/
Текст
Л. С. МАИОФИС
ТЕХНОЛОГИЯ
ХИМИКО-
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ
Допущено Управлением кадров и учебных заведений
Министерства здравоохранения СССР в качестве учебного
пособия по технологии химико-фармацевтических препаратов
для студентов химико-фармацевтических факультетов
ЕДГИЗ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
МЕДГИЗ
ЛЕНИНГРАДСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ . 1958
ПР ЕДИСЛОВ И Е
Со времени выхода в свет учебника А. М. Беркенгейма «Химия
и технология синтетических лекарственных средств» прошло свыше
20 лет и он, естественно, не отражает современного состояния бурно
растущей отечественной химико-фармацевтической промышленности
и полностью не может служить делу подготовки высококвалифи-
цированных специалистов в данной области.
Появились новые производства, свидетельствующие о плодо-
творной работе отечественных исследователей и работников химико-
фармацевтической промышленности. Сюда относятся производства
новейших сульфаниламидных препаратов, противотуберкулезных
средств, рентгеноконтрастных средств, антипиретиков, синтети-
ческих гормонов и их аналогов, новых барбитуратов, синтетических
антибиотиков, выделение новыми методами алкалоидов из расти-
тельного сырья и производство некоторых синтетических и др.
Отдельные препараты полностью утратили практическое зна-
чение (тиокол, сульфидин и др.) вследствие появления более эф-
фективных средств. Нашей промышленностью освоены такие новые
химико-фармацевтические препараты, как синтомицин, фтивазид,
промедол, аминазин и многие другие, осваивается представитель
группы кортикостерона — кортизон.
Все это послужило основанием для составления учебного ру-
ководства по технологии химико-фармацевтических препаратов.
Предлагаемая книга составлена на основе лекций, читаемых
на старших курсах Ленинградского химико-фармацевтического
института.
Учебник предназначен для учащихся химико-технологических
факультетов, готовящих инженерные кадры для химико-фарма-
цевтической промышленности.
Курс технологии химико-фармацевтических препаратов является
завершающим подготовку инженеров технологов-химиков данного
профиля. Он изучается на основе ранее пройденных инженерных
дисциплин и в первую очередь — общей химической технологии,
ее процессов и аппаратов, а также специальных курсов процессов
и аппаратов синтеза химико-фармацевтических препаратов, расти-
тельного сырья и фармакологии.
Кроме курса технологии химико-фармацевтических препаратов,
учебным планом предусматриваются: 1) две производственные
V 3
Практики студентов на различных химико-фармацевтических за-
водах; 2) лабораторный практикум по синтезу химико-фармацевти-
ческих препаратов и промежуточных продуктов; 3) работы по техно-
логическим расчетам; 4) выполнение курсового проекта и 5) защита
дипломного проекта или дипломной работы.
Материал расположен в основном по общепринятой химической
классификации.
В первой части излагаются общие методы производства промежу-
точных продуктов синтетических лекарственных веществ и техно-
химических препаратов для медицинской промышленности.
Во второй части рассматривается производство неорганических
химико-фармацевтических препаратов, преимущественно солей.
В третьей части излагаются пути синтеза органических химико-
фармацевтических препаратов.
В четвертой части излагается производство алкалоидов из
растительного сырья. Здесь же рассматривается и производство
некоторых важнейших синтетических алкалоидов.
В последних трех частях в большинстве глав приводится краткая
историческая справка. Во всех главах характеризуются физико-
химические свойства каждого препарата, говорится о его применении,
рассматривается химия процесса, техника получения по отдельным
стадиям (в большинстве с иллюстрацией аппаратурными схемами),
контроль производства и техника безопасности. В отдельных главах
даны описания отходов, их использование, а в некоторых случаях
и способы их обезвреживания.
Объем отдельных глав различен, в зависимости от слож-
ности того или иного химического процесса и количества хими-
ческих стадий и операций, осуществляемых в производственных
условиях.
При изложении производственных процессов в отдельных
случаях делаются попытки сравнительной оценки существующих
методов (белый стрептоцид и др.) и критики отдельных технологи-
ческих процессов (анабазин-сульфат, сантонин, фенацетин и др.).
При составлении книги использованы в основном достижения со-
ветских исследователей и инженеров-химиков, работающих в оте-
чественной химико-фармацевтической промышленности. Материал,
не обязательный по программе, но представляющий интерес для
углубленного изучения, набран петитом.
Ко всем критическим замечаниям и пожеланиям, которые, воз-
можно, возникнут у читателей, автор отнесется с большим внима-
нием и благодарностью.
В заключение считаю приятным долгом выразить признатель-
ность доктору химических наук Л. С. Эфросу, профессорам В. П.
Ильинскому, А. М. Халецкому, И. Ф. Сукневичу, И. X. Фельдману,
В. П. Калашникову, доценту Г. С. Клебанову и главному тех-
нологу завода «Фармакон» В. О. Кульбаху за ценные указания
и помощьАпри составлении рукописи данной книги.
Автор
ВВЕДЕНИЕ
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ КУРСА
Технология химико-фармацевтических препаратов представляет
специальную отрасль знания, развившуюся на базе общей хими-
ческой технологии.
Предмет технологии химико-фармацевтических препаратов со-
ставляет изучение технологических процессов производства проме-
жуточных продуктов и лекарственных веществ и способов их про-
ведения с наименьшей затратой сил и средств, изыскание и изучение
способов переработки природного или химического сырья в ле-
карственные вещества и выбор наиболее совершенных, безопасных
и экономичных из них.
Для рационального и правильного проектирования, монтажа
и эксплуатации производств лекарственных веществ необходимо
глубокое овладение технологией химико-фармацевтических препа-
ратов, знание и учет особенностей химико-фармацевтической про-
мышленности, ближайших перспектив ее развития.
Задачами курса являются: изложение теоретических основ и
практических приемов синтеза промежуточных продуктов, техно-
химических препаратов и лекарственных веществ, изучение
путей и средств наиболее целесообразного его проведения с макси-
мальной экономией и безопасностью, ознакомление с современ-
ным аппаратурно-технологическим оформлением производствен-
ных процессов, общими принципами организации производств
лекарственных веществ, общими методами производства проме-
жуточных продуктов и очистки химико-фармацевтических препа-
ратов.
На основании изученных фактов технология лекарственных
веществ отбирает те процессы, которые в данных исторических
условиях места и времени являются наиболее технически
прогрессивными и экономически выгодными, связаны с приме-
нением доступного сырья и аппаратурного оформления, менее
стадийны и трудоемки при условии их безопасного осуществ-
ления.
5
КРАТКИЙ ОБЗОР ВОЗНИКНОВЕНИЯ И РАЗВИТИЯ ХИМИКО-
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ В РОССИИ И СССР
Возникновение производства лекарственных веществ в России
относится к эпохе Петра I (1672—1725), когда были созданы первые
ботанические сады в виде так называемых аптекарских огородов,
где разводились лекарственные растения и функционировали лабо-
ратории для переработки сырья. Из московского Аптекарского
огорода, основанного в 1706 г. (на 1-й Мещанской улице), впослед-
ствии был создан Ботанический сад Московского университета, а
из петербургского Аптекарского огорода, основанного в 1713 г. (на
Аптекарском острове), вырос знаменитый Ботанический сад, реор-
ганизованный в последующем в Ботанический институт Академии
наук СССР (ныне им. В. Л. Комарова).
В химической лаборатории Медицинской коллегии, находив-
шейся в Петербурге (на берегу речки Карповки, на Аптекарском
острове), приготовлялись «в большом количестве разные лекарства
из прозябений» (т. е. из растительного сырья), а также крепкая
водка и пр. При лаборатории имелся Аптекарский огород для
лекарственных растений площадью 427 X 640 м2.
Петром I положено начало организации в России первых аптек.
В лабораториях же при аптеках изготовлялись не только лекарства,
там получали и основные химические вещества — серную кислоту,
крепкую водку (HNO3) и другие химикалии, необходимые для
изготовления ряда лекарственных веществ. Масштаб этих произ-
водств был, конечно, чрезвычайно мал, так как они носили чисто
лабораторный характер. Но любопытно указание, относящееся к
первой половине XVIII в., — чтобы лекарства, которые «возможно
составлять в аптеке, тех из других мест не вывозить».
При Петре I значительно возросло производство выварочной
соли, расширились лесохимические промыслы, организовано произ-
водство терпентинного масла в заводских условиях. Существовали
заводы, вырабатывавшие охру, нашатырный спирт и поташ. После
смерти Петра I химические производства, к сожалению, развивались
уже медленнее.
Производство фармацевтических препаратов по состоянию на
1885 г. можно охарактеризовать следующими данными: в Петер-
бурге функционировало 5 предприятий, изготовлявших фарма-
цевтические препараты на сумму 100 000 руб., в Москве тоже 5,
с продукцией 60 000 руб.; существовали фармацевтические произ-
водства также в Одессе, Ярославле, Екатеринбурге и в Могилевской
губ. с годовой продукцией на 20 000—25 000 руб.
К числу первых предприятий России, обеспечивавших снабжение
армии медицинским инструментарием и лекарственными веществами,
относятся Инструментально-хирургический завод и Главный за-
пасной магазин в Петербурге, на Аптекарском острове, возникшие
в начале XVIII в. на базе Мастеровой избы лекарских инструментов,
созданной в петровскую эпоху, и реорганизованные в 1896 г. в
6
Завод военно-врачебных заготовлений, а в 1918 г. — в Завод вра-
чебных заготовлений. На базе же этого завода возникли и развились
Медико-инструментальный завод «Красногвардеец» в 1924 г. и
Химико-фармацевтический завод № 1 в 1937 г.
В России сначала развилось так называемое галеновое произ-
водство (изготовление настоек, экстрактов, мазей, пластырей и др.),
которое возникло из аптечных лабораторий.1 Постепенно крупные
аптечные лаборатории превращались в самостоятельные фармацев-
тические производства. Некоторые из них приобрели всероссийское
значение, например из аптечной лаборатории в 1912 г. возник в
Москве известный в свое время завод Феррейна (ныне завод им.
Карпова). В 1862 г. была создана «Паровая лаборатория аптечных
препаратов». В 1882 г. в Москве возник завод Келлера (ныне завод
им. Семашко). В 1883 г. организован завод по производству санто-
нина в г. Чимкенте (ныне завод им. Дзержинского). В 1907 г. в
Петербурге был организован завод «Фармакон» с 38 рабочими,
нефтедвигателем 60 л. с. и основным капиталом 300 000 руб. Более
мелкие предприятия создавались в Киеве, Казани, Воронеже,
Твери, Саратове, Вильне, Риге, Варшаве и других городах.
Иностранный капитал, игравший решающую роль в дореволю-
ционной России, тормозил развитие отечественной химико-фарма-
цевтической промышленности. Система пошлин в царской России
искусственно задерживала развитие фармацевтической промышлен-
ности, например пошлина за 10 пудов опия (содержащего 10 %
морфина) была установлена в 225 руб., а за 1 пуд готового морфина—
80 руб. Это, конечно, было выгодно иностранным предпринимателям,
производившим многие фармацевтические препараты, и наносило
ущерб национальным интересам России.
Фармацевтический рынок в России был наводнен импортными
товарами, главным образом немецкими. Торговлю фармацевтиче-
скими товарами в России вели фирмы: Штоль и Шмидт, «Русское
общество торговли аптекарскими товарами» (в действительности
также иностранная фирма) и др.
Состояние фармацевтической промышленности перед первой
мировой войной в России может быть наглядно продемонстрировано
следующими цифрами: общая потребность страны в химико-фар-
мацевтических препаратах выражалась суммой 14,6 млн. руб.,
а внутри страны производилось препаратов всего на сумму
1,3 млн. руб., или 9%. Ввоз готовых лекарственных средств в дорево-
люционной России из группы неорганических препаратов составлял
88,7%, из группы органических — 89,3%, а потребность в алка-
лоидах, гликозидах и других препаратах растительного проис-
хождения целиком покрывалась ввозом из-за границы. Германский
империализм закрепил за собой русский фармацевтический рынок
выгодным для себя договором, использовав тяжелые для России
1 Давно назрел вопрос о создании труда по развитию отечественной химике-
фармацевтической промышленности.
7
годы русско-японской войны. Между тем русская химическая наука
уже в дореволюционное время достигла значительного развития.
Русские ученые создали ряд направлений в химии, добились
замечательных успехов в разработке новых технологических
процессов, выдвинули русскую науку на одно из первых мест.
Таким образом, до первой мировой войны все основные химико-
фармацевтические препараты ввозились в Россию из Германии,
которая занимала в начале XX в. господствующее положение в
промышленности органических химических продуктов. Царская
Россия оказалась неподготовленной к войне 1914—1915 гг. Армия
и население практически оказались без необходимых лекарственных
средств. У союзников царской России — Англии, Франции и США—
органическая химическая промышленность оказалась далеко не на
высоте. В этих странах, например, отсутствовало производство
салициловых препаратов, органических соединений мышьяка, боле-
утоляющих средств, алкалоидов. Производство этих необходимых
для страны лекарственных средств необходимо было спешно орга-
низовать в России своими силами. Но прежде чем организовать
производство синтетических химико-фармацевтических препаратов,
надо было создавать соответствующую базу, т. е. начинать с орга-
низации отдельных производств основной химической промышлен-
ности.
Положение медикаментозного обеспечения России в период
мировой войны 1914—1918 гг. ярко обрисовано в выступлениях
прогрессивных общественных деятелей и виднейших химиков
Петрограда в 1915—1916 гг. на совещании о заготовлении городом
лекарств и в комиссии по устройству городского химико-фармацев-
тического завода.
«Война раскрыла нашу зависимость от заграницы и в деле народного здра-
вия. В этой области немецкое засилье так пышно расцвело, что у нас с началом
войны не оказалось ни медицинских инструментов и препаратов, ни лекарств...
Разразился лекарственный голод... Цены на лекарства дошли до невероятной
высоты... Положение совершенно недопустимое.., потому что Россия настолько
щедро наделена дарами природы, что почти все потребное в медицине найдется
дома...» (Г. П. Сазонов, гласный Петроградской городской думы).
«... От лица моих коллег я позволю себе приветствовать первые шаги
города в деле развития отечественной химико-фармацевтической промышлен-
ности... обязанность города умерить хищнические аппетиты частных предпри-
нимателей...» (проф. Л. А. Чугаев).
«... До сего времени большинство химико-фармацевтических продуктов
получалось нами из-за границы, главным образом из Германии... Наша тариф-
ная система по большей части не только не защищает отечественного производ-
ства химико-фармацевтических препаратов, но часто делает это производство
совершенно невозможным... не раз бывали случаи, когда важное открытие,
в основе своей сделанное в России, не получало здесь надлежащего применения,
а затем преподносилось нам, снабженное соответствующим заграничным клей-
мом» (акад. Н. С. Курнаков).
Химическая промышленность в годы первой мировой войны
развивалась односторонне и была направлена в первую очередь
на увеличение производств, необходимых для чисто военных нужд.
В это время спешно развертывалось строительство сернокислотных
заводов и организация производств азотной и других кислот,
щелочей, жидкого хлора и других химических продуктов. Потребо-
вались также продукты коксобензольной промышленности: бензол,
толуол, нафталин, антрацен и др. В эти годы (1916) в Москве был
создан первый завод салициловых препаратов, а также алкалоид-
ный завод, где начался выпуск морфина и кодеина. Здесь же были
разработаны способы выделения и очистки наркотина и папаверина,
а также кровоостанавливающего средства — стиптицина. На этом
же заводе было положено начало производства кофеина из чайной
пыли и теобромина из шелухи бобов какао.
Одновременно с успешной работой по производству опийных
алкалоидов были поставлены исследования по культивированию
опийного мака, с тех пор морфин и кодеин вырабатываются из оте-
чественного сырья. Большое участие в организации этих производств
принимали А. Е. Чичибабин и В. М. Родионов.
В 1915 г. возобновились попытки получения отечественного
йода А. Е. Чичибабиным в Мурманске, В. Е. Тищенко на Белом
море и Л. В. Писаржевским в Екатеринославе.1 В 1916 г. налади-
лось производство брома в Крыму на Сакском озере. В это же время
организовалось производство хлорэтила, терпингидрата, неорга-
нических солей и реактивов на заводе Феррейна, где их вырабаты-
валось около 300 наименований. За время войны много было сделано
и по организации сбора дикорастущих и культивированию лекарст-
венных растений. Все эти производства, организованные в период
первой мировой войны, носили еще полукустарный характер.
В результате первой мировой войны, последующей гражданской
и интервенции народное хозяйство страны пришло в полный упадок.
В 1920 г. выработка продукции крупной промышленности умень-
шилась почти в семь раз в сравнении с довоенной. Выплавка чугуна
в 1921 г. составляла всего лишь 116 000 tn (т. е. около 3% довоенной).
Транспорт был разрушен. В 1921 г. начались работы по восста-
новлению разрушенного хозяйства и, в частности, химической и
химико-фармацевтической промышленности.
Великая Октябрьская социалистическая революция открыла
новые пути развития отечественной химико-фармацевтической про-
мышленности. В 1918 г. наряду с национализацией крупной про-
мышленности была национализирована и значительная часть фар-
мацевтических заводов, а при ВСНХ организован Фармцентр
для руководства ими. В 1919 г. для руководства фармацевтической
промышленностью было организовано объединение Главфармзав при
ВСНХ и национализированы остальные заводы фармацевтической
промышленности (всего 62 завода с 5000 рабочих и служащих).
Итак, химико-фармацевтические заводы в дооктябрьский период
занимались главным образом изготовлением настоек, экстрактов,
1 Проф. О. ГО. Магидсон, Б. П. Денисович, А. Г. Байчиков, А. В. Поздеев
и др. разработали и внедрили в промышленность адсорбционный метод извле-
чения йода из буровых вод и тем самым решили проблему обеспечения страны
йодом.
9
мазей и других галеновых препаратов и таблеток. Чисто химическое
производство ограничивалось преимущественно изготовлением
простых неорганических солей или перекристаллизацией техни-
ческих продуктов и фасовкой некоторых готовых препаратов.
Огромные сырьевые возможности страны использовались в самой
незначительной мере, так как сама промышленность носила полу-
кустарный характер. Такое ее состояние не отвечало потребностям
социалистического государства, страна нуждалась в организации
новых производств, замене дефицитного сырья более доступным.
Химико-фармацевтическая промышленность требовала коренной
реорганизации, т. е. создания современного производства, которое
в состоянии полностью удовлетворить запросы советского здраво-
охранения и освободить страну от импорта медикаментов. Зарож-
давшаяся на новых началах промышленность для своего развития
нуждалась в соответствующем научном учреждении. Существовав-
шей в Москве (на Никольской улице) аналитической лаборатории
для выполнения новых задач был придан характер эксперимен-
тального института с синтетическим и физиологическим отделе-
ниями.
В 1920 г. в Москве создан Научно-исследовательский химико-
фармацевтический институт, в последующем Всесоюзный (ВНИХФИ)
им. С. Орджоникидзе, а позже — институты в. других городах:
Ленинграде, Харькове, Тбилиси. ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе
сыграл крупнейшую роль в создании отечественной химико-фар-
мацевтической промышленности, являясь мощным научно-иссле-
довательским учреждением. Он разработал и передал в промышлен-
ность многие десятки лекарственных препаратов. Уже в первые
годы существования института были проведены важные работы по
созданию отечественного производства алкалоидов. В первой пяти-
летке химико-фармацевтическая промышленность разрешила йод-
ную проблему и освоила около 50 новых препаратов, в том числе
производство мышьяковых органических препаратов.
Во второй пятилетке на базе Дохтуровского сернокислотного
завода под Москвой создан завод-гигант «Акрихин», сыгравший
значительную роль в развитии отечественной химико-фармацевти-
ческой промышленности, а также заводы им. Ломоносова в Киеве,
«Красная звезда» в Харькове и некоторые предприятия местного
значения (в Курске, Воронеже и других городах). В эти годы освоено
около 40 препаратов (веронал, люминал, атофан, пирамидон,
стрептоцид и др.). Ленинградский завод «Фармакон» реконструиро-
ван в предприятие, производящее исключительно синтетические
лекарственные вещества. Вторая пятилетка знаменательна техни-
ческим перевооружением, широким строительством и бурным ростом
химико-фармацевтической промышленности.
Благодаря развитию отечественной химико-фармацевтической
промышленности в этот период наша страна в отношении обеспе-
чения медикаментами в значительной степени становится незави-
симой от заграничного рынка. 1938 и 1939 гг. характерны укрупне-
10
нием отдельных предприятий и концентрацией родственных произ-
водств на отдельных заводах,
В третьей пятилетке освоено около 30 новых препаратов, в том
числе сульфаниламидные препараты: первоначально — красный
стрептоцид, а затем сульфидин, дисульфан, белый стрептоцид,
сульфазол. В последующие годы в крупных масштабах освоены
норсульфазол, сульгин, сульфадимезин, фталазол, этазол, создавшие
новую эру в медицине.
Во время Великой Отечественной войны химико-фармацевти-
ческая промышленность в значительной части была перебазирована
на восток, где были созданы новые заводы. Объем валовой продукции
в этот период несколько снизился, но уже в 1944 г. уровень произ-
водства достиг 96% по сравнению с довоенным.
В послевоенный период были быстро восстановлены все предприя-
тия химико-фармацевтической промышленности, значительно ре-
конструированы существовавшие производства и увеличена их
мощность. Этот период характерен дальнейшей централизацией
однородных производств, кооперацией и специализацией заводов,
а также значительным ростом изобретательства и рационализации.
Большое внимание было уделено организации производства про-
тивотуберкулезных препаратов — стрептомицина, парааминосали-
циловой кислоты (ПАСК) и фтивазида. Производства фенацетина,
пирамидона, анальгина в послевоенный период становятся уже
крупнотоннажными. Значительно расширилось производство сно-
творных, главным .образом барбитуратов — барбамила, квиэтала,
гексенала, сонбутала, этаминал-натрия и тиопентала.
В последний период (1954—1955 гг.) создано производство таких
цепных препаратов, как левомицетин и синтомицин для борьбы с
кишечными инфекциями и трахомой, стероидных гормонов и др.
Особенно же примечательно производство синтетических заменителей
некоторых алкалоидов. Сюда относится, например, синтез промедола
и фенадона, обладающих морфиноподобным действием.
В настоящее время отечественная химико-фармацевтическая
промышленность, развившаяся в исключительно короткий срок,
в состоянии почти полностью удовлетворять запросы советского
здравоохранения. Она идет в ногу с грандиозным планом развития
всего народного хозяйства страны, и не только освободила страну
от импорта медикаментов, но в состоянии экспортировать часть своей
продукции.
Ко всему этому следует добавить, что советская химико-фарма-
цевтическая промышленность развивалась не только небывалыми
темпами, но й своим самобытным путем, с преобладанием синте-
тического направления, пользуясь оригинальными синтетическими
приемами создания известных и ряда новых отечественных препа-
ратов, и, что весьма важно, существует как самостоятельная отрасль
промышленности.
Перестройка системы управления промышленности, предпри-
нятая в соответствии с законом «О дальнейшем совершенствовании
11
управления промышленностью и строительством», создала условия
для дальнейшего роста и повышения технического уровня химико-
фармацевтической промышленности. Новая система руководства
промышленностью по территориальному принципу облегчает ликви-
дацию отставания в области автоматизации и механизации техноло-
гических процессов, выявление и использование резервов и отходов
производства, улучшает специализацию заводов и кооперирование
их внутри экономических районов и между ними по сырью, таре и
вспомогательным материалам, позволяет улучшать качественные
показатели работы предприятий, расширять и углублять сотруд-
ничество между работниками науки и производства по внедрению
новой техники и новых препаратов.
В дореволюционной России систематических исследований в
области химии и технологии лекарственных веществ почти не было.
Замечательные открытия А. М. Бутлерова (1828—1886), создавшего
теорию химического строения органических соединений, Н. Н. Зи-
нина (1812—1880), впервые получившего анилин из нитробензола
и положившего этим начало синтеза красителей, исследования
А. А. Воскресенского (1809—1880) и А. Н. Вышнеградского (1851—
1880) в области строения алкалоидов, Н. И. Лунина (1854—1937),
изучавшего роль витаминов, и других исследователей вследствие
слабо развитой промышленности лишены были практического зна-
чения на родине.
Великая Октябрьская социалистическая революция дала воз-
можность практически использовать все достижения отечественной
науки и техники. Своими успехами химико-фармацевтическая про-
мышленность в значительной степени обязана достижениям оте-
чественной химической науки и трудам выдающихся русских
химиков-органиков: А. М. Бутлерова, Н. Н. Зинина, В. В. Мар-
ковникова, А. Е. Чичибабина, А. Е. Фаворского, А. П. Орехова,
Н. Д. Зелинского, В. М. Родионова. Из советских ученых для соз-
дания и развития отечественной химико-фармацевтической про-
мышленности особенно много сделали А. М. Беркенгейм, И. Л. Кну-
нянц, О. Ю. Магидсон, Г. Н. Меньшиков, И. Н. Назаров, И. Я. По-
стбвский, Н. А. Преображенский, М. В. Рубцов, Г. В. Челинцев
и многие другие.
Директивами XX съезда КПСС предусмотрен рост производства
медицинской промышленности в шестом пятилетии не менее чем
в два раза по сравнению с 1955 г. Для обеспечения этого предусмот-
рены расширение и реконструкция ряда действующих предприятий
и строительство трех новых заводов, один из которых к концу шестой
пятилетки должен начать уже выпуск продукции. Планируется
дальнейшее увеличение мощности действующих заводов по выпуску
сульфаниламидных препаратов, пирамидона, анальгина, синто-
мицина, фтивазида, теобромина и др.
Важнейшей задачей химико-фармацевтической промышленности
в шестой пятилетке является освоение промышленного производства
ряда новых, высокоэффективных лекарственных средств, предло-
12
ценных и изученных в последнее время. Должен быть освоен про-
мышленный выпуск около 100 новых препаратов, в том числе 70
синтетических и 14 — из растительного сырья, для чего создаются
экспериментально- наработочные цехи на заводах «Фармакон», «Ак-
рихин» и на заводе им. Ломоносова.
В соответствии с решениями XX съезда КПСС большое внимание
в шестой пятилетке будет уделено развитию заводов на востоке.
Удельный вес продукции химико-фармацевтических заводов в
Восточной и Западной Сибири возрастает по сравнению с 19о0 г.
почти в два раза.
ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Химико-фармацевтическая промышленность характеризуется
рядом технологических и экономических особенностей, отличаю-
щих ее от других отраслей химической промышленности и опре-
деляющих пути организации производства и дальнейшего ее
развития.
1. Качество продукции должно соответствовать требованиям
Государственной фармакопеи СССР. Химико-фармацевтическая про-
дукция предназначается не только для наружного и внутреннего
применения, но также и для парэнтеральных введений (подкожно,
внутримышечно, внутривенно, спинально). Это обусловливает по-
вышенные требования к чистоте препаратов, к культуре произ-
водства в целом, к чистоте рабочих мест и оборудования, к механи-
зации, герметизации и автоматизации процессов, к подбору стойких
конструкционных материалов для оборудования, не загрязняющих
химико-фармацевтические препараты продуктами коррозии или эро-
зии, не оказывающих нежелательного каталитического или, тем
более, антикаталитического действия. Поэтому получаемые препа-
раты для доведения их до требуемой чистоты обычно подвергают
повторной очистке, и в технологических схемах производства меди-
каментов предусматривают типовые методы очистки их многократной
перекристаллизацией, переосаждением, перегонкой и т. д. От ле-
карственных веществ, выпускаемых для инъекций, помимо высокой
химической чистоты, требуется также и стерильность, отсутствие
пирогенных веществ.
2. Физиологическая активность перерабатываемых веществ и
в особенности выпускаемой готовой продукции требует специаль-
ного оформления технологических схем производства, герметиза-
ции оборудования, ведения опасных процессов под разрежением
и в изолированных помещениях, улавливания вредных продуктов,
эффективной вентиляции в соответствии со строительными нормами
и правилами проектирования промышленных предприятий.
3. Чрезвычайное разнообразие применяемого в химико-фарма-
цевтической промышленности сырья — минерального, синтетиче-
13
ского, растительного и животного происхождения — приводит к
необходимости тесных экономических связей по кооперирован-
ным поставкам с предприятиями многих отраслей промыш-
ленности: химической, металлургической, лесной, бумажной,
мясных и молочных продуктов, пищевой, а также сельского
хозяйства.
4. Недостаточное качество сырья, поставляемого смежными от-
раслями промышленности, не соответствующее зачастую условиям
сложных и тонких физико-химических процессов переработки его
в лекарственные вещества, заставляет предусматривать в техноло-
гических процессах производства медикаментов процессы подго-
товки и очистки сырья путем промывки, перегонки, ректифика-
ции, дробления, измельчения, просеивания, перекристаллизации
и т. д.
5. При обширной номенклатуре выпускаемых медикаментов,
техно-химических препаратов и готовых лекарственных средств
(более 1500) их тоннаж сравнительно невелик и весьма различен.
Выпуск большинства наименований исчисляется десятками и
сотнями килограммов, многих — тоннами и только некоторых —
сотнями и тысячами тонн. К числу последних относятся сульфа-
ниламидные, салициловые, антипиретические, противотуберкулез-
ные препараты, глюкоза, а также полуфабрикаты для произ-
водств (фенилметилпиразолон, ацетоуксусный эфир, дикетен, гвая-
кол, ванилин, изоникотиновая кислота, цианистый бензил) и такие
техно-химические препараты, как фенил ацетамид, тиосульфат нат-
рия, сульфат-анабазина и др.
6. Многостадийность процессов производства приводит к сравни-
тельно низкому суммарному выходу готовой продукции при отно-
сительно высоких выходах промежуточных продуктов по стадиям,
поэтому производству химико-фармацевтических препаратов при-
сущи относительно высокие материальные индексы. На единицу
продукции затрачивается обычно в среднем 30—40 кг сырья, а. в
отдельных случаях и значительно больше. Например, для получе-
ния 1 т синтетического антибиотика синтомицина необходимо пе-
реработать 158 т сырья, а для 1 т синтетического папаверина —
430 т. Еще большее количество сырья приходится перерабатывать
при выделении алкалоидов из низкопроцентного растительнвго
сырья. Например, при выделении эфедрина из эфедры горной ма-
териальный индекс составляет 253 m на 1 т продукта, а при перера-
ботке эфедры пустынной — достигает 648 т. Для выпуска 1 кг
тропина надо затратить 1800 кг тысячеголовника. Этим определяется
значительный удельный вес затрат на сырье в себестоимости про-
дукции, составляющий около 74%.
7. Сложные условия коррозии в многообразных реакционных
средах при переменном водородном показателе затрудняют выбор
устойчивых конструкционных материалов для реакционных аппара-
тов и трубопроводов, так как стойкость материала в реакционной
среде не определяется стойкостью материала в отдельных ее компо-
14
нтах. Отсюда вытекает необходимость подбора конструкционных
Натериалов, стойких в кислых средах, — эмаль, нержавеющие стали
ЭИ402, 629, и при переменном водородном показателе — никель-
молибденовые сплавы ЭИ460, ЭИ461, винипласт, фторопласт, про-
питанный графит и др.
8, При производстве химико-фармацевтических препаратов
большей частью приходится пользоваться огнеопасным и взрыво-
опасным сырьем: взрывоопасными газами (водород, аммиак, серо-
водород, кетен), легковоспламеняющимися жидкостями, являющи-
мися компонентами реакций и средами для их проведения (бензол,
толуол, спирты, эфиры простые и сложные, органические кислоты
и др.), пирофорными твердыми веществами, применяемыми в ка-
честве восстановителей (цинковая пыль) и катализаторов (скелетный
никелевый катализатор), а также некоторыми огневзрывоопасными
промежуточными продуктами (диазо- и нитрозосоединения). Эта
особенность вызывает необходимость специального взрывобезо-
пасного оформления технологических схем производства, приме-
нения взрывобезопасных электрооборудования, электроосвещения
и проводов, заземления всего оборудования, применения паро- и
газотушения, изоляции опасных процессов, взрывобезопасного
оформления вентиляционных устройств в соответствии с противо-
пожарными нормами строительного проектирования промышленных
предприятий.
9. Стоимость большинства химико-фармацевтических препаратов
относительно высока. Поэтому процессы производства должны
обеспечивать минимальные химические, физико-химические и меха-
нические потери при высоком качестве промежуточных продуктов
и самих препаратов. Это в свою очередь требует применения не-
прерывных технологических процессов, более совершенных видов
оборудования, оснащения его контрольноизмерительными, ре-
гистрирующими и регулирующими приборами, высококачественной
коммуникацией и арматурой.
Приведенные отличительные особенности химико-фармацевти-
ческой промышленности определяют необходимость высокой ква-
лификации обслуживающего персонала, в первую очередь инже-
нерного состава, а также аппаратчиков.
Эти особенности настоятельно требуют дальнейшей специали-
зации химико-фармацевтических заводов по общности сырья и техно-
логических процессов. Для быстрого выпуска новых малотоннажных
препаратов необходима организация опытно-наработочных цехов,
изготовляющих препараты по совмещенным типовым схемам. Произ-
водство таких крупнотоннажных препаратов, как глюкоза, сульфат-
анабазина, кофеин, сантонин (из растительного сырья), сульфа-
ниламидные препараты, наркозный эфир и ацетоуксусный эфир,
надлежит перевести на полунепрерывные и непрерывные схемы.
Требуется также организация поточных линий выпускных операций:
сушки, дробления, просева, взвешивания и фасовки крупнотон-
нажных химико-фармацевтических препаратов.
15
ЛИТЕРАТУРА
Ганичев Л. На Аптекарском острове. Л., 1957.
Гвоздев Н. В., Кондратьев М. Т. Начало химико-фармацевтической
промышленности в России. Химия. Под ред. проф. П. Г. Романкова.
Со. матер, юбил. совещ., посвящ. 250-летию Петербурга и Ленинграда.
Всес. хим. об-во им. Д. И. Менделеева. Л., 1957, стр. 134—143.
XX лет работы ВНИХФИ, М., 1941.
Журналы заседаний междуведомственного комитета по делам фармацевтиче-
ской промышленности. СПб., 1915.
Калашников В. П. Материалы об организации химико-фармацевтиче-
ского завода в Петрограде в 1915—1916 гг. Аптечное дело, № 3, 1957.
Корженевский Э. С. Итоги выполнения пятого пятилетнего плана и
основные задачи развития химико-фармацевтической промышленности
в шестой пятилетке. Сб. Материалы по обмену передовым опытом и науч-
ными достижениями в химико-фармацевтической промышленности,
№ 1/11, М., 1957, стр. 3—24.
Лукьянов П. М. История химических промыслов и химической промыш-
ленности России до конца XIX века. Л.—М., 1948.
Натрадзе А. Г., Яковлева Е. В. Химико-фармацевтическая про-
мышленность СССР и некоторых зарубежных стран. Химическая наука
и промышленность, т. I, № 4, 1956, стр. 461.
Натрадзе А. Г. Химико-фармацевтическая промышленность за 40 лет.
Медицинская промышленность СССР, № 10, 1957, стр. 5—13.
Родионов В.М. Советская промышленность органического синтеза. Очерк
развития за 35 лет. Химическая промышленность, № 11, 1952, стр. 70.
Сенов П. Л. Курс фармацевтической химии. М., 1952.
Феррейн Ф. А. Химико-фармацевтическая промышленность в России и ее
отношение к переработке растений. Изд. «Новая деревня», 1923.
Яковлева Е. В. Химико-фармацевтическая промышленность в шестой
пятилетке. Медицинская промышленность СССР, № 3, 1956.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ
ОБЩИЕ МЕТОДЫ ПРОИЗВОДСТВА
ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ
И ТЕХНО-ХИМИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ
2 Л. С, Майофис
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИСХОДНЫХ ВЕЩЕСТВАХ
И ПРЕВРАЩЕНИИ ИХ В ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
Исходное сырье и аппаратурные схемы
В промышленном производстве химико-фармацевтических пре-
паратов пользуются разнообразным сырьем — минеральным, рас-
тительного, животного происхождения — и органическими хими-
ческими продуктами.
Исходное сырье для производства синтетических химико-фарма-
цевтических препаратов доставляет главным образом коксо-хими-
ческая промышленность, перерабатывающая каменный уголь на
кокс, и в меньшей степени нефтеперерабатывающая промышлен-
ность.
Такие продукты переработки коксо-химической промышлен-
ности, относящиеся к соединениям ароматического ряда, как бензол,
толуол, нафталин, антрацен, фенол, пиридин и др., а также про-
дукты переработки нефти и методы их производства рассматриваются
в курсе общей химической технологии.
Минеральное сырье применяют главным образом для произ-
водства неорганических солей (NaBr, КВг, КМпО4, BaSO4, HgCl2,
NaJ, KJ, СаС12 и др.). Для этой цели используют различные сырье-
вые материалы, содержащие элементы, входящие в состав данных
солей, преимущественно рудные ископаемые. Например, сырьем
Для производства перманганата калия служит пиролюзит, для
производства сулемы применяют ртуть и хлор. Химико-фармаце-
втическая промышленность использует большие количества мине-
ральных кислот и щелочей (H2SO4, HNO3, НС1, КОН, NaOH,
NH4OH и др.), поступающих от основной химической промыш-
ленности.
Что касается растительного сырья, ресурсы которого в СССР
практически неограниченны, то, несмотря на развитие производства
синтетических препаратов, во многих случаях (производство сан-
тонина, алкалоидов анабазина, морфина и многих других) оно
является пока единственным и незаменимым.
2*
19
Животное сырье также используется в химико-фармацевтической
промышленности. Например, холестерин, выделяемый из спинного
мозга крупного рогатого скота, служит сырьем для получения
стероидных гормонов, из крови животных получают гистидин, из
надпочечников — адреналин и т. д.
Превращение сырья в готовый препарат происходит по стадиям
и обычно сопровождается редко одной, чаще несколькими разно-
образными химическими реакциями, причем сначала сырье превра-
щают в более сложные соединения, не имеющие еще характе-
ра лекарственных веществ, называемые промежуточными про-
дуктами.
Стадией технологического процесса называется такая его часть,
которая завершается образованием нового химического вещества,
выделяемого в виде промежуточного или конечного продукта, либо
точно определяемого аналитически без выделения из реакционной
массы.
Помимо химических превращений, технологический процесс
включает и физические методы обработки: фильтрование, осаж-
дение, выпаривание, кристаллизацию, сушку, перегонку и др.
Для превращения же промежуточного продукта в конечное
лекарственное вещество — фармакопейный препарат, приходится
проводить одну-две, а иногда до десятка и более стадий и мно-
жество технологических операций. Технологической операцией
называется совокупность всех элементов работы данного аппарата
или машины, приводящая к заданной регламентом обработке
материала.
Поскольку в производстве химико-фармацевтических препара-
тов 70—90% затрат относятся к сырью и промежуточным продуктам,
рациональное, комплексное использование сырья, борьба за его
экономное расходование, за увеличение выходов на каждой стадии
и операции, утилизация отходов, которые правильнее назы-
вать вторичным сырьем, — первоочередная задача рабочих и инже-
нерно-технических работников химико-фармацевтической про-
мышленности.
В технологии химико-фармацевтических препаратов приме-
няют разнообразную аппаратуру в зависимости от условий про-
ведения процессов и свойств обрабатываемого сырья. Главными
факторами, определяющими тип аппаратуры, являются: химиче-
ские свойства веществ, участвующих в процессе, их агрегатное
состояние, температура, давление, тепловой эффект реакции, зави-
симость прохождения процесса по времени, интенсивность тепло-
обмена, коррозия. Представление об аппаратуре, применяемой для
оформления того или иного технологического процесса, можно
получить из специальных аппаратурно-технологических схем.
Эти схемы выполняются при помощи условных изображений аппа-
ратов, трубопроводов и арматуры. Для изображения трубо-
проводов и арматуры следует пользоваться ГОСТ 3463-46 и
ГОСТ 3464-46.
20
Приводим рекомендуемые и принятые нами условные изобра-
жения трубопроводов и некоторой арматуры:
материальный поток.................. - ..
вода........................... .....................
пар
канализация.......................
конденсат ........................
сжатый воздух................. .
вакуум ...........................
отводимые газы....................
рассол
—х х — х-
жидкое горючее....................
масло .............................
кислота
щелочь ..........................
электрообогрев .............
кран проходной .............
вентиль прямой .............
обратный клапан ............
воздушка....................
¥
ft ft ft ft ft—и-
трап.............
►<] огнепреградитель.
Г
Y
Методы химических превращений, используемые в технике получения
органических соединений
Изучение многообразных методов переработки исходных мате-
риалов в промежуточные продукты оказывается возможным при
объединении технологических процессов в группы сходных основных
типовых реакционных процессов тонкого органического синтеза.
К первой группе химических превращений относятся процессы
введения заместителя в органическое соединение: галоидирование,
сульфирование и сульфохлорирование, нитрование и нитрозирование.
Введение в молекулу промежуточного продукта заместителя
в значительной степени изменяет химические свойства данного
вещества и создает условия для введения других заместителей.
21
Например, хлорирование зачастую преследует цель ввести хлор
для последующего получения амино- или окси-производных. Нит-
рование и нитрозирование дают возможность в дальнейшем получать
амино-группы, а сульфированием во многих случаях возможно
образование окси-групп.
Ко второй группе относятся процессы превращения введенных
заместителей: восстановление, диазотирование, ацилирование, алки-
лирование, арилирование, окисление, щелочное плавление (гидро-
ксилирование), гидролиз, аммонолиз.
Третью группу химических превращений представляют процессы,
изменяющие углеродный скелет органических соединений, — реак-
ции конденсации и перегруппировки (например, получение бензо-
фенона конденсацией четыреххлористого углерода с бензолом,
см. стр. 125).
Однако могут встречаться реакции, относящиеся как к одной,
так и к другой группам. Например, алкилирование сопровождается
не только заменой имеющейся в молекуле группы, но и введением
нового радикала. Реакция окисления может иногда приводить к
изменению углеродного скелета, например окисление нафталина
во фталевый ангидрид (см. стр. 118). Окисление можно отнести к
промежуточным методам превращения заместителя, например при
переходе С6Н6СН3—>С6Н6СООН, а также к первой группе, так как
при реакции C6H5NO2-^»-C6H4NO2OH имеет место введение новой
группы в ядро.
Замещение и ориентация заместителей в ароматических
соединениях
Экспериментально установлено, что вновь вводимая в аромати-
ческое соединение группа становится в определенное положение
в зависимости от природы имеющихся в ядре заместителей, а не
замещающей группы. Так, сульфирование или нитрование бензола
и его гомологов показало, что второй заместитель вступает в разные
положения относительно различных первых заместителей.Например,
при хлорировании хлорбензола (первый заместитель — хлор) вто-
рой атом хлора становится главным образом в орто- и пара-поло-
жение; при хлорировании толуола (первый заместитель — метил)
атом хлора становится в эти же положения. При сульфировании
толуола сульфо-группа становится в орто- и пара-положение, при
сульфировании же моносульфо-кислоты (первый заместитель —
сульфо-группа) вторая сульфо-группа преимущественно занимает
мета-положение; при нитровании нитробензола (первый замести-
тель — нитро-группа) вторая нитро-группа также преимущественно
становится в мета-положение.
Следовательно, второй заместитель неодинаково легко стано-
вится в ядро монозамещенного бензола в возможные три положения
по отношению к первому: в одних случаях первый заместитель
направляет в оото- и пара-положение, а в других случаях—преиму:
22
щественно в мета-положение. Как уже было показано, место но-
вого заместителя определяется характером группы, уже находя-
щейся в ядре. Следовало бы ожидать усложненности закономернос-
тей введения новых заместителей в ароматическое ядро по причине
большого разнообразия замещающих групп. В действительности
этот вопрос значительно упрощается тем, что по ориентационной
способности существующие заместители можно разделить на
2 главных типа:
1. Заместители первого рода — атомы или атомные группы,
направляющие новый заместитель в орто- и пара-положение: F,
Cl Br, J, ОН, NH2, OAlk, OAc, NHAlk, N(Alk)2, NHAr, NHAc,
N=N, CH2C1, CH2 • CN, CH2 • COOH, CH2 • NH2, CH3, CH2 • Aik,
CH(Alk)2, C(Alk)3, CH2SO3H, CH=CHCOOH, C6H5 и некоторые
другие.
2. Заместители второго рода направляют новые заместители в
мета-положение: NO2, SO3H, СНО, COOH, COAlk, CO2Alk, CONH2,
CN, CC13, COCOOH и некоторые другие.
Температура и давление обычно не влияют на тип замещения.
При наличии в бензольном кольце заместителей первого рода
(исключение составляют галоиды) замещение идет легче, чем в неза-
мещенном бензоле. Заместители второго рода значительно затруд-
няют дальнейшее замещение, и оно протекает медленнее, чем в неза-
мещенном бензоле. С достаточной вероятностью можно полагать, что
ориентация связана с полярностью заместителя и реагента.
ГАЛОИДИРОВАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Галоидированием называют процесс введения одного или не-
скольких атомов галоида в органические соединения. В зависимости
от природы галоида эти соединения называют хлор-производными,
бром-производными и т. д., а процессы — соответственно хлориро-
ванием, бромированием и т. д. Галоидо-производные могут быть
образованы тремя путями:
а) замещением одного или нескольких атомов водорода галоидом;
б) присоединением галоида, галоидоводорода или галоидгидрина
к ненасыщенным углеводородам или их производным по месту
двойной связи;
в) замещением гидроксильной группы в карбоновых кислотах
или спиртах галоидом.
Галоидо-производные алифатического ряда — хлористый мети-
лен, дихлорэтан, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен, гексахлорэтан
(твердое тело), хлористый этил, хлороформ, четыреххлористый угле-
род — применяют в качестве растворителей, а последние четыре
являются промежуточными продуктами, а также химико-фармацев-
тическими препаратами и применяются в медицинской практике.
23
Получаемые в процессе галоидирования хлор-производные и
бром-производные являются промежуточными продуктами для це-
лого ряда производств. Из галоидо-производных ароматического
ряда важнейшим является хлорбензол, применяемый иногда как
промежуточный продукт, а в некоторых случаях — как среда для
ведения реакции. Йод, бром и фтор-производные применяются
реже, что объясняется, главным образом, экономическими сообра-
жениями. Хлор является дешевым хлорирующим агентом, так как
производство его возрастало интенсивнее потребления.
Бром и йод используют главным образом в случаях, когда они
входят в состав того или ищого препарата (йодоформ, бромурал,
билитраст и др.).
Атомы галоида органических производных способны замещаться
другими группировками атомов, например NH2, ОН и т. д. Источ-
никами сырья для синтеза галоидо-производных алифатического
ряда служат газы крекинга (этилен), ацетилен, природные газы
(метан), а в химико-фармацевтической промышленности — этило-
вый спирт, паральдегид, ацетон, хлористый винил и др.
Агенты галоидирования
Для целей хлорирования наиболее употребительным агентом
является жидкий или газообразный хлор. В отдельных случаях
для получения хлорзамещенных применяют соединения или смеси
соединений, выделяющие хлор в условиях реакции, например
гипохлориты кальция или натрия.
Треххлористый фосфор РС13 применяют для введения хлора
вместо кислотного гидроксила, т. е. для получения хлор ангидридов
кислот. Хлорокись фосфора используют для тех же целей, но дейст-
вует она энергичнее, почему и служит для получения хлорангидридов
более сложных (высокомолекулярных) органических кислот. Хло-
рирование хлоридами фосфора необходимо производить в условиях
безводной среды.
Тионилхлорид SOC12 служит для тех же целей. Он удобен тем,
что дает лишь газообразные продукты разложения, легко удаля-
емые из реакционной массы:
SOCls + Н2О -> 2НС1 + SO2
Применяют для хлорирования также соляную кислоту вместе
с окислителями, например с воздухом или с хлоратом (обычно
NaC103), хлористый сульфурил (SO2C12), хлорамины, а также не-
которые органические соединения, легко отдающие хлор, например
дихлормочевину CO(NHC1)2.
Для процессов бромирования и йодирования, используемых
реже, употребляют жидкий бром или кристаллический йод, ко-
торые являются дорогостоящими агентами и их использование
необходимо вести без потерь или при обеспечении регенерации
отходящих галоидоводородных газов.
24
Для целей фторирования можно применять фтористый водород,
жидкий HF, который получают при взаимодействии высокосортного
плавикового шпата с серной кислотой по схеме:
CaFs + HsSO4 2HF + CaSO4,
или фтор-газ, причем элементарный фтор получают путем элек-
тролиза расплавленных кислых солей, например KF • HF. Реакции
с элементарным фтором ввиду его большой активности ведут в раз-
бавленных инертных газах. Фторированные продукты в настоящее
время нашли большое применение в различных областях техники.
В медицинской практике фториды пока применяются ограниченно.
Процессы хлорирования
Использование хлор-производных в синтезе промежуточных про-
дуктов непрерывно расширяется. Наиболее важными исходными
материалами для хлорирования являют-
ся метан, этан, пентан, бензол, толуол,
нафталин и др.
Процессы хлорирования широко при-
меняют также и в химико-фармацевтиче-
ской промышленности для получения
как промежуточных продуктов, напри-
мер хлорацетальдегида, трихлорметил-
кофеина, так и лекарственных веществ
(бромурал, хлороформ и др.).
Наиболее распространенный хлори-
рующий агент — хлор — получают в
промышленных условиях путем элек-
тролиза поваренной соли, причем,
кроме хлора, образуются едкий натр и
водород. В случаях, требующих боль-
ших количеств хлора (производство
хлорной извести, гипохлорита кальция,
хлор-органических растворителей), его
чаще всего применяют в газообразном
виде и подают непосредственно с элек-
тролизных ванн. Применение хлора в
отдалении от мест его производства свя-
зано с транспортировкой жидкого хлора
в цистернах емкостью 15, 23, 38 и 50 т
или в специальных стальных баллонах
емкостью 24 и 40 л (рис. 1). Хлор легко
сжижается в темную, желто-зеленую
жидкость, которую сохраняют в сталь-
ных цилиндрах (баллонах), цистернах
или бочках.
Рис. 1. Баллон для хлора.
/ — корпус; 2 — вентиль; 3 —
сифонная трубка; 4 — предо-
хранительный колпак.
При необходимости применения хлора из баллона в виде жид-
кости она подается в аппарат (хлоратор) по сифонной трубке через
25
открытый вентиль, который соединяется с барботером аппарата через
испаритель (рис. 2) и осушитель. В случае необходимости подачи
небольших количеств хлора в газообразном виде испарять его можно
I
Рис. 2. Испаритель хлора.
непосредственно из баллона, для чего баллон устанавливают вен-
тилем книзу, при этом сифонная трубка баллона оказывается
выше уровня жидкого хлора в газовом пространстве (рис. 3). Способ
Рис. 3. Испарение хлора в баллоне и водяной
бане.
этот весьма прост и удобен, но при испарении хлора за счет его
теплоты парообразования баллон и содержимое сильно охлаждаются,
что может приводить к прекращению подачи хлора, поэтому необ-
ходимо подводить к баллону обогрев, не превышающий допускаемое
давление паров хлора в баллоне (подогрев следует вести только
теплой водой из паро-водосмесителя).
26
Зависимость давления паров жидкого хлора от температуры
выражается следующими данными (табл. 1).
Таблица 1
Температура в градусах Давление паров ат Температура в градусах Давление паров ат
— 50,0 0,46 + 15,0 5,75
— 34,6 1,0 — 20,0 6,62
— 20,0 1,83 + 25,0 7,63
— 10,0 2,62 + 30,0 8,75
0,0 3,66 -40,0 И,5
+ 5,0 4,25 + 50,0 14,7
+ ю,о 4,96
Хлор в большинстве случаев поступает в реактор (хлоратор)
сухим. Вода с хлором реагирует по схеме:
Н2О + Cl2 НОС1 + НС1; НОС1 —► НС1 + О
Выделяющийся при этом хлористоводородный газ разрушающе
действует на металлы. Для сушки хлор-газа можно применить про-
стую установку из трех однотипных аппаратов: первый является
ресивером, второй заполняется серной кислотой и служит для сушки
Рнс. 4. Установка для сушки газообразного хлора.
хлора, третий предназначается для улавливания капель серной
кислоты (рис. 4). Можно пользоваться и более компактной уста-
новкой, состоящей из полого цилиндра с приваренным внутри
к крышке и не доходящим до дна вторым цилиндром с сетча-
тым ложным дном, на которое укладывают куски битого стекла
(5—6 мм). Серная кислота заполняет аппарат до уровня несколько
выше ложного дна внутреннего цилиндра, и хлор-газ, проходя через
ее слой, поступает во внутренний цилиндр, оставляя в стеклян-
ной насадке капли серной кислоты. Для улавливания увлекаемых
брызг серной кислоты монтируется дополнительный брызгоулови-
тель (рис. 5).
27
Применяя жидкий или газообразный хлор в баллонах или в
бочках, необходимо соблюдать условия техники безопасности.
Во избежание попадания хлор-газа в помещение цеха баллоны
с хлором помещают в вытяжной шкаф. Должна быть обеспечена
тщательная герметичность аппаратуры и трубопроводов, связан-
ных с процессом хлорирования. Контроль расхода хлора осущест-
вляют при помощи ротаметров, а при небольших расходах хлора —
путем взвешивания баллона на весах. Учет количества поглощае-
Рис. 5. Сушитель хлора.
/ — цилиндр с серной кислотой;
2 — брызгоуловитель.
Рис. 6. Хлоратор.
мого хлора можно вести и по изменению состояния самой реак-
ционной массы, например по нарастанию удельного веса, по из-
менению точки плавления хлорируемого продукта и пр.
Процесс хлорирования связан с несколькими подготовитель-
ными операциями (сушка хлорируемого сырья; испарение, сушка
и дозировка хлора). После его проведения производится пере-
работка продуктов хлорирования (нейтрализация, промывка, раз-
гонка или ректификация) и поглощение выделяющихся газов.
Промышленные хлораторы для хлорирования твердых органи-
ческих соединений в среде инертных растворителей и жидких про-
дуктов представляют собой чугунные или стальные аппараты, по-
крытые кислотоупорной эмалью, с рубашкой для нагрева и охлажде-
ния, пропеллерной мешалкой (требующейся вследствие вязкости
массы и наличия суспендированных частиц), барботером для подачи
хлора, а также передавливающей трубой и трубой для отвода от-
ходящих газов (рис. 6). Все эти процессы проводят в большинстве
случаев без катализатора, если таковым не считать растворитель
28
или разбавитель. Температура при хлорировании обычно не превы-
шает точек кипения хлорируемой жидкости или применяемых рас-
творителей.
Схема последовательности операций
Реакции галоидирования
Хлорирование спиртов
В зависимости от исходных хлорирующих агентов конечные
продукты хлорирования получаются различные.
Первой стадией хлорирования этилового спирта хлором в кис-
лой среде можно считать образование этилгипохлорита:
С2Н5ОН + С12 С2Н5ОС1+НС1,
т. е. реакция протекает аналогично реакции гидролиза хлора:
НОН + Cls -> на + НОС1
Затем непрочный этилгипохлорит разлагается на ацетальдегид
и хлористый водород:
СН3СН2ОС1 -> СН3С + НС1
\н
Ацетальдегид в присутствии соляной кислоты полимеризуется,
полимер хлорируется дальше и деполимеризуется, образуя хлор-
ацетальдегид, который, как ди- и трихлорацетальдегиды, склонен
образовывать ацеталь, разлагаемый хлористым водородом. После-
довательность этих фаз реакции выражается следующей схемой:
CHsCIUOCl^-CHoC7 (СН3С
\н \ \н/,
29
/ //Q \ /ft
^(ch2C1.Z ^CHacZ
\ \h/8 xh
/OC2H5 /OC2H6
-> CH2C1CH СЛОН- CH2C1 CH/ HCI
хон XOC2H6
ZOC2H6
CH2CI CH -+
\ci
ZOC2H5 ^CH2C1CHC1 • OC2H5 —\
-> CH2C1 • CH CHCl2 CHC1 • OC2H5
XOC2H5 ^CHCls CH(OC2H5)2 Л21/
z
и т. д. до CCls • C
H
Все эти продукты были выделены различными исследователями.
Также происходит процесс хлорирования других спиртов. Вторич-
ные спирты дают кетоны и продукты их дальнейшего хлорирования.
Первой фазой, очевидно, также является образование алкилгипо-
хлорита:
СН3 • СНОН СН3 + НОС1 -> СН3 СНОС1 • СН8 + Н2О;
СНз • СНОС1 • СНз -> HCI + СН3СОСН3
Очевидно, при галоидировании спиртов прежде всего взаимо-
действует с галоидом гидроксил, образуя альдегид и далее галои-
доальдегид, у которого галоид находится в a-положении к карбо-
нилу.
Хлорирование спиртов в щелочной среде.
Ранее считали, что при хлорировании в щелочной среде хлорирую-
щим агентом является хлор, либо хлорноватистая кислота. Оказа-
лось же, что спирты непосредственно реагируют с гипохлоритом
кальция, образуя алкилгипохлориты по схеме:
Са(ОС1)2 + 2С2Н6ОН 2С2Н6ОС1 + Са(ОН)2;
NaOCl 4- СНзСНОНСНз —> CH3CHOC1CHS + NaOH
Непрочные алкилгипохлориты легко разлагаются на альдегиды
или кетоны и НС1 по схеме:
Z
С2Н5ОС1 —СНзС + НС1;
ХН
сн3снос1СНз -> снзсоснз + на
зо
Ацетальдегид обнаружить не удается, так как он сразу реаги-
рует:
//Q
2СН.С + ЗСа(ОС1)8 —CC1SC + ЗСа(ОН)2;
\pj Хлораль\р|
2СС13С + Са(ОН)2 2СНС18 + Са(ООСН)8
\|_] Хлороформ
Хлорирование в щелочной' среде необходимо вести медленно,
во избежание образования этилгипохлорита (см. Хлороформ,
стр. -168).
Хлорирование кетонов
Кетоны реагируют с галоидами и дают галоидокетоны, замещен-
ные в a-положении к карбонильной группе. Так, при хлорировании
ацетона последовательно получается:
CHSCOCHS СН3СОСН2С1 CH3COCHC12 ^J-CH,COCCI,
При хлорировании в кислой среде реакция на этом заканчивается.
При хлорировании же в щелочной среде процесс идет по следующей
схеме:
СН3СОСН, 4-NaOCl —> СН,СОСН2С1 и т. д. до СН3СОСС13;
СН3СОСС13 4- NaOH СНС13 + CH3COONa,
так’как трихлорацетон легко превращается в хлороформ щелочами;
при этом образуется соль уксусной кислоты. Ацетон может заменить
спирт в производстве хлороформа.
Хлорирование карбоновых кислот
Хлорирование карбоновых кислот идет труднее, причем хлор
становится в a-положение к карбоксилу по схеме:
СН3^ сн,х
сн . сн2. соон + ci2 сн • сна соон -р на
сн/ сн/
а-Хлоризовалериановйя кислота
Замены кислотного гидроксила хлором с образованием хлор-
ангидрида кислот достигают действием хлоридов фосфора:
3CH.COOH + РС1, -► ЗСН3СОС1 + Н3РО3
Эту же реакцию с некоторыми преимуществами можно провести
и с тионилхлоридом:
/С1 Z
R-COOH-pSO —> RC 4-SO2-pHCl
\ci \ci
31
Вследствие низкой температуры кипения тионилхлорида из-
быток его легко удаляется отгонкой. Продукт реакции не загряз-
няется минеральными примесями, а образующиеся газообразные
хлористый водород и сернистый ангидрид при нагревании полностью
удаляются из сферы реакции. Поэтому хлорангидриды легко могут
быть получены в достаточно чистом виде и без перегонки. Реакции
с галоидоангидридами необходимо проводить в полном отсутствии
влаги, так как хлорирующий агент под влиянием воды гидроли-
зуется с образованием хлористого водорода и фосфористой кислоты:
РС1а + ЗН2О ->• HSPOS + ЗНС1,
а продукт реакции в присутствии воды превращается в первона-
чально взятую кислоту по схеме:
//*
R • С 4- Н2О —R • СООН + НС1
\ci
Галоидирование ароматических
соединений в ядро
Замещение водородных атомов бензольного ядра обычно произ-
водится прямым действием галоида в црисутствии катализаторов.
В качестве типичных катализаторов хлорирования в ядро при-
меняют хлористые соединения металлов, например FeCl3, А1С13,
SbCl3, SbCl5, а из металлоидов — йод.
Химизм действия этих катализаторов, согласно наиболее простой
гипотезе (для случая хлорирования), сводится к образованию поло-
жительных ионов хлора по схеме:
МеС18 + С12 МеС17 + С1+
Ион С1+ реагирует далее с ароматическим соединением по схем₽:
Протон реагирует с MeCl^, регенерируя каталитически дейст-
вующую соль МеС13 и образуя хлористый водород, в большей своей
части уходящий из реакционной массы:
MeCi; + н+ МеС1з + НС1
По приведенной схеме катализатор воздействует лишь на хлор.
Однако нельзя отрицать возможность взаимодействия катализатора
и с ароматическим соединением. Иначе трудно было бы объяснить,
32
почему с изменением природы катализатора меняется соотношение
продуктов различной степени замещения или соотношения изомеров.
Подбирая соответствующие катализаторы, можно последова-
тельно заменить все атомы водорода хлором.
При хлорировании или бромировании бензола вначале обра-
зуется монохлор- или монобромбензол, а при дальнейшем хлори-
ровании или бромировании в молекулу хлор- или бром-бензола
вступает второй атом галоида, который может занять по отношению
к первому орто-, мета- и пара-положения. Главным образом, и в
преобладающем количестве, получаются орто- и пара-изомеры, а
мета-изомеры образуются лишь в незначительном количестве.
При дальнейшем же поступлении хлора образуется смесь поли-
хлоридов с замещением до шести атомов водорода.
Температурные условия хлорирования бензола 35—40°. Необ-
ходимо следить за повышением удельного веса (не выше 1,0), причем,
во избежание образования больших количеств полихлоридов, про-
цесс не доводят до конца, оставляя 30—40% непрохлорированного
бензола. Содержание хлорбензола при этом достигает 50—60%,
а полихлоридов — лишь 6—10%. Это соотношение между хлор-
бензолом и бензолом следует рассматривать как оптимальное.
Меняя условия хлорирования, можно изменить соотношение между
хлорбензолом и бензолом. Хлорирование ведут без доступа сол-
нечного света в чугунной аппаратуре. При хлорировании бензола
в отсутствии кислорода и без катализатора, но под влиянием света1 * 3
процесс хлорирования идет, как с алифатическими соединениями, с
присоединением шести атомов хлора и без выделения хлористого
водорода.
Н Н г,
С С1
н—<W—h
+ ЗС12 —►
н—cL Jc—н
с н4.1 хс xci
Хлорирование жирноароматических
соединений в боковую цепь
В производственных условиях его проводят для получения соот-
ветствующих промежуточных продуктов. Преимущественно так
хлорируют толуол и его гомологи.
При хлорировании в боковую цепь требуется соблюдать следую-
щие условия, устраняющие возможность хлорирования в ядро:
1) поддержание повышенного температурного режима, чаще всего
1 Кислород в данном случае является антикатализатором, т. е. замедляю-
щим катализатором.
3 Л. С. Майофио 33
кипения реакционной массы или проведения реакции в парах;
2) устранение катализаторов, направляющих хлор в ядро (Fe, Al,
As, Sb, Sn, Си), и 3) освещение реакционной массы видимыми фио-
летовыми лучами и ультрафиолетовыми с длиной волны выше
3000 А, не поглощаемыми обычным стеклом. Лучшие результаты дает
солнечный свет и освещение лампами дневного света. При хлориро-
вании толуола на свету при 80° каждый поглощенный квант вызы-
вает вступление в реакцию 25 молекул хлора.
Замещая хлором атомы водорода метильной группы толуола,
можно последовательно получить:
СН, СН8С1 CHC1S СС1,
Хлористый Хлористый Бензотрихлорид
бензил бе {зилидеи (фенилхлороформ)
(бе 1заль~
хлорид)
Катализаторами при хлорировании в боковую цепь могут слу-
жить некоторые органические перекиси, например перекись бен-
зоила (0,1%);
О о
II II
сенв—с-о—о-с—свн,
Ионы галоида образуются вследствие термической диссоциации
молекулы галоида, диссоциации в результате поглощения света,
а также при реакции молекулярного хлора с радикалами. Так, ор-
ганические перекиси легко распадаются по схеме:
(CeHtCOO)2-> 2CeH6 +2COS,
а радикал фенил реагирует с молекулой хлора с образованием
иона хлора:
CeH5- + Cls->- СвН6С1-ЬС1
Ионы хлора вызывают далее цепную реакцию по одной из двух
схем (1 и 2) или по обеим схемам:
1. СвН5СН8 + С1^-СвН5СН2- + НС1
СвН5СН 2- + С1, -> CeH6CHs Cl + Cl
2. CeH6CHs + Cl -> CeH6CHsCl + H
Й + C), -> HC1 + Cl
Добавляют в реакционную массу также хлориды фосфора,
не являющиеся катализаторами, а лишь способствующие связыва-
нию влаги, которая может быть внесена в реакционную массу с
недостаточно сухим хлором.
Поступающее на хлорирование сырье не должно храниться в
железной таре во избежание попадания следов железа в реакцион-
ную массу. Для получения монохлорпродукта хлорирование ведут
до образования реакционной массы с удельным весом 1,06 и содер-
34
жанием около 55% хлористого бензила, после чего полученный
продукт выделяют путем разгонки в вакууме.
Как для хлорирования толуола в боковую цепь, так и для по-
следующей вакуум-разгонки необходимо пользоваться никелевой,
освинцованной или выложенной кислотоупорными плитками аппа-
ратурой.
Галоидопроизводные с галоидами в боковой цепи напоминают
своими свойствами галоидозамещенные парафины. В них галоид
также подвижен и также легко может быть заменен другими атомами
или радикалами. Большое значение при синтезе лекарственных
веществ имеют хлор-производные, содержащие группы—СН2С1,
—СНС12 и —СС13.
Хлористый бензил СвН5 СН2С1 используют в качестве сырья для
производства люминала (см. стр. 394),фенадона,фенамина,фенатина,
фенилацетамида — предшественника в направленном биосинтезе
бензилпенициллина (см. стр. 128). а также для введения бензильного
остатка СвН5СН2 — и многих других целей.
Хлористый бензилиден С6Н5 • СНС12 нашел применение для
получения бензойного альдегида по схеме:
Ч 4-2HsO -+ { Ч —► / Ч 4-Н2О
/ он Х=<
XCHC1S XcZOH
\н н
Хлорирование нитротолуола
Хлориитротолуол широко применяется в химико-фармацевти-
ческой промышленности как промежуточный продукт для синтеза
лекарственных веществ акридинового ряда: риванола и акрихина.
Хлорирование нитротолуола ведут газообразным хлором в при-
сутствии обрезков железа, протравленных соляной кислотой, по
схеме:
СНз СН,
А А/С1
| || + си —>-1 | + НС1
у 1
NO» NO2
Примесями к продукту являются непрохлорированный «-нитро-
толуол, дихлорнитротолуол и продукты хлорирования боковой цепи:
СИСЬ
NOj
3*
35
При хлорировании «-нитротолуола в условиях высокой темпера-
туры (термохлорирование) и полного отсутствия железа образуется
хлорангидрид, при окислении которого получают дихлорбензойную
кислоту:
СОС1 СООН
2-4-дихлорбензойная кислота является промежуточным продуктом
для синтеза акридинового ядра.
Хлорметилирование
Путем конденсации с формальдегидом в присутствии хлористого
водорода в ароматических соединениях можно заменять один или
несколько атомов водорода хлорметильной группой — СН2С1.
Реакцию обычно осуществляют пропусканием хлористого водорода
в реакционную смесь, содержащую ароматическое соединение и три-
оксиметилен или 40% формалин. Эта реакция, вероятно, протекает
по схеме:
СН2О + Н3б бн2он + Н2О
АгН + ЙН2ОН —► АгЙН2 + Н2О
ArSHs + СГ —АгСНаС1
Эта реакция для бензола дана на следующей схеме:
||+ НС^° + НС1 | I „+ н2О
Ч/ н Ч/
<Ч2С1
Пропусканием хлористого водорода в эмульсию формалина
в бензоле в присутствии ZnCl2 получают хлористый бензил. Этот
метод экономичнее, чем прямое хлорирование толуола. Он интере-
сен тем, что в качестве исходного материала используется более до-
ступный бензол, а полученный таким образом продукт совершенно
не содержит хлора в ядре. Это особенно важно при производстве фе-
нилацетамида, так как продукт, содержащий хлор в ядре, угнетает
жизнедеятельность штаммов при биосинтезе бензилпенициллина.
Бромирование и йодирование
Бромирование и йодирование, как было уже указано, применяют
гораздо реже хлорирования. Бромирование ограниченно практику-
ется при получении некоторых промежуточных продуктов, в кото-
36
рых для последующего превращения используют подвижность атома
брома. Для введения брома и йода в органические соединения ис-
пользуется реакция вытеснения этих галоидов хлором из неоргани-
ческих соединений смесей бромида и бромата или йодида и йодата:
NaBrO3 + 5NaBr или NaJO3 + 5NaJ. При обработке таких раство-
ров хлором весь бром или йод отдается органическому веществу,
например:
6ArH + NaBrO2 + 5NaBr -f- 3C1S 6ArBr + 6NaCl + 3H8O
Примером бромирования присоединением брома по месту двой-
ной связи может служить реакция аллилсульфоната натрия с
жидким бромом в производстве унитиола — 2,3-димеркаптопро-
пансульфоната натрия:
СН8=СН—CH8SOsNa + Br8 CH2Br—CHBr—CH8SO3Na
Примерами йодирования являются получение рентгеноконтраст-
ных средств: йодогноста —тетрайодфенолфталеин-натрия — для рент-
геноскопии желчного пузыря, йодолипола — для просвечивания
легких, получаемого йодированием непредельных жирных кислот
макового или подсолнечного масел, а также сайодина — кальциевой
соли йодбегеновой кислоты — для замены неорганических йоди-
дов, получаемой путем присоединения йодистого водорода к эру-
ковой кислоте горчичного масла.
Электрогалоидирование,
В литературе описано электрохимическое галоидирование как
йодом, так и хлором и бромом в водных и неводных средах. Наиболее
изученным примером электрогалоидирования является получение
йодоформа (стр. 172).
Значительный интерес представляет электрохимическое хлори-
рование сероуглерода. Общепринятым методом является хлорирова-
ние сероуглерода с образованием при этом четыреххлористого угле-
рода (реакция Кольбе):
CS8 + ЗС18 -> ССЦ 4- SaCls; CSs + 2S8C18 -► CC14 + 6S
При электротермическом методе1 получения четыреххлористого
углерода применяют в качестве сырья древесный уголь (вместо серо-
углерода) при 1000°. Реакция в общем виде выражается уравнением:
С + 2S8C14 —> СС14 + 2S8C1»
Процесс электрохимического хлорирования сероуглерода проводят
с раствором хлорида кальция и соляной кислоты (удельный вес ра-
створа 1,35; удельный вес сероуглерода 1,2633), с платиновым элек-
1 Л. С. Майофис, Н. Н. Бибиков, Г. М. Шустерович.
Получение четыреххлористого углерода электротермическим путем. Тр. ГИПХ,
в. 24, 1935.
37
тродом. Таким образом, исходное вещество оказывается над элек-
тролитом. При длительности синтеза в 8 часов выход четыреххлори-
стого углерода по сероуглероду составляет 34,2%, по току — 57,2%.
При этом уменьшение плотности тока, увеличение числа ампер-
часов и повышение температуры способствуют росту выхода по се-
роуглероду.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При работе с галоидами необходимы в основном герметизация
аппаратуры и надзор за ее состоянием, предупреждение и быстрая
ликвидация аварий, контроль за концентрацией галоидов в воздухе
производственных помещений, местные вытяжные устройства и ин-
дивидуальные защитные приспособления (фильтрующие противога-
зы, резиновые перчатки).
Для безопасности процессов галоидирования целесообразно
вести их под небольшим разрежением с улавливанием выделяю-
щихся вредных газов в поглотительной системе. Для использования
выделяющегося хлористого водорода в виде соляной кислоты он
может быть до абсорбции очищен от хлора по способу С. С. Шрайб-
мана и И. А. Айзенштата 1 пропусканием смеси газов после хло-
рирования через орошаемую водой колонну, наполненную желез-
ными стружками.
Хлор раздражает дыхательные пути и может вызвать отек
легких.
СУЛЬФИРОВАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Сульфированием называют процесс введения в органическое
соединение сульфо-группы SO3H — вместо атома водорода, при-
чем атом серы непосредственно соединяется с атомом углерода.
Основная реакция сульфирования серной кислотой обратима и
выражается уравнением:
.ОН
/
ArH + ArSO8H 4- Н8О,
\он
где Аг — ароматический радикал.
Побочной реакцией является образование диарилсульфонов
при взаимодействии сульфокислоты с исходным органическим соеди-
нением с выделением воды:
ArSOaH + ArH -► ArSOsAr + НаО
1 Авторское свидетельство № 78454. Бюллетень изобретений, № 12, 1949,
стр. 19.
38
Эта реакция ускоряется с повышением температуры и концентрации
серной кислоты. При этих же условиях образуются также дисуль-
фокислоты:
ArSOsH 4. HsSO< -> Ar(SO,H)s -f- HSO
Процесс сульфирования имеет существенное значение в произ-
водстве промежуточных продуктов, а также химико-фармацевтиче-
ских препаратов. Введение сульфо-группы в химико-фармацевтиче-
ские препараты увеличивает их растворимость в воде (унитиол).
Кальциевые и бариевые соли сульфокислот растворимы в воде, что
дает возможность отделения их от серной кислоты и частично от
диарилсульфонов. Часто сульфо-группы вводят с целью дальнейшей
замены их на группу ОН и реже на NHa, Cl, CN, NO2, SH и др.
Сульфо-группа в некоторых случаях понижает токсичность
лекарственных веществ и одновременно снижает их терапевтиче-
ские свойства. Введение сульфохлоридной группы является первой
стадией производства сульфаниламидных и дезинфекционных пре-
паратов, а также распространенного метилирующего средства —
метилового эфира бенаолсульфокислоты. Наиболее распространен-
ным сульфирующим агентом, применяемым в технике, служит сер-
ная кислота различной концентрации: купоросное масло, являюще-
еся технической серной кислотой с концентрацией 92—93%, мсно-
гидрат, содержащий 98—100% серной кислоты, и олеум — дымя-
щая серная кислота, содержащая раствор серного ангидрида в сер-
ной кислоте; стандартный олеум содержит 25 или около 65% сво-
бодного серного ангидрида.
Выпуск основной химической промышленностью олеума этих кон-
центраций объясняется тем, что он не затвердевает при обычной
температуре, что удобно для его хранения, дозировки и транспор-
тировки. В случае необходимости иметь олеум других концентра-
ций его смешивают в определенных соотношениях с моногидратом.
Применяют и другие сульфирующие агенты — хлорсульфоно-
вую кислоту C1SO3H, бисульфит натрия NaHSO3 и т. п.
Для сульфирования неустойчивых к действию серной кислоты
веществ в последнее время стали применять двойное соединение пи-
ридина и серного ангидрида:
//\
к
—О,S—На-
значение концентрации серной кислоты и понятие
о «-сульфировании
Сульфирование представляет собой реакцию, в значительной
степени зависящую от присутствия в реакционной среде воды (как
вводимой с сульфирующими агентами, так и образующейся в про-
39
цессе реакции), способствующей обратимости реакции (гидролиз),
обусловливающей десульфирование:
/ОН
ArH + SOs ArSO8H + HSO
ХОН
Если применять олеум такой концентрации, при которой раз-
бавление реакционной водой не понижает крепости сульфирующего
агента ниже 100% H2SO4 (моногидрат), обратный процесс (десуль-
фирование) не происходит.
Вместе с увеличением концентрации серной кислоты, помимо
увеличения количества полисульфокислот и диарилсульфона, уси-
ливаются окислительные процессы, приводящие к смолообразова-
нию и загрязнению продукта. Для каждого вещества существует
оптимальная концентрация сульфирующего агента.
Освободиться от реакционной воды можно, применяя метод азео-
тропной перегонки, т. е. удаляя воду с веществом, подвергающимся
сульфированию, например, при сульфировании бензола, вследствие
удаления воды из реакционной массы, равновесие смещаем вправо:
Z\ ^\/SOaH
I I-|-HsSO4 —1 | + н,о
V
При температуре 79° из смеси отгоняются бензол и вода.
Основанный на этом принципе способ сульфирования дает воз-
можность почти полностью использовать сульфирующие агенты, но
отгонка воды в виде азеотропной смеси не всегда может быть прове-
дена при обычном давлении, если это неблагоприятно отражается
иа продуктах реакции. В этом случае процесс проводят в вакууме.
Температура реакции влияет на процесс сульфирования в несколь-
ких направлениях. Повышение температуры на 10° способствует уве-
личению скорости реакции сульфирования в среднем в 2—2% раза:
+ Ю п Qi /
~Kt~ 1 /»
Учитывая, что при низких температурах реакция идет медленно,
используют влияние температурного фактора на кинетику реакции.
Сульфирование часто ведут при 100—150°. Каждый отдельный про-
цесс сульфирования имеет свой оптимальный температурный режим.
Экспериментально установлено, что скорости реакции сульфи-
рования возрастают с повышением концентрации серной кислоты,
и наоборот — при понижении концентрации серной кислоты умень-
шается скорость сульфирования.
Обычно принято вести процесс сульфирования с избытком суль-
фирующего агента, который не только связывает воду, но и ускоряет
реакцию.
К концу процесса в реакционной массе обычно остается значи-
тельное количество серной кислоты, с концентрацией, практически
недостаточной для ведения дальнейшего сульфирования. Эту кон-
40
центрацию серной кислоты, выраженную в процентах серного ан-
гидрида SO3, в технике принято называть ^-сульфирования.
Предельная концентрация серной кислоты при сульфировании,
зависит от природы сульфируемого продукта, глубины сульфирова-
ния (на моно- или полисульфокислоты) и от температуры.
Серная кислота после реакции сульфирования, будучи разбав-
лена, является уже отходом данного производства.
Количество серной кислоты в килограммах (х), необходимое для
моносульфирования 1 кг-моля органического вещества, можно вы-
числить по формуле (содержание SO3 в моногидрате равно 80%):
__ 80(100 — л)
а — л ’
где а — концентрация SO3 в исходном сульфирующем агенте. Из-
формулы видно, что чем выше концентрация SO3 в исходном сульфи-
рующем агенте, тем меньше его требуется для ведения процесса:
сульфирования.
В зависимости
личные продукты,
родными атомами
Подвижность сульфо-группы
от температуры и концентрации получают раз-
и сульфо-группа фиксируется различными угле-
ядра, т. е. имеет место изменение соотношения
получающихся при этом изомеров. При сульфировании фенола
серной кислотой на холоду образуется ортосульфокислота, которая
при нагревании переходит в пара-продукт:
//Ч /ОН -ч /ОН //Ч /ОН
'V' ^/^SOaH HOaS/^/
Такая подвижность сульфо:группы имеет место и в других
случаях, например сульфирование нафталина при низких темпе-
ратурах дает главным образом а-нафталинсульфокислоту, которая,,
будучи нагрета в реакционной смеси до 160s, постепенно переходит
в ^-изомер. При изменении условий сульфирования возможно полу-
чение того или иного изомера:
SO8H
+ Н8о
II | + HsSO.
4Z\Z
AzvSOiH
\z\z
Наиболее просто это объясняется тем, что при сульфировании про-
текают две параллельные обратимые реакции (см. схему).
4J
Сульфирование аминов запеканием
При смешении ароматических аминов с серной кислотой образу-
ются кислые или средние соли аминов. Например, действуя серной
кислотой на анилин, получают сернокислый анилин:
NHa г NH8-iHSO4
который при нагревании претерпевает ряд изменений. Вначале с от-
щеплением молекулы воды образуется фенилсульфаминовая ки-
слота; при более сильном нагревании сульфо-группа перемещается
в ядро, сначала в о-положение, а затем при нагревании до более
высокой температуры (около 180°, запекание) в n-положение, при-
чем образуется сульфаниловая кислота:
Преимущество этого способа — возможность получения моно-
сульфокислот первичных аминов с использованием только экви-
молекулярного количества серной кислоты.
Практически процесс запекания проводят нагреванием кислых
сульфатов на противнях в специальных печах, иногда под вакуумом.
Сульфохлорирование хлорсульфоновой кислотой
Хлорсульфоновая кислота HSO3C1 используется в качестве суль-
фохлорирующего агента. Стандартный продукт содержит 92%
HSO3CI и 8% H2SO4 и представляет собой дымящую жидкость с
удельным весом 1,72 и температурой кипения 156°. При действии воды
или на влажном воздухе расщепляется с образованием серной и
соляной кислот. Транспортируют хлорсульфоновую кислоту так же,
как и серную, в стальной таре.
Сульфохлорированием называют процесс замещения атома водо-
рода в органическом соединении сульфохлор и дн ой группой. Про-
цесс сульфохлорирования имеет большое применение в производстве
промежуточных продуктов, главным образом с целью получения
хлорангидридов ароматических сульфокислот — сульфохлоридов.
При взаимодействии эквимолекулярных количеств ароматиче-
ского углеводорода и хлорсульфоновой кислоты образуется суль-
фокислота:
ArH + HOSOjCl -> ArSOjH + HCI
42
Выделяющаяся по реакции вода, действуя на хлорсульфоновую
кислоту, разлагает ее на серную и соляную кислоты:
/С1
ArH + SOa —>- ArSOaCl + НаО
^ОН
/С1 /ОН
soa + НаО —► SOa 4- НС1
\он \эн
/С1
АгН 4- 2SOa -> ArSOaCl 4- HaSO4 4- HCI
\эн
Однако выход сульфохлорида не достигает теоретического и не
приближается к нему, потому что образующаяся серная кислота,
взаимодействуя с сульфохлоридом, превращает его в сульфокислоту:
HaSO4 4- ArSOaCl ArSO,H 4- HOSOaCl
Поскольку эта реакция обратима, увеличение избытка хлор-
сульфоновой кислоты в смеси повышает выход сульфохлорида.
Для получения преимущественно сульфохлорида необходимо
брать хлорсульфоновую кислоту с большим избытком до 3—4 мо-
лей на 1 моль сульфохлорируемого вещества.
При взаимодействии сульфохлорида с сульфируемым веществом
при повышении температуры образуется в качестве побочного про-
дукта также диарилсульфон:
ArSOaCl 4- ArH —► ArSOaAr 4- HCI
Хлористый водород удаляется из сферы реакции в виде газа и
направляется в поглотительную систему для получения товарной
соляной кислоты.
В результате сульфохлорирования полученная реакционная
масса будет содержать непрореагировавшую хлорсульфоновую ки-
слоту, серную кислоту, сульфохлорид и некоторое количество диа-
рилсульфона. Сульфохлорид не растворяется в воде, но горячей
водой и при местных перегревах довольно легко гидролизуется по
схеме:
ArSOaCl 4- HSO —>* ArSO8H 4- HCI
Учитывая эти условия, реакционную массу распыляют форсун-
кой на охлаждаемую воду или выливают на лед. Свободная хлор-
сульфоновая кислота, как уже было указано, при этом разлагается
на серную и соляную кислоты, а выпавший сульфохлорид, трудно
растворимый в воде, собирают на вакуум-фильтре или отделяют на
флорентине; выделяющийся хлористоводородный газ просасывают
вентилятором через поглотительную систему и поглощают водой с
образованием соляной кислоты.
Процесс сульфохлорирования можно вести периодическим или
непрерывным методом. В технике процессы сульфирования и суль-
43
фбхлорирования проводят в чугунных аппаратах — сульфуратораХ
и сульфохлораторах. Для обеспечения теплообмена аппарат снаб-
жают толстостенной рубашкой и мешалкой. Применение змеевиков
опасно, так как при их разъедании и попадании воды может вызвать
взрыв при работе с хлорсульфоновой кислотой или олеумом. Пере-
мешивание в сульфураторе ведут с учетом удельных весов взаимо-
действующих реагентов.
При перемешивании жидкостей с удельным весом, значительно
меньшим удельного веса сульфирующего агента, необходима про-
пеллерная мешалка с количеством оборотов 80—120 в минуту,
направляющая верхние слои вниз. При сульфировании твердых
веществ достаточно 30—40 об/мин. Об окончании сульфохлорирова-
ния можно судить по прекращению выделения хлористого водорода.
Непосредственно сульфохлорирование ароматических аминов про-
изводить нельзя, так как образуются сульфаминовые кислоты:
C„H5NHs + CISO8H -ч- C6H5NHSO8H + НС1
Во избежание получения значительного количества сульфами-
новых кислот необходимо предварительно защищать амино-группу
путем ацилирования, для чего в ароматические амины вводят аце-
тильную группу СН3СО—, воздействуя уксусной кислотой разной
концентрации (80—100%).
NH,
NHCOCH,
+ CH8COOH
+ н2о
Уксусная кислота является довольно дорогим ацилирующим
средством и ее заменяют кетеном либо метиловым или этиловым эфи-
ром хлоругольиой кислоты, которые получают из фосгена и спирта
по схеме:
.С1 /ОСНа
=О + СН8ОН -> С=О + НС1
Анилин реагирует с метиловым эфиром хлоругольной кислоты по
схеме:
NHS
NH—С—ОСН, NH» • на
2
/ОСН,
:=О -ч
Метиловый эфир
фенилкарбаминовой
кислоты
(фенилуретан)
44
Фенилуретан представляет собой промежуточный продукт для
получения n-уретанбензолсульфохлорида, который в свою оче-
редь является промежуточным продуктом для получения сульфанил-
амидных препаратов. Реакция сульфохлорирования протекает по
уравнению:
/°
NH—С NH—С
ХОСН, I ^ОСНз
II + 2HOSOsCl ->11 + HaSO4 + НС1
U Ч/
SO2C1
л-Уретанбензол сульфохлорид в случае необходимости может
быть очищен перекристаллизацией из дихлорэтана.
Сульфирование диметиланилина 30% олеумом
Для получения N-диметилметаниловой кислоты (промежуточного
продукта в производстве прозерина) в сульфуратор (рис. 7) из мер-
ника загружают свежеперегн энный диметиланилин (прозрачная
жидкость, температура кипения 193°, удельный вес при 15°—0,913)
и 30% олеум. Массу нагревают до температуры 65°. Сульфирование
при этой температуре и работающей мешалке длится 12 часов. Реак-
ция идет по схеме:
/СН,
N<
I ХСН,
-Н8С сн8 -+
ЧСн
сн8 сн
А
OSOaOH ->
+ н2о
SO8H
N-диметилмета-
ниловая кислота
По окончании сульфирования сульфо-массу охлаждают до 30—40°
и сжатым воздухом передают на нейтрализацию гашеной известью:
N(CH,)2
А
2| I -j-Ca(OH)3 —►
N(CH8)8
А
jwLsOs
Са 4-2 !SO
2
Фильтрат представляет водный раствор кальциевой соли N-диме-
тилметаниловой кислоты. Его передают на дальнейшую обработку
45
кальцинированной содой с получением натриевой соли N-диметил-
метаниловой кислоты:
- N(CH,)a
I
N(CH,)a
А
Са 4- NaaCO8 -> 21 [| + СаСО,
'^/\sO,Na
Полученную натриевую соль упаривают, сушат в вакуум-
сушилке и передают на следующую операцию — получение N-ди-
метил-мета-амииофенолята (см. Гид-
роксилирование, стр. 61).
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При проведении работ, связанных
с применением серной кислоты, олеума
и хлорсульфоновой кислоты необхо-
димо соблюдать большую осторож-
ность. При попадании на кожу эти
жидкости вызывают тяжелые ожоги,
раздражают и прижигают слизистые
оболочки верхних дыхательных путей;
причиняют очень тяжелые разруше-
ния при попадании в глаза.
При попадании крепкой кислоты
на кожу необходимо немедленное раз-
ведение ее и удаление обильным про-
мыванием водой. Опасения, что при
смешении воды с кислотой возможно
еще и термическое воздействие на
кожу, необоснованно, так как боль-
шие количества воды вполне обеспе-
Рис. 7, Сульфуратор.
чат и достаточное охлаждение. Поиски
же растворов слабой щелочи (для нейтрализации) могут привести
к потере драгоценного времени.
Для предупреждения несчастных случаев при работе с серной
кислотой, олеумом и хлорсульфоновой кислотой необходима тща-
тельная герметизация аппаратуры, а также соблюдение существую-
щих правил их транспортировки и розлива. В качестве индиви-
дуальных защитных приспособлений пользуются промышленным
фильтрующим противогазом марки В с дополнительным противо-
дымным фильтром, защитными очками и масками, резиновой одеж-
дой и обувью, резиновыми перчатками и спецодеждой из шерстяной
ткани.
Пролитую на пол серную кислоту или олеум засыпают сухим
песком, а после удаления песка пол осторожно обмывают струей
воды.
46
В процессах сульфохлорирования жидких углеводородов (бен-
зола, толуола) необходимо обеспечивать непрерывную бесперебой-
ную работу мешалок и полное опорожнение реакторов по окончании-
процесса. При остановке мешалки или недостаточном перемешивании
массы в переполненном аппарате может произойти взрыв с разры-
вом реактора, выбросом реакционной массы, химическим ожогом и
отравлением. В случае остановки мешалки необходимо прекратить-
подачу углеводорода во избежание его накопления в реакционной
массе, усилить подачу охлаждающей воды и проворачивать мешалку
вручную до окончания бурной реакции, после чего включить элек-
тропривод.
НИТРОВАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Нитрованием называют процесс замены одного или нескольких,
водородных атомов в ядре ароматических соединений нитро-груп-
пой NO2. Реакцию нитрования можно представить в общем виде сле-
дующим уравнением:
АгН 4- HONOa -► ArNOa + НаО
Следовательно, при вхождении нитро-группы в ароматическое
ядро выделяется молекула воды, а атом азота непосредственно сое-
диняется с углеродом. Образование нитробензола можно выразить-
следующей схемой действия азотной кислоты на бензол:
CeHt • Н + HONOa -> C6Ht NOa + HSO
Осуществляется этот процесс непосредственным воздействием
нитрующих агентов главным образом на ароматические углеводо-
роды (бензол, толуол, фенол, нафталин), а также на их замещенные
с целью получения таких промежуточных продуктов, как нитро-
бензол, п-нитрохлорбензол, n-нитротолуол и др.
Нитросоединения получают обычно для последующего восста-
новления нитро-группы в амино-группу. Однако некоторые ле-
карственные вещества сохраняют нитро-группу, например син-
томицин, фурацилин.
Нитро-группа очень реакционноспособна и обладает сильными
окислительными свойствами, вследствие чего хлорирование, суль-
фирование и щелочное плавление при наличии иитро-группы могут
происходить с побочными окислительными процессами. Процессы
нитрования ароматических углеводородов протекают быстро; при
этом скорость реакции велика. При хорошем перемешивании реак-
ционной массы азотная кислота реагирует немедленно.
Константа скорости реакции нитрования бензола (в среде сер-
ная кислота +0,ЗМ Н2О) равна 1,5. Скорость реакции нитрования
производных бензола зависит от заместителя: группы СН3, ОСН3,
4Т
ЮС2Н8, ОН ускоряют реакцию, группы же COOH, SO3H, NO2 за-
медляют ее. Применяя вместо азотной кислоты ее соли, скорость
реакции повышают. Катионы по своей активности могут быть рас-
положены в следующий ряд:
Н < NH4 < К < Na < Ag < Li
Нитрующим агентом в процессе нитрования является катион —
нитроний NOjJ". При вхождении в ароматическое ядро нитро-группы
выделяется молекула воды, которая понижает концентрацию самой
кислоты. Следовательно, использовать азотную кислоту полностью
не представляется возможным, так как при понижении концентра-
ции до определенных пределов ее нитрующая способность теряется.
Азотная кислота при этих условиях будет действовать уже не нит-
рующе, а в большей степени окислительно, например при окислении
«бензола слабой азотной кислотой
вначале получается эфир азотистой кислоты, а затем после гидро-
.лиза — окси-соединение.
Лучше для нитрования пользоваться смесью азотной и серной
кислот. Эта нитрующая смесь имеет значительные преимущества
перед нитрованием одной азотной кислотой. Серная кислота служит
не только водоотнимающим средством, но образует и смешанный ан-
гидрид азотносерной кислоты:
HsSO4 + HNO, -> HOSOaONOs + НаО
При этом расход азотной кислоты снижается до минимума при
-одновременном уменьшении образования побочных продуктов.
Большим преимуществом применения нитро-смеси является также
возможность использования стальной аппаратуры и трубопровода
(нитро-смесь не действует на эти материалы).
При изготовлении нитро-смеси применяют серную кислоту раз-
.личных концентраций (купоросное масло, моногидрат или олеум)
•в зависимости от реакционной способности нитруемого вещества
и от числа нитро-групп, которые требуется ввести. Для получения
мононитро-соединений достаточна менее высокая концентрация
•серной кислоты, чем для получения динитро-соединений, а для три-
нитро-соединений— более высокая, чем для динитро-соединений.
Часто вместо азотной кислоты применяют так называемый меланж —
.концентрированную азотную кислоту, содержащую 7,5—9% сер-
ной кислоты и до 4,5% воды. Меланж служит для приготовления
нитро-смеси любой концентрации, хранится в стальной таре, тогда
.как азотную кислоту приходится хранить и транспортировать в
.алюминиевой таре.
48
Помимо смеси азотной и серной кислот, для нитрования исполь-
зуют смесь серной кислоты и нитрата натрия:
NaNO3 + H2SO4 HNO, -f- NaHSO4
В этом случае в качестве отхода нитрования накапливается бисуль-
фат натрия, который почти не находит применения. Используют так-
же смесь аммиачной селитры и серной кислоты, которая более удобна
для получения полинитросоединений. При условиях, затрудняю-
щих нитрование, а также при необходимости получения о-изоме-
ров, пользуются сильным нитрующим средством — смесью уксус-
ного ангидрида и азотной кислоты, которые, взаимодействуя, дают
смешанный ангидрид — ацетилнитрат:
СН8СО.
>о + HONO2 СН8СООН 4- СН8СО • О • NOa
СНзССИ
Образование нитро-продуктов при этом сопровождается выде-
лением уксусной кислоты:
АгН + СН8СО • О • ЫО2 —► ArNO2 -|- СН8СООН
Группа же NO2 становится преимущественно в орто-положение к
имеющемуся заместителю.
Процесс нитрования
Условия нитрования зависят, следовательно, от природы веществ,
подвергаемых нитрованию, от характера нитрующих агентов, а так-
же от других факторов. Весьма существенным фактором при нитро-
вании является температура. Температурный коэффициент реакции
нитрования 10- = 3, т. е. с повышением температуры на 10°
константа скорости утраивается. Процесс нитрования ведут при
различных температурных условиях — отО до 100°. Нитрование сое-
динений, не содержащих заместителей, препятствующих вступлению
нитро-группы, протекает лучше всего при невысокой температуре
(примерно 20—50°).
Реакция нитрования экзотермична. Количество выделяющегося
тепла составляет 36,4—36,6 ккал/г-моль (помимо тепла, выделяе-
мого при разбавлении нитромассы реакционной водой). В случаях,
когда оптимальные температурные условия реакции известны, их
повышение недопустимо. Заниженные температурные условия
обычно замедляют процесс нитрования, а затем реакция может
распространиться на всю массу и обусловить взрыв. Завышенные
температурные условия ведут к окислительным процессам, характе-
ризующимся выделением газообразных окислов азота с понижением
нитрующего эффекта. Необходимо внимательно относиться к темпе-
ратурному режиму, следить за охлаждением, а также размешива-
нием реакционной массы. Процессы нитрования с катализаторами
4 Л. С. МаЗофис
49
изучены недостаточно. Известно применение ртути, которое при-
водит к одновременному нитрованию и гидроксилированию по
схеме:
OsN/'^/'^'NOs,
NOS
А/0Н
O2n/^/nos
Таким образом, из бензола можно получить динитро- и тринитрофе-
нолы.
Порядок замещения при нитровании зависит от характера за-
местителей, например, при хлорировании бензола с последующим
нитрованием образуются о- и n-нитрохлорбензолы (направляющее
действие хлора); если же бензол сначала нитровать, а затем хлори-
ровать, то образуется л-нитрохлорбензол (направляющее действие
нитро-группы):
Таким образом, меняя условия, можно получить все три изомерных
нитрохлорбензол а.
Ёсе заместители могут быть расположены в порядке постепен-
ного ускорения или замедления процесса нитрования:
Замедление Ускорение
'NOs > SO3H > СООН > I ci < сн4 < ОСН8 < OCSH5 < он*
Из схемы видно, что стоящие влево от хлора группы замедляют
реакцию, стоящие же вправо — ускоряют ее. Замедляющее дейст-
вие нитро-группы весьма велико- Введение ее в ароматическое сое-
динение уменьшает константу скорости дальнейшего нитрования в
105—10’ раз.
Изучению процесса нитрования в значительной степени способ-
ствовали работы А. И. Титова. По его данным нитросерная кислота
диссоциирует на бисульфат-анйон и нитроний-катион по схеме:
,ONO2 /б
O2S<f O2S. NOS
\он хон
Нитрующий
агент
50
Н:6:
Н
Избыток’ серной кислоты также диссоциирует на бисульфат-
ион и протон, который, присоединяясь к молекуле воды, образует
катион гидроксоний:
.ОН /О
O2S< +HSO O2S< +
ХОН ХОН
Суммарно это можно выразить уравнением:
HNO, + 2H2SO4 NO+ + Н3О+ + 2HSO;
Высказанные соображения позволяют представить нитрование
бензола следующим образом: нитроний-катион, наличие которого в
нитрующей смеси доказано, замещает в молекуле бензола водород,
отщепляющийся при этом в форме протона и связывающийся с имею-
щимся в нитрующей смеси бисульфат-анионом, образуя серную
кислоту. Взаимодействие с ароматическим веществом идет в две
стадии:
ArH + NO+ -+ ArHNOt -> ArNO8 + Н+;
Н+ + Н8О+ 4- 2HSCC -> 2H2SO4 + Н2О
Техника и практика нитрования
Помимо собственно нитрования, необходимо предусматривать
также некоторые подготовительные операции и операции, связан-
ные с последующей обработкой полученных нитро-продуктов.
Последовательность технологических
процессов
Приготовление нитросмесей — операция несложная. Произ-
водится предварительный расчет необходимых ингредиентов. При-
меняют для смешения азотную кислоту 60—65% (удельный вес 1,4)
4» 51
или 95—98% (удельный вес 1,5). Теоретически рассчитанное коли-
чество азотной кислоты берется с некоторым избытком (1—5%).
Концентрация применяемой серной кислоты (купоросное масло,
моногидрат или олеум) и крепость отработанной кислоты зависят
от природы нитруемых веществ и от числа нитро-групп, которые
требуется ввести. Понижение крепости отработанной серной кислоты
выгодно в отношении использования самой кислоты, но слишком
низкая концентрация может неблагоприятно отразиться на аппара-
туре. Концентрацию серной кислоты в отработанной кислоте, т. е.
отношение содержания в ней количества серной кислоты и воды
называют «дегидрирующей способностью» (ДС).
Нитрующие смеси и величины ДС для получения мононитро-
соединений (бензола, хлорбензола, толуола, нафталина) приведены
в табл. 2.
Таблица 2
Нитруемые соединения- Состав нитрующей смеси в % ДС
HNO3 H2SO4 HSO
Хлорбензол 18,0 71,0 11 0 4 44
Бензол 30£ 58'0 120 2 4
Толуол 238 587 175 242
Нафталин 15'85 59,55 24*6 2’04
Рис. 8. Нитратор.
Конструкция аппарата для приготовления нитро-смеси должна
обеспечить тщательное перемешивание и отвод тепла, чтобы темпера-
тура не превышала 45°. Для изготовления
смесителя можно применить сталь.
Нитрование обычно ведут в стальных
или чугунных аппаратах — нитраторах
(рис. 8). Предварительно в аппарат загру-
жают нитруемое вещество, а затем посте-
пенно вливают нитро-смесь. Нитрование
в большинстве случаев протекает с боль-
шой скоростью. Скорость добавления нит-
рующего агента при этом определяется
интенсивностью охлаждения 1 и регули-
руется по показанию термометра. Жидкие
материалы, перерабатываемые в нитрато-
рах, ввиду разности удельного веса и
для отвода тепла, требуют интенсивного
перемешивания, что может быть обеспечено
пропеллерной или турбинной мешалками.
Контроль процесса нитрования может быть осуществлен в слу-
чае жидких продуктов по удельному весу, в случае твердых —
1 Необходимо в дополнение к рубашке предусматривать развитую поверх-
ность охлаждения в виде змеевиков, полых цилиндров и т. п.
52
по температуре плавления получаемых продуктов. Может быть также
использована следующая качественная реакция, определяющая
конец нитрования. Пробу нитро-смеси восстанавливают металличе-
ским цинком и соляной кислотой (избытком); если проба не мутнеет,
процесс считается оконченным. Цинк и соляная кислота восста-
навливают нитро-соединения в амины, солянокислые соли которых
растворимы в воде.
Полученные жидкие нитро-соединения выделяют и разделяют
в делительных воронках. Твердые продукты отделяют от отработан-
ной кислоты путем их расплавления, расслаивания и последующего
разделения или гранулированием: выливанием в охлаждаемую
воду с последующей фуговкой.
Полученные технические нитро-продукты нейтрализуют раство-
рами щелочей, а затем промывают водой.
Нитрование ацетилнитратом
Ацетилнитрат CH3COONO2 в качестве нитрующего агента имеет
производственное значение и получил практическое применение при
производстве фурацилина.
а) Получение ацетилнитрата:
СН3СО.
>О 4- HNO8 -> CH8COONO2 4- СН3СООН
сн3со/
б) Защита альдегидной группы ацилированием уксусным ан-
гидридом и получение 5-нитрофурфуролацетата:
Z
НС-----сн о СН8С
Н(1 +CH3COONOS+ \о -►
\о/ \Н СН8С
V)
ИС f /ОСОСНз
O2N—С С—С^-ОСОСНз 4- нао
Н<!> i-СОСНз
Пыход — 78%, считая на фурфурол.
Обе реакции ведут в среде уксусного ангидрида при температуре
0—10°.
Процесс получения нитрофурфурол ацетата проводят в стальном
эмалированном аппарате с мешалкой, в который загружают уксус-
ный ангидрид и охлаждают его до 5°. После этого из мерника тон-
кой струей добавляют нитрующую смесь (23 кг азотной и 0,77 кг
серной кислот). Затем в охлажденную до 0° нитрующую смесь из
мерника добавляют фурфурол и перемешивают в течение 30 минут.
По мере прибавления фурфурола к нитрующей смеси раствор при-
53
обретает зеленую окраску. Нитрофурфурол ацетат является про-
межуточным продуктом для получения фурацилина, т. е. 5-нитро-
2-фурфурилиден-семикарбазона:
НС-----СН
И Л
O2N—с С—C=N—NH—С—NHa
\0/ I II
и н О
техника безопасности
Процессы нитрования связаны с выделением вредных газов
(окислов азота). Для предупреждения возможных отравлений
необходимы тщательная герметизация аппаратуры и исправно
действующая вентиляция. Особенно важно, чтобы в реакцион-
ную массу и нитрующую смесь не попадала охлаждающая вода
(взрыв).
Продукты нитрования проникают в организм при вдыхании
и легко всасываются через кожу. Поэтому работу с ними необхо-
димо производить в специальной одежде, применяя респираторы и
резиновые перчатки. После работы необходимо принять теплый душ.
В цехе не должно быть искрообразования; трущиеся друг о друга
в работе части должны быть сделаны из различных неискрящих
металлов (латунь, бронза и т. д.). При смешении кислот необходимо
соблюдать все меры предосторожности, принятые для этих продук-
тов. Остановка мешалки при нитровании чрезвычайно опасна.
Без размешивания реакция практически прекращается, и в аппарате
накапливается нитрующий агент. При наличии в аппарате значи-
тельного количества нитруемого вещества нитрующий агент может
внезапно, особенно при пуске мешалки, вступить с ним в реакцию с
большим выделением тепла, обычно приводящим к взрыву. Поэтому
рекомендуется установка специальных указателей движения реак-
ционной массы, а также приспособлений, исключающих открывание
крана для подачи нитрующей смеси до пуска мешалки. Надежнее
всего применение автоматических приспособлений, закрывающих
доступ нитрующей смеси при прекращении размешивания реакцион-
ной массы.
Воду во внутренний холодильник целесообразно просасывать,
чтобы в случае разъедания холодильника она не попадала в реакци-
онную массу. При нитровании огнеопасных веществ рекомендуется
заземлять пробники, используемые для взятия проб.
Нитрование разбавленной азотной кислотой осуществляют в
керамиковых аппаратах, из нержавеющей стали или эмалиро-
ванных.
Вопросы техники безопасности могут быть решены радикально
организацией непрерывных способов нитрования. Количество еди-
новременно находящейся в нитраторах нитро-смеси доводится до
минимума, и опасность взрыва почти исключается.
54
НИТРОЗИРОВАНИЕ
Нитрозированием называют процесс замещения атома водорода
в органических соединениях нитрозо-группой.
Реакция нитрозирования, т. е. введение одновалентного остатка
азотистой кислоты NO, или нитрозо-группы, имеет место при дей-
ствии азотистой кислоты на соединения, содержащие характерные
группы — ОН (фенольную и енольную), кето-группу (способную
к переходу в енольную форму), а также некоторые другие группы,
например N (Алк)2, ЙН(Алк), причем в ароматическом ряду группа
NO вступает в пара-положение по отношению к указанной группе,
если же оно занято,то в орто-положение. В отличие от реакции нитро-
вания, воздействие азотистой кислоты чаще всего водоотнимающих
средств не требует.
Нитрозирование, относясь к процессам ввода заместителей,
сходно с процессами нитрования и сульфирования, но отличается
оно тем, что идет довольно легко и быстро при низких (0°) температу-
рах и в разбавленных водных кислых растворах, без избытка азо-
тистой кислоты.
Реакцию нитрозирования можно представить в следующем виде:
NaNOs + H2SO4 HNO2 + NaHSO4
ArH + HONO —► ArNO + H2O
Она сопровождается выделением молекулы воды за счет гидроксила
азотистой кислоты и замещения атома водорода группой NO. Нит-
розирование циклических кето-соединений осуществляют так же,
как нитрозирование фенолов. Образующиеся при этом продукты
могут в некоторых случаях реагировать в форме как нитрозо-
кетона (1), так и изонитрозокетона (2):
ON—С==С—СН8 HON—С=С—СН8
o=i NH o=i N
\n/ \n/
CeH6
(1) (2)
Место внедрения нитрозо-группы определяется NCHg-группой,
направляющей, как заместитель второго рода, в мета-положение.
Так, например, при нитрозировании антипирина получается нитро-
зоантипирин:
Н3С—С—СН
I I '
Н8С—N С=О
\n/
i
ceHt
Н3С—С==С—NO
I Г +Н2О
Н8С—N С=О
\nz
кн5
55
Нитрозосоединения реакционноспособны и значительно прочнее
диазосоединений. Удовлетворительно сохраняются в сухом виде или
подслоем 10% соляной кислоты, из которой могут быть перекристал-
лизованы.
Техника нитрозирования
Технический процесс нитрозирования оформляется соответст-
венно проведению его в водной среде. Готовят раствор соли третич-
ного амина с использованием избытка кислоты, и в охлажденный
раствор при непрерывном перемешивании постепенно прибавляют
нитрит натрия. Температура должна быть достаточно низкой, глав-
ным образом, во избежание разложения находящейся в растворе
азотистой кислоты, нитрозо-соединения и окисления амина. Реак-
ция выражается следующим уравнением:
N(CH8)2 НС1
N(CH3)S |
| || 4- 2HC1 + NaNO2 -► | (| + NaCl + H2O
V v
NO
В технологии промежуточных продуктов химико-фармацевти-
ческой промышленности процесс нитрозирования Проводится не
только для получения аминосоединений, но и для синтеза аромати-
ческих оксиальдегидов (ванилин) и вторичных алифатических ами-
нов.
n-Нитрозозамещенные ароматических диалкиламинов проявляют
интересную реакционную способность по отношению к едкой
щелочи. При нагревании со щелочью они гидролитически расщеп-
ляются, с выделением п-нитрозофенолята:
N(CH8)S ONa
I I
z^\
| -J-NaOH —► | || + NH(CH8)a
Y Y
NO NO
Легкость этого расщепления объясняется подвижностью заме-
стителя, стоящего в пара-положении по отношению к нитрозо-
группе, т. е. к заместителю второго рода.
Реакция эта имела большое практическое значение для полу-
чения как чистого диметиламина
56
так и диэтиламина1 (из п-нитрозодиэтиланилина)
Н—N
уС2Н6
ХС2Н6’
который применяется в производстве ряда важнейших химико-
фармацевтических препаратов — новокаина, тифена, спазмолитика.
Полученный нитрозофенолят в дальнейшем путем восстановления
сульфидом натрия переводят в n-аминофенол по схеме:
2NaO—NO + 2NasS + ЗН2О -►
-> 2NaO—NHS + Na2S2O3 + 2NaOH 2NaO—NH8 +
+ 2H8SO4 HO—NHsJs- H2SO4 -J- Na2SO4
п-Аминофенол — промежуточный продукт в производстве органи-
ческих лекарственных веществ, содержащих мышьяк.
Нитрозодиметил анилин используют также в качестве окислителя
при получении ванилина взаимодействием гваякола с уротропи-
ном (см. стр. 218).
Необходимо учесть, что в сухом виде нитрозодиметиланилин
легко окисляется, и при действии на него окислов азота склонен к
самовозгоранию. Такое опасное течение реакции возможно в вы-
тяжных вентиляционных каналах от нитрозаторов. Поэтому вен-
тиляционные каналы должны часто очищаться, а при проведении
нитрозирования раствор нитрита натрия следует подавать равномер-
но под уровень жидкости для устранения выделения окислов азота
и полного использования азотистой кислоты.
ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Процесс гидроксилирования получил широкое применение в
технологии промежуточных продуктов. Он заключается в замеще-
нии гидроксилом атома хлора или сульфо-группы в ароматических
соединениях. Это превращение осуществляют обычно действием
расплавленных гидроокисей щелочных металлов NaOH или КОН
(щелочное плавление). Процесс этот является основным для полу-
чения фенолов. Химизм процесса плавления в общем виде может
быть выражен следующим уравнением:
ArSO8Na + 2NaOH -> ArONa + Na2SO8 + H2O
1 Теперь этим способом не пользуются, а получают смесь аминов пропуска-
нием паров спирта и аммиака над катализатором (окисью алюминия или тория)
с последующим разделением.
57
Наиболее вероятно, что при сплавлении солей сульфокислот со
щелочами сначала происходит присоединение элементов едкой ще-
лочи к ароматическому ядру и лишь в результате последующего
отщепления молекулы бисульфита получается фенолят, образование
которого с некоторым предположением можно представить следую-
щей схемой:
^\/SO,Na z<x/'O\a' /\/0Na
| I №OH| |\.|SO3Na^>H| + NasSO8 + H2O
V V\h......
Экспериментально установлено, что при сплавлении со щелочами
моносульфокислот бензольного и нафталинового рядов получаются
одноатомные фенолы, содержащие ОН-группу в том же положении,
какое занимала сульфо-группа. Следовательно, вероятнее допустить
непосредственное присоединение иона ОН' к тому же атому углерода,
с которым была связана сульфо-группа. Химизм этой реакции с
учетом ионизации соли сульфокислоты и едкого натра для случая
сплавления бензолсульфокислоты представляется следующим
образом:
^\/S°8 /'\/S°3 ^\/°
I I +ОН |\0Н | I +SO7-4-H2O
'Ч/- ч/
Подтверждение этого химизма И. А. Маколкин усматривает
в том, что при действии на ароматические сульфокислоты едким нат-
ром, обогащенным изотоном кислорода О18, кислород щелочи пере-
ходит в образующиеся при реакции фенолят и воду.
Условия проведения щелочного плавления сульфокислот
Реагенты, участвующие в реакции щелочного плавления, должны
быть соответствующей чистоты. Сульфонат должен быть по возмож-
ности свободен от минеральных солей (NaCl, Na2SO4) и не иметь кис-
лой реакции. Присутствие минеральных солей, имеющих темпера-
туру плавления более высокую, чем температура реакции, ведет к об-
разованию комков, снижению подвижности реакционной массы и
создает возможность образования местных перегревов. Учитывая,
что температура при щелочном плавлении довольно высока (250—
350°), а наличие большого количества минеральных солей (не бо-
лее 10% от веса сульфоната) приводит к подгоранию массы, необ-
ходимо обеспечить хорошее перемешивание. Кислотность сульфо-
ната также нежелательна, так как это ведет к непроизводительной
затрате щелочи и дополнительному образованию солей. Применяе-
58
мая для плавления щелочь (каустическая сода) должна содер-
жать минимальное количество хлоратов и хлоридов. Хлораты яв-
ляются окислителями и снижают выход фенолов за счет усложняю-
щих побочных явлений при щелочном плавлении. Хлориды имеют
высокую температуру плавления и при температурном режиме ще-
лочного плавления (200—300°) неплавки. Согласно уравнению про-
Рис. 9. Плавильный автоклав, обогреваемый водой
под давлением.
цесса щелочь берут из расчета 2 моля на 1 моль сульфокислоты.
Иногда допускают больший избыток щелочи в целях получения рав-
номерной консистенции плава. Более подвижную и несколько бо-
лее легкоплавкую массу получают путем добавления к щелочи
воды (5—10%), таким образом достигают плавления при более
низкой температуре (275—280°).
Применяют и раствор сульфоната натрия. При этом процесс
идет в более мягких условиях, отсутствует вспенивание и пыление,
но удлиняется процесс плавки, так как необходимо выпарить вве-
денную воду. По окончании процесса полученный плав состоит из
сульфита, фенолята и некоторого избытка свободной щелочи. В ка-
честве одного из побочных процессов щелочного плавления бензол-
сульфокислоты можно привести реакцию получения дифенилового
эфира, образующегося, очевидно, по реакции:
C6Hg • SO3Na -р NaO • С3Н3 —> С3Н3 • О • C3H3 NagSO3
59
Дифениловый эфир получается в результате недостаточного пере-
мешивания и возникновения отдельных участков с преобладанием
сульфоната.
В технике пользуются, главным образом, следующими про-
цессами щелочного плавления: 1) плавка в открытых аппаратах
при атмосферном давлении и 2) плавка под давлением в автоклавах.
В первом случае процесс ведут в чугунных аппаратах кониче-
ской формы. Реакционная масса представляет жидкость, достаточно
подвижную, вязкую или весьма густую, в зависимости от характера
сплавляемых продуктов. Щелочное плавление в аппаратах при
атмосферном давлении связано с испарением большого количества
воды. Требуемая температура достигается лишь после испарения
всей воды, вследствие чего аппараты должны иметь развитую по-
верхность нагрева, так как скорость процесса зависит от количества
тепла, подводимого к реакционной массе. При щелочном плавлении
в автоклавах необходимая температура достигается значительно
быстрее и с меньшими затратами тепла. Реакционная масса более
подвижна и процесс идет более гладко, без окислений, с большим
выходом. Обогрев ведется на огневых топках или перегретой водой
при циркуляции ее по трубкам, вплавленным в стенку автоклава
(рис. 9). По характеру реакционной массы, имеющей щелочную
среду, выбор чугуна или стали для аппарата щелочного плавления
вполне себя оправдывает.
Реакции гидроксилирования
Примером щелочного плавления в синтезе химико-фармацевти-
ческих препаратов может служить процесс гидроксилирования
N-диметилметаниловой кислоты с образованием N-диметилмета-
аминофенола. Для этой цели в чугунный аппарат вносят едкое кали
и воду, затем загружают натриевую соль N-диметилметаниловой
кислоты и нагревают реакционную массу в течение 45 минут до
265—275°. Щелочное плавление натриевой соли N-диметилметани-
ловой кислоты с едким кали протекает по реакции:
N (CHS)8 N (СН3)8
А Л
| И +2КОН->| [J 4-K8SOs4-HsO
^/^SOsNa ^/xONa
Охлажденный плав растворяют в воде, подкисляют соляной кисло-
той, фильтруют:
N (СН3)8 N (СН8)8 HCI
А А
I + 2НС1 —1 [I 4-NaCl
60
При добавлении к фильтрату раствора соды выпадает N-диметил-
,и-аминофенол:
N (СН3)3 • НС1 N (СН3)3
А А
| || 4- NaaCO3 -> | || + NaCl 4- NaHCO3
Его экстрагируют бензолом, который затем отгоняют.
М-диметил-л/-аминофенол — белые кристаллы с температурой
плавления 83—85°, легко растворимые в спирте, эфире, бензоле и
дихлорэтане. Он служит промежуточным продуктом для получе-
ния прозерина —
y/°-C0~N
^/СН3
N—СН3
. XCHS
сн3-+
CHsSO
метил-сульфата диметил-карбаминового эфира л«-оксифенилтри-
метил аммония, являющегося синтетическим заменителем физостиг-
мина.
Производство фенола
Применяя метод щелочного плавления, можно получить химико-
фармацевтические препараты, одновременно являющиеся проме-
жуточными продуктами, например фенол, резорцин, р-нафтол.
Процесс получения фенола подробно изучили Р. К. Эйхман с
М. М. Шемякиным и другие исследователи.
Начинается процесс с плавления едкой щелочи 1 в плавильном
котле, в который добавляют некоторое количество воды. При тем-
пературе 300° к расплавленной едкой щелочи прибавляют определен-
ное количество 50% раствора бензолсульфоната натрия. Спустя
некоторое время наступает быстрая реакция со вспениванием от
выделяющихся паров воды. При температуре 320° делают полу-
часовую выдержку. Весьма важен контроль реакции. Обычно для
этого достаточно определения свободной щелочи и фенола (в виде
трибромфенола). После выдержки готовый фенольный плав в жид-
ком состоянии перепускают в аппарат с водой, называемый гасите-
лем, где образуется концентрированный водный раствор фенолята
натрия, а плохо растворимый сульфит натрия отделяют фильтрова-
нием. Из водного раствора фенолята натрия подкислением выделяют
фенол в виде маслянистого слоя. Его после отделения направляют
1 Температура плавления едкого натра 328°, едкого кали 360°.
61
для вакуум-разгонки на колонный аппарат, что дает возможность
отобрать фенол различной чистоты. Из водного слоя, содержащего
некоторое количество растворенного фенола, путем экстрагирова-
ния извлекают фенол или отгоняют его с водяным паром.
Среди реакций обмена хлора на кислородсодержащие группы на-
ибольший практический интерес имеет реакция обмена хлора на
гидроксил и реакция обмена хлора на алкокси-группу. Наиболее
интересным применительно к первому случаю является способ полу-
чения фенола из хлорбензола по реакции:
//\/С‘ ^\/0№
I || + 2NaOH ->| I + NaCI + H2O
V V
Хлор в ароматическом ядре, как известно, мало подвижен,
поэтому при щелочном гидролизе хлорбензола необходима высо-
кая температура (340°) и высокое давление (200 ат). Катализатором
служит хлористая медь. Необходимое для проведения этой реакции
время измеряется минутами (10—15). Процесс можно легко осущест-
вить в трубчатом аппарате. В один конец трубчатки подают насосом
хлорбензол и раствор едкого натра, с другого же конца стекает ра-
створ фенолята. В процессе получения фенолята одновременно на-
блюдается образование в качестве примеси дифенилового эфира как
продукта взаимодействия между хлорбензолом и уже накопившимся
фенолятом натрия:
CeHsCl + NaO CeH5 -> СеН5 О СеН5 + NaCI
Для торможения этой нежелательной побочной реакции возможно
введение дифенилового эфира одновременно с хлорбензолом и ще-
лочью в том количестве, в каком он образуется (около 10% от взя-
того хлорбензола); введение большего количества приводит к гид-
ролизу и образованию фенола по реакции:
СсН3 • О • С„Н6 4- НаО -> 2СеН5 ОН
Фенол из полученной реакционной массы после отделения слоя
дифенилового эфира нейтрализуют обычным методом соляной или
угольной кислотой.
Производство фенола является крупнотоннажным. Малая про-
должительность реакции дает возможность применения аппаратуры
непрерывного действия, рассчитанной на высокое давление (труб-
чатый реактор).
При обмене хлора, когда на его место становится окси-группа,
вероятным промежуточным продуктом следует считать хлорбен-
зол с присоединенным ионом гидроксила по схеме:
Cl CI ОН
/Ч _ X
I I +он—I I
\/ \/
62
Отщепление в дальнейшем хлористого водорода ведет к образо-
ванию фенолят-иона по схеме:
С1 ОН . О- j
Обмен хлора на алкокси-группу
Большой интерес представляет превращение галоидопроизвод-
ных с образованием алкоксисоединения. В общем виде эту реакцию
можно представить следующим образом:
АгС1 -|- НОАл/с + NaOH —> АгОАлк + NaCI -|- Н«О
Наличие в хлорпроизводном заместителя второго рода, например
NO2, в пара-положении делает хлор более подвижным. Реакцию
с нитрохлорпроизводным ведут со спиртовым раствором щелочи
(при кипении спирта) в присутствии катализаторов — двуокиси мар-
ганца или медного купороса при атмосферном давлении. Например,
из алкильных эфиров нитрофенолов наибольший интерес в химико-
фармацевтической промышленности представляют о-нитроанизол и
п-нитрофенетол. Реакция эта идет по схеме:
/л /С1 /х .ОСН,
+ CH3OH -I- NaOH —
+ NaCl + HsO
U3
OCSH,
+ NaCI -I- H-0
IN VJg
A/C1 n 7
I || -|-CsH6OH+NaOH —n->
/'ч/ A
NO, NOS
о-Нитроанизол является промежуточным
:ения о-анизидина, который применяют для
а n-нитрофенетол используют для получения фенацетина.
Побочной реакцией при алкоксилировании является окислитель-
но-восстановительная реакция образования дихлоразоксибензола:
NO, N=N=O
продуктом для полу-
получения гваякола,
О
2 | | + 3CSH6OH
+ ЗСН3С +ЗН2О
Хн
Cl Cl CI
Эта реакция ускоряется при быстром повышении температуры,
местных перегревах, остановке мешалки и вследствие экзотермич-
ностн может привести к выбросу реакционной массы из реактора,
разрушению коммуникаций и отравлению.
63
Получение (3-нафтола
При щелочном плавлении нафталин-р-сульфоната получаются
соответствующие а- и р-нафтолы. При оптимальных условиях вы-
ход р-нафтола составляет 92—93% от теоретического по сульфонату.
Разложение нафтолята целесообразно вести подкислением серни-
стым газом
^\/WS0«H ^\/Ч/0Н
11 1—1 I I
^-Нафтол
Отмытый от минеральных солей р-нафтол очищают перегонкой в
вакууме или с перегретым паром.
Получение резорцина
По аналогии с фенолом двуатомные фенолы получают путем
щелочного плавления бензолдисульфокислот или фенолмоносуль-
фокислот. Ввиду чрезвычайной реакционной способности резор-
цина его необходимо возможно быстрее выводить из сферы реакции.
В производственных условиях реакционную массу загружают в
чугунные трубки, помещая их в печь. После спекания резорцин из-
влекают из трубок различными органическими растворителями.
Удачным видоизменением этого метода является запекание в тонком
слое на противне с пропусканием сверху водяного пара
HO8S\^X/SO3H НОЧ ^\/ОН
Резорцин
Резорцин применяется наружно при кожных заболеваниях, он
служит также для получения синтетических красителей.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Восстановлением называют процесс взаимодействия органиче-
ского соединения с водородом, ведущий к увеличению содержания
его в соединении и к уменьшению содержания кислорода. С точки
зрения электронной теории восстановление представляет процесс
приобретения электронов.
Восстановительные процессы протекают всегда совместно с
окислительными, связаны с перетяжкой электронов, с изменением
электронной структуры взаимодействующих веществ. Восстанавли-
64
вающие средства окисляются, отдавая электроны. Восстанавливае-
мые органические соединения являются окислителями, приобре-
тающими электроны.
Процессы восстановления рассматриваются с учетом изменений,
происходящих с органическими соединениями.
Соответственно условиям проведения различают способы вос-
становления: 1) химические, 2) каталитические, 3) электрохимиче-
ские, 4) микробиологические. Все они находят применение в хи-
мико-фармацевтической промышленности.
Реакция восстановления нитро-соединений является основным
методом получения аминов — важнейшей группы промежуточных
продуктов. Она идет при восстановлении нитрозо- и нитро-групп
в амино-группу водородом по схеме:
RNO + 2Н2—> RNHS + Н2О; RNOS + ЗН2 -> RNH3 + 2HSO
Способ превращения нитро-соединений в ароматические амины
позволил использовать эту группу соединений для производства
синтетических органических красителей и химико-фармацевтических
препаратов.
Реакция восстановления открыта и изучена знаменитым русским
химиком Н. Н. Зининым, который в качестве восстановителя для
получения впервые анилина применил сернистый аммоний:
CeH5NO8 + 3 (NH4)2S CeH6NH2 + 3S + 6NH« + 2H2O
При восстановлении нитро-соединений необходимы вещества
способные окисляться за счет кислорода нитро-группы, и вещества
способные давать водород.
Для образования в качестве продуктов реакции аминов ArNH2
необходимо участие в системе реакции водородных соединений
(обычно воды), отдающих водород органическому веществу за счет
окисления восстановителя. При восстановлении нитро-соединений
водородом реакция идет по уравнению:
ArNO2 -J- ЗН2 -> ArNH2 Д 2Н3О
В качестве реагентов-восстановителей пользуются веществами
простыми, доступными и удобными для практических целей. Вос-
станавливающими средствами являются металлы, главным об-
разом чугунные стружки, цинковая пыль, а также газообраз-
ный (молекулярный) водород, сульфиды или сернистые щелочи
Na2S, Na2S2, Na2S3, Na2S4, гидросульфит, сульфит и бисульфит
натрия и др.
По характеру относительной кислотности или щелочности реак-
ционной среды химические процессы восстановления протекают:
1) при действии железом и другими металлами в присутствии раст-
воров электролитов; 2) в кислой среде; 3) в щелочной среде; 4) в
практически нейтральной среде.
б Л. С. Майофис
65
Восстановление железом в присутствии растворов электролитов
Для восстановления нитро-соединений до аминов железом (это
один из весьма распространенных в технике способов) пользуются
серым мягким чугуном, богатым графитом. Этот материал, содер-
жащий в основном железо с некоторыми углеродсодержащими ком-
понентами (перлит, феррит, а также графит), благодаря своей хими-
ческой неоднородности подвергается во влажной среде электрохими-
ческой коррозии, способствующей образованию самопроизвольно
возникающих элементарных гальванических пар (например, фер-
рит-графит), причем выделяющийся на аноде кислород способствует
окислению железа.
Добавление в воду электролитов (СаС12, FeCl2, NaCl, NH4C1 и
др.) значительно усиливает процесс окисления железа вследствие
увеличения электропроводности раствора:
Fe + 2NaCI + 2Н..0 -> FeCI2 + 2NaOH + 2H+;
FeCl2 + 2NaOH -> Fe (OH)2 + 2NaCl
Электролиты вводят часто готовыми, но их образования можно
достигнуть и в самом аппарате, добавляя разбавленные растворы
кислот (соляной, серной, уксусной). Это так называемое протравли-
вание железа производят до добавления нитро-продуктов. Чугун-
ные стружки нагревают с разбавленным раствором кислоты, ко-
торую берут из расчета 0,1—0,15 моля на 1 моль нитро-соединений.
Электролит на реакцию восстановления не расходуется, являясь
в данном случае лишь катализатором.
Восстановление нитро-соединений чугунными стружками следует
рассматривать как процесс, в котором участвуют два различных
восстанавливающих агента — металлическое железо, реагирующее
по уравнению:
ArNO2 -ф 3Fe + 4Н»О -> ArNH2 + 3Fe (ОН)2
и гидрозакись железа, образующая амин по схеме:
ArNO8 + 6Fe (ОН)., + 4HSO -> ArNH2 + 6Fe (ОН),
Основная масса железа в результате восстановления окисляется,
превращаясь в смесь окислов, представляющую или закись-окись
железа (Fe3O4) или смесь FeO и Fe2O3 (всегда с преобладанием
Fe3O3). Смесь окислов железа образует так называемый шлам, в зна-
чительной степени усложняющий дальнейшее ведение процесса.
В производственных условиях восстановление анилина ведут в
чугунных или стальных аппаратах (редукторах), материал которых
защищают от коррозии и эрозии (истирания) кислотоупорными или
чугунными плитами. Мешалка в аппарате должна быть достаточно
мощной, якорного или гребкового типа, чтобы достигалось переме-
шивание чугунных стружек и образующегося в процессе шлама.
Аппарат снабжают обратным холодильником для конденсации
парообразных продуктов реакции, которые стекают обратно в аппа-
66
par. Крышку снабжают трубой с задвижкой для загрузки чугунных
стружек.
Процесс восстановления нитро-соединений осуществляют при:
мерно в следующей последовательности:
вода и чугунные стружки
соляная кислота (или FeCU;
NH4C1)
нитро-соединение и чугунная
стружка
I
добавление щелочи
абонирование амина
отгонка с водяным
паром
отстаивание н раз-
деление
аминовая вода
очистка амина—
амин
шлам
амин неочищенный
________t
Процесс протекает со значительным выделением тепла, которое
регулируется количеством и скоростью подачи реагирующих веществ.
Его ведут обычно при кипении реакционной массы. Количество же-
леза, необходимого для восстановления, определяют по уравнению:
4 | I + 9Fe+ 4НгО-> 4 | | -f-3Fe8O4
При производстве анилина до его очистки реакционную массу
предварительно нейтрализуют каким-либо щелочным агентом для
осаждения гидрозакиси железа и выделения анилина из полученной
примеси солянокислого анилина:
FeCl2 + Са (ОН), -> Fe (ОН), + СаС12
2C0HbNH, • НС1 + Са (ОН), -> 2CeH5NH2 + СаС12 -ф 2Н,0
Затем основную массу полученного анилина сифонируют и отстаи-
вают, а оставшуюся в реакционной массе часть анилина перегоняют
с водяным паром через холодильник в делительную воронку, где
и отделяют от воды. Технический анилин очищают, а анилиновую
воду частично возвращают на следующую загрузку.
По окончании восстановления полученные амины выделяют
различными способами: сифонированием, перегонкой с водяным
паром, экстракцией растворителями.
Анилин может содержать в качестве примеси продукты восста-
новления полинитро-соединений, в частности метафенилендиамин:
nh2
nh,
Анилин является необходимым сырьем для синтеза сульфанил-
амидных препаратов.
5‘
67
Восстановление в кислой среде
Методом восстановления нитро-соединейий металлами в кислой
среде пользуются, главным образом, в лабораториях для доказа-
тельства присутствия нитро-соединений и продуктов их неполного
восстановления. В лабораторных условиях для определения коли-
чества нитро-групп пользуются реакцией:
ArNOs + 3SnCI2 + 6НС1 ArNHs + 3SnCl4 + 2H3O
Так, из 2,4-динитротолуола таким образом получают 4-нитро-2-ами-
нотолуол. В технике же в основном принят метод восстановления
нитросоединений до аминов чугунными стружками в присутствии
электролитов.
Восстановление в щелочной среде сульфидами
Чаще пользуются наиболее дешевым и доступным сульфидом
натрия, который выпускается в виде технического плавленого
продукта с содержанием около 65% Na2S.
Реакция между нитро-соединениями и сульфидом натрия идет
по уравнению:
4ArNO2 + 6Na2S + 7Н3О ->
—»-4ArNH3 4-3Na2S2O3 4-6NaOH
Восстановление сульфидом натрия протекает в щелочной среде,
причем раствор этой соли сам имеет щелочную реакцию, и приводит
к образованию тиосульфата натрия, который может быть исполь-
зован в качестве химико-фармацевтического (десенсибилизатор)
и технохимического препарата.
Так как образующаяся едкая щелочь зачастую вредно действует
на исходный или конечный продукт, вместо сульфида натрия Na2S
берут дисульфид Na2S2, получаемый при растворении серы в рас-
творе сульфида:
RNO3 4- Na2S2 4- Н2О -> RNH2 4- Na2S2O3
Из алкильных эфиров аминофенолов, получаемых восстановле-
нием алкильных эфиров нитрофенолов, наибольший практический
интерес в производстве промежуточных продуктов химико-фарма-
цевтической промышленности представляют о-анизидин (1) для полу-
чения гваякола и п-фенетидин (2) для получения фенацетина:
ОСН3
ОС2Н6 ОС2Н„
(2)
68
В некоторых случаях в качестве энергичного восстановителя
нитро-группы используют гидросульфит натрия (Na2S2O4), например
при производстве органических препаратов мышьяка (см. стр. 284),
но этот восстановитель весьма дорогой, почему и пользуются им
лишь в специальных случаях, в том числе для очистки химико-
фармацевтических препаратов при их перекристаллизации.
Восстановление цинковой пылью в щелочной среде
В качестве примера можно привести восстановление бензофенона
в бензгидрол. В аппарат, снабженный обратным холодильником,
огнепреградителем (гравийным фильтром), мешалкой и рубашкой,
загружают 12% спиртовый раствор едкого натра и бензофенон.
Реакционную смесь нагревают до кипения (78—82°) и через специаль-
ный штуцер с двойным затвором небольшими порциями вводят
цинковую пыль. После загрузки всей цинковой пыли необходимо
сделать выдержку при температуре кипения реакционной массы. Вос-
становление считают законченным, если коричневая окраска филь-
трата от добавления цинка переходит в светло-желтую. Полученный
спиртовый раствор бензгидрола отделяют отстаиванием и филь-
трацией от избытка пирофорной цинковой пыли, выделяют из рас-
твора бензгидрол выливанием на воду с разбавлением до 20% со-
держания спирта по объему, фильтруют и сушат при температуре
не выше 30°, так как продукт плавится при температуре 56°. Щелочь
берут не в эквимолекулярном количестве, так как она ввиду гидро-
лиза цинката регенерируется в процессе восстановления при исполь-
зовании спирта-ректификата.
Схема этого процесса следующая:
Zn + 2NaOH 2Н ф- Zn (ONa)s
%_____//
Бензофенон
CgH5OH
----->
<_Ух°н
Бензгидрол
Zn (ONa)2 ф- 2HSO -> Zn (OH)S ф- 2NaOH
Бензгидрол является промежуточным продуктом для получе-
ния противогистаминно действующего димедрола — солянокислой
соли диметиламиноэтилового эфира бензгидрола:
Димедрол
69
Восстановление мышьяковых соединений
При осторожном восстановлении сернистой кислотой фенилар-
синовая кислота превращается в окись фениларсина:
СеН5—AsO(OH)2 4- 2Н -* СеН5—AsO -ф 2HSO
При более энергичном восстановлении, например гидросульфитом
натрия, окись фениларсина переходит в арсенобензол:
2СеН5—AsO + 4Н CeH5—As = As—С8Н5 ф 2Н2О
При использовании еще более сильного восстановителя, например
водорода в момент выделения, арсенсбепзол превращают в фенил-
арсин:
СеН6—As = As—С8Н6 4- 4Н -> 2С6Н6—AsH2
Каталитическое гидрирование
Каталитические способы восстановления дают возможность по-
лучать чистые, не загрязненные восстановителем химические про-
дукты, легко выделяемые из реакционной смеси. Используемые для
гидрирования катализаторы не входят в стехиометрическое и сум-
марное уравнение реакции, хотя и вступают во взаимодействие с веще-
ством. Они могут быть как положительные — ускоряющие, так и
отрицательные — замедляющие реакцию; например, сероводород,
окись углерода и мышьяк в процессах каталитического восста-
новления водородом являются каталитическими ядами. Каталитиче-
ские процессы, в которых катализатор и реагент составляют одну
фазу (газовую смесь, однородный раствор), называются гомогенными,
когда же катализатор и реагент составляют различные фазы — гете-
рогенными или контактными, а сам катализатор — контактом. Ши-
рокое практическое применение нашло контактное восстановление
нитро-соединений водородом в амины, открытое М. М. Зайцевым
в 1872т. Превращение нитробензола в анилин им было осуществлено
пропусканием паров нитробензола и водорода над палладиевой
чернью, помещенной в стеклянную трубку, нагретую до 150°. Наи-
более просто схема этой реакции выражается уравнением:
RNOS -ф ЗН3 -> RNH2 4- 2HSO
При каталитическом восстановлении водородом нитро-группы
в амино-группу используют многие катализаторы, например медь
и медно-никелевый катализатор. Широко применяют скелетный 1
никелевый катализатор, так называемый никель Ренея. Существует
несколько способов его изготовления. Например, плавят в электро-
печи никель (катодный) с алюминием высшей марки из расчета со-
держания 42% никеля и 58% алюминия, что соответствует соотно-
шению Al3Ni. Сплавление ведут в графитовом тигле, перемешивая
1 Скелетными называются катализаторы, получаемые из металлических
сплавов выщелачиванием одной из составных частей.
70
Рис. 10. Реактор.
сплав графитовым стержнем. Вначале расплавляют алюминий,
нагревают примерно до температуры 1000° и добавляют рассчитан-
ное количество измельченного никеля, который плавится с выделе-
нием тепла. Сплав вначале густеет, а затем разжижается, причем
температура его повышается до 1500°. После тщательного переме-
шивания сплав выливают в чугунную фасонную изложницу. Полу-
ченный слиток довольно легко разбивается на куски и измельчается
в порошок на шаровой мельнице. Для активирования никеля его
просеивают и обрабатывают 25% раствором едкого натра. При этом
никель остается, а алюминий выщелачивается в виде алюмината
с выделением газообразного водорода:
2AlaNi + 6NaOH + 6Н2О -► NisH -ф 6NaA102 + 17Н
Сплав добавляют к раствору едкого натра, причем ведут охлаждение
через рубашку аппарата. Температура должна быть не выше 35—40°.
После окончательного растворения алюминия реакционную массу
нагревают до 60—70°, затем охлаждают до 30°, и никель промывают
водой до нейтральной реакции на фенолфта-
леин, а затем — спиртом. Выгоднее получать
и применять катализатор из сплава состава
Al3Ni, так как он более активен и на его
травление меньше расходуется алюминия и
щелочи. После отмывания катализатор в виде
влажного порошка хранят под водой или под
спиртом. Высушенный никель пирофорен и
при доступе воздуха энергично окисляется.
Активность катализатора при хранении падает
за счет растворенного в воде кислорода. Для
проверки активности берут небольшое коли-
чество мокрого никеля и помещают на филь-
тровальную бумагу; после высыхания он
возгорается и прожигает бумагу. Применяют
катализатор по возможности свежеприготов-
ленным.
Процесс гидрирования ведут в реакторе,
куда через люк загружают влажный ката-
лизатор. Герметичность реактора проверяют сжатым азотом
(рис. 10), создавая давление до 5 am. Затем азотом продувают
реактор для удаления воздуха. Вытеснив из реактора азот водо-
родом, вновь подают водород уже для процесса гидрирования,
и давление доводят до 3—5 am в зависимости от рода про-
цесса. Высокое давление можно снизить (например, в случае цикло-
пентанона со 100 до 5 am) и обойтись без автоклава за счет увеличе-
ния количества катализатора и интенсивности перемешивания
(В. О. Кульбах, Н. А. Зверева). Процесс ведут при включенной
шестилопастной дисковой мешалке с волнорезами, так как тяжелый
порошок никеля легко осаждается на дно реактора. Температуру
поддерживают в пределах 60—100° и регулируют подачей в рубашку
71
аппарата через паро-водосмеситель воды или пара соответствующей
температуры. Поступающий из баллона водород поглощается, и
давление в реакторе постепенно снижается. Об окончании процесса
судят по прекращению поглощения водорода, по постоянству давле-
ния в реакторе при закрытом вентиле точной регулировки на линии
водорода. Открывать реактор после окончания процесса гидрирова-
ния разрешается лишь после удаления продувкой азотом оставшегося
в нем водорода с соблюдением мероприятий по технике безопасности,
предусмотренных для работ с водородом, образующим с кислородом
воздуха гремучую смесь
Водород, поступающий в сжатом виде в стальных баллонах,
не должен содержать мышьяка, окиси углерода, сероводорода и
других примесей, являющихся контактными ядами и отравляющих
катализатор. Поэтому для каталитического гидрирования целесооб-
разнее пользоваться чистым электролитическим водородом. Отра-
ботанный катализатор используют вновь, восстанавливая активность
его частичным добавлением в процессе травления к свежему сплаву.
Получение ацетопропилового спирта
При гидрировании пользуются также палладием в виде раствора
хлористого палладия в воде, например при гидрировании а-метил-
фурана, называемого сильваном. Одновременно происходит при-
соединение молекулы воды по месту двойной связи с образованием
промежуточного продукта, который таутомерно превращается в аце-
топропиловый спирт.
Для получения ацетопропилового спирта применяют очищенный
сильван — а-метилфуран (продукт перегонки дерева), представляю-
щий собой бесцветную или желтоватую жидкость с удельным весом
0,8—0,916 и с температурой кипения 56—60°. Сильван, перегнан-
ную воду и палладиевый катализатор загружают в эмалированный
автоклав (рис. 11), добавляют некоторое количество кислоты, спо-
собствующей течению реакции. Процесс гидрирования ведут с со-
блюдением условий, описанных выше при технике гидрирования.
Реакция протекает по уравнению:
CH—CH HSC—СН Н3С—СН3 CHS—CHS—ОН
II II PdCIa 1 II Н-О.Н I I /ОН |
НС ССН8 + 2HS-->Н,С ССНз + —Л НаС С< CH2-C-CHS
\/ \/ \/ Хсн3 II
О ООО
Сильвав Днгвдроснльван
При этом выделяется тепло, почему реакционную массу охлаждают
до температуры 50—60°. По окончании гидрирования на дно авто-
клава выпадает в виде порошка металлический палладий:
PdCla + Н2 -> Pd + 2НС1
Ввиду его дороговизны и дефицитности палладий подлежит особому
Учету и полной регенерации. Когда водород перестает поглощаться,
72
снижают температуру реакционной массы до 40°, добавляют соды
для нейтрализации и через друк-фильтр передают в делительную
воронку. Нижний слой содержит.
основное количество ацетопропи-
лового спирта и воду, верхний —
небольшое количество ацетопро-
пилового спирта и примеси. Полу-
ченные продукты перерабатывают
отдельно на колонном аппарате,
отгоняя вначале легко кипящие
фракции при атмосферном давле-
нии, а затем в вакууме при темпе-
ратуре жидкости 90°. Кубовый
остаток содержит примерно 80%
ацетопропилового спирта-сырца.
Его подвергают вакуум-перегонке,
отбирая фракцию, кипящую в пре-
делах 95—110° при остаточном
давлении 20 мм ртутного столба.
Ацетоп ропиловый спирт — бесцвет-
ная жидкость, удельный вес 1,016,
смешивающаяся с водой и органи-
ческими растворителями; темпера-
тура кипения при атмосферном
давлении 209°.
Ацетопропиловый спирт, или Рис. 11. Автоклав.
4-кетопентанол, CHS—СО—СН2—
—СН2—СН.2ОН применяют для получения ацетопропил-бромида
СН3—СО—СН2—СН2—СН2Вг, используемого при синтезе цепочки
акрихина (см. стр. 309).
Восстановительное аминирование
Наряду с каталитическим восстановлением нитро-соединений
амино-соединения могут быть получены восстановительным амини-
рованием альдегидов и кетонов.
Этот метод получения аминов используется в химико-фармацев-
тической промышленности в синтезе бензамона, фенамина и фена-
тина. А4етод состоит в получении аминов при восстановлении водо-
родом альдегидов и кетонов в насыщенном спиртовом растворе
аммиака в присутствии никелевого скелетного катализатора под
давлением. Таким образом, путем восстановительного аминиро-
вания фурфурола в спиртовом растворе аммиака получается фурфу-
риламин с выходом до 60%
НС—СН
Н
сан6он
"куТ*
НС—СН
II II
НС СН—CHS—NHa + Н,О,
О
73
а путем восстановительного аминирования метилбензилкетона (фе-
нилацетона) при давлении 3—5 ат и температуре 50—60° полу-
чается фенилизопропиламин с выходом до 96%
{ Ч_СН3-С-СН3 + Н8 + NH3 { >-СН2-СН-СНз+ Н2О
О NHS
Процесс осуществляется в типовых стальных реакторах на 5 ат
с дисковой шестилопастной мешалкой п — 175 об/мин и рубаш.
кой, аналогичных аппаратам для безавтоклавного гидрирования.
Электрохимическое восстановление
Используемый в химико-фармацевтической промышленности
(в производстве анестезина) метод восстановления этилового эфира
п-нитробензойной кислоты в эфир n-аминобензойной кислоты
при помощи чугунных опилок в присутствии уксусной кислоты имеет
следующие недостатки: 1) образование большого количества шлама
(2-3 кг на 1 кг анестезина); 2) большой расход дихлорэтана при дроб-
ной экстракции анестезина из реакционной массы (на 1 кг анестезина
затрачивается 3,5/сс дихлорэтана); 3) получение загрязненного техни-
ческого продукта, усложняющего очистку. Кроме того, этот метод
связан с большими и постоянными затратами на восстанавливающие
агенты, не говоря уже о значительной токсичности дихлорэтана.
Эти обстоятельства, усложняющие производство анестезина,
побудили отечественных и зарубежных исследователей искать но-
вые пути восстановления этилового эфира n-нитробензойной кис-
лоты. В этом отношении представляет большой интерес электрохи-
мический метод восстановления. Г. А. Кирхгофу (ВНИХФИ), при-
менившему электрохимический метод восстановления, удалось по-
лучить анестезин с выходом 76,4%, а другим исследователям — до 91
(Слотта, Кетур) и 77% (Ковата). Предложенные Кирхгофом, Слотта,
Кетур в качестве среды этиловый спирт и растворенная в нем со-
ляная кислота оказались сильно агрессивными для аппаратуры
электролиза. Олово в качестве катода оказалось также малопри-
годным в производственных условиях.
Изучая процесс электрохимического восстановления этилового
эфира n-нитробензойной кислоты в этиловый эфир п-аминобензой-
ной кислоты на катодах из олова, свинца и меди в среде серной кис-
лоты в суспензированном и эмульгированном виде, Б. П. Артамо-
нов и Ли-Эк-Се (ЛХФИ) получили анестезин с выходами (по эфиру
п-аминобензойной кислоты) на катодах: а) из меди, покрытой оло-
вом,—97% (по току 76%); б) из олова с защитой от химического
растворения — 98% (по току 48%); в) из олова без защиты от
химического растворения — 94% (по току 84%); г) из меди — 65%
(по току 43%); д) из свинца 54% (по току 35%). Оптимальная тем-
пература 60°. Кислотность 0,7—0,8 pH в конце электролиза. Плот-
ность тока 20—30 MajcM? на катодах из олова, меди и свинца.
74
Наилучшим катодом оказалась медь, покрытая электрохимическим
оловом слоем 0,05—0,1 мм с развитой шероховатой поверхностью.
Электрохимическое восстановление этилового эфира п-нитро-
бензойной кислоты в этиловый эфир л-аминобензойной кислоты
может быть представлено следующей схемой:
СООС8Н, COOCSH,
I I
|| + 6Н + бе | ||
V V
NOS ь!н3
Оно должно проводиться на катодах с достаточно высоким пере-
напряжением водорода. В качестве среды лучше использовать не
соляную кислоту, а серную, которая, взаимодействуя с анестезином,
дает трудно растворимую соль анестезина, что способствует отделе-
нию ее простой фильтрацией на вакуум-фильтре. Католит после
отделения сульфата анестезина может быть возвращен в цикл. В ре-
зультате проведенного исследования может быть предложена сле-
дующая процессуальная схема электрохимического восстановления
этилового эфира n-нитробензойной кислоты:
Герметические бессальниковые аппараты
В технике гидрирования и для проведения других гетерогенных
процессов (например, восстановительное аминирование, этоксили-
рование, восстановление, реакция Вильгеродта) можно применять
75
Ввод злектротипанил
Рис. 12а. Герметическая крупногабаритная мешалка — общий вид.
Рис. 126. То же — продольный разрез верхней части.
герметические бессальниковые автоклавы с приводом внутри самого
автоклава. Известно применение довольно крупных аппаратов
аналогичной конструкции с электромоторами мощностью в не-
сколько десятков киловатт, работающих под давлением 1500 ат,
либо в глубоком вакууме, исчисляемом долями миллимитров ртут-
ного столба.
Еще в прошлом столетии трудами проф. М. О. Доливо-Добро-
вольского установлена возможность работы асинхронного электро-
двигателя при наличии перегородки и большого зазора между ста-
тором и ротором. По этому принципу работают новые герметические
аппараты и машины1 (рис. 12а и б). Магнитный поток статора, распо-
ложенного снаружи автоклава, вращает ротор, отделенный от внеш-
него пространства экранирующей гильзой из немагнитной хромо-
никелевой стали 1Х18Н9Т. Новые герметические машины и аппараты
отличаются от существующих тем, что вращение рабочего органа
у них производится не через редуктор и муфту, насаженные на
вал, выходящий из корпуса, а извне, посредством вращающегся
магнитного поля, передающего крутящий момент через экранирую-
щую гильзу на ротор рабочего органа машины (или аппарата), вал
которого не выходит из корпуса и не требует поэтому никаких
уплотнений.
Такое устройство очень удобно при работе с агрессивными сре-
дами и физиологически активными веществами, а также при необ-
ходимости интенсивного перемешивания. Конструкция автоклава
позволяет при давлении внутри автоклава до 1500 ат, температуре
до 200—500° и числе оборотов пропеллерной мешалки до 3000
в минуту вести процессы с вредными и взрывоопасными веществами,
причем уменьшение давления и сокращение технологического
цикла возможно за счет увеличения интенсивности перемешивания.
Таким образом, применение бессальникового герметического реак-
тора с экранированным электродвигателем дает возможность зна-
чительно снизить время и безопасность ведения процесса, а также
увеличить выход готового продукта. Так на основе новой передовой
техники меняется технология производства. Можно с уверенностью
сказать, что герметические машины и аппараты будут способство-
вать усовершенствованию существующих и созданию новых эффек-
тивных технологических процессов. Их применение в ряде отраслей
отечественной промышленности 2 значительно улучшит условия
труда, до минимума сведет вредность некоторых производств.
Они повысят рентабельность предприятий путем уменьшения не-
производительного труда и сохранения материальных ценностей,
1 Н. П. Черноусов. Новые герметические машины и аппараты.
Л., 1956.
Н. Е. Вишневский, Н.П. Глуханов, И. С. Ковалев.
Аппаратура высокого давления с экранированным электродвигателем. Л.—М.,
1956.
2 Стадия восстановления n-нитрофенетола в фенетидин сокращена (в лабо-
раторных условиях) с 18 до 6 часов (завод «Фармакон»).
78
так как полностью устранят потери продуктов из-за неплотности
в типовых аппаратах. Заменой редукторного привода электро-
магнитным возможно легко модернизировать существующие ти-
повые реакторы.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При производстве аминосоединений следует всегда помнить
об их сильной ядовитости. При работе с аминосоединениями
обязательны эффективная приточно-вытяжная вентиляция, пол-
ная герметизация и исправность оборудования, передача амина
по закрытым коммуникациям, пользование индивидуальными
защитными средствами: противогазом, предохранительными очка-
ми, резиновыми перчатками, нарукавниками, передником. Спец-
одежду и нательное белье необходимо менять еженедельно,
а одежду, облитую амином, немедленно сменить' и обезвредить.
При попадании на кожу амина тотчас же промыть ее теплой
водой, подкисленной уксусной кислотой. После работы принять
теплый, но не горячий душ. Прием пищи на рабочем месте запре-
щается.
Аминосоединения являются сильными кровяными, ядами, вы-
зывающими большей частью превращение оксигемоглобина й мет-
гемоглобин. При вдыхании или всасывании их через кожу
вызывают цианоз. Признаки отравления: посинение губ, ногтей,
головная боль, тошнота. При работе с цинковой пылью и нике-
левым скелетным катализатором необходимо помнить о их
пирофорности. Приготовление катализатора и отделение отрабо-
танного катализатора должны производиться в помещении, изо-
лированном от отделения гидрирования или восстановительного
аминирования.
На рабочем месте должно находиться асбестовое одеяло, приме-
няемое для прекращения доступа воздуха в сосуд при самовозгора-
нии катализатора. Необходимо следить, чтобы частицы катализатора
не забрасывались на стенки реактора, так как при подсыхании они
способны к самовозгоранию из-за наличия в нем оклюдированного
водорода. Отработанный катализатор также может самовозгореться,
так как полностью активности он не теряет. Поэтому отсасывать
катализатор не следует досуха, его необходимо промыть спиртом
или водой, не дожидаясь полного отсоса промывной жидкости, за-
лить катализатор водой. Для ликвидации загорания над отстойни-
ком или фильтром должно быть размещено автоматическое душевое
устройство.
При каталитическом восстановлении нитросоединений и вос-
становительном аминировании целесообразно пользоваться не-
пирофорным никелевым катализатором, получаемым по Фирц-
Давиду нагреванием формиата никеля с парафином под вакуумом
до 250°.
79
ДИАЗОТИРОВАНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЕ ДИАЗО-ГРУППЫ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Диазосоединения являются промежуточными продуктами глав-
ным образом в производстве азокрасителей. Некоторые из них ис-
пользуются в других областях промышленности органического син-
теза и, в частности, при производстве химико-фармацевтических
препаратов.
В зависимости от последующих взаимодействий с составными ча-
стями реакционной среды диазосоединения могут быть в различных
изомерных и стереоизомерных формах. Наиболее часто получаются
диазосоединения в форме солей диазония, например хлористого
фенилдиазония [СвН5 — N = N]C1~. Это соединение можно рас-
сматривать как продукт замещения в молекуле хлорида аммония
одного водородного атома фенилом, а остальных трех атомов — азо-
том; отсюда эти вещества и получили название солей диазония;
[Аг — N = N]X*, где X — анион кислоты.
Диазотированием называется процесс взаимодействия первичных
ароматических аминов с азотистой кислотой, с образованием мало-
стойких диазосоединений, причем не происходит выделения азота;
реакция идет обычно при температуре в пределах от 0 до 5—6°:
ArNH2 + 2НХ + NaNO2 —► “Ar—N rX' 4- NaX 4- 2Н2О
Соли диазония весьма реакционноспособны. При их получении
необходимо затрачивать на 1 моль амина 1 моль нитрита натрия.
Что касается минеральной кислоты, то ее количество обычно пре-
вышает теоретически рассчитанное и вместо 2 молей кислоты (одно-
основной) употребляют 2,2—2,5 и даже 3—4 моля. Избыток кислоты
необходим для стойкости раствора диазосоединения и исключения
возможности получения нежелательного побочного продукта —
диазоаминосоединения:
[Ar—NfeNJ X- 4- H2NAr —Ar—N=N—HNAr
—HX
В редких случаях берут органическую кислоту (например, уксус-
ную). Муравьиную кислоту при диазотировании не рекомендуют,
так как она легко реагирует с нитритом натрия, окисляясь и вы-
деляя углекислоту.
По предложению Н. Н. Ворожцова первичные амины, дающие
активное диазосоединение, называют диазосоставляющей реакции
азосочетания, а второе соединение (амин, фенол, енол), например
фенилметилпиразслон,
НС—С—СН8
II II
НО—С N
СеН,
80
пассивно участвующее в реакции, — ее азосоставляющей. Конечным
продуктом реакции азосочетания является соответственно амино-
азокраситель или оксиазокраситель.
Диазотирование обычно ведут в стальных футерованных или
в деревянных сосновых чанах различной емкости с фаолитирован-
ной стальной или с деревянной лопастной или рамной мешалкой
п — 20 об/мин. Охлаждение осуществляют холодильным рассолом
при помощи змеевика из нержавеющей стали ЭИ629 или ЭИ530
(стойкой в сернокислой среде) или иногда льдом, который загру-
жают непосредственно в реакционную массу в измельченном виде.
Вначале загружают воду, затем, при охлаждении, минеральную
кислоту и после этого — амин; температуру при этом поддерживают
около 0°, во избежание осмоления амина; если же при солеобразо-
вании соли амина прочные, температура солеобразования может быть
и выше, до 20—25°. После охлаждения массы при размешивании
добавляют 30—33% раствор нитрита натрия. После спуска двух
третей необходимого по расчету количества раствора нитрита натрия
контролируют достаточность кислоты бумажкой конго 1 и наличие
избытка NaNO2 (допускается только побурение йод-крахмальной
бумажки). Окончание диазотирования узнают по посинению йод-
крахмальной бумажки. Реакция протекает по уравнениям:
NaNO2 + НС1 -> HNO2 + NaCl;
NaJ + HC1 -> NaCl + HJ;
2HNO2 + 2HJ ->2H,0 + N2 + J2
Выделяющийся при избытке нитрита натрия йод дает с крахмалом
синее окрашивание. Большой избыток NaNO2 нежелателен, так как
он может приводить к окислительным процессам. К тому же в про-
изводственное помещение могут попадать вредные пары окислов
азота, не говоря уже о непроизводительной трате нитрита натрия.
Для устранения потерь раствора нитрита натрия его подают в ниж-
ние слои реакционной жидкости. Ввиду реакци он неспособности
солей диазония с минеральными кислотами, соли диазония не
могут долго содержаться в водных растворах, а тем более в твердом
состоянии. В сухом виде при нагревании или трении диазосоедине-
ния легко разлагаются со взрывом. Поэтому в условиях производ-
ства пользуются лишь холодными растворами диазосоединений,
которые немедленно передают на дальнейшую переработку.
Устойчивость диазосоединений зависит как от природы замести-
телей в ядре диазотируемого амина, так и от природы аниона. Такие
заместители, как галоид, сульфо- и нитро-группы повышают устой-
чивость диазосоединений.
Имеется возможность переводить диазосоединения с некоторыми
изменениями в их структуре в нереакционную пассивную форму.
При действии крепких растворов щелочей (NaOH) на соль диазо-
1 Бумажку конго применяют для минеральных кислот, с которыми она
дает посинение, а при небольших количествах — серое пятно.
6 Л. С. Майофис о]
катиона получается новое соединение — натриевая соль диазо-
аниона:
Г Ar—N
Г Ar—NT+—
HI Cl + 2NaOH
nJ Na+L О—N
+ NaC14-H2O,
называемая диазотатом. Диазотаты, как считал Ганч, существуют
в двух стереоизомерных формах: син- и анти-. Более реакционно-
способны синформы, тогда как антиформы неактивны. Изомеризация
синформы в антиформу при действии щелочей происходит при
более * высокой температуре (100—105°):
Г Ar—Nl-
ГАг—N
NaL O—N_
Синдиазотат
N—OjNa
Антидиазотат
При подкислении соли диазоаниона процесс идет в обратном
направлении, с образованием исходной соли диазокатиона:
[CeHg N irci + _ нс1 —
II * (C»H5-№N) ОН -Л [CeH5—N=N]+ Cl
N—OjNa u “Hs°
Неустойчивые соли, таким образом, могут быть превращены вначале
в устойчивые диазотаты, которые затем, по мере надобности, пре-
вращают действием кислоты в соли диазония.
Замена диазо-группы на другие группы или атомы
Большая реакционная способность диазосоединений создает
возможность, кроме азосочетания, применять их для разнообраз-
ного замещения их характерной группы на другие атомы или
группы. Возможно замещение диазо-группы на Н, ОН, OAlk, ОАг,
Cl, Br, J, CN, SH и др. Эти превращения имеют большое теоретиче-
ское и практическое значение.
При замене диазо-группы на гидроксил вначале ведут диазоти-
рование, а затем путем кипячения кислого водного раствора и раз-
ложения диазосоединения вводят гидроксильную группу:
[Ar—N]2SO4 + 2НОН 2ArOH + 2N2+ H2SO4
H2SO4
Введение гидроксильной группы происходит в кислой среде при
каталитическом участии медных солей CuSO4, Cu2Cl2 • NaCI,
NaCu(CN)2. В химико-фармацевтической промышленности приме-
ром диазо-реакции с замещением диазо-группы гидроксилом яв-
ляется синтез гваякола из о-анизидина, подвергаемого диазотирова-
нию с помощью нитрита натрия и серной кислоты:
ОСН8 г ОСН3
1/№, А/Й=Ы
V Lv
SO44-Na2SO4 +4Н2О
2
1 n-Нитроанилин образует диазотат на холоду.
82
Полученное диазосоединение разлагают в присутствии медного
катализатора по схеме:
г ОСН8
ОСНа
А/Он
§О4 + 2Н2О 2 I + H2SO4 + 2N2
ngoUi I 11
s А/
Весьма характерным для солей диазония является ряд так на-
зываемых диазо-реакций, при которых атомы азота в продукте реак-
ции полностью выделяются в молекулярном виде, например при
разложении галоидной соли диазония в присутствии закисной соли
меди (CuCl) по реакции Зандмейера:
Ar—N---N—С1
[R—N=N] Cl + 2СиС1 —► | | —> ArCl + N» + 2СиС1
CuCl CuCl
Процесс проходит через промежуточную фазу присоединения
CuCl к диазосоединению, которое при нагревании разлагается со-
гласно указанному выше уравнению.
Замена диазо-группы на CN-rpynny
Она протекает (по Зандмейеру) аналогично введению галоида
при взаимодействии диазосоединения со щелочным раствором циа-
нистой меди по схеме:
[R—N=N] Cl + NaCN R—CN + NaCI + N2
Замена диазо-группы на группу AsO3H2 (арсенирование)
Мышьяковистые соединения отличаются по своему получению
от соответствующих азотистых соединений. Так, арсенобензол мо-
жет быть получен восстановлением фениларсиновой кислоты, ко-
торая образуется при взаимодействии диазобензола (соли диазония)
с арсенитом натрия по схеме:
+ _ О О
ГСвН5—N"|C1 | zONa | zONa
Щ -ф Н—AsZ —>С2Н5— As. -ф NaCI -|- Н2О ф- N2
nJ + NaOH + xONa + xONa
Реакция эта открыта Бартом. Она дает хорошие результаты в при-
сутствии медных солей. При помощи ее может быть получен ряд
ароматических арсиновых кислот. Из образующейся соли фенил-
арсиновой кислоты соляная кислота вытесняет свободную фенилар-
синовую кислоту.
6’
83
АЗОСОЧЕТАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Азосочетанием называется реакция взаимодействия диазосоеди-
нения с ароматическим амином или фенолом, приводящая к образо-
ванию азосоединений, являющихся в большинстве случаев краси-
телями. Азосоединения, как и рассматриваемые ранее диазосоеди-
нения (соли диазония), содержат группу из двух атомов азота.
В диазосоединениях эта группа связывается с одним ароматическим
ядром и каким-нибудь анионом, тогда как в азосоединениях она свя-
зывает два ароматических ядра. Простейшим азосоединением яв-
ляется азобензол:
Анилин при действии диазосоединений образует только диазо-
аминосоединения, которые в определенных условиях могут превра-
щаться в n-аминосоединения; о- и n-замещенные анилина (о- и п-то-
луидины, сульфаниловая кислота, антраниловая кислота и т. д.)
также образуют диазоаминосоединения.
Фенол и его производные сочетаются легче анилина и образуют
азосоединения непосредственно. Если «-положение к окси-группе
занято карбоксильной группой или сульфо-группой, при сочетании
кислотная группа может отщепляться. Так, из п-оксибензойной
кислоты получают п-оксиазосоединения:
ОН
А _го
[R—N=N] ОН + [ | R—N=N-Z ^-ОН
V 2
соон
Салициловая кислота принадлежит к числу трудно сочетаемых
азосоставляющих. На практике сочетание ведут при низкой темпе-
ратуре в щелочной среде и с избытком салициловой кислоты.
Реакция азосочетания протекает на холоду, в среде, близкой
к нейтральной, причем добавляют охлажденный раствор соли диа-
зония к охлажденному раствору азосоставляющей. Добавлением
кислоты или щелочи при энергичном перемешивании достигается
нужная реакция. Азосочетание чаще всего, но не всегда, необходимо
заканчивать при избытке азосоставляющей, чтобы в продукте не
было свободного диазосоединения, которое своим вторичным пре-
вращением может сильно осложнить реакцию, увеличив количество
побочных и иногда трудно отделимых продуктов. За ходом азосо-
четания следят по пробе на вытек и добавляют новую порцию диа-
84
зосоединения лишь тогда, когда проба показывает отсутствие в реак-
ционной смеси свободного диазосоединения. Продукт азосочетания
вследствие малой растворимости в реакционной смеси выделяется
сам или его выделяют высаливанием, иногда подкислением. Однако
некоторые продукты азосочетания представляют собой не только
азокрасители, они могут быть использованы как исходные продукты
для получения химико-фармацевтических препаратов. Примером
служит метод получения красного растворимого стрептоцида, син-
тезированного О. Ю. Магидсоном и М. В. Рубцовым, представляю-
щего собой 7-сульфамидофенилазо-1-ацетиламино-8-окси-3,6-нафта-
линдисульфокислый натрий:
Процесс протекает следующим образом. Вначале ведут реакцию
диазотирования белого стрептоцида в обычных условиях по схеме.
NH2
/\/
| | + 2НС1 + NaNO2 ->
/V
SO2NH2
N=N
LSO2NH2
Cl + NaCl + 2H2O
Холодный раствор полученного хлористого п-сулъфамидо-фе-
нилдиазония приливают к ацетилированной 1,8-аминонафтол-З.б-
ОН NHa
SOsH SO8H
дисульфокислоте (так называемой аш-кислоте), взятой в виде
натриевой соли
О "1С1 ОН NHCOCHS
I I
SO8Na SO8Na
N=N ОН NHCOCH3
'Ч/ /ww\
| SO3Na SO8Na
SO2NH2
Красный растворимый стрептоцид выпадает в осадок. Азосочетание
проходит в «-положение к гидроксилу или аминогруппе, а если оно
занято, то в о-положение.
85
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
В процессах диазотирования вентиляционные устройства имеют
весьма существенное значение, так как окислы азота, могущие вы-
делиться при некоторых (особенно при неправильно проводимых)
реакциях, ядовиты при вдыхании. Лучше пользоваться индивидуаль-
ными вытяжками у каждого аппарата.
ЭТЕРИФИКАЦИЯ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Этерификацией называется процесс замещения гидроксила кис-
лоты алкокси-группой с образованием сложных эфиров кислот.
Процесс этерификации может быть представлен общим уравне-
нием:
AlkOH + НОАс AlkOAc + Н2О
или (для бескислородных кислот):
AlkOH 4- НАс AlkAc + Н2О
Реакция эта обратима, и через некоторое время между исходными
веществами (спиртом и кислотой) и продуктами реакции (сложным
эфиром и водой) устанавливается подвижное равновесие, когда
скорости прямой и обратной реакции уравниваются.
При этерификации кислоты спиртом образование молекулы воды
происходит за счет гидроксила кислоты и водорода спирта. Это
удалось доказать методом «меченых атомов». При этерификации бен-
зойной кислоты метанолом, содержащим изотоп кислорода О18,
получается сложный эфир, содержащий в своем составе этот изотоп
кислорода:
О
r—о;«—н+"н] — О1’—СН,
О
I, -> R—СНа + Н—OIe—Н
Метод «меченых атомов» позволяет глубже проникать в меха-
низм химических процессов. Изотопы водорода Н2, кислорода О18
и радиоактивные изотопы других элементов могут быть использо-
ваны для этих целей.
Изучение кинетики реакций этерификации и омыления было
впервые начато М. Бертло и Жуллем (в 1862—1863). Классические
исследования в этой области принадлежат Н. А. Меншуткину (1842—
1907).
Исследования в области кинетики этерификации и омыления
оказали сильное влияние на развитие физической химии. Реакция
этерификации-гидролиза выражается уравнением:
(р — х) (Q — х) — К*2,
86
где р и q — молярные концентрации спирта и кислоты в начале
реакции; х — молярная концентрация воды в момент равновесия;
К — константа равновесия. Если р и К известны (найдены опытом),
то мо?кно вычислить величину х.
Н. А. Меншуткин показал, что при взаимодействии эквимоле-
кулярных количеств простейших первичных спиртов и низших кис-
лот равновесие наступает, когда 2/з взятых реагентов превращаются
в соответствующий эфир.
В соответствии с уравнением равновесия обратимых реакций
процесс можно завершить почти нацело, если увеличить количество
спирта (в два или три раза). Если же взять большой избыток кис-
лоты, то прореагирует почти весь спирт. Этим пользуются для про-
ведения процесса этерификации до конца, беря избыток более деше-
вого и летучего реагента, отгоняемого после реакции. При малой
летучести сложного эфира для удаления воды проводят процесс
этерификации под вакуумом.
Повышение температуры и применение катализаторов ускоряю?
процесс во времени, но равновесие реакции не сдвигают. В качестве
катализаторов обычно используют ионы водорода, применяя сер-
ную кислоту или пропуская в смесь спирта и кислоты некоторое
количество газообразного хлористого водорода. Пользуются также
контактом Петрова, 1 ионитами или ароматическими сульфокисло-
тами (например n-толуолсульфокислотой) в случае, если исходный
спирт легко дегидратируется серной кислотой с образованием не-
предельных соединений.
Одним из удачных методов этерификации можно считать прове-
дение процесса в не смешивающемся с водой растворителе, напри-
мер при получении ацетопропилбромида в среде бензола по реакции:
СН8—СО—СН2—СН2—СН2—OH4-HBr->CHa—СО—СН2—СН2—СНаВг4-НгО
Ацетопропилбромид растворим в бензоле и после отстаивания
может быть отделен от воды. Ввиду обратимости реакции этерифи-
кации для получения количественного выхода вместо кислот при-
меняют их ангидриды или хлорангидриды. При этом выделения
реакционной воды не происходит:
О
<7 О
СН3—С У
\о + НОС2Н5 -► сн3—с
СНз“с^ 'oc2Hs
о
о
+ сн3—
'он
О о
r/ + HOR'—> R(/ + НС1
'Ъ 'or'
1 Кальциевые соли сульфонафтеновых кислот.
87
Примером реакции этерификации может служить широко исполь-
зуемый в химико-фармацевтической промышленности метод полу-
чения борного эфира ментола. Ментол — спирт, содержащийся
в мятном масле:
СНз
HsC/SCHg
HaCi^JcHOH
сн
/\
СНз ''сн.
Его выделяют из масла путем этерификации борной кислоты:
нох с10н19ох
ЗС10Н1аОН + НО—В С10Н19О—В 4- ЗН2О
но/ С10Н18о/
Этерификацию ведут при температуре 40—45° и вакууме 710—720 мм
ртутного столба. Полученный в качестве промежуточного про-
дукта кристаллический нелетучий борный эфир ментола подвер-
гают омылению, выделяя затем ментол отгонкой с водяным
паром или кристаллизацией.
Примером этерификации с применением хлорангидрида бензол-
сульфокислоты является получение метилового эфира бензолсуль-
фокислоты по реакции Шоттен-Баумана взаимодействием бензол-
сульфохлорида с метиловым спиртом и водным раствором едкого
натра при охлаждении:
CeH6SO2Cl + НОСН3 + NaOH -> CeH5SO2OCH8 + Н2О + NaCl
Метиловый эфир бензолсульфокислоты является многотоннаж-
ным промежуточным продуктом, применяемым в качестве метили-
рующего средства в синтезе жаропонижающих препаратов — анти-
пирина, анальгина, пирамидона, а также мистических средств,
суживающих зрачок и понижающих внутриглазное давление —
бензамона (бензолсульфокислого триметилфурфуриламмония), и
ганглиоблокирующих гипотензивных веществ, нарушающих про-
водимость нервных узлов и снижающих кровяное давление —
гексония Б—дибензолсульфоната 1,6-гексаметилен-бис-(триметил-
аммония).
Примером получения лекарственных веществ путем полусинтеза
реакцией этерификации может служить получение лекарственного
препарата для лечения дрожательного паралича и спазмолитиче-
ского средства — тропацина (хлоргидрата тропинового эфира ди-
фенилуксусной кислоты). Тропацин получают взаимодействием
88
алкалоида тропина, 1 являющегося аминоспиртом, с хлорангидри-
дом дифенилуксусной кислоты в среде бензола после предваритель-
ного обезвоживания тропина азеотропной отгонкой воды с бензолом
(Е. В. Глаголева, 3. А. Доманова):
СН»---СН----СН2
йсн3 (Ьон + cico—сн ==//-°-5U
\ I \/—ч
сн2—сн—сн2 \ /
Тропин Хлорангидрид
дифеиилуксусной
кислоты
сн2
сн2
Примером видоизмененной реакции Шоттен-Баумана для полу-
чения другого спазмолитического препарата может служить синтез
спазмолитина (тразентина, дифацила) — хлоргидрата диэтиламино-
этилового эфира дифенилуксусной кислоты. Необходимый для
этого сложный эфир получают взаимодействием другого амино-
спирта— диэтил аминоэтанола с бензольным раствором хлорангид-
рида дифенилуксусной кислоты и водным раствором едкого натра.
При чередсвании прибавления диэтиламиноэтанола и 40% рас-
твора едкого натра к раствору хлорангидрида дифенилуксусной
кислоты в бензоле в качестве основной реакции происходит этери-
фикация аминоспирта хлорангидридом кислоты с образованием
сложного диэтил аминеэтилового эфира дифенилуксусной кислоты,
переходящего в бензольный раствор (А. Л. Ремизов):
\___/\ /С2Н»
Н—С—С—С14- HOCH2CH2N< 4- NaOH -►
—у/ ХС2Н6
—Ч О
\ . /CSH5
-> Н—С—С—OCH2CH2N< + NaCl % Н2О
//—Ч/ ХС2Н5
В качестве побочной реакции происходит частичное омыление хлор-
ангидрида дифенилуксусной кислоты водным раствором едкого натра
с образованием натриевой соли дифенилуксусной кислоты. Дифенил-
уксусную кислоту регенерируют подкислением водного раствора.
В качестве приема синтеза лекарственных веществ в технологии
химико-фармацевтических препаратов применяют также реакцию
1 Тропин выделяют из растений: тысячеголовника, дурмана, белены, кра-
савки.
89
переэтерификации для замены обычно этилового спирта аминоспир-
том. Таким методом пользуются в производстве анестетиков, напри-
мер новокаина. При этом диэтиламиноэтиловый эфир п-аминобен-
зойной кислоты получают взаимодействием диэтиламиноэтанола
с этиловым эфиром n-аминобензойной кислоты (стр. 298):
HaN-Z Ч—С^° + HOCH2CH2N(C2H6)2
Х=/ ХОС2Н5
h2n—S—с^°
X)CH2CH2N(C2H5)2 + С2Н5ОН
Рис. 13. Схема этерификации с одно-
временным обезвоживанием спирта.
1 — этерификатор; 2 — конденсатор-холодиль-
ник; 3 — дегидратор; 4 — приемник.
Этерификацию ведут обычно в стальных эмалированных и освин-
цованных аппаратах с рубашками или в футерованных аппаратах
с освинцованными или медными змеевиками. Процесс проводят при
кипении реакционной массы
с обратными холодильниками
для улавливания летучих ве-
ществ, переключаемыми затем
на прямые для последующей
отгонки избытка более деше-
вого реагента.
Интересным приемом для
обеспечения полноты протека-
ния реакции является этери-
фикация с одновременным
обезвоживанием спирта, при-
меняемая в производстве эти-
лового эфира фенилглиокси-
ловой кислоты (рис. 13).
В этерификатор загружают
фенилглиоксиловую кислоту
и абсолютный этиловый спирт. Выделяющаяся реакционная вода от-
гоняется со спиртом в виде азеотропной смеси спирта-ректификата,
конденсирующегося в конденсаторе-холодильнике и стекающего
в дегидратор, где спирт обезвоживается негашеной известью, а пары
абсолютного спирта отводятся через линию с обратным клапаном
снова в этерификатор. По окончании реакции, контролируемой по
остатку фенилглиоксиловой кислоты, избыток спирта отгоняют из
этерификатора в приемник, а остаток спирта из дегидратора отду-
вают острым паром.
АЦИЛИРОВАНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Ацилированием называется реакция замены водорода аминов
группы или окси-группы в органических соединениях ацилом—остат-
ком кислородсодержащей минеральной кислоты, карбоновой кислоты
90
или сульфокислоты (получающимся отнятием гидроксила от моле-
кулы кислоты). Таким образом, ацилами могут быть остатки кислот:
серной — сульфонил — SO2 — ОН
угольной — карбоксил — СООН
муравьиной — формил
уксусной — ацетил
бензойной — бензоил
щавелевой — оксалил
малоновой — малонил
— СО — н
— со — сн3
-со-свн5
— со — со —
— со — сн2 — со —
Ацилирование используют для получения весьма важных про-
межуточных лекарственных веществ в технологии химико-фарма-
цевтических препаратов. В одних случаях ацилирование служит
методом для введения ацильной группы в лекарственное вещество
с целью уменьшения его токсичности, например в фенетидин или
анилин для получения фенацетина или антифебрина:
/Н
CaH6NH2 + СНзСООН -> CeH5—N—СО—СН3+ Н2О
Антифебрин
В других случаях ацил вводят временно для уменьшения реакцион-
ной способности аминов и фенолов, «защиты» амино- или окси-групп
от атаки других реагентов, если при реакции замещения можно
предполагать, что имеющиеся МН2-или ОН-группы могут привести
к нежелательным соединениям, например при сульфохлорировании
или нитровании ароматических аминов и фенолов. Когда же надоб-
ность в «защите» минует, ацильную группу устраняют гидролизом.
Примером такой реакции служит получение сульфацила (альбу-
цида), где первая ацетильная группа вводится для «защиты» амино-
группы при сульфохлорировании, а вторая — в сульфамидную
группу, после чего первую группу удаляют гидролизом, а вторая
остается в готовом продукте. При этом анилин предварительно
ацилируют уксусной кислотой, затем сульфохлорируют, амиди-
руют, ацетилируют и подвергают гидролизу по. схеме:
ZH /Н ZH ZH
N< N< N< N<
//4/ \H 'Ac //\/ 'Ac //\/ 'Ac
| СНзСООН I || HOSOaC | || NH4OH | | CH3COOH
V U /V /U
SO2C1 SO2NH2
91
Ацилирующие средства
В качестве ацилирующих средств применяют некоторые кис-
лоты, обладающие различной ацилирующей способностью в зави-
симости от степени диссоциации, а также замещенные кислоты:
ангидриды, хлорангидриды, амиды и сложные эфиры кислот, являю-
щиеся хорошими ацилирующими агентами в связи с невозможностью
их кислотной диссоциации. Для ацилирования аминов могут быть
взяты свободные кислоты, но для ацилирования фенолов пользуются
главным образом ангидридами и хлорангидридами. При выборе аци-
лирующих средств необходимо учитывать и экономические сообра-
жения, т. е. выбирать наиболее дешевые и доступные из них,
особенно в случаях, когда введение ацила имеет лишь вспомога-
тельное значение.
Из кислот для ацилирования применяют концентрированные
летучие органические кислоты — муравьиную и уксусную, реже
бензойную и щавелевую. Большое преимущество перед широко
используемой уксусной кислотой имеет муравьиная, вследствие
малого молекулярного веса расходуемая в меньшем количестве;
к тому же она обладает и большей реакционной способностью. Уксус-
ной кислотой пользуются для ацетилирования ароматических ами-
нов и оксисоединений. Разбавленные кислоты плохо ацилируют
ввиду кислотной диссоциации:
zO
RCf ^z±RCf Н+
Ч)Н ХО-
Уксусный ангидрид является более активным, но более дорогим
ацетилирующим средством и используется в тех случаях, когда
уксусная кислота мало эффективна; он медленно гидролизуется во-
дой, поэтому удобен для ацетилирования и деацетилирования в вод-
ной и даже водно-щелочной среде.
Ацилирование аминов
Схематически реакция ацилирования амино-группы выражается
уравнением:
ArNH2 + ХАс ArNHAc,
—НХ
где Ас — ацил, а X — ОН, С1, ОАс и т. п. Амины, обладая основ-
ным характером, ацилируются легче фенолов. Скорость реакции,
как показал Б. А. Порай-Кошиц, увеличивается с увеличением ос-
новности амина. Получаемые продукты носят общее название ари-
лидов кислот.
Вторичные амины ацилируются труднее первичных и требуют
применения более активных ацилирующих средств:
Rx R\
>NH -> )N—Ac
RZ RZ
92
Третичные амины, например диметиланилин или пиридин, не
имеющие водорода при атоме азота, вовсе не ацилируются. С кис-
лотами они образуют соли аммонийного типа.
Формилирование аминов осуществляется обычно при нагревании
с обратным холодильником с использованием избытка муравьиной
кислоты:
,Н
Ar—N< + НСООН -> ArNHCOH 4- Н2О
ХН
Выделяющаяся вода отгоняется вначале при обычных условиях,
а затем под вакуумом.
Для ацилирования используется и уксусная кислота различной
концентрации: 100% (ледяная), 98,5% (синтетическая) и 80%.
При использовании более концентрированной кислоты влияние
обратной реакции гидролиза имеет меньшее значение. Поэтому це-
лесообразно вести ацилирование при кипении с непрерывной от-
гонкой реакционной воды. Как показал Н. А. Меншуткин, при
реакции ацилирования без удаления воды требуется значительно
большее количество ацилирующего агента. Для удаления образую-
щейся конституционной воды предложено вести реакцию с добавле-
нием вспомогательной жидкости, образующей азеотропную смесь
с водой, например ксилола, диметиланилина и др.
Химизм реакции ацетилирования аминов уксусной кислотой
можно представить следующей схемой;
©
ГСг6 Н^О
.. k II +в ©I 1
RNH2 + С—СН3 —RN —С—СН8 —► RNH—С—СН8
J)H (!>Н
Н ;О
ОН
RNHCOCH3 + Н2О
Неподеленная пара электронов атома азота амино-группы внед-
ряется в электронный пробел атома углерода ацила без солеобразо-
вания, т. е. амин ацилируется в виде основания. Образовавшийся
промежуточный продукт имеет подвижный атом водорода, который
более или менее легко отщепляется и присоединяется к отрица-
тельно заряженному кислороду. Затем выделяется молекула воды
из двух гидроксилов, стоящих у одного атома углерода, и соедине-
ние стабилизуется в виде ацетильного производного. Чтобы устра-
нить возможность выделения воды, для ацилирования пользуются
хлорангидридами кислот. Их готовят взаимодействием кислот с тио-
нилхлоридом или галоидными соединениями фосфора: РС13, РС15,
РОС13.
Вместо хлорангидрида при ацилировании иногда применяют
смесь соответствующей кислоты с веществом, способным превращать
ее в хлорангидрид, например:
ЗСН3СООН + РС1» ЗСН,—СОС14-Н3РО,
93
Большое распространение получили в химико-фармацевтиче-
ской промышленности в качестве ацилирующих средств следующие
хлорангидриды: фосген, хлористый ацетил, хлористый бензоил,
метиловый и этиловый эфиры хлоругольной кислоты, бензолсуль-
фохлорид, фенилуретансульфохлорид:
/ОСНз
С=О ;
\С1
/С1
С=О;
^С1
/Ч|
SO2C1
ZNH—/ S—SO2C1
c=o =
\qch3
Значение хлоругольных эфиров в качестве ацилирующих средств
велико. Они с успехом заменяют дорогостоящие муравьиную и
уксусную кислоты. Получают их действием фосгена на соответствую-
щий спирт в присутствии вещества, связывающего хлористый водо-
род:
/С1 /ОСН3
2СН8ОН + 2С==О + СаСО8 2С=О + СаС12 + СО2 + Н2О
\ci ^Cl
Фосген при соответствующих условиях способен давать достаточно
стойкие карбамидные соединения — производные замещенной моче-
вины, например карбанилид (дифенилмочевину):
zCl ЛНСзНз
С=О + 2H2NC0H5 -> С=О + 2НС1
\ci \nhcoh5
Карбанилид применялся в качестве сырья для производства
сульфаниламидных препаратов. Сейчас он заменен фенилуретаном
ввиду худшей фильтруемости и меньшего выхода карбанилид-дисуль-
фохлорида, а также конъюнктурной разницы в цене, хотя в прин-
ципе карбанилид обходится дешевле фенилуретана. Фенилуретан
получают при действии метилового эфира хлоругольной кислоты
на анилин по схеме:
NH2
NH Х°СН‘
I
/ОСН, /\
Фенилуретаном это соединение названо по аналогии с уретанами
или эфирами карбаминовой кислоты. Оно является метиловым эфи-
ром фенилкарбаминовой кислоты
/ОН
с=о
\nh2
Карбаминовая кислота
Сложные эфиры могут также служить ацилирующими сред-
ствами. Например к числу реакций ацилирования относится внутри-
молекулярное ацилирование фенилгидразона ацетоуксусного эфира
при циклизации 1-фенил-З-метил-5-пиразолона (см. стр. 371).
Для введения ацетильной группы в амины и фенолы в последнее
время предложен кетен СН2=С=О, внутренний ангидрид уксус-
ной кислоты.
Ацетилирование кетеном
Кетен — нестойкий газ (температура сжижения—41 °), легко
димеризуется даже при 0° в дикетен С4Н4О2 — жидкость с удель-
ным весом 1,09 (при 20°), кипящую при 127,4°, которая путем пиро-
лиза при 550—600° вновь переходит в кетен.
Кетен получают пиролизом ацетона при 675—750° в электропечи
сопротивления с цельносварной трубчаткой из сихромаля
СН2=С—
i-
СН8
->СН2=С=О + СН.
Степень превращения (конверсии) достигает 18%. Для удобства
осмотра и ремонта печь пиролиза сконструирована с выдвижными
дверцей и подом, размещенными вместе с каркасом и трубчаткой
на вагонетке. Ацетон испаряется в колонне, перегревается в паро-
перегревателе и далее поступает в печь пиролиза. Непрореагиро-
вавший ацетон отделяют от газокетеновой смеси конденсацией в
холодильниках типа труба в трубе с водяным охлаждением. Ке-
тен из непроконверсированного ацетона удаляют отдувкой. Кетен
чрезвычайно реакционноспособен за счет насыщения активной меж-
углеродной двойной связи.
Присоединяя воду, он превращается в уксусную кислоту:
Н2С=С=О + Н—ОН —> СН8—с/
ОН
Со спиртами и фенолами образует соответствующие эфиры:
СН2=С=О + R—ОН СНз—с/
-OR
СН ,=С=О 4- Аг—ОН -> СН3—с/
хОАг
95
Присоединяясь к ароматическим аминам, кетен образует монО-
ацетильные производные:
ArNHa + СН2=С=О ArNHCOCHs
Как показали Б. А. Порай-Кошиц и М. С. Динабург, ацетилиро-
вание кетеном может быть успешно проведено в водной эмульсии или
взвеси амина, так как скорость ацетилирования значительно пре-
вышает скорость гидратации. Таким образом в ближайшее время
будут получаться фенацетин и антифебрин.
Кетен в настоящее время применяют, поглощая его уксусной кис-
лотой, в производстве уксусного ангидрида по схеме:
СН3—СО
СН2=С=О + СН.СООН -> >0
сн3—СО
Кетен необходимо пропускать в реакционную массу сразу же по его
получении, иначе он полимеризуется. Неудобством работы с кетеном
является его высокая токсичность (аналогичная фосгену). При
работе с кетеном необходима абсолютная герметичность аппаратуры.
Во избежание коррозии, она должна быть изготовлена из кислото-
стойкой 1 стали Х18Н12МЗТ (ЭИ183). Надлежит разработать авто-
матические приборы, сигнализирующие о концентрации кетена
в цехе; предельно допускаемая концентрация 0,001—0,0005 мг/л.
Ацилирование окси-группы
При ацилировании окси-группы получаются сложные эфиры
фенолов. Фенолы ацилируются труднее аминов, поэтому ацилиро-
вание их свободными кислотами не приводит к цели. В этом случае
необходимо вести процесс в присутствии хлор ангидридов минераль-
ных кислот. Примером ацилирования фенола может служить полу-
чение салола:
z\/0H z\z0H z\z0H
з| I +а| | 4-РС1.—31 |
^/^соон ~Ч/\с—о—/ ^ + Н3РО34-ЗНС1
л
Часто для ацилирования фенолов применяют ангидриды и хлор-
ангидриды органических кислот, например уксусный ангидрид
(аспирин, см. стр. 203). Для этой цели возможно и применение кетена.
В этом случае в уксуснокислой среде ацилируется фенольный гид-
1 Хромоникелемолибденотитановой.
96
роксил и одновременно образуется смешанный ангидрид уксусной
и ацетилсалициловой кислот:
^\/0Н ^\/О-сосна
2CHS=C=O + | | ||
х/\с/ -ч/\сС /О
ХОН хо—с/
хсн8
Для перевода смешанного уксусно-ацетилсалицилового ангидрида
в аспирин к реакционной массе следует добавить эквимолекулярное
количество салициловой кислоты. Смешанный ангидрид ацилирует
фенольную группу добавленной салициловой кислоты, образуя две
молекулы аспирина:
о-сосн. X /х/о-с<сн,
II о + I ЬЧ1 о
^/ хс/ /О но/44/ ^/\с/
ХОС</ хон
хсн3
Примером этерификации фенолятной группы хлорангидридом
может служить реакция образования дуотала (угольного эфира
гваякола) пропусканием фосгена в раствор гваяколята натрия:
ОСН3 ° ОСН3
z^\/0Na /С1 J\/°~C~°\J\
21 I + С=О -> | J | I + 2NaCl
V\OCH8 Xci ^/ ^/
Ацилирование фенолов уксусным ангидридом проводят при
охлаждении льдом; при этом уксусный ангидрид водным щелоч-
ным раствором гидролизуется медленно.
Ацилирование дикетеном и амидом ацетоуксусной кислоты
Дикетен — ацетилкетен — димер кетена представляет собой вну-
тренний ангидрид ацетоуксусной кислоты, ненасыщенное, в высшей
степени реакционноспособное соединение.
Дикетен способен к многообразным химическим превращениям.
При его участии осуществляются синтезы многих групп химических
соединений, применяемых в различных отраслях химической про-
мышленности — синтез производных, содержащих ядра пиррола,
фурана, пиридина, пирона, кумарина, пиразола, пиримидина, окса-
зина и др. Большинство известных реакций между дикетеном и
разными органическими соединениями является реакциями ацили-
рования. В ряде реакций ацилирования его используют в качестве
7 Л. С. Майофис 97
заменителя ацетоуксусного эфира, изготовляемого из ценного
сырья, при этом реакционная способность дикетена значительно
выше. Димеризация кетена в растворе является единственным про-
Рис. 14. Схема установки для непрерывной
абсорбции и димеризации кетена.
мышленным методом про-
изводства дикетена.
В настоящее время в
промышленности кетен по-
лучают из ацетона. Он
может быть получен также
пиролизом уксусной ки-
слоты, а по новейшим дан-
ным его можно синтезиро-
вать из окиси углерода и
водорода поддавлением при
200—300° в присутствии
окиси цинка:
ЗСО + Н2 СН»=С=О + СО2
Предложены различные
варианты димеризации ке-
тена в растворе ацетона.
По методу, разработанному
1,2 КЗ — барботажные поглотители; 4 — мерник в ЛеНИНГрЭДСКОМ ТеХНОЛО-
сухого ацетона; 5 — димернзатор; 6 — сборник г р.
раствора дикетена в ацетоне. ГИЧбСКОМ ИНСТИТуТб ИМ. ЛбН-
совета Б. А. Порай-Коши-
цем и М. С. Динабургом, газокетеновую смесь с 20—25% кетена
поглощают обезвоженным ацетоном при охлаждении рассолом до
—25° в системе из трех барботажных абсорберов. Температуру
полученного 10% раствора кетена постепенно повышают до комнат-
ной в горизонтальном змеевике в течение 6—6У> часов. При этом
кетен димеризуется:
ZCH2
2СН2=С=О -> С Н2=С С=О
\ О /
Ацетон отгоняют, а дикетен отделяют вакуум-ректификацией от
уксусного ангидрида и уксусной кислоты.
Схема установки для непрерывной абсорбции и димеризации ке-
тена в дикетен представлена на рис. 14.
По одному из патентов димеризацию кетена, полученного пиро-
лизом уксусной кислоты, проводят путем поглощения его дикетеном
при 40—50°. Этот вариант весьма перспективен.
Дикетен — прозрачная, негигроскопичная жидкость, не раство-
римая в воде; легко растворяется в органических растворителях,
не вступающих в химическое взаимодействие с ним, обладает острым,
резким запахом; пары вызывают сильное слезотечение. Дикетен
примерно в 10 раз менее токсичен, чем кетен. Он является одним
из наиболее сильных раздражающих веществ, поражая при вдыха-
98
нии легкие, бронхи, трахею и верхние дыхательные пути. Смерть
подопытных животных наступает от эмфиземы и отека легких. Ле-
тальная концентрация для кошек 0,2 мг/л при вдыхании в течение
2 часов.
Физические свойства дикетена: температура
плавления —6,5°, упругость пара при 20° — 8 мм, теплота парообра-
зования 165 кал/г, теплота сгорания 447 ккал/г-моль, теплота обра-
зования 1081 ккал/г-моль, парахор при 24° 181,5, показатель пре-
ломления 1,4379.
Строение дикетена является еще дискуссионным. Различными
авторами были предложены пять структурных формул дикетена:
ZCH2\ О=С—СН
СН3-С-СН=С=О О=С- С=О н2АД-ОН
хсн2/
Ацетилкетен 1,3-Циклобутандион Енол циклобутан*
днона
ХН^ z/CH2\
СН,—с с=о сн2=сх с=о
₽-Кротолактон Винил-₽-ацетолактон
Наиболее правильно свойства дикетена отражаются последней
формулой, но большинство реакций дикетена вполне удовлетвори-
тельно объясняется ацетил кетеновой формулой.
Взаимодействие дикетена с фенилгидра-
з и н о м. 1-Фенил-3-метил-5-пиразолон в качестве промежуточ-
ного продукта применяется в производстве синтетических красите-
лей и для синтеза жаропонижающих химико-фармацевтических пре-
паратов — антипирина, пирамидона и анальгина.
Из всех видов промежуточных продуктов (ацетондикарбоновой
кислоты, хлорацетоуксусного и ацетоуксусного эфиров) для произ-
водства фенилметилпиразолона практически единственным приме-
нимым является ацетоуксусный эфир.
Синтез 1-фенил-3-метил-5-пиразолона из фенилгидразона фенил-
гидразида ацетоуксусной кислоты является частным случаем обра-
зования фенилметилпиразолонов из гидразонов различных произ-
водных ацетоуксусной кислоты — солей, эфиров, амида. Легче
всего фенилметилпиразолон и его производные образуются из
амида ацетоуксусной кислоты при взаимодействии с фенилгидрази-
ном в водной среде:
CONH3
I
СН2
c,h6nhnh2 + o=(i
(b,
CONH3
СПз
i/OH
| ^NH-NHCJK
CH,
CONH3
I
6=N—NHCeH6 + H2O
C1H,
7*
99
При слабом подкислении фенилгйдразон амида ацетоуксусной
кислоты отщепляет аммиак, превращаясь почти количественно
в фенилметилпиразолон:
СН3—С—СН2 НГ1 СН3—С---СН2
II I || I +NH.C1
N СО N СО
'nh nh2 /
(Lh5
Замыкание пиразолонового кольца представляет собой реакцию
внутримолекулярного ацилирования, в которой ацилирующим аген-
том является амид карбоновой кислоты с достаточно поляризованной
двойной связью, а ацилируемой группой — малоосновная группа
NH, связанная с ароматическим ядром.
Исследования Б. А. Порай-Кошица, Т. А. Соколовой и М. С. Ди-
набурга показали, что при конденсации амида ацетоуксусной кис-
лоты с солянокислым фенилгидразином возможно получить фенил-
метилпиразолон с выходом на 8—10% выше обычного (из ацето-
уксусного эфира).
Амид ацетоуксусной кислоты имеет большую практическую цен-
ность и может быть получен взаимодействием дикетена с водным
раствором аммиака или насыщенным раствором углекислого аммо-
ния. Этот процесс также следует рассматривать как реакцию аци-
лирования, идущую по схеме:
+ .. /б
СН3СО—СН=С=О + NH3 сн3—с—сн=с -> сн3—с—сн2—с
5) XNH3 4 \nh2
Он протекает с исключительной легкостью, причем применение
органических растворителей не является необходимым. Для синтеза
предварительно охлажденный до —2—3° 8% раствор аммиака раз-
мешивают с дикетеном при температуре не выше 4—5°, отводя теп-
лоту реакции охлаждающим рассолом. Продукт получается в рас-
творе с выходом, близким к теоретическому, после получасовой
выдержки при температуре не свыше 10—12°.
Преимущество метода синтеза фенилметилпиразолона из дике-
тена через промежуточный амид ацетоуксусной кислоты в простоте
выполнения и исключительной чистоте получаемого продукта
(99,4%). При этом отходом является дешевый хлористый аммоний
вместо этилового спирта при синтезе из ацетоуксусного эфира.
Этот способ является наиболее передовым. Применение дикетена
для получения фенилметилпиразолона позволяет исключить остро-
дефицитное пищевое сырье — этилацетат (для ацетоуксусного эфира)
и сэкономить около 12 млн. руб. на 500 т пирамидона.
Получение 4-метилурацила на базе д и к е-
т е н а. Вопрос о доступном способе получения 4-метилурацила
100
(метацила) становится в последние годы все более актуальным,
так как
О
II
Метацил
он является промежуточным продуктом при синтезе новых лекар-
ственных препаратов: пентоксила (повышающего количество лей-
коцитов в случаях лейкопений):
О
R ,СН2ОН
н/1
о NH сн3
Пентоксил
(5- оксиметил-4-метил урацил)
получаемого оксиметилированием 4-метилурацила формалином,
а также противоракового препарата — допана, производного пири-
мидина, синтезированного В. Г. Йеменом и Э. Г. Айрапетянцем, пред-
ставляющего собой 4-метил-5-ди(2-хлорэтил)аминоурацил:
zch2ch2ci
ХСН2СН2С1
H°/^N/XcHa
Н. В. Хромовым-Борисовым и Р. С. Карлинской разработан но-
вый способ получения 4-метилурацила нагреванием смеси эквимоле-
кулярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в присут:
ствии каталитических количеств пиридина:
znh2
/ СН2=С—СН2
О=с + II
\ о—с=о
\nh2
пиридин
о
II
с
HNZ \н2
t (io
°^Xnh4h3
о
II
HNn
°^ХХснз
Преимущество нового метода в том, что синтез осуществляется
в одну стадию в течение смены и поэтому чрезвычайно прост. Препа-
рат получается при этом чистым и со стабильным выходом 64—65%.
Принятый метод получения 4-метилурацила из ацетоуксусного
эфира и мочевины по Бильцу в присутствии этилового спирта
101
и каталитических количеств соляной кислоты состоит из трех стадий.
Он отличается громоздкостью аппаратурного оформления, так как
ацилирование с образованием {3-уреидокротонового эфира протекает
в тонком слое под вакуумом до 740 мм ртутного столба над концен-
трированной серной кислотой (89—92%), и значительной длитель-
ностью (до 15—20 суток) при малом выходе (48%) на техническом
сырье, что ограничивает возможности расширения производства.
АЛКИЛИРОВАНИЕ
Алкилированием в широком смысле считают процесс введения
алкила в органическое соединение вместо атома водорода. Этот тер-
мин в узком смысле означает замену алкилом атома водорода в ами-
но- или окси-группе. Вхождение алкильной группы с образованием
связи с атомом углерода (С-алкилирование) является реакцией кон-
денсации и рассматривается ниже.
В производстве промежуточных продуктов и лекарственных пре-
паратов в качестве алкилов вводят метил СН3, этил С2Н5, бензил
С6Н5СН2 и др. Соответственно проводимые процессы называются
метилированием, этилированием и т. д. Введение арила (Аг), т. е.
ароматического радикала, например С6Н5, называется арилиро-
ванием.
Алкилирование имеет большое значение в технологии промежу-
точных продуктов и химико-фармацевтических препаратов.
Алкилирование амино-группы
При алкилировании амино-группы реакция может проходить
в три стадии с образованием вначале вторичного алкиламина, за-
тем при замене второго водородного атома — третичного диалкила-
мина и, наконец, с образованием соли четвертичного аммониевого
основания при присоединении алкилирующего средства. Реакцию
алкилирования амино-группы можно выразить следующими урав-
нениями:
ArNH2 + AlkX -> ArNHAlk ф- НХ;
ArNHAlk'+ AlkX ArN(Alk), + HX;
ArN(Alk)z4- AlkX -> [ArN(Alk)8]+X~
где X — одновалентный радикал, связанный с алкилом (С1, Вг,
ОН, SO4CH3, C6H5SO3 и т. д.), Aik — одновалентный радикал —
алкильная группа.
При нагревании соли четырехзамещенного аммониевого основа-
ния распадаются:
[ArN(Alk)3]+X~ -Л AlkX + ArN(Alk)2
102
При исчерпывающем алкилировании по Гофману в водной среде
также происходит распад солей четырехзамещенных аммониевых
оснований:
[ArN Alka]+X~ [Alk3NH]+X~ + ArOH
В качестве алкилирующих средств применяют преимущественно
галоидные алкилы, эфиры серной и ароматических сульфокислот,
смесь формальдегида и муравьиной кислоты, а также окиси алки-
ленов. Метилирование галоидными алкилами, диметилсульфатом и
метиловым эфиром бензолсульфокислоты ведут часто в водной или
водно-спиртовой средах в присутствии карбонатов для связывания
выделяющейся кислоты. В этом случае метилирование осуществляют
в стальных аппаратах с рубашками и быстроходными мешалками и
обратными холодильниками для улавливания летучих веществ.
Значительно реже для алкилирования аминов пользуются сме-
сями соответствующего алкилу спирта с минеральными кислотами,
так как это требует применения повышенных температур (около
200—230°) и давлений порядка 30 ат, проведения реакций в авто-
клаве и, учитывая интенсивную коррозию в агрессивной кислой
среде, связано со сложным аппаратурным оформлением. Поэтому
предпочтительно применять серную кислоту, а не соляную. При
этом первичный амин последовательно алкилируется во вторичный,
а затем в третичный по схеме:
/н
nh2 n<
I I хсн3
f || + CH3OH I | + H2O;
/Н ,CH3
N< N<
| XCH3 | XCH3
I I + CH3OH | I + H2O
Vх 'Ч/
Количественное соотношение продуктов алкилирования в смеси
зависит от относительного избытка спирта. Кроме того, вследствие
побочной реакции С-алкилирования при повышенной температуре
и длительности процесса возможно получение примеси амина с ме-
тильной группой в бензольном ядре — п-толуидина;
103
Для получения моноалкиламина предварительно защищают
один водород амино-группы ацилированием:
,Н ,Н
R—N< R—N<
'Н XSO3H
Затем алкилируют по схеме:
/н /R'
R-N< + R'An R—N< + НАп,
XSO3H XSO3H
R'An — алкилирующее средство, где R —алкил, Ап —кислотный
анион, после чего ненужную уже ацильную группу удаляют
гидролизом:
/R' ZR'
R—N< 4- Н—ОН R—N< + H2SO4
4SO3H \н
Галоидные алкилы (йодистый метил, бромистый этил) ввиду их
дороговизны используют как алкилирующие средства в том слу-
чае, если галоид является необходимой составной частью лекар-
ственного препарата. Так, ими пользуются для получения солей
четвертичных аммониевых оснований, широко применяемых в по-
следнее время в качестве ганглиоблокирующих препаратов, нару-
шающих проводимость нервных узлов и необходимых при хи-
рургических операциях, лечении гипертонической, язвенной и
других болезней. К числу таких препаратов относится гексоний:
[(H3C)3N(CH2)eN(CH3)3]+2J-
Дийодид 1,6-гексаметилен-бис-(триметиламмония)
Он получается присоединением йодистого метила к 1,6-гексамети-
лен-бис-диметиламину в водной среде. Полученный дийодметилат
выделяют из реакционной массы понижением его растворимости
при добавлении к этиловому спирту.
Бромистый этил применяют для получения другого ганглиобло-
кирующего препарата — пентамина:
•СН3-
2Вг~
~Н3СЧ
>N—СН2—СН2—N—СН2—СН2—]
H3CZ | I I хсн3
_ С2Н6 СН3 С2Н6
Дибромэтилат-пентаметил-диэтилентриамина
Он получается присоединением бромистого этила к пентаметил’
диэтилентриамину в растворе абсолютного спирта. Выделение пен-
тамина из раствора после отделения (при охлаждении и выдержке)
побочного продукта, сходного элементарного состава и неизвест-
ного строения, достигается понижением его растворимости при до-
бавлении к этилацетату, т. е. также осаждением антирастворителем.
Для алкилирования нашли применение также алкильные эфиры
серной кислоты — диметил- и диэтилсульфат: (CH3)2SO4 и
(C2HB)2SO4. Чаще пользуются диметилсульфатом, представляющим
104
собой ядовитую жидкость с удельным весом 1,35 и температурой
кипения 188,5°. Высокая токсичность ограничивает его примене-
ние. Получают диметилсульфат на химических заводах при действии
олеума на метанол по схеме:
2СН3ОН + 2SO3 -> (CH3)2SO4 + H2SO4
Схема реакции алкилирования диметилсульфатом схожа со схе-
мой гидролиза сложных эфиров:
ArNH2 + CH3OSO2OCH3 —► ArNHCH3 4- CH30SO2OH
Диметилсульфат применяется в качестве метилирующего агента
в химико-фармацевтической промышленности для получения про-
тивоэпилептического препарата триметина — 3,5,5-триметилоксазо-
лидин-2,4-диона, анальгина (см. стр. 500), а также 8-метилкофеина,
например при метилировании 8-метилксантина по реакции:
HN---СО
СО С----NH
| | ^С CHS + 3(CH3)3SOi + 3NaOH
HN---С----N
H3CN----СО
I I
СО С----N----СН3
| |) \ССНз + 3CH3OSO3Na + ЗН2О
H3CN----С---if
Ввиду большой ядовитости диметил сульфат а в качестве алкили-
рующих средств широко применяют алкильные эфиры сульфокис-
лот, предложенные в 1915 г. В. М. Родионовым, например, метило-
вые эфиры бензолсульфокислоты C6H5SO2OCH3 и реже — и-толуол-
сул ьфок ислоты Н 3С—С6 Н4—SO3OCH 3.
Метилирование метиловым эфиром бензол сульфокислоты имеет
производственное значение при получении антипирина (см. стр. 374),
гексония Б и бензамона.
Метилирование фенилметилпиразолона, как показал П. Н. Ра-
бинович с сотр.,1 целесообразно вести прибавлением нагретого до
190—210° перегнанного метилового эфира бензолсульфокислоты
к расплавленному, предварительно обезвоженному и нагретому до
той же температуры, 1-фенил-3-метил-5-пиразолону в эмалиро-
ванном реакторе с якорной мешалкой и масляным ступенчатым эле-
ктрообогревом. Температура реакционной массы за счет экзотер-
мичности реакции повышается до 240°, и реакция образования бен-
золсульфоната антипирина заканчивается в 5 минут с выходом более
90%. Его выделяют из расплава выливанием на воду и кристалли-
зацией при охлаждении.
1 Авторское свидетельство № 39771, 1934.
105
Гексоний Б — дибензолсульфонат 1,6-гексаметилен-бис-(три-
метиламмония), аналог гексония, обладающий сходным фармако-
логическим действием, присущим катиону, и не вызывающий йодиз-
ма, получают взаимодействием 1,6-гексаметилен-бис-(диметиламина)
с перегнанным метиловым эфиром бензолсульфокислоты в водном
растворе по схеме:
(H3C)2N(CH2)eN(CH3)2 + 2CeH6SO2OCH3
—> [(H3C)3N(CH2)eN(CHa)a]+(OSO2CeH5)2
Гексоний Б
После осветления углем гексоний Б выделяют из раствора путем
добавления его при охлаждении к ацетону, что понижает его раство-
римость.
Бензамон — бензолсульфокислый триметилфурфуриламмоний,
применяемый для лечения глаукомы, получают метилированием
перегнанным метиловым эфиром бензолсульфокислоты фурфурил-
амина в водном растворе поташа:
НС----СН
II II к со
НС С—СН2—NH2 + 3CeH6SO2OCH3 СО2 + Н2О + 2KSO3CeH6 +
\о/
ГНС----СН
II II /СН3
НС с-сн2-nZCh3
Чо/ хсн3
SO3CeH6
Метилирование проводят в стальном аппарате, куда загружают
10% раствор поташа и фурфуриламин. Затем при перемешивании
медленно, тонкой струей добавляют метиловый эфир бензолсульфо-
кислоты. Среда должна быть щелочной, и метиловый эфир бензол-
сульфокислоты в аппарате отслаиваться не должен. Перемешивают
при температуре 25—35° в течение 2 часов и после выдержки опре-
деляют отсутствие свободных аминов. Затем нагревают реакцион-
ную массу до 70° для омыления возможного избытка метилового
эфира бензолсульфокислоты, отделяют неомыленный эфир отстаи-
ванием, осветляют массу древесным щелочным углем, фильтрат
упаривают под вакуумом при 70° до выделения основной массы
бензолсульфоната калия, отделяемого на друк-фильтре. Фильтрат
упаривают под вакуумом досуха и извлекают из смеси солей бен-
замон абсолютным этиловым или бутиловым спиртом при 50°.
Для отделения менее растворимой примеси бензолсульфоната ка-
лия, выпадающего из раствора при 30—35°, ведут фракциониро-
ванную кристаллизацию.
В качестве метилирующего средства в производствах пирамидона,
гексония, гексония Б и пентамина широко используют метилирую-
щую смесь муравьиной кислоты и формалина. Этот метод по-
лучения третичных аминов представляет видоизмененную Эшвей-
лером и Кларком реакцию Лейкарта-Валлаха.
106
Таким образом, метилированием аминоантипирина получают
диметиламиноантипирин, метилированием 1,6-гексаметилендиами-
па—1,6-гексаметилен-бис-(диметиламин), метилированием диэти-
лентриамина — пентаметилдиэтилентриамип. При этом формальде-
гид по А. И. Титову и А. Н. Барышниковой 1 образует с амином
ангидрооснование, восстанавливаемое в метилированный амин
формиат-ионом, окисляемым до углекислого газа.
RNH3 + О=СН2 —RN = СН2 + Н—С
~i2 \он
Z
R—N=CH2 + С —RN—СН3 + О=СН2 ->
I \ —СОз I
н он н
ХСН3 + /СН,
R—N +Н—С Z R—N
\сн2он ХОН '''СН,—6
zcHa ;о /СНз
RN + с R-N
^СН2 \эн \сн3
Исходя из этого химизма, целесообразно вести метилирование
постепенным прибавлением первичного амина в нагретую метили-
рующую смесь, взятую с избытком. Такой порядок смешения ре-
агентов (В. О. Кульбах, Н. А. Зверева, А. Н. Порошина2) повышает
выход 1,6-гексаметилен-бис-(диметиламина) с 67 до 87% по срав-
нению с обычно принятым при формиатно-формальдегидном методе
прибавлением формалина к раствору муравьинокислой соли амина.
Прекращение выделения углекислого газа служит контролем окон-
чания процесса.
Большое значение в химико-фармацевтической промышленности
для получения аминоспиртов, являющихся промежуточными про-
дуктами в синтезе болеутоляющих, антигистаминных, противорако-
вых и спазмолитических препаратов, имеет алкилирование аминов
окисями алкиленов.
Таким образом, при взаимодействии диметил- и диэтиламина
с окисью этилена получают диметил- и диэтиламиноэтанол, а при
взаимодействии диметиламина с окисью пропилена — диметилами-
нопропанол. Реакция идет в спиртовом растворе по схеме:
/°\
R2NH + сн2—сн2—R2NCH2CH2OH
1 ЖОХ, № 23, 1953, стр. 290.
2 Авт. свид. № 116767 от 6/1 1958 г.
107
Для введения в амин одной оксиэтильной группы и получения
хорошего выхода аминоспирта реакцию необходимо вести с избыт-
ком в 2—3 раза отгоняемого затем и вновь используемого более
дорогого амина (см. производство новокаина, стр. 299).
При избытке более дешевой окиси этилена выход аминоспирта
снижается за счет образования производных полиэтиленгликоля,
содержащих окси-группу и эфирный кислород:
R2NCH2CH2OH + /°\ R2NCH2CH2OCH2CH2OH
Н2С---СН2
Окись этилена дают поэтому строго по весу.
Алкилирование ведут при 35—40° в стальном реакторе с рубаш-
кой, барботером, мешалкой, обратным холодильником, охлаждае-
мым рассолом, и абсорбером с раствором амина для поглощения
проскока окиси этилена и диметиламина при насыщении. Амино-
спирты очищают последовательной ректификацией при уменьшен-
ном, а затем при обычном давлении.
Для введения двух оксиэтильных групп в первичный амин
с целью последующего превращения при воздействии тионилхлорида
в ди-бета-хлорэтиламинную группу, обладающую противоопухо-
левым действием, применяют некоторый избыток окиси этилена и
ведут реакцию при 5 ат и 120°. Окись этилена вводят постепенно
ввиду экзотермичности реакции:
/CHsCHsOH
RNH2 + 2СН2—СН2—>RN
\сн2сн2он
Алкилирование окси-группы
Реакция метилирования фенолятов диметилсульфатом ведется
в щелочной среде и, как и в случае аминов, протекает в две
стадии:
ArONa + CHaOSO2OCH3 -> ArOCH3 4- CH3OSO2ONa
ArONa + CH3OSO2ONa -+ ArOCH3 + Na2SO4
Первая стадия взаимодействия обычно заканчивается уже при тем-
пературе значительно ниже 100°. При более высокой температуре
наступает вторая стадия (с участием кислого эфира серной кислоты),
требующая более энергичного воздействия.
Особый случай представляет алкилирование окси-группы при
наличии третичной амино-группы. Таким специфическим метили-
рующим средством, предложенным В. М. Родионовым и Д. А. Ша-
пошниковым, является гидрат окиси триметилфурфу рил аммония.
Взаимодействием метилового эфира бензол сульфокислоты с диме-
тиланилином получают бензолсульфонат триметилфен ил аммония,
108
который спиртовым раствором едкого кали переводят в гидрат окиси
триметилфурфуриламмония, а выпавший бензолсульфонат калия
отфильтровывают (см. производство кодеина, стр. 488).
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Работу с окисью этилена необходимо вести весьма осторожно
ввиду ее ядовитости, широких пределов взрывчатости в смесях с во-
здухом от 3 до 98% и способности к полимеризации в присутствии
хлоридов и органических примесей, происходящей в замкнутом
сосуде со взрывом. Поэтому окись этилена стабилизуют 0,2% пер-
гидрола, анализируют ежемесячно и не допускают применения ор-
ганических прокладочных материалов.
Галоидные алкилы представляют собой наркотики, действующие
на центральную нервную систему, диметилсульфат — отравляющее
вещество нарывного действия, метиловый эфир бензолсульфокислоты
вызывает дерматиты, муравьиная кислота и формалин раздражают
слизистые оболочки. Поэтому необходимы тщательная герметиза-
ция оборудования, ведение процессов с обратными холодильниками,
эффективная местная вытяжная вентиляция, применение индиви-
дуальных средств защиты.
Аминирование хлор- и окси-производных
Замена гидроксила или хлора на амино-группу или так называе-
мое аминирование (также аммонолиз) могут быть осуществлены
непосредственно взаимодействием аммиака с соединениями, со-
держащими хлор или гидроксил, по реакциям:
ArOH -J- NH3 -> ArNH2 + Н2О; ’
ArCl + 2NH3 -> ArNH2 + NH4C1
Для этих процессов пользуются аммиаком или легко отдаю-
щими его веществами, так называемыми аминирующими агентами:
(NH4)2SO4, NH4C1 и другими аммонийными солями. Учитывая
летучесть аммиака, процессы эти необходимо вести в автоклавах
при повышенном (50—100 ат) давлении. При получении анилина
из хлорбензола последний нагревают в присутствии закиси меди
с 40% раствором аммиака до 200—230° при давлении 70 ат;
Cl NH2
А . п А
| J + 2NH3 | [ + NH4C1
Процесс ведут в непрерывно действующих трубчатых аппаратах;
длительность контакта 2—3 часа.
Аммонолиз значительно ускоряется при наличии в /1-положении
к хлору какого-либо заместителя второго рода.
109
rt-Хлорбензолсульфокислоту нагревают с аммиаком в присут-
ствии солей одновалентной меди до температуры 170—180° под дав-
лением 30 ат:
Cl
nh2
| |+NH4C1 + H2O
iO3H
2
Процесс ведут в трубчатом аппарате, причем необходимое для
реакции давление создается упругостью паров аммиака.
Замена гидроксила на амино-группу имеет большое значение
для тех аминосоединений, которые не могут быть получены через
стадию нитросоединений.
Многие оксисоединения бензольного и нафталинового рядов
могут быть превращены в амины пропусканием смеси их паров
с аммиаком над катализаторами. В химико-фармацевтической про-
мышленности эти процессы имеют ограниченное приложение, на-
пример подвижность феноксипроизводного этоксинитроакридина
используется в производстве риванола (см. стр. 306). При пропу-
скании аммиака (температура около 100°) в фенольный раствор
2-этокси-6-нитро-9-хлоракридина хлор в положении 9 замещается
амино-группой по схеме:
С1 - ОС6Н5
ОКИСЛЕНИЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Процессы окисления используются в химико-фармацевтической
промышленности для получения как промежуточных, так и гото-
вых продуктов, например альдегидов, кетонов, кислот, хинонов и
близких им соединений.
110
Под окислением органических соединений понимают процесс,
ведущий к потере водорода (дегидрирование), или увеличению со-
держания в них кислорода. С точки зрения электронной теории,
окисление — это перемещение электронов к кислороду, а еще более
обобщенно—процесс отдачи электронов любому элементу. В данном
изложении рассматриваются главным образом методы окисления,
приводящие к обогащению исходных соединений кислородом с по-
мощью окислителей. Окисление в большинстве случаев проводят
в водной среде, редко пользуясь органическими растворителями.
Иногда реакцию ведут в водной среде при наличии не смешиваю-
щегося с водой органического растворителя, так как переход обра-
зовавшегося продукта в органический растворитель устраняет воз-
можность дальнейшего взаимодействия его с окислителем.
Различают методы окисления химические, электрохимические
и микробиологические.
Окислители
В качестве окислителей обычно пользуются кислородсодержа-
щими неорганическими соединениями, а иногда и органическими.
С помощью катализаторов возможно использование для окисления
кислорода воздуха. В этом случае окисление ведут в колонных или
в контактных аппаратах, соответственно в жидкой или в паровой
фазе, при повышенной (115—130°) или высокой (500—600°) темпера-
туре.
Из органических кислородсодержащих соединений применяют
для этой цели нитросоединения ArNO2, которые в условиях реакции
могут передавать свой кислород окисляемому веществу. В качестве
окислителя применяют также разведенную 30% азотную кислоту.
Из соединений марганца в качестве окислителей для превраще-
ния метильной группы в альдегидную пользуются двуокисью мар-
ганца МпО2, а также сернокислой солью трехвалептного марганца
Mn2(SO4)3, а для превращения метильной группы в карбоксильную—
перманганатом калия в щелочной среде. Более сильным окисли-
телем является бихромат натрия Na2Cr2O7, также используемый
для окисления метильной группы до карбоксильной.
Гипохлориты натрия и кальция используют в качестве дешевых
и энергичных окислителей, но они наряду с окисляющими свой-
ствами обладают и хлорирующей способностью. Пользуются также
аммиачной селитрой, перекисью водорода, циклогексаноном, вос-
станавливающимся при окислении в циклогексанол.
Получение альдегидов
Характерным примером получения альдегидов из метилзамещен-
ных бензолов в общем виде является следующая реакция (превра-
щение типа СН3 в тип СНО):
АгСН, + 2 О -> ArCHO + HSO
Ш
Подвижность атомов водорода метильной группы, зависящая от
природы заместителей в бензольном ядре и дающая возможность
относительно легко образовать альдегидную группу, позволяет вести
окисление, применяя в качестве окислителя двуокись марганцаМпО2:
сн /
д\/с ’ /Х/С\
| | + 2МпО2 + 2H2SO4—> II Н + 2MnSO4 + ЗН2О
Двуокись марганца берут в избытке в присутствии водной серной
кислоты или в стехиометрическом количестве с избытком концен-
трированной кислоты. Полученный в результате окислительного
процесса бензальдегид содержит непрореагировавший толуол; в
примесях могут быть также и продукты более высокой степени
окисления (карбоновые кислоты). Для разделения смеси можно
воспользоваться свойством летучести альдегида с водяным паром.
В случае бензальдегида, его возможно отделить от толуола путем
образования растворимого в воде бисульфитного соединения по схеме:
Z /он
Это соединение при обработке содой легко реагирует с образованием
альдегида, сульфита, углекислого газа и воды:
/ОН //Q
2 I || Н + Na2CO3 2 | || Х'Н + 2Na2SO3 + СО2 + Н2О
ч/ Ч/
Полученный бензальдегид отгоняют с водяным паром. Экономич-
нее производить бензальдегид из хлористого бензила окислением
его хромпиком в водно-щелочном или содовом растворе по реакции:
ЗС6Н3СН2С1 + Na2Cr2O7 + NaOH -> ЗСсН5СНО + Cr2O3 + 2Н2О + 3NaCI
Образование карбоновых кислот
Оно возможно за счет окисления первичной спиртовой, альдегид-
ной или метильной групп. Окисление метильной группы до карбок-
сильной является последним этапом ее окислительного превращения:
RCH3 + 30 -> RCOOH + Н20
Для этой цели необходимо применять более сильные окисли-
тели, чем при получении альдегидов — хромовую и азотную ки-
слоты, перманганат калия. Более дешевым окислителем является
хромпик с серной кислотой.
112
Для получения бензойной кислоты существует несколько ме-
тодов и несколько видов исходных продуктов, например: бензотри-
хлорид (фенилхлороформ), фталевый ангидрид, толуол и др. На-
помним, что при окислении гомологов бензола с более длинными
боковыми цепями последние отщепляются в виде СО2 и Н2О, а зве-
но, связанное с ядром, превращается в карбоксильную группу.
Таким образом, окислением не только метилбензола, но и этилбен-
зола получается бензойная кислота.
Бензойную кислоту можно получить окислением толуола вод-
ным раствором хроматов и бихроматов в трубчатке при 180—200 ат
и температуре 300—315° по схеме:
CGH5CH3 + Na2Cr2O7 CGH5COONa + Cr2O3 + NaOH + H2O
2NaOH + Na2Cr3O7 2Na2CrO4 + H2O
CGH5CH3 + 2Na2CrO4 CGH5COONa + Cr2O3 + 3NaOH
2CGH5COONa + 2HC1 2CGH5COOH + 2NaCl
Получающийся водный раствор натриевой соли бензойной ки-
слоты подкисляют для выделения бензойной кислоты, предвари-
тельно отфильтровав осадок окиси хрома.
Производство л-нитробензойной кислоты
Сырьем служит n-нитротолуол, метильную группу которого
окисляют в карбоксильную. При окислении вначале применяют
хромпик, а затем в последующей стадии получающийся одновре-
менно с n-нитробензойной кислотой п-нитробензойный альдегид до-
окисляют перманганатом калия. Это пример комбинированного
окисления хромпиком и перманганатом.
n-Нитробензойная кислота — промежуточный продукт для про-
изводства анестезина, используемого также для синтеза новокаина
и других анестетиков.
Производство ее сводится к следующему. В освинцованный
аппарат загружают серную кислоту (77%) и туда подают предва-
рительно расплавленный п-нитротолуол (температура плавления
57°). Массу при перемешивании нагревают до 60°. В аппарат попере-
менно добавляют хромпик и купоросное масло, причем температура
реакционной массы не должна превышать 62°. Образование и-нитро-
бензойной кислоты протекает по схеме:
/\/СНз /\/СООН
J || + Na2Cr2O7 + 4H2SO4 -► | | + Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + 5Н2О
/Ч/ /ч/
no2 no2
Наряду с основным продуктом образуется и п-нитробензальдегид:
ч\/СНз /\/сно
з| I + 2Na2Cr2O7 + 8H2SO4 -> з| | + 2Na2SO4 + 2Cr2(SO4)3 -ф 11Н2О
/V /ч/
no2 no2
8 Л. С. Майофис
113
Для разделения n-нитробензойной кислоты и п-нитробензаль^
дегида массу отмывают от серной кислоты и хромовых квасцов,
а затем обрабатывают раствором соды. n-Нитробензойная кислота
в виде натриевой соли переходит в раствор, а п-нитробензальдегид
выпадает в виде мелкого осадка. Полученную взвесь нагревают до
80—85° и постепенно добавляют раствор перманганата калия до
появления неисчезающего фиолетового окрашивания:
Z\ZCHO Z\ZCOOK
6 | ||+4 KMnO4 + Na2CO3 -> 4 | | +
А/ /V
no2 no2
^^/COONa
+ 2 I || + 4МпО2 + CO2 + 3H2O
Z^Z
no2
По окончании процесса доокисления реакционную массу от-
фильтровывают от двуокиси марганца. Фильтрат, содержащий
растворимую в воде соль и-нитробензойной кислоты, подкисляют;
при этом выпадает не растворимая в воде бензойная кислота.
Хромпик является сравнительно дорогим окислителем, для того
чтобы выработать 1 т n-нитробензойной кислоты нужно 2 т хромпи-
ка. Представляет интерес изучение более дешевых окислителей для
п-питротолуола. К числу их относится чиатурский 85% пиролюзит,
которого расходуется 3 т на 1 т n-нитробензойной кислоты.
Реакция окисления n-нитротолуола соответствует стехиомет-
рическому уравнению:
СН3 СООН
I I
z\ z\
| И + 3MnO2 + 3H2SO4 -> [ + 3MnSO4 + 4HaO
Y Y
no2 no2
По исследованиям И. X. Фельдмана и сотрудников этот
процесс идет с лучшим выходом при окислении и-нитротолуола
пиролюзитом в серной кислоте 58% концентрации.
Наряду с основной реакцией имеет место и побочная реакция
более глубокого окисления:
2^ || + 34МпО2 + 34H2SO4 —► N2O3 + 14СО» + 34MnSO4 + 41Н2О
YZ
I
no2
114
Одновременно в продуктах реакции может содержаться неболь-
шое количество непрореагировавшего п-нитротолуола и продуктов
неполного окисления (п-нитробензойного альдегида):
/О
СН3 с/
I I хн
А А
| J] + 2МпО2 + 2H2SO4 -► J || + MnSO4 + ЗН3О
no2 no2
Полученная n-нитробензойная кислота загрязнена продуктами
реакции. Для выделения и очистки ее обрабатывают 6% раствором
кальцинированной соды. При этом натриевая соль бензойной ки-
слоты переходит в раствор:
соон COONa 1
А 2| |+Na2COs- V 1 А\ -> 2 1 || -р Н2О -р СО2 V
1 no2 no2
Серная кислота нейтрализуется содой: H2SO4 + Na2CO3 -> Na2SO4+
+ Н2О + СО2. Сульфат марганца гидролизуется в щелочном рас-
творе: MnSO4 + Na2CO3 + Н2О -> Mn(OH)2 + Na2SO4 + СО2. Рас-
твор натриевой соли бензойной кислоты охлаждают до 30° и произ-
водят доокисление хлором продукта неполного окисления «-нитро-
толуола:
С<°
1ХН
Д\
| || + 2С12 +
V
no2
COONa
А
3Na2CO3 -> 2 | I + 4NaCl + 3CO2 + H2O
no2
Конец хлорирования определяют по йод-крахмальной бумажке.
Из альдегида получают дополнительно 3,62% п-нитробензойной
кислоты:
COONa COOH
1 Д\ A
2 I || + H2SO4 — >2 + Na2SO.
1 II V 1 II 4/
no2 no2
8*
115
Выход n-нитробензойной кислоты, по данным авторов, достигает
85—87%.
Окисление пиридина и его производных
Простейшие гомологи пиридина — метилпиридины — назы-
ваются пиколинами, диметилпиридины — лутидинами и триметил-
пиридины — коллидинами. Положения заместителей в ядре пири-
дина обозначаются следующим образом:
4С С2
\N^
а-Пиколин кипит при 129°, р-пиколин— при 143° и -[-пиколин —
при 145°.
При окислении гомологов пиридина боковые цепи превращаются
в карбоксильные группы, образуя соответствующие пиридинкар-
боновые кислоты. p-Пиридинкарбоновая кислота образуется при
окислении никотина и называется никотиновой:
Окисление никотина может быть проведено пиролюзитом, пер-
манганатом калия, азотной и хромовой кислотами и другими окис-
лителями. Выход никотиновой кислоты составляет около 50% от
теоретического, причем в зависимости от применяемых окислителей
получают разнообразные побочные продукты реакций. До недав-
него времени никотин и анабазин являлись практически единствен-
ными источниками получения никотиновой кислоты. Теперь же
ее получают преимущественно из пиридиновых оснований.
Получение р-никотиновой кислоты возможно при окислении
р-пиколина, причем, по данным Л. Н. Яхонтова и С. В. Яценко, при
окислении перманганатом калия получают выход 66% от теорети-
ческого, а при окислении пиролюзитом — 60% от теоретического.
Никотиновая кислота (витамин РР) является промежуточным
продуктом для получения кордиамина (диэтиламида никотиновой
кислоты):
116
Никотиновую кислоту используют также для получения оте-
чественного стимулирующего, гипотензивного и антиневралги-
ческого препарата фенатина, предложенного С. Я. Арбузовым,
Ф. Ю. Рачинским, Л. А. Кауховой и представляющего дифосфат
фенилизопропиламида никотиновой кислоты:
2Н3РО4
В последние годы большое значение получила изоникотиновая
кислота, образующаяся при окислении -[-пиколина:
Ведутся работы по получению изоникотиновой кислоты из пи-
ридина через -у-этилпиридин, окисление которого в изоникотиновую
кислоту пиролюзитом проходит с выходом 55%; при применении же
перманганата калия выход достигает 80%.
Изоникотиновую кислоту используют для синтеза изоникотино-
илгидразидов. Один из представителей этого ряда З-метокси-4-
оксибензальизоникотиноилгидразон (фтивазид, см. стр. 219) приме-
няется как противотуберкулезное средство:
СО—NH—N=CH
J\ J\
i I i I H-°
'Ч/ "^/Чосн.
OH
Разработан способ получения изоникотиновой кислоты через
метилольное производное по реакции:
CH3
С(СН2ОН).
Г соонп
,о
o2
HNot
н
г СООН
NH
N
Метилольное
производное
NH
соон
NOs Na2CO3 —>•
2| I +2NaNOs + HsO
N
N
117
Электрохимические методы окисления
Для окислительного превращения СН3 в СООН могут быть при-
менены также и электрохимические методы с использованием соли
марганца в качестве переносчика кислорода. Соль эта, раскисляясь
на аноде, отдает свой кислород окисляемому веществу. Окисление
метильной группы до карбоксильной можно вести и без добавления
специального окислителя, но для этого необходимо наличие в мо-
лекуле богатой кислородом группы, например NO2 -о-Нитротолуол
в присутствии водного или спиртового раствора едкого кали большей
частью превращается в антраниловую кислоту
/\/СН3 /\/СООН
114 1 .
'ч'/\ю3 X'//'4NHa
которая является промежуточным продуктом сульфаниламидного
препарата сульфантрола.
Примером промышленного электрохимического окисления мо-
жет служить процесс окисления 18% раствора маисового сахара
(гидратной глюкозы) в глюконат кальция в присутствии бромида и
карбоната кальция при температуре 30° током плотностью 1 а)см2
с последующим отделением глюконата кальция фильтрованием,
выпариванием, кристаллизацией, промывкой и сушкой.
Методы контактного окисления
Контактное окисление нафталина лежит в основе получения
фталевого ангидрида — промежуточного продукта, широко при-
меняемого в производстве искусственных смол, красителей и ряда
синтетических химико-фармацевтических препаратов, например
фталазола. Процесс окисления нафталина кислородом воздуха со-
провождается нарушением углеродного скелета нафталина. Реак-
ция окисления нафталина выражается следующим суммарным урав-
нением:
118
Рис. 15. Схема автоокис-
ления этилфенилацетата.
1 — куб с воздушным бар-
ботером и паровой рубаш-
кой; 2 — колонна насадоч-
ная; 3 — холодильник обрат-
ный; 4 — воздухоотделитель;
5 — флорентийский раздели-
тельный сосуд.
Метод получения фталевого ангидрида заключается в неполном
окислении нафталина, нагретого выше температуры плавления.
Пары нафталина вместе с воздухом попадают в трубчатку (конвер-
тор), где при температуре 400—450°, соприкасаясь с катализатором,
окисляются на его поверхности с образованием фталевого ангид-
рида. Смесь паров продуктов реакции с избытком воздуха по выходе
из конвертора поступает в камеры-конденсаторы, где фталевый ан-
гидрид, охлаждаясь, осаждается в кристаллическом состоянии.
Конвертор помещается в бане с расплавленным свинцом, причем по-
догрев ведется лишь вначале процесса,
в дальнейшем же требуется отвод тепла,
так как теплоты реакции достаточно для
поддержания требуемой в конверторе тем-
пературы. В качестве катализатора поль-
зуются кусочками сплавленной пятиокиси
ванадия, которыми заполняют трубки кон-
тактного аппарата.
Представляет интерес контактное окис-
ление толуола в бензальдегид в присут-
ствии катализатора пятиокиси ванадия.
Бензальдегид после перегонки с водяным
паром получается очень чистым и служит
исходным сырьем для синтеза бензила и
из него—противоэпилептического препара-
та — дифенина, а также дифенилуксусной
кислоты, эфиры которой являются спазмо-
литическими средствами (тифен, спазмоли-
тик, тропацин).
Метод контактного декарбоксилирования
Чистую бензойную кислоту в промыш-
ленных условиях выгоднее получать кон-
тактным декарбоксилированием фталевой
кислоты без добавочного окислительного
воздействия. Реакцию осуществляют нагреванием с водой (под
давлением) солей щелочноземельных металлов фталевой кислоты,
например кальциевых, по схеме:
По американскому патенту нагревание кальциевой соли фталевой
кислоты с гидроокисью кальция осуществляют непрерывно в труб-
119
чатом аппарате с внутренним червячным транспортером при тем-
пературе 400—450°.
Реакцию декарбоксилирования ускоряют добавлением специ-
альных катализаторов. Так, бензойную кислоту получают пропу-
сканием при 220° водяного пара через фталевый ангидрид, содер-
жащий 2—4% катализатора, который получают нагреванием смеси
бихромата натрия и закисей никеля и меди с водным раствором
фталевой кислоты. Реакция протекает по схеме:
/х /СО /СООН
I ( >-4 Г -с
^/^со ^Vooh
соон
Примером контактного автоокисления в жидкой фазе является
предложенный П. Г. Сергеевым и А. М. Сладковым 1 препаративный
метод получения эфиров фенилглиоксиловой кислоты. Он состоит
в пропускании воздуха при 115° в эфиры фенилуксусной кислоты
в присутствии бензоата кобальта в качестве катализатора для ини-
циирования реакции и распада образующихся гидроперекисей.
Автоокисление ведут в колонне с обратным холодильником и ловуш-
кой для воды (рис. 15). Реакция протекает следующим образом:
После прекращения отгонки воды реакционную массу разгоняют
под пониженным давлением. Первую фракцию исходного эфира
возвращают на автоокисление, промежуточную подвергают пов-
торной вакуум-разгонке; последняя представляет товарный продукт.
Микробиологические методы
Микробиологические методы окисления используют при биосин-
тезе оксикислот: глюконовой, лимонной и др., а также при введе-
нии кислородной функции в положении 11 в синтезе кортизона
(см. стр. 339).
1 ЖОХ, т. XXVII, в. 3, 1957, стр. 819.
120
КОНДЕНСАЦИИ И ПЕРЕГРУППИРОВКИ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Конденсацией называют процесс взаимодействия органических
соединений с отщеплением простых молекул и образованием
новых связей между углеродными атомами. В патентной и научной
литературе иногда неверно называют конденсацией реакцию обмена
галоида или окси-группы на ариламино- или алкиламино-группу и
даже реакцию алкилирования или ацилирования амино-группы.
Возникновение новой связи углерода с азотом, кислородом и се-
рой под данное определение не подходит (если оно не связано с об-
разованием нового гетероцикла).
Следовательно, процессами конденсации следует считать те,
которые сопровождаются усложнением углеродного скелета исход-
ного соединения или образованием гетероцикла. Сюда относятся,
например, конденсации, приводящие к образованию важнейших
химико-фармацевтических препаратов, содержащих хинолиновый
и акридиновый циклы.
Большей частью реакция конденсации происходит с отщепле-
нием от реагирующего вещества (или веществ) элементов, образую-
щих молекулы, такие как Н2, О2, Н2О, НС1 и пр. При этом
самый факт отщепления не является столь характерным, как
факт возникновения новой углерод-углеродной связи, например при
реакции фосгена с диметиланилином:
(CH3)2N—С6Н5 + С1—С—С1 + С6Н5—N(CH3)2
II
О
-> (CH3)2N—СеН4—С—С6Н,—N(CH3)2 — 2НС1
II
о
Кетон Михлера (тетраметилдиаминобензофенон)
Некоторые конденсации протекают без участия дополнительных
реагентов. Для их осуществления достаточно привести исходные
вещества в соприкосновение при соответствующих условиях. Чаще
же приходится добавлять специальные конденсирующие вещества;
при конденсации, протекающей с выделением воды, часто в реакцион-
ную смесь добавляют серную кислоту или хлорид цинка. Наличие
щелочи способствует отделению молекулы галоидоводорода.
Конденсирующие средства можно рассматривать как реагенты,
побуждающие отщепление простых молекул: Н2О, С2Н5ОН, НС1
и др. Некоторые конденсирующие средства являются типичными
катализаторами.
Конденсация с выделением воды
Характерным примером этого процесса служит получение фенол-
фталеина, образующегося путем взаимодействия фенола с фтале-
вым ангидридом. Процесс идет при температуре 105—110° в при-
121
сутствии водоотнимающих средств (ZnCl2, SnCl4, H2SO4, аромати-
ческих сульфокислот) по реакции:
ОН
А
Полученный технический фенолфталеин кристаллизуют из спир-
та. Фенолфталеин можно рассматривать как производное антрахи-
нона с разорванным кольцом: (ОН—С6Н4)2 = С=. В аналитиче-
ской химии он применяется в качестве индикатора, а в медицине —
как слабительное (пурген), а также служит промежуточным продук-
том для синтеза рентгеноконтрастного средства йодогноста.
Следующий пример конденсации с выделением воды — получение
ДДТ—4,4-дихлордифенилтрихлорметилметана, который образуется
при взаимодействии хлорбензола с хлоралем в присутствии концен-
трированной серной кислоты, олеума или хлорсульфоновой кислоты:
Процессом конденсации с выделением воды, приводящим к син-
тезу хинолинового цикла, является скраупирование. Проведение
синтеза по Скраупу освещено подробно при описании получения хи-
нозола (см. стр. 387).
Шестичленный гетероцикл образуется также при нагревании
со щелочью (КОН + СаО) ацетоантраниловокалиевой соли. При
этом получается диоксипроизводное хинолина:
СООН
- Н2О
СаО, КОЙ"
СОН
СН
(LoH
N
122
Это соединение интересно тем, что его изонитрозопроизводное
при кипячении с соляной кислотой переходит в изатин, имеющий
применение в синтезах индигоидных красителей и атофана (см.
стр. 384)
СО
C=NOH
СОН
н3о
-nh8,-co2
—с°
сон
Конденсация с выделением молекулы хлористого водорода
Примером конденсации с выделением молекулы хлористого во-
дорода может служить общий метод получения акридинового цикла.
При действии на сухую фенилантраниловую кислоту избытком
хлорокиси фосфора, являющейся водоотнимающим и конденсирую-
щим средством, сначала образуется хлорангидрид фенилантранило-
вой кислоты:
Затем цикл замыкается с выделением молекулы хлористого во-
дорода и образованием акридона:
Введение кето-группы по реакции Фриделя-Крафтса
Большое значение для получения кетонов и углеводородов
имеет реакция конденсации с использованием хлористого алюминия
как конденсирующего средства и отщеплением прй этом галоидо-
123
водорода. Реакция сводится к взаимодействию ароматических угле-
водородов или эфиров с хлорангидридами кислот, например:
О О
СН3-С-С1 + осн3 сн3—с-<^ ^-осн8 + НС1
о о
/ + Cl—С—СН3 / Ч_с—СН3 + НС1
При синтезе кетонов по Фриделю-Крафтсу хлористый алюминий
вводится в реакцию в количестве не менее одного (часто двух) молей
по отношению к реагирующему хлорангидриду.
Хлористый алюминий не должен содержать серы и других метал-
лоидов; нежелательна примесь даже доли процента хлорного железа
FeCI3. Дисперсность частиц хлористого алюминия должна быть не
более 4 мм.
Целесообразен следующий порядок смешения взаимодействую-
щих материалов: реагенты добавляют к растворенному хлористому
алюминию, так как вводить в готовую органическую смесь измель-
ченный хлористый алюминий затруднительно вследствие выделения
при этом газа.
Весьма существенным фактором проведения реакции является
температура, которую не рекомендуется держать высокой, особенно
в начале взаимодействия, но и не слишком низкой. Заниженная
температура может привести к искусственному торможению реак-
ции и быстрому дальнейшему ее развитию, связанному с опасностью
выброса и порчи продукции. Процесс ведут осторожно и в случае
необходимости с охлаждением. Заканчивают реакцию при несколько
повышенной температуре.
Интерес представляют реакции с хлористым алюминием, приво-
дящие к образованию альдегидной группы:
О
НС1 + СО С1—Сф
\н
А1С1£
CuCl
z/°
I
А'
I |' + НС1
V
I
сн3
Смесь окиси углерода и хлористого водорода можно получить
действием хлорсульфоновой кислоты на муравьиную. Необходимо
введение в смесь добавочного катализатора (хлористая медь CuCl),
что дает возможность технически применить этот метод для по-
лучения альдегидов (Гаттерманн и сотр.). Реакцию ведут при
перемешивании при температуре 20—50°. Для получения бензаль-
124
нс/Чс/ ^c/Sch
дегида А. И. Реформатский заменил нерастворимый в бензоле
хлористый алюминий растворимой бромистой солью, оставив преж-
ние условия. Выход бензальдегида достигает 90%.
Еще одним примером конденсации с применением хлористого
алюминия и выделением молекулы хлористого водорода может
служить получение бензофенона из бензола и четыреххлористого
углерода с последующим гидролизом полученного дихлордифе-
нилметана:
С1 С1
СН СН Х'с/ СН
НС/ЧсН А1С1 Нс/Чс/^С/Лсн
2 +сс1*55~^° +2НС1
НС^СН 20~25 НС^СН HC'I^CH
СН НС СН
С1 С1 о
СН Х'с' СН СН С СН
НоО нс/Чс/ х/\сн
I +2Н<21
Э5-37 НС^СН HGX/JcH
СН СН СН СН
Реакцию проводят в сухом стальном эмалированном аппарате
с обратным холодильником. Предварительно загружают хлористый
алюминий и при работающей мешалке медленной струей впускают
смесь четыреххлористого углерода с бензолом. Температуру при
этом держат не выше 20°. "Выделяющийся хлористый водород идет
на поглощение по фаолитовому трубопроводу. Гидролиз дихлорди-
фенилметана ведут водой, причем необходимо поддерживать по-
стоянную температуру в пределах 35—37°. Образующийся при гид-
ролизе хлористый водород также идет на поглощение.
Бензофенон С6Н5СОС6Н5 представляет собой коричневатые
кристаллы (устойчивой модификации), плавящиеся при 49°; служит
промежуточным продуктом для получения бензгидрола, а затем
основания димедрола:
Н ОН
СН СН
нс/\с/ ^с/^СН
hc^Jch hoJch
СН СН
Бензгидрол
Получение метилбензилкетона
Для осуществления некоторых реакций конденсации достаточно
взаимодействия исходных материалов при соответствующих тем-
пературных условиях, например так получался промежуточный
125
продукт метилбензилкетон. При взаимодействии уксусного ангид-
рида и фенилуксусной кислоты в эмалированном аппарате с обрат-
ным холодильником в присутствии безводного ацетата натрия вна-
чале образуется смешанный ангидрид фенилуксусной и уксусной
кислот:
СНз—С=О
\ Г I II 50е
/° +1 || CH8COONa
СНз—с=о
СН2СООН
Д\
I I 4-CH3COOH
V
СН2СООСОСН3
Затем при более высокой температуре (138—140°) происходит тер-
мическое разложение этого ангидрида с образованием метилбензил-
кетона по схеме:
| К 4-со3
О
I II
СН2—С—СНз
Метилбензилкетон применяют в производстве фенилизопропиламина
для получения фенамина, фенатина и использования в фенаминовом
ингаляторе (ингафене).
Ввиду большой длительности процесса, значительного рас-
хода дорогого и дефицитного уксусного ангидрида и фенил-
уксусной кислоты при низком выходе 18—23% за счет образо-
вания побочного дибензилкетона, сложности очистки от приме-
сей этот способ заменен более прогрессивным — из цианистого
бензила.
Цианистый бензил конденсируют с абсолютным этилацетатом
в среде абсолютного спирта в присутствии этилата натрия в аппарате
с обратным холодильником и рубашкой с промежуточным теплоно-
сителем — маслом. Образовавшуюся натриевую соль фенилацето-
ацетонитрила выкристаллизовывают при охлаждении рассолом и
фильтруют. Фенилацетоацетонитрил получают в очищенном виде
переосаждением уксусной кислотой, фильтруют и сушат. Гидрата-
цию фенил ацетоацетонитрила до фенил ацетоацетамида проводят
в условиях, исключающих преждевременное образование фенил-
ацетоуксусной кислоты, ее декарбоксилирование и осмоление обра-
зующегося метилбензил кетон а моногидратом. Для этого постепенно
вносят сухой фенилацетоацетонитрил в 82% серную кислоту при
температуре 60°, допуская ее подъем не свыше 80°. Гидратацию
фенилацетоацетамида до фенилацетоуксусной кислоты и ее декар-
боксилирование ведут нагреванием реакционной массы в разбав-
ленной двукратным количеством воды серной кислоте, причем
метилбензилкетон отделяется в виде масла. Выход перегнан-
126
кого под вакуумом метилбензилкетона достигает 43—47%, счи-
тая на цианистый бензил. Химизм реакций выражается уравне-
ниями:
2С2Н5ОН + 2Na -> 2C3H6ONa + H3f
2C2H5OH +
/A-CH2-C^N
I + C2H3ONa + C2H5O-CO-CH3
I УО—У/
Условия гидратации и декарбоксилирования разработаны ком-
плексной бригадой ЛХФИ и завода «Фармакон»: Б. А. Запутряе-
вым, О. Я. Белицкой, Л. С. Гликиной, В. О. Кульбахом, С. С. На-
зукиным, Э. М. Познанской, Р. М. Фельдман.
Перегруппировки
Перегруппировками называются превращения, связанные с вну-
тримолекулярным изменением структуры органического соедине-
ния без потери имеющихся в данной молекуле атомов и без введе-
ния новых. Одинаково справедливо называть такой тип реакции
127
изомеризацией. Характерным примером, имеющим большое зна-
чение в процессе получения окси-карбоновых кислот (салициловой,
п-аминосалициловой), является карбоксилирование—реакция
Кольбе-Шмидта. В первой стадии данной реакции двуокись угле-
рода и фенолят натрия образуют натриевую соль кислого фенилового
эфира угольной кислоты:
^/OCOONa
В дальнейшем эта соль под влиянием избытка двуокиси углерода
при соответствующем давлении и температуре (120—190°) претер-
певает перегруппировку в натриевую соль оксикарбоновой (салици-
ловой) кислоты:
/OCOONa ^\/он
I Ч I
^/^COONa
Другим примером перегруппировки является изомеризация
бензила в бензиловую кислоту под влиянием спиртовой щелочи:
ПРОИЗВОДСТВО ФЕН ИЛ АЦЕТ АМИДА
Химико-фармацевтическая промышленность выпускает в основ-
ном промежуточные продукты, служащие для синтеза лекарственных
препаратов. Сюда относятся фенилметилпиразолон, ацетилацетон,
ацетоуксусный эфир, гваякол, ванилин, метилбензилкетон и др.
Имеются и такие техно-химические препараты, которые выпуска-
ются для смежных отраслей медицинской промышленности, напри-
мер фенил ацетамид CeHsC.H2CONH2, предшественник направленного
биосинтеза антибиотика — бензилпенициллина, частью молекулы
которого он является:
S
CeH5CH2CONHHC—СН 'ЧС(СН3)2
СО—N—СНСООН
128
Его вводят в состав питательной среды с целью повышения выхода
бензилпенициллина.
Производство фенилацетамида можно осуществить из хлори-
стого бензила, ацетофенона или стирола. В настоящее время его
производят из хлористого бензила.
Получение цианистого бензила осуществляют взаимодействием
хлористого бензила с цианидом натрия в водно-спиртовой среде при
нагревании:
CSH5CH2C1 + NaCN^^b^? CeH5CH2CN + NaCI
(технология описана при производстве люминала, см. стр. 394).
Амид фенилуксусной кислоты получают присоединением одной
молекулы воды к молекуле цианистого бензила (гидратацией),
постепенно приливая цианистый бензил к 87% серной кислоте при
60°, по реакции:
CeH6CH2CN + Н2О ceH5CH2CONH2
Сернокислотный комплекс выливают на воду при охлаждении
(температура около 10°) с разбавлением до 15% содержания H2SO4
и выделяют фен ил ацетамид. При этих условиях растворимость
фенил ацетамида минимальна. Кислые маточники нейтрализуют
аммиачной водой. Полученный продукт перекристаллизовывают из
воды (1 : 10) с осветлением углем. Выход составляет 64% от теоре-
тического по хлористому бензилу. Н. А. Зверевой, М. Т. Кондратье-
вым и Ю. А. Островской предложено выделять фенилацетамид
выливанием сернокислотного комплекса на 8% раствор аммиака
при охлаждении до температуры не свыше 10°, что повышает выход
продукта (за счет понижения растворимости) и его качество (тем-
пературу плавления). Как показала О. В. Круссер (ЛХФИ), при-
месь сульфата аммония до 2% допустима, так как он входит в состав
питательной среды при ферментации.
Недостатками нитрильного метода являются дефицитность и
слезоточивость хлористого бензила и опасность работы с цианидом
натрия.
Получение фенил ацетамида из ацетофенона или стирола ос-
новано на реакции превращения жирноароматических кетонов в ами-
ды кислот при взаимодействии с полисульфидом аммония в среде
пиридина при повышенных температуре и давлении (реакция Виль;
геродта). Химизм реакции выяснен лишь недавно.
- H2O
+ ЩО
+ H2S-S
RCOCHj —......RCHOHCHj
— H2s + s
+ H2S |f—H2S
— H2O -J-H2O
+ H2S — S _ H2S I
RCSCH8 ---------> RCHSHCH3
-H2s + s + H2S
-f- H2S -p s
—RCH,CH,SH
-H2S -H2S
9 Л. С. Майорис
+ H2s
139
+ NHs + S . +NH#
RCH2CH2SSCHsCH2R -----► RCHjCH—s—sch -ch2r Щ2
— H„S I I — H2S - s
NHa NH3
/NH2 Z/S >,0
rch2ch RCHaC —rch2c
\ —NHj x \
^NH2 ^NHg ^NH3
Выход фенилацетамида, по данным М. Н. Щукиной и
Э. С. Голомбйк, 1 составляет 70% от теоретического на ацетофе-
нон и 77—83% на стирол. В качестве побочных продуктов полу-
чается фенилуксусная кислота с выходом 1—3% и бензамид с вы-
ходом 1%.
Процесс проводят в качающемся автоклаве из стали Х18Н12МЗТ
(ЭИ432) в течение 4—5 часов при 145—155° и давлении 18—20 ат,
смешивая 1 часть ацетофенона (или стирола) с 1 частью комовой
серы, 2 частями аммиачной воды и 1,5 части пиридина.
Недостатком работы со стиролом является легкость его полиме-
ризации в процессе нагрева, затрудняющая проведение реакции
в аппаратуре.
Общим недостатком метода является наличие остаточного дав-
ления до 5 ат сероводорода, образующегося в процессе разложе-
ния сульфгидрата аммония
2NH,HS -► (NH4)2S 4- H2S,
получающегося по суммарной реакции:
С6Н3СО СН8 + 3NH8 + 2S -> C8H5CH2CONH2 + 2NH4SH
Ввиду опасности взрыва, сильной ядовитости и кумулятивного
свойства сероводорода получение фенилацетамида по этому методу
осуществимо только при условии полной герметизации оборудова-
ния и полного поглощения сероводорода. Это решается проведением
реакции в герметическом автоклаве с приводом скоростной мешалки
от экранированного электродвигателя конструкции Н. Е. Вишнев-
ского (см. рис. 12) и поглощением сероводорода раствором едкого
натра в горизонтальном механическом скруббере с вращающимися
ситчатыми дисками.
АБСОЛЮТИРОВАНИЕ СПИРТОВ
Абсолютирование этилового спирта. Абсолютный, безводный
этиловый спирт широко применяют в химико-фармацевтической
промышленности при производстве новокаина, сульфадимезина,
веронала и других препаратов. Известно несколько методов абсо-
лютирования спирта. Наиболее рентабелен в промышленных усло-
виях азеотропный метод с использованием бензола, но при этом
спирт получается бензолсодержащим. Недостатком твердых водо-
отнимающих средств (извести, хлорида кальция) является образо-
1 М. Н. Щукина и Э. С. Голомбйк. О получении фенилацет-
амида. Медицинская промышленность СССР, № 7, 1957, стр. 42—44.
130
вание молекулярных соединений окиси кальция СаО и хлорида
кальция СаС12 со спиртом, что приводит к связыванию значительной
части спирта и уменьшению выхода целевого продукта. Спирт из-
влекают в виде слабого отгона с водяным паром.
Физико-химические свойства этилового спирта. Этиловый ал-
коголь, этанол, абсолютный или безводный спирт СН8СН2ОН —
прозрачная, бесцветная, летучая, легковоспламеняющаяся жидкость,
сильно переломляющая свет. Содержит 99,8—99,9% (объемных)
этилового алкоголя. С водой смешивается во всех отношениях с вы-
делением тепла и уменьшением объема смеси (контракция); наиболь-
шее уменьшение наблюдается при смешении (температура 20°)
52 объемов спирта с 48 объемами воды (получается 96,3 объема
смеси). Удельный вес безводного спирта при 0° равен 0,806225. С эфи-
ром, хлороформом и глицерином этиловый спирт хорошо смеши-
вается. Является растворителем многих органических соединений.
Абсорбирует газы — водород, кислород, азот, углекислый газ и
другие в большем количестве, чем вода.
Этиловый спирт горюч и относится к группе огнеопасных веществ.
Нижний предел взрываемости при содержании 3,9% паров спирта
в воздушной смеси, верхний — при 13,7%. Самовоспламенение
паров спирта в воздухе при атмосферном давлении наступает при
510°.
Обычно при ректификации спирта под атмосферным давлением
не удается получить спирт крепостью свыше 94—95% (весовых).
Это объясняется тем, что этиловый спирт, кипящий при 78,3°,
образует с водой азеотропную смесь, содержащую около 4,5% воды
и кипящую при 78,15°. Это видно из кривой равновесия смеси эти-
лового спирта и воды, представленной на рис. 16. Такой 96° спирт
обычно готовят в промышленности. Чтобы получить абсолютный
алкоголь, азеотропную смесь освобождают от воды физико-хими-
ческими способами.
Абсолютирование этилового спирта негашеной известью. Ис-
пользование негашеной извести основано на большом сродстве ее
к воде. При смешении воды и спирта выделяется 2,5 кал, а при взаи-
модействии негашеной извести и воды — 15,5 кал. Следовательно,
в системе спирт — вода — известь будет происходить взаимодей-
ствие негашеной извести с водой:
СаО + Н2О Са(ОН)2 +13 кал
Процесс этот происходит быстрее при нагревании до температуры
115° и при парциальной упругости паров спирта в4ат. Он вклю-
чает три операции: 1) настаивание с негашеной известью; 2) отгонка
абсолютного спирта; 3) отгонка водного спирта.
В абсолютно сухой автоклав с мешалкой и манометрами (на
корпусе и рубашке) загружают вначале негашеную известь, азатем—
нз мерника этиловый спирт (96°), примерно в весовых соотношениях
1 : 2,6. Медленно, при закрытых вентилях смесь в автоклаве нагре-
131
вают. Через 50—60 минут с начала подогрева пускают мешалку и
наблюдают за показанием манометра. В случае давления, превыша-
ющего 4 ат, необходимо охлаждением снизить давление до 3 ат.
Увеличение давления в первоначальный период работы мешалки
связано с повышением температуры за счет реакции, идущей в авто-
клаве. В дальнейшем, при установлении режима, при постоянном
перемешивании поддерживают давление 4 ат и температуру 115°
до конца процесса. Спустя 7—8 часов, берут контрольную пробу и
определяют крепость спирта. Если спирт оказывается 99,6° или
ниже, что является недостаточным, массу охлаждают, добавляют
Рис. 16. Равновесие смеси этилового спирта и воды.
некоторое количество извести и процесс продолжают. По достиже-
нии крепости 99,7° выдерживают содержимое автоклава еще в те-
чение Р/г—2 часов, и процесс считают законченным при достижении
крепости спирта 99,8°, затем приступают к отгонке абсолютного
спирта.
В начале отгонки при помощи вентиля осторожно выпускают из
автоклава пары спирта через холодильник и наблюдают за чистотой
вытекающей струи спирта. При неосторожном и быстром спуске
давления возможен переброс и увлечение некоторого количества
извести, что обусловливает помутнение отгона. Окончание процесса
отгонки устанавливают по внезапному падению давления паров
спирта в автоклаве примерно на 1 ат втечениеб—10 минут. Харак-
терно и прекращение вытекания струи спирта из холодильника.
Дальнейший процесс отгонки ведут при разрежении, причем отго-
няется еще некоторое количество водного спирта, которое добавляют
132
к следующей загрузке в автоклав. При отгонке спирта с острым
паром уменьшаются потери по сравнению с отгонкой при раз-
режении.
Спирт принимают в медные, из нержавеющей стали или эмалиро-
ванные приемники с хлоркальциевыми фильтрами и огнепрегради-
телями (на воздушках).
По окончании отгонки абсолютного спирта отгоняют спирт,
оставшийся в известковой массе. Для этого в предварительно охла-
жденный автоклав заливают некоторое количество воды и присту-
пают к отгонке. Конденсацию паров водно-спиртовой смеси ведут
в другом холодильнике. К концу отгонки контролируют крепость
погонов примерно каждые полчаса. В конце отгонки при загусте-
вании массы возможна остановка мешалки, поэтому добавляют еще
некоторое количество воды и продолжают перегонку до полного
отсутствия спирта в отгоне. Крепость получаемого водного спирта
колеблется в пределах от 15 до 40°. По окончании отгонки проводят
очистку автоклава от отработанной извести, промывают его и тща-
тельно высушивают.
Получение абсолютного спирта по описанному методу рекомен-
дуется в производствах, потребляющих небольшое количество аб-
солютного спирта, например сотни килограмм. В более крупных
производствах, где требуются большие количества абсолютного
спирта, .Можно пользоваться методом абсолютирования спирта при
помощи постоянно кипящей «тройной» смеси.
Абсолютирование этилового спирта с помощью «тройной» смеси.
В технологии абсолютирования спирта большое значение имеют
«тройные» постоянно кипящие (азеотропные) смеси, приведенные
в табл. 3.
Состав азеотропной смеси (в %)
Таблица 3
Первый компонент Второй компонент Третий компонент Температура кипения в градусах
Спирт 18,5 » 17,0 » 10,3 Вода 7,4 » 5,0 » 3,4 Бензол — 74,1 Дихлорэтан — 78,0 Четыреххлористый углерод — — 86,3 64,86 66,7 61,8
При перегонке этилового спирта с бензолом сначала отгоняется
тройная смесь (температура кипения 64,86°), содержащая 74,1%
бензола, 18,5% спирта и 7,4% воды, затем двойная смесь (тем-
пература кипения 68,24°), содержащая 67,6% бензола и 32,4%
спирта, и, наконец, чистый безводный спирт. Вместо бензола
можно брать и другие жидкости, например четыреххлористый
углерод.
Перегонку с бензолом проводят под давлением 10 ат. При этом
133
достаточно добавить 25% (объемных) бензола. Аппаратура состоит
из двух колонн, высокого и низкого давления. Спирт и бензол пред-
варительно смешивают в смесителе и подогревают до 60°. Смесь
подают ступенчатым центробежным насосом в колонну высокого
давления, где происходит отгонка спирта с водой и бензолом. Оттуда
обезвоженную смесь спирта и избытка бензола подают в колонну
низкого давления, в нижней части которой остается чистый спирт.
Дистиллят из колонны высокого давления проходит через дроссель-
ный клапан и холодильник в делительную воронку, где смесь спирта
и воды отделяют от бензола. Водный спирт передают в особую ко-
лонку, дистиллят из которой вновь поступает в смеситель. Туда же
поступает бензол из делительной воронки и дистиллят из колонны
низкого давления. Нагрев колонны высокого давления ведут паром
в 8 ат с последующим использованием чистого пара и конденсата на
обогрев колонны низкого давления, спиртоукрепляющей колонны и
нагревателя. Производительность установки при 10 ат давления
ограничивается быстро возрастающей толщиной стенок с увели-
чением диаметра колонны и составляет около 25 000 л чистого
спирта в сутки.
Перегонку с бензолом можно производить и под атмосферным
давлением в колонне, в которую непрерывно подводится бензол.
Спирт для абсолютирования подают в колонну из напорного бака.
Чистый алкоголь отводят из нижней части колонны.
Сильно охлажденный дистиллят в разделительном сосуде раз-
деляют на бензол и спиртовый раствор воды и бензола. Бензол
вновь поступает в главную колонну, а смесь спирта, бензола и воды—
на небольшую колонну. Бензол из тройной смеси отводят в виде
дистиллята; вытекающую из колонны смесь алкоголя и воды разде-
ляют во второй небольшой колонне на спирт и воду, откуда спирт
отводят в главную колонну.
Удобный метод абсолютирования спирта хлористым кальцием
предложен М. М. Тернером. 1 Установка состоит из куба с насадоч-
ной ректификационной колонной 60, холодильником, эпру-
веткой и растворообразователем.
В перегонный куб загружают спирт-ректификат, а на сетку рас-
творообразователя — гранулированный хлористый кальций (1:10).
Вначале колонна работает на себя, и смесь паров спирта и воды
в колонне орошается спиртовым раствором хлористого кальция,
удерживающим воду ввиду его большей растворимости в ней, чем
в безводном спирте. Кроме того, хлористый кальций при 78°
удерживает кристаллизационную воду. При установившемся
режиме и достижении крепости погона 99,8° 2/3 его отбирают в
приемник, а % возвращают в виде флегмы в колонну через рас-
1 П. Т. Б у р и ч. Абсолютирование спирта. Медицинская промышлен-
ность СССР, № 4, 1949, стр. 39.
134
творообразователь, куда периодически добавляют хлористый
кальций.
Производительность установки при кубе емкостью 100 л —
8 л в час абсолютированного (99,8—99,9°) спирта. Расход ректифи-
ката 1,1, хлористого кальция 0,03 (с учетом регенерации упарива-
нием и прокаливанием). Остаток спирта из куба по окончании аб-
солютирования отгоняют без орошения в другой приемник и исполь-
зуют для следующей загрузки.
Рис. 17. Схема получения абсолютного изопропилового спирта
перегонкой азеотропной смеси.
1 — куб с колонной; 2 — дефлегматор; 3 — холодильник; 4 — водоотделитель;
5 — счетчик флегмы; 6 — счетчик двойной смеси; 7 — сборник водного спирта;
8 — сборник двойной смеси.
Абсолютирование изопропилового спирта. В химико-фарма-
цевтической промышленности при различных производствах при-
меняют значительное количество абсолютированного изопропилового
спирта.
Азеотропная смесь имеет температуру кипения 66,5° и следующий
состав: 7,5% воды, 73,8% бензола и 18,7% изопропилового спирта.
А. И. Мальковым разработан и проверен в заводских условиях
метод абсолютирования изопропилового спирта. Для этой цели
была смонтирована установка (рис. 17).
Куб колонны заполняют смесью технического изопропилового
спирта (80%) и бензола (20%) в количестве 1500 кг. Содержание
135
влаги в смеси около 12—16% в зависимости от содержания ее в
спирте. После нагрева колонны перегоняется тройная смесь указан-
ного выше состава, и температура в верхней части колонны устанав-
ливается в 66,5—67°.
Процесс расслаивания осуществляют в водоотделителе, куда
жидкость поступает из холодильника. Водный слой собирают на дне
водоотделителя, а верхний слой возвращают в колонну. Через проб-
ник периодически отбирают пробы и контролируют количество
отслаивающейся воды. Периодически отбирают пробы и из куба
колонны и определяют количество оставшейся в нем воды. Когда
содержание воды в кубе достигает 0,4—0,5%, перегоняющуюся
жидкость направляют в сборник для приема смеси спирта (33%) и
бензола (66,7%). Температура в верхней части башни колонны
повышается до 72—74°. Окончание перегонки двойной смеси кон-
тролируют, отбирая пробы из куба, где бензола не должно быть,
что обычно совпадает с содержанием 2—5% бензола в погоне. После
отгонки смеси в кубе остается абсолютный изопропиловый спирт
с содержанием влаги не более 0,28%. Весь процесс длится около
40 часов и за это время получается 540 кг абсолютного спирта, год-
ного, например, для производства синтомицина.
Двойную смесь, содержащую весь бензол, присоединяют к сле-
дующей загрузке технического спирта вместо чистого бензола. Вод-
ный слой из водоотделителя содержит 30—35% изопропилового
спирта и по мере накопления из него отгоняют изопропиловый спирт,
а воду спускают в трап.
Потери бензола составляют 0,031 кг, а спирта 0,027 кг на 1 кг
абсолютного спирта. Если двойную смесь, переливающуюся из
водоотделителя, направлять в верхнюю часть башни колонны, ра-
бота последней изменяется в сторону улучшения, и производитель-
ность колонны повышает, я.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Так как абсолютирование спирта по обоим методам ведут в авто-
клаве под давлением 10 ат, необходимо следить за герметичностью
автоклава, особенно сальниковой коробки, где наиболее вероятна
утечка паров спирта. Давление паров спирта в автоклаве допустимо
снижать только охлаждением реакционной массы, открывание вен-
тилей на какую-либо из коммуникационных линий не допускается.
В цехе необходимо соблюдать все мероприятия, обязательные
для огнеопасных производств. Здание должно быть огнестойкое
и не иметь каких-либо сообщений (вентиляция, пробоины в
стенах) с другими помещениями. Вентиляция содержится в
исправном состоянии и должна работать во все время ведения
процесса. Запасы спирта должны быть не более суточной потреб-
ности. На автоклаве при наличии давления открывать люк воспре-
щается.
136
ЛИТЕРАТУРА К ЧАСТИ ПЕРВОЙ
(основная)
Брайнес Я- М. Процессы и аппараты химических производств.
Л.—М., 1947.
Венкатараман К. Химия синтетических красителей, т. I. Л., 1956.
Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей.
М„ 1955.
Воронцов И. И. Полупродукты анилинокрасочной промышленности.
М„ 1956.
Гельперин Н. И. Дистилляция и ректификация. Л.—М., 1947.
Касаткин А. Г. и Плановский А. Н. Процессы и аппараты про-
мышленности органического синтеза. М., 1939.
Коган И. М. Химия красителей. М., 1956.
Сукневич И. Ф. Химия и технология органических соединений жирного
ряда. Л., 1936.
(дополнительная)
Беркман Б. Е. Промышленный синтез хлорбензола. М., 1957.
Богословский Б. М., Козакова М. С. Скелетные никелевые ката-
лизаторы и их применение в органической химии. М., 1957.
Данишевский С. Л. Вопросы гигиены труда в органических синтезах
через кетен. Гиг. и сан., № 9, М., 1956, стр. 27—32.
Иоффе И. С. Сульфирование органических веществ. Л., 1944.
Корндорф Б. А. Техника высоких давлений в химии. Л.—М., 1952.
Ларионов Л. Ф. Состояние и перспективы химиотерапии рака. Химиче-
ская наука и промышленность, т. I, № 4, 1956, стр. 441.
Левин П. А. Дикетен и его применение. Медицинская промышленность
СССР, № 4, 1953, стр. 8.
Мальков А. И. Материалы по обмену передовым опытом и научными дости-
жениями в химико-фармацевтической промышленности, в. III, 1954,
стр. 34.
Перекалин В. В., Соколова Т. А. Димер кетена («дикетен»).
Успехи химии, т. XXV, в. 11, 1956, стр. 1351.
Порай-Кошиц Б. А. и Динабург М. С. Кетен и дикетен как новое
сырье в анилинокрасочной промышленности. Сб. «Некоторые вопросы
синтеза и применения красителей», Л., 1956, стр. 5—21.
Порай-Кошиц Б. А., Соколова Т. А., Динабург М. С.
Получение 1-фенил-3-метилпиразолона-5 из дикетена. Материалы по
обмену передовым опытом и научными достижениями в химико-фарма-
цевтической промышленности, в. 4—5, ВНИХФИ, 1954, стр. 15—23.
Хромов-Борисов Н.В., Карлинская Р. С. Получение 4-метил-
урацила на базе дикетена. Медицинская промышленность СССР, № 1,
1955, стр. 10.
ЧАСТЬ ВТОРАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ НЕОРГАНИЧЕСКИХ
ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ
ПРОИЗВОДСТВО СОЛЕЙ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ
В ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Еще в глубокой древности человек применял для своих нужд
некоторые широко распространенные в природе минеральные соли.
В дальнейшем, по мере развития техники, стали применять искус-
ственные соли, получаемые переработкой минералов.
История развития химической промышленности в России по-
казывает, что еще в XV в. русские мастера умели сооружать буро-
вые скважины для добычи рассола. В середине XVII в. в России
добывали серу из колчедана. В XVIII в. получали железный купорос.
Производство соды по аммиачному способу и хромовых солей воз-
никло в России ранее, чем в Германии. С давних пор Россия
экспортировала поташ, по масштабу производства которого она
занимала первое место. При Петре 1 начали производить простейшие
исследования солей. М. В. Ломоносов в своей лаборатории проана-
лизировал ряд солей из отечественных материалов.
Основное количество минеральных солей, вырабатываемых хи-
мической промышленностью, идет как удобрение для сельского
хозяйства: суперфосфат, соли калия, сульфат и нитрат аммония.
В большом количестве соли бария, мышьяка, меди, синильной ки-
слоты и другие имеют применение для борьбы с вредителями в сель-
ском хозяйстве.
Самые различные отрасли промышленности — стекольная,
текстильная, бумажная, резиновая, пищевая — потребляют соли
в больших количествах. Соли применяют также при изготовлении
минеральных красок, консервировании древесины, в металлургии,
фотохимии, мыловарении и на других производствах.
После Великой Октябрьской социалистической революции
производство минеральных солей в СССР получило мощное разви-
тие. Были открыты и введены в эксплуатацию новые месторождения.
Особенно выросло производство суперфосфата и хромовых солей,
сернокислого глинозема, тиосульфата натрия и др. Вновь орга-
низованы производства солей калия, бора, бария, мышьяка, мар-
ганца, фтора, брома, йода, циана и др.
Наряду с развитием производства крупнотоннажных солей
в основной химической промышленности получила развитие и соле-
141
вая отрасль химико-фармацевтической промышленности, насчиты-
вающая довольно большой ассортимент продукции.
Особенно большую роль в развитии химии и технологии солей
сыграли работы Д. И. Менделеева, Вант-Гоффа, Н. С. Курнакова,
Г. Г. Уразова, П. П. Федотьева и др.
СЫРЬЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА МИНЕРАЛЬНЫХ
СОЛЕЙ
В производстве солей наиболее широко используют природ-
ное минеральное сырье, рудные и нерудные ископаемые, со-
держащие различные минералы, а также естественные раство-
ры солей (рассолы, рапу) из озер, морей, вод подземных источ-
ников.
Советский Союз занимает одно из первых мест в мире по коли-
честву и размерам месторождений минеральных солей. Наиболее
богаты ценными минеральными продуктами горные районы страны:
Урал, Кавказ, Кольский полуостров и т. д. Эти месторождения
открыты и исследованы крупнейшими нашими учеными (Н. С. Кур-
никовым, В. И. Вернадским, А. Е. Ферсманом, Я. В. Самойловым
и др.) и являются богатейшей сырьевой базой химической промыш-
ленности. На первом месте по добыче натриевых солей стоит хло-
рид натрия, находящийся в земной коре в виде мощных пластов
каменной соли и самосадочной соли, которая кристаллизуется из
рапы озер. Рапа соляных озер и морских заливов служит также
источником получения, кроме хлорида натрия, и других солей
натрия, калия, магния, брома.
Сырьем для производства калиевых и магниевых солей являются
минералы, содержащие калий, магний, а также рапа озер. Самое
крупное в мире месторождение калия — Соликамское на Урале —
содержит богатейшие запасы хлоридов калия и магния в виде ми-
нералов: сильвинита и карналлита.
Сырьем для производства брома служит рапа озер, йода — вода
буровых скважин в нефтеносных и газоносных районах, а также
морская вода.
Для производства бора служат природные бораты, среди кото-
рых наиболее распространены ашарит (2MgO • В2О3 • НаО) и гид-
роборацит (СаО • MgO • ЗВ2О3 6Н2О).
Сырьем для производства бариевых солей служат главным
образом барит или тяжелый шпат (BaSOJ и витерит (ВаСО3), Основ-
ные месторождения барита находятся в Кемеровской области, на
Алтае, в Грузии, на Урале и др. Не менее богата наша страна мар-
ганцовыми рудами, которые служат сырьем для металлургии, хи-
мической и химико-фармацевтической промышленности. Эти руды
содержат главным образом пиролюзит (МпО2), одно из основных
месторождений которого Чиатурское в Грузии, а также Никополь-
ское на Украине и др.
142
Перечисленные виды минерального сырья, используемого для
производства минеральных солей, далеко не исчерпывают природной
сырьевой базы нашей страны.
ПРОИЗВОДСТВО ЙОДА
Йод впервые был изучен Гей-Люссаком. Йод представляет собой
серовато-черные, с металлическим блеском, твердые кристалличе-
ские пластинки плотностью 4,93 г/см?. Йод летуч даже при обык-
новенной температуре, пары его фиолетового цвета, имеют резкий
запах. Температура плавления 113,5°, температура кипения 184,5°.
Растворимость его в воде не велика (1 : 5000); он хорошо раство-
ряется в органических растворителях — спирте, эфире, глицерине,
бензине, сероуглероде, хлороформе, четыреххлористом углероде,
образуя окрашенные растворы. Йод легко растворяется в водных
растворах йодидов. С кислородом, водородом, галоидами обра-
зует многочисленные соединения. Присоединяется к непредель-
ным органическим соединениям и замещает во многих из них
водород.
Йод широко применяется в медицине. 5—10% растворы йода
известны под названием йодных настоек. Элементарный йод обла-
дает противомикробным действием широкого диапазона. Широко
применяют и соли йода (NaJ, KJ, NH4J). Из органических со-
единений, содержащих йод, в лечебной практике известны йодо-
форм, сайодин, тетамон Н, гексоний и др. Так как йод задер-
живает прохождение рентгеновых лучей, то некоторые его пре-
параты используют в качестве контрастных средств в рентгено-
логии, например кардиотраст, йодогност, билитраст, сергозин,
йодолипол.
Йодом широко пользуются в органическом синтезе (йодирова-
ние), в химическом анализе (йодометрия), в синтезе красителей
(эритрозин, цианин) и др.
Для добывания йода служат промышленные источники.
1. Минеральные воды нефтеносных районов и буровые воды
нефтяных скважин, содержащих от 10 до 60 мг/л йода в виде иона
йода.
2. Морские водоросли и губки 1 (ламинарии, фукусы, красная
филофлора). Зола этих растений содержит от 0,1 до 2% йода.
3. Природные месторождения селитры, содержащей до 1% йода;
маточные растворы от переработки селитренных пород содержат
5—12 г/л йода.
В соответствии с этими источниками разработаны и технологи-,
ческие схемы получения йода.
1 Из водорослей йод получают главным образом в Японии, Франции, Нор-
вегии, Шотландии.
143
а) Метод, предложенный М. И. Поповым, состоит в экстракции
йода из вод керосином. Йод растворяется в обеих жидкостях —
в воде и в керосине. Однако в смеси воды с керосином йод распре-
деляется таким образом, что его концентрация в керосине намного
(примерно в 60 раз) превышает концентрацию в воде. Отношение
этих концентраций при равновесном состоянии называется коэф-
фициентом распределения:
К _ концентрация йода в керосине,
концентрация йода в воде
Коэффициент распределения зависит от температуры и состава
буровой воды — чем больше ее соленость, тем меньше коэффициент
К. Так, при 20° для системы йод-керосин-чистая вода Д' = 120,
а при замене чистой воды буровой Д = 40—50.
Буровую воду подкисляют серной кислотой,1 окисляют нитри-
том натрия и передают в турбоэмульгатор, где путем сильного пере-
мешивания с керосином происходит извлечение йода. Затем реак-
ционную массу передают в отстойник, где жидкости расслаиваются;
нижний водный слой поступает во второй турбоэмульгатор для
перемешивания с новой порцией керосина и затем вновь подается
на расслаивание. Процесс осуществляют по принципу противо-
тока. Полученный после второй экстракции йод-керосин обраба-
тывают в небольшом турбоэмульгаторе раствором сульфита натрия.
При этом йод восстанавливается в ион йода и отделяется от керо-
сина, переходя в раствор сульфита в виде 2—3% раствора йодистой
соли, которую затем передают на выделение йода. Керосин после
промывки водой и раствором едкого натра вновь поступает на
экстракцию йода. Метод этот является громоздким и связан с рас-
ходом серной кислоты, нитрита натрия, едкого натра. Наличие
нафтеновых кислот усложняет процесс (образование стойких эмуль-
сий) и приводит ‘к большим потерям йода.
Предлагавшийся способ извлечения йода раствором крахмала
также нерентабелен. Метод же извлечения хлоридом серебра (NaJ +
+ AgCl->NaCl + AgJ) связан с большими потерями серебра.
б) Водоросли, выбрасываемые штормом на берег моря или спе-
циально вылавливаемые,2 сжигают в печах с недостаточным досту-
пом воздуха. Зола содержит от 0,1 до 2% йода. Ее выщелачивают
в специальных деревянных или стальных ящиках по принципу
противотока. Концентрированные щелока содержат 3—4 г/л йода.
Для разложения поташа и сернистых соединений в щелоки добав-
1 Кроме кислотного метода, существует также щелочно-керосиновый
метод.
2 Предварительно из них получают альгиновую кислоту, маннит и другие
вещества. Производство йода из водорослей в СССР в настоящее время уже не
ведется.
144
ляют серную кислоту. Для выделения йода из раствора добавляют
йодат или двуокись марганца по реакциям;
5KJ + KJO3 + 3H2SO4 -> 3K2SO4 + ЗН2О + 3J2
2KJ + MnO2 + 3H2SO4 -> 2KHSO4 + MnSO4 + 2H2O + J2
Мелкокристаллический йод оседает на дне аппарата.
в) Метод извлечения йода активированным углем из буровых
вод положен в основу работ йодных заводов.1 Схема производства
сводится к следующему. Содержащую йод буровую воду подкисляют
и элементарный йод выделяют нитритом натрия или хлором:
2J' + 2NO; + 4Н -> J2 + 2NO + 2Н2О
Раствор содержит элементарный йод; его пропускают через активи-
рованный уголь, который адсорбирует йод. Полученный йод-уголь
направляют на десорбцию, которую производят 10—15% раствором
едкого натра по реакции:
3J2 + 6NaOH -> 5NaJ NaJO3 + 3H2O
Очищенные растворы йодида и йодата подкисляют серной кисло-
той и окисляют бертолетовой солью, хромпиком или нитритом нат-
рия по реакциям:
6J’ + сю; + бн -> зл + сг 4- зн2о
2J1 + 2NO; + 4Н‘ -> J2 + 2NO + 2Н2О
Окисление ведут при температуре 40—50° и при медленном переме-
шивании в течение нескольких часов, в результате чего выделяется
свободный йод, который оседает на дне. Йод-сырец собирают на
фильтрах, промывают водой и прессуют в виде плиток по 5—7 кг,
содержащих 75—90% йода. Окислители (бертолетова соль и др.)
применяют с целью приостановления частичного восстановления
J2 активированным углем. Йод-сырец возгоняют в чугунных ре-
тортах. Возгон осаждают в конденсаторах. Содержание йода
после возгонки достигает уже 99% и выше.
Угольный метод выгодно отличается от керосинового и крахмаль-
ного, давая высокий выход продукта, но он также громоздок, коли-
чество потребных адсорберов исчисляется десятками. Он со зна-
чительными изменениями используется в США, где буровую воду,
содержащую свободный йод, взбалтывают с мелким активирован-
ным углем в течение двух часов, после чего уголь оседает, и воду
сливают. Количество загружаемого угля определяют с расчетом
проведения операции взбалтывания 10—15 раз и поглощения всего
йода, содержащегося в данном количестве воды. Насыщенный уголь
фильтруют на вакуум-фильтрах, обрабатывают раствором каусти-
ческой соды, водой и вновь передают на адсорбцию, а раствор
йодида и йодата — на выделение йода. Этот метод требует меньшего
1 В настоящее время для нефтеносных вод с большим содержанием йода
более рентабельным является метод воздушной десорбции, разработанный в
СССР под руководством Г. С. Клебанова (ГИ11Х).
10 Л. С. Майофпс
145
Количества угля (в 10 раз), легче вести дозировку нитрита натрия
и серной кислоты. Недостаток его — периодичность метода, боль-
шие емкости реакторов и значительный расход энергии на переме-
шивание.
Отметим, что в исходных буровых водах содержится обычно не
более 50 мг/л йода, в свежем активном угле — до 40%, а в растворе
после обработки адсорбировавшего йод угля щелочью или суль-
фитом натрия — 4%.
Возгонка йода
Возгонку (сублимацию) йода в настоящее время ведут из аппа-
рата, изготовленного из нержавеющей стали,1 который вмазан в
кирпичную кладку (ранее вели в глиняных чашах глубиной 10 см
и диаметром 40 см). Обогревают аппарат печными газами. Так как
давление паров твердого йода довольно велико, он при нагревании
обычно возгоняется. Для охлаждения паров йода, выходящих из
аппарата, используют керамиковые или асбоцементные трубы
длиной 2 м с внутренним диаметром 30 см. Йод-сырец перед за-
грузкой измельчают и в случае влажности йода поверх него
загружают слой негашеной извести:
СаО Д Н2О —>- Са(ОН)2
Одновременно известь может реагировать и с йодом:
бСаО + 6J2 -> 3CaJ2 + 3Ca(JO)2
Первоначально поддерживают температуру 100—110° (удаление
воды), а затем ее повышают до 120—140° в течение первых 4—5 ча-
сов. Пары йода (фиолетового цвета), охлаждаясь, оседают на хо-
лодных частях керамиковых труб в виде красивых черно-фиолетовых
кристаллов-листочков с металлическим блеском. Выгружают го-
товую продукцию деревянными скребками, предварительно охла-
див аппарат до 90—100°. Остаток в аппарате содержит еще некото-
рое количество йода. После 3—4 операций аппарат очищают и из
остатков выщелачивают еще некоторое количество йода.
Если йод-сырец иногда содержит примесь йодида циана JCN,
от которого освободиться возгонкой не удается, то йод сплавляют
под 27% раствором хлорида кальция (температура кипения 114°).
Таблица 4
Содержание в % Фармакопей- ный препарат «ч» «ЧДА»
Йод Нелетучий остаток.... 99,0 99,5 0,05 99,8 0,02
1 Стойки — кремнемолибденовый чугун или сплавы ЭИ460 и ЭИ461.
146
Для очистки йода-сырца от органических примесей его про-
мывают концентрированной серной кислотой либо плавят под
серной кислотой. В зависимости от степени очистки различают
следующие сорта йода (табл. 4).
Константы сублимированного йода: температура плавления
113,5°, удельный вес 4,593, удельный объем 0,203, теплоемкость от
1,8 до 47°—0,0524 кал/г градус (см. Ландольт, стр. 11—45), раство-
римость в 1000 г воды при 18° — 0,2765 г, при 25° — 0,3395 г, при
35° — 0,4661 г, при 45° — 0,647 г, при 55° — 0,9222 г.
Давление насыщенных паров при некоторых температурах пред-
ставлено в табл. 5.
Таблица 5
Температура в градусах Давление в мм ртутного столба Состояние
0 0,027 Твердое
50,0 2,35 »
109,2 70,0 »
114,15 90,0 Плавление
128,9 150,0 Жидкость
150,0 307,0 »
185,3 760,0 »
Проблема получения йода угольным методом в СССР решена
коллективом научных работников под руководством О. Ю. Магид-
сона и Б. Н. Денисовича.
ПРОИЗВОДСТВО ЙОДИДА КАЛИЯ
Йодид калия — бесцветные, обычно матовые кристаллы, сы-
реющие во влажном воздухе, сильно горького вкуса, растворимые
в 0,75 части воды, в 12 частях спирта и 25 частях глицерина. Воз-
дух, влага и свет способствуют выделению свободного йода (пожел-
тение). Растворы щелочной реакции на бромтимол синий и ней-
тральной на фенолфталеин. Хлорная и бромная вода, хромовая
кислота, концентрированная серная кислота, ультразвук, а также
нитриты в кислой среде выделяют из водных растворов йодида
калия свободный йод, окрашивающий жидкость в бурый цвет и
дающий с раствором крахмала синее окрашивание. Разбавленные
кислоты в водных растворах не изменяют йодид калия. Нитрат
серебра из водных растворов йодида калия осаждает светло-желтые
кристаллы йодида серебра, не растворимые в растворе аммиака.
При высокой температуре йодид калия летуч. Температура кипения
1330°, удельный вес
</-“ — 3,123
4
10'
147
Получение йодидов обработкой йода растворами гидратов или
карбонатов щелочных металлов не осуществляется из-за труд-
ности разделения получаемой при этом смеси йодидов и йодатов,
поэтому йодиды получают обычно из йодистого железа FeJ2,
образующегося при действии йода на железные стружки в водной
среде: Fe + J2^-FeJ2. Получение йодида калия из йода, йодистого
железа и едкого кали с добавлением поташа идет по следующим
реакциям:
2FeJ2 + J2 + 6КОН -> 6KJ + Fe2O3 + ЗН2О;
3FeJ2 4- J2 4- 8KOH -> 8KJ 4- Fe3O4 + 4H2O
Как видно из уравнений, при загрузке йода и йодистого железа
в соотношении 1 : 2 получается шлам в виде Fe2O3, а при соотноше-
нии 1:3 — в виде Fe3O4, что дает некоторое преимущество; осадок
Fe3O4 менее объемистый и легче отстаивается. Кроме того, при соот-
ношении 1 : 3 восстановление йодата калия идет количественно.
При добавлении поташа реакция проходит следующим образом:
FeJ3 4- К2СО3 -> 2KJ + FeO 4- СО2
Существует метод1 получения KJ, разработанный Институтом
реактивов (ИРЕА), исключающий получение шлама (Fe2O3, Fe3O4).
Метод заключается во взаимодействии щелочного раствора (КОН)
пергидрола с раствором J 4- KJ. Выход KJ с использованием ма-
точников 97% в пересчете на йод.
В 1956 г. проф. В. П. Ильинский и Л. И. Коковкина (ЛХФИ)
разработали новый перспективный метод получения йодистых
солей по обменной реакции;
MCI HJ MJ 4- НС1
Эта реакция протекает с выходом 98% в силу того, что обра-
зующийся хлористый водород удаляется в виде более низко кипя-
щего азеотропа с водой.2
Получаемые йодиды удовлетворяют требованиям Государствен-
ной фармакопеи в отношении содержания хлоридов (0,1—1%).
При этом дорогостоящие едкие щелочи заменяются дешевыми при-
родными хлоридами, получающаяся соляная кислота может быть
использована в йодном производстве для подкисления рапы.
Производство йодистого калия осуществляется в три стадии.
1. Получение раствора йодистого железа.
В стальной, выложенный диабазовыми плитками аппарат с мешалкой
загружают чугунные или железные стружки, заливают водой и
вносят йод-сырец. Через некоторое время начинается реакция,
реакционная масса разогревается. Во избежание сильного подня-
1 Ю. В. Карякин и И. И. Ангелов. Чистые химические реак-
тивы. М., 1955, стр. 181.
а В. П. Ильинский. Доклад па заседании ленинградского отделения
Фармацевтического общества 8/V 1956 г.
148
тия температуры и бурной реакции массу периодически охлаж-
дают (льдом), не допуская превышения температуры 70°. К концу
реакции раствор обесцвечивается. Продолжительность процесса
несколько часов.
2. Получение раствора йодида калия. В чу-
гунный котел с мешалкой загружают раствор едкого кали и техни-
ческий йод, подогревают смесь острым паром, после растворения
всего йода постепенно добавляют раствор йодистого железа и
доводят реакционную массу до кислой реакции на бромтимоло-
вый синий (желтый цвет). Затем осаждают сульфаты раствором гид-
рата окиси бария. После этого раствор подщелачивают техниче-
ским поташом до щелочной реакции на фенолфталеин, а затем
отстаивают от шлама в течение 3—5 часов. Раствор передают
на фильтрование (на некоторую высоту для создания каскад-
ности), а оставшийся шлам многократно промывают водой.
Промывные воды поступают в отделение фильтрации и упари-
вания.
3. Обработка раствора йодида калия. Рас-
твор йодида калия (с удельным весом не выше 1,5 г! см'1) проверяют
на сульфаты и в случае их наличия подкисляют раствором йоди-
стого железа до слабокислой реакции на бромтимоловый синий
(переход от зеленого к желтому), добавляют активированный
уголь и гидрат окиси бария. После повторной проверки полноты
осаждения раствор кипятят в течение 30—60 минут и после отстаи-
вания фильтруют на вакуум-фильтре через двойной слой бумазеи.
Чистый раствор передают в кристаллизаторы. По охлаждении рас-
твора выпадают кристаллы йодида калия. Их передают на центри-
фугу, а маточники используют в соседнем отделении для получения
йодоформа (см. стр. 172). Кристаллы йодида калия поступают на
центрифугу, где их промывают холодной дистиллированной водой,
помещают на противни из нержавеющей стали и сушат при темпе-
ратуре 100°.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЗАЩИТА АППАРАТУРЫ
Наиболее вредными моментами являются отделение йодистого
железа и йодида калия. При этом наиболее сильно корродирует и
аппаратура. В отделениях необходима мощная вентиляция, тру-
бопроводы должны быть изготовлены из винипласта, а металли-
ческие части покрыты перхлорвиниловым лаком. Используется
аппаратура закрытого типа, а для устранения ручного труда
аппараты выпарки, кристаллизации и фуговки располагают
каскадно.
Йод, раздражая кожу, вызывает дерматиты. При действии
паров йода наблюдается кашель, насморк, слезотечение, конъюнкти-
вит. Работу с ним производят в специальной одежде, перчатках,
респираторе, очках и при включенной вентиляции. После работы
следует принять душ.
149
ПРОИЗВОДСТВО БРОМА
При обычной температуре бром представляет собой тяжелую
темно-бурую жидкость, выделяющую оранжево-бурые пары. Плот-
ность брома 3,14 г/см3, температура плавления 6°, темпера-
тура кипения 58,7°. Он растворим в воде и во многих органиче-
ских растворителях — спирте, эфире, сероуглероде, нитробен-
золе, тетрахлорэтане и др. Водный раствор, будучи насыщен
при 20° (760 мм ртутного столба), содержит 3,45% брома. В водных
растворах бром гидролизуется:
Br2 + НаО Н + Вг + НОВг
Константа равновесия этой реакции при 20°:
К=™^»1==5,2. 10-’
Элементарный бром служит исходным сырьем для получения
бромистых солей (NaBr, КВт, NH4Br), а также для целей бромиро-
вания в производстве многих химико-фармацевтических препара-
тов: бромурал, адалин, трибромфенол с висмутом (ксероформ),
унитиол, фенадон, синтомицин, бромистая камфора и др. Бром
используется также для получения бромистого этила, дибромэтана,
для приготовления антидетонаторов, а также в кино- и фотопромыш-
ленности.
Для получения брома используют различные минералы (карнал-
лит, сильвинит). Соликамский карналлит содержит 0,02—0,3%
брома в виде бромкарналлита, в котором хлор изоморфно замещен
бромом, образуя бромиды магния и калия, например бромкарналлит
(КВг • MgBr2 6Н2О).
Содержание брома в морской воде колеблется в пределах 0,001—
0,007%. Обычно рапа морских заливов подвергается испарению
в естественных условиях и содержит большое количество брома.
Содержащиеся в ней соли выпадают, и концентрация брома доходит
до 1,5—2,2 кг/м3.
Буровые нефтяные воды нефтеносных районов также содержат
бром от нескольких граммов в кубическом метре до 1000 г/м3. Бу-
ровые воды могут служить комплексным сырьем, так как они со-
держат, кроме брома, также йод, бор, натрий, кальций и другие
элементы.
В зависимости от сырьевого источника разработаны те или иные
схемы производства.
Бром из рапы выделяют отгонкой с водяным паром и выдуванием
(десорбцией) воздухом.
При отгонке с водяным паром рапу, содержащую соли брома,
подкисляют серной кислотой до pH 3—3,5, а затем бром выделяют
действием окислителей, главным образом газообразным хлором по
реакции:
MgBr2 + C]s = MgCls + Вга
150
Кроме этой основной реакции, в процессе взаимодействия хлора
с бромсодержащими рассолами имеют место побочные реакции
Вг2 4~ С12 2ВгС1; Вг2Вг'= Вг'а,
а также реакции гидролиза, например;
ВгС1 + Н2О HOBr + НС1; Вг2 + Н2О НОВг + НВг
В случаях содержания в сырье одновременно бромидов и йоди-
дов извлечение брома ведут после извлечения йода. Прочность
связи нейтрального атома с электроном у брома больше, чем у йода,
и поэтому йод окисляется легче брома.
Способ отгонки брома водяным паром широко используют в про-
мышленности. Отгонку ведут в специальных бромных колоннах
(способ Кубиершского), которые представляют собой башни, вы-
ложенные кислотоупорными плитами, высотой около 6—8 м, прямо-
угольного сечения. Поступающую в колонну рапу подогревают
до 80—90°. Температура внутри колонны соответствует тем-
пературе кипения рассола. Хлор, поступая в колонну, вытес-
няет бром из его солей. Рапу и хлор пропускают параллельным
потоком. Газообразный хлор из баллонов вводят в третью (снизу)
камеру колонны. Отработанный раствор вытекает в чугунный ре-
зервуар, наполненный стружками, которые связывают оставшийся
в рапе бром, превращая его в бромистое железо FeBr2. Пары брома
с водяными парами поступают через верх колонны в керамиковый
холодильник, где конденсируются в жидкий бром и бромную воду.
Бром-сырец очищают от органических примесей концентрированной
серной кислотой, а от хлора — путем дистилляции.
Способ воздушной десорбции (выдувания) не требует подогрева
рапы и может использоваться для извлечения брома из низкокон-
центрированной рапы и даже непосредственно из морской воды.
Аппаратура сравнительно несложная. Рапу подкисляют серной
кислотой до pH 3—3,5, хлорируют до перевода брома из ион-
ного в элементарное состояние и направляют в башни для де-
сорбции. Рапа стекает по насадке башен навстречу потоку воздуха,
который извлекает бром из жидкости. Полученную бром-воздушную
смесь очищают от хлора, а затем бром поглощают из нее твердым
или жидким адсорбентом. Реакция протекает по уравнению:
2Вг' + С12 2СГ 4- Вг2
Хлорирование осуществляют в специальных башнях, причем
газообразный хлор можно впускать непосредственно в аппарат
(башню) или в рапопровод, подводящий рассол к башне десорб-
ции.
Десорбцию брома обычно ведут в деревянных или облицованных
кислотоупорным материалом кирпичных башнях, заполненных на-
садочными кольцами (50—75 мм). Высота насадки достигает 10 м,
диаметр башни — 4 м.
151
Из очищенной от хлора бром-воздушной смеси бром поглощается
различными поглотителями, железом, раствором соды и т. д. Обра-
зующиеся растворы бромистого железа упаривают и разливают
в'железные барабаны. Выход брома от количества, содержащегося
в рапе, составляет около 80%.
ПРОИЗВОДСТВО БРОМИДА НАТРИД
Физико-химические свойства бромида нат-
рия: белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.
Растворимость в 100 г воды в зависимости от температуры следующая:
температура (в градусах) растворимость (в г). . . 0 79,5 20 90,3 40 105,8 50 116,0 60 117,0 80 118,5 100 120,5 НО 121,5
Насыщенный раствор кипит при 121°.
Удельный вес раствора при 19,5° в зависимости от концентрации
имеет следующее значение:
концентрация (в %) 10 20 30 40 50
удельный вес 1,080 1,174 1,281 1,410 1,565
Бромид натрия ниже 50,7° кристаллизуется в виде бигидрата
NaBr • 2Н2О в моноклинической форме (плотность кристаллов
2,196 г/см3), а выше этой температуры — в виде безводной соли.
Кристаллы бромида натрия кубической формы, плотностью 3,2 г/см3;
температура плавления 755°.
Основным сырьем для получения бромида натрия служат бро-
мистое железо и сода;
FeBr8 Н2О + Na2CO3 -> 2NaBr ф Fe(OH)2 ф СО2
Технологические операции сводятся к получению раствора
бромида натрия, его упариванию, фильтрованию, промывке шлама,
кристаллизации и сушке бромида натрия.
Бромистое железо поступает на производство в железных бара-
банах. Куски егозагружаютв аппарат и растворяют в горячей воде
при перемешивании с нагреванием острым паром до 40—50°. От-
дельно растворяют карбонат или бикарбонат натрия, и кипящий
раствор постепенно добавляют в раствор бромистого железа. Реак-
ция сопровождается обильным выделением двуокиси углерода и
вспениванием; возможен выброс раствора из аппарата, почему
процесс необходимо вести осторожно. В конце процесса реакцион-
ная масса при добавлении бромистого железа прекращает выделение
СО2,после чего ее доводят до нейтральной или слабокислой реакции
152
(на лакмус) и гидратом окиси бария осаждают сульфаты, избегая
избытка реактива.
Отстоявшийся раствор бромида натрия передают на упаривание,
а шлам при работающей мешалке обрабатывают промыванием во-
дами, полученными от предыдущей операции промывки шлама.
Промывают шесть — семь раз, причем последние четыре промывки
проводят водой (конденсатом, не содержащим тяжелых металлов).
Полученный с предыдущей стадии раствор бромида натрия упа-
ривают в котлах вначале до удельного веса 1,38, а затем с добавле-
нием маточника упаривают до удельного веса 1,58. Выше этой кон-
центрации вести упаривание не рекомендуется, так как при после-
дующем фильтровании возможно выпадение кристаллов бромида
натрия и замедление фильтрации.
В том же аппарате, где велось упаривание, осаждают соли тя-
желых металлов 5% раствором сульфида натрия или сероводород-
ной водой. Проконтролировав полноту осаждения, раствор филь-
труют через друк-фильтр, предварительно нагретый паром, и филь-
трат упаривают до выпадения безводного бромида натрия, который
отфуговывают и промывают на центрифуге небольшим количеством
дистиллированной воды (раствор кристаллов должен быть нейт-
ральной реакции). Маточники от упарки и фуговки присоединяют
к следующей загрузке. Сушат препарат в течение часа в эмалирован-
ных чашах с эмалированными мешалками, а затем измельчают и
просеивают через сито.
ПРОИЗВОДСТВО БРОМИДА КАЛИЯ
Физико-химические свойства. Бромид калия —
бесцветные или белые блестящие кристаллы кубической формы,
легко растворимые в воде. В 100 г воды в зависимости от темпера-
туры растворяются следующие количества бромида калия:
температура (в градусах) 0 20 40 60 80 100
растворимость (в г) 54 65 76 86 — 105
Насыщенный раствор кипит при температуре 112°.
Удельный вес раствора при температуре 19,5° в зависимости от
концентрации имеет следующее значение:
содержание бромида калия (в %); удельный вес 10 1,070 20 1,159 30 1,256 40 1,366 50 1,500
Температура плавления 750°, плотность 2,76 г/см3.
Получается бромид калия по реакции:
FeBr2 + Н2О + К2СО3 -> 2КВг + Fe(OI !)„ + СО2
153
Технологическая схема производства аналогична производству
бромида натрия. Лишь первую упарку производят до удельного
веса 1,26, а вторую до удельного веса 1,44 и сушат при темпера-
туре 130°.
Соли брома (бромиды) применяют в качестве успокаивающих
возбужденную центральную нервную систему средств.
ПРОИЗВОДСТВО СУЛЕМЫ И КАЛОМЕЛИ
Ртуть сравнительно мало распространена в природе. Изредка
встречается в самородном состоянии, вкрапленная в горные по-
роды, но главным образом в виде сульфида ртути HgS, или кино-
вари. Минерал этот используется как красная краска. В СССР
ртутные руды имеются на Украине и в Донбассе, где издавна ведется
их разработка.
Ртуть и ее очистка
Ртуть — жидкий металл, с температурой кипения 357°, темпе-
ратурой плавления — 38,9° и плотностью при 20° — 13,5.Упругость
пара при 20° — 0,0013, при 30° — 0,0029 и при 40° — 0,006мм.
Пары тяжелее воздуха в семь раз.
Ртуть добывают обжигом киновари: HgS + О2 — Hg + SO2,
иногда с известью: 2HgS + 2СаО = 2CaS + 2Hg + О2.
Ртуть зачастую поступает на производство загрязненной меха-
ническими (водой, пылью, ржавчиной) или химическими (амаль-
гамы цинка, серебра, олова, свинца) примесями. От механических
загрязнений ее легко освободить фильтрованием через бумагу,
куски ваты или замшу. Для химической очистки ртуть обрабаты-
вают 25% азотной кислотой, которая растворяет или окисляет
примеси. Кислоту сливают, а ртуть промывают водой до нейтраль-
ной реакции и сушат ватой или фильтровальной бумагой. Кислоту
можно применять несколько раз; она частично растворяет ртуть,
которую извлекают из кислоты.
Очищают ртуть также способом, основанным на неокисляемости
ртути на воздухе. Предварительно просушенную и профильтрован-
ную ртуть помещают в стальной аппарат, нагревают до 95—100°
и по трубке через нее пропускают воздух так, чтобы металл все время
находился в движении. Воздух окисляет примеси ртути. Через
24—36 часов они окисляются. После этого ртуть профильтровывают.
Полная очистка ртути достигается перегонкой и лучше —
под уменьшенным давлением.
Ртуть в своих соединениях образует два ряда солей — окисных
и закисных. В закисных соединениях (например, закись ртути Hg2O)
ртуть проявляет себя как одновалентный металл, но доказано, что
154
в этих соединениях атомы ртути связаны между собой, образуя
двухвалентные группы Hg2 или — Hg — Hg —. Поэтому правиль-
нее изображать состав закисных солей ртути, содержащих одно-
валентный кислотный остаток, не эмпирической формулой HgR,
а формулой Hg2R2 (например, Hg2Cl2, а не HgCl).
Производство сулемы
Сулема используется для пропитки дерева, при травлении стали,
производстве аккумуляторов, для дезинфекции, в красках для
необрастания подводных частей морских судов ракушками и водо-
рослями, в фотографии и для получения других ртутных препара-
тов. Она обладает бактерицидным действием, которое резко осла-
бевает в присутствии белковых веществ, что объясняется связы-
ванием ионов ртути белками. Сулему нельзя применять для дезин-
фекции инструментов (реагирует с металлами).
Сулема представляет собой игольчатые белые кристаллы. Тем-
пература плавления 277°, температура кипения 304°, улетучивается
при прокаливании, плотность 5,44. Растворяется в 18,5 части хо-
лодной воды, в 3 частях кипящей, в 4 частях спирта, в 17 частях
эфира. Водные растворы имеют кислую реакцию. В промышлен-
ных условиях сулему получают растворением окиси ртути в соляной
кислоте («мокрый способ») или прямым соединением хлора и ртути
(«сухой способ»).
При сухом методе ртуть нагревают в атмосфере избытка хлора
при температуре 375—400° (при этих условиях она горит синевато-
белым пламенем). Реакция экзотермична.
Хлорируют ртуть в стальных цилиндрических или кварцевых
колбах (ретортах), куда загружают очищенную ртуть. Ре-
торты нагревают в песчаной бане с легко регулируемой темпе-
ратурой, накрывая реторту керамиковой крышкой с отверстием,
через которое вставляется стеклянная трубка. Поступающий по
трубке хлор приходит в соприкосновение с поверхностью ртути.
По мере вступления в реакцию уровень ртути понижается, и трубку
опускают ниже. Газообразный хлор, поступающий в колбу, пред-
варительно осушают серной кислотой. Во избежание образования
каломели, подачу хлора ведут с избытком. В процессе реакции
сулема вначале отлагается в нижней части колбы, а затем возго-
няется. Реторта верхней частью соединяется с камерами, где пары
сулемы конденсируются. Камеры (сублиматоры) выкладываются
из шамотного кирпича и для герметичности снаружи облицовы-
ваются железом. Емкость их 13 м3. Вся система работает под не-
большим разрежением. Для улавливания непрореагировавшего
хлора ставятся два скруббера — водяной и щелочной. В нижней
части камеры снабжены лазами для выгрузки сулемы. Количество
загружаемого сырья зависит от продолжительности одного цикла
и емкости камеры (сублиматора).
155
Производство каломели
Каломель — тяжелый, белый или слегка желтоватый порошок.
Медленно разлагается под действием света. Не растворима в воде,
спирте и эфире; растворяется в концентрированной азотной кислоте
(удельный вес 1,4).
Производство каломели осуществляется на специально скон-
струированной печи. В керамиковой шаровой мельнице предвари-
тельно смешивают сулему и ртуть, пока при рассматривании смеси
под лупой не исчезнут шарики ртути. Эту смесь порциями поме-
щают в стальные трубы, соединенные с камерой для улавливания
каломели. При 100° начинается образование каломели, а при 150°
она сублимируется. Необходимо соблюдать равномерный обогрев
труб. Возогнанную каломель выгружают из камеры (через спе-
циальное устройство) и измельчают.
Каломель может быть получена также при обменном разложении
по схеме:
HgaSO4 + 2NaCl -> NaaSO4 ф- Hg2Cl2
Каломель применяют в зависимости от дозировки в качестве
мочегонного, желчегонного и слабительного средства. Она входит
в состав противоглистного препарата санкафена.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Ртуть и ее соединения сильно ядовиты. Большая или меньшая
ядовитость солей ртути зависит от их растворимости.
Отравление металлической ртутью происходит главным обра-
зом от вдыхания ее паров. Особенно опасно проливание ртути
на пол, где, разбиваясь на большое количество мелких, не смеши-
вающихся шариков (имеющих в сумме очень большую поверх-
ность) и забиваясь в щели, она постепенно испаряется, отравляя
воздух.
Из солей ртути наиболее ядовиты хорошо растворимые в воде
сулема и нитрат ртути. Каломель менее ядовита и редко вызывает
отравление, что объясняется ее нерастворимостью в воде.
Для индивидуальной защиты при работе с ртутью рекомендуется
фильтрующий промышленный противогаз. Спецодежда — из плотной
ткани. Предварительный и периодический (через 6 месяцев) меди-
цинский осмотр.
При острых отравлениях больше всего страдают органы, через
которые выделяется ртуть (желудочно-кишечный канал, почки),
центральная нервная система и сердце. В производственных усло-
виях приходится иметь дело почти исключительно с подострым
отравлением (преимущественное поражение полости рта) и хрони-
ческим отравлением (поражение центральной нервной системы,
дрожание и пр.). Противоядием при отравлении ртутными соеди-
нениями является унитиол.
156
ПРОИЗВОДСТВО СУЛЬФАТА БАРИЯ ДЛЯ
РЕНТГЕНОСКОПИИ
Сульфат бария — белый рыхлый порошок без запаха и вкуса,
нейтральной реакции, практически не растворимый в воде, в раз-
бавленных кислотах, растворах щелочей и в органических раство-
рителях. Задерживаёт рентгеновы лучи, поэтому применяется как
контрастное вещество при просвечивании желудка и кишечника
(50—100 г в виде водных взвесей или «каши»). Растворимые соли
бария (сульфиты, сульфиды, хлориды, фосфаты, карбонаты и др.)
легко всасываются в кишечник и вызывают весьма тяжелое отрав-
ление. Смертельной дозой растворимых солей бария считают
0,8 г. При отравлении через рот этими солями для образования
в желудочно-кишечном тракте нерастворимого сульфата дают
внутрь раствор сульфата магния или натрия (20 г соли на
150 г воды).
Процесс производства сульфата бария сводится к приготовле-
нию растворов серной кислоты, сульфата натрия и хлорида бария,
получению пасты сульфата бария, ее промывке, отжиманию, сушке,
размолу и фасовке получаемого сульфата бария.
В выложенную кислотоупорными плитками стальную коробку
заливают водопроводную воду и при перемешивании медленно
добавляют рассчитанное количество серной кислоты (доводя раст-
вор до удельного веса 1,11). Этот раствор серной кислоты передают
при помощи вакуума в мерник, откуда его расходуют на подкисле-
ние сульфата натрия.
В стальной бак заливают воду и при работающей мешалке
загружают сульфат натрия. Обогрев ведут острым паром до 40—50°.
После полного растворения сульфата проверяют реакцию и
делают пробы на отсутствие железа и сульфидов.
Раствор хлорида бария готовят в стальном чане, куда предва-
рительно заливают воду, нагревают до кипения острым паром,
загружают хлорид бария и при работающей мешалке доводят (пу-
тем добавления хлорида бария или воды) до удельного веса 1,29—1,3.
Раствор испытывают на наличие железа и в случае нахождения
осаждают его раствором едкого натра. В случае примеси сульфидов
бария раствор охлаждают до 25—30° и пергидролом окисляют их
до сульфата по реакции:
BaS + 4Н»О2 -> BaSO4 + 4Н8О
После проверки полноты осаждения раствор отстаивают. Удель-
ный вес его должен быть 1,25.
В деревянный бак центробежным насосом перекачивают раствор
сульфата натрия по стехиометрическому расчету, из мерника до-
бавляют некоторое количество серной кислоты (до кислой реакции
на бумажку конго) и при работающей мешалке, также центробеж-
ным насосом, закачивают раствор хлористого бария в нагретый до
60—80° раствор сульфата натрия. Эти растворы должны быть пред-
157
варительно профильтрованы через шелковое сито. Сульфат бария
образуется по реакции:
ВаС18 4- Na2SO4 —► BaSO4 + 2NaCl
По достижении полноты осаждения осадок отстаивают и 5—6 раз
промывают горячей водопроводной водой до нейтральной реакции
на метилоранж; промывные воды проверяют на отсутствие ионов
Cl', SO"4, Fe. Отмытую пасту сульфата бария плунжерным
насосом перекачивают на вакуум-фильтр (предварительно пропу-
стив через сито для освобождения от возможных механических-
примесей). После отжатия пасту выкладывают на противни из не-
ржавеющей стали или алюминия и сушат в течение 10—12 часов на
стальных плитах, внутри которых циркулирует пар под давлением
в 2,5—3 ат. Каждую полученную серию продукта проверяют на
содержание ионов Cl', SO"4, Fe, сульфидов и веществ, растворимых
в соляной кислоте. После химического контроля полученный суль-
фат бария измельчают, просеивают через шелковое сито и вновь
анализируют. Фасуют сульфат бария по 100 г в бумажные двойные
пакеты из пергаментной бумаги и наклеивают этикетки с указанием
названия препарата, номера серии и со штампом ОТК.
ПРОИЗВОДСТВО ПЕРМАНГАНАТА КАЛИЯ
Перманганат калия — красно-фиолетовые с металлическим бле-
ском кристаллы. Растворяется в 18 частях холодной и 3,5 части
кипящей воды, образуя темно-пурпурные растворы. Цвет раствора
обусловлен наличием окрашенного иона МпО'4. Водные растворы
нейтральны. Его окислительные свойства зависят от реакции среды.
Так, например, в кислой среде:
2КМпО4 + 6Н- -> 2К‘ + 2Мп" 4- 2,50, + ЗН2О,
в щелочной и в нейтральной среде:
2КМпО4 + Н2О —> 2КОН -J- 2МпО2 4- 1,5О2
Нейтральные растворы перманганата калия разлагаются мед-
ленно. Действие прямого света ускоряет разложение, поэтому
растворы его надлежит хранить в темной посуде. При взаимодей-
ствии перманганата калия с органическими и легко окисляющимися
веществами (уголь, сахар и др.) может произойти взрыв. Он являет-
ся сильным окислителем и в качестве такового используется
при производстве жирных и ароматических кислот и в других про-
цессах органического синтеза, а также для целей отбеливания
волокна, соломы, воска. В медицине применяется наружно в 0,02—
0,5—5% растворах как антисептическое средство, а внутрь — для
промывания желудка (0,02—0,1% растворы) при отравлениях
алкалоидами, солями синильной кислоты и фосфором.
158
Основным сырьем для его получения (он получен в 1820 г.)
служит пиролюзит (МпО2) — руда, добываемая на Кавказе (Чиа-
турские месторождения). Богатые месторождения марганцовых руд
находятся также в УССР (около Никополя) и на Урале. Это чер-
ный порошок, удельный вес 4,7—4,9, не растворимый в воде, ра-
створах щелочей и в разбавленных кислотах, за исключением со-
ляной. Природный пиролюзит обычно является гидратом двуокиси
марганца МпО2 • Н,О, который можно рассматривать и как кислоту
Н2МпО3.
Производство перманганата калия осуществляется в две стадии.
Сначала получают так называемый манганатный плав К2МпО4,
а затем его окисляют в перманганат КМпО4.
На первой стадии происходит сплавление пиролюзита с едким
кали по реакции:
2МпО2 + 4КОН + О2 -> 2К2МпО4 + 2Н2О
В этой реакции участвует кислород воздуха, окисляющий двуокись
марганца.
Плавку ведут в открытых чугунных котлах, обогреваемых снизу
топочными газами. Котлы снабжены мешалками скребкового типа,
делающими 30 оборотов в минуту. Для сплавления применяют
тонкоразмолотый высокосортный пиролюзит и 50% раствор едкого
кали из расчета 1 часть пиролюзита на 1,45 части едкого кали.
Сплавление осуществляют при температуре 200—270°; более вы-
сокая температура приводит к разрушению уже образовавшегося
манганата с выделением кислорода. Процесс протекает медленно,
так как окисление происходит на поверхности реакционной массы
за счет кислорода воздуха. Выход манганата в лучшем случае до-
стигает 60%.
Были предложены и иные методы получения манганатного плава,
например в две стадии: после первой стадии, описанной выше,
полученный плав измельчают и загружают во второй котел, в ко-
тором окисление ведут воздухом под давлением. Котел обогре-
вается рубашкой, заполненной расплавленным свинцом. Окисление
достигает 65%. Этот метод применяется в американской практике.
Ряд авторов предлагает вести процесс получения манганата
калия в жидкой фазе, беря избыток едкого кали с расчетом, чтобы
при температуре 160—220° смесь его с пиролюзитом находилась
в жидком состоянии. Через эту реакционную массу продувается
воздух или кислород. Таким путем удается достигать почти полного
окисления двуокиси марганца в манганат калия. Однако дальней-
шая переработка такого плава осложняется вследствие высокого
содержания свободной щелочи.
Иные авторы, наоборот, стремились вести процесс в твердой
фазе, смешивая твердую безводную щелочь с пиролюзитом и ведя
окисление воздухом при повышенной температуре. Однако вслед-
ствие отсутствия тесного контакта щелочи с пиролюзитом процент
окисления оказывается невысоким.
159
Манганат пый плав высокого качества может быть получен
следующим способом. Измельченный пиролюзит смешивают с рас-
плавленной 75—85% щелочью и полученную смесь гранулируют
на охлаждающихся валках (число оборотов 60 в мин.) Гранулиро-
ванный плав сушат при температуре 160—180° и получают одно-
родный плав в виде пластинок. Такой плав содержит 65% манга-
ната калия К2МпО4, 12—13% двуокиси марганца МпО2 и 8—9% ед-
кого кали КОН и поташа К2СО3. При выщелачивании плава раз-
бавленным раствором едкого кали и после отфильтрования избытка
пиролюзита получается зеленый раствор манганата калия К2МпО4.
Окисление манганата в перманганат происходит уже при кипяче-
нии раствора по реакции:
ЗК2МпО4 + 2Н3О -> 2КМпО4 + МпО2 % 4КОН
Окисление возможно и действием хлора или углекислоты:
2К2МпО4 + С12 -> 2КМпО4 + 2КС1;
ЗК2МпО4 + 2СО2 -> 2КМпО4 + МпО2 + 2КаСО3
Однако техническое значение этих реакций умаляется, так как в
первом случае часть калия, входящего в состав манганата калия,
превращается в менее ценный хлорид калия, а во втором — треть
реагирующего манганата оказывается в конце реакции в виде дву-
окиси марганца, калий же — в виде поташа, который нельзя не-
посредственно возвратить в цикл без дополнительной операции
каустификации:
К»СО3 + Са(ОН)3 -> СаСО3 + 2КОН
Поэтому для второй стадии получения перманганата калия принято
электрохимическое окисление, имеющее преимущество перед хи-
мическим окислением.
Перманганат образуется на аноде по схеме:
МпО-у —> МпО4 ф- е
Катодный же процесс заключается в разряде иона Н+ и выделении
водорода: 2Н + 2е -> 2Н —► Н2 в растворе К’ + ОН' -> КОН,
что обусловливает подщелачивание электролита в растворе.
Суммарно оба процесса выражаются уравнением:
2К2МпО4 + 2Н+ + 2ОН~ -+ 2КМпО4 + 2КОН + Н2
Электролиз ведут в железных цилиндрических ваннах с коническим
днищем, снабженным змеевиком и спускным штуцером.
Аноды для окисления могут быть никелевые или из нержавею-
щей стали, а катоды из медной проволоки. Электролиз ведется
при температуре 60° (вначале 40—45°). Продолжительность —
6—8 часов. По окончании электролиза раствор электролита само-
теком сливают в кристаллизаторы с водяным охлаждением и ме-
шалками. Технический перманганат калия передают на центрифугу.
Он содержит 80—95% КААпО, и примеси МпО2, К2МпО4, сульфаты,
поташ и щелочь. Для получения фармакопейного продукта техпи-
160
ческий перманганат калия перекристаллизовывают, для чего его
растворяют в воде при температуре 80° и по отстаивании передают
в кристаллизаторы. Осадок двуокиси марганца МпО2 промывают
на друк-фильтре водой. По окончании кристаллизации перманга-
нат калия переносят на центрифугу, затем на железные противни и
сушат при 80°.
Перманганат калия надлежит хранить в помещениях, защищен-
ных от действия прямых лучей света. Недопустимо хранение сов-
местно с веществами, способными легко окисляться (фосфор, сера,
сахар, глицерин, бензин и др.).
ПРОИЗВОДСТВО ОСНОВНОГО АЗОТНОКИСЛОГО ВИСМУТА
В литературе указываются следующие формулы основного
азотнокислого висмута: BiOH(NO3)2, Bi(OH)2NO3n4BiONO3BiOOH.
Получаемый в химико-фармацевтической промышленности про-
дукт содержит 79—82% окиси висмута (после прокаливания) и
является, очевидно, смесью основных азотнокислых солей висмута.
Сырьем для получения этой соли является висмут, поступаю-
щий на производство в виде чушек весом 5—25 кг.
Висмут — металл серовато-белого цвета, с красноватым оттен-
ком. На воздухе не окисляется. Хорошо растворим в азотной
кислоте с образованием средней соли нитрата висмута Bi(NO3)3.
Не растворим в разбавленных серной и соляной кислотах. Темпе-
ратура плавления 271°, температура кипения 1470°, плотность 9,8.
Основной азотнокислый висмут в природе не встречается. Он
представляет собой белый микрокристаллический порошок без
вкуса и запаха. Не растворим в воде и спирте; легко растворяется
в кислотах азотной, соляной и серной. Во влажном состоянии окра-
шивает синюю лакмусовую бумагу в красный цвет (обычно слегка
пахнет окислами азота). При действии сероводородной воды пре-
парат чернеет, а при прокаливании разлагается с выделением бурых
паров окислов азота и л именно-желтой окиси висмута.
Основной азотнокислый висмут применяют внутрь при желу-
дочно-кишечных заболеваниях в качестве вяжущего и отчасти
антисептического средства, а наружно — в мазях и присыпках при
воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.
Процесс производства основного азотнокислого висмута со-
стоит в гранулировании металлического висмута, получении раст-
вора нитрата висмута, очистке его от примеси серебра, осаждении
основного азотнокислого висмута и получении фармакопейного
препарата.
В начале процесса травлением металла получают нитрат вис-
мута, т. е. среднюю соль азотнокислого висмута, по уравнению:
Bi + 4HNO3 -> Bi(NO3)3 + 2Н2О -f- NO
11 Л. С. Майофис
161
При этом выделяются окисли азота: 2NO + О2 —> 2NO2. Затем
осаждают серебро из раствора нитрата висмута роданидом аммония
(при условии содержания серебра в металлическом висмуте более
0,05%):
AgNO3 + NH,CNS -+ AgCNS + NH4NO3
Основную азотнокислую соль получают осаждением раствора
нитрата висмута аммиачной водой или раствором чистой соды по
схеме:
Bi(NO3)3 + Н2О -> Bi(OH) (NO3)2 + HNO3
Bi(NO3)3 + 2Н2О -> Bi(OH)sNO3 Д 2HNO3
2Bj(NO3)3 + 3H2O -> BiONO3BiOOH Д 5HNO3
HNO3 + NH4OH -> NH4NO3 + H3O
Технологический процесс осуществляется в четыре стадии.
1.Гранулирование висмута. Для гранулирования
висмута чушку его загружают в цилиндрическую электропечь и
расплавляют. Печь длиной 80 см и диаметром 50 см изолируют асбе-
стом. Температура внутри печи около 300°. Расплавленный металл,
стекая по поду печи, падает в наполненный водой бачок. Охлаж-
даясь, расплавленный металл застывает в виде отдельных капелек —
гранул. В печи расплавленный металл необходимо периодически
перемешивать, добавлять его и отбивать застывшие металлические
«сосульки». Суточная производительность электропечи 200—220 кг.
2. Получение раствора нитрата висмута.
Для получения раствора нитрата висмута в реакционный аппарат
загружают техническую азотную кислоту (40—60%) и постепенно
добавляют гранулы висмута. Реакция идет с выделением тепла.
По израсходовании всего металла инжектором удаляют из аппарата
окислы азота. Одновременно к аппарату подводят некоторое коли-
чество тепла. Травление металла считают законченным с прекра-
щением выделения окислов азота. Для окончательного удаления их
через раствор нитрата висмута продувают воздух в течение Р/г —
2 часов при температуре 20°. В целях экономии в конце процесса
желательно иметь возможно меньшее количество свободной азотной
кислоты, для чего в аппарате оставляют некоторое количество сво-
бодного висмута, которое учитывают при следующей загрузке.
3. О с а ж д е н и е серебра. Примесь серебра в висмуте не
влияет на получение основной соли висмута при условии отсут-
ствия хлоридов в соде, применяемой для осаждения. Выделяют
серебро, как драгоценный металл. Осаждение серебра возможно
раствором хлорида натрия или роданида аммония. Для этого раствор
нитрата висмута доводят до удельного веса 1,55—1,6 и добавляют
тонкой струей 10% раствор роданида аммония при непрерыв-
ном перемешивании до полного осаждения серебра. Проверив пол-
ноту осаждения серебра, полученный осадок роданида серебра
после промывки на вакуум-фильтре сдают на склад. Сушить рода-
нистые отходы противопоказано, так как они способны самовоз-
гораться,
162
4. Осаждение основного азотнокислого
висмута. Профильтрованный раствор нитрата висмута загру-
жают в аппарат с мешалкой и, при постоянном перемешивании
добавляя аммиачную воду, осаждают основной азотнокислый
висмут. Содержание аммиака в аммиачной воде заранее доводят до
необходимой концентрации в зависимости от процентного содер-
жания примеси свинца в металлическом висмуте. Конец осаждения
определяют титрованием маточника: если на 10 мл маточника (ин-
дикатор — метилоранж) расходуется 6—10 мл 0,1 н.раствора ед-
кого натра, реакцию осаждения считают законченной.
По окончании осаждения осадок азотнокислого висмута соби-
рают на вакуум-фильтре и отжимают до консистенции густой сме-
таны. Снятый с вакуум-фильтра осадок взмучивают с дистиллиро-
ванной водой и переносят вновь на вакуум-фильтр для промывки.
Маточники и промывные воды собирают. Показателем конца про-
мывания служит проба на содержание свинца и аммонийных сое-
динений: раствор 0,7 г осадка, взятого с вакуум-фильтра, с 25 мл
20% раствора серной кислоты должен быть прозрачным. При на-
гревании 1 г того же осадка с 1 мл воды и 3 мл раствора едкого
натра не должен выделяться аммиак. Окончательно промытый оса-
док отжимают и выкладывают на деревянные рамы, обтянутые
тканью, сушат в сушилке при температуре не выше 80° в течение
32 часов, периодически перемешивая.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Окислы азота действуют раздражающе на дыхательные пути,
вызывая в тяжелых случаях отек легких. В некоторых случаях
имеет место и общее действие на организм. При получении раствора
нитрата висмута необходимы полная герметизация аппаратуры и
трубопровода и исправно действующая местная вентиляция. Окислы
азота улавливают абсорбцией азотной кислотой или хемосорбцией
серной кислотой и водными растворами щелочей.
ЛИТЕРАТУРА
Денисович Б. П. Йод и его производство. ГОНТИ, 1938.
Ильинский В. П. Бром. Сб. «Нерудные ископаемые», т. I, 1926.
П о з и н М. Е. Технология минеральных солей. Л., 1949.
Р а м м В. М. Абсорбционные процессы в химической промышленности. Гос-
химиздат, 1951.
ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИКО-
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА
Хлороформ
Хлороформ был открыт одновременно Либихом и Субайраном
в 1831 г. Субайран получал его при перегонке смеси этилового
спирта с хлорной известью, а Либих — при обработке хлорной
известью этилового спирта и ацетона и при действии едкой щелочи
на хлораль.
Физико-химические свойства. Хлороформ — бесцветная, про-
зрачная, подвижная и летучая жидкость, сладковатого и жгучего
вкуса. Смешивается во всех соотношениях со спиртом, эфиром и
бензином. Трудно растворим в воде (1 : 200). В 1000 мл хлороформа
при 22° растворяется 1,52 мл воды. Кипит при температуре 59,5—62°.
Удельный вес хлороформа зависит от содержания в нем спирта.
При увеличении содержания спирта удельный вес снижается, что
видно из следующего:
Удельный вес при 15° % спирта
1,502 0
1,4977 0,25
1,4939 0,5
1,4854 1,0
Со спиртом хлороформ образует бинарную смесь, содержащую
7% спирта и кипящую при 760 мм ртутного столба при температуре
59,4°. Бинарная смесь с водой кипит при 56,1° и содержит около
2,5% воды. Тройная смесь со спиртом (4%) и водой (<-'3,5%) кипит
при 55,5° (760 мм). Упругость паров хлороформа (в мм ртутного
столба):
при 0°....................... 60,9
» 10°..................... 100,0
» 20°..................... 159,5
» 30°..................... 240,0
Теплота парообразования при 20° 66,8 кал/г.
Молекулярная теплота сгорания хлороформа при постоянном
давлении (в случае образования водного раствора хлористого во-
дорода) 89,2 кал[г-моль.
167
Хлороформ довольно нестоек. Во влажном воздухе, в особен-
ности на свету, хлороформ разлагается, образуя фосген и хлори-
стый водород по уравнению:
2СНС13 ф О» —> 2СОС12 ф 2НС1,
а при избытке воздуха образуется также частично и двуокись угле-
рода, вода и хлор по уравнению:
2СНС13 -ф 50 -> 2СО2 -ф Н20 -ф ЗСЬ
Различают товарные виды хлороформа — наркозный, чистый
«ч» и чистый для анализа «чда».
Наиболее чистый наркозный хлороформ 1 выпускается в смеси
с небольшим количеством (0,6—1%) абсолютного спирта, предо-
храняющего препарат от разложения и образования ядовитых
продуктов (фосген и др.). Хлороформ «чда» используют для анали-
тических целей в лабораторной практике. Хлороформ «ч» употреб-
ляют как растворитель и лекарственное средство для наружного
применения в форме жидких мазей. Кроме того, выпускают и тех-
нический хлороформ, применяемый для извлечения жиров, алка-
лоидов, гликозидов и других органических веществ.
Из промышленных методов получения хлороформа в первую
очередь укажем взаимодействие водного раствора гипохлорита
кальция с ацетоном или с этиловым спиртом. Из других способов
пользуются хлорированием метана, восстановлением металлом
четыреххлористого углерода, действием известкового молока или
других щелочей при нагревании на трихлоруксусную кислоту
и т. п.
Получение хлороформа из спирта и гипохлорита кальция.
Процесс взаимодействия этилового спирта с гипохлоритом каль-
ция протекает в три фазы.
1. Окисление спирта в альдегид:
/°
2С2Н5ОН -ф Са(0С1)2 —> 2СН8 • С -ф СаС12 ф 2Н2О
\н
2. Хлорирование альдегида:
2СН3 • С -ф ЗСа(ОС1)2 2СС13 • С -ф ЗСа(ОН)2
\н
3. Образование хлороформа и соли муравьиной кислоты при
взаимодействии трихлор ацетальдегида (хлораля) со щелочами:
Z
2СС13 • С ф Са(ОН)2 -> 2СНС13 -ф Са(ОСОН)2
ХН
1 Хлороформный наркоз имеет ряд существенных недостатков и теперь
его применяют очень редко.
168
Суммарно реакцию выражают уравнением:
2С3Н5ОН + 4Са(ОС1)2 -> 2СНС13 + СаС12 -ф 2Са(ОН)2 -ф Са(ОСОН)2 ф. 2Н2О
Ранее считали, что хлорирующим агентом в данном случае
является хлор или хлорноватистая кислота. Однако дальнейшие
исследования (И. Ф. Сукневич и А. А. Чилингарян) показали,
что спирт непосредственно реагирует с гипохлоритом кальция,
образуя при быстром нагревании реакционной массы этилгипо-
хлорит:
2СН3СН2ОН -ф Са(ОС1)2 2СН3СН2ОС1 -ф Са(ОН)2
Непрочный этилгипохлорит разлагается (взрывоопасен) на ацет-
альдегид и хлористый водород:
Z
СН3СН2ОС1 -> СН3С -ф НС1
\н
Ацетоп также может служить сырьем для получения хлороформа.
Сначала из ацетона образуется три хлор ацетон:
2СН3 • СО • СН3 -ф ЗСа (ОС1)2 -> 2СС13 • СО • СН3 ф ЗСа(ОН)2,
реагирующий затем с гидратом окиси кальция:
2СС13 • СО • СН3 + Са(ОН)2 -> 2СНС13 ф- Са(ОСОСН3)2
Суммарно реакцию выражают уравнением:
2СН3 • СО СН8 -ф ЗСа(ОС1)2 -> 2СНС13 ф 2Са(ОН)2 ф Са(ОСОСН3)2
Производство наркозного хлороформа. Заготовленный 10% ра-
створ гипохлорита кальция подают в реактор с обратным холодиль-
ником и туда же спускают этиловый спирт (рис. 18). Процесс про-
водят при перемешивании и вначале при нагревании до 45°. Даль-
нейшее нагревание происходит за счет тепла реакции (масса заки-
пает). Температуру в аппарате регулируют попеременным пуском
в рубашку пара и охлаждающей воды. Пары образующегося хло-
роформа с примесью этилового спирта отгоняют через холодиль-
ник, переключаемый на прямой, в разделительный сосуд. Нижний
слой сырого хлороформа отделяют, промывают водой от спирта и
удаляют остатки влаги промыванием купоросным маслом. Полу-
ченный технический хлороформ спускают в сборник. Разбавленный
спирт, получаемый в процессе производства, используют при сле-
дующей загрузке. Повышение концентрации спирта в реакционной
массе увеличивает выход хлороформа, поэтому спирт концентри-
руют, перегоняя на колонне с дефлегматором. Удаляемые из аппа-
рата газы, уносящие 2—5% хлороформа, необходимо промывать
в скруббере спиртом, используемым при следующей загрузке.
Другими поглотителями (углеводородами) пользоваться не реко-
мендуется, так как в газах, кроме хлороформа, содержится еще
169
этилгипохлорит С2Н6ОС1 — вещество взрывоопасное, кипящее при
температуре 36°.
Ведение непрерывного процесса, основанного на непрерывной
подаче реакционной массы через нагретую зону, также не рекомен-
дуется, так как, по наблюдениям И. Ф. Сукневича и А. А. Чилин-
гарян (ЛХФИ), при этом образуется значительное количество
этилгипохлорита, обусловливающего внезапное самовозгорание ди-
стиллята, которое влечет за собой потерю хлороформа, а иногда и
взрывы.
Рис. 18. Схема производства технического хлоро-
форма.
1 — аппарат для растворения гипохлорита кальция; 2 — от-
стойник; 3 — мерник спирта; 4 ~ насос для раствора гипо-
хлорита кальция; 5 — реактор; 6 — конденсатор; 7 — фло-
рентийский сосуд; 8— приемник водного спирта; 9 — насос
для водного спирта; 10 — осушитель; 11 — мерник купорос-
ного масла; 12 — приемник отработанной кислоты; 13 — при-
емник технического хлороформа.
Медицинский и наркозный хлороформ получают тщательной
очисткой технического продукта (рис. 19), сводящейся к промывке
водой, обработке крепкой серной кислотой и формалином с после-
дующей перегонкой, нейтрализации щелочью с последующей про-
мывкой водой, перегонке, сушке, консервированию, анализу и рас-
фасовке.
Промывку технического хлороформа ведут в эмалированном
аппарате с мешалкой в течение 1/2 часа, контролируя удельный
вес и температуру кипения препарата (у наркозного хлороформа
эти константы соответственно: 1,477—1,486; 59,5—62°).
После отстаивания хлороформный слой спускают в эмалирован-
ный аппарат с мешалкой, добавляют около 0,2% (по весу) 40%
формалина и половинное количество по весу аккумуляторной сер-
ной кислоты (удельный вес 1,84) и перемешивают 7 часов. После
отстаивания смесь расслаивается, причем хлороформ оказывается
в верхнем слое. Промывка и кислотная обработка имеют целью
170
освобождение препарата от органических примесей, образующихся
при хлорировании спирта или ацетона.
Затем аппарат нагревают и хлороформ отгоняют через конден-
сатор в нейтрализатор. Оставшуюся в аппарате серную кислоту
после охлаждения сливают в сборник как отход.
Отогнанный хлороформ промывают водой и 10% раствором
едкого натра при перемешивании и контроле лакмусовой бумажкой
Рис. 19. Схема производства медицинского и наркозного
хлороформа.
1 — центробежный насос; 2 — промывной аппарат; 3 ~ аппарат для серно-
кислотной обработки и отгонки; 4 — мерник серной кислоты; 5 и 10 — кон-
денсаторы; 6 — нейтрализатор; 7 — мерник щелочи; 8 — перегонный аппа-
рат; 9 — насадочная колонна; 11 — осушитель.
(посинение). Промытый хлороформ вновь перегоняют в колонном
аппарате с насадкой. Полученный конденсат сушат в осушителе,
заполненном прокаленным поташом. Приемниками служат бутыли,
в которые предварительно заливают спирт (из расчета 1 % к весу
хлороформа). Бутыли тщательно моют, вначале простой, а затем
дистиллированной водой. После сушки их дважды ополаскивает
наркозным хлороформом. Из бутылей емкостью 15 кг отбирают
пробы для определения качества хлороформа.
Спирт, применяемый для консервирования наркозного хлоро-
форма, предварительно очищают, обрабатывая нитратом серебра
и едким кали и перегоняя.
При производстве хлороформа соблюдают герметичность аппа-
ратуры, так как примесь воздуха окисляет парообразный хлоро-
форм.
171
Фасуют наркозный хлороформ по 50 мл в склянки оранжевого
стекла, заполняемые доверху, закупоривают стеклянными проб-
ками, которые заливают специальной мастикой (см. диэтиловый
эфир, стр. 186).
ЛИТЕРАТУРА
Су кневпч И. Ф. Химия и технология органических соединений жирного
ряда. Л., 1936, стр. 91 —104.
Йодоформ
Йодоформ открыт в 1822 г., а в 1834 г. установлен его состав.
Он оказался трийодметаном СШ3.
В отличие от хлороформа, йодоформ — твердое кристалличе-
ское вещество лимонно-желтого цвета, с неприятным запахом.
Порог ощущения его запаха 0,000006—0,00027 мг/л. Он летуч
с водяным паром. Температура плавления 116—120°; удельный
вес 4,003. Вода растворяет только следы йодоформа. В этиловом
спирте при температуре 17—18° йодоформ растворяется 1 : 75,
а в эфире 1 : 10, хорошо растворим в ацетоне, мало — в бензине.
От действия света постепенно разлагается. При окислении йодо-
форма выделяется йод:
2CHJ3 + 40 ->3J2 + СО + СО2 + Н2О
Применяют йодоформ как антисептическое средство в виде при-
сыпок и мазей при язвах и ранах. В соприкосновении с тканевыми
выделениями благодаря содержащемуся в них окислительному
ферменту (каталаза) йодоформ медленно отщепляет йод.
В настоящее время в больших количествах йодоформ получают
электролизом раствора йодида натрия (или калия) в присутствии
спирта или ацетона. Вначале на аноде образуется йод, а на катоде
щелочь:
J2 + OH±^ HJO+ J; НЮ + ОН JO + Н2О
Переходу гипойодита JO в йодат JO3 препятствует присутствую-
щий в растворе спирт, вступающий с йодом и гипойодитом в реак-
цию с образованием йодоформа:
С2НЪОН -L- 3J2 -ф 2HJO ->СШ3 + СО2 + Н2О + 5HJ
При производстве йодоформа используют маточники произ-
водства йодистых солей (кооперирование производств). При не-
посредственном действии гипохлорита йодид переходит в гипойодит:
NaJ + NaOCI -> NaCI + NaOJ
172
Гипохлорит натрия получают по реакции:
2NaOH + С12 -> NaCI + NaOCl + Н2О
С хорошим выходом йодоформ можно получать, применяя в ка-
честве сырья ацетон:
СН3СОСН3 ф- 3NaOJ -+ CH3J + 2NaOH + CH3COONa.
Производство йодоформа из ацетона сводится к двум химическим
стадиям: получение раствора гипохлорита натрия и получение
йодоформа с применением операций отстаивания, разделения, декан-
тации, центрифугирования, промывки водой, спиртом и сушки,
1. Хлоратор из нержавеющей стали или эмалированный, лучше
из антихлор- или монель-металла, снабженный мешалкой, барбо-
тером и рубашкой, наполняют 30% раствором едкого натра. Хло-
раторы могут быть соединены попарно. В первый пропускают из
баллона газообразный хлор через барботер, а второй служит абсор-
бером для «проскоков» хлора. Процесс идет с выделением тепла.
Аппарат охлаждают, не допуская подъема температуры выше 30°.
По окончании хлорирования в первом аппарате хлор пропускают
во второй, а первый используют как абсорбер, заливая в него пред-
варительно раствор едкого натра. Полученный раствор гипохло-
рита натрия доводят водой до удельного веса 1,21—1,27.
2. Получение йодоформа ведут в аппарате из нержавеющей
стали, снабженном рассольным охлаждением. Туда подают раствор
гипохлорита натрия и ацетон, а из мерника предварительно загру-
жают раствор йодида натрия или калия. В начале процесса появ-
ляется интенсивное желто-коричневое окрашивание, которое может
наблюдаться и при избытке гипохлорита натрия. Это обусловлено,
выделением свободного йода, что совершенно нежелательно,
так как ведет к получению, помимо йодоформа, и йодатов (опреде-
ляемых впоследствии в маточнике), снижающих выход йодоформа
и приводящих к непроизводительным затратам дорогостоящего
йодида натрия.
Рекомендуется вести загрузку реагирующих веществ следую-
щим образом. Растворы гипохлорита и ацетона подают в реактор
равномерно и одновременно, и процесс ведут с тщательным пере-
мешиванием и охлаждением аппарата рассолом. Температура
реакционной массы не должна превышать 10°. Все время наблю-
дают за реакционной массой и регулируют подачу растворов так,
чтобы окраска была интенсивно-желтой, а не коричневой.
Для определения конца реакции в фильтрат реакционной массы,
разлитый в две пробирки, добавляют: в одну пробирку 10—15 ка-
пель раствора гипохлорита натрия, а в другую — 3—5 капель
ацетона. В случае невыпадения осадка йодоформа в обеих пробир-
ках реакцию считают законченной. Эту пробу повторяют через час,
а затем после 30 минут отстаивания маточник сифонируют через
ткань и спускают в канализацию. Технический йодоформ после
отстаивания, разделения и декантации засасывают в специальный
1-73
отстойник — аппарат с мешалкой, где промывают три — четыре
раза дистиллированной водой, а затем — раствором соляной кислоты
для удаления солей кальция и железа, после чего вновь промывают
дистиллированной водой и передают на центрифугу, где снова про-
мывают водой, затем спиртом. Влажный йодоформ сушат на против-
нях в калориферной сушилке при 50°. Сухой продукт просеивают
на электровибрационном сите. Фасуют препарат в банки оранже-
вого стекла. Отсевы подвергают размолу в фарфоровой шаровой
мельнице. Промывные воды и маточники после оседания в них йодо-
форма сливают в канализацию.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Хлор и йод вредно действуют на организм, а ацетон является
огнеопасным. При хлорировании и получении йодоформа необхо-
дима полная герметизация аппаратуры. Баллоны с хлором должны
поступать в цех в исправном состоянии. В процессе производства
при условии исправной вентиляции пользуются респираторами,
защитными очками и резиновыми перчатками, учитывая, что и сам
йодоформ вредно действует на организм. При работе с ацетоном
соблюдают меры предосторожности, принятые для обращения с легко-
воспламеняющимися жидкостями (ЛВЖ) 1 класса. Аппаратура, ком-
муникации, корпуса взрывобезопасных электродвигателей и пу-
сковых кнопок должны быть тщательно заземлены, а магнитные
пускатели вынесены. Пары ацетона в два раза тяжелее воздуха.
Нижний предел взрываемости его в смеси с воздухом 2,25%, а верх-
ний— 9% (объемных).
ЛИТЕРАТУРА
Изгарышев Н. А. и Горбачев С. В. Курс теоретической электро-
химии. Л.—М., 1951, стр. 472.
Поз ин М. Е. Технология минеральных солей. Л., 1949.
Хлористый этил
Хлористый этил С2Н6С1 получают из этилового спирта дейст-
вием хлористого водорода в момент его образования или насыще-
нием спирта хлористым водородом и нагреванием в присутствии хло-
рида цинка как водоотнимающего средства.
В больших масштабах хлористый этил получают взаимодей-
ствием этилена (газа крекинга и пиролиза нефти) с хлористым
водородом при пропускании их смеси над безводным хлорным
железом при температуре 150—200°. При этом могут быть исполь-
зованы различные катализаторы: алюминиевые стружки, хлори-
174
стый алюминий, древесный уголь, огарки пйриТа, треххлористый
висмут. Процесс идет по реакции:
СН2 = СН2 4- НС1 -+ СН3СН2С1
В Европе и Америке выдано много патентов на получение хло-
ристого этила из этилена и хлористого водорода.
В качестве побочного продукта хлористый этил получают при
производствах хлоралгидрата и триметина.
Применяют хлористый этил в хирургии в качестве местного
анестезирующего средства при мелких операциях, а также для
целей общего наркоза при кратковременных операциях. В технике
его используют для извлечения жиров и масел, а в химической тех-
нологии — для алкилирования фенолов и аминов, например от-
хода /г-нитрофенолята натрия в производстве фенацетина, что по-
зволяет повысить выход на 4%.
Принятый химико-фармацевтической промышленностью метод
получения хлористого этила основан на взаимодействии хлористого
водорода с этиловым спиртом:
С2Н5ОН + НС1 С2Н5С1 + Н2О
Хлористый водород, необходимый для реакции, получают тут
же взаимодействием серной кислоты и хлорида натрия:
NaCl + H3SO4 NaHSCM + HCIf
Серная кислота одновременно служит водоотнимающим сред-
ством, смещая подвижное равновесие в сторону образования хло-
ристого этила, отгоняемого из сферы реакции.
Процесс сопровождается побочными реакциями образования
этилсерной кислоты и диэтилового эфира:
С2Н3ОН 4- H2SO4 -> C2H5HSO4 + Н2О,
C2H5HSO4 + С2Н-оОН -> С2Н5 • О • С2Н5 + H2SO4
Образуются и другие продукты, природа которых недостаточно
ясна. Образование ряда побочных продуктов требует организации
системы очистительных сооружений, заполненных водой, 10%
раствором едкого натра, серной кислотой и твердым едким натром.
Хлористый этил — прозрачная, бесцветная, весьма летучая
жидкость со своеобразным запахом. Растворимость в воде 1 : 50;
во всех отношениях смешивается со спиртом и эфиром. Водные
растворы щелочей при 100° и под давлением очень медленно разла-
гают хлористый этил. Температура плавления —140,8°; температура
кипения 12—13°; при 0° удельный вес 0,921; пары хлористого этила
при 0° и 760 мм ртутного столба в 2,228 раза тяжелее воздуха,
1 кг жидкого хлористого этила соответствует 347 л газообразного.
Критическая температура 182°; критическое давление 54 ат. Упру-
гость насыщенных паров хлористого этила показана в табл. 6.
175
Производство хлористого этила сводится к подготовке очисти-
тельной системы и получению препарата.
Очистительная система состоит из семи керамиковых турилл,
приспособленных для промывки и очистки хлористого этила,
и стальной колонки с ложным дном для загрузки твердой щелочи.
Туриллы помещают в стальном кожухе с приспособлением для
обогрева в случае необходимости. Между собой они соединены свин-
цовыми трубами, причем подводящие трубы во всех туриллах (кроме
пустых — 1, 4 и 7-й) опущены почти до дна в виде барботеров с мел-
кими отверстиями. В стальном сосуде со щелочью барботер опущен
под ложное дно, а отводящая труба соединена со змеевиком холо-
дильника.
Таблица 6
Температура в градусах Давление в мм ртутного столба Температура в градусах Давление в мм ртутного столба
— 30,0 110,2 40,0 1920,0
— 20,0 187,6 50,0 2579,0
— 10,0 302 1 60,0 3401,0
0 465,2 70,0 4405,0
10,0 691,1 80,0 5614,0
12,7 760,0 90,0 7048,0
20,0 996,2 100,0 8723,0
30,0 1399,0
Туриллы предназначены: 1-я (от реактора), пустая, для улавли-
вания спирта, 2-ю заполняют водой, 3-ю заполняют 10—12% ра-
створом едкой щелочи, 4-я пустая, 5-ю и 6-ю загружают аккумуля-
торной серной кислотой, 7-я пустая.
В стальную колонну загружают куски едкого натра. Воду
в туриллах меняют перед каждой загрузкой реактора, серную
кислоту — через каждые 10—15 загрузок, в зависимости от ее ув-
лажнения и загрязнения органическими примесями, раствор ед-
кого натра — через каждые 3—4 загрузки, а едкий натр—через
каждые 2—3 месяца.
Пары хлористого этила, получаемого в реакторе, проходя
последовательно через всю очистительную систему, поступают в зме-
евиковый холодильник и, конденсируясь, при температуре 5—8°
стекают струйками через медный бачок с кусками едкой щелочи
в сборник.
В стальной освинцованный реактор с охлаждением и обогревом
(выложен кислотоупорными плитками со свинцовым змеевиком
внутри) из мерника загружают воду, спирт-ректификат, а затем
из монтежю осторожно передавливают в аппарат серную кислоту;
при этом температура в аппарате поднимается до 60—70°. После
загружают хлорид натрия; температура при этом снижается
до 40—50°. Тщательно закрывают загрузочный люк, пускают воду
176
в обратный холодильник и приступают к осторожному нагреву
аппарата. Вся система должна быть герметична, что проверяется
(до туриллы со щелочью) раствором аммиака (образование тумана
хлорида аммония), а в остальном оборудовании — по запаху хлори-
стого этила. Такое наблюдение ведут во все время процесса.
Давление внутри аппарата не должно превысить 0,4—0,5 ат.
Через 3—4 часа после начала нагрева аппарата начинается
образование хлористого этила с одновременной его отгонкой,
причем пары хлористого этила увлекают пары непрореагиро-
вавшего спирта, воду, хлористый водород и другие летучие орга-
нические и неорганические вещества. Воду и спирт улавливают
в 1-й турилле, хлористый водород поглощают во 2-й (с водой),
«проскочивший» хлористый водород нейтрализуют раствором ед-
кого натра в 3-й турилле. Органические примеси поглощают и
частично разрушают серной кислотой (5 и 6-я туриллы). Остатки
кислоты и влаги поглощают кусками едкой щелочи в колонне.
Хлористый этил, пройдя всю систему, конденсируется в холодиль-
нике и стекает через щелочь, поступая в сборник уже чистым.
В начале процесса реакция идет быстро, и хлористый этил, конден-
сируясь, стекает довольно сильной струей, а затем скорость отгонки
уменьшается, струя становится прерывистой, и к концу отгон выте-
кает лишь каплями. Тогда процесс прекращают. Температура
внутри аппарата вначале отгонки хлористого этила медленно повы-
шается, основная масса хлористого этила гонится при 70—80°,
а к концу перегонки температура поднимается до 95—98°.
Когда процесс подходит к концу, выключают обогрев и от-
соединяют очистительную систему во избежание пересасыва-
ния содержимого в сторону аппарата. Затем инертным газом пе-
редавливают кубовый остаток в канализацию, предварительно
нейтрализовав серную кислоту. Процесс длится 48 часов. Чистый
хлористый этил разливают в специальные стеклянные ампулы
(по 30 мл) с навинчивающимися плотными затворами. Розлив и
укупорку производят при охлаждении.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Производство хлористого этила огнеопасно. Препарат легко
воспламеняется, пары его в смеси с воздухом взрывчаты. Следова-
тельно, в цехах по производству хлористого этила должны быть
приняты соответствующие меры безопасности. Хранят запасы хло-
ристого этила в толстостенных герметически закрываемых сталь-
ных баллонах.
Диэтиловый эфир
Диэтиловый, или этиловый, эфир получен в 1540 г. Кордом
при нагревании этилового спирта и серной кислоты. Вещество это
долго называли «серным эфиром», полагая, что оно содержит серу.
12 Л. С. Майофис 177
Только через 260 лет Розе установил, что эфир серы не содержит.
Состав его был установлен лишь Соссюром в 1807 г. и Гей-Люссаком-
в 1815 г.
Реакция образования диэтилового эфира изучена в 1851 г.
Вильямсоном, указавшим, что из спирта и серной кислоты вначале
образуется вода и этилсерная кислота, которая, реагируя со спир-
том, образует диэтиловый эфир, выделяя вновь серную кислоту.
К сожалению, им не были изучены побочные реакции. Осуществляе-
мый в промышленности метод предложен Бойлером.
Удельный вес эфира
Таблица 7
Температура в градусах dt 15° Температура в градусах dt 15° | Температура в градусах dt 15°
0 0,736 14 0,720 20 0,713
10 0,724 16 0,718 22 0,711
12 0,722 18 0,715 24 0,709
Диэтиловый эфир в хирургической практике применяют как
анестезирующее вещество для общего наркоза. Он входит в состав
ряда фармацевтических препаратов (эфирно-валериановые капли,
коллодий и др.). Используют его также в магнийорганическом син-
тезе как растворитель примесей в конечных стадиях очистки ряда
химико-фармацевтических препаратов (димедрол, тифен, спазмоли-
тик, фенатин) и как экстрагент промежуточных продуктов (диэтил-
аминоэтилмеркаптана, фенилглиоксиловой кислоты и ее этилового
эфира). В технике его применяют в производствах бездымного по-
роха, кинопленки, при экстракции масел и жиров, выделении алка-
лоидов и в других отраслях промышленности.
Вязкость эфира
Таблица 8
Температура в градусах Вязкость в сантипуазах Температура в градусах Вязкость в сантипуазах
— 30 0,4100 30 0,2128
— 20 0,3620 40 0,1970
— 10 0,3230 60 0,1660
0 0,2842 80 0,1400
20 0,2332 100 0,1180
Диэтиловый эфир — бесцветная, легко подвижная жидкость
с характерным запахом. Температура кипения 34,6° (при 762 мм
ртутного столба), температура застывания —116°, температура
вспышки —41°, температура воспламенения в воздухе +188°.
Пары эфира в 2,56 раза тяжелее воздуха.
178
Физико-химические константы эфира в зависимости от темпе-
ратуры приведены в табл. 7—11.
Таблица 9
Упругость насыщенных паров эфира
Температура в градусах Упругость в мм ртутного столба Температура в градусах Упругость в мм ртутного столба Температура в градусах Упругость в мм ртутного столба
— 20 63,0 60 1 728 130 9 157
— 10 111,8 70 2 294 140 11 078
— 0 184,9 80 2 991 150 13 281
10 291,8 90 3 840 160 15 788
20 442,4 100 4 859 170 18 622
30 647,9 ПО 6 070 180 21 804
40 921,2 120 7 496 190 25 355
50 1276,0
Таблица 10
Теплота парообразования эфира
Температура в градусах Теплота парообразо- вания в ккал/кг Температура в градусах Теплота парообразо- вания в ккал,/кг
— 3,7 94,4 40 82,8
0 92,0 80 73,5
15,5 89,2 100 68,4
30,0 85,2 120 62,2
34,8 84,5 160 46,1
Теплоемкость эфира
Таблица 11
Температура в градусах с, ккал/кг-градус С, ккал/кг-моль-градус
— 91 0,514 38,1
— 50 0,517 38,3
— 30 0,511 37,9
— 20 0,528 38,7
0 0,529 39,2
30 0,547 40,5
80 0,690 51,1
120 0,803 59,5
140 0,822 60,9
180 1,041 77,1
Электропроводность эфира 4,10~13 ом (при температуре 25°),
показатель преломления мВ 1,3555. При испарении эфир понижает
температуру тела. Он способен растворять твердую углекислоту,
12*
179
вследствие чего эта смесь нашла применение в лабораторной прак-
тике; она может понижать температуру до —79,5°.
Теплоемкость жидкого эфира может быть также вычислена по
формуле Реньо: С — 0,529 + 0,000592 t.
Теплота сгорания эфира при температуре 15° 8910 ккал/кг.
Эфир и вода плохо взаимно растворимы. Хилл на основании иссле-
дований предложил следующие эмпирические формулы для опреде-
ления взаимной растворимости диэтилового эфира и воды:
А = 0,9828 + 0,013 t и В = 11,6—0,2998 t + 0,003 t2,
где А — растворимость воды в эфире (в %); В — растворимость
эфира в воде (в %); t — температура (в градусах).
Взаимная растворимость эфира и воды представлена в табл. 12.
Таблица 12
Растворы Температура в градусах
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Эфира в воде . , . 11,8 8,9 6,6 5,1 4,7 4,1 3,6 3,1 2,7
Воды в эфире . . . 0,9 1,1 1,2 1,3 1,5 I,7 1,8 2,0 2,2 2,3
С водой эфир дает смесь с постоянной точкой кипения (34,1 °)
при 98,9% содержании эфира.
Пары водно-спиртовых смесей, этилового спирта и эфира под-
чиняются с некоторым приближением закону газового состояния.
Исходя из этого, удельный вес паров эфира или спирта может быть
определен по формуле:
М • 273 • Р- 1000
7 ~ 22,4 • (273 + /) • 760 ’
где М —молекулярный вес эфира или спирта, t — температура воз-
духа (если она ниже нуля, то t берется со знаком —), Р — упру-
гость паров эфира или спирта в миллиметрах ртутного столба при
температуре t.
Эфир растворяет некоторые неорганические вещества: Вг,
J, Р, S, Сг2О3, SnCl2 (в присутствии НО), HgCl2. Некоторые соли,
например бромид магния, образуют с эфиром так называемые
этераты — соединения, в которых эфир ведет себя как кристаллиза-
ционная вода.
Эфир смешивается во всех отношениях с ацетоном, спир-
том, бензолом, петролейным эфиром и эфирными маслами,
а также с крепкой соляной и серной кислотами и жидкой
углекислотой. При хранении на свету эфир частично разла-
гается с образованием перекисей, винилового спирта и других
соединений, которые при перегонке эфира могут быть причиной
взрыва.
180
Эфир, содержащий перекись диэтила, при смешении с раствором
йодида калия желтеет:
С2Н5 О • О С2Н5 4- 2KJ 4- Н2О -► (С2Н5)2О 4- 2КОН 4- J2
Этой реакцией пользуются для определения перекисей в эфире.
Существует несколько методов получения эфира: из этилсерной
кислоты с применением бензолсульфокислоты, каталитической де-
гидратацией, из этилена и серной кислоты.
Наиболее распространенными являются методы, основанные на
отнятии каким-либо водоотнимающим средством молекулы воды
от двух молекул этилового спирта:
2 С2Н5ОН -> С2Н6ОС2Н5 4- Н2О
Для этих целей пользуются концентрированной серной кислотой,
фосфорной кислотой, ароматическими сульфокислотами и некото-
рыми безводными солями. Широко применяют сернокислотный
метод Вильямсона.
Реакция образования эфира при взаимодействии этилового
спирта с серной кислотой протекает в две фазы. Вначале образуется
сложный эфир спирта и серной кислоты:
/Он /О—с2н6
с2н5он 4- so2 -> so2 4- н2о,
'ОН \о—н
называемый этилсерной кислотой.
Образовавшаяся этилсерная кислота частично превращается
в диэтилсульфат; при этом возникает равновесная система:
/О • С2Н5 /О • С2Н5
2SO2 4±SO2 4- H2SO4
Ndh 'ЧО • С2Н6
Диэтилсульфат при температуре 120—130° реагирует со спиртом
с образованием этилсерной кислоты и эфира:
/О • С2Н5 /ОН СЛ
SO2 4- НОС2Н5 —>- SO2 4- /О
ХО • С2Н5 \о С2Н5 СаНб
Казалось бы, взятое количество серной кислоты может служить
длительное время. Но она разбавляется образующейся при реак-
ции водой и частично восстанавливается до сернистой кислоты, что,
в конце концов, приводит к прекращению процесса эфиризации.
В действительности процесс значительно сложнее и сопровож-
дается побочными реакциями.
1. Крепкая серная кислота при высокой температуре способ:
ствует окислению спирта:
CH8CHaOH4-H2SO1—►СН8С/ 4-SO24-2H2O
^н
181
2, При наличии солей железа в серной кислоте этот процесс
протекает дальше по реакции:
/°
2СН8 - С + О2 -> 2СН3 • С
\он
3. Процесс может идти и другим путем с образованием гидро-
перекиси:
Z Z
сн8 с 4- о2 —► сн8 • с
ХН \)ОН
которая, взаимодействуя с альдегидом, образует кислоту:
/О /Р /°
СН3 • С 4- СН8 С 2СН3 • С
\о - ОН \н \эн
чем можно объяснить примесь карбоновых кислот в сыром эфире.
4. Гидроперекись с водой может образовать перекись водо-
рода:
/О /О
сн8 • с 4- н • о • н -> сн3 с77 4- но • он
\о—он ^он
5. Окислению может подвергаться и сам эфир:
СНВ • СН2 • О • СН2 СН8 4- О2 —> Н2С = НС • ОСН2 • СН8 4- Н2О2;.
получающийся же при этом виниловый эфир, взаимодействуя с во-
дой, дает спирт и ацетальдегид:
//J
Н2С = СН • О • СН2 . сн8 4- Н ОН -> СН8 СН2 • ОН 4- сна • с
^н
причем перекись водорода и альдегид дают перекись диоксиэтила:
/О /ОН /ОН
2Н8С .С 4- НО • ОН н8с — С О • О • С—СН3.
^Н \н ^н
6. Этилсерная кислота частично диссоциирует по схеме:
ОН НО
СН8 • СН8 • OSO2 -► СН2 = СН2 4- /SO”
но
чем объясняется присутствие этилена в парах сырого эфира, в кото-
рых могут присутствовать также и некоторые другие соединения:
SOj, СО8, СО и т. д.
1W
По сульфобензольному методу с применением бензол сульфокис-
лоты образование эфира идет по схеме:
C0H6SO2OH + С2Н6ОН -> C0H6SOs О • С2Н6 + Н2О
CeH5SO2 • О • С2Н5 + С,Н5ОН -> С2Н6 • О • С2Н5 + C,H5SO2OH
Ценным свойством бензолсульфокислоты является то, что она
устойчива по отношению к спирту и реакция эфиризации протекает
без окисления, что она не удерживает реакционную воду и может
применяться длительное время без замены. Метод этот в настоящее
время еще нашей промышленностью не освоен.
Рис. 20. Схема производства эфира по сернокислотному методу.
1 — монтежю кислоты; 2 — нейтрализатор; 3 — эфнризатор; 4 — подогреватель спирта;
5 — регулятор напора; 6 — напорный бак спирта; 7 — спиртовая колонна; 8 — дефлегма-
тор спиртовой колонны; 9 — водоотделитель; 10 — приемный бак эфира; И — приемный
бак некондиционного эфира; 12 — коидеисатор-холоднльннк эфира; 13 — дефлегматор
эфирной колонны; 14 — эфирная колонна; 15 — насос для перекачки эфира.
Каталитический метод заключается в дегидратации спирта в па-
ровой фазе в присутствии весьма дешевого катализатора (алюминие-
вые квасцы) при температуре 225°. Этот метод подкупает компакт-
ностью установки, но качество получаемого продукта и возмож-
ность его применения для медицинских целей еще не ясны.
Подробно рассмотрим получение диэтилового эфира по серно-
кислотному методу (рис. 20), состоящему из пяти стадий.
1. Получение этилсерной кислоты. Она пред-
ставляет собой маслянистую сильно кислую жидкость с удельным
весом 1,316.
Получают этилсерную кислоту в отдельном аппарате, но можно
провести этот процесс и в эфиризаторе. Для ее получения загружают
купоросное масло (с содержанием 92,5% HaSO4), затем непрерыв-
183
ной струей спускают 95—96° этиловый спирт, подачу которого
регулируют с таким расчетом, чтобы температура в эфиризаторе
не превышала 50°. После двухсуточной выдержки приступают
к эфиризации. Серную кислоту периодически концентрируют
свежими порциями купоросного масла. Это же проделывают
также в случае неисправности змеевика и возможного попадания
некоторого количества конденсата внутрь аппарата. Зарядка эфи-
ризатора проводится примерно через 5—6 месяцев. Рабочая
способность этилсерной кислоты к этому времени падает, и она
подлежит замене.
2. Эфиризация. Паровым или центробежным насосом
спирт перекачивают в напорный бак, из которого он поступает
в поплавковый регулятор напора, затем нагревают в теплообмен-
нике до температуры 60—70°. Подогретый спирт поступает в эфири-
затор — стальной цилиндрический аппарат, выложенный свинцом,
который на 2/3 заполняют этилсерной кислотой. В эфиризатор спирт
поступает через свинцовый барботер на дно аппарата. Пользуясь
свинцовым змеевиком внутри аппарата, этилсерную кислоту до
начала процесса нагревают до температуры 120—125°. Для наблю-
дения за поступающим в эфиризатор спиртом на трубопроводе уста-
навливают смотровой фонарь с регулирующим вентилем. От ско-
рости подачи спирта и его концентрации зависит качество сырого
эфира.
3. Нейтрализация паров сырого эфира. Об-
разующиеся в результате реакции пары сырого эфира, выходя из
аппарата, поступают в нижнюю часть тарельчатого нейтрализатора,
где они барботируют через слой слабого раствора едкого натра.
Щелочь поступает в верхнюю часть нейтрализатора на тарелки,
стекает вниз и при этом нейтрализует пары серной кислоты, выде-
ляющийся сернистый газ и другие кислые продукты. Растворение
щелочи для нейтрализатора лучше вести в конденсате, не содержа-
щем кальциевых и магниевых солей. Для контроля сырого эфира
некоторая часть выходящих из нейтрализатора паров направ-
ляется в змеевиковый холодильник, из которого через эпруветку
берется проба для определения удельного веса и кислотности эфира.
Если реакция окажется кислой, необходимо увеличить приток ще-
лочи на нейтрализатор. Сырой эфир содержит примерно по весу:
эфира 51%, спирта 22%, воды 27%. Из нейтрализатора смесь паров
эфира, не конденсируясь, поступает в непрерывно действующую
ректификационную колонну.
4. Ректификация сырого эфир а. Разделение трой-
ной смеси (эфир-спирт-вода) можно осуществлять несколькими
способами. По одному способу в этой смеси отделяют сначала воду,
которую выводят из кубовой части ректификационной колонны
в канализацию, а оставшуюся спирто-эфирную смесь для разделе-
ния на составные части передают на другую колонну. По иному
способу сначала отделяют легко кипящий эфир, а водно-спиртовую
смесь передают для разгонки на другую колонну. Обе системы ра-
184
ботают по одному принципу. В первом случае в колонне из куба
стекает вода, а во втором — спирто-водная смесь, температура кипе-
ния которой выше температуры кипения эфира. Если собранный
спирт отвечает техническим условиям, он может быть снова передан
в эфиризатор. Эфир из верхней части колонны, пройдя дефлегматор,
поступает в конденсатор-холодильник, откуда, охлажденный до
температуры 15°, поступает в сборник эфира. По второй схеме пары
тройной смеси из нейтрализатора поступают на питающую тарелку
колонны, где отделяют эфир, а затем двойная смесь воды и спирта
из кубовой части колонны поступает во вторую спиртовую колонну,
где и происходит разделение спирта и воды. Воду сливают в канали-
зацию, а горячий (температура 80°) спирт крепостью 90—92% (объем-
ных) направляют непосредственно с тарелок в эфиризатор. Возможна
разгонка тройной смеси и в одной ректификационной колонне. При
температуре 32—34° в верхней части колонны начинают отгонку
первой фракции эфира; ее плотность не должна превышать 0,724
при температуре 15°. Средний состав ее: эфира 94%, спирта 3,5%,
воды 2,5% (по весу). Затем отгоняют вторую промежуточную фрак-
цию при температуре 36—37°. Третью фракцию (спиртовую) отби-
рают при температуре 78—79° (в парах). Средний состав этой фрак-
ции: эфира 1%, спирта 84%, воды 15% (по весу). Отгон спирта
после его концентрирования вновь направляют в эфиризатор.
Четвертую фракцию (хвостовую) отгоняют при температуре 90—102°.
Она состоит из спирта и воды. Кубовый же остаток содержит следы
спирта и сивушных масел. Его спускают в канализацию.
5. Получение наркозного эфира. Этот препарат,
применяемый для ингаляционного наркоза, является весьма ответ-
ственным. Он должен полностью отвечать требованиям Государст-
венной фармакопеи.
Технология наркозного эфира разработана еще недостаточно и
заключается главным образом в очистке эфира отмывкой от сопут-
ствующих примесей: спирта, воды, уксусного альдегида и перекиси.
Для удаления их и перевода в растворимое в воде состояние приме-
няют бисульфит натрия, перманганат калия, едкую щелочь, пред-
варительно промыв эфир водой. Для удаления уксусного альдегида
его переводят в растворимое в воде бисульфитное соединение по
реакции:
/О /ОН
// /
СН8 • С + NaHSOs -> СН8 • С--SO8Na
\н
Затем эфир усредняют щелочью и обрабатывают щелочным раство-
ром перманганата калия, причем остатки непрореагировавшего
с бисульфитом натрия уксусного альдегида образуют ацетаты на-
трия и калия, растворимые в воде:
ЗСН8СОН + 2KMnO< + NaOH 2СН8СООК + CHsCOONa + 2МпОа + 2Н2О
185
Для разрушения перекисей эфира его обрабатывают щелочным
раствором сернокислой закиси железа. Образующиеся в результате
этой реакции уксусный альдегид и уксусную кислоту окисляют
перманганатом калия и нейтрализуют щелочью.
Процесс очистки проводят в аппарате с перемешиванием в тече-
ние 15 минут и последующим разделением слоев в течение 10 минут.
Промывные воды сливают в специальные сборники для дальнейшей
регенерации из них спирта и эфира. Очистку эфира считают закон-
ченной, когда проба с реактивом Несслера не дает кольца на гра-
нице эфира и реактива в течение 25—30 минут. В противном случае
промывку повторяют.
Промывные воды растворяют 10% эфира, который в дальней-
шем регенерируют. Общий выход эфира на данной стадии в среднем
составляет 98—98,5%, а 0,5% остается с кубовым остатком и 1 % эфи-
ра теряется при регенерации. Промывные воды поступают в перегон-
ный куб, где отгоняют спирт с эфиром при температуре до 100° в
паровой фазе. Загрязненный кубовый остаток спускают в канали-
зацию.
Ректификацию наркозного эфира ведут в кубе с ректификацион-
ной колонной периодического действия, в который предварительно
заливают воду до уровня, покрывающего змеевик. Куб и колонну
над кубом нагревают. Пары эфира с верхней части колонны посту-
пают в конденсатор, охлаждаемый холодной водой. Следят, чтобы
труба под конденсатором была все время холодной. Первые погоны
эфира собирают отдельно, проверяя качество отгона реактивом
Несслера.
Температуру в паровой фазе держат в пределах 34,0—35,5°.
Когда температура в парах достигнет 36°, а в кубе 60°, перегонку
приостанавливают. Получают 86% отгона от взятого очищенного
эфира. Удельный вес полученного препарата понижается с 0,721
до 0,714—0,715 при температуре 15°.
Сушка влажного эфира производится в осушителях твердой
каустической содой, которая, поглощая влагу, постепенно разжи-
жается, ее можно использовать для химической очистки эфира.
Конец сушки определяют по удельному весу наркозного эфира, ко-
торый должен быть в пределах 0,714—0,715 при температуре 15°.
Выход на данной стадии примерно 96%.
Фасуют наркозный эфир по 100 мл в флаконы оранжевого стекла,
которые перед заполнением тщательно промывают и сушат. Плотно
закупоривают корковой пробкой, под которую подкладывают оло-
вянную фольгу, пробку обвязывают пергаментом и заливают спе-
циальной мастикой. Существенно, чтобы под мастикой не остался
воздух. Состав мастики: воды 30 частей, желатины 15 частей, окиси
цинка 20 частей, глицерина 20 частей и бихромата калия 1,5 части,
растворенные в 4 частях воды.
Фасуют пока вручную. Осваивают автомат по розливу и уку-
порке наркозного эфира.
186
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Производство эфира огнеопасно и взрывоопасно. Пары эфира
и спирта дают взрывчатые смеси; нижний предел взрывчатости для
эфира 2,3%, верхний — 7,7% (объемных). В цехе не должно быть
источников искрения; избегают также разрядов статического элек-
тричества, которые возможны при движении спирта и эфира по
трубам со скоростью, превышающей 2,5 м/сек. Поэтому все техноло-
гические аппараты и трубопроводы должны быть тщательно зазем-
лены с сопротивлением не выше 2,5 ом. Ношение в цехе электри-
ческих фонариков запрещается (переносные взрывобезопасные
аккумуляторные фонари допускаются). Освещение должно быть
наружным. 1 Электродвигатели и механизмы лучше вынести за
пределы цеха. Как цех, так и склад эфира должны иметь отводы
атмосферного электричества (грозозащиту). Во избежание искрения
при падении инструментов ключи на кранах закрепляют, а для
подтягивания болтов изготовляются специальные ключи из бронзы.
Обувь должна быть без железных гвоздей. В отделе фасовки запре-
щается держать большие количества эфира. Приточно-вытяжная
вентиляция должна быть в полной исправности и действовать бес-
прерывно.
Противопожарное имущество и сигнализация в цехе, произво-
дящем эфир, должны быть в полной исправности. В летнее время,
в более жаркие дни, устраивают дождевую завесу по фасаду здания
для снижения температуры внутри и возле цеха. В здании обеспе-
чивают аварийные выходы со всех площадок.
В целях предотвращения разряда статического электричества
поддерживают относительную влажность воздуха более 70% путем
его кондиционирования в увлажнительной камере приточной венти-
ляции цеха. Переносить бутыли с эфиром необходимо вдвоем.
Переливание эфира' из бутылей следует производить, надев на
горловину их заземляющие алюминиевые кольца. При наливе
бутылей шланг должен быть снабжен алюминиевым наконечни-
ком, а бутыль установлена на заземленном алюминиевом листе.
Наливать эфир в сосуды нужно без удара струи по трубе на-
полнения, опущенной почти до дна сосуда. Воздушники от
сосудов с эфиром должны быть снабжены огнепреградителями
(гравийными фильтрами).
ЛИТЕ РАТУРА
Закгейм И. Г. и Савинский А. В. Производство этилового эфира.
Л.— М., 1947.
Р о й з е н И. С. Техника безопасности и противопожарная техника в хими-
ческой промышленности. Л.—М., 1951.
1 Допускается внутреннее освещение при взрывобезопасной герметичной
арматуре ВЗГ.
187
Хлоралгидрат
Хлоралгидрат получен Либихом в 1832 г. при хлорировании
спирта. В 1848 г. доказано, что полученная при хлорировании спирта
жидкость содержит трихлорацетальдегид
СС18—С
\н
Установленная возможность замещения водородных атомов в ук-
сусном альдегиде имела большое теоретическое значение.
В терапию хлоралгидрат введен в 1869 г. Это первое вещество,
примененное в качестве снотворного.
Хлоралгидрат — бесцветные кристаллы с характерным запахом
и едким жгучим вкусом. Хлоралгидрат дает не все реакции, харак-
терные для альдегидов (например, не получается окрашивания
с фуксинсернистой кислотой), что соответствует строению:
/ОН
СС18—СН
'хон
Хлоралгидрат хорошо растворим в воде (при 0° в 100 г воды
растворяется 240 г); легко растворяется в спирте и эфире; трудно
растворим на холоду в бензоле, хлороформе и петролейном эфире;
не растворим в сероуглероде и пиридине. На воздухе расплывается
и медленно улетучивается. При взаимодействии раствора едкого
натра и хлоралгидрата на холоду происходит помутнение, вслед-
ствие выделения хлороформа:
СС13—СНО -а0:—а~ СНС1, + HCOONa -ф Н8О
Поэтому Либрейх (1869) предположил, что хлорал может претерпеть
такое же разложение в организме и что снотворное (наркотическое)
действие его может быть обусловлено отщепляющимся хлоро-
формом. В действительности же хлорал в организме хлороформа
не отщепляет, а восстанавливается в соответствующий первич-
ный алкоголь СС13 • СН2ОН (трихлорэтиловый спирт), который
с продуктом окисления виноградного сахара — глюкуроновой ки-
слотой — образует (с выделением молекулы воды) урохлоралевую
кислоту:
СС13СН2ОН + НООС • СНОН • СНОН • СНОН • СНОН • СНО ->
-> НООС • СН • СНОН • СНОН СНОН • СНО • сн2 • СС18 + н»о
Вследствие наличия в молекуле хлоралгидрата отрицательной
группы СС13, углеродный атом, который нормально должен был бы
188
существовать в виде карбонильного углерода, оказывается связан-
ным с двумя гидроксилами:
//Q /ОН
СС13С + НОН -> СС1 з • С—ОН
ХН ХН
Пары хлоралгидрата под влиянием света разлагаются, приобре-
тая кислую реакцию.
Хлоралгидрат кипит при температуре 96,3—97,5°, нацело раз-
лагаясь на хлорал и воду; при 51° сильно спекается и плавится при
57°. Удельный вес 1,512 (при 20°).
В 100 г воды при температуре 0° растворяется 240 г хлоралгид-
рата, при 11,3° — 400 г, при 17,5° — 474 г и при 23° — 780 г.
Химизм реакции хлорирования этилового спирта при получении
хлоралгидрата очень сложен и, несмотря на 125-летнюю давность,
еще недостаточно изучен. Если допустить, что процесс хлорирования
исчерпывается уравнением:
С2Н5ОН + 4С13 СС18 СНО 4- 5НС1,
то можно ожидать из 1 кг спирта при 100% выходе (расходный
коэффициент 0,312) получения 3,2 кг хлорала. Хлорирование же
в обычных условиях приводит лишь к 50% выходу хлорала.
Образование хлоралалкоголята в качестве конечного продукта
хлорирования спирта требует уже двойной затраты его:
/ОН
2CHS • СН2ОН 4- 4С12 -> СС18 • С—ОН 4- 5НС1,
ХОС2Н3
и расходный коэффициент спирта повышается до 0,624. Следова-
тельно, при одновременном образовании хлорала и хлоралалкого-
лята расходный коэффициент колеблется в пределах 0,311 и 0,624.
В процессе хлорирования в качестве побочного продукта обра-
зуется также хлористый этил:
с2н5он 4- нс1 с2н5С14- н2о,
который с избытком хлора образует продукты дальнейшего хлори-
рования: дихлорэтан и гексахлорэтан. В подобных продуктах
хлорирования обнаружен также и хлороформ СНС13, образование
которого объясняют разложением трихлоруксусной кислоты:
СС18СООН -> СНС18 4- СО2
Наиболее правильной и доказанной схемой получения хлорал-
гидрата считают следующие реакции: окисление спирта хлором
в ацетальдегид:
%°
СН3 • СН8 • ОН 4- С12 —► СН3 • С 4- 2НС1
'хн
189
Альдегид же с избытком спирта образует полуацеталь:
Z /он
СН, • С + Н ОС,Н, СН, • С—ОС2Н5,
\н хн
который хлорируется в трихлорполуацеталь:
/ОН /ОН
2СН, С—ОС2Н6 + ЗС1,-> 2СС1, -С—ОС,Н6 4-ЗНС1
\н \н
В дальнейшем трихлорполуацеталь серной кислоты переводят
в хлорал:
/ОН /О
СС1, • С—ОСаН5 + НО • SO,H -> СС1, • С + С2Н6 • О SO8H + Н2О.
\н
Хлорал же путем гидратации образует хлоралгидрат:
/О /ОН
СС1, - с + Н8О -> СС1, • с—он
\н \н
Технологический процесс производства хлоралгидрата включает
пять стадий.
1. Хлорирование спирта. Хлорирование 96° эти-
лового спирта ведут в присутствии железного катализатора в си-
стеме трех последовательно соединенных хлораторов, каждый из
которых снабжен обратным холодильником и эпруветкой (рис. 21).
Хлор из баллонов поступает в испаритель, а затем в хлоратор.
Расход хлора измеряют ротаметром. Из хлоратора выделяется
хлористый водород и непрореагировавший хлор. Эти газы вместе
с увлекаемыми ими парами спирта и хлористого этила проходят
обратный холодильник. 1 Оттуда спирт-конденсат поступает через
эпруветку обратно в хлоратор, а хлор-газ и хлористый водород,
пройдя соседние хлораторы, после холодильника, охлаждаемого
рассолом, и эпруветки попадают в ловушку (для улавливания
спирта) и затем в систему поглощения водой (кварцевые абсор-
беры) и получения товарной 28% соляной кислоты (удельный
вес 1,14).
По окончании хлорирования реакционную массу передают из
второго хлоратора в первый, а из третьего — во второй. Процесс
продолжают несколько суток. Спирт, применяемый для хлориро-
вания, денатурируют хлорированным спиртом, добавляя его 5%.
2. Получение хлорала. В чугунный эмалированный
аппарат с мешалкой и рубашкой загружают полученный хлориро-
1 Расчет потерь летучих веществ при реакциях с газовыделениями из обрат-
ного холодильника см. В. О. К У л ь б а х, Медицинская промышленность
СССР, № 3, 1952, стр. 16—19.
190
ванный спирт и из мерника подают купоросное масло. Во время
загрузки серной кислоты аппарат охлаждают (температура должна
быть не выше 20°). Затем при работающей мешалке реакционную
массу постепенно нагревают до 90°. Обработку ведут с обратным
холодильником, заканчивая процесс, когда проходящая через
эпруветку жидкость станет бесцветной и прекратится выделение
хлористого водорода. Процесс длится несколько часов. По окончании
его отгоняют сырой хлорал при температуре 94—99°, переключив
обратный холодильник на прямой. Содержание хлорала в сыром
продукте 90—92%, выход на этой стадии составляет 70% по хлори-
рованному спирту.
Рис. 21. Схема производства хлоралгидрата (отделение хлорирования).
I — хлорный баллон; 2 — испаритель хлора; 3 — обратные холодильники; 4 — хлораторы;
5 — мерник спирта; 6 — сборник хлорированного спирта; 7 — ловушка; 8 — интегральные
абсорберы.
3. Очистка сырого хлорала. Отогнанный техни-
ческий хлорал, содержащий около 1% хлористого водорода, прини-
мают в стальной эмалированный нейтрализатор с мешалкой, где
хлористый водород нейтрализуют кальцинированной содой.
По окончании нейтрализации из этого же аппарата отгоняют
хлорал при температуре 97—98°. Вначале, во избежание возмож-
ной кристаллизации хлорала в трубах, температуру в конден-
саторе-холодильнике держат в пределах 30—40°, а затем, убедив-
шись в нормальной отгонке, снижают до 15°. Выход хлорала 95%
по отношению к загруженному сырому хлоралу. Остаток хлорала
в аппарате используется для получения трихлоруксусной кислоты.
4. Гидратация хлорала и выделение хло-
ралгидрата. Очищенный хлорал принимают в чугунный эма-
лированный гидрататор с мешалкой и рубашкой (рис. 22). После
перемешивания берут пробу для определения содержания и
кислотности хлорала. Затем из мерника в аппарат подают
дихлорэтан в количестве 40% от загруженного хлорала и
после его растворения при работающей мешалке заливают в
аппарат дистиллированную воду по расчету на загруженный
хлорал. Температура в аппарате не должна превышать 45°. По
191
окончании гидратации всю реакционную массу сжатым азотом пере-
дают в кристаллизатор.
На следующий день в кристаллизаторе выделяются при темпе-
ратуре 18—20° игольчатые кристаллы. Обычно кристаллизация
длится 6 суток, причем игольчатые кристаллы переходят в ромби-
ческие.
По окончании кристаллизации взвесь кристаллов хлоралгидрата
фугуют на центрифуге и промывают дихлорэтаном, проверяя на
Рис. 22. Схема производства хлоралгидрата (отделение хлорала
и хлоралгидрата).
У — мериик купоросного масла; 2 — обратный холодильник; 3 — аппарат для обработки
серной кислотой; 4 — нейтрализатор хлорала; 5 — конденсатор-холодильник; 6 — мерник
дистиллированной воды; 7 — мерник хлороформного маточника; в — гидрататор; 9 — друк-
фильтр; 10 — мерник дихлорэтана; 11 — кристаллизатор; 12 — центрифуга; 13 — камерная
сушилка; 14 — приемник маточников.
отсутствие хлористого водорода и хлоридов. Затем выгружают на
деревянные лотки и сушат при температуре не выше 35°. Маточники
хлоралгидрата отсасывают в приемник и после трехкратного исполь-
зования регенерируют. Сушат хлоралгидрат при тщательном пере-
мешивании и хорошем воздухообмене; сушка длится 20—22 часа.
После этого полученный препарат анализируют и при положитель-
ных результатах анализа передают на фасовку.
5. Регенерация маточников. Маточники с содер-
жанием хлоралгидрата около 65% загружают в аппарат для
получения хлорала и отгоняют около 70% дихлорэтана (до 30% ма-
точника) при температуре от 75° до 84—86°. Остаток в аппарате
подвергают сернокислотной обработке с последующей отгонкой хло-
рала, гидратацией и кристаллизацией хлоралгидрата, полученного
из маточника.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При попадании хлорала (прозрачной маслянистой жидкости
с резким запахом) на кожу получаются тяжелые ожоги. Пары хло-
рала поражают верхние дыхательные пути. К вредным веществам
в производстве хлоралгидрата относятся также хлор, серная кислота,
192
хлористый водород, соляная кислота, хлористый этил и дихлор-
этан. Свойства этих веществ и меры предосторожности при работе
с ними описаны ранее. Для улавливания хлористого этила, уноси-
мого током хлористого водорода, целесообразно установить холо-
дильник с рассольным охлаждением за интегральными абсорбе-
рами.
Уротропин
Уротропин синтезирован А. М. Бутлеровым в 1860 г. из формаль-
дегида и аммиака. По составу — это гексаметилентетрамин (CH2)eN4:
Технический уротропин получают в промышленности по жидко-
фазному и газофазному методам. Жидкофазный метод основан на
взаимодействии водных растворов формальдегида и аммиака. Реак-
ция проходит в жидкой фазе при большом избытке воды. Газофаз-
ный метод основан на взаимодействии газообразных формальдегида
и аммиака в среде инертных газов или при пропускании их через
слой жидкости. Он имеет то преимущество, что уротропин полу-
чается более высокого качества, так как при взаимодействии газо-
образных аммиака и формальдегида воды выделяется настолько
мало, что выпаривание достигается почти мгновенно, потому что
реакция идет с выделением лишь молекулы воды на молекулу
формальдегида:
6СН2О + 4NH8->(CHs)eN4 4- 6HSO
Расход сырья при этом методе выше почти в полтора раза, что зна-
чительно удорожает продукт. Необходима тщательная герметиза-
ция аппаратуры ввиду газообразного состояния сырья. Управление
аппаратурой более сложное, чем при жидкофазном методе.
Уротропин — бесцветный кристаллический порошок, сначала
жгучесладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Кристаллы
гексагональной формы. Хорошо растворяется в воде и слабых
кислотах; в эфире растворим мало; в спирте растворяется 1 : 10,
а в хлороформе — 0,8:10. При нагревании до температуры 263° раз-
лагается с образованием белого дыма, оседающего на холодной
поверхности в виде белого мелкокристаллического налета или удли-
ненных кристаллов. Горит синеватым пламенем, с углеродсодер-
13 Л. С. Майофис 193
жащими веществами образует взрывчатые смеси, поэтому огнеопа-
сен. Является слабым основанием (третичный амин). При действии
сильных кислот, например серной, образует соли, а при нагре-
вании с ними разлагается с выделением газообразного формаль-
дегида:
(CH2)eN4 + 6Н2О + 2H2SO4 -> 6СН2О -I- 2(NH4)2SO4
Этим свойством пользуются для количественного определения
уротропина.
В медицине уротропин применяют с 1894 г. В настоящее время
пользуются уротропином высокой степени очистки, почти не содер-
жащим никаких примесей. Применяют его при общих инфекциях.
Гидролизуясь, он разлагается на аммиак и формальдегид:
(CH3)0N4 + 6Н2О -> 4NH, + 6СН2О,
который и оказывает противомикробное действие. Это расщепление
происходит в кислой среде. Со многими лекарственными веществами
уротропин дает комплексные соединения (уротропиноатофан, уро-
стрептин). Он входит в состав кальцекса. Для внутривенного вве-
дения пользуются 40% раствором.
Кроме того, уротропин широко используют в различных отрас-
лях народного хозяйства: в промышленности пластических масс
для конденсации с фенолами и при производстве синтетического
каучука, при вулканизации лаковых пленок, в пищевой промыш-
ленности, в пиротехнике и пр.
Химико-фармацевтическая промышленность в настоящее время
уротропин не производит, а занимается лишь очисткой технического
продукта до фармакопейных требований, так как технический про-
дукт значительно загрязнен окислами железа, смолистыми вещест-
вами и другими аминами, обусловливающими специфический селе-
дочный запах водных растворов, который должен отсутствовать
в инъекционных препаратах.
Технологический процесс производства уротропина осуществ-
ляется в две стадии.
1. Получение технического уротропина.
В непрерывно действующий аппарат типа трубчатки центробеж-
ным насосом через форсунки в трубное пространство подаются
формалин и аммиачная вода. Процесс идет с большим выделе-
нием тепла. В межтрубном пространстве поддерживают темпера-
туру не выше 60°. Избыток формальдегида не допускается, а избы-
ток аммиака не должен превышать 0,2%. Соотношение этих реаген-
тов контролируют каждые 30 минут. Превышение подачи реаген-
тов ведет к повышению температуры и осмолению.
Раствор уротропина после фильтрации подают на вакуум-вы-
парку. Выпарной аппарат с естественной циркуляцией состоит из
испарителя, нагревательной камеры, сепаратора, конденсатора сме-
шения и сборника кристаллов.
194
Пары воды отделяют в сепараторе и сжижают в конденсаторе,
а раствор уротропина из сепаратора вновь поступает в нижнюю
часть трубчатой нагревательной камеры. Температура в трубчатке
не должна превышать 45° во избежание гидролиза уротропина.
Вакуум поддерживают соответственно не ниже 700 мм ртутного
столба.
Выпадающие в сепараторе кристаллы спускают в приемник
и фугуют на центрифуге до содержания влаги не выше 2,5%. Маточ-
ный раствор содержит уротропина до 35%.
2. Получение фармакопейного препарата.
К заготовленному 40% раствору технического уротропина в дистил-
лированной воде добавляют активированный уголь до осветления
раствора и нашатырный спирт до слабощелочной реакции на фенол-
фталеиновую бумажку.
После часового перемешивания раствор фильтруют через друк-
фильтр и подают на вакуум-выпарку, которую ведут при разреже-
нии не менее 700 мм ртутного столба и температуре не выше 45°.
Следят, чтобы в растворе был небольшой избыток аммиака (во избе-
жание разложения уротропина).
Горячую упаренную массу передают на друк-фильтр. Конец
фильтрации определяют по прекращению стока маточника с фильтра.
Затем кристаллы фугуют на центрифуге и промывают дистиллиро-
ванной водой. Влажный уротропин рассыпают тонким слоем и су-
шат в вакуум-сушилке при температуре 45°. Содержание влаги
в сухом продукте не более 1%. Прямой выход сухого уротропина
составляет 40% (без регенерации его из маточника). Содержание
уротропина в препарате должно быть не менее 99%.
Основное требование к уротропину, предназначенному для инъек-
ционных растворов, — отсутствие запаха свободных аминов и по-
мутнения водных растворов ^следствие примеси параформа. Очистка
достигается кристаллизацией из спирта или промывкой кристаллов
спиртом и отстаиванием или суперцентрифугированием водных рас-
творов для отделения следов параформа.
ЛИТЕРАТУРА
Германский патент, № 272516 и 277149.
U 1 1 m а n п F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 5, 1953, S. 229.
Бромурал
При замещении водородных атомов амино-групп мочевины на
кислотные остатки получаются производные кислот, содержащие
остатки мочевины. Эти ацильные производные мочевины назы-
ваются уреидами. К ним относятся: адалин — бромдиэтилацетил-
мочевина и бромурал — а-монобромизовалерианилмочевина.
195
Молекулы циклических уреидов — гетероциклические кольца:
пятичленное — глиоксалиновое (имидазоловое) или шестичленное —
пиримидиновое:
Амидопроизводные угольной кислоты обладают снотворным
действием. Побочные явления обусловливаются характером моле-
кулы, т. е. теми или иными группами, входящими в нее. Например,
хлор усиливает токсичность, а бром действует успокаивающе на
центральную нервную систему и т. д.
Бромурал — а-бромизовалерианилмочевина — представляет со-
бой уреид одноосновной монобромизовалериановой кислоты:
ZNHS
О = С . /СН,,
\nh—с—СН—СН
II I \сн •
Это — белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, со
слабым запахом, растворимый в спирте и эфире, мало растворимый
в холодной воде (1 : 450). При кипячении с водой частично разла-
гается с выделением бромистого водорода. Существует в трех моди-
фикациях с температурой плавления 152° (I), 148° (II) и 143° (III);
I модификация устойчива при комнатной температуре, а II и III —
энантиоморфны.
Применяют бромурал в качестве снотворного и успокаивающего
средства. Получают его ацилированием мочевины хлорангидридом
а-бромизовалериановой кислоты.
Основным сырьем является изовалериановая кислота — жид-
кость с резким характерным запахом. Температура кипения 176,7°;
удельный вес 0,9327 (20°); показатель преломления п2® = 1,4043.
Получают изовалериановую кислоту окислением изоамилового
спирта.
Технологический процесс производства бромурала включает
четыре стадии (рис. 23).
1. Получение хлорангидрида изовалериа-
новой кислоты. Взаимодействием треххлористого фосфора
и изовалериановой кислоты осуществляется получение хлоран-
гидрида изовалериановой кислоты по схеме:
CHS.
3 >СН • СН2 • СООН 4- РС13 ->
СН/
-> 3 (СНа)2СНСН2СОС1 + Н3РО3
196
Избыток треххлористого фосфора может реагировать с образо-
ванием метафосфористой кислоты:
РС18 + 2Н8РО3 -> ЗНРОа + ЗНС1
В чистый, сухой чугунный эмалированный хлоратор при помощи
вакуума загружают безводную изовалериановую кислоту и трех-
хлористый фосфор. Медленно подогревают реакционную массу
до температуры 98—100° при работающем обратном холодиль-
нике. В случае перегрева аппарата или неравномерного его обо-
грева возможно бурное выделение галоидоводорода. По окон-
Рис. 23. Схема производства бромурала.
lull — обратные холодильники; 2 — хлоратор-броматор; 3 — воронка для подачи брома;
4 — мерник изовалериановой кислоты; 5 — мериик треххлористого фосфора; 6 — мерник
галоидангидрндов а-бромизовалернановой кислоты; 7 — ацилятор; 8 — мерник для воды;
9 и 16 — центрифуги; 10 — сушилка технического бромурала; 12 — мерник изопропилового
спирта; 13 — аппарат для растворения технического бромурала; 14 — друк-фильтр;
15 — кристаллизатор; 17 — сушилка бромурала.
чании реакции образовавшуюся фосфористую кислоту после от-
стаивания сливают через нижний штуцер. Выделяющийся из аппа-
рата галоидоводородный газ идет в систему поглощения.
2. Получение бромангидрида а-бромизова-
лериановой кислоты. Процесс сводится к взаимодей-
ствию полученного хлорангидрида с бромом:
(CHs)aCHCH2COCl + Вг2 -> (СН8)2СНСНВгСОС1 + НВг
В результате подвижного равновесия образуется смесь хлоран-
гидрида а-бромизовалериановой кислоты с бромангидридом этой
кислоты:
(СН8)аСНСНВгСОС1 + НВг (СН,)аСНСНВгСОВг + НС1
Как показал В. П. Ильинский, равновесие в данном случае
сдвигается вправо за счет большей летучести хлористого водорода
по сравнению с бромистым водородом.
К оставшемуся в хлораторе-броматоре хлорангидриду изовале-
риановой кислоты, подогретому до 60—65°, из стеклянной дели-
тельной воронки равномерно подают бром. Следят, чтобы вода,
197
могущая содержаться в броме, не попала внутрь аппарата; она
может привести к разложению хлорангидрида изовалериановой
кислоты.
По окончании подачи брома реакционную массу нагревают
до 82° и при работающей мешалке выдерживают несколько часов
для удаления из реакционной массы газообразных брома, бромистого
водорода и хлористого водорода. Они по винипластовым трубам
поступают на поглощение в керамиковые целляриусы. Затем
охлажденную реакционную массу передают на следующую стадию.
3. Получение технического бромурала. Аци-
лирование мочевины бромангидридом и хлорангидридом изовале-
риановой кислоты осуществляется по схеме:
(CHs)2CHCHBrCOCl +2H2NCONH2 ->
->(CH8)2CHCHBrCONHCONH2 + H2NCONH2 HCI;
(CH8)2CHCHBrCOBr 4- 2H2NCONH2 -> (CHs)2CHCHBrCONHCONH2 +
4- H2NCONH2 • HBr
В получении уреида участвует одна молекула мочевины, а вторая
связывает выделяющийся галоидоводород.
В сухой эмалированный аппарат загружают смесь галоид-
ангидридов а-бромизовалериановой кислоты, подогревают их до
55—57° и через люк подают сухую измельченную мочевину. При
медленном перемешивании повышают температуру до 82—83°.
При загустевании реакционной массы, что служит признаком
конца реакции, ее охлаждают до 40—50°, добавляют некоторое
количество воды для растворения соли мочевины и после часового
перемешивания передают содержимое аппарата на центрифугу.
Технический бромурал промывают водой до нейтральной реакции
на конго и сушат при температуре 50—60°.
4. Получение фармакопейного препарата.
Бромурал фармакопейный получают перекристаллизацией из изо-
пропилового спирта. В эмалированный аппарат с обратным холодиль-
ником загружают 78% изопропиловый спирт-ректификат, техниче-
ский бромурал и осветляющий уголь. Реакционную массу подогре-
вают до температуры кипения спирта, т. е. до 80—81°, затем фильт-
руют через обогреваемый друк-фильтр в кристаллизатор и охлаждают
до 12°. Из кристаллизатора взвесь кристаллов передают на центри-
фугу, после отжатия от маточника бромурал промывают сперва
78% изопропиловым спиртом, а затем водой, и сушат при темпера-
туре 60—70° в течение 8 часов. Спиртовые маточники после пере-
кристаллизации и промывной спирт используют для последующих
кристаллизаций. После четырехкратного применения спиртовых
маточников их передают на разгонку (получают 70% изопропило-
вый спирт), а из кубовых остатков выкристаллизовывают загряз-
ненный бромурал, который подвергают перекристаллизации наряду
с техническим.
198
ЛИТЕРАТУРА
Магидсон О. Ю. и Меньшиков Г. П. Авторское свидетельство СССР,
№ 10432, 1932.
фармацевтические препараты. Справочник, 1934, стр. 95.
U 1 1 m а п п F. Enzyklopadie der technjschen Chemie, Bd. 4, 1953, S. 754.
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
Салициловая кислота и ее очистка
Салициловая, или ортооксибензойная, кислота открыта Пириа
в 1839 г. Начиная с 1874 г. ее получают синтетически по способу
Кольбе карбоксилированием фенолята натрия в токе углекислого
газа при температуре 180—200°. В этих условиях в салициловую
кислоту превращается лишь половина фенолята:
/ON а
2CeH6ONa + СО,-> С0Н4 + С8Н5ОН
\cOONa
Этот способ впоследствии улучшен Р. Шмидтом, предложившим
вести процесс карбоксилирования под давлением углекислоты
4,5 ат при температуре 120—135°. При этом в первой фазе реакции
углекислота входит в замещающую группу ароматического ради-
кала с образованием натриевой соли неполного фенилового эфира
угольной кислоты, которая затем, претерпевая внутримолекуляр-
ную перегруппировку, переходит в соль оксикислоты:
Подкислением натриевой соли салициловой кислоты серной
(или соляной) кислотой выделяют салициловую кислоту:
О
— ON а
ОН
II
С—ОН
//\/
4- H,SO4 2 | [
Na2SO4
199
В этих условиях получают ортооксикарбоновую кислоту,
при более высокой температуре (около 200—220°) образуется пре-
имущественно изомерная с салициловой параоксибензойная кислота.
Преимущество метода Шмидта перед методом Кольбе состоит
в том, что весь взятый фенолят превращается сначала в салицилат,
а затем в салициловую кислоту.
Салициловая кислота кристаллизуется в виде бесцветных игл
с температурой плавления 157—159,5°. В катодном вакууме она
возгоняется без разложения при температуре 75°, т. е. ниже тем-
пературы плавления; при более высоких температурах и быстром
нагревании разлагается с выделением фенола.
Салициловая кислота незначительно растворима в холодной
воде (1 : 500), а в кипящей 1 : 15; легко растворяется в спирте
(1 : 3), эфире (1 : 2), ацетоне, хлороформе и сероуглероде. Вкус —
кисловато-сладкий. Эта фенолкислота дает характерную и весьма
чувствительную для фенолов реакцию с хлорным железом (сине-
фиолетовое окрашивание). Поэтому при производстве ее и салици-
латов нельзя пользоваться водой, содержащей железо. Как кислота
она образует соли, эфиры и все характерные для карбоксильной
группы производные.
Салициловую кислоту применяют наружно как антисептическое
средство. Она служит исходным сырьем для производства ряда
салициловых препаратов: аспирин, салол, метиловый эфир салици-
ловой кислоты, меркузал и др.
В промышленности салициловую кислоту применяют для кон-
сервирования пищевых продуктов, а в технологии синтетических
красителей как азосоставляющую при синтезе азокрасителей.
Производство технической салициловой кислоты в СССР осу-
ществляется на заводах химической промышленности; химико-
фармацевтическая промышленность главным образом очищает
технический продукт.
Салициловая кислота летуча с парами воды, чем пользуются
для очистки. При осторожном нагревании она возгоняется, а при
нагревании выше температуры плавления, теряя карбоксил, превра-
щается в фенол (процесс, обратный карбоксилированию—декарбо-
ксилирование):
/СООН
С6Н, -+ СвН5ОН + СО2
\он
При возгонке технической салициловой кислоты оптимальна
температура 150—152°. При этих условиях сохраняется продукт
соответствующего качества. Сублимация начинается при 80°.
В процессе возгонки необходимо равномерно обогревать стенки
сублиматора, для чего пользуются аппаратом с залитым в стенки
змеевиком. Равномерный обогрев достигается ускоренной цирку-
ляцией перегретой воды по змеевику. Необходимо также быстро
удалять возогнанный продукт из камер-сборников.
200
В сублиматор (рис. 24) частями и равномерным слоем при рабо-
тающей мешалке загружают техническую салициловую кислоту.
Загрузка длится 30—40 минут. Температуру воды, поступающей
под давлением 6—7 ат в змеевик аппарата, поддерживают около
165—185°. В течение первого часа работы сублиматора происходит
сушка загруженной технической салициловой кислоты. Одновре-
менно в камеры улавливания возгоняются летучие примеси в коли-
Рис. 24. Схема возгонки салициловой кислоты.
1 — сублиматор; 2 — камеры улавливания салициловой кислоты; 3 — вентилятор;
4 — вагонетки; 5 — хвостовая камера.
честве нескольких килограмм, которые удаляют. Через дверцы
камеры наблюдают за качеством возгоняемой салициловой кислоты.
Убедившись в отсутствии примесей в возгоне, включают вентилятор
и осторожно подают горячий воздух (около 1000 м3 в час), нагре-
тый до 145—150°. Он нагнетается через фильтр и калорифер и про-
ходит через всю систему. При установившемся процессе давление
держится примерно на уровне 13—15 мм ртутного столба. Во время
работы сублиматора каждые 2 часа необходимо сметать кислоту
с выходного отверстия аппарата. Выгрузку возогнанного препарата
из отверстий нижних камер производят каждые 6 часов. Из верх-
них камер, расположенных этажом выше, где конденсируется про-
дукт худшего качества, выгрузку производят только при чистке
аппарата. Этот продукт идет на производство салола.
Конец возгонки определяют по расплавлению остаточной сали-
циловой кислоты вместе с примесями (смолами) и прекращению
поступления в камеры возгоняющегося продукта, что можно на-
блюдать через боковые дверцы. По окончании возгонки останав-
201
ливают вентилятор и при работающей мешалке и обогреве аппарат
очищают от смолы через боковой люк. Количество смолы, остаю-
щейся в аппарате после возгонки, составляет около 5% от загру-
женной технической салициловой кислоты. Ее обрабатывают по-
ташом. Образующийся салицилат калия подкисляют соляной кисло-
той, причем выпадает салициловая кислота.
По удалении смолы приступают к выгрузке полученной субли-
мированной салициловой! кислоты, снимая ее со стенок камеры в спе-
циальные вагонетки. В последней камере, из которой нагнетаемый
воздух поступает в выхлопную трубу, салициловую кислоту улав-
ливают фильтрованием выходящего воздуха через рукавные тка-
невые фильтры.
Весь процесс возгонки и очистки технической салициловой кис-
лоты длится 24—30 часов. Выход составляет 94—95%.
ЛИТЕРАТУРА
Венкатараман К- Химия синтетических красителей, т. I. Л., 1956,
стр. 173.
Ворожцов Н. Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей.
Л., 1955.
Воронцов И. И. Полупродукты анилинокрасочной промышленности.
М., 1955, стр. 416—420.
Фармацевтические препараты. Справочник, 1934, стр. 368.
Фирц-Давид Г. Э. и Бланже Л. Основные процессы синтеза краси-
телей. М., 1957, стр. 140.
Encyclopedia of Chemical technology, v. 12, 1954.
Ullmann F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 1, 1951, S. 690.
Аспирин
Аспирин, или
менно кислотой и
ацетилсалициловая кислота, является одновре-
сложным эфиром:
//Q
о—cf
/\/ ЧСН3
\>н
Это — игольчатые кристаллы или пластинки слабокислого вкуса
и запаха, хорошо растворимые в бензоле, хлороформе, эфире, спирте
(1 : 5); растворимость в воде 1 : 3000. Водные растворы кислой
реакции. С хлоридом железа аспирин дает окрашивание только
после гидролиза. Температура плавления 133—136°.
202
Аспирин применяют как жаропонижающее, болеутоляющее и
противоревматическое средство. В щелочной среде кишечника
аспирин выделяет салициловую кислоту.
Получают аспирин ацетилированием сублимированной салици-
ловой кислоты уксусным ангидридом:
О
ОН гп /
//\/ С 3 \
| J! + о ->
х//\оон СНз~
о
+ СНзСООН
Наряду с основным процессом протекает и побочный процесс
образования диплосала при взаимодействии двух молекул салицило-
вой кислоты:
ОН
//\/
I I О
НО |
СООН
I | + HSO
oY
СООН
В результате реакции между диплосалом и уксусным ангидри-
дом или салициловой кислотой и аспирином образуется также сали-
цило-ацетилсалициловая кислота, ацетилдиплосал или ацесал:
Образующаяся вода, реагируя с уксусным ангидридом, дает уксус-
ную кислоту:
СН3—С = О
\О + НаО 2СН3СООН
СН,—С = О
203
Технологический процесс производства аспирина состоит из
одной стадии (рис. 25).
Ацетилирование. В ацетилятор, изготовленный из
алюминия или нержавеющей стали, снабженный мешалкой и паро-
вой рубашкой, при помощи вакуума из мерника загружают уксус-
ный ангидрид. Ацетилирование ведут при температуре 65—70°,
а кристаллизацию заканчивают при температуре не выше 18—20°.
Более высокие температуры ацетилирования приводят к получению
побочных продуктов. Загруженный в ацетилятор уксусный ангид-
Рис. 25. Схема производства аспирина.
/ — ацетилятор; 2 — мерник уксусного ангидрида; 3 — аппарат для растворения техниче-
ского аспирина; 4 — вакуум-фильтр; 5 — сборник маточника; 6 — мерник воды;
7— мерннк уксусной кислоты; 8 — центрифуга; 9 — сушилка; 10 — вибрационное сито.
рид нагревают до 45—50°, и при включенной мешалке через люк
загружают салициловую кислоту. Реакция экзотермична; темпе-
ратура поднимается в течение Ч.У2—3 часов до 70°. При тщательном
соблюдении температурного режима процесс заканчивают в тече-
ние 7—8 часов. Его контролируют колориметрически: взятую из
аппарата пробу испытывают на свободную салициловую кислоту
с хлорным железом (характерное фиолетовое окрашивание). В случае
необходимости проводят деацетилирование и вновь делают пробу
на салициловую кислоту. Ацетилирование заканчивают по дости-
жении эталона. Для облегчения работы мешалки и создания среды
для кристаллизации в реакционную массу добавляют маточник
от предыдущей загрузки. При отсутствии маточника 1 в реакцион-
ную массу добавляют некоторое количество ледяной уксусной кис-
лоты. Кристаллизацию аспирина осуществляют в том же аппарате,
медленно его охлаждая.
Реакционную массу из аппарата передавливают сжатым азотом
на вакуум-фильтр, а маточник с вакуум-фильтра по утепленной
1 Маточники по мере оборачиваемости обогащаются побочными продуктами
реакции.
204
алюминиевой трубе поступает в сборник, где его хранят и исполь-
зуют при следующей загрузке. Сборник во избежание в нем кристал-
лизации обогревают. Аспирин на вакуум-фильтре тщательно отжи-
мают от маточника и переносят на центрифугу, где промывают
небольшим количеством уксусной кислоты, которую отмывают
подогретой дистиллированной водой из мерника. Полученный
аспирин проверяют на содержание свободной салициловой кислоты,
причем допускается окраска не выше эталона. Выход аспирина со-
ставляет около 90%. Отжатый аспирин переносят на сушку, кото-
рую производят в камерной сушилке. Воздух, подогреваемый в ка-
лорифере до температуры 60—65°, подают в сушилку.
Аспирин раскладывают по 5—5,5 кг на противень. В процессе
сушки, которая длится 46—48 часов, производят перемешивание,
что способствует измельчению препарата и удалению паров уксус-
ной кислоты. Далее сухой аспирин поступает для просеивания на
вибрационное медное или шелковое сито. Комки растирают на вал-
ках. Отсев (в количестве 0,5%) поступает на переработку. Готовую
продукцию ссыпают в ящики. После анализа отвечающий требова-
ниям Государственной фармакопеи препарат фасуют в пакеты
по 5 кг.
В последнее время производство аспирина осваивается по более
упрощенной схеме:
РС13 + ЗСН8СООН + ЗСеН4ОНСООН ЗС8Н4ОСОСН5СООН +
% Н8РО8 + ЗНС1
А. П. Сколдинов, Н. В. Смирнова и Д. Д. Смолин разработали
метод ацилирования салициловой кислоты кетеном.
Сушку аспирина, по данным Московского салицилового завода,
рекомендуется вести во вращающейся барабанной сушилке по типу
действующей на заводе сушилки для салола.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Вредными в производстве аспирина веществами являются пары
уксусной кислоты, ее ангидрида и пыль салициловой кислоты и
аспирина. Максимальная допускаемая концентрация паров уксус-
ной кислоты в воздухе рабочего помещения 0,01 мг)м3. Нижний
предел взрывоопасной концентрации паров уксусной кислоты
4,05%. Незначительное содержание уксусного ангидрида в воздухе
вызывает слезотечение. Производство обеспечивают исправной,
постоянно действующей приточно-вытяжной вентиляцией. У люка
Для загрузки салициловой кислоты устанавливают местный вен-
тиляционный отсос. При фильтрации сырого аспирина выделяется
значительное количество паров уксусной кислоты и ее ангидрида.
Необходимо над вакуум-фильтрами делать специальные укрытия,
205
а от выхлопа центрифуг делать отсос и обслуживать эти аппараты
через открываемые отверстия — дверцы или крышки. Работающие
в цехе должны пользоваться очками, резиновыми перчатками, рес-
пираторами и при необходимости противогазом, имеющим коробку
с белой полосой (противодымным фильтром). Спецодежда должна
быть исправной.
ЛИТЕРАТУРА
Скол ди нов А. П., Смирнова Н. В., Смолин Д. Д. Авторское
свидетельство № 66328, 1946.
Германский патент № 258888.
Encyclopedia of Chemical technology, v. I, 1947, p. 124.
Салол
Салол представляет собой фениловый эфир салициловой кислоты.
В широком смысле салолами называют эфиры фенолов с аромати-
ческими кислотами. Синтезирован салол отечественным биохимиком
М. В. Ненцким в 1886 г.
ОН
Г! /° __
'WXc^—o—
Положенный в основу этого синтеза принцип называется «прин-
ципом Ненцкого». Он заключается в том, что активные вещества
характера кислот или оснований, предназначенные для воздей-
ствия на кишечник, следует вводить не в чистом виде, а в виде слож-
ных эфиров. Этим устраняется раздражающее действие кислоты
или щелочи на слизистую оболочку желудка. Салол как средство
для дезинфекции постепенно омыляется в щелочном содержимом
кишечника и распадается на фенол и салициловую кислоту. Это
положение относится и к таким препаратам, как аспирин, дуотал
и др.
Известно несколько способов получения салола, разработанных
за рубежом и у нас. По предложенному Эйхгрюном в 1892 г. спо-
собу нагревают фенол и салициловую кислоту до 200—220° без
доступа воздуха с отгонкой образующейся воды. В 1900 г. М. Баку-
нин предложил получение салола действием фосфорного ангидрида
на салициловую кислоту и фенол. В 1930 г. Еремин предложил
метод очистки салола перегонкой с водяным паром при температуре
150° под вакуумом.
206
Имеется способ получения салола через трифениловый эфир
фосфористой кислоты по схеме:
Отечественной промышленностью принят метод синтеза салола
путем взаимодействия фенола, салициловой кислоты и треххлори-
стого фосфора, опубликованный в 1926 г. О. Ю. Магидсоном и
В. М. Крол:
Салол — белый порошок со слабым фенольным запахом, раство-
римый в 10 частях спирта, легко растворимый в хлороформе и почти
не растворимый в воде (0,015 : 100). Температура плавления 42—43°.
Салол применяют при желудочно-кишечных заболеваниях в ка-
честве дезинфицирующего средства. В щелочной среде кишечника
он расщепляется на салициловую кислоту и фенол, но процесс этот
идет медленно и неполно, не всегда оказывая желательный эффект.
Недостатками салола являются его раздражающее действие на
слизистые оболочки, цементация при прессовании, что влечет за
собой плохую растворимость таблеток, и малая растворимость
в воде.
Процесс получения салола (рис. 26) включает химическую ста-
дию и стадию очистки.
1. Плавка фенола. Барабан с содержанием в нем 200—
205 кг фенола помещают в стальной эмалированный плавитель,
обогреваемый паром. При температуре 41° фенол плавят и в распла-
вленном состоянии передавливают в обогреваемый мерник.
2. Получение технического салола. В сталь-
ной эмалированный этерификатор с рубашкой и якорной мешалкой
загружают из мерника расплавленный фенол. Затем при работаю-
щей мешалке небольшими порциями загружают сублимированную
салициловую кислоту, после чего медленно повышают температуру
до 80—85° пуском пара в рубашку. После выдержки при этой тем-
207
пературе в течение 6 часов температуру снижают до 60 и в реактор
из мерника загружают треххлористый фосфор. Образующийся
хлористый водород поступает на
поглощение водой в туриллу. 1
Процесс необходимо вести под
небольшим разрежением (100 мм
ртутного столба), создаваемым
водоструйным насосом. По оконча-
нии загрузки треххлористого фос-
фора в течение 2 часов темпера-
туру реакционной массы доводят
до 100° и выдерживают при этой
температуре несколько часов. За-
тем берут пробу из реакционной
массы для проверки содержания
салициловой кислоты и салола
(последнего должно быть не ме-
нее 70%). При неудовлетворитель-
ном анализе температуру реакци-
онной массы в аппарате снижают
до 60° и добавляют треххлористого
фосфора по расчету. В случае удо-
влетворительного результата ана-
лиза массу в аппарате медлен-
но охлаждают. При этом вы-
кристаллизовывается салицило-
вая кислота. После этого массу
фильтруют через эмалированный
друк-фильтр, температуру кото-
рого поддерживают в преде-
лах 50—55°. Салициловую кислрту
на друк-фильтре хорошо отжимают
и промывают хлорбензолом. «От-
жим» можно использовать в сле-
дующую загрузку вместо салици-
ловой кислоты, а фильтрат, посту-
пающий в сборник и содержащий
технический салол, передают на
следующую операцию.
3. Очистка техниче-
ского салола. В процессе
этерификации в реакционной массе
остается некоторое количество фенола, салициловой кислоты, мине-
ральных кислот и солей железа. Поэтому технический салол
отмывают от примесей, для чего его передают в стальной эмали-
1 Между барботажной туриллой и реактором необходима буферная поверх-
ностная турилла во избежание пересоса кислоты при падении разрежения.
208
рованный открытый промыватель с рубашкой для обогрева, снаб-
женный якорной мешалкой. Нагревают аппарат теплой водой
(45—50°). Сначала реакционную массу отмывают 6—8 раз водой
от фенола и минеральных кислот при работающей мешалке. Про-
мывные воды, содержащие растворимые в воде примеси, сифоном
через ловушку спускают в канализацию. В ловушке может ско-
питься некоторое количество механически увлекаемого салола.
Конец промывки определяют бумажкой конго. Трубопроводы
должны быть медные.
Для удаления салициловой кислоты реакционную массу обра-
батывают 8—10% раствором кальцинированной соды, поступающей
из мерника. Окончание промывки устанавливают 0,5 н. раствором
щелочи (индикатор фенолфталеин). По окончании нейтрализации
водный раствор образовавшегося салицилата натрия (верхний слой)
сливают и используют для выделения салициловой кислоты.
В промывателе затем отмывают салол от железа технической
соляной кислотой.
Окончательно промытый салол загружают в стальной эмалиро-
ванный выпарной аппарат. Упарку досуха ведут при температуре 80°
и работающей мешалке до получения прозрачного плава техниче-
ского салола в течение 2—4 часов. Высушенный плав из выпарного
аппарата давлением передают через обогреваемый друк-фильтр
в кристаллизатор, в который загружают также спирт, хлорбензол
и соляную кислоту. При работающей мешалке массу охлаждают
до температуры не выше 20°. Кристаллизация идет медленно, на
протяжении 12—24 часов. Затем влажную кристаллическую массу
салола частями передают на гуммированную центрифугу, выложен-
ную бязевым фильтром, а маточник собирают в сборник. Промывают
салол (на ходу) этиловым, а затем изопропиловым спиртом. Полу-
ченный препарат проверяют на примеси фенола; салициловой ки-
слоты, хлоридов и тяжелых металлов. От фенола и салициловой
кислоты продолжают отмывку этиловым спиртом, а от тяжелых
металлов — 3% раствором уксусной кислоты, после чего промывают
водой и спиртом. Все спиртовые маточники в дальнейшем подвер-
гают соответствующей переработке.
Сушат салол во вращающейся алюминиевой барабанной сушилке
воздухом при температуре 20°. Сушка длится 4 часа. Конец ее
определяют по отсутствию запаха спирта. После этого салол
просеивают на вибрационном сите и расфасовывают.
ЛИТЕРАТУРА
Магидсон О. Ю. и Крол В. М. Тр. Научного химико-фармацевтиче-
ского ин-та, 1926.
Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 49, S. 2345.
Encyclopedia of Chemical technology, v. 12, 1954, p. 56.
14 Л. С, Майофие 209
Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее натриевая соль
п-Аминосалицилат натрия, т. е. 4-амино-2-окси-бензоат натрия,—
белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок,
хорошо растворимый в воде, трудно — в спирте:
COONa
2Н2О
ч/
NHS
Несмотря на синтез других эффективных противотуберкулезных
химиотерапевтических препаратов, ПАСК и ее соль сохраняют свое
значение как компоненты комбинированной химиотерапии (одно-
временное применение нескольких препаратов). Такой метод пре-
дупреждает возникновение устойчивых микробов, не поддающихся
действию того или иного препарата в отдельности: фтивазида, изо-
ниазида (изоникотиниилгидразида), стрептомицина.
Причина эффективности ПАСК заключается в том, что она
является антиметаболитом, т. е. веществом, сходным по структуре
с естественным метаболитом — парааминобензойной кислотой, не-
обходимой для нормальной ассимиляции микроорганизмов и являю-
щейся ростовым фактором — витамином, участвующим в их об-
мене веществ. ПАСК, отличаясь от парааминобензойной кислоты
наличием фенольной группы в мета-положении к амино-группе,
участвуя в обмене веществ, подавляет рост микроорганизмов и
приводит к их вырождению, являясь, таким образом, ее антагони-
стом — антивитамином.
Метод синтеза ПАСК разработан группой ученых Латвийской
Академии наук «под руководством лауреатов сталинской премии
А. Калниньша и С. Л. Гиллера и внедрен на Рижском химико-
фармацевтическом заводе № 3 при участии лауреатов сталинской
премии Н. Н. Науменко, М. И. Гершева и Г. М. Семенюка.
Процесс получения n-аминосалицилата натрия, т. е. натриевой
соли ПАСК, состоит из трех стадий.
1. Карбоксилирование м-а минофенола. Про-
текает по реакции:
ОН
СОз
Кнсбз
NH2
COOK
nh2
л-Аминофенол является основным сырьем для получения ПАСК.
Процесс карбоксилирования протекает под давлением двуокиси
углерода и температуре 103—105°. Реакция эта обратима
210
А-°н
->6 I 4-3K2SO4
Ч/
I
NH,
и идет в сторону образования n-амийосалицилата калия при
избытке бикарбоната калия не менее 1 моля на 1 моль л/-аминофе-
нола. При охлаждении реакционной массы до 0° непрореагировав-
ший м-аминофенол и избыток бикарбоната калия выпадают в виде
кристаллического осадка, который после фильтрации вновь посту-
пает на карбоксилирование.
Раствор, содержащий n-аминосалицилат калия, продукты осмо-
ления и бикарбонат калия нейтрализуют на холоду во избежание
дальнейшего осмоления 50% серной кислотой; при этом выделяют-
ся смолы и частично сульфат калия. Затем добавляют осветляю-
щий уголь, который адсорбирует смолы. Их отфильтровывают
вместе с выпавшим сульфатом калия.
2. Выделение n-а ми носа лиц иловой кислоты.
К отфильтрованному от смолы раствору добавляют на холоду
50% серной кислоты. При этом выделяется п-аминосалициловая
кислота:
COOK СООН
А-он
б + 3H2SO4
Ч/
nh2
Ее отфильтровывают и промывают водой от ионов SO/'.
3. Получение и- аминосалицилата натрия:
СООН COONa
I I
A-он А-он
+ NaHGOs-> | +CO24-HsO
Ч/ Ч/
nh2 кн2
К пасте технической я-аминосалициловой кислоты постепенно
прибавляют бикарбонат натрия и затем немного воды или маточ-
ника. К концу реакции массу подогревают до 55°. После полного
растворения фильтруют осветляющим углем.
Горячий раствор n-аминосалицилата натрия охлаждают. При
этом выделяются кристаллы соли.
В литературе описано много производных ПАСК со всевозмож-
ными заменителями в различных положениях. Например, в амино-
И окси-группы вводились алкильные, ацильные радикалы, остатки
сахаров, остатки моно* и полигалоидированных кислот и т. д.
Несмотря на многочисленные работы в области аналогов и производ-
ных n-аминосалициловой кислоты, до сих пор не найдено веществ,
обладающих заметными преимуществами перед ней.
14*
211
ЛИТЕРАТУРА
Г и л л е р С. А., Локепбах А. К- и Май Л. А. Изв. АН Латв. ССР,
№ 3, Рига, 1950, стр.. 7.
Щукина М. Н. н Сычева Т. П. Противотуберкулезные химиотерапев-
тические препараты. Химическая наука и промышленность, т. I, № 4,
1956, стр. 419.
U 1 1 m а n п F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 5, 1953, S. 238.
ГВАЯКОЛ И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ПРОИЗВОДСТВЕ
Получен гваякол в 1826 г. из древесного дегтя. В буковом дегте,
особо широко добываемом в горах Шварцвальда в Германии, содер-
жится до 90% гваякола в смеси с гомологами и другими фенолами.
Выделяют его фракционной перегонкой.
Гваякол, т. е. монометиловый эфир ортодиоксибензола, моно-
метиловый эфир пирокатехина, о-метоксифенол —
ОН
[^\-ОСН,
бесцветные или слабожелтые кристаллы, плавящиеся при тем-
пературе в пределах 28—30°, или такого же цвета прозрачная
маслянистая жидкость ароматного запаха, острого вкуса. Удель-
ный вес 1,120—1,138. Температуры кипения 200—205°. Трудно
растворяется в воде (1 : 60), легко в спирте и эфире.
Спиртовый раствор гваякола (1 : 100) от добавления раствора
хлорного железа синеет. Гваякол легко растворяется в едкой ще-
лочи с образованием гваяколята:
ОН ONa
/\-OCH, ^\_ОСН3
| || + NaOH -> + Н-О
V V
Кальциевые и магниевые гваяколяты в воде не растворимы, что
позволяет выделить гваякол.
Гваякол ранее применяли как наружное средство при рожистом
воспалении, а внутрь — при туберкулезе и как отхаркивающее сред-
ство. В настоящее время он заменен более эффективными противо-
туберкулезными средствами (ПАСК, фтивазид, стрептомицин, ти-
бон и др.) и служит в промышленности как промежуточный про-
дукт для получения ванилина, папаверина и дуотала.
212
Возможно получение гваякола из пирокатехина. Смесь пиро-
катехина с натриевой солью метилового эфира серной кислоты
и пятикратным по весу количеством ксилола нагревают до
160-180°:
ОН он
1 он I осн5
А/ NaO, //\/
\ [I + )SO4 + NaHCOs -> I II + Na2SO4 + CO, + H,0
сн3о/ |
-4/ %/
В реакционную массу постепенно добавляют бикарбонат натрия
и отгоняют полученный продукт вместе с ксилолом и водяными
парами. Отгон обрабатывают едкой щелочью для отделения гвая-
кола от ксилола. Щелочной раствор подкисляют соляной кислотой
и гваякол извлекают бензолом. После отгонки бензола гваякол
перегоняют в вакууме. Выход — 80%. В настоящее время гваякол
получают синтетически из о-анизидина, который диазотируют нит-
ритом натрия и серной кислотой. Берут серную кислоту, а не соля-
ную, во избежание обмена диазо-группы на атом хлора, образова-
ния анизола и присутствия в реакционной массе летучей кислоты.
Реакция идет по уравнению:
Разложение диазопродукта ведут в присутствии медного купо-
роса как катализатора, причем холодный диазораствор постепенно
приливают к нагретому глухим паром и кипящему при темпера-
туре 105—110° сернокислому раствору медного купороса:
№N-i
CuSO4
SO4+2H2O—->2
ngbUj
ОН
4- N2 + H2SO,
ОСНз J2
ОСН,
Получаемый при этом гваякол сразу же удаляют из реакционной
массы отгонкой с водяным паром во избежание азосочетания с по-
ступающей в реакционный раствор солью о-метоксифенилдиазо-
213
ния и образования диазосмол. Пары конденсируют в холодиль-
нике и из отогнанной массы в разделительном сосуде отделяют
гваякол.
Выделенный гваякол после отстаивания на мернике направляют
на обезвоживание, вакуум-перегонку и кристаллизацию. Произ-
водство гваякола состоит из двух химических стадий, извлечения
гваякола из гваяколовых вод, очистки гваякола и регенерации
медного купороса.
1. Диазотирование. Его проводят в стальном футеро-
ванном диабазовыми плитками аппарате со змеевиком из стали
1Х18Н9Т, стойкой в окислительной среде, и мешалкой. В диазо-
татор предварительно подают воду и затем при охлаждении — сер-
ную кислоту (удельный вес 1,82—1,84) до 16% концентрации ее
в количестве 1,26 моля на 1 моль о-анизидина. Избыток серной
кислоты необходим для поддержания кислой среды диазораствора
и предотвращения азосочетания и осмолепия (остаточная кислот-
ность 2,3—3%). Туда же спускают расплавленный о-анизидин при
температуре не выше 17—20° (зимой) и до 25° (летом) во избежание
осмоления. В раствор сернокислого о-анизидина с постоянной
скоростью в строго стехиометрическом соотношении спускают под
жидкость 30% раствор нитрита натрия для полного использования
азотистой кислоты и предотвращения разложения диазосоединения
при температуре не выше 20° (зимой) и 25° (летом). Контролируют
конец диазотирования по индикатору цинк-йод-крахмалу (посине-
ние) и пробе на вытек при постоянно кислой реакции по бумажке
конго. Избыток нитрита натрия сильно снижает выход гваякола,
так же как и примеси о-нитроанизола в исходном о-анизидине.
2. Разложение д п азосоед и пени я. В стальной
разлагатель, выложенный внутри диабазовыми плитками с гомо-
генно-освинцованной крышкой, снабженный мешалкой и змееви-
ком из нержавеющей стали 1Х18Н9Т, с фаолитовыми бандажами
на сварных его стыках, загружают медный купорос (0,63 моля),
гваяколовую воду не содержащую хлор-иона, и серную кислоту
(0,06 моля). Нагревают до 102—105°, и после начала отгонки гвая-
кола из гваяколовой воды с водяным паром с постоянной скоростью
спускают диазораствор и параллельно с удвоенной скоростью —
гваяколовую воду, так как при ведении разложения в разбавлен-
ной среде повышается выход гваякола. Количество отгоняемого
гваякола постоянно должно равняться сумме добавляемого диазо-
раствора и гваяколовой воды. 1 Получаемый конденсат из холодиль-
ника с 4—5% гваякола (по объему) поступает в разделительный
сосуд непрерывного действия. Гваякол отводят снизу через сифон,
а гваяколовую воду — через перелив в сборник. Отгонку считают
1 Постоянство объема реакционной массы в разлагателе сигнализируется
лампами, указывающими минимальный и максимально допустимый уро-
вень.
214
законченной, если в пробе конденсата отсутствуют жирные капли.
Катализатор после реакции разложения используют повторно, а
затем передают на регенерацию медного купороса и утилизацию
отработанной серной кислоты.
3. Извлечение гваякола из гваяколовых
вод. Гваяколовая вода (с содержанием гваякола 2%) поступает
в стальной футерованный диабазовыми плитками экстрактор, снаб-
женный змеевиком из нержавеющей стали 1Х18Н9Т. Через бар-
ботер из испарителя в экстрактор поступают пары бензола, которые,
проходя сквозь водный слой, конденсируются каплями и, всплывая,
экстрагируют гваякол. Насыщенный гваяколом бензол поступает
через перелив и солевую ловушку в испаритель, из которого бензол
в парообразном состоянии возвращается в экстрактор. Гваякол из
испарителя периодически выгружают после отгонки полностью
бензола.
4. Очистка технического гваякола. Гваякол
засасывают в аппарат для обезвоживания и при температуре 50—
70° и вакууме 500—650 мм ртутного столба отгоняют воду до тем-
пературы 112—116° в парах. Обезвоженный гваякол перегоняют,
в вакуум-перегонном аппарате при температуре 99—110° и разре-
жении 740—750 мм ртутного столба. Перегонку заканчивают при
резком падении температуры в парах. Следят за температурой сте-
кающего из трубчатого холодильника гваякола (32—35°), во избе-
жание закупорки холодильника, создания давления в кубе и осмо-
ления гваякола. При более высокой температуре возрастают потери
гваякола с воздухом, просасывающимся через неплотности системы,
в результате чего может быть забита вакуум-линия. Общий выход
гваякола 76,6% от теоретического.
Кристаллизуют гваякол в медном или алюминиевом аппарате
с мешалкой и рубашкой при температуре 15—20°. Взвесь кристал-
лов гваякола в гваяколовом маточнике через нижний спуск пере-
дают на центрифугу. Кристаллический гваякол выгружают, а ма-
точник, содержащий 99% гваякола, используют для производства
ванилина наряду с техническим гваяколом.
5. Регенерация медного купороса. Отработан-
ный катализатор выдавливают в кристаллизатор, где охлаждают
до 25°, отсасывают отработанную 25—30% серную кислоту, насы-
щенную сульфатом натрия и медным купоросом, в сборник и реа-
лизуют как отход производства для технических целей (мойка шерсти
и пр.). Осадок медного купороса, загрязненного сульфатом натрия
и смолами, растворяют в воде и фильтруют через друк-фильтр.
Фильтрат нейтрализуют содой, причем осаждается основная угле-
медная соль:
2CuSO4 • 5Н2О + 2Na2CO, -> CuCOs • Си (ОН)» + 2Na2SO4 + СО2 + 9Н2О
Углемедную соль отмывают декантацией от сульфата натрия, фугуют
на центрифуге и используют вместо медного купороса при разло-
жении сернокислого о-метоксифенилдиазония. Для этого ее перево-
215
дят в раствор осторожным добавлением к водной взвеси серной
кислоты, с учетом вспенивания:
СиСО3 • Си (ОН)2 + H2SO4 4- 7Н2О 2Си5О] • 5HSO + СО» + 2Н2О
До последнего времени производство гваякола осуществляют
периодическим методом.
Процессы диазотирования и разложения диазосоединения про-
текают с достаточно большой скоростью и заканчиваются менее
чем за 5 минут. При этих условиях технологический процесс про-
изводства гваякола может быть оформлен как непрерывный в тон-
кой пленке с использованием в качестве диазотатора и разлагателя
пленочных испарителей конструкции Е. И. Мочалова, 1 изготов-
ленных из стали Х23Н28МЗДЗ (ЭИ629), стойкой в растворах сер-
ной кислоты 2 или 1Х18Н9Т, пассивируемой окислительной сре-
дой и сернокислым раствором медного купороса. Предложено также
полунепрерывное совмещенное диазотирование о-анизидина и раз-
ложение образующегося о-метоксифенилдиазония с отгонкой гвая-
кола в одном футерованном аппарате со змеевиком, мешалкой и
холодильником путем одновременного слива о-анизидина и раствора
нитрита натрия в сернокислый раствор медного купороса при 105°.
Выход, по литературным данным, 3 составляет 90% от теоретиче-
ского. Оба варианта являются перспективными и подлежат проверке
в заводских условиях.
Ранее гваякол использовали главным образом для получения
тиокола. Теперь он служит для производства дуотала, ванилина
и из него — фтивазида и папаверина (см. стр. 221 и 516).
Дуотал
Дуотал, т. е. углекислый эфир гваякола, —
О
II
О—С—О
белый порошок, не растворимый в воде, мало растворимый в хо-
лодном спирте, хорошо — в горячем. Температура плавления
86—88°.
1 Е. Р. В а л а ш е к. Некоторые вопросы внедрения новой техники в про-
изводство медицинских препаратов. Медицинская промышленность СССР,
№ 5, 1957, стр. 6.
2 А. А. Бабаков. Нержавеющие стали. М., 1956, стр. 73.
3 Реферативный журнал химии, № 13, 1957, 45631, стр. 327. Филипс.
Новый метод производства синтетического гваякола. Chem. Age, № 1914, 1956,
стр. 631—632 (англ.).
216
Получают дуотал ацилированием фосгеном концентрированного
раствора гваяколята натрия:
О
II
ONa Г) О—С—О
2| j +С = О-^| | |! |+2NaCl
Ч/\ A ч/\ /\z
ОСН, осн3 Н3СО
В конце пропускания фосгена реакция среды должна быть ще-
лочной. Выпавший дуотал отфильтровывают, тщательно отмывают
от гваяколята и сушат. Сухой технический дуотал перекристалли-
зовывают из спирта (с осветляющим углем) и сушат при темпера-
туре 40—50°.
С хлорным железом дуотал цветной реакции не дает, так как
фенольные группы ацилированы карбонилом.
Применяют дуотал при хронических заболеваниях дыхатель-
ных путей.
Ванилин
Ванилин — З-метокси-4-оксибензальдегид — белый с желтова-
тым оттенком кристаллический порошок с ванильным запахом,
горького вкуса, трудно растворимый в холодной воде, легче —
в горячей воде (1 : 18), спирте. Температура плавления 80—81°.
/Ч
Ч/Ч
Ан OCHs
Получают ванилин в стальных эмалированных аппаратах кон-
денсацией гваякола с уротропином в солянокислом растворе изо-
пропилового спирта в присутствии солянокислого нитрозодиме-
тиланилина в качестве окислителя и хлористого цинка, хлористого
марганца и медного купороса в качестве катализаторов при темпе-
ратуре 42—45°.
Солянокислый нитрозодиметиланилин готовят нитрозированием
диметиланилина в солянокислой среде при температуре 4—6°.
Осадок солянокислого нитрозодиметиланилина отделяют от маточ-
ника на фильтре, работающем под давлением и разрежением, с лож-
ным дном из фильтровальных керамиковых плиток и деревянной
мешалкой, а затем промывают 10% соляной кислотой, заливают
217
технической соляной кислотой и пересасывают в аппарат для кон-
денсации.
Полученное в результате конденсации азометиновое соединение
подвергают гидролизу при выдержке с добавлением воды.
hci + chs-choh
____________<^Нз
ZnClg, MnCla, CuSOj
При этом образуются солянокислый n-амиводиметиланилин и вани-
лин, а наряду с ним изомерные окси альдегиды: о-ванилин, гомова-
нилин, изованилин. Общее содержание окси альдегидов в растворе
составляет 10,5—11%. Оксиальдегиды экстрагируют из соляно-
кислого раствора бензолом в футерованном циркуляционном экст-
ракторе со змеевиком из стали 1Х18Н11Б (ЭИ402).
Очистку ванилина от изомеров и не вступившего в реакцию
гваякола осуществляют после отгонки бензола отдувкой острым
паром под вакуумом (вакуумгидродистилляцией), повторной пере-
гонкой под глубоким вакуумом, перекристаллизацией из толуола
и воды.
n-Аминодиметиланилин может быть извлечен экстракцией бен-
золом при одновременной нейтрализации свободной и связанной
соляной кислоты раствором едкого натра и сульфита натрия. После
отгонки бензола и перегонки основания в токе инертного газа или
под вакуумом с целью очистки его осаждают в виде сульфата сер-
ной кислотой в растворе изопропилового спирта. Сульфат п-амино-
218
диметиланилина используют для производства метиленовой синей
(антисептика) и серого мехового красителя.
Фтивазид
Ряд синтетических веществ, обладающих противотуберкулезной
активностью, например производных тиосемикарбазонов, фта-
лазонов и др., содержит группировку:
> С = N—N—С =
I I I
К ним относится ИНГ (INH), синтезированный еще в 1912 г. и
недавно привлекший внимание в качестве химиотерапевтического
противотуберкулезного средства, но он обладает небольшим тера-
певтическим индексом:
С—NH—NH2
Этот препарат разрешен к применению Фармакологическим коми-
тетом под названием изониазид.
М. Н. Щукиной с corp, в качестве противотуберкулезного сред-
ства предложен фтивазид, сочетающий высокую активность при
практическом отсутствии побочных явлений.
Фтивазид является гидразоном изоникотиновой кислоты и вани-;
лина:
CONHN = СН
V\
| OCHS HSO
ОН
Фтивазид, или изоникотиноил-(3-метокси-4-окси-бензаль)-гид-
разом, — мелкокристаллический светло-желтый порошок с запа-
хом, напоминающим ваниль, без вкуса. Кристаллизуется с моле-
кулой воды; при температуре 120° становится безводным. Растворим
в кипящей воде (1 : 1400), холодной (1 : 7000), кипящем спирте
(1 : 30), холодном (1 : 300). Температура плавления 220—222°
(с разложением).
Производство фтивазида состоит из трех стадий.
219
1. Сначала получают эт ил о в ы й эфир и з о-
никотиновой кислоты.
А. Получение хлоргидрата хлорангидрида изоникотиновой ки-
слоты, не выделяемого из реакционной массы:
СООН СОС1
Реакция экзотермичная.
Б. Получение хлоргидрата этилового эфира изоникотиновой
кислоты:
СОС1
I
( I +С2н5он
ч/
N • НС1
СООС2Н5
А
| ( + HCI t
N • НС1
Хлоргидрат этилового эфира изоникотиновой кислоты представ-
ляет в чистом виде белый кристаллический порошок с температу-
рой плавления 142—145°; хорошо растворим в воде.
В. Выделение этилового эфира изоникотиновой кислоты:
СООС2Н5 СООС2Н5
А А
2| || 4-Na2CO32 | || 4* 2NaCl 4-Н2О-|-СО2
Ч/ %/
N HCI N
Выделение ведут при температуре не выше 20° во избежание омы-
ления эфирной группы.
Этиловый эфир изоникотиновой кислоты — бесцветная жидкость,
кипящая при 218—219°.
2. Гидразид изоникотиновой кислоты по-
лучают по реакции:
СООС2Н5 CONH • NHS
А А
| || 4-NH2—NHs Н2О->| || 4-С2Н5ОН 4-Н2О
Гидразид изоникотиновой кислоты — белый кристаллический по-
рошок с температурой плавления 170—171°.
220
В конечной стадии получают изоникотиноилгидразон (фтива-
зид) по реакции: О
CONHNH, // с—н 1 CONHN =СН 1 1
А 1 /ч /ч /ч
1 1 + II 1 — II II
\Ч N \ч\ 1 осн, он \ч \ч\ N ОСН, он
Ванилин Фтивазид
Существует и другой метод получения фтивазида без обычно
получаемого этилового эфира изоникотиновой кислоты, 1 причем
стадия этерификации может быть исключена.
Вначале получают гидразингидрат:
NH2—NH2 • HgSOj + СаО -> NH2—NH2
80°
H2O + CaSO4
Затем в эмалированном аппарате ведут прямое ацилирование изо-
никотиновой кислотой гидразингидрата:
СООН CONHNH,,
I \
/ч /ч
| + NH.-NH,. Н.О | | +2Н.О
\? \ч
N N
Гидразид изоникотиновой кислоты кристаллизуется при охла-
ждении с выходом 85,6%. Следует указать, что несоблюдение усло-
вий реакции может привести к низкому выходу и получению диа-
цильного производного:
СООН СО—NH—NH—СО
Фтивазид затем получают обычным путем:
Этот метод проверяется на одном из наших заводов.
1 Этот метод разработан на фармацевтическом заводе «Син-Ни» в Шанхае,
Китайская народная республика.
221
ЛИТЕРАТУРА
Пестовский И. Я. и Омельченко С. И. Успехи синтеза про-
тивотуберкулезных соединений. Успехи химии, № 2, 1954, стр.
199—222.
Фармацевтические препараты. Гваякол. Справочник, 1934, стр. 114.
Шу К а й - к у н. Получение гидразида изоникотиновой кислоты прямой
конденсацией изоникотиновой кислоты с гидразингидратом. Медицинская
промышленность СССР, в. 4, 1957.
Щукина М. Н., П е р ш и н Г. Н. и др. ДАН СССР, № 5, т. 84, 1952,
стр. 981.
Щукина М. Н., Сычева Г. П. Противотуберкулезные и химиотерапев-
тические препараты. Химическая наука и промышленность, № 4, т. I,
1956, стр. 419.
ФЕНАЦЕТИН
Родоначальником жаропонижающих и анальгезирующих средств
является производное анилина — ацетанилид или антифебрин.
Современными же аналыезирующими средствами являются произ-
водные п-аминофенола— фенацетин и 1-фенил-3-метил-5-пиразо-
лона — антипирин, пирамидон, анальгин.
Фенацетин — это п-ацетфенетидин, n-ацетаминофенетол или
п-этокси ацетанилид:
ОС2Н5
/Ч
NH—СО—СН8
Его можно рассматривать как производное n-аминофенола с аце-
тилированной и этилированной гидроксильной группой.
В организме фенацетин медленно деацетилируется, в результате
чего образуется фенетидин, который, постепенно теряя этиловый
радикал, превращается в п-аминофенол.
Фенацетин — белый, без запаха, слегка горького вкуса кристал-
лический порошок, мало растворимый в холодной воде (1 : 1500),
лучше — в горячей (1 : 70) и кипящем спирте (1 : 2). Растворы ней-
тральной реакции. Температура плавления 134—136,5° (в преде-
лах 2°).
Основным сырьем для производства фенацетина служит п-нит-
рохлорбензол, который этоксилируют, образующийся п-нитрофене-
тол восстанавливают в п-фенетидин, в конечном счете ацетилируе-
мый, т. е. превращаемый в фенацетин.
222
Технологический процесс производства фенацетина состоит из
трех химических стадий, трех стадий подготовки сырья, очистки
промежуточного и конечного продукта, четырех стадий регенера-
ции сырья и утилизации отбросных щелоков.
1. Подготовка сырья. Она состоит в уменьшении
влагосодержания и очистке катализатора — пасты двуокиси мар-
ганца (отхода производства аскорбиновой кислоты) фильтрацией,
промывкой его на вакуум-фильтре и в плавке п-нитрохлорбензола
на специальной установке.
Рис. 27. Схема производства фенацетина (отделение этоксилирования).
1 — электротельфер; 2 — плавитель; 3 — сборник; 4 — мерник л-нитрохлорбензола;
5 — сборник промежуточный; 6 — этокснлятор; 7— мерннк спирта; 8 — обратный холодильник;
9 — сборник отогнанного спирта; 10 — фильтр под давлением с гидравлическим смывом
осадка; 11 — осадитель; 12 — нутч-фильтр; 13 — сборник отработанного спирта;
14 — плавитель п-нитрофенетола.
Поступающий в стальных бочках (весом до 400 кг) п-нитрохлор-
бензол (с температурой плавления 80—81°) поднимают электротель-
фером (рис. 27) и устанавливают в герметически закрываемый пла-
витель пробкой вверх; обогревают бочку острым паром. Расплав-
ленный п-нитрохлорбензол передают в сборник по трубопроводу
сифоном, создаваемым вакуумом. Из сборника расплавленный
n-нитрохлорбензол передавливают по трубопроводу в мерник-
дозатор с переливом на нужном уровне в промежуточный сборник.
Вся аппаратура плавки n-нитрохлорбензола и коммуникации к ней
должны быть с обогревом.
2. Этоксилирование n-нитрохлорбензола и
выделение п- нитрофенетол а. Этоксилирование со-
стоит в замене подвижного хлора в n-нитрохлорбензоле этокси-
группой.
В качестве этоксилирующего средства применяют гидролизный
этиловый спирт, являющийся одновременно и реакционной средой.
Процесс ведут в присутствии двуокиси марганца как катализа-
тора в спиртовом растворе едкого натра. Образующийся при
223
этом хлористый водород реагирует с едким натром при температуре
до 80—82°:
NO3 NOS
А /ч
|| | + С2Н5ОН + NaOH Мп-^ 1| | 4-NaC14-HsO
V А
CI dcsH5
Выход n-нитрофенетола составляет 90% от теоретического на
п-нитрохлорбепзол.
При повышенной щелочности, связанной с пониженной концент-
рацией спирта (менее 94% по объему), ускоряется побочная реак-
ция образования n-нитрофенолята натрия, протекающая с выходом
8—10% на п-нитрохлорбензол:
NOa NO2
A
| I 4 2NaOH—► + NaCI-4-НЮ
и и
Cl (А
При недостаточном количестве двуокиси марганца, быстром
нагреве и перегреве свыше 82° или остановке мешалки в период
нагрева реакционной массы до 80° ускоряется побочная реакция
окисления спирта в ацетальдегид и восстановления п-нитрохлорбен-
зола до дихлоразоксибензола:
Так как окислительно-восстановительный процесс более экзо-
термичен, чем реакция этоксилирования, то несоблюдение загрузоч-
ных соотношений, постепенного нагрева и непрерывного перемеши-
вания может привести к аварии и выбросу реакционной массы из
аппарата.
Двуокись марганца и содержащаяся в основном в отходном шламе
закись-окись марганца являются не только катализаторами, но,
по данным Г. С. Клебанова (ЛХФИ), принимают участие в процессе,
частично раскисляясь до окиси марганца, и препятствуют тем самым
течению восстановительного процесса — образования дихлоразо-
ксибензола.
Этоксилирование ведут в стальных этоксиляторах с рубашками
224
для водяного охлаждения и подачей пара снизу, а также с якор-
ными мешалками и включенными обратными холодильниками.
В этоксилятор загружают гидролизный спирт и при перемешива-
нии через люк подают чешуйчатую каустическую соду, которую
растворяют в спирте при температуре не свыше 30°. При достиже-
нии 5% концентрации щелочи в растворе загружают отжатую пасту
двуокиси марганца и в герметизованный этоксилятор сливают из
мерника расплавленный n-нитрохлорбензол по обогреваемому тру-
бопроводу. Реакционную массу медленно и равномерно нагревают
со скоростью 4—6° в час с 38 до 60°, далее — до 68° со скоростью 4°
в час, после чего регулируют самонагрев до 80—82° охлаждением,
допуская подъем температуры не более 4° в час. Перепад темпера-
тур между греющей водой и реакционной массой допускают не
более 5°. Общая длительность нагрева и самонагрева составляет
12 часов. При 80—82° за счет теплоты экзотермической реакции
этоксилирования происходит испарение этилового спирта, кото-
рый через обратный холодильник возвращается в реакционную
массу. Этот процесс регулируется нагревом или охлаждением.
Выдержка при этой температуре длится 10 часов. Контроль ведут
по устанавливающейся неизменной щелочности.
По окончании этоксилирования частично отгоняют спирт в сбор-
ник, а реакционную массу передавливают в осадитель, „заполнен-
ный водой, через друк-фильтр с гидравлическим смывом осадка —
шлама двуокиси марганца для повторного ее использования. Эток-
силятор и шлам на друк-фильтре промывают отогнанным спиртом
и затем горячей водой, смывая шлам в аппарат для регенерации или
в отстойник.
Выделяют n-нитрофенетол в осадителе разбавлением водой до
концентрации спирта 25% по объему, отсасывают и промывают
водой на вакуум-фильтре. Промытую пасту n-нитрофенетола ваку-
умом засасывают в плавитель, расплавляют при 60° и в плавленом
виде передавливают в редуктор. Отработанный спирт собирают
в вакуум-сборник и передают на укрепление.
3. Регенерация спирта. Укрепление спирта ведут
в специальных насадочных или ситчатых ректификационных
колоннах до содержания 94—96% по объему. Потери спирта при
регенерации достигают 4%. Головные и хвостовые погоны ректифи-
цируют повторно.
4. Регенерация двуокиси марганца. Промыв-
ные воды со шламом отстаивают в аппарате для регенерации, сли-
вают прозрачный слой в канализацию, а шлам трижды промы-
вают в аппарате при перемешивании горячей водой и отделяют от
нее декантацией. Затем взвесь передают на вакуум-фильтр, отжи-
мают до 50% содержания влаги и используют вновь в полутора-
кратном количестве при этоксилировании.
5. Восстановление п -нитрофенетола и вы-
деление п - ф е н е т и д и н а. Сернистый натрий растворяют
в плавителе конденсирующимся острым паром, разбавляют до 25%
15 Л. С. Майофис 225
концентрации, передают в мерник и сливают в редуктор из рас-
чета 37% избытка от теоретического количества, необходимого для
восстановления n-нитрофенетола по реакции:
NO2 ' NHS
А А
I I 4- 6Na2S + 7Н3О ->4 + 6NaOH + 3Na2S2Os
А V
ОС2Н5 ОС2Н5
К раствору сернистого натрия, нагретому в стальном редукторе
с рубашкой и обратным холодильником при перемешивании до 85°,
передавливают из плавителя /г-нитрофенетол при включенном обрат-
ном холодильнике. За счет теплового эффекта реакции восстановле-
ния реакционная масса нагревается до 100—108° и закипает. Кипе-
ние поддерживают в течение 24 часов, охлаждая массу водой через
рубашку при бурном кипении и слегка подогревая паром при пре-
кращении кипения. Восстановление заканчивают при остаточном
содержании /г-нитрофенетола 0,8%, определяемом при помощи до-
восстановления цинковой пылью в кислой среде. Выход составляет
84,4% от теоретического на п-нитрофенетол. п-Фенетидип отделяют
от отработанного щелока на делительной воронке, промывают 22%
раствором хлорида натрия, отделяют от промывной воды и фильт-
руют (рис. 28).
6. Очистка п - фенетидин а. Очищают п-фенетидин
вакуум-перегонкой в кубе с лучистым электрообогревом при оста-
точном давлении 20—40 мм ртутного столба. Головные и хвостовые
погоны собирают в сборник первой и третьей фракций и подвергают
повторной перегонке после отделения водного слоя. Основную фрак-
цию от 125 до 140° в парах с содержанием 99,2—99,8% фенетидина
собирают отдельно и передают на ацетилирование.
7. Ацетилирование n-фенетидина и выделе-
ние фенацетина. В ацетилятор из нержавеющей стали с ру-
башкой, обратным холодильником и турбинной мешалкой загру-
жают уксусную кислоту с избытком и с концентрацией не менее
75%, нагревают с включенным обратным холодильником (рис. 29)
и добавляют в течение 8 часов из мерника фенетидин. После
двухчасовой выдержки отгоняют слабую 25% уксусную кислоту
в сборник и ведут ацетилирование:
//°
NHS NHC<
I I xCHa
A A A
I + сн3с I + H2O
A xoh v
dc2Hs <Ah5
226
Рис. 28. Схема производства фенацетина (отделение парафенетидина).
' — плавитель сернистого натрия; 2 — мерник сернистого натрия; 3 — редуктор; 4 —обратный холодильник; 5 и 9 — воронки
(елнтельные; 6 — сборник щелоков; 7 — сборник сырого фенетидина; 8 — друк-фнльтр; 10 — сборник промывных вод; 11 — сбор-
гик технического фенетиднна; 12 — вакуум-перегонный куб; 13 —- холодильник; 14 — сборник первой фракции; 15 — сборник
Ацетилирование заканчивают
вавшего фенетидина. Плав
при наличии до 3% непрореагиро-
передают в выделитель и деаце-
тилируют остаточный фе-
нетидин в водном раство-
ре уксусным ангидридом
при 97°:
/О
СНа—Сф
>0----►
СН8-С<
о
HNC/
I хсн8
/ч
> |1 | + СН8СООН
icsH5
Реакционную массу охлаж-
дают орошением выдели-
теля водой до 25° и от-
фильтровывают выпавший
технический фенацетин на
вакуум-фильтре, а затем
отжимают и промывают
на центрифуге. Уксусно-
кислые маточники посту-
пают в сборник для ре-
генерации уксусной ки-
слоты.
8. Очистка тех-
нического фена-
цетина. В суспепза-
торе, расположенном возле
центрифуги вне отделения
фармакопейного фенацети-
на, готовят взвесь техни-
ческого фенацетина и 10%
осветляющего угля в воде
и передавливают ее в очи-
ститель. В него предва-
рительно заливают воду
(в соотношении 67 : 1)
или обработанный при
228
температуре 90° углем маточник и фосфорную кислоту для осаж-
дения солей железа:
Fe (СН8СОО)8 ф Н8РО4 -> ЗСН.СООН ф FePO4
Нагретую до кипения массу после выдержки 40 минут передавли-
вают через (модернизованный новатором-слесарем X. К. Бедретдино-
вым) друк-фильтр с гидравлическим смывом осадка и промежуточ-
ный контрольный патронный фильтр в алюминиевый кристаллиза-
тор. Для осветления раствора добавляют гидросульфит натрия.
Уголь промывают на друк-фильтре горячей водой, а затем смывают
в отстойник без разборки фильтра. Взвесь кристаллов фенацетина
после охлаждения до 20—25° отфильтровывают на центрифуге,
промывают дистиллированной водой и сушат в камерной сушилке
при 95—100°. Высушенный фенацетин смешивают в смесителе,
просеивают на вибрационном сите и пакуют в мешки из мешочной
бумаги с подслоем пергамента. Выход фенацетина составляет 64%
от теоретического на п-нитрохлорбензол.
9. Регенерация уксуснокислых маточни-
ков. Она состоит в нейтрализации уксуснокислых маточников
содой, упарке уксуснонатриевой соли, разложении ее серной кисло-
той с последующей отгонкой уксусной кислоты. Регенерация ослож-
нена сильной коррозией аппаратуры и требует применения стали
ЭИ629, стойкой в этих условиях.
Более прогрессивна регенерация уксусной кислоты экстракцией
этилацетатом, но она требует взрывобезопасного аппаратурного
оформления.
10. Утилизация отбросных щелоков. Отброс-
ные щелоки на стадии восстановления n-нитрофенетола, которых
накапливается до 4,5—5 м3 на 1 т фенацетина, могут быть исполь-
зованы для получения гипосульфита натрия. Они содержат суль-
фида натрия Na2S—50—96 г/л, тиосульфата натрия Na2S2O3— 120—
175 г/л, сульфита натрия Na2SO3 — I—10 г/л, едкого натра NaOH —
53—66 г/л и карбоната натрия Na3CO3 — 8—25 г/л.
Под руководством Г. С. Клебанова (ЛХФИ) и при участии
Д. И. Ройзенман на заводе «Фармакон» разработана технологиче-
ская схема получения гипосульфита из отбросных щелоков взаимо-
действием с раствором бисульфита натрия:
2Na2S 4- 6NaHSO8 -> 3Na2SsO, ф- 2NasSO3 ф- 3H2O
Na2CO8 ф 2NaHSOs -> 2Na2SO8 ф CO2 ф H2O
NaOH ф NaHSOs -> Na2SO8 ф H2O
Для перевода получаемого сульфита натрия в гипосульфит нат-
рия добавляют серу и кипятят в течение 6—8 часов. Получается
смесь, содержащая 400 г/л тиосульфата натрия и 12—15 г/л суль-
фита Na2SO3. После очистки раствора осветляющим углем и охла-
ждения выделяется кристаллический гипосульфит натрия марки
фото, перекристаллизацией которого из воды с осветляющим углем
может быть получен фармакопейный тиосульфат натрия.
229
ЛИТЕРАТУРА
Бер кенгейм А. М. Химия и технология синтетических лекарственных
препаратов. ОНТИ, 1935, стр. 521.
Засосов В. А., Метель к ова Е. И. Алкоксилирование п-нитрохлор-
бензола в присутствии двуокиси марганца. Медицинская промышлен-
ность СССР, № 2, 1956, стр. 29.
Индийский патент, 34, 411, 1948.
Кульбах В. О. и Родов Б. Я. Механизация выгрузки осадков из 4 яльт-
ров, работающих под давлением. Медицинская промышленность СССР,
Xs 2, 1956, стр. 47—48.
Лединег М. А. Усовершенствование способа производства фенацетина на
заводе «Фармакоп». Материалы по обмену передовым опытом и научными
достижениями в химико-фармацевтической промышленности, в. 1/11,
ВНИХФИ, М„ 1957, стр. 76—77.
Магидсон О. Ю. ЖПХ, Xs 9, 1926.
Ш в п ц е р Ю. Производство химико-фармацевтических препаратов. ОНТИ,
1931, стр. 239.
О СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТАХ
За последние 20 лет получила широкое применение группа мно-
гочисленных протнвомикробных средств, производных амида сульф-
аниловой кислоты. Под сульфаниламидными препаратами в химио-
терапии понимают группу соединений, содержащих азот и серу и
являющихся весьма активными при инфекционных заболеваниях.
Химиотерапевтическая активность их обнаружена Домагком в
1935 г.
Сульфаниламид синтезирован Гельмо в 1908 г. В 1910 г. Гер-
лейн использовал его как промежуточный продукт для синтеза
азокрасителей.
В 1915 г. Чичибабин и Зайде получили пиридиновый аналог
хризоидина:
NH,
N — N~\ NH>
Хризоидин был испытан и предложен Н. И. Остромысленским под
названием пиридиум. В дальнейшем он ввел в краситель этого типа
этоксильную группу:
N___ ___j'1
C8HtO-^ N = N—NHS
Этот препарат оказался эффективным для дезинфекции мочеполо-
вых путей. .
230
В 1919 г. Гейдельберг и Якобс получили из дигидрохинона раз-
личные азокрасители, проявившие определенный противомикроб-
ный эффект. В дальнейшем было выявлено, что носителем противо-
микробной активности этого красителя является не гидрохинонное
ядро, а связанная с ним сульфаниламидная группировка. Фирмой
Щеринг-Кальбаум был выпущен препарат неотропин:
/zN-ч z=N4
СДО-f N=N-< >-NH3
Но использование всех этих красителей в борьбе с инфекционными
заболеваниями еще не давало того эффекта, как применение химио-
терапевтических препаратов при протозойных заболеваниях (маля-
рия). Поэтому неожиданным оказалось открытие химиотерапевти-
ческой активности уже давно известного сульфаниламида, положив-
шее начало новому этапу развития химиотерапии.
Из имевшихся в то время в германской красочной промышлен-
ности продуктов лишь один строения:
HsNSOs—nh2
показал высокую активность в отношении стрептококков. Сульфа-
ниламид получил широкое применение во всем мире. В СССР он
был выпущен под названием белый стрептоцид. Производство его
было организовано в различных странах мира. Мировая химиче-
ская литература 1939—1940 гг. была заполнена сведениями о новых
сульфаниламидных препаратах. По подсчетам Норси до 1/1 1945 г.
в различных лабораториях мира было получено 3431 производное
сульфаниламида и 2257 родственных соединений. В настоящее время
синтезировано около 20 000 сульфаниламидных препаратов, но
для практики во всем мире отобрано лишь около 20. Преобладаю-
щее большинство выпускаемых за границей сульфаниламидных
препаратов не имеют никаких особых преимуществ, и их производ-
ство диктуется исключительно интересами фармацевтических моно-
полий. Сопровождая выпуск каждого сульфаниламидного препа-
рата широкой рекламой, фармацевтические фирмы стремятся при-
влечь внимание к новому лечебному средству и извлечь из этого
дополнительные прибыли.
Изучение производных сульфаниламида в СССР началось во
ГНИХФИ с 1935 г. под руководством проф. О. Ю. Магидсона и
проф. М. В. Рубцова, а в Свердловском филиале ВНИХФИ — под
руководством проф. И. Я. Постовского. Промышленное производ-
ство сульфаниламидных препаратов в СССР начато в 1936 г.
По химическому строению все сульфаниламидные поепараты
являются производными амида n-аминобензолсульфокислоты и
образуются замещением водородных атомов амино- или амидо-
группы.
231
Химические свойства сульфаниламидных производных обуслов-
ливаются главным образом наличием этих двух групп. Они являются
веществами амфотерными. Их соли с минеральными кислотами вслед-
ствие слабого основного характера свободной или замещенной амин-
ной группы в водных растворах сильно гидролизованы. Способность
к образованию солей с основаниями объясняется переходом
сульфамидной группы в енольную форму:
О О
II II
—S—NH2 — S = NH
Многие сульфаниламидные препараты, например альбуцид или
сульфацил, имеют настолько кислый характер, что растворяются
в растворах аммиака и соды. Вообще же соли сульфаниламидных
препаратов растворимы в воде. Сульфаниламидные препараты могут
быть выделены из растворов, содержащих минеральные кислоты
или щелочи, при действии ацетата натрия или уксусной кислоты
в присутствии избытка ацетата натрия, играющего роль буфера.
Сульфаниламидные препараты — кристаллические, большей ча-
стью бесцветные вещества. В воде, эфире, хлороформе, бензоле и
нетролейном эфире большинство из них мало или совсем не раство-
римы. Плохо растворяются они и в спирте. Хорошим растворите-
лем для многих сульфаниламидных соединений является ацетон,
и для тех, которые не отличаются слишком сильными кислотными
свойствами, — также и пиридин. Большинство сульфаниламидных
препаратов имеет характерные температуры плавления.
Наиболее важные сульфаниламидные препараты относятся
к одной из следующих четырех групп:
NHS
SOsNHR
NHAc
(1)
SO2NH2
(2)
NHAc
1) препараты, в которых замещен один из водородных атомов
амидо-группы;
2) препараты, в которых амино-группа ацилирована, т. е. один
из водородных атомов амино-группы замещен кислотным остат-
ком;
3) препараты, в которых оба атома водорода амино-группы
ацилированы азотистой кислотой путем диазотирования и она
азосочетанием превращена в азо-группу;
4) препараты, в которых замещены по одному из водородных
232
Таблица 13
Важнейшие сульфаниламидные препараты
Назван не Строение Температура плавлен ня (предел 2°)
Белый стрептоцид H2N—SO2NH2 164-167
Сульфацил H2N—SO2—NHCOCHa z, \ /Н 178—181
Слльгин H»N—С >—SO2—N< .NH, » У \г / ^NH N — СН 186,5-190
Норсульфазол . . . /, X И И ILN—SO»—NH—С СН = \s/ N С-СН, 198-202
Сульфазол || и H«N—C-SO.-NH— С СН \s/ N N 235-240
Этазол // \ I' II H2N--<^ V_.so»—NH— С С—CSHS ===== \sz СН //\ N СН 1 И 186—188
Сульфазин H»N— у— SOa—NH—С х zCH N /СН, / С N//XCH 252—256
Сульфадимезин ; . HsNr-^ ^-~SOsNH~C ё-СН, N 196—200
233
атомов амидо- и амино-группы, т. е. препараты, сочетающие при-
знаки первой и второй групп.
Основными являются препараты первой группы, которые раз-
/Н
личаютсямежду собой амидным остатком— N< того или иного
\r
амина R — NH2. Наиболее важные препараты этой группы приве-
дены в табл. 13.
Интересным свойством анестезина, как и многих других произ-
водных п-аминобензойпой кислоты, является «антисульфаниламид-
ное» действие, т. е. способность тормозить действие сульфаниламид-
ных препаратов. Это явление совершенно понятно, если вспомнить,
что п-аминобензойпая кислота входит в комплекс витаминов группы
В и является, таким образом, необходимым ростовым фактором —
метаболитом для многих микроорганизмов, в том числе и болезне-
творных, подавляемых сульфаниламидными препаратами. Антаго-
низм между местноанестезирующими препаратами, производными
я-аминобензойной кислоты, ч сульфаниламидными препаратами,
являющимися антиметабол иг а ми, учитывают при практическом
применении этих лекарственных средств. Бактериостатическое
действие сульфаниламидных препаратов основано на блокировании
ферментной системы микробов, вследствие чего они теряют способ-
ность использовать необходимую для их роста я-аминобензойную
кислоту, близкую по строению к сульфаниламиду.
ЛИТЕРАТУРА
XX лет работы ВНИХФИ. Медгиз, 1941.
Иоффе И. С. Очерк развития изысканий новых химиотерапевтических средств.
Военмориздат, 1948.
Лазарев Н. В. и Ронинсон М. Ю. Очерки по фармакологии сульфа-
ниламидных препаратов и их применение в медицине. Военмориздат,
1945.
Белый стрептоцид
Свыше 90% основного сырья, идущего на производство сульфа-
ниламидных препаратов, расходуется на стрептоцид и норсульфа-
зол. Понятно, что производству этих препаратов, исследованиям
в области их усовершенствования и поискам новых видов сырья для
их получения уделяют большое внимание научные и практические
работники нашей промышленности. Исходным сырьем для произ-
водства белого стрептоцида могут служить: ацетанилид, дифенил-
мочевина (карбанилид), хлорбензол, я-хлорбензолсульфокислота
(отход производства ДДТ), фенилуретан (метиловый эфир фенил-
карбаминовой кислоты).
234
Для производства ацетанилида требуется дефицитная уксусная
кислота. 1 Производство на базе дифенилмочевины ограничивается
высокой ее ценой 2 и плохой фильтруемостью карбанилид-дисуль-
фохлорида. Применение в качестве сырья хлорбензола, получае-
мого хлорированием бензола дешевым электролитическим хлором,
пока ограничено.
п-Хлорбензолсульфокислота является дешевым видом сырья.
Этот метод осваивается заводом «Акрихин» совместно с ВНИХФИ.
Использование фенилуретана для производства белого стрептоцида
является пока наиболее экономически оправданным и практически
освоенным.
Учитывая дефицитность ацетанилида и дороговизну дифенилмо-
чевипы, сопоставим число стадий производства белого стрептоцида
из хлорбензола, /г-хлорбензолсульфокислоты и п-фенилуретана
(табл. 14).
Таблица 14
Стадии производства белого стрептоцида
из хлорбензола
из п-хлорбензолсуль-
фокислсты
из п-фенилуретана
1. Сульфохлорирование I. Сушка п-хлорбензол- 1. Сульфохлорирование
хлорбензола сульфокислоты фенилуретана
2. Разложение избытка 2. Сульфохлорирование 2. Разложение избытка
хлорсульфоновой кис- 3. Разложение избытка хлорсульфоновой кис-
лоты хлорсульфоновой кис- лоты
3. Амидирование лоты 3. Амидирование
4. Аммонолиз 4. Амидирование 4. Гидролиз
5. Выделение и очистка 5. Аммонолиз 5. Очистка сульфанил-
сульфаниламида б. Выделение и очистка амида
сульфаниламида
7. Получение полухло-
р истой меди
Эти данные ш называют, что химические схемы производств
разнятся незначительно, а количество стадий почти одинаково.
Производство белого стрептоцида из хлорбензола, как уже сказано,
в настоящее время оставлено. Следовательно, необходимо рассмот-
реть получение белого стрептоцида из м-хлорбензолсульфокислоты
и из фенилуретана.
Производством белого стрептоцида используется около трети
всего сырья, затрачиваемого на сульфаниламидные препараты.
При переходе на дешевое сырье — п-хлорбензолсульфокислоту
(Отход производства ДДТ) — можно полностью высвободить фенил-
1 При производстве ацетанилида из кетена конъюнктура может измениться.
2 При пересмотре завышенной цены карбанилида конъюнктура также
может измениться.
235
уретан1 и частично хлорсульфоновую кислоту. Исследования
в этом направлении проведены во ВНИХФИ (А. М. Григоровский,
А. Г. Натрадзе и Н. Н. Дыханов) и на заводе «Акрихин»
(П. А. Гангрский).
Одним из моментов, усложняющих производство белого стреп-
тоцида из ц-хлорбензолсульфокислоты, является аппаратурное
оформление стадии аммонолиза:
Cl NHa
Л с* А
| | +2NHS-------► ( J +NH4C1
so2nh2 so2nh2
Процесс идет вначале в трубчатом аппарате, где реакционную массу
нагревают предварительно до 130—150°, а затем содержимое труб-
чатки передают в автоклав, где при температуре 170—180° и давле-
нии 25—28 ат в течение 7—8 часов завершается стадия аммонолиза.
Учитывая аппаратурные сложности стадии аммонолиза и то, что
производство в целом еще не освоено, пока нельзя считать его
удовлетворительным. Также еще далеко недостаточен выход
готового продукта, составляющий 29—30% по бензолсульфокислоте
против 64% по фенилуретану. Поэтому более подробно рассмотрим
производство белого стрептоцида из п-фенилуретана.
Промежуточными продуктами для синтеза сульфаниламидных
препаратов служат сульфохлориды, изготовляемые на специали-
зированных заводах: хлорангидрид ацетилсульфаниловой кислоты
(1), хлорангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты (2) и
хлорангидрид карбоэтоксисульфаниловой кислоты (3):
NHCOCHS
А
А
io2Cl
(I)
NHOCOCHS
//\
I I
SO2C1
(2)
Продукты (2) и (3) можно назвать п-уретанбензолсульфохлоридами
или сокращенно — сульфохлоридами. Амино-группа в них ацили-
рована остатками метилового или этилового эфира угольной ки-
слоты. Для производства стрептоцида поступает сухой готовый
продукт, главным образом хлорангидрид карбометоксисульфани-
ловой кислоты (2), стабилизированный промывкой раствором соды,
1 Производство его связано с применением ядовитых фосгена и метилового
спирта.
236
насыщенным поваренной солью (для уменьшения гидролиза соды)
,7.Уретанбензолсульфохлорид — твердое кристаллическое вещество
В случаях, когда по условиям производства требуется особо чи-
стый продукт (с температурой плавления 114°), сульфохлорид
можно перекристаллизовать из дихлорэтана.
Белый стрептоцид, n-аминобензолсульфамид или амид сульфа-
ниловой кислоты — кристаллический порошок без запаха, раство-
римый в воде 1 : 125 при температуре 254, легче — в кипящей воде
с образованием нейтрального раствора:
nh2
д
II I I
^O2NH2
В его молекуле содержатся две группы NH,, из которых одна
(4) — амино-группа — сообщает ему основные свойства, а другая
(1) — амидо-группа, — один водород которой обладает кислот-
ными свойствами. Поэтому препарат образует соли и с кислотами,
и со щелочами. Амино-группа легко диазотируется, чем пользуются
для аналитического определения белого стрептоцида и остальных
препаратов этого ряда. Температура плавления 164—167°.
Белый стрептоцид обладает противомикробным действием по
отношению к стрептококку, менингококку, пневмококку, кишеч-
ной палочке, возбудителям газовой гангрены и другим бактериям,
Впервые белый стрептоцид синтезирован сульфохлорированием
ацетанилида с последующим амидированием полученного сульфо-
хлорида водным раствором аммиака и гидролизом ацетильного
производного соляной кислотой:
NHCOCH, NHCOCH, NHCOCHS NHS
Производство белого стрептоцида осуществляется в четыре ста-'
дии (рис. 30).
1. Сульфохлорирование фенилуретана. Суль-
фохлорирование ведут в чугунном сульфохлораторе, снабженном
мощной мешалкой и пароводяной рубашкой; в аппарат загружают
хлорсульфоновую кислоту. Фенилуретан предварительно распла-
вляют в стальном плавителе с паровой рубашкой и передают в обо-
греваемый мерник, из которого он поступает в сульфохлоратор.
Температуру в аппарате поддерживают в пределах 30—35°. Хлор-
сульфоновую кислоту берут с избытком. По исследованиям А. Г. На-
237
твадзе, Н. И. Гельперина и С. Г. Барашкова, наиболее выгодное
мольное соотношение хлорсульфоновой кислоты и фенилуретана
55:1. Основная реакция сульфохлорирования идет по урав-
нению:
NHOCOCH, NHOCOCH,
I I
//\
| || 4- HOSO2C1 -► | || + Н2О;
^OSC1
Н2О + HOSO2C1 -> H2SO4 + HC1
Суммарно
NHOCOCH, NHOCOCH,
A A
[| | + 2HOSO2C1 -> | + H2SO4 + HC1
\// 4/
SO,C1
Тепловой эффект реакции сульфохлорирования составляет
10,21 ккал/г-моль. Выход фенилуретан-сульфохлорида несколько
уменьшается, по данным Б. Г. Ясницкого, А. А. Спрыскова и
Ю. Л. Кузьминой, за счет побочной обменной реакции с серной
кислотой с образованием сульфокислоты:
NHOCOCH8 NHOCOCH,
А А
| || + H2SO, | || + HOSO2C1
ч/ V
SO2C1 SO8H
По Б. Г. Ясницкому, уменьшение выхода сульфохлорида обус-
ловлено также непосредственным сульфирующим действием хлор-
сульфоновой кислоты:
NHOCOCHs NHOCOCH,
A А
I || +HOSO2C1->| || 4-НС1
'Ч/ к/
Аон
Процесс сульфохлорирования длится 4—8 часов, в зависимости
от количества загруженного сырья. По окончании добавления фе-
нилуретана температуру поднимают до 40° и при этой температуре
выдерживают в течение 2 часов. Выделяющийся в результате суль-
239
фохлорирования хлористый водород поглощают водой в винипла-
стовой интегральной непрерывно действующей поглотительной
установке, получая при этом 26—28% соляную кислоту.
2. Выделение сульфохлорида и разложе-
ние избыточной хлорсульфоновой кислоты.
Предварительно охлажденную до 25° сульфо-массу передают в сбор-
ник, откуда постепенно спускают в выложенный кислотоупорными
плитками разлагатель через распыляющую форсунку при непрерыв-
ной подаче водопроводной воды и сильном перемешивании. При этом
разлагается избыточная хлорсульфоновая кислота с образованием
серной кислоты и хлористого водорода:
HOSO2C1 + Н2О -> H2SO4 + НС1
Скорость подачи воды и сульфо-массы регулируют так, чтобы
температура реакционной массы не превышала 25°. Более высокая
температура приводит к разложению малоустойчивого сульфохло-
рида. Выделяющийся хлористый водород отводят в поглотитель-
ную систему. Из разлагателя суспензия фенилуретансульфохло-
рида поступает на выложенные пористыми керамическими плитками
или барабанные вакуум-фильтры, где получаемую пасту промывают
от кислот водой. Кислые маточники содержат 3,5—5% серной и
0,9—1,5% соляной кислот. Их нейтрализуют щелочными водами —
отходами производства, известковым молоком или мелом:
H2SO4 4- СаСО3 = CaSOj % Н2О СО2
2НС1 4- СаСО3 = СаС12 % Н2О % СО2
Углекислоту целесообразно направить в газгольдер, а затем на
компримирование.
Выделение сульфохлорида с получением реализуемой 70% отра-
ботанной серной кислотой (Ирбитский химико-фармацевтический
завод) более экономично, так как затраты на сооружение нейтрали-
зационной установки составляют около 2 млн. руб. (завод «Акри-
хин»),
Непрерывное разложение избытка хлорсульфоновой кислоты
рекомендуется проводить ступенчато с целью максимального выде-
ления хлористого водорода при разбавлении серной кислоты до
89,31% содержания в двух каскадных разлагателях с форсун-
ками.
Таким образом, более экономичен способ выделения арилсуль-
фохлорида в двухступенчатом аппарате непрерывного действия для
разложения избытка хлорсульфоновой кислоты после сульфохлори-
рования. В первом аппарате разлагается избыток хлорсульфоно-
вой кислоты, моногидрат разбавляется до 89,31% серной кислоты,
в которой концентрация хлористого водорода минимальна. Во вто-
ром аппарате выделяется сульфохлорид при разбавлении серной
кислоты до 60—70% концентрации. Серную кислоту можно исполь-
зовать для протравливания проволоки, мойки шерсти и разложения
боратовой руды в производстве борной кислоты.
240
Отмытую пасту сульфохлорида используют для следующей
стадии. В случае необходимости хранения или транспортировки
сульфохлорида его промывают раствором соды, насыщенной по-
варенной солью, и сушат.
3. Амидирование сульфохлорида. Этот процесс
вщут в стальном амидаторе с рубашкой и мешалкой, где пасту
сульфохлорида смешивают с аммиачной водой при нагревании до
температуры 50°:
NHOCOCHj NHOCOCHj
J\ А
I J 4-2NHs->1 J +NH4C1
'V' 'Ч/
lo2Cl ^o2nh3
Раствор аммиака берут с избытком для связывания выделяю-
щегося по реакции хлористого водорода. Высушенный техниче-
ский п-уретан-бензолсульфамид — мелкий желтый кристалличе-
ский порошок с температурой плавления 214—216°.
4. Гидролиз п-уретан-бензолсульфамида.
Процесс сводится к гидролизу эфирной группы п-уретан-бензол-
сульфамида и выделению технического стрептоцида, что осущест-
вляется нагреванием с едкой щелочью:
NHOCOCHj NHOCOCHj
I I
a) A
J И + NaOH ~> || + H2O
^O2NH2 k)2NHNa
NHOCOCHj
6) A
I || + 2NaOH ->
lo2NHNa
nh2
f I 4-Na2COs+CH3OH
k)2NHNa
Белый стрептоцид выделяют соляной кислотой или хлоридом аммо-
ния:
NHS NH3
k А
Г J + NH4C1 J + NaCI + NHS
\//
SO2NHNa AnH2
18 Л. О. Майофис
241
Процесс гидролиза, изложенный выше, имеет место в том
случае, если в качестве промежуточного продукта получается
натриевая соль сульфаниламида, но тщательное исследование
(завод «Фармакон») показало, что в маточнике имеется только
стрептоцид и содержание его не более 1,9% (при действии соляной
кислоты на маточник стрептоцид не выделяется). Таким образом,
на стадии гидролиза можно уменьшить количество едкого
натра и обойтись без выделения стрептоцида соляной кислотой
или хлористым аммонием. Практически гидролиз идет в присут-
ствии небольшого количества 42% раствора едкого натра из расчета
1,3 моля едкого натра на 1 моль амида, при нагревании аппарата
вначале до 98—100° в течение 2 часов. Затем температура повышается
до 115—120°; одновременно поднимается давление (за счет паров
метилового спирта, выделяющегося в процессе реакции).
По окончании гидролиза остывшую до 95° реакционную массу
передают в выделитель, куда предварительно загружают чистый
маточник. Аппарат охлаждают до 20°. Выпадающий стрептоцид
передают на вакуум-фильтр, а маточники, содержащие 1,9% стреп-
тоцида, идут на выпаривание. Стрептоцид отмывают водопроводной
водой и полученную пасту передают на обычную очистку путем
перекристаллизации из воды с предварительным добавлением освет-
ляющего угля и гидросульфита натрия.
Сушат стрептоцид при температуре 85—50°, после чего измель-
чают на шаровой мельнице и просеивают через вибрационное сито.
Выход чистого препарата 63—64% на исходное сырье (фенил-
уретан).
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Особого внимания требует обращение с хлорсульфоновой кисло-
той. При действии на нее воды происходит сильное разогревание
с обильным выделением газообразных продуктов, что может привести
к взрыву ее. Поэтому следят, чтобы в сульфохлоратор не попала
вода. Коррозия вынуждает применять толстостенные чугунные
аппараты. Хлорсульфоновая кислота вызывает трудно заживаю-
щие ожоги. Загрузку ее производят в противогазе. Во избежание
разбрызгивания при передавливании, фланцы материальных линий
сульфо-массы и кислоты должны быть закрыты кожухами. При
переполнении аппарата из-за коррозии давильной трубы или при
остановке мешалки в процессе сульфохлорирования возможен вы-
брос реакционной массы и разрыв сульфохлоратора.
Выделяющийся хлористый водород и пары уносимой в его токе
хлорсульфоновой кислоты ядовиты. Они раздражают слизистые
оболочки и вызывают отек легких. Необходима полная гер-
метизация аппаратуры. Процесс ведут под небольшим разрежением,
а хлористый водород улавливают. В частности, необходим периоди-
ческий осмотр состояния корпуса, давильной трубы и мешалки
242
ульфохлоратора; обязательно также наличие буферной емкости,
вытяжного вентилятора и хвостовой абсорбционной колонны в по-
глотительной системе. Загружают раствор аммиака в защитных
очках, имея при себе аммиачный противогаз.
ЛИТЕРАТУРА
Грльперии Н. И., Барашков С. Г. Медицинская промышленность
СССР, № 3, 1950.
Гельперин Н. И. и Барашков С. Г. Медицинская промышленность
СССР, № 3, 1953.
Д ы х а н о в Н. Н. Исследование реакции аммонолиза в синтезе сульфанил-
амида и его производных. Автореф. дисс., М., 1952.
Кульбах В. О. Медицинская промышленность СССР, № 2, 1950, стр. 21;
№ 3, 1954, стр. 21.
Кульбах В. О., Глаголева Е. В. Медицинская промышленность
СССР, № 4, 1954, стр. 17.
Рационализация производства сульфаниламидных препаратов. Материалы
по обмену передовым опытом и научными достижениями в химико-фарма-
цевтической промышленности, в. 3, 1954.
Спрысков А. А. и Кузьмина Ю. Л. ЖОХ, т. XXI, 1951, стр. 714
и 1887.
Я с н и ц к и й Б. Г. ЖОХ, т. XXIII, 1953, стр. 107.
Растворимый сульфацил (сульфацил-натрий)
Натрий-сульфанил-ацетамид кристаллизуется с молекулой воды:
Na
H2N—SO2—N—СОСНз Н2О
Белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок без
запаха, легко растворимый в воде. Его растворы, в отличие от рас-
творов других сульфаниламидных препаратов, имеют лишь слабо
щелочную реакцию (pH 10% раствора 8,5).
Хорошая растворимость в воде и низкий pH растворов позволяют
широко пользоваться им для инъекций и главным образом при
глазных заболеваниях.
Как и сульфацил, сульфацил-натрий действует бактерицидно
при стрептококковых, гонококковых, пневмококковых, стафило-
кокковых и колибациллярных инфекциях.
Сырьем для производства сульфацил-натрия служит хлор-
ангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты.
Химические стадии его производства несколько отличны от
общей схемы синтеза сульфаниламидных препаратов. За стадией
16* 243
амидирования следует стадия ацетилирования и только затем —
гидролиза, выделения и получения соли:
1. CHSOCONH—SO2C1 + 2NH, -»
-> CH3OCONH—so2nh2 + NH4C1
__s== СН3СО
2. CH3OCONH—SO2-NH2 +
СН3СО
• н
—► CH3OCONH—S°2N—СОСН3 + СНзСООН
н
3. CH3OCONH—SO2—N^-COCH, + 3NaOH —►
~~Na
->H2N—SO2—N—СОСНз + Na2COs + CH5OH + H2O
Na
4. H2N—^—SO2—N—COCHS + HC1 -►
“ H
-> H2N—SO2—N—COCH3 + NaCl
“H" Na
5. H2N—SO2N/ + NaOHH2N—SO2N/ + H2O
^COCHj '''COCH,
Технология производства сульфацил-натрия осуществляется
в пять стадий.
1. Амидирование. Процесс протекает аналогично ами-
дированию при получении белого стрептоцида. Высушенный при
температуре 70—80° амид после измельчения и просеивания посту-
пает на следующую стадию — ацетилирования.
2. Ацетилирование. Введение второй ацильной группы
осуществляют уксусным, ангидридом в безводной среде. Катализа-
тором служит сухой пиридин или 50% раствор хлорида цинка
в ледяной уксусной кислоте.
Процесс проводят в аппарате из нержавеющей стали, снабжен-
ном мешалкой, рубашкой и обратным холодильником. Вначале за-
гружают уксусный ангидрид и затем при перемешивании вводят
п-фенилуретансульфамид. Через час в постепенно загустевающую
массу вносят катализатор (хлорид цинка в уксусной кислоте).
Реакционная масса при этом окончательно загустевает. Ее нагре-
вают, пока взятая проба полностью (не будет растворяться
в водном растворе аммиака (фенилуретан-сульфамид не раство-
ряется в слабых щелочах). Затем в аппарат заливают воду и на-
244
гревают. Катализатор растворяется, а избыточный уксусный ан-
гидрид переходит в уксусную кислоту.
Реакционную массу в виде суспензии передают на вакуум-
фильтр. Отфильтрованная паста, представляющая собой ацетильное
производное карбометоксисульфаниламида, поступает на следую-
щую стадию.
3. Гидролиз. Проводят гидролиз 10% раствором едкого
натра из расчета 3 моля щелочи на 1 моль ацильного производного.
Процесс ведут при охлаждении реакционной массы (не выше 25°).
Он считается законченным, когда проба полностью растворяется в
соляной кислоте. После этого реакционную массу нейтрализуют
соляной кислотой (по фенолфталеину) и по добавлении гидро-
сульфита натрия и осветляющего угля передавливают реакцион-
ную массу через друк-фильтр в эмалированный аппарат для
выделения сульфацила.
4. Выделение сульфацила. Сульфацил выделяют
подкислением реакционной массы соляной кислотой до слабого
потемнения бумажки конго. Выпавший осадок отфуговывают и
промывают водой от хлоридов. Определяют температуру плавления
(не ниже 173—175°).
5. Получение натриевой соли и ее очистка.
Растворяют сульфацил в 8—9% растворе чистого едкого натра при
нагревании до 60°. Вначале реакцию раствора доводят до слабого
окрашивания фенолфталеиновой бумажки, после чего избыточную
щелочность нейтрализуют добавлением сульфацила. По прибавлении
осветляющего угля и гидросульфита натрия массу передавливают
через друк-фильтр в кристаллизатор. Кристаллизацию ведут при
температуре 7—8°. Соль промывают на центрифуге спиртом, сушат
в вакуум-сушилке при 60° в течение 12 часов. Из маточника подкис-
лением выделяют некоторое количество сульфацила.
Сульгин
Сульфанилгуанидин или п- аминобензол сульфогуанидин пред-
ставляет собой белый стрептоцид, у которого водород амидной
группы замещен остатком гуанидина:
NH
H2N——SO2NHC^ • Н2О
\н2
Белый или слегка желтоватый мелкокристаллический порошок,
мало растворимый в холодной воде; в горячей воде растворимость
1 20; слабо растворяется в спирте, легко в разбавленных мине-
ральных кислотах; не растворим в растворах щелочи. Температура
плавления высушенного при 100—105° препарата 186,6—190°
(в пределах 2°).
Применяют сульгин преимущественно при кишечных инфекцион-
ных заболеваниях.
245
Первоначально сульгин получен ацилированием фенил-уретан-
сульфохлоридом нитрата гуанидина в среде пиридина в присутствии
щелочи с последующим омылением карбометоксисульгина в щелочной
среде с выходом 40% от теоретического, считая на гуанидин-нитрат
NHCOOCH,
A H*N\
+ >С = NH HNO3 + 2NaOH ->
V HaN
SO2CI
NHCOOCHa
I
/-\
-► I I + NaNO3 + NaCI + 2H2O
so2nh
^>C = NH
h2n
nh2
A
4- 2NaOH -► I || + Na2co3 + CH3OH
V
so2nh.
NH >C NH
H2Nz
NHCOOCH3
A
и
so2nh.
H.N>
Проведением ацилирования в среде ацетона вместо пиридина на
заводе им. Семашко удалось повысить выход сульгина до 65% от
теоретического, считая на фенил уретансульфо хлорид, и значительно
улучшить условия труда.
Недостатком этого метода является взрывоопасность гуанидин-
нитрата и ацетона. Поэтому целесообразна замена нитрата кар-
бонатом гуанидина или разработка способов синтеза сульгина
более экономичных и исключающих применение огнеопасного аце-
тона и взрывоопасного гуанидиннитрата. Таким является разрабо-
танный Т. Н. Акифьевой одностадийный способ синтеза сульгина
сплавлением сульфаниламида с карбонатом гуанидина при темпе-
ратуре 145—148°, с выходом 66% от теоретического, считая на суль-
фаниламид:
2HSN—/ SOsNHs +
' zNH2“
C==NH
^NHs
H2COa + 2NaOH ->
NH
2H2N—<f~S-SOsNH—C—NH2 + 2NH, + Na2CO3 + 2H2O
246
В. В. Струковым предложено применить для этого синтеза тех-
нический сульфаниламид, получаемый как отход производства
норсульфазола. При этом выход сульгина достигает 57%.
С целью дальнейшего удешевления производства сотрудники
завода им. Семашко М. С. Рабинович и О. П. Ваничкина разрабо-
тали двухстадийный метод производства сульгина сплавлением
сульфаниламида с гуанилмочевиной (дициандиамидином). Суль-
фат гуанилмочевины получают гидролизом дициандиамида с 16%
серной кислотой при температуре 95—98° с выходом 88% от теоре-
тического:
/NHCN
2С = NH + ЗН2О + H2SO4
XNH2
yNHcf
nhXnH2
• H2SO4 • 2Н2О
Выделенные кристаллы сульфата гуанилмочевины сплавляют
с сульфаниламидом в присутствии соды. Выход сульгина по этому
методу составляет 60% от теоретического. Происходит при этом
ацилирование, сопровождающееся одновременно выделением ам-
миака (дезаминирование и декарбоксилирование):
2HSN—S—SO2NH2 +
,NHCC
C = NH NHs
_XNH2
H2SO4 + H2O + Na2CO5 —
-----2H2N—/ S— SOaNH — C = NH + 2CO3 + 2NHS + Na2SO4
145 — 148° \ / । 1 1 1
NH2
Оказалось возможным повысить выход сульгина до 64% и упро-
стить технологическую схему производства его по этому методу,
исключив применение соды при сплавлении, приводящей к образо-
ванию свободной щелочи, частично разрушающей сульгин.
В реакцию берут вместо сульфата основание гуанилмочевины.
При этом исключается выделение сульфата гуанилмочевины, а ввиду
трудности выделения растворимого в воде основания применяют
для реакции массу, полученную после гидролиза дициандиамида и
нейтрализованную содой. Материальный индекс производства сни-
жается с 7,5 до 4,5, а стоимость сырья — с 67 до 24 руб. на 1 кг
сульгина.
ЛИТЕРАТУРА
Рабинович М. С. и Ваничкина О. П. Новое в производстве суль-
гина. Материалы по обмену передовым опытом и научными достижениями
в химико-фармацевтической промышленности, ВНИХФИ, в. 1/11,
М., 1957, стр. 71—75.
247
Норсульфазол
Среди эффективных сульфаниламидных препаратов, содержащих
в своей структуре азольное ядро, следует отметить в первую очередь
норсульфазол или сульфатиазол, т. е. 2-(п-аминобензол-сульфамидо)-
тиазол (1), отличающийся от сульфазола (2) отсутствием метиль-
ной группы в тиазольном цикле:
Синтез его состоит из двух частей: 1) получения 2-амиНотиазола
и 2) ацилирования 2-аминотиазола ц-ациламино-бензолсульфохло-
ридом.
За рубежом синтез сульфаниламидных препаратов, содержащих
тиазольный цикл, осуществлен в 1932 г. в Англии и в 1939 г. в
Бельгии.
В СССР синтезом сульфатиазола в 1939 г. почти одновременно
занимались в Москве О. Ю. Магидсон с сотр. (ВНИХФИ), а в Сверд-
ловске И. Я. Постовский и 3. В. Пушкарева с сотр. (Уральский
политехнический институт).
Норсульфазол — белый кристаллический порошок без запаха,
растворимый в воде при 20° 1 : 2000, мало растворимый в спирте,
не растворимый в эфире; растворяется в ацетоне, растворах едких
и углекислых щелочей и разбавленных минеральных кислотах.
Температура плавления 198—202°. Насыпной вес — 0,512 кг/л.
Ацетильное производное плавится при 266—267°.
Натриевая соль норсульфазола легко растворима в воде и устой-
чива; в 2% водном растворе ее pH 9,5, а в более концентрирован-
ных — 10,0.
Норсульфазол-основание, а также и его натриевую соль приме-
няют при инфекционных заболеваниях, вызванных гемолитическим
стрептококком, пневмококком, гонококком, стафилококком и ки-
шечной палочкой.
Для получения тиазольного цикла норсульфазола используют
три вида хлорируемого сырья: этиловый спирт, паральдегидную
смесь, состоящую из 58—60% этилового спирта, 38—40% параль-
дегида и небольшого количества ацетальдегида, а также хлор-
винил.
Способы хлорирования паральдегидной смеси и хлорвинила,
из которых последний наиболее экономически выгоден, рассматри-
ваются ниже.
248
Совместное получение норсульфазола и белого стрептоцида
Норсульфазол на некоторых заводах получают ацилированием
2-амино-тиазола двумя молекулами п-фенилуретансульфохлорида
в воднощелочной среде. При этом преимущественно образуется ди-
ацил сул ьфа н и л идти азол и н («дип роизводное»):
N—СН
2AcHN—SO3C1 + H2N—i (?Н + 2NaOH -►
'V
AcNH—S.O2 — N-------CH
—| Ij + 2NaCl + 2H2O
AcNH—^>-SO2N—C4/CH
При щелочном омылении диацилсульфанилилтиазолина половина
взятого фенилуретансульфохлорида терялась в виде неиспользуемой
натриевой соли сульфаниловой кислоты. Поэтому сотрудник Ураль-
ского филиала ВНИХФИ П. М. Фадеев в 1948 г. предложил схему
совместного получения норсульфазола и белого стрептоцида. Метод
основан на переработке «дипроизводного» в ацилнорсульфазол и
ацилсульфаниламид путем аммонолитического расщепления. Обра-
зующиеся карбометоксинорсульфазол и карбометоксистрептоцид
легко разделяются и при щелочном гидролизе дают норсульфазол и
белый стрептоцид. Это экономит вторую половину фенилуретан-
сульфохлорида.
Технологический процесс состоит из одиннадцати стадий (рис. 31).
1. Хлорирование паральдегидоспиртовой
смеси. Хлорируют по следующей суммарной схеме:
/Н
ЗСН3 СН2ОН + (СНа • СНО)3 + ЗС12 —► ЗСН2С1 • С—ОН 4- ЗНС1 —►
\ос2н5
/н
-> ЗСН2С1 • С—С1 + ЗН2О
ЧуОС2Н5
При перехлорировании могут образоваться полихлориды,снижающие
выход диациламинотиазола. Присутствие железа также приводит
к образованию полихлоридов. Добавка незначительного количества
пиридина (0,6—1 % к весу смеси) устраняет вредное влияние железа.
В настоящее время разработан способ хлорирования в закрытых
аппаратах. Паральдегидоспиртовую смесь подают в чугунный
эмалированный хлоратор, куда через барботер также поступает хлор-
газ из баллона. Хлорирование ведут при температуре 21—25° и
прекращают по достижении удельного веса смеси 1,14—1,16. Из
1 к.г исходной паральдегидоспиртовой смеси получают 1,39 л про-
дукта хлорирования, причем на 1 л его расходуется 0,48 кг хлора.
249
Продукт хлорирования — бесцветная жидкость, постепенно тем-
неющая, состоящая из 2 слоев. Для разделения ее передают в де-
лительную воронку. По отстаивании нижний слой составляет в сред-
нем 70% и содержит 48—50% полезных продуктов хлорирования
(в пересчете на 2-аминотиазол), а верхний лишь 1,5—2%. В нижнем
слое определяют количество необходимой тиомочевины и передают
его на следующую стадию. Верхний слой, состоящий преимуще-
ственно из соляной кислоты и легко осмоляющихся веществ, после
нейтрализации и обезвреживания спускают в канализацию.
2. Получение хлоргидрата 2-аминотиа-
зола. Используемую для реакции тиомочевину получают при-
соединением сероводорода (или сульфида аммония) к цианамиду:
^.N /NHa
H2S + C^ ->S = C
\nh, ^nh2
Тиомочевина может реагировать в двух таутомерных формах:
znh2 ^nh
S = С HS—С
\nh2 ^nh2
Она представляет собой устойчивое, хорошо кристаллизующееся
вещество, очень хорошо растворимое в воде. Температура плавле-
ния 180°.
Конденсация изотиомочевины с дихлорацеталем сопровождается
выделением молекулы спирта и молекулы хлористого водорода.
Вторая молекула хлористого водорода солеобразно связывается
с образующимся амином:
SH С1СН2 S—CH
hn = 6/ + ->HC1 • NH2—0 C^H + C2H5OH + HC1
\NH VCI
6c2H5 N
Оптимальными условиями процесса являются молярные соотно-
шения продукта хлорирования и изотиомочевины, кислая или слабо-
кислая среда, температура в интервале 50—70°. Наличие железа
(испорченная эмаль аппарата) каталитически вредно отражается
на ходе процесса.
Процесс проводят в чугунном эмалированном реакторе с мешал-
кой и пароводяной рубашкой. Подают воду из мерника, затем при
помощи вакуума загружают продукт хлорирования. После вы-
держки в течение часа при температуре 36—40° загружают тиомо-
чевину и выдерживают в течение 2 часов. Избыток кислоты в охлаж-
денной массе нейтрализуют раствором кальцинированной соды
до слабокислой реакции на бумажку конго. Содержание
2-аминотиазола в продукте реакции колеблется в пределах
11—13,5%.
251
Раствор хлоргидрата 2-аминотиазола после охлаждения пере-
дают на следующую стадию ацилирования фенилуретансульфохлс-
ридом.
3. Ацилирование 2-аминотиазола фенил у-
ретансульфохлоридом. Его осуществляют стабилизи-
рованным, перекристаллизованным из дихлорэтана фенилуретан-
сульфохлоридом в присутствии щелочи в водной среде, причем на
1 моль аминотиазола берут 2 моля фенилуретансульфохлорида:
НС—S НС—S
Н([ С—NHj НС1 + NaOH -> NaCl + Н2О + н! С—NHa
¥ ¥
НС—S
11
НС C=NH
¥
НС—S
нс! t=NH
//°
NHCC
| ХОСН3
+ 2 ^ || +2NaOH->
SO4C1
Ч—n—
| XOCHS
H
N_c/Z° + 2HaO + 2NaCl
I XOCH3
H
Образуется ди-(М4-карбометоксисульфанилил)-2-аминотиазол
(«дипроизводное»), так как 2-аминотиазол в щелочной среде реаги-
рует в виде таутомерной тиазолиновой формы, и реакция идет по
NH-группам с 2 молями фенилуретансульфохлорида.
Ацилирование протекает с хорошим выходом при соблюдении
температурного режима. Не следует ускорять процесс за счет более
высокого pH среды, так как это может привести к гидролизу фенил-
уретансульфохлорида и комообразованию.
В аппарат из нержавеющей стали 1Х18Н9Т с мешалкой и рубаш-
кой загружают раствор хлоргидрата 2-аминотиазола и воду до опре-
деленного объема, и смесь охлаждают до 10°. Затем массу нейтра-
лизуют раствором едкого натра по бумажке конго. При темпе-
ратуре 10° загружают фенилуретансульфохлорид. Для однородности
массу перемешивают и из мерника осторожно добавляют 15% рас-
твор едкого натра, при индикаторе бромтимоловом синем. Оканчи-
вают нейтрализацию раствором соды.
Нейтрализованную горячую массу передавливают на друк-
фильтр с гидравлическим смывом осадка и промывают на фильтре
252
водой. Выход «дипроизводного» составляет 85% от теоретически
ожидаемого.
4. Амидирование. При амидировании «дипроизводного»
получают в качестве промежуточных продуктов карбометоксинор-
сульфазол:
НС—S
। । 8
НС С—NH—S—f ф—NH—С<
у 4 ''ОСН.
и карбометоксистрептоцид:
О
H2N—S—/ 4_NH—с^°
| \=/ хосн3
Карбометоксинорсульфазол хорошо растворим в аммиачной
воде, а карбометоксистрептоцид практически нерастворим.
В амидатор из нержавеющей стали 1Х18Н9Т с рубашкой и ме-
шалкой смывают массу с друк-фильтра водой из мерника, а из дру-
гого загружают аммиачную воду. Соотношение между раствором
аммиака и водой должно соответствовать 15% концентрации. Реак-
ционную массу нагревают до 76—80°, и при периодическом переме-
шивании выдерживают 4 часа, после чего охлажденную до 25°
массу передавливают на друк-фильтр, где промывают водой. Фильт-
рат принимают в один приемник, а промывные воды — в другой.
На друк-фильтре карбометоксистрептоцид промывают до исчезно-
вения помутнения пробы при добавлении соляной кислоты.
Аммиачный раствор карбометоксинорсульфазола из сборника
передают в осадитель (см. позицию 16 на рис. 31), из него выдувают
аммиак в поглотитель с водой. После этого на осадителе открывают
воздушную трубу во избежание засоса жидкости из поглотителя.
Затем сюда передавливают промывные воды из приемника и выде-
ляют карбометоксинорсульфазол крепкой соляной кислотой, кото-
рую подают из мерника. Температура при этом поднимается до
45—50°, содержимое аппарата охлаждают до 20° и передают на друк-
фильтр для отжима, промывки и смыва осадка водой. Выход карбо-
метоксинорсульфазола составляет около 92% от теоретического,
считая на «дипроизводное».
5. Гидролиз карбометоксинорсульфазола.
Гидролиз карбометоксинорсульфазола идет по следующей схеме;
НС—s
2 I I ? — О
НС С—NH—S—/ Ч—NH—с/ +ЗСа(ОН)2 —
\// II ХОСН3
N О
253
НС—s
Применение в качестве гидролизующего агента гидрата окиси
кальция исключает стадию выделения Na-соли норсульфазола. Об-
разующийся при этом карбонат кальция обладает адсорбционной
способностью и частично осветляет раствор, а избыточное коли-
чество гидрата окиси кальция связывает смолистые сернистые со-
единения. Процесс гидролиза с недостаточным количеством гидрата
окиси кальция дает снижение выхода. Избыток гидрата окиси каль-
ция, завышенные температуры и увеличение времени ведения про-
цесса приводят к разрушению молекулы норсульфазола и умень-
шению выхода продукта.
В аппарат из нержавеющей стали 1Х18Н9Т заливают нагретую
до 35—40° воду и при работающей мешалке загружают молотую
негашеную известь (размер ее частиц не должен превышать
1—1,5 мм). После некоторой выдержки (гашение извести) в аппарат
загружают пасту карбометоксинорсульфазола и осветляющий уголь.
Плотно закрытый аппарат при температуре реакционной массы
98—100° выдерживают в течение часа. После определения конца
гидролиза (полная растворимость в соляной кислоте и в растворе
едкого натра; температура плавления 192—198°) массу передают
через друк-фильтр в осадитель.
6. Выделение технического норсульфа-
зола производится по схеме:
НС—S
НС—S
. I! I
254
Нужно помнить, что в избытке соляной кислоты происходит
растворение норсульфазола.
Принятый в осадитель фильтрат доводят водой до двойного
объема, нагревают до температуры 3.8—40° и при непрерывно ра-
ботающей мешалке нейтрализуют 12% раствором соляной кислоты
до нейтральной реакции на бромтимоловый синий. Охлажденную
до 18—20° массу передают на друк-фильтр для отжима, промывки
и смыва водой. Выход норсульфазола составляет 81,9% от теорети-
ческого по карбометоксинорсульфазолу.
7. Получение натриевой соли норсульфа-
зола. Технический норсульфазол для очистки переводят в на-
триевую соль, кристаллизирующуюся с шестью молекулами воды:
НС—S
н! I—NH—SOs—/ Ч—NH2 + NaOH 4- 5Н2О
N
НС—s
н! С—N —SO8—/ Ч—NH2 6Н2О
I
N Na
В аппарат из нержавеющей стали 1Х18Н9Т загружают из мерника
30% раствор технического едкого натра. При нагревании до 60° и
перемешивании смывают водой из мерника пасту технического нор-
сульфазола с друк-фильтра. При этом он растворяется. Реакция
среды должна быть сильно щелочной (по фенолфталеину). Раствор
передают в кристаллизатор и охлаждают до 4°. Выпадающие кри-
сталлы натриевой соли норсульфазола спускают на центрифугу,
где их промывают охлажденным от 0 до —2° насыщенным раствором
поваренной соли (удельный вес 1,2). Выход натриевой соли норсуль-
фазола составляет 91,2% от теоретического, считая на сухой техни-
ческий норсульфазол.
8. Получение чистого норсульфазола. Чи-
стый норсульфазол выделяют подкислением очищенного углем и
профильтрованного раствора натриевой соли норсульфазола вначале
соляной, а затем уксусной кислотой по схеме:
НС—S
I I °
НС С— N—S—/ У-NH2 6Н2О + НС1 ->
V I II
N Na О
НС—S
IH ? _
НС С—N—S—Ч—NHj + NaCI + 6Н2О;
255
НС—s
I I °
НС C—N—S—{ S—NH2 • 6H2O + CH5COOH -►
\// I II x=/
N Na О
НС—S
I I J
НС C—N—S—S—NH2 -4- CHjCOONa + 6H2O
\// I II
N HO
Уксусную кислоГу применяют во избежание растворения нор-
сульфазола (буфер).
В аппарат заливают воду, которую нагревают до 50°. При пере-
мешивании туда же подают натриевую соль норсульфазола, затем
добавляют некоторое количество осветляющего угля и гидросуль-
фита натрия, после чего взвесь фильтруют через друк-фильтр в оса-
дитель. Осаждение проводят вначале соляной кислотой из одного
мерника, а под конец — уксусной из другого мерника.
Среду контролируют бумажкой бромтимолового синего по исчез-
новению зеленого окрашивания. Охлажденную до 20—25° массу спус-
кают на центрифугу, где отжимают от фильтрата и промывают нор-
сульфазол дистиллированной водой. Влажный норсульфазол берут
на предварительный анализ и одновременно определяют содержа-
ние в нем влаги. Сушат норсульфазол в камерной воздушной сушил-
ке, размалывают и просеивают. Выход норсульфазола составляет
91 % от теоретического по натриевой соли его, а по 2-аминотиазолу —
около 57%.
9. Гидролиз карбометоксистрептоцида.
Реакция проходит по следующему уравнению:
О
II /7-X //О
2H2N—S—С V-NH-Cf + ЗСа(ОН)2 ->
II \=/ \осн,
О
о
HN—NH2
I О
-> Са % 2СаСО3 + 2CHSOH + 2Н2О
I °
HN—S-^ V-NHa
A
Пасту карбометоксистрептоцида смывают с друк-фильтра в аппарат
из нержавеющей стали рассчитанным количеством воды из мерника,
256
загружают известь и осветляющий уголь. Реакционную массу на-
гревают до 98—100° и при этой температуре выдерживают
]У2—2 часа. При достижении полного гидролиза (растворимость
в соляной кислоте; температура плавления 162—163°) горячий рас-
твор отфильтровывают от шлама на вакуум-фильтре в приемник, а
шлам промывают водой.
10. Осаждение технического стрептоцида.
Осаждают технический белый стрептоцид по реакции:
О
HN-S—S—NH,
/ о
ба + 2НС1 -> 2H2N—SO2NH2 + CaCls
\ О \=/
Основной раствор и промывные воды вновь передают в гидроли-
зер, где белый стрептоцид осаждают крепкой соляной кислотой.
Осаждение ведут осторожно, так как белый стрептоцид раство-
ряется в кислоте.
Выпавший технический стрептоцид охлаждают до 20° и фугуют
на центрифуге. При анализе определяют влажность и температуру
плавления.
11. Перекристаллизация технического бе-
лого стрептоцида. Для очистки в аппарат для растворе-
ния загружают рассчитанное количество воды, технический белый
стрептоцид и рассчитанное количество осветляющего угля. Смесь
нагревают до 95—96° и после некоторой выдержки передавливают
через друк-фильтр в кристаллизатор. При охлаждении массы
выпадают кристаллы белого стрептоцида, которые затем передают
на вакуум-фильтр и промывают от хлоридов. Полученную
пасту стрептоцида сушат в щеточном центробежном тонко-
слойном сушильно-размольном аппарате конструкции Е. И. Моча-
лова.
Метод ацилирования в водной среде не может обеспечить необхо-
димого в шестой пятилетке удвоения выпуска норсульфазола на
существующих производственных площадях.
При проведении ацилирования в среде основного характера для
связывания выделяющегося в процессе реакции хлористого водо-
рода отпадает необходимость применения двойного количества
2-аминотиазола.
При нагревании «дипроизводного» с 2-аминотиазолом происходит
переацилирование, т. е. переход одного сульфанилильного остатка
к молекуле 2-аминотиазола с образованием второй молекулы ацил-
17 Л. С. Майофис 257
норсульфазола:
AcNH—SO2-----N—СН N—СН
I I +h2n-c (!н
AcNH—f >- SO2N=C СН \/
\=/ \/ s
S
N—СН
-»2AcNH—SO2NH—С ^Н
В водной среде переацилирование не идет даже при высоких темпе-
ратурах. Поэтому наиболее экономически выгодным способом про-
изводства норсульфазола является проведение основной реакции
ацилирования в присутствии пиридина в количестве, достаточном
для связывания хлористого водорода, и разбавителя — хлорбен-
зола. Выход норсульфазола достигает при этом 70% на чистом фе-
нилуретансульфохлориде. Даже небольшая примесь в нем ацил-
сульфаниловой кислоты снижает выход до 60%. Поэтому ее следует
отделять фильтрацией при перекристаллизации фенилуретансуль-
фохлорида из хлорбензола. Опыт завода им. Семашко показывает
возможность безопасной работы с пиридином при современной тех-
нике с регенерацией его до 90%.
Для очистки норсульфазола, помимо перекристаллизации и
переосаждения через . натриевую соль, его можно перевести в
солянокислую соль, адсорбировать примеси осветляющим углем и
выделить норсульфазол после фильтрации нейтрализацией раство-
ром соды.
Получение норсульфазола из хлорвинила
К недостаткам метода получения норсульфазола из паралльде-
гидо-спиртовой смеси относятся: 1) дороговизна исходного и боль-
шие потери ценного сырья — спирта; 2) наличие побочных продук-
тов полихлорирования и окисления; 3) высокие расходные коэффи-
циенты спирта и хлора; 4) низкое качество 2-аминотиазола, ослож-
няющее синтез норсульфазола.
В Харьковском НИХФИ Б. Г. Ясницкий с сотр. разработали
в 1949—1950 гг. способ получения чистого монохлорацетальдегида
окислением хлорвинила хлором в водной среде. Преимущества его:
1) в более дешевом и доступном исходном сырье (хлористый винил);
2) в низких расходных коэффициентах хлорвинила и хлора; 3) в почти
полном отсутствии побочных продуктов хлорирования в хлорацет-
альдегиде и 4) в высоком качестве получаемого норсульфазола.
Хлорвинил, винилхлорид, монохлорэтилен СН2=СНС1, при
обычной температуре газ с запахом, свойственным алифатическим
хлорорганическим соединениям. Хлорвинил легко сгущается при
258
температуре —13°. Удельный вес жидкого хлорвинила 0,969 при
—13°. Его хранят в сжатом состоянии в стальных баллонах. При-
меняемый для производства хлорацетальдегида винилхлорид дол-
жен удовлетворять следующим требованиям: при 100% концентра-
ции иметь температуру кипения начальную —14°, конечную —10°
и не содержать ацетилена.
Хлорвинил широко применяют в промышленности пластмасс
для получения винипласта полимеризацией и в качестве хладоагента
в холодильном деле.
Технологический процесс производства норсульфазола из хлор-
винила слагается из девяти стадий, но отличаются от предыдущего
изложения лишь приводимые ниже первые 3 стадии.
1. Получение хлорацетальдегида окисли-
тельным хлорированием хлорвинила. При
одновременном и раздельном пропускании газообразного хлорви-
нила и хлора в колонный аппарат, заполненный водой, происходят
следующие реакции. Непосредственное взаимодействие хлора и
винилхлорида приводит к получению монохлорацетальдегида:
/°
С1СН = СН2 + С12 + Н2О -> С1СН2 • + 2HCI
Образуется хлорноватистая кислота, взаимодействующая с хлор-
винилом:
ci24-h2o->hci4-hcio
“ С|\ /НП //°
)СН • СДН -> С1СН2 • С% 4-НС1
ней \C1_1 хн
С1СН = СН2 + НС1О->
В результате реакции между хлором и хлорвинилом образуется
трихлорэтан:
* С1СН = СН2 + С12 —С12СН СН2С1
Трихлорэтан, являясь побочным продуктом, дальнейшему синтезу
не мешает, так как полностью отделяется от основного продукта
реакции и может найти дальнейшее применение. Для ослабления
этой реакции избегают избытка хлора, уменьшают контакт жидкой
фазы со смесью газов в верхней части колонны и газообразные ком-
поненты подают в колонну в мелко распыленном состоянии. Про-
исходит также окисление образующегося монохлорацетальдегида
до монохлоруксусной кислоты:
Z/° Z0
С1СН2 • СД 4- нею С1СН, С" 4-НС1
ХН хон
Для подавления этой побочной реакции избегают влияния света,
избытка хлора в реакционной массе, а также присутствия веществ,
17
259
катализирующих разложение хлорноватистой кислоты с выделением
активного кислорода (соли кобальта, хрома). Монохлоруксусная
кислота является нежелательной примесью, так как с тиомочевиной
образует псевдотиогидантоин:
/н2 cich2
HN-C^ + | + Н2О
\сн но С—О 1 '
ьп пи о—и ос c_Nbj2 . НС1
V"
Для достижения наилучших результатов необходимо соблюдать
некоторые условия. Соотношение поступающих газов должно быть
постоянным. Наиболее выгодно используется хлорвинил при кон-
центрации раствора монохлорацетальдегида до 6%. Более высокая
концентрация ведет к нерациональному расходу винилхлорида (до
35% при концентрации хлорацетальдегида 12—14%) на образова-
ние трихлорэтана. Введение катализаторов не влияет на скорость
хлорирования.
Жидкий хлор из баллона через испаритель и реометр поступает
в верхнюю распылительную часть колонного аппарата. Жидкий
хлорвинил, находящийся в стальном баллоне, через испаритель,
подогреваемый паром, в виде газа, пройдя реометр, поступает в
нижнюю распылительную зону колонного аппарата. Колонный
аппарат для получения хлорацетальдегида высотой 8,5 м и диамет-
ром 42 см собирается из стальных царг, покрытых кислотоупорной
эмалью.
Хлор и винилхлорид поступают в нижнюю часть колонны через
раздельные шоттовские распылители (рис. 32), нижний—для ви-
нилхлорида, верхний — для хлора. Распылители монтируют в ко-
лонну через штуцеры. В верхней части колонны расположен штуцер
для залива воды.
В начале процесса в колонну заливают воду, а затем начинают
пропускать газы — сначала хлор, а затем винилхлорид. Скорость
поступающих газов поддерживают регулировкой подачи газов из
баллонов. Скорость поступления наблюдают по реометрам, причем
допускаются значительные колебания поступающих в колонну газов
в пределах от 0,1 до 0,63 л в минуту хлора и от 0,133 до 0,209 л в ми-
нуту винилхлорида на 1 л загружаемой воды. Дальнейшее повыше-
ние скорости пропускания газов возможно, но не желательно, так
как влечет повышение температуры реакционной массы и вредно
отражается на материале колонны. Для наблюдения за температу-
рой в нижней части колонны вмонтирован термометр.
В начальной стадии процесса поддерживают малые скорости по-
дачи газов, а потом постепенно их увеличивают. Для контроля
процесса через каждые 2 часа, не выключая подачи газа, отбирают
пробу для определения содержания хлорацетальдегида, кислоты в
пересчете на НС1 и хлористого водорода по Фольгарду. По дости-
жении концентрации хлорвинила в колонне в пределах 6%
260
1ЧС02 aiMlUBOXUlQ
Рис. 32. Схема производства норсульфазола из хлорвинила (до стадии гидролиза дипроизводного).
1 — баллон с хлором; 2 — испаритель хлора; 3 — реометры; 4 — колонна реакционная; 5 — баллон хлорвинила; 6 — испари-
тель хлорвинила; 7 — сборник трихлорэтана; 8 — сборник хлорацетальдегида; 9 — мерник раствора соды; 10 — аппарат для
растворения соды; 11 — мерник хлорацетальдегида; 12 — реактор; 13 — мерник раствора едкого натра; 14 — ацилятор;
15 — мерник воды; 16 — центрифуга.
процесс приостанавливают. Трихлорэтан отстаивают и спускают
через нижний шууцер в один сборник, а раствор хлорацеталь-
дегида — в другой.
2. Получение хлоргидрата 2-аминотиа-
зола. Образование хлоргидрата 2-аминотиазола происходит при
взаимодействии раствора монохлорацетальдегида с тиомочевиной
по сх еме:
h2n
h2n—c=s
и
NH
II
H2N—С—SH
C1CH2
о=сн
и
Cl—CH
II
HO—CH
N—CH
HC1 • H2N—c 1h
V
+ H2o
Избыток тиомочевины вреден для дальнейшей стадии процесса.
В аппарат, снабженный рубашкой и пропеллерной мешалкой,
из мерника заливают раствор хлорацетальдегида определенной
концентрации, а через люк загружают тиомочевину, сохраняя из-
быток хлорацетальдегида для полноты реакции. После растворе-
ния тиомочевины и часовой выдержки при температуре 35° отбирают
пробу полученного хлоргидрата аминотиазола для определения
его процентного содержания. Затем реакционную массу нейтра-
лизуют 24% раствором соды, приготовляемым в отдельном аппарате
и передавливаемым в мерник. Нейтрализуют под контролем инди-
каторной бумажки конго. После окончания нейтрализации и подо-
гревания реакционной массы полученный 2-аминотиазол охлаждают
и передают в реактор на ацилирование,
3. Получение «дипроизводного». «Дипроизвод-
ное», т. е. ди-(№-карбометоксисульфанилил)-2-аминотиазол, полу-
чают по схеме, приведенной на стр. 252.
При ацилировании хлоргидрата аминотиазола большое значение
имеет pH среды, температурный режим и порядок добавления 15%
раствора едкого натра для нейтрализации образовавшегося в пре-
дыдущей стадии хлористого водорода; pH среды поддерживают в пре-
делах 6—7 (при индикаторе бромтимоловом синем). Температуру
реакционной массы повышают от 12 до 25°. Более низкая темпера-
тура тормозит скорость реакции ацилирования, а превышение тем-
пературы 28-—30° ведет к гидролизу фенилуретансульфохлорида и
снижению выхода «дипроизводного».
Охлажденный рассолом до 12° раствор 2-аминотиазола нейтрали-
зуют 15% раствором едкого натра, который подают из мерника под
контролем реактивной бумажки конго. Реакция должна быть ней-
тральной. После этого в аппарат через люк загружают рассчитанное
количество фенилуретансульфохлорида и перемешивают массу в те-
чение 15 минут до полной однородности суспензии. Повышенную кис-
лотность усредняют добавлением раствора едкого натра. Избыток
или недостаток щелочи приводит к гидролизу фенилуретансульфо-
262
хлорида, что снижав! выход «дипроизводного». После соответствую-
щей выдержки массу передавливают на центрифугу и отжатый про-
дукт («дипроизводное») промывают на центрифуге горячей водой
из мерника до обесцвечивания промывных вод.
В дальнейшем технологический процесс идет по схеме, описан-
ной в предыдущем разделе (см. стр. 254).
Дальнейшая интенсификация производства норсульфазола про-
ведена совместно работниками Харьковского НИХФИ и завода
«Красная звезда» (Б. Г. Ясницкий, Е. Б. Дольберг, В. П. Поляков
и др.). При перегонке с водяным паром 6% раствор хлорацеталь-
дегида может быть концентрирован до 24—27%, а при ректифика-
ции с насадочной колонной — до 70—80%. Такой очищенный про-
межуточный продукт при конденсации с тиомочевиной дает твердый
2-аминотиазол очень высокого качества с почти количественным
выходом. Применение твердого 2-аминотиазола позволяет довести
выход норсульфазола до 75%.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
В цехе должна быть обеспечена полная герметизация всех реак-
ционных аппаратов, сборников и коммуникаций. Также должна быть
предусмотрена механизация загрузки растворов кислот и щелочей.
Необходимо устройство приточи о-вытяжной вентиляции с под-
ведением отсасывающих патрубков к местам возможного выделения
вредных веществ, а полов — с уклоном к трапам канализации для
быстрого смывания пола от загрязнения.
Необходимо безусловное использование предусмотренной нор-
мами защитной одежды и приспособлений для работы с хлором,
хлорвинилом, пиридином, уксусной кислотой, аммиаком и другими
продуктами, применяемыми в производстве норсульфазола.
ЛИТЕРАТУРА
Головчинская Е. С. Журнал прикладной химии, т. 18, № 11—12,
1945, стр. 647.
Засосов В. А. О путях интенсификации производства норсульфазола.
Медицинская промышленность СССР, № 4, 1957, стр. 6—13.
Зейфман В. И. Опыт работы с пиридином-растворителемв производетве.
Медицинская промышленность СССР, № 4, 1957, стр. 34.
Мочалов Е. И. Щеточный центробежно-тонкослойный сушильно-размоль-
ный аппарат. Медицинская промышленность СССР, № 11, 1957, стр. 35.
Магидсон О. Ю., С о к о л о в а В. Н. Авторское свидетельство СССР,
№ 66044, 1946.
Материалы по обмену передовым опытом и науч-
ными достижениями в химико-фармацевти-
ческо'й промышленности, в. 1/11, ВНИХФИ, М., 1957,
см. следующие работы:
Б у р и ч П. Т. Усовершенствование производства норсульфазола
на химфармзаводе «Красная звезда».
263
Масси н М. Б. Усовершенствование производства норсульфа-
зола.
Поляков В.П. Получение хлорацетальдегида и 2-аминотиазола.
Савин Б. М., Уманский Д. М. К вопросу о выделении
фармакопейного норсульфазола серной кислотой.
Ш т а м м Л. К- Изучение новых путей получения норсульфазола.
Ясницкий Б. Г. Получение норсульфазола из хлорвинила.
Ясницкий Б. Г., Дольберг Е. Б. О сухом основании
2-аминотиазола в синтезе норсульфазола.
Хмелевский В. И., Синегубова О. И. К вопросу о взаимодейст-
вии 2-аминотиазола с n-карбометоксиаминобензолсульфохлоридом. Меди-
цинская промышленность СССР, № 3, 1953, стр. 12.
Ясницкий Б. Г., Дольберг Е. Б. Авторское свидетельство, № 93041,
1950.
Этазол
Этазол относится к сульфаниламидным препаратам, содержащим
в своей структуре тиодиазольное ядро:
N—N
H2N—SO2—NH—С С—С2Н5
V"
Этазол (2-пара-аминобензолсульфамидо)-5-этил-3, 4-тиодиазол — бе-
лый или слегка желтоватый порошок, растворимый в разбавленных
кислотах или щелочах; трудно растворимый в спирте; не раствори-
мый в воде и эфире. Температура плавления 186—188°.
Высокоактивное химиотерапевтическое средство при острых и
хронических инфекционных заболеваниях (пневмония, острая форма
дизентерии, цистит, ангина, скарлатина, мастит, сепсис, раневая
инфекция).
Синтез этазола включает шесть стадий.
1. Получение пропионил-хлорида. Его полу-
чают взаимодействием пропионовой кислоты и треххлористого фос-
фора при 70°:
ЗСНа • СН2 СООН + РС1а ЗСНа • СН2 • СОС1 + HSPOS
Образующаяся фосфористая кислота частично реагирует с трех-
хлористым фосфором с выделением хлористого водорода:
НаРОа + РС1а Р2Оа + ЗНС1
Технический пропионил-хлорид фракционно разгоняют и полу-
чают продукт с температурой кипения 78—92° и коэффициентом
рефракции 1,403.
2. Получение тиосемикарбазида. Его полу-
чают взаимодействием роданида калия, поташа и гидразинсульфата.
264
Синтез ведут в среде изопропилового спирта в присутствии ацетона
при температуре 90°:
2NHS • NH2 • H2SO4 + K2COS 4- 2KCNS -»
2NH2 • NH2 • HCNS 4- 2K2SO4 4- CO2 4- H2O,
а далее гидразинроданид NH2 • NH2 • HCNS перегруппировы-
вается в тиосемикарбазид NH2 • NH • CS • NH2. Перегруппи-
ровка происходит максимально полно при температуре не
ниже 100°.
3. Получение 5-этил-2-амино-3-4-тиодиа-
з о л а. Взаимодействие пропионилхлорида и тиосемикарбазида
с образованием 5-этил-2-амино-3-4-тиодиазола протекает по урав-
нению:
/NH—NH2 HN—N
cs 4- chs • сн2 • coci | |i 4- на + н2о
^NH, HN=C С—C2H5
Реакцию ацилирования и циклизации надо вести при температуре
не свыше 75°, иначе образовавшийся 5-этил-1,3,4-тиодиазол может
реагировать с пропионилхлоридом по уравнению:
HN—N HN-N
I || 4- СНа • СН2 • СОС1 | || 4- НС1
HN=C С—С2Н5 СН8 • СН2 CONC С—С2Н5
4. Ацилирование. Карбометоксиэтазол получают ацили-
рованием 5-этил-2-амино-3-4-тиодиазола фенилуретансульфохлори-
дом в среде хлорбензола в присутствии пиридина при температуре
75° по уравнению:
5. Щелочной гидролиз карбомето к сиэта-
з о л а и получение технического этазол а.
265
Сначала получают натриевую соль этазола:
NHCOOCHa
А
| I N—N + 5HSO +3NaOH -►
Y I! I
SO2—NH—С C—C2H5
A
NH2
A
| I N—N + Na‘CO8 + 6H2O + CH8OH,
Y 1J
SO2—NNa-C C—C2H5
A
а затем соляной кислотой выделяют этазол:
NH2
А
| || N—N + NaC1
Y II I
SOsNH—С C—C2H5
V
Этазол
6. Очистка технического этазола. Его очи-
щают переосаждением: растворением в водной щелочи с последую-
щим осаждением раствором соляной кислоты.
Фталазол
Первоначальный метод получения фталазола, разработанный
сотрудниками ВНИХФИ (И. Е. Горбовицкий и др.), заключался
в ацилировании фармакопейного норсульфазола возогнанным фта-
левым ангидридом в среде абсолютного спирта. Этот метод не полу-
чил промышленного применения из-за дороговизны абсолютного
спирта и получения ряда побочных продуктов. В 1950 г. сотрудники
Харьковского НИХФИ (М. X. Глузман и И. Б. Левитская) пред-
ложили способ получения фталазола путем спекания реагентов
в твердой фазе без применения спирта. Параллельно идет побочная
реакция образования норсульфазолфталимида, который в найден-
ных ими условиях щелочного гидролиза также образует фталазол.
266
Фталазол, 2-(п-фталиламинобензолсульфамидо)-тиазол или фта-
лил-норсульфазол —
S—СН
Н Н I ||
о = С—N—/ SO2—N—
СООН
V
белый, слегка желтоватый порошок, не растворимый в воде, разбав-
ленных кислотах, эфире и хлороформе; легко растворяется в раз-
бавленных растворах едких щелочей, карбонатов и бикарбонатов;
мало растворим в спирте, легко в ацетоне. Температура плавления
264—277°.
Химиотерапевтическая активность фталазола по отношению
к кишечной флоре выше, чем у других сульфаниламидных препара-
тов. Его применяют при дизентерии, язвенных колитах, гастроэнте-
ритах и при оперативных вмешательствах на кишечнике для преду-
преждения гнойных осложнений.
Синтез фталазола включает три стадии (рис. 33).
1. Ацилирование норсульфазола фтале-
вым ангидридом. Технический фталазол получают ацили-
рованием фармакопейного норсульфазола возогнанным фталевым
ангидридом при спекании их по реакции:
S—СН
(Асек /\-CONHCeH4SO2NHC СН
>° + -Ч -ч/
Ч/С0 NH2CeH4SO2NHC СН Ч/ С0°Н N
Ч/
N
С повышением температуры побочно образуется легко гидролизую-
щийся щелочью 2-(п-фталанилбензолсульфамидо)-тиазол или нор-
сульфазолфталимид:
/ЧсОч Ч
I со>° + 1 I
Ч/ h2nc6h4so2nhc СН
Vх
S-wCH
/х„соч I I + На°
—► >nc0h4so2nhc Ch
L ч/
4/ N
Норсульфазол смешивают с фталевым ангидридом в шаровой мель-
нице, выложенной фарфоровыми плитками; ингредиенты берут
267
в стехиометрических соотношениях с небольшим избытком фтале-
вого ангидрида. Спекание ведут в электропечи сопротивления.1
Реакционную массу, разложенную на противни, устанавливают в не-
сколько рядов на вагонетки, вкатываемые в разогретую до 200°
1 В настоящее время перемешивание и спекание ведут в шаровой мельнице
с электрообогревом.
268
электропечь. Ацилирование начинается в твердой фазе при 90—100°,
при 120° проходит на 28%, а после расплавления эвтектики, обра-
зующейся при 125°, реакция проходит на 96% и при 135° — ко-
личественно.
2. Растворение фталазола и щелочной ги-
дролиз норсульфазолфталимида. Процесс осу-
ществляют в аппарате из нержавеющей стали Х18Н9Т с якорной
мешалкой и паровой рубашкой. При этом технический фталазол,
реагируя с 0,4 н. раствором едкого натра, образует растворимую
натриевую соль фталазола:
S—СН
I । NaOH
X\cONHCeH4SO2N—С СН
I 'Ч/
^JlCOOH Н N
S—СН
I !
/\cONHCeH4SO2N—С СН
I
i^JCOONa Na N
Одновременно происходит гидролитическое расщепление имидного
кольца норсульфазолфталимида с -количественным выходом натри-
евой соли фталазола:
S—СН
/\соч -------ч | |1
>N—О ^>SO2NHC СН
I Jco/ \=/
'Ч/ N
4- 2NaOH
S—СН
^\C0NHCeH4S02N—С СН
| Ч/
k JCOONa N
Na
Реакционную массу подогревают до 60° для лучшей кристаллизации-
фталазола при последующем осаждении, затем добавляют гидросуль-
фит натрия и осветляющий уголь. Реакция среды должна быть слабо-
щелочная 1 на фенолфталеин. Сжатым воздухом массу передавли-
вают через друк-фильтр в осадитель.
1 Фталазол легко разлагается в сильно щелочной среде (pH 13—14),а также
и в слабокислых (рН5), поэтому все операции на стадии очистки следует вести
возможно быстрее.
269
3. Осаждение фталазола. Чистый фталазол выде-
ляют из нагретого до 60° фильтрата натриевой соли подкислением
50% уксусной кислотой:
S—СН
| | + 2СНаСООН -»
j^\cONHC0H4SO2N—С СН
L JcOONa | ''V
Na
S—CH
I jl + 2CH,COONa
<^\cONHCeH4SO2NHC CH
-4 w
L Jcooh N
После фуговки и промывки дистиллированной водой до полного
удаления ионов С1' и SO”4 фталазол сушат при 80—85°.
ЛИТЕРАТУРА
Б у р и ч П. Т. Медицинская промышленность СССР, № 3, 1952, стр. 25—27.
Г л узнан М. X., Левитская И. Б. Авторское свидетельство, № 94364,
1950.
Гл узнан М. X. и Левитская И. Б. Получение фталазола в твердой
фазе. Медицинская промышленность СССР, № 2, 1953, стр. 29—34.
Гл уз м а н М. X., Левитская И. Б. Исследование реакции взаимо-
действия твердых норсульфазола и фталевого ангидрида. Медицинская
промышленность СССР, № 12, 1957, стр. 17.
Остапчук П. Ф. Медицинская промышленность СССР, №6, 1952, стр. 3—8.
Сульфадимезин
Наименее токсичными и высокоактивными сульфаниламидными
препаратами являются пиримидиновые производные сульфанил-
амида — сульфазин (1), сульфамеразин (2) и сульфадимезин (3):
63)
270
Пиримидин встречается во многих продуктах животного и расти-
тельного мира:
НС
НС СН
N
Пиримидиновые основания являются составной частью нуклеино-
вых кислот, входящих в состав белков животных и раститель-
ных клеток. Пиримидиновое ядро — один из компонентов слож-
ных молекул витаминов В,, В2, Вв, производных барбитуровой
кислоты и пуриновых алкалоидов — кофеина, теобромина, теофил-
лина.
Введение пиримидинового цикла в молекулу сульфаниламида
привело к получению веществ, превосходящих по терапевтическим
свойствам аналогичные соединения, содержащие пиридиновое ядро—
сульфидин и тиазольное ядро — норсульфазол.
Метод получения сульфадимезина в СССР предложен Н. А. Пре-
ображенским в 1947 г. и в дальнейшем усовершенствован ВНИХФИ.
Сульфадимезин и препараты данной группы по своему действию
превосходят стрептоцид при стрептококковой инфекции, а по дей-
ствию на гонококки и пневмококки стоят выше норсульфазола.
Ценным качеством сульфадимезина является его медленное по
сравнению с другими сульфаниламидными препаратами выделение
из организма, что дает возможность легче поддерживать бактерио-
статическую концентрацию в организме.
Сульфадимезин, 2-сульфаннламидо-4,6-диметилпиримидин —
н zCHs
7 /N—с<
H2N—( У—SO2—N—G 8
8
белый или слегка желтоватый порошок, трудно растворимый в воде
(0,2 : 100); растворяется в разбавленных растворах кислот и щело-
чей (в том числе в аммиачной воде); при нагревании растворим
в спирте. Температура плавления 196—200°. Насыпной вес —
500—700 г/л, в зависимости от величины кристаллов.
Основной и наиболее сложной частью процесса производства
сульфадимезина является синтез 2-амино-4,6-диметилпиримидина:
/СНа
HSN—
СН
ХСН8
271
Он осуществляется конденсацией натрий-ацетилацетона с углекис-
лым гуанидином.1
Технологический процесс производства сульфадимезина сла-
гается из шести стадий.
1. Получение алкоголята натрия. Алкоголят
натрия готовят (в среде безводного толуола) по реакции:
С2Н6ОН + Na —C2H5ONa +
Для этого подготовляют тщательно высушенный аппарат, снабжен-
ный якорной мешалкой, двойной рубашкой для нагрева и охлажде-
ния с промежуточным теплоносителем — маслом и обратным холо-
дильником, с водяной рубашкой, также охлаждаемым маслом, зали-
тым в межтрубное пространство.
В аппарат загружают абсолютный этиловый спирт и постепенно
вносят нарезанный кусками металлический натрий. По окончании
загрузки содержимое аппарата доводят до кипения пуском пара
во внешнюю рубашку для обогрева масла, залитого в промежуточ-
ную рубашку. При необходимости охлаждения массы внешнюю ру-
башку охлаждают водой. Такая система исключает возможность со-
прикосновения металлического натрия с водой и взрыва в случае
неисправности поверхности теплообменной аппаратуры. Получен-
ный алкоголят натрия при помощи инертного газа передавливают
в аппарат для получения натрий-ацетилацетона.
2. Получение натрий-ацетилацетона. На-
трий-ацетилацетон получают взаимодействием этилацетата, ацетона
и алкоголята натрия в среде безводного толуола по реакции:
Na
.О I /ONa
сна • c<f + ос2н5 -> сна • се-ос2н5
ХОС2Н5 \ОС2Н5
C2H5O^/ONa
С
С2Н5о/ХСНа
/СНа
->-о=с
\зн=с/
ONa
СНа
+ 2С2Н5ОН
Процесс ведут в аппарате с двойной рубашкой, якорной мешал-
кой и обратным холодильником с рубашкой. Аппарат обогревают
паром и охлаждают водой через внешнюю рубашку и промежуточ-
ную рубашку аппарата, заполненную маслом. Масло, заполняющее
межтрубное пространство обратного холодильника, охлаждают
водой через водяную рубашку. Электродвигатель мешалки должен
быть взрывобезопасным, а паровые и водяные вентили должны быть
вынесены в соседнее помещение. Подлежащее загрузке сырье пред-
варительно проверяют на отсутствие влаги. В аппарат загружают
алкоголят натрия, этилацетат, ацетон и толуол. Синтез натрий-
ацетилацетона проводят при температуре 72°.
Применение азотнокислого гуанидина взрывоопасно.
272
При помощи инертного газа реакционную массу передают в аппа-
рат для отгонки жидкой фазы, состоящей из этилацетата, этилового
спирта, ацетона и толуола. Отгонку заканчивают при температуре
107° и полученный при этом отгон передают на регенерацию этил-
ацетата. После отгонки в аппарате остается натрий-ацетилацетон
в виде густой коричневой массы.
3. Получение 2-амино-4,6-диметил-пири-
мидин а. Его получают при взаимодействии натрий-ацетил-
ацетона с углекислым гуанидином (не реагирующим с угле-
кислотой):
Одновременно протекают побочные реакции: гидролиз алкоголята
натрия водой:
C2H5ONa + Н2О С2Н6ОН / NaOH,
взаимодействие углекислоты с избытком едкого натра:
COS + NaOH NaHCOs
и разложение натрий-ацетилацетона с образованием ацетона и
ацетата натрия по уравнению:
. снах
/С=0 о
CHNa 4- Н2О (СН3)2С=О + CHS • C<f
\с=о 0Na
СН/
Этот процесс ведут в том же аппарате, в котором получался натрий-
ацетилацетон. В него загружают воду и углекислый гуанидин. После
часового перемешивания из баллона в аппарат пропускают углекис-
лый газ для нейтрализации избыточной щелочи, получающейся при
гидролизе алкоголята натрия. Затем содержимое аппарата нагре-
вают до 90° и выдерживают в течение 5 часов. Конденсация за это
время заканчивается, а не вступивший в реакцию натрий-ацетил-
ацетон разлагается с образованием ацетона и ацетата натрия.
После этого реакционную массу охлаждают до 35° и передают в
аппарат с мешалкой, где сухой поваренной солью высаливают тех-
18 Л. С. Майофис
273
нический аминодиметилпиримидин. После выдержки массу пере-
дают на вакуум-фильтр и тщательно отжимают от маточника.
С вакуум-фильтра продукт поступает на очистку, осуществляемую
растворением аминодиметилпиримидина в воде, нагреванием до 80°,
добавлением активированного угля и выдерживанием в течение часа
при перемешивании. Полученный раствор передавливают через
предварительно нагретый друк-фильтр в кристаллизатор, в филь-
Рис. 34. Схема производства сульфадимезина.
1 — мерник пиридина; 2 — ацилятор; 3 — центрифуга; 4 — мерник раствора щелочи;
5 — гидролизер; б — друк-фильтр; 7 — кристаллизатор; 8 — меринк воды; 9 — аппарат
для растворения; 10 — осадитель; 11 — мерник соляной кислоты; 12 — сушилка.
трат загружают поваренную соль (до удельного веса 1,2). При охла-
ждении до 25° выпадает аминодиметилпиримидин, который отфуго-
вывают, сушат при температуре 40°, затем просеивают через сито»
4. Получение 2-карбометоксисульфанил-
амидо-4, 6-диметилпиримидина. . Стадию ацилиро-
вания аминодиметилпиримидина фенилуретансульфохлоридом ведут
в среде пиридина, который одновременно служит и для связывания
выделяющегося хлористого водорода. Весь процесс ведут в отсут-
ствии воды, поэтому все используемые ингредиенты — фенилуретан-
сульфохлорид, пиридин, 1 аминодиметилпиримидин — проверяют на
отсутствие влаги. При этих условиях избегают получения диациль-
ных производных.
Реакция протекает по уравнению:
/СНа
__ N--С/ //\
CHaOCOHN—'С—SO2C1+ HaN—^СН +|
N==C—СНа %/
N
N--С—СН8 //\
-> CHaOCOHN—SO2HN—^сн +| I
“° к=с—сна •%/
N • НС1
1 Можно пользоваться и пиридином-растворителем, содержащим простей-
шие гомологи пиридина — а-, р-, -у-пиколин и лутидин.
274
В тщательно высушенный реактор из нержавеющей стали за-
гружают сухой пиридин, в котором растворяют аминодиметилпири-
мидин и сухой n-фенилуретансульфохлорид. Нагрев реакционной
массы постепенно доводят до 66—68°, выдерживают ее несколько
часов, добавляют воду и при охлаждении достигают кристалли-
зации карбометоксисульфадимезина. Полученный продукт соби-
рают на центрифуге и промывают водой. Фильтрат и промывные
воды, содержащие пиридин, идут на регенерацию пиридина.
Полученный карбометоксисульфадимезин при правильном прове-
дении процесса передают на гидролиз, а в случае получения смоли-
стого продукта (высокая температура, недостаточная сухость реаген-
тов) его при нагревании (65°) растворяют в водном растворе аммиака
с применением осветляющего угля. После фильтрации карбометок-
сисульфадимезин выделяют подкислением соляной кислотой до
кислой реакции на конго.
5. Гидролиз карбометоксисульфадимези-
п а и получение натриевой соли сульфадиме-
зина. Гидролиз ведут 5% раствором едкого натра по реакции:
/СНа
CHaOCOHN—/ Ч-SO2HN—с/ ScH + 3NaOH -►
Х==/ \N==C<
XCHS
/СНа
л—с4
—H2N—Ч >—SO2—N—Сс >СН + Na2CO8 + СНзОН + Н2О
\==/ | \№С<
Na ХСН3
При этом побочно протекают реакции взаимодействия с едким натром
солянокислого пиридина и непрореагировавшего фенилуретансуль-
фохлорида:
NHOCOCHS
nh2
A
I | + NaCI 4- CHaOH + Na2CO3 + H2O
4/
SOaNa
А
| |i/4NaOH-^-
Ч/
^O2C1
Гидролиз длится 1 час при температуре 90—95°. Затем добавляют
осветляющий уголь и после перемешивания реакционную массу
фильтруют через друк-фильтр в кристаллизатор, где добавле-
нием поваренной соли высаливают'натриевую соль сульфадиме-
зина. Ее фугуют и промывают насыщенным раствором поварен-
ной соли.
6. Получение сульфадимезина. Натриевую соль
сульфадимезина растворяют в воде, очищают осветляющим углем
и высаливают поваренной солью. Выделяют сульфадимезин не хло-
18* 275
ридом аммония (образуется аммониевая соль), а 15% соляной кис-
лотой по реакции:
/СН,
,__ч Z/N-С<
H2N—%—SO 2—N—Су ,CH + НС1 ->•
х=/ I \N=C<
Na CII3
/CH3
//--x //N---C<
HaN—f SO2—NH—C( %CH + NaCl
\=Z \N___CZ
XCHa
Полученную массу охлаждают до 18—20°, фугуют, промывают водой
до отсутствия реакции на ион-хлора. Сушат промытый сульфади-
мезин при 60—70°.
Более совершенным методом получения сульфадимезина, исклю-
чающим применение токсичных дихлорэтана и пиридина, значи-
тельно упрощающим технологическую схему его синтеза, является
конденсация сульгина с ацетилацетоном; реакцию проводят без
растворителя при нагревании до 120—140° в течение 7—12 часов
по схеме:
СН3
nh2 с nh2 сн3
I /Ч II
//\ но СН //\ с
I i + I -ч
'Ч/ NH С—сн3 z
SO.,NH—С. Q S
\nh2 ' \//
N
| N СН
' ! I
NH—С С—СН
Этот метод при дальнейшем усовершенствовании коренным об-
разом изменит существующий довольно сложный способ производ-
ства сульфадимезина.
ЛИТЕРАТУРА
Акифьева Т. Н. Об усовершенствовании производства сульгина и сульфа-
димезина. Материалы по обмену передовым опытом и научными достиже-
ниями в химико-фармацевтической промышленности, в. 4/5, ВНИХФИ,
1954, стр. 60—65.
Лазарев Н. В., Ронинсон М. Ю. Очерки по фармакологии сульфа-
ниламидных препаратов и их применению в медицине. Военмориздат,
1945.
Магидсон О. Ю. Успехи химии, т. 15, № 4, 1946, стр. 101.
Магидсон О. Ю. и Рубцов В. М. Химиотерапевтические препараты
ряда стрептоцида. Журн. общей химии, т. X, в. 8, 1940, стр. 756.
Преображенский II. А. и И а т р а д з е А. Г. Химические основы
современных направлений в изыскании лекарственных соединений.
Успехи химии, т. 15, в. 4, 1946, стр. 427.
76
ОРГАНИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ МЫШЬЯКА
Необходимость организации производства медикаментов и,
в частности, препаратов мышьяка возникла в России в период
первой империалистической войны (1914—1915 гг.), когда по-
ступление из Германии многих лекарственных веществ, в том
числе и органических препаратов мышьяка, прекратилось (см.
стр. 8).
Большие работы в этой области проведены И. И. Остромыслен-
ским, Г. А. Кирхгофом, Н. М. Кижнером, М. Я. Крафтом, П. Ф. Рюм-
шиным и др. На основе их исследований было создано первое про-
изводство препаратов типа сальварсана. Затем сальварсан был вы-
теснен новарсенолом (неосальварсаи). В 1920—1921 гг. было поло-
жено начало исследованиям в области органических соединений
мышьяка. В результате этих работ был синтезирован ряд высоко-
активных органических препаратов мышьяка.
С 1920 г. организованы исследования в этой области во ВНИХФИ
и Анилтресте. С 1924 г., по постановлению Управления хими-
ческой промышленности ВСНХ, производство сальварсановых
препаратов сосредоточилось на одном из химико-фармацевти-
ческих заводов, где Г. А. Кирхгоф и его сотр. развернули систе-
матические исследования. В 1939 г. разработан оригинальный
метод синтеза новарсенола и с 1940 г. производство по этому ме-
тоду осуществлено М. Я- Крафтом, О. И. Корзиной и А. Ф. Смир-
новой. Во ВНИХФИ разработаны методы получения и других
органических препаратов мышьяка (миарсенола, аминарсола
и т. д.).
Органические соединения мышьяка относятся к группе химиоте-
рапевтических средств. Их применяют при заболеваниях, вызывае-
мых спирохетами и простейшими. Действие органических препара-
тов мышьяка является спирохетостатическим, т. е. не убивающим
возбудителя, а лишь останавливающим размножение и понижающим
его устойчивость к воздействию макроорганизма. Такие средства
должны обладать максимальной активностью и возможно малой ток-
сичностью. Важно также, чтобы они обладали достаточной широтой
химиотерапевтического действия. Широта химиотерапевтического
действия (терапевтический индекс) выражается отношением токси-
ческой дозы к лечебной:
токсическая доза
лечебная доза
Первым сложным органическим препаратом мышьяка, оказав-
шимся пригодным для лечения сифилиса, был сальварсан (препа-
рат 606, синтезированный П. Эрлихом в 1907 г.).
Систематическое исследование противосифилитического действия
органических соединений мышьяка началось в связи с получением
путем нагревания смеси анилина с мышьяковой кислотой — кислой
277
мононатриевой соли и-аминофенилмышьяковой кислоты, названной
атоксилом (Вешан, 1863):
О
II /ONa
/^он
По строению она аналогична сульфаниловой кислоте:
Z\/S°8H
HsN/5^
Атоксил применяют при сонной болезни у людей; в ветеринарной
практике применяют при трипанозомиазе. Но он токсичен и недо-
статочно активен при заболеваниях, вызываемых спирохетами.
Активность препарата усиливается при переходе к трехвалентному
соединению мышьяка и присоединении к фенильному ядру гидро-
ксила:
О
II
As
I
А
V^OH
nh2
Токсичность этого вещества еще значительна и химиотерапевти-
ческий индекс недостаточен. При обмене местами гидроксила и
амино-группы терапевтический индекс значительно повышается;
О
II
As
I
Ох
у xnh2
он
Эрлих при изучении органических соединений мышьяка пришел
к более сложным соединениям, в которых мышьяк фигурирует
в менее окисленной форме. Нитруя гг-оксифенилмышьяковую кис-
278
лоту, он получил вначале З-нитро-4-оксифенилмышьяковую кислоту:
О
II /ОН
NO2
а затем, при ее восстановлении, превратил нитро-группу в амино-
группу и одновременно восстановил остаток мышьяковой кислоты.
Две молекулы З-нитро-4-оксифенилмышьяковой кислоты образуют
при этом молекулу 3',3-диамино-4',4-диокси-арсенобензола. Ди-
хлоргидрат его и представляет собой сальварсан, структурная кон-
фигурация которого по П. Эрлиху и А. Бертхейму приводится ниже:
ОН ОН
НС1 • H2N4 1 1 /NH2 • НС1
As == As
По последним исследованиям советских ученых, М. Я. Крафта
и И. А. Бащук, препараты ряда сальварсана следует считать поли-
мерными соединениями со следующей структурной конфигурацией:
HO—As-
—As—
—As—ОН
J—NH2
ОН
OH
•NHj
п ОН
-NHS
По-видимому, чем выше молекулярный вес полимера, тем он менее
токсичен. В настоящее время сальварсан, несмотря на высокую те-
рапевтическую ценность, вытеснен более совершенными препара-
тами — осарсолом, новарсенолом, миарсенолом и др. Промежуточ-
ным продуктом для их производства является нитрооксифенилмышья-
ковая кислота.
Производство нитрооксифенилмышьяковой кислоты
З-Нитро-4-оксифенилмышьяковая кислота — желтовато-белый
кристаллический порошок или призмы янтарного цвета:
О
II /ОН
NQs
279
Выдерживает нагревание до 100° без видимого изменения; выше
100° сгорает со вспышкой. Растворяется в горячей воде (до 10% при
100°), в холодной — около 1%, а в разбавленных кислотах — еще
менее; в щелочах растворяется с интенсивножелтым окрашиванием;
хорошо растворима в метаноле и ледяной уксусной кислоте; не рас-
творима в этилацетате.
Синтез нитрооксифенилмышьяковой кислоты осуществим исходя
не из импортного n-хлоранилина, а из n-аминофенола, дающего
Рис. 35. Схема производства нитрооксифенилмышьяковой кислоты.
1 — аппарат для получения арсената натрия; 2 и 21 — мерники раствора щелочи; 3 — диазо-
татор; 4 — мерник серной кислоты; 5 — мерник соляной кислоты; 6 — мерник нитрита нат-
рия; 7 — мерник раствора арсената; 8 — арсенатор; 9 — друк-фильтр; 10 и 13 — сборники
фильтрата; 11 — смолоотделитель; 12 — вакуум-фильтр; 14 — вакуум-выпарной аппарат;
15 — друк-фильтр; 16 и 19 — кристаллизаторы; 17 — центрифуга; 17 — аппарат для раство-
рения; 20 — сушилка.
хотя и меньшие выходы, но являющегося доступным отечествен-
ным сырьем.
Производство нитрооксифенилмышьяковой кислоты состоит из
четырех стадий (рис. 35 и 36).
1. Приготовление раствора арсената на-
трия. В стальной аппарат с рубашкой и мешалкой (см. рис. 35)
вначале загружают раствор едкого натра, удельный вес 1,35—1,36.
Аппарат нагревают паром через рубашку до 60—70° и при работаю-
щей мешалке через люк осторожно вносят технический мышьяко-
вистый ангидрид:
As2O3 4- SNaOH 2Na3AsO3 ф- ЗН2О 5± 2Na2HAsO3 + 2NaOH Ц- 2НаО,
перемешивают около 2 часов, а затем раствор отстаивают.
2. Диазотирование. В деревянный чан с деревянной
мешалкой и свинцовым змеевиком, охлаждаемым рассолом, вначале
280
загружают воду, серную и соляную кислоты, а затем при работающей
мешалке n-аминофенол. При температуре не выше 0° из мерника
прибавляют 30% раст*вор нитрита натрия. Реакцию ведут при
температуре от 0 до +5°, регулируя ее количеством поступающего
нитрита натрия и рассола. К концу процесса проверяют наличие
азотистой кислоты по йод-крахмальной бумажке и реакцию среды —
по бумажке конго.
Рис. 36. Схема производства нитрооксифенилмышьяковой кислоты.
1 — смеситель; 2 — мерник азотной кислоты; 3 — мерник серной кислоты; 4 — дозер;
5 — нитратор; 6 и 10 — кристаллизаторы; 7 и 11 — центрифуги; 8 — аппарат для растворе-
ния; 9 — друк-фильтр; /2 — сушилка.
Реакция образования хлористого п-оксифенилдиазония проте-
кает по уравнению:
- ОН -
- ОН
• H2SO4 4- 2NaNO, 4- 2НС1 —► 2
4- Na2SO4 4- 4Н2О
_ N=N
_ NH,
Cl
3. Арсенирование. В предварительно разбавленный,
нагретый до 60—70° раствор арсената натрия тонкой струей прили-
вают холодный диазораствор. Среда должна быть все время щелоч-
ной. Происходящая реакция выражается следующим общим урав-
нением:
- ОН ~
ONa
4- As(ONa)3 4- NaOH —>
NsN JCl
O=As<
4- H2O 4- NaCl 4- N2 f
ONa
ONa
Побочно образуются смолистые продукты, для отделения кото-
рых полученный раствор подкисляют соляной кислотой до кислой
281
реакции по бумажке конго. По отстаивании реакционную массу от-
фильтровывают от смол через эмалированный друк-фильтр и филь-
трат нейтрализуют раствором едкого натра до нейтральной реакции
на бромтимоловый синий. Реакция идет по схеме:
+ 2NaOH->| | 4-2Н2О
Нейтрализованный раствор при помощи вакуума засасывают
в вакуум-выпарной аппарат, где выпаривают до удельного веса 1,3.
Затем добавляют осветляющий уголь и передавливают через друк-
фильтр в кристаллизатор, где охлаждают до 18°. Из кристаллиза-
тора выпавшие кристаллы динатриевой соли оксифенилмышьяко-
вой кислоты передают на центрифугу. Маточники вторично выпа-
ривают в вакууме. Вторичный маточник не используют и спускают
в канализацию.
Чистую соль получают перекристаллизацией, для чего ее раст-
воряют в воде, нагревают до 80° при перемешивании; раствор дово-
дят до слабощелочной реакции по бромтимоловому синему (зеле-
ное окрашивание). Затем добавляют осветляющий уголь, передав-
ливают взвесь через друк-фильтр в кристаллизатор. При тем-
пературе не выше 18° раствор подкисляют соляной кислотой до
кислой реакции на конго. Выпавшие кристаллы п-оксифенил-
мышьяковой кислоты отфильтровывают и сушат при температуре
не выше 80°:
4. Нитрование. Предварительно заготовляют нитрую-
щую смесь, состоящую из серной кислоты (43—44%), азотной
кислоты (22—23%) и воды (33—35%). Процесс ведут в стальном
эмалированном нитраторе. Вначале заливают в него серную
кислоту и при работающей мешалке растворяют сухую окси-
фенилмышьяковую кислоту. Температура при этом должна быть
в пределах 15—20°. Затем из дозера приливают нитрующую
смесь.
282
Реакция нитрования выражается уравнением:
ОН ОН
A A-N°2
I |j + hno3 -> |
'Ч/ 'Ч/
/ОН I /ОН
O=As< O=As/
ХОН Ч)Н
+ Н2О
Реакционную смесь передают в кристаллизатор, где при тем-
пературе 18° выкристаллизовывается техническая нитрооксифенил-
мышьяковая кислота. Очищают ее перекристаллизацией из воды
при температуре не выше 80° с добавлением осветляющего угля.
Сушат при температуре 55—60°. Чистый препарат загружают в де-
ревянную тару и передают на производство осарсола, новарсенола
или миарсенола.
Осарсол
Осарсол, или ацетамидооксифенилмышьяковая кислота, —
/NHCOCH3
/____ /Ол
НО—AAs=O
\----/ \он
белый порошок, содержащий 27% мышьяка, очень мало раство-
римый в воде и спирте; растворяется в растворах аммиака и едких
щелочей.
Рис. 37. Схема производства осарсола.
1 — мерник раствора щелочи: 2 — редуктор; 3 — мерник уксусного ангидрида; 4 — ацетн-
лятор; 5 и 11 — мерники серной кислоты; 6 — вакуум-фильтр; 7 — мерник раствора соды;
8 — аппарат для очистки; 9 — друк-фильтр; 10 — осадитель; 12 — центрифуга; 13 — мер-
ник дистиллированной воды; 14 — мерник спирта; 15 — сушилка.
Он относится к органическим препаратам пятивалентного мышья-
ка и предназначается для приема внутрь. Введенный таким образом,
он проявляет спирохетостатическое действие, но активность его
283
слабее, чем органических препаратов трехвалентного мышьяка.
Применяют его как противоглистное средство (при власоглаве), при
возвратном тифе, амебной дизентерии и других заболеваниях.
Производство осарсола осуществляют в четыре стадии (рис. 37).
1. Восстановление нитрооксифенилмы-
шьяковой кислоты. Восстановление нитро-группы осу-
ществимо различными путями. Лучшие результаты дает гидросуль-
фит натрия Na2S2O4, т. е. натриевая соль гидросернистой кислоты.
Восстановительное действие гидросульфита натрия основано на
легком окислении в водных растворах:
NaaSaO4 -ф Оа -ф НаО —MaHSO3 -Ф NaHSO4
Процесс проводят в щелочной среде. Едкий натр, добавляемый для
этого в виде 2% раствора, служит одновременно и для перевода
питрооксифенилмышьяковой кислоты в ее натриевую соль:
ОН ОН
J\N°2 J\/NHa
| -ф ЗИа^О, -ф NaOH -ф ЗНаО II -ф 6NaHSO3
'Ч/ V
I /ОН | он
O=As/ O=AsZ
'ОН xONa
Восстановление ведут в аппарате из нержавеющей стали, куда
предварительно заливают 10% раствор едкого натра. При охлажде-
нии раствора до 5° загружают гидросульфит натрия и нитроокси-
фенилмышьяковую кислоту.
2. Ацетилирование натриевой соли ами-
нооксифенилмышьяковой кислоты. Его ведут
уксусным ангидридом в водной среде во избежание образования диа-
цетйльного производного:
ОН СН3
J\/NHa ^со
I II + /°
Ч/ СО
I /ОН /
O=As< СН3
xONa
ОН
Jx/nhcoch8
> | || -ФСН3СООН
'Ч/
I /ОН
O=As<
^ONa
Для этого полученную натриевую соль аминооксифенилмышьяковой
кислоты передают в другой аппарат, также охлаждаемый рассолом.
К охлажденному реакционному раствору из мерника добавляют
уксусный ангидрид. При этом образуется натриевая соль 3-ацет-
амино-4-оксифенилмышьяковой кислоты.
3. Выделение технического осарсола. Для
осаждения раствор подкисляют 25% серной кислотой до слабокис-
284
лой реакции на бумажку конго. При этом выделяется технический
осарсол (З-ацетамино-4-оксифенилмышьяковая кислота):
ОН ОН
J^/NHCOCH, JX/NHCOCH3
| I 4-1 H2SO4 -> | I 4-1 NasSO4,
"4/
I /ОН I .OH
O=Asl O=Asl
xONa XOH
Его передают на вакуум-фильтр и промывают водой.
4. Очистка технического осарсола. Для очи-
стки полученный технический осарсол переносят в другой аппарат,
взмучивают, заливают водой, добавляют насыщенный раствор
соды и гидросульфит натрия, нейтрализуя излишнюю щелочность
(щелочные растворы осарсола темнеют) добавлением 10% соляной
кислоты до слабокислой реакции на бумажку конго. Затем вносят
осветляющий уголь и фильтруют через друк-фильтр. Выпавший
осарсол отстаивают и передают на центрифугу, где его промывают
дистиллированной водой до исчезновения реакции на хлор, после
чего промывают спиртом и сушат на воздухе. Сухой продукт про-
сеивают через электросито и подвергают химическому анализу и
биологическому испытанию. Спиртовые маточники идут на регенера-
цию, а отработанные угли — на извлечение из них осарсола.
Новарсенол
Ввиду плохой растворимости сальварсана в воде и химической
его нестойкости (быстрая окисляемость с образованием З-амино-4-
оксифениларсеноксида и ароматического фенола с выделением эле-
ментарного мышьяка) были предприняты изыскания по замене саль-
варсана более устойчивыми препаратами. Вскоре он был вытеснен
более стойкими и хорошо растворимыми препаратами — новарсе-
нолом и миарсенолом.
Новарсенол синтезирован в 1912 г. под названием неосальвар-
сан. Он представляет смесь гомологов: 3,3'-диамино-4,4'-диоксиар-
сенобензолформальдегидсульфоксилата натрия:
NHS NH—СН2—О—S—ONa
НО—/ /—As=As—/ Ч—ОН
и 3,3'-диамино-4,4'-диоксиарсенобензолдиформальдегидсульфокси-
лата натрия:
NaO—S—О—СН2—HN NH—CHS—О—S—ONa
I ___/
НО—/ Ч—As=As—/ Ч—ОН
285
Новарсенол можно рассматривать как смесь продуктов ацили«
рования основания сальварсана одним или двумя остатками форм-
альдегидсульфоксилата натрия, называемого ронгалитом, полу-
чаемым в щелочном растворе из формальдегида и гидросульфита
натрия; он образуется присоединением к альдегиду сульфоксилово-
кислого натрия, являющегося солью несуществующей в свободном
состоянии сульфоксиловой кислоты H4S2O4:
HCHS—ОН ,
Г и
НО—S—ОН у
Реакция конденсации формальДегида-'с бисульфоксилатом натрия
с образованием ронгалита представляется следующим уравнением:
НСНО + NaHSO2 -> НО—СН2—О—S—ONa
Новарсенол —желтый порошок, легко растворимый в воде с об-
разованием прозрачного желтого раствора, нейтральной или слабо-
щелочной реакции, не растворим в эфире и спирте. Мышьяка в
нем должно содержаться не более 19—20%. Применяют его в основ-
ном при сифилисе, тропической малярии и возвратном тифе; вводят
внутривенно.
Промышленное производство новарсенола осуществляется в пять
стадий (рис. 38).
1. Восстановление нитрооксифенилмы-
шьяковой кислоты до аминооксифенил-
мышьяковой кислоты. Его ведут так же, как в произ-
водстве осарсола.
Полученный раствор натриевой соли аминооксифенилмышьяко-
вой кислоты нейтрализуют серной кислотой:
ОН ОН
А/™- А/кн-
| | +Jh2SO4->| [ +lNa2SO4
А/ А/
I /ОН | .он
O=As.; O=As(
xONa \ОН
2. Получение аминооксифениларсенок-
си д а. Он образуется при взаимодействии аминооксифенилмышья-
ковой кислоты с бисульфитом натрия (образовавшимся при восста-
новлении гидросульфитом натрия):
ОН ОН
JX/NHS J\/NH» • у H2SO4
J 4- NaHSOs 4- | H2SO4| | 4-NaHSO44-H2O
4/
I /ОН
O=As
286
Реакция восстановления катализируется йодистоводородной
кислотой, образующейся за счет взаимодействия йодистого калия
с серной кислотой.
3. Восстановление арсеноксида до саль-
варсана. По окончании предыдущей реакции реакционную массу
нейтрализуют раствором аммиака и к полученному светло-коричне-
Рис. 38. Совмещенная схема производства новарсенола и миарсенола
(без основания сальварсана).
1 — мерник раствора соды; 2 — аппарат для получения основания сальварсана; 3 — мерник
дистиллированной воды; 4 и 12 — вакуум-фильтры; 5 •— ацетилятор; 6 — мерник формалина;
7 — мерник бисульфита; 8 — друк-фильтр; 9 — сборник раствора; 10 — осадитель;
11 — мерник спирта; 13 — мерник эфира; 14 — вакуум-сушилка.
вому осадку арсеноксида при температуре 12—14° медленно, при
перемешивании, добавляют рассчитанное количество гидросульфита
натрия. Арсеноксид при этом восстанавливается до сальварсана:
ОН ОН ОН
А/ш- h-n\A А/™-
21 | + Na2S3O4 4- 2Н2О | j| | || + 2NaHSO3
А/ V V
I I I
O=As As- -=As
После перемешивания реакционную массу разбавляют водой,
а затем раствором поваренной соли и передают на вакуум-фильтр;
фильтруют в токе углекислоты.
4. Очистка сальварсана. Предварительно получают
динатриевую соль сальварсана. Для этого промытое основание
сальварсана размешивают с водой до получения однородной массы
и при работающей мешалке и легком нагревании в пределах 35—
55° добавляют 25% раствор едкого натра:
ОН ОН ONa ONa
h-n\A A/nh- h-n\A A/nh-
+ 2N3OH^| I | | +W>
А/ AZ Az А/
II II
As = As As=As
287
Полученную динатриевую соль сальварсана фильтруют на вакуум-
фильтре через слой осветляющего угля. В прозрачный фильтрат
добавляют 25% серную кислоту до синего окрашивания бумажки
конго:
-----H2SO4-----
В процессе подкисления выпадает трудно растворимый сульфат
сальварсана, кристаллизующийся с двумя молекулами воды. Оса-
док передают на вакуум-фильтр, промывают дистиллированной во-
дой до слабокислой реакции в промывной воде, а затем отмывают
спиртом (в токе углекислоты).
5. Получение новарсенола. В аппарат загружают
сульфат сальварсана и раствором соды переводят его в основание,
которое отфильтровывают в токе углекислоты и отмывают дистил-
лированной водой от сульфата натрия и соды. Процесс ведут в ап-
парате из нержавеющей стали, куда заливают дистиллированную
воду. Ее нагревают до 35° и переносят промытое основание саль-
варсана, перемешивают, пускают ток углекислоты, затем загружают
перекристаллизованный ронгалит. В результате реакции взвесь
растворяется с образованием прозрачного раствора:
ОН ОН
h-n\A А/™-
2 [ || | || 4-3HO-CH2—SO2Na-»
А/ А/
As = As
ОН он он
Началом реакции считают загрузку ронгалита, после чего
поднимают температуру до 65°; при этом взвесь растворяется,что
указывает на конец реакции. Полученный раствор фильтруют в токе
углекислоты, разбавляют фильтрат до определенного веса и в токе
углекислоты сливают при перемешивании в этиловый спирт со
скоростью, исключающей образование комков. После удаления
288
водно-спиртового маточника осадок новарсенола промывают спир-
том, отсасывают на вакуум-фильтре, промывают вначале спиртом,
затем эфиром и сушат в вакуум-сушилке. Медленно, в течение не-
скольких дней, постепенно повышают температуру до 60—65°.
Полученный новарсенол должен содержать 19—20% мышьяка.
Количество мышьяка регулируют добавлением перекристаллизо-
ванного из воды и осажденного спиртом сахара. Готовый препарат
подвергают химическому, биологическому (на токсичность) и кли-,
ническому испытанию. Его выпускают в запаянных стеклянных ам-
пулах, из которых воздух эвакуирован или заменен инертным газом
(двуокись углерода или азот).
Миарсенол
Миарсенол — динатриевая соль 3,3'-диамино-4,4'-диоксиарсе-
нобензол-М-М'-диметиленсульфоновой кислоты. Он аналогичен нов-
арсенолу, но ронгалит в нем заменен менее токсичным и более
устойчивым соединением формальдегида с бисульфитом натрия
(HOCH2OSOONa).
Миарсенол — светло-желтый аморфный порошок, очень легко
растворимый в воде, не растворимый в спирте и эфире, содержащий
около 19% трехвалентного мышьяка.
В производстве миарсенола промежуточным продуктом также
является сульфат сальварсана, но на стадии ацилирования добав-
ляют не ронгалит, а формалин с бисульфитом натрия. Получение
миарсенола может быть представлено следующей реакцией:
НО ОН
HsN\A Aznh’
I I I [I 4- 2HO—CHS—SOsNa
Y Y
As=As
OH HO
-> NaSOj—О-СН,—HN—^-NH-CHS—O—SOsNa
V V
Миарсенол, в отличие от новарсенола, применяют внутримышечно.
Выпускают его также в стеклянных запаянных ампулах, из ко-
торых воздух эвакуирован или заменен инертным газом (двуокись
углерода и азот).
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При вдыхании пыли органических соединений мышьяка, при-
меняемых в медицине, появляются признаки отравления, сходные
с наблюдаемыми при действии малых доз неогранических соеди-
19 Л. С. Майофис 289
нений мышьяка. В условиях производства наряду с конечными
органическими продуктами вредное влияние оказывают и исходные
неорганические продукты: мышьяковистый ангидрид As2O3 и
арсенат натрия As(ONa)3.
При отравлениях, возникающих в производственных условиях,
в настоящее время применяется с большим эффектом унитиол (2,3-
димеркаптопропансульфонат натрия), 2,3-дитиоглицерин (БАЛ)
и другие соединения, содержащие две сульфгидрильные группы,
которые связывают соединения мышьяка. Во время работы поль-
зуются индивидуальными защитными приспособлениями — рес-
пираторами, защитными очками, плотной, наглухо закрывающейся
одеждой, нательным бельем и резиновыми перчатками.
ЛИТЕРАТУРА
Иоффе И. С. Очерки развития изысканий новых химиотерапевтических
средств. Военмориздат, 1948.
Кирхгоф Г. А. и Корзина О. И. Синтез важнейших мышьяковых
соединений ароматического ряда, применяемых для лекарственных
целей. Промышленность органической химии, 1938, стр. 282.
Петрунькин В. Е. Украинский химический журнал, т. XXII, в. 5, 1956,
стр. 603 и 608.
Рюмшин П. Ф. Фармацевтическая промышленность, № 6, 1934, стр. 15.
Черкес А. И., Луганский Н. Унитиол. Мед. раб., № 26 (1460), 1956.
U1 I mana F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 5, 1953, S. 252.
ПРОИЗВОДНЫЕ л-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
Кокаин — эффективное местноанестезирующее средство — об-
ладает рядом недостатков, ограничивающих его широкое приме-
нение (токсичность, пристрастие к препарату, возникающее в резуль-
тате повторного применения его, нестойкость растворов при стери-
лизации). Поэтому еще с конца прошлого столетия начались изы-
скания заменителей кокаина.
При изучении структуры и физиологического действия тропеинов,
кокаина, их аналогов и продуктов распада выяснилось, что анесте-
зирующая активность этих соединений обусловлена наличием в их
молекуле остатка бензойной кислоты, связанного эфирной связью
с азотсодержащей основной группой. Схематично в общем виде эта
анестезиофорная группировка представляется следующей схемой:
А—СО—х—(—С—)л—N <,
где х =О, S, NH. Она и была положена в основу структуры мно-
гочисленных синтетических анестезирующих соединений.
290
Анестезин
Анестезин — этиловый эфир л-аминобензойной кислоты. Это —
белый мелкокристаллический порошок горького вкуса, без за-
паха, трудно растворимый в холодной воде (1 : 2500), легче
в кипящей, хорошо растворим в спирте (1 : 5), эфире, хлоро-
форме, бензоле и жирных маслах. Температура плавления 90—
91,5°, температура кипения 312—314°. При действии щелочей
гидролизуется с образованием натриевой соли л-аминобензойной
кислоты:
NH, NH,
А А
I | + NaOH -> I J + С2Н5ОН
V V
ioOC2H5 ioONa
Ввиду плохой растворимости анестезин в качестве местноане-
стезирующего средства применяют в форме мазей, присыпок и
суппозиторий, а внутрь — в виде порошков. Парэнтеральное при-
менение анестезина исключено.
Анестезин является промежуточным продуктом для синтеза
новокаина, дикаина и других анестезирующих средств.
Разработкой методов производства анестезина из л-нитрото-
луола занимались во ВНИХФИ. Различие методов заключа-
лось в последовательности проведения стадий окисления, этери-
фикации и восстановления. Одним из более простых вариантов
синтеза является окисление и-нитротолуол а в л-нитробензой-
ную кислоту, этерификация и восстановление полученного эти-
лового эфира этой кислоты в этиловый эфир л-аминобензойной
кислоты:
CHS СООН СООС2Н5 СООС2Н5
I I I I
/ч /ч /ч /\
II || 10] II С2н5онII _____________[Н] f | ||
Na3Cr2O7 + H2SO7 II | HsSoTII J Fe + HCl + СЩСООН | ||
у Y
bJOB NO, NO, NH,
19*
291
Возможен и другой вариант — окисление n-нитротолуола в п-ни-
тробензойную кислоту, восстановление ее в n-аминобензойную ки-
слоту и затем этерификация по схеме:
СН8 СООН СООН СООС2Н5
А 101 Ml tHi м СзН5°н M
1 |l Na,Cr2O: + H2SO* I || Fe + HC1 + CH3COO1$ | II [ЩЗСЩ I ||
Y ’ z x у M Z/
NO2 / NOS NH2 NH2
Возможно получение анестезина и через n-толуидин, но в данном
случае необходимсцпредвйрительное ацетилирование амино-группы
для ее защиты при окислении метильной группы по схеме:
СН3
1 (СН3СО)2О
// \ или
| | Снзсо°Н
nh2
СН3 СООН
Yj [О] Ml С2Н5°Н
I II КМпСЦ I II [H2soj
м м
i!jhcoch3 NHCOCHs
Метод этот менее рентабелен, так как имеет лишнюю стадию
получения n-ацетотол ундина и требует для его окисления дорого-
стоящего перманганата калия.
Технологический процесс производства анестезина слагается
из пяти стадий.
1. Получение этилового эфира п-нитро-
бензойной1 кислоты. Оно осуществляется по схеме:
СООН СООС2Н5
I I
М +адм|
I II H2so4 I II
М М
NO2 М
Этерификация до конца не идет. Выделяющаяся по реакции вода
вызывает гидролиз сложного эфира, и в реакционной среде через
некоторое время наступает равновесие:
RCOOH 4- Н—О—R2 R—С—ORj Н2О
<5
Глубина этерификации зависит от скоростей образования и
гидролиза сложного эфира. Поэтому при получении этилового
эфира п-нитробензойной кислоты путем нагревания ее с этиловым
спиртом для сдвига равновесия в сторону образования «нитро-
эфира» и увеличения его выхода применяют значительный избыток
1 Получение n-нитробензойной кислоты см. на стр. ИЗ.
292
спирта. Температура реакционной массы при этом не должна быть
выше 75-77°.
Этерификацию проводят в стальном эмалированном аппарате
с мешалкой и обратным холодильником. Вначале загружают эти-
ловый спирт и n-нитробензойную кислоту, а затем тонкой струей
из мерника приливают моногидрат серной кислоты. Реакционную
массу нагревают до температуры 75—77° и выдерживают при этой
температуре несколько часов. По охлаждении до 40° реакцион-
ную массу передают в аппарат для нейтрализации серной кислоты.
Помимо эфира n-нитробензойной кислоты, она содержит еще некото-
рое количество не вступившей в реакцию н-нитробензойной кислоты.
2. Разделение л-нитробензойной кислоты
и ее эфира. Реакционную массу нейтрализуют 15% раствором
кальцинированной соды, которую медленно подают в аппарат при
охлаждении до 30° и работающей мешалке:
H2SO4 + Na2CO3 Na2SO4 Н2О + СО2
NOa no2
'Ч/ v
с/ COONa
Х)Н
Конец реакции контролируют по фенолфталеину. При нейтрализа-
ции масса сильно вспенивается вследствие выделения углекислоты.
В аппарате «нитроэфир» отстаивается, а маточник, содержащий около
20% этилового спирта и непрореагировавшую н-нитробензойную
кислоту, декантируют и передают на регенерацию этилового спирта,
после чего из водного остатка подкислением соляной кислотой
выделяют n-нитробензойную кислоту:
NOa no2
А А
|| + НС1 -> | I + NaCl
4/ V
ioONa COOH
Осадок «нитроэфира» дважды промывают водой и фугуют.
3. .Восстановление «нитроэфира». Реакция про-
текает по схеме:
СООС2Н5 СООС2Н5
. A I 9Fe + 4H2O А
4 I I “* [CHsCOOH] 4 | II
4/ \/
NO, NH2
293
Проводят восстановление в чугунном аппарате-редукторе, куда
загружают протравленные соляной кислотой чугунные опилки,
нагревают массу при работающем обратном холодильнике до 50°
и при перемешивании самотеком добавляют уксусную кислоту (для
предотвращения гидролиза сложного эфира). После этого медлен-
но, с помощью автоматического дозера подают «нитроэфир». Тем-
пература реакционной массы должна быть в пределах 65—68°; ее
поддерживают автоматически терморегулятором РПД или 04ТГ410.
По окончании прибавления-всего количества «нитроэфира» реакцион-
ную массу выдерживаютв течение нескольких часов. Так как одно-
временно выпадает и шлам, то анестезин экстрагируют дихлор-
этаном, который заливают в охлажденную до 60° реакционную массу.
Экстракцию дихлорэтанЬм-лри включенном обратном холодиль-
нике повторяют несколько раз. Затем подщелачивают кальцини-
рованной содой и перемешивают. Последние дихлорэтановые вы-
тяжки используют для следующей экстракции вместо чистого ди-
хлорэтана. Шлам1 содержит, помимо чугунных опилок, еще около
0,5% анестезина. Он является отходом, сильно усложняющим про-
изводство, и не утилизируется. Первые две дихлорэтановые вы-
тяжки анестезина передают в вакуум-выпарной аппарат и отгоняют
из них дихлорэтан. Оггонку около 80% дихлорэтана вначале ведут
при обычном давлении и температуре 83,7°, а затем — при остаточ-
ном давлении 160 мм ртутного столба и температуре 45°.
4. Очистка технического анестезина.
Очистку осуществляют переосаждепием анестезина и перекристал-
лизацией из 50% этилового спирта.
В стальной футерованный диабазовыми плитками аппарат зали-
вают воду, техническую соляную кислоту и при работающей ме-
шалке подают упаренный раствор технического анестезина. После
перемешивания в течение нескольких часов дихлорэтановый слой
спускают, а в оставшийся водный раствор солянокислого анестезина
добавляют гидросульфит натрия и осветляющий уголь. С помощью
вакуум-грибка водный слой солянокислого анестезина отсасывают
в сборник и осаждают анестезин 10% раствором кальцинированной
соды. Осевшую пасту технического анестезина фугуют на центри-
фуге и промывают водой. Перекристаллизацию его ведут в аппарате
из нержавеющей стали с мешалкой и обратным холодильником.
В аппарат заливают 50% этиловый спирт и растворяют анестезин
при подогревании и работающем обратном холодильнике. Добав-
ляют необходимое количество гидросульфита натрия и осветляющего
угля, передавливают горячий раствор сжатым азотом через друк-
фильтр в кристаллизатор и кристаллизуют при перемешивании и
охлаждении рассолом. Через 12 часов взвесь кристаллов анесте-
зина передавливают сжатым азотом или двуокисью углерода на
центрифугу, где после отжима маточника промывают водой, а затем
1 Об электрохимическом восстановлении при производстве анестезина
см. стр. 74.
294
50% спиртом. Полученный анестезин сушат при температуре
50—60°. Маточники, содержащие анестезин и этиловый спирт, так
же как и промывной спирт, направляют на регенерацию.
5. Регенерация маточников. Из спиртовых ма-
точников, полученных от 2-й и 4-й стадий раздельно, отгоняют спирт
и передают затем на ректификационную колонну для укрепления.
Из упаренных маточников от перекристаллизации можно выделить
охлаждением дополнительно некоторое количество загрязненного
анестезина, очищаемого переосаждением и перекристаллизацией.
Новокаин
Новокаин — хлоргидрат n-аминобензоилдиэтиламиноэтанола или
хлоргидрат р-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной ки-
слоты:
NH2
COOCH2CH2N(C2H5)s • НС1
белый кристаллический порошок горького вяжущего вкуса, вы-
зывающий чувство онемения языка, хорошо растворимый в воде
(1 : 1), в спирте (1 : 18), не растворимый в эфире; растворы — нейт-
ральной реакции. Температура плавления 154—156°. Основание но-
вокаина — бесцветные кристаллы, плохо растворимые в воде, легко
в спирте, в эфире и бензоле, с температурой плавления 58—60°
(безводного) или 51° (с двумя молекулами кристаллизационной
воды).
Применяют новокаин для местной анестезии преимущественно
в растворах, вводимых парэнтерально. В отличие от кокаина,
растворы новокаина выдерживают стерилизацию при температуре
100° в течение 30 минут.
Существует несколько методов производства новокаина. Ос-
новным исходным продуктом для этого служат n-нитротолуол или
n-толуидин, из которых получают n-нитробензойную или и-амино-
бензойную кислоту. В процессе дальнейшего синтеза из них получают
новокаин.
I. Действием пятихлористого фосфора на n-нитробензойную ки-
слоту получают и-нитробензоилхлорид:
H2SO4
295
который при температуре 120—125° переэтерифицируется этилен-
хлоргидрином:
СОС1 СООСН2СН2С1
СН2ОНСН2С1
NO,
NOS
Образующийся n-нитрббензоилхлорэтанол нагревают с
амином при 120° в автоклаве:
COOCHSCHSC1
диэтил-
COOCH2CH2N(C2H5)2
+ NH(CsH5)s ->
+ НС1
NO2
NOs
Полученный диэтиламиноэтиловый эфир n-нитробензойной кислоты
восстанавливают железом и соляной кислотой с образованием ново-
каина:
COOCH2CH2N(C2H5)2
J\
к/
I
NO2
COOCH2CH2N(C2H5)2 • НС1
Y
nh2
При этом лучше вначале вести восстановление и-нитробензоил-
хлорэтанола, а затем ацилирование им диэтил амина.
II. n-Нитробензоилхлорэтанол получают также этерификацией
n-нитробензойной кислоты этиленхлоргидрином при нагревании
до 100° в течение нескольких часов в присутствии серной кислоты:
СООН
L/
no2
ch2ohch2ci
h2so< *
COOCH2CH2CI
no2
He вошедший в реакцию этиленхлоргидрин отгоняют под вакуумом,
а остаток нейтрализуют содой. Полученный продукт кристалли-
зуют из 70° этилового спирта.
296
Синтез n-нитробензоилдиэтиламиноэтанола осуществляют нагре-
ванием в автоклаве:
COOCH2CH2Ci COOCH2CH2N(C2H6)2
//\
NH(C,H2)3 | ||
'Ч/ V
1 NO, 1 no,
а затем его восстанавливают железными опилками в солянокислой
среде при температуре 40—50°:
COOCH2CH2N(C2H6)2 COOCH,CH2N(C2H5)2
no, nh,
Основание новокаина извлекают эфиром, и осажденный хлористым
водородом новокаин перекристаллизовывают из этилового спирта.
Оба метода сложны в производственном отношении, так как
связаны с применением автоклава; кроме того, получение диэтил-
аминоэтанольной цепочки ведется в два приема.
III. Действием этилендибромида на натриевую соль п-нитробен-
зойной кислоты получают п нитробензоилбромэтанол:
СООСН2СН2Вг
COONa
I
BrCH2CH2Br
no2
4- NaBr,
которым затем ацилируют диэтиламин, и
полученное соединение
восстанавливают в основание новокаина:
COOCH2CH2Br COOCH,CH2N(C2H6)2 COOCH2CH,N(C2H5)2
NO, no, NH,
Метод этот сложен. Первая стадия протекает медленно и требует
применения дорогостоящего дибромэтана.
297
IV. Полученный по I методу n-нитробензоилхлорид переэтери.
фицируют диэтиламиноэтанолом в хлоргидрат диэтиламиноэтило-
вого эфира n-нитробензойной кислоты:
СОС1
COOCHaCHaN(C,H5), • НС1
//\ //\
I |+HOCH,CH,N(CaH6),->| ||
1U,
NO,
Реакция протекает с выделением тепла при температуре 65—80°
в среде бензола. Полученный хлоргидрат извлекают водой и выде-
ляют содой из воднрго раствора нитроэфира:
)cOOCH,CHsN(CsH6), НС1
NaaCOa
----->.
COOCH,CHaN(CaH6).
+ 2NaCl + СО, + Н2О
Восстановление нитроэфира ведут чугунными стружками в
присутствии уксусной кислоты, причем получается п-аминобен-
зоилдиэтил аминоэтанол:
COOCH,CH2N(C,H5);
COOCH,CH2N(C,H5),
9Fe + 4HaO
[СНзСООН]
NH,
Этот метод весьма громоздок и требует применения огнеопасного
бензола.
V. Реакцией этерификации n-нитробензойной кислоты этиловым
спиртом в среде серной кислоты при температуре 70° получают эти-
ловый эфир ц-нитробензойной кислоты, который затем восставав-
298
ливают чугунными стружками. Полученный при этом анестезин
дальнейшей переэтерификацией диэтиламиноэтаиолом превращают
в новокаин:
СООС2Н5
СООН
Fe + 1КО
сн8соон"
СООС2Н6 COOCHsCH2N(C2Hj
I I
|/Х| НОСНаСНаК(СаН-э)2
I I
NHS NH2
Для производственных целей наиболее удобен последний метод.
Преимущество его в том, что получение n-нитробензойной кислоты
можно проводить окислением n-нитротолуола бихроматом и серной
кислотой или перманганатом калия. Хотя перманганат калия не-
сколько дороже бихромата, но при его применении длительность
окисления сокращается, и выход несколько повышается.
Технологический процесс производства новокаина осущест-
вляют в три стадии.
1.Получение диэтиламиноэтанола. Получают
диэтил аминоэтанол ацилированием газообразной окисью этилена
диэтиламина в среде метилового спирта:
NH(C2H5)2+ (C2H5)sNCH2CH2OH
СН/
Для предотвращения образования продуктов присоединения
окиси этилена к диэтиламиноэтанолу реакцию ведут в избытке
отгоняемого затем диэтиламина.
Диэтиламиноэтанол — бесцветная гигроскопическая жидкость;
температура кипения 162°; удельный вес 0,835.
Ацилирование ведут в аппарате с рубашкой, мешалкой, обратным
холодильником и барботером (рис. 39). В реактор загружают от-
гон метанольного раствора диэтиламина из абсорбера и первую фрак-
цию диэтиламиноэтанола от предыдущей серии из мерника с учетом
содержания в них метанола и диэтиламина, догружают товарный
диэтиламин, нагревают до 30° и медленно пропускают из танка
газообразную окись этилена. Танк помещают в обечайку и подогре-
вают горячей водой из пароводосмесителя до температуры не свыше
50° во избежание разрыва танка и взрыва. Окись этилена, пройдя
расширитель, контрольный сосуд с метиловым спиртом и ротаметр,
299
через барботер поступает в перемешиваемую и охлаждаемую реак-
ционную массу. Количество окиси этилена контролируют по при-
весу, устанавливаемому по приращению объема и удельного веса.
Непоглощенная в реакторе окись этилена уносит с собой частично
конденсирующиеся в обратном холодильнике диэтиламин, метанол
и диэтиламиноэтанол и поглощается во включенном последова-
тельно и охлаждаемом абсорбере-приемнике, заполненном отгоном
метанольного раствора диэтил амина.
Рис. 39. Схема производства диэтиламиноэтанола.
1 — мерник диэтиламина; 2 — мерник первой фракции диэтиламиноэтанола; 3 — мериик
метанола; 4 — реактор; 5 — танк с окисью этилена; 6 — пароводосмеситель; 7 — расшири-
тель; 3 — контрольные сосуды; 9 — ротаметр; 10 — обратный холодильник; 11 — абсорбер-
приемник; 12 — куб; 13 — ректификационная колонна; 14 — дефлегматор; 15 — холодиль-
ник; 16 — приемник второй фракции; 17 — приемник первой фракции.
Процесс ведут так, чтобы в контрольном сосуде за обратным
холодильником, охлаждаемым рассолом для полноты конденсации
окиси этилена и уносимых в токе ее летучих веществ, пробульки-
вали лишь отдельные пузырьки окиси этилена. Реакция идет с вы-
делением тепла. По достижении необходимого и достаточного при-
веса, избыток диэтиламина отгоняют через холодильник в приемник-
абсорбер до температуры 100° в парах и используют отгон для сле-
дующей загрузки. Полученный технический диэтиламиноэтанол
очищают фракционированной вакуум-ректификацией, возвращая
головные погоны и I фракцию на ацилирование. II фракцию, со-
держащую 95% диэтиламиноэтанола, используют для переэтерифи-
кации.
2. Получение технического новокаина.
Его осуществляют переэтерификацией этилового эфира и-аминобен-
зойной кислоты (анестезина) диэтиламиноэтанолом в присутствии
небольшого количества (около 1%) диэтиламиноэтанолята натрия,
800
образующегося при воздействии металлического натрия на диэтил-
аминоэтанол:
Na -|- (C2H5)2NC2H4OH —> (C2Hs)2NC2H4ONa -j—N2
Следовательно, эта стадия производства новокаина сводится к за-
мене в анестезине этильного остатка на диэтиламиноэтиловый:
H2N—# С^ОС2Н5 + НО — С2Н4м/С!Нб
хс2н5
H2N——с—OC2H4N(C2H5)2 + C2HSOH
Переэтерификацию ведут в стальном эмалированном аппарате
с мешалкой. Для проведения реакции в требуемом направлении
необходимы: применение большого избытка диэтиламиноэтанола,
добавление в качестве катализатора диэтиламиноэтилата натрия и
отгонка образующегося по реакции этанола.
В аппарат (рис. 40) загружают диэтил аминоэтанол и анестезин.
Они взаимодействуют при температуре 70—80° и соответствующем
разрежении. При этой же температуре отгоняют часть диэтилами-
ноэтанола (для удаления следов воды). После отгонки воды в аппа-
рат загружают диэтиламиноэтилат натрия и ведут отгонку смеси
диэтиламиноэтанола и этанола при температуре 90—100° и соот-
ветствующем разрежении.
Полученную реакционную массу передают в аппарат для отделе-
ния анестезина, для чего туда загружают техническую соляную
кислоту, добавляют гидросульфит натрия и осветляющий уголь,
перемешивают, точно нейтрализуют раствором едкого натра по
бромкрезолпурпуровому индикатору (до серого пятна) и филь-
труют.
Не вступивший в реакцию анестезин как основание более сла-
бое, чем новокаин, при нейтрализации выпадает в осадок и при филь-
трации собирается на фильтре вместе с. углем. Полученный раствор
солянокислого новокаина нейтрализуют при работающей мешалке
раствором едкого натра до щелочной реакции на фенолфталеин.
При кристаллизации выпадает основание технического новокаина.
3. Очистка технического новокаина. Рас-
творяют технический новокаин при нагревании в изопропиловом
спирте, фильтруют через друк-фильтр и кристаллизуют при охла-
ждении рассолом до температуры 4°. Полученные кристаллы очи-
щенного основания новокаина растворяют в соляной кислоте,
добавляют гидросульфит натрия и осветляющий уголь, фильтруют
через друк-фильтр и осаждают из фильтрата при медленном добав-
лении 20% раствора едкого натра до щелочной реакции на фенол-
фталеиновую бумажку.
Полученное чистое основание новокаина вновь растворяют в со-
ляной кислоте, добавляют осветляющий уголь и гидросульфит
натрия, фильтруют и в фильтрат добавляют насыщенный раствор
301
поваренной соли (для уменьшения растворимости новокаина
в воде). Кристаллизация идет при температуре 10—12°.
Конечный продукт получают перекристаллизацией из водного
раствора. Выпавшие кристаллы новокаина фугуют, промывают спир-
том и сушат при температуре 40—50°.
Рис. 40. Схема производства технического новокаина и его очистки.
1 — мерник диэтиламиноэтанола; 2 — переэтерификатор; 3 — холодильник; 4 — вакуум-
приемник; 5 — осадитель анестезина; 6 и 12 — мерники соляной кислоты; 7 — мерник раст-
вора щелочи; 3„h 13 — друк-фильтры; 9 — осадитель основания новокаина; 10 и 15 — цент-
рифуги; 11 — растворитель; 14 — кристаллизатор; 16 — мерник раствора поваренной
соли; 17 — мерник спирта; 18 — сушилка.
Чистые маточники и промывные воды используют в производ-
стве, растворяя в них новокаин; из загрязненных остатков обработ-
кой раствором щелочи выделяют основание новокаина и пускают
его на общую очистку. Из спиртовых маточников предварительно от-
гоняют спирты, которые затем укрепляют в ректификационных
колоннах.
ЛИТЕРАТУРА
Беркенгейм А. М. Химия и технология синтетических лекарственных
средств. М., 1935.
Бюллетень НИХФИ, № 3, 1931.
Фармацевтические препараты. Справочник, 1934.
Encyclopedia of Chemical technology, v. I, 1947, p. 902.
302
СИНТЕТИЧЕСКИЕ КУРАРЕПОДОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
В связи с анестезирующими средствами уместно рассмотреть
нашедшие в последнее десятилетие применение в хирургии препа-
раты, вызывающие расслабление мускулатуры.
Такими свойствами обладают алкалоиды кураре — стрельный
яд индейцев Южной Америки. При изучении этой смеси высоко-
токсичных веществ выяснены растения, из которых добывают кураре,
и установлено строение ряда алкалоидов.
Практически в настоящее время применяется полученный в ин-
дивидуальном виде а-тубокураринхлорид (курарин) и его диметило-
вый эфир:
СН8Оч z.4
\Z\Z\ ci
I I к,/сн-
сн8
Cl \Z\ZXOCH3
Курареподобное действие присуще в большей или меньшей
степени большинству известных четвертичных ониевых соедине-
ний с максимальным эффектом у аммониевого иона.
Синтетические изыскания вокруг кураре ведутся в ряде стран.
В СССР осуществлен синтез диметиловых эфиров рацемического
курарина.
Н. В. Хромовым-Борисовым и С. Ф. Торфом в Институте экспе-
риментальной медицины разработан синтез нового курареподоб-
ного препарата — парамиона — йодистого мезо-3,4-дифенил-гек-
сан-бис-триметил аммония
Н Н
(H3C)8N^ ^-С-----С— ^(СН.)„
J с8н5 isH6 J
Трудность синтеза курарина и парамиона привела к получе-
нию других солей четвертичных оснований, вызывающих рас-
слабление скелетной мускулатуры, таких, как дийодметилат
зиз
диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (дитилин) или
диацетилхолин:
СН2—COOCH2CH2hI(CH8)8J
СН2—СООСН2СН2Й(СН,),1
и бромистый декаметоний (синкурин):
Br(CH,)3N(CH2)10N(CH8)3Br
Приводим синтез препарата гексония — йодида-1,6-гексамети-
лен-бис-триметиламмония:
CHS\+ + /СН8
CH,%N—(CH2)e—N~CHa
ch/j j \сн3
Это — белый кристаллический порошок, не гигроскопичный, при
комнатной температуре хорошо растворимый в воде (1 : 1,8) и не
растворимый в эфире, ацетоне и спирте. Температура плавления
при быстром нагревании в интервале 268—272° (с разложением).
Гексоний обладает высокой ганглиолитической и гипотензивной
активностью.
Гексоний получают в три стадии. Сначала при внесении 1,6-гек-
саметилендиамина в нагретую до 80° смесь формалина с муравьиной
кислотой образуется диформиат 1,6-гексаметилен-бис- диметила-
мина:
H2N (CH2)8NHs + 4СН2О + 6НСООН ->
-> (CH8)2N(CH2)0N(CH8)2 • 2НСООН + 4СО2 + 4Н2О
При обработке щелочью выделяют с выходом 87,4% 1,6-гексамети-
лен-бис-диметиламин, очищаемый вакуум-перегонкой:1
(CH8)2N(CH2)eN(CH8)2 • 2НСООН -F2NaOH -+
(СН8)2 • N • (СН2)в • N(CHs)2 + 2HCOONa + 2Н2О
При взаимодействии его с йодистым метилом в водной среде полу-
чают дийодметилат, осаждаемый ацетоном:
(СН8)2 N (CH2)e N(CH8)2 + 2CHSJ ->
-> J [(СН8)8 N (СН2)8 N (CH3)S ] J
Гексоний
Так как носителем активности является гексаметиЛен-бис-три-
метиламмониевый катион, оказалось возможным заменить при
втором метилировании дорогостоящий йодистый метил метиловым
1 Синтез 1,6-гексаметилен-бис-диметиламина через формильное соедине-
ние описан, например, у Н. I. В u г b е г, К. G a i m s t е г. Journ. Pharm,
Pharmacol, v. 3, 1956, p. 663 и 669.
Торф С. Ф. и X ромов - Во р исов Н. В. Гексаметилен-бис-три-
метил-аммониевые соли (гексоний и гексоний Б). Медицинская промышлен-
ность СССР, № 2, 1958, стр. 18—21.
304
эфиром бензолсульфокислоты, что привело к синтезу бензолсульфо-
кислого гексаметилен-бис-триметиламмония — гексония Б, с вы-
ходом его 65%:
(CH8)2N(CH2)eN(CHs)2 + 2C8H5SO3CH3 ->
-> CeH5SOs [(CH3)sN(CH2)eN(CH3)3] O3SCeH3,
менее токсичного и более дешевого по сравнению с гексонием при
сходной фармакологической активности.
ПРОИЗВОДНЫЕ АКРИДИНОВОГО РЯДА
Акридин представляет собой конденсированную систему из
двух бензольных ядер и пиридинового ядра между ними; непосред-
ственно для синтеза препаратов акридинового ядра не используется
EJIJ SI
Акридин в небольших количествах найден в свободном состоя-
нии в каменноугольной смоле. Это — слабое основание, представ-
ляющее собой третичный амин; температура плавления ИГ, тем-
пература кипения 345°.
Паразитоциднссть акридиновых красителей известна задолго до
появления акридиновых антималярийных препаратов. Практиче-
ское значение в качестве противомикробного средства 1 * получил
трипафлавин (флавакридин), представляющий собой смесь солей
(примерно 1 : 1) 3,6-диаминоакридина и четырехзамещенного аммо-
ния — метилакридиния (солянокислый 3,6-диаминометилакридин):
Mil + I IJ I
HCl • H2n/^/4n/SM^\nh2 • HC1 H2N'/^//X'ly^S\^\NH2 • HC1
CH3 cr
Трипафлавин в ветеринарной практике используют при прото-
зойных заболеваниях.
Риванол
Введение в акридиновый цикл в качестве заместителя помимо
аминогруппы алкоксигруппы привело к получению весьма актив-
1 Препараты этой группы как химиотерапевтические средства теряют свое
значение в связи с появлением сульфаниламидных препаратов и антибиотиков.
20 Л. С. Майофпс 305
ного местного антисептика — лактата 2-этокси-6,9-диаминоакри-
дина, известного под названием риванол (акрицид):
NH2
OC2HS
СНзСНОНСООН
Риванол — светло-желтый мелкокристаллический порошок,
растворимый в 20 частях воды и в 10 частях спирта; растворы желто-
го цвета; флуоресцируют; на свету нестойки. Температура плавления
основания 118—122°.
Риванол введен в медицинскую практику в 1921 г. В высоких
концентрациях действует противомикробно; в малых же — лишь
бактериостатически.
При синтезе риванола построение акридинового ядра осуще-
ствляют присоединением двух бензольных ядер через атом азота и
последующим замыканием кольца углеродным мостиком.
Синтез риванола сводится к схеме:
/^/СООН/^/ОС2Н5
Основным сырьем для получения риванола служит и-нитрото-
луол, который вначале хлорируют, а затем окисляют.
При конденсации полученной таким образом о-хлор-п-нитробен-
зойной кислоты с n-фенетидином в присутствии поташа и меди обра-
зуется n-этоксифенилнитроантраниловая кислота. Обработкой ее
избытком хлорокиси фосфора (с добавлением дихлорэтана) получают
хлорангидрид этоксифенилантраниловой кислоты:
^\/COOH/w'
ОС2Н5
/\/с /4/0CsHs
O2N NH Z\Z
O2N/'Z/\nh/'’XZ/
Благодаря своей реакционноспособности при соответствую-
щем температурном воздействии (60—70°) хлорангидрид легко
306
замыкается, превращаясь в соответствующее производное акридина
с отщеплением хлористого водорода;
О
^\/СОС!7^ОСЛ Х\А/\/0СЛ
II || Illi +НС1
Акридон может существовать в двух таутомерных формах:
О ОН
✓\/\/\/ОС!Н‘ Т z ' / Z0C=H"
I ! I ^1111
o.n/Z/Xn//\Z
п
Образовавшийся акридон с избытком хлорокиси фосфора и при
температуре выше 70° обменивает гидроксильную группу в мезо-
положении на атом хлора и образует этоксинитрохлоракридин
в виде соли с дихлорфосфорной кислотой;
ОН С1
/\/А\/ОСЛ /\zK/4/0C2Hs
1111 +РОС13-> | I I
оххАА/ o2n А/V\z • норо(л
Суммарное уравнение циклизации выражается схемой:
/x/cooH<.woc2Hs
|| || +2POC1S^
ci
Z\/4Z4/°QHs
I I I I 4-HOPOCU4-HC1
OSNAAnAz • H0P0CI’
В связи с предстоящим гидролизом предварительно отгоняют
хлорокись фосфора; одновременно отгоняется и дихлорэтан. Оста-
ток хлорокиси фосфора и дихлорфосфорная кислота реагируют с во-
дой по реакциям:
РОС13 + 3HSO -> Н3РО4 + ЗНС1;
НОРОС12 + 2Н2О -> HSPO4 -ф 2НС1
При этом этоксинитрохлоракридин при температуре не свыше 20°
с соляной кислотой образует хлоргидрат этоксинитрохлоракридина
20’
307
по реакции: Cl
Хх/Ач/0^
I II I I + 2H2O ->
o£nAAA • HOPOCb
CI
АчЧ/ OC2H5
-* | Д I 1 +H3PO4 + HC1
o2n/W V ’ HC1
При повышении температуры гидролиз идет с отщеплением хлора и
образованием побочного продукта 9-акридона:
В дальнейшем при действии на хлоргидрат раствором карбоната
натрия выделяют основание этоксинитрохлоракридина. Приме-
нение для этой цели едких щелочей недопустимо, ибо при их воздей-
ствии может произойти гидролиз мезо-хлоракридина в акридон.
Не рекомендуется также пользоваться и значительным избытком
кальцинированной соды.
С1 С1
A/U\/0C!H‘
>*11 I + NaCl + NaHCO,
^\/Ч/Ч/осл
| | | + NaaCO
osN AAAz •HC1
Переход к риванолу можно осуществить несколькими путями.
Наиболее удобен метод обработки аммиаком в среде фенола. При
этом хлор замещается амино-группой в положении 9 через промежу-
точное феноксисоединение:
С1 - ОсвН5
308
а нитрогруппа восстанавливается с образованием основания рива-
нола:
nh2 nh2
Основание риванола
Выпавшее основание риванола промывают и сушат при 60°.
При взаимодействии спиртового раствора основания риванола
с молочной кислотой образуется лактат, т. е. риванол:
NH,
^\/к/Ч/оад
| || j | + СН3СН(ОН)СООН
H!nVxn^\/
nh2
,/\А/\/0Л
h7A/LJ\J-chsch(oh)cooh
rlglN
ЛИТЕРАТУРА
Преображенский Н. А. и Генкин Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Госхимиздат, 1953, стр. 348.
Фармацевтические препараты. Справочник, ОНТИ, 1934, стр. 359.
(JI 1 mann F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 5, 1953, S. 269.
Акрихин
На XVI Всесоюзном съезде Советов было принято решение о
строительстве завода для производства нового (для того времени)
противомалярийного препарата — акрихина.
Обширные исследования в области изучения химии и техноло-
гии акрихина и других противомалярийных препаратов проведены
у нас И. Л. Кнунянцем, О. Ю. Магидсоном, А. М. Григоровским,
Г. В. Челинцевым, И. Т. Струковым, Н. С. Дроздовым, 3. В. Пуш-
каревой и др.
Благодаря большим успехам в области ликвидации малярийных
заболеваний в настоящее время производство противомалярийных
препаратов в СССР почти приостановлено и они служат лишь объек-
том для дальнейших исследований и предметом экспорта в страны,
309
где малярия еще распространена. Акрихин применяют также для
лечения лямблиоза и как средство против вируса гриппа.
Как известно, в качестве противомалярийного средства с дав-
них времен пользовались корой хинного дерева, из которой
в 1816 г. русским ученым Ф. И. Гизе был выделен хинин. Строе-
ние его установлено в 1907 г., а в 1945 г. осуществлен полный
его синтез, пока не имеющий практического значения ввиду слож-
ности и экономической нерентабельности (не исключена возмож-
ность дальнейшего упрощения и уменьшения числа стадий этого
синтеза).
В основе структуры хинина лежит б'-метоксихинолиновое ядро,
связанное через карбинольную группу —СН(ОН) с хинуклидино-
вым ядром, к которому в положении 3' присоединен виниловый ра-
дикал:
,N.
H,co-4XZ\— СН----нс8 6СН?2СН2
к’ 1 1'2'1 он Н2С”СН2 зсн • сн=сн2
I
н
При действии на хинин едкого кали А. М. Бутлеров и А. Н. Выш-
неградский выделили хинолин.
При изыскании синтетических противомалярийных препаратов
исследователи исходили из строения хинина. Хинин как вещество,
имеющее четыре асимметрических углеродных атома (в положении
3, 4, 8 и 9), оптически активен и вращает плоскость поляризации
влево.
Выяснение роли отдельных частей молекулы хинина показало,
что сложная структура хинина может быть упрощена до более
простых хинолиновых производных. Горький вкус хинина, как
было выяснено, зависит от наличия в нем свободного гидроксила
у углеродного атома 9. Путем этерификации этого радикала полу-
чаются активные аналоги хинина, лишенные горького вкуса (эйхи-
нин — этилугольный эфир хинина).
Было выяснено, что хинуклидиловое кольцо можно заменить
диэтиламинопропиловым радикалом типа = Н • (СН2)3 • (С.2Н5)2,
хинолиновое же кольцо — другим гетероциклическим ядром, на-
пример в акрихине — акридиновым. Для сохранения специфиче-
ской активности препарата необходимо замещение водорода в поло-
жении 6' алкильной группировкой.
Из синтетических противомалярийных препаратов, построенных
на подражании строению хинина, в СССР были выпущены препараты
ряда хинолина (плазмоцид) и акридина (акрихин). Плазмоцид,
или 6-метокси-8-диэтиламинопропиламинохинолин, по строению
310
близок к хинину:
CHs0\/x /ч
NH—CH2CH2CH2N(C2H6)2
Отличается он тем, что цепочка (т. е. разорванное хинуклиди-
ловое кольцо) присоединено к хинолиновому ядру в положении 8
(в хинине — в положении 4) через амино-группу (в хинине — че-
рез карбинольную).
Одним из новых противомалярийных средств, освоенных в годы
Великой Отечественной войны, является бигумаль, особенно эф-
фективный при тропической малярии:
NH NH
СН.
|1 2 3 4 5
N-zz-Хлор £еиил-Ь1-1попропил-бигуанид
Лучшим современным противомалярийным профилактическим
средством (25 мг в неделю), содержащим пиримидиновую группиров-
ку, хорошо переносимым и не дающим побочных явлений, является
хлоридин (дараприм). Это — 2,4-диамино-5-п-хлорфенил-6-этил-
пиримидип;
H3N
С—у—С1
с с—сан5
h2n/’^n-/
Белый кристаллический безвкусный порошок с температурой плав-
ления 237—238° (240—241°); не растворим в воде и растворах щело-
чей; растворим в горячей 10% соляной кислоте, из которой кристал-
лизуется хлоргидрат с температурой плавления 338° (с разл.).
Растворим в горячем хлороформе, спирте (2,9 : 100).
Синтез хлоридина из n-хлортолуола как основного полупродук-
та состоит из пяти стадий.
1. Получение n-хлорбензилхлорида. Его
осуществляют хлорированием n-хлортолуола при 160—196° с добав-
кой I—1,5% перекиси бензоила или с облучением кварцевой лампой:
С1—СН8 4-С12->С1—^-СН2С14-НС1
311
________________________________—-ги----rvupCJ H4t^
—СКОГО.
2. Получение n-хлорбензилцианида. Циани-
рование n-хлорбензилхлорида ведут при температуре 60° в среде
75% этилового гидролизного спирта цианидом натрия, взятым с из-
бытком 25%:
Cl-<f СН2С1 + NaCN ?^-г-Н^ ci—CH2CN +NaCl
Для окончания реакции массу кипятят с обратным холодильни-
ком 4% часа, отфильтровывают после охлаждения осадок поварен-
ной соли, промывают его спиртом и от фильтрата отгоняют спирт.
Остаток перегоняют в вакууме. Продукт, получаемый с выходом
66%, застывает при комнатной температуре.
3. Получение а-пропионил-п-хлорфен пл-
ац етонитрил а. Его получают по реакции Кляйзена. Для
этого распыляют в ксилоле металлический натрий, по охлаждении
добавляют сухой бензол и при температуре 80° получают этилат
натрия добавлением абсолютного спирта. К охлажденному до 0°
этилату натрия добавляют смесь этилового эфира пропионовой ки-
слоты и л-хлорбензилцианида, нагревают массу до кипения с часо-
вой выдержкой и отгоняют растворитель и спирт, образовавшийся
по реакции:
Н
С1-/ ^-CH8CN+CaHtCOOC,H5^^Cl-^ ^-C-CN + CSHSOH
2 s а (U°
чсн2сн3
К остатку добавляют воду и эфир для извлечения непрореагиро-
вавшего нитрила. Водный слой подкисляют и извлекают масло эфи-
ром, вытяжку промывают раствором бикарбоната натрия и водой,
затем сушат безводным сульфатом натрия. После отгонки эфира и
перегонки в вакууме получают продукт в виде кристаллизующегося
масла с температурой плавления 42—45° и выходом 71,7%.
4. Получение р-этил-р-изобутокс и-а-(п -хлор-
фенилакрилонитрила). Алкилируют а-пропионил
n-хлорфенилацетонитрил изобутиловым спиртом в среде толуола
азеотропным методом в присутствии п-толуолсульфокислоты:
С1—/ CHCN + СН8СН2СНОН--------—------►
\ | . H.C-Z >-SO3H
СОСН2СНа СНа
С1
А
СН. | |
СН3СН2—СНО^
C==N
CHaCHj-7
312
Реакцию ведут в реакторе с масляным обогревом, холодильником
и разделительным сосудом для отделения воды и возврата толуола
в реактор. Выход продукта после промывки щелочью, водой и
отгонки толуола составляет 80,5% от теоретического. Из щелочного
раствора от промывки выделяют до 10% исходного нитрила.
5. Получение 2,4- д и а м и н о - 5-(п - х л о р ф е н и л)-
6 - эти л п и р и м и ди н а. р-этнл-р-изобутокси-а-(п-хлорфенил-
акрилонитрил) конденсируют в спиртовой среде с основанием гуа-
нидина, получаемым при действии этилата натрия на карбонат гуа-
нидина, при кипячении с перемешиванием в течение 18 часов:
; NH2
nh2
СН3
СН3СН2СНО. 5 +
C=N +С3Н60Ыа
CH3CH2
NH3
Cl
C-C2H5
+ СН3СНаСНОН
сн3
Спирт отгоняют, кубовый остаток фильтруют, промывают эфирно-
водной смесью, спиртом и эфиром и сушат при 50°. Технический
хлоридин перекристаллизовывают из изопропилового спирта.
Выход составляет 68% по пропионил-/ьхлорфенилацетонитрилу.
Акрихин — двусолянокислая соль 2-метокси-6-хлор-9 (а-ме-
тил-5-диэтиламино-бутил)-аминоакридина
сн3
NHCHCH2CH2CH2N(C2H5)2,
z\A/\/0CH3
• 2HC1 • 2H3O
QZ V/ \z
ярко-желтый мелкокристаллический порошок горького вкуса, без
запаха; температура плавления 248—250° (с разложением). Раство-
рим в воде до 3% при 20° и до 60% при 100°; хорошо растворяется
в спирте; почти не растворим в эфире и хлороформе. Кристалли-
зуется с двумя молекулами воды.
Акрихин-основание, выпадающее при подщелачивании водных
растворов препарата, крупные желтые кристаллы с температурой
313
Технологический процесс производства акрихина состоит из
трех частей: синтеза «акридинового ядра» и «алифатической цепоч-
ки» и их последующей конденсации.
1. Синтез «акридинового ядра». Акридиновое
ядро, т. е. 2-метокси-6,9-хлоракридин, получают арилированием
п-анизидина 2,4-дихлорбензойной кислотой в присутствии меди
с образованием метоксифенилхлорантраниловой кислоты (анало-
гично риванолу):
^\/соон ^\/осн- /ч/соон/./осн=
и последующим замыканием кольца при взаимодействии с хлор
окисью фосфора:
2. Получение «алифатической цепи». Для полу-
чения алифатической цепи 5-диэтиламино-2-аминопентана исполь-
зуют натрий-ацетоуксусный эфир, который довольно сложным
путем превращают в ацетопропиловый спирт (проще получаемый
также из сильвана, см. стр. 72), а затем в 5-диэтиламино-2-ами-
нопентан:
СН8 СН3 СН»
(^ONa СО CHNHS
II ~^1 I
СН СН» сн2
ioOC2H5 СН2—СН2ОН CH2CH2N(C2H5)2
Натрий-ацетоук- Ацетопропиловый 5-Диэгиламино-2-
сусный эфир спирс -аминопентан
3. Арилирование «алифатической цепоч-
к и». 2-метокси-6,9-дихлоракридин в среде фенола дает промежуточ-
ное феноксисоединение:
С1 z\A/V0CHs 1 +Свн,он- 314 осен5 Z\A/4/0CHs | 1 || +НС1, cl/4/\N^\z
при арилировании которым 5-диэтиламино-2-аминопентана и об-
разуется основание акрихина:
ОСвН5
/\А/\/°СНз f1’
|(|| + H2N—СН—(CH2)S—N (С2Н5)2
сн3
NH—(!н—(CH2)S—N (С2Н5)2
zVv/V0™' 4-С НОН
। । j | 4" с8н5он
C1/X/4N^\Z
Реакционную массу нейтрализуют щелочью, промывают водой и
очищенное основание акрихина растворяют в ацетоне, из которого
после добавления соляной кислоты выпадает акрихин:
СН8
NH—СН—(СН2)3—N(C2H6)2
/\/\/\/°СНз .
С1/ЦЛ/-2нс,+2н-°
Аминоакрихин '
А. М. Григоровский и Е. М. Терентьева синтезировали соеди-
нение, близкое к акрихину, названное ими аминоакрихин:
СН8
NH—СН—(CH2)S—N (С2Н5)2
HaN\z\/kz\/0CHs
C,/UU\Z'2HCI+2H-0
Аминоакрихин, дихлоргидрат 2-метокси-6-хлор-7-амино-9-
8-диэтиламино-а-метилбутиламиноакридина отличается от акрихина
наличием дополнительного заместителя — аминогруппы в положе-
нии 7 акридинового кольца.
Это — оранжево-желтый порошок, легко растворимый в воде,
хуже — в спирте, не растворим в эфире и ацетоне. Температура
плавления 260—262°, температура плавления аминоакрихина-ос-
нования 122—124°.
315
Обладает противомалярийным действием, не отличается суще-
ственно от акрихина. Эффективен также при лечении тениидозов,
трихомонадных заболеваний.
Синтез аминоакрихина отличается от синтеза акрихина двумя
дополнительными стадиями: введением нитро-группы в 2,4-дихлор-
бензойную кислоту и восстановлением нитро-группы в предпослед-
нем промежуточном продукте — 7-нитроакрихине.
Приводим схему синтеза, исходя из 2,4-дихлорбензойной кисло-
СООН O2N
HNO3
Необходимый для синтеза аминоакрихина и его аналогов 2-ме-
токси-7-нитро-6,9-дихлоракридин нельзя получить из 2-метокси-
6,9-дихлоракридина — промежуточного продукта производства
акрихина. Его нитрование приводит к нитрометоксидихлоракри-
дину, содержащему нитро-группу в ином, нежели 7, положении.
Нитрование 2,4-дихлорбензойной кислоты проводят в общепри-
нятых условиях.
Восстановление 7-нитроакридина осуществляют каталитически
водородом в присутствии никеля в среде ацетона. При нейтрализа-
ции ацетонового раствора аминоакрихина соляной кислотой выпа-
дает дихлоргидрат аминоакридина.
ЛИТЕРАТУРА
Григоровский А. М. Успехи химии, т. XXI, в. 5, 1952, стр. 615.
Григоровский А. М., Веселитская Г. А., Черняева
А. Г., Ф и л и м о н о в П. И. Оригинальный советский препарат ами-
ноакрихин. Материалы цо обмену опытом и научными достижениями
в химИки-^армацевтиЧеской п’ромыщденн'ости, в. Ill, 19м.
316
Кнунянц И. Л., Челинцев Г. В., Беневоленская 3. В.
и др. ДАН СССР, т. I, 1934, стр. 13.
Магидсон О. Ю., Волскова В. А. Хлоридин. Медицинская промыш’
ленность СССР, № 12, 1957, стр. 13—17.
Магидсон О. Ю., Григоровский А. М. Химико-фармацевтическая
промышленность, 1933, стр. 187; Промышленность органической химии,
№ 10, 1936.
Магидсон О. Ю. и Рубцов М. В. ЖОХ, 1940, стр. 756.
Преображенский Н. А,, Генкин Э. И. Химия органических лекар-
ственных веществ. Госхимиздат, 1953, стр. 352.
U 11 m а п n F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 5, 1953, S. 269-
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
Ряд изостерных акридину гетероциклов с двумя гетероато-
мами в ядре образуется трициклическими соединениями общих
формул (2) и (3), отличающимися от акридина (1) наличием гетеро-
атома вместо —СН = группы в положении 10: —N=, —As=, —О—,
—S— и др.
Н
Z\/N^/4 Z\/N^Z4 Z\/N\Z4
I I I N I I I I! il I.
Z/\Z\Z / Z Ч/'х'Х/
(1) (2) (3)
где X=N феназин; X=O феноксазин; X=As фенарсазин;
X=S фенотиазин.
Как лекарственные средства представляют интерес фенотиазин и
его производные. Фенотиазин (5) можно рассматривать как ди-
бензопроизводное тиазина (4)
Фенотиазин (тиодифениламин) — желтый кристаллический поро-
шок, не растворимый в воде, хорошо растворимый в горячем спирте.
Температура плавления 180°, температура кипения 371° (с разложе-
нием).
Применяют в качестве противоглистного средства и местного
антисептика. Служит сырьем для получения аминазина, этизина
и других производных.
317
Аминазин
Аминазин, хлоргидрат 9-(3-диметиламинопропил)-2-хлорфено-
тиазин, известный в литературе под названием ларгактил, хлор-
промазин, мегафен — белый или кремоватый кристаллический поро-
/СНз
/СН2—СН2-СН2—N( • НС1
/>\zN\//\/C1 CHs
I I I I
/S-/
шок, хорошо растворимый в воде, спирте, хлороформе; горького
вкуса. Температура плавления 189—196°. При хранении на свету
и на воздухе темнеет.
Применяют в психиатрической практике при ряде заболеваний.
Произ*водство аминазина состоит из восьми стадий.
1. Гидрирование этиленциангидрина. Гид-
рирование этиленциангидрина ведут под давлением водородом со
скелетным никелевым катализатором:
НО • СН2 • СН2 • CN + 2Н2 НО • СН2 . СН2 • СН2 • NH2
Полученный 3-аминопропанол подвергают фракционной пере-
гонке.
2. Метилирование. Метилирование 3-аминопропанола
ведут смесью формальдегида и муравьиной кислоты:
НО • СН2 • СН2 • СН2 • NH2 + 2НСООН + 2Нс/°^
\н
-> (СН8)2 • NCH2 СН2 • СН2 • ОН + 2Н2О + 2СО2
Полученный 3-диметиламинопропанол-1 после выделения щелочью
экстрагируют бензолом.
3. Хлорирование З-д иметиламинопропано-
л а - 1. В качестве хлорирующего агента пользуются хлористым
тионилом (в среде бензола). Реакция сопровождается выделением
хлористого водорода и сернистого газа:
НС1
(СН3)2 • NCH2 • СН2 • СН2 • ОН sockjCH^NCH. • СН2 • СН2 • С1
Полученный хлоргидрат З-диметиламино-1-хлорпропана сушат в
вакуум-сушилке.
4. Получение 3-хлорд и фениламин-6 -кар-
бо новой кислоты. Образование калиевой соли 2,4-ди-
318
хлорбензойной кислоты и арилирование ею анилина происходит
в присутствии медного катализатора.
с'\/ч/а H-N\/4 c,\/WNH\/4
II I + II ks 11 I F
^^COOH \^\cOOK^
С1\/ч/ NH \/\
- II I II I
5. Декарбоксилирование (получение 3 - x л op-
дифениламина). Процесс декарбоксилирования 3-хлорди-
фениламино-6-карбоновой кислоты ведут при температуре 190—
200°, применяя в качестве растворителя 3-хлордифениламин и
добавляя при этом активированные чугунные опилки.
II I II I 190—200“ Fe || | | |
II I II I ~=ёоГ* I | il I
6. Конденсация 3-хлордифениламина с се-
рой. Процесс конденсации с серой проводят при температуре
170—180° в присутствии йода:
Н
Выход 2-хлорфенотиазина 56,5%, считая на 3-хлордифениламин.
При этом выделяется большое количество сероводорода.
7. Конденсация 2-хлорфенотиазина с х лор-
гид р ат о м З-диметиламино-1-хлорпропана.
Процесс осуществляют в среде бензола в присутствии твердого
едкого натра. В результате взаимодействия хлоргидрата 3-диме-
тиламино-1-хлорпропана и образующегося хлористого водорода с
едким натром выделяется вода, которую полностью удаляют азео-
тропным методом.
Н С1
Z\zN\Z4/ на
I I II I +(CH,)2N-CH2—СН,—CHsCl+2NaOH->
.^СН,—СН2—CH2N(CHS)2
Z\zN\/\/CI
C6Ho II || | +2H2O + 2NaC1
VV\/
319
8. Солеобразование.
в этилацетате и в охлажденный
раствор хлористого водорода до
конго.
Аминазин-основание растворяют
раствор прибавляют спиртовый
слабобурого пятна на бумажке
СН2 -СН2 • CH2N(CH3)2 СН2 • СН2 • CH2N(CH8)s • НС1
/\/N\/X/C1 /\/N\/X/CI
If II +наЧ I I I
\/\s/\/ X/\s/\/
Полученный аминазин выкристаллизовывают при температуре 10—
12° и сушат в вакуум-сушилке при 80—90°. Препарат чрезвычайно
токсичен и требует применения особых мер предосторожности:
работа в противогазе с противодымным фильтром, в резиновых пер-
чатках, нарукавниках, переднике. Фасовку производят в вытяжном
шкафу.
Этизин
Этизин, хлоргидрат 9-диметиламино-этил-фенотиазина, — белый
СН2—СН2—N (CHS)S • НС1
V\s/\/
или слегка голубоватый мелкокристаллический порошок, рас-
творимый в воде и спирте и не растворимый в эфире, бензоле и
четыреххлористом углероде.
По фармакологическим свойствам этизин является противо-
гистаминным и спазмолитическим препаратом, аналогичным ди-
медролу.
Получение этизина состоит из трех стадий.
1. Получение диметиламиноэтилхлорида.
Хлорирование диметиламиноэтанола ведут хлористым тионилом
при температуре не выше 30° в среде дихлорэтана:
НС1
СН3. СН3.
>NCH„ • СН2 • ОН -ф SOC12 -+ >NCH2—СН2С1 + SO8
сн/ СН/
2. Получение 9-диметиламино-этил-фено-
тиазина. Взаимодействие фенотиазина с диметиламиноэтил-
хлоридом и твердым едким натром (х. ч.) ведут в среде толуола при
320
температуре кипения последнего (110,8°), удаляя реакционную
воду азеотропным методом:
Н
Z\/N\/4 на
| | + (CHs)sNCH4-CHs-Cl+2NaOH—
СН2—CHS—N(CH8).
+ 2NaCl + 2H2O
Полученный продукт фильтрованием отделяют от хлорида натрия
н едкого натра. Затем Отгоняют толуол, а полученное основание
этизина подвергают вакуумной разгонке.
3. Солеобразование. Основание этизина растворяют
в этиловом спирте и в охлажденный до 5° раствор прибавляют 36%
соляную кислоту до кислой реакции на конго:
Образующийся этизин отмывают охлажденной смесью этилового
спирта и ацетона от продуктов окисления фенотиазина и сушат
при 60—80°.
ЛИТЕРАТУРА
Преображенский Н. А., Генкин Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Л.—М., 1953, стр. 357—358.
ПРЕПАРАТЫ СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ
Гормоны (от греч. hormon — движущий) — вещества, необхо-
димые для нормальной жизнедеятельности организма. Они являются
регуляторами важнейших жизненных процессов, вырабатываются
самим организмом и выполняют исключительно важные и много-
образные функции в нем.
Стероидные гормоны продуцируются половыми железами и кор-
ковым веществом надпочечников, поступают непосредственно в
кровь и разносятся током крови по всему организму, оказывая
действие на отдельные органы и системы.
21 Л. С. Майофис 321
Огромное значение стероидных гормонов еще на ранней стадии
их исследования было отмечено И. П. Павловым, установившим,
что половые железы тесно связаны с деятельностью коры головного
мозга. По-видимому, не существует ни одной важной функции
человеческого или животного организма, на которую не оказывал
бы влияние какой-либо из стероидных гормонов.
Стероидные гормоны в основе своей структуры имеют стерино-
вое ядро. Строение стеринов изучалось десятилетиями и лишь в
1932 г. работами Виланда и Виндауса окончательно доказано
строение холестерина,
весьма вероятно служащего главным источником образования
желчных кислот и стероидных гормонов в организме.
Много поработали в области установления структуры стеринов
Вилыитеттер, Ружичка, Шенхеймер, Дильс, Маутнер, Шенк,
Розенхейм и др.
Синтез многочисленных стеринов и стероидов осуществлен в
СССР И. Н. Назаровым и сотр., в США — Физером и сотр. В освое-
нии производства стероидных гормонов в СССР участвовали
В. И. Максимов, О. С. Мадаева и др.
Под названием «стероиды» объединяют соединения, имеющие
гидрированный скелет 1,2-циклопентанофенантрена:
где X—ОН или О, a R и Rx — углеводородные или кислородсо-
держащие остатки, которые в отдельных случаях могут отсутство-
вать. Кольца, составляющие скелет циклопентанофенантрена, при-
нято обозначать латинскими буквами А, В, С и D. Порядок нуме-
рации углеродных атомов в ряде стероидных соединений сложился
исторически, в ходе исследования их строения, и отличается от
порядка нумерации, принятого для производных фенантрена.
322
Для стеринов и стероидов принято условное обозначение связей
отдельных групп в кольцевой системе в виде непрерывных линий,
если они расположены перед плоскостью кольца, и пунктирной,
если они находятся за плоскостью. Первое расположение групп
обозначается как р-, второе — как а-ориентации.
3-Ориентированием называют гидроксильные, ангулярные ме-
зильные группы, боковую цепь при С17 и третичные атомы водорода,
расположенные по ту же сторону плоскости кольцевой системы,
что и 3-гидроксильная группа. Противоположную ориентацию и
конфигурацию групп и атомов обозначают через а.
Важное значение имеет сочленение колец циклопентанопергидро-
фенантрена. Малейшее стереохимическое изменение может влиять на
биологическую активность их производных—гормонов, гликозидов,
сапонинов и др., содержащих эту циклическую структуру соединений.
Мужские половые гормоны, или андрогенные гормоны, выраба-
тываются в мужских половых железах — тестикулах. Постоянная
выработка их начинается в период полового созревания и контро-
лируется передней долей гипофиза.
В 1931—1932 гг. удалось выделить из мужской мочи кристал-
лическое вещество высокой андрогенной активности и расшифро-
вать его химическое строение. Это вещество получило название
андростерона. Вскоре его структура была подтверждена синтезом:
СИ’ zO
сн3|
н
Андростерон
В дальнейшем из ткани тестикул удалось извлечь в кристалли-
ческом виде вещество, в 10 раз активнее андростерона, названное
тестостероном, имеющим спектр, характерный для а-, р-непре-
дельных кетонов, и при окислении превращающимся в Д4-андро-
стен-3,17-дион. Для тестостерона была предложена формула:
СНз ,он
СН8
' н
н
Химическое строение его подтверждено синтезом.
Считают, что тестостерон является первичным гормоном тести-
кул, а андростерон и другие гормоны, выделяемые мочой, — про-
дуктами изменения тестостерона в организме.
21’ •
323
Тестостерон мало активен при внутреннем применении. Доста-
точную активность при этом способе введения проявляет его про-
изводное:
0/\/\/
17-метилтестостерон (Д4-андростен-17-транс-метил-3-он- 17-ол).
Так как андрогенные вещества быстро выделяются из организма
почками, то целесообразно применение препаратов, которые бы
медленно всасывались при парэнтеральном введении и создавали
депо андрогенного вещества в месте его инъекции. Этим требованиям
удовлетворяет тестостерон-пропионат, т. е. сложный эфир тесто-
стерона и пропионовой кислоты.
Техническим методом получения андрогенных гормонов в на-
стоящее время является окисление ацетата дибромхолестерина
хромовой кислотой в уксуснокислом растворе. Образующийся при
этом ацетат дегидроандростерона может легко быть превращен в
тестостерон и метилтестостерон.
Метод окисления ацетата дибромхолестерина впервые описан
в 1935 г. и с некоторыми видоизменениями применяется в техни-
ческом масштабе. В 1950 г. мировое производство дегидроандро-
стерона по этому методу составляло около 1 т. Исходным сырьем
для синтеза половых гормонов служит не простое химическое ве-
щество, а сложный продукт — холестерин, который выделяют эк-
стракцией из спинного мозга рогатого скота или из неомыляемой
фракции шерстного жира (выход 5—10%).
Холестерин С17Н46О (см. структурную формулу на стр. 322) —
белые чешуйчатые кристаллы с жирным блеском, не растворимые
в воде, но хорошо растворимые в хлороформе, эфире и дихлорэтане.
Продажный холестерин содержит примеси, близкие к нему по строе-
нию — дигидрохолестерин (1—2%) и другие стерины. Температура
плавления 147—148°; удельное вращение плоскости поляризации
[а]д — 31,5° (в 2% эфирном растворе).
Производство ацетата дегидроандростерона
Ацетилируют холестерин уксусным ангидридом:
+ (СН8СО)3 О ->
но/4"/ ^/ СН3/'4СН8
324
а затем бромируют (для защиты двойной связи) пиридинтетра-
бромидом в растворе дихлорэтана при температуре —15°;
Полученный 3-ацетат-5,6-дибром-|3-холестерин растворяют в
ледяной уксусной кислоте и окисляют хромовой кислотой при
45—60° в течение 6—8 часов в присутствии дихлорэтана. Добавление
к реакционной массе серной кислоты позволяет вести окисление
при 50° и сокращает время реакции, хотя несколько понижает
выход дегидроандростерона:
325
Кроме дибромида ацетата дигидроандростерона, получаются еще
другие нежелательные продукты окисления, например 3-ацетокси-
-5,6-дибромпрегненолон:
Отделение трудно фильтрующегося осадка сернокислого хрома,
содержащего значительное количество смолистых примесей, весьма
затруднительно. Для получения зернистого осадка окисление про-
водят в присутствии кизельгура. Когда требуемое количество
хромового ангидрида прореагирует, добавляют спирт, быстро вос-
станавливающий оставшуюся хромовую кислоту. Затем реакцион-
ную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют, отгоняя раствори-
тель в вакууме. Остаток дебромируют цинком в присутствии ук-
сусной кислоты и растворяют в бензоле:
Для удаления образовавшихся при окислении кислот бензоль-
ный раствор экстрагируют раствором едкого натра. Для удаления
нейтральных продуктов окисления, не содержащих карбонильной
группы, бензольный раствор выпаривают досуха, остаток раство-
ряют в спирте, добавляют ацетат или хлоргидрат семикарбазида,
326
нагревают и отфильтровывают трудно растворимый семикарбазон
З-ацетата-17-дегидроандростерона из горячего раствора:
4- H2NNHCONH2
СН3
сн3|
СН3СОО/'Х/’
NH
(20 + Н20
nh2
Окончательная очистка дегидроандростерона представляет собой
задачу не легкую, так как семикарбазон, выделенный горячим
фильтрованием, все еще содержит значительные количества семи-
карбазонов других кетонных продуктов окисления. Полученные
семикарбазоны обладают различной растворимостью, и при охлаж-
дении они выпадают в определенной последовательности. Омыление
семикарбазона можно осуществить серной кислотой или смесью
соляной и уксусной кислот. Лучшие результаты достигают азотистой
или пировиноградной кислотами. Возможно омыление семикарба-
зона опиановой кислотой:
СН3|
СНзСОС)/4'/
сн3
ГI
со
nh2
4~ nh3 4~ С02
Ацетат дегидроандростерона, растворимый в эфире, отделяют
от опианона экстрагированием эфиром. Общий выход дегидро-
андростерона крайне низок и в зависимости от внесенных в
метод видоизменений достигает от 1 до 2,8%.
327
Ацетат дегидроандростерона — белый или слегка желтоватый
мелкокристаллический порошок, не растворимый в воде, хорошо
растворимый в большинстве органических растворителей. Темпера-
тура плавления 168—171,5°. Он является основным промежуточным
продуктом для получения стероидных гормонов: тестостерона, метил-
тестостерона, прогестерона, прегнина, тестостеронпропионата.
Ф. Т. Солодкий, А. М. Халецкий и другие авторы показали,
что вместо холестерина, получаемого из костного мозга (последний
является пищевым продуктом), для синтеза ацетата дегидроандро-
стерона можно применять растительные стерины, имеющие большое
сходство с холестерином, например ^-ситостерин:
СНз/^СЩ
фитостерины содержатся в хвойной древесине. При нагревании
сосновой древесины с растворами едкой щелочи образуются смо-
ляные мыла, которые при остывании всплывают. Из 1 т древесины
получают 15—40 кг мыла. Как установили Д. Н. Смирнов и 3. А. Чел-
ноков, наряду с жирными и смоляными кислотами (46,1%) мыле
содержит также довольно значительное количество нейтральных
веществ.
Ф. Т. Солодкий и А. М. Халецкий показали, что нейтральная
фракция сульфатного мыла содержит наряду.с высшими алифати-
ческими спиртами главным образом p-ситостерин (около 70%),
небольшое количество дигидроситостерина и других стеринов
неустановленного строения. Разделение стеринов сульфатного мыла
затрудняется главным образом из-за склонности к образованию
смешанных кристаллов.
Поскольку фитостерин хвойной древесины значительно дешевле
холестерина и доступен практически в неограниченном количестве,
этот метод получения основного сырья для производства стероидных
гормонов в будущем должен получить промышленное применение.
Метилтестостерон
Метилтестостерон
(Д4-андростен-17-транс-метил-З-он- 17-ол)
328
белый или сероватый мелкокристаллический порошок или мелкие
игольчатые кристаллы. В воде не растворяется, легко растворим в
большинстве органических растворителей: спирте, эфире, ацетоне.
Температура плавления 161,0—167°; уд. вращение плоскости по-
ляризации [а]о = +(82°) -5- +(85°) (в спиртовом растворе).
Он обладает свойствами андрогенных гормонов, при инъекции
масляных растворов так же активен, как и тестостерон, но в меньшей
степени инактивируется в желудочно-кишечном тракте. Для приема
внутрь его с успехом применяют в форме таблеток и драже вместо
инъекции тестостерона.
В человеческом и животном организмах андрогены влияют на
развитие мужских половых органов и вторичных половых призна-
ков, на обмен веществ и теплопродукцию организма.
Метилтестостерон применяют при евнухоидизме, т. е. явлениях
полового недоразвития вследствие гипофункции половыхжелез, кли-
мактерии у мужчин и женщин, функциональных маточных кровотече-
ниях и пр. Особое значение андрогенные вещества имеют при раке
молочной железы. Под их влиянием задерживается, а иногда даже
полностью прекращается рост метастазированной опухолевой ткани.
Метилтестостерон получен в 1935 г. Ружичка, Гольдбергом и Ро-
зенбергом действием магний-йодметила на дегидроандростерон, окис-
лением хромовым ангидридом гидроксила в положении ЗДМ7-метил-
андростен-3,17-диола (после защиты двойной связи бромированием),
с последующим дебромированием цинком в уксуснокислой среде:
329
Оппенауэр значительно улучшил способ получения 17-метил-
тестостерона, окисляя метиландростендиол ацетоном в присутствии
изобутилата алюминия. Этот вариант переработан в СССР Г. И. Ку-
прияновым, Б. Е. Френкелем, М. И. Ушаковым и А. Д. Чинаевой и
усовершенствован в лаборатории гормонов и на опытной установке
ВНИХФИ. Для получения метилтестостерона стали применять
ацетат дегидроандростерона, который действием магний-бромме-
тила переводится в 17-метиландростен-3,17-диол, окисление кото-
рого оказалось удобнее проводить циклогексаноном в присутствии
изопропилата алюминия в растворе толуола.
Синтез метилтестостерона сводится к следующему химическому
процессу.
1. Магниевые стружки растворяются в сухом диэтиловом эфире
при пропускании в него бромистого метила, при этом образуется
магний-бромметил:
Mg + СН3Вг г-п-~7> CH,MgBr
2. При постепенном приливании эфирного раствора ацетата
дегидроандростерона к эфирному раствору магний-бромметила об-
разуется смесь цис- и транс-изомеров (по метильным группам по
отношению к плоскости пятичленного кольца) магний-бромметил-
андростендиолацетата:
3. Магний-бромметиландростендиолацетат и избыточный магний-
бромметил разлагают прибавлением воды в эфирный раствор:
/\СНз /ОН
СН | |ХсНз + Mg(OH)B
/\/\/\/
сн3 СОО/Х'/^/
CH3MgBr + Н2О -> Mg (ОН) Вг -I- сн*
330
При подкислении серной кислотой основная соль магния раство-
ряется:
2Mg (ОН) Br + H2SO4 -> MgSO4 + MgBr2 -f- 2H2O
4. При нагревании в кислой среде метиландростендиолацетат
отщепляет ацетильную группу:
с образованием цис- и транс-изомеров метиландростендиола.
5, Метилтестостерон получают окислением метиландростендиола
циклогексаноном в присутствии изопропилата алюминия (катализа-
тор) в растворе безводного толуола при кипении и полном отсутствии
влаги:
Окисление вторичной спиртовой группы одновременно сопро-
вождается переходом двойной связи в положение 4,5.
Женские половые гормоны
В женских половых железах — яичниках — вырабатываются
гормоны в созревающих фолликулах и желтом теле. Как по
физиологическому действию, так и по химическому строению гор-
моны фолликула и желтого тела различаются между собой. Для
нормального развития женского организма необходимы оба эти
гормона.
331
Фолликулярные, или эстрогенные, гормоны являются произ-
водными углеводорода эстрана:
Ch
! I
%/\/
Этот углеводород отличается от андростена тем, что имеет
полностью ароматизированное кольцо А и вследствие этого отсутст-
вует угловая (ангулярная) метильная группа между первым и вто-
рым кольцами. Из этих соединений, обладающих эстрогенным дейст-
вием, наибольшее значение имеют эстрон (1), или фолликулин, и
эстрадиол (2):
Наиболее активным из этих соединений оказался эстрадиол,
который и рассматривается как первичный гормон фолликулов
яичника.
Эстрон и другие эстрогенные вещества, находящиеся в моче,
по-видимому, являются продуктами дальнейших изменений эстра-
диола в организме.
В промышленных условиях эстрон получают из мочи жеребых
кобыл или из мочи жеребцов. В СССР разработаны три метода
промышленного получения эстрона из мочи.
Метод Лапинера основан на экстракции гидролизованной мочи
жеребых кобыл хлороформом. Очистка экстракта после отгона
хлороформа достигается многократным распределением между эфи-
ром и щелочью и последующей кристаллизацией из спирта.
Лучший результат дает метод Эйнгорна и Молчановой, в котором
использована низкая растворимость несвязанных эстрогенов в моче.
По этому методу гидролизат мочи отстаивают, верхний слой отде-
ляют, отстоявшийся осадок фильтруют, сушат и экстрагируют
дихлорэтаном. После отгонки растворителя остаток очищают много-
кратным распределением между эфиром и щелочью и затем отгоняют
с водяным паром. Полученное таким образом гормональное масло
растворяют в этилацетате, из которого и кристаллизуется эстрон
(«кристаллический фолликулин») с выходом до 75% от содержания
эстрогенов в моче.
Эстрадиол получают полусинтезом из эстрона, а также из аце-
тата дегидроандростерона.
332
Эстрогенные вещества распространены и в растительном мире.
Так, эстрон выделен из кокосовых орехов. Польский исследователь
Скаржинский получил эстрадиол из цветков ивы. Эстрогенной
активностью обладают также касторовое масло, масло из зародышей
пшеницы и экстракты прорастающих семян овса, подсолнечника,
картофеля и сахарной свеклы.
Вторую группу женских половых гормонов представляет гор-
мон, выделенный из желтого тела яичника — прогестерон:
СН3
—-т-COCH,
сн3|
о//\//\/
Другим синтетическим препаратом, обладающим гормональной
активностью желтого тела, является ацетиленовое производное
тестостерона — этинилтестостерон, или прегнин:
СН;
/teCH
|\он
сн,|
Q//\//\/
Прогестерон действует преимущественно при парэнтеральном
введении, прегнин же и при приеме внутрь.
Эстрогенные гормоны применяют при заболеваниях женской
половой сферы, язвенной болезни и др. Их применяют также в
животноводстве и ветеринарии для усиления роста и увеличения
веса ягнят, телят, свиней, для увеличения яйценосности домашней
птицы и других целей.
Синтетические аналоги эстрогенных гормонов
В настоящее время известно несколько сот эстрогенных соедине-
ний, не имеющих циклопентанофенантреновой структуры.
Среди этих препаратов — соединений ряда 1,2-дифенилэтана
(дигидростильбена) — необходимо выделить в первую очередь синте-
тический нестероидный эстроген, названный гексэстролом или
синэстролом:
но
CSH5
(Ь-
333
С первого взгляда это соединение по химической структуре не
имеет ничего общего с естественными эстрогенными гормонами.
Однако, как показали тонкие спектрографические исследования
структуры синэстрола, между этим веществом и естественными
эстрогенами имеется химическая близость. Пространственное строе-
ние молекулы синэстрола характеризуется конфигурацией, по
которой его можно рассматривать как разорванную полицикли-
ческую структуру, напоминающую стероидную структуру естествен-
ных гормонов:
В 1937 г. Доддс и Лоусон, исследуя реакцию деметилирования
биологически неактивного анетола
СН3О—СН = СН—СН3,
нашли, что при действии па это вещество едкого кали при повышенной
температуре наряду с нормальным продуктом реакции — анолом
НО—СН = СН—СН3
образуются небольшие количества чрезвычайно активного вещества.
В ходе дальнейшего исследования удалось выделить это соединение,
образующееся при деметилировании анетола всего лишь с выходом
0,01—0,02%, и установить, что оно представляет собой 3,4-ди-
(оксифенил)-гексан, названный гексэстролом или синэстролом.
Механизм образования гексэстрола при деметилировании анетола
остается до сих пор неясным. Как показал В. И. Максимов с сотр.,
продукты, обладающие высокой эстрогенной активностью, обра-
зуются не только при деметилировании анетола, но и при его
самопроизвольной полимеризации при длительном стоянии на
холоду.
Важнейший технический метод получения гексэстрола состоит
в гидрировании стильбэстрола, но существуют и другие методы.
В 1945 г. Карашом и сотр. разработан более короткий
синтез гексэстрола. Они обнаружили, что перекись диацетила легко
разлагается с образованием свободных радикалов метила, всту-
пающих во взаимодействие с растворителем, в результате чего вы-
деляется метан. Образующийся из молекулы растворителя радикал
склонен к димеризации. При проведении реакции в среде
334
д-метоксипропилбензола удалось из смеси продуктов реакции
выделить диметиловый эфир гексэстрола (с выходом 16%):
С2Н5
СН3 • 4- СН3СН2СН2—4~/~ОСНз сн« + • ^Н—/ оснз
С2Н5 С2Н5 С2Н5
г4н—^>—ОСН3 -> СН3О—СН—СН—ОСН3
Получение синэстрола (гексэстрола)
Прямой синтез синэстрола можно осуществить из анетола,
который гидробромируют с получением гидробром-анетола:
Н3СО-^ СН = СН—СН3+НВг->Н3СО—СНВг—СН2~CHs
Полученный гидробром-анетол реагирует с 2 молями магний-
бромэтила, образуя диметиловый эфир гексэстрола.
Приготовляют реактив Гриньяра
2Mg + 2С2Н5Вг 2C2H5MgBr
и проводят конденсацию:
2C2H5MgBr 4“ СоС12 ”-> MgBr2 MgCl2 [(CgHjJg Со] -—>-
—> С2нс 4- с2н4 4- Со 4- MgCi2
2СН3О—4 >-СНВг-СН2-СН3 + Со ->
= С2Н5
СН3О-<^ сн~ СН—4 ОСНз + СоВгз
с2н5
Далее диметиловый эфир гексэстрола деметилируют:
С2Н5
СН3О-/ Ч-СН-(4-/ 4-°СНз + 2НС1 С°Не нНой^
С2Н5
с2н5
но-4 >-сн-н(!—4 >-°н+2снза
СЛ
Синэстрол
При всех описанных синтезах гексэстрол (температура плавления
184—186°) образуется, как правило, наряду с его оптическим изо-
мером, изогексэстролом (температура плавления 129°). Гексэстрол
335
является мезоформой и по своей активности значительно превосхо-
дит рацемический изогексэстрол:
С»Н5 С2Н5
но—Ч Ч—i—(2—Ч Ч—он
\=/ I I \=/
н н
Гексэстрол (мезоформа)
с2н5н
н о—(i—с!—4' ~Ч—он
н с2н6
Изогексэстрол (рацемат)
В свою очередь оптически деятельные формы изогексэстрола
также обладают неодинаковой активностью: правовращающая
форма значительно активнее левовращающей и рацемата.
В СССР синтез гексэстрола (синэстрола) осуществлен О. Ю. Ма-
гидсоном, М. Н. Щукиной и А. С. Елиной.
Эстрогеном, по активности почти не уступающим гексэстролу,
является 4,4'-диокси-а-,р-диэтилстильбен (диэтилстильбэстрол),
являющийся производным стильбена:
Стильбен
с2н5
НО-Ч ~Ч—с =с—/ Ч—он,
\=/ I \=/
с2н5
Диэтилстильбэстрол
а также диэтилстильбэстрол-пропионат (температура плавления —
104—107°) и дипропионовый эфир 4,4-диокси-а,р-диэтилстильб-
эстрола:
С2Н5
НО—/ С =С—/ V-ОН !
А н ।
С2Н6
Н5С2ОСО—Ч Ч—С =С—Ч Ч—осос2н5
Х===/ 1 о
СзН5
Исследования в области синтеза эстрогенных гормонов
привели к созданию нестероидных эстрогенов (синэстрол, стильб-
эстрол и др.), активность которых не уступает активности естест-
венных гормонов.
Что касается андрогенов, то многочисленные попытки синтеза
их нестероидных заменителей, предпринятые в различных странах,
окончились безуспешно, так как среди полученных соединений не
оказалось ни одного активного. Лишь в 1956 г. А. М. Халецким
336
и Б. А. Запутряевым (ЛХФИ) был осуществлен синтез диэтилового
эфира симметричного бис-1 -(1 -оксо-2-карбоксициклопентил-2)-этана:
=0 0=---г
—СН,—СН3—
COOC,Ht COOC,HS
показавшего при испытании на кастрированных крысах андро-
генную активность, близкую метилтестостерону.
Таким образом, впервые показано, что для проявления андроген-
ной активности наличие стероидной структуры не является обяза-
тельным. Это создает перспективы для синтеза также и других
активных нестероидных андрогенов и в связи с упрощенной структу-
рой — для быстрого внедрения их в практику.
Приводим схему синтеза диэтилового эфира симметричного бис-1-
-(1-оксо-2-карбоксициклопентил-2)-этана:
СООН СООС,Н,
JL . CsH5OH[H,SO4] I Na
(Сп,)4 ---—— > (Сп,)4 _ „ >
iverle 1>вГ10
ООН СООС2Н5
Адипиновая Диэтиладипат
кислота
i [=о КОН i |1~0К ВгСН,—СН,Вг
CsHjOH* \/\ *"
соос,н6 соос,н,
Этиловый эфир циклопентаноя-2-
-карбоновой кислоты
Калиевое производное
СООС2Н5 СООС2Н5
Диэтиловый эфир симметричного бис-1-(Ьоксо-
>2*карбоксициклопентил-2)*этана
Гормоны коры надпочечников
Надпочечники представляют собой парные железы, состоящие
из двух различных тканей. Мозговой слой вырабатывает хорошо
известное сосудосуживающее вещество — адреналин, корковый
слой — так называемые гормоны коры надпочечников. Удаление
надпочечников или хотя бы повреждение только коркового слоя
ведет к неминуемой гибели животного при явлениях прогресси-
рующей слабости и нарушении солевого, водного и углеводного
обменов. Причиной этого является прекращение выделения в кровь
ряда стероидных гормонов, вырабатываемых корой надпочечников,
22 л. С. Майофис 337
из которых наиболее типичными представителями являются кортико-
стерон (1) и дезоксикортикостерон (2):
Из структуры кортикальных гормонов видно, что гормоны, влия-
ющие на углеводный обмен, характеризуются наличием кислорода
(кетонная группировка) или гидроксила при Сп (группа кортико-
стерона). При отсутствии этих группировок гормональная актив-
ность проявляется в воздействии на водно-солевой обмен (группа
дезоксикортикостерона).
Извлечение природных гормонов из коры надпочечников
весьма затруднительно. Поэтому при ослаблении деятельно-
сти надпочечников применяют ацетат дезоксикортикостерона,
СН2ОАс
/\ СН8 СО
338
получающийся синтетически из холестерина, который окислитель-
ным расщеплением превращается в ацетоксихоленовую кислоту
переводимую затем в ацетат дезоксикортикостерона.
В последние годы особый интерес проявился к одному из предста-
вителей группы кортикостерона, так называемому кортизону,
СН2ОН
О \// \/
представляющему собой 17-гидроксй-11-дегидрокортикостерон.
Кортизон
В 1948—1949 гг. американские исследователи Хенч, Кендалл
и др. открыли, что один из гормонов коры надпочечников —
11-дегидро-17-оксикортикостерон, получивший название кортизон,
обладает исключительно сильным противоревматическим действием.
Благодаря противоаллергическим и противовоспалительным свой-
ствам его применяют при многих заболеваниях, в борьбе с которыми
в ряде случаев медицина ранее была бессильной.
Разработка промышленного синтеза кортизона представляет
исключительно трудную задачу. Многостадийность и общий нич-
тожный выход конечного продукта при полных синтезах кортизона
из простых доступных органических веществ не дают возможности
их промышленного использования. Более доступны методы полу-
синтеза из природных стероидных соединений.
Метод полусинтеза кортизона из природного стероидного сырья
включает четыре основных этапа: 1) введение кислородной функции
в положение 11 стероидной молекулы; 2) деградация боковой цепи
стероидного соединения для создания прегнановой группировки,
22* 339
т. е. ^-ориентированной ацетильной группы в положении 17;
3) превращение ацетильной группы в диоксиацетоновую цепочку
или создание последней при деградации боковой цепи до 17-кето-
стероида и 4) создание 4-непредельной 3-кето-группировки в
кольце А.
Эти процессы весьма трудоемки и многостадийны, что обусловли-
вает небольшие выходы кортизона.
Проблема промышленного синтеза кортизона сводится к выбору
сырья, содержащего природные стероидные соединения, и к повы-
шению выходов по стадиям.
Для синтеза кортизона могут иметь значение виды сырья,
приведенные ниже.
1. Холестерин — стерин, выделяемый из пищевого сырья —
спинного мозга крупного рогатого скота. Его можно использо-
вать для получения прогестерона с выходом лишь 3%, причем
1 кг кортизон-ацетата обходится в сотни тысяч рублей (ВНИХФИ,
руководитель В. И. Максимов).
2. Фитостерины — дешевое сырье, отход производства гидро-
лизной промышленности. p-Ситостерин, получаемый из него по
методу, разработанному проф. А. М. Халецким (ЛХФИ), может
быть доступен в больших количествах и использован для получения
дегидроандростерона.
3. Эргостерин — основной стерин дрожжей. Синтез кортизона
из него включает более 20 стадий с общим выходом в десятых долях
процента. Значительно выгоднее получать из эргостерина про-
гестерон (по литературным данным выход 37%).Работы ведутся во
ВНИХФИ (В. И. Максимов и др.).
4. Желчные кислоты — холевая и дезоксихолевая кислоты. Не-
смотря на усовершенствования метода, превращение дезоксихо-
левой кислоты в кортизон требует 30—35 стадий с выходом гормона
всего 2,4—4%. Трудно также собрать и хранить скоропортящую-
ся желчь. Метод синтеза кортизона из желчных кислот разра-
ботан в Украинском институте экспериментальной эндокринологии
(Г. И. Киприянов).
5. Диосгенин, стероидный сапогенин из различных видов дио-
скорей семейства диоскорейных, содержится в корнях растений в
соединении с углеводами и освобождается при гидролизе. В пре-
делах СССР, по данным ВИЛАР, произрастает два вида дио-
скорей, содержащих 0,25—0,4% диосгенина. В литературе описано
превращение диосгенина в прогестерон с очень высоким выходом
(до 60%). Работы по получению диосгенина и синтезу из него
прогестерона ведутся во ВНИХФИ (Л. М. Уткин и В. И. Мак-
симов).
6. Большой интерес представляет соласодин — аглюкон глюко-
алколоида из паслена птичьего Solatium aviculare семейства пасле-
новых, получаемый экстракцией водными растворами кислот. Из
листьев этого растения после гидролиза удается получить около
0,7% аглюкона.
340
Н. Н. Суворов, Л. В. Соколова и В. С. Мурашова (ВНИХФИ)
разработали схему деградации соласодина до прогестерона с вы-
ходом 20—24%.
Лс2О
сн2—сн2
сн3
^>сн—сн,
сн2
NHAc
I) СгО3
2) КОН
3) AcgO(CeH6N)
341
1) H2(Ni)
2) KOH*
CH3
Чисто химические синтезы обычно многостадийны (иногда до
30 стадий), требуют большой затраты остродефицитных и дорого-
стоящих материалов и приводят к получению препарата с неболь-
шим выходом. Более перспективны те методы получения кортизона,
в которых кислородная функция вводится в положение 11 микро-
биологическим путем.
Микробиологическое гидроксилирование прогестерона в
11-оксипрогестерон предложено Петерсоном и сотр. и разработано у
нас А. Г. Тимофеевой, А. С. Барменковым и М. В. Федотовой с вы-
ходом более 75% от теоретического.
При микробиологическом введении гидроксила в положения 11,
21 и 17 удается осуществить синтез кортизона только в четыре
стадии и без каких-либо дефицитных продуктов.
Пользуясь работами Дьерасси и Галлахера, сотрудники ВНИХФИ
Н. Н. Суворов, Л. В. Соколова и др. разработали практически удоб-
ный метод синтеза кортизон-ацетата из 1 la-оксипрогестерона по
следующей схеме (с выходом до 10% от теоретического, считая на
342
прогестерон, и 2%, считая на соласодин):
343
СН2ОАс
844
Для обеспечения страны дешевым отечественным кортизоном
необходимы дальнейшие поиски новых источников стероидного
сырья и совершенствование технологических методов.
ЛИТЕРАТУРА
Кортизон из диосгенина. Материалы по обмену передовым опытом и научными
достижениями в химико-фармацевтической промышленности, в. 1/11,
ВНИХФИ, М., 1957, стр. 120—131.
Назаров И. Н. и Бергельсон Л. Д. Стереохимия стероидных сое-
динений. Успехи химии, т. XXI, 1952, стр. 566.
Назаров И. Н.и Бергельсон Л. Д. Химия стероидных гормонов.
Изд. АН СССР, М., 1955.
Суворов Н. Н. К вопросу промышленного синтеза кортизона. Медицин-
ская промышленность СССР, № 3, 1956.
Суворов Н. Н. Новые гормоны. Химическая наука и промышленность,
т. 1, № 4, 1956, стр. 406.
Суворов Н. Н.,Ярославцева З.А.и др. Синтез кортизона из сола-
содина. Медицинская промышленность СССР, № 2, 1958.
Тимофеева А. Г., Барменков А. С., Федотова М. В. Метод
получения 11-а-оксипрогестерона микробиологическим гидроксилирова-
нием прогестерона (к синтезу кортизона). Медицинская промышлен-
ность СССР, № 7, 1957, стр. 23—26.
Халецкий А. М., Запутряев Б. А. О синтезе иестероидных андро-
генов. ЖОХ, № 26, 1956, стр. 3026.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ
Левомицетин (хлоромицетин)
Открытие в 1947 г. левомицетина (хлоромицетина) — антибиотика,
продуцируемого одним из почвенных актиномицетов (Streptomyces
Venezuelan), привлекло к себе пристальное внимание. Он оказался
345
высокоактивным в отношении многих возбудителей инфекционных
заболеваний и получил широкое применение, будучи к тому же
мало токсичным. Его ценность усугубляется эффективностью в слу-
чаях, когда пенициллин, стрептомицин и грамицидин С неэффек-
тивны.
Левомицетин представляет собой оптически активное соединение,
содержащее два асимметрических атома углерода:
Н СНаОН
o2n—/ <i*_d*_H
\=/ I I
ОН NHCOCHCls
По стереохимической конфигурации он оказался сходным с псевдо-
эфедрином (см. стр. 470). Он относится к классу ацилированных
нитрофенилалкиламиноспиртов и по химическому строению яв-
ляется одним из возможных четырех пространственных изомеров,
а именно (/-(лево)-трео-1-(л-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-
пропандиолом.
Следовательно, молекула левомицетина состоит из ароматиче-
ского ядра и алифатической цепочки, находящейся в л-положении к
нитро-группе. Это единственно известное природное соединение,
содержащее в молекуле нитро-группу и остаток дихлоруксусной
кислоты.
Действие левомицетина тесно связано с его структурой. Изме-
нение структуры приводит к значительному снижению или к полной
потере антибактериальной активности.
Биологическая активность левомицетина зависит от про-
странственной конфигурации его молекулы (все три теоретиче-
ски возможных стереоизомера лишены антибиотической актив-
ности).
Левомицетин — бесцветные иглы (из воды), плохо растворим
в воде (0,25%), хорошо — в низших спиртах, ацетоне, этилацетате
и пропиленгликоле. Водные растворы его, так же как и сухой
препарат, весьма устойчивы и их можно стерилизовать при 110°
(однако имеется указание, что их не следует автоклавировать).
Температура плавления 148—151°; [а]ц—25,5°.
Он очень горького вкуса. Водные растворы в щелочной среде
быстро гидролизуются. Например, растворы при pH 10,8 в течение
суток при 25° теряют около 90% своей первоначальной актив-
ности.
Левомицетин получен синтетически. При этом, наряду е лево-
мицетином, образуются и три теоретически возможных изомера,
от которых освобождаются на разных стадиях синтеза. Приво-
дим один из принятых в настоящее время промышленных
методов синтеза левомицетина. Для его осуществления необходимо
выделение й?,/-трео-1 -(л-нитрофенил)-2- амино-1,3-пропандиола («трео-
амин»),
346
Разделение этого амина на оптически активные формы осуще-
ствляют с помощью d-винной кислоты:
Н NH2 СООН
OSN—/ d—CHaOH+CHOH ->
\=/ I | |
ОН Н СНОН
tOOH
Н NHS • СООН(СНОН)2СООН
_> o»n—/ S—i-i—снгон
\=/ I I
онн
Смесь d~, d- н d-, 1-солей
В дальнейшем для разделения изомеров пользуются различной
растворимостью виннокислых солей в воде или метаноле. Доста-
точно двух экстракций метанолом, чтобы получить требуемую соль
d-трео-амина, которую затем разлагают в водном растворе аммиака
по реакции:
Н NHa HOOC(CHOH)SCOOH
O3N—СН2ОН + 2NHS ->
ОНН
Н NHa COONHj
> q2n—с—сн2он + ^нон
(i>H h Аюн
ioONH4
Конечный этап синтеза левомицетина заключается в дихлор-
ацетилировании сРгрео-1-(/1-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола
безводной дихлоруксусной кислотой или ее метиловым эфиром по
схеме:
Н NHS О
OaN—С—С—CHSOH + СНС12/ ->
<^>Н Н \)СН8
Н NH—СО • СНСЦ
-> OaN—С—С—СН2ОН + СН3ОН
Ан ik
Полученный левомицетин очищают перекристаллизацией из
органических растворителей и воды. Сушат его в вакуум-сушилке
при температуре 75—80° до постоянного веса. Синтетический лево-
мицетин идентичен природному антибиотику — хлоромицетину,
347
т. е. гг-(лево)-трео-1-(п-нитрофенил)-2-дихлорацетамино-1,3-пропан-
диолу.
Левомицетин, равно как и его рацемат — синтомицин, приме-
няют при бациллярной дизентерии (особенно у детей раннего воз-
раста), брюшном и сыпном тифах, паратифе, пневмонии, бруцеллезе,
коклюше,туляремии,трахоме и других инфекционных заболеваниях.
Левомицетин и синтомицин обладают широким антибиотическим
спектром и в процессе применения почти не образуют устойчивых
к ним форм микроорганизмов и вирусов.
Синтомицин-рацемат и левомицетин единственные (пока) анти-
биотики, получаемые синтетическим путем в производственных
условиях в требуемых количествах.
Горький вкус этих препаратов затрудняет применение их в
детской практике, но отечественная промышленность уже выпускает
препарат эусинтомицин (негорький синтомицин), представляющий
собой эфир синтомицина и стеариновой кислоты. В желудочно-
кишечном тракте эусинтомицин расщепляется на синтомицин и
стеариновую кислоту.
Синтомицин
После открытия левомицетина и выяснения его строения уже
в 1949 г. осуществлен и синтез этого антибиотика, который одно-
временно и независимо друг от друга разработан советскими уче-
ными под руководством М. М. Шемякина и американскими исследо-
вателями.
В 1949 г. во ВНИХФИ разработали промышленный способ
получения синтомицина, исходя из л-нитробензойной кислоты.
В апреле 1950 г. на заводе им. Л. Я. Карпова организовали
опытное его производство. Теперь это ценное лекарственное
средство выпускают несколько заводов из различных видов
сырья.
В разработке метода получения синтомицина принимали участие
творческие коллективы научных работников ВНИХФИ, Института
фармакологии и химиотерапии АМН СССР и завода им. Л. Я. Кар-
пова. Стадию разделения на оптические изомеры разработали сот-
рудники Института биологической и медицинской химии АМН
СССР; синтез синтомицина, лишенного горького вкуса, осуществили
И. Ф. Сукневич и А. А. Чилингарян (ЛХФИ); клинически его
испытали в Ленинградском научно-исследовательском педиатри-
ческом институте.
Синтез синтомицина осуществляется несколькими путями из
различных, не содержащих асимметрического углеродного атома
веществ,например из ацетанилида —NHCOCH3, п-нитробен-
зойной кислоты O2N——СООН, стирола^ —СН=СН2
и л-нитроацетофенона O2N——СО—СН8. При этом образуется
318
рацемическая смесь всех четырех изомеров, относящихся к лево-
вращающей треоформе (1) и правовращающей эритроформе (2):
Н СН2ОН
O2N—^,—6—С—II
J)H NHCOCHCU
(1) -
ОН СН2ОН
ON2—(L-н
Н I^HCOCHCls
(2)
Природный левомицетин соответствует левой треоформе, пра-
вая — не активна и остается в готовом продукте, образуя рацемат-
синтомицин. Обе эритроформы токсичны и в процессе производства
удаляются.
Синтез из ацетанилида
Синтез синтомицина из ацетанилида состоит из одиннадцати
стадий.
1. Получение л-ацетаминоацетофенона. В
сухой аппарат загружают хлористый алюминий и ацетанилид,
при перемешивании добавляют хлористый ацетил. Реакция проте-
кает при температуре 20—25° по следующему уравнению:
NHCOCH3 ф- CH3COCI Aicia Н3СОС —NHCOCH3+ НС1
Реакционная масса постепенно окрашивается в коричнево-красный
цвет. Выделяющийся хлористый водород отсасывают в поглотитель-
ную систему по фаолитовому трубопроводу.
2. Получение n-нитроацетофенона. Предвари-
тельно гидролизуют «-ацетаминоацетофенон 15% раствором серной
кислоты при нагревании:
Н,СОС—NHCOCH, + у H2SO4 + Н2О ~+
-> НаСОС—NU2 • у H2SO4 + СН3СООН
Затем быстро диазотируют, применяя 44% раствор нитрита натрия
(температура —2°):
НзСОС—NH2 у H2SO4 + NaNO2 +у H2SO4 -►
-IL.COC—/ N = NO • SO3H + NaHSO4 + 2H2O
Полученный диазораствор также при температуре —2° ней-
трализуют раствором едкого натра.
349
Соль диазония разлагают при температуре —10° с добавлением
нитрита натрия и медного катализатора:
N=NOSO3H NO2
| | NaNO2 — S()2' Ctll^ || + n2j _|_NaHSO4
V у
k)CH3 coch3
Полученную пасту «-нитроацетофенона очищают растворением в
горячем вазелиновом масле с добавлением осветляющего древесного
угля. При охлаждении раствора вазелинового масла до темпера-
туры +5—8° выпадают кристаллы п-нитроацетофенона, от качества
которого зависит дальнейший синтез синтомицина.1 Полученный
продукт перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода
и сушат.
3. Получение п - нитро - бр ом ацет офен он а
(«б р о м к е т о н а»), «Бромкетон» получают в результате броми-
рования «-нитроацетофенона жидким бромом в среде сухого ди-
хлорэтана при температуре 30—35° по реакции:
°2N—~YCOCH3 + Вг» -* °2К-<3>-С0С^Вг + HBr
Он не растворим в воде, растворяется в низших спиртах, хлоро-
форме, дихлорэтане и хлорбензоле.
При прямом бромировании органических соединений, хотя бы
при использовании половины требуемого количества брома,одно-
временно с монозамещенными образуется значительное количество
полизамещенных продуктов.
При бромировании в боковую цепь должны отсутствовать тя-
желые металлы. Повышенные температуры ускоряют замещение
в боковой цепи,и реакция смещается в сторону образования ди-
бромида:
O2N—Y СОСНз + 2Вг2 -> OjN Y СОСНВг2 + 2НВг
Освещение способствует протеканию реакции бромирования, но
может привести к бурному ее течению.
«Бромкетон» передают на следующую стадию в виде дихлор-
этанового раствора.
4. Получение хлоргидрата п • н и т р о -а - а ми-
ноацетофенона («аминокетона»). Для замены гало-
ида на амино-группу RX-|-NH3->-RNH2 • НХ можно пользоваться
несколькими методами. Аммиачный способ, например, нагреванием
1 Новые методы синтеза n-нитроацетофенона из этилбензола или ацето-
фенона см. на стр. 362.
350
в автоклаве в присутствии этилсернокалиевой соли с 5% спирто-
вым раствором аммиака неудобен, так как требуется дорогостоя-
щее автоклавирование и возможно одновременное получение
вторичных и третичных аминов. Образование амино-группы легче
идет при восстановлении нитро-группы фталимидным способом,
заключающимся в реакции двойного обмена между фталимид-калием
и органическим галогенидом с образованием фталевой кислоты
и солянокислого первичного амина при последующем гидролизе
замещенного фталимида соляной кислотой.
Наиболее простым и удобным способом получения хлоргидрата
п-нитро-а-аминоацетофенона является разложение уротропинового
комплекса разбавленной соляной кислотой. Уротропин реагирует
со многими органическими соединениями с образованием «уро-
тропиновой соли». В данном случае образование «уротропиновой
соли» n-нитро-а-бромацетофенона идет по схеме:
NO,
/к
U
ioCHsBr • (CH8)6N4
NO,
/к
I j + 6IJ..O + 3HC1 ->
Y
COCH,Br • (CH,)eN,
NO,
A
I | 4- 6HCOH + 2NH4C14- NH4Br
Y
COCH,NH, • HC1
Процесс идет при взаимодействии «бромкетона» с соляной кисло-
той в среде дихлорэтана без выделения и очистки «уротропиновой
соли». Весьма важно соблюдение низкой температуры и 18—20%
концентрации соляной кислоты. Полученный продукт («амино-
кетон») хорошо растворим в воде и при нагревании с ней разлагается.
5. Получение и-нитро-а-ацетаминоацето-
фенона. Ацетилируют п-нитро-а-амино'ацетофенон уксусным
351
ангидридом в водной среде при температуре 5—10° и в присутствии
слабых щелочных агентов, например ацетата натрия:
NHa • НС1
/,--X I СН3СО4
O2N——СОСН2 4- CH3COON а + )С
\=/ СН.ССИ
HNCOCHS
O2N—Ч—ССкЬ. + СНзСООН 4- NaCI
«Ацетильное» соединение мало растворимо в воде и может быть
перекристаллизовано из этилацетата.
6. Оксиметилирование. л-Нитро-а-ацетамино-а-окси-
пропиофенон образуется при взаимодействии л-нитро-а-ацетамино-
ацеТофенона с формалином в присутствии щелочного катализатора
триэтиламина в среде изопропилового спирта при температуре
NO2
I
П +нсонтетт”
I II ЬцСгЩ)*
WNHCOCH. (СНзцснбн
СОСН2
lL.
СОСНСН.ОН
Полученный «пропиофенон» плохо растворим в воде и спирте.
Его перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового
спирта.
7. Получение изопропилата алюминия. Его
получаюг взаимодействием алюминия с абсолютным изопропиловым
спиртом по схеме:
4AI4- 12 (СН,)2 СНОН _> 4А1 [OCH(CHS)2]3 4- 6HS
Процесс ведут при полном отсутствии в аппарате влаги, так как
полученный продукт от следов влаги гидролизуется с образованием
гидроокиси алюминия:
снах
А1[ОСН(СНз)2]з 4- ЗН2О-^А1(ОН)з 4-3 >снон
СН./
8. Восстановление «пропиофенон а» изопро-
пил а т о м алюминия. При окислительно-восстановительных
процессах большое значение имеет концентрация протонов в моле-
кулярных соединениях. Решающими факторами являются: I) лег-
кость, с которой спирты отдают свой водород; 2) способность
двойной связи присоединять водород; 3) способность алкоголей к
образованию алкоголятов. Процесс ведут при температуре 80—82°
352
в течение 5 часов в среде абсолютного изопропилового спирта.
Реакция протекает по уравнению:
NHCOCH3
А1[ОСН(СН3)2]3 + O2N—Ч Ч—СО—С—СН2ОН
Н
NHCOCH3
-► O.N—Ч С—СН—СН2ОН
(CH3)2CHdXbAl[(CHs)sCHO]2
Продукт восстановления — соединение неустойчивое и при
температуре 50—60° легко гидролизуется.
9. Разложение. Разложение проходит при кипячении в
течение часа в среде водного изопропилового спирта:
NHCOCH3
4O2N—Ч Ч_с----С—СН2ОН + 12Н3О
1\ Н
(СН3)2СНО ОЛ1[(СН8)2СНО]2
Н NHCOCH3
-> 4O..N—Ч Ч—b—СН.ОН + 4А1(ОН)3 + 4СН3СОСН3 +
Ч=—Z I I
ОН Н
+ 8(СН3)»СНОН
В результате образуется смесь трео- и эритро-изомеров, гидрат
окиси алюминия, изопропиловый спирт и ацетон:
H3COCHN—С—СН2ОН
Н
HsCOCHN—i—СН2ОН
Эритро-конфигурация
Трео-конфигурация
Получаемый одновременно правовращающий изомер может быть
рацемизирован и вновь расщеплен на антиподы.
Для превращения половины гидроокиси алюминия в квасцы
применяют коагулянт, что дает возможность значительно ускорить
фильтрацию полученного продукта реакции:
2А1(ОН)3 + 3H2SO4 + K2SO4 + 18Н2О —> 2KAl(SO4)2 • 12Н2О
Содержащий смесь изомеров фильтрат разделяют фракционной
кристаллизацией, пользуясь различной растворимостью этих диа-
стереоизомеров в хлороформе, этилацетате и других растворителях.
23 Л. С. Майофис
353
Предварительно из фильтрата отгоняют изопропиловый спирт и
ацетон и к полученному полутвердому кубовому остатку при пере-
мешивании добавляют этилацетат. При охлаждении раствора трео-
изомер выпадает. Осадок отсасывают на вакуум-фильтре, промывают
охлажденным этилацетатом и сушат при температуре 78—80°.
Трео-ацетильное соединение — светло-желтый порошок с темпера-
турой плавления 157—158°.
10. Получение d, /-трео-1-п-нитрофенил-2-
амин о-1,3 -пропандиола («трео-амина»). Вначале
получают хлоргидрат «трео-амина» по уравнению:
Н NHCOCH,
o2n—сн3он + Hci + н2о -►
iH 'н
н nh2 HCI
-> O2n/ %-С—C—CH2OH + СНзСООН
\=Z I \
OH H
Полученный раствор хлоргидрата «трео-амина» подщелачивают
1,5% раствором едкого натра при охлаждении реакционной массы
до —5°; выпадает «трео-амин»:
Н NH2 • НС1
O2N—%—(L-(L-CH2OH + NaOH -►
н nh2
-> O2N—(i—С—СН2ОН 4- NaCl + Н2О
<!)н \
Хорошо отфильтрованный и промытый «трео-амин» сушат при
60°. Это — почти бесцветные кристаллы с температурой плавления
143—145°. Для дальнейшей стадии получения синтомицина поль-
зуются веществом с температурой плавления 137°.
И. Ацилирование. Свободную амино-группу ацилируют
метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты, который не затраги-
вает гидроксильных групп. Реакция идет в среде абсолютного
изопропилового спирта по схеме:
Н NH,
O2N— i—d—СН2ОН + СНС12СООСН3 ->
он
Н NHCOCHCI-
->• OgN—С—С—СН2ОН + СНзОН
Ан \
с образованием рацемата (d-, /-)-синтомицина.
351
Процесс ведут при температуре не выше 80°; по мере образо-
вания метилового спирта температура снижается. По окончании
реакции синтомицин кристаллизуют при температуре —5°, от-
фуговывают, промывают холодной дистиллированной водой и сушат
при температуре 60°. Температура плавления препарата 148—151°.
Синтез из стирола
С целью расширения сырьевой базы производства синтомицина,
дальнейшего снижения стоимости препарата и исключения из
производства остродефицитных и дорогих видов сырья на одном из
химико-фармацевтических заводов синтомицин производят, исходя
из стирола.
Технология процесса сводится к десяти стадиям:
1.Оксихлорирование. Образование стиролхлоргидрина
протекает по реакции:
2^ СН=СН2-Ц2Са(ОН)2] Са(ОС1)2 + ЗСО2 ->
Н
-►2<f ^—(^—СН2С1 + ЗСаСО3
В качестве побочных продуктов образуются:
СН = СН2 + [2Са(ОН)2] • Са(ОС1)2 + 2СО2 ->
-> НС— СН2 + CaOCl. + 2СаСО, + 2Н2О
\=Z х/
О
Окись стирола
НС—СН2 + Н2О -> Z—СНОН—СН2ОН
' Фенилэтиленгликоль
СНОН—СН2С1 + [2Са(ОН)2]Са(ОС1)2 + 2СО2 ->
О
-> С—СН2С! + CaClj + 2СаСО3 + ЗН2О
Хлорацетофенон
В аппарат-оксихлоратор (рис. 41) загружают воду, а затем из
мерника — стирол и при перемешивании пропускают углекислый
газ до полного вытеснения воздуха, после чего из .мерника спу-
скают в оксихлоратор с определенной скоростью раствор основной
соли гипохлорита кальция с одновременной продувкой углекислым
газом. Температура в продолжение всего процесса должна быть в
пределах 30—35°. Образующийся карбонат кальция растворяют,
добавляя из мерника разбавленную азотную кислоту, после чего
всю реакционную массу передают в делительную воронку. Отделяют
23*
355
слой стиролхлоргидрина, а из водного слоя дихлорэтаном экстра-
гируют его остатки. Из дихлорэтанового раствора стиролхлор-
гидрина дихлорэтан отгоняют. Выход составляет 86% от теорети-
ческого по стиролу.
Рис. 41. Схема синтеза синтомицина из стирола. Оксихлорирование.
1 — мерник гипохлорита кальция; 2 — оксихлоратор; 3 — мерник стирола;
4 ~ баллон с углекислотой; 5 — мерник азотной кислоты; 6 — мериик дихлорэтана;
7 — делительная воронка; 8 — сборник дихлорэтанового слоя; 9 — холодильник;
10 — аппарат для отгонки дихлорэтана; 11 — сборник технического стиролхлор-
гидрина; 12 — мерник технического стиролхлоргидрииа; 13 — сборник
дихлорэтана.
2. Нитрование. Технический стиролхлоргидрин нитруют
по реакции:
ONO2
-fOsN—(^НСН3С1
у no2
3 CHCHSC1 4- 6HNOS ~СНСН2С1 + 6Н20
^)Н 'Х (!жо.
\ no2
/ Ч—СНСН2С1
\=/ I
ONO,
При этом образуется три изомера в соотношении: пара — 60%,
мета — 30% и орто — 10%.
Преимущество этого метода непосредственного нитрования сти-
ролхлоргидрина (разработанного Ягупольским в АН УССР)
по сравнению с ранее применявшимся нитрованием ацетата сти-
ролхлоргидрина состоит в том, что выход необходимого и-изомера
356
повышается до 45%. Кроме того, не требуется предварительной
зашиты гидроксильной группы дорогостоящим и дефицитным ук-
сусным ангидридом, так как онаэтерифицируется азотной кислотой.
Нитрование идет гладко, если азотная кислота свободна от окислов
азота и азотистой кислоты, что достигается нагреванием ее до 50°
с мочевиной.
В аппарат из нержавеющей стали загружают концентрированную
азотную кислоту, охлажденную до —5°, и добавляют технический
стиролхлоргидрин. Нитрование ведут при температуре —5° и после
выдержки передают реакционную массу в другой аппарат с водой.
После перемешивания и отстаивания нитро-масса оседает на дно,
а разбавленную азотную кислоту отсасывают. Нитро-массу промы-
вают водой, плавят при температуре не выше 95° и через прогретый
трубопровод передают в аппарат для отгонки воды. В охлажденную
до 75—80° реакционную массу добавляют метанол и, охладив ее
до 15—20°, передают на центрифугу, где нитрат п-нитрофенил-
хлорметилкарбинола промывают метанолом, отжимают и сушат.
3. Гидролиз. Гидролиз нитрата н-нитрофенилхлорме-
тил-карбинола ведут 58% серной кислотой, причем связывают выде-
ляющуюся азотную кислоту мочевиной. Процесс ведут при нагре-
вании:
2O2N-/ S-CH-CH2C14-(NH2)3CO
\— — / । Контакт Петрова
I (сульфонафтеновые
(JNOS кислоты)
-> 2O2N—СНСН2С1 4- 2N8 4- СО2 4- ЗН2О 4- 02
он
После охлаждения массы до 20° ее фугуют и промывают водой.
Выход карбинола на «п-нитроэфир» 95%.
4. Аминирование. Полученный и-нитрофенил-хлорметил-
карбинол аминируют по схеме:
O2N—/ V-СН—СН2С1 4- NH3 O2N—{ СН—СН2 4- NH1C1
ч==/ А„ _ х==/ ¥
O2N—СН—СН2 4- NH4C1 -►
v
-> O2N—/ V-CH—CH2NH2 • HCl
Ч=/ Ah
В аппарат для аминирования (рис. 42), изготовленный из нержа-
веющей стали, загружают технический и-нитрофенилхлорметил-
карбинол и через мерники — аммиачнометанольные отгоны из сбор-
ников и укрепленную аммиачную воду. При перемешивании нагре-
вают до 53°. Необходима полная герметизация аппарата. После
выдержки реакционную массу охлаждают до 35—40°, спускают
357
давление, переключают холодильник на прямой и при медленном
нагревании отгоняют избыточный аммиак и водноаммиачный ме-
танол, которые возвращают в цикл. Охлажденную реакционную
массу передают в соседний аппарат и при перемешивании добав-
ляют соляную кислоту. При применении соляной кислоты «окси-
амин» получают более чистым, что повышает выход на последующих
Рис. 42. Схема синтеза синтомицина из стирола. Аминирование.
1 — амидатор; 2 — мерник аммиачно-метанольных отгонов; 3 — мерник укрепленной
аммиачной воды; 4 — холодильник; 5 — холодильник-ловушка; 6 — сборник метанола;
7 — сборник аммиачно-метаиольного отгона; 8 — аппарат для отстаивания оксиамина;
9 — мерник соляной кислоты; 10 — аппарат для выделения оксиамина; 11 — мерник
раствора едкого натра; 12 — вакуум-фильтр; 13 — центрифуга.
стадиях производства. Отстоявшийся раствор отсасывают грибком
в аппарат для выделения «оксиамина». Раствор охлаждают до
10—12° и из мерника подают 35—40% раствор едкого натра
под контролем по фенолфталеину (ярко-розовое окрашивание):
O2N—/ CHCH2NH2 НС1 + NaOH ->
(5)Н
-> O2N—CHCH8NH2 + NaCl ф- Н2О
in
Взвесь 2-амино-1-и-нитрофенилэтанола передают на вакуум-фильтр
для отмывки и затем на центрифугу. Выход оксиамина составляет
60% от теоретического.
5 и 6. Ацетилирование и окисление. Сначала
получают п-нитрофенил-2-ацетиламиноэтанол путем ацетилирования
уксусным ангидридом в водной среде:
O2N—У-СН • CH2NH2 + (CHsCO)aO
ОН
-> OsN—% %—СН • CH2NHCOCH, + СНзСООН
он
358
Ацетилирование ведут при температуре 4—5° (охлаждение
рассолом). Окси ацетильное производное фугуют и промывают на
центрифуге.
В реактор для окисления (рис. 43) загружают из мерников ледя-
ную уксусную кислоту и раствор хромпика. Охлаждают аппарат
рассолом и приливают в него из мерника при перемешивании серную
кислоту. Температура не должна превышать 20°. Затем возможно
Рис. 43. Схема синтеза синтомицина из стирола. Окисление.
1 — аппарат для окисления; 2 — мериик серной кислоты; 3 — мер-
ник уксусной кислоты; 4 — мерник раствора хромпика; 5 — аппарат
для растворения хромпика; 6 — центрифуга; 7 — сушилка.
быстрее вносят пасту оксиацетильного производного. Выдерживают
температуру, а затем снижают до 0°. Реакции протекают по схеме:
3O2N—/ Ф—CHCHjNHCOCH, ф Na8Cr2O7 ф4На5О)—►
Ан
-> 3O2N—COCHsNHCOCH, 4- Na2SO4 ф Cr2(SO7)s ф 7H2O
Полученный «кетон» передавливают на центрифугу, где промывают
ледяной водой, отжимают, а маточник спускают в канализацию.
Выход составляет 92,5% от теоретического.
7. Оксиметилирование. Состоит в получении а-аце-
тиламиноф-оксипропиофенона. В стальной эмалированный аппарат
загружают измельченную пасту «кетона» и из мерника при переме-
шивании приливают изопропиловый спирт с расчетом 50% концен-
трации его в реакционной массе. Эту массу нагревают до 36—38°
и из мерника добавляют 40% раствор формалина. По окончании
реакции массу охлаждают до 25° и добавляют порциями смесь соля-
ной кислоты со спиртом до кислой реакции на конго. После этого
охлажденную массу выгружают на центрифугу, промывают водой,
затем спиртом и сушат полученный продукт при 60—70°. Выход
составляет 80% от теоретического.
359
8. Восстановление. Приводит к получению d-, /-трео-1-
(л-нитрофенил)-2-ацетамино-1,3-пропандиола (треоацильного произ -
водного).
Отдельно приготовляют изопропил ат алюминия, а затем в аппарат
из нержавеющей стали (рис. 44) загружают оксиметильное произ-
водное и изопропилат алюминия. Включают обратный холодильник
и ведут процесс при перемешивании в течение 5 часов. Затем реак-
ционную массу передают в реактор для разложения, добавляют 80%
изопропиловый спирт из расчета 3,43 кг воды
на 1 кг изопропилата алюминия. При этом
комплекс разрушается.
Отдельно в аппарате заготовляют коагу-
лянт (смесь бисульфата калия и серной кис-
лоты), который передают в аппарат для разло-
Уксжтшыое
*!
нг5о[ !
Рис. 44. Схема синтеза синтомицина из стирола. Восстановление.
1 — реактор для восстановления; 2, 6 и 10 — холодильники; з — реактор для разложения;
4 — аппарат для приготовления коагулянта; 5 — мерник 80% изопропилового спирта;
7 — вакуум-фильтр; 8 — сборник; 9 — вакуум-выпарной аппарат; 11 — сборник отгона;
12 — кристаллизатор; 13 — центрифуга.
жения, перемешивая в течение 30 минут при температуре 50—53°.
Затем реакционную массу охлаждают и передают на вакуум-фильтр.
Шлам промывают спиртом, и все спиртовые растворы поступают на
отгонку, которую проводят при температуре 35—40° и разрежении
450—500 мм ртутного столба.
К остатку после отгона спирта добавляют этилацетат, нагревают
массу при перемешивании до кипения и после охлаждения в кри-
сталлизаторе рассолом до 10° передают на центрифугу.
9. Получение трео-амина. В аппарат (рис. 45)
заливают воду, засасывают 28% соляную кислоту для получения
20% раствора ее и при перемешивании добавляют трео-ацетильное
соединение. После часовой выдержки массу передавливают через
друк-фильтр в кристаллизатор, где ее охлаждают до 5°, и взвесь
кристаллов передают на центрифугу для тщательного отжима маточ-
ника. Затем полученный продукт очищают и выделяют основание
трео-амина. Для этой цели в аппарат загружают дистиллированную
360
воду, солянокислый трео-амини рассчитанное количество 15% рас-
твора едкого натра. Нагревают до полного растворения продукта, до-
бавляют осветляющий уголь и передавливают через нагретый друк-
Рис. 45. Схема синтеза синтомицина из стирола. Получение трео-
амина.
1 и 4 — реакторы; 2 — друк-фильтр; 3 — мерник раствора едкого натра; 5 — мер-
ник . дистиллированной воды; 6 — центрифуга; 7 — приемник маточника;
8 — сушилка.
фильтр. В полученный раствор добавляют еще некоторое количество
15% раствора едкого иатра. По охлаждении реакционной массы
выпадает кристаллический продукт, который передают на центри-
Рис. 46. Схема синтеза синтомицина из стирола. Дихлорацетилиро-
вание.
/ — реактор; 2 — обратный холодильник; 3 — кристаллизатор; 4 — центрифуга;
5 _ сборник; б — вакуум-сушилка; 7 — конденсатор; 8 — вакуум-сборник.
фугу, отжимают, промывают дистиллированной водой и сушат при
температуре 70° (остаточная влага не выше 0,2%).
10. Дихлорацетилирование. В реактор из нержа-
веющей стали (рис. 46) загружают абсолютный изопропиловый
спирт и через люк при работающей мешалке засыпают сухой трео-
861
амин. Сюда же приливают метиловый эфир дихлоруксусной кислоты.
Процесс ведут при перемешивании с обратным холодильником при
равномерном обогреве (без толчков), при температуре 80—82°.
Раствор передавливают в кристаллизатор, и после охлаждения
реакционной массы рассолом до 5° ее передают частями давлением
углекислого газа на центрифугу, где быстро промывают охлажден-
ным до 0° изопропиловым спиртом. Спиртовый маточник и промыв-
ной спирт собирают для выделения из них синтомицина. После про-
мывки спиртом синтомицин отмывают ледяной водой от хлоридов
и сушат до содержания влаги не более 0,5%.
Общий выход синтомицина на стирол достигает лишь 8,5%.
Синтез из /г- нитроацетофенона
Синтез из этилбензола. Основным промежуточным продуктом для
синтеза синтомицина и левомицетина является и-нитроацетофенон.
Поиски новых более доступных видов сырья, дающих большие
выходы n-нитроацетофенона, представляют большой интерес. В этом
отношении заслуживает внимания синтез /г-нитроацетофенона из
доступного и дешевого этилбензола (продукт сухой перегонки ка-
менного угля).
Этот метод синтеза разработан во ВНИХФИ А. М. Григоров-
ским с сотр. и состоит из двух стадий: получения п-нитроэтилбен-
зола и окисления его с образованием п-нитроацетофенона:
^>-С2Н5 -> O2N—^-С2Н5 -> OSN—^-СОСН,
Нитрование этилбензола осуществляют смесью азотной кислоты
(22,3%), серной кислоты (65,6%) и воды (12,1%) в температурном
интервале 25—40°. Полученную смесь мононитроэтилбензолов под-
вергают фракционной вакуум-перегонке (остаточное давление
10—20 мм ртутного столба) в насадочной колонне. В результате
перегонки получают 42,1—43,5% о-нитроэтилбензола, 44,7—46,2%
п-нитроэтилбензола, 10,3—12,6% смеси о-, м- и м-нитроэтил-
бензолов.
Окисление м-нитроэтилбензола в кетон введут в водном растворе
при перемешивании и температуре 60—62°. В качестве буфера 1
пользуются солями слабых оснований и сильных кислот A12(SO4)3.
Окислителем служит перманганат калия. В результате реакции
образуется растворимая в воде нейтральная соль (сульфат калия),
а гидроокись алюминия выпадает в осадок вместе с двуокисью
марганца:
2КМпО4 + Н2О -> 2МпО2 + 2КОН + 30
6КОН + Als(SO4)8 -> 3KsSO4 + 2А1(ОН)3
1 В отсутствие буфера окисление протекает преимущественно в сторону
образования п-нитробензойной кислоты.
362
Полученный n-нитроацетофенон выделяют горячим фильтрова-
нием или экстракцией дихлорэтаном. Выход кетона 52,5—54,7%
по л-нитроэтилбензолу. Часть не вступившего в реакцию м-нитро-
этилбензола (30—35%) после его отделения от кетона возвращается
в процесс. Стоимость кетона, по заключению авторов синтеза, сокра-
щается втрое.
Синтез из ацетофенона. Ацетофенон является отходом производ-
ства фенола. Процесс получения м-нитроацетофенона из ацетофенона
состоит из четырех стадий.
1. Гидрирование ацетофенона. Проходит по реак-
ции:
свн6сосн3 с„н5 снон . сн3
над никелем Ренея с выходом 95—97% от теоретического.
2. Нитрование фенилметилкарбинола. Про-
ходит по схеме:
Z Z—СНОНСН3 CH(ONO2)CH8
В нагретую до 50° азотную кислоту удельного веса 1,5 пропу-
скают ток двуокиси углерода и добавляют мочевину. В освобожден-
ную таким образом от окислов азота азотную кислоту добавляют при
температуре — 5° сульфаниловую кислоту и полученный на преды-
дущей стадии фенилметилкарбинол. После выливания реакцион-
ной массы на лед получают сырой нитрат м-нитрофенилметилкарби-
нола, который перекристаллизовывают из метанола с выходом
около 60% от теоретического.
3. Гидролиз нитрата п - нитрофенил мети л-
карбинола. Реакция протекает по схеме:
NO2-Z %—CH(ONO2)CH3 NO2-S-CHOHCH3
Нитрат гидролизуют при перемешивании с 3% раствором моче-
вины для связывания выделяющейся при гидролизе азотной кислоты
при температуре 100° в течение 8 часов. Реакция проходит практи-
чески количественно.
4. Окисление п - н ит р офе н и л мет и л к а р б и-
н о л а. Проводят окисление хромовой смесью по схеме:
NO2-/ ^>-СНОНСН3 NO2-Z ^-СОСН,
Смесь изомеров добавляют к хромовой смеси, содержащей 69%
хромового ангидрида, 180 г серной кислоты и 500 мл воды. После
разбавления водой массу охлаждают до — 5°, фильтруют и промы-
вают водой. После перекристаллизации из метанола получают
м-нитроаиетофенон с температурой плавления 78—80° и выходом
35%, считая на ацетофенон.
363
По данным химико-технологической лаборатории ВНИХФИ,
стадии гидролиза и окисления могут быть исключены путем непо-
средственного превращения нитрата м-нитрофенилметилкарбинола
в п-нитроацетофенон. Это делает синтез гг-нитроацетофенона из аце-
тофенона одним из наиболее экономически выгодных способов.
ЛИТЕРАТУРА
Кокарева В. Н., Н е ж у т а Е. И., Савицкий А. В. Материалы по
обмену передовым опытом и научными достижениями в химико-фармацев-
тической промышленности, в. 1/11, ВНИХФИ, М., 1957, стр. 69.
Кочергин П. М. Получение п-нитроацетофенона из этилбензола. Меди-
цинская промышленность СССР, № 4, 1956.
Нежута Е. И..Савицкий А. В. Новый метод синтеза п-нитроацетофе-
нона. Медицинская промышленность СССР, № 4, 1956.
Сукневич И. Ф., Чилингарян А. А. Получение производного син-
томицина, лишенного горького вкуса. Сб. научн. тр. Ленинградского
химико-фармацевтического ин-та, т. II, Л., 1957, стр. 3—9.
Шемякин М. М., Хохлов А. С. Химия антибиотических веществ.
Госхимиздат, 1953, стр. 108.
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
ГРУППА ПИРАЗОЛА
Гетероциклическая структура пиразола не обнаружена в при-
родных веществах. Все пиразольные соединения являются продук-
тами синтеза.
Пиразол может быть получен конденсацией гидразина H2NNH2
с эпихлоргидрином СН2—СН—СН2С1 по реакции:
iH/
! -: >С —СН
нх \/1
N=H.
Н—С---СН
II II + Н2О + НС1 +н.
N С—Н
Атомы, составляющие ядро пиразола, нумеруются следующим
образом:
36.4
Кето-производное пиразола называется пиразолоном:
НО—-СН2
Замещение атомов водорода при различных атомах углерода
приводит к получению изомеров, например, известны два изомерных
фенил-метил-пиразола:
Н,С—q------С—Н
'1
N С—Н
\n/
с„н5
1-Фенил-З-метил-
-пиразол
н—с—с—н
1У Й—СН3
\N/
1-Ф ени л-5-м ет и л-
-пиразол
Основным промежуточным продуктом для производства лекар-
ственных веществ группы пиразола является 1-фенил-3-метил-5-пи-
р азол он:
Н3С—С----СН2
Н 1
N С=О
\N/
СвН5
Первым производным пиразолона, предложенным в качестве
жаропонижающего и анальгезирующего средства, был антипирин,
т. е. 1-фенил-2,3-диметил-5-пиразолон:
НаС-С=СН
HSC—N i=o
\N/
Ближайшим производным антипирина является пирамидон,
т, е. 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламино-5-пиразолон, или диме-
тиламиноантипирин:
/СН3
Н3С-С—С- N<
I I XCHS
HSC—N C=O
\N/
365
По химическому строению к пирамидону близок анальгин,
т. е. 1 -фен'ил-2,3-диметил-5-пиразолон-4-метиламино-метилен-сер-
нистокислый натрий:
/СН3
СН3—С С—N<^CHs
CHS—N С=О ^Оз_Ча
\NZ
ieH5
Антипирин
Антипирин получен Кнорром в 1884 г. при попытке синтеза тет-
рагидрохинолинового соединения, обладающего жаропонижающим
действием, из фенилгидразина и ацетоуксусного эфира. Позже
оказалось, что полученный им продукт является 1-фенил-З-метил-
пиразолоном, проявляющим лишь слабые жаропонижающие свой-
ства и плохо растворимым в воде. После его метилирования получен
продукт, легко растворимый в воде и оказавшийся достаточно эф-
фективным жаропонижающим и болеутоляющим средством, вошед-
шим в медико-фармацевтическую практику под названием антипи-
рина:
Н3С—С=СН
HSC—N 6=0
ieHs
Антипирин, т. е. 1-фенил-2,3-диметил-5-пиразолон — бесцвет-
ные, мелкие кристаллы, слабогорького вкуса, хорошо растворимые
в воде (1 : 1), спирте (1 : 1,5) и хлороформе (1 : 1,5), хуже в эфире
(1 : 75). Температура плавления НО—113°. Он дает все характер-
ные качественные реакции на алкалоиды.
Исходным сырьем для синтеза антипирина служит анилин.
Технологический процесс производства осуществляется в шесть
стадий.
1. Получение хлористого фенилдиазония.
Получают солянокислую соль анилина:
В производственных условиях берут соляную кислоту; один
моль идет на образование солянокислого анилина, а второй —
на выделение азотистой кислоты из ее натриевой соли:
NaON = О + НС1 —► HON = О + NaCl
Реакция диазотирования анилина как первичного амина отно-
сится к числу бимолекулярных и основана на взаимодействии сво-
366
бодного основания амина с азотистой кислотой. Процесс ведут при
перемешивании и охлаждении льдом до температуры не выше 2°
при наличии свободной минеральной кислоты, активирующей азо-
тистую кислоту. Азотистая кислота ацилирует анилин с образова-
нием хлористого фенилдиазония по схеме:
О
/==\ /Н net Г /г====\ 1+__
<_)-<н+к XN=Nj -с1+2н*0
он
Диазотирование анилина ведут в стальном аппарате ( с лопаст-
ной деревянной мешалкой), футерованном метлахскими плитками
(рис, 47), Загружают анилин и соляную кислоту. При взаимодей-
ствии анилина с соляной кислотой тепловой эффект солеобразова-
ния равен 6,6 ккал/г моль. Нельзя допускать перегрева массы вы-
ше 15° во избежание частичного окисления и осмоления анилина.
Разовая загрузка льда после солеобразования позволяет получить
одновременный охлаждающий эффект смеси и провести диазоти-
рование быстро, без дополнительного охлаждения. После этого
при температуре не выше + 2° из мерника подают под уровень жид-
кости (во избежание выделения окислов азота) 30% раствор нитрита
натрия и контролируют пробой на бумажку конго, которая должна
синеть (свободная минеральная кислота), и на йод-крахмальную
бумажку, которая должна давать лишь слабое бурое окра-
шивание (отсутствие значительного избытка азотистой ки-
слоты).
2. Восстановление хлористого фенилдиа-
зония до фенилгидразина. Восстановление проводят
смесью сульфита и бисульфита натрия при температуре 18—25°.
Образуется сернистокислый фенилдиазоний:
NaO
+ С1 + \=О
Nac/
О
II
О—S~—ONa + NaCl,
который самопроизвольно изомеризуется в натриевую соль фенил-
анти-диазосульфокислоты:
О
Г/ N=n1 • О—S—ONa -> { %—N
L\==Z J \=/ н .о
N—S^ONa
ХО
Практика ведения процесса восстановления показывает, что в пе-
риод гак называемого холодного восстановления азо-группа гидри-
367
руется с образованием натриевой соли а-дисульфофенилгид-
разйна:
« z Na°
N—S^ONa-f-
О н<Э
//*
Sf-ONa
₽ а/ %
-N—N
I \
Н Sr-ONa
Дальнейший нагрев при 80° (период «горячего» восстановления)
приводит к завершению процесса гидрирования двойной связи азо-
группы и присоединению бисульфита натрия по месту двойной связи
с образованием упомянутой натриевой соли а-дисульфофенилгидра-
зина.
Полученный в первой стадии холодный раствор хлористого
фенилдиазония перекачивают в стальной футерованный аппарат
с холодным (20°) 38% раствором сульфито-бисульфитной смеси.
После часового перемешивания на холоду (холодное восстановле-
ние) медленно поднимают температуру до 80° (горячее восстановле-
ние). Процесс сопровождается выделением сернистого газа, погло-
щаемого в насадочной колонне, орошаемой раствором соды или ед-
кого натра.
3. Гидролиз натриевой соли а-дисульфо-
фенилгидразина. По окончании восстановления реакцион-
ную массу, содержащую, кроме основного продукта—натриевой
соли а-дисульфофенилгидразина, избыточное количество сульфита
и бисульфита натрия, охлаждают до 50—60° и медленно, пере-
мешивая, прибавляют концентрированную серную кислоту, что
приводит к разложению сульфита и бисульфита натрия:
NaHSOs + H2SO4 -> NaHSO4 + Н2О + SO21
Na3SO, + 2H3SO4 -> 2NaHSO4 + H2O + SO2f
Образовавшийся бисульфат натрия и избыточная серная кислота
создают кислую среду и вызывают процесс гидролиза а-дисульфо-
фенилгидразина с образованием сульфата фенилгидразнна:
/SO,Na
Ч-NH—N + 2НаО + H2SO4 ->
^SOjNa
-> NH—NH2 • H2SO4 + 2NaHSO4
Для гидролиза массу нагревают и выдерживают при 100° 2 часа.
По окончании гидролиза ее охлаждают до 70—75° и нейтрализуют
свободную серную кислоту едким натром до слабокислой реакции
на бумажку конго.
Полученный раствор сульфата фенилгидразина подвергают
очистке осветляющим углем от красящих и смолистых веществ.
24 Л. С. Майофис 369
Очищенный раствор вместе с промывными водами поступает на
стадию конденсации с ацетоуксусным эфиром.
4. Получение 1 - фе ни л - 3- м ет и л - 5 - п и р аз о-
л о н а. Процесс конденсации соли фенилгидразина с ацетоуксус-
ным эфиром ведут при температуре 35—40°. Хорошие выходы
получают в слабокислой среде, поэтому во время конденсации
периодически добавляют водный раствор щелочи, контролируя
кислотность индикаторной бумажкой с бромфеноловым синим
(слабо выраженное желтовато-зеленое окрашивание).
Молекула ацетоуксусного эфира может реагировать как в кетон-
ной, так и в енольной форме:
н3с—с—сн2—с
4 4>-с,н2
Кетонная форма
Енольная форде
Поэтому реакция между ацетоуксусным эфиром и фенилгидрази-
ном может дать несколько таутомерных форм фенилметилпира-
золона.
А. При наличии кетонной формы образуется фенилгидразон
кетонной формы ацетоуксусного эфира:
__ II
NH—NH2 H2SO4 + СН3—С—СН2—С + NaOH -> 2Н2О +
С2Н5
+ { S—NH—N п
СН3—С—СНа—С + NaHSO4
ХО-С2Н5
Б. При наличии енольной формы образуется фенилгидразон
енольной формы ацетоуксусного эфира:
/н 7 z
NH—N H2SO4 + 2СН3—С=СН—С—ОС2Н5 + NaOH
-> ( NH—NH п 4- 2Н2О 4- NaHSO,
СН3—С=СН—С
ЧО-С2Н6
Фенилгидразон ацетоуксусного эфира выделяется в виде масла,
которое отделяют от загрязненного водного маточника и передают
на циклизацию (внутримолекулярное ацилирование). При этом из
370
кетонной формы фенилгидразона ацетоуксусного эфира образуется
1-фенил-3-метил-5-пиразолон метиленовой формы:
CHS
9Н» __ zN=(i
Z Ч-N------N=C Л-Ч—Ni s| +CSH6OH
XC—CH2
—С—CH2 о
&
"н .
C2H5O
Из енольной формы фенилгидразона ацетоуксусного эфира обра-
зуется 1-фенил-3-метил-5-пиразолон иминной формы:
Н
Ч—N—N-------С—СН3
:Н...:
:С2Н5О;—С—С—Н
А....; 4
н
___ zn—с—сн8
Л- _____^-N || + С2Н5ОН
' ХС—СН
Циклизация происходит при нагревании фенилгидразона с водой
в слабокислой среде. При избыточной кислотности создаются
условия для образования этоксипроизводного, которое является
нежелательным побочным продуктом, снижающим выход и каче-
ство готового продукта. 1-Фенил-3-метил-5-этоксипиразол обра-
зуется в результате отщепления не молекулы спирта, а молекулы
воды:
__ . ___ ZN=C—СНз
/ Ч—N'fHi—N==C—СН3 -Ч Ч-N | + Н2О
==. ; 1 ХС=С—н
;С2Н5О—С СН I
:...: УН I ос2н5
:О.II;
Таким образом, при конденсации и циклизации в водной среде полу-
чается 3 десмотропных формы фенилметилпиразолона, которые после
метилирования с различной степенью легкости образуют антипирин.
Процесс осуществляется следующим образом. Очищенный
раствор сульфата фенилгидразина передают в аппарат с мешал-
кой и паровой рубашкой. Охлажденный до 25—30° раствор
нейтрализуют 40—42% раствором едкого натра. Затем из мерника
прибавляют осторожно при перемешивании рассчитанное коли-
чество ацетоуксусного эфира, все время контролируя среду
раствора, которая должна быть нейтральной.
После добавления всего количества ацетоуксусного эфира и пе-
ремешивания в течение 2 часов реакционную массу отстаивают
24* 371
30 минут. Полученный фенилгидразон собирается вверху над слоем
солевого раствора.
Конец конденсации определяют по анализу нижнего слоя, в ко-
тором должно быть минимальное количество фенилгидразона. По
окончании конденсации нижний слой сливают через нижний штуцер
в ловушку, а затем в канализацию.
К отделенному от солевого слоя маслообразному слою фенилгид-
разона ацетоуксусного эфира добавляют воду и некоторое количество
серной кислоты до слабого зеленого окрашивания бумажки
бромфенолового синего или слаботемного пятна на бумажке
конго. После этого реакционную массу нагревают и выдержи-
вают при температуре 100°. Конец циклизации определяют пробой
на полноту кристаллизации при охлаждении водой до 30—40°. По
окончании циклизации расплавленный фенилметилпиразолон пе-
редают в кристаллизатор, куда предварительно наливают некоторое
количество воды. Выкристаллизовавшийся фенилметилпиразолон
отфуговывают и промывают теплой водой.
1-Фенил-3-метил-5-пиразолон— бесцветные призматические кри-
сталлы с температурой плавления 127°, очень плохо растворимые
в холодной воде, в кипящей же — около 2%; растворяются в раство-
рах щелочей, кислотах, спирте, бензоле, дихлорэтане и этилацетате.
В енольной форме 1-фенил-3-метил-5-пиразолон обладает кислот-
ными свойствами, образует с металлами соли и точно титруется
щелочью с индикатором фенолфталеином. Он вступает в реакцию
с альдегидами и диазосоединениями (азосочетание), образуя азо-
красители, и нитрозируется, давая изонитрозосоединения (в чи-
стом виде оранжевой окраски). Технический фенилметилпиразолон
желтого цвета, плавится при температуре 119—120°, содержит 80—
90% чистого продукта в пересчете на сухой продукт, в качестве
примеси содержит фенилметилэтоксипиразол.
Для получения фенилметилпиразолона, являющегося важней-
шим продуктом в синтезе всех пиразолоновых препаратов, разрабо-
тан метод с использованием для конденсации с фенилгидразином
вместо ацетоуксусного эфира амида ацетоуксусной кислоты, полу-
чаемого из дикетена:
Н3С—С—СН, NH, СН,
o=L i +Ан _> i/°H —
| I I XNH—NH—С,Н,
NH, с,н, сн2
XNH,
СН,
| СН2—С—СН,
C=N—NHC,H, _NH, 0 J II
/s-f 1
372
Дикетен — продукт доступный, получается димеризацией ке-
тена в растворе ацетона иливдикетене. Его использование для
синтеза пиразолоновых препаратов весьма перспективно.
Дикетен применяют также и для получения ацетоуксусного
эфира:
н2с=с—сн2
I I + С2Н5ОН -> СН3СОСН2СООС2Н6
о—с=о
5. Метилирование фенилметилпиразолон а.
В процессе метилирования определенную роль играет выбор метили-
рующего агента.
Применяя хлористый или бромистый метил, или метиловый
эфир бензолсульфокислоты (по реакции В. М. Родионова), получают
антипирин с выходом примерно 90%. Использование же в данном
случае распространенного метилирующего средства — диметил-
сульфата — позволяет получить антипирин-основание, нитрози-
рование которого происходит просто и количественно, но для этого
необходим чистый фенилметилпиразолон, к тому же диметилсуль-
фат ядовит.
При метилировании метиловым эфиром н-толуолсульфокислоты
получается соль антипирина, нитрозирование которой проходит
хуже, чем свободного основания, так как в данном случае имеет
место переход плохо растворимой толуолсульфокислой соли анти-
пирина в еще менее растворимый нитрозоантипирин.
Качество метилового эфира бензолсульфокислоты имеет боль-
шое значение. Он должен быть высокопроцентным, с минималь-
ной примесью влаги, бензолсульфохлорида и дифенилсульфона.
Примесь дифенилсульфона, растворимого в бензолсульфонате
натрия, дихлорэтане и спирте, затрудняет получение антипирина
с температурой плавления 113°. Поэтому следует перегонять или
ректифицировать метиловый эфир бензолсульфокислоты в токе
воздуха. 1
Процесс ведут в эмалированном метилаторе с масляным электро-
обогревом. Предварительно фенилметилпиразолон высушивают
в нем при 140°. В сухой плав сливают метиловый эфир бензолсуль-
фокислоты; при этом вследствие значительной экзотермичности
реакции температура реакционной массы поднимается до 195—205°,
что способствует быстрому завершению метилирования в течение
15 минут. Возможно, что высокая температура сушки технического
фенилметилпиразолона и значительная экзотермичность процесса
приводят к изомеризации метиленовой формы фенилметилпиразо-
лона в иминную, благодаря чему в процессе метилирования уча-
ствует только эта форма фенилметилпиразолона, при метилиро-
вании которой антипирин образуется сразу после нейтрализа-
1 А. М. Шуер, В. О. К у л ь б а х. Промышленность органической
химии, № 10, 1940.
373
ции. Процесс метилирования можно иллюстрировать следующей
схемой:
Метиленовая форма
фенилметилпиразолона
Иминная форма
фенилметилпиразолона
Н СН3 ~+
\|
___ ZN------С—СН3
___S-N | CeH5SO3
—сн
X)
+ СвН5—S—ОСНц ->
V?
Метиловый эфир
бензолсульфокислоты
Бензолсульфокислая соль
антипирина
По окончании метилирования расплавленную массу сливают
в кристаллизатор, где перемешивают с предварительно налитым
небольшим количеством воды, и охлаждают до 10°. При этом выкри-
сталлизовывается бензолсульфокислая соль антипирина, которую
отфуговывают и промывают на центрифуге. В чистом виде — это
белый кристаллический порошок стемпературой плавления 108—110°.
Маточник, содержащий четвертичную соль этоксипиразола,
кипятят с небольшим количеством натриевой щелочи, подкисляют
соляной кислотой и после охлаждения получают дополнительное
количество бензолсульфоната антипирина:
CeH4SO, + NaOH ->
+ C2HSOH 4- C.H6SOsONa
374
НХ/.СН3 ~+
___ yN-----С—СН3
___^-N I CeH5SO3 + NaCl
хс—CH
А
6. Получение фармакопейного антипирина.
Бензолсульфонат антипирина обрабатывают водным раствором
едкого натра при температуре 10—25°. Выделяется антипирин-
основание. Из водного раствора антипирин извлекают дихлорэта-
ном и из полученных вытяжек кристаллизуют.
Для получения фармакопейного препарата антипирин перекри-
сталлизовывают вначале из изопропилового, а затем из этилового
спирта с применением осветляющего угля. Однако большую часть
бензолсульфоната антипирина используют в качестве промежуточ-
ного продукта для производства пирамидона и анальгина.
Пирамидон
Открытие пирамидона Шольцем (1893) связано с изучением
алкалоида морфина. Наличие N-метильной группы в'морфине побу-
дило предполагать, что введение еще одной третичной метильной
группы в антипирин усилит его обезболивающее действие. Дейст-
вительно, пирамидон оказался наиболее эффективным средством дан-
ной группы. Болеутоляющее действие пирамидона широко исполь-
зуется при невралгиях, головных, мышечных, зубных болях и т. д.
Применялся пирамидон в свое время для целей пролонгирования
действия пенициллина, но последующие исследования (1952—1953)
показали его неэффективность. В настоящее время для этой цели
применяют N-, N'-дибензилэтилендиамин.
Пирамидон, т. е. 1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламино-5-пира-
золон —
/СНз
Н3С— Cr=jC-N<
| | XCH8
H8C—№ 5С=О
W
бесцветные мелкие кристаллы без запаха, слабо горького вкуса;
растворяются медленно (при взбалтывании) в воде (1 : 20), обра-
зуют раствор слабощелочной реакции; легко растворимы в спирте
(1:2) и бензоле, труднее в эфире и бензине. Как и антипирин,
пирамидон дает все качественные реакции на алкалоиды. Плавится
при температуре 107—109°.
Для получения пирамидона используют, как уже упоминалось,
бензолсульфонат антипирина. В молекулу антипирина при этом
375
вводят диметиламинную группу. Разработано много методов произ-
водства пирамидона.
Отечественной промышленностью принят следующий способ,
состоящий из пяти стадий.
1 Получение нитрозоантипирина. Нитрозирование
антипирина протекает быстро и полно в слабокислом растворе при
температуре до 6°, причем необходимая для этого азотистая кислота
образуется при взаимодействии нитрита натрия с бензолсульфо-
кислотой, связанной с антипирином, согласно схеме:
ГН8С-С==СН - +
Н8С-[ С=О CeH5SOt+NaNO3^
_ (veHs _
H3C-C=^C-N=O
z | I + CeHsSO2ONa ф- H2O
HSC—N C=O
CeH5
Нитрозоантипирин
В чистом виде нитрозоантипирин — изумрудно-зеленые кри-
сталлы, почти не растворимые в холодной воде, легче растворимые
в горячей воде и в горячем спирте.
Нитрозирование ведут в стальном футерованном аппарате —
нитрозаторе, снабженном деревянной рамной мешалкой. В аппарат
заливают воду и при работающей мешалке загружают просеянный
бензолсульфонат антипирина, а также лед и при температуре реак-
ционной массы 2—3° приливают раствор нитрита натрия. Темпера-
туру регулируют добавлением льда. Постепенно выпадает
изумрудно-зеленый осадок нитрозоантипирина.
После часовой выдержки (испытание на бумажку конто и йод-
крахмальную) кислотность падает и ее поддерживают, добавляя со-
ляную кислоту. Полученное нитрозосоединение спускают на вакуум-
фильтр и отмывают холодной водой от избытка нитрита натрия.
2. Восстановление нитрозоантипирина.
Восстановление нитрозоантипирина или получение натриевой соли
сульфоаминоантипирина ведут в водной среде сульфитом или
смесью сульфита и бисульфита натрия:
,Н
Н„С—С=С—N=O HSC-C=C-N(
3 I 1 N£J_so, I । \SOsNa
NagSOa ( I
НяС-N C=o H3c-N C=O
\N/
676
Что же касается химизма этой реакции, то первоначально одна
молекула бисульфита натрия присоединяется к двойной связи
нитрозо-группы нитрозоантипирина:
/ОН
Ar—N=O 4- NaHSO3 -> Ar—
xSO..\a
/ОН /Н
Ar—N< + Na2SO3 -> Ar—N< 4- NasSO4
^SOsNa 'SO8Na
Параллельно по реакции:
NaHSO, 4- NaHSO3 —► Na2SO4 4- SO2 4- H3O
количество восстановителя убывает, почему в производственных ус-
ловиях необходим некоторый избыток восстановителя, требующийся
и по другим соображениям. Промежуточное соединение
/ОН
Ar—N<
xSO3Na
нестойко; при отсутствии избытка восстановителя образуется
аморфный коричнево-бурый осадок.
Восстановление нитрозоантипирина может проходить только
бисульфитом натрия по схеме:
/ОН /Н
Ar—N< 4- NaHSO3 -> Ar-N< 4- NaHSO4,
xSO3Na xSO3Na
но оно идет медленнее, чем при применении сульфитно-бисульфит-
ной смеси.
Восстановление проводят в стальном футерованном аппарате для
восстановления, снабженном свинцовым змеевиком и деревянной
рамной мешалкой. В аппарат заливают предварительно заготовлен-
ную сульфитно-бисульфитную смесь,которую охлаждают до 18—20°,
и засасывают пасту нитрозоантипирина. Реакция экзотермична;
необходимо при помощи змеевика вести интенсивное охлаждение
водой.
После загрузки всего количества нитрозоантипирина проводят
«холодное восстановление» при температуре 25—30° в течение 3 ча-
сов. Масса приобретает бурую окраску, и нитрозоантипирин пере-
ходит в раствор. Затем ведут горячее восстановление, пропуская
пар в змеевик. Постепенно доводят температуру массы до 75—80°.
После часовой выдержки при этой температуре остывшую до 45°
массу фильтруют через вакуум-фильтр, на котором остается дифе-
нилсульфон, а фильтрат сульфаминоантипирина и промывные воды
через промежуточный сборник передают на гидролиз.
3. Гидролиз сульфаминоантипирина. 1 По
окончании восстановления к реакционной массе прибавляют серную
1 В настоящее время, (завод «Акрихин») гидролиз сульфоната аминоанти-
пирина не ведут, а метилируют сам сульфонат.
377
кислоту до сильно кислой реакции на конго и нагревают до 95—100° •
При этом разлагается избыток сульфита и бисульфита натрия,
а сульфаминоантипирин гидролизуется, превращаясь в аминоанти-
пирин:
Н3С—С=С—N
Н3С—К С=О
/Н
4SOsNa
4- НОН 4- HaSO4 ->
НаС—С=С—NHa • H2SO4
| I 4- NaHSO»
H8C—N C=O
\n/
Ah,
Сжатым воздухом раствор сульфаминоантипирина передают
в стальной футерованный гидролизер с якорной мешалкой, куда из
мерника медленно подают до определенного объема купоросное
масло, и ведут гидролиз в течение 2 часов при температуре 95°.
Масса при этом пенится от выделяющегося сернистого газа, по-
глощаемого в скруббере раствором соды или едкого натра для
возврата SO2 в цикл. После выдержки раствор охлаждают, нейтра-
лизуют щелочью до слабокислой реакции, фильтруют и передают
на следующую стадию.
4. Метилирование аминоантипирина. Наи-
более экономично это достигается смесью формальдегида и му-
равьиной кислоты (патент Гефти). Возможно применение и других
восстанавливающих агентов. Применение для этой цели обычных
алкилирующих средств (галоидалкилы, диметилсульфат) дает низ-
кий выход пирамидона вследствие наличия в его молекуле двух
третичных атомов азота, склонных к образованию четвертичных ам-
мониевых соединений и затрудняющих дальнейшую обработку
реакционной массы. Метилирование смесью формалина и му-
равьиной кислоты сопровождается бурным выделением углеки-
слоты:
Н3С—С=С—NHS
I 1 2НСНО
I знсоон
Н,С—N С=О
Ан
~Н3С—С==С—N(CH3)2 -+
| | Хн СООН 4- 2COS 4- 2Н2О
Н3С—N С=О
А,Н,
Муравьинокислый пирамидон
378
Наиболее вероятный химизм этой реакции можно представить
следующей схемой:
ХН НСОН ХСН£ОН
Аг—N< + -> Аг—N< ;
ХН НСОН \сн2он
,СН2ОН HCOOH /СН,
Ar—Ar—N< +2СО2 + 2Н2О
\СН2ОН НСООН ХСН8
В случае частичного образования четвертичного аммониевого
соединения его можно превращать в пирамидон нагреванием в авто-
клаве:
"СН3—С==С—N(CH3)3~+_
| | СООН
СН3—N С=О
\N/
— МПа _
140—160°
------->
СН3—С==С—М(СН3)2
| I 4~ со2 СН4
СН8—N С=О
deH,
Четвертичное аммониевое
соединение
Технический пирамидон получают подщелачиванием водного
раствора муравьинокислого пирамидона и нагреванием:
-Н3С—С'=С—N(CH3)2-+
! I Хн _
Н3С—N С=О СООН-+Na2COs
\n/
<Lh5
+ 2HCOONa + COS + HSO
Раствор аминоантипирина в метилаторе при работающей ме-
шалке нейтрализуют кальцинированной содой (зеленое окрашивание
по бумажке бромкрезолового красного). Затем при плотно закрытом
люке из мерника приливают муравьиную кислоту. При работающем
обратном холодильнике смесь нагревают до 102—105° и при этой
температуре из мерника подают 40% раствор формалина. Происхо-
дит бурное выделение углекислого газа, за которым наблюдают по
контрольному сосуду. Лучшие результаты дает постепенное приба-
вление раствора аминоантипирина к избытку нагретой метилирую-
щей смеси. Для выделения технического пирамидона реакционную
массу осветляют углем и фильтруют через друк-фильтр, после чего
раствор муравьинокислого пирамидона обрабатывают сухой содой
379
до щелочной реакции на фенолфталеин. При этом пирамидон всплы-
вает в виде масла. Его сливают на противни, где он и застывает.
Лучше вести разделение на обогреваемой воронке и чешуировать
пирамидон.
5. Получение фармакопейного пирами-
дона. В стальной эмалированный аппарат с мешалкой загружают
измельченный технический пирамидон и растворяют его в неболь-
шом количестве воды и изопропилового спирта. Проверяют полноту
растворения, добавляют осветляющий уголь и передавливают через
друк-фильтр в кристаллизатор, где при температуре 10° ведут кри-
сталлизацию. Кристаллы в виде пасты переносят на центрифугу,
отжимают от маточника, промывают водой и вновь перекристалли-
зовывают из изопропилового спирта. Полученный пирамидон про-
мывают 15% раствором этилового спирта. Спиртовые маточники
идут на обычную переработку для извлечения содержащегося в них
пирамидона и регенерации спирта.
Третью перекристаллизацию ведут из этилового спирта. Полу-
ченный после третьей перекристаллизации пирамидон сушат.
Выход пирамидона по анилину достигает 47% от теоретического.
При кристаллизации пирамидона получаются смолистые отходы,
содержащие некоторое количество пирамидона, извлекаемого вазе-
линовым маслом, в котором он растворяется, а смолы нет. Из масла
пирамидон извлекают разбавленной серной кислотой. В настоящее
время производят водно-вакуумную очистку сплава пирамидона,
не промывая его дихлорэтаном.
Анальгин
Анальгин, т. е. 1 -фенил-2,3-диметилпиразолсн-(5)-4-метилами-
нометилен-сернистокислый натрий (гидрат), кристаллизующийся
с одной молекулой воды. Это —
/N-CeH6
H3G—N2 =С=О
I 1хсн-
H3C—\CH2SO2ONa • Н2О
белый или с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический
порошок, легко растворимый в воде (1 : 1,5), трудно — в этаноле;
не растворим в эфире. Водный раствор прозрачен и нейтрален на
лакмус; при стоянии желтеет, не утрачивая активности.
Анальгин синтезирован в 1920 г. Ввиду хорошей растворимости
является средством, удобным для парэнтерального введения.
Аналогично улучшению терапевтических свойств сальварсана при-
соединением к его амино-группам остатка ронгалита (—CH2SO2Na)
или формальдегидсульфоната (—CH2SO3Na) были улучшены те-
рапевтические свойства антипирина и пирамидона получением
производного аминоантипирина — анальгина.
380
Синтез анальгина разработан во ВНИХФИ О. Ю. Магидсоном
и И. Е. Горбовицким из бензолсульфоната антипирина, который
подвергают нитрозированию, а затем восстановлению до сульф-
аминоантипирина (аналогично производству пирамидона).
Синтез осуществляют в четыре стадии.
1. Получение динатриевой соли сульф-
аминоантипирина. К концентрированному раствору мо-
нонатриевой соли сульфаминоантипирина при температуре 70°
прибавляют при размешивании раствор едкого натра. При охла-
ждении выпадает динатриевая соль сульфаминоантипирина:
/С3Н, ,С8Н6
/N\ /N\
H3C—N C=O H,C—C C=O
I i 4-NaOH -> l| +H20
H3C—C=CNHSO3Na H3C—C=C—N—SO3Na
Сульфаминоантипирин I.
Динатриевая соль
сульфаминоантипирина
Выпавшие по охлаждении кристаллы динатриевой соли отфуго-
вывают и сушат. Она представляет желто-бурые кристаллы, хорошо
растворимые в воде.
2. Получение монометиламиноантипирина.
Процесс ведут в чугунном эмалированном аппарате с обратным
холодильником и щелочной ловушкой, работающей при неболь-
шом разрежении для обезвреживания паров диметилсульфата.
В аппарат предварительно заливают сухой хлорбензол (в качестве
среды) и загружают высушенную динатриевую соль сульфамино-
антипирина. Диметилсульфат засасывают из бочки, стоящей на весах
в отдельном изолированном помещении. Смесь нагревают в герме-
тизованном аппарате в течение 5 часов при температуре 90—100°.
Метилирование диметилсульфатом идет по реакции:
/СеН5
/N^"C3Hs /N<
Н3С—N С=О гн Н3С—N С=О гн
+ >SO4 -> | + \so4
HSC—С=С—N—SO3Na CH’ H3C—C=C—N-SO3Na Na
Na Ah,
Образовавшаяся молекула метилсернокислого натрия в свою оче-
редь метилирует вторую молекулу динатриевой соли:
,N\C6H5 /N^-CeH,
Н3С—N С=О сн Н3С—N С=О
| | ’\so4 -> | | + Na3SO4
Н3С—С=С—N—SO3Na Na H3C—C=C—N—SO3Na
Na Ah,
381
Для омыления полученного сульфо-соединения к реакционной
массе прибавляют воду и серную кислоту и нагревают при темпе-
ратуре 90° в течение 2 часов:
СвНв СвН5
А А
Н,С—N С=О Н,С—N С=О
| I + Н2О + H2SO4 -> | | + NaHSO4
Н3С—С=С—N—SO3Na Н3С—С=С—NH • H2SO4
(Ь, ^н,
Кислый раствор монометиламиноантипирина отделяют от хлорбен-
зола и из него после нейтрализации выделяют непрометилирован-
ный аминоантипирин, прибавляя рассчитанное количество бен-
зальдегида.
Из очищенного таким образом раствора при подщелачивании
выделяют «масло» монометиламиноантипирина в виде светло-корич-
невой жидкости.
Как предложили Ден-Гуан-цзун и А. А. Гусман (ЛХФИ), це-
лесообразно проведение метилирования динатриевой соли сульф-
аминоантипирина диметилсульфатом при более высокой температуре
(107—112°) без применения хлорбензола и за более короткий срок
(2—3 часа) с дробным добавлением едкого натра для создания щелоч-
ной среды. Гидролиз реакционной массы в этом случае проводят
при 98—103° в течение 1—2 часов. При этом выход монометилами-
ноантипирина повышается с 75 до 90—95%.
3. Получение анальгина. Заранее заготовляют форм-
альдегидно-бисульфитную смесь, которая взаимодействием с моно-
метиламиноантипирином образует анальгин:
СеН5 СеН5
А А
Н3С—N С=О Н3С—N С=О + Н3О
| | + СН3О + NaHSO3 -> | | СН
Н3С—С=С—N—СН3 Н3С—G=C—N<f ’
| xCH2SO2ONa
Н
Из образовавшегося раствора высаливанием поваренной солью
выделяют анальгин. Его отфуговывают и перекристаллизовы-
вают из водного раствора поваренной соли с предварительной об-
работкой осветляющим' углем. Полученный анальгин фугуют,
промывают сухим перегнанным изопропиловым спиртом, расклады-
вают на рамки и сушат при 60—70°, после чего размалывают на
мельнице.
4. Обработка отходов. Полученный после очистки
кислого раствора монометил антипирина бензилиденаминоантипириы
382
метилируют диметилсульфатом, а затем острым паром отгоняют
бензальдегид, отстоявшийся монометиламиноантипирин обраба-
тывают по основной методике. Водно-солевые маточники упаривают
и из них выделяют анальгин. Из собранного после промывки изо-
пропилового спирта отгоняют спирт и при охлаждении из остатка
выделяют анальгин. Так же перерабатывают и промывной этиловый
спирт.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Нитрозоантипирин в сухом виде легко воспламеняется. Не сле-
дует пасту нитрозоантипирина оставлять на продолжительное
время. Динатриевая соль сульфаминоантипирина в высушенном
состоянии обладает раздражающимдействием на слизистые оболочки.
Выгрузку ее из сушилок производят в респираторе/
Диметилсульфат как дешевый и доступный метилирующий агент
получил широкое применение в химико-фармацевтической промыш-
ленности, но он весьма ядовит. Он сильно раздражает слизистые
оболочки дыхательных путей и обладает общим токсическим дей-
ствием, особенно на центральную нервную систему, всасывается
через кожу, вызывая опухоли желез. Отравление им даже в сравни-
тельно небольших дозах смертельно, поэтому с ним надлежит об-
ращаться весьма осторожно. Необходима тщательная герметизация
всей аппаратуры и трубопровода, устранение ручных операций,
безотказно действующая вентиляция, чистка аппаратуры влажным
путем с обезвреживанием аммиачной водой, ведение процесса мети-
лирования под небольшим разрежением с обратным холодильником,
применение средств индивидуальной защиты: резиновых перчаток,
нарукавников, передников, сапог и противогазов.
ЛИТЕРАТУРА
Беркенгейм А. М. Химия и технология синтетических лекарственных
средств. М., 1935.
ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе. Материалы по обмену опытом и научными
достижениями в химико-фармацевтической промышленности, в. 4/5,
М., 1954; в. 1/6, М., 1955.
К л е б а и с к и й А. Л., Лемке А. Л. ЖПХ, № 8, 1935, стр. 269.
Магидсон О. Ю., Горбовицкий И. Е. Авторское свидетельство
№ 53677, 1938.
Преображенский Н. А., Генкии Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Л.—М., 1953, стр. 21—38.
С л о т т а Г. Основы современного синтеза лекарственных веществ. М., 1934,
стр. 56.
Фармацевтические препараты. Справочник. Госхимиздат, 1934,
383
ХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Атофан
Из хинолиновых производных 2-фенилцинхониновая кислота,
известная под названием атофана, получила применение в качестве
лекарственного средства:
СООН
I II 31
UU-CeH5
Атофан, т. е. 2-фенилхинолин-4-карбоновая кислота,—бледно*
желтый кристаллический порошок горького вкуса, не растворимый
в воде, плохо растворимый в спирте. Температура плавления (с ча-
стичным разложением) 214—215°. Применяют при ревматизме,
невралгии, мигрени и главным образом при подагре, так как атофан
обусловливает усиленное выделение (вымывание) мочевой кислоты
из организма.
Синтез атофана можно осуществить нагреванием равномолеку-
лярных количеств анилина, бензальдегида и пировиноградной
кислоты:
СООН
Jk
о^\сн8
It
СООН
но—i'
^СН, СООН
Наиболее распространен метод получения атофана конденсацией
о-аминофенилглиоксиловой кислоты (изатиновой) с ацетофеноном
с почти теоретическим выходом:
СООН
СООН
A-i=o
I I +
4/\nh2
Нх
>С—Н
н/|
с-сен5
^\/ Чен
I I + 2Н2О
иМс~СеН5
Сырьем для получения атофана служит изатин, являющийся
лактакюм о-аминофенилглиоксиловой кислоты. Его можно полу-
384
чить отщеплением молекулы воды от о-аминофенилглиоксиловой
кислоты:
,СО—СООН ~
А/ А—со
I I HI I <i0+H-0
X^Xnh, \^,С0
Изатин
Отечественный академик Ю. Ф. Фрицше (1808—1871) показал,
что при сплавлении индиго с едким кали в продуктах распада об-
разуется о-аминобензойная (антраниловая) кислота. В дальнейшем
при окислении индиго хромовой, а также азотистой кислотой был
получен изатин:
Индиго
Антраниловая Изатин
кислота
Вторым компонентом при получении атофана явился ацетофе-
нон, или метилфенилкетон, получающийся при пропускании смеси
паров бензойной и уксусной кислот над окисью тория (ThO2) при
температуре 450° в результате каталитического декарбоксилирова-
ния:
/^/СООН ^/СО-СН,
| I +сн3соон->|| +со, + н2о
V \//
Ацетофенон — бесцветные листочки, трудно растворимые в воде.
Температура плавления 20°, температура кипения 200°.
Технологический процесс производства атофана включает две
стадии.
1. Получение атофан-натрия. Конденсация иза-
тина с ацетофеноном протекает при нагревании в щелочной среде
с выделением двух молекул воды:
/COONa
ПАо+наон А=о -
V\zc-°
COONa
у!;=О н2сн
I I +
\^\nhs О=С—CeH6
COONa
/Ч-А
I I I сн+2На0
N
26 Л. С. Майофис
385
В аппарате с работающим обратным холодильником растворяют
изатин в избытке (25—30%) щелочи. К полученному раствору при
нагревании добавляют ацетофенон. Температура реакционной
массы при этом поднимается самопроизвольно до 100—105°, но через
некоторое время падает. Ее поддерживают нагреванием в пределах
90—95° в течение 3 часов. При этом реакционная масса загустевает.
По окончании выдержки переключают обратный холодильник на
прямой и отгоняют не вступивший в реакцию ацетофенон. Затем
в аппарат добавляют некоторое количество гидросульфита натрия,
и реакционную массу передают на кристаллизацию. При переме-
шивании и охлаждении до 20° выпадают кристаллы атофан-натри я,
которые отфильтровывают и промывают раствором хлорида натрия.
2. Выделение и очистка атофана. Атофан вы-
деляют из раствора атофан-натрия соляной кислотой при темпера-
туре 80—90°:
COONa
В аппарат для очистки загружают влажный атофан-натрий и
заливают горячей водой. Полученный раствор атофан-натрия ней-
трализуют соляной кислотой до исчезновения щелочной реакции
на фенолфталеин. Добавляют гидросульфит натрия, осветляющий
уголь и после часового перемешивания передавливают через друк-
фильтр в кристаллизатор, где еще горячий раствор подкис-
ляют 12% раствором соляной кислоты до слабокислой реакции на
бумажку конго. Выделившийся атофан охлаждают до 25°, отфиль-
тровывают и отмывают холодной водой от хлоридов. Сушку атофана
ведут при 75—80°.
Выход атофана по изатину 86%.
ЛИТЕРАТУРА
Преображенский Н. А., Генкин Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Л.—М., 1953, стр. 342.
Хинозол
Хинозол, сернокислая соль 8-оксихинолина —
H2SO4
386
мелкокристаллический лимонно-желтый порошок, легко раство-
римый в воде (1 : 1,3), плохо растворимый в спирте и не растворимый
в эфире; водные растворы кислой реакции. Аммиак и сода осаждают
из водного раствора хинозола основание — оксихинолин, образую-
щий с кислотами и щелочами растворимые в воде соединения (соот-
ветствующие соли и хинозоляты). Температура плавления сухого
основания 75°; температура плавления хинозола 175—178°.
Хинозол применяют как антисептическое и противозачаточное
средство.
Синтез хинозола ведут по методу Скраупа, заключающемуся
в том, что ароматический амин (о-аминсфенол) нагревают с акро-
леином и серной кислотой в присутствии соответствующего нитро-
соединения (о-нитрофенол) в качестве окислителя.
В производственных условиях акролеин получают из глице-
рина отнятием двух молекул воды серной кислотой:
СН2ОН СН2
бнОН + СН + 2Н3О
^н2он с^о
Акролеин конденсируется с двумя молекулами о-аминофенол а,
проявляя при этом свойства альдегида и непредельного соединения:
Н,
>N • С0Н4ОН
О
Продукт конденсации теряет молекулу о-аминофенола и два атома
водорода, происходит замыкание кольца, причем образуется 8-окси-
хинолин. Конденсирующим и водоотнимающим средством служит
серная кислота, окислителем — о-нитрофенол:
Н
N • СеН4ОН /Ч H-L /Н /Ч/ |1 X HoSO4 U\ Li! №C'"'0" \A Ан 4 vC<h Ah ' N 1 Г “ +HOCeH4NHs+HsO Jc-H 1
25'
387
Серная кислота необходима во всех стадиях процесса, окисли-
тель — только в последней.
Общее уравнение скраупирования:
2
СН2ОН
NH, + ЗСНОН
(Ь8ОН
H2SO4+ 11Н2О
В производстве хинозола необходимы сухой о-нитрофенол, без-
водный глицерин с удельным весом 1,23 и 94% купоросное масло.
Все эти продукты вместе с о-аминофенолом при загрузке добавляют
в аппарат постепенно, причем температура реакционной массы не
должна превышать 80°. Особое внимание обращают на подъем тем-
пературы в интервале 80—113°, при превышении которой процесс
может пойти бурно, с большим выделением тепла и самонагревом
реакционной массы до 147°. При этом может произойти взрыв
паров о-нитрофенола и выброс реакционной массы.
Производство хинозола в стадии получения технического 8-окси-
хинолина требует особого внимания и соблюдения выработанных
практических условий.
Процесс ведут с включенным обратным холодильником и охла-
ждением аппарата водой. Требуемое количество купоросного масла
добавляют медленно, температура при этом не должна превышать
75°, затем реакционную массу медленно нагревают паром через
рубашку аппарата до 113° и выдерживают в течение часа. Отогнав
реакционную воду, переключают холодильник на обратный и нагре-
вают до 135°, поддерживая эту температуру в течение 3 часов.
Охладив массу до 100°, острым паром отгоняют весь избыток нитро-
фенола. Безопаснее вести процесс с малыми количествами в трубчатке
непрерывного действия.
Полученная реакционная масса содержит сернокислую соль
8-оксихинолина, отщепляющую 8-оксихинолин при нейтрализации
щелочью:
• HsSO4 4- 2NaOH -► II I + Na2SO4 + 2HaO
L он
AhN
Нейтрализацию ведут при 20°. Технический 8-оксихинолин не
должен содержать кристаллов сульфата натрия, для чего 8-оксихи-
нолин несколько раз промывают на вакуум-фильтре водой. Полу-
ченный технический 8-оксихинолин передают на вакуум-разгонку
(остаточное давление 40—50мм ртутного столба), после чего подвер-
гают перекристаллизации из изопропилового спирта с добавкой
осветляющего угля.
Чистый 8-оксихинолин — соединение амфотерное (имеет слабые
основные и весьма слабые кислые свойства). Это — белые призматиче-
388
ские иглы с температурой плавления 75—76°, легко возгоняемые и
легко растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, трудно— в эфире;
в воде растворяются плохо. Для получения хинозола высушенный
8-оксихинолин растворяют в 96° этиловом спирте и при перемеши-
вании добавляют рассчитанное количество спиртового раствора сер-
ной кислоты. Выпадает трудно растворимая в спирте средняя серно-
кислая соль оксихинолина — хинозол.
Ее отмывают на вакуум-фильтре спиртом и затем сушат при тем-
пературе 60—70°.
ЛИТЕРАТУРА
Сл отта Г. Основы современного синтеза лекарственных веществ. Л., 1934,
стр. 155.
Сукневич И. Ф., Майофис Л. С. и Зайц К. А. Некоторые основы
технического получения хинозола. Сб. научи, тр. ЛХФИ, т. II, 1957,
стр. 27.
Such ar d a, Mazunski. Вег. Chem. Ges., Bd. 69, 1936, S. 2719.
ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ
Родоначальником снотворных средств барбитурового ряда яв-
ляется барбитуровая кислота — малонилмочевина, т. е. цикличе-
ский диуреид, в котором ацилами являются остаток малоновой кис-
лоты — малонил и угольной кислоты — карбонил.
Для синтеза барбитуровой кислоты предложено несколько мето-
дов. Чаще ее синтезируют из диэтилового эфира малоновой кислоты
и мочевины:
N-Н С,Н5О-С=О NH—С=О
\ /' X
О - С + СН, -> 0=6 »СН, + 2C,HSOH
\ н / \ /
\ I / \»
N—Н С,Н5О—С=О NH—С=О
Барбитуровая кислота
Барбитуровая кислота не имеет лекарственного значения. Она
существует в двух таутомерных формах:
Кето-форма
Енольная форма
389
Барбитуровая кислота кристаллизуется из воды в виде блестя-
щих призм; температура плавления 245° (с разложением); плохо
растворима в воде. Это довольно сильная кислота; константа
диссоциации 9,8 1(Г5 (25°). Она легко образует со щелочами
растворимые соли.
Производные барбитуровой кислоты, у которых водороды в по-
ложении 5 замещены различными по сложности алкильными или
арильными группами, оказывают снотворное действие. Кроме ве-
ронала, люминала и этаминала, производства которых описываются
ниже, медико-фармацевтическое значение имеют также следующие
барбитураты:
/N?~Ce\/CHs~CH»
0=6 5С /СН,
СН2—СН
хсн,
Барбамил — этилизоамилбарбитуровая кислота
Гексенал — метилциклогексенил-
N-4ютилбарбитуровая кислота
NH \6/CHa~ си“
NH___(б^СН—сн2-сн2-сн8
^н,
Тиопентал — этил-(1-метилбутил)-тдо-
•барЗитуровая кислота
Веронал
Веронал получен в 1881 г. Конрадом и Гутцейтом этилирова-
нием йодистым этилом серебряной соли барбитуровой кислоты.
Только в начале текущего столетия Э. Фишер и Дильтей предло-
жили рациональный метод получения веронала, после чего препарат
был введен в медицинскую практику. Применяемые в настоящее
время производственные методы получения веронала в основном
являются тем или иным видоизменением классического способа
Фишера.
/NH С=/СН2—СН,
о=с с
\н----С=6СН*~СНа
Веронал, или диэтилбарбитуровая кислота, — белый кристал-
лический порошок, слабогорького вкуса, без запаха, растворимый
в холодной воде (1 : 170) и в кипящей воде (1 : 15); хорошо раство-
рим в спирте, эфире и слабых растворах щелочей с образованием
солей. Водный раствор кислой реакции на метиловый красный
(pH около 5). Температура плавления 189—191°.
390
Исходным сырьем для получения веронала и других барбиту-
ратов является этиловый эфир малоновой кислоты — малоновый
эфир, имеющий большое значение в синтезе органических соедине-
ний. Это бесцветная, мало растворимая в воде жидкость фруктового
запаха; удельный вес 1,15; температура кипения 199°.
Первым этапом синтеза веронала является получение диэтил-
малонового эфира. Водородные атомы метиленовой группы малоно-
вого эфира, располагающиеся между двумя карбонильными груп-
пами, могут замещаться последовательно атомами натрия, а затем
на их место вводят два этильных радикала, с превращением мало-
нового эфира в диэтилмалоновый эфир.
Технологический процесс синтеза веронала осуществляется в три
стадии.
1. Получение этилата натрия и диэтил-
малонового эфира. Вначале готовят этилат натрия, с по-
мощью которого достигается введение натрия, а последующее алки-
лирование ведут бромистым этилом:
Na, ZCOOC2H5
>С< +С2Н5ОН
Н/ ХСООС2Н5
С2Н5. /СООСЛ
)С< + NaBr
« V X X уч Уч УЧ УЧ т »
Н, ,СООС2Н5
>С< + C2H5ONa
Н/ \СООС-2Н5
Nax /СООС2Н5
/Сч С2Н5Вг
НК XCOOC2HS
С2Н5, ,СООС2Н5
>с< + C2H6ONa + С2Н6Вг ->
н/ хсоос2н5
С2Н5, /СООС2Н5
-э- >С< 4- С2Н6ОН + NaBr
с2н/ \соос2н5
Диэтиловый эфир диэтилмалоновой кислоты — не смешиваю-
щаяся с водой жидкость. Удельный вес 1,004; температура кипе-
ния 212°.
Этилат натрия готовят в специальном изолированном отделении.
В аппарат, снабженный двойной рубашкой для нагрева и охлажде-
ния водой с промежуточным теплоносителем-маслом и обратным
холодильником с рубашкой, охлаждаемым также промежуточным
хладагентом-маслом, заполняющим межтрубное пространство, за-
гружают абсолютный спирт и постепенно вносят нарезанный ку-
сками металлический натрий. По окончании загрузки натрия со-
держимое аппарата доводят до кипения, которое должно быть равно-
мерным. Выделяющийся водород удаляют по трубопроводу через
огнепреградитель (гравийный фильтр) выше конька крыши. Полу-
ченный прозрачный спиртовый раствор этилата натрия с помощью
небольшого вакуума передают в мерник.
В аппарат из нержавеющей стали (рис. 48) загружают раствор
этилата натрия и после охлаждения приливают малоновый эфир.
Полученный натрий-малоновый эфир размешивают в течение 30 ми-
нут и затем из мерника постепенно приливают бромэтил (темпера-
391
тура 30—38°). После двухчасовой выдержки проверяют реакцию
на фенолфталеин и в случае щелочности добавляют еще некоторое
количество бромистого этила. По окончании этилирования (нейтраль-
ная реакция) обратный холодильник переключают на прямой и
отгоняют избыток спирта и не вступившего в реакцию бромистого
этила. Затем в аппарат загружают воду для растворения бромида
натрия и содержимое аппарата передают в делительную воронку.
После расслаивания нижний водный слой поступает на выделение
бромида натрия, а верхний слой (диэтилмалоновый эфир) после
просушки прокаленным сульфатом натрия поступает на фракцион-
ную вакуум-разгонку, которую ведут при остаточном давлении
Рис. 48. Схема производства диэтилмалонового эфира.
1 — аппарат для получения алкоголята; 2 и 3 — обратные холодильники; 4 — мерник рас-
твора алкоголята; 5 — мерник бромистого этила; б — мериик малонового эфира; 7 — аппарат
для этилирования; 8 — делительная воронка; 9 — выпарная чаша; 10 — осушитель;
И — вакуум-перегонный аппарат; 12 — холодильник; 13 — приемники.
30 мм ртутного столба. Отбирают следующие фракции: до 80° (мало-
новый эфир), от 80 до 90° (моноэтилмалоновый эфир) и от 90 до 135°
(диэтилмалоновый эфир).
Первые две фракции поступают на следующую загрузку эти-
лирования, а диэтилмалоновый эфир передают на следующую
стадию.
2. Получение диэтилбарбитуровой кис-
лоты. Ее получают конденсацией диэтилмалонового эфира с мо-
чевиной. Конденсирующим агентом является также этилат натрия.
Мочевину нагревают с диэтилмалоновым эфиром, причем обра-
зуется натриевая соль диэтилбарбитуровой кислоты (мединал):
С,НВч уСООС2Н6 HNH
CZ 4- \cO4-CaH6ONa
с2н6/ \зоос2н5 НШ
С2Н5 СО----N-Na
—► УСО + ЗС2НбОН
С,Н/ СО— NH
392
Полученный мединал после перекристаллизации может быть
выпущен в виде готового продукта или после нейтрализации соля-
ной кислотой — в виде веронала:
С2Н5 СО N—Na С2Н5 СО----NH
^>С/ \CO4-HC1 -> \с<^ ^CO-f-NaCl
С2н/ СО—NH С2Н5Х СО----NH
Выпавший трудно растворимый в воде веронал очищают пере-
кристаллизацией из воды с применением осветляющего угля.
В заранее высушенный и охлажденный аппарат передают свеже-
приготовленный этилат натрия и сухой диэтилмалоновый эфир,
а спустя 25—30 минут — и сухую измельченную мочевину. Содер-
жимое аппарата медленно доводят до кипения, отгоняя при этом
спирт по возможности более полно. Последние 5—10 л спирта от-
гоняют под вакуумом. Во время отгонки спирта реакционная масса
в аппарате загустевает и под конец рассыпается в порошок. После
этого в охлажденную массу загружают воду для растворения ме-
динала. Полученный раствор передают в аппарат для выделения
веронала, причем вначале на поверхность раствора всплывает слой
не вступившего в реакцию диэтилмалонового эфира. Слой эфира
снимают, а в прозрачный раствор мединала подают из мерника
химически чистую соляную кислоту до слабокислой реакции на
конго. Выпавший технический веронал отфуговывают, промывают
водой до исчезновения кислой реакции на конго.
3. Очистка технического веронала. Техни-
ческий веронал растворяют в дистиллированной воде и маточнике
от предыдущей кристаллизации с добавлением осветляющего угля.
После получасового кипения раствор передавливают через обогре-
ваемый друк-фильтр в кристаллизатор. При охлаждении и рабо-
тающей мешалке выпадают белые блестящие кристаллы веронала,
которые фугуют и сушат. Маточники после пятикратного исполь-
зования упаривают, выделяя технический веронал. Отработанный
уголь, снятый с друк-фильтра, кипятят с маточником и извлекают
адсорбированный углем веронал.
Люминал
Люминал получен в 1911 г. От веронала он отличается тем, что
в положении 5 у барбитуровой кислоты одна из этильных групп
замещена фенильной:
СвН5 СО----NH
>с<? Эсо
С2Н5Х СО----NH
Люминал, или этилфенилбарбитуровая кислота, — белый кри-
сталлический порошок, слабогорького вкуса, без запаха, раствори-
мый в кипящей воде 1 : 40, ав холодной воде — лишь 1 : 1100; легко
393
растворим в ацетоне, спирте, эфире, жирах и жирных маслах,
растворах едких и углекислых щелочей (с образованием солей).
Температура плавления высушенного при 100—105° люминала
174—177°. Водные растворы кислой реакции — по метиловому
красному.
Синтез люминала сложнее, чем веронала, так как фенильную
группу нельзя ввести подобно этильной, поэтому получают фенил-
малоновую кислоту, в которую затем вводят этильную группу.
Основным сырьем для производства люминала служит хло-
ристый бензил С6Н6СН2С1. Это — слезоточивая жидкость с резким
раздражающим запахом. Удельный вес 1,10; температура кипения
179,4°; температура застывания —39°; легко воспламеняется.
Технологический процесс производства люминала осущест-
вляется в шесть стадий.
1. Получение цианистого бензила. Его полу-
чают взаимодействием цианида натрия с хлористым бензилом
в среде 75% спирта при нагревании;
С6Н5 • СН2С1 + NaCN ^-6£5- С6Н6 CHaCN + NaCl
Применяемый технический цианид натрия содержит некоторое
количество едкого натра и соды, что влечет за собой побочные
реакции:
С6Н6 • CH2CN + NaOH + Н2О -> С6Н5 • CH2COONa + NH3
NaCN + 2Н2О HCOONa + NH3
свн5сн2а + н2о -> свн6сн2он + на
2НС1 + Na2CO3 -> 2NaCl + СО2 + Н2О
//°
CeH6CHsCN + НОСН2СеН6 + Н2О-> CeH6CH2Cf + NHS
\O-CH2CeH5
Реакции эти протекают параллельно с основной, усиливаясь
с температурой и щелочностью среды.
В стальной аппарат с рубашкой, якорной мешалкой и холодиль-
ником (переключающимся на прямой и обратный) загружают 75%
спирт, цианид натрия (с избытком 15%) и хлористый бензил. При
плотно закрытом люке, работающей мешалке и обратном холодиль-
нике реакционную массу медленно нагревают до 40°. Перегрев
может привести к выбросу, так как за счет экзотермической реак-
ции реакционная масса разогревается до 80° и закипает. При этих
условиях ее выдерживают в течение 4 часов, после чего, переключив
холодильник на прямой, отгоняют спирт, который после обезврежи-
вания перегонкой с добавкой железного купороса и едкого натра
возвращают в цикл.
Реакционную массу, содержащую цианистый бензил, хлорид
натрия и некоторый избыток не вошедшего в реакцию цианида
натрия, охлаждают до 60° и добавляют воду для полного растворе-
ния солевого осадка, отстаивают для отделения основной массы,
394
а затем передают содержимое аппарата в делительную воронку для
окончательного расслаивания. Нижний водно-солевой слой содер-
жит 3,5—4% цианида натрия, который переводят в щелочной среде
в «белое тесто» (менее ядовитое):
6NaCN + 2FeSO4 + Н2О -> Na2Fe[Fe(CN)e] Н2О + 2Na2SO4
При нагревании «белого теста» с серной кислотой, хлоридом калия
и раствором хлорного железа образуется осадок железной лазури,
который отфильтровывают от раствора, промывают водой, сушат,
измельчают и просеивают. Выход товарной железной лазури, по
данным Г. С. Клебанова и Д. Л. Цырюльникова, достигает 91 кг/т
цианистого бензила. 1
Обезвреживать раствор цианида хлорной известью нельзя во
избежание выделения цианистого водорода, который образуется
при гидролизе хлорной извести:
/ОС1 ZOH
Са + Н2О-> НС1О + Са ; НС1О -+ О + НС1; НС1 -f- NaCN -+
\ci ^Cl
-> NaCl + HCNJ
Средний эмульсионный слой вновь разделяют после фильтрации.
Верхний слой цианистого бензила после отстаивания очищают
вакуум-ректификацией при остаточном давлении не выше 40 мм
ртутного столба и после отгонки I фракции, подвергаемой повторной
вакуум-ректификации, отбирают II фракцию чистого 97% цианис-
того бензила в пределах температуры 125—135° и при удельном
весе 1,015—1,016. Выход его составляет 81% от теоретического
на хлористый бензил.
2. Получение фенилуксусного эфира. Эти-
ловый эфир фенилуксусной кислоты получают взаимодействием
цианистого бензила и этилсерной кислоты в спиртовой среде;
С2Н5ОН + H2SO4 —C2H5OSOsH + Н2О
C6H5CH2CN + C2H5OSO3H + 2Н2О С6Н5 • СН2 СООС2Н5 + NH4HSO4
Этилфеиилацетат
Этиловый эфир фенилуксусной кислоты — не смешивающаяся
с водой жидкость. Удельный вес 1,033; температура кипения 227°.
Выход на данной стадии 84,18%.
В реакционный аппарат заливают из мерника этиловый спирт
и при температуре не выше 40° (во избежание образования диэтило-
вого эфира) постепенно прибавляют купоросное масло. В получен-
ную этилсерную кислоту из мерника подают цианистый бензил и
нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Для растворения бисульфата аммония в аппарат добавляют воду
1 Г. С. Клебанов и Д. Л. Цирюльников. Получение желез-
ной лазури из отходов производства завода «Фармакон». Тез. докл. Научн.
конф, по итогйм научн. работ за 1954 г. ЛХФИ, Л., 1955, стр. 11—13.
395
и после перемешивания реакционную массу подают на делительную
воронку. Нижний водно-спиртовый слой (20% спирта) после ней-
трализации поступает на отгонку спирта. Верхний слой техничес-
кого фенилуксусного эфира промывают 10% раствором соды для
освобождения от серной кислоты и небольшого количества образо-
вавшейся фенилуксусной кислоты, сушат прокаленным хлоридом
кальция и перегоняют в вакууме при остаточном давлении.20—30 мм
ртутного столба и температуре НО—120°. Фенилуксусную кислоту
выделяют из содового раствора подкислением и фильтрацией и
очищают перекристаллизацией из воды 1 : 15 с осветляющим
углем.
3. Получение фенилмалонового эфира. Сна-
чала получают диэтиловый эфир щавелевой кислоты, для чего в ап-
парат загружают обезвоженную щавелевую кислоту и 96° спирт
и при включенной мешалке нагревают до кипения. Образующаяся
в процессе этерификации вода отгоняется со спиртом. Убыль
спирта пополняется добавлением 96° спирта, что смещает равновесие
реакции вправо:
СООН СООС2Н6
| 4-2C2HsOHt± I +2Н2О
СООН СООС2Н5
Выход на данной стадии 83,6%. Когда крепость отгоняемого
спирта достигает 94°, его отгоняют из аппарата полностью, причем
остаток спирта удаляют в вакууме.
Затем получают фенилоксалилацетат конденсацией фенилуксус-
ного эфира с алкоголятом неполного ортощавелевого эфира, полу-
чаемого действием алкоголята натрия на диэтиловый эфир щавеле-
вой кислоты:
СООС2Н5 СООС2Н5
I /ОС2Н5
+ C2H6ONa -> С<
С—ОС2Н5 | Ч)С2Н5
i ONa
СООС2Н5 СеН5
I жплц I
С< i + : >С—СО—О—С2Н6 -+
|%ОС2Н5Н%
ONa
СООС2Н5
I /СеН5
с = С< +2С2Н5ОН
| ХСООС2Н5
ONa
Натриевое производное фенилок-
салилацетата (енольная форма)
Полученное твердое натриевое производное фенилоксалилаце-
тата при обработке слабым раствором серной кислоты превращается
в кето-форму, представляющую собой желтоватую маслянистую
396
жидкость с удельным весом 1,098, не смешивающуюся с водой,
растворимую в органических соединениях:
СООС2Н5 СООС2Н5
I /СеН5 | /CeHs
2 С = С< + H2SO4 —2 С—СН +Na2SO4
| СООС2Н5 | \СООС2Н5
ONa О
Фенилоксалилацетат
(кето-форма)
Получение фенилоксалилацетата ведут в предварительно высушен-
ном аппарате с мешалкой, куда загружают щавелевый и фенилуксус-
ный эфиры и прибавляют раствор алкоголята натрия. Реакционная
масса постепенно густеет и разогревается. После охлаждения она
застывает в сплошную твердую массу и выдерживается 8 часов.
Для разложения натриевое производное измельчают и вносят
в футерованный аппарат, куда подают слабый (2—3%) раствор
серной кислоты. Реакционная среда должна быть кислой. По окон-
чании разложения реакционную массу передают на делительную
воронку. После отстаивания нижний слой фенилоксалилацетата
передают в вакуум-перегонный аппарат с электрообогревом, а верх-
ний водно-спиртовый слой идет на разгонку и укрепление. Фенил-
оксалилацетат осторожно нагревают в вакуум-аппарате до 100° при
остаточном давлении 50 мм ртутного столба, при этом отщепляется
карбонильная группа в виде окиси углерода
СООС2Н5
| /СеН5
q__нагревание
|| 'ЧооСцН»
о
СеН6 СООС2Н5
\ / + со
н7 'соос«н,
Фенилмалоновый эфир
и происходит сильное вспенивание реакционной массы. По оконча-
нии выделения газа повышают температуру и при остаточном дав-
лении 10—12 мм начинают перегонку. Фенилмалоновый эфир
перегоняют при температуре 150°. Это — жидкость с удель-
ным весом 1,065 и температурой кипения 200°. Выход на данной
стадии 70,2%.
4. Получение этилфенилмалонового эфира.
Действием алкоголята натрия получают натриевое производное
фенилмалонового эфира, а затем при помощи бромистого этила об-
менивают атом натрия на этильный радикал:
Н. 7СООС2Н5 Na. /COOCsHs
С CgHsONa Q СзН5Вг
C.hZ ЧСООС2Н5 СвН5/ ^COOCjHb
397
С2Н5/ /СООС2Н5
---->- С + NaBr
Свн/ "'COOCJI,
Этилфенмлмалоновый эфир
Выход на данной стадии 82,6%.
В сухой аппарат, снабженный рубашкой и якорной мешалкой,
загружают раствор алкоголята, фенилмалоновый эфир и бромистый
этил, включают обратный холодильник и кипятят до тех пор, пока
проба на фенолфталеин не станет нейтральной. Затем холодильник
переключают на прямой и отгоняют спирт с примесью бромистого
этила. После отгонки ведут доэтилирование, добавляя примерно
Vlo часть первоначального количества алкоголята и спирта с бро-
мистым этилом. Доэтилирование вызвано тем, что одновременно
протекает реакция между алкоголятом натрия и бромистым
этилом.
После доэтилирования вторично отгоняют спирт с бромистым
этилом (остаток спирта отгоняют под вакуумом) и в аппарат зали-
вают воду для растворения выпавшего бромида натрия. Затем
реакционную массу передают в делительную воронку. После отстаи-
вания нижний водный слой поступает на выделение бромида нат-
рия, а верхний после просушки — на разгонку в вакуум-аппарат,
где отбирают фракцию, перегоняемую при остаточном давлении
10 мм ртутного столба и температуре 155°; фракция, кипящая
ниже, содержит фенилуксусный эфир.
5. Получение этилфенилбарбитуровой кис-
лоты. Эту стадию можно завершить, аналогично получению веро-
нала, конденсацией мочевины с этилфенилмалоновым эфиром
в присутствии этилата натрия:
CSH5 ZCOOCSH6 h2n
С /СО C i i..O.\'a—>
CeH5/ \СООС2Н6 h2n
С2Н5/ /СО—NNa
С /СО + ЗС2Н5ОН
СеН5/ ЧСО-NH
Лучшие результаты получаются при замене мочевины дициан-
диамидом с применением метилата натрия:
С2Н5 СООС2Н5 NHCN
^С<^ 4- C^NH 4- СП. Ола ->
сен/ СООС2Н5 \н2
С2Н8 СО—N—CN
-> ^>C = NH4-2C2H5OH4-CH3OH
CeH5Z CO-NNa
398
Реакция эта должна протекать в условиях абсолютного отсут-
ствия воды.
Полученное карбамидное производное подвергают нагреванию
со слабой серной кислотой, при этом происходит омыление циан-
и имино-группы и декарбоксилирование:
/СООН
С2Н6 CO—NCN С2Н5 СО—N
/С/ ^>С = NH -> 2С\ )с = Ом-
СЬН3 СО— N С6н/ CO-N
Si
С2Н6 СО—NH
\с/ >с = о
С„Н5 СО—NH
Суммарно реакцию разложения карбамидного соединения можно
изобразить следующим образом:
/CN
С2Н5 СО—N
. 2 \с/ \c = NH + 6H,O+3H8SO4->-
С6Н5 СО—N
\4а
С2Н5 СО—NH
-> 2 ^С/ \с = О + 2 (NH4)2 SO, + Na2SO, + 2СО2
С6н/ СО—NH
Люминал
В сухой аппарат с рубашкой и якорной мешалкой загружают
этилфенилмалоновый эфир, метилат натрия и сухой просеянный
дициандиамид. После этого при включенном обратном холодильнике
ведут нагревание реакционной массы до кипения. Процесс длится
3 часа, после чего медленно отгоняют спирт и загружают воду для
растворения полученного натриевого карбамидного производного.
Полученный раствор передают на делительную воронку. Нижний
водный слой тщательно отделяют от верхнего маслянистого, содер-
жащего побочные продукты, и передают на выделение технического
люминала, которое производят 30% серной кислотой в освинцован-
ном аппарате при медленном нагревании до 100°. Процесс сопро-
вождается выделением двуокиси углерода; при неосторожном
и быстром его проведении может произойти выброс реакционной
массы. Во время нагревания холодильник работает как прямой;
через него отгоняют водный метанол. По окончании операции охла-
жденную реакционную массу разбавляют водой и передают на ва-
куум-фильтр, где технический люминал промывают водой до исчез-
новения кислой реакции на конго.
6. Получение чистого люминала. Очистку тех-
нического люминала ведут перекристаллизацией из воды с приме-
399
нением осветляющего угля. Горячий раствор фильтруют через
вакуум-фильтр закрытого типа в кристаллизатор. Выпавшие кри-
сталлы отфуговывают, промывают до нейтральной реакции (отсут-
ствие ионов SO4~), сушат при 40°, просеивают в вытяжном шкафу
и фасуют.
Недостатком обычного технического метода получения люминала
является продолжительность и многостадийность его процесса.
В зарубежной литературе описаны другие методы получения люми-
нала. Приводим один из них, изучаемый в настоящее время нашей
промышленность^). Для получения люминала по этому методу слу-
жат следующие основные полупродукты: цианистый бензил, диэти-
ловый эфир угольной кислоты и циангуаниднн. Последовательность
химических превращений производства люминала поэтому методу
можно изобразить следующей схемой:
OC2HS CN
CeHsCH2CN + С = О + C2HsONa —>-С6Н5—С—Na
ХОС2Н5 СООС2Н,
CN CN
I СвН6 I
CeHs—С—Na + C2HsBr ->• >С + NaBr
I с2н/|
COOC2HS СООС2Н5
NH
CN NH—CN C----NH—CN
CeH3 I 1 CeH5X| 1
)C + C =NH-|-CH3ONa—► )C d = NH+CH3OH + C2H5OH
c»h/| I C2h/| I
CjHjOOC NH2 CO---NNa
NH—CN
NH
CO
-NH
io + NaHSO,
Ah
Этаминал-натрий (нембутал)
Этаминал-натрий, или мононатриевая соль 5-этил-(1-метилбу-
тил) барбитуровой кислоты, называется нембуталом или пенто-
барбиталом:
CSH5 СО—NH
\с/ >со
СН3—СН2—СН2—НС СО—NNa
Ан,
Это белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса,
растворимый в воде и спирте, не растворимый в бензоле, эфире
400
и углеводородах. Водный раствор щелочной реакции на фенол-
фталеин.
Этаминал-натрий применяют как снотворное средство.
Технология этаминал-натрия состоит из четырех стадий.
1. Получение 2-бромпентана. Бромируют вторич-
ный амиловый спирт:
СН,СН2СН2ч
>СНОН + NaBr + H»SO4 -►
СН/
СН3СН2СН2Ч
-> /СНВг 4- NaHSO4 -ф Н2О
СН/
2-Бромпентан
при температуре 85—118° с последующей отгонкой полученного
2-бромпентана.
При этом возможна дегидратация вторичного амилового спирта
серной кислотой и побочное получение 2-пентена (2) и 1-пен-
тена (1):.
СН3—СН = СН—СН2—СН3; СН2 = СН—СН2—СН2—СН3
(2) (I)
2-Бромпентан — бесцветная жидкость с температурой кипения
117—118°; коэффициент рефракции 1,4412.
2. П о л у ч е н и е «д и э ф и р а»:
С2Н5, >СООС2Н2
УС/ -ф C2H5ONa —>
XCOOC2HS
С2Н5. ,СООС2Н5
>с< + С2Н5ОН
Na7 хСООСаН5
Натрий-этил малоновый
эфир
Л1оноэтилмалоновый
эфир
С2Нг СООС2Н5 СН3 С2Н3 СООС2Н5 \ / 1 \ / С -фСНВг -> /NaBr
Na Z \оос2н8 (?:н2сн2сн3 сн^ 'Xcooc2hs Н3С/ХС3Н7
Этил- (l-метил) бутиловый эфир
Вначале получают цатрий-этилмалоновый эфир при темпера-
туре 95—110°, отгоняя спирт (в виде азеотропа с безводным толуо-
лом), который может образовать эфир по уравнению:
CH3CHBrCH2CH2CH3 -ф C2HsONa -> NaBr -ф СН3СНОС2Н5СН2СН2СН3
Затем натрий-этилмалоновый эфир и 2-бромпентан образуют «ди-
эфир», поступающий на вакуум-разгрузку.
3. П о л у ч е н и е 5,5- этил (1- метил-бутил) бар-
битуровой кислоты (этаминал-натрия). Осу-
26 л. С. Майофие 401
ществляется конденсацией ди-эфира с мочевиной по схеме:
С2Н5 COOC»HS HNH
+ СО +СН8ОХа->
СН^ \оОСгН5 HNH
нХ\н7
С2Н5 СО—NH
Х С CONa + 2С2Н5ОН + СН8ОН
/ \ //
СН СО—N
н,с \3Н7
Конденсацию ведут при температуре 100—105°, медленно добав-
ляя метилат натрия и полностью отгоняя смесь этилового и метило-
вого спирта.
Из полученного технического этаминал-натрия 10% соляной
кислотой выделяют этаминал-кислоту при оптимальном pH.
CSH5 СО—NH С2Н5 СО—NH
^>с/ ^СОХ'а 4-HQ — >с/ ^CO + NaCl
НС СО—N НС СО—NH
Н3С/ХС3Н7 НзС^аН,
Этаминал-кислота
Перекристаллизованная этаминал-кислота плавится при тем-
пературе 129—130°.
4. Получение этаминал-натрия. Достигается воз-
действием на этаминал-кислоту едкого натра;
C2HS СО—NH С2Н6 CO-NH
/СО ф NaOH \с</ ^>СО + Н2О
НС СО—NH НС СО—NNa
н3сГ\3н7 н8с'чс3н,
Процесс ведут при перемешивании с этиловым спиртом, добав-
ляя спиртовый раствор едкого натра, до исчезновения синего окра-
шивания тимолфталеиновой бумажки. Полученный раствор очи-
щают углем, фильтруют и упаривают под вакуумом вначале
50—60 мм, а в конце 7—10 мм остаточного давления.
ЛИТЕРАТУРА
Преображенский Н. А., Генкин Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Л.—М., 1953, стр. 366 —368.
402
ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОНАФТАЛИНА
Сантонин
Сантонин обнаружен в 1830 г. в высушенных нераспустившихся
соцветиях цитварной полыни, неправильно называемых «цитвар-
ным семенем». Строение же его установлено лишь через 100 лет
(в 1929 г.).
Впервые производство сантонина организовано в г. Чимкенте
в 1885 г., но извлекаемый технический сантонин отправляли в Гер-
манию, откуда после очистки его ввозили обратно в Россию. Вла-
дельцем завода был промышленник Иван Савенков, являвшийся
монополистом производства сантонина.
В конце 1922 г. после национализации завод был реорганизован
в крупнейший комбинат, который, помимо сантонина, выпускает
большинство алкалоидов, производимых отечественной химико-
фармацевтической промышленностью.
Сантонин представляет диметилоксипентагидронафталин, кон-
денсированный с пропионовой кислотой. Он обладает свойствами
кетонов и одновременно является лактоном сантониновой кислоты
(формула по Клемо):
СН,
(i сн—о—со
/84/ 1 \3
О = С7 Сэ 2СН—сн—сн3
нс6 с10 31:н,
4 5 /|\4 /
сн сн,
сн,
Сантонин — бесцветные, желтеющие на свету таблички, горького
вкуса, без запаха. Его растворимость в различных растворителях
приведена в табл. 15.
Удельный вес сантонина 1,1866; температура плавления 171,5—
173,5°. При.длительном кипячении сантонина с разбавленной азот-
ной кислотой выделяются щавелевая, янтарная и уксусная кислоты,
цианистый водород и углекислота.
Сантонин применяют исключительно как противоглистное сред-
ство при аскаридозе. Действие его обусловлено главным образом
лактонной группировкой. Установлено, что противоглистным дей-
ствием обладают производные сантонина, сохранившие: 1) лактонное
кольцо(—О—СО—СН—); 2) двойную связь в положении 7; 3) угло-
вую метильную группу в положении 10. При отсутствии хотя
бы одного из этих признаков противоглистное действие утрачи-
вается.
26*
403
Сантонин очень ядовит. Характерный симптом отравления —
желтая окраска окружающих предметов.
Таблица 15
Растворимость сантонина в различных растворителях
Растворимость
Растворитель на холоду при нагревании
Вода 1 : 5000 1 ; 250
Спирт этиловый 1 :43 1 :6,5
Спирт изопропиловый 1 : 33 1 -.3
Хлороформ 1 : 4
Дихлорэтан 1 :4,5 1 : 1
Сырьем для извлечения сантонина служат нераспустившиеся,
похожие на семена, цветочные корзиночки цитварной полыни
Artemisia cina (местное название — дармина), образующей сплош-
ные заросли в степях Казахстана (в районе г. Чимкента). В них
содержится сантонина не менее 2,5%. Используют и траву цитвар-
ной полыни с содержанием 1,75% сантонина. Для использования
воды в качестве дешевого растворителя при извлечении сантонина
его переводят в кальциевую соль, значительно лучше растворимую
в воде. Для этого цветочные корзинки замачивают в воде и смеши-
вают с известью, содержащей не менее 60% окиси кальция СаО:
СН»
С сн—о—со
/%/\ I
ОС с сн—сн—сн,
| | j Са (ОН), —>
НС с сн,
%/|\/
НС сн,
сн3
CHS он
с сн
/д /\
ос с сн—сн—соо
I I I ’
I I I сн»
нс с сн,
"Ъчрсн,.
СН3 .2
Концентрированную вытяжку, содержащую кальциевую соль сан-
тониновой кислоты, смолы и другие экстрактивные вещества,
404
подкисляют азотной или соляной кислотой:
сн8 ОН
I I
С СИ
ОС^С /''сн—сн—соо
I I I сн3
НС с сн3
ч/|\/
сн сн»
сн3
Са 4- 2HNO3 ->
сн8 он
I I
с сн
/ч /\
ос с сн—СН—СООН
Са (NO3)» + 2 I | j
нс с сн»
ч/ч/
сн сн2
СНз
сн3
с сн—о-со
/Ч/Ч 1
ос с сн----CH-CHS
->2 | | j + 2Н2О
нс с СН»
ч/\/
сн сн2
СНз
При этом образуется нитрат кальция и сантониновая кислота,
которая медленно лактонизируется, превращаясь в сантонин.
Технологический процесс сводится к водному извлечению, двум
химическим стадиям, отгонке дарминного масла и очистке сантонина.
1. Образование кальциевой соли санто-
ниновой кислоты. В стальной аппарат с мешалкой загру-
жают растительное сырье, известь (содержащую не менее 60% СаО)
и воду. Массу перемешивают в течение 25 минут. За счет гаше-
ния извести и образования кальциевой соли сантониновой кислоты
реакционная масса разогревается до температуры 40—45°.
При перемешивании и разогревайии цветочные корзиночки
разбухают и раскрываются, это облегчает процесс образования
кальциевой соли сантониновой кислоты. Интенсивное перемешива-
ние нежелательно, так как оно ведет к значительному измельчению
сырья, что затрудняет в дальнейшем процессы извлечения (слишком
405
измельченное сырье проходит в трубопроводы и забивает коммуни-
кации). Полученную в мешалке массу передают в экстрактор с по-
мощью ленточного транспортера.
2. Извлечение кальциевой соли сантони-
новой кислоты. Его проводят в стальных экстракторах (типа
сахарного производства). Вначале подготовляют экстрактор: плотно
закрывают нижний люк, на решетку (ложное дно) укладывают филь-
трующие материалы (пучки ивы, камыша, мешковину) и сверху
кладут слой соломы или сена. В случае примеси в сырье большого
количества стеблей и листьев предварительно загруженный филь-
трующий слой пропаривают в течение 5 минут водяным паром,
подаваемым снизу экстрактора. Экстракцию проводят по принципу
полупротивотока горячей водой, нагретой до 60—68°. Вода выщела-
чивает кальциевую соль сантониновой кислоты. Производят семи-
кратное настаивание по часу, причем на свежее сырье поступает
наиболее концентрированная вытяжка. В экстрактор загружают
смесь из подлежащего извлечению сырья, извести и воды.
Количество вытяжки, снимаемой с экстрактора, зависит от содер-
жания сантонина в исходном сырье. Чем богаче сырье сантонином,
тем больше снимают вытяжки. Количество вытяжки вычисляют
по формуле:
v
* л р 1
где — количество вытяжки, W — количество сырья, загружен-
ного в экстрактор; А — процент содержания сантонина в сырье;
Р = 0,01 кг!л — растворимость Са—соли сантонина в воде.
Пример: количество загруженного сырья IE = 500 кг, содержа-
. о о/ 500'0,03
ние сантонина А — 3%; с экстрактора можно снять —= 1500 л
вытяжки.
Содержание сантонина в вытяжке колеблется в пределах 0,7—
1,4%.
Следят за щелочностью среды (ярко-малиновое окрашивание по
фенолфталеину).
3. Отгонка эфирного масла. Эфирное масло — по-
бочный продукт при производстве сантонина. Содержание
в сырье около 3%. Получают, как обычно, эфирные масла, пере-
гонкой с водяным паром.
По окончании экстракции и слива вытяжки в экстрактор пускают
острый пар и отгоняют эфирное масло с водяным паром, конден-
сируя в холодильнике. Оно поступает в разделительный сосуд, где
масло как более легкое поднимается наверх. Нижний водный слой
спускают в канализацию. Эфирное масло отстаивают в делительной
воронке и просушивают над прокаленным сульфатом натрия.
Его под названием дарминного масла применяют как наружное про-
тиворевматическое и противоневралгическое средство. Исполь-
зуют его главным образом в парфюмерной промышленности.
406
К. С. Рыбалко предложено получать из дарминного масла гвай-
азулен, обладающий антивоспалительным и седативным действием.
По окончании отгонки эфирного масла экстрактор разгружают,
для чего предварительно открывают пробный кран и спускают
давление, открывают верхний люк экстрактора и лишь после этого —
нижний. Под нижний люк подводят вагонетку, в которую выгру-
жают шрот, содержащий около 60% влаги и 0,02—0,03%
сантонина. Выход сантонина на стадии извлечения составляет
около 95%.
4. Выделение технического сантонина. Вы-
тяжку, содержащую кальциевую соль сантониновой кислоты с тем-
пературой около 70°, передают в деревянные кристаллизаторы,
куда медленно, при перемешивании, добавляют 50% азотную ки-
слоту.
Кроме кальциевой соли сантониновой кислоты, вытяжка содер-
жит смолы и экстрактивные вещества. При подкислении кальцие-
вой соли сантониновой кислоты выделяется свободная сантониновая
кислота, которая, затем дегидратируясь, превращается в лактон
сантониновой кислоты.
Обменная реакция протекает быстро, а замыкание лактонного
кольца — медленно, поэтому подкисленный сок оставляют в покое
для кристаллизации на 4—5 суток. Кристаллизация замедляется
из-за примеси смол и экстрактивных веществ. Кристаллы санто-
нина отлагаются главным образом на стенках чанов, с которых их
снимают специальными лопатками. Кислый маточник из кристалли-
заторов фильтруют через ткань и спускают в канализацию. Потери
сантонина с маточником доходят до 6% от содержания сантонина
в сырье.
Влажный технический загрязненный сантонин помещают в чаны
и заливают девятикратным объемом воды, тщательно перемеши-
вают в течение 15—20 минут и отстаивают в течение часа. Жидкость
сифонируют в канализацию. Промывку сантоннна-сырца продол-
жают, пока промывные воды не будут нейтральны (по лакмусу).
По окончании промывки сантонин-сырец отжимают на центрифуге
и переносят в сушильный шкаф, где сушат при 66—68°. Выход сан-
тонина на этой стадии около 80%.
5. Получение чистого сантонина. Очищают тех-
нический сантонин многократной кристаллизацией из этилового
спирта и последующей очисткой на специально сконструирован-
ном фильтрующем аппарате.
В стальной аппарат для растворения, с паровой рубашкой,
мешалкой, обратным холодильником и манометром, загружают
рассчитанное количество технического сантонина, заливают 80—90°
спиртом и добавляют некоторое количество осветляющего угля.
При плотно закрытом люке аппарат подогревают, включив
мешалку и обратный холодильник. После растворения всего сан-
тонина давление в аппарате повышают за счет паров кипя-
щего спирта, закрывают кран на обратный холодильник и откры-
407
вают кран на друк-фильтр. По нагреванию трубы судят о поступ-
лении жидкости на друк-фильтр. Горячий спиртовый фильтрат
принимают в кристаллизатор. Конец фильтрации определяют по
падению давления паров спирта в аппарате. Передавливание спирто-
вой жидкости за счет давления паров этилового спирта (на Чимкент-
ском заводе) не соответствует требованиям техники безопасности.
При этом возможно образование взрывоопасной смеси с воздухом,
накопление статического электричества и распространение огне-
опасных спиртовых паров по цеху при неплотности сальника и
прокладок. Кроме того, оно связано с недопустимыми потерями
спирта при спуске давления в конце фильтрования. Поэтому
передавливание спиртового раствора сантонина следует производить
инертным газом.
Кристаллизация сантонина в аппарате происходит медленно,
при температуре 16—18°, непрерывно работающей мешалке и
охлаждении аппарата водой. Затем содержимое кристаллизатора
передают паровым поршневым насосом в чугунный эмалирован-
ный отстойник, где кристаллы отстаиваются в течение 30 минут.
Верхний спиртовый слой маточника используют для кристаллиза-
ции несколько раз, после чего передают на укрепление в ректифи-
кационную колонну. Прямой выход сантонина при кристаллиза-
ции составляет около 80%.
Для второй кристаллизации сантонин (от первой кристаллизации)
растворяют в 70% спирте с добавкой осветляющего угля. Процесс
ведут аналогично первой кристаллизации. Прямой выход также со-
ставляет около 80%.
При третьей кристаллизации фильтрацию ведут на патронном
угольном фильтре, представляющем собой цилиндр, изготовленный,
из меди, с рубашкой для обогрева; в него вставляют сетчатый патрон
с надеваемой на него фильтрующей тканью. Патрон фильтра запол-
няют костяным углем, нижнюю часть — чистым кварцевым песком,
предварительно промытым слабой соляной кислотой и водой. До
начала фильтрации весь фильтрующий слой промывают крепким
горячим спиртом. В верхнюю часть патронного фильтра подают
спиртовый раствор сантонина, который проходит через весь филь-
трующий слой, и из нижней части фильтрат сливают тонкой струей
в сборник-кристаллизатор, в котором медленно, чистый сантонин
кристаллизуется.
Из кристаллизаторов сантонин переносят на центрифугу, где
его отжимают и промывают дистиллированной водой. Сантонин
выкладывают на рамки, покрытые тканью, и сушат при темпера-
туре 60—68° в течение 14—15 часов. Через одну «зарядку»
угольного фильтра можно пропустить несколько серий сантонина.
Если полученный продукт не удовлетворяет требованиям Фар-
макопеи, проводят еще одну перекристаллизацию. Выход чистого
сантонина составляет 80—84%. Общий выход по всем стадиям со-
ставляет около 60% и зависит от количества проведенных перекри-
сталлизаций.
408
6. Регенерация отходов. Загрязненные маточники
от спиртовых кристаллизаций поступают в ректификационную ко-
лонну на укрепление.
Из кубовых остатков вода со смолистыми веществами, содержа-
щими загрязненный сантонин, поступает на обработку9% спирто-
вым раствором кальцинированной соды, в который переходят смолы
и другие загрязняющие примеси. Остаток промывают водой от ще-
лочи до отрицательной реакции на фенолфталеин. Полученный при
этом сантонин (возврат) поступает на перекристаллизацию вместе
с техническим сантонином.
Регенерацию отработанных углей осуществляют промывкой
отработанным маточником, продуванием острого пара (от спирта)
и затем их передают на регенерацию в прокалочные печи. После
прокаливания уголь промывают 2% соляной кислотой, затем во-
дой, сушат и передают вновь на производство.
ЛИТЕРАТУРА
Бунцельман Н. И. Химико-фармацевтическая промышленность, № 3,
1933, стр. 130.
Преображенский Н. А. Современные задачи химии органических
лекарственных соединений. Химическая наука и промышленность,
№ 4, т. I, 1956, стр. 365.
Рыбалко К-С. О возможности получения гвайазулена из эфирного масла
цитварной полыни. Медицинская промышленность СССР, № 1, 1958,
стр. 26—38.
Рыбалко К- С. Изучение сесквитерпенной фракции дарминного масла.
Медицинская промышленность СССР, № 4, 1958, стр. 17.
Швицер Ю. Производство химико-фармацевтических препаратов. Л.—М.,
1934, стр. 282.
Л ИТЕРАТУРА К ЧАСТИ ТРЕТЬЕЙ
Основная
Беркенгейм А. М. Химия и технология синтетических лекарственных
средств. М., 1935.
Дженкинс Г., Хартунг X. Химия органических лекарственных пре-
паратов. Пер. под ред. О. Ю. Магидсона. М., 1949.
Назаров И. Н. и Бергельсон Л. Д. Химия стероидных гормонов.
М., 1955.
Преображенский Н. А. и Генкин Э. И. Химия органических
лекарственных веществ. Л.—М., 1953.
Роберт-Нику М. Ц. Химия и технология химико-фармацевтических
препаратов. М., 1954.
С л о т т а Г. Основы современного синтеза лекарственных веществ. Пер.
под ред. В. М. Родионова. М., 1934.
Сенов П. Л. Курс фармацевтической химии. М., 1952.
Швицер Ю. Производство химико-фармацевтических и технохимических
препаратов. Пер. под ред. В. М. Родионова. Л.— М., 1934.
Шемякин М. М., Хохлов А. С. Химия антибиотических веществ.
Л— М., 1953.
409
Дополнительная
Аннчков С. В. и Беленький М. Л. Учебник фармакологии. Л.,
1954.
Бауэр К- Анализ органических соединений. М., 1953.
Лазарев Н. В. Вредные вещества в промышленности. Л., 1954.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., 1954.
Р о й з е н И. С. Техника безопасности и противопожарная техника в хими-
ческой промышленности. Л.—М., 1951.
ЧАСТЬ ЧЕТВЕРТАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ АЛКАЛОИДОВ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АЛКАЛОИДАХ
По технологическому принципу производства алкалоидов раз-
личают: 1) выделение алкалоидов из растительного сырья, харак-
теризующееся принципиальной однородностью технологических
схем (эфедрин, анабазин и др.); 2) производство алкалоидов полу-
синтетически (кодеин метилированием ранее выделенного морфина)
и 3) производство синтетических алкалоидов обычно сложными
многостадийными в каждом отдельном случае индивидуальными
методами (папаверин, кофеин, теобромин и др.).
Несмотря на ясно выраженное синтетическое направление оте-
чественной химико-фармацевтической промышленности, лекарствен-
ное растительное сырье не только не потеряло своего значения, но
приобрело еще большее значение благодаря работам А. П. Орехова
и его школы.
Большим разделом химии и технологии лекарственных средств
продолжает оставаться направление, преобладавшее в прошлом
столетии, — выделение лекарственных веществ из природных ис-
точников— растений. В прошлом эти лекарственные вещества при-
менялись не в чистом виде, а в виде далеко недостаточно очищенных
вытяжек (галеновые препараты), которые и теперь еще имеют не-
которое значение. Большую часть лекарственных веществ при-
родного происхождения в настоящее время стремятся применять
в химически чистом виде или в форме максимально очищенных ново-
галеновых препаратов.
Проблема изучения новых лекарственных веществ связана с на-
хождением их в природных естественных условиях. Синтез многих
ценных лекарственных средств, как известно, осуществлен путем
подражания химической структуре продуктов растительного про-
исхождения.
Определение понятия алкалоида
Этот термин предложен в 1818 г. Мейснером для сложно полу-
чаемых и обладающих сильным физиологическим действием расти-
тельных азотистых оснований. Он скоро получил общее признание,
так как в основном соответствовал понятиям того времени об
алкалоидах.
413
Для алкалоидов характерно нахождение их в готовом виде в ра-
стительных организмах, продуктом жизнедеятельности которых они
являются, и наличие азота главным образом как части их цикли-
ческих молекул. Например никотин,или р- (N-метил-а-пирролидил)-
пиридин, можно рассматривать как пиридин с заместителем в (3-по-
ложении— пирролидином, метилированном при азоте:
СН2—СН2
Z\ сн2
I I
Реже встречаются алкалоиды с азотом не в цикле, а в алифати-
ческой цепи, например эфедрин, т. е. 1-фенил-2-метиламинопропа-
нол:
СН (ОН) CHNHCH3
А А
и
Имеются алкалоиды, являющиеся продуктами жизнедеятель-
ности животного организма. 1 К ним можно отнести адреналин,
выделенный из коркового слоя надпочечников; он получается также
синтетически из пирокатехина и является /-метиламино-этанол-
пирокатехином:
CHCH2NHCH,
НО—J С)Н
он
Название свое алкалоиды получили благодаря основным свой-
ствам (от арабского алкали — щелочь и греческого эйдос — подоб-
ный). Азот в алкалоидах, подобно аммиаку, способен давать соеди-
нения с кислотами, образуя соли без выделения воды:
Алк + НС1 -> [Алк Н+] СТ
Однако одного химического определения алкалоидов недоста-
точно. Большинство алкалоидов оказывает на человеческий орга-
низм весьма сильное физиологическое воздействие. Многие из них
в малых дозах являются сильными ядами и, будучи введены
в человеческий или животный организм, вызывают сильнейший
физиологический эффект, а в превышающих дозах — отравле-
1 Вещества, выделяемые железами внутренней секреции и выполняющие,
важную роль регуляторов определенных жизненных процессов, называют в на-
стоящее время гормонами.
414
пие и смерть. Значительное изменение активности алкалоидов обус-
ловлено стереоизомерией, причем вещества, вращающие плоскость
поляризации влево, обычно активнее правовращающих; природ-
ные физиологически активные вещества, как правило, левовраща-
ющие; рацематы частично теряют активность.
Краткий исторический очерк изучения алкалоидов
Естествоиспытатели начала XIX века считали, что азот-
содержащие вещества присущи лишь животным организмам, что
растения, в отличие от животных, азота не содержат. Таким обра-
зом, открытие алкалоидов как азотсодержащих веществ в расти-
тельном мире имело огромное значение в истории химии.
В 1803 г. Дерон, обрабатывая водой опий, из полученной водной
вытяжки добавлением поташа выделил кристаллические вещества,
которые он назвал опийной солью. Но лишь после того как в 1806 г.
Сертюрнер описал полученный из опия морфин и сделал о нем сооб-
щение как о растительном основании, к этому вопросу пробудился
живейший интерес. До того же считалось, что растения способны
синтезировать лишь кислоты и нейтральные вещества, но не осно-
вания. С этого времени начались широкие исследования в области
алкалоидов., не прекращающиеся и по настоящее время, причем
особо обращалось внимание на растения, известные своими целеб-
ными свойствами или своей ядовитостью.
В 1820 г. из коры хинного дерева выделен хинин. Исследования
его продолжались 120 лет. Для установления его строения хими-
кам понадобилось около 90 лет, и полный синтез хинина осущест-
влен лишь в 1944 г. Вудвордом и Дерингом.
Заслуживают упоминания классические исследования француз-
ских химиков Пелетье и Кавенту, открывших и исследовавших оба
главных алкалоида растения чилибухи — стрихнин (в 1818 г.) и бру-
цин (в 1819 г.). Затем открытие главных алкалоидов шло в следую-
щем хронологическом порядке (табл. 16).
Изучение алкалоидов в России носило случайный характер.
А. А. Воскресенский (1809—1880) в молодости работал в лаборато-
рии у Ю. Либиха и выполнил ряд блестящих работ, в частности,
выделил из хинной коры хининовую кислоту и путем окисления
превратил ее в хинон, совершенно правильно определив ее состав.
Работа А. А. Воскресенского отличалась исключительной точ-
ностью и аккуратностью эксперимента. Как превращение нитро-
бензола в анилин Н. Н. Зининым (1842 г.) легло в основу созда-
ния анилинокрасочной промышленности и повлекло за собой созда-
ние химико-фармацевтической промышленности, так хиноны и ряд
их производных сыграли решающую роль в разработке вопроса
о хиноидном строении многих красящих веществ.
Открытие в бобах какао алкалоида, названного теобромином,
было следующей работой Воскресенского, имеющей большое значе-
ние. Описанные А. А. Воскресенским свойства и состав теобромина
415
были столь точны, что в дальнейшем не претерпели никаких попра-
вок. Теобромин и его двойная соль с салицилатом натрия (диуретин)
как лекарственные средства ценны и по настоящее время. Доста-
точно сказать, что синтетический теобромин отечественной химико-
фармацевтической промышленностью производится в больших
количествах.
Таблица 16
Алкалоид Растение, из которого выделен алкалоид Год открытия Автор-исследователь
Кофеин Зерна кофе 1819 Рунге
Хинин Хинная кора 1820 Пелетье и Кавеиту
Кониин Семена болиголова 1827 Гизеке
Никотин Табак 1828 Поссельт и Рейман
Атропин Белладонна 1831 Мейн
Кодеин Мак снотворный 1832 Робике
Теобромин Бобы какао 1842 А. А. Воскресенский
Кокаин Листья кока 1860 Ниман
Эфедрин Эфедра 1887 Нагаи
Скополамин Скополия 1888 Э. Шмидт
Пилокарпин Листья яборанди 1895 Арди
Лобелии Листья лобелии 1921 Виланд
Анабазин Безлистный ежовник .... 1929 А. П. Орехов
Сальсолин Сальсола Рихтера 1933 А. П. Орехов, Н. Ф. Проскурнина
Пахикарпин Софора толстоплодная . . . 1933 А. П. Орехов, М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова
Платифиллин Крестовник широколистный 1935 Р. А. Коновалова и А. П. Орехов
Сферофизин Сферофиза 1944 М. М. Рубинштейн и Г. П. Меньшиков
А. М. Бутлеров (1828—1886) — создатель теории строения
в органической химии, исследовав соединения, имеющиеся в хин-
ной коре, показал, что в их основе лежит хинолиновое кольцо:
Благодаря этим исследованиям были созданы первые препараты,
содержащие хинолиновое ядро, и в настоящее время такие производ-
ные хинолина, как атофан, ятрен, хинозол, совкаин и др., имеют
терапевтическое значение.
А. Н. Вышнеградский (1851 —1880)—талантливый ученик
А. М. Бутлерова — во время недолгой, неблестящей исследователь-
416
ской деятельности, посвященной тогда еще мало изученной области
химии алкалоидов, одним из первых высказал мнение, что алкало-
иды являются производными более простых органических основа-
ний пиридина и хинолина. Эта мысль на протяжении ряда лет слу-
жила руководящим началом в исследовании алкалоидов, так как
многие из них, в том числе и наиболее важные, действительно яв-
ляются производными пиридина и хинолина. Впоследствии точка
зрения Вышнеградского оказалась не совсем верной, так как были
обнаружены алкалоиды с иным строением (см. классификацию ал-
калоидов, стр. 423).
В конце XIX столетия появились работы многих иностранных
ученых, которые пытались проникнуть в тайну структуры алка-
лоидов, но по их работам нельзя было сделать правильных выводов
о строении алкалоидов. Вышнеградский изменил условия изучения,
создав более мягкие режимы для расщепления алкалоидов, при
этом процесс шел более правильно и постепенно. На основании этих
данных Вышнеградский при исследовании хинина и цинхонина
выделил, наряду со значительным количеством хинолина и метил-
хинолина, летучий амин, принадлежавший, по его мнению, к ряду
пиридина. В действительности это предположение оправдалось.
Большое число алкалоидов — хинин, цинхонин, конгидрин, тро-
пин, кокаин и др. — содержит либо одну, либо обе эти группи-
ровки.
Во время первой мировой войны, когда Россия оказалась отре-
занной от источников снабжения лекарственными веществами,
наряду с началом развития производства некоторых синтетических
химико-фармацевтических препаратов началась организация про-
изводства и алкалоидов.
В 1915 г. А. Е. Чичибабин (1871—1945) в Москве с участием
молодых сотрудников — В. М. Родионова, Н. Г. Пацукова, С. И. Ка-
невской и др. — начал работу по промышленному освоению произ-
водства опийных алкалоидов. Также проводились работы по выделе-
нию теобромина из шелухи бобов какао. К этому времени относится
организация производства атропина и гиосциамина из семян дур-
мана и мандрагоры, а также других алкалоидов.
В дальнейшем в организованном ВНИХФИ им. Орджоникидзе
был создан специальный отдел по изучению химии алкалоидов
(1928), во главе которого ряд лет весьма эффективно работал
А. П. Орехов (1881—1939). Им были широко развернуты исследо-
вания в области алкалоидов, приведшие к крупным успехам как
теоретического, так и практического значения. Растительное сырье
поступало главным образом из Средней Азии, Закавказья, Алтая.
Доставлялось оно специально организованными экспедициями,
руководимыми П. С. Массагетовым, Л. М. Уткиным и М. Н. Варла-
ковым.
Растительное сырье подвергалось подробному исследованию на
содержание в нем алкалоидов, изучалось химическое строение
выделяемых алкалоидов, а в некоторых случаях осуществлялся
27 л. С. Майофис 417
также и их синтез. Полученные алкалоиды передавались на фарма-
кологическое изучение и клиническое испытание.
К числу важнейших работ А. П. Орехова совместно с Г. П. Мень-
шиковым (в 1929 г.) относится исследование среднеазиатского ра-
стения Anabasis aphylla, из которого удалось выделить три новых
алкалоида: анабазин, афиллин, афилидин.
Большой теоретический и практический интерес имеют работы
А. П. Орехова и Н. Ф. Проскурниной по выделению из среднеазиат-
ского растения Salsola Richteri алкалоидов сальсолина и сальсо-
лидина, оказавшихся производными изохинолина.
Интересны исследования А. П. Орехова и Р. А. Коноваловой
по выделению алкалоидов из Senecio phlatyphyllus, из которого
получены два новых алкалоида — сенецифиллин и платифиллин:
Сенецифиллин
О = С—С8Н13 (ОН)—с = о
А о
,,1 сн I
ПС । С/Г1 C/Flg
1 I I
Н2С N СН2
Платифиллин
Различаются эти алкалоиды положением гидроксильной группы
в азотсодержащем кольце и природой кислот, сложными эфирами
которых они являются. Из них более интересен платифиллин, имею-
щий некоторые преимущества перед атропином. Было показано,
что в основе структуры этих алкалоидов лежит новая гетероцикли-
ческая система 1-метил-пирролизидин. Большим достижением со-
ветских ученых было изучение строения основного скелета (гелио-
тридана) и строения алкалоидов семейства бурачниковых. Г.П. Мень-
шикову с сотр. удалось доказать, что гелиотридан построен из двух
конденсированных пирролидиновых колец, получивших название
пирролизидина. Гелиотридан является метильным производным
пирролизидина:
5 4 ,2
Среди многочисленных производных 1-метилпирролизидина пла-
тифиллин вошел в медицинскую практику как средство, понижаю-
щее кровяное давление и обладающее спазмолитическим действием.
Он производится на Московском алкалоидном заводе.
А. П. Орехов создал свою школу. Из нее вышло много талантли-
вых химиков-специалистов в области изучения алкалоидов, рабо-
тающих и в настоящее время. Наиболее выдающиеся исследова-
тели — Г. П. Меньшиков, Р. А. Коновалова, С. Ю. Юнусов,
А. С. Садыков и др.
418
Проведенное школой А. П. Орехова обследование многочислен-
ных растительных видов, нахождение среди них около 100 алкалои-
доносных растений, обнаружение 10 новых алкалоидоносных се-
мейств, выделение 50 новых алкалоидов и глубокое изучение строе-
ния многих из них позволило сделать ряд обобщающих выводов,
а многие из вновь открытых алкалоидов — анабазин, сальсолин,
конвокаин, цитизин, платифиллин, сферофизин, пахикарпин и др.,
приобрели практическое значение.
Лекарственные растения как сырьевой источник для
выделения алкалоидов
Флора СССР насчитывает до 20 000 видов растений, но в лекар-
ственном отношении изучено пока лишь около 200. 1
Алкалоиды содержатся далеко не во всех растениях. Есть се-
мейства, особо богатые алкалоидами, тогда как в ряде других
семейств представители алкалоидоносов отсутствуют.
Растения, родственные по ботанической классификации, часто
содержат алкалоиды, близкие по своему строению. Но известно
немало случаев, когда из двух весьма близких ботанических видов
один содержит алкалоиды, а в другом они или отсутствуют, или со-
держатся в гораздо меньшем количестве. А. П. Орехов опроверг
мнение о том, что только определенные алкалоиды характерны для
того или иного ботанического вида и не могут встречаться в других
растениях. Им установлены многочисленные факты содержания
одних и тех же или очень близких алкалоидов в совершенно различ-
ных видах и даже семействах. Так, алкалоид эфедрин, присущий
растениям семейства эфедровых, содержится также в растениях
семейства мальвовых и др. Родственные кокаину алкалоиды
встречаются не только в семействе вьюнковых, но и в растениях,
весьма далеких от этого семейства. Следовательно, дальнейшее
глубокое изучение многочисленных алкалоидоносных растений
в пределах СССР может привести к выделению каких-либо ценных
алкалоидов, которые до сих пор получали лишь из импортного
сырья.
Большая работа по изучению новых лекарственных растений
производилась в различных районах нашей Родины. Заслуживает
внимания деятельность коллектива, возглавляемого Н. В. Верши-
ниным (1867—1951) и изучавшего флору Западной Сибири. Из этой
флоры предложен термопсис, трава которого содержит алкалоид
цитизин.
Над изучением лекарственных растений работают также Дальне-
восточный филиал АН СССР, АН Закавказских республик, изу-
чаются также растительные ресурсы Узбекистана и т. д.
На успех изыскания новых лекарственных растений в значи-
тельной степени влияет народная медицина, опыт которой в СССР
1 Д. М. Российский. Сов. мед., № 7, 1951.
27*
419
изучается среди различных народностей. В этом отношении можно
ожидать многого от флоры Дальнего Востока, где советская куль-
тура соприкасается с древнейшей культурой великого китайского
народа.
Физико-химические свойства алкалоидов
Редко алкалоиды находятся в растении в виде основания. Обычно
в растениях они фигурируют в виде солей различных, чаще органи-
ческих, реже минеральных кислот. Из органических кислот соли
с алкалоидами образуют главным образом кислоты: яблочная,
щавелевая, лимонная, уксусная, пропионовая, молочная, янтар-
ная, из минеральных же — серная, фосфорная и роданистоводо-
родная. Так, анабазин находится в растении ежовник безлистный
в виде щавелевокислой соли:
Анабазин-оксалат
В некоторых случаях алкалоиды образуют соли с кислотами,
свойственными лишь данному растению, например аконитовой
в аконите, хинной в хинной коре и т. д.
В случае выделения алкалоидов в виде оснований надлежит
помнить, что они трудно растворимы в воде, а растворяются в орга-
нических растворителях: керосине, бензоле, дихлорэтане, дихлор-
метане, хлороформе и др. (различные алкалоиды ведут себя по от-
ношению к различным растворителям неодинаково). Соли же алка-
лоидов обычно растворимы в воде или в спирте и, наоборот, как
правило, не растворимы в органических растворителях. Большин-
ство алкалоидов-оснований — белые кристаллические вещества,
некоторые же алкалоиды жидкие (анабазин, никотин, кониин).
Встречаются и простейшие газообразные алкалоиды (метиламин,
триметиламин). Лишь некоторые алкалоиды окрашены: берберин
в желтый цвет, сангвинарин в медно-красный и др. Такие алкало-
иды, как хинин, стрихнин и др., очень горького вкуса. Многие
алкалоиды имеют асимметрическое строение и вращают плоскость
поляризации, а некоторые (атропин) оптически неактивны, так как
являются рацемическими соединениями. Все алкалоиды являются
основаниями благодаря наличию в их структуре азота первичного,
420
вторичного, третичного или четвертичного (в свободном состоянии
они щелочной реакции).
С кислотами алкалоиды образуют соли по типу их образования
с аммиаком (без выделения воды):
CuHl6OsN + НС1 ChH16O2N • НС1
Сальсолин солянокислый
Алкалоиды с двумя атомами азота в молекуле могут присоединить
одну или две молекулы одноосновной кислоты, например:
• НС1 C20H24O2N2 • 2НС1
Солянокислый хинин Двусолянокислый хинин
Диссоциация солей алкалоидов, как и солей аминов, представляется
следующим образом:
+ —
Алк = N НС1 —> [Алк NH] +С1
Степень основности алкалоидов различна. Из солей некоторых
алкалоидов основания могут быть выделены не только такими силь-
ными щелочами, как едкие щелочи NaOH, КОН, Са(ОН)2, но и
такими, как раствор аммиака и карбонаты: Na2CO3, К2СО3, (NH4)2CO3
Основание выделяется по реакции:
Алк НС1 + NH4OH Алк + NH4C1 + Н2О
Другие алкалоиды (например,сферофизин) являются весьма силь-
ными основаниями, степень основности которых не уступает едким
щелочам.
Ряд алкалоидов, помимо характерного для них азота, в своей
структуре содержит и функциональные группы: — ОН в морфине,
сальсолине, — С=О в лобелине, СН2 = СН в хинине, — СООН
в нарцеине. Наличие —ОН-группы в морфине (и в других алка-
лоидах) обусловливает фенольный характер и растворимость в ед-
ких щелочах с образованием морфината, из которого можно выде-
лить основание морфина добавлением раствора аммиака. Такой же
характер имеет группа — ОН в сальсолине С10Н10 (ОН) (OCH3)(NH).
Карбоксильная (—СООН) группа в нарцеине также обусловливает
растворимость в щелочах и образование эфира при нагревании со
спиртом и кислотами. Лобелии с функциональной группой—СО
при нагревании с разбавленной соляной кислотой до 125° расщеп-
ляется с выделением ацетофенона, метиламина и углеводорода
флуорена:
C22H27O2N -Г О —> CgHgO -Г CHaNH2 -Г С13Н10 -Г 2Н2О
Некоторые алкалоиды по своему строению являются сложными
эфирами, легко гидролизуемыми, например атропин при гидро-
421
лизе расщепляется на безазотистую троповую кислоту и азотсодер?
жащее вещество, называемое тропином:
СН2----СН------СН2
NCH3 (!но—СО—СН—СвН5
I J, 1 -ф Н2О —►
СН2----сн------сн2 СН2ОН
Атропин
сн2—сн—сн2
NCHa СНОН 4-СвН6—СН—СООН
сн2—сн— ён2 с:н2он
Тропин Троповая кислота
В большинстве случаев алкалоиды имеют щелочную реакцию,
редко — нейтральную (кофеин, папаверин, бетаин и др.).
К хорошо известным химическим превращениям и реакциям
алкалоидов можно добавить, что обычно они дают нерастворимые
простые или комплексные соли, а также цветные реакции. Осаждение
может быть достигнуто целым рядом органических и неорганических
реактивов иногда из очень разбавленных растворов. Эти реактивы
дают весьма трудно растворимые комплексные соли. Сюда отно-
сятся кислоты: простые — пикриновая, дубильные кислоты (тан-
нин), пикролоновая (нитрсфенил-нитрометилпиразолон) и др., или
комплексные — фосфорно-молибденовая, фосфорно-вольфрамовая,
золото-хлорводородная и др., а также соли: простые — сулема,
или сложные — двуйодистой ртути с йодидом калия, йодида кад-
мия с йодидом калия и др.
Существуют также и реактивы, главным образом дегидрирую-
щие и окисляющие, дающие цветные реакции с алкалоидами, на-
пример концентрированные серная и азотная кислоты в отдельности
или в комбинации, комбинация серной кислоты с формальдегидом
или молибденовым ангидридом и др.
Осадочные реакции называются общими, а цветные — специаль-
ными (характерными для отдельных алкалоидов).
Классификация алкалоидов
Первоначально алкалоиды классифицировались по ботаничес
кому принципу: алкалоиды хинной коры, алкалоиды опия и т. д
Теперь же принята химическая классификация по группам на ос.
нове строения их углеродно-азотного скелета, хотя есть небольшая
группа ациклических алкалоидов и довольно значительная груп-
па алкалоидов неустановленного строения, которые приходится
классифицировать пока по ботаническому происхождению.
В отношении химической классификации алкалоидов много сде-
лано А. П. Ореховым. В настоящее время различают следующие
группы алкалоидов.
422
1. Производные пирролидина
2. Производные 1 -метилпирролизидина (гелиотридана) СН2—СН—СН • СН3
3. Производные СН2 1 СН2 \/ \/ СН2 СН2 пиридина СН СьГ^Н
СН СН Ч/ N
4. Производные хинолина
5. Производные изохинолина
6. Производные хиназолина
СН СН
СН
СН N
423
7. Производные
акридина
СН СН СН
8. Производные индола
9. Производные имидазола
NH---СН
СН
N----СН
10. Производные пурина
N—.^-СН
11. Стероидная группа алкалоидов.
12. Ациклические алкалоиды.
13. Алкалоиды неустановленного строения.
Общие методы выделения алкалоидов из растений
Содержание алкалоидов в растениях обычно резко колеблется
и в большинстве случаев невелико. Растительное сырье, содержа-
щее алкалоиды в пределах 0,3—2%, считается вполне пригодным
для промышленных целей.
Главную массу растительного сырья составляют так называемые
балластные вещества — клетчатка, белки, хлорофилл, смолы, слизи,
дубильные вещества и др. Перед технологом-химиком стоит задача
отделить алкалоиды от этих веществ и получить их в чистом виде.
Из многих опубликованных методов извлечения алкалоидов из
лекарственного растительного сырья лишь некоторые (полунепре-
рывная экстракция, непрерывная экстракция) получили практи-
ческое промышленное применение, значительная часть методов
(сорбционные методы, ионообменные, метода электрохимического
424
осаждения) находятся еще в стадии изучения или освоения. В слу-
чае летучести алкалоидов их выделяют отгонкой с водяным паром
(никотин), совмещенной с пленочной экстракцией органическим
растворителем при конденсации.
Большинство алкалоидов содержится в растениях в виде солей
различных кислот. Для выделения алкалоида в виде основания из-
мельченное растительное сырье предварительно обрабатывают вод-
ным раствором какой-нибудь щелочи. Чаще пользуются едким натром
или кали, аммиаком, карбонатами калия, натрия и аммония, раз-
бавленными растворами которых тщательно смачивают раститель-
ное сырье. Иногда пользуются гашеной известью. Под воздействием
щелочи алкалоид из соли выделяется в свободном состоянии в виде
основания,
Алк (СООН)2 + 2NaOH Алк ф- (COONa)2 + 2Н2О,
которое извлекают каким-либо органическим растворителем, не
смешивающимся с водой (диэтиловый эфир, метиленхлорид, хлоро-
форм, дихлорэтан, керосин и др.). Вытяжку обрабатывают водным
раствором разбавленной кислоты, в который и переходят алкало-
иды, тогда как примеси остаются в органическом растворителе.
После этого кислый раствор соли алкалоида вновь подщелачивают
и вторично извлекают основание соответствующим органическим
растворителем, не смешивающимся с водой.
Возможно извлечение алкалоидов и в виде солей. Для этого
растительное сырье обрабатывают разбавленным водным спиртом:
этиловым, метиловым, изопропиловым, подкисленным соляной,
уксусной или другими кислотами, и извлекают соль алкалоида,
а далее поступают по схеме (см. стр. 426). Но эти методы связаны
с большими затратами на оборудование. Экстракция растворите-
лями (извлекателями), не смешивающимися с водой, трудоемка
и не очень эффективна вследствие неглубокого проникновения
растворителя в случае влажного сырья. Извлечение идет главным
образом на поверхности твердого растительного сырья (Т), и для пол-
ного извлечения требуется противоточная экстракция жидкостью
(Ж) и достаточное измельчение сырья. Значительное количество
растворителя теряется также в отработанном сырье при недоста-
точной регенерации его из шрота.
Заслуживает внимания экстрагирование водой, слегка подкис-
ленной серной или уксусной кислотами. Вода, несомненно, является
самым дешевым и доступным растворителем, но она, к сожалению,
одновременно с алкалоидами извлекает много балластных веществ
(крахмал, сахар, красящие и дубильные вещества и др.), которые
загрязняют алкалоид и создают в дальнейшем довольно сложные
условия очистки.
В последнее время для очистка, .вытяжки и выделения алкалоида
применяют сорбционные и ионообменные методы. Возможно отде-
ление балластных веществ и путем реэкстракции жидкостью жид-
кости (перфорацией), Для’ ЭТОГО' водный'- раствор, содержащий
425
Схема извлечения алкалоидов в виде основания (экстракционный
метод)
Растворимость в воде. г/100 см» 0,007 0,007 0,08 0,2 7,5 1 Смешивает- ся с водой 0,01 0,08 0,87 0,89 0,822
Температура плавления в градусах — 94,0 0'06 — + 5,5 — 112,0 I — 116,0 — И4,0 | СП хГ — мГ N 1 •о N 7) 1 — 35,0 — 35,3 — зь,и — 63,5
Упругость паров мм ртутного столба при 20° 124,0 36,0 76,0 298,0 442,0 44,0 СР. 00 э o’ Л хГ 1У,и 315,0 (17,4°) 61,0 61,6 о ic о* сгГ — ю
_ к 5 х « ч о. о с я * и с * Н о х « 79,0 О 93,0 90,0 90,0 220,0 125,0 LQ, to ю U0 О о тГ 80,0 87,4 54,0 62,0
Теплоем- кость ккал[кг0С 0,4 0,4 0,41 0,25 0,53 0,60 0,53 0,228 0,216 0,21 0,25 0,31 0,305 0,227 0,235
Удельный вес (20°) в г1см% 0,656 0.684 0,879 1,263 0,714 1 0,789 0,791 1,465 1,624 1,594 1,336 1Г5 О Ю Ю СЧ О> 1,628 1,489
Темпера- тура кипения в граду- сах 0 89 086 80,0 46,5 35,0 78,0 56,0 87,0 121,0 77,0 42,0 84,0 83,7 146,0 61,2
Формула О К 3 2 » « о X I X и “ ® X. ® о ж К ООО J J К о о о X о б X и б б’ ecu СНаС12 CHSC1CH2C1 (СН2С1)з (СНС12)2 СНС13
Растворитель я eq Й Сероуглерод Эфир диэтиловый .Чти.пликтй СПИОТ я о £ я < Трихлорэтилен Тетрахлорэтилен Четыреххлористый углерод Дихлорметан Этиленхлорид Дихлорэтан Тетрахлорэтан Хлороформ
42о
427
алкалоиды и балластные вещества, подвергают обработке бензолом
или каким-либо иным не смешивающимся с водой растворителем,
извлекающим балластные вещества, но не извлекающим алкалоид.
Затем, после разделения слоев, водный алкалоидсодержащий слой
обрабатывают какой-либо щелочью и выделившееся основание из-
влекают соответствующим растворителем, не смешивающимся
с водой. Таким образом возможно получение более чистых вытя-
жек, содержащих гораздо меньше примесей. Способ этот, хотя
и несколько усложняет процесс, но может быть принят в слу-
чаях, когда растительное сырье содержит много балластных
веществ.
Иногда алкалоид извлекают непосредственно органическим
растворителем (например сальсолин). Выбор подходящей щелочи
и соответствующего растворителя является весьма существенным.
Некоторые алкалоиды, будучи слабыми основаниями, весьма не-
устойчивы при применении сильных щелочей. Другие алкалоиды —
сильные основания и для их выделения из соли таких слабых щело-
чей, как раствор аммиака, недостаточно.
Растворитель для извлечения алкалоидов должен обладать
малой летучестью, низкой температурой кипения, малой теплотой
парообразования, малым удельным весом и не смешиваться с водой,
быть доступным и дешевым, обладать минимальными токсичностью
и огнеопасностью. Растворитель должен обладать избирательной
извлекающей (десорбирующей) способностью в отношении того или
иного алкалоида, для которого он является оптимальным.
Основные физико-химические свойства главнейших раствори-
телей для извлечения алкалоидов представлены в табл. 17. Неко-
торые из указанных растворителей в отечественной промышлен-
ности еще не применяются, но безусловно заслуживают внимания.
Разделение смесей алкалоидов
Растительное сырье содержит один алкалоид лишь в некоторых,
редко встречающихся случаях, в большинстве же — два и больше.
Перед нами стоит задача: эту сложную смесь алкалоидов разделить
на ее составные части. Для этого существует несколько общих тех;
нологических методов.
В случаях, когда алкалоиды в смеси сильно различаются по
точкам кипения, их возможно разделить фракционной перегонкой
под вакуумом, учитывая, что почти все алкалоиды нетеплостойки
и разлагаются при высоких температурах. Чаще пользуются раз-
личием растворимости алкалоидов в разных растворителях. В иных
случаях удается путем обработки смеси подходящим растворителем
перевести в раствор только одно из оснований. В других слу-
чаях для разделения алкалоидов можно использовать температур-
ное воздействие и различный температурный ход их растворимо-
сти, когда за счет этого при последующем охлаждении менее
растворимый алкалюид раньше выпадает из раствора.
428
Для разделения смеси алкалоидов можно использовать раз-
личную степень их основности. При добавлении некоторого количе-
ства кислоты, недостаточного для нейтрализации всей суммы алка-
лоидов, в первую очередь связываются с ней сильные основания,
а если к смеси солей алкалоидов прибавить некоторое количество
щелочи, недостаточное для выделения всех алкалоидов, то в пер-
вую очередь разложатся соли более слабых оснований. Таким обра-
зом, фракционированным переосаждением можно разделить алка-
лоиды на несколько фракций, причем в одной будут более сильные
основания, а в другой более слабые.
Достигают разделения алкалоидов также получением их про-
изводных. Алкалоиды способны давать с теми или иными реакти-
вами соединения, отличающиеся по свойствам от других алкалои-
дов, не вступающих в реакцию. Для этого требуется лишь, чтобы
данный алкалоид при регенерации из производного существенно
не изменялся. Примером может служить отделение алкалоидов
с вторичным азотом от алкалоидов с третичным азотом. Первые
при обработке азотистой кислотой (NaNO2 + H2SO4) дают нитрозо-
соединения R = N — NO, а вторые при этом не изменяются.
Полученное нитрозо-соединение имеет более высокую темпера-
туру кипения и может быть отделено от третичного основания
отгонкой под вакуумом. Так, алкалоиды растения Anabasis aphylla
анабазин и лупинин имеют весьма близкие точки кипения, но после
обработки нитрозирующей смесью нитрозоанабазин имеет темпера-
туру кипения на 50—60° выше, чем лупинин, благодаря чему его
и возможно отделить от лупинина. Если подвергнуть бензоилиро-
ванию смесь алкалоидов вторичного и третичного характера, вто-
ричные дают бензоильное производное R = N — СО — С6Н5, имею-
щее характер кислотного амида и не растворимое в кислотах, бла-
годаря чему оно отделяется от третичного амина. Гидролизом
полученного бензоильного производного затем получают исходный
алкалоид. В большинстве случаев приходится пользоваться раз-
личными способами, комбинируя их между собой сообразно с об-
стоятельствами. О разделении на основе различной адсорбционной
способности (хроматография) см. стр. 446.
Диффузионные процессы
Алкалоиды из растительного сырья в химико-фармацевтической
промышленности извлекают в диффузионных аппаратах-экстрак*
торах.
Диффузию рассматривают как перенос вещества, способность
его проникновения из одной фазы в другую. Этот процесс задержи-
вается силами внутреннего трения. Например, если к раствору
перманганата калия осторожно подлить слой воды и оставить не-
надолго в покое, то через некоторое время можно наблюдать пере-
нос перманганата калия в водный слой. Это явление продолжается
до выравнивания концентрации вещества в обоих слоях.
429
Разность концентрации является движущей силой диффузион-
ного процесса, заставляющей перемещаться частицы вещества.
С точки зрения кинетики растворов диффузию можно представить
следующим образом. Молекулы растворенного вещества и раствори-
теля находятся в постоянном движении, сохраняя при этом направ-
ленность в сторону убывающей концентрации. Скорость движения
увеличивается с повышением температуры; вещества с малым мо-
лекулярным весом диффундируют быстрее веществ с большим мо-
лекулярным весом, например мицеллы коллоидов мало подвижны
и почти не диффундируют. Таким образом, диффузия происходит,
если на пути диффундируемых веществ нет препятствий. Если же
поставить пористую перегородку, то она окажет влияние на скорость
диффузии. Диффузия через пористую полупроницаемую перего-
родку называется осмосом. Если раствор отделен от чистого раство-
рителя полупроницаемой перегородкой, проницаемой только для
растворителя, но не для растворенного вещества, то растворитель
просачивается через нее в раствор. Существуют такие полупрони-
цаемые пористые перегородки (например клеточные оболочки),
которые пропускают не только растворитель, но и растворенное
в нем кристаллическое вещество, а коллоидные частицы задержи-
вает. Это явление называется диализом и обусловлено разностью
концентраций, причем молекулярно-растворенные вещества пере-
носятся из раствора с большей концентрацией в чистый раствори-
тель или более разбавленный раствор.
При извлечении алкалоидов из растительного сырья в диффу-
зионных аппаратах происходят диффузия, осмос и, главным обра-
зом, диализ через проницаемую клеточную стенку. Растворитель,
войдя в соприкосновение с измельченным растительным материалом,
вначале извлекает все вещества из поверхностных разрушенных ра-
стительных клеток, а затем диффундирует через цельные клетки,
проникая внутрь (эндоосмос); растворенное вещество движется
в обратном направлении (диализ). Вначале алкалоиды в смеси с со-
путствующими другими растворенными веществами переходят в
растворитель с поверхностных клеток. По мере уменьшения кон-
центрации растворенного вещества в поверхностных клетках, в них,
а затем и в растворитель поступят вещества из глубже лежащего
ряда клеток. Растворитель при этом преодолевает сопротивление
клеточных слоев.
Диффузионные процессы формулируются законом Фика, выра-
жающимся уравнением:
de
ds = -DF-,- rf0,
dx ’
где ds — элементарное количество вещества, продиффунди-
ровавшего за время J0 через стенку площадью F и толщи-
ной dx при разности концентраций dc\ D — коэффициент диф-
фузии; знак минус (—) показывает, что диффузия протекает
в направлении уменьшающейся концентрации. Физический
430
смысл коэффициента диффузии раскрывается, если принять
/•' = 1; rfO = 1; = —1. Тогда ds = D, т. е. коэффициент выра-
жает количество вещества, продиффундировавшего через пло-
щадь F, равную единице, за время, равное единице, и при градиенте
de
концентрации-^7, тоже равном единице.
Коэффициент диффузии зависит от температуры, вязкости рас-
творителя и размера частиц растворенного вещества.
Количество продиффундировавшего вещества с увеличением
поверхности раздела фаз, температуры, разности концентраций
и времени увеличивается, а с увеличением вязкости растворителя
и размера частиц диффундирующего вещества уменьшается.
Процесс извлечения алкалоидов состоит в основном из трех
стадий: 1) приведение измельченного растительного сырья, подле-
жащего экстрагированию, в тесный контакт с растворителем и по-
следующее их разделение; 2) удаление и регенерация растворителя
из отработанного растительного материала и экстракта; 3) выделение
и очистка алкалоида.
В промышленных процессах диффузии происходит перемещение
растворителя относительно неподвижной экстрагируемой массы
(полупротивоток) или взаимное перемещение растительного сырья
и растворителя навстречу друг другу (противоток).
Периодические диффузионные установки
Простейшая схема экстрагирования алкалоидов из раститель-
ного сырья представлена на рис. 49. Установка работает по прин-
ципу многократной обработки сырья растворителем. Подлежащее
обработке сырье загружают в экстрактор, куда из мерника посту-
пает растворитель, и в течение необходимого времени происходит
процесс извлечения. Полученная концентрированная вытяжка по
достижении равновесия при повторной обработке поступает в мон-
тежю, а в экстрактор подают свежий растворитель или слабую вы-
тяжку. Процесс повторяют до полноты извлечения алкалоидов из
растительного сырья; последнюю слабую вытяжку спускают в сбор-
ник и используют для следующей серии. При такой многократной
обработке только первые вытяжки концентрированные. Последую-
щие же экстракции проводят уже с менее концентрированным
сырьем, из которого извлекаются все меньшие количества экстра-
гируемых компонентов. Для полного извлечения алкалоидов тре-
буется много времени и большое количество растворителя, поэтому
установка является малоэкономичной (см. производство сальсо-
лина, стр. 476).
Более эффективна установка, представленная на рис. 50 (также
с одним экстрактором). Растительное сырье загружают в экстрак-
тор, куда заливают из мерника необходимое количество раствори-
теля. Через некоторое время, когда в экстракт перейдет часть
431
извлекаемых компонентов и будет достигнута концентрация, близ-
кая к равновесной, экстракт спускают в вакуум-перегонный аппа-
Рис. 49. Схема установки для экстрагирования.
1 — экстрактор; 2 — мерник; 3 — монтежю; 4 — сборник; 5 — конден-
сатор-холодильник.
рат, где часть его отгоняют в змеевиковый холодильник-сборник.
Отгонку ведут при пониженном давлении (учитывая, что большин-
Рис. 50. Схема установки для экстрагиро-
вания.
1 — экстрактор; 2 — мерннк; 3 — вакуум-аппа-
рат; 4 — холодильник-сборник; 5 — водоотдели-
тель; 6— приемник регенерированного извлекателя.
ство алкалоидов нетепло-
стойко). Растворитель из
сборника вновь направ-
ляют в экстрактор. Про-
цесс извлечения циркули-
рующим растворителем про-
должают, пока не наступит
практически полное извле-
чение алкалоида из сырья.
Из отработанного сырья,
удерживающего еще зна-
чительное количество рас-
творителя, последний отго-
няют с водяным паром.
Отгоняемая парообразная
смесь поступает в холо-
дильник, где конденсирует-
ся и перетекает в водоот-
делитель и сборник регене-
рированного растворителя.
Процесс извлечения ал-
калоидов по этим методам
требует громоздкой аппа-
432
ратуры и мало экономичен. Экономичнее проводить экстраги-
рование в группе аппаратов, соединенных в диффузионную
батарею, работающую по принципу полупротивоточной системы
с перетеканием растворителя (рис. 51). Растительное сырье загру-
жают во все экстракторы одновременно. Растворитель поступает
в первый по ходу экстрактор и движется через слой растительного
материала, проходя последовательно все остальные экстракторы-
диффузоры. Из последнего диффузора крепкую вытяжку направ-
ляют в сборник и далее—для выделения алкалоида или смеси алка-
лоидов, а затем — на очистку и сушку.
Рис. 51. Диффузионная батарея.
Экстрагирование продолжают, пока в данном диффузоре сте-
пень извлечения не достигнет минимума, после чего сливают из
него вытяжку- и затем после выгрузки и подготовки вновь загру-
жают свежим растительным сырьем. Диффузор, загруженный вновь,
включают в схему последним, первым же по ходу растворителя ста-
новится соседний диффузор, бывший ранее вторым. По достижении
требуемой степени извлечения этот экстрактор загружают свежим
сырьем, включают в схему в качестве последнего. Также поступают
со следующими экстракторами.
Приведем пример работы диффузионной батареи. В первый
диффузор загружают 500 кг растительного сырья с содержанием
в нем примерно 0,9% алкалоидов. Туда же заливают такое коли-
чество растворителя, которое в весовом отношении близко к весу
загруженного растительного сырья. Процесс диффузии в аппарате
продолжают, пока не наступит диффузионное равновесие и кон-
центрация алкалоидов внутри клеток и в диффузионном соке не
достигнет примерно 0,45%. При перетекании всей вытяжки через
второй диффузор, в который загружен свежий растительный ма-
териал в том же количестве, по истечении некоторого времени
также наступит равновесие, и концентрация алкалоидов в вытяжке
составит — 0,67%. Если полученную вытяжку слить в
третий диффузор, то в результате выравнивания концентрации
28 Л. С. Mali офис 433
(0,67 4-0,9) A -70 0/ D
она будет содержать алкалоидов около 4-=—— 0,78%. В сле-
,, л (0,9 + 0,78)
дующем, четвертом, диффузоре концентрация будет ——'%——- =
А олп/ (0,9 + 0,84) по-70/ (0,9 + 0,87)
= 0,84%, в пятом - —- = 0,87% и в шестом - —
= 0,88%.
Из приведенного примера видно, что чем меньше разность кон-
центрации алкалоидов в растительном сырье и в поступающей на
него вытяжке, тем меньше извлекается алкалоидов. Таким образом,
в экстракте получаются все возрастающие концентрации алкалои-
дов: 0,45%, 0,67%, 0,78%, 0,84%, 0,87%, 0,88%, и дальнейшее
извлечение (т. е. установка более 6 диффузоров) уже неэкономично.
Из схемы видно, что при установившейся работе диффузионной
батареи: 1) на свежее сырье поступает наиболее концентрированная
вытяжка; 2) постепенно в экстракте достигается максимальная
концентрация; 3) расход растворителя на единицу извлекаемого
компонента значительно меньше, чем при работе в одиночном
экстракторе.
Применяемые в технологии алкалоидов экстракционные аппа-
раты могут быть однокорпусные и многокорпусные, с перемеши-
ванием и без перемешивания. Многокорпусные установки состоят
из нескольких диффузоров (от 3 до 12). Диффузоры соединяются
последовательно. Диффузор вертикального типа, применяемый
в многокорпусной установке, представляет цилиндрический верти-
кальный резервуар с двумя конусами, загрузочным люком в верх-
нем конусе и люком для выгрузки в нижнем; крышку этого люка
можно отводить в горизонтальной плоскости на шарнирном креп-
лении. Герметизация крышки достигается прижимным винтом с ма-
ховичком и резиновой прокладкой, вложенной в паз горловины
диффузора. Для герметизации нижней крышки в пазы ее горловины
вставляется резиновая камера, в которую под давлением подают
воду. Перед разгрузкой диффузора необходимо спустить имею-
щееся в нем давление (через воздушный кран) и прекратить подачу
воды в камеру. В нижнем корпусе диффузора установлен ситчатый
конус и ситчатое ложное дно, на которое укладывается фильтрую-
щий материал. Обычно экстрагирование проводят при повышенной
температуре с учетом теплостойкости извлекаемого алкалоида
или растворителя. При переходе по коммуникациям в другие аппа-
раты возможно охлаждение вытяжки, поэтому устраивают рубашку
у диффузора или выносные трубчатые подогреватели-калоризаторы.
Диффузоры в процессе экстракции подвергаются коррозии и долж-
ны быть защищены от воздействия кислых водных растворов.
В некоторых случаях компоненты, содержащиеся в растительном
сырье, требуют защиты от воздействия стальных стенок диффузора;
например, большое количество дубильных веществ в растительном
сырье, содержащем кофеин, вынуждает пользоваться диффузорами
из красной меди или нержавеющей стали.
434
Загружают диффузор всегда сверху. Выгрузка же бывает ниж-
ней или боковой. Наиболее удобна конструкция, когда выгрузоч-
ный люк расположен внизу и имеет диаметр, равный диаметру
корпуса, что способствует саморазгрузке отработанного сырья.
Для ускорения выгрузки иногда пользуются пневматическим или
гидравлическим приспособлениями (струя сжатого воздуха или
воды), что главным образом применимо при боковой выгрузке. Диф-
фузоры бывают открытого и закрытого типов. Закрытые работают
под давлением, создающим циркуляцию жидкости. Для перекачки
вытяжек в диффузорах открытого типа устанавливают насосы.
Диффузор, содержащий свежее растительное сырье, с которого
снимают экстракт .(крепкий сок), называют головным, а диффу-
зор с отработанным сырьем, в который подают свежий раствори-
тель, называют хвостовым, остальные диффузоры — промежуточ-
ными. Попеременно каждый диффузор бывает хвостовым, проме-
жуточным и головным. Производство алкалоидов на диффузионной
батарее в последнее время вытесняется более передовыми методами.
Действительно, для создания батареи диффузоров требуются боль-
шой расход металла, разветвленные коммуникации, усложняющие
обслуживание, большие площади для размещения громоздкой
аппаратуры. Недостатком многокорпусной диффузионной батареи
является также периодичность работы, вызывающая длительное
пребывание растворителя в растительном сырье, а также трудность
механизации процесса.
Эти недостатки в достаточной степени устранены в новых,
ниже описываемых методах и установках для извлечения алкалои-
дов из растительного сырья.
Непрерывно действующие диффузионные установки
Среди многих непрерывно действующих диффузионных аппа-
ратов, разработанных советскими конструкторами, отметим аппа-
рат инж. Л. М. Мандрыко, относящийся к системе одноходовых,
ротационных, горизонтально вращающихся аппаратов. Длина его
25,6 м, диаметр 4,8 м. Барабан стянут двумя бандажами, опираю-
щимися на ролики. Внутри барабан разделен витками спиральной
ленты на 28 отдельных камер. Между витками каждой камеры по
радиусу укреплены ребристые сита. К виткам в осевом направле-
нии барабана прикреплены особые лотки с поперечными направ-
ляющими планками.
Растительное сырье, поступающее с одного конца, при вращении
барабана поднимается ситчатой перегородкой и перемещается по
направляющим лоткам из одной камеры аппарата в другую. В хво-
стовом конце барабана шрот выбрасывается. Вода или иной раство-
ритель, поступающий с другого конца барабана', движется навстречу
растительному сырью, проникая через ситчатые перегородки, укреп-
ленные между витками спиральной ленты. Общая схема представ-
лена на рис. 52.
28*
435
Растительный материал из бункера по желобу поступает в ба-
рабан, в который из мерника подают растворитель. Экстракт из
головной части аппарата отводится по трубопроводу и поступает
в сборник. Отработанное сырье (шрот) выбрасывается из барабана
в отвал. Барабан вращают со скоростью от 9 до 28 об/час. Темпера-
туру в аппарате регулируют нагревом подаваемого растворителя.
Ылекатель
Рис. 52. Схема вращающегося диффузионного аппарата непре-
рывного действия.
1 — барабан; 2 — бункер; 3 — сборник; 4 — подогреватель извлекателя.
О целесообразности применения вращающегося, непрерывно
действующего диффузора говорят сравнительные данные извлече-
ния таннидов из коры лиственницы (табл. 18).
Таблица 18
Сравнительные показатели извлечения таннидов
из коры лиственницы
Показатели Стацио- нарный диффузор Вращающийся диффузор
Длительность цикла (в часах) .... 12—14 2,7
Температура диффузии (в градусах). 110 90—95
Выход таннидов (в %) 60 80-85
Съем вытяжки (в % к сырью) . . . 500 400
Степень дробления Крупное Не более 3 мм
Преимуществами вращающегося диффузора являются: возмож-
ность полной механизации процесса, отсутствие смешения вытяжек
различной концентрации в меньшее количество обслуживающего
персонала. Он не лишен недостатков: это — громоздкость, высокая
стоимость и малое заполнение — всего лишь на одну треть (0,24—0,4
436
объема); при самом большом диаметре барабана аппарат все же
имеет небольшую производительность; могут встречаться трудности
регулирования постоянного температурного режима.
Исследовательские работы по применению непрерывно дей-
ствующих диффузионных аппаратов ведутся во ВНИХФИ. Внед-
Вода рение этих методов касается в
первую очередь крупнотоннаж-
ных производств из раститель-
ного сырья: анабазин-сульфата,
сантонина, кофеина, морфина
(из макового сена) и др.
Представляет большой инте-
рес освоение дискового непре-
Рис. 53. Схема вертикального шнекового диффузора
системы Гильдебрандта.
/ — загрузочная колонна; II — горизонтальная колонна;
III — экстракционная колонна; I — электронный .мост;
2 — электромотор; 3 — сбрасыватель; 4 — хобот; 5 — приемник
для шрота; 6 — шнек; 7 — разгрузочный люк; 8 — водонагре-
ватель; 9 — ротаметр; 10 —редуктор; 11 — бункер;
12 — термометр; 13 — распределитель; 14 — веерный фильтр;
/5 —приемник сока; 16 — рубашка для обогрева.
рата непрерывного действия системы Гильдебрандта (рис. 53). Верти-
кальный шнековый экстрактор состоит из одной горизонтальной сое-
динительной колонны и двух вертикальных (загрузочной и экстрак-
ционной) колонн, внутри которых расположены шнековые валы
1 А. Г. Натрадзе и М. Д. Рязанцев. Дисковый диффузор для
непрерывной диффузии растительного сырья. Медицинская промышленность
СССР, № 3, 1954.
437
с перфорированными перьями (витками), служащими для переме-
шивания и передвижения растительного сырья по экстрактору.
Экстракционная и загрузочная колонны снабжены рубашками для
обогрева. Принцип работы аппарата противоточный. Горячая вода
поступает из подогревателя в верхнюю часть вертикальной трубы
и движется навстречу растительному сырью, которое через бункер
поступает в загрузочную вертикальную колонну и движется про-
тивоточно. Для устранения проворачивания материала шнеками по
длине колонн приварены шесть прямоугольных планок. Вверху
загрузочной колонны устроен фильтр для выходящего экстракта.
Для распределения растительного сырья на внутренней поверх-
ности крышки загрузочной колонны прикреплена распределитель-
ная планка. Вверху экстракционной колонны установлен двух-
лопастной сбрасыватель шрота, вращающийся навстречу шнеку
втрое быстрее его. Удаление отработанного материала произво-
дится через хобот. Скорости вращения шнеков переменные,
позволяющие менять время продвижения сырья вдоль колонн
от 30 до 50 минут. Преимущества этого аппарата в легком регу-
лировании, возможности автоматизации и механизации процесса.
При работе с органическими растворителями к экстрактору
подключается горизонтальный шротоиспаритель непрерывного
действия.
Таблица 19
Характеристика экстрактора Диффузион- ная батарея Дисковый экстрактор Ф 105 мм Шнековый экстрактор Ф 200 мм Шнековый экстрактор Ф 1000 мм
кофеин мор- фин , мор- кофеин фИн кофеин мор- фин кофеин морфин
Длина экстракцион- ного тракта (в м). Эффективный объем (вл) — — 7,4 56,5 2,0 60,0 — 18,0 14000,0 —
Производительность кг в час 4,0 2,0 8,0 3,0 1770,0 700,0*
Коэффициент запол- нения 0,53 °,4 0,62 0,58 0,62 0,58*
Время обработки (в мин.) 960 1440 40 80 40 80 40 80
Извлечение (в %) . . 91,8 88,0 97,0 90,0 97,0 90,0 97,0 90,0
За последние 10—15 лет во многих отраслях промышленности
(сахарной, витаминной, дубильных веществ и др.) в СССР и за
рубежом проводят испытания моделей непрерывно действующих
диффузионных аппаратов.
Данные получены расчетным путем.
438
По данным ВНИХФИ \ процессы экстракции кофеина, морфина
и других алкалоидов из растительного сырья могут успешно осу-
ществляться в аппаратах непрерывного действия.
Сравнительные данные работы экстракторов непрерывного дей-
ствия приведены в табл. 19.
Адсорбционные методы
Адсорбцией называют поглощение веществ из раствора или из
парогазовой смеси твердыми телами — адсорбентами. Адсорбцион-
ные процессы широко используются в химико-фармацевтической
промышленности.
Адсорбционные процессы, применяемые в химико-фармацевти-
ческой промышленности, делят на две группы:
1. Процессы очистки химико-фармацевтических препаратов,
при которых адсорбентом поглощаются примеси, сопутствующие
вещества, например осветление растворов лекарственных веществ
углем, отделение балластных веществ фильтрацией растворов гли-
козидов через гидрат окиси алюминия.
2. Процессы выделения химико-фармацевтических препаратов
из растворов, содержащих сопутствующие вещества, причем адсор-
бентом поглощается лекарственное вещество, например алкалоид.
Технологический процесс выделения алкалоидов включает три
стадии, в которых участвует адсорбент:
Для осуществления процесса адсорбент должен хорошо адсор-
бировать алкалоид в одних условиях и плохо — в других. Разли-
чают два вида адсорбции: молекулярную и ионообменную. В пер-
вом случае происходит переход молекулы растворенного вещества
из подвижной жидкой фазы в неподвижную твердую. Адсорбция
осуществляется на поверхности твердого адсорбента без химиче-
ской реакции. Адсорбирует не только внешняя поверхность адсор-
бента, но и поверхность внутренних микропор. Во втором случае
происходит обмен органических ионов растворенного вещества
с ионами адсорбента, т. е. химическая реакция на поверхности
ионита.
Адсорбент и условия адсорбции должны быть выбраны так,
чтобы адсорбция извлекаемого вещества была избирательной и
1 А. Г. Натрадзе и А. М. П л я ш к е в и ч. Непрерывно действую-
щие диффузоры для экстракции лекарственных веществ из растительного сырья.
Химическая наука и промышленность, № 4, т. I, 1956, стр. 455.
439
максимальной. Десорбирующий растворитель и условия десорбции
должны обеспечивать минимальную адсорбцию из элюирующего
раствора. Выбор молекулярного или ионного адсорбента зависит
от формы нахождения извлекаемого вещества и примесей в рас-
творе. Если извлекаемое вещество находится в ионной форме, а при-
меси главным образом в молекулярной форме, то применяют ионо-
обменные адсорбенты (иониты). При обратном соотношении при-
меняют молекулярные адсорбенты. При одинаковом состоянии
извлекаемого вещества и примесей, ионном или молекулярном,,
адсорбент выбирают в зависимости от возможности превращения
извлекаемого вещества в состояние, отличное от состояния при-
месей.
Весь технологический процесс выделения алкалоидов включает
следующие стадии: 1) водное извлечение из растительного сырья;
2) адсорбцию на твердом адсорбенте; 3) десорбцию промыванием
(элюированием) подходящим растворителем; 4) кристаллизацию
или очистку и сушку алкалоида; 5) регенерацию адсорбента и рас-
творителя.
Благодаря применению адсорбционных методов достигнуты
большие успехи при выделении и очистке антибиотиков (пеницил-
лина и стрептомицина) и гликозидов. Метод этот внедряется в тех-
нологию алкалоидов.
Преимущества адсорбционных методов по сравнению с экстрак-
цией несмешивающимися растворителями следующие: 1) умень-
шение потерь органических растворителей с водой в связи с частич-
ным их растворением и меньшим оборотом; 2) уменьшение количеств
балластных веществ на стадии очистки ввиду частичной избиратель-
ности процессов адсорбции и десорбции и возможности изменения
pH и температуры десорбирующего раствора; 3) повышение пол-
ноты извлечения, так как в отличие от линейной зависимости коэф-
фициента распределения коэффициент адсорбционного распределе-
ния резко возрастает с уменьшением концентрации; 4) отсутствие
необходимости упаривания слабых растворов, так как адсорбция
идет выгоднее со слабыми растворами; 5) концентрация извлекае-
мого вещества на адсорбенте в 150—200 раз больше, чем в сырье,
в связи с чем можно использовать низкопроцентное сырье; 6) сни-
жение габаритов и количества аппаратов, 7) возможность хромато-
графического разделения извлекаемых адсорбированных веществ
на стадиях адсорбции и десорбции.
Н. А. Измайлов, Ю. В. Шостенко и В. Д. Безуглый, изучавшие
адсорбционные методы выделения кофеина из водных растворов,
приводят сравнительные данные его выделения молекулярной ад-
сорбцией и экстракцией хлороформом.
На рис. 54 кривая 1 представляет зависимость концентрации
хлороформных растворов кофеина, получающихся при противо-
точной экстракции его хлороформом из водных растворов, считая,
что состояние равновесия достигается во всех случаях; кривая 2 —
изотерма адсорбции кофеина на применявшемся угле из воды при
440
17°; кривая 3 — показывает, какой концентрации может быть по-
лучен хлороформный элюат при десорбции кофеина с углей. При
сопоставлении кривых 1 и 3 видно,
что применение адсорбционных
методов позволяет, особенно при
низких концентрациях водных рас-
творов кофеина (0,02—0,05 г/100 мл),
получать хлороформные концентра-
ции значительно большие, чем при
прямой экстракции хлороформом
водных растворов.
Для выделения кофеина адсорб-
ционным путем применялся гра-
нулированный антрацит степени
измельчения, отвечающей фракции
в пределах 144—256 отверстий
на Г см2. Применявшийся уголь
сочетал в себе хорошие адсорб-
ционные качества с достаточной
механической прочностью; десорб-
ция из него кофеина была произ-
ведена различными растворителями — вода, хлороформ, этиловый
спирт, дихлорэтан и смесь хлороформа с дихлорэтаном (рис. 55).
Рис. 54. Выделение кофеина моле-
кулярной адсорбцией и экстрак-
цией хлороформом.
А — содержание кофеина (в %): Б —
концентрация раствора (в г на 100 мл);
I и 3 — кривые содержания кофеина в г
на 100 г хлороформа; 2 — кривая содер-
жания кофеина в г в 100 г угля.
Рис. 55. Изотермы адсорбции кофеина.
А — количество адсорбированного на угле кофеина (в %);
Б — равновесная концентрация. Адсорбировано: 1 — из хло-
роформа при 16°;2 — из смеси хлороформа с 20% дихлор-
этана при 16°; 3 — из дихлорэтана при 16°; 4 — из 96% этило-
вого спирта при 23°; 5 — из экстракта чайных отходов при 17°;
6 — из воды при 17°.
Рассмотрение изотерм адсорбции кофеина из различных раство-
рителей показывает, что хлороформ и дихлорэтан могут быть ис-
пользованы как десорбирующие агенты. Спирт для этой цели
441
не подходит, поскольку изотерма адсорбции кофеина из него лежит
близко к изотерме адсорбции кофеина из экстракта и значительно
выше таковых для хлороформа и дихлорэтана. Одно из главных
сопутствующих кофеину в чайных экстрактах веществ (таннин)
почти не адсорбируется на применявшемся угле, но вследствие при-
сутствия других балластных веществ (смолистые, пектиновые,
хлорофилл) и образования пленки из растительных коллоидов
вокруг частиц адсорбента адсорбция кофеина несколько снизилась
по сравнению с адсорбцией из чистых растворов. Исследование
влияния величины pH на адсорбцию кофеина показало, что вели-
чина адсорбции из экстракта со значением pH от 3,8 до 8,5 остается
практически постоянной, несколько увеличиваясь в щелочной
среде.
Адсорбцию из растворов открыл Т. Е. Ловиц (1785). Много-
численные исследования в области адсорбционных процессов при-
надлежат советским ученым (Н. А. Шилову, А. Н. Фрумкину,
М. М. Дубинину, А. А. Жуховицкому, Н. А. Измайлову, Г. В.' Сам-
сонову). Количественно адсорбция определяется как увеличение
концентрации адсорбируемых веществ в поверхностном слое по
сравнению с концентрацией в растворе. Явление адсорбции обус-
ловлено наличием силового поля у атомов и молекул сорбента. В
зависимости от активности этого поля и внешних условий на по-
верхности адсорбента могут образоваться адсорбируемые слои
толщиной в одну, две или в несколько молекул (моно-, би- или по-
лимолекулярные слои).
Процесс адсорбции можно характеризовать следующим эмпири-
ческим уравнением:
1 ..
х
— = ас п >
т
где— — количество адсорбированного вещества на единицу веса
адсорбента; а — коэффициент адсорбции; с — равновесная кон-
центрация адсорбируемого вещества; -- — константа, значение
которой равно правильной дроби.
Уравнение применимо для адсорбции при постоянной темпера-
туре. Логарифмированием получаем:
IgA. = ig а -4- — igc.
ь т ь 1 п s
х 1
— и с находят опытным путем, а — — тангенс угла наклона пря-
мой, получаемой, если на оси абсцисс откладывать Igc, апо оси
ординат 1g-А-.
Рациональная адсорбционная технология предполагает осуще-
ствление процесса адсорбции при максимальном извлечении ве-
щества из водного раствора и наибольшем использовании обменной
442
емкости адсорбента; при проведении процесса десорбции максималь-
нее извлечение вещества из адсорбента должно осуществляться
с наибольшей концентрацией элюата. Этим условиям удовлетворяет
динамический противоток на стадиях адсорбции и десорбции. Он
достигается при адсорбции пропусканием раствора через непод-
вижный слой сорбента до проскока в конце слоя сорбента и до
насыщения в начале слоя. При десорбции элюирующий раствори-
тель пропускается через неподвижный слой сорбента до насыщения
элюата в конце слоя сорбента и до истощения сорбента в начале
Регенерация
Рис. 58. Схема непрерывного адсорбционного метода выделения растворенных
веществ.
Жирные кривые I и II показывают изменение концентрации вещества в экстракте и элюате
по длине адсорбционной и десорбционной батарей после подстановки и при съеме
адсорберов.
слоя. Это осуществляется путем съема головного адсорбера при
проскоке, подстановки адсорберов в хвост адсорбционной колонны
и передачи головного адсорбера на линию десорбции.
Преимущества динамического противотока перед ступенчатым
противотоком в аппаратах с мешалками следующие:
1) процессы адсорбции, десорбции и регенерации адсорбента
ведутся непрерывно в тех же колоннах без перегрузки его;
2) сокращение габаритов оборудования;
3) элюат получается с большой концентрацией;
4) уменьшаются износ и расход адсорбента, а также механиче-
ские потери вещества, экстракта и элюата;
5) схема производства проста, экономична и легко обслужи-
вается.
Типовая схема непрерывного адсорбционного выделения рас-
творенных веществ, включающая стадии адсорбции, десорбции и
регенерации адсорбента, представлена на рис. 56.1
1 Из статьи Н. А. Измайлова. Принципы адсорбционной техноло-
гии. Сб. Тр. Комиссии по хроматографии «Исследования в области ионообмен-
ной хроматографии», изд. АН СССР, М., 1957, стр. 65, рпс. 6.
443
Непрерывная работа адсорбционно-десорбционной установки
основана на том, что в установившемся режиме перемещение адсор-
бентов на одну позицию на стадиях адсорбции, десорбции и регене-
рации осуществляется одновременно. Такт работы установки
определяется временем съема и подстановки адсорберов на линии
адсорбции.
Регенерация адсорбента достигается последовательной про-
мывкой водой и регенерирующим растворителем: например щелочью,
кислотой.
Рис. 57. Распределение концентрации вещества в эк-
стракте по длине слоя адсорбента и адсорбционной
батарее.
1 — кривая распределения после подстановки адсорбера со
свежим адсорбентом; 2 — кривая распределения перед подста-
новкой нового абсорбера н съемом адсорбера с насыщенным
адсорбентом; с — концентрация; ДЬ — длина лобового слоя;
L — длина слоя; Lq — длина рабочего слоя.
Расчет установки основан на уравнениях Н. А. Шилова и М. М.
Дубинина. Длина слоя сорбента L и длина рабочего слоя его Lo
определяются из уравнения:
е = kl — т,
где 6 — время адсорбционного действия; К — —коэффициент
адсорбционного действия — адсорбция на единицу объема адсор-
бента; aw — равновесная статическая активность; v — скорость;
с — концентрация; т — потеря времени адсорбционного действия,
т. е. время, необходимое для образования фронта адсорбции.
Как видно из рис. 57, длина адсорбционной колонны должна
превышать длину рабочего слоя на длину одного адсорбера Д£ для
получения проскока и насыщения лобового слоя. Необходимое
число адсорберов в колонне составит п = + 1- Длина слоя сорбента
в адсорбере будет АД = Площадь сечения адсорбера определяется
заданной производительностью установки G кг1час и коэффициен-
том производительности а кг)м2час (количеством адсорбирован-
444
ного вещества в час на 1 № сечения слоя). Так как последняя ко-
лонна работает до проскока, то а = с . v, где с — концентрация
в кг!л', v — скорость тока в л)мгчас, а площадь адсорбера
F = — №.
cv
Процесс адсорбции сложных и больших органических ионов
и молекул протекает значительно медленнее, чем при адсорбции
газов, ввиду малой скорости диффузии и стерических затруднений,
поэтому длина рабочего слоя на линии адсорбции составляет 100—
150 см. При десорбции кривая распределения концентрации по
Рис. 58. Распределение концентрации вещества по
длине адсорбционной колонны.
1 — кривая при адсорбции; 2 — кривая при десорбции;
с — концентрация вещества в элюате; L — длина слоя;
L.P —длина рабочего слоя.
слою адсорбента (рис. 58) антибатна с кривой рис. 57, но более
растянута, особенно в хвостовой части. Это обусловлено явлением
отдыха адсорбента, постепенным проникновением элюирующего
растворителя в менее доступные поры, а также работой десорбцион-
ной линии при более высоких концентрациях вещества и меньших
скоростях тока элюата. Поэтому длина рабочего слоя на линии
десорбции возрастает до 200—250 см.
Расчет десорбционной линии ведется также на основании урав-
нения Н. А. Шилова
®дес ^дес^' тдес>
где 6йес — время десорбционного действия, интервал между мо-
ментом входа элюирующего растворителя в колонну и моментом пони-
U гл __
женил максимальной концентрации элюата на выходе; ^дес — ~~
коэффициент десорбционного действия и время десорбции слоя
сорбента в 1 см при установившемся режиме; свес — концентрация
элюата; vr — скорость тока при десорбции; — потеря времени
десорбционного действия в начальных слоях сорбента соответственно
времени образования фронта десорбции.
М5
Скорость тока при десорбции vt устанавливают из необходи-
мости равенства вадс = 6gec.
С учетом времени регенерации сорбента Оадс=вдес-1~9р для адсорбе-
ра-десорбера длиной ДА, где 9р — длительность регенерации адсор-
бента. Так как 9 = /(-ДТ) то
®адс ___^адс _
®адс К дес
Подставляя значение А'сЛ = ——-и Кд!>с = ~^ получим
садс v сдес vl
__aw ‘ vicdec
®адс Садс v'aw
Садс v
откуда .
с дес
Хроматография как производственный метод
Русский ботаник М. С. Цвет (1872—1919) создал так называе-
мый хроматографический метод анализа, впервые применив его
для разделения пигментов растений. Благодаря этому методу за
последние 10—15 лет достигнуты большие успехи в химии вита-
минов, гормонов, энзимов и алкалоидов. В основу этого метода
положено свойство растворенных веществ образовывать адсорбцион-
ные соединения с различными минеральными и органическими
твердыми веществами. При протекании раствора в строго определен-
ном направлении через колонку, заполненную адсорбентом, от-
дельные компоненты раствора располагаются слоями в направле-
нии убывающего адсорбционного сродства исследуемых веществ
к адсорбенту. Этот тонкий метод может применяться для следую-
щих целей: 1) разделения сложной смеси на ее компоненты; 2) опре-
деления степени однородности химических соединений; 3) выделе-
ния веществ из весьма разбавленных растворов; 4) определения
идентичности двух веществ и контроля технических продуктов;
5) количественного определения одного или нескольких компонен-
тов; 6) определения молекулярной структуры.
Для технологических целей наиболее интересным является
разделение сложных смесей на отдельные компоненты. Полнота
разделения адсорбированных соединений зависит от различных
условий; 1) рода адсорбента, размера его частиц, плотности и одно-
родности набивки; 2) выбора растворителя; 3) концентрации раст-
воренного вещества. Лучше пользоваться стандартными адсорбен-
тами.
Для разложения сложной смеси на отдельные компоненты ра-
створ испытуемой смеси пропускают через стеклянную трубку,
наполненную порошкообразным адсорбентом. Отдельные компо-
ненты при этом располагаются в виде узких, слегка перекрываю-
щихся полос. При соответствующем подборе растворителей можно
отдельные зоны смывать со столба адсорбента, чтобы затем иссле-
довать содержимое раствора.
446
Хроматографический метод имеет особое значение для химико-
фармацевтической промышленности как один из новых производ-
ственных приемов, позволяющих одной операцией заменить серию
последовательных процессов очистки. Ценность его также и в от-
сутствии необходимости резкого изменения физических параметров,
приводящего к разрушению нестойких органических лекарствен-
ных веществ (антибиотики, алкалоиды, аминокислоты и др.), что
способствует улучшению качества лекарственных веществ и повы-
шению их выхода.
Схема динамической адсорбции и десорбции, разработанная
в Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтиче-
ском институте Н. А. Измайловым с сотр. и показанная на рис. 56,
позволяет получать непрерывно движущуюся первичную колоноч-
ную ионообменную хроматограмму. При этом зона одного иона
непрерывно расширяется, а зоны других ионов вытесняются из
адсорбента по мере движения тока раствора. Особенность предло-
женной схемы состоит в том, что десорбции подвергают не всю
колонну, состоящую из ряда зон, а ту ее часть, тот адсорбер, где
благодаря способу проведения процесса и высокой константе обмена
преимущественно находится один извлекаемый ион. Таким обра-
зом, на непрерывно работающей установке может быть осуществ-
лено хроматографическое выделение нужного иона. При прохо-
ждении через колонну экстракта нескольких ионов происходит
хроматографическое распределение ионов по ее длине в порядке
уменьшения констант обмена. Поэтому в данном случае возможно
разделение и выделение нескольких ионов.
Применение ионитов для извлечения алкалоидов
В последнее время в различных отраслях промышленности,
науки и техники находят применение иониты — твердые смолы
(гели) кислого или основного характера, не растворимые в воде
и органических растворителях, но способные к ионному обмену
в растворах. Впервые иониты применены в начале XX века для
умягчения воды, в дальнейшем — в производстве сахара, витами-
нов, антибиотиков, для разделения аминокислот, для улавливания
металлов (из сточных вод), а теперь и для извлечения алкалоидов
из растительного сырья.
Отечественные ученые внесли значительный вклад в теорию
и практику ионного обмена. Важнейшие законы ионного обмена
сформулированы акад. К. К. Гедройцем. Он установил зависимость
энергии поглощения катионов от валентности и атомного веса
иона; с их увеличением энергия ионообмена уменьшается.
Материалы, способные к ионообмену, многочисленны. По при-
роде их делят на минеральные и органические, а по характеру об-
мениваемых ионов — на аниониты, катиониты и амфотерные
иониты.
447
Неорганические природные сорбенты, цеолиты:
CaAlsSi,0 • 8Н2О; СаО • А12Оа • 6SiO2 • 5Н2О и Na2OAl2O3 • 4SiO2 2Н,О,
представляют собой сильно пористые силикаты с цепной струк-
турой, Ионы натрия и кальция в них доступны для обмена ионом
водорода. Алюмосиликаты группы каолина — гумбрин, бентонит
и др. — применялись для выделения алкалоидов методом ионооб-
менной адсорбции. Для умягчения воды пользовались искусствен-
ными неорганическими ионитами — пермутитами,1 в которых легко
происходит замещение одного металла другим. Однако неорганиче-
ские иониты не нашли широкого применения в промышленности
из-за малой адсорбционной способности и плохой регенерируе-
мости. Среди естественных органических ионитов, способных к
процессу ионного обмена, можно указать на гумусовые вещества,
являющиеся составной частью чернозема, торфа, бурых и каменных
углей. Ионообменные свойства гумусовых кислот, способных реа-
гировать с солями, обусловлены наличием у них карбоксильных и
фенольных групп. Широко применяются для ионообмена и суль-
фированные угли (сульфоуголь К).
Благодаря развитию химии высокомолекулярных соединений
получены синтетические ионообменные смолы. По структуре и
химическому составу они близки к пластическим массам и полу-
чаются конденсацией и полимеризацией. Но в отличие от неактив-
ных пластмасс им придают активный характер, для чего вводят
группы, способные к обмену ионов, например: сульфо-группу
(—SO8H), метиленсульфоксильную группу (—СН2—SO8H), кар-
боксильную (—СООН), фенольную (—ОН), группы вторичных,
третичных или четвертичных аммониевых оснований. Смолы эти
обладают высокодисперсной, гетерокапиллярной структурой, при-
дающей им чрезвычайно большую внутреннюю поверхность, обра-
зованную капиллярами или ультрапорами различного диаметра.
Поры и капилляры пронизывают смолы, чем достигается обмен
ионов по всему объему гелеобразной структуры, а не только на
поверхности. Ионообменные смолы являются высокополимерами
с плотными поперечными связями, содержащими полярные
ионы, отрицательный заряд которых нейтрализован катионами.
Эти смолы (катиониты) можно рассматривать как нераствори-
мые электролиты, состоящие из чрезвычайно большого не-
диффундирующего аниона и простого, способного к диффузии,
катиона.
Анионообменные смолы (аниониты) представляют высокополи-
меры с плотными поперечными связями, содержащие полярные
ионы, положительный заряд которых нейтрализован анионами.
Аниониты являются нерастворимыми электролитами, состоящими
из чрезвычайно большого малоподвижного поливалентного катиона
и весьма подвижных, способных к обмену анионов.
1 Слово «пермутит» происходит от латинского permutare — обменивать.
448
Сильнокислотные катиониты
Ионообменные емкости в мг-экв1л ДОЕ по 0,1 н. раствору СаС12 о 8 о о со о о *7 *7 ^7 ш о о Ю I | | 43 00 о 8 8 8 — СО СЧ СО
СОЕ по 0,1 н. раствору СаС1а сч со 7 g 7 ~ «>. <N О. °о ° Л ” ~ " *
ПОЕ ’Ф °- СЛ СО, Щ СЧ 1 ) есГ 4 LO,
Абсолют- ная набу- । хаемость в воде в мл/г со ._ •* Сч- 1 -Ч< СО | » «5 °? г-~ —' | но of of 1 of со со" “Ч. О1
Насыпной вес в г/мл S В S ч. 8 8 8 К S S 1 1 1 о о о ,Д СО ю_ г-~
Частицы размер в мм О —«, О_ о, ю LO, csT —Г of of of —Г —Г 1 ! ! 1 1 1 1 СО ю со со со СО ю о’ o' о~ о" o' £4.
внешний внд G 2 5 S с сг с 2 я £ ГТ £ Желтоватые сферические . . Чрпныр чрпиигтмр ....... - 0. * с Н » » Светло-коричневые зерни- стые i
1 Активная группа б Е X К О К I .ООО . О О И-. СО <л СО <л СО О О
1 Марка ионита КУ-1 (эспатит 1) Сульфоуголь К КУ-2 КУ-5 , МСФ-3 СБС-3 СДВ-3
29 Л. С. Майофис
449
Ионообменный характер смол определяется полярными груп-
пами (сульфо-группой, карбоксильной, фенольной, фосфиновой
или замещенной аммониевой). Обменная способность зависит от
зернения сорбента, скорости течения раствора, характера раство-
рителя, набухаемости ионита и характера обмениваемого иона.
Обмен ионов протекает в эквивалентных количествах и реакция
ионообмена обратима; между раствором и ионитом устанавливается
подвижное сорбционно-ионное равновесие, которое достигается
быстрее для катионов, чем для анионов. Различают полную обмен-
ную емкость ионита по 0,1 н. раствору едкого натра в миллиграмм-
эквивалентах на 1 г — ПОЕ, равновесную обменную емкость в ста-
тических условиях в миллиграмм-эквивалентах на 1 г сухой смолы—
СОЕ и динамическую обменную емкость в миллиграмм-эквивален-
тах на 1 л набухшей смолы до проскока поглощаемого иона в филь-
трат — ДОЕ.
Таблица 21
Слабокислотные катиониты (активные группы СООН)
Марка ионита Частицы Насыпной вес в г/мл Абсолют- ная набу- хаемость в мл/г ПОЕ в мг-экв/л
внешний вид размер в мм
КБ-1 КБ-2 КБ-4 КБ-4-П2 км КМД кмг Бело-желтые сферические. То же » » . . . 4 4 4 » » » Белые зернистые То же . . Матовые Селые 0,3—1 5 0,3-1,5 0,3—2,0 0,3—2,0 0,25—1,5 0,25-1,5 0,3—1,0 0,55 0,59 0,5-0,6 0,5—0,6 0,35 0,34 0,36 2,5—2,8 2,5- -3,0 2,5—3,0 2,5—30 2,5 0,9 0,9 8,5-10,0 9,5—11,5 8,5— 9,5 8,7— 9,4 9,6 8,8 9,1
Свойства ионообменных смол и ионообменная способность за-
висят от их химической природы. К ним предъявляют различные
требования. Они должны обладать высокой механической проч-
ностью и полной нерастворимостью в воде, растворах солей и осно-
ваний, растворах кислот и органических растворителях: спирте,
сложных и простых эфирах, углеводородах и их производных.
Требования эти понятны, так как ионообменные смолы, находясь
в непрерывном контакте с растворителем в течение длительного
периода, не должны изменять свои физико-технические свойства.
Иониты не являются индивидуальными химическими соедине-
ниями, а представляют многокомпонентные системы сложной
структуры, содержащие высокомолекулярные соединения с раз-
личным молекулярным весом.
Ионообменные смолы подразделяют на сильно- и слабокислот-
ные катиониты и сильно- или слабоосновные аниониты. Основные
физико-химические свойства ионитов, синтезированных и приме-
няющихся в СССР, приведены в табл. 20—23.
450
Сильнокислотные катиониты получают конденсацией фенолов
с формальдегидом с последующим сульфированием. Сорбент КУ-2
до применения необходимо многократно промыть спиртом, а затем
водой до полного удаления вредных для здоровья низкомолеку-
лярных компонентов.
Сильноосновные аниониты
Таблица 22
Марка ионита Активная группа Частицы Насыпной вес в г/мл Абсолютная набухаемость в мл/г Ионообменная емкость в мг-экв1л
внешний вид размер в мм по 0,1 н. । раствору i НС1 по 0,1 н. раствору NaCI
АВ-15 м я м III иии \|/ +z 1 Темно-ко- ричневые сфериче- ские . . . 0,3—1,0 0,59 2,9 1,62
АВ-16 —NH2; =NH; =N; \сн3 Желтоватые сфериче- ские . . . 0,3—1,5 0,6 4,5 7,3 1,61
АВ-17 + /СН3 —N Z—-СНз \сн3 Сферические 0,3—1,0 1,66 2,99 3,5 3,12
ПЭК —NH2: =NH; =N; Кз Зернистые . 0,3—1,5 0,53 4,6 6,0 1,98
Карбоксилсодержащие смолы получают реакцией сополимери-
зации ненасыщенных кислот с различными «мостикообразующими»
компонентами. При подготовке этих сорбентов их нужно тщательно
промывать водой от низкомолекулярных кислот, а затем 0,5 н.
раствором щелочи для удаления растворимых фракций продуктов
сополимеризации.
Получают их, исходя из четвертичных аммониевых оснований
и аминов или полиаминов, путем поликонденсации или полимери-
зации с формальдегидом, фенолом и другими веществами.
Для выделения алкалоидов пользуются катионитами: эспатитом 1
(КУ-1), КУ-2, сульфоуглем К, для разделения морфина и кодеина—
катионитом СБС.
Катионирование
При фильтровании содержащего катионы раствора через «заря-
женный» катионитом фильтр содержащийся в растворе катион об-
менивается на водород-ион, которым заряжен катионит, и соль
29
451
Слабоосновные аниониты
Обменная емкость по 0,1 в. НС1 в мг-экв!л О СМ <4 сГ & <4 о” triO-nCN LQ ’Ф — — т | о <oV 1 I I °Ч. °ч. со” о” со” со” о”
Абсолютная набухаемость в воде в мл!г соо^со <Э 1Л См” со” of cm <—\ со” со” со” 1 1 1S- 5-1 1 1 II I СЧ-ЮиЛ^ О_ 00^ 00~ сч” сч” сч” со” сч” сч”
Насыпной вес в г 1мл о 00^ ю ° Ю СЧ 00 со СЧ СО 1 I I со^-м^ <£>_ 1 Г^СМОСЧ о”о” о” о” о’о” <£> о” °"
Частицы 1 | размер в мм о~о_о~о_ ^Ч. сч” сч” сч” of ~ сч” сч” см” см” о” Illi II 1 1 II 1 COjCO^CO^CO^ СО^СО СО_ со_ СО^СО^ Ю о” о” о" о” о”о” о” о” о”о” CN- о
внешний внд Белые зернистые Коричневые зернистые .... То же Коричневые сферические . . . Коричневые зернистые .... То же Светло-желтые зернистые . . . То же » » | Коричневые зернистые
Активная группа О) Зи О) Z Д к К Z Z z 1 1 II ГЕ . z KE Е Е - ™ “> Е" [| Z Z Z III . II II II II \|/ ш Z~ е" z" z“+z 111 III III , III III 1
Марка ионнта e c ее zz -r 2 X X tr X IX S У X A- <<<< << 2; X XS ф
452
превращается в соответствующую кислоту. При Н-катионировании
поваренной соли получается раствор соляной кислоты:
--h — 4-
[Кат] Н + NaCl [Кат] Na ф- НС1
Регенерацию Н-катионита осуществляют фильтрованием через
слой катионита раствора кислоты, концентрация которой должна
быть в пределах 2—5%:
—I- —1"
[Кат] Na 4- НС1[Кат] Н NaCl
В случае зарядки катионитового фильтра какой-либо натриевой
солью и фильтрации через такой катионит раствора соли катионы
соли замещаются натрием:
— + — Ч-+
2 [Кат] Na 4- MgSO4 [Kam]a Mg 4-_Na2SO4
Na-катионитовые фильтры применяют для умягчения жесткой
воды, содержащей катионы Mg и Са.
Анионирование
При фильтровании растворов, содержащих анионы, через
«заряженные» ОН-ионом фильтры анионы раствора замещаются
ОН-ионом, который образует с ионом водорода воду:
+ — “I-
[Ан] ОН 4- НС! [Ан] С1 4- НаО
Регенерируют ОН-анионит фильтрованием через слой анионита
2—5% раствора щелочи:
[Ля] С14- NaOH [Ля] ОН 4- NaCl
Примером промышленного применения ОН-ионирования яв-
ляется нейтрализация растворов соляной кислоты.
Для обессоливания воды применяют последовательное Н- и
ОН-ионирование.
Выделение алкалоидов ионитами из
свежего растительного сырья
В кислых растворах алкалоиды присоединяют протон и обра-
зуют крупные катионы, которые могут быть подвергнуты ионооб-
мену. Для десорбции переводят адсорбированный катион алкалоида
в свободное основание, которое вследствие слабой растворимости
задерживается в порах ионита. После этого проводят избирательное
экстрагирование соответствующим растворителем. Эти стадии можно
объединить, применяя щелочной органический растворитель.
Извлечение алкалоидов из растительного сырья с применением
ионитов осуществляют следующим образом. Сырье в течение
453
70—100 часов обрабатывают водой, подкисленной соляной кислотой.
При этом образуется хорошо ионизированный раствор соли алкалои-
да, который фильтруют через Н-катионитовый фильтр, поглощаю-
щий из раствора катион алкалоида:
[Кат] Н -|- [Алк 1^] С1 ±5: [Кат] + НС1
После обработки катионита 4—5% раствором щелочи поглощен-
ный катионитом алкалоид-основание извлекают подходящим рас-
творителем:
— + ----------------------|-
[Ка/я] [Ал/с Н] -]- NaOH [Кат] Na 4- Алк -]- НаО
Установка для извлечения алкалоидов ионным обменом по кон-
структивным данным проще принятой в диффузионных процессах.
Рис. 59. Схема установки для извлечения алкалоидов
ионным обменом.
1 — аппарат с мешалкой для кислотной экстракции; 2 — Н-катио-
нитовый фильтр; 3 — мерник раствора кислоты; 4 — насос;
5 — мерник щелочи; 6 — мерник растворителя; 7 — сборник
раствора алкалоида.
Для ее осуществления необходимы: 1) экстрактор с мешалкой и
насосом для извлечения алкалоида из растительного сырья; 2) ко-
лонны для ионообмена; 3) напорные бачки для растворов, приме-
няемых для регенерации ионита и элюирования алкалоида. Эти
емкости должны быть изготовлены из кислото-щелочестойких мате-
риалов. Схема установки такого типа представлена на рис. 59.
При высушивании растительного сырья алкалоидсодержание
в нем снижается, поэтому извлечение из свежего сырья более рента-
бельно. Сырье перемешивают в экстракторе с раствором соляной
кислоты, приливаемым из мерника. Экстракт прокачивают насосом
через Н-катионитовые фильтры, поглощающие катион алкалоида.
После насыщения сорбента и проскока катиона ионит обрабатывают
щелочью, поступающей из мерника, и затем элюируют соответствую-
щим растворителем, собирая раствор алкалоида .в сборник. Объем
454
катионита в фильтре около 25 л. Такие фильтры за один производ-
ственный цикл поглощают от 100 до 150 г алкалоида.
Экстрактор и фильтры могут быть деревянными или сталь-
ными — гуммированными или футерованными плитками.
Установку можно смонтировать передвижной на автоприцепе и
вести переработку у места сбора растений, чем устраняются по-
тери алкалоидов при сушке и транспортировка объемистого
сырья.
Н. Аппельцвейг создал небольшую стационарную установку для
извлечения атропина из высушенного дурмана. Измельченное сырье
в количестве 25 кг обрабатывают 0,5% раствором серной кислоты
до полноты истощения сырья. Кислую вытяжку затем пропускают
через колонну высотой 75 см и диаметром 10 см, заполненную суль-
фоуглем в Н-форме. Вытяжку подают со скоростью 500—1000 мл
в минуту. При выходе из колонны ее проверяют реактивом Майера
и в случае положительной реакции пропускают через вторую такую
же колонну, первую же регенерируют раствором аммиака в изопро-
пиловом спирте. После отгонки изопропилового спирта остаток
растворяют в хлороформе, фильтруют и обрабатывают разбавлен-
ной серной кислотой. Полученный раствор сернокислой соли атро-
пина упаривают и кристаллизуют.
В СССР ионообменным методом (см. стр. 484) осуществлено про-
изводство морфина из макового сена на Чимкентском химико-фар-
мацевтическом заводе и заводе «Здоровье трудящимся» в Харь-
кове. Разработано во ВНИХФИ выделение анабазина, сферофизина
и метилкофеина при помощи катионита КУ-2 1 и КУ-1 (эспатита 1).
ЛИТЕРАТУРА
Алявдин Н. А. Экстрагирование во вращающемся непрерывно действую-
щем диффузоре. Журн. Кожевенно-обувная промышленность, № 11—12,
1940, стр. 25.
Апельцин И. Э., К л я ч к о В. А..Лурье Ю. Ю., Смирнов А. С.
Иониты и их применение. Стандартгиз, 1949.
Волохвянский В. М. Непрерывно действующие диффузионные аппа-
раты. Пищепромиздат, 1946.
Ж у Р а К- Д- Общая технология сахаристых веществ. Пищепромиздат, 1951.
Знаменский Г. М. Технологическое оборудование сахарных заводов.
Пищепромиздат, 1952.
Измайлов Н. А., Шостенко Ю. В. и Безуглый В. Д. ЖПХ,
№ 25, 1952, стр.. 543.
Ионный обмен. Сборник статей. Изд. иностранной литературы, М., 1951.
Исследования в области ионообменной хроматографии. Тру.ды Совещания по
применению ионообменной хроматографии в медицинской и пищевой
промышленности, АН СССР, М., 1957; см. следующие работы:
Васильев А. А. Структура катионообменных смол, их предпо-
лагаемая химическая устойчивость и возможньГё продукты
распада.
1 М. А. Романчу к и Л. Г. Деми на. Исследования в области, ионо-
обменной хроматографии. Сборник изд. СССР, М., 1957, стр. 159—163.
455
Да ван ков А. Б., Лауфер В. М. О свойствах некоторых
видов смол для анионного обмена и возможности их при-
менения в медицине и пищевой промышленности.
Измайлов Н. А. Принципы адсорбционной технологии.
Мушинская С. X. Ионный обмен алкалоидов на синтетических
ионообменных смолах.
Романчук М. А., Демина Л. Г. Метод выделения анаба-
зина, сферофизина и метилкофеина из растительного сырья и
маточных растворов при помощи ионитов.
Тростянская Е. Б. и Тевлина А. С. О свойствах неко-
торых катионообменных смол и возможности их применения в
медицине и пищевой промышленности.
Шостенко Ю. В. Закономерности адсорбции из растворов
в динамических условиях при выделении алкалоидов при по-
мощи ионитов.
Самсонов Г. В. Хроматография как производственный метод. Медицин-
ская промышленность СССР, № 3, 1954.
Швицер Ю. Алкалоиды. Изд. Всехимпром ВСНХСССР, Л-, 1930.
АЛКАЛОИДЫ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
Анабазин-сульфат
Анабазин — первый советский алкалоид, выделенный впервые
А. П. Ореховым в 1929 г. из среднеазиатского растения Anabaois
aphylla (ежовник безлистный). Строение его установлено А. П. Оре-
ховым и Г. П. Меньшиковым в 1931 г.
Растение довольно широко распространено, однако в виде
крупных зарослей, имеющих промышленное значение, оно
встречается главным образом в Казахстане и в низовьях Аму-
Дарьи.
По строению и токсичности анабазин близок к никотину —
алкалоиду, содержащемуся в табаке и махорке. Обладает свой-
ствами вторично-третичного основания
СН2
cC^CHs
СН CHS
\н
Никотин
ЗцЫ-метил-а-пирролидил)-пиридин
Анабазин
а-пиперидилЧЗ’Пиридин
Кроме анабазина, в растении содержатся и другие- алка-
лоиды:
456
Афиллин — кристаллы с температурой плавления 112—113°,
трудно растворимые в воде.
СН2
сн2 сн;
Н2С СН------1
:н2
сн2
Н2С N
I—СН сн2
сн2
Афиллидин — кристаллы
трудно растворимые в воде:
СН
СО сн2
Афиллин
с температурой плавления 52—53°,
сн2 сн2
Н2С С-----НС N СН2
l2
Н2С
N СН------СН СН2
СН2 СО СН2
Афиллидин
Лупинин — кристаллы с температурой плавления 68—69°, легко
растворимые в воде и других растворителях:
СН2ОН
1аСН
Н2С
сн сн2
Н2С
N СН2
СН2 СН2
Лупинин
Содержание суммы алкалоидов в ежовнике безлистном колеб-
лется от 2 до 14%; на долю анабазина приходится до 70%; содер-
жание щавелевой кислоты в сухом растении достигает 18%.
Анабазин — бесцветная маслянистая жидкость, более устой-
чивая на воздухе, чем никотин. Температура кипения 276° при
760 мм, d20 = 1,0455. Вращает плоскость поляризации влево
[а]д=—82°. При нормальной температуре упругость паров ничтожна.
Легко растворяется в воде и в обычных органических растворите-
лях; в керосине растворяется до 10%. Анабазин-основание пере-
гоняется с водяным паром.
Анабазин — соединение весьма стойкое; является сильным ос-
нованием, дает соли с сильными минеральными кислотами. Окис-
ляется анабазин только сильными окислителями и в жестких усло-
виях; так, азотной кислотой и перманганатом калия анабазин окис-
ляется в никотиновую кисдоту.
457
к воздействию щелочей даже при кипячении анабазин устойчив.
В кристаллическом виде существуют только хлористоводородная
и азотнокислая соли анабазина.
Сырье, используемое для получения анабазин-сульфата, пред-
ставляет отдельные кусочки растения ежовника безлистного дли-
ной 30—40 мм с содержанием влаги не более 12%, анабазина — не
менее 1,2%, гигроскопично. Насыпной вес 430—460 кг/м3.
По фармакологическому действию анабазин близок к никотину и
также сильно ядовит. Используется анабазин как исходное сырье для
производства никотиновой кислоты, применяемой в медицине в каче-
стве РР-фактора(противопеллагрического средства) и др. Производное
анабазина — метиланабазнн—действует как возбудитель дыхания.
Анабазин-сульфат широко применяется для борьбы с вредите-
лями сельскохозяйственных, технических и лекарственных культур.
Алкалоид анабазин содержится в растительном сырье в виде
щавелевокислой соли. Для выделения основания анабазин-оксалат
предварительно извлекают горячей водой и полученную вытяжку
обрабатывают каустической содой. Выделяющееся свободное осно-
вание экстрагируют керосином:
Анабазин-оксалат
<£-—ONa
| +2Н2О
С---ONa
"О
Керосиновый экстракт обрабатывают серной кислотой, причем
основание анабазина переходит в анабазин-сульфат:
458
Технологический процесс получения анабазин-сульфата состоит
из трех стадий.
1. Пропарка сырья и экстракция. Сырье в меш-
ках по 30—50 кг ленточным транспортером подают на площадку и
загружают в диффузоры. Вверху диффузор уплотняют крышкой
с резиновой прокладкой и прижимным винтом. Нижнее откидное
днище диффузора, на котором имеется сетка для фильтрации, от-
брасывается при помощи противовеса. Уплотняют нижнее днище
полыми резиновыми кольцами, в которых создают гидравлическое
давление 3—4 ат.
Предварительно измельченное растительное сырье обрабаты-
вают в диффузоре острым паром, проходящим сквозь слой расти-
тельного материала. Затем анабазин извлекают горячей водой. Эк-
стракцию ведут в батарее диффузоров. Процесс полупротивоточный,
так как передвигается вытяжка, а растительный материал в диффу-
зорах остается неподвижным. Диффузоры между собой соединены ка-
лоризаторами.
Вытяжку после девятикратного извлечения (при 11 диффузорах)
откачивают из головного диффузора в сборник. Количество вытяжки
зависит от количественного содержания алкалоида в исходном
сырье. Примерное количество вытяжки при загрузке 500 кг сырья
приведено в табл. 24.
Таблица 24
Содержание алкалоидов в сырье в % Количество вытяжки в л
1,2 —1,5 1500
1,5 — 1,75 1800
1,75 — 2,0 2000
2 1 —2,25 220J
2,25 — 2,5 2500
2,5 —2,75 2700
2,75 — 3,0 3000
Отходы (шрот) выгружают из диффузора на вагонетки и выво-
зят из цеха. Отработанное сырье в состоянии впитать в себя влаги
в 3 раза больше собственного веса. Шрот содержит 72—76%
влаги и 0,06% суммы алкалоидов. Выход анабазина на данной
стадии 94%.
2. Экстракция основания анабазина. Вы-
тяжку подщелачивают каустической содой. При этом выделяется
основание анабазина^ Образующийся при этой реакции оксалат
натрия в настоящее время на заводе не утилизируют.
Экстракцию алкалоидов проводят в двух параллельно рабо-
тающих тарельчатых колоннах. В колонне приводят во взаимо-
действие две несмешивающиеся жидкости — керосин и щелочную
водную вытяжку. Эту жидкость.центробежным -насосЬм подают в
459
подогреватель и затем в верхнюю часть колонны. Температура
вытяжки должна быть в пределах 65—75°. Коэффициент распре-
деления анабазина между водным слоем и керосином зависит
от температуры и pH раствора; при их увеличении равновесие
смещается, и содержание анабазина в керосине возрастает.
После заполнения колонны вытяжкой в нижнюю часть ее из
напорного бачка подают через барботер подогретый керосин. Он
Рис. 60. Схема сульфатации основания аиабазина.
I — мерник серной кислоты; 2 — аппараты для сульфатации; 3 —про-
межуточный сборник; 4 — монтежю для керосина; 5 — насос.
как более легкий поднимается наверх, тарельчатая насадка ко-
лонны усложняет путь, увеличивает время и поверхность взаимо-
действия двух жидкостей. В верхней части колонны керосиновый
экстракт отстаивается. Иногда в колонне происходит образова-
ние эмульсии, что нарушает нормальный ход работы. Для ее
ликвидации на некоторое время, пока не наступит расслоение,
уменьшают подачу вытяжки. Отработанную водную вытяжку,
содержащую 0,04% анабазина, сливают с нижней части колонны
в канализацию, при этом для улавливания керосина она проходит
систему ловушек. Процесс длится 1%—2 часа. Выход на этой ста-
дии — 97%.
3. Получение анабазин-сульфата. Керосино-
вый экстракт направляют на сульфатацию, проводимую в трех
последовательно соединенных аппаратах (рис. 60), представляю-
щих собой вертикальные цилиндрической формы стальные суль-
460
фаторы с коническим днищем и плоской крышкой, выло-
женные кислотоупорными плитками. На высоте 70 см от линии
перехода цилиндрической части в коническую установлен инжектор,
перемешивающий керосиновый экстракт с раствором серной кис-
лоты, в результате чего образуется анабазин-сульфат.
Попеременно каждый сульфатор бывает головным, промежуточ-
ным и хвостовым. Процесс ведут, пока содержание анабазин-суль-
фата в головном сульфаторе достигнет не менее 25%, а свободной
серной кислоты останется не более 0,5%; содержание свободной
серной кислоты в промежуточном сульфаторе 6—10%, в хвосто-
вом — свыше 10%.
Керосиновый экстракт из сборника подают насосом через ин-
жектор в аппарат, который предварительно загружают 39—40%
технической серной кислотой. Серная кислота как более тя-
желая (вместе с ней и получающийся сульфат анабазина) опу-
скается в коническую часть аппарата, откуда захватывается инжек-
тором и вновь подается вместе с поступающим керосиновым экст-
рактом в аппарат. Керосиновый экстракт как более легкий подни-
мается наверх и передается из головного сульфатора вначале в про-
межуточный, а затем — в хвостовой. Процесс этот длится, пока
в каждом из сульфаторов последовательно не будет получен гото-
вый продукт, содержащий, как было указано выше, не менее 25%
анабазин-сульфата и не более 0,5% серной кислоты. Выход наэтой
стадии составляет 97%.
Готовый сульфат анабазина после часового отстаивания в суль-
фаторе передают самотеком в монтежю. В случае необходимости
жидкости разделяют на сверхцентрифуге, делающей 15 000 об/мин.
Готовый анабазин-сульфат после отделения от примеси керосина
сливают в стальные бочки емкостью 100—280 л; из бочек отбирают
пробы для анализа.
Для целей опрыскивания в сельском хозяйстве применяют
водный 0,02—0,04% раствор анабазин-сульфата.
Недостатками описанного производственного процесса являются:
продолжительность и сложность диффузии, экстракции и сульфа-
тации, необходимость в издалека привозимых химикатах и керосине,
неудобство транспортировки готового продукта (водного раствора)
в стальной таре. В 1951 г. сотрудники отдела химии ВИЛАР
В. А. Шевелев, А. И. Баньковский и Б. К. Ростоцкий предложили
метод получения анабазина в виде сухого экстракта — природного
оксалата. Технологический процесс этого производства сводится:
1) к измельчению растительного сырья; 2) водной экстракции;
3) сушке вытяжки на распылительной сушилке и 4) брикетирова-
нию и упаковке.
Этот способ устраняет применение химикатов и керосина и дает
более транспортабельный готовый продукт. Необходимо при вы-
боре аппаратуры для получения сухого экстракта анабазина учесть
также возможность механизации и автоматизации данного про-
цесса: ведение измельчения растительного сырья на мокрой тра-
461
ворезке и замена экстракции в диффузионных батареях непрерывно
действующими, которые дают возможность полностью механизи-
ровать процесс.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Вытяжки анабазин-оксалата и анабазин-основания ядовиты.
В организм человека они могут проникать различными путями:
1) путем всасывания через поврежденную и неповрежденную кожу;
2) через пищеварительный канал с пищей или с загрязненных рук;
3) через дыхательные органы в виде пыли и паров; 4) наличие алко-
голя, усиливающего всасывание, способствует более сильной форме
отравления.
При отравлении в легких случаях чувствуется недомогание,
головокружение, тошнота, рвота, понос, сердцебиение или замедле-
ние пульса; в более тяжелых случаях — бессознательное состоя-
ние, тяжелое дыхание, судороги. Смерть может наступить от пара-
лича дыхания и сердца.
Работы, связанные с получением анабазин-сульфата, необходимо
проводить при действующей вентиляции и в спецодежде. Воспре-
щается прием пищи на рабочем месте. После сдачи смены обязате-
лен теплый душ.
ЛИТЕРАТУРА
Орехов А. П. Химия алкалоидов. М., 1955, стр. 128—137.
Шевелев В. А. и др. Анабазин-оксалат как инсектицидное средство.
Медицинская промышленность СССР, № 3, 1951.
Кофеин
Кофеин обнаружен Рунге в 1819 г. в зернах кофе, а теин —
Одри в 1827 г. в чае. В последующем было доказано тождество теина
с кофеином путем получения двойной соли кофеина с хлористым
золотом.
Кофеин содержится в листьях чая, бобах кофе и других тропи-
ческих и субтропических растениях. Эти растения с незапамятных
времен применяют для приготовления возбуждающих напитков,
устраняющих усталость и восстанавливающих трудоспособность.
Зерна кофейного дерева содержат от 1 до 3% кофеина, парагвай-
ский чай из парагвайского паддуба — 2% кофеина, орехи кола —
1,2% кофеина и чайные листья — 1—3% кофеина.
Родиной чайного куста издавна считают Китай и Индо-Китай,
где уже за несколько веков до нашей эры применяли чай вначале
462
как лекарство, а затем как напиток. В Японии он известен с IV в.
и только в XVI—XVII вв. начал распространяться в Европе, куда
его впервые ввезли португальские мореплаватели. К концу XVII в.
чай стал распространяться и в России.
В настоящее время плантации чая мирового значения, кроме
Китая, имеются в Индии и на островах Ява, Цейлон и Суматра.
В России впервые плантации чая были заложены на Кавказе в
конце XIX в. В настоящее время в наших субтропиках, на кол-
хозных полях Грузинской и Азербайджанской ССР, и в Красно-
дарском крае заняты громадные площади под культуру чайного
куста.
При возделывании чайного куста проводится ряд важных и ре-
шающих агротехнических мероприятий (надрезка и формовка ку-
стов), собираемый для производства чая чайный лист подвергается
не менее важной и ответственной обработке (завяливание, броже-
ние, сушка).
Для извлечения кофеина используют отходы культивации (от
формовки чайных кустов) и производства чая (чайная пыль).
Заготовку формовочного материала проводят одновременно
с формовкой кустов, не допуская разрыва между формовкой, сбо-
ром формовочного материала и вывозкой его на заготовительные
пункты.
Производство кофеина на Батумском кофеиновом заводе орга-
низовано на смешанной шихте — на смеси формовочного материала,
чайной пыли и других отходов чайного производства.
Кофеин, т. е. 1,3,7-триметилксантин или 1,3,7-триметил-2,6-
диоксипурин, —
Н8С-----N—
I1
со
г
>з
Н8С-----N-
СО
СН,
8>СН • Н2О
'с—9n
белые шелковистые игольчатые кристаллы, растворимые в холодной
воде (1 : 80), горячей (1 : 2), в спирте (1 : 50). Температура плавле-
ния высушенного кофеина 234—235°. Кристаллизуется с одной
молекулой воды; при 100° обезвоживается; возгоняется без разло-
жения при 180°. Растворы кофеина нейтральной реакции. Кофеин
образует двойные соли с бензоатом и салицилатом натрия, хорошо
растворимые в воде.
Применяют кофеин внутрь и парэнтерально как возбуждающее
центральную нервную систему средство.
В зависимости от химического состава чайного листа решается
производственный метод получения кофеина. Состав же чайного
листа весьма сложен. Помимо алкалоидов, там содержатся дубиль-
ные вещества («чайный таннин») и пектиновые вещества, извлекае-
мые вместе с алкалоидами горячей водой, а кроме того, хлорофилл
463
и сопутствующие ему пигменты, гликозиды, смолистые вещества
и небольшое количество эфирного масла.
По данным А. Л. Курганова, чайный таннин в суммарных опре-
делениях его в сырье имеет сложный химический состав. Химиче-
ский состав таннина из молодых побегов чая грузинской разновид-
ности приведен в табл. 25.
На основе химического состава чайного листа разработан про-
мышленный метод получения кофеина, применяемый на Батумском
кофеиновом заводе. Метод заключается в обработке горячей водой
Рис. 61. Схема выделения кофеина. Отделение диффузии и экстракции.
1 — подогреватель воды; 2 — элеватор; 3 — шнековый транспортер; 4 — бункер; 5 — диф-
фузор; б — сборник вытяжки; 7 — теплообменник; 8 — мерник; 9— колонна первой сту-
пени; 10 — мерник дихлорэтана; 11 — колонна второй ступени; 12 — вагонетка.
растительного материала (чайные отходы и формовочный материал),
дихлорэтановой экстракции кофеина с последующим переводом его
в водный раствор, концентрации водного раствора, очистке его
от дубильных веществ, кристаллизации и сушке выделенного
кофеина.
Технологический процесс выделения кофеина слагается из пяти
стадий.
1. Водная экстракция кофеина (рис. 61). Пред-
варительно составляют шихту: 71% формовочного материала и
29% чайных отходов, в общем 450 кг. Состав шихты и ее количество
может меняться в зависимости от свойств и состава отдельных
видов сырья. Исходя из этих данных, в диффузор загружают в сред-
нем 320 кг формовочного материала и 130 кг чайных отходов, что
составляет в пересчете на кофеин в кг°/0 х: 320 • 0,45 + 130 • 2,3 =
— 443 кг°/0 на один диффузор, где 0,45 — содержание кофеина в фор-
мовочном материале, а 2,3 — содержание кофеина в чайных отхо-
дах (в %).
1 Кг% — условное количество сырья, в 1 кг которого содержится 1% ко
феина.
464
Таблица 25
Наименование катехина Строение Содержа- ние веществ в % от таннина
(Z, Z-Катехин /-Эпикатехин </,/-Галлокатехин /-Эпигаллокатехин /-Эпикатехин-гал- лат /-Эпигаллокате- хин-галлат Галловый эфир ка- техина невыяс- ненного строе- ния о он Но/\/Х,С(Н)~-^ Хон . 1 II |с/н Х/\/ \nu НО СН, О /Н он ho^V4c-—/ Чэн 1 II |С/ОНХ—z Ч<Ч4 н ОМ 0112 0 ОН HOj^VX|C(H)-<^ ^он 1 II 1С/Н ОН Х/\/ XqU он сн, ин 0 /Н он НО^уЧс-—Чон 1 II | /ОН — 6н х/\/с\н но сн2 н 0 /Н он ни| II г \ он к-/\/с~о-со—<\ Ч)Н НО СН2 \н =6н о ,н он но.^УЧс—Чэн °н//—?н уЯ /С-о-со— ун ОН СН2 \н “он 0 он он/’х'/х,С(Н)—Чон =он , ?н i^/IIcchj-o-co ^ОН(?) но сна он 0,4 1,3 2,0 12,0 18,1 58,1 1,4
30 Л. С. Майофис
465
Продолжение
Наименование
катехина
Содержа-
ние
веществ
в % от
таниииа
Кверцитрин
ОН
Сопутствующие
пигменты и гал-
ловая кислота
Всего...... 98,57
Экстракцию проводят в батарее из 6 диффузоров, расположенных
в 2 ряда. Диффузоры изготовляются из меди, S = 6 мм, снабжены
медными паровыми рубашками, коммуникации трубопроводов 2,5",
также медные. Рабочая емкость диффузоров 4 м3, рабочее давле-
ние 2 ат. 1
Подачу шихты осуществляют скребковым транспортером в бун-
кер, расположенный над диффузионной батареей. Длина цепи транс-
портера 46 м, число скребков 46, линейная скорость транспортера
1 м)сек. Из бункера шихта через загрузочный рукав поступает в гор-
ловину каждого диффузора. Загрузку сырья и залив воды произво-
дят одновременно. Излишек воды заставляет всплывать загружен-
ное сырье. Питающую воду предварительно нагревают до 75°.
Загрузка длится 35 минут, настаивание — 1 час. Вытяжка пере-
мещается при герметически закрытом диффузоре в направлении
от хвостового к головному. Температура также равномерно спадает
от хвостового к головному в пределах 95—85°. Концентрированную
вытяжку из головного диффузора передавливают сжатым воздухом
в сборник. Степень извлечения кофеина на данной стадии — 91,5%.
Перед выгрузкой в хвостовом дис|х|)узоре (предварительно спустив
давление) открывают сначала верхний, а затем нижний люк, и отду-
бину сбрасывают на скребковый транспортер, который выносит ее
за пределы цеха в отвал.
Цикл работы одного диффузора 160 минут. Следовательно, в
1 В 1958 г. на Батумском кофеиновом заводе установлен непрерывно
действующий шнековый диффузор для экстракции кофеина из формовочного
материала.
466
6-часовую смену можно переработать 2,25 диффузора, а в сутки —
9 диффузоров.
При извлечении кофеина в 91,5% с одного диффузора можно
снять кофеина: 4,43 -0,915 = 4,05 кг.
При съеме вытяжки 3000 л концентрация кофеина в ней со-
ставляет:
4,05 • 100
3000 —
0,135%.
2. Дихлорэтановая экстракция кофеина.
Экстракция кофеина из водной вытяжки производится дихлорэтаном,
так как: 1) мала взаимная растворимость дихлорэтана и воды (при
20—25° в воде растворяется 0,71 % дихлорэтана, а в дихлорэтане —
0,12% воды), 2) значительна разница удельных весов дихлорэтана
1,256 и водной вытяжки 1,05, 3) коэффициент распределения ко-
феина в воде и дихлорэтане при 20° равен 1,88.
Экстракцию проводят в двух последовательно включенных на-
садочных колоннах непрерывного действия. Отработанный сок с пер-
вой колонны, в котором еще имеется кофеин, поступает на вторую
ступень экстракции. Из дихлорэтановых растворов отгоняют ди-
хлорэтан, а кофеин растворяют в горячей воде.
Дихлорэтановая экстракция осуществляется следующим обра-
зом. Охлажденная до 60—65° вытяжка из напорного бачка самоте-
ком поступает в нижнюю часть первой колонны. Высота колонны
6000 мм, диаметр 700 мм. Заполнена колонна кольцами Рашига,
которые помещаются в пяти царгах — корзинах. В решетчатом
дне царг имеются направляющие трубки. Общая высота, занимае-
мая царгами, 3750 мм, высота колонны над царгами 1500 мм. Ко-
лонну заливают дихлорэтаном до уровня верхней царги. Высота
выше уровня дихлорэтана в колонне занята отработанной вытяж-
кой, которую отводят в отстойник. Отработанная вытяжка над
уровнем дихлорэтана служит затвором, предохраняющим дихлор-
этан от испарения.Уровень дихлорэтанового столба в колонне сохра-
няют постоянным, что достигается уравнительной трубой. Поступаю-
щая вытяжка движется в колонне снизу вверх по столбу дихлорэтана,
который при насыщении кофеином выводится из нижней части ко-
лонны в испаритель. Вместо убывающего дихлорэтанового раствора
поступает свежий экстрагент из напорного бачка, куда сливается
дихлорэтан, конденсированный из паров, отходящих из испарителя.
Испаритель, в который поступает дихлорэтановый раствор ко-
феина, представляет собой чугунный эмалированный аппарат ем-
костью 1000 л с паровой рубашкой и поверхностью нагрева 3 м2.
В испарителе имеется змеевик из медных труб и барботер. В аппарат
предварительно заливают 400—450 л воды и подогревают до 80°.
Кофеин благодаря лучшей растворимости в горячей воде переходит
из дихлорэтана в водный раствор. Дихлорэтан удаляется из аппарата
с водяным паром, конденсируется в холодильнике, вновь подается
в верхнюю часть колонны.
30*
467
Процесс дихлорэтановой экстракции в колоннах длится 136 ча-
сов. Средний расход питания колонны составляет 27 000 : 136 =
= 200 л!час. Извлекается из вытяжки 87% кофеина. Таким обра-
зом, выработка в смену составит: 4,05 • 2,25 0,87 = 7,925 кг
технического кофеина, где 2,25 — количество диффузоров; выра-
ботка в сутки: 7,925 • 4 = 31,7 кг технического кофеина, где 4 —
количество смен. В отработанной вытяжке остается: в смену
4,05 • 2,25 — 7,925 = 1,175 кг кофеина, в сутки 1,175 • 4 = 4,7 кг
кофеина.
Вытяжка с указанным выше количеством кофеина поступает
в колонну на вторую ступень экстракции, принципиально ничем
не отличающуюся -от первой. На этой операции извлекается 39—
40% кофеина от его содержания в отработанном соке. Таким
образом, можно получить дополнительно со второй колонны:
1,175 -0,39 = 0,46 кг технического кофеина в смену, а в сутки
0,46 • 4 = 1,84 кг технического кофеина.
Общее количество кофеина на первой и второй ступенях экстрак-
ции: в смену 7,925 + 0,46 = 8,385 кг, в сутки 31,7 + 1,84 = 33,54 кг.
Коэффициент извлечения на стадии дихлорэтановой экстракции
составляет:
8,385- 100 _g2n/
4,05 2,25 — 1о'
Отработанную вытяжку после второй ступени экстракции по-
дают на дистилляционную колонну, где отгоняют растворенный
в ней дихлорэтан. Вытяжка содержит еще значительное коли-
чество таннатов, которые можно использовать для получения
теальбипа.
Из испарителей водный раствор с содержанием 0,8—0,9%
кофеина сливают предварительно в коагулятор для отделения от
смолистых веществ, а затем передают на выпарку в вакуум-
выпарной медный аппарат с внутренней нагревательной камерой,
где упаривают до концентрации 15—18%. Полученный концен-
трированный раствор передают на очистку и кристаллизацию
(рис. 62).
3. Ацетатная и фосфатная очистки кофе-
ина. Концентрированный раствор кофеина подают в осадитель —
медный цилиндрический аппарат с рубашкой. После кипячения
в течение 30 минут и выделения смолистых веществ в слабокислый
раствор добавляют определенное количество основной уксусно-
свинцовой соли. Осаждение проводят при кипячении (проба на
полноту осаждения); после полного осаждения раствор кипятят
15 минут и в горячем виде фильтруют через вакуум-фильтр. Осадки"
танната свинца от каждой операции в количестве 15—20 кг, содер-
жащие 10—12% кофеина, собирают и передают для извлечения из
них кофеина. Фильтрат с вакуум-фильтра поступает в другой оса-
дитель, в котором осаждают избыток свинца двухзамещенной фос-
форнокислой натриевой солью (проба на полноту осаждения). Филь-
468
трат поступает в кристаллизаторы, где в течение 6 часов при тем-
пературе 6—8° выпадают кристаллы кофеина. Выпавший кристал-
лический кофеин передают на вакуум-фильтр.
4. Кристаллизация и сушка кофеина. Лепешки
очищенного кофеина переносят в аппарат для растворения, раство-
ряют в воде, добавляют осветляющий уголь из расчета 300 г на 10 кг
кофеина. Горячий раствор кипятят в течение часа и фильтруют
в поз.Ю
Рис. 62. Схема производства кофеина. Отделение вакз'ум-выпарки и очистки.
13 — испаритель; 14 — холодильник; 15 — сборник дихлорэтана; 16 — вакуум-аппарат;
17 н 19 — осадители; 18 и 24 — вакуум-фильтры; 21 — аппарат для растворения техниче-
ского кофеина; 22 — друк-фильтр; 23 — кристаллизатор; 25 — сушилка.
через друк-фильтр в кристаллизатор, где при охлаждении выпадают
кристаллы кофеина, которые отсасывают на воронках и с влажно-
стью около 30% передают на сушку и фасовку.
•5. Переработка осадков. Ацетатные и фосфатные
осадки кипятят с водой (1 : 5) в течение 45 минут и фильтруют.
Фильтрат передают в вакуум-аппарат, где упаривают с основным
раствором. Угли, применяемые для очистки, обрабатывают горячей
водой для извлечения из них кофеина.
На стадии очистки и кристаллизации извлекается 88% кофеина.
Таким образом, за смену можно получить 8,385 • 0,88 = 7,38 кг
кофеина, в сутки 7,38 • 4 = 29,52 кг. Суммарный выход кофеина
равен произведению выходов по стадиям: 0,915 • 0,92 • 0,88 = 0,74,
или 74% содержащегося в сырье кофеина.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
При пользовании ядовитым и взрывоопасным дихлорэтаном
следует принимать все меры предосторожности, предусмотренные
в санитарных и противопожарных правилах при работе с ним,
во избежание острых отравлений и цирроза печени. Температура
вспышки дихлорэтана 10°, предельно допускаемая концентра-
ция в воздухе 0,05 л/г/л. Концентрация чайной пыли в воздухе
допускается 0,003 мг/л.
469
ЛИТЕРАТУРА
Булгаков И. Ф. Улучшить организацию производства кофеина. Медицин-
ская промышленность СССР, № 1, 1954, стр. 23.
Воронцов Е. Е. Биохимия чая. Пищепромиздат, 1946.
Кисляков В. Д. Культура чая в новых районах. Жури. Природа, № 2,
1952.
Кузнецов И. В. О рационализации системы заготовок кофеинового сырья.
Медицинская промышленность СССР, № 6, 1951, стр. 22.
Курсанов А. Л. Синтез и превращения дубильных веществ в чайном
растении. Изд. АН СССР, 1952.
Меньшиков Г. П., ГригоровичА. А., Матитейшвили. Автор-
ское свидетельство № 46925, 31/5, 1936.
Натрадзе А. Г., Пляшкевич А. М. Применение непрерывно дейст-
вующего диффузора для водного извлечения кофеина из чайных отходов.
Изд. ВНИХФИ, в. 1/6, 1955.
Эфедрин
Эфедрин, 1-фенил-2-метиламинопропанол — алкалоид, получае-
мый из различных видов Ephedra. Эфедрин и изомерный ему псевдо-
эфедрин широко распространены в природе. Псевдоэфедрин и сое-
динения его ряда имеют так называемую трео-конфигурацию, а
эфедрин и его производные — эритро-конфигурацию
Ж\
V
но—н
Н3С—HN—С—СН3
А
Псевдоэфедрин
. Н—С—он
Н.,С—HN—С—СНз
н
Эфедрин
Обычно в растениях эфедрин и псевдоэфедрин находятся вместе,
но их содержание колеблется в зависимости от вида растения, вре-
мени сбора и климатических условий. Суммарное содержание алка-
лоидов колеблется в пределах 0,2—2,5%. Эфедрин выделен Нагаи
в 1887 г. из китайской эфедры, а псевдоэфедрин — Мерком в 1893 г.
из европейской эфедры. В медицине применяется с 1924 г. Один
из видов эфедры — «Кузьмичева трава» — издавна применялся в рус-
ской народной медицине. В Китае тысячелетиями это растение изве-
стно под названием «Ма-Хуанг». П. С. Массагетов (ВНИХФИ) уста-
новил, что в СССР имеется девять видов эфедры.
В производстве для получения эфедрина используется гор-
ная эфедра, содержащая 2% алкалоида, и пустынная с содержа-
нием 1,4%.
470
Эфедрин и псевдоэфедрин являются вторичными основаниями,
имеющими N-метильную группу. Атом азота стоит в открытой цепи.
В основе молекулы эфедрина лежит фенильная группа. Ароматиче-
ское кольцо молекулы не имеет гидроксилов, а боковая алифатиче-
ская цепочка содержит азот и отличается разветвленным строением.
Эти условия обеспечивают эфедрину большую стойкость по сравне-
нию с адреналином, имеющим два фенольных гидроксила, способ-
ствующих легкому окислению:
ОН
ОН |
W\
Н—С—СН,—NH—СН,
ОН
Адреналин
Псевдоэфедрин представляет сильное, а эфедрин слабое основа-
ние в силу их пространственного строения.
Эфедрин и псевдоэфедрин оптически активны. При продолжи-
тельном нагревании с соляной или серной кислотами псевдоэфедрин
частично переходит в эфедрин.
/-Эфедрин-основание — белый кристаллический порошок, хорошо
растворимый в воде, спирте, эфире и хлороформе. Температура
кипения 255°, температура плавления 39—40° в гидратной форме.
[а]ц = — 34,2° (в водном растворе), d-Эфедрин получен синтети-
чески; по своим физико-химическим свойствам, кроме вращения
[а]р = +6,5°, не отличается от левовращающего изомера, но менее
физиологически активен.
Применяют эфедрин в виде хлористоводородной соли.Это—мел-
кий белый кристаллический порошок, без запаха, растворимый
в воде (1 : 25) и спирте (1 : 14), не растворимый в эфире и хлоро-
форме. Температура плавления 216—219°. Удельное вращение
2,5% водного раствора левое: [а]д от —33 до —36°.
Применяют главным образом при бронхиальной астме. Эфедрин
оказывает действие, схожее с адреналином, стимулирует сердечную
деятельность и повышает кровяное давление.
Технологический процесс получения эфедрина проводят в пять
стадий. Сырьем служит трава, т. е. вся наземная часть растения.
1. Измельчение сырья и водная экстрак-
ция. Наружная плотная оболочка сырья почти не содержит алка-
лоидов и является непроницаемой для растворителя (воды). Для
полноты извлечения наружную ткань разрушают путем 2—3-крат-
ного размола сырья в мельнице типа «Эксцельсиор».
Экстракцию проводят в батарее из одиннадцати диффузоров.
Загружаемое сырье предварительно (в течение 15—20 минут) про-
паривают, а затем настаивают горячей водой при температуре
471
75—90°. Эфедрин и псевдоэфедрин находятся в растении в виде солей
органических кислот. Концентрированная вытяжка является про-
дуктом десятикратной экстракции и содержит 0,3—0,4% суммы
алкалоидов.
2. Выделение оснований алкалоидов и
экстракция их керосином. В концентрированную
вытяжку при перемешивании добавляют 10% раствор каустической
соды до явно щелочной реакции на фенолфталеиновую бумажку.
При этом эфедрин и псевдоэфедрин выделяются в виде оснований:
C10H15ON • RCOOH + NaOH C10H15ON % RCOONa + H2O
Из щелочного раствора алкалоиды в виде оснований извлекают
нагретым до 60—70° керосином, для чего щелочной раствор алкалои-
дов насосом подают в экстракционную колонну тарельчатого типа.
В колонну поступает горячий керосин и, барботируя через нагре-
тую водную вытяжку, поднимаясь снизу в верх колонны, извлекает
алкалоиды. Керосиновый экстракт после прохождения его через
колонну вновь направляют на вторичную экстракцию через ту же
вытяжку. После двукратной экстракции отработанная вытяжка со-
держит не более 0,02% алкалоидов, ее сливают в канализацию.
3. Разделение эфедрина и псевдоэфедрина.
Керосиновый экстракт передают в эмалированный аппарат и при
перемешивании обрабатывают 10% серной кислотой, в результате
чего получается водный раствор сульфатов суммы алкалоидов:
2
2
Н—С—ОН % H2SO4 —> Н—С—ОН
СН3—HN—L—СН3 СН,—HN—С—СН3
I I
Н II
Отработанный керосин направляют в соответствующий сборник,
откуда после отстаивания он вновь поступает на экстракцию.
Водный раствор алкалоидов передают в чугунный эмалирован-
ный аппарат, где усредняют избыток серной кислоты 30—40% раст*
вором каустической соды до слабокислой реакции на бумажку конго:
СН3~]
Н—С—ОН + 2NaOH Н—С—ОН + Na2SO4 % 2Н,О
СН3—HN—С—СН3 СН3—HN—(L-СН3
I I
н н
472
При перемешивании к раствору добавляют осветляющий уголь,
кипятят и в горячем виде фильтруют через друк-фильтр в эмалиро-
ванный аппарат. По охлаждении до 20° добавляют 25% раствор
аммиака до щелочной реакции на фенолфталеин. Реакционной
массе дают отстояться. Псевдоэфедрин благодаря худшей рас-
творимости в аммиачном растворе осаждается, а эфедрин остает-
ся в маточнике. Выделившийся псевдоэфедрин отфильтровывают
и промывают на центрифуге два раза горячей водой. Маточный
раствор вместе с промывными водами, содержащими эфедрин,
передают в аппарат — экстрактор, где при перемешивании много-
кратно экстрагируют эфедрин дихлорэтаном.
4. Получение хлористоводородного эфед-
рина. Предварительно готовят спиртовый 28—35 % раствор хлори-
стого водорода насыщением хлористоводородным газом 96° спирта.
Для получения хлористоводородного эфедрина первые два ди-
хлорэтановых экстракта передают в чугунный эмалированный аппа-
рат и добавляют при перемешивании спиртовый раствор хлористого
водорода. При этом аппарат непрерывно охлаждают. По отстаива-
нии полученную хлористоводородную соль эфедрина собирают на
вакуум-фильтре и промывают спиртом. Сушат при температуре
50—60° и определяют температуру плавления. При температуре
плавления ниже 212° соль вновь отмывают спиртом. Полученную
техническую хлористоводородную соль эфедрина растворяют в трех-
кратном обт.еме 96° спирта и перекристаллизовывают обычным путем.
5. Изомеризация псевдоэфедрина. Процесс
изомеризации ведут в стальном освинцованном аппарате, снабжен-
ном масляным электрообогревом и обратным холодильником. В ап-
парат загружают серную кислоты с удельным весом 1,4 и при пере-
мешивании добавляют необходимое количество псевдоэфедрина по
расчету. Массу постепенно нагревают, включая электрообогрев,
и доводят до кипения. Масло в бане имеет температуру 140—
150°. Через некоторое время берут пробу на определение из-
быточной кислоты, которой должно быть не более 40—43%.
По окончании процесса остывшую реакционную массу пе-
редают в другой аппарат. В этом аппарате в охлажденную до 50°
массу при перемешивании тонкой струей постепенно добавляют
25% раствор аммиака. Затем ее доводят раствором аммиака до
слабокислой реакции на бумажку конго и через некоторое время —
до явно щелочной на фенолфталеин. В результате выделяется псев-
доэфедрин, который отделяют от эфедрина (в виде масла) на цент-
рифуге. Процесс изомеризации проходит лишь на 50 %. Маточный
раствор, содержащий эфедрин, обрабатывают дихлорэтаном, ана-
логично первичной обработке.
ЛИТЕРАТУРА
Генри Т. А. Химия растительных алкалоидов. М., 1956, стр. ббб.
Орехов А. И. Химия алкалоидов. М., 1955, стр. 672.
Encyclopedia of Chemical technology, v. 1, 1947, p. 473.
U 1 1 m a n n F. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 3, 1953, S. 182.
473
Сальсолин
Сальсолин и сопутствующий ему сальсолидин — алкалоиды
изохинолиновой структуры. Выделены А. П. Ореховым и Н. Ф. Про-
скурниной (1933—1935 гг.) из среднеазиатского растения (солянки
Рихтера), широко распространенного в пустынных районах Средней
Азии (пустыня Кара-Кум). Алкалоиды содержатся главным обра-
зом в плодоносной части растения (около 1%); в разветвлениях их
0,6%; стебель почти не содержит алкалоидов. Таким образом, для
переработки используется только плодоносная часть растения.
СН СН2
//\ С /\
НОС^ 'Y' \сн2
СН3ОС^ Jnh
\/с\/
сн с—н
сн3
Сальсолин
Сальсолин, 1-метил-6-окси-7-метокси-тетрагидроизохинолин, яв-
ляется вторичным основанием, причем один из кислородных атомов
находится в виде фенольного гидроксила, другой — в виде меток-
сильной группы. Благодаря наличию фенольного гидроксила саль-
солин образует растворимые в едких щелочах сальсолинаты. Саль-
солин — довольно сильное основание, не содержащее КСН3-группы,
с кислотами дает стойкие соли. Выделенный из растения сальсолин
представляет смесь правовращающей и рацемической форм. Соотно-
шение между ними непостоянно, поэтому угол вращения [a]D ко-
леблется от +7 до +14°.
Рацемический d, /-сальсолин кристаллизуется из спирта в виде
мелких игл с температурой плавления 218—221°. Он трудно раство-
рим в воде и бензоле, почти не растворим в эфире и петролейном
эфире, легче — в горячем спирте и хлороформе. Чистые d- и /-формы
могут быть получены кристаллизацией виннокаменных солей и
представляют бесцветные кристаллические вещества с температурой
плавления 218—221°.
Сальсолидин, близкий фармакологически к сальсолину, также яв-
ляется вторичным основанием, причем оба кислорода у него находят-
ся в виде метоксильных групп:
/\ с /С
СН3ОС^ 'СН5
474
Для медицинских целей применяется хлористоводородная соль
сальсолина. После высушивания при 100—105° температура плавле-
ния 197—202°. Хлористоводородный сальсолин растворим в горя-
чей воде (1 : 2), в холодной (1 : 15), плохо растворим в эфире, лучше
в горячем спирте и хлороформе.
Хлористоводородный сальсолидин — белый или слегка желто-
ватый кристаллический порошок, растворимый в воде (1 : 14).
Температура плавления 215°.
Назначают сальсолин при гипертонии как средство, снижающее
кровяное давление. Обладает общим успокаивающим действием.
Сальсолин и сальсолидин содержатся в сырье в виде солей
органических кислот неизвестного состава. Для извлечения алка-
лоидов в виде оснований сырье предварительно смачивают разба-
вленным раствором аммиака, а затем дихлорэтаном извлекают осно-
вания.
Полученные основания сальсолина и сальсолидина обрабаты-
вают 10% водным раствором серной кислоты. Алкалоиды переходят
в раствор в виде сернокислых солей:
HOV/V\
2 I ! N11
СН3О//'^/Х|'/
СН.
но
сн3о//'^/ху/
nh2
so4
Разделение сальсолина и сальсолидина основано на лучшей
растворимости сальсолидина-основания в воде. Поэтому из водного
раствора сульфатов после обработки раствором аммиака выпадает
основание сальсолина, а сальсолидин остается в маточном растворе.
Реакция идет по уравнению:
1 Jnh.
CH3O/^/Y
сн,
SOj + 2NH4OH2 I II I +(NHiy2SOi-|-2II..O
ch.o/^A/NH
CH,
Полученное основание сальсолина растворяют в химически
чистой соляной кислоте:
Полученную хлористоводородную соль сальсолина высаливают
из раствора поваренной солью, перекристаллизовывают из воды и
промывают этиловым спиртом.
Технологический процесс получения сальсолина осуществляют
в пять стадий.
47§
1. Измельчение сырья и приготовление
рабочей смеси. Высушенное при 40—50° сырье измельчают
на мельнице «Эксцельсиор» № 4. При помоле избегают получения
пыли, затрудняющей экстракцию. Измельченное сырье загружают
в смеситель, смачивают водным раствором аммиака и после тща-
тельного перемешивания передают в диффузор.
2. Экстракция. Стальной диффузор с мешалкой грабель-
ного типа (40 оборотов в минуту), коническим днищем и боковой
выгрузкой предварительно проверяют на герметичность. После
подготовки фильтрующего слоя из ткани загружают рабочую смесь,
в которую заливают дихлорэтан. Экстрагирование ведут при рабо-
тающей мешалке в течение часа. Полученный дихлорэтановый экст-
ракт сжатым азотом передавливают в сборник, а в диффузор зали-
вают свежую порцию дихлорэтана и ведут вторую экстракцию в те-
чение часа. Таким же образом экстрагируют еще три раза. В про-
цессе экстрагирования следят за средой, которая должна быть ще-
лочной на фенолфталеин. После окончания экстракции сжатым
азотом из отработанного материала отжимают дихлорэтан, а остатки
его отгоняют с водяным паром.
При суточном расходе сырья 2320 кг и содержании в нем «суммы
сальсолина и сальсолидина» (</ = 25,5 кг) количество остающихся
в сырье алкалоидов после каждой экстракции определяется по фор-
муле:
п — ?
(?+>)'
где М — вес растворителя, затраченного на экстракцию (11 570 кг);
А — количество растворителя, оставшегося в сырье после первого
слива (2820 кг); следовательно, — 4,16, п — число экстракций.
Таким образом, после первого извлечения остается в материале
алкалоидов:
25 5
^ = 4Д6ТТ = 4>92 9 94 95^- .
после второго извлечения:
92 ~ (4,16-П7 = 0,96 Кг'
после третьего извлечения:
25,5 п , оп
9з ~ (4,16+ I)3 ~ °’ 89 Кг'
после четвертого извлечения:
95 5
91 ^(4,16+Ip = 0,0366 KZ'
после пятого извлечения:
476
Всего же будет извлечено сальсолина и сальсолидина
(25,5—4,94)+ (4,94 —0,189)+ (0,189—0,0366) + (0,0366—0,0071) =
= 25,5 — 0,0071 = 25,493 кг или
25,493 • 100
25,5
= 99°/0.
3. Получение раствора сульфатов алкалоидов.
Насыщенный алкалоидами дихлорэтан освобождают от воды и пе-
редают в стальной эмалированный аппарат — сульфатор, куда из
мерника добавляют 10% серную кислоту. Перемешивают в тече-
ние 5 минут, затем после тщательного отстаивания дихлорэтан
поступает обратно в сульфатор и его вновь заливают таким же
количеством 10% серной кислоты. Так поступают шесть раз, следя
за содержанием в аппарате кислоты. Готовый «сульфат» должен
содержать 9—12% суммы алкалоидов, что контролируют добавле-
нием к пробе поваренной соли; если образуется кашеобразная
масса, «сульфат» считают готовым. В противном случае проводят
еще насыщение. 7
4. Разделение сальсолина и сальсолидина.
«Сульфат», взятый от двух основных операций, загружают в сталь-
ной эмалированный аппарат с паровой рубашкой и якорной мешал-
кой. В аппарат вводят рассчитанное количество раствора едкого
натра до слабокислой реакции на конго. При перемешивании уда-
ляют остатки дихлорэтана, добавляют некоторое количество освет-
ляющего угля, и осветленный раствор фильтруют через вакуум-
фильтр. Фильтрат поступает в кристаллизатор, где в охлажденный
до 25° раствор при перемешивании вводят 25% раствор аммиака;
выпадает основание сальсолина. Кристаллизация длится 10 часов.
Полученное основание сальсолина отделяют от маточника на ва-
куум-фильтре и промывают водой. Маточник и промывные воды,
содержащие сальсолидин, передают на производство сальсоли-
дина.
5. Получение хлористоводородного саль-
солина. В стальной эмалированный аппарат с рубашкой и ме-
шалкой загружают промытое основание сальсолина, добавляют
некоторое количество дистиллированной воды и 36% соляной
кислоты (до кислой реакции на бумажку конго). Основание пере-
ходит в раствор. После очистки осветляющим углем раствор фильт-
руют в кристаллизатор, добавляют некоторое количество поваренной
соли и охлаждают до 18—20°. Выпадает хлористоводородная соль
сальсолина, которую собирают на вакуум-фильтре и промывают
2% соляной кислотой. Для получения готового продукта ее пере-
кристаллизовывают еще раз и последнюю промывку ведут этило-
вым спиртом. Сушат хлористоводородный сальсолин при 50°. Если
его водный раствор зеленоватого оттенка, то к растертому хлори-
стоводородному сальсолину добавляют некоторое количество винно-
каменной кислоты.
«77
ЛИТЕРАТУРА
Орехов А. П., Проскурняка Н. Ф., Вег., 66, 841 (1933); 67, 87
(1934).
Фодор Г. и Ковач Э. Новый синтез сальсолина. Докл. АН СССР,
т. LXXXII, № 1, 1952.
Ullmann Р. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 3, 1953,
S. 223.
Пахикарпин
Пахикарпин обнаружен в 1933 г. А. П. Ореховым, М. С. Раби-
нович и Р. А. Коноваловой в наземных частях среднеазиатского
сорняка — софоры толстоплодной. По строению пахикарпин тесно
связан со спартеином и алкалоидами — афиллидином и лупини-
ном. При электролитическом восстановлении лупинин дает лево-
вращающий спартеин, а афиллидин — правовращающий пахи-
карпин.
Пахикарпин — насыщенное, бескислородное двутретичное осно-
вание (C15H26N2)
представляет густую светло-желтую маслянистую жидкость, быстро
темнеющую и осмоляющуюся на воздухе. Трудно растворяется
в воде, хорошо — в органических растворителях.
Лекарственным препаратом служит йодистоводородная соль —
белый кристаллический порошок, трудно растворимый в воде (1 : 30),
легко в горячей (1 : 3), спирте (1 : 1,5) и хлороформе (1 : 1); не
растворим в ацетоне и эфире. Температура плавления 235—236°.
Препарат устойчив как в кристаллическом состоянии, так и в вод-
ных растворах; не изменяется при стерилизации и длительном хра-
нении. Применяют для ускорения родовой деятельности, а также
в качестве средства, снимающего спазмы сосудов, при мышечной
дистрофии и ряде нервных заболеваний.
Технологический процесс получения пахикарпина проводят
в шесть стадий. Сырьем служат наземные части растений, собран-
ных во время цветения (содержание пахикарпина 0,4—0,55%).
1. Размол сырья и водная экстракция. Высу-
шенное и измельченное сырье (размер частиц 5—6 мм) загружают
в диффузоры. Пахикарпин и другие алкалоиды в виде солей орга-
нических кислот извлекают водой при температуре 85—90°. На
этой стадии извлекается 92% алкалоидов.
2. Экстракция основания пахикарпина ке-
росине м. Водную вытяжку, содержащую 0,18% пахикарпина,
478
подщелачивают 40% раствором едкого натра до светло-синего
окрашивания тимолфталеиновой бумажки; пахикарпин выделяется
в виде основания:
C15H2eN2RCOOH + NaOH -> C15H2eN2 Ц- RCOONa + Н2О
Щелочную вытяжку, подогретую до 70—80°, центробежным
насосом подают в верхнюю часть экстракционной колонны. Керо-
син, нагретый до той же температуры, поступает в нижнюю часть
колонны через барботер. Колонна заполнена насадочными кольцами
Рашига. Процессу экстракции способствует: а) лучшая раствори-
мость пахикарпина-основания в керосине, чем в воде; б) малая вза-
имная растворимость водной вытяжки и керосина (при температуре
воды 20° керосина растворяется 0,005%, а при 60° — 0,035%);
в) значительное отличие удельных весов керосина 0,79 и водной
вытяжки 1,03.
3. Получение сульфата пахикарпина. Керо-
синовый экстракт (в двух параллельно работающих аппаратах)
обрабатывают 30—33% серной кислотой, взятой с некоторым избыт-
ком:
C15H28Ns + H2SO4 C15H2eN2 • H2SO4
Кислотность водного слоя контролируют по бумажке конго (синее
окрашивание). Керосин после обработки кислотой возвращают на
экстрагирование в колонну. Готовый «сульфат» собирают в
сборник.
4. Выделение основания пахикарпина и
экстракция его изопропиловым спиртом.
Кислые вытяжки «сульфата», содержащие 1,5% пахикарпина, под-
щелачивают 40% раствором едкого натра; алкалоиды при этом
выпадают в виде оснований:
CwHscNs • H2SO4 + 2NaOH -> CI5H2eNs + Na2SO4 + 2H2O
Затем проводят экстракцию изопропиловым спиртом. Смесь раз-
деляют на два слоя; водный слой маточника сливают в сборник,
а слой изопропилового экстракта передают на выпарку.
5. Разделение алкалоидов и получение
основания пахикарпина. Изопропиловый спирт отго-
няют при температуре 60—80°, а затем под вакуумом при постепен-
ном разрежении—до 600 мм ртутного столба. После отгона спир-
та и воды «сумму алкалоидов» в виде густой массы передают в ва-
куум-аппарат с электрообогревом, откуда ведут отгонку при оста-
точном давлении 4—10 мм ртутного столба. Вначале отгоняют
остаток воды и легко летучие фракции алкалоидов. Основная
фракция пахикарпина гонится при температуре 160—210°.
Охлаждают пары пахикарпина в стеклянном холодильнике типа
труба в трубе. Конденсирующуюся маслообразную жидкость при-
нимают в приемник.
4/У
6. Получение йодистоводородной соли п а-
хикарпина. Основание пахикарпииа переводят в хлористово-
дородную соль, для чего нейтрализуют основание пахикарпииа
18% соляной кислотой, а затем добавляют раствор йодида калия
для получения путем обменного разложения йодистоводородной
соли пахикарпииа:
C15H28N2 + НС1 C15H28N2 • НС1
C15H2SN2 HC1 + KJ -> C15H2eN2 • HJ + KC1
Выделившуюся соль йодистоводородного пахикарпииа очищают
осветляющим углем, кристаллизуют и сушат при 50—60°.
ЛИТЕРАТУРА
Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., 1954, стр. 75.
Орехов А. П. Химия алкалоидов. М., 1955, стр. 185.
ОПИЙНЫЕ АЛКАЛОИДЫ
Опий — высушенный на воздухе млечный сок, вытекающий из
надрезов недозрелых коробочек снотворного мака Papaver somnife-
гит. Это — сложная смесь, содержащая, кроме алкалоидов, кото-
рых насчитывается до 25, различные углеводы, белки, слизи, смолы,
воска, жиры, каучукоподобные вещества, минеральные соли и
другие вещества. Алкалоиды в опии содержатся в виде солей, глав-
ным образом меконовой (p-окси-рпирон-аа'-дикарбоновой):
₽,СН С—ОН
НООС—С С—СООН ,
Хо/
молочной и серной кислот, хорошо растворимых в воде. Содержание
алкалоидов в опии колеблется в пределах от 2—3% до 15—25%,
причем содержание морфина в опии может колебаться от 3 до 20%.
Главнейшие алкалоиды опия: морфин, кодеин, наркотин, папа-
верин и нарцеин. Все они в чистом виде твердые кристаллические
вещества.
Структура морфина и близких к нему соединений установлена
и подтверждена синтезом.
В основе строения молекулы морфина содержится ядро фенанТ:
рена, конденсированного с ядром изохинолина.
7
Фенантрен
Эти ядра соединены так, что средний шестичленный карбоцикл
является общим для фенантрена и изохинолина,
Н
/Ч
НО—С сн
Морфин
причем первый цикл ароматического характера содержит три чере-
дующиеся двойные связи, как у бензола.
Морфин представляет собой производное гексагидрофенантрена
с фенольной гидроксильной группой (у С3), вторичной спиртовой
группой (у С6), с кислородным мостиком между положением 4 и 5,
образующим пятичленный фурановый цикл, а также азотсодержа-
щей цепью — СН2 — СН2 — N (СН3) —.соединяющей положение 9
и 13, с образованием шестичленного гетероцикла.
Морфин С16Н14 (ОН)2 (NCH3) О кристаллизуется с молекулой
воды в виде игл с шелковистым блеском или твердых призматиче-
ских игл белого цвета. Теряет воду при температуре 128° и плавится
с разложением при 230°. Очень трудно растворяется в воде
(0,1:1000 при 10°), несколько легче (1 : 500) в кипящей воде и органи-
ческих растворителях; хорошо растворим в горячем этиловом, изо-
пропиловом и амиловом спиртах. Легко осмоляется в щелочном рас-
творе вследствие окисления кислородом воздуха. С хлорным железом
дает характерное для фенола фиолетовое окрашивание. При взаи-
модействии с едкими щелочами образует морфинат. Морфин содер-
жит также третичную амино-группу и, как все алкалоиды, образует
с кислотами легко растворимые в воде соли.
31 Л. С. Майофйо 481
Производство морфина в России началось в 1915 г., когда под
>уководством А. Е. Чичибабина группой молодых ученых в составе
3. М. Родионова, С. П. Лангового, С. И. Каневской, студента
'ундобина и др. были разработаны технологические и аналитиче-
ские методы, связанные с производством морфина.
Проблеме выделения алкалоидов из опия и их разделению по-
священо много исследований, причем главное внимание уделялось
морфину, содержание которого определяет качество опия.
Выделение алкалоидов из опия проводится многократной экст-
ракцией горячей водой. Из водного раствора после концентрации
и обработки аммиаком получают свободные основания алкалои-
дов. Разделение их основывается на способности образования ими
солей различной растворимости и стойкости, что связано с различ-
ной основностью алкалоидов.
Схема разделения опийных алкалоидов по методу Каневской и Клячкиной
Опий
I
Упаренный в вакууме водный экстракт
25% раствор аммиака и спирт 1 Осадок: Фильтрат (спиртово-водно- аммиачный): Морфин, наркотин Папаверин, тебаин, кодеин, । уксусная кислота и бензол У ксусная кислота |
| | Водный Осадок Фильтрат раст (не растворим j вследствие ела- Морфнн (в виде Тебаин, ко^ бой основности) солн) соле | NH3| Наркотин Морфин (очистка много- (очистка пере- кратной пере- осаждением и кристаллиза- перекристалли- цией) зацией соляно- кислой соли нз кислый Бензольный вор раствор еин (в виде Папаверин й) (отгонка рас- творителя) м Папаверин (очистка через соль щавелевой кислоты)
воды) | Осадок Тебаин Фнл ьтр ат (щелочной) Кодеин
(очистка (экстракция
через соль н очистка
винной через серно-
кнслоты) кислую соль)
482
Процесс разделения главных алкалоидов опия представлен
в схеме (см. стр. 482).
Из этой схемы видно, что разделение опийных алкалоидов
является сложным процессом. Высокая стоимость исходного сырья
(опия) и получаемых алкалоидов требует очень точной и аккурат-
ной работы, и каждый выигранный при этом процент выхода сильно
отражается на себестоимости выпускаемой продукции.
Получение морфина и наркотина
Технологический процесс получения морфина из опия слагается
из четырех стадий.
1.Водная экстракция опия. В аппарат с мешал-
кой загружают измельченный опий и заливают его горячей водой.
Затем содержимое аппарата передают в диффузор, где проводят
четырехкратное водное извлечение с перемешиванием при темпе.
Вода
Рис. 63. Схема извлечения морфина.
ратуре 45—50°. Извлечение происходит по принципу полупротиво*
тока, причем в первый диффузор (головной) загружают опий и на
него поступает наиболее концентрированная вытяжка, далее в диф-
фузоры поступает жмых из-под фильтр-пресса и вытяжка по убы-
вающей концентрации в них морфина. На последний жмых в хво-
стовом диффузоре подают дистиллированную воду (рис. 63$; в от-
работанном жмыхе не должно быть морфина.
2. Осаждение смеси морфина и наркотина.
Полученную вытяжку упаривают при пониженном давлении и тем-
пературе 60°. Содержание морфина в ней доводят до 8—10 %, а затем
31*
483
спиртом осаждают смолистые вещества. В освобожденном от смоли-
стых веществ растворе спиртом и 25% раствором аммиака осаждают
основания морфина и наркотина; при этом выпадает также меконат
аммония. Осадок отфильтровывают и промывают слабым спиртом.
3. Отделение наркотина. Разделение смеси морфина
и наркотина основано на том, что наркотин, как основание более
слабое, не растворяется в уксусной кислоте и выпадает в осадок;
его отделяют и промывают горячей водой.
4. Получение основания морфина и его
очистка. Фильтрат от предыдущей стадии, содержащий в раст-
воре морфин, нейтрализуют аммиаком до слабощелочной реакции
на фенолфталеин. Морфин при этом выпадает в осадок. После фуговки
влажный морфин-сырец сушат при 60°. В нем содержится 90%
чистого морфина. Для дальнейшей очистки морфин-основание пере-
водят технической соляной кислотой в солянокислую соль; в спир-
товой среде выпадает кристаллическая соль. Ее отфуговывают и
промывают крепким спиртом, затем растворяют в дистиллирован-
ной воде и вторично осаждают аммиаком. Очистку переосаждением
проводят до получения препарата фармакопейной чистоты.
В последнее время используют другой источник сырья для
получения опийных алкалоидов, введенный в практику венгром
Кабаи в 1932 г. Для этой цели пользуются обмолоченной соломой
масличного мака вместе с маковыми головками, в которых содер-
жится до 0,5% морфина. Состав алкалоидов из этого сырья суще-
ственно отличается от состава обычного опия: в нем почти отсутст-
вуют бензилхинолиновые алкалоиды. Извлечение алкалоидов в этом
случае основано на обработке их слабым раствором кислоты и оса-
ждении раствором аммиака или соды суммы алкалоидов с последую-
щим разделением по обычно принятой схеме.
В СССР морфин из головок масличного мака получают не адсорб-
цией бентонитом (ВНИХФИ), а извлекают морфин с добавкой
0,5% раствора бисульфита натрия (для консервирования сока и
предотвращения окисления морфина в псевдоморфин), адсорбцией
на эспатите-1 и последующим элюированием аммиачным раствором
изопропилового спирта. Способ проверен на экспериментальном про-
изводстве Харьковского НИХФИ и заводе «Здоровье трудящимся».
Синтетические заменители морфина (лидол, промедол, фенадон)
Анальгетическое, или болеутоляющее, свойство морфина известно
с давних времен. Недостатком морфина как анальгетического пре-
парата является опасность быстро развивающегося болезненного
привыкания к нему (морфинизм). Морфинизм ведет к глубоким
изменениям в психике и физическом состоянии человека. Необхо-
димость замены дорогостоящего природного продукта, каким являет-
ся морфин, более дешевым синтетическим заменителем побудила
многих исследователей заняться поисками заменителей морфина.
Работы в этой области шли по двум направлениям: 1) изыскание
484
химических аналогов морфина и 2) изыскание препаратов, отличных
по своему строению от морфина, но содержащих отдельные фраг-
менты его структуры.
Изыскания в области аналогов морфина привели к изготовле-
нию сотни препаратов, являющихся производными морфина. Среди
них наиболее интересными болеутоляющими средствами являются
дигидродезоксиморфин-D (дезоморфин), метилдигидроморфинон
(метопон) и др.
СН,
О I
NCH,
О
Метопон
Дезоморфин
Недостатками этих препаратов являются кратковременное их
действие и привыкание к ним организма; к тому же для получения
их необходимо то же исходное сырье — морфин. В настоящее время
как заграницей, так и в СССР уделяется усиленное внимание вто-
рому направлению — синтезу морфиноподобных веществ путем
получения соединений, содержащих тот или иной осколок молекулы
морфина. Одним из препаратов этого ряда является лидол, пред-
ставляющий собой солянокислую соль этилового эфира N-метил-
у-фенил-^-пиперидинкарбоновой кислоты:
<^У\^/СООСаН|
С1-
NH
_ ^п8 _
Лидол
Лидол применяется как заменитель морфина. В нем сочетается
болеутоляющее (морфиноподобное) действие со спазмолитическим
(папаверине- и атропиноподобным).
В 1938 г. И. Н..Назаровым в результате систематических иссле-
дований разнообразных превращений винилэтилкарбинолов, полу-
чающихся конденсацией винилацетилена с альдегидами и кетонами,
был открыт оригинальный и легкий путь синтеза дивинилкетонов,
485
которые ранее были недоступны. Эти кетоны обладают большой
реакционной способностью и дают возможность получать различ-
ные гетероциклические соединения, в том числе производные пипе-
ридина, к которым относятся многие важнейшие природные алка-
лоиды (морфин, кодеин, кокаин, атропин):
ОН _
R—A—С=С R~С—С-С н2о, сн8(
II HgS°4
Ri—СН2 СН=СН2 Rt—СН НС=СН2
О
^СО R-A
СИ CH8NH/ Rr-J—СН3
Ri—СН СН—СН8 N
Ан
Grig
Пиперидон
По этой схеме возможно получение сложных эфиров 4-фенил-4-
пиперидолов, среди которых наиболее важным, получившим про-
мышленное значение, является промедол:
О
Промедол
Промедол — белый кристаллический порошок, горького вкуса,
растворимый в воде.
Одним из интересных синтетических обезболивающих средств,
отличающихся по строению от морфина и производных пиперидона,
является фенадон (амидон, метадон) — солянокислый 6-диметил-
амино-4,4-дифенил-3-гептанон:
~сенБ^с/сосн2сн8_+
cohZ \сн2
н8с снсн8 а
\н
Ан
__ Cog _
Фенадон
Фенадон представляет собой белый кристаллический порошок,
горького вкуса, растворимый в воде. Температура плавления
229—231°. Он получил промышленное значение.
Конденсацией дифенил ацетонитрила с хлор гидратом 1-диметил*
амино-2-хлорпропана и едким натром в среде толуола получают
два изомерных нитрила: 2,2-дифенил-4-диметиламинопентанонитрил
(1) с выходом 55% и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутанонит?
рил (2) с выходом 35%:
CeH5\c/C=N
СеН5/ \сна
Н(^—СН,
Н„С—N—СН„
(1)
Полученные нитрилы разделяют, пользуясь различной раство*
римостью их в бензине, а их хлоргидратов —в спирте.
При обработке 2,2-дифенил-4-диметиламинопентанонитрилаэтил*
магнийбромидом получают бромгидрат основания фенадона, кото*
рый переводят в основание, а затем в хлоргидрат — фенадон. 1
В. О. Кульбахом и Г. Н. Пьянковой выяснена возможность
повышения выхода 2,2-дифенил-4-диметиламинопентанонитрила до
67% добавлением при конденсации ненужного изомера 2,2-дифенил
З-метил-4-диметиламинобутанонитрила в количестве, получающемся
при реакции, или около 50% от взятого в реакцию дифенилацетонит-
рила.
По последним данным, к фенадону, как и к промедолу, также
наблюдается привыкание.
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНА
Известно несколько производных морфина, имеющих примене*
ние в лечебной практике и получаемых полусинтетически из мор*
фина. К ним относятся: кодеин (метиловый эфир морфина), дионин
(этиловый эфир морфина), апоморфин и др.
Кодеин
Кодеин — белый кристаллический порошок, растворимый в воде
1 : 120 (при температуре 25°) и 1 : 60 (при 80°). Температура пла*
вления 155е (безводная форма). В отличие от морфина, он почти
1 О. Ю. Магидсон, В. М. Федосова. Синтез фенандона. Медицин-
ская промышленность СССР, № 3, 1957, стр. 25.
О. Ю. Магидсон, В. М. Федосова. Фенадон. Материалы по
обмену передовым опытом и научными достижениями в химико-фармацевтиче-
ской промышленности, в. 1/9, М., 1956, стр. 82—85.
487
не растворим в растворах едких щелочей (в нем отсутствует феноль-
ный гидроксил):
Н8СО
Кодеин имеет более широкое применение, чем морфин, но содер-
жание его в опии весьма невелико (О,3°/о).
В основном кодеин получают полусинтетически, метилируя
морфин. Предложено много методов его синтеза, различающихся
выбором того или иного метилирующего агента. Задача метилиро-
вания усложняется наличием в молекуле морфина третичной амино-
группы, которая с обычными метилирующими средствами склонна
образовывать четвертичные аммониевые соединения, снижающие
выход основного продукта. В. М. Родионовым и Д. А. Шапошнико-
вым предложен оригинальный способ, позволяющий избежать это
нежелательное явление. Ими предложено в качестве метилирующего
средства четвертичное аммониевое соединение — гидрат окиси три-
метилфениламмония, которое получают взаимодействием метило-
вого эфира бензолсульфокислоты с диметиланилином:
СеНБ • N(CH8)2 4-С0Н5 • SO8 • ОСН8 [CeH6N(CH8)8]+.C8HsSO8
Полученный бензолсульфонат триметилфениламмония в спирто-
вом растворе переводят подщелачиванием едкой щелочью в гидрат
окиси триметилфениламмония:
[С0НБ • N(CH8)8]+ • СеНБ§08 4- КОН -ч- [С0НБ- N(CH8)3]+-OH 4- C0HjSO8K
Бензолсульфонат калия не растворим в спирте, благодаря чему ре-
акция идет до конца.
Взаимодействие спиртового раствора гидрата окиси триметил-
фениламмония с подлежащим метилированию морфином выражается
уравнением:
Cl7H18O2N(OH) 4- [С0Н5 N(CH8)8]+OH C„H1SO2N(OCH8)4-H2O 4- C8HsN(CH8)2
Реакция метилирования протекает при нормальном давлении.
К спиртовому раствору гидрата окиси триметилфениламмония при-
488
бавляют очищенное основание морфина и смесь медленно нагревают
до НО—115°; спирт полностью отгоняется. Затем реакционную
массу подкисляют уксусной кислотой и отгоняют острым паром
выделившийся диметиланилин, который как слабое основание не
дает соли с уксусной кислотой. Остаток после отгонки подщелачи-
вают избытком едкой щелочи, причем основание кодеина выде-
ляется в виде густого, быстро застывающего масла. Кодеин от-
фильтровывают и очищают перекристаллизацией его сернокислой
соли.
По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляю-
щее действие выражено слабее; сильнее он действует как противо-
кашлевое средство. Применяют кодеин в виде солянокислой, серно-
кислой или фосфорнокислой соли и в виде основания.
Дионин
Дионин — солянокислая соль этилового эфира морфина. Это —
белый кристаллический порошок, с температурой плавления 122—
123°,растворимый в воде 1 : 12, хорошо растворимый в спирте, почти
не растворимый в эфире и хлороформе.
Н‘С*°\/Ч
/\//\
I NCH3 • НС1
I I
Дионин-основание, подобно кодеину, не содержит свободного
фенольного гидроксила, а потому в щелочах не растворяется, но
образует растворимые соли с кислотами.
В качестве этилирующего средства применяют этиловый эфир
n-толуолсульфокислоты C2H8SO3CeH4CH3, использованный для этой
цели А. М. Беркенгеймом и С. И. Лурье. Вначале получают морфи-
нат натрия обработкой морфина спиртовым раствором едкого натра,
а затем проводят этилирование.
По общему действию на организм дионин близок к кодеину;
кроме того, он применяется в глазной практике.
Диметиловый эфир морфина — тебаин — самостоятельной роли
не играет, а используется только для получения других препара-
тов, например дигидрооксикодеинона, солянокислая соль которого
489
называется текодином:
СН8О.
О
ОН NCH8 • НС1 • 3Hs0
Апоморфин
Апоморфин получается при нагревании морфина с 25% соляной
кислотой в автоклаве при температуре 130—140° в течение 2—3 ча-
сов. При этом от морфина отщепляется молекула воды:
Cl7Hl7ON(OH)s C17H17ONO
Так как апоморфин-основание крайне нестойкое, его применяют
в виде хлористоводородной соли. Поэтому полученную массу нейт-
рализуют содой и извлекают эфиром. К эфирной вытяжке добавляют
раствор соляной кислоты и тщательно перемешивают; выделяется
белый осадок хлористоводородного апоморфина:
НО,
N—СН„ . НС1
Хлористоводородный апоморфин — белый, слегка серовато-
желтоватый кристаллический порошок, растворимый в воде (1 : 60)
и спирте (1 : 50). Растворы быстро зеленеют, теряя активность.
Применяют как рвотное. Болеуспокаивающим действием мор-
фина не обладает.
Омнопон
Омнопон (пантопон) — коричневый или розовато-коричневый
порошок, содержащий неразделенную смесь хлористоводородных
солей алкалоидов опия; морфина-основания в нем содержится
490
48—50%, а других алкалоидов-оснований — 29,9—34,2%. По обезбо-
ливающему действию близок к морфину.
Для получения омнопона водную вытяжку опия осаждают рас-
твором аммиака и обрабатывают бензолом; в осадок выпадают смолы
и не растворимые в бензоле алкалоиды, в том числе морфин. В бен-
зольный раствор из главных алкалоидов переходят наркотин, тебаин
и папаверин.
Бензольную вытяжку сушат и в нее пропускают газообразный
хлористый водород; получаемые при этом соли алкалоидов выпа-
дают в осадок. К полученным солям добавляют (по расчету) хлори-
стоводородную соль морфина. После растворения смеси солей
получается раствор омнопона, который упаривают досуха.
ТРОПАНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ
Тропан — конденсированная система пиперидинового (1) и
пирролидинового ядер (2):
СНа----1СН----аСН8
’ I I
(2) NCHS (1) вСНа
СНа----‘Ан----Ан,
Производными его является большая группа природных алка-
лоидов, содержащихся главным образом в растениях семейства
пасленовых (Solanaceae): красавке (Atropa belladonna), дурмане
(Datura stramonum), белене (Hyoscyamus niger), а также в разных
видах Scopolia, Mandragora и др.
Главными представителями этого рода соединений, имеющих
большое практическое применение как лекарственных веществ,
являются гиосциамин, атропин, тропацин, скополамин и кокаин.
Гиосциамин
Гиосциамин выделен из белены Гейсгером и Гессе в 1883 г. Он
является главным алкалоидом растений семейства пасленовых:
СН8----СН-----СНа
nch8 АнО—СО—СН—СеН5
Ан8----СН-----Ан8 Ан8ОН
Гиосциамин-основание кристаллизуется из спирта и хлороформа
в игольчатых кристаллах с температурой плавления 109,5°. Трудно
растворим в бензоле и эфире. По данным Чимкентского химико-
фармацевтического завода им. Дзержинского, растворяется в воде
0,35 : 100. /-Гиосциамин, в отличие от неактивного атропина, вра-
щает плоскость поляризации влево (а)д = — 20,75°.
491
При нагревании с едкими щелочами гиосциамин разлагается
на тропин и троповую кислоту по схеме:
СН2----СН-----СН2
NCH3 СН—О—СО—СН—С6Н6
| I I + Н2О
СН2——СН-------СН2 СН2ОН
СН2----СН----сн2
| | СвН6—СН—СООН
-> nch8 СНОН + (^Н2ОН
(:н2---(L----(L,
Эта реакция показывает, что гиосциамин является сложным эфи-
ром троповой кислоты и аминоспирта (тропина). Тропин исполь-
зуется для синтеза нового ценного препарата тропацина, являю-
щегося солянокислой солью тропинового эфира дифенилуксуснсй
кислоты:
~СН8——СН-----СН2
hJjch3 <!:но-со-сн q
I I \_^—Ч
_ сн8---сн----сн2 \___/ _
Его применяют при болезни Паркинсона и других заболеваниях
с повышением мышечного тонуса.
Одним из главных сырьевых источников для получения гиосци-
амина служит корень мандрагоры или скополин, Scopolia carniolica,
встречающейся в нижних и средних поясах горных буковых и каш-
тановых лесов в западной части Кавказа, в УССР, в Подолии и на
Карпатах. В корне содержится 0,5% гиосциамина, 0,04% скопол-
амина и небольшое количество других алкалоидов. В растении ги-
сциамин находится в виде солей органических кислот. Для выделе-
ния гиосциамина в виде основания сырье обрабатывают разбавлен-
ным раствором аммиака:
C17H32O2N • RCOOH C17H.2O2N4-RCOONH4
Гиисциамин-основание извлекают дихлорэтаном. Экстракцию про-
водят пять раз с перемешиванием, контролируя каждый раз щелоч-
ность среды на фенолфталеин. Полученную дихлорэтановую вы-
тяжку промывают водным раствором серной кислоты; образуется
сульфат гиосциамина:
2C„H83O2N + H2SO4 (C17H83NO8)8 • H2SO4
Из раствора сульфата гиосциамин осаждают 25% раствором ам-
миака при перемешивании. Выпавший осадок гиосциамина-основа-
ния после отстаивания фугуют, измельчают и сушат, сначала на
воздухе, а затем при температуре 40—50°. Получается белый с кре-
492
мовым оттенком кристаллический порошок с температурой плавле-
ния 102—106°; содержание гиосциамина не ниже 90%. Водно-
аммиачные маточники поступают на выделение скополамина.
Харьковский НИХФИ разработал метод получения /-гиосци-
амина без рацемизации путем извлечения слабыми водно-спирто-
выми смесями в вакуум-экстракторе проточного типа по общему
способу В. О. Кульбаха и Л. Н. Федоровой (авторское свидетель-
ство № 87479 от 16/V 1949 г.). Выход гиосциамина за 6 часов
94—95%. В Харьковском НИХФИ разработан также ионообменный
метод извлечения /-гиосциамина из растений в неизмененном виде.
Атропин
Атропин — бесцветные призматические кристаллы, плохо рас-
творимые в воде (1 : 600), лучше в эфире (1 : 50), в спирте, хлоро-
форме и маслах. Температура плавления 115—116°. С кислотами
образует хорошо растворимые в воде соли:
СН2----СН-----СН8
NCH8 СН—О—СО—СН—СеН6
сн2----Ан-----Ан2 Ан2он
Бициклическая структура атропина подтверждается синтезом
из янтарного альдегида, метиламина и ацетона:
сн2—CHO н нсн2 сн2--------------------сн----сн2
+ N-СНз + СО —NCHs Анон
] I (Zn + НС1) | |
сн2—сно н нсн2 сн2--------------------сн----сн2
При нагревании тропина и троповой кислоты в присутствии соляной
кислоты Ладенбургу удалось получить атропин и таким образом
доказать, что это соединение — тропиновый эфир троповой кислоты.
Атропин в незначительном количестве содержится в растениях
совместно со своим стереоизомером — гиосциамином, который легко
изомеризуется в атропин. В процессе извлечения левовращающий
изомер (гиосциамин) частично рацемизуется в атропин.
Для получения атропина технический гиосциамин нагревают
в водно-спиртовом растворе с некоторым количеством осветляющего
угля. Полученный раствор гиосциамина, отфильтрованный от угля,
подщелачивают 10% раствором едкого натра и оставляют на 24 часа.
Под влиянием едкого натра левовращающий гиосциамин перехо-
дит в оптически неактивный атропин и выпадает в осадок. Его пере-
носят на вакуум-фильтр, промывают небольшим количеством спирта
или эфира и сушат при 40°. В маточнике остается некоторое коли-
чество атропина и гиосциамина. Их извлекают бензолом или хло-
роформом. После отгонки бензола и хлороформа алкалоиды воз-
вращают в производство.
493
Атропин применяют главным образом в виде сернокислой соли.
Это — белый кристаллический или зернистый порошок, раствори-
мый в воде и спирте.
Для получения атропина-сульфата растворяют основание атро-
пина в абсолютном спирте и осторожно добавляют химически чистую
серную кислоту. Из нейтрализованного раствора атропин-сульфат
выделяют сухим эфиром. Выпавший атропин-сульфат отделяют на
вакуум-фильтре, промывают спиртом и сушат над серной кисло-
той.
Гиосциамин и атропин содержатся в галеновых препаратах,
изготовляемых из листьев красавки и белены. Атропин-сульфат
применяют в качестве расширяющего зрачок и спазмолитиче-
ского средства (при бронхиальной астме, спастических коликах
и др.).
КОКАИН И ЕГО ЗАМЕНИТЕЛИ
Алкалоид кокаин открыт Ниманом в 1860 г. Его местное анесте-
зирующее действие установлено русским фармакологом В. К- Анре-
пом в 1879 г. Строение кокаина выяснено в 1913 г., а в 1923 г. осу-
ществлен его синтез.
Кокаин и некоторые близкие к нему алкалоиды содержатся
в листьях Erythroxylon coca, произрастающего в диком виде в Юж-
ной Америке. Он широко культивируется на острове Ява. Содержа-
ние кокаина в листьях около 1%.
сн2----СН-----СН—соосн8
NCH8 снососвн5
сн2----<Ь-----in,
Кокаин-основание — кристаллическое вещество с температурой
плавления 98°. Трудно растворим в воде, легко в органических
растворителях. Растворы кокаина щелочной реакции. С кислотами
образуют хорошо растворимые в воде соли; водные растворы нейт-
ральной реакции и горького вкуса; на кончике языка вызывают
чувство онемения.
Сложная молекула кокаина при расщеплении выделяет: а) близ-
кое к тропину основание экгонин (1), представляющее продукт
конденсации двух гидрированных гетероциклов: пятичленного
пирролидинового (2) и шестичленного пиперидинового (3) колец:
СН8----СН-----СН—СООН
nch8 (Ьон
сн8----сн-----сн2
(1)
Н2С----сн2
HN СН2
Н8С----сн8
(3)
494
б) метиловый спирт и в) бензойную кислоту .Следовательно, кокаин—
метилбензоилэкгонин, т. е. двойной (метиловый и бензоиловый)
эфир экгонина.
Кокаин является типичным представителем большой группы
местноанестезирующих средств, которые широко применяются в
хирургической практике.
Недостатки кокаина—токсичность и возможность привыкания
и развития пристрастия к нему (кокаинизм — зло, не меньшее,
чем морфинизм).
Эти обстоятельства побудили к поискам синтетических замени-
телей кокаина. Поиски велись в нескольких направлениях. Сначала
пытались получать соединения, по структуре близкие к кокаину.
Так, был синтезирован эукаин:
содержащий столько же углеродных атомов, сколько и оба конденси-
рованных кольца скелета кокаина, а также все его функциональные
группы. Обладая местными анестезирующими свойствами, он ока-
зался весьма токсичным, вызывал ряд побочных явлений.
Далее мысли ученых обратились к производным бензойной кис-
лоты. В результате синтезированы получившие практическое при-
менение анестезин (1), новокаин (2), дикаин (3), бенкаин (4):
NH8
~ NH2
^ООС3НБ
(1)
( /с*н‘
COOCH3CH2N<
- NHCH2CH2CH2CH8
'8Г1б _
och8ch2n<
H XI.H,
495
Они являются производными n-аминобензойной кислоты. Что
же касается бензоилэкгонина и его метилового эфира, то они не
оказывают анестетического действия. Очевидно, для этого требуется
введение остатка бензойной кислоты и спиртового радикала.
Сильным местным анестезирующим веществом, содержащим
кольцо хинолина, оказался совкаин, или хлоргидрат диэтиламино-
этиламида бутоксицинхониновой кислоты:
CONHCH2CH2N(C2H5)2
Z\A Н
1-ОСН2СН2СН2СН8
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АЛКАЛОИДЫ
ГРУППА ПУРИНА
Проблема синтеза пуриновых соединений имеет большое теорети-
ческое и практическое значение. Сам пурин в природе не обнаружен,
но пуриновые соединения распространены весьма широко в животном
и растительном мире. Из них в качестве лекарственных средств
применяют кофеин, теобромин, теофиллин и их производные — ме-
тилкофеин, диуретин, эуфиллин.
Пурин представляет собой конденсированную систему, состоя-
щую из имидазолового и пиримидинового колец, у которых два
атома углерода (С4 и С5) являются общими:
Nr=jCH
HCs бСН
Пиримидин
НС2—NH
I >н
НС---N
Имидазол
Nj=5CH
L J
СН С----NH
Пурин
Из группы пуриновых лекарственных средств рассмотрим полу-
чение метилкофеина, кофеина, теофиллина и теобромина.
Н8С----Nj—5СО
I. J
СО С------N----СН8
L .1
Н8С----N----С-----N
Кофеин—1,3,7—триметилксантин
HNj—8СО
I. .1
СО С—7N—СН8
„ I- .1 .‘>сн
Н8С----N----С-----N
Теобромин — 3,7-диметилксантин
Теофиллин— 1,3—диметилксантин
Н8С-----Nj—-8СО
I. J
СО С---7NCH8
I. .1 >ссн-
Н8С-----N------С---N
Метилкофеин — 1,3,7,8-тетраметилксантин
496
Эти соединения являются метилированными производными ксан-
тина, который в свою очередь является 2,6-диоксипурином:
Наиболее важным и имеющим наиболее широкое применение
можно считать кофеин. Он может быть получен полусинтетически
из метилкофеина или из растительного сырья (см. стр. 462).
Метилкофеин
Для получения метилкофеина предложен метод полусинтеза,
основанный на использовании мочевой кислоты; разработали его
во ВНИХФИ О. Ю. Магидсон и Е. С. Головчинская. Мочевая кис-
лота открыта Шееле в 1776 г. Она представляет 2,6,8-триоксипу-
рин, который существует таутомерно в двух формах:
HNi—5СО
L J
со с—,NH
I. .1 ,^со
HN--С---NH
В мочевой кислоте два остатка мочевины связаны мостиком из трех
углеродных атомов. Связь ее с мочевиной можно продемонстриро-
вать одним из многочисленных синтезов:
Изодиалуровая
кислота
HN----СО
Н---NH I I
4- >СО->- СО С-------NH
Н---NH | || ^>СО 4- 2Н2О
HN----С---NH
Мочевина Мочевая кислота
Мочевая кислота является доступным исходным сырьем. Она
образуется в организме в результате белкового обмена как конечный
продукт распада белка. В незначительном количестве (0,5%)
содержится в моче человека и в больших количествах (до 25%)
32 Л. С. Майофис
497
в экскрементах змей,а также в «гуано» (помете птиц), откуда ее обыч-
но, и получают. Для этой цели на некоторых фермах кормят кур спе-
циальной пищей, содержащей много белковых веществ, например
сушеной рыбой.
Мочевая кислота двухосновна, т. е. в ней два атома водорода
способны замещаться металлами.
Для получения технической мочевой кислоты куриный помет
взмучивают в воде и обрабатывают раствором каустической соды.
Полученный раствор натриевой соли мочевой кислоты сливают со
шлама и подкисляют при перемешивании воздухом раствором соля-
ной кислоты (до появления лилового окрашивания на бумажке
конго). После отстаивания маточник сливают в канализацию,
а осадок мочевой кислоты переносят на шелковое сито, промы-
вают 2—3 раза водой до светло-зеленого окрашивания и сушат.
Из 1 т куриного помета добывают 10—16 кг технической мочевой
кислоты.
Мочевая кислота — мелкий светло-зеленый порошок, очень
трудно растворимый в холодной воде (1 : 39 500), несколько лучше
в кипящей (1 : 1600), растворимый в разбавленных растворах
едких щелочей, не растворимый в спирте и эфире. Для произ-
водства метилкофеина применяют технический продукт с содер-
жанием не менее 90% мочевой кислоты и влажностью не выше
2-2,5%.
Метилкофеин — белый кристаллический порошок, без запаха,
горького вкуса, плохо растворимый в холодной воде, легче в кипя-
щей, легко растворимый в хлороформе, кипящем спирте, ацетоне,
бензоле и минеральных кислотах (с образованием солей). Темпера-
тура плавления 208—212°; при более высоких температурах воз-
гоняется аналогично кофеину:
H8CN---СО
со i—nch8
I II )>ссн’
H8CN---C—N
Метилкофеин применяют в основном как диуретическое средство,
заменяющее кофеин, но с более выраженными в этом отношении
свойствами.
Производство метилкофеина осуществляют в три ста-
дии.
1. Получение 8-метилксантина. При продол-
жительном нагревании мочевой кислоты с уксусным ангидридом
в присутствии катализатора диметиланилина (80—90 часов при тем-
пературе 138—142°) происходит образование 8-метилксантина.
Изучение механизма этой реакции показывает, что она идет через
промежуточное раскрытие имидазольного кольца в пуриновом ядре
498
с последующим декарбоксилированием и отщеплением уксусной
кислоты по уравнению:
/;сбб;сосн8 /СОСН8
—NH.... —NH
уСОСН8
—NH
/СОСНз
—NH
zch3
/С\';ОН":
—кЧсОаМ
+ (СН8СО)2О
-СО2
HN--СО
-> СО 1----NH
I II УСНв
HN--С---N
—СНзСООН
Общее уравнение этой реакции представляется в следующем
виде:
N(CH8)2
HN---СО СН8 A HN---СО
I I v О I I
СО С------NH 4- \0 ---------► СО С------NH-I-СНзСООН 4-СО,
I II ^со ус=о | | \ссн8
HN---С-----NH СНз HN-----С—N
Применяемый в качестве катализатора диметиланилин способ-
ствует разложению промежуточного продукта с отщеплением уксус-
ной кислоты.
Процесс получения 8-метилксантина ведут в сухом аппарате —
метилаторе (рис. 64) — из нержавеющей стали с мешалкой и обрат-
ным холодильником. Аппарат обогревают лучистым электрообо-
гревом.
В метилатор загружают сухую мочевую кислоту (с влажностью
до 0,5%), обезвоженный диметиланилин и уксусный ангидрид.
Загрузку всего сырья производят при помощи вакуума. При темпе-
ратуре 138—142° начинается кипение реакционной массы, которое
поддерживают в течение 80—90 часов. За интенсивностью кипе-
ния наблюдают в смотровом стакане. Углекислый газ, выделяющий-
ся в процессе реакции, выпускают через воздушник и склянку
Тищенко, что служит контролем процесса. Длительные перерывы
в процессе метилирования нежелательны. Они вызывают резкое
падение температуры и снижают выход. Слабое перемешивание
приводит к местным перегревам и осмолению продукта на дне и
стенках аппарата.
По окончании метилирования температуру в аппарате снижают
до 80—90° и из реакционной массы отгоняют диметиланилин. В аппа-
32"
499
рат заливают воду и пропускают острый пар. При этом избыточный
уксусный ангидрид превращается в уксусную кислоту:
(СН3СО)2О + Н2О -> 2СН3СООН
Рис. 64. Схема производства метилкофеина.
1 — реактор с электрообогревом; 2 — бачок с мочевой кислотой; 3 — мерник уксусного
ангидрида; 4 — мерник диметнланилииа; 5 — обратный холодильник; 6 — аппарат для от-
гонки диметилаиилина; 7 — мерник серной кислоты; 8 — холодильник; 9 — делительная
воронка; 10 — вакуум-фильтр; 11 — центрифуга; 12 — мерник щелочи; 13 — метилатор;
14 — мерник диметилсульфата; 15 — друк-фильтр; 16 и 18 — кристаллизаторы;
17 — аппарат для растворения; 19 — сушилка.
Диметиланилин отгоняют через холодильник вместе с водяным паром.
Отгон собирают в разделительном сосуде, где диметиланилин отделя-
ют и после регенерации возвращают в производство. Весьма важно
не оставить в аппарате диметиланилин. Для его окончательного
удаления в аппарат добавляют некоторое количество серной кис-
лоты, которая с диметиланилином образует растворимую соль. При
этом выпадает 8-метилксантин, который сжатым воздухом передают
на вакуум-фильтр, а затем на центрифугу, где его промывают водой
до исчезновения кислой реакции на лакмус.
2. Метилирование 8-метилксантин а. Полу-
ченный 8-метилксантин метилируют диметилсульфатом с целью
введения в его молекулу трех метильных групп в положе-
ние 1, 3, 7. Метилируют в щелочной среде. Общее уравнение
реакции представляется следующей схемой:
too
HN----CO
CO C--NH + 3 (CH3)2SO4 + 3NaOH ->
I II ^ССНз
HN----C--N
H3CN---CO
|1 61
CO C---NCH3
-> I II 7~^CCH + 3CH3OSOaONa + 3H2O
Is ill !>%
H3CN---C—N
Процесс ведут в аппарате — метилаторе, куда передают вод-
ную взвесь 8-метилксантина. Массу, перемешивают и при помощи
вакуума через щелочную ловушку засасывают диметилсульфат,
находящийся на весах вне цеха. После его подачи трубопровод про-
сасывают и промывают аммиачной водой. Затем из мерника спускают
37% раствор едкого натра; среда должна быть слабощелочной на
лакмус; температура реакции 18—20° (охлаждение рассолом). Для
разложения непрореагировавшего диметилсульфата реакционную
массу в другом аппарате нагревают до 80—85° и после некоторой
выдержки добавляют осветляющий уголь, фильтруют через друк-
фильтр в кристаллизатор, где при, охлаждении до температуры 8°
выпадает технический метилкофеин. Его передают на центрифугу,
промывают небольшим количеством холодной воды от ионов SO'1
и СГ. Технический метилкофеин содержит 50—55% влаги.
3. Очистка технического метилкофеин а.
Влажный технический метилкофеин, воду, которую можно частично
заменить промывными водами угля, и осветляющий уголь загру-
жают в аппарат. Процесс ведут так же, как в предыдущей операции.
Отфугованный метилкофеин, содержащий 50% влаги, вначале сушат
при температуре 70—80° до содержания 10% влаги, а затем грану-
лируют и, просушив вновь до 1,5% содержания влаги, просеивают
через вибрационное сито.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Производство метилкофеина связано с такими вредными продук-
тами, как диметиланилин, уксусный ангидрид и диметилсульфат.
Диметиланилин — желтая жидкость с неприятным дегтярным
запахом; пары его тяжелее воздуха в 2,4 раза. Диметиланилин
является кровяным ядом, способствующим образованию метгемо-
глобина. Загрузку диметиланилина необходимо производить при
помощи вакуума при действующей вентиляции; для его обезврежи-
вания применяют слабую серную кислоту.
Диметилсульфат — бесцветная маслянистая жидкость, почти
без запаха. Плотность его паров по отношению к воздуху 4,3. Он
является сильным ядом, действующим на центральную нервную
501
систему и обладает местным нарывным действием. При попадании
диметилсульфата на спецодежду необходимо ее немедленно сменить.
При попадании на кожу пораженное место сразу же промывают
раствором аммиака, обезвреживающим диметилсульфат.
Уксусный ангидрид — бесцветная жидкость с резким запахом,
вызывающая на коже ожоги. Температура вспышки 40°. Пары раз-
дражают слизистые оболочки дыхательных путей и глаз. Пары
в 3,5 раза тяжелее воздуха. Обезвреживание производят кальцини-
рованной содой.
При всех случаях применения вышеперечисленных вредных
продуктов должна работать эффективная местная вытяжная вен-
тиляция. Аппарат с электрообогревом во избежание поражения
током должен быть тщательно заземлен.
Кофеин
О структуре, физико-химических свойствах и применении кофеи-
на см. стр. 463.
Известно несколько методов получения синтетического кофеина:
из гуанина или ксантина, по методу Траубе из диметилмочевины
и уксусной кислоты, из монохлоруксусной кислоты, соды и моче-
вины, а также из 8-метилкофеина.
Производство кофеина из 8-метилкофеина состоит из трех стадий.
1. Хлорирование 8-метилкофеина. При хло-
рировании 8-метилкофеица в безводной среде при сравнительно
низкой температуре (не выше 40°) замещаются хлором преимущест-
венно атомы водорода метильной группы, стоящей в положении 8.
В качестве катализатора применяют нитробензол или йод. Сре-
дой служит хлорбензол, который может быть заменен дихлорэта-
ном. Реакция хлорирования идет по следующей схеме:
HSCN---СО HSCN--СО
СО 1---N—СН8 + ЗС12 -> СО --------NCHs + ЗНС1
I I >сснз I II ^ссс1а
HSCN---С---N HSCN--С---N
Процесс хлорирования ведут в эмалированном аппарате—
хлораторе (рис. 65) — с мешалкой, рубашкой для охлаждения и
нагревания, передавливающей трубой и барботером из свинца или
монель-металла для подачи хлора.
В хлоратор из мерника загружают сухой дихлорэтан, а через
люк — сухой метилкофеин, пускают мешалку и охлаждающий
рассол. В однородную взвесь, охлажденную до 5—6°, начинают
пропускать из баллона хлор. Скоростью подачи хлора из баллона
регулируют температуру реакционной массы, которая не должна
превышать 40°. Под конец хлорирования реакционную массу подо-
602
гревают. Полученный трихлорметилкофеин растворяется в дихлор-
этане, и реакционная масса просветляется. Для удаления избыточного
хлора и растворенного хлористого водорода через реакционную массу
продувают воздух. Он подается компрессором через барботер до
тех пор, пока свободного хлора останется не свыше’1 %.
Хлор и хлористый водород поступают в систему улавливания,
причем хлор лучше предварительно улавливать в колонне, заполнен-
ной железной стружкой, а очищенный от него хлористый вбдород
поглощать водой до 28% содержания хлористого водорода. Из раст-
Рис. 65. Схема производства кофеина.
1 — хлоратор; 2 — мерник хлорбензола; 3 — баллон с хлором; 4 — вакуум-выпариой
аппарат; 5 — холодильник; 6 — приемник хлорбензола; 7 — мерник спирта; 8 и 14 —
вакуум-фильтры; 9 — гидролизер; 10 — конденсатор смешения; 11 — мерник раствора
щелочи; 12 — друк-фильтр; 13 — кристаллизатор; 15 — центрифуга.
вора трихлорметилкофеина отгоняют дихлорэтан под вакуумом 500—
600 мм ртутного столба. Отогнанный дихлорэтан собирают в прием-
ник и используют на стадии хлорирования. После отгонки дихлор-
этана в охлажденную до 70° массу для разжижения вводят при
перемешивании спирт. Массу передавливают азотом на вакуум-
фильтр и отжимают от маточника. Высушенный «трихлорид» при
правильном ведении процесса должен иметь температуру плавления
179—182°.
2. Гидролиз трихлорметилкофеина. Метил-
кофеин не растворим в дихлорэтане, а трихлорметилкофеин раство-
рим. Атомы хлора в трихлорметилкофеине весьма подвижны и при
нагревании с водой происходит их отщепление вместе с углеродным
атомом, с которым они были связаны, причем в качестве промежуточ-
ного продукта гидролиза вначале образуется карбоксильная груп-
па, декарбоксилирующаяся с выделением двуокиси углерода. В ре-
зультате этой реакции образуется молекула кофеина.
HSCN--СО HSCN---СО
СО i----NCH8 2Н.О -> СО (L—NCH, О + ЗНС1 ->
i i >ccci« I I >-с<он
H.CN--С---N H8CN---С---N
593
H»CN---CO
-> CO C------NCHS
j | ^CH + CO*
HSCN---C---N
Гидролиз трихлорметилкофеина ведут в эмалированном аппарате,
снабженном мешалкой. Аппарат соединяется с конденсатором смеше-
ния. «Трихлорид» загружают с водой или маточником от предыду-
щей кристаллизации, нагревают массу до кипения и пропускают
в нее острый пар. Процесс длится несколько часов, сопровождаясь
сильным вспениванием вследствие выделения углекислого газа.
Поступающие в конденсатор смешения пары и газы вместе с водой
уносятся в канализацию. Массу охлаждают до 40° и нейтрализуют
раствором едкого натра до слабо-розового окрашивания по фенол-
фталеину.
В реакционную массу добавляют осветляющий уголь, гидро-
сульфит натрия, нагревают и передавливают через друк-фильтр
в кристаллизатор, охлаждаемый рассолом. Выпавшие кристаллы
кофеина переносят на центрифугу, а маточники и промывные воды
поступают на экстракцию. Если кофеин, высушенный при 100°,
плавится не ниже 234,5°, основную массу его направляют на очистку
с осветляющим углем, двукратную кристаллизацию и сушку.
В случае более низкой температуры плавления кофеин подвергают
дополнительной обработке слабой щелочью для удаления раство-
римой натриевой соли теофиллина.
3. Экстракция кофеина из маточника. Этот
процесс проводят в колонном аппарате, изготовленном из нержавею-
щей стали и заполненном насадочными кольцами. В верхнюю часть
колонны из испарителя поступает дихлорэтан, который через бар-
ботер, погруженный в маточник, распределяется в виде пузырьков,
конденсирующихся мелкими капельками и опускающихся по всему
столбу маточника, экстрагируя при этом кофеин. Из нижней части
колонны дихлорэтановый экстракт по переливной трубе поступает
обратно в испаритель. В дальнейшем дихлорэтановый экстракт обра-
батывают горячей водой, в которую и переходит кофеин, после чего
дихлорэтан отгоняют. Водный раствор кофеина передают на кри-
сталлизацию.
Теофиллин
Теофиллин—т. е. 1,3-диметилксантин— в небольших количест-
вах содержится вместе с кофеином в чайных побегах. Он открыт
в 1883 г. А. Косселем. Это — белый кристаллический порошок, горь-
кого вкуса, трудно растворимый в холодной воде (1 : 180), лучше —
в кипящей воде (1 : 85) и в горячем спирте; трудно растворим в орга-
нических растворителях; легко растворяется в кислотах и щелочах
с образованием соответствующих солей за счет подвижного водорода
504
в положении 7. Температура плавления 268—272°. Теофиллин при-
меняют как сосудорасширяющее и мочегонное средство.
H.CN—СО
I. J
СО С---fNH
I I 8/СН
H3CN---С---N
Теофиллин может быть получен синтетически по методу Траубе
из симметричной диметилмочевины и циануксусной кислоты, но
химико-фармацевтической промышленностью принят способ полу-
чения теофиллина из мочевой кислоты через метилкофеин (по сов-
мещенной схеме). В процессе синтеза из метилкофеина удаляют две
метильных группы в положении 7 и 8.
Технологический процесс синтеза теофиллина состоит из трех
основных стадий.
1. Хлорирование метилкофеина. Процесс хло-
рирования ведут в более жестких условиях, чем при получении
кофеина, т. е. при более высокой температуре (85—90°),с добавле-
нием к загружаемому хлорбензолу нитробензола в количестве
10%. В этих условиях замещаются три атома водорода метиль-
ной группы у атома углерода в положении 8 и атом водорода
в метильной группе в положении 7. Получается «тетрахлорид» по
схеме:
HSCN--СО H,CN---СО
I I /СНз I I
СО с——N + 4С12 -> СО С------NCHjCl + 4НС1
| I ^ССНз | I ^ССС1з
HSCN--С----N H3CN---С---N
В начале хлорирования температура реакционной массы дости-
гает 85—80° благодаря тепловому эффекту реакции. В дальней-
шем аппарат обогревают паром. По окончании хлорирования, так
же как в производстве кофеина, реакционную массу продувают
воздухом, удаляя из нее избыточный хлор и хлористый водород.
Затем под вакуумом отгоняют растворители. Оставшуюся массу
«тетрахлорида» размешивают с этиловым спиртом и передают
на вакуум-фильтр, где ее промывают спиртом. «Тетрахлорид» —
бесцветные кристаллы с температурой плавления 203—204°.
2. Гидролиз «тетрахлорида». В этом процессе,
как и в синтезе кофеина, трихлорметильная группа в качестве проме-
жуточного продукта образует карбоксильную группу, которая де-
карбоксилируется по схеме:
ЪССС18 + 2Н,0 ->Лс-с/° 4- ЗНС1 -/„СН + СО2
г '' хон "
605
Монохлорметильная группа при этом гидролизуется с отщеплением
формальдегида и хлористого водорода:
/СН2С1 /ZO
—Nf + Н2О —NH + Н—С" + НС1
Уравнение реакции в общем виде может быть представлено
следующим образом:
HSCN--СО HSCN---СО
СО С--NCHaCl (io i----NH
| || ^>C-CC18+3HsO | || \ch
H8CN--C— N H8CN---C----N
4-4HC14-HCOH4-CO2
Процесс гидролиза идет с сильным вспениванием вследствие
выделения углекислого газа. Реакционную массу нагревают до
полного растворения «тетрахлорида» и исчезновения запаха нитро-
бензола, добавляют осветляющий уголь и нейтрализуют каустиче-
ской содой до слабокислой реакции на лакмус. Жидкость фильтруют
через друк-фильтр в выпарной аппарат, где упаривают ее до удель-
ного веса 1,15—1,16, и затем передают на кристаллизацию, охла-
ждая до И—12°. Кристаллы технического теофиллина переносят
на вакуум-фильтр и промывают ледяной водой.
Очищают технический теофиллин'перекристаллизацией из воды
с предварительной обработкой осветляющим углем и сушат
при 60°.
3. Обработка маточников. Маточники после эк-
стракции кофеина, содержащие теофиллин, и промывные воды, посту-
пающие с очистки теофиллина, соединяют и доводят добавлением
раствора поваренной соли до удельного веса 1,15—1,16, подщелачи-
вают каустической содой с избытком до 4% содержания едкого
натра. При этом выпадает трудно растворимая натриевая соль тео-
филлина в виде мелких кристаллов:
H8CN---СО H8CN---СО
СО i-----NH + NaOH (io 1----------N Na + H2O
I I > I I >
H8CN---C---N H8CN---C----.N
Выпавшую без охлаждения натриевую соль теофиллина переносят
на вакуум-фильтр, затем на центрифугу. После промывки снимают
пасту с 70% содержанием влаги, которую переносят в аппарат из
нержавеющей стали, размешивают с водой, нагревают до 80—90°,
добавляют соляную кислоту до полного растворения осадка (слабо-
кислая реакция на бумажку конго), гидросульфит натрия, освет-
ляющий уголь и фильтруют раствор через друк-фильтр в кристалли-
затор, где раствор охлаждают до 15—18°. Выпавшие кристаллы
506
теофиллина переносят на вакуум-фильтр, затем на центрифугу, про-
мывают водой и передают на перекристаллизацию с основной мас-
сой получаемого теофиллина.
Теобромин
Исследуя бобы какао, знаменитый русский химик А. А. Воскре-
сенский (1809—1880) обрабатывал их водой. Водная вытяжка
выделяла обильный осадок при добавлении окиси свинца, а фильт-
рат после упаривания — какое-то белое вещество. Перекристалли-
зовав его из спирта, А. А. Воскресенский получил довольно чистое
кристаллическое вещество, которое было названо теобромином.
Работа эта опубликована в 1842 т.
HN----С=О
il 6|
’ 6с---N—СН3
I I ’^СН
н8с—№—с—n8,/
Теобромин, т. е. 3,7-диметилксантин, — белый кристалличе-
ский порошок, горького вкуса, кристаллизующийся в виде мелких
ромбических призм; возгоняется без разложения при температуре
290°. Температура плавления в запаянном капилляре 351° (Кемпе)
или 329—330° (Михаэль). В холодной воде почти не растворяется,
плохо растворяется в кипящей (1 : 148,5); почти не растворим при
комнатной температуре в эфире, петролейном эфире и четыреххло-
ристом углероде. С кислотами образует хорошо кристаллизующиеся
соли. Водные растворы теобромина нейтральной реакции. Теобро-
мин обладает амфотерными свойствами, образуя легко гидролизую-
щиеся соли как с кислотами, так и со щелочами.
Применяют его в виде диуретина — двойного соединения теобро-
мина натрия с салицилатом натрия (с 49% теобромина), назначае-
мого в качестве сосудорасширяющего и мочегонного средства. Тео-
бромин является примером одного из продуктов сложного органиче-
ского синтеза, освоенного нашей промышленностью.
Вначале был разработан способ получения теобромина из шелухи
бобов какао. Заключается он в следующем: шелуху смешивают
с известковым молоком и экстрагируют водой. Теобромин при этом
экстрагируется в виде растворимой кальциевой соли. Поеде упари-
вания раствора в вакуум-выпарном аппарате очищают упаренный
экстракт от смол и красящих веществ. Изохлажденногр и очищен-
ного от смол раствора теобромин выделяй технической соляной
кислотой. Технический продукт может б^Ёть очищен растворением
в едком натре и осаждением углекислым газом или перекристаллиза-
цией из кипящей воды. Этот способ йй получил широкого примене-
ния в СССР, так как бобы какао продукт импортный. Поэтому встала
задача получения синтетического теобромина.
507
Существует несколько способов синтеза теобромина. Некоторые
из них имеют теоретический интерес и играют большую роль в изу-
чении строения этой группы соединений. Промышленный интерес
представляют следующие способы.
А. Синтез теобромина из мочевой кис-
лоты (естественного происхождения). Этот способ — полусинтети-
ческого получения теобромина путем конденсации мочевой кислоты
с формальдегидом, протекающий с образованием 7-оксиметил-моче-
вой кислоты:
HN---СО HN— СО
I I I
СО С-----NH , ыгпн СО С---------NCH2OH
] I] \ “Г пСОп —> | [1 х
I ! /со ' I I /со
HN---С-—NH HN----С---NH
Оксиметильная группа легко отщепляется под действием кис-
лоты и может быть восстановлена в метильную группу. Метилиро-
ванная 7-оксиметилмочевая кислота может служить материалом для
синтеза теобромина по схеме:
HN--СО HN--СО
СО С—NCH,OH -™рова^ (!о С— NCH2OH
I I /С° I I /С°
HN--С--NH HSCN--С---№1
HN--СО HN--СО
I 'I 1 I
-> СО С-----NCHS СО С-—NCHS
I 8 >’ I I >н
HSCN--С--N H8CN-С--N
Как видно, этот метод основан на переходе метилмочевой кис-
лоты в метилксантин через хлорксантин. В промышленных условиях
он усложняется трудностью метилирования мочевых кислот и при-
менением хлорокиси фосфора при высоких температурах.
Б. Синтез теобромина из 8-метилксан-
тина. 8-метилксантин метилируется легче, причем в зависимости
от условий может быть получен 8-метилкофеин или 8-метилтеобро-
мин. ОпДепление метильной группы в положении 8 можно осущест-
вить хлорированием и последующим гидролизом хлорметильной
группы.
В описанных методах большое значение имеет порядок замеще-
ния в пуриновом цикле, который зависит от подвижности соответ-
ствующих атомов водорода и характера замещающих групп. Одина-
ковой подвижностью обладают атомы водорода в положении 3,7;
в положении 1 он менее подвижен.
В случае метилирования ксантина атомы водорода замещаются
в следующем порядке: 3, 7 и 1. Галоидо- или метил-производные
ксантина метилируются легче, чем незамещенные основания. В моче-
вой кислоте замещение происходит в порядке 3, 9, 1 и 7.
Отщепление метильной группы в 8-метилксантине осуществляется
хлорированием и последующим гидролизом хлорметильной группы:
HN---СО
HN—— СО
(io С---NH- ме™л“Р°ваи2£ 6о С----NCH, - ЗС21
I I >«• I I >сн-
HN---С N HSCN-—С----N
HN---СО
—СО i---NCHs
I II ^CCC1’
H8CN--C---N
HN----CO
CO C----NCHS
I I >
H3CN----C---N'
2H2O
-3HC1; -CO*
B. Синтез теобромина из гуанина. При
кипячении гуанина с крепкой соляной или азотной кислотой полу-
чается ксантин:
HN—— СО
H2N—С С----NH
hono2
----->
Э. Фишером предложено метилирование свинцовой соли ксан-
тина йодистым метилом. При этом получается вещество, весьма
схожее с теобромином по температуре плавления, вкусу и прочим
свойствам, но отличающееся от теобромина по растворимости в воде.
Эта реакция метилирования представляет лишь теоретический инте-
рес. Кроме того, сам гуанин, получаемый из рыбьей чешуи, является
сырьем дефицитным; содержание его в чешуе 0,2—0,5%.
Г. Синтез теобромина из циануксусной
кислоты и метилмочевины. При этом в качестве
сырья применяют циануксусную кислоту, которую конденсируют
с метилмочевой кислотой. Производство теобромина по этому методу
состоит из пяти стадий.
1. Синтез цианацетилметилмочевины. Вна-
чале получают натриевую соль монохлоруксусной кислоты нейтра-
лизацией водного раствора монохлоруксусной кислоты кальцини-
рованной содой при обычной температуре:
2СН2С1СООН + Na2CO3 —► 2CHsClCOONa СО2 + Н2О
509
Соль эта нестойка и поэтому получение ее ведут перед началом
следующего процесса цианирования:
CH2ClCOONa + NaCN CH2CNCOONa + NaCl
Свежеприготовленный раствор натриевой соли монохлоруксус-
ной кислоты приливают к раствору цианистого натрия. Реакция
экзотермична. Затем получают циануксусную кислоту выделением
ее из соли рассчитанным количеством какой-либо минеральной
кислоты, например серной:
2CH2CNCOONa + H2SO, —► 2CH2CNCOOH + Na2SO4
Процесс ведут при температуре 30—35°.
Далее получают солянокислый метиламин насыщением газооб-
разным метиламином воды с последующей нейтрализацией водного
раствора соляной кислотой. Метиламин, подобно аммиаку, образует
хлористоводородную соль:
CH8NH2 + НС1 —►
ГСН8ч ДП _
>N< Cl
Hz \н
Реакцию проводят при температуре не выше 35°.
Цианацетилметилмочевину получают при взаимодействии циан-
уксусной кислоты с метилмочевиной в среде уксусного ангидрида
по реакции:
hnIh...НО-СО
....... СН8СО
, СО + СН2+ >о
HsCNH (L СНзСО
HN----СО
СО СНа 4- 2СН8СООН
I I
H8CNH CN
Циануксусная кислота, как сильная органическая кислота (сте-
пень диссоциации 3,56 • 10~3), дает соли с органическими основания-
ми. В данном случае она дает соль с монометилмочевиной. Наличие
уксусного ангидрида способствует отщеплению молекулы воды
с образованием уксусной кислоты.
2. Получение 3-метил-4-имино-2,6-диок-
сипиримидина. При нагревании разбавленных растворов
цианацетилметилмочевины с раствором едкого натра (не более 1/в
моля на 1 моль цианацетилметилмочевины) идет образование 3-ме-
тил-4-имйно-2,6-диоксипиримидина по реакции:
HN— СО
HN---СО
io СН2
HsCNH In
A- NaOH |
-----► СО СН2
H3CN—-С = NH
510
Считают, что в водной среде при воздействии едкого натра идет
омыление нитрильной группы до амида, изомеризующегося в ими-
докислоту с отщеплением молекулы воды и образованием цикла по
реакции:
Необходимо соблюдать указанное выше условие, в противном
случае цианацетилметилмочевина может разложиться на исходные
метилмочевину и натриевую соль циануксусной кислоты.
3. Получение 3-метил-4-имино-5-изонит-
розо -2,6- диоксипиримидин а. Нитрозирование взве-
. шейного в водной среде 2,6-диоксипиримидина проводят нитритом
натрия и серной кислотой при температуре 95°:
NH---СО HN--СО
Il i: :i
2 СО СН2 + 2NaNO2 + H2SO4 -+ 2 СО С — NOH + Na2SO4 + 2Н2О
I 1 I. .1
H3CN—C=NH CH8N--С = NH
3-Метил-4-имино-5“ИЗоиитрозо-2,6-диоксипиримидин
Нитрит натрия дается в избытке, поэтому при взаимодействии
с серной кислотой выделяются окислы азота;
2NaNO2 + H2SO4 —Na2SO4 + NO2 + NO + H2O
4. Получение 3-метил-ксантина. Восстановле-
ние изонитрозопроизводного и формилирование происходят одно-
временно с помощью цинковой пыли и муравьиной кислоты.
Первоначально получают неустойчивый диамин:
HN СО HN----СО
io C=NOH + 2Zn + 4НСООН —io i—NH2 + 2(HCOO)2Zn + H2O
H„CN C=NH HSCN----1—NH2
511
В избытке муравьиной кислоты диамин сразу же формилируется:
HN----СО HN---СО
II I I zO
СО С—NH2 СО с—NHC<f +Н2О
I II + НСООН-> | || \Н
HSCN---С—NH2 HaCN-----С—NH2
Для проведения этого процесса требуется хорошее перемешивание
и охлаждение.
В дальнейшем после нейтрализации едким натром избытка
муравьиной кислоты формильное производное под влиянием ще-
лочи легко замыкается в ксантин:
HN----СО NaN---СО
I I /н
СО С—N + 2Н2Оя
NHC<f°+ NaOH
HSCN--С—NHS H„CN--С—N
который обрабатывают разбавленной серной кислотой до слабокис-
лой реакции:
NaN---СО
HN---CO
CO C
N—H
CO C—NH • H2SO4 + Na2SO4 + 2H2O
H3CN C—N^
H3CN---'
После этого раствором аммиака осаждают 3-метилксантин:
HN--СО
I I /Н HN—СО
СО С—Nz | /Н
I || \СН • H2SO4 + 2NH4OH -> СО С—N + (NH4)2SO4 + 2Н2О
H3CN--С—N | || \СН
H3CN---С—N
3*Метилксаитии
5. Получение теобромина. Метилирование 3-ме-
тилксантина ведут в среде метилового спирта диметилсульфатом.
Предварительно добавляют эквимолекулярное количество едкого
кали (реакция щелочная на фенолфталеин):
HN СО HN СО
| | I | сн
СО С—NH + SO2(OCH8)2 + кон — ™ СО С—n/ S +
I I >CH i I >CH
H,CN C—N H,CN--C—N
+ CH3OSO2OK + H2O
512
Одновременно образуется и
HN----CO
кофеин:
H,CN---СО
;O C--N—CH
SO, (ОСН,),
кон-*
I I /СН,
СО С NZ
I il \'СН
H3CN---С---N H,CN---С---N
Разделяют теобромин и кофеин подкислением небольшим коли-
чеством серной кислоты. При этом теобромин дает хорошо кристал-
лизующуюся соль и полностью выпадает в осадок, а кофеин остается
в растворе:
HN---СО
HN---СО
2СО С-----NCH,
+ H2SO,
СО С-----NCH,
H3CN ------К _H3CN---С---
Теобромин выделяют раствором аммиака:
~ HN-------------СО
• H2SO4
—2
:o c—n—сн.
H2SO4+2NH4OH
_HaCN----С--
HN----СО
2
;о с—nch,
H,CN---C----N
Теобромин
После фильтрации технического теобромина маточники, содержа-
щие кофеин, экстрагируют дихлорэтаном (см. производство кофеина,
стр. 504).
В последнее время разработаны методы получения кофеина и.
теобромина непосредственным метилированием ксантина:
H,CN-----СО
----NCH, (СН’’2 S°4
\сн ^рН-8-9; 90%
H,CN
HN---CO
Кофеин
HN---CO
C---NH
HN-----С----1/
Ксантин
(СН,), so4 I
рН-4-7; 70%* I
H,CN
Теобромин
:o C N—CH;
J/,33 Л. С. Майофпс
513/
Этот путь практически удобнее, чем через 8-метилксантин или
1,3,7,9-тетраметилмочевую кислоту.
Установлено, что выход кофеина при метилировании ксантин»
диметилсульфатом в значительной мере зависит от pH среды.
В щелочной среде происходит полное метилирование в положение
1, 3, 7 (максимальный выход при pH 8—9); в сильно щелочной
среде (pH от 11 до 14), по-видимому, наступает разложение кофе-
ина. В кислой среде (pH от 7 до 4), когда образуется лишь теобро-
мин, метилируются 2 атома азота в положении 3 и 7.
Наибольший выход теобромина (^70%) получают при добавлен
нии растворителя (например метанола) с меньшей константой дис-
социации, чем у воды. Этим достигается уменьшение гидролиза
двухзамещенной соли ксантина, которая гладко переводится в тео-
бромин. Повышается выход и при прибавлении к щелочному рас-
твору ксантина ацетата натрия, который до определенного предела,
пока нет избытка диметилсульфата, защищает от метилирования
атом водорода в положении 1. Однако ацетат натрия обусловливает
нерациональный расход диметилсульфата на образование метило-
вого эфира уксусной кислоты, что заметно снижает выход тео-
бромина.
ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ
Производство теобромина сопровождается применением ядови-
тых и огнеопасных веществ: цианида натрия, диметилсульфата,
метанола, дихлорэтана и др. Нами уже даны соответствующие ука-
зания по поводу диметилсульфата (см. стр. 501) и дихлорэтана (см.
стр. 469). Здесь отметим мероприятия по технике безопасности
в отношении метанола и цианида натрия.
Метиловый спирт — сильный яд, поражающий преимущест-
венно нервы и сосуды (особенно типично поражение зрительного
нерва и сетчатки глаза).
Токсичность метилового спирта связывают с образованием в орга-
низме высокотоксичного формальдегида и муравьиной кислоты.
Отравление может произойти не только при вдыхании, но и путем
всасывания через кожу. При кратковременной работе рекомен-
дуют промышленный фильтрующий противогаз марки А (номен-
клатура МХП, 1951). Необходимо соблюдать полную герметиза-
цию аппаратуры и трубопроводов при исправно действующей вен-
тиляции.
Цианид натрия — очень сильный яд. Отравление может прои-
зойти при вдыхании пыли или через кожу, если нарушена ее поверх-
ность. Главную опасность при работе с цианистыми соединениями
представляет цианистый водород—HCN, выделяющийся в присут-
ствии даже слабой кислоты.
При работе с цианидами необходимо соблюдать правила личной
гигиены: запрещается еда и курение в рабочем помещении; тре-
514
буется обязательное мытье и смена одежды после работы; не допус-
каются к работе лица с повреждениями кожного покрова.
В случае отравления в первые минуты (до прибытия врача)
дают вдыхать 5—8 капель амилнитрита на ватке. В случае надоб-
ности производят искусственное дыхание.
Избыток цианида натрия после цианирования должен быть
обезврежен щелочным раствором железного купороса, которым
обрабатывают также аппарат, пол и тару после загрузки. Наруж-
ную деревянную обшивку тары сжигают. Загрузку надлежит про-
изводить в противогазах с противодымным фильтром (желтая
коробка с белой полосой), в клеенчатом халате, резиновых пер-
чатках и сапогах. В аппарате при загрузке, во избежание обра-
зования пыли, создают вакуум через систему вакуум-фильтра,
буферной ловушки и ловушки, заполненной щелочным раствором
железного купороса.
ЛИТЕРАТУРА
Гепнер Б. и Крепе Л. ЖОХ, № 16, 1946, стр. 179—86.
Германский патент № 121224, кл. 12, т. I, 30/XII 1899, стр. 1105.
Германский патент № 97577, т. I, 24/Ш 1897, стр. 1099.
Головчинская Е. С. Метил-кофеин — новое сердечно-сосудистое
средство. Из научно-технического архива ВНИХФИ, Москва, 1943.
Головчинская Е. С. Жури, прикладн. химии, № 19, 1946, стр. 1173—
1180.
Орехов А. П. Химия алкалоидов. Изд. АН СССР, 1955.
Преображенский Н. А., Геи к и и Э. И. Химия органических лекар-
ственных веществ. Госхимиздат, 1953, стр. 375—376.
Encyclopedia of Chemical technology, Caffeine, v. 2, 1948, p. 738.
ГРУППА БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА
Папаверин
Папаверин был открыт Мерколе в 1898 г. в опии, где его содер-
жится около 1%:
Н’СО\^\/Ч
H2co/^^\^N
CHS
А
LI
у \эсн,
осн,
ХДЗЗ Л. с. Майофмс
515
Папаверин — бесцветные ромбические, призматические или
игольчатые кристаллы, оптически неактивные, не растворимые
в воде, растворимые в горячем спирте и хлороформе. Температура
плавления 145—147°.
Являясь слабым третичным основанием, папаверин относится
к изохинолиновым морфинным алкалоидам; он легко извлекается
из кислых растворов хлороформом.
Применяют в медицине солянокислый папаверин — белый кри-
сталлический порошок, растворимый в воде 1 : 40; температура
плавления 225—226°.
Помимо выделения папаверина из опия, существует и синтетиче-
ский метод его получения, разработанный ВНИХФИ в содружестве
с одним из химико-фармацевтических заводов.
В качестве основного сырья для производства папаверина
применяют ванилин.
Технологический процесс производства папаверина слагается
из восьми стадий.
1. Получение вератрового альдегида. Вани-
лин метилируют диметилсульфатом в щелочной среде с образованием
вератрового альдегида:
С<°
I II + NaOH + (CH,)9SO4 -►
H0U
с/°
Н,СО^\/ Хн
-> + CHsOSO2ONa 4-Н2О
н.соцу
Вератровый альдегид подвергают вакуумной разгонке, и фракцию,
содержащую не менее 80% вератрового альдегида, передают на
стадию получения азлактона вератраль-гиппуровой кислоты.
2. Получение гипп у ровой кислоты. Вначале
получают аминоуксусную кислоту в гуммированном аппарате при
температуре 18° взаимодействием монохлоруксусной кислоты и
раствора аммиака:
CHjCICOOH 4- 2NH4OH -> HjNCHjCOOH 4- NH4C14- 2H.0
Затем получают гиппуровую кислоту также в гуммированном
аппарате, куда заливают раствор аминоуксусной кислоты, хлори-
стый бензоил и 20% раствор едкого натра. Из полученной нат-
риевой соли гиппуровоп кислоты подкислением соляной кисло-
той выделяют гиппуровую кислоту:
СвН5СОС1 4- HjNCHjCOOH + 2NaOH ->
-> C,HBCONHCHsCOONa 4- NaCl 4- 2H.0
C2HsCONHCH2COONa -f- HC1 -> C,HSCONHCHSCOOH 4- NaCl
516
Техническая гиппуровая кислота — белый или слегка желтова-
тый порошок. Температура плавления 180—183°. Выход — 64,9%,
считая на монохлоруксусную кислоту.
3. Получение азлактона вератраль-гип-
п у р о в ой кислоты. Конденсация вератрового альдегида
и гиппуровой кислоты (по типу реакции Перкина) в присутствии
уксусного ангидрида приводит к образованию азлактона — заме-
щенного оксазолона (1):
Н2С---N
CeH5CONH • CHSCOOH + (СН3СО)2О | || + 2СН8СООН
ОС с—сен5
Н,СО\^,^/СОН HsC-N
| || | || 4~ (СН3СО)=О —>
Н3СО'//^4'/ ос —С6Н5
ИзСО\^\/сн=сГ~‘У
+ 2СН3СООН
ОС с—С6Н6
НзСо/^/ (1) ^о"
4. Получение вер ат р а л ь - г и п п у р свой кис-
лоты. Гидролиз азлактона щелочами в мягких условиях
приводит к образованию вератраль-гиппуровой кислоты—а-(М-бен-
зоиламидо)-3,4-диметоксикоричной кислоты (2):
он-
н,со/\<
СН=С—NHCOC8H8
СООН
Н3СОх/^/СН2-С=О
|| | !зоон
НзСО7\<
Избыток щелочи обусловливает дальнейший гидролиз и образо:
ванне 3,4-диметоксифенилпировиноградной кислоты (3):
(СН3О)2СсН3СН=С—-СООН (СН8О)2С8Н3СН2—С—СООН НС1
Ансос6нв 1L-COC6HS N:,6|‘'
-> (СН3О)2С„Н3—СН2—С—СООН
II
(3) о
*/.33‘
517
5. Получение N-(3', 4'-диметоксифенилацетил)-3,4 - д и-
метоксифенилаланина (4). Процесс этот ведут в авто-
клаве под давлением, нагревая вератраль-гиппуровую кислоту (2)
с 18% аммиачной водой. Предполагают, что процесс идет по сле-
дующей схеме:
HsCO\Z4/'
СН=С—NHCOCjH, —Ч- Н3СО
I
СООН
СН8
(2)
О=С—СООН
сн2
н„со
, сн8
'\/Ч/'\сн—соон
A J 2он
'У^°СН,
осн,
| сн2
Н,СО—/Ч/Чс—СООН
НО—С— СООН
[2
Y^OCH;
осн,
(4)
I "
осн.
6. Этерификация. Процесс этерификации проводят
этиловым спиртом в присутствии серной кислоты.
Б18
Получается этиловый эфир М'-(3',4'-диметоксифенилацетил)-
3,4-диметоксифенилаланина (5).
7. Получение папавериндигидрокарбо-
новой кислоты (циклизация). Циклизацию ведут с хлор-
окисью фосфора в среде дихлорэтана при кипении его. Затем
соляной кислотой эфир (5) гидролизуют:
н'соуус>-сС.
h.co/4/c/nh
%/\осн8
осн8
ц
^|/Ч'ОСН8
ОСН3
н со СН2
• соон
I И I кт
НзСО'7^/
сн2
к/\осн,
осн3
(6)
Получают папавериндигидрокарбоновую кислоту (6).
Сухая папавериндигидрокарбоновая кислота — светлый
желтовато-зеленоватый порошок с температурой плавления
125—127°.
8. Получение хлористоводородного па-
паверина. Каталитическое дегидрирование дигидропапаве-
рина проводят палладиевым катализатором в среде декалина.
Из аппарата необходимо током углекислого газа удалить воз-
дух. При температуре 120—140° происходит декарбоксилиро-
вание. Дегидрирование начинается при 160° и заканчивается
519
при 190°:
HaG°уу\сн . СООН
I In
НзСо/^/у
осн3
Кристаллизацию основания папаверина вначале проводят при
40е в токе углекислого газа, а затем без него при 20°.
Хлористоводородную соль папаверина получают взаимодейст-
вием спиртового раствора основания папаверина с химически чис-
той соляной кислотой;
НзС0\у/ч Н<;С0\/\А
H,COz'^/'Y'N HsCO'Z'^ZV'N HC1
CH2 4-HC1—>- CH2
ОСН, осна
Синтетический 6,7,3',4'-тетраметокси-2-бензилизохинолин пол-
ностью идентичен природному алкалоиду — папаверину, полу-
ченному из опия.
Рассмотренный путь синтеза папаверина пригоден также для
получения аналогов алкалоида.
Хлористоводородный папаверин широко применяют в качестве
спазмолитического средства при спазмах кровеносных сосудов
и гладкой мускулатуры органов грудной и брюшной полостей.
Существуют и другие методы получения папаверина. Метод
получения папаверина из пирокатехина принят в Венгрии и Чехо-
словакии.
1. Получение вератрола из пирокатехина:
С,Н4(ОН)2 + (CHS)2 SO4 + 2NaOH -> С6Н4 (ОСН,), + Na2SO4 + 2Н2О
2. Получение 3,4-диметоксибензилцианида (хлорметилированием
и цианированием):
С„Н4 (ОСН,), + НСНО + НС1 -+ (СН,О)2 С,Н8СН2С1 + Н,0 —
-+ (СНаО)2 C8HaCH2CN + NaCl
520
3. Получение 3,4-диметоксифенилэтиламина путем гидрирова-
ния в аммиачно-спиртовой среде с помощью никеля Ренея под
давлением:
4. Получение гомовератровой кислоты:
HaCOx^/CH2CN Н„СО\ ~ /CHjCOONa
| | + NaOH + Н2О-> | || +NH,
HaCO^^/CH2COONa HjCO^^^CH.COOH
|| + HC1 -> | || + NaCl
h8co/Z^/Z
5. Получение дигомовератриламина:
HsCO^^/CH^OOH H2NCH2CH2x^.x/OCH8
III + II"*
'^/'XOCH,
H8CO4^x/CH2CONHCH2CH2x^.x/OCH,
I 1 Ml +H-°
HaCO/^/ M/\ochs
В дальнейшем получение дегидропапаверина идет по схеме
(см. стр. 517).
Пирокатехин является продуктом импортным. ВНИХФИ в лабо-
раторных условиях разработал метод замены пирокатехина гваяко-
лом. Преимуществом данного метода является замена дорогого
ванилина гваяколом. Таким образом, отпадет необходимость исполь-
зования ванилина в производстве папаверина.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ ПАПАВЕРИНА (ДИБАЗОЛ,
СПАЗМОЛИТИК, ТИФЕН)
Экспериментально установлено,
что действие папаверина на
гладкую мускулатуру зависит от имеющегося в нем гетероцикличе-
ского ядра (изохинолина), связанного с остатком бензилового спир-
та (СвН6 • СН, ОН).
521
Б. А. Порай-Кошипем, Л. С. Эфросом и О. Ф. Гинзбургом синте-
зирован оригинальный препарат — дибазол, в котором бензило-
вый радикал присоединен к гетероциклическому радикалу:
• НС1
Дибазол, т. е. солянокислый 2-бензилбензимидазол, — белый
аморфный порошок, растворимый в воде 1 : 20 при подогревании;
растворы — кислой реакции.’
Он обладает выраженным гипотензивным и спазмолитическим
действием, являясь полноценным заменителем папаверина.
Основание дибазола получают взаимодействием фенилуксусной
кислоты, фенилацетамида или цианистого бензила с о-фенилендиа-
мином с последующим солеобразованием и перекристаллизацией
из водного раствора с осветлением углем:
При изучении дибазола (Н. В. Лазарев, М. А. Розин) обнаружено
стимулирующее влияние его на функции спинного мозга, способст-
вующие восстановлению проводимости, утраченной в результате
патологических изменений.
Среди синтетических заменителей папаверина заслуживают вни-
мания аминоалкильные эфиры арил-алифатических кислот — спаз-
молитик и тифен.
Спазмолитик, т. е. хлоргидрат р-диэтиламиноэтилового эфира
дифенилуксусной кислоты, — белый кристаллический порошок,
522
хорошо растворимый в воде с образованием нестойких растворов.
Температура плавления 112—114°.
на
Основание спазмолитика получают по реакции Шоттен-Баумана
(см. стр. 89).
Тифен, т. е. p-хлоргидрат диэтиламиноэтилового эфира тиоди-
фенилуксусной кислоты (тиоаналог спазмолитина), также обладает
атропиноподобным действием. Температура плавления 122—124*.
• НС1
Тифен получают взаимодействием эфирного раствора хлораи-
гидрида дифенилуксусной кислоты с эфирным раствором диэтил-
аминоэтилмеркаптана. Последний получают щелочным гидролизом
изотиоурониевого соединения, образующегося при взаимодействии
хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида с тиомочевиной.
ЛИТЕРАТУРА
Браз Г. И. и Чижов А. К- К вопросу получения папаверина. ЖПХ,
№ 26, 1953, стр. 337—340.
ГРУППА ИМИДАЗОЛА
Пилокарпин
В группе алкалоидов, выделенных из бразильского растения
Pilocarpus Jaborandi, главным является пилокарпин (l-N-метил-
5-гомопилопилимидазол)
Н5Са—СН—СН—СН2—С—N—СН,
ОС (L, н! сн
нм
Он выделен из этого растения французским химиком Арди в 1895 г.
Изучением алкалоидов этого ряда занимались многие исследова-
тели, главным образом Джоветт и Пайман в Англии и Пиннер
в Германии, которым удалось установить его строение.
В сырье (листьях) содержится примерно 0,6—0,9% алкалоидов.
Для их извлечения сырье измельчают, экстрагируют метанолом
или этанолом. Затем вначале при атмосферном, а под конец при
пониженном давлении отгоняют большую часть спирта, а остаток
растворяют в дихлорэтане или четыреххлористом углероде. К раст-
вору добавляют двух-трехкратный объем нагретого до 60° разбав-
ленного раствора соляной кислоты. После тщательного перемеши-
вания сливают верхний водный кислый слой. Водное экстрагиро-
вание повторяют 2—3 раза. Отфильтрованный кислый раствор
подщелачивают раствором аммиака и экстрагируют несколько раз
хлороформом. Из хлороформного раствора алкалоиды реэкстраги-
руют 5% соляной кислотой. Водные кислые экстракты с избытком
подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют неболь-
шим количеством этиленхлорида. Экстракт «суммы пилокарпино-
вых алкалоидов» в этиленхлориде сушат безводным сульфатом
натрия, и после фильтрации при пониженном давлении и низкой
температуре отгоняют растворитель. Смолистый темно-коричневый
кубовый остаток содержит основание пилокарпина и другие алка-
лоиды. Полученную «сумму алкалоидов» растворяют в трех-четы-
рехкратном объеме 95° метанола или изопропанола (применим эта-
нол, денатурированный бензолом). Спиртовый раствор загружают
в эмалированный аппарат с мешалкой и рубашкой, охлаждают до
—5° и медленно при перемешивании добавляют азотную кислоту
под контролем бумажки конго (коричневое пятно). При этом темпе-
ратура не должна быть выше 5°. Происходит кристаллизация нит-
рата пилокарпина. Кристаллы собирают на вакуум-фильтре, промы-
вают вначале небольшим количеством маточника, а затем неболь-
шим количеством ацетона. Нитрат пилокарпина сушат при темпе-
ратуре 60°.
Строение пилокарпина установлено изучением продуктов его
превращения, главным образом — расщепления. В 1933 г. группой
советских ученых под руководством проф. Н. А. Преображен-
ского был осуществлен синтез пилокарпина и тем самым оконча-
тельно подтверждено его строение. Синтетический солянокислый
пилокарпин («советский пилокарпин») по своим свойствам тожде-
ственен природному, полученному из растительного сырья.
Солянокислый пилокарпин — белый кристаллический порошок,
без запаха, гигроскопичный на воздухе, хорошо растворимый в воде,
спирте, трудно — в эфире и хлороформе. Температура плавления
195—200°.
Применяют пилокарпин при глаукоме, так как он понижает
внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает обильное слюно-
отделение, потоотделение, усиливает перистальтику кишечника и
замедляет сердечную деятельность.
524
Для пилокарпиновых алкалоидов характерна следующая струк-
тура;
R—СН—СН С---N—Rt
в которой возможны различные замещения в положениях 1 и Г.
При окислении перманганатом- калия и озоном и расщеплении,
происходящем при перегонке с известью, получаются продукты
распада пилокарпина—гомопилоповая (1) и пилоповая (2) кислоты:
H—С—СН,—СООН
Н—С—R
I
ОС сн,
Н—С—СООН
(2)
а также соответствующие изо-кислоты (1а) и (2а):
Н—С—СН,—СООН
R—С^Н
ol СН,
V
(1а)
Н—С—СООН
(2а)
и 1,5-диметил-(3) и 1-метил-5-амилнмидазолы (4):
Н»С—С—N—СН, Н,С (CH,),—С—N—СН,
н! (L нс сн
Y Y
(3) (4)
Технологический процесс получения пилокарпина сводится
к двум основным разделам.
А. Синтез пилоповой и гомопилоповой кислот. Для получения
гомопилоповой кислоты разработаны несколько методов синтеза.
Для промышленного освоения предложен метод, состоящий в том,
что из а-формил-а"-этилянтарного эфира получают этилитамалевый
эфир, лактонизация которого дает смесь изомерных эфиров этил-
параконовой кислоты, из которой путем фракционного разделения
и вымораживания выделяют эфир лабильной этилпараконовой (пило-
повой) кислоты. Переход от нее к гомопилоповой, т. е. удлинение
34 Л, С» Майофиа 525
цепи на СН2-группу, достигается действием диазометана на хлоран-
гидрид пилоповой кислоты с переводом последнего в диазометил-
пилопил-кетон, который, будучи обработан спиртом в присутствии
окиси серебра, превращается в этиловый эфир гомопилоповой кис-
лоты, омыляемый далее в гомопиловую кислоту.
Синтез пилоповой и гомопилоповой кислот осуществляется
в семь стадий.
1. Получение этилового эфира а-бром-мас-
ляной кислоты:
С2Н&—СН2 + SOC12 ->С2Н5СН2 + SO2 + НС1
I I
СООН СОС1
Хлорангидрид
масляной кислоты
С2Н5СН2 + Br2 -> С2Н5СНВг + НС1
(!оа СОВг
Бромангидрид броммасляной
кислоты
С2Н5СНВг + С2Н5ОН -> С2Н5СНВг + НВг
Ьэвг (!оос2н5
Этиловый эфир а-бром-
масляной кислоты
2. Получение этилового эфира этилянтар-
ной кислоты:
„ СООС2Н5
/ I
С2Н5С + Na—СН С2Н5СН---------СНСООС2Н5
|Хвг СООС2Н5 соос2н6 <Ьос2н5
СООС2Н6
а-а-Р-Бутан-трикарбоновый
эфир
СНБ—сн---------сн—соос2н5 с2н5сн-----СН2
| | —3112О—> j | +ЗС2Н5ОН+ЗСО2
СООС2Н5 СООС2Н6 соон соон
Этилянтарная
кислота
с2н5сн—сн2 с2н5сн-----сн2
| I + 2C‘H‘OtM | |
соон соон соос2н5 соос2н_5
Этиловый эфир этилянтарной
кислоты
3. Получение формил-этилян тарного
эфира:
С2Н5СН----СН2
| | + HCOOC2H5 + CHaONa ->
СООС2Н5 СООС2Н5
526
С2Н5СН------С—СООС2Н5
| | + С2Н6ОН + сн,он
СООС2Н5 CHONa
Производное формил-
втилянтарного эфира
С2Н5СН-------СН—СООС2Н6
2 I II +H2SO4->
СООС2Н5 CHONa
С2Н5СН-------СН—СООС2Н5
2 I I + Na2SO4
СООС2Н5 СНО
Формил-этилянтарный эфир
4. Получение этилового эфира пилопо-
вой кислоты:
С2Н6СН------СН----СООС2Н5
I I X и
СООС2Н6 СНО
N1
С2Н5СН---------сн-----СООС2Н,
^ООС2Н5 СН2ОН
Эфир нтамалевой кислоты
лактонизация в вакууме
С2Н5СН—СНСООС2Н,
I | + CjHjOH
со сн2
Этиловый эфир пилоповой кислоты
5. Выделение
пилоповой кислоты:
СгН.СН—СН—СООС2Н5
| | +Н2О
СО сн2
с2н5сн—сн—соон
I I +С2Н5ОН
со сн2
ХО/
Пилоповая кислота
6. Получение метилового эфира гомопило-
повой кислоты:
С2Н5СН—СН—СООН
I | + SOC12
СО СН2
'''с/
С2Н5СН—СН—СОС1
I + so2 + НС1
СО СН2
Хлорангидрид пилоповой
кислоты
34'
527
Избыток тионилхлорида должен быть полностью удален из сферы
реакции.
,СН3
/N\no zn
d==O + NKOH ChJI 4- KCNO + 2HSO
\ \n
XNH2
Ннтрозометил- Диазо
мочевина метан
С2НБСН—СН—СОС1
j | 4~ 2CHsN2 —
со сн2
с2нБсн—сн—со—chn2
—> CH5C14” n2 4~ I j
CO CH2
'"o'
Диазометилпилопилкетон
CSH6CH—CH—COCHN2 C2H6CH—CH—ch2—cooch3 4- n2
CH3OH
Айг'о*’
Метиловый эфир гомопилоповой
кислоты
7. Получение гомопилоповой кислоты
С2Н5СН—СН—СН2СООСН8
I I +Н-О~но>
СО сн2
С2НБ—СН—СН— CHS—СООН
-► I I + СН,ОН
СО СН2
Гомопилопозая кислота
Б. Синтез пилокарпина. Переход от гомопилоповой кислоты
к пилокарпину осуществляется путем построения 1,5-дизамещенного
имидазольного цикла, в котором гомопилоповый остаток будет
заместителем в положении 5, а в положении 1 — метильная группа.
Из всех вариантов синтезов приводим один, основанный на реакции
а-аминокетонов с метилтиоизоцианатом через промежуточное мер-
каптопроизводное, из которого меркапто-группа удаляется окисле-
нием. Этот синтез осуществляется в пять стадий.
528
1. Получение хлорметилгомопилопилке-
тона:
С2НБ—СН—СН—CH2COOH С2Н6—СН—СН—CHjCOCl
I I 4-SOCl2-> I | +SO2 + HC1
CO CH2 CO CH2
Хлорангидрид гомопило*
повои кислоты
С2НБ—СН—СН—СН2—СОС1 м с2нБ—сн—сн—сн2—с=о
I / ' I I I
I | + 2СНЛ II СН + СН3С14- N,
СО СН2 \А со сн2 /\
\/ N \/ N=N
О о
с2нБ—сн—сн—сн2—с=о
:н.
I +НС1
сн
С2НБ—СН—СН—СН—С—СН2С1
I I Л +N,
N=N
О
Хлорметилгомопилопилкетон
2.
тон
Получение фталимидогомопилопил
а:
к е-
С2НБ—СН—СН—СН2—С—СН2С1 о.
:о сн2
\ / О^
О Фталимид калия
С2НБ—СН—СН—СН2—С—СН2—N
:н2
:=о -j- ко
О 4
Фталимидгомопилопилкетон
3.
ТИЛ
Получение солянокислого амино
гомопилопилкетона:
м е-
С2НБ—СН—СН—СН2—CO—СН2—N
:о СН2
:=о + на + 2Нао —>
о
С2НБ—СН—СН—сн2—со
•СООН
СО сн:
NH, НС1
^/\:оон
о
Солянокислый аминометилгомопилопилкетон
529
4. Получение меркаптопилокарпина:
с,нБ—сн—сн—сн2—со
I | + NaHCO, 4-CHsN=C=S->
i 1 ул2 Метилтиоизоциэнат
СО CHj I
\ / NH2 • НС1
С2НБ—CH—CH—CH2—C—N—CH8
l| |j | 4- NaCl 4- 2H,O 4- CO,
CO CH, CH C—SH
\z \z
О N
2-Меркаптопилокарпин
5. Получение солянокислого пилокар-
пина:
С2НБ—СН—СН—СН,—С—N—CHS
|| || | 4" зн,о2 —>
со сн2 СН С—SH
\/ \//
О N
С,НБ—сн—сн—СН,—С—N—сн3
Il-Il +24s°
со сн, сн сн • H2SO<
\/ \//
О N
Сульфат пилокарпина
С,НБ—СН—СН—СН,—С—N—сн8
II || I +к2со,->
со сн, СН СН • H2SO8
\/ \//
О N
С2НБ—СН—СН—СН,—С—N—СН8
|| || I 4" К,SO, 4* -р СО,
со сн, сн сн
V Y
Основание пилокарпина
с2нБ—сн—сн—СН,—С—N—сн8
V Y
Солянокислый пилокарпин
530
Полученный синтетически солянокислый пилокарпин полностью
тождественен природному пилокарпину и может вполне его заме-
нить. Используя различные алкил- и ацилтиоизоцианаты, описан-
ным методом возможно получение таких аналогов пилокарпина,
как этил-, пропил-, бензил- и другие пилокарпидины.
Интерес представляет изыскание заменителей пилокарпина.
Изыскания в этом отношении целесообразно вести в двух направле-
ниях:
1) преобразование молекулы природных соединений, главным
образом пилокарпина и эзерина, с целью получения наиболее эффек-
тивных средств;
2) создание новых синтетических препаратов, обладающих ана-
логичным физиологическим воздействием, но не являющихся хими-
ческими аналогами пилокарпина.
В настоящее время в качестве заменителей пилокарпица предло-
жены такие синтетические препараты, как бензамон (1), фосфакол
(2) и диизопропилфторфосфат (3):
I +/сн’
IL-CH2-N^-CHs
^CHj,
(1)
С2Н5ОХ
С2Н&О-Ар=о
o2n—<f' oz
(2)
(СН8)2 снох
(CH8)2CHOZ
(3)
Кроме того, синтезированы холиновые производные: карбохо-
лин (4) и ацетилхолин (5):
H2NCOO—СН2—СН2—N (CHS)3 С1, (4)
СН8СОО—СН2—СН2—N (СН8)3 ОН, (5)
предложенные для замены пилокарпина, и прозерин, — диметил-
карбаминовый эфир метилсульфата .и-оксифенил-триметиламмо-
ния, для замены эзерина:
Прозерин
Новый отечественный оригинальный препарат — бензамон —
синтезирован Н. В. Хромовым-Борисовым с сотр. и представляет
бензолсульфонат триметилфурфуриламмония, отличаясь отфура-
531
мона лишь другим анионом (дорогой йод замещен остатком бензол-
сульфокислоты). Он применяется также в ветеринарии при атонии
кишечника и для удаления родового последа.
ЛИТЕРАТУРА
Основная
Генри Т. А. Химия растительных алкалоидов. Госхимиздат, М., 1956.
Орехов А. П. Химия алкалоидов. Изд. АН СССР, М., 1955.
Родионов В. М. Краткий исторический очерк развития химии алкалоидов
в России и СССР. Успехи химии, т. XXII, в. 5, 1953, стр. 628.
Родионов В. М. Химия алкалоидов, ее значение и очередные задачи.
Изд. АН СССР, Отдел хим. наук, № 2, 1953, 385.
Hamerslag F. Е. The technology and chemistry of alkaloids. Toronto.
New Jork, London, 1950.
Encyclopedia of Chemical technology, v. 6, 1951, p. 91.
U 1 Im a n n F. E. Enzyklopadie der technischen Chemie, Bd. 3, 1953, S. 177.
ЛИТЕРАТУРА К IV ЧАСТИ
Дополнительная
Ордынский С. И. и Башмурин А. Ф. Сб. научн. тр. Леиингр.
ин-та усов, ветеринари. врачей Министерства сельского хозяйства СССР,
Л,—М„ 1955, стр. 177—186.
Преображенский Н. А., Вомпе А. Ф., Преображенский
В. А., Щукина М. Н., Полякова А. М. Изв. АН СССР, 1934,
I, 177.
Преображенский Н. А., Маурит А. Е. и Колосов М. И.
Авторское свидетельство № 77553, 1949.
Чичибабин А. Е., Преображенский Н. А. Жури. РФХО,
ч. хим., 1930, I, стр. 1084.
СОДЕРЖАЛ ИЕ
Предисловие ................................................... 3
Введение ...................................................... 5
Предмет и задачи курса......................................... —
Краткий обзор возникновения и развития химико-фармацевтической
промышленности в России и СССР .............................. 6
Отличительные особенности химико-фармацевтической промышленно-
сти ...............................................‘.......... 13
Литература.................................................... 16
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ
Общие методы производства промежуточных продуктов
и техно-химических препаратов
Общие сведения об исходных веществах и пре-
вращении их в промежуточные продукты.... 19
Исходное сырье и аппаратурные схемы ........................... —
Методы химических превращений, используемые в технике
получения органических соединений ................... 21
Замещение и ориентация заместителей в ароматических сое-
динениях ....................................... 22
Галоидирование ............................................... 23
Общие сведения .......................................... —
Агенты галоидирования ............................... 24
Процессы хлорирования .............................. 25
Реакции галоидирования .............................. 29
Хлорирование спиртов ............................... —
Хлорирование кетонов .............................. 31
Хлорирование карбоновых кислот ..................... —
Галоидирование ароматических соединений в ядро .... 32
Хлорирование жирноароматических соединений в боко-
вую цепь .................................... 33
Хлорирование нитротолуола ......................... 35
Хлорметилирование ................................. 36
Бромирование и йодирование ......................... —
Электрогалоидирование ............................. 37
Техника безопасности ................................... 38
Сульфирование ................................................. —
Общие сведения .......................................... —
Значение концентрации серной кислоты и понятие о it-сульфи-
ровании ........................................ 39
Подвижность сульфо-группы ........................... 41
Сульфирование аминов запеканием ..................... 42
Сульфохлорирование хлорсульфоиовой кислотой........... —
Сульфирование диметиланилина 30% олеумом............. 45
Техника безопасности.................................... 46
л 533
Нитрование .................................................... 47
Общие сведения ............................................ —
Процесс нитрования..................................... 49
Техника и практика нитрования................: . . 51
Нитрование ацетилнитратом ............................. 53
Техника безопасности ..................................... 54
Нитрозирование ................................................ 55
Техника нитрозирования ................................ 56
Гидроксилирование ............................................. 57
Общие сведения ............................................ —
Условия проведения щелочного плавления сульфокислот . . 58
Реакции гидроксилирования ............................. 60
Производство фенола ................................. 61
Обмен хлора на алкокси-группу ......................... 63
Получение р-нафтола ................................... 64
Получение резорцина ............................
Восстановление ........................................
Общие сведения ...................................
Восстановление железом в присутствии растворов электро-
литов .............................................. 66
Восстановление в кислой среде ....................... 68
Восстановление в щелочной среде сульфидами............ —
Восстановление цинковой пылью в щелочной среде ...... 69
Восстановление мышьяковых соединений ................ 70
Каталитическое гидрирование .......................... —
Получение ацетопропилового спирта ................... 72
Восстановительное аминирование ...................... 73
Электрохимическое восстановление .................... 74
Герметические бессальниковые аппараты ............... 75
Техника безопасности ................................... 79
Диазотирование и превращение диазо-груп-
пы ...................................................... 80
Общие сведения ........................................... —
Замена диазо-группы на другие группы или атомы........ 82
Замена диазо-группы иа CN-rpynny...................... 83
Замена диазо-группы на группу AsOgHa (арсенирова-
ние) ................................................. —
Азосочетание ................................................. 84
Общие сведения ........................................... —
Техника безопасности .................................... 86
Этерификация .................................................. —
Общие сведения ........................................... —
Ацилирование ................................................. 90
Общие сведения ........................................... —
Ацилирующие средства ................................ 92
Ацилирование аминов.................................... —
Ацетилирование кетеном .............................. 95
Ацилирование окси-группы............................. 96
Ацилирование дикетеном и амидом ацетоуксусной кислоты 97
Алкилирование ................................................ 102
Алкилирование амино-группы ........................... —
Алкилирование окси-группы ............................ 108
Техника безопасности................................... 109
Аминирование хлор- и оксипроизводных ................. —
Окисление.................................................... ПО
Общие сведения .......................................... —
Окислители............................................ П1
Получение альдегидов.................................. —
Образование карбоновых кислот......................... 112
Производство rt-нитробензойной кислоты ............... 113
534
Окисление пиридина и его производных ...................... 116
Электрохимические методы окисления .................118
Методы контактного окисления ........................ —
Метод контактного декарбоксилирования ..................... 119
Микробиологические методы ................................. 120
Конденсации и перегруппировки .............................. 121
Общие сведения ......................................... —
Конденсация с выделением воды..............1. . . ; , —
Конденсация с выделением молекулы хлористого водорода . . . 123
Введение кето-группы по реакции Фриделя-Крафтса .... —
Получение метилбензилкетона ........................ 125
Перегруппировки .................................... 127
Производство фенилацетамида................................... 128
Абсолютирование спиртов....................................... 131
Техника безопасности..................................... 136
Литература к части первой (основная и дополнительная) ...... 137
ЧАСТЬ ВТОРАЯ
Технология неорганических химико-фармацевтических препаратов
Производство солей и их значение в химико-
фармацевтической промышленности . . . . . .
Сырье для производства минеральных солей .
Производство йода ..............................
Возгонка йода ............................
Производство йодида калия ......................
Техника безопасности и защита аппаратуры ...
Производство брома .............................
Производство бромида натрия ....................
Производство бромида калия .....................
Производство сулемы и каломеля .................
Ртуть и ее очистка ......................
Производство сулемы .....................
Производство каломеля ....................
Техника безопасности........................
Производство сульфата бария для рентген о-
СКОПИН .........................................
Производство перманганата калия ................
Производство основного азотнокислого вис-
мута ...........................................
Техника безопасности........................
141
142
143
146
147
149
150
152
153
154
155
156
157
158
161
163
Литература ..............................................
ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ
Синтетические химико-фармацевтические препараты
Органические соединения алифатического
ряда....................................................... 167
Хлороформ .............................................. —
Литература .................................................... 172
Йодоформ................................................. —
Техника безопасности..................................... 174
Литература ...................................................... —
Хлористый этил ......................................... —
’ Техника безопасности................................... 177
Диэтиловый эфир ........................................ —
Техника безопасности .................................... 187
535
Литература....................................... 187
Хлоралгидрат ............................... 188
Техника безопасности.......................... 192
Уротропин .................................. 193
Литература ................................. 195
Бромурал . ................................................... —г
Литература .......................................... 199
Органические соединения ароматического
ряда ................................................ —
Салициловая кислота и ее очистка.............. —«
Литература.......................................................... 202
Аспирин ....................................................... —
Техника безопасности .......................................... 205
Литература ....................................................... 206
Салол ........................................................ —
Литература ......................................................... 209
Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее натриевая
соль......................................... 21Q
Литература ......................................................... 212
Гваякол и его использование в производ-
стве................................................. —
Дуотал ...................................................... 216
Ванилин ..................................................... 217
Фтивазид .................................................... 212
Литература.......................................................... 222
Фенацетин ............................................................ —
Литература ................................ 230
О сульфаниламидных препаратах ........................................ —
Литература ....................................................... 234
Белый стрептоцид ............................................ —
Техника безопасности .......................................... 242
Литература ................................ 243
Растворимый сульфацил (сульфацил-натрий) ...................... —
Сульгин.................................................... 245
Литература ......................................................... 247
Норсульфазол ............................................... 248
Совместное получение норсульфазола и белого стрептоцида . . . 249
Получение норсульфазола из хлорвинила........................ 258
Техника безопасности........................................... 263
Литература ........................................................... —
Этазол ...................................................... 264
Фталазол .................................................... 266
Литература ................................ 270
Сульфадимезин.................................................. —
Литература ......................................................... 276
Органические препараты мышьяка...................................... 277
Производство нитрооксифенилмышьяковой кислоты ............... 279
Осарсол .................................................... 283
Новарсенол................................................. 285
Миарсенол ................................................... 289
Техника безопасности............................................. —
Литература ......................................................... 290
Производные n-аминобензойной кислоты . . . .
Анестезии ................................................... 291
Новокаин..................................................... 295
Литература ......................................................... 302
Синтетические кураре подобные соединения.. 303
536
Производные акридинового ряда ........................ 305
Риванол ......................................... —
Литература ........................................... 309
Акрихин ........................................ —
Аминоакрихии .................................. 315
Литература ........................................... 316
Производные фенотиазииа............................... 317
Аминазин....................................... 318
Этизин ........................................ 320
Литература ........................................... 321
Препараты стероидной структуры ......................... —
Производство ацетата дегидроаидростерона ...... 324
Метилтестостерон .............................. 328
Женские половые гормоны ....................... 331
Синтетические аналоги эстрогенных гормонов .... 333
Получение синэстрола (гексэстрола) ............ 335
Гормоны коры надпочечников .................... 337
Кортизон ................................... 339
Литература ........................................... 345
Синтетические антибиотики .............................. —
Левомицетин (хлоромицетин) ...................... —
Синтомицин .................................... 348
Синтез из ацетанилида ...................... 349
Синтез из стирола .......................... 355
Синтез из л-нитроацетофеноиа................ 362
Литература ........................................... 364
Органические соединения гетероциклическо-
го ряда................................................. —
Группа пиразола ................................... —
Антипирин ..................................... 366
Пирамидон ..................................... 375
Анальгии ...................................... 380
Техника безопасности ........................... 383
Литература ................................ —
Хинолиновые производные ............................. 384
Атофан .......................................... —
Литература ................................ 386
Хинозол ......................................... —
Литература ................1.......................... 389
Производные барбитуровой кислоты ....................... —
Веронал ....................................... 390
Люминал ....................................... 393
Этаминал-натрий (нембутал) .................... 400
Литература ........................................... 402
Производные гидронафталина............................ 403
Сантонин ........................................ —
Литература............................................ 409
Литература к третьей части (основная и дополнительная).............
ЧАСТЬ ЧЕТВЕРТАЯ
Технология алкалоидов
Общие сведения об алкалоидах ............................ 413
Определение понятия алкалоида .................... —
Краткий исторический очерк изучения алкалоидов .. 415
Лекарственные растения как сырьевой источник для выделения
алкалоидов ...................................... 419
Физико-химические свойства алкалоидов ........... 420
537
Классификация алкалоидов ..............................
Общие методы выделения алкалоидов из растений .........
Разделение смесей алкалоидов ..........................
Диффузионные процессы .................................
Периодические диффузионные установки ..................
Непрерывно действующие диффузионные установки .........
Адсорбционные методы ..................................
Хроматография как производственный метод ..............
Применение ионитов для извлечения алкалоидов ..........
Катионирование ......................................
Анионирование .......................................
Выделение алкалоидов ионитами из свежего раститель-
422
424
428
429
431
435
439
446
447
451
453
ного сырья................................... —
Литература ................................ 455
Алкалоиды из растительного сырья ........... 456
Анабазин-сульфат ...............................
Техника безопасности .............................. 462
Литература ................................ —
Кофеин .......................................... —
Техника безопасности.............................. 469
Литература ........................................... 470
Эфедрин ........................................ —
Литература ............................................. 473
Сальсолин ....................................... 474
Литература ............................................. 478
Пахикарпин ..................................... —
Литература ............................................. 480
Опийные алкалоиды ...................................... —
Получение морфина и наркотина ................... 483
Синтетические заменители морфина (лидол, промедол, фена-
дон)........................................... 484
Полусинтетические производные морфина... 487
Кодеин ....................... *..................
Дионин ....................................... 489
Апоморфин ..................................... 490
Омиопон ......................................... —
Тропановые алкалоиды ................................. 491
Гиосциамин ...................................... —
Атропин ....................................... 493
Кокаин и его заменители............................... 494
Синтетические алкалоиды .............................. 496
Группа пурина ..................................... —
Метилкофеин ................................... 497
Техника безопасности ............................ 501
Кофеин ........................................ 502
Теофиллин...................................... 504
Теобромин ..................................... 507
Техника безопасности ............................ 514
Литература ........................................... 515
Группа бензилизохинолина .......................... —
Папаверин _...................................... —
Синтетические заменители папаверина (дибазол, спазмолитик,
тифен)...................................... 521
Литература ...................................... . . . 523
Группа имидазола .................................. —
Пилокарпин ..................................... —
Литература к IV части (основная и дополнительная) .... 532
М а й о ф и с Лев Семенович
Технология
химнко-фармацевтических
препаратов
Редакторы: В. П. КАЛАШНИКОВ и В. О. КУЛЬБАХ
Техн, редактор М. С. Рулева
Корректор А. И. Исакова
Переплет художника О. П. Андреева
Сдано в набор 24/VII 1958 г. Подписано к печати 8/XII 1958 г.
Тираж 10 000 экз. Формат бум. 60 X 922/ie« 16,7 бум. л.33,75печ. л.
34,82 учетно-изд. л. Заказ№ 2297. М-09630. Цена 10 р. 45 к. +
переплет I р. .">0 к.
Отпечатано с матриц типографии № 1 сПечатиый двор» имени
А. М. Горького УПП Ленсовнаржоза в типографии № 4 УПП
Ленсовнархоза. Ленинград, Социалистическая, 14.