекта. Чем ниже последний показатель, тем интенсивнее идет погружение. Поэтому такие антитела как опсонины и бактериотропины, снижающие поверхностное натяжение, способствуют интенсификации фагоцитирования микроорганизмов.
Пятая стадия - переваривание. Вначале живой объект, попавший в фагоцит и находящийся в его пищеварительной вакуоли, должен быть убит. Живые объекты фагоцит не переваривает. Основную роль в гибели живых объектов, попавших в фаго
2 Вполне возможно, что именно отсутствие «эффекта Пастера» в очаге воспаления связано с тем, что лейкоциты для своего передвижения нуждаются в энергии, образующейся именно в процессе анаэробного расщепления углеводов.
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
103
цит, играет резкий сдвиг pH протоплазмы фагоцита в кислую сторону. После того, как объект убит, пищеварительная вакуоль, в которой он находится, сливается с одной или несколькими лизосомами фагоцита, и лизосомные ферменты осуществляют процесс пищеварения в этой полости.
Живой объект может быть фагоцитирован и иным путем: в гранулах лейкоцита содержатся бактерицидные вещества, которые выбрасываются в окружающую среду, и, таким образом, лейкоцит убивает микроорганизм. Затем осуществляется процесс его погружения и переваривания.
Таковы процессы, лежащие в основе так называемого завершенного фагоцитоза. Однако фагоцитоз протекает по-иному, если микроорганизмы - объекты фагоцитоза, либо обладают мощной полисахаридной капсулой, защищающей их от кислой реакции среды, либо выделяют вещества, которые препятствуют слиянию лизосом с пищеварительной вакуолью, в результате чего процесс внутриклеточного пищеварения не куэжет быть осуществлен. В этом случае имеет место так называемый незавершенный фагоцитоз. Он заканчивается тем, что через некоторое время либо живые микроорганизмы выбрасываются из фагоцита, либо фагоцит гибнет. Аналогичная ситуация может возникать при некоторых генетически обусловленных дефектах фагоцитарной системы, о чем более подробно рассказывается в разделе учебника, посвященном иммунодефицитным состояниям.
КАРДИНАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ
Анализируя механизмы развития воспалительной реакции, необходимо остановиться на кардинальных признаках воспаления и дать их патофизиологический анализ.
Эти признаки были описаны еще Галеном и Цельсом, но не потеряли своего значения и до настоящего времени, поскольку наличие их совокупности позволяет ставить диагноз воспаления, а кроме того, за каждым признаком стоят определенные патофизиологические механизмы.
К кардинальным признакам воспаления относятся
1. Краснота (rubor). Покраснение воспаленного участка связано с развитием артериальной гиперемии, при которой происходит расширение артерий и увеличение их количества, возрастает приток богатой кислородом алой крови. Однако следует заметить, что при развитии мощной венозной гиперемии краснота может переходить в синюшность.
2. Припухлость (tumor). Увеличение воспаленного участка в объеме связано с развитием отека.
3. Жар (color). Повышение температуры воспаленного участка обусловлено рядом факторов. Во-первых, оно связано с артериальной гиперемией, то есть с притоком более теплой крови. Во-вторых, среди биологически активных полипептидов, образующихся в очаге воспаления, имеются и такие, которые представляют собой пирогенные факторы (вызывающие лихорадку). В-третьих, усиление обменных процессов, интенсификация ряда экзотермических реакций также приводит к локальному повышению температуры.
4. Боль (dolor). Болезненность воспаленного участка вызывается раздражением болевых рецепторов биологически активными веществами, а также в результате их сдавления воспалительным отеком.
5. Нарушение функции (functio laesa). Если в каком-либо органе имеется источник болевого раздражения, то организм щадит этот орган, и его функция будет пониженной. Кроме того, к снижению функции приводит воспалительный отек, сдавливающий орган, и альтерация ткани.
ДИАЛЕКТИКА ВОСПАЛЕНИЯ
В начале главы, при определении воспаления этот типовой процесс трактовался как защитно-приспособительная реакция организма. В то же время воспаление лежит в основе развития целого ряда тяжелых заболеваний, таких как пневмония, плеврит, миокардит, холецестит, перитонит и т.д. Так что же такое воспаление: защита или патология? Рассмотрим две стороны этой проблемы применительно ко всем особенностям воспалительной реакции
104
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Патогенетическая роль воспалительной реакции
Если проанализировать кардинальные признаки воспаления, то можно утверждать, что по крайней мере три из них (боль, припухлость и ограничение функции) имеют выраженный патогенетический характер. Боль вызывает неприятные субъективные ощущения и может быть причиной ряда неврогенных расстройств; припухлость приводит к сдавлению окружающих тканей и углублению их альтерации; ограничение функции сказывается на нормальной деятельности органов и тканей. Что касается покраснения и повышения температуры в воспаленном участке, то они если и играют патогенетическую роль, то косвенно, являясь начальными пунктами дальнейших болезненных проявлений.
Альтерация, то есть повреждение тканей, безусловно, может быть охарактеризована как патогенетический момент, поскольку любое разрушение ткани, органа или их частей приводит к тому, что этот участок не может нормально функционировать.
Экссудация, то есть появление в очаге воспаления выпота, накопление в нем жидкости, также может быть отнесена к проявлениям патогенеза, поскольку она приводит к повышению тургора, то есть напряжения тканей, их сдавлению, нарушению функции и дальнейшему повреждению. Более того, при достаточно большом количестве экссудата он может распространяться по межтканевым пространствам и повреждать ткани, которые первично не были вовлечены в воспалительный процесс. Если же воспаление имеет микробную этиологию, то патогененые микроорганизмы могут распространяться с экссудатом и таким образом будет осуществляться дальнейшее инфицирование.
Пролиферация, то есть разрастание ткани в очаге воспаления, также содержит в себе значительный патогенетический компонент, так как в биологической системе любой дефект восполняется с избытком, и поэтому интенсивность пролиферации может быть больше той, которая требуется для восполне
ния возникшего при воспалении дефекта. Образовавшийся избыток ткани будет мешать нормальному функционированию органа. Кроме того, при длительном сосуществовании пролиферативных и альтеративных процессов в участке воспаления может возникать прекарциноматозное состояние, то есть такой очаг с нарастающей вероятностью может переходить в злокачественную опухоль, как это бывает, в частности, с каллезной язвой желудка или эрозией шейки матки.
Таким образом, все три компонента воспаления носят ярко выраженный патогенетический характер.
При анализе сосудистой динамики в очаге воспаления также четко просматриваются патогенетические особенности всех ее стадий.
Любая ишемия является патогенным состоянием, поскольку в этом случае нарушается приток крови, а следовательно, доставка кислорода и питательных веществ к тканям; в последних накапливаются недоокисленные продукты обмена веществ, сами по себе повреждающие ткань.
Артериальная гиперемия, если она имеет в своей основе нейропаралитический механизм, также может быть трактована как имеющая патогенетический характер, поскольку в этом случае происходит глубокое нарушение регуляции сосудистого тонуса.
И, наконец, венозная гиперемия, ведущая к выраженному кислородному голоданию тканей, застою крови, значительному повышению сосудистой проницаемости; отеку и сдавлению тканей - явление несомненно вредоносное.
Изменения обмена веществ в очаге воспаления, как было показано выше, характеризуются не только интенсификацией, но и извращением метаболических процессов, то есть их протекание происходит не так, как в норме.
Повышение проницаемости лизосомных мембран ведет к дезорганизации соединительной ткани, причем при «штурмовом» выходе лизосомных ферментов в цитоплазму может развиваться аутолиз и гибель клеток.
Бурное выделение гистамина приводит к падению сосудистого тонуса, резкому
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
105
нарастанию сосудисто-тканевой проницаемости и к развитию отека. В очаге воспаления нарастает концентрация простагландинов, которые являются важнейшим регуляторным звеном внутриклеточного метаболизма, причем звеном - в норме строго сбалансированным, то есть нарушение баланса простагландинов неизбежно приводит к такому изменению внутриклеточного метаболизма, при котором нормальное функционирование клеток уже невозможно. В клетках воспаленного очага нарушается и нормальное функционирование системы циклических нуклеотидов, что ведет к нарушению активации практически всех ферментов, что также значительно меняет внутриклеточный метаболизм. Наконец, в результате нарушений обмена веществ в очаге воспаления появляется ряд биологически активных метаболитов, которые воздействуют на сосудистотканевую проницаемость, усиливают болевые ощущения, вызывают некроз тканей. Все это еще более усугубляет нарушения нормального функционирования клеток и тканей, вовлеченных в воспаление.
Нарушения нормальных физико-химических параметров в очаге воспаления ведет к нарастанию тургора тканей. При достижении последним определенных критических величин ткани начинают гибнуть. Одним из важнейших показателей нормального функционирования биологических систем является величина pH. В очаге воспаления отмечается значительное смещение реакции среды в кислук сторону, что несовместимо с нормальной деятельностью клеток.
В воспаленных тканях происходит нарушение энергетического метаболизма. Преобладание анаэробных процессов образования энергии над аэробными резко снижает энергетический потенциал клеток.
Все сказанное позволяет утверждать, что развивающиеся в очаге воспаления нарушения обмена веществ усугубляют альтерацию клеток и тканей, то есть в конечном итоге приводят к глубоким нарушениям их функции и даже к гибели, что, конечно, однозначно должно расцениваться в качестве патогенетического эффекта.
В клинике очень часто врачи сталкиваются с гнойным воспалением, при котором
экссудат содержит большое количество погибших лейкоцитов.
Нагноение воспаленного очага приводит к следующим вредоносным для организма последствиям.
Во-первых, нагноение обычно ведет к значительному увеличению объема воспалительного экссудата, то есть к нарастанию сдавления тканей и прогрессированию их альтерации.
Во-вторых, гной, как правило, содержит достаточно большое количество патогенных микроорганизмов и при распространении нагноения на окружающие ткани это может привести к диссемина-ции микробов по всему организму и возникновению сепсиса.
В-третьих, длительное существование в организме очагов нагноения нередко приводит к развитию такого тяжелейшего процесса, как амилоидоз, проявляющегося генерализованными нарушениями белкового обмена, заболевания практически неизлечимого, ведущего к довольно быстрой гибели организма.
В-четвертых, если асептическое воспаление заживает per primum intentionem, то есть первичным натяжением, при котором возникший в процессе воспаления дефект тканей может быть полностью ликвидирован, то гнойное воспаление-per secundam intentionem. то есть вторичным натяжением, когда дефект ткани заживает соеднительнотканным рубцом, то есть ткань не восстанавливается, и после выздоровления орган нормально функционировать уже не сможет, поскольку вместо участка паренхимы возник рубец.
В-пятых, гнойное воспаление, как правило, протекает с резко выраженными общими изменениями в организме, в частно'4-ти, с очень высоким подъемом температуры, сильными болями, нарушениями функций многих органов и систем вследствие интоксикации, которая обусловлена всасыванием токсических продуктов из очага гнойного воспаления. Помимо того, что эти общие нарушения весьма неблагоприятно влияют на самочувствие больного, они могут иметь и самостоятельное патогенетическое значение и вызывать ряд значительных отклонений от нормы в функционировании органов и систем, непосредственно не вовлеченных в паюлогический процесс.
106
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Таким образом, гнойное воспаление характеризуется рядом глубоких нарушений функции как клеток и тканей непосредственно в очаге воспаления, так и в организме в целом, что позволяет оценивать роль гноя как безусловно патогенетическую.
Резюмируя изложенное, можно сказать следующее.
И проявления воспалительной реакции, и ее основные составляющие, и нарушения сосудистого тонуса, и извращение обмена веществ в очаге воспаления - все это носит явно патогенетический характер, поскольку приводит к повреждению клеток, тканей и органов, нарушению их функции, возникновению в организме ряда общих расстройств, отрицательно сказывающихся как на субъективном самочувствии больного, так и на деятельности органов и систем, не вовлеченных непосредственно в воспалительную реакцию. Другими словами, воспаление нужно однозначно трактовать как типовой патологический процесс, вызывающий в организме ряд тяжелых изменений. Следствием этого является и однозначная рекомендация для врача: всеми доступными ему средствами бороться с воспалением на любой стадии его развития.
Саногенетическая роль воспалительной реакции
Однако, если взглянуть на воспалительную реакцию под несколько иным углом зрения, можно прийти к выводам, диаметрально противоположным тем, которые были изложены выше.
Обратимся снова к кардинальным признакам воспаления.
Покраснение является следствием артериальной гиперемии, и, следовательно, не может иметь патогенетического смысла, поскольку артериальная гиперемия ведет к усилению насыщения тканей кислородом, увеличению приноса с кровью питательных веществ, интенсивному удалению обменных шлаков.
Припухлость, то есть увеличение воспаленного участка в объеме и сдавление вследствие этого окружающих тканей, носит несомненно защитный характер, поскольку при этом в первую очередь сдавливаются наиболее мягкие образования, к которым относятся вены и лимфатические сосуды. Их сдавление препятствует оттоку крови и лимфы от очага воспаления, а следовательно, не дает возможности воспалительному агенту диссеминировать по организму. Другими словами, осуществляется локализация причинного фактора в месте его воздействия.
Боль представляет собой сигнал для организма об определенном неблагополучии в каком-либо из его регионов. Она заставляет щадить пораженный орган, а для человека является причиной обращения к врачу на самой ранней стадии процесса, пока последний еще не вызвал необратимых изменений в органах и тканях.3
Ограничение функции воспаленного участка переводит его в щадящий режим деятельности, что способствует менее интенсивному протеканию воспалительной реакции и меньшей степени альтерации тканей.
Таким образом, можно утверждать, что кардинальные признаки воспаления либо имеют выраженный защитно-приспособительный характер, либо в их основе лежат соответствующие саногенетические реакции.
Теперь рассмотрим значимость основных компонентов воспаления.
Альтерация, хотя и приводит к гибели определенного количества клеток, но именно она «запускает» всю воспалительную реакцию, направленную на локализацию, уничтожение или удаление вредоносного агента. Альтерация является для клеток и тканей сигналом о наступившем неблагополучии и включает ряд механизмов, направленных на то, чтобы снизить интенсивность повреждения, локализовать его и восполнить возникший дефект.
Экссудация приводит к возникновению воспалительного отека, который, сдавливая вены и лимфатические сосуды, препятствует
3 Согласно образному выражению врачей древности: «Боль - это сторожевой пес здоровья».
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
107
диссеминации воспалительного агента. Экссудация также является пусковым моментом процессов миграции лейкоцитов, то есть самой первой стадией процесса фагоцитоза, без которой он невозможен, поскольку для того, чтобы лейкоциты вышли из просвета сосуда и направились бы в эпицентр воспаления, необходимо повышение проницаемости стенок сосудов и замед ление кровотока.
Пролиферация в целом направлена на восполнение возникшего в процессе воспалительной реакции тканевого дефекта: она является фактором несомненно положительным, направленным на достижение полного выздоровления.
Следовательно, все три составляющие воспалительной реакции направлены на борьбу с патогенным фактором и на восстановление нарушенного им равновесия организма с окружающей средой.
Выраженный защитный характер носят и сосудистые изменения в очаге воспаления. Ишемия, обусловленная сосудистым спазмом, уменьшает приток крови к тканям, а это вызывает и адекватное снижение ее оттока. что препятствует диссеминации воспалительного фактора по организму. Кроме того, в результате этой быстро наступающей ишемии в очаге воспаления развивается первичный ацидоз. Известно, что для нормального размножения микроорганизмов необходимы достаточно узкие границы pH. Возникновение ацидоза нарушает эти условия, что может способствовать гибели инфекта. Кроме того, лизосомные ферменты, запускающие последующие этапы воспалительного процесса, в основном относятся к классу кислых гидролаз и требуют для своего нормального функционирования кислой реакции среды Таким образом, первичный ацидоз необходим и для того, чтобы воспалительная реакция развивалась далее. Что же касается ишемического повреждения тканей, то первичный ацидоз настолько кратковременен, что серьезным повреждающим фактором для тканей быть не может.
Артериальная гиперемия почти всегда является положительным фактором для того участка тканей и органов, где она возникает, о чем уже говорилось при рассмотрении расстройств местного кровообращения. Что касается нарушений регуляции сосудистого тонуса, то при арте
риальной гиперемии любого типа они не носят необратимого характера, и по окончании воспалительного процесса эта регуляция полностью восстанавливается.
При всех отрицательных сторонах влияния венозной гиперемии на тот участок, где она возникла, при воспалении эта реакция обладает и защитным компонентом, обуславливая уже упоминавшееся выше ослабление оттока крови и тканевой жидкости от очага воспаления и являясь барьером для распространения инфекта. Именно венозная гиперемия приводит к значительному изменению сосудистой проницаемости, что дает толчок миграции лейкоцитов и процессу фагоцитоза.
Таким образом, все компоненты сосудистой реакции при воспалении носят выраженный защитный характер и направлены на разрушение и локализацию фактора вызвавшего эту реакцию.
Рассмотрим еще раз некоторые особенности изменения обмена веществ в очаге воспаления.
Повреждение лизосомных мембран альтерирующим фактором является чрезвычайно важным моментом в воспалительном процессе, поскольку именно лизосомные ферменты представляют собой инициальный фактор всей динамики воспаления. Что же касается слишком сильного повреждения этих мембран. которое может привести к «штурмовому» выходу лизосомных энзимов в цитоплазму, то этот механизм сдерживается тем, ч го лизосомные ферменты фиксированы в самой органелле к некоторым элементам ее матрикса. причем степень этой фиксации усиливается при повышении степени разрушения лизо-сомной мембраны, то есть, чем больше разрушается мембрана лизосомы, тем сильнее фиксируется в органелле фермент.4 Только очень глубокое повреждение лизосом может привести к тотальному высвобождению их энзимов. Очевидно, это может произойти только в случае грубого разрушения клетки в целом, когда аутолиз становится необходимым в целях очищения очага воспаления от нежизнеспособных «обломков».
Выделение гистамина и активация кининовой системы усиливает экссудацию, о
4 В.А. Фролов. ТА. Казанская. ГА. Дроздова. Д.П. Битибин. Типовые реакции поврежденного сердца. - М.. Изд. РАН, 1995
108
РАЗДЕЛ II. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
положительном значении которой уже говорилось выше. Кроме того, эта активация повышает свертываемость крови, в результате чего в сосудах воспаленного участка (прежде всего - в венах) возникают тромбы, препятствующие оттоку крови и диссе-минации воспалительного фактора.
Что касается изменения баланса простагландинов и компонентов адениловой системы, то следует принимать во внимание тот факт, что эти изменения развиваются не хаотически, а в точном соответствии с потребностями клетки на каждом этапе воспалительной реакции. В очаге в юпаления могут выделяться простагландины, стимулирующие образование цАМФ или же, наоборот, подавляющие его синтез. Соответственно этому ферменты будут либо активироваться, либо ингибироваться. Другими словами, при воспалении метаболические системы клеток переходят на новый уровень функционирования в точном соответствии с теми требованиями, которые предъявляются к клеткам в каждый конкретный момент воспалительной реакции, но клетка, как система, функционирует и подчиняется регуляторным влияниям. Это свидетельствует о том, что она не пришла в состояние хаоса, а работает с учетом новых условий.
В очаге воспаления существенно меняется энергетический обмен, в частности, процессы анаэробного расщепления углеводов начинают преобладать над процессами их аэробного метаболизма. С точки зрения энергетического баланса клеток это, действительно, менее для них выгодно. Однако для такой стадии фагоцитоза, как передвижение лейкоцитов к объекту, усиление анаэробных процессов образования энергии является необходимым.
Наконец, образование в очаге воспаления биологически активных веществ интенсифицирует динамику воспаления , что ведет к более быстрому и выгодному для организма его завершению.
Гной, как уже указывалось, представляет собой воспалительный экссудат, содержащий погибшие лейкоциты, которые вышли из кровеносных сосудов и направились к эпицентру воспаления с тем, чтобы осуществить процессы фагоцитоза. Естественно, что в процессе своего интенсивного функционирования они гибнут. Но чем
больше лейкоцитов в экссудате, тем интенсивнее идет фагоцитоз. Кроме того, при возникновении достаточно массивного гнойника он обычно осумковывается, то есть вокруг него возникает соединительнотканная капсула, препятствующая как распространению самого гноя по организму, так и диссеминации инфекционного агента, вызвавшего воспаление. Все это позволяет оценивать образование гноя при воспалении, как свидетельство интенсивных защитных процессов, развивающихся в динамике воспалительной реакции.
Резюмируя изложенное, можно сказать следующее.
И проявления, и основные компоненты воспалительной реакции, и сосудистые нарушения, возникающие в ее динамике, и наблюдающиеся при этом изменения обмена веществ, носят ярко выраженный защитный характер и направлены на локализацию и уничтожение воспалительного агента, а также на восстановление нарушенного равновесия клеток воспалительного очага с окружающей средой. Исходя из изложенного, следует рекомендовать врачу стимулировать развитие воспалительной реакции.
♦ ♦ ♦ ✓
Так что же такое воспаление? Повреждение или защита? Однозначный ответ на этот вопрос дать невозможно, поскольку процессы патогенеза и саногенеза развиваются параллельно и взаимосвязанно в соответствии с законом диалектического единства и борьбы противоположностей. Являясь по сути защитно-приспособительной реакцией, трансформировавшейся в таковую в процессе эволюции из внутриклеточного пищеварения, воспаление оказывает влияние на организм в зависимости от места локализации очага, стадии и степени развития процесса и объема тканей, вовлеченных в него. Поэтому, представляя собой мощный механизм саногенеза, воспаление может привести к развитию тяжелой патологии и даже к гибели больного. В соответствии с этими особенностями должна строиться и тактика врача по отношению к воспалению: стимуляция его защитных проявлений и борьба с патогенетическими.
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ
109
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое воспаление?
2. Какие различают виды воспалительной реакции?
3. Является ли воспаление местным или общим процессом?
4. Каковы причины воспаления?
5. Явлйется ли альтерация следствием или «пусковым моментом» воспалительной реакции?
6. Какова динамика сосудистой реакции при воспалении и ее механизмы?
7. Почему говорят, что в очаге воспаления происходит «пожар» обмена?
8. Как изменяется кислотно-основное состояние в очаге воспаления?
9. Роль изменений онкотического и осмотического давления в очаге воспаления.
10. Роль биологически активных веществ при воспалении.
11. Что такое фагоцитоз? Какой вклад внес И. И. Мечников в проблему фагоцитоза?
12. Какие стадии включает в себя процесс фагоцитоза?
13. Как фагоциты передвигаются?
14. Как фагоциты поглощают и переваривают объект?
15. Что такое незавершенный фагоцитоз? Почему он возникает?
16. Какие вы знаете кардинальные признаки воспаления? Каковы их механизмы?.
17. В чем заключается патогенетическая роль воспаления?
18. В чем заключается защитная роль воспаления?
19. Полезно или вредно воспаление для организма? Какова должна быть тактика врача на различных стадиях воспалительной реакции?
20. Почему И.И. Мечников связал воспаление с процессом эволюции?
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
В этом разделе учебника будут рассмотрены нарушения ряда видов обмена веществ, которые характерны, как правило, не для какого-то конкретного заболевания, а проявляются одинаково при воздействии на организм самых различных патогенных раздражителей.
ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО
ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
6
Существуют три типа нарушений теплового баланса организма: перегревание (гипертермия), переохлаждение (гипотермия) и лихорадка.
Хотя рассмотрение механизмов регуляции тех или иных процессов в интактном организме представляет собой предмет нормальной физиологии, тем не менее ряду разделов настоящего учебника будет предпосылаться краткий анализ регуляторных систем в каждой конкретной области, что необходимо для более успешного понимания патогенеза регуляторных нарушений.
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ
Способность к поддержанию температуры тела на относительно постоянном уровне (изотермия) - это жизненно важная особенность, приобретенная человеком и высшими животными в процессе их эволюционного развития и позволяющая осуществлять полноценную адаптацию организма к меняющимся условиям внешней среды (в первую очередь - к метеорологическим и климатогеографическим факторам). Это свойство возникло у животных организмов по эволюционным меркам относительно недавно - в мезозойскую эру (185-90 миллионов лет тому назад). Именно тогда на земном шаре появились первые примитивные млекопитающие и первоптицы, обладающие зачатками изотермических механизмов, - гомойо-термиые (теплокровные) животные. В ту эпоху большинство животного мира Земли гомойотермностью не обладало, что в конечном итоге явилось одной из главных причин потери рептилиями господства в животном мире. Пойкилотермность (холоднокровность), неспособность поддерживать температуру тела на постоянном уровне вне зависимости от колебаний внешней температуры, делало их в высшей степени зависимыми от климатических факторов. В результате периодически наступавшие похолодания привели к исчезновению огром
ного числа пойкилотермных видов животных, в том числе, возможно, и «царей юрского периода» - гигантских динозавров. Некоторые виды пойкилотермных животных, занявшие в процессе эволюции узкие экологические ниши, сохранились и до наших дней (рыбы, амфибии, рептилии).
Однако следует заметить, что понятие гомойотермности не является абсолютным, то есть в полной степени присущим только птицам и млекопитающим. Зачатки механизмов терморегуляции есть даже у насекомых. Так, например, жесткокрылые (различные виды жуков) перед началом полета трепещут надкрыльями, поднимая таким образом температуру своего тела на несколько градусов, что необходимо для осуществления ими полета.
С другой стороны, изотермия в полном объеме присуща только взрослым гомойо-термным организмам. Новорожденные особи всех видов млекопитающих (это относится и к человеку) имеют весьма несовершенную систему терморегуляции и гораздо более, чем взрослые, подвержены переохлаждению и перегреванию. В старческом возрасте механизмы терморегуляции вновь становятся менее совершенными и температурный фактор в отношении старых особей имеет гораздо большее патогенное влияние, нежели для находящихся в расцвете физических сил. Взрослые млекопитающие некоторых видов обладают способностью периодически (например, во время зимней спячки) утрачивать гомойотермность. В этот период у них резко снижается уровень обменных процессов, и они в определенной степени становятся пойкилотермными.
Несмотря на то, что температура внутренней среды организма гомойотермных животных является достаточно жесткой физиологической константой (у человека при измерении температуры в прямой кишке она в норме поддерживается в пределах 37.2-37.5°С), изотермичными, в полном смысле этого слова, являются только кровь, циркулирующая в глубоких сосудах тела, и внутренние органы, защищенные от окружающей среды мощными
114
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
мышечными и жировыми прослойками. Температура наружных покровов тела меняется в весьма широких пределах, что очень хорошо демонстрируется на рис. 28.
Температура тела человека характеризуется циркадианными (околосуточными) биоритмами с относительно небольшими акрофазами (пики максимумов и минимумов) - в пределах 0.5°-0.л С. Максимальных значений температура тела достигает в 16-18 час, минимальная температура регистрируется в 3-4 час (впервые эта закономерность была подмечена в 1736 г. Де Кор-тером). Суточные колебания температуры тела отражают ритмическое изменение интенсивности обменных процессов в организме. У животных, ведущих активный ночной образ жизни, эти колебания имеют противоположную направленность.
Постоянство температуры внутренней среды организма достигается за счет уравновешенности (баланса) процессов теплопродукции и теплооотдачи. Иначе говоря, в основе изотермии лежат физиологические механизмы, сочетанно регулирующие эти процессы. Учитывая их особенности, терморегуляцию разделяют на химическую и физическую.
Химическая терморегуляция (теплопродукция) осуществляется благодаря экзотермическим биохимическим реакциям, то есть идущим с выделением тепла.
Существуют два основных пути теплообразования. Во-первых, при распаде АТФ (в основном при мышечном сокращении) около 40% аккумулированной в ней энергии выделяется в виде тепла. Во-вторых, большое количество тепла образуется при свободном окислении углеводов (без образования АТФ), конечными продуктами которого являются вода и углекислота. Таким образом, теплопродукция зависит от интенсивности обменных процессов, прежде всего - в печени, и от мышечной работы. В последнем случае особенно важную роль играет мышечная дрожь, то есть хаотическое сокращение волокон скелетной мускулатуры. При этом мышца в целом, развивая напряжение за счет сокращения отдельных ее элементов, работы не совершает, и практически вся энергия, выделившаяся при распаде АТФ, реализуется в тепловой форме.
Резюмируя, можно сказать, что основными органами теплообразования являются мышцы и печень.
Рис. 28.
Температурные зоны тела человека.
ГЛАВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
115
Физическая терморегуляция (теплоотдача) осуществляется путем потери тепла теплопроведени и, теплоизлучением и испарением. В теплоотдаче принимают участие кожа, слизистые, легкие, сердечно-сосудистая и выделительная системы. Данные, характеризующие удельный вес различных путей в теплоотдаче, приведены в табл. 2.
Особо важную роль в процессах теплоотдачи играет состояние кожных сосудов, а также частота сердечных сокращений и дыхания. Учащение сердечной деятельности и расширение кожных сосудов приводит к тому, что через поверхностно расположенные сосудистые магистрали в единицу времени проходит большее количество крови, что усиливает теплоотдачу. Аналогичный результат возникает и при учащении дыхания из-за выведения из организма большего количества нагретого воздуха.
Мощным фактором теплоотдачи является испарение жидкости (пота) с поверхности тела человека. Испарение 1 г воды с поверхности кожи приводит к теп-лопотере, равной 2.43 кДж (0.58 кКал). При тяжелой физической работе в условиях высокой температуры среды пребывания потоотделение может достигать 10-12 литров в сутки. Немаловажным является то обстоятельство, что вместе с потом теряется большое количество солей (в первую очередь - хлористого натрия) и витамина С. В связи с этим, нормы потребления данных веществ должны быть значительно расширены в рационе людей, работающих в горячих цехах и в условиях жаркого климата.
Говоря об испарении, следует заметить, что у животных, либо лишенных потовых
Таблица 2
Виды теплоотдачи
(в % к общему количества отданного тепла)
Виды теплоотдачи %
Проведение (конвекция) 31.00
Излучение (радиация) 43.74
Испарение 21.71
Согревание пищи 1.55
Согревание вдыхаемого воздуха 1.30
Потери тепла при мочеиспускании и дефекации 0.70
желез, либо имеющих густую шерсть, затрудняющую потоотделение, весьма большое значение приобретает испарение жидкости со слизистой ротовой полости и особенно - языка, как, например, у собак, у которых значительное учащение дыхания при открытой ротовой полости и высунутом языке является важнейшим механизмом теплоотдачи в жаркую погоду.
Нервные механизмы терморегуляции в своей основе имеют рефлекторные дуги, в состав которых входят рецепторные образования (тепловые и холодовые рецепторы), заложенные в основном в поверхностных слоях кожи. Помимо этого, холодовые рецепторы (более многочисленные, нежели тепловые) локализуются и во внутренних органах. Максимум активности тепловые рецепторы обнаруживают в диапазоне температур 40-46°С, наибольшая активность холодовых рецепторов проявляется при 20-36°С. По афферентным нервным волокнам импульсация от рецепторного аппарата достигает ряда основных центров вегетативной регуляции, прежде всего - структур гипоталамуса. Эфферентной частью рефлекторной цуги являются симпатические и парасимпатические нервные волокна, иннервирующие внутренние органы, а также сосуды. Эфферентная импульсация осуществляется также и по двигательным соматическим волокнам, регулирующим деятельность скелетной мускулатуры. Важно иметь в виду, что и структуры центральной нервной системы (гипоталамус, ретикулярная формация, спинной мозг и др.) имеют собственные терморецепторы. В гипоталамусе они сосредоточены в передней его части - преоптической зоне. Таким образом, организм человека имеет двойную систему контроля температуры тела: воздействие внешней среды (тепловое или холодовое) обнаруживается кожными рецепторными образованиями, температура внутренней среды регистрируется терморецепторами внутренних органов и структур ЦНС.
Наибольшее значение в регуляции температуры внутренней среды организма имеет гипоталамус. Известно, что регуляция процесса теплообразования (химическая терморегуляция) осуществился лея-
116
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
дельностью ядер задней части гипоталамуса; процессы физической терморегуляции (теплоотдачи) обусловлены ядрами переднего гипоталамуса. Таким образом, можно говорить о наличии в гипоталамусе двух регулирующих центров : центра теплообразования и центра теплоотдачи. Сложные процессы взаимодействия этих центров определяют баланс теплопродукции и тепло-потерь в нормальном организме и играют далеко не последнюю роль при развитии патологии терморегуляции, например, при лихорадочных состояниях.
ОБЩЕЕ ПЕРЕГРЕВАНИЕ ОРГАНИЗМА (ГИПЕРТЕРМИЯ)
Гипертермией называется перегревание организма, наступающее, как правило, в результате повышения температуры окружающей среды и нарушения терморегуляции у гомойотермных организмов. Основным механизмом перегревания в данном случае является значительное снижение теплоотдачи, поскольку чем выше температура внешней среды, тем меньше тепла отдается организмом, так как вектор выделения тепла направлен от тела (или пространства) с более высокой собственной температурой к телу или пространству с менее высокой.
Перегревание наступает быстрее в том случае, если в условиях повышенной температуры среды приходится производить усиленную мышечную работу (увеличение выработки энергии1 на фоне сниженной теплоотдачи), а также при определенных метеорологических условиях. Так, перегревание развивается интенсивнее при высокой температуре окружающей организм среды, если к тому же имеет место повышенная влажность и отсутствие движения воздуха (ветра), так как это ведет к резкому падению теплоотдачи за счет снижения интенсивности выделения пота и его испарения. Способствует перегреванию и плотная одежда, особенно при физической работе в условиях высокой внешней температуры.
1 Известно, что при распаде АТФ около 40% энергии рассеивается в виде тепла.
В процессе развития гипертермии различают три стадии.
1. Стадия компенсации, характеризующаяся усилением теплоотдачи (увеличение потоотделения, учащение дыхания, расширение кожных сосудов, тахикардия) и уменьшением теплопродукции (снижение уровня обменных процессов и интенсивности мышечной работы).
2. Стадия декомпенсации, наступающая на фоне «полома» механизмов терморегуляции, вследствие чего организм в значительной степени становится пойкилотермным, то есть его температура начинает зависеть от температуры окружающей среды. В этот период происходит извращение терморегуляции: тахикардия сменяется брадикардией, урежается дыхание, может наступить спазм кожных сосудов, возникнуть мышечная дрожь и т.д. Почти на 100% увеличивается потребление организмом кислорода, наблюдается интенсивный распад белков, усиливается выведение азота с мочой.
3. Стадия комы, сопровождающаяся потерей сознания, появлением патологического (периодического) дыхания, резким замедлением сердечной деятельности и потерей рефлексов.
В том случае, если в результате перегревания температура тела становится 40°С, развивается патологическое состояние, носящее название теплового удара.
В этой ситуации снижается потоотделение, развивается мышечная слабость, ухудшается работа сердца. Больной теряет сознание, может бредить, галлюцинировать. Дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему оказывает увеличение вязкости крови и ее сгущение Дыхание прогрессивно урежается и переходит в периодическое. Смерть обычно наступает от паралича дыхательного центра.
Проявлением перегревания является также и солнечный удар, механизмы развития которого описаны в разделе артериальной гиперемии.
Чрезвычайно тяжелым видом перегревания является злокачественная гипертермия -состояние, развивающееся при операциях под общим наркозом с введением миорелаксантов, деполяризующего типа действия. В основе этого патологического процесса лежит генетически обусловленный дефект си
ГЛ ДВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
117
наптических мембран, приводящий к резкому повышению их проницаемости. Деполяризующие миорелаксанты (например, лис-тенон) обладают в своем действии при попадании в синаптическую щель двуфазным эффектом: вначале они вызывают кратковременную контрактуру (тетаническое сокращение) мышц, сменяющуюся их расслаблением вследствие нарушения передачи импульса с нерва на мышцу. При наличии указанного выше дефекта синаптических мембран миорелаксант поступает в синаптическое пространство в очень большом количестве и вызванная им в первую фазу мышечная контрактура значительно затягивается во времени (на десятки минут). Поскольку при контрактуре мышц они максимально напрягаются, а работы не совершают (тем более в условиях наркоза), вся вырабатывающаяся в мышцах энергия реализуется в форме тепла, и организм перегревается в связи с резким возрастанием теплообразования. Температура тела при этом превышает 42°С и человек буквально «сваривается» в собственном тепле. Единственно, что может в этой ситуации помочь - это применение глубокой искусственной гипотермии.
ОБЩЕЕ ПЕРЕОХЛАЖДЕНИЕ ОРГАНИЗМА (ГИПОТЕРМИЯ)
Переохлаждение возникает в таи случае, когда теплоотдача превышает теплопродукцию, и организм теряет тепло. Это происходит обычно при значительном понижении температуры окружающей человека среды, что усугубляется отсутствием теплой одежды, сильным ветром, а также таким фактором как прием алкоголя. В последнем случае вследствие резкого расширения кожных сосудов создается обманчивое впечатление тепла, в то время как теплопотери резко возрастают.
Как и при перегревании, в развитии гипотермии различаются три стадии.
1. Стадия компенсации, заключающаяся в повышении теплопродукции (усиленная мышечная деятельность, интенсификация обменных процессов) и снижении теплоотдачи (спазм периферических сосудов, урежение дыхания, брадикардия).
2. Стадия декомпенсации, которая характеризуется «поломом» и извращением
терморегуляторных механизмов (расширение сосудов кожи, тахипноэ, тахикардия и т.д.), в результате чего гомойотерм-ный организм приобретает черты пойки-лотермного.
3. Стадия комы, в процессе наступления которой развивается состояние «холодового наркоза»: падает артериальное давление, дыхание приобретает черты периодического, резко снижается уровень обменных процессов. Смерть обычно наступает в результате паралича дыхательного центра.
При глубоком переохлаждении организма вследствие резкого снижения уровня обменных процессов значительно падает потребность тканей в кислороде. Эта особенность привела к созданию метода искусственной гипотермии, являющегося в настоящее время обязательным в арсенале хирургов и реаниматологов.
Наиболее чувствительным органом к гипоксии (кислородному голоданию) является головной мозг. В результате нарушения кислородного снабжения нервных клеток в них происходит торможение процессов окислительного фосфорилирования, в результате чего в ткани мозга прогрессивно снижается уровень макроэргических фосфорных соединений: фосфокреатина, аденозинтрифосфата. В то же время нарастает количество аденозиндифосфата, аденозинмонофосфата и неорганического фосфора. Срок исчерпания энергетических запасов мозга в условиях глубокой гипоксии по данным разных исследователей колеблется от двух до пяти минут; к тридцать пятой минуте гипоксии мозга в условиях нормотермии происходит генерализованное повреждение мембран нервных клеток. Как правило, при выведении организма из состояния клинической смерти через 7-10 минут после ее наступления, хотя и происходит восстановление жизни, однако, повреждения мозга могут уже носить необратимый характер и психическая деятельность реанимированного человека также нарушается необратимо. В хирургической практике иногда приходится оперировать на «сухом» сердце, то есть свободном от крови (например, при пластических операциях по поводу врожденных пороков), причем остановка кровообращения в этом случае должна длиться иногда несколько десятков минуй Применение в
118
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
этом случае аппарата искусственного кровообращения чревато рядом серьезных осложнений, связанных прежде всего с тем, что при длительной циркуляции крови через этот аппарат может произойти генрализованное повреждение мембран эритроцитов. В условиях гипотермии значительно возрастает устойчивость нервных клеток к гипоксическому фактору, что повышает возможность полноценного восстановления психики человека даже после длительного периода клинической смерти и открывает большие возможности в кардиохирургии, позволяя длительное время оперировать в условиях остановленного кровообращения. С этой целью применяется искусственная гипотермия, основоположником учения о которой является французский ученый Лабори.
Искусственная гипотермия может быть физической и химической. Чаще всего эти два вида гипотермии применяются в комбинации.
Физическая гипотермия достигается путем охлаждения тела пациента извне: обкладыванием его емкостями со льдом. При применении аппарата искусственного кровобращения циркулирующую в нем кровь охлаждают до 25-28°С.
Химическую гипотермию вызывают введением пациенту различных химических веществ и лекарственных препаратов, воздействующих на терморегуляторные механизмы и позволяющих сместить тепловой баланс организма в сторону теплопотерь.
Можно выделить четыре группы таких медикаментозных воздействий.
1. Адренолитические препараты. Кожные сосуды под влиянием адренэргичес-ких влияний суживаются, поэтому прерывание симпатических воздействий на сосудистый тонус приводит к расширению периферических сосудов и усилению потери тепла организмом.
2. Миорелаксанты. Эти вещества нарушают передачу нервного импульса на мышцу на уровне нервно-мышечного синапса и приводят к обездвиживанию, вследствие чего снижается выработка тепла в мышцах и теплоотдача начинает преобладать над теплопродукцией. (Естественно, если нет условий для развития при применении миорелаксантов злокачественной гипертермии).
3. Антагонисты тиреоидных гормонов. Гормоны щитовидной железы обладают действием, разобщающим дыхание и фосфорилирование, и таким образом снижают образование АТФ. Однако это разобщение приводит к стимуляции процессов свободного окисления, то есть к усилению выработки тепла. Блокада данного механизма медикаментозными средствами также приводит к преобладанию теплоотдачи над теплопродукцией.
4. Медикаментозные средства, воздействующие на центры терморегуляции. К этой группе препаратов относятся прежде всего средства общего наркоза, а кроме того, нейротропные препараты, воздействующие на гипоталамические центры. Оптимальный подбор препаратов, угнетающих центральную регуляцию выработки тепла и стимулирующих центры, усиливающие теплоотдачу, может дать выраженный эффект потери тепла организмом.
Потерю тепла организмом Лабори назвал термолизом, а комплекс препаратов, приводящих к достижению гипотермического эффекта, - литическим коктейлем.
Сочетанно применяя физические и химические методы гипотермии, можно понизить температуру тела до 16-18°С, значительно уменьшить потребность головного мозга в кислороде и резко повысить его устойчивость к гипоксии.
В хирургической и реаниматологической практике успешно применяется ^акже локальная гипотермия головы с помощью специального надеваемого на голову шлема, пронизанного трубочками, по которым циркулирует охлаждающая жидкость. Это позволяет снизить температуру головного мозга и тем самым повысить устойчивость нервных клеток к гипоксии и в то же время оставляет тело больного свободным от охлаждающих систем, что облегчает проведение хирургических и реанимационных манипуляций2.
2 В настоящее время начинает применяться метод охлаждения крови, пропускаемой через специальный аппарат, что ведет к быстрому достижению состояния глубокой гипотермии внутренних органов и позволяет, например, при операциях на сердце не прибегать к аппарату искусственного кровообращения.
ГЛАВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
119
Очень важной и пока еще до конца не решенной проблемой является вывод организма из состояния искусственной гипотермии. Если это состояние достаточно глубоко и продолжается относительно длительное время, в организме происходят существенные изменения практически всех видов обмена веществ. Их нормализация в процессе выведения организма из гипотермии представляет собой важный аспект применения этого метода в медицине.
ЛИХОРАДКА
Лихорадка - это выработавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция, развивающаяся в результате воздействия на организм пирогенных агентов и заключающаяся в установлении его теплового баланса на новом, более высоком уровне.
Термин febris (лихорадка, горячка) известен в медицине еще с античных времен. Так как подавляющее большинство инфекционных болезней (в античный период и в средние века это была ведущая патоло! ия человечества) сопровождалось яркой картиной лихорадочного состояния (ознобом, жаром, спутанностью сознания), лихорадка уже издавна рассматривалась как своеобразная типовая реакция, но долгое время скорее была понятием нозологическим, то есть имела «статус» самостоятельной болезни («лихорадочная болезнь», «болотная лихорадка», «лесная лихорадка» и др.). Традиционно эта тенденция продолжилась и до наших дней: в качестве самостоятельных нозологических форм выделены, например. «желтая лихорадка», «лихорад-ка-Q», «лихорадка скалистых гор» и др.
Однако постепенно в медицинском мире стало утверждаться понятие о лихорадке как о типичном для многих заболеваний различной этиологии (как инфекционной, так и неинфекционной) симптомокомплек-се. При этом главным, ведущим признаком лихорадки было и остается перегревание организма больного, накопление в нем тепла. С развитием представлений о физиологических механизмах терморегуляции у гомойотермных организмов появились и первые теории патогенеза лихорадочных состояний.
Так, еще в шестидесятых годах прошлого столетия возникло представление о том, что лихорадка является результатом значительного повышения теплопродукции в организме человека при отсутствии сбалансированного с этим процессом уровня теплоотдачи. При этом было выявлено, что повышение температуры тела лихорадящего больного не имеет существенной зависимости от температуры окружающей среды. Так было установлено радикальное отличие лихорадки от гипертермии. В это же время было высказано предположение о том, что «жаротворные» (пирогенные) вещества вызывают лихорадку вследствие их воздействия на терморегуляторные центры, расположенные в головном мозге. Многочисленные исследования этого распространенного и характерного для самых разных заболеваний симптома дали возможность в настоящее время создать достаточно четкую теорию возникновения и развития лихорадки.
Повышение температуры тела и переход системы терморегуляции на новый, более высокий уровень функционирования возникает в результате воздействия на организм биологически активных веществ - пирогенов .
Пирогены подразделяются на экзо- и эндогенные.
Экзогенные пирогены попадают в организм извне, а эндогенные образуются в самом организме либо при распаде погибающих тканей, либо являются результатом взаимодействия экзогенных факторов с теми или иными клетками организма.
Микробиологические и биохимические исследования позволили идентифицировать ряд как экзо-, так и эндогенных пирогенов. Так, из клеточных мембран некоторых микробов путем высокой очистки были выделены пирогены, которые по своему химическому составу оказались полисахаридами или липополисахаридами (пирогенал, пиромен, пирексаль и др.). Было также выяснено, что и некоторые вещества белковой природы, находящиеся в микробной клетке, также обладают пирогенным эффектом. Очищенные экзогенные (микробные) пирогены (поли- и липополисахариды) термостабильны, не обладают токсичностью, не имеют антигенных свойств.
120
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Эндогенные пирогены образуются в организме в процессе фагоцитоза микробных клеток, а также тканей, поврежденных нейтрофильными лейкоцитами и другими фагоцитирующими клетками. Эндогенные пирогены, из которых наиболее известным является лейкоцитарный пироген, термолабильны.
Общая схема воздействия пирогенных веществ на организм представляется следующей. При попадании экзогенных пирогенов во внутреннюю среду организма в результате их фагоцитоза образуются эндогенные пирогены, большинство из которых имеет белковую природу. Эндогенные пирогены способны длительное время сохраняться во внутренней среде организма. Именно их воздействие на центры терморегуляции и обеспечивает развитие лихорадочных состояний. При асептическом воспалении лихорадка является продуктом воздействия на организм только эндогенных пирогенов.
Следует, однако, иметь в виду, что лихорадка может быть вызвана введением в организм и более простых органических и неорганических соединений. Так, например, этими свойствами обладают 0-тетра-гидронафтиламин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД-25), 2,4-а-динитрофе-нол, а также такие нейротропные препараты, как фенамин, кофеин, кокаин и др. Наконец, лихорадку может вызвать и большое количество NaCl («солевая лихорадка»). Конечно, механизм воздействия этих веществ на организм различен: это и прямое воздействие на центры терморегуляции, и влияние на обменные процессы. Так, например 2,4-а-динитрофенол не только резко повышает окислительные процессы, но еще и способствует разобщению процессов дыхания и фосфорилирования.
Согласно современным представлениям механизм действия пирогенных веществ включает в себя гуморальный и рефлекторный компоненты.
Гуморальный компонент заключается в том, что пирогенные вещества, достигая с кровью преоптической области переднего гипоталамуса, значительно увеличивают возбудимость холодовых термочувствительных нейронов и уменьшают возбудимость тепловых, в результате чего повышается теп
лопродукция и уменьшается теплоотдача. В организме идет накопление тепла, чему способствует своеобразная «дезинформация» системы терморегуляции. Повышенная чувствительность холодовых термонейронов заставляет организм воспринимать нормальную температуру окружающей среды как воздействие охлаждения. В результате этого спазмируются кожные кровеносные сосуды, прекращается потоотделение, начинается произвольное сокращение отдельных групп волокон скелетной мускулатуры и мышечных волокон кожи, идущих к волосяным фолликулам, то есть развивается мышечная дрожь - наиболее эффективный способ срочной выработки тепла. Больной, даже находящийся в теплом помещении, мерзнет, его бьет озноб. Так развивается первая стадия лихорадочной реакции - стадия подъема температуры тела (stadium increment). В дальнейшем на фоне роста температуры начинают интенсифицироваться механизмы теплоотдачи. Через некоторое время уровни теплопродукции и теплоотдачи сравниваются, устанавливается их баланс на новом, более высоком уровне. Так развивается вторая стадия лихорадки - стадия плато (stadium fastigii). Озноб прекращается, раскрывшиеся кожные кровеносные сосуды обуславливают развитие артериальной гиперемии, а за счет усиленного притока теплой крови из глубинных областей тела происходит «сброс» тепла во внешнюю среду.
Продолжительность второй стадии лихорадки зависит от характера патологического процесса. По прошествии определенного промежутка времени она заканчивается и сменяется третьей стадией - стадией . спада температуры (stadium decrementi), во время которой температура падает до исходной величины (или даже до более низких значений вследствие определенной инертности терморегуляторных систем). Спад температуры содержит в своей основе значительное преобладание процессов теплоотдачи над процессами теплопродукции. Основными механизмами, обеспечивающими падение температуры тела являются расширение кожных сосудов и обильное потоотделение. К концу этой стадии начинает снижаться и теплопродукция, поскольку погибающие микроорганизмы (в случае наиболее часто встречающейся инфекционной лихорад
ГЛАВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
121
ки) не могут поставлять новые дозы экзогенных пирогенов, а эндогенные пирогены разрушаются активно действующими ферментными системами. Падение температуры может быть постепенным (лизис) и быстрым (кризис). Критическое падение температуры, связанное прежде всего с резким расширением кожных сосудов, нередко сопровождается коллапсом, то есть состоянием сосудистой недостаточности с быстрым и значительным падением артериального давления, что может даже привести к смерти.
В развитии лихорадочной реакции определенную роль играет и рефлекторный компонент. В эксперименте на животных удавалось вызвать развитие лихорадки в ответ на предъявление условного раздражителя, если он предварительно неоднократно сочетался с введением дозы пирогена. Резкое замедление лихорадочной реакции наблюдали в том случае, когда пироген вводился подкожно в предварительно новокаинизированный участок. Эти факты говорят о том, что роль ЦНС и, в частности, коры больших полушарий в развитии лихорадочной реакции достаточно велика. Дополнительным подтверждением этому служат опыты с введением экспериментальным животным нейротропных средств. Так, психостимуляторы (кофеин, фенамин) усиливают лихорадочную реакцию, а глубокий наркоз тормозит ее развитие.
Большой опыт, накопленный многими поколениями врачей, наблюдавшими и изучавшими лихорадочные состояния, позволил выделить несколько типов температурных кривых, характеризующих развитие лихорадки.
Во-первых, классификация лихорадочных состояний проводится по величине подъема температуры. С этой точки зрения различают следующие типы лихорадок:
1. Субфебрильная лихорадка, при которой температура колеблется в пределах 37.1-38.0°С.
2. Фебрильная лихорадка с подъемом температуры от 38.1 до 39.5°С.
3. Пиретическая лихорадка, характеризующаяся колебаниями температуры в границах 39.6-41.0°С.
4. Гиперпиретическая лихорадка - свыше 41.0°С.
Во-вторых, проводится классификация типов температурных кривых в зависимости от их динамики (рис. 29).
1. Febris continua (постоянная) - температура длительно держится на одном уровне, причем разница между утренней и вечерней температурой не превышает 1°С. Такой тип лихорадочной кривой наблюдается при крупозной пневмонии, гриппе.
2. Febris remittens (послабляющая) - колебания между утренней и вечерней температурой достигают 1-3°С. Такой тип кривой может быть, например, при тяжелой ангине
3. Febris hectica (гектическая, истощающая) - колебания уровней утренней и вечерней температуры достигают 3-5°С. Такая лихорадка наблюдается, например, при сепсисе.
4. Febris intermittens (перемежающаяся) -наблюдаются периодические, относительно кратковременные, но очень высокие подъемы температуры, которые чередуются с более длительными периодами их нормализации, как, например, при малярии.
5. Febris undulans (волнообразная) - характеризуется волнообразной динамикой температурной кривой на протяжении нескольких дней (как правило - континуального типа). Такой вид кривой наблюдается, например, при возвратном тифе.
6. Febris inversa (извращенная) - с утренней температурой выше, чем вечерняя.
При лихорадке происходит значительное нарушение функций организма и деятельности его органов и систем.
Сердечно-сосудистая система. Наблюдается тахикардия: учащение пульса приблизительно на 10 ударов в минуту при повышении температуры на 1°С. Это явление связано с тем, что пирогены раздражают синоаурикулярный узел. Тахикардия и вызванное ею увеличение минутного объема сердца способствует интенсификации процесса теплоотдачи.
Система дыхания. На второй и третьей стадии лихорадочного процесса возникает глубокое и частое дыхание, способствующее усилению теплоотдачи
Выделительная система. В самом начале первой стадии лихорадки вследствие общего сосудистого спазма возникает ослабление мочеообразования, сменяющееся дал сс)у вел имением диуреза вследствие
122
РАЗДЕЛ III, ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
наступающего расширения сосудов и усиления почечного кровотока. Во вторую стадию лихорадочной реакции, несмотря на расширение периферических сосудов, вследствие усиления секреции альдостерона надпочечниками происходит задержка натрия, а следовательно, и воды в тканях. Мочеотделение уменьшено. В третью стадию лихорадки, в связи с резким расширением периферических сосудов и нормализацией выработки альдостерона, диурез резко возрастает.
Эндокринная система. Деятельность желез внутренней секреции меняется при лихорадке в различной степени, не играя ведущей роли в ее развитии. Состояние эндокринной системы в большей мере определяет общую сопротивляемость организма перед началом патологического процесса, тем самым косвенно влияя на остроту лихорадочной реакции. Патология отдельных эндокринных желез способна усиливать или тормозить лихорадку. Так, например, у больных тиреотоксикозом лихорадка развивается более остро
и в более короткие сроки, чем у людей, не страдающих этой патологией. При гипофункции щит и идной железы (микседема) интенсивность лихорадки, наоборот, значительно снижается.
Для системы пищеварения характерно выраженное угнетение деятельности пищеварительных желез, что приводит к снижению аппетита.
Интенсификация метаболических процессов в печени нарастает по мере развития лихорадки и снижается к концу третьей стадии.
Функциональное состояние нервной системы отличается в начале лихорадочной реакции возбуждением, которое при значительном повышении температуры сменяется торможением и угнетением.
Со стороны обмена веществ в целом отмечается преобладание катаболических процессов над анаболическими. Особенно это относится к белковому обмену, и именно потому большинство лихорадочных состояний сопровождается отрицательным азотистым балансом.
Рис. 29.
Типы температурных кривых при лихорадке.
ГЛАВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА
123
Как явствует из приведенного в начале данного раздела определения, лихорадка является защитно-приспособительной реакцией организма, выработавшейся в процессе эволюции. Повышение температуры тела при лихорадке благоприятно сказывается на синтезе антител, фагоцитозе, а также может привести к гибели ин-фекта, так как микроорганизмы могут нормально развиваться лишь в довольно жестких температурных границах. Именно на этой особенности лихорадки основан метод пиротерапии некоторых инфекционных заболеваний, в частности, последних стадий сифилиса (прогрессивный паралич, tabes dorsalis). Этот метод впервые успешно был применен австрийским психиатром Юлиусом Вагнср-Яурегом, который в 1916 г. вылечил больных от про
грессивного паралича, привив им малярию и вызвав у них сильную лихорадочную реакцию.3
Вместе с тем лихорадка может иметь и отрицательное значение для организма вследствие вызываемых ею нарушений обмена веществ, в первую очередь - в результате усиленного распада белков. При гиперпиретических температурах угнега-ется иммунитет, возникает глубокое торможение деятельности ЦНС. Сверхвысокая лихорадка может привести к гибели организма.
3 В настоящее время прогрессивный паралич малярией, конечно, не лечат, применяя для этой цели пирогенные вещества
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое пойкилотермные и гомойотермные организмы?
2. Как поддерживается постоянство температуры тела человека?
3. Что такое гипертермия? Стадии гипертермии.
4. Что такое тепловой удар? Чем он отличается от солнечного удара? Как предотвратить развитие теплового и солнечного ударов?
5. Что такое гипотермия? Стадии гипотермии.
6. Что такое искусственная гипотермия? Где она применяется и для чего?
7. Каковы методы создания состояния искусственной гипотермии?
8. Почему «отец» искусственной гипотермии Лабори назвал смесь применяемых для ее создания фармакологических препаратов литическим коктейлем?
9. Для чего применяется локальная гипотермия головы и как она достигается?
10. Что такое лихорадка?
11. Что такое пирогенные вещества? Каковы механизмы их действия?
12. Каковы механизмы возникновения лихорадочной реакции?
13. Какие типы температурных кривых бывают при лихорадке?
14. Как изменяются функции различных систем при лихорадке?
НАРУШЕНИЯ
ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
7
Поскольку нарушения водного и солевого баланса встречаются при целом раде патологических состояний, рассмотрение механизмов патогенеза этих расстройств представляет большой интерес для клиники.
Известно, что организм на 65% состоит из воды, в связи с чем практически любой патологический процесс в той или иной степени затрагивает и водный баланс организма. Поэтому в настоящей главе в основном будут рассматриваться нарушения водного обмена, а расстройства обмена электролитов -постольку, поскольку это связано с особенностями водного баланса. При этом следует
заметить, что в отношении электролитов речь идет о хлористом натрии.
МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ
ОБМЕНА ВОДЫ В ОРГАНИЗМЕ
Систему регуляции водного (и связанного с ним солевого) обмена в нормальном организме в принципе можно представить следующим образом (схема 6).
В вентро-медиальном отделе гипоталамуса расположен центр жажды, то есть высший центр регуляции водно-солевого
Схема 6
Механизмы регуляции обмена воды в организме
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
125
обмена. Он находится под контролем соответствующего участка коры головного мозга, оказывая в тоже время и обратные влияния на корковые образования путем изменения их восприимчивости к условно-рефлекторным сигналам.
Афферентные импульсы к центру жажды поступают по следующим пяти путям:
1. Условно-рефлекторные влияния, оказывающие воздействие на центр жажды через дистантные рецепторы и корковый механизм.
2. С рецепторов слизистой оболочки рта, которые раздражаются при подсыхании последней, в результате чего происходит возбуждение гипоталамических центров и возникает ощущение жажды. Однако это ощущение проходит, если смочить слизистую рта, хотя вода при этом в организм не поступает. Поэтому жажда, возникающая при подсыхании слизистой рта и раздражении ее рецепторов, носит название ложной жажды.
3. Сигналы, возбуждающие гипоталамические центры, идут с барорецепторов слизистой желудка, при снижении интенсивности раздражения которых также возникает ощущение жажды, проходящее при раздувании желудка. Таким образом, и в данном случае это ощущение является ложным. Однако механизмы ложной жажды играют чрезвычайно важную роль в поддержании водно-солевого баланса, так как они ориентируют организм на необходимость увеличить количество жидкости в нем.
4. Афферентные импульсы поступают в гипоталамус с тканевых осморецепторов, реагирующих на повышение осмотического давления в тканях, что свидетельствует либо об избытке солей, либо о недостатке воды в межклеточных пространствах. Ощущение жажды при сигналах, полученных с тканевых осморецепторов, не проходит до момента накопления необходимого количества воды в организме и восстановления осмотических характеристик. Поэтому жажда, возникающая в данном случае, является истинной.
5. Регуляция водно-солевого обмена осуществляется благодаря раздражению волюмрецепторов сосудистого русла, реагирующих на изменение объема циркули рующей в сосудистой системе крови.
Таково афферентное звено регуляции водно-солевого обмена.
Эффектором, то есть органом, осуществляющим непосредственные изменения количества воды и электролитов в организме, являются почки. Кроме них. в этом процессе принимают участие потовые железы, а также незначительное количество воды выводится из организма с испражнениями и выдыхаемым воздухом. Но роль этих эффекторов по сравнению с почками настолько мала. что их значением в регуляции водного обмена можно пренебречь. Правда, усиленное потоотделение может существенно изменить водносолевой баланс организма, но в физиологических условиях нормальное отделение пота существенного влияния на количество во, 1Ы и солей в организме не оказывает.
Рассмотрим, как меняется деятельность почек при перестройке функционального состояния водорегулирующего центра гипоталамуса. Этот центр, во-первых, может влиять на почки через вегетативную нервную систему, прежде всего - через ее симпатический отдел. Известно, что перерезка чревных нервов, содержащих в основном симпатические волокна, приводит к возрастанию выделения воды из организма, а раздражение этих нервов, наоборот, снижает диурез. Аналогичное влияние оказывает и адреналин.
Второй эфферентный путь связан с выделением супраоптическим и паравент-рикулярным ядрами гипоталамуса анти-диуретического гормона (АДГ), накапливающегося в задней доле гипофиза, откуда он поступает в кровь. АДГ активизирует выделение клетками почечных канальцев гиалуронидазы, которая деполимеризует мукополисахариды, входящие в состав клеточных мембран, вследствие чего проницаемость последних повышается, и вода в почках реабсорбируется сильнее. Таким образом, усиление выработки АДГ ведет к задержке воды в организме, а снижение - к усилению диуреза.
Третий эфферентный путь лежит чер^з переднюю долю гипофиза и надпочечники. В гипофизе вырабатывается адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует выработку надпочечниками ряда гормонов, в том числе - альдостерона. Как показали биохимические исследования, способность клеток почечных
126
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
канальцев к реабсорбции натрия связана с ферментом дегидрогеназой янтарной кислоты, который содержится в эпителии почечных канальцев. Альдостерон активирует этот фермент, что ведет к усилению реабсорбции натрия, а, следовательно, и к накоплению в организме воды.
Секреция альдостерона в организме, кроме АКТГ, активируется еще двумя факторами. Во-первых, при возбуждении водорегулирующего гипоталамического центра диэнцефальная часть головного мозга начинает выделять адреногломерулотропин, который даже в небольших количествах резко усиливает секрецию альдостерона надпочечниками. Во-вторых, при уменьшении объема циркулирующей крови снижается кровенаполнение почек, что приводит к падению давления в почечных артериях. В ответ на это клетки юкстагломерулярного аппарата почек начинают в повышенных количествах выделять ренин, обладающий рядом физиологических эффектов, в том числе усилением секреции надпочечниками альдостерона.
Резюмируя все изложенное, можно сказать, что система регуляции водно-солевого обмена включает в себя:
- афферентный отдел, в который входят дистантные рецепторы, рецепторы слизистой полости рта, барорецепторы желудка, осморецепторы тканей и волюм-рецепторы сосудистого русла;
- центральный отдел, включающий центр жажды гипоталамуса и корковые центры водорегуляции;
- эфферентный отдел: симпатические нервы, адреналин, антидиуретический и адренокортикотропный гормоны, адреногломерулотропин, альдостерон, ренин;
- эффектор: почки (и в незначительной степени - потовые железы, органы дыхания, желудочно-кишечный тракт).
ИЗМЕНЕНИЯ ОБЩЕГО ОБЪЕМА ВОДЫ В ОРГАНИЗМЕ
Выделяют следующие четыре типа изменений общего количества воды (и натрия) в организме.
1. Гипоосмотическая гипергидрия. Это состояние связано с накоплением воды, наступающим в том случае, когда ее поступле
ние в организм превышает водовыделительную способность почек, причем электролиты (главным образом - натрий) параллельно в организм не вводятся. В этом случае падает осмотическое давление во внеклеточной жидкости и происходит относительное повышение этого показателя внутри клетки. Вода идет против осмотического градиента в клетки, происходит их набухание, которое при достижении определенной степени становится несовместимым с жизнью. Развивается так называемое водное отравление.
Данная ситуация в клинической практике может встречаться в следующих случаях. Во-первых, после объемных хирургических операций, когда функция почек понижена и наступает олигурия, то есть уменьшение диуреза. Введение в этот период в организм больших количеств воды может повести к развитию водного отравления. Во-вторых, избыточное оводнение организма нередко наступает при часто повторяемых клизмах. И, наконец, одномоментное выпивание около пяти литров воды также ведет к развитию смертельной гипоосмолярной гипогвд-рии. (Последний вариант, естественно, возможен лишь в психиатрической практике).
2. Гиперосмотическая гипергидрия. Этот вид нарушений водно-солевого обмена возникает при одновременном введении в организм большого количества воды и электролитов, что наступает, например, при питье морской воды. В этом случае осмотическое давление в межклеточном пространстве резко возрастает, вода выходит из клеток, наступает их обезвоживание, что проявляется тяжелым чувством жажды, несмотря на то, что воды в организме достаточно. Дегидратированные клетки погибают. Поэтому питье морской воды не только не утоляет жажды, но может привести и к гибели организма.
3. Гипоосмотическая гипогидрия. Эта патология наблюдается в тех случаях, когда организм теряет большое количество воды и электролитов (неукротимая рвота беременных, профузные поносы, усиленное потоотделение, сахарный и несахарный диабет), но восполняет его за счет введения воды без соли. В этом случае осмотическое давление в клетках становится выше осмотического давления во внеклеточных прост
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
127
ранствах, вода идет в клетки и наступает их отек. Поскольку при указанных выше патологических состояниях потеря воды все же превышает ее поступление в организм, происходит сгущение крови, повышение ее вязкости, что может повести к тяжелым расстройствам кровообращения. Таким образом, при больших потерях воды жажду надо утолять подсоленной водой, чтобы вводить в организм также и электролиты.
4. Гиперосмотическая гипогидрия наступает тогда, когда потеря воды превышает ее введение в организм и эндогенное образование. В этом случае теряется небольшое количество электролитов. Если потерянная жидкость не компенсируется питьем, то осмотическое давление в межклеточных пространствах превышает осмотическое давление в клетках и вода начинает идти в области с более высоким осмотическим давлением, происходит обезвоживание клеток и их гибель. Аналогичная ситуация возникает и в том случае, если рода в организм вообще не поступает, как, например, при абсолютном «сухом» голодании.
Гиперосмотическая дегидратация у детей наступает гораздо быстрее, чем у взрослых, поскольку у детей выделение воды на единицу поверхности тела (через почки, легкие, кожу) гораздо выше, чем у взрослых (у грудных детей - вдвое).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОТЕКОВ
Одним из наиболее распространенных видов патологии водно-солевого обмена являются отеки.
Отеком называется скопление в полостях тела и в межклеточных пространствах воды и электролитов.
В зависимости от того, в каких участках тела происходит задержка жидкости и солей, различают следующие формы отеков. При скоплении жидкости и электролитов в подкожной клетчатке этот вид отека называется анасарка, в грудной полости - гидроторакс, в околосердечной сумке - гидроперикард, в брюшной полости - асцит, в мошонке - гидроцеле.
В развитии отеков принимают участие шесть основных патогенетических факторов.
1. Гидродинамический. На уровне капилляров обмен жидкости между сосудистым руслом и тканями осуществляется следующим образом. В артериальной части капилляров давление жидкости внутри сосуда превышает ее давление в тканях, и поэтому здесь жидкость идет из сосудистого русла в ткань. В венозной части капилляров имеются обратные соотношения: в ткани давление жидкости выше и жидкость идет из ткани в сосуды. В норме в этих перемещениях устанавливается равновесие, которое в условиях патологии может нарушаться. Если повысится давление в артериальной части капилляров, то жидкость начнет интенсивнее переходить из сосудистого русла в ткани, а если такое повышение давления будет происходить в венозной части капиллярного русла, то это будет препятствовать переходу жидкости из ткани в сосуды Повышение давления в артериальной части капилляров встречается крайне редко и может быть связано с общим увеличением объема циркулирующей крови. Повышение же давления в венозной части бывает в условиях патологии достаточно часто, например, при венозной гиперемии, при общем венозном застое, связанном с сердечной недостаточностью. В этих случаях жидкость задерживается в тканях и развивается отек, в основе которого лежит гидродинамический механизм.
2. Мембранный. Этот фактор связан с повышением проницаемости сосудистотканевых мембран, поскольку в данном случае облегчается циркуляция жидкости между кровеносным руслом и тканями. Повышение проницаемости мембран может наступать под влиянием биологически активных веществ (например, гистамина), при накоплении в тканях недоокисленных продуктов обмена веществ, при действии токсических факторов (ионов хлора, азотнокислого серебра и др.). Частой причиной развития отеков, в основе которых лежит мембранный фактор, являются микробы, выделяющие фермент гиалуронидазу, который, воздействуя на гиалуройовую кислоту, ведет к деполимеризации мукополисахаридов клеточных мембран и вызывает повышение их проницаемости.
3. Осмотический. Накопление в межклеточных пространствах и полостях тела
128
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕНАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
электролитов ведет к повышению в этих областях осмотического давления, что вызывает приток воды.
4. Онкотический. При некоторых патологических состояниях онкотическое давление в тканях может становиться большим, нежели в сосудистом русле. В таком случае жидкость будет стремиться из сосудистой системы в ткани, и разовьется отек. Это происходит либо в случае повышения концентрации крупномолекулярных продуктов в тканях, либо в случае снижения содержания белка в плазме крови.
5. Лимфатический. Этот фактор играет роль в развитии отека в тех случаях, когда в органе наступает застой лимфы. При повышении давления в лимфатической системе вода из нее идет в ткани, что и приводит к отеку.
6. В числе факторов, способствующих развитию отека, выделяют также снижение тканевого механического давления, когда уменьшается механическое сопротивление току жидкости из сосудов в ткани, как, например, при обеднении тканей коллагеном, повышении их рыхлости при усилении активности гиалуронидазы, что наблюдается, в частности, при воспалительных и токсических отеках.
Таковы основные патогенетические механизмы развития отеков. Однако «в чистом виде» монопатогенетические отеки встречаются очень редко, обычно рассмотренные выше факторы комбинируются.
Отеки классифицируются не только по патогенетическим механизмам, но и по причинам возникновения. Ниже рассматривается патогенез отдельных видов отеков, связанных с теми или иными общими заболеваниями или патологическими процессами, локализующимися в отдельных органах.
1. Воспалительный отек возникает следующим путем. В результате альтерации тканей и повреждения стенок вен при воспалении возникает венозная гиперемия, вследствие чего давление внутри венозного сосуда начинает преобладать над давлением жидкости в ткани. Вследствие накопления в воспаленных тканях биологически активных веществ происходит повышение проницаемости сосудистой стенки. Гипериония и высокая концентрация крупномо
лекулярных соединений приводят к повышению осмотического и онкотического давления, поэтому жидкая часть крови устремляется в ткани. Возникший отек сдавливает лимфатические сосуды и нарушает отток лимфы от очага воспаления. Таким образом, в патогенезе воспалительного отека играют роль гидродинамический, мембранный, осмотический, онкотический и лимфатический факторы.
2. Аллергический отек. Аллергия - патологический процесс, характеризующийся извращенной реактивностью организма по отношению к антигенным факторам. При аллергии в результате комплекса патохи-мических реакций выделяются большие количества гистамина, вызывающего резкое расширение сосудов и повышение проницаемости их стенок, вследствие чего жидкая часть крови начинает интенсивно выходить в ткани. Все сказанное позволяет сделать вывод о том, что в основе аллергического отека лежит мембранный фактор.
3. Токсический отек возникает при отравлениях организма. Чаше всего он развивается в легких при вдыхании хлора или паров соляной кислоты. Ион хлора резко повышает проницаемость альвеолярных мембран, вследствие чего жидкость накапливается в просвете альвеол. Как и при аллергическом отеке, при токсическом главным механизмом развития является мембранный фактор.
4. Голодный (кахектический) отек. В его основе лежит снижение онкотического даз-ления крови по сравнению с онкотическим давлением в тканях. Такой отек может развиваться при голодании, когда в организме начинается распад и утилизация собственных белков, в первую очередь - белков плазмы крови. В результате этого онкотическое давление в крови падает и вода начинает идти в сторону более высокого уровня онкотического давления - в ткани. Аналогичная ситуация возникает при гипопротеинемических состояниях другой этиологии, в частности, при раковой кахексии (истощении).
5. Лимфогенный отек развивается при застое лимфы, который может наступать при сдавлении лимфатических коллекторов извне (рубцом, опухолью, воспалительным отеком) или при закупорке лимфатических сосудов изнутри (как, напри
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
129
мер, при филляриозе). В результате повышения гидростатического давления в лимфатических сосудах жидкая часть лимфы начинает интенсивно переходить из лимфатических капилляров в ткани.
6. Неврогенный отек. Этот вид отека встречается довольно редко при некоторых заболеваниях нервной системы В его основе лежит значительное преобладание тонуса вазодилататоров над тонусом вазоконстрикторов, что приводит к повышению проницаемости сосудистых стенок. В артериальной части капилляров жидкость начинает переходить в ткани более интенсивно, и развивается отек, в основе которого лежит мембранный фактор.
7. Идиопатический отек. Как показывает само его название, он возникает по неизвестной причине. Этот вид отека встречается значительно чаще у женщин, чем у мужчин, причем у женщин детородного возраста, склонных к ожирению и вегетативным нарушениям Он проявляется в основном на голенях, иногда на пальцах рук и веках, нарастает к концу дня и возникает преимущественно в жаркое время года. При идиопатическом отеке выражен ортостатический характер задержки жидкости (скапливание в более низко расположенных участках тела или его отдельных частей). Считают, что в основе данного вида отека лежат гормональные нарушения.
8. Сердечный отек. Этот вид отека возникает при сердечной недостаточности, то есть при состоянии, характеризующимся снижением резервных возможностей сердечной мышцы, при котором нагрузка, падающая на сердце, превышает его способность совершать работу (другими словами, - в том случае, когда сердце выбрасывает в артерии меньше крови, чем к нему притекает по венам).
Основные моменты патогенеза сердечного отека представлены на схеме 7.
Ослабление силы сердечных сокращений ведет к уменьшению минутного объема крови (сердечного выброса), что включает четыре механизма.
Во-первых, наступает снижение интенсивности кровотока в почках, в результате чего клетки юкстагломерулярного аппарата начинают вырабатывать повышенное количество ренина. Последний через
сложную систему метаболических реакций активирует секрецию надпочечниками альдостерона, что, в свою очередь, приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Следует подчеркнуть, что избыточная секреция альдостерона сама по себе не может вызвать длительную задержку натрия в организме, так как через несколько дней почки «ускользают» от его действия. Однако избыточная секреция альдостерона в данном случае играет роль «пускового» механизма задержки натрия, которая усиливается далее посредством включения других реакций.
Во-вторых, уменьшение сердечного выброса ведет к возбуждению волюмрецепторов крупных кровеносных сосудов, в результате чего происходит рефлекторное сужение почечных артерий, причем суживаются сосуды только коркового вещества почек, а сосуды мозгового вещества не спазмируются. В результате этого в почках происходит «сброс» крови в медуллярные нефроны, канальцы которых имеют гораздо большую длину, нежели в нефронах коркового вещества. Поэтому при таком перераспределении почечного кровотока возрастает реабсорбция, в том числе и реабсорбция натрия, а на фоне избыточной секреции альдостерона она усиливается длительно. Таким образом, сочетание указанных двух механизмов вызывает значительную и продолжительною задержку натрия в организме. Это приводит к возникновению внеклеточной гиперосмии. вследствие чего возбуждаются осморецепторы тканей и рефлекторно усиливается секреция АДГ, который увеличивает реабсорбцию воды в почках, что и способствует ее задержке в организме и развитию отека.
В-третьих, в результате уменьшения минутного объема крови возникает циркуляторная гипоксия, то есл ь кислородное голодание тканей, связанное с нарушением обращения крови в сосудистой системе. В результате этого повышается проницаемость капиллярных стенок, и плазма крови начинает идти в ткани, что усиливает отек.
В четвертых, если сердце выбрасывает в артерии меньше крови, чем к нему ее притекает по венам, повысится венозное давление, то есть разовьется венозная гиперемия. Последняя вызовет нарушение оттока лимфы от тканей, приведет к уси
130
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
лению фильтрации воды из сосудов и, наконец, явится причиной застоя крови в печени. В «застойной» печени уменьшится синтез альбуминов, в результате чего возникнет гипоонкия плазмы. Вследствие этого онкотическое давление в тканях по
сравнению с сосудистым руслом окажется повышенным, и вода из сосудов начнет усиленно фильтроваться в ткани. Таким образом, этот механизм, приводящий к нарушению тканевого лимфооттока, усилению фильтрации воды в ткани из-за
Схема 7
Патогенез сердечного отека
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА
131
возросшего венозного давления и вызывающий снижение белковосинтезирую-щей функции печени, вызовет дальнейшее усиление отека.
Резюмируя изложенное, можно сказать, что в развитии сердечного отека играют роль осмотический, мембранный, гидродинамический, лимфатический и онкотический факторы.
9. Отек легких. Отек легочной ткани может возникать по двум причинам. Во-первых, он нередко имеет токсический генез, и в этом случае в его основе лежит мембранный фактор. Во-вторых, отек легких может быть связан с резким ослаблением сократительной способности левого желудочка сердца. При недостаточности он во время систолы выбрасывает в аорту не всю кровь, которая находится в его полости. Следовательно, в период систолы левого предсердия сопротивление работе последнего возрастает, так как ему приходится перекачивать полный объем крови в полость левого желудочка, где уже есть «дополнительная» кровь. Это ведет к возрастанию давления в левом предсердии, что в свою очередь вызывает повышение давления в малом круге кровообращения, и жидкость из капилляров этого отдела сосудистой системы начинает переходить в альвеолы. Возникает отек легких, в основе которого лежит гидродинамический фактор. Такая ситуация часто возникает при массивных инфарктах левого желудочка сердца, когда его сократительная способность резко ослабевает и наступает острая левожелудочковая недостаточность; при выраженном митральном стенозе и т.д.
Нередко отек легких развивается в результате быстрого повышения внутриплеврального давления; при горной болезни из-за гипоксического поражения альвеолярных мембран, а также он может быть и нейрогенным, о чем свидетельствует его частое развитие у больных с поражением головного мозга, возможность его экспериментального воспроизведения путем воздействия на определенные участки нервной системы, купирование с помощью ваго-симпатической новокаиновой блокады. Однако рефлекторный механизм возникновения отека легких изучен еще недостаточно.
Отек легких - обычно быстротекущий патологический процесс. Наряду с возникающей при нем острой дыхательной недостаточностью развиваются глубокие нарушения кислотно-основного состояния организма: вначале вследствие частого дыхания происходит усиленное удаление из крови углекислоты и возникает алкалоз, а затем в связи с уменьшением дыхательной поверхности легких углекислота, напротив, в избытке накапливается в крови и развивается ацидоз.
10. Почечные отеки. При заболеваниях почек могут развиваться отеки, причем их механизмы различны при двух разных нозологических формах: нефрозах и нефритах.
а. Нефротический отек. Нефроз - это заболевание почек, связанное с деструкцией почечной паренхимы (например, при отравлении сулемой, гемотрансфузионных поражениях почек, анафилактическом шоке, нарушениях обмена веществ в организме и т.д.). При нефрозе организм теряет с мочой такие огромные количества белка, что моча может приобретать студнеобразную консистенцию. Таким образом, деструктивное поражение нефрона ведет к массивной протеинурии, что вызывает гипо-онкию плазмы. Вследствие этого увеличивается фильтрация воды из кровеносных сосудов в ткани. Однако, кроме прямого действия на состояние гидратации тканей, усиление фильтрации воды в ткани ведет к гиповолемии, включающей через снижение уровня кровотока в почках ренин-аль-достероновый механизм, вызывающий задержку натрия в организме, рефлекторное усиление секреции АДГ и повышение уровня реабсорбции воды. Из сказанного следует, что в патогенезе нефротического отека принимают участие онкотический и осмотический механизмы.
б. Нефритический отек. Нефрит - это воспалительное заболевание почек, чаще всего аутоаллергического (аутоиммунного) генеза (подробнее о патогенезе нефри 'а - в главе, посвященной патологии почек), при котором главным образом поражается клубочковая часть нефрона. Патогенез отека при нефрите представлен на схеме 8.
При аллергически-воспалительном поражении клубочков нефрона происходит сдавление почечных сосудов воспали! ель-
132
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ным отеком. Нарушение кровоснабжения почек вызывает снижение объема циркулирующей в них крови, что раздражает клетки юкстагломерулярного аппарата, которые увеличивают выделение ренина. Последний стимулирует надпочечники, начинающие усиленно секретировать альдостерон. Это ведет к задержке в организме натрия, раздражению осморецепторов
тканей, в результате чего усиливается секреция АДГ. Увеличение количества последнего ведет к возрастанию реабсорбции воды почечными канальцами, и вода начинает накапливаться в тканях. Однако к осмотическому фактору быстро присоединяются и другие. Патогенный агент воздействует на базальную мембрану почечных клубочков и изменяет ее структуру так, что
Схема 8
Механизмы развития отека при нефрите
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНОСОЛЕВОГО ОБМЕНА
133
белки мембраны становятся в антигенном отношении чужеродными для собственного организма. В связи с этим к ним начинают вырабатываться антитела, которые в свою очередь воздействуют на сосудистые мембраны вообще, поскольку в последних есть антигены, общие с антигенами мембран почечных клубочков. Таким образом, в организме в целом повышается проницаемость сосудистых мембран и в нефритический отек включается мембранный фактор. При нефрите вследствие повышения проницаемости почечного фильтра с мочой начинает выводиться белок. Следовательно, плазма крови становится беднее белками, ее онкотическое давление по сравнению с онкотическим давлением тканей падает, и в патогенез отека включается онкотический фактор.
Таким образом, в патогенезе нефритического отека играют роль осмотический, мембранный и онкотический факторы.
11. Отек-набухание головного мозга. Эти два взаимосвязанных и взаимопереходящих друг в друга состояния могут возникать при травмах головного мозга, его опухолях, в результате ишемии мозговой ткани (например, при длительных гипертонических кризах), при воспалении мозговых оболочек, а также при операциях на нем (разновидность травмы). Набухание мозга характеризуется воз
растанием степени гидратации внутриклеточных коллоидов, а отек - увеличением в мозговой ткани количества внеклеточной жидкости.
При отеке мозга возникает ряд общих симптомов: головная боль, головокружение, рвота, обморочное состояние, а также очаговые явления в зависимости от того, какая часть мозга наиболее интенсивно сдавлена отечной жидкостью. Кардинальным проявлением отека головного мозга является повышение внутричерепного давления.
Главным патогенетическим фактором набухания-отека головного мозга является мембранный, так как мембраны сосудистой сети этого органа чрезвычайно чувствительны к любым воздействиям, нарушающим их состояние, и реагируют на эти воздействия резким повышением проницаемости.
Набухание-отек головного мозга является тяжелым, но обратимым процессом. Своевременная дегидратационная терапия может бесследно снять не только само состояние, но и его возможные осложнения.
Все сказанное об отеке-набухании головного мозга справедливо и для аналогичного состояния спинного мозга, но в этом случае будут проявляться спинальные симптомы: парезы, параличи, парестезии и т.д.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Как происходит регуляция обмена воды в организме?
2. Каково различие между истинной и ложной жаждой?
3. Что такое гипо- и гипергидрии? Каковы их виды и патогенетические механизмы?
4. Что такое отек?
5. Что такое гнгсгркг, гидроторакс, асцит, гидроцеле?
6. Каковы общие патогенетические факторы, приводящие к развитию отеков?
7. Какие виды отеков в зависимости от причины развития или органа, в котором они локали* зованы, вы знаете?
8. Каковы механизмы развития сердечного отека?
9. Каковы основные принципы терапии остро развивающегося отека при левожелудочковой сердечной недостаточности?
10. Kqkodu механизмы раэоития отскоо при заболсоанипх no'ioif?
11. Что такое отек-набухание головного мозга? Каковы механизмы развития этого состояния и его последствия для организма?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИИ
КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО
СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА 8
Кислотно-основное состояние (КОС)1 внутренней среды организма - одна из важнейших характеристик гомеостаза, развившаяся и усовершенствовавшаяся в процессе длительной эволюции жизни на земном шаре. Достаточно привести всего несколько примеров, показывающих насколько важно для организма постоянство соотношения водородных (Н+) и гидроксильных (ОН") ионов в его внутренней среде. От реакции внутренней среды (точнее - от концентрации водородных ионов) зависят все окислительно-восстановительные процессы, распад и синтез белка, интенсивность гликолиза, состояние коллоидных систем. Все ферментные реакции протекают при строго постоянном pH среды. Даже генетические механизмы находятся под контролем концентрации водородных ионов. Так, Ф.З. Меерсон- считает, что изменения внутриклеточного pH являются передатчиком внешних стимулов роста и пролиферации клеток, а ионы Н* представляют собой молекулярный сигнал для клеточного генома.
ОСНОВНЫЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ КОС
Как известно, pH (power Hydrogen — «сила водорода») представляет собой отрицательный десятичный логарифм от концентрации водородных ионов в растворе. Так, например. если pH = 7.0, то это означает, что концентрация водородных ионов равна 1/10000000 (10-7) эквивалента в литре. В слу
1 В медицинской литературе нередко употребляется термин кислотно-щелочное равновесие (кислотно-основное равновесие). Однако слово состояние более точно, нежели равновесие, отражает суть проблемы, поскольку даже в физиологических условиях в течение определенного. как правило, короткого времени, кислотно-основные характеристики могут выходить из равновесия.
- Ф.З. Меерсон. Концепция долговременной адаптации. - М.: Дело, 1993.
чае водорода, один грамм равен одному эквиваленту и, таким образом, при pH = 7.0 в литре раствора содержится 0.0000001 г водорода. Соответственно, например, при рН= 8.0 в литре раствора содержится 0.00000001 г водорода и т.д.
pH крови — одна из самых жестких физиологических констант. В норме этот показатель может меняться в пределах от 7.35 до 7.45. Сдвиг pH на 0.1 по сравнению с физиологической нормой уже способен привести к тяжелой патологии. При сдвиге pH крови на 0.2 развивается коматозное состояние, на 0.3 - организм гибнет.
В процессе жизнедеятельности организма образуются как кислые, так и щелочные продукты распада, причем первых образуется почти в 20 раз больше, нежели вторых. Поэтому защитные системы организма, обеспечивающие неизменность его кислотно-основного состояния, «настроены» на нейтрализацию и выведение прежде всего кислых продуктов распада.
Основными механизмами поддержания равновесного КОС являются буферные системы крови, респираторная (легочная) система регуляции, почечная (выделительная) система. Помимо этого, определенную роль в данном процессе играют желудочно-кишечный тракт и печень.
Буферные системы крови
Основную роль в регуляции кислотно-основного состояния крови играют четыре буферные системы.
1. Карбонатная буферная система. Она определяется постоянством соотношения угольной кислоты и ее кислой соли, например: Н2СО3 / NaHCO3 . Данное соотношение постоянно поддерживается в пропорции 1/20. В том случае, если в организме образуется (или в него поступает) сильная кислота (рассмотрим такую ситуацию с участием НС1), происходит следующая реакция:
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНОЮСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
135
NaHCO3 + HCI -> NaCI + Н2СО3
При этом избыток хлористого натрия легко выделяется почками, а угольная кислота под влиянием фермента карбоангидразы распадается на воду и углекислый газ, избыток которого быстро выводится легкими.
При поступлении во внутреннюю среду организма избытка щелочных продуктов (рассмотрим на примере с NaOH) реакция идет по-другому:
Н2СО3+ NaOH -> NaHCO3 + Н2О
Уменьшение концентрации угольной кислоты компенсируется снижением выведения углекислого газа легкими.
2. Фосфатная буферная система действует за счет поддержания постоянства соотношения одно - и двуметалл и ческой соли фосфорной кислоты. В случае натриевых солей (ди гидрофосфата и гидрофосфата натрия) это соотношение выглядит следующим образом:
NaH2PO4 / Na2HPO4
При взаимодействии этой системы с кислыми продуктами образуется дигидрофосфат натрия и хлористый натрий:
Na2HPO4 + HCI -» NaH2PO4 + NaCI, а при реакции co щелочными продуктами образуется однозамешенный гидрофосфат натрия и вода:
NaH2PO4 + NaOH -> Na2HPO4 + Н2О
Избытки продуктов обеих реакций удаляются почками.
Учитывая, что концентрация фосфатов в крови приблизительно в 10 раз меньше, чем концентрация компонентов карбонатного буфера,необходимо подчеркнуть, что роль фосфатного буфера в поддержании КОС менее значима, чем карбонатного. В большей степени фосфатный буфер обеспечивает уровень pH мочи и тканей.
3. Белковая буферная система способна проявлять свои свойства за счет амфотерности белков, которые в одном случае реагируют со щелочами как кислоты (в результате реакции образуются щелочные альбуминаты). а в другом - с кислотами а«схж« кцоло'ш {о о^раоопанно»! инельлк аль буминатов). В целом, во весьма схематичном виде, эту закономерность можно проиллюстрировать следующим образом:
|--- СООН + NaOH -> COONa + Н2О
БЕЛОК
।--- NH3 + HCI -> NH4C1
4. Ге моглобиновая буферная система по мнению Ван Слайка на 75% обеспечивает буферную емкость крови. Это связано с тем, что оксигемоглобин (НЬО2) является гораздо более сильной кислотой, чем восстановленный гемоглобин (НЬ). В тканевых капиллярах в кровь поступает большое количество кислых продуктов распада (схема 9), кровь обогащается значительным количеством углекислого газа, что сдвигает ее реакцию в кислую сторону. Но одновременно в этих же участках микроциркуля-торного русла происходит восстановление гемоглобина, который, становясь при этом более слабой кислотой, отдает значительную часть связанных с ним щелочных продуктов. Последние, реагируя с угольной кислотой, образуют бикарбонаты.
Переход углекислого газа в легочные альвеолы не приводит к защелачиванию крови, так как гемоглобин, присоединяя кислород, вновь становится сильной кислотой. способной связывать щелочные продукты.
Однако столь успешно гемоглобиновый буфер может работать только в том случае, если легочная ткань не поражена каким-либо патологическим процессом.
В процессе метаболизма в организме образуется значительно больше кислых продуктов распада, чем щелочных Кроме того подлежат нейтрализации и кислоты, поступающие в организм вместе с пищей. Все это приводит к расходованию бикарбонатов плазмы, за счет которых в значительной степени обеспечивается текущее поддержание уровня pH внутренней среды на заданном физиологическом уровне. В связи с этим необходимо рассмотреть, каким образом происходит восстановление в организме запасов бикарбонатов, то есть, как осуществляется поддержание щелочного резерва организма.
D ОТО», процоооо ЖЖЖЖЖЖЖЖЖОО >«ОО'Г'О а аж 11П < U ет реакция между угольной кислотой и хлористым натрием, запасы которого в плазме крови тщательно контролируются посредством нижеследующей реакции:
136
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
4. Mad MuHCOj J- ысч
Образовавшиеся в результате этой реакции бикарбонаты пополняют щелочной резерв, а соляная кислота поступает в эритроциты, где, соединяясь с белками, образует кислые альбуминаты. При уменьшении в крови парциального давления угле
кислого газа процооо ндот о обратном исх правлении.
Кроме того, в формировании щелочного резерва принимают участие щелочные протеинаты и соли гемоглобина.
Помимо быстродействующих буферных механизмов крови и эффективной ро-
Схема 9
Схема действия гемоглобиновой буферной системы
Ткани
Атмосферный воздух
СО2
кислые продукты
НЬО
НЬ
щелочные продукты +
НЬ ->НЬО2
Тканевые капилляры
Легочные капилляры
Легочные альвеолы
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНОЮСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
137
ли легких в регуляции КОС. в поддержании постоянства pH внутренней среды организма принимают участие и более медленные процессы, протекающие в почках.
Почки обладают способностью выводить с мочой ряд катионов и анионов в значительно большей концентрации, чем они содержатся в плазме крови. Особенно велика роль почек в выведении кислых продуктов распада. В основе этих физиологических процессов лежат две специфические особенности, присущие клубочковому и канальцевому аппарату нефрона Во-первых, выводя из плазмы крови катионы и анионы в пропорциях, отражающих их содержание в плазме крови, почки способны активно реабсорбировать бикарбонаты в канальцах. Во-вторых, в дистальных отделах канальцев возможно выделение дополнительного количества кислых продуктов, а также связывание водородных
ионов и образование веществ (например, хлористого аммония), которые способны изменять pH мочи. Однако в отличие от стабильной слабощелочной реакции плазмы крови, pH мочи может в норме меняться в достаточно широких пределах (от 4.8 до 7.4). Рассмотрим несколько конкретных примеров, иллюстрирующих роль почек в регуляции КОС организма. К таким механизмам относится деятельность почек по сохранению щелочных резервов организма— реабсорбция бикарбонатов (схема 10), а также участие почек в выведении из организма избытка кислых продуктов распада — превращение в почках менее кислых соединений в более кислые (схема 11); образование в почках свободных органических кислот (схема 12); почечный аммониогенез (схема 13). Приведенные схемы не требуют особых комментариев, однако, следует иметь в виду, что процес-
Схема 10
Реабсорбция бикарбоната
Клубочек Просвет канальца Эпителий канальца
Кровь
Н2О + СО2
NaHCO3 н
карбоангидраза
138
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Схолга 11
Превращение менее кислых соединений в более кислые
Клубочек Просвет канальца Эпителий канальца
Кровь
Схема 12
Образование свободных слабых органических кислот
Клубочек Просвет канальца Эпителий канальца Кровь
СН3СООН
ГЛАВА 8 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИИ КИСЛОТНОООНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА 139
сы секреции ионов водорода канальцевым эпителием, реабсорбция натрия и процессы дезаминирования — активные процессы, идущие с потреблением энергии.
В значительно меньшей степени в регуляции КОС принимают участие желудочно-кишечный тракт и печень.
Обкладочные клетки слизистой желудка, синтезируя соляную кислоту (pH чистого желудочного сока колеблется в пределах от 1.5 до 1.8), связывают значительные количества анионов хлора. Освобождающийся катион Na (после диссоциации: NaCI -> Na+ + СГ), участвуя в образовании бикарбонатов, увеличивает щелочные резервы организма. В связи с этим хроническая потеря организмом желудочного сока, например, при неукротимой рвоте, способна сместить КОС в щелочную сторону. С другой стороны, ненормально повышенное выведение из организма кишечных пи
щеварительных соков (имеющих щелочную реакцию рН= 7 .2-8.4) может истощить щелочные резервы и сместить КОС в кислую сторону.
Обладая способностью синтезировать и разрушать кетоновые тела (ацетоуксусную, Р-оксимасляную кислоты, ацетон), печень косвенно участвует в регуляции КОС. Кроме того, образуя желчь, которая имеет слабо щелочную реакцию, печень способствует понижению pH.
Таковы основные физиологические механизмы, обеспечивающие постоянство кислотно-основного состояния организма при его нормальном функционировании. Патология различных органов и систем может вносить в этот нормальный физиологический процесс свои коррективы.
Однако для того, чтобы правильно оценить природу и значимость для организма нарушений КОС, необходимо
Схема 13
Аммониогенез
Клубочек Просвет канальца Эпителий канальца Кровь
NH4C1
140
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
знать его основные параметры, а также их значения, не выходящие за пределы физиологической нормы.
К таким показателям относятся следующие:
1. Актуальный (истинный) pH — это значение pH артериальной крови, определенное без доступа воздуха при 38°С.
2. Актуальное (истинное) парциальное напряжение углекислого газа (рСОг) — это значение рСО2 артериальной крови, определенное без доступа воздуха при 38 °C.
3. Стандартный бикарбонат (SB -«Standart Bicarbonate») — это содержание бикарбонатов в плазме крови (ммоль/л) при полном насыщении ее кислородом и при рСО2, равном 40 мм ртутного столба, определяемое при 38°С.
4. Актуальный (истинный) бикарбонат (АВ — «Actual Bicarbonate») — концентрация бикарбоната в плазме крови (в ммоль/л) при истинном рСО2, определяемом при температуре 38° С.
5. Избыток (недостаток) буферных оснований (BE — «Base Excess») — это разность между средним нормальным содержанием буферных оснований (в цельной крови при pH = 7.38 и рСО2, равном 40 мм ртутного столба) и найденным значением концентрации буферных оснований (ВВ).
Определение указанных выше параметров проводится на аппарате Micro Astrup и заключается в том, что исследуемая кровь в объеме 1 мл для каждой пробы насасывается в три капилляра в условиях отсутствия контакта с атмосферным воздухом. Затем две пробы насыщаются углекислотой до различных определенных величин рСО2 и в каждой из трех проб электрометрическим
Таблица 3
Нормальные значения основных показателей КОС артериальной крови
Показатели Значения
pH 7 35-7.45
рСО2 34-45 мм рт.ст.
SB 22-26 ммоль/л
АВ Цифры конкретного исследования ммоль/л
BE от +3.0 до -3.0 ммоль/л
Таблица 4
Нормальные значения некоторых дополнительных показателей крови и мочи, отражающих КОС
Показатели
Значения
Молочная кислота крови 6—16 мг% Кетоновые тела крови 0.5-2.5 мг%
ТК (титрационная кислотность)
суточной мочи 10-30 мл щелочи
Аммиак мочи (ЫН4+) 20-50 ммоль/л
способом определяется величина pH. Далее с помощью специальной номограммы по Siggard-Andersson рассчитываются рассмотренные выше показатели.
Нормальные значения основных показателей КОС артериальной крови приведены в табл. 3 и нормальные значения некоторых дополнительных показателей крови и мочи, отражающие КОС - в табл. 4.
Следует иметь в виду, что соотношение между SB и АВ дает дополнительные сведения исследователю или клиницисту при постановке диагноза газового (респираторного) алкалоза или ацидоза (подробно эти изменения КОС описаны ниже). Так например, если SB больше АВ, имеет место газовый (респираторный) алкалоз, если же АВ больше SB, - газовый (респираторный) ацидоз.
АЦИДОЗЫ И АЛКАЛОЗЫ
Многие патологические процессы, протекающие в организме, способны влиять на кислотно-основное состояние его внутренней среды, сдвигая показатели как в сторону закисления (ацидозы), так и защелачивания (алкалозы).
Все виды нарушений КОС организма можно свести в следующую классификацию (схема 14).
Дополняя схему 14, нужно сказать, что существуют еще и смешанные виды ацидоза и алкалоза: например, газовый и метаболический; газовый и выделительный и т.д., а также комбинированные, например, метаболический и выделительный негазовый ацидоз.
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНОЮСНОбНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА 141
Если при развитии сдвигов КОС, несмотря на серьезные изменения в деятельности соответствующих буферных и регуляторных систем, pH крови не выходит за пределы физиологической нормы, наблюдающиеся изменения кислотно-основного состояния характеризуются как компенсированные, а при сдвиге pH за границы крайних значений нормы - как некомпенсированные.
Рассмотрим основные случаи нарушений КОС организма.
1. Газовый (респираторный) ацидоз развивается при значительном увеличении концентрации угольной кислоты в том случае, когда в основе этого процесса лежит нарушение выведения из организма углекислого газа. Чаще всего это бывает связано с заболеваниями легких, нарушением циркуляции крови в сердечнососудистой системе (вследствие чего нарушается и газообмен в легких), угнетением дыхательного центра или высоким рСОг во вдыхаемом воздухе. Последнее может возникать при нарушении нормальной работы аппарата искусственного дыхания во время хирургических
операций или при неправильно подобранной интубационной системе, за счет чего значительно увеличивается объем «вредного пространства» наркозного аппарата.
Как правило, газовый ацидоз достаточно длительное время является компенсированным, что связано со следующими причинами. Во-первых, накапливающаяся в организме угольная кислота и сами водородные ионы являются мощными раздражителями дыхательного центра. Наступающее вследствие этого повышение возбудимости последнего приводит к учащению и углублению дыхания, а следовательно, и к гипервентиляции легких, то есть к увеличенному выведению из организма СО2 и нормализации КОС (это рассуждение, конечно, не относится к асфиксии, то есть к быстро развивающемуся удушью, когда одышка исправить положение не может).
Во-вторых, углекислый газ, поступивший в эритроциты, под влиянием карбоангидразы образует угольную кислоту, которая немедленно диссоциирует на катион Н+ и анион НСО3". Ионы водорода связы-
Схема 14
Классификация нарушений КОС
142
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ваются оелками плазмы, а анион НС’Оз" переходит в плазму крови и там образует бикарбонаты. Иначе говоря, осуществляется каскад реакций:
карбоангидраза
I
СОп +Н9О -> Н.СОз;
Н9СО3 -> Н++НСО3-;
NaCl+H2CO3 -> NaHCO3 +НС1
Именно поэтому накопление бикарбонатов приводит к увеличению АВ, т.е. АВ становится больше SB - см. выше соотношение этих показателей при газовом (респираторном) ацидозе и алкалозе.
Этот каскад обеспечивает нейтрализацию кислых продуктов распада и восстановление запасов бикарбонатов. Кроме того, усиливается реабсорбция бикарбонатов и натрия в почках. Na+ поступает и из костной ткани.
Компенсация газового ацидоза бывает полной и успешной, если причина его возникновения легко устранима (например, исправление работы наркозного аппарата). Однако газовый ацидоз значительно чаще бывает связан с серьезными органическими повреждениями легких (пневмосклероз, эмфизема, хронические воспалительные процессы и др.), которые в свою очередь способны привести к декомпенсации сердечной деятельности и к недостаточности системы кровообращения в целом. Все это в конечном итоге вызывает гипоксию (кислородное голодание) тканей, которая инициирует резкое увеличение в крови концентрации кислых продуктов метаболизма, а недостаточность кровообращения затрудняет транспорт углекислого газа. Так на фоне газового (респираторного) развивается метаболический ацидоз, то есть он становится смешанным. По мере истощения буферных систем происходит переход компенсированного ацидоза в некомпенсированный.
Ниже приводятся примеры изменения основных показателей КОС при газовом (респираторном) ацидозе (табл. 5 и 6).
Таблица 5
Компенсированный газовый ацидоз
Показатели Значения
pH 7.35
рСО2 52 мм рт.ст.
SB 27.5 ммоль/л
АВ 45.0 ммоль/л
BE +4.0 ммоль/л
Таблица 6
Некомпенсированный смешанный (газовый и метаболический) ацидоз
Показатели Значения
рн 7.24
рСО2 69 мм рт.ст.
SB 18.5 ммоль/л
АВ 28.0 ммоль/л
BE -8.0 ммоль/л
Примечание: больному производится операция с применением искусственной вентиляции легких.
2. Газовый алкалоз. Основной причиной возникновения этого вида патологии КОС является избыточное удаление углекислого газа из организма, то есть газовый алкалоз возникает на фоне достаточно длительной гипервентиляции легких, что наблюдается при горной болезни (в связи с компенсаторной одышкой при недостатке кислорода) и при неправильной работе наркозного (дыхательного) аппарата. Газовый алкалоз длительное время может компенсироваться как за счет регуляторных (понижение возбудимости дыхательного центра из-за низкого парциального давления СО2 в крови), так и буферных систем. В последнем случае натрий вытесняется из бикарбонатов хлором, диффундирующим из эритроцитов в плазму крови. Анион НСО3‘ используется для образования дополнительных количеств угольной кислоты. В компенсаторных реакциях участвуют и другие буферные системы крови (гемоглобиновая, белковая). В почках резко сокращается реабсорбция бикарбонатов. Однако длительная компенсация газового алкалоза мо-
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСПОТНООСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
143
жег привести к своеобразной «перерегуля-ции», и тогда за счет накопления кислых продуктов газовый алкалоз может смениться метаболическим ацидозом.
Ниже приводятся примеры изменения основных показателей КОС при газовом алкалозе (табл. 7 и 8).
Таблица 7
Компенсированный газовый алкалоз
Показатели Значения
pH 7.44
рСО2 30 мм рт.ст.
SB 20.5 ммоль/л
АВ 18.0 ммоль/л
BE -4.0 ммоль/л
Таблица 8
Некомпенсированный газовый алкалоз
Показатели Значения
pH 7.48
рСО, 18 мм рт.ст.
SB 20.0 ммоль/л
АВ 14.0 ммоль/л
BE -4.8 ммоль/л
3. Негазовый ацидоз. В клинике наиболее часто приходится встречаться с метаболическим ацидозом, возникающим при сахарном диабете в результате накопления в крови прежде всего кетоновых тел.
В компенсации этого вида ацидоза принимают участие практически все буферные и регуляторные системы. Прежде всего, кислые субстраты нейтрализуются бикарбонатами плазмы, трата которых некоторое время возмещается путем их повышенной реабсорбции в почках, а также благодаря их образованию за счет соединенения натрия с анионами угольной кислоты (Н2СО3 + NaCl -> NaHCO3 + НС1). Дополнительно образующиеся ионы вопоропя(писсопияпия соляной кислоты: НО -> Н++ СГ) поступают в эритроциты и там связываются белками, образуя кислые альбуминаты. Значительную роль в компенсации метаболического ацидоза играют почки, которые выводят избыт
ки кислых продуктов за счет превращения менее кислых соединений в более кислые, образуя свободные органические кислоты, а также за счет процессов аммониогенеза. Достаточно длительное время метаболический ацидоз может оставаться компенсированным, но на определенном этапе компенсаторные механизмы исчерпывают все имеющиеся у них резервы. pH крови сдвигается за пределы физиологической нормы, что приводит к коматозному состоянию. Развитие комы в свою очередь усугубляет ацидоз, так как общее торможение центральной нервной системы угнетающе сказывается на деятельности и дыхательного центра. Уреже-ние дыхания или. более того, появление патологических типов дыхания резко снижает выведение углекислого газа из организма. Накопление же угольной кислоты приводит к еще большему закислению внутренней среды. Иначе говоря, на финише патологического процесса к метаболическому ацидозу присоединяется ацидоз газовый.
Выделительные формы негазового ацидоза, как правило, связаны с недостаточностью функции почек, пораженных тем или иным патологическим процессом (чаше всего - при гломерулонефрите). В этом случае почки, с одной стороны, не способны в должной степени выводить кислые продукты метаболизма, а с другой. - недостаточно реабсорбируют бикарбонаты. И то, и другое способствует развитию сначала компенсированного, а затем и некомпенсированного ацидоза.
Возможна и другая форма выделительного негазового ацидоза: выведение из организма больших количеств кишечного пищеварительного сока при хронических диарреях или при фистуле (свище) кишечника. Потеря значительных объемов соков, имеющих щелочной pH. в конечном итоге может сказаться и на сбалансированности КОС, смещая его в кислую сторону.
Наиболее редко встречаются виды негазового ацидоза, вызванные экзогенными причинами. Случайное или намеренное потребление че ювеком значительного количества неорганических или органических кислот может (помимо прочих повреждений) вызвать резкий сдвиг pH внутренней среды в кислую сторону. Патогенез этого явления заключается в том, что одномомент
144
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ное введение больших количеств кислот быстро блокирует все буферные системы, а повреждение печени и почек усугубляет этот процесс.
Для иллюстрации изложенного материала рассмотрим несколько примеров изменения основных показателей КОС при негазовом ацидозе (табл. 9, 10, 11).
4. Негазовый алкалоз. Данную патологию КОС способны вызвать две основные причины: введение в организм больших количеств щелочных веществ - экзогенный негазовый алкалоз и потеря значительных масс желудочного сока — выделительный негазовый алкалоз.
Таблица 9
Некомпенсированный смешанный (метаболический и газовый) ацидоз
Показатели Значения
pH 7.17
рСО-> 50 мм рт.ст.
SB 15 5 ммоль/л
АВ 38 0 ммоль/л
BE -13.0 ммоль/л
Примечание: больной находится в коматозном состоянии.
Таблица 10
Некомпенсированный негазовый выделительный ацидоз
Показатели Значения
рн 7.26
рСО2 36 мм рт.ст.
SB 14 0 ммоль/л
АВ 14 0 ммоль/л
BE -8.0 ммоль/л
Примечание: у больного ^прекращающаяся диарея.
Первая из описанных ситуаций возникает при избыточном введении бикарбонатов в целях снятия ацидотических явлений. Примером второй ситуации является неукротимая рвота, которая чаще всего является результатом токсикозов первой половины беременности, а также мо-
Таблица 11
Компенсированный негазовый метаболический ацидоз
Показатели Значения
pH 7.36
рСО2 36 мм рт.ст.
SB 19.5 ммольл
АВ 20.0 ммоль/л
BE -4.0 ммоль/л
Молочная кислота 22 мг%
ТК мочи 37 мл
жет возникать при травмах головного мозга, вследствие рубцового или опухолевого стеноза пилорического отдела желудка и т.д. Как экзогенный, так и выделительный алкалоз длительное время компенсируется за счет нейтрализации буферными системами крови. Относительное уменьшение в крови концентрации водородных ионов (кислые продукты используются для нейтрализации избытков щелочи) понижает возбудимость дыхательного центра, снижает интенсивность дыхания и тем самым увеличивает в крови концентрацию СО2, а следовательно, и концентрацию угольной кислоты. Кроме того, почки резко уменьшают интенсивность реабсорбции бикарбонатов. Эти механизмы в основном и компенсируют явления негазового алкалоза. Однако в отдельных случаях, когда потери желудочного сока продолжаются длительное время, или в случае введения чрезмерно большого количества бикарбонатов, компенсированный негазовый алкалоз способен переходить в некомпенсированную форму. Так случается и тогда, когда травма головного мозга вызывает не только неукротимую рвоту, но и одышку (неадекватное повышение возбудимости дыхательного центра). Синергизм двух механизмов (потери кислоты с желудочным соком и вымывания углекислого газа за счет одышки) способен привести организм к некомпенсированному, комбинированному (выделительному и газовому) алкалозу.
Изменения показателей КОС при негазовом алкалозе приведены в табл. 12 и 13.
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
145
Таблица 12
Некомпенсированный смешанный (газовый и выделительный) алкалоз
Показатели Значения
pH 7.56
рСО2 30 мм рт.ст.
SB 27.0 ммоль/л
АВ 23.0 ммоль/л
BE +4.0 ммоль/л
Та блица 13
Компенсированный негазовый экзогенный алкалоз
Показатели Значения
pH 7.44
рСО2 44 мм рт.ст.
SB 28.0 ммоль/л
АВ 31.0 ммоль/л
BE +8.5 ммоль/л
Примечание: у больного сотрясение головного мозга с неукротимой рвотой и одышкой.
Негазовый метаболический алкалоз -явление крайне редкое. В качестве примера можно привести алкалоз, возникающий при гипофункции паращитовидных желез, ведущей к гиперфосфатемии и рез
Примечание: больному внутривенно вводится раствор бикарбоната натрия.
кому увеличению концентрации в крови щелочной части фосфатного буфера.
Таковы основные механизмы нарушения КОС организма.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое pH крови и какое значение имеет постоянство этого показателя для организма?
2. Что такое буферные системы крови и какова их роль в поддержании кислотно-основного состояния?
3. Какова роль почек в поддержании кислотно-основного состояния?
4. Какова роль легких в поддержании кислотно-основного состояния?
5. Какие показатели используются для характеристики кислотно-основного состояния?
6. Какие вы знаете виды нарушений кислотно-основного состояния?
7. Каковы механизмы возникновения и развития газовых ацидозов и алкалозов?
8. Каковы механизмы развития негазовых нарушений кислотно-основного состояния?
9. Каковы механизмы компенсации нарушений кислотноосновного состояния?
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
9
Значение белкового обмена для организма определяется прежде всего тем, что основу всех его тканевых элементов составляют именно белки, непрерывно подвергающиеся обновлению за счет процессов ассимиляции и диссимиляции своих основных частей - аминокислот и их комплексов. Интенсивность обмена белков в организме чрезвычайно велика. Исследования с введением аминокислот, меченых по азоту, показали, что в течение 5-7 дней половина всего белкового азо га печени замещается меченым азотом, то есть подвергается обновлению. Если взять организм в целом, то полное обновление его белкового состава происходит примерно в течение 150 дней. Итак, первой особенностью белков живого организма является их непрерывный и очень интенсивный обмен.
Вторая особенность, характеризующая процессы белкового метаболизма, заключается в зависимости белков от их поступления в организм извне. В основе этой закономерности лежат следующие особенности: во-первых, белки содержат азот, а во-вторых, животные организмы способны усваивать азот лишь в форме определенной химической структуры - аминокислот. Все растительные и животные белки состоят из комбинаций двадцати аминокислотных остатков. Входящие в состав белков аминокислоты подразделяются на две группы: заменимые аминокислоты, недостаток которых в продуктах питания может быть восполнен за счет их эндогенного образования, и незаменимые (жизненно необходимые) аминокислоты, эндогенного синтеза которых не происходит, и которые, таким образом, должны поступать в организм извне, с продуктами питания. Для человека такими незаменимыми являются десять аминокислот: аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин лизин, метионин, треонин, триптофан и фенилаланин. На основании большего или меньшего количественного содержания незаменимых аминокислот в различных пищевых белках судят об их большей или меньшей биологической ценности для организма. Животные белки, содержащие больше незаменимых аминокислот, чем растительные. биологически более ценны
Поскольку белки находятся в состоянии непрерывного обновления, в клетках посто
янно осуществляется генетически запрограммированный синтез белковых соединений, в котором выделяют четыре типа:
1. Синтез роста, связанный с развитием организма в целом. Он заканчивается приблизительно к двадцати пяти годам, то есть к моменту прекращения физиологического роста.
2. Стабилизирующий синтез, то есть определяющий репарацию белков, утраченных в процессе диссимиляции, и лежащий таким образом в основе их самообновления на протяжении всей жизни.
3. Регенерационный синтез, проявляющийся в период восстановления после белкового истощения, кровопотерь и т.д.
4. «Функциональный» синтез - образование белков, несущих специфические функции, ферментов, гемоглобина и др.
Уже из простого перечисления типов белкового синтеза видно, что любое воздействие, нарушающее этот процесс, может существенно повлиять на жизненные основы организма.
Все виды патологии обмена белков можно свести к трем основным типам:
1. Нарушение биосинтеза белков;
2. Нарушение распада белков;
3. Извращения белкового обмена (дис-протеинозы).
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ БИОСИНТЕЗА БЕЛКОВЫХ СТРУКТУР
Нарушения биосинтеза белковых структур могут возникать:
1. В результате недостаточного поступления белков с пищей - при полном или частичном (белковом) голодании, то есть при алиментарной недостаточности;
2 При патологии процессов расщепления белков в желудочно-кишечном тракте и при нарушении всасывания аминокисло г;
3. При нарушении синтеза белка в клетках.
Алиментарная недостаточность
Голод, хроническое недоедание - это бедствия, с которыми постоянно сталкивается
ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
147
человечество на протяжении всей своей истории. И хотя достоверной общей статистики такого рода не существует, есть все основания полагать, что голод и сопровождающие его заболевания унесли больше жизней, нежели все войны, вместе взятые.
Как это ни парадоксально, но и в настоящее время, когда темпы научно-технической революции приняли «взрывной» характер, голод и хроническое недоедание охватывают все более значительные контингенты населения. Так, по данным ООН в 1970 г. от голода страдало около 375 млн. человек, в 1981 г. - несколько меньше одного миллиарда, а к 2000 г. по прогнозам специалистов число голодающих в мире будет около 1200 млн. человек. Сейчас от голода и заболеваний, связанных с недостаточностью питания, в мире умирает свыше 50 млн. человек ежегодно.
Существует значительное число форм алиментарной недостаточности, а также заболеваний, порожденных неполноценным питанием. Выделяют следующие основные виды голодания:
1. Абсолютное голодание - полное прекращение поступления в организм пищи и воды;
2. Полное голодание - полное отсутствие приема пищи при сохранении приема воды;
3. Неполное голодание - состояние, характеризующееся тем, что калорийность принимаемой пищи не покрывает всех энергетических затрат организма;
4. Частичное голодание - калорийность принимаемой пищи полностью покрывает энергетические затраты организма, однако, в составе пищи отсутствуют или имеются в недостаточном количестве те или иные питательные вещества (белки, жиры, углеводы, витамины, минеральные соединения и др.).
Абсолютное и полное голодание
Абсолютное и полное голодание катастрофичны по своим последствиям для организма, если на определенном этапе этого процесса поступление пищи и воды не возобновится. На 5-7-е сутки абсолютного и на 60-70-е сутки полного голодания неизбежно наступает смерть. В наши дни эти формы голодания встречаются отно
сительно редко и, как правило, являются следствием экстремальных обстоятельств, в которые попадает человек или группа людей (при стихийных бедствиях, например). Современной медицине гораздо чаще приходится иметь дело с неполным и частичным голоданием. Однако ниже будут подробно рассмотрены полная и абсолютная формы этого процесса, поскольку они позволяют «в чистом виде» проанализировать механизмы нарушений, возникающих в организме при прекращении поступления в него питательных веществ (в том числе и в первую очередь - белков).
Полное голодание следует рассматривать как состояние, связанное с переходом организма на эндогенное питание. Иначе говоря, для сохранения необходимого уровня энергетического обмена организм вынужден утилизировать имеющиеся в нем запасы питательных веществ, а также продукты, образующиеся при деструкции тканей. Полное голодание - это и длительно протекающий стресс, в результате которого активируются и перестраиваются ферментные системы, ответственные за процессы биосинтеза гормонов, обеспечивающих развитие общего адаптационного синдрома.
Утилизация жировых запасов и атрофия тканей в процессе полного голодания приводят к постепенной потере массы тела. При этом атрофия главным образом затрагивает кожу, жировую ткань, скелетную мускулатуру, печень, почки, селезенку, легкие, кишечник и практически не распространяется на нервною систему и сердечную мышцу, чья масса остается неизменной вплоть до гибели организма, к моменту которой он теряет до 50% веса.
В процессе полного голодания выделяется три периода: начальный (приспособительный), стационарный и терминальный.
Длительность первого периода составляет 2-4 суток. В течение первых суток полного голодания энергетические потребности организма в основном обеспечиванием за счет окисления углеводов, о чем свидетельствует тот факт, что дыхательный коэффициент в это время близок к единице. Однако уже начиная со вторых суток, энерготраты организма на 84% покрываются окислением жиров и только на
148
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
3% - углеводов. Синтез белка снижается, а усиливающийся их распад приводит к возникновению отрицательного азотного баланса и возрастанию количества аммиака в моче.
Во втором, наиболее длительном по времени (55-60 суток), периоде полного голодания организм адаптируется и тотально перестраивает свои ферментные системы для перехода на эндогенное питание. Практически на всем протяжении этого периода энергетические затраты на 90% обеспечиваются за счет распада жира и окисления жирных кислот. Дыхательный коэффициент -меньше единицы и иногда может даже опускаться до 0.7. Медленно, но постоянно нарастает кепюнемия; отмечается креатину-рия. Начиная со второй половины стационарного периода, возникает и постепенно развивается метаболический ацидоз. Однако в целом основные жизненные функции организма (температура тела, артериальное давление, частота пульса, уровень сахара в крови) остаются в пределах нормы, приближаясь к ее нижней границе.
Характерно изменяются моторная и секреторная функции желудочно-кишечного тракта. В начале периода его моторика резко усилена (так называемая голодная моторика), потом ее интенсивность снижается. Выделение пищеварительных соков несколько увеличивается. В желудочном соке и секрете поджелудочной железы возрастает содержание белков (альбумины и глобулины), которые после расщепления до аминокислот усваиваются организмом и используются в качестве пластического материала. Как уже указывалось выше, основные энерготраты организма компенсируются, благодаря усиленной утилизации собственных жиров, однако потребность мышц в энергии в значительной степени обеспечивается расщеплением углеводов. При этом синтез глюкозы базируется на использовании аминокислот и жирных кислот (один из вариантов глюконеогенеза).
В третьем, терминальном, периоде полного голодания (он длится 2-3 суток) в основе лавинообразно нарастающих нарушений большинства функций организма лежат глубокие расстройства ферментных систем. Повышенный распад и утилизация белков не позволяют организму вовремя и в
достаточном количестве синтезировать многие ферменты. Деструкция ферментных систем начинается с энзимов, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах; далее в него вовлекаются и другие ферментные системы. Наиболее долго сохраняют свою активность протеолитические ферменты. Распад и дезактивацию ферментных систем довершают и неизбежные при полном голодании авитаминозы (особенно - группы В). Как известно, витамины этой группы активно используются организмом в качестве кофакторов многих окислительных ферментных систем. К концу терминального периода развиваются резко выраженные сдвиги КОС (нарастает метаболический ацидоз), возникает гипопротеинемия, снижается онкотическое давление крови, что в свою очередь может приводить к возникновению голодных отеков. Терминальный период заканчивается агонией и смертью в результате некомпенсированного ацидоза, интоксикации организма продуктами нарушенного обмена веществ, полной деструкции ферментных систем или присоединения любого инфекционного заболевания, бороться с которым организм уже не в состоянии, поскольку угнетение белкового синтеза сказывается как на анти-телообразовании, так и на фагоцитозе.
Абсолютное голодание по своему патогенезу весьма близко к полному голоданию, однако интенсивность нарастания нарушений при абсолютном голодании во много раз больше, чем при полном. Обезвоживание организма усиливает распад белков и аутоинтоксикацию продуктами обмена. Неизбежное при абсолютном голодании нарушение коллоидной структуры белков особенно отягощает состояние голодающих и в конечном итоге приводит к их гибели на 5-7-е сутки голодания.
Неполное и частичное голодание
Неполное и частичное голодание отличаются от полного прежде всего тем, что организм способен длительное время поддерживать свою жизнедеятельность в условиях недостаточного питания. Так как необходимые питательные вещества, хотя и в ограниченном количестве, но поступают в организм, патогенез и исход неполного и
ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
149
частичного голодания зависят от двух факторов: насколько велик дефицит калорийности пищи и какие конкретно питательные вещества отсутствуют или поступают в организм в недостаточном количестве.
Поскольку настоящий раздел посвящен нарушениям белкового обмена, из всех видов неполного и частичного голодания ниже будут рассмотрены только некоторые формы белково-калорийной недостаточности.
Алиментарный маразм (атрексня, кахексия, чрезмерное исхудание). Это - патологическое состояние, возникающее в результате длительного неполного голодания (в форме белково-калорийной недостаточности) и характеризующееся общим исхуданием, нарушением обмена веществ и расстройством функций большинства органов и систем организма.
В развитии алиментарного маразма отмечается длительный период сбалансированного голодания, когда организм поддерживает свой гомеостаз, значительно уменьшая расход энергии. Это проявляется снижением уровня основного обмена на 15-20%, а в отдельных случаях - на 30%. Однако чаще всего организм бывает не в состоянии полностью обеспечить энергетический баланс, так как периодический физический труд не компенсируется калорийностью и составом потребляемой пищи. В этом случае на энергетические нужды начинают расходоваться собственные запасы организма: липиды жировых депо, тканевые белки, жиры и углеводы. Уровень сахара крови уменьшается до нижней границы нормы, периодически возникают приступы гипогликемии. В крови снижается содержание холестерина и триацил-глицеринов1. Постепенно нарастает концентрация молочной кислоты в крови, в моче появляются (и притом в значительных количествах) кетоновые тела. Возникает сначала компенсированный, а затем и некомпенсированный ацидоз.
1 Вместо термина нейтральный жир, отражающий лишь особенность био- и гистохимических реакций с участием данного соединения, здесь и далее будет употребляться термин триацилглн-церины, характеризующий химический состав субстрата, о котором идет речь.
Поскольку ведущим этиопатогенетичес-ким фактором является белковая недостаточность пищи, наиболее серьезные нарушения наблюдаются со стороны белкового обмена. Падает концентрация протеинов плазмы крови, изменяется соотношение между различными ее белковыми фракциями, в частности, глобулины исчезают из плазмы быстрее, чем альбумины. Нарушается секреторная и инкреторная деятельность различных желез, в первую очередь желудочно-кишечного тракта. Постепенно развивается дистрофия органов и тканей. Явления дистрофии усиливаются еще и потому, что пищеварительная система в результате нарушения секреции желез не в состоянии достаточно эффективно усвоить даже те незначительные количества питательных веществ, которые попадают в организм. Снижение содержания белка в крови и тканевых жидкостях приводит к развитию голодных отеков. При выраженном алиментарном маразме патологические изменения можно найти практически во всех органах и системах. Позже всего они затрагивают сердечно-сосудистую систему. однако в конечном итоге страдает и она: развивается брадикардия, гипотония, замедляется скорость кровотока.
Со стороны нейрогуморальной регуляции отмечаются расстройства функции ряда эндокринных желез (гипофиз, надпочечники. щитовидная и половые железы), а также определенные функциональные изменения в деятельности диэнцефальногипоталамических отделов ЦНС. Могут наблюдаться явления паркинсонизма, снижение памяти. В дальнейшем при прогрессировании алиментарного маразма происходит распад личности. Снижается напряженность иммунитета, организм становится гораздо более восприимчивым к инфекционным заболеваниям - дизентерии. туберкулезу, пневмониям.
Если режим питания радикально не меняется, алиментарный маразм неизбежно приводит организм к гибели. Чаще всего смерть наступает как прямое следствие коматозного состояния, или ее вызывает присоединившаяся инфекция.
Алиментарный маразм в детском возрасте имеет много общего с алиментарным маразмом взрослых. Однако благодаря большой и постоянно растущей потреб
150
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ности детского организма в белках, этот вид белково-калорийной недостаточности развивается более высокими темпами и при отсутствии качественных изменений в питании чаще, чем у взрослых, является непосредственной причиной смерти.
Дети при белково-калорийной недостаточности отстают в росте и психическом развитии, у них обнаруживаются истончение, поредение и депигментация волос, диффузная депигментация кожи, слоисто-пигментированный дерматоз, мышечное истощение, гепатомегалия. Наблюдаются характерные изменения внешнего облика (рис. 30): явления общего истощения, относительное увеличение мозговой части черепа, печень, выступающая из-под реберной дуги.
Дальнейшее развитие алиментарного маразма ведет к падению массы тела, значительному снижению количества белка в сыворотке крови, жировой дистрофии печени, возникновению голодных отеков.
Рис. 30.
Детский алиментарный маразм, осложненный авитаминозом D, - тяжелый рахит. (По: D.B. Jelliffe. The assessment of the nutritional status of the community. WHO. Geneva, 1966).
Особого внимания заслуживав влияние белково-калорийной недостаточности на рост и развитие нервной ткани - корковые и подкорковые структуры головного мозга, особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, когда в центральной нервной системе человека осуществляются процессы глиогенеза, миелинизации нервных волокон, происходит рост нервных клеток и устанавливаются нервные связи. Таким образом, даже если впоследствии, на более поздних этапах развития детского организма, алиментарная недостаточность устраняется, это обстоятельство не может полностью компенсировать вред, нанесенный психическому развитию ребенка.
Патология расщепления белков и всасывания аминокислот
Причиной патологии процессе белкового синтеза являются заболевания пищеварительного тракта, которые приводят к нарушению расщепления белковых компонентов пищи и всасывания аминокислот. Такие состояния могут возникать при оперативных вмешательствах на желудке и кишечнике, например, при резекции желудка и гастрэктомии, а также при массивной резекции тонкого кишечника.
При удалении значительной части желудка нарушение обмена белков будет связано не с тем, что пищевой комок не подвергается действию пепсина - протеолитические ферменты многократно сдублированы в желудочно-кишечном тракте, а возникать в результате нарушения эва-куаторной функции оставшейся части желудка. Вследствие этого пищевой комок не подготавливается в достаточной степени к переработке протеолитическими ферментами кишечника.
При патологических процессах в тонксм кишечнике, при панкреатитах, которые ведут к нарушению поступления сока поджелудочной железы в кишечник, при камнях и опухолях протока поджелудочной железы возникают нарушения всасывания аминокислот. При воспалении стенки тонкого кишечника нарушается выработка фермента энтерокиназы, под влиянием которого трипсиноген переходит в трипсин, а послед
ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
151
ний в свою очередь катализирует трансформацию хемотрипсиногена в хемотрипсин. Следовательно, в этом случае произойдет серьезное нарушение расщепления белков до аминокислот, а это в свою очередь поведет к нарушению белкового синтеза. Энтериты. как правило, усиливают перистальтику кишечника, вследствие чего пищевой комок быстро проходит по пищеварительному тракту и не успевает в достаточной степени расщепиться кишечными пептидазами. Наконец, длительные воспалительные процессы в кишечнике грубо повреждают его стенку и нарушают выработку в ней АТФ Процесс транспорта аминокислот через кишечную стенку идет с потреблением энергии, недостаток которой может привести и к патологии белкового синтеза.
Нарушение синтеза белка в клетке
Для того, чтобы на рибосомах могли осуществляться процессы белкового синтеза, необходима доставка к ним аминокислот. Поэтому все патологические состояния, приводящие к затруднению мембранного транспорта, неизбежно будут сказываться на синтезе белка. К таким патологическим процессам относятся некоторые эндокринные расстройства, поскольку многие гормоны весьма существенно влияют на транспорт через клеточную мембрану. Так, при сахарном диабете будет наблюдаться торможение белкового синтеза, поскольку инсулин обеспечивает транспорт аминокислот в клетку. Соматотропный гормон гипофиза (соматотропин, СТГ) способствует формированию из рибосом их комплексов - полисом, на которых и осуществляется «сборка» белковой молекулы. СТГ также оказывает влияние на процессы формирования информационной РНК в ядре клеток. Поэтому гипофункция передней доли гипофиза, ответственной за инкре-цию СТГ, ведет к резкому торможению белковосинтетических процессов и к замедлению развития организма. Малые дозы тиреоидных гормонов стимулируют синтез белка. Именно поэтому при врожденной гипофункции щитовидной железы наблюдается резкое отставание организма в росте и развитии - возникает болезнь, известная под названием кретинизм.
Важная роль в регуляции рассматриваемых процессов принадлежит глюкокортикоидным гормонам, вырабатываемым корой надпочечников. Во всех органах, кроме печени, на белковый синтез глюкокортикоиды влияют антианаболически, то есть они его тормозят. В печени глюкокортикоиды усиливают синтез белков, причем это характерно не только для здоровой, но и для патологически измененной печени. Механизм этого явления связан с тем, чю эти гормоны стимулируют поступление в гепатоциты аминокислот. Поскольку во всех остальных органах кортикоиды проявляют свое антианаболическое действие, а на процессы распада белков не влияют, количество аминокислот в крови в этом случае будет нарастать Циркулируя по сосудистому руслу, аминокислоты улавливаются печенью, вследствие чего в ней белковый синтез усиливается Патология коры надпочечников, ведущая к ее гипофункции, неизбежно скажется на синтезе белков в печени, в которой, в частности, образуется такой важнейший для свертывания крови белок, как фибриноген
Стимулирующим влиянием на белковый синтез обладают и половые гормоны, причем они облегчают проникновение аминокислот в основном в специфические для этих гормонов ткани, имеющие отношение к репродуктивной активности. Именно по данной причине хгасание половой функции ведет к гипотрофии и обратному развитию этих тканей и органов. Естественно, что такие же изменения будут наступать и при патологических процессах, подавляющих выработку половых гормонов или гонадотропных гормонов передней доли гипофиза.
Говоря о влиянии нервной системы на процессы синтеза белка, необходимо отметить, что последние находятся под постоянным контролем и регулирующим влиянием нервных центров. При денервации органов в них резко снижается интенсивность белкового синтеза, что в дальнейшем приводит к развитию трофических расстройств - появлению в паренхиме органов атрофических изменений, образованию язв и т.д. Кроме того, нервная система опосредует свое влияние на процессы белкового синтеза через регуляцию деятельности эндокринных органов.
152
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЯ РАСПАДА БЕЛКОВ В ОРГАНИЗМЕ
Усиление распада белков может происходить при тяжелых деструктивных процессах. Наиболее ярко эта форма патологии белкового обмена выражена при таком заболевании почек, как нефрозы. Разрушение почечной паренхимы, наступающее при этом заболевании, приводит к тому, что с мочой теряется очень большое количество белка, вследствие чего возникает значительный отрицательный азотистый баланс. Такая же картина наблюдается и при раковой кахексии, то есть при истощении организма, наступающем на заключительной стадии опухолевой болезни.
Второй причиной усиленного распада белков являются состояния, при которых белки усиленно расходуются для обеспечения каких-либо других процессов. Сюда прежде всего относится глюконеогенез, резко интенсифицирующийся при сахарном диабете, когда нехватка углеводов приводит к тому, что глюкоза начинает образовываться из не углеводных продуктов, в том числе и из белков.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДИСПРОТЕИНОЗОВ
Третья форма нарушений белкового обмена - диспротеинозы, то есть состояния, при которых образование белков не усилено и не ослаблено, а извращено. Такие ситуации чрезвычайно разнообразны. К ним, например, относятся различные формы ге-моглобинозов, - патологические процессы, в основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов, то есть таких гемоглобинов, синтез которых ненормален, в результате чего образуется специфический белок с совершенно новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).
Диспротеинозом, имеющим большое клиническое значение, является амилоидоз
Этот патологический процесс представляет собой одну из форм нарушений белкового обмена, при которой в межтканевых щелях, по ходу сосудов и в их стек
ле, ихили мембран железистых органов откладывается особое вещество - амилоид, имеющее белково-полисахаридную природу. Амилоид резко нарушает функцию органов по месту своего отложения и может приводить не только к возникновению в организме тяжелых расстройств, связанных с патологией этих органов, но и к гибели последних.
Амилоидоз имеет достаточно широкое распространение. Помимо не очень часто встречающегося первичного амилоидоза (причина которого не выяснена), наследственных форм этого патологического процесса и старческого амилоидоза, являющегося результатом возрастных изменений у людей весьма преклонных лет, существует вторичный амилоидоз, представляющий собой следствие длительно протекающих воспалительных заболеваний Частота распространения вторичного амилоидоза в последние десятилетия прогрессивно нарастает.
Впервые изменения органов при амилоидозе были описаны в 1844 г. выдающимся венским патологом Карлом Рокитанским. который назвал этот патологический процесс сальным перерождением, подчеркнув тем самым, что при нем грубым изменениям подвергается структура многих внутренних органов. В 1858 г. Рудольф Вирхов выделил это заболевание в самостоятельную нозологическую форму и ввел сам термин - амилоидоз (от лат. amilum - крахмал)2. В 1894 г. Н.П. Кравков установил химическую структуру амилоида, показав, что это - сложное, комплексное вещество, представляющее собой белок, связанный с полисахаридом типа хондроитинсерной кислоты.
Вторичный амилоидоз возникает в результате наличия в организме хронических воспалительных (особенно - нагноитель-ных) заболеваний (остеомиелит, каверноз
2 Вирхов ошибочно полагал, что амилоид имеет только полисахаридную природу, хотя эта ошибка вскоре была выяснена, тем не менее, термин амилоидоз прочно вошел в медицину. Одни из самых тщательных исследователей амилоидоза Кюпс и Руднев писали: «Имя. которое незаслуженно получил амилоид, так глубоко утвердилось, что мы не будем стараться его уничтожить».
ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ
153
ный туберкулез, сифилис, хронические нагно-ителъные процессы в легких, ревматоидный полиартрит и т.д.) Нередкими этиологическими факторами амилоидоза также являются проказа, малярия, хроническая дизентерия. Сам амилоидоз возникает через довольно большой срок после начала основного заболевания. Данный латентный период амилоидоза в среднем равняется 2-4 годам, но может затягиваться и на десятилетия. Далее следует период, в начале которого превалируют симптомы, свойственные основному патологичсорму процессу, а затем начинают проявляться нарушения функции того органа, в котором особенно сильно откладывается амилоид. Этому, как правило, предшествует выраженная альбуминурия (выделение белка с мочой), которая в ряде случаев длительное время является единственным симптомом заболевания, в связи с чем данная стадия амилоидоза носит название альбуминурической.
Следующая стадия амилоидоза характеризуется вовлечением в процесс печени и надпочечников, что ведет к развитию прогрессирующей белковой недостаточности сопровождаемой гипопротеинемическими отеками, и сосудистой гипотонии. В соответствии с указанными симптомами эта стадия называется опгечно-гипотонической.
Затем наступает заключительная стадия процесса, характеризующаяся нарастанием почечной недостаточности и развитием уремии (заключительная стадия почечной недостаточности), от которой больные и погибают. Поскольку при уремии в крови резко нарастает количество остаточного азота, терминальную фазу амилоидоза называют азотемической.
Откладывающийся в органах амилоид представляет по своему химическому составу глюкопротеид, в котором белок глобулин связан с мукополисахаридом - хондроитинсерной или мукоитинсерной кислотой. По своей структуре амилоид макроскопически выглядит как гомогенное вещество, однако он имеет субмикроскопи-ческую, сходную с кристаллической структуру. Амилоид состоит из пучков фибрилл, имеющих у человека длину от 1200 до 5000 нм и ширину 70-140 нм. Амилоидные фибриллы имеют упорядоченное (па-ракристаллическое) строение. Кроме того,
в амилоиде выявлены сферические частицы, находящиеся вне связи с фибриллами.
Что касается патогенеза амилоидоза и механизмов образования амилоида, то в самом общем плане они сводятся к следующему.
Твердо установлено, что в основе развития амилоидоза лежит диспротеиноз. Полагают, что при хронических нагноительных заболеваниях нарушается белковый состав крови, в результате чего в ней появляется большое количество грубодисперсных белков, относящихся к группе гамма-глобули-нов. Этот факт, а также и то, что вторичный амилоидоз является следствием заболеваний инфекционного характера, позволяет предполагать участие в патогенезе этого патологического процесса иммунологических механизмов Данная мысль подтверждается также и тем, что при воспроизведении амилоидоза в эксперименте наблюдается выраженная пролиферация элементов ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС). Рядом точных иммунологических и гистохимических исследований было показано, что клетки РЭС в процессе развития амилоидоза претерпевают определенною динамику. Вначале, при длительном антигенном стимуле возникает их пролиферация и трансформация в плазматические клетки. Гистохимические реакции, проводимые в этот период, показывают наличие в этих клетках пиронинофилин, свидетельствующей о нарастании в них количества РНК По времени пиронинофилия совпадает с гамма-глобулине.мией. Указа з-ный комплекс изменений составляет преда-милоидную стадию. которая при дальнейшем сохранении антигенного стимула переходит во втору ю - амилоидную стадию3, в течение которой пиронинофилия клеток уменьшается, что говорит об уменьшении в них количества РНК. но зато нарастает количество клеток, дающих PAS - положительную реакцию, которая выявляет полисахариды. Следовательно, в этот период в плазматических клетках происходит усиленное образование полисахаридов. Далее тги кя^тки мячиняют сокре гирлвять r окружающие ткани амилоид, являющийся не
3 Эти морфологические стадии развития амилоида не надо смешивать с указанными выше клиническими стадиями процесса.
154
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
растворимым соединением. Таким образом, амилоид не является продуктом соединения (вне сосудистого русла) глобулинов крови, диффундировавших через сосудистую стенку, с полисахаридным компонентом, как это полагали ранее, а секретируется на месте плазматическими клетками*. Электронномикроскопические исследования показывают, что в клетках РЭС происходит накопление предшественника амилоида - амилоидных фибрилл. По мере нарастания в клетке количества этих фибрилл развивается ее дегенерация с полной потерей собственной структуры. Далее оболочка клетки разрывается, фибриллы попадают в межклеточное пространство, где соединяются с секретированной этими же клетками полисахаридной субстанцией, в результате чего и образуется амилоид.
При амилоидозе обнаруживаются антитела к тканям того органа, в котором
4 Приведенные факты и рассуждения составляют основу принадлежащей датскому ученому Тейлуму теории «двуфазной локальной секреции амилоида».
отлагается амилоид. В связи с этим можно предположить наличие в патогенезе амилоидоза и аутоиммунного компонента.
Нельзя забывать о возможном включении в динамику развития амилоидоза и неврогенного компонента. Об этом весьма убедительно свидетельствуют наблюдения, проведенные в блокадном и пос'-блокадном Ленинграде. Статистические данные показывают, что во время блокады, когда, во-первых, было тяжелое голодание. а во-вторых, состояние чрезвычайного нервного напряжения, количество случаев амилоидоза было минимальным. Зато после окончания войны у лиц, перенесших блокаду, наблюдался резкий подъем заболеваемости амилоидозом, который значительно превысил довоенный уровень.
Поскольку амилоидоз развивается лишь у относительно небольшой части лиц, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, нельзя исключать роли наследственного фактора в его патогенезе.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какова роль белков в организме?
2. Что происходит в организме при полном и абсолютном голодании?
3. К каким изменениям в организме приводит белково-калорийная недостаточность?
4. При каких патологических состояниях нарушается всасывание аминокислот?
5. Когда нарушается синтез белка в организме?
6. Каковы причины усиления распада белка в организме?
7. Что такое амилоидоз и каковы механизмы его развития?
8. Какова структура амилоида?
9. В чем суть теории двухфазной локальной секреции амилоида?
10. Играют ли роль в развитии амилоидоза неврогенные расстройства?
НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
10
Жировая ткань в организме выполняет ряд важных функций, главнейшей из которых является энергетическая. Триа-цилглицерины представляют собой высококонцентрированные резервы метаболической энергии. Выход последней в результате полного окисления жирных кислот составляет 9 ккал/г, тогда как для углеводов и белков этот показатель равен примерно 4 ккал/г. Такое большое различие объясняется тем, что жирные кислоты являются гораздо более восстановленными соединениями. Кроме того, триацил-глицерины обладают сильно выраженной неполярностью и поэтому резервируются в почти обезвоженной форме, тогда как углеводы и белки значительно более попарны и, соответственно, более высоко гидратированы. Один грамм сухого гликогена связывает около двух граммов воды. Следовательно, количество энергии, запасенной в одном грамме почти обезвоженного жира, в 6.75 раза превышает количество энергии, резервированной в одном грамме гидратированного гликогена*. Количества гликогена в организме человека весом 70 кг хватает для обеспечения организма энергией не более, чем на 12 часов, а количества жира - на 8 недель.
Таким образом, жиры являются главным энергетическим резервом организма.
Жировая ткань также выполняет чисто чеханическую, защитную функцию, предохраняя подлежащие ткани и внутренние органы от травматических повреждений.
Жировая ткань играет и терморегуляторную роль. Во-первых, она способствует сохранению тепла в организме (подкожно-жировая клетчатка и жировые капсулы внутренних органов). Учитывая хорошую васкуляризацию жира, к этому следует добавить внешний «обогрев» внутренних органов в связи с тем, что по сосудам жировой ткани циркулирует теплая кровь. Во-вторых, при распаде АТФ около 40% вы пепяюшейся ппи этом энепгии
1 У человека весом в 70 кг на жиры приходится около 12 кг общего веса. Если бы то же самое количество запасалось в виде гликогена, общий вес тела был бы на 81 кг больше.
рассеивается в виде тепла. Использование жира в качестве резервного топлива ведет, таким образом, к усилению теплопродукции.
И наконец, в-третьих, у новорожденных млекопитающих, а также у взрослых особей этого класса, впадающих в зимнюю спячку, имеется особая бурая жировая ткань, в которой интенсивно идет образование тепла, поскольку окислительные процессы в ней осуществляются на гораздо более высоком уровне, чем в обычном белом жире. В адипоцитах бурой жировой ткани содержится гораздо большее количество митохондрий, нежели в адипоцитах белого жира. Бурый цвет этой ткани обусловлен наличием множества железосодержащих цитохромов, которые являются важной составной частью окислительной системы митохондрий. Процессы выработки энергии (а значит, и образования тепла) в бурой жировой ткани идут примерно в 20 раз более интенсивно, чем в обычном жире. Температура бурого жира на 2.5°С выше, чем температура мышц, и на 1.3°С выше, чем температура внутренних органов. При понижении температуры окружающей среды происходит раздражение терморецепторов и возбуждается терморегуляторный центр в гипоталамусе, вследствие чего выбрасываются катехоламины, которые активируют липазы, инициирующие расщепление бурого жира и образование тепла. У новорожденных - это основной механизм терморегуляции.
Таким образом, жировая ткань в организме играет исключительно важную роль. Однако избыточное накопление жира в организме ведет к развитию серьезного патологического процесса, называемого алиментарным ожирением.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АЛИМЕНТАРНОГО ОЖИРЕНИЯ
В самом простом смысле алиментарное ожирение можно определить как повышенное содержание жировой ткани в организме, возникающее в результате избы
156
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
точного питания. Удельный вес jiuiu страдания среди всех форм ожирения составляет 75%.
Существуют специальные методы (определение количества калия и воды в организме, сопоставление этих данных с определением плотности тела при его взвешивании под водой и т.д.), позволяющие косвенно установить количество жира в организме. За норму принимают 15-20% для жира от общей массы тела у мужчин и 20-25% у женщин. У тучных лиц количество жира может достигать 50% от массы тела. При этом увеличивается не столько количество адипоцитов, сколько их размеры. Точных критериев ожирения пока не выработано. Существующие методы применимы пока в эксперименте, а не в клинике. Однако приблизительным может быть следующий критерий: избыток массы тела, по сравнению с должным для данного пола, роста и возраста на 20% и более, считается ожирением1.
Ожирение относится к наиболее распространенным заболеваниям, с прогрессивным увеличением частоты случаев во всех странах с высоким уровнем экономического развития. В этих странах по данным ВОЗ около 30% населения имеет массу тела, превышающую норму на 20% и более, то есть практически каждый третий страдает ожирением. Наиболее часто ожирение встречается в возрастных группах старше 50 лет, особенно у женщин.
Ожирение является важным патогенетическим фактором ряда заболеваний.
1. Ожирение является фактором риска для развития гипертонической болезни.
Поскольку жир хорошо васкуляризо-ван, ожирение ведет к значительному увеличению сосудистого русла и объема циркулирующей крови (ОЦК). В результате этого увеличивается сердечный выброс, *
2 Должную массу тела приблизительно можно рассчитать по следующей формуле: рост минус 100, плюс по 2 кг на каждые 10 лет после 20 лет. У женщин должный вес может быть на 5 кг больше расчетного по указанной формуле. Существуют и другие формулы расчета массы тела (см., например: А.И. Киеня, Ю.И. Бандажевский. Здоровый человек. -Минск: ИП «Экоперспектива», 1997).
mi и вьиыоас! рефлекторный спазм периферических сосудов в целях уменьшения ОЦК и снижения нагрузки на сердце. Однако этот, в основе своей защитный, механизм реализуется длительным периферическим сосудистым спазмом и стойким возрастанием артериального давления. Роль данного фактора в развитии гипертонической болезни настолько велика, что у тучных людей лечение эссенциальной гипертонии начинают с диетотерапии и только в том случае, если в течение полугода не наблюдается снижения артериального давления, переходят на медикаментозное лечение.
2. Ожирение способствует развитию сердечной недостаточности.
В этом отношении роль играют следующие три момента:
- избыточный вес, ведущий к увеличению физической нагрузки на сердце;
- увеличенный ОЦК, приводящий к перегрузке миокарда;
- ожирение сердечной мышцы.
3. Ожирение - один из главных факторов риска в развитии атеросклероза.
Жирные кислоты являются исходным материалом для образования АцКоА. Последний, удваиваясь, образует молекулу АцАцКоА, представляющего собой предшественник холестерина. Роль последнего в развитии атеросклероза общеизвестна. Атеросклероз, в свою очередь, резко отягощает практически все сердечно-сосудистые заболевания.
4. Ожирение и диабет.
Хотя в адипоцитах имеется наименьшее количество, по сравнению с кдетками других тканей, инсулиновых рецепторов (Ьколо 5000 на оДин адипоцйТ)Гббщёе гх количество в жировой ткани огромно. Кроме того, адипоциты у тучных людей имеют значительно бульшие размеры, нежели в норме, а следовательно, содержат больше рецепторов инсулина. Таким образом, жировая ткань усиленно потребляет инсулин, вследствие чего в ней липолиз тормозится. Организм же в целом инсулином обедняется, что заставляет гипер-функционировать клетки Лангергансо-вых островков поджелудочной железы, которые в процессе этой длительной гиперфункции истощаются. Происходит либо провокация первичного диабета взрос
ГЛАВА 10. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
157
лых, либо возникает вторичная абсолютная инсулярная недостаточность.
Подводя итог всему изложенному о роли ожирения в развитии патологических процессов, следует заметить, что, по данным мировой статистики, превышение веса над нормальным на 10% увеличивает смертность в среднем на 30%. В связи с этим ожирение следует рассматривать как серьезную медико-социальную проблему.
Алиментарное ожирение представляет собой нарушение энергетического баланса организма, когда человек с пищей потребляет больше калорий, чем затрачивает их на поддержание основного обмена и выполнение того или иного вида деятельности.
Ориентировочная общая потребность человека в калориях представлена в табл. 14.
Приведенные в таблице величины даются для возраста 20-50 лет. При старении потребность в калориях несколько снижается; кроме того, их количество определяется еще и уровнем общего физического развития, а также полом. Однако, хотя превышение количества потребляемых человеком калорий над их тратой и является причиной алиментарного ожирения, в развитии этого заболевания играет роль и целый ряд условий, определяемых нижеследующими моментами.
Наследственные факторы
Генетические исследования показывают, что, если потомство двух родителей с нор
мальной массой тела имеет лишь 10% вероятности ожирения, то возможность избыточного веса у одного или обоих тучных родителей составляет 50% и 80%, соответственно. Однако имеются данные, что у приемных детей тучных родителей частота ожирения, выше, чем у приемных детей родителей с нормальной массой тела. Это говорит о том, что в развитии ожирения, наряду с генетическими факторами, немаловажную роль играют и условия питания в семье.
В то же время у животных были установлены генетические дефекты, способствующие ожирению. Эти факторы приводят к снижению возбудимости гипоталамического центра сытости, в результате чего чувство насыщения возникает при приеме гораздо большего количества пищи, чем это требуется нормальным животным. Кроме того, генетически детерминированными могут быть и повышенная пролиферация адипоцитов, и дефекты многочисленных ферментов липолиза.
Центрально-нейрогенные механизмы
Центры жирового обмена и потребления пищи локализуются в различных участках ЦНС. но главная регуляция этих процессов осуществляется в гипоталамусе. Уменьшение или увеличение содержания в этой области серотонина и триптофана может сопровождаться изменением пищевого поведения и массы тела. Кроме того, гипоталамус регулирует выброс инсулина и глюка-
Таблица 14
Суточная потребность человека в калориях при выполнении различной работы
Вид деятельности Суточная потребность в ккал
Сидячая работа (преимущественно умственный труд)
2500-3000
Ли кам мышечная раОиха
3000—3500
Смешанная работа средней тяжести (сапожники, переплетчики, врачи, лаборанты, почтальоны и др.) 3500-4000
Тяжелая физическая работа (шахтеры)
4000-6000
158
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
гопа, пмсющпл шпиш^ппс и л Jinnuicnjy, и к липолизу. Таким образом, перестройка вегетативных центров может способствовать развитию ожирения.
Нарушения эндокринной регуляции
Гиперинсулинизм, гиперфункция коры надпочечников, гипотиреоз, снижение продукции СТГ, гипофункция половых желез, гиперпродукция адренокортикотропина -сами по себе могут играть важную роль в развитии ожирения. Однако, даже если секреция указанных гормонов является нормальной, но находится на верхней или нижней границе нормы, в условиях переедания такие состояния могут сыграть роль фактора, «помогающего» ожирению.
Метаболические особенности
К ожирению могут привести следующие особенности метаболизма:
- преимущественное перераспределение энергии, содержащейся в питательных веществах, на обеспечение процессов образования липидов;
- повышение эффективности извлечения энергии из питательных веществ и «отложение» избытка калорий в виде жира;
- повышение эффективности (коэффициента полезного действия) физической работы, что может снижать фактическую потребность организма в калориях, избыток которых будет накапливаться в виде жира (так, например, если какой-то род деятельности требует 5000 ккал в сутки, то через некоторое время при том же самом объеме работы калораж пищи надо снижать, поскольку у тренированного организма прежний эффект достигается с меньшими энергетическими затратами);
- угнетение липолиза, то есть подавление мобилизации триацилглицеринов из жировой ткани.
Гиподинамия
В настоящее время доля физического труда в общественно-полезной деятельности
человека еии i abjimci 17b, в ю время как немногим более ста лет тому назад она составляла 95%. Современное человечество поражено гиподинамией, в связи с чем снижается доля энергии, требующейся для физического труда, и повышается ее доля, идущая на обеспечение липогенеза. Кроме того, ожирение усиливает гиподинамию, что в свою очередь приводит к прогрессированию ожирения. Таким образом замыкается «порочный круг»: гиподинамия способствует развитию ожирения, а ожирение усиливает гиподинамию.
Гиперплазия жировой ткани
Установлено, что, если в организме произошло увеличение количества жировых клеток, то оно сохраняется всю жизнь. Особенно интенсивно жировая ткань может подвергаться гиперплазии у плода в последнюю треть внутриутробного развития, в раннем детском возрасте и в периоде полового созревания. Перекармливание в указанные периоды (при беременности - перекармливание матери), приводящее к увеличению количества адипоцитов, создает основу для развития ожирения и в дальнейшем.
Психологические и социально-экономические влияния
В развитии ожирения определенную роль могут играть психологические факторы. Нередко при эмоциональных нарушениях прием пищи может служить не только для удовлетворения чувства голода, но и приобретать какое-то символическое значение, например, приводить к снятию возбуждения или депрессии. Тучные лица могут сильнее, нежели люди с нормальным весом, воспринимать связанные с приемом пищи стимулы и сигналы (время дня, вид пищи, социальное окружение и т.д.), причем эти факторы начинают для данного человека играть в возбуждении аппетита более важную роль, нежели чисто физиологические моменты.
Доказано увеличение числа лиц, страдающих ожирением, по мере роста материального благосостояния общества. В то
ГЛАВА 10. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
159
же время на распространенность этой патологии оказывает влияние и целый ряд других социальных и этнических факторов. Так, например, частота ожирения находится в обратной корреляции с уровнем образования. Важную роль в распространенности ожирения играют также эстетические представления конкретных этнических групп об идеальном телосложении.
Перечисленные семь групп факторов не являются сами по себе причиной ожирения, но могут способствовать его развитию при переедании.
Вкратце рассмотрим принципы патогенетической терапии алиментарного ожирения.
Основу лечения этого патологического состояния составляет диета, то есть ограничение пищевого калоража. При этом обычно наблюдают две фазы уменьшения массы тела: начальный период быстрого похудания, отражающий в основном потерю избыточной воды, и более медленную стадию уменьшения массы тела, обусловленную тратой жировых запасов.
Не рассматривая подробно диетотерапию ожирения (что относится к совершенно иной, нежели патологическая физиология, области медицины), следует определить ее основные принципы:
1. Значительное снижение общего калоража пищи. Для умеренно активных женщин при диетотерапии ожирения общий суточный калораж должен быть в пределах 800-1200 ккал; для мужчин с аналогичной активностью - 1000-1400 ккал в сутки. При параллельном увеличении активности калораж должен соответственно возрастать.
2. Из питания должны быть исключены легко усваиваемые продукты: мучные, концентрированные сладе сти (конфеты, варенья), жиры в чистом виде, а также употребляемые при приготовлении различных блюд.
3. Диета должна быть сбалансированной в количественном соотношении основных ингредиентов, то есть содержать 15-20% белков, 40% жиров и 40-45% углеводов.
Применение для лечение ожирения голодания следует ограничить выборочными случаями тяжелого ожирения у больных, у которых быстрое уменьшение массы тела требуется по жизненным показаниям.
Параллельно с диетотерапией для лечения алиментарного ожирения следует применять и физическую нагрузку, которая, правда, сама по себе, без ограничения калоража, не будет эффективным средством уменьшения массы тела.
При сильно выраженном ожирении (увеличение массы тела на 30% и более по сравнению с нормой) прибегают к фармакотерапии, в частности, к назначению препаратов, подавляющих аппетит.
Иногда (в тех случаях, когда с ожирением надо бороться по жизненным показаниям, а все применяемые консервативные методы не дают эффекта) прибегают к хирургическим операциям, в частности, к наложению анастомоза между тощей и подвздошной кишкой, что выключает из функционирования часть кишечника, приводит к снижению потребления пиши и уменьшению ее всасывания. Правда, летальность от таких операций высока, достигая в среднем трех процентов. В последние годы профессором У. Кулатом (Германия) был разработан новый метод лапароскопической операции для лечения ожирения, дающий высокий эффект и являющийся абсолютно безопасным для пациента. Метод заключается в наложении на желудок суживающего пояска и формировании сразу за пищеводом маленькой желудочной полости. Эго приводит к быстрому возникновению чувства насыщения при приеме малых количеств пищи. Пациент мало ест и быстро худеет.
Говоря о терапии алиментарного ожирения, следует подчеркнуть следующее.
Нарушения жирового обмена затрагивают самые основы поддержания гомеостаза. При нарастании количества жира в организме меняется нормальное течение многих метаболических реакций, обмен веществ организма переходит на совершенно иной уровень. При быстром похудании многие метаболические реакции не успевают измениться, что приводит к возникновению ряда серьезных изменений не только липидного, но и других видов обмена веществ, а также иммунного статуса организма. Значительно меняется и состояние терморегуляции. Ьще более существенные изменения наблюдаются в том случае, если значительно похудевший чет ловек вновь быстро «набирает» массу.
160
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Оргаттэм при этом, что иаэыоастсл, ''мдс1 в разнос». Поэтому ожиревший человек, значительно уменьшивший свою массу, должен четко представлять, что ему придется соблюдать диету до конца своей жизни, иначе он может последнюю существенно укоротить.
ВТОРИЧНЫЕ ОЖИРЕНИЯ
Вторичные (то есть являющиеся следствием какого-то другого заболевания) ожирения связаны главным образом с патологическими процессами, поражающими эндокринную систему, а чаще всего - с патологией гипоталамуса и гипофиза, поскольку гипоталамус продуцирует рилизинг-факторы, влияющие на выработку гормонов гипофиза, а передняя доля гипофиза инкрети-рует целый ряд «тропных» гормонов, веществ, оказывающих влияние на другие железы внутренней секреции.
Наиболее часто ожирение сопровождает синдром (болезнь) Иленко-Кушинга, при котором, вследствие наличия базофильной аденомы гипофиза, резко возрастает интенсивность выработки адренокортикотропина, что в свою очередь ведет к усилению секреции кортикоидных гормонов надпочечниками. Аналогичная ситуация может встречаться и при первичном гипер-кортицизме, когда гипофиз функционирует нормально, а в состоянии гиперфункции находится кора надпочечников.
В обоих случаях вследствие усиления продукции глюкокортикоидов тормозится мобилизация жира из жировых депо и развивается ожирение. Однако объяснить это ожирение только чисто метаболическими факторами невозможно, поскольку при болезни Иценко-Куишнга жир депонируется лишь в области лица («лунообразное» лицо), на груди и на спине, в то время как на руках и ногах жир не откладывается («человек-паук» с округлым массивным телом и тонкими конечностями). Такую локализацию жира можно объяснить только нервно-рефлекторными влияниями, которые обуславливают способность тканей определенных регионов тела усиливать отложение жира. Однако механизм этих влияний до сих пор остается неизвестным.
результате ее прямого повреждения патогенным агентом или же вследствие снижения продукции тиреотропного гормона передней долей гипофиза, может развиться ожирение, поскольку тиреоидные гормоны стимулируют липолиз, а их недостаток приводит к снижению интенсивности мобилизации жировых запасов.
Резкое усиление отложения жировой ткани отмечается при гипофункции половых желез, наступающей либо при снижении продукции гонадотропинов гипофизом, либо при кастрации, либо при таких хромосомных болезнях, как синдромы Кляйн-фелыпера и Шерешевского-Тернера, сопровождающихся гипофункцией гонад. Избыточное отложение жировой ткани отмечается и в период естественного угасания половой функции.
Различные степени патологии липидного обмена, в том числе и развитие ожирения, могут наблюдаться при поражениях гипоталамуса опухолями, воспалительным процессом, при лучевом воздействии и т.д. Нарушение секреции рилизинг-фак-торов приводит к изменению функций гипофиза, а далее процесс развивается, как это было описано выше.
ГИПЕР- И ГИПОЛИПИДЕМИИ
Особой формой нарушения липидного обмена являются гипер- и гиполипидемии, то есть состояния, характеризующиеся повышением или понижением концентрации в плазме крови холестерина или триацилгли-церинов и липопротеидов.
Необходимость правильной диагностики и лечения данных состояний определяется следующими четырьмя обстоятельствами:
- гиперлипидемии тесно связаны с развитием атеросклероза;
- существует прямая и сильная корреляция между гиперлипидемиями и частотой ксантоматоза кожи и сухожилий, то есть с отложением липидов в тканях;
- гиперлипидемии являются причиной возникновения острых панкреатитов;
- гипер- и гиполипидемии могут указывать на наличие каких-либо основных заболеваний, по отношению к которым изме
ГЛАВА 10. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
161
нение концентрации липидов в крови является вторичным фактором.
Причинами гипер- и гиполипидемий, которые обнаруживаются у 10-20% детей и 40-60% взрослых, являются нарушения диеты, метаболические или генетические расстройства.
Атеросклероз
Механизмам этого патологического состояния в настоящем учебнике посвящен самостоятельный раздел. Поэтому в данной главе внимание обращается лишь на то, что в развитии атеросклероза важную роль играет гиперхолестеринемия, а также нарушение соотношения в содержании в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
ЛПОНП синтезируются в основном в печени, небольшое их количество поступает в плазму из кишечника. ЛПНП в основном образуются из ЛПОНП. ЛПВП синтезируются и секретируются печенью.
ЛПОНП И ЛПНП являются атерогенными липопротеидами, то есть они транспортируют холестерин в ткани, а ЛПВП -антиатерогенными липопротеидами, которые извлекают холестерин из тканей и переносят его в печень, где он подвергается процессам катаболизма. Поэтому для диагностики степени атеросклероза чрезвычайно важно исследовать в плазме соотношение указанных групп липопротеидов между собой.
Семейная гиперхолестеринемия
Это заболевание характеризуется значительным увеличением содержания в крови ЛПНП. В его основе лежит генетически обусловленное уменьшение количества клеточных рецепторов, которые фиксируют на себе ЛПНП. Следовательно, концентрация этих липопротеидов в плазме будет увеличена. Одновременно у таких больных снижена интенсивность катаболизма ЛПНП.
Семейная гиперхолестеринемия наследуется как аутосомно-доминантный при
знак. Поскольку это заболевание в своей гетерозиготной форме редко приводит к смерти до достижения больными детородного возраста, оно передается из поколения в поколение. Его частота составляет примерно 1:500, то есть распространенность семейной гиперхолистеринемии достаточно высока.
Клинические проявления этого заболевания связаны с тем, что ЛПНП являются переносчиками холестерина в ткани, что ведет к ксантоматозным отложениям на коже и сухожилиях, резкому ускорению развития атеросклероза. У многих больных с семейной гиперхолистеринемией ишемическая болезнь сердца проявляется до сорока лет, а у гомозиготных особей -даже в детстве.
Ксантоматозные отложения в коже (откладываются связанные с холестерином ЛПНП) имеют форму узелков, вокруг которых развивается легкая воспалительная реакция, сопровождаемая отложениями коллагена. Чаще всего ксантомы появляются на веках глаз и имеют вид плоских образований, называемых ксан-телазмой. Ксантомы также нередко возникают на сухожилиях разгибателей пальцев рук, мышц, прикрепляющихся к отростку локтевой кости, надколеннику, на ахилловом сухожилии.
Ксантомные отложения сами по себе не доставляют больным особого беспокойства, но их количество свидетельствует о глубине процесса. Параллельно с ксантоматозом кожи развивается ишемическая болезнь сердца, возникают инсульты и поражения периферических сосудов. У гомозиготных особей могут появляться ксантоматозные поражения митрального и аортального клапанов, что приводит к их стенозу или недостаточности.
Лечение семейной гиперхолистеринемии сводится к диетотерапии с резким снижением содержания липидов в пище, а также к введению препаратов, связывающих липиды плазмы.
Абеталипопротеинемия
Абеталипопротеинемия - это заболевание генетического характера, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Оно заключа-
162
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Civx ви врожденном oivyniunn ипиирипки-на В, необходимого для образования ЛПНП и хиломикронов. У таких больных наблюдается крайне низкий уровень холестерина и триацилглицеринов в плазме крови. Клинически со дня рождения отмечается стеаторея, то есть отсутствие способности всасывать жир, поступающий с пищей. Одновременно нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К) и холестерина. Полученные при биопсии клетки слизистой оболочки кишечника оказываются переполненными капельками жира.
Стеаторея и авитаминозы А, Д, Е, К на протяжении первых десяти лет жизни являются главными признаками заболевания, которое в конце концов приводит к тяжелой инвалидности. Вначале страдает нервная проводимость, исчезают глубокие сухожильные рефлексы и возникают легкие нарушения чувствительности. Затем повреждается белое вещество мозга, мозжечка и периферические нервы. Появляются атаксия, моторные и сенсорные нарушения.
Dcvoma vу uuw i ovn по отродаст сспатка гла за, что связано с авитаминозом А. Вначале развивается куриная слепота, то есть неспособность видеть при сниженном освещении, затем - пигментный ретинит, то есть воспаление сетчатки. Процесс заканчивается полной потерей зрения.
Между третьим и четвертым десятилетием жизни болезнь неизбежно приводит к смерти из-за неврологических нарушений или сердечной недостаточности.
Лечение абеталипопротеинемии сводится к назначению диет с очень низким содержанием жира в пище и к интенсивной витаминной терапии (парэнтеральное введение соответствующих витаминов). Но несмотря даже на интенсивное лечение, прогноз заболевания крайне неблагоприятен.
Кроме указанных, встречаются и другие формы гипер- и гиполипидемий. Они весьма многочисленны, но большинство из них либо носит доброкачественный характер, либо их распространенность весьма ограничена.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какова роль жиров в организме?
2. Что такое бурый жир и какова его роль в терморегуляции?
3. Что такое алиментарное ожирение и каковы его критерии?
4. Чем вредно алиментарное ожирение для организма?
5. Каковы главные факторы, способствующие развитию алиментарного ожирения?
6. Изменение функции каких желез внутренней секреции может создать благоприятный фон для развития ожирения?
7. В какие периоды жизни преимущественно происходит увеличение количества адипоцитов при избыточном питании?
8. Вследствие каких эндокринных нарушений чаще всего развивается вторичное ожирение?
9. Какие патогенетические механизмы лежат в основе развития семейной гиперхолестеринемии?
10. Какие метаболические особенности организма могут быть факторами, способствующими развитию ожирения?
11. Какие генетические дефекты способствуют развитию ожирения?
12. Каковы основные принципы диетотерапии при алиментарном ожирении?
13. Каково должно быть процентное соотношение белков, жиров и углеводов в сбалансированной в количественном отношении диете?
14. Что такое вторичное ожирение?
15. Какую патогенетическую роль играет гиперхолестеринемия?
16. Что такое абеталипопротеинемия, каковы ее основные проявления и исходы?
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ 11
Нарушения обмена углеводов можно условно разделить на две части: связанные с инсулином и неинсулярные формы патологии этого вида метаболизма. Первая из них охватывается общим названием сахарный диабет (diabetus mellitus), включающий в себя целый рад различных по этиологии нозологических форм, но имеющих один объединяющий их механизм - все они связаны с инсулином -гормоном, продуцируемым инкреторным аппаратом поджелудочной железы.
Углеводный обмен в организме регулируется, кроме инсулина, и радом других гормонов: адренокортикотропином гипофиза, глюкокортикоидами, продуцируемыми корой надпочечников, глюкагоном, секретируемым а-клетками поджелудочной железы, тиреоидными гормонами и радом биологически активных гормоноподобных веществ, которые вырабатываются в клетках различных тканей организма.
В связи с этим и нарушения обмена углеводов весьма обширны и многоплановы. Однако, какова ни была бы исходная патология, приводящая к изменениям углеводного обмена, рано или поздно она «включает» и инсулиновый механизм, поскольку прямо или косвенно практически все гормоны являются либо антагонистами, либо синергистами инсулина. Так как наблюдаемые на этом этапе изменения имеют много общего с теми, которые возникают при сахарном диабете, а также в связи с тем, что нарушения углеводного обмена, характерные для патологии тех или иных желез внутренней секреции, подробно разбираются в соответствующих разделах второй части настоящего учебника, ниже, в качестве модели нарушения метаболизма углеводов, будет рассматриваться лишь сахарный диабет.1
1 Кроме указанных форм нарушений обмена углеводов, существует еще одна группа заболеваний того же вада обмена веществ, объединяемых общим названием гликогеновая болезнь. Эти заболевания, связанные с избыточным отложением гликогенов в клетке, представляют по своей сути болезни накопления (гликогенозы), обусловленные генетическим дефектом тех или иных ферментов. Общие механизмы развития заболеваний этого типа раосмот-мы разновидности гликогеновой болезни, проявляющейся резким снижением количества гликогена в клетке, вплоть до его полного исчезновения, в значительной степени являются общими с нарушениями углеводного обмена при сахарном диабете
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
История вопроса
Первое упоминание о болезни, которое можно связать с сахарным диабетом, относится к так называемому «папирусу' Эберса», приблизительно датируемому 3200 г. до н. э. В этом документе говорится о заболевании с сильной жаждой и обильным мочеотделением В сочинениях, приписываемых древнему автору Хин-ду Сушрута2 (600лет до н.э.), говорится: «Когда врач находит у больного сладкую мочу, он считает, что болезнь неизлечима». Симптомы диабета были подробно описаны Авиценной в его «Каноне врачебной науки», относящемуся к одиннадцатому веку новой эры.
Первая попытка воспроизвести диабет в эксперименте принадлежит Бруннеру, который в 1682 г. показал, что частичное удаление у собак поджелудочной железы заставляет их часто пить и мочиться. В 1849 г. Минковский и фон Меринг установили, что панкреатэктомия у собак приводит к развитию заболевания, сходного с диабетом у человека. В 1869 г. Лангерганс гистологически идентифицировал островковые клетки в поджелудочной жетезе.
С конца XIX в. в медицине прочно укоренилось представление о том, что сахарный диабет является заболеванием обмена веществ организма, и уже в начале XX в. американский врач Алчен предложил лечить диабет голодом. В доинсулиновую эру алленовский режим голодания продлил жизнь многим больным. Период «слепого» изучения диабета закончился в 1921 г., когда канадский биохимик Бантинг и студент Бест установили, что вытяжки из поджелудочной железы могут снимать симптомы диабета у панкреатэктомированных собак. Таким образом был открыт инсулин. Справедливости ради, необходимо заметить, что Л. В. Соболев еще в начале двадцатого столетия доказал нарушение пищеварения без развития диабета при перевязке выводного протока поджелудочной железы и возникновение диабета без нарушений пищеварения при резекции части pancreas. К сожалению, опыты Л В Соболева не привлекли должного внимания научной ме-
2 R. J. Mann. Historial vignette. «Honey urine» to pancreatic diabetes: 600 b.c. 1922. Mayo Clin. Proc.
164
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
дицинской общественности, в результате чего инсулин был открыт двадцатью годами позже.
В 1926 г. Абель выделил инсулин в кристаллическом виде, а в 1965 г. Катсойан-нис получил его химическим путем. И, наконец, сейчас синтез инсулина осуществляется методами генной инженерии.
Таковы некоторые основные исторические события в истории изучения сахарного диабета.
Некоторые ключевые пункты обмена углеводов и жиров
При сахарном диабете существенно нарушаются буквально все виды обмена веществ, но наибольшие изменения возникают в метаболизме углеводов и жиров.
Обмен углеводов важен для организма прежде всего тем, что 40-45% его калоража обеспечивается именно углеводами. В результате расщепления и превращений главного углеводного субстрата - глюкозы - в организме образуется основное количество энергии. При аэробном расщеплении углеводов превращение одной молекулы глюкозы приводит к образованию 38 молекул АТФ, а при анаэробном - образуется 2 молекулы АТФ.
Внутри клеток свободная глюкоза практически отсутствует: она вся подвергается метаболическим превращениям Выделяется пять основных путей метаболизма проникшей в клетку глюкозы:
- отложение в организме в форме гликогена;
- гликолиз с образованием пирувата и лактата;
- аэробное окисление через цикл Кребса или, в меньшей степени, через пентозный цикл до СО у,
- превращение в свободные жирные кислоты и отложение в виде триацилглицеринов;
- освобождение из клетки в виде свободной глюкозы.
Независимо от дальнейших путей метаболизма, первой внутриклеточной реакцией, в которой участвует глюкоза, является ее фосфорилирование. В печени эта реакция катализируется гексокиназой (ГК) и глюкокиназой (ГЛК). В мышцах и жировой ткани функционирует только гексо-киназа. И гексо- и глюкокиназа активируются инсулином.
Гликоген из глюкозы синтезируется с помощью фермента гликогенсинтетазы (ГС). Этот фермент инактивируется при его фосфорилировании. Поэтому активность ГС находится в обратной зависимости от внутриклеточного цАМФ, который через активацию фермента протеинкиназы способствует фосфорилированию белков, в том числе и ферментов. Уровень цАМФ возрастает под воздействием адреналина и глюкагона и снижается под воздействием инсулина. Активность ГС также возрастает при увеличении концентрации глюкозы в клетке.
Распгщ гликогена до глюкозы происходит под влиянием фермента фосфорилазы (Ф), которая активируется при ее фосфорилировании под влиянием фермента фосфорилазокиназы. активируемой цАМФ.
Таким образом, схематично динамику метаболизма глюкозы в организме можно представить в виде цепочки последовательно включающихся в процесс нижеследующих реакций (схема 15).
Особое внимание необходимо обратить на то, что гликолиз и цикл Кребса связаны между собой через АцКоА.
Схема 15
Динамика метаболизма глюкозы в организме
ГС ГК и ГЛК
I 1
гликоген ** глюкоза—-»-Г-6-Ф ........► пируват ---► АцКоА----►цикл
(I Кребса
* I
Ф лактат СО2
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
165
Частично глюкоза метаболизируется через пентозный путь, в процессе которого образуются пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, и происходит синтез НАДФ*Н, который участвует в расщеплениях и превращениях углеводов.
Составной частью процесса утилизации углеводов в организме является глюконеогенез, то есть образование глюкозы из неуглеводных субстратов. Этот процесс в основном происходит в печени, в несколько меньших масштабах - в почках и в кишечном эпителии. В норме он никогда не идет в сердце и мышцах. В процессе глюконеогенеза наибольшее количество глюкозы образуется в цикле Кори, который представлен на схеме 16.
Схема 16
Цикл Кори
।---------► глюкоза -<--------1
печень мышцы
I-----► пируват и лактат -----I
Углеводный обмен тесно связан с липидным. Образующийся в процессе метаболизма углеводов АцКоА далее может идти по следующим трем путям:
- в цикл Кребса;
- на синтез кетоновых тел;
- на синтез АцАцКоА (из двух молекул АцКоА).
Молекула АцАцКоА в свою очередь может далее образовывать холестерин и свободные жирные кислоты. Последние в свою очередь в конечном итоге входят в состав триацилглицеринов. В дальнейшем под влиянием фермента липазы (которую ингибирует инсулин) может происходить липолиз с образованием свободных жирных кислот, превращающихся в процессе Р-окисления в АцКоА (схема 17).
Говоря об основных этапах обмена липидов, следует заметить, что кетогенез, то есть образование кетоновых тел, в которые входят ацетоуксусная, Р-оксимасляная кислоты и ацетон, идет тем интенсивнее, чем энергичнее окисляются жирные кислоты, поскольку в этом случае образуются избыточные количества АцКоА, являющегося основой для синтеза кетоновых тел.
Таким образом, «перекрестком» гликолиза, метаболизма углеводов в цикле Кребса и липолиза являются пируват и АцКоА.
Инсулин и его роль в организме
Инсулин продуцируется инкреторной частью поджелудочной железы - образованиями, называемыми Лангергансовыми ос-
Схема 17
Метаболизм АцКоА
синтез кетоновых тел ------>-холестерин
t I
пируват----► АцКоА------► АцАцКоА --------► жирные кислоты —► триацил-
| глицерины
цикл Кребса липаза ..........►
I ▼
глицерин +
жипные кислоты
(5-окисление
АцКоА
166
РАЗДЕЛ III ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
тройками, и киюрыл различению) 1ри ш-па клеток:
- а-клетки, которые продуцируют глюкагон;
- |3-клетки, секретирующие инсулин;
- 6-клетки, являющиеся источником гастрина и соматостатина.
Инсулин представляет собой белок с молекулярной массой 5800, содержащий в двух полипептидных цепях 51 аминокислотный остаток. Инсулин синтезируется в (3-клетках из проинсулина, одноцепочечного предшественника с молекулярной массой около 3000, и накапливается в секреторных гранулах этих клеток. Высвобождение инсулина происходит следующим образом.
Согласно метаболической теории секреции инсулина глюкоза проникает в (3-клетки, в которых после этого усиливается гликолиз. В процессе последнего возрастают уровни НАД’Н и НАДФ’Н, что вызывает увеличение концентрации цАМФ, а это, в свою очередь, ведет к накоплению в клетке ионов Са++ , активирующих актиновые и миозиновые филаменты, входящие 1 состав цитоскелета (3-клеток. Филаменты начинают сокращаться и выталкивать секреторные гранулы, содержащие инсулин.
По рецепторной теории секреции инсулина глюкоза не проникает в (3-клетки, а соединяется со специфическими рецепторами, расположенными на их мембранах. В результате химического взаимодействия глюкозы и рецепторов запускается описанная выше внутриклеточная химическая реакция.
Таким образом, согласно обеим теориям, сигналом к высвобождению инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Однако нельзя не учитывать и другие возможные стимулы. Так, например, установлено, что выброс инсулина является значительно большим при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном, даже при одинаковой ее концентрации в крови в обоих случаях. По-видимому, при пероральном приеме глюкозы происходит выделение в кровь кишечных гормонов (гастрин, секретин), активирующих секрецию инсулина (3-клетками. Также возможен и рефлекторный сигнал. Секреция инсулина стимулируется и при пероральном приеме белка, когда всосавшиеся в кишечнике и по-
павшис в кривь амипивии1и1ы кишамиру-ют со специфическими рецепторами Р-кле-ток и также дают сигнал к высвобождению инсулина. Однако наиболее мощным активатором секреции инсулина является все же повышение уровня глюкозы в крови.
Продукция инсулина находится под контролем целого ряда внепанкреатических факторов. Так, катехоламины тормозят его секрецию. Этот механизм имеет важное приспособительное значение. При любом стрессе происходит массивный выброс катехоламинов, в результате чего выработка инсулина уменьшается, что в свою очередь ведет к распаду гликогена и снижению инфузии глюкозы в клетки. Возникает гипергликемия. В процессе стресса биоэнергетика клеток истощается. Когда стресс проходит, глюкоза вновь начинает нормально проникать в клетки, а на фоне гипергликемии - в повышенных количествах, что приводит к быстрому восстановлению их энергетического уровня.
Эксперименты показали, что секреция инсулина подавляется также при стимуляции вентро-медиальных ядер гипоталамуса, при возрастании содержания в тканях организма простагландина А. Таким образом, выделение инсулина и поддержание его в крови на необходимом уровне представляет собой сложный процесс, регулируемый как гуморальными, так и нервными факторами
Теперь рассмотрим точки приложения инсулина в организме
Инсулин влияет на обмен углеводов следующим образом:
- активирует гексо- и глюкокиназу, запуская таким образом процесс фосфорилирования глюкозы - ключевую биохимическую реакцию, стоящую в начале пути как анаэробного, так и аэробного расщепления углеводов;
- активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фо-сфата, что играет важную роль как в процессах гликолиза, так и глюконеогенеза;
- активирует гликогенсинтетазу, стимулируя тем самым синтез гликогена из глюкозы, то есть интенсифицирует гликогенез;
- ингибирует фосфоэнолпируваткар-боксикиназу, то есть тем самым тормозит ключевую реакцию глюконеогенеза: превращение пирувата в фосфоэнолпируват,
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
167
- активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса;
- является необходимым для транспорта глюкозы через клеточную мембрану, в особенности в мышцах и жировой ткани. Механизм этой активации пока не уточнен. Предполагают, что соединяясь с рецепторами клеточной мембраны, инсулин резко меняет интенсивность транспортных трансмембранных процессов, и таким образом глюкоза получает доступ внутрь клетки.
Существенна роль инсулина в регуляции жирового обмена, поскольку он:
- активируя фосфодиэстеразу, тем самым усиливает распад цАМФ, в результате чего подавляется активация липазы и не происходит расщепления триацилгли-церинов (другими словами, инсулин тормозит липолиз в жировой ткани);
- усиливает синтез из жирных кислот АцКоА, а не кетоновых тел, тем самым тормозит кетогенез, ускоряя также утилизацию кетоновых тел клетками.
В области регуляции белкового обмена инсулин:
- увеличивает поглощение аминокислот тканями за счет усиления их транспорта через клеточные мембраны;
- стимулирует синтез белка в клетках за счет усиления транспорта аминокислот, активации ферментов белкового синтеза, обеспечения белковосинтетических процессов энергией;
- тормозит распад белков;
- снижает интенсивность окисления аминокислот.
В отношении водно-электролитного обмена инсулин:
- усиливает поглощение калия мышцами и печенью;
- снижает экскрецию натрия с мочой;
- способствует задержке воды в организме.
Резюмируя изложенное, можно сказать, что инсулин является одним из основных регуляторов обмена веществ в организме, осуществляющим свое воздействие следующим мбраэмм.
Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находятся особые гликопротеиновые образования, являющиеся рецепторами инсулина. Наибольшее их количество (до 250 000 рецепторов на клетку) - в ге
патоцитах, а наименьшее (до 5000 рецепторов на клетку) - в жировой ткани. Таким образом, клетки организма обладают поистине бессчетным количеством инсулиновых рецепторов, однако, в норме функционирует всего до 10% от их общего количества. Другими словами, система захвата инсулина клетками многократно сдублирована, что свидетельствует об ее исключительной важности для организма.
Инсулин вступает в химическую реакцию с рецептором клетки и генерирует биологический сигнал, меняющий мембранно-транспортные характеристики. Далее комплекс инсулин-рецептор проникает в клетку, где расщепляется ферментами лизосом, и освободившийся инсулин начинает принимать непосредственное участие во внутриклеточных процессах.
Разрушается инсулин в основном в печени (40-60%) и в почках (15-20%). В печени его разрушает энзим инсулиназа, в почках и других тканях его расщепление осуществляется протеолитическими ферментами лизосом.
Антагонисты инсулина
В организме продуцируются следующие гормоны, обладающие контринсулярным действием.
a-клетки Лангергансовых островков продуцируют глюкагон, представляющий собой одноцепочечный полипептид. В отличие от инсулина, секрецию которого возбуждает глюкоза, продукция глюкагона в течение суток является непрерывной, повышаясь при приеме белковой пищи и физической нагрузке. Секреция глюкагона ингибируется глюкозой и соматостатином, продуцируемым 5-клетками Лангергансовых островков pancreas.
Глюкагон стимулирует гликогенолиз, кетогенез и аденилатциклазу, усиливая тем самым образование цАМФ и активируя липолиз. Разрушение глюкагона в основном происходит в почках.
Важную роль в регуляции углеводного мОмспа nipatvi кшпслилимипо1, лширыс подавляют секрецию инсулина, обладая контринсулярным эффектом во всех точках приложения последнего. Кроме того, катехоламины стимулируют секрецию глюкагона.
168
РАЗДЕЛ III, ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Соматотропин (соматотропный гормон, СТГ) гипофиза также является антагонистом инсулина, поскольку он ингибирует гексокиназу. Кроме того, он конкурирует с инсулином за клеточные рецепторы.
Глюкокортикоиды оказывают контринсулярное действие, снижая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы.
Определение понлтил, классификация, этиология и патогенез отдельных форм сахарного диабета
Сахарный диабет - это состояние, связанное с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме.
Классификация форм сахарного диабета представлена на схеме 18.
Схема 18
Классификация форм сахарного диабета
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
169
Рассмотрим все приведенные на схеме формы диабета.
Первичным (спонтанным) диабетом называют такую его форму, при которой нет точно установленной причины процесса. Эта форма диабета встречается чаще всего (около 90% всех случаев заболевания сахарным диабетом).
Инсулинозависимый (ювенильный) спонтанный диабет называется так потому, что он, во-первых, требует интенсивной терапии инсулином, во-вторых, его начало обычно приходится на возраст моложе 30 лет.
Инсулинонезависимый (диабет взрослых) характеризуется тем, что его лечение длительное время не требует значительных доз инсулина; обычно, если он вовремя диагностирован, вполне достаточно диетотерапии. Возникает он чаще всего в возрасте после 40 лет.
Различия инсулинозависимой и инсулинонезависимой форм диабета приведены в табл. 15.
При спонтанном диабете очень важную роль играет генетический фактор. Установлено, что среди родственников больных этой формой диабета заболеваемость им в 4—10 раз выше по сравнению с родственниками людей, страдающих другими формами данного заболевания.
Доказано, что при инсулинозависимом диабете важную роль играю г некоторые вирусные инфекции: вирусный паротит, краснуха, болезнь Коксаки и др. У вируса Кокса
ки даже выделен диабетогенный штамм. Однако инфицированность людей вирусом Коксаки приближается к 50%, а заболеваемость этой формой диабета составляет всего 0,5%. Для инсулинозависимого диабета характерны также аутоиммунные нарушения, в частности, появление антител в ткани поджелудочной железы.
Полагают, что вирусная инфекция (если данный вирус имеет тропизм к pancreas) повреждает ткань Лангергансовых островков, в результате чего меняются антигенные характеристики Р-клеток и в них появляются антигены, чужеродные для организма. К этим антигенам образуются антитела, разрушающие Р-клетки островков Лангерганса, вследствие чею снижается секреция инсулина. Процесс усугубляется тем, что в значительном проценте случаев у таких больных имеется отягощенная по диабету наследственность, то есть их инсулярный аппарат является генетически неполноценным. Заканчивая характеристику спонтанного инсулинозависимого диабета, следует подчеркнуть, что при этой форме очень резко нарушается белковый обмен, приводя к отставанию организма в росте, если диабет начал развиваться в детском возрасте.
У больных спонтанным инсулинонезависимым диабетом роль патогенного фона также играет неблагоприятная по диабету наследственность. Факторами, проявляющими генетическую неполноценность ин
Различия инсулинозависимой и инсулинонезависимой форм диабета
Таблица 15
Спонтанный диабет
Инсулинозависимый Инсулинонезависимый
Начало обычно до 30 лет Начало обычно после 40 лет
Ожирение отсутствует Ожирение пстречяется в RO*’Z> спуияев
Распространенность около 0.5% Распространенное гь около 4%
Конкордантность у близнецов 40-50% Конкордантность у близнецов 95-100%
Лечение инсулином необходимо Лечение инсулином обычно не нужно
170
РАЗДЕЛ III ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
сулярного аппарата, являются нервные потрясения и особенно - ожирение.3
Каков же механизм влияния ожирения на развитие сахарного диабета? Почему диабет очень часто встречается у тучных людей, хотя одним из симптомов этого заболевания является похудание?
Современные представления о патогенезе сахарного диабета дают следующий ответ на эти вопросы. Хотя адипоциты содержат наименьшее из всех клеток число рецепторов инсулина, при ожирении общее количество этих рецепторов возрастает, в результате чего инсулин активно адсорбируется жировой тканью. Благодаря этому, в течение достаточно длительного времени в жировой ткани липолиз из-за избытка инсулина является подавленным. В то же время вследствие адсорбции жиром значительного количества инсулина его концентрация в крови снижается, и островковый аппарат поджелудочной железы вынужден функционировать с перенапряжением, чтобы обеспечить всем основным тканям (кроме жировой) необходимое количество инсулина. Поскольку у таких людей имеется генетически детерминированная неполноценность островкового аппарата, его более или менее длительное перенапряжение ведет к развитию истощения клеток, секретирующих инсулин, и к недостатку последнего в организме уже не из-за того, что его усиленно адсорбирует жировая ткань (хотя этот механизм продолжает иметь место еще длительное время), а в связи с тем, что Р-клетки резко снижают интенсивность своего функционирования. Развивается диабет. Через некоторое время количество инсулина становится недостаточным и для жировой ткани, поскольку ее продолжает оставаться много, а инсулина продуцируется мало. Тогда больной начинает интенсивно худеть, так как при
3 Выдающийся русский клиницист Г.А.Захарьин говорил в одной из своих лекций: «У пожилых людей от огорчения бывают две болезни: рак и диабет». Что касается роли ожирения в развитии диабета, то существует крылатое выражение: «Диабет и ожирение идут рука об руку». Причем следует подчеркнуть, что если диабет не всегда сопровождается ожирением, то ожирение, как правило, приво-гшт v пя’гиитшл пияКятя
ооеднении жировой ткани инсулином в ней резко активируется липолиз.
Вторичный диабет, то есть возникающий не спонтанно, а как следствие какого-то предшествующего патологического процесса, подразделяется на абсолютным (то есть связанный с уменьшением выработки инсулина) и относительный (когда инсулина вырабатывается нормальное или даже повышенное количество, но он или разрушается какими-либо контринсулярными факторами, или к нему снижена чувствительность тканей).
Абсолютный вторичный гипоинсули-низм, в свою очередь, подразделяется на две формы Первая из них связана с непосредственным повреждением pancreas патогенными факторами. К ним относятся: длительная ишемия ткани поджелудочной железы, атеросклероз питающих ее артерий, кровоизлияния в ткань Лангер-гансовых островков, их опухолевая деструкция, воспаление, травма, инфекции, интоксикации, длительное введение лекарственных препаратов, побочным эффектом которых является альтерация ткани pancreas. К таким же последствиям могут приводить и некоторые нарушения обмена веществ в организме. В частности, при патологии пуринового обмена происходит образование больших количеств аллоксана, представляющего собой уреид мезоксалевой кислоты. Это вещество вызывает повреждение и дегенерацию островкового аппарата поджелудочной железы, вследствие чего развивается диабет.
Второй формой вторичного абсолютного гипоинсулинизма является диабет, который развивается на фоне предшествующей гиперфункции островкового аппарата. Различают три вида этой формы инсулиновой недостаточности.
1. Уже давно было замечено, что у людей с избыточной продукцией соматотропина гипофиза (при гигантизме или акромегалии), как правило, развивается сахарный диабет В эксперименте удалось при длительном введении животным СТГ получить выраженную недостаточность выработки инсулина.
Как указывалось выше, СТГ ингибирует гексо- и глюкокиназу. Вследствие избытка этого гормона возникает гипер
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
171
функция инсулинпродуцирующих клеток, поскольку в условиях угнетения гек-со(глюко)киназы для достижения того же эффекта требуется увеличенное количество инсулина, а длительная гиперфункция приводит к истощению этих клеток и развитию инсулиновой недостаточности.
2. Избыток тиреоидных гормонов, имеющий место при различных формах гипертиреозов, как правило, сопровождается либо выраженным сахарным диабетом, либо гипофункцией инсулярного аппарата поджелудочной железы, выявляемой специальными нагрузками. При гиперпродукции гормонов щитовидной железы возрастает потребность тканей в глюкозе, что вызывает и повышение потребности организма в инсулине. Возникает сначала гиперфункция, а по прошествии определенного времени и истощение инкреторной части pancreas.
3. Различные виды гиперкортицизма, приводящие к повышению выработки глюкокортикоидов (например, при болезни Иценко-Кушинга) сопровождаются снижением чувствительности тканей к инсулину, что, как и в предыдущих случаях, вначале ведет к усилению, а затем к резкому снижению его выработки.
Относительный гипоинсулинизм характеризуется тем, что нормальное или даже повышенное количество инсулина в организме оказывается для последнего недостаточным либо вследствие усиленного разрушения гормона (3-клеток, либо из-за врожденной ареактивности тканей к нему.
Различают следующие формы относительного гипоинсулинизма.
1. В результате повышения секреции инсулиназы. Как уже указывалось, основная масса инсулина разрушается в печени ферментом инсулиназой, повышение активности которой может привести к усиленному разрушению ею инсулина.
2. При разрушении инсулина антителами. Эта форма относительного гипоинсулинизма обычно не бывает изначальной, а ПриСПРЛМНЯРТГО v основному процессу в результате многолетней инсулинотера-пии. Инсулин животных, применяемый в качестве фармакологического препарата, имеет несколько иные антигенные характеристики, нежели гормон человека. В
процессе длительной инсулинотерапии в организме больного накапливаются антитела к «чужому» инсулину, которые разрушают и собственный вследствие того, что у экзогенного и эндогенного гормона есть определенная антигенная общность. Этот иммунный механизм приводит к окончательному угнетению функции и без того поврежденного инсулярного аппарата.
3. Вследствие воздействия контринсулярных факторов крови. В плазме крови обнаружены липопротеидный фактор и фактор, связанный с а2-г тобулиновой фракцией, блокирующие инсулин.
4. Из-за врожденной повышенной резистентности тканей к инсулин}. У некоторых людей встречается врожденная резистентность тканей к инсулину, когда его суточная потребность достигает 200 единиц. Инсулина не хватает, и развивается диабет.
Следующей формой диабета является состояние, которое характеризуется как нарушение толерантности к глюкозе. Это состояние внешне ничем не проявляется и его диагностируют только при проведении теста с сахарной нагрузкой.
Суть этого теста сводится к следующему.
У больного утром натощак берется проба крови и в ней определяется уровень сахара4. Затем больному перорально дается глюкоза из расчета 1.75 г/кг. но всего не более 100 г. Через 30,60,90 и 120 минут после этого вновь производится забор проб крови и определение в них концентрации глюкозы. У здорового человека уровень сахара в крови натощак колеблется в пределах 80-120 мг%. (4-6 ммол/л), обычно - несколько ниже 100 мг%, (<5 ммол/л). После сахарной нагрузки уровень глюкозы в крови повышается, но постепенно ее концентрация возвращается к исходной величине. В том случае, если хотя бы одно из значений уровня сахара на 30-й, 60-й или 90-й минуте превы
4 Здесь и далее содержание в крови и дру-ГМУ wunvneTUY ptnniwuuY пащалтп ПрИППД[4ТС<1 в мг% и в г%, поскольку эти размерности дают возможность физически характеризовать концентрацию этих веществ (количество мг или г на 100 мл жидкости). Пересчет в размерности системы СИ можно произвести по таблице, приведенной в Приложении в конце учебника.
172
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
шает 200 мг% и через 120 минут уровень сахара выше 200 мг%, то ставится диагноз диабета. Если хотя одно из промежуточных значений выше 200 мг%, а через 2 часа уровень сахара находится в пределах нормы, то диагностируется нарушение толерантности к глюкозе.
Оценивая этот тест, следует сделать следующие оговорки.
1. Некоторые авторы считают патологией «плоский» характер сахарной кривой, то есть длительное поддерживание концентрации глюкозы на постоянном повышенном уровне, даже если ее абсолютные значения во всех пробах ниже 200 мг%. Однако, если уровень глюкозы натощак является нормальным, то такой характер сахарной кривой при нагрузке глюкозой не следует принимать во внимание.
2. На уровне сахара в крови могут сказаться следующие факторы:
- с возрастом снижается чувствительность тканей к инсулину, в связи с чем исходный уровень сахара в крови может возрастать;
- снижение физической активности способно привести к повышению уровня сахара в крови;
- если человек длительное время потребляет менее 100 г углеводов в день, уровень сахара в крови, как правило, падает;
- эндокринные заболевания, цирроз 4 печени, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, сепсис оказывают влияние на уровень сахара в крови;
- стресс, перенесенный незадолго до исследования, вследствие выброса катехоламинов также приводит к изменению уровня сахара.
Существует разновидность теста с сахарной нагрузкой, когда глюкоза вводится внутривенно. Этот способ применяют редко, так как при нем снимается кишечный компонент глюкозного сигнала на секрецию инсулина. Обычно его употребляют тогда, когда у больного отмечается непереносимость к оральному введению глюкозы. Натощак определяют уровень сахара в крови, а затем внутривенно в течение 2-4 минут вводят 25 г глюкозы (либо в дозе 0.5 г/кг идеальной массы тела) в виде 50%-го раствора и определяют ее уровень в крови на протяжении часа через
каждые 10 минут. Между концентрацией глюкозы в крови и временем исследования существует зависимость, которая может быть представлена в виде следующего уравнения:
С, = С„е-Ч
где: Со - концентрация глюкозы в нулевой момент, С] - концентрация глюкозы в момент t, а к - константа скорости, то есть скорость снижения уровня глюкозы в процентах за 1 мин.
Расчет к упрощается при определении t, то есть времени, необходимого для снижения уровня глюкозы наполовину, с использованием следующей формулы:
У здоровых лиц значение к превышает 1.2. При нарушенной толерантности к глюкозе к обычно ставится меньше 1.
Нарушение толерантности к глюкозе расценивается как скрытая форма диабета, которая при соответствующих условиях может стать явной. Поэтому таким больным следует назначать лечение, прежде всего, диетотерапию, поскольку нарушение толерантности к глюкозе, как правило, наблюдается у людей с той или иной степенью ожирения.
/Особую форму инсулиновой недостаточности представляет гестационный диабет (диабет беременных).
Плод - это организм, активно потребляющий глюкозу, транспортируемую с материнской кровью через плаценту, причем утилизация глюкозы тканями плода не зависит от доступности материнского инсулина. У плода, начиная с 12-ой недели, функционирует инсулин, продуцируемый островками Лангерганса собственной поджелудочной железы. До этого срока усвоение глюкозы плодом происходит за счет каких-то других, еще недостаточно выясненных механизмов. Инсулин и глюкагон матери через плаценту не проникают, а глюкоза быстро переносится через плацентарный барьер с помощью механизмов облегченной диффузии. Ткани плода утилизируют глюкозу исключительно интенсивно: ско
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
173
рость утилизации ими глюкозы к моменту родов составляет 6 мг/кг/мин, что почти в три раза выше, чем у взрослого человека. Аналогичная картина наблюдается и с аминокислотами.
Благодаря такой ситуации плод практически «выкачивает» глюкозу из материнского организма, и у матери возникает гипогликемия. Естественно, что уровень инсулина в плазме крови матери падает, поскольку интенсивность гипогликемического стимула его секреции поджелудочной железой снижается. В организме беременной интенсифицируется липолиз и повышается содержание в крови свободных жирных кислот, которые через плаценту не проходят. В то же время в организме матери усиливается кетогенез, причем кетоновые тела через плаценту транспортируются и интенсивно используются тканями плода. Особенно в больших количествах они окисляются в его мозге. Если мать здорова, то все эти процессы не выходят за пределы физиологической нормы. Если же мать страдает хотя бы скрытой формой диабета и кетогенез у нее изначально повышен, поступление кетоновых тел в мозг плода в большом количестве может иметь вредные последствия для его психоневрологического развития. Статистические исследования показывают, что уровень интеллекта потомства матерей, у которых во время беременности наблюдался диабет с кетозом, является сниженным.
Диабет матери опасен для плода и может привести (кроме уже отмеченного выше поражения его ЦНС кетоновыми телами):
- к внутриутробной гибели плода из-за кетоза или поражения сосудов плаценты и нарушений кровообращения;
- к развитию у новорожденного синдрома дыхательной недостаточности, так как вследствие патологии углеводного обмена у плода в легких нарушается синтез сурфактанта - углеводной субстанции, выстилающей альвеолы, в результате чего резко возрастает наклонность легких к возникновению ателектазов - спадению легочной ткани;
- к возникновению пороков развития вследствие кетоза и токсического повреждения кетоновыми телами не только нервной ткани;
- к развитию у плода гипергликемии в результате аналогичного состояния у ма
тери, что приводит к усилению у плода анаболических процессов, вследствие чего в его тканях и органах откладывается избыток жира и гликогена; это ведет к ма-кросомии и висцеромегалии (ребенок рождается очень крупным - свыше 5 кг, а роды крупным плодом представляют большую опасность и для него, и для матери).
Таким образом, диабет матери неблагоприятно влияет как на течение ее беременности, так и на развитие плода. Но в этом процессе наблюдается и обратное влияние.
В первую половину беременности, вследствие «отсасывания» глюкозы плодом, в крови матери ее количество снижается, а следовательно, падает потребность организма в инсулине. Симптомы диабета ослабевают.
Во второй половине беременности диабетогенное действие плацентарных гормонов перевешивает эффект непрерывного усиленного потребления глюкозы плодом. В результате потребность в инсулине у матери возрастает, и диабет обостряется. После родов, вследствие резкого падения концентрации диабетогенных гормонов (рождение плаценты), наступает ремиссия диабета, которая длится в течение 3-6 недель после родов. Потом «уровень» диабета восстанавливается, достигая того, который был до беременности.
Таковы основные этио-патогенетичес-кие формы диабета.
Механизмы основных клинических симптомов осложнений сахарного диабета
Далее будут рассматриваться основные клинические симптомы и осложнения сахарного диабета, которые излагаются не в порядке их значимости, а так, как с ними знакомится врач, то есть, начиная с жалоб больного и кончая результатами лабораторных исследований.
Жалобы больного
1. Нередко обращение больного к врачу обусловлено быстро прогрессирующим и внезапно наступившим похуданием. Больные диабетом могут за месяц потерять 10-15 кг веса. Этот симптом обусловлен
174
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
тем, что жиры начинают «сгорать в пламени углеводов», поскольку резко усиливается липолиз. При спонтанном инсулинозависимом диабете это похудание наблюдается с самого начала болезни. Если же больной обратился к врачу по поводу внезапно наступившего похудания, а возраст его -больше сорока лет, это означает наличие у него спонтанного инсулинонезависимого диабета, а похудание свидетельствует, что процесс уже зашел достаточно далеко.
2. Полидипсия и полиурия. Одной из частых жалоб больных является указание на не проходящую жажду и обильное и частое выделение мочи. При гипоинсулинизме вода в больших количествах выводится из организма вследствие следующих причин. Во-первых, при диабете с мочой выводится глюкоза, а молекулы кристаллоидов увлекают за собой и воду. Во-вторых, процесс реабсорбции воды в почечных канальцах протекает с потреблением энергии, выработка которой при диабете снижена. Поэтому реабсорбция воды ослабевает, и наблюдается резкое повышение диуреза. Вследствие обезвоживания организма появляется мучительная жажда. Характерный для диабета симптом - никтурия, т.е. ночное выделение больших количеств мочи. 5
3. Часто больные обращаются к врачу по поводу кожного зуда, который достигает особой интенсивности в подмышечных впадинах, в паху и в области половых органов. Этот зуд связан с раздражением рецепторов продуктами неполного расщепления углеводов.
4. Больные диабетом нередко жалуются на упорные, не поддающиеся лечению гнойничковые заболевания кожи, что связано с ослаблением местной иммунной защиты из-за инфильтрации тканей продуктами неполного расщепления углеводов и вследствие патологии липидного обмена. Кроме того, при диабете в связи с нарушениями процессов белкового синтеза снижается и общая иммуногенная реактивность.
5 По образному выражению клиницистов: «У больного сахарным диабетом наблюдается симптом двух ведер». (Больной ставит около кровати на ночь два ведра - одно с водой, а другое - пустое. Утром первое ведро оказывается пустым, а второе - наполненным).
5. Иногда пеовой жалобой больных диабетом является периодически наступающее потемнение в глазах. Резкие колебания уровня глюкозы в крови приводят к изменению содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмотических свойств плазмы крови. Колебания оводнения хрусталика и проявляются указанным выше симптомом.
6. Иногда больные обращаются к врачу в связи с мышечной слабостью, которая является следствием нарушения энергетического обеспечения организма.
Данные клинического обследования больного
Осмотр.
При физикальном обследовании диабетических больных на ранних стадиях заболевания никаких специфических симптомов обнаружить не удается. При запущенном диабете наблюдается снижение тургора кожи, что связано с обезвоживанием организма, а также ряд изменений со стороны внутренних органов, о чем речь пойдет далее при рассмотрении осложнений диабета. В прекоматозном и коматозном состоянии отмечаются мягкость глазных яблок (из-за обезвоживания организма) и запах ацетона изо рта (из-за наличия в выдыхаемом воздухе кетоновых тел, в частности, - ацетона).
Данные лабораторного исследования.
1. Гипергликемия. Вследствие усиленного распада гликогена, а также из-за нарушения транспорта глюкозы в клетку, уровень сахара в крови является повышенным. В финале диабета, при диабетической коме, уровень глюкозы в крови может превышать 500 мг% (25 ммоль/л).
Однако гипергликемию не следует рассматривать как патогенетический фактор, а скорее - как критерий тяжести процесса, поскольку повышение уровня сахара в крови само по себе не приводит к каким-либо расстройствам жизнедеятельности (лишь при повышении уровня сахара крови свыше 1000 мг%, т.е. свыше 50 ммоль/л, могут наступать серьезные нарушения осмотических свойств крови). Гипергликемия имеет черты и приспособительного механизма, поскольку при повышении внеклеточной концентрации глюкозы может быть усилена ее диффузия в те или иные клетки.
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
175
2. Глюкозурия. У здорового человека глюкоза полностью реабсорбируется в почках из первичной мочи, в которую она переходит из плазмы крови совершенно свободно. Лишь в том случае, если концентрация сахара крови превысит 180 мг% (~ 9 ммоль/л), то есть перейдет так называемый почечный порог глюкозы, она не сможет вся реабсорбироваться в почечных канальцах и появится в моче. Таким образом, у больных диабетом при гипергликемии с уровнем сахара > 180 мг% можно ожидать появления глюкозы в моче, то есть глюкозурии. Однако глюкозурия у больных с инсулярной недостаточностью наблюдается при гораздо меньших концентрациях глюкозы в крови. Дело заключается в том, что почечный порог для глюкозы при диабете снижается Процесс реабсорбции глюкозы в почечных канальцах не является простой диффузией: глюкоза переносится через почечные мембраны активно и первым этапом этого переноса является ее фосфорилирование, то есть превращение в глюкозо-6-фос-фат. Данная реакция, как уже указывалось, контролируется гексокиназой, активируемой инсулином. Поэтому при диабете снижается интенсивность реабсорбции глюкозы в почках, и она появляется в моче при концентрации в крови, значительно меньшей, нежели соответствующей почечному порогу. Правда, при оценке этого явления следует помнить, что существуют здоровые люди с врожденным снижением почечного порога для глюкозы, у которых глюкозурия может возникнуть при приеме больших количеств углеводной пищи. У лиц же с заболеваниями почек, при которых нарушается клубочковая фильтрация (например, при нефритах), глюкоза может не оказаться в моче даже при наличии сахарного диабета. Также и на заключительной стадии последнего, когда к основному процессу присоединяются поражения почек, характеризующиеся в числе других проявлений и снижением уровня клубочковой фильтрации, уровень глюкозурии может снизиться.
3. Липемия. При диабете в крови повышается содержание СЖК, как в результате усиления липолиза, так и вследствие снижения утилизации их тканями. Возрастает также и концентрация в крови триацилгли-церинов, которые определяются в плазме в
виде двух форм: хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Освобождение из них СЖК и утилизация последних тканями зависит от липопротеиновой липазы, активируемой инсулином. В связи со снижением активности этого фермента в крови возрастает концентрация триацилглицеринов. Именно по этой причине у больных с некомпенсированным диабетом, несмотря на полное прекращение синтеза СЖК, в крови много триацилглицеринов, а печень может быть ожиревшей.
4. Кетонемия и кетонурия. У больных диабетом вследствие нарушений жирового обмена повышено образование АцКоА, образующегося из СЖК. Кроме того, нарушена утилизация АцКоА в цикле Кребса. В связи с этим увеличивается количество субстрата, из которого синтезируются кетоновые тела. Одновременно снижается и внепеченочное разрушение тканями кетоновых тел, и их концентрация в крови нарастает. Поскольку почечный порог для кетоновых тел практически является нулевым, даже при незначительном их нарастании в крови, они сразу же появляются и в моче. Хотя концентрация кетоновых тел в крови при выраженном диабете может достигать очень высоких цифр, она все же недостаточна для того, чтобы кетоновые тела оказывали прямое токсическое действие на ткани, в частности, на головной мозг (в отличие от того, как это бывает у плода при диабете матери). Однако кетоновые тела не только являются «свидетелями» тяжести диабета, но, обладая резко кислой реакцией, играют важную роль в развитии диабетического метаболического ацидоза.
5. Гипераминоацидемия. Вследствие торможения синтеза и повышения распада белка при сахарном диабете в крови резко возрастает концентрация свободных аминокислот.
6. Увеличение содержания в крови разновидностей НЬА. В крови здоровых людей содержится несколько разновидностей гемоглобина A (Hbla , Hblb и НЬ]с), которые на конце 0-цепи содержат глюкозу или глюкозу-6-фосфат. В норме суммарное содержание этих гемоглобинов составляет 4-0% от общего количества НЬА, а у больных диабетом - 12-15%. Интересным является тот факт, что концентрация этих гемоглобинов соответствует
176
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
не уровню сахара в крови в момент взятия пробы, а его усредненному значению за предшествующий 4-6 недельный период. Определение этих гемоглобинов используют в качестве теста на гипергликемию, однако данный метод технически является очень сложным и потому пока еще не имеет массового применения.
7. Нарушения кислотно-основного состояния. При диабете в крови происходит накопление кислых продуктов (обладающих кислой реакцией кетоновых тел, СЖК, молочной кислоты), вследствие чего щелочные резервы организма начинают исчерпываться. Возникает вначале компенсированный, а затем и некомпенсированный метаболический ацидоз.
Осложнения диабета
Среди многочисленных осложнений сахарного диабета наиболее часто встречаются следующие.
1. Трофические расстройства. У больных с длительным диабетом нередко возникают трофические расстройства, имеющие чаще всего кожную локализацию. Они заключаются в появлении пролежней при долгом пребывании больного на строгом постельном режиме (в особенности, у пожилых людей), а также в замедлении заживления ран. Для объяснения этих явлений в настоящее время привлекаются две гипотезы. Согласно метаболической теории трофические кожные изменения возникают в результате нарушения обмена веществ в коже вследствие извращения в ее клетках углеводного обмена. Генетическая теория отдает предпочтение наследственной неполноценности кожного покрова у больных диабетом. Наверное, целесообразно эти две гипотезы объединить, считая, что наследственные факторы являются патогенетическим фоном, который выявляется при возникновении метаболических изменений.
2. Интеркуррентные инфекции. Больные диабетом часто страдают различными инфекционными заболеваниями, которые нередко приводят к смерти. Это связано с ослаблением иммунной защиты организма, так как нарушения процессов белкового синтеза при диабете неизбежно ведут и к нарушениям синтеза иммуноглобулинов.
3. Сосудистые нарушения представляют наиболее частое осложнение течения сахарного диабета. Возникающая на фоне инсулярной недостаточности патология сосудистой стенки имеет в своей основе два механизма. Во-первых, у больных диабетом чаще развивается атеросклероз и прогрессирует он гораздо интенсивнее, чем у людей без гипоинсулинизма. Конденсация двух молекул избыточно образующегося в условиях недостаточности инсулина АцКоА в молекулу АцАцКоА приводит к образованию повышенных количеств эндогенного холестерина, что и способствует развитию атеросклеротического процесса. Во-вторых, уже на ранних стадиях диабета происходит утолщение базальной мембраны капилляров, где при морфологическом исследовании отмечается накопление PAS-положи-тельного материала, что свидетельствует об отложении здесь полисахаридов. Возникает нарушение транспортных процессов через капиллярную стенку, питания и оксигенации подлежащих тканей. Кроме того, сосудистая стенка в этих условиях легче, чем в норме, поддается воздействию патогенных факторов. Осложнениями сосудистых изменений у диабетиков являются склероз тканей, инфаркты миокарда, инсульты и т.д.
4. Диабетическая ретинопатия. Изменения кровеносных сосудов при диабете резко выражены в сетчатке глаза и приводят в конечном итоге к развитию диабетической ретинопатии - тяжелого патологического процесса, исходом которого является слепота. Если диабет проявился в 20 лет, то риск ослепнуть к 40 годам в 23 раза выше, чем у здоровых людей. Больные диабетом также предрасположены к развитию глаукомы, то есть к повышению внутриглазного давления. Это заболевание также часто приводит к слепоте. Общее число слепых среди больных диабетом составляет около 2%, то есть ежегодно от диабета слепнет около четырех миллионов человек.
5. Диабетическая нефропатия также является следствием сосудистых расстройств, поражающих капилляры нефрона. В результате нарушения диффузии кислорода и питательных веществ гибнет почечная ткань, и сосудистые нарушения функции почек дополняются склеротическими. У больных диабетом может развиться почечная недостаточность и уремия, приводящая к смерти.
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
177
6. Диабетическая нейропатия. При диабете развиваются тяжелые неврологические нарушения, в основе которых лежит склероз сосудов головного мозга и поражение нервной ткани, весьма чувствительной к извращениям углеводного обмена и энергетическому голоданию.
7. Диабетическая кома. Она характеризуется потерей сознания, глубокими расстройствами обмена веществ и нарушениями рефлекторной деятельности. В доин-сулиновую эру кома была главной причиной смерти больных сахарным диабетом. Но и сейчас летальность от нее колеблется в пределах 5-15%. Нарушения диеты и инсулинотерапии, а также не поддающиеся лечению инсулином формы диабета могут приводить к развитию комы со смертельным исходом.
Диабетическую кому нередко называют гипергликемической. Это название неверно, поскольку гипергликемия при диабете, вообще, и при диабетической коме, в частности, в подавляющем большинстве случаев не имеет патогенетического характера - повышение уровня сахара в крови является лишь показателем степени тяжести диабета. Поэтому возникающую при диабете кому правильнее называть диабетической, а не гипергликемической. Правда, следует оговориться, что в том случае, когда концентрация сахара в крови превышает 1000 мг%, гипергликемия вместе с гипернатриемией приводит к повышению осмотического давления крови, что может играть патогенетическую роль в развитии комы. Однако это - частный случай, принципиально не противоречащий приведенным выше рассуждениям.
Кома, как правило, развивается при далеко зашедшем, запущенном диабете. За несколько дней до развития комы ей предшествует ряд предвестников: резкое нарастание полиурии и жажды, появление сильной слабости и сонливости. Сахар в крови при этом достигает уровня, превышающего 300 мг%. Гипергликемия такой большой величины связана не столько с нарушением усвоения клетками вводимого с пищей сахара, сколько с резчайшим усилением глюконеогенеза. Этот механизм еще раз подчеркивает в основном приспособительный характер гипергликемии: организм всеми силами стремится увеличить углеводное снабжение
тканей. Но, во-первых, даже при гипергликемии количество сахара в организме продолжает оставаться недостаточным, во-вторых, он хуже проникает в клетки, а в-третьих, и внутри клетки его метаболизм нарушается. Таким образом, приспособительная реакция работает практически вхолостую.
Еще одним симптомом, отмечаемым в этот период, является фруктовый запах изо рта больного, что связано с избыточным накоплением в крови кетоновых тел и выделением с выдыхаемым воздухом самого их летучего компонента - ацетона. Описанное состояние носит название прекомы.
Если не принимаются срочные меры, то патологическое состояние прогрессирует, нарастает адинамия, теряется сознание, исчезают рефлексы, появляется большое (шумное) дыхание Куссмауля, которое характеризуется редкими дыхательными движениями и шумным выдохом. В выдыхаемом воздухе ощущается сильный запах ацетона. У больного развивается тяжелое обезвоживание: кожа дряблая, глазные яблоки мягкие. Пульс резко учащен, артериальное давление падает, нередко развивается рвота. На фоне нарастания указанных симптомов больной чаще всего погибает. Иногда состояние комы проходит, но через несколько часов или дней кома развивается вновь, и в конечном итоге наступает летальный исход.
В патогенезе диабетической комы играет роль целый ряд факторов, из которых на первое место надо поставить кетоз, поскольку накопление кислых кетоновых тел, наряду с резким возрастанием в крови концентрации СЖК и моточной кислоты, ведет к развитию метаболического ацидоза. Вначале последний является компенсированным, поскольку буферные системы крови и тканей, а также приспособительные механизмы, связанные с легкими и почками, либо нейтрализуют кислые продукты, либо выводят их из организма, благодаря чему pH крови остается в пределах нормы. Но при истощении этих систем pH крови значительно смещается в кислую сторону и ацидоз становится некомпенсированным, что ведет к развитию в организме нарушений, несовместимых с жизнью.
Однако объяснить развитие комы только одним ацидозом нельзя, поскольку введение в сосудистое русло больших ко-
178
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
лнчссто бикарбонатов для нейтрализации кислых продуктов дает только временный эффект. Важную роль играет обезвоживание организма, причем, поскольку при недостатке инсулина калий плохо усваивается клетками, возникает гиперосмолярная гипогидрия'. осмотическое давление во внеклеточном пространстве нарастает, вода начинает выходить из клеток, которые сморщиваются и гибнут. В развитии гиперосмолярности, как уже указывалось выше, может сыграть определенную роль и гипергликемия, но лишь при достижении ею исключительно высокого уровня. Дегидратация ведет и к сгущению крови, что вызывает серьезные циркуляторные расстройства в системе кровообращения.
И, наконец, одним из важных патогенетических механизмов диабетической комы является энергетическое голодание тканей, в первую очередь - клеток центральной нервной системы.
Лечение диабетической комы относится к категории ургентной, то есть неотложной терапии. Больному, впавшему в состояние диабетической комы, прежде всего необходимо ввести инсулин, причем вводить его надо вместе с глюкозой (вне зависимости о/ уровня гипергликемии). Сделаем простой расчет. Допустим, что при коме уровень сахара в крови достигает 800 М1л/о (очень высокий уровень). Это означает, что в каждых ста миллилитрах крови содержится 800 мг глюкозы. При пересчете на общий объем крови (5 л) это составит всего 40 г глюкозы. Такое небольшое количество при введении инсулина и открытии «клеточных шлюзов» будет немедленно утилизировано тканями, и гипергликемия перейдет в гипогликемию. Поэтому, вводя при коме инсулин, надо создать еще и дополнительный запас глюкозы в крови.
Вторым мероприятием при диабетической коме является внутривенная инфузия растворов бикарбонатов в целях нейтрализации кислых продуктов и ликвидации ацидоза, третьим - внутривенное введение для борьбы с обезвоживанием больших количеств (2-2,5 л) физиологического раствора.
К указанным специфическим добавляются еще и неспецифические терапевтические мероприятия, направленные на под
держание дыхательного и сосудоднига-тельного центров: аналептики, сердечные средства и т.д.
8. Гипогликемическая (инсулиновая) кома. Название этого вида комы абсолютно правильно в этио-патогенетическом аспекте: все развивающиеся при ней нарушения связаны с гипогликемией - падением уровня сахара в крови. При диабете причиной этого вида комы является передозировка инсулина. Больные диабетом гораздо более чувствительны к инсулину, нежели здоровые люди. Поэтому в данном случае кому могут вызвать, дозы инсулина, к которым лица с нормально функционирующим инсулярным аппаратом совершенно нечувствительны. Снижение уровня глюкозы в крови, происходящее при гипогликемической коме, приводит к углеводному (энергетическому) голоданию тканей, в первую очередь - клеток центральной нервной системы. При этом также падает осмотическое давление крови, и вода устремляется в клетки, вызывая их набухание. Третьим патогенетическим моментом в развитии гипогликемической комы является спазм сосудов головного мозга.
Динамика гипогликемической комы включает в себя следующие фазы.
а. Гипогликемия развивается при снижении уровня сахара в крови ниже 80 мг% (< 4,5 ммоль/л). Уже при приближении показателя к этой величине человек начинает испытывать утомление, невозможность сосредоточиться на работе, требующей напряженного внимания; возникает неприятное «сосущее» ощущение в эпигастральной области, появляется раздражительность, сменяющаяся затем сонливостью. Это состояние легко может быть ликвидировано приемом внутрь хорошо усваиваемых сахаров, например, - стакана сладкого чая.
б. Сомнолепция. Если уровень сахара в крови продолжает снижаться, то развивается состояние, для которого характерен ряд особенностей. Помимо уже указанных симптомов гипогликемии, появляется резкая сонливость. Если больной вынужден хоть сколько-нибудь напрягать внимание, например, разговаривать, то он бодрствует. Стоит прервать разговор, как пациент немедленно засыпает, даже если сидит или стоит. Однако его легко
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
179
разбудить, и он хорошо помнит, что было с ним до того момента, когда он заснул. Терапия совпадает с лечением, применяемым на стадии гипогликемии.
в. Ступор. В эту фазу угнетение больного усугубляется. Сонливость прогрессирует настолько, что больной может заснуть посреди разговора, а разбудить его - достаточно трудно. При пробуждении он не сразу ориентируется в обстановке и не помнит событий, непосредственно предшествовавших засыпанию. В эту фазу для достижения терапевтического эффекта количество вводимого в организм сахара необходимо увеличить и лучше в момент пробуждения дать выпить больному не сладкого чая, а глюкозы.
г. Сопор Пациент находится в бессознательном состоянии. У него нарушен ряд рефлексов, но сохраняется реакция на I ромкий оклик по имени, обращение к нему по поводу какого-либо сверхзначимого для него события. Сохраняется также корнеальный рефлекс. Реакция на первые два раздражителя проявляется не речевым ответом, а подергиванием мышц, век, стоном. Из состояния сопора больного надо немедленно выводить, что достигается внутривенным введением глюкозы.
д. Кома. Сознание больного потеряно, рефлексы нарушены, отмечается частое дыхание и тахикардия. В отличие от диабетической комы, тургор тканей нормален, глазные яблоки твердые, запаха ацетона изо рта не ощущается. На высоте расстройств больной может погибнуть от остановки дыхательного и сосудодвигательного центра. Принцип лечения - тот же, чго и в предыдущую стадию - внутривенное введение глюкозы. Кроме того, для снятия отека-набухания головного мозга применяют средства де-гидратационной терапии: внутривенное введение мочевины, дисахаридов, крупномолекулярных белковых растворов, то есть соединений, не проникающих через сосудистую стенку. Вдыхание паров амилнитрита, снимающего спазм мозговых сосудов, или кнутримьппримг** rrp.tpuup адреналина, яо-ляющегося антагонистом инсулина, может на короткое время вывести больного из состояния комы. Это бывает необходимым, когда внутривенное вливание либо затруднено, либо вообще невозможно. В момент
просветления сознания можно напоить больного глюкозой (или даже сладким чаем) и таким образом вывести его из комы.6
Принципы патогенетической терапии сахарного диабета
1. Инсулинотерапия. Помимо случаев диабетической комы, инсулинотерапии требуют 15-25% больных диабетом (при спонтанной инсулинозависимой форме, на поздних стадиях спонтанного инсулинонезависимого диабета, при вторичном абсолютном и относительном гипоинсулинизме, в некоторых случаях диабета беременных). Если больной нуждается в инсулинотерапии, то он обречен на нее пожизненно. Как уже говорилось, длительное введение чужеродного в антигенном отношении инсулина может привести к аутоиммунным осложнениям. В связи с этим разработаны методы синтеза человеческого инсулина с помощью генной инженерии. Известен ген человека, ответственный за синтез инсулина. Этот ген выделяют и пересаживают его в кольцевую ДНК - плазмиду некоторых бактерий. После такой «операции» бактерия начинает продуцировать в питательную среду человеческий инсулин, а быстрое размножение бактерий дает возможность получить большое количество продукта. Затем инсулин очищается от примесей питательной бактериальной среды и применяется для лечения.
2. Диетотерапия. Целью диетотерапии является достижение нормального уровня сахара в крови и нормальной массы тела. Диетотерапия при диабете основывается на трех следующих принципах:
- регулирование калорийности питания с тем, чтобы поступление в организм энергии точно соответствовало бы его энерготратам, а на определенном этапе в целях мобилизации избыточных количеств жира это равновесие смещалось бы в сторону преобладания энерготрат над поступлением энергии;
6 Вдыхание паров амилнитрита противопоказано пожилым людям со склерозом мозговых сосудов, поскольку резкое расширение последних может привести к развитию кровоизлияния в мозг, если они хрупки.
180
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
— urvniaupmip nt nimfii Kniiypimipupuanii-ных сладостей (конфеты, пирожные, варенье) без уменьшения общего, необходимого для организма количества углеводов в диете;
- регулярность приема ншци, чтобы наряду с другими вредными последствиями нерегулярного питания избегнуть значительных колебаний уровня сахара в крови и таких же «скачков» в выбросе инсулина поджелудочной железой.
3. Оральные антидиабетические препараты. Больным, плохо переносящим инсулин, дают пероральные средства, обладающие антидиабетическим эффектом. Это - производные сулъфанилмочевины, усиливающие секрецию собственн эго инсулина и повышающие чувствительность тканей к экзогенному инсулину, а также бигуаниды, которые стимулируют гликолиз и угнетают глюконеогенез. Отрицательными моментами в применении указанных препаратов является то, что они обладают весьма умеренным эффектом и негативно влияют на сердечно-сосудистую систему.
4. Физическая нагрузка усиливает утилизацию глюкозы и поэтому обладает при диабете определенным терапевтическим эффектом. Однако физическая нагрузка не может быть самостоятельным методом лечения инсулиновой недостаточности, а лишь - дополнением к другим. Кроме того, в некоторых случаях она может привести к возрастанию ги-
пергтикемии без усиления утилизации глюкозы. Поэтому применять нагрузку надо в зависимости от формы и стадии развития диабета.
5. Трансплантация поджелудочной железы или ее клеток. В литературе описаны отдельные успешные случаи трансплантации поджелудочной железы или ее части. Однако на пути этого метода стоят общие для трансплантологии проблемы, связанные с отторжением пересаженного органа. Применяют также введение суспензии клеток островков Лангерганса в систему воротной вены печени. Клетки застревают в печеночных капиллярах и некоторое время функционируют в ткани печени. Затем они все же отторгаются.
6. Искусственная поджелудочная железа. В настоящее время сконструированы приборы, подключаемые к сосудистой системе больного и автоматически выбрасывающие в кровоток определенные порции инсулина при увеличении концентрации глюкозы в крови выше заранее заданного уровня, а также при снижении в крови концентрации инсулина ниже заданных величин. Однако пока эта «искусственная поджелудочная железа» имеет большие размеры, представляя собой не вживляемый, а экстракорпоральный аппарат Применяется прибор по принципу «искусственной почки» - временное подключение для разгрузки больной поджелудочной железы.
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
181
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы пути превращения глюкозы в организме?
2. Каковы основные точки приложения инсулина в углеводном обмене?
3. Какова роль инсулина в регуляции жирового обмена?
4. Как влияет инсулин на белковый обмен?
5. Какова роль инсулина в регуляции водно - минерального обмена?
6. Какие гормоны являются антагонистами инсулина и как они осуществляют этот антагонизм?
7. Что такое сахарный диабет?
8. Какие виды сахарного диабета вы знаете?
9. Чем отличается инсулинозависимый сахарный диабет от инсулинонезависимого?
10. Какова роль вируса Коксаки в развитии сахарного диабета?
11. Играет ли роль наследственность в возникновении сахарного диабета?
12. Какова роль ожирения в развитии сахарного диабета?
13. Почему в условиях усиления липолиза при диабете человек может быть тучным?
14. Почему избыток соматотропного гормона, тиреоидных гормонов и кортикоидов может привести к развитию диабета?
15. Что такое относительный гипоинсулинизм и когда он развивается?
16. Как проводится тест с «сахарной нагрузкой»?
17. Что такое гестационный диабет?
18. Как влияет плод на углеводный обмен организма беременной женщины?
19. Как развивается диабет у матери в период беременности?
20. Чем опасен для плода диабет матери?
21. Чем опасен для плода диабетический кетоз?
22. Каковы наиболее часто встречающиеся жалобы больных диабетом? Каков патогенез этих жалоб?
23. Каковы объективные (в том числе и определяемые лабораторно) симптомы диабета? Каков их патогенез?
24. Каковы патогенетические основы главных осложнений диабета?
25. Каковы главные патогенетические факторы развития диабетической комы?
26. Играет ли гипергликемия патогенетическую роль в развитии диабетической комы?
27. Почему при диабетической коме инсулин надо вводить вместе с глюкозой?
28. Какие стадии развития гипогликемической комы вы знаете9 Каковы их клинические проявления? Каковы принципы терапии на каждой стадии гипогликемической комы?
29. Каковы принципы патогенетической терапии диабета?
3U. В чем преимущества инсулина, полученного методами генной инженерии?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ
И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА 12
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ
Витамины - это низкомолекулярные органические соединения, являющиеся незаменимыми, жизненно необходимыми компонентами рационального питания. Роль витаминов в процессах жизнедеятельности огромна, поскольку они являются кофакторами ряда важнейших метаболических реакций.
В результате длительного отсутствия в пищевом рационе тех или иных витаминов, а также вследствие нарушения их всасывания и усвоения организмом, возникают патологические состояния, называемые авитаминозами.
Авитаминозы могут быть первичными (экзогенными) и вторичными (эндогенными). В первом случае авитаминоз развивается в результате либо полного отсутствия тех или иных витаминов в пище, либо вследствие резкого снижения их содержания в потребляемых пищевых продуктах. Вторичные авитаминозы - результат нарушения всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте или же патология их усвоения и использования клетками и тканями.
Патологические изменения (чаще функционального характера), возникающие в результате частичной недостаточности витаминов, называются гиповитаминозами.
Ниже рассматривается патогенез наиболее распространенных форм авитаминозов (гиповитаминозов)
Авитаминоз А
Витамин А (ретинол, регинал, ретиноевая кислота) относится к группе жирорастворимых витаминов и участвует в регуляции многих обменных процессов, в осуществлении фоторецепции, в росте и развитии костной ткани, дифференцировке эпителия.
Этот витамин в виде эфира пальмитиновой кислоты содержится только в продуктах животного происхождения1. Про
1 Особенно много витамина А содержится в печени палтуса (30 мг%), трески (20 мг%), говяжьей печени (7-15 мг%), сливочном масле (0.6 мг%), яйцах (0.35 мг%).
витамины А — каротины а, fl и у — растительные пигменты, которые в животном организме превращаются в витамин А, встречаются во многих растительных продуктах: овощах, плодах, ягодах. Следует иметь в виду, что биологическая активность каротинов в несколько раз меньше, чем витамина А.
Витамин А в норме в желудке не разлагается, а гидролизуется и полностью всасывается в тонком кишечнике. Для нормального гидролиза и всасывания витамина А обязательно присутствие жиров и желчных кислот. Каротины, в отличие от витамина А, усваиваются организмом человека ограниченно - не более 9-17% от введенного количества. Для всасывания каротинов тоже необходимо наличие жиров и желчных кислот.
Авитаминоз А наиболее разрушительно сказывается на детском организме, приводя к задержке роста и интеллектуального развития. увеличению наклонности к инфекционным заболеваниям. У людей любых возрастов он вызывает ксерофтальмию и кератомаляцию (повреждение роговицы глаза), которые могут привести к гибели глаза. Повреждение глаз у человека - наиболее специфический симптом этого вида витаминной недостаточности. Раннее проявление авитаминоза А - гемералопия (куриная слепота) -нарушение сумеречного зрения (снижение темновой адаптации и уменьшение способности ориентироваться в сумерках и в слабо освещенном помещении). Дальнейшее развитие авитаминоза А проявляется в виде ке-ратинизации эпителия конъюктивы и роговицы и нарушении нормальной секреции слезных желез. Все это вместе взятое приводит к возникновению ксероза ("высыхание конъюктивы), а затем, после присоединения вторичной инфекции и развития воспаления, и к кератомаляции, го есть к прободению роговицы (рис. 31) и гибели глаза. У детей в возрасте от окончания грудного вскармливания до пяти лет жизни повреждение глаз в результате авитаминоза А развивается особенно быстро - в течение 2-3-х суток.
Характерным проявлением авитаминоза А у взрослых является повреждение
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
183
кожного эпителия в виде фринодермы («жабья кожа») или фолликулярного гиперкератоза (рис. 32). Для этого заболевания характерны усиление ороговения эпигелия, сухость и шероховатость кожи, дисфункция потовых и сальных желез. В дальнейшем на месте волосяных фолликулов возникает папулезная сыпь.
Лечение авитаминоза А в случае его экзогенной формы лишено каких-либо сложностей: необходимо обеспечить поступление в организм витамина А в дозировке, несколько превышающей суточную потребность. При эндогенной недостаточности витамина параллельно с лечением заболевания, вызвавшего нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике, необходимо обеспечить па-рэнтеральное введение витамина А.
Механизмы расстройств, возникающих в организме при недостатке витамина А, связаны в основном с тем, что этот витамин является мощным антиоксидантом, ингибирующим процессы перекисного окисления липидов. При его дефиците продукты этой реакции повреждают клетки.
дигидроэргокальциферол - витамин D4), обладающих анпшрахитическим действием.
Распространение витамина D в природе ограничено. В больших количествах он находится только в жире печени некоторых морских рыб и морских животных (акула, дельфин, кит. кашалот). Провитамин D3 (7-дегидрохолестерин) образуется из холестерина и накапливается в кожных покровах человека. Под влиянием солнечного облучения он превращается в витамин D.2
Основное проявление недостаточности витамина D - нарушение процессов кальцификации, что прежде всего сказывается на минерализации костной ткани и вызывает развитие остеомаляции и остеопороза. являющихся основными проявлениями рахита.
- Именно роль ультрафиолетовой радиации (солнечного света) в профилактике рахита, являющегося следствием D-витаминной недостаточности, явилась основой крылатого выражения: «Куда не приходит солнце, гуда приходит врач».
Авитаминоз D
Под названием витамин D объединена группа циклических стероидоподобных химических соединений (эргокальциферол - витамин D2; холекальциферол - витании Dt;
Рис 31
Кератомаляция с поражением всей роговицы (по D В Jelliffe).
Рис 32.
Фолликулярный гиперкератоз (по D.B. Jelliffe).
184
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Рис. 33.
Рахитическое поражение ребер - так называемые «четки» (по D.B. Jelliffe).
Повышая активность фермента пируватдекарбоксилазы., витамин D ускоряет превращение пировиноградной кислоты в лимонную, что, в свою очередь, создает оптимальные условия для всасывания кальция в кишечнике (благодаря возникновению слабокислой реакции среды в клетках эпителия кишечной стенки). Следовательно, недостаток витамина D приводит также и к нарушению всасывания кальция в кишечнике. Кроме того, в этом случае кальций задерживается в митохондриях клеток кишечного эпителия, уменьшается реабсорбция кальция и фосфатов в почечных канальцах и, как следствие всех этих явлений, значительно понижается концентрация кальция и фосфора в плазме крови. У детей недостаток витамина D значительно быстрее, чем у взрослых, вызывает нарушение фосфорно-кальциевого обмена и минерализации костной ткани. Указанные явления и определяют патогенез рахита. У взрослых D-авитаминоз и D-гиповитаминоз3 приводит к остеомаляции (на
3 Строго говоря, авитаминоз D у человека,
как правило, не развивается, так как часть витамина D (фракция D3) синтезируется в коже под влиянием солнечного облучения. Поэтому речь может идти о той или иной степени выраженности гиповитаминоза D. Однако мы употребляем термин авитаминоз D, поскольку он является широко применяемым в случаях тяжелых форм D-витаминной недостаточности.
пример, у беременных и кормящих женщин) и к остеопорозу (у пожилых людей).
Основную опасность D-авитаминоз несет детскому, растущему, организму. При рахите не только снижается минерализация новообразующейся костной ткани, но и наблюдается вымывание кальция и фосфора из уже существующей. Последнее обстоятельство связано с гиперпродукцией гормона паращитовидных желез, усиление секреции которого инициируется низким уровнем кальция в крови. Размягчение костей при рахите приводит к их деформации («саблевидные» ноги, различные формы искривления позвоночника). На костно-хрящевых сочленениях ребер образуются костные утолщения - рахитические четки (рис. 33). Замедляется минерализация и плоских костей черепа, что проявляется в их размягчении (краниотабес) и в позднем ;акрытии родничков. Недостаток кальция и фосфора нарушает не только нормальное развитие костной ткани. Рахит вызывает патологические изменения в нервной и мышечной системах. У детей, перенесших рахит, может замедляться интеллектуальное развитие, нарушается регуляция мышечного тонуса, развивается гипотония мышц.
Профилактика и лечение рахита успешно осуществляется препаратами витамина D.4 Чаще применяются перораль
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
185
ные формы витамина (спиртовые и масляные растворы). Однако в случае необходимости возможно и парэнтеральное введение витамина D
Авитаминоз В,
Витамин Bi (тиамин) достаточно широко распространен в природе. Им богаты продукты как растительного, так и животного происхождения. Однако два обстоятельства могут препятствовать нормальному потреблению витамина В] и в результате привести к возникновению а- и гиповитаминоза. Во-первых, витамин В] термолабилен. Кулинарная обработка пищи, консервирование продуктов способны разрушить до 70-90% витамина. Во-вторых, тиамин содержится в оболочке и зародыше зерновых. Обработка зерна, например, удаление отрубей4 5 или шлифовка риса приводит к почти полному исчезновению витамина В] из пищевых продуктов.
Витамин Bi играет в процессах жизнедеятельности организма значительную роль. Особенно велико его участие в углеводном обмене. Так, тиамин в виде тиаминпирофосфата (кокарбоксилаза) является одним из кофакторов процесса превращения пировиноградной кислоты в АцКоА. Недостаточность витамина В, приводит к накоплению в организме молочной и пировиноградной кислот. Тиаминпирофосфат в качестве коэнзима участвует также в прямом окислении глюкозы.
4 При назначении препаратов витамина D надо быть очень осторожным, так как их передозировка может привести к гипервитаминозу D, при котором резко нарушается минеральный обмен организма и, как следствие этого, отмечаются глубокие расстройства нервно-мышечной возбудимости. При употреблении в пищу большого количества продуктов, содержащих значительные количества витаминов А и D, может развиваться тяжелая, нередко смертельная, интоксикация организма этими витаминами (описаны приведшие к смерти случаи тяжелых заОолеваний у рыбаков и моряков, употребивших в пищу большое количество печени акулы, которая содержит высокую концентрацию витамина D).
5 Именно в связи с этим черный хлеб является источником тиамина, а белый - нет.
Патогенез а- и гиповитаминоза В| определяется ответственной ролью тиамина в углеводном и энергетическом обмене. Именно поэтому патологические изменения при данном авитаминозе прежде всего затрагивают функции наиболее энергозависимых систем организма: нервной и сердечно-сосудистой.
В ряде стран Юго-Восточной Азии, где основным продуктом питания населения является очищенный (шлифованный) рис. практически полностью лишенный витамина В], распространено заболевание, носящее название бери-бери, для которого характерны расстройства функции периферической нервной системы (полиневриты. параличи), а также атрофия мыши конечностей. Патологические изменения возникают и в деятельности сердечно-сосудистой системы: развивается дилятация и недостаточность правого желудочка сердца, тахикардия, возможны отеки.
Различия в симптоматике позволяют выделить три основные формы бери-бери: паралитическую с преобладанием неврологических симптомов (парезов, параличей); отечную. при которой ведущую роль играют циркуляторные расстройства и отеки; острую, сердечную, характеризующуюся быстро нарастающей и. как правило, приводящей к смерти острой правожелудочковой недостаточностью.
Особенно тяжело протекает авитаминоз В] у детей в первые месяцы жизни. В этом случае основное патологическое проявление авитаминоза - острая сердечная недостаточность. Авитаминоз Bt у детей раннего возраста - это следствие авитаминоза матери, в молоке которой резко снижено содержание тиамина. или он полностью отсутствует.
Авитаминоз В2
Витамин Вг (рибофлавин) в организме человека и животных входит в состав ферментов - флавопротеидов, которые относятся к группе оксиредуктаз и принимают участие в тканевом дыхании и окислительном фосфорилировании.
Флавопротеиды - относительно не стойкие соединения. Скорость их распада значительно увеличивается на фоне уси
186
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ленной утилизации тканевых Оелков при различных видах алиментарной недостаточности.
Авитаминоз В2 проявляется прежде всего поражением губ и кожи нижней части лица в виде хейлоза с трещинами и мацерацией губ, себоройных поражений кожи, ангулярного стоматита. Развивается глоссит, атрофия сосочков языка. Волосистую часть головы может поражать дерматит. Кроме того, при этом виде авитаминоза достаточно часто наблюдается васкуляризация роговицы, конъюктивит, кератит, светобоязнь.
Имеются достоверные данные о том, что авитаминоз В2 предрасполагает к развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Недостаток рибофлавина в организме сказывается также на обмене витамина С и некоторых других водорастворимых витаминов. В связи с этим лечение авитаминоза В2 должно заключаться не только в восполнении недостатка именно этого витамина, но и во введении других витаминов.
Авитаминоз РР
Никотиновая кислот а, точнее - ее амид (витамин РР) входит в простетическую группу некоторых ферментов, участвующих в тканевом дыхании и окислительном фосфорилировании. Он содержится в продуктах как растительного, так и животного происхождения. Синтез его достаточно давно освоен, однако заболевание, возникающее при авитаминозе РР - пеллагра^ все еще встречается там, где население не получает полноценного питания.
Причиной пеллагры, наряду с длительным недостатком в организме витамина РР, является сопутствующий дефицит и ряда других витаминов группы В (тиамина, рибофлавина, пиридоксина, фолиевой кислоты). Большое значение в этиологии пеллагры имеет также недостаток в пище незаменимой аминокислоты - триптофана.
6 Само название витамин РР связано с названием болезни - пеллагра. Аббревиатура РР образована от pellagra preventing - предохраняющий от пеллагры.
Предрасполагающим к развитию пеллагры фактором является алкоголизм. Алкоголь, вызывая повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта, нарушает всасывание витамина РР. Кроме того, качественно неполноценное питание алкоголика также способствует развитию пеллагры (естественно, при исходном дефиците витамина РР). Аналогичную роль играют и хронические заболевания органов пищеварительной системы. Повышенная потребность организма в витамине РР (беременность, лактация, тяжелая физическая работа) также могут предрасполагать к развитию пеллагры.
Пеллагра эндемична для стран и территорий, где население питается преимущественно зерновыми культурами (особенно кукурузой) и к тому же использует зерно, очищенное от оболочек и зародышей.7
Несмотря на то, что внешне, как следует из ее названия8, пеллагра проявляется в виде дерматоза - пеллагрической эритемы (рис. 34), иногда приобретающей характерную форму «пеллагрической бабочки», наиболее серьезные нарушения при этом заболевании происходят в центральной нервной системе. Дистрофические изменения, обнаруживаемые при пеллагре в коре больших полушарий, мозжечке, подкорковых структурах, симпатических нервных узлах, связаны с тем, что при дефиците никотиновой кислоты нарушается тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование в нервных клетках. Неврологическая симптоматика при пеллагре достаточно обширна. Больные жалуются на сильные головные боли, шум в ушах, у них возникают расстройства тактильной и болевой чувствительности, адинамия, шаткая походка, изменение речи, парезы, мышечные атрофии. Достаточно часто пеллагра сопровождается расстройствами психики вплоть до возникновения аментивно-галлюцина-торного и депрессивного синдромов.
7 У большинства зерновых культур витамин РР находится именно в оболочках и зародышах зерен. Так, в 1 г рисовых отрубей содержится 96.6 мкг витамина, нешлифованного риса - 6.9 мкг, а шлифованного - 0.9 мкг.
8 Название заболеванию дал F. Frapolli (1771) - от итал. pelle agra - шершавая кожа.
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
187
Нарушается деятельность сердечно-сосудистой системы: гипотония, развитие дегенеративных изменений в миокарде.
Значительные нарушения деятельности обнаруживаются и со стороны пищеварительной системы. Язык отечен, края и кончик его ярко красного цвета. В начале заболевания сосочки языка гипертрофированы, затем атрофируются. У больных развиваются поносы, метеоризм Возможно возникновение недостаточности печени.
В основе лечения пеллагры лежит поливитаминная терапия (прежде всего -никотиновой кислотой), введение триптофана и нормализация питания.
Авитаминоз С
Витамин С (аскорбиновая кислота) -один из наиболее известных и широко употребляемых водорастворимых витаминов В известной степени это обстоятельство, очевидно, определяется тем, что с а- и гиповитаминозом С человечество познакомилось очень давно - еще в средние века. В XIII в французский врач Жуанвилъ, наблюдавший проявления авитаминоза С (цинга, скорбут)
у участников одного из крестовых походов, подробно описал признаки этого заболевания. В эпоху великих географических открытий с цингой в полной мере познакомились экипажи кораблей, многими месяцами странствовавшие в океане и лишенные возможности потреблять полноценную пищу (в первую очередь - растительную), и. конечно, врачи. Однако только во второй половине девятнадцатого столетия В. В. Пашутин пришел к выводу о том, что цинга возникает в результате отсутствия в пище высокоактивного органического вещества, обладающего кислотными свойствами и не синтезируемого в организме человека.9
Витамин С чрезвычайно широко распространен в природе, поскольку его содержат практически все растения. Однако это не означает, что авитаминоз С - это удел лишь людей, либо живущих в условиях крайнего Севера, либо «странствующих и путешествующих». Как это на первый взгляд ни парадоксально, признаки С-вита-минной недостаточности достаточно час
9 В В.Пашутин. Курс общей и экспериментальной патологии (патологической физиологии). СПб., 1902.
Рис. 34.
Пеллагрический дерматоз (по D.B. Jelhffe):
а - поражение предплечий и кистей; б - поражения лица и шеи (так называемое «ожерелье Кас-саля»).
188
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ти мижни otmiKimuio у людей, ниепюлшю проживающих в тропическом поясе. В основе этого лежат следующие причины: во-первых., растительные продукты тропиков, как правило, значительно беднее витамином С, чем растения умеренного пояса; во-вторых, длительная гипертермия приводит к обильному потоотделению, а вместе с потом из организма выводятся многие водорастворимые витамины, в первую очередь - витамин С; в-третьих, выведение аскорбиновой кислоты из организма усиливается при ряде желудочно-кишечных заболеваний, многие из которых эндемичны для стран тропического климата. Именно поэтому суточная доза витамина С для человека, проживающего в условиях тропиков, должна в 1.5-2 раза превышать дозу, рекомендуемую для населения стран с умеренным климатом.
Следует также иметь в виду, что витамин С, подобно большинству водорастворимых витаминов, термолабилен, активно окисляется и разрушается при контакте с кислородом и, обладая высокой растворимостью в воде, чрезвычайно быстро вымывается из пищевых продуктов при их оводнении.10 11
В организме человека аскорбиновая кислота - непременный участник большинства метаболических процессов. В окислительно-восстановительных реакциях витамин С обеспечивает транспорт электронов и окисление пиридиновых коферментов, способствует оптимальному ходу тканевого дыхания, а также препятствует разрушению гемоглобина. Аскорбиновая кислота -необходимый компонент для нормального образования и существования коллагена -основного вещества соединительной ткани. Недостаток или отсутствие витамина С приводит к серьезному повреждению соединительной ткани, что, в частности, проявляется увеличением проницаемости стенок кровеносных сосудов (явления геморрагического диатеза) и замедлением регенерации органов и тканей при их повреждении.
Аскорбиновая кислота обеспечивает всасывание железа в кишечнике (способ
ствуя восстановлению Fe+++ в Fe++ ), тем самым благотворно влияя на процессы кроветворения.
Из прочих функций витамина С следует упомянуть о его участии в обмене углеводов (повышение активности некоторых ферментов, катализирующих реакции гликолиза, цикла трикарбоновых кислот, процессов глюконеогенеза). Кроме того, этот витамин положительно влияет на иммуногенез.
Проявления С-витаминной недостаточное ги прямо связаны с участием аскорбиновой кислоты в указанных процессах. Наиболее ранний признак С-гипо - и авитаминоза1 1 - различные проявления геморрагического диатеза: разрыхление и кровоточивость десен, кровоизлияния в волосяные фолликулы, в мышцы и под надкостницу, в периартикулярныс ткани суставов. В дальнейшем может наблюдаться развитие гингивита, расшатывание или даже выпадение зубов, образование некрозов ткани зева, пищевода, челюстных костей.
Кожа людей, страдающих С-гипо- и авитаминозом, становится сухой и шершавой; фолликулярный гиперкератоз при цинге имеет геморрагический характер. На нижних конечностях и туловище возникают точечные кровоизлияния - петехии. В костях нижних конечностей вначале обнаруживаются зоны повышенной плотности (обызвествление), а затем -участки разрежения костной ткани.
В настоящее время тяжелые формы цинги, сопровождающиеся кровохарканьем, геморрагическими плевритом, асцитом, энтероколитом, встречаются довольно редко. Значительно чаще недостаточность витамина С наблюдается в виде гиповитаминоза, который характеризуется быстрой утомляемостью, снижением работоспособности, кровоточивостью и разрыхлением десен, явлениями фолликулярного гиперкератоза.
Особую форму С-гипо- и авитаминоза, носящую название болезни Меллера-Бар-лова, можно встретить у детей раннего возраста. Данное заболевание является
10 Именно поэтому консервированные фрукты и овощи не могут быть источником достаточного количества витамина С, тад< как при консервировании основная его масса разрушается.
11 Следует указать, что С-витаминная недостаточность проявляется не ранее, чем через 2-3 месяца после прекращения поступления витамина С в организм человека.
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
189
следствием С-гиповитаминоза матери, в молоке которой значительно снижено содержание аскорбиновой кислоты (или она полностью отсутствует). Болезнь проявляется длительным субфебрилитетом, беспокойством ребенка, болезненностью конечностей при движениях, припуханием диафизов костей, петехиальной сыпью.
Лечение С-гипо- и авитаминоза заключается в назначении диеты, богатой витамином С. а также в пероральном или па-рэн'геральном введении аскорбиновой кислоты.
Таковы наиболее распространенные формы гипо - и авитаминозов. Некоторые формы витаминной недостаточности, лежащие в основе развития нозологических форм, специфичных для патологии той или иной системы организма (например, В12, фолиевая недостаточность, которые обуславливают развитие тяжелых анемических состояний), будут рассмотрены в соответствующих разделах курса частной патологической физиологии.
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА И ОБМЕНА МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Главными причинами нарушений минерального обмена и обмена микроэлементов, возникающих у человека, являются:
- низкое содержание или полное отсутствие в продуктах питаниь и воде определенных минеральных веществ и микроэлементов, как, например, при эндемическом зобе и кретинизме, связанными с недостатком йода в воде (у жителей высокогорья, пьющих ледниковую воду, являющуюся практически дистиллированной), в результате чего нарушается выработка гормонов щитовидной железой;
- повышенная потеря организмом минеральных веществ и микроэлементов (в основном при сильном потении с восполнением потерянной воды, но без восполнения эпектропитлв, как Кырярт при фн-зической работе в условиях жаркого климата или в горячих цехах);
- неспособность организма усваивать те или иные минеральные вещества и микроэлементы (например, неусвоение кальция при гипофункции или оперативном удалении паращитовидных желез);
- ненормально высокое содержание в продуктах питания или воде некоторых элементов (например, при флюорозе - заболевании зубной эмали при избытке в воде ионов фтора);
- задержка в организме минера дьных веществ и .микроэлементов вследствие нарушения процессов их выведения (например, нарушение обмена магния при уремии).
Для животных организмов источником всех минеральных веществ и микроэлементов являются пищевые продукты и вода. Рациональное питание в подавляющем большинстве случаев способно полностью обеспечить потребности организма в этих веществах. Однако в ряде случаев возникает необходимость определенной корректировки пищевых рационов с целью увеличения или, наоборот, снижения содержания в пище и воде некоторых минеральных веществ или микроэлементов. Примером подобной корректировки может служить необходимость обогащения пищи натрием (в виде обычной поваренной соли) в странах с тропическим и субтропическим климатом или при работе в горячих цехах, когда у человека повышенное потоотделение вызывает интенсивную потерю натрия. В эт ом случае нормы его пот ребления должны быть увеличены в 1.5-2 раза по сравнению со странами умеренного климата или при работе на производстве с нормальной температурой окружающей среды (20-25 г/сут против 10-12 г/сут). Аналогичная ситуация должна быть, например, и при недостатке йода в воде.
Краткие сведения о причинах и последствиях нарушений минерального обмена и обмена микроэлементов даны в табл. 16.
Таковы наиболее часто встречающиеся проявления нарушений обмена ве-шесто, связанные с недостатком или нэ битком отдельных химических элементов в организме.
190
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
/аолица /о
Основные сведения о причинах и последствиях нарушений минерального обмена и обмена микроэлементов
Элемент Форма нарушения обмена электролитов и ее этиология Проявления заболевания
Натрий Гипонатриемия. Понижение содержания натрия в продуктах питания; повышение потоотделения; хоонические поносы или длительная рвота; избыточное поступление воды в организм или ее задержка в нем (относительная гипонатриемия, гипонатриемия от разведения). Гипернаприемия. Избыточное потребление натрия с пищей; задержка натрия в организме при усилении его реабсорбции в почечных канальцах (в результате повышения секреции альдостерона, нарушения белкового обмена, голодания). Снижение осмотического давления крови и межклеточной жидкости; повышенное поступление воды в клетки; избыточный выход калия из клеток; падение артериального давления (вплоть до коллапса); нарушение деятельности сердца; адинамия. Повышение осмотического давления крови и внеклеточной жидкости; выход воды из клеток и их дегенерация; задержка воды в организме, развитие отеков; повышение АД (в результате потенциирующе-го действия натрия на эффект катехоламинов).
Калий Гипокалиемия. Пониженное содержание калия в продуктах питания; потеря калия в результате хронических поносов или длительной рвоты; избыточное выведение калия с мочой вследствие снижения его реабсорбции в канальцах почек под влиянием избытка альдостерона. Гиперкалиемия. Снижение выведения калия почками; высвобождение внутриклеточного калия в результате усиления распада тканей. Снижение возбудимости нервных и мышечных клеток; падение тонуса сосудов; адинамия; нарушение основных свойств сердечной мышцы. Возникновение калиевой интоксикации; резкое снижение функции сердечной мышцы; брадикардия, аритмия; коллапс смерть от внезапной остановки сердца.
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
191
Элемент Форма нарушения обмена элем -ролитов и ее этиология Проявления заболевания
Кальций Гипокальциемия. Пониженное содержание кальция в продуктах питания; повышенный переход кальция из плазмы в костную ткань при гиперпродукции тирокальцитони-на; задержка кальция в костной ткани при гиперпродукции паратгормона; нарушение всасывания кальция в кишечнике при гипо- и авитаминозе D. Гиперкальциемия. Вымывание кальция из костей и повышенный выход его в кровь при гиперфункции паращитовидных желез или при гипервитаминозе D. Тетания, спонтанные мышечные судороги в результате патологического повышения нервно-мышечной возбудимости. Парезы, параличи в результате патологического снижения нервно-мышечной возбудимости.
Магний Избыток .магния. Длительное избыточное поступление магния с пишей; вытеснение магнием кальция из органических и минеральных соединений; избыточное депонирование магния в мышцах и костях. Снижение тактильной чувствительности. сонливость, парезы и параличи.
Железо Недоспитюк железа. Недостаточное содержание железа в пище; нарушение всасывания железа в кишечнике. Избыток железа. Повышенное разрушение эритроцитов; профессиональные вредности (вдыхание паров, пыли железа). Развитие гипохромных желе юлефицитных анемий, тканевая гипоксия. Обложение железа в виде гемосидерина в тканях; развитие сидероза в легких.
Кобальт Дефицит кобальта. Недостаточное содержание кобальта в пищевых продуктах. Нарушение всасывания кобальта в тонком кишечнике вследствие снижения выработки с генкой кишечника гастромукопротеина (внутреннего фактора Кастла), что ведет к утилизации кобалътсодсржащсго витамина В]2 кишечной микрофлорой. Замедленное созревание нормобластов, замедление выхода зрелых эритроцитов в периферическую кровь, развитие анемии Аддисона-Бирмера
192
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Элемент Форма нарушения обмена электролитов и ее этиология Проявления заболевания
Фтор Дефицит фтора. Недостаточное содержание фтора в питьевой воде. Избыток фтора. Избыточное содержание фтора в питьевой воде. Нарушение процессов костеобразования, кариес зубов. Изменение зубной эмали (флюороз); остеопороз.
Йод Дефицит йода. Недостаточное содержание йода в питьевой воде. Развитие гипотиреоза; эндемический зоб; кретинизм.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие нарушения возникают при недостаточности витамина А?
2. С недостатком какого витамина в пище связан рахит? Каков патогенез проявлений рахита?
3. Каковы проявления недостаточности витамина В/!
4. Как проявляется недостаток в пище рибофлавина?
5. -Что такое пеллагра?
6. Какое значение для организма имеет витамин С?
7. Что такое цинга и каковы ее проявления?
8. Может ли возникнуть недостаточность витамина С в организме в странах жаркого пояса при наличии достаточного количества растительных продуктов питания?
9. Каковы основные проявления нарушений обмена натрия, калия, кальция, фосфора, йода, фтора?
гипоксия
13
В большинстве учебников по патологической физиологии гипоксия изучается в разделе патологии дыхательной системы, поскольку она представляет собой нарушение внутреннего (тканевого) дыхания. Однако это патологическое состояние наряду с органами дыхания затрагивает и сердечно-сосудистую систему, кровь, а также глубоко нарушает течение метаболических процессов во всех органах и тканях. В связи с этим представляется весьма затруднительным включать раздел, посвященный гипоксии, в главу, связанную с патофизиологией той или иной системы организма. Кроме того, гипоксия по существу является типовой реакцией обмена веществ при недоста-токе кислорода, а ее специфика проявляется лишь на начальном этапе, непосредственно связанном с воздействием этиологического фактора. Далее механизмы развития гипоксии становятся стандартными. Поэтому мы и рассматриваем гипоксию в числе других типовых патологических процессов.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «ГИПОКСИЯ» И КЛАССИФИКАЦИЯ
ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
Гипоксия - это кислородное голодание тканей1, возникающее в результате нарушения либо доставки кислорода к тканям, либо его утилизации тканевыми дыхательными системами.
Принятая в настоящее время классификация гипоксических состояний представлена на схеме 19.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГИПОКСИИ
Рассмотрим этиологию и патогенез каждой из представленных на схеме 19 форм гипоксии.
1 Предлагается ^кпслородпоо голодание» эсх менить на «недостаточность биологического окисления». Однако последний термин является, по нашему мнению, недостаточно конкретным.
Экзогенная гипоксия
Экзогенная гипоксия возникает при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Эта ситуация может возникать при стратосферных полетах в негерметизированной кабине и при отсутствии (или повреждении) кислородного питания; при прорыве рудничного газа в штрек шахты и вытеснении им воздуха; при нарушении подачи кислорода в скафандр водолаза; при попадании неадаптированного человека в высокогорье и в некоторых других сходных ситуациях.
Выделяют две нозологические формы экзогенной гипоксии: высотную болезнь и горную болезнь.
Высотная болезнь получила свое название в связи с тем, что люди столкнулись с ней, прежде всего, при освоении стратосферы,2 хотя, как уже указывалось выше, такое же состояние возникает и в земных, а, точнее, - в подземных условиях, когда парциальное давление кислорода снижается в результате прорыва рудничного газа и вытеснении им воздуха, которым дышат работающие в шахте люди. То же самое может происходить и при подводных работах, если нарушается подача кислорода в водолазный скафандр. Во всех этих случаях рО2 во вдыхаемом воздухе резко снижается и возникает экзогенная гипоксия, отличающаяся стремительным развитием (острая или даже молниеносная гипоксия, приводящая к летальному исходу в течение нескольких минут).
От кислородного голодания страдает прежде всего центральная нервная система. В первые секунды развития гипоксии, вследствие нарушения наиболее чувствительного к различным воздействиям на ЦНС процесса внутреннего торможения, у человека возникает эйфория, проявляющаяся резким возбуждением, ощущением немотивированной радости и потерей крити
2 14 апреля 1865 года три воздухоплавателя: Сивел. Крочеспинелли и Тиссандье стартовали на воздушном шаре «Зенит». На высоте около 6000 метров стратонавты потеряли со-jnanne. Случайна» нилимка привела К спуску шара, но к моменту приземления в живых остался только один исследователь, описавший возникшую в гондоле ситуацию.
194
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ческого отношения к своим действиям. Именно последним объясняются известные факты выполнения пилотами субстратосферных самолетов абсолютно нелогичных действий при наступлении состояния высотной болезни: ввод самолета в штопор, продолжение набора высоты вместо снижения и т.д. Кратковременная эйфория сменяется быстро наступающим глубоким торможением, человек теряет сознание, что в экстремальных условиях (в которых обычно и возникает высотная болезнь) приводит его к быстрой гибели. Борьба с высотной болезнью заключается в немедленной ликвидации ситуации, приведшей к снижению парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (экстренное вдыхание кислорода, срочная посадка летательного аппарата, вывод на поверхность шахтеров и т.д.). После этого целесообразно провести дополнительную кислородную терапию.
Горная болезнь развивается у подавляющего большинства малотренированных и особенно - у астенизированных людей.
постоянно живущих на равнине и поднимающихся в горы.
Первое упоминание о горной болезни мы находим в исторических хрониках, связанных с завоеванием испанцами южноамериканского континента. После захвата Перу испанские конкистадоры вынуждены были перенести столицу новой провинции из высокогорной Джауи в расположенную на равнине Лиму, поскольку испанское население Джауи не давало потомства и вымирало. И лишь через несколько десятилетий, в течение которых европейцы периодически поднимались в горы с последующим возвращением на равнину, произошла адаптация и в Джауе в семье выходцев из Европы родился ребенок. В это же время Акоста (1590) дал и первое описание горной болезни. Путешествуя в Перуанских Андах, он отмечал у себя и своих спутников на высоте 4500 м развитие болезненного состояния и посчитал его причиной разреженность воздуха вследствие общего снижения атмосферного давления. И только спустя почти 200 лет, в
Схема 79
Классификация гипоксических состояний
3 Второе название данного вида гипоксии - «гипоксическая» - представляет собой тавтологию. Поэтому мы не будем употреблять это название, ограничившись указанием на него в настоящей схеме. Термин экзогенная гипоксия, на наш взгляд, достаточно точно отражает суть процесса, указывая. что причина его в данном случае связана не с организмом, а с внешними воздействиями
ГЛАВА 13. ГИПОКСИЯ
195
1786 г., Соссюр, испытавший горную болезнь при подъеме на Монблан, объяснил ее возникновение недостатком кислорода.
Точное определение высотного порога появления первых признаков горной болезни представляется довольно затруднительным, что обусловлено следующими четырьмя факторами.
Во-первых, для развития горной болезни существенное значение имеют различные климатические особенности высокогорья: ветер, солнечная радиация, высокий перепад дневных и ночных температур, низкая абсолютная влажность воздуха, наличие снега и т. д. Различное сочетание этих факторов в тех или иных географических районах приводит к тому, что один и тот же симптомокомплекс возникает у большинства людей на высоте 3000 м на Кавказе и в Альпах, на 4000 м - в Андах и на 7000 м - в Гималаях.
Во-вторых, у разных людей существует чрезвычайно высокая вариабельность индивидуальной чувствительности к высотному недостатку кислорода, которая зависит от пола, возраста, конституционального типа, степени тренированности, прошлого «высотного опыта», физического и психического состояния.
В-третьих, несомненное значение имеет и выполнение тяжелой физической работы, которая способствует появлению признаков горной болезни на меньших высотах.
В-четвертых, на развитие горной болезни существенно влияет скорость набора высоты: чем быстрее происходит подъем, тем ниже высотный порог.
Однако, несмотря на указанные трудности в определении высотного порога, можно считать, что высота свыше 4500 м - это пюпт уровень, при котором горная болезнь развивается у подавляющего большинства людей, хотя у отдельных индивидуумов первые признаки этого заболевания могут наблюдаться уже на высоте 1600-2000 м.
Как уже говорилось, этиологическим фактором горной болезни является снижение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе и отсюда - уменьшение насыщения артериальной крови О2 .
Перенос кровью кислорода - один из фундаментальных процессов жизнедеятельности организма. Кислород транспортируется кровью в гемоглобинсвязанной форме, и поэтому величина насыщения НЬ
кислородом представляет собой весьма важный фактор обеспечения последним тканей. Степень оксигенации гемоглобина находится в прямой зависимости от рО2 вдыхаемого воздуха, которое снижается по мере увеличения высоты над уровнем моря. Числа, характеризующие эту зависимость, полученные при экспериментальной имитации в барокамере подъемов на разные высоты, представлены в табл. 17.
Необходимо, однако, учитывать, что между величиной парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе и насыщением гемоглобина кислородом нет прямой зависимости. Это следует из S-образной кривой диссоциации оксигемоглобина, в связи с чем падение парциального давления кислорода со 100-105 до 80-85 мм рт.ст. незначительно влияет на величину насыщения гемоглобина кислородом (рис. 35). Поэтому на высоте 1000-1200 м кислороднее обеспечение тканей в условиях покоя практически не меняется. Однако, начиная с высоты 2000 м, происходит прогрессивное снижение насыщения гемоглобина кислородом, и опять-таки, в силу S-образного характера кривой диссоциации оксигемоглобина, снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе в 2-2,5 раза (высота 4000-5000 м) приводит к уменьшению насыщения крови кислородом
Рис. 35.
Кривая насыщения гемоглобина кислородом
196
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
лишь на 15-20%, что в определенной степени компенсируется приспособительными реакциями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Высота же в 6000 м является критическим порогом, поскольку снижение в этом случае количества оксигемоглобина до 64% не может быть полностью компенсировано адаптационными процессами, развивающимися в организме.
Патогенетические механизмы горной болезни не исчерпываются только уменьшением насыщения крови кислородом. Одним из важнейших факторов ее патогенеза является снижение рСО2 в артериальной крови по мере увеличения высоты (см. данные табл. 17)
В основе этого явления лежит гипервентиляция легких - одна из основных и самых ранних адаптационных реакций организма при подъеме на высоту.
Гипервентиляция, сопровождающаяся увеличением минутного объема дыхания за счет увеличения частоты и глубины дыхательных движений, представляет собой рефлекторную реакцию дыхательного центра на раздражение аортальных и каротидных хеморецепторов пониженным содержанием
кислорода в артериальной крови. Эта рефлекторная стимуляция дыхания, являясь компенсаторной реакцией организма на гипоксию, приводит к усиленному выделению легкими углекислого газа и возникновению дыхательного алкалоза.
Снижение парциального давления углекислого газа в равнинных условиях должно было бы привести к уменьшению легочной вентиляции, так как углекислота является одним из стимуляторов деятельности дыхательного центра. Однако при гипоксии, вызванной снижением рО2 в альвеолярном воздухе, резко повышается чувствительность дыхательного центра к СО2, и поэтому при подъеме в горы гипервентиляция сохраняется даже при значительном снижении содержания углекислого газа в крови.
Кроме того, при подъеме на высоту обнаруживается снижение артерио-венозной разницы крови по кислороду, причем не только за счет снижения рО2 в артериальной, но и в связи с повышением парциального давления кислорода в венозной крови.
Этот феномен базируется на двух механизмах. Первый заключается в том, что снижение парциального давления угле
Таблица 17
Средние величины р02 в альвеолярном воздухе, рСО2 в артериальной крови и насыщение гемоглобина крови кислородом при ступенчатом подъеме в барокамере на различные высоты
Высота (м) над уровнем моря рО2 (mm Hg) рСО2 (mm Hg) Насыщение НЬ О2(%)
0 (уровень моря) 103 38 96
1000 91 38 96
2000 75 36 92
3000 62 35 87
4000 45 32 82
5000 40 29 75
6000 33 25 64
7000 32 20 62
8000 29 16 58
9000 25 13 55
ГЛАВА 13-ГИПОКСИЯ
197
кислого газа в артериальной крови ухудшает отдачу кислорода тканям. Второй же обусловлен наблюдающимся при подъеме на высоту своеобразным гистотоксическим эффектом, проявляющимся в снижении способности тканей утилизировать кислород, что приводит к развитию тканевой гипоксии.
Итак, ведущими патогенетическими механизмами горной болезни являются понижение парциального давления кислорода и углекислого газа в артериальной крови, вызванные этим нарушения кислотно-основного состояния и развитие гистотоксического эффекта с изменением способности тканей утилизировать кислород.
Горная болезнь может протекать в острой, подострой и хронической формах.
Острая форма горной болезни наблюдается при быстром перемещении неаккли-матизированных людей на большую высоту, то есть при подъеме в горы с помощью специальных подъемников, автомобильного транспорта или авиации. Уровень высоты для проявления острой формы горной болезни бывает различным и определяется прежде всего индивидуальной устойчивостью к гипоксии. У одних признаки заболевания могут проявляться уже на высоте 1500 м, у большинства же симптомы становятся выраженными, начиная с высоты 3000 м. На высоте 4000 м 40-50% людей временно полностью утрачивают работоспособность, а у остальных она значительно снижается.
Острая форма горной болезни обычно начинается не сразу после быстрого подъема в горы, а спустя несколько часов (например, через 6-12 часов на высоте 4000 м). Она выражается в различной психической и неврологической симптоматике, головной боли, одышке при физических усилиях, побледнении кожных покровов с цианозом губ, ногтевого ложа, снижении работоспособности, расстройствах сна, тошноте, рвоте, потере аппетита. Характерным диагностическим тестом на горную болезнь является изменение почерка (рис. 36), свидетельствующее о нарушении тонкой двигательной дифференцировки мышечной деятельности.
Постоянным симптомом острой горной болезни является головная боль, имеющая
прежде всего сосудистый генез. Расширение мозговых сосудов и растяжение их стенок вследствие повышенного кровенаполнения, будучи компенсаторной реакцией на гипоксию, вызывает улучшение кровоснабжения головного мозга. Это приводит, с одной стороны, к увеличению объема мозга и его механическому сдавлению в тесной черепной коробке, а, с другой, - к повышению проницаемости стенок сосудов и возрастанию давления спинномозговой жидкости. Именно поэтому механическое сдавление височных артерий, снижая приток крови к мозгу, приводит в некоторых случаях к уменьшению или снятию гоповной боли.
Другим четким симптомом острой горной болезни является резкое тахипноэ при малейшем физическом напряжении, которое часто сопровождается нарушением ритма дыхания. В тяжелых случаях отмечается появление периодического дыхания, свидетельствующего о выраженном снижении возбудимости дыхательного
Земля
I
5000 м
I
6000 м
I
6500 м
Риг ЗА
Нарушения почерка при нарастании высотной гипоксии (по: И. Р. Петров. Роль центральной нервной системы, аденогипофиза и коры надпочечников при кислородной недостаточности. -Л.: Медицина, 1967.).
198
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
центра. Наиболее интенсивно эти нарушения проявляются во сне, в связи с чем после ночного сна, сопровождаемого нарушениями ритма дыхания, степень насыщения гемоглобина кислородом уменьшается. Поэтому симптоматика острой горной болезни в большей степени бывает выражена в утренние часы, чем в вечерние.
Ночное усиление гипоксии приводит к нарушениям сна и появлению тяжелых сновидений.
Переключение на дыхание чистым кислородом во время острой горной болезни быстро нормализует дыхание. Такой же эффект дает прибавление 2-3% углекислого газа к вдыхаемому воздуху. Это также предупреждает развитие периодического дыхания во время ночного сна.
Гипоксия и гипокапния приводят также к нарушениям аппетита, тошноте, рвоте, поскольку развивающийся при горной болезни дыхательный алкалоз возбуждает рвотный центр. Добавление углекислоты в дыхательную смесь может значительно ослабить эти проявления.
Вся симптоматика острой горной болезни наиболее выражена в течение первых двух дней подъема в горы и в последующие 2-4 суток постепенно ослабевает, что связано с включением в процесс ряда мощных приспособительных и компенсаторных механизмов. Эти механизмы в большинстве своем являются общими для самых различных форм гипоксии и потому будут рассмотрены в конце раздела, посвященного кислородному голоданию.
При функциональной недостаточности механизмов адаптации горная болезнь может перейти в подострую или хроническую формы, а также привести к развитию осложнений, требующих немедленного спуска больного до уровня моря. Кроме того, подострая и хроническая формы горной болезни могут развиваться самостоятельно при более медленном подъеме на горные высоты или при длительном пребывании на них. Клиническая картина этого процесса была описана Монге (1932) и названа им болезнью больших высот, которая впоследствии в научной литературе получила название болезни Монге.
Выделяют два типа этого заболевания: эритремический (эритремия больших вы
сот), симптомы которого напоминают болезнь Вакеза (истинная красная поли-цетемия), и эмфизематозный, при котором на первый план выступают нарушения системы дыхания.
Эритремия больших высот может проявляться как в более мягком, подостром, так и в тяжело протекающем хроническом варианте.
Первая, чаще встречающаяся, подострая форма характеризуется более устойчивыми и сильнее выраженными (по сравнению с острой горной болезнью) симптомами. Частое и раннее проявление - общая усталость, не зависящая от количества выполненной работы, физическая слабость. Существенно изменяется высшая нервная деятельность, что проявляется нарушением мыслительных процессов и развитием депрессии. При общей вялости и наклонности к дремоте наблюдаются выраженные расстройства ночного сна вплоть до полной неспособности спать. Патогенетические механизмы этих симптомов связаны с длительной гипоксией и свойственным для этой формы горной болезни нарушением ритма дыхания, что усугубляет кислородное голодание тканей.
Отмечаются также изменения со стороны системы пищеварения в виде потери аппетита, тошноты, рвоты. В механизмах этих реакций, помимо гипоксии, гипокапнии и алкалоза, существенную роль играют расстройства высшей нервной деятельности, что проявляется в развитии непереносимости к отдельным видам пищи и даже в полном отказе от нее.
Отличительной особенностью данной формы заболевания является выраженная гиперемия слизистых оболочек, а также носа и ушных раковин. Причина этого заключается в значительном повышении в крови концентрации гемоглобина и количества эритроцитов. Концентрация гемоглобина увеличивается до 17 г% и более, а количество эритроцитов может превышать 7 млн в 1 мм3, что сопровождается выраженным увеличением показателя гематокрита и сгущением крови. Симптомы болезни могут либо пройти самопроизвольно, что означает наступление адаптации, либо продолжать нарастать с переходом процесса в хроническую форму.
ГЛАВА 13. ГИПОКСИЯ
199
Хроническая форма эритремии больших высот представляет собой тяжелое заболевание, часто требующее срочного перевода больного на более низкие высоты. Симптомы этой формы аналогичны описанным выше, но гораздо более выражены. Цианоз может быть столь сильным, что лицо приобретает синеватую окраску. Сосуды конечностей переполнены кровью, наблюдаются булавовидные утолщения ногтевых фаланг. Эти проявления обусловлены значительным снижением насыщения артериальной крови кислородом вследствие альвеолярной гиповентиляции, развивающейся при нарушениях ритма дыхания, общим увеличением количества циркулирующей крови и высочайшей полицетемией (количество эритроцитов в 1 мм3 крови может достигать 12 млн). Нарастают симптомы нарушения деятельности центральной нервной системы; в процессе развития болезни может иметь место полное изменение личности. В тяжелых случаях наступает коматозное состояние, одной из причин которого является газовый ацидоз, развивающийся вследствие гиповентиляции, связанной с нарушением ритма дыхания.
Для эмфизематозного типа горной болезни характерно преобладание легочных симптомов, развивающихся, как правило, на фоне длительно протекающих бронхитов. К главным проявлениям заболевания относится одышка, имеющая место в покое и переходящая в тяжелые нарушения ритма дыхания при любом физическом напряжении. Грудная клетка больного расширена и приобретает бочкообразную форму. Обычными являются рецедивиру-ющие пневмонии с кровохарканьем. Развивается клиническая картина правожелудочковой сердечной недостаточности.
Вся эта симптоматика выявляется на фоне резкого изменения высшей нервной деятельности (вплоть до полного изменения личности индивидуума).
При морфологическом исследовании отмечаются гиперплазия красного костного мозга, структурные изменения бронхов и легких, характерные для эмфиземы, гипертрофия и последующая дилатация правого желудочка сердца, гиперплазия артериол.
Как острая, так и хроническая формы горной болезни могут дать ряд серьезных осложнений, представляющих угрозу для жизни больного. Среди них прежде всего следует назвать высотный отек легких (ВОЛ), который развивается преимущественно у недостаточно акклиматизированных к высоте людей, сразу же выполняющих физическую работу после быстрого (за 1-2 суток) подъема на высоту более 3000 м (нередко это бывает у недостаточно тренированных к высоте альпинистов). Высотный отек легких может развиться и у аборигенов высокогорья, когда они возвращаются в привычные для них условия после длительного пребывания в местности, расположенной на уровне моря.
Развитию ВОЛ предшествует быстрая утомляемость, нарастающая слабость и одышка в покое, которая возрастает при малейшем напряжении. Одышка усиливается в горизонтальном положении (ортопноэ), что вынуждает больного сидеть Затем появляется шумное глубокое дыхание и кашель с пенистой розовой мокротой. Одышка и кашель обычно сочетаются с резкой тахикардией - до 120-150 уд/мин, что является компенсаторной реакцией на нарастающую кислородную недостаточность.
Определяющее значение в патогенезе ВОЛ имеет гипоксия, которая вызывает сужение легочных сосудов с развитием гипертензии малого круга кровообращения. Механизмы этой реакции носят как рефлекторный (ответ на раздражение хеморецепторов синокаротидной и аортальной рефлексогенных зон). так и местный характер. Поскольку тонус сосудов малого круга кровообращения регулируется рО2 в альвеолярном воздухе, снижение парциального давления кислорода при подъеме на высоту приводит к легочной гипертензии.
Значительную роль в развитии легочной гипертензии играет и вызываемое гипоксией увеличение концентрации катехоламинов в крови, что вызывает сужение сосудов и перераспределение крови с увеличением ее количества в малом круге кровообращения и левых отделах сердца.
Повышение кровяного давления в системе малого круга кровообращения при одновременном увеличении проницаемости сте
200
РАЗДЕЛ 111. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
нок сосудов, обусловленном их кислородным голоданием, является главным патогенетическим фактором ВОЛ.
Основное средство лечения ВОЛ - немедленный спуск больного вниз и кислородная терапия, что при своевременном применении быстро приводит к нормализации давления в легочных артериях, исчезновению экссудата из легких и выздоровлению.
При подъеме на высоту 4000 м и более может развиться и другое чрезвычайно серьезное осложнение горной болезни - отек мозга. Его возникновению предшествует сильная головная боль, рвота, расстройство координации движений, галлюцинации, неадекватное поведение. В дальнейшем наступает потеря сознания и нарушение деятельности жизненно важных регуляторных центров.
Как и ВОЛ, отек мозга связан с гипоксией. Компенсаторное увеличение мозгового кровотока, повышение внутрисосудистого давления при резком увеличении проницаемости сосудистых стенок за счет метаболических расстройств при кислородном голодании являются теми основными факторами, которые приводят к развитию этого грозного осложнения. При первых признаках отека мозга необходимы немедленный спуск, кислородная терапия и применение препаратов, способствующих выведению жидкости из организма.
К возможным осложнениям горной болезни относятся кровоизлияния (особенно часто - в сетчатку глаза) и тромбоз сосудов, обусловленные полицетемией и уменьшением объема плазмы крови, а также изменениями стенок сосудов при гипоксии. Описаны случаи возникновения тромбоэмболий сосудов мозга и инфаркта легких при восхождениях альпинистов на высоту 6000-8000 м без использования кислородных приборов.
Одним из нередких осложнений горной болезни может быть и правожелудочковая недостаточность сердца, вызванная высокой гипертензией в сосудах легких. Это осложнение развивается чаще всего после длительного пребывания в условиях высокогорья и связано с повышением сопротивления легочных сосудов на прекапиллярном уровне за счет утолщения мышечного слоя в мелких легочных артериях и
мускуляризации легочных артериол.
Установлено, что различные патологические процессы (ожоговая болезнь, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет), возникающие в условиях высокогорья у недостаточно адаптированных к нему людей, протекают гораздо более тяжело, нежели аналогичные патологические процессы у аборигенов или же у лиц, которые имеют полноценную адаптацию к высоте. Однако при экстренном спуске таких больных в условия низкогорья или на равнину нередко происходит резкое ухудшение течения заболевания, приводящее к летальному исходу. Другими словами, адаптация требуется не только при подъеме на высоту, но и при спуске с нее
Таковы некоторые представления о патогенетических механизмах развития горной болезни, являющейся одной из форм экзогенной гипоксии4.
Теперь рассмотрим этиологию и патогенез форм гипоксии, возникающих при различных патологических состояниях организма.
Дыхательная гипоксия
Этот вид кислородного голодания возникает при патологических процессах, поражающих систему органов дыхания и приводящих к снижению поступления воздуха (значит, и кислорода) в организм.
Дыхательная гипоксия наступает при нарушении проходимости дыхательных путей, возникающем либо при их сдавлении извне (задушение), либо при закрытии просвета изнутри (например, при дифтерии, когда фибриновые пленки закрывают голосовую щель; при аспирации рвотных масс; попадании пищи в гортань
4 Столь подробное изложение патогенетических механизмов и возможных осложнений горной болезни связано с практической значимостью этой проблемы. 1,5% населения земного шара (то есть около 75 млн человек) проживает в высокогорье, а глобальные социальные и экономические процессы, а также практическая реализация некоторых результатов научно-технической революции приводят к миграции значительных контингентов людей с равнины в гооы и обоатно
ГЛАВА 13. ГИПОКСИЯ
201
и трахею; сужении дыхательных путей изнутри воспалительным процессом или опухолью и т.д.). Патологические процессы в легких, приводящие к уменьшению дыхательной поверхности альвеол (двусторонняя крупозная пневмония, эмфизема легких; массивные ателектазы) также являются причиной этой формы кислородного голодания. И, наконец, к дыхательной гипоксии может привести пневмоторакс (особенно двусторонний), когда легкие сдавливаются извне, что приводит к их спадению и резкому уменьшению величины легочной поверхности.
Циркуляторная гипоксия
Как показывает само название, циркуляторная гипоксия связана с нарушением циркуляции крови по сосудистой системе. Она развивается чаще всего при недостаточности сердца, когда наступает венозный застой, а также при шоке и коллапсе, при которых наблюдается падение системного давления в сосудистом русле, что приводит к нарушению циркуляции крови и снижению доставки кислорода тканям.
Гемическая гипоксия
Гемическая гипоксия развивается при некоторых патологических процессах, которые нарушают кислородо-транспортную функцию крови. Так, гемическая гипоксия возникает при достаточно выраженных анемиях, то есть состояниях, характеризующихся снижением количества эритроцитов и (или) гемоглобина в единице объема крови. Степень ее выраженности связана с тяжестью анемии.
Второй тип гемической гипоксии обусловлен нарушениями транспортных свойств гемоглобина по отношению к кислороду. Он возникает, например, при отравлении угарным газом, поскольку окись углерода (СО) имеет к гемоглобину гораздо большее сродство, нежели кислород. Однако связь СО с гемоглобином весьма непрочна и своевременная эвакуация пострадавшего из загазованного помещения на свежий воздух в большинстве
случаев приводит к его спасению. Хроническая гипоксия этого типа развивается также у людей, по роду своей деятельности находящихся в атмосфере с повышенным содержанием угарного газа в воздухе (как, например, у регулировщиков уличного движения на перекрестках, где автомобильные выхлопы резко увеличивают концентрацию СО в атмосфере).
Аналогичная ситуация развивается и при отравлении метгемоглобинообразо-вателями, поскольку метгемоглобин гораздо хуже переносит кислород, чем нормальный НЪ.
Тканевая (гистотоксическая) гипоксия
Этот вид гипоксии возникает при нарушениях тканевого дыхания, что происходит, например, при отравлении синильной кислотой или ее солями. Цианиды блокируют цито-хромоксидазу - один из ферментов дыхательной цепи, нарушают в ней транспорт электронов и тем самым ингибируют внутреннее дыхание. Тканевая гипоксия при отравлении синильной кислотой или ее солями развивается наиболее стремительно - в течение нескольких секунд. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что в патогенезе этого вида гипоксии определенную роль играет нервно-рефлекторный компонент, поскольку смерть при приеме цианидов может наступить в гораздо более короткое время, чем то, которое необходимо для всасывания яда и его доставки тканям.
КОМПЕНСАТОРНО-ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ГИПОКСИИ
Поскольку основным патогенетическим фактором гипоксии является кислородное голодание тканей, развитие компенсаторно-приспособительных реакций направлено на увеличение оксигенации крови и поддержание обменных процессов на достаточном для жизненного функционирования тканей уровне. Естественно, что при различных формах гипоксии и при разной степени ее выраженности как общий объем этих механизмов и их «набор»,
202
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
так и удельный вес каждого из них будет неодинаков. Однако всегда в процессы саногенеза при гипоксии включаются компенсаторные изменения системы дыхания, кровообращения и крови.
Одна из наиболее ранних реакций на гипоксию - изменения внешнего дыхания, которые выражаются в увеличении альвеолярной вентиляции, прежде всего за счет углубления и учащения дыхания, а также включения в дыхательный акт резервных альвеол. Эти реакции возникают как рефлекторно при раздражении хеморецепторов синокаротидной зоны, так и вследствие непосредственного возбуждения дыхательного центра из-за недостаточного содержания кислорода, а также ряда физико-химических изменений, возникающих в крови при гипоксии (в частности, первичного метаболического ацидоза). При гистотоксической гипоксии, несомненно, играют роль рефлекторные влияния из органов с нарушенным тканевым дыханием. Усиление легочной вентиляции сопровождается возрастанием легочного кровотока, что способствует усилению диффузии кислорода в систему легочных капилляров.
Второй ранней приспособительной реакцией в условиях кислородного голодания являются изменения деятельности сердечно-сосудистой системы.5
Наряду с повышением частоты сердечных сокращений наблюдается увеличение ударного выброса сердца, что приводит к значительному повышению его минутного объема и объемной скорости кровотока. Наблюдения над участниками экспедиции на Эльбрус свидетельствуют о том, что при быстром подъеме на высоту 5000 м минутный объем сердца возрастал в среднем на 100%, а у отдельных участников этот показатель увеличивался на 150% и более.
Стимуляция сердечной деятельности в условиях кислородного голодания осуществляется сложными нейрогуморальными механизмами, включающими рефлекторные влияния с хеморецепторов синокаротидной и аортальной областей, а также
5 Еще в 1881 году В.В. Пашутин писал: «Сердце - чуть ли не самый чувствительный орган к обеднению тела кислородом и реагирует на это учащением своего ритма».
воздействие на |3-адренорецепторы сердца катехоламинов, концентрация которых при гипоксии в крови повышена, так как кислородное голодание - это стрессорное состояние организма, а любой стресс характеризуется выбросом катехоламинов.
Существенное значение в развитии процесса адаптации к гипоксии имеют перераспределительные реакции сосудистого русла, благодаря которым основная масса крови направляется через локально расширенные артериолы в область головного мозга и сердца.
Так, например, при подъеме на горные высоты об усилении мозгового кровотока свидетельствует увеличение просвета сосудов сетчатки, являющейся «зеркалом» мозга. Физиологические механизмы, определяющие регионарное возрастание кровотока через мозговые сосуды при гипоксии, связаны, по-видимому, с чрезвычайно высокой чувствительностью ткани мозга к недостатку кислорода и обусловлены возникающими при гипоксии метаболическими сдвигами в его структурах.
Исследования коронарного кровотока при острой экзогенной гипоксии, проведенные в условиях барокамеры, имитирующих подъем на высоту, показали несомненное усиление кровоснабжения сердечной мышцы. Механизмы этой реакции включают несколько факторов. Во-первых, для повышения коронарного кровотока существенное значение имеет усиление сократительной функции сердца и обусловленное этим увеличение перфузии коронарных сосудов. Во-вторых, несомненную роль в генезе интенсификации коронарного кровотока при гипоксии играет активация симпато-адреналовой системы и обусловленное катехоламинами расширение коронарных артерий. И в-третьих, в механизмах этой реакции определенное значение имеют и местные метаболические реакции, связанные с накоплением при гипоксии в сердечной мышце веществ, обладающих сосудорасширяющим действием. К таким веществам, в частности, относится аденозин, образующийся при распаде АТФ и обладающий коронарорасширяющим эффектом, а также простагландины, регулирующие кровообращение на уровне капилляров.
ГЛАВА 13. ГИПОКСИЯ
203
Следует также отметить, что гипоксия сопровождается рефлекторным раскрытием нефункционирующих в интактном организме капилляров (усиление коллатерального кровообращения), что улучшает кровоснабжение тканей.
Несомненно, для адаптации к гипоксии имеют значение и своеобразные свойства молекулы гемоглобина, заключающиеся в том, что по мере присоединения кислорода к железу геминовых группировок сродство последних к кислороду увеличивается и окисление четвертого гема происходит в 500 раз быстрее, чем первого, что обуславливает достаточно высокое насыщение гемоглобина кислородом, даже при выраженном снижении напряжения кислорода в плазме легочных капилляров.
Имеется также определенная зависимость сродства гемоглобина к кислороду от активной реакции среды и рСО2 - показателей, меняющихся в условиях гипоксии. При смещении pH в кислую сторону сродство гемоглобина к кислороду снижается, и это способствует усилению отдачи последнего тканям.
К реакциям быстрой адаптации при гипоксии относится и увеличение кислородной емкости крови за счет выброса эритроцитов из депо и активации их образования в костном мозге. В результате повышается содержание гемоглобина в крови, что выявляется, например, уже через 2-3 суток после быстрого подъема в горы.
Если выброс эритроцитов из депо при гипоксии имеет преимущественно рефлекторный генез, то механизмы стимуляции эритропоэза более многоплановы и сложны. В основном они сводятся к следующему.
Кислородное голодание приводит к метаболическим сдвигам, вследствие чего раздражаются специфические хеморецепторы, расположенные в различных органах и тканях, что стимулирует выработку и высвобождение в почках эритрогенина и в печени - эритропоэтиногена. Взаимодействие этих двух веществ приводит к образованию эритропоэтина^ который и активирует эритропоэз путем воздействия на незрелые стволовые клетки костного мозга, а также на уже дифференцированные ядросодержащие клетки эритроци
тарного ряда. Эритропоэтин стимулирует также выход в периферическую кровь ретикулоцитов.
Определенные приспособительные реакции развиваются и на уровне обменных процессов в клетках и заключаются в снижении интенсивности протекания тех из них, которые не принимают непосредственного участия в процессах обеспечения организма кислородом, а также в повышении активности дыхательных ферментов, усилении сопряженности окисления и фосфорилирования и в активации гликолиза с анаэробным синтезом АТФ.
Выше были описаны реакции срочной адаптации организма к гипоксии. При длительной адаптации, которая включается при всех видах хронической гипоксии, имеет место и ряд других механизмов, заключающихся не только в функциональной, но и структурной перестройке органов и тканей. При долговременной адаптации увеличивается мощность дыхательной мускулатуры, емкость грудной клетки и число альвеол в легких, что повышает общую дыхательную поверхность последних. Развивается гипертрофия миокарда и повышение его сократительной способности при одновременном снижении потребления кислорода сердечной мышцей. Значительно увеличивается образование эритроцитов за счет активации регенераторной функции красного костного мозга, что может быть обусловлено повышением чувствительности последнего к действию эритропоэтинов.
Реакции долговременной адаптации, развивающиеся в центральной нервной системе, проявляются в повышении устойчивости ее клеток к действию гипоксического фактора. Адаптированные к кислородному голоданию животные длительное время сохраняют выработанные условные рефлексы и реакции, адекватные внешним раздражителям, даже в условиях, сопровождающихся резким усилением гипоксии. Все эти механизмы долговременной адаптации связаны с определенной перестройкой нейрогуморальной и эндокринной регуляции, благодаря чему реакции тканей и органов при действии чрезвычайных раздражителей и активации в этих условиях симпатоадреналовой систе
204
РАЗДЕЛ III. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
мы cianvDMicM Gvjicc .жинимичпыми, обеспечивая в то же время достаточный приспособительный эффект.
Адаптационные реакции при гипоксии (как и сама гипоксия) являются неспецифическими и участвуют в процессе при всех формах кислородного голодания тканей. Однако объем, а также время их инициации и порядок включения опреде
ляю icm кинкрсшыми механизмами, присущими тому или иному виду гипоксического состояния.
При длительной гипоксии, несмотря на включение достаточно мощных саногенетических механизмов, в органах могут развиться структурные патологические изменения, которые уже не исчезнут при ликвидации гипоксии.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое гипоксия?
2. Каковы виды гипоксических состояний?
3. Что такое высотная болезнь и каковы ее основные проявления?
4. Что такое горная болезнь?
5. Каковы клинические формы горной болезни?
6. К чему приводит функциональная недостаточность механизмов адаптации при горной болезни?
7. Каков патогенез осложнений горной болезни?
8. При каких заболеваниях может возникнуть дыхательная гипоксия?
9. Когда может возникнуть циркуляторная гипоксия? .
10. Что такое гемическая гипоксия?
11. Каковы патогенетические основы развития тканевой гипоксии?
12. Какие приспособительные реакции развиваются при гипоксии?
ИММУНОПАТОЛОГИЯ ICV
Иммунный ответ организма представляет собой типовую реакцию на антиген, которая может быть реализована в форме либо иммунитета (защита, физиологическая иммуногенная реактивность), либо аллергии (патологическая иммуногенная реактивность).
Поскольку иммунитет, как таковой, относится к области физиологических процессов, в настоящем разделе учебника факторы защиты организма от антигена рассматриваются вкратце, как исходный пункт для анализа механизмов некоторых видов нарушений иммунитета, которые входят в сферу патологической физиологии.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ «АНТИГЕН» И «ИММУНИТЕТ»
Поскольку иммунная реакция возникает в ответ на воздействие антигенного раздражителя, прежде всего, надо дать определение понятия антиген.1
Антигены - это вещества, несущие признаки генетически чужеродной для организма информации, при введении которых в организм возникают специфические иммунологические реакции.
Соответственно главной особенности антигена - нести чуждую для организма генетическую информацию - определяется понятие «иммунитет».
Иммунитет - это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной для него информации.
НЕКОТОРЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ РАЗВИТИЯ ИММУНОЛОГИИ
Первые сведения об иммунитете дошли до нас из самых древних источников. Еще Фукидид писал, что во время мора в Афинах (что это была за болезнь, осталось неизвестным) хоронить мертвых и ухаживать за больными могли только люди, перенесшие эту болезнь и выздоровевшие от нее. поскольку второй раз они не заболевали. Эта же особенность была подмечена древними китайскими и арабскими медиками, которые заражали людей, втирая им гной из гнойничков (пустул), высыпающих на теле человека при оспе, причем этот гной брался у людей, которые переносили заболевание в легком варианте. Возникшая затем, тоже легкая болезнь предотвращала поражение ее более тяжелой формой в будущем. Вольтер в своих «Письмах» свидетельствует о том, что подобную манипуляцию производили черкесы. «Чтобы сохранить жизнь и красоту своих детей, - пишет Вольтер. — им ничего не оставалось, как
1 Определение понятий «антиген», «иммунитет». «иммунологическая толерантность» даются по: Р.В. Петров. Иммунология и иммуногенетика. М., 1976
прививать им в младенчестве оспу. Именно это они и делали, прививая на тело ребенка гнойник, взятый у больного самой настоящей, но в то же время самой благоприятной оспой».
Буквально подвиг совершила супруга британского посла в Константинополе -леди Монтэгю, которая, живя в Турции, привила слабую форму оспы собственному сыну, а вернувшись в 1718 г. в Лондон, начала широко пропагандировать этот метод. Ей пришлось столкнуться со страшным сопротивлением. Один из историков писал об этой женщине: «Священники обрушивали на нее с кафедр громы и молнии за то, что она посмела вмешаться в промысел Провидения, называли ее чудовищем. коли она экспериментировала над своими собственными детьми». Помогла леди Монтэгю принцесса Каролина, которая позволила привить оспу двум дочерям короля. Как пишет тот же историк: «В 1718 г. одна принцесса стоила в качестве доказательства столько же. сколько сотни тысяч обыкновенных детей в 1956 г.». С этого момента прививки, называемые вариоляцией2 . получили в Англии и некоторых других странах Западной Европы широкое распространение. Но вариоляция была весьма опасной процедурой, так как в результате нее многие заболевали тяжелой формой натуральной оспы, а сам прививочный материал мог дать толчок к развитию эпидемии.
Поиски более безопасного материала привели к тому, что в 1796 г. врач из Глостершира Эдуард Дженнер, использовав в качестве материала жидкость из гнойника женщины, заразившейся коровьей оспой, которая вызывала у людей абсолютно безопасную местную реакцию, привил коровью оспу восьмилетнему мальчику Джеймсу Фиппсу. Через несколько дней после прививки мальчик пожаловался на лихорадку, головную боль, а на месте прививки у него образовался гнойник. Все эти симптомы имели слабую выраженность и через шесть недель после того, как они прошли, Дженнер заразил пациента мате
2 От лат. variola - оспа.
208
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
риалом от оспенного больного. Натуральной оспой Фиппс не заболел. Так было положено начало процессу вакцинации.3
Таким образом, 1796 г. вошел в историю потому, что именно тогда было доказано: организм обладает защитой от заразного начала (о микробах, как о возбудителях болезни, в то время не имели никакого представления). 1796 г. - это год рождения иммунологии.
Говоря о «рождении» иммунологии, необходимо упомянуть о наблюдениях русского врача и ученого Д.С. Самойловича, который, участвуя в борьбе с эпидемией чумы, поразившей Россию в конце XVIII в., отмечал, что лица, перенесшие это заболевание, теряют к нему восприимчивость, и высказал предположение о том. что перенесение ее легких форм препятствует заболеванию более тяжелыми формами.
Однако иммунология (как наука) начала развиваться почти столетием позже, когда Луи Пастер рядом блестящих экспериментов показал, что различными воздействиями можно ослабить вирулентные свойства микроорганизмов, сохранив антигенные. то есть способные вызвать ответную защитную реакцию. Это произошло в 1881 г., когда Пастер создал так называемые аттенуированные (ослабленные) вакцины против сибирской язвы и бешенства, и с этого года4 началось бурное развитие научной иммунологии. Работами Эмиля Ру, Эмиля Беринга, Александра Йерсена, Пауля Эрлиха, Рихарда Пфейфера, Сибасабуро Китазато и многих других было доказано, что в ответ на попадание в организм антигенов против них вырабатываются уничтожающие их антитела. Открылась страница гуморального иммунитета, то есть защиты организма от антигенов, связанной с веществами, циркулирующими в крови и других жидкостях организма.
В это же время сформировалось и другое направление - трудами И.И. Мечникова было создано учение о клеточном иммунитете.
3 От лат. vacca - корова.
4 Эта дата дается по: Дж. Плейфзр. Наглядная иммунология. - М.: Гэотар-Медицина. 1998. Однако сам принцип получения аттенуированных вакцин Л. Пастер сформулировал в 1877 г.
В настоящее время гуморальный и клеточный иммунитет рассматриваются как две стороны одного и того же процесса.
В 1902 г. Рише, Портье и Герикур открыли явление, которому они дали название анафилаксия, представляющее собой одну из форм аллергии - извращенной иммунологической реактивности организма. Из важнейших дат в истории иммунологии следует также упомянуть 1890 г., когда Эмиль Беринг впервые предложил метод защиты организма от инфекции (столбняк) с помощью «готовых» антител, и 1900 г., когда К. Ландштейнер открыл группы крови (другие важные даты развития иммунологии будут упоминаться при рассмотрении конкретных иммунологических проблем).
XX век можно с полным правом назвать «веком иммунологии» - она стала самостоятельной медицинской (и биологической) наукой, тесно соединившись с такими важнейшими разделами биологии и медицины, как генетика, биохимия, молекулярная биология.
Огромный вклад в развитие иммунологии в XX веке внесли: Пауль Эрлих, Лайнуш Поулииг, Макфарлан Барнет, Питер Медавар, Л.А. Зильбер и многие другие крупнейшие ученые.
КЛАССИФИКАЦИЯ ФОРМ ИММУНИТЕТА
Прежде чем говорить о классификации форм иммунитета, следует рассмотреть вопрос, в определенной степени являющийся спорным. Многие исследователи в качестве одной из форм физиологической иммуногенной реактивности организма выделяют видовой (наследственный) иммунитет. Как уже упоминалось в гл. «Реактивность», человек невосприимчив к чуме крупного рогатого скота. В то же время ни один из видов животных не чувствителен к вирусу СПИДа человека (СПИД у некоторых видов обезьян и у кошек вызывается другими вирусами, отличными от человеческого LAV).
Напряженность видового иммунитета очень высока: практически, он является абсолютным, то есть не нарушается при введении в организм даже колоссальных количеств микробов.
Видовой иммунитет присущ данному виду организмов и передается по наслед
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
209
ству. Нарушить этот вид иммунитета можно лишь в том случае, если поставить организм в условия, с которыми он в процессе эволюции не сталкивался, то есть, если извратить закономерности физиологических процессов данного вида. Поэтому, на наш взгляд, целесообразно не выделять видовую невосприимчивость в качестве одной из форм иммунитета, а отнести ее к видовой реактивности.
В соответствии с изложенным можно несколько модифицировать общепринятую классификацию форм иммунитета и представить ее следующим образом (схема 20).
Рассмотрим каждый из приведенных в схеме видов иммунитета.
Врожденный иммунитет носит еще название трансплацентарный. Как уже указывалось в гл. «Реактивность», он связан с тем, что в периоде внутриутробного развития п организм плода через плаценту из организма матери переходят те антитела, которые циркулируют в ее крови. После рождения ребенка эти антитела до полугола еще сохраняются в его организме и обеспечивают иммунитет по отноше-нлю к соответствующим антигенам.
Приобретенный иммунитет, то есть возникающий в организме в течение его жизни.
подразделяется на естественный и искусственный.
Естественный иммунитет возникает после перенесения соответствующих инфекционных заболеваний. Он может быть пожизненным (как, например, при дифтерии, кори, коклюше и др.), но по наследству не передается. Одной из форм естественного иммунитета является инфекционный (нестерильный) иммунитет, обусловленный не перенесением инфекции, а наличием ее в организме. Так, например, если заразить мышей небольшой дозой стрептококка, то у них развивается хроническая инфекция, но в то же время эти животные становятся устойчивыми к повторному введению больших доз стрептококка, смертельных для интактных мышей.
Искусственный иммунитет возникает при введении в организм вакцин или иммунных сывороток. Он подразделяется на активный и пассивный.
Активный иммунитет возникает при вакцинации организма, то есть при введении в него убитых или ослабленных микробов, потерявших или резко снизивших свои вирулентные свойства, но сохранивших антигенные. При этом организм полноценно реагирует на введение антигенов, выраба-
Схема 20
Классификация форм иммунитета
210
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
тывает антитела, персстраивас! дсм1сль-ность клеточных систем иммунитета и т.д., то есть как будто бы переносит данное заболевание, но без проявлений выраженных симптомов болезни и патогенных нарушений. Искусственный активный иммунитет менее напряжен, чем естественный, что связано с тем, что в организм вводится либо ослабленный, либо убитый возбудитель, и антигенное раздражение системы иммунной защиты несомненно будет более слабым. Поэтому искусственный активный иммунитет, как правило, не является пожизненным и нуждается в «подтверждении» периодическими повторными вакцинациями.
Пассивный иммунитет развивается при введении в организм иммунных сывороток от людей или животных, уже перенесших данное заболевание или вакцинированных, то есть при введении «готовых» антител. Как правило, пассивный иммунитет кратковременен (1.5-2 месяца), длительность его определяется сроком разрушения антител в организме, а напряженность зависит от количества введенных антител.
МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА
Механизмы иммунитета чрезвычайно разнообразны, но все они могут быть подразделены на две группы: гуморальные и клеточные. Некоторые из них, имеющие наибольшее значение для понимания механизмов развития иммунопатологических процессов, будут разобраны ниже.
Г/моральные механизмы иммунной защиты. Биосинтез антител
Наиболее мощным фактором гуморального иммунитета являются антитела, значимость которых для иммунопатологии тем более велика, что при определенных условиях они из защитников организма могут превращаться в патогенетический фактор, обуславливающий развитие аутоиммунных процессов. По своей химической структуре антитела представляют собой глобулины, причем большая их часть связана с у-глобулиновой фракцией крови.
На рис. 37 представлена схема молекулы антитела.
Рис. 37.
Схема строения молекулы антитела. Пояснения в тексте (по Р.В. Петрову, 1983).
Антитело (IgG) включает в себя 12 расположенных попарно доменов, которые образуют 2 легкие (L) и 2 тяжелые (Н) цепи, которые «сшиты» через цистеиновые остатки дисульфидными связями. По своей конфигурации молекула антитела напоминает латинскую букву Y В типичной молекуле IgG имеются два антигенсвязывающих центра, в каждом из которых имеются гипервариабельный (V) и константный (С) участки. В гипервариабельном участке наблюдается максимум вариации аминокислотных последовательностей. В константной области варьируют участки взаимодействия с комплементом или клеточными рецепторами. Сочетания V и С участков молекул антител могут контактировать с любыми антигенами5. Поясняя схему молекулы антитела, представленную на рис. 37, следует заметить, что эта молекула имеет трехмерную конфигурацию.
Функциональные различия между константными областями определяют 5 основ
5 Раньше эти сочетания называли детерми-нантными группами. Этот термин из-за его краткости мы и будем далее использовать, подразумевая под ним «сочетание гипервариабельных (V) и константных (С) областей».
ГЛАВА 14 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
211
ных классов тяжелых цепей (и, соответственно, 5 основных классов антител).
- IgM. Данные антитела первыми синтезируются в ответ на антигенное раздражение. Они эффективны в процессах связывания и агглютинации микробов.
- IgG. Антитела этого класса появляются вслед за антителами класса IgM. Они, в частности, связываются с рецепторами фагоцитов. IgG имеют несколько подклассов.
- IgA. Эти антитела содержатся в слюне, поте, моче, в легких и кишечнике. Они защищают ткани от проникновения антигенов с внешних поверхностей.
- IgE. Эти антитела связываются с тучными клетками и вызывают их дегрануляцию.
- IgD. Они связываются с В-лимфоцита-ми и регулируют их функцию.
Антитела синтезируются в малых лимфоцитах.
Первым теорию антителообразования предложил великий немецкий ученый, основоположник химиотерапии, Пауль Эрлих. Он высказал гипотезу, которая получила название теории боковых цепей. Согласно взглядам Эрлиха протоплазма клеток состоит из химически устойчивого ядра и определенных атомарных групп, расположенных на их поверхности и способных вступать в различные химические реакции. Эти атомарные группы (или боковые цепи) Эрлих назвал рецепторами. По его мнению, в клетках имеются рецепторы, соответствующие любому существующему в природе антигену. Когда последний попадает в организм, он немедленно связывается с родственным ему рецептором и блокирует его, то есть выключает его из обмена веществ клетки. Чтобы восстановить нарушенное равновесие, клетка синтезирует этот заблокированный рецептор вновь. Однако утраченные элементы репродуцируются с избытком, и клетка в ответ на блокаду рецепторов начинает воспроизводить их в таком количестве, что они не помещаются в ней (или на ее поверхности), отрываются от клетки и начинают циркулировать в крови в виде антител, специфичных для того антигена, под влиянием которого произошло их «перепроизводство». Таким образом, по Эрлиху, антитела представляют собой отторгнутые от клетки атомарные группы,
входившие в состав протоплазмы и принимавшие участие в клеточном обмене. Поскольку эти группы как раз являются теми, к которым имеет сродство антиген, они с ним реагируют.6
Отторгнутые от клетки рецепторы, циркулируя в крови и соединяясь с соответствующим антигеном, тем самым препятствуют его контакту с клетками и предохраняют их от повреждающего воздействия антигена. Так, согласно теории Эрлиха, осуществляется защитная функция антител.
К сожалению, история науки богата примерами, когда открытие или теория, значительно опередившие свое время, отвергаются современниками. Так получилось и с теорией боковых цепей. Она не была принята иммунологами того времени, так как соответствующий ему уровень развития науки не позволял однозначно положительно ответить на главный вопрос: могут ли в клетках организма быть рецепторы, то есть заранее готовые клеточные антитела для любого из существующих в природе антигенов. Иммунологи считали, что не может быть того, чтобы рецепторы-антитела, совершенно не нужные виду (например, антитела в организме птиц к белку из тканей глубоководных рыб. то есть к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не сталкивался), сохранялись бы на протяжении тысячелетий в полной неприкосновенности как в качественном, так и в количественном отношении. Когда же были получены антитела к синтетическим антигенам, на указанный вопрос однозначно стали отвечать отрицательно. Теория Эрлиха была сформулирована в начале двадцатого столетия, когда и генетика, и теория вероятности делали только первые шаги. Одним словом, гипотеза боковых цепей была довольно скоро отвергнута, хотя дальнейшее развитие иммунологии показало принципиальную правильность основной идеи этой теории.7
6 По образному выражению иммунологов: «антитело подходит к антигену, как ключ к замку».
7 Комитет по Нобелевским премиям проявил изумительную проницательность, присудив П. Эрлиху (совместно с И. И. Мечниковым) в 1909 г. эту премию за работы в области иммунитета.
212
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Почти двадцать лет спустя, Лайнуш Поулинг8 выдвинул матричную теорию биосинтеза антител, которая просуществовала довольно долго, хотя в сути своей принципиально была неверна. Поулинг полагал, что, проникая в организм, антиген попадает в места белкового синтеза, и концы по-липептидных цепей белковой молекулы начинают конфигурироваться в соответствии с химической структурой антигена. Другими словами, антиген как бы является «матрицей», «шаблоном», с которых «печатается» молекула вновь синтезируемого белка, превращаясь таким образом в молекулу антитела Но в начале пятидесятых годов нашего столетия та же самая генетика, которая «не сумела» защитить гипотезу Эрлиха, нанесла теории Поулинга смертельный удар. Когда была установлена структура ДНК и ее роль в биосинтезе белков, стало ясно, что указанная концепция противоречит законам генетики. Синтез белков программируется ДНК, и никакая «матрица» не может изменить конфигурацию белковой молекулы, код которой «записан» на том или ином участке двойной спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Надо заметить, что теория Поулинга. кроме того, не объясняла двух явлений, имеющих принципиальный характер. Во-первых, наличия иммунологической памяти. Известно, что иммунные процессы весьма специфичны - в ответ на введение антигена образуются антитела только к нему. Если иммунологическое воздействие в дальнейшем не подкрепляется, то постепенно антитела к данному антигену из крови исчезают, достигая уровня так называемого остаточного титра. Однако, если через некоторое время ввести в организм совершенно другой антиген, то не только начнут образовываться антитела к нему, но и вновь в достаточно высоком титре появятся антитела к тому антигену, который вводился ранее. Если же повторно ввести один и тот же антиген, то во второй раз антитела начнут вырабатываться гораздо быстрее и в гораздо большем количестве, чем в первый раз. Значит, иммунокомпетентные клетки обладают памятью как на
8 Л. Поулинг- американский ученый, венгр по
национальности, лауреат Нобелевской премии.
конкретный антиген, так и на антигенное раздражение вообще. Во-вторых, теория Поулинга не давала ответа и на вопрос почему антитела образуются в организме только по отношению к чужеродным антигенам и не образуются к собственным.
Таким образом, теория Поулинга была отвергнута, однако, в науке ничто (даже неправильные гипотезы) не проходит даром. Поулинг высказал мысль о том, что образование антител связано с синтезом белка вообще. И это утверждение, несмотря на противоречие конкретных постулатов концепции Поулинга принципиальным положениям генетики, явилось очередной ступенькой к созданию обоснованной теории синтеза антител, которая в шестидесятых годах двадцатого столетия была выдвинута австралийским ученым Макфарланом Барнетом.9
Эта теория носит название селекционно-клональной. Ее основные положения сводятся к следующему:
1. Антитела вырабатываются в малых лимфоцитах.
2. Каждый лимфоцит несет антитело только к одному антигену.
3. В организме имеются антитела ко всем или почти ко всем встречающимся в природе или даже не встречающимся в ней (синтетическим) антигенам.
4. Антиген, попадая в организм, реагирует только с тем лимфоцитом, который несет соответствующее ему антитело.
5. При контакте антигена с лимфоцитом, несущим антитело, соответствующее данному антигену, лимфоцит начинает делиться.
6. Поскольку химический состав лимфоцита определен генетически, при делении он производит точно такие же лимфоциты (а значит, и содержащие те же самые антитела).
м М. Барнет - иммунолог, удостоенный за свои работы в области иммунитета Нобелевской премии. То, что трое «главных разработчиков» теории биосинтеза антител (Эрлих, Поулинг, Барнет) принадлежат к когорте Нобелевских лауреатов, свидетельствует о том, что в области иммунологии работали и работают самые выдающиеся научные умы. (При этом не следует забывать и еще об одном Нобелевском лауреате - И.И Мечникове, получившим Нобелевскую премию за разработку клеточной теории иммунитета).
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
213
Таким образом, количество антител к данному антигену в организме возрастает.
Поскольку согласно теории Барнета антиген, проникший в организм, селектирует (выбирает) необходимый ему лимфоцит, а в результате этого контакта возникает новый клеточный клон, эта теория и получила ^название селекционно-клональной.
Барнетовская теория биосинтеза антител отвечает на те вопросы, перед которыми гипотеза Поулинга оказалась бессильной. Действительно, если наличие антител в лимфоците запрограммировано генетически, то становится понятным, почему антитела не вырабатываются к собственным белкам организма. Ведь если в процессе эмбрионального развития организм, в силу дурной генетической шутки, начнет программировать синтез антител к собственным тканям, он погибнет раньше, чем успеет появиться на свет.
С точки зрения этой теории хорошо объясним и феномен иммунологической памяти. Первично контактируя с лимфоцитом, антиген «снимает тормоза» с механизмов синтеза и воспроизводства. Все последующие поколения этого лимфоцита являются иммунологически расторможенными. и на повторное антигенное раздражение они начнут реагировать гораздо быстрее, чем в первый раз. Кроме того, если при попадании в организм иного антигена, который будет селектировать другой лимфоцит, на пути его поиска будут затронуты лимфоциты, уже «имеющие опыт» в процессах биосинтеза антител, то эти лимфоциты могут среагировать на «посторонний» иммунологический стимул усилением белковосинтетических процессов (по принципу, который в физиологии получил название доминанты).
В селекционно-клональной теории есть один важный пункт, требующий особого объяснения. Между гипотезами Эрлиха и Барнета есть сходство в одном положении, из-за которого эрлиховская теория боковых цепей была в свое время отвергнута. Барнет, как и Эрпгх, полагает, что в организме исходно существуют антитела к любому антигену. Однако, учитывая положения современной генетики и
теории вероятности, это утверждение можно обосновать. Генетический код отличается весьма большим разнообразием и учитывает весь накопленный в процессе эволюции опыт. Поэтому можно предположить, что в ДНК закодирован синтез антител на все антигены, с которыми данный вид сталкивался в процессе эволюции. А как же быть с антигенами, с которыми организм не сталкивался в процессе эволюционного развития? Здесь на помощь приходит теория вероятности. Чисто случайная комбинация нуклеотидов может быть такова, а число этих случайных комбинаций так велико, что определенное количество лимфоцитов будет нести в себе антитела с совершенно случайным набором детерминантных групп, которые также чисто случайно (по теории вероятности) окажутся комплементарными (т.е. соответственными) детерминант-ным группам совершенно нового для организма антигена.10 Возможен и еще один вариант. Антиген при контакте с лимфоцитом дает его ядру определенную информацию, в связи с которой перестраиваются процессы кодирования ДНК в данной клетке. Они изменяются так, что происходит замена некоторых детерминантных групп данного антитела в соответствии с антигеном, который контактировал с лимфоцитом и послал в его ядро порцию информации. Этот путь вполне возможен в связи с явлением соматического кроссин-говера, когда в процессе митоза (а не только - мейоза) происходит обмен отдельны
10 Поскольку согласно теории Барнета антитела продуцируются малыми лимфоцитами, можно произвести простой расчет. При среднем количестве лимфоцитов в 1 мм3 крови -3200 клеток (до 40% по формуле от 8000 лейкоцитов), число малых лимфоцитов (2/3 от их общего количества) составит около 2000. В 1 см3 их будет 2 млн и в общем количестве крови в организме (5 л) - 10 млрд. Если к этому добавить сопоставимое количество малых лимфоцитов в депо, то станет ясным, что возможность случайных комбинаций структуры антител достаточно велика. Дж. Плейфэр пишет: «Трудно определить число различных антиген-связывающих участков, получаемых при комбинации всех факторов, но, возможно, оно превышает 108».
214
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
ми участками соседних хромосом. При этом меняется структура ДНК клеток из-за «встраивания» в ее молекулу в одной хромосоме «кусочка» ДНК из другой, а следовательно, происходит изменение генетического кода с учетом особенностей детерминантных групп антигена. Кроме того, в генах В-лимфоцита могут происходить случайные соматические мутации, которые вызывают те или иные изменений активного центра молекулы антитела.
Таким образом, в появлении в лимфоцитах антител, специфичных для любых антигенов, играют роль следующие факторы: генетическое программирование с учетом эволюционного опыта, случайная комбинация нуклеотидов, приводящая к синтезу антител к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не встречался, и получение ядром лимфоцита информации от самого антигена.
Резюмируя все сказанное, необходимо подчеркнуть, что селекционно-клональная теория биосинтеза антител Макфарлана Барнета является развитием теории боковых цепей Пауля Эрлиха, но на новом, более глубоком научном уровне.
Кроме антител, к гуморальным факторам иммунной защиты относится целый ряд веществ, которые синтезируются в организме. Это - лизоцим, содержащийся в слезах и слюне и обладающий бактерицидным действием: пропердин и система комплемента - гуморальные факторы, участвующие в иммунологических реакциях и облегчающие взаимодействие антител с антигенами, а также стимулирующие процессы фагоцитоза. Но самым главным, самым мощным гуморальным фактором иммунитета являются антитела.
Клеточные факторы иммунитета.
Роль лимфоцитов
Наряду с гуморальными в иммунной защите организма принимают участие и клеточные факторы. Прежде всего, - это клетки кожи и слизистых оболочек (кожные и слизистые барьеры), препятствующие проникновению антигенов в организм. Если же антиген в организм проник, то он встречается там с целым рядом дру
гих факторов клеточной защиты. Антиген вступает в контакт с гранулоцитами крови, которые захватывают его и начинают расщеплять, что осуществляется с помощью лизосомных ферментов. Установлено, что гранулоцитарные лейкоциты обладают иммунологической памятью. При повторном попадании того же самого антигена в организм лизосомы этих лейкоцитов начинают более быстро и в большем количестве активировать только те ферменты, которые необходимы для расщепления именно данного антигена.
Следующим важнейшим клеточным фактором иммунитета являются лимфоциты. Кроме выработки антител, они обладают рядом других, исключительно важных для иммунных процессов свойств. Выделяют две популяции этих клеток. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем делятся, производя идентичные дочерние клетки (В-лимфоциты - от bursa fabritii, образования около анального отверстия у цыплят, откуда эти лимфоциты впервые были выделены). В-лимфоциты образуются в костном мозге и ответственны за биосинтез антител. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться до двадцати лет.
Эти две популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лим-фоциты-«долгожители» либо прошли через тимус, либо возникли в нем (в соответствии с этим они получили название Т-лимфоцитов, или тимус-зависимых лимфоцитов). Большая часть внутреннего пространства тимуса состоит из тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает места своего нахождения: они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, используются для синтеза других лимфоцитов. Эта гибель Т-лимфоцитов (равно как и В-лимфоцитов) происходит посредством апоптоза, который наступает в том случае, если в лимфоцитах не произошла перестройка генов-рецепторов или, если они становятся аутореактивными, то есть способными взаимодействовать с собственными тканями орга
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
215
низма. Но небольшое количество Т-лимфоцитов тимус покидает и циркулирует по организму. Периодически их циркуляция в организме прекращается, и тогда они на какой-то период времени собираются в селезенке и лимфоузлах. Затем их циркуляция начинается вновь. Этот процесс перехода лимфоцитов из лимфы и крови в ткани и обратно получил название рециркуляции.
Т-лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, именно они являются носителями иммунологической памяти. Предполагают, что Т-лимфоциты при воздействии на организм антигена вступают в контакт с недолговечными лимфоцитами. При этом контакте (в частности, в лимфоузлах) может происходить обмен иммунной информацией: информация, накопленная в иммунологической памяти Т-лим-фоцитов, передается В-лимфоцитам. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа (отторжение трансплантата и некоторые формы аллергии, характеризующиеся замедленной гиперчувствительностью), а также воздействуют на опухоли и клетки, инфицированные вирусами.
Выделяют следующие типы Т-лимфоцитов.
Т-киллеры (Тк). Они обуславливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете.
Т-хелперы (Тх). Эти клетки принимают участие практически во всех иммунных реакциях (как гуморальных, так и клеточных). Они продуцируют различные цитокины11, необходимые как для гуморального, так и для клеточного иммунного ответа. Другими словами, Тх являются «помощниками» в иммунных реакциях.
Т-супрессоры (Тс). Блокируют продукцию антител В-клетками, воздействуя на их рецепторы и препятствуя их контакту с антигенами. В настоящее время существование Тс оспаривается.
11 Термином «цитокины» обозначаются небольшие белковые молекулы, необходимые для межклеточных взаимодействий и не обладающие спецификой по отношению к антигену: колониестимулирующие факторы, интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей.
Мощным механизмом клеточной иммунной защиты является фагоцитоз (см. главу «Воспаление»).
Гуморальная и нервная регуляция процессов иммунитета
Из регуляторных гуморальных механизмов иммунитета на первое место надо поставить воздействие глюкокортикоидов, продуцируемых корой надпочечников. Известно, что в первые часы любого стресса наблюдается лимфопения; кроме того происходит инволюция, то есть быстрое обратное развитие тимуса. И хотя эти явления длятся относительно недолго, они несомненно могут оказать влияние на динамику иммунных процессов.
Вторым важным гуморальным регуляторным фактором являются нейромедиаторы - адреналин и ацетилхолин. Доказано, в частности, что адреналин стимулирует, а ацетилхолин ингибирует фагоцитарную реакцию. Таким образом, изменение содержание в организме гормонов и нервных медиаторов может привести либо к стимуляции, либо к торможению тех или иных форм иммунной защиты.
Весьма существенную роль в регуляции иммунитета играют различные нервные центры, имеющие отношение либо к непосредственному управлению иммунными реакциями, либо к иммунологической памяти. Известно, например, что раздражая различные участки мозгового ствола и гипоталамуса, можно вызвать либо стимуляцию, либо угнетение иммунных реакций. А.Д. Сперанский, раздражая мозговые структуры в области турецкого седла, воспроизводил отдельные компоненты перенесенного до этого животным инфекционного процесса. Возможно, что хроническое раздражение промежуточно-' го мозга растормаживало иммунологическую память.
Определенное влияние на течение иммунных процессов оказывают и высшие отделы центральной нервной системы, в частности, кора головного мозга, что доказывается следующими экспериментами. Если животному ввести какой-либо ан1и-ген, то примерно через 3-7 дней в его кро
216
РАЗДЕЛ IV ИММУНОПАТОЛОГИЯ
ви появятся антитела, титр которых будет нарастать примерно до четырнадцатого дня, а затем в течение двух недель титр антител в крови будет держаться на постоянном уровне, после чего он начнет снижаться и в течение 2-3 недель достигнет уровня так называемого остаточного титра. Если же животное предварительно частично декортицировать (то есть удалить определенные участки коры головного мозга), то у таких животных титр антител будет нарастать очень сильно, поднимаясь до чрезвычайно высоких цифр, и на этом уровне будет держаться длительное время. Произойдет как бы растормаживание процессов антителообразования.
Таким образом, гуморальные и центральные нервные влияния могут играть существенную роль в иммунной перестройке организма. Однако нельзя считать, что именно эти факторы определяют динамику иммунитета. Основные иммунологические реакции развертываются на клеточном уровне, а эндокринные органы и нервные центры осуществляют в основном лишь количественную регуляцию этих процессов.
После разбора механизмов иммунной защиты перейдем к рассмотрению некоторых процессов, связанных с иммунопатологией.
ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
Отдельным, самостоятельным разделом иммунологии является трансплантационный иммунитет, который по своей значимости выходит за рамки только этой науки, поскольку он имеет важнейшее значение для самостоятельного раздела медицины - трансплантологии. В то же время именно иммунные процессы являются «камнем преткновения» для трансплантологов, поскольку они обуславливают процесс отторжения пересаженного органа или ткани.
История вопроса
Впервые пересадку ткани в эксперименте осуществил в 1824 г. Рейзингер, трансплантировавший роговицу, а в 1852 г. бы
ла произведена первая кератопластика у человека.
Гораздо раньше начались попытки пересадки не отдельных органов или их частей, а трансплантация целой ткани. Речь идет о гемотрансфузии В 1667 г.Дени и Эм-мерез (Франция) произвели переливание крови ягненка обескровленному юноше, что, естественно, закончилось неудачей. В 1819 г. английский акушер Бланделл осуществил переливание крови от человека к человеку. Однако только после того как немецкий ученый Ландштейнер установил наличие у человека групп крови, а чешский врач Янский подтвердил этот факт и положил его в основу проведения гемотрансфузий у людей, переливание крови прочно вошло в арсенал медицины.
Однако ни кератопластика, ни гемотрансфузии не поставили перед врачами никаких трансплантологических проблем, поскольку роговица индифферентна в антигенном отношении, а переливание крови проводится главным образом с заместительной целью при кровопотерях, и за период ее разрушения иммунными силами организма кровь уже успевала выполнить свою основную функцию - спасти больного. «Отторжение» чужеродной крови происходило безболезненно для организма реципиента. Правда, столкнувшись с проблемой групп крови, гемотран-сфузиологи поняли, что может быть перелита не всякая кровь, а лишь та, которая является наименее чужеродной для организма реципиента. Но, во-первых, группы крови в то время не связывались ни с иммунитетом, ни с генетикой, а во-вторых, переливание одногруппной крови практически не ставило перед врачами ни иммунологических, ни, тем более, трансплантологических проблем.
Впервые эти проблемы появились тогда, когда врачи стали применять при ожогах пересадку кожи. Было замечено, что кожа, пересаженная от другого человека, через 12-14 дней погибает, и на месте пересаженного кожного лоскута образуется рубец. Однако за этот период пересаженный чужеродный кожный лоскут успевал выполнить свою «противожоговую» функцию, а кроме того, в данной ситуации чаще всего применялась пересадка собственной
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
217
кожи пациента с другого участка его тела. Таким образом, в этом случае проблема тканевой несовместимости перед врачами опять-таки не вставала.
И лишь в конце 50-х - начале 60-х гг. XX в. возникла новая наука - трансплантология, изучающая в числе других вопросов причины и механизмы приживления и отторжения пересаженных органов и тканей. Толчком к ее развитию явилась операция по пересадке почки. Первые больные с трансплантированной почкой вскоре после операции погибали, а при вскрытии их тел обнаруживалось, что пересаженный орган находится в состоянии полной и глубокой деструкции. Ричард Л оу лер - хирург из Чикаго - произвел первую трансплантацию почки еще в 1950 г. После смерти больного врач ужаснулся, увидев при вскрытии на месте почки массу омертвевшей ткани. И то, на что смотрел хирург, было результатом не плохой техники операции, а следствием иммунной агрессии со стороны организма против пересаженного органа.
Однако, надо заметить, что и пересадка почки не поставила перед врачами трансплантологических проблем во всем их объеме. Это объяснялось тем, что для трансплантации почка обычно бралась от близких родственников, а это снижало уровень тканевой несовместимости и позволяло трансплантату жить дольше. Кроме того, в распоряжении врачей к тому времени уже имелся такой прибор, как «искусственная почка», позволявший проводить гемодиализ, то есть очищать кровь от вредных веществ, накопившихся в ней в результате нарушения функции собственных почек. Сочетанное применение искусственной и трансплантированной почек, наличие второй собственной (пусть больной, но как-то еще работающей) почки давало врачу возможность продлить жизнь пациента на достаточно долгий срок, и поэтому в первый период становления трансплантологии основные проблемы, стоящие перед врачами, носили в основном чисто хирургический характер.
Датой рождения этой науки, по праву, следует считать 3 декабря 1967 г., когда кейптаунский хирург Кристиан Барнард в больнице Хроте Схюр впервые в мире про
извел пересадку сердца человека. Первый больной с чужим сердцем, Луис Вакшан-ский, прожил всего 18 дней, погибнув от присоединившийся пневмонии. Второй человек, которому Барнард пересадил сердце, - Филипп Блайберг, прожил полтора года, а через двадцать пять лет после этих первых операций уже десятки тысяч больных с пересаженным сердцем жили многие годы. Вот здесь во весь рост встали проблемы трансплантационного иммунитета.
Справедливости ради, следует заметить, что все эти вопросы могли начать решаться почти двадцатью годами ранее, когда российский хирург-экспериментатор В. П. Демихов произвел ряд успешных пересадок сердца у собак и столкнулся с теми же проблемами, которые позже встали перед врачами, пересаживавшими сердце человеку.12 Однако даже самый смелый эксперимент не способен произвести такого ответного общественного и научного впечатления, как операция у человека. И поэтому решение проблемы тканевой несовместимости при трансплантации органов запоздало почти на два десятилетия.
Главная проблема трансплантологии13
Главная проблема трансплантологии связана с процессом отторжения пересаженного органа или ткани. Впервые это явление
12 При вручении ему Нобелевской премии Кристиан Барнард сказал, что осуществленная им пересадка сердца не стала бы возможной без экспериментов В.П. Демихова Однако — «нет пророка в своем отечестве!».
Прежде, чем перейти к изложению этой проблемы, необходимо дать пояснения по некоторым терминам, которые будут использованы в дальнейшем. Различаются следующие виды трансплантации.
Сингенная трансплантация - пересадка между особями, идентичными генетически (между монозиготными близнецами).
Аллогенная трансплантация (ранее — гомо-трансплантация) — пересадка между генетически не идентичными особями, но в пределах одного вида.
Ксенотрансплантация - пересадка между особями разных видов.
Аутотрансплантация - пересадка в пределах одного организма.
218
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
детально описал в 1963 г. Брент на примере кожного аллотрансплантата. После пересадки чужеродной кожи в течение 4-5 дней наблюдается латентный период. В это время трансплантат васкуляризуется и выглядит вполне нормальным. На 6-7 день появляется отечность трансплантата, отмечаются геморрагии в ткани пересаженного лоскута, при микроскопическом исследовании в этот период обнаруживаются микротромбозы, инфильтрация тканей трансплантата лейкоцитами, дегенерация тканей. Эти явления прогрессируют, и в период с 11 по 14 день трансплантат погибает. Он мертв и даже обратная пересадка его донору не в силах этот лоскут спасти. Если данному реципиенту произвести повторную трансплантацию кожи от того же донора, то второй трансплантат гибнет гораздо быстрее первого. Наблюдается явление ускорения отторжения трансплантата, получившее название second set. В этом случае трансплантат даже не успевает васкуляризоваться и имеет белый цвет. Поскольку second set наблюдается даже в том случае, если повторная пересадка касается другой ткани того же донора, ясно, что данное явление имеет иммунологическую природу. Собственно говоря, second set был описан еще в 1944 г. Питером Медаваром, но в то время трансплантация органов и тканей не имела широкого распространения и подробное изучение этого феномена началось лишь после классических наблюдений Брента.
Главный комплекс гистосовместимости
Под названием «главный комплекс гистосовместимости» (ГКГС) подразумевается группа генов, кодирующих белки, которые служат маркерами идентичности на поверхности клеток, с которыми посредством своих рецепторов взаимодействуют Т-лимфоциты, что и определяет характер иммунного ответа организма на трансплантат. Этот комплекс у человека получил название HLA (human leukocyte antigens). Он расположен на хромосоме 6 и состоит (рис. 38) из группы генов классов I и И. Полиморфизм ГКГС огромен: только в пределах одной хромосомы число
D Bf В
II II
Расстояние
Хромосома 6
Области
Классы
Рис. 38.
Схема строения молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости). Пояснения в тексте. (По Р.В. Петрову, 1983).
возможных комбинаций ее генов превышает 3«106, а в двух хромосомах насчитывается 1013 таких комбинаций. От состава HLA системы зависят не только особенности реагирования организма на трансплантат, но и его резистентность по отношению к многим заболеваниям. Кроме того, установлено, что некоторые болезни связаны с этим комплексом генов {нарколепсия. анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера и др.). Однако в данной главе этот комплекс интересует нас только как маркер гистосовместимости трансплантата. от которого зависит реакция отторжения.
Механизмы отторжения трансплантата
Когда стало ясным, что отторжение пересаженного органа имеет иммунологическую природу, начали подробно изучать явления трансплантационного иммунитета, то есть иммунной агрессии хозяина против трансплантата. Этот процесс получил название: реакция - хозяин против трансплантата (РХПТ).
Учитывая важнейшую роль в иммунитете гуморальных факторов, а именно антител, прежде всего обратились к изучению этого механизма иммунитета. Однако вскоре выяснилось, что в отличие от других форм иммунной защиты, при трансплантационном иммунитете антитела не только не играют повреждающей роли, но, наоборот, защищают трансплантат от агрессии со стороны клеточных элементов хозяина. Это явление получило название феномена усиления, поскольку антитела «усиливают» приживление трансплантата, покрывая его и тем
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
219
препятствуя отторгающему воздействию лимфоцитов. Позднее выяснилось, что не всегда антитела защищают трансплантат, что они также могут проявлять повреждающее действие. Они поражают циркулирующие в крови клетки и разрушительно воздействуют на эндотелий сосудов пересаженного органа. Полагают также, что антитела могут «запускать» процесс воспаления. Однако «феномен усиления» пока под сомнение не ставится.
Дальнейшие исследования показали, что в процессе отторжения трансплантата главную роль играют клеточные элементы - макрофаги и Т-лимфоциты. Макрофаги, проникая в трансплантат, подвергают его участки фагоцитозу. Интересно, что еще в 1892 г. эту способность макрофагов разрушать пусть не чужеродные, но стареющие участки тканей организма обнаружил И. И. Мечников.
Однако главную роль в отторжении трансплантата играют Т-лимфоциты. Процесс отторжения начинается с того, что Т-хелперы «распознают» «чужие» антигены ГКГС трансплантата. Чаще всего это распознавание осуществляется в результате захвата антигенов донора Т-хелперами хозяина. Полагают, что распознавание может также происходить при контакте донорских антигенов с В-лимфоци-тами реципиента. После этого начинается иммунный процесс.
В настоящее время процесс отторжения сводят, в основном, к двум механизмам Во-первых, Т-лимфоциты вспрыскивают в трансплантат протеолитические ферменты, вызывающие гибель клеток пересаженного органа. Во-вторых, Т-лимфоциты захватывают антигены трансплантата. В этом случае антитела к данным антигенам воздействуют на Т-лимфоциты и вызывают их гибель и разрушение. В процессе деградации этих клеток высвобождаются заключенные в них ферменты, вызывающие энзимную деструкцию трансплантата.
Есть также данные, согласно которым в участках трансплантата, прилежащих к тканям хозяина, резко усиливается лизо-сомная активность в клетках самого пересаженного органа, причем эти лизосомы имеют разрыхленные и разрушенные мем
браны, что облегчает выход их ферментов в гиалоплазму, а это может повести к гибели трансплантата из-за аутолиза его клеток.14 Усиление активности лизосом клеток трансплантата может инициироваться биологически активными веществами, содержащимися в Т-лимфоцитах и проникающими в трансплантат либо в результате их вспрыскивания, либо при гибели Т-лимфоцитов.
Проблемы подавления РХПТ
Когда были установлены иммунные основы процесса отторжения трансплантата и выявлены некоторые механизмы этих реакций, для предотвращения процесса отторжения начал разрабатываться ряд методов, связанных с подавлением иммунной защиты хозяина. Были синтезированы препараты, такие, как 6-меркаптопурин, имуран, аметоптерин, циклофосфамид и другие, которые обладали глубоким и стойким угнетающим действием по отношению к иммунологическим реакциям организма. Кроме того, поскольку главным «действующим лицом» процесса отторжения являются Т-лимфоциты, в качестве фактора, предупреждающего процесс отторжения трансплантата, была предложена антилимфоци-тарная сыворотка (АЛС). Для ее получения выделяли Т-лимфоциты человека, которому должна была быть произведена пересадка того или иного органа и вводили их животному, в организме которого к ним вырабатывались антитела. Затем сыворотка крови этих животных, содержащая антитела к лимфоцитам реципиента, вводилась последнему при трансплантации. Таким путем удалось добиться определенных успехов: химические препараты вообще угнетали иммунные реакции, а АЛС дифференцированно ингибировала лишь активность Т-лимфоцитов, то есть была направлена только на предотвращение отторжения пересаженного органа.
14 М.А. Фролова, В.А. Фролов, В.П. Пухлян-ко и др. Изменение активности лизосом при отторжении гетеротопического трансплантата сердца у мышей И Бюлл. экспер. биол. и мед. -1978,-№6.-С. 750-754.
220
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Однако уже с первых шагов применения в клинике иммунной депрессии обнаружились два ее существенных недостатка, в определенной степени сводящих «на нет» положительный эффект подавления иммунной защиты организма.
При анализе отдаленных результатов трансплантации почек выяснилось, что в условиях послеоперационной иммунной депрессии у этих больных значительно чаще развиваются злокачественные опухоли, чем у Зольных, у которых иммунодепрессанты не применялись (или применялись в малых дозах и недолгое время). Особенно сильным онкогенным действием обладает АЛС. Таким образом, стало ясно, что трансплантационный и противоопухолевый иммунитет имеют много общего, и что подавление иммунитета в интересах трансплантации делает человека беззащитным по отношению к злокачественным опухолям.
Кроме того, больные, которым после трансплантации вводились ударные дозы иммунодепрессантов, нередко погибали от присоединившейся инфекции. И наверное, в таком ответе на иммунную депрессию заключен глубокий эволюционный смысл. На протяжении миллионов лет в организме создавались и совершенствовались системы защиты от «чужого», и безнаказанно подавлять эти системы оказалось невозможным. Крайне трудно найти грань, по которой возможно пройти, не допустив отторжения трансплантата и, в то же время, не дав организму «сорваться» в интеркуррентную инфекцию. Правда, широкое применение получил препарат циклоспорин-А, получаемый и? грибов, который блокирует синтез цитокинов и нарушает процессы представления антигена. При применении этого препарата исключается подавление иммунных сил, направленных против инфекции. Более того, циклоспорин убивает многие микроорганизмы, не давая им возможности инфицировать организм, иммунная система которого угнетена. Однако вопрос о влиянии циклоспорина на противоопухолевый иммунитет пока еще не ясен.
Интересна идея применения моноклональных антител, которые получаются при слиянии отдельного лимфоцита с опухолевой клеткой. В результате образуется практически бессмертная гибридома, позволяю
щая получить в неограниченных количествах (поскольку опухолевые клетки беспредельно размножаются) антитела, происходящие от одного лимфоцита (то есть антитела, «прицельные» по отношению к определенному антигену, в данном случае, - к антигену отторгающих клеток, которые этими антителами будут разрушены).
Вообще, по-видимому, проблема иммуносупрессии без каких-либо осложнений принципиально не решаема.
Существуют и некоторые другие способы предохранить трансплантат от отторгающего действия иммунных сил организма, в частности, для удаления Т-лимфоцитов реципиента иногда ему производят дренаж грудного лимфатического протока и удаляют тимус.
Определенный выход из положения дает тщательный подбор доноров по показателям их тканевой совместимости с организмом реципиентов. Однако полной антигенной идентичности донора и реципиента, кроме как у монозиготных близнецов, достичь невозможно.
Рассматривается еще одна возможность. Существуют так называемые лимфоциты-пассажиры, то есть тканевые лимфоциты, находящиеся в паренхиме таких органов, как пищеварительные железы, несущие оба класса антигенов биологической несовместимости на своей внешней поверхности и, следовательно, могущие индуцировать полноценную реакцию хозяина (распознавание и отторжение) против трансплантата. Можно предположить, что, если эти клетки из трансплантата устранить, то он не будет индуцировать реакцию отторжения, так как в этом случае он*не будет распознан организмом реципиента как чужеродный.
Есть также путь преодоления тканевой несовместимости, связанный с феноменом иммуно логической толерантности.
Иммунологическая толерантность
Впервые явление иммунологической толерантности было описано в 1945 г., когда Овен открыл явление, которому он дал название эритроцитарный мозаицизм.
Суть этого феномена сводилась к следующему. Как известно, дизиготные близне
ГЛАВА 14 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
221
цы, то есть развивающиеся из двух разных яйцеклеток, не являются генетически идентичными, и пересадки органов и тканей между ними не отличаются от тех, которые проводятся между родственниками, то есть отторжение трансплантата наступает. Овен работал с дизиготными телятами-двойнями и наблюдал в некоторых случаях сращение плацент, что означало наличие у этих близнецов во внутриутробном периоде общего кровообращения. Когда такие телята рождались, то у них в крови определялись эритроциты обеих групп (и того, и другого теленка), причем организм хозяина «чужие» эритроциты не разрушал. Исследователь, открывший этот феномен, его отметил, но не смог подняться до высот общебиологического обобщения наблюдаемых фактов. Объяснение данному феномену пришло восемью годами позже, когда Хазек и Медовар, совершенно независимо друг от друга, открыли явление биологической толерантности. Хазек работал с птичьими эмбрионами и создавал у них в эмбриональном периоде перекрестное кровообращение, которое прерывалось при вылуплении цыплят из яйца. Затем производилось переливание крови от одной группы птиц к другой. Хотя группы крови у донора и реципиента были разными, разрушения эритроцитов донора в организме реципиента не происходило.
Опыты Медавара были несколько иными. В его лаборатории занимались пересадкой кожи у подопытных животных (мышей) и применяли в целях контроля за приживлением и отторжением трансплантата следующий тест. Брались мыши двух различных генетических линий, одни из которых имели белую, а другие - черную шерсть. Пересаживая животным перекрестно кусочки кожи, исследователи, учитывая цвет трансплантата, могли легко следить за процессами его приживления и отторжения. Естественно, что в данном случае приживления не было, и островки кожи с волосами другого цвета у животных не появлялись. Далее эксперимент проводился в следующей модификации. Беременным черным самкам в течение нескольких последних дней беременности внутриматочно тонкой иглой в стерильных условиях вводилась взвесь клеток кожи, взятой у белых мышей. Когда потомство появилось на свет, мышатам произве
ли пересадку кожи от их белых собратьев. Произошло приживление трансплантата. Таким образом, на основании опытов Ове-на, Хазека и Медавара было установлено, что при контакте организма в процессе его эмбриогенеза с чужеродными клетками он перестает реагировать на их антигены не только в эмбриональном, но и во взрослом состоянии. Это явление и получило название иммунологической толерантности, то есть нечувствительности иммунной системы к антигенам, с которыми был контакт в процессе эмбриогенеза. Дальнейшей разработкой этой проблемы наиболее активно занимался Питер Медавар, поэтому явление иммунологической толерантности связывают в основном с его именем.15
Этому феномену дается следующее определение:
Иммунологическая толерантность -это состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реакции.
Состояние иммунологической толерантности характеризуется рядом особенностей:
- толерантность индуцируется антигенами;
- толерантность иммунологически специфична, то есть она развивается по отношению к конкретному антигену;
- толерантность не представляет собой реакции, развивающейся по принципу «все или ничего», возможны ее количественные варианты.
Развитие толерантности обуславливают следующие факторы:
1. Наличие адаптивного периода: последние недели эмбриогенеза - первые дни после рождения.16
2. Степень чужеродности антигена. Чем ближе данный организм по своему генетическому составу к тому, чей орган или ткань впоследствии будут пересажены, тем
15 За открытие явления иммунологической толерантности Питер Медавар был удостоен Нобелевской премии.
16 Под «адаптивным периодом» имеется в виду срок, в течение которого нужно вводить антиген, чтобы выработать к нему толерантность. Этот период у животных различных видов имеет разную продолжительность.
222
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
эффективное состояние толерантности. Другими словами, этот феномен наиболее ярко проявляется внутри одного вида.
3. Наиболее хорошо индуцируют толерантность клетки, способные к активной пролиферации, например, клетки кроветворной ткани.
4. Для развития состояния толерантности большое значение имеет доза антигена: нужно вводить антиген из расчета больше, чем одна молекула антигена на клетку лимфоидной ткани.17
Правда, при применении некоторых антигенов, в особенности, при введении микроагрегатов белков сыворотки крови, отмечается развитие низкодозовой толерантности, индуцируемой малыми дозами антигена.
5. Состояние толерантности должно поддерживаться повторными введениями антигена; с исчезновением из организма антигена исчезает и состояние толерантности к нему.
6. Толерантность может быть перенесена пассивно введением клеток лимфоидной ткани от толерантного организма.
Хотя в классических опытах Овена, Хазена и Медовара толерантность вызывалась при контакте антигена с эмбрионами, это состояние можно получить и у взрослых организмов. Еще в 1949 г. Фелтон описал явление, которому он дал название иммунологический паралич. Суть экспериментов Фелтона сводится к следующему. Мышам вводились полисахариды, выделенные из пневмококков, в дозе 0.5 мг. После этого у животных развивался иммунитет к пневмококку и введение им вирулентной дозы этих микробов не приводило к развитию инфекционного процесса. Другим мышам тот же полисахарид вводился в дозе 500 мг. У этих животных к пневмококку развивалось состояние полной ареактив-ности, и при введении им затем вирулент
17 У человека, например, в организме находится около 1 кг лимфоидной ткани, что соответствует примерно 5*1011 лимфоидных клеток. Зная молекулярную массу вводимого антигена, можно рассчитать его количество, учитывая, что человеку, например, для создания состояния иммунологической толерантности надо внести не менее, чем 5*1012 молекул антигена.
ной дозы пневмококков мыши погибали при явлениях полного отсутствия иммунологической защиты против этого инфекта. В дальнейшем сходные явления были получены и в трансплантологии: оказывается, чем больше по величине трансплантируемый кожный лоскут, тем он медленнее отторгается. Другими словами, введением очень больших доз соответствующего антигена (или же частым его введением) можно вызвать состояние иммунологической толерантности у взрослого организма, добившись таким образом приживления трансплантата. Состояние иммунологического паралича длится 2-3 месяца, но может быть пролонгировано дополнительными инъекциями антигена.
Состояние толерантности может быть индуцировано и с помощью лекарственных препаратов. Упомянутые выше иммунодепрессанты, хотя сами по себе не вызывают явлений иммунологической толерантности, но их введение животным с толерантностью к тому или иному антигену может укрепить состояние толерантности. Правда, в этом случае возникает опасность общего подавления иммунной системы и присоединения интеркуррентных инфекций.
В развитии состояния толерантности важную роль, по-видимому, играет генотип организма. Хотя прямых доказательств этойу пока нет, тем не менее тот факт, что у одних животных можно, а у других нельзя вызвать состояние иммунологической толерантности, говорит о возможной роли генотипа в этом процессе.
Каково же современное представление о механизмах развития иммунологической толерантности? Возможны несколько путей ее развития.
- Во-первых, в процессе эмбриогенеза при контакте иммунной системы с чужеродными клетками могут изменяться иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов.
- Во-вторых, комплексы «антиген-антитело» могут вызывать состояние толерантности, блокируя рецепторы В-лимфо-цитов.
- В-третьих, Т-киллеры, находясь в состоянии толерантности, теряют свою агрессивность и не участвуют в процессе отторжения трансплантата. По-видимому, переход Т-киллеров в такое состояние свя
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
223
зан с тем, что антиген, введенный в течение эмбрионального периода, блокирует специфические рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов, которые вследствие этого теряют свою агрессивность.
Таким образом, состояние иммунологической толерантности - это не пассивный процесс, связанный с отсутствием каких-либо клеток, реагирующих на данный антиген. Это - активное состояние, обеспеченное, прежде всего, изменением рецепторного аппарата Т-киллеров.
Толерантность не является пожизненным состоянием. Она исчезает при:
- удалении внеклеточного антигена;
- деградации внутриклеточного антигена;
- возрастании в организме в результате размножения количества иммунокомпетентных клеток организма.
Эти три явления представляют собой три последовательные стадии процесса, называемого отменой толерантности.
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)
С открытием феномена иммунологической толерантности перед иммунологами и трансплантологами открылся весьма перспективный путь преодоления тканевой несовместимости. Однако уже с первых шагов работы над этой проблемой исследователи столкнулись с осложнением, получившим название реакция -трансплантат против хозяина (РТПХ).
Это явление было обнаружено, когда в эксперименте состояние толерантности стали создавать по отношению к иммунокомпетентным клеткам, в частности, к клеткам костного мозга. Трансплантация кроветворной ткани была обусловлена чисто практическим требованием, связанным с лечением лучевой болезни, при которой кроветворная ткань угнетается чрезвычайно глубоко. Попытки трансплантации костномозговой ткани эффекта не дали, причем нередко после этой операции больной быстро погибал при явлениях резчайшего подавления иммунной защиты организма.
Попытка введения клеток костного мозга в эмбриональном периоде с целью
выработки к ним состояния иммунологической толерантности привела к тому, что большинство новорожденных животных в период 2-4 недель после рождения погибало при явлениях резкого отставания в физическом развитии, поносов, дерматитов и кровоизлияний во внутренние органы. У таких животных отмечались также спленомегалия, то есть увеличение селезенки, поражение печени и лимфоидной ткани, иммунодепрессия.
Поскольку наиболее ярким внешним симптомом этой болезни был карликовый рост животных, она получила название рантинг или болезнь рант. У взрослых особей при пересадке костного мозга отмечались все те же симптомы, кроме, разумеется, карликового роста, и заболевание также неизбежно заканчивалось гибелью организма.
Создавалось впечатление, что трансплантат становился иммуноагрессивным и «отторгал» организм хозяина, откуда и произошло название РТПХ.
Было установлено, что для возникновения РТПХ необходимо соблюдение ряда условий:
I. Трансплантат должен обладать иммунологической активностью, так как РТПХ - это иммунная агрессия. Поскольку клетки иммунной системы весьма обильно разбросаны по организму, а некоторые органы представляют собой их массивное скопление, оказалось невозможным индуцировать состояние толерантности в отношении следующих тканей (а следовательно, и их трансплантировать/- костный мозг, лимфоидная ткань, селезенка, печень, тимус. Столь строгие ограничения в пересадке органов и тканей резко сужают возможности трансплантологии.
2. Реципиент должен быть чужеродным в антигенном отношении для иммунологически активного трансплантата, поскольку в любом иммунном процессе необходима антигенная несовместимость. К сожалению, это условие, естественно, соблюдается практически при любой аллогенной трансплантации, поскольку лишь в случае пересадки органов и тканей между моно-зиготными близнецами оно будет нарушено, а это встречается крайне редко.
224
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
3. Реципиент должен обладать определенной иммунологической инертностью, то есть его иммунная защита в силу тех или иных причин должна быть подавлена, он должен быть неспособен отторгать трансплантированные клетки агрессора, иначе эти клетки будут разрушены раньше, чем успеют агрессию осуществить. Другими словами, развитие реакции трансплантат против хозяина должно опередить развитие реакции хозяин против трансплантата.
Существует несколько форм этой иммунологической инертности хозяина:
1. Реципиент иммунологически инертен вследствие незрелости иммунной системы (у эмбрионов или новорожденных развитие болезни рант). Таким образом, создание иммунологической толерантности к иммунокомпетентным клеткам в процессе эмбриогенеза невозможно.
2. Иммунологическая инертность реципиента вызвана летальным облучением. У такого пациента трансплантированная кроветворная ткань приживается, некоторое время оказывает на пораженного радиацией благоприятное действие, спасая его от последствий лучевой болезни, а затем убивает его посредством РТПХ. Таким образом, пересадка костного мозга людям, пораженным смертельными дозами ионизирующей радиации, а также страдающих лейкозами, при которых резко подавлен иммунитет и извращена деятельность собственного костного мозга, во-первых, требуют соблюдения ряда условий (см. гл. «Лейкозы»), а, во-вторых. ее успех весьма проблематичен.
3. Если при введении клеток костного мозга животному в процессе эмбриогенеза болезнь рант не развилась, а возникло состояние иммунологической толерантности, введение аналогичных клеток такому взрослому животному немедленно вызовет развитие РТПХ, так как именно к этим клеткам организм толерантен и потому нс способен с ними бороться. Создается порочный круг: толерантность, делая организм иммунологически инертным к данному антигену, обуславливает развитие РТПХ со стороны клеток, содержащих этот антиген.
Действенных средств борьбы с РТПХ пока не найдено. Чтобы прекратить эту реакцию, необходимо усилить процесс отторжения агрессивного трансплантата, то
есть вызвать РХПТ, сведя таким образом на нет саму цель трансплантации.
Таким образом, и на этом направлении перед трансплантологией стоят весьма серьезные препятствия.
Плод как трансплантат
Рассмотрение проблем трансплантационного иммунитета и определение круга задач, стоящих перед этой отраслью медицинских наук, было бы неполным без хотя бы самого общего анализа взаимоотношений организма матери и плода, поскольку, если исходить из положения о том, что антиген - это носитель чужеродной для организма генетической информации, и что организм отторгает ткани, содержащие не его антигены, необходимо попытаться найти ответ на следующие два вопроса:
1. Почему организм женщины не отторгает сперматозоид, который несет исключительно чужеродную для женского организма информацию?
2. Почему организм матери не отторгает плод, половина антигенов которого является отцовской, то есть опять-таки содержащей чужеродную в генетическом отношении для организма женщины информацию?
На первый из этих вопросов ответ достаточно прост. При оплодотворении сперматозоид проникает внутрь яйцеклетки, следовательно, заключенная в нем генетически чужеродная информация (то есть его антигены) защищена от организма антигенами яйцеклетки, которые для организма женщины, естественно, чужеродными не являются.
Однозначного ответа на второй вопрос пока нет. Предполагают, что в областях непосредственного контакта тканей плода с кровью матери, с ее лимфоцитами, существует защитный барьер материнских антигенов (хотя чисто структурно наличие такого защитного слоя трудно представить). Возможно, в непосредственном преддверии родов в силу изменения метаболических процессов в организме плода, отцовские антигены становятся «обнаженными» и начинают контактировать с им
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
225
мунокомпетентными системами матери. При этсм происходит поражение плаценты, нарушение кровоснабжения плода, что включает целую цепь метаболических и рефлекторных реакций, приводящих к началу родового акта. Таким образом, роды -это своеобразная реакция хозяина (организма матери) против трансплантата (плода).
Такая трактовка родового акта является пока чисто умозрительной спекуляцией. Однако ряд экспериментальных и клинических данных показывает, что в процессе осложненной беременности имеется ряд ее существенных нарушений, которые в одних случаях можно трактовать как РХПТ, а в других, как РТПХ.
Так, например, внутриутробную гибель плода, самопроизвольные выкидыши можно рассматривать с позиции развития реакции хозяина против трансплантата, возникающей в результате нарушения на тех или иных сроках беременности защитного иммунологического барьера.
С другой стороны, поздние токсикозы беременности, которые в ряде случаев приводят к развитию в организме матери тяжелейших патологических процессов и даже к ее гибели, можно оценивать как иммунную агрессию плода против организма матери.
Имеются также данные, что внутриутробная асфиксия плода вследствие гиперкоагуляции крови в сосудах плаценты с последующими их микротромбозами является следствием иммунного повреждения системы гемостаза у плода и представляет собой, таким образом, проявление реакции хозяийа против трансплантата.
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ состояния
Иммунодефицитные состояния (имунно-дефициты) - это в основном генетически обусловленные дефекты системы иммунитета, ведущие к нарушению защиты организма от воздействия антигенов.
Иммунодефициты подразделяются на первичные (генетически обусловленные) и вторичные (вследствие химиотерапии, инфекции, нарушений питания).
Первичные иммунодефициты
Различают три главных типа врожденных иммунодефицитных состояний: дефекты с поражением Т- и В-лимфоцитов; нарушения функции фагоцитов; поражения системы комплемента.
Дефекты системы Т- и В-лимфоцитов
Среди иммунодефицитов этой группы выделяют три формы: с поражением Т-лимфоцитов; с поражением В-лимфоцитов: сочетанные иммунодефициты, при которых поражены и Т-, и В-лимфоциты.
В настоящее время выделено 17 типов иммунодефицитных состояний, характеризующихся различными патогенетическими основами и, соответственно, различной клиникой. В качестве примера рассмотрим сочетанные иммунодефициты, являющиеся наиболее тяжелой формой поражения системы иммунной защиты организма.
Сочетанные иммунодефициты - это наиболее глубокие дефекты клеток иммунной системы. У страдающих ими больных нет ни Т-, ни В-лимфоцитов. Они передаются по типу аутосомно-рецессивного и сцепленного с Х-хромосомой рецессивного наследования.
У таких больных уже в первые месяцы жизни отмечают упорную инфекцию легких, хронические поносы, истощение и задержку роста. Эти симптомы прогрессируют, не поддаются никакому лечению, и через один-два года жизни такие дети погибают. У этих детей при обследовании обычно не обнаруживают миндалин, лимфатические узлы крайне малы или отсутствуют, содержание лимфоцитов в крови обычно уменьшено. как правило, резко снижен уровень иммуноглобулинов. Соответственно, выработка антител в организме либо резко угнетена, либо даже полностью прекращена.
Другие иммунодефицитные состояния протекают гораздо более легко, однако над больным в течение всей его жизни висит угроза смерти от инфекции, которая у нормального человека может вызвать, как правило, лишь легкое недомогание.
Лечение иммунодефицитов сводится в основном к двум воздействиям: к хроничес
226
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
кому введению в организм иммунных глобулинов, что, по существу, является заместительной терапией и дает эффект лишь до той поры, пока не прекращается введение иммуноглобулинов, и к пересадке иммунокомпетентных органов - костного мозга и тимуса. Как и любая другая трансплантация, этот метод наталкивается на барьер тканевой несовместимости и отторжение трансплантата, хотя у больных с иммунодефицитами уровень тканевой несовместимости донора и реципиента является сниженным, именно вследствие нарушения иммунной защиты. Но в любом случае успех лечения данным методом зависит от того, насколько тщательно в плане тканевой совместимости был подобран трансплантат. Сейчас разработан способ пересадки больному с иммунодефицитом тимуса и грудины, взятых от мертворожденного ребенка. Преимущество такой операции перед другими заключается, во-первых, в том, что сразу пересаживаются продуценты и Т- (тимус), и В-лимфоцитов (костный мозг грудины), во-вторых, в анатомической общности этих двух органов, а. в-третьих, в связи с тем, что эмбриональные ткани легче приживаются у реципиента.
Дефекты фагоцитарной системы
Врожденные дефекты фагоцитарной системы, приводящие к ослаблению бактериозахватывающей и бактерицидной функции фагоцитов, в основном можно свести к двум нарушениям. Во-первых, дефекты фагоцитов могут быть связаны с патологией их цитоскелета, в частности, с неполноценностью актиновых филаментов, что нарушает как движение фагоцитов к объекту, так и процесс перемещения вакуолей внутри самого фагоцита. Во-вторых, дефекты энергетических и ферментативных процессов, происходящих в цитоплазме фагоцита, существенно изменяют нормальное протекание внутриклеточного пищеварения. Например, выяснено, что одним из факторов, приводящих к потере фагоцитом его защитной функции, является неспособность этой клетки продуцировать перекись водорода, которая необходима для нормальной обработки бактерий, попавших внутрь фагоцита. Это является следствием врожденной недостаточности Н АДФ-де гидро ген азы.
Дефекты системы комплемента
Комплемент - это ферментная система, необходимая для осуществления лизиса клеток после присоединения к ним соответствующих антител, состоящая из девяти белковых компонентов, каждый из которых находится под контролем соответствующего гена. Понятно, что генетические дефекты могут затронуть любой из компонентов из этой системы, что отменит всю следующую за даннь/м фактором цепь событий. Поэтому иммунологические реакции у таких больных будут протекать с отклонениями от нормы, в частности, у них будет наблюдаться повышенная предрасположенность к инфекциям. Поскольку система комплемента играет важную роль в динамике воспалительной реакции (см. раздел «Воспаление»), дефекты комплементарного каскада неизбежно приведут и к ослаблению этого процесса, имеющего защитно-приспособительный характер.
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)18
Впервые больной синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом)19 был зарегистрирован весной 1981 г. в центре по борьбе с болезнями г. Атланты (штат Джорджия, США). В ближайшие после этого годы было установлено лавинообразное нарастание инфицированностью данным вирусом, в связи с чем СПИД расценивают как потенциальную угрозу самому существованию человечества.20 Высказанное первоначально предположение о том, что эта инфекция является печальной привилегией гомосексуалистов, было от
18 Настоящий учебник был написан в 1999 г. и все, что представлено в данном разделе, соответствует знаниям в этой области на 1999 г. Поскольку изучение СПИДа прогрессирует весьма быстро, возможно, к моменту выхода учебника в свет появится ряд новых данных.
19 По английски AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome.
20 Дж. Плейфэр приводит следующие данные: в 1995 году в мире было зарегистрировано 1170000 случаев СПИДа, а в 1998 - около 14 000 000.
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
227
вергнуто, поскольку четко доказано, что вирус передается при любых сексуальных контактах Кроме того, возможна шприцевая инфекция, то есть передача вируса при переливаниях крови от инфицированных вирусом СПИДа доноров, а также при применении шприцов или трансфузионных систем многоразового пользования, если они уже использовались у носителей вируса, а потом были плохо простерилизованы.
Возбудителем СПИДа является ретро-вирус, названный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), ассоциированный с лимфоаденопатией (lymphoadenopathy-as-sociated virus, сокращенно - LAV), содержащий обратную транскриптазу - фермент, синтезирующий ДНК на базе вирусной РНК и подготавливающий эту «новую» ДНК для включения в геном инфицированной клетки.
Относительно причин возникновения пандемии СПИДа имеется ряд гипотез, ни одна из которых не может претендовать на доказанность.
1. Так как близкий по характеру вирус поражает зеленых мартышек и вызывает у них заболевание, практически идентичное СПИДу человека, было высказано предположение, что возбудитель был передан при половом контакте в некоторых африканских племенах, где существует ритуальное сексуальное извращение с животными, затем мутировал и стал чисто «человеческим» вирусом. Однако, известно, что для возникновения эпидемий нужна определенная «критическая масса» инфицированных, и вряд ли можно предположить, что число инфицированных при этих ритуальных контактах такую массу превысило.
2. Предположение о том, что вирус СПИДа является продуктом генно-инженерных исследований, случайно вырвавшимся за стены научных лабораторий, отпадает по той причине, что уровень технологий в области генной инженерии в период возникновения эпидемии СПИДа не позволял сконструировать вирус той степени сложности, которая характерна для возбудителя приобретенного иммунодефицита.
3. Предполагают также, что вирус СПИДа уже достаточно давно является представителем нормальной микрофлоры человеческого организма. Возможно, в прошлом бы
ли отдельные случаи этой болезни (различные «ураганные» раки, смерти от неподдаю-щихся лечению инфекций), но поскольку заболевание не носило эпидемического характера, на него просто не обращали пристального внимания. В настоящее время вследствие изменения радиационного фона Земли или в результате воздействия на организм человека многочисленных химических веществ, выбрасываемых в атмосферу и мировой океан, с одной стороны, произошло ослабление иммунной защиты, а с другой, -под влиянием этих же факторов вирус мутировал и перешел в вирулентную форму.
4. Анализ медицинской документации в некоторых странах Африки, например, в Уганде, показывает, что на этом континенте уже с 1962 г. (т.е на 19 лет раньше, чем появилось первое упоминание о СПИДе,) регистрировалось заболевание, получившее название «слим-болезнь» (slim disease), очень напоминающее по клинике СПИД, передаваемое через укусы комаров, постельных клопов и вшей. Однако имеющиеся данные недостаточно репрезентативны, чтобы считать, что СПИД всегда был в Африке и оттуда распространился по всему миру.
5 Имеется предположение, что вирус СПИДа мог произойти от вируса иммунодефицита быка с вакцинами, которые выращивались в культуре клеток, к которым добавлялась коровья сыворотка. Возможно, у кого-то из инфицированных этим вирусом людей произошла мутация, и вирус иммунодефицита быка превратился в вирус иммунодефицита человека. Эта гипотеза пока ничем не подтверждена.
Что касается особенностей возбудителя, то LAV представляет собой по химической структуре в основном РНК, он чувствителен к нагреванию (при 56°С в течение 30 мин активность вируса снижается в 100 раз), эфиру, этанолу, гипохлориту натрия, Р-пропионлактону, перекиси водорода, глютаральдегиду; нечувствителен к холоду, ионизирующей радиации и ультрафиолету.
Патогенез СПИДа можно в общих чертах обрисовать следующим образом. Проникая в организм с лимфоцитами (лимфоциты спермы, влагалищных выделений, крови), LAV, фиксируясь на их мембранах рецепторными участками своей белковой оболочки, взаимодействует с макрофагами
228
РАЗДЕЛ IV ИММУНОПАТОЛОГИЯ
и Т-хелперами, то есть с той разновидностью Т-лимфоцитов, которые активируют Т-киллеры и синтез антител В-лимфоцита-ми. После проникновения вируса в клетку информация с его РНК с помощью ревер-тазы переписывается на ДНК лимфоцита, и вирус в форме провируса может длительное время сохраняться в латентном состоянии. Активация и репликация LAV начинаются под влиянием каких-то дополнительных факторов. О необходимости таких факторов свидетельствует, во-первых, факт рождения здорового ребенка от инфицированных LAV родителей, а во-вторых, то, что при первом половом контакте здорового человека с инфицированным заражение происходит только в 30-60% случаев.
Клинически СПИД протекает весьма разнообразно, что связано с тремя факторами:
- гетерогенностью человеческих организмов;
- гетерогенностью вируса:
- наличием большого количества различных кофакторов процесса.
Кроме того, ВИЧ обладает высоким тропизмом к иммунной и нервной системам, что также обуславливает полиморфизм проявлений заболевания.
Основные особенности клиники СПИДа сводятся к следующему
Первая стадия - инкубационный период. Он длится от 3 месяцев до 5 лет, причем при заражении половым путем он короче, чем при шприцевом пути. В это время клинических симптомов нет.
Вторая стадия - продромальный период. Обычно он продолжается 3-6 месяцев, но иногда может затягиваться и до нескольких лет.
В продромальном периоде отмечаются следующие симптомы:
1. Перемежающаяся или непрерывная лихорадка (38-40°С) неясной этиологии, начинающаяся чаще всего во второй половине дня или ночью. Параллельно падает физическая активность. Наблюдается обильная потливость.
2. Немотивированное прогрессирующее падение массы тела более, чем на то есть
непропорциональное уровню питания больного, степени его физической активности и уровню диареи (если последняя имеется).
3. Перемежающаяся или непрерывная
диарея (не всегда).
4. Лимфоаденопатия.
На основании вышеуказанных симптомов диагноз СПИДа может быть поставлен в том случае, если все они в совокупности продолжаются не менее 3 месяцев.
Третья стадия - заболевание. Она характеризуется нарушениями иммунитета, проявляющимися лимфопенией, и резким снижением количества Т-хелперов, подавлением функции В-лимфоцитов (поликлональная активация В-клеток: много иммунных комплексов, но снижен иммунный ответ на введение антигена). В этот период организм поражается прогрессирующими оппортунистическими инфекциями: протозойными, грибковыми и бактериальными заболеваниями, которые могут привести к его гибели. Возникают быстро развивающиеся злокачественные опухоли, особенно часто - саркома Капоши, которая представляет собой сосудистую опухоль лимфатико-эндотелиального происхождения (впервые описана в 1872 г.). При этой опухоли вначале возникают изменения кожй, а затем происходит опухолевая инфильтрация в мягкие ткани и кости. Очень часто в процесс вовлекаются лимфоузлы. Особенно тяжело поражаются легкие. Развитие заболевания осложняется тем, что на фоне СПИДа эффективность химиотерапии этой опухоли значительно снижена, а рентгенотерапию нельзя проводить из-за общего падения степени иммунной защиты организма. Больной быстро погибает.
Довольно часто течение СПИДа осложняется менингитами и энцефалитами. Нередко поражения ЦНС вызывают развитие деменции.
Приобретенные иммунодефициты могут иметь и иную этиологию - в результате подавления иммунной защиты организма ядовитыми веществами. В голодные годы в России наблюдалось поражение номой, или водяным раком (бурно прогрессирующая альтерация мягких тканей носоглотки, полости рта и лица под воздействием ранее сапрофитной микрофлоры ротовой полости) людей, которые питались хлебом, выпеченным из зерна перезимовавших под снегом злаков и пораженных спорыньей. Яд этого грибка - эрготоксин, блокировал иммунитет и превращал ранее сапрофитную микрофлору в патогенную.
НАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА
229
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что определяет сущность антигена?
2. Против чего является защитой иммунитет?
3. Какие вы знаете виды иммунитета?
4. В чем сущность теории боковых цепей Пауля Зрлиха?
5. В чем сущность матричной теории синтеза антител Лайнуша Поулинга?
6. В чем суть селекционно-клональной теории биосинтеза антител Макфарлана Барнета?
7. Каковы возможные причины наличия в организме антител ко всем существующим (и даже не существующим) в природе антигенам?
8. Какие классы антител вы знаете?
9. Какие гуморальные факторы принимают участие в реакциях иммунитета?
10. Какие ткани выполняют барьерную функцию при иммунитете?
11. Каковы принципиальные различия В- и Т-лимфоцитов?
12. Какова роль Т-лимфоцитов в механизмах иммунитета?
13. Каковы гуморальные и нервные факторы регуляции иммунитета?
14. В чем суть реакции хозяин против трансплантата (РХПТ)?
15. Что такое главный комплекс гистосовместимости (ГКГС)?
16. Что такое феномен усиления при трансплантации?
17. Какие клеточные элементы принимают участие в реакции отторжения трансплантата?
18. Что такое иммунодепрессанты?
19. Что такое моноклональные антитела и в каких целях они могут быть использованы?
20. Как было открыто явление иммунологической толерантности?
21. Каковы особенности состояния иммунологической толерантности?
22. Каковы механизмы развития состояния иммунологической толерантности?
23. Что такое высокодозовая и низкодозовая толерантность?
24. Что такое отмена толерантности?
25. Каковы условия развития реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)?
26. Можно ли рассматривать плод как трансплантат?
27. Что такое иммунодефициты и каковы их виды?
28. Как проявляются иммунодефициты, связанные с поражением Т- и В-лимфоцитов?
29. Какие дефекты фагоцитов приводят к ослаблению иммунной защиты?
30. Как проявляются иммунодефициты при дефектах системы комплемента?
31. Каков патогенез СПИДа?
32. Каковы клинические проявления СПИДа?
АЛЛЕРГИЯ
15
Резюмируя изложенное в предыдущей главе, можно сказать, что главной функцией иммунной системы является контроль одного из важнейших параметров гомеостаза - генетически детерминированного индивидуального антигенного своеобразия каждого организма. Это достигается посредством строгого «надзора» за антигенным составом («свое» или «не свое») разнообразных клеточных и внеклеточных структур, а также биологических жидкостей организма. Как только «сторожевым» клеткам иммунной систе--мы (в основном, мононуклеарным клеткам - моноцитам и тканевым макрофагам) удается обнаружить в организме носителей генетически чужеродной для него информации (микроорганизмы, опухолевые клетки, белки аномального строения и т.п.), деятельность этой системы, как правило, активируется в направлении нейтрализации, разрушения, выведения из организма антигенов, а также сохранении о них информации («иммунная память»). Однако далеко не всегда иммунные реакции, реализующиеся по описанной выше схеме (обнаружение -> нейтрализация -> деструкция -> элиминация антигенов с последующим сохранением иммунной памяти), протекают в рамках нормы. Нередко в ходе их развития происходит повреждение и разрушение собственных тканей организма. Подобные ситуации относят к нарушениям иммуногенной реактивности организма и, в частности, к аллергии.
Впервые явление аллергии было зафиксировано в 1839 г. Мажанди, который отметил развитие судорожного синдрома у собак после повторных введений им яичного белка. Аналогичные явления при введении животным чужеродных для них сывороток в 1894 г. наблюдал Флекснер. Однако этим фактам не было придано соответствующего значения, и учение об аллергии ведет свое начало с 1902 г., когда Рише, Портье и Герикур описали симпто-мокомплекс, возникающий у животных при повторном введении им экстрактов из щупалец актиний. Данный феномен получил название анафилаксии, и это была
первая, подробно описанная аллергическая реакция.
Однако в первые годы после открытия феномена анафилаксии считалось, что подобная реакция возникает в ответ на повторное введение только ядовитых белков, и лишь в 1905 г., когда Г.П. Сахаров описал явление сывороточной анафилаксии, показав тем самым, что аллергическая реакция может возникать при повторном введении любого чужеродного белка.
Вскоре было установлено, что помимо анафилаксии, могут быть и другие типы извращенных реакций на антиген. Таким образом был описан и начал изучаться класс реакций, объединенных названием аллергия.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ ФОРМ АЛЛЕРГИИ
Относительно определения понятия «аллергия» и классификации аллергических процессов до сих пор нет четкого единого мнения.
Долгое время аллергия определялась как извращенная реактивность организма по отношению к антигенному раздражителю. При этом подчеркивалось, что слово «извращенная» более точно, чем «повышенная», соответствует сути определяемого процесса, поскольку аллергические реакции могут протекать на фоне пониженных или даже полностью подавленных механизмов, формирующих нормальную реактивность. Однако, поскольку в настоящее время многие ученые считают, что для аллергии характерна только гиперергичес-кая (повышенная) реакция на антиген1, оп
1 Однако некоторые иммунологи все же полагают, что термин «извращенная реактивность (реакция)» имеет право на существование. Так, например, Р.В. Петров в учебнике «Иммунология» (М.: Медицина, 1983. С.71-72) дает следующее определение: «Под аллергией понимают патологически повышенную и, следовательно, извращенную реакцию организма на определенные субстанции антигенной природы, которые у нормальных индивидуумов не вызывают каких-либо болезненных явлений».
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
231
ределение понятия «аллергия» можно дать следующим образом.
Аллергия — это патологическая форма иммуногенной реактивности организма, при которой наблюдается повышение чувствительности организма к повторному воздействию аллергенов.2
Что касается классификации различных форм аллергии, то долгое время она проводилась по следующим признакам: интенсивность развития реакции, ее специфичность и скорость развития аллергических процессов (см. первое издание настоящего учебника).
При классификации по интенсивности развития процесса выделяли гиперергичес-кую (бурно протекающая реакция), гипо-ергическую (реакция на фоне сниженной иммуногенной реактивности) и анергичес-кую (на фоне полностью подавленной иммуногенной реактивности) формы. Однако, поскольку к анергической форме аллергии причисляли процессы, которые в современной классификации однозначно относятся к иммунодефицитам, а понятие гипоергии не имеет четких признаков, от этой классификации отказались.
Также не используют сейчас и классификацию по специфичности реакции. Ранее в качестве примера гетероаллергии (то есть такой реакции, при которой и первый и повторно воздействующий на организм факторы являются антигенами, но антигенами разными) приводился так называемый феномен Санарелли. при котором подопытному животному сначала вводился холерный вибрион, а повторное воздействие, вызывающее манифестирующую реакцию, осуществлялось фильтратом бульонной культуры кишечной палочки. Сейчас четко показано, что здесь мы имеем дело со специфической аллергией (то есть аллерген в обоих случаях один и тот же), поскольку в обоих случаях на
2 В данном определении, в отличие от определения Р.В. Петрова, употребляется слово аллерген, а не антиген, поскольку некоторые факторы. вызывающие аллергическую реакцию, могут не иметь антигенной природы. Поэтому, несмотря на определенную тавтологию («аллергия - аллергены»), употребление термина аллерген является более широким и правильным.
организм воздействует не имеющий специфики липидный компонент микробных мембран, одинаковый, как у холерного вибриона, так и у кишечной палочки.
Понятие «параллергия» подразумевало состояние, при котором аллергическую реакцию у организма, пораженного тем или иным микробом (пневмококком при крупозной пневмонии, стрептококком при нефрите), вызывает физический фактор (охлаждение). Это понятие в настоящее время вообще не рассматривается, поскольку считают, такие заболевания обусловлены нарушением иммунных механизмов, а физический фактор лишь способствует их быстрому проявлению.
Классификация по скорости развития процесса осталась (хотя в несколько измененном виде) и будет проанализирована ниже.
Рассмотрим теперь принятую в настоящее время классификацию аллергических процессов.
В зависимости от того, каким образом инициируются аллергические реакции, -взаимодействием антигена с гуморальными антителами или клеточно-опосредованными иммунными механизмами, - все аллергии подразделяют на В-лимфоцитоза-висимые (гуморальные) и Т-лимфоцитоза-висимые (клеточные).
В-лимфоцитозависимые аллергические реакции могут быть перенесены от сенсибилизированного организма к другому (интактному) организму при помощи сыворотки. содержащей гуморальные антитела. Такой способ воспроизведения аллергии полечил название «пассивного переноса». а саму аллергию, получаемую таким способом, называют «пассивной», в отличие от «активной аллергии», вызываемой введением в организм аллергена.
Т-лимфоцитозависимые аллергии могут быть «пассивно» перенесены от одного организма к другому сенсибилизированными Т-лимфоцитами или экстрактом из таких клеток (например, при переливании крови или введении сывороточных препаратов).
По скорости развития к 7инических проявлений после повторного (или как принято еще называть «разрешающего») воздействия антигена на сенсибилизированный организм выделяют немедленный, по
232
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
здний (отсроченный) и замедленный типы аллергии. При реакциях немедленного типа (например, анафилактический шок, аллергический ринит или конъюнктивит) между разрешающим воздействием аллергена и появлением клинических симптомов проходит несколько секунд или минут. Аллергические реакции позднего типа наблюдаются через несколько часов (но не более 5-6 часов) после контакта организма с разрешающим аллергеном (некоторые формы сывороточной болезни, гемолитическая анемия) Аллергические реакции замедленного типа начинают выявляться спустя несколько часов или суток после разрешающего воздействия аллергена (реакция отторжения трансплантата, туберкулиновая проба, контактный дерматит).
Однако наиболее распространенной на сегодняшний день является классификация аллергических состояний в зависимости от особенностей иммунологических механизмов, опосредующих те или иные тканевые и клеточные повреждения. Схема такой классификации, предложенной П. Джеллом и Р. Кумбсом, представлена в табл.18
К указанным в табл. 18 четырем типам аллергических реакций сравнительно недавно был добавлен еще и пятый, который по своим механизмам от них отличается. Пятый тип обозначают как рецепторно-опосредованное стимулирование или ингибирование функций клеток. Данный термин возник в связи с тем, что вначале были описаны аллергические реакции, обусловленные прямым стимулирующим действием на клеточные рецепторы аллергических антител. Сюда, например, можно отнести случаи стимуляции антителами тиреоидстимулирующего рецептора щитовидной железы при тиреотоксикозе. Однако в последнее время были обнаружены тормозящие и даже полностью блокирующие клеточную рецепторную активность эффекты антител. Примером подобного ингибирующего влияния аллергических антител может служить подавление ими эффектов инсулина или ацетилхолина при взаимодействии подобных антител с соответствующими рецепторными образованиями, что клинически мо
жет проявляться в виде сахарного диабета и миастении. В механизмах аллергических реакций пятого типа важную роль играет активация синтеза антител, представленных в основном IgG, которые взаимодействуют с рецепторным комплексом клетки, оказывая тормозной или активирующий эффект.
Оценивая приведенную выше классификацию, следует сделать два замечания. Во-первых, не все аллергические реакции укладываются в рамки этой классификации. И, во-вторых, надо учитывать, что в большинстве случаев заболеваний аллергической природы реализуется не какой-либо один тип аллергии, а их комбинация. Вместе с тем в ходе каждой конкретной болезни можно выделить стадию (или стадии), где тот или иной тип аллергии играет доминирующую роль.
Разберем теперь подробнее каждый из упомянутых выше видов аллергии.
Аллергические реакции 1-го типа
Этот тип аллергии, именуемый еще анафилактическим, характеризуется быстрым развитием иммунологических реакций (в пределах нескольких минут) после соединения антигена с антителами, фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов организма, предварительно сенсибилизированного3 к антигену. Данные реакции могут иметь как общие, так и местные проявления. Системные реакции развиваются обычно после внутривенного введения антигена, к которому «хозяин» уже сенсибилизирован Возникновение местных реакций зависит от «входных ворот» аллергена и может принимать формы местного кожного отека (крапивница), поражения слизистой носа и конъюнктивы (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия).
3 Термины «сенсибилизация», «сенсибилизированный» происходят от лат. sensibilis — чувствительный и означают повышение чувствительности организма по отношению к соответствующему антигену.
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
233
Таблица 18
Классификация аллергических состояний в зависимости от иммунологических механизмов (по Л. Джеллу и Р. Кумбсу, 1963).
Тип реакции Клинический прототип Иммунные механизмы
Анафилактический Цитотоксический Иммунокомплексный Клеточно-опосредованный (Т-лимфоцито-зависимый) Анафилактический шок, аллергическая (неинфекционная) форма бронхиальной астмы, поллинозы. крапивница, экзема и др. Аллергические формы гемолитической анемии, лейкопении. тромбоцитопении, миокардита, гепатита, тиреоидита, нефрита и др. Феномен Артюса-Сахаро-ва, системная красная волчанка. ревматоидный артрит, сывороточная болезнь, некоторые формы острого гломерулонефрита. Туберкулез, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата. Образование цитотропных антител (преимущественно IgE) -> освобождение вазоактивных аминов и других медиаторов из базофилов и тучных клеток -> вовлечение других клеток-активаторов воспаления. Синтез антител (IgG и IgM) -> связывание их с антигеном на поверхности клеток-мишеней -> фагоцитоз или лизис клеток-мишеней с участием С8- и С9-фракций активированного комплемента и зависимых от антител клеток-киллеров. Синтез антител (в основном IgG и IgM ) ->образование комплексов «антиген-антитело» -> активация комплемента -> вовлечение нейтрофилов -> освобождение из них лизосомальных ферментов —> повреждение клеток. Образование сенсибилизированных Т-лимфоцитов (Т-киллеров) —> освобождение лимфокинов и опосредованный Т-киллерами лизис клеток-мишеней.
У людей 1-й тип реакций опосредуется IgE (реагинами). Аллерген (чаще всего пыльца растений, трав, некоторые лекарственные средства, животные и растительные белки) стимулирует продукцию этих иммуноглобулинов В-лимфоцитами (при участии Т-хелперов), главным образом, в слизистой оболочке и лимфоузлах вблизи «входных ворот» аллергена. Продуцированные подобным образом IgE фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов, имеющих рецепторы, которые обладают высоким сродством к IgE. Не исключено, что некоторое количество таких рецепторов имеется также на поверхности тромбоцитов, макрофагов и гладкомышечных клеток.
Когда тучные клетки или базофилы, «нагруженные» антителами, подвергаются повторной атаке того же аллергена, взаимодействие последнего с включенными в рецепторы IgE сопровождается активацией этих клеток. При этом запускаются два параллельных и взаимозависимых процесса:
1. Дегрануляция тучных клеток и освобождение предсуществующих (первичных) медиаторов;
2. Синтез и освобождение вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кис. оты. Именно эти высокоактивные медиаторы аллергии являются ответственными за клиническую манифестацию реакций 1-го типа.
234
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
К первичным медиаторам, содержащимся в гранулах тучных клеток, относятся:
— биогенные амины (гистамин, серотонин ) и аденозин. Первые из названных медиаторов вызывают интенсивное сокращение гладких мышц (особенно бронхов), увеличивают проницаемость сосудов и стимулируют секрецию желез, локализованных в слизистой носа, бронхов и желудка. Аденозин стимулирует высвобождение медиаторов из тучных клеток, вызывает бронхоконстрикцию и ингибирует агрегацию тромбоцитов.
- медиаторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов;
- ферменты, включая протеазы и кислые гидролазы, которые способствуют генерации кининов и активации С ^^комплемента;
- протеогликаны, в том числе и гепарин.
Ко вторичным медиаторам относятся два класса соединений:
1. Освобождаемые из клеточных мембран под влиянием фосфолипазы Д2 липидные медиаторы (производные арахидоновой кислоты - лейкотриены, простагландины, а также фактор активации тромбоцитов)',
2. Цитокины.
Лейкотриены играют важнейшую роль в патогенезе аллергических реакций 1-го типа. Лейкотриены С4 и D4 являются самыми мощными спазмогенными и вазоактивными агентами. Они в несколько тысяч раз более активны, чем гистамин, по своей способности повышать сосудистую проницаемость и вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 - высокоактивный хемотаксический фактор для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.
Простагландин D2 вызывает интенсивный бронхоспазм и активирует секрецию слизи.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует агрегацию тромбоцитов, освобождение гистамина и бронхоспазм, усиливает сосудистую проницаемость и вазодилатацию, а также обладает провоспалительным эффектом. Кроме того ФАТ является хемотаксическим фактором для нейтрофилов и эозинофилов.
И, наконец, важная роль цитокинов в реакциях 1-го типа обусловлена их спо
собностью вовлекать в реакцию и активировать «воспалительные» клетки (гранулоциты, мононуклеары), которые, накапливаясь в тканях, являются дополнительным источником цитокинов и гистамина, что вызывает дальнейшую дегрануляцию тучных клеток. В дополнение к этому заслуживает упоминания и тот факт, что цитокины, секретируемые Т-лимфоцитами, принимают участие в регуляции синтеза IgE, а также роста тучных клеток и эозинофилов. Синтез иммуноглобулинов этого класса регулируется интерлейкинами (IL-4, IL-5, IL-6), секретируемыми Т2-лимфоцитами-хелперами. Из этих интерлейкинов IL-4 является абсолютно необходимым для «переключения» В-лимфо-цитов на продукцию IgE. Полагают, что склонность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции связана с их способностью активировать Т2-лимфоци-ты-хелперы. В то же время некоторые цитокины, продуцируемые Т1-лимфоцитами-хелперами, в частности, у-интерферон, способны тормозить синтез IgE.
Рост и дифференциация тучных клеток находится под контролем нескольких цитокинов, включая IL-3 и IL-4, а секретируемый Т2-лимфоцитами-хелперами IL-5 является важным фактором дифференцировки и активации эозинофилов.
Общая схема действия медиаторов аллергии представлена в табл. 19
Соответствующая комбинация отмеченных ранее эффектов медиаторов аллергии определяет клиническую картину того или иного аллергического заболевания.
Реакции 1-го типа могут иметь общие и местные проявления.
К системным проявлениям данного типа реакций относится анафилактический шок, а к местным - так называемые атопические формы аллергии.4
Аллергические реакции 2-го типа
Этот тип реакций, получивший название цитотоксического или цитолитического. реализуется с помощью антител
4 Эти формы аллергии называют также идиосинкразиями.
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
235
Таблица 19
Участие медиаторов тучных клеток в аллергических реакциях 1-го типа
Медиаторы Эффекты
Лейкотриен В4, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, ФАТ, цитокины Клеточная инфильтрация
Гистамин, ФАТ, лейкотриены С4, D4,E4, нейтральные протеазы, активирующие комплемент и кинины, простагландин D2 Вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов
Лейкотриены С4, D4, Е4, гистамин, простагландины, ФАТ Спазм гладких мышц, секреция слизи
(IgG, IgM), прямо взаимодействующих с антигеном, присутствующим на поверхности клеток или других тканевых (неклеточных) компонентов.
Различают три категории антигенов, вызывающих цитотоксическую аллергию, и три разных механизма, ее опосредующих
К антигенам, инициирующим реакции данного типа, относят:
1. Компоненты клеточных мембран, имеющие антигенные детерминанты (мембран клеток крови, сперматозоидов, селезенки, почки, печени, сердца, мозга, глаза, щитовидной железы); эти антигены характерны для патогенеза таких состояний, как аутоаллергическая форма гемолитической анемии, лейкопения, тромбоцитопения и др
2. Экзогенные неклеточные антигены, адсорбированные на клеточной поверхности (чаще всего лекарственные вещества, структурные компоненты микроорганизмов). При реакции антител с такими антигенами, осевшими на поверхности клеток, «обезвреживается» не только чужеродный антиген, но и повреждаются сами нормальные клетки. По такому типу развиваются аутоаллергические формы миокардита, энцефалита, тиреоидита, гепатита.
3. Неклеточные структуры тканей (антигены базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина), вовлечение которых в аллергические реакции сопровождается повреждением и гибелью расположенных рядом клеток.
К механизмам, реализующим аллергические реакции 2-го типа относят:
1. Комплсмент-зависимые реакции. Различают два варианта этих реакций: лизис и опсонизацию. В первом варианте антитела реагируют с антигеном, локализованным на поверхности клеток, вызывая активацию системы комплемента и запуская цепь реакций, завершающихся повреждением мембран и гибелью клеток. Во втором, - повышается «восприимчивость» клеток к фагоцитозу путем фиксации антител или С3 фрагмента комплемента на клеточной поверхности (опсонизация). Второй вариант обычно является типичным для вовлечения в аллергические реакции эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, а также неклеточных структур тканей (например, базальной мембраны клубочков при гломерулонефрите). Клиническими примерами комплемент- зависимых реакций могут служить:
- трансфузионные реакции, при которых антигенно-несовместимые клетки донора реагируют с собственными антителами хозяина.
- эритробластоз плода, при котором имеется антигенная несовместимость между матерью и плодом, и антитела матери (IgG), проникая через плаценту, вызывают деструкцию эритроцитов плода.
- аутоаллергическая гемолитическая анемия, агранулоцитоз или тромбоцитопения, при которых в организме продуцируются антитела к собственным эритроцитам.
- отдельные лекарственные реакции.
2. Антитело-зависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции.
236
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
При этой форме реакции повреждение клеток происходит без фиксации комплемента, но при участии лейкоцитов. Клетки-мишени, на поверхности которых располагаются IgG, разрушаются под влиянием не-сенсибилизированных фагоцитов, которые содержат Fc-рецепторы (рецептор к Fc-фрагменту антител, посредством которого происходит связывание антитела, обычно IgG) Посредством Fc-рецепторов фагоциты присоединяются к клеткам-мишеням с последующим лизисом клеток, происходящим без фагоцитоза. Реакции подобного типа могут опосредоваться моноцитами, нейтрофилами, эозинофилами и NK-клет-ками (естественными клетками-киллерами, оказывающими повреждающее действие на клетки, инфицированные вирусом, и некоторые опухолевые клетки). Антитело-зависимые клеточно-опосредованные реакции используются в тех случаях, когда нужно разрушить клетки-мишени, слишком большие для фагоцитоза (паразиты или опухолевые клетки). Они также играют определенную роль в реакции отторжения трансплантата.
3. Опосредованная антителами дисфункция клеток может возникать в тех ситуациях, когда антитела, реагирующие с находящимися на поверхности клеток рецепторами, нарушают функцию клеток, не вызывая клеточной деструкции или воспаления. Например, при миастении (Myasthenia gravis) после реакции антител с ацетилхолиновыми рецепторами происходит нарушение нервно-мышечной проводимости, и развивается мышечная слабость.
Аллергические реакции 3-го типа
Реакции данного типа, обозначаемые как иммунокомплексные или преципитино-вые, вызываются комплексами «антиген-антитело», циркулирующими в биологических жидкостях, в том числе и в плазме крови. Иммунные комплексы активируют различные сывороточные медиаторы аллергии (главным образом, систему комплемента). Комплексы, образовавшиеся в сыворотке крови, оказывают повреждающий эффект на ткани, в особенности, когда они «осаждаются» в стенке сосудов,
или когда они задерживаются в фильтрующих структурах - таких как гломерулярный аппарат почек.
Повреждения тканей, опосредованные иммунными комплексами, инициируются двумя типами антигенов:
1. Экзогенными - такими как чужеродные белки при инъекциях сыворотки и плазмы крови; инфекционные агенты (бактерии, вирусы, паразиты, грибки); некоторые химические вещества (хинидин, героин).
2. Эндогенными - продуцирующими антитела против собственных тканей.
Клинические проявления патогенного воздействия на организм антигенов, ассоциированных с иммунными комплексами, выражаются в форме гломерулонефри-тов, инфекционного эндокардита, узелкового периартериита, гемолитической анемии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, сывороточной болезни (подробно рассматривается ниже) и др.
Клиническая симптоматика аллергических реакций 3-го типа зависит в значительной степени от концентрации антител (IgG и IgM), а также от количества образовавшихся и фиксированных в тканях иммунных комплексов и места их образования. При уже имеющихся в организме антителах экзогенные антигены фиксируются ими в участке инъекции. Развивается местная аллергическая реакция - феномен Артюса-Сахарова (подробно рассматривается ниже), при которой иммунные комплексы образуются и включаются в локальные мелкие кровеносные сосуды кожи. Если антитела к экзогенному или эндогенному аллергену отсутствуют, то последний беспрепятственно попадает в кровоток и оттуда - в различные органы и ткани. Образующиеся в ответ на эту «антигенную агрессию» антитела, а затем и иммунные комплексы, обуславливают развитие генерализованной формы аллергии, например, сывороточной болезни.
Таким образом, расстройства, опосредуемые иммунными комплексами, могут быть общими, если последние образуются в крови и «откладываются» во многих органах, или местными, локализованными в отдельных органах.
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
237
Аллергические реакции 4-го типа
Этот тип аллергии, обозначаемый как клеточно-опосредованный, вызывается специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. По скорости развития проявлений после повторного действия антигена (они начинаются через несколько часов или суток) данный тип относят к замедленной аллергии. Все аллергические реакции клеточно опосредованного типа подразделяются на две формы:
1. Замедленные аллергические реакции, инициируемые Т-лимфоцитами совместно с CD4 (CD4 - поверхностная молекула Т-лимфоцитов-хелперов, участвующая в их взаимодействии с молекулами главного комплекса гистосовместимости второго класса).
2 Цитотоксические реакции, опосредованные Т-киллерами совместно с CDS (CD8 - поверхностная молекула цитотоксических лимфоцитов , участвующая в их взаимодействии с молекулами главного комплекса гистосовместимости первого класса). Указанные механизмы лежат в основе аллергических реакций к различным микробиологическим агентам, особенно к туберкулезной палочке, а также ко многим вирусам, грибкам, простейшим и паразитам. Другим проявлением клеточно-опосредованных реакций являются контактно-аллергические реакции (контактный дерматит, конъюнктивит), а также реакция отторжения трансплантата.
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Количество аллергических реакций чрезвычайно велико, однако на практике приходится сталкиваться с достаточно ограниченным их количеством.
Анафилактический шок
Термин анафилаксия происходит от греческих слов ava - обратно и защи-
та. Для анафилактического щока, как и для других аллергических реакций, обязательна фаза сенсибилизации, пик развития
которой наступает через 2-3 недели после первичного введения антигена, хотя анафилаксия может возникнуть, начиная уже с 7-8 суток развития сенсибилизации. Для моделирования анафилактического шока разрешающая инъекция, по количеству вводимого антигена в 10-15 раз превышающая сенсибилизирующую дозу, в эксперименте производится внутривенно, так как при этом способе введения развивается наиболее выраженный симптомокомплекс анафилаксии. При других способах парэн-терального введения (антиген, вводимый per os, анафилаксии не вызывает) развивается протрагированная (то есть растянутая во времени) анафилактическая реакция со стертой клинической картиной.
Анафилактический шок у животных различных видов протекает по-разному
У морских свинок в картине анафилаксии ведущим симптомом является спазм гладкой мускулатуры бронхов, и животные погибают от асфиксии - нарушений внешнего дыхания.
У кроткое при введении разрешающей дозы антигена возникает коллапс, то есть острая сосудистая недостаточность, связанная с резким расширением периферических сосудов.
У собак в основе расстройства жизненно важных функций при анафилаксии также лежит коллапс, но он главным образом связан с резким расширением сосудов одного органа - печени.
Клинические признаки анафилактического шока у человека развиваются в пределах нескольких минут после введения разрешающей дозы антигена и характеризуются прежде всего выраженным спазмом гладких мышц бронхиол, развитием респираторного «дистрссс-сиидрома» (легкие являются «шоковым» органом у человека), отеком гортани, спазмом гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (спастические боли в животе, рвота, понос), кожным зудом, крапивницей, падением артериального давления, потерей сознания. Смерть может наступить в течение одного часа при явлениях асфиксии, отека легких, поражении печени. почек, сердца и других органов.
У человека анафилактический шок чаще всего возникает в связи с введением больших доз лечебной чужеродной сыворотки
238
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
при нарушении правил десенсибилизации по А.М. Безредке, а также при введении антибиотиков (чаще всего - пенициллина). Возможно, антибиотики являются гаптенами и, соединяясь с белками плазмы крови, могут образовывать полноценные антигены, к которым в организме начинают вырабатываться антитела,5 что и обуславливает развитие анафилактической реакции.
Помимо обычного («классического») анафилактического шока существуют его разновидности, получившие название пассивной и. обратной пассивной анафилаксии.
Феномен пассивной анафилаксии можно получить следующим образом. Морская свинка сенсибилизируется лошадиной сывороткой. Через 2 недели кровь этой свинки переливается другой, несен-сибилизированной, которой затем в первый раз вводится антиген. У свинки-реципиента после этого развивается анафилактический шок, хотя сенсибилизирована она была пассивно - за счет введения антител, выработанных в организме сенсибилизированного животного.
Примечательно, что пассивная анафилаксия может быть вызвана лишь через 2-3 часа после переливания крови от сенсибилизированного животного. Это означает, что в основе развития анафилактического процесса лежит не только соединение антигена с антителом, но и какие-то иные механизмы.
Феномен обратной пассивной анафилаксии развивается в том случае, если не-сенсибилизированному организму вначале внутривенно вводится антиген, а через 2-3 часа производится переливание крови сенсибилизированного животного.
Местная анафилаксия (феномен Артюса*Сахарова)
Суть этого аллергического процесса сводится к следующему. При многократных подкожных инъекциях животному (например, кролику) лошадиной сыворотки, через 5-6
5 Причина анафилактических свойств антибиотиков может быть и более банальной, связанной с плохой очисткой препарата и наличием в нем белковых примесей.
инъекций в месте введения антигена появляется инфильтрат, в котором затем образуется очаг некроза, имеющий вид язвы с ярко выраженными признаками воспаления. Развивается аллергическая реакция, известная под названием феномен Артюса-Сахарова, при которой иммунные комплексы образуются и включаются в локальные мелкие кровеносные сосуды кожи. Данный патологический процесс получил еще название местной анафилаксии. Однако это не означает, что при феномене Артюса-Сахарова в организме не происходит общих изменений. Опыт можно модифицировать: сенсибилизировать кролика однократным введением антигена и через 2-3 недели после этого внутрикожно ввести ему разрешающую дозу. Анафилактического шока в данном случае не будет, поскольку из толщи кожи антиген всасывается крайне медленно. Но через 2-6 часов в месте этой инъекции начинает развиваться некротизирующее воспаление. Можно также моделировать феномен Артюса-Сахарова по обычной методике, а последнюю инъекцию произвести внутривенно. При этом разовьется также и анафилактический шок. Таким образом, правильнее говорить, что феномен Артюса-Сахарова -это не местная анафилаксия, а местное проявление общей аллергизации организма.
В патогенезе данного феномена важную роль играет образование избыточного количества антител при одновременной диффузии антигена в стенку сосудов, что приводит к формированию больших иммунных комплексов, которые при их локальной преципитации провоцируют воспалительную реакцию. В противоположность реакциям 1-го типа, опосредуемым IgE, которые начинаются непосредственно после антигенной агрессии, повреждения тканей при феномене Артюса-Сахарова достигают максимума через 4-10 часов после разрешающей инъекции, когда можно наблюдать зону геморрагического отека с последующим некрозом. В этой зоне с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии можно обнаружить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осевший на стенке сосудов (чаще всего - венул).
У человека аллергические реакции этого типа могут возникнуть при неоднократном введении в одно и то же место лекарственных препаратов (т.н. «ягодичные реакции»).
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
239
Сывороточная болезнь
Острая сывороточная болезнь представляет собой генерализованную форму иммунокомплексной аллергии.
Когда в клинической практике для лечения различных инфекционных заболеваний (ботулизм, дифтерия, газовая гангрена и др.) стали широко применять большие количества чужеродных для человека сывороток. было отмечено, что даже при первичном их введении у больных может развиться четкий симптомокомплекс реакций весьма сходных с анафилактическими, хотя и растянутых во времени. Они заключались в следующем. Через 7-11 суток после введения больших количеств чужеродной сыворотки у больного в месте инъекции (если она производилась подкожно или внутримышечно) появлялись покраснение кожи, отечность, сыпь, ощущался кожный зуд. При внутривенных вливаниях сыворотки местных симптомов, естественно, не наблюдалось, но через некоторый период после инъекции возникала общая реакция: повышение температуры тела, отечность суставов, генерализованная крапивница, бронхоспазм, падение артериального давления. При введении сыворотки подкожно или внутримышечно эта общая реакция присоединялась к местным проявлениям.
В отдельных случаях заболевания наблюдались смертельные исходы вследствие сильнейшего бронхоспазма и коллапса.
Патогенез сывороточной болезни можно условно разделить на три фазы:
1. Образование в крови комплексов «антиген-антитело»;
2. Осаждение иммунных комплексов в разных тканях;
3. Развитие воспаления в различных органах и тканях организма.
Первая фаза инициируется появлением антигена в крови и его взаимодействием с иммунокомпетентными клетками, следствием чего является образование антител. Приблизительно через 5 дней после инъекции сыворотки в крови начинают появляться антитела против введенных с сывороткой антигенов. Эти антитела реагируют с антигенами, еще остающимися в крови, с
образованием комплексов антиген-антитело. Таким образом, длительно сохраняющееся в организме большое количество антигена является одновременно и сенсибилизирующей и разрешающей дозой.
Во второй фазе образовавшиеся в крови комплексы «антиген-антитело» осаждаются в разных тканях. Преципитация иммунных комплексов в тканях и последующее развитие повреждений зависит, по крайней мере, от двух важных факторов: размера иммунных комплексов и функционального состояния системы мо-нонуклеарных фагоцитов.
Очень большие комплексы, образующиеся при значительном избытке антигена, быстро удаляются из крови клетками системы мононуклеарных фагоцитов и, следовательно, не представляют большой опасности. Более патогенными являются комплексы малого и среднего размеров, образующиеся при незначительном избытке антигена. Они дольше циркулируют в крови и гораздо менее активно подвергаются фагоцитозу. Перегрузка, а также дисфункция самой системы мононуклеарных фагоцитов увеличивают «срок жизни» иммунных комплексов в крови и вероятность их осаждения в тканях.
Кроме того, такие факторы как заряд иммунных комплексов, валентность антигена и его сродство к антителам, сродство антигена к различным компонентам тканей. а также состояние гемодинамики могут влиять на осаждение комплексов в той или иной ткани (в клубочках почек, суставах. коже, сердце, на серозных поверхностях и в небольших кровеносных сосудах).
При осаждении комплексов в сосудистой стенке наблюдается увеличение ее проницаемости. Возможно это происходит вследствие того, что антитела (IgE) связываются с циркулирующими базофилами, из которых освобождается гистамин, вызывающий отслойку клеток эндотелия. Это позволяет иммунным комплексам легко проникать в стенку сосудов. Кроме того, иммунные комплексы связываются с клетками воспаления и запускают освобождение вазоактивных медиаторов и цитою нов. Как только комплексы откладываются в тканях, они инициируют острую воспалительную реакцию -
240
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
третью фазу сывороточной болезни. Во время этой фазы (приблизительно 10 дней после введения антигена) развиваются такие клинические симптомы как лихорадка, уртикарные высыпания, артралгии, увеличение лимфоузлов, появляется протеинурия.
Механизмы повреждения тканей, опосредованного иммунными комплексами, при сывороточной болезни представлены на схеме 22.
Хроническая форма сывороточной болезни развивается при повторных или пролонгированных инъекциях антигена. Длительная антигенемия является необходимым условием для возникновения этого вида патологии, так как наличие иммунных
комплексов при избытке антигена способствует их осаждению в сосудистом ложе.
Атопические формы аллергии (идиосинкразии)
Местные проявления аллергических реакций 1 -го типа принято относить к так называемым атопическим формам аллергии (идиосинкразиям). К ним принадлежат аллергические формы бронхиальной астмы, поллинозы, крапивница, дерматиты, конъюнктивиты.
Эти реакции отличаются от других аллергических состояний целым рядом особенностей:
Схема 22
Механизмы повреждения тканей, опосредованного иммунными комплексами, при сывороточной болезни
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
241
1. Идиосинкразии могут возникать по отношению к факторам, не являющимися антигенами (например, к охлаждению, ионизирующей радиации и др.).
2. Идиосинкразии могут развиваться при введении вызывающего их фактора per os, при его аппликации на кожу, попадании в дыхательные пути. Другими словами, парэнтеральное введение аллергена в данном случае не является обязательным.
3. Если для других аллергических реакций необходим повторный контакт организма с антигеном (при сывороточной болезни он фактически имеется), то идиосинкразии могут возникать и при первичном контакте с антигеном.
4. В патогенезе всех аллергических реакций важную роль играют неврогенные факторы, но для возникновения идиосинкразий они исключительно важны. Так, например, при идиосинкразии, развившейся на контакт с цветочной пыльцой, повторные приступы могут возникнуть у больного даже в том случае, если он увидит изображение этого цветка.6
5. В патогенезе идиосинкразий важную роль играет генетический фактор. Следует отметить, что сам термин «апюпия» означает генетически детерминированную предрасположенность организма к местным анафилактическим реакциям в ответ на аллергены, поступающие преимущественно per os или ингаляционным путем. Важная роль генетического фактора в патогенезе атопий подтверждается тем, что у людей, предрасположенных к атопическим формам аллергии, в сыворотке крови обнаруживается более высокий уровень IgE . в сравнении с нормой, а в 50% случаев у этих больных удается выявить родственников, страдающих данным заболеванием
6. Для идиосинкразий характерен исключительно короткий латентный период (от момента контакта с аллергеном до развития симптомокомплекса патологического процесса), либо он вообще отсутствует.
6 Классическим историческим примером такой идиосинкразии, увековеченным Александром Дюма, является непереносимость роз у французской королевы Анны Австрийской, которая падала в обморок даже при одном виде этих цветов.
Симптомокомплекс идиосинкразий чрезвычайно разнообразен. Чаще всего - это крапивница и отеки, но нередко возникает и бронхоспазм (как, например, при бронхиальной астме), вазомоторный ринит и т.д.
При острой крапивнице наблюдается резкое повышение проницаемости стенок сосудов, стремительное развитие отеков, эритема, появление мучительного кожного зуда, тошнота, рвота, спастические боли в животе, ощущение озноба.
Некоторые виды атопических реакций, как например, отек Квинке и уже упоминавшаяся бронхиальная астма могут представлять серьезную угрозу жизни больного.
Отек Квинке проявляется ощущением нарастающего напряжения тканей и увеличения размеров носа, век, языка, губ, ушей при отсутствии, как правило, кожного зуда. Быстрое развитие отека гортани и языка вызывает затруднение глотания, появляется хриплый голос, может возникнуть асфиксия. В ряде случаев отмечается реакция со стороны желудочно-кишечного тракта, выражающаяся клиникой кишечной непроходимости.
В зависимости от характера веществ, к которым возникают идиосинкразии, различаются следующие виды этих форм атопической аллергии:
1. Пищевая (к некоторым пищевым продуктам: яйцам, ракам, плодам цитрусовых растений и др., к химическим соединениям, попавшим в пищу при ее обработке или в результате воздействий различными химикатами на растения и животных в процессе их выращивания).
2. Лекарственная (к антибиотикам, сульфаниламидам и т.д.).
3. Промышленная (к ряду веществ, используемых в промышленности, например. к производным анилина).
4. К веществам растительной и животной природы (цветочная пыльца, шерсть и т.д.).
Замедленные клеточно-опосредованные аллергические реакции
Хорошо известным примером подобных реакций является туберкулиновая проба, которая осуществляется внутрикожной инъекцией туберкулина (белково-полисахаридно-го компонента туберкулезной бактерии).
242
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Через несколько часов или 1-3 суток на месте инъекции возникает грануломатозное воспаление. Последовательность патогенетических реакций, развивающихся при этом, выглядит следующим образом: СВ4+Т-лимфоциты распознают проникшие в организм пептидные продукты туберкулезной палочки на поверхности моноцитов или других антиген-представляющих клеток. Это вызывает дифференцировку С04+Т-лимфоцитов в Т1-лимфоциты-хелперы. Индукция последних является важным сигналом, поскольку выраженность проявлений замедленной аллергии зависит от значительного числа цитокинов, секретируемых Т1-лимфоцитами хелперами. Помимо этого в не иммунизированном организме микробы подвергаются макрофагальной атаке. Хотя эффективность последней весьма низка, тем не менее это взаимодействие ведет в некоторых случаях к продукции макрофагами интерлейкина IL-12. Последний также индуцирует дифференцировку СП4+Т-клеток в Т1-лимфоциты-хелперы. Сенсибилизированные таким образом Т1-лимфоциты-хелперы поступают в кровоток и остаются там в течение весьма продолжительного периода времени (иногда в течение нескольких лет!). При внутрикожной инъекции туберкулина, в организме, сенсибилизированном туберкулезной микобактерией, клетки памяти Т1-хелперов взаимодействуют с антигеном на поверхности антиген-представляющих клеток и активируются (т.е. подвергаются бласттрансформации и пролиферации). Эти изменения сопровождаются секрецией Т1-лимфоцитами-хелперами различных групп цитокинов, ответственных за те или иные проявления аллергических реакций замедленного типа.
Основными цитокинами, определяющими данный тип реакции, являются: у-интерферон. интерлейкин-2 (IL-2), a-TNF (фактор некроза опухолей) и лимфотоксин1.
7 у -интерферон является активатором макрофагов.
Интерлейкин-2 вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов, которые накапливаются в участках повреждения ткани.
Фактор некроза опухолей и лимфотоксин являются цитокинами, модулирующими функции эндотелиальных клеток
Говоря о клеточно-опосредованных аллергических реакциях, следует подчеркнуть, что они являются главным способом защиты организма от различных внутриклеточных патогенных агентов, включая микобактерии и грибки, а также принимают участие в реакции отторжения трансплантата и противоопухолевом иммунитете.
Цитотоксические реакции, опосредованные Т-лимфоцитами
При этом варианте аллергических реакций 4-го типа сенсибилизированные CDS+T-лимфоциты уничтожают содержащие антиген клетки-мишени. Подобные эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). ЦТЛ, «нацеленные» против содержащихся на клеточной поверхности антигенов главного комплекса гистосовместимости, играют важную роль в реакциях отторжения трансплантата, а также в формировании резистентности к вирусным инфекциям. В клетках, инфицированных вирусом, пептиды последнего связываются с так называемыми «молекулами 1-класса» внутри клетки и транспортируются на клеточную поверхность в форме комплекса. Именно этот комплекс распознается СО8+Т-лим-фоцитами. Лизис инфицированных клеток до того, как произошла полная репликация вируса, ведет к элиминации инфекции из организма. Предполагают также, что основные опухолевые антигены могут локализоваться на клеточной поверхности. Следовательно, ЦТЛ могут участвовать в противоопухолевом иммунитете.
Таким образом, рассмотренный здесь патогенез некоторых аллергических реакций 4-го типа может служить хорошей иллюстрацией того факта, что одни и те же компоненты иммунокомпетентной системы могут участвовать как в реакциях иммунитета, так и в аллергических реакциях.
МЕХАНИЗМЫ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
Когда Рише, Портье и Герикур открыли явление анафилаксии, был предпринят ряд
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
243
попыток объяснить механизмы этого феномена. В начале XX в. Е. Фридбергер выдвинул гипотезу, которая получила название теории анафилатоксина. Согласно этой концепции, при взаимодействии комплемента крови с комплексом «антиген-антитело», образующимся при повторном введении в организм антигена, отщепляется ядовитое вещество - анафи-латоксин, определяющий клиническую картину анафилактического шока. Однако никому из исследователей не удалось выделить анафилатоксин в чистом виде. Кроме того, Ж. Борде и Е. Цунтц вскоре после опытов Фридбергера показали, что сыворотка крови приобретает способность вызвать патологический процесс с симптомами, сходными с анафилактическим шоком, при ее инкубации не только с комплексом «антиген-антитело», но и с любым другим крупномолекулярным соединением. В связи с этим гипотеза Фридбергера была оставлена. Однако в ней содержалось рациональное зерно. Хотя, действительно, никакого анафилатоксина в природе не существует, тем не менее при аллергических процессах в организме резко повышается содержание биологически активных веществ, которые своим действием обуславливают клиническую картину аллергической реакции. К таким веществам, в частности, относятся гистамин, серотонин, гепарин и брадикинин. Первые три вещества содержатся в тучных клетках, которые при аллергии дегранулиру-ются (рис. 39), в результате чего содержимое гранул попадает в ткани и жидкости организма. Кроме того, большое количество серотонина высвобождается из разрушающихся при аллергии тромбоцитов. Гепарин выделяется также клетками печени и легких. Брадикинин образуется в результате целого каскада биохимических реакций, происходящих в крови.
Гистамин вызывает резкое расширение капилляров и спазм мелких вен, повышая тем самым давление в капиллярном русле, стимулирует активность эндотелиальных клеток, усиливает трансэндотелиальный транспорт. Все эти факторы в сумме приводят к тому, что под влиянием гистамина резко возрастает сосудисто-тканевая проницаемость.
Сходным действием на сосуды обладают серотонин и брадикинин. Обуславливая резкое расширение капилляров, они тем самым инициируют образование межэндотелиальных каналов, что в свою очередь вызывает усиление экссудации. Выделение гепарина приводит к тому, что в начальные стадии аллергической реакции свертываемость крови понижается. По-видимому, это явление носит защитноприспособительный характер, поскольку при аллергических процессах резко возрастает проницаемость мембраны тромбоцитов, что может повести к значительному повышению свертывания крови и возникновению массивных тромбозов. Таким образом, можно сказать, что указанные биологически активные вещества обуславливают падение артериального давления при бурных аллергических реакциях, а также их экссудативный компонент. Наиболее мощным фактором является гистамин, который к тому же вызывает и спазм гладкой мускулатуры бронхов. Поэтому при аллергии в качестве лечебных средств с успехом применяются антигистаминные препараты, устраняющие важные компоненты аллергической реакции. Находят применение при аллергии и препараты, понижающие проницаемость сосудистой стенки (глюкокортикоидные гормоны, хлористый кальций и др.), уменьшающие вследствие этого интенсивность экссудативной реакции.
Что же «запускает» выделение биологически активных веществ при аллергических процессах? Таким «пусковым» фактором является комплекс антиген-антитело. Фиксируясь на клеточных мембранах или образуя промежуточные метаболиты, этот комплекс повышает проницаемость мембран тромбоцитов и тучных клеток. Проникая в последние, он вызывает их дегрануляцию и высвобождение гистамина и серотонина. Кроме того, он, по-видимо-му, дает толчок включению каскада биохимических реакций в крови, в результате которых образуется брадикинин.
Резюмируя изложенное, можно сказать, что в начале этого века Фридбергер указал на роль биологически активных веществ в патогенезе анафилаксии, а последующие данные подтвердили этот
244
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Секреция цитокинов
Кторичные меЛиитпры
Рис. 39.
Схема процесса дегрануляции тучной клетки. (По S Robben, 1995).
взгляд, заменив гипотетический анафила-токсин на вполне конкретные химические соединения.
На смену концепции анафилатоксина пришли теории о роли клеточных факторов в развитии аллергических процессов. Наибольшую известность в этом плане получила выдвинутая А.А. Богомольцем коллоидоклазическая теория анафилаксии, согласно которой комплекс «антиген-антитело» проникает в клетки организма и блокирует внутриклеточный компле
мент, необходимый для нормального течения метаболических процессов. В результате этого нарушается деятельность ряда внутриклеточных ферментных систем; клетки погибают, вследствие чего и развивается симптомокомплекс явлений анафилаксии. Теория А. А. Богомольца во многом была гипотетична, и в конечном итоге так и не удалось доказать, что комплекс «антиген-антитело» связывает внутриклеточный комплемент. Однако она подчеркнула роль процессов, разыгрыва
ГЛАВА 15 АЛЛЕРГИЯ
245
ющихся в клетках, в развитии анафилактического шока. Подтверждение этого взгляда пришло полувеком позже, когда было доказано, что комплекс «антиген-антитело» вступает во взаимодействие с мембранами лизосом. Поскольку эти органеллы играют главную роль в процессах внутриклеточного пищеварения, они первыми контактируют с любыми чужеродными элементами, попавшими в клетку. Адсорбируясь на мембранах лизосом, этот комплекс их повреждает, что ведет к «штурмовому» выходу лизосомальных ферментов в цитоплазму, аутолизу и гибели клетки.8
Одновременно с клеточной возникла и так называемая физико-химическая теория анафилаксии, основу которой заложили вышеупомянутые опыты Борде и Цунтца, свидетельствующие о физико-химических изменениях в крови при появлении в ней комплекса «антиген-антитело». Несколько позднее В. Копачевский и А. Люмьер развили эту теорию и выдвинули предположение о том, что образовавшийся при повторном введении антигена его комплекс с антителом, представляющий собой мелкодисперсный преципитат, закупоривает мельчайшие кровеносные сосуды и приводит к возникновению симптомокомплекса явлений, сходных с анафилактическим шоком. В качестве доказательства своей гипотезы эти исследователи приводили результаты следующего эксперимента. Они брали тончайшую взвесь сульфата бария, которая по степени своей дисперсности могла быть сравнима с преципитатом, образовавшимся в результате реакции «антиген-антитело», внутривенно вводили ее животным и получали у них клиническую картину, сходную с анафилактическим шоком. Однако вскоре Г.П. Сахаров показал, что, хотя симптомокомплекс патологических явлений, развивающийся при внутривенном введении сульфата бария, имеет боль
8 В.А. Фроюв. Лизосомы миокарда морской свинки при анафилаксии //ДАН СССР. - 1977. -Т.234. - N5. - С. 239-241 и В.А. Фролов. О влиянии лабилизаторов лизосомных мембран на течение анафилактического шока и структуру лизосом миокарда у морских свинок // ДАН СССР. - 1978. - Т. 239. - N4. - С.964-965.
шое сходство с анафилактическим шоком, есть и существенные различия, в связи с чем было предложено данный «модельный» шок называть не анафилактическим, а анафилактоидным, то есть подобным анафилактическому. Кроме того, Г.77. Сахаров установил, что внутривенное введение животному не взвеси сульфата бария, а полученного в пробирке преципитата (комплекса «антиген-антитело») не приводит к развитию ни анафилактического, ни анафилактоидного шока. И, наконец, несколько позже было показано, что можно внутривенно инфузировать сыворотки, содержащие преципитирующие антитела в высоком титре, затем тотчас вводить соответствующий антиген и не всегда получать картину анафилактического шока. После этого физико-химическая теория анафилаксии была оставлена.
Однако затем стали накапливаться факты, которые хотя и не возродили эту теорию, но показали, что в ней тоже содержалось рациональное зерно. Речь идет о нарушениях микроциркуляции крови, возникающих при аллергических процессах, в том числе - и при анафилаксии. Как уже было сказано выше, в начале анафилактической реакции свертываемость крови значительно понижается, что связано с выделением больших количеств гепарина. Но через некоторое время свертываемость крови не только возвращается к норме, но и вследствие компенсаторной активации противоантисвертываюшей системы отчетливо повышается, в результате чего в мельчайших сосудах внутренних органов начинают образовываться микротромбы, которых особенно много в сосудах легких. Это явление существенно нарушает функции внутренних органов и может лежать в основе развития симптомокомплекса анафилаксии.
Итак, на уровне клеток и микроцирку-ляторного русла при аллергических реакциях отмечается увеличение концентрации биологически активных веществ, приводящее к расширению капилляров, резкому повышению сосудисто-тканевой проницаемости, фазному изменению динамики гемостаза, а также повреждение мембран лизосом, школ ферментов этих органелл в цитоплазму, что может вы
246
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
звать аутолиз и гибель клеток. Все эти реакции происходят под влиянием комплекса «антиген-антитело», который играет роль пускового фактора аллергической реакции.
Теперь рассмотрим явления, возникающие при аллергии на уровне, более высоком, чем клеточный, и связанные с воздействием регуляторных систем организма - эндокринной и нервной - на течение аллергических реакций.
Железы внутренней секреции оказывают существенное влияние на течение аллергических реакций. Гормоны коры надпочечников - глюкокортикоиды тормозят развитие аллергических процессов. Это связано с двумя точками приложения данных гормонов. Во-первых, они обладают антиана-болическим действием, то есть угнетают синтез белков (в том числе и иммуноглобулинов), а, следовательно, препятствуют биосинтезу антител и снижают интенсивность протекания реакции «антиген-антитело». Во-вторых, глюкокортикоиды значительно уменьшают проницаемость сосудистой стенки и тканевых мембран. А это означает, что они предотвращают экссудативный эффект медиаторов аллергического процесса. Кроме того, глюкокортикоиды, снижая проницаемость любых биологических мембран, в том числе и лизосом-ных, препятствуют повреждению последних и не допускают «штурмового» выхода ферментов лизосом в цитоплазму. Гормон мозгового вещества надпочечников - адреналин снимает некоторые компоненты аллергических реакций, например, спазм мускулатуры бронхов.
Существенное влияние на аллергические процессы оказывает и гипофиз, прежде всего в связи с выделением им адренокортикотропина, который стимулирует деятельность надпочечников и приводит таким образом к выбросу кортикоидов и адреналина.
Одним из важных условий рутинного течения процесса сенсибилизации является нормальное функционирование щитовидной железы. Тиреоидэктомия ослабляет течение анафилактического шока, если животное было сенсибилизировано до тиреоидэктомии. Если же щитовидная железа была удалена у интактного животного,
то после операции его можно эффективно сенсибилизировать только пассивно, то есть переливанием сыворотки крови сенсибилизированного животного.
Заметное влияние на течение аллергических реакций оказывает тимус и половые железы. Однако имеющиеся экспериментальные данные настолько противоречивы, что можно сказать, что эти железы не обладают однозначным воздействием на динамику аллергии, а в каждом конкретном случае их влияние определяется индивидуальными особенностями организма в целом и его иммунологическим статусом, в частности.
В вопросе о взаимосвязи аллергических процессов с нервной системой следует различать два аспекта. Во-первых, доказано, что в процессе сенсибилизации, в особенности при анафилаксии, в нервной системе происходит ряд существенных изменений ее деятельности, вплоть до развития в нервных образованиях состояния, характеризующегося проявлениями фаз парабиоза по Н.Е. Введенскому. На высоте развития анафилаксии резко падает возбудимость периферических нервов, извращается реакция нервных элементов на медиаторы. В этом отношении интересными являются опыты Марбъе, открывшего явление гемианафилаксии. Марбье сенсибилизировал животное обычным методом, а разрешающую инъекцию антигена производил в одно из полушарий головного мозга. Через несколько минут после этой инъекции на стороне тела, противоположной полушарию, в которое вводился антиген, резко падала возбудимость нервных элементов.
Во-вторых, убедительное доказательство того, что нервная система не только меняет свое функциональное состояние при аллергии, но и оказывает существенное влияние на течение аллергических процессов, дал А.М. Безредка, который показал, что глубокий эфирный наркоз может снимать проявления анафилактического шока.
Таким образом, можно сказать, что нервная система страдает в процессе развития аллергической реакции и в то же время участвует в регуляции ее динамики. По-видимому, от степени поражения
ПАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
247
ЦНС при аллергии в определенной степени зависит и характер развития аллергического процесса.
И, наконец, необходимо упомянуть о наследственном факторе. На большом статистическом материале было показано. что у 50% больных с аллергическими процессами этими заболеваниями страдал кто-либо из родственников, в то время как у людей без аллергических заболеваний аллергия встречалась у родственников лишь в 3-5% случаев. Конечно, вряд ли можно предполагать наличие гена, контролирующего способность организма к воспроизведению аллергических реакций. Скорее, по наследству передаются
некоторые особенности иммунного статуса организма.
ДИНАМИКА АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ
В соответствии с вышеизложенным совокупность основных механизмов развития аллергических процессов в организме можно представить следующим образом (схема 23).
Резюмируя все изложенное выше и исходя из схемы 23. в динамике аллергической реакции можно выделить четыре четкие стадии.
1. Стадия сенсибилизации. Развитию любой аллергической реакции предшест-
Схема 23
Совокупность механизмов развития аллергических процессов
1. Стадия сенсибилизации.
2. Иммунологическая стадия.
3. Патохимическая стадия.
4. Патофизиологическая стадия.
248
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
вует повышение чувствительности организма к аллергену Это состояние называется сенсибилизацией, которая, таким образом, является первоначальной и необходимой стадией развития любого аллергического состояния. Для процесса сенсибилизации характерны следующие особенности.
Сенсибилизация возникает при парзн-теральном введении антигена в организм. Исключением из этого правила являются лишь некоторые идиосинкразии, которые возникают по отношению к тем или иным пищевым компонентам или при аппликации аллергена на кожу или слизистые.
Состояние сенсибилизации может быть вызвано очень небольшими количествами антигена. Например, для того, чтобы морскую свинку сенсибилизировать к лошадиной сыворотке, ей достаточно ввести 0,01 мл этой сыворотки.
Сенсибилизация по отношению к каждому конкретному антигену является пожизненной, хотя ее напряженность с течением времени снижается.
Сенсибилизация - первая фаза и иммунитета, и аллергии. Путь, по которому пойдет дальнейшая перестройка иммуногенной реактивности организма, определяется ритмом и силой антигенного воздействия (см. ниже), а также исходным состоянием реактивности самого организма.
В период сенсибилизации в организме происходит ряд существенных изменений. Прежде всего в нем начинается образование антител, которые определяются в крови уже через 5-7 суток после инъекции антигена. При однократном введении последнего титр антител достигает максимума на 14-21-е сутки, держится на высоком уровне до двух недель после этого, а затем на протяжении полутора-двух месяцев постепенно снижается до уровня остаточного титра.
Одновременно с выработкой антител происходит перестройка и в других системах сенсибилизированного организма. Например, уже в первые часы после введения антигена в организм наблюдается изменение биоэлектрической активности коры головного мозга и гипоталамуса, перестраивается белково-синтезирующая функ
ция печени; на протяжении процесса сенсибилизации меняется водо- и азотовыделительная функция почек, электролитный баланс организма; в сердечной мышце отмечаются гипоксические изменения.
Таким образом, состояние сенсибилизации нельзя сводить только к одним иммунологическим процессам.
По механизму формирования различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для первой из них необходимо попадание в организм антигена естественным путем или его искусственное введение даже в микродозах. Вторая - развивается после введения в интактный организм реципиента сыворотки, содержащей специфические гуморальные антитела, или после введения лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора.
После перенесения организмом бурной аллергической реакции в нем на некоторое время развивается состояние десенсибилизации (гипосенсибилизации) к данному антигену. Если в течение этого периода, который обычно длится 2-3 месяца, в организм вновь ввести тот же антиген, то он не вызовет повторной аллергической реакции. В крови в этот период антител к данному антигену нет, а функции внутренних органов (в частности, сердца, печени, почек) являются значительно измененными. Через 2-3 месяца нарушенные функции внутр'енних органов нормализуются.9
Поскольку бурная аллергическая реакция протекает крайне тяжело и может завершиться гибелью организма, были предприняты поиски методов, позво^яю-
9 Однако глубокие изменения внутренних органов сенсибилизированного организма сохраняются долгое время. В. А. Фроловым и Т.А. Казанской было, например, показано, что через полтора года после перенесения собаками анафилактического шока степень функциональной гетерогенности миокарда остается у них резко повышенной. Создание на этом фоне очагов эктопической активности в сердце (интрамиокардиальным введением в три участка сердца по 0.1 мл 30%-го раствора NaCI) в 100 % случаев приводило к развитию фибрилляции желудочков сердца, что у несенсибили-зированных нормальных животных наблюдалось крайне редко.
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
249
щих десенсибилизировать организм без резкого нарушения его жизнедеятельности. Отечественный ученый А.М. Безредка предложил способ специфической десенсибилизации организма. Он показал, что если в организм ввести небольшую по величине разрешающую дозу антигена, то анафилактический шок не наступит, но состояние десенсибилизации разовьется. Другими словами, патофизиологические проявления анафилаксии снимаются, а иммунологические процессы протекают без изменений. Через 1.5-2 часа после введения малой разрешающей дозы антигена можно ввести большое его количество и анафилактического шока не будет. Метод А.М. Безредки оказался чрезвычайно простым и высокоэффективным. Поскольку в настоящее время чрезвычайно широко поставлено прививочное дело и поэтому практически каждый организм сенсибилизирован к некоторым антигенам, в частности, к лошадиной сыворотке, введено в правило: любую инъекцию больших доз чужеродной сыворотки производить в два приема - вначале 0.3-0.5 мл, а через час - оставшееся количество.
Подобный способ специфической десенсибилизации составляет патогенетическую основу лечения некоторых аллергических заболеваний, вызываемых, в частности, воздействием пыльцевых аллергенов. Такую десенсибилизацию (гипосенсибилизацию) проводят обычно с помощью парентерального введения по определенным схемам того же аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию и аллергическую реакцию организма. Метод рассчитан на связывание аллергена путем образования его комплекса с антителами и в конечном итоге - на постепенное снижение титра этих антител, а также на выработку анти-ген-блокирующих (защитных) антител.
Помимо специфической существует неспецифическая десенсибилизация, которая используется в тех случаях, когда специфическая оказывается невозможной или неэффективной, либо когда не удается выявить аллерген. Для проведения неспецифической десенсибилизации применяют разнообразные лекарственные препараты (антигистаминные препараты;
иммунодепрессанты, в том числе глюкокортикоиды, мембранопротекторы, хлористый кальций; стимуляторы Ь-адрено-рецепторов; антихолинергические средства, например, атропин; препараты, повышающие концентрацию цАМФ, например, теофиллин; и др. ), антиаллерги-ческое действие которых основано на ингибировании ими клеточных, иммунологических, патохимических и патофизиологических процессов, лежащих в основе той или иной формы аллергии.
2. Иммунологическая стадия. Она возникает после повторного введения антигена и характеризуется образованием комплекса «антиген-антитело», который является «пусковым» фактором следующей стадии аллергического процесса.
3. Патохимическая стадия. Патогенез этой стадии применительно к каждому из 4 типов аллергических реакций был рассмотрен ранее. Если обобщить всё изложенное в соответствующих разделах данной главы, то можно прийти к выводу о том, что в результате взаимодействия комплекса «антиген-антитело» с клетками организма происходит активация комплемента, а также клеточных и сывороточных протеолитических и липолитических ферментов (лизосомные мембраны при этом разрушаются, и ферменты лизосом выходят в цитоплазму), изменяется физико-химическое состояние плазменных белков и функциональное состояние форменных элементов крови. Отмечается падение величины соотношения цАМФ/цГМФ в тучных клетках. В результате участвующие в аллергических реакциях клетки крови и тканей выделяют ряд биологически активных веществ - медиаторов аллергии. Их условно подразделяют на первичные и вторичные. К первичным относят гистамин, серотонин. брадикинин, гепарин, ацетилхолин, а также протеазы, протеогликаны и хемотаксические факторы (эозинофильный, нейтрофильный). Ко вторичным - простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов, а также цитокины. Одновременно происходит выделение различных гормонов, от соотношения количеств которых зависит интенсивность дальнейшего развертывания аллергической реакции.
250
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
4. Патофизиологическая стадия. На этой стадии наблюдаются выраженные нарушения функции ряда внутренних органов. Прежде всего происходит резкое расширение капилляров и падение артериального давления; отмечается спазм гладкой мускулатуры бронхов; резко расширяются сосуды печени, которые депонируют кровь; происходит кратковременное возбуждение нервной системы, сменяющееся глубоким нисходящим торможением; возникают сердечные аритмии; почечный фильтр начинает пропускать белок и т.д. При этом формируется «порочный круг» - указанные изменения усиливают как сами себя, так и проявления па-тохимической стадии (влияние гипоксии).
Все сказанное изложено применительно к анафилактическому шоку. Однако любой аллергический процесс в своем развитии проходит эти четыре стадии, с большей или меньшей выраженностью отмеченных проявлений.
Рассматривая некоторые вопросы учения об аллергии, необходимо попытаться ответить на один из наиболее сложных: почему организм, сенсибилизированный каким-то антигеном, в одном случае отвечает на его повторное введение возникновением иммунитета, а в другом - аллергической реакцией? Говоря другими словами, почему в одном случае иммунная реакция является физиологической, а в другом - патофизиологической, хотя объект воздействия не меняется?
Для понимания возможных механизмов этого различия необходимо сначала привести ряд фактов, свидетельствующих о том, что развитие иммунных процессов в организме в значительной степени связано с некоторыми особенностями антигенного воздействия.
Как уже говорилось выше, при повторном введении большого количества того же антигена, которым производилась сенсибилизация, может возникнуть анафилактический шок, в то время как при введении его малого количества явлений анафилаксии не наблюдается, но десенсибилизация наступает. Другими словами, в данном случае характер процесса зависит от дозы антигена, то есть от силы антигенного раздражения.
Становление иммунитета и аллергии может зависеть и от других особенностей антигенного воздействия. Если животному повторно ввести тот же самый антиген через 6-8 суток после момента сенсибилизации, то процессы антителообразования немедленно усилятся. Если же повторно ввести антиген через 14-21 суток, то возникнет анафилактический шок, сопровождающийся глубоким угнетением антителообразования.
Как уже указывалось выше, анафилактический шок относится к категории специфической аллергии, то есть он возникает при повторном введении лишь того антигена, которым была произведена сенсибилизация. Однако при определенных условиях эту высокую специфичность можно нарушить. Так, например, было показано, что при периодической смене антигена в условиях его частого введения (кроликам с интервалом в 2-3 суток последовательно вводились различные антигены: лошадиная сыворотка, бычья, свиная и т.д., причем антиген ни разу не повторялся) можно вызвать у животных реакцию, сходную с анафилактическим шоком.10 *
Таким образом, характер иммунного ответа зависит от ритма антигенного воздействия на организм.
И, наконец, динамика иммунных процессов связана с исходным состоянием сенсибилизируемого организма. Так, медикаментозным торможением тех или иных отделов центральной нервной системы можно добиться угнетения антителообразования. Экстирпация определенных участков коры головного мозга, наоборот, приводит к безудержному нарастанию титра антител. Как уже упоминалось, эфирный наркоз снимает клиническую картину анафилактического шока.
Итак, динамика иммунного процесса зависит от трех факторов: от силы, ритма антигенного воздействия на организм, а также от особенностей функционального состояния последнего.
Для того, чтобы с учетом сказанного можно было бы дать характеристику состояний, развивающихся в организме при
10 Эти эксперименты в 50-х гт. двадцатого
столетия были проведены М.И. Рафики.
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
251
различной динамике иммунных процессов, приведем еще один пример, четко показывающий, с каким общефизиологическим (или общепатологическим) явлением сходна иммунная перестройка организма.11
Кроликам вводился стрихнин, и через определенный (латентный) период у них развивался характерный для этого отравления судорожный симптомокомплекс. У другой группы животных вызывалось состояние сенсибилизации к лошадиной сыворотке. Через 21 сутки после инъекции антигена этим кроликам вводилась его разрешающая доза, которая вызывала выраженный, но не смертельный анафилактический шок. Третьей группе сенсибилизированных кроликов на фоне начинающегося анафилактического шока, развившегося после инъекции разрешающей дозы антигена, вводили стрихнин. На протяжении анафилактического шока у этих животных судороги не развивались: они появлялись только после выхода животных из состояния анафилаксии. Результаты этого опыта говорят о том, что на фоне анафилаксии на нервную систему не действует даже такой сверхсильный раздражитель, как стрихнин. А это означает, что в центральной нервной системе этих животных развивается состояние глубокого торможения.
Все изложенное дает основание сопоставить динамику иммунного процесса с динамикой развития парабиоза.
В том случае, если сила и ритм антигенного раздражения на организм таковы, что его возбудимые системы способны реагировать на это воздействие с адекватной силой и частотой, в этих системах развивается состояние оптимальной лабильности, то есть они реагируют на антиген так, как это необходимо для организма, и с максимальным эффектом. А физиологическая реакция организма на антиген - это иммунитет. Значит, можно сказать, что иммунитет в ответ на антигенное воздействие возникает тогда, когда сила и ритм последнего соответствуют собственным биоритмам организма.
В том случае, если сила и ритм антигенного воздействия на организм превышает пределы его функциональных спо
собностей (а это может быть при нормальном организме и чрезмерном по силе, ритму антигенном стимуле или при нормальных характеристиках антигенного воздействия и организме с измененной реактивностью), в возбудимых системах организма развивается состояние песси-иалъной лабильности, ведущее к парабиозу. В этом случае иммуногенная реактивность переходит на путь аллергии.
Конечно, данная гипотеза, сформулированная С.М. Павленко, нуждается в дальнейших подтверждениях.12
АУТОАЛЛЕРГИЯ
В понятие аутоаллергии (аутоагрессии) включаются иммунные реакции, которые развиваются против клеток и тканей собственного организма. По мере внедрения в клиническую практику иммунологических методов исследования становится все более очевидным, что механизмы аутоагрессии лежат в основе целого ряда заболеваний или имеют значение в хроническом прогрессировании их течения. В связи с этим использование для обозначения данной группы заболеваний термина аутоиммунитет является неудачным, поскольку в данном случае речь идет об иммунных реакциях, направленных не на сохранение организма, а на его разрушение.
Концепция аутоаллергии возникла на рубеже XIX и XX вв. Идея о том, что организм обычно избегает вырабатывать антитела, способные повредить его собственные ткани, принадлежит П Эрлиху, который ввел многозначительный термин аутотоксический кошмар - страх живого организма перед саморазрушением. В то же время П. Эрлих предсказал, что в определенных условиях этот биологический принцип может нарушаться, и тогда появятся антитела к собственным тканям.
Принципиальную возможность такого «кошмара» в лаборатории И. И. Мечникова в 1900 г. показал С. И. Метальников, впервые обнаруживший образование в организме морской свинки антител к соб-
11 Ниже приводятся результаты экспериментов В. С. Киселева с соавт.
12 С.М. Павленко. Проблема реактивности в свете нервно-трофической теории. М., 1961.
252
РАЗДЕЛ IV. ИММУ110ПАТ0Л0ГИЯ
ственным сперматозоидам - аутосперма-тотоксинов и изучивший их биологические свойства.
Следует отметить, что аутоиммунные реакции присущи и нормальному организму, и выработка небольших количеств аутоантител против антигенных компонентов собственного тела является нормальным процессом, необходимым для разрушения недееспособных, отживших клеток (на что указывает, в частности, значительное возрастание титра нормальных аутоантител в процессе старения организма). Это явление представляет собой физиологический процесс и не имеет ничего общего с аутоаллергическими заболеваниями.
Для развития процессов аутоаллергии в качестве антигенов должны выступать соответствующие компоненты функционально дееспособных клеток и тканей собственного организма, в силу чего они получили название аутоантигенов.
Согласно классификации А.Д. Адо (схема 24) выделяются две группы аутоантигенов: естественные (первичные) и приобретенные ( вторичные).
К первичным антигенам относятся те нормальные компоненты клеток и тканей организма, которые в силу анатомических особенностей этих образований в процессе эмбриогенеза не имеют контакта с иммунокомпетентными клетками. В отношении этих клеток и тканей не возникает иммунологической толерантности, а они становятся как бы чужеродными субстанциями для организма, хотя и являются его составной частью. Если в последующем эти антигены в силу той или иной причины попадают в кровоток и контактируют с клетками иммунной системы, то последние воспринимают их как «чужие» и отвечают на это выработкой антител. Образовавшиеся таким образом аутоантитела, вступая в реакцию с аутоантиге-
Схема 24
Классификация аутоантигенов (по АД А до)
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ
253
нами, способны повреждать соответствующие ткани, вызывая дальнейшее поступление аутоантигенных субстанций в кровь. Возникает цепная реакция, обуславливающая хроническое течение патологического процесса
В число первичных аутоантигенов включаются хрусталик глаза, тиреоглобулин, ткань нервной системы, семенники, железистая ткань молочной железы. Однако продукция аутоантител из-за отсутствия иммунологической толерантности, по-видимому, не ограничивается только антигенами указанных выше органов в связи с их изоляцией от иммунокомпетентных клеток в процессе эмбриогенеза. Считается, что толерантности нет и к глубоко расположенным антигенам тканей с бедной васкуляризацией (например, соединительная ткань), а также к некоторым внутриклеточным элементам.
К этиологическим факторам, способствующим нарушению физиологической изоляции клеток и тканей, содержащих «недоступные» антигены, относятся травма. микробная и вирусная инфекция. Под их влиянием происходит как прямое разрушение мембран (травма), так и резкое повышение сосудисто-тканевой проницаемости (инфекционное воспаление). Кроме того, под воздействием ферментов микробного происхождения возможно «обнажение» глубоко лежащих антигенов и распад клеток с аналогичным «обнажением» внутриклеточных субстанций, являющихся для организма антигенами. Действие указанных этиологических факторов приводит к попаданию в кровоток тканевых и клеточных элементов, к которым в организме нет иммунологической толерантности, что и вызывает образование антител и развитие аутоаллергической реакции.
Второй путь возникновения аутоантигенов предполагает в качестве необходимого условия предварительное изменение антигенных свойств клеток и тканей под влиянием различных факторов внешней среды При этом речь идет не о полном разрушении белковых структур органа, а лишь об их частичной «трансформации», «денатурировании», когда белки, изменяя антигенные свойства, не утрачивают своих специфических функций и сохраняют жизнеспособность. Для по
явления вторичных (приобретенных) аутоантигенов важнейшее значение имеет характер патогенного воздействия. Повреждающий эффект должен быть настолько сильным, чтобы клетки и ткани стали специфическими раздражителями иммунной системы (для этого достаточно изменения одной или нескольких детерминантных групп белка-антигена), и одновременно настолько слабым, чтобы не была утрачена органная специфичность белков. В противном случае аутоантитела не будут реагировать с нормальными клетками и тканями.
Считается, что возникшие в ответ на такое повреждающее воздействие антитела способны реагировать не только с измененными белками, но и с антигенами интактных тканей в силу «перекрестной» реакции, так как значительная часть детерминантных групп аутоантигенов может быть в известной степени подобной таковым у неповрежденных элементов.
Схема развития данной реакции представлена на рис. 40.
В антигенном плане любая белковая субстанция состоит из неспецифического ядра (шлеппера) и специфических детерминантных групп. Как показано на рис. 40, под действием повреждающего фактора произошло изменение одной из двух изображенных детерминантных групп, в результате чего белок собственной ткани организма превратился в аутоантиген и стал специфическим раздражителем иммунной системы.
О правомерности возникновения такой реакции свидетельствуют данные о том. что граница между «своим» и «чужим» в иммунологическом отношении проводится в организме чрезвычайно точно: даже вещества со сходной стереохимической структурой «узнаются» безошибочно (например, антигены, определяющие группы крови и отличающиеся только одной-двумя концевыми остатками моносахаридов).
На появление аутоантигенов организм отвечает образованием аутоантител, количество которых согласно особенностям протекания иммунологических реакций в десятки раз превышает число молекул антигенов Циркулирующие в крови аутоантитела реагируют комплементарными детерминант-ными группами с антигенами нормальных
254
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
тканей, вызывая их повреждение с повторным выходом аутоантигенов в кровь и развитием цепной реакции повреждения.
В качестве факторов, вызывающих образование вторичных аутоантигенов, могут выступать микробы, их токсины, физические и химические воздействия (травма, высокие и низкие температуры, проникающая радиация, медикаментозные препараты, промышленные яды и др.).
Следует отметить, что образовавшийся в организме аутоантиген может в дальнейшем вызвать два типа ответных реакций. Во-первых, согласно теории М. Барнета он может взаимодействовать с лимфоидной клеткой, заставляя ее делиться, в результате чего в организме возникает новый клон лимфоцитов, несущих антитела к данному антигену.
Рис. 40.
Схема образования аутоантител и их реакции с антигенами (на модели экспериментального гломерулонефрита):
а - нормальный антиген (Ан^: 1,2 - детерминант-ные группы; б - изменение одной из детерминант-ных групп под влиянием токсина гемолитического стрептококка: 1 -сохранившаяся детерминант-ная группа, 3 - измененная детерминантная группа, Ан2 измененный (ставший чужеродным) антиген, Ат - антитело, выработанное к измененному антигену Ан2, и образование комплекса «анти-ген-антитело»; в - взаимодействие антитела с нормальным антигеном, обеспеченное сохранившейся (неизмененной) детерминантной группой.
Во-вторых, аутоаллерген, контактируя с клетками лимфоидной ткани, может повышать их чувствительность по отношению к себе, включая, таким образом, механизмы клеточного иммунитета.
Наряду с указанными точками зрения о путях появления в организме аутоантигенов некоторым особняком стоит гипотеза, основанная на идее М. Барнета о запрещенных клонах лимфоидных клеток. Согласно основному положению этой гипотезы, аутоиммунные процессы, приводящие к аутоагрессии, не связаны с изменением антигенных свойств собственных белков организма, а представляют собой патологию иммунной системы, в результате чего она реагирует на нормальные антигены органов и тканей собственного организма.
В соответствии с этим взглядом, лимфоциты, реагирующие со «своими» тканями в процессе эмбриогенеза, впоследствии инактивируются, что и лежит в основе развития иммунологической толерантности. При патологии иммунной системы могут возникать генетически измененные лимфоидные клетки, которые способны реагировать на собственные белки организма. Этот запрещенный (в нормальных условиях) клон и обуславливает возникновение аутоаллергической реакции
Активация В-лимфоцитов с возникновением запрещенных клонов может быть следствием нарушения регулирующей роли Т-лимфоцитов-супрессоров, оказывающих подавляющее влияние на развитие иммунных реакций. Известно, что В-лим-фоциты после контакта с антигеном под влиянием Т-супрессоров не трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Возможно, что именно Т-супрессорами поддерживается толерантность В-системы иммунитета по отношению к тканям собственного организма. Дефицит Т-супрессоров может привести к возникновению и развитию В-запрещен-ного клона, клетки которого начнут вырабатывать антитела с последующим развитием аутоаллергического заболевания. Нарушение в системе Т-супрессоров может быть связано с врожденным пороком тимуса или возникнуть в результате воздействия каких-либо патологических агентов (в том числе - и микробных).
ГЛАВА 15 АЛЛЕРГИЯ
255
В соответствии с классификацией антигенов на врожденные и приобретенные, аутоаллергические заболевания разделяются на первичные и вторичные.
Первичные связаны с попаданием в кровоток врожденных аутоантигенов и их контактом с иммунокомпетентными клетками. К данным заболеваниям, которые обладают органоспецифичностью, относятся: симпатическая офтальмия (поражение хрусталика одного глаза при повреждении другого), тие-роидит Хашимото, демиелинизация в ЦНС13, орхит (воспаление яичка), мужское бесплодие, посттравматический мастит (воспаление грудной железы).
Патогенез вторичных аутоаллергических заболеваний связан или с предварительным изменением антигенных свойств нормальных тканей и появлением приобретенных аутоаллергенов, или с развитием запрещенных клонов В-клеток в связи с дефицитом Т-супрессоров.
При вторичных аутоаллергических заболеваниях, независимо от того, обусловлены ли они изменением антигенных свойств тканей или патологией иммунной системы, аутоиммунный компонент их патогенеза не является первичным, однако, будучи включенным в результате действия какого-либо этиологического фактора, в дальнейшем определяет патогенез и клиническую картину заболевания.
Ко вторичным аутоаллергическим заболеваниям относится ряд патологических процессов, поражающих соединительную ткань (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), болезни по
13 Аутоаллергическая демиелинизация в ЦНС может носить и вторичный характер. Так, при антирабических прививках в организм человека вводится нервная ткань животного, которому предварительно по определенной схеме инъецировался вирус бешенства. Антитела к чужеродной нервной ткани могут повреждать и собственную нервную систему человека, которому делаются прививки. В настоящее время опасность такой прививочной демиелинизации ЦНС, по крайней мере, не ниже вероятности заболеть бешенством после укуса неопознанным животным (то есть таким, для которого невозможно установить, больно ли оно бешенством), если прививку не делать. Однако бешенство -это стопроцентная и притом мучительная смерть, и поэтому при укусах животными антирабическую прививку надо делать обязательно.
чек (нефриты различного происхождения), системы крови (анемии, агранулоцитозы) и др. Большинство из них по характеру аутоантигена являются органо- или тканеспецифическими, другие же (заболевания соединительной ткани) не обладают этой особенностью, поскольку в качестве аутоантигена обычно выступают измененные внутриклеточные белки, общие для данного вида ткани, независимо от органа, в состав которого они входят.
Патогенез вторичного аутоаллергического заболевания можно рассмотреть на примере ревматоидного эндокардита и артрита, инфекционно-аллергическая природа которых в настоящее время является общепризнанной. В этиологии данного заболевания (правильнее говорить об одной, а не о двух разных болезнях) основная роль принадлежит Р-гемолитическому стрептококку группы А, который, имея мощную ферментную систему и обладая тропизмом к соединительной ткани, изменяет антигенную структуру ее основного вещества (мукоида), что ведет к образованию аутоантигенов IgG. Аутоиммунным компонентом процесса является ревматоидный фактор (антитела против IgG), который относится к иммуноглобулинам и обеспечивает образование комплекса «антиген-антитело». Роль самой инфекции на данном этапе отходит на второй план и главное значение приобретает процесс аутосенсибилизации с последующими аутоаллергическими реакциями.
В заключение данного раздела следует отметить, что аутоаллергический компонент может включаться в патогенетические механизмы целого ряда заболеваний. Так, например, через 7-10 суток после развития острого инфаркта миокарда в крови больных обнаруживаются антитела к кардиомиоцитам. Предполагается наличие аутоаллергического компонента и в патогенезе некоторых геморрагических диатезов, анемии Аддисон-Бирмера и т.д. Следует, однако, заметить, что появление аутоантител при тех или иных заболеваниях еще не говорит о включении в патогенез болезни аутоаллергического компонента. антитела в данном случае могут быть лишь «свидетелями» определенной стадии процесса, но не играть самостоятельной патогенетической роли.
256
РАЗДЕЛ IV. ИММУНОПАТОЛОГИЯ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое аллергия?
2. Какие типы аллергических процессов вы знаете9
3. Чем отличается перенос В-лимфоцитозависимых аллергических реакций от Т-лимфоцитозависимых?
4. Что такое аллергия немедленного, позднего (отсроченного) и замедленного типов?
5. Как воспроизводится в эксперименте анафилактический шок?
6. Как протекает анафилактический шок у различных видов животных и у человека?
7. Что такое пассивная анафилаксия9
8. Как воспроизводится феномен Артюса - Сахарова?
9. Каковы механизмы развития сывороточной болезни?
10. Что такое идиосинкразии?
11. Каковы основные виды идиосинкразий?
12. Чем отличаются идиосинкразии от других форм аллергии?
13. Что такое состояние сенсибилизации организма?
14. Какие процессы развиваются в организме при сенсибилизации?
15. Что такое десенсибилизация по А.М. Безредке?
16. Какие стадии различаются в динамике аллергического процесса, и что составляет основную суть каждой стадии?
17. Какую роль играет в развитии аллергии наследственный фактор?
18. Как изменяются функции эндокринных желез при аллергии?
19. Какие изменения происходят при аллергии в деятельности нервной системы?
20. Какова роль неврогенного фактора в развитии аллергических процессов?
21. Как можно связать механизмы развития аллергических реакций с положениями учения Н. Е. Введенского о парабиозе?
22. Что такое аутоантигены и аутоантитела?
23. Какие существуют виды аутоантигенов?
24. Каковы механизмы появления первичных аутоантигенов9
25. Как возникают вторичные аутоантигены?
26. Как образуются аутоантитела?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
В данном разделе курса из всех многочисленных форм патологии тканевого роста рассматриваются лишь доброкачественные и злокачественные опухоли, поскольку остальные виды нарушения роста тканей (гипертрофия, гиперплазия) подробно разбираются либо в соответствующих разделах частной патофизиологии применительно к конкретным заболеваниям органов и систем, либо в курсе патологической анатомии.
ОПУХОЛИ
16
Проблема опухолевого роста является одной из центральных в современной медицине. Важность ее объясняется, во-первых, тем, что ежегодно в мире опухолями болеет свыше 5 миллионов человек, а два миллиона из них ежегодно умирает. Смертность от злокачественных опухолей стоит на втором месте в мире, уступая только смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Во-вторых, опухолевый рост - это одно из самых загадочных явлений биологии и медицины. Свыше ста лет тому назад великий немецкий патолог Рудольф Вирхов заметил: «Нет на земле человека, который мог бы сказать, что такое рак». Эти слова в определенном смысле не потеряли своего значения и сейчас, несмотря на то, что знания об особенностях строения, метаболизма и динамики развития злокачественных опухолей в настоящее время весьма глубоки и обширны.
В-третьих, пока не существует достаточно эффективных радикальных методов лечения опухолей, кроме их оперативного удаления на ранних стадиях процесса, рентгене- и радиотерапии, которая, как правило, приносит ощутимый успех лишь при достаточно поверхностно расположенных опухолях, и химиотерапии, результаты которой далеко не однозначны.
В-четвертых, в последние десятилетия произошло значительное увеличение частоты заболеваний опухолями. В определенное степени оно является относительным, поскольку с каждым годом улучшается онкологическая диагностика. Кроме того, средняя продолжительность жизни людей удлинилась, а опухоли - чаще всего болезни пожилого возраста.1
Но помимо этого относительного возрастания отмечается и абсолютное увеличение числа заболеваний злокачественными опухолями, особенно в городах, что в первую очередь связано с неблагоприятными экологическими факторами.
1 И. В. Давыдовский, подчеркивая эту особенность опухолей, говорил, что «человек должен “доживать” до своего рака».
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «ОПУХОЛЬ» И МЕСТО ОПУХОЛЕЙ в эволюции
Итак, что же такое «опухоль»? В настоящее время, к сожалению, можно дать определение опухолевому росту лишь по его основным проявлениям, не касаясь ни причин, ни механизмов развития этого заболевания.2
Опухоль - эпю патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеточных элементов без явлений их созревания.
Это определение означает, что клетки опухолей имеют не останавливающийся рост, и в процессе этого роста они не созревают, сохраняя характер эмбриональных элементов. Как говорят онкологи, «формула» опухоли выглядит так: «плюс рост, минус дифференцировка».
Теперь о месте опухолей в эволюционном процессе. Рассмотрим опухолевый процесс с общебиологической точки зрения. Прежде всего следует задать вопрос: являются ли опухоли чисто человеческим страданием или, как говорит видный американский иммунолог Каудри, это -«страдание движущихся потоков протоплазмы»?
Многочисленные факты свидетельствуют о том, что опухоль - это общебиологическое явление, свойственное многим организмам. Помимо человека, опухолями болеют все млекопитающие. Определенное исключение составляют лишь морские свинки, у которых опухоли воз
2 Следует сделать одну оговорку: приводимое далее определение понятия «опухоль», равно как и все дальнейшие характеристики опухолевого роста касаются только злокачественных опухолей. О доброкачественных опухолях будет говориться лишь в плане их дифференциации от злокачественных. Термин «доброкачественные опухоли» несколько условен, поскольку эти опухоли по существу представляют собой очаговую гиперплазию ткани. Поэтому при дальнейшем изложении материала под «опухолями» будут подразумеваться лишь злокачественные новообразования.
260
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
никают чрезвычайно редко. Опухоли наблюдаются у многих птиц. Среди пойкилотермных животных опухолями наиболее часто болеют рыбы, причем, например, у осетровых рыб заболеваемость ими носит эпидемический характер. Опухолями болеют беспозвоночные: пчелы, мухи, моллюски, ракообразные. Злокачественные новообразования встречаются и у растений.3
Даже у простейших отмечаются явления, характерные для клеток злокачественных опухолей. Так, например, среди парамеций встречаются «парамеции-убийцы», которые могут существовать только пожирая себе подобных, что аналогично явлениям аутофагии в опухолях.
Таким образом, можно сказать, что опухоли - это патологический процесс, свойственный живому вообще.
Посмотрим на эту проблему в другом аспекте. Являются ли опухоли чем-то новым для животного и растительного мира, или они существуют также давно, как и все живое? Палеонтологи описали следы злокачественной опухоли (остеомы) на костях динозавров. Более того, у ископаемых растений, которые существовали сотни миллионов лет тому назад, обнаруживают те же корончатые галлы. По-види-мому, опухолевый процесс, если не так же древен, как все живое на Земле, то, во всяком случае, он появился на достаточно ранних стадиях эволюции. Поэтому при анализе возможных причин и механизмов развития опухолей, а также при оценке их роли нельзя не учитывать и общебиологические закономерности.
В то же время необходимо помнить, что опухоли - преимущественно человеческое заболевание. Из всего живого мира именно человек наиболее часто болеет опухолями. Следовательно, на развитие опухолей у человека могут влиять условия труда и быта, то есть социальные факторы. Это подтверждается, в частности, тем фактом, что у домашних животных
3 Нередко можно наблюдать такое явление: на деревьях у ножки листа появляется утолщение, которое разрастается, сминает лист, уничтожает его. Это - корончатые галлы. злокачественная опухоль растений.
злокачественные новообразования встречаются чаще, чем у их диких сородичей.
В этиологии опухолей очень большую роль играют химические и физические канцерогены, часто представляющие собой побочные продукты многих современных производственных процессов. Стремительное развитие химической промышленности, широкое использование атомной энергии, недостаточное внимание к проблеме охраны окружающей среды - все это создает условия повышенного риска в отношении заболеваемости злокачественными новообразованиями. Поэтому последние нередко включаются в группу так называемых «болезней цивилизации», связанных с бурным научно-техническим прогрессом.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
Совокупность характерных признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста, носит название атипизм. Различают следующие виды опухолевого атипизма.
Морфологический атипизм. Для злокачественных опухолей xapaKiepeH как клеточный, так и откпдерой~атипизм. Первый заключается в необычной величине, форме и строении опухолевых клеток. При их разрастании отмечается омоложение клеток, возврат их структуры к наиболее примитивной, эмбриональной организации. Как правило, опухолевые клетки имеют значительно большую, нежели нормальная, величину и нетипичную для клеток данной ткани форму. Если, например, клетки кубического эпителия в норме выглядят на срезах квадратными, то клетки опухоли, развившейся из кубического эпителия, могут иметь круглую, овальную или неправильную форму. Ядра этих клеток огромные, уродливой формы, с изрезанными границами и неравномерно распределенным по нуклеоплазме хроматином; в них гораздо чаще, нежели в нормальных клетках, происходят митозы. Нередко встречаются многоядерные клетки. Количество хромосом в опухолевых клетках значительно увеличено (описаны случаи, когда их число превышало 500).
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
261
Как уже указывалось в главе «Патофизиология клетки», в опухолях наблюдаются глубочайшие изменения клеточных мембран.
Явления клеточного атипизма могут быть выражены в опухолевой ткани в различной степени: в одних случаях они видны под световым микроскопом, в других для их обнаружения требуется электронный микроскоп, иногда морфологические изменения можно выявить лишь цитохимическими методами.
Кроме клеточного, у злокачественных опухолей отмечается также и тканевой атипизм, выражающийся в нарушении нормальных взаимоотношений паренхимы и стромы тканей. Например, в липо-саркомах отмечается абсолютно бессистемное чередование жировой и соединительной ткани, в опухолях желез секреторная ткань может быть разбросана в виде островков, вне связи с другими аналогичными элементами.
Если морфологический атипизм опухоли выражен слабо, то опухоль по своему строению напоминает ту ткань, из которой развивается; такие опухоли носят название гомотипических или гомологических. Если же атипизм выражен сильно и нельзя точно сказать, из какой ткани развилась опухоль, то эту опухоль характеризуют как гетеротипическую или гетерологическую.
Метаболический атипизм. Наиболее ярким нарушением тканевого метаболизма в опухолях является то, что в них процессы анаэробного расщепления углеводов преоб-ладают над~пропессами их аэробного превращения. Для нормальной ткани характерен эффект Пастера: кислород тормозит процессы анаэробного расщепления углеводов, что обусловлено тем, что аэробное окисление углеводов в 19 раз в энергетическом отношении выгоднее, чем анаэробное. Поэтому, если ткань имеет возможность окислять углеводы аэробным путем, то анаэробный путь блокируется. В опухолевой же ткани эффект Пастера отсутствует* анаэробное расщепление углеводов не только идет в присутствии кислорода, но и превалирует над аэробным. Этот тип обмена веществ характерен для эмбриональных клеток: в них также преобладает анаэробное расщепление уысводов, коюрое nuei очень
интенсивно, и высвобождающаяся энергия, как и в опухолях, расходуется на обеспечение пластических процессов. В связи с резким усилением анаэробного превращения углеводов в опухолевой ткани накапливается значительное количество молочной кислоты. что приводит к локальному ацидозу.
Поскольку в опухолях интенсивно идут пластические процессы, синтез белка в них преобладает над его распадом, в то время как в организме в целом отмечаются обратные соотношения: распад белка превалирует над его синтезом, и азотистый баланс организма в целом является отрицате льным.
В организме, пораженном опухолевой болезнью, резко извращен и липидный обмен. Значительно повышается утилизация тканями свободных жирных кислот, а вследствие этого усиливается липолиз и больной худеет. Кроме того, интенсифицируется перекисное окисление липидов Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают мембраны, в том числе и мембраны эритроцитов, что приводит к их гемолизу, а следовательно, и к малокровию.
В опухолях нарушается и электролитный обмен: в частности, происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия.
Особое значение для опухоли имеет то, что в перерожденных клетках происходят глубокие нарушения в обмене некоторых биологически активных веществ, оказывающих прямое влияние на процессы клеточного деления. Речь идет о кейлонах.
В 1964 г. Баллах и Лоуренс, изучая реакцию ткани на повреждение, открыли химическое вещество естественного происхождения, названное ими кейлоном*. которое останавливало рост клеток, влияя на цикл клеточного деления. Этот цикл
можно представить состоящим из следующих фаз: фазы подготовки клетки к синтезу ДНК, фазы синтеза клеточной ДНК, фазы подготовки к митозу и фазы митоза. Когда этот цикл завершен и образовались новые клетки, в них начинается такой же цикл. Кейлоны влияют на две фазы этого цикла: на фазу подготовки клетки к синтезу ДНК и на фазу подготовки к митозу. Прерывая клеточный цикл в этих фазах, кейлоны приводят клетку в состояние «митотического покоя»: такая клетка пе-
262
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
рестает делиться. Другими словами, кейлоны обладают антимитотическим действием4. Предположительно, один из механизмов действия кейлонов сводится к следующему. Они активируют репрессор митоза, то есть белок, который блокирует синтез матричной РНК. В отсутствии кейлона этот белок неактивен, матричная РНК синтезируется, и происходит митоз. Если же кейлон активирует репрессор, то процесс митоза произойти не может. Дело заключается в том, сама по себе молекула репрессора не может проникнуть через ядерную мембрану, а в соединении с молекулой кейлона проникает.
Что касается роли нарушения обмена кейлонов в опухолевой ткани, то высказывается предположение о том, что бластомный рост в определенной степени связан с неправильной функцией системы кейлонов. Установлено, что при введении в организм, пораженный опухолью, экзогенных кейлонов рост опухоли тормозится. Поэтому было вполне естественным предположить, что, может быть, опухолевые клетки не продуцируют кейлоны. Однако оказалось, что в бластомных клетках кейлоны вырабатываются так же, как и в нормальных, но их содержание в опухолевых тканях значительно ниже, чем в нормальных, а в крови, оттекающей от опухоли, концентрация кейлонов очень высока. По-видимому, кейлоны слабее фиксируются в опухолевой клетке и более свободно выходят через измененные мембраны.
Поскольку действие кейлонов определяется целым рядом гормонов (например, эпителиальный кейлон проявляет свое действие только в комплексе с адреналином), ослабление их фиксации в опухолевой клетке можно связать и с изменением реакции опухолевых клеток на биологические регуляторы, которыми являются продукты желез внутренней секреции.
Кейлоны имеют высокую тканевую и не имеют видовой специфичности.
Проблема лечения опухолей введением экзогенных кейлонов наталкивается на то,
4 Эта особенность кейлонов дала Иверсену основание назвать их «первой скрипкой в симфоническом оркестре контроля за ростом клеток».
что клетки продуцируют их в крайне малых концентрациях. Даже видовая неспе-цифичность кейлонов не дает возможности получения их в промышленных масштабах, а искусственный синтез кейлонов в тех же масштабах пока не налажен.
Кейлоны являются одними из самых мощных, но не единственных, регуляторов клеточной пролиферации. Согласно А.П. Балажу5 таких регуляторов пролиферации («проторов») в организме достаточно много (схема 25).
Иммунологический атипизм. Этот вид атипизма заключается в том, что в опухолях появляются белки, являющиеся носителями чуждой для организма генетической информации, то есть антигены. Подробнее иммунологический атипизм будет рассмотрен ниже в разделе, посвященном иммунологии опухолей и противоопухолевому иммунитету.
Метастазирование злокачественных опухолей. Особенностью злокачественных опухолей является их способность к метастазированию, то есть к отрыву от опухоли отдельных клеток и переносу их в другие органы с последующим развитием на месте их имплантации аналогичного новообразования.
Существуют три пути метастазирования опухолевых клеток
I. Гематогенный - по кровеносным сосудам.
2. Лимфогенный - по лимфатическим сосудам.
3. Тканевой - непосредственно от одной соприкасающейся ткани к другой или по межтканевым пространствам.
Наиболее часто метастазирование происходит лимфогенным путем, причем в регионарных лимфатических узлах метастазы могут оказаться вскоре после возникновения «материнской» опухоли. Поэтому при хирургических операциях по поводу злокачественных опухолей удаляют не только пораженный орган или значительную его часть, но и регионарные лимфатические узлы.
Долгое время считали, что процесс метастазирования связан только с особенно
5 А.П. Балаж. Биология опухолей. Сомнения и надежды. - М.: Мир, 1987.
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
263
стями строения опухоли и не зависит от организма. Отрыв бластомных клеток и их перемещение по одному из трех указанных выше путей объясняли (и эти объяснения справедливы) следующими причинами. Во-первых, кровеносные и лимфатические сосуды, проходящие через опухоль, имеют одну важную особенность: в их стенку входят клетки опухолевой ткани, вследствие чего эти клетки легко попадают в крово- и лимфоток. Во-вторых, вследствие ослабления сцепления между опухолевыми клетками они легко отрываются от опухоли. В-третьих, большинство опухолей имеет довольно рыхлую строму, что также облегчает отрыв клеток.
Однако с течением времени начали накапливаться факты, которые свидетельствовали о том, что метастазирование - не просто механический, пассивный процесс переноса опухолевых клеток, а активный. Во-первых, было замечено, что для превращения метастаза в опухолевый очаг необходим определенный латентный период между попаданием опухолевой клетки в орган и развитием в этом органе новообразования. Во-вторых, метастаз превращается в опухоль далеко не в каждом органе, в который он попадает, а только в некоторых. Иногда опухоли дают метастазы в весьма отдаленные от материнской опухоли органы. Например, хорионэпителиома матки чаще всего метастазирует в легкие, а «излюбленный» регион метастазирования
рака легкого - головной мозг. Таким образом, судя по этим двум особенностям (латентному периоду и метастазированию в отдаленные органы), ткань, в которую попал метастаз, должна быть способной этот метастаз воспринять.
Причины трансформации метастазов в опухоли пока еще недостаточно изучены. На современном этапе развития онкологии еще нельзя сказать, что должно произойти в ткани, чтобы она стала готовой к превращению метастаза в опухоль. По-видимому, здесь играют роль реактивные свойства тканей, связанные с их местными иммунными особенностями. Кроме того, в организме есть ряд тканей и жидкостей. не пропускающих через себя метастазы, как, например, гематоэнцефалический барьер. Поэтому опухоли центральной нервной системы метастазируют только в ее пределах, а опухоли других органов редко метастазируют в мозг (кроме уже упоминавшегося рака легкого).
Раковая кахексия. Важной особенностью, свойственной ряду злокачественных опухолей, является развитие у больного злокачественной опухолью кахексии, то есть состояния крайнего истощения. Поскольку чаще всего кахексию вызывает опухоль эпителиальной ткани, то есть рак, ее обыкновенно называют раковой кахексией.
Механизмы развития кахексии в основном сводятся к следующему.
Схема 25
264
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
Кахексия чаще всего сопровождает опухоли желудочно-кишечного тракта. Поэтому ее возникновение вначале связывали с нарушением деятельности пищеварительных желез, патологией всасывания в кишечнике, нарушением поступления питательных веществ в организм, вследствие чего и развивается истощение. К эхрму добавляется также и то, что при опухоли могут возникать сильные боли, вследствие чего у больного нарушается аппетит, и он меньше ест. Кроме того, при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта (в частности, при раке желудка) часто возникает отвращение ко многим видам пищи, например, к мясу. В результате этих нарушений в организм поступает мало белков, и он истощается. Безусловно, все указанные факторы могут играть определенную роль в развитии раковой кахексии. Однако нередко наблюдаются случаи, которые не могут быть объяснены данными причинами. Например, при таком виде рака желудка, как скирр, который резко деформирует желудок и нарушает его моторную и секреторную функции, тем не менее, как правило, кахексия не возникает. В то же время некоторые формы рака, при которых опухоли бывают небольшими по величине и не могут существенно влиять на секрецию и моторику желудка, нередко сопровождаются быстро развивающейся кахексией. Таким образом, объяснять развитие кахексии только непосредственным влиянием опухоли на желудочно-кишечный тракт нельзя. Поэтому была высказана мысль о том, что опухоли продуцируют какое-то токсическое вещество, вызывающее кахексию. Однако все эксперименты по выделению в чистом виде этого гипотетического «кахетотоксина» закончились неудачей.
Затем были получены данные, которые дали возможность связать развитие раковой кахексии с глубокими изменениями метаболизма опухолевой ткани, оказывающими влияние на обмен веществ организма в целом. Эти особенности можно свести к следующим основным положениям.
1. Быстрорастущие опухоли «перехватывают» у других тканей предшественников пиримидиновых нуклеотидов, стремительно вовлекая их в образование собст
венных нуклеиновых кислот. Тем самым ослабляется синтез белков в других тканях, и масса последних уменьшается.
2. Опухоли являются своеобразными «ловушками» аминокислот, в том числе и незаменимых, что также сказывается на биосинтезе белков в других тканях.
3. Опухоли успешно конкурируют с нормальными тканями за целый ряд витаминов, поглощая их значительно интенсивнее. Таким образом, ткани организма обедняются витаминами, что отрицательно сказывается на процессах белкового синтеза, коферментами которого многие витамины являются.
4. Аналогичная ситуация возникает и в отношении глюкозы, которая в опухоли (прежде всего вследствие интенсификации процессов ее анаэробного расщепления) с аномально высокой скоростью метаболизируется до молочной кислоты. В результате этого концентрация глюкозы в опухолевой ткани падает практически до нулевого уровня, и глюкоза начинает из организма насасываться в опухоль, как в вакуум, а другие ткани лишаются главного энергетического субстрата. Может также развиться гипогликемия. При массивных опухолях, массой 1-10 кг, развивается глубокая прогрессирующая гипогликемия, для предупреждения которой приходится ежедневно вводить больным большие количества глюкозы. Все это ведет к нарушению протекания в тканях процессов белкового синтеза, требующего для себя значительного количества энергии.
5 Организм включает все возможные механизмы для предотвращения возникновения гипогликемии, в частности, резко активируется глюконеогенез, в процессе которого глюкоза синтезируется из аминокислот. Бурт и Лоури показали, что при искусственной блокаде процессов глюконеогенеза в организме с опухолью уже через час после начала этой блокады развивается глубочайшая, несовместимая с жизнью гипогликемия. Однако защитный в отношении синтеза глюкозы глюконеогенез приводит к уменьшению количества аминокислот и усилению нарушений процессов белкового синтеза.
Поистине отчаянные усилия организма нормализовать нарушенный опухолью уг
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
265
леводный обмен приводят к глубоким изменениям биоэнергетических процессов. В условиях нарастающей гипогликемии начинает функционировать цикл Кори, в процессе которого происходит образование глюкозы из пирувата и лактата. Этот цикл чрезвычайно расточителен в энергетическом отношении. Для образования в нем одной молекулы глюкозы затрачивается шесть молекул АТФ, а при анаэробном распаде одной молекулы глюкозы (а в опухоли превалирует именно этот путь утилизации глюкозы) образуется всего две молекулы АТФ Таким образом, снижая уровень гипогликемии, цикл Кори приводит к возникновению энергетического дефицита и в этом плане не только не выгоден для организма, но даже ухудшает его энергетическую ситуацию. Нехватка энергии сразу же сказывается на процессах белкового синтеза, что усиливает состояние кахексии.
Итак, можно утверждать, что развитие раковой кахексии связано, прежде всего, с тем, что опухолевая ткань, вследствие резкой интенсификации в ней процессов обмена веществ, превращается в своеобразную «ловушку» нуклеотидов, аминокислот, глюкозы и витаминов. В результате указанными продуктами обедняются другие ткани, что нарушает течение в них пластических процессов и ведет к развитию состояния раковой кахексии.6
ОТЛИЧИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ от доброкачественных
В организме нередко развиваются патологические процессы, ведущие к разрастанию той или иной ткани. Однако, если в этом разрастании нет тенденции клеток к омоложению и происходит их созревание, причем это разрастание имеет не диффуз
6 Здесь уместно привести слова онколога Л.Л. Киселева. «Если не понимать все буквально, то можно было бы сказать, что рак - это победа клеточного эгоизма над клеточным альтруизмом, принесение в жертву одной клетке интересов целого организма. Может быть, ненависть человечества к раку интуитивно связана с тем. что при раке нарушаются как бы моральные нормы, регулирующие взаимоотношения организма и составляющих его клеток».
ный, а очаговый характер, то говорят о доброкачественных опухолях. Подразумевается, что доброкачественные опухоли не вызывают значительных расстройств функций организма и его гибели только самим своим существованием, а приносят вред организму лишь потому, что сдавливают окружающие ткани и органы или деформируют тот орган, где они возникли, и тем самым нарушают их функцию. Доброкачественные опухоли стоят на грани между злокачественными новообразованиями и гиперплазиями. От первых их отличает то, что в них нет незрелых клеток, а от вторых - отсутствие нормальной тканевой структуры. Уметь дифференцировать доброкачественные опухоли от злокачественных очень важно, так как при этих двух видах опухолей тактика врача не одинакова.
Основные различия доброкачественных и злокачественных опухолей сводятся к следующему:
I. Для злокачественной опухоли характерен и клеточный, и тканевой атипизм, то есть в злокачественных опухолях имеются несозревшие клетки и резко нарушена тканевая структура. В доброкачественных опухолях нет клеточного атипизма, а есть только тканевой, то есть клетки доброкачественной опухоли нормальны, а структура ткани нарушена.
2. В злокачественной опухоли наблюдается извращение обмена веществ; в доброкачественных опухолях обмен веществ такой же, как и в нормальной ткани.
3. Злокачественные опухоли не имеют капсулы, в то время как доброкачественные опухоли такую капсулу, как правило, имеют.
4. Злокачественные опухоли обладают инфильтрирующим ростом: они прорастают в окружающие ткани. Доброкачественные опухоли обладают оттесняющим ростом: они раздвигают, оттесняют окружающие ткани, но не прорастают в них.
5. Злокачественные опухоли обладают способностью к метастазированию. Доброкачественные опухоли не метастазируют по следующими причинам: элементы доброкачественной опухоли сцеплены друг с другом значительно прочнее, нежели элементы злокачественного новообразования; отрыву отдельных элементов опухоли и их пере-
266
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
мешению в другие органы и ткани в значительной степени препятствует капсула; кровеносные и лимфатические сосуды, проходящие через доброкачественную опухоль, нормальны - опухолевые клетки не составляют их стенок, как это характерно для злокачественной опухоли.
6. И злокачественные, и доброкачественные опухоли обладают способностью к рецидивированию, то есть они могут после их хирургического удаления повторно возникать на том же самом месте, но доброкачественные опухоли рецидивируют значительно реже, чем злокачественные.
7. Злокачественные опухоли могут вызывать кахексию, доброкачественные опухоли кахексии, как правило, не вызывают. Исключение могут составить лишь случаи глубокой деформации массивной доброкачественной опухолью тех или иных отделов желудочно-кишечного тракта.
Говоря о «доброкачественности» опухолей, следует помнить, что эта характеристика в значительной степени является относительной. Во-первых, доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные (см. далее в разделе о предраковых состояниях). Во-вторых, если доброкачественная опухоль расположена в жизненно важном органе и сдавливает его, она может вызвать гибель как этого органа, так и организма в целом, то есть она будет доброкачественной по своим особенностям (в том числе и по гистологическому строению), но злокачественной по своей локализации. Таковыми, например, являются доброкачественные опухоли головного и спинного мозга.
ГУМОРАЛЬНЫЕ И НЕРВНЫЕ ВЛИЯНИЯ НА РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ
Опухоли, хотя они и обладают определенной автономией в организме, все же подчиняются как гуморальным, так и нервным влияниям и находятся в тесной связи с деятельностью эндокринной и нервной систем. Об этом свидетельствует хотя бы тот факт, что введением больших доз мужских половых гормонов можно затормозить развитие опухолей женской половой сферы (и наоборот, массивные дозы эстрогенов применяются для терапии опухолей мужских половых органов). В то же время введением
больших количеств гомологичных (то есть соответствующих полу) гормонов можно спровоцировать опухолевый рост.7
Опухоли даже не эндокринных органов оказывают серьезное воздействие на эндокринную систему. При любых видах рака, например, изменяется активность гипофиза, щитовидной железы, прогрессивно снижается функция коры надпочечников. Выраженность изменений деятельности эндокринных органов при опухолях зависит от характера опухоли и стадии ее развития.
На злокачественные новообразования существенное воздействия оказывают и нервные влияния.
Во-первых, твердо установлено наличие в опухолевой ткани нервных окончаний, что делает неизбежными и процессы рецепции.
Во-вторых, сильные воздействия на те или иные участки нервной системы могут привести к развитию опухолей. Например, показано, что повреждение соответствующих симпатических нервов у таких устойчивых по отношению к опухолям животных, как морские свинки, нередко вызывает у них опухоли слюнных желез, а повреждение межуточного мозга ведет к возникновению остеохондросаркомы .
В-третьих, установлено, что развитие опухоли во многом зависит от функционального состояния коры головного мозга, то есть от самый высших отделов центральной нервной системы. М.К. Петрова, в лаборатории И. П. Павлова, показала, что при невротизации животных у них возникают опухоли. Клинические наблюдения также свидетельствует о том, что в анамнезе у онкологических больных часто отмечаются многочисленные стрессовые состояния.
Но все же, рассматривая механизмы опухолевого роста, необходимо четко представлять, что пока этот процесс подчиняется гуморальным и нервным регуляторным влияниям, это еще стадия, на которой возможна регрессия опухоли. Как только опухоль становится полностью «автономной»,
7 Известен случай, когда попытка прерывания беременности на ранней стадии посредством введения больших доз эстрогенов, закончившись безрезультатно, привела к тому, что у родившейся девочки на втором году жизни развился рак обоих яичников.
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
267
она практически выпадает из системы регуляции организма.
ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ
Предраковые (прекарциномапюзные) состояния8 представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.
Прежде всего рассмотрим наиболее распространенное определение состояния
8 Строго говоря, термин «предрак» должен относиться только к состояниям, предшествующим развитию опухолей из эпителиальной ткани. Однако этот термин употребляется гораздо шире, характеризуя собой процесс, предшествующий развитию любой злокачественной опухоли, а не только из эпителия. Но поскольку понятие «предрак» в широком смысле прочно укоренилось в медицинской литературе, далее он будет употребляться для характеристики состояний, предшествующих развитию злокачественных неоплазий вообще.
предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком П.М Шабадолг.
Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.
Следует заметить, что в этом, в целом достаточно четком, определении имеется несколько неточностей. Во-первых, нет однозначного ответа на вопрос, как долго должны сосуществовать атрофические, дистрофические и пролиферативные процессы, чтобы они могли перейти в злокачественную опухоль? Во-вторых, каковы границы понятия «в большом числе случаев»? JI.M. Шабад исходил из существовавшего в тот период представления: 20% - это «большое число случаев». Однако эта величина является условной. В-третьих, под «нарастающей вероятностью» подразумевается, что чем дольше существует предрак, тем вероятнее он перейдет в злокачественную опухоль. Четких границ «нарастающей вероятности» также нс установлено.
Поскольку в определении понятия «предрак» существуют указанные неточности, периодически разгораются споры о том, какие, собственно, патологические
Схема 26
Классификация предопухолевых состояний (по J7.W. Шабаду)
268
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
состояния следует включать в данную категорию? Согласно мнению одних онкологов к предраку должна, например, относиться так называемая carcinoma in situ, или рак на месте (подразумевая под этим, что в данной ткани уже имеется клеточный атипизм, но базальная мембрана ткани цела и нет еще инфильтративного роста). Другие авторы, возражают против этого и предлагают считать предраковыми только те состояния, при которых еще нет явлений клеточного атипизма. Если же клеточный атипизм есть, то это уже не предрак, а злокачественная опухоль. По-видимому, с j4hcto практической точки зрения этот второй взгляд более приемлем, поскольку он заставляет врача принимать необходимые профилактические меры на более ранних этапах развития заболевания. Когда развился клеточный атипизм, лечение оказывается уже менее эффективным. В связи с этим целесообразно принять следующую схему - классификацию предопухолевых состояний, предложенную Л. М. Шабадом (схема 26).
Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипиз-мом, но еще не имеют клеточного.
Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма. Это - облигатные (обязательные) предраки. Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками.9
По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще
9 Л. М. Шабад так сформулировал различие между облигатными и факультативными пре-карциноматозными состояниями: «Всякий рак имеет свой предрак, но не всякий предрак переходит в рак».
на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в* органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.
Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.
Хронические пролиферативные воспаления. На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для ма-лигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является катлезная язва желудка. Это -не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная). Каллез-ная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
269
К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки, в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.
Гиперпластические процессы. Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистознофиброзной мастопатии может быть показанием к операции.
Доброкачественные опухоли. Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
На протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Многие из этих теории теперь имеют лишь исторический интерес. В настоящей главе будут представлены лишь те гипотезы, которые и сейчас не потеряли своей актуальности и сочетаются как с клиническими наблюдениями, так и с экспериментальными данными.
Наиболее ранней является принадлежащая Вирхову, уже упоминавшаяся выше воспалительная теория опухолевого генеза. Как уже говорилось, она может
быть принята в той части, которая касается значения хронических пролиферативных воспалительных процессов как предраковых состояний.
Несколько позже Вирхова его соотечественник Конгейм выдвинул теорию эмбриона 1ьных зачатков. Конгейм считал, что в процессе эмбриогенеза некоторые клетки или группы клеток могут «заблудиться» и попасть в совершенно другой орган. Другими словами, произойдет их дистопия, то есть неправильное расположение. Эти «заблудившиеся» клетки могут существовать в организме всю жизнь и ничем себя не проявлять, а иногда они могут начать бурно размножаться и дать основу возникновения злокачественной опухоли.
Гипотеза Конгейма вполне применима к опухолям-уродствам: тератомам и гамартомам. Кроме того, как будет показано далее в разделе, связанном с иммунологией опухолей, такой «эмбриональный» генез опухолей не может быть исключен и в ряде других случаев.
Одной из важнейших концепций этиологии злокачественных опухолей является теория химического канцерогенеза.
Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 г., когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокра-сочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.
Причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1908 г., когда японские ученые, Ямагива и Ишикава, показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей.
270
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
Эти вещества получили название химических канцерогенов.10
Сейчас выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям Это в основном - производные циклических углеводородов: метил-холантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса Так, исследованиями Александера и А.Х. Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.
Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация, ультрафиолетовое излучение, озон и др.
В изучении опухолей важнейшей датой является 1911 г., когда Роус впервые произвел перевивку злокачественных опухолей у птиц бесклеточным фильтратом опухолевой ткани, то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований. Однако в первые годы после этого открытия опыты Роуса не привлекли достаточного внимания и их вспомнили лишь в 1939 г., когда Биттнер описал так называемый фактор молока. Было обнару
10 После наблюдений Ямагива и Итикава стали понятны причины указанных выше профессиональных раков. В Англии издавна топили печи каменным углем. Продукты его сгорания оседали в печных трубах Английские трубочисты того времени начинали свою работу, еще будучи детьми. Они залезали в печные трубы и вычищали их, на протяжении ряда лет апплицируя на кожу кацерогенные вещества. скапливающиеся в местах, где было большое количество складок, прежде всего -на коже мошонки. Проходили годы и в месте наибольшего накопления канцерогенных веществ возникал рак. У грузчиков, которые носили мешки с углем на спине, каменноугольная пыль оседала на шее и ушах, и там вызывала образование опухолей. Действием химических канцерогенов объясняется также высокая частота рака легких у курильщиков. Что же касается анилина, то он и продукты его превращения, обладающие канцерогенным действием, выводятся из организма в основном с мочой. Воздействуя на слизистую мочевого пузыря, они вызывали его рак.
жено, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. С тех пор было обнаружен ряд опухолей животных. которые можно перевить бесклеточным фильтратом опухолевой ткани. Однако пока обнаружены лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштейн-Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папиломмы.
Приведенные выше теории посвящены этиологии злокачественных опухолей. Что же касается их патогенеза, то здесь наиболее приемлемой является мутационная теория, одинаково подходящая и к химическому, и к физическому, и к вирусному канцерогенезу.
Согласно этой теории химический или физический фактор является канцерогенным лишь в том случае, если он приводит к деполимеризации молекулы ДНК. В этом случае образуются отдельные группы нуклеотидов, которые затем, в силу способности ДНК к самосборке, рекомбинируются в новую молекулу ДНК. в которой могут быть закодированы и новые наследственные свойства, в том числе и способность к безудержному росту и размножению клетки без явлений ее созревания. Принципиально этот процесс можно представить следующим образом (схема 27).
Что же касается вирусного канцерогенеза, то здесь также происходит мутация. Вирус либо «встраивается» в молекулу ДНК, либо «переписывает» на нее свою
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
271
информацию, после чего данная клетка начинает воспроизводить себе подобные согласно уже не своему генетическому коду, а в соответствии с генетическим кодом данного вируса. Так как вирус - внутриклеточный паразит, и клетка представляет для него питательную среду, его код обеспечивает беспредельное размножение клеток, то есть задает программу безудержного создания питательной среды для вируса. В связи с изложенным можно предположить объяснение и тому факту, что пока не установлено ни одного вируса, вызывающего опухоль у человека. Поскольку вирус играет лишь роль «пускового толчка» в канцерогенезе, он, «встроившись» в молекулу ДНК или же «переписав» на нее свою информацию, далее уже может не быть обнаруженным.11
11 Как известно, генетическая информация должна транслироваться лишь в одном направлении: от ДНК к РНК, но не наоборот. В то же время все идентифицированные в настоящее время онкорнвирусы (канцерогенные вирусы) в химическом отношении представляют собой РНК, а не ДНК. Однако с помощью ре-вертазы (обратной транскриптазы) они могут осуществлять трансляцию информации от РНК к ДНК.
Таковы основные теории этиологии и патогенеза опухолей.
Теперь необходимо остановиться на двух разделах патофизиологии злокачественных новообразований, которые являются «ключевыми» в понимании того, что же такое опухсль?
ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
В 30-х гг. XX в. Витебски обнаружил наличие в организме антител к опухолевой ткани. В 50-х гг. Л.А. Зильбер путем воспроизведения анафилактического шока к белкам опухолевой ткани у животных того же вида доказал наличие в опухолях антигенов, чужеродных для организма хозяина. В 1953 г. Фоли окончательно опроверг концепцию, согласно которой опухолевые клетки, поскольку они родились из обычной клетки организма, имеют одинаковое генетическое строение с нормальными, а следовательно, не содержат в себе носителей чуждой для организма генетической информации - антигенов. Фоли индуцировал метилхолантре-ном опухоль у мыши, а после удаления и реимплантации этой опухоли установил, что ее повторная пересадка сопровождается от
Схема 27
Мутационный механизм химического и физического канцерогенеза
Воздействие канцерогенного фактора
I
Деполимеризация молекулы ДНК
I
Образование свободных групп нуклеотидов (генов)
I
Рекомбинация генов
I
«Самосборка» новой ДНК с новыми свойствами
I
Возникновение способности к безудержному росту клеток
272
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
торжением, в то время как реимплантация нормальной ткани отторжения не вызывает.
В настоящее время идентифицируется пять типов опухолевых антигенов'.
1. Антигены опухолей, которые индуцированы канцерогенными факторами. Эти антигены строго индивидуальны. Они различны у разных индивидуумов (и в нескольких опухолях у одной и той же особи), даже если опухоли были индуцированы одним и тем же канцерогеном. Это касается как химических, так и физических канцерогенов. Антигенный полиморфизм опухолей, возникших при химическом или физическом канцерогенезе вполне укладывается в приведенную выше теорию мутационного развития злокачественных новообразований. Поскольку при «самосборке» деполимеризованной ДНК могут возникать самые различные (в том числе и онкогенные) комбинации нуклеотидов, вряд ли можно предполагать, что в каждом случае эта онкогенная рекомбинация будет одинаковой. Согласно теории вероятности такая возможность ничтожна. Поэтому и образуются различные опухолевые антигены.
2. Антигены вирусных опухолей. Эти антигены идентичны, как для нескольких опухолей у одного объекта, так и для опухолей у разных особей, если они индуцированы одним и тем же вирусом. Эта особенность также соответствует существующим представлениям о механизмах вирусного канцерогенеза: при индукции опухоли одним и тем же вирусом на ДНК клетки «переписывается» одна и та же информация.
3. Опухолеассоциированные трансплантационные антигены. Для этих антигенов характерны особенности, свойственные антигенам пересаженных органов.
4. Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаружены антигены, характерные для эмбриональной ткани, что, с одной стороны, свидетельствует об эмориолиза-ции опухолевой ткани (о чем уже говорилось выше в разделе, посвященном опухолевому атипизму), а, с другой, - вполне согласуется с теорией эмбриональных зачатков Конгейма. Голд назвал их карци-ноэмбриональными антигенами (КЭА).
5. Гетероорганные антигены. В некоторых опухолях встречаются антигены, свойственные другим органам (напри
мер, в гепатоме - органоспецифический почечный антиген; в аденокарциноме почки - антигены, типичные для печени, легких и др.), что также совпадает с гипотезой Конгейма.
Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам). Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно. Еще в 1909 г. Н.Н. Финогенов отметил, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена. либо отсутствует. Берг в 1959 г. установил, что больные, оперированные по поводу рака молочной железы, жили тем дольше после операции, чем сильнее в опухоли была выражена лимфоидная инфильтрация: послеоперационный срок жизни 73% больных с выраженной лимфоидной инфильтрацией в опухоли превышал десять лет. У пациентов без лимфоцитарной инфильтрации опухоли срок жизни был значительно короче, чем у больных первой группы, у которых к тому же очень редко отмечались метастазы опухолей в подмышечные лимфатические узлы, чего нельзя было сказать о больных второй группы.
В 1961 г. Миллер и Гуд установили, что удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами, а также снижает резистентность животных к трансплантируемым опухолям. В то же время, если у животного удалить тимус, а затем произвести его пересадку от другого животного (естественно, при работе на животных одной генетической линии), то резистентность к злокачественным новообразованиям в значительной степени восстанавливается.
Данные вскрытий показывают, что у людей, погибших от злокачественных опухолей, значительно более резко, чем у больных
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
273
того же возраста, умерших от других заболеваний, выражены атрофические изменения в тимусе.
Итак, все приведенные данные говорят о том, что в резистентности организма к опухолям важную роль играют лимфоциты (прежде всего - Т-лимфоциты).
Другая особенность противоопухолевого иммунитета заключается в том, что, как и после трансплантации органов и тканей, при онкологических заболеваниях наблюдается феномен усиления, когда антитела блокируют как рецепторы Т-киллеров, так и, обволакивая опухолевые клетки, препятствуют выявлению их антигенов, «усиливая» таким образом опухоль. Однако по отношению к свободным злокачественным клеткам (лейкозы, метастатические клетки) антитела обладают разрушающим действием.
Долгое время среди онкологов бытовало мнение, что развившаяся в организме опухоль резко снижает уровень его резистентности к инфекционным заболеваниям, то есть считалось, что опухоли подавляют иммунитет. Однако более детальное изучение иммунитета при опухолях заставило коренным образом изменить взгляд на последовательность процессов, развивающихся в организме при опухолевой болезни.
Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов лечения иммунодепрессантами больных с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммунодепрессантная терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет к значительному учащению онкологических заболеваний.
Так, по данным мировой статистики, в 1969 г. у больных с трансплантированной почкой на фоне применения иммунодепрессантов отмечалось развитие опухолей в семи случаях на тысячу больных, а в 1971 г. (то есть с удлинением срока применения препаратов, подавляющих иммунитет) - в 11.6 случаев на тысячу. В то же время за период с 1969 по 1971 гг. у больных того же возраста, перенесших операции, по своему объему и травматичности
близкие к трансплантации почки (но, естественно, без применения иммунодепрессантов), частота онкологических заболеваний составила всего 0.08 случая на тысячу больных.
Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также гривело к увеличению частоты возникновения злокачественных опухолей.
Эти и аналогичные им данные позволили сформулировать принцип взаимоотношения опухолей и иммуногенной реактивности организма, диаметрально противоположный тому, который был ранее: сначала - подавление иммунитета, а затем на этом фоне - возникновение опухоли.
В настоящее время существует гипотеза, принадлежащая Макфарлану Барнету, получившая название иммунологического надзора.
Согласно этой концепции иммунная система организма осуществляет контроль за появлением чужеродных, опухолевых антигенов, включая при необходимости механизмы разрушения нарождающихся бластомных клеток. Формирование системы иммунологического надзора (иммунологической «полиции» по Барнету) произошло, по-видимому, на определенном этапе эволюции. Хотя опухоли свойственны всему живому, тем не менее у позвоночных организмов они встречаются значительно чаще, нежели у беспозвоночных, у которых крайне примитивна система иммунитета (по существу, о сформированной многоплановой иммунной защите можно говорить только относительно позвоночных). А когда в процессе эволюции два фактора возникают практически одновременно, всегда следует задать вопрос: а нет ли между ними связи? Относительно иммуно- и канцерогенеза можно предположить, что такая связь есть. Характерной особенностью и иммуно-, и канцерогенеза является высокая изменчивость соответствующих клеток под влиянием специфического раздражителя: антигенного или канцерогенного фактора. Но одно из этих проявлений - иммунная защита, другое - путь к неизбежной гибели. И если два этих механизма сформиро
274
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
вались одновременно, и в то же время позвоночные организмы не погибли, а выжили, логично предположить, что система иммунной защиты явилась весомым противодействием системе злокачественного роста. Барнет полагает, что механизм озлокачествления клеток появился первым, а возникновение иммунной защиты было лишь реакцией на появление «клеток-убийц». Но поскольку эти клетки содержали чужеродные для организма антигены, иммунная защита стала реагировать на чужеродные антигены вообще. Другими словами, система иммунитета сформировалась прицельно для борьбы сс злокачественными клетками, а ее противодействие инфекциям представляет собой лишь побочный эффект основного процесса - борьбы с опухолями.
Что касается опухолей, то, возможно, под влиянием самых различных канцерогенных факторов, бластомные клетки возникают в организме достаточно часто. Но если «иммунологический надзор» действует эффективно, то эти клетки уничтожаются иммунными силами организма, не успев размножиться до такой массы, чтобы превратиться в злокачественную опухоль. И лишь в случае «ускользания» опухолевых клеток из-под надзора иммунной системы, происходит возникновение уже не отдельных опухолевых клеток, а опухоли как целого.
В каких же случаях может происходить это «ускользание»? Когда иммунный ответ на опухолевый антиген может быть неэффективным?
В настоящее время высказывается семь возможных предположений о причине возникновения ситуаций, ведущих к запаздывающему или неэффективному иммунному ответу при возникновении злокачественных новообразований:
1. Иммунная реактивность организма подавляется какими-то неспецифическими (то есть не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний, истощивших иммунную систему, при СПИДе, вследствие воздействия радиационного фактора и т.д.);
2. Циркулирующие в крови противоопухолевые антитела вызывают «феномен усиления» опухоли;
3. «Противоопухолевые» рецепторы Т-лимфоцитов блокируются опухолевыми антигенами, циркулирующими в крови, в результате чего эти лимфоциты не могут участвовать в процессе отторжения опухоли;
4. Если опухолевые клетки образовывались еще в организме плода, то даже если они не стали инициаторами канцерогенеза, к их антигенам развивается явление иммунологической толерантности и в постнатальном периоде при их новом возникновении эти антигены воспринимаются не как «чужие», а как «свои»;
5. Предполагают, что опухоли выделяют субстанции, обладающие выраженным иммуннодепрессантным действием (это не доказано);
6. Скорость роста опухоли опережает скорость развития иммунного ответа;
7. Баланс взаимодействия иммунной системы и опухоли определяется генетическими факторами.
ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ
Рассматривая проблему генетики опухолей, необходимо остановиться на двух вопросах:
1. Какие из менения происходят в геноме клетки в процессе ее малигнизации?
2. Передаются ли опухоли по наследству?
Об изменениях в геноме клетки при ее малигнизации (наряду с чисто теоретических рассуждением о деполимеризации ДНК под влиянием канцерогенных факторов с последующей «самосборкой» «новой» ДНК) говорит целый ряд фактов:
1. Определяемое морфологически наличие нестандартного количества измененных хромосом;
2. Наличие филадельфийской хромосомы (хромосомы с укороченным плечом в 21 паре) при миелолейкозе и Ch1-хромосомы при лимфолейкозе.
3. «Сцепление» онкологических заболевании с некоторыми особенностями генотипа. Наследственные признаки, в частности, некоторые антигены лейкоцитов (HL-A) могут служить признаками повышенного риска появления некоторых видов опухолей: так, например, лимфогранулематоз значительно чаще встречается
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ
275
у людей, имеющих в лейкоцитах антигены HL-A5. Известно также, что рак желудка чаще встречается у лиц с группой крови А, чем у лиц с другими группами крови.
Таким образом, изменения в геноме бластомных клеток являются установленным фактом.
Что же касается второго вопроса о передаче опухолей по наследству, то для ряда опухолей у животных он решен положительно. Сюда относятся некоторые виды рака у мышей, злокачественные меланомы у лошадей серой масти и некоторые другие формы неоплазий. У человека изучение данной проблемы затрудняется тем, что, как известно, генетические наблюдения можно эффективно проводить лишь на так называемых «чистых линиях», то есть на особях, единообразных в генетическом отношении. У человека такую «чистую линию» получить практически невозможно, хотя определенный материал для соответствующих наблюдений дают инбридные браки. К тому же любые исследования генетики человека осложняются тем, что срок жизни исследователя соизмерим со сроком жизни исследуемой им популяции, что позволяет получить данные о наследственной передаче тех заболеваний, чьи гены пока не обнаружены, только ретроспективно, путем сопоставления генеалогических данных. Однако некоторую ясность в проблему вносит близнецовый метод.
Дарлингтон и Мазер изучали особенности возникновения опухолей у моно- и ди-зиготных близнецов. Проведя наблюдения на значительном количестве близнецовых пар, они показали, что конкордаитность дизиготных близнецов по заболеваемости злокачественными опухолями составляла 35%, а монозиготных - 62%. Конкордант-ность по гистологическому строению опухолей достигала у дизиготных близнецов 54%, а у монозиготных - 95%. Латентный период между возникновением «парной» опухоли составлял у дизиготных близнецов 12, а у монозиготных - 7.5 лет. Все эти различия выходили за пределы вероятностного разброса. Другими словами, по всем показателям монозиготные близнецы обладают значительно более высокой кон-
кордантностью по опухолевому росту, нежели дизиготные. А как известно, монозиготные особи имеют одинаковый генотип.
Тем не менее наследственная передача опухолей по доминантному или рецессивному типу не является доказанной. «Обязательность» передачи опухоли по наследству по мнению Кнудсона определяется следующей закономерностью. Все раки, каждый из которых происходит из од-ной-единственной клетки, являются следствием двух возможных вариантов мутаций. Первый вариант Кнудсон назвал предзиготной мутацией, то есть такой, которая появляется в половой клетке, второй вариант представляет собой постзиготную (то есть соматическую) мутацию. Предзиготная мутация охватывает все клетки индивида, возникшего от данной половой клетки, и таким образом является наследственной, то есть наличествует у всего потомства. Если же мутация является постзиготной, то она характерна только для данного индивида и по наследству не передается. Наличие мутации первого типа само по себе может и не быть основанием для возникновения опухолей, но если на этом фоне происходит мутация второго типа, то, поскольку первая мутация имеется во всех клетках организма, одной-единственной мутации второго типа достаточно, чтобы вызвать образование опухоли. Это значит, что рак, передающийся по наследству (то есть являющийся результатохм мутации первого типа), имеет большую вероятность появиться в более ранние сроки и быть множественным, в то время как ненаследственный рак, будучи результатом редких мутационных явлений, имеет большую вероятность возникнуть позднее и не быть множественным.
Кроме сказанного, необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность наследственной регуляции возникновения злокачественных новообразований. На протяжении жизни в клетке функционирует всего 20% всех имеющихся в ней генов. Остальные 80% могут и не проявить своего действия в течение человеческой жизни. Но если изменятся окружающие условия, эти гены могут начать
276
РАЗДЕЛ V. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА
функционировать. В числе ранее «дремавших», а теперь «расторможенных» генов могут оказаться и такие, которые вызовут нарушение регуляции роста клеток, поведут к развитию опухолей.
Говоря о генетической обусловленности опухолей, необходимо остановиться и на ее связи с процессом естественного отбора. Вполне возможно, что опухоли в процессе эволюции стали генетически запрограммированным регулятором чистоты вида и фактором его укрепления. У человека большинство злокачественных новообразований возникает в довольно позднем возрасте, причем анализ заболеваемости опухолями на протяжении столетий показывает, что опухолевая болезнь «стареет» параллельно увеличению продолжительности человеческой жизни. Другими словами, опухоли, если так можно выразиться, «дают человеку возможность» оставить довольно значительное потомство, то есть продолжить существование популяции в целом. В то же время, например, наивысшая частота возникновения опухолей у женщин наблюдается в конце детородного периода, когда женщина уже выполнила свою функцию по продолжению вида. В связи с этим можно предположить, что с наступлением старости также «стареют» и репрессоры опухолевых генов. Расторможенный ген безудержного клеточного роста вызывает возникновение злокачественной опухоли, которая убивает своего носителя и тем самым «освобождает» популяцию от уже не нужной для нее в герминативном отношении особи. Не частые по меркам «большой» статистики случаи возникновения опухолей в молодом возрасте (то есть в репродуктивном периоде)
можно объяснить сцеплением опухолевых генов с другими патологическими генами, обладающими свойствами вызывать ту или иную болезнь, которая может передаться по наследству и дать в данной популяции ветвь, обладающую патологическими свойствами, то есть вредную для вида в целом. Возможно, что в силу каких-то особых взаимоотношений этих генов с репрессором опухолевого гена высвобождение последнего происходит раньше, и возникшая опухоль убивает данную особь до того, как она уёпеет дать потомство с генетическим дефектом.
Эта, имеющая определенное распространение, концепция является, конечно, гипотетической. Возникновение опухолей в молодом возрасте можно объяснить тем. что молодой контингент людей наиболее интенсивно занят в сфере производства, следовательно, и более интенсивно, чем остальные возрастные группы, подвергается воздействию вредных факторов. И как раз то, что опухоли в молодом возрасте возникают относительно редко, говорит о наличии в этом возрасте высокой противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, возникает вопрос: если бы опухолевая болезнь была бы развившимся и закрепленным в процессе эволюции механизмом, обеспечивающим поддержание чистоты вида, то есть направленным против неполноценных в генетическом отношении индивидов, то почему существуют до сих пор наследственные болезни, почему в процессе эволюции опухоли не убили всех носителей патологических генов?
Эти вопросы требуют дальнейшего глубокого изучения.
ГЛАВА 16 ОПУХОЛИ
277
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое опухоли и каково их место в эволюции?
2. Каковы признаки морфологического атипизма опухолей?
3. Каковы проявления метаболического атипизма опухолей9
4. Что такое кейлоны, как они участвуют в процессах клеточного деления и какую роль могут играть нарушения их фиксации в клетке в развитии опухолей?
5. Какие существуют пути метастазирования опухолевых клеток?
6. Является метастазирование активным или пассивным процессом?
7. Каковы механизмы развития кахексии при опухолях?
8. Каковы основные различия злокачественных и доброкачественных опухолей?
9. Каково влияние эндокринной и нервной систем на развитие опухолевого процесса?
10. Что такое предрак?
11. Какие патологические процессы относятся к предраковым состояниям?
12. Что такое канцерогенные факторы? Как была установлена их роль в развитии опухолей?
13. Какова роль вирусов в возникновении опухолей?
14. В чем суть мутационной теории канцерогенеза?
15. Какие виды антигенов могут быть в опухолевой ткани?
16. В чем сходство между противоопухолевым и трансплантационным иммунитетом')
17. В чем сущность гипотезы об иммунологическом надзоре?
18. Каковы возможные причины ускользания опухолей от иммунологического надзора9
19. Какие изменения в наследственном аппарате клетки характерны для опухолей?
20. Какова роль наследственности в развитии опухолей?
21. В чем заключается возможная связь между опухолевым ростом и процессом естественного отбора?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
VI
В данный раздел курса включены состояния, которые либо ставят организм на грань жизни и смерти, либо, как, например, боль, являются и важнейшим симптомом, и одним из ведущих патогенетических механизмов этих состояний. Здесь же рассматриваются механизмы умирания и оживления организма.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ'17
Боль является важным компонентом целого ряда патологических состояний. В связи с этим особую важность приобретает четкое определение этого понятия.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «БОЛЬ
Боль - это неприятное субъективное ощущение, обладающее в зависимости от его локализации и силы различной эмоциональной окраской, сигнализирующее о повреждении или об угрозе существованию организма и мобилизующее системы его защиты, направленные на осознанное избегание действия вредоносного фактора и формирование неспецифических реакций, обеспечивающих это избегание.
Рассмотрим составные части данного определения.
1. Боль - неприятное субъективное ощущение. Эта часть определения подчеркивает, что ощущение боли является сугубо субъективным, связанным с особенностями организма, который это ощущение испытывает. В зависимости от величины болевого порога раздражитель, вызывающий у какого-то индивидуума болевое ощущение, может быть безразличным для другого. Но если это ощущение возникло, оно является неприятным,1 2 то есть не соответствующим состоянию комфорта.
2. В зависимости от локализации и интенсивности болевое ощущение может иметь различную эмоциональную окраску. Так, например, боль при почечной колике характеризуется пациентами как «нестерпимая»; боль при инфаркте миокарда сопровождается страхом смерти; слабую по интенсивности боль человек может терпеть, а сильная может вызвать потерю сознания, развитие шока и т.д.
3. Боль вызывает состояние дискомфорта. Однако далеко не все дискомфортные ощущения являются болевыми. И вот
1 Соавтором данной главы является профессор кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов О. А. Шевелев.
2 Неприятный — не принимаемый (организмом).
здесь следует обратиться к дальнейшей части определения. Боль сигнализирует о повреждении или об угрозе существованию организма. Другими словами, качественные особенности сильного болевого раздражения ведут к возникновению ощущения возможности фатального исхода в случае, если это ощущение будет продолжаться и нарастать.
Боль - это сигнал о возможной катастрофе, которой следует во что бы то ни стало избежать. Другими словами, боль мобилизует организм на устранение ее источника.3
4. Боль вызывает осознанную реакцию избегания от воздействия повреждающего фактора. Это означает, что о боли можно говорить только у организмов, имеющих сознание, и в том случае, если сознание сохранено. В противном случае речь идет не о боли, а о ноцицепции.4
5. Наряду с осознанным компонентом избегания организм в ответ на болевое раздражение формирует и комплекс неспецифических (то есть не связанных с этиологической характеристикой боли) реакций, направленных на обеспечение этого избегания, а также на повышение устойчивости организма по отношению к патогенному фактору вообще. Так, боль способствует ускорению выработки антител, усилению фагоцитоза, активации отдельных компонентов эндокринной системы, включению необходимых общих и местных сосудистых реакций, что в целом приводит к более эффективному заживлению ран, восстановлению нарушенных функций. Установлено, что у лиц с высокими болевыми порогами, а также у страдающих врожденной аналгией (нечувствительностью к боли), процессы репарации про
3 Подчеркивая именно эту роль болевого раздражения, древние медики сформулировали образный постулат: «Боль - это сторожевой пес здоровья».
4 Термин ноцицепция происходит от лат. посеге - повреждение и perceptio - восприятие, то есть буквально означает — восприятие повреждения. не указывая на осознанный, и тем более, - на эмоциональный компонент.
282
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
текают вяло, а в воспалительной реакции преобладает альтеративный компонент.
Ощущение боли может вызывать воздействие самых различных факторов: механических (травма), физических (например, боль при ожогах в результате воздействия высокой температуры), химических (например, боль при воздействии на ткани сильных кислот или оснований), биологических (например, боль при воспалении).
МЕХАНИЗМЫ БОЛИ
Механизмы боли подразделяются на периферические и центральные.
Периферические механизмы боли
Каждый человек из личного опыта знает, что многие различные по характеру раздражения могут стать болевыми, стоит только повысить их интенсивность до известных пределов. В тоже время в ряде органов и систем существуют точки (или вообще такая особенность свойственна данному органу или системе в целом), которые являются безболевыми в том плане, что самая распространенная причина боли - механическая травма, не способна вызвать болевого ощущения, какой бы интенсивности данное воздействие ни было. Известно, например, что рассечение стенки отдельных участков желудочно-кишечного тракта является совершенно безболезненным, равно как и механическая (операционная) травма матки, сердца и т.д. Однако это не означает, что эти органы не могут быть источником болевых ощущений. Накопление недоокислен-ных продуктов в миокарде при его ишемии, растяжение полых пищеварительных органов, спазм общего желчного протока или мочеточников могут стать источником сильных болевых ощущений.
В связи с этим большинство исследователей склонно выделять специализированные рецепторы боли - ноцицепторы.
К ноцицепторам принад лежат высокопороговые рецепторы, возбуждающиеся при воздействии сильных стимулов. Это относится прежде всего к свободным нервным окончаниям немиелинизированных волокон
типа С, а также к миелинизированным волокнам типа А5. Предполагают также, что в восприятии и передаче болевой информации могут принимать участие и нервные волокна типа Ад и Ар. Ноцицепторы подразделяют на механоноцицепторы (отвечающие возбуждением преимущественно на механическое воздействие: удар, укол, резкое смещение ткани и др.) и хемоноцицеппюры (возбуждающиеся при воздействии химических веществ, образующихся в зоне повреждения).
А5- и С-волокна проводят нервные импульсы с различной скоростью и воспринимают для проведения импульсы различной частоты. В связи с этим различают два типа боли: эпикритическую (быструю) и про-топатическую (медленную). Быстрое проведение локализованного чувства боли связывают с активацией А5-волокон, а нелока-лизованное ощущение интенсивной боли -с С-волокнами. Эпикритическая боль позволяет не только быстро оценить действие повреждающего фактора, но и определить его локализацию, в связи с чем эпикритическую боль иногда называют предупреждающей (физио логической) болью.
Протопатическую боль в связи с тем, что ее сигналы постоянно напоминают организму, что в нем есть повреждение, называют напоминающей (патологической).
Известно, что соматическая (то есть идущая от кожи, мышц, суставов, костей и т.д.) боль отличается по характеру ощущений от боли висцеральной (то есть идущей от внутренних органов). В настоящее время установлено, что висцеральные и соматические болевые системы построены по единому принципу, а различия между ними касаются в основном плотности иннервации на единицу площади и состава волокон.
Говоря о периферических механизмах боли, необходимо ответить на вопрос: что является непосредственным раздражителем болевых рецепторов?
Многие исследователи боли полагают, что все ноцицептивные стимулы объединяет одно общее свойство по отношению к биологическим тканям - они нарушают тканевой дыхание. Так П. К. Анохин5 пи
5 П.К. Анохин. О физиологических механизмах болевых реакций. И Акушерство и гинекология. - 1956. - Т. 32. - С. 70.
ГЛАВА 17. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ
283
шет: «Всюду, где процесс приводит к изменению и, очевидно, также к асфиксии свободных нервных окончаний, там в конечном итоге возникает болевое ощущение».
Это утверждение, на наш взгляд, является несколько спорным, поскольку известны состояния, при которых отмечается выраженная асфиксия, но не возникает ощущения боли. Например, при сердечном отеке легких, когда наблюдается как гипоксия, так и гиперкапния, больной испытывает удушье, но не ощущение генерализованной боли, которое должно было быть, если бы положение, высказанное ПК. Анохиным, было верным в любом случае. Дело обстоит, несомненно, гораздо сложнее, тем более, что обнаружены вещества, обладающие алгогенным (болевым) действием, среди биологических эффектов которых асфиктический (то есть гипоксия плюс гиперкапния) отсутствует.
Среди биологически активных веществ приоритет по алгогенному эффекту принадлежит гистамину, подкожное введение которого даже в ничтожных концентрациях (10‘18 г/мл) вызывает у испытуемых отчетливое чувство боли. К медиаторам боли (веществам, образующимся в зоне повреждения и возбуждающим болевые рецепторы), кроме гистамина, относятся также кинины, серотонин, ацетилхолин, катехоламины, соли кальция и калия. В формировании целостной болевой реакции большую роль играют также простагландины, ренин, окситоцин. Болевым эффектом обладают и высокие концентрации молочной кислоты.
Центральные механизмы боли
Специальными исследованиями показано участие многих образований центральной нервной системы в формировании чувства боли. Однако до сих пор остается неясным, как центральные нервные структуры отличают болевую информацию от не болевой и каков вклад каждой структуры в формирование этой сложной интегративной реакции организма, ее поведенческого, эмоционального и вегетативного компонентов.
Афферентная система каждого нерва имеет свой компактный пучок восходящих волокон, занимающий определенную об
ласть в восходящих трактах. При этом распределение волокон строго соматотопично на всем протяжении проведения возбуждения - от спинного мозга до ядер таламуса и коры больших полушарий. Однако вегетативные афферентные пути в спинном мозге несколько нарушают картину соматотопи-ческого распределения, анастомозируя в задних рогах спинного мозга с соматическими афферентными образованиями, чем и обусловлена иррадиация висцеральной боли в те или иные соматические регионы (например, в левую руку, под левую лопатку или даже в область живота при стенокардии или инфаркте миокарда).
Когда болевой импульс поступает в ноцицептивные системы мозга, возникает генерализованная эфферентная реакция, направленная на борьбу с фактором, вызвавшим боль. В том числе, боль формирует мотивированное поведение, которое приводит организм к попытке избегания действия ноцицептивного раздражителя.
Механизмы регуляции болевой чувствительности
Механизмы регуляции болевой чувствительности являются многообразными и включают в себя как нервные, так и гуморальные компоненты. Закономерности, регулирующие взаимоотношения нервных центров, полностью справедливы и для всего, что связано с болью. Сюда относятся явления торможения или. наоборот, усиления возбуждения в тех или иных структурах нервной системы, связанных с болью, при возникновении достаточно интенсивной импульсации с других нейронов.6
Но особо важное значение в регуляции болевой чувствительности играют гуморальные факторы.
6 В качестве примера можно привести достаточно известный, даже неспециалистам, факт снижения интенсивности зубной боли при сильном надавливании в проксимальном углу так называемой «анатомической табакерки» на тыльной стороне кисти. О том же говорит шутливая поговорка: «Если у кошки болит зуб. а вы ей наступите на хвост, то она скажет вам спасибо».
284
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Во-первых, уже упомянутые выше ал-гогенные вещества (гистамин, брадикинин, серотонин и др.), резко усиливая ноцицептивную импульсацию, формируют в центральных нервных структурах соответствующую реакцию.
Во-вторых, в развитии болевой реакции важную роль играет так называемое вещество л. Оно в большом количестве содержится в нейронах задних рогов спинного мозга и обладает выраженным алгогенным эффектом, облегчая ответы ноцицептивных нейронов, вызывая возбуждение всех высокопороговых нейронов задних рогов спинного мозга, то есть играет нейротрансмиттерную (передаточную) роль при проведении ноцицептивной импульсации на уровне спинного мозга. Обнаружены аксодендритические, аксосоматические и аксо-аксональные синапсы, терминали которых содержат в пузырьках вещество л.
В-третьих, ноцицепция подавляется таким тормозным медиатором центральной нервной системы, как у-аминомасля-ная кислота.
И, наконец, в четвертых, исключительно важную роль в регуляции ноцицепции играет эндогенная опиоидная система.
В экспериментах с использованием радиоактивного морфина были обнаружены специфические участки его связывания в организме. Обнаруженные области фиксации морфина получили название опиатных рецепторов. Изучение областей их локализации показало, что наивысшая плотность этих рецепторов отмечена в области терминалей первичных афферентных структур, студенистом веществе спинного мозга, гигантоклеточном ядре и ядрах таламуса, гипоталамусе, центральном сером околоводопроводном веществе, ретикулярной формации и ядрах шва. Опиатные рецепторы широко представлены не только в центральной нервной системе, но и в ее периферических отделах, во внутренних органах. Было высказано предположение, что анальгетический эффект морфина определяется тем, что он связывает участки скопления опиоидных рецепторов и способствует уменьшению выделения алгогенных медиаторов, что и ведет к блокаде проведения ноцицептивной импульсации. Существова
ние в организме разветвленной сети специализированных опиоидных рецепторов определило целенаправленный поиск эндогенных морфиноподобных веществ.
В 1975 г. из мозга животных были выделены олигопептиды, которые связывали опиоидные рецепторы. Эти вещества получили название эндорфинов и энкефалинов. В 1976 г. fl-эндорфин был выделен из спинномозговой жидкости человека. В настоящее время известны a-, fl- и у-эндор-фины, а также метионин- и лейцин- энкефалины. Гипоталамус и гипофиз считаются основными областями выработки эндорфинов. Большинство эндогенных опиоидов обладает мощным анальгетическим действием, но различные отделы ЦНС имеют неодинаковую чувствительность к их фракциям. Предполагают, что энкефалины также в основном вырабатываются в гипоталамусе. Эндорфиновые терминали представлены в головном мозге более ограниченно по сравнению с энкефалиновыми. Наличие по крайней мере пяти видов эндогенных опиоидов подразумевает и неоднородность опиоидных рецепторов, которых пока выделяют только пять типов, неодинаково представленных в нервных образованиях.
Предполагают два механизма действия эндогенных опиоидов:
1. Через активацию гипоталамических, а затем гипофизарных эндорфинов и их системное действие за счет распространения с током крови и спинномозговой жидкости;
2. Через активацию терминалей, содержащих оба вида опиоидов, с последующим воздействием непосредственно на опиатные рецепторы различных структур ЦНС и периферических нервных образований.
Морфин и большинство эндогенных опиатов блокируют проведение ноцицептивной импульсации уже на уровне рецепторов как соматических, так и висцеральных. В частности, эти вещества снижают в очаге повреждения уровень брадикинина, блокируют алгогенный эффект простагландинов. На уровне задних корешков спинного мозга опиоиды вызывают деполяризацию первичных афферентных структур, усиливая пресинаптическое торможение в соматической и висцеральной афферентных системах.
ГЛАВА 17. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ
285
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ БОЛИ
Хотя боль и является неспецифической реакцией на определенный тип раздражителей, тем не менее в клинической практике выделяется ряд особенных видов боли, либо имеющих самостоятельное значение, либо характерных для некоторых заболеваний и играющих весьма важную роль как в их патогенезе, так и в вопросах диагностики.
Головная боль
Под головной болью понимают острые, рекуррентные1 или хронические боли в области головы с очаговыми симптомами или без них.*
Головная боль представляет собой одно из наиболее часто встречающихся страданий человека и самую частую жалобу, с которой больные обращаются к врачам. При этом следует учесть, что головная боль часто является ведущим или даже единственным симптомом основного заболевания, но иногда ее трудно связать с каким-то определенным патологическим процессом, что весьма затрудняет установление ее причины и назначение необходимого лечения.7 8 9
Причиной головной боли могут быть следующие факторы:
1. Сосудистые нарушения в головном мозге и в мозговых оболочках;
7 Рекуррентный - периодически возникающий.
8 Определение понятия головная боль дается по: Р. Боконжич. Головная боль. М., 1984,
9 Один из ведущих специалистов в области головной боли Moenche пишет: «Человек, страдающий головной болью, является медицинской сиротой Хорошо, если головная боль быстро пройдет, в противном случае он должен пройти путь от офтальмолога к оториноларингологу, невропатологу, зубному врачу, ортопеду и хиропрактику. Ему назначают рентгенологические обследования, проводят анализы, дают лекарства и т.п., а в конце концов он остается со своей головной болью». (Цит. по: Р Боконжич. Головная боль.
М„ 1984)
2. Напряжение скелетных мышц шеи и затылка;
3. Вазомоторные реакции слизистой оболочки носа;
4. Воспалительные процессы в области головы;
5. Офтальмологическая патология;
6. Патология структур уха;
7. Патология носа и параназальных синусов;
8. Стоматологическая патология;
9. Невралгии;
10. Интоксикации.
Из приведенного списка причин головной боли явствует, что она является по-лиэтиологичной.
Так, при мигренях, в основе которых лежит резкое расширение и растяжение артерий головы, головная боль обычно бывает острой, унилатеральной, иногда с «точечной» локализацией; ее приступы сопровождаются анорексией, тошнотой и рвотой; иногда приступу боли предшествуют (или появляются во время приступа) чувствительные, двигательные и психические нарушения. Для гипертонической болезни характерна тупая б зль, локализующаяся в основном в затылочной области. Боль при синуситах охватывает всю голову и т.д.
Помимо указанных выше причин, в патогенезе головной боли важную роль играют эндокринные влияния (особенно у женщин в связи с менструальным циклом, климактерическим периодом), а также метеорологические фактсры и нарушения биоритмов. Интересная зависимость головной боли от времени года была установлена Р. Бокон-жичем (табл. 20)10.
Данные табл. 20 показывают, что наиболее часто головная боль беспокоит людей ранней весной и поздней осенью: на март, апрель, октябрь, ноябрь приходится 47.8% всех годовых обращений по поводу головной боли. По-видимому, это связано с неустойчивой погодой в эти периоды (резкие колебания температуры воздуха и величины атмосферного давления) и с увеличением размаха гормональных колебаний, что особенно характерно для весны.
Лечение головной боли подразумевает применение различного рода анальгети-
10 Р Боконжич. Головная боль. М., 1984.
286
РАЗДЕЛ VI ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Таблица 20
Помесячная обращаемость больных в амбулаторию в г. Сараево по поводу головной боли (в % от общегодового количества таких обращений)
Месяц % Месяц %
Январь 6.2 Июль 4.5
Февраль 7.7 Август 4.9
Март 11.0 Сентябрь 8.9
Апрель 10.1 Октябрь 12.7
Май 8.9 Ноябрь 14.0
Июнь 5.2 Декабрь 5.5
ков и терапию основного заболевания, следствием которого является головная боль.
Кардиалгии
Термин кардиалгии объединяет большую группу болевых ощущений, возникающих в области сердца и связанных с различными видами кардиальной патологии, в основном ишемического генеза. Особенно большое значение имеет сердечная боль, возникающая при ишемической болезни сердца (ИБС): стенокардии и инфаркте миокарда.
Для этой боли характерны следующие особенности:
1. Высокая интенсивность. Выраженность болевых ощущений даже при кратковременном приступе стенокардии может быть настолько высока, что больной ха-
к централь-
ной нервной болевой нм-
нерв от руки
спинной
Рис. 41.
Неврогенный механизм иррадиации сердечной боли.
растеризует эту боль как «удар кинжалом в грудь». При инфаркте миокарда болевой приступ длится значительное время, доставляя больному мучительные ощущения. Патогенетическое значение боли при инфаркте миокарда чрезвычайно велико, поскольку она может явиться одним из факторов, обуславливающих возникновение кардиогенного шока (см. раздел «Шок»).
2. Нечеткая локализация боли. В отличие от ряда других болевых ощущений (боль при травме, зубная боль и т.д.) пациент не может четко локализовать боль, он говорит лишь о «боли в груди».
3. Иррадиация боли. Для ишемических болей в сердце характерна их иррадиация в левую руку, левую лопатку, левую часть шеи, левую половину нижней челюсти. Иногда боль иррадиирует в область живота, чаще - в его верхнюю часть (так называемый status gastralgicus при инфаркте миокарда), нередко симулируя состояние острого живота.и
Иррадиация сердечной боли, как уже указывалось выше, связана с тем, что афферентные импульсы, идущие от сердца и от соответствующей области тела, замыкаются в одном и том же сегменте спинного мозга, где и происходит «переключение» болевого импульса на другую рефлекторную дугу (рис. 41).
4. Страх смерти (angorprecordialis). Болевой приступ при стенокардии и инфаркте миокарда обычно сопровождается исключительно тягостным ощущением наступления близкой смерти, что усугубляет и без того тяжелое состояние больного.
В основе патогенеза болевого приступа при ишемической болезни сердца лежит накопление в ишемизированном миокарде недоокисленных продуктов обмена веществ (в частности, молочной кислоты), являющихся специфическим раздражителем ноцицептивных рецепторов сердечной мышцы. Не исключена и роль растяжения
11 При возникновении statusgastralgicus нередко возникают диагностические ошибки, вследствие которых пациентов начинают оперировать по поводу острого аппендицита или прободной язвы желудка, что, конечно, утяжеляет состояние больного с инфарктом сердечной мышцы.
ГЛАВА 17. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ
287
коронарной артерии над местом препятствия кровотоку (подобно мигрени).
Болевой приступ при ишемической болезни сердца прогрессирует по принципу порочного круга, поскольку болевой фактор усиливает спазм сосудов, а следовательно, - и ишемию миокарда, что в свою очередь приводит к резкому возрастанию интенсивности болевых ощущений, а кроме того, и к расширению зоны ишемии. Это в свою очередь усиливает спазм венечных артерий и т.д. Значимость болевого фактора в развитии инфаркта миокарда настолько велика, что одним из первых терапевтических мероприятий при остром приступе ишемической болезни сердца является ЛИКВИДАЦИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ЛЮБЫМИ СРЕДСТВАМИ (в том числе и наркотическими препаратами, хотя они не улучшают коронарного кровообращения).
Кроме острого приступа боли при ишемической болезни сердца в понятие кардиалгий входят болевые ощущения чаще щемящего. а иногда и острого типа, возникающие в области сердца либо на фоне хронической ишемической болезни и связанные со снижением уровня окислительно-восстановительных процессов в миокарде (что бывает не только при ИБС, но и при постоянных нарушениях сердечного ритма, которые неблагоприятно сказываются на коронарном кровообращении; при выраженной гипертрофии сердца, в процессе развития которой рост капиллярной сети сердца отстает от увеличения массы миокарда; при кардиомиопатиях: пролапсусе митрального клапана и т.д.), либо при сердечных невралгиях.12
Абдоминальная боль (боль в области живота)
Различают три типа болей в области живота; висцеральную (возникающую непосред
12 Иногда сердечные боли симулируются остеохондрозом в области грудины, шейного отдела позвоночника или межреберными невралгиями. Бывает, что у молодых женщин возникает синдром так называемой фрснокар-дии. проявляющейся болевыми ощущениями в области сердца из-за периодически возникающего спазма диафрагмы, что связано с сексуальной неудовлетворенностью.
ственно в пораженном органе), соматическую (при раздражении париетальной брюшины) и отраженную (при иррадиации боли, от органов, расположенных вне брюшной полости).
Причиной висцеральной боли могут быть воспалительные или опухолевые процессы в органах брюшной полости, раздражение органов механическими факторами (например, раздражение слизистой желчного пузыря или желчного протока камнями), нарушения проходимости на тех или иных уровнях желудочно-кишечного тракта. Следует подчеркнуть, что непосредственная травма органов пищеварения не вызывает болевых ощущений (если она не затрагивает париетальной брюшины). Причиной болевых ощущений в данном случае является либо растяжение полого органа, либо его спазм. Висцеральная боль может быть постоянной (как, например, при остром аппендиците, панкреатите, кишечной непроходимости) или приступообразной (колики), что характерно. в частности, для желчно-каменной болезни. Интенсивность висцеральной аб-доминальной боли может быть различной: от неприятных ощущений в области живота до приступов невыносимых болей, могущих привести к развитию шокового состояния (как, например, при остром панкреатите или печеночной колике).
Соматическая абдоминальная боль является непрерывной и достигает весьма высокой интенсивности, поскольку париетальная брюшина обильно снабжена болевыми рецепторами. Особенно высокой интенсивности достигает эта боль при прободении язвы желудка, когда в брюшную полость изливается кислое желудочное содержимое и фактически происходит кислотный ожог брюшины, а также при быстро развивающемся илеусе (кишечной непроходимости). Соматическая абдоминальная боль может стать причиной развития шока
Поскольку при поражении брюшины в той или иной степени выражен перитонит, соматическая боль чаще всего сопровождается явлениями defans musculor (мышечной защиты), выражающимися в резком напряжении мышц брюшной стенки
Что касается отраженной абдоминальной боли, то она является результатом «переключения» болевой импульса-
288
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
ции, идущей от внеабдоминальных органов на рефлекторную дугу, связанную с органами брюшной полости (см. выше).
Иногда абдоминальная боль определяется первичной патологией органов, расположенных вне брюшной полости, не являясь в то же время отраженной. Так, например, при острой правожелудочковой недостаточности сердца вследствие быстро наступающего застоя крови в печени и растяжения богатой болевыми рецепторами глиссоновой капсулы, покрывающей печень, в правом подреберье может возникать интенсивная боль.
Почечная боль
Ряд заболеваний почек (острый гидронефроз, папиллярный некроз почек, тромбоз почечных вен, нефроптоз) может вызывать сильнейшую боль. Но особенно мучительной, непереносимой, она является при почечной колике, возникающей в результате движения почечных камней либо в почечной лоханке, либо в мочеточнике. Непосредственное раздражение слизистой мочевыводящих путей камнем сопровождается
возникающим в результате этого раздражения сильнейшим спазмом мочевыводящих путей, что и обуславливает интенсивный болевой синдром. Боль при этом возникает неожиданно. Локализуясь вначале в поясничной области, она быстро иррадиирует по ходу паховых складок, а затем распространяется на весь живот. Приступ почечной колики сопровождается анурией, поскольку спазм мочеточников не дает возможности выводить мочу. Интенсивность боли такова, что она нередко приводит к возникновению нефрогенного шока и требует немедленной интенсивной терапии.13
Таковы наиболее часто встречающиеся в клинике виды боли.
13 Иногда к прекращению болевого приступа может привести горячая ванна, поскольку тепло рефлекторно снимает спазм мочеточников (однако это помогает лишь в том случае, когда в силу каких-либо причин колика в основном обусловлена лишь спазмом мочеточников, а непосредственное раздражение их слизистой камнем сыграло лишь роль пускового толчка). Обычно приступ почечной колики снимается лишь внутривенным введением анальгетиков и наркотиков.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое боль и какова ее биологическая роль?
2. Какая разница между болью и ноцицепцией?
3. Какие факторы вызывают боль?
4. Каковы афферентные пути болевого рефлекса?
5. Какие вещества относятся к медиаторам боли?
6. Каково участие нервных центров в механизмах боли?
7. Какие факторы принимают участие в регуляции болевой чувствительности?
8. Каковы механизмы действия эндогенных опиоидов?
9. Каковы основные причины возникновения головной боли?
10. Каковы особенности сердечной боли?
11. Почему необходимо экстренно устранить сердечную боль?
12. При каких патологических состояниях развивается абдоминальная боль?
13. Каковы особенности почечной боли?
СТРЕСС (АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ)
18
ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ УЧЕНИЯ О СТРЕССЕ
Начиная с Гиппократа», ученые-медики в поисках возможностей построения теории медицины пытались определить самые общие закономерности развития болезни, поскольку никакая теория невозможна без выяснения тех особенностей, которые являются наиболее всеобъемлющими и не зависят ни от качественных особенностей этиологического фактора, ни от индивидуальных особенностей объекта.
В этом отношении две попытки были сделаны в тридцатых годах двадцатого столетия, и связаны они с именами академика А.Д Сперанского и канадского биохимика и патолога Ганса Селье.
А.Д. Сперанский в своем труде «Нервная система в патологии», опубликованной им в 1930 г.1, высказал мысль о необходимости поисков наиболее общих механизмов развития патологических процессов и еще более четко развил данное положение в другой своей книге «Элементы построения теории медицины»1 2. Формулируя главные положения своей концепции, он писал: «... о специфических качествах агента мы судим по реакции объекта, то есть комплекса точно сре-гулированных частей. Или нужно отказаться от истории развития, или. признав, сделать соответствующие выводы. Можно ли. например, допустить, что живая протоплазма через миллионы лет и миллиарды форм сопротивления провела свою способность к совершенствованию, превратилась в человека, оставаясь все время в зависимости от бесчисленных специфических агентов, готовых каждую минуту заставить ее заново проявлять какие-то небывалые свойства?
Вторгаясь в эту систему извне, посторонний агент вызывает реакцию среди
1 А.Д. Сперанский. Нервная система в патологии. - М -Л.: Медгиз, 1930.
2 А.Д. Сперанский. Элементы построения теории медицины. - М-Л.: Медгиз, 1935.
элементов, которые ни в один момент своей жизни не являются самостоятельными. Каждый из них включается в состав разнообразных. но постоянных рабочих комбинаций. как и эти последние сочетаются друг с другом системными связями. Физиологические раздражения приводят в действие определенные механизмы и на определенный срок. Далее процесс затухает или автоматически переносится в другую область, ибо порядок включения новых звеньев уже предопределен в самой работе»3.
Однако, говоря о типовых реакциях, нельзя вставать на механистические позиции и трактовать болезнь лишь как арифметическую сумму простейших типовых патологических реакций. Здесь следует учитывать одну важную особенность, четко сформулированную А.Д. Сперанским: «Как бы по внешности ни казалось элементарным биологическое явление, оно всегда представляет некоторую сложность. состоит из более простых. Трудность анализа и последующего синтеза заключается именно в том, что все части связаны здесь подвижно, то есть непрерывно изменяются во времени. При этих условиях стремление получить знание о целом путем определения всех входящих в него частей является безнадежным, ибо уже с момента изъятия первого элемента остальные немедленно вступают между собой в качественно новый вид отношений. То же нужно сказать и об обратном воссоздании первоначальной комбинации»4.
Таким образом, А Д. Сперанский предложил теоретические предпосылки учения о типовых (неспецифических) реакциях.
Глобально разработал эту проблему и сформулировал учение о стрессе5 Ганс Се-лье. Наблюдая самые различные патологические состояния, Селье отметил, что
3 А.Д. Сперанский. Элементы построения теории медицины. - М-Л Медгиз, 1935 - С. 259.
4 Там же. - С. 280
5 В переводе с англ, stress — давление, напряжение.
290
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
независимо от этиологического фактора при разных заболеваниях отмечается ряд одинаковых, неспецифических симптомов. Он попытался выяснить, какие же метаболические и морфологические изменения лежат в основе этих неспецифических проявлений, и установил, что при любых перенапряжениях, какими бы факторами они ни вызывались, в организме повышается содержание адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ)6. корой надпочечников в избытке выделяются
6 Мы употребляем здесь термин «адренокортикотропный гормон» (АКТГ). поскольку учение о стрессе было сформулировано Г. Селье. когда использовалось именно это название, а не «адренокортикотропин» - как в настоящее время.
кортикоидные гормоны, а также наблюдается ряд изменений внутренних органов: инволюция тимуса, появление точечных кровоизлияний по ходу желудочно-кишечного тракта, лимфопения. На этой основе Се лье выделил гипофизарно-надпочечниковую систему как адаптирующую организм к чрезвычайным воздействиям. Развитие стресса представлено на схеме 28.
Как видно из схемы, любой чрезвычайный раздражитель, воздействующий на организм, повышает активность гипоталамических центров, ядра которых начинают выделять рилизинг-факторы, стимулирующие секрецию АКТГ передней долей гипофиза. АКТГ активирует надпочечники, и они начинают в избытке вырабатывать адреналин и кортикоиды, влия-
Схема 26
Развитие стрессовой реакции
ГЛАВА 18. СТРЕСС (АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ)
291
юшие на все органы и ткани. Одновременно рилизинг-факторы активируют симпатический отдел нервной системы, что ведет к усилению секреции норадреналина. Селье условно подразделил кортикоиды на провоспалительные и антивоспали-тельные, подразумевая, что первые «настраивают» ткани и органы на реагирование на раздражитель, а вторые ведут к подавлению реактивных свойств тканей. В зависимости от того, выброс каких кортикоидов будет преобладать, раздражитель может вызвать в органах и тканях тот или иной патологический процесс, или тот или иной комплекс защитно-приспособительных реакций. Если эта перестройка захватывает весь организм, говорят об общем, а если она проявляется местно, — о местном адаптационном синдроме.
Наряду с термином стресс Селье ввел и понятие о дистрессе. JXwcvpecc1 не является синонимом стресса, хотя и то. и другое состояние может быть вызвано одними и теми же ситуациями (раздражителями). Характер ситуации, ее эмоциональная окраска (положительная или отрицательная) не имеют принципиального значения7 8. Главное в развитии стресса или дистресса — сила раздражителя и адекватность реакции организма. В качестве раздражителя могут выступать физическое усилие, утомление, боль, страх, потеря крови или даже неожиданный громкий успех, ведущий к ломке жизненного уклада. Каждая из этих ситуаций может вызвать стресс или дистресс.
Стадии общего адаптационного синдрома
Общий адаптационный синдром, согласно учению Селье, подразделяется на три стадии: тревоги, резистентности и истощения. Выздоровление организма происходит на стадии резистентности, а гибель - либо на
7 В переводе с англ, distress — несчастье, недомогание, истощение. Другими словами, дистресс — это чрезмерный, патологический стресс, характеризующийся истощением стрес-сорных механизмов.
8 Это означает, что к сильнейшему перенапряжению и последующему истощению может привести и мощная положительная эмоция.
стадии тревоги, либо на стадии истощения. Стадия тревоги состоит из двух фаз: шока и противотока. В фазе шока развивается гипотония, гипотермия, депрессия центральной нервной системы, повышение проницаемости капилляров, диссимиляторные процессы преобладают над ассимиляторными и т.д. В фазе противошока наблюдаются обратные явления, направленные на восстановление нарушенного равновесия. Если будут превалировать явления фазы шока, организм может погибнуть на стадии тревоги. Если же перевесят явления противошока, то организм перейдет в следующую стадию -резистентности. Шок и противоток, конечно, — условные названия, поскольку по своей клинической картине различные патологические состояния далеко не всегда напоминают шок или выход из него.
На стадии резистентности может произойти полная компенсация нарушенных функций и выздоровление. Однако, если резервные возможности организма слабы, а патогенный фактор продолжает действовать. то произойдет потеря резистентности, разовьется стадия истощения, для которой характерны различные дистрофические процессы, и может наступить гибель организма. Селье подчеркивает, что обычно гормоны гипофиза и коры надпочечников осуществляют защитную функцию, адаптируя организм к меняющимся условиям внешней среды. Однако в некоторых случаях, связанных с нарушениями образования и разрушения гормонов, возникновением их неправильного соотношения, сами гормоны могут создавать благоприятный фон для развития патоло 'ических процессов. Возникают так называемые болезни адаптации.
Молекулярные и клеточные механизмы адаптационного синдрома
Периферические процессы, участвующие в механизмах реализации стрессор-ной реакции, контролируются гипотала-мо — гипофизарно — адренокортикальной системой (ГГАС) — многоуровневым аппаратом регуляции, локализующимся в среднем мозге, лимбической системе и коре головного мозга. Передача сигналов от этих структур к мелкоклеточным ядрам
292
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
гипоталамуса, секретирующим кортико-либерин (рилизинг-фактор), осуществляется через сеть моноаминэргических нейронов. Система кортиколиберин— адренокортикотропин представляет первый (нижний) уровень регуляции, получающий сигналы от высших отделов головного мозга. Второй (высший) уровень регуляции -средний мозг, лимбическая система и кора головного мозга, которые получают и интегрируют сигналы как от внешнего мира, так и от внутренней среды. Этот уровень регуляции можно сравнить с компьютером, который в соответствии с числом встроенных программ подбирает решение для каждой вновь возникшей стрессорной ситуации на базе той информации, которая уже была заложена в нем или поступает через афферентные пути в данный момент.
При остро развивающемся стрессе одновременно с аденокортикотропином стимулируется продукция аденогипофизом (5-эндорфина, пролактина, лютеотро-пина. что приводит к подавлению секреции адренокортикотропина.
Активации ГГАС предшествует включение в механизмы стресса более быстро реагирующих регуляторных систем и, прежде всего, симпатоадреналовой системы (САС), что приводит к освобождению норадреналина в симпатических нервных ганглиях и выбросу адреналина мозговым слоем надпочечников. Активацию САС связывают с так называемой реакцией «борьбы и бегства». Под влиянием катехоламинов происходит мобилизация энергетических резервов, усиление работы сердца, перераспределение крови от внутренних органов к мышцам, как бы в преддверии выполнения мышечной работы. Однако адреналин не является «первым» медиатором стресса, как ранее полагали, поскольку ни адреналэктомия, ни фармакологическая блокада САС не предотвращают увеличение концентрации кортикостерона при остром стрессе. По-видимому. вовлечение ГГАС и САС в механизмы стресса осуществляется независимыми путями. Однако, несмотря на существование двух фаз (систем) нейроэндокринных изменений при остром стрессе, разграниченных как по времени, так и по
характеру контроля метаболических реакций, их включение в механизмы стресса осуществляется сопряженно. Это подтверждается взаимной регуляцией данных систем, что выражается как в потенцировании катехоламинами стимулирующего действия кортиколиберина на секрецию адренокортикотропина передней долей гипофиза, так и в регуляции этим гормоном уровня выброса адреналина в кровь из мозгового слоя надпочечников. Вазопрессин и окситоцин, продукция которых увеличивается при стрессе, также потенцируют действие кортиколиберина.
Таким образом, при формировании общего адаптационного синдрома в организме создается сложная система прямых и обратных связей между мозговыми структурами, гипофизом и эффекторами (надпочечники, симпатические нервные окончания).
Одновременно с острым выбросом кортиколиберина усиливается его синтез в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса, возрастая более значительно, чем расход, в результате чего содержание этого рили-зинг-фактора в гипоталамусе увеличивается. Аналогичные процессы протекают и в гипофизе, что приводит к увеличению содержания в нем адренокортикотропина, несмотря на усиленный выброс последнего в кровоток. Таким образом, начальное уменьшение стрессорных медиаторов в системах первого уровня регуляции сменяется их повышением, что обеспечивает устойчивое повышение концентрации адренокортикотропина и кортикостерона в плазме стрессированного организма и является характерным для стадии тревоги.
На метаболическом уровне характерным признаком стадии тревоги является мобилизация энергетических резервов Одним из условий поддержания гомеостаза является сохранение постоянного уровня глюкозы в крови. В обеспечении этого процесса основное значение имеет печень, которая в острый период стресса из органа, потребляющего глюкозу, превращается в орган, ее продуцирующий. Происходит это за счет усиления гликогенолиза (распада гликогена) и глюконеогенеза (образования глюкозы из не углеводных
ГЛАВА 18. СТРЕСС (АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ)
293
субстратов). Гликогенолиз в печени активируется, благодаря усилению секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы. что находится под контролем САС. Скорость глюконеогенеза регулируется кортикостероидами.
Наряду с использованием углеводных источников, при остром стрессе в стадию тревоги происходит мобилизация СЖК из жировых депо. Этот процесс контролируется катехоламинами. СЖК являются основным энергетическим продуктом для мышц и других органов. В стадию тревоги наблюдается острое увеличение надпочечников, прежде всего, за счет усиления их кровенаполнения, а также увеличения массы паренхиматозного вещества. Процессы эти затрагивают, прежде всего, пучковую зону, где вырабатываются кортикостероиды.
В эту стадию устанавливается отрицательный азотистый баланс, что свидетельствует о преобладании распада белков над их синтезом.
Усиление интенсивности стресса в стадию тревоги может привести к истощению адаптивных механизмов вплоть до гибели организма. В этом случае отмечается снижение концентрации кортикостероидов в крови.
Если действие стрессорного фактора является не истощающим и сила его адекватна функциональным возможностям организма, происходит формирование механизмов долговременной адаптации. Эта замена связана с ограничением действия факторов, формируемых в период острого стресса в стадию тревоги. Так, одним из механизмов ограничения, например, при болевом стрессе, является увеличение продукции опиоидов, в частности. fl-эндорфина, образующегося в аденогипофизе наряду с АКТГ. (З-эндорфин увеличивает порог болевой чувстви-тельности, снижая тем самым активацию ГГАС при болевом стрессе.
Стадия резистентности характеризуется стабильной гипертрофией надпочечников, главным образом за счет гипертрофии их клеток. Однако при этом наблюдается и стимуляция митотического деления.
В стадию резистентности энергетические потребности организма удовлетворя
ются за счет использования липидов, что является энергетически более выгодным для организма. Параллельно увеличению использования жиров снижается потребление глюкозы. Переход на энергоснабжение за счет липидов сопровождается изменением биосинтеза глюкозы: в период резистентности восстанавливается или даже увеличивается количество гликогена в печени, а интенсифицированный в стадию тревоги глюконеогенез нормализуется.
Отмечается аккумуляция холестерина надпочечниками, как за счет захвата адренокортикальными клетками экзогенного холестерина из крови, так и путем усиления биосинтеза эндогенного холестерина в гладком эндоплазматическом ретикулуме.
Несмотря на продолжающуюся гиперсекрецию кортикостерона клетками пучковой зоны, накопление в них холестерина преобладает над расходом, в результате чего в стадию резистентности отмечается повышение его содержание в надпочечниках.
В эту стадию азотистый баланс нормализуется.
Стадия истощения характеризуется снижением холестерина в надпочечниках и гликогена в печени, то есть развиваются процессы, характерные для стадии тревоги, однако причиной этого в заключительную стадию стресса является истощение резервов. Если в фазу тревоги уменьшение содержания холестерина в надпочечниках сопровождается увеличением кортикостерона в крови, то в фазу истощения количество вырабатываемых надпочечниками гормонов снижается, что приводит к недостаточности надпочечников. По мере развития фазы истощения утрачивается способность коры надпочечников реагировать сначала на нейрогенные стимулы, а затем и на адренокортикотропин.
В фазу истощения в печени отмечается уменьшение количества гликогена и усиление глюконеогенеза. Повторно устанавливается отрицательный азотистый баланс.
Стрессорная гипертрофия надпочечников в стадию истощения подвергается редуцированию Эю1 процесс характеризуется снижением объема клеток, уменьшением количества ядер в пучковой зоне
294
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
и полным торможением митотической активности.
Значение учения о стрессе для медицины
Значение учения Селье о стрессе заключается в следующем:
Во-первых, он заложил основы учения о неспецифических реакциях организма на раздражитель.
Во-вторых, Селье показал, что любой патологический процесс имеет ярко выраженную стадийность.
В-третьих, благодаря исследованиям Селье была установлена определяющая роль гормонов гипофиза и надпочечников в приспособлении организма к меняющимся условиям внешней среды.
В-четвертых, в концепции об адаптационном синдроме обосновано терапевтическое применение кортикоидов.9
Учение Селье оказало на медицину поистине революционизирующее влияние, заставив по-новому подойти к анализу патогенеза болезней.
9 После работ Селье началось повальное увлечение кортикоидной терапией. Эти гормоны стали применять в клинике для лечения самых различных заболеваний, даже тех, которые никакой терапии этими гормонами не требовали.
Однако вскоре обнаружилось весьма существенное побочное влияние кортикоидных гормонов на организм, в том числе и на сердце, что сам Селье подробно описал в своих книгах (см. «Рекомендуемая литература»). Постепенно в этом вопросе «зерна были отделены от плевел», и кортикоидные гормоны заняли свое место в клинической медицине.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Кто является основоположником учения о стрессе?
2. Как развивается стрессовая реакция^
3. Каковы стадии общего адаптационного синдрома?
4. Каковы основные молекулярные и клеточные механизмы развития стресса?
5. Каково значение учения о стрессе для биологии и медицины?
ШОК, КОЛЛАПС, КОМА
19
ШОК
Проблема шока занимает в современной медицине одно из важных мест. Это обусловлено все возрастающим количеством травм, что позволяет говорить о «травматических эпидемиях». В одной только России ежегодно в автомобильных катастрофах гибнет около 50 000 человек, а свыше 300 000 получают тяжелые ранения. Механизация промышленных процессов, лавинообразное нарастание количества автомобилей, периодически вспыхивающие в различных точках земного шара вооруженные столкновения, природные бедствия и т.д. - все это резко увеличивает частоту шоковых состояний. Шок характеризуется стремительной динамикой и требует от врача экстренного вмешательства, запаздывание с которым чревато фатальным исходом.
В то же время в этой проблеме есть ряд спорных и до конца нерешенных вопросов. Поэтому правильное понимание ме
ханизмов развития шока необходимо для врача любой специальности.
Определение понятия шок
и классификация шоковых состояний
Понятие «шок» не относится к числу точно детерминированных. В доказательство этого можно привести несколько высказываний видных хирургов разных стран.
«Возможно, что никакой набор слов не в состоянии определить шок» {Равен).
«Шок лете распознать, чем описать, и легче описать, чем дать ему определение» (Деюрье).
«Шок - это понятие, хотя и не совсем научное, но, взамен этого, - весьма полезное в клинической практике (Бэ.гтнгер).
К этому следует добавить, что до сих пор ведутся ожесточенные дискуссии о том, что является причиной шока - болевое (или другое сверхсильное) воздействие или же быстро наступающие генера-
Схема 29
Классификация шоковых состояний
296
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
лизованные расстройства кровообращения, ведущие к глубокому падению системного артериального давления.1
Тем не менее, исходя из классических работ, прежде всего, Н.И. Пирогова, Н.Н. Бурденко, Ю.Ю. Джанелидзе, И.П. Павлова и других ученых, можно следующим образом определить понятие шок.
Шок - это патологическое состояние рефлекторной природы, возникающее при воздействии на организм свсрхсилъного раздражите in, вызывающего персраздражс-ние нервной системы, которое сменяется глубоким нисходящим торможением, и ведущее к тяжелым расстройствам гемоди
1 Неприятие некоторыми исследователями ведущей роли болевого фактора в развитии шока связано с тем. что далеко не всегда проводится четкая грань между болью и ноцицепцией. а с другой стороны не принимается во внимание. что эти понятия чрезвычайно близки (см. гл. «Патофизиология боли»). Мы постараемся, по мере изложения вопросов зт иологии и патогенеза шоковых состояний, эгу грань и эту общность в динамике шока определить достаточно четко, что, возможно, в какой-то мере снимет спорные вопросы.
намики, дыхания и обмена веществ.
Классификация шоковых состояний представлена на схеме 29.
Механизмы развития шока2
В развитии шока участвует ряд патогенетических механизмов.
Неврогенный (пусковой) механизм. Как сказано в приведенном выше определении, шокогенный фактор вызывает перераздра-жение нервной системы, сменяющееся глубоким нисходящим торможением. Оба эти фактора - и перевозбуждение, и торможение - ведут к нарушению нервно-гуморальной регуляции организма. Неврогенный механизм является главным, пусковым (и в дальнейшем - поддерживающим) механизмом шока. При болевом шоке неврогенный фактор включается в связи с болевой (ноцицептивной) импульсацией.
Микроциркуляторный механизм. Его развитие можно представить следующим образом (схема 30).
2 Механизмы развития шока будут излагаться применительно к его болевой (ноцицептивной) форме.
Схема 30
Микроциркуляторный механизм шока
ГЛАВА 19. ШОК, КОЛЛАПС, КОМА
297
Как видно из схемы, вследствие нарушения регуляции шокогенным фактором возникает посткапиллярная вазоконстрикция, которая приводит к повышению давления в капиллярном русле из-за нарушенного оттока крови. В результате этого начинается плазморрагия в ткани, что ведет к двум патогенетическим проявлениям: уменьшению объема циркулирующей крови и капиллярному стазу. Кроме того, в результате пост капиллярной вазоконстрикции нарушается микроциркуляция крови, в тканях возникает состояние гипоксии, которая вызывает повышение проницаемости сосудисто-тканевых мембран и тем самым усиливает плазморрагию в ткани. В то же время гипоксия в сочетании с посткапиллярной вазоконстрикцией (вследствие первой изменяются физико-химические свойства крови, а вторая может нарушить целостность стенок сосудов) вызывает гиперкоагуляцию крови, которая в свою очередь усиливает капиллярный стаз. Последний вместе с уменьшением объема циркулирующей в сосудистой системе крови ведет к возникновению расстройств гемодинамики и дыхания, нарушениям обмена веществ, а все это вместе - к расстройствам функций внутренних органов.
Поскольку капиллярная вазоконстрикция носит тотальный характер, этот микроциркуляторный механизм можно считать основным патогенетическим механизмом шока.
Акапнический механизм. Еще в 20-х п . двадцатого столетия Хендерсон обратил внимание на то, что при шоке наблюдается выраженное тахипноэ, которое благо
даря цепи реакций может вызвать дальнейшее прогрессирование симптомов шока, как это показано на схеме 31.
При тахипноэ происходит уменьшение парциального давления углекислого газа в крови, поскольку он быстро «вымывается» из нее при форсированном дыхании. Падение рСО2 в крови приводит, с одной стороны, к снижению венозного тонуса, а с другой, - к угнетению функции дыхательного и сосудодвигательного центров, для которых углекислый газ является стимулятором. Вследствие этого расстраивается дыхание и кровобращение в организме в целом.
Токсемический механизм. Рядом исследователей шока высказывалась мысль о том, что в его патогенезе могут играть роль образующиеся в организме токсические вещества. Однако таких, специфических для шока, метаболитов обнаружено не было, хотя некоторые биологически активные вещества играют важную роль в возникновении токсемии (схема 32).
Вследствие возникшей при шоке гипоксии повышается проницаемость всех мембран, в том числе и лизосомных. В результате этого ферменты лизосом в большом количестве выходят в цитоплазму клеток и через их мембраны попадают в сосудистое русло, где они могут вызвать переваривание гладких мышц сосудистой стенки, что в свою очередь приведет к катастрофическому падению артериального давления, поскольку поражение этих мышц не позволяет сосудам поддерживать свой тонус на необходимом уровне. Именно лизосомный механизм лежит в основе резчайшего паде-
Схема 31
Акапнический механизм шока
Угнетение дыхания и деятельности сердца
298
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
ния артериального давления при необратимых формах шока.
Особая форма токсемии развивается при так называемом krash-синдроме (синдром длительного раздавливания), когда какая-либо часть тела (чаще всего - конечности) в течение длительного времени подвергается раздавливающему действию каких-либо тяжелых предметов (при землетрясениях, железнодорожных и автокатастрофах и др.). В этом случае в раздавленных тканях накапливаются токсические метаболиты, которые, пока эти ткани сдавлены, не попадают в общий кровоток. При освобождении сдавленных частей тела токсические вещества поступают в кровеносные сосуды и обуславливают тяжелейшую интоксикацию организма.
Нарушение функций
некоторых органов при шоке
Хотя при шоке страдают функции практически всех внутренних органов, особо следует остановиться на двух: «шоковых легких» и «шоковых почках». Во-первых, альтерация этих органов при шоке характеризуется своеобразным симптомокомплексом, что и позволило дать им такие специфические на-
Схема 32
Токсемический механизм шока
звания. Во-вторых, поражение именно этих органов в динамике шокового процесса дает толчок к его дальнейшему прогрессированию и включает ряд других патогенетических механизмов. Патогенез формирования «шоковых легких» можно представить следующим образом (схема 33).
Схема 33
Формирование «шоковых легких»
ГЛАВА 19 ШОК. КОЛЛАПС. КОМА
299
При возбуждении, характерном для начальной фазы шока, возникает посткапиллярная вазоконстрикция в сосудах малого круга кровообращения, что, благодаря развивающемуся вследствие этого повышению сосудисто-тканевой проницаемости, вызывает отек легких, поскольку имеет место плазморрагия в полость альвеол.
Возникающая в этот же период гиперкоагуляция крови резко усугубляет нарушения микроциркуляции в легочной ткани. При развитии торможения в возбудимых системах организма падает давление в капиллярах легких, что резко усугубляет их гипоксию. Легкие при этом повреждаются, что становится основой возникновения легочных ателектазов. Сочетание ателектазов с отеком и нарушениями микроциркуляции составляет основу развития «шоковых легких».
«Шоковые почки» формируются следующим путем (схема 34).
Как видно из схемы 34, шокогенный фактор вызывает уменьшение объема циркулирующей в сосудистой системе крови (состояние гиповолемии) и посткапиллярную вазоконстрикцию в почках. Оба эти фактора, инициируя состояние ишемии почечной ткани, ведут к гиперфункции юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек, продуцирующею ренин. В результате длительной гиперфункции ЮГА истощается, что приводит к дальнейшему нарушению кровообращения в почках, поскольку ренин является важным фактором поддержания на необходимом уровне тонуса их сосудов. Нарушение кровоснабжения ведет к гибели части нефронов, вследствие чего страдает выделительная функция почек. Когда этим процессом будет охвачена значительная часть паренхимы почек, разовьется почечная недостаточность и ее заключительная фаза - уремия.
Как уже указывалось выше, при шоке в той или иной степени тотально поража-
Схема 34
Формирование «шоковых почек»
300
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
ются все органы и системы. Однако мы подробно остановились лишь на механизмах формирования «шоковых легких» и «шоковых почек», поскольку патологические процессы, развивающиеся в этих органах при шоке, сами по себе являются важными факторами поддержания состояния шока.
Общий патогенез шока
На основании вышеизложенного можно следующим образом представить общий патогенез шока (схема 35).
Шокогенный фактор вызывает пере-раздражение нервной системы, сменяющееся затем глубоким нисходящим тор-
Схема 35
Общий патогенез шока
ГЛАВА 19. ШОК, КОЛЛАПС, КОМА
301
можением. В результате этих регуляторных нарушений во всех органах и тканях развивается посткапиллярная вазоконстрикция, которая через ряд промежуточных реакций приводит к формированию капиллярного стаза, «шоковых легких» и «шоковых почек». Возникшая при шоке гипоксия вызывает повышение проницаемости лизосомных мембран и включает токсемический механизм: «шоковые легкие» запускают акапнический механизм, и все это вместе приводит к глубоким расстройствам дыхания, кровообращения и обмена веществ.
Примечательным является то, что при шоке возникает порочный круг: ряд сформировавшихся вею процессе звеньев патогенеза усиливает функционирование уже имевшихся патогенетических механизмов, а расстройства дыхания, кровообращения и обмена веществ, в свою очередь, усиливают все патогенетические механизмы шока. Таким образом, происходит нарастающее самоуглубление патологического процесса, прекратить которое весьма непросто.
Динамика шока
В клинической картине шока различаются две фазы. Вначале развивается относительно кратковременная эректильная фаза. характеризующаяся резким генерализованным возбуждением. Применительно к патогенезу шока эректильная фаза соответствует состоянию псрсраздражения нервных элементов и перевозбуждения центральной нервной системы. В этот период отмечается повышение артериального давления, тахикардия, ускорение кровотока по сосудам. Наблюдается спазм кровеносных сосудов во внутренних органах, в том числе - и в сердечной мышце. Эти изменения связаны с активацией симпатоадреналовой системы в результате развития в начале шока состояния стресса и носят приспособительный характер В период стресса в кровь выбрасываются большие количества кортикоидов, являющихся стабилизаторами биологических мембран. Благодаря этому, на поздних стадиях констатируются
меньшие изменения сосудисто-тканевой проницаемости и ОЦК, что предотвращает включение лизосомно-токсемичес-кого механизма (или, во всяком случае, уменьшает его влияние на динамику шока). Таким действием обладают глюкокортикоиды. Увеличенный выброс минералокортикоидов. в частности, альдостерона. приводит к усилению реабсорбции в почечных канальцах и задержке в организме натрия, который повышает чувствительность гладкомышечных элементов сосудистой стенки к прессорному влиянию катехоламинов. Это способствует подъему, а на более поздних стадиях шока препятствует падению артериального давления. Выброс адреналина, вызывая тахикардию, приводит к увеличению минутного объема сердца и лучшей оксигенации тканей.
Для эректильной фазы шока характерно также тахипноэ, которое в начальном периоде шока также играет приспособительную роль, усиливая оксигенацию тканей.
В эректильной фазе отмечается разлитое возбуждение ЦНС, однако, в конце этой фазы наблюдаются извращенные реакции нервных элементов на раздражение, вплоть до развития фаз парабиоза. Например, вначале наступает у равните.чь-ная (продромическая) фаза, когда раздражители разной силы вызывают одинаковую ответную реакцию, что было показано в эксперименте при раздражении у животного. находящегося в эректильной фазе шока, депрессорного нерва. Затем наступает парадоксальная фаза, когда сильное раздражение дает меньший эффект, нежели слабое.
Вслед за эректильной развивается тор-нидная фаза шока, характеризующаяся глубоким угнетением всех функций. Наступает резкое падение артериального давления при легком шоке - до 90-100 мм рт.ст., при шоке средней тяжести - до 70-80 мм рт.ст., при тяжелом шоке - до 40-60 мм рт.ст. Надо заметить, что снижение артериального давления не всегда соответствует тяжести шока. Нередко встречаются случаи, когда в начале торпидной фазы артериальное давление снижено незначительно. а затем наступает его катастрофическое падение В торпидной фазе
302
РАЗДЕЛ VI ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИИ
отмечается значительное уменьшение ОЦК - на 30—40 И- от исходного уровня; в связи с плазморрагией наступает сгущение крови, повышение ее вязкости, что значительно замедляет кровоток и создает основу для усиленной гемокоагуляции. В торпидной фазе, как правило, снижается венозное давление. Пульс резко учащен, иногда до 200 уд/мин, слабого наполнения. При углублении шока тахикардия может смениться брадикардией, что является весьма неблагоприятным прогностическим признаком, поскольку свидетельствует об истощении ресурсов сердечной мышцы. Нарастает тахипноэ, что ведет к усилению акапнического механизма. Развивается глубокое торможение нервных центров на самых различных уровнях ЦНС. Парадоксальная фаза парабиоза сменяется тормозящей.
Оценивая взаимосвязь двух стадий шока, следует сказать, что чем более выражение и длительно протекает эректильная фаза, тем менее тяжелой будет торпидная, поскольку защитные механизмы, направленные против развития патогенетических механизмов, формируются именно в эректильной фазе.
Принципы патогенетической терапии шоковых состояний
Принципы лечения шока в значительной степени определяются его клинической картиной в каждом конкретном случае. Однако имеется и ряд общих мероприятий, которые должны быть проведены при болевом шоке любой этиологии.
Во-первых, необходимо прекратить поток патологической импульсации, либо ликвидировав его источник, либо воспрепятствовав его афферентному проведению. С этой целью применяется общий наркоз, вводятся наркотики. При травматическом шоке необходимо провести новокаиновую анестезию области травмы или сделать проводниковую новокаиновую блокаду.
Во-вторых, проводится комплекс мероприятий для борьбы с расстройствами кровообращения и дыхания: переливание крови или противошоковых жидкостей, со
держащих высокомолекулярные коллоидные компоненты, долго задерживающиеся в сосудистом русле и на длительный период восполняющие массу циркулирующей в сосудистой системе жидкости. Для поднятия уровня артериального давления можно также использовать введение адреналина или ангиотензина, однако, их следует применять осторожно, в качестве последнего средства, помня о том, что в состоянии шока возможны извращенные реакции на обычные раздражители и может наступить такая ситуация, когда на введение прессорного агента организм отреагирует расширением сосудов и падением артериального давления.
Для восстановления дыхания производится ингаляция газовыми смесями, содержащими повышенные количества (по сравнению с естественно вдыхаемым воздухом) кислорода (для ликвидации гипоксии) и углекислоты (для стимуляции дыхательного центра).
В-третьих, могут быть применены ана-лептики, то есть вещества, стимулирующие дыхательный и сосудодвигательный центры, лобелии, цититон, кофеин и др.
В-четвертых, больного необходимо согреть и максимально оградить от действия внешних раздражителей.
Комплекс противошоковых мероприятий следует проводить как можно быстрее. Кроме того, если больному, находящемуся в состоянии шока, требуется оперативное вмешательство, последнее, если это возможно, лучше отложить до того момента, когда больной выйдет из состояния шока (в том случае, когда сама операция не входит в число противошоковых мероприятий).
Все сказанное относится прежде всего к травматическому шоку, но рассмотренные механизмы свойственны шоковому состоянию вообще. У отдельных видов шока имеются к тому же и свои особенности.
Особенности отдельных видов шока
Ожоговый шок. В его патогенезе важную роль играют следующие факторы.
Во-первых, для ожогового шока характерна сильнейшая боль, поскольку обо
ГЛАВА19. ШОК. КОЛЛАПС. КОМА
303
жженные ткани становятся источником мощной болевой импульсации. Вследствие этого эректильная фаза ожогового шока чрезвычайно кратковременна (обычно ее не видят, поскольку она заканчивается до прибытия врача или помещения больного в стационар). Поэтому тор-пидная фаза при ожоговом шоке протекает крайне тяжело.
Во-вторых, при ожоговом шоке ОЦК снижается вследствие не только сосудистых расстройств, но и в результате интенсивнейшей плазморрагии через обожженную поверхность. Больной теряет огромное количество жидкости и степень сгущения крови при ожоговом шоке з на ч и т елыю в ы ш е, ч е м при шоке любой другой э тио-чогии. Поэтому при ожоговом шоке следует переливать больному не цельную кровь, а плазму или физиологический раствор, с тем, чтобы разбавить эритроцитар-
Рис. 42.
«Знаки тока» при поражении электрическим током.
ную массу (предпочтительны кровезамещающие жидкости, содержащие высокомолекулярные коллоиды, которые создают высокое онкотическое давление в сосудистом русле, восстанавливая ОЦК).
В-третьих, в данной ситуации наблюдается интоксикация за счет всасывания с обширной раневой поверхности продуктов распада тканей. Поэтому в комплекс терапевтических мероприятий при ожоговом шоке обязательно входит дезинтоксикация организма, заключающаяся во введении больших количеств жидкости, содержащей глюкозу, витамины, а также проведение гемодиализа и гемосорбции.
В-четвертых, обожженная поверхность представляет собой обширные раневые ворота инфекции, что требует соответствующих мероприятий (проведение антибактериальной терапии, содержание больных в палатах со стерильным воздухом и др.).
Электрошок. Этот вид шока наступает в результате поражения электрическим током и относится к группе болевых шоков, что и определяет комплекс терапевтических мероприятий. Однако при электрошоке имеется ряд особенностей, которые требуют особого внимания и специфической терапии.
I. Если электрический ток прошел через все тело или через грудную клетку, то возможно развитие фибрилляции желудочков сердца. Поэтому в данном случае при оказании такому пострадавшему первой помощи следует применить закрытый массаж сердца, а при наличии необходимой аппаратуры - электрическую дефибрилляцию сердца. Параллельно проводится искусственное дыхание.
2. При прохождении электрического тока через голову возможно глубочайшее угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, в связи с чем нередко приходится часами проводить искусственное дыхание и массаж сердца до тех пор, пока не восстановится деятельность этих центров.
3. В месте поражения электрический ток вызывает электролиз тканей - появляются знаки тока (рис. 42), что ведет к развитию долго не заживающих и с трудом поддающихся лечению местных повреждений.
304
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Кардиогенный шок. При массивном инфаркте миокарда больной может впасть в состояние кардиогенного тока, летальность при котором достигает 90%. В патогенезе этого тяжелого состояния важную роль играют следующие три фактора:
I. Интенсивный болевой синдром, возникающий в результате ишемии обширных участков миокарда и накопления в нем недоокисленных продуктов.
2. Отек миокарда, развивающийся вследствие резкого повышения сосудистотканевой проницаемости в сердечной мышце.
3. Сосудистая недостаточность (коллапс), являющаяся выражением тотальных нарушений гемодинамики в организме при массивном инфаркте миокарда.
В связи со сказанным терапия кардиогенного шока должна наряду с ликвидацией болевого синдрома включать мероприятия по быстрому снижению проницаемости мембран (внутривенное введение глюкокортикоидов). степени отека миокарда (применение диуретиков, дренаж лимфы, в том числе и хирургическое дренирование грудного лимфатического протока) и нормализацию сосудистого тонуса.
Гемотрансфузионный шок. Он возникает при переливании больному несовместимой крови. Образующийся при этом комплекс «антиген-антитело» является чрезвычайным раздражителем для сосудистых интерорецепторов, вследствие чего и возникает мощный поток афферентной импульсации в высшие нервные центры. Это было доказано следующими опытами (С.М. Павленко, 1942). У животного отсепаровывался участок кровеносного сосуда, соединенный с организмом лишь нервными стволами. Если этот отрезок сначала отмывался от крови, а затем в него вводилась чужеродная кровь, то расстройств функций организма не наступало. Если же в нем была собственная кровь, то при введении в него чужеродной крови развивалась картина гемотрансфузионного шока: такое же введение в предварительно денервированный отрезок сосуда к шоку не приводило.
При гемотрансфузионном шоке имеются свои клинические особенности, связанные с тем, что при нем наступает гемолиз
эритроцитов. Продукты гемолиза особенно сильно повреждают почки, и больной, даже благополучно выйдя из состояния гемотрансфузионного шока, может скончаться в более позднем периоде процесса при явлениях почечной недостаточности.3 Поэтому в комплекс терапевтических мероприятий при гемотрансфузионном шоке обязательно должны быть включены гемодиализ и гемосорбция.
Что касается остальных видов шока, приведенных в классификационной схеме 29, то их развитие принципиально не отличается от патогенеза болевого шока, а некоторые особенности течения являются предметом изучения соответствующих клинических дисциплин.
КОЛЛАПС
Состояние коллапса во многом сходно с шоком, поэтому клиницисты иногда совершают ошибку, не делая особого различия в терапии этих двух патологических процессов. Однако в коллапсе отсутствует в качестве этиологического фактора нервный компонент, а при шоке именно он требует первоочередной ликвидации, хотя далее методы лечения шока и коллапса могут быть сходными.
Определение понятия и классификация
Коллапс - это острая сосудистая недостаточность, характеризующаяся падением артериального и венозного давления и уменьшением массы циркулирующей в сосудистой системе крови.
По этиологическому фактору различают следующие виды коллапса:
- геморрагический (при массивной кровопотере);
- токсико-инфекционный;
3 Если переливание крови производится больному, находящемуся в сознании, врач должен периодически спрашивать его. не возникают ли у больного неприятные ощущения в поясничной области. При появлении таких жалоб переливание крови надо немедленно прекращать.
ГЛАВА 19. ШОК. КОЛЛАПС. КОМА
305
- панкреатический;
- ортостатический;
- аноксический.
Патогенетические механизмы коллапса и принципы его патогенетической терапии
Общим для всех видов коллапса является нарастающая острая сосудистая недостаточность. Возникнув, она приводит к уменьшению ОЦК, в связи с чем уменьшается минутный объем сердца и снижается транспорт кислорода к тканям. Развившаяся в результате этого гипоксия вызывает увеличение сосудисто-тканевой проницаемости, плазморрагию, дальнейшее снижение тонуса сосудистой стенки, что вызывает прогрессирующее падение артериального давления. Эти явления еще более усиливают гипоксию и, лавинообразно нарастая, процесс углубляется.
При лечении коллапса любой этиологии прежде всего необходимо направить основные терапевтические мероприятия на поднятие артериального давления, увеличение ОЦК и ликвидацию гипоксии. Для этого переливают кровь и кровезамещающие жидкости. В целях снижения сосудисто-тканевой проницаемости внутривенно вводят глюкокортикоиды. При коллапсе поднять артериальное давление можно с помощью катехоламинов или ангиотензина, поскольку в данном случае нет основания ожидать парадоксальных реакций со стороны сосудов. Улучшение дыхания достигается ингаляцией газовых смесей, содержащих повышенное количество кислорода и углекислоты. Вообще, терапевтические мероприятия при коллапсе аналогичны тем. которые рекомендую тся при шоке, за исключением наркоза и местного обезболивания, поскольку при коллапсе (если только он не является компонентом шока) нет патогенного потока афферен тной им-пульсации в высшие нервные центры.
Особенности отдельных видов коллапса
Геморрагический коллапс. Он обычно возникает в том случае, когда происходит
массивная кровопотеря. Его патогенетические механизмы были описаны выше. К сказанному следует добавить, что при геморрагическом коллапсе развивается острая постгеморрагическая анемия, которая требует самостоятельной терапии (в частности, стимуляции кроветворения).
Токсико-инфекционный коллапс. Он может возникнуть при инфекционных заболеваниях. для возбудителей которых характерно наличие эндотоксинов, высвобождающихся при гибели бактериальной клетки (возбудитель крупозной пневмонии - пневмококк, возбудители пищевых токсико-инфекций и др.) Эти эндотоксины обладают парализующим действием на мышечный аппарат сосудистой стенки, и при массивной гибели микроорганизмов (что может быть и при естественном выздоровлении, как. например, при крупозной пневмонии, и при массивной антибактериальной терапии) они высвобождаются в большом количестве и могут вызвать состояние коллапса.
Панкреашческий коллапс. Этот вид коллапса во шикает при тяжелой травме живота, ведущей к размозжению ткани поджелудочной железы, а также при остром панкреатите. И в том, и в другом случае протеолитические ферменты панкреатического сока поступают в сосудистое русло, вызывают аутопереваривание стенок сосудов и падение сосудистого тонуса, в результате чего развивается коллапс. Поскольку его возникновение связано с необратимыми нарушениями в сократительном аппарате сосудистой стенки, лечение этого вида коллапса исключительно трудно.
Ортостатический коллапс. Он возникает при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное после длительного, многодневного постельного режима. За это время тонус сосудов может настолько снизиться, что при переходе в вертикальное положение кровь переместится в расположенные внизу тела отделы сосудистой системы. У людей, страдающих гипотонической болезнью, ортостатический коллапс может возникнуть даже после быстрого подъема с постели после ночного сна.
Аноксический (гипоксический) коллапс. При быстром снижении парциаль
306
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
ного давления кислорода во вдыхаемом воздухе, вследствие наступающего кислородного голодания тканей, падает тонус гладких мышц сосудов, а далее развитие коллапса базируется на уже разобранных выше механизмах.
КОМА
Кома (от греч. кора - сон) - тяжелое патологическое состояние, характеризующееся потерей сознания, расстройством рефлекторной деятельности и глубокими нарушениями дыхания, кровообращения и обмена веществ.
Коматозные состояния развиваются в результате тяжелых расстройств метаболизма вследствие патологии эндокринных желез, печени, почек, при отравлении некоторыми ядами биологического и небиологического происхождения, при ряде инфекционных заболеваний. Ведущими моментами в патогенезе любого вида комы являются прямое угнетение деятельности центральной нервной системы токсическими продуктами, а также нарушения мозгового кровообращения, ведущие к гипоксии нервных центров.
Поскольку специфика патогенеза и клинических проявлений коматозных состояний в значительной степени определяются этиологическим фактором, целесообразно детально разобрать механизмы некоторых наиболее часто встречающихся видов комы.4
Печеночная кома. Этот вид комы возникает при глубоком тотальном повреждении паренхимы печени (при гепатитах, циррозах печени, ее токсическом поражении). В динамике развития печеночной комы различают три стадии. Первая из них носит название угрожающей комы и характеризуется повышенной раздражительностью и
4 Одними из наиболее часто встречающихся видов комы являются диабетическая и гипогликемическая комы. Их патогенез и клинические проявления были уже подробно рассмотрены в главе, посвященной патологии углеводного обмена, в связи с чем в настоящем разделе учебника эти виды коматозных сосю-яний опускаются.
быстрой психической истощаемостью больных, извращением их суточного режима (днем спят, а ночью бодрствуют), тремором, неприятным вкусом во рту, легкой желтухой, повышенной кровоточивостью и зудом. При биохимическом исследовании крови обнаруживается глубокое расстройство функции печени. Эта первая стадия сменяется прекомой, для которой свойственно нарастание интенсивности указанных выше симптомов, в том числе усиление тремора, который приобретает «хлопающий» характер, возникновение психотических состояний, периодическая потеря сознания, появление «печеночного» запаха изо рта (запах гнилого мяса). Третья стадия - собственно кома. На этой стадии указанные выше нарушения прогрессируют на фоне потери сознания и расстройств рефлекторной деятельности. Поскольку способность печени к регенерации чрезвычайно велика, организм может самостоятельно выйти из состояния печеночной комы, которая через некоторое время развивается повторно, и в конце концов больной погибает.
В основе возникновения печеночной комы лежит отравление организма собственными метаболитами вследствие нарушения так называемой барьерной функции печени, прежде всего - аммиаком, образующимся в больших количествах при расщеплении в организме поступающих с пищей белков.
Принципы терапии печеночной комы сводятся к исключению из питания белков, внутривенному введению глюкозы и некоторых аминокислот (в частности, метионина), введению глюкокортикоидов, которые снижают проницаемость мембран гепатоцитов и в определенной степени нормализуют синтез белков в печени,5 а также
5 Глюкокортикоиды обладают антианабо-лическим действием, то есть тормозят синтез белков. Однако такое действие касается всех тканей организма, кроме печени. Эти «ножницы» приводят к тому, что в печень поступает из кровотока большое количество аминокислот, появившихся в результате естественного распада белков других органов, а поскольку синтез белков в печени не угнетен, в условиях -поступления большого количества аминокислот, он усиливается.
ГЛАВА 19. ШОК, КОЛЛАПС. КОМА
307
антибиотиков широкого спектра действия для предотвращения интеркуррентных инфекций.
Почечная кома. Она развивается на заключительных этапах уремии, то есть на фоне почечной недостаточности, и связана с возникновением некомпенсированного ацидоза и глубокими нарушениями электролитного баланса организма, прежде всего, обмена магния. Терапевтический эффект при почечной коме может быть достигнут лишь с помощью гемодиализа (подключение искусственной почки).
Малярийная кома. Это состояние возникает при тропической малярии. Разрушение эритроцитов во время малярийного приступа вызывает отравление организма продуктами распада как самого плазмодия, так и эритроцитов. Вследствие массивного распада последних возникает также тяжелая гемолитическая анемия.
Кроме рассмотренных видов коматозных состояний, встречаются также аноксическая кома при резком снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе), эклампсическая кома (при токсикозе беременности), апоплексическая кома (при массивном кровоизлиянии в мозг), надпочечниковая кома (при недостаточности надпочечников), тиреотокси-ческая кома (на заключительных стадиях гипертиреоза, приводящего к тяжелой интоксикации организма тиреоидными гормонами), гипохлоремическая кома (при неукротимой рвоте беременных) и др.
Говоря о комах, следует иметь в виду, что они развиваются, как правило, очень быстро и столь же быстро могут привести больного к смерти. Поэтому врач обязан уметь срочно их диагностировать и проводить неотложную терапию с учетом расстройств как общих для всех видов коматозных состояний, так и характерных для каждого вида комы.
308
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое шок?
2. Какие существуют виды шока?
3. Что является пусковым фактором шока?
4. Какова патогенетическая роль посткапилярной вазоконстрикции в развитии шока?
5. Какова патогенетическая роль тахипноэ в развитии шока?
6. Какова патогенетическая роль токсемии в развитии шока?
7. Что такое Krach-синдром?
8 Каковы механизмы формирования “шоковых легких”?
9. Каковы механизмы формирования “шоковых почек”?
10. Какова роль нейрогенных механизмов в развитии шока?
11, Каков общий патогенез развития шока?
12. Что такое эректильная и торпидная фазы шока?
13 Каковы основные принципы патогенетической терапии шока?
14. Каковы патогенетические особенности ожогового шока?
15 Каковы патогенетические особенности электрошока?
16. Каковы патогенетические и клинические особенности кардиогенного шока?
17. Когда развивается гемотрансфузионный шок и каковы его клинические особенности?
18. Что такое коллапс?
19. Каковы причины коллапса?
20. Каков патогенез коллапса?
21. Каковы патогенетические и клинические особенности различных видов коллапса?
22. Что такое кома?
23. Каковы патогенез и клиническая картина печеночной комы?
24. Каковы особенности почечной комы?
25. Когда развивается малярийная кома?
УМИРАНИЕ
И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА
20
Смерть, то есть прекращение жизнедеятельности организма, является неизбежным естественным концом существования всего живого. Смерть является необходимым моментом жизни не только отдельного индивидуума, но и всей популяции в целом. Бессмертия принципиально быть не может, и человек не является исключением из общего правила. Однако любая смерть человека сейчас является преждевременной. Расчеты, сопоставления и аналогии с другими представителями животного мира приводят к выводу о том, что истинный срок человеческой жизни колеблется в пределах от 180 до 200 лет. Только по достижении этого возраста должно происходить физиологическое угасание функций и наступать действительная естественная смерть (см. гл. «Реактивность»). Тем не менее в конце двадцатого века средняя продолжительность жизни человека в мире - около 70 лет. Таким образом, человек живет около трети отведенного ему Природой срока. И поэтому одной из важнейших задач медицины является реанимация (оживление) пациента, если его сразила смерть в результате несчастного случая или заболевания, при котором нет необратимых и несовместимых с жизнью изменений во внутренних органах. Современная медицина позволяет в таких случаях вернуть человека к жизни.
ВИДЫ СМЕРТИ
Различают два вида смерти: биологическую и клиническую.
Биологическая смерть представляет собой необратимое прекращение физиологических процессов в клетках и тканях. Достоверными признаками биологической смерти являются так называемые посмертные изменения (трупное окоченение, трупные пятна и др.).
Клиническая смерть - обратимый этап умирания организма - протекает в течение нескольких минут после полной1 останов
1 Слово полной употреблено в том смысле, что без специальных врачебных мероприятий самостоятельное восстановление дыхания и деятельности сердца невозможно.
ки дыхания и кровообращения. Длительность периода клинической смерти в основном связана со степенью кислородного голодания нервных клеток. В нормотермических условиях длительность периода клинической смерти не превышает 4-15 минут, в условиях глубокой гипотермии этот период может быть удлинен до нескольких десятков минут.2 В период клинической смерти возможно провести восстановление функций органов и систем и осуществить таким образом оживление организма.
Для того, чтобы обосновать патогенетические принципы реанимации, необходимо прежде всего рассмотреть динамику угасания важнейших функций организма в период клинической смерти.
УМИРАНИЕ ОРГАНИЗМА
Угасание функций сердца в период, предшествующий клинической смерти
Деятельность сердца может прекращаться двумя путями: через асистолию, то есть остановку сердца, и фибрилляцию, то есть некоординированное сокращение миокардиальных волокон, в результате чего сердце перестает выполнять свою насосную функцию.3
Асистолия может произойти мгновенно (рефлекторно) при сохранившемся тонусе миокарда и постепенно - при развитии атонии сердца. Чаще всего остановка сердца происходит в диастоле и очень редко - в систоле.
2 Нервные клетки наиболее чувствительны к гипоксии и указанный период является сроком их гибели. Что касается других органов, то они могут быть способными к оживлению и через гораздо более длительные сроки. Так, например, еще в конце 20-х гг. в условиях работы с изолированными органами было оживлено сердце ребенка, умершего от дифтерии, через 123 часа после смерти.
3 После окончания фибрилляции все равно наступает асистолия, но в данном случае она является конечным этапом фибрилляции.
310
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Мгновенная асистолия сердца может наступить в результате общей глубокой гипоксии сердечной мышцы (тотальный спазм венечных артерий при пульмоноко-ронарном рефлексе, закрытие устья коронарных артерий массивным тромбом), под влиянием резкого рефлекторного раздражения блуждающих нервов (как правило, на фоне гипоксии и гиперкапнии), при внезапном нарушении проводимости между различными отделами сердца (внезапная полная поперечная блокада сердца).
Нарастающая атония сердца, ведущая к его асистолии, чаще всего развивается при так называемом арборизационном блоке, когда происходит прогрессирующее нарушение передачи импульсов на уровне волокон Пуркинье, или при нарастающей сердечной недостаточности.
При мгновенной асистолии после устранения причины, ее вызвавшей, деятельность сердца может быть быстро восстановлена. Возродить деятельность миокарда. находящегося в состоянии атонии, -задача неизмеримо более трудная, чаще всего не приводящая к успеху.
Фибрилляция желудочков сердца характеризуется дискоординированным сокращением волокон миокарда. В результате этого сердце перестает быть системой и не может выполнять свою гемодинамическую функцию4.
Фибрилляция является главной причиной внезапной сердечной смерти при инфаркте миокарда, возникает при поражении электрическим током при его прохождении через грудную клетку, может развиться на фоне тяжелых эндокринных расстройств, как, например, при тиреотоксикозе.
Угасание дыхательной функции
В процессе умирания выделяют следующие стадии нарушения внешнего дыхания.
Вначале происходит учащение и углубление дыхания, что является компенсаторной
4 Это настолько драматичное состояние, что выдающийся французский клиницист Буйо, одним из первых описавший состояние фибрилляции, образно назвал ее «delirium cordis», что означает «бред сердца».
реакцией, поскольку ослабление деятельности сердца ведет к недостаточной оксигенации крови, к развитию кислородного голодания тканей. Учащение и углубление дыхания могут в известной степени компенсировать эти нарушения. Затем отмечается уменьшение глубины дыхания, а потом его значительное урежение, что связано с гипоксическим угнетением дыхательного центра, В этот период нарушение оксигенации крови нарастает, а, значит, увеличивается гипоксия.
Следующая стадия нарушения дыхания носит название претерминальная пауза. Дыхание полностью отсутствует, причем эта остановка дыхания длится 3-4 минуты. Предполагают, что резко нарастающая гипоксия столь же резко возбуждает ядра блуждающего нерва, что приводит к остановке дыхания. Когда резкое возбуждение центров nn. vagi исчезает, дыхание снова восстанавливается.
После окончания претерминальной паузы наступает следующая стадия - агональное дыхание, которое может быть двух типов. Во-первых, оно может проявляться несколькими (2-6 в минуту) глубокими дыхательными движениями, Это - так называемое гас-пинг-дыхание. Второй тип - слабое, редкое, поверхностное дыхание, что бывает при продолжительном предагональном периоде. Механизмы развития этой стадии имеют двоякий характер: с одной стороны, нарастает гипоксия дыхательного центра, а с другой - агональный всплеск активности умирающего мозга на очень короткий период стимулирует деятельность этого центра. Затем дыхание останавливается полностью.
При терминальных нарушениях дыхания резко меняется газовый состав крови и ее кислотно-основное состояние. Развивается гипоксемия, то есть снижается рО2 в крови, и гиперкапния, то есть нарастание рСО2. Вследствие гиперкапнии возникает газовый ацидоз, к которому в дальнейшем присоединяется метаболический.
Угасание функций центральной нервной системы
Динамика угнетения функций центральной нервной системы при умирании связана со следующими ее особенностями:
ГЛАВА 20. УМИРАНИЕ И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА
311
- ЦНС чрезвычайно чувствительна к кислородному голоданию, Хотя по весу мозг взрослого человека составляет всего 2% от веса тела, даже в спокойном состоянии мозг потребляет до 20% всего кислорода, имеющегося в организме,
- нейроны не регенерируют, их гибель невосполнима, поэтому возникающие при умирании функциональные нарушения могут быть компенсированы только за счет перестройки взаимосвязей уцелевших нейронов;
- головной мозг является органом сознания, мышления, приспособления организма к окружающей среде, поэтому гибель мозга (или некоторых его отделов) ведет к уничтожению личности, психоневрологической инвалидности, невозможности независимого существования;
- ЦНС обеспечивает координацию деятельности всех органов и систем между собой, поэтому ее разрушение влечет за собой грубые нарушения гомеостаза,
- нарастающая при умирании гипоксия не способна мгновенно и одновременно выключить функции всех отделов ЦНС, поэтому в угасающем мозге при умирании имеется определенная динамика изменений;
- более чувствительны к гипоксии области мозга, богатые дендритами, и наиболее молодые в филогенетическом отношении, поэтому при умирании первыми выключаются (а затем и первыми гибнут) те участки мозга, которые связаны с мышлением и высшей нервной деятельностью, то есть в самую первую очередь - кора головного мозга.
В соответствии со сказанным при умирании вначале развивается кратковременная двигательная активность, связанная с общим возбуждением ЦНС в ответ на гипоксию; затем угасает сознание, и происходит погружение в глубокую кому с исчезновением рефлексов. Постепенно расширяются зрачки, урежается дыхание. На ЭЭГ регистрируется постепенное угасание электрической активности головного мозга причем претерминальной паузе в дыхании предшествует полное угасание электрической активности ЦНС. Иногда в самом конце агонии, возможно, вследствие терминального возбуждения дыха1ельного и сосудодвигательного центров (как последняя вспышка в
борьбе за жизнь) возбуждаются и более высоко расположенные отделы ЦНС, и умирающий может перед смертью на несколько секунд прийти в сознание. После этого деятельность ЦНС полностью прекращается.
Таким образом, в финале умирания и при клинической смерти в организме происходят следующие основные изменения:
- остановка дыхания и прекращение оксигенации крови;
- остановка сердца и прекращение кровоснабжения органов и тканей;
- расстройства КОС: газовый и метаболический ацидоз;
- прекращение деятельности ЦНС;
- постепенное угасание функций всех внутренних органов.
ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА5
Принципы оживления организма разработаны на основании главных закономерностей его умирания.
Прежде всего необходимо восстановить дыхание и деятельность сердца. Если клиническая смерть наступила в больничных условиях, следует немедленно перевести больного на управляемое дыхание с интубацией трахеи и подачей газовых смесей, содержащих повышенные количества кислорода (для уменьшения гипоксии) и углекислоты (для стимуляции дыхательного центра). В случае наступления клинической смерти не в больничных условиях необходимо осуществить искусственное дыхание по принципу «рот в рот», в этом случае в легкие больного вводится выдыхаемый воздух реанимирующего, содержащий хотя и уменьшенное, но достаточное для дыхания количество кислорода и повышенное количество углекислого газа, что стимулирует дыхательный центр. Ис
5 Патофизиология терминальных состояний и принципы оживления организма разработаны основоположником современной реаниматологии академиком РАМН профессором В. А. Неговским и его учениками. Международный авторитет академика В. А. Неговского в со-чдании современной реаниматологии настолько велик, что в Италии он получил титул padre reanimatology.
312
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
кусственное дыхание следует продолжать до восстановления самостоятельного.
Однако искусственное дыхание не даст результата, если вдыхаемый в легкие кислород не будет разноситься с кровью. Поэтому одновременно должно быть начато восстановление сердечной деятельности. Для этого применяются четыре воздействия.
1. Массаж сердца. Обычно начинают с непрямого массажа сердца, который осуществляется через грудную клетку и заключается в ритмическом (50-60 раз в минуту) надавливании на переднюю поверхность грудной клетки ладонями в направлении к позвоночнику. Однако этот прием не всегда эффективен, а иногда и невозможен, как, например, при повреждениях грудной клетки или сильно выраженных деформациях позвоночника. Тогда переходят к прямому массажу сердца: вскрывают грудную клетку и ритмично сжимают сердце ладонью до появления самостоятельных сердечных сокращений. Следует отметить, что в период доврачебной помощи проводить непрямой массаж сердца необходимо, даже если самостоятельные сокращения сердца не восстанавливаются, поскольку такой массаж обеспечивает циркуляцию крови по организму.
2. Электрическая дефибрилляция сердца. В том случае, если началась фибрилляция, приходится прибегать к электрической дефибрилляции сердца. Если фибрилляция развивалась в неоперационных условиях, зарегистрирована на электрокардиограмме и у врача нет сомнений в ее развитии, дефибрилляцию сердца проводят трансторакально, накладывая электроды на переднюю поверхность грудной клетки (в области сердца) и спину пациента В случае безуспешности трансторакальной дефибрилляции, а также в том случае, если фибрилляция возникла при торакальной операции, электроды накладывают непосредственно на сердце. Сущность электрической дефибрилляции сердца заключается в том, что через него пропускают кратковременный, но очень мощный (2-6 тыс. В) конденсаторный разряд6. Этот разряд на
6 Первый в СССР электрический дефибриллятор был сконструирован в лаборатории академика В.А. Неговского профессором Н.Л. Гурвичем.
короткий период подавляет электрическую активность всех миокардиальных волокон, прекращая тем самым фибрилляцию, а синусный узел «запускает» остановившееся сердце и заставляет его работать уже как целостную систему в нормальном ритме.
3. Внутриартериальное нагнетание крови. Через плечевую артерию производят внутриартериальное нагнетание крови под давлением. Помимо восстановления объема крови при кровопотере и для противошокового эффекта такое переливание крови имеет и другое значение, Струя крови, поступая под давлением в аорту, раздражает рецепторы сосудов, что способствует восстановлению деятельности сердца.
4. Интрамиокардиальное введение адреналина. Это средство используется при асистолии сердца, когда ни непрямой, ни прямой массаж сердца неэффективен. Тогда шприцем непосредственно в сердечную мышцу вводится 0.5-1.0 мл адреналина. Нередко это приводит к восстановлению сокращений сердца. Опасность данного приема заключается в том, что введение адреналина может привести к развитию фибрилляции желудочков сердца, которую потом очень трудно прекратить даже с помощью электрической дефибрилляции.
Восстановительный период
Восстановление дыхания и сердечной деятельности - главные принципы оживления организма. Однако в восстановительном периоде сразу после выведения человека из состояния клинической смерти следует провести ряд мероприятий.
1. Искусственную вентиляцию легких необходимо продолжать до полного восстановления сознания больного и достоверно установленного самостоятельного адекватного дыхания. Преждевременное прекращение искусственной вентиляции легких - самая частая ошибка при реанимации и одна из самых частых причин ее неудачи.
2. После восстановления кровообращения следует немедленно приступить к устранению ацидоза, для чего внутривенно проводят инфузию гидрокарбоната натрия. Осуществляют инфузию, контролируя КОС крови.
ГЛАВА 20 УМИРАНИЕ И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА
313
3. Д1я нормализации нарушенной микроциркуляции показано раннее применение антикоагулянтов прямого действия.
4. Для уменьшения повреждающего действия гипоксии и ацидоза на мозг следует проводить локальную краниоцеребральную гипотермию, снижая температуру головы (при регистрации ее в наружном слуховом проходе) до 30-32°С. Прекращать охлаждение можно только после появления признаков стойкой положительной неврологической и электроэнцефалографической динамики, не ранее чем через 2-3 суток после выведения больного из состояния клинической смерти.
5. Для снижения проницаемости мембран и предотвращения отека мозга показано внутривенное введение глюкокортикоидов и проведение дегидратациоиной терапии. Однако последнюю следует осуществлять осторожно, так как в связи с повышенной проницаемостью мембран результаты этой терапии не всегда предсказуемы.
6. При наличии необходимых условий реанимацию целесообразно проводить в барокамере с повышенным содержанием кислорода, а также применять гипербарическую оксигенацию (ГБО) в постреанимационном периоде.
В процессе реанимации следует четко оценивать эффективность применяемых воздействий и прогнозировать возможный исход, поскольку от этого зависит как применение при реанимации тех или иных средств, так и определение дальнейшей необходимости реанимационных мероприятий.
Основным критерием при этом является ответ на вопрос наступит или не наступит смерть мозга, а в случае восстановления основных жизненных функций - полноценна ли будет психика больного? Дело заключается в том, что восстановление дыхания и сердечной деятельности может произойти даже в том случае, когда мозг практически мертв, и врач будет иметь дело не с больным человеком, а фактически с трупом. Эта ситуация включает в себя целый комплекс медицинских, этических и правовых проблем.
Если у пациента поврежден мозг и это установлено визуально, то реаниматор должен ответить на вопрос, насколько даппиъ 1 мозговой ткани cod-
местимо с жизнью.
В том случае, если череп не поврежден и нет возможности прямо оценить состояние мозга, необходимо прогнозировать эффективность реанимационных мероприятий, прежде всего, по длительности периода клинической смерти до момента начала реанимации. Академик РАМН В. А. Неговский определяет следующие критерии:7 «В настоящее время этот прогноз относительно благоприятен при сроке прекращения кровообращения до 4 минут, сомнителен при величине этого срока 5-6 минут, крайне сомнителен при 7-15 минутах и безнадежен при более длительных сроках полного прекращения кровообращения у человека, не находящегося в момент остановки сердца в состоянии гипотер-м и и ». Дальнейшее прогнозирование осуществляется по срокам восстановления дыхания и сердечной деятельности, а также по динамикам неврологических симптомов и электроэнцефалограммам. Гибель мозга несомненна при полном и устойчивом отсутствии его спонтанной и вызванной электрической активности, а также сознания, устойчивом отсутствии самостоятельного дыхания, исчезновении всех рефлексов, атонии мышц, неспособности к регуляции температурного баланса организма. Кроме того показано, что при смерти мозга потребление его тканями кислорода снижается до 6-10% от нормы. Большинство исследователей и врачей считают. что если данные симптомы держатся в течение 12 часов (по некоторым мнениям -до 24 часов), смерть мозга является установленным фактом, и реанимационные мероприятия можно прекращать.
Осложнения реанимации
Осложнения реанимации можно разделить на две группы травматические и нетравматические.
Травматические осложнения. К этому виду осложнений относятся прежде всего повреждения сердца при его прямом и не
В.А. Неговский. Основы реаниматологии. М., 1971.
314
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
прямом массаже - кровоизлияния в миокард с его расслаиванием и даже возникновением на этой почве некрозов. Кроме того, вследствие травмы перикарда у больного в дальнейшем может развиться слипчивый перикардит. При пункции сердца может произойти повреждение проводниковых путей, надрывы мышечных волокон сердца, а также повреждение коронарных сосудов.
Поскольку при реанимации производится внутриартериальное нагнетание крови под давлением, а также инфузия ряда веществ в вену, причем эти мероприятия осуществляются с помощью катетеризации крупных сосудов, возможны повреждения интимы сосудов с последующим образованием тромба, а также разрывы сосудов с массивными внутренними кровотечениями.
В стационарных условиях искусственное дыхание при реанимации производят посредством введения в трахею интубационной трубки. При грубом ее введении можно травмировать гортань и трахею, а при длительном нахождении трубки в трахее не исключено развитие пролежней.
Искусственная вентиляция легких (при неправильном подборе характеристик развиваемого при этом давления внутри легких и качества дыхательной смеси, при отсутствии синхронизации искусственного дыхания с восстанавливающимся естественным) может привести к баротравме легких с разрывом легочной ткани, возникновением эмфиземы и развитием пневмоторакса (то есть попадания воздуха в плевральную полость).
Непрямой массаж сердца и мануальное искусственное дыхание иногда приводят к травме грудной клетки и плевры (переломы ребер и ранение их обломками париетального листка плевры).
Нетравматические осложнения. Даже в том случае, если не происходит нарушения анатомической целостности легких, их усиленная искусственная вентиляция может вызвать гибель сурфактанта, выстилающего изнутри альвеолы и являющегося своеобразным каркасом легочной ткани. В связи с этим в дальнейшем не исключено возникновение ателектазов и развитие дыхательной недостаточности,
Кроме того, искусственная вентиляция чревата возникновением воспалительных заболеваний легких, которые существенно осложняют течение постреанимационного периода.
К серьезным осложнениям может привести форсированная трансфузионная и детоксикационная (при клинической смерти на фоне отравлений) терапия. Эти осложнения проявляются нарушениями гемостаза вплоть до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также могут выразиться в гемолизе эритроцитов и смещениях водно-солевого баланса организма. Существенные осложнения нередко дает ГБО, при которой резко активируется перекисное окисление липидов, прежде всего, в нервной ткани. В результате этой активации происходит грубое повреждение клеточных мембран и гибель клеток ЦНС.
Постреанимационный период
Все указанные осложнения могут весьма серьезно отягчить процесс реанимации и поставить под угрозу достижение ее цели. Кроме того, они могут стать основой развития дальнейших осложнений уже в постреанимационном периоде, в котором различают несколько стадий.
Стадия временной стабилизации функций. На этой стадии восстанавливаются дыхание, кровообращение, больной приходит в сознание. Общее состояние его улучшается независимо от прогноза. Данный период наступает через 10-12 часов после начала реанимации.
Стадия ухудшения состояния. Она возникает в конце первых, начале вторых суток после окончания реанимационных мероприятий. Ухудшается общее состояние больного, снижается рО2 в артериальной крови, то есть развивается гипоксемия, происходит гиперкоагуляция крови. В связи с плазморагией в ткани из-за повышенной проницаемости сосудисто-тканевых мембран появляется гиповолемия, то есть уменьшение объема циркулирующей крови. Микротромбозы и жировая эмболия приводят к нарушениям микроциркуляции крови, которые, в свою очередь, вы
ГЛАВА 20. УМИРАНИЕ И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА
315
зывают расстройства функций внутренних органов. Именно на этой стадии может развиться ряд синдромов, которые отягощают течение постреанимационного периода и могут привести к смерти.
Кардиопульмональный синдром заключается в развитии быстро протекающей сердечно-легочной недостаточности. В его основе лежат травматические повреждения сердца, легких, а также верхних дыхательных путей во время реанимации. Возникают некротические и дистрофические поражения сердечной мышцы, воспалительные заболевания органов дыхания и ателектазы легких из-за альтерации сурфактантной системы. Сердечно-легочная недостаточность является основной причиной смерти в постреанимационном периоде.
Печеночно-почечный синдром возникает вследствие гипоксических изменений в печени и почках в период клинической смерти. Однако поскольку печеночная и почечная ткани весьма устойчивы к гипоксии, данный синдром редко имеет самостоятельное значение. Лишь при длительной гипоксии он может стать основой развития в постреанимационном периоде острой печеночной и почечной недостаточности, которые могут привести к смерти из-за сочетанного развития печеночной и почечной ком.
Постаноксическая гастроэнтеропатия - достаточно редкое осложнение периода клинической смерти - заключается в развитии множественных эрозий слизистой желудочно-кишечного тракта в связи с гипоксией стенки желудка и кишечника.
Постаноксическая эндокринопатия возникает в связи со стрессорным компонентом умирания. Начальная активация симпатоадреналовой системы сменяется ее истощением и в постреанимационном периоде наблюдается гормональный дисбаланс. Особое внимание следует обратить на кортикоидную недостаточность.
Респираторная смерть мозга наступает в том случае, когда больному длительное время проводится искусственная вентиляция легких. Как известно, уровень рСО2
крови при естественном дыхании не является строго постоянным, а зависит от режима дыхания и в свою очередь определяет степень проницаемости венозных стенок, в том числе и в мозге, который, меняя частоту и глубину дыхания, в свою очередь регулирует уровень рСО2 в крови. Другими словами, в нормальном организме функционирует циклический регуляторный механизм поддержания венозного тонуса и степени проницаемости стенок вен на том уровне, который необходим организму. При искусственной вентиляции легких обратной связи в этом цикле нет, и рСО2 крови не регулируется. Это может привести к резкому повышению проницаемости стенок сосудов мозга, его отеку и к гибели мозгов эй ткани.
Стадия нормализации функций. На этой стадии начинается выздоровление больного. Однако последствия клинической смерти могут отмечаться еще длительное время. Основываясь на отдаленных результатах реанимационных вмешательств, В.А. Неговский, А.М. Гурвич и Е.С. Золотокрылина предложили определение пострсанимационной болезни, которое они формулируют следующим образом8: «реанимационное вмешательство, прервав умирание, не только обеспечивает восстановление функций организма, но и развязывает ряд новых патологических процессов. Эти процессы приводят к развитию новых пабюлогических изменений, которые и могут оказаться причиной гибели оживляемого организма. Какая-то часть (иногда, видимо, значительная) патологических изменений возникает уже после оживления и в связи с оживлением». Для предотвращения последствий реанимации или в связи с необходимостью лечения постреанимационной болезни больной, перенесший клиническую смерть, приблизительно в течение года должен находиться под наблюдением врача.
8В.А. Неговский, А.М. Гурвич, Е.С. Золотокрылина. Постреанимационная болезнь. М., 1987. С.8.
316
РАЗДЕЛ VI. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое процесс умирания?
2. Каковы различия между клинической и биологической смертью?
3. Как изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы при умирании?
4. Какова последовательность изменения функции дыхательной системы при умирании?
5. Какова динамика угнетения функций центральной нервной системы при умирании?
6. Каковы главные принципы оживления организма?
7. Какие меры применяются при реанимации для восстановления деятельности сердца?
8. Какие лечебные мероприятия применяются в восстановительный период после реанимации?
9. Какие травматические осложнения могут возникнуть в процессе реанимации?
10. Какие нетравматические осложнения могут возникнуть в результате реанимации?
11. Какие осложнения могут возникнуть в постреанимационный период и каковы их механизмы?
12. Что такое постреанимационная болезнь?
ХРОНОПАТОЛОГИЯ
«Каждое мировое явление течет в периодах, оно словно по винтовому ходу взбирается - оборот за оборотом, ступень за ступенью, и это создает развитие или рост и, вместе с тем, это создает время».
II Я Нэрна
ФИЗИОЛОГИЯ
И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ' 21
Проблема биоритмов является важным разделом патологической физиологии, поскольку нарушение ритмической деятельности как организма в целом, так и его отдельных органов и систем имеет очень большое значение не только для медицины, но и для социальных и экономических процессов
ИЗ ИСТОРИИ ХРОНОБИОЛОГИИ
Исторические данные о развитии всего живого на Земле свидетельствуют, что цикличность изменений, происходящих в природе, является фундаментальным свойством материи. Это было подмечено философами и другими учеными еще в древности. Так, в книге Экклесиаста сказано: «Всему свой час, и время всякому делу под небесами: время родиться и время умирать, время насаждать и время вырывать насаждения...» В афоризмах Гиппократа говорится о сезонных различиях в частоте встречаемости человеческих болезней. В трудах Аристотеля имеются указания на периодичность изменений окружающего мира, включая и космос. Он писал, что продолжительность таких явлений как беременность, развитие и жизнь совершенно естественно измерять периодами. Под этим термином он имел в виду день, ночь, месяц и год, а также выделял лунные циклы.
Известно, что Аристотель, бывший воспитателем Александра Македонского, сопровождал его в военных походах с группой ученых. В записях одного из них, Анд-ростена (325 г. до н.э.), впервые упоминается о суточном движении листьев некоторых растений. Он зарегистрировал ночное сужение и уменьшение размеров листьев и их увеличение с восходом солнца.
В XI в. был опубликован труд Авиценны «Канон врачебной науки», в котором приводятся данные о сезонной цикличности заболеваний. В частности, изучая характерис-
1 Данная глава написана совместно с профессором С.М. Чибисовым.
тики пульса, Авиценна обнаружил четкую сезонную динамику его изменений.
Хронобиологические идеи нашли свое отражение в одной из старейших летописей древнего Китая «Цзо-Чжуань», охватывающей период с 722 по 463 гг. до н.э. В древнем Китае при лечении методом иглоукалывания пользовались схемой, в которой было отмечено время суток, когда органы человеческого тела наиболее чувствительны к акупунктурному воздействию. Согласно представлениям древневосточной медицины «жизненная энергия» циркулирует по организму, последовательно проходя по всем органам тела и совершая кругооборот в течение суток
Первое изучение ритма изменений физиологического состояния организма в эксперименте было проведено в 1667 г. Санкториусом. Он соорудил огромные весы, на площадке которых была размещена целая комната. В ней исследователь провел несколько месяцев, производя многократные замеры веса своего тела и степени мутности мочи, а его ассистент снимал показания со шкалы весов. В результате этого эксперимента был выделен месячный ритм (длительностью 30 дней) изменения изучаемых показателей.
Примерно через 100 лет после опытов Санкториуса появились публикации, расширяющие рамки знаний о биопериодичности. Де Кортер (1736), затем Мартин (1773) сообщили о суточных колебаниях температуры тела, а еще позднее Бритон Деви (1845), в течение длительного времени периодически регистрировавший температуру своего тела, показал, что она характеризуется ритмической динамикой, период которой близок к 24 часам и не имеет существенной зависимости ни от физической активности, ни от температуры окружающей среды.
В конце XVIII в. Сегуэн и Лавуазье высказали мнение, что в случае снижения амплитуды суточных колебаний температуры тела или их исчезновения можно говорить о наличии болезни у исследуемого пациента.
320
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
Чрезвычайно интересными являются наблюдения французского ученого Вирея, который в 1814 г. защитил в Парижском университете диссертацию на степень доктора медицины. В своей работе автор утверждал, что при определении лечения первостепенное значение имеет время лекарственного воздействия. Он был первым ученым, получившим медицинский диплом за исследования в области биоритмологии (и, по существу, является основоположником такого ее раздела, как хронофармакология).
Основателем учения о биологических ритмах большинство ученых признает Христофора Гуфедянда, который в 1797 г., рассматривая колебания температуры тела у здоровых и больных пациентов, высказал предположение о том. что в организме существуют «вн\тренние часы», ход которых определяется вращением Земли вокруг своей оси. Он впервые обратил внимание на универсальность ритмических процессов у биологических объектов и подчеркнул, что наша жизнь, очевидно, повторяется в определенных ритмах, а каждый день представляет маленькое изложение нашей жизни. Правда, некоторые исследователи отдают в этом вопросе пальму первенства французскому астроному, математику и физику Жан Жаку Де Мерину, который, изучая особенности солнечного света и вращения Земли, еще в 1729 г. установил, что в условиях темноты и постоянной температуры растения сохраняют свойственную им двадцатичетырехчасовую периодичность движения листьев. связав тем самым этот феномен не с освещенностью, а с вращением нашей планеты. К сожалению, несмотря на советы другого ученого — Мартана немедленно оповестить чир о своем открытии, сообщение де Мерина долгое время не было опубликовано.
Из отечественных ученых, начавших разработку хронобиологических проблем. прежде всего следует назвать Г.А. Федорова, который в 1887 г. защитил диссертацию на тему «О влиянии времени дня на жизненную емкость легких и на силу вдоха и выдоха». В дальнейшем большой вклад в хронобиологию внес физиолог из Санкт-Петербурга Н.Я. Пэрна, ко
торый в течение восемнадцати лет в своем дневнике описывал символами различные опенки своего состояния. Статистический анализ показал, что через каждые 7 лет происходит активизация творческой жизни. Далее Н.Я. Пэрна проанализировал с этой точки зрения биографии великих писателей и мастеров искусств.
Исключительно крупный вклад в хронобиологию внес российский ученый А.Л. Чижевский. Проведенный им анализ общей смертности в Российской империи с 1800 по 1900 гг. и по Санкт-Петербургу с 1764 по 1900 гг. позволил выявить столетнюю цикличность смертности, названную им «вековым ходом». В дальнейшем А.Л. Чижевский связал проходящие на Земле циклические процессы с солнечной активностью. Международный конгресс по биологической физике и биологической космологии, состоявшийся в 1939 г. в Нью-Йорке, оценивая работы А.Л. Чижевского, охарактеризовал его как создателя новых наук - космобиологии и биоорганоритмоуюгии, подчеркнув тем самым неразрывную связь между ними. А.Л. Чижевский показал, что почти все органы функционируют строго ритмически, причем одни ритмы находятся в зависимости >т внутренних физико-химических процессов, а другие - от факторов внешней среды (важнейшим из которых он считал космическое излучение). Кроме того, по мнению А.Л. Чижевского, есть группа независимых (врожденных) ритмов. Интересно, что А.Л. Чижевский закончил археографическое отделение археологического института, а его диссертация на степень доктора всеобщей истории называлась «Исследование периодичности всемирно-исторического процесса».2
С тридцатых годов настоящего столетия биоритмология начинает стремительно развиваться, превращаясь в самостоя
2 Судьба А.Л. Чижевского была весьма нелегкой. В годы сталинизма он подвергся репрессиям. в частности и за то. что пытался связать течение исторических процессов с космическими факторами (независящими от воли сторонников марксизма-ленинизма), и травле со стороны своих «коллеп> по науке. Однако в конечном итоге, историческая и научная справедливость все же восторжествовали.
ПЛАВА 21. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
321
тельную науку. Работы таких ученых как Холмгрен. Эйлер и Холмквист, Бюнинг, Халберг, Комаров и др. создали основы современной хронобиологической науки, которая продолжает бурно развиваться.
НЕКОТОРЫЕ ТЕРМИНЫ
Хронобиология - наука, имеющая собственную, весьма специфическую терминологию. Поэтому для того, чтобы далее можно было бы свободно оперировать принятыми в этой науке терминами, следует даль определение наиболее важных из них.
Биологический ритм - ритм живого организма, периодический компонент в биологической временной организации.
Период - интервал времени, в течение которого изменяющаяся величина совершает один полный цикл своего изменения. Период обратно пропорционален частоте ритма.
Мезор - средний уровень исследуемого показателя за один цикл.
Амплитуда - половина разности между максимальным и минимальным значениями или разность между максимальным (минимальным) значением и мезором.
Акрофаза - максимальное отклонение амплитуды биоритма от мезора.
ВИДЫ БИОРИТМОВ
Жизнедеятельность организмов регулируется сложной констелляцией биоритмов различной длительности. Различают следующие важнейшие виды биологических ритмов (за основу взята классификация Н.Л. Асланяна):
Околосекундные (с периодом около 1 секунды). Примером такого ритма является циклическая активность сердца, заключающаяся не только в периодической смене систолы и диастолы, но и в циклическом протекании биохимических и биофизических процессов в миокарде. Как видно из рис. 43, на протяжении примерно секунды в сердечной мышце происходит существенное изменение концентрации АТФ.
Околоминутные (с периодом около 1 минуты). К Оиоритмам этого типа относятся.
сердгмп имел
Рис. 43.
Изменение концентрации АТФ (2) в процессе одиночного сердечного сокращения (1).
например, циклические изменения электрической активности головного мозга, регистрируемые на электроэнцефалограмме.
Околочасовые (с периодом около 1 часа), как, например, ритм желудочной моторики.
Ультрадианные (с периодом 3-20 часов), как. например, динамика общего билирубина и трансаминазы в сыворотке крови.
Циркадианные (с периодом от 22 до 28 часов). Эти биоритмы называют еще околосуточными. Это - главные биоритмы организма. Для организма в целом и для деятельности практически всех его органов и систем характерны циркадианные ритмы.
Инфралианные (с периодом 28-96 часов).3 Околонедельные (с периодом 4-10 дней). Околомесячные (с периодом 25-35 дней), например, менструальный цикл.
Окологодичные (с периодом 1 год ±1 месяц).
3 В тех случаях, когда не приводятся примеры биоритмов, это означает или то, что данные биоритмы человеческого организма еще недостаточно изучены, или они требуют столь объемного объяснения, что это целесообразно де-л-ать- спецнялшо d соответствующих разделах настоящей главы.
322
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
Многолетние (с периодом около 4, 11, 100 лет). Эти биоритмы связаны с солнечной активностью и характерны не только для отдельных организмов (а столетний цикл для него вообще не может быть характерным), но и для целых популяций, поколений, социальных и исторических процессов. К этим ритмам следует отнести и обнаруженные Н.Я. Пэрна (см. выше) семилетние циклы активизации творческой активности
Приводя классификацию биоритмов, следует подчеркнуть, что перед названием почти каждого из них стоит приставка около, что означает достаточно широкие пределы колебания их периодов. Оценивая колебания циркадианных ритмов, Г. Б. Федосеев, Н А. Агаджанян, И.Б. Воронов и др. пишут:4 «Наиболее интригующей загадкой биоритмологии является вопрос, почему ритмы, согласовывающие жизнедеятельность организмов с “хронометром”, точным до долей секунды (астрономические сутки), сами имеют систематическую “погрешность” до нескольких часов?» Можно предположить, что именно эта «погрешность» дает возможность синхронизировать между собой различные биоритмы. Возникновение своеобразного «тремора» биоритмов позволяет подстраивать систему к широкому диапазону постоянно возникающих изменений внешней среды (в том числе и ритмических изменений).
РЕГУЛЯЦИЯ БИОРИТМОВ
Сложная констелляция биоритмов различной длительности имеет внутреннюю и внешнюю регуляцию.
Внутренняя регуляция биоритмов определяется функционированием так называемых биологических часов.
Согласно современным представлениям в организме действуют биологические часы трех уровней.
Первый уровень связан с деятельностью эпифиза. Вообще функция этой желе
4 Г.Б. Федосеев, НА. Агаджанян, И. Б. Воронов и др. Хронобиология легких. Л., 1987. С.12.
зы пока представляет собой одну из загадок организма. Точно известно лишь то, что эпифиз тормозит деятельность половых желез и, по-видимому, оказывает влияние и на другие эндокринные органы. Деятельность эпифиза имеет четко выраженную циклическую динамику: он активно воздействует на указанные органы внутренней секреции днем и слабее -ночью. Этим, скорее всего, обуславливается усиление сексуальной активности в темное время суток. В эксперименте было также показано, что разрушение эпифиза ведет к «стиранию» многих биоритмов. К таким же изменениям приводит нарушение связей эпифиза со зрительным нервом. По-видимому, получая через зрительный анализатор информацию о суточном времени, эпифиз осуществляет функцию биологических часов.
Второй уровень биологических часов связана с супраоптической частью гипоталамуса, который с помощью так называемого субкомиссурального тела имеет связи с эпифизом. Через эту связь (может быть и гуморальным путем) гипоталамус получает «команды» от эпифиза и регулирует биоритмы далее. В эксперименте было показано, что разрушение супраоптической части гипоталамуса ведет к нарушению биоритмов.
Третий уровень биологических часов лежит на уровне клеточных и субклеточных мембран. По-видимому, какие-то участки мембран обладают хронорегуля-торным действием. Об этом косвенно свидетельствуют факты о влиянии электрических и магнитных полей на мембраны, а через них и на биоритмы.
Это - лишь схематичное представление о различных уровнях биологических часов. Не исключено, что ряд промежуточных звеньев «часового механизма» может лежать и в других органах, в частности, в различных отделах нервной системы. Так, например, английскими хронобиологами были поставлены весьма интересные эксперименты на тараканах, обитающих в Англии, и на привезенных из Австралии. Циркадианные ритмы этих двух групп насекомых по времени наступления акрофаз были диаметрально противоположными. Насекомым про
ГПХВА 21 ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
323
изводилась перекрестная трансплантация подглоточных нервных ганглиев, что приводило к диаметрально противоположному по сравнению с исходным фоном изменению циркадианных ритмов.
Внешняя регуляция биоритмов связана с вращением Земли вокруг своей оси5, с движением Земли по околосолнечной орбите, с солнечной активностью, изменениями магнитного поля Земли и рядом других геофизических и космических факторов.
Установлено, что на характер биоритмов влияет периодическая смена дня и ночи, причем это влияние не связано только с освещенностью. поскольку не отмечалось существенного изменения околосуточных биоритмов в условиях постоянной освещенности. Интересные данные были получены спелеологами. Во время длительного пребывания в подземных пещерах вначале отмечалось удлинение периода циркадианных биоритмов до 48-52 часов. Однако через 3-4 недели пребывания под землей период этих биоритмов начинал укорачиваться и к концу трехмесячного срока становился равным 28 часам.
Выраженное влияние на биоритмы оказывает магнитное поле Земли. В эксперименте перелетные птицы помещались в экранированные от воздействия магнитного поля помещения. Эти птицы теряли ориентацию по странам света и у них наблюдалось нарушение циркадианных биоритмов.
И, наконец, весьма существенно на биоритмы влияет изменение солнечной активности, что, как уже упоминалось, было показано А.Л. Чижевским и нашло свое подтверждение в многочисленных последующих исследованиях других ученых. Так, например, сотрудниками кафедры патологической физиологии Российского Университета дружбы народов было показано, что магнитная буря, связанная со «штурмовым» повышением солнечной активности, практически «стира
5 Когда на международном конгрессе по изучению биоритмов в 1960 г. обсуждался вопрос о влиянии различных факторов на циркадианные биоритмы, один из участников этого конгресса воскликнул: « Да мы же занимаемся изучением влияния верчения земного шара на биоритмы'»
ет» биоритмы. Согласно данным С.И. Рапопорта с соавторами магнитные бури угнетают у больных с ишемической болезнью сердца продукцию мелатонина эпифизом. Поскольку мелатонин является сильнейшим антиоксидантом и иммуномодулятором, снижение его продукции во время магнитных бурь может весьма существенно повлиять на состояние реактивности организма.
Говоря о влиянии гелио-геомагнитных флюктуаций на организм, необходимо вкратце остановиться на одной, весьма интересной гипотезе - так называемой гипотезе «волновых пакетов».
Ее главное положение заключается в том. что Земля, когда она представляла собой газовый шар, подвергалась электромагнитным воздействиям из Космоса. Эти воздействия вызывали в различных участках газового шара колебания молекул и атомов, зависящие по своим характеристикам от интенсивности и характера электромагнитного воздействия. В дальнейшем, когда Земля отвердела, все как неорганические, так и органические процессы (в том числе и формирование живых организмов) восприняли ритм этих первичных колебаний, возникших под влиянием космических электромагнитных воздействий. Вызванные флюктуации атомарных групп в молекулах ДНК определили и базальные биоритмы организмов. Поэтому биологические ритмы людей связаны с регионом, в котором они родились.
Естественно, это всего лишь гипотеза. Однако многочисленные данные свидетельствуют о том. что различные патологические процессы имеют особенности, типичные для тех или иных регионов Земли. В качестве примера можно привести следующие наблюдения. В Центральной России заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) значительно возрастает в зимний период, в то время как в Восточной Сибири подъем этой заболеваемости отмечается летом. И это зависит не только от климатических условий, так как на севере европейской части России, где климат скорее соответствует сибирскому, нежели тому, который характерен для центра европейской части России, особенности заболеваемости ИБС практически такие же, как и в Московской области.
324
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
Для того, чтобы четко представить себе, какие биоритмологические нарушения могут лежать в основе развития тех или иных заболеваний, рассмотрим эту проблему прежде всего с точки зрения классификации нарушений биоритмов. Согласно этой классификации6 любые нарушения биоритмов имеют общее название десинхроноз. Десин-хронозы могут проявляться следующими изменениями структуры ритма:
- увеличение (уменьшение) амплитуды;
- инверсия акрофаз;
- изменение длительности периода.
О десинхронозе можно говорить лишь в том случае, когда проводится многопараметрическое обследование больного. Однако в клинике при хронодиагностике чаще всего имеет место исследование одного-двух показателей, и в этом случае можно говорить не о десинхронозе, а лишь о десинхронизации.
Десинхронизацией называется состояние, характеризующееся рассогласованием внутри- или межсистемных ритмов, ранее синхронизированных. В основе десиихрониза-ции лежит рассогласование существующих в норме периодов и фаз ритмов организма и внешней среды (внешняя десинхронизация) и фазовых взаимоотношений ритмов внутри организма (внутренняя десинхронизация).
Десинхронозы подразделяются на острые и хронические.
Острый десинхроноз возникает при экстренном рассогласовании датчиков времени и ритмов организма. Например, при перелете, когда пересекается несколько часовых поясов, возникает нарушение взаимоотношения фаз ритма «сон-бодрствование». Острый десинхроноз развивается также при действии различных по своей природе стресс-факторов: интоксикации, перегревании, переохлаждении, перетренировке и др. В случае, если воздействие фактора, вызвавшего острый десинхроноз, не прекращается, развивается хронический десинхроноз.
6 Н.Л. Асланян. С.М. Чибисов. Г. Халаби. Методические рекомендации к изучению курса «Патологическая физиология». Патофизиология биоритмов М., 1989.
Выделяют7 следующие виды десин-хронозов:
- явный (выраженные субъективные и объективные нарушения функционирования организма);
- скрытый (нарушения циркадианной ритмики можно выделить только при обследовании);
- тотальный (расстройство ритмики проявляется в большинстве звеньев циркадианной системы);
- частичный (изменения циркадианных ритмов локализованы в рамках одного органа или системы).
Наиболее тяжелая степень десинхроноза - асинхроноз - несовместима с жизнью.
Причины десинхроноза могут быть следующие:
- рассогласование между суточными стереотипами организма и реальным временем, возникающее при трансмередиональ-ных перелетах;
- орбитальные и межпланетные космические полеты:
- длительное рассогласование ритма «сон-бодрствование» при сменной и ночной работе;
- изменение параметров действующих геофизических датчиков времени;
- действие различных стресс-факторов.
Теперь рассмотрим эти причины более подробно.
Рассогласование между суточными стереотипами организма и реальным временем в результате трансмеридиональных авиаперелетов
При перелетах в широтном направлении, когда происходит быстрая смена нескольких часовых поясов, возникает состояние десинхроноза. Человек испытывает вялость, усталость, возникает нарушение сна, деятельности желудочно-кишечного тракта. Выраженность этих проявлений зависит от возраста и адаптационных возможностей организма. При медицинском обследовании, даже в отсутствие жалоб, выявляются изменения ритма температуры тела, частоты сердечных со-
7 Б. С. Алякринский, С. И. Степанова. По закону ритма. М ,1985.
ГЛАВА 21 ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
325
крашений, фаз сна. экскреции с мочой калия и 17-оксикортикостероидов. Происходит нарушение фазовых взаимоотношений суточных ритмов последних с ритмами экскреции натрия и мочевины. Адаптация к новому поясному времени развивается в следующем порядке: сначала нормализуются психофизиологические показатели, затем - соматические и в последнюю очередь - вегетативные функции. Наибольшую опасность данная форма десинхроноза представляет для летчиков, занятых на трансмередиональных рейсах.8
Космические полеты
В космическом полете нет естественного двадцатичетырехчасового цикла с соответствующими чередованиями светлого и темного периодов, колебаниями атмосферных и геофизических процессов. Кроме того, космонавт испытывает постоянное воздействие невесомости. График работы экипажей далеко не всегда совпадает с двадцатичетырехчасовой «шкалой» земного времени. Все это приводило и приводит к развитию у космонавтов в той или иной степени выраженных десинхронозов. Например, у экипажа орбитальной станции «Салют-5» в результате Сдвига процесса «сон-бодрствование» развились выраженные симптомы вегетососудистой дисфункции, близкие к патологическим. В полетах кораблей «Аполлон» наблюдалась нарастающая усталость экипажей, возникала необходимость в чередовании приема возбуждающих и снотворных средств.
Длительное рассогласование ритма <сон-бодрствование> при сменной и ночной работе
Существует ряд профессий, при которых работа может осуществляться либо по сменному графику, либо только в ночное время. Массовые обследования, прове
8 Опасность может быть гораздо большей, чем указанная. Есть данные, свидетельствующие о том, что у экипажей трансатлантических лайнеров заболеваемость злокачественными опухолями значительно выше, чем у экипажей самолетов, налетавших то же самое количество часов, но в пределах Европы.
денные среди этих категорий людей, показывают. что у них гораздо чаще возникают невротические расстройства, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, происходят значительные изменения в деятельности вегетативной нервной системы. Ряд исследователей считает, что сменная и постоянная ночная работа может привести к сокращению продолжительности жизни.9
Изменение параметров действующих геофизических датчиков времени
Известно, что между активностью магнитного поля Земли и частотой возникновения различных заболеваний существует выраженная связь. Так, многочисленные наблюдения показывают, что при повышении геомагнитной активности в 1.5-3 раза возрастает смертность от инфаркта миокарда. Отмечено также, что частота скоропостижной смерти при сердечно-сосудистой патологии увеличивается на первые - вторые сутки после геомагнитных возмущений и сопровождается нарушением процессов свертывания крови, секреция гистамина и ацитилхоли-ноподобных веществ, а также нарушениями циркадианных ритмов сердца.
Что касается механизмов восприятия гелио-геомагнитных воздействий, то предполагается (Н.А. Темурьянц и др., 1996), что рецепторами электромагнитного поля могут быть имеющиеся в различных органах (в том числе и в коже) и образующие единую констелляцию с эпифизом (продуцируя, как и он, мелатонин) клетки так называемой APUD-систеыы.
Действие различных стресс-факторов
При продолжительном воздействии на организм токсических, физических и дру
9 Проблема настолько серьезна, что требует разработки и внедрения в производство специальных мероприятий, позволяющих предотвратить последствия возможного десинхроноза. Так, например, в Японии часть предприятий регулирует эти виды работ у женского персонала, согласуя их с овариальным циклом женщин.
326
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
гих повреждающих воздействий отмечается нарушение суточных ритмов организма, приводящее в конечном итоге к развитию хронического десинхроноза.
Так, например, к развитию десинхроноза приводит систематическое употребление алкоголя. Уже на протяжении первых суток после приема алкоголя происходит нарушение структуры циркадианных ритмов показателей различных систем организма. Акрофазы ряда ритмов после приема алкоголя инвертируются, а по некоторым показателям циркадианная ритмика вообще нивелируется. Так, например, угасают суточные колебания инактивации тромбина, концентрации гликогена, пирувата, общих фосфолипидов, активности щелочной фосфатазы Алкоголизация значительно изменяет величину амплитуды различных показателей: происходит увеличение амплитуды циркадианных колебаний умственной работоспособности, концентрации адреналина и норадреналина в крови, частоты сердечных сокращений, артериального давления, периферического сопротивления сосудов, количества свободных жирных кислот и эритроцитов.
Однократное употребление алкоголя вызывает внутри- и межсистемный десин-хроноз, который проходит лишь на третьи сутки.
Другие стрессорные состояния, причем не только патологические, но и физиологические, также существенно влияют на циркадианную ритмику организма. Так, например, роды практически полностью нивелируют циркадианную динамику ряда важных показателей физиологической функции организма. Восстановление занимает весьма значительный период времени, причем могут сформироваться несколько иные биоритмы, нежели те, которые были до родов.
ХРОНОБИОЛОГИЯ И КЛИНИКА
Бурное развитие хронобиологических исследований поставило вопрос о необходимости внедрения достижений этой науки в клиническую практику. В связи с этим возникло такое понятие как хрономедици-на, включающее в себя ряд разделов практической медицины, базирующихся на по
ложениях, доказанных хронобиологией. Вкратце рассмотрим эти разделы.
Хроногигиена является разделом гигиены. который направлен на разработку гигиенических нормативов, в частности, нормативов условий труда, быта, учебы, отдыха, питания, медицинской помощи с учетом хроноструктуры организма и окружающей среды. Хроногигиена частично совпадает с хронопрофилактикой, так как в ее задачи, также как и в задачи последней, входит разработка и проведение мероприятий, направленных на предупреждение болезней и изменение условий существования, которые обеспечивали бы сохранение здоровья.
Основным предложением для организации труда, с точки зрения хроногигиены, должно быть составление гибкого графика работы, суть которого заключается в уменьшении числа обязательных присутственных часов и увеличении количества времени, которое человек может отработать в удобные для него интервалы времени Такой режим труда больше подходит для производств, не связанных с жесткой технологической работой оборудования. Он дает возможность более гибко подходить к организации начала и окончания рабочего дня. Тем самым решаются вопросы индивидуальной хроноструктуры, а также транспорта, быта, воспитания детей и др.
Хронофизиология и хронобиохимия. Эти разделы хрономедицины изучают временную организацию физиологических и метаболических процессов. Поскольку функция и метаболизм живого организма имеют свою организацию во времени, то экспериментальные исследования и обследование людей следует проводить в строго определенные временные интервалы суток, сравнивать между собой данные сезонных обследований и т.д. Насколько это важно, можно проиллюстрировать на следующих примерах.
Так, у людей установлены четкие суточные ритмы показателей газообмена с максимальными значениями в 18 часов и частоты дыхания и пульса - в 16 часов Уровень артериального давления имеет максимум в вечерние часы и т.д. Исследования крови в ночные часы показали, что во время сна из тканей в кровь притекает жидкость, богатая хлористым натрием и фос
ГЛАВА 21. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
327
фатами и бедная белком. В эти же часы увеличивается концентрация водородных ионов в крови в связи с увеличением рСО2. Такие примеры можно продолжить, однако, мы привели их лишь с целью показать, насколько важно проводить эксперименты и обследовать людей, сообразуясь с временной организацией основных физиологических и биохимических реакций.
Хронодиагностика. Общеизвестно, что правильное лечение болезни зависит от точно поставленного диагноза. В этой связи необходимо пересмотреть общепринятые в физиологии и медицине незыблемые константы и при составлении нормативов учитывать изменчивость измеряемого показателя во времени. Кроме среднестатистических нормативов необходимо разработать индивидуальные и групповые ритмические нормативы.
Знание особенностей биологической временной организации функций организма дает в руки врача новый инструмент для оценки состояния пациента и позволяет выделить изменения, характерные для патологии, на ранних стадиях процесса.
Почетный президент Международного общества хронобиологов профессор Франц Халберг (США) предложил для доверительных интервалов варьирования во времени исследуемого показателя в норме название хронодесм. Рис. 44 иллюстрирует отличие хронодесма от традиционного (гомеостатического) представления нормы. На этом рисунке показано преимущество хронобиологического подхода к оценке исследуемого показателя. Показатель может находиться в пределах нормальных колебаний, но может быть оцененным выше нормы (А) или ниже ее (Б), и наоборот - ошибочно рассмотрен как нормальный, но на самом деле быть ниже (В) или выше (Г) нормы.
Хронодиагностика отличается от диагностики тем, что при ней учитывается временной фактор. Преимущество учета последнего заключается в способности хронодиагностики выявить ранние стадии нарушения функции организма, когда еще нет выраженных специфических симптомов заболевания, а имеющиеся неспецифические нарушения проявляются
Рис 44.
Преимущество хронодесма перед традиционным понятием нормы (по Nelson. 1983).
только состоянием внутренней и (или) внешней десинхронизации. Временное рассогласование функций предшествует последующим информационным, энергетическим, обменным и структурным нарушениям. Ресинхронизация является объективным критерием выздоровления, восстановления оптимального состояния и работоспособности.
Хронофармакология представляет собой раздел фармакологии, применяющий хронобиологические подходы. Его цель -оптимизировать положительные действия и сократить нежелательные эффекты лекарственных средств с учетом биологической временной структуры организма.
В хронофармакологии развиваются следующие направления: хронофармакокинетика. хронэстезия, хроноэффективность. хронотолерантность.
Хронофармакокинетика изучает ритмические изменения фармакокинетических показателей: максимальной концентрации лекарства в плазме и форменных элементах крови; времени, необходимого для ее достижения; времени ее уменьшения до половины исходной; времени, в течение которого происходит полное исчезновение лекарства из крови; площади под кривой концентрации лекарства в крови как функции времени. Совокупность указанных параметров определяет понятие биодоступность лекарства.
328
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
Хронэстезия - это ритмическое изменение чувствительности биосистемы, которая измеряется величиной пороговой или малой дозы, вызывающей минимальное изменение величины исследуемого параметра функции или обмена веществ.
Хроноэффективность - это ритмическое изменение показателей эффективности действия лекарственных средств.
Хронотолерантность характеризует ритмическое изменение выносливости организма к дозе лекарственного вещества, начиная с максимально эффективной до летальной. Эти дозы являются единицами изменения толерантности (токсичности препарата) организма в эксперименте (на стадии доклинической апробации препаратов). Чем больше эти дозы, при которых животные продолжают жить, тем выше толерантность.
Хронофармакологические критерии являются чрезвычайно важными в терапии различных заболеваний. Так, например, было показано10 11, что у больных с недостаточностью кровообращения оптимальным временем приема 40 мг фуросемида внугрь для выделения наибольшего количества воды является 10 час (от 9 до 11), для максимального выделения натрия - 17 час (от 16 до 18). При приеме же фуросемида около 13 час наблюдается нежелательное усиление выведения калия, что может приводить к возникновению аритмий или ослаблению сократительной функции сердца.11
Хронотерапия - это лечение, направленное на восстановление здоровья организма с учетом особенностей изменения его вре
10 Данные группы профессора Н.Л. Асланяна (Ереван).
11 В свете изложенного вызывает весьма большой скепсис существующие до сих пор врачебные рекомендации по приему лекарств «три (или два, или четыре и др.) раза в день», то есть без учета его хронофармакологических особенностей. Как говорил один из выдающихся отечественных терапевтов профессор В. С. Смоленский: «Пора кончать с трехразовым идиотизмом приема лекарств».
менной структуры и хронофармакологии лекарств. Так, например, уже упоминавшаяся научная группа Н.Л. Асланяна рекомендует проводить терапию заболеваний сердечнососудистой системы с учетом фармакодинамики лекарственного препарата, а также ак-рофазы суточных изменений тех функциональных показателей, на которые непосредственно влияет данный препарат. Важно учитывать соотношение хронобиологических характеристик организма с временем максимального действия принимаемого пациентом лекарства, с тем чтобы достичь оптимального эффекта лечения и др.
Хронопрофилактика является разделом хрономедицины, который разрабатывает методы предупреждения десинхронизации биологических ритмов, обусловленной различными причинами (широтные перемещения, сменный труд и др.). К хронопрофилактике относится разработка оптимальных графиков работ, позволяющих снизить неблагоприятные воздействия определенных факторов, которые существуют на некоторых производствах. Хронопрофилактика определяет режим «сон-бодрствование», режим питания, двигательной активности, использования профилактически принимаемых фармакологических препаратов. Кроме того, в круг задач хронопрофилактики входит хронобиологический отбор людей по их пригодности к сменной и вахтовой работе.
Хрономедицина включает в себя ряд разделов, связанных либо с отдельными органами и системами, либо с отдельными группами заболеваний. Сюда относятся: хронокардиология, хроногастроэнтеро югия, хрононевропсихиатрия, хрононкология и др.
♦ ♦ ♦
Заканчивая главу о физиологии и патофизиологии биоритмов, следует подчеркнуть, что хронобиология, несмотря на огромное количество полученных фактов, (равно как и клиническое применение знаний, накопленных хрономедициной), находится еще в начале своего пути.
ГЛАВА 21. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ
329
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое биологические ритмы, период, мезор, амплитуда, акрофаза?
2. Каковы основные виды биоритмов?
3. Какие биологические часы действуют в организме?
4. Как влияет вращение Земли на биоритмы организма?
5. Что такое десинхроноз и как он проявляются?
6. Что вызывает возникновение десинхроноза?
1. Как влияют на организм «прыжки» через часовые пояса?
8. Как влияют на биоритмы организма космические полеты?
9. В чем заключается вред для организма сменной и ночной работы?
10. Как влияет на организм изменения гелио-геомагнитной активности?
11. Как изменяются биоритмы при употреблении алкоголя?
12. В чем заключается взаимосвязь хронобиологии и медицины?
13. Что такое хронодиагностика?
14. Что такое хронофармакология и каково ее значение в лечении заболеваний?
15. Что такое хронопрофилактика?
БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ’
22
В последние десятилетия в медицинской литературе появился и постепенно закрепился термин «болезни цивилизации» (болезни XX века), под которым подразумеваются заболевания, возникшие (или частота которых резко возросла) в связи с развитием человеческого общества: бурным научно-техническим прогрессом, характерным для двадцатого столетия, вторжением человека в биосферу и рядом других проявлений человеческой деятельности, носящих глобальный характер. Венгерские исследователи Шош, Гати и Чаяан в книге «Патогенез болезней цивилизации» так характеризуют эту проблему: «Болезни цивилизации - это результат безответственного и неправильного использования возможностей. предоставленных человеку цивилизацией. а потому в той или иной степени могут быть предотвращены. Термин “болезни цивилизации ” является принятым он широко употребляется, и мы сами не смогли подобрать ничего лучшего для определения подобных явлений».
Эти заболевания, которые в настоящее время очень широко распространены в экономически развитых странах, представляют особый интерес для так называемых развивающихся государств, формирующих свою экономику в тесной связи с развитыми странами. Если в прошлые десятилетия нарастание темпа жизни, повышение уровня шума, загрязнение окружающей среды и т.д. были серьезными проблемами только для развитых стран, то сейчас эти же факторы стали весьма значительными и для относительно молодых государств. И хотя пораженность болезнями цивилизации в этих странах гораздо ниже, чем в развитых, они тем не менее являются для многих государств весьма актуальными.
Сравним некоторые данные. В настоящее время смертность от ишемической болезни сердца составляет в США и Вели-
1 Поскольку значительная часть этих болезней связана с определенной десинхронизацией деятельности органов и систем в результате изменения темпа и ритма жизни, мы включаем эту главу в раздел «Хронопатология».
кобритании около 300 случаев на 100 000 населения, в Германии - около 200, в Коста-Рике и Панаме - около 50, а в Таиланде не достигает уровня 2 случаев на 100 000 населения.
В то же время, например, за период с 1974 по 1980 гг. динамика смертности от болезней цивилизации в экономически развитых странах Европы характеризовалась более или менее постоянным уровнем и даже незначительным снижением (на 0.39%), а в развивающихся странах -выраженным приростом (на 3.19%).
О тесной связи ряда заболеваний с научно-техническим прогрессом говорят и некоторые факты, хотя и не имеющие математических характеристик, но тем не менее весьма убедительные.
Развитие общей патологии в XIX веке связано с именами двух великих патологов - Карла Рокитанского и Рудольфа Вирхова. Произведя собственноручно более 3000 вскрытий, они оставили описание морфологических изменений при большинстве из известных в настоящее время заболеваний. Однако ни тот, ни другой ученый не описали ни инфаркта миокарда. ни атеросклероза. Карл Рокитанский упоминает о случае, когда он наблюдал побледнение участка сердечной мышцы, а Рудольф Вирхов отмечал, что в нескольких случаях он видел желтые пятна на внутренней поверхности аорты. Таковы два упоминания об инфаркте миокарда и об атеросклерозе, относящиеся к девятнадцатому веку. Вряд ли можно предположить, что такие крупнейшие ученые, как Рокитанский и Вирхов, «просмотрели» указанные патологические процессы. Скорее всего, частота инфарктов и атеросклероза в прошлом столетии была неизмеримо ниже. чем в нынешнем.
К так называемым болезням цивилизации относят ишемическую болезнь сердца, гипертоническую болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неврозы и т.д. Для того, чтобы понять, почему именно эти заболевания стали характерными для двадцатого столетия, следует прежде всего определить, какова
ГЛАВА 22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ
331
же главная особенность того времени, в котором мы живем.
Известный американский социальный психолог О1вин Тоффлер в своей книге «Шок будущего»2 пишет: «.. Известный экономист и интересный социальный мыслитель Кеннет Боулдинг утверждает: “Мой день рождения представляет собой Великую Медиану, рассекающую историю человечества на две примерно равные части. Сегодняшний мир .. также отличается от мира, в котором я родился, как тот отличается от мира Юлия Цезаря. Я родился где-то в середине истории человечества. С момента моего рождения произошло почти столько же событий, сколько и до него”.
Это поразительное утверждение можно проиллюстрировать различными примерами. Так, если последние 50 тысяч лет существования человечества разделить на отрезки, равные средней продолжительности жизни одного поколения то есть на 62 года, то таких поколений окажется 800. Из них 650 поколений прожили в пещерах.
Всего лишь 70 поколений назад, благодаря появлению письменности, стало возможно общение одного поколения с другим, Только шесть поколений назад массы людей увидели печатное слово, и только четыре поколения назад человек научился более или менее точно измерять время. Лишь два поколения назад был включен первый электромотор, а подавляющее большинство всех товаров, которыми мы пользуемся повседневно, появилось при жизни нынешнего, восьмисотого поколения».
Таким образом, можно утверждать, что основной особенностью двадцатого века является научно-техническая революция, а «болезни цивилизации» - это заболевания, главным этио-патогенетическим фактором которых является научно-технический прогресс.
Теперь рассмотрим некоторые «болезни цивилизации», связанные с конкретными последствиями научно-технической революции.
2 О. Toffler Futurechok. N Y . 1970.
ВОЗРАСТАНИЕ ТЕМПА ЖИЗНИ И УВЕЛИЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ЭМОЦИЙ КАК ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНЕЙ
Для нашего века, века бурного развития цивилизации, скачкообразно ускоряющегося научно-технического прогресса, характерно исключительно быстрое нарастание социальных изменений. Напротив, запрограммированные эволюцией биологические процессы меняются крайне медленно. И в столкновении быстро меняющегося социального и медленно эволюционирующею биологического заключается первая причина «болезней цивилизации».
Свое конкретное клиническое выражение это несоответствие находит, прежде всего, в гак называемом неврозе неотреа-гированных эмоций. суть которого сводится к следующему.
Отрицательные эмоции у человека сопровождаются выбросом в кровь большого количества катехоламинов. Эта особенность обусловлена тем, что ранее, в далеком историческом прошлом, у человека после отрицательных эмоций всегда следовало интенсивное физическое действие (бег, борьба). Выделившиеся в «стартовую» фазу процесса катехоламины тут же реализовывались во время физического напряжения. В настоящее время физическое действие далеко не всегда следует за отрицательным эмоциональным возбуждением, и нереализованные катехоламины оказывают свое гистотоксическое действие прежде всего на сердечную мышцу и гладкие мышцы сосудистой стенки, вызывая развитие микронекрозов в миокарде, нарушения сердечного ритма и способствуя подъему артериального давления. Таким образом, невроз неотреагированных эмоций может лежать в основе возникновения и инфарктов миокарда, и гипертонической болезни, и даже - атеросклероза, поскольку в патогенезе последнего важную роль играют периодически повторяющиеся спазмы vase vasorum, то есть кровеносных сосудов, питающих сосудистую стенку более крупных артерий.
332
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
Естественно, не нужно считать, что нет путей преодоления этого состояния. Первый из них связан больше с психологическими и социальными моментами, нежели с медицинскими. Олеин Тоффлер писал по этому поводу: «...К настоящему времени вызванное человеком нарастание ускорения стало решающим фактором всего эволюционного процесса на нашей планете. Скорость и направление эволюции различных видов животных и растений, само их выживание зависят от решений, принимаемых человеком. Однако эволюционный процесс не содержит в себе никакой внутренней гарантии, что са.м человек непременно выживет.
В прошлом, с переходом от одной стадии социального развития к другой, сознание человека следовало за событиями, а не опережало их. Поскольку изменения происходили медленно, он мог приспосабливаться к ним бессознательно, “органически”. Теперь бессознательной адаптации уже недостаточно. Человек, получивший возможность изменять управляющие наследственностью гены, создавать новые виды организмов, заселять другие планеты или уничтожить население Земли, должен взять на себя осуществление сознательного контроля над ходом самой эволюции. Во избежание футурошока он должен управлять эволюцией, создавая будущее в соответствии со своими потребностями. Вместо того, чтобы восставать против будущего, он должен, начиная с нынешнего исторического момента, предвидеть будущее и планировать его».
Резюмируя эту довольно пространную цитату, можно сказать, что человек таким образом должен строить социальные взаимоотношения, чтобы свести к минимуму объем отрицательных эмоций, и это может стать основой профилактики тех заболеваний, в развитии которых эти эмоции играют ведущую роль.
Второй путь преодоления невроза не-отреагированных эмоций связан с приведением мышц в состояние высокой работоспособности, активацией двигательной функции, что может обеспечить быструю утилизацию избыточных количеств катехоламинов.
Кроме того, в настоящее время существует мнение, что отрицательные эмоции лишь тогда наносят организму вред, когда человек не видит выхода из критической ситуации. Если же он этот выход находит, то эмоциональный стресс из повреждающего фактора превращается в стимул, мобилизующий резервные возможности организма. Таким образом, воспитание силы воли, твердости духа, умения не теряться в самой сложной обстановке, на фоне казалось бы безысходных социальных ситуаций, будет способствовать преодолению неблагоприятного воздействия отрицательных эмоций на организм.
Резкое ускорение темпа жизни вызывает и другую патологию - развитие функциональных неврозов.
Невроз - это состояние, в основе которого лежит нарушение силы, подвижности и уравновешенности основных нервных процессов - возбуждения и торможения, а для человека - также нарушение уравновешенности между первой и второй сигнальными системами.
Как следует из представленного определения, одной из причин возникновения неврозов является нарушение подвижности нервных процессов. Резкое ускорение темпа жизни, необходимость принимать решения в течение долей секунды, быстрая и многократная смена процессов возбуждения и торможения - все это может, особенно у людей с инертным типом высшей нервной деятельности, приводить к развитию невроза.
Следует также вспомнить учение Н.Е. Введенского о лабильности и парабиозе. Раздражая нерв нервно-мышечного препарата с нарастающей частотой, Н.Е. Введенский установил, что при переходе определенного порога частоты раздражения в мышце развивается состояние, названное им парабиозом, в процессе которого вначале мышца одинаково реагирует и на частые, и на редкие раздражения (провизорная фаза), затем - реагирует на редкие и не реагирует на частые (парадоксальная фаза) и, наконец, не реагирует ни на редкую, ни на частую стимуляцию (тормозящая фаза). Н.Е. Введенский подчеркивал, что открытое им явление имеет для физиологии даже большее значе
ГЛАВА 22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ
333
ние. «чем возбуждение в общепринятом смысле этого слова».
Нарастание темпа жизни и связанные с этим изменения скорости нервных процессов могут вызвать в возбудимых структурах организма (прежде всего, в нервной системе) состояние парабиоза. что становится основой развития невротических состояний.
Изменение темпа жизни приводит и к нарушению биоритмов организма, в результате чего возникают состояния, называемые десинхронозами и характеризующиеся рассогласованием внутри- или межсистемных ритмов, ранее синхронизированных (подробнее см. гл. 21). В основе десинхронизации лежит рассогласование существующих в норме периодов и фаз ритмов организма и внешней среды (внешняя десинхронизация) и фазовых взаимоотношений ритмов внутри организма (внутренняя десинхронизация).
ГИПОДИНАМИЯ
Следствием научно-технического прогресса и все возрастающей механизации и автоматизации труда является гиподинамия. а точнее - двигательное голодание. Сто лет тому назад доля физического труда в общественно-полезной деятельности человека составляла 96%, а сейчас - около одного процента. Несмотря на то, что резко возрос объем этой деятельности, а также интенсивность передвижения человека на большие расстояния (миграция населения по земному шару), в большей своей части все это осуществляется за счет различных технических приспособлений и транспортных средств, а не за счет напряжения мышц. Гиподинамия отрицательно сказывается прежде всего на деятельности сердца.
Проведем небольшой расчет, исходя из суточной мышечной нагрузки «среднестатистического» современного человека. Такой расчет показывает, что человек проходит во время суток около 12 км. Предположим, что в остальное время суток человек выполняет равновеликую мышечную paGviy, ю ecib условно примем,
что за сутки он проходит 24 км. При средней массе тела в 70 кг такое перемещение означает произведенную работу в 1680000 кгм. Пересчитав эту величину на 1 сек и на 1 г массы мышц (учитывая, что у человека с массой 70 кг масса мышц составляет около 30 кг), получим, что в течение суток 1 г скелетной мускулатуры развивает среднюю мощность в 9*10'6 лошадиной силы. Теперь сделаем аналогичный расчет для сердца, исходя из его массы в 250 г, минутного объема крови около 5 л и среднего роста человека в 175 см (учитывая то, что кровь за один кругооборот проходит удвоенное по отношению к росту расстояние). В результате получим, что 1 г сердечной мышцы на протяжение суток развивает мощность в 16*10"6 лошадиной силы, то есть почти в 1.8 раза больше, чем скелетная мускулатура. Таким образом, у современного человека мускулатура перестает быть «заказчиком» лабильной адаптации сердца к меняющейся нагрузке. Что же возникает в результате такой диспропорции?
1) . Один из крупнейших кардиологов, австрийский ученый Вильгельм Рааб, пишет по этому поводу: «...Наиболее занятый. ведущий беспокойный образ жизни и несущий громадную ответственность представитель современного общества... является одной из наиболее распространенных “сердечных жертв” нашей цивилизации..., уходит все дальше и дальше от нашего естественно тренированного, подвижного, охотящегося на мамонтов, не решающего никаких проблем бесстрашного предка. Лишь некоторым нашим современникам - спортсменам удалось приблизиться к способностям своих предков, но лишь благодаря постоянным систематическим усилиям. Перерыв в тренировке быстро ликвидирует достигнутое в результате длительного труда. Остальные из нас должны примириться с ожиданием смерти от заболеваний сердца как наказания за жизнь, проведенную в волнении, нажимании кнопок и поворачивании выключателей». Другими словами, возникает «синдром нетренированного сердца».
2) . Интенсивная мышечная деятельность регулирует не только сократительную силу
334
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
сердца, но и величину просвета коронарных артерий, то есть количество крови, посту пающей к мышечным клеткам сердца. При физических нагрузках венечные сосуды расширяются вследствие выброса в кровоток катехоламинов. Однако, если этот механизм «детренирован», резкое усиление мышечной работы может привести к развитию весьма тяжелых ситуаций.
В медицинской литературе описан случай, произошедший на одном заводе. В цех этого предприятия привезли новый станок, массой около 100 кг. Молодой рабочий, решив показать товарищам свою силу, попытался передвинуть станок, уперся в него руками, развил большое напряжение и сдвинул его на несколько сантиметров. Вдруг он с криком упал, потерял сознание и был доставлен в медсанчасть. При электрокардиографическом исследовании у этого восемнадцатилетнего юноши был обнаружен обширный инфаркт миокарда. Естественно, что в восемнадцать лет у здорового человека (без наследственной гиперхолисте-ринсмии) возможность глубокого атеросклеротического поражения сосудов исключалась. Дело было в другом. Огромное физическое напряжение потребовало резкого усиления деятельности сердца, а это, в свою очередь, - значительного усиления коронарного кровотока. Нетренированные венечные артерии не смогли обеспечить сердце кровью, вследствие чего и возник инфаркт сердечной мышцы.
3) . Мышечная активность нужна для повышения интенсивности обмена веществ в организме в целом и в сердце, в частности. При недостаточной тренированности метаболических механизмов выброс в кровь большого количества катехоламинов (и их избирательная адсорбция сердечной мышцей) приводит к тому, что доставляемый к миокарду с кровью кислород полностью утилизируется, не дойдя до всех концевых разветвлений венечных артерий. В результате этого возникают мелкоочаговые некрозы миокарда.
4) . Мышечная активность оказывает благоприятное воздействие на систему дыхания, а через нее и на другие органы, в том числе и на сердце. При гиподинамии снижается парциальное давление кислоро
да в крови, а. следовательно, и доставка его к миокарду.
5) . Известно, что скелетная мускулатура (особенно, мышцы нижних конечностей) представляют собой своеобразное «периферическое сердце», способствуя прокачиванию крови по венам против действия силы тяжести. Длительная гиподинамия, «сидячая» работа неизбежно приводят к застою крови в нижней части туловища, что ведет к развитию заболеваний сосудов нижних конечностей и органов малого таза.
В качестве резюме этого раздел л главы приведем слова одного из крупнейших кардиологов По1я Уайта: «Если бы наше поколение использовало свой ум и ноги больше, а будильники и свой желудок меньше, то у нас было бы меньше случаев коронарной болезни».
НАРУШЕНИЯ ПИТАНИЯ
Нарушения питания (с одной стороны. - его недостаточность, с другой, - развитие алиментарного ожирения) также относятся к болезням цивилизации. Эти вопросы были уже разобраны в главах, посвященных патофизиологии нарушений белкового и жирового обмена.
ЙАТРОГЕНИЯ
Термин йатрогения происходит от двух греческих слов: iatros - врач и gen-non - порождать, вызывать. Другими словами, йатрогенные заболевания - это бо. 1езни, в возникновении которых повинен сам врач. В прошлые века этот термин использовался очень узко и относился в основном или к неумелым врачебным мероприятиям и манипуляциям,которые не только не помогали больному, но, наоборот, становились причиной возникновения новых заболеваний, или к высказываниям врача, которые вызывали психогенную травматизацию больного. Сейчас же смысл, вкладываемый в понятие «йатрогения», более широк и связан, как это ни парадоксально, с бурным раз
ГЛАВА 22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ
335
витием медицины, в частности. - лекарственной терапии.
Широкие медицинские и биологические исследования в области патологии, успехи общей и медицинской химии, достижения фармакологии - все это привело к тому, что медицинский рынок в настоящее время буквально наводнен фармацевтическими препаратами, безудержное применение которых приводит к возникновению либо тяжелых осложнений, либо даже, -новых, неизвестных ранее заболеваний.
В начале шестидесятых годов двадцатого столетия весь мир был потрясен трагедией, связанной с талидомидом - препаратом, который был широко разрекламирован как средство, успокаивающее нервную систему у беременных женщин. В ряде европейских стран (в частности, в ФРГ) его начали широко применять и результатом явилось рождение детей-уродов, с недоразвитыми или уродливо измененными конечностями, поскольку, как оказалось, талида-мид обладает тератогенным действием.
Но если оставить случаи йатрогении, обусловленные применением недоброкачественных или недостаточно проверенных лекарств, и внимательно проанализировать вполне научные методы фармакотерапии с использованием хорошо и предварительно (как в эксперименте, так и в клинике) апробированных лекарств, то выявится весьма опасная тенденция, связанная с тем, что зачастую невозможно прогнозировать отдаленные или побочные последствия применения этих препаратов. Приведем некоторые примеры.
Ганс Селье, основываясь на положениях своего учения о стрессе, предложил применять для лечения ряда заболеваний гормоны коры надпочечников.
После этого в клинике наступила «эра кортикоидных гормонов», которые стали широко использовать для терапии воспалительных, аллергических процессов, заболеваний крови и других болезней. Однако вскоре обнаружилось, что кортикоидная терапия обладает рядом неприятных побочных эффектов, наиболее значимым из которых стало состояние, получившее название синдром отмены. Суть его сводится к следующему.
При длительном введении больным с лечебной целью кортикоидных гормонов и при резкой отмене этих препаратов у больных возникал симптомокомплекс тяжелейших расстройств, нередко приводящих к смерти. Он проявлялся глубокой артериальной гипотонией, сильнейшей мышечной адинамией, гипогликемическими кризами, поносами, явлениями обезвоживания организма и впадением больного в коматозное состояние. Нередко случалось так, что никакая экстренная терапия (введение глюкозы, натрия, больших количеств жидкости и т.д.) не могла предотвратить летального исхода.
Клинические наблюдения и экспериментальные исследования позволили четко представить механизм возникновения этого экстренно развивающегося критического состояния.
Дело заключается в том, что продукция кортикоидов надпочечниками контролируется и регулируется адренокортикотропином, вырабатываемым передней долей гипофиза. В случае длительного введения большого количества экзогенных кортикоидов выработка гипофизом адренокортикотропина тормозилась по принципу обратной связи (подавление реакции ее конечным продуктом, которым в данном случае являлись кортикоидные гормоны). В условиях ослабления или полного прекращения секреции адрено-кортикотропина снижалась и даже прекращалась выработка корой надпочечников собственных, эндогенных кортикоидов. и организм существовал только на экзогенно вводимых кортикоидных гормонах. В случае резкого окончания их введения развивалась острая надпочечниковая недостаточность. которая и приводила к летальному исходу.
В связи с этим при длительной терапии того или иного заболевания кортикоидными гормонами и возникшей необходимости се отмены, последнюю следует производить постепенно, в течение нескольких дней, а иногда - и недель, снижая дозы вводимых кортикоидных гормонов. В этом случае можно ожидать постепенного восстановления продукции адренокорти-кой ронина гипофизом и перехода орга
336
РАЗДЕЛ VII. ХРОНОПАТОЛОГИЯ
низма с экзогенного на эндогенное обеспечение гормонами коры надпочечников.
Однако не всегда такое медленное выведение больного из состояния возможного возникновения острой надпочечниковой недостаточности дает необходимый эффект. Дело заключается в том, что при очень длительной терапии кортикоидами (а некоторые заболевания этого требуют), угнетение выработки адренокортикотропина может смениться атрофией клеток, этот гормон вырабатывающих. В таком случае больной может быть обречен на пожизненную заместительную терапию кортикоидными гормонами.
В связи с изложенным необходимо крайне осторожно относиться к кортикоидной терапии, применять ее только по самым необходимым показаниям и четко рассчитывать необходимые дозы препаратов, чередуя периоды лечения с перерывами в нем, с тем, чтобы во время этих перерывов произошло восстановление функции гипофиза по продукции адренокортикотропина. Следует быть крайне осторожными и при использовании различных кортикоидных мазей и кремов, поскольку эти гормоны всасываются через неповрежденную кожу и при длительном, обильном применении таких мазей (что, кстати, является обычным при самолечении) могут привести к развитию надпочечниковой недостаточности.
Второй пример связан с применением кальций блокирующих препаратов для терапии гипертонической болезни. Как показали предварительные доклинические и клинические испытания, эти препараты весьма эффективно снижают уровень артериального давления. Однако в дальнейшем было установлено, что при их длительном применении у больных могут возникать нарушения сердечного ритма и выраженные проявления сердечной недостаточности, поскольку кальцийблокато-ры нарушают транспорт кальция в кардиомиоцитах, что ведет к изменению электролитного баланса сердечной клетки, а также к снижению уровня сократительной активности миофибрилл.
Эти, а также другие аналогичные примеры, позволяют согласиться с горькими
словами одного из наших крупнейших терапевтов академика Б Е. Вотчала, сказанными им еще в 1974 году: «Мы сейчас имеем все более и более безопасную хирургию и все более и более опасную терапию».
ВТОРЖЕНИЕ В БИОСФЕРУ
В своем труде «Диалектика природы» Фридрих Энгельс писал: «...Не будем, однако, слишком обольщаться нашими победами над природой, за каждую такую победу она нам мстит. Каждая из этих побед имеет, правда, в первой линии те последствия, на которые мы рассчитывали, но во второй и третьей линии - совсем другие, непредвиденные последствия, которые слишком часто уничтожают значение первых».
Эти пророческие слова можно ставить своеобразным эпиграфом к описанию сложившейся в настоящее время в мире экологической ситуации, которая привела и приводит к появлению новых, неизвестных ранее науке болезней и к учащению целого ряда уже известных ранее заболеваний.
В первый день нового 1896 года на столе профессора Вюрцбургского Университета Вильгельма Конрада Рентгена высилась стопка только что изданных десятистраничных брошюр с коротким названием «О новом роде лучей». 24 февраля того же года французский ученый академик Анри Беккерель сообщил, что соли урана засвечивают фотографическую пластинку. Через 49 с половиной лет, 5 августа 1945 года, на японский город Хиросиму была сброшена атомная бомба. Вскоре в медицинской литературе появился термин «лучевая болезнь». Еще через двадцать лет генетики подсчитали, что при одном атмосферном испытании водородной бомбы возникающие вследствие этого изменения радиационного фона Земли приводят к такому количеству мутаций, что в мире тут же появляется около 15 000 больных лейкозами - злокачественным заболеванием крови.
Две среды, в которых обитает человек. - воздух и вода - с каждым годом приходят во все более и более угрожающее состояние. И если вначале вопрос стоял
ГЛАВА 22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ
337
только о чрезмерном загрязнении этих двух естественных сред, то сейчас речь идет о его губительном влиянии на организм человека.
В этом отношении чрезвычайно показательно заболевание, обнаруженное у жителей побережья японской реки Дзин-цу и получившее название итай-итай. Первые жертвы этого заболевания обратились к врачам в 1946 году Болезнь проявлялась жестокими болями во всем теле, повышенной ломкостью костей и характеризовалась очень высокой летальностью (около 50%). Особенно подверженными заболеванию оказатись беременные женщины. Вначале было высказано пред-потожение. что причиной болезни является дефицит витамина D и заболевших пытались лечить его большими дозами. Лишь двадцать два года спустя после появления первого больного было установлено, что причиной итай-итай являются соли кадмия, которые в огромном количестве поступали в реку Дзинцу вместе со сточными водами цинкового завода, расположенного на ее берегу.
Иногда путь яда бывает более сложным. Сейчас мировой океан превращает
ся в сточную канаву. По самым приблизительным подсчетам в воды океана ежегодно попадает ботее 200 000 тонн свинца, миллион тонн углеводородов, пять тысяч тонн ртути и примерно половина всех пестицидов. находящихся в атмосфере. Все эти вещества проникают в организмы океанских и морских животных и растений. которые далее потребляются в пищу человеком. Возникает так называемая «пищевая цепь».
Не лучше обстоит дело и с воздухом. Помимо смога от дыма заво. юв и выхлопных газов автомобилей через воздух в организм человека попадают и другие вещества. Так, например, один нефтехимический комбинат стал причиной возникновения заболевания, получившего название ёкка-итской язвы (по имени японского города Ёккаити. вблизи от которого располагался этот комбинат, ставший причиной заболевания и смерти многих сотен людей).
Можно утверждать, что в XXI веке здоровье людей будет в очень большой степени зависеть от уровня экологической безопасности.
Таковы основные проблемы, связанные с «болезнями цивилизации».
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое «болезни цивилизации»?
2. Каков главный фактор возникновения «болезней цивилизации»?
3. Почему ускорение темпа жизни и социальный прогресс могут лежать в основе повышения заболеваемости гипертонической болезнью и инфарктом миокарда?
4. Какова роль гиподинамии в возникновении заболеваний сердечно-сосудистой системы?
5. Могут ли являться нарушения питания основой развития некоторых «болезней цивилизации»?
6. Что такое «синдром отмены» и когда он развивается?
7. Каков патогенез клинических симптомов, развивающихся при «синдроме отмены»?
8. Какую опасность несет в себе прогресс в широком применении новых лекарственных средств?
9. Какие спровоцированные человеком нарушения экологического равновесия могут привести к развитию заболеваний и каких?
ЧАСТНАЯ \ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ /
7J2I КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
23. АНЕМИИ
24. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ
25. ЛЕЙКОЦИТОЗЫ И ЛЕЙКОПЕНИИ
26. ЛЕЙКОЗЫ
27. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
3Z СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
£ СИСТЕМА ДЫХАНИЯ
31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
ХП СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
XII ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Х1П ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ
36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
37. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ, ТИМУСА И ЭПИФИЗА
ХНУ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
ХУ ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
40. МАКРООРГАНИЗМ В ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ
КРОВЬ
И КРОВЕТВОРЕНИЕ
УШ
Поскольку кровь является системой, а. следовательно, все ее компоненты находятся в тесном взаимодействии друг с другом, в целях удобства изложения, мы будем рассматривать ее наиболее часто встречающиеся заболевания в связи с тем. какой из элементов этой системы сильнее страдает при каждом конкретном патологическом процессе, а также от того, какой нозологической форме в клинике соответствует данный патологический процесс.
АНЕМИИ
23
Анемии - это состояния, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и (или) гемоглобина в единице объема крови.
КЛАССИФИКАЦИЯ
АНЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИИ
Существуют различные классификации анемических состояний, каждая из которых основывается на каком-либо одном признаке патологического состояния системы крови
По^лптенсивности и качественным особенностям кроветворения:
- регенераторная (гиперрегенераторная), развивающаяся, как правило, после острых кровопотерь,
- гипорегенераторная, характерная для хронических кровопотерь;
- гипопластическая (апластическая), возникающая при угнетении функции костного мозга, например, при лучевой болезни;
- диспластическая, то есть с наличием качественных нарушений эритропоэза, как, например, при В12-дефицитной анемии, лейкозах и др.
При сравнительной оценке снижения количества эритроцитов и гемоглобина распространенным тестом является определение среднего содержания гемоглобина в каждом эритроците, то есть так называемый цветовой показатель1. По этому признаку различаются следующие виды анемий:
- нормохромная - с нормальным (0.9-1.0) цветовым показателем. Этот вариант анемии свидетельствует о равномерном, пропорциональном снижении количества и эритроцитов, и гемоглобина в единице объема крови;
- гипохромная - со сниженным (менее 0.9) цветовым показателем. Этот вид ане
1 Цветовой показатель вычисляется путем деления количества гемоглобина в единицах Сали на удвоенные первые две цифры количе-ciBa зриiрицин ив utpn их количестве оолыпе 1 млн). Если эритроцитов в крови меньше 1 млн. то деление производится на удвоенную первую цифру их количества.
мии свидетельствует о том, что количество гемоглобина снижено в большей степени, чем количество эритроцитов;
- гиперхромная - с повышенным (более 1.0) цветовым показателем Этот вид анемии встречается в тех случаях, когда общее количество эритроцитов снижено в большей степени, чем количество гемоглобина. Гиперхромия наблюдается при В12- и фолиево-дефицитной анемиях.
По этионатогенетическим характеристикам:
- постгеморрагические, то есть возникающие после кровопотерь;
- «дефицитные», развивающиеся при нарушении эритропоэза в связи с дефицитом необходимых для его правильного протекания веществ;
- гемолитические, являющиеся следствием повышенного разрушения (гемолиза) эритроцитов.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ АНЕМИЙ
Поскольку первые две классификации характеризуют лишь отдельные качественные особенности анемических состояний и лишь последняя соответствует нозологическим формам, далее будут рассматриваться анемии в рамках именно этой классификации.
Постгеморрагические анемии
Постгеморрагические анемии могут быть острыми и хроническими.
Острая постгеморрагическая анемия развивается после однократной, быстрой, массивной (не менее 10% от общего объема циркулирующей крови) кровопотери. Такая ситуация возникает чаще всего при ранении крупных кровеносных сосудов, а также при внутренних кровотечениях (например, при разрыве фаллопиевой трубы при внематочной беременности, желудоч-ХЮ> < I'pODOTO’IOinill, поврсяедспнн крупного сосуда в легких при туберкулезе и др.).
В динамике острой постгеморрагической анемии различают четыре стадии.
344
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
Сталия коллапса. Она возникает сразу после кровопотери (или даже в ее процессе) и длится примерно в течение суток после прекращения кровотечения На этой стадии в клинической картине доминируют симптомы коллапса, а картина периферической крови в этот период практически не отличается от нормы, поскольку при быстрой массивной кровопотере снижение количества гемоглобина и эритроцитов в крови обусловлено только уменьшением общего количества циркулирующей в сосудистой системе крови (а в каждой единице объема крови при этом не наблюдается никаких отклонений от нормы, поскольку количество и гемоглобина, и эритроцитов уменьшается пропорционально). Таким образом, в клинической картине преобладают симптомы, связанные только с уменьшением общего объема циркулирующей крови: резко пад^а-дет-ар1ерцадьное^давление^отмечается блед-HQdb-КОЖНЫХ покровов?! видимых СЛИЗИСТЫХ^ возникшая гипоксия приводит к раздражению хеморецепторов и тахикардии падение рО- в крови возбуждает дыхательный центр, вызывая тахишшэ. Компенсаторным фактором на этой стадии является спазм-периферических сосудов, который приводит в соответствие ОЦК объему сосудистого руста, а также сохраняет необходимый уровень центральной гемодинамики, обеспечивающей кровоснабжение периферических органов. Таким образом, анемия, непосредственно посте кровопотери, характеризуется достаточно четкой клинической картиной, не имея в то же время никаких гематологических признаков «ОГидремическая стадия. Уменьшение ОЦК (рг^ражением аолюм-ренепторов сосудистого русла"), ведет к включению механизмов, направленных на восстановление количества жидкости, циркулирующей в сосудистой системе: тканевая жидкость переходит в сосуды; возникшая жажда стимулирует поступление воды в организм, что наряду с уменьшением диуреза, развивающегося как в результате сгщма сосудов почек, так и вследствие задержки натрия в орГЭТТйзме под влиянием выброшенного ^надпочечниками в процессе стрессовой реакции альдостерона, приветит к увеличению количества" воды в сосудистом русле (возникает гидремия). Параллельно проис
ходит выброс в кровь эритроцитов из депо. Теперь, после увеличения ОЦК (о чем сПтг-детельствует, в частности, и повышение уровня артериального давления), появляются и гематологические признаки анемии, то есть регистрируется уменьшени£количё^ ства гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови. Однако как остающиеся в сосудистой системе, так и выброшенные из депо эритроциты (то есть в обоих случаях не синтезированные после кровопотери), содержат нормальное количество гемоглобина (то есть на данной стадии анемия является нормохромной^Гипоксия, возникшая непосредственно после кровопотери, активирует выделение дочками. эритропоэ-тина-п, следовательно, стимулирует эритропоэз в костном мозге. Но этот процесс требует времени, поэтому его первые признаки наблюдаются лишь ца 4-5 день лосле кровопотери. К этому сроку вторая стадия заканчивается, и наступает третья.
- Стадия ретикулоцитарного криза. В эту стадию происходит усиление эритропоэза, о чем свидетельствует значительное увеличение в единице объема крови ретикулоци^ шов - недозревших эритроцитов?то’есть клеток красной крови с незавершенной энуклеацией (остатки ядерного вещества выявляются при окраске мазков крови в виде сеточки, откуда - название этих клеток2). Поскольку увеличение количества ретикулоцитов происходит достаточно быс гро, эта стадия и получила названиере-^ тикулоцшпарного криза.
вначале этой стадии отмечается диспропорция между скоростью эритропоэза и скоростью синтеза гемоглобина (последний отстает), что проявляется снижением цветового показателя (гипохромия) идолитохро-мапюфилией эритроцитов (полихроматофилия^ результат смешения цветов базофильной протоплазмы и оксифильного гемоглобина). Отставание гемоглобинооб-разования от синтеза эритроцитов связано, по-видимому, с нарушением доставки железа, необходимого для синтеза гема, к местам эритропоэза. Однако ретикулоциты. появившиеся в периферической крови в значительном количестве и имеющие в 500 раз большее, чем эритроциты, сродст
2 От лат. reticulum - сеть.
ГЛАВА 23. АНЕМИИ
345
во к ферритину(_переносчику железа), восстанавливают транспорт железа в костный мозг. Стадия ретикулоцитарного криза в среднем длится до двух недель, плавно переходя в стадию восстановления.
Стадия восстановления. В результате процессов, развивающихся* в стадии ретикулоцитарного криза, нормализуется ге-моглобинизация эритроцитов, исчезает црлихроматофилиял восстанавливается цветовой показатель. Обладая определенной инертностью, эритропоэз остается усиленным некоторое время после полного восстановления объема кровопотери, благодаря чему в периферической крови увеличено (до 1.5%) количество ретикулоцитов, а также появляются единичные эрит-робдасты Общее количество эритроцитов и гемоглобина может определенное время даже превышать исходный уровень. Вместе сэритропоэзом стимулируется и лейко-поэз* что проявляется небольшим лейкоцитозом. Эта стадия длится обычно около двух недель, однако ее продолжительность варьирует в зависимости от индивидуаль
Хроническая постгеморрагическая анемия. Гипохромия эритроцитов. Пойкилоциты. (По И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
ного предшествующего уровня эритропоэза, общего состояния организма, а также величины и скорости кровопотери.
Хроническая постгеморрагическая анемия возникает при небольших по разовому объему, но частых или незначительных длительных кровотечениях (например, при кровоточащей язве желудка, геморрое, ги-перполименоррее и др.). К этой же категории относится анкилостомная анемия, развивающаяся при инвазии паразитами из класса нематод. Обитая в тонкой кишке, паразит прикрепляется ротовой капсулой к кишечной стенке и питается кровью хозяина. Кроме того, разрыхляя фишечную стенку, анкилостома вызывает ее травматиза-цию, сопровождающуюся кровотечениями.
Основным гематологическим признаком хронической постгеморрагической анемии является сильная гипохромия эритроцитов, которая свидетельствует о резком снижении синтеза гемоглобина и связана в этом случае с дефицитом железа. Гипохромные эритроциты пол микроскопом имеют вид колец колец (рис. 45). поскольку в них гемоглобин располагается в основном по периферии клетки, а в ее центре ёгоШень малб^Ежедневная норма потребления железа содержится примерно в одной чайной ложке крови, теряемой организмом. Хронические потери такого количества крови приводят к истощению железа, в связи с чем хроническая постгеморрагическая анемия всегда железодефицитна. Недостаток железа, входящего всТруктуру не только гемоглобина, но и дыхательных ферментов, приводит наряду jc гипоксией и к снижению энергообразования Возможно, этот механизм обуславливает формирование мелких-эритронитов (лп/к-ррципюз}^ что очень характерно для любых железодефицитных анехпшГДлителыюе напряжение ДГПТДрата эритропоэза приводит к истощению его функциональных возможностей. В результате возникают эритроциты уродди-врй-формы - так называемые пойкилоциты (рис. 45).
346
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
Поинпипы ТРПЙПИИ плгтгомлррогн ческих анемий сводятся к восстановлению объема циркулирующей в сосудистой системе крови, восполнении дефицита железа и стимуляции эритропоэза. При хронических постгеморрагических анемиях необходима также терапия основного заболевания для устранения причины анемии.
«Дефицитные! анемии
К этой группе анемических состояний относятся те из них, которые связаны с недостатком в организме тех или иных факторов, необходимых для нормального эритропоэза.
Ви- и фолиево-дефицитные анемии. Дефицит «ишаниш В|2 и фолиевой__кислоты, участвующих в обр^оъчнии^шлл^, входящего £ состав ДН1£ сказывается на скорости ее образования, то есть репликация ДНК (основа клеточного деления) замедляется Это прежде всего .заметно в тех тканях, где в
I Юрко ДОЛОИИО Д В pVIlVAUAl/l 4 П<1ПОVJICC
часто, то есть в клета^кроы! и желудочно-кишечногр тракта. Нарушение клеточного деления приводит к формированию цруп-ных (и даже гигантских) клетоккрови, мегалобластов (гигантских эритроцитов, содер-бкащихадро), мегалоцитов (гигантских безъядерных эритроцитов), гигантских с поли-сегментированными ядрами нейтрофилов, гигантских мегакариоцитов. Вызревание мегалобластов до мегалоцитов часто сопровождается и нарушениями энуклеации. Об этом свидетельствуетдоявление в мегалоцитах теле}р2Крллц_- остатковядерной субстан-ции и ролецКэбоща - остатков ядерной обо-лочки'фис. 46). Наличие большого количества мегалобластов и мегалоцитов обуславливает гиперхромию (цветовой показатель -всегда больше 1.0)ДЭгмечаются лейкопения и тромбоцитопения.
Обычное физиологическое слущивание эпителия желудочно-кишечного тракта из-за нарушения клеточного деления не восполняется, вследствие чего развиваются атрофиче-
Рис. 46.
Тельца Жолли и кольца Кэбота в мегалоцитах при анемии Аддисона-Бирмера. (По И А. Кассирскому и Г. А. Алексееву, 1970).
ские воспалительные процессы в его слизистой: глоссит
(воспаление слизистой языка), энтерит (воспаления тонкого кишечника), колит (воспаление толстого кишечника). Доступность исследования делает глоссит наиболее ярким диагностическим проявлением заболевания: из-за сглаженности сосочков язык вы1 лядит гладким, блестящим - «лаковый» язык (рис. 47).
Кроме гематологических и гастроэнтерологических симптомов возникает и неврологическая симптоматика? ббуслов-ленная дегенеративными изменениями в заднебоковых столбах спинного мозга. Этот симп-томокомплекс (атаксия, спастический парапарез с патологическими рефлексами Бабинского, Россолимо, Оппенгеймера; парестезии), развивающийся на фоне дефицита витамина В12 . носит название фуни-^ударный миелоз,
Этиология В12-дефицитной анемии неоднозначна.
ГЛАВА 23 АНЕМИИ
347
Рис. 47.
«Гунтеровский» глоссит («лаковый» язык) при анемии Аддисона-Бирмера. (По Я Л Кассирскому и Г А. А чексееву, 1970).
Наиболее часто недостаточность в организме витамина В|2 возникает прннеусвое-нии его в желудке, что связано с карушени-ем_функции обкладочных клеток фундального отдела желудка, вырабатывающих га-стро.хгукопротеин3 (образование комплекса экзогенного витамина В12 с гастромукопро-теином необходимо для всасывания витамина В12 в кишечнике). Нарушение функции обкладочных клеток вызывается воздействием на них аутоантител, обнаруживаемых в крови при болезни Дддисопа-Бир-мера (синонимы: злокачественное малокровие, пернициозная анемия). Аутоиммунное поражение желудка при болезни Аддисона-Бирмера несомненно, однако причины этого механизма и его инициальность еще требуют доказательств.
Дефицит витамина В)2 и фолиевзд! кислоты в организме может быть также-Связан .С-нарушениемщх всасывания в кишечнике. Этот вариант представлен целой группой
3 По имени исследователя, обнаружившего этот необходимый для всасывания витамина В12 компонент, гастромукопротеин получил название внутреннего фактора Касла, а витамин В12 (вводимый в организм извне) по аналогии был назван внешним фактором Касла.
патологических состояний, объединенных под названием энтерогенные Вп-фолиево-дефиципшые анемии. Наиболее часто встречающимся заболеванием из этой группы является распространенная в тропическом и суба ропическом поясах болезнь, называемая спру. Заболевание выражается энтероколитом, дисбактериозом и синдромом мальабсорбции (неусвоение основных составляющих пищи - белков, жиров и углеводов), развитием бродильных процессов в кишечнике и пенистыми поносами, приводящими к истощению больного. В результате появляются симптомы белкового голодания. Картина крови при спру соответствует таковой при анемии Аддисона-Бирмера. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты в этих условиях вызывается следующими факторами:
- снижением (вплоть до полного прекращения) выработки воспаленной кишечной стенкой белка-акцептора, ответственного за перенос этих витаминов через кишечную стенку;
- быстрым ^прохождением витамина В12 по кишечнику йз-зд_диареи.
Кроме того, в патогенезе анемии при спру играет роль и истинный дефицит фолиевой кислоты, образование которой микрофлорой кишечника нарушено вследствие дисбактериоза.
У детей встречается заболевание, похожее на спру, -доднакия, которое связано с воожденной эпител и6Ъатией_ющ<ргр кишечника. Кроме характерной для дефицита витамина В|2 и фолиевой кислоты гематологической кару ины, при целиакии типичен инфантилизм^
Неусвоение витамина Рг? в кишечнике может быть обусловлено паразитарной инфекцией. Конкурентом хозяина по отношению к витамину В12 является в данном случае гельминт Diphillobotrium latum (широкий лентец). Вспомогательным гематологическим диагностическим признаком «дифиллоботриозной» анемии служит часто возникающая в этом случае эозинофилия, поскольку глистная инвазия вызывает аллергизацию орга-
riu^vu 1 DDvxxvnnv on I ами-
на Bj2 В количестве, потребляемом широким лентецом, способно вызвать у хозяина ремиссию.
348
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
VJ1V.UJV1 ulMClHlb. чю мегалоо-ластная анемия сопровождает далеко не все случаи дифиллоботриоза. Вероятно, это связано с количеством .гельминтов и местом их фиксации-Так, фиксация паразита ниже подвздошной кишки - основного места всасывания витамина В12 - не приводит к развитию пернициозной анемии.
Единственным способом терапии анемий, связанных с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты, является ^парэнтераль-ное введение этих витаминов (за исключением «дифиллоботриозной» анемии, когда удаление из организма гельминта быстро приводит к выздоровлению). Пероральное введение этих витаминов неэффективно, поскольку начальным этапом таких анемий является нарушение усвоения данных витаминов в кишечнике.4
А Железодефицитные анемии. Эти состояния, имеющие характерную гематологическую картину (см. раздел «Хронические постгеморрагические анемии»), возникают в организме при следующих патологических состояниях:
Ну Хронических кровопотерях.
(2 Повышенной потребности организма в железе на фоне его экзогенной недостаточности (цри^берсменности, лактации).
9. Повышенном потоотделении (поскольку с потом из организма выводится большое количество железа), например, при большой физической нагрузке в условиях жаркого климата или при работе в горячих цехах (также, в условиях экзогенной недостаточности железа).
<4. Неусвоении железа организмом:
- при ахлоргидрии (поскольку соляная кислота ионизирует железо, что необходимо для его усвоения);
- при авитаминозе С (так как витамин С стабилизирует железо в двухвалентной
4 Американский врач Роберт Майнот в 20-х годах этого столетия, когда витамин В)2 еще не был известен, предложил больным пернициозной анемией есть сырую печень. Этот метод дал выраженный эффект. Сейчас механизм «печеночной» терапии ясен. Витамин В12 при поступлении в организм в конечном итоге откладывается в печени в виде содержащего цинк комплекса протеинцианкобаламина, который всасывается в кишечнике, даже в условиях отсутствия внутреннего фактора Касла.
форме, а трех валентное железо организмом не усваивается);
- при энтеритах и массивной резекции тонкой кишки (нарушение всасывания железа)
5. У новорожденных при длительном однообразном (с дефицитом железа) вскармливании.
Гемолитические анемии
Этиопатогенетическая классификация гемолитических анемий, предложенная Г.А. Алексеевым5 *, включает в себя следующие основные формы (схема 36).
Рассмотрим некоторые, наиболее часто встречающиеся формы гемолитических анемий.
[Врожденная (семейная) сфероцитарная гемолитическая анемия (синонимы: болезнь Минковского-Шоффара; наследственный сфероцитоз). Данное заболевание наследуется по доминантному типу; характеризуется длительным латентным течением, часто с единственным клиническим симптомом в виде желтухой типичной гематологической картиной7 (микросфероцитоз). Провоцирующими обостренйяГ болезни факторами являются переохлаждение, переутомление, иптеркуррентные инфекции. В остром периоде, то есть при массивном гемолизе эритроцитов, происходящем в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом, в селезенке), наблюдается стеножгалия иужелтуха_с уробилине-мией ц^уроримнуриеГц^атлкже повышение температуры Часто возникают трофические язвы голени, развивающиеся на фоне нарушения местного кровообращения, вызванного микротромбозами (микротром-фыобразуются при гемолизе эритроцитов) Гематологически диагносцируются анемия. микросфероцитоз, ретикулоцитоз, пониженная осмотическая резистентность эритроцитов. Для данного заболевания характерно, что в селезенке происходит гемолиз не всех попавших в нее эритроцитов, а только тех. которые обладают наименьшей осмотической резистентностью, то есть се
5 И.А. Кассирский. Г.А. Алексеев. Клиниче-
ская гематология. М., 1970
ГЛАВА 23. АНЕМИИ
349
лезенка «отсеивает» наиболее измененные эритроциты и гемолизирует их. В селезеночной пульпе набухшие эритроциты подвергаются воздействию лизолецитина и захватываются макрофагами.
Наиболее эффективный метод лече? ния этой анемии - спленэктомия (то есть ликвидация основного очага гемолиза эритроцитов).6
,) Гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах,гдц)козо-6-фесфатдегилпогеназы (Г-6-ФД).7 Данная анемия наЗьТЕается также лекарствен
6 Надо заметить, что широкое внедрение этой операции в практику, привело к возрастанию количества больных со сфероцитарной анемией, так как, вследствие увеличения продолжительности жизни у оперированных больных, пациенты с этой наследственной патологией доживают до детородного возраста.
7 Эта анемия является гемолитической (по некоторым механизмам развития и проявлениям) и «дефицитной» (по этиологии).
ной, так как гемолиз эритроцитов при этом заболевании провоцируется приемом лекарственных препаратов (или некоторых растительных продуктов) с окислительным действием.
Заболевание наследуется по кодоминантному типу, сцеплено с Х-хромосомой, то есть подобно гемофилии клинически выражснно проявляется преимущественно у мужчин, а у женщин яркая клиника болезни наблюдается только в случае гомозиготности по данному гену.
Эта анемия наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или среди мигрантов из них, что связано с несколько повышенной резистентностью эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, к Plasmodium falciparum - возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно заболевание становится средством своеобразной защиты по отношению к другому, более тяжелому.
Роль Г-6-ФД для эритроцита сводится к ее участию в глутатионовом цикле. Вос-
Схема 36
Классификация гемолитических анемий
350
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
главным фактором защиты эритроцита от окисляющих воздействий. Поставщиком водорода для восстановления Г-SH является восстановленный никотинамидаде-ниндиуклеотидфосфат (НАДФ-Н2), а образование НАДФ-Н2 из НАДФ происходит при участии Г-6-ФД (схема 37).
Схема 37
Метаболизм глутатиона в эритроците
Г-6-ФД
НАДФ—НАДФ-Н,
.Глутатионредуктаза
и
r-SS-r-----► 2Г-БН
Недостаток Г-6-ФД ведет к снижению в эритроците количества восстановленного глутатиона и потому - к повышению его уязвимости по отношению к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты в отличие от эритробластов не способны к синтезу Г-6-ФД. так как они не содержат митохондрий. При врожденной недостаточности Г-6-ФД эритроциты быстрее утрачивают тот минимум этого фермента, который в них имеется, а потому быстрее стареют. Прогерия (ускоренное старение) дефектных эритроцитов обнаруживается с помощью электронно-микроскопического исследования, показывающего, что в оболочке дефектных (также, как и старых) эритроцитов не отмечается нормальная зернистая структура. При приеме соответствующих лекарственных средств гемолизируются прежде всего старые эритроциты (или преждевременно «постаревшие»).
Механизм гемолиза таких эритроцитов окончательно не выяснен. Предполагают, что с истощением запасов восстановленного глутатиона в эритроците резко усиливаются окислительные процессы, приводящие к инактивации внутриклеточных ферментных систем и к денатурации мембраны. Ее проницаемость возрастает, значительно увеличивается переход ионов натрия и воды внутрь эритроцита, что ведет к его набу-
гемолиз эритроцитов сопровождается резким ознобом, повышением температуры (гемолитическая лихорадка), желтухой, гемоглобинурией и выраженной анемией.
Основными лекарственными препаратами, вызывающими гемолиз эритроцитов при недостаточности Г-6-ФД, являются химиопрепараты хинолинового ряда. сульфаниламиды, антипиретики и анальгетики, витамин К.
Фавизм - это частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. Но в данном случае причина острого гемолиза эритроцитов заключается в употреблении в пищу бобов. Гемолиз может наступить даже при вдыхании пыльцы цветов бобовых растений. Как эндемическое заболевание фа-визм встречается в зоне культивировании бобов Vida fava - в Италии, Греции, Турции, Ираке и в некоторых других странах Ближнего и Среднего Востока. Из-за распространенности в период цветения бобовых растений в Ираке эта анемия даже получила название багдадская весенняя лихорадка. Фавизм встречается и в других странах, но в основном среди выходцев из указанного выше региона.
Токсические гемолитические анемии. Острая гемолитическая анемия может возникнуть при отравлении некоторыми ядами (грибной и змеиный яды, мышьяковистый ангидрид, фенилгидразин, свинец).
Если большинство токсико-гемолитических анемий встречается эпизодически, то анемия, связанная с отравлением свинцом («свинцовая» анемия), является профессиональным заболеванием работников полиграфической промышленности,8 а также соответствующих химических предприятий.
Анемия, возникающая при отравлении парами свинца, по механизму развития имеет двоякое происхождение:
- свинец, блокируя ферментные группы, участвующие в синтезе протопорфиринов, тормозит синтез гема, препятствуя вхождению железа в порфириновое кольцо;
8 В последние годы, в связи с внедрением в полиграфию компьютерного набора и печати, «свинцовая анемия», для работающих в этой области, теряет свое значение.
ГЛАВА 23 АНЕМИИ
351
- свинец, блокируя SH-группы, снимает защитный антиокислительный эффект глутатиона, что ведет к укорочению срока жизни эритроцитов и их гемолизу
Таким образом, при отравлении свинцом гемолизированные эритроциты не восстанавливаются из-за сниженной регенераторной способности костного мозга, а большая степень нарушения гемоглоби-нообразования приводит к гипохромии. Коагулирующий эффект свинца проявляется базофильной пунктацией эритроцитов (в эритроцитах при окраске мазка крови по Романовскому-Гимза отмечается большое количество мелких синих точек). Не-усвоение железа ведет к повышению его концентрации в плазме и к появлению сидеробластов (клетки, содержащие гранулы не утилизированного железа).
Гемолитическая болезнь новорожденных. У 80 -90% новорожденных наблюдается так называемая физиологическая желтуха (icterus neonatorum simplex), которая связана с физиологическим гемолизом эритроцитов плода во время родов и которая, как правило, бесследно проходит в первые дни постнатального периода. Однако у части новорожденных возникает гемолитическая болезнь (icterus neonatorum gravis), которая характеризуется исключительной тяжестью течения и, как правило, заканчивается гибелью ребенка.
Этиология этого заболевания прояснилась в 1940 г., когда Landsteiner и Wiener обнаружили в эритроцитах человека новый агглютиноген, идентичный агглютиногену крови обезьяны Macaccus rhesus, названный резус-фактором (Rh0).9 Этот фактор является наследственным и содержится в крови у 85% здоровых лиц, независимо от их групповой принадлежности; у 15% людей этот фактор отсутствует
9 Имеется несколько типов резус-антиге-на, обозначаемых по Винеру Rh0, Rh, Rh". По предложению Фишера-Рейса типы резус-антигена стали обозначать, соответственно, буквами D, Е и С. Обычно резус-конфликт pilonnoav 1«_Л при HIVVBMCL I HMUV 1 Н 11V Rllfl. 1U есть по D-антигену; по другим типам - реже. Причиной гемолитической болезни может быть и несовместимость по антигенам АВ0.
Патогенез гемолитической болезни новорожденных при резус-несовмести-мости выглядит следующим образом (рис 48): у резус-отрицательной женщины в период беременности резус-поло-жительным плодом (получившим резус-антиген от резус-положительного отца) образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела проникают через плаценту в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз, вследствие чего у новорожденно! о развиваются гемолитическая желтуха и анемия с эритробластозом. Эритробластоз является реакцией костною мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов, который имеет место в организме плода.
Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться в следующих формах:
- ребенок погибает внутриутробно (на 20-30 неделях беременности;
- рождается с универсальным отеком (водяночная форма);
- рождается с тяжелой желтухой и (или) с тяжелой анемией.
Во всех случаях наряду с указанными выше гематологическими симптомами наблюдается увеличение печени и селезенки.
Поскольку антирезусные антитела в организме матери накапливаются с каждой последующей беременностью, а для поражения плода необходима их достаточно высокая концентрация, при первой беременности и родах гемолитическая болезнь у новорожденного, как правило, не развивается, и дети с гемолитической болезнью рождаются от 2-3 (и далее) беременностей.
Прогноз гемолитической болезни новорожденных является крайне тяжелым.
Наиболее эффективным методом лечения гемолитической болезни новорожденных является обменное (полное) переливание резус-отрицательной крови, проводимое в первые 3-5 дней жизни.
Что касается профилактики гемолитической болезни новорожденных, то она заключается в досрочном (за 2 недели до естественного спока) полопазпеп!ении
Применяют также десенсибилизацию беременных с резус-отрицательной кровью за три месяца до родов женщине
352
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
Rh* Rh-
Гемолитическая болезнь новорожденных. Схема резус-несо-вместимости.
Резус-фактор (Rh) от отца передается плоду, т.е. эритроциты плода, также как и эритроциты отца (обозначенные черными кружками), содержат агглютиноген-резус. У Rh-отрицательной матери, эритроциты которой не содержат резус-агглютиногена (обозначены заштрихованными кружками), при соприкосновении с кровью плода через плацентарное кровообращение образуются антирезус-антитела (н). Последние. поступая в организм ре-зус-положительного плода, вызывают внутриутробный гемолиз. Гемолитическая болезнь новорожденных проявляется в форме тяжелой желтухи новорожденных (ж). Другие формы резус-не-совместимости матери и плода: внутриутробная смерть плода с его мацерацией (м) и водянка новорожденных (в). (По И.А. Кассирскому и Г.А. А лексееву. 1970).
трансплантируют кожный лоскут от ре-зус-положительного мужа.
Кроме того, можно иммунизировать резус-отрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезус-антителам матери (резус-конфликта у него самого не разви
вается, поскольку он - резус-отрицатель-ный). Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к уничтожению антирезус-ных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.
Таковы формы наиболее часто встречающихся анемий.
ГЛАВА 23. АНЕМИИ
353
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какое состояние называется анемией1
2. Как различаются анемии по интенсивности и качественным особенностям кроветворений
3. Что такое цветовой показатель?
4. Как классифицируются анемии по цветовому показателю?
5. Какова этиопатогенетическая классификация анемий?
6. Какие клинические стадии различаются в динамике острой постгеморрагической анемии и каков их патогенез?
7. Когда развивается хроническая постгеморрагическая анемия1
8. Каковы основные гематологические признаки хронической постгеморрагической анемии?
9. Каковы особенности картины периферической крови при В12- и фолиев&дефицитных анемиях1
10. Когда в норме у человека встречается мегалобластический тип кроветворения?
11. Какие нарушения в желудочно-кишечном тракте могут привести к развитию В12-дефи-цитной анемии?
12. Каков патогенез анемии Аддисона-Бирмера?
13. Каковы основные проявления пернициозной анемии?
14. Почему может возникнуть болезнь спру?
15. Что такое целиакия1
16. Каковы принципы терапии В12- и фолиево-дефицитных анемий?
17. Какие этиологические факторы могут привести к развитию железодефицитных анемий?
18. Как классифицируются гемолитические анемии?
19. Что такое врожденная сфероцитарная гемолитическая анемия?
20. Каковы главные гематологические признаки наследственного сфероцитоза?
21. Каковы клинические признаки наследственной сферомегалии и каков их патогенез?
22. Почему недостаточность в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы приводит к развитию гемолитической анемии?
23. Что такое «прогерия эритроцитов?
24. Какие лекарственные препараты и при каких условиях могут вызвать усиленный гемолиз эритроцитов?
25. Что такое «фавизм»?
26. Каковы этиология и патогенез токсических гемолитических анемий?
27. Что такое базофильная пунктация эритроцитов и когда она встречается?
28. Когда возникает гемолитическая желтуха новорожденных1
29. Каков патогенез резус-несовместимости?
30. Каковы формы проявления и прогноз гемолитической желтухи новорожденны/?
31. Каковы принципы патогенетической профилактики и терапии резус-несовместимости?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ
24
Основным проявлением гемо-глобинозов является ге политическая анемия, в связи с чем их можно было бы рассматривать в предыдущей главе. Однако этиология и патогенез гемоглобинозов настолько специфичны, что вполне оправданным является их выделение в качестве самостоятельного раздела.
Поскольку этиология и патогенез гемоглобинозов определяются генетическими нарушения синтеза нормальных гемоглобинов, мы в начале главы вкратце остановимся на генетике гемоглобинов.
ГЕНЕТИКА ГЕМОГЛОБИНОВ
Рис 49
Динамика синтеза гемоглобинов у плода и новорожденного. Пояснения в тексте (По M I. Barnhart R.L. Henry. J.M. Lusher, 1974).
У взрослого человека в норме в крови определяются три типа гемоглобинов (НЬ): НЬА1 (96-98% общего количества гемоглобина). НЬА2 (2-3%) и HbF1 2 (1-2%).
Молекула гемоглобина состоит из белка глобина, в который входят 574 аминокислотных остатка, образующие четыре цепи, и простетической группы - гема, в структуру которой входят 4 атома железа.
Молекула НЬА включает в себя две ceil две р* цепи, состоящие из 141 (каждая а-цепь) и 146 (каждая P-цепь) аминокислотных остатков. НЬА2 имеет в своем составе две а- и две 6- цепи, a HbF - две а- и две у-цепи.
Динамика синтеза гемоглобинов в период внутриутробного развития и в раннем постнатальном периоде представлена на рис. 49. Синтез цепей гемоглобина определяется структурными генами. На ранних стадиях развития эмбриона (с 19-го дня до 6 недель) в основном синтезируют
1 НЬ - гемоглобин; А - от adultus, что означает «взрослый».
2 НЬ - гемоглобин; F - от foetus, что означает «плод», поскольку основную массу гемоглобина у плода и новорожденного составляет именно HbF (у новорожденного 50-70%).
ся эмбриональные гемоглобины Гоуер-1 (две 4- и две с-цепи). Гоуер-2 (две а - и две е-цепи) и Портланд (две и две у-цепи). На протяжении указанного выше срока кроветворение постепенно переключается с мезенхимальных клеток желточного мешка на печень, а соответствующие гены-регуляторы выключают синтез и е цепей и включают синтез у-, Р- и 8-цепей, причем на протяжении почти всего периода внутриутробного развития в количественном отношении синтез у-цепей весьма интенсивен, а синтез р- и 8-цепей очень низок (при этом следует еще учитывать, что в эмбриональном периоде, несмотря на наличие соответствующих цепей, не синтезируется; его образование начинается только в постнатальном периоде). В конце внутриутробного периода под влиянием соответствующих генов-регуляторов начинает интенсифицироваться синтез p-цепей, и резко снижается интенсивность синтеза у-цепей. В раннем постнатальном периоде нарастает синтез р-це-пей (до уровня синтеза a-цепей), и резко снижается синтез у-цепей. Синтез 8-цепей практически остается на эмбриональном уровне. К концу первого года жизни соот
ГЛАВА 24. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГПОБИНОЗОВ
355
ношение гемоглобинов практически приходит к уровню, характерному для всей последующей жизни.
Таким образом, синтез гемоглобина осуществляется под контролем структурных генов, ответственных за каждую цепь, и генов-регуляторов, осуществляющих переключение синтеза одной цепи на синтез другой. Соответственно этому и этиология гемогло-бинозов связана с патологией либо структурных генов, либо генов-регуляторов.
СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ
АНЕМИЯ
Наиболее распространенной формой гемоглобинозов является серповидно-клетонцая-амедия.3 Впервые^это заболевание было обнаружено в 1904 г., когда чикагский врач Джеймс Херрик обследовал больного студента, чьи предки являлись выходцами из Африки. Больной жаловался на общую слабость, головокружение, головнУю боль, кашель и лихорадку Лабораторное исследование крови у этого больного показало наличие анемии: содержание гемоглобина было в 2 раза меньше нормы, эритроциты очень отличались по размеру, причем выявлялся выраженный микроцитоз, отмечалось нал и чие эр 7ДС7ноб?~Кроме того, наблюдались особые по форме эритроциты, которые Херрик описал следующим образом: «Красные кровяные тельца отличались непостоянством формы, но что особенно привлекало внимание, это большое число тонких, удлиненных серповидных, похожих на полумесяц. клеток. Они обнаруживались в свежих пробах крови вне зависимости от того, как наносили кровь на стекло. В пробах крови, взятых одновременно у других лиц и обработанной в точно таких же условиях, такие клетки не обнаруживались. Несомненно, что они не были ни артефактами,
Рис. 50.
Серповидные эритроциты (дрепаноциты) при серповидно-клеточной анемии. (По И.А. Кассирскому и ГА Алексееву, 1970).
организма».4 Херрик был настолько поражен этой картиной, что решился опубликовать данный клинический случай лишь через 6 лет после того, как он его наблюдал. Признавшись, что он не имеет возможности поставить диагноз, Херрик в то же время высказал предположение о том, что «первопричиной заболевания может быть какое-либо неизвестное изменение самих телец».
С этого клинического случая и началось изучение серповидно-клеточной анемии.
Серповидно-клеточная анемия представляет собой пример аномалии структурного гена, в результате чего в fl-цепях гемоглобина происходит замена остатка глютаминовой кислоты на остаток валина. Гемоглобин, образующийся в результате такой замены, получил название HbS^ поскольку он при определенных условиях деформирует эритроцит и придает ему серповидную форму (рис. 50).
В основе образования серповидных клеток лежит свойство HbS полимеризоваться при переходе в восстановленную форму. Образующиеся полимеры, представляющие собой длинные нити, группирующиеся в так -----..M.'.yimi». nj.-vii/nyi u/wjywj Tjiw-троцитов. Полимеризация восстановленно-
3 Характерные для этого заболевания серповидные эритроциты носят еще название дрепаноциты, в связи с чем данную анемию называют также дрепаноцитарной.
4 J.B. Herrick. Peculiar elongated and sickleshaped red blood corpuscles in a case of severe anemia.//Arch Intern. Med.-1910 -N6.-P. 517-521.
356
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
ж X ILO w wi д а.ж 11 ^/UV I 1_»Ч/ I ОIV/
(в 25 раз ниже растворимости НЬА). Образование тактоидов зависит от концентрации HbS в эритроците и от парциального давления кислорода в крови: если содержание HbS в эритроците больше 45% от общего количества гемоглобина, в нем, то его полимеризация наступает при парциальном давлении киедород а. равном^ 60 мм рт.~ст._(что происходит в норме в венозной части капилляров). Если содержание HbS в эритгюиите меньше 45%, то для полимеризации необходимо снижение рО2 до 20-10 мм рт. ст. (то есть в условиях выраженной гипоксии). Кроме того, восстановлению НЬ? способствует ацидоз (эффект Бора). Имеет значение и соотношение скорости прохождения эритроцитом капилляра и скорости процесса полимеризации. Если эритроцит, содержащий HbS, проходит капилляр быстрее, чем образуются цепи полимеризованного HbS и наступает реоксигенация, то образования серповидных клеток не происходит. Из других характерных особенностей HbS следует отметить его меньшую, нежели у НЬА, электрофоретическую подвижность.
Резюмируя изложенное, можно сказать, что клинические признаки заболевания проявляются в двух случаях: во-первых, если содержание HbS в эритроцитах превышает 45% (в этом случае имеют место выраженные симптомы заболевания у пациента, находящегося в обычных условиях), и, во-вторых, при содержании HbS в эритроцитах Лецее 45'% но при попадании больного в условия сниженного парциального давления кислорода во вдыхае-1 мом воздухе (в условиях среднегорья и вы-со'когорья, при высотных полетах, при нырянии, когда происходит задержка дыхания и рО2 значительно снижается, при наркозе, если вдыхаемая газовая смесь содержит недостаточно кислорода и др.).5
5 Клинические проявления заболевания также зависят от того, гомо- или гетерозиготен больной по HbS Гомозиготы, содержащие HbS в очень высокой концентрации (80-100%), погибают либо внутриутробно, либо в течение первого года жизни. У гетерозигот диапазон выраженности заболевания весьма широк - от «практически здоровых» до больных с разной степенью тяжести заболевания.
на у [чаоаппыл. obilliC MCAdHlUMUA oupa-зования тактоидов основаны и некоторые диагностические пробы, которые применя ются в клинике при наличие подозрения на серповидно-клеточную анемию:
- реакция с. восстановителем- на пред метнбм стекле смешивают 1 каплю крови и 1-2 капли 2% водного раствора метабисульфита натрия и покрывают смесь покровным стеклом; при наличии в эритроцитах HbS через 5-10 минут в пробе появ ляются серповидные клетки;
- локальная гипоксиями(пережатие пальйгГлйгатурой), которая способствует образованию серповидных эритроцитов, серповидные клетки обнаруживаются под микроскопом в крови, взятой из области гипоксии через 5-10 минут после наложения лигатуры;
- электрофорез гемолизированных эри-троцитов, с помощью "которого выявля-ю г характерную полосу с малой подвижностью (HbS).
Клинически болезнь протекает в виде кризов (обострений). Различают болевые (тро мботи ческие, вазоокклюзионные), г с .политические, секвестрационные и апластические кризы.
У взрослых больных наиболее часты килевые кризы. Они называются базокклюзи-оннымиУз связи с тем, что в их основе лежи i закупорка тромбом того или иного крове ноского сосуда. Локализация болевогс приступа Соответствует месту появления тромба, вызванного локальным образованием серповидных эритроцитов и их разрушением, что создает условия для тромбообразования.
У-дстей чаше встречаются хешдитичес-кну кризы, сопровождающиеся выраженной бледностью кожи и слизистых.ободочек, усилением иктеричности (желтый от тенок кожи и видимых слизистых), имеющей место и в межприступном периоде, часто - лихорадкой. Объем гемолиза и, следовательно, тяжесть анемии определяют симптоматику гипоксии. Картина крови обнаруживает ретикулоцитоз, повышение концентрации непрямого билирубина.
Наиболее тяжелым (также у детей) является апластический криз, который характеризуется резким угнетением эритро-поэза. В отдельных случаях апластичес
ГЛАВА 24. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ
357
кие кризы сопровождаются переходом эритропоэза на мсга юбпа-стныйтцп кроветворения.
В младшем возрасте (до четырех лет) встречаются секвестраци-овные6 кризы. В этих случаях рез-ко расширяются венозные синусы селезенки, и скопившиеся в них эритроциты оказываются «от-1 оргнутыми» («секвестрированными») от общего объема эритроцитарной массы, циркулирующей в сосудистой системе. При этих кризах серповидные клетки обнаруживаются в огромном количестве лишь в резко увеличенной селезенке, а в периферической кро
ви констатируется тяжелая анемия, но без серповидных клеток.
Гемолитические, апластинеСг кие и секвестрационные кризы часто объединяют под названием
-^гематологические кризы. Их патогенез до настоящего времени не выяснен.
Клиническая картина серповидно-клеточной анемии в целом определяется дщг.
раженностъю хронической гипоксии.
Очень частое осложнение серповидноклеточной анемии - трофические, язвы ко
нечностей, которые являются следствием венозного застоя. Травматизация и несоблюдение необходимых гигиенических
мер задерживают рубцевание язв.
При длительном-течении серповидно-клеточной анемии к основному процессу присоединяются нарушения функции .печени (вследствие образование желчных камней). Закупорка печеночных синусов
серповидными эритроцитами, вызываю-
щая гипоксиюдтаренхимы пененц, ведет_к_ возникновению некрозов, развитию, соединительной ткани и циррозу.
Изменения со стороны деятельности сердца связаны с гипоксией, а имеющиеся «фоновые» нарушения в коронарных сосудах могут определять локализацию вазоокклюзионных кризов в венечных капиллярах, что проявляется ангинозными приступами и, возможно, — ннфарцированием.
Рис 51.
Остеопороз костей черепа («череп щеткой») при серповидно-клеточной анемии. (По И.А. Кассирскому и Г.А. А лексееву, 1970).
Нарушения со стороны нервной системы (и высшей нервной деятельности) возникают как результат вазоокклюзионных кризов и соответствуют локализации тромбов, давая широкий спектр неврологических расстройств,
Локализация тромбов в сосудах головок трубчатых костей ведет к развитию асептического воспаления костной ткани и деформации костей Характерным для серповидно-клеточной анемии также является остеопороз (разрежение костной ткани), что наиболее выражение отмечается в костях черепа - так называемый «череп щеткой» (рис. 51).
Патогенетическая терапия серповидноклеточной анемии должна быть направлена на поиск способов замедления полимеризации HbS, а профилактические мероприятия заключаются в профессиональных ограничениях (при профессиях, связанных с повышенным риском возникновения гипоксии), в контроле за состоянием кровообращения у носителей HbS (генотип AS), тщательном выборе наркоза (при необходимости его применения), исключающего возможность гипоксии, а также а
6 От лат. seevestratio - отторгать.
проведении медико-генетических консультаций по вопросам бракосочетания и дето-
358
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
рождения. Существенным профилактическим мероприятием является и выявление гетерозигот - носителей HbS, особенно -среш? "выход цев из эндемических очагов серповидно-клеточной анемии.
ТАЛАССЕМИЯ
Этот гемоглобиноз широко распространен в Средиземноморье (хотя встречается и в других регионах земного шара), откуда и произошло его название.7 Талассемия - это гемоглобиноз, основой которого является дефицит НЬА без качественных нарушений его глобиновых цепей. Талассемия возникает вследствие патологии генов-регуляторов. в результате чего в процессе эмбриогенеза не происходит нормального переключения синтеза глобиновых цепей и начинается образование аномальных гемоглобинов в ущерб синтезу основного нормального гемоглобина (НЬА).
В зависимости от того, синтез каких цепей (а или Р) снижен (вплоть до их полного отсутствия) выделяют две группы талассемий :^а-ш«.7яссе мшр и Р-та^ассемию
а-талассемця. При этой форме нарушен синтез p-цепей, которые, как указывалось выше, входят во все нормальные гемоглобины.
Этиологическим фактором, приводящим к дефициту НЬА. является частичная или полная делеция а-глобиновых генов-регуляторов. в результате чего синтез этих цепей снижается. Недостаточное их количество компенсируется в эмбриональном периоде избыточным синтезом у-глобиновых цепей, которые образуют тетрамеры (то есть все четыре глобиновых цепи в молекуле гемоглобина являются у-цепями). Этот гемоглобин называется НЬ Bart’s (от названия госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне, где у одного из больных был впервые обнаружен этот гемоглобин). После рождения недостаток а-глобиновых цепей восполняется избыточным синтезом Р-глобиновых цепей, также образующих тетрамеры. Гемоглобин. содержащий 4 P-цепи. называется НЬН - по этому признаку а-талассемия
7 От греч. talassa - море.
получила название гемоглобиноз Н. Таким образом НЬ Bart’s и НЬН являются маркерами а-талассемии.
По степени снижения синтеза а-цепей и, следовательно, по тяжести клинической картины выделяют 4 основные формы а-талассемий.
1. Большом а-талассемия (thalassemia major), характеризующаяся полным отсутствием a-цепей в молекуле гемоглобина (встречается у гомозигот). В этих случаях наступает гибель плода или новорожденного в раннем перинатальном периоде. Количество Hb Bart’s составляет у таких детей до 80-90% от общего количества гемоглобина. Данная форма талассемии наиболее часто встречается в Юго-Восточной Азии.
2. Промежуточная а-талассемия (thalassemia intermedia), гемоглобиноз Н. Заболевание средней тяжести. Наряду с гемоглобином Н в постэмбриональном периоде обнаруживается до 40% Hb Bart’s.
3. Малая а-талассемия (thalassemia minor). В этом случае наблюдается умеренный дефицит а-глобиновых цепей. У больных в периферической крови обнаруживается небольшая анемия с характерной гематологической картиной. Сразу после рождения в эритроцитах таких детей содержится 5-6% Hb Bart’s.
4. Минимальная а-талассемия (thalassemia minima), или «немая» талассемия. Этот вариант болезни характеризуется незначительным дефицитом а-глобиновых цепей, не вызывающим анемии. Эта форма диагностируется лишь по наличию небольшого количества (до 2%) Hb Bart’s в крови.
Промежуточные, малая и минимальная формы а-талассемии, встречаются у гетерозигот. Вариабельность клинической картины обусловлена выраженной генетической гетерогенностью. Обнаружено множество генотипов, фентотипически дающих а-талассемию (например, в Таиланде выделено 50 таких генотипов).
Основным патогенетическим механизмом клинических проявлений а-талассемии является гипоксия, которая возникает вследствие высокого сродства Hb Bart’s и НЬН к кислороду (эти гемоглобины хуже отдают его тканям). Кроме того, анемия (и
ГЛАВА 24 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ
359
гипоксия) усугубляется повышенным разрушением эритроцитов в резко увеличенной селезенке. НЬН легко окисляется и по мере старения эритроцитов выпадает в них в виде преципитатов, что отрицательно сказывается на метаболических процессах в эритроците и снижает пластические свойства эритроцитарной мембраны. Такие эритроциты легче задерживаются селезенкой и гемолизируются. Таким образом, эритроциты, в которых содержится НЬН, обладают укороченным жизненным циклом.
/3-талассемия. При этом заболевании нарушен синтез Р-цепей, входящих в НЬА.
Р-талассемии подразделяются на две группы'.
I. ‘-талассемия - Р-глобиновые цепи полностью отсутствуют.
2. $+-талассемия - синтез Р-глобино-вых цепей снижен
По степени снижения синтеза Р-цепей Р+-талассемии делят на три подгруппы:
а) с резким угнетением синтеза Р-цепей; б) с умеренным угнетением синтеза Р-цепей; в) с небольшим угнетением синтеза Р-цепей. Если у здоровых лиц соотношение количества а- и Р-глобиновых цепей в гемоглобинах приблизительно равно 1, то в группе а) ~ 12, в группе б) - 6 и в группе в) ~ 3. Нарушения структуры гемоглобина определяются гомо- или гетерозиготностью больного.
При Р+-талассемии нарушается либо синтез Р-глобиновой мРНК, либо ее транспорт в цитоплазму При ри-талассе-мии обнаружена гетерогенность молекулярных расстройств. Встречаются: дефект транскрипции Р-глобиновых генов, нарушения транспорта мРНК из ядра в цитоплазму. делеция Р-глобиновых генов и т.д. Соответственно многообразию молекулярных нарушений наблюдается и полиморфизм клинических проявлений Р-талассемии.
Основой клинической картины всех вариантов Р-талассемии является более или менее выраженная гипоксия, которая развивается вследствие малого количества эритроцитов в периферической крови, обусловленного двумя патологическими процессами: усиленным гемолизом и нарушенным эритропоэзом. Гемолиз эритроцитов при Р-талассемии связан с изме
нением их некоторых свойств, прежде всего с ригидностью (потерей эластичности), что способствует задержке эритроцитов в селезенке и их лизису. Ригидность эритроцитов вызвана образованием в их мембране глютамил-лизиновых мостиков, а это, в свою очередь, обусловлено активированием ионами Са++ фермента транс-глютамииазы. Увеличением количества ионов Са++, а также ионов К+, эритроциты обязаны повышению проницаемости и деструкции их мембран вследствие пероксидазного воздействия, которое стимулируется железом, откладывающимся в эритроцитах в виде гранул гемосидерина. В свою очередь, избыток железа возникает при потере его пренипитировавшими избыточно продуцированными а-цепями.
Таким образом, избыточное количество а-цеией является главным этиопатоге-нетическим звеном в возникновении патологических свойств эритроцитов при Р-талассемии, что отражено на схеме 38.
Схема 38
Механизмы повреждения эритроцитов при р-талассемии
Дефицит р-пепей
I
Избыточная продукция а-цепей
♦
Преципитация a-цепей и потеря ими гемов
I
Накопление железа (в виде гранул гемосидерина)
i
Увеличение пула свободного железа
I
Пероксидазное повреждение мембран эргггроцитов
I
Повышение проницаемости мембран эритроцитов для Са++
I
Активация трансглютаминазы
I
Синтез глютамил-лизиновых мостиков
I
Ригидность мембраны эритроцитов
360
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
РИС. 52.
«Мишеневидные» эритроциты при р-талассе-мии. (По И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
Ригидность мембраны эритроцитов укорачивает их жизнь. Лизис эритроцитов и нарушение образования гемоглобина приводят к резкой гипоксии, стимулирующей эритропоэз. В результате дефицит Р-цепей компенсируется избыточной продукцией у- и 5-цепей, что ведет к увеличению количества HbF и НЬА2, соответственно. Однако HbF. даже в большом количестве, не может ликвидировать гипоксию из-за его повышенного сродства к кислороду (HbF с трудом отдает О2 тканям).
Стимуляция эритропоэза приводит не только к резкому усилению эритропоэтической активности костного мозга, но и к расширению существующих зон эритропоэза, а также появлению его экстрамедуллярных очагов. Все это вызывает характерные изменения скелета. Нарушение утилизации железа и, как следствие этого, увеличение его количества в плазме, приводит к гемосидерозу внутренних органов, что вызывает нарушение их функции с соответствующей клинической симптоматикой. Повышенная нагрузка на селезенку приводит к ее увеличению (спленомегалия). Яркость клинической картины зависит от формы р-талассемии (большая, малая или минимальная). Малая и минимальная формы
ИМеЮТ Слабо ВЫПаженную irniwuuprvytn симптоматику, а иногда - лишь характерные для талассемии гематологические признаки: наличие «мишеневидных» эритроцитов (рис. 52) и шизоцитов (остатки разрушенных эритроцитов).
Патогенетической терапии талассемий не существует. Симптоматическое лечение (антианемические препараты) является мало эффективным. Гемотрансфузии (переливание эритроцитарной массы) дают кратковременный эффект, а возможность осложнений в виде постгемотрансфузионного гемосидероза (печени, селезенки, сердца) заставляет применять этот вид терапии только при очень выраженной анемии. Спленэктомия дает эффект при малых формах и слабо эффективна при большой форме талассемий.
ЗАЩИТНАЯ РОЛЬ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ8
Гемоглобинозы распространены в странах северного и южного Средиземноморья, на о. Кипр, в Турции, странах Ближнего и Среднего Востока, Юго-Восточной Азии (Индия. Пакистан), Северной и Центральной Африки (особенно часто в Нигерии и Гане), на о. Мадагаскар, в Индонезии, на юге Японии, в Азербайджане и государствах Средней Азии. В других странах (в том числе и в странах Латинской Америки, где больных этой патологией достаточно много), гемоглобинозы встречаются среди вы>-ходцев из эндемических очагов. Если представить на карте ареал распространения ге-моглобинозов (рис. 53), то окажется, что он практически совпадает с так называемым «малярийным поясом» Земли. Это соответствие позволило высказать предположение о защитной роли гемоглобинозов по отношению к малярии, поскольку оказалось, что носители HbS, либо не болеют тропической малярией, либо переносят ее в относительно легкой формой. Аналогичные данные имеются и относительно больных талассемией. Устойчивость больных гемоглобинозами к малярии объясняется тем, что возбудители
8 Этот вопрос уже обсуждался в разделе «Саногенез» гл. 1. В данной главе мы рассмотрим его более подробно.
ГЛАВА 24. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ
361
и^нвЕ
WHBC
лярии с летальным исходом, гомозиготы по HbS (генотип SS) погибают в эмбриональном или раннем постнатальном периоде, стимулируя фактом своей гибели так называемую «компенсаторную рождаемость» (семья «для надежности» стремится иметь в будущем нескольких детей). Кроме того, плацента беременных-гетерозигот (генотип AS), в отличие от беременных с генотипом АА. не поражается возбудителем малярии, что способствует лучшему развитию плода у беременных с этим генотипом, а устойчивость гетерозигот по HbS обеспечивает их выживание в «малярийном поясе». Таким образом, распространение гемоглобинозов, возникших как генотипический признак у обитателей стран «малярийного пояса», может быть уменьшено с ликвидацией малярии. Та-
Рис. 53.
Соответствие распространенности гемоглобинозов так называемому «малярийному поясу» Земли. (По И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву. 1970).
этой болезни, являющиеся, как известно внутриклеточными (внутриэритроцитарны-ми) паразитами, потребляют большое количество кислорода, провоцируя таким образом ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого (когда это происходит до окончания внутриэритроцитарного цикла развития возбудителя) погибает и сам плазмодий. Учитывая, что бессимптомное носительство HbS или же малые формы талассемий не наносят организму серьезного вреда, можно сказать, что в данном случае одна, менее тяжелая патология (легкие формы гемоглобинозов), становится защитным фактором по отношению к другому, более тяжелому заболеванию (малярии). Факт длительного постоянства количества гетерозигот по аномальным гемоглобинам в странах «малярийного пояса» позволил А. Аллисону Jirijyv/Od 1 £> IWptltV V
полиморфизма, объясняющую преимущество гетерозигот по HbS в этих зонах: индивидуумы с НЬА (генотип АА) подвержены ма-
кие эпидемиолого-генетические эксперименты были проведены на о. Кюрасао и в Суринаме. Оба региона характеризовались примерно одинаковой заболеваемостью малярией и частотой носительства HbS. Практически полная ликвидация малярии на о. Кюрасао через несколько лет привела к резкому снижению носительства HbS. Эти данные показывают, что ликвидация малярии в очагах, эндемичных по гемоглобинозам, должна рассматриваться как важнейшее средство борьбы с этой тяжелой наследственной патологией крови.
Интересен еще один аспект этой проблемы. Эволюционно-генетические исследования позволяют предположить, что мутация, приведшая к возникновению гена, определяющего синтез HbS, произошла примерно в тот период истории развития че ю-вечества, когда мобильный «охотничий» образ жизни чечовека сменялся оседлым «земледельческим».
Когда основным видом деятельности человека была охота (а, следовательно, кочевой образ жизни), это. с одной стопины, не создавало условий для возникновения систематической заболеваемости малярией, поскольку для формирования «сообщества» комар-человек требовалось
362
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
nubivMtiHuc проживание последнего вблизи болот, а с другой, - способствовало возникновению браков между представителями популяций, живущих достаточно далеко друг от друга, что препятствовало возникновению инбридинга. Когда же кочевой образ жизни сменился оседлым, появились условия и для возникновения малярии, и для инбридных
ораков. которые значительно повышали вероятность возникновения популяций -носителей генов гемоглобинозов. Последние же начали выполнять определенную защитную функцию против малярии.
Таким образом, сама эволюция сформировала условия для того, чтобы один патологический процесс мог бы стать защитой против другого.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое гемоглобинопатии и гемоглобинозы9 Чем они отличаются?
2. Какие нормальные гемоглобины человека вы знаете?
3. Как регулируется синтез гемоглобинов в эмбриональном периоде?
4. Что такое серповидно-клеточная анемия? Каковы ее этиология и общий патогенез9
5. Чем отличается HbS от НЬА?
6. Каков механизм образования серповидных эритроцитов?
7. Когда серповидно-клеточная анемия проявляется клинически?
8. Какие диагностические пробы применяются при серповидно- клеточной анемии? На какой патогенетической особенности серповидно-клеточной анемии они основаны?
9. Какие виды кризов наблюдаются при серповидно-клеточной анемии и каков патогенез каждого из них?
10. Какие изменения происходят в организме при серповидно- клеточной анемии?
11. Что такое талассемия9
12. Какие формы талассемий вы знаете?
13. Чем отличаются друг от друга гемоглобины при различных формах талассемии?
14. Какой гемоглобин характерен для а-талассемии?
| 15. Какова генетическая характеристика различных видов а-талассемий?
16. В чем заключается различие двух групп ft-талассемий?
17. Каковы патогенетические механизмы развития гемолиза при р-талассемии?
18. Каков патогенез изменений внутренних органов при 0-талаесемии?
19. Какую защитную роль и в отношении каких заболеваний могут играть гемоглобинозы?
20. В чем суть теории сбалансированного полиморфизма гемоглобинов?
21. Когда в эволюции могли возникнуть гены, ответственные за возникновение гемоглобинозов?
ЛЕЙКОЦИТОЗЫ И ЛЕЙКОПЕНИИ
25
Лейкоцитозами и лейкопениями называется увеличение (уменьшение) количества лейкоцитов в единице объема крови относительно границ физиологической нормы.
Лейкоцитозы и лейкопении i ie являются самостоятельными нозологическими формами. Однако они представляют собой компонент рада заболеваний, как системы крови, гак и других болезней, и потому их особенности могут служить важным диагностическим тестом.
НОРМАЛЬНАЯ ФОРМУЛА КРОВИ
Под формулой крови понимают количественныехарактеристики содержания в 1 кубическом^ миллиметре крови гемоглобина, эритроцитов^ лейкоцитов (для последних ^их общее количество и процентное содержание оз -дельных видов лейкоцитов) и тромбоцитов.
Говорить о «нормальной» формуле крови достаточно сложно, поскольку она в широких границах варьирует в зависимости от пола, возраста и физиологического функционального состояния индивидуума. Кроме того, на «норме» сказываются и экологические факторы, как, например, изменение радиационного фона Земли, а также воздействие на организм различных химических отходов, циркулирующих в воздухе, воде и почве Ниже приводятся данные, характерные для мужчин в возрасте 20-40 лет. (табл. 21)
Таб лица 21
Нормальная гемограмма
Гемоглобин 16-16.7 Г%
Эритроциты 4 000 000^1 700 00С
Цветовой показатель 0.9-1 0
Лейкоциты 4000-9000
Базофилы 0,25-1.0%
Эозппофилм 2—4'/о
Палочкоядерные нейтрофилы
(метамиелоциты) 2-5 %
Сегментоядерные нейтрофилы 50 68 %.
Моноциты 4-8%
Лимфоциты 23-40'/.
Тромбоциты 150 000-350 000
Что касается женщин того же возраста, то у них обычно ниже содержание гемоглобина (11.7-15.8 г%) и количество эритроцитов (3-500 000-4 000 000) и цветовой показатель (0.8-0.9). Эти показатели, равно как и количество тромбоцитов, у женщин широко варьируют в зависимости от стадии менструального цикла.
ЛЕЙКОЦИТОЗЫ
Лейкоцитозы бывают физиологическими и патологическими.
Физиологические лейкоцитозы возникают у здоровых людей в определенных условиях, связанных либо с какой-то деятельностью. либо с особым физиологическим состоянием организма.
Увеличение количества лейкоцитов в дзерцфсрической крови может наблюдаться при выпо. тении тяжелой физической работы (так называемый «лейкоцитоз молотобойцев»). Его возникновение, по-видимому, связано с утилизацией лейкоцитами метаболических продуктов, в повышенном количестве образующихся при усиленной мышечной деятельности.
К физиологическим лейкоцитозам относится лейкоцитоз беременных (начиная с 5-6 месяца). который связан с появлением в крови матери продуктов метаболизма плода, стимулирующих выход лейкоцитов из депо и их синтез.
Патоло! ические лейкоцитозы подразделяются на следующие группы:
J. Гиперпластический лейкоцитоз, возникающий в "результате стойкой, бластомного характера гиперплазии лейкопоэтического аппарата Такой лейкоцитоз н аб л юд ается пр и лейко зах.
2. Реактивный лейкоцитоз, являющий-га рр’*у пгт'лтпм гггирт! i ой ре а к Ц1 у 1 лейко-поэтическог о аппарата на раздражающий фактор (например, при инфекциях, сепсисе, гнойных процессах, аллергических реакциях и др.). Реактивный лейкоцитоз может также возникать при отравлениях некоторыми ядами, как, например, нитробензолом,
364
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
мышьяковистым водородом и др. Увеличение количества лейкоцитов в крови отмечается также в острой стадии инфаркту миокарда (реакция лейкопоэтического ро-"стка на продукты распада-некроза участка сердечной мышцы), а также в начальнойстадии лучевой болезни.
lie преобладанию тех или иных клеток и по качественным характеристикам выделяют следующие группы лейкоцитозов:
0Z" Нейтрофилыю-эозинопенический, характеризующийся увеличен и еу количества нейтрофилов и уменьшещщм количества эозинофилов. Он встречается при гнойно-септических инфекциях.
Т Нейтрофильно-эоз>шофйл ьный (параллельно нарастает количество как Н£Й1.-рофилов. так и эозинофилов), Этот тип характерен для _//мргических процессов, некоторых форм легочного туберкулеза^. глистных инвазий.
3. Нейтропенический, при котором отмечается угнетение нейтрофильного ростка {при тифозно-паратифозных забо жеваниях, вирусном гриппе, бруцетезеи некоторых других инфекционных заболеваниях).
4. Моноцитарно-лимфатический, характеризующийся гиперлейкоцитозом, здщф0* цитозрм. монопитозом и нейтрофидезом.
5. Нейтрофнлез с ядерным сдвигом влево. Увеличение количества нейтрофильных лейкоцитов-^часто сопровождается так называемым верным сдвига и в зева. Это название произошло от того, что в формуле крови слева направо указываются различные формы нейтрофилов от молодых к зрелым: промиелоциты-миело-циты-метамиелоциты (палочкоядерные) - зрелые нейтрофилы. При омоложении нейтрофильного ряда в формуле крови появляются элементы (или увеличиваются в количестве), стоящие слева. Ядерный сдвиг влево свидетельствует о регенерации лейкопоэтического ростка,1
При некоторых заболеваниях (брюшной тиф, висцеральный лейшманиоз и др.)
1 Степень регенеративного сдвига вычисляется по формуле: (промиелоциты + миелоциты + метамиелоциты) / сегментоядерные нейтрофилы. Величина этого индекса в норме равняется 0.05—0.08. {И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев. Клиническая гематология. М., 1970).
прйиоцитоз сопровождается чейшрипени-ей, что свидетельствует о функциональном угнетении кос] норо-мозга.
Лимфоцитоз (увеличение количества лимфоцитов) свойственен самым различным заболеваниям и даже наблюдается у ~ 50% здоровых людей, в связи с чем правильно трактовать лимфоцитарный сдвиг можно только с учетом изменений других компонентов формулы крови и клинического течения заболевания. Что касается лимфоцяиии, (уменьшение количества лимфоцитов), то она, как правило, появляется вторично в результате нейтрофиле-за («нейтрофильное вытеснение»).
Моноцитоз (увеличение количества моноцитов) свидетельствует об активации иммунных процессов, а моноцитопения (уменьшение количества моноцитов) чаще всего наблюдается при тяжело тек^ •цих инфекциях
Среди различных форм лейкоцитозов следует особо отметить пельгеровский семейный вариант лейкоцитозов, обнаруженный в 1930 г. голландским гематологом Пельгером и заключающийся в наличии в периферической крови особых нейтрофилов либо с несегментированным ядром (имеющим форму эллипса, боба или почки), либо с ядром, состоящим из двух сегментов, соединенных тонкой перетяжкой (форма «гири» или «арахиса»). Интересной особенностью этого состояния является отсутствие полового хроматина в нейтрофилах у женщин - носителей этой аномалии. Пельгеровский лейкоцитоз является семейным заболеванием, наследующимся по доминантному типу, и встречается примерно у одного из 1000 человек.2 Генотипический характер пельгеров-ского лейкоцитоза настолько достоверен, что определение этой аномалии используется в судебно-медицинской практике при установлении отцовства.
ЛЕЙКОПЕНИИ
Лейкопении подразделяются на физиоло-
2 И.А. Кассирский, ГА. Алексеев. Клиническая гематология. М., 1970.
ГЛАВА 25. ЛЕЙКОЦИТОЗЫ И ЛЕЙКОПЕНИИ
365
Физиологической лейкопенией является перераспределительная, возникающая при перемещении значительной части леико-цитов в какие-либо участки сосудистого русла (а в других количество Лейкоцитов в единице объема крови, соответственно, уменьшается). Такова, например, пищеварительная лейкопения, развивающаяся после приема пиши, когда начинается процесс ее всасывания и лейкоциты, осуществляющие процессы внутриклеточного пищеварения, в большом количестве скапливаются в сосудах тонкого кишечника, где будет наблюдаться перераспределите чъный лейкоцитоз. В то же время в периферической крови количество лейкоцитов уменьшается.
ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ
ИЗМЕНЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ
При некоторых тяжелых заболеваниях (гнойные процессы, анаэробные инфекции, гангренозный аппендицит, абсцессы и острая дистрофия печени, распад тканей воспалительного инфильтрата, опухоли и др.) в нейтрофильных лейкоцитах появляются особенности, связанные с коагуляцией их протоплазмы, и получившие название - дегенеративные изменения. К ним относятся:
— токсогенная зернистость нейтрофилов - появление в цитоплазме и ядрах нейтрофильных лейкоцитов крупных зерен голубого цвета, выявляемых при специальной окраске (рис. 54);
- тельца Князькова-Деле - крупные бледно-голубые комочки различной формы в цитоплазме;
Рис. 54.
Токсогенная зернистость нейтрофилов. (По И.А. Кассирскому и ГА. Алексееву, 1970).
- зериа Амато - (рис. 55) небольшие округлые, овальные или похожие на запятую образования в цитоплазме бледно-голубого цвета с красными или красно-фиолетовыми включениями (Амато описал их при скарлатине, но они встречаются и при других инфекциях);
- вакуолизация цитоплазмы лейкоцитов, которая связана с жировой дегенерацией лейкоцитов и вымыванием жировых капель из цитоплазмы при фиксации мазков крови спиртом, в результате чего появляются вакуоли («простреленные» лейкоциты - рис. 56).
Таковы основные изменения лейкоцитов крови, встречающиеся в условиях патологии. г; петсАболхц
. ......Лги-
366
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
Рис. 55. ф
Зерна Амато - одно из проявлений дегенеративных изменений в нейтрофилах (По И.А. Кассирскому и Г. А. Алексееву, 1970).
Вакуолизация протоплазмы нейтрофилов -так называемые «простреленные лейкоциты». (По И. А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
ГЛАВА 25. ЛЕЙКОЦИТОЗЫ ИЛЕЙКОПЕНИИ
367
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какова нормальная формула крови?
2. Что такое лейкоцитозы7
3. Какие виды физиологических лейкоцитозов вы знаете? Каковы механизмы их возникновения?
4. Какие виды патологических лейкоцитозов вам известны? Каковы механизмы их возникновения?
5. Для каких заболеваний и почему характерен нейтрофильный лейкоцитоз?
6. О чем свидетельствует наличие лейкоцитоза с лимфоцитозом?
7. При каких заболеваниях встречается эозинофильный лейкоцитоз? Каковы причины его возникновения именно при этих заболеваниях?
8. Что такое сдвиг лейкоцитарной формулы влево? О чем он свидетельствует?
9. Что такое Пельгеровский семейный вариант лейкоцитозов?
10. Что такое лейкопении7
11. Какие физиологические лейкопении вы знаете?
12. В каких случаях возникают патологические лейкопении?
13 В чем выражаются дегенеративные изменения лейкоцитов7
ЛЕЙКОЗЫ1
Лейкозы - это группа опухолей, развивающихся в результате злокачественной трансформации гемопоэтических клеток. Пролиферация лейкозных клеток происходит прежде всего в костном мозге и лимфоидной ткани, где они уГйётакл нормальный гемопоэз’1 и иммунитет. Далее лейкозные клетки поступают в кровь и инфильтрируют другие opi аны и ткани.
Лейкозы относятся к самым тяжелым заболеваниям, причем значимость этой патологии год от года нарастает.
Во-первых, до сих пор, несмотря на самую современную терапию, не зарегистрировано ни одного случая выздоровления человека от лейкоза. Достижения в области лечения лейкозов дают возможность значительно продлить жизнь больных (иногда даже на многие годы), но тем не менее летальный исход неизбежен. Можно сказать, что до сих пор лейкоз является абсолютно смертельным заболеванием.
Во-вторых, заболеваемость лейкозами продолжает нарастать1 2, что связано, в частности, с увеличением концентрации в воздухе, воде и земле вредных для организма химических продуктов (в том числе и лейкомогенных) и с изменением радиационного фона Земли.3 Если исходить из того, что сейчас частота всех видов лейкозов составляет 13 случаев на 100 000 населения в год, а на Земле в настоящее время проживает около пяти миллиардов человек, можно сказать, что ежегодно в мире насчитывается около 650 000 больных лейкозами.
В-третьих, лейкозами болеет значительное количество детей и взрослых людей от-
1 Другое название лейкозов - лейкемии (белокровие). Это название было дано R. Virchow в 1847 г. Само заболевание в 1845 г. независимо друг от друга описали R. Virchow (Германия) и J.H. Bennett (Англия), отметив у больных этим заболеванием увеличение селезенки и возрастание количества лейкоцитов в периферической крови.
2 По данным мировой статистики смертность от лейкозов составляла на 100000 населения в 1931 г. 3.1. в 1955 г. -4.7, в 1989 г. - 6.5, в 1996 г. - 13.0.
3 Ученые, работающие в области радиационной генетики, подсчитали, что при атмосферном испытании мегатонной ядерной бомбы радиационный фон Земли должен измениться таким образом. что это поведет к появлению в результате соматических мутаций 15 000 больных лейкозами.
Лрсительио молодого возраста, что не может отрицательно не сказываться на демографических показателях и на производственном процессе, что помимо чисто медицинского имеет и большое социальное значение.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «ЛЕЙКОЗ»
Что же такое лейкоз? В настоящее время принято следующее определение этого заболевания:
Лейкоз - это системное заболевание крови, характеризующееся безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных э цементов, без их созревания, и метаплазией кроветворной ткани.
В этом определении следует обратить внимание на следующие положения:
-лейкоз является^истеиным заболеванием кровй) Это означает, что, например, при анемиях заинтересован красный кровяной росток, при патологических лейкоцитозах - лейкопоэз, при тромбоцитопениях - клеточные элементы, связанные с системой свертывания крови, а дои лейкозах. страдает вся система кроветворения
- для лейкоза свойственен безудержный рост, омоложение и отсутствие созревания кроветворных элементов) то ecu «формула» лейкоза: плюс рост, мин\\ дифференцировка, что, как известно, ха-рактерно для злокачественных опухолей
- лейкоз характеризуется- метаплазией кроветворной ткани, 4то означает развили 9дного кровяного ростка там, где в норм, развивается другой (миелоидная ткань в лимфоузлах или лимфоидная в костном мозге).
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Существует несколько классификацш лейкозов, в основе которых лежат различные характеристики этого заболевания.
По течению процесса различают^острун и хроническую форму лейкозов. Вначале ь основе этой классификации лежала длительность процесса: острые лейкозы отличались быстрым, иногда молниеносным течением г гораздо скорее, чем хронические, заканчивались летальным исходом. Однако современная терапия лейкозов приводит к тому .
ПАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
369
что нередко леченый острый лейкоз течет гораздо дольше, нежели хронический, терапия которого гораздо сложнее и менее эффективна. В связи с этим указанная выше основа этой классификации потеряла смысл и в настоящее время различие между острыми и хроническими формами лейкозов осуществляют по следующим признакам:
1. Для^остроТОЭГейкозй) характерен разрыв между самыми молодыми и зрелыми элементами белой крови. Так, например, прц Остром миелоидном лейкозе в периферичгс-кой крови'определяются миадлб пасты, па-. Зочкоядерныс и^дугчкдтоядерныс неггтро-фил"ыГ д йромиел^цигдЫ « миелоциты (или одна из этик фбрм) отсутствуют, в то время как при хроническом миелолейкозе наблюдается полный спектр миелоидного ряда. При остром недифференцированноклеточном лейкозе, кроме недифференцированных клеток - предшественников любого клеточного элемента крови, в мазке могут определяться только зрелые нейтрофильные сег-ментоядерные лейкоциты. ^При острое л и м-фолейкозе в neprijс; ическ й кр..ьи наб. даются лим/ о^,,;1ь—и | цмтн.
а характерные для хронического лимфолей-коза пролимфоциты отсутствуют.
Причина этого явления заключается в следующем. В нормальном организме функционирует костномозговой барьер, препятствующий выходу незрелых элементов из костного мозга в кровь. Поскольку начало острого лейкоза протекает довольно бурно, этот барьер не успевает в достаточной степени нарушиться, а в дальнейшем на фоне терапии повышения его проницаемости не происходит. При хроническом лейкозе нарушение проницаемости ко--Стномозго-Вого барьера происходит (и дело здесь, конечно, не во временном факторе4,
4 Однако можно высказать следующее предположение. Длительность течения лейкоза, как правило, отсчитывается от дня обращения больного к врачу, то есть от момента появления первых выраженных симптомов заболевания. В то же время известно, что для многих лейкозов характерен достаточно длительный скрытый период течения заболевания (что нередко обнаруживается при диспансерном обследовании). Возможно, этот латентный период более короток при острых лейкозах, чем при хронических. В этом случае будет играть роль временной фактор.
а в принципиально различных механизмах развития двух данных форм лейкозов), ив крови появляются незрелые элементы. Этол разрыв“Кгежду самыми молодыми 1й зрелыми элементами называется hiatus [pucemicns (лейкемическое зияние).5
2. При остром лейкозе анемия является менее выраженной.
3. Для острого лейкоза, как правило, характерно меньшее увеличение общего количества лейкоцитов, нежели для хронического.
j/7o количеств^лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов
м. Лейкопеническая, протекающая со ^сниженным по сравнению с нормой количеством лейкоцитов (менее 4000 клеток в единице объема крови).
'У, Алейкемическая, при которой количество лейкоцитов находится в пределах 4000 9б00
\J. Сублейкемическая - количество лейкоцитов от 10000 до 50 000 в одном кубическом миллиметре.
'4. Лейкемическая, при которой количество лейкоцитов в единице объема крови превышает 50 000.
По картине крови, а точнее, - по главному элементу этой картины, проводится следующая классификация.
Рассмотрим картину крови при различных формах лейкозов.
Одгрый недифференпировдцноклетпчный лейкоз. Основным патологическим элементом крови при этой форме лейкоза является клетка одного из первых четырех классов современной схемы кроветворения. Клетки этих классов можно отличить друг от друга лишь с помощью сложных цитохимических реакций, а морфологически они выглядят практически одинаково: средней величины с нежно голубой протоплазмой, крупным, округлым ядром бледно фиолетового цвета, со-
5 Поскольку нелеченый острый лейкоз протекает гораздо более стремительно, нежели нелеченый хронический, то лейкемическое зияние, то есть пустое (белое) место в гемограмме, являлось (в период отсутствия эффективной терапии) крайне неблагоприятным прогностическим признаком, оно получило, хотя и не научное, но весьма образное название: «белые ворота в черное царство смерти».
370
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
ГИС. 3/.
Картина крови при остром недифференцированноклеточном лейкозе. Клетки одного из первых четырех классов кроветворной системы. (По И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
держащим два-три ядрышка, (рис. 57). Для этого лейкоза обычно характерна лейкемическая форма, наличествует hiatus leucemicus, как правило, с полным отсутствием промежуточных форм. Не леченый лейкоз этого типа протекает очень быстро: от момента постановки гематологического диагноза до летального исхода проходит от двух-трех недель до двух-трех месяцев. Современные методы терапии позволяют затянуть заболевания на годы. Острый недифференцированноклеточный лейкоз составляет до J0% всех случаев лейкозов. Эта форма лейкоза особенно часто встречается в детском возрасте. От других видов лейкозов недифференцированноклеточный отличается также тем, что он несравнимо лучше поддается терапии цитостатиками и кортикоидами.
Острый димфолейкоз (острый лимфаде-ноз). Эго заболевание некоторые авторы6 не
6 И< Doerr. Organopathologje.1974. В.I. Georg Thime Verlag. Stuttgart; Leder L.-D. Histohemie und Zitochemie der Leukosen. Tagung. Dtsch. Ges. Hamatol. Koln, 1971.
выделяют в самостоятельную нозологическую форму, считая, что даже тонкими цитохимическими методами не всегда возможно отличить этот лейкоз от недифференцированноклеточного. Однако в большинстве классификаций эта форма лейкоза находи! свое место. Основной патологической клеткой в данном случае является лимфобласт, весьма сходный с клетками начальных классов схемы кроветворения. Характерными особенностями лимфобласта, по величине соответствующего зрелому лимфоциту, яв-ляс гея jeMHoe ядро ~ окружен чре узкль-ШШЬ-цом голубой цитоплазмы, в которой перед ко встречаются глыбки PAS-позитивного материала. Дифференциально-диагностическим подтверждением того, что в данном случае имеет место именно острый лимфа-деноз является наличие в мазке так называемых клеток Клейн-Гумпрехтд-Боткцна, которые представляют собой разрушенные^ при фиксации лимфобласты. По течению эта форма лейкоза практически не отличается от недифференцированноклеточного.
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
371
Хронический лимфолейкоз (хронический це объема крови), а далее количество лейко-лимфаденоз) составляет до 2S% всех форм цитов значительно нарастает, достигая 250 лейкозов. Этот лейкоз, каКттрЭвило, пора- ООО в кубическом миллиметре и более. Как жает людей зрелого и пожилого возраста (с^^правило, сопровождается выраженной ане-пиком на шестом десятилетии жизни) и в Л мией. Тромбоцитопения наблюдается край-2-3 раза чаще встречается у мужчин, неже- не редко. Дифференциально-диагностичес-ли у женщин. В начале заболевания" он суб- ким признаком является резчайшее повы-
лейкемичен (до 15 000 лейкоцитов в едини-
шение содержания в крови лимфоцитов -
Рис. 58.
Клетки Клейна-Гумпрехта-Боткина при хроническом лимфолейкозе. (По М.Г Абрамову, 1985).
372
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
ди УУ70О1 BUCJ4 чш.1^ KJ1C1UK ОС;ши криви. Главной патологичной клеткой является лимфобласт, присутствуют пролимфоциты "(однако отличить их от лимфоцитов довольно трудно - лишь по большей величине). В значительном количестве встречаются клетки Клейн-Гумпрехта-Боткина (рис. 58). Заболевание протекает достаточно длительно (в среднем от 6.5 до 20 лет).Течение основного заболевания нередко осложняется присоединившейся-инфекцией. чаще всего - стафилококковой. Для рассмотренных видов лейкозов характерно увеличение лимфоузлов, достигающее особенно высоких степеней при хроническом лимфолей-козе (рис. 59).
Миело-моноцитарный (моноцитарный) лейкоз характеризуется наличием в крови миелобластов и Идиобластов. Миелоблас-ты представляют собой клетки средней
иидсржащнс, Осдпыс i cmui jivOnnvivi jpni-роциты) и миелобласты. Отмечаются также мегалобласты, что иногда приводит к постановке диагноза В12-дефицит-ной анемии. Однако терапия витамином В12 улучшения не вызывает, что и позволяет поставить правильный диагноз. Чаще протекает остро (максимально - до двух лет), но встречаются и хронические формы (до десяти лет).
2 Острый миедолеикоз (острый миелоз). Эта форма лейкоза характеризуется наличием в крови миелобластов, hiatus leucemi-cus и не резко выраженной анемией.
$ Острый миелосклераз характеризуется крайне тяжелым и быстрым течением. Как и для предыдущей формы характерным является наличие в крови миелобластов. Поскольку эта форма лейкоза сопровождает-
величины, содержащие несегментиро-ванное темное ядро и бледно-розовую или бледно-фиолетовую зернистость. В сомнительных случаях, когда трудно отличить миелобласты от лимфобластов или недифференцированных клеток, ставится цитохимическая реакция на оксидазу) содержащуюся только в гранулах миелобластов. Положительный результат этой реакции подтверждает диагно^Монобласты - это круп-ные ютетки с бледно голубой прото-плазмой и темно фиолетовым, округ-лым или овальным ядром (в отличие от моноцитов, ядра которых имеют, как правило, бобовидную форму). Данная форма лейкоза течет остро и преимущественно поражает людей старшего. возраста.
Миелопролиферативный синдром объединяет целую группу лейкозов, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка. Лейкозы, входящие в эту группу, могут быть и острыми, и хроническими.
К острым лейкозам этой группы относятся следующие.
Зртпромиедрз^ (синдром Ди Гугли-ельмо). При этой форме лейкоза отмечается пролиферация эритроидного и миелоидного ростков крови. Основными патологическим клетками крови являются эритробласты (ядро-
Рис. 59.
Хронический лимфолейкоз. Опухолевая форма. Генерализованная лимфоаденопатия. (По ИА. Кассирскому и Г А. Алексееву, 1970)
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
373
Рис. 60.
Картина крови при хроническом миелозе. (По И. А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
ся бурно прогрессирующим склерозом костного мозга, протекает она на фоне выраженной лейкопении. Из-за склероза костного мозга его пункционные биопсии являются трудно выполнимыми (так называемые «сухие пункции», почти не содержащие костномозговой ткани). Лечению
практически не поддается.
В группу хронических форм миелопролиферативного синдрома включают четыре формы.
'J. Полицетемия (polycetemia vera rubra - истинная красная полицетемия) развивается у людей старших возрастов (с пиком на пя-том-шестом десятилетии жизни) и встреча-шея у мужчин в полтора раза чаще, чем у женщин. Ведущим признаком полицетемии
является резкое возрастдциелсолцчества^ри--гпрацищов - до 10 млн в одном кубическом миллиметре. Столь же значительно повы
шается и показатель гематокрита, достигающий 90%.7 Количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным, но чд.-ще повышенным -лейкоциты до 20 ООО и тромбоциты до 1 млн в одном кубическом миллиметре крови, а в некоторых случаях -и значительно больше. При увеличении количества всех форменных элементов крови ^цворят о ^панцито-^ jej. Вязкость крови является значительно возросшей.
Течение полицетемии - длительное: при леченом заболевании с мо-
мента постановки
диагноза до леталь
ного исхода проходит 13-15 лет. Смещь наступает от тромбозов.ЭХ1-_бод11й. сердечной недостаточности, или от присоединившихся других заболеваний системы крови (так, например, в 10% случаев в заключительной стадии процесса присое-диняется-дстрый миелоз, реже - хронический). (Часто; полицетемия переходит в ос-геомиелосклероз. В картине крови при «чи-
стой» полицетемии патологических элементов не отмечается. При патологоанатомическом исследовании наблюдается гиперплазия костного мозга и красной пульпы селезенки.
^Хронический миелоз встречается примерно в 25% случаев всех лейкозов и наиболее часто поражает людей в возрасте от 30 пл 60 лет, Этот вид лейкоза протекает обычно
Показатель гематокрита, отражающий соотношение эритроцитарной массы и плазмы крови, в норме составляет 40-48% (у мужчин).
374
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
в выраженной лейкемической форме: число лейкоцитов в периферической крови может колебаться в пределах от 50000 до 300 000 в единице объема крови. В мазке отмечается, как правило, «полный набор» клеток миелоидного ряда - от миеяобластов до зрелых сегментоядерных лейкоцитов (рис. 60). Обычно количество ^шедобдасюв не пре-вышает 5%. хотя во время обострений этот процент может значительно увеличиваться. Характерным для миелолейкоза является наличие в клетках миелоидного ряда так называемой филадельфийской хромосомы (Ph 1 -хромосома), с делйциеи (укорочений ем) одного плеча, имеющей место в 21 паре. Не леченый хронический миелоз протекает достаточно стремительно, приводя к смерти в течение двух-двух с половиной лет. Современная терапия позволяет значительно продлить срок жизни таких больных (в отдельных случаях - до 10-12 лет).
Тромбоцитемия встречается крайне редко. ПриПТеиЛнаблюдается сильнейшее возрастание количества тромбоцитов -до 5 млн в единице объема крови. Количество лейкоцитов является умеренно увеличенным, обычно развивается ане? jvina. Костный мозг сильно гиперплазирован. Смерть__чаще всего наступает ^>т тромбоэмболических осложнений.
^.Остеомиелоскзероз (миелосклероз с миелоидной метаплазией). При этой форме лейкоза вначале отмечается увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, позднее - значительное уменьшение. Развивается нор^ю- или гипохромная анемия с выраженным анизо- и пойкилоцито-зом. В мазке крови также отмечается различное количество малодифференцированных предшественников эритро- и лейкопоэтического рядов. Остеомиелосклероз прогрессирует медленно: средняя продолжительность жизни больных с момента постановки диагноза составляет около десяти лет. При патологоанатомическом исследовании .в костном мозге отмечается выраженный миелофиброз и остеосклероз (увеличение и утолщение костных балок). Эти особенности затрудняют пункционные диагностические биопсии костного мозга - «сухие пункции». Остеомиелосклероз, помимо того, что он является самостоятельным заболеванием, в достаточно большом про
центе случаев присоединяется к хроническому миелозу в его завершающей стадии.
Таковы основные виды лейкозов. Следует отметить, что в клинической практике в основном встречаются три формы лейкозов: острый недифференцированноклеточный (до 50% случаев), хронический лимфаденоз (до 25% случаев) и хронический миелоз (до 25% случаев). Таким образом, на все остальные формы лейкозов приходится не более 1-2% случаев.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ
Причины возникновения лейкозов в той же степени ясны (неясны), как и причины возникновения злокачественных опухолей. Установлено, что в развитии лейкозов важную Лоль играют следующие факторы:
\1 1 Ионизирующая радиация. Известно, что у рентгенологов лейкозы встречаются в несколько раз чаще, нежели у врачей других специальностей. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, оставшихся в живых после атомной бомбардировки 1945 г., частота заболеваемости лейкозами была значительно выше, чем в среднем по Японии, причем количество заболевших лейкозами было тем меньшим, чем дальше данный контингент находился от эпицентра взрыва. Наконец, в эксперименте удалось показать этиологическую роль облучения в возникновении лейкозов.
-\2.( Химические вещества. Установлена ролкв возникновении лейкозов тех же самых веществ, которые вызывают зплкачеггвен-ньте Опухоли: меппахо таптрена, дибензанпъ рацена, дибензпирена. Кроме того лейкомогенным действием обладают бензоа, тозуол ксилол, азокрасители, а также зекарствен-ные препараты, относящиеся к метилбута-дионовому и хлорамфениколовому рядам.
у?/Вирусы. Вирусная природа некоторых лейкозов у животных является доказанной.8 Для человека таких доказательств долгое время не было. Более того, известны случаи,
8 Еще в 1910 г. Роус установил, что лейкоз у кур передается бесклеточным фильтратом органов больных лейкозами птиц. Пятьюдесятью годами позже за это открытие Роус был удостоен Нобелевской премии (в 1960 г.).
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
375
когда больная лейкозом женщина рожала здорового ребенка и, наоборот, у здоровой беременной новорожденный был болен лейкозом. Хотя у больных лейкозами в клетках белой крови обнаруживали включения, имеющие сходство с вирусными, тем не менее это не является доказательством вирусной природы лейкемий у человека, поскольку он (равно как и многие животные) является бессимптомным носителем ряда вирусов Однако сейчас установлена одна форма лейкоза человека, вызванная ^ретровирусом. Это - Т-кпеточный лейкоз.-.ацлхсивный злокачественный процесс, морфологическую основу которого составляю г Т-лимфо-циты. Вирус этого лейкоза имеет наименование HTLV (human T-lymphocyte virus). Это заболевание эндемично для юго-западных регионов Японии, некоторых стран Карибского бассейна и Центральной Африки. Для этой формы лейкоза доказана передача заболевания от одного человека к другому, в то время как остальные формы лейкозов не контагиозны
Патогенез, цейкозов согласно современным воззрениям также аналогичен патогенезу злокачественных опухолей.9 Наиболее признаваемой является, мутационная теория возникновения лейкозов. О том. что при лейкозах наблюдаются мутации в клетках крови говорит обнаружение при мие-лолейкозах в 21-й паре хромосом так называемой филадельфийской хромосомы (Ph^-хромосома) и C1J-хромосомы при хроническом лимфаденозе. Кроме того, миелолейкоз значительно чаще встречается у больных с синдромом Дауна, у которых также имеются хромосомные аберрации, и у больных с трисомией-Х, нежели у людей с нормальным хромосомным набором.10
9 В отличие от опухолей в патогенезе лейкозов важная роль придается также нарушению обмена триптофана, возникающего в результате определенных изменений в витаминном метаболизме организма.
10 Вообще наследственные изменения играют важную роль в возникновении лейкозов. Так, датский ученый Виндбек. изучая родословные 209 больных лейкозами и 200 здоровых людей, показал, что заболевания лейкозами у родственников здоровых людей составили 0.5%, а у родственников лейкозных больных - 8.1%.
Схема 39
Мутационный механизм химического и физического патогенеза лейкозов
Воздействие канцерогенного фактора
I
Деполимеризация молекулы ДНК
I
Образование свободных групп нуклеотидов (генов)
I
Рекомбинация генов
I
«Самосборка» новой ДНК с новыми свойствами
I
Возникновение способности к безудержному росту клеток
Схема патогенеза лейкозов практически идентична таковой при злокачественных опухолях (схема 39).
Что же касается вирусного канцерогенеза, то здесь также происходит мутация Вирус либо «встраивается» в молекулу ДНК. либо «переписывает» на нее свою информацию, после чего данная клетка начинает воспроизводить себе подобные согласно уже не своему генетическому коду, а в соответствии с генетическим кодом данного вируса.
ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ СМЕРТИ ОТ ЛЕЙКОЗОВ
Основными причинами смерти больных, страдающих лейкозами, являются следующие:
Массивные кровотечения и кровоизлияния - главные причины смерти большинства больных лейкозами, связаны с двумя факторами. Во-первых, при лейко-зах в различных органах и тканях, и в первую очередь - в сосудистой стенке, возникают очаги экстрамедуллярного кроветворения. Это означает, что в стенках кровеносных сосудов появляется крове
376
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
творная ткань,11 что делает эту стенку хрупкой и тем самым создает основу для кровоизлияний и кровотечений. Во-вторых, при многих формах лейкозов понижается свертываемость крови, что при повреждении сосудистой стенки обусловливает длительные кровотечения. Больные лейкозами чаще всего погибают либо от кровоизлияния в мозг)либо(6т неоста-навливаемого легочного кровотечения.
2. Тромбоэмболические осложнения. гТри некоторых формах лейкозов (тром-боцитемия, полицетемия и др.) свертываемость крови значительно повышается, что создает основу для тромбоэмболических осложнений, при локализации которых в сосудах головного мозга или венечных артериях может наступить смерть.
Присоединившиеся инфекции. Поскольку при лейкозах, как при любых формах злокачественного роста, резко снижен иммунитет, у таких больных очень тяжело протекают инфекционные процессы, вызываемые зачастую сапрофитной микрофлорой организма.
Кахексия. Лейкозы, как и многие другие злокачественные новообразования, способны вызывать кахексию. Однако эта причина смерти довольно редкая, так как больные умирают преимущественно от первых трех причин и «не доживают» до кахексии.11 12
''$/Тяжелая анемия. Большинству хронических лейкозов свойственная тяжелая анемия, которая может стать причиной смерти, если больной не погибнет от одной из первых трех причин до того, как анемия станет несовместимой с жизнью.
ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
В гематологии выделяется особый тип патологических процессов, сходных по картине крови с лейкозами, но таковыми не
11 По образному выражению И.В. Давыдовского: «При лейкозах сосуды из кровеносных становятся кроветворными».
12 Как это ни парадоксально выглядит, но успехи в лечении лейкозов несколько увеличили частоту развития кахексии вследствие удлинения срока жизни больных лейкозами.
являющимися. Они получили название лейкемоидных реакций.
Лейкемоидные (подобные лейкозам) реакции - это патологические реакции крови, сходные с лейкемическими (сублейкемическими) картинами крови (миелоидными или лимфатическими), но отличные от них по патогенезу.13
Лейкемоидные реакции являются реактивными, в известной мере функциональными состояниями кроветворного аппарата, возникающими в ответ на воздействие на организм какого-то повреждающего фактора (чаще всего инфекционного). Хотя у лейкемоидных реакций имеются черты сходства с лейкозами, однако, этиопатогенетической общности у этих двух процессов нет. Лейкоз - это самостоятельный патологическим процесс, а лейкемоидная реакция - лишь симптом основного заболевания. «Лейкоз - это неоплазия крови, лейкемоидная реакция, это, фигурально выражаясь, “воспаление” крови».14
Дифференциальная диагностика лейкемоидных реакций с лейкозами чрезвычайно важна, поскольку методы их терапии (лечение основного заболевания) принципиально отличается от лечения лейкозов (воздействие прежде всего на систему кроветворения).
В течении лейкемоидных реакций выделяются три фазы: выраженная лейкемоидная реакция; фаза спада лейкемоидной реакции; фаза нормализации со следовыми реакциями.
Рассмотрим отдельные формы часто встречающихся лейкемоидных реакций.
Лейкемоидные реакции с картиной крови, соответствующей хроническому миелозу, развиваются при:
- инфекциях: сепсисе, скарлатине, роже, гнойных процессах, дифтерии, крупозной пневмонии, туберкулезе, дизентерии, острой дистрофии печени при болезни Боткина и т.д.;
- воздействии ионизирующей радиации;
- шоке, травмах черепа;
13 Данное определение дается по И.А.Кассирскому: И.А. Кассирский. Г.А. Алексеев. Клиническая гематология. М., 1970. С. 608.
14 Там же.
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
377
- интоксикациях (угарным газом, при уремии);
- метастазах в костный мозг злокачественных опухолей;
- лимфогранулематозе;
- при лечении кортикоидными гормонами.
Картина крови при лейкемоидных реакциях этого типа напоминает таковую при хроническом миелолейкозе: отмечается умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево вплоть до промиелоцитов.
Лейкемоидные реакции эозинофильного типа. Данные реакции развиваются в основном либо при аллергических процессах, либо при заболеваниях, которые имеют выраженный аллергический компонент. Это связано, по-видимому, с тем, что эозинофилы участвуют в иммунных реакциях организма и, возможно, несут в себе (или на себе) антитела, участвующие как в процессах иммунитета, так и в аллергических реакциях. Гематологически лейкемоидные реакции эозинофильного типа характеризуются появлением в крови огромного количества эозинофилов (до 90% при лейкоцитозе - около 100 ООО), как правило, при отсутствии эозинофильного сдвига влево. Нередко наблюдается гиперсегментация ядер эозинофилов. Прогностическая оценка эозинофильной лейкемоидной реакции неоднозначна: при инфекционных заболеваниях ее можно оценивать как свидетельство активации иммунных процессов15; при глистных и паразитарных инфекциях эозинофилия не определяет никаких особенностей их течения; при коЯлагенозах она является неблагоприятным прогностическим признаком.
Лейкемоидные реакции миелобластно-го типа. Это самый трудный для дифференциальной диагностики с лейкозами тип лейкемоидных реакций, поскольку при нем омоложение крови идет до иие-лобласпюв. Они возникают при сепсисе, туберкулезе и метастазах злокачествен-
15 Недаром склонные к образным выражениям клиницисты называли увеличение количества эозинофилов при заболеваниях, вызываемых микробами, — «зарей выздоровления».
Из лимфомоноцитарных и лимфатических лейкемоидных реакций необходимо остановиться на наиболее распространенной их форме, которая получила название инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова).
Это заболевание (по-видимому, вирусной этиологии) впервые было описано в 1885 г. отечественным педиатром // Ф. Фи-чатовым. Болезнь обычно начинается остро с внезапным повышением температуры, которая в течение суток достигает уровня 39-39.5°С. Иногда лихорадке пре. шествуют продромальные явления: недомогание, мышечные боли, головокружения. После подъема температуры наступает системное увеличение лимфатических узлов, развивается ангина. Лимфатические узлы достигают наибольших размеров к 4-6 дню заболевания, а через 10-15 дней значительно уменьшаются в размерах, хотя некоторое их увеличение и болезненность держатся еще несколько недель, а иногда и месяцев. В зеве наблюдаются не только воспалительные, но и некротические изменения. Отмечается увеличение селезенки. Для картины крови характерны следующие изменения: обилие лимфоцитов (50-70%), высокое содержание моноцитов (10-12% в начале и до 40-50% в разгаре болезни) и появление чимфоидно-ретикуляр-ных клеток (либо малых с небольшими веретенообразными отростками, оставшихся от синтициальных связей клеток, либо более крупных, чем обычные лимфоциты, и меньших, чем моноциты, с ядром, характерным для моноцитов, и интенсивной базофильной протоплазмой). Отмечается умеренный лейкоцитоз, максимально достигающий в отдельных случаях 20 000-25 000. Анемии, как правило, не наблюдается, число тромбоцитов - обычно нормально, иногда снижается до 100 000-80 000, но критических цифр нс достигает. Прогноз болезни обычно хороший, смертельные исходы наблюдаются крайне редко.
Остальные лейкемоидные реакции этой группы встречаются не очень часто и представляют интерес больше не для пато-ОГОП , О го* «птг^ пгхг on
Как уже говорилось, нередко чейкемо-идные реакции как но клиническому течению, так и по картине крови очень трудно отличить от лейкозов. Однако существуют некоторые признаки, по которым
378
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
можно провести дифференциальную диагностику.
Во-первых, для миелоидных лейкозов характерно увеличение количества базофилов или (что бывает чаще) сочетанное увеличение количества базофилов и эозинофилов (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация), чего никогда не бывает ни при каких видах лейкемоидных реакций (даже эозинофильная лейкемоид-ная реакция не сопровождается увеличением количества базофилов).
Во-вторых, при лейкемоидных реакциях нередко наблюдаются дегенеративные изменения в нейтрофилах, чего никогда не бывает при лейкозах.
Тщательный анализ клинического течения заболевания также помогает в дифференциальной диагностике.16
ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ
Основные принципы терапии лейкозов сводятся к следующему.
1. Воздействия (рентгеновское обличение, химиотерапевтические препараты из группы цитостатиков, кортикоиды, обладающие ан-тианаболическим действием и т. д.), подавляющие пролиферацию клеток костного мозга. На основании изучения кинетики лейкозных клеток было установлено, что эти клетки образуют две популяции, одна из которых находится в митотическом цикле (пролиферирующая) и разрушается полихимио-терапевтическим комплексом, компоненты которого действуют на отдельные фазы митотического цикла, а другая (непролиферирующая) может безгранично долго пребывать в стадии митотического покоя, но, активируясь, пополняет пролиферирующую популяцию по мере уничтожения той цито
16 Затруднительность дифференциальной диагностики между лейкозами и лейкемоид-ными реакциями породила у клиницистов горькую шутку о самом надежном способе дифференциальной диагностики этих двух состояний: если больной выздоровел от лейкоза, значит, у него была лейкемоидная реакция; если он умер от лейкемоидной реакции, значит. - это был лейкоз.
статическими воздействиями. Поэтому данный вид терапии должен быть достаточно длительным, чтобы обеспечить уничтожение как активно пролиферирующих клеток, так и клеток, вступающих в митотический цикл из непролиферирующей популяции. Лечение цитостатиками эффективнее при острых, нежели при хронических лейкозах. Большинство схем химиотерапии, применяемых при острых лейкозах, позволяет уничтожить свыше 99% лейкозных клеток. Однако даже при достижении ремиссии, эту терапию (в сниженных дозах) надо продолжать, иначе лейкозные клетки вновь начинают пролиферировать.
2. Во-вторых, проводится так называемое вспомогательное лечение. Оно заключается в переливании (по соответствующим показаниям) компонентов крови и купировании инфекций. Гемотрансфузии обычно проводят для восполнения эритроцитарной массы при резком снижении гемоглобина. При тромбоцитопениях проводят переливание тромбоцитарной массы. Переливание гранулоцитарной массы эффекта не дает. Профилактика инфекций достигается в основном антибиотикотера-пией. Сюда же относится и терапия повышенной кровоточивости (геморрагических диатезов) препаратами, направленными на повышение свертываемости крови.
3. Витаминная терапия: витамином В)2. фолиевой кислотой и др. (исходя из роли витаминов в нарушении обмена триптофана и роли метаболитов последнего в развитии лейкозов).
4. При острых лимфо- и миелолейкозах эффективна трансплантация костного мозга.
Этот метод лечения лейкозов может дать эффект при соблюдении некоторых правил.
При выборе донора необходимо проводить тест на тканевую совместимость17.
Наиболее приемлемы для получения костного мозга кости таза, хотя его можно получить и при пункциях грудины, а у детей - при пункции большой берцовой кости. У взрослых объем получаемой при этом смести крови и костного мозга составляет 500-800 мл. Инфузия трансплантата
17 Несовместимость по эритроцитарным антигенным системам не является противопоказанием для трансплантации костного мозга.
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ
379
также осуществляется внутрикостно (преимущественно в подвздошные кости таза).
Трансплантированный костный мозг начинает продуцировать нормальные клетки через 2-4 недели после инфузии. О приживлении костного мозга свидетельствует ^ъеличение в крови количества гранулоцитов и тромбоцитов, а также появление ретикулоцитов. В среднем количество гранулоцитов достигает уровня 1109/л за 26 дней. Число тромбоцитов увеличивается на 1-2 недели позже. Регенерирующий коса иый мозг обычно полностью представлен донорскими клетками, однако, у некоторых больных обнаруживаются немногочисленные клетки костного мозга хозяина; лишь в редких случаях количество клеток хозяина прогрессирующе возрастает с неизбежной репопуляцией собственного костного мозга.
В качестве осложнений процесса трансплантации костного мозга надо указать следующие:
- отторжение трансплантата (преимущественно у больных с апластической анемией);
- инфекции;
- острая реакция «трансплантат против хозяина»;
- хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;
- рецидив лейкоза;
- множественные осложнения в виде геморрагического цистита, кардиомиопатии, формирования катаракты, лейкоэнцефалопатии, бесплодия, веноокклюзионной болезни.18
При хронических лейкозах также применяется трансплантация костного мозга, но она является менее эффективной, нежели при острых. Кроме того, трансплантация костного мозга больным с хроническим миелолейкозом в период рецидива давала очень высокую летальность.
Вероятность успешной аллогенной трансплантации костного мозга обратно пропорциональная возрасту реципиента.
По данным ряда авторов трансплантация костного мозга при лейкозах приводит к
18 Указанная полипатия может быть результатом развития болезни рант у взрослых особей при трансплантации агрессивного в иммунном отношении трансплантата.
длительным ремиссиям у 35% выживших после этой манипуляции больных. Однако сложность и дороговизна этого метода пока не дают возможности широко его применять.
Наиболее грозным осложнением трансплантации костного мозга является острая или хроническая РТПХ19. В связи с этим для лечения лейкозов применяю! аутологичную трансплантацию (от предварительно взятого костного мозга у самого больного), причем костный мозг берется у него в период ремиссии, а трансплантируется после интенсивной химио- или радиотерапии. Получен эффект от такой трансплантации у больных острыми лимфо- и миелолейкозами во время первой или второй ремиссии, однако, достаточно объективно оценить эффективность этого метода пока не представляется возможным.
Эффективность терапии оценивается по ряду выработанных в настоящее время критериев, согласно которым должны быть достигнуты следующие результаты:
- костномозговой критерий: в пунктате костного мозга количество «бластных» форм не должно превышать 5% от общего количества клеток;
- кровяной критерий: отсутствие «бластных» форм; количество лейкоцитов в пределах 15 000-20 000; количество гранулоцитов - более 1500; тромбоцитов - более 100 000; эритроцитов - более 3 000 000; гемоглобина - более 10.4 г%;
клинический критерий: исчезновение всех объективных болезненных симптомов;
субъективный критерий: исчезновение жалоб.
Эти критерии, выработанные для лечения острых лейкозов, справедливы в значительной степени и для хронических лейкозов. хотя при хронических лейкемиях на критерию! эффективности терапии накладывает отпечаток специфика каждого процесса в зависимости от его этиопатогене-тической формы.
19 В данном случае «соблюдаются» все три hi-viGavjAJImdjv для разомiил ГТПХ. антигенная чужеродность донора и реципиента; агрессивность трансплантата в им мунном отношении, угнетение иммуногенной реактивности реципиента.
380
РАЗДЕЛ VIII КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое лейкоз?
2. В чем заключается отличие лейкозов от других заболеваний системы крови?
3. К какому типу патологических процессов принадлежат лейкозы?
4. Что такое метаплазия кроветворной ткани?
5. Чем отличаются острые лейкозы от хронических?
6. Почему при острых лейкозах возникает hiatus leucemicus?
7. Как классифицируются лейкозы в зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови?
8. Какова классификация лейкозов в зависимости от картины периферической крови?
9. Какие формы лейкозов встречаются наиболее часто?
10. Какие клетки периферической крови характеристичны для различных форм лейкозов, классифицируемым по гематологическому принципу?
11. Каковы основные этиологические факторы лейкозов?
12. В чем суть мутационной теории патогенеза лейкозов?
13. Каковы основные причины смерти от лейкозов?
14. Почему наиболее частыми причинами смерти при лейкозе являются кровоизлияния и кровотечения?
15. Почему больные лейкозами нередко умирают от инфекционных заболеваний?
16. Что такое лейкемоидные реакции и в чем заключаются их отличия от лейкозов?
17. Какова классификация лейкемоидных реакций?
18. При каких патологических состояниях наблюдаются лейкемоидные реакции с картиной крови, соответствующей хроническому миелозу?
19. При каких патологических состояниях наблюдаются лейкемоидные реакции эозинофильного типа?
20. При каких патологических состояниях наблюдаются лейкемоидные реакции миелобластного типа?
21. При каких патологических состояниях наблюдаются лимфомоноцитарные и лимфатические лейкемоидные реакции?
22. Какова клиническая картина инфекционного мононуклеоза?
23. Каковы основные принципы патогенетической терапии лейкозов?
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
27
Хотя геморрагические диатезы возникают в результате поражения не только системы крови, но и сосудистой стенки, тем не менее они включаются в раздел «кровь и кроветворение», поскольку главным патогенетическим механизмом большинства из них являются повреждения тех или иных элементов системы крови.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЯ «ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ» И КЛАССИФИКАЦИЯ ИХ ФОРМ
«Геморрагический диатез - собирательное понятие, объединяющее группу различных по своей природе заболеваний, отличительным признаком которых является кровоточивость, то есть временная или постоянная, приобретенная или врожденная наклонность организма к повторным кровотечениям, которые наступают как самостоятельно, так и под влиянием незначительных травм».1
Кровоточивость может быть основным симптомом самостоятельной нозологической формы, как, например, при гемофилии
1 Определение геморрагических диатезов дается по Г.А. Алексееву: И.А. Кассирский. Г. А. Алексеев. Клиническая гематология. М..1970. С.631.
или же осложнением какого-либо заболевания, как это бывает, в частности, при обтурационной желтухе, лейкозах, уремии, аллергических состояниях, инфекциях, авитаминозах, гормональных нарушениях (ди-зовариальная пурпура) и др.
На схеме 40 приводится классификация форм геморрагических диатезов.
Рассмотрим согласно приведенной классификации наиболее часто встречающиеся их формы.
Геморрагические диатезы, развивающиеся при поражениях сосудистой стенки
Что касается геморрагических диатезов при авитаминозных состояниях (прежде всего, связанных с недостатком витамина С), то они подробно описаны в разделе «Авитаминозы». Геморрагические диатезы, возникающие при изменениях трофики тканей и сосудистого тонуса, являются симптоматическими, и механизмы развития важнейших из них освещаются далее в соответствующих разделах учебника. В связи с этим рассмотрим только одно, ио наиболее часто встречающееся и имеющее наибольшую клиническую значимость заболевание, относящееся к группе геморрагических диатезов, развивающихся при воспалительных и токсико-аллергичес-
Схема 40
Классификация геморрагических диатезов
382
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
ких поражениях капилляров Речь идет о геморрагическом васкулите (васкулярная пурпура, болезнь Шенлейна-Геноха).
Эго заболевание проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки (рис. 61) по причине повышенной проницаемости сосудистой стенки, в то в время как со стороны свертывающей системы крови и тромбоцитов никаких нарушений нет.
Болезнь Шенлейна-Геноха вызывается возбудителями различных инфекционных заболеваний и некоторыми лекарственными средствами (хинин, барбитураты, сульфаниламиды, антибиотики и др.). Такая по-лиэтиологичность этого геморрагического диатеза привела к возникновению представления о токсико-аллергической теории его патогенеза, согласно которой указанные выше факторы при их длительном воздействии на эндотелий сосудов частично меняют его антигенную структуру, в результате чего к антигенам эндотелиальных клеток образуются специфические антитела, которые, однако, в силу сродства к некоторым детерминантным группам нормальных антигенов, повреждают эндотелиальные клетки. Это ведет к повышению сосудистой проницаемости и развитию клинической картины геморрагического диатеза.
Различаются следующие четыре клинические формы болезни Шенлейна-Геноха'.
1. Простая (purpura simplex). Она проявляется обычно мелкими кожными геморрагическими высыпаниями, обшей разбитостью, незначительным повышением температуры. Указанные симптомы практически полностью проходят в течение десяти дней -двух недель.
2. Ревматоидная (purpura reiunatica). По своему течению она близка к предыдущей форме, отличаясь от нее лишь поражением суставов (чаще всего - коленных), в которых возникают кровоизлияния. Суставы припухают, становятся болезненными. По некоторому сходству с суставной ревматической атакой эта форма и получила свое название.
3. Абдоминальная (purpura abdonti-nalis). Ведущим симптомом этой формы являются приступообразные боли в животе, напоминающие кишечные колики. Кроме того, отмечаются кровянистый стул и рвота с примесью крови. Все эти явления обусловлены кровоизлияниями в
Рис. 61.
Случай хронической анафилактической пурпуры (геморрагического васкулита) у больного туберкулезом. (По И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, 1970).
слизистую желудка и кишечника. Заболевание протекает с высокой температурой, нередко сопровождается тяжелыми осложнениями, связанными прежде всего с интенсивностью поражения стенки желудочно-кишечного тракта (могут возникать даже некрозы кишечника), а также с кровоизлияниями в почки (что может привести к развитию тяжелого диффузного гломерулонефрита и почечной недостаточности) и поражением коронарных артерий (может развиться острая коронарная недостаточность). При этой форме пурпуры нередки летальные исходы.
4. Молниеносная (purpura fulminans). Она отличается крайне тяжелым течением. Симптомы, характерные для трех предыдущих форм, проявляются сочетанно и имеют максимальную выраженность. Смертельные исходы при этой форме пурпуры являются весьма частыми.
ГЛАВА 27. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
383
Поскольку патогенез заболевания связан с возникновением аллергического состояния, для лечения болезни Шенлейна-Ге-ноха применяются методы неспецифической десенсибилизации. При ревматоидной и абдоминальной формах пурпуры хороший эффект оказывают кортикостероиды.
Помимо болезни Шенлейна-Геноха к рассматриваемой группе геморрагических диатезов относится и ряд других заболеваний, в частности, геморрагические лихорадки - острые лихорадочные заболевания вирусной этиологии, имеющие достаточно широкое распространение. Они подробно рассматриваются в курсе инфекционных болезней.
Геморрагические диатезы, возникающие при изменении свойств крови
Из заболеваний, главным проявлением которых является геморрагический диатез, и связанных с нарушением системы свертывания крови, наиболее распространенной болезнью, очень тяжелой по течению и потому наиболее важной для изучения, является гемофилия.
Гемофилия является наследственным заболеванием, передающимся по рецессивному типу и возникающим в результате дефекта в Х-хромосоме (Х^-хромое ома), вследствие чего нарушается выработка одного из факторов свертывания крови, и возникает кровоточивость.
Передача гена гемофилии2 при различных сочетаниях хромосом представлена на схемах 41 и 42.
Как видно из представленных схем, возможны четыре формы наследования гена гемофилии. В случае появления у ребенка мужского пола гемофилия проявляется, так как у мужчин имеется одна X-хромосома, а Y-хромосома не содержит генов, определяющих процесс свертывания крови. При одной Х-хромосоме у ребенка женского пола гемофилия клиниче-
2 Термин «ген гемофилии» является условным, поскольку речь идет об утрате Х-хромо-сомой в процессе мутации присущего ей в норме геня. ответственного чя бноеннтея nufin пи. тигемофильного гзобулина (АГГ), либо так называемого фактора Крисмаса. О «гене гемофилии» говорят лишь исходя из удобства изложения.
Схема 41
ски проявляться не будет,3 поскольку ген гемофилии рецессивен и гены нормальной Х-хромосомы компенсируют отсутствие необходимого гена в другой Х-хромосоме. Наличие в генотипе у женщин двух X*1 (по существующим представлениям) несовместимо с жизнью и такие плоды погибают внутриутробно.4 Таким образом, можно сказать, что гемофилией болеют мужчины. а женщины являются кондукторами (проводниками) этого заболевания.5
Патогенез гемофилии представляется следующим. Ее причиной, как уже указывалось, является нарушение процесса свер-
3 Однако у таких женщин иногда наблюдается несколько повышенная кровоточивость при небольших травмах, хотя отчетливого замедления процесса свертывания крови не выявляется.
4 Г.А. Алексеев указывает, что имеются отдельные наблюдения относительно женщин-гомозигот по гемофилии, родившихся от матери-кондуктора гемофилии и больного гемофилией отца. (И.А. Кассирский. Г.А. Алексеев. Клиническая гематология. М., 1970).
5 История приводит ярчайший пример передачи гена гемофилии через женщин-кондукторов. Английская королева Виктория была носительни-пей этого гена и через своих дочерей н внучек при заключении «династических» браков «наградила» гемофилией семьи многих европейских монархов (в частности, сына последнего российского императора Николая II - царевича Алексея).
384
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
Рис. 62.
Кровоизлияния при геморрагическом диатезе. (По И.А. Кассирскому и Г.А Алексееву, 1970).
го компонента тромбопластина (ПКТ, PTC, IX фактор свертывания крови, Крисмас-фактор) .6 Клинических различий между этими двумя формами гемофилии нет.
Кровоточивость при гемофилии обнаруживается уже в раннем детском возрасте (но не в первые дни после рождения) и возникает при достаточно грубых травмах (порезах, удалении зубов и др.), однако, и микротравмы (укус комара, выворачивание века с диагностической целью, незначительные ушибы, внутривенные инъекции или забор крови с диагностической целью и др.) могут сопровождаться длительными кровотечениями или подкожными и внутримышечными кровоизлияниями Характерной особенностью гемофилии являются гемартрозы (кровоизлияния в суставные полости, чаще всего - в коленные, локтевые и голеностопные суставы). Поскольку свежие гемартрозы очень болезненны и сопровождаются лихорадкой, возникающей в результате резорбции крови из суставных полостей, их проявления нередко нередко принимаются за обострения ревматических артритов. С возрастом проявления кровоточивости становятся менее
выраженными.
По выраженности клинической картины выделяют следующие формы гемофилии:
- скрытую, которая длительное время, а иногда и всю жизнь протекает бессимптомно и выявляется лишь в связи со значительной травмой или оперативным вмешательством;
- легкую, которая характеризуется не частыми и не очень сильными кровотечениями в связи с видимыми причинами - не
тывания крови. Однако динамика изменений этого процесса при кровотечении у больных гемофилией не имеет линейного характера: в конце кровотечения и сразу после его окончания свертываемость крови повышается, по-видимому, вследствие активации в процессе кровотечения коагу-лянтных компонентов гемостаза. Далее свертываемость крови вновь снижается, и больной становится «готовым» к последующим кровотечениям.
Различают два типа гемофилии. Первый из них (гемофилия А) связан с недостатком образования плазменного тромбопластина, который возникает в результате недостатка тромбопластиногена плазмы, или антигемофильного глобулина (АГГ, VIII фактор свертывания крови). При втором типе (гемофилия В, болезнь Крисмэса) отмечается недостаток в плазме плазменно
6 При смешивании в пробирке крови больных двумя типами гемофилии свертываемость этой смеси оказывается нормальной, хотя по отдельности свертываемость крови обоих больных снижена. Эта нормализация свертываемости смешанной крови обусловлена тем, что в каждая из ее составных частей добавляет другой отсутствующий в ней фактор свертывания.
ГЛАВА 27. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
385
тяжелой травмой или небольшими оперативными вмешательствами;
- тяжелую - с частыми гемартрозами (притом - имеющими тенденцию к реци-дивированию) и массивными кровотечениями, кровоизлияниями во внутренние органы, возникающими и без видимой причины.
Прогноз при последней форме является тяжелым. При отсутствии необходимого постоянного лечения летальность достигает 20%, хотя с возрастом больных она уменьшается.
Лечение гемофилии сводится к переливаниям крови7, введению антигемофиль-ного глобулина, необходимым местным мероприятиям при ранениях (промывание ран горячим стерильным физиологическим раствором и их тампонирование гемостатическими тампонами; холод, давящая повязка и др.).
Из заболеваний, связанных с тромбоцитопатиями, наиболее значимой является тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа, занимающая по частоте первое место среди геморрагических диатезов.
Это заболевание, в основе которого лежит значительное снижение тромбоцитов в крови, является «привилегией» женщин: соотношение заболеваний у мужчин и женщин составляет 3 : 5. Симптомы заболевания появляются обычно в возрасте 5-6 лет, но наиболее выражены в периоды гормональной перестройки организма (в возрасте 15-20 и 45-50 лет).
По этиопатогенетическому признаку различают две формы болезни Вер. 1ьгофа: иммунную и не иммунную. Первая из них возникает в результате перенесенных инфекций, при приеме некоторых медикаментов и (реже) в результате индивидуально повышенной чувствительности к некоторым пищевым продуктам, а также под воздействием радиационных факторов. В результате всех этих влияний «запускается» аутоиммунная реакция, приводящая в конечном итоге к разрушению тромбоцитов.
7 При частых гемотрансфузиях в результате изоиммунной реакции могут появиться циркулирующие в крови антикоагулянты, что приводит к отказу от переливаний крови и значительно затрудняет лечение.
Не иммунная форма болезни Верльгофа связана с недостатком в организме тромбоцитопоэтического фактора, который необходим для нормального процесса дифференциации мегакариоцитов и образования тромбоцитов.
Основными клиническими проявлениями болезни Верльгофа являются кровоизлияния в кожу и кровотечения из слизистых, возникающие спонтанно или под влиянием незначительных травм. Кровоизлияния могут быть различными по величине («от булавочной головки до блюдца» - по Г. А. Алексееву) и чаще возникают на передней поверхности туловища и конечностей (рис. 62). Что касается геморрагий, то чаще всего наблюдаются носовые кровотечения, которые могут быть такой интенсивности, что приводят к тяжелой анемии; нередки они из полости рта и желудочно-кишечного тракта, а также кровоизлияния в плевру, брюшную полость, сетчатку и мозг. Для женщин характерны маточные кровотечения, что в значительной степени связано с физиологическим снижением у них количества тромбоцитов (на 30-50%) во время менструаций (у женщин с болезнью Верльгофа в дни менструаций количество тромбоцитов может падать почти до нуля). В картине крови отмечается резкое снижение количества тромбоцитов (вплоть до атромбо-цитемии во время кровотечений), появление в них дегенеративных изменений, выраженная анемия и умеренный нейтрофильный лейкоцитоз (10 000-12 000). При исследовании свертывающей системы крови отмечается удлинение времени свертывания и резкое нарушение ретракции кровяного сгустка.
Для течения болезни Верльгофа характерна цикличность (смена рецидивов и ремиссий). Прогноз болезни зависит от частоты и интенсивности кровотечений и кровоизлияний.
В качестве важного лечебного фактора применяется спленэктомия, поскольку удаление селезенки является мощным фактором «растормаживания» гигантоклеточного аппарата костного мозга и инициации тромбоцитарного криза. Применяют также переливание тромбоцитарной массы, введение кортикоидных гормонов И средств, укрепляющих сосуды (витамин С, хлористый кальций). При необходимости местно применяют гемостатические средства.
386
РАЗДЕЛ VIII. КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие заболевания объединяются в понятие геморрагические диатезы?
2. Можно ли относить геморрагические диатезы только к заболеваниям системы крови?
3. Какова классификация геморрагических диатезов?
4. Каков патогенез геморрагических васкулитов?
5. Какие клинические формы болезни Шенлейна-Геноха вы знаете?
6. Что такое гемофилия?
7. Как происходит наследование гена гемофилии?
8. В чем различие гемофилии Д и гемофилии В? Как доказать, что эти два вида гемофилии связаны с недостатком разных факторов свертывания крови?
9. Каковы особенности кровоточивости при гемофилии?
10. Что такое тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)?
11. В чем различия этиологии и патогенеза двух форм болезни Верльгофа?
12. Каковы основные клинические проявления болезни Верльгофа?
13. Каковы принципы лечения болезни Верльгофа?
СЕРДЕЧНО-
СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Ш
Патология сердца настолько многообразна и играет столь важную роль в демографических показателях, что этот раздел выделился в самостоятельную науку -кардиологию. Поэтому в настоящей главе будут рассмотрены механизмы лишь наиболее важных и имеющих наибольшее распространение заболеваний сердца.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА__________28
ОСНОВНЫЕ ПУТИ НАРУШЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЦА
Деятельность сердца может быть нарушена тремя путями:рефлекторно, цен-трогенно и при непосредственном его повреждении.
Рефлекторный путь нарушения деятельности сердца имеет место в том случае, если патогенный агент влияет на сердце через возникновение безусловного или условного рефлексов.
Примером безусловного рефлекса для такой ситуации является известный рефлекс Гольтца, заключающийся в том, что при раздражении или растяжении желудка деятельность сердца тормозится, благодаря возбуждению центров блуждающих нервов. Этот физиологический рефлекс может играть определенную роль и в патологии, например при переполнении желудка, особенно перед сном, в период которого тонус блуждающих нервов повышен.1 Сочетанное влияние сна и рефлекторного угнетения деятельности сердца может привести к тому, что у кардиологического больного синоаурикулярный узел перестанет тормозить деятельность патологических очагов в сердце, и у него во сне могут развиться серьезные нарушения сердечного ритма.
Условнорефлекторно могут возникать приступы коронарной болезни сердца (например, развитие приступа стенокардии в обстановке, в которой когда-то этот приступ впервые возник в результате физической нагрузки или нервного перевозбуждения).
Центрогенный путь нарушения сердечной деятельности возникает при патологических состояниях, затрагивающих нервно-регуляторные центры, как, например, при неврозах, которые, вызывая глубокие изменения в деятельности сосудодвигательного центра, могут вызвать и остановку сердца, и спазм коронарных артерии, и ряд других расстройств.
1 По образному выражению: «ночь — это царство вагуса».
Непосредственное повреждение сердца патогенными факторами является причиной многих сердечных заболеваний (инфаркт миокарда, кардиопатии и др.).
Рассмотрим основные типы патологических процессов в сердце.
НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
Нарушения сердечного ритма (аритмии сердца) играют важную роль в кардиальной патологии, являясь либо самостоятельными нозологическими формами, либо серьезными осложнениями других заболеваний сердца. Так, например, смертность при инфарктах миокарда, осложненных аритмиями, на 40% выше, чем в тех случаях, когда аритмий нет.
Сердечные аритмии - это нарушения частоты, периодичности и силы сердечных сокращений, в основе которых лежит патология основных свойств сердечной мышцы: автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости.
Практически нет аритмий, которые были бы связаны с нарушением только о. (но-го из этих свойств, но в целях удобства анализа механизмов их развития далее будут рассматриваться группы нарушений сердечного ритма, которые главным образом обусловлены патологией того или иного кардинального свойства миокарда.
Нарушения сердечного автоматизма
Как известно, в сердечной мышце имеется три центра автоматизма: синоаурикулярный узел, генерирующий у человека импульсы с частотой 90-70 раз в минуту, атриовентрикулярный узел, чья частота самовозбуждения составляет 60-40 раз в минуту и желудочковые центры автоматизма, локализованные в волокнах Пуркинье и работающие с частотой до 30 раз в минуту. Деятельность центров автоматизма подчиняется закону, согласно которому ритм сердца в целом определяется ритмом элемента, функционирующего с наивысшей частотой самовозбуждения. Механизм,
390
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
‘-8О-
Рис. 63.
Потенциалы действия одиночного сердечного волокна «рабочего» миокарда (А) и волокна проводниковой системы сердца, способного к самостоятельной генерации импульса (Б), который, при большей частоте самовозбуждения, возбуждает аналогичное волокно до того, как в последнем медленная диастолическая деполяризация достигнет порогового уровня (В). О - фаза деполяризации; 1 - фаза быстрой реполяризации; 2 - фаза «плато»; 3 - фаза медленной реполяризации; 4 - диастола.
(По: Б. Гэфман, П. Крейн-фшд.-М., 1962).
лежащий в основе этого закона, представлен на рис. 63. Потенциал действия (ПД) одиночного сердечного волокна (так называемого «рабочего» миокарда, не обладающего способностью к самовозбуждению) выглядит следующим образом (рис. 63-А). Когда в это волокно приходит возбуждающий импульс, развивается фаза деполяризации (0), сменяющаяся фазами быстрой реполяризации (1), плато (2) и фазой медленной реполяризации (3), после чего наступает диастола (4), и повторное возникновение ПД возможно лишь при новом приходе в волокно возбуждающего импульса. ПД волокон обладающих автоматизмом, то есть способностью генерировать импульсы, выглядит несколько по иному (рис. 63-Б). В этих волокнах фаза деполяризации делится на две составляющих: фазу медленной диастолической (4) и быстрой (0) деполяризации. По
следняя возникает тогда, когда первая достигает порогового уровня, после чего и генерируется потенциал действия. Если в волокно, работающее с меньшей частотой самовозбуждения, придет импульс из волокна, функционирующего более часто, то волокно, воспринимающее импульс, будет возбуждено им до того, как его собственная медленная деполяризация достигнет порогового уровня (рис. 63-В), и собственный ПД в этом волокне не возникнет.
Таким образом, работающие в сердце центры с меньшей частотой самовозбуждения начинают самостоятельно генерировать импульсы лишь тогда, когда либо подавлен вышележащий центр автоматизма, либо его импульсы не проходят к нижележащему центру.
После этого физиологического экскурса ниже рассматриваются наиболее часто
ГЛАВА 28Л1АГОФИЗИОЛОтЯ СЕРДЦА
391
встречающиеся проявления патологии автоматизма.
Синусовая тахикардия
Синусовой тахикардией называется учащение сердечного ритма выше пределов возрастной нормы при спокойном положении тела в случае локализации водителя ритма в синоаурикулярной области.
Рассмотрим это определение подробнее, так как оно четко показывает некоторые факторы, которые надо иметь в виду, анализируя изменение частоты ритма сердца.
Во-первых, о синусовой тахикардии (и вообще о синусовых аритмиях) можно говорить лишь тогда, когда водитель ритма остается в синоаурикулярной области1.
Во-вторых, необходимо учитывать возраст больного, поскольку и для детского, и для старческого возраста характерен более частый ритм, нежели для возраста зрелого.
В-третьих, определять частоту пульса нужно при спокойном положении тела, поскольку даже смена его положения может существенно сказаться на этом параметре.
Синусовая тахикардия не является самостоятельной нозологической формой, а представляет собой лишь симптом, указывающий на стимуляцию деятельности водителей ритма, локализованных в синоаурикулярной области, что может наблюдаться при самых различных заболеваниях и патологических состояниях. Так, например, синусовая тахикардия сопровождает лихорадку, является свидетельством повышения уровня симпатических влияний на сердце над парасимпатическими, наблюдается при различных экстремальных состояниях и т.д. В последнем случае синусовая тахикардия имеет благоприятное прогностическое значение, поскольку свидетельствует о сохранении резервов сердца
2 Понятие «синусный» (или синоаурикулярный) узел не совсем соответствует действительности. поскольку в области этого узла могут быть водители ритма, расположенные по ее периферии, и в случае, если они начинают функционировать, то, хотя это - не ядро синусного узла, но все же его область.
Синусовая брадикардия
Синусовой брадикардией называется урежение сердечного ритма ниже пределов возрастной нормы при спокойном положении тела в случае локализации водителя ритма в синоаурикулярной области.
Как видно из приведенного определения, синусовая брадикардия представляет собой состояние, противоположное синусовой тахикардии.
Надо отметить, что синусовая брадикардия встречается и в норме у лиц с врожденным повышенным тонусом парасимпатического отдела вегетативной нервной системы2 3 или у людей некоторых профессиональных групп, как, например, у хорошо тренированных спортсменов, сердце которых сокращается в достаточно редком ритме и в результате удлинения диастолы, согласно закону Франка-Старлинга, обеспечивает мощный сердечный выброс.
Как и тахикардия, синусовая брадикардия не является самостоятельной нозологической формой, а лишь в условиях патологии указывает на угнетение деятельности синусного узла, что в экстремальных состояниях может быть неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствуя об определенном снижении функциональных резервов сердечной мышцы. Синусовая брадикардия наблюдается при преобладании парасимпатического тонуса над симпатическим, а также может возникать при инфекциях, интоксикациях. эндокринопатиях и др.
Синусовая аритмия
Этот вид нарушений сердечного автоматизма заключается в том, что периоды учащения сердечного ритма чередуются с его урежением. Такая ситуация, известная под названием дыхательной аритмии, наблюдается у новорожденных и детей раннего детского возраста, а также у взрослых людей во время сна. Дело заключается в том, что во время выдоха, в связи с поступлением соответствующей импульсации от легочной ткани, повышается тонус блуждающего
3 Известно, например, что у Наполеона сердце сокращалось 40 раз в минуту.
392
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
нерва, а во время вдоха он снижается. Это и дает чередования периодов урежения и учащения сердечного ритма. Однако у взрослых людей с развитой системой регуляции вегетативных функций за счет центральных механизмов, это различие в частоте нивелируется и проявляется лишь во время сна, когда регуляторные Механизмы в определенной степени заторможены. У новорожденных такие механизмы не сформированы, и дыхательная аритмия также проявляется. Возникновение этого нарушения сердечного ритма в экстремальных условиях свидетельствует об угнетении регуляторных механизмов и является плохим прогностическим признаком.
Если рассмотренные выше три формы нарушения сердечного автоматизма не имеют самостоятельного значения, а носят лишь симптоматический характер, то следующие две представляют собой достаточно тяжелые патологические процессы.
Узловой ритм
Этим термином называется состояние, когда либо резко подавлена ритмическая активность синоаурикулярной области, либо генерируемые в ней импульсы не проходят к атриовентрикулярному узлу*, и роль водителя ритма последний берет на себя. Степень возникающей при этом брадикардии зависит от того, какая часть атриовентрикулярного узла (верхняя, средняя или нижняя) становится генератором импульсов: чем ниже генерируются импульсы, тем реже их частота. При переходе сердца на узловой ритм внутрисердечная гемодинамика может быть резко нарушена вследствие возникновения так называемой закупорки предсердий. Это явление развивается по следующей причине. В норме импульс, генерируемый синоаури-
4 Вторая ситуация возникает крайне редко, поскольку импульсы от синоаурикулярной области распространяются по всей мускулатуре предсердий и для блокады проведения необходимо. чтобы была бы тотально нарушена проводимость по предсердиям (это возникает лишь при их мерцании). Предположение о том, что импульс из синоаурикулярной области идет к атриовентрикулярному узлу лишь по достаточно узкому пучку Бахмана весьма убедительно оспаривается.
кулярной областью, распространяется по сердцу сверху вниз, последовательно возбуждая сначала предсердия, а потом желудочки. Соответственно этому и кровь идет из предсердий в желудочки. При локализации водителя ритма в атриовентрикулярной области (особенно, в ее нижней части) импульс одновременно распространяется и вниз (на желудочки), и вверх (на предсердия), что может привести к одновременному сокращению этих двух отделов сердца. В результате столкнутся два потока крови, и ^о-лее мощные по массе желудочки выбросят кровь не только в магистральные сосуды, но и не дадут возможности сократившимся предсердиям протолкнуть кровь в желудочки, что приведет к нарушению деятельности клапанного аппарата сердца и к нарушениям внутрисердечной гемодинамики. Клинически это может проявиться неприятным субъективным ощущением перебоя в деятельности сердца, головокружением и даже потерей сознания. Кроме того, столь значительное нарушение нормального процесса сокращения сердечной мышцы может активировать имеющиеся в больном миокарде эктопические очаги возбуждения5 и вызвать развитие других, еще более тяжелых нарушений ритма сердца (вплоть до его фибрилляции). Нарушается и общая гемодинамика, для которой редкий атриовентрикулярный ритм может оказаться недостаточным.
Идиовентрикулярный ритм
Это состояние возникает при невозможности для импульса, в силу тех или иных причин, пройти через атриовентрикулярную область, причем сам атриовентрикулярный узел импульса не генерирует (при инфаркте АВ-об-ласти, при интоксикациях, повреждения АВ-области воспалительным процессом и др.). Поскольку частота самовозбуждения желудочковых центров автоматизма является гораздо меньшей, чем у атриовентрикулярного узла, явления закупорки предсердий в этом случае возникают гораздо чаще и являются более тяжелыми. Кроме того, такой ритм не
5 Эктопическими очагами возбуждения называются центры, генерирующие импульсы и не являющиеся нормальными (номотопными) водителями ритма.
ГЛАВА 28 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
393
может обеспечить нормальную общую гемодинамику и при стойком идиовентрикулярном ритме единственным эффективным лечебным мероприятием является имплантация электростимулятора.
Нарушения возбудимости миокарда
Из всех многочисленных форм нарушений сердечного ритма, в основе которых лежат нарушения возбудимости сердечной мышцы, будут рассмотрены лишь три: экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия и фибрилляция желудочков сердца, как наиболее часто встречающиеся и имеющие наибольшее клиническое значение.
Экстрасистолия
Экстрасистолой называется внеочередное сокращение сердца, возникающее в результате генерации «добавочного» импульса в номотопном очаге самовозбуждения, или в результате возникновения в миокарде так называемого эктопического (гетеротопного) очага самовозбуждения, расположенного вне областей номотопных водителей ритма. После экстрасистолического сокращения возникает так называемая компенсаторная пауза, то есть удлиненная диастола сердца (рис. 64). Миокард во время компенсаторной паузы невозбудим (рефрактерен) по отношению к номотопному импульсу, но возбудим по отношению к гетеротопному. Более того, во время компенсаторной паузы в миокарде происходят процессы, характерные для различных фаз парабиоза, что может лежать в основе развития колеблющихся реакций при повторном приходе в мышечные волокна сердца гетеротопного импульса в данный период. Это создает основу при повторных экстрасистолах для возникновения более тяжелых нарушений сердечного ритма, вплоть до фибрилляции желудочков.6
Как правило, гемодинамически экстрасистола является неэффективной7, то
6 Более подробно особенности компенсаторной паузы при экстрасистолах - см В.А. Фролов. Т.А. Казанская, Г.А. Дроздова. Д.П. Билибин. Типовые реакции поврежденного сердца. М., 1995.
Рис. 64
Компенсаторная пауза после экстрасистолы.
есть внеочередное электрическое возбуждение сердца не сопровождается полноценным сердечным сокращением. Только в случае возникновения экстрасистолы в конце диастолы (то есть практически почти при совпадении ее с нормальным возбуждением и сокращением сердечной мышцы), она может быть гемодинамически эффективной. Таким образом, частые экстрасистолы могут неблагоприятно сказываться на общей гемодинамике.
По локализации очага, генерирующего экстрасистолу, различают синусные, предсердные, атриовентрикулярные, левожелудочковые, правожелудочковые и перегородко-вые экстрасистолы, каждая из которых имеет на ЭКГ свои характерные особенности (рис. 65), позволяющие проводить топическую диагностику локализации эктопического очага.
Субъективно экстрасистолы проявляются неприятным ощущением перебоя в деятельности сердца, что при частых экстрасистолах весьма неприятно для больного психологически.
В основе появления экстрасистол (а точнее - в основе развития эктопического очага, генерирующего экстрасистолы) лежит возникновение разности потенциалов между соседними миокардиальными волокнами или их группами, что может
7 Это связано с тем, что для появление экстрасистолы на ЭКГ достаточно возбуждения и сокращения даже одного сердечного волокна или небольшой группы этих волокон, что. конечно, не имеет сколько-нибудь выраженного гемодинамического эффекта. (В.А. Фролов, Т.А. Казанская. ГА. Дроздова. Д.П. Билибин. Типовые реакции поврежденного сердца. М., 1995).
394
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Рис. 65
Форма и другие особенности экстрасистол в зависимости от локализации очага эктопической активности.
Нормальный ритм
Тз-Синусная Экстрасистола., компенсаторной паузы нет
tou - аурикулярная (предсердная} экстрасистола, КН - компенсаторная пауза.
Рис. 66.
Приступ пароксизмальной желудочковой тахикардии.
Таи-Атриовентрикулярная зкстрасистопа.
(Ь- желудочковая правая экстрасисмла.
[з- Смешанная форма желудочковой экстрасистолы
во- Желудочковая левая экстрасистола
rbi-Желудочковая правая вставная (интер-пояярная} экстрасистола, без компенсаторной паузы
быть результатом самых различных нарушений, начиная от расбалансирования соотношения симпатических и парасимпатических влияний на миокард и кончая некрозами сердечной мышцы.
Пароксизмальная тахикардия
Под пароксизмальной тахикардией (рис. 66) понимается внезапно возникающий приступ резкого учащения сердечного ритма (до 180-200 сокращений сердца в минуту), который может длиться от нескольких секунд до нескольких часов, и стать же резко обрывающийся.
По своему механизму пароксизмальная тахикардия представляет собой экстрасистолию, которая генерируется очагом, имеющим частоту самовозбуждения выше, чем номотопные водители ритма. Согласно указанному выше закону функциони
рования очагов с различной частотой самовозбуждения этот очаг начинает навязывать сердцу свой ритм. Когда же деятельность данного очага прекращается,8 ритм сердца в целом вновь начинает определять синоаурикулярный узел, то есть происходит прекращение приступа пароксизмальной тахикардии.
8 Если гетеротопный очаг функционирует во все более учащающемся ритме, то наступает нарастающее укорочение ПД. которое происходит за счет уменьшения длительности его фазы плато (2). Когда эта длительность перестанет превышать определенный уровень, то данный ПД перестанет распространяться по миокарду, то есть очаг перестанет функционировать. Аналогичная ситуация возникает и при снижении потенциала покоя миокардиального волокна ниже уровня 50 mV (В.А. Фролов. Т.А. Казанская. Г.А. Дроздова. Д.П. Билибин. Типовые реакции поврежденного сердца. М., 1995).
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
395
Пароксизмальная тахикардия весьма тяжела для больного субъективно: ему может недоставать воздуха, он испытывает неприятные ощущения в области сердца и даже страх смерти, головокружение, впадать в полуобморочное состояние.9 После прекращения приступа указанные ощущения проходят.10 11
Пароксизмальная тахикардия неблагоприятно сказывается как на самом сердце, так и на состоянии общей гемодинамики. И то, и другое влияние связано с укорочением диастолы сердца в период приступа. Известно, что в период диастолы в миокарде происходит ресинтез богатых энергией фосфорных соединений11. Значительное и длительное укорочение диастолы приводит к возникновению в сердечной мышце энергетического дефицита, что неблагоприятно сказывается на самых различных ее функциях. Укорочение диастолы (согласно закону Франка-Старлинга об усилении сокращения сердца в систолу в зависимости от полноценности его расслабления во время диастолы) приводит к уменьшению ударного объема сердца, которое при высокой частоте сердечных сокращений (и резком уменьшении этого объема) вызывает уменьшение и минутного выброса, которое не может быть скомпенсировано даже значительным увеличением числа сердечных сокращений в минуту.
Все это делает пароксизмальную тахикардию достаточно тяжелым патологическим состояниям, требующим серьезного лечения, которое, однако, затруднено тем, что ее приступы преходящи и практически не прогнозируемы.
Фибрилляция желудочков сердца
Фибрилляция желудочков является одним из проявлений мерцатечьной арит
9 Эти неприятные ощущения выражены меньше при локализации очага эктопической активности в синоаурикулярной области, нежели при желудочковых формах пароксизмальной тахикардии.
10 TCaw пряинпл. np*»wpanv»un»» лпитят-илгл приступа пароксизмальной тахикардии сопровождается обильным диурезом, что свидетельствует об определенной «вегетативной буре» в организме во время приступа.
11 В.Л. Фролов, Е.В. Богданова. ТА. Казанская. Сердечный цикл. М„ 1981.
мии. Из всех ее видов мы подробно останавливаемся именно на этом, поскольку именно он имеет наибольшую значимость в практической кардиологии, обуславливая до 40% случаев наступления так называемой внезапной сердечной смерти при ишемической болезни сердца.
Фибрилляция желудочков сердца характеризуется днекоординированными сокращениями волокон миокарда, потерявшими связь между собой и с водителем ритма. На ЭКГ при фибрилляции появляются хаотические импульсы, ничего общего с электрокардиографическим комплексом не имеющие (рис. 67). В результате этого сердце перестает быть системой и не может выполнять свою гемодинамическую функцию. Это настолько драматичное состояние, что выдающийся французский клиницист Буйо. один из первых описавший состояние фибрилляции, образно назвал ее delirium cordis («бред сердца»).12
Фибрилляция является, как уже указывалось, главной причиной внезапной сердечной смерти при инфаркте миокарда, возникает при поражении электрическим током при его прохождении через грудную клетку, может развиваться на фоне тяжелых эндокринных расстройств, как, например, при тиреотоксикозе Но первое место по значимости занимает фибрилляция при инфаркте миокарда в его остром периоде.
В настоящее время существуют три теории, объясняющие механизм возникновения фибрилляции желудочков сердца. Общими для этих трех теорий являются два положения: повышается возбудимость миокарда (укорачивается его эффективный рефрактерный период) и замедляется проводимость импульсов по миокардиальным волокнам.
Теория кругового ритма. Схему развития фибрилляции согласно основным положениям этой теории можно представить следующим образом (рис. 68-а). В миокарде существует несколько участков, обозначенных на
12 Зрительно фибрилляция открытого сердца воспринимается как нечто фантастическое: оно подергивается, переливается, мерцает (отсюда и название - мерцательная аритмия), напоминая по образному выражению «клубок копошащихся червей».
396
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Фонокардиограмма
ЭКГ1
Рис. 67.
Фибрилляция желудочков сердца.
ЭКГ II
Рис. 68.
Схема механизма развития фибрилляции желудочков сердца: а - по теории кругового ритма: б - по теории политопной автоматии; в - по теории повышения степени функциональной гетерогенности миокарда.
рисунке буквами «А». «Б», «В», «Г», «Д». Допустим, что в участке «А» возникло возбуждение, которое в нормальном миокарде распространилось до пункта «Б» и там прекратилось, поскольку в этот момент участок «Б» находился в состоянии рефрактерное™ и не способен воспринимать возбуждающий импульс. Если же миокард патологически изменен и в нем повышена возбудимость, то в этом случае участок «Б» будет значительно дольше находиться в способном к восприятию возбуждения состоянии. Кроме того, импульс по миокарду распространяется с иной скоростью, нежели в норме. Совокупность этих двух особенностей может привести к тому, что в тот момент, когда импульс из пунк
та «А» придет в пункт «Б», последний возбудится от этого импульса и свой импульс пошлет в пункт «В». Оттуда импульс пойдет в пункт «Д», из него в пункт «Г», из которого он возвратится в пункт «А». Последний в этот момент тоже будет готов к восприятию возбуждающего импульса и к генерации собственного. Возбуждение начнет циркулировать по замкнутому кругу, не прерываясь. Теперь представим себе другие круги: «А», «Б|», «Bp», «Гр, «Др>, «А» и «А», «Бр, «В2», «Г2», «Др, «А». По этим кругам также будет циркулировать возбуждение, но его временные характеристики будут отличаться от временных характеристик других кругов. Участки сердечной мышцы начнут возбуждаться бес
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
397
системно - возникнет фибрилляция сердца. У данной теории есть один существенный недостаток. Круговая циркуляция волны возбуж-дения в сердце пока зарегистрирована лишь в прав* >м предсердии, вокруг устья полых вен. В желудочках таких'циркулярных путей обнаружить не удалось. Поэтому теория кругового ритма применима лишь для объяснения мерцательной аритмии предсердий; относительно фибрилляции желудочков ее можно высказывать предположительно.
Теория политопной автоматии. Согласно этой концепции фибрилляция может возникнуть только в том случае, если в миокарде появится несколько эктопических очагов, генерирующих импульсы. Теперь представим себе (рис. 68-6), что из каждого из этих очагов, обозначенных на схеме буквами «А», «Б», «В», идут импульсы в участок «Г». Если бы миокард был нормален, то после импульса, пришедшего из центра «А», участок «Г» был бы рефрактерен и не смог бы возбудиться импульсами, пришедшими в пего из центров «Б» и «В». В условиях повышенной возбудимости участка «Г» и измененной проводимости от «А», «Б» и «В» к «Г», может возникнуть такая ситуация, что участок «Г» все время будет непрерывно возбуждаться импульсами, приходящими в него из точек «А», «Б» и «В». Таким образом, он будет непрерывно возбуждаться и сокращаться. Такая же ситуация может возникнуть в участках «Г]», «Г2» и т.д. Однако временные характеристики процесса в этих участках будут иными, и каждый из этих участков станет возбуждаться и сокращаться в своем ритме. Возникнет фибрилляция желудочков сердца. Слабым местом этой теории является то, что она плохо увязывается с упомянутым выше характерным для работы сердца законом об «иерархии» центров автоматизма. Согласно ему одновременное функционирование нескольких эктопических центров в миокарде невозможно: более часто работающий очаг подавит все остальные.13 "
13 Следует заметить, что короткое время все жо несколько гетеротопных центров аптометнэ ма сосуществовать в миокарде могут, что делает возможным реализацию данного механизма в течение этого периода. (В.А. Фролов, ТА. Казанская, Г.А. Дроздова, Д.П. Билибин. Типовые реакции поврежденного сердца. М., 1995).
Теория повышения степени функциональной гетерогенности миокарда.14 По этой теории в миокарде имеется один мощный очаг эктопической активности, обозначенный на рис.68-в буквой «А». Параметры возбудимости участков «Б», «В», «Г» (длительность эффективного рефрактерного периода) изменены по разному, причем вследствие нарушений проводимости импульсы из точки «А» идут к этим участкам сердечной мышцы разное время. В результате участки «Б», «В», «Г» начинают возбуждаться и сокращаться несогласованно друг с другом и возникает фибрилляция.
Какая бы из этих теорий ни была верна (а возможно, все три механизма играют свою роль либо на различных этапах развития фибрилляции. либо при ее возникновении на фоне разных патологических процессов в сердце), в любом случае при фибрилляции в миокарде возникает хаос. И единственный выход из этого положения - кратковременная остановка сердца с тем, чтобы после нее естественный водитель ритма, то есть синоаурикулярный узел, вновь бы «запустил» сердце как синхронно работающую систему. Именно на этом принципе и основана электрическая дефибрилляция сердца, при которой через него (непосредственно через открытое сердце, как, например, при кардиальных операциях, или же через грудную клетку) пропускают кратковременный (не более 1 сек), но очень мощный (2-6 тысяч вольт) конденсаторный разряд (то есть с очень малой силой тока); такой разряд не повреждает сердечную мышцу, но на короткий период подавляет активность всех миокардиальных волокон, прекращая тем самым фибрилляцию и давая возможность синоаурикулярному узлу стать водителем ритма.
Нарушения проводимости
При рассмотрении нарушений проведения импульса по сердцу надо иметь в виду тот факт, что распространение по миокарду
14 В. А. Фролов. О типовой патологической реакции альтерированного сердца (на примере нарушений сердечного ритма). Докт. дис. М., 1967.
398
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
предоердве -123 атрмо-веитрпкудярпый уаед >129
вевудочек- 123
Цифры обозначают миллисекунды. Черные линви под ЭКГ ~ зоны рефрактерноети.
Рис. 69.
Соотношение длительности эффективных рефрактерных периодов синоаурикулярного узла, предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков сердца.
волны номотопного возбуждения отличается от распространения гетеротопного сигнала. В первом случае, в частности, атриовентрикулярный узел обладает так называемыми «синаптическими» свойствами, то есть он способен пропускать импульс только в одном направлении: от предсердий к желудочкам. Такое же «одностороннее движение» свойственно и пучку Гиса. Гетеротопное возбуждение может распространяться в любую сторону, прежде всего в связи с тем, что нарушения возбудимости миокарда, приводящие к изменению длительности эффективного рефрактерного периода волокон предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков, могут создать основу для такого ретроградного распространения волны возбуждения. Суть этой ситуации заключается в следующем.
На рис. 69 представлено соотношение длительности эффективного рефрактерного периода различных отделов сердца. Как явствует из этого рисунка, в нормальном миокарде разная длительность рефрактерных периодов различных участков сердца препятствует ретроградному
распространению возбуждения через атриовентрикулярный узел на предсердия: ретроградно распространяющийся импульс придет либо в АВ-область, либо в предсердия в тот период, когда они к возбуждению (а, следовательно, и к проведению импульса) не способны. Поскольку при любом повреждении миокарда происходит укорочение эффективного рефрактерного периода отдельных групп миокардиальных волокон, в сердце может возникнуть временной «коридор», по которому импульс может пройти ретроградно15.
В связи со сказанным необходимо подчеркнуть, что нарушения проводимости миокарда, возникающие у больных, по своему патогенезу могут быть гораздо сложнее, нежели те, которые рассматриваются ниже, поскольку в целях выявления основных механизмов расстройств, наступающих при блокаде сердца, мы будем несколько схематизировать эти нарушения.
15 В.А. Фролов, Т.А. Казанская, Г.А. Дроздова, Д.П.Билибин. Типовые реакции поврежденного сердца. М., 1995.
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
399
В
Предсердие
Левый желудочек
Рис. 70.
Четыре степени поперечной блокады сердца: А - удлинение интервала PQ; Б - периоды Венкебаха-Самойлова; В - неполная блокада; Г -полная блокада.
интоксикациях, тиреотоксикозе и др. В зависимости от интенсивности ее проявлений различают следующие четыре степени поперечной блокады сердца.
Простое удлинение интервала PQ. Эта степень поперечной блокады сердца проявляется на ЭКГ удлинением интервала PQ (рис. 70-А), что свидетельствует о некотором замедлении проведения импульса через атриовентрикулярную область. Клинически эта форма проявляется некоторым урежением сердечного ритма; субъективных неприятных ощущений не доставляет и с клинической точки зрения может рассматриваться лишь как свидетельство неблагополучия в состоянии АВ-узла.
Периодическое выпадение желудочкового комплекса по типу периодов Венкебаха-Самойлова. Этот тип поперечной блокады представлен на рис. 70-Б. Вначале происходит прогрессирующее удлинение интервала PQ, по достиже-
нии которым какого-то определенного предела длительности происходит выпадение одного желудочкового комплекса, после чего цикл нарушений проводимости повторяется снова. Указанные изменения ЭКГ говорят о том. что в области атриовентрикулярного узла происходит прогрессирующее снижение проводимости, которое в конце концов приводит к пол
Поперечная блокада сердца
Поперечная блокада сердца, то есть нарушение распространения волны возбуждения, идущей от синоаурикулярной области, па у poet tie атриовентрикулярного уэлщ мо жет возникать в результате ишемического поражения этой области, при инфекциях и
400
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ной потср© ©novc/Giivv я га aя и 141*1 ~ пульс, в результате чего выпадает одно же-лудочковое сокращение. Во время этой паузы, по-видимому, происходит восстановление свойств миокарда, и импульсы снова начинают проходить через АВ-узел. Периоды Венкебаха-Самойлова свидетельствуют о достаточно глубоких нарушениях проводимости в атриовентрикулярной области.
Неполная поперечная блокада сердца. Данный вид нарушения проводимости заключается в том, что через АВ-узел от предсердий к желудочкам проходит не каждый импульс, а лишь второй или третий и т.д. (рис. 70-В).
Наиболее часто встречающееся в клинической практике соотношение предсердных и желудочковых сокращений при неполной поперечной блокаде сердца -2:1 и 3:1. Максимальный неполный поперечный блок, описанный в клинической литературе, составлял 16:1.
Неполная поперечная блокада сердца при слабых степенях ее выраженности доставляет больному неприятные субъективные ощущения (периодические перебои в деятельности сердца) и ведет к определенным расстройствам внутрисердечной гемодинамики. Однако, если импульс блокируется над атриовентрикулярной областью, роль водителя желудочкового ритма может взять на себя верхняя часть АВ-узла, и в этом случае внутрисердечная гемодинамика серьезно не нарушится, так как частота сердечных сокращений станет лишь немногим реже, нежели при синусовом ритме. Однако при более тяжелых формах сердечной блокады нарушения внутрисердечной гемодинамики могут быть достаточно серьезными и требовать либо срочной ликвидации причины этой аритмии, либо вживления искусственного водителя ритма.
Полная поперечная блокада сердца. При этом виде нарушения атриовентрикулярной проводимости через АВ-узел от предсердий к желудочкам не проводится ни один импульс. При этом предсердия работают в синусовом ритме (если не присоединяется мерцание предсердий, что довольно часто встречается при поперечной блокаде сердца), а желудочки - в идиовентрикулярном (рис. 70-Г). Последний, как уже указывалось выше, характеризуется
laviuiutl nnztw 40 ударив В мину 1у, Ч ГО несовместимо с нормальной гемодинамикой. Лечение стойкой поперечной блокады сердца сводится к вживлению искусственного водителя ритма.
Очень тяжелым осложнением поперечной блокады сердца является синдром Мор-ганьи-Эдемса-Стокса, который возникает в связи с тем, что неполная поперечная блокада может периодически переходить в полную и наоборот. В момент такого перехода на новый режим функционирования в деятельности сердца возникает так называемая преавтоматическая пауза, то есть остановка сердца, которая может длиться от нескольких секунд до нескольких минут, находя свое клиническое выражение в самых разнообразных проявлениях: от обморока до состояния клинической смерти. Поскольку этот синдром может возникать даже несколько раз в сутки, он представляет собой крайне тяжелое осложнение поперечной блокады сердца.
Блокада одной из ножек пучка Гиса (продольная блокада сердца)
Это состояние возникает чаще всего в связи с нарушением кровоснабжения миокарда в области прохождения одной из ножек пучка Гиса и ведет к расстройствам сердечной деятельности, выраженность которых зависит от степени повреждения проводниковой системы: от некоторого замедления проведения импульса к одному из желудочков, диагностируемого только на ЭКГ, до выраженной диссоциации в деятельности желудочков сердца, поскольку один из них работает в синусовом, а другой - в идиовентрикулярном ритме. Лечение этой аритмии варьирует в зависимости от выраженности ее проявлений; в тяжелых случаях проводится вживление искусственного водителя ритма.
Арборизационный блок
Название этой аритмии происходит от лат. arbor (дерево). В основе данного нарушения сердечного ритма лежат множественные блокады проводимости на уровне волокон Пуркинье, что может наблюдаться при прогрессирующем коронаро-кардио-
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
401
склерозе, а также при диффузном поражении сердечной мышцы в условиях различных интоксикаций. Поскольку проводимость миокарда в этом случае нарушается практически диффузно, развиваются и глубочайшие нарушения сократительной функции сердца. Летальность при арбори-зационном блоке достигает 70%.
Нарушения сократимости
Сократимость миокарда, то есть его способность осуществлять выброс крови, нарушается практически при каждом достаточно глубоком повреждении сердечной мышцы. Что же касается нарушения сократимости как одной из форм аритмии, то есть как самостоятельной нозологической формы, то выделяют лишь одну такую аритмию - pulsus alternans.
Альтернирующий пульс возникает чаще всего при интоксикациях (например, при дифтерийной интоксикации), когда происходит диффузное поражение миокарда, и проявляется в периодическом чередовании механически полноценных и неполноценных сердечных сокращений (рис. 71). Предполагают, что вследствие глубокого нарушения сократительных свойств миокарда в части волокон сердечной мышцы происходит удлинение эффективного рефрактерного периода, вследствие чего эти волокна участвуют в сократительном акте через одно сердечное сокращение. Появление альтернирующего пульса является неблагоприятным прогностическим признаком.
В заключение раздела, посвященного расстройствам сердечного ритма, следует еще раз подчеркнуть, что нарушения автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости сердца «в чистом виде» встречаются редко: как правило, они в той или иной степени сочетаются друг с другом.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
НЕКРОЗОВ МИОКАРДА
Некротические повреждения сердечной мышцы, то есть гибель участков миокардиальной ткани подразделяются на две
Рис. 71.
Pulsus alternans. Чередование полноценных и неполноценных сердечных сокращений.
группы: коронарогенные и некоронаро-генные некрозы миокарда.
Коронарогенные некрозы миокарда
Коронарогенные некрозы (инфаркты) миокарда возникают при абсолютной или относительной недостаточности венечного кровообращения.
Абсолютная недостаточность коронарных сосудов - это состояние, при котором к миокарду по системе венечных артерий доставляется крови меньше, чем в норме.
К основным причинам абсолютной коронарной недостаточности относятся следующие.
1. Неврогенный спазм коронарных артерий. Некротизация миокарда вследствие спазма венечных сосудов может наступить либо при очень большой длительности этих спазмов, либо вследствие их частого повторения. Чаще коронароспазм клинически выражается в виде стенокардии16 (грудная жаба, angina pectoris). Причиной его обычно является вегетативный дисбаланс регуляции просвета коронарных артерий. Как известно, в отличие от сосудов большинства других органов, в сердце симпатические влияния являются сосудорасширяющими. а парасимпатические -сосудосуживающими. Резкое повышение тонуса блуждающих нервов (как центрогенного. так и рефлекторного генеза) может привести к развитию приступа стенокардии. В том случае, если приступ длителен и кровоснабжение миокарда нарушено на десятки минут, может наступить некроз сердечной мышцы.
Различают два вила стрмпь-арлми: стою
16 Стенокардия может быть как самостоятельным заболеванием, так и состоянием, приводящим в дальнейшем к развитию инфаркта миокарда. Поэтому и стенокардию, и инфаркт объединяют в понятие ишемическая болезнь сердца.
402
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Рис. 72.
Развитие ретроградного и асцендируюшего тромбоза (по А. И. Грицюк. Н А. Гва-туа, И.К.Следзевскойу. а -окклюзионный тромбоз капилляров; распространение тромбоза на артериолы и мелкие артерии (ретроградный тромбоз); б. в - возникновение асцен-дирующего («прыгающего») тромба на некотором удалении от участка первичного тромбоза и зоны некротизации миокарда.
кардия напряжения и стенокардия покоя. Первая возникает на фоне эмоционального или физического напряжения, и в ее основе обязательно лежит коронароспазм. Вторая форма стенокардии может развиваться и без видимой психоэмоциональной или физической нагрузки. В ее основе лежит, прежде всего, снижение проходимости коронарных артерий вследствие прогрессирующего атеросклеротического процесса, ведущего к облитерации коронарных артерий. На этом фоне даже незначительное, не имеющее видимой причины, повышение парасимпатического тонуса может реализоваться тяжелым спазмом венечных сосудов. Такой вид стенокардии носит также название нестабильная стенокардия, стенокардия Прицметалла.
Главным симптомом стенокардии является сильнейшая боль, которую больные часто определяют как «удар кинжалом в грудь», сопровождаемая рядом характерных особенностей, подробно рассмотренными ранее - в гл. «Патофизиология боли». Если стенокардия не переходит во вторую стадию ишемической болезни - инфаркт миокарда, то либо ее приступ проходит, либо она заканчивается смертью.17
17 Поскольку, кроме боли и изменений на ЭКГ, других характерных симптомов стенокардии нет, в доэлектрокардиографическую эру, клиницисты говорили; «Стенокардия имеет всего два симптома - боль и смерть».
2. Тромбоз коронарных сосудов. Это достаточно частая причина возникновения некротических поражений сердечной мышцы, особенно в сочетании с атеросклерозом венечных артерий, создающим условия для образования тромба. Тромбы могут также возникать в коронарных артериях так, как это предполагает теория ретроградного и асцендирующего («прыгающего», восходящего) тромбоза. Схема развития такого тромбоза представлена на рис. 72.
Согласно этой теории под влиянием стресса или других повреждающих факторов нарушается капиллярное кровообращение некоторых участков миокарда, и возникают множественные мелкие очаги некроза, которые в ряде случаев захватывают стенки капилляров. Образующиеся пристеночные тромбы вначале вьсывают только окклюзию капилляров, а затем в результате замедления кровотока и турбулентного течения крови в этом участке кровяного русла тромбоз распространяется выше, захватывая артериолы и более крупные артерии. Полная окклюзия одного из этих сосудов нарушает кровоснабжение достаточно большого участка миокарда, то есть приводит к возникновению коронарогенного крупноочагового некроза, Эта теория также допускает возможность возникновения асцендирующего тромба на достаточном удалении от первоначального очага некроза.
3. Эмболия коронарных сосудов. Эмбол в коронарных артериях представляет собой
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
403
довольно редкое явление, поскольку венечные сосуды отходят от аорты почти под прямым углом, и заброс эмбола с кровью из аорты в систему коронарных сосудов мало вероятен. Чаще крупный эмбол закрывает устье венечных сосудов целиком, но в таком случае у больного не развивается инфаркт, а он погибает от остановки сердца. Однако в отдельных случаях эмболический генез инфаркта возможен (например, образование эмбола в магистральных коронарных артериях при их, тромбозе и отрыве кусочков тромба или при изъязвлении атеросклеротической бляшки и закупорке атероматозным детритом более мелких ветвей венечных артерий).
4. Атеросклероз коронарных артерий является наиболее частой причиной инфаркта миокарда. По данным патоморфологических исследований выраженный атеросклероз венечных сосудов обнаруживается в 89-98% случаев инфаркта. Атеросклеротические изменения могут вызывать инфаркт миокарда по следующим причинам: во-первых, сами атеросклеротические бляшки суживают просвет коронарных сосудов и мешают нормальному поступлению крови к сердечной мышце; во-вторых, в условиях атеросклероза легче образуются тромбы; в третьих, атеросклеротические бляшки могут изъязвляться и частицы их, превращаясь в эмболы, закупоривают венечные сосуды; в-четвертых, атеросклероз резко повышает чувствительность коронарных сосудов к спастическим влияниям.
Клиника инфаркта миокарда чрезвычайно разнообразна и зависит как от состояния реактивности организма, так и от величины, глубины и локализации самого очага некроза. Остановимся более подробно на главных клинических симптомах инфаркта.
1. Болевой синдром, как уже указывалось выше, подробно описан в главе «Патофизиология боли». К сказанному следует добавить, что в 18-20% случаев инфаркты могут протекать без болевой симптоматики.18 Следует также еще раз подчеркнуть, что коронарная боль усили
18 Согласно статистическим исследованиям, 25% инфарктов диагностируются ретроспективно либо при случайном обследовании, либо посмертно - по результатам вскрытия.
вает спазм венечных сосудов, а это, в свою очередь, ведет к возрастанию интенсивности боли. Замыкается первый порочный круг.
2. Ослабление сократительной способности миокарда. Ишемизированный или некротизированный участок сердечной мышцы теряет сократительную способность, что ведет к ослаблению контрактильной активности сердечной мышцы, уменьшению величины сердечного выброса, а, следовательно, и коронарного кровотока. Это может увеличить зону инфаркта, что еще более ослабит сердечный выброс, и т«д. Замыкается второй порочный круг.
3. Аритмиу. В связи с тем, что в зоне ишемии резко нарушаются биоэлектрические свойства миокардиальных клеток, очаг инфарцирования, особенно в первые часы после его возникновения (а в дальнейшем - окружающая его так называемая принекротическая зона), может стать источником эктопической активности. Разность потенциалов между волокнами, находящимися в зоне ишемии и вне ее, вызывает генерацию гетеротопных импульсов. Этот фактор в сочетании с резким возрастанием морфо-функциональной гетерогенности сердечной мышцы при инфаркте может стать основой возникновения фибрилляции желудочков сердца -наиболее частой причины так называемой внезапной сердечной смерти в острую стадию инфаркта миокарда. Но даже не смертельные аритмии (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия), давая дополнительную нагрузку на альтерированный миокард, могут привести к углублению инфарцирования, что, в свою очередь, усилит нарушения сердечного ритма. Замыкается третий порочный круг.
4. Типовые изменения ЭКГ при инфаркте. Электрокардиографическая динамика при инфаркте миокарда чрезвычайно разнообразна и зависит от величины инфарцированного участка и его локализации. Особенности ЭКГ, отмечаемые в разных ее отведениях, составляют основу топической диагностики инфаркта, то есть определения его точной локализации и величины. Однако имеются типовые изменения ЭКГ при инфаркте, ко-
в
сердца
Передняя стенка сердца
Рис. 73.
Механизм формирования патологического зубца QS на ЭКГ при инфаркте миокарда: А - нормальный зубец R ЭКГ; Б - патологический зубец QS; В - нормальный зубец R - как результат суммации потенциалов передней и задней стенки сердца; Г - зубец QS - как результат регистрации потенциала только задней стенки сердца, так как в передней стенке - участок инфаркта, который не генерирует потенциала.
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
405
Рис. 74.
Смещение изоэлектричного в норме сегмента ST ЭКГ выше (а) или ниже (б) изоэлектрической линии при инфаркте миокарда.
торые присутствуют на ЭКГ всегда. Рассмотрим главные из них.
Появление патологического зубца QS На нормальной ЭКГ, вне зависимости от его величины, зубец R всегда направлен вверх (рис. 73-А). В острую стадию инфаркта миокарда в тех или иных отведениях между точками ЭКГ, соответствующими зубцам Q и S нормальной ЭКГ, появляется отрицательный зубец, получивший название зубца QS (рис. 73-Б). Его появление можно объяснить следующим образом.
В норме при снятии электрокардиограммы регистрируется суммарный потенциал передней и задней стенки сердца, характеризующийся на ЭКГ направленным вверх R-зубцом (рис. 73-В). Если, допустим, участок передней стенки сердца инфарцирован и потенциала не генерирует, на ЭКГ регистрируется лишь потенциал задней стенки, выражающийся на ЭКГ в виде зубца QS (рис. 73-Г).19 Таким образом, зубец QS свидетельствует о наличии в сердечной мышце очага некроза.
Смещение сегмента ST относительно изоэлектрической линии. В норме сегмент ST ЭКГ находится на ее изоэлектрической линии (рис. 74-а). При ишемическом поражении сердца отмечается его смещение либо вверх, либо вниз от этой линии (рис. 74-6). Поскольку такое изменение ЭКГ отмечается, как при инфаркте, так и при стенокардии, его связывают либо с локальной ишемией (зона инфаркта или окружающая ее так называемая прине-кротическая зона, или зона локального спазма сосуловГ либо с пиЛмЬучнлй Гппи тотальном коронароспазме).
19 Объяснение механизмов изменения ЭКГ при инфаркте дается по: В.Е. Незлин. Коронарная болезнь. М., 1951.
Рис. 75.
Появление «гигантского» положительного (А) или отрицательного (Б) зубца Т на ЭКГ при инфаркте миокарда.
Появление «гигантского» зубца Т. Он может быть положительным (рис. 75-А) или отрицательным (рис. 75-Б). Если «гигантский» Т появляется в остром периоде ишемической болезни сердца, его трактуют также как и смещение сегмента ST, то есть как проявление острой ишемии миокарда. Если же он появляется на поздних стадиях инфаркта миокарда, его связывают с возникновением в миокарде рубцовых изменений.
Наряду с патогенетическими, при инфаркте миокарда формируется и включается в процесс ряд саногенетических механизмов, важнейшими из которых являются следующие.
1. Усиление коллатерального кровообращения. На первый взгляд этот факт выглядит парадоксальным, поскольку известно, что коронарные артерии характеризуются абсолютной недостаточностью коллатералей, то есть являются функционально концевыми. Однако, несмотря на это, кровоснабжение инфарцированной области может быть ynyuiliewn ДО-rrppDl-lv <30 гчот ро/-ширения других ветвей той коронарной артерии, в одной из ветвей которой нарушена проходимость; во-вторых, за счет расширения других коронарных артерий (в случае, когда коронарные артерии рас-
406
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
НОРМА
Направление кровотока
ИНФАРКТ
Рис. 76.
Кровоток по сосудам Вьесенна-Тебезия в норме (а) и при инфаркте миокарда (б), приведшем к ослаблению сократительной функции сердца и возрастанию давления в полостях его желудочков.
пределяются в сердце по рассыпному типу, то есть одна и та же область сердца васку-ляризуется несколькими артериальными ветвями); в третьих, вследствие ослабления сократительной способности миокарда и наступающего при этом увеличения остаточного систолического объема крови в полости желудочков и повышения внутри-полостного диастолического давления. В этих условиях кровь по системе сосудов Вьесенна-Тебезия может идти ретроградно - из полостей сердца в венечные сосуды (рис. 76), что усиливает васкуляризацию ишемизированного участка.
2. Усиление парасимпатических влияний на миокард. При инфаркте обычно отмечается усиление парасимпатических влияний на сердечную мышцу, что клинически проявляется выраженной брадикардией в остром периоде процесса. Хотя парасимпатические влияния обладают коронаросуживающим воздействием, их усиление при инфаркте играет и определенную саногенетическую роль, так как они понижают потребность миокарда в кислороде, причем это понижение «перекрывает» коронаросуживающий эффект парасимпатических медиаторов.
Таковы основные механизмы развития инфаркта миокарда, возникающего вследствие абсолютной недостаточности коронарных сосудов.
Однако некроз миокарда может возникнуть и при относительной недостаточности коронарного кровообращения, когда венечные артерии доставляют к сердцу нормальное (или даже увеличенное) количество крови, но которое не обеспечивает потребности миокарда, работающего в условиях повышенной нагрузки. В эксперименте такие некрозы можно моделировать при сужении аорты или легочной артерии, когда миокард соответствующего желудочка вынужден работать с перенапряжением, а максимальная пропускная способность венечных сосудов не в состоянии обеспечить его необходимым количеством кислорода. Аналогичная ситуация может возникнуть и у плохо тренированных спортсменов, если резкое усиление работы сердца при поднятии тяжестей или беге не обеспечивается должным поступлением крови к нему. Относительная недостаточность венечных сосудов ведет, как правило, к возникновению в сердечной мышце большого количества мелких некрозов.
Независиьо от конкретной причины, обусловившей абсолютную или относительную недостаточность коронарных сосудов, выделяют (Е.И. Чазов, Ф.З. Меерсон, Е. Braunvald) следующие четыре стадии развития ишемического повреждения миокарда.
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
407
На первой стадии ишемизирующие факторы вызывают местную гипоксию миокарда и выключение дыхательной цепи митохондрий, а скапливающиеся в участке ишемии метаболиты определяют возникновение ангинозной боли. В свою очередь, боль, являясь пусковым механизмом стресс-реакции, приводит к повышению продукции катехоламинов
В том случае, если саног енетические механизмы или применяемая терапия не блокируют дальнейшего развития патологического процесса, наступает его вторая стадия, характеризующаяся игибированием основных метаболических путей. В результате выключения дыхательной цепи митохондрий на этой стадии процесса подавляется цикл трикарбоновых кислот и развивается дефицит макроэр-гических фосфорных соединений (КФ и АТФ). В свою очередь, эти изменения вызывают активацию гликолиза и увеличение концентрации молочной кислоты в клетках. Возникший ацидоз ингибирует гликолиз, а развивающееся торможение (3-окисления жирных кислот приводит к их накоплению в кардиомиоцитах. В течение всей второй стадии развития процесса патологические изменения носят обратимый характер, но они предопределяют возможность серьезного повреждения мембран как самих кардиомиоцитов, так и их субклеточных структур.
Именно эти повреждения, а точнее - их глубина, являются пусковым фактором перехода процесса к третьей, уже необратимой, стадии патологических изменений.
Под влиянием избытка катехоламинов и жирных кислот происходит разрушение липидного бислоя биологических мембран. Это приводит к лабилизации мембран лизосом, выходу их ферментов в клетку, а также к изменению проницаемости мембран сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и митохондрий для ионов кальция. Избыток кальция, с одной стороны, вызывает контрактуру миофибрилл, а с другой, усиливает дальнейшее разрушение липидного Оислоя. Протеолитические ферменты, в изобилии вышедшие из лизосом20, разру
20 Далее ферменты лизосом попадают в кровоток. Именно поэтому их появление в крови является важным диагностическим признаком возникновения инфаркта миокарда.
шают миофибриллы и необратимо повреждают мембранные структуры клетки.
Некроз клеток ишемизированного участка миокарда завершает четвертую, заключительную, стадию патологического процесса.
Некоронарогенные некрозы миокарда
Поражения сердца этого типа возникают как результат нарушения обменных процессов в сердечной мышце в связи с действием электролитов, гормонов, токсических продуктов обмена, аутоиммунных процессов. Различают следующие виды некоронарогенных некрозов миокарда.
Электролитно-стероидные некрозы
В начале 50-х годов двадцатого столетия канадским биохимиком и патологом Гансом Селъе было показано, что, если крысам в течение длительного времени вводить гормоны коры надпочечников, в частности, кортизон и дезоксикортикостеронацетат (или их аналоги), а также содержать животных на диете, включающей большие количества однозамещенного фосфата натрия, то через 11-12 суток с начала эксперимента в миокарде у животных отмечается появление участков некроза. Введение одних гормонов без натрия не приводило к возникновению некротических изменений в сердечной мышце. Так была выявлена роль натрия, как важнейшего фактора, вызывающего некрозы миокарда.
Хотя механизм развития электролит-но-стероидных некрозов до настоящего времени окончательно не выяснен, в общих чертах его можно представить следующим образом. Кортикоиды повышают проницаемость миокардиальных клеток для натрия. Последний в избыточном количестве входит в клетку, нарушая ее гидратацию; происходит «осмотический взрыв» клетки, ее гибель и возникновение очага некроза.
Хотя в клинике электролитно-стероидные некрозы «в чистом виде» практически не встречаются, в условиях гиперфункции надпочечников, а также при терапии каких-либо заболеваний кортикоидами необходи-
408
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
МО уЧИ1ЫВа1Ь iJOJMVrtUlOVl ь нилникнивспил этих некрозов и проводить таким больным соответствующую профилактику, в частности, назначать диету с ограниченным количеством соли.
Катехоламиновые некрозы
Экспериментальные и клинические наблюдения (И< Raab) позволили выявить ряд нейрогуморальных механизмов, нарушение которых может приводить к возникновению некротических поражений сердечной мышцы. Основными положениями этой теории являются следующие. При эмоциональном возбуждении (а также и при некоторых других состояниях) в кровь выделяется большое количество катехоламинов (адреналина и норадреналина). Сердечная мышца обладает способностью активно адсорбировать катехоламины из циркулирующей крови. Вследствие этого они начинают накапливаться в миокарде. Если в малых концентрациях катехоламины стимулируют энергетический обмен, оказывают положительное инотропное влияние на сердечную мышцу, то есть являются необходимыми ингредиентами для нормального функционирования миокарда, то при их больших концентрациях начинает превалировать гистотоксический эффект. Происходит исчезновение запасов гликогена из сердечной мышцы; распад макроэргических фосфорных соединений начинает преобладать над их синтезом. Кроме того, катехоламины резко повышают потребность миокарда в кислороде и, несмотря на расширение венечных сосудов, доставка кислорода с кровью начинает отставать от потребности в нем кардиальных структур. При прохождении крови по венечным артериям весь кислород утилизируется раньше, чем кровь достигнет мельчайших разветвлений коронарных сосудов. Вследствие этого участки миокарда, снабжаемые кровью через концевые капилляры, не получают кислорода; в них возникает гипоксия, и развиваются некрозы.
Концепция Рааба объясняет развитие некротических поражений миокарда у людей интеллектуального труда, чья производственная деятельность связана с большими эмоциональными переживаниями. У таких индивидуумов зачастую на
селцнп обпаружнваготсл массивные пс-крозы сердечной мышцы, в то время как коронарные сосуды практически интактны. В этих случаях с большой долей вероятности можно предполагать катехоламиновый генез некрозов.
Токсические и воспалительные некрозы
Такие некрозы возникают в условиях интоксикации или поражения миокарда воспалительным процессом. В первом случае токсический фактор разрушает миокардиальные волокна, вызывая их некроз, а во втором (например, при ревматическом и дифтерийном миокардитах) -часть волокон альтерируется непосредственно самим воспалительным процессом, а часть сдавливается воспалительным отеком и также гибнет. В обоих случаях (и при интоксикациях и при воспалениях) наблюдаются мелкоочаговые некрозы миокарда, носящие диффузный характер.
Аутоиммунные некрозы
Возникая на фоне повторных инфарктов миокарда, аутоиммунные некрозы значительно осложняют их течение. Продукты тканевого распада, образующиеся при некрозе миокарда, могут стать аутоантигенами, к которым в организме вырабатываются антитела. Повторное развитие некробио-тического процесса обусловливает запуск реакции «антиген-антитело» во многих участках сердечной мышцы, вызывает множественные микроинфаркты, а также тромбо-образование и обтурацию тромбами капилляров и мельчайших артериальных сосудов. В результате резко падает сократительная способность миокарда, нарушаются процессы клеточной биоэнергетики. Учитывая, что эти явления развиваются на фоне уже имеющегося повторного крупноочагового инфаркта, становится понятным, что в значительном проценте случаев подобное развитие патологического процесса завершается острой сердечной недостаточностью и смертью больного.
Приведенные данные показывают, что патогенез коронарогенных и некоронаро-генных некрозов миокарда имеет много общего. На определенных этапах разви
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
409
тия патологического процесса эти два состояния обеспечиваются общими патогенетическими механизмами, зачастую взаимно дополняя и потенцируя развитие друг друга. При этом отправной точкой развития некрозов обоих видов является патология на клеточном уровне: разрушение мембранных структур, полом энергообразующих систем клетки.
КАРДИОМИОПАТИИ
Комитет экспертов ВОЗ относит кардиомиопатии к заболеваниям сердца, этиология которых неизвестна. В то же время есть ряд кардиомиопатий, д ля которых можно говорить об определенном этиологическом факторе (алкогольная, постмиокардитическая). Однако некоторые авторы21 утверждают, что даже в этих случаях заключение о причинном факторе можно высказать лишь предположительно. Возможно, что алкоголь или воспалительный процесс лишь выявляют имевшиеся до той поры, но скрытые изменения.
Различают три типа кардиомиопатий'.
- застойную (дилатационную);
- гипертрофическую;
- рестриктивную.
Застойная (дилатационная) кардиомиопатия
Она характеризуется расширением камер сердца и застойной сердечной недостаточностью. При этом происходит снижение ударного и минутного объема сердца. Гипертрофия миокарда не развивается.
Этот вид кардиомиопатии имеет две формы: первичную и вторичную.
Первичная застойная кардиомиопатия широко распространена в тропических странах и есть основание полагать, что она связана с белково-калорийной недостаточностью (частичным голоданием), которая характерна для значительных контингентов населения этих стран. Не исключена этиологическая роль и вирусов коксаки В-3, эхо.
Вторичные застойные кардиомиопатии связывают с алкогольным поражением сердца и с перенесенными ранее неспецифическими миокардитами. Сюда же относят и так называемую перипорталъную кардиомиопатию, развивающуюся при повторных беременностях у женщин, как правило, из семей с низким социально-экономическим положением. В развитии этой формы могут играть роль злоупотребление алкоголем, инфекции, а также какие-то, пока еще не ясные нарушения обмена веществ. Для таких женщин характерен дефицит массы тела, усиливающийся в период лактации.
Гипертрофическая наследственная кардиомиопатия
Этот вид кардиомиопатии характеризуется развитием мощной гипертрофии сердечной мышцы. Морфологически отмечается увеличение количества митохондрий и грубое изменение их формы (так называемое тубулярное превращение22), а также нарушение пространственной ориентации миофибрилл (рис. 77). В этиологии этой формы важную роль играет наследственный фактор (заболевание чаще поражает мужчин и наследуется по доминантному типу), приводящий, с одной стороны, к дефекту некоторых энзимов, а с другой. - к врожденному дефекту межжелудочковой перегородки, что создает перегрузку левого желудочка сердца, нередко усугубляемую патологией митрального клапана.
Рестриктивная кардиомиопатия
Она возникает на почве фиброза различной (в том числе и неясной) этиологии. Долгое время она имеет бессимптомное течение, а затем наступает достаточно стремительное развитие сердечной недостаточности на почве склеротических изменений в сердце.
21 В.С. Моисеев, А.В. Сумароков. Внутренние болезни. М., 1990.
22 W. Doerr. Organopathologie. Band 1. Georg Thieme Verlag Stuttgart., 1974.
410
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Рис. 77.
Нарушение нормальной пространственной ориентации миофибрилл при гипертрофической наследственной кардиомиопатии. Электронограммы левого желудочка сердца. А - нормальный миокард; Б - миокард при кардиомиопатии.
МИОКАРДИТЫ
Миокардиты - это воспалительные поражения сердечной мышцы, чаще носящие очаговый характер. По этиологическому признаку миокардиты подразделяются на инфекционные: неспецифические, вызываемые различными вирусами, бактериями, риккетсиями, грибками и паразитами, и специфические - при туберкулезе, сифилисе и др.; инфекционно-токсические, инфекционно-аллергические; неинфекционные (при ревматизме, саркоидозе, колла-генозах, так называемый Фидлеровский миокардит и др.). Наиболее распространенными формами являются ревматические и постгриппозные миокардиты, а также миокардиты, вызванные вирусом Коксаки, инфицированность населения которым достаточно велика.
Механизмы нарушений сердечной деятельности, возникающих при миокарди
тах, определяются интенсивностью воспаления, степенью сдавления миокардиальных элементов отеком, другими компонентами воспалительной реакции. В связи с этим клинические проявления миокардитов варьируют весьма широко, начиная от незначительных нарушений сердечного ритма и кончая фатальной недостаточностью сердца.
ЭНДОКАРДИТЫ
Эндокардиты - это воспалительные поражения эндокарда. В зависимости от локализации воспалительного процесса различают endokarditis valvularis (при поражении клапанов сердца) и endokarditis pari-etalis (при поражении эндокарда, выстилающего камеры сердца). По своей этиологии эндокардиты могут быть неинфекци-онны.ми и инфекционными. Среди неинфекционных эндокардитов чаще всего
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
411
встречается ревматический, обычно приводящий к повреждению атриовентрикулярных клапанов или клапанов магистральных сосудов, в результате чего развиваются пороки сердца. Нередко эндокардиты возникают на заключительных стадиях почечной недостаточности, когда в условиях уремии на эндокарде (и, прежде всего, - на эндокарде клапанов сердца) откладываются не выводимые из организма продукты азотистого обмена, в частности, кристаллы мочевины. Поражения эндокарда могут носить тромботический характер с отложением как на клапанах сердца, так и на внутренней поверхности его камер сгустков крови, что встречается при тяжелых расстройствах системы гемокоагуляции, злокачественных опухолях, а также в случае старческого маразма.
Из инфекционных эндокардитов наиболее тяжелым является затяжной септический эндокардит (endokarditis septica lenta), вызываемый зеленящим стрептококком (streptococcus viridans). При этом эндокардите на поверхности клапанов сердца откладывается фибрин и большое количество микробных масс. Эти напластования могут отрываться, превращаться в эмболы, разноситься током крови по организму и закупоривать различные сосуды (в том числе и мозговые). Данные процессы протекают на фоне тяжелейшей интоксикации, сепсиса (нередко с «метастазированием» инфекта в различные органы, где возникают очаги воспаления) и нарушений внутрисердечной гемодинамики. Затяжной септический эндокардит очень часто заканчивается летальным исходом.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИКАРДА
Поражения сердечной сумки могут быть самыми различными по этиологии и представлять собой как самостоятельные нозологические формы, так и следствие какого-то другого заболевания. Они подразделяются на неинфекционные и инфекционные.
Из патологических процессов, связанных с поражением перикарда, необходимо остановиться на следующих.
Гидроперикард
Это состояние может возникать в результате накопления в полости перикарда транссудата, то есть жидкости, не связанной по своему происхождению с воспалительным процессом. Гидроперикард наблюдается при сердечной недостаточности, как следствие развития общих отеков, или при гипоальбуминемии, когда транссудация в ткани и серозные полости происходит из-за уменьшения онкотического давления в крови по сравнению с онкотическим давлением в тканях. Накопление жидкости в полости перикарда также происходит и при экссудативном перикардите, то есть при воспалении сердечной сумки, что приводит к образованию значительного по своему объему экссудата. В случае, если количество жидкости в полости перикарда превышает 150 мл, начинают проявляться нарушения сердечной деятельности, связанные со сдавлением сердца выпотом. При увеличении объема выпота свыше 300 мл может развиться тампонада сердца (см. ниже).
Гемоперикард
Частным случаем гидроперикарда является гемоперикард, то есть накопление крови в полости сердечной сумки. Это может произойти либо при разрыве острой или хронической аневризмы сердца, развившейся в результате массивного трансмурального инфаркта миокарда, либо вследствие разрыва аневризмы аорты в том месте, где она покрыта перикардом, либо при травматическом повреждении (проникающем ранении) сердца. Поскольку во всех трех случаях кровоизлияние в полость перикарда, как правило, бывает очень массивным, при гемоперикарде стремительно нарастают явления тампонады сердца.
Перикардиты
Перикардиты (воспаления околосердечной сумки) проявляются в виде одной из трех форм: острый (сухой или выпотной) перикардит, хронический выпотной пери
412
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
кардит; констриктивным перикардит. Причиной острого перикардита является инфекционный фактор. Причиной хронического выпотного - микробы, в частности, возбудитель туберкулеза; уремия, приводящая к отложению кристаллов мочевины на листках перикарда; гипер-холистеринемия (например, при микседеме) и др. Констриктивный (сдавливающий) перикардит возникает в результате хронического воспаления перикарда, с его резким утолщением и уплотнением. При этом может происходить спаивание висцерального и париетального листка сердечной сорочки, причем в этом случае нередко происходит массивное отложение в перикарде известковых масс, в результате чего возникает так называемое «панцирное сердце» (перикард сжимает сердце как средневековые доспехи).
Симптоматология перикардитов весьма разнообразна: боли в области сердца, одышка, нарушения системной гемодинамики, развитие при большом объеме выпота тампонады сердца, а при «панцирном сердце» - летальное сдавление его камер. Принципы лечения перикардитов состоят в терапии основного процесса и нарушений деятельности сердца. Констриктивный перикардит требует хирургического вмешательства (перикард-эктомия).
Тампонада сердца
Тампонада сердца - это состояние, развивающееся при нарастающем накоплении в полости сердечной сорочки большого объема жидкости (экссудат, транссудат, кровь). Накапливающаяся жидкость сдавливает камеры сердца, в результате чего страдает диастолическое расслабление миокарда. Это приводит, с одной стороны, к уменьшению сердечного выброса, а с другой, - к нарастанию давления в предсердиях и значительному повышению венозного давления как в малом, так и в большом кр\1е кровообращения. Одновременно вследствие растяжения устья полых вен начинает урежать-ся сердечный ритм (рефлекс Бейнбриджа). Наступающая брадикардия усугубляется за счет включения и другого реф
лекса - с растянутого жидкостью перикарда. Все вкупе приводит в конечном итоге к остановке сердца и смерти. Лечение тампонады сердца заключается в срочном удалении жидкости из полости перикарда и ликвидации причины ее поступления в полость сердечной сумки. В случае разрыва Аневризмы аорты или постинфарктной аневризмы сердца летальный исход неизбежен.
ПОРОКИ СЕРДЦА
Общее определение пороков сердца можно дать следующим образом:
Пороки сердца - это врожденные или приобретенные дефекты стандартной архитектоники сердца или (и) нарушения строения, расположения, а также взаимосвязи его магистральных сосудов, с приводящие, как правило, к расстройствам внутрисердечной и (вследствие этого) системной гемодинамики.
В этом определении необходимо обратить внимание на два следующие момента. Во-первых, пороки сердца приводят к расстройствам гемодинамики с нарастающей вероятностью, то есть, чем дольше существует порок сердца, тем сильнее прогрессируют гемодинамические расстройства. Во-вторых, пороки сердца приводят к расстройствам внутри-сердечной й системной гемодинамики, как правило. Эта оговорка является необходимой потому, что при не резко выраженных некоторых пороках сердца, как, например, при незначительной митральной недостаточности, такие больные могут не испытывать никаких гемодинамических расстройств, профессионально заниматься спортом и даже становиться рекордсменами и чемпионами.
Пороки сердца делятся на врожденные и приобретенные (клапанные).
Врожденные пороки сердца
Врожденные пороки сердца являются следствием его неправильного эмбрионального развития или следствием неспособности
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
413
прогрессивного развития структур сердца в перинатальном или раннем постнатальном периоде. Нередко эти заболевания являются результатом единичной генной мутации (например, дефект межжелудочковой перегородки, пролапс митрального клапана, врожденная блокада сердца и т.д.). Однако, например, такой факт, что нередко врожденные пороки сердца наблюдаются лишь у одного из двух монозиготных близнецов, свидетельствует о том, что генетическая обусловленность пороков сердца - это вопрос не простой, включающий в себя, кроме генетического, еще ряд и других факторов.
Врожденные пороки сердца чаще встречаются у детей мужского пола.
Врожденные пороки сердца могут возникать и в результате нарушения нормальных изменений в системе кровообращения, которые наступают в момент рождения.
Для того, чтобы достаточно четко представить себе механизмы формирования таких врожденных пороках сердца, необходимо вкратце остановиться на некоторых особенностях фетального кровообращения и его изменений после рождения.
У плода фактически существует только один круг кровообращения, поскольку его легкие не расправлены, легочные сосуды окружены жидкостью, имеют относительно толстые стенки и небольшой просвет. Вследствие этого кровь, попадающая из полых вен в правое предсердие, в значительной своей части сбрасывается в левое предсердие через овальное окно (отверстие в межпредсердной перегородке). Кровь из правого желудочка выбрасывается в легочную артерию и через артериальный (боталлов) проток сбрасывается в аорту. В норме, в момент рождения, а точнее, после первого крика новорожденного и перевязки пуповины, система кровообращения разделяется на два самостоятельных круга. Легочные сосуды новорожденного внезапно оказываются в воздушной среде, вследствие чего давление вокруг ле точных сосудов снижается, и легочный кровоток усиливается. Плацентарное кровообращение характеризуется низким сосудистым сопротивлением. После перевязки пуповины этот шунт ликвидирует
ся. В левом предсердии возрастает давление крови, что способствует закрытию овального отверстия. Замена плацентарного кровообращения на легочное вызывает внезапное повышение напряжения кислорода в артериальной крови, что в совокупности с изменением местной концентрации простагландинов приводит к спазму, а в будущем и к зарастанию бо-таллова протока.
Врожденная легочная гипертензия, развивающаяся в связи с утолщением стенок легочных сосудов, а также из-за изменения содержания в легких, их сосудах и в крови в целом различных биологически активных веществ, могут привести к нарушению указанных выше соотношений давления в полостях сердца и его магистральных сосудах, в результате чего овальное окно либо боталлов проток, либо оба вместе не закроются, что и поведет к развитию пороков сердца.
Всего врожденные пороки сердца встречаются примерно у 1-2% живорожденных, то есть ежегодно в мире рождается около одного миллиона детей с врожденными пороками сердца.
Врожденные пороки сердца подразделяются на «белые», то есть не сопровождающиеся цианозом и «синие», при которых цианоз обычно резко выражен.
Врожденные пороки сердца белого типа
При пороках сердца «белого» типа в большой круг кровообращения поступает богатая кислородом кровь, вследствие чего цианоз не развивается. Эти пороки, в свою очередь, делятся на две группы: пороки сердца белого типа, сопровождающиеся сбросом крови «слева направо», и пороки сердца белого типа, не сопровождающиеся сбросом крови «слева направо».
К первым относятся дефект межпредсердной перегородки (то есть незараще-ние овального окна), дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный (боталлов) проток, а также комбнпа ция указанных нарушений. Есть и некоторые другие, гораздо реже встречающиеся дефекты. Во всех случаях вследствие того, что давление в левых отделах сердца выше, чем в правых, происходит сброс кро
414
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ви «слева направо», то есть богатая кислородом кровь из левых отделов сердца попадает в малый круг кровообращения. В результате этого развивается диастолическая перегрузка правого желудочка и повышение легочного кровотока. При развитии такой ситуации (незаращение овального отверстия или артериального протока) в течение первых лет жизни у детей никакой сердечной симптоматики может не наблюдаться. Однако постепенно нарастающая перегрузка правых отделов сердца приводит к их гипертрофии, что вначале вызывает шунтирование крови в обоих направлениях, а затем «справа налево», что приводит к развитию аритмий, легочной артериальной гипертензии, цианоза (то есть порок белого типа переходит в порок синего типа) и сердечной недостаточности. При дефекте межжелудочковой перегородки развитие заболевания протекает в принципе аналогично, однако при больших размерах этого дефекта, даже при сбросе крови только в одном направлении («слева направо»), развивается перегрузка, гипертрофия и недостаточность левого желудочка сердца, который работает в условиях возросшей нагрузки (сброс крови не только в аорту, но и в правый желудочек), а затем и правого желудочка сердца.
К порокам сердца белого типа, не сопровождающимся сбросом крови «слева направо», относятся пороки правых отделов сердца (например, болезнь Эбштейна, стеноз легочного ствола), врожденная митральная недостаточность, врожденная недостаточность клапанов аорты и т.д. При всех этих пороках динамика заболевания определяется перегрузкой того или иного отдела сердца и степенью оксигенации крови.
Врожденные пороки сердца синего типа
Пороки сердца синего типа могут протекать с усилением или с ослаблением легочного кровотока. Из пороков синего типа с повышенным легочным кровотоком рассмотрим такой порок, как полная транспозиция магистральных артерий, заключающийся в отхождении аорты от правого, а легочной артерии - от левого
желудочка сердца. В результате этого образуются два отдельных и не зависимых друг от друга круга кровообращения. Жизнь новорожденного возможна только в том случае, если между этими двумя кругами кровообращения есть сообщение: у 65% таких детей имеется открытый артериальный проток, у 35% - дефект межжелудочковой перегородки. Транспозиция чаще встречается у детей мужского пола, матери которых страдают сахарным диабетом. Этот порок составляет около 10% всех пороков сердца синего типа и является основной причиной смерти в первые два месяца жизни ребенка.
Проявлениями транспозиции сосудов являются одышка, цианоз, задержка роста и застойная сердечная недостаточность.
Наиболее часто встречающимся пороком сердца синего типа, со снижением легочного кровотока, является так называемая тетрада Фалло, которая включает четыре аномалии: дефект межжелудочковой перегородки, затруднение оттоку крови из пря, ого желудочка(п шоп лазия лёгочной артерии), расположение аорты над дефектом межжелудочковой перего-родки (декстрапозиция), гипертрофия правого желудочка. Течение заболевания определяется степенью затруднения оттока крови из правого желудочка, то есть степенью гипоплазии легочной артерии.
Симптомами тетрады Фалло является резкий цианоз, замедление физического развития, одышка при нагрузки, полицетемия (компенсаторная) и деформация пальцев конечностей в виде «барабанных палочек».
Прогноз врожденных пороков сердца, как правило (за исключением легких степеней боталлова протока и дефекта межпредсердной перегородки), неблагоприятный (учитывая также и то, что больные всеми видами пороков сердца подвержены интеркуррентным инфекциям). Лечение всех врожденных пороков сердца является оперативным. За исключением операции по поводу боталлова протока, все остальные являются связанными с внутрисердечной пластикой и потому проводятся на «сухом» сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения. Эффективность операции за
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
415
висит от степени выраженности порока, возраста больного, его общего состояния.
Приобретенные (клапанные) пороки сердца
Приобретенные пороки сердца чаще всего возникают вследствие ревматического процесса, однако их причинами могут быть также сифилис и атеросклероз. Клапанные пороки сердца могут также быть врожденными. Эти пороки называются клапанными, т.к. в основе их лежит нарушение структуры и функции либо атриовентрикулярных клапанов, либо клапанов аорты и легочной артерии. Для каждого из клапанов может быть два типа поражения: либо недостаточность, то есть неполное смыкание его створок, либо стеноз, то есть сужение соответствующего клапанного отверстия.
Рассмотрим принципы нарушения внутрисердечной гемодинамики при каждом типе клапанных поражений.
Недостаточность левого атриовентрикулярного отверстия (митрального клапана)
У больных с этой патологией происходит неполное смыкание митрального клапана во время систолы желудочка, и кровь во время систолы частично поступает обратно в левое предсердие. Вначале это приводит к уменьшению объема левого желудочка сердца, так как сопротивление его выбросу снижено. Однако по мере увеличения степени недостаточности происходит прогрессирующее увеличение конечно-диастолического объема левого желудочка. Соответственно этому вначале отмечается усиление сократительной деятельности левого желудочка, затем его сначала тоногенная, а затем миогенная дилатация. Повышае гея давление в полости левого желудочка, затем - левого предсердия, затем - в венах малого круга кповообпяшения. что ппи достаточной степени выраженности и параллельном снижении сократительной способности левого желудочка может привести к развитию отека легких.
Стеноз левого атриовентрикулярного отверстия
Стеноз левого атриовентрикулярного отверстия приводит к тому, что для своего полного опорожнения левое предсердие должно развивать повышеннукгеилу. В результате этого происходит перегрузка левого предсердия, его дилатация и застой крови в малом круге кровообращения. Вначале стеноз левого атриовентрикулярного отверстия проявляется одышкой при физической нагрузке, затем к нему присоединяется кровохарканье, а закончиться процесс может отеком легкого.
Недостаточность аортальных клапанов
При этом виде порока сердца во время диастолы часть крови, выброшенной левым желудочком, регургитирует, то есть возвращается обратно в полость левого желудочка, так как полулунные аортальные клапаны полностью не смыкаются. В результате этого возрастает конечный диастолический объем левого желудочка, наступает его тоногенная дилатация, развивается достигающая очень больших размеров гипертрофия сердца (описаны случаи, когда вес сердца у таких больных превышал 1000 г). Затем происходит развитие так называемого «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца», то есть замещение миофибрилл соединительной тканью, отставание роста массы мышечных волокон от массы капилляров и массы митохондрий, нарушение энергетического обеспечения сократительного акта и развитие сердечной недостаточности.
При травмах, расслоении аорты, инфекционном эндокардите может возникнуть острая недостаточность аортальных клапанов со стремительным нарастанием явлений сосудистого коллапса. В этом случае спасти жизнь больного может только немедленная операция.
Стеноз аоотальных клапанов
При стенозе аортальных клапанов резко возрастает сопротивление деятельности левого желудочка сердца, который должен преодолевать повышенное сопро
416
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
тивление для того, чтобы выбросить кровь в аорту через суженное отверстие. Следствием этого является перегрузка левого желудочка сердца, развитие сначала его гипертрофии, а затем - сердечной недостаточности.
Недостаточность правого атриовентрикулярного клапана
Недостаточность трехстворчатого клапана. которая нередко бывает функциональной, то есть возникающей в результате первичного расширения правого желудочка и кольца соответствующего клапана, приводит в конечном итоге к перегрузке этого отдела сердца, повышению давления в правом предсердии и застою в большом круге кровообращения, развитию общих отеков и других явлений правожелудочковой сердечной недостаточности.
Стеноз правого атриовентрикулярного отверстия
Это - достаточно редкий порок ревматической этиологии. Он редко бывает изолированным, развиваясь, как правило, одновременно со стенозом левого атриовентрикулярного отверстия. Для этого порока характерен общий венозный застой, а в случае сочетанного развития «двух стенозов» - застой в малом круге кровообращения. Нередко у больных со стенозом трехстворчатого клапана развивается асцит и гепатомегалия.
Поражение клапанов легочного ствола
Как самостоятельные пороки, поражения клапанов легочного ствола (недостаточность. стеноз) встречаются крайне редко. Более часто встречается недостаточность клапанов легочной артерии как следствие легочной гипертензии любой этиологии. Для клинического течения заболевания характерно развитие правожелудочковой сердечной недостаточности с одышкой, массивными общими отеками, асцитом и гепатомегалией.
Лечение всех приобретенных пороков сердца до опреоеленной степени (пока нет проявлений серьезно нарушающих здоро
вье или представляющих опасность для жизни) может носить симптоматический характер. Радикальное лечение только одно - оперативное: либо рассечение сросшихся створок клапанов, либо их пластика, либо имплантация искусственных клапанов.
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Сердечная недостаточность представляет собой тяжелый патологический процесс, который может привести к смерти в считанные часы, а может и продолжаться годами. Недостаточность сердца завершает развитие многих патологических процессов в сердечной мышце и требует для своего замедления или предотвращения интенсивной, серьезной терапии.
Определение понятия «сердечная недостаточность»
Точное определение какого-либо патологического состояния или нозологической формы имеет исключительно важное значение, так как от смысла, который вкладывается в это определение, зависит и диагностика, и разработка наиболее эффективных путей терапии данного заболевания. При этом обязательным условием должен быть не только точный смысл, заложенных в определении характеристик этого состояния, но и универсальность определения, не допускающая исключений. под это определение не попадающих, поскольку наличие хотя бы одного исключения может стать основой для врачебной ошибки. В связи с изложенным и необходимо подробно рассмотреть понятие «сердечная недостаточность», поскольку частота данной патологии весьма велика, прогноз тяжел, а сам процесс не является точно детерминированным.
Так, например. Гайтон23 пишет, что «сердечная недостаточность - это недостаточность сердца как насоса». Учитывая тот факт, что недостаточность сердца весьма долго может протекать не только с
23 А. Гайтон. Минутный объем сердца. М., 1970.
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
417
нормальным, но даже с повышенным минутным объемом сердца (например, при тиреотоксикозе, бери-бери), это определение нельзя признать универсальным.
Е. Braunwald at all24 25 26 рассматривают сердечную недостаточность как состояние, при котором сердце не способно перекачивать достаточное количество крови для обеспечения метаболизма периферических тканей. Это определение, собственно, является вариантом предыдущего и не может включать в себя формы недостаточности сердца, протекающие с увеличенным минутным объемом. Кроме того, трудно определить, какой уровень метаболизма тканей требуется в каждом конкретном случае.
Ф.З. Меерсон15 определяет сердечную недостаточность следующим образом. «Недостаточность сердца в собственном смысле слова - это состояние, при котором нагрузка, падающая на сердце, превышает его способность совершать работу». Эта дефиниция подразумевает превышение притока крови к сердцу над оттоком от него, в связи с чем сам же Ф.З. Меерсон замечает: «Это простое определение не является, однако, вполне точным, так как несоответствие между притоком и оттоком должно сравнительно быстро привести к летальной дезинтеграции функции кровобращения и не может лежать в основе хронической недостаточности сердца, которая занимает главное место в патологии человека.»16 Далее Ф.З. Меерсон предлагает ха
24 Е. Braunwald, S Ross. Е. Sonnenblick Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. 2nd ed., Boston. 1976.
25 Ф.З. Меерсон. Гиперфункция, гипертрофия, недостаточность сердца. М., 1968.
26 Поясним это положение на простом примере. Если левый желудочек сердца за одно сокращение выбрасывает в аорту всего на 1 мм3 крови меньше, чем к нему притекает из левого предсердия, то за 1 минуту это составит около 70 мм3, за 1 час - 4.2 см3, за сутки - более 100 мл. Другими словами, при указанных условиях через сутки левый желудочек сердца будет перерастянут настолько, что вряд ли сможет работать. А сердечная недостаточность, как уже указывалось, может д литься месяцами и годами. Таким образом, определение, даваемое Ф.З. Меерсоном, к понятию «хроническая сердечная недостаточность» не подходит
рактеризовать состояние, при котором уже есть снижение инотропизма миокарда и развитие комплекса его изнашивания, но еще нет выраженных явлений сердечной недостаточности, как преднедоста-точность сердца, выделяя его тем самым из понятия «сердечная недостаточность», что не отвечает требованиям, предъявляемым к дефинициям патологических состояний.
Н.М. Мухарлямов27 пишет: «Под сердечной недостаточностью следует понимать. в настоящее время, такое патологическое состояние, когда вначале выявляется мобилизация компенсаторных механизмов, а затем истощение последних с недостаточным обеспечением организма кровью». Критически рассматривая это определение, следует сказать, что мобилизация компенсаторных механизмов происходит в начале любого патологического процесса, повреждающего миокард, а недостаточное обеспечение организма кровью может определяться не только патологией сердечной мышцы, но, например, кровотечением или сосудистым спазмом, сочетающимися или не сочетающимися с повреждением сердца.
Других, сколько-нибудь претендующих на универсальность, определений понятия «сердечная недостаточность» ни в клинической литературе, ни в патофизиологических исследованиях мы не встретили. и учитывая несовершенство приведенных выше дефиниций, на основании экспериментального материала, полученного более чем за два десятилетия на кафедре патологической физиологии Российского Университета дружбы народов, даем свое определение этого понятия.28
Сердечная недостаточность - это состояние, характеризующееся снижением резервных возможностей сердца.
Мы полагаем, что под это определение подходят как острая, так и хроническая и
27 Н.М. Мухарлямов. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. М., 1978.
28 В. А. Фролов, Т.А. Казанская, ГА. Дроздова. Об определении понятия «сердечная недостаточность». Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1994. N 4, С. 3-7.
418
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
даже скрытая формы недостаточности сердца. В последнем случае, даже при внешне благоприятном состоянии сердца, применение тех или иных функциональных нагрузок может выявить падение резервов сердца, то есть состояние его недостаточности.
Классификация форм сердечной недостаточности
По быстроте течения процесса сердечная недостаточность подразделяется на острую и хроническую.
Острая сердечная недостаточность характеризуется быстрым нарастанием ее проявлений и может привести к смерти в короткие сроки (от нескольких минут до нескольких часов).
Хроническая недостаточность сердца характеризуется длительным течением с периодической сменой периодов обострения и периодов компенсации. Хроническая сердечная недостаточность может тянуться годами.
По величине минутного объема сердца различают сердечную недостаточность, протекающую со снижением минутного объема (при подавляющем большинстве патологических процессов, ведущих к декомпенсации сердечной деятельности) и с повышением минутного объема (например, при тиреотоксикозе или бери-бери).
В зависимости от того, какой отдел сердца преимущественно поражен, сердечную недостаточность подразделяют на левожелудочковую, правожелудочковую и тотальную.
И, наконец, по этиопатогенетическому принципу выделяют миокардиальную, перегрузочную и смешанную формы сердечной недостаточности.
Миокардиальная форма сердечной недостаточности развивается при непосредственном поражении миокарда, когда либо из функционирования выбывает участок сердечной мышцы (как, например, при инфаркте миокарда), либо снижается сократительная функция миокарда вообще (как, например, при миокардитах, кардиомиопатиях, тотальном коронарокар-диосклерозе).
Перегрузочная форма недостаточности сердца возникает при перегрузке первично интактного миокарда, как, например, при «чистых» (то есть без поражения миокарда) клапанных пороках (что бывает достаточно редко), либо на начальных стадиях развития гипертонической болезни (когда миокард еще не изменен).
Смешанная форма этого процесса (когда миокард изменен и перегружен) характерна для заключительных стадий гипертонической болезни, инфаркта папиллярной мышцы и некоторых других патологических процессов, в которых присутствуют оба компонента.
Механизмы развития острой сердечной недостаточности
Патогенетические механизмы развития острой недостаточности сердца, возникающей при чрезмерной перегрузке миокарда, представлены на схеме 43.
Как следует из этой схемы, развитие сердечной недостаточности начинается с воздействия на сердце патогенного фактора, причем в данном случае предполагается, что этот фактор по своей интенсивности является чрезвычайным, в результате чего миокард грубо повреждается (например, при массивном инфарцировании сердечной мышцы), сократительная функция миокарда резко снижается, и могут возникнуть серьезные расстройства гемодинамики.
Справиться с этими нарушениями сердечная мышца может только при условии значительного усиления функции оставшихся целыми миофибрилл. Гиперфункция миофибрилл требует соответствующего энергетического обеспечения, в результате чего возникает гиперфункция митохондрий. Вырабатывающаяся в митохондриях энергия практически полностью идет на обеспечение сократительного акта, что позволяет миофибриллам в течение определенного периода работать в режиме гиперфункции. Однако последняя требует все нового и нового усиления энергообразования.
С другой стороны, гиперфункция митохондрий приводит к их усиленному разрушению, а это, в свою очередь, ведет к
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
419
нарастанию дефицита энергии в миокарде, что вызывает ослабление синтеза белка и снижение синтеза митохондрий. Вследствие этого возникает энергетическое истощение и ослабление сократимости миокарда. Развивается сердечная недостаточность. Следует подчеркнуть, что дефицит энергии нарастает по принципу порочного круга.
Механизмы развития
хронической сердечной недостаточности
Механизмы развития хронической недостаточности сердца представлен на схеме 44.
Хроническая сердечная недостаточность возникает при воздействии на серд
це патогенного фактора, менее тяжело повреждающего миокард, чем при развитии острой недостаточности сердца. Как явствует из схемы 44, вначале процесс развивается также, как и в острой форме декомпенсации сердечной деятельности. Однако вследствие того, что перегрузка миокарда меньше, чем в первом случае, часть вырабатывающейся в гиперфункционирующих митохондриях энергии тратится на обеспечение процессов белкового синтеза. Вследствие этого начинает развиваться гипертрофия миокарда - важнейший саноге-нетический механизм, позволяющий миокарду справиться с повышенной нагрузкой. Механизм разгрузки сердечной мышцы представлен на схеме 44 в ее левой части. Обозначим удельную нагрузку, то есть
Схема 43
Патогенез острой сердечной недостаточности
420
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
нагрузку, падаюшую на единицу массы сердца, буквой Р: она представляет собой частное от деления общей нагрузки на сердце (D) на массу миокарда (М). Предположим, что общая нагрузка на сердце в результате патологического процесса (или общая нагрузка на сохранившиеся при повреждении миокарда мышечные волокна) увеличилась в 2 раза и стала равной 2D. В этом случае удельная нагрузка на единицу массы миокарда тоже возрастет в 2 раза
(Р, стянет равной ?Р) Далее допустим, что в результате развития гипертрофии сердечной мышцы ее масса (или масса сохранившихся мышечных волокон) тоже увеличится в 2 раза и станет равной 2М. В этом случае новая удельная нагрузка (Р2) снова станет равна Р, то есть исходной, и каждое мышечное волокно начнет функционировать в нормальном режиме, что и позволит в целом перегруженному сердцу нормально функционировать.
Схема 44
Патогенез хронической сердечной недостаточности
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
421
Однако гипертрофия миокарда содержит в себе и свою противоположность - патогенетическую основу развития в дальнейшем декомпенсации сердечной деятельности. Дело заключается в том, что в процессе развития гипертрофии сердечной мышцы увеличивается преимущественно масса миофибрилл (сократительных элементов, на которые и выпадает функция преодоления повышенной гемодинамической нагрузки и обеспечения общей гемодинамики), а масса митохондрий отстает в росте. Также не происходит и адекватной увеличившейся массе сердечной мышцы пролиферации капилляров. Все это приводит к развитию в миокарде состояния гипоксии и снижению энергообразования. В результате этого в сердечной мышце развивается так называемый комплекс изнашивания гипертрофированного сердца: происходит недообеспечение миокарда кислородом, гибель миофибрилл, замещение их соединительной тканью, резкое уменьшение количества митохондрий. Все это в конечном итоге приводит к развитию сердечной недостаточности. Конечно, этот процесс не развивается линейно: периодически возникают обострения сердечной недостаточности, сменяющиеся длительными периодами ремиссии.
Проявления сердечной недостаточности
При развившейся острой сердечной недостаточности или при обострении хронической возникает ряд находящихся во взаимосвязи нарушений сначала внутрисердечной, а затем и общей гемодинамики.
1. Увеличение остаточного систолического объема крови. В полостях желудочков нормально функционирующего сердца после систолы остается некоторое количество крови, которое получило название остаточного систолического объема. В условиях развития сердечной недостаточности, когда сократительная способность миокарда ослаблена, количество крови, остающееся в полости некомпенсированного желудочка по окончании систолы, увеличивается.
2. Возрастание конечного диастолического давления. От объема крови, оставшегося в желудочках сердца, зависит и вели
чина диастолического давления в их полостях. Естественно, при увеличении этого объема возрастет и конечное диастолическое давление.
3. Дилатация желудочков сердца. Увеличение систолического объема крови и возрастание конечного диастолического давления в полостях желудочков сердца ведут к дилатации (расширению) желудочков. Различают две формы расширения полостей сердца: тоногенную и миогенную дилатацию.
Тоногениая дилатация развивается на фоне в достаточной степени сохранных сократительных и эластичных свойств сердечной мышцы, подчиняющейся в данном случае закону Франка-Старлинга, согласно которому сердце тем эффективнее сокращается во время систолы, чем оно сильнее растянуто в диастолу. Здесь четко видно, что патогенетический механизм может играть саногенетическую роль, поскольку вследствие тоногенной дилатации возрастает сердечный выброс.
Эти закономерности резко нарушаются при миогенной дилатации, в основе которой лежит снижение эластичности сердечной мышцы, в результате чего она в значительно меньшей степени начинает подчиняться закону Франка-Старлинга. В данном случае можно говорить не только о дилатации, но и об определенной атонии сердечной мышцы.
4. Повышение давления в венах, по которым кровь притекает к декомпенсированному отделу сердца. В случае развития миогенной дилатации или при такой высокой гемодинамической перегрузке, когда даже тоногенно дилатированное сердце не обеспечивает необходимого сердечного выброса, резко повышается давление в предсердиях. Если декомпенсирован левый желудочек, то возрастание давления в левом предсердии приведет и к повышению давления в венах малого круга кровообращения. При декомпенсации правого желудочка возрастет давление в правом предсердии и, соот-ПРТСТПРППП О DOU9Y большого ICpyrCX Кро вообращения.
5. Отеки. При выраженной недостаточности левого желудочка сердца может развиться гемодинамический отек легкого и общие отеки, поскольку уменьшение вы
422
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
броса крош! d аорту может быть фактором, инициирующим задержку натрия, а затем и воды в организме. При недостаточности правого желудочка или при тотальной декомпенсации сердечной деятельности в развитии отеков главную роль начинает играть гемодинамический фактор, связанный с венозным застоем.29
Кроме гемодинамических, наблюдаются и другие (естественно, связанные в своей основе с нарушениями гемодинамики) проявления декомпенсации сердечной деятельности.
1. Одышка. Это - один из наиболее частых симптомов сердечной недостаточности, обусловленный застоем крови в легких. Вначале она проявляется только при физической нагрузке, а при прогрессировании процесса - и в покое.
2. Ортопноэ. У больных одышка уменьшается, когда они либо сидят, либо лежат с поднятым изголовьем. Такое положение больного уменьшает венозный приток к правым отделам сердца, в результате чего снижается давление в капиллярах легких. На первый взгляд парадоксальным является уменьшение интенсивности ортопноэ по мере нарастания правожелудочковой недостаточности. Это объясняется тем, что при прогрессировании процесса застой крови происходит преимущественно в большом круге кровообращения.
3. Сердечная астма. Она проявляется приступами удушья или приступами острой сердечной недостаточности, преимущественно, в ночное время. Это состояние характеризуется исключительно тягостным удушьем, кашлем с мокротой, клокочущим дыханием. Больной бледен и цианотичен. Затянувшийся приступ сердечной астмы может закончиться отеком легких. Что касается частого возникновения таких приступов в ночное время, то это связано с уменьшением во время сна легочной вентиляции из-за снижения чувствительности дыхательного центра к адекватным для него стимулам, ослаблением сократительной
29 Подробно механизмы сердечных отеков рассмотрены в гл. «Нарушения водно-солевого обмена» настоящего учебника.
функции сердца в связи со снижением во сне уровня адренергической стимуляции и с горизонтальным положением больного, при котором из депо выходит больше крови, что ведет к возрастанию ОЦК.
Легочное сердце
Одной из форм сердечной недостаточности является так называемое легочное сердце.
Легочным сердцем называется возникшее вследствие нарушения функции легких расширение правого желудочка сердца с последующей его гипертрофией и развитием недостаточности.
Острое легочное сердце возникает или вследствие эмболии малого круга кровообращения, когда эмболы закупоривают более половины легочных сосудов (что может быть, например, при жировой эмболии малого круга), или при быстро наступающем массивном тромбозе капилляров малого круга, как может произойти при ДВС-синдроме.
Хроническое легочное сердце является результатом длительного повышения со-противления в малом круге кровообраще-ния, что нередко происходит вследствие хронических заболеваний легких, как, например, их эмфиземы, при хронических бронхитах и др., то есть во всех случаях развития пневмосклероза той или иной степени выраженности. Легочное сердце может развиваться и при ожирении, сопровождаемом значительными нарушениями дыхательной функции (так называемый «синдром Пикквика». ожирение, сонливость, правожелудочковая сердечная недостаточность).
При хроническом легочном сердце отмечаются выраженные симптомы правожелудочковой (отеки, асцит, гепатомегалия) и легочной недостаточности с развитием комбинированной гипоксии легочного и циркуляторного типа. Что касается лечения легочного сердца, то оно должно быть направлено на терапию основного заболевания, в остальном же оно является симптоматическим, поскольку «легочное сердце» относится к категории инкурабильных заболеваний.
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
423
Принципы патогенетической терапии сердечной недостаточности
Исходя из изложенных механизмов развития недостаточности сердца, можно определить основные принципы патогенетической терапии этого состояния.
1. Поскольку инициальным моментом развития любой из форм недостаточности сердца является повышение нагрузки или на миокард в целом, или на его сохранившиеся элементы, необходимо добиться снижения этой нагрузки. При декомпенсации сердечной деятельности, развивающейся на фоне клапанных пороков, необходима их хирургическая коррекция, при гипертонической болезни - нормализация уровня артериального давления и т. д. Разгрузка сердца может достигаться и другими методами, например, уменьшением объема циркулирующей в сосудистой системе крови, к чему, в частности, приводит применение различных диуретических средств.
2. Так как в развитии сердечной недостаточности важную роль играет энергетическая недообеспеченность сердечной мышцы, одним из определяющих патогенетических принципов ее терапии является нормализация энергетического обмена миокарда. В этом плане исключительно большое значение имеют сердечные гликозиды, обладающие разноплановым действием на сердце. Во-первых, сердечные
гликозиды положительно влияют на биоэнергетические реакции, протекающие в миокарде. Во-вторых, урежая сердечный ритм, они удлиняют диастолу, то есть период. во время которого в миокарде осуществляется ресинтез богатых энергией соединений. При этом гликозиды не истощают миокард, а переводят его в щадящий режим функционирования.30
3. Важным методом фармакологического лечения сердечной недостаточности является применение селективных блокаторов Р-адренорецепторов. Оптимизируя влияние на миокард катехоламинов, они препятствуют их гистотоксическому действию на декомпенсированную сердечную мышцу и способствуют усилению их инотропного эффекта.
4. И. наконец, в хирургическом арсенале имеется операция аорто-коронарного шунтирования, позволяющая восстановить кровоснабжение ишемизированного миокарда и тем самым предотвратить прогрессирование сердечной недостаточности.
30 Подчеркивая важнейшую роль сердечных гликозидов в лечении кардиологических заболеваний, выдающийся российский терапевт Г.А. Захарьин однажды воскликнул: «Если бы не было наперстянки (один из сердечных гликозидов), я бы не хотел быть терапевтом!» Другое крылатое выражение, касающееся гликозидов, очень точно отражает характер их влияния на сердце: «Это не кнут для загнанной лошади, а овес»
424
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы основные пути нарушения деятельности сердца?
2. Чем опасен переполненный желудок перед сном?
3. Что такое сердечные аритмии?
4. Какой закон лежит в основе «иерархии центров сердечного автоматизма»?
5. Что такое синусовая тахикардия и когда она встречается?
6. Что такое синусовая брадикардия и когда она встречается?
7. Что такое синусовая аритмия и когда она встречается у здоровых людей?
8. Каково прогностическое значение появления синусовой аритмии при экстремальных состояниях?
9. Что такое узловой ритм? Когда он может возникать?
10. Что такое закупорка предсердий?
11. В каких случаях может развиться идиовентрикулярный ритм?
12. Что такое экстрасистолия?
13. Что такое гетеротопные (эктопические) очаги возбуждения?
14. Какие бывают экстрасистолы по локализации очагов их возникновения?
15. Что такое компенсаторная пауза после экстрасистолы? Почему она развивается? В основе каких нарушений сердечного ритма могут лежать характерные для компенсаторной паузы особенности возбудимости сердечной мышцы?
16. Эффективны ли экстрасистолы гемодинамически?
17. Почему в течение длительного периода одновременно не могут функционировать несколько очагов, генерирующих экстрасистолы?
18. Что такое пароксизмальная тахикардия?
19. Что общего есть между пароксизмальной тахикардией и экстрасистолией?
20. Чем вредна пароксизмальная тахикардия для кровообращения и для сердца9
21. Что такое фибрилляция желудочков сердца?
22. При каких заболеваниях сердца может возникать фибрилляция желудочков?
23. В чем суть теории кругового ритма?
24. О каких механизмах возникновения фибрилляции желудочков сердца говорит теория политопной автоматии?
25. Какую роль в развитии фибрилляции желудочков может играть повышение степени функциональной гетерогенности сердечной мышцы?
26. Что является общим для всех теорий развития фибрилляции желудочков?
27. Каковы основные закономерности проведения возбуждения по сердцу?
28. Какие виды (степени) поперечной блокады сердца вам известны?
29. О чем свидетельствует удлинение интервала PQ9
30. Что такое периоды Венкенбаха-Самойлова? Как они проявляются на ЭКГ? Что лежит в основе их возникновения?
31. В чем заключается неполная поперечная блокада сердца?
ГПАВА28ЛАГОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
425
32. Как проявляется полная поперечная блокада сердца и к каким нарушениям внутрисердечной гемодинамики и общего кровообращения она может привести?
33. Когда и почему возникает синдром Морганьи-Эдемса-Стокса? Как он проявляется? Какие расстройства жизнедеятельности организма он может вызвать?
34. Почему может возникать и как проявляется продольная блокада сердца?
35. Что такое арборизационный блоМ
36. К какому виду аритмий сердца принадлежит pulsus altemans? Как он проявляется и о чем свидетельствует?
37. Какими по общим механизма развития могут быть некротические поражения миокарда?
38. Что такое ишемическая болезнь сердца?
39. Каковы причины возникновения абсолютной коронарной недостаточности?
40. Что такое стенокардия?
41. Какова разница между стенокардией напряжения и стенокардией покоя по причинам возникновения, механизмам развития и прогнозу?
42. Каковы особенности сердечной боли при стенокардии?
43. Каковы основные причины развития инфаркта миокарда?
44. Какова взаимосвязь стенокардии и инфаркта сердечной мышцы?
45. Каковы основные клинические проявления инфаркта миокарда?
46. Каковы типовые изменения ЭКГ при инфаркте миокарда?
47. Каков механизм появления на ЭКГ при инфаркте патологического зубца QS?
48. Какие саногенетические механизмы формируются при инфаркте миокарда?
49. Каковы четыре стадии ишемического повреждения миокарда?
50. Каковы патогенетические механизмы развития электролитно-стероидных некрозов миокарда?
51. В каких ситуациях могут возникать электролитно-стероидные некрозы сердечной мышцы?
52. Почему при избытке катехоламинов в крови могут возникать некрозы сердечной мышцы?
53. Каков патогенез токсических и воспалительных некрозов миокарда?
54. Как возникают аутоиммунные некрозы миокарда?
55. Как определяется понятие кардиомиопатии?
56. Каковы морфологические особенности гипертрофической кардиомиопатии?
57. Каковы морфологические особенности рестриктивной кардиомиопатии?
58. Что такое сердечная недостаточность?
59. Каковы основные формы клинического течения сердечной недостаточности?
60. На какие виды подразделяется сердечная недостаточность по этиологии и патогенезу?
61. Каковы механизмы развития острой сердечной недостаточности?
62. Каковы механизмы развития хронической сердечной недостаточности?
63. Почему формирование гипертрофии миокарда приводит к гемодинамической разгрузке сердечной мышцы?
64. Каковы гемодинамические проявления сердечной недостаточности?
65. В чем отличие миогенной дилатации желудочков сердца от тоногенной?
66. Каковы основные принципы патогенетической терапии сердечной недостаточности?
426
РАЗДЕЛ IX СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМ/
67. Что такое пороки сердца?
68. Каковы особенности кровообращения плода?
69. Какие причины могут привести к формированию врожденных пороков сердца?
70. По какому признаку врожденные пороки сердца подразделяются на пороки синего типа и белого типа?
71. При каких пороках белого типа происходит сброс крови «слева направо»?.
72. Что такое транспозиция магистральных сосудов и какие другие дефекты сердца необходимы, чтобы ребенок с этим пороком мог бы жить?
73. Что такое тетрада Фалло и какие изменения внутрисердечной гемодинамики характерны для этого порока?
74. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при дефекте межпредсердной перегородки?
75. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при дефекте межжелудочковой перегородки?
76. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при наличии открытого артериального (боталлова) протока?
77. Каковы основные причины формирования приобретенных пороков сердца?
78. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при митральном стенозе?
79. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при митральной недостаточности?
80. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при стенозе клапанов аорты?
81. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при недостаточности клапанов аорты?
82. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при стенозе трехстворчатого клапана?
83. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при недостаточности трехстворчатого клапана?
84. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при стенозе легочной артерии?
85. Какие нарушения внутрисердечной гемодинамики происходят при недостаточности клапанов легочной артерии?
86. Что такое легочное сердце?
87. Какие патологические процессы могут вызвать формирование острого легочного сердца?
99. Какие патологические процессы могут вызвать формирование хронического легочного сердца?
89. Каков патогенез легочного сердца?
90. Что такое миокардиты?
91. Какие формы перикардитов вы знаете?
92. Что такое панцирное сердце?
93. Что такое тампонада сердца и каковы при ней механизмы нарушения сердечной деятельности?
94. Какие факторы являются основными причинами возникновения эндокардитов?
95. Какие нарушения деятельности сердца могут возникнуть как следствие эндокардитов?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
СОСУДИСТОГО ТОНУСА
29
Нарушения сосудистого тонуса включают в себя гипертонические и гипотонические состояния.
ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
Из группы артериальных гипертензий наиболее важной нозологической формой является гипертоническая болезнь. Артериальное давление (АД) не относится к жестким константам человеческого организма. Оно является различным для разных возрастов и весьма лабильно меняется при физических и психических нагрузках. Однако в современной клинической медицине принято считать, что если давление в плечевой артерии £ 150/90, то можно говорить о наличии артериальной гипертензии (АГ).
Определение понятия <гипертоническая болезнь»
Гипертоническая болезнь - это заболевание, при котором стойкое повышение артериального давления является ведущим, а длительное время и единственным его симптомом.
Специфической причины этого заболевания пока не выявлено и поэтому этот вид повышения сосудистого тонуса получил еще название эссенциальной гипертонии. Именно на гипертоническую болезнь приходится 75-90% всех случаев стойкого повышения артериального давления. В оставшиеся 10-25% входят так называемые вторичные гипертензии, при которых подъем артериального давления связан с развитием патологического процесса в том или ином органе или системе и является лишь одним из его симптомов, как правило, исчезающим вместе с ликвидацией этого процесса. Поэтому вторичные гипертензии также называют симптоматическими.
Эпидемиология гипертонической болезни
Повышение артериального давления относится к числу наиболее распространен
ных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (1983), повышенное АД, расцениваемое как артериальная гипертензия, наблюдается у 8-18% всего населения Земли. После 40 лет частота АГ возрастает до 30-40%, а после 60 лет повышенное артериальное давление наблюдается у 50-70% населения.
При некоторых географических и национальных различиях имеется выраженная корреляция между степенью индустриального развития страны и частотой заболеваемости артериальными гипертензиями, в связи с чем эта патология рассматривается как одно из проявлений так называемых «болезней цивилизации», в развитии которых решающую роль сыграл научно-технический и экономический прогресс, (см. гл. 22 настоящего учебника). С этой точки зрения особенно показательными являются данные об эпидемиологической динамике артериальных гипертензий среди африканского населения. Так. в конце 20-х годов двадцатого столетия практически не было случаев стойкого повышения артериального давления у коренных жителей Африки, а в настоящее время АГ является одним из самых распространенных заболеваний в большинстве африканских стран, что убедительно свидетельствует о роли социальных, психологических и экологических факторов в развитии этой патологии.
К этому следует добавить, что эта болезнь может быть основой возникновения тяжелых, нередко смертельных, расстройств мозгового и коронарного кровообращения, вести к поражению почек и уремии, то есть она является причиной смерти или инвалидизации большого количества больных. Сказанное делает проблему изучения и лечения гипертонической болезни весьма актуальной для современной медицины.
Этиология и патогенез гипертонической болезни
Гипертоническая болезнь является заболеванием, для которого характерна вы-
428
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
раженная стадийность, причем на каждой стадии превалируют определенные патогенетические механизмы
Стадия становления гипертонической болезни
Этиологические факторы, приводящие к повышению артериального давления, чрезвычайно разнообразны, и первое место среди них занимают явления, которые можно объединить введенным Селье термином психоэмоциональный стресс.
Давно известно, что психическая нагрузка, будь то решение математической задачи или лишь мелкие стрессовые раздражители повседневной жизни, повышает артериальное давление. Артериальную гипертензию находят у студентов, сдающих экзамены, у диссертантов во время защиты диссертации и т. д. Существуют даже определенные производственные или социальные группы, в которых заболеваемость гипертонией превосходит средние цифры. Среди них можно назвать авиадиспетчеров, врачей, водителей такси, банковских служащих, журналистов, безработных. В период национальных катастроф распространение гипертонической болезни может принимать эпидемический характер.
Все эти наблюдения, свидетельствующие о важнейшей роли психоэмоциональных стрессов в развитии гипертонической болезни, дали основание двум выдающимся российским ученым-терапевтам Г.Ф. Лангу и А.Л. Мясникову рассматривать артериальную гипертензию как одно из проявлений невроза, при котором продолжительные психические нагрузки приводят к развитию артериальной гипертензии, и сформулировать на данной основе кортико-висцеральную теорию этиологии и патогенеза гипертонической болезни, которая, несмотря на значительную эволюцию представлений о механизмах развития этого заболевания, сохраняет свое значение и по настоящее время.
Согласно теории Ланга-Мясникова, начальную фазу развития гипертонической болезни можно представить следующим образом.
Психоэмоциональный стресс вызывает развитие в высших отделах централь
ной нервной системы состояние невроза, в результате которого по принципу подо-жительной индукции в подкорковых об-разованиях, в “частности, в сосудодвигательном центре возникает возбуждение, которое характеризуется следующими особенностями.
1. Длительностью своего существова-ния. Общеизвестно, что гипертоническая болезнь - это заболевание, которое тянется десятилетиями, И все это время в сосудодвигательном центре существует стойкое возбуждение.
2. Высокой инертностью. И больные, и лечащие их врачи знают, что с помощью соответствующей медикаментозной терапии можно добиться стойкого и длительного снижения уровня артериального давления, продолжающегося до той поры, пока больной принимает препараты. Стоит прекратить лечение, как артериальное давление довольно быстро возвращается на повышенный уровень.
3. Способностью резко усиливаться от специфических для сосудистой систе-мы раздражителей. В экспериментах было показано, что, например, на одни и те же дозы адреналина организм с повышенным уровнем артериального давления реагирует гораздо большим его подъемом, нежели нормальный.
4. Способностью резко усиливаться от действия неспепифических раздражителей, прямого отношения к слсудодвигательному центру не имеющих. Так, например, даже громкииГнеожиданный звук, на который здоровый человек отреагирует лишь обычной ориентировочной реакций, может привести к развитию у больного с артериальной гипертензией сосудистого криза.
Таким образом, возбуждение, возникающее в результате невроза в сосудодвигательном центре1 обладает стойкостью и длительностью, высокой инертностью и способностью значительно усиливаться как от специфических, так и от неспеци
1 Под сосудодвигательным центром мы понимаем не только его ядро, локализованное в продолговатом мозге, но и обширную периферию этого центра, распространяющуюся на различные образования ЦНС (в первую очередь - на гипоталамус).
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
429
фических раздражителей. Все эти особенности характерны для состояния, которое выдающийся российский физиолог А.А. Ухтомский назвал доминантой. Применяя концепцию А.А. Ухтомского к рассматриваемой ситуации, можно сказать, что в данном случае в сосудодвигательном центре формируется патологическое доминантное возбуждение, реализующееся стойким и длительным спазмом периферических сосудов.
Эта стадия патогенеза артериальной гипертензии в общем соответствует так называемой транзиторной (преходящей) гипертонии, оцениваемой клиницистами как первая стадия гипертонической болезни. Для нее характерны периодические значительные повышения артериального давления (вплоть до развития гипертонических кризов), с последующим (как правило, недолгим) его возвращением к нормальным значениям, отсутствие каких-либо других объективных симптомов болезни. Именно в эту стадию у больных отчетливо проявляются симптомы невротизации. Следовательно, можно сказать, что инициальный нейрогенный генез гипертонической болезни является и фактически, и логически вполне обоснованным.
Может возникнуть вопрос, почему невроз приводит к подъему артериального давления, а не к его снижению? Дело заключается в том, что число прессорных нейронов в центральной нервной системе в 4 раза больше, чем депрессорных, что создает структурные предпосылки для их функционального преобладания и развития в чрезвычайных условиях относительной недостаточности гипотензивных механизмов.
Второй вопрос заключается в том, через какие конкретные механизмы состояние патологического доминантного возбуждения в сосудодвигательном центре реализуется генерализованным спазмом периферических сосудов?
Ведущее значение в возникновении и стаоилизации гипертензии приооретают функциональные сдвиги в вегетативных центрах гипоталамуса, который играет клЮЧёвую роль в генезе прессорных изменений при психоэмоциональных возбуждениях. Так, опыты, проведенные на неанес-
тезированных животных, дали возможность сопоставить характер поведенческой реакции с выраженностью гемодинамических изменений. Полученные результаты показали, что подъем артериального давления при любых типах эмоционального поведения связан с возбуждением симпати-ческих центров гипоталамуса.
Активация высших центров симпатической регуляции приводит через соподчиненные нейрогуморальные механизмы к увеличению сопротивления периферических сосудов.
Эти механизмы включают в себя прежде всего повышение тонуса симпатической нервной системы и увеличение содержания в крови катехоламинов, что отмечается у больных гипертонической болезнью. При этом наиболее выраженное повышение концентрации норадреналина в плазме крови с положительной корреляционной связью между его концентрацией и уровнем диастолического артериального давления наблюдается в ранние стадии болезни - в период формирования гипертензивного синдрома.
Усиление адренергических влияний обнаруживается и у крыс со спонтанной, детерминированной генетически гипертензией (линия SHR) - экспериментальной моделью, наиболее приближенной к гипертонической болезни человека. Химическая или иммунологическая десимпатиза-ния этих животных, проведенная в ранние стадии процесса, предотвращает повышение содержания катехоламинов и подъем артериального давления. Интересно, что на более поздних стадиях процесса с установившейся артериальной гипертензией, ни химическая, ни иммунологическая де-симпатизания не возвращают артериальное давление к исходному уровню.
Таков главный механизм формирования стойкой артериальной гипертензии на первой стадии гипертонической болезни.
Однако было бы неправильным считать. что эту стадию полностью обуславливают лишь нейрогенные факторы.
Возможная патогенетическая роль генетических факторов в развитии артериальной гипертензии подтверждается прежде всего исследованиями, проведенными на моно- и дизиготных близнецах. Конкор-
430
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
даптиост-ь (сходство уровня АД) у мопоэн-готных близнецов равна 63%, у дизиготных — 36%. Роль наследственных механизмов подтверждается и выведением линии спонтанно гипертензивных крыс. Однако вопрос о роли генетических факторов не столь прост, поскольку доказательство его требует описания генных дефектов, ответственных за тот или иной механизм подъема артериального давления. Понятие наследственной гипертензии предполагает идентификацию генетически контролируемых факторов, влияющих на АД. Такие локусы описаны для SHR.
HYP-1 — локус (hypertension-1): стимулирует образование альдостерона.
HYP-2—локус (hypertension-2): контролирует сокращение гладких мышц сосудов в ответ на воздействие некоторых факторов, в частности, ионов кобальта.
ЗС — локус (питуитриновый коллоид). Выявлена связь между этим локусом и уровнем артериального давления.
Es-4 — локус. Функция его детально не изучена, однако предполагают, что он связан с контролем уровня АД.
Экспериментально была доказана связь почечной артериальной гипертензии с генетическим дефектом самих почек. Так, трансплантация почек, взятых у гипертензивных, чувствительных к соли крыс, нормотензивным, не чувствительным к соли животным, после предварительной двухсторонней нефрэктомии вызывала у них развитие артериальной гипертензии. Тот же эффект наблюдался, если контрольной группе пересаживались почки генетически отягощенных по артериальной гипертензии животных в пред-гипертензивной стадии, когда АД у них было нормальным.
Приведенные данные получены на крысах линии SHR, однако исследования характера наследования артериальной гипертензии у человека также подтверждают участие генных механизмов в развитии этой патологии. В частности, в настоящее время доказано участие гена, ответственного за синтез ангиотензиногена, в формировании профиля ренин — ангиотензиновой системы организма.
Оценку значения наследственных факторов для развития артериальной гипер-
тсизни необходимо pawivia 1 рива i ь v полиций возможной генетической передачи так называемых факторов риска повышенного артериального давления, к которым относится избыточный вес, повышенная возбудимость симпатоадреналовой системы, различная эндокринная патология (прежде всего, диабет), а также возможные нарушения в клеточных мембранах клеток-эффекторов в ответ на изменение ионного баланса организма. В настоящее время получены доказательства, что избыточное употребление соли приводит к патологическому повышению артериального давления лишь в случае генетически предопределенной артериальной гипертензии.
Важную роль в наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии может играть состояние калликре-ин-кининовой системы. Кинины обладает сосудорасширяющим действием и на-трийуретическимэффектом, зависящим, по-видимому, от того, что они угнетают реабсорбцию натрия в дистальных канальцах нефрона.
При артериальной гипертензии экскреция кининов с мочой снижается, что свидетельствует об уменьшении их концентрации в организме. Данные эпидемиологических исследований показали определенную зависимость этого процесса от семейной предрасположенности к гипертонии. Можно предположить наличие генетической зависимости между выработкой калликреина и уровнем АД. Это подтверждается данными о снижении уровня калликреина в моче у детей, родители которых страдают гипертонической болезнью.
По-видимому, можно также говорить и о передаче по наследству особой лабильности сосудодвигательного центра со склонностью к спастическим реакциям.
Заканчивая анализ роли наследственных факторов в развитии гипертонической болезни, следует подчеркнуть, что реализация генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии возможна лишь при наличии комплекса внешних «гипертензивных» условий, среди которых решающую роль играет психоэмоциональный стресс.
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
431
Важным фактором поддержания артериального давления на повышенном уровне играет избыточная масса тела.2
Во-первых, ожирение «шагает рука об руку» с атеросклерозом, а последний играет в развитии и поддержании гипертонической болезни важную роль, так как он ведет к потере сосудистой стенкой эластичности и к закреплению механизмов артериальной гипертензии на морфологическом уровне.
Во-вторых, даже у относительно молодых людей, у которых вряд ли успело развиться выраженное атеросклеротическое поражение сосудистой стенки, ожирение играет важную роль в поддержании сосудистого спазма по другой причине. Как известно, жир очень хорошо васкуляризован, и ожирение ведет к выраженному увеличению объема циркулирующей в сосудистой системе крови. Это, в свою очередь, приводит к перегрузке сердца в связи со значительным вынужденным увеличением сердечного выброса. Адаптационным ответом организма на перегрузку сердца является тотальный спазм периферических сосудов и депонирование крови, что, естественно, ведет к уменьшению ОЦК. Но теперь нагрузка на сердце повышается благодаря возрастанию периферического сосудистого сопротивления, что в адаптационном плане делает данный механизм не только бессмысленным, но и вредным, поскольку он приводит к стойкому повышению артериального давления. Этот механизм настолько важен, что у тучных людей он может вообще инициировать начало гипертензивного процесса.
Фактором, несомненно способствующим поддержанию артериального давления на повышенном уровне, является избыточное потребление соли с пищей. Роль ионов натрия в повышении артериального давления была выявлена при исследования режима питания народностей, практически не знающих, что такое артериальная гипертензия: повышенное арте
2 На кафедре патологической физиологии РУДН на крысах линии SHR было установлено, что между массой тела и уровнем артериального давления имеется сильная достоверная корреляционная связь при коэффициенте корреляции = + 0.92.
риальное давление почти не встречается у популяций, употребляющих в пищу не более 1-2 г соли в день (в промышленно развитых странах, где заболеваемость гипертонией очень высока, этот показатель равен 5-10 г).
Значение поваренной соли как одного из этиологических факторов артериальной гипертензии подтверждается данными обследования жителей Соломоновых островов, проведенного в 1974 г.: члены одного из генетически родственных племен столетиями используют для приготовления пищи морскую воду, в то время как другие племена употребляют для этих целей пресную воду. Оказалось, что среди членов первого племени многие страдают гипертонией, тогда как другим племенам она неизвестна.
Исследования, предпринятые в промышленно развитых странах, также указывают на возможную этиологическую роль солевого фактора. Так, если среди подавляющего большинства населения Японии, употребляющего примерно 10 г соли ежедневно, около 20% имеют диастолическое давление > 95 мм рт. ст., то в северных районах этой страны, где жители употребляют до 25 г соли в день, частота гипертензии в популяции достигает 30-40%.
Определенную роль в развитии артериальной гипертензии играет нарушение баланса калия. Исследования показали, что прямая взаимосвязь между содержанием натрия в организме и артериальным давлением выражена у пожилых больных, в то время как у молодых людей выявляется обратное соотношение между концентрацией калия и величиной артериального давления. На основании этого было высказано предположение о том, что уменьшенное употребление калия играет роль в возникновении гипертонии, тогда как стабилизация артериального давления у гипертонических больных зависит от нарушения выделения натрия почками.
«Взаимоотношения» ионов Na+, К+ и артериального давления сводятся к следующему.
1. Существует прямая связь между поступлением натрия с пищей и величиной систолического АД.
432
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНОСОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
2. Связь между приемом калия и АД имеет противоположный характер: чем меньше калия было в пищевом рационе, тем более высокое давление регистрируется у пациента.
3. Уровень АД прямо коррелирует с соотношением Na/K в пище.
Однако при всей очевидности связи между задержкой натрия в организме и повышением АД, достаточно ясным является лишь механизм гипергидратации организма в условиях увеличенной задержки натрия в организме, поскольку 1 молекула натрия связывает 400 молекул воды. Без адекватного расширения резистивных сосудов задержка натрия неизбежно приведет к повышению артериального давления, прежде всего, за счет увеличения объема циркулирующей крови. Кроме того, увеличение содержания внутриклеточного натрия повышает чувствительность сосудов к действию катехоламинов, что также приводит к повышению АД.
Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играют ионы кальция. Все факторы, способствующие увеличению их внутриклеточного содержания, повышают уровень артериального давления, поскольку свободный кальций в цитоплазме гладкомышечных клеток при концентрации около lO^’M соединяется с кальмодулином, что вызывает трансформацию легких цепей миозина, приводящую к переходу химической энергии в механическую, то есть к акту сокращения. Кроме того, кальций — кальмодулиновый механизм увеличивает поступления в клетку Na+, а также повышает чувствительность гл'адкомышечных клеток к действию факторов роста и способствует тем самым их пролиферации.
Важнейшая роль повышения внутриклеточного Са++ в механизмах развития артериальной гипертензии подтверждается успешным применением для ее лечения антагонистов кальция, вызывающих блокаду медленных кальциевых каналов и тормозящих поступление кальция внутрь клетки.
В последнее десятилетие изучены эндо-телий-зависимые факторы регуляции тонуса сосудов. Именно эндотелиальный монослой (которые еще недавно казался не более чем «полировкой сосудов изнутри»)
оказался той частью сосудистой стенки, которая, определяя местный сосудистый тонус, участвует в формировании системных гемодинамических реакций. Эндотелий представляет конечное звено нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, где она реализуется на клеточном уровне и моделирует внутриклеточные биохимические процессы.
Различают 5 важнейших функций эндотелия'.
1. Получение информации - химической, механической; фиксация различных гуморальных факторов на поверхности клетки, обращенной в просвет сосуда; переработка информации для управления эффекторными слоями сосудистой стенки.
2. Регуляция продукции простациклинов.
3. Выработка специфического вазодилятатора - эндотелиального фиксирующего фактора (EDRF).
4. Образование эндотелиального вазоконстрикторного фактора - эндотелина, резко усиливающееся при повреждении эндотелия.
5. Контроль за адгезией и агрегацией тромбоцитов и усиление антикоагуляционных процессов.
На поверхности эндотелиальных клеток, обращенных в просвет сосуда, расположены многочисленные рецепторы, воспринимающие те или иные химические агенты, поступающие с кровью. Кроме веществ, имеющихся в плазме крови, эндотелий тесно взаимодействует с ее форменными элементами - тромбоцитами и лейкоцитами, стабилизирует тромбоциты и дополнительно получает арахидоновую кислоту, серотонин, факторы роста и другие, фиксированные оболочкой тромбоцитов биологически активные вещества.
Эндотелий постоянно подвергается внутрисосудистому давлению крови, его поверхность испытывает воздействие самого тока крови — ламинарного в норме и турбулентного при патологии, что оказывает влияние на биофизическое состояние клеточных мембран, их проницаемость и в конечном итоге на процессы внутриклеточного метаболизма. А если учесть, что подавляющее количество веществ, проникающее в эндотелий, играет роль в регуляции артериального давления,
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
433
то становится очевидной возможная роль эндотелия в генезе сосудистой гипертензии. В связи с этим особое значение имеет соучастие эндотелия в функционировании ренин - ангиотензиновой системы, компоненты которой не только поступают в эндотелиальную клетку из крови, но и синтезируются в самом эндотелии.
Однако участие эндотелия в механизмах развития артериальной гипертензии не ограничивается только ренин-ангиотен-зиновой системой. Одной из его важней-ших регуляторных функций является пер-манентная продукция вазоактивных агентов: эндотелий-зависимого релаксационного фактора (EDRFJ3, простациклинов PGHъ PG12 « эноотелина.
Столь сложное и многообразное участие эндотелиальных клеток в регуляции сосудистого тонуса предопределяет их возможную патогенетическую роль в механизмах артериальной гипертензии. Последнее тем более вероятно, что эндотелиальный монослой постоянно подвергается механическому раздражению током крови, а эндотелий, поврежденный или измененный под влиянием гемодинамических нагрузок, возрастной инволюции и др., распознает сигналы искаженно, что приводит к изменению их внутриклеточной трансформации с последующей неадекватностью ответа сосудистой стенки на гемодинамические факторы.
Концентрация эндотелина в плазме крови у гипертоников значительно выше, чем у людей с нормальным артериальным давлением. Высокий уровень эндотелина зарегистрирован при атеросклерозе, гиперлипидемии, диабете, протекающими с повышением артериального давления. Примечательно, что при успешной терапии гипертонической болезни уровень эндотелина в крови заметно снижается.
Количество известных депрессорных факторос и систем значительно меньше, чем прессорных, а их значимость в пато
3 EDRF был открыт в 80-х годах, и последующая химическая идентификация установила. что EDRF является нитрооксидом (NO) — весьма нестабильным тканевым гормоном с периодом полураспада, измеряемым несколькими секундами.
генезе артериальной гипертензии изучена еще недостаточно. Однако, поскольку величина артериального давления является результирующей действия обеих систем, мы сочли необходимым коротко остановиться на наиболее известных депрессорных факторах и их возможной роли в генезе артериальной гипертензии.
Центральное место в этой группе занимают простагландины, которые образуются при окислении арахидоновой кислоты и представлены простаноидами, жирными кислотами и лейкотриенами.
Клеточные механизмы действия простагландинов связаны с их способностью тормозить активность аденилатциклазы, ингибируя образование цАМФ из АТФ. При этом они препятствуют действию на клетку ряда биологически активных веществ (норадреналина, антидиуретическо-го гормона), зависящих от активации аденилатциклазы и обладающих гипертензивным эффектом. Таким образом, общий депрессорный эффект большинства простагландинов дает основание предположить, что редукция их образования может явиться одним из патогенетических механизмов артериальной гипертензии, что и было продемонстрировано при стабильном повышении артериального давления у спонтанно гипертензивных крыс (SHR).
К депрессорным факторам относится также каллекреин-кининовая система, действие которой осуществляется через специфические клеточные рецепторы. Установлено, что резкое снижение артериального давления, обусловленное брадикинином, осуществляется через посредство В-кининовых рецепторов, которые имеют два подтипа - В( и В2. Введение в эксперименте антагониста В2 -рецептора приводило к устранению гипотензивного эффекта брадикинина.
Депрессорный механизм кининов опосредован простагландинами клетки. Между кининами и простагланидинами существует сложное взаимодействие. Кинины через В2-рецепторы клетки стимулируют образование клеточных простагландинов, что, в свою очередь, приводит к расширению сосудов, повышению диуреза и выведения натрия с мочой, а также сопровождается антигипертрофическим и антиги-
434
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
перпластичсским эффектом d отношении гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Предполагают, что нарушение деятельности кининовой системы является одним из патогенетических механизмов развития артериальной гипертензии.
Все указанные факторы играют важную роль в развитии гипертонической болезни, -но главным ее этиологическим фактором является длительный психоэмоциональный стресс.
Стадия стабильной гипертонии
После того, как патологическое доминантное возбуждение, сформировавшееся в сосудодвигательном центре, реализовалось генерализованным спазмом периферических сосудов, в процесс включается ряд механизмов, которые стабилизируют артериальное давление на новом, повышенном уровне. Главными из них являются следующие.
Почечный и связанные с ним эндокринные механизмы. Участие почек в реакциях, определяющих величину кровяного давления, было давно известно клиницистам,. которые наблюдали развитие артериальной гипертензии при различных почечных заболеваниях. Однако механизмы этого участия были вскрыты только в 30-х годах двадцатого столетия Гольдблаттом, который показал, что почки при сужении их артерий начинают выделять вещество, вызывающее повышение артериального давления.
Начальным звеном функционирования почечной гипертензивной системы является образование ренина в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) нефрона.
Ренин представляет собой простой мономерный фермент с относительной молекулярной массой 38 kDa и нейтральным pH. Попав в кровь, ренин взаимодействует с субстратом - ангиотензина геном, представляющим собой (состоящий из 14-ти аминокислот) фрагмент синтезируемого в печени альфа 2-глобулина, и превращает его в декапептид ангиотензин-I. Полупериод жизни активного ренина плазмы составляет 10-12 мин. Ангиотензин-1 под влиянием ангиотензин превращающего фермента (АПФ) теряет нейтрализую
щие его два радикала и превращается в октапептид - ангиотензин-11, который обладает мощным гипертензивным действием, являясь наиболее сильным из прессорных веществ, известных в настоящее время: его сосудосуживающая активность в 50 раз выше, чем у адреналина. Будучи столь сильным вазоконстриктором, ангиотензин-11 повышает артериальное давление не только непосредственно за счет влияния на гладкую мускулатуру сосудов и секрецию альдостерона, но и опосредованно - через ЦНС и симпатическую нервную систему, а также путем высвобождения катехоламинов из мозгового слоя надпочечников.
Кроме того, установлена прямая зависимость продуцирования корой надпочечников альдостерона от концентрации ангиотензина-П, поскольку последний, а также его активные метаболиты - ангиотензин-111 и -IV - стимулируют синтез альдостерона, который, в свою очередь, увеличивает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и через стимуляцию выработки антидиуретического гормона приводит к задержке воды и увеличению объема циркулирующей крови.
Система ренин - ангиотензин реализует свое действие через клеточные рецепторы, которые и опосредуют ее следующие физиологические эффекты: сужение сосудов и рост их гладкомышечных клеток, освобождение альдостерона, простациклинов и катехоламинов, секрецию пролактина и адренокортикотропина, активацию гликогенолиза. Рецепторы ангиотензина-11 - это молекулы, находящиеся на поверхности клетки, которые связывают ангиотензин-11 и превращают экстрацеллюлярный сигнал в дискретный интрацеллюляр-ный сигнал. В настоящее время можно выделить, по меньшей мере, два подтипа этих рецепторов, которые обозначаются как АТ1 и АТ2. Они имеют различную степень сродства к ангиотензину-П и ангио-тензину-Ш и селективно блокируются различными химическими веществами. Физиологический эффект активации этих рецепторов также не одинаков. Через активацию рецепторов АТ । ангиотензин-П вызывает сокращение гладкомышечных клеток сосудов (ГМК), их пролиферацию и
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
435
гипертрофию, повышает секрецию альдостерона и частоту сердечных сокращений, что увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем крови и вызывает подъем артериального давления. Выраженность этих реакций зависит от ряда факторов - концентрации ангиотензина-II в плазме, количества и чувствительности рецепторов АТЬ а также фенотипа клетки.
Сосудосуживающее действие ангио-тензина-П распространяется практически на все резистивные сосуды и носит генерализованный характер.
Заканчивая рассмотрение патогенетической роли ангиотензина-11 в развитии артериальной гипертензии, следует отметить, что исследования последних лет показатели, что образование ренина не является только функцией почек. Ренин -ангиотензиновая система широко представлена в сосудистом русле, сердце, мозге и ряде других органов, что еще раз доказывает ее биологическое значение в плане поддержания постоянства сосудистого тонуса.
Следует отметить, что количество образующегося в организме ангиотензина-П зависит прежде всего от уровня секреции ренина, в регуляции которого участвуют интраренальные рецепторы, почечные симпатические нервы и ряд гуморальных факторов.
Выделение ренина в кровь регулируется величиной перфузионного давления в приводящих артериях клубочков почек и степенью напряжения стенок сосудов, что воспринимается сосудистыми баро- и механорецепторами и ведет к секреции ренина. Другие рецепторы, расположенные в почках, чувствительны к концентрации натрия, повышение которой в дистальных канальцах нефрона сопровождается увеличением секреции ренина. К аналогичному эффекту ведет и снижение содержания натрия в крови.
Внутрипочечный механизм, регулирующий оокроцшо ренина, палидн 1 см ПОД контролем симпатического отдела вегетативной нервной системы, о чем свидетельствует богатая иннервация как ЮГА, так и почечных артериол. Прямым доказательством участия нейрогенных факторов
в регуляции деятельности клеток ЮГА является повышение уровня ренина в плазме крови после электрического раздражения почечных нервов. Влияние симпатической нервной системы на ЮГА опосредуется катехоламинами, которые способны непосредственно стимулировать секрецию ренина. Кроме катехоламинов в регуляции секреции ренина принимает участие ряд других гуморальных факторов и, прежде всего ангиотензин-П, который в нормальном организме (по принципу ингибиции реакции ее конечным продуктом) тормозит эту секрецию.
Исследованию значения ренина в подъеме артериального давления, начиная с классических экспериментов Гольд-бчатта (1934, 1940), посвящено огромное количество работ, результаты которых дают основание считать ренин тем известным почечным фактором, участие которого в механизмах артериальной гипертензии является доказанным.
Наблюдающееся при гипертонической болезни повышение тонуса симпатической нервной системы и увеличение содержания катехоламинов в крови приводит к усилению образования ренина. Это происходит как в результате непосредственного воздействия последних на ЮГА, так и вследствие ишемии почек, обусловленной вызванным катехоламинами спазмом почечных сосудов и снижением среднего перфузионного давления в системе приводящих артериол почек. Патогенетическое действие ренина наиболее выражено в ранние стадии заболевания - в период формирования гипертензивного синдрома, когда у большинства больных гипертонической болезнью обнаруживается повышение активности ренина плазмы. Между содержанием ренина и катехоламинов в крови и величиной диастолического артериального давления имеется прямая зависимость. Применение в этот период ингибиторов ренин - ангиотензи-новой системы приводит к снижению ар-1сриального давления.
На поздних стадиях гипертонической болезни концентрация ренина снижается. Стабильно высокий уровень ренина наблюдается при злокачественных формах гипертензии и значительно чаще, чем низ-
436
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
кооениновые формы заболевания, сопровождается такими осложнениями, как инфаркты миокарда и инсульты.
Говоря о связи секреции ренина и альдостерона, следует заметить, что прямая зависимость между уровнем ренина в плазме и инкрецией альдостерона позволяет говорить о единой ренин - ангиотензин - альдостероновой системе с двумя эффекторами - ангиотензином-П и альдостероном; последний в здоровом организме по принципу обратной связи тормозит выработку ренина.
Выделение альдостерона корковым слоем надпочечников регулируется также адренокортикотропином, образование которого возрастает при возбуждении симпатических гипоталамических центров, что имеет место при гипертонической болезни.
Альдостерон осуществляет регуляцию артериального давления, оказывая выраженное влияние нд диуретическую и натрийуретическую функцию почек, тонус артериол и деятельность сердца.
Действие альдостерона на обмен электролитов в организме, прежде всего, обусловлено его влиянием на экскрецию почками ионов натрия путем регуляции их транспорта как в дистальных, так и в проксимальных почечных канальцах.
Повышение активности альдостерона при гипертонической болезни играет существенную патогенетическую роль, поскольку через него опосредуется влияние многих факторов, участвующих в регуляции артериального давления. Осуществление этой роли возможно за счет нарушения механизма обратной связи в системе ренин - ангиотензин - альдостерон.
Суть патогенетического действия альдостерона сводится при этом к следующему.
Стимуляция альдостероном реабсорбции натрия в почечных канальцах приводит к повышению содержания последнего в тканях, что вызывает рефлекторное вы-деление антидиуретического гормона (АД1) с последующей задержкой воды в организме и увеличением объема крови и внеклеточной жидкости. Задержка воды и натрия ведет к отеку стенок сосудов, уменьшению их просвета и повышению сосудистого сопротивления. Существенную роль в генезе гипертензии играет и обус
ловленное натрием повышение чувстви-тельности стенок сосудов к прессорному действию катехоламинов, продукция которых, в звою очередь, стимулируется повышенным уровнем участвующего в обмене электролитов натрия. Большое значение в повышении артериального давления имеет и гиперволемия, связанная с задержкой соли и воды в организме и приводящая к увеличению сердечного выброса.
Ренин - ангиотензин - альдостероновый прессорный механизм представляет собой лишь одну сторону участия почек в патогенезе гипертонической болезни. Клинические и экспериментальные данные показывают, что при гипертонической болезни нарушается и прямое гипотензивное влияние, которыми обладают нормальные почки.
Открытие содержащегося в почках депрессорного фактора принадлежит Гролъ-мануА (1943), который в опытах с удалением одной почки у крыс обнаружил в 20% случаев возникновение артериальной гипертензии. Кроме того, оказалось, что в условиях односторонней нефрэктомии у животных резко усиливается прессорная реакция на введение веществ, повышающих артериальное давление. В дальнейшем было установлено, что депрессорная функция присуща мозговому слою почек, что объясняло, в частности, клинические наблюдения об усилении прессорных реакций у больных с преимущественным поражением мозгового вещества почек.
Вещества, обладающие депрессорным действием, относятся к классу липидов, и наибольшей активностью среди этих веществ обладают простагландины Au Е, которые образуются в почках в интерстициальных звездчатых клетках мозгового слоя, содержащих в цитоплазме липидные гранулы. В экспериментах на животных было установлено, что уже через несколько минут после сужения почечной артерии в крови, оттекающей от почки, значительно повышается содержание простагландинов, образование которых стимулируется ангиотензином-П. В данном случае на-
4 До того, как была установлена химическая природа этого фактора, он так и назывался депрессорный фактор Гролъмана.
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
437
блюдается включение саногенетического механизма, поскольку указанные простагландины (главным образом, простагландин АД являются антагонистами ангиотензина-11 и препятствуют уменьшению почечного кровотока. Однако длительная ишемия почек, возникающая в результате стойкого генерализованного спазма периферических сосудов, в силу длительной гипоксии мозгового слоя почек ведет к снижению синтеза простагландинов, вследствие чего в этих условиях уменьшается и их депрессорный эффект. Фактом, подтверждающим это предположение, является возрастание артериального давления при подавлении биосинтеза простагландинов.5
Заканчивая анализ механизмов повышения артериального давления, обусловленного почечно-эндокринными факторами, следует заметить, что на второй стадии гипертонической болёзни~когда спазм сосудов становится постоянным, указанный механизм начинает функционировать по принципу порочного круга:~спазм сосудов приводит к усилению секреции ренина, а последний через ряд описанных выше механизмов вызывает усиление сосудистого спазма, что, в свою очередь, еще сильнее активирует почечно-эн-докринный механизм. По тому же принципу действуёт'и механизм, связанный с ингибированием биосинтеза простагландинов.
Барорецепторный механизм. Среди депрессорных факторов важнейшее значение в регуляции артериального давления имеют нейрогенные механизмы, афферентным звеном которых являются аортальные к каротидные барорецепторы, реагирующие на величину сердечного выброса и систолического давления. В опытах на животных была обнаружена импульсная биоэлектрическая активность аортального и синокаротидных нервов, которая, возникая в начале систолы, достигает к ее концу максимальной частоты и отсутствует в период
5 Поскольку простагландины образуются не только в почках, можно предположить, что при гиисрюничс^кой болезни вследствие метаболических изменений, развивающихся в организме в целом, может нарушаться биосинтез простагландинов и в других органах, что неизбежно ведет к нарушению функционирования важного депрессорного механизма.
диастолы. Повышение ударного объема сердца в интактном организме приводит к усилению афферентной импульсации, подавлению активности сосудодвигательных центров и эфферентной симпатической регуляции. Возбуждение депрессорных центров вызывает снижение симпатической активности, уменьшение объемной скорости кровотока и общего периферического сосудистого сопротивления. Другими словами, в этих условиях депрессорные факторы вызывают снижение уровня артериального давления.6 При развитии гипертонической болезни имеет место нарушение указанного механизма. Поскольку синокаротидные и аортальные барорецепторы являются афферентным звеном рефлекторной регуляции артериального давления, то их выключение приводит к развитию артериальной гипертензии за счет «растормаживания» сосудодвигательного центра. Такая «гипертензия растормаживания» или «рефлексогенная артериальная гипертензия» была получена в эксперименте путем перерезки синокаротидных и аортальных депрессорных нервов. Аналогичный патогенетический механизм лежит и в основе развития АГ, полученной у животных путем разрушения области nuclei tractus solitaruty продолговатого мозга, что нарушает восприятие сосудодвигательным центром барорецепторных сигналов и приводит к развитию сосудистой гипертензии, характеризующейся резким повышением общего периферического сосудистого сопротивления. В экспериментах было установлено, что максимальная чувствительность барорецепторов к увеличению АД лежит в определенном диапазоне колебаний системного артериального давления - повышение давления в каротидном синусе свыше 200 мм рт. ст. не приводит к ответному снижению уровня системного давления из-за возникновения в барорецепторах запредельного торможения. Аналогичная ситуация может возникать и при гипертонической болезни, когда
6 Dujmuahu, чю функционирование этого механизма определяется генетическими факторами, поскольку у спонтанно гипертензивных крыс удалось обнаружить структурные и функциональные изменения каротидных барорецепторов.
438
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
вследствие активации мощных прессорных механизмов развивается высокая гипертензия, которая приводит к функциональному выключению аортального и синокаротидных депрессорных нервов, в результате чего повышение системного артериального давления уже не вызывает его ответного снижения.
Таким образом, патогенетическое значение данного механизма для развития клинических форм артериальных гипертензий заключается в том, что в процессе их развития барорецепторы подвергаются определенной функциональной перенастройке (resetting), что приводит к ослаблению и затем полному выключению барорецепторного рефлекса из процесса регуляции АД.
И здесь процесс развивается по принципу порочного круга: подъем АД вызывает развитие торможения "в барорецепторах, что ведет к ослаблению депрессорных механизмов и дальнейшему повышению АД, а это, в свою очередь, углубляет состояние торможения в барорецепторах.
Хеморецепторный механизм. Под влиянием длительного повышения артериального давления возрастает чувствительность хеморецепторов сосудистого русла к прессорному влиянию катехоламинов, что, в свою очередь, вызывает подъем артериального давления, неадекватный их количеству, выброшенному в кровь. Это еще более усиливает чувствительность хеморецепторов и т.д. Замыкается очередной порочный круг.
На данном этапе развития гипертонической болезни также значительно активируются рассмотренные выше механизмы, связанные с циклическими нуклеотидами, ионами кальция и эндотелином.
Таковы главные патогенетические механизмы второй стадии гипертонической болезни, многие из которых, как было указано выше, функционируют по принципу порочных кругов. Эта стадия также характеризуется включением в процесс ряда саногенетических механизмов, некоторые из которых противостоят развитию прессорных реакций, а другие, как, например, гипертрофия сердечной мышцы, позволяют перегруженному сердцу длительно функционировать в щадящем ре
жиме. Имении и Л ИМИ UUUOCHHUUIMMH связано то, что клинически вторая стадия гипертонической болезни характеризуется повышенным, но относительно постоянным уровнем артериального давления (гипертонические кризы в эту стадию возникают редко), с нерезко выраженной тенденцией к его нарастанию, стабильной работой сердца и других внутренних органов. Этот период заболевания можно расценивать как стадию компенсации: функционирование сердечно-сосудистой системы на новом, более высоком уровне.1
Стадия органных изменений
В третью стадию развития гипертонической болезни в ряде внутренних органов происходят морфологические изменения, носящие необратимый характер.
В сосудах отмечаются выраженные атеросклеротические изменения, что приводит, во-первых, к дальнейшему нарастанию уровня артериального давления, а во-вторых, к развитию осложнений, связанных с атеросклерозом коронарных и мозговых сосудов (инфаркты миокарда, инсульты). В сердечной мышце развивается «комплекс изнашивания гипертрофированного сердца», что инициирует развитие сердечной недостаточности. В результате длительной гипоксии почечной ткани в ней развиваются склеротические изменения («первично сморщенная почка»*) и почечный механизм гипертонической болезни закрепляется на морфологическом уровне. Такое же морфологическое закрепление характерно и для нарушения депрессорных механизмов, поскольку вследствие длительного перенапряжения в условиях повышенного сосудистого тонуса барорецепторы гибнут. Склеротические изменения в тканях и поражение атеросклерозом артерий приводят к глубоким нарушениям функций ряда внутрен-
1 В.А. Фролов, Г.А. Дроздова. Гипертоническое сердце. Баку., 1984.
8 Слово «первичная» подчеркивает, что указанные склеротические изменения развились не в результате заболевания самих почек, а как следствие эссенциальной гипертонической болезни.
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
439
них органов: из-за гипоксического повреждения ткани pancreas может развиться диабет, в связи с кровоизлиянием в сетчатку глаза - наступить слепота и т.д. Эту стадию можно также назвать стадией декомпенсации.9
Общий патогенез гипертонической болезни
Участие различных патогенетических механизмов в генезе гипертонической болезни можно представить в виде схемы, включающей в себя различные этапы и изменения нервно-гуморальной регуляции, приводящие к подъему артериального давления (схема 45). В этой схеме не даны клеточные механизмы патогенеза, поскольку они в определенной степени универсальны и представляют собой, как уже было сказано, комплекс взаимосвязанных реакций, ведущих к изменению содержания циклических нуклеотидов и свободных ионов кальция в клетках эффекторных органов. Схема патогенеза подъема артериального давления при эссенциальной гипертонии условна, как и любая схема, изображающая динамику развития сложного многофакторного патологического процесса, протекающего с включением различных уровней регуляции и вовлечением самых разнообразных эффекторных элементов.
На данной схеме не отражены саногенетические механизмы, включающиеся в процесс на каждой стадии развития артериальной гипертензии, поскольку их множественность и функционирование на всех стадиях сделала бы схему неудобочитаемой. Естественно, надо также иметь в виду, что жесткое деление процесса на три последовательные стадии является условным, поскольку в клинике столь четкого отграничения одной стадии от другой, конечно, нет.
9 Выдающийся российский терапевт А.Л. Мясников в середине 50-х годов этого столетия, когда эффективная фармакотерапия гипертонической болезни находилась еще в зачаточной форме, с горечью говорил: «Гипертоническая болезнь подразделяется на три стадии: в первую - лечить нечего, во вторую - нечем, в третью - некого».
Принципы патогенетической терапии гипертонической болезни
Основные подходы к этой терапии отражены на схеме 46, представляющей собой модификацию схемы 45. Модификация, во-первых, заключается в том. что частично расшифровывается механизм, связанный с включением почечно-эндокринного фактора в той его части, где он через активацию выработки альдостерона ведет к задержке в организме натрия и воды. Это сделано потому, что иначе будет не совсем понятно применение диуретиков и блокаторов альдостерона.
Во-вторых, из схемы исключено деление процесса на стадии, поскольку в данном случае это не является необходимым.
В-третьих, на схеме указаны точки приложения препаратов, применяемых для терапии гипертонической болезни.
Рассмотрим основные группы препаратов.
1. Для предотвращения или смягчения психоэмоциональных стрессовых состояний применяются различные седативные препараты, позволяющие нарушить механизм формирования гипертонической болезни на инициальном, нейрогенном уровне.
2. Препараты, относящиеся к группе вазодилататоров, к которым, в частности, относятся нитраты, применяемые для купирования приступов стенокардии. Сосудорасширяющий эффект нитратов связан со стимуляцией выработки цГМФ.
3. Весьма сложным и многофакторным является эффект применения адреноблоки-руюших препаратов. Блокаторы ар и 02" адренорецепторов, локализованных в стенке сосудов, обладают сосудорасширяющим эффектом в связи с тем, что они снижают чу вствительность этих рецепторов к катехоламинам. Агонисты аг-адренорецепторов, расположенных в центральной нервной системе, обладают центральным Дементием, ведущим в конечном итоге к снижению освобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями. Блокаторы 0]-адренорецепторов, локализованных в миокарде (так называемый селективные 0-блокаторы), в связи с их отрицательным инотропным действием ведут к
440
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
снижению сердечного выброса и к уменьшению гиперволемии. Блокаторы выработки катехоламинов (например, резерпин) снижают их выработку в мозговом веществе надпочечников и в симпатических нервных окончаниях.
4. На формирование почечно-эндокринного прессорного механизма (непосредственно или на его последствия) воз
действуют блокаторы конвертирующего фермента плазмы, спи/каплцнс выраСшк) ангиотензина-И, или же диуретики и блокаторы альдостерона. Препараты, обладающие диуретическим и натрийуретическим действием, выводят из организма избыточную воду (уменьшая тем самым ОЦК) и ионы натрия (вследствие чего снижается чувствительность сосудов к
Схема 45
Общий патогенез гипертонической болезни
ШнВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
441
прессорному влиянию катехоламинов). Игибиторы альдостерона снижают его выработку и, следовательно, препятствуют задержке натрия в организме.
5. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, снижают интенсивность на
копления внутриклеточного свободного кальция и тем самым способствуют выработке в клетках циклических нуклеотидов, что приводит к расширению сосудов.
Конечно, на этой схеме отражены лишь некоторые принципиальные воз-
Схема 46
Принципы патогенетической терапии гипертонической болезни
442
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
можности фармакологического воздействия па механизмы формирования и развития гипертонической болезни. Следует также учитывать, что медикаментозная терапия артериальной гипертензии должна проводиться строго индивидуально, с учетом как чувствительности больного к применяемым препаратам, так и их побочного действия.
Лечение эссенциальной гипертонии является комплексным и длительным процессом.
ГИПОТОНИЧЕСКИЕ состояния
Гплатонические состояния, характеризующиеся снижением уровня артериального давления ниже границ, соответствующих данному возрасту и полу, подразделяются на симптоматические гипотонии, которые могут быть острыми и хроническими, и гипотоническую болезнь.
Симптоматические гипотонии
Эти состояния, как показывает само их название, являются симптомами какого-либо патологического процесса. Острые симптоматические гипотонии подробно рассмотрены в главе, посвященной коллапсу. Хронические симптоматические гипотонии возникают при хронической кровопотере, ряде эндокринных заболеваний (например, при аддисоновой болезни, связанной с поражением надпочечников, при гипофункции щитовидной железы и др.), заболеваниях печени и т.д. Механизмы развития таких гипотоний или уже были, или будут рассмотрены в других разделах настоящего учебника. Поэтому в данной главе мы рассмотрим лишь некоторые симптоматические гипотонии, анализа механизмов которых в других разделах настоящего учебника нет.
Послеродовая гипотония
Этот вид хронической гипотонии нередко возникает после родов у практически здоровых до того женщин. Ее возникновение можно связать, во-первых, со стрессовым истощением надпочечников
во время родов, а во-вторых, с той сложной гормональной перестройкой, которая происходит в организме во время беременности и в послеродовом периоде. Чаще всего послеродовая гипотония с течением времени проходит, но иногда она закрепляется пожизненно.
Токсико-инфекционная гипотония
Этот вид гипотонических состояний возникает при ряде инфекционных заболеваний, чаще при тех, которые вызываются микробами, выделяющими эндотоксины (например, при пищевых токсико-инфек-цияк). При гибели большого количества микробных тел освобождается значительное количество эндотоксинов, вызывающих паралич вазоконстрикторов. В тяжелых случаях развивается пюксико-инфекци-онный коллапс, в более легких - гипотоническое состояние, которое длится так долго, как и сам инфекционный процесс.
Алиментарная гипотония
При длительном голодании, сопровождающемся недостаточным поступлением в организм белков, происходит ослабление сократительной активности мышц, в том числе и гладких, из-за недостатка пластических материалов, необходимых для обновления белков этих структур. Вследствие этого тонус мышечной стенки падает и развивается гипотония.
Ортостатическая гипотония
Если больной длительное время ограничивает мышечную активность и находится при этом в горизонтальном положении (например, при длительных заболеваниях, требующих строгого постельного режима), то сосудистая стенка теряет тонус и при переходе человека в вертикальное положение периферические сосуды нижней части туловища, а также брюшной полости, расширяются и депонируют значительное количество крови, вследствие чего развивается снижение артериального давления. В тяжелых случаях возникает ортостатический коллапс.
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
443
Гипотоническая болезнь
Гипотоническая болезнь - это состояние, при котором длительное, стойкое снижение уровня артериального давления (при отсутствии видимых причин такого снижения) является ведущим, а долгое время и единственным, симптомом заболевания.
Гипотонической болезнью страдают люди самых различных возрастов, чаще женщины, нежели мужчины. Уровень артериального давления при этом обычно бывает <110/70. Продолжительное время такое понижение артериального давления может не сопровождаться никакими другими симптомами, однако, постепенно начинают возникать длительные головные боли (причем в отличие от гипертонической болезни, для которой характерны боли в затылочной области, при артериальной гипотонии они обычно локали
зованы в лобно-теменной части головы), мышечная слабость, сонливость, чувство тошноты, снижение трудоспособности.
В отличие от эссенциальной гипертонии патогенез гипотонической болезни практически не изучен (возможно, в связи с тем, что гипотоническая болезнь не имеет опасных для здоровья и жизни последствий или осложнений). Предполагают, что у больных гипотонической болезнью все системы, поддерживающие артериальное давление на необходимом для организма уровне, функционируют на нижней границе физиологической нормы. Совпадение такого «нижнеуровневого» функционирования ряда систем регуляции АД и приводит к его стойкому понижению.
Терапия гипотонической болезни не разработана. Обычно больным рекомендуют увеличить в диете содержание соли, а также пить больше кофе, повысить двигательную активность и т.д.
444
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое гипертоническая болезнь?
2. Какова распространенность гипертонической болезни в различных странах?
3. На какие три клинико-патогенетические стадии подразделяется гипертоническая болезнь?
4. Какова роль психоэмоционального стресса в становлении гипертонической болезни?
5. Как формируется состояние патологического доминантного возбуждения в сосудодвигательном центре, какими особенностями оно характеризуется и какова его роль в формировании стойкой артериальной гипертензии?
6. В чем заключается роль генетических факторов в развитии гипертонической болезни?
7. Какова роль калликреин-кининовой системы в развитии гипертонической болезни?
8. Почему избыточная масса тела представляет собой важный патогенетический фактор развития гипертонической болезни?
9. Какое патогенетическое значение для развития гипертонической болезни имеет избыточное потребление соли?
10. Какова роль ишемии почек в стойком повышении артериального давления?
11. На что влияет в организме ренин?
12. Какова патогенетическая роль альдостерона развитии артериальной гипертензии?
13. Какую роль играет нарушение влияния депрессорных гуморальных факторов при гипертонической болезни?
14. Какова роль барорецепторов в регуляции артериального давления? Роль изменения их функционального состояния в развитии стойкой гипертензии сосудов?
15. К чему приводит изменение чувствительности хеморецепторов сосудистого русла к специфическим для них раздражителям?
16. В чем заключается роль циклических нуклеотидов и ионов кальция в стойком повышении артериального давления?
17. Какова патогенетическая роль эндотелина в стойком повышении артериального давления?
18. Какие основные порочные круги возникают на второй стадии гипертонической болезни и какова их патогенетическая роль?
19. Как можно представить общий патогенез гипертонической болезни?
20. Каковы основные принципы патогенетической терапии гипертонической болезни?
21. Как называются патологические состояния, сопровождающиеся снижением артериального давления?
22. Какие основные виды симптоматических гипотоний вам известны?
23. Что такое гипотоническая болезнь и каков ее патогенез?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
30
Одним из самых распространенных заболеваний, играющим важнейшую роль в развитии других патологических процессов, поражающих сердечно-сосудистую систему, является атеросклероз.
Определение понятия «атеросклероз» и место атеросклероза среди других поражений сосудистой стенки
На основании современных представлений о патогенезе и проявлениях атеросклероза можно дать следующее определение этому процессу:
Атеросклероз - это заболевание, поражающее стенки сосудов, главным образом артерий мышечного и мышечно-эластического типа, в основе которого лежат нарушения жирового и белкового обмена, прежде всего, обмена холестерина, проявляющееся имбибицией сосудистой стенки белками и липидами с последующим развитием вокруг этих отложений реактивных изменений.
Прежде чем разбирать этиологию и патогенез атеросклероза, необходимо определить его место среди других патологических процессов, поражающих сосудистую стенку.
Термин атеросклероз происходит от двух греческих слов: at here - кашица (в данном случае - жиро-белковый детрит) и sclerosis - затвердение и означает разрастание соединительной ткани в стенке сосуда, являющееся реакцией на эту «кашицу».
Это разрастание может быть следствием самых различных заболеваний. Существует патологический процесс, который носит название бозезни Менненберга или атерокальциноза. Он заключается в том, что в средней оболочке сосуда начинают откладываться соли кальция, вокруг которых развивается реактивное воспаление, и окружающая ткань склерозируется.
В основе развития склеротических процессов в сосудистой стенке может лежать гиалииоз, который является следствием ее пропитывания плазматическими белками.
Если в стенке артерии развился воспалительный процесс, то он тоже может за
вершиться склерозированием ткани. Например, при сифилитическом мезоаортите (сифилитическом воспалении средней оболочке аорты) развивается склероз -разрастается соединительная ткань, и интима аорты становится морщинистой, приобретает вид «шагреневой кожи».
Склероз сосудистой стенки может возникать и при аллергических васкулитах, когда она поражается антителами, и в очагах этого поражения начинается склеротический процесс.
Таким образом, атеросклероз является одной из разновидностей артериосклероза. той его разновидностью, когда соединительная ткань разрастается в ответ на образование в стенке сосуда жиро-белкового детрита.
Однако, разбирая этиологию и патогенез атеросклероза, следует подчеркнуть, что, хотя атеросклероз и находит свое выражение в поражении сосудистой стенки, тем не менее он представляет собой заболевание организма в целом. Это положение можно проиллюстрировать одним ярким примером. Хирург Кристиан Барнард пересадил Филиппу Блай-бергу - человеку пожилого возраста - сердце от молодого донора, погибшего в результате кровоизлияния в мозг. Когда через 18 месяцев Блайберг скончался, на секции было обнаружено, что коронарные сосуды пересаженного сердца сильно изменены атеросклерозом; состояние венечных артерий этого, полтора года назад молодого, сердца было таким же, как и остальных сосудов пожилого реципиента. Следовательно, дело заключается не столько в местных изменениях сосудистой стенки, сколько в общем нарушении обмена веществ организма.
Этиология атеросклероза
Этиология атеросклероза до настоящего времени является недостаточно выясненной. Известен ряд факторов, играющих весьма важную роль в возникновении этого тяжелого заболевания, но тем не менее пока еще нельзя дифференцировать причину атеросклероза и
446
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
условия, на фоне которых развивается атеросклеротический процесс. Однако выявление факторов риска развития этого состояния и их своевременное устранение позволит не только повысить эффективность лечения, но и даст возможность проводить направленную профилактику и в ряде случаев, на ранних этапах развития заболевания, значительно замедлить его прогрессирование. Рассмотрим факторы, роль которых в развитии атеросклероза несомненна, без четкого деления их на причинные и кондиционные.
Не рациональное питание
Мы поставили данный фактор на первое место, так как издавна сложилось представление о том, что атеросклероз в значительной степени является результатом невоздержанного длительного употребления жирной пищи. Значение алиментарных нарушений в развитии этого заболевания было доказано в 1913 г., когда С.С. Халатов и Н.Н. Аничков создали экспериментальную модель атеросклероза у кроликов, которым с пищей вводилось большое количество холестерина.1 Правда, кролики - травоядные животные, у которых ферментные системы не приспособлены для расщепления больших количеств экзогенного холестерина, но тем не менее этими опытами было показано, что пищевой фактор может играть важную роль в развитии атеросклеротического процесса. Не рациональное питание является одним из главных факторов риска развития атеросклероза, что необходимо учитывать в лечебных и профилактических рекомендациях. О действенности таких рекомендаций свидетельствует значительное снижение частоты возникновения инфарктов миокарда и вообще сердечно-сосудистых заболеваний в США после повсеместного внедрения Национальной программы питания, согласно которой, в частности, животные жиры и сливочное масло, содержащие преимущественно насыщенные жирные кислоты, были заменены специально разработанным маргарином, на половину
1 Следует заметить, что количество холестерина, образующегося эндогенно, в 2-3 раза превышает количество холестерина, поступающего с пищей.
состоящим из растительных масел, богатых полунасыщенными жирными кислотами.
Ожирение
Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что атеросклероз «шагает рука об руку с ожирением». Два этих фактора настолько связаны друг с другом, что сформулировано следующее положение: атеросклероз может развиться и без ожирения, но нет ожирения без атеросклероза. Причиной этого является нарушение липидного обмена при ожирении, что подтверждается положительной корреляцией между степенью ожирения и уровнем триацилглицеринов крови.
Приведенные положения показывают, что для развития атеросклероза большое значение имеют нарушения обмена липидов в организме.
Нарушения липидного обмена
В развитии атеросклероза важную роль играет гиперлипидемия. Частота возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы прямо коррелирует с уровнем сывороточного холестерина2.
Гиперлипидемия обычно сочетается с нарушением соотношения различных компонентов системы липопротеидов, то есть жировых веществ, связанных с белками.
В плазме крови существует три типа липопротеидов, отличающихся друг от друга по своему химическому составу и по своим физико-химическим свойствам: липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Первые две группы липопротеидов являются атерогенными (то есть способствующими развитию атеросклероза)3, а ЛПВП - антиатероген-
2 Нормальный уровень сывороточного холестерина составляет до 5.2 ммоль/л. Уровень холестерина 5.2-6.5 ммоль/л относится к умеренной гиперхолестеринемии и более 6.5 ммоль/л - к тяжелой.
3 Наибольшей атерогенностью обладает окислительная модификация ЛПНП, которая образуется под влиянием свободных кислородных радикалов.
ГЛАВА 30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
447
ными (то есть препятствующему развитию атеросклеротического процесса). ЛПОНП и ЛПВП образуются в печени, а ЛПНП - при расщеплении ЛПОНП.4
Значимость этих липопротеинов в развитии атеросклероза настолько велика, что в клинике разработан следующий лабораторный тест на степень риска по ишемической болезни сердца, связанной с атеросклерозом коронарных артерий. После соответствующего биохимического анализа плазмы крови высчитывают следующий коэффициент:
Холестерин об1ПИЙ - Холестерин лпвп
К— —— ——
Холестерин ЛПВП
У здоровых лиц этот коэффициент нс превышает 3.0. Чем он больше, тем выше степень риска по ишемической болезни сердца.
На поверхности клеток кровеносных сосудов имеются специфические рецепторы, которые захватывают из крови ЛПНП в виде эфиров холестерина. Вступая в контакт с рецепторами, ЛПНП поступают в клетку и попадают в лизосомы, где эфиры холестерина гидролизуются с образованием свободного холестерина. Клетка начинает защищаться от его избытка: перестает синтезировать рецепторы для захвата ЛПНП, снижает синтез эндогенного холестерина, выводит часть холестерина наружу. Этот холестерин захватывается в крови ЛПВП, которые его эстерифицируют и доставляют в печень, где он окисляется до желчных кислот и выводится из организма. Кроме того, ЛПВП связываются с рецепторами клетки, однако, сами в клетку не проходят, но поскольку рецептор занят, в клетку не попадают и ЛПНП, несущие холестерин Таким образом, повышение в крови ЛПОНП и ЛПНП может вести к развитию атеросклероза.
Важную роль в транспорте липопротеидов и их проникновении в клетки сосудистой стенки играют тромбоциты. Во-первых, они транспортируют ЛПНП к клет кам сосудистой стенки. Во-вторых, в результате ряда химических реакций, проте
4 С пищей в организм в основном поступают ЛПНП.
кающих в тромбоцитах, ЛПНП меняют свою химическую структуру таким образом, что становятся способными проникать в клетку, минуя рецепторы. Это, с одной стороны, интенсифицирует транспорт ЛПНП в клетку прямо, а с другой стороны, - косвенно, поскольку блокада рецепторов клетки ЛПВП уже не тормозит поступление в нее атерогенных липопротеидов.
Липидная теория возникновения атеросклероза в последние годы дополнилась открытием других факторов риска, в частности, повышения концентрации липопротеида (а). Этот липопротеид по своим физико-химическим свойствам напоминает ЛПНП, но содержит в своем составе особый белок - апо (а). Повышение уровня липопротеида(а) коррелирует с тяжестью развития атеросклероза.
Гвнетический фактор
Роль наследственности и конституциональных особенностей организма в патогенезе атеросклероза еще до конца не определена. Частое сочетанное возникновение атеросклероза у членов одной семьи логичнее объяснить не генетикой, а одинаковыми условиями жизни этих людей.
Однако наследственный фактор может влиять на развитие атеросклероза через генетически обусловленную степень активности тех или иных (|х?рментных систем. Известно, например, что у животных, у которых высока ферментная активность стенок сосудов (крысы). очень трудно в эксперименте вызвать атеросклероз. и. напротив, у животных с низкой ферментной активностью сосудистой стенки (кролики) атеросклероз вызвать легко. Видовые же признаки, как известно, передаются по наследству. Кроме того, известен ряд генетических заболеваний, связанных с нарушениями тех шли иных компонентов белкового, жирового и углеводного обмена. Поскольку атеросклероз представляет собой болезнь обмена веществ, вполне логично предположить важную роль наследственной неполноценности тех или иных ферментных систем в патогенезе этого страдания.
Подтверждением возможности наследственного генеза атеросклеротического процесса является так называемая эссенциальная семейная гиперхолестеринемия, или
448
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
семейный ксантоматоз, - заболевание, связанное с наследственно ооусловленным дефектом ферментных систем, регулирующих обмен холестерина . При этом заболевании у ряда членов одной семьи (даже у маленьких детей) развивается быстро прогрессирующий тяжелейший атеросклероз.5
Наследственный фактор может реализоваться в развитии атеросклероза и следующим образом. Согласно концепции Де Дюва, атеросклероз относится к так называемым болезням накопления6 и связан с генетически детерминированным дефектом лизосомных ферментов, расщепляющих холестерин. При недостатке таких ферментов сначала лизосомы, а затем и клетки превращаются в капли холестерина.
Эндокринные нарушения
Патология желез внутренней секреции оказывает весьма существенное влияние на развитие атеросклеротического процесса. Известно, например, что недостаточность инсулярного аппарата поджелудочной железы не только может провоцироваться атеросклеротическими изменениями ее сосудов, но и, наоборот, делать развитие атеросклеротического процесса более интенсивным. Это связано, в частности, с тем, что вследствие нарушений углеводного и жирового обмена при инсулиновой недостаточности в организме накапливаются избыточные количества аце-тил-Ко-А - предшественника холестерина. У больных диабетом повышается уровень ЛПНП и ЛПОНП при параллельном снижении ЛПВП, что также способствует развитию атеросклероза. Вкупе с возможной наследственной недостаточностью ферментных систем, разрушающих холестерин, это может привести к образованию больших количеств эндогенного холестерина, что и стимулирует развитие атеросклеротического процесса.
Весьма важную роль в развитии атеросклероза может сыграть гипофункция щи
5 Подробнее патогенез и особенности этого заболевания рассмотрены в гл. 10 настоящего учебника, посвященной нарушениям жирового обмена.
6 См. гл. «Патофизиология клетки».
товидной железы. Известно, что тиреоидные гормоны активируют липолиз. При снижении количества этих гормонов липолиз может тормозиться, что приведет к нарушению жирового обмена, накоплению жиров в организме, извращению реакций их распада и увеличению количества эндогенного холестерина в организме.
Влияние на жировой обмен, а, следовательно, и на развитие атеросклероза может оказывать недостаточность и других желез внутренней секреции: гипофиза, половых желез и т.д.
Говоря о роли эндокринопатий в развитии атеросклероза следует помнить, что эндокринная недостаточность не обязательно должна быть выраженной. Иногда даже функционирование указанных желез на нижней границе нормы может привести к созданию благоприятных условий для развития атеросклероза.
Употребление алкоголя
Согласно результатам научных исследований последних лет, ограниченное употребление алкоголя не является фактором риска для развития атеросклероза, поскольку его малые дозы способствуют увеличению концентрации в крови анти-атерогенных липопротеидов. Тем не менее алкоголь не следует рекомендовать к широкому использованию с целью профилактики атеросклероза, что связано, с одной стороны, с неблагоприятным влиянием алкоголя на целый ряд органов и, прежде всего, печень и сердце, а с другой, - с быстрым привыканием к алкоголю и возможностью развития психологической и физической зависимости.
Табакокурение
Курение табака является одним из важных факторов риска для развития атеросклеротического поражения сосудов. Так, даже умеренные курильщики (до 15 сигарет в день) подвергаются удвоенному риску развития атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. Риск повышается по мере увеличения количества выкуриваемых сигарет. Считают, что сокращение процента курящих, наряду с
ГЛАВА 30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
449
изменением состава употребляемой пищи, явилось одной из причин снижения числа больных ишемической болезнью сердца на 23% за последние 20 лет.
Неблагоприятные для организма последствия курения, способствующие развитию атеросклероза, сводятся к следующему:
1. Увеличение концентрации свободных жирных кислот, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП в крови.
2. Повышение атерогенности ЛПНП за счет возрастания содержания их окислительной модификации.
3. Усиление пролиферации гладкомышечных клеток и соединительной ткани в сосудистой стенке.
4. Токсическое действие на эндотелий сосудов, приводящее к нарушению его функциональных свойств.
Недостаточная физическая активность
Гиподинамия, характерная для современного стиля жизни, представляет собой один из факторов риска для развития атеросклероза, прежде всего, в связи с тем, что обычно сочетается с увеличенной массой тела и повышением уровня холестерина в крови. Занятия спортом и умеренная физическая нагрузка являются одним из важных факторов профилактики атеросклероза, поскольку способствуют, с одной стороны, утилизации триацилглицеринов. а с другой. - повышению в крови концентрации анти-атерогенных липопротеидов.
Говоря о положительной роли физической работы в профилактике атеросклероза, следует иметь в виду, что это положение не относятся к тому уровню нагрузок, которые имеют место в так называемом «большом»спорте. Более того, известно, что интенсивные занятия профессиональным спортом с последующим резким прекращение физических нагрузок приводят к развитию атерогенных изменений липидного обмена и являются, таким образом, фактором риска развития ЯТРрПГКПРрГГ»Я
Нейрогенные нарушения
Эти факторы играют в развитии атеросклероза весьма важную роль. Атероскле
роз с полным основанием может быть отнесен к так называемым «болезням цивилизации» - патологии XX века, для которого характерен научно-технический прогресс, сопровождаемый возрастанием темпа жизни и психоэмоциональными стрессами7. Статистика ВОЗ показывает, что в экономически развитых странах, то есть в государствах с высоким уровнем промышленного производства, а следовательно, и с высоким уровнем нагрузки на нервную систему, атеросклероз как причина смерти встречается в несколько раз чаще, чем в странах развивающихся, в которых научно-технический прогресс не достиг еще того уровня, при котором он становится причиной заболеваний.
Экспериментальные исследования и клинические наблюдения установили, что корковый невроз является важнейшим фактором возникновения атеросклеротического процесса.8
Статистические наблюдения также показывают, что атеросклероз поражает жителей городов чаще, чем жителей сельских местностей, а людей умственного труда -чаще, чем людей труда физического.
Как же нейрогенные нарушения влияют на состояние сосудистой стенки? Инициальным моментом, как и при гипертонической болезни, является стойкий и длительный нейрогенный сосудистый спазм, в результате которого сжимаются vasa \asorum, то есть кровеносные сосуды, питающие сосудистую стенку. Это приводит к нарушениям трофики стенки сосудов. которые усугубляются при воздействии на сосуды избытка катехоламинов, выбрасываемых в кровь при стрессовых ситуациях. В результате указанных влияний нарушаются обменные процессы в со
7 Подробнее см. гл. 22 «Болезни цивилизации».
8 В воспоминаниях некоторых врачей-узников фашистских концлагерей (во время второй мировой войны) отмечается, что при вскрытии трупов заключенных, погибших в этих лагерях, у пгронпого большппотоа отмешлел вырал\сп_ ный атеросклероз, хотя в данном случае гово-рить о избытке жиров в диете не приходилось Однако нечеловеческие условия жизни, повседневная угроза гибели и другие сверхсильные стрессорные факторы приводили к бурному развитию атеросклероза у заключенных.
450
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
судистой стенке, что в дальнейшем может способствовать отложению в пси жиро белкового детрита.
Таким образом, нейрогенный фактор «готовит» сосудистую стенку к развитию атеросклеротического процесса.
Возрастной фактор
Остановимся на роли возраста в развитии атеросклероза. Известно, что атеросклероз чаще поражает кровеносные сосуды пожилых людей: чем старше человек, тем, как правило, сильнее выражены атеросклеротические изменения. В связи с этим И. В. Давыдовский выдвинул гипотезу, согласно которой в основе развития атеросклероза лежат возрастные метаболические изменения в сосудистой стенке. Дело заключается в том, что примерно до 40 лет в стенках сосудов из жиров преобладают хорошо утилизируемые фосфолипиды, из углеводов - легко деполимеризующиеся кислые мукополисахариды, типа гиалуроновой кислоты, из белков - склеропротеины (прежде всего, коллаген), которые быстро экстрагируются. Другими словами, в этом возрасте сосуды эластичны и лабильны, то есть способны быстро перестраивать свой обмен веществ в связи с изменениями условий.
После сорока лет происходит обеднение тканей сосудистой стенки фосфолипидами и обогащение ее холестерином. Среди кислых мукополисахаридов начинают преобладать хондроитинсульфаты - инертные соединения, вызывающие значительное утолщение сосудистой стенки. Одновременно в среднем ее слое начинает накапливаться так называемой хромотропное вещество мукоидной природы, что является первым признаком наступающих склеротических изменений. Количество склеропротеинов начинает нарастать, причем коллаген становится плохо экстрагируемым, то есть лабильность сосудистой стенки резко снижается. Электронно-микроскопические исследования показывают, что в стенках кровеносных сосудов при старении нарушается упорядоченность ультраструктур клеток, эндотелий становится весьма чувствительным к фиксирующим и механическим воздействиям, субэндотелиальный слой расширяется. Стенка сосуда как бы начи
нает «готовиться» к развитию атеросклероза. В нпткме сосудов формируются особые мышечные клетки, в которых миофибриллы расположены лишь по периферии цитоплазмы. Есть данные, что эти клетки продуцируют белковые вещества, а пропитывание стенки белком является одним из важных механизмов развития атеросклероза. С возрастом в стенках артерий оседают соли кальция, что также способствует развитию склеротических изменений.
Эти факты показывают, что возрастные изменения играют важную роль в развитии атеросклеротического процесса. Однако нельзя считать возрастной фактор главным этиологическим моментом атеросклероза. Во-первых, указанные выше изменения, хотя и свойственны пожилому возрасту, тем не менее их причиной могут быть и длительный сосудистый спазм, и инфекция, и целый ряд факторов, многие из которых были рассмотрены выше. С возрастом действие этих факторов проявляется более сильно, поскольку они действуют дольше. Во-вторых, нередки случаи, когда атеросклеротическим процессом поражаются сосуды у молодых людей и, наоборот, когда на секции у людей, умерших в пожилом возрасте, не обнаруживается атеросклероза. Таким образом, старение - это не причина атеросклероза, а лишь одно из условий его возникновения.
Морфогенез атеросклероза
Атеросклероз представляет собой сложный динамический процесс, состоящий из нескольких стадий, которые настолько четко отличаются друг от друга по морфологическим признакам, что необходимо разбирать не только патогенез, но и морфогенез атеросклероза.
Долипидная стадия
Название этой стадии связано с тем, что до внедрения в медицинскую практику методов гистохимии и электронной микроскопии первой стадией развития атеросклероза считался так называемый липои-доз, то есть процесс отложения в интиме сосудов липидов в виде желтоватых пятен на эндотелии. Однако липоидозу предше
ГЛАВА 30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
451
ствует ряд глубоких нарушений обмена веществ и тонких структур тканей сосудов. Поэтому эта стадия и получила название долипидной.
В это же время начинается морфологическая и функциональная реорганизация эндотелиального монослоя. В развитии этого процесса важную роль играют так называемые активированные тромбоциты, которые стимулируют освобождение из эндотелия фактора роста. Последний стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки, что приводит к ее утолщению и создает условия для формирования в дальнейшем атеросклеротических бляшек Важную роль в начальной стадии атеросклероза также ш -рают активированные лейкоциты, которые обладают повышенной адгезией к эндотелию, что приводит к его повреждению и способствует проникновению липидов в сосудистую стенку.
Функционально-морфологическая реорганизация эндотелия заключается в возникновении участков, покрытых клетками различной величины и формы, содержащих также гигантские многоядерные клетки, образовавшиеся, по-видимому, за счет слияния нескольких эндотелиальных клеток Кроме того, в этих участках отмечаются островки очень мелких клеток (таких, какими выстланы артерии новорожденных). Функциональная гетерогенность этих участков заключается в том, что повышается проницаемость эндотелия и интимы сосудов для грубодисперсных белков и липидов плазмы. Через эндотелий путем пиноцитоза (а также между эндотелиальными клетками) начинают проходить глобулины, альбумины, фибриноген и липиды. Кроме того, повышается проницаемость интимы сосудов к таким клеткам крови, как моноциты. Атипичные участки интимы сосудов становятся источником веществ, к которым у моноцитов имеется положительный хемотаксис. Такими веществами являются цитокины, вырабатываемые эндотелиальными клетками при их повреждении. одни цитокины приводят к повышению проницаемости эндотелия по отношению к макромолекулам, а другие обеспечивают транспорт моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов в интиму. Третья группа факторов активирует прокоагулянтные (то
есть направленные на повышение свертываемости крови) системы сосудистой стенки. Следует указать, что наличие ЛПНП повышает активность эндотелия по выработке цитокинов. Когд<1 моноциты проникают в сосудистую стенку, они трансформируются в макрофаги, которые начинают активно захватывать липиды и накапливать их в сосудистой стенке. Одновременно эти макрофаги могут разрушать элементы самой стенки. Моноциты также стимулируют пролиферацию фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток.
В плазме крови в долипидную стадию возрастает количество глобулинов, вследствие снижения фибринолитической активности плазмы увеличивается количество фибриногена; повышается активность сывороточной гиалуронидазы, что ведет к деполимеризации гиалуроновой кислоты, содержащейся в стенке сосудов, и повышению сосудисто-тканевой проницаемости. Отмечается гиперхолестеринемия. Холестерин довольно быстро расщепляется, так как липолитическая активность стенок сосудов в этот период резко повышена. Это усиление липолиза представляет собой саногенетический механизм, направленный на предотвращение имбибиции сосудистой стенки холестерином.
Когда системы расщепления жиров вследствие гиперфункции перенапрягаются и наступает их истощение, то проникновение холестерина в сосудистую стенку резко облегчается. Однако и в этом случае включается важный механизм, препятствующий изменению клеток под воздействием избытка проникшего в них холестерина. Холестерин, отщепившийся в клетке от ЛПНП посредством воздействия на этот комплекс лизосомных энзимов, через регуляцию активности содержащегося в клетках фермента З-гидроокси-З-метилг-лутарил-коэнзим А-редуктазы, ответственного за контроль скорости лимитирующей реакции биосинтеза эндогенного холестерина, снижает синтез последнего. В связи с этим клетки сосудистой стенки в течение долгого времени поддерживают содержание находящегося в них холестерина на постоянном уровне.
Гиперхолестеринемия в долипидный период обладает одно важной особенностью:
452
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
меняется химическая структура холестерина. Если в интактном организме эфиры лилсисрппа исщсрлчат пспасыщсппыс мирные кислоты и такой холестерин легко ути-лизируется , то на фоне развития атеросклероза в этих эфирах появляются насыщенные жирные кислоты. Этот холестерин плохо утилизируется и задерживается в сыворотке крови.
Таким образом, долипидная стадия атеросклероза характеризуется сочетанием развития патогенетических и саногенетических механизмов с постепенным нарастанием преобладания первых.
Липоидоз
На этой стадии, как уже указывалось выше, на интиме сосудов появляются желтые пятна. Липолитическая активность сосудистой стенки резко снижена, в интиме откладывается большое количество липидов (результат моноцитарно-макрофагального механизма), она «загружается» липидами и белками. На эти продукты, а также на распадающиеся кислые мукополисахариды развивается реакция со стороны сосудистой стенки в виде разрастания соединительной ткани. Изменения со стороны крови такие же, как на первой стадии, но более выраженные.
Липосклероз
В сосудистой стенке вокруг отложений белков и липидов происходит бурное разрастание соединительной ткани. В интиме отмечается большое количество «нагруженных» жиром макрофагов (так называемые ксантомные клетки), которые частью уходят в лимфу, а частью распадаются, увеличивая тем самым количество детрита в сосудистой стенке, где образуется плотная бляшка, выбухающая в просвет артерии.
Атероматоз
В липосклеротической бляшке параллельно идут два процесса: усиление склероза, то есть разрастание соединительной ткани, и усиление распада белковых и липидных масс,
то есть образование детрита. Атеросклеротическая бляшка в этот период на разрезе Представляет собой плотную соединительно ткан ную капсулу, внутри которой расположены массы детрита и кристаллы холестерина.
Атерокальциноз
На этой стадии истончается интима, покрывающая соединительно-тканную капсулу, бляшка адсорбирует на себе соли кальция и может петрифицироваться.
Атероматозная язва
Оболочка бляшки становится очень тонкой, бляшка изъязвляется, и атероматозные массы попадают в просвет сосуда.
Патогенез атеросклероза
На основании изложенного общий патогенез атеросклероза можно представить следующим образом (схема 47).
Атеросклероз возникает в результате воздействия на организм одного или нескольких факторов, к которым относятся нейрогенные расстройства, наследственная недостаточность некоторых ферментных систем, эндокринопатии, нарушения диеты, возникшие в результате воздействия указанных факторов нарушения липидного обмена. Эти компоненты в начальной стадии процесса вызывают следующие изменения. В результате невроза возрастает возбудимость сосудодвигательного центра и происходит выброс катехоламинов. Оба эти фактора воздействуют на сосудистую стенку, вызывая нарушения ее трофики, то есть обмена веществ в составляющих ее элементах, во-первых, за счет длительных сосудистых спазмов, из-за которых сдавливаются сосуды, питающие сосудистую стенку, а, во-вторых, в связи с катаболическим действием катехоламинов на ее биоэнергетику. В результате повышается сосудисто-тканевая проницаемость и развивается эластолиз, что делает сосудистую стенку «готовой» для имбибиции белками и холестерином.
Наследственно обусловленное ослабление деятельности некоторых ферментных
ГЛАВА 30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
453
систем приводит к недостаточному расщеплению как экзогенного, так и эндогенного холестерина, из-за чего развивается гиперхолестеринемия и изменяется соотношение в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
Среди эндокринопатий, играющих важную роль в развитии атеросклероза, в первую очередь надо выделить инсулярную и тиреоидную недостаточность. При са-харном диабете происходит накопление в организме избыточных количеств АцКоА, который трансформируется в предшественник холестерина АцАцКоА. К этому же приводит и ослабление липолиза, возникающее при недостатке гормонов щитовидной железы. В результате этого усиливается синтез эндогенного холестерина на фоне снижения интенсивности его расщепления, что в свою очередь усиливает гиперхолестеринемию. Последняя возрастает и при переедании в связи с избыточным поступлением с пищей холестерина и ЛПНП. Таким образом, на фоне повышенной готовности стенок сосудов к проникновению в них белков и холестерина, а также прогрес
сивно нарастающей гиперхолестеринемии происходит имбибиция белками и холестерином сосудистой стенки.
На обе основные точки процесса - состояние сосудистой стенки и изменения состава крови - соответствующее влияние оказывает возрастной фактор.
Конечно, представленная схема является упрощенной не только в сравнении с динамикой процесса в организме, но даже и с изложенным выше материалом, касающимся отдельных звеньев атеросклеротического процесса, но она приводится в таком виде для того, чтобы обратить внимание на наиболее общие закономерности развития атеросклероза.
Говоря о патогенезе этого процесса, необходимо подчеркнуть волнообразность его течения. С одной стороны, он может на месяцы и годы приостанавливаться в своем развитии и даже регрессировать: например, могут исчезать уже возникшие атеросклеротические бляшки. По-видимому, эта волнообразность связана с периодическим усилением эффективности саногенетических ме-
Схема 47
Общий патогенез атеросклероза
АТЕРОСКЛЕРОЗ
454
РАЗДЕЛ IX. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
ханизмов, прерывающих или ослабляющих процесс па каком либо из его этапов. Так, временная нормализация или усиление функции поджелудочной или щитовидной желез, активация липолиза и ряд других механизмов могут вызвать такую приостановку развития атеросклероза. С другой стороны, вслед за ремиссией может начаться очередная волна плазматического пропитывания сосудистой стенки, что поведет к быстрому образованию бляшек. Таким образом, атеросклероз протекает в виде затянутых кризов, на высоте которых могут возникать его различные осложнения инфаркты миокарда, кровоизлияния в мозг и т.д.
Роль атеросклероза в патологии сердечно-сосудистой системы
Значение атеросклероза в развитии заболеваний сердца и сосудов т рудно переоценить.
Во-первых, атеросклероз резко повышает чувствительность кровеносных сосудов к спастическим влияниям. Это, по-видимому, связано с тем, что детрит, образующийся в сосудистых стенках, их плазматическое пропитывание могут раздражать заложенные там рецепторные окончания вазоконстрикторов, которые значительно чувствительнее к раздражению, нежели вазодилататоры. Поэтому, даже слабые спастические влияния на фоне атеросклероза могут давать сильный прессорный эффект, что учащает и усиливает приступы стенокардии и гипертонические кризы.
Во-вторых, атеросклеротические бляшки, а также диффузные утолщения стенки сосудов сужают просвет последних и нарушают поступление крови к органам, в том числе - к сердечной мышце и мозговой ткани. Атеросклеротическая бляшка может полностью закрыть просвет сосуда и вызвать инфарцирование соответствующего органа.
В-третьих, поскольку атеросклеротический процесс повреждает сосудистый эндотелий, он создает основу для возникновения тромбов, так как один из важнейших моментов в процессе тромбообразования - это повреждение интимы. Тромбы в той или иной степени нарушают цир
куляцию крови по сосудам, а также могут отр1лг>атг.ея и превращаться а эмболы.
В-четвертых, на стадии атероматозной язвы детрит, попадая в кровоток, также становится эмболом, который может переноситься кровью и закупоривать мелкие кровеносные сосуды. Особенно опасен этот процесс при изъязвлении атероматозной бляшки, локализованной в коронарных или мозговых артериях, являющихся функционально концевыми. Детрит током крови заносится в более мелкие разветвления этих сосудов, закупоривает их и может вызвать развитие инфаркта миокарда или ишемического инсульта.
Вот почему атеросклероз привлекает самое пристальное внимание как клиницистов, так и теоретиков. В решении проблемы атеросклероза лежит ключ к профилактике и лечению многих заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Принципы патогенетической терапии атеросклероза
Терапия атеросклероза является весьма сложной задачей лечащих врачей, во-первых, потому, что об интенсивности развития атеросклеротического процесса можно судить в основном по данным лабораторных исследований крови (степень гиперхо-листеринемии и соотношение фракций атерогенных и антиатерогенных липопротеинов), результаты которых далеко не всегда прямо коррелируют со степенью поражения сосудистой стенки. Во-вторых, фармакотерапевтический арсенал современной клиники в плане лечения атеросклероза не слишком широк. В-третьих, терапия этого заболевания затруднена и в связи с его волнообразным течением.
Однако некоторые соображения по данному вопросу высказать можно.
При легкой степени гиперхолистерине-мии (5.2—6.5 ммоль/л в плазме крови)9 реко
9 Концентрации холестерина в крови и некоторые способы терапии атеросклероза даются на основании рекомендаций Европейской ассоциации по атеросклерозу/Нацио-нального комитета по обучению в области атеросклероза.
ПАВА 30. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
455
мендуется диета со значительным уменьшением в пище жиров и продуктов, в большом количестве содержащих холестерин.
При умеренной гиперхолестеринемии (6.5-7.8 ммоль/л) наряду с диетой применяются препараты, снижающие степень липи-демии. То же самое рекомендуется и при высоком уровне гиперхолестеринемии (более 7.8 ммоль/л). На этой стадии также применяются препараты, ингибирующие внут-риорганный синтез холестерина, которые входят в группу статинов., являющихся ингибиторами КоА в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Однако, употребляя
эти лекарства, человек попадает в пожизненную зависимость от их ежедневного приема, поскольку прекращение ингибиции образования эндогенного холестерина немедленно вызовет его гиперпродукцию, и концентрация липопротеинов крови возрастет в несколько раз.
Кроме того, для лечения и профилактики прогрессирования атеросклеротического процесса необходимо лечение тех заболеваний, на фоне которых атеросклероз развивается наиболее интенсивно (сахарный диабет, гипофункция щитовидной железы и др.).
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое атеросклероз?
2. Какова значимость атеросклероза в заболеваниях сердечно-сосудистой сигемы?
3. Какова роль избыточного питания в развитии атеросклероза?
4. Какие липопротеины имеются в плазме крови и какова их роль в обмене холестерина?
5. Какую роль играет изменение соотношения липопротеинов плазмы крови в развитии атеросклероза?
6. Какова роль генетических факторов в развитии атеросклероза?
7. Какие эндокринные нарушения являются патогенетическими факторами атеросклероза?
8. Почему атеросклероз относят к болезням цивилизации?
9. В чем заключается патогенетическая роль возрастных изменений метаболизма сосудистой стенки в развитии атеросклероза?
10. Какие стадии морфогенеза атеросклероза вы знаете?
11. Каковы биохимическая и морфологическая характеристики долипидной стадии развития атеросклероза?
12. В чем заключаются основные морфологические выражения стадии липоидоза?
13. Что происходит в сосудистой стенке в стадию липосклероза? Что такое ксантомные клетки, как они образуются и какую роль играют в формировании атеросклеротической бляшки?
14. Что происходит в сосудистой стенке при атероматозе, образовании атероматозной язвы и атерокальцинозе?
15. Как вы представляете себе общий патогенез атеросклероза?
16. Каковы основные принципы патогенетической терапии атеросклероза?
СИСТЕМА
ДЫХАНИЯ
Дыхание - это процесс обмена организма газами с окружающей средой.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ_______________31
Система дыхания включает в себя две составляющие: внешнее и внутреннее дыхание.
Внешнее дыхание заключается в обмене газами (О2, СО2) между кровью и внешней средой (атмосферным воздухом), а внутреннее — в обмене теми же газами между кровью и тканями. Нарушения внутреннего дыхания (гипоксия) были уже рассмотрены в главе «Гипоксия», в связи с чем в настоящем разделе будут анализироваться механизмы нарушения только системы внешнего дыхания.
В систему внешнего дыхания входят: носовая и ротовая полости, верхние дыхательные пути (гортань, трахея, крупные бронхи), бронхиальное дерево, легкие, плевра, дыхательная мускулатура (диафрагма, межреберные мышцы).
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
Под неспецифическими нарушениями системы внешнего дыхания подразумеваются такие расстройства функции дыхательной системы, которые возникают при заболеваниях самой различной этиологии и отражают типовые реакции органов дыхания на патогенные раздражители.1 Рассмотрим наиболее важные или наиболее распространенные неспецифические проявления заболеваний системы внешнего дыхания.
Насморк
Это заболевание возникает в результате воздействия самых разных патогенных факторов (чаще всего - микробных и простудных) и заключается в повышенном отделении слизи железами носовой полости. Последняя jdiiujiHMciuM слизью, ню iipciiMicibyci нор
1 Такое определение неспецифических нарушений применимо не только к системе дыхания, но и к другим системам, что будет использовано и в других главах настоящего учебника.
мальному осуществлению дыхания через нос. В результате этого вдыхаемый воздух не согревается, не увлажняется и не очищается в носовой полости, что способствует возникновению заболеваний в более низко расположенных о делах дыхательных путей (бронхиты). Кроме того, нормальное функционирование полости носа играет важную роль в осуществлении акта дыхания вообще, поскольку раздражение рецепторов полости носа вдыхаемым воздухом приводит к усилению функции дыхательной мускулатуры. Другими словами, дыхание через нос гораздо эффективнее, чем через рот, и его нарушение снижает уровень вентиляции легких. Таким образом, длительные расстройства носового дыхания. возникающие, например, при хроническом насморке (хронический ринит). могут естественно сказаться на состоянии системы внешнего дыхания вообще.
Кашель
Кашель — рефлекторный акт, направленный на удаление из дыхательных путей либо попавших в них инородных тел. либо скопившегося в них секрета или жидкости. Кашель может иметь происхождение, не связанное с дыхательными путями и легкими, как, например, при рефлюкс-эзофагите или при раздражении наружного слухового прохода.
Кашель возникает в результате раздражения указанными факторами рецепторов, заложенных в слизистой оболочке дыхательных путей. Ему предшествует глубокий вдох, после которого возникает серия толчкообразных сокращений дыхательной мускулатуры, в результате чего инородные тела, секрет или жидкость вследствие высокой скорости возникающего при кашле потока воздуха выбрасываются в ротовую полость. Кашель является защитным актом, освобождающим просвет дыхательных путей, однако, он может приводить к развитию патологических процессов. Во-первых, при кашлевом рефлексе значительно повышается внутриле-гочное давление, что при хроническом кашле, беспокоящем больного в течение многих
460
РАЗДЕЛ X. СИСТЕМА ДЫХАНИЯ
лет, может привести к развитию эмфиземы легких, а при наличии выраженной эмфиземы - к разрыву легочной ткани и возникновению пневмоторакса. Заглатывание мокроты, выбрасываемой с кашлем из дыхательных путей в ротовую полость, может приводить к проникновению микробов в желудочно-кишечный тракт и дальнейшему прогрессированию инфекционного процесса (например, при заглатывании мокроты, содержащей туберкулезные палочки или личинки аскарид). Кроме того, сильные и длительные приступы кашля могут быть субъективно крайне неприятными для больного. Иногда кашель может приводить к потере сознания вследствие повышения внутригрудного давления, уменьшения ударного объема сердца и снижения венозного возврата к сердцу.
Икота
Это неспецифическое нарушение функции внешнего дыхания возникает в результате серии судорожных толчкообразных сокращений диафрагмы и проявляется субъективно неприятными короткими и интенсивными дыхательными движениями. Икота может возникнуть при общем охлаждении (особенно у детей раннего возраста), при перерастя-жении желудка, а также при центрогенном или прямом раздражении диафрагмального нерва.2 Икота, возникшая в результате воздействия внешних факторов, довольно легко ликвидируется задержкой на несколько секунд дыхания (на вдохе или на выдохе) или питьем воды.
Одышка
Одышкой называется нарушение частоты, периодичности или силы дыхательных движений. Она проявляется ощущением нехватки воздуха при физической нагрузке или в покое. Возникает одышка как в результате заболеваний органов внешнего дыхания (например, при воспалении легких, когда значительно уменьшается их дыхательная поверхность), так и при болезнях
2 Описан случай возникновения длительной икоты с частотой сердечного ритма при замыкании поврежденного провода от кардиостимулятора на диафрагмальный нерв.
других органов и систем (например, сердечная одышка). Одышка может возникать также при изменении деятельности дыхательного центра в условиях гипоксии, ацидоза или прямого воздействия на дыхательный центр химических веществ (например, лекарственных препаратов).
Одышка может быть и психогенной - у мнительных пациентов, подозревающих у себя болезни сердца и легких. Они произвольно дышат глубоко и часто, что может привести к гипервентиляции легких с последствиями в виде тошноты, головокружений, обмороков.
По механизмам развития различают три типа одышки: инспираторную, экспираторную и смешанную.
Инспираторная одышка характеризуется затрудненным вдохом, что может быть, например при уменьшении дыхательной поверхности легких, нарушении проходимости верхних дыхательных путей, параличе дыхательной мускулатуры, пневмотораксе.
Экспираторная одышка, проявляющаяся затрудненным выдохом, возникает при нарушении проходимости дыхательных путей, и спазме мускулатуры мелких бронхов.
Смешанная форма одышки, при которой затруднен и вдох, и выдох, чаще всего сопровождает нарушение проходимости дыхательных путей.
Одышка может иметь приспособительный характер в тех случаях, когда она приводит к усилению поступления в организм кислорода или к выведению из организма избытка углекислоты. Однако развивающееся при одышке форсированное дыхание может повести к гипокапнии и к развитию дыхательного алкалоза вследствие выведения из организма больших количеств углекислоты. Экспираторная одышка, сопровождаемая накоплением в организме углекислого газа, напротив, может вызвать развитие газового ацидоза.
Кровохарканье
Кровохарканье - выделение крови из дыхательных путей при кашле; возникает при повреждении кровеносных сосудов в любом из отделов системы внешнего дыхания. Чаще всего оно бывает при бронхогенном
ГЛАВА 31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
461
раке легких, кавернозном туберкулезе, инфаркте или абсцессе легкого, крупозной пневмонии, застое крови в малом круге кровообращения при сердечной недостаточности.
Боли в грудной клетке
Поскольку легочная ткань не содержит болевых рецепторов, возникновение болей в области грудной клетки свидетельствует (если, конечно, эта боль не является сердечной или травматической) о повреждении плевры (плеврит, пневмоторакс) или грудной клетки (как это может быть при остеохондрозе грудного отдела позвоночника). Боль может также возникать при диафрагмальных грыжах и невралгиях межреберных нервов.
Периодическое дыхание
Это нарушение (рис. 78) свидетельствует о глубоком падении возбудимости дыхательного центра. При дыхании Биота короткие периоды нормального дыхания сменяются паузами. В это время возбудимость дыхательного центра настолько снижена, что он не реагирует на естественные стимулы. Затем, в течение этой паузы, возбудимость в какой-то степени восстанавливается и вновь регистрируются обычные дыхательные движения. При дыхании Чейн-Стокса вслед за паузой дыхание восстанавливается постепенно, а затем амплитуда дыхательных движений начинает уменьшаться, после чего вновь наступает пауза. Появление дыхания Чейн-Стокса в экстремальных состояниях является крайне неблагоприятным прогностическим признаком. Большое (шумное) дыхание Куссмачля характеризуется редкими сильными выдохами и слабыми вдохами. Оно характерно для коматозных состояний.
Эмфизема легких
Термином эмфизема легких определяют патологический процесс в легких, приводящий к уменьшению их Оыхательнои поверхности в связи с разрушением альвеолярных стенок и слиянием воздушного пространства нескольких альвеол. В норме альвеолы имеют определенную дыхательную поверх
ность. которая значи-т е л ь н о уменьшается при раз-рушении альвеолярных перегородок и возникновении одной большой альвео-
JML—UWL-
Тип дыхания Биота
Тип дыхания Чейн-Стокса
лы вместо нескольких маленьких (рис. 79-А). Одновременно со
Тип дыхания Куссмауля
Рис. 78.
Виды периодического дыхания.
слиянием альвеол при развитии эмфиземы наступает потеря ими их эластических свойств. Причиной развития эмфиземы легких является значите чьное повышение внутрилегочного давления, наступающее чаще всего в результате обструктивных процессов в дыхательных путях.
Эмфизема легких может быть острой и хронической.
Острая эмфизема легких чаще всего развивается вследствие острого бронхиолита. то есть воспаления мельчайших разветвлений бронхиального дерева - бронхиол. при котором происходит закупорка большого количества воздухоносных путей слизистыми массами. Она может так
же возникнуть при аспирации воды.
Хроническая эмфизема является следствием патологических процессов в легких, ведущих к повышению в течение длительного времени внутрилегочного давления (хронический бронхит, сопровождаемый кашлем, бронхиальная астма и т.д.).
Хроническая эмфизема может развиваться также у людей пожилого возраста (первичная атрофическая сенильная эмфизема) вследствие возрастного снижения эластичности легочной ткани.
В развитии хронической эмфиземы играет роль и наследственный фактор, заключающийся в генетически обусловлен-
462
РАЗДЕЛ X. СИСТЕМА ДЫХАНИЯ
РИС. 79.
Эмфизема легких. Разрушение межальвеолярных перегородок (А) и образование так называемых «булл» -расширенных участков легкого (Б). 1 - неизмененная легочная ткань, 2 - булла.
ном дефиците в крови aj-антитрипсина (ингибитор протеазы). Поскольку в развитии деструкции альвеолярных перегородок важную роль играют протеолитические ферменты (в том числе - и трипсин), снижение содержания агантитрипсинг1 усиливает протеолиз легочной ткани.
При патологоанатомическом исследовании отмечаются вздутия легочной ткани, ее истончение, атрофия эластических элементов. Иногда в легочной ткани отмечаются большие пузыри (так называемая буллезная эмфизема) - рис. 79-Б.
Незначительная по своей выраженности эмфизема проявляется в основном той или иной степенью одышки. Выраженная
и прогрессирующая эмфизема в конечном итоге приводит к развитию легочной недостаточности.
Пневмоторакс
Это состояние возникает при появлении в плевральной полости воздуха, что ведет к частичному или полному спадению легкого.
Различают закрытый, открытый и клапанный пневмоторакс.
Закрытый пневмоторакс (рис. 80-А) характеризуется наличием воздушного пузыря в плевральной полости при отсутствии сообщения этого пузыря с внешней средой. Он может возникать при прорыве воздуха из
ГЛАВА 31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
463
Б трахея
легких или через грудную клетку в плевральную полость с последующим закрытием входного отверстия (сгустком крови, легочной тканью, мышечным лоскутом и др.). В этом случае объем дыхательных расстройств будет зависеть от степени спадения легкого, зависящей от величины воздушного пузыря. Закрытый пневмоторакс вызывают также искусственно: при кавернозном туберкулезе легкого с целью сжатия каверны для ее последующего спадения и рубцевания. Если закрытый пневмоторакс не является лечебным, а размер воздушного пузыря значителен, необходимо воздух из плевральной полости отсосать и дополнительно закры гь отверстие, через которое он проник в плевру.
При открытом пневмотораксе (рис. 80-Б) имеется связь полости плевры с внешней средой, что может наступать при разрыве легочной ткани вследствие ее эмфиземы, деструкции при раке или абсцессе легкого, при проникающем ранении грудной клетки. Открытый пневмоторакс ведет к полному спадению легкого, что и определяет степень нарушения дыхания, двусторонний открытый пневмоторакс, вызывает полное спадение обоих легких и смерть от прекращения функции внешнего дыхания. Лечение открытого пневмоторакса заключается в закрытии отверстия, через которое в пле-
В
трахея
Гпъ. 00.
Виды пневмоторакса: А - закрытый; Б - открытый; В - клапанный.
464
РАЗДЕЛ X. СИСТЕМА ДЫХАНИЯ
рряпкпутл ппппгтк оуппыт nmnj/v г* гтг>пп^_ дующим его откачиванием.
Наиболее опасным является клапанный пневмоторакс, развивающийся в том случае, когда отверстие в плевре, через которое в ее полость входит воздух, прикрыто лоскутом ткани, который препятствует выходу воздуха из плевральной полости, но дает ему возможность свободно в плевральную полость входить (рис. 80-В). В этом случае происходит нарастающее закачивание воздуха в плевральную полость, что может привести не только к полному спадению соответствующего легкого, но и к смещению воздушным пузырем органов средостения с возникновением тяжелых гемодинамических расстройств. Это настолько опасно для жизни, что зачастую первым мероприятием хирурга является превращение одностороннего клапанного пневмоторакса в открытый (естественно, с последующей его трансформацией в закрытый и дальнейшим отсасыванием воздушного пузыря).
Дыхательная недостаточность
Это состояние характеризуется снижением в крови рО2 и нарастанием рСО* наступающими в результате патологии аппарата внешнего дыхания. «Формула» дыхательной недостаточности (ДН): гипоксия + гиперкапния.
Дыхательная недостаточность может быть острой и хронической. Острая ДН носит еще название асфиксия.
Асфиксия возникает при различных острых патологических состояниях: нарушении проходимости дыхательных путей (инородное тело в дыхательных путях, опухоли, сдавливание этих путей извне), резкое уменьшение поверхности легких (двусторонняя тотальная крупозная пневмония), спадение легких (двусторонний пневмоторакс), паралич или тетаническое сокращение дыхательной мускулатуры.
В динамике асфиксии различают несколько стадий, которые будут рассмотрены на примере нарушения проходимости дыхательных путей.
Сначала возникает стадия инспираторной одышки, характеризующейся нарушенным вдохом, сменяющаяся стадией одышки экспираторной, когда человек не может выдохнуть воздух из легких. Обычно в это время наступает потеря сознания. Далее следу-
за, то есть остановка дыхания, которая может длиться несколько минут. По окончании этой паузы наступает заключительная стадия асфиксии - развитие так называемого гаспинг-дыхания, которое характеризуется либо одиночными, либо «залповыми» неупорядоченными дыхательными движениями. Если причина асфиксии вовремя (в первую или вторую стадии) не ликвидируется, то неизбежно наступает смерть. При ликвидации причины асфиксии в третью стадию необходим комплекс реанимационных мероприятий. На четвертой стадии реанимация редко бывает возможной.
Хроническая дыхательная недостаточность может быть следствием различных патологических процессов, поражающих систему внешнего дыхания, которые в конечном итоге ведут или к значительному уменьшению дыхательной поверхности легких (эмфизема легких, пневмосклероз), или к выраженному снижению легочной вентиляции вследствие сужения воздухоносных путей (хронические бронхиты, бронхиальная астма).
Хроническая ДН проявляется одышкой (при физической нагрузке в случае умеренно выраженной ДН и в покое при выраженной), тахикардией и цианозом. Нарастающая ДН вследствие прогрессивно усиливающейся гипоксии приводит к замещению легочной ткани соединительной, уменьшению количества легочных капилляров, их сдавлению фиброзной тканью, резкому повышению периферического сопротивления в малом круге кровообращения и формированию на этой основе правожелудочковой сердечной недостаточности - так называемого хронического легочного сердца3.
Нарастающая гипоксия при хронической ДН приводит к изменению функционального состояния мозга и сердца -вплоть до развития психотических состояний и терминальных нарушений сердечного ритма. Гиперкапния может вызывать развитие газового ацидоза, который, становясь некомпенсированным, нередко приводит к летальным расстройствам жизнедеятельности организма. Хроническое легочное сердце также неизбежно приводит к смертельному исходу.
3 Подробнее «легочное сердце» описано в гл. 28 «Патофизиология сердца».
ГЛАВА 31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
465
Таковы главные неспецифические нарушения функции системы внешнего дыхания. Что же касается конкретных нозологических форм, специфичных для этой системы, то они весьма разнообразны. Их этиология, патогенез и клиника подробно изучается в курсе внутренних болезней. В данном разделе учебника будет рассмотрен патогенез только одной нозологической формы -бронхиальной астмы, во-первых, вследствие своей распространенности, представляющей весьма важную проблему внутренней медицины, а, во-вторых, в связи с тем. что в механизмах ее развития, помимо рассмотренных выше процессов, важную роль играют нарушения иммунного статуса организма, и рассмотрение этого заболевания позволяет глубже понять механизмы разви-» тия аллергических реакций.
f
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Бронхиальная астма - это заболевание системы внешнего дыхания, проявляющееся периодически возникающим бронхоспазмом, вызывающим ощущение нехватки воздуха или удушья.
Чаще всего приступы бронхиальной астмы возникают в ответ на воздействие какого-либо аллергена. Поскольку ее приступы могут возникнуть и при первом контакте с аллергеном (причем этот аллерген нередко не имеет белковой природы), есть все основания считать бронхиальную астму одной из форм идиосинкразий.
Приступы бронхиальной астмы возникают в ответ на такие аллергены, как цветочная пыльца, домашняя пыль, эпидермис и волосы животных, некоторые пищевые продукты (яйца, клубника, шоколад, раки, крабы) и др. В крови у таких больных отмечают повышение содержания (IgE).
Механизмы развития приступа бронхиальной астмы при контакте с аллергеном укладываются в схему пинамнии аллергических реакций, приведенной в главе «Аллергия» настоящего учебника, и находят свою реализации} в тотальном бронхоспазме. В отдельных случаях бронхиальной астмы роль аллергена не устанавливается, но выявляются другие факторы (физическая нагрузка, охлаждение, опре
деленная обстановка), которые провоцируют приступы бронхоспазма. В данном случае нет оснований безоговорочно полагать, что болезнь не имеет аллергического генеза, поскольку при бронхиальной астме весьма существенным является наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям и нейро-рефлекторный компонент, которые не всегда могут быть четко выявлены в каждом конкретном случае.4
Клинически, как уже указывалось выше. бронхиальная астма проявляется периодическими приступами бронхоспазма, имеющими выраженный сезонный характер (приступы возникают чаще в холодное время года). Помимо неприятных, а порой и очень тяжелых субъективных ощущений (удушье, страх смерти), длительно существующая бронхиальная астма может привести к развитию эмфиземы легких, формированию дыхательной недостаточности и легочного сердца.
Важным механизмом возникновения бронхоспазма является развитие дисбаланса между состоянием адренергических и холинергических рецепторов, расположенных в бронхах. Стимуляция а- и Р-ал-ренергических рецепторов приводит к расширению бронхов, а возбуждение холинергических рецепторов - к их спазму. В динамике аллергической реакции выде
4 В клинической литературе описан случай, когда впервые возникший у маленькой девочки в двухлетнем возрасте приступ бронхиальной астмы в дальнейшем повторялся каждый раз. когда эта девочка с юга. где она жила у бабушки. приезжала к родителям в Москву. Создавалось полное впечатление, что провоцирующими астму факторами являлись климатические условия Москвы (аллерген в этом случае выявлен не был). Ситуация прояснилась, когда ребенок отреагировал приступом астмы на приезд родителей в город, где эга девочка жила. В результате тщательного расспроса было установлено, что впервые приступ астмы у ребенка возник, когда родители ее наказали, поставив в угол, где ребенок уткнулся носом в старую меховую шубу (и. ПЛ.птп» 1/ЛХ]' nnr.VI.yn I.nvmy.r ) По...
ку маленький ребенок считал это наказание несправедливым. у него возник стойкий патологический условный рефлекс на родителей (!), который каждый раз при свидании с ними реализовывался приступом бронхиальной астмы. Этот пример показывает, что отсутствие в анамнезе больного явного контакта с аллергеном еще не говорит о не аллергической природе приступа.
466
РАЗДЕЛ X. СИСТЕМА ДЫХАНИЯ
ляются медиаторы, воздействующие на оое группы pencil 1 мриь, И U1 пршСикивания тех или иных факторов зависит, возникнет ли бронхоспазм, или нет. При этом надо учитывать, что усиление как адренергических, так и холинергических влияний может быль обусловлено не только аллергической реакцией, но и стрессовыми воздействиями, усилением или ослаблением мышечной активности и др. Одна
ко вне зависимости от первопричины, на-воцировать бронхоспазм, который на первый взгляд не имеет аллергической природы. К реализации же он был «подготовлен» аллергическим механизмом.
Медиаторы, вызывающие бронхоспазм, влияют на содержание в клетках цАМФ и цГМФ (рис. 81), а как уже указывалось в разделе, посвященном механиз-
Рис. 81.
Некоторые процессы в миоцитах бронхов, ведущие к бронхоспазму и бронходилатации.
Симпатические стимулы через Ь2-адренорецепторы приводят к повышению активности аденилатциклазы и внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), парасимпатические стимулы - к повышению активности гуанилатциклазы и внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цАМФ и цГМФ оказывают противоположное влияние на Са++ - насос, внутриклеточное содержание Са++ и состояние мышечного слоя бронхов. Бронхо дилатация вызывается при лечении адреностимуляторами, холинолитиками, метилксантинами, антагонистами кальция. (По В.С.Моисееву и А.В.Сумарокову. 1990)
мам развития гипертонической болезни, циклические нуклеотиды находятся в обратной зависимости с количеством свободного внутриклеточного кальция. Кроме того, образование циклических нуклеотидов зависит и от активности таких ферментов, как аденилатцикла-за, гуанилциклаза и фосфодиэстераза. В связи с этими особенностями и проводится патогенетическая терапия (и профилактика) бронхоспазма, метаболические основы которой также отражены на рис. 81.
ГЛАВА 31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
467
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое внешнее и внутреннее дыхание?
2. Какие симптомы и синдромы относятся к неспецифическим нарушениям внешнего дыхания?
3. Что такое насморк и какова его патогенетическая роль в других заболеваниях органов внешнего дыхания?
4. Почему и как возникает кашель?
5. Кашель - саногенетическая или патогенетическая реакция?
6. Как возникает икота?
7. Что такое одышка? При каких патологических состояниях она возникает?
8. Какие есть типы одышки по механизмам ее развития?
9. Симптомом каких заболеваний может быть кровохарканье^
10. Почему боли в грудной клетке являются неспецифическими проявлениями нарушений внешнего дыхания?
11. Что такое эмфизема легких?
12. Когда может развиться острая эмфизема легких?
13. Когда развивается хроническая эмфизема легких?
14. К каким расстройствам дыхания и кровообращения может привести эмфизема легких?
15. Что такое пневмоторакс?
16. Какие виды пневмоторакса вы знаете?
17. Когда возникает закрытый пневмоторакс?
18. Что такое открытый пневмоторакс?
19. Чем опасен клапанный пневмоторакс?
20. Какова «формула» дыхательной недостаточности?
21. Когда развивается острая дыхательная недостаточность?
22. Как нарушается дыхание на различных стадиях асфиксии?
23. Когда развивается хроническая дыхательная недостаточность и каковы ее клинические проявления?
24. Что такое хроническое «легочное сердце»?
25. Что такое бронхиальная астма?
26. Каковы этиология и патогенез бронхиальной астмы?
27. Как клинически проявляется бронхиальная астма?
□О. Коковы Monatmoniut Gfivrinwiiu^mu iifjn О^иплисиюпий GUIIVIC?
СИСТЕМА
ПИЩЕВАРЕНИЯ
Через систему пищеварения человек осуществляет, пожалуй, наиболее тесный и наиболее многоплановый контакт с окружающей средой.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 32
Патогенез заболеваний желудочно-кишечного тракта представляет собой один из крупнейших разделов патофизиологической науки. И это вполне понятно, гак как именно через систему пищеварения человек осуществляет, пожалуй, наиболее тесный и наиболее многоплановый контакт с окружающей средой. Поэтому органы пищеварения, наряду с кожей и дыхательными путями, являются той системой, которая чаще других подвергается воздействию чрезвычайных раздражителей, в связи с чем желудочно-кишечная патология является весьма обширной. В то же время эта сист ема выработала в процессе эволюции ряд совершенных защитно-приспособительных механизмов, предохраняющих пищеварительный тракт от патогенных агентов. Поэтому механизмы развития заболеваний пищеварительной системы чрезвычайно сложны, а их проявления исключительно разнообразны.
ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
При всем многообразии причин, вызывающих нарушение деятельности органов пищеварения, их можно разделить на следующие семь трупп.
К первой труппе принадлежат факторы, которые можно характеризовать как нарушения питания. Прежде всею. сюда относится или прием неполноценной в качественном отношении, или недостаточное количество нищи, то есть частичное или полное голодание. Другими словами, недостаточность питания является одним из самых частых этиологических факторов, воздействующих на организм, в том числе - на органы пищеварения. К этой же труппе надо отнести также прием грубой пищи, сухоядение и нерегулярность питания. Первые два фактора приводят к травмам слизистой желудочно-кишечного тракта, а нерегулярность приема пищи дезорганизует деятельность пищеварительных желез. Как известно, эти железы обладают достаточно высокой инертнос
тью, 1 о есть их деятельность, начавшаяся под влиянием того или иного раздражителя, Д.1Н1СЯ несколько часов. Нерегулярный прием пищи, то есть хаотическое воз-юйечвис раздражающего фактора, резко napyniaei ршм их работы, что в конечном nioie может привес! и к развитию различных заболеваний.
Ко второй I руппе о i носятся бактерии, вирусы, простейшие и гельминты. Такие заболевания, как холера, брюшной тиф, пищевые токсико-инфекции, амебная дизентерия, глистные инвазии являются следствием воздействия на пищеварительный тракт этой группы факторов.
Третья группа причин - эго проникающая радиация и отравляющие вещества. Известно, что одним из ранних признаков лучевой болезни является потеря аппетита, так как радиация резко угнетает деятельность пищеварительных желез. На более поздних стадиях лучевого поражения в органах пищеварения наблюдаются грубые деструктивные изменения. Что же касается отравляющих веществ, то здесь надо разграничить две группы факторов. К одной из них относятся собственно яды. то есть вещества, безусловно вредные для организма, ведущие к резким нарушениям его жизнедеятельно-* сч и и к смерю. 1(о ест ь друт ая группа химических вещее 1 в, которые не являются ядами в прямом смысле ною слова, но могут оказывай» повреждающее влияние па орзаны пищеварения. К ним относятся, в час 1 нос I и, лекарст венные вещества. Например, для лечения такого заболевания, как no.iaipa, применяется атофан. В го же время, как показывают и клинические наблюдения, и экспериментальные исследования, атофан раздражающе дей-ствуе! на слизистую желудка и может вызывать образование пептических язв.
MeiBepryio ipynny составляют никотин и алкоголь. Извест но, что никотин оказывает на желудок двухфазное действие. Малые дозы никотина повышают кровенаполнение желудочной стенки, а большие вызывают ишемию тканей желудка. Особенно чувст-
472
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
ПИТРПРИ к никотину глплпнмй жрпуплк когда даже небольшие дозы этого яда ведут к нарушению кровоснабжения. Поэтому широко распространенная бреди курильщиков привычка курить с пелыо подавить чувство голода или курить с утра натощак, является чрезвычайно вредной, поскольку это приводит к резкому нарушению кровоснабжения желудка. Можно утверждать, что курение является одним из важнейших факторов, способствующих развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Что же касается алкоголя, то даже его однократный прием в дозе, превышающей 30 грамм абсолютного спирта, извращает деятельность желез желудка, причем она возвращается к норме только через 7-8 дней.
Пятая группа включает в себя профессиональные вредности', работа в горячих цехах, на полиграфических предприятиях, в химическом производстве и т. п.
К шестой группе относятся психо-эмоциональные факторы, способствующие развитию неврозов. В качестве иллюстрации можно привести факт, который получил в народе название «медвежьей болезни» - возникновения поноса при испуге.1 Этот пример ярко показывает роль коркового фактора в расстройстве деятельности органов пищеварения.
Седьмую группу составляют эндокринные факторы, о роли которых в развитии патологии желудочно-кишечного тракта свидетельствует тот факт, что. например, у мужчин язвенная болезнь встречается гораздо чаще, чем у женщин, а у последних во время климакса чаще, чем в репродуктивном периоде. Установлено, что к нарушениям деятельности желудочно-кишечного тракта может повести патология таких желез внутренней секреции как гипофиз, надпочечники, щитовидная железа, половые железы, паращитовидные железы.
1 Такое название этот невроз получил потому, что сильный испуг (например, в результате неожиданного выстрела «над ухом» у ничего неподозревающего зверя), именно у медведей, нередко вызывает понос, приводящий к столь сильному обезвоживанию организма, что животное может погибнуть.
ПАТОГЕНЕ? НЕСПЕЦИФИМЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА
К неспецифическим, то есть возникающим при заболеваниях самой различной этиологии, нарушениям деятельности органов пищеварения относятся следующие.
Рво/па
Рвота - это непроизвольное выбрасывание содержимого из полости желудка через рот наружу. Она представляет собой сложный рефлекторный акт, состоящий из нескольких этапов. Рвоте предшествует глубокий вдох, после чего происходит спазм привратника желудка и открытие его кардиальной части. Пилорический отдел желудка сокращается, и пища начинает передвигаться антиперистальтически, то есть по направлению от привратника к пищеводу. Затем происходит судорожное сокращение дыхательной мускулатуры, мышц брюшного пресса, и содержимое желудка выбрасывается наружу. Гортань при этом поднимается, надгортанник опускается и происходит закрытие голосовой щели, в результате чего пищевые массы не попадают в гортань и трахею. Их забросу в носовую полость препятствует поднятие мягкого неба. Рвота может возникать под влиянием различных факторов. Во-первых, ее причиной может являться раздражение рецепторов желудка ядовитыми или раздражающими веществами. Во-вторых, она возникает в результате непосредственного воздействия токсических веществ на рвотный центр в стволовой части мозга. В третьих, к рвоте может привести раздражение дистантных, например, обонятельных, рецепторов. Наконец, в-четвертых, рвота может возникать условнорефлекторно, то есть на основе коркового компонента. Рвота является защитным актом, так как ее посредством из желудка удаляются вредные вещества. Однако длительная рвота (например, так называемая неукротимая рвота беременных) может привести к обезвоживанию организма, а также к потере больших количеств кислых продуктов с желудочным содержимым и к развитию негазового выделительного алкалоза.
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
473
Расстройства аппетита
Они проявляются двояко: или понижением, или повышением аппетита. Понижение аппетита может вызываться рядом факторов, приводящих к угнетению либо пищевого центра, либо деятельности желез пищеварительного тракта. Эго могут быть химические вещества, угнетающие желудочную секрецию, например, никотин; рефлекторные влияния, как. например. зубная боль, психо-эмоциональные факторы. Патологическое повышение аппетита чаще всего бываег при поражениях гипоталамической области. например после перенесенных диищефа.нтюв. В этом случае может возникнуть синдром, получивший название б\лемия («волчий голод»), когда человек нс может насытиться даже при избытке питания.
Отрыжка
Это - непроизвольный выход газов (иногда с примесью жидкой пищи) из желудка в ротовую полость и далее наружу. В желудке в норме всегда имеется определенное количество воздуха, заглатываемого с пищей, который обычно незаметно, мелкими порциями выходит через рог. Если же газовый пузырь достигает больших размеров, что бывает при аэрофагин. то есть при заглатывании с пищей больших количеств воздуха, то отрыжка становится заметной. Отрыжка возникает обычно после еды: се возникновение связано не только с величиной газового пузыря, но и с определенной слабостью сфинктера кардии. Отрыжка воздухом не сопровождается неприятными ощущениями, так как при нормальной функции желудка воздух, выходящий из него, не имеет ни запаха, ни вкуса. При заболеваниях желудка и развитии в нем гнилостных или бродильных процессов отрыжка может сопровождаться неприятным запахом или вкусом. Посклпып/ г отрыжкой в ротовую полость может попадать некоторое количество жидкой пищи, уже подвергнувшейся воздействию пищеварительных ферментов и соляной кислоты, иногда появляется ощущение кислого, а в случае заброса желчи - горького вкуса. Отрыжка доставляет субъективные непри
ятности. Ее лечение связано с определенными особенностями питания: исключение газированных напитков. прием пищи мелкими порциями и ее тщательное пережевывание. глотание только при закрытом рте. Поскольку отрыжка нередко езя-зана с повышенной кисло гностыо желудочного сока, последнюю необходимо снижать. Кроме того, предпринимается медикаментозное лечение, направленное на укрепление сфинктера кардии.
Изжога
Изжога - ощущение жжения в пищеводе, в основном, в области его нижней части. Она наступает в результате рефлюкса, то есть забрасывания содержимого желудка в пищевод, что происходит при определенной атонии нижней части пищевода. Установлено, что пищевод не имеет анатомического сфинктера в своей нижней части, функционально его роль исполняется за счет натяжения нижней части пищевода в месте его прохождения через диафрагму.2 В случае ослабления этого натяжения возможен рефлюкс. Как и отрыжке, изжоге способствует слабость кардиального сфинктера желудка. У 75% больных, страдающих изжогой, отмечается повышенная кислотность желудочного сока, однако, изжога может возникать при нормальной, и лаже при пониженной кислотности желудочного содержимого. В возникновении изжоги в этих случаях играет роль повышенная чувствительность пищевода к желудочному соку вообще. Поэтому полагают. что при изжоге играет роль та или иная степень эзофагита, то есть воспаления слизистой пищевода. Терапия изжоги должна бы г ь направлена на лечение основного заболевания: применяется диетотерапия (исключение из рациона острой пищи или пиши, значительно возбуждающей желудочную секрецию). Применение шелоч-III IV npn'in »«» « ООДЖ..) ЖЖ — ЖЖ Ж
лизании повышенной кислотности показано далеко не всегда, поскольку выделяющийся при химической реакции соды с соляной кислотой углекислый газ, растяги
- U. Kunath. Die Biomechanik der unteren SpeiserOhre. Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1979.
474
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
вая желудок, способствует как усилению желудочной секреции, 1ак и заорасыванши желудочного содержимого в пищевод. Кроме того, раздувание желудка газами при наличии язвы чревато ее прободением. Целесообразнее для прекращения приступа изжоги сьесть что-либо сладкое, например, ложку меда, поскольку моносахариды подавляют секрецию соляной кислоты. Пищеводный рефлюкс лечится также хирургически: нижний отдел пищевода натягивается и фиксируется в таком положении лоскутами диафрагмы.
Нарушения секреции и моторики желудка
Этот вид расстройств может возникать при самых различных заболеваниях желудка: гастритах, язвенной болезни, опухолевых процессах и т.д. Желудочные секреция и моторика могут нарушаться следующим образом. Как известно, в желудочной секреции различают две фазы: сложно-рефлекторную и нейро-химическую. В сложно-рефлекторную фазу пища еще не попадает в желудок и стимуляция желудочной секреции осуществляется или условно-рефлекторно (вид пищи, ее запах и др.), или безусловно-рефлекторно (с рецепторов ротовой полости). Нейро-химическая фаза начинается тогда, когда пища уже попала в желудок и непосредственно воздействует на его рецепторы. В обеих фазах есть свои особенности секреции и моторики, но в целом можно сказать, чго в каждую из этих фаз выделяется примерно одинаковое количество желудочного сока, и моторика желудка является равномерной (рис. 82-А). В условиях патологии различают пять типов желудочной секреции и моторики:
Возбудимый тип (рис. 82-Б). Он характеризуется быстрым и интенсивным нарастанием секреции в первую фазу, ее длительным продолжением и относительно медленным спадом во вторую фазу. Однако соотношение интенсивности секреции между фазами остается нормальным. Моторика желудка характеризуется гиперкинезом.
Тормозной тип (рис. 82-В). Секреция и моторика желудка снижены в обе фазы.
Ас1енический тип (рис. 82-Г).В первую фазу происходит быстрое нарастание сек
реции и наблюдается бурная моторика, HU J1UI lipuucw ДЛ1111Л пидилю, Du D1W рую фазу наблюдается быстрый спад секреции и гипокинезия желудка.
Инертный тип (рис. 82-Д).В первую фазу секреция нарастает медленно, но затем долго держится на высоком уровне и медленно угасает. Аналогично ведет себя и моторика.
Хаотический тип (рис. 82-Е). Он характеризуется отсутствием каких-либо закономерностей динамики секреции и моторики желудка.
Анализируя типы желудочной секреции и моторики, можно сказать, что воз* будимый тип характерен в основном для гиперацидных гастритов (хотя при невысоком повышении уровня кислоты в желудочном соке может наблюдаться и инертный тип), тормозной и астенический - для опухолевых заболеваний и гипо-ацидных гастритов. Хаотический тип секреции наблюдается в основном при язвенной болезни желудка.
Поносы
Поносы - это состояния, характеризующиеся частым и жидким стулом, нередко с примесью большого количества слизи, а также значительный усилением моторики кишечника. При поносах нарушаются процессы всасывания, ферментации пищевом массы, ускоряется продвижение пищевого комка по кишечнику. Чаще всего поносы возникают при воспалительных процессах в кишечнике, при повреждении его стенки отравляющими веществами. При поносах отмечается повышение возбудимости центров блуждающих нервов. С точки зрения вреда или пользы для организма поносы представляют в своей основе защитно-приспособительную реакцию, поскольку они способствуют освобождению организма от повреждающих факторов и опорожнению больного кишечника. Однако в этих случаях организм, как правило, теряет большое количество воды, вследствие чего может наступить его обезвоживание. При холере, например, в стадию так называемого холерного алгида это обезвоживание может быть смертельным для организма. Кроме того, при поносах происходит потеря большого количества щелочных
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
475
А Норма
Б
Рис. 82.
Типы желудочной секреции: А - нормальный; Б - возбудимый; В - юрмозной Г - астенический; Д - инертный; Е - хаотический.
продуктов, что может привести к развитию негазового выое. панельного ициОиза.
Запоры
Запорами называются состояния, характеризующиеся задержкой стула (но не в случае кишечной непроходимости - см. далее). Причиной запора может быть дли
тельное употребление легко перевариваемой 111111111, hUlU|/an riv vvi/ivp/rvn 1 wvvranzi ного количества клетчатки, являющейся раздражителем стенки кишечника. Вследствие л ого сокращения кишечной стенки могут ослабнуть и разовьется запор. Запоры могут гакже возникать при спазме кишечника или, наоборот, - при его атонии, что приводит к задержке пищевого
476
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
комка в просвете кишечника. Стойкие запоры отрицательно влияют на организм, тян- как ппи птлм пплисхппит бупнле пяз-витие микрофлоры кишечника с образованием ряда вредных для организма веществ. Поскольку в условиях атонии кишечника и развития бродильных процессов его стенка подвергается патологическим изменениям, весьма резко нарушается барьерная функция кишечника, то есть происходит полное всасывание всех накопившихся в его просвете токсических веществ, и может развиться кишечная аутоинтоксикация, то есть отравление организма эндогенно образовавшимися ядовитыми для организма субстратами.
Метеоризм
Это - состояние, при котором происходит избыточное скопление газов в кишечнике. В норме, в процессе пищеварения в кишечнике образуются различные газы: О2, Н2, СО2, N2, H2S, СН4. В обычных, нормальных условиях их количество достигает примерно 900 мл, не вызывая неприятных субъективных ощущений. Углекислый газ и кислород всасываются в кишечнике и участвуют в метаболических процессах в организме. Метан также всасывается и выделяется легкими. Остальные газы не всасываются и выходят через прямую кишку.
Вследствие ряда процессов количество газов в кишечнике может увеличиваться. По этиологическому фактору, вызывающему метеоризм, различают следующие его виды:
- алиментарный, связанный с употреблением большого количества пищевых продуктов, вызывающих усиленное i азообразование (бобовые, картофель, овощи, черный хлеб);
- механический, наступающий в результате возникновения в кишечнике препятствия д ля свободного выхода газов;
- динамический (нейрогенный), возникающий при ослаблении перистальтики кишечника;
- связанный с кишечным дисбактериозом, инициированным, в частности, применением сульфаниламидов или антибиотиков широкого спектра действия, вслед
ствие чего меняется состав кишечной микрофлоры.
Метелпизм пплявпяется вздутием живота, отрыжкой, икотой, неприятным запахом изо рта, сильными болями в животе, частым и шумным отхождением газов. Остальные симптомы метеоризма связаны с основным заболеванием, явив-’ шсмся его причиной. Лечение метеоризма сводится к строгой диете, исключающей продукты, способствующие повышенному газообразованию, нормализации перистальтики, восстановлению нормальной бактериальной флоры кишечника. бальнеотерапии, лечению основного заболевания.
Боли
В органах пищеварения не имеется специальных болевых рецепторов. Хирургам известно, что при операциях под местной анестезией болевые ощущения возникают лишь в том случае, если плохо обезболена брюшина, а сами ткани пищеварительных органов к болевому раздражению не чувствительны. Однако спазм мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, а также раздувание отдельных его участков приводит к ощущению боли. Импульсация, идущая от этих очагов, в спинном мозге иррадиирует на болевые нейроны, что и ведет к возникновению боли.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Язвенная болезнь представляет собой хроническое заболевание, имеющее полициклическое течение и характеризующееся возникновением дефекта в слизистой оболочке желудка (рис. 83) или в луковице двенадцатиперстной кишки.
Первые указания на существование язв желудка можно найти еще в трудах великих врачей древности - Гиппократа, Галена, Целъса. а подробное морфологическое описание таких язв было дано в XVIII в. Морганом. Основоположником же учения о язвенной болезни желудка является Крювелье, ко
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
477
торый в 1829-1835 гт. обобщил результаты многолетних наблюдений за больными, страдающими этой патологией. Через 80 лет, в начале XX в., было установлено, что язвенный дефект может быть локализован не только в желудке, но и в слизистой двенадцатиперстной кишки. Этиология и патогенез этой болезни стали изучаться сравнительно недавно, и лишь в 50-х гг. двадцатого века начались подробные исследования нейрогенных, а позднее - эндокринных факторов, которые играют важную роль в возникновении данной патологии. Результаты этих исследований и позволили установить, что, несмотря на различную локализацию язвы (в желудке или в двенадцатиперстной кишке), процессы ее развития едины и это заболевание можно назвать одним термином - язвенная болезнь.
Язвенная болезнь - одно из наиболее распространенных заболеваний. которым страдает в различных регионах нашей планеты от 0.5 до 7.5%, а в отдельных странах - до 15% всего взрослого населения, Частота ее за последнее столетие возросла в 100 раз. Заболевают язвенной болезнью люди преимущественно в возрасте 35-50 лет, мужчины - в 4-5 раз чаще, чем женщины, сельское население подвержено этому заболеванию меньше, чем городское. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки встречается в 3- 4 раза чаще, чем язвенная болезнь желудка.
Значительное распространение этого заболевания в последние десятилетия свя-
Рис. 83.
Язва желудка.
зывают с интенсивной индустриализацией и урбанизацией, и обусловленными этим чрезмерными эмоциональными нагрузками, изменением ритма жизни, вредным воздействием шума, загрязнением окружающей среды, ведущим к развитию гипоксии. Несомненное влияние на распространенность язвенной болезни оказала вторая мировая война - заболеваемость язвенной болезнью во время войны и после нее резко возросла.
Этиологические факторы язвенной болезни
Причинами язвенной болезни могут выступать разнообразные факторы внешней среды в сочетании с генетической предрасположенностью к этому заболеванию. Можно выделить три группы внешних факторов, играющих несомненную роль в возникновении язвенной болезни.
В первую группу следует включить нейрогенные факторы, воздействующие прежде всего на психо-эмоциональную сферу человека: чрезмерно высокий темп жизни, длительное интеллектуальное напряжение, умственное переутомление, отрицательные эмоции, то есть факторы, вызывающие психическую травматизацию. Интересные данные имеются в этой связи о распространенности язвенной болезни среди медицинских работников: у врачей заболеваемость сю составляет 15-17%, у среднего медицинского персонала - 8% и у младшего - только 3.9%. В настоящее время считается доказанным, что интеллектуальный характер работы значительно повышает вероятность возникновения язвенной болезни, а выраженный рост заболеваемости ею в индустриально развитых странах дает основание рассматривать нейрогенные факторы, вызывающие состояние психо-эмоционального стресса, в качестве основных причин развития данной патологии.
Ко второй группе причин возникновения язвенной оолезни следует отнести пищевые (алиментарные) факторы. Естественно, что заболевание, при котором страдает прежде всего пищеварительная система, а морфологические изменения локализуются в желудке и двенадцатиперстной
• 478
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
кишке, обнаруживает тесную связь с характером и режимом питания, при этом возможны два основных пути реализации патогенного действия алиментарных факторов - повреждение слизистой желудка различными пищевыми раздражителями и вызываемые пищей секреторные сдвиги, предрасполагающие к развитию язвы.
Первый путь этиопатогенетичес-кого действия пищевых продуктов может быть связан, например, с отрицательным влиянием на слизисгую оболочку желудка различных острых приправ,- употребление которых характерно для некоторых народностей. Так, в Грузии, где особенностью питания являются острые блюда, заболеваемость язвенной болезнью в 2.5 раза выше, чем в Российской Федерации. Одни из самых высоких показателей заболеваемости язвенной болезнью отмечаются, в индийских штатах Травенкор и Мадрас. При изучении характера питания жителей этих штатов было установлено, что если экспериментальных животных держать на привычной для данного населения диете, то у них довольно быстро возникает атрофия слизистой желудка с последующим развитием язвы. Речь при этом идет о добавлении в пищу различных раздражающих веществ типа орехов бетеля и других приправ. Значительную распространенность язвенной болезни в Восточной Африке и Индонезии также связывают с употреблением большого количества продуктов, резко раздражающих слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.
Второй путь этиопатогенетическо-го действия пищевых продуктов, по-видимому, связан с влиянием различных видов пищи на характер желудочного сокоотделения. Еще классическими работами И. П. Павлова была показана, с одной стороны, высокая дифференцированность сокоотделения на различные виды пищи, а с другой, - определенная инертность пищеварительных желез, устойчивость их динамического стереотипа. Частое употребление сокогенных продуктов (главным образом, мясных) способствует выделению больших количеств желудочного сока высокой кислотности, что при склонности к гипераццдному состоянию создает предпосылки для повреждения слизистой. Кроме
того, широкое использование в экономически развитых странах рафинированных жиров (то есть освобожденных от белка и углеводов) приводит к снижению способности пищи связывать соляную кислоту. Возникающий в связи с этим относительный избыток последней является фактором, предрасполагающим к язвообразова-нию, так как он резко повышает переваривающую силу желудочного сока. Аналогично рассматривается и возможная роль чрезмерного употребления кофе, который при малых буферных свойствах мощно стимулирует желудочную секрецию.
К алиментарным причинам нарушения желудочной секреции относится и нерегулярное питание, которое влечет за собой «голодную» гиперсекрецию, что, в свою очередь, создает предпосылки для кислотно-пептического повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
В третью ipynny факторов необходимо включить некоторые перорально принимаемые медикаменты. Одни из них (например, салициловая кислота и ее производные) обладают способностью прямо повреждать слизистую желудка вплоть до возникновения очагов некроза.3 Другие препараты (например, кортикостероиды) изменяют характер желудочной секреции и снижают интенсивность образования защитной слизи, что создает предпосылки для развития язвы.
Медикаментозные язвы чаще возникают остро и локализуются преимущественно в желудке. Они нередко множественны и сочетаются с эрозивными и геморрагическими явлениями. Обычно эти язвы заживают после отмены ульцерогенного препарата.
К четвертой группе факторов, играющих несомненную роль в генезе язвенной болезни, относят вредные привычки (курение, употребление алкоголя). Среди больных язвенной болезнью - около 30% заядлых курильщиков. Никотин, как уже указывалось, обладает сосудосуживающим действием, усиливает секрецию и моторику желудка, то есть создает условия, предрасполагающие к ульцерогенезу.
Важную роль в развитии язв играет и
3 Именно поэтому аспирин рекомендуется принимать только после еды, когда его кислот-Wkip с'йпыгтна fivnVT ИАЙТПЯПиЧЛПЯТк/’С ПИШРЙ
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕОДОЧНСМ(ИШЕЧНОГО ТРАКТА
479
алкоголь. От 30 до 60% больных язвенной болезнью регулярно употребляют алкоголь, а приблизительно четверть из них являются хроническими алкоголиками. Клинический опыт свидетельствует о том, что обострения язвенной болезни нередко провоцируются употреблением алкоголя. Кроме того, алкоголизм обычно связан с нарушением ритма питания, качественного и количественного состава пищи, то есть с факторами, способствующими яз-вообразованию.
Следует отметить, что возможность реализации патогенного действия перечисленных выше факторов значительно возрастает при наличии наследственной предрасположенности к язвообразованию. По данным клинических наблюдений неблагоприятная наследственность по язвенной болезни встречается в 30-40% случаев. Имеются сведения о высоком процентном совпадении возникновения язвы у монозиготных близнецов. Наследуется, конечно, не само заболевание, а определенный морфо-функциональный тип желудочно-кишечной системы и ее регуляции, при котором понижена резистентность слизне i ой желудка и двенадца гиперстной кишки к повреждающему действию улыгерогенных факторов, а также комплекс конституциональных особенностей, определяющих склонность к язвообразованию.
В связи с рассмотрением возможной патогенной роли наследственных факторов обращают на себя внимание сведения о преимущественном развитии язвы двенадцатиперстной кишки у лиц с первой группой крови, ген которой наследуется по рецессивному типу. Наличие этой группы крови на 35% повышает риск возникновения язвы двенадцатиперстной кишки.
Заканчивая обзор этиологических факторов возникновения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, следует подчеркнуть, что это заболевание является полиэтиологическим.
Главный механизм развития гастродуоденальных язв
Согласно современным представлениям язвенная болезнь развивается из-за несоответ
ствия между повреждающим действием желудочного сока и сопротивляемостью слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки этому повреждающему действию. Поэтому в основе хронической язвенной болезни лежит, с одной стороны, усиление кислотно-пептической агрессии и, с другой, - ослабление резистентности слизистой за счет дефицита факторов, защищающих его от переваривания желудочным соком. Иными словами, язва образуется вследствие самопереваривания слизистой, необходимым условием которого является воздействие на нее активного желудочного секрета. Известное положение «без кислоты нет язвы» - следует трактовать несколько шире - «без агрессии нет язвы», имея в виду то, что повреждающее действие желудочного сока возрастает не только при повышении его кислотности и переваривающей силы, но и при снижении активности защитных факторов. Однако значение кислотности желудочного сока для возникновения язвы несомненно. Достаточно сказать. что морфологические проявления язвенной болезни локализуются, как правило. на той строго определенной области желудочно-кишечного тракта, где слизистая оболочка наиболее сильно подвергается воздействию соляной кислоты и пепсина При полной утрате желудком способности к кисло гообразованию язва не развивается. Значение кислотовыделения в патогенезе язвенной болезни подтверждается и опытом хирургического лечения этого заболевания. когда в результате операции достигается выраженное снижение или полное прекращение выделения желудком кислоты. и язва в этом случае не рецидивирует.
Теории ульцерогенеза
Кардинальным вопросом патогенеза язвенной болезни является выяснение путей смещения равновесия между факторами, опре-доллюхцимп поьрокдаюи^ую способность желудочного сока, и защитными свойства-ми слизистой в сторону явного функционального преобладания первых, чем и создаются условия для язвообразования.
Ответ на этот вопрос многие исследователи пытались дать в ряде обобщаю
480
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
щих теорий ульцерогенеза, которые, имея в настоящее время, главным образом, лишь историко-познавательное значение, тем не менее проливают свет на отдельные механизмы этого процесса.
Так, в механической теории Ашоффа основное внимание уделялось вероятной травматизации слизистой желудка пищевыми продуктами. И действительно, в желудке язвы преимущественно располагаются вдоль малой кривизны, на так называемой «желудочной дорожке», вдоль которой перемещаются пищевые массы, что подтверждает значение фактора травматизации. Однако локализация язвенного дефекта в других областях желудка, а также невозможность экспериментального воспроизведения язв у животных путем травматизации слизистой свидетельствуют о том, что данная теория по крайней мере не универсальна.
Определенную актуальность сохраняет до наших дней получившая развитие в 30-х гг. двадцатого столетия воспалительная теория, которая предусматривает ведущую роль в генезе язвенной болезни предварительного воспаления слизистой с последующим некрозом ткани и образованием на этом месте язвы.
Поскольку наиболее частым фоном для развития язвенной болезни являются гастриты, воспалительная теория открыла один из возможных механизмов язво-образования. Однако остается неясным, как возникают язвы у людей, в анамнезе которых нет гастрита, а также почему язвенная болезнь возникает только у малой части страдающих гастритами больных?
Согласно сосудистой теории Вирхова язвообразованию должно предшествовать нарушение кровоснабжения стенок желудка и двенадцатиперстной кишки. Учитывая несомненную роль атеросклероза желудочных артерий при возникновении язв у людей пожилого возраста, а также то, что на поперечном срезе язва имеет форму «перевернутой елочки» (то есть соответствует разветвлениям кровеносного сосуда), можно предположить, что в определенных условиях сосудистый фактор играет существенную роль в генезе язвообразования.
Во многом и сейчас остается актуальной пептическая теория, разрабо
танная Квинке в конце девятнадцатого столетия. Суть сс заключается в том, что для образования язвы желудка определяющее значение имеет повышение кислотности и переваривающей силы желудочного сока. Однако против абсолютного принятия этой теории имеются два возражения: 1) у ряда больных кислотность нормальная или даже пониженная и 2) у большого количества лиц, несмотря на резко повышенную кислотность и переваривающую силу желудочного сока язва не развивается.
Несомненного внимания заслуживает разработанная КМ. Быковым и И.Т. Кур-цыным (1952) кортико-висцеральная теория язвенной болезни. Согласно этой теории, основывающейся на классических положениях работ И.И. Павлова о ведущем значении нервной регуляции функции и трофики органов, развитие язвенной болезни представляется как висцеральное, органное проявление коркового невроза, возникающего вследствие перенапряжения и нарушения динамического равновесия основных нервных процессов - возбуждения и торможения, с развитием очага патологической доминанты в структурах, непосредственно участвующих в регуляции секреторной деятельности желудка. Несмотря на, безусловно, слишком общий характер этой теории, основные ее положения подтверждаются многочисленными клиническими наблюдениями, согласно которым развитию язвы часто предшествуют отрицательные эмоциональные состояния, вызывающие чувство тревоги, страха и т. п., а также умственное переутомление, работа, требующая большого и длительного сосредоточения внимания. Особенно часто эти факторы оказывают свое патогенное действие при ситуациях, приводящих к изменению динамического стереотипа и сопровождающихся значительным ускорением темпа жизни.
Каждая из перечисленных выше теорий, опирающихся на клинические и экспериментальные наблюдения, безусловно, вносит определенный вклад в понимание общих патогенетических путей язвообразования, не являясь, однако, исчерпывающей, то есть охватывающей все известные в настоящее время механизмы
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
481
Рис. 84.
«Весы Шея» - соотношение пато- и саногенетических механизмов при возникновении язвенной болезни. (По С.М Рысс и ЕС. Рысс}.
ульиерогенеза, которые связаны, с одной стороны, с общими нарушениями нейро-гуморальной регуляции деятельности и трофики желудка или двенадцатиперстной кишки, и с другой, - с процессами, протекающими непосредственно в самих страдающих органах.
Местные факторы ульцерогенеза
Поскольку язвенная болезнь - это прежде всего повреждение слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, рассмотрение конечных патофизиологических механизмов этого заболевания следует начать с выяснения характера тех местных процессов, изменение которых приводит к язвообразованию.
Как уже говорилось, развитие дефекта слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки является результатом нарушения равновесия между агрессивными факторами, связанными с возможным повреждающим действием соляной кислоты и пепсина, и за-щнтными фагч upcuvin, ирп^ц,_у11рСЛ\Д<11МЩИМИ реализацию этого патогенного действия.
Соотношение между ними можно представить в виде схемы, известной под названием «весов Шея» (рис. 84). Именно нарушение динамического равновесия между
этими факторами и представляет собой конечный этап патогенеза язвообразования, а их изменения являются местными механизмами развития язвенной болезни.
Защитные факторы, обуславливающие сопротивляемость слизистой оболочки желудка повреждающему действию желудочного сока, связаны прежде всего с резистентностью слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, определяемой комплексом взаимосвязанных реакций, среди которых основное значение имеет образование защитной слизи. Последняя представляет собой вязкую и клейкую пленку толщиной 1-1.5 мм. которая выстилает всю внутреннюю поверхность желудка Она связана коллоидными тяжами с преобразованными мукоидными веществами покровных эпителиальных клеток. Благодаря наличию мукоидных веществ и щелочных компонентов, а также известной плотности, защитная слизь предохраняет клетки слизистой желудка от самопе-реваривания, химического и механического повреждения. Одной из важных функции защитного слизистого оарьера является то, что он препятствует обратному переходу ионов водорода из просвета желудка в глубь железистого аппарата.
При нарушении этого защитного слизистого барьера, выражающемся в повы-
482
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
шении его проницаемости, водородные IIV111/1 ГХ|> OlllSXCCV’Z'X* ж> 'Х'Х«СКЖХ1* Н«971удх«х,
чем создаются предпосылки для повреждения последних. В частности, ионы водорода, проходя через слизистую, проникают в артериальные сосуды подслизистой оболочки (в силу градиента концентраций, поскольку в крови концентрация водородных ионов в несколько тысяч раз меньше, чем в желудочном соке), повреждают их эндотелий и вызывают частичную или полную их окклюзию. Возникающее при этом нарушение кровообращения слизистой приводит к ее повреждению и некрозу. Кроме того, ионы водорода, проходя через стенку желудка, вызывают разрушение тучных клеток. При этом высвобождается гистамин, который является мощным стимулятором желудочной секреции.
На процесс образования защитной слизи оказывают влияние нейро-гумо-ралъные факторы: усиление холинергической стимуляции, высвобождение гистамина из тучных клеток, а также глюкокортикоиды, которые тормозят слизеоб-разование, создавая таким образом предпосылки для возникновения язвы.
К защитным фактором, определяющим резистентность слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, следует отнести и ее способность к активной регенерации. В физиологических условиях железистый аппарат желудка полностью обновляется приблизительно в течение каждых пяти суток (с колебаниями от 36 часов до 6 суток), и при отсутствии отклонений этого процесса от нормы даже выраженные острые повреждения слизистой (например, после взятия участка для биопсии) заживают через 3-4 суток, а производимые в эксперименте повторные химические ее ожоги могут не оставлять заметных повреждений. Удаление в эксперименте до 70-90% всей площади слизистой приводило к ее полному восстановлению через 11 недель. Таким образом, если слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки обладает способностью к активной регенерации, а агрессивные свойства желудочного сока не повышены, то даже обширные острые повреждения слизистой не вызывают образования язв. Снижение же регенераторных
возможностей слизистой в связи с нару-
* ТТГЧХ» ftAr'J/TTCITVVJTX или дефицитом необходимых для воспроизводства ее клеток пластических веществ вызывает в ней дегенеративные и атрофические изменения. При этом снижаются резистентность и защитные свойства слизистой.
Следует, однако, иметь в виду, что при развитии атрофического гастрита с секреторной недостаточностью склонность к язвообразованию отсутствует, поскольку падение кислотности и выделения ферментов снижает агрессивные свойства желудочного сока.
Иная картина наблюдается в том случае, если снижение способности слизистой к регенерации происходит на ограниченном участке, в то время как большая ее часть способна к активному функционированию. Такая ситуация может возникнуть при нарушении кровоснабжения какого-либо отдела желудка в связи с тромбозом сосудов, развитием атеросклероза и т.д. Локальное нарушение кровоснабжения ведет к развитию ишемии и подавлению регенераторной способности отдельных участков гастродуоденальной слизистой, что уменьшает их резистентность к повреждающему действию желудочного сока и создает предпосылки для ульцерогенеза.
Аналогичные условия создаются и при тех формах хронического гастрита, которые протекают с изменениями лишь части слизистой оболочки. Наблюдения свидетельствуют о том, что язвы большей частью возникают на стыке измененной в результате воспаления и относительно сохранившейся слизистой оболочки желудка, причем именно в той части, где нарушены регенераторные процессы.
Кроме того, встречаются атрофические гастриты с резко выраженным нарушением регенераторных способностей слизистой, протекающие, однако, без секреторной недостаточности. Эти гастриты можно рассматривать как предъязвенное состояние, поскольку атрофированная слизистая менее устойчива к кислотному воздействию, что связано, прежде всего, с нарушением защитного муцинового барьера и созданием предпосылок для обрат
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛТОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
483
ной диффузии водородных ионов в ткани желудка.
Широкое применение гастроскопии позволило установить, что имеется определенный параллелизм между характером гастрита и локализацией язвы. При язвах тела желудка у большинства больных обнаруживается распространенный атрофический гастрит, в то время как при язвах двенадцатиперстной кишки обычно наблюдаются антральный гастрит и дуоденит, часто сочетающийся с гиперплазией слизистой оболочки желудка.
Одним из защитных факторов, предупреждающих повреждение слизистой, является антродуоденалъное торможение выделения кислоты, которое наблюдается при снижении внутриантрального и внут-ридуоденального pH до 2.0-2.5. Этот эффект реализуется за счет нервных и гуморальных механизмов, изменение которых у больных язвенной болезнью может приводить к тому, что торможение кислото-образования происходит при значительно более низких значениях pH, чем у здоровых людей.
Заканчивая обзор защитных факторов, следует отметить, что они представляют собой комплекс взаимосвязанных реакций, которые могут быть разделены лишь условно, тем более, что защитные раздражители обычно вызывают функционально однонаправленное изменение всего этого комплекса. Так. подавление регенерации гастродуоденальной слизистой, вызванное развитием воспаления или нарушением кровоснабжения, ведет, в свою очередь, к изменению защитного слизистого барьера и снижению сопротивляемости слизистой желудка к кислотному воздействию. Однако ослабление протекторных свойств слизистой является лишь предпосылкой ульцерогенеза, для которого необходима длительная сохранность функциональной активности повреждающих факторов. Доказательством этого служат уже упоминавшиеся особенности клинического течения атрофического гастрита с секреторной недостаточностью, когда параллельно угнетению регенераторных способностей слизистой желудка резко снижается количество желудочного сока и его переваривающая сила, в результате чего такие больные практически не страдают язвенной болезнью.
Характеристику возможной патогенетической роли повреждающих факторов в генезе язвоооразования следует начать с процессов, приводящих к гиперпродукции соляной кислоты и пепсина.
Еще в конце девятнадцатого века было отмечено, что у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (чаще) и желудка (реже) нередко развивается гипер-ацидный гастрит с повышенной секрецией не только кислоты, но и пепсина. Патогенетическое значение кислотно-пептического фактора, определяющего переваривающую силу желудочного сока, не подлежит сомнению. Вопрос заключается в том, какой же компонент этого фактора играет решающую роль в язвообразовании? Определенный ответ на это дают результаты оперативного лечения язвенной болезни, которые показывают зависимость частоты ре-цидивирования язвы от концентрации соляной кислоты, секретируемой оставшейся частью желудка. Так. если максимальная выработка соляной кислоты после резекции остается выше 25 мэкв/ч, то почти в 100% случаев развивается язва анастомоза. В отношении же выработки пепсина такой связи не установлено. На этом основании был сделан вывод о том, что, хотя присутствие пепсина в желудочном соке и представляет собой необходимую предпосылку ульцерогенеза, главным повреждающим фактором является соляная кислота, а пепсин лишь закрепляет результаты ее действия. Правильнее, однако, говорить о едином кислотно-пептическом факторе, поскольку с повышением концентрации соляной кислоты возрастает ферментативная активность пепсина, что и определяет переваривающую силу желудочного сока.
Наиболее часто гиперпродукция соляной кислоты и пепсина обусловлена гиперплазией слизистой оболочки желудка, развивающейся преимущественно за счет клеток, секретирующих соляную кислоту и пепсин. При этом повышение уровня максимальной продукции кислоты коррелирует с увеличением массы обкладочных клеток.
Развитие этой гиперплазии может быть связано с несколькими факторами: во-первых, с усилением ее трофической стимуляции при повышении тонуса парасимпатических нервов; во-вторых, с ги
484
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
перпродукцией гастрина - гормона, вырабатываемого антральным отделом слизистой желудка и, в-третьих, - с генетическими факторами.
Все сказанное относится к тем случаям язвенной болезни, при которых переваривающая сила желудочного сока возрастает из-за увеличения массы продуцирующих его клеток. Однако вполне допустимо, что избыточная кислотность и ферментативная активность желудочного сока обуславливаются усилением нейро-гуморальной стимуляции за счет повышения тонуса блуждающего нерва и усиления выделения гастрина.
Кроме того, избыточная продукция соляной кислоты может быть следствием повышенной чувствительности и гиперреакцией обкладочных клеток к действию побуждающих стимулов, в основе чего могут лежать передающиеся по наследству морфо-функциональные особенности слизистой желудка.
Фактором, приводящим к развитию данной реакции, является повышение тонуса парасимпатических нервов. Мощным стимулятором образования соляной кислоты и пепсина выступает выделяющийся из тучных клеток гистамин.
Повышение концентрации соляной кислоты и активности пепсина может оказывать прямое повреждающее действие на слизистую желудка. С двенадцатиперстной кишкой дело обстоит несколько иначе. Клинические наблюдения показывают, что язве duodenum обычно сопутствует ги-перацидный гастрит, хотя для ее развития одной гиперхлоргидрии недостаточно, поскольку у здоровых людей кислое содержимое желудка, поступая в двенадцатиперстную кишку, в ее нисходящем отделе приобретает нейтральную реакцию, так как соляная кислота на коротком отрезке этой кишки нейтрализуется щелочным содержимым последней. Поэтому для реализации повреждающего действия гиперхлоргидрии на слизистую двенадцатиперстной кишки необходим дефицит нейтрализующих кислоту бикарбонатов, в случае возникновения которого реакция среды в duodenum смещается в кислую сторону.
Дефицит бикарбонатов может возникнуть либо из-за недостаточного их обра
зования, либо в результате нарушения динамики поступления содержимого желудка в проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки.
Основным источником бикарбонатов для duodenum является панкреатический сок. Недостаток бикарбонатов может быть обусловлен либо уменьшением выделения этого сока в связи с повреждением поджелудочной железы (например, при панкреатите), либо неполноценностью секреторного ответа pancreas из-за снижения ее реакции на раздражение двенадцатиперстной кишки кислым содержимым желудка.
Что касается нарушения динамики поступления содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку, то здесь может быть два механизма, приводящих к недостаточной нейтрализации кислого желудочного содержимого в duodenum.
Во-первых, моторика желудка, как при гиперацидном гастрите, так и при уже развившейся язве двенадцатиперстной кишки значительно ускорена, причем это ускорение в определенной степени пропорционально кислотности желудочного сока. Слишком быстрая эвакуация содержимого желудка приводит к уменьшению времени контакта пиши с желудочным соком, снижению связывания и нейтрализации соляной кислоты пищевыми продуктами. В результате в двенадцатиперстную кишку поступает избыточное количество кислого желудочного сока, который может повредить ее слизистую.
Во-вторых, процесс нейтрализации кислоты в двенадцатиперстной кишке может быть недостаточным и вследствие дуоденальной дисмоторики, которая затрудняет сброс кислоты в нижележащие отделы кишечника, а также изменяет выделение в просвет кишки панкреатического сока, содержащего бикарбонаты.
Повреждающее действие на слизистую нарушенной моторики желудочно-кишечного тракта обусловлено также и рядом других факторов. В частности, известно, что для язвенной болезни характерна усиленная спастическая моторика, которая и является источником болевых ощущений при этом заболевании. Усиление моторики имеет нейрогенное происхождение и связано с повышением тонуса парасимпатических нервов. Длительные и частые
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
485
спастические сокращения мускулатуры желудка и двенадцатиперстной кишки вызывают сжатие расположенных в стенке этих органов кровеносных сосудов. При этом нарушается кровоснабжение слизистой и снижается ее резистентность к действию повреждающих факторов.
Нарушение моторики желудка при язвенной болезни может носить локальный характер и выражаться в возникновении дуоденогастрального рефлюкса, в связи с чем желчь из двенадцатиперстной кишки забрасывается в желудок. Таким образом, создаются условия для совместного патогенного действия соляной кислоты и желчи на слизистую желудка. В основе этого рефлюкса может лежать дискинезия двенадцатиперстной кишки, приводящая к недостаточности пилорического сфинктера.
Вредоносное действие желчи на желудок обусловлено рядом факторов. Желчь изменяет характер защитной слизи, разрушая ее поверхностный слой и истощая слизевое содержимое эпителиальных клеток, а также нарушает барьерную функцию слизистой оболочки желудка по отношению к ионам водорода, обратная диффузия которых из полости желудка в слизистую вызывает местное высвобождение гистамина с последующей стимуляцией секреции пепсиногена и соляной кислоты, что в конечном итоге создает предпосылки к самоперевариванию слизистой и развитию язвы.
К местным факторам агрессии, играющим определенную роль в возникновении язвенной болезни, принадлежат и бактерии, а именно, - бактерии типа helicobacter pylori, находящиеся в фундальном отделе желудка. Активация геликобактерий вызывает набухание и дисфункцию эпителия желудочной стенки и фундальных желез, способствуя тем самым формированию дефекта слизистой.
Давая характеристику действующих местно агрессивных факторов необходимо еще раз упомянуть о механической травматизации слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки грубой пищей.
При характеристике процессов, протекающих в желудке и двенадцатиперстной кишке и имеющих непосредственное отношение к механизмам язвообразования, следует оста
новиться на функциональном значении еще одного фактора, собственного гормона желудка - гастрина, основной точкой приложения которого является именно желудочно-кишечный тракт. Этот гормон был открыт в 1905 г., когда Эдокс установил, что экстракт слизистой оболочки антрального отдела желудка обладает способностью стимулировать желудочную секрецию; активная фракция этого экстракта была названа гастрином.
Гастрин синтезируется так называемыми G-клетками, располагающимися в пилорических железах антральной слизистой желудка и слизистой оболочке начального отдела тонкого кишечника, причем в слизистой желудка его количество в 5-10 раз выше, чем в кишке.
Деятельность гастриновых клеток регулируется сложными механизмами, обладающими видовой специфичностью, и включающимися при действии механических и химических раздражителей. Обильная пища вообще, а также белки, пептоны и аминокислоты, в частности, стимулируют образование гастрина, который циркулирует в крови в виде четырех форм, отличающихся друг от друга количеством входящих в них аминокислотных остатков.
Установлена тесная прямая и обратная связь между секрецией гастрина и образованием водородных ионов в желудке: гастрин вызывает секрецию водородных ионов клетками, в результате чего ионы водорода подавляют высвобождение гастрина из G-клеток.
Гастрин является мощным стимулятором трофических процессов в слизистой оболочке желудка, кишечника, в ткани поджелудочной железы, что осуществляется как за счет усиления кровообращения в системе a.mesentherica superior, так и путем непосредственного индуцирования синтеза ДНК и РНК в клетках этих органов.
Значение гастрина в патогенезе язвенного процесса может быть двояким. Интенсивное высвобождение его при повышении тонуса парасимаптических нервов может способствовать развитию гиперплазии слизистой желудка. Это создает моодюлогическую основу гиперсекреции и повышения агрессивных свойств желудочного сока, влияя таким образом на возникновение язвы двенадцатиперстной кишки. Однако избыточное выделение
486
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
гастрина, наблюдаемое у больных с обострением язвы желудка, можно расценить как защитно-приспособительную реакцию, так как гастрин, стимулируя регенерацию, способствует в конечном итоге улучшению репарационных процессов и заживлению дефекта.
Заканчивая обзор местных патогенетических механизмов язвенной болезни, следует подчеркнуть, что относительная значимость их различна при локализации процесса в желудке или двенадцатиперстной кишке.
Нейрогенные и эндокринные факторы в патогенезе язвенной болезни
Местные факторы язвообразования развиваются на фоне сложной цепи патогенетических реакций, в основе которых лежат нарушения нейро-гуморальной регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта.
Роль нейро-регуляторных нарушений в ульцерогенеза
Значение нейрогенных механизмов в развитии язвенной болезни подтверждается результатами ряда экспериментов.
Хорошо известна возможность воспроизведения в эксперименте язвенного поражения слизистой желудка путем раздражения или повреждения различных отделов центральной нервной системы. Особенно выраженное изъязвление желудочно-кишечного тракта отмечается при воздействии на гипоталамус, острое раздражение передних отделов которого приводит к увеличению объема секреции желудочного сока и повышению в нем концентрации соляной кислоты. Хроническое раздражение гипоталамуса у собак резко усиливает кислотно-пептическую активность желудочного сока и вызывает эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки желудка. При раздражении серых ядер гипоталамуса усиливается желудочная моторика. Это усиление можно снять посредством ваготомии, что доказывает участие парасимпатической нервной системы в механизмах язвообразования. Влияние блуждающих нервов на желудок реализуется стимуляцией секреции соляной
кислоты и гастрина, а также потенцированием гастринового эффекта на парислаль-ные клетки. Повышение тонуса парасимпатических нервов меняет не только секреторную активность, но и моторику желудочно-кишечного тракта с возможным возникновением рефлюкса желчи - забрасывания дуоденального содержимого в желудок.
Об исключительно важном значении функционального состояния центральной нервной системы и вызываемых ею изменений гормонального фона свидетельствуют так называемые стрессовые язвы, получаемые в эксперименте у крыс различными стрессорными раздражителями (иммобилизация, охлаждение, действие электрического тока). Стрессы могут быть причиной развития язв желудка и у человека.
Эндокринные механизмы ульцерогенеза
Под влиянием психоэмоционального стресса гипоталамус начинает выделять рилизинг-факторы, которые усиливают выделение передней долей гипофиза адренокортикотропина, который в свою очередь вызывает выброс в кровь кортикоидов и адреналина надпочечниками.
Глюкокортикоиды, выделяемые корой надпочечников, уменьшают образование в желудке защитной слизи и, способствуя развитию спазма сосудов желудка, снижают уровень регенерации его слизистой. С другой стороны, они повышают переваривающую силу желудочного сока, усиливая его агрессивные свойства. Избыток глюкокортикоидов способствует реализации местных факторов ульцерогенеза.
Известно, что язвенные поражения желудочно-кишечного тракта являются одним из частых осложнений длительной терапии адренокортикотропином и глюкокортикоидами.
Естественно, нельзя отождествлять патогенетическую сущность лекарственных стероидных язв и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако то, что активация гипофизарно-надпочечниковой системы является одним из важных патогенетических механизмов этого заболевания, не вызывает сомнений.
Не только глюкокортикоиды принимают участие в регуляции деятельности желудоч-
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
487
но-кишечного тракта и возможных механизмах ульцерогенеза. В экспериментах показано, что минералокортикоиды снижают (вплоть до полной остановки) вызванную гистамином желудочную секрецию, а также предотвращают или задерживают развитие язвы при введении атофана. Эти эксперименты, а также клинические наблюдения дают основание полагать, что при язвенной болезни имеется тенденция к понижению минералокортикоидной функции надпочечников. Механизм этой гипофункции, возможно, связан с электролитными нарушениями в организме, вызванными желудочной гиперсекрецией. Поскольку минералокортикоиды, с од
ной стороны, ингибируют желудочную секрецию, а с другой, принимают участие в обеспечении трофических процессов в желудочной стенке, весьма вероятно, что их недостаточность может быть одним из механизмов ульцерогенеза, так как она изменяет соотношение между факторами защиты и агрессии в слизистой желудка в пользу последних.
Общий патогенез язвенной болезни
Общий патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки представлен на схеме 48.
Схема 48
Общий патогенез язвенной болезни
488
РАЗДЕЛ XI, СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Представленная схема, естественно, отражает лишь самые общие закономерности патогенеза язвенной болезни, без многих деталей и конкретных механизмов, разобранных выше, поскольку полная детализация процесса сделало бы эту схему неудобочитаемой.
Согласно этой схеме в развитии язвенной болезни можно выделить следующие пять этапов.
Первый этап включает в себя психоэмоциональный стресс, в результате которого происходит развитие в гипоталамических центрах состояния патологического доминантного возбуждения.
Второй этап выражается в наступающих в организме изменениях нейро-гуморальной регуляции: повышение тонуса парасимпати-ческого и симпатического отдела вегетативной нервной системы, а также усиление секреции гипофизом адренокортикотропина.
На третьем этапе в процесс включается ряд конкретных местных механизмов ульцерогенеза, в результате чего активируется секреция и моторика желудка, ослабевают защитные функции слизистого барьера в желудке и двенадцатиперстной кишке, возникает спазм сосудов стенки желудка и duodenum и т.д. Главными пусковыми механизмами этого этапа являются нейрогенный и глюкокортикоидный.
Четвертый этап - это повреждение стенки желудка или двенадцатиперстной кишки в результате ее «подготовки» к ульцерогенезу факторами третьего этапа и воздействия мощного повреждающего внешнего фактора.
Пятый этап - развитие язвенной болезни.
Изменения, развивающиеся в организме на четвертом и пятом этапах по принципу обратной связи, поддерживают и усиливают состояние патологического доминантного возбуждения в гипоталамических центрах.
Таким образом, можно сказать, что в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки возникает комбинация воздействий на эти органы трех факторов: нервного и эндокринного, «готовящих» их стенку к образованию язвы, и мощного повреждающего внешнего фактора, связанного с нарушениями питания. Развитие язвенной болезни происходит по принципу порочного круга.
Принципы патогенетической терапии язвенной болезни
С целью устранения действия пищевого патогенного раздражителя применяется диета, исключающая из питания острые продукты, а также все то, что возбуждает секрецию и моторику желудка, равно как и грубую пищу.4 Кроме того, применяются средства, нейтрализующие кислоту желудочного сока (например, альмагель). Строгим условием лечения язвенной болезни является запрет на курение.
Поскольку в патогенезе язвенной болезни важную роль играет повышение парасимпатического тонуса, оправдано использование антихолинергических препаратов (атропин и атропиноподобные препараты). В прошлом нередко для лечения язвенной болезни применяли наджелудочную ваготомию, однако впоследствии от нее отказались, так как хирургическое нарушение парасимпатической иннервации может приводить к атонии желудка. В целях воздействия на начальный этап процесса больным дают седативные психотропные препараты.
Исходя из важной роли гормонов в патогенезе язвенной болезни, подавление желудочной секреции можно осуществлять также препаратами, воздействующими на эндокринный статус организма. Однако следует учитывать, что при резкой отмене этих препаратов может наблюдаться так называемый «феномен рикошета» - быстрое возрастание секреции выше уровня нормы.
Важным методом терапии язвенной болезни остается хирургическое лечение. Резекция желудка не только ликвидирует пораженный участок, но она может и «разорвать» сформировавшийся порочный кортико-висцеральный круг. Известно, что секторальная резекция желудка (то есть удаление небольшого участка желудка с язвой) редко приводит к полному из
4 Правда, существует и другое мнение, согласно которому грубая пища может стимулировать регенерацию слизистой желудка, в связи с чем иногда ее рекомендуют (диета по Мейленграхту).
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
489
лечению (поскольку остается источник патологической афферентной импульса-ции, заложенный в «готовом» к развитию язвы желудке, и порочный круг не разрывается). В то же время обширная резекция желудка может обладать выраженным положительным эффектом при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, поскольку эта операция нередко ликвидирует кортико-висцеральный порочный круг.
Однако следует учитывать, что хирургическое вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта (прежде всего на желудке) резко изменяет его анатомические особенности и нарушает нормальные физиологические функции, к чему организм должен долгое время адаптироваться. Поэтому рассмотрим, к каким же нарушениям могут привести такие массивные оперативные вмешательства.
ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНЕЙ «ОПЕРИРОВАННОГО ЖЕЛУДКА»
Рассмотрим некоторые осложнения, которые могут возникнуть после резекции желудка.
1. При удалении значительной части желудка, особенно его фундальной части, может развиться анемия Аддисона-Бирмера. Как указывалось выше (гл. 23), обкладочные клетки фундальной части продуцируют гастромукопротеин (внутренний фактор Касла), который, соединяясь с витамином В12, дает последнему возможность всасываться в кишечнике. В случае снижения выработки гастромукопротеина или его полного отсутствия всасывание витамина В12 в кишечнике нарушается и возникает пернициозная анемия.
2. Серьезным осложнением операции является демпинг-синдром. В результате значительного уменьшения объема желудка при его обширной резекции (или при гастрэктомии) в сочетании с широким анастомозом между оставшейся частью желудка и петлей тонкого кишечника, у больных в послеоперационном периода при приеме больших количеств углеводной пиши может возникать состояние гипогликемии, проявляющееся тошнотой, потливостью, тахикардией, сонливостью, апатией, в тяжелых случаях - вплоть до развития полно
го симптомокомплекса гипогликемической комы. Дело заключается в том, что пища не задерживается в маленьком остатке желудка (а при тотальной гастрэктомии желудка попросту нет) и в большом количестве поступает («проваливается») в кишечник, где быстро расщепляется кишечными ферментами и столь же быстро всасывается. Сильное углеводное раздражение стимулирует выброс в кровь больших количеств инсулина, который и вызывает симптомы гипогликемии. Кроме состояния гипогликемии, демпинг-синдром проявляется чувством тяжести в подложечной области, схваткообразными болями в животе и жидким стулом. Эти симптомы обусловлены попаданием в кишечник из желудка гипертонической жидкости с высокой осмолярностью, что вызывает быструю и интенсивную секрецию воды в просвет тонкого кишечника. Это приводит, с одной стороны, к гиповолемии, а с другой, - к переполнению тонкой кишки, усилению ее моторики. Причиной поносов в данном случае является также раздражение кишечника большими комками грубой пищи.
Профилактика «дсмпинг-синдрома» заключается в частом питании небольшими порциями при отсутствии в питании чистого сахара и уменьшении углеводов вообще.
3. Если в результате операции приводящее колено анастомоза топографически оказывается расположенным ниже его отводящего колена (рис. 85), пища из желудка может поступать в приводящее колено, а оттуда забрасываться обратно в желудок. Возникает порочный круг ( в хирургической литературе эта ситуация получила название «синдром приводящей петли»), когда пища циркулирует между желудком и приводящим коленом анастомоза. что ведет к нарушению моторики оставшейся части желудка, застою пищи и другим осложнениям.
4. При резекции желудка, а также при различных операциях на кишечнике могут возникать состояния, которые называют «нарушениями гармонии пищеварительного тракта».
Первый аспект этой ситуации заключается в следующем. В нормальном организме пища совершает следующий путь: пищевод-
490
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Рис. 85.
Морфологическая основа возникновения «синдрома приводящей петли» после резекции желудка.
Б
Рис. 86.
Схема продвижения пищевого комка по желудочно-кишечному тракту в норме (А) и после резекции желудка (Б).
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
491
желудок - двенадцатиперстная кишка - тонкий кишечник -толстый кишечник - прямая кишка. При этом пищевой комок последовательно подвергается воздействиям ферментов, локализованных в различным отделах пищеварительного тракта: сначала - в желудке, затем - в duodenum, потом - в тонком кишечнике. После резекции желудка и наложения гастроэнтероанастомоза культя двенадцатиперстной кишки остается «в стороне» от пути прохождения пищи (рис. 86), и выделение панкреатического сока и желчи будет стимулироваться не прямо (в результате раздражения слизистой duodenum пищевым комком), а опосредованно - с желудка и тонкого кишечника. Эго изменит интенсивность отделения желчи и панкреатического сока, а следовательно, повлияет и на процесс ферментации пищи.
Второй аспект проблемы касается операций на желудочно-кишечном тракте вообще, а не только на желудке. Известный российский хирург Я.Д. Витебскии сформулировал концепцию о клапанном аппарате желудочно-кишечного тракта5. Он показал, что пищеварительный тракт имеет ряд клапанов, биологический смысл которых заключается в защите вышележащего отдела п»5>цевари-тельного тракта от рефлюкса (то есть от заброса содержимого) из дистальной части. Некоторые из этих клапанов локализованы на границах последовательного перехода одного отдела желудочно-кишечного тракта в другой (кардия и привратник желудка, сфинктеры толстой кишки). В основе функции таких клапанов лежит наличие рефлекторно функционирующих циркулярных сфинктеров. Другие клапаны имеют Т-образ-ный вид (рис. 87), характеризуются сложным строением, важнейшей особенностью которого является наличие выступающего отрезка прокисмальной части в дистальную (как, например, в фатеровом соске в duodenum, ба-угиниевая заслонка в илео-цекальном соединении). Эти клапаны предохраняют проксимальные отделы пищеварительного тракта от повреждения содержимым дистальных отделов, то есть выполняют барьерную функцию. При деформации этих клапанов (а это
Рис. 87.
Т-образные клаланы (по Я.Д. Витебскому) в желудочно-кишечном тракте на примере илеоцекального соединения
может быть результатом как врожденных дефектов развития, так и результатом хирургических операций, проведенных без учета анатомии клапанного соединения) может возникнуть рефлюкс, что поведет в свою очередь к развитию патологических процессов в той части желудочно-кишечного тракта, которая расположена над этими клапанами. Так, например, при нарушении клапана в области илсо-цекального угла, может возникнуть рефлюкс-энтерит, то есть воспаление тонкого кишечника в связи с забросом в его просвет содержимого толстого кишечника (где, в частности, концентрация микробов на несколько порядков выше, чем в содержимом тонкого кишечника). Согласно концепции Я.Д. Витебского такой механизм может лежать в основе самых различных заболеваний системы пищеварения.
Патология желудочно-кишечного тракта не исчерпывается только язвенной болезнью. Из всего их огромного количества рассмотрим лишь некоторые, анализ патогенеза которых дает возможность оценить и некоторые общие закономерности заболеваний органов пищеварения.
5Я.Д. Витебский. Клапанные анастомозы в хирургии пищеварительного тракта. M.J988.
492
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
КИШЕЧНДЯ МГПРПУПЛИМПГТк
Кишечная непроходимость (ileus, «заворот кишок») представляет собой тяжелый патологический процесс, при котором нарушается продвижение по кишечнику пищевого комка. Классификация форм кишечной непроходимости представлена на схеме 49.
Врожденная кишечная непроходимость связана с пороком внутриутробного развития, недоразвитием кишечника и может быть ликвидирована лишь пластической операцией.
Приобретенная механическая кишечная непроходимость может возникнуть в результате закупорки кишечника изнутри (например, опухолью, клубком аскарид и др.). Эго - обтурационный тип. Странгуляционная форма, связанная с нарушением проходимости и кровообращения части кишечника, возникает либо при перекруте кишечной петли, либо при сдавлении соответствующего брыжеечного сосуда опухолью, рубцом, воспалительным инфильтратом. Динамическая кишечная непроходимость связана с нарушениями перистальтики кишечника в результате длительного сильного спазма
учатся кшики (rwirwiinuirviiii тин\ unu ппи его параличе (паралитический тип). В обоих случаях кишечная непроходимость имеет нейрогенный генез и может возникнуть на фоне перитонита, послеоперационной атонии кишечника, при отравлениях и в результате центральных нервных расстройств.
Течение кишечной непроходимости имеет стадийный характер.
В первую стадию приобретенной кишечной непроходимости основными симптомами являются резкие боли в животе, отсутствие стула, рвота. Из-за болевого синдрома может развиться шоковое состояние. Во вторую стадию на первый план выходит токсемия, возникающая из-за всасывания в кишечнике токсических продуктов из его застойного участка. Кроме того, присоединяются симптомы, обусловленные голоданием, так как больной страдает полным отсутствием аппетита. Происходят нарушения водно-электролитного обмена, вследствие чего наблюдается сгущение крови и повышение ее вязкости. В третью стадию определяющим патогенетическим моментом является повреждение самого кишечника вследствие нарушения его
Схема 49
Классификация форм кишечной непроходимости
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
493
кровоснабжения и растяжения накапливающимися в нем газами. В результате наступает некроз и гибель кишечной стенки.
Лечение кишечной непроходимости направлено на устранение причины, ее вызвавшей, поднятие тонуса кишечной мускулатуры, нормализацию водно-электро-литного обмена, реологических свойств крови. При спастическом типе динамической формы кишечной недостаточности она может быть ликвидирована в результате поясничной новокаиновой блокады.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
При нарушении инкреторной функции поджелудочной железы развивается сахарный диабет, подробно разобранный в соответствующей главе настоящего учебника. В данной главе мы рассмотрим нарушения ее экскреторной функции и патогенез одной из распространенных нозологических форм - панкреа гитов.
Нарушения пищеварения, возникающие при патологии экскреторной функции поджелудочной железы
Поджелудочная железа играет важную роль з процессах пищеварения. Панкреатический сок содержит ряд ферментов, расщепляющих основные компоненты пищи.
Секреторная функция поджелудочной железы может нарушаться в следующих случаях:
- при закрытии протока поджелудочной железы (сдавление опухолью, закупорка камнем, воспалительный процесс);
- при панкреатитах;
- при непосредственном повреждении ткани поджелудочной железы (опухоль, атеросклероз сосудов, инфаркт, кровоизлияние и др.).
Нарушения пищеварения при расстройствах экскреторной функции pancreas определяются ролью ее ферментов в пищеварительном процессе. Панкреатический сок содержит три фермента: амилазу - фермент, воздействующий на углеводы; трипсиноген - протеолитический фермент, липа
зу - фермент, расщепляющий жиры. Если в двенадцатиперстную кишку не будет поступать панкреатическая амилаза, то обмен углеводов резко не нарушится, поскольку имеется амилаза кишечной стенки, которой вполне достаточно для расщепления углеводных субстратов. Не будет значительно страдать и обмен белков, так как пепсин желудочного сока расщепляет белки до полипептидов, а далее они подвергаются воздействию пептидаз кишечной стенки. А жировой обмен нарушится весьма существенно, поскольку липаза панкреатического сока является практически единственным липолитическим ферментом пищеварительного тракта. В результате нарушения расщепления жиров разовьются поносы, так как нерасщеплен-ный жир стимулирует прохождение пищевого комка по кишечнику. Возникнет стеаторея. то есть выделение с испражнениями больших количеств нерасщепленного жира. Нарушится всасывание жирорастворимых витаминов, что проявится соответствующими авитаминозами. В связи с этим характерным симптомом является кровоточивость (нарушение всасывания жирорастворимого витамина К)6.
К развитию тяжелого для организма состояния ведет массивная потеря панкреатического сока, что может наблюдаться при фистулах протока поджелудочной железы. Помимо сильнейшей дисгармонии пищеварительного процесса, может развиться состояние негазового выделительного ацидоза, поскольку панкреатический сок имеет резко щелочную реакцию, и при его больших потерях кислотно-основное состояние может сместиться в сторону накопления кислых валентностей.
6 Для дифференциальной диагностики панкреатической и печеночной (вследствие нарушения синтеза фибриногена) кровоточивости, при наличии других соответствующих симптомов, применяется так называемый викасоловый тест Больному парэнтерально вводится викасол (препарат витамина К) Если кровоточивость после этого ослабевает, значит, в данном случае имеет место нарушение всасывания вшамина К вследствие нарушения расщепления жиров. В случае отсутствия влияния викасола на этот процесс, можно думать о нарушении синтеза фибриногена в печени.
494
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Панкреатиты
Панкреатиты - это воспалительные заболевания поджелудочной железы различной этиологии, но характеризующиеся общими патогенетическими механизмами. Панкреатиты бывают острыми и хроническими, протекающими с периодическими обострениями.
Развитие или обострение панкреатитов может быть связано с различными этиологическими факторами. К ним относятся: злоупотребление алкоголем; травма (в том числе и при хирургических операциях); холециститы и желчно-каменная болезнь, ведущие к рефлюксу желчи в вирсунгиеров проток; инфекции (вирусы гепатита, коксаки и др.); лекарства (диуретики, некоторые антибактериальные и противовоспалительные препараты); пе-нетрация язвы двенадцатиперстной кишки в ткань pancreas и т.д.
Вне зависимости от этиологического фактора, при остром панкреатите (или при обострении хронического) происходит самопереваривание ткани pancreas ее
протеолитическими ферментами (главным образом - трипсином). Патогенез острого панкреатита представлен на схеме 50.
Соответственно патогенезу в клинике острого панкреатита различаются следующие три стадии:
- энзимной токсемии;
- временной ремиссии (включение защитно-приспособительных механизмов);
- секвестрации и гнойных осложнений.
Клинически острый панкреатит проявляется сильной болью, локализующейся в эпигастральной области или около пупка; она может иррадиировать в спину или иметь опоясывающий характер. Нередко боль достигает такой интенсивности, что вызывает шок. Другими важными симптомами являются сосудистая гипотония и в той или иной степени выраженный синдром «острого живота». В крови отмечается лейкоцитоз, гипергликемия (в связи с вовлечением в процесс инсулярного аппарата pancreas), значительное повышение амилазы. Вследствие отека головки поджелудочной железы и сдавления им общего желчного протока может развиться механическая желтуха. Острый панкреатит является очень тяжелым заболеванием с высокой ле-
Схема 50
Патогенез острого панкреатита
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
495
тальностью. Обострения хронического панкреатита имеют сходную, но менее выраженную клиническую картину.
Принципы патогенетической терапии острого панкреатита заключаются в уменьшении функциональной активности поджелудочной железы (голод, откачивание через зонд желудочного содержимого, чтобы оно не попадало в кишечник). Применяются также препараты, снижающие протеолитическую активность, и антибиотики в качестве профилактики инфекционных осложнений. Для снятия или снижения интенсивности болевого синдрома назна
чаются мощные аналгезирующие препараты. В крайних случаях осуществляется хирургическое вмешательство с вскрытием капсулы pancreas и ее дренированием.
Терапия хронического панкреатита является более кс лсервативной и заключается в назначении щадящей диеты и лечении развивающихся при нем нарушений всасывания пищи в тонком кишечнике. Категорически запрещается употребление алкоголя. Кроме того проводится лечение нередко присоединяющегося к процессу сахарного диабета.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие нарушения питания могут быть причинами развития патологии желудочно-кишечного тракта?
2. Какова роль бактериальных факторов в развитии патологии желудочно-кишечного тракта?
3. Какую роль играют проникающая радиация и отравляющие вещества в развитии патологии желудочно-кишечного тракта?
4. Почему никотин и алкоголь могут быть этиологическими факторами в развитии патологии желудочно-кишечного тракта?
5. Могут ли быть болезни желудочно-кишечного тракта профессиональными заболеваниями?
6. Какую роль играют психо-эмоциональные факторы в развитии патологии желудочно-кишечного тракта?
7. Могут ли являться нарушения функции эндокринных желез этиологическим фактором в развития патологии желудочно-кишечного тракта?
8. Что такое рвота? Как осуществляется рвотный акт? Что это: патологическая или защитная реакция?
9. Какие существуют формы расстройств аппетита?
10. Что такое отрыжка и каковы механизмы ее возникновения?
11. Что такое изжога?
12. Какую роль играет рефлюкс-эзофагит в возникновении изжоги?
13. Какие существуют типы желудочной секреции?
14. Для каких заболеваний желудка характерен тот или иной тип желудочной секреции и моторики?
15. Какое патогенетическая значение имеют поносы для организма?
16. Какое патогенетическое значение имеют запоры для организма?
17. Как называется избыточное скопление газов в кишечнике? Каковы причины этого состояния?
496
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
1Я Кэкпры мруаимамы впямыкнлпамия бплей при патологии желудочно-кишечного тракта?
19. Что такое язвенная болезнь и каково ее место в патологии человека?
20. Какое значение имеют нейрогенные факторы в развитии язвенной болезни?
21. Какую роль играют факторы питания в развитии язвенной болезни?
22. Какие медикаменты могут вызвать развитие язвенной болезни?
23. Являются ли вредные привычки факторами риска в развитии язвенной болезни?
24. Каков главный механизм развития гастродуоденальных язв?
25. В чем суть механической теории развития язвенной болезни?
26. Каково место воспаления и сосудистых нарушений в развитии язвенной болезни?
27. В чем суть пептической теории развития язвенной болезни?
28. Является ли язвенная болезнь кортико-висцеральной патологией?
29. В чем заключается защитная роль слизистой оболочки желудка?
30. Какова защитная роль особенностей регенерации слизистой желудка?
31. Почему антродуоденальное торможение кислотовыделения в желудке можно рассматривать как защитный механизм?
32. Почему гиперпродукция соляной кислоты и пепсина являются главными агрессивными факторами в процессе язвообразования?
33. Можно ли трактовать нарушения моторики желудка как повреждающий фактор в процессе язвообразования?
34 Что такое гастродуоденальный рефлюкс и какова его роль в процессе язвообразования?
35. Какова роль гастрина в процессе язвообразования?
36. Что такое «весы Шея»?
37. Какова роль нейро-регуляторных нарушений в механизмах ульцерогенеза?
38. Какую роль в процессе ульцерогенеза играют эндокринные факторы?
39. Каковы основные этапы общего патогенеза язвенной болезни?
40. Каковы принципы патогенетической терапии язвенной болезни?
41. Почему после обширной резекции желудка может возникнуть пернициозная анемия?
42. Что такое демпинг-синдром и каковы патогенетические механизмы его проявлений?
43. Что такое «синдром приводящей петли» Когда он развивается и каковы его проявления?
44. В чем суть «нарушений гармонии пищеварительного тракта» после резекции желудка, гастрэктомиии или операций на кишечнике? В чем заключаются патогенетические механизмы этих нарушений?
45. Что такое кишечная непроходимость и какие виды ее вы знаете?
46. Каковы стадии кишечной непроходимости'?
47. Каковы возможные причины нарушения секреторной функции поджелудочной железы?
48. Как нарушается процесс пищеварения при недостаточности секреторной функции поджелудочной железы?
49. Что вызывает развитие острого панкреатита?
50. Каков патогенез острого панкреатита?
51. Каковы принципы патогенетической терапии острого и хронического панкреатитов?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
33
Печень выполняет в организме ряд важнейших функций, являясь метаболическим центром, связывающим между собой различные его системы, и определяя тем самым поддержание гомеостаза организма. В печени человека содержится, в среднем, более 300 биллионов(!) гепатоцитов, и в каждом из них происходит около тысячи различных биохимических реакций.
Печень обладает следующими функциями:
1. Пищеварительная. Выделяемая печенью желчь является важным элементом процесса пищеварения, поскольку содержащиеся в ней желчные кислоты активируют панкреатическую липазу и эмульгируют жиры, способствуя тем самым их расщеплению.
2. Белково-синтетическая. В печени синтезируется часть белков плазмы крови: альбумины (100%), а-глобулины (70-90%/ Р-глобулины (50%); ряд белков -факторов свертывания крови: протромбин, фибриноген, проакцельрин и др.; осуществляется синтез мочевины; образуются, а также подвергаются дезаминированию, трансаминированию и декарбоксилированию ал шнокислоты.
3. Участие в углеводном обмене. Клетки печени являются «накопителями» гликогена, составляющего до 20% от ее веса. Кроме того в печени протекает ряд реакций углеводного обмена, таких как синтез гликогена, глюконеогенез . гликогенолиз и др.
4. Участие в обмене липидов. В печени осуществляется синтез триацилглицеринов ЛПОНП и ЛПВП, фосфолипидов, свободных жирных кислот, значительной части эндогенного холестерина', происходит образование кетоновых тел.
5. Участие в обмене витаминов. В клетках печени происходит синтез витамина А из каротина, образуется биологически активная форма витамина В2 (пиридоксальфосфат), фолиевая кислота Кроме того, печень является депо витаминов A, D, К, С, РР, В]2 (последний откладывается в виде образующегося в печени комплекса протеинцианкобаламина), а также через желчеобразование и желчевыделение спо
собствует всасыванию в кишечнике жирорастворимых витаминов.
6. Участие в минеральном обмене. В печени депонируются такие важные для организма микроэлементы. какз/еЭь цинк, железо.
7. Участие в пигментном обмене. Проходящий с кровью через печень пигмент - так называемый непрямой билирубин, соединяясь с остатками глюкуроновой кислоты, превращается в прямой, из которого в последующем образуются уробилин и стеркобилин.
8. Влияние на процессы гемокоагуляции. Как уже указывалось, в печени синтезируются факторы свертывающей системы крови: протромбин, фибриноген, проакцельрин: образуется в тучных клетках печени и накапливается в ней самый мощный антикоагулянт гепарин.
9. Печень является частью иммунной системы организма, самым крупным скоплением иммуннокомпетентных клеток (Купферовские клетки).
10. Обеспечение барьерной функции. В печени инактивируется ряд токсических веществ, в частности, в ее клетках происходит обезвреживание эндогенно образовавшегося аммиака.
11. Печень участвует и в обеспечении нормального кровообращения, так как ее сосуды могут депонировать большое количество крови и регулировать тем самым величину ОЦК.
12. Печень играет важную роль в метаболизме гормонов. В ней , наряду с глюкокортикоидами, разрушаются тироксин, антидиуретический гормон, альдостерон, эстрогены, инсулин.
Такое многообразие функций печени и обуславливает, с одной стороны, участие этого органа в ряде важнейших защитноприспособительных реакций, а с другой, является причиной перестройки и нарушения ее деятельности при различных патологических процессах, поражающих другие органы и системы.
Поскольку многие механизмы развития патологических процессов в печени выявляются в эксперименте, необходимо остановиться на одном важном экспериментальном методе исследования и моделирования нарушений ее функции.
498
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Рис. 88.
Прямая фистура Экка (А) и обратная фистула Экка-Павлова (Б).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ПЕЧЕНИ
Прямая фистула Экка. Этот метод, тред гаженный в 1877 г. русским ученым II. В. Экком в лаборатории II В. Тарханова, заключается в создании у собак анастомоза между нижней полой и воротной венами и одновременной перевязке воротной вены выше анастомоза. После такой операции вся кровь, оттекающая от органов брюшной полости, начинает поступать. минуя печень, в нижнюю полую вену (рис. 88-А). В результате создается возможность для изучения антитоксической (барьерной) функции печени. Появление симптомов, связанных с выключением этой функции, зависит от состава потребляемой животными пищи. Через 3-4 дня при кормлении мясной пищей или через 10-12 дней при использовании молочно-растителыюй диеты у животного появляются атаксия, «манежные» движения, периодические клонические и тоничес
кие судороги. При этом обнаруживаются снижение стттгтеза белков, нарушение образования желчи, расстройства холестеринового обмена и нарастание аммиака в крови.
Обратная фистула Экка-Пав. юва. В 18931. И П. Павлов видоизменил схему операции Экка. Он предложил после наложения анастомоза между воротной и нижней полой веной перевязывать выше соустья не воротную, а нижнюю полую вену. При этом в печень устремляется кровь не только из желудочно-кишечного тракта, но и из задней половины туловища (рис. 88-Б), что приводит к повышению давления в воротной вене (портальной гипертензии). Одним из последствий такой операции является развитие кава-кавальных и порто-кавальных анастомозов. Через 3-4 недели после наложения обратной фистулы формируются достаточно развитые коллатерали для того, чтобы полностью удалить печень без серьезных нарушений системного кровообращения.
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
499
Полное удаление печени несовместимо с жизнью организма. В ближайшие 5-8 часов после этой операции у собак появляется мышечная слабость, адинамия, содержание глюкозы в крови быстро и прогрессивно снижается, развивается гипогликемическая кома, приводящая к гибели животного. Если собакам после полной экстирпации печени вводить глюкозу, то их жизнь можно продлить до 12-15 ч. В этой ситуации гибель животного наступает на фоне неуклонного нарастания в крови аммиачных соединений и снижения содержания мочевины.
Частичное удаление печени (до 3/4 органа) не влечет за собой резких нарушений обмена веществ. поскольку ее оставшаяся часть прекрасно регенерирует и позволяет поддерживать функциональную актив-н эсть печени на достаточном уровне.
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
В силу того, чго печень тесно связана с функциями большинст ва систем и органов, ряд нарушений ее деятельности имеег нолиэтиоло-гическую природу. Поэтому, если исключить патологические процессы, возникающие в печени в результате ее прямого повреждения конкретным причинным фактором (то есть, если не останавливаться на отдельных нозологических формах), все остальные печеночные расстройства можно отнести к категории неспецифических (л i п юных).
Желтуха
Желтуха (icterus) - симптомокомплекс, сопровождающийся окрашиванием в желтый цвет слизистых ободочек, склер и кожи вследствие накопления в крови (и далее - в тканях) избыточного количества билирубина.
Желтуха - это следствие поражения печени или желчных путей, а также повышенного гемолиза эритроцитов. Видимая желтуха появляется при возрастании концентрации билирубина в крови свыше 35 мкмолей/л.
Для того, чтобы понять патогенез различных форм желтухи, сначала следует
рассмотреть некоторые аспекты обмена желчных пигментов в организме.
Нарушения желчеобразования, желчевыделения и обмена желчных пигментов
Образование и выделение желчи является одной из важнейших специфических функций печеночных клеток. В состав желчи входят желчные кислоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды, белки, соли Na, К. Са и вода. При иш ибировании синтеза желчных кислот и нарушении поступления желчи в кишечник затрудняется эмульгирование и всасывание в нем жиров и жирорастворимых витаминов (A. D. Е и К), не активируется панкреатическая липаза, ухудшается кишечная перисталыика, меняется состав микрофлоры кишечника.
Основным желчным пигментом, находящимся в норме в крови, является непрямой (свободный) билирубин. Он образуется из биливердина, который, в свою очередь, представляет собой продукт окислительно-восстановительной трансформации гемоглобина эритроцитов. Превращение гемоглобина в желчный пигмент происходит, главным образом, в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС; в последнее время ее принято именова ть системой мононуклсарных фагоцитов) печени и, частично, - в клетках РЭС костного мозга, селезенки и других органов. Следовательно, содержание непрямого билирубина зависит от ИН1СНСИВНОСГИ гемолиза эрилропиюв. Влечение суток у человека разрушается около 1% циркулирующих эрилропиюв, чго дает около 8 I гемоглобина. Дополнительное количество билирубина образуется из гемоглобина распадающихся в костном моз!е эритробластов. решку донн гов. а также из белков, содержащих 1см (миоглобин, цитохромы и др.). Таким образом, в общей сложности за сутки образуется КЮ-250 мг непрямого билирубина. В норме в крови его концентрация не превышает 16 мкмолей/л. «Непрямым» билирубин называется по той причине, что, нс рас-лворимый в воде, он находился в плазме в комплексном соединении с транспортным белком (альбумином) и не дает прямой реакции с диазореактивои Эрлиха. Положительная реакция непрямого билирубина с этим ре-активом возможна только после осаждения транспортного белка спиртом. Соединенный
500
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
с белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках и отсутствует в моче.
Клетки печени захватывают непрямой билирубин из крови и превращают его в прямой (связанный) билирубин посредством соединения первого с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Поскольку такой связанный с глюкуроновой кислотой билирубин не соединен с белком, то он дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха. «Глюкуронизация» билирубина повышает растворимость его в воде, снижает токсичность и способствует его селективной экскреции в желчные капилляры. Однако незначительное количество прямого билирубина может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры, поэтому в норме в крови обнаруживается небольшое количество прямого билирубина (до 5,0 мкмоль/л).
Выделяясь в составе желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и верхних отделах тонкого кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике - в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы воротной вены и далее в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается в них энергозависимому ферментативному разрушению. В норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по порто-кавальным анастомозам попадает в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген легко проходит почечный фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин1, придавая ей соломенно-желтый цвет.1 2 Оставшаяся после всасывания в кишечнике часть стер
1 Выделяемый с мочой стеркобилиноген раньше называли уробилиногеном, подчеркивая тем самым, что он выделяется из организма не с испражнениями, а с мочой. Однако уробилиноген в норме полностью утилизируется печенью; появление его в крови является одним из ранних и высокоспецифичных признаков нарушения функции печени.
2 Естественный, соломенно-желтый цвет мочи обусловлен также содержащимися в ней в норме пигментами - урохромами, а коричневый цвет испражнений - стеркобилином.
кобилиногена выделяется с калом, где он thi/wp пь'исллотсл до сторкобилнпа.
Нарушение синтеза составных частей желчи в печени, желчевыделения, а также расстройства обмена желчных пигментов проявляется в виде желтух. По происхождению различают надпеченочные (гемолитические), печеночные и подпеченочные (обтурационные) желтухи.
Надпеченочная (гемолитическая) желтуха
Причина развития надпеченочной желтухи заключается в усиленном разрушении (гемолизе) эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствием этого является избыточное образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность нормальных печеночных клеток к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате наблюдается, с одной стороны, увеличение в крови содержания непрямого билирубина, а, с другой, - признаки гемолитической анемии. Следует также иметь в виду, что в условиях анемии (а, следовательно и гемической гипоксии) происходит частичное ограничение активности ферментов гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина и превращении его в прямой, что в конечном итоге способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Наряду с этим наблюдается повышение концентрации стеркобилиногена в кале и моче, поскольку в конечном итоге количество образующегося в печени и выделяющегося с желчью прямого билирубина все же возрастает. Поэтому моча и испражнения приобретают темный цвет. Увеличение содержания прямого билирубина в составе желчи приводит к избыточному образованию уробилиногена в тонком кишечнике, который, несмотря на поступление его в воротную вену и далее в печень, оказывается в общем кровотоке, а значит, и в моче. Такому «проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют два обстоятельства: во-первых, высокая концентрация пигмента в воротной вене и, во-вторых, обусловленное гипоксией снижение активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени. Если гемолитическая желтуха существует длительное время, избыточные количества непрямого билирубина на
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
501
чинают токсически действовать на печень, в результате чего гепатоциты значительно ослабляют способность трансформировать непрямой билирубин в прямой. В результате этого уробилиноген исчезает из мочи, а количество стеркобилина и в моче, и в испражнениях снижается, в результате чего и моча, и экскременты становятся не столь темными, как ранее.
Печеночная желтуха
Возникновение этой формы желтухи обусловлено патологическими процессами, поражающими непосредственно печень. Выделяют печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности печеночных желтух.
Печеночно-клеточная (паренхиматозная) желтуха развивается вследствие поражения гепатоцитов,3 сопровождающегося (в случае значительного их повреждения) нарушением всех функций печеночных клеток. При такой тотальной печеночной недостаточности неизбежно нарушается желчеобразовательная и желчесекреторная функция гепатоцитов. В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают 3 стадии паренхиматозной желтухи.
Первая стадия (преджелтушная) характеризуется ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов, к которым относится:
- утрата способности печеночных клеток к ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитие уробилиногенемии и уро-билиногенурии,
- «утечка» через поврежденную клеточную мембрану в кровь печеночных трансаминаз (аспартат-, аланинаминотрансферазы и др.);
- снижение количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения ак
3 В клинической практике эта форма желтухи чаще всего наблюдается либо при вирусном гепатите (болезни Боткина), либо при токсическом поражении печени.
тивности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.4
Во второй стадии (желтушной) происходит нарастающее снижение интенсивности образования прямого билирубина из непрямого. Одновременно с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую ими желчь не только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Именно это обстоятельство обусловливает, несмотря на снижение (но не прекращение!) интенсивности синтеза прямого билирубина, появление последнего в крови и моче. Отмечается также появление в крови и желчных кислот (холемия). Развитию последней способствует также и сдавление желчных капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и создает условия язя увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры. Отмеченные нарушения сопровождаются параллельным уменьшением поступления желчи в кишечник и, следовательно, снижением содержания стеркобилиногена в крови и кале.5
Третья стадия может иметь два исхода. При бурном прогрессировании процесса гепатоциты полностью утрачивают способность захватывать из крови и трансформировать непрямой билирубин в прямой. По этой причине уровень непрямого билирубина в крови начинает возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Поскольку последний в кишечник практически не поступает, из крови исчезает уробилиноген. В испражнениях и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью больного.
В том случае, если патологический процесс ослабевает и больной начинает
4 При болезни Боткина в эту стадию отмечается потемнение мочи вследствие появления в ней образующего^ из уробилиногена уробилина (моча «цвета пива»), а испражнения начинают обесцвечиваться, так как в них уменьшается количество стеркобилина. По этим двум признаком в сочетании с продромальными явлениями заболевания (повышение температуры тела, озноб) можно, даже в преджелтушном периоде, поставить диагноз болезни Боткина.
5 На этой стадии процесса моча светлеет, а и испражнения могут стать практически бесцветными (так как в них уменьшается содержание стеркобилина, вплоть до его полного исчезновения).
502
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИ
выздоравливать, все изменения желчного обмена возвращаются к уровню первой Vi ад и и и постепенно сходят на нет.6
Энзимопатическая форма паренхиматозной желтухи обусловлена нарушениями метаболизма билирубина в самих печеночных клетках в связи со снижением активности ферментов, ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцитов. Такие нарушения относят к парциальной (частичной) печеночной недостаточности. По этиологии эти желтухи, в основном, наследственные, но могут также развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами. В зависимости от конкретного механизма нарушения выделяют следующие формы энзимопатических желтух.
Синдром Жильбера-Мейленграхта. В основе его патогенеза лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты, развивающееся чаще всего вследствие генетического дефекта синтеза соответствующих ферментов. При этом отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.
Синдром Криглера-Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилт-рансферазы - фермента, играющего ключевую роль в превращении непрямого билирубина в прямой. По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.
Синдром Дабина-Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов, участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры. Подобное нарушение приводит к тому, что прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь:
Подпеченочная (обтурационная) желтуха
Этот вид желтухи развивается в тех случаях, когда затрудняется выведение
6 В этом случае и моча, и испражнения начинают темнеть.
желчи из желчных капилляров, желчной Пузыря ыпм его протока d двспаАЦашпср стную кишку, что имеет место при нали чии камней или опухоли в желчевыводя щих путях, холециститах, дискинезия! желчевыводящих путей, опухолях голо вки поджелудочной железы.
Нарушение оттока желчи сопровождается повышением давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости стенок и диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.
Для обтурационной желтухи типичным является манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.
Холемия представляет собой комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови всех основных компонентов желчи - желчных кислот, билирубина и холестерина. Из желчных кислот следует выделить гликохолевую и таурохолевую, которым придается ведущее значение в развитии характерных для холемии клинических симптомоь.
Одним из ранних признаков холемии является окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение последнего и желчных кислот с мочой придает ей «цвет пива» с ярко желтой пеной. Так как количество стеркобилина в испражнениях уменьшается, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом, в частности, век и появлению ксантом. Важным субъективным симптомом холемии является кожный зуд, вызываемый раздражением нервных окончаний желчными кислотами. Отмечаются также снижение артериального давления и брадикардия. Характерным для холемии симптомом является также появление под воздействием желчных кислот местных расширений мелких сосудов кожи (так называемых, «сосудистых звездочек»).
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
503
Таблица 23
Динамика желчных пигментов при различных формах желтух
Норма Надпеченочная желтуха Печеночная желтуха Подпеченочная желтуха
Начало Разгар Выздоровление
К М И К м и К М И К М II К М И К М И
Непрямой билирубин + - - ++.4 - ++ - - +++ - - ++ - - + - -
Прямой билирубин +- 1 - + + + - - - - + + + +
Уробилиноген - - - + - + + - - - - + + - - - -
Стеркобилиноген + + + + + + + +- - - - + + +- - - "7
Желчные кислоты - - + - - + - - Г- + + - - - +- + + -
ПРИМЕЧАНИЕ: К - кровь; М - моча; И - испражнения.
Артериальная гипотензия объясняется снижением адренореактивности сосудов' и сердца и падением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот повышается также тонус ядер блуждающего нерва, что через возрастание активности парасимпатических эфферентных влияний потенцирует гипотензию и брадикардию. Кроме того, желчные кислоты оказывают прямое тормозное влияние на синусный узел сердца. Одним из проявлений холемии на уровне центральной нервной системы является снижение активности тормозных нейронов коры головного мозга, что сопровождается повышенной раздражимостью и возбудимостью.7 При длительной холемии происходит угнетение нервных центров головного и спинного мозга, вследствие чего возникают депрессия, нарушение суточного ритма сна и бодрствования, быстрая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов.
Ахолия - симптомокомплекс, развиваю-щийса п рмупктятр ирппотугтприиа мгрпчы п кишечник и нарушения пищеварения (главным образом, нарушения расщепления и всасывания жиров). Ахолический синдром
7 Отсюда выражение: «желчный характер».
проявляет себя в виде: стеатореи - наличия жира в кале (при этом нередко с калом выделяется до 70% жира, содержащегося в пище); обесцвечивания кала из-за отсутствия стеркобилиногена; дисбактериоза, сочетающегося с усилением гниения и брожения в кишечнике и, как следствие, - с метеоризмом; подавления кишечной перистальтики (запоры, иногда чередующиеся с поносами); гиповитаминоза К, нарушения биосинтеза прокоагулянтов; повышения проницаемости стенки прекапилляров и капилляров; геморрагического синдрома.
В табл. 23 приводится динамика желчных пигментов при различных формах желтух.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Определение понятия
Цирроз (от греч. cirrhosis - лимонно-мгрптый) — термин, ннепенный r 1R19 г Пп-эннеком и означающий разрастание соединительной ткани в паренхиматозном органе, сопровождающееся морфологической перестройкой, уплотнением и деформацией последнего.
504
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Цирроз печени - хроническое прогрессы-ругощоо полиэтиолосичсскос заболевание, характеризующееся диффузным разрастанием соединительной ткани, патологической узловой регенерацией паренхимы с образованием псевдодолек, уменьшением количества функционально полноценных гепатоцитов, а также перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети. Непременными атрибутами цирроза печени являются портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Представляя собой одну из значимых причин смерти в возрасте 35- 65 лет, цирроз печени наиболее часто является исходом неблагоприятно протекающих хронических патологических процессов печени разной природы. От циррозов печени в мире ежегодно умирает около 300000 человек, причем за последние 10 лет частота циррозов увеличилась на 12%.
Наиболее приемлемой считается классификация циррозов печени, в основе которой лежат различия в их патогенезе с учетом воздействия этиологических факторов. Согласно такому подходу циррозы печени разделяют на постнекротические, билиарные, портальные и смешанные. По морфологическому критерию различают макро и микронодулярные циррозы. Первые развиваются с образованием крупных, а вторые - мелких узелковых утолщений регенерирующей печеночной ткани. Если некроз развивается в части одной дольки или даже в целой дольке, то это - мелкоузловой цирроз, если некротическим поражениям подвергается значительная часть доли, то это - крупноузловой цирроз печени. Постнекротические циррозы печени чаще бывают макронодулярными, а портальные - микронодулярными.
Этиология
Наиболее частой причиной постнекротического цирроза печени является вирусный гепатит (в основном - гепатит В, или болезнь Боткина), а также хроническая алкогольная интоксикация и действие других гепатотропных токсических веществ. Развитие крупноузлового цирроза может быть обусловлено некоторыми лекарственными средствами (изониазид, метот
рексат), реже он развивается при бактери-альных гепатитах и пемиирыл riavjiczjvi" венных заболеваниях (галактоземии, тиро-зинозе, фруктоземии, гемохроматозе, дефиците al-антитрипсина и др.). Определенное место в этиологии циррозов занимают аутоаллергические гепатиты.
Билиарный цирроз печени подразделяют на первичный и вторичный. Этиология первичного билиарного цирроза печени, вероятнее всего, - аутоиммунное поражение эпителия внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к их обтурации и, как следствие, - внутрипеченочному холестазу. Вторичный билиарный цирроз возникает из-за обтурации или стриктуры крупных желчных протоков, холангита, желчно-каменной болезни. Следует отметить, что одним из обязательных условий формирования билиарного цирроза печени является рецидивирующее неполное нарушение оттока желчи, так как при полной обтурации желчевыводящих путей гибель организма наступает раньше, чем успевает развиться цирроз печени.
Портальный (застойный) цирроз печени наблюдается при хронической застойной сердечной недостаточности, окклюзии нижней полой вены или печеночных (синдром Бадда-Киари) вен.
Патогенез
Независимо от того, какой именно причинный фактор инициировал цирроз, механизмы его развития имеют общие звенья, включающие гипоксию и некроз гепатоцитов, вслед за которыми начинается патологическая регенерация паренхимы печени с образованием псевдодолек, диффузным разрастанием соединительной ткани, структурной перестройкой и деформацией органа. Полагают, что при циррозе печени не исключена возможность образования коллагена не только фибробластами, но и самими гепатоцитами, которые под влиянием различных повреждающих факторов могут менять свой генотип и становиться продуцентами коллагеновых волокон. Одним из характерных механизмов формирования цирроза является прогрессирующее фиброзирование, распространяющееся не только из центра, но и от пери
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
505
ферии печеночных долек, а также развитие фиброзных септ как в области деструкции желчных протоков, так и между центральными венами и портальными трактами (центропортальные септы, образующиеся на месте участков некроза паренхимы). Образование таких септ препятствует упорядоченному регенераторному процессу и восстановлению нормальной структуры долек. Из регенерирующей ткани образуются узелки. Сдавление этими узелками терминальных разветвлений печеночных вен и ветвей воротной вены в портальных трактах является главной причиной дезорганизации кровотока в органе и развития портальной гипертензии.
Нетрудно заметить, что при сформировавшемся циррозе печени создаются благоприятные условия для прогрессирования патологического процесса, поскольку запускается следующая цепь событий: обусловленные циррозом нарушения вну-трипеченочного кровотока -> гибель паренхимы -> печеночная недостаточность —> прогрессирование цирротического процесса. Следует упомянуть о том. что в патогенезе цирроза печени, обусловленного хроническим гепатитом, не исключено участие аутоаллергических механизмов в связи с выработкой аутоантител к гепатоцитам, поврежденным вирусом или другими патогенными факторами.
Для патогенеза цирроза печени характерна следующая важная особенность. При циррозах происходит гибель части печеночной ткани, что вызывает бурную регенерацию непораженной части. Поскольку чаще всего эта регенерация имеет узловой характер, возникающие очаги регенерации сдавливают окружающую их паренхиму, что приводит к гибели части последней и ее замещению соединительной тканью. Это в свою очередь усиливает узловую регенерацию оставшейся нетронутой паренхимы органа. Таким образом, цирроз печени развивается по принципу порочного круга.
Проявления
Одним из главных проявлений цирроза печени является портальная гипертензия, развивающаяся в связи с дезорганизацией
внутрипеченочного кровотока. При большой длительности она влечет за собой варикозное расширение вен нижних двух третей пищевода, кардиального отдела желудка, передней брюшной стенки («голова медузы») и геморроидальных вен. Это объясняется компенсаторным развитием портокавальных и кава-кавальных анастомозов и чревато возникновением из варикозно расширенных вен опасных кровотечений.
Цирроз печени сопровождается гепатомегалией и спленомегалией (гепатолие-нальный синдром). Увеличение селезенки является результатом затруднения оттока из нее крови и региональной гипоксии. Наряду с увеличением селезенки отмечается нарушение ее функций по элиминации из крови и разрушению старых форменных элементов, и по регуляции кроветворения, вследствие чего развиваются анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Сочетание спленомегалии с этими изменениями в системе крови получило название гиперспленизма.
При далеко зашедшем циррозе печени, как правило, наблюдается асцит, происхождение которого связывают с несколькими факторами. Во-первых, с гемодинамическим (застойные явления в портальной системе): во-вторых. - с гормональным (депонирование крови в органах брюшной полости ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и задержке Na и воды в организме): в третьих, - с возможным дефицитом натрий-уретического гормона. вырабатываемого печенью.
К важнейшим проявлениям цирроза печени относятся печеночно-клеточная (паренхиматозная) желтуха и геморрагический диатез, выражающийся в виде кровоточивости слизистой носа и десен, подкожных петехий и кровоизлияний, а также локализованной или генерализованной пурпуры. В генезе геморрагического диатеза важную роль играют тромбоцитопения, снижение содержания в крови МНОГИХ фя К'тпрпо гоАртчоаивл кропи п повышение ломкости капилляров.
Могут изменяться биохимические показатели функционального состояния печени. Наиболее характерны диспротеине-мия за счет гипоальбуминемии и гипергам-маглобулинемии, снижение активности
506
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
хо линэстеразы, повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации прямого билирубина в крови, возрастание СОЭ
И, наконец, неизбежным eiiyiником цирроза печени является выраженная в той или иной степени печеночная недостаточность с гепатоцеребральным синдромом.
Главными причинами смерти при циррозе печени являются инфекционно-септические осложнения и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
Принципы патогенетической терапии
Лечение всех форм цирроза печени должно быть направлено на устранение действия этиологического фактора, на патогенетические звенья патологического процесса и его отдельные симптомы Категорически запрещается прием алкоголя. Следует максимально ограничивать прием лекарств, обладающих генатотокс ическим действием, своевременно проводить профилактику и лечение интеркуррентных инфекций. Назначают генатопротекторы, препараты, повышающие биоэнергетический потенциал гепатоцитов, антиоксиданты, витамины. Для предупреждения прогрессирования цирроза печени применяют глюкокортикоиды.
ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Определение понятия
Печеночная недостаточность представляет собой состояние, при котором происходит снижение одной или нескольких функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной ж изнедеятельности организма.
По течению различают острую и хроническую, а по количеству нарушенных функций - парциальную и тотальную печеночную недостаточности.
Этиология
Выделяют две группы причин, ведущих к развитию печеночной недостаточности: печеночные и внепеченочные. К
первой группе относятся патологические процессы, локализующиеся в печени и желчевыводящих путях. Прежде всего, ли- гепатиты вирусной природы (эпидемический гепатит или болезнь Боткина); реже возбудителями гепатитов могут являться бактерии, спирохеты, риккетсии. Нередко встречаются токсические гепатиты, развивающиеся при воздействии токсических гепатотропных веществ лекарственных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов, туберкулостатиков, транквилизаторов, наркотических веществ), промышленных ядов (СС14, бензола. толуола, хлороформа, эфира, нитрокрасок, свинца и др.), бытовых ядов (грибные токсины, этиловый спирт). К первой группе причин относятся также дистрофии (гепатозы), циррозы печени, камни, опухоли или воспаления желчевыводящих путей с выраженным холестазом, генетические дефекты гепатоцитов.
Ко второй группе причин печеночной недостаточности относятся патологические процессы, локализующиеся вне печени'. экстремальные состояния (шок, коллапс, сепсис, обширные травмы, ожоги), хроническая сердечная или почечная недостаточность. белковое голодание, гиповитаминоз Е
Патогенез
Любой из перечисленных выше этиологических факторов инициирует стандартный набор реакций (свободно-радикальная деструкция мембран гепатоцитов и их органелл, в том числе - лизосом, выход из последних г пиролитических ферментов, активация внутриклеточных аутолитических процессов), сопровождающихся в конечном итоге гибелью печеночных клеток. Следует учитывать, что в патогенезе недостаточности печени важную роль играет образование противопеченочных аутоантител и аутосенсибилизированных Т-киллеров. вызывающих дополнительное аутоаллергическое повреждение гепатоцитов.
Проявления
При печеночной недостаточности нарушаются все виды обмена веществ.
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
507
Расстройства углеводного обмена выражаются в снижении способности гепатоцитов, с одной стороны, к синтезу гликогена из моносахаридов, а, с другой, - к расщеплению гликогена до глюкозы. Происходит также подавлен ие интенсивно-
Рис. 89.
Ожирение печени: макро (1) и микропрепарат (2).
сти глюко-
неогенеза в печени. В совокупности это обусловливает характерный признак печеночной недостаточности - нестабильный уровень глюкозы в крови (после приема пищи гипергликемия, а натощак - гипогликемия).
Нарушения липидного обмена характеризуются прежде всего снижением способности клеток печени превращать свободный холестерин в его менее атерогенную форму (холестеринэстер) и синтезировать антиатерогенные фосфолипиды. Оба эти нарушения ведут к увеличению в крови содержания свободного холестерина, что способствует развитию атеросклероза. Кроме этого, при печеночной недостаточности часто отмечается ожирение печени (рис. 89), одной из основных причин которого является нарушение синтеза липопротеинов, образующихся из белков и фосфолипидов.
Нарушения белкового обмена включают три вида изменений:
- снижение синтеза гепатоцитами альбуминов,~что ведет к гипоальбуминемии, диспротеинемии и гипоонкии крови, а также способствует развитию асцита при наличии портальной гипертензии;
- уменьшение синтеза прокоагулянтов, ферментов и белков, участвующих в процессе свертывания крови (фибриногена,
протромбина, проакиельрина. проконвер-тина), что сопровождается развитием коагулопатий, отличающихся повышенной тенденцией к кровоточивости. Этому способствует уменьшение всасывания в кишечнике жирорастворимого витамина К. поскольку печеночная недостаточность, как правило, сочетается с расстройством желчеобразования и желчевыделения;
- снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминогрупп и аммиака, что ведет к снижению в крови концентрации мочевины и повышению содержания аммиака и свободных аминокислот.
Нарушения ферментного обмена. При повреждении гепатоцитов наблюдается как уменьшение синтеза и секреции печеночными клетками холинэстеразы, НАД, НАДФ, так и увеличение выхода из них маркерных печеночных ферментов (орнитин- и карбамилтрансферазы, аргиназы) и трансаминаз (особенно аланиновой, глютаминовой и аспарагиновой).
Нарушения обмена витаминов. Печеночная недостаточность влечет за собой развитие эндогенных печеночных гиповитаминозов вследствие:
- снижения всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов A, D, Е и К;
508
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
- уменьшения способности гепатоцитов превращать провитамины в активные витамины (например, Р-каротин в витамин А);
- торможения образования из витаминов коферментов (например, из пантотеновой кислоты - АцКоА, из витамина В| - кокарбоксилазы пирувата).
Нарушения антитоксической (барьерной) функции печени выражаются в повышении содержания в крови разнообразных токсических продуктов обмена в связи с подавлением обезвреживания их печенью. Это, во-первых, «кишечные» яды - фенольные ароматические соединения (фенол, индол, скатол), биогенные амины (кадаверин, путресцин, тирамин) и аммиак и, во-вторых, - токсические продукты обмена низкомолекулярных жирных кислот (валериановой, капроновой) и серосодержащих аминокислот (цистеина, метионина). В дополнение к этому снижается инактивация клетками Купфера (звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами) коллоидальных частиц и микроорганизмов.
ПЕЧЕНОЧНАЯ КОМА8
Печеночная кома представляет собой конечный этап развития прогрессирующей печеночной недостаточности, когда на фоне интоксикации организма выявляются признаки выраженного повреждения прежде всего центральной нервной системы («гепатоцеребральный синдром»), а также других органов и тканей. Причиной печеночной комы является интоксикация продуктами обмена, трансформация, обезвреживание и выделение которых при повреждении печени грубо нарушаются.
Необходимо заметить, что, как говорят некоторые гепатологи, «печеночной комы без печени не бывает». Это означает, что если синдром уремии можно вызвать в эксперименте с помощью двусторонней нефрэктомии, то для развития печеночной комы необходимо частичная сохранность функций гепатоцитов.
8 Вкратце о печеночной коме уже говорилось в разделе «Патофизиология экстремальных состояний». В настоящей главе этот вид комы рассматривается более подробно.
Выделяют три стадии развития печеночной комы, первые две из которых представляют по сути дела прекоматозное состояние:
I. Стадия психо-эмоциональных расстройств, характеризующаяся сменой настроения, бессонницей ночью и сонливостью в дневное время, головокружением, плохой памятью;
2. Стадия неврологических расстройств и нарушения сознания, характеризующаяся спутанным сознанием, бредом, головной болью, общим возбуждением, сменяющимся заторможенностью, тошнотой, рвотой, «хлопающим» тремором;
3. Стадия сооственно комы (полная утрата сознания, подавление всех рефлексов, в том числе - сухожильных, роговичных, зрачковых, исчезновение а- и Р-ак-тивности на ЭЭГ, расстройства дыхания и артериальная гипотензия).
Различают три варианта развития печеночной комы: шунтовой, печеночноклеточный и смешанный.
Шунтовая печеночная кома чаще всего возни каег вследствие цирроза печени, при котором закономерно повышается давление в воротной вене. Стойкая и длительная портальная гипертензия ведет к развитию портокавальных анастомозов (по типу обратной фистулы Экка-Павлова) через геморроидальные, пищеводные, пупочную вены. По этим венам значительная часть крови, оттекающая от желудочно-кишечного тракта, минуя печень, проходит прямо в общий кровоток. Поскольку такая кровь содержит много не обезвреженных печенью токсических продуктов обмена (прежде всего продуктов белкового распада - аммиака, карбаминово-кислого аммония, путресцина, кадаверина, метионина и др.), развивается интоксикация организма этими метаболитами, в норме подвергающихся инактивации в печени.
Одна из особенностей данного варианта развития печеночной комы состоит в отсутствии или слабой выраженности желтухи, поскольку шунтовая печеночная кома, особенно на начальных стадиях, не сопровождается значительными нарушениями желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени. Другой особенностью шунтовой печеночной комы является большая зависимость ее возникновения от состояния кишечного пищеварения и состава по
ПЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
509
требляемой пищи. Пища, богатая белком, повышает вероятность развития комы из-за всасывания большого количества упомянутых выше продуктов белкового распада.
Печеночно-клеточная кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда происходит существенное расстройство всех ее функций. В основе развития комы лежат несколько патогенетических механизмов. Во-первых, это повышение в крови содержания веществ, оказывающих общетоксическое и, в особенности, церебротоксическое действие. Среди подобных веществ важнейшую роль играет свободный аммиак. Известно, что только гепатоциты имеют такой метаболический механизм как орнитиновый цикл. в ходе которого происходит трансформация постоянно образующегося в процессе белкового обмена NH3 в мочевину. Синтез мочевины в печени нарушается в случае повреждения не менее 80% всех печеночных клеток. Дополнительным источником накопления NH, в организме является часть мочевины, экскретируемая слизистой оболочкой кишечника и расщепляющаяся в нем уреазами бактерий с образованием аммиака, который всасывается в кровь. Избыток аммиака оказывает прямое повреждающее действие на органы и ткани, ингибируя активность многих важнейших ферментов и, в частности, ферментов цикла Кребса. При этом часть аммиака связывается с а-ке-тоглютаровой кислотой с образованием глютаминовой кислоты. Возникающий в связи с этим дефицит а-кетоглютаровой кислоты значительно снижает интенсивность окислительных процессов, оказывает разобщающий эффект (уменьшает степень сопряженности окисления и фосфорилирования), что в итоге приводит к дефициту АТФ. Повышение концентрации аммиака в крови до 7-8 мг% (норма 0,01-0,03 мг%) несовместимо с жизнью.
Другими токсическими веществами, повышение уровня которых в крови играет важную роль в генезе печеночной комы, являются образующиеся в кишечнике продукты распада белков.
Существенное значение в механизме развития комы имеет то обстоятельство, что пораженная печень не способна поддерживать не только должное абсолютное количество, но и необходимое для организма соотношение отдельных аминокислот и фракций белков крови. Избыток од
них и дефицит других аминокислот делает невозможным нормальный обмен белков в тканях организма. Одним из таких проявлений нарушения аминокислотного обмена является повышение в крови ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина и триптофана. В результате распада последних в кишечнике образуются высокотоксичные продукты - индол, фенол, скатол, поступление которых в кровь в этой ситуации нарастает. С другой стороны, избыток ароматических аминокислот в тканях, в том числе и в нервной, тормозит превращение тирозина в ДОФА, в норме являющегося источником дофамина и норадреналина. В условиях дефицита последних начинается усиленный синтез так называемых «ложных нейромедиаторов» - октопамина, фенилэтиламина, ти-рамина, которые способствуют проведению нервных импульсов в 50 раз медленнее. чем норадреналин и дофамин.
Важным механизмом развития печеночной комы являются гипогликемия и ацидоз, коррекция которых позволяет значительно улучшить состояние больных. Развитию нарушений кислотно-основного состояния нередко предшествуют гипонатриемия, гипокалиемия, нарушение баланса в организме магния и цинка.
Определенный вклад в интоксикацию организма вносит нарастание в крови содержания свободного билирубина и низкомолекулярных жирных кислот (масляной, валериановой, капроновой).
И, наконец, следует упомянуть о наступающем в связи с интоксикацией нарушении системной гемодинамики (уменьшение АД, сердечного выброса и объема циркулирующей крови). Поскольку к этим нарушениям присоединяются расстройства свертывающей системы крови (дефицит коагулянтов) и ухудшение ее реологических свойств, создающих в совокупности благоприятные условия для развития кровотечений и сладжирования крови в микрпспсупях стянлнитпя плнятмым прп-ИСХОЖДеНИе еще одного звена в патогенезе печеночной комы - прогрессирующей гипоксии смешанного характера.
Смешанный тип печеночной комы представляет собой ту или иную комбинацию первых двух вариантов.
510
РАЗДЕЛ XI. СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
Принципы патогенетической терапии
Эти принципы сводятся к дезинтоксика-ц»1п v>pi anHJMd и ВВСДСНИЮ ПрОТСКТОрНЫХ для печени средств (глюкоза, метионин, витамины и др.). Из рациона больного исключается белковая пища. Для профилактики гемокоагуляционных расстройств можно вводить прокоагулянты, а для предупреждения присоединяющихся инфек-
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ций - антибиотики широкого спектра действия. В последние годы из экстракорпоральных методов лечения применяют плазмаферез, гемодиализ, гемо- и лимфосорб-цию, перфузию крови через печень свиньи. Поскольку развитие печеночной комы чаще всего является исходом грубого и массивного повреждения паренхимы печени, терапия этого состояния далеко не всегда является эффективной.
1. Каковы основные функции печени?
2. Что такое прямая фистула Экка?
3. В чем суть обратной фистулы Экка-Павлова?
4. Как происходит обмен билирубина в норме?
5. Какие формы желтух вы знаете?
6. Что может быть причиной развития надпеченочной желтухи и каковы при ней особенности обмена билирубина ?
7. Каков» причины и стадии паренхиматозной желтухи? Особенности обмена билирубина в каждую ее стадию?
8. Каковы причины подпеченочной желтухи и какие при ней наблюдаются особенности обмена билирубина?
9. Что такое холемия и каковы ее признаки?
10. Что такое ахолия и ее каковы ее признаки?
11. Какова сравнительная динамика желчных пигментов в крови, моче и испражнениях при различных формах желтух?
12. Что такое цирроз печени?
13. Каковы основные причины развития цирроза печени?
14. Каков общий патогенез цирроза печени?
15. Как проявляется цирроз печени? Каковы патогенетические механизмы этих проявлений?
16. Каковы принципы патогенетической терапии цирроза печени?
17. Что такое печеночная недостаточность и какова ее этиология?
18. Каков патогенез печеночной недостаточности?
19. Как нарушается обмен веществ при печеночной недостаточности?
20. К чему приводит нарушение антиоксидантной функции печени при печеночной недостаточности?
21. Какие стадии печеночной комы вы знаете?
22. Каковы основные механизмы развития и особенности шунтовой печеночной комы?
23. Когда развивается печеночно-клеточная кома?
24. Каковы патогенетические механизмы печеночной комы?
25. Как проявляется печеночная кома и каковы принципы ее патогенетической терапии?
ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ
СИСТЕМА
Почки полтсрживакн гомсосыз организма. Кроме ТОГО, ОНИ ОС\!ИССГВ.1Я!ОГ и экскреторную функцию. Роль почек иасюлько важна, что обычно весьма экономная Природа в данном случае нс иоск\пилась и сдублировала этот орган.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
34
Основная функция почек заключается в поддержании ионного состава и объема жидкостей организма. Почки участвуют в регуляции гомеостаза, контролируя баланс Na, К, Ca,_Mg, кислотно-основное состояние, азотистый обмен, кроветворение и уровень артериального давления, синтезируя и выделяя в кровь (инкреторная функция) биологически активные вещества (эритропоэтин, простагландины А, Е и I, ренин, кинины, урокиназу). Почки осуществляют экскреторную функцию, заключающуюся в образовании мочи, с которой удаляется вода, соли, а также продукты азотистого обмена, многие из которых токсичны для организма.
МЕХАНИЗМЫ ТИПОВЫХ НАРУШЕНИЙ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
Нарушение мочеобразования является следствием расстройств процессов клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции (транспорта ионов, воды, глюкозы, аминокислот, белков и ряда других веществ из канальцевой жидкости в кровь), экскреции (транспорта ионов, жидкости и ряда веществ из крови в канальцевую мочу) и секреции (транспорта ионов и веществ из клеток эпителия канальцев в мочу).
Нарушения клубочковой фильтрации
Снижение клубочковой фильтрации (ниже 70 мл в мин) может происходить в результате воздействия внепочечных (прере-нальных) факторов снижения объема циркулирующей крови.
- сердечной недостаточности, гипотензивных состояний (артериальной гипотонии), шока, коллапса. Следует отметить, что критический уровень почечного кровотока, ниже которого практически прекращается клубочковая фильтрация, составляет 50 мл/мин;
- воздействия патогенных факторов на сами почки: артериолосклероз почек, сопровождающийся их ишемией, некроз,
хронический гломерулонефрит, сахарный диабет, амилоидоз и другие болезни, при которых имеет место уменьшение площади клубочкового фильтра или снижение проницаемости мембран клубочков.
Увеличение объема клубочковой фильтрации может являться результатом возрастания эффективного фильтрационного давления при повышении тонуса выносящих артериол клубочков под влиянием умеренных доз катехоламинов, простагландинов, ангиотензина, вазопрессина. К усилению клубочковой фильтрации приводит и снижение тонуса приносящих артериол клубочков (воздействие кининов, простагландинов А и Е), гипоонкия крови и увеличение проницаемости мембран клубочков под влиянием гистамина, кининов, гидролитических ферментов.
Снижение канальцевой реабсорбции
Подобное нарушение экскреторной функции почек наблюдается в случаях пассивных (диффузия и осмос) или активных (ферментные системы эпителия или специальные переносчики веществ) механизмов реабсорбции. Причинами подавления активных механизмов реабсорбции часто являются генетические эн-зимопатин, приводящие к цистин-, индолацет-, аминоацид-, или фосфатуриям, бикарбонатурии, почечному ацидозу. Активные и пассивные механизмы реабсорбции могут нарушаться вследствие поражения эпителия канальцев при воспалении, аллергических реакциях, дистрофических процессах, интоксикациях. Это сопровождается нарушением реабсорбции Na, К, Са, Mg, глюкозы, лактата, аминокислот, белка, мочевины, хлоридов и других веществ. Как правило, при преимущественном поражении дцхр ксимальных отделов канальцев нарушается реабсорбция глюкозы^ аминокислот, белка, мочевины^ мочевой кислоты, лактата, а также некоторых неорганических соединезий бикарбонатов, фосфатов, сульфатов, хлора и калия. В том слу
514
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
чае, если патологический процесс затрагивает канальцы нобласти петли Генле и их дистальных отделов, наблюдаются нарушения реабсорбции Na, К, Mg, Са и воды. Следует подчеркнуть, что в клинике те или иные механизмы нарушения экскреторной функции почек чаще всего обнаруживаются не изолированно, а в сложном сочетании друг с другом.
Проявления типовых нарушений экскреторной функции почек
При различных формах заболеваний почек выделяют ряд типовых изменений как со стороны их экскреторной функции, так и со стороны организма в целом. Наиболее характерными и клинически важными являются следующие.
Изменение показателей диуреза
У здоровых людей суточный диурез составляет около 1.5 л. При выделении за сутки более 2000-2500 мл мочи говорят о полиурии. Олигурией называют выделение в течение суток менее 500-300 мл мочи. Анурия представляет собой полное прекращение выделения мочи. Для того, чтобы определить, за счет какой имецно из парциальных функций почек (клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорции, секреции или экскреции) произошло то или иное нарушение диуреза, в клинике используют методыv ь основе которых лежит определение клиренса или коэффициента очищения плазмы крови от различных веществ.
Изменение способности почек к осмотическому разведению и концентрированию мочи
Для оценки этой функции используется метод исследования мочи по Зимницкому, сущность которого заключается в том, что при обычном пищевом рационе в каждой из 8 порций мочи, взятой в течение суток через каждые 3 часа, определяют ее относительную плотность. В норме наблюдаются колебания объема мочи (от 50 до 200-300 мл в каждой порции) и относительной плотности (при разности между
минимальными и максимальными показателями не менее 12-10 ед.1) в отдельных порциях. Низкие показатели относительной плотности мочи (менее 1010) указывают на гипосгенурию, а мало меняющаяся в течение суток относительная плотность -на изостенурию, что свидетельствует о нарушении концентрационной способности почек. Низкая относительная плотность при резком снижении амплитуды ее колебаний в разных порциях мочи (например, 1004-1008; 1006-1010) расценивается как гипоизостенурия, которая свойственна поздней стадии хронической почечной недостаточности и свидетельствует о тяжелых нарушениях концентрационной способности почек. Увеличение относительной плотности мочи (более 1029) - гиперстену-рия, встречается реже и является, как правило, следствием усиления реабсорбции воды в канальцах почек.
Изменение ритма мочеиспускания
Частое мочеиспускание (поллакиурия) обычно сопровождает полиурию или встречается при раздражении мочевыводящих путей (воспаление, прохождение конкрементов), при заболеваниях предстательной железы. При олигурии, как правило, наблюдается редкое мочеиспускание (оллакиурия).
В случае преобладания ночного диуреза над дневным имеет место никтурия (не путать с энурезом - ночным недержанием мочи, часто встречающимся у детей). У взрослых никтурия может быть результатом нарушения кровоснабжения почек, аденомы простаты, амилоидоза почек, уретрита, цистита, сердечной недостаточности или диэнцефальных расстройств.
1 Плотность (удельный вес) мочи, выражающаяся в относительных единицах, меняется в норме в достаточно широких пределах в зависимости от количества выделяемой мочи. Существует эмпирическое правило: в норме сумма двух первых цифр величины суточного диуреза, выраженного в мл, и двух последних цифр плотности (удельного веса) мочи, выраженной в условных единицах, должна равняться 30 (например, диурез 1500 мл при плотности 1015 или диурез 1000 мл при плотности 1020 и т.д.).
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
515
Изменение состава мочи
Практически при всех заболеваниях почек и мочевыводящих путей в моче появляются те или иные отсутствующие в ней в норме компоненты: белок, эритроциты, лейкоциты, цилиндры.
Протеинурия в сочетании с гематури-ей, лейкоцитурией и цилиндрурией объединяется в понятие «мочевой синдром».
Протеинурия (выделение белка с мочой) может быть физиологической и патологической. Небольшая потеря белка (до 100 мг в сутки) возможна у практически здорового человека. Появление преходящей протеинурии может наблюдаться у ряда лиц после употребления обильной белковой пищи (алиментарная протеинурия), под влиянием сильного нервного напряжения, например, у студентов во время экзаменов (эмоциональная протеинурия), после большой физической нагрузки (рабочая или маршевая протеинурия), при длительном нахождении тела в вертикальном положении (ортостатическая протеинурия).
Физио югическая протеинурия в подавляющем большинстве случаев незначительна и не превышает 1.0 г белка в сутки. Тем не менее, повторное обнаружение даже незначительной протеинурии должно настораживать врача и служить основанием для тщательного обследования и поиска возможного поражения почек.
Патологическая протеинурия рассматривается в качестве одного из наиболее важных признаков заболевания почек. Главными факторами ее генез^ являются повышение проницаемости клубочкового фильтра (базальной мембраны) для белков плазмы и снижение канальцевой реабсорбции профильтровавшегося в первичную мочу белка. Секреция белка клетками патологически измененного эпителия канальцев и выделение белка вследствие тубулорексиса (распада клеток канальцевого эпителия) играют второстепенную роль. Кроме почечной протеинурии, связанной с поражением клубочков и канальцев, выделяют протеинурию непочечного происхождения, которая может быть преренальной и постренальной. Преренальная протеинурия обусловлена действием на организм ряда патогенных факторов (охлаждение, длительная инсоляция), а также забо-
леваниями или патологическими состояниями (синдром размозжения, выраженный гемолиз, анафилаксия и др.), которые приводят к изменению концентрации белка в плазме, качества и количества белковых фракций, появлению патологических белков (например, белка Бенс-Джонса при миеломной болезни и других парапротеинов). Постренальная протеинурия обусловлена выделением с мочой слизи и белкового экссудата при воспалении мочевыводящих путей. Пре- и постренальная протеинурия встречаются сравнительно редко и бывают незначительными (не более 1.0 г белка в сутки). При протеинурии, свойствен-
ной нефротическому син, 1рому, потеря белка с мочой превышает 3.O-3.5 г в сутки. При так называемой немассивной протеинурии суточная потеря белка - ниже 3.0 г.
Гематурия (эритроцитурия) - патологическое явление, характеризующееся выделением с мочой эритроцитов О гематурии можно говорить в тех случаях, когда количество эритроцитов, выделяемых с мочой, в течение суток превышает 2-106. В зависимости от интенсивности экскреции эритроцитов различают микрогематурию, при которой цвет мочи макроскопически не меняется. а при световой микроскопии отмечаете * наличие в моче более 13 эритроцитов в поле зрения. При макрогематурии моча приобретает цвет «мясных помоев», а количество выделяемых эритроцитов не поддается подсчету.
Для того, чтобы дифференцировать причину гематурии (в зависимости от отдела мочевыводящих путей, откуда поступают эритроциты), в клинике при макрогематурии применяют так называемую «трехстаканную пробу». Ее суть заключается в следующем. Во время одного мочеиспускания больной последовательно мочится в три сосуда. Если кровь появляется в первой порции, скорее всего ее источником являются мочеточники, если в третьей, то можно предполагать наличие процесса в мочевом пузыре, поскольку перед прекращением мочеиспускания наступает спазм мочевого пузыря и поступление эритроцитов в мочу может усиливаться (они «выжимаются» в мочу). Наличие крови во всех трех порциях говорит о том, что, либо поражены почечные лоханки, либо сами почки. Кроме того, важное значение
516
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
имеет микроскопия мочевого лгядк-а- наличие бледных {«выщелоченных») эритроцитов говорит об их длительном пребывании в мочевом пузыре, что чаще всего бывает при поражении верхних мочевыводящих путей.
Лейкоцитурия представляет собой экскрецию с мочой лейкоцитов, количество которых превышает норму: при микроскопии - более 56 в поле зрения или при исследовании суточной мочи - более 4106 в сутки. Как и гематурия, лейкоцитурия может указывать на повреждение и почек, и мочевыводящих путей.
Цилиндрурия - экскреция с мочой цилиндров, которые представляют собой образующийся в просвете канальцев слепок из белка и (или) клеток. В зависимости от того, какие частицы и в каком количестве покрывают белковый слепок, различают гиалиновые, (не реабсорбировавшийся в проксимальных отделах канальцев и свернувшийся сывороточный белок), зернистые (дистрофически измененные и некротизированные клетки эпителия проксимальных отделов канальцев), восковидные (погибшие клетки эпителия дистальных отделов канальцев), эритроцитарные и лейкоцитарные цилиндры. При жировой дегенерации почек в моче могут обнаруживаться жировые цилиндры. Все цилиндры имеют исключительно почечный генез, так как они образуются только в почечных канальцах и всегда свидетельствуют о поражении почек.
Экстраренальные признаки заболеваний почек
Помимо мочевого синдрома, при заболеваниях почек наблюдаются и экстраренальные проявления почечной патологии. К ним относят так называемые общие нефрогенные синдромы: отечный и тромбо-геморрагический, а также артериальную гипертензию, анемию, изменение показателей объема и состава крови. К последним двум принад лежат:
- гиперволемия, являющаяся следствием снижения фильтрации плазмы крови в клубочках или увеличения реабсорбции воды в почечных канальцах;
- гиповолемия как результат увеличения фильтрации в клубочках или уменьшения реабсорбции воды в канальцах;
- азотемия, т.е. повышение концентрации (в норме 7.1-12.4 ммоль/л) небелково
го, или остаточного, азота (мочевина, мо-чевая кислота, аминокислоты, креатин, креатинин и другие небелковые соединения);
- гипопротеинемия, связанная с выраженной потерей белка с мочой;
- диспротеинемия (нарушение нормального соотношения отдельных белковых фракций в крови) в результате неодинаковой интенсивности выведения с мочой различных белков;
- негазовый почечный ацидоз в связи со снижением в почках интенсивности процессов ацидогенеза, аммониогенеза, а также из-за ограничения выведения кислых метаболитов.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОСНОВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК
В настоящее время не существует классификации болезней почек, основанной на едином подходе. Все основные заболевания почек объединяют в понятие нефропатии. В зависимости от того, какой критерий положен в основу дифференцировки разных видов патологии почек (морфологический, этиологический, патогенетический, клинический и т.п.) выделяют: нефропатии с преимущественным поражением тех или иных структур (гломерулопатии, тубулопатии); инфекционные (нефриты, пиэлонефриты), паразитарные, иммуноал-лергические, радиационные, лекарственные нефропатии; «сопутствующие» нефропатии, обусловленные коллагенозами, сахарным диабетом, амилоидозом, миэломной болезнью, беременностью, атеросклерозом, гипертонической болезнью; опухоли почек.
Нефротический синдром
Термин «нефротический синдром» в настоящее время используется вместо ранее существовавшего термина «нефроз». Считалось, что при нефрозах отсутствуют воспалительные изменения в клубочках, и ведущее значение в патоморфологии этих заболеваний принадлежит дегенеративным изменениям в канальцах. Однако многолетние клинические наблюдения и использование методов пункционной биопсии по
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
517
чек с последующей электронной микроскопией позволили установить, что наиболее ранними и ведущими морфологическими -иукгепёнйями при нефрозах являются вое палцтельные изменения, в почечных клубочках, то есть гломерулонефрит. Поражение канальнеб'развивается позже Нефротический синдром проявляется массивной протеинурией (на 80-90% за счет^альбуми-нбв), гмиа-.iL днепротсине мией (коэффи ци-ент альбумины/глобулины уменьшается до 10.3), гиперлипидемией (в частности, гиперхолестеринемией) и отеками.
Уникальность нефротического синдрома состоит в том, что он остается единой «маской» многих очень несхожих между собой, принципиально различающихся заболеваний: поражения клубочков (гло-мерулонефриты, гломерулопатия отторжения), метаболические расстройства (сахарный диабет, амилоидоз), серповидноклеточная анемия, лекарственные поражения почек, липоидный нефроз.
Этиология
Различают первичный и вторичный нефротический синдром. Первичный нефротический синдром является результатом первичных поражений почек, среди которых на долю острого и хронического гломерулонефрита приходится 70-80%. Вторичный нефротический синдром сопровождает многие заболевания, при которых почки вовлекаются в патологический процесс вторично. К таким заболеваниям относятся амилоидоз, сахарный диабет, нефропатия беременных, хронические инфекции (туберкулез, сифилис, малярия), коллагенозы (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит), аллергические заболевания, миэломная болезнь, лимфогрануломатоз, отравления тяжелыми металлами (Hg, Pb), опухоли почек и их медикаментозные поражения (препараты ртути, золота, и др.).
Патогенез
Одним из начальных звеньев патогенеза нефротического синдрома является образование в крови иммунных комплексов в результате взаимодействия антител с антигенами
как экзогенного (бактериальные, вирусные, пищевые, лекарственные и др. антигены), так и эндогенного (денатурированные нуклеопротеиды, ДНК, криоглобулины, различные клетки, белки опухолей происхождения с участием комплемента сыворттки. В других ситуациях иммунные комплексы образуются вследствие реакции, в которую вступают между собой поврежденные компоненты базальных мембран клубочковых капилляров и вырабатывающиеся к ним антитела. Осажда-ясь на базальных мембранах клубочков (из-за сходства их антигенного состава с другими экзо- и эндогенными антигенами), либо образуясь непосредственно на них. иммунные комплексы вызывают повреждение базальной мембраны. Аутоаллергические механизмы активируют гуморальные и клеточные звенья воспалительной реакции с освобождением лизосомных ферментов, гистамина, серотонина, брадикинина, что приводит не только к повышению проницаемости базальных мембран, но и к нарушению микроциркуляции в клубочковых капиллярах, повышению свертывания крови и развитию микротромбов. Локальное нарушение свертываемости крови вызывает целый ряд структурных изменений, в том числе отложение фибрина, редукцию капиллярного русла и выключение механизма нормального обновления участков гломерулярной базальной мембраны.
Нефриты
К нефритам относится группа нефропатий, характеризующаяся двусторонним диффузным поражением почечной ткани воспалительного или иммунно-воспалительного генеза с вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани и почечных сосудов. Одной из наиболее распространенных групп болезней этой категории являются гломерулонефриты.
Острый диффузный гломерулонефрит
Это - заболевание почек инфекционно-аллергического генеза с преимущественным поражением клубочков и вовлечением в патологи
518
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
ческий процесс канальцев, интерстициальной ткани и сосудов почек. Заболевание отличается не только большой распространенностью, возникновением в детском и молодом возрасте, но и тем, что оно часто приобретает хроническое течение, заканчивающееся развитием почечной недостаточности. Наиболее высокая заболеваемость отмечается с октября по март (в холодное время года)
В последние годы установлена связь гло-мерулонефритов с определенным фенотипом HLA-системы, что позволяет рассматривать данное заболевание как патологический процесс, локализующийся в генетически дефектных почках и реализованный под воздействием различных, в некоторых случаях, неспецифических факторов.
Этиология
Причиной острого диффузного гломерулонефрита является, чаще всего, Р-гемо-литический стрептококк 12-го типа группы А. Для него характерна высокая способность к поражению базальной мембраны клубочков («нефрипюгенность»). Инфекционная этиология гломерулонефрита подтверждается рядом следующих фактов
- возникновению нефрита предшествует какая-либо стрептококковая инфекция (ангина, тонзиллит, скарлатина, отиты, рожистое воспаление и др.);
- обнаружение в организме очагов стрептококковой инфекции в миндалинах, аденоидах, слизистой гортани и глотки;
- выявление в крови антител на один или более стрептококковых экзоферментов, включая антигиалуронидазу, антист-рептолизин-О, антистрептокиназу;
- возможность экспериментального моделирования нефрита по Кэвелти, когда после инкубации смеси, содержащей убитую культуру гемолитического стрептококка и гомогенизированную почечную ткань крысы или кролика, эту смесь вводят парэнте-рально животным того же вида, получая в результате этого гломерулонефрит.
Патогенез
Гломерулонефрит можно рассматривать как своеобразную мембранную патологию.
Антитела, образующиеся против находящегося в организме стрептококка, взаимодействуют не только с ним, но и с белками базальных мембран клубочков, имеющих сходные со стрептококком антигены. Это обуславливает повреждение белков и других компонентов мембран, которые после подобных изменений сами становятся аутоантигенами. Помимо указанного, существуют еще два других механизма, приводящих к образованию почечных аутоантигенов. Один из них состоит в прямом воздействии токсинов стрептококка на базальные мембраны, другой в воздействии на почки иммунных комплексов, образующихся в крови вследствие связывания антител с внепочечными и внеклубочковыми (в том числе и со стрептококковыми) антигенами. Эти иммунные комплексы, вначале циркулирующие в крови, затем осаждаются и фиксируются на базальных мембранах клубочковых капилляров, либо в мезангии. Преципитация иммунных комплексов вызывает нарушения микроциркуляции с развитием микротромбозов и микронекрозов в структурах клубочка. Полагают, что в формировании циркулирующих иммунных комплексов принимают участие компоненты комплемента С3. Образующиеся в почках аутоантигены (в результате повреждающего воздействия токсинов стрептококка, антистрептококковых антител и иммунных комплексов на базальные мембраны), в свою очередь, обусловливают выработку нефроцитотоксических аутоантител, которые потенцируют и расширяют масштаб повреждения почечной ткани, делая его диффузным.
Важным фактором, способствующим периодическому обострению процесса, является воздействие неспецифических разрешающих агентов (охлаждения, не стрептококковой инфекции, различных интоксикаций).
В пользу аутоаллергического патогенеза острого диффузного гломерулонефрита свидетельствуют:
- его развитие в среднем через 14-16 дней после перенесенной стрептококковой инфекции (время, необходимое для продукции антител, комплексирования их с антигенами и воздействия комплексов на базальные мембраны);
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
519
- обнаружение в крови нефроцитоток-сических аутоантител;
- возникновение или обострение болезни по механизму аллергических реакций 2-го типа;
- обнаружение при иммунофлюорес-центной микроскопии в капиллярах клубочков и мезангии отложений комплексов «иммуноглобулины + антигены + комплемент Сз»;
- возможность моделирования в эксперименте острого диффузного гломерулонефрита посредством инъекции животным нефроцитотоксической сыворотки, полученной после введения эмульсии ткани почки утки (других птиц либо других животных) крысам или кроликам (модели Мазуги и Линдемана).
В патогенезе острого диффузного гломерулонефрита важную роль играет также нарушение почечной гемодинамики, микроциркуляции и реологических свойств крови. Повышение внутрисосудистой свертываемости в клубочковых капиллярах, агрегация в них тромбоцитов и выпадение фибрина приводит к обтурации их просвета. Кроме того, фибрин откладывается по ходу базальных мембран, в мезангии и реже в полости капсулы клубочков. Не исключено участие клеточных механизмов иммунитета (в частности, В- и Т-лимфоцитов) в генезе гломерулонефрита, что подтверждается возможностью его развития у здорового кролика путем введения ему в кровь лимфоцитов крови животного, страдающего гломерулонефритом.
Проявления
Наиболее характерные клинические признаки острого диффузного гломерулонефрита включают в себя отеки, гипертензивный синдром, брадикардию (экстраренальные проявления), а также мочевой синдром (олигурия, протеинурия, гематурия).
Хронический диффузный гломерулонефрит
Это - воспалительное заболевание почек иммунопатологического генеза с первичным и преимущественным поражением по
чечных клубочков и вовлечением в патологический процесс других структурных элементов почечной ткани. Являясь одним из наиболее часто встречающихся заболеваний почек, хронический диффузный гломерулонефрит имеет неуклонно прогрессирующее течение с исходом в хроническую почечную недостаточность. У 10-20% пациентов хронический диффузный гломерулонефрит является исходом острого, а у 80-90% - самостоятельным заболеванием с вялым, клинически слабо выраженным, «скрытым» течением.
Этиология
Поскольку хронический диффузный гломерулонефрит часто является следствием острого, Причины его возникновения в этих случаях те же самые. Однако далеко не у всех больных хроническим диффузным гломерулонефритом в анамнезе выявляется острый. Такие случаи принято обозначать как первично хронический диффузный гломерулонефрит. Среди факторов, способствующих переходу острого нефрита в хронический, могут иметь значение обострение очаговой стрептококковой и другой инфекции, повторные охлаждения, неблагоприятные условия труда и быта, травмы, злоупотребления алкоголем. При этом очаги инфекции рассматриваются как источники сенсибилизации организма, поддерживающие воспалительный процесс в почках.
В совокупности причинами хронического диффузного гломерулонефрита могут быть:
- инфекция: стрептококки, вирусы (кори, гепатита, краснухи, герпеса), паразиты (возбудители малярии, шистосомоза, эхинококкоза);
- неинфекционные факторы: эндогенные (антигены злокачественных опухолей или массивно поврежденных тканей при ожоговой болезни, синдроме длительного раздавливания) или экзогенные (лекарственные вещества, содержащие литий и золото, а также некоторые антибиотики, ненаркотические аналептики, вакцины, сыворотки, алкоголь и органические растворители).
520
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
Патогенез
В основе развития и прогрессирования хронического диффузного гломерулонефрита лежат иммунопатологические процессы. Инициальным патогенетическим фактором является образование антител к антигенам самого этиологического фактора или к антигенам, образующимся в результате повреждения почечной ткани. Формирующиеся при этом иммунные комплексы «антиген + антитело + комплемент» осаждаются и фиксируются на базальных мембранах клубочков и сосудов микроциркуля-торного русла Это, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс с сопутствующей миграцией лейкоцитов в поврежденные ткани и развитием иммуноаллерги-ческих реакций, потенцирующих дальнейшее повреждение ткани.
Из неиммунных факторов в патогенезе хронического диффузного гломерулонефрита определенное значение имеет повышение внутрисосудистого свертывания крови, выпадение фибрина и продуктов его распада в клубочковых капиллярах, а также повышение в крови концентрации кининов, серотонина, гистамина, простагландинов
Проявления
Симптоматика заболевания в основном совпадает с таковой при остром гломерулонефрите (отеки, повышение артериального давления, в той или иной степени выраженный «мочевой синдром»). Однако в отличие от острого, для хронического диффузного гломерулонефрита характерно волнообразное течение, когда периоды ремиссии сменяются обострениями. Отмечается неуклонное, более или менее быстрое прогрессирование заболевания, приводящее в конечном итоге к развитию хронической почечной недостаточности. При обострении заболевания клиническая картина напоминает таковую при остром диффузном гломерулонефрите.
Пиелонефриты
Острый или хронический пиелонефриты представляют собой неспецифическое инфекционное воспаление слизистой лоханок,
чашечек и паренхимы почек. Болезнь широко распространена среди взрослого и детского населения, характеризуется большой длительностью течения и значительной потерей трудоспособности. Наряду с гломерулонефритом, пиелонефрит - одна из наиболее частых причин хронической почечной недостаточности.
Этиология
Возбудителями пиелонефрита чаще всего являются бактерии, главным образом, кишечная палочка, реже другие микроорганизмы энтерококки, стрептококки, протеи). Нередко выявляется наличие нескольких возбудителей одновременно. Не исключается возможность участия в качестве возбудителя вирусной инфекции. Источниками инфекции могут быть кариес зубов, хронический тонзиллит, фурункулез, панариций, мастит, остеомиелит, холецистит, уретрит и другие воспалительные процессы.
Патогенез
Проникновение инфекции в почки возможно нисходящим (гематогенным или лимфогенным) либо восходящим (уроген-ным) путем. По гематогенному или лимфогенному путям микробы проникают через почечные клубочки в просвет канальцев, а затем в интерстициальную ткань почек. По урогенному пути из нижних отделов мочевыводящей системы инфекция может распространяться вверх из уретры и мочевого пузыря по мочеточнику и достигать лоханок, чашечек, а затем попадать в интерстициальную ткань почек. В механизме проникновения инфекции из лоханок в почечную ткань важным предрасполагающим фактором являются нарушение уродинамики и уростаз, которые возникают при атонии или стриктуре мочеточников, конкрементах в мочевых путях, аденоме простаты. Затруднение оттока мочи создает благоприятные условия для внедрения и размножения микробов, способствует их продвижению к лоханке, повышению в ней давления мочи и приводит к развитию пие-лоренальных (пиеловенозного и пиелолимфатического) рефлюксов, которые облегчают проникновение инфекции в венозную и
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
521
лимфатическую системы почек. В патогенезе хронического пиелонефрита определенную роль играют и аутоаллергические процессы, что подтверждается обнаружением в крови больных высокой концентрации противопочечных аутоантител.
При пиелонефрите вначале отмечается воспаление слизистой оболочки чашечек, лоханок, а также интерстициальной ткани почек. В дальнейшем поражение распространяется на эпителий канальцев и клубочки, что в итоге приводит к нарушению механизмов фильтрации и реабсорбции. Тяжелые формы пиелонефрита, особенно двустороннего, сопровождаются поражением печени и развитием гепаторенального синдрома с нарушением основных функций печени.
Проявления
Наиболее значимыми лабораторными признаками пиелонефрита являются протеинурия, лейкоцитурия, бактериурия, иногда гематурия. При тяжелом двустороннем поражении почек отмечается повышение в крови содержания мочевины и креатинина.
Почечно-каменная болезнь
Входящие в понятие почечно-каменной! болезни состояния, выражающиеся в образовании плотных конкрементов (камней) из неорганических и органических компонентов мочи в ткани почек, получили название нефролитиаза; в лоханках, чашечках и мочеточниках - уролитиаза.
Этиология, патогенез и проявления
Причины нефро- и уролитиаза можно разделить на экзогенные и эндогенные. К экзогенным относятся: избыточное потребление солей (особенно, кальциевых) с пищей и питьевой водой и гиповитаминозы (особенно гиповитаминоз А). Эндогенные этиологические факторы можно разделить на инфекционные (инфекционное поражение мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, половой системы и др.) и неинфекционные (нарушение об
мена веществ при подагре, миеломной болезни и др.; эндокринопатии: нарушения функций щитовидной и паращитовидной желез). Образованию конкрементов способствуют:
- уменьшение концентрации в моче, во-первых, так называемых «солюбилизаторов», то есть вешеств, поддерживающих соли мочи в растворенном в жидкости состоянии (мочевина, креатинин, ксантин, цитраты), во-вторых, - ингибиторов кристаллизации солей (неорганического пирофосфата) и, в-третьих. - комплексообразо-вателей (ионов Mg. цитратов);
- увеличение в моче содержания так называемых «нуклеаторов» т.е. веществ, инициирующих кристаллизацию солей в моче (мукопротеинов, солей пировиноградной кислоты, коллагена, эластина, сульфаниламидов);
- сдвиги pH мочи (при pH, приближающемся к 5.0 , образуются, в основном, соли мочевой кислоты - ураты , при рН>7.0 - фосфаты кальция, фосфорнокислый аммиак);
- повышение в моче содержания камнеобразующих солей (главным образом -кальциевых):
- затруднение оттока мочи.
Что касается самого механизма образования камней, то в настоящее время существуют две гипотезы, объясняющие этот процесс и сформулированные в виде кристаллизационной и коллоидной теорий. Согласно первой из них образование камней начинается с процесса кристаллизации солей, в ходе которого в состав камня включаются также и органические компоненты (фибрин, коллаген. клеточный детрит). Сторонники коллоидной теории полагают, что вначале образуется органическая матрица, на которой уже впоследствии кристаллизуются соли.
Образование камней может сопровождаться развитием почечной колики, гидронефроза (с последующей атрофией почки и нефросклерозом), пиелита, пиелонефрита и почечных абсцессов.
Почечная недостаточность
В зависимости от того, как быстро развивается почечная недостаточность, выделяют ее острую и хроническую формы.
522
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
Острая почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность - это синдром, развивающийся в результате быстрого снижения или прекращения функций почек, в первую очередь экскреторной.
Этиология
В зависимости от того, какой этиологический фактор вызвал острую почечную недостаточность, последнюю подразделяют на премиальную, ренальную и постренальную. При этом и преренальная, и постренальная формы в процессе своего развития обязательно трансформируются в ренальную форму острой почечной недостаточности.
Главной причиной возникновения пре-ренальной острой почечной недостаточности является шок и коллапс различной этиологии, массивная кровопотеря, сердечная недостаточность, тромбоз почечной артерии, нарушения водно-электролитного равновесия (неукротимая рвота, длительная диарея, декомпенсированный стеноз привратника). Нетрудно заметить, что большинство упомянутых состояний обусловливает развитие выраженной ишемии почек, и, несмотря на то, что функции самих почек в случае действия этих патогенных факторов на начальных этапах острой почечной недостаточности остаются сохраненными, тем не менее они не могут реализоваться из-за значительного уменьшения величины почечного кровотока. В условиях гипоперфузии почек происходит снижение эффективного фильтрационного давления в клубочках и накопление в крови продуктов (в том числе токсических), удаляемых в норме из организма с мочой.
Наиболее распространенная причина возникновения ренальных форм острой почечной недостаточности - прямое повреждающее воздействие на почки нефротоксических веществ (СС14, тяжелые металлы, этиленгликоль, антибиотики, сульфаниламиды, органические растворители). Возможно как непосредственное их токсическое действие на эпителий ка
нальцев (в первичной моче их концентрация больше, чем в крови), так и влияние с помощью других механизмов (например, обструкция почечных канальцев уратами или участие аллергических компонентов в генезе острой почечной недостаточности).
К ренальной острой почечной недостаточности относят случаи ее возникновения на фоне собственно почечной патологии острого гломерулонефрита и пиелонефрита, волчаночного нефрита, поражения почек при узелковом периартериите, а также в результате некронефро-за, развивающегося вследствие острой ишемии или токсического поражения нефронов.
Постренальная почечная недостаточность развивается вследствие нарушения оттока мочи различного генеза (обтурация мочеточника камнем, опухолью, сгустком крови, воспалительным отеком, сдавление мочеточника снаружи опухолями, увеличенной маткой при беременности, а также острая задержка мочи вследствие аденомы простаты, опухоли мочевого пузыря, ретроперитонеального фиброза).
Патогенез
Главным звеном патогенеза острой почечной недостаточности считается нарушение почечного кровотока, сопровождающееся значительным снижением объема клубочковой фильтрации. Среди механизмов, обусловливающих расстройство почечной гемодинамики, следует упомянуть критическое (до 40-60 мм рт.ст.) падение системного артериального давления и шунтирование почечного кровотока, вазоконстрикцию почечных артериол как реакцию на артериальную гипотонию, а также микротромбоз и агрегацию клеток крови в микрососудах почек (особенно характерно для септического, геморрагического и травматического шока). В происхождении артериальной констрикции существенная роль принадлежит серотонину, гистамину, ре-нин-ангиотензиновой системе, простагландинам и катехоламинам. Дополнительными факторами патогенеза острой почечной недостаточности являются су
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
523
жение просвета канальцев в результате накопления в поврежденных клетках ионов кальция, отека и набухания эпителия, закрытие канальцев клеточным детритом или цилиндрами, состоящими из белка, миоглобина, гемоглобина. Определенное значение имеет подавление процессов секреции и экскреции в эпителии канальцев под влиянием нефротоксических агентов (соли тяжелых металлов, препараты фосфора, соединения мышьяка и др.), а также повреждение клубочков, канальцев и интерстициальной ткани в связи с развитием воспалительной и иммуноаллергической реакций в почках в ответ на их первичное повреждение. Последний механизм нередко обуславливает переход острой почечной недостаточности в хроническую форму.
Проявления
В начале периода олигурии (анурии) клинические проявления незначительны и маскируются симптоматикой основного заболевания, затем начинают проявляться симптомы уремии, обусловленные гиперазотемией, нарушением водно-электролитного и кислотно-осно£*ого равновесия.
Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность -это неизбежный исход многих неизлеченных хронических заболеваний почек, представляющий собой синдром, развивающийся как результат прогрессирующей гибели и уменьшения количества функционирующих нефронов. Полагают, что клинические проявления хронической почечной недостаточности начинаются при снижении числа функционирующих нефронов до 30% от нормального. Уменьшение их количества до 10-15% от нормы сопровождается развитием уремии.
Этиология
Причины хронической почечной недостаточности можно разделить на прере-нальные (хронические артериальные ги
пертензии, медленно прогрессирующий стеноз почечных артерий), ренальные (не-излеченные хронические заболевания почек: гломерулонефриты, пиелонефриты, тубулопатии, поликистоз и др.; патологические процессы в других органах и системах, сопровождающиеся поражением почек: сахарный диабет, системная красная волчанка, диспротеинозы и др.) и постренальные (длительная обструкция мочевыводящих путей).
Патогенез
При хронической почечной недостаточности происходит постепенное уменьшение количества действующих нефронов, что отражает постоянно прогрессирующий фибропластический процесс, т.е. замещение клубочков соединительной тканью, атрофию канальцев и практически полное отсутствие регенерации. Это приводит к нарушению всех механизмов мочеобразования и, таким образом. к выключению гомеостатических функций почек.
Проявления
Чаще наблюдается медленно прогрессирующее течение. Резко обостряют развитие хронической почечной недостаточности интеркуррентные инфекционные заболевания (грипп, отит, тонзиллит, пневмония и др.) и обострение основного процесса в почках (гломерулонефрита, пиелонефрита). Характерным признаком обострения хронической почечной недостаточности является быстрое развитие уремической интоксикации, проявляющееся снижением диуреза, быстрым нарастанием азотемии, нарушением электролитного и кислотно-основного равновесия, прогрессированием анемии.
Важной особенностью хронической почечной недостаточности является то, что вплоть до развития уремии у больных сохраняется достаточный диурез или даже полиурия. G>TO связано С ГСМ, ни лаж-дый остающийся интактный нефрон компенсаторно выводит большее, чем в норме, количество осмотически активных веществ (в первую очередь мочевину и на
524
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
трий). Вместе с этими веществами в первичной моче увеличивается содержание воды, что в совокупности с атрофически-ялы uQiiAUPunnim d канальцах прпподнт К снижению канальцевой реабсорбции и прогрессирующему падению концентрационной способности почек. При этом выделяется моча с монотонно низкой относительной плотностью, изотоничной плазме (около 1011) - гипоизостенурия Олигурия (анурия) развивается в терминальной стадии хронической почечной недостаточности при гибели около 90% действующих нефронов. Частым спутником данной патологии является артериальная гипертензия.
Уремия. Почечная кома
Уремия (мочекровие) представляет собой синдром аутоинтоксикации организма продуктами обмена веществ и экзогенными соединениями, в норме выводящимися почками.
Этиология
Непосредственной причиной развития уремии является острая или хроническая почечная недостаточность. Уремия весьма часто приводит к почечной коме, которая, как и всякая другая кома, характеризуется угнетением функции центральной и периферической нервной системы и проявляется потерей сознания, гипо- или арефлексией, существенными нарушениями функций различных органов и систем организма.
Патогенез
Механизмы развития уремии и ее заключительной фазы (почечной комы) обусловлены комплексным токсическим действием многих веществ, задерживающихся в организме. Основными патогенетическими механизмами этих процессов являются:
- интоксикация организма избытком аммонийных соединений (аммиак, аммонийные соли), которые образуются в процессе трансформации мочевины в кишечнике (в
условиях резкого снижения экскреторной функции почек мочевина начинает усиленно выделяться через слизистые оболочки в полости ztwjiп ппшсчннкй),
- токсическое действие продуктов обмена ароматических аминокислот: фенолов, индолов, скатолов (в частности, индиканфенола);
- токсическое действие веществ с молекулярной массой от 200 до 2000, которые принято называть «средними молекулами»;
- повреждение упомянутыми продуктами метаболизма мембран и ферментных систем клеток, что сопровождается нарушением их энергообеспечения,
- нарушение кислотно-основного состояния, что является результатом накопления кислых валентностей вследствие нарушения экскреции кислых соединений почками и ингибирования в них ацидо- и аммониогенеза, что приводит к развитию негазового выделительного (почечного) ацидоза; к этому присоединяется метаболический ацидоз в связи с расстройством гемодинамики и респираторный ацидоз в связи с нарушением газообмена в легких;
- дисбаланс жидкости и ионов в клетках (повышение в крови содержания калия и магния, снижение кальция);
- нарушение электрофизиологических процессов в ткани мозга и сердца, что лежит в основе потери сознания, расстройства функций нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем.
Проявления
Из клинических симптомов уремии следует отметить, помимо расстройств функции центральной и периферической нервной системы (вплоть до развития комы и полинейропатий), поражения желудочно-кишечного тракта (гастрит, дуоденит, энтероколит), уремические пневмонию и плеврит, уремические миокардиты и перикардиты, нарушения сердечного ритма, постепенно нарастающую анемию, появление одышки и, в частности, ацидотического «большого» шумного дыхания Куссмауля.
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
525
Характерным для уремии является выделение азотистых продуктов через слизистые и серозные оболочки органов, что имеет в своей основе компенсаторный характер (выведение из организма шлаков любым путем при нарушении естественного пути - через почки). Однако это не снижает значительно аутоинтоксикации организма, приводя в то же время к возникновению уремических гастритов (из-за раздражения слизистой желудка азотистыми шлаками2), артритов, плевритов и перикардита}
К основным уремическим синдромам относятся также анемия, геморрагические проявления, Т- и В-лимфопения, склонность к развитию иммунодефицитных состояний.
ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК
Каждое заболевание почек требует своего специфического лечения в зависимости от этиологии и патогснеза.даннОго заболевания, а также особенностей реактивности организма больного. Однако для ряда неспецифических механизмов развития и проявлений патологии почек возможно определить общие принципы терапии, которые сводятся к следующему:
1. Устранение или ослабление воздействия этиологического фактора. Поскольку в развитии многих заболеваний почек важную роль играет микробный фактор, поэтому используются средства антибактериальной терапии и, в частности, антибиотики (в дозах, учитывающих степень их нефротоксичности). Проводится лечение других болезней, вызвавших почечные заболевания.
2. Разрушение отдельных звеньев патогенеза болезней почек. Для этого применяют комплексную терапию, включающую иммунодепрессанты, антиаллерги-чсскис препараты, глюкокортикоиды, антикоагулянты, антиагреганты. Проводятся мероприятия по «очищению» крови и коррекции электролитного и кислотноосновного равновесия. Наиболее эффективным способом очищения крови от накапливающихся в организме токсических веществ является гемодиализ. С целью радикального устранения почечной патологии используют трансплантацию донорской почки.
3. Устранение или облегчение проявлений и последствий, вызванных тем или иным патологическим процессом в почках, и, в частности, анемии, отеков, гастрита, энтероколита, тромбогеморрагических расстройств, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и т.д.
526
РАЗДЕЛ XII. ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы функции почек?
2. Когда происходит снижение клубочковой фильтрации?
3. Каковы причины увеличения клубочковой фильтрации?
4. Каковы механизмы и особенности проявления различных форм нарушения реабсорбции?
5. Как называются различные виды нарушений суточного диуреза?
6. Для чего производится исследование мочи по Зимницкому?
7. Как может меняться относительная плотность мочи и о чем это свидетельствует?
8. Как проявляется нарушение ритма суточного диуреза?
9. Каковы механизмы физиологической протеинурии?
10. Каковы механизмы патологической протеинурии?
11. Для чего проводится «трехстаканная проба» при гематурии?
12. Почему может происходить лейкоцитурия?
13. Что такое цилиндрурия? Каковы ее виды и механизмы?
14. Каковы экстраренальные признаки заболеваний почек?
15. Как изменяется объем и состав крови при заболеваниях п’чек?
16. Что такое нефропатии? Какие их виды вы знаете?
17. Каковы главные причины развития нефротического синдрома?
18. Какова роль иммунных комплексов в патогенезе нефротического синдрома?
19. Каковы причины развития острого гломерулонефрита?
20. В чем заключается роль аутоаллергии в механизмах развития острого гломерулонефрита?
21. Как проявляется острый гломерулонефрит?
22. Какова этиология хронического гломерулонефрита?
23. Каковы главные патогенетические механизмы и проявления хронического гломерулонефрита?
24. Каковы этиологические факторы пиелонефрита?
25. Каковы механизмы проникновения инфекции из почечных лоханок в паренхиму почек?
26. Каковы основные клинические проявления пиелонефрита?
27. Каковы причины и механизмы образования почечных камней?
28. Каковы основные проявления почечно-каменной болезни?
29. Каковы причины развития острой почечной недостаточности?
30. Каковы патогенетические механизмы и проявления острой почечной недостаточности?
31. В чем заключаются основные причины развития хронической почечной недостаточности?
32. Каковы патогенетические механизмы и проявления хронической почечной недостаточности?
33. Почему и как возникает уремия?
34. Какова динамика развития уремии?
35. О чем свидетельствуют уремические гастриты, плевриты, артриты и перикардит?
36. Каковы принципы патогенетической терапии почечных заболеваний?
ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Заболевания, в основе которых лежат расстройства деятельности желез внутренней секреции, являются предметом самостоятельного раздела медицинской науки - эндокринологии. Поэтому в настоящем разделе учебника мы рассмотрим лишь общие механизмы развития патологии эндокринной системы и отдельных, наиболее важных ее, нозологических форм.
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ
ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ 35
ОСНОВНЫЕ ПУТИ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ
Несмотря на многообразие проявлений расстройств деятельности эндокринной системы, нарушение функции желез внутренней секреции развивается всего четырьмя путями
1. Непосредственное повреждение ткани эндокринной железы патогенным агентом.
Наиболее частым фактором, непосредственно повреждающем железы внутренней секреции, являются сосудистые расстройства. Так. например, изменение интенсивности секреции гормонов передней долей гипофиза нередко возникает при длительном спазме сосудов, питающих эту железу. Сахарный диабет часто развивается в результате атеросклеротических изменений в артериях pancreas. Тромбоз артерий надпочечников или кровоизлияния в их ткань приводят к проявлениям той или иной степени выраженности их недостаточности и т.д.
Расстройства функции эндокринных желез могут быть вызваны инфекционным агентом (например, тиреоидиты - воспаления щитовидной железы, имеющие инфекционную природу; сахарный диабет -в результате инфицирования организма вирусом Коксаки и др.).
Важным, повреждающим эти железы фактором, являются опухоли. Одни опухоли оказывают на ткань желез деструкти-рующее действие, что ведет к их гипофункции. Другие, имеющие железистое строение, свойственное данной железе (аденомы), являются гормонопродуцирующими и обладают высокой, зачастую не контролируемой инкреторной активное-ibtv и 1см vaMbiM резко цившшагиi сидер-жание данного гормона в крови. К таким опухолям относится, например, инсулома, которая продуцирует инсулин и вызывает
у больного периодическое возникновение состояния гипогликемической комы. Гормонопродуцирующей опухолью является феохромоцитома - новообразование из хромаффинной ткани, которая периодически выбрасывает в кровоток огромные количества адреналина, вызывая высочайшие по уровню артериального давления гипертонические кризы.
Воспалительные процессы, поражающие эндокринные железы, угнетают их функцию и могут вызвать серьезные гормональные дисфункции, как бывает, например, при воспалениях яичников.
К факторам непосредственного повреждения ткани эндокринных желез относятся и их механические травмы.
2. Очень частым фактором развития эндокринных расстройств является нарушение нормального влияния эндокринных желез друг на друга, которое может быть как непосредственным, так и опосредованным - через включение промежуточных механизмов.
К первому типу таких расстройств принадлежат эндокринные дисфункции, вызванные изменениями регулирующего влияния гипоталамо-гипофизарной системы. Как известно, гипофиз выделяет ряд гормонов, стимулирующих деятельность других желез внутренней секреции, в частности, щитовидной железы, надпочечников. половых желез. Вместе с тем, активность гипофиза находится в тесной зависимости от выработки гипоталамусом ри-лизинг-факторов, вызывающих усиление выработки гипофизом этих гормонов. Таким образом, гипоталамо-гипофизарная система является регулятором деятельности всей эндокринной системы, и нарушение этой регуляции неизбежно повлечет за собой изменение деятельности и других bhj 1 рсннси venpeunn.
Второй тип расстройств, возникающих на этом пути, заключается в том, что, например. усиление функции одной из эндокрин-
530
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ных желез вызывает в организме такие изменения, которые инициируют перестройку деятельности другой железы внутренней секреции, что может в дальнейшем привести к расстройству ее функции. Характерным примером в этом отношении является возникновение сахарного диабета при гиперпродукции передней долей гипофиза соматотропина. Последний является ингибитором гексокина-зы - ключевого фермента процесса углеводного обмена, под воздействием которого осуществляется фосфорилирование глюкозы. Этот фермент активируется инсулином. В условиях подавления активности гексокиназы соматотропином возникает компенсаторная гиперфункция 0-клеток Лангергансовых островков поджелудочной железы, в процессе которой инсулярный аппарат pancreas истощается, что и ведет к развитию абсолютного вторичного сахарного диабета.
3. Третий путь - нейрогенный. Деятельность желез внутренней секреции, как, впрочем, и других органов, находится под контролем регуляторных центров нервной системы. Нарушения этой регуляции, равно как и возникновение патологических состояний в различных отделах ЦНС, может вызвать и расстройство деятельности желез внутренней секреции. Так, например, считается, что приблизительно у 80% больных базедовой болезнью причиной развития заболевания является психическая травма или длительное невротическое состояние. Хроническое нервное напряжение играет чрезвычайно важную роль в развитии сахарного диабета и т.д. Эти неврогенные влияния в основном реализуются через изменение интенсивности секреции ри-лизинг-факторов гипоталамусом.
4. Четвертый путь расстройств деятельности желез внутренней секреции связан с наследственным фактором.
Как уже указывалось в главе, посвященной этиологии и патогенезу сахарного диабета, в возникновении этого заболевания наследственный фактор играет исключительно важную роль. При хромосомных болезнях (синдромы Кляйнфельте-ра. Шерешевского-Тернера, связанные с патологией половых хромосом) отмечается гипофункция надпочечников и половых желез, развитие организма по интерсексуальному типу и др.
Таковы общие пути развития расстройств деятельности эндокринной системы.
Далее будут рассматриваться некоторые патологические состояния, связанные с патологией гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников.
МЕХАНИЗМЫ И ПРОЯВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ И НАДПОЧЕЧНИКОВ
Гипоталамо-гипофизарная система является высшим регулятором функции эндокринных желез, основным анатомическим субстратом нейро-эндокринной регуляции.
Гормоны гипофиза
Гипофиз - нижний мозговой придаток (рис. 90), расположенный на основании черепа в гипофизарной ямке турецкого седла, состоит из двух долей: передней -железистой (аденогипофиз) и задней - нейроглиального происхождения (нейрогипофиз). Аденогипофиз в свою очередь подразделяется на три части: бугорную, дистальную и промежуточную.
В аденогипофизе вырабатываются следующие гормоны:
Соматотропин (соматотропный гормон1)- Его еще называют гормоном роста. Он оказывает на организм общее анаболическое действие: усиливает синтез белка из аминокислот (путем влияния на объединение рибосом в полисомы, где осуществляется белковый синтез), стимулирует рост и развитие скелета и мышц, а также влияет на углеводный и жировой обмен. Соматотропный гормон обладает видовой специфичностью. для человека активным является лишь гормон, полученный из гипофиза или человека, или человекообразных обезьян.
Кортикотропин (адренокортикотропный гормон). Этот гормон активирует выработ
1 Здесь и далее при первом упоминании конкретных гормонов в скобках дается их старое, но еще встречающееся в литературе название.
ГЛАВА 35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ 531
ку глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов в коре надпочечников и стимулирует выброс адреналина их мозговым слоем. В связи с влиянием его на выброс адреналина, его еще называют адренокортикотропином. Он также мобилизует жиры из жировых депо, способствует окислению жиров, усиливает кетогенез, способствует накоплению гликогена в клетках мышечной ткани. Кортикотропин действует нъмелано-форы (пигментные клетки) аналогично меланотропину, но значительно слабее.
Тиротропин (тиреотропный гормон). Он активирует функцию щитовидной железы, стимулирует гиперплазию ее железистой ткани и синтез тиреоидных гормонов.
Гонадотропины (гонадотропные гормоны) являются стимуляторами функ
ции половых желез. К гонадотропинам относятся:
- Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон). У женщин он активирует развитие фолликулов яичника, способствует превращению первичных яичниковых фолликулов в везикулярные. У мужчин фоллитропин активизирует сперматогенез. У обоих полов он увеличивает объем половых клеток.
- Лютотропин (лютеинизирующий гормон) способствует овуляции и развитию желтого тела в яичниках.
- Лактотропин (лактотропный гормон). Он активизирует функцию желтого тела, однако, его главным физиологическим эффектом является влияние на молочные железы - стимуляция образования молока и процесса лактации.
ГИПОТАЛАМУС
Рис. 90.
Строение гипофиза человека. А - аденогипофиз; Б - нейрогипофиз.
532
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Меланотропин (меланотропный, мела-нофорный гормон) действует на пигментные клетки (меланофоры), стимулирует образование в них пигмента. Этот гормон образуется в промежуточной части аденогипофиза.
Задняя доля гипофиза - нейрогипофиз не обладает самостоятельной секреторной активностью. Специфической составной ее частью являются накопительные нейросекреторные тельца (тельца Гер-ринга), в которых скапливается нейросекрет. Гормоны нейрогипофиза - вазопрессин и окситоцин образуются в супраоптических и паравентрикулярных ядрах передней части гипоталамуса. Продуцируемый в этих ядрах нейросекрет поступает по супраоптическому гипофизарному пути в нейрогипофиз и накапливается в тельцах Герринга.
Вазопрессин стимулирует реабсорбцию воды в почечных канальцах и тем самым способствует уменьшению диуреза. Он активирует гиалуронидазу в клетках канальцев, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего реабсорбция воды возрастает. Регуляция секреции вазопрессина осуществляется через тканевые осморецепторы, которые возбуждаются в ответ на изменение осмотического давления в тканях, и через баро- и волюмрецепторы, заложенные в крупных кровеносных сосудах и реагирующие на изменение артериального давления и ОЦК. Вазопрессин называют также антидиуретическим гормоном (АДГ).
Окситоцин стимулирует мышцу матки и тем самым - родовую деятельность, регулирует лактацию.
Таковы основные эффекты гормонов гипофиза.
Функция гипофиза находится под контролем гипоталамуса. Выше уже указывалось, что вазопрессин и окситоцин вырабатываются непосредственно в ядрах гипоталамуса и накапливаются в нейрогипофизе. Активность аденогипофиза также определяется гипоталамусом. Опыты с повреждением и электрическим раздражением гипоталамической области показали, что функцию аденогипофиза контролирует медиобазальная часть гипоталаму
са, где выраОатываются рилизинг-факторы. Здесь же находятся и рецепторы для соответствующих «тропных» гормонов гипофиза. Иными словами, гипоталамическая регуляция функций аденогипофиза осуществляется по принципу и прямой, и обратной связи. Рилизинг-факторы высвобождаются в кровь.
К настоящему времени выделены рилизинг-факторы по отношению ко всем гормонам аденогипофиза. Некоторые из них (например, синтетические гонадотро-пин-рилизинг-гормон и тиротропин-рили-зинг-гормон) применяются в клинике с диагностической и лечебной целями.
По отношению к некоторым гормонам аденогипофиза выделены рилизинг-инги-бирующие гормоны, то есть гипоталамические факторы, угнетающие выработку гормонов в аденогипофизе. Так, сомато-тропин-рилизинг-гормон представлен двумя «гипоталамическими факторами - стимулирующими и тормозящими секрецию соматотропина: соматотберином и соматостатином.
Me юнотропин-рилизинг-гормон также представлен двумя гипоталамическими факторами: меланолибериномнмеланостатином.
Ниже рассматриваются некоторые, наиболее часто встречающиеся патологические состояния, связанные с нарушениями функции гипоталамо-гипофизарной системы.
Гипофизарный гигантизм и акромегалия
Эти заболевания развиваются или вследствие возникновения эозинофильной аденомы гипофиза (то есть гормонопродуцирующей опухоли, состоящей из эозинофильных гипофизарных клеток), что ведет к избыточной продукции соматотропина, или вследствие избыточной продукции гипоталамусом соматолиберина, который, в свою очередь, стимулирует секрецию гипофизом соматотропина.
Если указанные изменения происходят в раннем возрасте, когда еще не прекратился рост длинных трубчатых костей, возникает состояние, получившее название гипофизарного гигантизма и выражающееся в общем увеличении размеров и массы тела. Это заболевание встречается преимущественно у мальчиков, достигая
ГЛАВА 35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ
533
Рис. 91.
Акромегалия у взрослого больного с гиперпродукцией соматотропина. (По: М.И. Балаболкин.
Эндокринология. М., 1989).
своего пика в препубертатном и пубертатном периодах. Такие больные имеют очень высокий рост (свыше двух метров) и большую по массе мускулатуру (поскольку, как указывалось выше, соматотропин обладает общим анаболическим действием, в основе которого лежит усиление синтеза белка). Однако, хотя у гигантов мышечная масса увеличена, тем не менее физически они слабы, что связано, во-первых, с увеличенной тяжестью костей, а во-вторых, с ослаблением у них энергетического обмена. Последнее, вероятнее всего, происходит потому, что у таких больных имеется та или иная степень инсулярной недостаточности (из-за ингибиции соматотропином гексокиназы, последующей гиперфункции и истощения Р-клеток Лан-гергансовых островков pancreas), что снижает энергообразование. Помимо увеличения скелета и мышц, у гигантов отмечается и спланхномегалия, то есть увеличение размеров внутренних органов.
При гигантизме часто встречается ослабление функции половых желез (гипогонадизм}. ЧТО. ПО-ВИ ПИМОМ У гпячаио гл сдавлением эозинофильной аденомой других клеток передней доли гипофиза, ответственных за выработку гонадотропинов.
По той же причине может наблюдаться гипофункция и других желез внутренней секреции: щитовидной, надпочечников.
При гигантизме также наблюдается ослабление иммунной защиты организма и вследствие этого повышенная чувствительность к инфекционному фактору.
В том случае, если усиление продукции соматотропина развивается в зрелом возрасте, то есть у лиц с завершившимся физиологическим ростом, возникает заболевание, впервые описанное Пьером Мари в 1886 г. и получившее название акромегалия. Поскольку в зрелом возрасте диафизарный рост костей уже не возможен из-за окостенения эпифизарных хрящей, клинические проявления акромегалии будут отличными от таковых при гигантизме. Характерным для данного заболевания является непропорциональное изменение скелета: происходит увеличение черепа, костей и стоп, что обусловлено периостальным ростом этих костей. Одновременно увеличиваются внутренние органы, язык, уши, становится увеличенным и 01). 1Со»х*О. J M.iiXl.VliU) собирается в складки. Как и при гигантизме, происходит угнетение функции некоторых желез внутренней секреции вслед
534
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
ствие нарушения выработки соответствующих «тропных» гормонов гипофиза.2
Лечение гигантизма и акромегалии должно быть направлено на торможение продукции соматотропина, подавление роста или разрушение аденомы, нормализацию функций эндокринной системы. Основной метод лечения - рентгенотерапия гипофизарной области, возможна криодеструкция опухоли.
Гипофизарный нанизм
Это состояние возникает при гипофункции эозинофильных клеток передней доли гипофиза и определяется или снижением выработки соматолиберина, или усилением секреции соматостатина гипоталамусом.
Гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость) характеризуется маленьким (до 120 см) ростом. О возможности наличия этого состояния говорят в том случае, если при развитии ребенка его рост на 20-25% отстает от среднего роста, свойственного данной возрастной группе. Телосложение при этом пропорционально на протяжении всей жизни. Кожа в детстве тонкая и нежная, у взрослых - бледная, морщинистая, с желтоватым оттенком. Поскольку черты лица и в зрелом возрасте остаются мелкими и имеющими детский облик, а кожа становится морщинистой, возникает характерная внешность «старообразного юнца». Из-за «детского» строения гортани голос сохраняется высоким. Мышечная система недоразвита, сила мышц снижена в связи со снижением анаболического эффекта соматотропина и андрогенов. Интеллект обычно не страдает, но отмечается быстрая умственная утомляемость (равно как и физическая). Половая функция у гипофизарных карликов или нарушается в небольшой степени, или не нарушается вообще, в связи с чем эти боль
2 Следует заметить, что акромегалия той или иной степени нередко сопровождает такое физиологическое состояние, как беременность, вследствие достаточно глубокой перестройки в этот период эндокринного статуса организма женщины. После родов явления акромегалии практически всегда бесследно исчезают.
ные могут иметь потомство. По наследству гипофизарный нанизм не передается.
Лечение этого заболевания сводится к заместительной терапии, прежде всего, соматотропином, а при необходимости - гонадотропином, стероидными гормонами.
Болезнь (синдром) Иценко-Кушинга
Это заболевание чаще всего развивается при наличии базофильной аденомы гипофиза, в больших количествах продуцирующей кортикотропин - гормон, стимулирующий функцию коры надпочечников. Клинические проявления болезни Иценко-Кушинга связаны с гиперкортицизмом, то есть с усиленным образованием кортикостероидов (преимущественно - глюкококортикоидов). Если развитие этого заболевания связано с патологией гипофиза, говорят о болезни, а если с первичным гиперкортицизмом (то есть с первичной гиперфункцией коры надпочечников, чаще всего - в результате их аденомы), то о синдроме Иценко-Кушинга. Проявления заболевания в обоих случаях одинаковы и сводятся к следующему.
1. Артериальная гипертензия. Повышение артериального давления связано, во-первых, с повышением концентрации альдостерона и задержкой натрия в организме, во-вторых, с усилением продукции адреналина и, в третьих, с тем, что глюкокортикоиды обладают антианаболическим действием, то есть тормозят синтез белка, в результате чего распад белка начинает преобладать над его синтезом и в организме накапливается аммиак, повышающий тонус сосудодвигательного центра.
2. Нарушения жирового обмена. Они возникают вследствие того, что глюкокортикоиды тормозят липолиз и мобилизацию жира из депо. В связи с этим таким больным свойственно ожирение, имеющее, однако, не тотальный, а локальный характер. Жир откладывается в области лица («лунообразное» лицо) и на корпусе, в то время как руки и ноги не являются ожиревшими («паукообразная» внешность). Такая избирательность в отложении жира говорит о том, что. по-видимому, здесь играют роль не только гуморальные, но и нейрогенные факторы, определяющие местные изменения трофики тканей.
ГЛАВА 35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ
535
3. Снижение иммунной защиты организма. Это объясняется антианаболичес-ким действием глюкокортикоидов, ведущим к торможению синтеза белка, в том числе - и иммуноглобулинов.
4. Появление симптомов сахарного диабета. Как известно, глюкокортикоиды значительно снижают чувствительность тканей к инсулину, в результате чего может развиться компенсаторная гиперфункция инсулярного аппарата поджелудочной железы с его последующим истощением.
5. Повышение частоты возникновения язвенной болезни желудка, что связано с ослаблением образования защитной желудочной слизи под влиянием глюкокортикоидов.
Лечение болезни (синдрома) Иценко-Кушинга сводится к оперативному удалению соответствующей опухоли.
Гипофункция задней доли гипофиза
При гипофункции задней доли гипофиза (точнее - при гипофункции соответствующих отделов гипоталамуса, продуцирующих гормоны, накапливающиеся в тельцах Герринга в нейрогипофизе) в результате недостаточной выработки вазопрессина может развиться состояние, получившее название несахарный диабет. Наиболее частыми причинами развития несахарного диабета являются острые и хронические инфекции, при которых возможно поражение гипоталамуса (грипп, корь, малярия и др.). Кроме того, снижение секреции вазопрессина может произойти вследствие черепно-мозговой травмы, сосудистых расстройств в гипоталамусе и при его опухолевом поражении. Как уже указывалось выше, вазопрессин усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах. В случае его недостатка эта реабсорбция ослабевает, и организм начинает терять огромные количества воды (до 50 литров за сутки), что вызывает жажду и употребление очень больших количеств жидкости.
Лечение несахарного диабета заключается в заместительной тепапии ппепяпятами, содержащими вазопрессин.
Недостаток окситоцина может играть роль в развитии слабости родовой деятельности.
Гормоны надпочечников
Корковый слой надпочечников выделяет гормоны, относящиеся к двум группам: минералокортикоиды и глюкокортикоиды.
Минералокортикоиды, главным из которых является альдостерон, влияют на водно-солевой обмен. Альдостерон активирует дегидрогеназу янтарной кислоты в эпителии почечных канальцев и, тем самым, через многозвеньевую цепь реакций усиливает реабсорбцию натрия в почках. Реабсорбция натрия сопровождается задержкой в организме воды, а также ведет к повышению чувствительности гладкомышечных элементов сосудистой стенки к прессорному влиянию катехоламинов. Таким образом, альдостерон участвует в регуляции уровня артериального давления
Действие на организм глюкокортикоидов отличается чрезвычайным многообразием. Они оказывают влияние на синтез и активность ряда ферментов л важные звенья углеводного, жирового и белкового обмена. Они способствуют распаду гликогена до глюкозы, стимулируют про-цессы глюконеогенеза, тормозят липолиз и мобилизацию жира из депо, обладают антианаболическим и катаболическим действием (то есть тормозят синтез и стимулируют распад белков).
Мозговое вещество надпочечников секретирует адреналин, являющийся нейромедиатором и оказывающий влияние на многие функции и системы организма, прежде всего, - на сердечно-сосудистую систему.
Без надпочечников организм жить не может. Следует, однако, заметить, что это утверждение относится только к корковому слою надпочечников, поскольку катехоламины (в том числе и адреналин) продуцируются не только мозговым слоем надпочечников, но и хромаффинной тканью, в большом количестве имеющейся в организме, и симпатическими нервными окончаниями.
Аддисонова (бронзовая) болезнь
Это заболевание, связанное с гипофункцией коры надпочечников (вследствие чего в организме резко снижается содержание кортикоидных гормонов), впер
536
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
вые было описано в г. лооисоному Причинами заболевания являются инфекции (например, двусторонний туберкулез надпочечников, септицемия), травмы, кровоизлияния в ткань надпочечников или нарушение их кровоснабжения вследствие сильного атеросклероза питающих артерий, деструктирующие опухоли, амилоидоз. Болезнь может развиться и в результате сильнейшего психического перенапряжения.
Клиническая картина заболевания обычно характеризуется постепенным нарастанием симптомов, ведущими из которых являются следующие:
1. Адинамия. Она связана, главным образом, с тем, что вследствие недостатка в организме минералокортикоидов резко нарушается электролитный обмен. Потеря натрия с мочой ведет и к нарушениям метаболизма калия: наблюдается уменьшение концентрации внутриклеточного и возрастание концентрации внеклеточного калия, гиперкалиемия. Также наблюдается гипонатриемия. Такое нарушение натрийкалиевого баланса приводит к выраженной мышечной слабости.
2. Снижение ОЦК. Уменьшение объема циркулирующей в сосудистой системе крови развивается в результате нарушения электролитного баланса, в первую очередь, в результате потери организмом натрия, а с ним и воды.
3. Артериальная гипотония. Она возникает вследствие потери организмом натрия и снижения ОЦК. На фоне постоянной, медленно нарастающей гипотонии могут возникать гипотонические кризы.
4. Гипогликемия. Снижение уровня глюкозы в крови связано с недостатком глюкокортикоидов, ведущим к нарушению мобилизации гликогена и к другим нарушениям обмена углеводов. Возмож-
’ Примечательно, что клиническая картина этого заболевания до Аддисона была описана в художественном произведении. У героини рассказа И.С. Тургенева «Живые мощи» Лукерьи после травмы (падение с крыльца дома) развилось тяжелое заболевание, поведшее к сильнейшей адинамии, закончившейся полной неподвижностью, и другим симптомам аддисоновой болезни, четко подмеченным писателем.
НЫ гипогликемические Kpujot. diuiuid «ч развития комы.
5. Усиление пигментации кожи (откуда произошло и второе название этого заболевания - бронзовая болезнь). Механизм усиления пигментации кожи (напоминает сильный загар) и видимых слизистых происходит вследствие того, что при недостаточной выработке кортикоидных гормонов развивается компенсаторное усиле-ние продукции кортикотропина гипофизом, Параллельно усиливается образование близкого к кортикотропину по химической структуре меланотропина.
6. В числе других симптомов отмечаются головокружения, неопределенные боли в области живота, поносы (потеря воды идет не только через почки, но и через кишечник).
Лечение аддисоновой болезни сводится к заместительной терапии кортикоидами. Кроме того, целесообразно увеличить количество натрия в диете (до 10 г поваренной соли в сутки).
Феохромоцитома
Феохромоцитома - это гормонопродуцирующая опухоль, возникающая в результате перерождения хромаффинного вещества надпочечников или симпатической нервной системы. Феохромоцитома, исходящая из мозгового слоя надпочечников, продуцирует огромные количества адреналина, которые постоянно, а чаще - прерывисто выбрасываются в кровоток, провоцируя па роксизмальные повышения артериального давления, приступы тахикардии и одышку. Гипертонические кризы могут привести к серьезным мозговым осложнениям. Лечение этой опухоли - только оперативное: при подготовке к операции, в целях профилактики резких подъемов давления, могут быть использованы а-адреноблокаторы.
Таковы наиболее часто встречающи еся формы нарушения функции гипофиза и надпочечников.4
4 Необходимо также сказать и о так называемом «синдроме отмены», возникающем при резком прекращении терапии тех или иных заболеваний кортикоидными гормонами. Подробно этот синдром рассмотрен в гл. 22 «Болезни цивилизации».
ГЛАВА 35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА И НАДПОЧЕЧНИКОВ
537
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какими основными путями нарушается функция желез внутренней секреций?
2. Как изменения деятельности гипоталамо-гипофизарной системы могут сказываться на функции других желез внутренней секреции?
3. Приведите примеры заболеваний эндокринной системы, в развитии которых принимает участие нейрогенный фактор.
4. Какую роль играет наследственность в развитии эндокринных заболеваний?
5. Какие гормоны вырабатывает аденогипофиз?
6. Какова функция нейрогипофиза?
7. Что такое гипофизарный гигантизм и когда он развивается?
8. К чему приводит усиление продукции соматотропина в зрелом возрасте?
9. Какое заболевание развивается при гипофункции эозинофильных клеток аденогипофиза?
10. Какая разница между болезнью Иценко-Кушинга и синдромом Иценко-Кушинга?
11. Как клинически проявляется базофильная аденома гипофиза?
12. Каков патогенез несахарного диабета?
13. Какие гормоны вырабатывают надпочечники?
14. Когда развивается Аддисонова болезнь? Почему она называется бронзовой болезнью?
15. Каков патогенез клинических симптомов Аддисоновой болезни?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ щитовидной и ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
36
Этиология и патогенез нарушений функции щитовидной и паращитовидных желез объединены в одну главу как функционально, так и в связи с их топографо-анатомической общностью, которая иногда приводит к тому, что оперативные вмешательства на щитовидной железе затрагивают и паращитовидные железы, вызывая расстройства их деятельности. Функциональная общность этих желез заключается в том, что они принимают участие в кальциевом обмене организма.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа представляет собой непарный орган, с массой у взрослого человека 25-30 г, расположенный на передне-латеральной поверхности трахеи и состоящий из двух долей, соединенных перешейком.
Щитовидная железа продуцирует йодированные гормоны - тироксин и трийодтиронин и нейодированный гормон - тирокальци-тонин. Биосинтез тироксина и трийодтиро-нина и накопление их в резервной форме (тиреоглобулин) происходит в коллоиде фолликулов железы, откуда они, отщепляясь от тиреоглобулина, поступают в кровь. Это отщепление происходит под влиянием протеолитических ферментов, активируемых тиротропным гормоном аденогипофиза. Этот гормон в свою очередь зависит от гормона гипоталамуса тиролиберина (тиротро-пин-рилизинг-гормон). Таким образом, гипоталамус, аденогипофиз и щитовидная железа представляют собой единую функциональную систему.
Синтез тирокальцитонина происходит в так называемых парафолликулярных клетках, откуда гормон непосредственно выделяется в кровь.
Роль тиреоидных гормонов в организме
Вначале рассмотрим физиологическую роль йодированных гормонов щитовидной железы - тироксина и трийодтиронина.
Эти гормоны обладают выраженным ка-лоригенным эффектом, то есть повышают основной обмен, усиливая потребление тканями кислорода. Они существенно влияют на энергетический обмен в организме. Под влиянием тиреоидных гормонов происходит деструкция мембран митохондрий, откуда высвобождаются свободные жирные кислоты. При избытке тиреоидных гормонов происходит значительное разрушение митохондриальных структур, что приводит к нарушению выработки энергии.
Тироксин и трийодтиронин оказывают существенное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен. Они повышают потребность тканей в глюкозе, активируют гликолиз, усиливают процессы липолиза и высвобождают свободные жирные кислоты из митохондриальных мембран. В отношении синтеза белка можно сказать, что в целом тиреоидные гормоны обладают выраженным анаболическим действием и ростовым эффектом.1 Положительное влияние физиологических концентраций этих гормонов на образование белка связано с активацией ими клеточного аппарата белкового синтеза как через непосредственное ускорение отдельных этапов этого процесса, так и путем усиления его энергетического обеспечения.1 2 Однако при значительном возрастании концентрации гормонов щитовидной железы они, в силу отрицательного влияния на процессы энергообразования, начинают тормозить синтез белка.
Тироксин и трийодтиронин влияют также на обмен воды и электролитов.
1 Еще в 1912 г. Gudernatsch показал, что при удалении щитовидной железы у головастиков не происходит их метаморфоза, то есть превращения во взрослых амфибий
2 Механизм усиления выработки энергии под влиянием физиологических доз тиреоидных гормонов связан с тем, что вызываемое ими вначале небольшое снижение выработки энергии, приводя к изменению соотношения АТФ/АДФ, вызывает набухание митохондрий, развертывание энергообразующей поверхности митохондриальных крист и последующее усиление энергообразования.
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
539
Что касается тирокальцитонина, то он снижает степень резорбции костной ткани и усиливает поглощение ею кальция.
Таким образом, можно сказать, что тиреоидные гормоны являются одними из ключевых регуляторов метаболизма организма в целом, что в значительной степени определяет и многообразие клинической картины болезней, возникающих при изменении концентрации этих гормонов.
Заболевания щитовидной железы, как и других желез внутренней секреции, могут приводить либо к ее гиперфункции (гипертиреозы), либо к гипофункции (гипотиреозы).
Патофизиология гипертиреозов
Из группы заболеваний, относимых к гипертиреозам, то есть к состояниям, связанным с гиперфункцией щитовидной железы, рассмотрим диффузный токсический зоб, как состояние, наиболее полно отражающее патогенетические механизмы этой гиперфункции.
Диффузный токсический зоб - генетическое аутоиммунное заболевание с врожденным дефектом в имунной системе, обусловленным повышенной секрецией щитовидной железой гормонов тироксина и трийодтнро-нина, характеризующееся в первую очередь изменениями сердечно-сосудистой и нервной системы.3
Клиническая картина этого заболевания была описана Ивесом (1722), Перри (1786) и Флаяни (1802). В 1835 г. Греве и в 1866 году Мебиус указали на связь данной болезни с патологией щитовидной железы. Базедов (1840) описал три ведущих симптома гипертиреоза: зоб. экзофтальм и тахикардию. Вклад Базедова в описание клинической картины заболевания был настолько значим, что оно получило название «базедова болезнь».
Этиология
Важную роль в качестве фактора, предрасполагающего к развитию базеловой болезни, является наследственность. Извест
3 Определение дается по: В. В.Потемкин. Эндокринология. - М.: Медицина, 1986.
но, что она нередко проявляется у членов одной семьи на протяжении ряда поколений. Передача гена, способствующего проявлениям диффузного токсического зоба, осуществляется по рецессивному типу, возможно. - в сцеплении с Х-хромосомой, поскольку базедова болезнь является определенной «привилегией» женщин, у которых она возникает значительно чаще, чем у мужчин, причем именно по женской линии четко прослеживается «семейный» тип этой патологии. Предполагают, что по наследству передаются некоторые особенности иммунного статуса, связанные с нарушениями в деятельности гипоталамических центров регуляции иммунитета.
В числе других факторов, предрасполагающих организм к развитию гипертиреоза, необходимо отметить определенные гормональные установки (с этим также связывают большую частоту заболевания у женщин, а также более частое его возникновение в пубертатном периоде), наличие нейроциркуляторной дистонии и други^вегетоневрозы.
Возникновение болезни провоцируется острыми и хроническими инфекциями, энцефалитами (в том числе - и развившимися после черепно-мозговой травмы), беременностью, приемами больших количеств йода, психическими перенапряжениями. На значимость последнего фактора еще в 1884 г. обратил внимание С. П. Боткин. В одной из своих работ он писал: «Влияние психических моментов не только на течение, но и на развитие базедовой болезни не подлежит ни малейшему сомнению. Это обстоятельство дает мне право как клиницисту смотреть на базедову болезнь, как на заболевание центрального, черепно-мозгового характера». Действительно, в анамнезе у больных гипертиреозом практически всегда можно найти наличи^ выраженных неврозов или хронических стрессовых состояний. Крупный отечественный эндокринолог Н.А. Ше-решевский считал, что психическая травма примерно в 80% случае является фактором, инициирующим это заболевание.
Патогенез
Хотя патогенез базедовой болезни до настоящего времени не является полно
540
РАЗДЕЛ XIII ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
стью выясненным, его аутоиммунный характер не вызывает сомнений, что подтверждается наличием в крови больных антител к тиреоглобулину.
Предполагают, что генетически детерминированное снижение иммунного контроля у таких больных приводит к тому, что не происходит подавления так называемых «запрещенных» клонов Т-лимфоцитов, которые не только выживают, но и пролиферируют, а далее - взаимодействуют с органоспецифическим антигеном щитовидной железы. Затем Т-хелперы вовлекают в процесс В-лимфоциты, которые начинают продуцировать пшреоидстииу.ти-рующие антитела (принадлежащие к классу IgG). Эти антитела взаимодействуют с рецепторами эпителия фолликулов, оказывая на них действие, подобное влиянию тиротропина. Следствием этого является гиперфункция щитовидной железы и гиперпродукция тиреоидных гормонов.
Из других общих механизмов патогенеза тиреотоксического зоба следует указать на возникающее при нем ускорение перехода тироксина в триийодтиронин. который обладает более выраженным тканевым эффектом.
Проявления заболевания и их механизмы
Классическая триада симптомов, описанная Базедовым (струма, тахикардия, экзофтальм), и сейчас является ведущим признаком диффузного токсического зоба. Рассмотрим механизмы развития каждого из этих симптомов.
Струма (зоб) - увеличение в размерах щитовидной железы (рис. 92) является результатом гиперплазии ее элементов. Наличие струмы обычно не вызывает каких-либо субъективных неприятных ощущений (кроме психогенных - в связи с наличием косметического дефекта), однако, при больших размерах зоба он может сдавливать гортань и верхнюю часть трахеи, вызывая изменения голоса и даже некоторые расстройства внешнего дыхания.
Тахикардия является синусовой, хотя при наличии в сердце очагов эктопической активности (что возможно на достаточно поздних стадиях развития «тиреотоксического сердца») могут возникать и
Рис. 92
Струма (увеличение в размерах щитовидной железы) при гипертиреозе. (По В. В.Потемкину. 1986).
приступы пароксизмальной желудочковой тахикардии. Наличие постоянной синусовой тахикардии обусловлено смещением равновесия между симпатическими и парасимпатическими влияниями на сердце в пользу первых. Во-первых, тиреоидные гормоны подавляют монаминоок-сидазную активность в ткани сердца, что повышает его чувствительность к катехоламинам. Во-вторых, при избыточном содержании в организме тиреоидных гормонов снижается тонус парасимпатического отдела нервной системы4, и симпатические влияния начинают преобладать.
Усиление этих влияний лежит в основе третьего компонента тиреотоксической триады - экзофтальма (рис. 92). Дело заключается в том, что глазодвигательные мышцы имеют симпатическую иннерва-цию, и в связи с постоянным повышением их тонуса глазные яблоки «выдавливаются» из глазниц. Если гипертиреоз излечивается на ранних стадиях, то после успешно проведенного лечения экзофтальм исчезает. Однако, если заболевание имеет большую длительность, то за глазным яб-
*Л.М. Гольбер. В. И. Кандрор. Тиреотокси-ческое сердце. - М.: Медицина, 1972.
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
541
доком развивается жировая ткань и глаза фиксируются в «выдвинутом» положении. В этом случае излечение заболевания к ликвидации экзофтальма не ведет.
При гипертиреозе отмечается ряд симптомов, также связанных с глазами.
Симптом Мебиуса заключается в ос-лаблении конвергенции глаз при приближении к лицу предмета, на котором фиксируется взгляд. В выраженных случаях заболевания вместо конвергенции может возникать дивергенция глазных яблок. Этот симптом связан с нарушением тонуса вегетативной регуляции глазодвигательных мышц при гипертиреозе. Следует заметить, что в небольшом проценте случаев симптом Мебиуса встречается и у здоровых людей.
Симптом Грефе выражается в отставании движения верхнего века от движения радужноТГоболочки при фиксации взгляда на медленно перемещающемся вниз предмете (между верхним веком и радуж-ной оболочкой остается белая полоска склеры). Он связан с нарушением тонуса мышцы, поднимающей верхнее веко. Этот симптом может наблюдаться и при сильно выраженной близорукости.
Сходным по механизму развития является и симптом Кохера, заключающийся в появлении между верхним веком и радужной оболочкой белой полоски склеры при фиксации взгляда на предмете, перемещаемом вверх. В данном случае вследствие нарушения тонуса мышцы, поднимающей верхнее веко, происходит ее сокращение.
Симптом Штельвага - редкое мигание (в норме человек мигает 6-8 раз в минуту) связывают со снижением чувствительности роговицы к подсыханию. Широкое раскрытие глазных щелей (симптом Дель-римпля) объясняется парезом круговой мышцы глаза.
Всего известно около 30 глазных симптомов гипертиреоза. Мы остановились на тех, которые в той или иной степени связаны с абсолютным или относительным повышением симпатического тонуса при этом заболевании.
При гипертиреозе происходят значительные расстройства деятельности многих систем и органов, среди которых ведущими являются нарушения в сердечно-со
судистой системе, в первую очередь - в сердце.
Помимо тахикардии, в состоянии и деятельности сердца отмечаются следующие изменения.
При гипертиреозе в связи со значительным учащением сердечных сокращений возрастает минутный объем, причем это его увеличение сохраняется и при развитии сердечной недостаточности (это -та форма сердечной недостаточности, которая протекает с увеличенным сердечным выбросом).
В основе развивающейся на поздних стадиях гипертиреоза недостаточности сердца лежат следующие механизмы.
Во-первых, поскольку тиреоидные гормоны повышают потребность тканей (в том числе и ткани миокарда) в кислороде, развивается механизм возникновения некротических поражений сердечной мышцы, сходный с таковым при избытке в организме катехоламинов (см. раздел «Катехоламиновые некрозы» в гл. 28), когда кислород в силу его усиленного потребления миокардом не доходит до всех его участков. Во-вторых, нарушение энергообразования в сердце в сочёташпГс повышенной нагрузкой на него (тахикардия) вызывает энергетическое истощение миокарда.
Развитие сердечной недостаточности при гипертиреозе утяжеляется тем, что вследствие торможения синтеза белка не развивается гипертрофия сердца, то есть не включается самый мощный компенсаторно-приспособительный механизм.
При избыточной концентрации в организме тиреоидных гормонов отмечается артериальная гипертензия, для которой характерно увеличение пульсового давления, то есть разницы между величинами систолического и диастолического давления (первое является значительно повышенным, в то время как второе нормальным или даже сниженным). Систолическое давление возрастает в связи с увеличе-ниемсердечного выброса, а дйастоличес-коё~снижено из-за увеличения объема ми-кроциркуляторного русла под воздействием тиреоидных гормонов.
Характерным для гипертиреоза тяжелым нарушением деятельности сердца является мерцательная аритмия предсердий.
542
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМ
В начале процесса она может возникать периодически, а в дальнейшем - стать постоянной. Стойкое мерцание предсердий, развивающаяся в результате нарушения их биоэнергетики и возникновения в них очагов эктопического возбуждения, является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании заболевания, и сигналом необходимости радикальных лечебных мероприятий.
Существенных отклонений в деятельности органов дыхания при гипертиреозе не наблюдается. Возникающая в случаях выраженного заболевания одышка имеет обычно сердечный генез.
Со стороны пищеварительного тракта наблюдается снижение -секреторной ак-тивности желудка и выделения панкреатического сока. Эти нарушения (вкупе с повышением перистальтики кишечника) могут вести к развитию прносов, что на первый взгляд является парадоксальным, поскольку в связи со снижением парасимпатического тонуса моторика желудочно-кишечного тракта должна быть ослабленной. Однако вследствие угнетения секреторной активности желудка и развивающейся в результате этого ахолии, пища в желудке не подвергается необходимым пищеварительным воздействиям, поэтому грубые комки плохо переваренного желудочного содержимого, поступая в кишечник (из-за снижения панкреатической экскреции они слабо обрабатываются и в двенадцатиперстной кишке), раздражают его и вызывают усиление его моторики.
При тиреотоксическом зобе относительно часто поражается печень. Усиленная инактивация в ней избыточного количества тиреоидных гормонов (связывание их с глюкуроновой и серной кислотами) ведет к повышению проницаемости капилляров и возникновению серозного ге-патита, переходящего в дальнейшем в паренхиматозный и ведущего к развитию цирроза печени. Однако полного параллелизма между тяжестью гипертиреоза и поражениями печени нет.
Выделительная система при гипертиреозе практически не страдает.
В деятельности эндокринной системы при гипертиреозе наблюдается выражен
ный гормональный дисбаланс, с преобладанием симптомов, обусловленных нарушением функции надпочечников. По£ влиянием тиреоидных гормонов ускоря-ется метаболизм кортизола, вследствие чего возникает усиление продукции кортикотропина передней долей гипофиз; Это вначале вызывает усиление функции надпочечников, а затем их постепенное истощение. Также может нарушаться функция половых желез (снижение либидо, нарушения менструального цикла у женщин, дегенеративные изменения е яичках и импотенция у мужчин).
Значительные изменения при избыточном накоплении в организме тиреоидин* гормонов отмечаются в мышечной, нервной системах и психике.
У больных отмечается резко выраженный тремор, быстрый, стойкий красный дермографизм, наблюдается выраженная л/ь -шечная слабость, нередко сопровождающаяся периодическими мышечными параличами
Психический статус больных меняется весьма значительно. Вначале отмечаются повышенная психическая возбудимость ь раздражительность, сменяющиеся на поздних стадиях заболевания заторможенностью, апатией, угнетением психической деятельности. На фоне выраженного гипертиреоза могут возникать психозы. Эти проявления связаны с тем, что тиреоидные гормоны являются мощными стимуляторами нервной деятельности; их избыток в течение длительного времени приводит к истощению нервных клеток и развитию в центральной нервной системе состояния глубокого торможения.
Из общих симптомов заболевания следует отметить нарушения теплового баланса организма. Вследствие калориген-ного действия тиреоидных гормонов в организме образуется повышенное количество тепла и больным все время жарко.5
Течение гипертиреоза характеризуется постепенным нарастанием симптомов, на фоне которого примерно у 20% больных
5 По образному выражению клиницистов: у больных гипертиреозом отмечается «симптом простыни» (им настолько жарко, что они не могут спать под одеялом, а укрываются только простыней).
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
543
развиваются тиреотоксические кризы, характеризующиеся сначала резким повышением, а затем падением артериального давления (диастолическое АД может падать с самого начала криза), нарастанием симптомов сердечной недостаточности (вплоть до развития гемодинамического отека легких), появлением пароксизмов мерцания предсердий, резчайшей тахикардией (до 200 уд/мин), сильнейшей адинамией, анурией, нарастанием страха смерти, прострацией и потерей сознания. Нередко развивается нарастающая печеночная недостаточность. Тиреотоксичес-кий криз может закончиться комой.
Хотя патогенез тиреотоксических кризов полностью пока неясен, все же можно утверждать, что в его основе лежит резкое возрастание в организме количества тиреоидных гормонов и надпочечниковая недостаточность.
Принципы патогенетической терапии гипертиреоза
Любая терапия гипертиреоза имеет целью уменьшение содержания тиреоидных гормонов в организме.
Обычно начинают с применения тире-остатических препаратов, угнетающих синтез тиреоидных гормонов. В случае неэффективности лечения или наличия тяжелых форм тиреотоксикоза проводится лечение радиоактивным йодом (,3,1). При отсутствии эффекта и в этом случае, проводят оперативное лечение - удаление значительной части щитовидной железы. Операцию можно осуществлять только после предварительной медикаментозной подготовки, в результате которой будет достигнуто значительное снижение уровня тиреоидных гормонов (иначе грозит развиться послеоперационный тиреоток-сический криз, связанный с тем, что при частичной тиреоидэктомии оставшаяся часть железы может начать синтезировать избыточное количество гормонов). При оперативном лечении гипертиреоза следует также заранее четко определить объем операции, пылче о результат© слишком большой резекции после операции гипертиреоз может смениться гипотиреозом. В случае тотальной тиреоидэктомии боль
ной после ее выполнения должен пожизненно быть на заместительной терапии тиреоидными гормонами.
Патофизиология гипотиреозов
Снижение функции щитовидной железы и уменьшение выработки ею тиреоидных гормонов клинически может выразиться в двух главных формах: микседеме и эндемическом и спорадическом зобе.
Микседема - это заболевание, обусловленное или недостаточным синтезом гормонов в щитовидной железе, или полным выпадением ее функции. Название этой формы гипотиреоза произошло от того, что одним из специфических симптомов его выраженной формы является особый вид отека (так называемый слизистый отек6}, при котором меняется степень гидратации коллоидов, и жидкость, пропитывающая ткани, имеет характер слизи. Далее мы будем равнозначно употреблять оба термина: и микседему, и гипотиреоз.
Этиология
По этиологии различают первичный (при патологическом процессе в щитовидной железе), вторичный (при заболевании гипофиза) и третичный (при повреждении гипоталамуса) гипотиреоз.
Этиологическими факторами могут быть: наследственные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов, тиротропина и ти-ротропин-рилизинг-фактора гипоталамуса, пороки развития, воспалительные изменения в щитовидной железе, ее повреждение опухолью, состояние после «избыточной» тиреоидэктомии. К развитию гипотиреоза может привести терапия гипертиреоза посредством применения 1311.
Патогенез
Патогенез гипотиреоза связан с недостаткам в организме тиреоидных гормонов, что приводит к снижению основного обквпа, накоплению гликогена, снюке нию интенсивности липолиза и синтеза
6 От греч. mix - слизь и edema - отек.
544
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕ
белков, а также к общему снижению уровня оиоэнергетики организма.
Проявления
Большинство проявлений микседемы диаметрально противоположны изменениям в различных органах и системах при гипертиреозе и связано с ослаблением влияния тиреоидных гормонов на процессы обмена веществ, сердечную мышцу, нервную систему и т.д.
Больные гипотиреозом характеризуются выраженной отечностью, причем отек, как уже указывалось, имеет своеобразный характер слизистого пропитывания тканей.7 В кожных покровах нередко возникают трофические нарушения. Тонус мышц снижен, температура тела понижена.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается брадикардия, снижение артериального давления, уменьшение пульсового давления (в основном - за счет падения систолического) и ударного, а Также минутного объема сердца.
Для состояния пищеварительного тракта характерны тошнота, запоры, метеоризм, что свидетельствует об уменьшении двигательной активности кишечника, а также секреторной и моторной функции желудка.
Наиболее постоянными симптомами являются изменения со стороны ЦНС: вялость, апатия, сонливость, снижение интеллекта. Нередко возникают острые психотические состояния. Эти и другие неврологические и психические расстройства связаны, во-первых, с уменьшением интенсивности такого важного для нервной системы раздражителя, каким являются тиреоидные гормоны; во-вторых, с нарушениями биоэнергетики в нервной ткани; и, в-третьих, с ее микседематозным пропитыванием. Им же объясняется и особое «червеобразное» (то есть последовательно сегментарное) сокращение скелетных
7 При «обычных» отеках после надавливания пальцем на отечную ткань возникает ямка (в силу вытеснения надавливанием из этого участка воды), которая через некоторое время исчезает, так как в это место вновь поступает жидкость. При микседеме такая ямка не появляется.
мышц у больных в ответ на их раздрая ние слаоым электрическим током.
Специфических для микседемы из\ нений деятельности систем дыхания и в деления не отмечается.
Лечение микседемы сводится к замес тельной терапии тиреоидными гормонам
Эндемический зоб, внешне проявля щийся значительным прогрессируют увеличением щитовидной железы, пора/ ет большие контингенты в географическ районах, для которых характерным явл> ся уменьшение количества йода в воде почве, в связи с чем он в уменьшенном t личестве потребляется людьми с водой пищей. Такая ситуация чаще всего вознш ет в высокогорной местности (где питьсе вода имеет источниками ледники и, еле; вательно, не содержит необходимого ко; чества микроэлементов) или в районах подзолистой почвой. В мире насчитывает. около 200 миллионов людей, страдаюи эндемическим зобом. В России эндемич кий зоб встречается в Карелии, верхов! Волги, Республике Мари Эл, на Урале, ( верном Кавказе, некоторых районах Заб; калья, долинах больших сибирских рек.
Спорадический зоб возникает у люд-живущих и в «благоприятных» по йо, районах, в связи с воздействием небла! приятных факторов, чаще всего - наел ственного характера.
Патогенез как эндемического, так спорадического зоба связан с тем, что в ус ловиях снижения синтеза тиреоидных гормонов (при эндемическом зобе - в резуль тате недостаточного поступления в ор; а низм йода, а при спорадическом - вслед вие наследственной ферментопатии, при водящей к уменьшению поглощения и ус воения йода щитовидной железой) усиди вается продукция кортикотропина передней долей гипофиза, что вызывает гип- р-плазию ткани щитовидной железы и ее значительное увеличение в объеме (зоб)
Клинически эндемический (споради1 е-ский) зоб проявляется сильным увели1 е нием щитовидной железы (рис. 93), приводящем иногда к приступам удушья или дисфагии в связи со сдавлением трах?и или пищевода, соответственно. Раздра е ние увеличенной железой нижнегортаю о-го нерва может привести к охриплости го
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ 545
лоса и афонии. Кроме того, в организме развиваются нарушения, обусловленные снижением в нем количества тиреоидных гормонов, то есть симптомы, характерные для микседемы.
Если заболевание развивается в детском возрасте, то его течение характеризуется отставанием в росте с непропорциональным развитием отдельных частей туловища (рис. 94), слабоумием, косноязычием или глухонемотой (кретинизм).
Выраженность клинической картины заболевания зависит от того, как компенсируется недостаток тиреоидных гормонов за счет гиперплазии щитовидной железы.
Профилактика заболеваемости эндемическим зобом заключается в добавлении в пищу необходимого количества йода; лечение - в применении тиреоидина и операции при узловом зобе большой величины (струмэктомия или резекция щитовидной железы).
Нарушения функции паращитовидных желез
Паращитовидные железы (околощитовидные железы, эпителиальные тельца) пред
ставляют собой небольшие железистые образования (у человека - две пары, общей массой 0.05-0.3 г), расположенные у полюсов долей щитовидной железы, непосредственно в ткани последней (рис. 95).8 Они продуцируют паратгормон, который вместе с тирокальцитонином щитовидной железы регулирует кальциевый обмен в организме, влияя и на отдельные этапы фосфорного обмена. Он повышает содержание ионизированного кальция в крови и понижает концентрацию неорганического фосфора путем подавления его реабсорбции в проксимальных отделах почечных канальцев, Паратгормон усиливает выведение с мочой хлоридов, натрия, калия, воды, цитратов и сульфатов, способствует ощелачиванию мочи. Он влияет на костную ткань, регулируя трансформацию остеобластов в остеокласты.
Недостаток в организме паратгормона, возникающий чаще всего в результате удаления паращитовидных желез при ти-
8 Иногда паращитовидные железы в виде мелких зерен «рассыпаны» по всей ткани щитовидной железы.
Рис. 93.
Эндемический зоб у взрослого человека. (По В. В.Потемкину, 1986).
546
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
Рис. 94.
Кретинизм - результат недостатка йода в питьевой воде и продуктах питания с детства, приведший к гипофункции щитовидной железы. (По А.Н.Гордиенко. 1955)
реоидэктомии, или при гипофункции этих желез вследствие их воспаления, инфекционного или токсического поражения, приводит к уменьшению поступления кальция из костной ткани в кровь и к усилению реабсорбции фосфора в почках. Следствием этого являются гипокальциемия и гиперфосфатемия, что вызывает развитие состояния тетании - приступообразно возникающего судорожного симптомокомплекса в результате резкого повышения нервно-мышечной возбудимости. Нередко развивающийся при этом ларингоспазм может закончиться асфиксией и смертью. Для лечения тетании применяется введение кальция (внутривенно) и паратиреоидин - экстракт паращитовидных желез крупного рогатого скота.
Избыточное содержание паратгормона в организме может возникать при аденомах или гиперплазии паращитовидных желез. Вследствие этого развивается патологический процесс, получивший название болезни Реклингаузена, или генерализованной фиброзно-кистозной остеодистрофии.
При этой болезни в результате избыточной продукции паратгормона активи-
Рис. 95.
Расположение паращитовидных желез (1) в ткани щитовидной железы (2). 3 - глотка; 4 пищевод; 5 - трахея.
руются остеокласты, начинающие усиленно выделять лимонную кислоту, в результате чего возникает местный ацидоз, который способствует переходу кальция и фосфатов из кости в кровь. Костная ткань обедняется кальцием и фосфором, что приводит к возникновению в ней кистозных изменений и замещению костной ткани фиброзной. В результате этого костная ткань размягчается, возникают искривления и переломы костей. Кроме указанного механизма, действует и другой, заключающийся в том, что избыточные количества паратгормона подавляю г реабсорбцию фосфора в почечных канальцах. Фосфор усиленно выделяется с мочой, а это приводит к гипофосфатемии. Последняя влечет за собой компенсаторный выход неорганического фосфора из костей в кровь.
Выведение кальция с мочой уменьшается. Возникающая вследствие этого гиперкальциемия ведет к снижению нервно-мышечной возбудимости и возникнове
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
547
нию гипотонии мышц, а в сочетании с ги-перкальциурией подавляет влияние вазопрессина на реабсорбцию воды в почках, что вызывает полиурию и полидипсию. Избыток кальция и в крови, и в моче может привести к развитию почечно-каменной болезни. Наблюдаются отклонения и в деятельности нервной системы, так как нарушение кальциево-фосфорного балан
са в организме влияет на возбудимость нервных клеток.
Единственным методом лечения является операция, которая эффективна лишь при аденоме паращитовидных желез. При их гиперплазии операция стойкого эффекта не дает. Медикаментозная терапия, являющаяся паллиативной, направлена на снижение уровня кальция в крови.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие гормоны продуцирует щитовидная железа?
2. Какой элемент необходим для синтеза гормонов щитовидной железы?
3. Как гормоны щитовидной железы влияют на обмен веществ?
4. Что такое диффузный токсический зоб?
5. Каковы три ведущих симптома гипертиреоза0 Кто впервые их описал?
6. Какова роль генетических факторов в возникновении Базедовой болезни?
7. Какую роль играют психогенные факторы в возникновении Базедовой болезни?
8. Каковы патогенетические механизмы Базедовой болезни?
9. Как и в связи с чем изменяется величина щитовидной железы при Базедовой болезни?
10. Как и почему изменяется ритм сердечных сокращений при Базедовой болезни?
11. Что такое экзофтальм и почему он возникает при Базедовой болезни?
12. Обратим ли экзофтальм при лечении Базедовой болезни?
13. В чем заключается симптом Мебиуса и почему он возникает при Базедовой болезни?
14. В чем заключается симптом Грефе и почему он возникает при Базедовой болезни?
15. В чем заключается симптом Штельвага и почему он возникает при Базедовой болезни?
16. Как изменяется минутный объем при тиреотоксикозе?
17. Каковы механизмы и особенности развития сердечной недостаточности при гипертиреозе?
18. Как изменяется артериальное давление при гипертиреозе?
19. Какая сердечная аритмия, кроме тахикардии, часто наблюдается при тиреотоксикозе?
20. Как изменяется деятельность пищеварительного тракта при гипертиреозе?
21. Как изменяется деятельность других эндокринных желез при гипертиреозе?
22. Как изменяется мышечная деятельность при гипертиреозе?
23. Как меняется тонус вегетативного отдела нервной системы при гипертиреозе?
24. Какие симптомы нарушения высшей нервной деятельности появляются при гипертиреозе?
25. Как и почему изменяется температура тела при гипертиреозе?
Как ИПНШ1Ч0СКН ПГ>ЛТО1гЯвТ Г1ЛНарТ1Лрапо9 U-ГЛ toi/ao mii^AAmAi/AiiuCAKiJO trpuoi-/)
27. Каковы принципы патогенетической терапии гипертиреоза?
28. Какие формы гипотиреоза вы знаете?
29. Что такое микседема?
548
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕ
QA IZoi/aoli чтнлплзна и nomrtaauo‘3 мнигаЛамы')
31. Каковы симптомы микседемы и их механизмы?
32. Чем отличается отек при микседеме от других видов отеков?
33. Какова особенность сокращения мышц при микседеме? Что лежит в основе этого феноме-
34 Какие нарушения психики и высшей нервной деятельности наблюдаются при микседеме Каков патогенез этих нарушений?
35. Что такое эндемический зоб и где он распространен?
36. Что такое спорадический зоб?
37. Как клинически проявляется эндемический (спорадический) зоб?
38. Какой гормон продуцируют паращитовидные железы?
39. Какова функция паращитовидных желез?
40. Обмен каких электролитов регулирует гормон паращитовидных желез?
41. Какие изменения в организме возникают при недостатке гормона паращитовидных желе:
42. К чему приводит избыточная продукция паратгормона?
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ, ТИМУСА И ЭПИФИЗА
37
Патологическая физиология нарушений деятельности указанных в заглавии желез по ряду причин в гораздо меньшей степени, чем изучение механизмов развития других эндокринных заболеваний, привлекает внимание патофизиологов. Дело заключается в том, что две самостоятельные клинические дисциплины - гинекология и андрология -уже внесли достаточно весомый вклад в анализ процессов, лежащих в основе патологии гонад, а роль двух других желез - тимуса и эпифиза - в нарушениях эндокринного статуса организма пока вообще не является достаточно ясной. Поэтому и материалы, изложенные в данной главе, во-первых, не слишком обширны, а, во-вторых, больше ставят вопросов, нежели дают ответов.
МЕХАНИЗМЫ РАССТРОЙСТВ, ВОЗНИКАЮЩИХ В ОРГАНИЗМЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ
Половые железы, обуславливающие важнейшую функцию любого вида - воспроизведение потомства, оказывают влияние на все стороны жизнедеятельности организма. Поэтому патологические процессы, возникающие при расстройстве деятельности этих желез, чрезвычайно разнообразны.
Патофизиология нарушений функции яичников
Женские половые железы - яичники - представляют собой парный орган, расположенный в полости малого таза и продуцирующий два гормона - прогестерон и эстрадиол, имеющих определенный цикл секреции, определяющий способность женского организма к зачатию потомства, беременности и подам.
Одним из главных проявлений дисфункции этих желез являются первичный и вторичный гипогонадизм.
Первичный гипогонадизм возникает в результате воздействия патогенного фак
тора непосредственно на яичники, вследствие чего наступает значимое снижение секреции вырабатываемых ими гормонов.
Причинами первичного гипогонадизма могут быть врожденные нарушения половой дифференцировки (в том числе и так называемая хромосомная патология), инфекционные заболевания, воздействие проникающей радиации, полное или частичное удаление яичников при операции и др. Проявления этого состояния заключаются в ослаблении или полном угнетении половой функции (если первичный гипогонадизм является врожденным, то происходит недоразвитие вторичных половых признаков или даже формирование организма девочки по интерсексуальному типу и т.д.).
Рассмотрим проявления первичного гипогонадизма на примере двух заболеваний, связанных с хромосомными аберрациями.
Синдром Шерешевского-Тернера
Эта болезнь возникает из-за аномалии половых хромосом. У больных, вместо присущего женскому организму набору из двух половых хромосом - XX, имеется всего лишь одна (ХО), а вторая теряется в процессе мейоза.
Главным проявлением заболевания является врожденное отсутствие гонад, вследствие которого развиваются и другие нарушения: гипоплазия матки, различные дефекты внутренних органов, задержка роста, аномалии скелета, отсутствие вторичных половых признаков и т.д. Такие больные неспособны к деторождению, а следовательно, передача заболевания по наследству исключена.
При своевременной диагностике и раннем выявлении заболевания с помощью терапии половыми и стероидными гормонами можно добиться некоторого увеличения роста и определенной феминизации внешнего облика.
Синдром трисомии X
Как показывает само название, у таких больных женщин имеется не две, а три X-
550
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕ
хромосомы. Иногда это заболевание протекает практически бессимптомно, проявляясь лишь некоторым отставанием в интеллектуальном развитии; иногда наблюдаются дисфункции половой сферы. Больные трисомией X способны давать потомство, но наследования этого заболевания не происходит.
Вторичным гипогонадизм является результатом уменьшения продукции гонадотропинов передней долей гипофиза, что ведет к снижению секреции эстрогенов, расстройствам менструального цикла, обратному развитию вторичных половых признаков, нарушениям герминативной функции. Этот вид расстройства деятельности половых желез возникает при патологии гипота-ламо-гипофизарной системы. Он проявляется, в частности, при болезни Иценко-Кушинга (см. гл. 35).
Из других важных расстройств функции яичников необходимо упомянуть раннее половое созревание, патологический климакс и гормонально активные опухоли. Эти состояния подробно изучаются в курсе эндокринологии и гинекологии.
Патофизиология нарушений функции яичек
Мужские половые железы (яички) - парный железистый орган, расположенный в мошонке. Яички секретируют гормон тестостерон; все остальные андрогены (андростендион, дегидроэпиандростерон, андростерон, этиохоланолон) являются его метаболитами. Тестостерон обуславливает нормальное исполнение половой функции, формирование и развитие вторичных половых признаков, развитие организма в целом.
Как и у женщин, у мужчин встречается первичный и вторичный гипогонадизм.
Рассмотрим первичный гипогонадизм на примере хромосомной патологии.
Синдром Клайнфельтера
В основе этого заболевания лежат возникающие в процессе мейоза хромосомные нарушения, в результате чего у мужчин в 23-й паре хромосом чаще всего появляется еще одна Х-хромосома (кариотип: XXY). Иногда количество Х-хромо-
сом является еще большим (XXXY XXXXY).
При синдроме Клайнфельтера в процесс эмбриогенеза, в отличие от синдрома Шере шевского-Тернера у женщин, формирован яичек и наружных половых органов у муд чин происходит нормально, поскольку в к. риотипе имеется Y-хромосома. Однако в п> бертатном периоде развиваются дегенерс тивные изменения в яичках, ведущие к сю жению секреции тестостерона, компенсаторному усилению продукции гонадотропинов формированию «евнухоидной» конституции ослаблению развития вторичных половы признаков, снижению мышечной силы, п некомастии (появление выраженных грудных желез), азооспермии.
Заместительная терапия тестостерс-ном увеличивает у больных мышечнуь силу, усиливает маскулинизацию внешне го облика. Однако больные остаются бес плодными. По наследству эта патологи? естественно, не передается.
Патофизиология тимуса
Термин «тимус» известен со времен античной медицины. Его довольно часто упоминал в своих трудах Кчавдий Гален, связывая с возникновением некоторых заболеваний. Однако систематическое изучение этого органа началось в XVII веке*. Естественно, что первые исследования, посвященные тимусу, имели характер макроскопического анатомического описания Гистологическому исследованию тимуса положили начало работы J. Simon (1845). впервые представившего сравнительную анатомию этого органа, и А.Н. Hassal (1846), описавшего в тимусе маленькие тельца, которые он называл «материнскими клетками» тимуса, и которые в дальнейшем получили название тельца Гассаля. A. Kolliker (1852, 1861,1879) назвал тимус
1 Felix Platter. Observationum in hominis affectibus. Basileae. L Konig. 1614.
Thomas Barthohnus. Anatome. Editio quarto renovata. Lugdum Batavorum. 1673.
Reinier de Graaf. Disputatio medica de natura et usu succi pancreatici. Lugduni Batavorum, ex off. Hackniana. 1664.
ГЛАВА 37. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ, ТИМУСА И ЭПИФИЗА
551
Корковое вещество Мозговое вещество
Рис. 96.
Аяатомо-гистологическое строение тимуса. 1 - кора; 2 - тельца вилочковой железы; 3 - мозговое вещество; 4 - лимфатический проток; 5 - вена; 6 - артерия; 7 - эпителиальные ретикулярные клетки; 8 - лимфоциты вилочковой железы. (По Р.В.Петров'-. 1987).
«эпителиальным органом» и «лимфоэпителиальной структурой». Вопрос о происхождении тимусных лимфоцитов оставался безответным еще на протяжении восьмидесяти лет или трактовался крайне обще; трансформация, псевдотрансформация, псевдоморфоз, иммиграция и т.д. Что касается роли тимуса для организма и заболеваний, связанных с его патологией, то более или менее убедительные данные по этому вопросу начали появляться лишь в середине XX столетия. Однако до сих пор можно цитировать Альберта Сент-Дьерди, который сказал, что «наше понимание роли тимуса обратно пропорционально количеству фактов, которые мы о нем знаем»2.
Тимус (вилочковая, зобная, железа) расположен за грудиной. Он происходит из выпячивания в области 3-го и 4-го жабер
- ^го утверждение знаменитого ученого сопровождалось забавной ошибкой, подтверждающей его слова: в одной из его книг, переведенных на русский язык в середине пятидесятых годов двадцатого столетия, оыла сноска от редакции: «тимус - эта железа внутренней секреции, расположенная в брюшной (!) полости».
ных карманов. В этом органе костномозговые стволовые клетки трансформируются в зрелые Т-лимфоциты. Тимус состоит из двух больших долей (рис. 96), делящихся на мелкие дольки. Каждая долька включает корковый и мозговой слои. Первый из них - это интенсивно окрашиваемый при гистологическом исследовании внешний слой, упакованный лимфоцитами, разделенными удлиненными эпителиальными клетками. Корковый слой является основным местом пролиферации и селекции Т-лимфоцитов (тимоцитов), для которых характерна высокая митотическая активность; лимфоциты в тимусе расположены скоплениями (так называемые пакеты Кларка). Мозговой (медуллярный) слой - это внутренний, главным образом, эпителиальный слой, в который перед выходом в кровь и лимфу мигрируют лимфоциты из коркового слоя. Предполагают, что на границе коркового и мозгового слоев проходят заключительные стадии селекции Т-лимфоцитов. В мозговом слое еще находятся особые веретеновидные структуры - тельца Гассаля, в которых эпителиальные клетки концентрически уплотнены и кератинизированы и где, возможно, удаляются клетки, подвергшиеся апоптозу. Часть Т-лимфоцитов постоянно находится в тимусе, где и разрушается; другая часть выходит в циркуляцию. Эти циркулирующие Т-лимфоциты являются носителями иммунологической памяти. Циркулируя в крово- и лимфотоке и контактируя с В-лимфоцитами, они, по-видимому, передают последним иммунологическую информацию.
Тимус после рождения ребенка достаточно быстро увеличивается в размерах, достигая наибольшей массы к периоду полового созревания, а затем начинает уменьшаться, причем это уменьшение размеров и массы органа сопровождается замещением его паренхимы жировой тканью (рис. 97). К 17 годам лимфоидная паренхима составляет 50-55% от массы всего органа, а к 60 годам ~ 10%. Поскольку тимус к началу полового созревания является наибольшим скоплением ДНК в организме, а на пике пубертатного периода содержание ДНК в нем стремительно снижается, полагают, что она тратится на синтез половых клеток.
Вилочковая железа продуцирует ряд гормонов, относящихся к классу коротких пеп-
552
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА
месяцы эмбрионального периода
Рис. 97.
Возрастная динамика массы тимуса, его слоев и содержащейся в нем жировой ткани. (По H.W.Otto, 1998).
тидов и в основном влияющих на систему иммунитета (тимозины - al, bl, Ь4, В, В4, тимопоэтин-I, -II, тимический гуморальный фактор, тимостимулин, тимулин). Все они, кроме тимулина, являющегося нанопепти-дом, относятся к полипептидам. Тимусные гормоны способствуют созреванию Т-лим-фоцитов, восстанавливают реакции клеточного иммунитета у мышей с удаленным тимусом, обладают противоопухолевым эффектом. Сопоставляя действие тимусных гормонов с ролью Т-лимфоцитов в иммунных процессах, можно сказать, что тимус является одним из главных органов иммунной системы. Однако, пока еще нет возможности точно определить его роль в иммунологических процессах, поскольку и гипоплазия, и гиперплазия вилочковой железы ведут к снижению иммунитета.
Как показали исследования Сельг. при стрессовых состояниях наблюдается инволюция тимуса, вызываемая, по-видимому, избыточным количеством кортикоидных гормонов, а в крови отмечается лимфопения.
Роль тимуса начала проясняться после классических работ, проведенных Miller с со-авт. в 1964 г. Этими исследователями было показано, что у мышей с тимэктомией, произведенной в перинатальном периоде, возникает так называемый post-tymectomy wasting syndrome, проявляющийся развитием кахексии, кровавыми поносами, редукцией лимфо-ретикулярных органов, исчезновением
циркулирующих в крови антител и потерей способности отторгать трансплантат. В дальнейшем было четко установлено, что врожденная гипоплазия (аплазия) тимуса приводит к возникновению тяжелых иммунодефицитов (см. раздел «Иммунодефициты» гл. 14).
В настоящее время доказано участие тимуса в двух следующих патологических процессах.
Status thymico-lymphaticus
Это состояние связано с увеличением тимуса по сравнению с нормой в препу-бертатном периоде и ослаблением его инволюции по достижении половой зрелости. Указанные изменения тимуса сочетаются с определенными характерными чертами внешнего облика пациента: тонкие черты лица, бледная кожа, вьющиеся волосы (так называемое «лицо ангела»). Наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани, лимфоцитоз, гипоплазия надпочечников, возможна гипоплазия полового аппарата. У таких лиц отмечается повышенная чувствительность к инфекционным факторам, что свидетельствует об определенном снижении иммунной защиты. Главной особенностью тимико-лимфатического статуса является чрезвычайная чувствительность больных к воздействию всевозможных влияний физического, химического и биологического характера. У них может наступать так называемая «внезапная зобная смерть»3 от причин, не вызывающих у здоровых лиц какой-либо тяжелой реакции, например, от эфирного наркоза, который таким больным абсолютно противопоказан. Причины это внезапной смерти не выяснены. На секции обычно отмечаются кровоизлияния в тимус.
Миастения
Миастения4 (myasthenia gravis pseudo-paralytica) - заболевание, характеризую
3 Впервые связь между гиперплазией тимуса и внезапно наступающей смертью установил F. Platter в 1614 г.
4 От греч. слов: myos - мышца и astheneia -слабость.
ГЛАВА 37. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ, ТИМУСА И ЭПИФИЗА
553
щееся нарастающей мышечной слабостью и патологической утомляемостью мускулатуры. Оно начинается с нарушений деятельности глотательных, жевательных, речевых и глазодвигательных мышц (особенно типично поражение мышцы, поднимающей верхнее веко, в связи с чем птоз является характерным симптомом заболевания), затем в процесс включается и другие мускулы. В тяжелых случаях поражается дыхательные мышцы (в том числе и диафрагма), что может привести к развитию сначала хронической дыхательной недостаточности, а затем и асфиксии, и угрожать жизни. Болезнь имеет прогрессирующее течение, но для нее характерны достаточно длительные ремиссии.
Согласно современным данным5 патогенез этого заболевания связан с аутоиммунным поражением постсинаптических рецепторов ацетилхолина. Исследования, проведенные с применением радиоизотопной методики, показали, что в мышце при миастении количество ацетилхолиновых рецепторов уменьшается на 75-90%. Данные факты были подтверждены и электронномикроскопически. Сказанное свидетельствует о постсинаптической блокаде возбуждения. Уменьшение количества рецепторов связано с их повреждением специфическими аутоантителами. Данная концепция подтверждается наличием в крови у 80-90% больных миастенией аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам, а также эффективностью ее иммунносупрессивной терапии. В тимусе у таких пациентов обнаруживаются Т- и В-лимфоциты, повреждающие ацетилхолиновые рецепторы, а также - определенные морфологические изменения. Только у 10-20% пациентов тимус соответствует нормальному для данного возраста. В остальных случаях отмечается увеличение количества В-лимфоцитов и ретикулярных клеток в периваскулярных пространствах и периферических отделах железы, а также отсутствие лимфатических фолликулов. В значительном проценте случаев тимус гиперплазирован.
Что касается причины появления аутоантигенов в постсинаптических ацетилхо
5 H.F. Otto. Pathologir des Thymus. Springer Verlag. Berlin. - Heidelberg. - New York, 1998.
линовых рецепторах, то пока определенного мнения по этому вопросу нет.
Существует также представление, что возникновение миастении связано с повышением активности в организме холинэстеразы, вследствие чего резко снижается количество ацетилхолина - важнейшего медиатора проведения возбуждения. При блокаде холинэстеразы у больных восстанавливается двигательная функция мышц, а при прекращении этой блокады проявления миастении вновь начинают нарастать. При миастении нарушаются также тканевое дыхание, креатин-креатининовый и электролитный обмен (накопление кальция).
Механизм участия тимуса в патогенезе миастении до сих пор остается неясным. Однако, поскольку при миастении отмечается заинтересова! ность ряда эндокринных желез, а ее течение в значительной степени определяется гормональным фоном (заболевание у женщин наблюдается почти в два раза чаще, чем у мужчин, а симптомы заболевания значительно усиливаются во время менструаций и при беременности), можно полагать, что участие тимуса в этом процессе является не изолированным, а связано с состоянием эндокринной системы вообще.
Патофизиология эпифиза
Эпифиз (верхний мозговой придаток, шишковидная железа, glandula pinealis) расположен в головном мозге над четверохолмием, с которым соединяется посредством так называемого субкомиссурального тела. Гистологически эпифиз состоит из стромальных (глиальных) клеток и пинеалоцитов - клеток полигональной формы, продуцирующих серотонин и мелатонин.
Все функции эпифиза пока точно не выяснены, однако, некоторые из них являются достаточно точно установленными.
Во-первых, в экспериментах было показано, что при удалении эпифиза у молодых животных усиливается выработка гонадотропинов передней долей гипофиза, и наступает раннее половое созревание Введение живи1ным jkv I рак i ив знифила, наоборот, угнетает деятельность гонад и половую активность. Таким образом, можно сказать, что эпифиз тормозит вы
554
РАЗДЕЛ XIII. ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕ’
работку половых гормонов и по ювую функцию.
Во-вторых, нарушение связи эпифиза с нижележащими нервными образованиями путем разрушения субкомиссурального тела, но при сохраненном эпифизе, приводит к снижению скорости секреции альдостерона надпочечниками. Если одновременно разрушается и субкомиссуральное тело, и эпифиз, то секреция альдостерона не меняется. Удаление эпифиза вызывает вначале кратковременное понижение секреции этого гормона надпочечниками. а затем - длительное повышение. Отсюда можно сделать вывод о том, что эпифиз тор мозит секрецию альдостерона надпочечниками.
В-третьих, эпифиз имеет связь со зрительным анализатором, через который осуществляется регуляция активности этой железы: при освещении (в дневное время) активность эпифиза возрастает, а при затемнении (ночью) снижается. Отмечаются также определенные суточные различия в
динамике секреции и серотонина, и мелатонина. Учитывая, что эпифиз регулирует целый ряд важных реакций организма, a i связи со сменой освещенности эта регуляция циклична, можно сказать, что он является одним из центров так называемых «биологических часов», функционирующиз в организме.
Роль нарушений функции эпифиза к патогенезе каких-либо конкретных заболеваний пока не установлена. Однако учитывая его значение в биоритмах организма и влияние на функцию желез внутренней секреции, в том числе и на надпочечники, логично предположить, что с егс патологией могут быть связаны нарушения процессов адаптации.
Заканчивая раздел курса, посвященный патофизиологии эндокринной системы, следует подчеркнуть что в главах этого раздела даются только наиболее общие механизмы патогенеза эндокринных расстройств. Более подробный их анализ относится к сфере другой науки - эндокринологии.
! КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Какие гормоны продуцируют женские половые железы?
п 2. Что такое первичный гипогонадизм и причины его развития?
| 3. Что такое синдром Шерешевского-Тернера и каковы его проявления?
|4. Что такое трисомия X и ее каковы ее проявления?
5. Что такое вторичный гипогонадизм и каковы причины его развития?
6. Какие гормоны секретируют яички?
7. Что такое синдром Клайнфельтера?
8. Каковы особенности строения и развития тимуса?
9. Какие гормоны продуцирует вилочковая железа?
( 10. На что влияют гормоны вилочковой железы?
11. Что такое status thymico-lymphaticus? Почему больных с этим статусом нельзя оперировать |под общим наркозом?
12. Что такое миастения и каков ее патогенез?
13. Каковы строение и функции эпифиза?
НЕРВНАЯ
СИСТЕМА
Нервная система, осуществляющая наиболее совершенную связь организма с внешней средой, регуляцию всех его функций при воздействии на организм адекватных и неадекватных раздражителей, включает целую систему приспособительных реакций, обусловливая тем самым адаптацию организма к новым условиям и препятствуя развитию патологического процесса. Поэтому любые нарушения в деятельности нервной системы чреваты для организма весьма тяжелыми последствиями, связанными как с ошибками адаптации, так и с получением органами и системами неверных «команд» от высших регуляторных центров. В связи со сказанным, патофизиология нарушений деятельности нервной системы представляет собой один из важнейших разделов медицинской науки, но в учебнике невозможно рассмотреть все многообразие расстройств ее деятельности Поэтому в настоящем разделе курса мы остановимся пишь на четырех проблемах: нарушениях нервной трофики, механизмах возникновения и развития функциональных неврозов, условных и безусловных патологических рефлексах, а также на патогенезе наркоманий.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ
И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ 38
В первую очередь рассмотрим механизмы нервно-трофических расстройств, поскольку они сопровождают практически все нарушения деятельности нервной системы.
НЕРВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ТРОФИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
В 1823 г. французский физиолог Мажанди впервые смоделировал в эксперименте нервно-трофические нарушения. Он пересек у кролика тройничный нерв и через несколько дней отметил на стороне операции помутнение роговицы глаза с последующим ее размягчением и образованием язвы. Исследователь высказал предположение, что в организме наряду с чувствительными, двигательными и секреторными существуют нервы, определяющие обмен веществ в тканях, которые он назвал трофическими. Вначале открытие Мажанди признано не было: изменения в роговице глаза при пересечении трофических нервов объясняли либо воздействием микробного фактора на фоне подсыхания глаза, либо возникшими при нарушении иннервации сосудистыми расстройствами в его тканях. И лишь открытие И. П. Павловым усиливающего нерва сердца (при раздражении которого происходило увеличение сократительной способности миокарда без изменения частоты сердечного ритма, причем и на вырезанном из организма обескровленном сердце) прямо доказало наличие трофической иннервации, то есть непосредственного воздействия нервной системы на обмен вещесетв в тканях. И.П. Павлов следующим образом сформулировал это понятие: «Таким образом, по нашему представлению, каждый орган находился бы под тройным нервным контролем: нервов функциональных, вы-ЭЬ1ОЯГМИДПА tuitl его фуикцпо
нальную деятельность (сокращение мускула, секрецию железы и т.д.); нервов сосудистых, регулирующих грубую доставку хи
мического материала (и отвод отбросов) в виде большего или меньшего притока крови к органу, и, наконец, нервов трофических, определяющих в интересах организма как целого точный размер окончательной утилизации этого материала каждым органом»} В этом определении главная мысль заключается в том, что трофические нервы обуславливают соответствие интенсивности обмена веществ в тканях и конкретных условий функционирования организма.
Когда наличие у нервов трофической функции стало доказанным, возник вопрос, а с какими нервами эта функция связана? После того, как в эксперименте было установлено, что раздражение симпатического нерва восстанавливает сократительную силу утомленной скелетной мышцы (феномен Гинецинского-Орбели), влияние на трофику тканей стали отождествлять с симпатическими воздействиями.1 2 Однако вскоре было обнаружено, что парасимпатические нервы также влияют на обмен веществ, в частности, в сердце. Затем установили, что перерезка чувствительных и двигательных нервов также является не безразличной для тканевого метаболизма. Эти факты позволили А.Д- Сперанскому высказать положение о том, что «трофическая функция как таковая не имеет точной локализации», и что «в организме нет не трофических нервов».
1 И П Павлов. «О трофической иннервации». Сборник научных трудов в честь 50-летия научно-врачебной деятельности профессора А. А. Нечаева (Отдел первый. Петроград. 1922). Курсив наш. -ВФ.
2 Как это иногда случается в науке, вследствие ограниченности методических возможностей. характерной для каждого временного периода, правильный вывод базировался на неверной оценке результатов. Согласно современным данным симпатические волокна непосредственно контактируют не с мышечными илоткамп, CV <3 r.pODOtfOr»U4»4U ГТЯК41Л ТяЖГМЖЛ
образом, раздражение симпатического нерва восстанавливало силу утомленной скелетной мышцы косвенным образом — за счет изменения уровня ее кровообращения.
558
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СНЫ EMA
В настоящее время механизмы трофических влияний в достаточной степени детализированы. Установлено, что нейроны и иннервируемые ими ткани постоянно обмениваются специальными веществами (скорее всего - белковой природы), которые распространяются при аксоплазматическом токе жидкости по микротубулам аксонов. Скорость распространения этих веществ, получивших название трофогенов, достаточно высока - до 400 мм в день. Трофогены, проходя через мембраны мышечных клеток или клеток других тканей, оказывают влияние на их метаболизм. С другой стороны, определенные вещества также с аксоплазматическим током транспортируются из иннервируемых клеток в тела нейронов. Иначе говоря, нейроны и иннервируемые ими ткани составляют единый трофический контур (ГН. Крыжановский, 1980). нарушение которого (например, перерезка соответствующего нерва) вызывает дистрофические процессы не только в тканевых клетках, но и в самих нейронах.
Эксперименты и клинические наблюдения четко свидетельствуют о том, что при достаточно глубоких расстройствах тех или иных отделов центральной нервной системы или при поражениях разных по своим функциям периферических нервов могут возникать трофические расстройства, выражающиеся в появлении пролежней, дерматитов, язв на коже и слизистых и т.д. Эти явления нередко возникают и достигают значительной выраженности и при невротических состояниях.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НЕВРОЗОВ
Двадцатое столетие характеризуется постоянным и упорным ростом числа нервно-психических заболеваний. Анализ статистических данных, ежегодно публикуемых Всемирной Организацией Здравоохранения, показывает, что наиболее заметен прирост этих заболеваний в развитых странах. Постоянно ускоряющийся темп жизни, необходимость в короткие сроки адаптироваться к быстро протекающим изменениям в той или иной сфере профессиональной деятельности, межличност
ная конкуренция, неуверенность в собственном будущем и будущем своих детей -все это в значительной степени объясняет рост нервно-психических заболеваний, в этиологии которых ведущую роль играет фактор эмоционального перенапряжения и сложный комплекс социально-экономических причин.
Значительное место в структуре нервно-психической заболеваемости занимают неврозы (по данным ВОЗ на их долю приходится до 80% всех болезней этой группы), которые, в свою очередь, могут являться причиной ряда соматических заболеваний: гипертонической болезни и атеросклероза, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемической болезни сердца, бронхиальной астмы, сахарного диабета, различных дерматозов и многих других патологических процессов.
Определение понятия «невроз»
Понятие невроз впервые было введено в медицину шотландским врачом Кулленом в 1776 году. Он предложил включить в эту группу заболевания, зависящие от состояния нервной системы. Выделение неврозов в самостоятельную нозологическую форму было положительным фактом, так как-впервые акцентировалось внимание на нервном генезе болезней. Однако предложенное определение было чрезвычайно широким и неконкретным, поскольку в него наряду с истинными неврозами были включены такие понятия, как параличи, рвота, изжога, глухота, кишечная непроходимость и даже лихорадка. Это привело к тому, что на протяжении более чем 100 лет врачи относились к понятию невроз, как к чему-то, не имеющему практического значения.
В конце XIX века границы применения термина «невроз» было несколько сужено. К неврозам стали относить функциональные заболевания нервной системы, при которых в нервной ткани не наблюдается органических изменений. Но на основании этого неврозами считали, например, столбняк, эпилепсию и ряд других органических нервных заболеваний, морфологический субстрат которых в то время был неизвестен. Сам принцип такого
ГЛАВА 38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
559
определения был неправилен, поскольку нельзя в основу каких-либо утверждений или определений класть отсутствие знаний. Подобная трактовка невроза представляла собой незнание, возведенное в ранг нозологической формы.
Первое научное определение понятия «невроз», вполне созвучное представлениям современных клиницистов и патофизиологов, появилось в работах И. П. Павлова.
Согласно его учению невроз - это состояние, в основе которого лежит нарушение силы, подвижности и уравновешенности основ-ных~первных процессов - возбуждения и торможения, а для человека - также нарушение уравновешенности между первой и второй сигнальными системами. К этому определению следует еше добавить - при отсутствии психических расстройств, поскольку для многих заболеваний, входящих в область психиатрии, так же как и для неврозов, характерны нарушения процессов возбуждения и торможения, но к этому добавляются еще расстройства психики, деградация личности и т. п.
В настоящее время определение понятия «невроз» подвергается некоторому уточнению. В частности, предполагают подразделять неврозы на первичные (или невротическую болезнь), возникающие под влиянием экзогенных факторов, действующих на центральную нервную систему, и вторичные (симптоматические), возникающие как следствие соматической патологии (чаще всего при токсикозах и эндокринопатиях).
Роль типов высшей нервной деятельности в возникновении неврозов
Анализируя особенности высшей нервной деятельности (ВИД) и основываясь на оценке уровня основных нервных процессов - возбуждения и торможения, И.П. Павлов выделил четыре ее типа, отраженных на схеме 51.
Чем отличаются приведенные на схеме типы ВНД?
Слабый тип характеризуется слабостью обоих процессов: и возбуждения, и торможения. Любой достаточно сильный раздражители (» возбудительный, м тлр-мозной) перенапрягает эти процессы, в
Схема 51
Классификация типов высшей нервной деятельности (по И.П.Павлову)
результате чего в ЦНС такого типа развивается состояние разлитого торможения. Если обратиться к делению людей на темпераменты (конституциональные типы). предложенному Гиппократом, то слабый тип соответствует гиппократов-скому меланхолику.
У сильного неуравновешенного типа (безудержного - по И.П. Павлову) относительно слаб процесс торможения, вследствие чего представители этого типа характеризуются взрывными реакциями. По гиппократов-ской классификации - это холерик.
Сильный уравновешенный подвижный тип был назван И.П Павловым идеальным, поскольку у него для обоих процессов свойственны и высокая сила, и выраженная уравновешенность, и способность к быстрой сменяемости, то есть этот тип лучше всех остальных адаптирован к действию раздражителей (сангвиник по классификации Гиппократа).
Слабым звеном сильного уравновешенного инертного типа (флегматика - по Гиппократу) является подвижность нервных процессов, неспособность к быстрой смене одного другим.
Возникновение неврозов зависит от особенностей типа высшей нервной деятельности, так как невроз быстрее всего возникает тогда, когда раздражитель действует на наиболее слабое звено нервных процессов. Та
560
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ким звеном у особи с сильным неуравновешенным типом ВНД является относительно слабый процесс торможения. Следовательно, чтобы вызвать невроз у животного такого типа, ему необходимо перенапрячь процесс торможения. В эксперименте этого можно достичь, дав животному задачу на очень тонкую дифференцировку. Например, у собак вырабатывается условный слюноотделительный рефлекс на показывание круга (с подкреплением этого показа пищевым раздражителем). Торможение слюноотделения вызывается показыванием эллипса (пища при этом убирается). Затем параметры эллипса начинают менять, постепенно приближая его к кругу. Когда разница между осями эллипса становится не-начительной, у собак возникает срыв высшей нервной деятельности.
У животного с сильным уравновешенным инертным типом ВНД можно вызвать невроз, перенапрягая подвижность нервных процессов, например, быстро чередуя положительный и отрицательный условные раздражители при воспроизведении дифференцировки.
У слабого типа невроз инициируется любым, достаточно сильным раздражителем, поскольку у такого объекта одинаково слабы оба процесса - возбуждение и торможение.
У животного с сильным уравновешенным подвижным типом ВНД вызвать невроз чрезвычайно трудно - приходится применять сверхсильные раздражители3. Однако, применяя чрезвычайные раздражители высокой силы, с их быстрой сменой по характеру (положительные и отрицательные), все же можно получить невроз и у «идеального» типа высшей нервной деятельности.
Хотя изложенные особенности характерны для воспроизведения срыва высшей нервной деятельности у животных, возникновению неврозов у людей свойственны сходные закономерности, хотя полностью переносить эти данные на человека вряд ли
3 В лаборатории И.П. Павлова был отмечен случай, когда из-за невозможности вызвать срыв высшей нервной деятельности у животного с сильным уравновешенным подвижным типом ВНД, невроз возник у экспериментатора, а животное осталось здоровым.
возможно, так как чисто биологические факторы (например, тип ВНД) постоянно взаимодействуют с окружающей человека социально-экономической средой, а именно это обстоятельство чаще всего и является комплексной причиной возникновения такого заболевания как невроз.
Этиология неврозов
Рассматривая причины возникновения неврозов, нужно прежде всего указать, что это заболевание по своей природе по-лиэтиологично. Чисто схематически можно представить несколько основных главных причин (факторов) их развития.
К биологическим причинам, способствующим возникновению неврозов, прежде всего нужно отнести генетическую предрасположенность к этим заболеваниям. Так, по данным Н.М. Асатиани, из 100 пациентов, больных неврозом навязчивых состояний, 21 человек имел родителей, которые или в той или иной степени были носителями определенных психопатических черт характера, чаще всего определяющих возникновение такого невроза, или были больны им. Наиболее достоверные данные по генетике неврозов дает «близнецовый метод». В частности, установлена статистически достоверная конкордантность по некоторым видам неврозов для монозиготных близнецов, у которых она составляет 45%, а у дизиготных - 23%. Конечно, вряд ли можно представить себе существование специального «гена невроза». Но то, что близкие родственники и, тем более, близнецы, могут характеризоваться сходными типами высшей нервной деятельности и других нейрофизиологических и психофизиологических признаков, несомненно.
Среди прочих биологических причин, которые могут обуславливать возникновение неврозов, следует отметить особенности конституции (считается, что неврозы преимущественно возникают у гиперстеников и астеников, а не у людей нормостенического склада), пола (больше страдают женщины) и возраста (у детей и стариков неврозы возникают чаще и могут быть вызваны факторами, практически не влияющими на людей средних лет).
ГЛАВА 38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
561
Многие исследователи отмечают, что характер и психофизиологические свойства личности могут при неблагоприятных условиях служить основой для возникновения неврозов. Так для заболевших неврастенией до заболевания характерны: повышенная ответственность и добросовестность в сочетании с большой ранимостью к критике со стороны окружающих (членов семьи, коллег по работе). В анамнезе больных истерией часто отмечается чувство завышенной самооценки, эгоистичность, эгоцентричность, высокая степень внушаемости и самовнушаемости. Для лиц, больных неврозом навязчивых со-стоянищ характерна неуверенность в своих силах и отсутствие в характере таких черт, как активность и целенаправленность, в сочетании с большой мнительностью и впечатлительностью.
Определенное значение для заболевания неврозами играет психическая травма, перенесенная в детстве (потери близких людей, разлад в семье, школьные психологические травмы).
Особое место в формировании и развитии неврозов занимают всевозможные йат-рогении, в которых, как правило, сочетаются два фактора - неправильное поведение вра-ча, высказывающего в присутствии пациента излишние откровенные, а иногда и неправильно понимаемые последним сведения о симптоматике заболевания или диагнозе, а также особенности личности больного (мнительность, повышенная внушаемость, ипо-хондричность и др.). Йатрогения достаточно редко бывает основной причиной невроза, значительно чаще выступая как некий провоцирующий фактор, доводящий личность до критической черты, - заболевания неврозом на фоне приобретенных ранее, других этиологических предпосылок.
В формировании неврозов важную роль играют социально-психологические факторы. Выше уже было сказано, что многие неврозы, а точнее - предпосылки к их возникновению, закладываются в детском возрасте и связаны с особенностями воспитания ребенка. Обстановка чрезмерной изнеженности, заласканности, потакание любым желаниям ребенка, искусственное поддерживание его явных или несуществующих достоинств могут стать одной из предпосылок невроза в
дальнейшем, когда к взрослому индивидууму будут предъявлены требования, соответствующие его реальным способностям и возможностям. С другой стороны - грубое, деспотическое воспитание, сочетаемое с родительским «отвержением» ребенка при наследованном слабом типе ВИД, может стать основой для возникновения такого невроза как истерия. Сказанное находится в полном согласии с учением о психоанализе. 3. Фрейд и его последователи совершенно справедливо указывали на то, что именно в детском возрасте, в особенностях семейного и, в том числе сексуального воспитания, могут формироваться определенные предпосылки, которые в дальнейшем под влиянием реальных жизненных обстоятельств становятся причинами возникновения неврозов.
Согласно учению Фрейда у ребенка в первые 3-5 лет жизни появляются влечения и желания сексуальной направленности, которые не кажутся и не могут казаться ему запретными. В процессе воспитания ребенок узнает о «запретности» своих желаний, и они подавляются. Это подавление детских желаний и стремлений (прежде всего, в сексуальной области) 3. Фрейд называл «цензурой», а сам процесс подавления - «вытеснением». Переживания, вытесненные в подсознание, амнезируются и становятся «комплексами». В дальнейшем, при стечении ряда неблагоприятных для личности обстоятельств (прежде всего - социально-психологического плана), ам-незированные «комплексы» могут стать основой формирования того или иного вида невроза.
Конечно, можно и должно относится с известной критикой к ограниченности сексуальной теории происхождения неврозов по Фрейду, однако, бесспорно, что наследуемый тип высшей нервной деятельности и психофизиологические особенности личности формируются и «шлифуются» именно в детском возрасте, когда, в случае необходимости, своевременное наблюдение ребенка психоневрологом может предупредить развитие невроза у взрослого человека.
Конфликт человека с социальной средой. конечно, не огояничмнаетса детским возрастом. Образование, профессия, трудовая деятельность, осознание чело
562
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМ-
веком своего места в коллективе и обществе - это огромное поле для возможных конфликтных ситуаций и, как следствие, - для возникновения невротических состояний и неврозов. Способность человека противостоять невротизирующим влияниям без серьезных потерь для его психики, выходить из стрессовых и психотравмирующих ситуаций, базируется как на биологических особенностях (наследственность, конституция), так и на свойствах личности, приобретенных в процессе воспитания. Касаясь конкретных механизмов патогенеза неврозов, следует указать, что конфликтные ситуации, психические травмы могут приводить к столкновению процессов возбуждения и торможения и при определенных ситуациях вызывать развитие невроза. Естественно, сама по себе травмирующая ситуация далеко не всегда вызывает заболевание. Очень много здесь зависит как от самого характера психической травмы, так и от психофизиологических свойств личности, то есть в конечном итоге от типа высшей нервной деятельности конкретного человека. У человека с сильным уравновешенным подвижным типом ВНД даже весьма серьезное потрясение может не вызвать возникновения невроза. Личность со слабым типом ВНД, наоборот, наиболее подвержена развитию невротических состояний.
В развитии неврозов значительную роль играет переутомление, то есть перенапряжение возбудительного и тормозного процессов. Интенсивная интеллектуальная работа, отсутствие отдыха, то есть значительное возбуждение нервных клеток, могут привести в конечном итоге к их истощению и развитию запредельного торможения в коре головного мозга, что проявляется быстрой утомляемостью, потерей работоспособности, повышенной раздражительностью и т. д. Перенапряжение тормозного процесса может вызвать развитие бессонницы. Человек много работает, заставляет себя не спать, перенапрягает тем самым тормозной процесс, и наступает момент, когда обычное физиологическое торможение не сможет нормально развиваться. Больной уже не в состоянии заснуть. Недаром бессонница называется «расплатой за недосыпание». При слабости процесса внутреннего торможения его перенапряжение может привести к развитию
глубокого невроза, причем эта невротизация иногда приобретает причудливые формы. В этом отношении примечательна слу -чившаяся в начале двадцатого века истории с больным Качалкиным, который в возраст •-сорока лет начал проявлять повышеннук раздражительность, сопровождавшуюся бурными эмоциональными всплесками, чт< сменилось затем глубокой заторможенностью. При этом сон больного стал очеш крепким, он с трудом просыпался по утрам Однажды он не проснулся и никакие попытки родных разбудить его не увенчались успехом. Больной был помещен в клинику, где он проспал около двадцати лет (с 1902 пс 1922 гг.). Жизнь его поддерживалась кормлением через зонд и тщательным медицинским уходом. В конце этого срока врачи стали замечать, что в предутренние часы, ког.т. засыпали самые беспокойные больные, и в палате устанавливалась абсолютная тишг-на, Качалкин начинал проявлять двигательное беспокойство, а затем стал на короткое время просыпаться. Однако при попытк. врачей с ним заговорить он тут же засыпал снова. Постепенно эти периоды бодрствов. ния становились все более длительными, и. наконец, больной полностью пришел в себя Качалкин рассказал врачам, что все эт? двадцать лет он слышал и ощущал все происходящее вокруг, однако, испытывал такую глубокую мышечную слабость, что никак не мог отреагировать на обстановку Иногда ему было даже трудно дышать. И.П. Павлов, проанализировав этот случай, характеризовал его как своеобразный невроз. У больного был слабый тип ВНД. и длительное хроническое перенапряжсни; прежде всего тормозного процесса привелс к развитию глубочайшего, запредельного торможения, которое наиболее тяжело поразило двигательный анализатор. Что касаета его пробуждения через двадцать лет, то в данном случае «на помощь» больному пришла старость, которая характеризуете! прежде всего ослаблением тормозных про цессов. Произошла естественная ликвидации проявлений невроза.
В ряде случаев к развитию серьезных расстройств высшей нервной деятельности, тс есть к нарушению функций коры головногс мозга, может вести нарушение функции подкорковых образований. Примером указан-
ГЛАВА 38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
563
ной ситуации является такой невроз как истерия. У потенциальных истериков отмечается слабость корковых процессов. Раздражитель чуть сильнее нормального вызывает развитие в клетках коры глубокого торможения, которое распространяется по всей коре и по закону отрицательной индукции вызывает в подкорковых образованиях состояние возбуждения. Это вначале проявляется у больных повышенной эмотивностыо, которую И.П. Павлов считал первым признаком истерии. Поскольку для возбуждения ЦНС характерны явления суммации, эмотивность может носить характер взрывных аффектов. Возбуждение подкорковых образований в свою очередь, оказывает влияние на кору головного мозга и извращает ее реакции на психогенные воздействия. Кора становится чрезвычайно чувствительной к сверхслабым раздражителям. Отсюда второй ведущий симптом истерии - огромная внушаемость истерических больных.
Типовые изменения
нервных процессов при неврозах
Для всех видов неврозов, несмотря на их кажущиеся различия, характерны некоторые типовые изменения процессов, протекающих в клетках ЦНС. К ним относится развитие так называемых фазовых состояний, выражающихся в изменении и извращении их ответных реакций на раздражители. И. П Розенковым, учеником И П. Павлова, было выделено шесть состояний ответных реакций ЦНС на раздражители, которые он назвал фазовыми (подобно фазам парабиоза Н. Е. Введенского).
Уравнительная фаза. В этом случае и сильный, и слабый раздражители вызывают одинаковую ответную реакцию. В схеме Н. Е. Введенского ей соответствует провизорная фаза. Она развивается в связи с тем, что нервные клетки истощены и сильный раздражитель может вызвать лишь очень кратковременную (или слабую) реакцию, вслед за которой развивается разлитое торможение. В то же время слабые раздражители вызывают естественную .для них ответную реакцию.
Наркотическая фаза. В физиологических условиях она характерна для засыпания и
пробуждения, а при хирургических операциях - для входа в наркоз и выхода из него. При этом сначала выключаются реакции на слабые, затем на средние, а потом - и на сильные раздражители. Восстановление реакции идет в обратной последовательности. Аналогичной фазы у Н.Е. Введенского нет.
Фаза средних раздражителей. В этой фазе нервная система отвечает реакцией только на раздражители средней силы. На слабые раздражители реакция отсутствует, так как резко повышен порог возбудимости, на сильные - потому, что клетки центральной нервной системы настолько истощены, что сильный раздражитель вызывает развитие запредельного торможения. Аналога у Н.Е. Введенского нет.
Парадоксальная фаза. Она аналогична одноименной фазе парабиоза Н. Е. Введенского. При этом фазовом состоянии сильный раздражитель вызывает слабую реакцию, а слабый - сильную. Это связано с тем. что нервные клетки находятся на грани полного истощения. Слабый раздражитель способен вызвать реакцию, реализующуюся по принципу «все или ничего», а при сильном раздражении развивается состояние глубокого торможения.
Ультрапарадоксальная фаза. (Аналога у Н.Е. Введенского нет). Положительный раздражитель в эту фазу вызывает тормозную реакцию, а тормозной - положительную. В эту фазу резко истощены оба процесса -возбуждение и торможение. При воздействии положительного раздражителя перенапрягается возбудительный процесс, и развивается разлитое торможение, при воздействии отрицательного раздражителя перенапрягается тормозной процесс и «растормаживается» возбудительный. Эта фаза -серьезнейший признак невроза, зачастую -проявление психических заболеваний.
Тормозная фаза. Она характеризуется полным истощение клеток коры головного мозга и отсутствием реакции на любой раздражитель. Она аналогична тормозящей фазе по Н. Е. Введенскому.
Фазовые состояния весьма динамичны и могут переходить одно в другое Обычно при неврозе проявляю юя не все фазовые состояния, а только некоторые из них. Кроме того, следует подчеркнуть, что они развиваются по отношению к какому-ли
564
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
бо конкретному раздражителю. По отношению к другим раздражителям фазовые состояния могут отсутствовать.
К типовым признакам неврозов относится нарушение условно-рефлекторной деятельности.
Если у животных выработать условные рефлексы, а затем вызвать невроз, то эти условные рефлексы исчезнут. Через значительный промежуток времени они могут восстановиться, но, во-первых, далеко не всегда в полном объеме, а во-вторых, вновь могут исчезнуть при воздействии даже слабых раздражителей, напоминающих тот, который вызвал невроз. Так. во время ленинградского наводнения 1924 г. в лаборатории И.П. Павлова были затоплены клетки с собаками. У спасенных животных полностью исчезли выработанные к тому времени условные рефлексы. Через несколько месяцев они восстановились, но достаточно было направить в клетку к таким собакам слабую струю воды, как у них вновь исчезали условные рефлексы.
Соматические проявления неврозов
Как уже указывалось, неврозы могут приводить к развитию разнообразных соматических расстройств. Со стороны пищеварительной системы это может выражаться в нарушениях аппетита, секреторной и моторной функций желудка, дискенезии желчевыводящих путей. В конечном итоге такие функциональные расстройства порой перерастают в тяжелые заболевания - язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др. Патологические состояния сердечно-сосудистой системы также достаточно часто бывают следствием различных неврозов. Достаточно упомянуть о стенокардии, гипертонической болезни, атеросклерозе. Как указывалось в гл. 36, неврозы играют важную роль в развитии базедовой болезни.
При неврозах могут наблюдаться и некоторые локомоторные расстройства - нарушение координации движений отдельных групп скелетных и гладких мышц (так называемые гипер- и гипокинезы). Особое значение имеет гипокинезия гладкой мускулатуры матки, которая, возникнув в результате невроза, может привести к формированию первичной родовой слабости.
Зачастую неврозы сопровождаются нарушением трофики тканей и обменных процессов. Эти изменения могут выражаться в виде дистрофических повреждений кожи, облысения, экземы, атрофии или гипертрофии слизистых оболочек, трофических язв и т. д.
Клинические формы неврозов
Неврозы в клинике чаще всего проявляются в виде следующих форм.
Неврастения
Неврастения - невроз, вызванный перенапряжением возбудительного процесса. В его формировании решающую роль играют возросший темп жизни и шумовые факторы. Когда-то неврастению даже называли «американским неврозом» и связывали ее развитие с шумом надземной железно! дороги, которая появилась в американских городах в начале двадцатого столетия. Неврастения проявляется резко повышенной раздражительностью, головным; болями, повышенной утомляемостью, а затем апатией, полной потерей работоспособности, заторможенностью.
Истерия
В основе истерии лежит первичное ослабление корковых процессов, возникновение в нижележащих образованиях очагов доминантного возбуждения, которы. индуцируют развитие в коре головногс мозга парадоксальной и ультрапарадок-сальной фаз.
Невроз ожидания
Он возникает при периодически наступающих расстройствах той или иной соматической или локомоторной функции которые доставляют больному серьезное беспокойство и на которых фиксированс внимание больного. Невроз связан с наличием двух центров - центра, ведающегс данной функцией, и «центра ожидания» Возбуждение «центра ожидания» по закону отрицательной индукции вызывает развитие торможения в основном центре, в
ГЛАВА 38 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
565
результате чего функция последнего выпадает. Например, человек боится, что у него нарушится акт глотания. Возбуждение, возникшее в «центре ожидания», тормозит центр, управляющий мышцами, участвующими в акте глотания, и он действительно нарушается. Этот невроз часто лежит в основе функциональной импотенции.
Невроз навязчивых состояний
Проявляется тем, что человек несколько раз может повторять одно и то же действие. Например, выйдя из дома, возвращаться и проверять: выключил ли он газ, запер ли дверь и т.д. Этот невроз определяется формированием в коре головного мозга центра патологического доминантного возбуждения, нередко связанного с тем, что когда-то в прошлом человек допустил в данном вопросе ошибку, которая повела или могла повести к тяжелым последствиям. В результате этого возник стойкий патологический условный рефлекс, лежащий в основе формирования патологической доминанты.
Особенно тяжелой для больных является форма этого невроза, получившая название «невроз противоестественных желаний». Он выражается в том, что у больного появляется навязчивое желание совершить какое-либо противоестественное действие: например, спрыгнуть с большой высоты, перебежать путь перед идущим транспортом, допустить в обществе оскорбительные действия и т. д. Характерной особенностью этого невроза является то, что больной такие желания никогда не исполняет. Но процесс их преодоления является настолько для него мучительным, что сам вызывает дальнейшее усиление невротизации. В данном случае возникновение невроза связано, конечно, не со стойким патологическим условным рефлексом, а с глубинными изменениями психики, которые и приводят к формированию столь извращенной патологической доминанты.
Невроз испуга
Этот вид невроза вызывается длительными эмоциями отрицательного характера и проявляется в виде испуга по малейшему поводу. В его основе, также как и при не
врозе навязчивых состояний, лежит стойкий патологический условный рефлекс.
Невроз страха
Он связан с долговременными вегетативными расстройствами, которые доставляют больному неприятные субъективные ощущения, например, частые, продолжительные приступы стенокардии. В результате у больного развивается невроз страха смерти.
Двигательные неврозы
Ярким примером двигательных неврозов является заикание, то есть судорожные сокращения голосовых связок, нарушающих нормальную речь. Этот двигательный невроз усугубляется присоединяющимся неврозом ожидания.
Вегетоневрозы
Эти невротические состояния выражаются расстройствами различных вегетативных функций организма, не имеющими макроморфологической основы. Типичным примером такого невроза является сосудистая вегетодистония.
Вторичные (симптоматические) неврозы
Возникновение неврозов и некоторых соматических заболеваний взаимосвязано и взаимообусловлено. Как правило, бывает достаточно сложно определить, что первично: невроз или соматическое заболевание. Однако есть патологические состояния, которые с большой степенью вероятности вызывают расстройства высшей нервной деятельности и при которых невроз является лишь одним из симптомов. В первую очередь к ним можно отнести разнообразные эндокринопатии. Например, при гипертиреозах происходит ослабление тормозных и соответственное усиление возбудительных процессов, что проявляется в раздражительности, неуравновешенности, неспособности к длительной и напряженной работе. Происходит ослабление памяти и ориентировоч
566
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ных рефлексов; могут даже возникать маниакальные состояния. На поздних стадиях заболевания страдает возбудительный процесс, и развивается запредельное торможение. Хотя, как уже указывалось, невроз может лежать в основе возникновения гипертиреоза (или хотя бы являться фактором, приводящим к манифестации скрыто протекающего заболевания), следствием базедовой болезни нередко может быть формирование самостоятельного невроза, имеющего уже вторичное происхождение.
При гипотиреозах происходит ослабление и возбудительного, и тормозного процессов, ухудшается память, снижается интеллект.
При выпадении функции по ювых желез (при кастрации или в период климакса) происходит то, что И.П. Павлов называл «разгромом условно-рефлекторного стереотипа». В частности, исчезают все выработанные условные рефлексы (естественно, в климактерическом периоде при постепенном угасании деятельности половых желез все это развивается медленнее и мягче, чем при кастрации). Высшая нервная деятельность возвращается к норме в течение длительного времени, причем у представителей слабого типа ВИД ее расстройства могут сохраняться всю жизнь
Тяжелые интоксикации организма также могут вызывать развитие неврозов. При этом в результате относительного преобладания процесса возбуждения могут развиваться судороги, рвота, одышка, тахикардия и некоторые другие вегетативные расстройства. Кроме того, токсикозы могут приводить к развитию фазовых состояний.
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕФЛЕКСЫ
Целый ряд заболеваний развивается на основе формирования так называемых патологических рефлексов, которые могут быть как безусловными, так и условными. Суть тех и других заключается в том, что в какое-либо звено рефлекторной дуги включается компонент, связанный с возникновением «полома» тех или иных ме
ханизмов нормального функционирования. В результате этого рефлексы, являющиеся в физиологических условиях основой приспособления организма к воздействию чрезвычайных раздражителей, становятся базой формирования заболеваний или их синдромов.
Патологические безусловные рефлексы
Эти рефлексы могут быть внутриорганны-ми, внутрисистемными и межсистемными.
Внутриорганные рефлексы замыкаются внутри одного органа. В качестве примера можно привести рефлекторное усиление спазма коронарных артерий при возникновении болевого синдрома в условиях развития инфаркта миокарда.
Внутрисистемные рефлексы имеют и афферентные, и эфферентные части рефлекторной дуги внутри одной системы, как, например, возникновение рвоты (процесса, связанного с изменениями перистальтики желудка) при метеоризме (синдроме заболеваний толстого кишечника).
Межсистемные рефлексы характеризуются потоком афферентной импульсации, идущей от органа одной системы, и эфферентной реализацией рефлекса в органе другой системы. Примером такого рефлекса является стенокардия или пароксизм сердечных аритмий при болевом приступе, возникающем при желчно-каменной болезни.
Патологические безусловные рефлексы нередко ведут к возникновению при заболеваниях порочных кругов, разрыв которых является важным методом патогенетической терапии.
Патологические условные рефлексы
Чаще всего патологические условные рефлексы формируются при возникновении какого-либо заболевания или тяжелого его синдрома в определенной обстановке, которая становится в дальнейшем условным раздражителем, провоцирующим повторное развитие данного болезненного состояния. К таким ситуациям относятся, например, приступы стенокардии при попадании
ГЛАВА 38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
567
больного в обстановку, в которой он впервые испытал такой приступ вследствие большого физического напряжения, например, на остановке транспорта, где когда-то побежал за отправляющимся автобусом; рецидивы бронхиальной астмы при получении больным «условных» сигналов в связи с обстановкой, в которой он впервые испытал астматическое удушье и т.д.
В отличие от физиологических патологические условные рефлексы характеризуются двумя важными особенностями.
Для формирования физиологического условного рефлекса необходимо не одно
сочетание условного и безусловного раздражителя, а патологические условные рефлексы возникают с первого сочетания этих факторов. Физиологический условный рефлекс затухает, если его не подкреплять, а патологический такого подкрепления не требует. Эти особенности связаны с тем, что в основе возникновения условного патологического рефлекса лежит «полом» определенных механизмов, превращающий эту связь из временной в долговременную. В связи с этим ликвидация патологического условного рефлекса является задачей весьма непростой.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Кто, когда и как впервые установил наличие в организме трофических нервов?
2. Как И.П.Павлов определил трофическую функцию нервной системы?
3. Какие нервы несут трофическую функцию?
4. К чему могут привести нарушения трофической функции нервной системы?
5. Что такое невроз?
6. Какие типы высшей нервной деятельности были выделены И.П.Павловым и каковы особенности процессов возбуждения и торможения у каждого из этих типов?
7. Как вызываются неврозы у животных с различными типами высшей нервной деятельности?
8. Каковы основные причины неврозов?
9. Какие фазовые состояния возникают при неврозах?
10. Каковы особенности фазовых состояний при неврозах?
11. Как изменяется условно-рефлекторная деятельность при неврозах?
12. Каковы вегето-соматические проявления неврозов?
13. Каковы патофизиологические основы неврастении?
14. Какие изменения процессов возбуждения и торможения приводят к проявлениям истерии?
15. На какой основе формируется невроз ожидания?
16. Каковы патофизиологические основы невроза навязчивых состояний?
17. Что такое невроз страха и невроз испуга?
18. К какому виду неврозов относится заикание?
19. Что такое вторичные неврозы?
20. Что такое патологический безусловный рефлекс?
21. Какие виды патологических безусловных рефлексов вам известны?
22. Что такое патологический условный рефлекс?
23 В чем заключается отличие патологического условного рефлекса от физиологического?
24. В основе каких заболеваний могут лежать патологические условные рефлексы?
ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИИ'
39
В современном мире наркомании давно уже перестали быть объектом только профессионального интереса со стороны клиницистов и патологов-экспериментаторов. Вое чаще этот термин появляется на газетных и журнальных страницах, постоянно встречается в речах социологов и политиков. Вступая в XXI век, человечество, наконец, осознало, что помимо экологии вообще существует еще и экология человека, сохранность которой будет обеспечена только в том случае, если будут найдены действенные средства борьбы с «болезнями цивилизации», среди которых одно из важнейших мест занимают наркомании.
Однако столь широкое внимание общественности к этой проблеме порождает и значительную путаницу в применении терминов «наркотик», «наркотическое вещество», «наркомания», «токсикомания» и т.д. Поэтому, прежде чем приступать к изложению основного материала по патофизиологии наркоманий, следует разобраться в терминологии и разделить медицинские, социальные и юридические сферы ее применения.
НАРКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
Понятие «наркотические средства» включает вещества, обладающие следующими характеристиками:
1. Данное химическое вещество или лекарственный препарат с медицинской точки зрения должны обладать способностью оказывать специфическое воздействие на центральную нервную систему (вызывающее эйфорию, стимулирующее, галлюциногенное и т. п.), которое способствует развитию комплекса: привыкание->прист-растие-» психическая и физическая зависимость.
2. Применение этого вещества имеет (или потенциально может иметь) отрицательные социальные последствия.
3. Соответствующая государственная инстанция, обладающая необходимыми
1 Эта глава написана в соавторстве с профессором В.Е. Дворниковым.
юридическими полномочиями, оценив негативные медицинские и социальные аспекты неконтролируемого применения этого вещества, может признать его наркотическим средством и внести в список веществ, запрещенных к не медицинскому употреблению.
Необходимость соблюдения этих трех критериев оценки понятия «наркотическое средство» можно продемонстрировать на примере хорошо известного всем психодепрессанта, которым является этиловый спирт. Да, этанол обладает свойствами наркотика по своему физиологическому действию на ЦНС. Всем понятны и отрицательные социальные аспекты его применения. Однако здравая оценка социальных последствий запрещения его не медицинского потребления не позволяет правовым органам подавляющего большинства стран мира внести этиловый спирт в список наркотических веществ. Более того, исторический опыт показывает, что попытки запретить употребление этанола в виде алкогольных напитков (введение в ряде стран «сухих законов») во всех случаях кончались неудачей, и в настоящее время законодательство большинства стран предусматривает только определенные меры по ограничению употребления алкоголя и контролю за его производством и продажей.
Признание химического вещества или лекарственного средства наркотиком имеет совершенно определенные юридические и международно-правовые последствия. Внутреннее законодательство большинства стран мира устанавливает уголовную ответственность за нелегальное производство, сбыт и распространение наркотических веществ, а для лиц, систематически употребляющих наркотики, - или уголовную ответственность, или меры принудительного лечения Кроме того, в 1961 г. под эгидой ООН была разработана и подписана 80 государствами мира «Единая конвенция о наркотических средствах», в соответствии с положениями которой страны-учасгнлцы Конвенции обязаны немедленно информировать международ
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
569
ные контрольные органы об отнесении тех или иных веществ к категории наркотических препаратов с целью включения их в соответствующие списки Единой конвенции. Результатом этого акта является постановка производства, экспорта и импорта данного вещества под эффективный международный контроль.
Приведенные выше сведения говорят о том, что многие химические вещества и лекарственные средства, обладающие специфическим воздействием на ЦНС, не отнесены (или пока еще не отнесены) к разряду наркотических веществ. Однако их употребление в не медицинских целях, в ряде случаев носящее достаточно массовый характер, не вызывает сомнения. Согласно принятым правилам, не медицинское употребление таких веществ получило название «токсикомании». Нужно иметь в виду, что включение вещества, вызывающего токсикоманию, в список наркотических препаратов приводит ко всем описанным выше юридическим последствиям.
Успехи фармации и фармакологии позволили в последние десятилетия синтезировать вещества, активно влияющие на ЦНС и применяющиеся для лечения многих психических заболеваний. Они получили общее название «психотропные средства». Некоторые из этих веществ, так же как и наркотики, способны вызывать привыкание, пристрастие и в результате этого могут использоваться в не медицинских целях. Данная ситуация вызвала необходимость разработать национальные правовые нормы и международно-правовые акты, регулирующие их использование. В 1971 г. международным сообществом была принята «Конвенция о психотропных веществах». В соответствии с этой Конвенцией к психотропным веществам относятся средства, «которые вызывают патологическое привыкание, оказывают стимулирующее или депрессивное воздействие на ЦНС, вызывают галлюцинации или нарушения моторной функции, мышления, поведения, восприятия, настроения». Учитывая, что неконтролируемое потребление психотропных средств может иметь отрицательные социальные последствия, внесение страной-участницей Конвенции тех
или иных веществ в список психотропных препаратов обязывает ее применять к этим веществам контрольные санкции, аналогичные контролю над потреблением наркотиков.
Из изложенного выше видно, что наркотики, психотропные средства и вещества, способные вызывать токсикоманию, обладают одним общим свойством - СПОСОБНОСТЬЮ ВЛИЯТЬ НА ЧЕЛОВЕЧЕСКУЮ ПСИХИКУ. Поэтому для их обозначения в наркологической литературе и практике появился новый обобщающий термин «психоактивные вещества».
ОСНОВНЫЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ И ПСИХОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА И СРЕДСТВА
Опиатные наркомании, известные человечеству с глубокой древности, имеют широкое распространение и в современном мире. Наркотическое действие способны оказывать опий и его препараты (например, омнопон), алкалоиды и производные опия (например, морфин, кодеин, героин)2, а также синтетические препараты, обладающие морфиноподобным эффектом (промедол и др.).
Способы употребления опия и его производных самые разнообразные: курение, введение внутрь, внутривенные и подкожные инъекции,
Весьма часто наркологам приходится встречаться и с наркотическим состояниями, вызываемыми гашишем и ему подобными веществами, которые получают из листьев, побегов и пыльцы индийской, американской, чуйской и других видов конопли. Препараты, получаемые из культурной и дикой конопли, не имеют медицинского применения, хотя по своему воздействию на ЦНС их можно отнести к группе транквилизаторов. Основные способы употребления этого наркотика: жевание листьев и побегов, курение, прием внутрь.
2 Этот наркотик, получивший в последние годы очень широкое распространение, является одним из самых «жестких», быстро ведущих к распаду личности и смерти.
570
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
В последние годы многие страны захлестывает волна кокаинизма — наркотического состояния, вызываемого употреблением кокаина и его производных. Под этим именем он известен с 1862 г., когда из листьев коки был выделен этот алкалоид. Кокаин нюхают, курят, принимают внутрь. Привыкание и зависимость от кокаина наступает чрезвычайно быстро - иногда по прошествии нескольких дней после начала его регулярного потребления.
В связи с тем, что в настоящее время известно огромное количество лекарственных препаратов, обладающих психотропным эффектом и в то же время способных вызывать развитие синдрома зависимости при неконтролируемом применении, коротко охарактеризуем только основные группы этих веществ.
Транквилизаторы (атарактики, седативные средства) - это различные по химическому составу вещества, способные устранять чувство тревоги, эмоциональную напряженность. В клинической практике наиболее широко распространены мепро-тан (мепробамат). сибазон (седуксен), хлорезид (элениум), триоксазин, нитразепам, фенозепам и некоторые другие. Длительный, неконтролируемый врачом прием этих препаратов способен вызвать развитие синдрома зависимости, а при отмене - состояния, сходные с абстинентным синдромом. При этом у больного развивается чувство немотивированного беспокойства, страха, появляется бессонница, некоторые вегетативные расстройства. Нередко это состояние заставляет больного возобновить прием препарата, но. как правило, уже в значительно большей дозировке.
Антидепрессанты - вещества, способные устранять депрессивные состояния, повышать активность у депрессивных больных. При длительном приеме этих препаратов не отмечается развитие реакций привыкания и психической зависимости, однако возможно образование физической зависимости, которая проявляется всевозможными вегетативными расстройствами при резкой отмене препарата. Это обстоятельство может побудить больного возобновить прием антидепрессантов, но уже без врачебного контроля.
Психостимуляторы (психоаналептики, психотоники, центральные стимуляторы) -
группа химических веществ, способных устранять чувство усталости, повышать физическую и умственную работоспособность, вызывать подъем настроения. Наиболее широко известны такие психостимуляторы, как фенамин (амфетамин), ме-ридил кофеин. При неконтролируемом приеме психостимуляторов (особенно фенамина) достаточно быстро развивается синдром зависимости и в последующем -толерантность к препарату. В свою очередь, прием этих лекарств во все возрастающих дозах приводит к развитию психозов, появлению бреда, слуховых и зрительных галлюцинаций.
Снотворные вещества - это препараты, производные барбитуровой кислоты (барбитураты), а также некоторые другие медикаментозные средства, обладающие снотворным эффектом. Синдром зависимости в результате неконтролируемого приема снотворных препаратов чаще всего развивается как результат самолечения при борьбе с бессонницей. Длительное применение снотворных веществ вызывает развитие толерантности, больные вынуждены значительно увеличивать дозу препарата, вплоть до дозировок, которые для человека, не злоупотребляющего снотворными, являются смертельными. Отмена приема барбитуратов вызывает своеобразный абстинентный синдром, проявляющийся многочисленными вегетативными расстройствами, нарушением координации движений, чувством разбитости, мышечной слабости, «оглушения»; в некоторых случаях возможно появление эпилептиформных припадков. Особенно быстро психическая и физическая зависимость к барбитуратам развивается в том случае, если их употребление комбинируется с приемом алкоголя.
Противопаркинсонические препараты, Некоторые из этих медикаментозных средств (например, циклодол) способны вызывать состояние эйфории, опьяняющий и галлюциногенный эффект. Длительный прием веществ этой группы приводит к развитию психической и физической зависимости, на поздних стадиях которой наблюдаются своеобразное разрушение личности, возможно развитие слабоумия, резкое нарушение памяти, асоциальное поведение, суицидальные мысли и поступки.
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
571
Особое место среди психотропных веществ занимают производные лизергиновой кислоты. Наибольшую известность среди этих препаратов, запрещенных к применению на человеке, получил диэтиламид лизергиновой кислоты - ЛСД-25. Этот препарат был случайно открыт в 1943 г., а в 1947 г. у него были обнаружены галлюциногенные свойства. ЛСД-25 быстро вышел за стены экспериментальных лабораторий и стал причиной нескольких волн наркоманий, охвативших значительное количество стран. При этом ЛСД-25 некоторое время не входил в списки запрещенных препаратов, что еще более расширило его применение, особенно у молодежи. Как и другие галлюциногены, например, псилоцибин и мескалин. ЛСД-25 способен вызывать яркие зрительные галлюцинации, изменения восприятия времени и пространства. Синдром зависимости при хроническом применении этого препарата связан прежде всего с воздействием на эмоциональную сферу человека. Длительное употребление ЛСД-25 вызывает расстройства как симпатической, так и парасимпатической регуляции, психозы, а при передозировке - смертельный исход от паралича дыхательного центра.
Остановимся на веществах, пристрастие к которым определяется как токсикомании.
Принято считать, что к средствам, способным вызывать токсикомании, относятся те. что не являются наркотиками или психотропными препаратами. Однако граница между этими группами веществ весьма зыбка, и нередки ситуации, когда то или иное токсикоманическое средство после внесения в соответствующий список объявляется наркотическим или психотропным препаратом.
Токсикоманические средства характеризуются способностью влиять на психику и поведение человека, в большинстве случаев они весьма токсичны и наносят серьезный вред здоровью человека.
Наркологам чаще всего приходится сталкиваться с применением таких токсико-манических средств, как органические растворители, вещества бытовой химии, некоторые инсектициды и др. Особо следует отметить, что токсикоманические вещества получили определенное распространение в мо
лодежной или даже детской среде, где их применение имеет крайне тяжелые последствия для растущего и неокрепшего организма. В результате применения токсикома-нических веществ снижается интеллект, нарушается память, изменяется личность. Психические нарушения сопровождаются тяжелой соматической симптоматикой.
СТАДИЙНОСТЬ
В РАЗВИТИИ НАРКОМАНИЙ
Несмотря на чрезвычайно большое разнообразие видов наркоманий, у них, включая патологические состояния, вызываемые неконтролируемым приемом психотропных и токсикоманических веществ, есть несколько общих, типовых признаков. К ним относятся развитие синдрома зависимости и определенная этапность становления патологического процесса.
Что же такое «синдром зависимости»? По определению, сформулированному в 16 докладе (1969 г.) Комитета экспертов ВОЗ, под синдромом зависимости понимается «...психическое, а иногда даже физическое состояние, характеризующееся определенными поведенческими реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодическом возобновляемом приеме определенного средства для того, чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приема этого средства».
Необходимо различать психический и физический типы зависимости человека от приема наркотиков и других психоактивных веществ. По предложению группы исследователей (Н. Эдди, X. Хальбах. X. Ис-бел, М. Сиверс), опубликовавших в 1965 г. свое сообщение в бюллетене ВОЗ, под психической зависимостью следует понимать «...состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта». Термин же физической зависимости подразумевает «...дисадаптивнос состояние, которое проявляется интенсивными физически
572
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ми расстройствами, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, то есть синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического характера, которые характерны для действия каждого вида наркотика». Эти определения были одобрены и введены в соответствующие документы ВОЗ Комитетом экспертов ВОЗ по лекарственным средствам, вызывающим зависимость (19 доклад экспертов ВОЗ, 1974 г.).
Таким образом, наркотики и другие психоактивные вещества в случае их применения в не медицинских целях в течение короткого времени способны привести к развитию наркомании - синдромов психической и физической зависимости от приема наркотиков.
Интенсивность развития синдрома зависимости во многом определяется тем, насколько насыщенным было состояние эйфории, вызванное несколькими первыми приемами того или иного психоактивного вещества. Именно этим обстоятельством и обуславливается опасность применения наркотических анальгетиков и некоторых психотропных веществ в медицинских целях, так как никогда нельзя предугадать, насколько яркой и запоминающейся может стать эйфория, вызванная даже однократным применением наркотика. Психофизиологические свойства личности пациента могут в дальнейшем привести к неосознанному желанию испытать еще раз эйфорию, а это, в свою очередь, при определенном стечении обстоятельств может привести человека на путь наркомании. Таким же образом развивается наркомания и в том случае, если первые дозы наркотика были приняты из подражания друзьям и знакомым (особенно, если они старше начинающего наркомана по возрасту) или в ситуации, когда человек сознательно применяет наркотик в целях купирования депрессивного состояния, зная по слухам или из литературы, что наркотики обладают подобным действием. Главная опасность заключается в том, что при случайном приеме наркотика будущий наркоман, как правило, уверен, что он в любой момент может са
мостоятельно прекратить его применение. Крайне редко так, действительно, происходит, если воля человека сильна, а прием наркотика был случаен и немногократен. Однако в подавляющем большинстве случаев пережитое состояние эйфории и удовольствия приводит к повторным приемам наркотического вещества, а далее совсем незаметно подкрадывается состояние психической зависимости, и человек оказывается уже не в силах расстаться с коварной подменой нормальных человеческих эмоций. И если медицина, вкупе с собственным стремлением человека избавиться от пагубной привычки, не придет ему на помощь, он обречен на психическую деградацию личности и физическое самоуничтожение.
В развитии практически всех наркоманий можно выделить три стадии.
Первая стадия наркомании - психическое влечение к наркотику - характеризуется не только возникновением синдрома психической зависимости от препарата, но и уменьшением его вызывающего эйфорию действия при повторных введениях. Начинающему наркоману для воссоздания прежних ярких эйфорических ощущений становится необходимым постепенно увеличивать дозу наркотика. При этом в перерывах между приемами наркотика больной испытывает чувство неудовлетворенности, дискомфорта, у него снижается работоспособность. Прием препарата в несколько повышенной дозе полностью снимает эти ощущения. В результате все помыслы и стремления больного направляются к одной цели - получению все новых и новых доз препарата. Первая стадия наркоманий (в зависимости от их вида) длится относительно недолго - от 2 до 6 месяцев.
В дальнейшем употребление наркотика приводит к развитию второй стадии наркомании, во время которой формируется синдром физической зависимости от наркотика. В этот период организм больного адаптируется к наркотику, и вследствие этого прекращение приема препарата вызывает разнообразные функциональные абстинентные расстройства. Абстинентный синдром —это сложный комплекс психо-вегетативных расстройств. Для него типичны
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
573
как изменения психического состояния больного (появление длительных состояний дискомфорта, беспокойства, неудовлетворенности), так и те или иные вегетативные сдвиги. У больного возникает насморк, чихание, слезотечение, он ощущает перемежающееся чувство жара и озноба. Появляются мышечные боли, периодические судороги мышц ног. Резко снижается аппетит. Могут возникнуть рвота, тенезмы, понос, боли в желудке и кишечнике. Больной становится беспокойным, у него преобладает злобно-тоскливое настроение. Острый период абстиненции длится до 4-5 недель и постепенно (в случае воздержания от приема наркотика) больной приходит в нормальное состояние. Однако остаточные явления абстиненции могут сохраняться в течение нескольких месяцев.
Развитие абстиненции в том случае, если лечение наркомании не начато в течение первой или в начале второй стадии заболевания, служит основой для продолжения потребления больным наркотика во все более возрастающих количествах, На данной стадии наркомании толерантность к наркотику резко увеличивается, и ежедневная доза препарата, например, морфина может доходить до 40-50 мл 1% раствора. При этом прием наркотика даже в таких количествах уже не вызывает острой эйфории, которую больной переживает на первой стадии заболевания, но служит лишь для избавления от абстиненции. В течение конца первой и всей второй стадии заболевания нарастают явления интоксикации организма.
На третьей стадии заболевания развивается соматическая патология, происходят значительные изменения психики больного. Нарастающие диспептические расстройства, полное отсутствие аппетита, регулярно повторяющаяся рвота, хронические поносы приводят к резкому, а в отдельных случаях - кахектическому похуданию. Больные на этой стадии заболевания апатичны, слабы, у них снижено артериальное давление, замедлен пульс, расстроена координация движений, походка шаткая, спотыкающаяся. Характерен внешний вид больных: из-за истощения, сухие i и кожи, далеко зашедшего кариеса, ломкости волос и ногтей больные средне
го или даже молодого возраста выглядят глубокими стариками. Психические расстройства вызывают развитие астении и адинамии.
Толерантность к наркотику в этот период снижена, поэтому прием его становится менее регулярным, а для предупреждения абстиненции требуются несколько меньшие дозы, гем на второй стадии заболевания. На протяжении всей третьей стадии заболевания введение наркотика не вызывает эйфорического состояния и потребность в препарате обусловлена только необходимостью избегать абстиненции.
На заключительных этапах наркомании нарастают расстройства деятельности пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, может развиться токсическая кардиомиопатия, усиливается истощение. Смертельные исходы, как правило, связаны с тотальным перерождением сердечной мышцы, нефропатией, присоединившейся инфекцией.
Так выглядит стадийность в развитии наркоманий. В основе образования синдрома как психической, так и физической зависимости от того или иного психоактивного вещества лежат определенные патогенетические механизмы, становление которых в основном связано с изменяющейся, становящейся анормальной деятельностью ЦНС.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРКОМАНИЙ
В настоящее время, к сожалению, не существует общепринятой, единой теории патогенеза наркоманий. Наши достижения в познании интимных патофизиологических механизмов развития этих состояний достаточно скромны, несмотря на большое и ежегодно увеличивающееся количество экспериментальных исследований и клинических наблюдений в области наркологии, побудительными мотивами которых является не столько научная любознательность теоретиков и практиков медицины, сколько гигантский пресс «социального заказа», давящий на здравоохранение всех цивилизованных стран.
574
РАЗДЕЛ XIV НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Роль эмоционально-позитивных реакций в развитии наркоманий
Из материала предыдущих разделов следует, что наркомания любого вида неизбежно затрагивает эмоционально-аффективную сферу жизнедеятельности человека. Точнее сказать, возникновение и становление наркомании на самых первых этапах ее развития связано с воздействием наркотика на эмоционально-позитивные центры головного мозга. В свою очередь, эмоциональные сдвиги, обусловленные воздействием наркотического вещества, формируют «рефлекс цели» - поиска очередного эмоционально-позитивного подкрепления поведения индивида. С каждым новым подкреплением создавшаяся патологическая функциональная система становится все более прочной, приводя к развитию устойчивого патологического состояния (по Н. П. Бехтеревой). Таким образом, обсуждая возможные патогенетические механизмы наркоманий, нельзя обойтись без хотя бы краткого описания нейроанатомичес-кого и нейрофизиологического субстрата эмоций человека и высших животных.
Понятие об эмоциях и эмоциональных состояниях
Применительно к животным при осуществлении сложных форм их поведения мы можем условно говорить о проявлениях эмоций: поиск и добыча пищи, спаривание, защита от нападения и т. п. Очевидно, эти сложные формы поведения действительно имеют эмоциональную окраску, так как их внешние выражения (страх, ярость, нападение на жертву даже сытого животного) можно воспроизвести в эксперименте - при раздражении у бодрствующего животного соответствующих эмоциональных центров. В равной мере мы можем говорить и об эмоционально окрашенном или эмоционально выраженном поведении человека.
Следует подчеркнуть, что между эмоциями человека и животных есть существенная разница. Внутреннее эмоциональ
ное состояние у животных имеет обязательное внешнее проявление, а у человека может их и не иметь. Нередко об этом состоянии можно судить лишь на основании либо его собственной интерпретации (устной или письменной), либо получить косвенные подтверждения развития эмоционального состояния за счет применения точных физиологических методик (характер сосудистой реакции, кожно-гальванический рефлекс, изменение содержания в крови определенных медиаторов и гормонов и т. п.).
Однако описание различий или общности эмоциональных состояний человека и животных не дает ответа на весьма важный вопрос о биологической сущности эмоций, о том, что такое эмоции.
Особое место в объяснении биологического смысла эмоций принадлежит исследованиям И.П.Павлова. В своих более ранних работах он отождествлял эмоции и безусловные рефлексы (инстинкты), справедливо полагая, что голод, жажда, половое влечение есть физиологические реакции организма, присущие животному от рождения. В последующем ученый значительно расширил эти представления и связал проявление эмоций с выработкой и установкой динамического стереотипа. По его словам «...нервные процессы полушарий при установке и поддержке динамического стереотипа есть то, что обыкновенно называется чувствами в их двух основных категориях - положительной и отрицательной, и в их огромной градации интенсивностей Процессы установки стереотипа, довершения установки, поддержки стереотипа и нарушений его и есть субъективно разнообразные положительные и отрицательные чувства, что всегда было видно в двигательных реакциях животного».
Учение И. П. Павлова об эмоциях было развито и дополнено его учеником академиком П. К. Анохиным при разработке им теории функциональных систем, обеспечивающих те или иные поведенческие акты. По мнению ПК Анохина, положительные или отрицательные эмоции появляются в момент совпадения или несовпадения прогнозируемого мозгом результата действия и реального его воплощения. В общем плане эта
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
575
гипотеза наиболее полно объясняет происхождение и биологический смысл эмоций с одним, правда, уточнением. У человека само формирование прогнозируемого результата действия (по П.К Анохину - формирование афферентной модели ожидаемого результата) уже включает в себя определенные эмоциональные компоненты (отрицательные или положительные эмоции). При совпадении или несовпадении модели с реальными событиями положительные или отрицательные эмоциональные факторы могут усиливаться, ослабляться, даже инвертироваться, например, в том случае, когда предполагаемый негативный результат не имеет места в реальности.
Однако в клинической и экспериментальной практике изучения наркоманий мы имеем дело с теми или иными эмоциональными состояниями, вызываемыми искусственным путем, то есть с эмоциями, связанными с непосредственным воздействием наркотического вещества на нейрональный аппарат эмоциональных центров головного мозга. Следовательно, чтобы разобраться в патогенезе наркоманий, нам необходимо достаточно хорошо представлять себе нейроанатомию и нейрофизиологию эмоций.
Нейроанатомия и нейрофизиология эмоций
О том, что различные эмоции, равно как и другие функциональные состояния, лежащие в основе многочисленных поведенческих актов, возникают в результате установления определенных взаимосвязей между корой больших полушарий и подкорковыми центрами, физиологи предполагали достаточно давно. Собственно говоря, большая часть павловского учения о высшей нервной деятельности состоит из описания этих взаимоотношений на фоне взаимодействия процессов возбуждения и торможения на уровне коры и подкорки. Однако представление о том, какие же конкретные мозговые структуры ответственны за генерацию положительных и отрицательных эмоций, появились только в ЗО-е годы двадцатого столетия после того, как физиология получила новую нистру-ментальную и приборную базу.
Первые шаги в познании нейроанатомии и нейрофизиологии эмоций были сделаны швейцарским ученым У Гессом в 1928 г. Работая с ненаркотизированными, бодрствующими кошками, Гесс при помощи тонких электродов наносил электрическое раздражение на различные нервные структуры, входящие в состав гипоталамуса. Эксперименты показали, что раздражение одних областей гипоталамуса вызывает у животных ярко выраженное агрессивное поведение со всеми внешними признаками ярости, раздражение других - оборонительную реакцию, при которой животное испытывало ничем немотивированный страх. Опыты Гесса удачно дополнили эксперименты другого известного физиолога У. Кэннона, который наблюдал животных (это также были кошки), у которых хирургически передний мозг отделялся от нижележащих структур (в том числе и от гипоталамуса). Поведение оперированных животных через несколько дней после операции кардинально изменялось. На любое раздражение животные отвечали немотивированной реакцией ярости. В том же случае, если у тех же животных перерезка производилась ниже гипоталамуса (т. е. разделяла промежуточный и средний мозг), реакция «ложной ярости» полностью исчезала.
Таким образом, эксперименты Гесса и Кэннона позволили сделать несколько интересных выводов. Во-первых, стало ясно, что гипоталамус является одним из нервных центров, участвующих в регуляции эмоционального поведения животных. Во-вторых, эмоциональные функции гипоталамуса контролируются передним мозгом (корой больших полушарий). И, наконец, в-третьих, эмоциональные реакции могут проявляться только в том случае, когда сохранены нервные связи между гипоталамусом и нижележащими структурами, в частности, структурами среднего мозга.
В дальнейшем более углубленное изучение нейрофизиологами функций головного мозга показало, что гипоталамус является важным, но не единственным центром, регулирующим эмоциональное поведение животных. Реакцию «ложной ярости» уда-вилось воспроизводить при раздражении некоторых отделов среднего мозга даже в
576
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
тех случаях, когда средний мозг был хирургически отделен от всех вышележащих образований ЦНС. Эти эксперименты показали, что центры эмоций среднего мозга обеспечивают координацию двигательных компонентов эмоциональной реакции, но сами по себе, без регулирующего воздействия высших центров эмоций, генерировать эмоциональные состояния не способны. Постепенно стало ясно, что эмоциональное поведение целостного организма определяется сложным взаимодействием многих центров головного мозга, составляющих определенную систему, получившую название «круга Папеса» (по имени американского невропатолога Дж. Папеса) или «лимбической системы».
Центральным образованием, своеобразным «распределительным центром» эмоций является гипоталамус. Проводящими нервными путями он связан с передневентральным ядр*-*: таламуса и через него с особой зоной коры больших полушарий -поясной извилиной, которая, по мнению Дж. Папеса, является специфической проекционной зоной коры больших полушарий, ответственной за восприятия и осознание эмоций. Эфферентные пути, несущие импульсацию к двигательным (соматическим) и вегетативным центрам среднего, продолговатого и спинного мозга, проходят через гиппокамп и мамиллярные тела гипоталамуса. В целом рефлекторная регуляция эмоциональных состояний выглядит следующим образом. Дистантные рецепторы (обоняние, слух, зрение) по своим проводящим путям приносят в кору больших полушарий информацию о постоянно изменяющейся внешней среде. В соответствующие корковые зоны поступает также тактильная информация и импульсация от ин-терорецепторов, заложенных во внутренних органах. Анализ полученной информации завершается формированием афферентной модели предполагаемых результатов действия организма. Обширные связи корковых зон с группами ядер гипоталамуса и поступление в эти структуры нервной импульсации вызывают формирование определенного эмоционального состояния. Через связи гипоталамуса с поясной извилиной возникает осознание положительной или отрицательной эмоции, а благодаря
эфферентным связям поясной извилины осуществляются двигательные и вегетативные компоненты эмоционального поведения, т. е. эмоциональное выражение. Как уже было указано выше, эмоциональное поведение может модифицироваться или трансформироваться в зависимости от совпадения или несовпадения модели предполагаемых результатов и реального результата реакции организма.
Инструментальные методы воздействия на эмоциональные центры.
<Старт« и стоп-зоны> головного мозга
Выше указывалось, что начало изучению нейроанатомии и нейрофизиологии эмоций было положено опытами У Гесса, применившего метод электрораздражения подкорковых образований головного мозга. В 50-е годы двадцатого столетия эта методика нашла интересное применение и дала поистине блестящие результаты в экспериментах по так называемому «самораз-дражению» эмоциональных мозговых центров. Группа американских физиологов (Дж. Олдз, Дж. Брейди, Дж. Лилли и др.) в середине 30-х годов разработали схему эксперимента, при котором животное (крыса, кошка, обезьяна) могло самопроизвольно включать электростимулятор, подключенный к электродам, хронически вживленным в различные структуры головного мозга. При этом, в зависимости от локализации электродов, животное стремилось или как можно чаще нажимать на контакт (после первых, осуществленных экспериментатором, пробных раздражений), или избегало соприкосновения с контактом, или же относилось к раздражению индифферентно. В случае положительной реакции частота самораздражений варьировала от 5000 стимулов в 1 час до 200000 раздражений за 20 часов непрерывного эксперимента, после чего, как правило, наступало полное изнеможение животного. В том случае, если стимулятор выключался, животное в течение нескольких дней или даже недель делало попытки замкнуть контакт и получить желаемый эффект от раздражения. Раздражение положительных эмоциональных центров (или «старт-зон», по оп
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
577
ределению Дж. Лилли} осуществлялось животным даже в том случае, если на пути к контакту оно было вынуждено преодолеть серьезные препятствия. В течение сеанса самораздражения, даже если он длился несколько часов, животное отказывалось от приема пиши, не реагировало на появление в камере посторонних предметов, шума, вспышки света. Иначе говоря, самораз-дражение становилось основным смыслом жизнедеятельности животного. Напротив, даже одиночное раздражение центров отрицательных эмоций («стоп-зон» головного мозга) вызывало резко негативную реакцию. Животное стремилось избежать приближения к контактам. Когда же раздражение этих зон производилось экспериментатором, то животное, лишенное возможности избегнуть стимуляции (например, обезьяна, жестко закрепленная в специальном кресле-станке), чрезвычайно быстро астенизировалось, отказывалось от приема пиши, у него выпадали волосы, развивались функциональные расстройства сердечно-сосудистой деятельности, дисфункции желудочно-кишечного тракта.
Однако и у человека, и у высших животных в эмоциональном поведении следует выделять мотивационные и подкрепляющие компоненты или, иначе, системы «желания» и «нежелания», и эмоционального положительного или отрицательного подкрепления. В одном случае в схеме «желание» («положительное подкрепление») животное стремится многократно повторить акт стимуляции структур головного мозга, в другом - избегнуть «наказания» за счет прекращения раздражения центра отрицательной эмоции. Исследования с применением фармакологических средств показали, что деятельность мотивационных центров и центров положительных и отрицательных эмоций обеспечивается различными медиаторными системами.
Заканчивая этот раздел, упомянем еще одно важное обстоятельство. Инструментальные методы изучения эмоциональных проявлений показали, что животные при самостимуляции центров позитивных эмоций стремятся к многократному «самовве-дению» в состояние удовольствия, эйфории (при условии, что этот термин может быть применим по отношению к описанию пове
дения животных). Иначе говоря, животные испытывали «влечение» или даже определенную зависимость от самостимуляций. О том, что наркотики и в первую очередь опиаты обладают мощным, вызывающим эйфорию действием, известно очень давно. В медицинской литературе эта тема впервые обсуждалась еще в конце прошлого века. А. Эрленмейер и П. Солье* описали состояние эйфории, удовольствия, приятных для человека ощущений после употребления морфина, которые быстро вырабатывают влечение и пристрастие к наркотику. Следовательно, патогенез наркоманий, особенно на начальных стадиях их развития, неизбежно должен быть связан с воздействием наркотика на центры положительных эмоций, возбуждение которых подкрепляет мотивационную систему «желания». Употребив образное сравнение, можно сказать, что наркоман, употребляя наркотики, занимается «самостимуляцией» своих позитивных эмоциональных центров. Это предположение было подтверждено в экспериментах по самостимуляции и са-мовведению наркотиков у животных.
Психофармакология
ЭМОЦИОНаЛЬНО'ПОЗИТИВНЫХ состояний
Первые опыты с применением методики самовведения экспериментальным животным растворов наркотических веществ были осуществлены в середине 1960 годов Виксом, Томсоном и Денау. Экспериментальные животные (крысы и обезьяны) в специальных камерах довольно быстро обучались выполнять ряд сложных действий. «Наградой» за это была возможность добраться до специального контакта, нажатие на который обеспечивало внутривенное введение дозы наркотического вещества. В дальнейшем методика самовведения наркотических веществ экспериментальным животным (крысам), находящимся в специальной исследовательской «камере Скиннера», была существенно усовершенствована Л. В. Вальдманом, Э.А. Бабаяном и Э.Э. Звартау, разработавшими и
2 А. Эрленмейер, П. Солье. Морфинизм и его лечение. Санкт-Петербург, 1899.
578
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
сформулировавшими физиологическую концепцию патогенеза наркоманий.
Используя методику внутривенного са-мовведения наркотических и психотропных веществ, упомянутые выше исследователи создали не только хорошо действующую модель, благодаря которой можно успешно изучать механизмы привыкания и пристрастия к наркотикам и психотропным веществам у экспериментальных животных, но и разработали рекомендации по доклиническому определению наркологических и токсиманических свойств различных медикаментозных средств перед возможным их применением в широкой клинической практике. В экспериментах по внутривенному самовведению веществ были определены концентрации морфина и диацетилморфина (героина), вызывающие привыкание и пристрастие, а также первично и вторично подкрепляющие эффекты веществ, вызывающих пристрастие. По аналогичной методике изучались механизмы развития пристрастия к некоторым психостимуляторам (амфетамин, кокаин), барбитуратам, а также к другим психотропным веществам.
Интересные результаты были получены в опытах с применением методики электрической самостимуляции структур головного мозга, сочетанной с введением животному некоторых наркотических и психотропных веществ. Введение люрфина и диацетилморфина активировало реакцию самораздражения животными своих эмоционально-позитивных центров. По данным некоторых зарубежных исследователей, точно также влияли на реакцию самораздражения и другие опиоидные агонисты - фентанил, эторфин, метадон. Предположительно, феномен активации реакции самостимуляции может быть связан с увеличением под влиянием наркотика зоны нейрональных элементов, входящих в состав структуры, ответственной за позитивно-эмоциональную реакцию животного. Помимо этого возможен и механизм подавления наркотиком деятельности «стоп-зон» головного мозга.
Агонизм наркотиков и самостимуля-ции эмоционально-позитивных центров говорит о многом. Во-первых, становится ясно, что механизм привыкания и прист
растия к наркотикам базируется на том, что наркотики, модулируя функции позитивного подкрепления, способствуют созданию функциональной системы поведения, направленной к одной цели - стремлению снова и снова повторить эйфоризи-рующий эффект. В этом смысле непрерывное нажимание на контакт, включающий цепь самостимуляции, или на контакт, обеспечивающий внутривенное введение дозы наркотика, суть явления одного порядка. Во-вторых, рассматривая возможные схемы патогенеза наркоманий, мы должны признать, что и электрический стимул, и наркотическое вещество воздействуют на одни и те же нейрональные элементы, и их действие, по-видимому, обеспечивается одними и теми же медиаторными системами, которые функционируют в нормальном мозге, неподстегивае-мом действием электрической стимуляции или наркотика Следовательно, нужно понять и разобраться в том, как работают эти системы и почему возможна ситуация, когда вместо нормального эмоционального возбуждения возникает его суррогат - наркогенная эйфория, которая в силу своей необузданной мощи чрезвычайно быстро формирует трудно разрушаемую поведенческую модель.
Наркомании и опиатные системы мозга
Представление о том, что в головном мозге человека и животных могут существовать нейроны («клетки-мишени»), обладающие способностью каким-то образом связываться с наркотическими веществами, в первую очередь с наркотиками опиатного происхождения, и под их воздействием изменять свои нормальные физиологические функции, существовало среди физиологов и фармакологов достаточно давно. Однако логика научного мышления неизбежно обусловливала следующий вопрос: если такие нейроны существуют, то какова их роль в нормальном организме? Невозможно предположить, что эволюция таким образом «позаботилась» о незначительной части рода человеческого, пристрастившейся к наркотикам. Что же касается животных, то естественной
ГЛАВА 39 ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИИ
579
наркомании среди них до сих пор не замечено. Животные становятся наркоманами только по воле экспериментатора. Следовательно, и в нормальном, не отравленном наркотиками организме, должны существовать вещества, по своим физиологическим или химическим свойствам близкие к опиатам. После того, как экспериментальная медицина получила в свои руки тонкие биохимические и радиоиммунные методы анализа, такие вещества были найдены. Логика восторжествовала, а эволюция осталась неопороченной.
В 1975 г. два шотландских исследователя X. Костерлиц и Р. Хьюз обнаружили в экстрактах мозга вещества, обладающее опиатной активностью. Дальнейшие исследования позволили установить химическую структуру этих веществ. Они оказались пептидами, получившими название опиоидных нейропептидов (эндогенные морфиноподобные соединения), и подразделяющиеся на две основные группы: энкефалины (короткие пентапептиды) и эндорфины (пептиды с более длинной цепочкой, состоящей из 16-31 аминокислот).
В зависимости от порядка соединения аминокислот и длины аминокислотной цепочки эти соединения классифицируются следующим образом : а-эндорфин, 0-эндор-фин, у-эндорфин - группа эндорфинов; метио-нии-энкефалин (метэнкефалин); лейцин-энке-фалин (лейэнкефалин) - группа энкефалинов.
Кроме того, в экстрактах мозга были найдены и некоторые другие, до настоящего времени неидентифицированные по своей химической структуре нейропептиды, также обладающие опиатной активностью (например, пептиды полосатого тела, пептиды цереброспинальной жидкости и др.).
Рассматривая опиатную систему мозга, а то, что такая система или, вернее, такие системы есть, сомневаться не приходится, следует учесть и еще одно обстоятельство. В центральной нервной системе имеются нейроны, существенно изменяющие свои функции под влиянием опиоидных нейропептидов. Там же наличествуют нейроны, выделяющие эти нейропептиды. Оба вида нейронов тесно связаны между собой и чаще всего функционируют в пределах одних и тех же нервных центров. Как правило, один и тот же нейрон является и продуцентом
нейрапептида и его «мишенью». Но, как уже было указано выше, возможно существование и нейронов - «мишеней» опиоидных нейропептидов, не являющихся их продуцентами. Следует также иметь в виду, что «мишенью» определенного нейропептида является не весь нейрон, а весьма незначительная по протяженности часть его наружной мембраны - так называемый рецептор. По существу рецептор представляет собой сложную биомолекулу, способную специфически связываться только с определенным химическим веществом - лигандом данного рецептора. Для опиатных рецепторов такими лигандами, с одной стороны, являются эндорфины и энкефалины, а с другой - наркотические вещества опиатной природы или искусственно синтезированные лекарственные соединения. Роль рецептора заключается в том, чтобы трансформировать полученную информацию (ее несет лиганд) в биологический ответ (нервное возбуждение, нервное торможение - эффекторная посылка на исполняющий орган).
Наибольшее число клеток, продуцирующих эндорфины, расположено в гипоталамусе. Аксоны этих нейронов распределяются внутри гипоталамуса или направляются к перегородке и ядрам миндалины. Некоторые аксоны направляются в ствол мозга, к структурам голубого пятна и ядрам шва. Продуцентов энкефалинов в центральной нервной системе значительно больше. Кроме того, энкефалины найдены и в периферической нервной системе, в вегетативных системах внутриорган-ной регуляции функций.
Даже предварительное ознакомление со схемой распределения эндорфинов в структурах головного мозга наводит на мысль о ее схожести со схемой взаимодействия эмоциональных центров. В дальнейшем это предположение нашло свое подтверждение и в экспериментальной практике. Внутривенное и внутримозговое введение экспериментальным животным эндорфинов вызывало у них позитивные эмоциональные состояния и реакцию пристрастия (при самов-ведении по методике, изложенной ранее). Сходство эндогенных опиоидов и их экзогенных аналогов подтверждается и их влиянием на болевую чувствительность. И те и другие снижают или модулируют ноцицеп
580
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
цию. Кстати, именно это свойство наркотических анальгетиков, несмотря на опасность развития реакции привыкания и пристрастия, заставляет врачей до сих пор широко применять наркотики в клинике. В последние годы появились сведения и о том, что эндогенные опиоиды принимают самое непосредственное участие в формировании мотиваций и в системе памяти. Энкефалины, так же как и эндорфины, обладают множеством физиологических функций. Среди них можно выделить регуляцию висцеральных рефлексов и эндокринных функций головного мозга; они вызывают кратковременный аналгезирующий эффект, активируют систему положительного подкрепления, обладают эйфоризирующим действием.
Заканчивая описание свойств эндогенных опиоидов, следует указать, что они продуцируются в ничтожных количествах и достаточно быстро дезактивируются соответствующими ферментными системами.
Клеточные и нейрогуморальные механизмы патогенеза наркоманий
В нормальном организме опиоидные нейропептиды выполняют чрезвычайно важную функцию - соблюдение баланса между «старт- и стоп-зонами» головного мозга, между системами «наказания» (отрицательные эмоции) и «удовольствия» (положительные эмоции). Учитывая, что подавляющее большинство биологических процессов в организме подвержено хронобиологической регуляции, не удивительно, что каждый человек, даже без видимых и очевидных причин, испытывает периоды приподнятого или несколько угнетенного настроения. В первом случае -это может быть результатом повышенной продукции эндогенных опиоидов, во втором - следствием снижения интенсивности их синтеза или чрезмерной дезактивации. Конечно, эта схема несколько примитивна для объяснения сложных процессов, лежащих в основе психической деятельности человека, но отрицать участие опиоидов в формировании психофизиологических свойств личности было бы наивно. Однако важно учитывать следующее обстоятельство. Определенное число
людей становятся наркоманами и алкоголиками именно потому, что в период длительной депрессии, вызванной и чисто внутренними (биологическими) и внешними (социальными) причинами, они попробовали купировать это состояние приемом дозы наркотика, алкоголя, психостимулятора или небрежно, без совета врача, воспользовались каким-либо психотропным медикаментозным средством антидепрессантного характера. В данном случае естественный относительный или абсолютный недостаток эндогенных опиоидов возмещается их экзогенным агонистом, и при этом в дозе, в сотни или тысячи раз превышающей объем естественной продукции этих нейропептидов. Мощное эйфоризируюшее действие наркотика резко сдвигает баланс эмоционального состояния в сторону позитивной эмоции Человек хорошо запоминает свои ощущения, но изменение психофизиологического гомеостаза «запоминает» и система эмоциональных центров. Далее возможно замыкание цепи патогенетических механизмов наркомании.
В изложенном ранее материале достаточно подробно обсуждалась роль позитивно-эмоциональных механизмов, их положительно подкрепляющее воздействие в развитии реакции привыкания и пристрастия к наркотическим веществам. Несомненным является участие и опиатных систем мозга в регуляции определенных эмоциональных состояний как нормального организма, так и подвергнувшегося регулярному воздействию экзогенных опиатных агонистов. Однако далеко не все наркомании связаны с употреблением опиума и его производных (морфина, диацетилморфина, кодеина, дилаудида, тебаина и др.). Многие наркомании обусловлены развитием реакций привыкания и пристрастия и в дальнейшем - психической и физиологической зависимости к веществам, которые по своей химической природе не имеют ничего общего с опиатами. Таковыми, например, являются психомоторные стимуляторы (фенамин, фенатин, кокаин и его производные), депрессанты ЦНС, основное место среди которых занимает, конечно, этанол, а также барбитураты; некоторые медикаментозные средства антидепрессантного дей-
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
581
Рис. 98.
Схема, иллюстрирующая развитие процесса адаптации нейрона к воздействию экзогенных опиатов. (По ВД. Москаленко и М.М. Ванюкову).
ствия. У всех этих веществ, так разнящихся друг от друга по химическому составу, есть одно общее свойство: все они характеризуются возможностью влиять на эмоциональную сферу человека. Иначе говоря, все эти вещества обладают . гедоническим эффектом воздействия на психику, т. е. способностью вызывать эйфорию, приятные ощущения.
Для изучения и обоснования механизмов патогенеза наркоманий в принципе неважно, благодаря чему возникает гедонический эффект: за счет возбуждения центров положительных эмоций или временной дезактивации эмоционально отрицательных структур головного мозга. Поэтому мы проанализируем интимные процессы, лежащие в основе раз-
? - опиатный рецептор л - опиоидный нейропептид л экзогенный опиат
вития реакции привы-
кания и пристрастия к опиатам экзогенного происхождения, на примере их воздействия на «стоп-зоны» ЦНС (рис. 98).
Для простоты объяснения условимся, что мы рассматриваем интегративную деятельность только одного нейрона, входящего в состав эмоционально-негативного
центра. Каждый нейрон имеет огромное количество рецепторных образований, часть из которых является опиатными рецепторами. В норме некоторое количество опиатных рецепторов постоянно связано с эндогенными опиатами. Если учесть, что опиатный рецептор, как правило, входит в
582
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
состав постсинаптической мембраны какого-либо синаптического образования и благодаря этому участвует в регуляции данной синаптической связи, можно понять, что таким образом он влияет на возможность нейрона получать информацию. Если большинство или значительная часть опиатных рецепторов связана эндогенными опиоидами (опиоидными нейропептидами), то может возникнуть ситуация, при которой деятельность нейрона изменяется и он, равно как и его соседи по конгломерации нейронов, становится неспособным выполнять свою основную функцию - генерировать возбуждение, которое в конечном итоге воспринимается организмом как отрицательная эмоция.
В балансе позитивных и отрицательных эмоциональных центров маятник эмоционального состояния смешается в сторону положительных эмоций, и организм испытывает чувство эйфории или других приятных ощущений (рис. 98-а). Однако в силу недостаточной продукции или усиленного разрушения эндогенных опиоидов соответствующими ферментными системами число «блокированных» опиатных рецепторов может резко уменьшиться. В результате возрастает возбуждение конгломерации нейронов, входящих в состав «стоп-зоны» головного мозга Нарушается эмоциональный баланс, и отрицательные эмоции начинают превалировать (рис. 98-6). Возникновение в этот момент внешнего фактора, несущего негативную информацию для организма, может многократно усилить отрицательную эмоцию. У человека с сильным типом высшей нервной деятельности это состояние побудит стремление к борьбе, преодолению возникших трудностей. Слабый тип ВНД будет диктовать свои способы трансформации негативных эмоциональных состояний, в том числе и за счет потребления веществ, являющихся агонистами опиоидных нейропептидов. В силу их высокой концентрации во внутренней среде организма они чрезвычайно быстро блокируют опиатные рецепторы и возвращают человеку положительное эмоциональное состояние (рис. 98-в). Подобное качание «эмоционального маятника» не приводило бы к печальным последствиям.
не вызывало бы психической и физической зависимости от наркотика, если бы каждый нейрон, каждый эмоциональный центр не был саморегулирующейся систе мой, активно реагирующей на изменение гомеостаза.
В действительности каждое новое введение в организм экзогенных заменителей опиоидных нейропептидов приводит к тому, что нейрон (точнее, нейроны, их конгломерация), находясь под контролем экзогенных опиатов, начинает адаптироваться к их воздействию и стремиться возобновить свою нормальную функцию, но на новом уровне регуляции. Предположительно эта адаптация осуществляется за счет пролиферации, увеличения количества опиатных рецепторов (рис. 98-г)
И тогда вновь возникает ситуация, при которой значительная часть опиатных рецепторов остается свободной, не связанной как эндогенными, так и экзогенными опиатами. Следует добавить, что по закону обратной связи длительное присутст вие в организме суррогатных заменителей эндогенных опиоидов отрицательно сказывается на их синтезе, а дезактивирующие ферментные системы, наоборот, - повышенно активируются. В результате возникают два новых патофизиологических процесса: усиление синдрома абстиненции и толерантность к наркотическому веществу. Наркоман должен увеличивать доз> наркотического вещества, а промежутки между его приемами сокращаются. Так медленно, а затем все быстрее закручивается спираль патологического процесса, пока, наконец, функциональные изменения в ЦНС не перейдут в органические. Таким путем формируется вначале психическая, а затем и физическая зависимость от наркотика.
Для полной ясности следует указать, что аналогичным образом развиваются процессы адаптации к наркотикам нейронов эмоционально-позитивных центров Разница заключается только в том, что контакт опиоидных нейропептидов или экзогенных опиатов с опиатными рецепторами вызывает повышенную возбудимость нейронов и тем самым обеспечивает генерацию положительных эмоциональных состояний. Адаптация же кон
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
583
гломерации нейронов к экзогенным опиатам осуществляется за счет уменьшения числа опиатных рецепторов.
Выше указывалось на разнообразие видов наркоманий. Однако этапность патологических процессов, определяющая их формирование, имеет много общих черт. Каждая наркомания начинается со стимуляции позитивно-эмоциональных реакций, за счет чего вначале возникает привыкание и пристрастие. Следом идет психическая зависимость, сопровождаемая такими явлениями, как абстиненция и толерантность к наркотику. Завершают цикл патологических изменений в организме физическая зависимость от наркотика и органические изменения органов и тканей. Таким образом, несмотря на различие в химическом строении, все вещества, вызывающие формирование зависимости организма, должны иметь близкие точки приложения в соответствующих нейрональных системах регуляции функций.
Исследования подтверждают это предположение. Исполнительные системы, обеспечивающие формирование мотивации «получения награды», состоят из множества конгломераций нейронов, связанных между собой очень сложными нейрональными цепями. Тем не менее эксперименты, проведенные на животных с применением методики самостимуляции и самовведения различных веществ, вызывающих зависимость, показали, что ведущую роль в развитии этой патологии играют две медиаторно-трансмиттерных системы: опиатная и адренергическая. Чаще всего предупредить развитие реакции зависимости у экспериментальных животных можно двумя способами; введением антагонистов эндогенных и экзогенных опиоидов (налоксон, налтрексон) или препаратов, обладающих антиадренергическими свойствами (бутироксан, нирроксан, карбидин и т. п ). Знание этих обстоятельств позволяет разработать примерную схему воздействия различных веществ (обладающих способностью вызывать синдром зависимости) на нейрональные элементы, обеспечивающие функционирование системы «награды» (системы положительного подкрепления) (рис. 99).
Из анализа представленной схемы следует, что запуск нейрональной реакции положительного подкрепления может осуществляться несколькими путями. В первую очередь это воздействие опийных препаратов и их синтетических аналогов на опиатные рецепторы. К веществам этого ряда в полной мере можно отнести и некоторые продукты метаболизма этанола. Кроме того, этанол и другие психодепрессанты (например, этаминал натрия) обладают и своим, специфическим воздействием на мембраны нейронов, изменяя их ионную проводимость и в широких пределах варьируя возбудимость клетки. В свою очередь, психостимуляторы - кокаин, фенамин, фена-тин и другие аналогичные по своему действию вещества влияют непосредственно на адренергические элементы нейрональных сетей, усиливая эффект катехоламинов. Точкой приложения электростимуляции (самостимуляции) в системе «награды» также являются адренергические элементы. Действие антидепрессантов и других подобных им психотропных веществ сосредоточено на нейрональных элементах центров отрицательных эмоций. Торможение этих центров сдвигает эмоциональное равновесие в сторону позитивных эмоций, т. е. опять же стимулирует систему положительного подкрепления и вызывает гедонический эффект.
Адаптация нейронов к длительному воздействию любого из перечисленных веществ переводит регуляцию их жизнедеятельности на новый, более высокий уровень. Механизмы этой адаптации могут быть различными, но в итоге человек, злоупотребляющий наркотиками или психотропными веществами, неизбежно приходит к постоянно усиливающемуся абстинентному синдрому, толерантности нервной системы к принимаемому веществу, физической зависимости от его приема. К этому можно добавить, что в результате длительного воздействия наркотиков, психостимуляторов и психотропных веществ на структуры ЦНС реорганизуется синаптоархитектоника нервных сетей, во многих отделах ЦНС на фоне повреждения и исчезновения синаптических образований организуются новые межнейрональные связи, не характерные
584
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Система “награды”
Рис. 99.
Схема взаимодействия психоактивных веществ, способных вызвать наркогенную зависимость, и их антагонистов в нейрональных цепях, обеспечивающих функционирование системы «награды» (системы положительного подкрепления). 1 - опиатные рецепторы нейрона; 2 - мембрана нейрона; КХА-нейроны катехоламинергической системы. (По А. В. Вальдману, Э.А. Бабаян, Э.Э. Звартау. 1988)
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
585
для здорового, неповрежденного интоксикацией головного мозга. Возникновение новых синаптических образований, а следовательно, и создание новых нейрональных цепей и связей, извращение медиаторного механизма приводят к формированию патологических функциональных систем. Особое значение это явление имеет для структур ЦНС - высших вегетативных центров, регулирующих и координирующих деятельность внутренних органов и систем организма. Судя по всему, именно здесь лежат истоки множественных вегето-соматических изменений, характерных для клиники самых разнообразных наркоманий.
Особое значение в формировании ряда пагологических состояний, возникающих под влиянием наркотиков и психотропных веществ, имеет эндокринная система организма, изменяющая в этом случае свои нормальные функции. Клинические наблюдения и экспериментальная практика показывают, что даже относительно кратковременное потребление наркотиков (морфина, героина, метадона и некоторых других) вызывает значительное снижение половой функции. В крови экспериментальных животных уже при повторном введении опиатов наблюдается снижение концентрации тестостерона, лютеотропина. Данные экспериментов свидетельствуют о том, что точкой приложения опиатов в системе гипоталамус -гипофиз - половые железы являются биохимические системы, ответственные за синтез или высвобождение рилизинг-фак-торов, регулирующих деятельность половых желез, и действующие на гипоталамо-гипофизарном уровне. Наиболее сильное воздействие морфин и ему подобные вещества оказывают на половую сферу самцов экспериментальных животных. Так, значительное падение концентрации гормона лютеотропина в крови самцов крыс наступало при введении им морфина в ничтожной дозировке, даже не способной вызвать какой-либо заметный аналгези-рующий эффект.
Под влиянием морфина и других опиатов происходит повышенное выделение соматотропина; по-видимому, это явление связано со стимулирующим воздейст
вием опиатов на рилизинг-фактор соматотропина и с ингибицией ими соматостатина. Морфин и его производные способны вызывать антидиуретический эффект за счет значительного выброса в кровь вазопрессина. Судя по всему, в этом случае мы имеем дело с прямым воздействием опиатов на опиатные рецепторы супраоптического ядра гипоталамуса и нейросекреторных клеток промежуточной доли гипофиза, так как в экспериментах на животных введение налоксона (антагониста эндо- и экзогенных опиатов) снимало ан-тидиуретическое действие морфина, а введение *этого опиата непосредственно в супраоптическое ядро гипоталамуса активно его стимулировало.
Отмечено влияние наркотиков опиатной природы и на синтез гипофизом тиротропина. Даже однократное введение опиатов приводило к значительному понижению концентрации в крови этого гормона. Как и в предыдущих случаях, этот эффект объясняется прямым воздействием опиатов на гипоталамическую область, так как билатеральное разрушение медиальных ядер гипоталамуса полностью устраняло данный феномен.
Завершить анализ влияния опиатов на гормональную функцию гипоталамо-гипо-физарной системы можно сведениями о их воздействии на продукцию кортикотропина, концентрация которого в крови и непосредственно в гипофизе экспериментальных животных под их влиянием достоверно снижается.
Имеются данные о возможном воздействии опиатов на другие гормональные системы, например на инкреторную функцию поджелудочной железы, которая под влиянием наркотиков значительно снижает выделение инсулина.
В нормальном организме существуют множественные обратные связи, управляющие как гормонопродукцией, так и образованием эндогенных опиоидов в структурах головного мозга. Известно, что стрессовая ситуация приводит не только к выбросу в кровь антистрессорных гормонов, но и способствует синтезу эндорфинов и энкефалинов, участие которых в антиноцицеп-тивных реакциях и адаптации организма к действию стрессорных факторов в настоящее время бесспорно установлено. С дру
586
РАЗДЕЛ XIV. НЕРВНАЯ СИСТЕМА
гой стороны, гормоны и эндогенные опиоиды как бы уравновешивают друг друга, так как повышение концентрации гормонов в крови (во всяком случае - «тропных» гормонов гипофиза) снижает продукцию опиоидов и, наоборот, - повышение синтеза опиоидов уменьшает образование гормонов. Однако в организме, находящемся в состоянии наркотической интоксикации, эти нормальные взаимоотношения резко нарушены. Постоянно поддерживаемая наркоманом высокая концентрация наркотика в крови извращает гормонопродук-цию, а это, в свою очередь, весьма отрицательно сказывается на процессах метаболизма. К этому следует добавить и дисрегу-ляцию вегетативных функций за счет непосредственного действия наркотика на высшие управляющие центры вегетативной нервной системы. В результате в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы, что в конечном итоге полностью разрушает организм и приводит его к гибели. Именно поэтому очень важно не допустить развития крайних степеней наркомании, вмешаться в ее развитие еще тогда, когда функциональные нарушения регуляции жизнедеятельности не перешли роковой грани, за которой патологические процессы приобретают необратимый характер.
Патофизиологические механизмы алкоголизма
Проблема воздействия на организм этилового спирта в настоящее время настолько важна, в том числе и в демографическом аспекте, что ее следует рассмотреть более подробно.
Сохраняющаяся во всем мире (в течение последних десятилетий) тенденция к увеличению употребления спиртных напитков привела к значительному возрастанию числа больных алкоголизмом, росту соматических и психических заболеваний, связанных с злоупотреблением алкоголем. Более широкие масштабы лечебных мероприятий в отношении указанных больных требуют и более детального знакомства с патогенезом заболеваний, связанных с употреблением чрезмерных количеств напитков, содержащих этанол.
Задача эта не является столь уж простой, несмотря на более чем вековую историю научного изучения влияния этилового алкоголя на организм человека и животных.4 До сих пор многие проявления этого влияния не имеют не только однозначного объяснения, но и однозначного описания. Все это и сегодня позволяет некоторым исследователям утверждать, что механизм того или иного алкогольного поражения до конца не известен. Тем не менее, наука накопила весьма обширные данные о явлениях, протекающих в организме под влиянием алкоголя.
В течение долгих лет медицине были известны отдельные болезни, связанные с воздействием спиртных напитков. Это -алкогольный цирроз печени, алкогольная кардиомиопатия, алкогольная полйней-ропатия и др. Однако сегодня уже совершенно ясно, что при злоупотреблении алкоголем страдает весь организм, и только вследствие особенностей обмена веществ каждого конкретного больного, а также в связи с тем, какой из его органов является locus minor is resistentia, преимущественно поражается та или иная «мишень». Поэтому правильнее рассматривать любые изменения в организме, связанные со систематическим употреблением алкоголя, как проявление одной алкогольной болезни с преимущественным страданием того или иного органа.
В разделе курса, посвященном патофизиологии нервной системы, логично рассмотреть механизмы развития мозговой формы алкогольной болезни (алкоголизма).
Сегодня нет единого определения этого состояния, поскольку оно включает в себя и медицинские, и социальные аспекты. В дефинициях, в основном, медицинского содержания, «алкоголизм» определяется как заболевание, для которого обя
4 В России одним из первых исследований в данной области была диссертация И.М.Се-ченова, защищенная им в 1866 году на тему: «Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения». И.М.Сеченов писал в связи с этим: «...задуманный мною план заняться острым отравлением алкоголем, естественно, вызван в моей голове ролью водки в русской жизни».
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
587
зательным является навязчивое и неудержимое влечение к спиртным напиткам (психическая зависимость), развитие дисфункционального состояния при прекращении потребления алкоголя (абстинентный синдром) и стремление к новому приему алкоголя из-за невозможности переносить абстинентные расстройства (физическая зависимость) Кроме того, в любых определениях всегда упоминается, что алкоголизм сопровождается многообразными социальными последствиями, неблагоприятными как для самого больного, так и для общества.5
Острое влияние алкоголя на организм во многом определяется его содержанием в крови, откуда он проникает во все органы. Этанол беспрепятственно проходит через гематоэнцефалический барьер, при этом облегчая его преодоление и целому ряду аминокислот, что имеет существенное значение в некоторых проявлениях алкогольной болезни.
По мере нарастания'концентрации этанола в крови на нет о в первую очередь реагируют клетки больших полушарий головного мозга, затем продолговатого и спинного. Спинальные рефлексы страдают только при очень глубоком опьянении. При содержании алкоголя в крови менее 30 мг% его видимое влияние на организм отсутствует. Абсолютно же смертельная концентрация составляет 500-800 мг% (с индивидуальными отклонениями).
Основной эффект от влияния спиртных напитков на центральную нервную систему -дисрегулирующий. При умеренном опьянении проявляются две его стадии: возбуждение и торможение. При больших дозах алкоголя первая стадия практически отсутствует. В первой стадии, когда человек испытывает состояние эйфории. биоэлектрические процессы в головном мозге активизируются, на электроэнцефалограмме исчезает a-ритм, возникает спайковая активность, реакции на раздражители усиливаются.
5 Образно и точно социальную значимость алкоголизма определил Н.А.Семашко, сказав-ШЧИ Г» но ОХ>0>171 Г. СIV. I , 1 1J IV- 11 » I И . " CS Г, С 7 Jl t > IX С ’
мужчины выпили водки, столько женщины пролили слез».
Во второй стадии, когда развивается торможение, на электроэнцефалограмме отмечается генерация a-ритма, появляются медленные волны, реакция на раздражители угнетается. Все это свидетельствует о том, что при опьянении в значительной степени меняется тонус ретикулярной формации мозга.
Биохимические свойства токсического метаболита этанола - ацетальдегида играют, очевидно, решающую роль в патогенезе мозговой формы алкогольной болезни. Именно его воздействием определяются в конечном счете нарушения деятельности мозга как при остром воздействии этанола, так и при развитии хронического алкоголизма. Ацетальдегид обладает способностью высвобождать катехоламины из надпочечников и симпатических нервных окончаний. Кроме того, благодаря своей чрезвычайно высокой реакционной способности. он вступает с ними в неферментативную реакцию конденсации, продуктами которой являются представители опиатов -тетрагидроизохинолины и fr-карболины Последние связываются с бензодиазепиновыми и опиатными рецепторами мозга и могут участвовать в регуляции процессов торможения в тех отделах центральной нервной системы, где нейромедиатором является у-аминомасляная кислота (ГАМК).
С другой стороны, известно, что медикаменты (транквилизаторы бензодиазепинового ряда) эффективно устраняют симптомы алкогольной абстиненции, что доказывает связь развития физической зависимости от алкоголя с увеличением синтеза р-карболинов.
Другая группа веществ, образующаяся как в результате конденсации ацетальдегида, так и вследствие недоокисления эндогенных биогенных аминов из-за дефицита ацетальдегиддегидрогеназы, вследствие повышенного ее использования в цепи окисления этанола, обладает морфиноподобными свойствами. Появление этих веществ в организме заставляет предположить их участие в развитии таких симптомов хронического алкоголизма, как психическая и физическая зависимость.
Сгюсс вику^ t и СХ1ДХ-1CCJ1D/4V1 Н/ДС1 DlVtiUOU/h" дать катехоламины ведет к компенсаторному возрастанию их синтеза при постояв-
ном употреблении алкоголя. Среди катехоламинов значительно увеличивается содержание промежуточных форм - предшественников норадреналина. Это относится и к дофамину, играющему очень важную роль в формировании заболевания.
Дофамин - это не только предшественник норадреналина, но и вещество, обладающее функцией медиатора дофаминергической системы, контролирующей двигательную активность, вегетативные функции, эмоциональные и психические состояния. Дофаминовая и опиатная системы мозга структурно и функционально тесно связаны. Большое количество опиатных рецепторов расположено в пресинаптичес-ких дофаминовых окончаниях. Таким образом, опиатные пептиды участвуют в регуляции дофаминовой нейрорегуляции.
Учитывая, что прием алкоголя в конечном итоге ведет как к накоплению опиатов, так и к увеличению содержания дофамина, можно связать это обстоятельство с изменениями тех функций организма, которые зависят от этих веществ, а также с проявлениями абстинентного синдрома. Этому есть и прямые доказательства. Оказалось, что при абстинентном синдроме основная часть дофамина крови находится в комплексе с опиатными пептидами и отличается по физическим и химическим свойствам от дофамина крови в норме. Введение в желудочки мозга крыс фракции сыворотки крови больных (содержащей комплекс дофамина и опиатов), у которых наблюдаются крайние проявления абстиненции, вызывало у животных двигательные нарушения и судорожные припадки. Еще одним фактом, подтверждающим связь дофамина с развитием абстинентного синдрома, является прямая корреляционная зависимость между тяжестью этого синдрома и содержанием дофамина в крови. При этом, как содержание дофамина, так и тяжесть состояния достигают своего максимума обычно через 2 дня после прекращения приема спиртных напитков.
Патогенез развития алкоголизма может быть представлен в самом общем виде следующим образом. В результате метаболизма этанола в организме образуются ацетальдегид и уксусная кислота. Использова-ние в окислении NAD ведет к избыточному
образованию NAD H, что, в свою очередь, вызывает «восстановленность» клеток организма. Такое состояние клетки, в сочетании с избыточным количеством уксусной кислоты, является причиной серьезных нарушений» жирового, белкового и углеводного обмена. Протекание обменных процессов на другом, отличном от нормального, уровне ведет к нарушениям многих физиологических процессов, создавая фон развития алкогольной болезни.
При хронической алкогольной интоксикации стимулируется каталазная система окисления, что приводит к резкому нарастанию концентрации ацетальдегида. С одной стороны, это стимулирует все большую степень высвобождения, а затем и синтеза катехоламинов, в том числе и дофамина, а с другой, ведет к увеличению образования опиатов, что усугубляет абстинентный синдром. Постоянно образующиеся избыточные количества опиатов и опиат-дофаминовых комплексов участвуют в формировании психической и физической зависимости от алкоголя. Происходящее при систематическом употреблении алкоголя компенсаторное увеличение синтеза и, как следствие, увеличенное высвобождение в синаптическую щель дофамина приводит к адаптивному снижению «чувствительности» дофаминэргиче-ской системы мозга. Одновременно повышенная продукция опиатов, как и в случае хронического употребления морфина, вызывает повышение активности энкефали-мазы - фермента, разрушающего опиаты Снижение «чувствительности» дофаминовой системы мозга и повышение активно-сти.энкефалиназы составляют основу развития толерантности к алкоголю.
Такое представление о патогенезе хронического алкоголизма дает, конечно, лишь общую картину развития этого процесса.
Заключая этот раздел, следует подчеркнуть, что алкоголизм является лишь частным случаем наркоманий, со своими конкретными биохимическими механизмами, а общий принцип его развития совпадает с описанными выше принципами влияния на нервную систему любых веществ, относимых к категории наркотических.
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ
589
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Каковы критерии, согласно которым вещества относятся к группе наркотических средств?
2. Что такое наркомании?
3. Что такое токсикомании?
4. Какие препараты относятся к группе психотропных веществ?
5. Какие группы веществ относятся к наркотическим средствам?
6. Какие стадии различаются в динамике развития наркоманий?
7. Что такое физическая зависимость от наркотиков? Как она проявляется?
8. Что такое психическая зависимость от наркотиков? Как она проявляется?
9. Какую роль в развитии наркоманий играют эмоционально-позитивные реакции^
10. В чем суть учения И.П. Павлова-П.К. Анохина о эмоциях?
11. Что такое опиатные рецепторы?
12. Что такое опиатные нейропептиды?
13. Что такое круг Папеса и какова его роль в эмоциональном поведении?
14. Что такое «старт-» и «стоп-зоны» головного мозга?
15. Каковы клеточные и молекулярные основы наркоманий?
16. Каков общий механизм возникновения пристрастия к наркотикам?
17. Каков механизм возникновения абстинентного синдрома при наркоманиях?
18. Можно ли рассматривать алкоголизм как наркоманию?
19. В чем заключается разрушительное действие наркотиков на организм?
ИНФЕКЦИОННЫМ ПРОЦЕСС
Учение об инфекции относится к сфере таких дисциплин, как микробиология, иммунология и инфекционные болезни. Однако микробиология изучает особенности возбудителя заболевания, иммунология - лишь одну из систем, участвующих в защите организма от инфекции - иммунную, а инфекционные болезни являются клинической дисциплиной.
Таким образом, патофизиологические механизмы комплекса саногенетических реакций макроорганизма и развивающихся в нем нарушений, в процессе взаимодействия с микробным фактором, остаются как бы «за скобками» трех указанных выше наук.
Поэтому мы сочли целесообразным рассмотреть возникновение, развитие и возможные исходы инфекционного процесса применительно к тем патофизиологическим изменениям, которые происходят в микроорганизме.
МАКРООРГАНИЗМ
В ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ 40
В процессе эволюции, когда осуществлялось взаимное приспособление сложных многоклеточных организмов и появившихся на Земле гораздо раньше микроорганизмов, сформировалось три типа взаимоотношений между ними, которые и до сих пор определяют взаимоотношения микробов и человека.
Первый путь привел к той форме жизни, в которой существуют сейчас все сложные многоклеточные организмы, -проникшие в их клетки микробы превратились в мйтохондрии и тем обеспечили необходимый для животных организмов уровень энергообразования.
Второй путь выражается в наличии нормальной микрофлоры в животных организмах, что является одной из форм симбиоза, одинаково выгодного в данном случае для макро- и микроорганизмов.
Третий путь - это инфекционное заболевание, которое может закончиться приобретением макроорганизмом новых са-ногенетических механизмов, его инвалидизацией и гибелью.
В.И.Покровский и И.В.Рубцов дают следующие определения инфекционного процесса и инфекции:1 «Инфекционный процесс - это комплекс взаимных приспособительных реакций в ответ на внедрение и размножение патогенного микроорганизма в микроорганизме, направленный на восстановление нарушенного гомеостаза и биологического равновесия с окружающей средой.
Инфекция (от лат. infectio - вносить нечто вредное, заражать) представляет в природе биологическое явление и характеризует случаи взаимодействия по меньшей мере одного вида патогенного микроорганизма с более высоко организованным микроорганизмом. Инфекция по своей сути имеет антагонистический характер, выработанный обеими сторонами в результате
1 В И. Покровский, И В Рубцов. Инфекционный процесс. В кн.: Иммунология инфекционного процесса (руководство для врачей). М.,1994. С. 10-28.
длительной эволюции, т.е. является одной из форм борьбы за существование».
Как следует из этих определений, инфекционный процесс характеризуется двойственностью: с одной стороны, - это комплекс взаимных приспособительных реакций (то есть ситуация взаимовыгодная и для микро-, и для макроорганизма), а с другой стороны, - он имеет антагонистическую направленность. Смещение результирующей этого процесса в ту или иную сторону зависит как от особенностей возбудителя заболевания, так и от исходного состояния макроорганизма, количества и качества его саногенетических механизмов.
Следует также заметить, что в целом инфекционное заболевание является лишь частным случаем болезни вообще, в связи с чем его анализ необходимо проводить согласно тем периодам и особенностям болезни, которые были рассмотрены в главе «Общая нозология».
ФАКТОРЫ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕГО УСТОЙЧИВОСТЬ К ИНФЕКЦИИ
Невосприимчивость макроорганизма к инфекционному агенту определяется следующими факторами.
1. Особенности видовой реактивности. Здесь речь идет о невосприимчивости отдельных видов животных и человека к некоторым инфекционным агентам, которые способны у других видов животных вызывать манифестирующее заболевание. Человек, например, невосприимчив к возбудителям куриной холеры, свиной чумы и ряду других заболеваний, поражающих только определенный вид животных. С другой стороны, например, как уже указывалось в гл 2, печальная привилегия болеть гонореей принадлежит только человеку.
Видовая реактивность является наследственным фактором и изменение ее представляет собой весьма сложную и трудновыполнимую задачу, хотя в ряде случаев и ре-лаемую (см. гл. 2). При попадании орга
594
РАЗДЕЛ XV. ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
низма в экстремальные условия могут ломаться даже сформировавшиеся в процессе эволюции и генетически закрепленные механизмы. Организм таким образом становится чувствительным к возбудителю инфекционного заболевания, к которому раньше он такой чувствительности не имел. Инфект при этом пассируется через чувствительный организм и может увеличить свою вирулентность и патогенность. Другими словами, есчи какие-то группы людей попадают в чрезвычайные условия, у них может повыситься чувствительность к инфекционным возбудителям, которые ранее не были для них опасными. В результате перенесенного заболевания способен возникнуть штамм возбудителя, который уже будет опасен для человека, не находящегося в экстремальных условиях. Это предположение пока является чисто умозрительной гипотезой, но принципиально такой путь, видимо, возможен и его нельзя исключить, например, применительно к возникновению пандемии СПИДа.
Видовая реактивность может меняться и другим путем, который можно пояснить на следующем примере. Человек восприимчив к вирусу натуральной оспы, который вызывает у него тяжелое заболевание. В то же время, при заражении коровьей оспой он может перенести легкое заболевание, делающее его невосприимчивым и к вирусу оспы натуральной (на чем и основана противооспенная вакцинация). Значит, в данном случае также происходит изменение параметров видовой реактивности.
Третий путь может возникнуть в связи с развитием некоторых направлений в трансплантологии. Сейчас предлагается трансплантировать человеку органы крупных животных, чьи антигенные характеристики являются ему наиболее близкими (например, свиней). В связи с этим высказывается опасение, что, поскольку организм реципиента и трансплантат взаимно влияют друг на друга, возможно заболевание таких реципиентов инфекциями, которые характерны для донора. Пассируясь через чувствительный организм, возбудитель этой «свиной» болезни может превратиться в штамм не только вирулентной для человека инфекции, но и такой, с которой
человечество ранее не сталкивалось и против которой в организме человека нет надежной защиты.
Резюмируя изложенное, необходимо подчеркнуть, что видовая реактивность, хотя и обуславливает защиту человека от ряда инфекций, не имеет абсолютного характера и при определенных условиях может быть преодолена возбудителем инфекционного заболевания.
Поскольку видовая реактивность имеет наследственную основу, следует остановиться на одной особенности генетических механизмов невосприимчивости организма к инфекциям. Установлено, что при инфекциях высокая чувствительность к заболеванию чаще всего определяется рецессивными генами, а это означает, что в условиях инбридинга (что наблюдается в ряде человеческих популяций, имеющих тенденцию к заключению родственных браков в силу либо этнически-религиозных представлений, либо географических ограничений) возможна ситуация пассирования инфекта через чувствительный к нему контингент, что будет повышать его вирулентность и патогенность для других контингентов.
2. Особенности возрастной и индивидуальной реактивности. Возрастные особенности оказывают весьма существенное влияние на восприимчивость организма к инфекционному агенту. Помимо уже упоминавшегося в главе, посвященной общим вопросам иммунитета, врожденного (трансплацентарного) иммунитета, обусловленного наличием в организме матери антител к перенесенным ранее инфекциям и передачей их плоду через плаценту, имеются и другие факторы, связанные с возрастом, и оказывающие влияние на устойчивость организма к инфекциям. Так, например, хотя ревматизм’не относят к инфекционным (заразным) заболеваниям, тем не менее фактором его вызывающим является один из видов гемолитического стрептококка. Известно также, что первая ревматическая «атака» всегда приходится на возраст до 25 лет. Если такой «атаки» не было, после 25 лет заболеть «в первый раз» ревматизмом, как правило, невозможно.
Тяжесть течения заболеваний, к возбудителям которых человек чувствителен всегда, также зависит от возраста больно
ГЛАВА 40 ^АКР5СРГА1-г'З'.'НИНФЕКЦИС J4 2*.'ПРОЦЕССЕ
595
го. Известно, что так называемые «детские инфекции» (корь, дифтерия, ветряная оспа и др.) гораздо тяжелее протекают у больных, находящихся в зрелом возрасте.
Что касается особенностей индивидуальной реактивности в устойчивости организма к инфекциям, то они также могут играть весьма важную роль. Речь не идет, конечно, о перенесении человеком тех или иных заболеваний в легкой или даже скрытой форме с последующим развитием к ним иммунитета. Описаны случаи, когда люди были абсолютно нечувствительны к возбудителям самых контагиозных болезней, хотя совершенно точно можно было утверждать, что ранее с возбудителями данного заболевания эти особи не контактировали. Средневековые хроники разных стран свидетельствуют о наличии достаточно большого количества людей, невосприимчивых к чуме, которая по крайней мере дважды ставила под вопрос само существование населения Европы. Именно из таких людей формировались команды по уходу за заболевшими чумой или для захоронения трупов во время эпидемий. Наследственной передачи таких свойств не зафиксировано.
3. Факторы естественной резистентности организма при инфекциях. К этим факторам относят защитные механизмы, не обладающие антигенной специфичностью. В них включают:
- защитные свойства поверхностей тех тканей, которые первыми вступают в контакт с инфектом;
- воспалительная реакция;
- фагоцитарная система (макрофаги и нейтрофилы);
- лизоцим;
- нормальные антитела;
- система комплемента;
- система естественных (нормальных) Т-киллеров;
- цитокины (интерлейкины, интерфероны и факторы некроза опухолей);
- различные вещества (чаше - белковой природы), участвующие в воспалении, свертывании крови и фибринолизе, некоторые из которых обладают и прямым бактерицидным действием.
Рассмотрим роль каждого из этих факТОЦОВ В противостпяиыи макроорга низма микробу.
Барьерная роль кожи и слизистых. Кожа и слизистые обладают рядом защитных свойств, препятствующих проникновению инфекционного возбудителя в организм. Эпителий кожных поверхностей способен к десквамации (шелушению), что приводит к механическому удалению инфекта. Железы некоторых слизистых (например, желудка) секретируют содержимое, имеющее сильную кислую реакцию, что отрицательно сказывается на жизнеспособности микробов. Молочная и жирные кислоты выделяются с потом, который в связи с этим также обладает определенным бактерицидным действием; кислую реакцию имеет и бронхиальная слизь.
На коже и слизистых живет сапрофитная микрофлора, которая конкурирует с патогенными механизмами и определяет так называемую колонизационную резистентность.
На клетках некоторых тканей находятся нормальные иммуноглобулины (IgA), которые препятствуют прикреплению возбудителя к эпителиальным клеткам. Так бывает, например, при некоторых инфекциях, для которых входными воротами является кишечник.
И, наконец, простое сохранение целостности кожи и слизистых может играть защитную роль, так как значительная часть микроорганизмов через неповрежденные покровы не проникает.
Воспалительная реакция как фактор, препятствующий распространению инфекционного агента по организму, уже рассматривалась в гл. 5. Необходимо еще раз подчеркнуть, что она представляет собой один из самых мощных саногенетических механизмов в борьбе организма с инфекцией.
В тесной связи с воспалением (как уже указывалось в гл. 5), стоит и такой защитный механизм, как фагоцитоз, в котором принимают участие макрофаги и нейтрофилы.
Лизоцим (мурамидаза) атакует клеточные мембраны бактерий. Это вещество, равно как и интерферон, называют природными антибиотиками. Лизоцим обладает прямым бактериостатическим и бактерицидным действием, а также способностью активировать фагоцитоз и синтез антител.
Нормальные антитела MViyi участвовать как в непосредственной нейтрализа
596
РАЗДЕЛ XV. ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
ции тем или иным способом инфекционного агента (например, упоминавшиеся выше IgA), так и опосредованно (например, через активацию фагоцитов).
Чрезвычайно важную роль в комплексе факторов естественной резистентности организма по отношению к микробному агенту играет система комплемента, которая «запускает» ряд иммунных реакций, а также может непосредственно воздействовать на микроорганизмы. Так, например, некоторые из составных частей этой системы обладают способностью встраиваться в наружную мембрану микробов и вызывать нарушение ее структуры через активацию мембранной фосфолипазы и высвобождение из мембраны фосфолипидов.
Нормальные Т-киллеры (NK) также являются важным фактором общей резистентности. Они не обладают функцией специфического распознавания чужеродных для организма клеток, но после контакта с ними начинают проявлять цитотоксический эффект. Полагают также, что они могут выделять особые медиаторы, которые поврежда-юще действуют на микробные клетки. Роль NK чрезвычайно велика при вирусных инфекциях. NK лизируют клетки, пораженные вирусами кори, паротита, гриппа, гепатита и др. Они также оказывают защитное действие при грибковых и паразитарных инфекциях. Предполагают, что NK играют важную роль в формировании так называемого местного иммунитета (в кишечнике, легких). Активация NK осуществляется главным образом интерферонами 2
Из других факторов естественного клеточного иммунитета определенную роль при глистных инвазиях играют эозинофилы.
Компоненты системы цитокинов оказывают активирующее воздействие на ряд реакций естественной резистентности орга
2Интерфероны (ИФ) - это белковые факторы, которые продуцируются организмом под влиянием различных факторов, главнейшими из которых являются вирусы. Эта продукция осуществляется макрофагами (ИФа), фибробластами (ИФЬ) и Т-лимфоцитами (I^g). Интерфероны стимулируют выделение клетками белков, нарушающих транскрипцию иРНК вируса. Они также влияют на деление нормальных клеток.
низма к инфекциям: на функцию NK, хемотаксис нейтрофилов, динамику воспалительной реакции, Т- и В-лимфоциты и т.д.
Наконец, защитными свойствами и важными компонентами системы естественной резистентности организма по отношению к инфекциям обладают белки, определяемые в крови и тканях в острой фазе воспаления («острофазные» белки): С-реактивный протеин (СПР), фибронектин, сывороточный амилоидпротеин (АПА), такие ингибиторы протеаз, кок аГантитрипсин и а2-макрогло-булин; простагландины и др.
Таковы, вкратце, факторы естественной неспецифической резистентности организма при инфекциях.
4. Факторы приобретенного естественного иммунитета. Механизмы формирования и роль факторов приобретенного естественного иммунитета подробно рассмотрены в разделе курса «Иммунопатология», в связи с чем в данной главе мы о них только упоминаем, подчеркивая, что именно они являются наиболее мощными и важными в борьбе организма с инфекциями.
5. Система гуморальной регуляции функций организма. Гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, оказывают на невосприимчивость организма к инфекциям многоплановое действие.
Во-первых, участвуя в формировании и развитии общего и местного адаптационных синдромов, многие гормоны повышают устойчивость тканей по отношению к инфекционному агенту.
Во-вторых, ряд гормонов влияет на процессы белкового синтеза, в том числе и на синтез иммуноглобулинов.
В-третьих, некоторые гормоны оказывают непосредственное влияние на те или иные иммунные процессы (так, например, адреналин активирует фагоцитоз).
В-четвертых, гормоны оказывают существенное влияние на течение воспалительной реакции (достаточно вспомнить предложенное Селье деление кортикоидных гормонов на «провоспалительные» и «антивоспалительные»).
6. Нервно-регуляторные механизмы резистентности. Роль нервной системы в защите организма против инфекции исследуется патофизиологами достаточно давно, однако, выявить конкретные механизмы этой ре-
ГЛАВА 40. МАКРООРГАНИЗМ В ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ
597
гуляции представляется достаточно затруднительным, как в силу полифункциональности нервной регуляции, так и из-за отсутствия до сих пор достаточно адекватных поставленным целям методов исследования и моделирования.3
Однако в науке накопился ряд фактов, свидетельствующих о важных регуляторных влияниях нервной системы (в том числе и высших отделов ЦНС) на процессы иммунитета.
Так, например, было установлено, что экстирпация определенных участков коры головного мозга приводит к безудержному нарастанию титра антител к антигенам, которые вводились в организм после этой экстирпации. А.Д. Сперанский показал возможность возникновения «следовых» реакций в ЦНС при инфекционном процессе с последующим воспроизведением этих реакций раздражением тех или иных нервных центров. И экспериментальные данные, и клинические наблюдения однозначно показывают, что функциональные неврозы ослабляют иммунную защиту организма по отношению к инфекционному агенту. Такие примеры можно продолжить, но приведенных уже вполне достаточно для того, чтобы отнести состояние нервной системы, в том числе и ее высших отделов, к факторам, оказывающим существенное влияние на борьбу организма с инфекциями.
7. Экологические, социальные и эпидемиологические факторы. Указанное в подзаголовке не относится к свойствам макроорганизма, но тем не менее существенно влияет на его устойчивость к инфекциям, в связи с чем его также необходимо рассмотреть.
Нарушения экологического равновесия, связанные с характерным для двадцатого столетия научно-техническим прогрессом, не могут не сказываться на состоянии иммунной защиты организма. В первую очередь играет роль общее изменение радиационного фона Земли, а также воздействие проникающей радиации на отдельные про
3 Иногда увлеченность исследователей, работающих в данной области, приводила к тому, что им, например, «удавалось» условно-рефлекторно повышать в крови концентрацию антибиотиков.
фессиональные контингенты (врачи-рентгенологи, работники атомных электростанций, экипажи атомных подводных лодок). Является неопровержимым фактом угнетение иммунных свойств организма под влиянием радиационных факторов, что ведет как к повышению заболеваемости отдельными инфекциями, так и к атипичному протеканию инфекционного процесса. Аналогичное воздействие оказывает и загрязнение сред обитания человека продуктами химического производства, гербицидами и пестицидами. В этих условиях не только меняется уровень иммунной защиты, но возможны и мутации, приводящие как к ослаблению защитных сил организма, так и к возникновению новых штаммов патогенных микроорганизмов.
Роль социальных факторов в инфекционной заболеваемости общеизвестна. Классическими примерами здесь являются туберкулез, венерические болезни, желудочно-кишечные инфекционные заболевания и др.
В тесной связи как с экологическими, так и социальными моментами, стоят и эпидемиологические факторы, которые могут повышать или понижать возможность возникновения эпидемий, например, при инфекционных желудочно-кишечных заболеваниях, распространение которых определяется как состоянием сопротивляемости организма инфекту, так и целым рядом социальных условий (скученность проживания, жилищно-бытовые условия, особенности питания и др.). Велика роль социальных моментов (наркомании, проституция и др.) и в динамике пандемии СПИДа.
Таковы основные особенности реактивности организма, определяющие его устойчивость к инфекционному фактору.
ПЕРИОДЫ ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Принципиально фазы инфекционного заболевания не отличаются от периодов болезни вообще, однако, они обладают своей спецификой, связанной с особенностями как микро , так и микроорганизма.
Любая болезнь начинается с момента воздействия чрезвычайного раздражите
598
РАЗДЕЛ XV. ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
ля на организм. Для инфекционного заболевания этот момент определяется как инфицирование. Для того, чтобы инфицирование произошло, необходимо, чтобы инфект обладал определенными вирулентными свойствами, то есть, чтобы он был неадекватен для организма. С другой стороны, инфицирование произойдет лишь в том случае, если реактивные свойства организма находятся в таком состоянии, что они не могут воспрепятствовать агрессии возбудителя. Если соотнести сказанное с болезнью, как таковой, можно сказать, что для инфицирования организма необходимо, чтобы первичные защитные саногенетические механизмы макроорганизма оказались бы недостаточными.
После инфицирования организма, наступает период, носящий название инкубационного (латентного), в течение которого никаких внешних изменений здоровья и жизнедеятельности макроорганизма не происходит, однако, в это время микроб в организме размножается и проникает в чувствительные к нему органы и системы. Одновременно в инкубационный период в организме происходит изменение состояния первичных саногенетических механизмов (адаптационных и защитных), которые могут активироваться, вследствие чего уровень антиинфекцион-ной защиты организма или повысится (и тогда инфекционный процесс может либо вообще не развиться, либо протекать по ослабленному варианту), или может наступить «полом» саногенетических механизмов, что сделает организм полностью или в значительной степени незащищенным перед микробом. Таким образом, нельзя сводить инкубационный период только к размножению возбудителя, изменению его свойств в связи с пребыванием в чувствительном к нему объекте и накоплению в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать клинические признаки заболевания. Инкубационный период - это время перестройки саногенетических механизмов макроорганизма, в первую очередь - его иммунной системы, что в значительной мере определяет специфику динамики инфекционного заболевания, если оно разовьется. Длительность
инкубационного периода может варьировать в очень широких пределах: от нескольких часов при гриппе, до десятилетий при проказе.
Если защита организма к концу инкубационного периода оказалась преодоленной, а возбудитель приобрел необходимые для его дальнейшего взаимодействия с макроорганизмом качественные и количественные особенности, наступает период, получивший название продромального. Он характеризуется появлением признаков нездоровья, которые, как правило, не носят характера, специфичного для данного, конкретного заболевания.
Обычно в это время появляются симптомы общего недомогания, повышение температуры тела, явления возбуждения или угнетения функции центральной нервной системы. Однако определенная специфика конкретного инфекционного заболевания может проявляться и в продромальном периоде. Так, например, при кори в продромальном периоде появляются беловатые пятна на слизистой рта (так называемые пятна Филатова-Копли-ка), для такого же периода СПИДа характерно длящееся не менее трех месяцев сочетание лихорадки во вторую половину дня, диареи, неадекватной потери веса и лимфоаденопатйи. В продромальном периоде сифилиса возможно увеличение паховых лимфоузлов, при проказе вообще трудно как-либо характеризовать этот период. Для продромального (преджелтуш-ного) периода вирусного гепатита свойственно обесцвечивание испражнений и потемнение мочи. Длительность продрома при разных инфекционных заболеваниях различна - от нескольких часов до нескольких недель (при СПИДе, как указывалось выше, - до нескольких месяцев), во время него окончательно определяется исходное соотношение патогенной мощности микроба, объем и состояние включающихся в процесс саногенетических механизмов макроорганизма.
По окончании продромального периода наступает разгар инфекционного процесса (болезни). Он характеризуется манифестацией симптомов, определяемых особенностями возбудителя (степень выраженности которых зависит и от противостояния это
ГЛАВА 40. МАКРООРГАНИЗМ В ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ
599
му возбудителю механизмов саногенеза). В период разгара болезни может наступить развитие осложнений, смерть, или произойдет переход в период выздоровления.
Выздоровление после окончания острой фазы инфекционного процесса может развиваться в нескольких направлениях.
Во-первых, может наступить полное выздоровление с ликвидацией всех нарушений, развившихся в динамике заболевания.
Во-вторых, выздоровление может быть неполным, при котором какие-то возникшие в организме «поломы» останутся (например, возникающий при остром инфекционном паротите орхит может вызвать в тестикулах необратимые изменения и в будущем привести к нарушениям половой функции).
В-третьих, в периоде выздоровления, как и во время разгара болезни, могут возникать различные осложнения, как, например, осложнение*м скарлатины может быть гломерулонефрит.
Таким образом, выздоровление после инфекционного процесса принципиально не отличается от аналогичной фазы любой болезни. Однако при выздоровлении от инфекционного заболевания имеются и некоторые специфические особенности.
При выздоровлении от неинфекционного заболевания организм может практически вернуться к тому статусу, который был до начала болезни и не приобрести каких-то выраженных новых качеств. После выздоровления от инфекции эти новые качества всегда есть, поскольку в подавляющем большинстве случаев организм приобретает иммунитет против данного возбудителя (первая особенность). Более того, активация иммунной системы может быть настолько сильной, что в результате перенесенного процесса повысится не только неспецифическая, но и специфическая резистентность организма по отношению к другому инфекционному фактору. Известно, например, что в случае введения в организм другого антигена, нежели тот, к которому он уже был сенсибилизирован, повышается титр антител и к первому антигену.
Второй особенностью выздоровления организма после инфекции яипяртся то, что организм может превратиться в потенциальный источник заражения других ин
дивидуумов в том случае, если он стал бактерионосителем.
Третья особенность заключается в том, что острый инфекционный процесс может перейти в хронический. При неинфекционных болезнях острое или хроническое течение заболевания чаще всего определяется Сначала процесса (как, например, острая или хроническая сердечная недостаточность), а при инфекциях переход острого процесса в хроническую форму может развиться в тот момент, когда должен был бы начаться период выздоровления, однако, вследствие слабости защитных сил организма наступает не выздоровление, а хронизация процесса.
Имеются и другие особенности инфекционных заболеваний, протекающих в формах, отличных от острого манифестирующего процесса. В. И. Покровский и И. В. Рубцов в связи с этим указывают:4 «Существуют и другие типы инфекционного процесса-
- латентные и медленные вирусные инфекции;
- персистирующие вирусные инфекции (например, вирусные гепатиты);
- оппортунистические инфекционные процессы, вызываемые условнопатогенной флорой, усиленно изучаемые в последние годы, особенно при различных нарушениях иммунитета (первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, СПИД);
- носительство возбудителей инфекции и инвазии (бактерио-, вирусо-, пара-зитоносительство);
- смешанные инфекционные процессы (бактерии-бактерии; бактерии-вирусы; вирусы-вирусы; паразитарно-бактериальные и паразитарно-вирусные, а также различные сочетания между этими группами)».
И, наконец, еще одна особенность инфекционного заболевания. Терапия таких болезней в первую очередь носит этиологический характер, то есть она направлена против причины (возбудителя) процесса (применение антибиотиков, сульфаниламидов и др.).
4 В. И. Покровский, И. В. Рубцов. Инфекционный процесс. В кн.: Иммунология инфекционного процесса (руководство для врачей). М., 1994. С.12
600
РАЗДЕЛ XV. ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
В процессе этого лечения возбудители могут приобрести определенную устойчивость к данному лекарству, и, в этом случае, при рецидиве инфекции примененная ранее терапия станет недостаточно эффективной. Более того, при «обрыве» инфекции с помощью, например, антибиотиков перестройка иммунных сил организма также будет оборвана, что при рецидиве инфекции может привести к ее более тяжелому течению, нежели в первый раз.
Заканчивая данную главу, мы хотели бы подчеркнуть, что инфекционный процесс является одной из форм болезни, подчиняющейся тем же закономерностям развития, как и другие ее формы. Специфика инфекционного заболевания связана с тем, что оно вызывается возбудителем, способным к размножению и накоплению в организме, а основной формой защиты от него является активация и перестройка деятельности иммунной системы.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Что такое инфекционный процесс?
2. Что такое инфекция?
3. Какова роль видовой реактивности в невосприимчивости организма к инфекции?
4. Какова роль возрастной и индивидуальной реактивности в невосприимчивости организма к инфекции?
5. Какие факторы естественной резистентности организма противостоят развитию инфекционного процесса?
6. В чем заключается барьерная роль кожи и слизистых?
7. Что такое нормальные Т-киллеры и какова их роль при инфекционном процессе?
8. Каковы взаимоотношения нормальных Т-киллеров и интерферонов?
9. Что такое цитокины и какую роль они играют в противодействии организма инфекции?
10. Какова роль воспаления в борьбе организма с инфекцией?
11. Что такое кострофазные» белки и какова их роль при инфекционном процессе?
12. Как участвуют гормоны в регуляции функций организма при инфекционном заболевании?
13. Каково влияние нервной системы на динамику инфекционного процесса?
14. Какова роль экологических, социальных и эпидемиологических факторов в восприимчивости организма к инфекциям?
15. Какие вы знаете периоды инфекционного процесса и каковы их характеристики?
16. От каких свойств организма зависит возможность его инфицирования?
17. Чем отличается период выздоровления при инфекционном и неинфекционном заболеваниях?
ПРИЛОЖЕНИЕ
Некоторые клинико-биохимические показатели в «старых» единицах, подлежащих замене на единицы СИ, и в единицах СИ
Показатели В старых единицах В единицах СИ
КРОВЬ
Показатели белкового обмена
Белок общий 6.5-8.5 г% 65-85 г/л
Альбумин 4-5 г% 40-50 г/г
Глобулин 2.3-3.5 г% 23-35 г/л
Белковые фракции
Альбумины 56.5-66.8% 0.56-0.57
Глобулины 33.2-43.5% 0.33-0.43
а ।-глобулины 3.5-6.0% 0.03-0.06
а2-глобулины 6.9-10.5% 0.07-0.1
Р-глобулины 7.3-12.5% 0.07-0.12
у-глобулины 12.8-19.0% 0.13-0.19
Креатинин (женщины) 0.5-1.0мг% 44—48 мкмоль/л
Креатинин (мужчины) 0.5-1.2 мг% 44-106 мкмоль/л
Мочевая кислота 2.5-4.0 мг% 0.147-0.236 ммоль/л
Мочевина 15-50 мг% 2.49-8.32 ммоль/л
Фибриноген 200-400 мг% 2-4 г/л
Показатели липидного обмена
Липиды общие 400-800 мг% 4-8 г/л
Фракции липопротеидов
ЛПВП 15-40% 1.3-3.5 г/л
лпонп 5-20% 0.43-1.75 г/л
ЛПНП 40-55% 3.5-6.0 г/л
сжк О.Ч—О.9 mi— jkd/ji О.-4 0.9 ммоль/л
Т риацилглицерины 32-150 мг% 0.36-1.71 ммоль/л
Фосфолипиды 150-250 мл% 1.93-3.22 ммоль/л
602
ПРИЛОЖЕНИЕ
Показатели В старых единицах В единицах СИ
Холестерин 150-250 мг% 3 9-6.5 ммоль/л
Показатели углеводного обмена Глюкоза 80-120 мг% 4.0-6.0 ммоль/л
Кетоновые тела 0.5-2.5 мг% 0.08-0.43 ммоль/л
Лимонная кислота 1.2-2.5 мг% 62-130 мкмоль/л
Молочная кислота 6-16 мг% 0.666-1.776 ммоль/л
Пировиноградная кислота 0.4-1.1 мг% 45-125 мкмоль/л
Показатели минерального обмена Калий плазмы 4.2-6.0 мг-экв/л 4.2-6.0 ммоль/л
Калий эритроцитов 76-96 мг-экв/л 76-96 ммоль/л
Кальций плазмы 4.2-6.0 мг-экв/л 2.1-3.0 ммоль/л
Кальций эритроцитов 1.4-1 9 мг-экв/л 0.7-0.95 ммоль/л
Кальций ионизированный 2.1-3 мг-экв/л 1.05-1.5 ммоль/л
Магний плазмы 1.4-2.3 мг-экв/л 0.7-1.15 ммоль/л
Магний эритроцитов 5.4-6.6 мг-экв/л 2.7-3.3 ммоль/л
Натрий плазмы 130-145 мг-экв/л 130-145 ммоль/л
Натрий эритроцитов 13.9-17.1 мг-экв/л 13.9-17.1 ммоль/л
Фосфор неорганический 2.8-5.0 мг% 0.65-1.6 ммоль/л
плазмы Хлориды плазмы 98-107 мг-экв/л 98-107 ммоль/л
Другие показатели Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) 0.1-0.7 мкмоль/чмл 28-124 нмольс^-л1
Аспартат-аминотрансфераза (ACT) 0 1-0.5 мкмоль/чмл 28-139 нмоль с'Гл1
Билирубин общий 0.5-1.5 мг% 8.55-20.5 мкмоль/л
Г истамин 0.02-0.08 мкг/мл 0.18-0.72 мкмоль/мл
Клубочковая фильтрация по эндогенному креатинину 300-330 мосм/л 300-330 мосм/л
Ренин плазмы (горизонтальное положение тела) 0 2-2.7 нг/мл/ч 0.05-0.75 нг-с-1-л-1
Ренин плазмы (вертикальное положение тела) 1.5-5.6 нг/мл/ч 0.42-1.55 нг-с'Гл-1
Фосфатаза щелочная 0.5-1.3 мкмоль/ч мл 139-361 нмоль-с'Гл*1
ПРИЛОЖЕНИЕ
603
Показатели В старых единицах В единицах СИ
Гематологические показатели Гемоглобин (женщины) 11.7-15.8 г% 7.25-9.79 ммоль/л
Гемоглобин (мужчины) 13.3-18 г% 8.25-11.16 ммоль/л
Гематокрит (женщины) 36-42% 0.36-0.42
Гематокрит (мужчины) 40-48% 0.4-0.48
Лейкоциты 5000-8000 5-8.109/л
Лейкоцитарная формула Базофилы 0-1% 0-0.01
Ацидофилоциты (эозинофилы) 2-4% 0.02-0.04
Миелоциты 0 0
Нейтрофилы юные 0-1% 0-0.01
Нейтрофилы палочкоядерные 3-5% 0.03-0.05
Нейтрофилы сегментоядерные 50-70% 0.50-0.70
Лимфоциты 20-30% 0.2-0.3
Моноциты 4-10% 0.04-0.10
Ретикулоциты 8-10%о 0.008-0.01
СОЭ (женщины) 2-15 мм/ч 2-15 мм/ч
СОЭ (мужчины) 1-10 мм/ч 1-10 мм/ч
Тромбоциты 150 000-350 000 150-350 Ю9/л
Цветовой показатель 0.85-1.0 0.85-1.0
Эритроциты (женщины) 3 800 000-4 500 000 3.8-4.5-1012/л
Эритроциты (мужчины) 4 500 000-5 000 000 4.5-5.0-10,2/л
Показатели кислотно-основного состояния BE + 1.0- -1.0 мг-экв/л + 1.0- -1.0 ммоль/л
pH 7.35-7.45 7.35-7.45
рО2 (артериальное) 80-90 мм рт ст 10.6-11.9 кПа
рО2 (венозное) 35-45 мм рт ст 4.6-5.9 кПа
рСО2 35-45 мм рт ст 4.6-6.0 кПа
SB 20-24 мг-экв/л 20-24 ммоль/л
Моча Белок 0.03%о 0.03 г/л
Калий 34-65 мг-экв/сут 34-65 ммоль/сут
604
ПРИЛОЖЕНИЕ
Показатели В старых единицах В единицах СИ
Кальций 12-22 мг-экв/сут 6-11 ммоль/сут Креатинин 0.5-2.0 г/сут 4.44-17.7 ммоль/сут Магний 3.3-9.7 мг-экв/сут 1.65-4.85 ммоль/сут Мочевая кислота 0.4-1.0 г/сут 2.38-5.94 ммоль/сут Мочевина 20-35 г/сут 333-583 ммоль/сут Натрий 130-220 мг-экв/сут 130-220 ммоль/сут Относительная плотность 1015-1026 1.015-1.026 Глюкоза % г/л Фосфор неорганический 0.5-2.0 г/сут 16-65 ммоль/сут Хлориды 170-210 мг-экв/сут 170-210 ммоль/сут Количественное исследование мочевого осадка по Нечипоренко Лейкоциты 2000-4000/мл 2^4106/л Эритроциты 1000-2000/мл 1—2-106/л
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
Абрамов М Г. Гематологический атлас. М., 1985.
Адо АД. Вопросы общей нозологии. М., 1985.
Александров П.Н.. Чернух А.М. Микроциркуляция. М., 1975.
Альперн Д.Е. Воспаление (Вопросы патогенеза). М., 1959.
Анестиади В.Х., Зота Е.Г. Начинающийся атеросклероз. Кишинев, 1991.
Афанасьев Ю.И., Бобова Л.П. Кровь. Кроветворение. Пособие для слушателей ФПК и студентов. М., 1994.
Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция. М., 1986.
Болевой синдром. Под ред. В.А.Михайлова. Ю.Д.Игнатова. Л.: Медицина, 1990.
Болезни сердца и сосудов. / Под ред. Е.И.Ча-зова. М., 1992.
Витебский ЯД. Основы клапанной гастроэнтерологии. Челябинск, 1991.
Внутренние болезни. / Под ред. Т.Р.Харрисона. Кн. 6: Болезни дыхательный путей. Болезни почек и мочевых путей М Медицина, 1995
Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность. / Под ред. Г.З.Мовета. Пер. с англ М , 1975.
Таланкин В. Н., Токмаков А.М. Проблема воспаления с позиций теории и клиники. М., 1991.
Гембицкий Е В. Витаминная недостаточность (Гиповитаминозы и авитаминозы). Алиментарная дистрофия. В кн.: Диагностика и лечение внутренних болезней. М., 1992. С. 330-364.
Гоффман Б., Крайнфилд П. Электрофизиология сердца. Пер. с англ. М., 1962.
Давыдовский И. В. Учение об инфекции М.. 1956.
Казанская Т.А., Фролов В.А. Правый желудочек сердца. М., 1995.
Кассирский И.А.. Алексеев ГА. Клиническая гематология. М., 1970.
Климов АН., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, диспротеидемии и атеросклероз. Л., 1984.
Климов П.К, Барашкова Г.М. Физиология желудка. Механизмы регуляции. Л., 1991.
Клинические разборы по кардиологии. / Под ред. Е.И.Чазова. М., 1995.
Коган А.Х. Наследственность и развитие опухолей. М., 1991.
Коган А.Х. Патофизиология опухолей. (Введение в общую теорию канцерогенеза). М„ 1991.
Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М., 1980.
Лакомкин А.И., Мягков И Ф. Голод и жажда. М.,1975.
Ланг Г.Ф. Избранные труды. Л., 1975.
Маянский А.Н., МаянскийД.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Сибирское отделение АМН., 1989.
Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.,1991.
Меерсон Ф.З. Гиперфункция, гипертрофия, недостаточность сердца. М., 1968.
Мясников А.Л. Атеросклероз (Происхождение, клинические формы, лечение) М., 1960.
Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М., 1965.
Невроз. Экспериментальные и клинические исследования. (Лопатина Н.Г., Пономаренко В.В., Чеснокова Е.Г. и др.). Л., 1989.
Неговский В.А., Гурвич А.М., Золото-крылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М., 1987.
Неговский В.А., Гурвич А М Очерки по реаниматологии. М.,1986.
Нефрология: Руководство для врачей. / Под ред. И.Е.Тареевой. М.,1995.
Павленко С.М. Проблема реактивности в свете нервно-трофической теории. М., 1961.
Покровский В. И., Покровский В.В. СПИД: синдром приобретенного иммунодефицита. М., 1988.
Потребности в энергии и белке. / Докл. Объединенного Консультативного Совещания экспертов ФАО, ВОЗ и УООН. Пер. с англ. М., 1987.
Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артмонова А. В. Аллергические заболевания. М., 1991.
Реакции немедленного типа при анестезии. / Под ред. Дж. Уоткинса и Дж. Леви. Пер. с англ. М., 1991.
606
Репин В. С. Современные молекулярноклеточные основы липопротеидной теории атеросклероза. М., 1987.
Рогинский В В., Во.южин А.И Воспалительные процессы в челюстно-лицевой области у детей. М., 1997.
Руководство по гематологии (Воробьев А. И., Бриллиант М.Д., Андреева Н.Е. и др.) М., 1985.
Рысс Ю.И.. Рысс ЕС. Гастродуоденальные язвы. Л , 1978.
Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М., 1988.
Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. Пер. с англ. М.: Медгиз, 1960.
Селье Г. Профилактика некрозов сердца химическими средствами. Пер. с англ. М.: Медгиз, 1962.
Селье Г. Стресс и дистресс. Пер. с англ. Рига, 1992.
Сперанский А.Д. Элементы построения теории медицины. М-Л., 1935.
Уголев А.М Теория адекватного питания и трофология. СПб., 1991.
Фролов В.А., Далин М.В. Дифтерийное сердце. М., 1996.
Фролов В.А., Казанская Т.А., Дроздова Г.А, Билибин Д.П. Типовые реакции поврежденного сердца М., 1995.
Фролов В.А , Дроздова Г.А. Гипертоническое сердце. Баку, 1984.
Фундаментальные науки против атеросклероза. М., 1989.
Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1985.
Частная аллергология. / Под ред. А.Д. Адо. М.» 1976.
Черногоров И.А Нарушения ритма сердца М., 1962.
Шулутко Б. И., Шастин Н.Н., Броун Л.М. Заболевания печени. Л., 1990.
Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Кирпа-товский В. И. Фармакологическая защита трансплантата. М., 1983.
Эндокринология и метаболизм. / Под ред. Ф.Фелига. Пер с англ. М., 1985
Eosinofils in Astma. Ed. by J. Morley. London, 1989.
The Circulatory system and Blood Pressure Control. Scientific Inf. Hoechst. 1985.
Doerr W. Organopathologie. in: 3 B(nden) Georg Thieme Verlag / Stuttgart, 1974.
Grobecker H., Heusch G., Strauer B. Angiotensin and the Heart. Springer Verlag. N.Y., 1993.
Handbook of Hyperlipidemia. CR Thompson Hammersmith Hosp. London, 1994.
Hvpertension: Pathophysiology and Clinical Amplications of Carly Structural Changes. Ed. by B. Folkow, N. Nordlander. Astra Cardiovascular. 1984.
Physiology of Membrane Disorders. Ed. by Th.E. Andrecoli, J.E. Hoffman and D.D. Fanestil New York and London, 1978.
Sodeman W.A. Pathologic Physiology Mechanisms of Disease. London, 1968.
предметный указатель
А
Абеталипопротеинемия 161
Абстинентный синдром 570. 572
Авитаминоз (гиповитаминоз) 182
А 182
Bj 185
В2 185
С 187
D 183
РР 186
Адаптационный синдром общий 291
Адаптация 18-19
Адгезия 100
Аддисонова болезнь 535
Аденогипофиз 530
Адинамия 536
Адреналин 215, 246, 290, 535
Адренокортикотропин 290-29Z, 436
Акромегалия 532-533
Алиментарная недостаточность 146
Алиментарный маразм 149
Алкалоз 140-143
Аллергические реакции 232
Аллергический васкулит 396
Аллергия 208, 230
виды 230
В-лимфоцитозависимая 231
Т-лимфоцитозависимая 231
местная 238
определение 231
типы реакций 232-233
1-й тип 232
2-й тип 234
3-й тип 236
4-й тип 237
замедленные клеточно
опосредованные 237. 241
рецепторно опосредованные 237, 242
Альдостерон 125,436, 535, 554
Альтерация 95, 104
Альтернирующий пульс 401
Амато зерна 365, 366
Амилоид 140
Амилоидоз 152-154
Аминокислоты 146
Анафилаксия 208. 242
активная 238
обратная пассивная 238
пассивная 238
Ангиотензин 25
Ангиотензин 1434
Ангиотензин II434
Ангиотензин превращающий фермент 434
Андрогены 550
Анемии 343
гемолитические 348-350
врожденные 348-349
сфероцитарная 348, 349
энзимодефицитные 349
приобретенные 349-351 гипопластические 343 гипорегенераторные 343 гиперхромная 343 гипохромная 343 «дефицитные» 346-349 диспластические 343 нормохромная 343 постгеморрагические 343, 345
острая 343
хроническая 345
регенераторные 343
Антагонисты инсулина 167
Антиген 207, 211-212. 236, 240
Антидепрессанты 570
Антидиуретический гормон 436
Антитела нормальные 211
Антитело 210, 211
роль в иммунитете 214
Анурия 514
Апоптоз 62-71
болезни, связанные с нарушениями апоптоза 68-71
генетический контроль 68
определение 64
проявления 66
Аппетита расстройства 473 Арборизационный блок 310,400 Аритмии 389
нарушения автоматизма 389 нарушения возбудимости 393 нарушения проводимости 397 нарушения сократимости 401
Артериальные гипертензии 427, 541
вторичные 427
почечная 434
барорецепторная 437
эндокринные 434
эссенциальная 427
608
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Аскорбиновая кислота 188
Асфиксия 464
Атеросклероз 161, 445
морфогенез 450
атерокальциноз 452
атероматоз 452
атероматозная язва 452
долипидная стадия 450
липоидоз 452
патогенез 452
этиология 445
Атипизм опухолей 260-262
Аутоаллергия 251
Аутоантигены 252
Аутоантитело 253-254
Ахолия 502-503
Ацидоз 140-142,312
Б
Базедова болезнь 539-540
Базофильная пунктация 351
Барорецепторный механизм 437
Белково-калорийная недостаточность 149
Билиарный гепатит 502
Билирубин 499, 500
Биомембраны 53-55
Биоритмы 321
патология 324
Болезни «оперированного желудка» 489
Болезнь 18
исходы 30
как патология информации 34
определение 21
периоды 33
Болезнь Аддисона-Бирмера 347,489
Болезнь Верльгофа 385
Болезнь Иценко-Кушинга 535, 543
Болезнь Крисмаса 384
Болезнь Манненберга 445
Болезнь Меллера-Барлова 188
Болезнь Минковского-Шоффара 348
Болезни накопления 73
Болезнь Реклингаузена 546
Болезнь Филатова 377
Болезнь Шенлейна-Геноха 382
Боль 281-282,476
виды 285-288
механизмы 282-283
Брадикинин 247
Бронзовая болезнь 535
Бронхиальная астма 465
Буферные основания 140
Буферные системы 134-136
В
Вазопрессин 292, 532, 535
Вакуолизация цитоплазмы лейкоцитов 365
Валин 146
Васкулярная пурпура 382
Весы Шея 481
Вилочковая железа 551
Витамины 182
В-лимфоциты 225-226
Воспаление 94, 103
защитная роль 94
кардинальные признаки 103
обмен веществ 97
причины 95
сосудистые реакции 97
физико-химические изменения 98
формы 98
Восстановительный период 312
Выздоровление 599
Высотная болезнь 193
Г
Гангрена 7
Гастрин 485-487
Гастромукопротеин 347
Гемартроз 384
Гематологические кризы 357
Гематурия 515
Гемералопия 182
Гемоглобины 354-358
Геморрагическая лихорадка 383
Геморрагический васкулит 382
Гемоглобиноз 354-360
Гемолитическая болезнь новорожденных 351
Гемолитические кризы 357
Геморрагии 385
Геморрагические диатезы 381-383
при изменении свойств крови 383
при изменении сосудистой стенки 381
Гемосидероз 360
Гемофилия 384
Гиалуроновая кислота 450.451
Гипераминоцидемия 175
Гипервентиляция 196
Гиперволемия 516
Гипергидрия 126
Гипергликемия 173-174
Гиперемия 81, 104
артериальная 81-82. 104 нейропаралитическая 82 нейротоническая 82
венозная 81. 83
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
609
Гиперкапния 198
Гиперкератоз фолликулярный 183
Гиперлипидемия 160
Гиперстенурия 514
Гипертензия артериальная 534, 541
Гипертермия 116
Гипертиреозы 539
Гипертоническая болезнь 427
патогенез 427, 439
стадии 428
органных изменений 483
стабильной гипертонии 434
становления 428
принципы патогенетической
терапии 439
этиология 427
Гипертрофия миокарда 419, 541
Гиповолемия 132. 516
Гипогидрия 126, 127
Гипогликемия 178, 536
Гипогонадизм 549, 550
Гиподинамия 333
Гипоинсулинизм 170-171 Гипоксия 193,198, 296
при патологических состояниях 194
гемическая 194, 201
дыхательная 194
тканевая 194, 201
циркуляторная 194, 201
экзогенная 194
Гиполипидемия 160
Гипостенурия 514
Гипоталамус 531, 576
Гипотермия 117-118,313
Гипотиреозы 543
формы 543
эндемический зоб 189, 544
кретинизм 189, 545
микседема 544
Гипотонии 442
Гипотоническая болезнь 442-443
Гипофиз 124, 290, 530-536
Гипофизарная карликовость 534
Гипофизарный гигантизм 532
Гистамин 247
Главный комплекс гистосовместимости 218
Гликоген 164
Гликогеноз 74
Гломерулонефрит 517-520
Глюкоза 164
Глкжозо-6-фосфат-дегидрогеназа 349-350
Глюкозурия 175
Глюкокортикоидные гормоны 535
Глюкокортикоиды 168, 246, 313, 535
Глутатион 350
Голодание 147-148
Гомойотермность 113
Гонадотропины 531-535
Гормон роста 530
Гормоны 529
Горная болезнь 196-197
Д
ДВС-синдром 88-89
Десенсибилизация 249
Десинхроноз 324
Диабет 163, 168
виды 168
вторичный 168, 170
гестационный (беременных) 168, 170
инсулинозависимый 168, 169
инсулинонезависимый 169
первичный 168-169
жалобы 173
лечение 179
осложнения 176
патогенез 168
симптомы 173
этиология 168
Диетотерапия 179
при атеросклерозе 161
при диабете 179
при ожирении 159
Дилатация сердца 421
Доминантное возбуждение 429
Диспротеинозы 152
Диурез 514
Диффузный токсический зоб 539
Дуоденогастральный рефлюкс 485
Дыхание 459
агональное 310
внешнее 459
внутреннее 459
периодическое 461
терминальное 310
Дыхательная недостаточность 464
Ж
Желтуха 499-502
Жирные кислоты 452
3
Запор 475
Здоровье 17-18
Зерна Амато 365, 366
610
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
И
Идиовентрикулярный ритм 392
Идиосинкразия 240,465
Избыток буферных оснований 140
Изжога 473
Изостенурия 514
Изотермия 113
Икота 460
Иммунитет 207
виды 209
врожденный (трансплацентарный) 209
приобретенный 209
естественный 209
искусственный 209
активный 209
пассивный 210
механизмы 210
гуморальные 208
клеточные 214
определение 207
регуляция 215
гуморальная 215
нервная 215
при опухолях 271
трансплантационный 216
Иммунодефициты 225
врожденные 225
дефекты системы Т- и
В-чимфоцитов 225
дефекты системы комплемента 226
дефекты фагоцитарной системы 226
приобретенные 228
вторичные 226
СПИД 226
Иммунологический надзор 273
Иммунопатология 205
Инкубационный период 598
Инсулин 165-170, 530
Инсулиназа 171
Инсулиновая недостаточность 168
Инсулинотерапия 179
Инфекционное заболевание 597
Инфекционный мононуклеоз 377
Инфекционный процесс 593
Инфекция 593-600
Инфицирование 598
Истерия 561. 564
Ишемическая болезнь сердца 406
Ишемия 84
Йатрогения 334, 561
К
Калликреин-кининовая система 95, 430
Кальций 191,432
Канцерогенез 269-271
Канцерогены 269
Кардиомиопатии 409
Касла фактор 347
Кахексия 149, 263
Кашель 459
Квинке отек 221
Кератомаляция 183
Кессонная болезнь 90
Кетогенез 173. 531
Кетонемия 175
Кетоновые тела 173
Кетонурия 175
Кислые мукополисахариды 450
Кишечная непроходимость 492
Клиренс 514
Коллаген 450
Коллапс 304,442
виды 304
аноксический 305 геморрагический 304-305 ортостатический 305 442 панкреатический 305
токсико-инфекционный 304-305, 442
механизмы 305. 442
определение 304
Коллатерали 85-86
Кольца Кэбота 346
Кома 179. 306
гипогликемическая 178
диабетическая 177
малярийная 307
печеночная 306
почечная 307, 524
Компенсаторная пауза 393
Комплекс изнашивания гипертроф. сердца 438
Комплемента система 96
Кортико-висцеральная теория патологии 428,480
Кортикостероиды 534
Кортикотропин 530
Кислотно-основное состояние 134, 312
Кретинизм 189, 545
Кровохарканье 460
Ксантомы 502
Ксерофтальмия 182
Л
Легкие шоковые 298-300
Лейкемоидные реакции 376-378
Лейкодистрофии 74
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
611
Лейкозы 368
классификация 368
картина крови при 369
лимфолейкозе остром 310
лимфолейкозе хроническом 371 миелолейкозе остром 274, 372 миелолейкозе хроническом 372 миело-моноцитарном 372 остеомиелосклерозе 374 остром миелосклерозе 374
остром недифференцированноклеточном 369
полицетемии 373
тромбоцшпемии 374 эритромиелозе 372 определение 368 патогенез 375
принципы патогенетической терапии 378 этиология 374
Лейкопения 364-365
Лейкоцитоз 363
Лейкоцитурия 516
Лизергиновая кислота 571 Лизосомы 60-62, 96 Лизосомные болезни 62 Лимфоидно-ретикулярные клетки 377 Лимфома Беркитта 270
Лимфоцитоз 364
Липемия 175
Липопротеиды 77, 161, 453,497
высокой плотности (ЛПВП) 161. 453, 497 очень низкой плотности
(ЛПОНП) 161, 453, 497
низкой плотности (ЛПНП) 161, 453, 497
Лихорадка 119-121
М
Макрофаги 451, 595
Маразм алиментарный 149
Мегалобласты 346
Мегалоциты 346
Мелотропин 532
Меланхолик 559
Метастазирование 265
Метеоризм 476
Механизмы отторжения трансплантата 218
Миастения 552-553. 236
Микросфероцитоз 348 Микседема 544-545 Минералокортикоиды 535 Минерального обмена нарушения 189 Миокардиты 410
Митохондрии 56-60
Моделирование экспериментальное 36-39
Моноцитоз 364
Мочеобразования нарушения 513
Муколипидоз 74
Мукополисахаридоз 74
Н
Наркомании 568
Наркотические средства 569
Нарушения обмена 111
белков 146
витаминов 182
воды 124
жиров 155
микроэлементов 182
углеводов 163
электролитов 124
Наследственный сфероцитоз 348
Насморк 459
Неврастения 561
Неврозы 332, 558-565
виды 564
вегетоневрозы 565
двигательные 565
испуга 565
истерия 561-564
навязчивых состояний 560, 565
неврастения 564
ожидания 564
страха 565
определение 558
этиология 560
Недостаточность коронарных сосудов 401
Нейрогипофиз 532-537
Нейропептиды опиоидные 579-583
Нейтропения 364
Нейтрофилез 364
Некрозы миокарда 401-408
коронарогенные 401
некоронарогениые 407
аутоиммунные 408
воспалительные 408 катехоламиновые 408 токсические 408
электролитно-стероидные 407
Несахарный диабет 535
Нефропатии 516
Нефропатия диабетическая 176
Нефротический синдром 516-517
Никотиновая кислота 186
Никтурия 514
612
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
О
Одышка 422, 460
Оживление 309
Ожирение 155-160
алиментарное 155 механизмы 157 роль в развитии заболеваний 156 атеросклероза 156 гипертонии 156 сахарного диабета 156 сердечной недостаточности 159
вторичное 160
Окситоцин 292, 532, 535
Олигурия 514
Опиатные системы мозга 578
Опия препараты 569
Опухоли 259
биологические особенности 260 генетика 274 доброкачественные 265 злокачественные 265. 269 иммунология 271 место в эволюции 259 патогенез 269 теории 269 этиология 269
Остеомаляция 183
Остеопороз 183
Островки Лангерганса 165, 172 Отек 127
аллергический 128 воспалительный 128 голодный 128
идиопатический 129
легких 131
лимфогенный 128
нейрогенный 129 почечный 131
нефритический 131 нефротический 131 сердечный 129 токсический 128
Отрыжка 473
П
Панкреатит 493-494
Парабиоз 71, 246, 251,332
Паратгормон 545-546
Пароксизмальная тахикардия 393-395
Паращитовидные железы 545
Патогенез 6, 21
Патологическая физиология 5
задачи 5
общая 6
определение 5
круг вопросов 5
частная 6
Патология информации 34
Патология 53
клетки 53
клеточных мембран 53
клеточного ядра 56
лизосом 60
митохондрий 56 эндоплазматического
ретикулума 62
Пеллагра 186
Переваривание внутриклеточное 102
Перегревание 116
Переохлаждение 117
Перикарда заболевания 411
Перикардиты 411
Периоды Венкебаха-Самойлова 400
Пернициозная анемия 347
Петехии 188
Печеночная кома 508-509
Печеночная недостаточность 506
Пиелонефриты 520
Пирогены 119-120
Плод как трансплантат 224
Пневмоторакс 461-464
Поджелудочная железа 180. 448, 493
Пойкилотермность 113
Полидипсия 174
Половые железы 246, 549
Понос 474, 542, 573
Поперечная блокада сердца 399-400
Порочные круги 25
при гипертонической болезни 437
при инфаркте миокарда 287
при язвенной болезни 488
Пороки сердца 412-415
Постреанимационный период 314 Почечная недостаточность 521-523
Почечно-каменная болезнь 521
Почки шоковые 298-299
Преавтоматическая пауза 400
Предрак 267, 268
Прессорные факторы 428
нейрогенные 428-429
гуморальные 431-433
Прогерия 350
Прогестерон 549
Продольная блокада сердца 400
Пролиферация 104
Простагландины 436
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
613
Протеинурия 132, 515, 521
Противопаркинсонические препараты 570
Психостимуляторы 570
Психотропные средства 569, 578
Психоэмоциональный стресс 428, 441
Птоз 553
Р
Раздражитель 5, 19
Рахит 183-185
Рвота 472
Реактивность 41-52
видовая 41
возрастная 42
индивидуальная 51
конституциональная 50
половая 42
Реакции 19, 28, 218-219
патогенетические 19 саногенетические 28-29 типовые 21
трансплантат против хозяина
(РТПХ) 223
хозяин против трансплантата
(РХПТ)218-219
Реанимация 311,313
Регуляция 79
водно-электролитного обмена 124
кислотно-основного состояния 134
теплового обмена 113
функции эндокринных жекз 529
Регуляция клетки 72
гуморальная 72
нервная 73
Резистентность колонизационная 595
Резус-фактор 351
Ренин 299
Ретикулум эндоплазматический 62
Ретинопатия диабетическая 176
Рефлекс Гольтца 389
Рефлекс цели 574
Рефлексы патологические 566
Рибофлавин 185
Рилизинг-фак горы 290, 531
С
«Самораздражение» эмоциональных центров
577
Сангвиник 559
Саногенез 28
Саногенетические механизмы 29-31
Сахарная кривая 172
Свинцовая анемия 350
Секвестрационные кризы 357
Селекционно-клональная теория 212
Семейный ксантоматоз 448
Сенсибилизация 247-248
Сердечная недостаточность 416-418
определение 416
патогенез 420
принципы патогенетической терапии 423
формы 418
острая 418
хроническая 418
Серотонин 247, 553
Серповидно-клеточная анемия 355
Симптом Грефе 541
Симптом Дельримпля 541
Симптом Кохера 541
Симптом Мебиуса 541
Симптом Штельвага 541
Синдром Дабина Джонсона 502
Синдром Дауна 375
Синдром Жильбера-Мейленграхта 502
Синдром зависимости 571
Синдром Клайнфельтера 530. 550
Синдром Криглера-Найяра 502
Синдром Морганьи-Эдемса-Стокса 400
Синдром отмены 335
Синдром трисомии X 549
Синдром Шерешевского-Тернера 530, 549
Синусовая аритмия 391
Синусовая брадикардия 391
Синусовая тахикардия 391
Сифилитический мезоаортит 445
Склеропротеины 450
Смерть 309
Снотворные вещества 570
Солнечный удар 116
Соматотропин 168, 530
Сомноленция 178
СПИД 226-228
Спланхномегалия 533
Спленомегалия 348, 505
Спорадический зоб 544
Спру 347
Стандартный бикарбонат 140
«Старт»-зоны головного мозга 576, 581
«Стоп» зоны головного мозга 576, 577
Status thymico-lymphaticus 552
Статины 455
Стенокардия 401. 402, 564
Стеркобилиноген 500
Стресс 289-291
Струма 540
Сфинголипидоз 74
614
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛ
Сывороточная болезнь 239 Ф Фавизм 350
Т Талассемия 358, 359 Тампонада сердца 412 Тельца Гассаля 550 Тельца Геринга 532, 535 Тельца Жолли 346 Тельца Князькова-Деле 365 Тепловой удар 116 Теплоотдача 115 Теплопродукция 114 Терморегуляция 113-116 Тестостерон 550 Тиамин 185 Тимин 346 Тимический гуморальный фактор 552 Тимозин 552 Тимопоэтин 552 Тимостимулин 552 Тимулин 552 Тимус 550 Типы желудочной секреции 474 Тиреодит Хашимото 255 Тиреотоксический криз 543 Тиротропный гормон 531, 538 Тирокальцитонин 538-539 Тироксин 538-539 Тиротропин 538 Т-лимфоциты 214, 218, 223 киллеры 215, 222 супрессоры 215 хелперы 215 Токсикомании 569, 571 Токсогенная зернистость нейтрофилов 356 Толерантность иммунологическая 220 Транквилизаторы 570 Трансплантология 217 Тремор 20 Трийодтиронин 538-539 Трисомия X 375 Тромб 87 Тромбоз 86-88 Тромбопластин 384 Тромбоцитопения 385 Трофические нервы 557 Фагоцитоз 99 значение работ И. И. Мечникова 99 завершенный 103 незавершенный 103 механизмы 100 определение 99 саногенетическая роль 30 стадии 100-102 Фактор Грольмана 436 Феномен Артюса-Сахарова 238 Феномен Гинецинского-Орбели 557 Феохромоцитома 536 Фибрилляция желудочков сердца 309. 395 теории 395 кругового ритма 395 повышения степени функциональной гетерогенности сердца 397 поштопной автоматии 397 Филадельфийская хромосома 274, 374, 375 Фистула Экка прямая 498 Фистула Экка-Павлова обратная 498. 508 Флегматик 559 Фуникулярный миелоз 346 Формула крови 363 Фосфолипиды 450 X Хеморецепторный механизм 438 Холемия 502 Холерик 559 Холестерин 450,453-455 Хиндроитинсульфаты 450 Хронобиология 319. 321. 326 Хронобиохимия 326 Хроногигиена 326 Хронодиагностика 327 Хронопрофилактика 326 Хронотерапия 328 Хронофармакология 327 Хронофизиология 326 Ц Цветовой показатель 363 Целиакия 347
У Умирание 309 Уремия 189, 299. 524 Уробилинемия 348 Уробилиноген 500 Уробилинурия 348 Цивилизации болезни 330 Цикл Кори 165 Цикл Кребса 164, 165. 167. 175 Цилиндрурия 516 Цинга 187 Цирроз печени 503-505
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
615
Цитокины 234, 249, 451
интерфероны 234, 242
лейкотриены 234, 249
лимфотоксин 242
простагландины 234, 249
фактор активации
тромбоцитов 234, 249
фактор некроза опухолей 242
Ш
Шизоцит 360
Шок 295
виды 295
болевой 295
экзогенный 295
при отморожении 295
ожоговый 295, 302
операционный 295
травматический 295, 302
электрошок 295, 303 эндогенный 295
абдоминальный 295
кардиогенный 295, 304
нефрогенный 295
гуморальный 295
анафилактический 237, 295
гемотрансфузионный 295, 304
психогенный 295
динамика 301
механизмы 296
акапнический 297
микроциркуляторный 296
нейрогенный 296
токсемический 297
общий патогенез 300
определение 295
принципы патогенетической
терапии 302
щ
Щитовидная железа 246
Э
Эйфория 572, 581
Экзофтальм 540-541
Экссудация 104
Экстрасистола 393
Электрический ток 303
Электрокардиографические
признаки инфаркта 405
Эмболии 89-92
кровеносной системы 89
большого круга кровообращения 92
малого круга кровообращения 91
системы воротной вены 92
лимфатической системы 92
ретроградная 92
парадоксальная 92
экзогенная 91
клеточная 91
тканевая 91
тромбоэмболия 91
эндогенная 89
газовая 89
инородными телами 91
микробная 90
паразитарная 90
Эмоции 574-575
Эмоциональные состояния 575
Эмфизема легких 461, 462
Эндемический зоб 189, 544
Эндокардиты 410
Эндорфины 284, 579
Эндотелии 433
Энкефалины 284. 579
Энурез 514
Эпифиз 553
Эритробласт 355
Эссенциальная наследственная
гиперхолестеринемия 161
Эстрадиол 549
Эффективный рефрактерный период 398
Ю
Юкстагломерулярный аппарат почек 299
Я
Язвенная болезнь 476, 487, 535
главный механизм патогенеза 479
общий патогенез 487
теории ульцерогенеза 479
роль гуморальных факторов 485
роль местных факторов 481
роль нейрогенных факторов 486
принципы патогенетической терапии 488
этиология 477
Яички 550
Яичники 549
ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ.............................3
ВВЕДЕНИЕ................................5
Предмет и задачи патологической физиологии . . .5
История развития патологической физиологии .. .7
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ....13
РАЗДЕЛ КУРСА I: ОБЩИЕ ВОПРОСЫ............15
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ...............17
Понятие о здоровье ....................17
Понятие о болезни .....................18
Патогенез .............................21
Патологическая доминанта............25
Формирование порочных кругов .......25
Нарушение последовательности информационного процесса, определяющего развитие как физиологических, так и патологических реакций..............25
Саногенез..............................28
Первичные саногенетические механизмы ..........................29
Вторичные саногенетические механизмы ..........................30
Саногенетическая роль патогенетических механизмов..........................31
Патогенетическая роль саногенетических механизмов..........................32
Периоды болезни .......................33
Болезнь хак патология информационного процесса...............................34
Нарушения информации, ведущие к развитию тех или иных патологических процессов ... .35
А. Нарушения ввода (восприятия) информации......... .............35
Б. Нарушение трансляции информации . .35
В. Патология накопления, считывания и обработки информации ..........35
Г. Патология реализации информации 36
Программные команды как аналоги механизмов некоторых патофизиологических реакций ............................36
ГЛАВА 2. РЕАКТИВНОСТЬ..................41
Видовая реактивность...................41
Половая реактивность ..................42
Возрастная реактивность ...............42
Внешние признаки старения ..........46
Старческие изменения в сердечно-сосудистой системе..........47
Причины старения ....................49
Конституциональная реактивность.........50
Индивидуальная реактивность.............51
ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ ... .53
Патология некоторых составных элементов клетки........................53
Патология клеточных мембран......... 53
Функции и строение биомембран....53
Патология клеточного ядра............56
Патология митохондрий ...............56
Патология лизосом....................60
Патология эндоплазматического ретикулума ..........................62
Апоптоз.................................62
История исследования апоптоза........64
Отличия апоптоза от некроза .........65
Проявления апоптоза..................66
Генетический контроль клеточной гибели .. .68
Заболевания, связанные с нарушением апоптоза............................68
Опухоли .........................70
Аутоиммунные заболевания ........70
Апоптоз и вирусные инфекции......70
Нарушения биоритмов клетки..............71
Нарушения гуморальной и нервной регуляции клетки..................................72
Патология клетки и болезнь..............73
Болезни накопления...................73
Злокачественные опухоли .............75
Атеросклероз.........................77
Гангрена ............................77
Клетка как система .....................77
РАЗДЕЛ КУРСА II: РЕГИОНАЛЬНЫЕ ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРОЦЕССЫ................................79
ГЛАВ! 4. РАССТРОЙСТВА МЕСТНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ..........................81
Артериальная гиперемия .................81
Нейротоническая артериальная гиперемия..............82
Нейропаралитическая артериальная гиперемия .............82
Венозная гиперемия .....................83
Ишемия .................................84
ОГЛАВЛЕНИЕ
•17
Геморрагии .............................86
Тромбозы................................86
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови..88
Эмболии и их роль в возникновении патологических процессов................89
ГЛАВА 5. ВОСПАЛЕНИЕ.....................94
Классификация форм воспалительной реакции ................................94
Соотношение местного и общего при воспалении 94
Причины воспаления .....................95
Альтерация как пусковой механизм воспаления . .95
Сосудистая реакция при воспалении.......97
Изменения обмена веществ в очаге воспаления . .97
Главные изменения основных видов обмена веществ.......................97
Механизмы фагоцитоза ...................99
Кардинальные признаки воспаления.......103
Диалектика воспаления..................103
Патогенетическая роль воспалительной реакции ............................104
Саногенетическая роль воспалительной реакции ............................106
РАЗДЕЛ КУРСА III: ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ.........................111
ГЛАВА 6. ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА.......................113
Общие механизмы терморегуляции.........113
Общее перегревание организма (гипертермия) ..116
Общее переохлаждение организма (гипотермия) 117
Лихорадка .............................119
ГЛАВА 7. НАРУШЕНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА.................................124
Механизмы регуляции обмена воды в организме 124
Изменения общего объема воды в организме ... 126
Этиология и патогенез отеков ..........127
ГЛАВА 8. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ
ОРГАНИЗМА...........................134
Основные физиологические механизмы поддержания КОС.....................134
Буферные системы крови ..........134
Ацидозы и алкалозы..................140
ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ .............................146
Патофизиология нарушений биосинтеза белковых структур...................146
Алиментарная недостаточность........146
Абсолютное и полное голодание ...147
Неполное и частичное голодание...148
Патология расщепления белков и всасывания аминокислот.........................150
Нарушение синтеза белка в клетке ...151
Патофизиология нарушения распада белков в организме ...........................152
Патофизиология диспротеинозов .........152
ГЛАВА 10. НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА.................................155
Этиология и патогенез алиментарного ожирения ..............................155
Наследственные факторы..............157
Центрально-нейрогенные механизмы....157
Нарушения эндокринной регуляции.....158
Метаболические особенности .........158
Гиподинамия.........................158
Гиперплазия жировой ткани ..........158
Психологические и социально-экономические влияния ............................158
Вторичные ожирения ....................160
Гипер- и гиполипидемии.................160
Атеросклероз........................161
Семейная гиперхолистеринемия .......161
Абеталипопротеинемия ...............161
ГЛАВА 11. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНГ ; УГЛЕВОДОВ ........................... 163
Сахарный диабет........................163
История вопроса.....................163
Некоторые ключевые пункты обмена углеводов и жиров ..................164
Инсулин и его роль в организме......165
Антагонисты инсулина................167
Определение понятия, классификация, этиология и патогенез отдельных форм сахарного диабета...................168
Механизмы основных клинических симптомов и осложнений сахарного диабета......173
Жалобы больного .................173
Данные клинического обследования больного.........................174
Осложнения диабета ..............176
Принципы патогенетической терапии сахарного диабета...................179
ГЛАВА 12. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АВИТАМИНОЗОВ И НАРУШЕНИЙ
МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА ...................182
Патофизиология авитаминозов............182
Авитаминоз А........................182
618
ОГЛАВЛЕНИЕ
Авитаминоз D........................183
Авитаминоз В । 185
Авитаминоз В2 ......................185
Авитаминоз РР.......................186
Авитаминозе.........................187
Основные виды нарушений минерального обмена и обмена микроэлементов................189
ГЛАВА 13. ГИПОКСИЯ ....................193
Определение понятия «гипоксия» и классификация гипоксических состояний................193
Этиология и патогенез различных форм гипоксии..........................193
Экзогенная гипоксия ................193
Дыхательная гипоксия................200
Циркуляторная гипоксия..............201
Гемическая гипоксия ................201
Тканевая (гистотоксическая) гипоксия.201
Компенсаторно*приспособительные реакции при гипоксии...........................201
РАЗДЕЛ КУРСА IV: ИММУНОПАТОЛОГИЯ 205
ГЛАВА 14. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ИММУНИТЕТА.............................207
Определение понятий «антиген» и «иммунитет» 207
Некоторые исторические вехи развития иммунологии............................207
Классификация форм иммунитета..........208
Механизмы иммунитета...................210
Гуморальные механизмы иммунной зашиты. Биосинтез антител...........210
Клеточные факторы иммунитета. Роль лимфоцитов..........................214
Гуморальная и нервная регуляция процессов иммунитета..........................215
Трансплантационный иммунитет ......... 216
История вопроса.....................216
Главная проблема трансплантологии...217
Главный комплекс гистосовместимости.218
Механизмы отторжения трансплантата ... .218
Проблемы подавления РХПТ ...........219
Иммунологическая толерантность .....220
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)......................223
Плод как трансплантат...............224
Иммунодефицитные состояния ............225
Первичные иммунодефициты ...........225
Дефекты системы Т- и В-лимфоци гов .. .225
Дефекты фагоцитарной системы....226
Дефекты системы комплемента.....226
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)...............228
ГЛАВА 15. АЛЛЕРГИЯ .....................230
Определение понятия и классификация форм аллергии...............................230
Аллергические реакции 1-го типа.....232
Аллергические реакции 2-го типа ....234
Аллергические реакции 3-го типа ....236
Аллергические реакции 4-го типа.....237
Основные виды аллергических процессов..237
Анафилактический шок................237
Феномен Артюса-Сахарова (местная анафилаксия)...............238
Сывороточная болезнь................239
Атопические формы аллергии (идиосинкразии).....................240
Замедленные клеточно-опосредованные аллергические реакции...............241
Цитотоксические реакции, опосредованные
Т-лимфоцитами.......................242
Механизмы аллергических реакций........242
Динамика аллергической реакции.........247
Стадия сенсибилизации ..............247
Иммунологическая стадия.............249
Патохимическая стадия ..............249
Патофизиологическая стадия..........250
Аугоаллергия ..........................251
РАЗДЕЛ КУРСА V: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА........................257
ГЛАВА 16. ОПУХОЛИ......................259
Определение понятия «опухоль» и место опухолей в эволюции ...................259
Биологические особенности опухолевого роста......................260
Отличие злокачественных опухолей от доброкачественных...................265
Гуморальные и нервные влияния на развитие опухолей...............................266
Предраковые состояния .................267
Этиология и патогенез злокачественных опухолей...............................269
Иммунология опухолей ..................271
Генетика опухолей......................274
РАЗДЕЛ КУРСА VI: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ................279
ГЛАВА 17. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ...........281
Определение понятия «боль».............281
Механизмы боли.........................282
Периферические механизмы боли......282
Центральные механизмы боли.........283
ОГЛАВЛЕНИЕ
619
Механизмы регуляции болевой чувствительности ........................283
Этиология и патогенез отдельных видов боли . .285
Головная боль............................285
Кардиалгии...............................286
Абдоминальная боль
(боль в области живота)..................287
Почечная боль............................288
ГЛАВА 18. СТРЕСС (АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ) ...................................289
История развития учения о стрессе...........289
Стадии общего адаптационного синдрома.......291
Молекулярные и клеточные механизмы адаптационного синдрома ....................291
Значение учения о стрессе для медицины .....294
ГЛАВА 19. ШОК, КОЛЛАПС, КОМА................295
Шок ........................................295
Определение понятия «шок» и классификация шоковых состояний........295
Механизмы развития шока .................296
Нарушение функции некоторых
органов при шоке.........................298
Общий патогенез шока.....................300
Динамика шока............................301
Принципы терапии шоковых состояний ... .302
Особенности отдельных видов шока.........302
Коллапс ....................................304
Определение понятия и классификация ... .304
Патогенетические механизмы коллапса и принципы его патогенетической терапии .305 Особенности отдельных видов коллапса .. .305
Кома........................................306
ГЛАВА 20. УМИРАНИЕ И ОЖИВЛЕНИЕ ОРГАНИЗМА...................................309
Виды смерти.................................309
Умирание организма..........................309
Угасание функций сердца в период, предшествующий клинической смерти........309
Угасание дыхательной функции ............310
Угасание функции центральной нервной системы .................................310
Оживление организма.........................3.1
Восстановительный период.................312
Осложнения реанимации ...................313
Постреанимационный период................314
РАЗДЕЛ КУРСА VII: ХРОНОПАТОЛОГИЯ . .317
ГЛАВА 21. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БИОРИТМОВ ..319
Из истории хронобиологии .............319
Некоторые термины ....................321
Виды биоритмов........... . ..........321
Регуляция биоритмов...................322
Патофизиология биоритмов..............324
Рассогласование между суточными стереотипами организма и реальным временем в результате трансмередиональных перелетов...........................324
Космические полеты..................325
Длительное рассогласование ритма «сон-бодрствование» при сменной и ночной работе ............................325
Изменение параметров действующих геофизических датчиков времени ....325
Действие различных стресс-факторов.325
Хронобиология и клиника...............326
ГЛАВА 22. БОЛЕЗНИ ЦИВИЛИЗАЦИИ .... 330 Возрастание темпа жизни и увеличение количества отрицательных эмоций как факторы развития болезней..............................331
Гиподинамия...........................333
Нарушения питания ....................334
Йатрогения ...........................334
Вторжение в биосферу .................336
ЧА СТ ПАЯ ПА ТОФИЗИОЛОГИЯ . .339
РАЗДЕЛ КУРСА VIII: КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ.........................341
ГЛАВА 23. АНЕМИИ......................343
Классификация анемических состояний ..343
Патофизиология отдельных видов анемий..343
Постгеморрагические анемии ........343
«Дефицитные» анемии ...............346
Гемолитические анемии..............348
ГЛАВА 24. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ........................354
Генетика гемоглобинов.................354
Серповидно-клеточная анемия...........355
Талассемия............................358
Защитная роль гемоглобинозов..........360
ГЛАВА 25. ЛЕЙКОЦИТОЗЫ ИЛЕЙКОПЕНИИ...........................363
Нормальная формула крови..............363
Лейкоцитозы...........................363
Лейкопении ...........................364
Д генеративные изменения лейкоцитов .......365
<20
ОГЛАВЛЕНИЕ
ГЛАВА 26. ЛЕЙКОЗЫ....................368
Определение понятия «лейкоз» ........368
Классификация лейкозов ..............368
Этиология и патогенез лейкозов ......374
Основные причины смерти от лейкозов .375
Лейкемоидные реакции.................376
Принципы патогенетической терапии лейкозов .378
ГЛАВА 27. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ 381
Определение понятия «геморрагические диатезы» и классификация их форм..............381
Геморрагические диатезы, развивающиеся при поражении сосудистой стенки...381
Геморрагические диатезы, развивающиеся при нзмененни свойств крови ......383
РАЗДЕЛ КУРСА IX: СЕРДЕЧНОСОСУДИСТАЯ СИСТЕМА...................387
ГЛАВА 28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА .. 389
Основные пути нарушения деятельности сердца 389
Нарушения сердечного ритма .............389
Нарушения сердечного автоматизма.....389
Синусовая тахикардия.............391
Синусовая брадикардия............391
Синусовая аритмия ...............391
Ухтовой ритм.....................392
Идиовентрикулярный ритм..........392
Нарушения возбудимости ..............393
Экстрасистолия...................393
Пароксизмальная тахикардия.......394
Фибрилляция желудочков сердца....395
Нарушения проводимости...............397
Поперечная блокада сердца........399
Блокада одной из ножек пучка Гиса (продольная блокада сердца) .....400
Арборизационный блок.............400
Нарушения сократимости ..............401
Патофизиология некрозов миокарда........401
Коронарогенные некрозы миокарда .....401
Некоронарогенные некрозы миокарда....407
Электролитно-стероидные некрозы ... .407
Катехоламиновые некрозы .........408
Токсические и воспалительные некрозы .408
Аутоиммунные некрозы ............408
Кардиомиопатии..........................409
Застойная (дилатационная кардиомиопатия) 409
Гипертрофическая наследственная кардиомиопатия ......................409
Рестриктивная кардиомиопатия ........409
Миокардиты .............................410
Эндокардиты.............................410
Заболевания перикарда...................411
Гидроперикард.......................411
Гемоперикард........................411
Перикардиты ........................411
Тампонада сердца....................412
Пороки сердца..........................412
Врожденные пороки сердца............412
Врожденные пороки сердца белого типа 413 Врожденные пороки сердца синего типа 414
Приобретенные (клапанные) пороки сердца 415 Недостаточность левого атриовентрикулярного отверстия (митрального клапана).................415
Стеноз левого атриовентрикулярного отверстия ........................415
Недостаточность аортальных клапанов .415 Стеноз аортальных клапанов .......415
Недостаточность правого атриовентрикулярного клапана......416
Стеноз правого атриовентрикулярного отверстия ........................416
Поражение клапанов легочного ствола .416
Сердечная недостаточность ................416
Определение понятия «сердечная недостаточность» .....................416
Классификация форм сердечной недостаточности.......................418
Механизмы развития острой сердечной недостаточности.......................416
Механизмы развития хронической сердечной недостаточности.......................419
Проявления сердечной недостаточности . .. .421
Легочное сердце ......................422
Принципы патогенетической терапии сердечной недостаточности.......................423
ГЛАВА 29. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА ......................427
Гипертоническая болезнь..................427
Определение понятия «гипертоническая болезнь» ............427
Эпидемиология гипертонической болезни . .427 Этиология и патогенез гипертонической болезни ...........................427
Стадия становления гипертонической болезни ..........................428
Стадия стабильной гипертонии......434
Стадия органных изменений.........438
Общий патогенез гипертонической болезни ..........................439
Принципы патогенетической терапии гипертонической болезни ..........439
Гипотонические состояния.................442
СПМВЛ-ЕН/.Е
621
Симптоматические гипотонии...........442
Послеродовая гипотония...........442
Токсико-инфекциоиная гипотония....442
Алиментарная гипотония ..........442
Ортостатическая гипотония .......442
Гипотоническая болезнь ..............443
ГЛАВА эе. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА...........................445
Определение понятия «атеросклероз» и место атеросклероза среди других поражений сосудистой стенки.......................445
Этиология атеросклероза.................445
Не рациональное питание .............446
Ожирение.............................446
Нарушения липидного обмена...........446
Генетический фактор .................447
Эндокринные нарушения................448
Употребление алкоголя ...............448
Табакокурение .......................448
Недостаточная физическая активность...449
Нейрогенные нарушения ...............449
Возрастной фактор....................450
Морфогенез атеросклероза................450
Долипидная стадия ...................450
Липоидоз.............................452
Липосклероз .........................452
Атероматоз...........................452
Атерокальииноз ......................452
Атероматная язва ....................452
Патогенез атеросклероза ................452
Роль атеросклероза в патологии сердечнососудистой системы......................454
Принципы патогенетической терапии атеросклероза ..........................454
РАЗДЕЛ КУРСА X: СИСТЕМА ДЫХАНИЯ .. .457
ГЛАВА 31. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВНЕШНЕГО
ДЫХАНИЯ ...............................459
Неспецифические нарушения системы внешнего дыхания.............................459
Насморк.............................459
Кашель..............................459
Икота...............................460
Одышка..............................460
Кровохарканье ......................460
Боли в грудной клетке ..............461
11ериодическое дыхание.............чо i
Эмфизема легких.....................461
Пневмоторакс........................462
Дыхательная недостаточность.........464
Этиология и патогенез бронхиальной астмы .. 465
РАЗДЕЛ КУРСА XI: СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ............................469
ГЛАВА 32. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ............471
Основные причины патологии желудочно -кишечного тракта.......................471
Патогенез неспецифических нарушений деятельности пищеварительного тракта...472
Рвота ..............................472
Расстройства аппетита...............472
Отрыжка ............................473
Изжога..............................473
Нарушения секреции и моторики желудка . .474
Поносы .............................474
Запоры..............................475
Метеоризм...........................476
Боли................................476
Этиология и патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.............476
Этиологические факторы язвенной болезни .477
Главный механизм развития гастродуоденальных язв..............479
Теории ульцерогенеза................479
Местные факторы ульцерогенеза.......481
Нейрогенные и эндокринные факторы в патогенезе язвенной болезни.........486
Роль нейро-регуляторных нарушений в ульцерогенезе ................486
Эндокринные механизмы ульцерогенеза 486
Общий патогенез язвенной болезни ....487
Принципы патогенетической терапии язвенной болезни ...................488
Патогенез болезней «оперированного желудка» 489
Кишечная непроходимость................492
Патофизиология нарушений функций поджелудочной железы...................493
Нарушения пищеварения, возникающие при патологии экскреторной функции поджелудочной железы................493
Панкреатиты..........................494
ГЛАВА 33. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ . .497
Экспериментальное моделирование нарушений функции печени.........................498
Типовые нарушения функции печени ......499
Желтуха.............................499
парушсния жслчсооразования. желчевыделения и обмена желчных пигментов......499
Надпеченочная (гемолитическая) желтуха........................ 500
622
ОГЛАВЛЕНИЕ
Печеночная желтуха................501
Подпеченочная (обтурационная) желтуха...........................502
Цирроз печени...........................503
Определение понятия..................503
Этиология............................504
Патогенез............................504
Проявления...........................505
Принципы патогенетической терапии....506
Печеночная недостаточность..............506
Определение понятия..................506
Этиология............................506
Патогенез............................506
Печеночная кома.........................508
Принципы патогенетической терапии....510
РАЗДЕЛ КУРСА XII: ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА..................;..............511
ГЛАВА 34. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК .. .513
Механизмы типовых нарушений экскреторной функции почек...........................513
Нарушения клубочковой фильтрации.....513
Снижение канальцевой реабсорбции ....513
Проявления типовых нарушений функции почек ...............................514
Изменение показателей диуреза ....514
Изменение способности почек к осмотическому разведению и концентрированию мочи.............514
Изменение ритма мочеиспускания ...514
Изменение состава мочи ...........515
Экстраренальные признаки заболеваний почек.............................516
Этиология и патогенез основных заболеваний почек...................................516
Нефротический синдром ...............516
Этиология.........................517
Патогенез ........................517
Нефриты .............................517
Острый диффузный гломерулонефрит ..517
Этиология.....................518
Патогенез.....................518
Проявления....................519
Хронический диффузный гломерулонефрит...................519
Этиология.....................519
Патогенез.....................520
Проявления....................520
Пиелонефриты .....................520
Этиология.....................520
Патогенез.....................520
Проявления....................521
Почечно-каменная болезнь ...........521
Этиология, патогенез и проявления ... .521
Почечная недостаточность............522
Этиология........................522
Патогенез .......................522
Проявления.......................523
Хроническая почечная недостаточность ... .523
Этиология........................523
Патогенез .......................523
Проявления.......................523
Уремия. Почечная кома...............524
Этиология........................524
Патогенез .......................524
Проявления.......................524
Принципы патогенетической терапии заболеваний почек......................525
РАЗДЕЛ КУРСА ХШ: ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА................................527
ГЛАВА 35. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА
И НАДПОЧЕЧНИКОВ........................529
Основные пути нарушений функции желез внутренней секреции....................529
Механизмы и проявления нарушении функций гипоталамо-гипофизарной системы
и надпочечников........................530
Гормоны гипофиза....................530
Гипофизарный гигантизм и акромегалия 532
Гипофизарный нанизм..............534
Болезнь (синдром) Иценко-Кушинга .. .534
Гипофункция задней доли гипофиза ... .535
Гормоны надпочечников...............535
Аддисонова (бронзовая) болезнь ..535
Феохромоцитома...................536
ГЛАВА 36. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ щитовидной И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ..................................538
Патофизиология нарушений функций щитовидной железы .....................538
Роль тиреоидных гормонов в организме .. .538
Патофизиология гипертиреозов .......539
Этиология........................539
Патогенез ......................539
Проявления заболевания и их механизмы..................540
Принципы патогенетической терапии гипертиреозов ..................543
Патофизиология гипотиреозов.........543
Этиология.......................543
ОГЛАВЛЕНИЕ
623
Патогенез ........................543
Проявления........................544
Нарушения функции паращитовидных желез .. .545
ГЛАВА 37. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ
ЖЕЛЕЗ, ТИМУСА И ЭПИФИЗА................549
Механизмы расстройств, возникающих в организме при нарушениях функции половых желез...549
Патофизиология нарушений функции яичников....................549
Синдром Шерешевского-Тернера.....549
Синдром трисомии X...............549
Патофизиология нарушений функции яичек 550
Синдром Клайнфельтера............550
Патофизиология тимуса..................550
Status thymico-lymphaticus .........552
Миастения...........................552
Патофизиология эпифиза.................553
РАЗДЕЛ КУРСА XIV: НЕРВНАЯ СИСТЕМА .555
ГЛАВА 38. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ
НАРУШЕНИЙ НЕРВНОЙ И ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ..................557
Неврогенные механизмы трофических расстройств ...............557
Патофизиология функциональных неврозов . . .558
Определение понятия «невроз» .......558
Роль типов высшей нервной деятельности в возникновении неврозов............559
Этиология неврозов .................560
Типовые изменения нервных процессов при неврозах .......................563
Соматические проявления неврозов ...564
Клинические формы неврозов..........564
Неврастения......................564
Истерия..........................564
Невроз ожидания..................564
Невроз навязчивых состояний......565
Невроз испуга....................565
Невроз страха....................565
Двигательные неврозы.............565
Вегетоневрозы ...................565
Вторичные (симптоматические) неврозы . . .565
Патологические рефлексы ..............566
Патологические безусловные рефлексы . .566
Патологические условные рефлексы...566
ГЛАВА 39. ПАТОГЕНЕЗ НАРКОМАНИЙ ... .568
Наркологическая терминология............568
Основные наркотические и психотропные вещества и средства.....................569
Стадийность в развитии наркоманий ......571
Патогенетические механизмы наркоманий.573
Роль эмоционально-позитивных реакций в развитии наркоманий ...............574
Понятие об эмоциях и эмоциональных состояниях...........574
Нейроанатомия и нейрофизиология эмоций 575
Инструментальные методы воздействия на эмоциональные центры. «Старт-и стоп-зоны» головного мозга.........576
Психофармакология эмоциональнопозитивных сдвигов ..................577
Наркомании и опиатные системы мозга ... .578 Клеточные и ней рогу моральные механизмы патогенеза наркоманий ...............580
Патофизиологические механизмы алкоголизма .........................586
РАЗДЕЛ КУРСА XV: ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС.................................591
ГЛАВА 40. МАКРООРГАНИЗМ В ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ...................593
Факторы реактивности организма, определяющие его устойчивость к инфекции.............593
Периоды инфекционного заболевания и их патофизиологический анализ........ . . .597
ПРИЛОЖЕНИЕ..............................601
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА................605
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ....................607