Гетероциклические соединения. Том 1 - Эльдерфильд Р.

Автор: Эльдерфильд Р.
Теги: органическая химия гетероциклические соединения
Год: 1953
Похожие
Химия гетероциклических соединений
Гетероциклические соединения. Том 7
Химия гетероциклических соединений
Текст
                    Больше химической литературы на .
vk.com/chemzone и vrww.cnemzone.injо
More chemistry books you can find on
our webresources vk.cpm/chemzone
and www.chemzone.info
vk.com/chemzone
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
Том I
Под редакцией
Р. ЭЛЬДЕРФИЛДА
Перевод с английского
доц. И. Ф. ЛУЦЕНКО, доц. О. А. РЕУТОВА,
доц. Н. К. КОЧЕТКОВА
Под редакцией
проф. Ю. К- ЮРЬЕВА
И * Л
ИЗДАТЕЛЬСТВО
ИНОСТРАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
М о с к в а>1 9 5 3
HETEROCYCLIC
COMPOUNDS
Volume I
Edited by
ROBERT C. ELDERFIELD
Hew York
19 5 0
ОТ РЕДАКЦИИ
—• 4
Химия гетероциклических соединений в результате быстрого развития
за последние годы превратилась в крупнейшую область органической
химии. Практическое значение гетероциклических соединений продолжает
непрерывно возрастать. Они находят все большее применение в химиче-
ской промышленности, в производстве синтетического каучука, красите^
лей, физиологически-активных веществ, (лекарственных препаратов, сти-
муляторов роста растений) и т. д. Естественно, что литература, в которой
освещается состояние химии гетероциклических соединений, представляет
большой интерес для широкого круга исследователей.
В 1950 г. в США под редакцией Р. Эльдерфилда начато издание серии
сборников «Гетероциклические соединения». Предлагаемая вниманию чита-
теля книга представляет собой перевод первого тома этой серии. Переводы
последующих томов готовятся нами к изданию в ближайшее время. , ,
В первый том вошли статьи различных авторов, посвященные 3-, 4-г
5- и 6-членным гетероциклическим соединениям с одним гетероатомом
(О, N, S) в цикле. В частности, в отдельных статьях описаны окиси этиле-
нов и триметиленоксиды, этиленимин, производные азета, фуран, тиофен,
пиррол и его производные, пираны, пироны, тиопираны и тиопироны, пири-
дин, пиперидины и частично гидрированные пиридины.
. Особенность сборников данной серии заключается в том, что статьи
имеют скорее обобщающий, чем обзорный характер. Ссылки на литературу
не являются исчерпывающими. Основное внимание авторов уделено опи-
санию новейших работ и обобщающей интерпретации полученных данных.
Так, например, в соответствующих разделах первого тома обсуждаются
аналогии в структурах и свойствах гетероциклических и ароматических
соединений. Указанную особенность нельзя" не признать положительной
для монографии по такой большой области органической химии, какой
является область гетероциклических соединений.
Следует отметить, что статьи первого тома неравноценны по объему.
Наиболее подробно и обстоятельно написана статья «Хймия пиридина»;'
эта статья вместе со статьей, посвященной пиперидину и частично гидри-
рованным пиридинам, занимает почти половину книги. Значительно меньшее,
место в книге уделено пирролу; если дипиррилметановые и дипиррил1-
4	ОТ РЕДАКЦИИ
кетеновые системы и синтетические аналоги пигментов желчи описаны срав-
нительно подробно, то гидрированные пирролы описаны явно недостаточно.
Вместе с тем заметно предпочтительное описание некоторых отдельных
реакций. Например, в статье об окисях этилена и триметиленоксидах глав-
ное внимание автора сосредоточено на реакциях изомеризации и стерео-
химических отношениях в ряду а- и [3-окисей; в статье о производных азета
шреимущественно обсуждаются работы, связанные с изучением строения
^пенициллина и путей его синтеза. Обращает на себя внимание недостаточ-
ное, беглое освещение работ русских ученых, недооценка роли их в развитии
химии гетероциклических соединений и явное замалчивание принципи-
ального значения работ советских ученых. Так, например, в статье, посвя-
щенной окисям этилена и триметиленоксидам, отсутствует ссылка на моно-
графию П. В. Зимакова (П. В. Зимаков, Окись этилена, Госхимиздат, 1946),
содержащую обширный материал о реакциях, свойствах и методах получе-
ния окиси этилена; в этой же статье не упомянуты имеющие принципиаль-
ное значение работы А. П. Эльтекова, К. А. Красуского, Н. А. Прилежаева,
А. Е. Чичибабина, П. П. Шорыгина и др. В статьях о фуране, пирроле
и тиофене не цитируются работы Н. Д. Зелинского, А. П. Терентьёва,
Н. И. Шуйкина, Ю. К. Юрьева, В. В. Челинцева, Н. Н. Любавина и др.
В статьях о пиранах, пиронах, тиопиранах и тиопиронах, а также пиридине
не цитируются работы Н. Д. Зелинского, И. Н. Назарова, И. Я. Пестов-
ского и Л. Н. Голдырева, И. Л. Кнунянца, Ю. К- Юрьева и др.
Трактовка вопросов о структуре и реакциях гетероциклических соеди-
нений с позиции порочной идеалистической «теории резонанса» в переводе
опущена, как не отражающая объективной реальности и не представляю-
щая интереса для советского читателя.
Несмотря на указанные недостатки, первый том издания «Гетероцикли-
ческие соединения», содержащий много нового и хорошо обработанного
материала, представляет значительный интерес для широкого круга иссле^
дователей, работающих в области гетероциклических соединений и желаю-
щих подробно ознакомиться с той или иной группой этих соединений.
Перевод глав I, II, IV и VII сделан доц. И. Ф. Луценко, глав III, V,
VI и IX—доц. О. А. Реутовым, главы VIII—доц. Н. К- Кочетковым.
Глава I
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
С. Винштейн и Р. Гендерсон
окиси ЭТИЛЕНОВ
Введение
Одним из простейших классов гетероциклических соединений является класс
а-окисей (окиси этиленов, 1,2-эпоксиды). а-Окиси содержат трехчленный цикл,,
состоящий из двух атомов углерода и одного атома кислорода. При изучении:
диффракции электронов на окиси этилена I и цис- и тршщ-2,3-эпоксибутанах
II и III найдены ожидаемые величины межатомных расстояний (С—С 1,54 А,
С—О 1.43А, С—Н 1,05А) 11, 2], но искаженные углы между связями; так,
угол между связями кислорода уменьшается до 67°, а величина угла между
связями углерода (равная в тетраэдрической молекуле 109°28') составляет
57°26' и 117°28'. Дипольный момент окисей этилена и пропилена оказался
равным 1,88- 10~18 эл. ст. ед. [3, 4].
Постепенный переход типа углерод-углеродной связи от этиленового
типа связи к циклопропановому приводит к тому, что некоторые особенности
этиленовой связи сохраняются и в циклопропановом кольце. Это положение
находит аналогию среди циклических эфиров. Наличие алкильных групп
у атома углерода, связанного двойной связью в олефине, как известно, ока-
зывает влияние на свойства этой двойной связи (это явление называют иногда
гиперконъюгацией [5]). Подобный эффект распространяется и на свойства
циклической системы в замещенном циклопропане и, очевидно, проявляется
также в трехчленных гетероциклах [6]. В окисях этиленов это заметно ска-
зывается на скорости их образования. Трехчленное кольцо, подобно олефино-
вой связи или карбонильной группе, может быть сопряжено с двойной связью-,
или арильной группой 17, 8]. В ряде исследований было отмечено сходства
адсорбционных спектров конъюгированных молекул, имеющих а-окисное-
кольцо, со спектрами молекул, где окисное кольцо заменено этиленовой-
связью или карбонильной группой. Эти измерения проведены на примере
соединений IV [9] и V [8]:
НОН
НОН
СН3 о Н
сн.
СНз
СН3/
С----С
сн3
СНз
Н	СНз
с=сн—t СНСО2Н
(СвН6)(СН3)С----С(СН3)(СвНв)
V
С---С
с — с
Н	Н
с,н6сн---СН - СН8
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Подобные же наблюдения были сделаны и для окисей каротиноидов [10].
Сравнение спектров ацетофенона и 1 -фенил-1,2-эпоксипропана VI показы-
вает близкое сходство кривых со смещением максимума на 20—30 гпр. в сто-
рону ультрафиолетовой части в случае окиси [11].
а-Окиси с напряженным трехчленным кольцом являются наиболее реак-
ционноспособными из всех окисей и намного реакционноспособнее простых
эфиров. Не циклические простые эфиры—аналоги окисей—характеризуются
инертностью к очень большому числу реагентов, в то время как а-окиси реа-
гируют почти со всеми известными нуклеофильными реагентами.
Методы образования окисного кольца
Окисление олефинов. При обработке растворов олефинов органическими
надкислотами* легко образуются окиси этиленов по следующему уравнению:
С = С + RCO3H
+ RCO3H
Выходы обычно удовлетворительны.
Наиболее часто для окисления применяли надбензойную кислоту (гидро-
перекись бензоила) [12—17]. Этим способом бутадиен может быть пре-
вращен в моноокись VII [17]:
О
с6н5со3н	/ \
сн2=сн—сн=сн2-----------► сн2=сн—сн—сн2
VII
Подобным образом надбензойная кислота превращает олеиновую кислоту
в окись VIII [13], стирол—в окись стирола IX [14] и анизальциклогексан
(я-метоксибензилиденциклогексан)—в соединение X [18]:
° /°\ °
СНз(СН2)7СН-^СН(СН2)7СО2Н С6Н6-СН-СН2 п-СН3О—с6н4-снД
VIII	IX	X
Иногда можно получить надбензойную кислоту в реакционной смеси- из бенз-
альдегида и воздуха или кислорода [13]. Надуксусная кислота (гидропере-
кись ацетила) [19—22] также находит значительное применение в реакциях
окисления олефина в окись. Так, циклогексен при действии надуксусной
кислоты превращается в окись XI, анетол—в окись XII и гексадецен-1—
©окись XIII [22]:
О
п-СН3ОС6Н4—СН—СН — СН3
XII
СН3(СН2)13-СН-СН2
XIII
Обычно надуксусную кислоту готовят из перекиси водорода и приме-
няют в виде растворов в ледяной уксусной кислоте. Одной из трудностей
* Этот удобный метод получения а-окисей из олефинов был открыт и подробно
(разработан И. А. Прилежаевым (ЖРХО, 42, 1387 (1910); 43, 609 (1911); 44, 613 (1912).—
Лрам. ped.	v
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
7
метода превращения олефинов в окиси с помощью надкислот является тенден-
ция окисей к реакции с образующейся органической кислотой. Это особенно
неудобно в тех случаях, когда карбоновая кислота, например уксусная,
является растворителем; в этих условиях окись частично превращается
в эфир гликоля [21, 23]. Если применять надмуравьиную кислоту в растворе
муравьиной кислоты, то происходит полное превращение окиси в эфир
гликоля [22].
Другим затруднением этого метода является относительная неустойчи-
вость надкислот при длительном хранении. Это затруднение лучше всего
устраняется при применении мононадфталевой кислоты [24—27]. С помощью
мононадфталевой кислоты превращают линалоол в моноокись [28], 1-фенил-
пропен-1—в окись VI [29], холестерилацетат—в смесь стереоизомерных оки-
сей XIV и XV [26] (показаны только циклы А и В) и 1-(2-дифенил)-3,4-дигид-
ронафталин—в соответствующую окись XVI [30].
XVI
Скорость реакции олефинов с надкислотами в сильной степени зависит
от числа и характера заместителей у углеродных атомов при двбйной связи.
Так, алкилзамещенные олефины по относительной скорости реакции можно
расположить примерно следующим образом [27]:
Н2С = СН2,	1<RCH = CH2,	24<RCH = CHR, 500 ^
R2C = CH2, 500 <R2C = CHR,	6 500 < R2C = CR2.
Алкильные группы повышают реакционную способность олефина; тетраметил-
этилен реагирует настоль/ко быстро, что скорость реакции измерить не уда-
лось. а-Арильные группы в общем случае также повышают скорость реакции.
Реакции циклических олефинов протекают приблизительно с теми же ско-
ростями, как в случае их алифатических аналогов.
В тех случаях когда этиленовая Связь сопряжена с карбоксильной, карб-
алкоксильной или карбонильной группами, реакция с надкислотами либо
протекает очень медленно, либо не идет совсем. Это наблюдается для таких-
соединений, как коричная, кротоновая, малеиновая или фумаровая кислоты
[31, 32]. Константы скорости реакций приблизительно следующие:
С6Н5СН = СНСНз. 500 > С6Н6СН = СНСО2Н, 1.
Общие соображения относительно реакционной способности олефинов
с надкислотами были сформулированы Сверном [27]. Введение алкила повы-
шает, а карбоксила понижает нуклеофильный или электронодонорный
характер олефина; надкислота является электрофильным или электроноакцеп-
торным реагентом.
Влияние заместителей на реакции олефинов с надкислотами может
быть объяснено относительной степенью устойчивости окиси и исходного
олефина: а-алкильная или а-арильная группа в заметной степени благо-
приятствуют образованию окиси.
8
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Отношение к надкислотам соединений, имеющих более чем одну двойную
связь, полностью согласуется с изложенными общими соображениями отно-
сительно наблюдаемых скоростей реакции. Так, изопрен дает моноокись XVII
[17], метиловый эфир 2,4-гексадиеновой кислоты—моноокись XVIII [33] и
а-ионон образует моноокись XIX [34]:
СН3
СН2—С—сн = сн2
XVII
Н3С сн3
/ х— сн = СН—СОСНз
1^/ -СНз
XIX
СН3СН — СН—СН = СНСО2СН3
XVIII
XX
СН — СН—СОСНз
Реакция надкислот с олефинами, в которых двойная связь сопряжена
с карбонилом, протекает медленно и вследствие этого не может служить общим
препаративным методом. Например, реакция между лг-нитробензальацето-
феноном (XXII) и надбензойной-кислотой не идет вовсе [15]:
/=х	с6нксо3н
/	^-СН = СНСОС6Н5-------------
o2n
XXII
реакция не идет.
Для получения окисей из таких а, (3-ненасыщенных карбонильных соедине-
ний применяют перекись'водорода [35]. При этих условиях бензальацетофе-
нон образует окись XXIII [35], циклогексилиденциклогексанон дает окись
XXIV [36] и 1-мезитил-1-мезитоилэтилен—окись XXV [37]:
XXIV
С6Н5СН-СН-СОС6Н6
Хо7
XXIII
XXV
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
Перекиси щелочных металлов при наличии в соединении нескольких
двойных связей предпочтительно окисляют ту из них, которая сопряжена
с карбонильной группой. Так, циннамальацетофенон дает окись XXVI [35],
а а-ионон образует окись XX [34], отличную от окиси, получаемой при окис-
лении надфталевой кислотой:
С6Н5СН = СН—СН—СН— СОС6Н5
О
XXVI
Окисление двух двойных связей ионона, приводящее к диокиси XXI, дости-
гается реакцией окиси XX с надфталевой кислотой или же реакцией окиси XIX
с перекисью щелочного металла.
Иногда перекись водорода превращает а,р-ненасыщенные нитрилы
в окиси; это может быть иллюстрировано на примере превращения нитрила
а-фенилкоричной кислоты в амид а, дифенил глицид ной кислоты XXVII [38]:
С6Н6	С6Н5
I н2о2	[
С6Н6СН = С—CN------> С6Н5СН-C-CONH,
XXVII
Известны случаи образования окисей при окислении олефинов иными
реагентами. Так, при окислении тетраарилэтиленов хромовым ангидри-
дом в ледяной уксусной кислоте могут быть получены соответствующие
окиси [39—41]. Например, из ди-п-бромфенил-ди-п-хлорфенилэтилена полу-
чают окись XXVIII [41], а из тетра-п-нитрофенилэтилена получают соедине-
ние XXIX [40]:
л-ВгС6Н4.	,С6Н4Вг-л
С---С
л-С1С6Н4/’ \ / ХС6Н4С1-п
xxvin
n-(O2NC6H4)2 С - C(C6H4NO2-n)2
О
XXIX
При окислении двойной связи в некоторых стеринах (расположенной между
5 и 6 атомами углерода) перманганатом калия в уксусной кислоте наблю-
дается образование небольшого количества соответствующей окиси [42].
Парофазное окисление этилена воздухом или кислородом, проводимое
при умеренных температурах над серебряным катализатором, приводит
к окиси этилена [43, 44].
Дегидрогалогенирование а-галогензамещенных спиртов. Группа мето-
дов образования а-окисного кольца основана на превращении замещенного
алкоголятного иона XXX в а-окись:
XXX
х-
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Наиболее общим из этих методов является дегалогенирование галогенгид-
рина XXXI такими основаниями, как едкий натр, едкое кали или метилат
натрия. Промежуточно образующееся соединение XXX находится в равно-
весии с галогенгидрином, как показано уравнением
+ НОН,
XXXI
XXX
и определяет скорость превращения .XXXI в окись [45].
Реакция галогенгидрина, приводящая к окиси, протекает быстро и коли-
чественно уже при комнатной температуре. Поскольку галогенгидрины легко
доступны, то этот метод применяется часто. Так, бромгидриц анетола XXXII
[46] образует окись XII, а бромгидрин XXXIII дает окись XXXIV [47]:
О
п-СН3ОС6Н4 —СН(ОН)СНВгСН3 -> П-СН3ОС6Н4СН — снсн3
ХХХП	XII
СН(ОН)СН2Вг
хххш
XXXIV
Аналогично реакции дегалогенирования галогенгидринов происходит пре-
вращение р-оксиалкилтолуолсульфонатов в окиси. В этом случае X в формуле
XXX представляет собой группу OSO2C6H4CH3. Эта реакция находит значи-
тельное применение в области углеводов. Например, З-п-толуолсульфонил-
а-метилглюкозид* XXXV при действии -метилата натрия превращается
в окись 2,3-ангидро-а-метилаллозида XXXVI и 3,4-ангидро-а-метилаллозида
XXXVII [48, 49]:
ОСН3
н i__________
н-^-он
I
TsO—с—н	о
Н—(L—он
н-с----------
<^н2он
XXXV
осн3
н—с
NaOCH3
н—с—он
н i_______
ОСН3
н—i---
н—он
I
н-с-----
<^н2он
I
СН2ОН
XXXVI
xxxvii
Замыкание цикла с удалением X" из замещенного алкоголятного иона
.'XXX представляет собой пример интрамолекулярной реакции [45, 50]
* Остаток п-толуолсульфокислоты CH3CeH4SO2 называется тозил и часто
-обозначается Ts.—Прим. ред.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
11
обычного бимолекулярного замещения [51], изображаемого в общем виде
уравнением
Yr + R:X Y:R + :Х~,
в котором нуклеофильный реагент Y вытесняет Х'из RX. Влияние алкильных
заместителей на скорость образования окиси из галогенгидрина видно из
следующих данных о скорости реакции [52]:
НОСН2СН2С1, 0,31 < НОСН2СНС1СН3, 1,7,
< СНгСН(ОН)СН2С1, 6,5,
(СН3)2С(ОН)СН2С1,	78 S НОСН2СС1(СН,)2, 77,
(СН3)2С(ОН)СНС1СН3, 424,
СН3СН(ОН)СС1(СНа)2, 633,
(СН3)2С(ОН)СС1(СН3) 2, 3600.
Очевидно, что присутствие метильной группы при любом углеродном
атоме этиленхлоргидрина увеличивает скорость реакции. Хотя 2-хлорпро-
панол-1 значительно реакционноспособнее 1-хлорпропанола-2, последний
в свою очередь гораздо реакционноспособнее, чем этиленхлоргидрин. Главное
влияние алкильного замещения должно, повидимому, проявляться в скорости
образования окисного цикла из промежуточного соединения XXX; оно благо-
приятствует замыканию малого цикла [6].
Благоприятное влияние алкильного замещения на замыкание окисного
цикла видно в стремлении образования возможно более замещенных окисей,
в тех случаях когда имеются конкурирующие атомы галогена. Так, галоген-
гидрин XXXVIII при обработке основанием в качестве главного продукта
дает окись XXXIX [53], а галогенгидрин XL образует главным образом окись
XLI [54]:
О
он-	/ \
СН3СНВгСН(ОН)СН2Вг-----> СН3 —СН —СН —СН2Вг
XXXVIII	XXXIX
О
он- / \
(СН3)2СВгСН(ОН)СН2Вг---> (СН3)2С — СНСН2Вг
XL	XLI
Если в галогенгидрине имеются различные конкурирующие атомы галогенов,
то применимы обычные правила реакционноспособности галогеналкилов
(RJ > RBr > RC1 > RF).
Так, 1-фтор-3-хлорпропанол-2 образует эпифторгидрин [55]; 1-бром-
З-хлорпропанол-2 образует главным образом эпихлоргидрин [56]:
о
FCH2CH(OH)CH2C1
fch2—сн-сн2
о
ВгСН2СН(ОН)СН2С1
СН2—СН —СН2С1
1Галогенгидрйн XLII, у которого атом хлора' находится при третичном
и атом брома—при первичном атоме углевода, образует в качестве главного
.’продукта окись XLIII; бром реагирует скорее, чем хлор, даже в тех случаях,
12
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
когда отщепление хлора могло бы привести к наиболее замещенной окиси
этилена [54].
О
(СН3)2СС1СН(ОН)СН2Вг -> (СН3)2СС1СН—сн2
XLII	XLIII
Замыкание р-окисного цикла (окись триметилена) протекает значительно-
медленнее по сравнению с замыканием а-окисного цикла. Так, например,
сравнение скоростей реакций триметиленхлоргидрина и пропиленхлоргидри-
на со щелочью дает приблизительно следующие относительные величины [57]:
СН3СН(ОН)СН2С1, 10* > НОСН2СН2СН2С1, 1.
Довольно общим является правило, согласно которому кольцо окиси
этилена образуется предпочтительно даже в тех случаях, когда в молекуле
присутствуют другие гидроксильные группы. Точно так же как бимолеку-
лярное нуклеофильное замещение у атома углерода сопровождается вальде-
новским обращением, отщепление галогена с замыканием окисного цикла
происходит с обращением конфигурации атома углерода, теряющего галоген
[45, 58—60]. Таким образом, замыкание цикла происходит за счет транс-
отщепления элементов галогеноводорода. Так, из арптро-галогенгидринов—
З-бромбутанола-2 XLIV [45], хлоряблочной кислоты XI1V [59] и бромгидрина
стильбена XLVI [60] получаются транс-окиси:
ОН
\	,'СН3
,с-с$-~н
Н''/ ^Вг
сн3
XLIV
он
\
Н''/С—
СО2Н
о
/ \
,с—
Н'7	\ 'со2н
со2н н
XLV
\ x-CeHj
/с—С^-Н
г-'/ ^Вг
Сйн5 г
XLVI
с6н5 и
Наоборот, аналогичные трео-галогенгидрины [45, 59, 60] образуют цис-
окиси. При применении рацемического эритро-З-бромбутанола-2 получают,
естественно, рацемический транс-2,3-эпоксибутан. Однако если бромгидрин
разделен на оптические антиподы, то, исходя из них, получают оптически
активную транс-окись [61]. С другой стороны, цис-2,3-эпоксибутан вслед-
ствие внутренней компенсации не может быть получен в оптически активной
модификации, даже если для получения его исходить из оптически активного
трео-З-бромбутанола-2.
Особенность реакции замыкания окисного цикла проявляется, кроме
того, в различном поведении цис- и транс-галогенгидринов, получаемых из
циклоалкенов. Например, транс-хлоргидрины—1-метил-2-хлорциклогекса-
нол XLVII [62] и хлоргидрин индена XLVIII [63]—гладко дают цис-окиси.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
13
XLVI1
XLVIII
Это единственно известные случаи образования цис-окисей посредством
такого рода реакций [59, 64]. Таким образом, в приведенных примерах
происходит транс-отщепление элементов галогеноводорода, сопровождаю-
щееся вальденовским обращением. С другой стороны, если бы реакции ана-
логичных цис-хлоргидринов следовали тому же механизму, должны были бы
образоваться напряженные транс-окиси (трехчленное кольцо должно быть
спаяно в транс-положении с пяти- или шестичленным циклом), Дис-хлоргид-
рины реагируют со щелочью значительно медленнее, и в результате реакции,
в тех случаях, когда она происходит, образуются карбонильные соединения.
Для толуолсульфонатов углеводов установлено, что а-окисное кольцо
•образуется только в том случае, если оксигруппа находится в транс-
положении к сульфогруппе. Происходящее при этом обращение было пока-
зано [65] на примере3-п-толуолсульфонил-а-метилглюкозида XXXVна стр. 10.
Очевидно, что для получения окиси, группа X в промежуточном соеди-
нении XXX может быть иной, чем галоген или остаток толуолсульфокислоты.
Это может быть N(CH3)3, полученная исчерпывающим метилированием
аминогруппы. Так, если провести исчерпывающее метилирование аминоэта-
нола и продукт реакции'обработать окисью серебра, то получается четвер-
тичное аммониевое основание XLIX, которое при нагревании дает окись.
При этом предварительно образуется промежуточное соединение L, от кото-
рого и отщепляется триметиламин:
ОН	ОН	о-
4-СХ -> X(i-cz	чс— cf
|\	/ |Ч	/	|\
NH2	+N(CH3)3OH-	+N(CH3)3
XLIX	L
Например, 2-циклогексил-2-аминоэтанол [66, 67] образует окись LI, эфедрин
168—70]—окись VI и 1,2-дифенил-2-аминоэтанол [71]—окись стильбена LII:
СН—СН2ОН
11н2
CH3J Ag>0
нагревание
ОН
5—сн — СН — СН3
NCH3
Н
О
5— СН—сн~ СН3
VI
о
CeH5CH(NHg)CH(OH)C3H, -> -> C6H,CH-CHCdHs
LII
J4
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Что касается стереохимической стороны вопроса замыкания окисного
цикла, то здесь наблюдаются те же закономерности, какие уже были обсужде-
ны при галогенгидринах. Из оптически активных аминоспиртов получаются
оптически активные окиси [68—71], если только полученная окись не
является внутренне компенсированной, как это имеет место, например, в
цис- стил ьбеноксиде.
Реакции конденсации. Разработано несколько методов образования
а-окисного цикла, при которых промежуточное соединение XXX получается
конденсацией (в присутствии основания) карбонильного соединения с гало-
генированным сложным эфиром или аналогичным соединением. Галогениро-
ванный эфир имеет кислый атом водорода, легко удаляемый сильным осно-
ванием. В результате анион присоединяется к карбонильному соединению
согласно следующему уравнению:
Н—+:В-	+Н:В
В реакции Дарзана галогенсодержащими компонентами являются эфиры
а-галогенокислот. Так, Эрленмейер [72], исходя из бензальдегида, эфира хлор-
уксусной кислоты и этилата натрия, получил окись коричной кислоты LIII:
О
ЫаОСгЩ	/ \
C6H6CHO + ClCH2COOC2Hf-------> С6Н5СН-СН — СООС2Н5
LIII
Клайзен [73] и Дарзан [74] показали, что эта реакция имеет общий харак-
тер при применении в качестве оснований амида и этилата натрия. По этому
способу из циклогексанона и этилового эфира а-бромпропионовой кислоты
образуется глицидный эфир LIV [75], из 2-диметиламинометилциклогексанона
и эфира хлоруксусной кислоты—глицидный эфир LV [76]. р-Ионон также дает
глицидный эфир [9].
СН3
/ Х| = О	—СООС2Н5
+ CH3CHBrCOOC2Hs ->
LIV
|/\CH2N(CH3)2	/\CH2N(CHS)2
+ C1CH2COOC2HS ->
^/’ = 0	/CHCOOC2HS
о
LV
Гидролиз глицидных эфиров и перегруппировка с образованием альде-
гида или кетона рассматриваются ниже. Поэтому реакция Дарзана находит
довольно значительное применение в органической химии*.
Реакция Дарзана, повидимому, общеприменима, хотя при конденса-
ции ароматических и жирноароматических альдегидов и кетонов выходы
* Синтез глицидных эфиров по Дарзану и реакции глицидных эфиров см. Органи-
ческие реакции, сб. 5, Издатннлит 1951, стр. 319.— Прим. ред.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
15
глицидных эфиров ниже, чем для алициклических или алифатических кето-
нов [73, 74]. При применении этилового эфира а-хлорпропионовой кислоты
получаются лучшие выходы глицидного эфира, чем в случае этилового эфира
хлоруксусной [73, 74] или а-бромпропионовой кислот [75].
Очевидно, что в качестве второго компонента в этой реакции могут
применяться различные типы реагентов. В одном из вариантов рассматри-
ваемого метода при получении глицидного эфира LVI [77] в конденсацию
с циклогексаноном вместо эфира хлоруксусной кислоты был введен эфир
л-толуолсульфонилуксусной кислоты:
= 0	/ \; СН - COOC2HS
+ nCH3C,H4SO2OCH2COOC2He |
\/	\Z LVI
ч
В этом случае X в формуле XXX представляет собой не галоген,
а остаток я-толуолсульфокислоты. В других вариантах метода используются
галогенированные кетоны.
Реакция галогенацетофенона с ароматическими альдегидами протекает
в присутствии этилата натрия при комнатной температуре и приводит к полу-
чению окисей арилароилэтиленов с хорошим выходом [78—80]. Например,
п-нитробензальдегид и ш-бромацетофенон образуют кетоноокись LVII [80]:
О
n-O2NC6H4CHO + BrCH2COC6Hs -> n-O2NCeH4CH—СНСОС6Н5
LVII
Наличие галогена или нитрогруппы в ядре ароматического альдегида весьма
благоприятствует реакции; в присутствии тех же заместителей во втором ком-
поненте реакции выходы снижаются [80].
В реакции Дарзана могут применяться алифатические галогенированные
кетоны. В этом случае образуются кетоноокиси, как это видно на примере
образования окиси а-пропионил-р-фенилэтилена (LVIII) из бензальдегида
и 1-хлорбутанона-2 [81]:
О
С,Н»СНО + С1СН2СОСН2СНз -> С6Н5СН — СНСОСН2СН3
LVIII
В качестве второго компонента для конденсации с карбонильными соедине-
ниями может служить «-нитробензилхлорид и подобные ему галогенпроиз-
водные [82—85]. В этих соединениях кислый характер водородных атомов
метильной группы п-нитротолуола еще более усиливается. Окиси диарилэти-
ленов образуются при многих такого рода реакциях галогенпроизводных
с ароматическими альдегидами. Так, например, п-нитробензилхлорид дает
с п-нитробензальдегидом окись пщ'-динитростильбена (LIX) [82, 84], а с бен-
зилом—кетоноокись LX [87], идентичную с продуктом, который получен
при конденсации п-нитробензальдегида с дезоксибензоином и последующем
окислении п-нитробензальдезоксибензоина щелочным раствором перекиси
водорода:
О
n-O2NCeH4CH2Cl+n-O2NCeH4CHO -> n-O2NC6H4CH- CHC6H4NO2-n
LIX
С„н5
С,Н,СОСОС,Н4 4- п-О2МСвН4СНзС1 С6Н5СО — (3 - CHC6H4NOa-n
LX
16
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Реакция, в которой промежуточное соединение LXI получают из а-гало-
генированного кетона и циан-иона, подобна приведенным выше методам
получения а-окисного цикла. Так, некоторые галогенированные кетоны
легко дают окись при обработке их водным или спиртовым раствором щелоч-
ных или щелочноземельных цианидов [86—88]. Продуктом реакции является
нитрил глицидной кислоты LXII или иногда, в спиртовых растворах, соот-
ветствующий иминоэфир [86]:
+ CN-
LXI
LXII
Таким способом из ш-фенил-ш-хлорацетофенона получают соединение
LXIII [86], а из З-хлорбутанона-2 — соединение LXIV [88]. Последние могут
быть осторожно гидррлизованы в глицидную кислоту или превращены в ее
эфир.
О
С6Н6СНС1СОСвН5 -> CeH5CH —С —C6HS
CN
LXIII
О
CH3CHCICOCH3	СН3СН —С—сн3
An
LXIV
Другие методы. Окиси могут быть получены из соединений типа XXXI
подобно тому, как это наблюдается для соединений типа XXX:
Н
ОН	(V	О
_ cZ ------► ЧсОчс/---------->
/ |\ “: х / \ -н+ / \
X
XXXI	LXV
Потеря или отщепление :Х из соединения XXXI [89] дает оксониевое
•соединение LXV, из которого при удалении протона получается окись.
•С этой реакцией могут конкурировать другие процессы, такие, как миграция
групп, приводящие к перегруппировкам. Условия, в которых протекают кон-
курирующие реакции, еще не вполне выяснены. Многие окиси не выдержи-
вают применяемых условий реакции, и поэтому только в редких случаях
а-окиси получаются отщеплением :Х из соединения XXXI.
Некоторое количество окиси LXVI найдено в продукте взаимодействия
азотнокислого серебра и иодгидрина аллилбензола [90]:
О
C6HSCH2CH(OH)CH2J -> CeHsCH2CH—сн2
LXVI
а-Окиси иногда образуются при действии азотистой кислоты на
аминоспирты. К такого рода дезаминированию часто прибегают для
того, чтобы произвести в соединении пинаколиновую перегруппировку.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
/7
Аминоспирты дают при реакции с азотистой кислотой соединения типа
LXVII, однако при этом остается неясным вопрос о том, какую роль может
играть возможное образование фуродиазола LXVIII.
ОН
ХА—cz
z I4
nh2
hno2
OH
)A-</
+N2
LXVII
zc— c\
A N
\ z
 N
LXVIII
При обработке азотистой кислотой 1,2-дианизил-2-аминоэтанола полу-
чается окись LXIX [91]. Аналогично а,аф-трцфенилф-аминопропиловый
спирт дает с малым выходом окись LXX наряду с продуктами перегруппи-
ровки [92]:
О
hno2	/ \
n-CH3OC6H4CH(OH)CH(NH2)CeH4OCH3-n------> п-СН3ОСаН4СН —СНС6Н4ОСН3-П
LXIX
о
(C„H5)2C(OH)C(NH2)(CH3)CeHj -> (С6Н5)2С — C(CH3)C6HS
LXX
Иногда обработка гликоля кислым реагентом приводит к окиси, хотя
в громадном большинстве случаев наблюдается только пйнаколиновая пере-
группировка. В таком случае промежуточное соединение может быть пред-
ставлено формулой LXXI. Отщепление воды от этого соединения приводит
к соединению оксониевого типа LXV.
Н
ОН	А*
/А _ с/	ТНг--„ сС
*Ан2
LXXI	LXV
Например, муравьиная кислота или фосфорный ангидрид превращают
3-фенилгександиол-3,4 в соответствующую окись LXXII [93]:
С,Н5	C6HS
СН3СН2(! —СНСН2СН3 —> СН3СН2А—СНСН2СН3
он Ан	XoZ
LXXII
Действием серной кислоты а,а-дифенилфф-пентаметиленэтиленгликоль был
превращен в окись LXXIII [94]:
\___с/
--/I । Хс°н»
ин ОН
LXXIII
Было показано, что аф-дифенил-аф-ди-п-толилэтиленгликоль при стоя-
нии с соляной кислотой превращается в окись LXXIV [95, 96]:
С6Н5.	, С6Н5
>с—
п-сн3с6н/^ ^\с.нсн3-п
б-в^5\ / \ /С6Н5
>С— с<
п-СН3С,н/ ХС6Н4СН3-П
2 Заказ № 605
LXXIV
18
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Более сильная обработка с помощью горячей разведенной серной кис-
лоты приводит к небольшому количеству окиси наряду с соответствующим
пинаколином и другими продуктами реакции.
Превращение гликоля в окись является, вероятно, причиной происхо-
дящего образования окиси при бимолекулярном восстановлении кетона,
содержащего две арильные группы, и, реже, при восстановлении полуарома-
тического кетона [97]. Бензофенон при обработке цинком и разбавленной
серной кислотой [96], цинком и хлористым ацетилом [98] или при кипячении
его эфирного раствора с магнием и четыреххлористым кремнием с после-
дующей обработкой водой [99] дает некоторое количество окиси тетра-
фенилэтилена. Обработка п-метилбензофенона цинком и кислотой [95,
96] в подходящих условиях приводит к получению главным образом
а-окиси.
При гидролизе (действие горячей воды) дихлорида тетрафенилэтилена
получается окись тетрафенилэтилена [100], образование которой может быть
объяснено возникновением гликоля или хлоргидрина в промежуточной ста-
дии реакции. Сходным образом ведет себя и дихлорид тетра-п-хлорфенилэти-
лена [101].
Диазометан реагирует со многими альдегидами и кетонами с образо-
ванием а-окисного цикла [102]. Реакция, вероятно, протекает через промежу-
точное образование фуродиазола или его нециклической модификации LXXV
и, повидимому, катализируется такими полярными веществами, как вода,
спирты, соли, формамид и др. [103, 104]. Выделение'азота может привести
к образованию не только окиси LXXVI, но также карбонильного соедине-
ния LXXVII—при миграции радикала R'—и карбонильного соединения
LXXVIII—при миграции радикала R:
R' О------N
'"с7
R7 \н2 — N
LXXV
R' О
С7—?сн2
I.XXVI
" О
R -С- CH2R'
LXXVII
О
R'_C-CH2R
LXXVIII
Эти высшие карбонильные соединени'я могут в свою очередь реагировать
с диазометаном, так что почти всегда получается смесь окиси, высших кето-
нов или альдегидов и получаемых из них окисей. Вследствие этого трудно вы-
делить желаемую окись с хорошим выходом.
Простейшие алифатические альдегиды обычно не образуют значительных
количеств окиси. Алифатические кетоны дают окиси с выходами, которые
являются не вполне удовлетворительными. Так, ацетон превращается в окись
изобутилена [103, 104]; циклопентанон [105], циклогексанон [105, 106],
циклогептанон [106] и различные алкилзамещенные циклогексаноны дают
соответствующие окиси с низкими выходами. Из циклопентанона образуется
окись LXXIX [105]:
____ О
I__СН2
LXX1X
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ	/9
При реакции ароматических альдегидов с диазометаном наблюдается
тенденция к образованию окиси, строение которой соответствует окиси, полу-
чаемой из ближайшего высшего кетона. Например, окись, полученная из
пиперонала, представляет собой главным образом соединение LXXX [107]:
LXXX
С другой стороны, пиперонилацетальдегид дает З-пиперонил-1,2-эпокси-
пропан LXXXI [108]. Из вер атр ил ацетон а получается соединение LXXXII
[109]:
___	О
____^>-СН2СНО	СН2-СН-СН2
сн2 /	сн2 /
о7	\7
•	LXXXI.
СН3О—СН2СОСН3 -> СН3О—сн2—с—сн2
СН3О/	CH3OZ	^Нз
LXXXII
Введение заместителей в молекулу карбонильного соединения оказывает
сильное влияние на выходы окиси. Ацетальдегид и хлорацетальдегид [ПО],
если и дают окись, то в очень незначительной степени, но хлораль [104, 111]
может быть превращен в окись трихлорметилэтилена LXXXIII с высоким
выходом. Подобным образом трихлорацетон [ПО] также с высоким выходом
образует соединение LXXXIV. Хотя ацетофенон [109] не реагирует в замет-
ной степени с диазометаном в течение 3 дней при 20°, хлорацетофенон в тече-
ние нескольких часов при 0° дает с диазометаном окись а-фенил-а-хлорметил-
этилена LXXXV с 90-процентным выходом.
О
о3с—сн—сн2
С13С—С^СНо
1Н
СНз
LXXXIII
LXXXIV
СбН5 о
с — сн2
С1СН7
LXXXV
Наличие в ароматическом альдегиде нитрогруппы благоприятствует
образованию соответствующей окиси; так, о-нитропиперонал [108] дает
с высоким выходом соответствующую окись, а о-нитробензальдегид [102]
с удовлетворительным выходом образует окись о-нитростирола LXXXVI:
СН-СН2
Xno2
LXXXVI
2*
10
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕН ОКСИДЫ
Наибольшее влияние оказывает нитрогруппа, находящаяся в орто-положе-
нии; наименьшее—находящаяся в лгета-положении.
Превращение этилового эфира мезоксалевой кислоты [112] и 9,10-фенан-
тренхинона [110] в соответствующие окиси LXXXVII и LXXXVIII может
быть проведено с хорошими выходами:
,СООС2Н5
С(
ХСООС2Н6
LXXXVII
LXXXVIII
Реакции, протекающие с раскрытием окисного цикла
Общая часть. Кольцо окиси этилена может быть разомкнуто действием
самых различных реагентов. Таким образом можно простым путем прийти
ко многим классам соединений. Вода легко раскрывает окисное кольцо
с образованием гликоля, превращая, например, окись циклогексена в
1,2-циклогександиол I [113]. Подобным же образом раскрывает окисное кольцо
и спирт; окись этилена при этом образует технически важные моноалкилиро-
ванные эфиры этиленгликоля. Вместо спирта для раскрытия окисного кольца
может быть применен фенол.
п-СНзСбЩЗОзН
OS02CeH4CH3 - л
ROH
н+
ROCH2CH2OH
Галогеноводороды быстро превращают окись в галогенгидрины. Окись
этилена реагирует с бромистым водородом даже при —78°, давая этиленбром-
гидрин [114]. Точно так же окись 1,4-дигидронафталина дает соответствую-
щий бромгидрин III [115]:
Хлористый водород очень широко применяется для раскрытия окисного
кольца и получения соответствующих хлоргидринов. Эта реакция служит
для количественного определения а-окисей [116]. Окись обрабатывается из-
бытком титрованного раствора хлористого водорода и избыток последнего
определяется обратным титрованием.
Йодистый водород раскрывает обычные окиси, но восстанавливает
глицидные соединения, как это будет показано ниже в этой главе. Эфирный
раствор фтористого водорода превращает окиси этилена, пропилена и изобу-
тилена во фторгидрины [55]. Существует полная аналогия в раскрытии
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
окисного кольца галогеноводородом и толуолсульфокислотой. В последнем
случае, например, окись циклогексена превращается в монотолуолсульфонат
циклогександиол а II [117].
Для раскрытия окисного кольца могут применяться аммиак и амины.
Водный раствор аммиака энергично реагирует с окисью этилена, образуя
смесь моно-, ди- и триэтаноламинов. Превращение окисей в аминоспирты
является общей реакцией. Например, действие дибутиламина на окись
4-бром-1-нафтилэтилена приводит к аминоспирту IV [118]:
О
СН-СН2
I
Z\Z4
|	|	|	(C4H9)2NH
\Z\Z
Вг
CH(OH)CH2N(C4H9)2
/\А
\z\z
I
Вг
IV
Подобным образом из окиси этилена может быть получено соединение V—при
действии этилендиамина [119], соединение VI—при действии тетрагидро-
хинолина [120] и соединения VII и VIII при действии пиперазина [121]:
HOCH2CH2NHCH2CH2NH2
V
z\z\
н
zN\
\NZ
СН2СН2ОН
VII
СН2СН2ОН
VI
СН2СН2ОН
I
zN\
\n/
I
СН2СН2ОН
VIII
Z \	c6h5nhnh2
С6Н5СН — СНСООН------------
По этому же типу реагирует окись этилена с такими соединениями, как тио-
мочевина [122], п-толуолсульфанилид [123], фталимид [124] и гидразин [125,
126]. При реакции гидразина с глицидным эфиром может образоваться пяти-
членный цикл. Например, |3-фенилглицидная кислота с фенилгидразином
образует соединение IX [127]:
~	С6Н5 —СН —СН(ОН)
Хсо
C6H5-N—NH
IX
Карбоновые кислоты раскрывают окисное кольцо [46], что позволяет превра-
щать а-окись в моноацетат или моновалерат гликоля при действии уксусной
кислоты и соответственно валериановой кислоты [128]. Для этой же цели
применялась тиоуксусная кислота; реакция ее с окисью этилена приводит
к соединению X [129]:
HOCH2CH2SCOCH3
22
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕН ОКСИДЫ
Бисульфит и синильная кислота раскрывают цикл окиси этилена, хотя
при этом иногда происходят перегруппировки (стр. 39).
Эпихлоргидрин при действии синильной кислоты превращается в соеди-
нение XI [130], а при действии цианистого калия [131]—в соединение XII:
C1CH2CH(OH)CH2CN
XI
О
сн2-сн—ch2cn
XII
Сульфит натрия превращает окись индена в соединение XIII [132].
SO3Na
\/\/ °Н
хш
Малоновый эфир [133—135], ацетоуксусный эфир [136, 137] или циан-
уксусный эфир [138] также вступают в реакцию с а-окисями. Так, окись эти-
лена с натрмалоновым эфиром дает а-карбэтокси-рбутиролактон XIV [133,
134]; при применении малонового эфира и пиперидина возможно получение
дилактона XV:
О
СН2 С = О
(^н2-<!;нсо2с2н5
XIV
о
сн2 с=о
I I
сн2-с — с=о
I I
сн2 о
Хсн2
XV
При взаимодействии натрмалонового эфира с эпихлоргидрином получается
а-карбэтокси-8-хлор--[-валеролактон (XVI) [135]. Действие окиси этилена на
натрциануксусный эфир [138] приводит к а-циан-7-бутиролактону (XVII):
С1СН2--СН С = О
I I
СН2-СНСО2С2Н5
XVI
о
сн2 с = о
<^h2-chcn
XVII
Интересны реакции аминов с эпихлоргидрином. Под действием первой
молекулы амина окисный цикл эпихлоргидрина раскрывается. Затем, если
присутствует избыток амина, вторая молекула его действует как основание,
отщепляя хлористый водород и вновь замыкая окисный цикл. Образовав-
шийся 3-амино-1,2-эпоксипропан может затем реагировать с третьей молеку-
лой амина [139—141];
/ \	r2nh	r2nh
СН2-СН —СН2С1-------> R2NCH2CH(OH)CH2C1------
---> R2NCH2CH—чсн2
r2nh
----► R2NCH2CH(OH)CH2NR2
Наличие в эпихлоргидрине атома галогена позволяет получать соеди-
нения с различными функциональными группами. Например [142]:
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
23
о
/ \	ROH	NaOH
СН2-СН —СН2С1	ROCH2CH(OH)CH2C1------>
О
/ \ H2NCII2CH2NH2
-> ROCH2 —СН —СН2---------------► ROCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2NH2
Механизм и стереохимическая сторона реакции. Раскрытие кольца
окиси в общем представляет собой реакцию нуклеофильного замещения при
углероде [51], причем группой, которая замещается, является атом кислорода
цикла. Замещение различается в зависимости от типа реакционной формы
окиси. Это может быть собственно окись XVIII или это может быть оксо-
ниевое производное XXI.
О	О"	ОН
->	— c'Z	Хс 
/ t\ /	|\	/	|\
X-	X	X
XVIII	XIX	хх
Если замещению подвергается окись, то образуется промежуточное соеди-
нение XIX, которое, присоединяя протон, дает нециклический продукт
реакции XX. Производное окиси XXI значительно реакционноспособнее,
чем сама окись; обычными катализаторами являются кислые агенты.
Кинетические данные, полученные Бренстедтом с сотрудниками [143]
при исследовании реакции некоторых окисей с различными анионами, пока-
зывают, что при этих реакциях важна концентрация кислоты; реакция с
производным окиси типа XXI протекает значительно быстрее по сравнению
с реакцией собственно окиси.
Так, эпихлоргидрин при20°и 1 М концентрации иона водорода реагирует
в форме соединения XXII более чем в 400 раз быстрее, чем в форме соедине-
ния XXIII, а в форме соединения XXIV приблизительно в 400 раз быстрее,
чем в форме соединения XXV.
Н
С1СН2СН —СН2	С1СН2СН—СН3
t	f
он2	он2
XXII	XXIII
Н
/°\ °
С1СН2СН —СН2	С1СН2СН —сн2
t	t
ci-	Cl-
XXIV	XXV
При раскрытии окисного цикла можно изменять характер атакующего
нуклеофильного реагента. Если обозначить нуклеофильный реагент YH,
и
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
то добавлением основания В" можно превратить YH, по крайней мере
частично, в более сильный нуклеофильный реагент Y" согласно уравнению
YH + B-=BH + Y".
Поэтому в большом числе случаев раскрытия окисного цикла применялись
катализаторы основного характера.
При раскрытии цикла окисей действием фенолов Бойд и Марль [144]
с помощью кинетических измерений показали большую активность фенолят-
ного иона по сравнению с фенолом (реакция, катализируемая основанием).
Скорость реакции с окисью уменьшается при понижении основности фено-
лятного иона [144].
При раскрытии окисного кольца такими реагентами, как спирт, воз-
можны три типа реакций, в которых ступенью, определяющей скорость пре-
вращения, является образование промежуточных соединений, как это пред-
ставлено схемой: реакции в нейтральной среде (А), реакции в присутствии
кислотного катализатора (Б) и реакции в присутствии основного катализа-
тора (В):	н
\ /°\ /	\ /°\ /
С —— С	С—С	С-—С
/ f\	/ f\
ОН	ОН	о-
R	R	R
А	Б	В
Другими соединениями, реагирующими по тому же типу, являются вода,
сероводород, меркаптаны, тиофенолы, цианистый водород и карбоновые
кислоты. В случае воды и спиртов наиболее часто употребляют кислотный
катализатор.
Присоединение галогеноводорода, проводимое в обычных условиях, про-
ходит через стадию образования производного окиси XXI. При присоединении
фенолов и тиолов более часто проводят реакцию в присутствии катализаторов
основного характера. В случае малонового эфира (и подобных ему реагентов)
окись атакуется анионом этого соединения.
Так как реакции раскрытия окисного цикла представляют собой нуклео-
фильное замещение при атоме углерода, то естественно, что при этом очень
часто наблюдается обращение конфигурации соединения. Другими сло-
вами, при раскрытии цикла новые заместители занимают транс-положение.
Это очень хорошо можно видеть на большом числе примеров в алицикличе-
ском ряду. Так, окись циклогексена дает с галогеноводородами транс-
хлоргидрин [145] и транс-бромгидрин [146]. При раскрытии кольца окиси
циклогексена п-толуолсульфокислотой образуется моно-п-толуолсульфонат
циклогександиола (II), имеющий транс-конфигурацию [147]. Циклогексан-
диол (I), полученный из окиси циклогексена, также имеет транс-конфигу-
рацию [146]. Это характерно для окисей алициклических олефинов [148].
Так, транс-гликоли получаются при раскрытии окисного кольца окисей
циклопентена, индена, 1-метилциклогексена, 1-циклогексилциклогексена
[149] и циклогептена [150]. Подобным образом монометиловый эфир 1,2-цикло-
гександиола XXVI, полученный из окиси циклогексена и^метилового спирта,
имеет транс-конфигурацию [151]:
XXVI
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
25
При взаимодействии окиси циклопентена с натрмалоновым эфиром происходит
вальденовское обращение, так как в результате реакции получается транс-
конфигурация соединения XXVII [152]:
NaCH(cOOCaH5)a
-XXVI!
В этом случае продукт реакции не может быть лактоном, как это имеет место
в случае окисей нециклических олефинов.
При раскрытии различных окисей нециклических олефинов происходит
вальденовское обращение. Так, оптически активный транс-2,3-эпоксибутан
дает внутренне компенсированный и поэтому оптически неактивный мезо-2,3-
бутандиол XXVIII [153]. С другой стороны, из г{«с-2,3-эпоксибутана полу-
чается с!/-2,3-бутандиол XXIX [153], который может быть разделен на опти-
ческие антиподы. Подобные отношения имеют место и у эпоксиянтарных
но.
сн
сн3
'он
XXVIII
н2о
“нТ
н он
XXIX
кислот, одна из которых, и именно с транс-конфигурацией, может быть раз-
делена на активные формы. Эта окись при обработке бромистым или хлори-
стым водородом дает соответствующий зратро-галогенгидрин (XLV на стр. 12).
Наоборот, оптически неактивная цис-окись дает иной галогенгидрин [154].
Окись стильбена также существует в двух формах: транс-конфигурации,
которая может быть разложена на антиподы, и г{ас-конфигурации, которая
является внутренне компенсированной) [71]. Цис-окись стильбена при
обработке хлористым, бромистым или иодистым [60] водородом дает трео-
галогенгидрин, а транс-окись образует зратро-галогенгидрин (XLVI
на стр. 12).
Очевидно, что при раскрытии окиси действием галогеноводорода обра-
зуется галогенгидрин, из которого вновь может быть получена та же окись.
Превращение олефина в окись (с помощью надбензойной кислоты) с после-
дующим гидролизом дает гликоль, изомерный гликолю, полученному обра-
боткой олефина перманганатом калия. В последнем случае присоединение
гидроксилов происходит в цис-положении [155]. Другой пример стереохими-
ческих особенностей был обнаружен у производных олеиновой и элаидиновой
кислот. Так, олеиновая кислота XXX (цис) [156] при обработке перманга-
натом калия дает диоксикислоту ст. пл. 132°, тогда как диоксикислота, полу-
ченная из окиси, плавится при 95°. Эта же диоксикислота с т. пл. 95° полу-
чается при обработке перманганатом калия элаидиновой кислоты (транс)
XXXI:
26
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
н н
\	/	С6Н5СО3Н
С = С	---------
сн3(сн2)/	\сн2)7согн
о
СН3(СН2)7 (СН2)7СО2Н
п
ххх
КМпО4
Н2О
ОН'
но (СН2)7СО2Н
\	Н
,.с—
Н''/	\
сн3(сн2)7 он
T. пл.132
Н2О
он"
но н
\	Л(СН2)7СО2Н
X—<х
и'/	\
сн3(сн2)7 он
Т. пл. 95°
м
КМпО4
СН3(СН2),7 н
С6Н5СО3Н	V—Г
XXXI
Вальденовское обращение при раскрытии а-окисных циклов ангидро-
сахаров носит общий характер. Например, 1,2-ангидро-3,4,6-триацетилглю-
коза [157] XXXII (ангидрид Бригля) при действии спиртов дает |3-метилглю-
козид [158]:
Н — Сч	RO—С-Н
I >0	I
Н —Cz	н е он
СН3СОО — С- Н	О R2!L СН3СОО-С—н	о
Н — (L—OCOCHg	H С-- ОСОСНз
I	I
Н —С--------- Н —С------------------
(^ЩОСОСНз	СН2ОСОСН,
XXXII
Направление реакции раскрытия цикла несимметричных окисей. В тех
случаях, когда окись имеет несимметричное строение, раскрытие цикла
может привести или к двум структурным изомерам, или к их смеси. Очень
часто одно из направлений раскрытия цикла резко преобладает, хотя иногда
и получаются смеси изомеров. Можно в значительной степени понять напра-
вление раскрытия цикла и с уверенностью предсказать его.
Для обычного бимолекулярного нуклеофильного замещения при атоме
углерода установлен следующий ряд скоростей реакции: первичный > вто-
ричный > третичный. Реакции раскрытия цикла окиси (формула XVIII) про-
текают в соответствии с этими данными.
В случае окиси пропилена, где имеет место конкурирующее влияние
первичного и вторичного атомов углерода, реакционная способность пер-
вичного атома значительно выше, что приводит к сильному преобладанию
одного типа раскрытия цикла, как это показано формулой XXXIII. Окись
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
27
пропилена размыкается по этой схеме главным образом аминами [119, 120,
159—162], давая производные 1-аминопропанола-2 XXXIV. Аналогично
происходит размыкание цикла при действии фенолятного [144] или алколят-
ного [163, 164] ионов с образованием вторично-спиртовой группировки
XXXV. По такому же типу размыкается цикл окиси пропилена при реакции
с натрмалонойым [133] и циануксусным эфиром [138]:
О
СН3 —СН—СН2	CH3CH(OH)CH2NR2 CH3CH(OH)CH2OR
X
хххш	XXXIV	XXXV
Многие аналоги окиси пропилена претерпевают размыкание окисного
цикла по тому же направлению. Примерами являются реакции с аминами
глицидола [165, 166], эпихлоргидрина [139—141, 167—172], диметилацеталя
эпигидринальдегида [173], 1,2-эпоксибутана [174], окиси изопропилэтилена
[175, 176], 1,2-эпоксигексанола-6 [177], окиси бензилэтилена [178], окиси
л-нитробенздлэтилена [179], 3-(а-нафтил)-1,2-эпоксипропана [180] и 3-фено-
кси-1,2-эпоксипропана [181]. Аналогично размыкается цикл эпихлоргидрина
при действии фенолятного иона [144] или натрмалонового эфира [135] (фор-
мула XVI, стр. 22).
Тот же порядок скоростей реакции (первичный > вторичный > третичный)
наблюдается и в реакциях окиси изобутилена, которая при действии аминов
[119, 182—184] и циануксусного эфира [138] раскрывает цикл в соответ-
ствии с формулой XXXVI. Аналоги окиси изобутилена раскрывают цикл
СН3 о
С— СН2
СН3 ”
X
XXXVI
таким же образом, как это видно из реакции аминов с 2-метил-1,2-эпоксибу-
таном [126, 182], 2,5-диметил-1,2-эпоксигексаном [182, 185], 2-фенил-1,2-
эпоксипропаном [109, 126, 185] и а-метилглицидной кислотой [186].
Аналогичный порядок скоростей реакции наблюдается и в случае окиси
триметилэтилена, которая при действии аминов раскрывает цикл, как это
показано формулой XXXVII [160, 187, 188]:
СН3 О сн3	ОН СН3
^c^-^cZ	СН3—С С—Н
/	'll
СН3 А Н	СНз ОСН3
XXXVII	XXXVIII
Так, моноэфир XXXVIII получается при раскрытии окисного цикла
в среде метилового спирта под каталитическим влиянием метилатного иона.
При действии аминов [189, 190] и натрмалонового эфира [191] окись
стирола раскрывает цикл главным образом в направлении, указываемом
формулой XXXIX:
О
S—СН —СН2	S— СН(ОСНз)СН2ОН
\=/	I	\=/
X
XXXIX
XL
28
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
То же самое направление раскрытия окисного цикла является преобла-
дающим при проведении реакции в метиловом спирте под каталитическим
влиянием метилатного иона, но при этом образуется также некоторое коли-
чество изомерного соединения XL. Моноокись бутадиена при действии натр-
малонового эфира [191] реагирует в направлении, показанном формулой
XLI; однако реакция в метиловом спирте в присутствии катализатора основ-
ного характера приводит к смеси двух возможных продуктов реакции.
Имеются указания на то, что окись 3,4-диметоксистирола даже при действии
О
са,=сн—сн—сн2
t
X
хы
аминов дает смесь изомерных аминоспиртов [192].
В тех случаях, когда а-окись имеет сходные заместители у обоих атомов
углерода, действие нуклеофильных агентов будет в общем случае приводить
к получению смеси продуктов реакции. Так, например, 1-фенил-1,2-эпокси-
пропан с метиламином дает эфедрин, псевдоэфедрин, изоэфедрин и псевдо-
изоэфедрин [193]. Аналогично 4,6-бензилиден-2,3-ангидро-а-метилаллозид
XLII с аммиаком дает смесь 4,6-бензилиден-2-амино-а-метилальтрозида
XLIII и 4,6-бензилиден-З-амино-а-метилглюкозида XLIV—главным обра-
зом первый из них [48]. 4,6-Бензилиден-2,3-ангидро-[3-метилталозид XLV
превращается в метиловом спирте в присутствии катализатора основного
QCH3
н-с----
нЧ-он ,
H,N-C-H О *----------
н-д-о^1
H-Q----5*СНСвН5
СН2О^
XLIV 4
фСНя
н-с----1
Н‘Ъо I NH3 ,
О -------------->
* н-С-о^|
н-с;—-^снсвн,
СН2СК
XLII
осн3
Н-с-----1
H2N-с-н	I
H-Q-OH О
н _9-о-^Ц
н-с—-^СНСбН5
СН2О"^
XLIII
характера в смесь 4,6-бензилиден-З-метилф-метилидозида XLVI и 4,6-бен-
зилиден-2-метил-р-метилгалактозида XLVII, причем первый из них обра-
зуется в преобладающем количестве [194].
H ОСНЭ
XLVII
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
29
Данные о реакциях эфиров и амидов глицидных кислот представляют
более сложную картину. В некоторых патентах [195] указывается, что все
эфиры и амиды глицидных кислот, вне зависимости от наличия алкильных
или арильных заместителей, реагируют с аминами, давая эфиры или амиды
а-окси-^-аминокарбоновых кислот. Однако, по данным Фурно и Биллитера
[196], при реакции этилового эфира fi-метил-а, |3-эпоксикапроновой кислоты
XLVIII с метиламином получается амид N-метил-а-метиламино-р-метил-р-
оксикапроновой кислоты, образования которого следовало ожидать на осно-
вании других, ранее обсужденных реакций. Те же авторы нашли, что |3-фе-
нилглицидные кислоты или их эфиры дают с аммиаком или алифатическими
О	ОН NHCH3
/ \	II
СН3СН2СН2С---СН - СООС2Нб -> СН3СН2СН2С--CHCONHCHg
ён3	сн3
XLVIII
аминами ^-аминопроизводные, но с ароматическими аминами образуют изо-
мерные а-аминосоединения [197]. Этиловые эфиры |3-фенилглицидной кис-
лоты и р,р-диметилглицидной кислоты при реакции с натрмалоновым эфиром
размыкают цикл и присоединяют вступающую группу к а-углеродному атому
[137].
При раскрытии окисного цикла под влиянием кислотных катализаторов
наблюдается сильное отклонение от упоминавшегося правила скоростей
реакций (первичный > вторичный > третичный). Здесь должен быть рассмотрен
новый механизм реакции, включающий мономолекулярное раскрытие цикла
в соединении XLIX с последующей быстрой реакцией открытого карбоние-
вого иона L [198, 199].
H
0‘	ОН
-> С—
XLIX	L
Для этого механизма ряд скоростей реакции был бы такой: третичный >
вторичный > первичный. При помощи этого нового механизма может быть
объяснено направление раскрытия цикла.
В настоящее время нет данных о кинетике этого процесса, так как
не ясно, в какой мере направление раскрытия цикла происходит также по
иному механизму (см. формулу XXI). Правило скоростей реакций (первич-
ный > вторичный > третичный) не является достаточно общим, чтобы давать
возможность предсказаний при подобного рода реакциях.
Н
О+
сн3—сн—сн2
ф
I
С1-
BF,
t
О
С-—С
/
X
L1I
о+
сн3-сн—снг
<5н2
LIII
н
В случаях окиси пропилена хлористый водород раскрывает окисное
кольцо главным образом в направлении, указанном формулой LI, но при
этом получается приблизительно от 1/10 до 1/в другого изомера [52, 200].
30
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Окись пропилена, присоединяя спирты в присутствии кислых катализаторов,
дает смеси, содержащие большие количества обоих изомеров [163, 164]. При-
соединение спиртов в присутствии катализаторов основного характера при-
водит к индивидуальному веществу. Кислотным катализатором может быть
как обыкновенная кислота, например серная кислота, так и некоторые
другие электрофильные соединения, например трехфтористый бор. Напра-
вление течения реакции представлено формулой LII. При гидратации окиси
пропилена реакция протекает преимущественно в направлении, указанном
на формуле LIII. Такое течение реакции подтверждается получением d-npo-
пиленгликоля из d-окиси пропилена, в то время как при гидратации в при-
сутствии катализаторов основного характера образуется Z-пропиленгликоль
[201].
Подобным образом под действием хлористого водорода раскрывается
и окисный цикл [3-этоксиэтилэтиленоксида, давая главным образом вторичный
спирт [202]. Эта реакция в случае ^-метоксиэтилэтиленоксида дает 91% вто-
ричного и 9% первичного спиртов [203]. Эпихлоргидрин в присутствии кис-
лотных катализаторов присоединяет спирты [204, 205] и фенолы [206, 207].
В этом случае продуктом реакции является главным образом вторичный
спирт.
Раскрытие цикла в окиси изобутилена происходит иначе, чем в окиси
пропилена. Так, действие хлористого водорода дает с 50—65-процентным
выходом вещество, соответствующее течению реакции, изображенному фор-
мулой LIV [52, 208]. Присоединение спиртов в присутствии кислотных
LIV
Н
I
СНз\ /°\
С-— СНСНз
Си/ t
X
LV
катализаторов протекает сходным образом [209, 210]. Окись триметилэти-
лена с хлористым водородом образует с 67—85-процентным выходом соедине-
ние, получающееся по реакции, представленной формулой LV [52, 208],
поскольку реакция в присутствии катализаторов кислотного характера'
в метиловом спирте приводит исключительно к вторичному спирту [189].
В случае окиси стирола [189, 211, 212] и моноокиси бутадиена [199, 213]
присоединение йодистого водорода, хлористого водорода или метилового
спирта в присутствии кислотного катализатора полностью протекает в напра-
влении, указанном формулами LVI и LVII. Сходным образом ведут себя 2-
бром-3,4-эпоксибутен-1 [214] и 1-бром-3,4-эпоксибутен-1 [215].
Н
I
(У
сн—сн.
t
X
н
I
о*-
СН2 = СН — СН-СН2
LVII
Интересно, что в случае моноокиси бутадиена и хлористого водорода
аллильный изомер основного продукта реакции, если и получается, то в очень
незначительном количестве [199]. Этот факт плохо согласуется с ионным
механизмом течения реакции L и лучше объясняе'тся, если исходить из фор-
мулы XXI.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
31
Заместители могут оказывать сильное влияние на направление раскры-
тия окисного цикла. Это установлено, например, для реакции окиси о-нитро-
стирола с хлористым водородом, при которой образуется галогенгидрин
LVIII [102]. В этом случае присоединение галогеноводорода происходит
противоположно тому, как это имеет место для окиси стирола, что может
быть объяснено электронооттягивающим действием нитрогруппы.
J5O2 о	no2
СН-СН2 —	СН(ОН) —СН2С1
LVIII
Стремление к обращенному направлению раскрытия окисного цикла
при переходе от основных реагентов к кислым наблюдалось также в области
углеводов. Так, 4,6-бензилиден-2,3-ангидро-а-метилаллозид XLII при реак-
ции с хлористым водородом дает смесь 2-хлор-а-метилальтрозида LIX и
3-хлор-а-метилглюкозида LX (преимущественно последнего), в то время как
при действии аммиака раскрытие цикла происходит в другом направлении
(XLIII, стр.-28) [216].
ОСН3
Н-С------
н-с-он
ci-с—н о
н-с:-он
н-с------
СН2ОН
LX
осн
I
XLI1
НС1
СНС6Н5
ОСН3
Н-С-------—
С1—с-н
н— с—он о
н-с—он
i
Н-С--------
с!н2он
LIX
Другие случаи раскрытия цикла. Особого упоминания заслуживают
те реакции, в которых галогенгидрины реагируют в щелочной среде, через
стадию промежуточного образования окисей. Это, естественно, влияет на
стереохимическую сторону реакции и на структуру получающихся соедине-
ний. Например, при превращении галогенгидрина в аминоспирт иногда,
а возможно и всегда, реакция протекает с образованием промежуточного
продукта—окиси [217]. Точно так же бромгидрин индена с диметиламином
дает 1-диметиламино-2-оксигидринден LXI [218].
он
(CHshNH
N(CH3)2
LXI
Катализаторы основного характера в
честв воды или спирта благоприятствуют
присутствии ограниченных коли-
реакции типа
О
НО(СН2СН2О)ЛСН2СН2О- + СН2 — СН2 -> НО(СН2СН2О)П+1СН2СН2О-
32
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Такая полимеризация приводит к линейным полимерам, средний молекуляр-
ный вес которых зависит от условий проведения реакции [219, 220].
В кислой среде а-окиси могут быть превращены в диоксаны. Например,
окись этилена при действии концентрированной серной кислоты или
хлористого цинка может быть превращена в диоксан [221]. Подобным
образом окись а-метилстирола может быть переведена в замещенный
диоксан LXII [222]:
С— сн2 ->
енХ
с н о
СН3/| 1/СНз
\/хсвн8
LXI1
Соответствующие гликоли также дают диоксаны [223], однако образо-
вание диоксанов из окиси может происходить непосредственно, минуя
гликоль.
При реакции окисей с альдегидами и кетонами под влиянием катализа-
торов кислого характера, как хлорное олово или трехфтористый бор, полу-
чаются циклические ацетали или кетали. Выходы при этой реакции иногда
низки вследствие одновременно идущей полимеризации. Бензофенон и эпи-
хлоргидрин образуют кеталь LXIII [224]:
/ \	SnCU	О О
С1СН2-СН-СН2 + (СвН5)2С = О-►	|	|
С1СН2 —СН—сн2
LXIII
бензальдегид и окись этилена дают 2-фенил-1,3-диоксолан (LXIV) [225]
Н С„Н6
С
О	/ \
/ \ чпсь О О
С6Н5СНО + СН2-СН„ t I I
сн2-сн2
LXIV
из окиси циклогексена и метилэтилкетона получают кеталь LXV [210]:
СНз СН2СН3
о	о Хо
/_\	I I
/	\ + СН3СОСН2СН3 —X /
LXV
Окись этилена применяется в качестве алкилирующего средства в реак-
ции Фриделя—Крафтса. При этом бензол, толуол, анизол и т. д. превращаются
в p-арилэтиловые спирты [226]; в более жестких условиях образуются диа-
рилэтаны [226, 227]. По патентным данным [228], из этилена и окиси этилена
действием хлористого алюминия на боксите получается бутадиен.
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
33
Заслуживают упоминания несколько других реакций присоединения.
Окись этилена быстро реагирует с иодистым ацетилом даже при низкой тем-
пературе, давая р-иодэтилацетат [229]. Хлористый ацетил, однако, реагирует
значительно медленнее. Эпихлоргидрин реагирует с рядом'иодистых алкилов,
давая соединения общего типа LXVI [230]:
О
/ \		190-220 ’
CICH, -СН —CH2+RJ -----------> C1CH2CH(OR)CH2J
LXVI
Окись этилена реагирует с треххлористым мышьяком [231] и четыреххлори-
стым кремнием [232].
Восстановление а-окисей
а-Окиси могут быть восстановлены в спирты каталитически или с по-
мощью восстановителей. В качестве примеров можно привести образование
этилового спирта из окиси этилена при гидрировании водородом над никеле-
вым или палладиевым катализаторами [233], циклогексанола из окиси цик-
логексена над никелевым катализатором [235], [З-фенилэтилового спирта I
из окиси стирола при действии натрия и воды [234]:
О
СН-СН2
СН2СН2ОН
\ /
I
Сделанное Стевли [236] обобщение о том, что в спиртах, образующихся
при восстановлении а-окиси, гидроксил будет находиться при наименее гид-
рогенизированном атоме углерода, повидимому, применимо только к алифа-
тическим окисям. Так, окись пропилена при восстановлении амальгамой
натрия в воде дает изопропиловый спирт [237]. 5,6-Окиси стеринов при дей-
ствии различных восстановителей образуют третичный спирт—5-оксистерин
[236, 238, 239]. В аналогичных условиях 14, 15-эпоксистероиды дают пред-
почтительно третичный спирт [240]. Существуют исключения из этого пра-
вила: известно, например, что при восстановлении окисей пропилена и буте-
на-1 получаются «-пропиловый и соответственно «-бутиловый спирты [241].
В случае арилзамещенных окисей этиленов при восстановлении происхо-
дит присоединение водорода к атому углерода, связанному с наибольшим
числом арильных групп. Так, окись стирола как при каталитическом, так и
при химическом восстановлении дает р-фенилэтиловый спирт (I) [241 ]. Другие
арилзамещенные окиси ведут себя подобным же образом [242—244]. Окись
индена при каталитическом восстановлении или при действии натрия в
жидком аммиаке дает 2-инданол (II) [245]:
и
При гидрировании над никелевым катализатором окись трифенилэти-
лена образует а, [3,8-трифенилэтиловый спирт (III) [243]:
z°x 7с6н5
C6HSCH-C
/СвН6
/О о
С6Н6СН(ОН)СН
хсвн6
III
3 Заказ № 605
34
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Невидимому, исключением из этого обобщения для окисей арилэтиленов
являются окиси винилзамещенных арилэтиленов [246, 247]. При восстано-
влении этих соединений происходит разрыв связи между кислородом и ато-
мом углерода, связанным с винильной группой. Так, при гидрировании оки-
си а-фенил-р-винилэтилена IV над скелетным никелем образуется а-фенил-
бутиловый спирт [246]:
О
С6Н5СН — СП - СН = СН2	СвН5СН(ОН)СН2СН2СН3
IV
Восстановление глицидных кислот, их эфиров и кетоноокисей иодистым
водородом приводит к непредельным соединениям. Например, этиловый
эфир р,р-диметилглицидной кислоты восстанавливается в эфир ^-метилкро-
тоновой кислоты V [248], а окись .и-нитробензальацетофенона превращается
в ленитробензальацетофенон VI [80]:
О
(СН3)2С--СНСООС2Н5 -> (СН3)2С = СНСООС2Н5
V
•M-NO2CeH4CH — СН-СОС4Н5 —> 3«-NO2C6H4CH = CHCOC6H5
VI
Некоторые эфиры глицидных кислот при восстановлении натрием в спир-
те дают насыщенные спирты, как это происходит, например, в случае этило-
вого эфира р-метилф-этилглицидной кислоты VII, который превращается
в З-метилпентанол-1 [249]:
сн3сн2ч z°x	Na сн3сн2х
С СН —СООС2Н6 ——-	СНСН2СН,ОН
/	2 5 КОН	У 2
сн/	СН/
VII
Интересный случай восстановления окисей изучен на примере окиси 1-мези-
тил-1-мезитоилэтилена VIII и подобных ей пространственно затрудненных
а-кетоноокисей [37]. При действии йодистого метилмагния на окись 1-мези-
тил-1-мезитоилэтилена образуется ненасыщенный кетон IX:
СН2
ХО *	СН2
/	CH3MgJ	||
Mes С—CMes---------> Mes —С—CMes
VIII
Интересными являются исследования относительных скоростей восста-
новления окисного цикла и непредельной связи при одновременном присут-
ствии их в соединении. При гидрировании метилового эфира 4,5-эпоксигек-
сен-2-овой кислоты в присутствии платинового катализатора окисный цикл
восстанавливается быстрее двойной связи [250]. Конечным продуктом вос-
становления является метиловый эфир оксикапроновой кислоты X, что согла-
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
суется с правилом раскрытия окисного цикла при наличии в качестве заме-
стителя винильной группы:
О
СН3 —СН—СН—СН=СНСООСН3 -> СН3СН(ОН)СН2СН2СН2СООСН3
X
При каталитическом восстановлении кетоноокисей типа XI карбонильная
группа восстанавливается быстрее окисного цикла [81]. Так, соединение XI
может быть восстановлено в 1-фенил-1,2-эпоксибутанол-З:
/ \	н2 / \
СвН5СН —СНСОСНз   ► С6Н5СН —СН—СН(ОН)СН3
« pt I
С6Н5СН2СН(ОН)СН(ОН)СН3
Дальнейшее восстановление приводит к получению гликоля. Аналогично
окись циклогексилиденциклогексанона гидрируется в окись циклогексили-
денциклогексанола XII [36]:
XII
При действии на кетоноокиси типа XIII химических восстановителей
(иодистый калий в уксусной кислоте, иод с фосфором, цинк с хлористым аммо-
нием в спирте, дитионат натрия Na2S2O6 • 2Н2О, цинк в уксусной кислоте)
в первую очередь восстанавливается окисный цикл. Восстановление натрием
в спирте приводит к 1,4-гликолю. Гидрирование в присутствии скелетного
никелевого катализатора приводит в первую очередь к восстановлению окис-
ного цикла и образованию оксикетона или кетона, в то время как гидрирова-
ние в присутствии платины в спиртовом растворе затрагивает прежде всего
карбонильную группу (XIII—XIV). Соединение XIV, содержащее гидро-
ксильную группу, окисный цикл и карбонильную группу, при восстановлении
в присутствии скелетного никелевого катализатора дает смесь двух продук-
тов реакции—XV и XVI. Первый из них образуется в преобладающем коли-
честве [251, 252].
С6Н5СОСН —СНСОС6Н6 —л С6Н5СН(ОН)СН —СНСОС6Н5
XIII
-> С6Н5СН(ОН)СН2СН2СОС6Н6 t С6Н6СН(ОН)СН(ОН)СН2СОСвН5
XV	XVI
Окисление а-окисей
Окислением а-окисей иногда получают оксикислоты. Так, окисление
окиси этилена кислородом в присутствии платиновой черни дает гликолевую
кислоту [253]. Эпихлоргидрин при действии азотной кислоты превращается
в p-хлормолочную кислоту [254]. Окисление некоторых а-окисей приводит
к раскрытию этиленокисного цикла и разрыву углерод-углеродной связи.
3*
36	I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Например, окись этилена при окислении кислородом в присутствии окиси
серебра дает уксусную кислоту [255]; окись стильбена при действии хромовой
кислоты дает бензойную кислоту [256]. Этот же окислитель переводит окиси
тетраарилэтиленов в соответствующие бензофеноны [95, 96, 257].
Окислению подвергался ряд окисей этиленов, содержащих различные
функциональные группы. Эти функциональные группы окисляются в первую
очередь [254].
При действии хлора на эпихлоргидрин образуется 3,3-дихлор-1,2-эпокси-
пропан [258]; окись пропилена в этих условиях дает хлорацетон и пропилен-
хлоргидрин [259].
Перегруппировки и реакции расщепления а-окисей
Образование карбонильных соединений. Расширение цикла. а-Окиси при
нагревании перегруппировываются в карбонильные соединения. Часто эту
реакцию проводят в присутствии катализаторов. Так, окись этилена дает
уксусный альдегид при нагревании до 500°, но в присутствии окиси алюминия
изомеризация происходит уже при 200—300° [260]. Легче протекает превра-
щение окиси изобутилена в изомасляный альдегид и окиси триметилэтилена
в метилизопропилкетон.
О
СН3\ / \ СНд,
)С-----СН, -> >сн- сно
СН/	" СН/
сн3.
)СНСОСН3.
сн/
Таким же образом окись индена (I) под действием эфирата бромистого
магния превращается в инданон-2 [261 ]; окись анетола (II) при нагревании пе-
реходит в п-метоксифенилацетоя [46], а окись а-метил-а,р-дифенилэтилена
(III) изомеризуется в замещенный уксусный альдегид IV [262]:
MgBr2 • эфир
о
л-СН3ОС6Н4СН - СНСНз
II
200“
----> л-СН3ОСвН4СН2СОСН3
о с6н5 . н С6Н5
С,Н5СН — С7 ----------> ХС -С —С6Н5
\ / \
сн3 о сн3
III	IV
При перегруппировках окисей может происходить сужение или расши-
рение цикла. Например, окись 1,4-дигидронафталина V под влиянием эфи-
рата бромистого магния перегруппировывается в p-тетралон и 2-инданаль-
дегид [261]:
v
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
37
В подобных условиях окись 1-метилциклогексена (VI) образует 1-метил-
циклопентилальдегид наряду с 2-метилциклогексаноном [18]:
Расширение цикла происходит при перегруппировке окиси анизальцикло-
гексана (VII) в анизилциклогептанон [18]:
снс6н4осн3-«
VII
С6Н4ОСН3-п
Механизм реакции перегруппировки и предсказание ее направления.
С помощью электронных представлений перегруппировка окисей изобра-
жается формулой VIII:
£-С~
VIII
4R
С—С —
/ II
О
При перегруппировке одна кислород-углеродная связь ионизируется и
электронная пара идет на образование двойной связи карбонильной группы.
Одновременно группа R вместе со своей электронной парой переходит к тому
углеродному атому, у которого произошел разрыв углерод-кислородной свя-
зи. Кислоты катализируют эту реакцию вследствие образования более
реакционноспособного соединения типа XLIX (стр. 29). Эта перегруппиров-
ка имеет близкое отношение к пинаколиновой перегруппировке, и некоторые
детали ее еще не вполне ясны. Зачастую не ясно, перегруппировывается ли
сама окись или какое-либо соединение, получающееся из нее в условиях реак-
ции. В присутствии бромистого магния окись дает магниевую соль галоген-
гидрина IX, которая, возможно, и перегруппировывается:
MgX2
OMgX
чс—cz
IX
Направление раскрытия окисного цикла при перегруппировках в общем
может быть предсказано довольно просто на основании относительной легко-
сти ионизации двух углерод-кислородных связей окиси. Кислород-углерод-
ные связи окисей этиленов алифатического ряда по легкости разрыва могут
быть расположены в следующий ряд: третичные > вторичные > первичные.
Это правило иллюстрируется на примерах перегруппировки окисей изобу-
тилена и триметилэтилена. Аналогично окись пропилена дает главным обра-
зом пропионовый альдегид [260]. Другим примером может служить перегруп-
пировка окиси 1-метилциклогексена (VI).
Арильные группы в большей степени, чем алкильные, повышают легкость
ионизации углерод-кислородной связи. Изложенное выше правило напра-
вления раскрытия окисного цикла может быть обобщено следующим образом:
при перегруппировках легче разрывается связь между кислородом и тем
38
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
углеродным атомом, при котором имеются заместители, в наиболее сильной
степени способствующие ионизации углерод-кислородной связи. Это правило
иллюстрируется приведенными выше реакциями окиси индена (I), окиси а-ме-
тил-а,^-дифенилэтилена (III), окиси анетола (II). Точно так же окись стирола
перегруппировывается в фенилацетальдегид [263], а окись а-метилстирола (X)
дает а-метилфенилацетальдегид [211]:
С6Н6 О
С-— СН2
сн37
х
С6Н5
СН — сно
СНз7
Фенильная группа по влиянию на направление раскрытия окисного
цикла приблизительно эквивалентна двум алкильным группам. По этой при-
чине продукты реакции, получающиеся при перегруппировке окисей типа XI,
могут быть различными в зависимости от заместителей в бензольном кольце
и природы групп R и R':
О R
СН — с7
V
XI
Так, перегруппировка окиси р, p-диметилстирола приводит к смеси, содер-
жащей значительное количество аа-диметилфенилацетальдегида (XII) наряду
с малым количеством а-фенил-а-метилацетона (XIII) [264, 265]. С другой сто-
роны, 3, 4-метилендиоксипроизводное той же окиси XIV дает при перегруп-
пировке в качестве главного продукта реакции кетон XV [266]:
О СН3	Н СвН5	СН3 О
/ \ / МеВго \	/	I II
С6Н5СН—С	g 2_> С-С —СНз + CeH5CH —С—СНз
\	S \
СНз	о СНз
Это изменение в направлении реакции вполне согласуется с электроно-
донорным характером метилендиоксигруппы.
В тех случаях когда R в формуле XI представляет собой метильную
группу, a R'—метильную, этильную или пропильную, в результате реакции
образуется смесь продуктов реакции, соответствующая обоим видам разрыва
углерод-кислородной связи; если же R является бензильной группой, a R'—
метильной, этильной, пропильной или бензильной, то разрыв окисного коль-
ца происходит у углеродного атома, связанного с фенильным заместителем,
и сопровождается миграцией бензильной группы [265].
Наличие в окиси в качестве заместителя винильной группы ослабляет
углерод-кислородную связь. Известно значительное количество примеров
перегруппировок окисей этиленов, где связь между кислородом и углерод-
ным атомом, связанным с винильной группой, разрывается предпочтительнее
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
39
по сравнению с фенильным заместителем [246, 267]. Например, окись фенил-
циклогексенилэтилена XVI перегруппировывается в фенилциклогексенил-
ацетальдегид [268], в то время как окись фенилциклогексилэтилена XVII
перегруппировывается с разрывом другой углерод-кислородной связи, давая
бензилциклогексилкетон:
О
. с,н6сн2>сн— /
XVI
MgBr2 • эфир
О
свн5сн-^сн—/____\ -> свн6сн2со— х””-/
XVII
В связи с вопросом относительно способности к миграции различных
групп при перегруппировках рассматриваемого типа проведены обширные
исследования, однако в настоящей статье они не будут подробно рассмотре-
ны. Вообще фенильная или бензильная группа мигрирует легче водорода,
а водород мигрирует легче метильной группы.
Иногда при реакциях присоединения окиси перегруппировываются в кар-
бонильные соединения. Так, окись а-метилстирола при действии бисульфита
частично образует бисульфитное производное а-метилфенилацетальдегида
[269]. Аналогично окись стирола и цианистый водород дают циангидрин фе-
нилацетальдегида [270].
а-Кетоноокиси могут быть превращены в дикарбонильные соединения,
однако детально эта реакция не изучена. При действии серной кислоты на
раствор окиси бензальацетофенона (XVIII) в ледяной уксусной кислоте обра-
зуется формилдезоксибензоин [271]:
О	Н СвН5
/ \	h2so4 \ I
С6Н5СН-СНСОСвН5	-> С—СНСОС6Н6
tnsbUVn
О
XVIII
Подобным образом окись бензальацетона превращается в а-фенилацето-
уксусный альдегид. В этих же условиях происходит перегруппировка ряда
замещенных окисей бензальацетофенона [272].
Окиси, подобные окиси бензальацетофенона (XVIII), могут быть превра-
щены в 1,2-дикетоны. Так, спиртовый раствор едкого натра превращает
XVIII в бензоилбензилкетон [273]:
О
/ \	спирт. NaOH
CeHsCH—CHCOCSHS ------------> C,H6CH2COCOCeH5
XVIII
Эта перегруппировка может быть изображена формулами XIX и XX:
----- -С-С=С
J o'j4 о о" Х
XIX	хх
Атака атома водорода, находящегося в a-положении к карбонильной
группе и имеющего относительно кислый характер, может привести к разрыву
40
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
окисного цикла и образованию иона энола XX. Этот тип перегруппировки
аналогичен некоторым другим реакциям окисей. Другое возможное объясне-
ние перегруппировки допускает присоединение спирта при раскрытии окис-
ного цикла, последующее отщепление спирта и образование двойной связи.
Действительно, при обработке соединения XXI спиртовым раствором едкого
натра образуется 1,2-дикетон [274]:
ОСНз
СОСН(ОН)СН(ОС2Н5)С6Н5
сн3о-И|
XXI
NaOH
спиртовый раствор
СОСОСН2С6Н5
Декарбоксилирование глицидных кислот. Декарбоксилирование гли-
цидных кислот является одной из стадий получения альдегидов и кетонов по
методу Дарзана. Эта реакция сходна с реакцией декарбоксилирования
[3-кетонокислот, вследствие чего было высказано предположение о цикличе-
ском механизме этой реакции. Клешневидная форма соединения XXII пря-
мо расщепляется на двуокись углерода и энольную форму конечного про-
дукта.
2 = С	+ СО2
чон
СН-С-
II
О
Реакция декарбоксилирования может быть показана на примере обра-
зования метилциклогексилкетона из глицидной кислоты XXIII [75]:
О
СООН
7 I
сн3
XXIII
СОСН3
Обычно глицидная кислота декарбоксилируется при нагревании, однако
иногда лучшие выходы дают обработка глицидной кислоты хлористым водо-
родом и последующее нагревание образовавшейся хлороксикислоты с пири-
дином [275].
Известны другие примеры раскрытия окисного цикла. Так, окись бен-
зилэтилена при действии амида натрия превращается в коричный спирт [276].
Рк
СбНзСН^-СН-сн2 -----*-с6н5сн = сн—сн2о~
i 	!
=5,,	с6н5сн=сн-сн2он
XXIV
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
4Т
Очевидно, что атака атома водорода амидным ионом, как показано в формуле
XXIV, приводит к образованию двойной связи и одновременному раскрытию-
окисного цикла, в результате чего и получается ион коричного спирта. По-
добным образом при действии ацетиленида натрия на эпихлоргидрин полу-
чается спирт XXV:
О
НС е CNa + СН2 —СН —СН2С1 —> НС = С -СН= СН- СН2ОН
XXV
Реакции с раскрытием окисного цикла и отщеплением атома галогена яв-
ляются типичными для эпихлоргидрина. Например, при действии натрия на
эпихлоргидрин образуется аллиловый спирт [277, 278]. Эта реакция анало-
гична реакции образования олефина при обработке 1,2-дигалогенпроизводных
или ^-галогеноэфиров натрием, цинком или магнием.
О
/ \ Na
С1СН2СН — СН2 ---> СН2 = СН — СН2ОН
Аналогично реакции декарбоксилирования глицидных кислот проте-
кает расщепление магниевых солей глицидных спиртов. Так, при действии
магнийорганического соединения на а-кетоноокись XXVI образуется магние-
вая соль замещенного глицидного спирта, которая расщепляется, дава$г
дифенилацетальдегид и трифенилкарбинол [279].
СвН6 О
С-— СНСОСвН6
С.н/
CeHsMgBr
СвН6
СНСНО + (СвН5)3СОН
С,н/
XXVI
Механизм этого расщепления может быть представлен следующей схемой::
XXVII
\)MgX
Продукт присоединения (аддукт) XXVII распадается на магниевый эно-
лят и карбонильное соединение, которое при дальнейшей реакции дает про-
дукты, аналогичные трифенилкарбинолу в рассмотренной выше реакции
соединения XXVI.
Реакции окисей с магнийорганическими соединениями
Реакции, протекающие с перегруппировками. Реакции магнийорганиче-
ских соединений с окисями этиленов протекают более вяло, чем с карбониль-
ными соединениями [280, 281]. Окись этилена может применяться для син-
теза первичных спиртов; например, «-гексиловый спирт может быть полу-
чен из окиси этилена и бромистого бутилмагния [282]. Хотя продукт взаимо-
действия окиси с магнийорганическим соединением соответствует в некоторых,
случаях простой реакции раскрытия окисного цикла, однако в общем эта реак-
ция обычно сопровождается перегруппировками.
42
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
Даже при реакции окиси этилена с бромистым д-бутилмагнием образуется
некоторое количество гексанола-2 [283]. Из окиси пропилена и бромистого
этилмагния получают пентанол-3 наряду с пентанолом-2 [284]. Если а-окись
имеет более чем один заместитель, то реакция с магнийорганическими соеди-
нениями всегда сопровождается перегруппировками. Так, и цис- и транс-
2,3-эпоксибутан (I) (см. стр. 25) при взаимодействии с бромистым метилмагнием
дают mpem-амиловый спирт [285], а окись изобутилена при этих условиях
превращается в 3-метилбутанол-2 (II) [286]. Реакция окиси тетраметилэтилена
с бромистым этилмагнием приводит к получению 2,2,3-триметилпента-
нола-3 (III).
О	ОН
/ \	CHsMgBr	I
СН8СН—СНСНз ----------> сн3сн2—с-сн3
1	сн8
сн8 о	сн8
\ / \ CH8MgBr \
С___СНа ----------> СНСН(ОН)СН8
сн/	сн/
II
о	он
/ \	c2H5MgBr	|
(СН8)2С--С(СН3)2 -----:----► (СН8)8С-С—сн2сн8
Ан3
III
Точно так же при реакции окиси а-метилстирола (IV) с бромистым фенил-
магнием образуется 2-метил-1,2-дифенилэтанол [287]:
С„Н5 О
\ / \ C8H5MgBr
С---СН2-----------► С6Н5СНСН(ОН)СвН3
/	I
СН3	сн3
IV
При взаимодействии магнийорганического соединения с окисями цикло-
алкенов в результате перегруппировки может произойти сужение цикла.
Из окиси циклогексена (V) при этих условиях получают циклопентилалкил-
карбинол наряду с некоторым количеством ожидаемого спирта [288, 289].
Из окиси циклогексена и бромистого р-фенилэтилмагния образуется цикло-
пентил-^-фенилэтилкарбинол [290, 291].
\	RMgX V C6H5CH2CH2MgBr	/\—он	/\ ►	+	>—CH(OH/R V~R	V >	| \-ch(oh)ch2ch2c6h5
Интересно, что при взаимодействии окиси циклогексена с хлористым
бензилмагнием перегруппировки не происходит и получается нормальный
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ
43
продукт реакции [2921. То же самое наблюдается и при взаимодействии окиси
пропенилбензола с хлористым метилмагнием, в результате чего обра-
зуется З-фенилбутанол-2:
О	СН3
/ \	CH3MgCl	|
С6Н5СН -СН СН3------------> С6Н5СН —СН(ОН)СН3
Совершенно ясно, что перегруппировки происходят вследствие влияния
атома галогена магнийорганического соединения. Очень часто при проведении
реакции между окисью этилена и магнийорганическим соединением при ком-
натной или более низкой температуре после гидролиза получают галогенгид-
рин [293]. Например, если при низкой температуре действовать окисью
циклогексена на иодистый метилмагний, то после гидролиза выделяют
иодгидрин .[288]. Реакция с окисью, повидимому, смещает равновесие
2RMgX=R2Mg4-MgX2', нерастворимое соединение, полученное из 1 моля окиси
этилена и 1 моля магнийорганического соединения,идентично с полученным
при пропускании окиси в эфирный раствор бромистого магния [294]. Хотя
прибавление избытка окиси приводит к желаемой реакции, повидимому под
действием диалкилмагния, однако обычно прибегают к отгонке растворителя
и нагреванию реакционной смеси.
Магниевая соль галогенгидрина должна перегруппировываться в альдегид
или кетон; для перегруппировки окисей часто применяют бромистый магний.
В присутствии эфирата бромистого магния окись циклогексена перегруп-
пировывается в циклопентилформальдегид [295, 296].
Реакции, не сопровождающиеся перегруппировками. Применение диал-
килмагниевых соединений вместо обычного магнийорганического реактива
исключает образование галогенгидрина и перегруппировки. Так, из окиси
циклогексена и диметилмагния или диэтилмагния получается только продукт
нормального течения реакции—mpawc-2-алкилциклогексанол [297], образо-
вания которого и следовало ожидать вследствие нуклеофильного замеще-
ния при раскрытии окисного цикла.
Подобным образом реагирует и фениллитий; окись циклогексена при
действии фениллития превращается в mpawc-2-фенилциклогексанол [292].
Действие диэтилмагния на метилзамещенные окиси этиленов, начиная
от окиси пропилена и кончая окисью тетраметилэтилена, приводит к спир-
там, получающимся при нуклеофильной атаке наименее замещенного атома
углерода. Окись триметилэтилена VI при действии диэтилмагния дает2,3-ди-
метилпентанол-2, в то время как с бромистым этилмагнием образуется 2,3-ди-
метилпентанол-3 [284]. Перегруппировка при этом не происходит, например:
СН3	СН3
\(ОН)-СН
сн/ Хсн2сн3
С---С
/ X	\ сн3 сн3
СНз	Н CH3CH2MgBr\ \	/
СН—С—ОН
сн/ \н2сн3
VI
СН3 О СН., (CH3CH2)2Mg
Окись стирола (VII) с иодистым метилмагнием образует 1-фенилпро-
панол-2, но с диметилмагнием—2-фенилпропанол-1 [212]. Эпихлор-
гидрин с бромистым метил- или этилмагнием дает только этан, этилен,
44
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
смолу и низкокипящий спирт, повидимому циклопропанол. Однако при
реакции с диэтилмагнием эпихлоргидрин превращается с хорошим выхо-
дом в 1-хлорпентанол-2 [298].
СН2СН(ОН)СН3
CHsMgJ/? “°
У-СН-СН2
X.	СНз
(CH3)2Mg\i ___ | 3
СН —СН2ОН
VII
Интересно влияние конфигурации окиси на выход спирта при реакции
с магнийорганическими соединениями. Так, из диэтилмагния и 2,3-эпокси-
бутана выход З-метилпентанола-2 значительно выше в случае «{«с-окиси
II (см. стр. 5), чем в случае mpawe-окиси III (см. стр. 5).
Хараш и Клапп [299] сообщили о необычном порядке присоединения
магнийорганического соединения к окиси. Если к бромистому фенилмагнию
добавляется окись стирола VII, то продуктом реакции является р,8-дифе-
нилэтиловый спирт, в то время как обратный порядок прибавления ре-
агентов дает а,р-дифенилэтиловый спирт. Подобные же результаты были
получены и в случае окиси стирола и бромистого п-метоксифенилмагния.
С6Н5СН-СН2
C6H5MgBr
VII
С6Н5
СН— СН2ОН
c0H5Z
С6Н5СН2СН(ОН)С6Н5
При реакциях окисей циклогексена и циклопентена с этиловым эфиром
бромуксусной кислоты по методу Реформатского происходят перегруп-
пировки, аналогичные рассмотренным выше и вызываемым магнийорга-
ническими соединениями. Из окиси циклогексена образуется соединение VIII,
производное от циклопентилформальдегида, а окись циклопентена дает
производное от циклопентанона:
ВгСНаСООС2Н,
Zn
I CH(OH)CH2COOC2H5
viii
ОКИСИ ТРИМЕТИЛЕНОВ
Окиси триметиленов, 1,3- или р-окиси, очень мало исследованы и явля-
ются редкими соединениями. В общем они гораздо менее реакционноспособ-
ны, чем окиси этиленов.
Единственным общим методом получения окисей триметиленов является
реакция дегидрогалогенирования соответствующих галогенгидринов. Этим
способом может быть получена окись триметилена (I) (оксациклобутан) из
триметиленхлоргидрина [300] или, лучше, из его ацетата:
кон	НВг
С1СН2СН2СН2ОН-----> СН2-СН2------> ВгСН2СН2СН2Вг
I I РС15
СН2—О---------- С1СН2СН2СН2С1
I
СН3СН2СН2СН2СН2СН2ОН
CIl3CH2CH2MgBr
ЛИТЕРАТУРА
45
Аналогично окись а-этилтриметилена (II) может быть получена из ацетата
1-хлорпентанола-3 [301]:
кон	СН2- СН2
С1СН2СН2СН(ОСОСН3)СН2СН3	>	| I
150~170 СН3СН2-СН—о
II
2,2-	диэтилоксациклобутан (III) образуется из 1-иод-З-этилпентанола-З [302]:
СН2СН3
кон	I
JCH2CH2C(OH)(CH2CH3)2-----> СН2-С —СН2СН3
СН2- о
ш
Скорость реакции образования 1,3-окисей мала, и с ней конкурируют
реакции замещения и отщепления галогеноводорода. Поэтому выходы
окисей триметилэтиленов вообще низкие. Однако выходы окисей являются
высокими в тех случаях, когда реакции замещения и отщепления преду-
преждаются, как это имеет место в случае производных пентаэритрита,
например трибромгидрина пентаэритрита. Это соединение не имеет атомов
водорода в ^-положении, а реакциям замещения препятствуют простран-
ственные затруднения. Поэтому из него с высоким выходом получается
3,3-дибромметилоксациклобутан (IV) [303]:
CH2Br	CH2Br
1	KOH	|
BrCH2 —C — CH2OH		> BrCH2 —C	CH2
1	HBr	1	|
CH2Br	«		CH2 -0
IV
При реакции дибромгидрина пентаэритрита с диметиламином полу-
чается значительное количество З-оксиметил-З-диметиламинометилокса-
циклобутана (V) [304]:
СН2ОН	СН2ОН
|	(CH3)2NH	I
BrCHo —С —СН2ОН -----------> (CH3)2NCH2—С----СН2
‘I	II
СН2Вг	сн2- о
V
Имеется небольшое количество примеров реакций 1,3-окисей, анало-
гичных реакциям 1,2-окисей. Так, окись триметилена при действии бромисто-
водородной кислоты превращается в бромистый триметилен [300]. Подобным
образом 3,3-дибромметилоксациклобутан (IV) при действии галогеново-
дородов превращается в тригалогенгидрин пентаэритрита [303]. Пятихлори-
стый фосфор переводит окись триметилена в хлористый триметилен [300].
Пропилмагнийгалогенид образует с окисью триметилена гексанол-1 [300].
ЛИТЕРАТУРА
I.	Brockway, Cross, J. Am. Chem. Soc., 58, 2407 (1936); 59, 1147 (1937).
2.	Ackermann, Mayer, J. Chem. Phys., 4, 377 (1936).
3.	H i b b e r t, Allen, J. Am. Chem. Soc., 54, 4115 (1932).
4.	A 1 1 e n, Hibbert, J. Am. Chem. Soc., 56, 1398 (1934).
5.	Mulliken, Rieke, Brown, J. Am. Chem. Soc., 63, 41 (1941).
6.	Winstein, Grunwald, J. Am. Chem. Soc., 70, 828 (1948).
46
46
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
7.	Carr, Burt, J. Am. Chem. Soc., 40, 1590 (1918).
8.	Klotz, J. Am. Chem. Soc., 66, .88 (1944); Rogers, ibid, 69, 2544 (1947).
9.	H eilbron et al., J. Chem. Soc., 1942, 727.
lO.	'Hunter, Krakenberger, J. Chem. Soc., 1947, 1.
11.	Campbell, Linden, [Go d s h a 1 k, Young, J. Am. Chem. Soc., 69.
880 (1947).
12.	В о e s e k e n, Eisen, Rec. trav. chim., 47, 694 (1928).
13.	Swern, Findley, Scanlan, J. Am. Chem. Soc., 66, 1925 (1944).
14.	H i b b e r t, Burt, J. Am. Chem. Soc., 47, 2240 (1925); Синтезы органических,
препаратов, сб. 1, Издатинлит, 1949, стр. 321.
15.	А. Н. Прилежаев, Вег., 59, 194 (1926); 42, 4811 (1909).
16.	Ruzicka, Bosshard, Helv. Chim. Acta, 20, 244 (1937).
17.	Pummerer, Reindel, Ber., 66, 335 (1933).
18.	T i f f e n e a u et al., Compt. rend., 201, 277 (1935); 195, 1284 (1932).
19.	Б. А. Арбузов, Б. M. Михайлов, J. prakt. Chem., [2] 127, 92 (1930).
20.	Boeseken, Jacobs, Rec. trav. chim., 55, 786 (1936).
21.	Findley, Swern, Scanlan, J. Am. Chem. Soc., 67, 412 (1945).
22.	Swern, Billen, Scanlan, J. Am. Chem. Soc., 68, 1504 (1946).
23.	Boeseken, Schneider, J. prakt. Chem., [2] 131, 285 (1931).
24.	Bohme, Ber., 70, 379 (1937).
25.	Синтезы органических препаратов, сб. 3. Издатинлит, 1952, стр. 326.
26.	Chakravorty, Levin, J. Am. Chem. Soc., 64, 2317 (1942).
27.	Swern, J. Am. Chem. Soc., 69, 1692 (1947).
28.	N a v e s, Bachmann, Helv. Chim. Acta, 28, 1227 (1945).
29.	Stevens, Allenby, Du Bois, J. Am. Chem. Soc., 62, 1424 (1940).
30.	Bradsher, Rapoport, J. Am. Chem. Soc., 65, 1646 (1943).
31.	Boeseken, de Graaf, Rec. trav. chim., 41, 199 (1922).
32.	Boeseken, Rec. trav. chim., 45, 838 (1926).
33.	Heinanen, Suomen Kemistilehti, 1 IB, 2 (1938) [C. A., 32, 2903 (1938)].
34.	Karrer, Stiirzi nger, Helv. Chim. Acta, 29, 1829 (1946).
35.	Weitz, Scheffer, Ber., 54, 2327 (1921).
36.	Reese, Ber., 75, 384 (1942).
37.	Fuson et al., J. Org. Chem., 10, 69 (1945).
38.	Murray, С 1 о k e, J. Am. Chem. Soc., 56, 2749 (1934).
39.	В e h r, Ber., 5, 277 (1872).
40.	В i 1 t z, Ann., 296, 219 (1879).
41.	Bockemiil ler, Janssen, Ann., 542, 166 (1939).
42.	E h r e n s t ei n, Decker, J. Org. Chem., 5, 544 (1940).
43.	Ryerson, Oppenheimer, J. Phys. Chem., 48, 290 (1944).
44.	McBee, Hass, Wiseman n, Ind. Eng. Chem., 37, 432 (1945).
45.	W i n s t e i n, Lucas, J. Am. Chem. Soc., 61, 1576 (1939).
46.	Hoering, Ber., 38, 2296, 3458, 3464, 3477 (1905).
47.	W i n s t e i n et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1831 (1946).
48.	P e a t, Wiggins, J. Chem. Soc., 1938, 1088, 1810.
49.	Ohl e, Wilcke, Ber., 71, 2316 (1938).
50.	W i n s t e i n et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 816 (1948).
51.	H a m m e t, Physical Organic. Chemistry, McGraw-Hill, New York, 1940, Ch, V, VI.
52.	Nilsen, Smith, Z. physik. Chem., 166A, 136 (1933).
53.	А. А. Петров, ЖОХ, 11, 713 (1941).
54.	А. А. Петров, ЖОХ, 15, 931 (1945).
55.	И. Л. Кнунянц, ДАН, 55, 227 (1947).
56.	Abderhalden, Eichwald, Ber., 48, 1847 (1915).
57.	Evans, Z. physik. Chem., 7, 337 (1891).
58.	L u c a s, Gould, J. Am. Chem. Soc., 63, 2541 (1941).
59.	Kuhn, Ebel, Ber., 58, 919 (1925).
60.	R e u 1 о s, Compt. rend., 216, 774 (1943); 218, 795 (1944).
61.	Winstein, Lucas, J. Am. Chem. Soc., 61, 2845 (1939).
62.	В a г t 1 e t t, R о s e n w a 1 d, J. Am. Chem. Soc., 56, 1990 (1934).
63.	Suter, Lutz, J. Am. Chem. Soc., 60, 1360 (1938).
64.	Boeseken, Ber., 58, 1470 (1925).
65.	О h 1 e, Schultz, Ber., 71, 2302 (1938).
66.	В r a u n, T e u f f e r t, Ber., 58, 2210 (1925).
67.	Braun, Ber., 56, 2178 (1923).
68.	F о u r n e a u, Benoit, Bull. Soc. chim. France, [5] 12, 985 (1945).
69.	R a b e, Ber., 44, 824 (1911).
70.	E m d e, R u m m e, Ber., 43, 1727 (1910).
71.	Read, Campbell, J. Chem. Soc., 1930, 2377
72.	E r 1 e n m e у e r, Ann., 271, 137 (1892).
73.	С 1 a i s e n, Ber., 38, 693 (1905).
ЛИТЕРАТУРА
47
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
НО.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
Darzens, Compt. rend., 139, 1214 (1904); 204, 272 (1937).
Y a r n a 1 1, Wallis, J. Org. Chem., 4, 270 (1939).
H о wt о n, J. Org. Chem., 12, 373 (1947).
Newman, Magerlein, J. Am. Chem. Soc., 69, 469 (1947).
W i d m a n, Ber., 49, 477 (1916).
Jorlander, Ber., 49, 2782 (1916); 50, 1457 (1917).
В о d f о r s s, Ber., 49, 2795 (1916); 51, 192 (1918).
T. И. Темникова, В. Ф. Мартынов, ЖОХ, 15, 499 (1945).
Bergmann, Hervey, Ber., 62, 893 (1929).
KI eu eke r, Ber., 62, 2587 (1929).
Hahn, Ber., 62, 2485 (1929).
К 1 e u c k e r, "
Kohler, Brown, J. Am. Chem. Soc.,
Richard, Compt. rend., 199, 71 (1934).
J ustoni, Gazz. chim. ital., 69, 378 (1939)
W i n s 1 e i n, "
Porcher, ]
Read, Campbell,
McKenzie,
Tiffeneau,
Mee
T h 6
T h 6
Ten
Paa
Kipping,
Sc h mi d 1 i n,
Norris, ~ '
Arndt,
M e
M e
M о
A d
Mo
M о
M о
A r n
A r n d
A r n d
Roth
M a
Ba
Swern et al., Anal. Chem., 19, 414 (1947).
Ber., 55, 1634 (1922).
55, 4299 (1933).
[C. A., 33, 8574 (1939)].
Soc., 64, 2780 (1942).
334 (1922).
, Buckles, J. Am. Chem.
Bull. soc. chim. France, [4] 31,
J. Chem. Soc., 1930, 2674.
Myles, Ber., 65, 209 (1932).
Levy, Bull. soc. chim. France, [4] 33, 735, 759 (1923).
Ann., 396, 200 (1913).
Ann., 189, 104 (1877).
r w e i n,
r n e r,
rner, Zincke, Ber.', 10,' 1473 (1877); 11, 65, 1396 (1878).
dick, пат. США 2393129 [С. A., 40, 2471 (1946)].
1, Ber., 17, 911 (1884).
Abrams, J. Chem. Soc., 1944, 81.
Escher,
Thomas,
E i s t e r t,
e r w e i n,
e r w e i n,
s
a
s
s
s
1
e t t i g,	Bur
m s о n,	Ken
e t t i g,	Ber.,
e t t i g,	C z a
e t t i g,	J 0 V
d t, Am	end
t,
t,
s t
s,
a s
m b e
Ber., 43, 1153 (1910).
Brown, "
P a r t a 1 e,
В u r n e 1 e i t, Ber., 61, 1840 (1928).
В e r s i n,
ger,
n e r,
61, 1391 (1928).
dek, Monatsh., 57, 291 (1931).
a n о v i c, Monatsh., 53, 427 (1929).
Ender, Monatsh., 59, 202 (1932).
Ber., 43, 2940 (1910). '
Ber., 61, 1107 (1928).
В u r n e 1 e i t, Ber., 62, 999 (1929)
J. Am. Chem. Soc., 52, 3456 (1930).
J. Chem. Soc., 1939, 181.
e,
E i s t e r t, Ber., 61, 1118 (1928).
Eister t, ~	”
e i n,
Boomer, J. Am. Chem. Soc., 44, 1709 (1922).
r g e r, '
Ender, Ber., 62, 44 (1929).
Ann. chim., [10] 14, 461 (1930).
L о d t e r, Ber., 26, 1836 (1893).
Criegee, Stanger, Ber., 69, 2753 (1936).
W i n s t e i n et al., J. Org. Chem., 11, 157 (1946).
Kitchen, Pollard, J. Org. Chem., 8, 342 (1943).
В. И. Королева, ЖОХ, 9, 2200 (1939).
Kitchen, Pollard, J. Org. Chem., 8, 338 (1943).
Olin, D a i n s, J. Am. Chem. Soc., 52, 3322 (1930).
Ohle, Haeseler, Ber., 69, 2324 (1936).
Gabriel, Ohle, Ber., 50, 819 (1917).
Gabriel, Ber., 47, 3028 (1914). '
Benoit, Bull. soc. chim. France, [5] 6, 708 (1939).
Japp, Maitland, J. Chem. Soc., 85, 1490 (1904).
Fraenkel-Conrat, Olcott, J. Am. Chem. Soc., 66, 1420 (1944).
N у 1 e n, Olsen, Svensk Kem. Tid., 53, 274 (1941) [C. A., 36, 753 (1942)].
H 6 r m a n n, Ber., 12, 23 (1879).
Hartenstein, J. prakt. Chem., [2] 7, 295 (1873).
Suter, Milne, J. Am. Chem. Soc., 65, 582 (1943).
И. Л. Кнунянц, Г. В. Ч e л и н ц e в, E. Д. О с e т p о в а, ДАН СССР. 1
(1932).
134.	McRae et al., Can. J. Research, 21B, 186 (1943).
135.	Traub e, Lehmann, Ber., 32, 720 (1899).
136.	Haller, Blanc, Compt. rend., 137, 1203 (1903).
137.	Г. В. Челинцев, E. Д. Осетров а, ЖОХ, 7, 237 (1937).
138.	G 1 i c k m a n, Cope, J. Am. Chem. Soc., 67, 1012 (1945).
139.	Cohn, Friedl aender, Ber., 37, 3034 (1904).
140.	E i s 1 e b, пат. США 1790042 [С. A., 25, 1259 (1931)1; Gilman et al., J. Am.
Chem. Soc., 68, 1291 (1946).
48
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
141.	Fukagawa, Вег., 68, 1344 (1935).
142.	Flores-Gallardo, Pollard, J. Org. Chem., 12, 831 (1947).
143.	Breasted, Kilpatrik, Kilpatrik, J. Am. Chem. Soc., 51, 428
(1929).
144.	Boyd’, Marie, J. Chem. Soc., 93, 838 (1908); 105, 2117 (1914).
145.	Bartlett, J. Am. Chem. Soc., 57, 224 (1935).
.146. Winstein, J. Am. Chem. Soc., 64, 2792 (1942).
147. Winstein, Hess, Buckless, J. Am. Chem. Soc., 64, 2796 (1942).
.148. Boeseken, van Giffen, Rec. trav. chim., 39, 184 (1920).
149.	Boeseken, Maan, Ber., 56, 2409 (1923).
150.	Godchot, Mausseron, Compt. rend., 198, 837 (1934).
151.	Winstein, Henderson, J. Am. Chem. Soc.,’ 65, 2196 (1943).
.152. Grigsby et al., J. Am. Chem. Soc., 64, 2606 (1942).
153.	Wilson, Lucas, J. Am. Chem. Soc., 58, 2396 (1936).
154.	К u h n, Ebel, Ber., 58, 919 (1925).
155.	Boeseken, Rec. trav. chim., 47, 683 (1928).
156.	Atherton, Hilditch, J. Chem. Soc., 1943, 204.
157.	В r i g 1, Z. physiol. Chem., 122, 245 (1922).
158.	Hickinbottam, J. Chem. Soc., 1928, 3140.
159.	К. А. К p а с у с к и й, Г. T. Пилюгин, Укр. хим. жури., 5, 135 (1930).
160.	К. А. К р а с у с к и й, Укр. хим. журн., 1, 65, 398 (1923).
161.	Р. М. Мацкевич, ЖОХ, 11, 1241 (1941).
162.	Wickert, пат. США 188225 [С. А., 29, 1439 (1935)].
163.	А. А. Петров, ЖОХ, 14, 1038 (1944).
.164. Chitwood, Freure, J. Am. Chem. Soc., 68, 680 (1946).
165. Knorr, Knorr, Ber., 32, 750 (1899).
.166. Rider, Hill, J. Am. Chem. Soc., 52, 1528 (1930).
.167. H. С. Дроздов, О. M. Ч e p и ц о в, ЖОХ, 4, 969 (1934).
168. Fanconnier, Compt. rend., 107, 115 (1888).
.169. G е г h а г d, Ber., 24, 352 (1891).
170. Gilman et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1291 (1946).
171. И. Л. Кнунянц, Ber., 68, 397 (1935).
.172. И. T. Струков, Хим. фарм. пром., 2, 11 (1934) [С. А., 28, 5421 (1934)].
173.	Wohl, Member, Ber., 47, 3346 (1914).
174.	Mont mol 1 i n, Matile, Helv. Chim. Acta, 7, 106 (1924).
175.	Ф. Ф.  К p и в о н о с, Укр. хим. журн., 5, 141 (1930).
176.	К. А. Красуский, Ф. Ф. Кривонос, Укр. хим. журн., 4, 211 (1929).
177.	Nimann, Benson, Mead, J. Org. Chem., 8, 397 (1943).
178.	Castro, N о 1 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 68, 203 (1946).
179.	Fourneau, Brydowna, Bull. soc. chim. France, [4] 47, 626 (1930).
180.	Fourneau, Trefouel, Trefouel, Bull. soc. chim. France, [4] 43, 454
(1928),
181.	Boyd, J. Chem. Soc., 97, 1791 (1910).
182.	Riedel, герм. пат. 199148 [С., 1908, II, 121].
.183. К. А. Красуский, В. Д. К у ч е н о с, Укр. хим. журн., 4, 75 (1929).
.184. А. И. Киприанов, Д. М. Красинская, Укр. хим. журн. 5, 353 (1930);
А. И. Киприанов, Укр. хим. журн., 4, 215 (1929).
185.	Герм. пат. 203082 [С., 1908, II, 1706)].
.186. Fourneau, Marechai, Bull. soc. chim. France, [5] 12, 990 (1945).
187.	А. Плисов, Укр. хим. журн., 3, 125 (1928).
188.	О. Ю. Габель, Укр. хим. журн., 2, 382 (1926).
189.	Kitchen, Pollard, J. Org. Chem., 8, 342 (1943).
190.	Tiffeneau, Fourneau, Compt. rend., 146, 697 (1908).
191.	Russel, van der Werf, J. Am. Chem. Soc., 69, 11 (1947).
192.	Mannich, Neumann, Jacobsohn, Arch. Pharm., 248, 127 (1910)
[C., 1910, I, 2115].
193.	Fourneau, Benoit, Bull. soc. chim. France, [5] 12, 985 (1945).
194.	Wiggins, J. Chem. Soc., 1944, 522.
.195. Герм. пат. 583243 [С. A., 28, 260 (1934)]; герм. пат. 588045 [С. А., 28, 1360 (1934)];
англ. пат. 389310 [С. А., 27, 4543 (1933)].
196.	Fornea u, Billeter,	Bull. soc. chim.	France, [5] 6,	1616 (1939).
:197.	Fornea u, Billeter,	Bull. soc. chim.	France, [5] 7,	593 (1940).
198.	Winstein, Buckles,	J. Am. Chem.	Soc., 64, 2780	(1942).
199.	К a d e s c h, J. Am. Chem. Soc., 68, 41 (1946).
200.	Smith, Z. physik. Chem., 93, 59 (1918).
20	1.. Lev ene, W a 1 t i, J. Biol. Chem., 75, 325 (1927).
’202. P a r i s e 1 1 e, Compt. rend., 150, 1056 (1910); Ann. chim., [8] 24, 382 (1911).
203.	Paul, Ann. chim., [10] 18, 303 (1932).
204.	Fairbourne, Gibson, Stephens, J. Chem. Soc., 1932, 1965.
литература
49
205.	Blafichard, Bull. soc. chim. France, [4] 39, 1263 (1926).	-	
206*. be v a s, L e.f e b v r e, Compt. rend., 222, 555 (1946).
207.	Lefebvre, L e v as, Levas, Compt. rend., 222, 1439 (1946).
208.	А. А. Петров, ЖОХ, 15, 690 (1945).
209.	Sparks, Nelson, J. Am. Chem. Soc.., 58, 671 (1936).
210.	А. А. Петров, ЖОХ, 10, 981 (1940).	'
211.	T i f f e n e a u, Ann. chim., [8] 10, 322 (1907).
212.	Golumbic, Cottle, J. Am. Chem. Soc., 61, 996 (1939).		
213.	А. А. Петров, ЖОХ, 11, 991 (1941).	 
214.	А.. А. Петров, ЖОХ, 10,819 (1940).
215.	А. А. Петров, ЖОХ, 10, 1887 (1940).
216.	N.ewth, Overend, Wiggins, J. Chem. Soc., 1947, 10.
217.	Smith, N i 1 s s о n, J. prakt. Chem., [2] 162, 63 (1943).
218.	Braun, Weissbach, Ber., 63, 3052 (1930).
219.	Perry, Hibbert, J. Am. Chem. Soc., 62, 2599 (1940); Can. J. Research, 8,
102 (1933).
220.	Англ. пат. 406443 [С. A., 28, 4743 (1934)]; франц, пат. 750520 [С. А., 28, 782 (1934)];
англ. пат. 346550 [С. А., 26, 1941 (1'932)].
221.	А. Е. Фаворский, ЖРХО, 38, 741 (1906).
222.	Cohen, Marshall, Woodman, J. Chem. Soc., 107, 898 (1915).
223.	S t о e r m e r, Ber., 39, 2288 (1906).
224.	W i 1 1 f a n g, Ber., 74, 145 (1941).
225.	В о g e r t, Robiin, J. Am. Chem. Soc., 55, 3741 (1933).
226.	Cologne, Rochas, Compt. rend., 223, 403 (1946).
227.	Schaarschmitt, Hermann, Szemzo, Ber., 58, 1914 (1925).
228.	Schulze, пат. США 2371848 [С. A., 39, 3552 (1945)].
229.	Gustus, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 55, 378 (1933). •
230.	Pa al, Ber., 21, 2971 (1888).
231.	M. С. Малиновский, ЖОХ, 10, 1918 (1940).
232.	Patnode, Sauer, пат. США 2381137 [С. A., 39, 4888 (1945)1.
233.	M. И. Ушаков, Б. М. Михайлов, ЖОХ, 7, 249 (1937).
234,	Tiffeneau, Fourneau, Compt. rend., 146, 697 (1908).
235.	Brunel, Ann. chim., [8] 6, 237 (1905).
236.	Stavely, J. Am. Chem. Soc., 64, 2723 (1942).
237; Linnemann, Ann., 140, 178 (1866).
238.	F e r n h о 1 z, Ann., 508, 215 (1933).
239.	Швед. пат. 214540 [С. A., 36, 4977 (1942)].	.	•
240.	Platt ner et al., Helv. Chim. Acta, 29, 2023 (1946).
241.	Англ. пат. 320424 [С. A., 24, 2468 (1930)].
242.	Billon-Bardon, Compt. rend., 188, 1412 (1929).
243.	Weill, Kayser, Bull. soc. chim. France, [5] 3, 841 (1936).
244.	Kohler, Tichler, J. Am. Chem. Soc., 57, 217 (1935).
245.	W h i t m о r e, Gebhart, J. Am. Chem. Soc., 64, 912 (1942).
246.	Abragam, Deux, Compt. rend., 205, 285 (1937).
i 247. Deux, Compt. rend., 213, 209 (1941).
 248. D a r z e n s, Compt. rend., 150, 1243 (1910).
fe 249. V e r 1 e y, Bull. soc. chim. France, [4] 35, 487 (1924).
250.	H e i n a n e n, Suomen Kemistilehti, 16B, 14 (1942) [C. A., 39, 4051 (1945)].
251.	Lutz, Wood, J. Am. Chem. Soc., 60, 229 (1938).
252.	Lutz, Wilder, J. Am. Chem. Soc., 56, 2065 (1934).
253.	Wurtz, Ann. chim., [3] 69, 317 (1863).
254.	Richter, J. prakt. Chem., [2] 20, 193 (1879).
255.	Linnemann, Monatsh., 6, 369 (1885).
. 256. Rabe, Hallensleben, Ber., 43, 884 (1910).
257. T h о r n e r, Ber., 11, 65 (1878).
' 2^8- С 1 о e t z, Ann. chim., [6] 9, 145 (1886).
259.	А. Ф. Добрянский, M. И. Давыдова, 3. T. Панкина, ЖОХ,
7, 291 (1937).
260.	В. Леонтович, Ber., 36, 2016 (1903).
261.	Tchoubar, Compt. rend., 214, 117 (1942).
262.	Tiffeneau, Levy, Bull. soc. chim. France, [4] 49, 1806 (1931).
263.	Breuer, Z i n k e, Ber., 11, 1399 (1878).
264.	Poctivas, Tchoubar, Compt. rend., 205, 287 (1937).
265.	Levy, Tabart, Compt. rend., 188, 402 (1929).
266.	Tiffeneau, Levy, Compt. rend., 190, 1510 (1930).
267.	Deux, Compt. rend., 211, 441 (1940); 208, 1091, 2002 (1939); 212, 795 (1941).
- 268. Tiffeneau, Kuriaki, Compt. rend., 209, 465 (1939).
269.	KI ages, Ber., 38, 1969 (1905).
270.	Fourneau, Tiffeneau, Compt. rend., 146, 697 (1908).
4 Заказ № 605
50
I. ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕ ноксиды
*271. Weitz, Scheffer, Ber., 54, 2344 (1921).
272.	Alga г, McKenna, Proc. Roy. Irish Acad., 49, 225 (1944) [C. A., 38, 5502
(1944)].
273.	J 6 г 1 a n d e r, Ber., 50, 406 (1917).
274.	Baker, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 1798.
275.	Yamal 1, Wallis, J. Org. Chem., 4, 270 (1939).
276.	Haynes et al., J. Chem. Soc., 1947, 1583.
277.	Claus, Ber., 10, 556 (1877).
278.	Tor no e, Ber., 21, 1290 (1888).
279.	Kohler, R i c h t m у e r, Hester, J. Am. Chem. Soc., 53 , 205 (1931).
280.	Grignard, Compt. rend., 136, 1260 (1903).
281.	Fourneau, Tiffeneau, Bull. soc. chim. France, [4] 33, 741 (1905).
282.	Синтезы органических препаратов, сб. 1, Издатинлит, 1949, стр. 154.
283.	Cottle, Н о 1 1 у d а у, J. Org. Chem., 12, 510 (1947).
284.	Norton, Hass, J. Am. Chem. Soc., 58, 2147 (1936).
285.	Henry, Compt. rend., 145, 453 (1907).
286.	Henry, Compt. rend., 145, 21 (1907).
287.	Tiffeneau, Compt. rend., 140, 1458 (1905).
288.	Godchot, Bedos, Bull. soc. chim. France, (4] 43, 521 (1928); Compt. rend.,
174, 461 (1922).
289.	V a v о n, Mitchovitch, Compt. rend,, 186, 702 (1928)..
290.	Robinson, J. Chem. Soc., 1936, 80.
291.	Fulton, Robinson, J. Chem. Soc., 1933, 1463.
292.	Cook, Hewett, Lawrence, J. Chem. Soc., 1936, 71.
293.	M e i s e n h e i m e r et al., Ann., 442, 180 (1925).
294.	H u s t о n, A g e t t, J. Org. Chem., 6, 123 (1941).
295.	Bedos, Compt. rend., 189, 255 (1929).
296.	Clemo, Ormston, J. Chem. Soc., 1933, 362.
297.	Bartlett, Berry, J. Am. Chem. Soc., 56, 2683 (1934).
298.	Magrane, Cottle, J. Am. Chem. Soc., 64, 484 (1942).
299.	Kharasch, Clapp, J. Org. Chem., 3, 355 (1938).
300.	Derick, Bissel l, J. Am. Chem. Soc., 38, 2483 (1916).
301.	L e s p i e a u, Bull. soc. chim. France, [5] 7, 254 (1940).
302.	Dalebroux, Wuyts, Bull. soc. chim. Belg., 20, 156 (1906).
303.	G о v a e r t, В e у a e r t, Natuurw. Tiidschr., 22, 73 (1940); C., 1941, 1,1810
(C. A., 37, 3045 (1943)].
304.	Fourneau, Matti, Dunant, Bull. soc. chim. France, [5] 4, 1155 (1937).
Глава II
ЭТИЛЕНИМИН
Дж. Фретон
Среди насыщенных гетероциклических соединений, содержащих азот,
этиленимин I (другие названия его—азиридин, азациклопропан, димети-
денимин [1]) представляет простейший член гомологического ряда, включаю-
щего также триметиленимин, пирролидин и пиперидин.
(3) сн2х
(2) СН/
NH (1)
I
Синтезы этиленимина. В связи с большим интересом к химии гетеро-
циклических соединений в конце XIX столетия было сделано много попыток
получить этиленимин. Ладенбург и Абель [2] нагревали солянокислый
этилендиамин, но вместо ожидаемого этиленимина получили в качестве
главного продукта пиперазин. Этот метод, годный для получения пирол-
лидина и пиперидина из тетра- и соответственно пентаметилендиаминов,
неприменим для синтеза этиленимина.
Первое успешно выполненное получение этиленимина описано Габриэ-
лем [3,4], который показал, что при обработке бромистоводородной соли
p-бромэтиламина окисью серебра или лучше концентрированным раствором
едкого кали образуется реакционноспособное основание, которому он
приписал строение виниламина CH2=CHNH2. Однако в последующей ра-
боте Марквальд [5, 6] показал, что продуктом этой реакции является эти-
лениминг
СН2Вг	СН,Ч
|	-> | ‘ )NH + НВг
CH2NH2	СН/
Венкер [7] описал удобный метод получения этиленимина из моноэта-
ноламина. При нагревании моноэтаноламина с серной кислотой образуется
внутренняя соль II, перегонкой которой со щелочью и получают этиленимин.
CH2OSO3-	!
I
ch2nh3*
и
Получение замещенных производных этиленимина. Применение метода
' Габриэля к различным галогенированным алкиламинам оказалось успеш-
1 ным и позволило получить большое число производных этиленимина. Так,
 2-метилэтиленимин был получен из р-бромизопропиламина [8] при обра-
ботке его щелочью, а 2^фенилэтиленимин был получен аналогичным
4*
52'
II. ЭТИЛЕНИМИН
способом из р-фенилхлорэтиламина [9]. 2,3-Дифенилэтиленимин был полу-
чен при действии щелочи наа-амино-р-хлордибензил [10]. Так как возможно
существование двух изомерных форм этого p-галогенированного амина, то
от каждой из них можно было ожидать образования изомерных 2,3-дифе-
нилэтилениминов. Вайсбергер и Бах [10] доказали, что оптически активный
/нранс-дифенилэтиленимин (III) образуется при обработке щелочью 1-изо-о.-
амино-р-хлордибензила, а оптически не активный qz/c-изомер (IV) получается
в тех же условиях из /-а-амино-Р-хлордибензила.
Н	С6Н5
Хс—cZ
in
С6Н5	С6Н5
\—сХ
HZ XNZ ХН
IV
2,3-Дифенилэтиленимин был получен также взаимодействием а-амино-р-
хлордибензила с гидразином [И]. Следует указать, что метод Венкера
неприменим для получения арилзамещенных этилениминов из соответству-
ющих аминоспиртов. Обработка таких аминоспиртов серной кислотой
приводит к образованию виниламинов и ряда других соединений [12]. С дру-
гой стороны, попытка получить 2,2-диалкилэтиленимины по методу Габри-
эля [13] встречает трудности, однако соединения этого типа могут быть
получены методом Венкера. Так, 2,2-диметилэтиленимин был получен из
2-метил-2-аминопропанола-1 последовательной обработкой его кислотой
й щелочью [14].
Значительный интерес представляет метод, введенный Гошем [15]
и развитый Кемпбеллом [16]. По этому методу кетоксим вводят в реакцию
с магнийорганическим соединением и затем гидролизуют образовавшийся
комплекс. Таким путем из оксима пропиофенона и бромистого фенилмагния
можно получить 2-метил-3,3-дифенилэтиленимин:
С6Н5-С-СН2СНз	(С6Н5)2С-ССН3
||	+ C6H5MgBr -»	\ /
NOH	N
Н
Аналогичным образом могут быть получены: 2-этил-3,3-дифенилэти-
ленимин из оксима бутирофенона и бромистого фенилмагния, , 2-этил-
2-фенилэтиленимин из оксима ацетофенона и бромистого этилма'гнйя и
2-этил-2-фенил-3-метилэтиленимин из оксима пропиофенона и бромистого
этилмагния [16].
Все упомянутые выше производные этиленимина имеют заместители
лри углеродных атомах кольца. Некоторые из методов получения этих
соединений могут быть также применены для синтеза N-замещенных этилен-
ами нов. Так, Марквальд и Фробениус [17] получили 1-метилэтиленимин
.из N-метил-р-хлорэтиламина по методу Габриэля. Те же препаративные
условия были применены в синтезе 1, 2, 3-трифенилэтиленимина [18]. Кроме
того, третичные хлоралкиламины при обработке щелочью превращаются
в этилениммониевые соединения. Например, М-метил-бмс-(Р-хлорэтил)амин
(V) легко образует хлористый 1-метил-1-ф-хлорэтил) этилениммоний (VI) [19]:
С1-
,СН2СН»С1	+ ZCH2
CH»N<	— CH3N( |
XCH2CH2C1	| хсн2
CH,CH2CI
V
VI
ПОЛУЧЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
53
. Подобные этилениммониевые производные могут быть получены из
других хлоралкиламинов [20, 21]. Аналогично М-^-хлорэтилпиперидин
легко превращается в бициклическое соединение VII [17]:
С1-
/---\	/----\ - /сн*
< )NCH2CH2C1---------> <	>N< I
\---/	V----' ХСН2
VII
Необходимо добавить, что 1-этилэтиленимин был получен при взаимо-
действии бнс-(р-хлорэтил)-амина с натрием [22]; предполагается, что про-
межуточным продуктом в этой реакции является 1-винилэтиленимин.
Не только галогенированные вторичные и третичные амины, но также
и замещенные амиды сульфокислот при обработке щелочью могут быть
превращены в N-замещенные производные этиленимина. Адамс и Кернс
[23] получили п-бромфенилсульфопроизводное 2,2-диметилэтиленимина по
следующей реакции:
(СН3)2С-С1	(СН3)2С.
---->	| )NSO2C6H4Br
CH2NHSO2C6H4Br	H2CZ
Аналогичным способом получается 1-п-толуолсул'ьфо-2-фенилэтилен-
имин [24].
Циклизация замещенных ^-галогеналкиламинов применима также и для
получения бензоилзамещенных этилениминов. При обработке спиртового
раствора а-бром-р-бензиламино-р-фенилпропиофенона (VIII) избытком бен-
зиламина [25] образуется 1-бензил-2-фенил-3-бензоилэтиленимин IX:
С6Н5СН —СНСОС6Н6
c6h5ch2nh ^г
VIII
Этот представитель интересной группы кетонов этилениминового ряда
может быть также получен взаимодействием бензиламина с а-бромбензаль-
ацетофеноном или с а, р-дибром-р-фенилпропиофеноном [26]:
C6HSCH— снсос6н5
СН2С6Н5
IX
С6Н5СН = ССОС6Н5
С6Н5СН-СНСОС6Н5
ir Вг
X* С6Н5СН— СНСОС6Н5
+ C0H5CH2NH2
—________I
CH2c6H5
Замена бензиламийа метил- или циклогексиламином приводит соответственно
к 1-метил- или 1-циклогексилэтилениминкетону.
Другой метод синтеза N-замещенных этилениминов предложен Вольфом
[27], а также Альдером и Штейном [28]. Эти авторы установили, что продукт
присоединения, полученный из стирола и фенилазида, —1,5-дифенил-4,5-
дигидро-1,2,3-триазол (X.)—дает при нагревании 1,2-дифенилэтиленимин (XI).
Этот метод может также применяться к комплексным ненасыщенным соеди-
нениям, особенно в том случае, когда двойная связь находится в шести-
членном цикле, содержащем 1,4-эндометиленовый мостик. Триазол, полу-
ченный из такого бициклического олефина, при нагревании образует только
54
II. ЭТИЛЕНИМИН
производные этиленимина, тогда как триазол, полученный из стирола,
образует смесь 1,2-дифенилэтиленимина (XI) и анила ацетофенона XII. В слу-
чае простейших алифатических ненасыщенных соединений основным продук-
том реакции является соответствующий анил.
СН3
D>NCeH5
СН2—N	/ С6Н6СН
I II	/	XI
С6Н5СН N	- Ns
\ сн3
с0н5	c6H5(!;=NceH5
X	XII
Курциус и Дорр [29] нашли,
взаимодействии с этиловым эфиром
этиленимина:
СНСООС2Н5
nh2con3 + II
СНСООС2Н5
что азид карбаминовой кислоты при
фумаровой кислоты дает производное
/СНСООС2Н5
NH2CON< I
\снсоос2н.
Кроме того, Тейлор и др. [18] показали, что при обработке кетена N-эфиром
оксима образуется не «нитрен», как предполагали Штаудингер и Мишер
[30], а вернее производное этиленимина (см. стр. 84). Например, при реак-
ции дифенилкетена с N-фениловым эфиром бензальдоксима получается
1,2,2,3-тетрафенилэтиленимин с образованием в промежуточной стадии
гипотетического промежуточного соединения, приведенного в скобках:
О
t
c6h5ch=nc6h5
+
(CeH5)2C = C = O
о
t
CeH5CH-NC6H5
(С6Н5)2С — А)
С6Н5СН
|>nc6h5
(С6н5)2с
Замещение у азота этиленимина и его производных. Один из наиболее
убедительных фактов, который привел Марквальда к мысли о циклической
природе этиленимина, заключается в том, что бензолсульфопроизводное
этиленимина оказалось не растворимым в щелочи [5]. Это подтверждает пред-
ставление об этиленимине как вторичном амине, доказывает, что этиленимин
не должен реагировать с перманганатом [6], и вместе с тем опровергает точку
зрения Габриэля на этиленимин, как на виниламин. Кроме бензолсульфо-
хлорида с этиленимином реагируют также хлористый бензоил и фенилизо-
цианат, образуя соединения XIII [4] и XIV [4, 14]:
СН2.
I >NCOC6H5
СН/
XIII
СН2ч
I >NCONHC6H6
сн/
XIV
С фенилизотиоцианатом этиленимин дает тиоуретан, который может
быть превращен в 2-анилино-4,5-тиазолин [4]:
S
СН2 ||	CH2-N.
I j>N —С—NHC6H5	I >cnhc6h5
сн/	CH2-SZ
РЕАКЦИЯ ЭТИЛЕНИМИНА С ГАЛОГЕНОВОДОРОДНЫМИ КИСЛОТАМИ
55
Для получения N-замещенных этилениминов с успехом может быть
использована относительная устойчивость цикла к обработке литийорга-
ническими соединениями. Так, 1-литийэтиленимин (полученный из метил-
лития и этиленимина) при реакции с 2-хлорхинолином дает 2-этиленимино-
хинолин [31 ]:
сн,
| rJLi
сн/
Замещение при атоме азота этилениминного кольца может быть также
произведено с помощью акрилонитрила [32], причем образуется 1-р-циан-
этилпроизводное:
(СН3)2СХ
I >NH + CH2 = CHCN
Н2С
(СНз)2С,
I >nch2ch2cn
H2CZ
Восстановление нитрильной группы этого соединения дает 1-(а-аминопропил)-
2,2-диметилэтиленимин.
К этому следует добавить, что при действии азотистой кислоты на
этиленимин, каки в случае других вторичных аминов, образуется нитрозо-
соединение [33]. Действие избытка азотистой кислоты приводит к расщеп-
лению кольца и к дезаминированию соединения.
Реакция этиленимина и его производных с галогеноводородными кисло-
тами. Ранее было отмечено, что классический метод синтеза этиленимина
и его производных заключается в обработке щелочью ^-галогенированных
алкиламинов. Кйк показал Габриэль [3], эта реакция может быть легко
проведена в обратном направлении при обработке этиленимина соответству-.
ющей галогеноводородной кислотой. Так, при добавлении этиленимина к
соляной кислоте образуется солянокислый p-хлорэтиламин, к бромистоводо-
родной кислоте—бромистоводородная соль p-бромэтиламина, к иодистоводо-
родной кислоте—иодистоводородная соль р-иодэтиламина. Изучение кине-
тики реакции образования и расщепления цикла этиленимина [34, 35] пока-
зало, что происходящее в щелочных растворах количественное замыкание
цикла следует кинетике реакции первого порядка, в то время как в кислых
растворах (содержащих галогеноводородную кислоту) превращение- этилен-
имина в р-галогеналкиламин приблизительно отвечает реакции второго
порядка. В нейтральных растворах достигается равновесие, которое может
быть изображено следующим уравнением:
К1
p-хлорэтиламин > этиленимин+ С1-.
К2
Подобная равновесная реакция имеет место и для замещенных этилениминов,
причем скорости прямой и обратной реакций зависят от природы замести-
телей. Например, константа скорости циклизации (Л\) р-фенил-р-хлорэтил^
амина приблизительно в 1 000 раз больше, чем для р-хлорэтиламина [36].
Заместители оказывают сильное влияние и на константу скорости раскры-
тия этилениминного цикла (/<2).
Отмечено также [37, 38], что галогеналкиламины адсорбируются жи-
вотным углем в большей степени, чем этиленимин, и, следовательно, если
в равновесную смесь двух компонентов добавляется уголь, то реакция
заметно смещается влево (/<2>/С1).
56
II. ЭТИЛЕНИМИН
Интересно, что хотя 2-метилэтиленимин реагирует с НС1, образуя зна-
чительное количество Р-хлоризопропиламина (XV) [39], 2-фенилэтиленимин
в тех же условиях дает p-фенилф-хлорэтиламин XVI [91:
СН2	СН2С1
|^NH + HC1-------►	|
сн3сн	ch3chnh2
XV
сн2	ch2nh2
|^NH + HC1------->	|
CeH5CH	C6H5CHC1
XVI
Подобным образом и 1-п-толуолсульфо-2-фенилэтиленимин присоединяет
атом галогена к углероду, связанному с фенильной группой, давая соедине-
ние XVII [24]:
СН2	CH2NHSO2CeH4CH3
PNSO2C6H4CH3 + HBr------>	|
СвН5СН	С6Н5СНВг
XVII
При присоединении НО к цис- или транс-2,3-дифенилэтиленимину
образуется смесь двух изомеров а-амино-р-хлордибензила. Это показывает,
что при раскрытии этилениминного кольца происходит и цис- н.транс-
присоединение [40].
Для многих замещенных этилениминов при реакции с галогеново-
дородными кислотами наблюдается также димеризация в пиперазиновые
соединения. При соответствующей концентрации и pH образование пипе-
разина может стать основной реакцией. Тай, 1-метилэтиленимин легко
превращается в М,М'-диметилпиперазин [41]:
СН2.	.СН2-СН2Ч
2 | )NCH3--------« CH3N(	>NCH3
СН/	хсн2-сн/
В литературе можно найти большое число других случаев такой диме-
ризации. Интересно превращение 1-алкил-1 - (р-хлорэтил)-этилениммоние-
вых соединений в пиперазиновые производные [19, 21, 42]. Одним из таких
примеров является димеризация хлористого 1-метил-(р-хлорэтил)-этилен-
иммония в дихлорид И,1Ч'-бнс-(Р-хлорэтил)-пиперазиния XVIII. Имеются
основательные причины полагать, что такие реакции включают сочетания
этилениммониевого производного с тем p-галогенированным алкиламином,
из которого оно получается.
СГ	СГ	СГ
СН3. + ,СН2	,СН,СН2С1	СН3. + ,СН2—СН2. + /СН3
I + CH3N' ‘	-->	>N<	>N(
С1СН2СН/ Чн2 ХСН2СН2С1 С1СН2СН/ ХСН2-СН/ ХСН2СН2С1
XVIII
Как и следовало ожидать, соединения, подобные XVIII, проявляют гео-
метрическую изомерию, и можно получить цис- и транс-формы этого пипе-
разинового соединения [43]. Это, повидимому, первый отмеченный случай
стереоизомерии, обусловленный расположением групп у двух атомов азота,
образующих часть кольца.
ГИДРОЛИЗ ЭТИЛЕНИМИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Этиленимин в присутствии галогеноводородных кислот способен пре-
терпевать полимеризацию. Этот процесс привлек значительное внимание
исследователей [44, 45].
Хотя этиленимин при хранении в отсутствие углекислоты при ком-
натной температуре вполне устойчив и только слегка полимеризуется при
более высоких температурах, присутствие даже малых количеств НС1 вы-
зывает быструю полимеризацию этиленимина уже при 25°. Джонс [46]
обратил внимание на то, что одни и те же реагенты катализируют и реакцию
полимеризации этиленимина и образование четвертичных азотистых соеди-
нений. Среди этих катализаторов имеются кислоты, алкилирующие средства
(например, p-хлорэтиламин), окислители (перекиси и т. п.) и акцепторы
электронов, такие, как соли меди или трехфтористый бор. Поэтому процесс
полимеризации объясняют цепным характером реакции между этилен-
имином и производным четвертичного основания этиленимина. Это представ-
лено следующим уравнением:
СН2Ч	СН2ч +
I )NH + | )NR
СН/	сн/н
nhch2ch2nhr
сн2х	сн2. +
| )NH + I )NHCH2CH2NHR
СН2	СН2
сн2 +
1 )NHCH2CH2NHCH2CH2NHR и т. д.
сн/
Гидролиз этиленимина и его производных. В водных растворах кольцо
этиленимина легко раскрывается с образованием этаноламина:
СН2х	СН2ОН
I >NH 4- Н2О -> I
сн/	ch2nh2
Эта реакция протекает в кислом растворе в присутствии азотной или
серной кислоты [4] и в особенности быстро—в нейтральной или щелочной
среде. Например, хлористый 1-метил-1-(^-оксиэтил)-этилениммоний гидро-
лизуется при pH 8, давая N-метилдиэтаноламин [19]:
СГ
СНЗЧ 4 /СН2	,СН2СН2ОН
)N< I + Н2О CH3N<	+ НС1
НОСН2СН/ ХСН2	ХСН2СН2ОН
Направление и скорость гидролиза соединений этиленимина этого
типа зависит от природы заместителей в кольце [42, 47].
При гидролизе 2-фенилэтиленимина образуется Р-фенил-р-оксиэтиламин.
Следует указать/ что изучение гидролиза азотистых аналогов иприта
[например, N-метил-бис (Р-хлорэтил)амина] в производные этаноламина
показало, что отщепление атома галогена происходит много быстрее, чем
появление иона водорода [19,48].
Это можно объяснить, если принять, что циклизация р-галоидирован-
ного амина предшествует введению оксигруппы:
R
\ch2ch2ci
R^
R СН2
R' ХСН2
+ сг
R СН2
XNZ + Н2О
R^ СН2
R
NCH2CH2OH 4- н*
II. ЭТИЛЕНИМИН
Этиленимин и его производные как алкилирующие средства. ₽-Гало-
геналкиламины и получаемые из них производные этиленимина весьма
сходны по своей реакционной способности. Изучение кинетики алкилиро-
вания реакционноспособными р-галогеналкиламинами показывает, что
в водных растворах реакция алкилирования протекает через промежуточную
стадию замыкания цикла в производное этиленимина [19, 48]. Поэтому во
многих случаях взаимодействие с p-галогенированными алкиламинами
в действительности представляет собой реакцию с производными этилен-
имина, которые находятся в равновесии с этими аминами. Имеются указания
[48], что этилениммониевый катион может рассматриваться как стабильная
форма карбониевого иона, постулированного Хьюджем и Ингольдом [49]
в качестве промежуточного соединения в реакциях алифатического замещения
по типу Sx 1.
Особенно интересный пример, несомненно включающий действие
этилениммониевого соединения как алкилирующего средства, представлен
в синтезе анестезирующего препарата «амидон» [50]. Этот препарат был по-
лучен конденсацией дифенилацетонитрила с 1-диметиламино-2-хлорпропа-
ном в присутствии амида натрия или mpem-бутилата калия с последующим
взаимодействием продукта конденсации XIX с бромистым этилмагнием.
В результате последней реакции образуется соединение XX.
(С6Н5)2СН - CN + С1СН—CH2N(CH3)2
СН3—СН —CH2N(CH3)2
(С6Н5)2С-СОС2Н5
СН3—СН—CH2N(CH3)2
Дальнейшие исследования показали [51], что такое толкование струк-
туры этого препарата может быть подвергнуто серьезной критике. Данные,
подтверждающие недостоверность структуры, предложенной для амидона,
были получены и другими исследователями [52 , 53]. Взаимодействие дифе-
нилацетонитрила с 1-диметиламино-2-хлорпропаном [51] может включать
в качестве промежуточного звена циклизацию хлорамина в этилениммоние-
вое соединение XXI. Последнее в свою очередь может действовать как алки-
лирующее средство по двум путям, образуя соединения XIX или XXII.
-Строгим изучением структуры Шульц и др. [51] окончательно доказали, что
строение препарата амидона было правильно представлено формулой XX.
Ими же было показано, что реакция дифенилацетонитрила с 1 -диметилами-
яо-2-хлорпропаном приводит к образованию двух изомеров XIX и XXII:
(CH3)2N-CH2-CH—С1
СН3 СН3
N
Cl- + (CeHe)CHCN ->
СН2----СНСНз
(CH3)2N —СН —СН2—С1
сн3
XXI
XXIII
(С6Н5)2С—CN
СН3—CH-CH2N(CH3)2
(CeH5)2C-CN
СН2-СН—N(CH3)2
сн3
XXII
XIX
ЭТИЛЕНИМИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ КАК АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА 59
В дальнейшем было установлено [54], что 2-диметиламино-1-хлорпропан
(XXIII) как в виде основания, так и в виде солянокислой соли при нагре-
вании перегруппировывается в 1-диметиламино-2-хлорпропан (XXIV), кото-
рый представляет собой термически устойчивое соединение. Однако оба
хлордиметиламинопропана при реакции с дифенилацетонитрилом дали
смесь изомерных аминонитрилов. Это, повидимому, можно объяснить лишь
в том случае, если принять, что в качестве реакционноспособного промежу-
точного продукта образуется этилениммониевое соединение. При объясне-
нии подобных реакций алкилирования с помощью галогенированных ами-
яосоединений следует иметь в виду изложенные факты.
Ранее упоминалось о стремлении соединений ряда этиленимина реаги-.
ровать с атомом азота p-хлоралкиламинов, что приводит к получению про-
изводных пиперазина. Способность производных этиленимина алкилировать
азотистые соединения может быть показана на большом числе примеров.
Так, хлористый 1-метил-1-(р-хлорэтил)-этилениммоний легко реагирует
с пиридином, метилдиэтаноламином и уротропином, давая соответственно
соединения XXV, XXVI и XXVII [55]. Кроме того, этилениммониевые со-
единения реагируют с азотом алифатических аминов, аминокислот и азотом
кольца имидазола '[56].
СН2СН2ОН
+ +/
ch2ch2nc6h5	ch2ch2n
СНз!^	сщь/	I ^СНгСЩОН
\	\	СНз
СН2СН2С1	СН2СН2С1
XXV	XXVI
СН2------N
+/	с^2 \
CH2CH2N — СН2 — n/	сн2
CHsN'7	/
ХСН2СН2С1 СН2-------N
XXVII
Реакция этиленимина с аминами* привела к разработке метода получе-
ния монозамещенных и несимметрично построенных дизамещенных этилен-
диаминов [57]. Процесс проходит в одну стадию. Присоединение первичного
или вторичного амина (например, бензиламина, диэтиламина, дибутил-
амина) к этиленимину проводится в отсутствие воды при высокой темпера-
туре и при наличии катализатора—хлористого алюминия:
/R А1С1з
I	>NH + NH<	-
/R
CH2N(
I R
ch2nh2
Реакции алкилирования этилениминов наиболее быстро проходят
с соединениями, содержащими сульфгидрильную группу. Так, в случае
цистеина образуются тиоэфиры общей формулы XXVIII:
R	NH2
\|СН2СН25СН2^НСООН
R^
_____________ XXVIII
* См. Г. И. Браз и В. А. Скородумов, ДАН, 59, 489 (1948); 55, 319 (1947).
60
II. ЭТИЛЕНИМИН
Чрезвычайно быстро проходит взаимодействие этилениминов с тиосуль-
фатом. Это удобный метод для определения простым титрованием наличия
в растворе реакционноспособных этилениммониевых соединений [19]. '
Примером реакции соединений ряда этиленимина с меркаптанами являет-
ся образование соединения XXIX из 1 -этилениминохинолина и ф-диэтил-
аминоэтилмеркаптана [31]:
/\/\ сн
U J-NZ| + HSCH2CH2N(C2H5)2 I IMnHCH2CH2SCH2CH2N(C2HJ2
. 7 N	\сн2	N
XXIX
Этиленимин реагирует с сероводородом, давая бнс-(р-аминоэтил)-суль-
фид [58].
Аналогично отмеченному выше алкилированию азотистых соединений
производными этиленимина с образованием четвертичных аммониевых осно-
ваний протекает и реакция с некоторыми тиоэфирами, ведущая к получению
сульфониевых соединений. Примерами могут служить реакция хлористого
1-метил-1-(р-хлорэтил)-этилениммония с тиодигликолем [55] и реакция не-
которых этилениммониевых соединений с атомом серы метионина [56].
Другие реакции присоединения этиленимина и его производных. Габриэль [4 ]
показал, что этиленимин реагирует с сернистой кислотой, давая таурин:
СН2х	CH2NH2
I	>NH + H2so3	|
сн/	CH2SO3H
В случае 2-метилэтиленимина образуется 2-аминопропансульфокислота
[39]. Однако 2-фенилэтиленимин не реагирует в заметной степени с сернистой
кислотой [9]. Гольдберг [59] отметил, что при действии и-ацетаминобензол-
сульфиновой кислоты на этиленимин не удалось получить соответствующий
сульфон. По другим данным, ^-галогенированные производные третичных
аминов в присутствии избытка основания реагируют с р-ацетаминобензол-
сульфиновой кислотой с образованием ожидаемого соединения XXX:
R.
>NCH2CH2SO2C6H4NHCOCH3
Rz
ххх
Первой стадией этой реакции с сульфиновой кислотой можно предполо-
жительно считать циклизацию галогенированного амина в этилениммоние-
вое производное.
Этиленимин и его производные очень быстро реагируют с сероуглеродом,,
образуя 2-меркаптотиазолины [4]:
СН2Ч	CH2-N.
| )NH + CS2	| /CSH
СН/	СН2 S-
2-Метилэтиленимин с сероуглеродом образует 4-метил-2-меркаптотиазолин
(XXXI) [39], в то время как 2-фенилэтиленимин дает 5-фенил-2-меркапто-
тиазолин (XXXII) [60]:
СН,СН —N.	CH2-N.
|	 >CSH	| /CSH
CH2—Sz	C6H5CH —sz
XXXI	XXXII
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЭТИЛЕНИМИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ 61
Производные этиленимийа взаимодействуют с роданистым водородом,
давая '2-амйнотиазолины. Так, 2-фенилэтиленимин реагирует с роданистым
водородом, образуя 2-амино-5-фенилтиазолин [60]:
СН2
| ^NH + HSCN
с,н6сн
ch2-n
I ")cnh2
CeH5CH — s
/При. действии йодистого метила кольцо, этиленимина размыкается и
образуется соединение JCH2CH2N(CH3)3J. К этой реакции способны также
и замещенные этиленимины [22]-.
Восстановление производных этиленимина. Замещенные этиленимины
могут быть восстановлены каталитическим гидрированием—в присутствии
никеля при повышенном давлении [61] или в присутствии скелетного никеля
при низких температуре и давлении [62]. Таким путем 2,2-диметилэтилен-
имин может быть легко превращен в mpem-бутиламин:
(СН3)2С д
|)NH (CH3)3CNH2
Н2СУ
Восстановление N-замещенных этилениминов успешно осуществлено с по-
мощью амальгамы алюминия [18] и палладия [24]. Необходимо отметить,
что при восстановлении натрием в спиртовотолуольном растворе кольцо
этиленимина не размыкается [32]. Это позволило превратить 2,2-диметил-
1-(^-цианэтил)-этиленимин в соответствующее 7-аминопропильное произ-
водное:
(СН3)2С	(СН3)2С
I )NCH2CH2CN -> I >nch2ch2ch2nh2
H2CZ	H,CZ
Стереохимия N-замещенных производных этиленимина. Значительный
интерес представляет собой возможность разделения производных этилен-
имина, представленных формулами XXXIII, XXXIV и XXXV, на два опти-
ческих антипода [63]. На такое разделение можно было надеяться, основы-
ваясь на расчетах энергии активации этиленимина, полученных из спек-
троскопических данных [64—66]. Эта величина, равная 38 ккал на моль,
является значительно большей, чем требуется для того, чтобы атом азота
вышел из плоскости, образованной двумя углеродными атомами и замести-
телем при атоме азота. Несмотря на большое число попыток разделить
производные этиленимина на оптические антиподы [13, 14, 23, 67], до сих
пор это осуществить, не удалось.
R2C — СН2
N
so2r
хххш
R2C — CR2
R
XXXV
Биологическое действие этиленимина и его производных. Этиленимин
и его производные являются потенциальными фармакологическими пре-
паратами, так как этого следует ожидать на основании его реакционной
способности по отношению к биологически важным соединениям
(аминокислоты, сульфгидрильные соединения и др.). Токсичность самого
62
II. ЭТИЛЕНИМИН
этиленимина проявляется в кожнонарывном действии, раздражении глаз, вос-
становлении белка клетки и внутреннем воспалении [46, 68, 69]. Следует
добавить, что в нейтральном растворе p-галогенированные амины дают
производные этиленимина, и этим частично объясняется сильное биологиче-
ское действие Ы-алкил-бпс-(р-хлорэтил)-аминов (азотных аналогов иприта}
[19, 70].
ЛИТЕРАТУРА
1. Patterson, Capel 1,
1940.
The Ring Index, Reinhold Publishing Corp., New York,
2.
3.
1, Ber., 21, 758 (1888).
1049 (1888).
r g, Abe
Ber., 21,
S t e 1 z n e r, Ser., 28, 2929 (1895).
Marckwald, Ber., 32, 2036 (1899).
_1 d,_ Ber., 33, 764 (1900).
L a d e n b u
Gabriel,
4. Gabriel,
5. Howard,
6. Marckwa
7. W e n k e r, J. Am. Chem. Soc., 57, 2328 (1935).
" " ' ’ ", Hjrsch, Ber., „29, 2747 (1896).
Bach, Ber., 64, 1095 (1931).
Spannagel, J. prakt. Chem., [2] 92, 272 (1915).
8.	Gabriel,
9.	Wo 1 f h e i m, Ber., 47, 1450 (1914).
10.	Weissberg er, Г
11.	Darap sky,
Krabbe, Schmidt, Ber., 72, 381 (1939).
Meisenheimer, Chou, Ann., 539, 70 (1939).
Caitns, J. Am. Chem. Soc., 63, 871 (1941).
Hoch, Compt. rend., 198, 1865 (1934).
Campbell et al., J. Org. Chem., 8, 103 (1943); 9, 184 (1944).
Marckwald, Frobenius, "	'
Taylor, Owen,
Golumbic, Fruton,
Ford-Moore, Lidstone,
R у d о n, J. Chem. Soc., 1947, 513.
Sundet, J. Am. Chem. Soc., 63, 2374 (1941).
______,___i . J. ...... Chem. Soc., 61, 2464
Kharasch, Priestley, J. Am. Chem.
J. Am. Chem.
arris, J. Am.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
-21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
'31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
W h i
H a n b y,
L a s s e 1 1 e, !
Adams, Cairns, J. Am.
Cromwell,
Ber., 34, 3544 (1901).
t taker, J. Chem. Soc., 1938, 206.
Bergmann, J. Org. Chem., 11, 518 (1946).
Waters, J.
Chem. Soc., 1946, 819.
C a u g h 1 a n,
(1939).
Soc., 61, 3425 (1939).
Soc., 67, 2235 (1945).
Chem. Soc., 65, 312 (1943).
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
Campbell, Babson, H
Wolff, Ann., 394, 68 (1912).
A 1 d e r, S t e i n,
C u r t i u s,
Staudinger,
i 1 m a n et al.,
a r b e 1.1,
u 1 e
r e u
r e u
r e u
r e u
r e u n
a b r i e 1,
W e i s s b e
Knorr, Ber., 37, 3507
Golumbic, Stahm
550 (1946).
Hanby, Rydon,
L a u t s c h, Die Chemie, 57, 149 (1944).
Gardner, J. Polymer Sci., 1, 289 (1946).
Jones et al., J. Org. Chem., 9, 125, 500 (1944).
Fruton, Bergmann, J. Org. Chem., 11, 543
Hanby et al., J. Chem. Soc., 1947, 519.
Hughes, Ingold, J. Chem. Soc., 1935, 244.
U. S. Dept., Commerce, Office Pub. Board Rept. PB—981, p. 96—A.
Schultz, Robb, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 69, 2454, 3155 (1947).
Scott, Chen, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 87, 63 (1946).
Scott, Robbins, Chen, Science, 104, 587 (1946); Scott et al., Anesthe-
Dor
G
T
E
F
F
F
F
F
G
r,
n
n
n
n
C.
d 1
d 1
d 1
d 1
d 1
Ann., 501, 1 (1933).
r, J. prakt. Chem., [2] 125,
M i esc h er,
J. Am. Chem.
u s h i m a, J.
.425 (1930).
Helv. Chim. Acta, 2, 554 (1919).
Soc., 67, 2106 (1945).
Am. Chem. Soc., 68, 2499 (1946).
F u k
1903, II, 1165.
h, ‘
h,
h,
h,
h,
О h 1
ger,
c
c
c
c
c
r
Z. physik. Chem., 87A, 69 (1914).
Z. physik. Chem., 122A, 39 (1926),
Neumann,
Kroepelin, z..	ри^^г., ^исш.,
Salomon, Z. physik. Chem., 166A, 161 (1933),
Juliusberger, Z. physik. Chem.,
„ . 166A.
Salomon, Z. physik". Chem.,
, Ber., 50, 804 (1917).
Bach, Ber., 65, 631 (1932).
e,
J.
146A, 321 (1930).
179 (1933).
h, Ber., 65, 631 (1932).
(1904).
ann, Bergmann, J,
Chem. Soc., 1945, 833.
Org.
Chem., 11,
(1946).
sia & Analgesia, 26, 12, 18 (1947).
54. S c h u 1 t z, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 70, 48 (1948).
55. Columbic, Fruton, Bergmann, J. Org., Chem., 11, 581 (1946).
ЛИТЕРАТУРА	63
56.	F г u t о n et al., J. Org. Chem., 11, 559, 571 (1946).
57.	Coleman, Callen, J. Am. Chem. Soc., 68, 2006 (1946).
58.	G a b r i e 1,	Eschenb	ach,	Ber.,	30,	2497 (1897).
59.	G о 1 d b e r	g, J. Chem.	Soc.,	1945,	826.
60.	Gabriel,	Colman,	Ber.,	47,	1866	(1914).
61.	К a r a b i n	о s, Seri j	a n, J.	Am.	Chem. Soc.,	67,	1856 (1945).
62.	Campbell, Somers, Campbell, J. Am. Chem. Soc., 68, 140
(1946).
63.	Gilman, Organic Chemistry. John Wiley, New York, 1943, p. 412.
64.	К i n c a i d, Henriques, J. Am. Chem. Soc., 62, 1474 (1940).
65.	Ey st er, J. Chem. Phys., 6, 576 (1938).
66.	Thompson, Harris, J. Chem. Soc., 1944, 301.
67.	M о 1 e, Turner, Chemistry & Industry, 58, 582 (1939).
68.	D u d e n, Macintyre, Ann., 313, 59 (1900).
69.	D a n e h y, Pflaum, Ind. Eng. Chem., 30, 778 (1938).
70.	G i 1 m a n, Philips, Science, 103, 490 (1946).
Т л а в'а III
ПРОИЗВОДНЫЕ ДЗЕТА
С. Баллард и Д. Мельстром
Введение
Химия производных азета (четырехчленного азотсодержащего гетеро-
цикла) до недавнего времени и особенно до 1940 г. привлекала сравнительно
небольшое внимание исследователей. Это обстоятельство особенно заметно
на фоне многочисленных работ в области пяти- и шестичленных азотсодер-
жащих гетероциклов, в частности пиррола, пиридина и их производных.
Причина малого числа исследований производных азета заключается
в трудности получения этих соединений, а также в том, что четырехчленные
азотсодержащие циклы не были обнаружены в каких-либо природных про-
дуктах; эти циклы находятся в некоторых алкалоидах лишь в качестве со-
ставной части бициклических или трициклических систем. Даже в настоящее
время синтез азетидинов (триметилениминов) и их четвертичных аммониевых
производных представляет интерес главным образом для сравнения лег-
кости образования их и других циклических иминов, обладающих большими
или меньшими размерами циклов. Среди реакций азетидинов наибольший
интерес представляет расщепление цикла, так как оно является мерилом
относительной устойчивости колец.
Азетидиноны или р-лактамы образуются в результате реакции некоторых
кетенов с анилами.
Химия азетидинов, и р-лактамов в частности, приобрела новое теоре-
тическое и практическое значение, после того как было установлено, что
весьма важные антибиотики—пенициллины* содержат конденсированную
циклическую систему, одна часть которой является р-лактамным кольцом.
CeH5CH2CONHCH— СН—S — С(СН3)2
io—А----------------^нсоон
Бензилпенициллин
(пенициллин G)
Пенициллины и другие соединения, содержащие азетидиновые кольца как
части конденсированных циклических систем, не рассматриваются в насто-
ящей главе; однако получение и реакции моноциклических азетидинонов,
обсуждаемые здесь, имеют близкое отношение к изучению р-лактамного
кольца пенициллина.
Известны производные 2,4-азетидиндиона и в том числе такие, которые
были синтезированы как потенциальные снотворные средства, но оказались
неактивными.
* О приоритете русских ученых В. А. Манасеина (1871 г.) и А. Г. Полотебнова
(1872 г.) в открытии действия зеленой плесени Penicillium см. М. М. Шемякин
и А. С. Хохлов, Химия антибиотических веществ, Госхимиздат, М.—Л., 1949,
стр. 92.—Прим. ред.
АЗЕТИДИНЫ
65
Неизвестно ни одного четырехчленного азотсодержащего гетероцикла
с одной или двумя двойными связями в кольце.
В заключительной части настоящей главы приводится подробное обсу-
ждение литературы по рассматриваемому вопросу, так как азет представляет
теоретический интерес как низший гомолог пиррола и пиридина.
В литературе не описано ни одного простого азетина. Некоторые со-
единения [1], которые ориентировочно отнесены к производным азетинона,
не рассматриваются здесь, так как их строение точно не установлено.
Номенклатура. Цикл, состоящий из трех атомов углерода иодного атома
азота, содержащий две сопряженные двойные связи, носит название азета
[2]. Соответственно дигидросоединения называются азетинами, а насыщен-
ная циклическая система—азетидином.
СН
У \
СН N
\ Z
СН
СН2
СН2\
\ Z
сн
СН2
СН2\н
Хсн2
сн2
сн2\н
Азет	1-Азетин
(азациклобутадиен)
. (пирикулин)
Азетидин	2-Азетидинон
(триметиленимин) (2-кетотриметиленимин)
Кольцо азета носит также название азациклобутадиена, а также (в старой
литературе) пирикулина. Азетидины почти всегда называются в литературе
триметилениминами, однако для составления указателей и для наименования
сложных производных, подобно четвертичным солям (соединения азетидиния),
более ясно и удобно название «азетидин».
2-Азетидиноны представляют собой лактамы ^-аминокислот, и их
название обычно составляется следующим образом: дается общее название
«Р-лактам», после чего указывается наименование определенной аминоки-
слоты, гипотетическим производным которой является данное циклическое
соединение. Эта система принята в настоящей главе наряду с системой на-
именования лактамов как производных 2-азетидинона [3]. Сходным образом
малонилимиды являются производными 2,4-азетидиндиона.
АЗЕТИДИНЫ (ТРИМЕТИЛЕНИМИНЫ)
Триметиленимин, простейший азетидин, был впервые описан в 1888 г.,
но не был выделен в чистом состоянии до 1899 г. Позднее были синтезированы
и исследованы многие замещенные азетидиниевые соли (стр. 73) и функцио-
нальные производные, как, например, 2-азетидиноны (^-лактамы) (стр. 78).
Получение азетидинов с помощью реакций замыкания циклов, а также
реакции расщепления их цикла представляют особенный интерес. Образо-
вание азетидина путем отщепления галогеноводорода от у-бромпропиламина
протекает с еще большим трудом, чем аналогичное образование этиленимина
из p-бромэтиламина. Расщепление азетидинового кольца происходит легко.
Незамещенные при азоте азетидины, являющиеся вторичными аминами,
в дальнейшем будут называться вторичными азетидинами. Соответственно
замещенные при азоте азетидины относятся к третичным азетидинам.
Получение азетидинов
Отщепление галогеноводорода от ^-галогеналкиламинов. Азетидин и его
алкильные производные обычно получают путем отщепления галогеноводорода
5 Заказ № 605
66
Ш. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
от 7-галогеналкиламинов (первичных или вторичных):
СН2
кон	/	\
BrCH2CH2CH2NHR —~~СН2 NR
( —НВГ)	\	/
сн2
R = Н, алкил
Первый случай применения этого метода описали в 1888 г. Габриэль
и Вайнер [4], которые при взаимодействии щелочи с у-бромпропиламином
получили небольшое количество азетидина, загрязненного примесями.
В 1937 г. по этому же методу азетидин получили Ружичка и др. [51;
после тщательной очистки имин был получен в очень чистом состоянии, одна-
ко выход его не был указан.
В общем случае отщепление галогеноводородов от -[-хлор- или у-бромал-
киламинов дает для первичных аминов низкие выходы четырехчленных
циклических соединений. Большая часть вторичного азетидина, образу-
ющегося вначале, повидимому, разлагается или полимеризуется.
Азетидины, содержащие три и четыре алкильных заместителя, были
синтезированы Коном и др. [6] путем циклизации 7-бромалкиламинов, полу-
ченных из легко доступных алкиламинов, как, например, диацетоналкил-
амина, который может быть приготовлен из окиси мезитила и ее гомологов.
Во всех этих соединениях бром был связан со вторичным углеродным ато-
мом; амины были первичные или вторичные. Замыкание цикла достигалось при
перегонке смеси бромамина с 33—50-процентным раствором едкого кали.
Выходы замещенных азетидинов были относительно высоки; так,например,
1,2-диметил-4-изобутилазетидин (II) был получен из аминоспирта I с 79-про-
центным выходом:
(CH3)2CHCH2CH = CHCOCH3 + CH3NH2
Н2	НВг
(CH8)2CHCHaCHCH2CQCH3 —I- (СН3)2СНСН2СНСН2СНСН3 —>
I	I I
NHCH3	NH ОН
сн3
I	. •
СН3
--> (СН3)2СНСН2СНСН2СНСН3 • НВг JEl’t / \
| I	СН2 NCH3
NH Вг	\ /
I	сн
СНз	I
СН2СН(СН3)2
II
Манних и Баумгартен [7] сообщили, что циклизация для 7-бромалкил-
аминов, у которых бром находится при вторичном атоме углерода, проте-
кает не легко. Однако если бром находится у первичного атома углерода
и амин является вторичным, то замыкание цикла происходит быстро и гладко.
1,3,3-Триметилазетидин был получен с 80-процентным выходом в результа-
те следующей реакции:
СН2
25% КОН	/	\
CH3NHCH2C(CH3)2CH2Br ---—----->• (СН3)2С NCH3
СН2
АЗЕТИДИНЫ
67
В германском патенте [8] описывается получение 2-метилазетидина пу-
тем отщепления хлористого водорода от у-аминобутилхлорида, в котором
и атом хлора и аминогруппа находятся у первичных атомов углерода:
С1СН2СН2СНСН3
NH2
щелочь
СН2 NH
Хсн2
Единственная известная сульфокислота азетидина [9] образуется при
отщеплении бромистого водорода от а-бромметилтаурина:
СН2
h2nch2chso3h -Ва (01I)t hnZ Xchso3h
CH2Br
Фрейндлих и др. провели кинетические исследования замыкания цикла
галогеналкиламинов с образованием циклических иминов. В первой работе
этой серии [10] приведены экспериментально установленные величины кон-
стант скорости циклизации 3-хлорбутиламина в пирролидин и s-хлорамил-
амина в пиперидин. Авторы не смогли, однако, определить константу
скорости циклизации 7-хлорпропиламина в азетидин из-за преобладания
побочных реакций; оценка величины этой константы скорости (£25° около
0,003), как было показано позднее, оказалась слишком завышенной.
В нижеследующей таблице даны величины констант скорости первого
порядка для циклизации различных ш-бромалкиламинов. Данные получены
на основании измерения скорости образования бром-иона [11].
Константы скорости первого порядка для циклизации бромаминов
Амины	6 25 °
Р-Бромэтиламин .....................0,036
j-Бромпропиламин................... 0,0005
6-Бромбутиламин ....................около 30
е-Бромамиламии......................0,5
£-Бромгексиламин................ 0,001
Как видно из приведенной таблицы, циклизация 7-бромпропиламина
протекает наиболее медленно. Столь большая разница в скоростях цикли-
зации 3-бромбутиламина и 7-бромпропиламина более неожиданная, чем
тот факт, что {3-бромэтиламин циклизуется легче бромпропиламина.
В соответствии с позднейшими исследованиями находится следующее
наблюдение Генслера [12]: 1-бензолсульфамид-2,3-дибромпропан цикли-
зуется в присутствии свободной щелочи, давая производные этиленимина,
а не четырехчленное циклическое соединение.
Производное этиленимина образуется в результате преимущественного
отщепления брома, находящегося в ^-положении и связанного со вторичным
атомом углерода:
BrCH2CHCH2NHSO2CeH5 Да01!^ ВгСН2СН----сн2
Br
SO2CeH5
а не
сн2
BrCH NSO2CeHs
Хсн/
5*
68
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕ ГА
Были высказаны- теоретические соображения [13], рассматривающие
скорость циклизации как результат влияния двух факторов. Один из них
представляет собой статистическую частоту взаимных приближений реаги-
рующих групп у конца цепи; с возрастанием длины цепи эта частота умень-
шается, что затрудняет замыкание кольца. Второй фактор представляет
собой отклонение валентного угла, необходимое для образования цикла:
с возрастанием размеров цикла вплоть до ненапряженного шестичленного,
влияние этого фактора уменьшается и тем самым облегчается замыкание
кольца. Повидимому, в случае циклических иминов как производных низ-
ших циклопарафинов [14] равнодействующей этих двух факторов является
снижение до минимума скорости замыкания для четырехчленных циклов.
Однако скорость циклизации -[-бромпропиламина даже меньше, чем это мож-
но было бы ожидать из рассмотрения двух вышеприведенных факторов.
Пиролиз диаминов и родственных соединений. Получение азетидина
при сухой перегонке солянокислого триметилендиамина было описано
Ладенбургом и Зибером [15] в 1890 г. При этой реакции азетидин образуется
с низким выходом и загрязнен побочными продуктами реакции, из которых
выделен р-пиколин:
CH2NH2-HC1
сн/
\h2nh2-hci
сухая
перегонка
сн2
сн/ \н-рНН4С1 + НС1
Хсн/
При пиролизе солянокислого 2,2-диметил-1,3-диаминопропана был полу-
чен 3,3-диметил азетидин [16]; однако это соединение было изолировано
лишь в виде пикрата с выходом в 6% от теоретического. В том же самом
году, когда был впервые описан азетидин (1888), Балбиано [17] сообщил
о получении N-фенилазетидина в результате нагревания солянокислого
N-фенилтриметилендиамина. Свободное основание не было выделено, но было
осаждено в виде хлорплатината.
Как сообщил Говерт [18], тетрамин, являющийся производным пента-
эритрита, оказался неустойчивым; при попытках его выделения в виде
тетрагидрохлорида был получен спиро-бис-азетидин [2,6-диазаспиро-(3;3)-
гептан]:
СН2 СН,
C(CH2NH2)4-4HC1 нсьнь/ \/ \н нсг
Хсн/ \:н/
Позднее Литерланд и Манн [19] получили тетракис-(амипометил)-
метан C(CH2NH2)4 и обнаружили, что он устойчив в тех же самых условиях
(и даже в более жестких), в которых Говерт наблюдал замыкание цикла.
Эти исследователи получили также спиро-бис-азетидин, но другим способом
(см. стр. 69).
Как сообщалось в патентной литературе [20], пиролиз этилового эфира
М-(1-метил-3-оксипропил)-карбаминовой кислоты дает этиловый эфир 2-метил-
1-азетидинкарбоновой кислоты:
СН3
СН
hoch2ch2chnhcooc2hs ..11аг-спа'1--, сн2 \соос2нв+н2о
<J:h,
АЗЕТИДИНЫ
69
Взаимодействие дигалогенпроизводных с амидами или аминами. лг-То-
луолсульфопроизводное азетидина (п-толуолсульфоназетидид) образуется
как один из продуктов взаимодействия бромистого триметилена с п-толуол-
сульфонамидом в присутствии щелочи [21]:
СН2Вг	СН2
ch2Z + h2nso2c6h4ch3 222L2 chZ nso2c6h4ch3
XCH2Br	ChZ
Свободный азетидин разлагается настолько легко, что не может быть
выделен при гидролизе сульфоназетидида. Однако, как показали Говард
и Марквальд [22], восстановление сульфоназетидида натрием в спирте
приводит к образованию свободного имина; эта реакция и до сих пор являет-
ся лучшим методом получения азетидина:
СН2
СН2 NSO2CeH4CH3 + 2Н2 (Na + амиловый спирт) —>
сн2
-> СН2 \н + С„Н5СН3 ( + H2S) и т. д. 
Выход азетидина из п-толуолсульфосоединений, по данным более позд-
них исследователей [23], составляет 14 и 36%. Янбиков и Демьянов, получи-
вшие наиболее высокий выход, выделили также побочные продукты реакции, ко-
торые они идентифицировали как -роксипропиламин и ди-(-[-оксипропил)-амин.
Литерланд и Манн [19] синтезировали замещенный азетидин IV с низким
выходом при реакции симметричного неопентилтетрабромида с натриевым
производным п-толуолсульфамида в безводной среде; главный продукт реак-
ции представлял собой ациклическое производное тетрамина III:
С(СН2Вг)4 + NaNHSO2CeH4CH3 ->
C(CH2NHSO2CeH4CH3)4
210-212» /	111	СН
10 час. Xj	/
(CH3CeH4SO2NHCH2)2C NSO2C.H4CH3
\h2Z
IV
Для неопентилтриброммоноацетата [18] реакция с натрийтолуолсуль-
фамидом приводит к образованию производного бис-(п-толуолсульфо)-спи-
рана VI наряду с производным циклопропиламина V:
.CHNHSOaCgHjCHs
(CH3CeH4SO2NHCH2)2C< I
V XCH2
+ NaNHSO2CeH4CH3
(ВгСН2)3ССН2ОСОСН3
СН2 СН2
CH3CeH4SO2NZ CZ \sO2CeH4CH3 -h
\h2Z ''ch Z 4- NaBr + CH3COOH
VI
70
ИГ. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
Дисульфонамид VI 'при гидролизе концентрированной соляной кислотой
при 140° был превращен в дигидрохлорид спирана:
СН2 СН2
CH3CeH4SO2b/ \/ 4NSO2CeH4CH3 —1
\н/ Хсн/
VI
сн3 сн2
----* НС1 • HNZ 'V7 \н  НС1
сн/ ХСн/
Описан только один пример получения азетидина из дигалогенпроиз-
водного и амина; это—образование 1-фенилазетидина [24] в результате
реакции бромистого триметилена и анилина. Однако главным продуктом
этой реакции был N, N'-дифенилтриметилендиамин. Образовалось также
небольшое количество восьмичленного циклического соединения:
СН2СН2СН2
C6H6N/	\с3Н6
Хсн2сн2сн/
При взаимодействии бромистого триметилена и о-толуидина не образовы-
валось никаких циклических соединений; единственным продуктом реакции
был NjN'-ди-о-толилтриметилендиамин.
Свойства и реакции азетидинов
Азетидины, включая их N-алкилпроизводные, во многих отношениях
являются типичными вторичными или третичными аминами. Они пред-
ставляют собой жидкости, растворимые в органических растворителях,
и обладают аммиачным или подобным аммиаку запахом. Низшие предста-
вители дымят на воздухе и растворяются в воде. Азетидины обладают
основным характером и зачастую могут быть идентифицированы в виде
солей галогеноводородных кислот, хлорплатинатов и пикратов. N-алкил-
производные легко образуют иодметилаты.
Отдельные представители азетидинов были получены лишь в неболь-
ших количествах и детально не изучены. Так, например, до сих пор не опуб-
ликовано никаких данных о силе азетидинов как оснований.
Реакции замещения. С несколькими азетидинами, не замещенными при
азоте, и в особенности с самим азетидином были проведены реакции, типич-
ные для вторичных аминов. В число этих реакций входит образование заме-
щенных мочевины, N-фенилмочевины и N-фенилтиомочевины при взаимодей-
ствии с цианатом калия [22] и соответственно с фенилизоцианатом [25]
и с фенилизотиоцианатом [22]. С цианатом калия реакция протекает сле-
дующим образом:
СН2	СН2
сн/ \н 4-косы + на -—> сн/ XNCONH2+KC1
Хсн/	Хсн/
АЗЕТИДИНЫ
71
Взаимодействие с сероуглеродом [6а, 22 J дает соль имина дитиокарба-
миновой кислоты:
СН2	СН2
Cl/ \cs2H • HN СН2
Хсн2	'сн/
В результате взаимодействия азетидина с сероуглеродом [26] можно
получить соединения, применяемые для импрегнирования текстильных
тканей.
Бензолсульфоазетидид образуется при реакции азетидина с бензолсуль-
фохлоридом в присутствии щелочи [22].
Не описано ни одного N-ацильного производного простых азетидинов,
однако представляется вероятным, что в случае необходимости ацилирование
и бензоилирование может быть осуществлено. 3,3-бмс-(Аминометил)-азетидин
был превращен в щгшс-о-нитробензоильное производное [19].
СН2
(H2NCH2)2C	\н + 3NO2CeH4COCl
сн/
щелочь
сн2
(NO2CeH1CONHCH2)2C/ NCOCeH4NO2 + 3HCl
''сн/
Таким же путем спиробисазетидин
СН2 СН2
был превращен в бмс-о-нитробензоильное производное [19].
При действии азотистой кислоты на вторичные азетидины образуются
маслообразные N-нитрозосоединения [6а, 22].
Алкилирование вторичных азетидинов изучено недостаточно; в этой
области необходимы дальнейшие исследования. Янбиков [25] сообщил, что
соединение, анализ которого хорошо подходит к иодистоводородному N-метил-
азетидину, образуется при взаимодействии азетидина с иодистым метилом
в эфире. Позднее Гибсон и др. [27], не знавшие о работе Янбикова, сообщили,
что им не удалось получить N-метильное соединение из азетидина и
йодистого метила. При смешении реагентов в холодном эфире полу-
чался иодистоводородный азетидин, в то время как реакция в спир-
товом растворе приводила к полному метилированию основания до чет-
вертичного иодида. Известны и другие примеры полного метилирования
(см. стр. 75).
Описано оксиметилирование азетидина при реакции с параформальде-
гидом [25]. В мягких условиях, повидимому, образовывался 1-азетидинме-
танол, который не удалось выделить в чистом виде; он был переведен
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
в 1,Г-метилен-бцс-азетидин действием избытка имина.
СН2	СН2
/	\	запаянная трубка	/	\
СН2 NH + HCHO-------------------------► сн2 nch2oh
х /	комнатная температура	\	/
СН2	-	сн2
| (CH2)3NH
СН2	сн2
сн/	СН2—N	\н2
\н/	''сн/
сн2	сн-сн2он
/ \	110-115°	/ \
СН2 NH + HCHO ---------► СН2 NH
\н2	V,
При более высокой температуре образуется изомерный спирт, вероятно
2-азетидинметанол. По данным Путохина [28], при реакции азетидина
с формальдегидом при 120° образуется восьмичленное циклическое соеди-
нение
(СН2)8
HN NH
Х(СН2)3'/
и двуокись углерода.
Третичные азетидины, не имеющие реакционноспособных функциональ-
ных групп, проявляют типичную инертность третичных аминов. Их реакции
с галогеналкилами, приводящие к образованию четвертичных солей, опи-
саны ниже в связи с получением галогенидов 1,1-диалкилазетидиния.
Реакции расщепления. Наиболее важными и характерными реакциями
азетидинов являются реакции расщепления их сравнительно неустойчивого
четырехчленного цикла. Во многих вышеописанных реакциях замещения
низкие выходы замещенных азетидинов связаны с образованием побочных
продуктов реакции с открытой цепью.
Концентрированные неорганические кислоты размыкают цикл азети-
дина при прямом присоединении с образованием замещенных н-пропилами-
нов, у которых кислотная группа находится в ^-положении. С разбавленны- ;
ми кислотами расщепление протекает таким же образом:	;
СН2
Olf \н + 2НС1 -> C1CH2CH2CH2NH2 • НС1,	(1)	•
СН2	'	f
но кислотная группа может далее подвергаться гидролизу с образованием
7-оксипропиламина:
разбавленная	-
C1CH2CH2CH2NH2 + H2O-------------> HOCH2CH2CH2NH2	(2) I
а *	1	кислота	г
В щелочном растворе реакция (1) может быть обращена. Если -рзаме- "
щенный амин подвергать перегонке с водяным паром, можно регенери-
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АЗЕТИДИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
73-
ровать циклическое соединение. Однако 7-оксипропиламины, образующиеся'
по реакции (2), с трудом циклизуются [19].
При пропускании над окисью алюминия при 360—365° азетидин в боль-
шей части остается неизмененным, однако имеются качественные доказа-
тельства присутствия в продуктах реакции первичного амина, вероятно
аллиламина [25].
При кипячении азетидина с разбавленной перекисью водорода происхо-
дит разрыв азетидинового кольца [25]. При этом образуются акролеин и
аммиак; считается, что промежуточным продуктом реакции является аллил-
амин:
СН2
/ \	н2о2
СН2 NH --Hr [CH2=CHCH2NH2]----------->- ch2 = chcho+nh3
'сн/
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АЗЕТИДИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Способы получения
Циклизация у-галогенпропилдиалкиламинов. Первый галогеназетиди-
ний был описан Габриэлем и Штельцнером [29], которые сообщили, что-
М-(у-бромпропил)-пиперидин при нагревании на водяной бане превращается
в спироциклическое соединение—бромистый 1,1-пентаметиленазетидиний.
(бромистый 1,1 -триметиленпиперидиний).
СН2СН2
BrCH2CH2CH2N/ СН2
\н2сн/
сн2 СН2СН2
СН2 \ ХСН2
- \н2 сн2сн/
Для этой соли была предложена также димерная формула, имеющая спиро-
циклическую систему, образованную кольцом гексаметилендиимина (илш
1,5-диазациклооктана) и двумя пиперидиновыми кольцами [30]:
г СН2СН2 СН2СН2СН2 СН2СН2
СН2	N	N ^СНг
- 'чсн2сн/ 'сн2сн2сн/ 'сн2сн^
Вг2
Гиббс и Марвел [31] показали, что -рдиалкиламинопропилбромидьг
самопроизвольно претерпевают внутримолекулярное замыкание цикла,
с превращением ковалентно связанного галогена в ионный. Продуктами,
реакции были кристаллические бромиды 1,1-диалкилазетидиния:
+
Вг~
BrCH2CH2CH2NR2
СН2 -,
сн/ \r2
сн/ -
Замыкание цикла происходит в том случае, если жидкий бромамин, в кото-
ром R представляет собой этил, н-пропил, н-бутил или изоамил, оставляют-
стоять при температуре от 0 до 100°.
В случае у-бромпропилдиметиламина наблюдается наибольшая тенден-
ция претерпевать межмолекулярную конденсацию с образованием линейных.
74
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
полимеров четвертичных аммонийных солей:
Br(CH2)3N(CH3)2	(Br[(CH2)3N(CH3)2]n_1(CH2)3N(CH3)2) (я- 1)Вг~
Напротив, в очень разбавленных растворах 7-бромпропилдиметил-
.амин циклизуется в четырехчленное циклическое соединение:
г СН2	-J +
разбавленный раствор	/	\
Br(CH2)3N(CH3)2 ----- -	----> СН2 N(CH3)2 Вг-
(аос. U2H5OH)
сн2
Вскоре после появления работы, изложенной выше, Манних и Баумгар-
тен [7] в связи с изучением реакций кетоаминов опубликовали эксперимен-
тальные данные, на основании которых они сделали следующие общие
заключения:
1. у-Хлорпропилдиалкиламины, содержащие атом хлора у первичного
атома углерода, превращаются в циклические четвертичные хлориды при
нагревании до 50° в течение 10 дней. Иллюстрацией может служить следующий
типичный пример:
C1CH2C(CH3)2CH2NR2
C1CH2CH2CH(CH3)N(CH3)2
сн2
(СН3)2С nr2
Чсн/ 
(й.=метил и этил или NR2=пиперидил)
г сн2 -| +
СН2 N(CH3)2 С)-
-
2. Вышеуказанные хлорамины более легко замыкают цикл при действии
йодистого натрия в ацетоне. Йодистый натрий превращает аминоалкилхло-
риды в иодиды, а последние претерпевают быструю самопроизвольную
циклизацию в иодиды четвертичных аммониевых оснований.
3. у-Хлоралкилдиалкиламины, имеющие атом хлора при вторичном
атоме углерода, как в CH3CHC1CH2CH2N(CH3)2, не проявляют никакой
тенденции к внутримолекулярному алкилированию с образованием цикла
азетидина. Однако в патентной литературе [8] описана циклизация вторичного
бромида CH3CHBrCH(CH3)CH2N(CH3)2 в присутствии едкого кали. Помимо
циклического соединения—бромистого 1, 1, 2, 3-тетраметилазетидиния—здесь
также образуется ненасыщенное соединение СН2 — СНСН(СН3)СН2 N(CH3)2.
О циклизации некоторых первичных и вторичных аминов, содержащих
бром в ^-положении, уже упоминалось в связи с получением азетидинов
(стр. 66); для отщепления бромистого водорода здесь необходимо сильное
нагревание с концентрированным раствором едкого натра [6]. С другой сто-
роны, соединение BrCH2C(CH3)2CH2NHCH3—вторичный амин, содержащий
бром у первичного атома углерода, легко превращается при нагревании
на водяной бане в присутствии не слишком концентрированного раствора
едкого натра в 1,3,3-триметилазетидин [7].
При попытке изолировать свободное основание (CH3)2NCH(CH2CH2Br)2
из бромистоводородной соли образуется бромид четвертичного основания [32]:
СН2 "+
СН2\(СН3)2
\ /	Вг~
СН
ВгСН2СН2
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АЗЕТИДИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
75
Две диастереомерные формы соединения
CH3CHCHCH2N(CH3)2
ci in2ci
были превращены в один и тот же хлорид четвертичного основания [33]:
сн2
CHsCH-CF^ N(CH3)2
"сн/
С1-
С1
Взаимодействие 'азетидинов с галогеналкилами. N-Алкилазетидины явля-
ются третичными аминами и при действии йодистого метила нормальным
образом образуют иодметилаты (иодиды четвертичных оснований). Взаи-
модействие вторичных азетидинов с иодистым метилом также приводит к
образованию четвертичных солей [6, 8, 27], вероятно, через стадию образова-
ния N-метильных соединений. Однако N-метильное соединение было выде-
лено в реакции этого типа только в одном до некоторой степени сомнитель-
ном случае [25] (стр. 71).
Известен пример образования йодистого азетидиния при действии
йодистого метила на у-хлоралкилдиметиламин [7]; однако третичный амин
при этом частично превратился в ациклический иодид четвертичного аммо-
ниевого основания:
сн3
~*+-
сн
СН2 N(CH3)2
. Хсн2
Г+СНзС!
cich2ch2chn(ch3)2 + ch3j	2СНгС№(СНзЯ+
снз	к 
J-
Довольно необычный синтез йодистого азетидиния описан Гибсоном и
Манном [34], которые нашли, что при пиролизе моноиодида тетратретичного 
амина С[СН2И(СНз)2]4 элиминируется третичный амин и образуется соль
циклического четвертичного аммониевого основания:
CH2N(CH3)2 • RJ
rj	/
C[CH2N(CH3)2]4 ----------> [(CH3)2NCH2]2C
на холоду
CH2N(CH8)2
I нагревание
CH2
[(CH3)2NCH2]2C/	\(CH3)2
^ch/
(В,=этил, аллил пли бензил).
J- + RN(CH3)2
Свойства и реакции азетидиниевых соединений
Четвертичные азетидиниевые соли представляют собой кристалличе-
ские вещества, растворимые в воде и не растворимые в большинстве орга-
нических растворителей. Их водные растворы нейтральны. В этих растворах
76
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
можно установить наличие неорганического иона, а молекулярные, веса
соединений, определенные по понижению температуры замерзания водных
растворов, составляют половину тех величин, которые рассчитаны для
недиссоциированных молекул.
Галогениды азетидиния, радикал которых представляет собой неболь-
шую алкильную группу, как метил или этил, плавятся при довольно высо-
кой температуре с разложением; высшие члены имеют более низкие и более
четкие температуры плавления. Многие из солей очень гигроскопичны и лег-
ко расплываются на воздухе. При действии на них раствора брома в четырех-
хлористом углероде они не присоединяют галогена.
Полимеризация бромидов азетидиния. Бромистый 1,1-диметилазетиди-
ний неустойчив; он превращается в линейную полимерную четвертичную
соль медленно при комнатной температуре и быстро при нагревании до
200° [31].
СН2
п
СН2 N(CH3)2
'сн/
I
Вг- -> {Br((CH2)3N*(CH8)2]n_1(CH2)8N(CH3)2}
(п—1)Вг-
II
Так как у-бромпропилдиметиламин, превращающийся в бромистый
азетидиний (I) лишь в очень разбавленном растворе, легко образует линейную
полимерную соль, то очевидно, что в циклической соли I существует достаточ-
ное напряжение, вследствие чего она с размыканием цикла превращается
в свободный бромамин. Последний затем полимеризуется в линейную соль II.
Загрязненный бромистый 1,1-диэтилазетидиний также превращается
спустя продолжительное время в линейную полимерную соль. Чистое ди-
этильное соединение, напротив, устойчиво при обычных условиях; при нагре-
вании выше точки плавления оно разлагается, однако не образует полимера.
Циклические соли с большими радикалами, чем этил, не проявляют
тенденции образовывать полимерные соединения в тех условиях, в которых
метильные и этильные производные полимеризуются [31].
Пиролиз солей и гидроокисей азетидиния. Хлориды азетидиния, приго-
товленные Маннихом и Баумгартеном (см. стр. 74) типа
СН2 -,+
(СН3)2С NR2 Cl- и
''сн/ -
(К=метил и этил или
NR3=пиперидил)
СН2
Сн/ N(CH3)2
'сн^
I
СНз
Cl-
летучи при нагревании их выше температуры плавления; они дают при этом
дестиллат, содержащий те же самые ациклические основания, из которых
были получены циклические соединения [7]. Реакция заключается в размы-
кании цикла и превращении иона хлора в ковалентно связанный хлор. Эта
реакция напоминает первую стадию, через которую, как предполагают,
протекает превращение бромистого 1,1-диметилазетидиния в линейную поли-
мерную соль (см. выше). Однако хлорамины Манниха и Баумгартена с
открытой цепью не претерпевают полимеризации даже в том случае, если обе
группы, связанные с азотом, являются метильными. Разрыв цикла в
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АЗЕТИДИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
77
хлоридах азетидиния при пиролизе свидетельствует о меньшей устойчивости
четырехчленного цикла по сравнению с шестичленным циклом (пиперидин).
При пиролизе хлоридов диалкилпиперидиния цикл не размыкается; вместо
этого образуется алкилпиперидин и хлористый алкил.
Гидроокись азетидиния
СН2 ~ +
(СН3)2С nr2 он-,
^Сн/
получаемая при встряхивании иодида с окисью серебра в воде, разлагается
подобно хлориду, но при более низкой температуре (около 100°). Продукты
разложения представляют собой 7-оксипропиламины [7].
СН2 +
(СН3)2С NR2 он-
\н/
100°
----> HOCH2C(CH3)2CH2NR2
Иодиды, подвергаемые сухой перегонке, разлагаются по совершенно
иному пути: выделяются газообразные углеводороды, главным образом
этилен, а остаток представляет собой иодистоводородную соль вторичного
амина (диметиламина, диэтиламина или пиперидина).
В литературе имеются только две ссылки на пиролитическое расщепле-
ние гидроокисей диалкилазетидиния в условиях исчерпывающего метилиро-
вания. Продукты, образующиеся при перегонке с твердым едким кали, иссле-
дованы недостаточно. Они представляют собой диалкиламиноалкены [6в, 8],
которые образуются в результате разрыва С—N-связи в азетидиновом цикле
и отщепления воды.
Кон и Моргенштерн [6в] привели доказательства иного характера рас-
щепления гидроокиси 1-этил-1,2,2,4-тетраметилазетидиния (III) и 1,1,2,2,4-
пентаметильного соединения IV; разрыв молекулы соединения III происходит
\	С2Н5\
между N и уСН(СН3)-группой с образованием сн /NC (СН3)2 СН2СН = СН2,
разрыв молекулы соединения IV —между N и /С(СН3)2 с образованием
<СН3)2 NCH (СН3) СН = С (СН3)2.
С СН3
СН./
ХСН С2Н5
СН3
III
он-
(СН3)2	-+•
с
сн/ \(СН3)2 он-
сн
I
СНз _
IV
Оба ненасыщенных амина дают при исчерпывающем метилировании один
и тот же диен, который авторы считают 4-метил-1,3-пентадиеном, но который
может быть также 2-метил-1,3-пентадиеном.
В патентной литературе [8] описано получение бутадиена и изопрена
из 2-метилазетидина и соответственно из2,3-диметилазетидина путем последо-
вательного исчерпывающего метилирования. Считается очевидным, что в обо-
их соединениях связь между N и /сн2 разрывается более легко, чем связь
78
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
между N и /СН(СН3). Аналогично иодиды 1,1,2-триметил- и 1,1,2,3-тетра-
метилазетидиния могут быть превращены в гидроокиси и подвергнуты пиро-
лизу, к тем же результатам приводит непосредственное нагревание галоге-
нидов со щелочью. Соединения, описанные (без экспериментальной проверки
их строения) как З-диметиламинобутен-1 и 3-диметиламино-2-метилбутен-1,
были расщеплены путем исчерпывающего метилирования до триметиламина
и бутадиена или соответственно изопрена.
2-АЗЕТИДИНОНЫ (g-ЛАКТАМЫ)
Развитие химии р-лактамов было начато Штаудингером и его сотрудни-
ками в связи с их работами по изучению кетенов [35]. В течение нескольких
лет их исследования являлись единственным вкладом в этой области химии:
гетероциклических соединений. Однако с 1940 г. появился огромный стимул
для изучения реакционной способности этих соединений, так как была
установлена близость строения встречающихся в природе пенициллинов,
к р-лактамам.
R -CONH— СН— СН — S — С(СН3)2
I I	I
СО -N------СН —СООН
Способы получения
Взаимодействие кетенов с имииами. Обычный метод синтеза заключается
в присоединении самого кетена или его замещенных к анилам или иным ими-
нам. Так, например, реакция диметилкетена с бензилиденанилином [36Г
заканчивается за несколько часов при комнатной температуре; [3-лактам
может быть легко выделен в виде устойчивого кристаллического соединения?
С„Н,СН = nc6h5	с6н5сн - NC6H6 
(CH3t2C=CO	(CH3)2i—со
Эта реакция, без сомнения, имеет общий характер. Из дизамещенных
кетенов, так называемых «кето-кетенов», в частности из дифенил- и диметил-
кетена, по этой реакции получено большое число р-лактамов. Диэтилкетен
и о,о'-дифениленкетен также дают р-лактам, по крайней мере в одном слу-
чае [37]. Хотя более детальное изучение может показать, что моно-
замещенные кетены способны во многих случаях реагировать с образованием
р-лактамов, однако склонность этих «альдокетенов» к полимеризации в со-
единении с их меньшей реакционной способностью по отношению к двойной
связи (сравнительно с дизамещенными кетенами) создают практические затруд-
нения для дальнейших исследований в этом направлении. Сам кетен—про-
стейший альдокетен—реагирует с бензилиденанилином при высокой темпе-
ратуре, давая р-лактам [38].
Этилкарбэтоксикетен, являющийся по существу дизамещенным кетеном,
повторяет тем не менее многие свойства альдокетенов. Штаудингеру удалось
провести конденсацию этого соединения с бензилиденанилином лишь при
высокой температуре (180°) с образованием р-лактама; последний был гидро-
лизовав до соответствующей ^-аминокислоты. При низкой температуре
(—10°) продуктом реакции, как это предполагалось, был 3-азетидинон I,
образовавшийся в результате соединения (обратимого) обоих компонентов;
однако удовлетворительных доказательств строения этого соединения полу-
чено не было. При стоянии 3-азетидинон при комнатной температуре распа-
дается на бензилиденанилин и кетен. Кетен превращается в полимер, который
2-АЗЕТИДИНОНЫ
79‘
может диссоциировать в присутствии воды, спиртов или аминов, после чего из
реакционной смеси 'можно выделить обычные продукты реакции этих реаген-
тов с кетеном. Если, однако, нагреть 3-азетидинон до высокой температуры,
то он превращается в р-лактам II, повидимому, через стадию промежуточной,
диссоциации на исходные компоненты.
С2Н5ОСО
Ч'с=со
С2Н8
CeH8CH = NC6H8
С2Н5ОСО
со
Сгн/
CeH5N-CHC6H5
I
I н20
С2Н5ОСО ;
^СНСООН
с2н/
+
CeH6N = CHCeH8
С2Н5ОСО
ХС — со
170° С2Н,
* с6н5сн - nc6h5
II
н2о
С2Н5ОСО
^С- СООН
с2н/
CeH8CHNHCeH8
В случае фенилкарбометоксикетена соответствующий 3-азетидинон не
был изолирован, но был получен р-лактам [38].
При взаимодействии дикарбэтоксикетена с анилом бензофенона был полу-
чен загрязненный примесями продукт реакции, который, повидимому,
являлся производным 3-азетидинона [38]. Фенилметилкетен соединяется
с бензилиденанилином, давая, как считают, смесь 2- и 3-азетидинонов [39].
При взаимодействие циннамилиденанилина с дифенилкетеном образует-
ся соединение, которое может быть продуктом присоединения кетена в
1,2-или в 1,4-положение.
(С6Н5)2С---СО
I I
с6н5сн=сн - сн—nc5h5
(С6Н6)2С--------— со
ИЛИ	|	I
С6Н5 —СН —СН = СН—N—Cgjq,
Штаудингеру НО] не удалось установить его строение ни при изучении
продуктов разложения, ни путем самостоятельных синтезов из дибромцинн-
амилиденанилина. Однако изучение инфракрасного спектра этого соедине-
ния при выполнении синтезов пенициллина показывает, что оно действитель-
но представляет собой р-лактам [41].
Способность различных типов альдиминов и кетиминов образовывать
р-лактамы в большой степени зависит от характера заместителей при двой-
ной углерод-азотной связи.
Так, например, только имины, получаемые из ароматических альдегидов
и кетонов, как бензальдегид, бензофенон, ацетофенон и коричный альдегид,
дают р-лактамы. Для получения реакционноспособных иминов может быть
использовано большое число аминов. Среди них успешно применялись анилин,
.80
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
Ы,М-диметил-п-фенилендиамин, бензгидриламин, бензиламин и метиламин;
последние два дают, однако, низкие выходы.
Штаудингер изучал реакцию кетенов с циклическими соединениями
типа хинолина [35, 40], однако ему не удалось выделить ни одного истинного
р-лактама. Единственным достоверным случаем, где «циклический имин»
соединяется с кетеном, давая р-лактам, является взаимодействие дифенил-
кетена с 2-фенилтиазолином, приводящее к образованию бициклического
^соединения [41].
(CeH6)2C = CO + C,H5C-S -СН2	(С6Н6)2С — C(CeH6) - S-CH2
II I -» II	I
N------ СН2	СО — N----------СН2
Этот продукт реакции явился первым известным соединением, содержа-
щим основную гетероциклическую систему пенициллина; изучение его инфра-
красного спектра дало важные доказательства для установления р-лактам-
ной структуры пенициллина [41].
Взаимодействие кетенов с ароматическими нитрозосоединениями. Нитро-
зосоединения типа нитрозобензола и п-нитрозодиметиланилина реагируют
«с кетеном [42] следующим образом:
(CeH6)2C=CO + ONC6H5
Повидимому, может образоваться четырехчленный цикл, который, одна-
ко, очень неустойчив и расщепляется с выделением двуокиси углерода и обра-
зованием шиффова основания. Получившееся основание может затем реагиро-
вать с другой молекулой дифенилкетена, давая р-лактам.
Другая реакция, приводящая к образованию р-лактама, предположи-
тельно через стадию образования нитрозосоединения и шиффова основания,
также открыта Штаудингером [42]:
(C6H6)2CCOC1 + C6H5NHOH -> (CeH5)2C = CO + CeH5NO + 2HCl
Cl
Дифенилкетен и нитрозобензол реагируют затем по приведенной выше
схеме.
Циклизация 0-аминокислот. Неизвестно ни одного не вызывающего
сомнений примера образования р-лактамов при термическом отщеплении
воды от соответствующих р-аминокислот; этот факт заслуживает обсуждения
ввиду того, что такой путь, очевидно, мог быть простейшим и наиболее прямым
из всех возможных методов синтеза р-лактамов. Расщепление, протекающее
с большей скоростью, чем циклизация р-аминокислот, неизменно происходит
по двум направлениям. Типичным примером первого типа разложения являет-
ся распад p-анилинопропионовой кислоты с образованием анилина и акри-
.ловой кислоты:
C,H5NHCH2CH2COOH -> CeH,NH24-CH2 = CHCOOH
2-АЗЕТИДИН0НЫ
81
Второй тип разложения р-аминокислот можно показать на примере
расщепления а, а, p-трифенил-р-анилинопропионовой кислоты, которая не
содержит а-водородных атомов и, следовательно, не может разлагаться по
первому типу. Реакция приводит к образованию бензилиденанилина и дифе-
нилуксусной кислоты.
cji5
C6H6NHCH------С-СООН	CJI..N' СНС6Н5 + (С6Н5)2СНСООН
I	I
С6Н5	С6Н5
Хотя до сих пор не удавалось термически отщепить воду от р-амино-
кислот с образованием р-лактамов, однако известно по меньшей мере два
случая, где желаемый результат был получен при отщеплении воды химиче-
скими реагентами. Так, Штаудингеру при действии хлористоСо ацетила [43]
удалось превратить в р-лаКтам р-бензиламино-р-фенил-а,а-диметилпропио-
новую кислоту:
С6Н5	СНд
I	I
C6H6CH2NHCH----------С-СООН
I
СНз
CHsCOCI
С6Н5СН С(СН..()о
c6h5ch2n — со
Р-Фенил-р-анилинопропионовая кислота превращается в соответствую-
щий лактам при кипячении с треххлористым фосфором [41]. Особенно инте-
ресно то, что циклизация происходит, несмотря на возможность отщепления
анилина от аминокислоты.
РС13
c6h5nhchch,cooh —> с6н5сн сн2
!	II
C6H5	C6H5N—со
Циклизация р-ациламинокислот. Ограниченный, но простой и прямой
метод замыкания р-лактамного кольца заключается в нагревании некоторых
Р-ациламинокислот до точки их плавления [43]: происходит замыкание
цикла с одновременным отщеплением карбоновой кислоты, которая присут-
ствует в исходной р-ациламинокислоте в виде ацильной группы. Так, на-
пример, М-изобутирил-р-бензиламино-Р-фенил-а,а-диметилпропионовая кис-
лота может быть с высоким выходом превращена в соответствующий
лактам:
C6H5CH2NCH(CeH5)C(CH3),COOH ->
СОСН(СН3)2
С6Н5СН -С(СН3)2
I I
c6h5ch2n — со
сн3х
+ )сн- соон
CH3Z
В результате открытия этой реакции Штаудингер сделал интересное за-
ключение относительно образования р-лактамов при непосредственном взаи-
модействии кетенов с иминами. Он обнаружил, что продукты реакции диме-
тилкетена с бензилиденбензиламином и бензилиденметиламином содержат
лишь небольшие количества р-лактамов. Большая часть реакционной смеси
содержит соединения, образовавшиеся из 2 молей кетена и 1 моля имина.
Эти соединения оказались весьма неустойчивыми к гидролизу; при действии
на них воды они дают р-ациламинокислоты, строение которых было установ-
лено Штаудингером путем независимых синтезов. Эти соединения, как было
6 Заказ № 605
82
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
показано, являются производными пиперидиндиона. Таким образом был
установлен косвенный путь получения р-лактамов из кетенов и шиффовых
оснований через стадию образования пиперидиндионов.
С„Н6СН = NCH2C6H5
+
(СН3)2С = СО
I—>CeH6CH — NCH2C6Hs
(CHs)^ ''co
Xco----C(CH3)2
С„Н6СН—NCH2CeH5
(СН3)2С — со
t
I нагревание
I---CeHsCH------NCH2CeHs <-
(CH3)2CCOOH COCH(CH3)2
Этот же ряд реакций был проведен и с бензилиденэтиламином [41].
Реакции такого рода были особенно интересными для изучения строения
пенициллина; они дали метод для получения двух соединений, которые
послужили моделями для ]3-лактамной формулы пенициллина [41]:
СН3
(СН3)2С — (t-S -СН2
(Lo — N----^Н2
С6Н5
i
(СН3)2С—C S CH2
I I I
СО —N-----СН2
Циклизация сложных эфиров ^-аминокислот при помощи металлоорга-
нических соединений. Этот синтетический метод [44] представляет особый
интерес потому, что позволяет получать ]3-лактам определенного строения,
содержащий чисто алифатические заместители. Это соединение—1-этил-
2-метилазетидинон — было получено при взаимодействии этилового эфира
р-этиламиномасляной кислоты с бромистым этилмагнием:
C2H6NHCH(CH3)CH2COOC2H5 + C2H5MgBr ->
СН3
C2H6N—СН — СН2СООС2Н6
MgBr
+ C2He
C2HsN---СН CHs + fC2HsOMgBrl
I I
CO -CH2
Реакция, очевидно, протекает через промежуточную стадию замещения
активного водорода, связанного с азотом аминоэфира остатком MgBr с обра-
зованием этана в качестве побочного продукта реакции. После этого в проме-
жуточном комплексе происходит замыкание цикла, причем реагирует слож-
ноэфирная группа. Было установлено, что в отличие от более устойчивых
соединений Штаудингера, полученных при взаимодействии дифенилкетена
е анилами, азетидинон легко гидролизуется соляной кислотой с образова-
нием гидрохлорида или свободной аминокислоты. В дальнейшем в ходе
исследований по синтезу пенициллина этот синтетический метод был развит
[41] и с успехом применен для получения нескольких р-лактамов. Некоторые
из них были особенно интересными вследствие их структурного сходства
2-АЗЕТИДИНОНЫ
83
€ пенициллином, так как они содержат ациламиногруппу в положении 3 азе-
тидинового кольца:
CeH6CH2CONHCH — CH2NHCeH5---> CeH5CH2CONHCH —СН2
I	II
СООС2Н5	СО—NCeHs
III
При изучении действия различных реактивов Гриньяра [41] было уста-
новлено, что иодистый метилмагний является одним из лучших для реакции
со сложным эфиром III. Фениллитий и ди-н-пропилмагний дают р-лактамы
е меньшими выходами. С помощью этой общей реакции были получены и
некоторые другие соединения: 1-фенил-, 1,4-дифенил-, 1,4-дифенил-З-метил-
и 3-бензамидо-1-фенилазетидинон-2 [41]. З-Ациламиноазетидиноны, описан-
ные выше, можно гидрировать с насыщением бензольных колец, не затраги-
вая гетероцикла.
Взаимодействие анилов со сложными эфирами галогензамещенных кислот.
Бензилиденанилин реагирует с этиловым эфиром бромуксусной или бром-
нропионовой кислоты в присутствии цинка с образованием соответствующего
Р-лактама [45]:
CeH6N=CHCeH5 + BrCH2COOC2Hs + Zn -> CeHsN — CHCeH5+ [C2H6OZnBr]
СО-СН2
Эту реакцию можно рассматривать как модификацию реакции Рефор-
матского: в стадии, предшествующей замыканию цикла, анил реагирует по-
добно карбонильному соединению в реакции Реформатского.
Взаимодействие изоцианата с диазометаном. 1-Фенилазетидинон был
получен с 20-процентным выходом при реакции фенилизоцианата с двумя
молекулами диазометана [46]:
CeH6N= СО+ 2CH2N2 -> CeH5N----CO + 2N2
CH2 •— CH2
Этот удобный синтез подобен тому, каким получают циклобутанон из
кетена и 2 молекул диазометана [47].
1-Фенилазетидинон, являющийся единственным известным монозамещен-
ным р-лактамом, был получен ранее циклизацией этилового эфира р-анилщ
нопропионовой кислоты с помощью реактива Гриньяра; однако эта работа,
выполненная в ходе исследований по синтезу пенициллина [41], не была
напечатана ко времени опубликования синтеза 1-фенилазетидинона из
фенилизоцианата и диазометана.
Другие р-лактамы. В ходе изучения деструкции пенициллина [48]
было показано, что молекула его может расщепляться водородом в присут-
ствии скелетного никелевого катализатора с образованием соединения IV,
содержащего р-лактамное кольцо. Соединение V было получено как побочный
б*
84
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
продукт реакции; оно не образуется при гидрогенолизе соединения IV.
CeH5CH2CONHCH-СН2 СН(СН3)2
I I I
СО —N---------------СН —COONa
н2 NI
IV
CeH6CH2CONHCH- СН—S -С(СН3)2
I I I
CO-N----------------СН - COONa
н2 Ni
C6H5CH,CONHCH — СН8 СН (СН3)2
I I
СО-NHCH-COONa
V
Продукт гидрогенолиза пенициллина IV не был синтезирован независи-
мым путем; исследование химических и физических свойств этого соединения
дало убедительные доказательства его строения; выводы, полученные в ре-
зультате этих исследований, имели важное значение для изучения строения
пенициллина.
В ходе исследования соединений, которые, как считалось ранее, содер-
жат пятиковалентный азот, Тэйлор, Оуэн и Уиттекер 149] повторили работы
Штаудингера [50] по взаимодействию дифенилкетена с N-фениловым эфиром
бензальдоксима. Штаудингер считал, что реакция идет вначале через стадию
образования продукта присоединения кетена к семиполярной связи эфира
(азот—кислород); затем при более высокой температуре этот продукт присо-
единения теряет двуокись углерода с образованием соединения (названного
«нитреном»), содержащего пятиковалентный азот:
(С6Н5)2С = СО
+	(СвН5)2С— со
I I
C6H5CH==NC6H5 -» C6H5CH = N —О -» (C6H5)2C=N = CHC6H5+CO2
о	С6Н5	С6Н5
Доводы Штаудингера в пользу приписанной им структуры «нитрена»
были опровергнуты Тэйлором, Оуэном и Уиттекером, высказавшими предпо-
ложение, что реакция протекает через стадию образования окиси Р-лактама,
и получившими доказательство того, что конечный продукт разложения дей-
ствительно является производным этиленимина:
(С6Н5)2С==СО
+	(С6Н5)2С — СО	СвН5СН-С(С6Н5)2 + СО2
II ->	\ /
c6h5ch=nc6h5 -+ c6h5ch-nc6h5	ncsh5
I	]
о	о
В ходе разработки методов синтеза пенициллина [41] было проведено боль-
шое число опытов по поискам новых способов получения р-лактамов, не
давших положительного результата.
Реакции р-лактамов
Большинство р-лактамов, полученных Штаудингером и его сотрудни-
ками, представляют собой кристаллические вещества, которые неожиданно
оказались устойчивыми. Карбонильная группа в р-лактамном кольце пока-
2-АЗЕТИДИНОНЫ
85
зывает характерное поглощение в инфракрасной области, и ее легко отли-
чить от соответствующей группы в ациклических амидах и в лактамах, имею-
щих пяти- и шестичленные кольца [51].
С помощью таких аналитических исследований оказалось возможным
пролить свет на строение многих соединений, которые предположительно
считались р-лактамами.
При высокой температуре четырехчленный цикл Р-лактамов может пре-
терпевать термический распад по двум направлениям; первое приводит к обра-
зованию олефина и изоцианата, второе—к регенерированию исходных ком-
понентов:
(СНз)оС —СО
I I
(С6Н5)2С-NCgHB
//
(СН3)2С = СО
(CeH5)aC = NCeH3
(СН3)2С со
II + II
(С6Н5)2С nc6h5
Изучение относительной легкости разложения большого числа Р-лакта-
мов привело к выводу о значительном различии в их термической устойчи-
вости, обусловленной характером заместителей в р-лактамном кольце. Вообще,
те р-лактамы, которые из-за малой скорости реакции получаются труднее,
более устойчивы к пиролизу.
Гидролиз. Особенно устойчивы к гидролизу полиарилированные Р-лак-
тамы. В действительности, пока не наступила последняя фаза в исследовании
пенициллина, не было получено ни одного р-лактама, который хотя бы
несколько приближался к Пенициллину по легкости гидролиза. Этот факт
в значительной мере объясняет первоначальные сомнения относительно
р-лактамной формулы.
Влияние строения на легкость гидролиза до некоторой степени может
быть определено, хотя имеющиеся данные в известной мере теряют свою цен-
ность вследствие отсутствия сравнимых условий.
В табл. 1 приведены результаты щелочного гидролиза нескольких
Р-лактамов, структурные отличия которых заключаются в различии групп,
находящихся в положении 3 азетидинонового цикла [41].
Таблица 1
Щелочной гидролиз ^-лактамов
Соединение	Условия гидролиза	Степень гидролиза, %
СН2-СН-СвН5 1	1 СО—N—СвЩ	5% КОН в СН3ОН—кипячение в те- чение 1 часа с обратным холодиль- ником 		Не менее 85
СН3 1 СНз-С—сн-свн5 1	1 CO-N	СвН.5	0,5 н. растрор КОН в СН3ОН— 25 час. при 78° 		34
с«н5 1 свн6-с—сн-свн5 1	1 CO-N—СвНя	0,5 н. раствор КОН в СН3ОН- 25 час. при 78°		Очень неболь- шая
86
III. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЗЕТА
Как видно из табл. 1, возрастание величины и числа заместителей в по-
ложении 3 повышает устойчивость к гидролизу. Возможное объяснение этого
явления заключается в пространственных затруднениях, создаваемых за-
местителями, для атаки карбонильной группы в ходе гидролиза. Известно,
например, что введение фенильных групп в a-положение этиловых эфиров
жирных кислот сильно снижает скорость их омыления [52]. Авторы, наблю-
давшие это явление, предположили, что различие в скоростях реакции
является следствием значительных пространственных затруднений, которые
доминируют над любым поляризационным эффектом фенильных групп (за
исключением эфира фенилуксусной кислоты).
Влияние заместителей в положениях 4 и 1 было изучено Штаудинге-
ром [35]; результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Гидролиз некоторых ^-лактамов, полученных
из диметилкетена, 0,5н. раствором едкого кали
в метиловом спирте (при 78э в течение 25 час.)
Соединение
Степень
гидролиза,
(СН3)2С-С0
2
(С8Н5)2С-NCeH5
(СН3)2С---СО
7
(CH3)2NCeH4CH-NC6H5
(СН3)2С—со
CeH6CH-NCeIl4
(СН3)2С—со
34
95
CeH5CH-NCeH4NO2
 Было показано [41], что 1-бензил-3-метил-4-фенил-2-азетидинон значи-
тельно более чувствителен к щелочному гидролизу, чем его насыщенное про-
изводное—1-гексагидробензил-3-метил-4-циклогексил-2-азетидинон.
Одним из факторов, обусловливающих степень устойчивости к гидролизу,
является относительная сила кислот, производными которых являются
^-лактамы. Так, Кальвет [53] показал, что скорости гидролиза амидов воз-
растают с увеличением силы кислот, соответствующих амидам. Так как
фенилуксусная кислота (Ад=5,56 • 10~5) сильнее, чем циклогексилуксусная
кислота (Аа = 2,36- 10’5), то можно было ожидать, что 1-бензил-З-метил-
4-фенил-2-азетидинон будет гидролизоваться быстрее, чем его насыщенное
производное; это предположение подтверждается опытом.
Если признать справедливость этого объяснения, то различия в основ-
ных свойствах аминной части молекулы также перестают быть неясными.
Изучение влияния силы кислот на легкость гидролиза амидов объясняет,
по меньшей мере отчасти, легкость гидролиза ]3-лактамов, содержащих ацил-
аминогруппу в положении 3 азетидинового цикла. Некоторое из этих
соединений были синтезированы [41] в качестве моделей для р-лактамной фор-
мулы пенициллина, который содержит ациламиногруппу в том же самом поло-
2-АЗЕТИДИНОНЫ
S7
женин. Типичными примерами соединений такого рода могут служить
CeHBCH2CONH — СН—СН2
I I
СО—N—СвНв
CeHBCH2CONH —СН —СН2 СН(СН3)2
I I /
СО—N—СН—СООН
Так как известно, что [3-ациламинокислоты сильнее соответствующих
жирных кислот [54], то неудивительно, что их р-лактамы гидролизуются
легко.
Кислотный гидролиз Р-лактамов, повидимому, протекает не столь легко,
как гидролиз щелочной. Однако и здесь было показано, что ациламино-
и алкилзамещенные р-лактамы гидролизуются легче соответствующих соеди-
нений, содержащих ароматические заместители [41, 44].
Другие реакции. Было осуществлено также превращение некоторых
ациламино-р-лактамов в 5(2)-оксазолоны при нагревании в растворителях
[41]. Так, например, 1-фенил-3-фенилацетамидо-2-азетидинон дает 2-бензил-
иден-4-метил-5(2)-оксазолон при нагревании в анизоле; реакция, повидимому,
протекает через стадию образования приведенного ниже промежуточного
продукта.
C6H5CH2CONHCH — СН2
I I
СО —N—СвНв
Г CeH6CH2C = N-CHCH2NHCeHB"l
I	I
L О------------со	J
1
СвНвСН = С—N = C — СН3
I	I
О-----со
rCeHsCH2C = N—с = сн2п
I	I
о-----со
4 CeHBNH2
Если такой обработке подвергнуть дезтиобензилпенициллин, то он также
разлагается, давая тот же самый 5(2)-оксазолон [48].
В некоторых случаях гидрогенолиз р-лактамов протекает с разрывом азе- .
тидинонового цикла между атомом азота и четвертым углеродным атомом.
Так, при действии водорода на 1,4-дифенил-2-азетидинон в присутствии ске-
летного никелевого катализатора получается анилид Р-фенилпропионовой
кислоты [41]. Другие р-лактамы, подобно 1-фенил-3-фенилацетамидо-2-азети-
динону и дезтиобензилпенициллину, не изменяются в этих условиях.
[СН,-СНС6Н5'
|	|	’ -> CeHBCH2CH2CONHCeHB
СО—NCeHs
Было показано, что тиоциановая кислота реагирует с 1-циклогексил-
З-циклогексилацетамидо-2-азетидиноном, давая тиодигидроурацил [41].
СН2—NCeHn
CeHnCH2CONHCH-CH2 hncs	I	|
| I----------> C„HnCH2CONHCH cs
CO—NCeHn	|	|
CO-NH
В некоторых случаях амины могут расщеплять р-лактамы с образованием
амидов р-аминокислот. Так, например, при нагревании 1-фенил-З-фенилацет-
88
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
амидо-2-азетиди нон а с бензиламином при 160° образуется соответствующий
амид:
CeH5CH2CONHCH-CH2 c6n5CH2Nil2 C6H5CH2CONHCHCH2NHC6H5
СО — NCeH5	CONHCH3CeH5
1,4-Дифенил-3-метил-2-азетидинон при взаимодействии с гидразином
дает гидразид р-аминокислоты [41]:
nii2nh2
СН3СН-СНСвН6-----------> CH3CHCH(CeH6)NHCeHs
Lo—nc6h5	conhnh2
2,4-АЗЕТИДИНДИОНЫ (МАЛОНИЛИМИДЫ)
1,3,3-Трифенил-2,4-азетидиндион был получен при нагревании фенил-
изоцианата с дифенилкетеном в течение 5 час. при 220° [55]. При более низких
температурах происходит только полимеризация дифенилкетена.
СО
(С6Н5)2С =- СО + C6H5N СО - > (CeH5)2CZ \с„н5
^со^
Азетидиндион, в отличие от замещенных ангидридов малоновой кислоты,
исключительно устойчив по отношению к пиролизу, точно так же, как
Р-лактамы более устойчивы к расщеплению, чем р-лактоны. Лишь после дли-
тельного нагревания при 300° наступает распад соединения, повидимому,
на исходные компоненты—фенилизоцианат и дифенилкетен. Такое расщеп-
ление с образованием двух ненасыщенных веществ характерно для четырех-
членных циклов; совершенно аналогичное явление наблюдается при расщеп-
лении ангидридов малоновых кислот; так, например, ангидрид диметилмало-
новой кислоты дает диметилкетен и двуокись углерода.
СО
(CH3)2CZ ХО --> (СН3)2С = СО + СО2
XcoZ
При 200° азетидиндион реагирует с анилином, превращаясь в дианилид
дифенилмалоновой кислоты; строение полученного соединения нуждается
в подтверждении.
СО	CONHCeHs
/	\	CeH5NH2	/
(СвНБ)2С NC„H6-----------> (С„Н6)2С
XCOZ	XCONHCeH6
По данным Фишера и Пассмора [56], изучавших образование фенил-
гидразидов при взаимодействии фенилгидразина с водными растворами раз-
личных органических кислот, 1-анилино-2,4-азетидиндион (малонилфенил-
гидразин) образуется при нагревании до 200° соли фенилгидразина и монофе-
нилгидразида малоновой кислоты:
СО
CeH6NHNHCOCH2COOH • NH2NHCeH6 -> CH2Z ZNNHCeH5 + CeH6NHNH2+H2O
4coZ
2,4-АЗЕТИДИНДИОНЫ
89
1 -Анилино-2,4-азетидиндион при температуре плавления (128°) не разла-
гается.
При изучении действия хлористого тионила на моноанилиды двухоснов-
ных кислот Варрен и Бриггс [57] установили, что моноанилид малоновой
кислоты при взаимодействии с хлористым тионилом легко превращается
в 1-фенил-2,4-азетидиндион (N-фенилмалонилимид):
СО
c6h6nhcoch2cooh+soci2 -> ch2Z '4'nc6h5
Исключительная устойчивость 2,4-азетидиндионового цикла видна также-
из того, что это соединение не изменяется от действия концентрированной
азотной или соляной кислоты. Горячая концентрированная серная кислота
разлагает вещество с образованием анилина, уксусной кислоты и двуокиси
углерода. Едкий натр гидролизует малонилимид, давая малоновокислый
натрий и анилин; аммиак при высоких температурах превращает малонил-
имид в амид малоновой кислоты и анилид малоновой кислоты.
Взаимодействие малонового эфира и его производных с ароматическими
аминами приводит к образованию соединений, которые, вероятно, содержат
циклическую систему малонилимида.
Ремфри [58] провел конденсацию бензидина с диэтиловым эфиром мало-
новой кислоты и некоторыми его производными; по мнению автора, получен-
ные соединения имеют следующее строение:
СО-----СН2-----СО
h2n/	^nh2 + ch„(cooc2h5)2 -> hn/
При повторении синтеза с диэтиловым эфиром малоновой кислоты Ле Февр-
[59] получил доказательства того, что в соединении Ремфри имеется свободная
аминогруппа, дающая сернокислую соль и бензилиденовое производное;
в связи с этим более вероятно, что упомянутое соединение имеет 2,4-азетидин-
дионовую структуру:
СО
СН2	>NH2
XcoZ
Соединения такого типа, повидимому, вполне устойчивы к нагреванию*
и, как это видно из их точек плавления, не разлагаются ниже 250°.
Повидимому, взаимодействие малонового эфира с ароматическими ами-
нами с образованием малонилимидов является общей реакцией. Мейеру
[60] не удалось получить имидов из анилина, р-нафтиламина, м- и п-фени-
лендиамина, а также .и-толуилендиамина. Однако он добился успеха в слу-
чае а-нафтиламина, получив высокбплавящееся соединение.
/С°\ \
СН\ /N<^____
СО
90
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
Вещество обнаруживает кислотные свойства, растворяется в разбавлен-
ном едком натре и может быть вновь осаждено действием кислоты.
Дальнейшее изучение реакции п-фенилендиамина с малоновым эфиром
161] привело к синтезу 1-(п-ацетамидофенил)-2,4-азетидиндиона. Реакция
протекает с первоначальным образованием диэтилового эфира п-фениленди-
дминмалоновой кислоты, который и был выделен; при дальнейшем нагре-
вании это вещество дает 2,4-азетидиндион наряду с другими продуктами
реакции:
H2N^22^NH2 + CH2(COOC2H*)s -*
C2H5OCOCH,CONH</ \nhcoch2cooc2h5
J
V
co
ch3conh/ \nZ Xch2
В литературе описан только один пример образования малонилимида
при непосредственном взаимодействии аммиака с замещенным малоновым
эфиром. При взаимодействии аммиака с диэтиловым эфиром фенилоксимало-
новой кислоты в присутствии этилата натрия Рибсомер и др. [62] получили
2,4-азетидиндион:
СООС2Н5	СО
z--/	C2H5ONa /---/	\
___2С0Н + NHa---------------- ____2С0Н NH
ХСООС2Н5	XcoZ
Несмотря на то, что реакция дает очень низкие выходы (около 3%), авто-
рам удалось получить соответствующие соединения также из п-толильных
и п-этилфенильных гомологов. Более высокие выходы достигаются в том
случае, если вместо аммиака применять мочевину; ароматические амины
не вступают в такого рода реакцию [63]. Гидролиз азетидиндионов едким
натром дает соответствующие миндальные кислоты, возникающие, вероятно,
при декарбоксилировании промежуточно образующейся дикарбоновой кис-
лоты.
СО	СООН .
^СОН XNH -> / ^СОН ‘ +NH3
^со7	Хсоон
=
/ ^снонсоон + со2
Ряд реакций, которые, повидимому, протекают через стадию образова-
ния аналогичных промежуточных продуктов, был описан Сцеки [64]. 1,3,4-
Триметоксибензол при конденсации с аллоксаном в присутствии хлористого
водорода дает 2,4,5-триметоксифенилдиалуровую кислоту:
ОСН3
/\
сн3о|Н
осн3
СО—NH
I I
СО со
I I
СО —NH
СН3О СО —NH
/V- СОН со
CH3O^ J со-----j!ih
осн3
ДЗЕТЫ
91
После гидролиза полученного соединения разбавленным едким натром
и последующего подкисления реакционной смеси разбавленной соляной кис-
лотой получается 2,4-азетидиндион. Вещество растворяется в концентриро-
ванной серной кислоте с выделением газа:
ОСН3 ~	ОСН3
/V- СОН СО	/V- СОН NH + СО2 + NH3
CHaO'^J	'со- NH	СНзО^ ^Ccf
ОСН3	ОСН8
Предположение, что замещенные аллоксаны разлагаются с образованием
малонилимидов, было сделано также Руди и Крамером [65] в их работе по
конденсации ароматических аминов с аллоксаном. Например, продукт вза-
имодействия М,М-диметил-о-фенилендиамина и аллоксана представляет со-
бой анил, который при постадийном гидролизе дает малонимид.
CO-NH	СО—NH
/\nHsj +СО СО Z\n С СО -22L
II	II
In(CH3)2 CO-NH I^N(CHs)2 CO-NH
соон	. co
Z\n ---------C	~(1) ~c°2 ,	=—= C	^NH
1	(2) -H2O I	\	/
!^N(CH3)2 CO-NHCOOH	<I^*N(CH3)2 co
Вещество растворяется в щелочи и может быть выделено из щелочного
раствора прибавлением кислоты; это обстоятельство свидетельствует о кис-
лотном характере имидного водорода. Если при помощи диазометана произ-
вести метилирование по имидному азоту, то образуется соединение, которое
уже не обладает кислыми свойствами.
ДЗЕТЫ (АЗАЦИКЛОБУТАДИЕНЫ ИЛИ ПИРИКУЛИНЫ)
Неизвестно ни одного соединения, в котором было бы установлено нали-
чие кольца азета. В 1920 г. Абдергальден и Пакуин [66] сообщили о полу-
чении из 2,3-дибромпропиламина соединения, которое, по их мнению, пред-
ставляло собой собственно азетС3Н3М. 2,3-Дибромпропиламин (I) разлагается
с образованием соединения, которое, по всей вероятности, представляет
собой гидробромид вторичного амина—3,4-дибром-2-азетин-гидробромид (II);
при отщеплении от последнего брома действием натрия образуется предпо-
лагаемый азет III.
СВг
СН2—СНВг сухой эфир н/ ХСНВг + Н2+...
NH2 СН2Вг	\	/
NH • НВг
I	II
| Na
I
СН
S \
НС сн
\ //
N
Ш
92
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
Однако Генслер [67] показал, что предполагаемый гидробромид дибром-
азетина II в действительности является просто гидробромидом исходного'
2,3-дибромпропиламина и что предполагаемый азет, по всей вероятности,
представляет собой аллиламин C3H6N. Генслер обнаружил, что предыдущие
авторы допускали систематические ошибки при подсчете процентного состава
соединения и что все их наблюдения, за исключением одного, легко могут
быть объяснены более простым способом. Образование нерастворимого в ос-
нованиях N-бензолсульфонильного производного предполагаемого дибром-
азетина (этот факт указывает на то, что соединение является вторичным ами-
ном) может быть объяснено следующим образом (сравни стр. 51):
СвЩйОзС!	NaOII
BrCH2CH — CH2NH2 • HBr-------> [BrCH2CHCHoNHSO2CaH5l----> BrCH2CH — CH„
i ।	22	NaOH 1	2 * ]	‘	2 <•	2	-
Br	Br	N
SO2C6H5
При взаимодействии 2,4-диметилизоксазола с ацетальдегидом Эстеррейх
[68] получил маслообразное вещество, кипящее при 156—157° и обладающее
запахом пиридина. На основании данных анализа (эмпирическая формула
С4Н5М) и потому, что при этой реакции образуются также этиловый и метило-
вый эфиры уксусной кислоты (идентифицированы по запаху), автор припи-
сал полученному соединению строение 2-метилазета (IV) и назвал его «метил-
пирикулином»:
СН о	СН
СН3СН ССН3 + СН3СНО -> СНзС'7 \н + СН3СООСН3
\ Z	\ /
N	N
IV
Вышеизложенная точка зрения была предложена лишь в качестве ори-
ентировочной, так как уксусноэтиловый эфир мог образоваться из 2 молекул
ацетальдегида. Более того, маловероятно, чтобы соединение C4H5N могло
кипеть при столь высокой температуре, как 156—157°.
При взаимодействии ацетоуксусного эфира и формамидина Пиннер [69]
получил нейтральное вещество, которое, как он считал, представляет собой
этиловый эфир цианкротоновой кислоты, образующийся следующим образом:
NH2
НС7 -> HCN+NH3 (или NH.CN)
NH
СН3СОСН2СООС2Н5 + HCN (или NH4C1) —> СН3С = СНСООС2Н5 + Н2О
CN
Однако позднее Шестаков и Казаков [70] опубликовали исследование,
показывающее, что пиннеровское вещество, вероятно, является этиловым
эфиром 2-метилазет-З-карбоновой кислоты (V):
NH2
/	—NH3
НС + СН8СОСН2СООС2Н5 --------->• ГСН3СОССООС2Н5 "]
\	II
NH	•	L h2nch J
I -Н20
1
СН3С—ССООС2Н5
ЛИТЕРАТУРА
93
Хотя соединение V должно было бы обладать слабо основными свойствами,
Пиннер описал его как нейтральное вещество. Последующие авторы также
высказали предположения об азетовой структуре этого соединения, так как
этиловый эфир Р-цианкротоновой кислоты не может быть получен из ацето-
уксусного эфира и цианистого водорода; другим основанием для этого пред-
положения явились результаты изучения реакции амидинов с ацетоуксусным
эфиром. Согласно Шестакову и Казакову, реакция З-метил-5-пиразолон-
1-карбамидина VI с ацетоуксусным эфиром приводит к образованию соедине-
ния VII, являющегося производным азета:
СН3С == N	NH
\
N - С	+ СН3СОСН,СООС2Н5
СН2---Ct/ 4xNH2
VI
СН3С —---=- N
~"n -С = ССООС,Н5
СН2---СО^ NH2 СОСНз
I -Н2О
CH3C==N	С--СООС,Н5 
\-С^ ссн3
/ \
СН2---СО N
VII
Авторы считают, что амидины, у которых амидинный углеродный атом
связан с водородом (как у формамидина) или с азотом (как в соединении VI),
как правило, реагируют с эфирами В-йетокислот с потерей аммиака и воды
и образованием соединений, содержащих азетовое (азациклобутадиеновое)
кольцо, в то время как амидины, у которых амидинный углеродный атом
связан с углеродом, реагируют с потерей воды, образуя только производные
пиримидина.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Kipping, Perkin, J. Chem. Soc., 55, 339 (1889); Diels, Stein, Ber.,
40, 1655 (1907); Bruylands, Bull. acad. roy. med. Belg., [5] 7, 252 (1921).
2.	Patterson, Capel 1, The Ring Index, Reinhold Publishing Corp., New York,
1940, p. 4.
3.	C. A., 38, 7061 (1944).
4.	Gabriel, Weiner, Ber., 21, 2676 (1888).
5.	Ruzicka, Salomon, Meyer, Helv. Chim. Acta, 20, 109 (1937).
6.	a) Kohn, Ann., 351, 134 (1907); б) К о h n et al., Monatsh., 28, 423, 461 (1907);
в) К о h n et al., ibid., 28, 479, 529 (1907).
7.	Mannich, Baumgarten, Ber., 70, 210 (1937).
8.	Герм. пат. 247144 [С., 1912, II, 159].
9.	Gabriel, Colman, Ber., 39, 2889 (1906).
10.	Freindlich, Krestovni koff, Z. physik. Chem., 76A, 79 (1911).
11.	Freindlich, Kroepelin, Z. physik. Chem., 122, 39 (1926).
12.	G e n s 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 70, 1843 (1948).
13.	Freindlich, Salomon, Ber., 66, 355 (1933); Salomon, Helv. Chim.
Acta, 16, 1361 (1933); Trans. Faraday Soc., 32, 153 (1936).
14.	R u z i c k a et al., Helv. Chim. Acta, 9, 499 (1926).
'15. Ladenburg, Sieber, Ber., 23, 2727 (1890).
16.	К о m p p a, S ё v о n, Ann. Acad. Sci. Fennicae, 37A, No 7, 1—8 (1933) [C. A.,
27, 3914 (1933)].
17.	В a 1 b i a n o, Atti accad. nazl. Lincei, [4] 4, 44 (1888) [C., 1888, II, 1356].
18.	Govaert, Proc. Acad. Sci. Amsterdam, 37, 156 (1934) [C. A., 28,4038 (1934)].
94
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТА
19.	L 1 t h е г 1 u n d, Mann, J. Chem. Soc., 1938, 1588.
20.	Paquin, герм. пат. 713467 [С. A., 38, 1538 (1944)].
21.	Howard, Drost-Huelshoff, Ber., 31, 3264 (1898).
22.	Howard, Marckwald, Ber., 32, 2032 (1899).
23.	Я. M. Я нбнков, ЖОХ, 8, 1545 (1938); Jones, J. Org. Chem., 9, 484 (1944).
24.	S c h о 1 t z, Ber., 32, 2251 (1899).
25.	Я. M. Янбиков, ЖОХ, 8, 1470 (1938).
26.	Англ. пат. 491565 [С. А., 33, 1062 (1939)].
27.	G i b s о п et al., J. Chem. Soc., 1942, 163.
28. H. Пу то хин, ЖРХО, 59, 761 (1927).
29. G a b г i e 1, S t e 1 z n e r, Ber., 29, 2381 (1896); Gabriel, Colman, ibid.,
39, 2875 (1906); 40, 424 (1907); Dunlop, J. Chem. Soc., 101, 1998 (1912).
30. H о r 1 e i n, К n e i s e 1, Ber., 39, 1429 (1906); Braun, Ann., 386, 297 (1912);
Braun, Goll, Ber., 60, 339 (1927).
31.	G i b b s, Marvel, J. Am. Chem. Soc., 56, 725 (1934); 57, 1137 (1935).
32.	Cerkovnikov, Prelog, Ber., 74, 1648 (1941).
33.	Mannich, Salzman n, Ber., 72, 499 (1939).
34.	G i b s о n, Mann, J. Chem. Soc., 1942, 175.
35.	Staudinger, Die Ketene, Enke, Stuttgart, 1912.
36.	Staudinger, Kleve r, Ber., 40, 1149 (1907).
37.	S t a u d i n g e r, Maier, Ann., 401, 292 (1913).
38.	Staudinger, Ber., 50, 1040 (1917).
39.	Staudinger, Ruzicka, Ann., 380, 301 (1911).
40.	Staudinger, Ann., 356, 100 (1907).
41. The Chemistry of Penicillin, Princeton University Press, 1948. Ballard, Melstrom
Smith, Ch. XXVI.
42.	Staudinger, J elagin, Ber., 44, 365 (1911).
43.	Staudinger, Kleve r, Kober, Ann., 374, 1 (1910).
44.	В г e с k p о t, Bull. soc. chim. Belg., 32, 412 (1923).
45.	Gilman, Speeter, J. Am. Chem. Soc., 65, 2255 (1943).
46.	Sheehan, Jzzo, J. Am. Chem. Soc., 70, 1985 (1948).
47.	L i p p, Koster, Ber., 64, 2823 (1931).
48.	The Chemistry of Penicillin, Princeton University Press, 1948. Kaczka, Folkers,
Ch. IX.
Taylor, Owen, Whittaker, J. Chem. Soc., 1938 , 206.
Staudinger, Miescher, Helv. Chim, Acta, 2, 554 (1919).
The Chemistry of Penicillin, Princeton University Press, 1948. Thompson, Brattain,
Randall, Rasmussen, Ch. XIII.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
Levenson, Smith, J. Am. Chem. Soc., 62, 2324 (1940).
С a 1 v e t, J. chim. phys., 30, 140 (1933); Compt. rend., 192, 1569 (1931).
Z i e f, E d s a 1 1, J. Am. Chem. Soc., 59, 2047 (1937).
Staudinger, Goring, Scheller, Ber., 47, 41, 46 (1914).
Fischer, Passmore, Ber., 22, 2735 (1889).
Warren, Briggs, Ber., 64, 26 (1931).
R e m f r y, J. Chem. Soc., 99, 610 (1911).
L e Fevre, J. Chem. Soc., 1929, 733.
Meyer,- Ann., 347, 23 (1906).
Meth a, Thosar, J. Jndian Chem. Soc., 15, 629 (1938).
Riebsomer et al., J. Am. Chem. Soc., 61, 3491 (1939).
Riebsomer et al., Proc. Jndiana Acad. Sci., 50, 118 (1940).
Szeki, Ber., 56, 2464 (1923).
Rudy, Cramer, Ber., 71, 1234 (1938); 72, 227 (1939).
Abderhalden, Paquin, Ber., 53, 1125 (1920).
G e n s 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 69, 1966 (1947).
Oesterreich, Ber., 30, 2254 (1897).
Pinner, Ber., 18, 2845 (1885).
П. Шестаков, H. Казаков, ЖРХО, 44, 1312 (1912).
Глава IV
ФУРАН
Р. Элъдерфилд и Т. Додд
Введение
Номенклатура. Фуран представляет собой дважды ненасыщенное гете-
роциклическое соединение, содержащее 4 атома углерода и 1 атом кисло-
рода. Он является родоначальником большой группы органических соедине-
ний, значение которых все более возрастает. Это соединение упоминалось
ранее под названием фурфуран, но впоследствии за ним твердо укоренилось
наименование фуран. Существует два способа для обозначения положения
заместителя в фурановом кольце—при помощи греческих букв или по обыч-
ным правилам нумерации положения в любом гетероцикле (I). С годами нашли
общее применение некот-'оые термины, введенные для обозначения радикалов—
производных фурана, i мерами могут служить такие наименования радика-
лов, как а-(или 2-) фурил (II), а-(или 2-) фурфурил (III) и а-(или 2-)
фуроил (IV). Подобный же ряд радикалов возможен и для р-(или 3-) положе-
ния. Аналогия радикалов II, III и IV с фенильным, бензильным и бен-
зоильным радикалами очевидна.
Наряду с приведенными обозначениями для некоторых соединений фура-
нового ряда существуют и тривиальные наименования. Так, фурано-альде-
гид хорошо известен под именем фурфурола, фуран-2,5-дикарбоновая кислота,
впервые полученная дегидратацией слизевой кислоты, часто называется де-
гидрослизевой кислотой; фуран-2-карбоновая кислота, полученная пирогене-
тическим декарбоксилированием дегидрослизевой кислоты, носит наимено-
вание пирослизевой кислоты; 2-метилфуран обычно называют сильваном.
Структура фурана может быть доказана классической реакцией превра-
щения фурфурола в пимелиновую кислоту [1] (V—VI). Эта реакция также
•доказывает, что фурфурол представляет собой фуран-2-альдегид.
\ /СНО
О
v
CH3COONa
(СН3СО)2О
\ /СН:СНСООН
О
Na-Hg
\ /СН2СН2СООН
о
Вг2, затем
Ag2O '
СН2-----СН2
I	I
НО—с = о о = с-СН2СН,СООН
ноос(сн2)5соон
VI
96
IV. ФУРАН
Имеется несколько обзоров, посвященных химии фурана на разных эта-
пах ее развития. Данные о ранних работах собраны в статье Марки [2]. Два
обзора посвящены реакциям замещения в ряду фурана и приготовлению за-
мещенных фуранов [3,4]. Исчерпывающий обзор по производным фурана
помещен в курсе органической химии Гриньяра [5]. Более поздние работы
приведены в обзоре Оуэна [6]. Имеются также обзоры по промышленному
применению фурана [7].
Многие соединения фуранового ряда могут быть открыты по характер-
ной окраске, которую их пары придают сосновой лучинке, смоченной соляной
кислотой. Соединения ряда фурана обычно окрашивают лучинку в зеленый
цвет, однако это не всегда бывает так. Рейхштейн [8] установил, что многие
соединения фуранового ряда дают зеленую окраску, но многие другие соеди-
нения ряда фурана дают красную окраску, не отличимую от окраски, давае-
мой пирролом. Нельзя сформулировать определенного правила для откры-
тия фурановых соединений при помощи этих проб. Все моноалкилированные
фураны дают зеленую окраску. Наличие водорода в a-положении играет
некоторую, хотя и незначительную роль в окраске, появляющейся при пробе.
Так как проба с п-диметиламинобензальдегидом (Эрлих), обычно применяе-
мая для соединений ряда пиррола, получается и с некоторыми производными
фурана, то очевидно, что при оценке результатов таких цветных проб должна
быть проявлена осторожность.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА ИЗ УГЛЕВОДОВ
Химия фурана и его простейших производных в значительной степени
связывалась ранее с их получением из природных источников. В частности,
бурное развитие химии фурфурола обязано главным образом легкой доступ-
ности этого соединения из самых различных природных продуктов. Хотя
значение фурфурола будет рассмотрено более детально ниже, здесь необхо-
димо дать сжатый обзор ранней истории этого наиболее важного производ-
ного фурана.
Еще со времени выделения фурфурола как индивидуального химического
вещества было признано, что образование этого соединения тесно связано
с разложением различных природных углеводов. Так, случайное открытие
фурфурола [9] (более 100 лет назад) было обязано исследованию продуктов
реакции, образующихся при действии серной кислоты на сахар или крахмал,
при попытке получить таким путем муравьиную кислоту. Более поздние ис-
следования [10—12] показали, что образование фурфурола из углеводов не-
сомненно связано с действием серной или другой минеральной кислоты на
пентозы, встречающиеся как таковые или получающиеся при гидролизе пен-
тозанов,- первоначально присутствующих в углеводном материале.
Механизм образования фурфурола из пентоз [13] основывается в значш
тельной степени на исследовании превращения ксилозы в фурфурол.
Было изучено влияние на ход реакции концентрации кислоты, времени
и температуры. Хотя превращение ксилозы в фурфурол удобно изобразить
в виде простой дегидратации VII—VIII, однако это, очевидно, не дает пра-
вильного представления о механизме реакции. Механизм реакции следует
изображать уравнением IX—XII.
’ V
; но]- С---------с ОН [
I
I н
-зн2о
I Нф-С-О'Н НО'-С'
I--1	| I-------1	\
н .	ОНО
Усно
о
VIII
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА ИЗ УГЛЕВОДОВ
97
То, что эта реакция не является простой дегидратацией (VII—VIII),
доказывается невозможностью получить фурфурол при действии на ксилозу
таких обычных дегидратирующих средств, как фосфорный ангидрид, хло-
ристый цинк или 4 М фосфорная кислота. При этой реакции предпочтительнее
разбавленная минеральная кислота. При таких условиях дегидратации из
эритрита не образуется фуран. Это приводит к заключению, что необходимым
условием реакции является наличие [3-оксиальдегида. Аналогичным образом
гексозы дают исключительно 5-оксиметилфурфурол (XIII). Изомер XIV не был
найден в продуктах реакции.
неон	неон	сн
носннсон	носн ^сн—ено	носн	ено
II I I -II
СН2НСОН	Н2СОННО	Н2СОННО
IX	X
н
, Н0Ч |ГН Il ii
Н2^ ^сно Jjcho
о	о
XI	XII
Это объясняется тем, что образование цикла, вероятно, предшествует
реакции дегидратации. В противном случае могли бы образоваться оба соеди-
нения (XIII и XIV).
НОСН2^ ^'СНО ^СНОНСНО
о	о
XIII	XIV
Метилпентозы, например рамноза, образуют 5-метилфурфурол. В тех же
условиях арабиноза по сравнению с ксилозой дает более низкий выход фур-
фурола. Это указывает на существование не вполне ясных в настоящее время
отношений между конфигурацией сахара и количеством образующегося фур-
фурола* .
При правильно выбранных условиях реакции нет необходимости исхо-
дить из альдозы как сырья для получения фурановых производных. Хеворз
и Джонс [16] тщательно изучили реакцию образования 5-оксиметилфурфу-
рола (XIII) из тростникового сахара, описанную ранее несколькими исследо-
вателями [17]. Обработав тростниковый сахар водным раствором щавелевой
кислоты при 125—145°, они получили с 54-процентным выходом 5-оксиметил-
фурфурол (XIII) (в пересчете на фруктозу, получающуюся при гидролизе
тростникового сахара). То, что только фруктоза превращается при этом в со-
единение XIII, было доказано окислением остающегося раствора в сахарную
кислоту. Выходы полученной при этом сахарной кислоты эквивалентны
выходам сахарной кислоты, полученным при окислении чистой глюкозы.
Такое избирательное превращение фруктозы в производное фурана требует
объяснения, отличного от предложенного Гурдом и Айзенгуром [13] и при-
мененного ими к альдозам.
* О промышленном получении фурфурола см. [14, Г5].
7 Заказ № 605
98
IV. ФУРАН
Предлагаемый механизм реакции представлен формулами XV—XIX.
неон
НОСН НСОН	НОСН—СНОН
| | он \-------* | он
сн2 cz	носн2сн cz
^CHjOH^---	^о^ Хсн2он
XV
НОСН —СНОН	СН —СНОН
-н2о	|
носн2сн С=СНОН НОСН2С С=СНОН
СН —СНОН
-Н2О
НОСН2С
НОСН2х /'СНО
OZ 
'V' \но
XVIII
XIX(XIII)
Из представления о таком механизме вытекает, что превращение глю-
козы в эндиол XVIII с последующим действием на него щавелевой кислоты
приведет к соединению XIX.
Этот процесс осуществляется предварительной обработкой глюкозы ед-
ким натром или гидратом окиси кальция [18] с последующим действием ща-
велевой кислоты. Максимальный выход оксиметилфурфурола XIX составил
28%. Использовав наблюдение Фентона [19], Хеворз и Джонс при насыщении
хлористым водородом концентрированной водной суспензии тростникового
сахара получили 5-хлорметилфурфурол с выходом в 21%. Последнее соеди-
нение легко восстанавливается хлористым оловом в 5-метилфурфурол [20].
При обработке непредельной тетраметилглюкозы Зн. соляной кисло-
той Вольфром, Валлас и Меткалф [21] в результате интересного ряда пре-
вращений получили 5-метоксиметилфурфурол.
С—ОСН3
сн3о—с—н	о
Н—С-ОСНз
I
н-с------
I
СН2ОСНз
сно
I
с=о
I
н—с-он
I
СН2ОСН3
сн=сн
он
СН3ОСН2СН с
Хсно
СНзОСН^ ^сно
о
Приведенная схема подтверждается данными Бергмана и Зерваса [22],
которые, исследовав крайне лабильные непредельные глюкозы, пришли
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА ИЗ УГЛЕВОДОВ
99
к выводу, что их превращения сводятся к внутримолекулярной перегруппи-
ровке, сопровождающейся отщеплением метилового спирта.
-НОН	-ЗСН3ОН	-п2о
СвН8О2 (ОСН3)4 --> СвНвО (ОСН3)4 • - СвН7Оз(ОСН3) ----------> С.Н,О2(ОСН,)
+ZX12U
Тетраметилглюко-
пираноэа
Подобные превращения триметилпентоз в фурфурол при действии на
них последовательно щелочью и кислотой были отмечены Вебером и
Льюисом [23].
Многие из вышеприведенных реакций объясняют на основании разви-
того Небелом [24] представления о последовательных электронных смещениях.
Производные фурана могут быть также получены из альдоз при помощи
реакции, впервые описанной Вестом [?5], одной из стадий которой является
конденсация сахара с p-дикарбонильным соединением под влиянием хлори-
стого цинка.
Механизм этой реакции не вполне ясен, но реакция, изображенная ни-
же (XX—XXI), легко протекает при применении ацетоуксусного эфира,
бензоилуксусного эфира, эфира ацетондикарбоновой кислоты [26] и ацетил-
ацетона [27].
неон
,НОСН СНОН
I 1	+
НОСН СН-СН2ОН
ЧО/
Н2С—R' ZnC12
О=С—R *
(СНОН)3СН2ОН
XXI
XX
Структура продуктов этих реакций была установлена рядом исследова-
ний [26—29]. Продукт конденсации глюкозы с ацетоуксусным эфиром XXII
под влиянием сернокислой меди давал с ацетоном моноацетоновое производ-
ное, а под влиянием серной кислоты—диацетоновое производное [28]. Окис-
ление соединения XXII перманганатом приводит к получению 2-метилфуран-
3,5-дикарбоновой кислоты (XXIII) [15].
Н°ос
СНз1^ J1COOH
о
XXIII
С2Н5ООСп г,
СНз’^ Jcho
о
XXIV
РЬ(0С0СНз)4
КМпО4	или HJO4
c2h5oocJ-L
ChJ^ J(CHOH)3CH2OH
о
XXII
РЬ(ОСОСН3)4
4	4	4
СНО	СНО	СНО
неон	СНО	СН2ОН
I
СН2ОН
7*
JQO	IV. ФУРАН
При окислении этого же соединения (XXII) иодной кислотой [27] или
тетраацетатом свинца [26, 27] были выделены различные продукты реакции:
4-карбэтокси-5-метилфурфурол (XXIV), глицериновый альдегид, глиоксаль
и гликолевый альдегид. На основании образования соединений XXIII и
XXIV легко может быть установлена структура соединения XXII.
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ ФУРАНОВОГО РЯДА
Из 1,4-гликолей замыканием цикла. 1,4-Гликоли способны легко внутри-
молекулярно отщеплять воду с образованием фурановых соединений. Для
этой цели применяют фосфорную кислоту. Этим способом получают тетра-
гидрофуран (V), важнейшее промежуточное соединение в синтезе многих про-
мышленных продуктов.
Исходным соединением является ацетилен, из которого в результате
ряда реакций, изображенных ниже (I—V), получают тетрагидрофуран [30].
| I НОСН2 — СН СН — СН2ОН
Хо/
IV	ш
t
100“	Nl-Cu-CrHj
СН = СН + 2НСНО ----> носн2-с = с-сн2он - - ----
5 атм	100 —120"
92%	96%
I	II
па силикагеле
8% Си
НО(СН2)4ОН
1% Н3Р04
270°
95%
Катализатор для первой стадии процесса состоит из 12% меди и 3% ви-
смута, осажденных на силикагеле. Частичным восстановлением бутиндиола
(II) получают бутендиол (III), из которого замыканием цикла может быть по-
лучен 3,4-дигидрофуран (IV). При окислительном расщеплении цикла 3,4-
дигидрофурана образуется малеиновый ангидрид [31].
Фуран-2,5-дикарбоновая кислота (дегидрослизевая кислота) является
одним из наиболее давно известных производных фурана. Она получается
дегидратацией слизевой кислоты [32].
носн			неон	-зн2о	ноос^ Jcooh
		H2SO4 1	
ноос—сн	НС —соон		oz
\)Н	HOZ		
Из 1,4-дикарбонильных соединений замыканием цикла. Внутримолеку-
лярное выделение воды из диэнольных форм 1,4-дикарбонильных соедине-
ний с замыканием цикла является одним из наиболее давно известных и удоб-
ных методов получения фурановых производных VI—VII [33, 34]:
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ ФУРАНОВОГО РЯДА
10t
R
R
H2SO4
Р2О5 или ZnCl2
VI
VII
Этот метод находит очень широкое применение и ограничивается лишь
доступностью исходных дикарбонильных соединений. В связи с этим следует
иногда проявлять осторожность при выборе структур таких промежуточных
соединений. Так, Рейхштейн [35] показал, что при реакции натриевого про-
изводного этилового эфира щавелевоуксусной кислоты с этиловым эфиром
бромпировиноградной кислоты происходит алкилирование p-кетоэфира по
атому кислоррда, а не по атому углерода, как первоначально предположил
Сьюттер [36]_. Направление реакции, приводящее к образованию фуранового
производного, в этом случае представлено формулами VIII—IX:
BrCH2COCOOC2H5 + [C2H5OOCCHCOCOOC2H5]~Na* ->
С2Н6ООСС = О НССООС2Н5	„ „„ С2Н5ООСС--------ССООС2Н5
->	I II	н
СН2 ССООС2Н5 или НС1	сн , ССООС2Н5
Х07	Чо'/
VIII	,ч	IX
Продуктом реакции должен быть скорее 2,3,4-трикарбэтоксифуран
(IX), а не 2,3,5-трикарбэтоксифуран, как можно было бы предполагать на
основании объяснений Сьюттера. Подобное О-алкилирование отмечено и
в случае реакции этилового эфира бромпировиноградной кислоты с натрие-
вым производным этилового эфира ацетондикарбоновой кислоты или с нат-
риевым производным этилового эфира p-кетопробковой кислоты, при этом
получается этиловый эфир 3,4-дикарбэтоксифуран-2-уксусной или -валериано-
вой кислот соответственно [37]. Конденсация 2 молекул натриевого произ-
водного этилового эфира щавелевоуксусной .кислоты при действии брома
протекает подобным же образом [35].
В последнем случае наблюдается частичное расщепление эфира [3-кето-
кислоты при применении соляной кислоты как циклизующего агента (X—
XII). Этого не происходит при применении серной кислоты (X—XIII).
ROOC-С = О
ROOC —СН
Na*
НС —COO R
О —С —COOR
Na*
Вг2
в СНС13
ROOC -С=О НС—COOR
ROOC —СН	С —COOR
О
х
20% НС1 .
H2SO4
ROOC —С=О НС—COOR
II
С- COOR
I I
ROOC-;----nCOOR ROOC-:--------rCOOR
JcOOR + ROOC'I^ JcOOR
o	oz
102
IV. ФУРАН
О-Алкилирование не всегда имеет место, как это видно из наблюдений
Рейхштейна [38]. Так, натриевое производное ацетоуксусного эфира конден-
сируется с 1-хлорбутаноном-2 [39] в соответствии с уравнениями XIV—XVI:
ROOC-CH '
СН3С = О_
XIV
Na*' +
С1СН2 ROOC—СН---------СН2
о=с—с2н3~^ сн3—с=о o=i—с2н,
XV
R°ocn
СНз1^ ^С2Н8
ох
XVI
Подобным образом протекает конденсация и с изомерным 2-хлорбутано-
ном-3 [40]. Факторы, определяющие направление реакции алкилирования,
в настоящее время еще недостаточно ясны.
Следующая реакция, найденная Фиттигом [41] и впоследствии изучен-
ная Рейхштейном и Грюсснером, заслуживает рассмотрения хотя бы потому,
что ход ее не вполне ясен. Если нагревать ацетоуксусный эфир и янтарнокис-
лый натрий с уксусным ангидридом, то образуется моноэтиловый эфир
метроновой кислоты (XVII) (4-карбэтокси-5-метилфуран-2-уксусная кислота).
Та же реакция с натриевой солью метилянтарной кислоты приводит к соеди-
нению XVIII:
CH3COCH2COOC2He + NaOOCCH(R)CH2COONa
(CH3CO)2O
С2Н5ООС. jj
CHgl^ Jch- соон
0 R
xvii R=H
xviii R = CH3
Очевидно, что для течения этой реакции обязательно наличие второй кар-
боксильной группы янтарной кислоты, так как с ацетатом натрия реакция
не имеет места. Хотя экспериментальные данные, доказывающие механизм
реакции, отсутствуют, можно допустить течение ее по следующей схеме
(XIX—XX):
с2н5оос—сн2	сн2 —со
I + I )°
СНз —с = о	сн2—со
XIX
С2Н,ООС—сн — с—он
СНз—С = О СН—СНгСООН
н
С2Н,ООСС---СОСОСНз
II I
СН3С СНСН2СООН
С2Н5ООС — сн — с = о
СНз—С = О СН2СН2СООН
н
С2Н6ООС—С-----С—ососн,
СНз —С—ОН СН = СН—соон
С2Н5ООСп п
СНз'^ ^СНаСООН
о
XX
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ ФУРАНОВОГО РЯДА
103
Получение фурановых производных из ненасыщенных 1,4-Дикетонов пред-
ставляет собой другой пример замыкания дикарбонильных соединений в фу-
рановые соединения. Однако действительному замыканию цикла в этом слу-
чае, вероятно, предшествует присоединение в положение 1,4 элементов
реагента, способствующего циклизации. Лутц и Мак-Гинн [42] изучили пре-
вращение некоторых дибензоилэтиленов в фурановые соединения. Легкость
замыкания цикла зависит от пространственной конфигурации ненасыщен-
ного дикетона. В то время, как, например, только ^wc-дибензоилхлорэтилен
(XXI) реагирует с хлористым ацетилом или уксусным ангидридом (в присут-
ствии серной кислоты как катализатора) с образованием хлор- или ацетокси-
фуранов (XXII), изомеры и цис- и транс- реагируют с хлористым водородом
в 95-процентном спирте с образованием хлорфурана XXII. Ход реакции про-
ще всего представить, если допустить промежуточное присоединение хло-
ристого ацетила или уксусного ангидрида к ненасыщенному кетону. С другой
стороны, как цис-, так и транс-формы соединения XXI при действии хлори-
стого водорода в абсолютном спирте дают этоксифуранон XXIV. Более по-
дробно реакция обсуждена на стр. 139.
При применении раствора хлористого водорода в 95-процентном спирте
замыкание цикла протекает по уравнениям XXI—XXIII—XXII.
СН = С — С1	сн3сох ' ХСН--------------— С — С1
с,н,-с=о О = С —С6Н8 H2S°4	_С8Н5- С = О СН3СОО-С-СвН6
XXI	Х=С1 или ОСОСНз
Х-С-------------С-С1
Il	II
СвН6 —С—ОН СН3СОО- С-С,Н8
-СН3СООН
ХХП Х=С1 или ОСОСНз
свн8—со—СН=СС1 - со—свн5
цис или транс xxi
95% С2Н60Н
t
ci — С--------С—Cl
и	д
Свн8—с—он но—с—с,н8
XXIII
I НС1
I абс. С2Н60Н
—7—-О
|^/СвН8
/ХОС2Н8
XXIV
Если замыкание цикла происходит в восстановительной среде (цинк
и уксусная кислота, хлористое олово), то также образуется фурановое про-
изводное—ненасыщенный кетон восстанавливается в насыщенный, который
далее нормальным образом превращается в фурановое соединение (XXV—
XXVI).
Zn + СНзСООН СНзП П
С6Н8СОС(СН3):СНСОСвН5 -------—> г „ L „
65	'	"	6 или SnCl2 CeH5'i >'СвН8
XXV	X /
XXVI
Аналогично 1,2,4-трикетоны, в которых как бы объединяются свойства
а,р- и ц-дикетонов, в энольной форме реагируют как ненасыщенные
104
IV. ФУРАН
1,4-Дикетоны, из которых могут быть получены фурановые соединения, на-
пример, при помощи реакций XXVI-I—XXVIII:
НО-С^-----CCI
СвН,-С = О О = С-С6Н5
XXVII
(СН3С0)20	ГСН3СОС	 н II		СС1	-(СН3С0)20
H2SO4	о II Сйн6с	с-с,н5	
	ОСОСНз	CH3COOZ	
СН3СО,----
II
о
с6н6 z
С1
С6Н5
о
XXVIII
Предполагается, что присоединение уксусного ангидрида происходит
в положение 1,6. Многие реакции этого типа были изучены Лутцем с сотруд-
никами. Объяснения более ранних данных [43] были исправлены [44] новыми
исследованиями, основанными на наблюдениях Колера и др. [45, 46]. Усло-
вия реакций, приводящие к оксифуранам скорее, чем к простым фурановым
соединениям, более подробно были исследованы Лутцем и Стюартом (см.
стр. 140) [47].
Синтезы Фейста—Бенари. При синтезах соединений ряда пиррола по Ган-
чу [48] исходят из а-хлоркетона, ацетоуксусного эфира и аммиака (стр. 224).
При попытке применить в этой реакции эфиры замещенной ацетондикарбо-
новой кислоты вместо ацетоуксусного эфира Фейст [49] нашел, что вместо
ожидаемого производного пиррола преимущественно образуется производ-
ное фурана. Для объяснения образования пиррольных производных Ганч
предложил ряд реакций (XXIX—XXX), подтвержденных Коршуном [50]
и несколько отличающихся от предлагаемых Фейстом в обоснование своего
взгляда на путь образования пиррола.
СН,С1 НС— СООС,Н5 q--------------,СООС2Н6
I +	\\	-> I
CH3-C = o	С—СНз	сн3^ JJCH3
H2NZ	N
XXIX	ххх
Фейст объясняет образование фурана реакциями XXXI—XXXIII:
СН3— С- ОН	НС - СООС2Н5	СНз - с-он НС — СООС2Н5
II + II	II II
Н-С-С1	С-СН3	СН С-СНз
XXXI
XXXII
СНзп--гСООС2Н5
\ /СНз
о
хххш
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ ФУРАНОВОГО РЯДА
/05
Для объяснения найденных опытных данных Планшер и Альбини [51,52]
предложили иную схему реакции, представленную уравнениями XXXIV—
XXXV.
СН2С1 Н2С -СООС2Н5	СН2---СН-СООС2Н5
1	+	1	~I I
СН3 —С = О О=С-СН3	СН3С=О О С сн3
+NH3
,-2Н20
II I СООС2Н5
СН3\ /СНз
N
н
СНз — С=О	Н2С—СООС2Н5	СН3 — С----С — СООС2Н5
1	+	1	I I
Н2СС1 О = С-СН3	Н2СС1 О=С—СНз
XXXIV
СНз — С------С - СООС2Н5
II	II
НСС1 НОС —СНз
СН3й--|СООС2Н5
Jch3
о
XXXV
Необходимо отметить, что пиррол образуется только при нагревании
исходных реагентов и что, как известно, действие аммиака на ацетоуксусный
эфир в присутствии или отсутствие хлоркетона приводит к р-аминокротоно-
вому эфиру. Фейст принимает, что образование фуранового соединения про-
исходит через промежуточную стадию образования аммонийной соли энола
XXXI.
Кроме того, фуран, очевидно, не может образоваться из пиррола или наобо-
рот*, и в этих двух реакциях следует допустить образование различных про-
межуточных продуктов. При более детальном исследовании первоначальных
синтезов Ганча Фейсту удалось выделить малые количества фуранового про-
изводного. Однако в случае эфира ацетондикарбоновой кислоты выходы
фуранового соединения значительно увеличиваются, как это показано в более
поздней работе Рейхштейна и Шокке [53]. Для получения в этих синтезах
лучших выходов рекомендуется применять вместо аммиака пиридин [54].
Выходы соединений ряда фурана при получении их по методу Фейста
зависят от характера применяемого эфира р-кетокислоты. В случае ацетоук-
сусного эфира продукт реакции содержит главным образом пиррольное соеди-
нение, в то время как при применении эфира ацетондикарбоновой кислоты
может быть получено с удовлетворительным выходом производное фурана.
С другой стороны, эфир щавелевоуксусной кислоты не дает производных
фурана, а только небольшое количество производных пиррола. Главным про-
дуктом реакции является эфир 2,3-диокси-5- (или 6-) метилизоникотиновой
кислоты [55].
Близко к синтезам Фейста стоит реакция Бенари [52]. При синтезе по
методу Бенари 1,2-дихлорэфир реагирует с аммиаком и р-дикарбонильным
соединением. Так как дихлорэфиры в присутствии аммиака разлагаются
с образованием монохлоркетона или монохлоральдегида [56], то последующие
* Превращения фурана в пиррол и в тиофен, а также взаимные превращения фура-
на, пиррола и тиофена друг в друга были описаны еще в 1936 г. [Ю. К. Юрьев, ЖОХ,
6, 972, 1669 (1936)], но до сих пор, пе/видимому, остались неизвестными автору обзорной
статьи.—Прим. ред.
106
IV. ФУРАН
ступени синтезов Бенари могут считаться теми же, что и в синтезах
Фейста. В результате реакции получается легко разделимая смесь фурано-
вых и пиррольных производных.
Синтезы из производных пирона. При изучении реакции бромирования
простейших производных а-пирона Фейст показал, что некоторые из этих
реакций применимы для синтеза фурановых соединений. Изодегидрацетовая
кислота [диметилкумалиновая кислота (XXXVI)], полученная действием
серной кислоты на ацетоуксусный эфир или конденсацией натриевого произ-
водного ацетоуксусного эфира с эфиром [3-хлоркротоновой кислоты, броми-
руется в водном растворе, давая бромпроизводное XXXVII. Последнее при
нагревании с водой образует 2,4-диметилфуран-З-карбоновую кислоту,
повидимому, через промежуточное соединение XXXVIII [57]. Однако если
бромпроизводное XXXIX этилового эфира изодегидрацетовой кислоты
(XXXVI) подвергнуть гидролизу в щелочной среде, то реакция протекает
по другому направлению и приводит в конце концов к лактонокислоте XL.
Серия реакций XXXIX—XL является_обоснованной (см. стр. 279)
кон
н2о
СН3
СН
ноос—-с^===с—соон
СН3
с	-=!122
Гноюс-снвЛс-соон
L__J
н
Вг----|СН3
°=\ >соон
о
НОВг
NaHg
С Hg
COOh
При действии щелочи на бромпроизводное дегидрацетовой кислоты (XLI)
Фейст [58] получил вещество, которому приписал структуру XLIV, хотя
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ ФУРАНОВОГО РЯДА
107
не дал никаких определенных доказательств для подтверждения этого.
Вг—ч<—СОСН3
СНз Ло/=°
XL1
КВг 4
п 2 U
/С
НО —С^ ^"СН—СОСНз
сн3—с—ОН
COOK
XLII
о=с
С—СООН
CH3CO-CH
О =1—п-С ООН
СН3СО—J—сн3
о
~ H3O
XLIV
Следует заметить, что соединение XLIII представляет собой лишь
иначе изображенную кислоту XLII и что соединение XLIV является редким
производным р-оксифурана.
При попытке провести с метиловым эфиром кумалиновой кислоты ту
или иную из вышеприведенных реакций Фейст [59] обнаружил, что под
влиянием щелочи бромпроизводное этого сравнительно простого соединения
ряда пирона претерпевает разложение по совершенно иному пути, предста-
вленному уравнениями XLV—XLVI.
СН3ООС
XLV
экон
  -"»• КВг + СН3ОН 4-
Н2О	°
сн
коос-с^ ^с-соок
II r-nl ^2
нс ; н',о
^он 
XLVI
Конечным продуктом реакции является фуран-2,4-дикарбоновая кис-
лота. Если бы при бромировании кумалиновой кислоты атом брома вступил
в другое место молекулы; то, очевидно, образование фуранового производ-
ного было бы невозможно.
Фуран-2,3-дикарбоновую кислоту удобно получать окислением кумари-
нов, в которых бензольное кольцо вследствие наличия гидроксильных групп
делается чувствительным к окислению. Получение фуран-2,3,4-трикарбоно-
вой кислоты [60] по этому методу показано схемой XLVII—XLVIII.
। и и	Н2О2 НООСц и
J-COOH Na0H НООС!^ Jcooh
он о7	о
XLVII
XLVIII
Успех этого метода обусловлен устойчивостью кислот ряда фурана
к щелочному раствору перекиси водорода [61].
108
IV. ФУ 1'All
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА
Реакции присоединения ядра фурана. В соединениях ряда фурана
проявляются свойства, характерные для сопряженных диеновых систем
виниловых эфиров и типичных ароматических соединений. Фуран способен
к различным реакциям присоединения. Присоединение водорода приводит
к получению восстановленных фуранов. Часто эта реакция осложняется рас-
щеплением цикла; поэтому вопрос о восстановлении фурановых производных
будет подробно рассмотрен ниже (стр. 124). .
При реакциях с галогенами самого фурана преобладает реакция заме-
щения [62, 63]. Многие реакции фурановых производных, которые на первый
взгляд должны быть отнесены к реакциям замещения, в действительности
протекают через стадию присоединения к диеновой системе ядра с после-
дующим отщеплением отдельных групп. Например, эфир фуран-2,5-дикар-
боновой кислоты I при хлорировании его в расплавленном состоянии в каче-
стве конечного продукта реакции образует эфир 3,4-дихлорфуран-2,5-ди-
карбоновой кислоты (Ш):
с2н5оос^ Jcooc2h5
о
I
С1,---|Cl
С2Н5ООСХ| l/COOCaHj СПИРТ'  >
С1/Х0/ХС1
° С!
С2Н5ООС'^ /1!СООС2И5
о
Имеются, однако, данные, показывающие, что вначале происходит
образование промежуточного тетрахлорсоединения II. Из этого соединения
при действии спиртового раствора щелочи отщепляется хлористый водород
и образуется соединение III [64].
В связи с этим интересно сравнить поведение соединения I (диэтиловый
эфир дегидрослизевой кислоты) в других реакциях замещения, как сульфи-
рование или реакция Фриделя—Крафтса. В этих реакциях, где не может
иметь место образование промежуточных продуктов присоединения, никакого
дальнейшего замещения не происходит [65].
Аналогично 2,5-дибромфуран (IV) при дальнейшем бромировании
образует 2,2,3,4,5,5-гексабромтетрагидрофуран (V) [66]. Из этого соеди-
нения при отщеплении от него бромистого водорода может быть получен
2,3,4,5-тетрабромфуран (VI):
Bn ,Вг спирт, ко н Вг.------гВг
BrJ\ jBr2 -2HBr Br^ J.Br
О	о
IV	v	VI
I
ВгС = СВг	н2о Вг.——Вг
НООС СООН Brjy /Вг2
О
VII
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА 109
Тетрабромфуран в свою очередь присоединяет бром в 1,4-положение
и образует гексабромдигидрофуран VII. Структура полученного соединения
может быть доказана превращением его при гидролизе в диброммалеиновую
кислоту. Отсюда очевидно, что ядро фурана часто реагирует не как истинная
ароматическая система, подобная бензолу, а скорее как диен или, возможно,
как реакционноспособный виниловый эфир.
Сам фуран ведет себя в реакции диенового синтеза как типичный диен.
Так, он нормально присоединяет малеиновый ангидрид в положение 1,4
(VIII—IX) [67]*. Так же ведут себя а- и р-метилфураны [69].
VIII
Доказательство присоединения в положение 1,4 основывается на ана-
логии с реакцией присоединения к фурану эфира ацетилендикарбоновой
кислоты [70,71]. Первичный продукт присоединения X после частичного
восстановления и гидролиза сложноэфирной группы нагревают, причем обра-
зуется фуран-3,4-дикарбоновая кислота XI. Строение.последней было уста-
новлено методом исключения других возможных структур (XIII и XIV).
Декарбоксилированием соединения XI получается p-фуранкарбоновая кис-
лота XII, которая неидентична с а-фуранкарбоновой кислотой, т. е. пиро-
слизевой кислотой. Таким образом, одна карбоксильная группа в соедине-
нии XI должна быть в p-положении. Фуран-2,4-дикарбоновая кислота XIII,
так же как и фуран-2,3-дикарбоновая кислота (XIV), была синтезирована
по известным методам (стр. 107). Ни одна из этих кислот не оказалась иден-
тичной с соединением XI. Этим устанавливается структура соединения XI.
С-СООС2Н5
С -СООС2Н5
С -COOQHj н2
-С-СООС2Н5 Pd-СаСОз
VIII
С СООН нагревание
II---------------> СН2 = СН2 -р
-С-СООН
СООН
11—Псоон
JJcooh
о
XIV
I гон
ноос^ "
о
XIII
В то время как фуран и его алкильные производные ведут себя в реак-
ции диенового синтеза как типичные диены, а-фурилэтилены проявляют
некоторые особенности [72—74]. а-Фурилэтилен (XV) при реакции с малеи-
* В самое последнее время эта реакция .изучалась со стереохимической точки зре-
ния, причем было показано, что конфигурация продуктов присоединения зависит от при-
роды растворителя, в котором проводится реакция. Так, при взаимодействии фурана
с малеиновым ангидридом в воде образуется Эндо-цис-аддукт, тогда как в эфире получается
экзо-цис-аддукт [68].
О
О
по
IV. ФУРАН
новым ангидридом присоединяет последний в положение 1,4 к р-углерод-
ному атому ядра и p-углеродному атому боковой цепи (XV—XVI).
CH = CHt
XV
XVI
С другой стороны, а-фурилакролеин XVII, а-фурилакриловая кислота
и 1-(а-фурил)-2-нитроэтилен не присоединяют малеинового ангидрида, в то
время как этиловый эфир ^-(а-фурил)-пропионовой кислоты реагирует нор-
мально с присоединением в положение 1,4 ядра.
Предполагается, что сильная электрофильная группа, связанная с (3-угле-
родным атомом непредельной боковой цепи соединений, неспособных при-
соединять малеиновый ангидрид, дезактивирует как [3-углеродныи атом
боковой цепи [75], так и вследствие сопряжения сам фурановый цикл.
Дезактивация проявляется в столь сильной степени,. что эти соединения
теряют способность к присоединению диенофила. В то же время Для а-фурил-
этилена, у которого электрофильный заместитель отсутствует, присоеди-
нение, обусловленное сопряжением двойной связи боковой цепи с двойными
связями ядра, • имеет место по схеме, указанной выше.
сн=сн-сн-о
XVIJ
Фурановое ядро при некоторых условиях способно присоединять в по-
ложение 1,4 и цианистый водород. Если а-фурфурилхлорид XVIII обраба-
тывать цианистым калием, то ожидаемый а-фурфурилацетонитрил не обра-
зуется [76—78].
Главным продуктом этой реакции является 2-метил-5-цианфуран XIX.
Из продуктов гидролиза полученн<}го нитрила можно выделить небольшие
количества ожидаемой а-фурилуксусной кислоты, но в качестве главного
продукта реакции получается 5-метил-2-фуранкарбоновая кислота. Образо-
вание соединения XIX можно было бы объяснить аллильной перегруппиров-
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА ///
кой [77], но оно может быть объяснено также последовательными реакциями
присоединения цианистого водорода в положение 1,4, потерей хлористого
водорода и таутомерным превращением промежуточного соединения.
Фуран очень чуветвителен к действию окислителей. При прямом нитро-
вании фурана азотной кислотой происходит разрушение фуранового цикла.
Однако, используя диеновый характер фурана, можно получить 2-нитро-
фуран (XXI) [2] при действии азотной кислоты и уксусного ангидрида. В дей-
ствительности, вероятно, при этом имеет место присоединение ацетилнитрата
в 1,4-положение.
|Н2О
пиридин
—СНзСООН
СН3СОО —
ОН ОН
-JMO2
сн=сн
(Ьо <!:но
Промежуточно образующийся ацетоксинитродигидрофуран XX легко
разлагается горячей водой, давая малеиновый альдегид, уксусную кислоту
и азотистую кислоту [79].
Монозамещенные фураны
Фуран вступает в реакции замещения так же легко, как и в реакции
присоединения. Поскольку фурановый цикл—если он не стабилизирован
отрицательными заместителями—легко разрушается при действии сильных
кислот, то препаративные условия должны быть относительно мягкими.
При этих условиях замещение в ядре фурана происходит значительно легче,
чем в бензоле [65]. Этот факт в совокупности с другими свойствами позво-
ляет применять термин «сверхароматические» для характеристики свойств
фурана [80].
Так как фуран обладает атомом углерода с сильно выраженными элек-
троотрицательными свойствами (в a-положении), то вполне естественно, что
реакции замещения для фурана протекают гораздо легче, чем для бензола,
у которого все углеродные атомы одинаковы.
Положение фурана по отношению к другим, так называемым «аромати-
ческим» соединениям установлено Рейхштейном на основании реакционной
способности в некоторых реакциях замещения [81]. Применив в качестве
критерия отношение к реакции Фриделя—Крафтса, он установил сле-
дующий ряд, располагаемый в порядке повышения реакционной способности:
бензол, тиофен, фуран и пиррол. Таким образом, фуран подвергается
замещению при более мягких условиях, чем бензол, но менее легко, чем
пиррол.
Обычно электрофильные реагенты атакуют более электроотрицательные
а-углеродные атомы фурана, и точно установленные случаи прямого р-заме-
щения в простой незамещенной молекуле фурана неизвестны.
Как уже указывалось, а-нитрофуран может быть получен действием
на фуран ацетилнитрата. Окончательный вывод о положении, занимаемом
нитрогруппой в а-нитрофуране, был сделан после синтеза р-нитрофурана
(реакция I—II) [82].
112
IV. ФУРАН
НООС!^ ^СН3
О
I
HNO3
(СН3СО)2О
ч Г2
ноос^ JJch3
О
-С02
K3Fe(CN)4
[I I
Jc.OOH
о7
—со2
Полученный таким путем p-нитрофуран (II) отличается от продукта пря-
мого нитрования фурана. Так как оба a-положения, как и оба р-положения,
эквивалентны, то этим подтверждается структура соединения, полученного
при прямом нитровании. При нитровании фуранкарбоновых кислот часто
протекает декарбоксилирование. Так, нитрование пирослизевой кислоты
приводит к образованию а-нитрофурана [83].
Вследствие электроотрицательности а-углеродного атома фурана ацилиро-
вание его по реакции Фриделя—Крафтса протекает значительно легче, чем аци-
лирование бензола; реакцию лучше всего проводить в бензольном растворе [81 ].
Ввиду чувствительности фуранового цикла к кислотам хлористый
алюминий непригоден как катализатор; для этой цели с успехом служит
хлорное олово*.
В качестве ацилирующих средств могут применяться хлорангидриды
или ангидриды кислот. Превосходные выходы 2-ацетилфурана получены
при взаимодействии эквимолекулярных количеств фурана и уксусного
ангидрида в присутствии иода (4- 10ч моля на моль фурана) или иодисто-
водородной кислоты (1 • Ю’2 моля на моль фурана).
Хорошие результаты получены также при применении в качестве ката-
лизаторов хлористого цинка, окислов металлов на силикагеле и сильных
неорганических кислородных кислот фтора, фосфора и серы, у которых
константа диссоциации первого водорода больше 1 -10'2. Ортофосфорная
кислота является особенно удобной вследствие ее слабого действия на
фурановый цикл. [84]. Положение вступающей ацильной группы может
•быть легко установлено с помощью синтезов из пирослизевой кислоты [85].
Если a-положения в фурановом ядре заняты, ацильная группа может
быть введена в одно из ^-положений. Так, 2,5-дифенил-З-ацетилфуран был
получен из 2,5-дифенилфурана и уксусного ангидрида в присутствии хлор-
ного олова [86]. Хлористый алюминий не может быть применен в этой
реакции. Интересно, что в этом случае даже замещение в ^-положение ядра
фурана происходит, очевидно, с большей легкостью, чем замещение в бензоль-
ное ядро. Ацилирование с помощью бромацетилхлорида провести не удалось.
Фуран вступает в реакцию Гаттермана—с цианистым водородом и хло-
ристым водородом—значительно легче, чем бензол, при этом нет необходимости
применять катализатор. Продуктом реакции является фурфурол [87].
Прямое алкилирование самого фурана не удается провести, вероятно,
потому, что при этом в качестве катализатора необходим хлористый алю-
миний, который разрушает фурановое ядро. Однако если фурановое ядро
стабилизировано присутствием электроотрицательной группы, то алкилиро-
вание по методу Фриделя—Крафтса может быть осуществлено. Так, при
алкилировании метилового эфира пирослизевой кислоты любым из изомерных
хлористых бутилов вводится mpem-бутильная группа. Декарбоксилирование
* Ацилирование фурана хлорангидридами и ангидридами кислот в присутствии
хлорного олова было всесторонне разработано Я. Л. Гольдфарбом и Л. М. Сморгон-
ским. Выходы кетонов ряда фурана, получаемых по этому методу, хорошие [ЖОХ, 8,
1522 (1938)).—Прим. ред.
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА ЦЗ
полуденной таким образом кислоты дает а-(трет-бутил)-фуран [80] (III—V).
СНзООС1^
о
с,н С1
А1С13
СНзООС!^ /"С(СН3)з
О
/С(СН3)3
о
in
IV
V
Реакция хлорметилирования также может быть проведена для соот-
ветствующих замещенных фуранов, содержащих стабилизирующие электро-
отрицательные группы. Лутц и Бейли [88] успешно ввели в ^-положения
2,5-дифенилфурана не одну, а две хлорметильные группы. Восстановлением
этого соединения могут быть получены метильные производные (VI—VIII).
НСНО
СвН6^ J1C6H6
О
VI
1JC1
СНзСООН
С1СН2п----г.СН2С1
С6Н5^ Jc0H5
о
VII
н2
СН3п пСН3
С6Н61^ JcjH,
о
VIII
Металлирование. а-Водородный атом фурана может быть замещен
с помощью металлалкилов на натрий или калий. Карбонизация металли-
ческого производного и превращение в фуранкарбоновую кислоту позво-
ляет установить положение, занятое металлом в фурановом цикле [89, 90].
Меркурирование фурана протекает в щелочной среде, что особенно
удобно, так как позволяет избежать действия кислотных реагентов, к кото-
рым фуран очень чувствителен [91]. Замещению подвергается водород при
а-углеродном атоме, что может быть легко доказано реакцией полученного
ртутного производного с хлористым ацетилом, приводящей к получению
я-ацетилфурана (IX—XI).
п---п HgCla п-------п	СН3СОС1 л---п
• ||^ JJ ПаООССнГ 1^ JHgCl	1^ J!cOCH3
О	О	о
IX
XI
Реакция меркурирования сопровождается образованием небольших
количеств полизамещенных продуктов реакции. Ртутные производные
в фурановом ряду имеют особенное значение вследствие их большой реак-
ционной способности, подобной реакционной способности магнийорганиче-
ских соединений. Так как последние могут быть получены лишь из трудно
доступных галогенфуранов, то преимущество ртутных производных очевидно.
Поведение фуранкарбоновых кислот при меркурировании заслуживает
особого объяснения. При обработке натриевых солей а-фуранкарбоновых
кислот сулемой легко происходит декарбоксилирование и образование
хлормеркурфурана (XII—XIII) [91].
|| |l + HgCl2 —> 1|	||	+ CO2-|-NaCl
J-COONa	JjHgCl
О	о
XII	хш
С солями p-фуранкарбоновых кислот такой реакции не происходит. Сво-
бодная а-фуранкарбоновая кислота XIV при реакции с уксуснокислой ртутью
дает смешанную ртутную соль уксусной и фуранкарбоновой кислот (XV).
При нагревании этой смешанной соли происходит отщепление элементов
уксусной кислоты и образование металлоорганического производного фу-
рана (XVIII), в котором атом ртути занимает ^-положение.
8 Зяиаз № 605
114
IV. ФУРАН
Предполагается, что процесс протекает с образованием промежуточных
соединений XVI и XVII [91].
XIV
Hg(OCOCH3)2
COOHgOCOCH3
О
нагревание
-CH3COOH
СООН
XV
CH3COOH ||---jHgOCOCH, NaC1
XVIII
XIX
Присутствие Hg —О-связи в смешанной ртутной соли уксусной и фуран-
карбоновой кислот определенно установлено на основании изучения диф-
фракции рентгеновских лучей [92]. Исходя из меркурированных в р-положе-
нии фурановых соединений, заменой атома ртути было получено большое
число соответствующих p-производных фурана. Соединение XVIII при
обработке хлористым натрием легко превращается из ацетоксимеркурпроиз-
водного в хлормеркурпроизводное XIX.
Не все замещенные фураны легко образуют ртутные соединения. Так,
2,5-дииодфуран и 2-нитрофуран в обычных условиях не вступают в реакцию
меркурирования. Эта реакция может быть проведена для них в более жестких
условиях. Большинство других фурановых соединений меркурируется.
Правила ориентации, которым подчиняется реакция, обсуждаются ниже.
Ртутные соединения фурана вступают в некоторые реакции, характер-
ные для магнийорганических соединений, и благодаря этому делаются
доступными самые разнообразные производные фурана. Ртутные соединения
реагируют с ацилгалогенидами (но не ароилгалогенидами), образуя кетойы.
С очень активными галогенпроизводными, например хлористым фурфурилом,
они реагируют с отщеплением сулемы и образованием углеводородных про-
изводных. В противоположность магнийорганическим соединениям, ртутные
производные при обработке бромом и иодом дают соответствующие галоген-
замещенные фураны. Действие кетена на меркурированный фуран приводит
к ацетилфурану [93].
Сам фуран нельзя непосредственно сульфировать действием серной
кислоты вследствие лабильности фуранового цикла. Хороший выход фуран-
2-сульфокислоты, выделенной в виде бариевой соли, получают при действии
на фуран пиридинсульфотриоксида (см. стр. 374) [94]*.
Однако присутствие в фурановом кольце электроотрицательных замести-
телей достаточно стабилизирует его и позволяет осуществить прямое суль-
фирование. Например, 2-фуранкарбоновая кислота может сульфироваться
в фуран-2-карбоновую-5-сульфокислоту [95].
Галогенирование. При попытке прямого галогенирования фуран раз-
лагается иногда очень бурно, хотя Геннингер [96] проводил бромирование
* А. П. Терентьев и Л. А. Казицына показали далее, что сильваи и 2,5-диметилфу-
ран сульфируются пиридиисульфотриоксидом с образованием (в зависимости от условий)
моио- или дисульфокислот [ЖОХ, 19, 531 (1949)].—Прим. ред.
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА Ц5
раствора фурана в четыреххлористом углероде. Главным продуктом реакции
был 2,5-дибромфуран наряду с небольшим количеством 2-бромфурана.
В этом случае, как и при реакциях с другими кислыми реагентами, при-
сутствие отрицательных заместителей стабилизирует цикл фурана. Так,
монохлор- и бромзамещенные фураны могут быть получены галогенирова-
нием фуранкарбоновой кислоты с последующим декарбоксилированием [97).
Галогенпроизводные фурана менее устойчивы, чем соответствующие произ-
водные бензола.
Фуран реагирует с бромцианом, образуя с очень низким выходом смесь
2-бром- и 2-цианфуранов [98]. Если реакцию проводить в диоксане*, то
образуются только 2-бром- и 2,5-дибромфураны, причем выход существенно
повышается. Механизм образования 2-бром- и 2-цианфуранов объясняется
уравнениями XX—XXII и XX—XXIV:
-пи
о
При прямом хлорировании тетрагидрофурана в растворе четырех-
хлористого углерода (в присутствии каталитических количеств треххлори-
стого фосфора) или в паровой фазе с очень хорошим выходом получается
2,3-дихлортетрагидрофуран [99]. Это напоминает реакцию хлорирования
диоксана.
Дизамещенные фураны
Вопрос относительно ориентации при введении второго заместителя
в ядро фурана, уже имеющее заместитель, не так прост, как в случае диза-
мещенных бензолов. В бензольном ряду положение, занимаемое вторым
заместителем, в значительной степени обусловлено относительно положи-
тельным или отрицательным характером уже присутствующей группы.
Вообще простейшие монозамещенные фураны имеют тенденцию принимать
второй заместитель в свободное a-положение, не считаясь с положитель-
ным или отрицательным характером уже имеющегося заместителя и зани-
маемым им положением. Если заместитель находится в p-положении, то
для вхождения нового заместителя открыты оба a-места, одно в орто- и дру-
гое в лета-положении к уже занятому месту. Вхождение нового заместителя
в то или иное a-положение зависит от того, относится ли имеющийся в р-по-
ложении заместитель к группе орто-, пара-ориентантов в ряду бензола или
к группе лета-ориентантов.
В ряду фурана наблюдается влияние таких групп, очень сходное с влия-
нием их в бензольном ряду. Таким образом, должно быть ясно, что в
* При бромировании фурана диоксандибромидом в диоксаие получается 2-бромфуран
[Л. А. Яновская, ДАН СССР, LXXI, № 4, 693 (1950)].—Прим. ред.
8»
JJ6
IV. ФУРАН
дальнейшем значительное внимание должно быть уделено строгому доказа-
тельству структуры производных фурана, полученных введением второго
-заместителя в монозамещенный фуран. Исключения из общих правил застав-
ляют тщательно доказывать строение образующихся двузамещенных фуранов.
С этих точек зрения и должны быть рассмотрены некоторые реакции. При-
веденные ниже примеры не дают полного представления о всех таких реак-
циях, но дают материал для вывода необходимых правил.
Введение второго заместителя в а-замещенный фуран. Тип I. fidpo
фурана имеет уже в (/.-положении электроположительный заместитель.
В таком фурановом соединении, имеющем электроположительный а-заме-
ститель, как 2-бромфуран, введение второго заместителя обусловливается
несколькими факторами. Электронодонорный a-заместитель имеет тенден-
цию направлять входящую группу в а'-положение. Примеры, в которых
фуран, уже имеющий в a-положении электроположительный заместитель,
давал значительный выход дизамещенного фурана, где новая группа зани-
мала бы ^-положение, неизвестны.
Имея в виду изложенное выше ограничение, можно рассмотреть случай,
когда второй заместитель является электроположительным или электро-
отрицательным. Небольшое число примеров первой группы может быть
найдено в литературе. Так как сам фурановый цикл легко разрушается,
то фурановый цикл с электроположительным заместителем еще более не-
устойчив. Введение второго положительного заместителя будет еще больше
понижать устойчивость фуранового цикла, в особенности в кислой среде,
обычно применяемой для введения таких заместителей (например, реакции
алкилирования и галогенирования). Возможным исключением является
бромирование фурана в четыреххлористом углероде (стр. 115).
Можно найти большое число примеров для случая, когда входящий
заместитель имеет электроотрицательный характер. Присутствие такого
заместителя стабилизирует конечный дизамещенный фуран. а-Метилфуран
металлируется натрийалкилами в свободное а'-положение (натрий—сильный
электроотрицательный заместитель) [100]. Структура продукта реакции
может быть установлена карбонизацией его в известную кислоту [I—III]
[101]. Особо следует отметить, что при этих условиях не происходит замены
водорода метильной группы а-метилфурана. В этом отличие а-метилфурана
от соответствующего производного бензольного ряда—толуола.
ll ii СгНоЫа л л СО2	л---i
JcH3 Na!^ JcH3 НООсД JcH3
о	o	oz
I	п	ill
2-Метилфуран нитруется ацетилнитратом, причем образуется 5-нитро-
2-метилфуран, повидимому, через стадию промежуточного присоединения
реагента и последующего отщепления уксусной кислоты (IV—V) [102].
Структура соединения V может быть доказана косвенно, а именно нитрова-
нием 5-метилфуранкарбоновой кислоты (VI). Реакция приводит к получению
смеси 5-нитро-2-метилфурана (V) и нитрокислоты VII. При декарбоксилиро-
вании нитрокислоты VII нагреванием с медью в растворе хинолина полу-
чается нитрофуран VIII, не идентичный с соединением V.
(СН3СО)2О
1Ш0з
NO
I |/СНз
2\q/'\oCOCH3
пиридин
-снзсооя
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА ///
НООС!^ 'УСНз
о
VI
HN03
(СН2СО)2О
V	VII
— (с
<3
VIII
Из этого следует, что соединение V получается во втором случае (из 5-ме-
тилфуран-2-карбоновой кислоты) прямой заменой карбоксильной группы
при нитровании. Этим доказывается структура соединения V, полученного
нитрованием 2-метилфурана.
Тип II. Ядро фурана имеет уже в а-положении электроотрицательный
заместитель. Так как присутствие электроотрицательной группы стаби-
лизирует фурановый цикл, то при реакциях замещения в соединениях этого
типа опасность разрушения цикла меньше, чем в рассмотренном выше слу-
чае замещения у соединений типа I. С другой стороны, присутствие отрица-
тельной группы препятствует дальнейшему электрофильному замещению,
подобно тому как это имеет место у производных бензола. В действительности
имеется до некоторой степени компромисс между этими двумя факторами,
причем устойчивость фуранового цикла вполне компенсирует повышенную
трудность замещения.
В качестве типичного примера введения электроположительной группы
может быть рассмотрено легко протекающее галогенирование фуран-2-кар-
боновой кислоты. Замещение происходит в свободное a-положение цикла
фурана. Структура полученного продукта реакции может быть представлена
на основании реакций IX—X [97].
Mg—Си	|| п
BrMg4^ у
О
| 002
I
НООС\ /
О
х
При алкилировании этилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты
(XI—XII) алкильная группа также занимает свободное а-положение [80].>
Это может быть доказано превращением продукта алкилирования
в известный 2-изопропилфуран (XI—XIV—XIII) [103].
XI
СНзСН2СН2С1
Alois
XII
СНзх
СНзХ
XIII
1
±
снЧс1
CH3Z
XIV
CHsMgJ
-Н2О
на
IV. ФУРАН
С другой стороны, при алкилировании фурфурола хлористым изопро-
пилом заместитель входит в [/-положение [104]. Этот факт объясняется боль-
шей электроотрицательностью альдегидной группы по сравнению с карбэто-
ксильной группой. Ориентирующий эффект альдегидной группы преодоле-
вает ориентацию фуранового цикла. Интересно, что соединения фуранового
ряда, имеющие отрицательный заместитель, вступают в реакцию Фриделя—
Крафтса, в то время как аналогичные производные бензольного ряда не спо-
собны к этой реакции. Ориентация в ^'-положение в случае фурфурола может
быть легко доказана превращением соединения XV в известную 2-бром-
фуран-3,5-дикарбоновую кислоту (XVI) [57].
Однако в случае галогеналкилов с более высоким молекулярным весом
фурфурол алкилируется в а'-положение, что указывает на очень тонкое
сочетание влияний заместителя и самого ядра, которые сказываются на
явлениях ориентации.
Введение в ядро фурана второго отрицательного заместителя обычно
затруднено. Соединения, имеющие два отрицательных заместителя, плохо
поддаются дальнейшему замещению и характеризуются относительной устой-
чивостью. Новый заместитель всегда входит в свободное a-положение. Так,
ФУРФУрол при нитровании образует 5-нитрофурфурол (XVII) [105]. Про-
изводные этого соединения, например семикарбазон, находят некоторое
применение как антибактериальные вещества [106]. Положение нитрогруппы
в соединении XVII может быть доказано превращением этого соединения
по реакции Кижнера в 2-метил-5-нитрофуран (XVII—XVIII) [101].
(СН3С0)20	пиридин	п---п
-S5T’	I L
N(j2\
о
NH2-NH2
XVIII
XVII
Подобным образом 5-нитро-2-фурилфенилкетон может быть получен
либо ацилированием хлористым бензоилом 2-нитрофурана по реакции
Фриделя—Крафтса, либо нитрованием 2-фурилфенилкетона ацетилнитра-
том [107]. Поведение ядра фурана в разобранных реакциях привело к по-
явлению понятия о «сверхароматическом» характере фурана.
Введение второго заместителя в фуран, замещенный в ^-положении.
В ^-замещенном фуране активны оба a-положения; ^-замещения в таких
соединениях никогда не наблюдалось. В зависимости от того, к какой группе
ориентантов (орто-, пара- или мета-) относится первый заместитель, даль-
нейшее замещение идет либо в а- , либо в а'-место.
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА Ц9
Положительные группы (орто-, пара-ориетаты) направляют новый за-
меститель в соседнее а-положение.
Отрицательные группы (.мета-ориентанты) направляют новый заместитель
в противоположное а'-положение.
Тип III. Ядро фурана имеет уже в ^-положении электроположитель-
ный заместитель. В связи с пониженной устойчивостью ядра фурана с двумя
положительными заместителями очень редко приходится сталкиваться с вве-
дением второй положительной группы. Течение таких реакций может быть
лучше всего предсказано на основании изучения обсуждаемых ниже реакций.
Введение электроотрицательного заместителя в ядро фурана с положи-
тельным заместителем в ^-положении является более общим случаем. Напри-
мер, p-метилфуран легко вступает в реакцию Гаттермана в отсутствие ката-
лизатора [108]. Положение, занимаемое альдегидной группой, может быть
доказано окислением альдегида в кислоту известного строения (XIX—XX)
[109].
п Г|СН3 HCN п Г|СНЯ	AgaO п Г|СН3
J	НС1 J.CHO 11^ Jcooh
<э	ох	о
XIX	хх
Нитрование p-оксифурана будет рассмотрено позже (стр. 143).
Тип IV. Ядро фурана имеет у же в ^-положении электроотрицательный
заместитель. Если вступающая группа имеет положительный характер,
то она займет a-положение, противоположное по отношению к уже при-
сутствующему ^-заместителю. Например, при бромировании фуран-3-карбо-
новой кислоты образуется 5-бромфуран-З-карбоновая кислота. Если проти-
воположное a-положение занято, то новый заместитель войдет в а-положение,
соседнее к уже имеющемуся заместителю. Так, при бромировании метило-
вого эфира фуран-3,5-дикарбоновой кислоты получается 2-бромпроиз-
водное [91].
Если входящая группа является отрицательной, то занимает опять-таки
противоположное а-положение. Нитрование фуран-3-альдегида ацетилни-
тратом дает 5-нитрофуран-З-альдегид [91], который может быть восстановлен
по реакции Кижнера—Вольфа в З-метил-5-нитрофуран (XXII). Структура
соединения XXII доказывается синтезами XXI—XXII, а также тем, что
соединение XXII не идентично с соединением XXIV, полученным нитро-
ванием 3-метилфурана. Однако не имеется никаких данных о том, что нитро-
группа в соединениях XXII и XXIV не занимает свободного ^-положения.
О
XXI
СН-з
СООС2Не
(СН3СО)2О г	. пиридин
---------> [комплекс] ---------->
HN03	-СН3СООН
б
irniCHs
NO J
oz
XXII
120
IV. ФУРАН
Тризамещенные фураны
Возможно существование шести изомеров дизамещенных фуранов (I—VI),
и для каждого из них могут быть сформулированы определенные правила
ориентации. Вообще, если свободно одно a-положение (как в II, III, IV и V),
то его и будет занимать вступающая группа, так как в реакциях замещения
ориентирующее влияние ядра фурана больше, чем влияние заместителя
(см. стр. 118, где рассмотрено алкилирование фурфурола, что представляет
исключение). Если свободны оба a-положения (как в VI), то уже присут-
ствующие заместители будут направлять новую группу в орто- или мета-
положения к p-ориентантам в соответствии с их характером. Если свободны
оба p-положения (как в I), то опять-таки вступающая группа направляется
в орто- или мета-положение к уже имеющимся группам, как это и может
быть предсказано.
Тип I. Ядро фурана имеет два ^.-заместителя, оба одинаковые и по-
ложительные. Никаких вопросов, связанных с ориентацией в этом случае
не возникает. Например, нитрование [НО] или меркурирование [111]
2,5-диметилфурана может привести только к 2,3,5-тризамещенному произ-
водному. Имеются, однако, интересные примеры других реакций этих соедине-
ний. Так, если 2,5-диметилфуран обрабатывать N-бромсукцимидом в растворе
четыреххлористого углерода, то замещается один из водородов в боковой цепи
[112]. Структура соединения VII выводится на основании аналогичного
превращения 2-метилфурана в фурфурилбромид (VIII—IX), который в свою-
очередь может быть получен из фурфурилового спирта (X—IX) [113].
.СО—СН2	I
СН,; 1'сн3 + BrN< I _______________» СН311 J,CH2Br
V	хсо-сн2	V
VII
П + Вг<со~ I*12 —> гп ~ п
J.CH3	ХСО-СН2	JCH2Br	J!ch2oh
ох	о	ох
VIII	IX	X
2,5-Диметилфуран не вступает в реакцию Гаттермана. В этом случае проис-
ходит раскрытие цикла и образование ацетонилацетона (XI—XII). Эта реакция
является обратной той реакции, при которой получают 2,5-диметилфуран [87].
HCN
нсГ
СН----- СН
II
СН3—С
Хон
II
с-сня
но"
сн2—-сн2
сн3—с=о 0=С— сн3
XI	XII
При нитровании 2,5-дииодфурана, получаемого из димеркурированного
фурана, один из атомов иода замещается на нитрогруппу; нитрования в р-по-
ложение не наблюдается; дальнейшего меркурирования не происходит [91].
Тип II. Ядро фурана имеет два ^-заместителя, оба положительные,
но не одинаковые. Некоторые соединения этого типа получены, но реакция
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА J21
замещения для них не проходит гладко. Это объясняется влиянием двух
факторов: трудностью введения заместителя в p-положение ядра фурана
и неустойчивостью исходного дизамещенного фурана.
Тип. III. Ядро фурана имеет два ^-заместителя, оба одинаковые и
отрицательные. Никаких вопросов, связанных с ориентацией, в этом слу-
чае не возникает. Исходные дизамещенные соединения вполне устойчивы
благодаря присутствию отрицательных групп. Вообще говоря, дальнейшее
замещение невозможно. На фуран-2,5-дикарбоновую кислоту не действуют
такие реагенты, как царская водка, дымящая азотная кислота, бром, дымя-
щая серная кислота [111]. Однако не все подобные фурановые соединения
с отрицательными заместителями инертны к реакции замещения. Так, 2,5-ди-
фенил-3-метилфуран бромируется с образованием 4-бромпроизводного XIII
[47]. Здесь активирующее влияние метильной группы на соседнее р-положе-
ние, очевидно, достаточно сильно и замещение происходит в ^-положение
ядра фурана, но не в фенильный радикал. Положение, занимаемое бромом,
доказывается реакциями XIII—XV.
п---г.СН3 Вг2 ВГц цСН3	HNOs
Jc6H5 CHCls C6H51^ Jc6h5
О	О
XIII
Вг-=СН3
оо
XIV
Zn+СНзСООН
4-Три- и тетра-
бромпроизводные
XV
Вхождение брома в положение 4 согласуется с теми фактами, что при
восстановлении цинком и уксусной кислотой бром удаляется из соединения
XIV и остается устойчив к такому восстановлению в соединении XIII.
Эфир фуран-2,5-дикарбоновой кислоты (XVI) легко меркурируется,
образуя димеркурированное соединение [114].
Hg(OCOCH3)2
СН3ООС1^ ^'СООСНз
о7
XVI
CH3COOHgn----r.HgOOCCH3
СН3ООС]^ JcOOCHa
о
Сам фуран может успешно меркурироваться в моно-, ди-, три- и тетра-
ртутные производные [91]. Предполагают, основываясь на поведении натрия
как заместителя в ряду бензола, что хлормеркургруппа является отрица-
тельным заместителем. Такое поведение вначале должно показаться исклю-
чением из правила в ряду фурана. Однако более подробное рассмотрение
вопроса позволяет согласовать приведенные факты. Натрий должен рассма-
триваться как мощный .иеша-ориентант в ряду бензола. Так, при карбониза-
ции динатрийфенила [115] образуется изофталевая кислота (XVIII).
Высказано предположение, что натрийфенил является ионным соеди-
нением XVII, где ион натрия близко притянут к бензольному кольцу. Так как
бензольное ядро является симметричным, то отрицательный заряд распре-
делен равномерно. Положительный ион натрия притягивает электроны от
любого углеродного атома, ассоциированного с ним, и, таким образом, дей-
ствует как лютш-ориентант. С другой стороны, сулема является относительно
122
IV. ФУРАН
неионизированным соединением, и, следовательно, никакой ионной пары,
как в случае натрийфенила, образоваться не может. Даже если бы такая
ионная пара и образовалась, хлормеркур-ион слишком слаб, чтобы при-
тянуть электроны из бензольного кольца. Напротив, хлор с тремя неподе-
ленными парами электронов может явиться донором электронов по отно-
шению к ядру, и это обусловливает орто-, пара-ориентацию—HgCl-группы.
NaC6Hu
XVII
NaCgHu
соон
i^JcoOH
XVIII
Меркурирование бензола [116, 117], повидимому, происходит по схеме
XIX—XXI. Поэтому очевидно, что меркурирование фурана подпадает под
общие выводы, данные выше, признающие положительный характер ртут-
ного заместителя.
HgOCOCH3	HgOCOCH3
•|	| Hg(OCOCH3)2 I !|	Hg(OCOCH3)2 j |j	Hg(OCOCH3)2
v V	\/
HgOCOCH3
полимерку-
рированные
соединения
XIX	хх
XXI
Тип IV. Ядро фурана имеет два заместителя, оба отрицательные, но
не одинаковые. Большинство фурановых соединений этого типа настолько
не реакционноспособно, что редко приходится рассматривать дальнейшие
реакции замещения этих соединений [95, 111]. Если все же реакция заме-
щения происходит, то входящая группа стремится занять лета-положение
по отношению к более сильному электроотрицательному а-заместителю,
но может также образоваться изомер.
Тип V. Ядро фурана имеет два заместителя, один из которых положи-
тельный, другой отрицательный. В литературе описано большое число
реакций для соединений этого типа. Во всех случаях входящая группа
занимает положение, соседнее с положительным a-заместителем, ориенти-
рующим в орто-, пара-положение. В качестве иллюстрирующего материала
приводится несколько типичных примеров.
Алкилирование 5-бромфурфурола хлористым изопропилом приводит
к получению 4-изопропил-5-бромфурфурола. Структура этого соединения
может быть доказана окислением его в известную кислоту XXIII (см.
стр. 118) [105].
ххп	ххш
Подобным образом при бромировании 5-бромфуран-2-карбоновой кис-
лоты получают дибромкислоту XXV, положение брома в которой может
быть доказано реакциями XXIV—XXVI [118]. Точно так же кислота XXIV
сульфируется, давая соединение XXVII. Положение сульфогруппы в этом
соединении может быть доказано превращением его в вещество XXVIII
1119, 120].
РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В РЯДУ ФУРАНА 123
ii--П	Вга Вгп--п	-СО2 Вг-|-г, KCN-CuCN. НООС, -
Bril I.COOH ВгЦ I'COOH Br'j i	НООС'1 II
\ /	\ /	\ /	* идрилиз	\ /
О	0	0	о
XXIV	XXV	XXVI
| h2so4
HO3Sj|--г. Zn HO3S|-|--------1	HCOONa HOOCj-j-------Г
Brp JcOOH ""	JcOOH сплавлений ||^ JCOOH
О	'о	о
XXVII	XXVIII
В случае нитрования установить положение, занимаемое нитрогруппой,
труднее. Часто это позволяют сделать косвенные данные. Так, при нитро-
вании 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты (XXIX) можно сделать заключе-
ние о положении, занимаемом нитрогруппой, на основании факта легкой
этерификации кислоты XXX в присутствии спиртового раствора хлористого
водорода. В Этих условиях кислота XXXI вследствие пространственных
затруднений не этерифицируется [121 ].
СНз1^ JJCOOH
О
XXIX
hno3
(СН3СО)2О
NO
СН
ххх
II Г2
Jcooh
р
XXXI
В соединениях типа II, III, IV и¥ (стр.120) новый заместитель входит в сво-
бодное а-положение вне зависимости отприроды присутствующих заместителей.
Тип VI. Ядро фурана имеет а- и -заместители, оба заместителя либо
положительны, либо отрицательны. Было предложено очень мало конкрет-
ных данных для доказательства структуры веществ, полученных дальнейшим
замещением соединений этого типа.
Бромирование эфира XXXII приводит к соединению XXXIII. Из этого
соединения бром может быть удален цинком, чего не происходит в том слу-
чае, если бром занимает ^-положение [57, 122].
CHgOOCn--п	Вгз CHgOOCn--------г.
11^ Jcooch3 в заяабяяен0й Вг^ J'cooch8 Zn
о	о	Zn
XXXII	XXXIII	1
НООСп----Г.
1^ JjCOOH
oz
Тип VII. Ядро фурана имеет в а-положении положительный замести-
тель ив соседнем ^-положении отрицательный заместитель. Новый заместитель
будет, вероятно, занимать свободное a-положение. Например, этиловый эфир
2-метилфуран-З-карбоновой кислоты при нитровании дает соединение XXXIV.
Последнее может быть превращено в известное соединение XXXV [123].
п---Г|СООС2Н5	л----пСООС2Н5	п---г.
JcH3	NoJ^ J-lcHs	NoJ^ JcHa
o	oz	о
XXXIV
XXXV
Тип VIII. Ядро фурана имеет в г-положении отрицательный замести-
тель и в соседнем ^-положении положительный заместитель. В общем слу-
чае новый заместитель будет занимать свободное a-положение. Только в
случае алкилирования соединений этого типа, содержащих очень сильный
124
IV. ФУРАН
жта-ориентант, может замещаться ^'-положение, например при алкилиро-
вании 3-метилфурфурола.
Тип IX. Ядро фурана имеет обазаместителяв ^-положениях. В какое из
a-положений будет входить новый заместитель—экспериментально не доказа-
но. Однако можно сказать с уверенностью, что более сильный положительный
заместитель обусловит место вхождения третьего заместителя.
Тетразамещенные фураны
Здесь, очевидно, нет никаких вопросов, связанных с ориентацией.
Ясно также, что введение четвертого заместителя в тризамещенный фуран
затруднено, если присутствующие заместители имеют отрицательный
характер. Известно несколько примеров получения тетразамещенных
фуранов [НО, 124], однако они не подвергались детальному рассмотрению.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Восстановление соединений ряда фурана протекает вполне аналогично
восстановлению соединений ряда бензола, за исключением того, что рас-
крытие цикла фурана вводит новый фактор, отсутствующий в ряду бензола,
который необходимо принимать во внимание. Раскрытия цикла можно избе-
жать при соблюдении температурного режима; при более высокой темпера-
туре усиливается тенденция к раскрытию цикла.
В ряду фурана действие различных восстанавливающих агентов в про-
тивоположность каталитическим методам изучено сравнительно мало. Чув-
ствительность фуранового кольца к сильным кислотам ограничивает при-
менение большого числа восстановителей, и данные об их применении часто
противоречивы. Иодер и Толленс [125] нашли, что пирослизевая кислота при
действии амальгамы натрия не изменяется, хотя в том же году Хилл и
Уилер [126] сообщили об успешном восстановлении тем же реагентом ядра
фуран-2,5-дикарбоновой кислоты. Земмлер [127] восстановил фурфураль-
ацетофенон в фурилфенилпропан действием натрия в спирте. При этом вос-
становления цикла фурана не наблюдалось.
Применение окиси платины для каталитического восстановления различ-
ных фурановых соединений изучено Кауфманом и Адамсом [128].
Фурфурол может быть количественно восстановлен в фуриловый спирт над
окисью платины при условии, что восстановление прекращают после
поглощения молярного эквивалента водорода. Дальнейшее восстановление
приводит к тетрагидрофуриловому спирту вместе с небольшими количествами
продуктов восстановительного раскрытия цикла: пентандиола-1,2 и -1,5 и
пентанола-1. Пирослизевая кислота превращается в тетрагидрокислоту, а
фурилакриловая кислота—в фурилпропионовую кислоту; фуроин образует смесь
стереоизомерных 1,2-ди(а-тетрагидрофурил)этиленгликолей; фурфуральацетон
дает смесь 1-(а-тетрагидрофурил)бутанона-3 и 1-(а-тетрагидрофурил)бутано-
ла-3; фурфуральацетофенон дает подобную же смесь 1-(а-тетрагидрофурил)-3-
фенилпропанона-3 и соответствующего карбинола. Ясно, что фурановое кольцо
восстанавливается значительно легче бензольного. Кауфман и Адамс [128]
сделали также интересное наблюдение, что следы железа в платиновом
катализаторе являются промотором при восстановлении фуранового кольца.
Восстановление фурановых соединений над металлическими катализа-
торами привлекло внимание большого числа исследователей [7а, 129—132].
Коннор и Адкинс широко изучили восстановление фурилового спирта над
медью, хромом, окисью бария [133] и никелевым катализатором [134] при
175 атм и 250°. При этом они установили, что главным направлением реак-
ции является восстановление в тетрагидрофуриловый спирт с последующим
или одновременным прямым гидрогенолизом. Расщепление С—О-связей при
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
125
гидрогенолизе происходит по всем трем возможным направлениям, как это
представлено следующей схемой:
1
п--Г|	СН3СН2СН2СН2СН2ОН
\ /СН3	СН3СН2СН2СНОНСН3
о
.Восстановление фурфурола в фуриловый спирт над никелево-кобальтовым
катализатором [7а] происходит легко и в известной степени может регули-
роваться. Этот катализатор проявляет избирательную активность при
восстановлении боковых цепей. При более высокой температуре восстано-
вление приводит к 2-метилфурану и 2-метилтетрагидрофурану. В присут-
ствии медно-хромового катализатора при 150° фурфурол количественно вос-
станавливается в фуриловый спирт [130]. При повышении температуры
протекает сильный гидрогенолиз.
Бурдик и Адкинс широко исследовали восстановление большого числа
фурановых соединений в присутствии хромита меди, скелетного никеля или
никеля на кизельгуре и обнаружили большое разнообразие реакций, вклю-
чая Гидрогенизацию, гидрогенолиз или комбинацию обоих процессов. Про-
дукты гидрирования, полученные при этом из фурилакролеина, Приведены
в схеме на стр. 126
2
сн2-сн2-сн2
о-------с=о
NaOC2H5
О
СН2—СН2 II
I I /с—?
СН2 С = с
о сн2—сн2
NaOH
сн2—сн2
сн2
сн2 с
'сн—сн2
соон
— со2
сн2 —сн2
* I I /О — сн2
сн2 сх |
ч'о/ хсн2—сн?
I
Гидрирование фурилакролеина над скелетным никелевым катализатором
при 160° дает с 25-процентным выходом 1,9-диокса-5-спирононан (I) [135]. Это
соединение описано Фиттигом и Штремом [136], получившими его по реакциям
V—I:
СНЭ(СН2)2СНОН(СН2)2СН2ОН
НОСН2(СНа)6СН2ОН
/'СНаСНаСНаОН	| °	СН8(СНа)аСНОНСНаСН8 Jchsch,cho 0 111 1 —п	СН2-СН2 .	I	I 0	сн2 1'СН=СН—СНО	1	\/ сн, с И	.	Хо/ \н2-сна I 1 JcHaCH,CH,OH	‘	1 JcHaCH, +	1 о	о	о	1 1 СН8(СНа)6СНаОН СН8(СН2)8СН8 Jch,ch2ch8
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
/27
Соединение I, очевидно, первоначально образуется из |3-(2-фурил)-
пропионового альдегида (III), так как при сходных условиях гидрирования
ни фурилпропанол IV, ни фурилаллиловый спирт не образуют его в заметных
количествах.
При попытке получения из диацетата фурфурола (VI) тетрагидрофур-
фурола (для его получения в настоящее время не существует вполне удовле-
творительных методов) Бурдик и Адкинс [130] столкнулись с реакциями,
аналогичными описанным выше с катализатором никель на кизельгуре
при 160° и 100—120 атм. Ими же было установлено, что скелетный никелевый
катализатор является активным катализатором при низких температурах,
особенно по отношению к восстановлению С = С-связей, и что как скелетный
никелевый катализатор, так и никель на кизельгуре являются прекрасными
катализаторами для гидрирования С = С-связей в боковой цепи фуранового
кольца. Скелетный никелевый катализатор является наилучшим катали-
затором для расщепления С—С-связей в первичных спиртах:
^СН(ОСОСН3)2
. О
I	24%
[^ /'СН(ОСОСН3)2
о
VI
I
Jch2ococh8
о
41%
^СЩОСОСН,
С)
10%
Медно-хромовый катализатор мало активен при восстановлении цикла
фурана, но очень эффективен в расщеплении эфирной связи в фуране, а при
более низких температурах удобен для гидрирования кратных связей в боко-
вой цепи с сохранением фуранового ядра. В относительной легкости вос-
становления фуранового кольца природа заместителей иногда играет доми-
нирующую роль. Так, например, метиловый эфир фуран-2,5-дикарбоновой
кислоты не восстанавливается над никелем [137].
Для получения различных азотистых производных фурана препара-
тивные условия подбирают так, чтобы избежать восстановления фуранового
кольца. Нитрил пирослизевой кислоты при гидрировании в присутствии
скелетного никелевого катализатора, лучше в присутствии аммиака, при
комнатной температуре легко образует фурфуриламин [138]. Восстанови-
тельное аминирование фурфурола аммиаком [139] и восстановление оксима
фурфурола [140] приводит к тому же амину. При более жестких условиях
образуются тетрагидросоединения.
Каталитическое восстановление фурановых соединений без расщепления
кольца может быть выполнено при повышенной температуре в паровой
фазе в присутствии медно-хромового катализатора. Так, Вильсон [141]
сообщает о 80-процентном выходе 2-метилфурана из фурфурола при про-
пускании его паров над катализатором при 280°*. С 92-процентным выходом
* Условия гладкого практически количественного каталитического гидрирования
фуранового ядра при обыкновенном давлении были найдены Н. Д. Зелинским и Н. И. Шуй-
кииым [ДАН СССР, № 2, 60 (1933)]; в присутствии осмия на асбесте при 80—82° а-метил-
128
IV. ФУРАН
2-метилфуран был получен при пропускании паров фурфурола над хро-
митом меди на активированном угле при 250° [142, 143]. Однако при 200°
или ниже и атмосферном давлении главным продуктом восстановления
фурфурола над медными катализаторами в паровой фазе является фуриловый
спирт [144]. Бремнер и Кейс [144] проанализировали как собственные
данные, так и данные других исследователей для таких реакций восстановле-
ния и предложили следующее объяснение образования фурилового спирта
при менее высоких и 2-метилфурана при более высоких температурах (сим-
вол F представляет фуриловый радикал, М—катализатор).
F — CHO + H2 + M = F—СН2ОН + М,	(1)
F — CH3OH + H* + M = F—СН2* + Н2О + М-,	(2)
F—СН2 + F—СН2ОН + М = FCH3 + F— СН2О + М.
F —СНО + Н	(3)
Уравнение (1) объясняет образование фурилового спирта при простом
присоединении водорода. Уравнение (2) показывает потерю гидроксильной
группы и образование карбониевого иона. Этот ион будет иметь относительно
долгий период существования на катализаторе, в течение которого он захватит
атом водорода и образует метилфуран. Передача водорода от фурилового
спирта карбониевому иону представлена уравнением (3), которое основано
на аналогии, отмеченной Полем, — диспропорционировании фурилового
спирта в фурфурол и метилфуран [145]. Скорость этой реакции
2F—СН2ОН ->^F—CH3 + F—СНО + Н2О
определяется уравнением (2).
ПИРОЛИЗ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ФУРАНА
Соединения ряда фурана претерпевают разнообразные реакции пиро-
лиза. В некоторых из них фурановый цикл не затрагивается, в других
происходит разрыв его. ИзвестеИ ряд примеров, когда при высокой темпе-
ратуре под влиянием различных катализаторов отщепляются боковые цепи.
Фурфурол около 280° в присутствии никелевого или кобальтового катали-
затора в паровой фазе разлагается на фуран и окись углерода. Количество
образующегося фурана может быть повышено до 63%, если примешивать
около 2/3 моля водорода на моль фурфурола. При пропускании паров фури-
лового спирта над скелетным никелевым катализатором при 150° получают
смесь фурфурола, фурана и 2-метилфурана. Водород, необходимый для
фуран (сильван) нацело гидрируется, давая тетрагидросильван. В дальнейшем Н. И. Шуй-
кин с сотрудниками разработали метод гидрирования фурана и его гомологов в присут-
ствии палладированного асбеста [ЖОХ, 6, 279 (1936); 7, 1501 (1937); 8, 674 (1938); Изв.
АН СССР, ОХН, № 1,121 (1941)], а также никелевого катализатора [ЖОХ, 8, 669 (1938)1.
Кроме того, Н. И. Шуйкин с сотрудниками описали гладкое гидрирование в жидкой и па-
ровой фазах в присутствии плати.нового и палладиевого катализаторов более сложных
систем [Ученые записки МГУ, 71, 203 (1941)] и кумарона [ЖОХ, 10, 967 (1940)], дав до-
ступный метод каталитического синтеза -(-окисей.
Каталитическое гидрирование разнообразных гомологов фурана [ЖОХ, 11, 344
(1941); 19, 726 (1949); 22, 513 (1952)] и метилового эфира пирослизевой кислоты [ЖОХ,
21, 264 (1951)] в присутствии палладированного асбеста описано также Ю. К. Юрьевым
с сотрудниками.
Американские авторы обзора ие приводят ни одной ссылки на эти работы.—Прим
ред.
ПИРОЛИЗ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ФУРАНА
129
образования 2-метилфурана, получается при дегидрировании фурилового
спирта (I—III) [146]:
II II -- I' II	— t |i [|	^21 || ||
^СНз	JlcH2OH	^'СНО	J
о	о	о	о
I	II	III
При пропускании паров тетрагидрофурилового спирта над различными
катализаторами, необходимой составной частью которых является никель,
при 260—265° в качестве основного продукта образуется тетрагидрофуран
(43—44%). Наряду с ним получаются окись углерода и водород. Неожидан-
ным побочным продуктом является до сих пор неизвестный Д2’3-дигидро-
фуран*, выходы которого поднимаются в среднем до 38% при понижении
активности катализатора. Наилучшие выходы дигидрофурана получаются
при применении медно-никелевых катализаторов. При этом происходят
также реакции, идущие с раскрытием цикла и образованием малых коли-
честв «-масляного альдегида, метил-н-пропилкетона и т. д, [147]. При
пропускании 2-циантетрагидрофурана или метилового эфира тетрагидрофу-
ранкарбоновой кислоты над катализатором дегидратации при 300—400°
также образуется 2,3-дигидрофуран (IV). При более высоких температурах
он перегруппировывается в циклопропанальдегид (V) [448].
IV
СНО
Интересное термическое взаимопревращение 2,3-дигидрофурана в цикло-
пропанальдегид изучено более подробно Вильсоном [149]. Для реакций,
протекающих при 500° над мелкораздробленным стеклом, предложена схема
IV—VI. Замечательна обратимость реакций IV—V. Дигидрофуран, перегруп-
пировываясь в альдегид, очевидно, ведет себя как виниловый эфир.
сн3сн-.снсно
v
При исследовании действия окиси углерода на спирты и эфиры была
открыта интересная реакция расщепления тетрагидрофурана окисью угле-
рода [150]. Реакция протекает в присутствии карбонилов металлов, преиму-
щественно карбонила никеля, и галогенов в интервале 200—300° и 150—
300 атм (VII—VIII). Она может регулироваться и приводит к валеролактону
* Д2>3-дигидрофуран описан в 1949 г. (Compt. rend., 228, 102).—Прим. ред.
9 Заказ № 605
130
IV. ФУРАН
или к адипиновой кислоте (VIII). Реакция осуществлена с превосходными
выходами в виде непрерывного процесса:
VII
CQ°pCQ
Н!ОЦ
СН2 —СН,
I I
ноос-сн2 сн2 -СООН
VIII
Каталитическое превращение тетрагидрофурилового спирта в дигидро-
пиран, впервые отмеченное Полем [151], происходит при пропусканий паров
спирта над окисью алюминия при температурах выше 300°*. Эта реакция
делает доступными самые разнообразные производные дигидропирана
(стр. 272). Течение реакции дегидратации может быть представлено как
нормальная перегруппировка не выделенного первичного продукта дегидра-
тации по Вагнеру—Меервейну**.
/СЩОН
О
IX
При пропускании фурана и его гомологов с сероводородом над окисью
алюминия при 350° получаются с низкими выходами соответствующие тио-
фены [152]***. Если в подобных условиях вести реакции с тетрагидрофура-
нами, то выходы тетрагидротиофенов значительно лучше. Точно так же при
замене сероводорода аммиаком фуран образует пиррол наряду со следами
индола, карбазола и пирроколина [152, 153]. Замена аммиака первичными
ароматическими или алифатическими аминами приводит к получению
N-замещенных пирролов. Как и в случае превращения производных фурана
в тиофены, лучшие выходы азотсодержащих гетероциклов получаются
из тетрагидрофуранов****.
* Более подробный литературный обзор, а также методику, дающую хорошие
выходы, см. Шнип и Геллер [1516].
** Более общей и обоснованной является иная схема механизма образования диги-
дропирана при каталитической дегидратации тетрагидрофурилового спирта: а) изомериза-
ция с расширением цикла и промежуточным образованием а-окситетрагидропирана и
б) дегидратация а-окситетрагидропирана, приводящая к Д2-дигидропирану:
снаон
о
[Ю. К. Юрьев и сотрудники, Ученые записки МГУ, 151, 225 (1951); ЖОХ, 22,
687 (1952)].—Прим. ред.
*** Выход тиофена составляет 37% [152]—Прим. ред.
*“* Каталитические превращения фурана в тиофен [1] при действии сероводорода,
в пиррол [2]—при действии аммиака, в N-замещенные пирролы [3]—при действии различ-
ных аминов, в селенофен [4]—при действии селенистого водорода—реакция общего ха-
ПИРОЛИЗ СОЕДИНЕНИИ РЯДА ФУРАНА
131
Фуриловый спирт в этих условиях не реагирует с аммиаком. Однако
тетрагидрофуриловый спирт дает с плохим выходом азотсодержащие гетеро-
циклы (XI—XIII) [154]*.
XII	XIII
Другие возможности превращения фурановых соединений в иные гетеро-
циклические соединения показаны в реакциях XIV—XV [155] и XVI—
XVII [156] (эти реакции более детально рассмотрены на стр. 368).
/CHjNHj
О
N1-H2
215°"*
XIV	XV
2НВГ
JCH.JNHR
О
/'-CH2NHR
Вг НО
рактера, открытая в 1935 г. и всесторонне изученная в Московском государственном уни-
верситете. Каталитические превращения тетрагидрофурана (фуранидииа) в тиофан [5] —
при действии сероводорода, в пирролидин [6]—при действии аммиака, в N-замещенные
пирролидины [7]—при действии различных аминов, в селенофан [8]—при действии селе-
нистого водорода также были подробно изучены.
Введение в реакцию с аммиаком и с сероводородом гомологов фурана и фуранидина
позволило получить гомологи соответственных азот- и серусодержащих гетероциклических
соединений, а введение в реакцию производных аммиака—первичных аминов—алифатиче-
ских, ароматических и гетероциклических—привело к получению N-замещенных гомоло-
гов пиррола и пирролидина.
Е=водогод, алкил, арил, пиридил
Эти превращения пятичлениых (а также и шестичленных) кислородсодержащих гете-
роциклических соединений в циклы с иными гетероатомами, установившие генетическую
связь между различными рядами гетероциклических соединений, имеют принципиальное
значение и заслуживают гораздо большего внимания, чем им уделено в этой статье аме-
риканскими авторами, старательно избегающими ие только обсуждения работ советских
ученых, но и ссылок на них. Литературу см. в сноске на стр. 164.—Прим. ред.
* По данным Ю. К. Юрьева и сотрудников [Ученые записки МГУ, 151, 221
(1951)1 при температурах, не превышающих 400°, из тетрагидрофурилового спирта
и аммиака получается смесь пиперидина с пиридином; выше 400° получается пиридин.—
Прим. ред.
9*
132
IV. ФУРАН
РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К РАСКРЫТИЮ ФУРАНОВОГО ЦИКЛА
Раскрытие цикла фурана как в соединениях, имеющих фураноидную
систему двойных связей, так и в гидрированных производных фурана про-
исходит легко при самых различных экспериментальных условиях и ре-
агентах. По существу все известные реакции раскрытия кольца могут быть
сведены к рассмотрению поведения соединения ряда фурана как простого
эфира. Легкость расщепления и характер продуктов реакции в большинстве
случаев зависят от степени ненасыщенности соединения. Возможные исклю-
чения из этого обобщения могут быть найдены в некоторых реакциях пиролиза,
которым подвергаются производные фурана. Эти реакции были рассмотрены
выше на стр. 128. Вполне вероятно, что при дальнейшем изучении этих
превращений будет найдено, что и они подчиняются общим правилам. Только
в случае лактонов имеет место отклонение от реакций, свойственных простым
эфирам. Однако легкость гидролиза этих соединений можно объяснить при-
сутствием в них внутренней сложноэфирной группы.
Раскрытие цикла в соединениях ряда фурана и продуктах их восстано-
вления посредством реакций гидрогенолиза и пиролиза уже рассматрива-
лось выше. В реакциях гидрогенолиза фурановые соединения ведут себя так,
как этого можно было ожидать от простых эфиров.
Крайняя чувствительность фурановых соединений, в которых имеется
фураноидная система двойных связей, к кислотам, вероятно, может быть
объяснена лабильностью виниловых эфиров или тенденцией, которую фураны
как сопряженные диены проявляют при реакциях присоединения.
Во всех случаях раскрытия кольца под влиянием кислот первоначаль-
ным продуктом реакции является 1,4-дикарбонильное соединение. В этом
смысле процесс раскрытия кольца может рассматриваться как обратный
процессу образования соединений ряда фурана из 1,4-дикарбонильных со-
единений. В самом общем виде это может быть изображено формулами
I—III.
I	п	ш
В настоящее время нельзя дать ответа на вопрос, действительно ли
образованию дикарбонильного соединения из фурана предшествует присо-
единение элементов воды в положение 1,2 или 1,4 с последующим размыка-
нием образовавшегося промежуточного соединения. Устойчивость продуктов
расщепления цикла в значительной степени определяется природой при-
сутствующих заместителей. Если раскрытие цикла проводится в окислитель-
ной среде, то первоначально образующееся карбонильное соединение часто
при этом окисляется.
Типичным примером является поведение фурана или а-метилфурана.
При нагревании их со спиртовым раствором хлористого водорода проис-
ходит сильное осмоление и дикарбонильные соединения образуются с пло-
хими выходами (IV—VI) [157]:
II и сн3он	СН2----------СН2 н2о СН2 — СН2
\ J o,oi% нс] сн	(1НО сН0
О	/\	'	/\
СН3О осн3 СН3О осн3
IV	V	VI
В случае я-метилфурана продуктом реакции является диметилацеталь леву-
линового альдегида. Кеталь в этих условиях не образуется. Часто раскрытие
РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К РАСКРЫТИЮ ФУРАНОВОГО ЦИКЛА
133
цикла карбоновых кислот фурана сопровождается декарбоксилированием:
например, при действии бромной воды на пирослизевую или 5-метилфуран-2-
карбоновую кислоты (VII—VIII) [158]:
R'i^ JcoOH
(Э
Вг2
Н20
R—/'-СООН
00
R—=0 0=!— ОН
VII
VIII
Образование янтарной кислоты при действии кислоты Каро на фур-
фурол легко объяснить, если вспомнить химические свойства а-кетокислот
1159, 160]. Следует предположить, что в этом случае сначала в положение 5
вводится оксигруппа, после чего уже происходит раскрытие цикла неустой-
чивого 5-оксифурфурола (IX—XII):
IX	х
I H2SO5
4.
п--П H2SO5 сн2--------------СН2
-----" I 1
Н0\ /СООН	НО—С=0 0=С—СООН
о
СН2----сн2
I I
СООН СООН
XII
Раскрытие цикла, сопровождаемое более глубоким окислением, описано
Миласом [161]. Окисление фурфурола, которое производилось хлорновато-
кислым натрием в присутствии четырехокиси осмия или пятиокиси ванадия
как катализаторов, представлено следующей схемой:
СНОН—СНОН
NaClOs
OsOa или УгО5
СООН
он
НООС СООН
OsO4+NaClO3
СН==СН
|	|	+ С02
Н—С = 0 СООН
VaOj+NaClOs
I
НООС
СН = СН
СООН
Предполагается, что' присоединение гидроксильных групп в поло-
жения 2 и 5—по концам диеновой системы—обусловливает последующее
раскрытие кольца.
Легкое превращение фурилового спирта и некоторых его производных
в левулиновую кислоту под влиянием разбавленной кислоты представляет
собой реакцию, механизм которой в настоящее время не вполне ясен.
134
IV. ФУРАН
Ход реакции, представленный уравнениями XIII—XV, в значительной
степени является результатом исследований Пуммерера и др. [162, 163].
Т	71	0,5 и. НС1 или	Г СН2	СН2	*1	СН2—СН2
1	пи	(С00Н)2	1	1 Н—С = О О = С—СН2ОН	НООС О = С— сна
О
XIII
XIV
XV
В пользу предложенного механизма реакции говорит результат, полу-
ченный при взаимодействии фурилового спирта с раствором хлористого
водорода в метиловом спирте. В этом случае действительно удалось выделить
ацеталь XVI. Это приводит к заключению, что оксикетоальдегид XIV является
промежуточным продуктом при образовании левулиновой кислоты, которая
в свою очередь образуется путем интрамолекулярного диспропорциониро-
вания, сходного с реакцией Канниццаро.
СН2
|1	.-’6% I1C1 J^2	| -	+ СН3СОСН2СН,СООН
ч /СН2ОН В сн3он НС(ОСН3)2 О = С—СН2ОСН3
о
XIII
XVI
Левулиновая кислота образуется также при действии разбавленных
кислот на 5-оксиметилфурфурол [163]. Реакция протекает сходным образом,
но включает дополнительную стадию гидролитического отщепления мура-
вьиной кислоты (XVII—XVIII):
XVII
->НСООН +
СН2... СН2
н—i=o о = с—сн2он
сн2—
соон
---сн2
о=с—сна
XVIII
Кинетические данные, подтверждающие такой механизм, получены
Туниссеном [164], который отметил также, что скорость реакции зависит
от применяемой кислоты.
При попытке получить этиловый эфир р-(2-фурил)акриловой кислоты
действием спиртового раствора хлористого водорода на кислоту XIX Марк-
вальд 4165] вместо ожидаемого продукта реакции получил -ркетопимелино-
вую кислоту (XXII). Для реакции необходима* вода, причем установлено,
что наилучшие результаты при превращении соединения XIX в соединение
XXII получаются в том случае, если спиртовый раствор хлористого водорода
содержит 3,5 части воды на 1 часть эфира. Течение этой реакции может
быть объяснено на основании вышеприведенных предположений Пум-
мерера (XIX—XXII)*:
п--II  '	____СН2--------СН2	+н2о ,
\ /СН = СНСООН	н—с = о o=i—сн=сн—соон
о
XIX	XX
сн2-----сн2	сн2—сн2
НС=--0 о = с— снон-сн2—соон	"ноос О = С—сн2—сн2—соон
XXI	XXII
* См. также [166].
РЕАКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К РАСКРЫТИЮ ФУРАНОВОГО ЦИКЛА
135
Окислительное расщепление некоторых 2,5-дифенилфуранов при дей-
ствии смеси концентрированной азотной и уксусной кислот представляет
собой, повидимому, реакцию, включающук? присоединение оксигрупп
к двойным связям фуранового цикла в положения 1,4 [47, 167]. Такое рас-
крытие фуранового кольца приводит исключительно к образованию произ-
водных ifwc-дибензоилэтилена, которые иногда трудно доступны при полу-
чении их другими методами. Далее с помощью различных методов, например
бромирования, из дифенилфурана могут быть получены замещенные дибен-
зоилэтилены, а из них восстановлением—замещенные дибензоилэтаны или
фенилированные углеводороды. Синтетические возможности этого метода
иллюстрируются реакциями XXIII—XXVI.
СН3г---й ступенчатое	СН3г	10% HNOg
! бромирование	I
С6Н6^ J.С6Н5	(п) BrC.H^ ^С6Н4Вг (л) CHsCOOH
О	о
XXIII
ри____dp	СН3-—С--------С Вг
3|	1	1	I	Zn-CH8COOH
BrCjHjl |C6H4Br —-->BrC6H4-C = O O = C— CeH4Br----------
Z\ Z\	xxiv
. но о OH J
BrCeH4COCH(CH3)CH2COC6H4Br___
XXV
BrC6H4CH2CH(CH3)CH2CH2C6H4Br
XXVI
Расщепление продукта гидратации Д2-3-дигидрофурана оказывается
удобным методом получения у-оксимасляного альдегида [168]. Еще раньше
Поль [169] показал, что 4,5-дигидро-2-метилфуран XXVII гидролизуется
в ацетопропиловый спирт XXIX. Шнипп, Геллер и Корф [170] изучили реак-
цию образования ацетопропилового спирта непосредственно из 2-метил-
фурана, объединив восстановление и гидролиз в одну стадию*. Ацетопро-
пиловый спирт и 1,4-пентандиол могут быть получены с выходами в 25—35%
и соответственно 50—60% при восстановительном расщеплении фуранового
кольца в присутствии никелевого катализатора, воды и следов кислот
(0,01—0,10% муравьиной кислоты). Реакции, протекающие при этом, пред-
ставлены схемой XXVII—XXIX.
НгО | I ОН НО(СН2)3СОСН,
н+ I/	XXIX
О СН3	I
XXVIII	I 2
НО(СН2)3СНОНСН3
* Эта реакция иа 9 лет раньше была изучена и разъяснена Б. А. Павловым [ДАН
СССР, 19, 497 (1938)].—Прим. ред.
136
IV. ФУРАН
Кислотность среды необходима, повидимому, для гидратации винило-
вого эфира в соединение XXVIII. Реакция является аналогичной образова-
нию 8-оксивалерианового альдегида из дигидропирана (стр. 273). Легкая
взаимопрёвращаемость ацетопропилового спирта XXIX и 1-метил-1-окси-
тетрагидрофурана (XXVIII) доказывается тем, что уже при простом нагрева-
нии с водой в отсутствие кислоты ацетопропиловый спирт XXIX превра-
щается в соединение XXVIII [171].
Раскрытие цикла тетрагидрофурана и его производных делает
доступными самые различные алифатические соединения. Основные
реакции, происходящие при этом, по существу не отличаются от реак-
ций, обычно встречающихся при расщеплении других насыщенных
эфиров.
Продолжая более ранние исследования других авторов [172, 173], Фрид
и Клин [174] изучили некоторые подробности действия галогеноводородов
на тетрагидрофуран и 2,5-диметилтетрагидрофуран. Реакционная способ-
ность циклического эфира по отношению к галогеноводороДам понижается
в следующем порядке: HJ, HBr, НС1; выходы дигалогенпроизводных изме-
няются в том же порядке. При пропускании сухого галогеноводорода через
тетрагидрофуран получают 1,4-дииод- или дибрбмбутан с выходами около
75 и 60% соответственно. 2,5-Дигалогенгексан получают с аналогичными
выходами из диметилтетрагидрофурана. В случае хлористого водорода
и тетрагидрофурана реакция не идет дальше образования галогенгидрина
(59%). Диметилтетрагидрофуран с хлористым водородом не реагирует. При
добавлении хлористого цинка можно получить хлористый тетраметилен с
выходом 56%; 2,5-дихлоргексан получается в этих условиях лишь с 8-про-
центным выходом.
Цикл тетрагидрофурана легко размыкается при действии галогенаци-
лов*. Поль [175] получил метиловый эфир а, 8-диацетоксивалериановой кис-
лоты при действии хлористого ацетила на метиловый эфир пирослизевой
кислоты.
Подобным образом при действии уксусного ангидрида и хлористогб
цинка на тетрагидрофурфурилацетат был получен 1, 2, 5-триацетоксипентан
[176].
Действие ацетилгалогенидов на а-метилтетрагидрофуран может при*
вести к двум изомерам—XXX и XXXI:
j---j снзсовг СН3СНВгСН2СН2СН2ОСОСН3
\ /СНз	Т
О	+
СН3СН(ОСОСН8)СН2СН2СН2Вг
XXXI
Морелл [177] изучил эту реакцию и нашел, что в случае бромистого
ацетила соотношение образующихся изомеров зависит от температуры реак-
ции. Повышение температуры благоприятствует образованию изомера XXXI.
* Эта реакция размыкания цикла фуранидина (тетрагидрофурана) под действием
галогенацилов была впервые описана в 1938 г. Я. Л. Гольдфарбом и Л. М. Сморгонским.
Фуранидин при действии на него хлористого ацетила или хлористого бензоила в присут-
ствии безводного хлорного олова (а также TiCl4) гладко давал 5-хлорбутилацетат и соот-
ветственно 5-хлорбутилбензоат (ЖОХ, 8, 1516 (1938)]. В дальнейшем Л. М. Сморгонский
и Я. Л. Гольдфарб.(ЖОХ, 10, 1113 (1940)] показали широкую применимость этой реакции,
и все же американские авторы обзора обошли молчанием работы советских ученых
в этой области.—Прим. ред.
ОКСИ- И АМИНОПРО'ИЗВОДНЫЕ РЯДА ФУРАНА
137
Расщепление кольца 2,5-диоксиметилтетрагидрофурана (XXXII) при-
водит к различным продуктам реакции (XXXIII—XXXV).
i---i (СН3СО)2О-СН3СООН сн2------------СН--------сн2—сн2-сн--------сн2
HaSOi I	I	II
НОСНА /СН2ОН	комнатаая	ОСОСН3 ОСОСН3	ОСОСН3 0С0СН3
q	температура
XXXII	XXXIII
НВг-Сн3СООН сн2 -- СН СН2 СН2—СН— СН2
^^СОСНд Вг	Вг ОСОСН3
XXXIV
СН.,--СН----СН2 —СН2—СН —сн2
1'1	II
ОСОСН3 ОСОСН3	Вг ОСОСНз
XXXV
Из оксиметилфурфурола получен ряд других соединений:
ГГ Г| Agon	П П	Ni —Н-2
НОСнД Jcho носн2^ Jcooh
о	о
полимер
.I
- - П- '
НОСН21^ /1|СООС2Н6
°
СН2------СН —СН2—СН2 -СН СООС2Н5<-------
(*)СОСН3 ОСОСНз	icOCHg
НООС(СН2)4СООН
t
I Ni-Н»
I	НВт
НООС—СНВг—(СН2)2 —СНВг- СООН <------
С2Н5ОН
НС1
НОСН21\ ^СООСаЩ
о7
носн
I HN03
нооох 'соон
о
окси- И АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ РЯДА ФУРАНА
Оксифураны и аминофураны характеризуются чрезвычайной неустой-
чивостью и весьма сильно выраженной склонностью к самопроизвольному
осмолению.
Единственное исключение представляют Д^с-бутенолиды, которые
могут рассматриваться как кетоформа 2-оксифуранов; их строение и свой-
ства обсуждаются ниже (стр. 143). Однако если окси- или аминогруппы
защищены ацилированием или алкилированием, то такие соединения явля-
ются довольно устойчивыми.
138
IV. ФУРАН
В немногих случаях, когда 3-оксифураны были описаны как довольно
устойчивые соединения, они имели сильные электроотрицательные группы
в одном или обоих a-положениях. Наличие этих групп повышало устойчи-
вость молекулы фуранового соединения. Джонсон и Джонс [178] при
конденсации этилового эфира щавелевой кислоты с этиловым эфиром диглико-
левой кислоты (I) получили этиловый эфир 3,4-диоксифуран-2,5-дикарбоно-
вой кислоты (I—III). Гинсберг [179] тем же методом получил соответствую-
щий сложный диметиловый эфир. Хотя Джонсон и Джонс полагали, что
вещество в основном представляло собой кетоформу, Гоэн [180] получил
производные энольной формы, например диметиловый эфир IV, диацет-
окси- и дибензоксипроизводные, а также медную и аммонийную соли.
Декарбоксилированием кислоты, полученной из эфира IV, Гоэн получил
3,4-диметоксифуран (V), который был охарактеризован по продукту при-
соединения к малеиновому ангидриду.
О=.С----С-=О
NaOC2Hs
C2HSOOC-CH2 СН2-СООС2Н6
о о
С2Н5ОООХ Jcooc2h5
о7
II
t

СН8О_ . ..-.ОСН,
с2н5оос^ J»COOC2H5
о
НО-----ОН
С2Н5ООС^ Jcooc2h5
о
III
О получении самих 2- и 3-оксифуранов было сообщено недавно Ходжсо-
ном й Девисом [181].
При тщательном повторении реакции, осуществленной ранее Лимприх-
том [182], было установлено, что бромирование пирослизевой кислоты
в хлороформе в присутствии одного эквивалента воды дает с 72-про-
центным выходом 2-бром-З-оксифуран (VI), из которого действием амаль-
гамы натрия или натрия в спирте был получен 3-оксифуран (VII):
^СООН
2Вг2+Н2О
СНС13
Na-Hg
-------ОН
II II
с/
VI	VII
Количество присутствующей при реакции воды должно быть ограничено.
В отсутствие воды образуется 3,5-дибромпирослизевая кислота [183], при
избытке воды происходит разрыв фуранового кольца.
2-оксифуран получается в результате обработки фуран-2-карбоновой-
5-сульфокислоты едким натром в присутствии малых количеств бертолетовой
соли при 200° (VIII—IX) [95]:
НООС
о
VIII
NaOH
КСЮз
о
IX
ОКСИ- И АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ РЯДА ФУРАНА
139
Оба оксифурана описываются как легко темнеющие и осмоляющиеся
соединения, не восстанавливающие реактива Толленса; 3-оксифуран был
охарактеризован по продукту присоединения с малеиновым ангидридом*.
Наиболее полное представление о свойствах 3-оксифуранов основывается
на исследованиях 3-окси-2,4,5-трифенилфурана (XII) и 3-окси-2,5-дифенил-
фурайа [45, 46]. При взаимодействии йодистого метилмагния с 3-ацетокситри-
фенилфураном (X) было получено соединение XI. При осторожном разло-
жении удалось выделить соединение XII и тем самым вскрыть сущность опи-
санной Тиле (XI—XII) [184] реакции гидролиза соединения X кислотой
или щелочью:
С6Н5п---= 0
С6Н6!^ J-C6H5
о осн3
Особенный интерес представляет поведение соединения XIV, получен-
ного Действием натрия на оксифуранон XIII. Хлористый ацетил и йодис-
тый метил превращают его в ацетокси- и соответственно метоксипроизвод-
ные XV и XVI. С другой стороны,бром превращает его в нециклическое бром-
производное XVII, а кипячение с водой расщепляет его в дезоксибензоин
* Приведенные здесь данные являются ошибочными. В более поздней работе [Bailey,
Waggoner, J. Org. Chem., 15, 159 (1950)1 попытка воспроизвести этот синтез ие дала поло-
жительного результата.—Прим. ред.
140
IV. ФУРАН
и фенилглиоксиловую кислоту:
CHgCoci
XIII
j Na в эфире
С6Н5СО - С ... С - СОС6Н5
С6Н5 O-Na+
XIV
। ВГ2
Г
С,Н5СО - СВг- СО- СОС„-Н5
i6H5
XVII
।	1—О	нагревание CeH&i	।— О
С6нД ОСОСНз сн8он "* CeH5ll\ /^осн3
о7 с„н5	о' сен„
XV	XVI
?	CH3COCI t
I------------------------------1	| CH3J
С6Н5С = С —СОСОС6Н5	С6Н5|---i=0
Na+O- (i6H5	С,Н5^ /L-0-Na -
О С6н5
XVIII	XIX
| Н2О
г
С6Н5СОСН2С6Н6 + НООССОС6Н5
В растворах натриевого производного, несомненно, имеет место весь-
ма подвижное равновесие между двумя анионами—XIV и XIX. Анало-.
гичное поведение было отмечено и для 2,5-дифенил-З-оксифурана [46].
Удаление фенильной группы из положения 4 в сущности не оказывает
влияния на химические свойства вещества. Оба p-оксифурана ведут
себя подобно чрезвычайно реакционноспособным энольным формам
кетонов.
Производные 2,5-дифенил-З-оксифурана, как и оксифуранонов типа
приведенных выше, были также получены Лутцем и др. [42, 43] из ненасы-
щенных 1,4-дикетонов. Механизм образования оксифурановых соединений,
предложенный им в более ранних статьях, в свете работ Колера [45,46]
(см. стр. 104) нуждается в упрощении. Например, г{г/с-дибензоилметил-
этилен (XX) при действии уксусного ангидрида и серной кислоты превра-
щается в ацетоксифуран XXI. Стадии синтеза изображаются реакциями
XX—XXI [185]:
СН3 - С СН
I I
С6Н5—С	С- СвН5 + (СН,СО)2О
<5 S
XX
Н
СН3п----j— ОСОСН3	—СН3СООН	СН3п---r.OCOCHs
С.Н^ СвН6	СеНз!^ J.'CeH5
О7 ОСОСНз	о
XXI
транс-Форма дикетона в реакцию не вступает. Если атом водорода,
отщепляющийся при образовании фуранового цикла, отсутствует, как,
например, в случае сполна замещенного дибензоилэтилена, то образова-
ние оксифуранонов все же еще возможно, если имеется иной подходящий
ОКСИ- И ЛМИНОПРОИЗВОД-НЫЕ РЯДА ФУРАНА
141
заместитель, как, например, это показано в реакции XXII—XXIII.
СНзп	Bi- ll	(СН3СО)2О СзНз^ Д;С,Н8 о о- XXII	Вг CH3i	ОСОСН,	СН3п	i= 0 . Л	-СНзСОВг	л СвН3\	С6Н5	С6Н5Ч^	с.н8 0 ОСОСНз	0 ОСОСН XXIII
Производное [З-оксифурана—4-метокси-5-метилпирослизевая кислота
(XXIV) была получена при действии хлористого водорода в метиловом спирте
на лактон 5-кеторамноновой кислоты [186]. При обработке 0,5н. соляной
кислотой соединение XXIV переходит в свободную оксифуранкарбоновую
кислоту XXV, которая при нагревании теряет двуокись углерода и дает
.2-метил-З-оксифуран (XXVI).
СН3О,	0,5н.	- Т1
СН3'^ J.COOH	IIC1	СН3^ /'СООН
0		0
XXIV		XXV
Ва(ОН)2
г
НО -	С - сн3	
	II	0
сн3-	с	II С - СООН
	он	1 он
нагревание II II	—I II
' сн3^ J chJx J
о	| о
XXVI
Ва(ОН)2
НО--С—сн3
II
СН:, -С нсоон
ХОН
Определение активного водорода по Церевитинову с несомненностью
указывает на то, что 2-метил-З-оксифуран существует преимущественно
в кетоформе. Кислота XXV легко расщепляется гидратом окиси бария на
ацетоин и щавелевую кислоту. Подобным образом оксифуран расщепляется
на ацетоин и, повидимому, муравьиную кислоту.
Единственный определенный путь к получению аминофуранов и их
производных состоит в перегруппировке азидов соответствующих фуранкар-
боновых кислот (XXVII—XXVIII) [187, 188]:
XXVII
нсоон
u — aNHCHO
снД Jch3
О
коп
и---i|NH,
chJ^ Jch3
о
XXVIII
Этим способом были синтезированы многие 2- и 3-аминофураны.
Промежуточно образующиеся изоцианаты в общем случае могут быть
выделены [189]. Они реагируют обычным образом, давая мочевины, уре-
таны и т. д. Свободные 3-аминофураны неустойчивы, на воздухе быстро
изменяют окраску и образуют мягкие смолы. Для них характерна отчетливая
изонитрильная реакция, но они, подобно оксифуранам, существуют, вероятно,
в значительной мере в кетиминной форме. Таким образом, хотя бензоильные
производные аминов идентичны с соединениями, полученными при действии
реактива Гриньяра на изоцианаты, и несомненно являются производными
аминной формы XXIX, бензальдегид образует продукт присоединения XXX,
повидимому, с кетиминной формой, так как соединение XXX не может быть
142
IV, ФУРАН
дегидратировано с образованием шиффова основания. Обработка 2,5-диме-
тил-3-аминофурана гидратом окиси бария приводит, очевидно, к прямому
гидролизу амина с последующим разложением оксифурана (XXXI—XXXII)
(стр. 141).
л Г| 2 - _
СНз^ ^СНз
о
СвН5С0С1
П---r,NHCOC,H5
СНз^ JJch3
о7
II Г
СНз1^ ^СНз
(Э
XXXI
! Ва(ОН)2
II Н20
ГТ° +
СНз^ /СНз
о
свн5сно
СН
NH
<!н- с6н^
СНз
или
NH3
п---=N-CHOH-C,H.»
chJI^ Jch3
о
XXIX
C»H5MgBr
il--nNC0
снД J!ch3
oz
II
CH2------c = o
CH3 —C = O HOCH —CH3
XXXII
CH3COOH
CH3- CO—CHOH— CH3
Диазотирование 3-аминофуранов не протекает нормально, но имеет
сходство с реакцией нитрозирования. Хотя диазосоединение сочетается с
fi-нафтолом и дает краситель, оно неспособно к обычным реакциям замены
диазогруппы. Мало изучено поведение 2-аминофурана.
В связи с синтезами фуранового аналога биотина—оксибиотина—
представляет интерес 3,4-диаминофуран. Это соединение было получено'
в виде своего уретана разложением азида в присутствии спирта [190, 191].
Реакция диазида фуран-3,4-дикарбоновой кислоты ХХХШ со спиртом
имеет определенное отличие от поведения диазида фталевой кислоты. Диуре-
тан XXXIV образуется легко, в то время как соответствующая реакция
в случае фталевой кислоты приводит к производному имидазола (XXXV—
XXXVI) [192].
CON3
CON3
XXXV
с2н5он
С2Н5ООС1ЧН^|--|NHCOOC2 Н&
к/
XXXIV
С2Н5ОН
-----y__N>C = O
COOC2HS
XXXVI
Повидимому, это отличие объясняется пространственными факторами,
которые затрудняют образование бициклической системы, содержащей фурано-
вый цикл. Для тетрагидрофуранового цикла это затруднение исчезает [191].
Нитрозирование или нитрование 2- и 3-оксифуранов дает 2-окси-5-нит-
розо-(нитро-)фуран и соответственно 2-нитрозо-(нитро-) 3-оксифуран [193].
НЕНАСЫЩЕННЫЕ Т-ЛАКТОНЫ
14»
Восстановление нитрозо- и нитрооксисоединений приводит к оксиаминофу
ранам.
NO^ JoH
t° |
HNO; | I K3Fe(CN)e
I	I
Определение положений, занятых входящими группами, было сделано
на основании правил ориентации в ряду фурана. Замечательно, что неустой-
чивый оксифуран, повидимому, выдерживает обработку кислотами. Не
имеется никаких указаний о неустойчивости аминофуранов. Свойства этих
соединений, описанные в литературе, настолько несовместимы с ожидавши-
мися, что следовало бы приветствовать новое повторное изучение приведен-
ных выше реакций.
НЕНАСЫЩЕННЫЕ у-Л АКТОНЫ
Синтезы Д₽> т-бутенолидов. Простые Д₽* ^-ненасыщенные лактоны типа
а-ангеликолактона можно рассматривать как кетоформу, таутомерную
а-оксифуранам. Для синтеза Д₽> ^-бутенолидов пригодны самые разнообраз-
ные методы.
7-Кетокислоты легко превращаются в лактон при нагревании с уксус-
ным ангидридом, хлористым ацетилом или смесью их [194—197], а иногда
просто при медленной перегонке [198, 199] (I—II):
СН2 — СН2
СН3 —с = о СООН
I
Для замыкания цикла при такого рода синтезах необходимо, чтобы
кетокислота могла существовать в энольной форме.
; Все попытки провести подобное замыкание кольца энола альдегидокис-
лоты дб сих пор были неудачны [200—202]. Второй тип синтезов происходит
при кипячении р, 7-дибромкислот с водой или раствором соды и состоит
в одновременном гидролизе и дегидробромировании дибромкислоты [195,
199, 203]. К тому же результату приводит термическое разложение дибром-
144
IV. ФУРАН
кислоты, которое проводят иногда в присутствии хинолина (III—IV)
[199, 204]:
СНВг СН2	СН -СН2
R-СНВг СООН	RC	С = О
ш	\ /
О
Реакции 7-бутенолидов. Лактоны этого класса легко изомеризуются
в Д’< ₽-бутенолиды, которые в общем более устойчивы. Эта изомеризация
происходит под действием органических оснований, таких, как триэтил-
амин[194, 197], хотя имеются некоторые данные, показывающие, что суще-
ствует равновесие между двумя изомерами. Относительное соотношение
обоих изомеров при равновесии обусловлено присутствующими заместите-
лями. Гидролиз лактонов приводит к образованию кетокислот. Д₽> т-Буте-
нолиды можно отличить от Да’ ^-изомеров цветными реакциями со щелочным
раствором нитропруссида или красной кровяной солью [201].
Возможно, что наиболее характерным для лактонов этого типа является
их отношение к каталитическому восстановлению. Фурановый цикл раскры-
вается в лактонах более легко, чем в других фурановых соединениях. Про-
дукт восстановительного раскрытия цикла является результатом реакции
расщепления, идущей только по одному типу (V—VII).
--	+ RCH2CH2CH2COOH
r!^ 2 = 0	R\ 2 = 0
О	О
v	VI	VII
Так, восстановление в присутствии окиси платины а-ангеликолактона
приводит к практически количественному превращению его в валериано-
вую кислоту [196].
Природа и положения заместителей, присутствующих в лактоне, суще-
ственно влияют на легкость раскрытия цикла [196, 199]. Во всех случаях
продукты восстановления содержат смесь насыщенного лактона и дезокси-
кислоты. Механизм восстановления не ясен. Повидимому, восстановление
не протекает через стадию образования насыщенных лактонов, так как
последние устойчивы к дальнейшему восстановлению. Очевидно также, что
предварительное расщепление до у-кетокислот не происходит, так как леву-
линовая кислота ведет себя при гидрогенизации совершенно иначе.
Синтезы Д"’ ^-бутенолидов. Некоторые синтезы этих соединений были
разработаны в связи с тем, что присутствие таких группировок было открыто
в сердечных глюкозидах и была установлена антибиотическая активность
всего класса в целом. Как указывалось выше, Д₽> ^-бутенолиды могут быть
изомеризованы в Да’ Мутеполиды.
Удобные методы синтеза, открытые независимо и одновременно в двух
лабораториях [205, 206], проводят по реакции Реформатского, исходя из
а-метокси- или ацетоксикетонов с последующим гидролизом и дегидратацией
промежуточных продуктов реакции (VIII—X):
ОН	Rr-
RCOCH2R'	СН2ВГСООС2Н5 R—С---------- CH2	н+ 1	/~°
viii	zn	I I	*	<5
CH2R' COOC2H5	°
R' = OCH, или ОСОСН.,
ix	x
НЕНАСЫЩЕННЫЕ Y-ЛАКТОНЫ
145
Во втором типе синтезов исходят из метилкетона [207], применяя конден-
сацию по методу Дарзана (XI—XIII). Вариант этого типа синтезов показан
реакциями XIV—XV:
R СОСН3
XI
NaOC2H5
CICH2COOC2H5
RC^—СНСООС2Н5
СН3
CICH2COOC2H5 RC(OH)CHC1COOC2H5 _Н+
Mg-Hg	I
R - С — СНС1
СН2 СООС2Н5
КОСОСНз
сндсоон
Третий тип синтезов Да> ^-бутенолидов, который также может быть при-
менен, для получения аналогичных гексенолактонов [208], показан реакция-
ми XVI—XVII:
R!R2C(OH)C = CMgX —t RjR2C(OH)C = ССООН ------------/
Pd—ВаСОз
XVI
нагревание	| i
-> R,R2C(OH)CH=CH-COOH---------------► Rlx
zl z=°
R2 oz
xvii
Необходимые ацетиленовые карбинолы легко получаются при конден-
сации кетона с ацетиленом. Важнейший фактор в реакции карбонизации—
растворитель был, очевидно, не учтен ранними исследователями. Если в ка-
честве растворителя применяется бензол, в котором магнийорганическое
соединение растворимо умеренно, то выходы кислоты достигают 80—90%.
Селективное восстановление ацетиленовой связи до этиленовой проводят
таким образом, что останавливают реакцию, когда адсорбируется несколько
менее 1 моля водорода (около 90%). Лактонизация обычно достигается пере-
гонкой полученного соединения.
При карбонизации соединения XVIII образуются заметные количества
вещества XX, повидимому, через промежуточное соединение XIX, путем
интрамолекулярной гидратации, аналогичной той, которую описал Хейль-
брон [209].
СНз - СН(ОН) — СН = СН - с = СН
XVIII
XIX
сн3!^ JJcH2cooH
о
XX
Четвертый метод получения Да> ₽-бутенолидов типа протоанемонина,
структура которого была доказана Асахина и Фуджита (стр. 148), представлен
3 1 к	№ 6 0 5
146
IV. ФУРАН
следующим рядом реакций,
СН3СОСНВгСН2СООН
разработанных этими авторами:
CH2=I\ i=o
О
NaOCOCH3
СНВг-СН2
и
ВгХ \ у
о
(СН3СО)2О
” СНз7\ / = о
СНзСОО о
NaOCOCH3
Реакции Да'₽-бутенолидов. А®’ ₽-Бутенолиды, в противоположность A*-Y-
бутенолидам, не размыкаются при каталитическом восстановлении, но
превращаются в насыщенные лактоны. Очень характерно действие щелочи
на эти соединения [201]. Были отмечены две различные реакции, зависящие
от присутствия в реакционной среде воды. В водной среде лактон подвер-
гается гидролизу в соль кислоты XXII, из которой по подкислении снова
может быть получен исходный лактон. Однако в спиртовом растворе двойная
связь, очевидно, необратимо смещается в ^-[-положение. Образующийся
виниловый эфир присоединяет элементы спирта и дает ацеталь XXIII.
' R-C^-T-CH
НгСОН COOK
XXII
1 i
КОН в Н2о I 11 +
11
Rn
\ / -°
Q
XXI
| КОН в СН3ОП
Rj] i C1I3OH
I
R—СН2—СН2
I I
н-с-о соон
и-
Н2О
R,----1
но'х J= О
Q
XXIV
При подкислении ацеталь гидролизуется в оксилактон XXIV, который
и был выделен. Соединение XXIV существует в равновесии с нециклической
альдегидокислотой; могут быть получены производные обеих форм. Имеет
ли место подобная реакция с бутенолидами, имеющими заместитель в -[-поло-
жении, как, например, а-ангеликолактон, не установлено.
Присоединение SH-групп по двойной связи А®-Мутенолидов рассма-
тривается на стр. 151.
ПРИРОДНЫЕ ФУРАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
147
ПРИРОДНЫЕ ФУРАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Производные простых моноциклических фуранов изредка встречаются
в природных продуктах, но не имеют широкого распространения.
Простейшее из этих соединений—фуран-3-карбоновая кислота—встре-
чается в корне хины Evonymus atropurpureus [210] и в корне Phaseolus mul-
tiflorus Link [211]. Структура кислоты была точно установлена с помощью
синтезов Рейхштейна и Чокке (стр. 154).
Асахина и Мураяма [212] из эфирного масла Elsholtzia cristata Willd.
выделили Elsholtzia-кетон, структура которого была доказана Асахина [213].
Кетон-2-изовалероил-З-метилфуран I при окислении перманганатом дает
изовалериановую кислоту. При действии азотистой кислоты кетон претер-
певает своеобразное расщепление с образованием Elsholtzia кислоты II и окси-
ма изомасляного альдегида. Это расщепление детально рассматривается на
стр. 158. Приведенные реакции указывают на присутствие метильной группы
и изовалероила, но оставляют еще неопределенным их положения в соеди-
нении I. Окисление соединения II реактивом Каро [160] с образованием
ненасыщенной кислоты, переведенной затем восстановлением в метилянтар-
ную кислоту, сводит возможности выбора структуры к трем кислотам: 3-ме-
тилфуран-2-карбоновой, 4-метилфуран-2-карбоновой и З-метилфуран-4-кар-
боновой. Выбор из этих трех кислот был сделан на основании превращения
соединения II в фуран-2,3-дикарбоновую кислоту, как это показано реак-
циями II—VI. Структуры, определенные Асахина для Elsholtzia-кетона
и кислоты, были подтверждены синтезом обоих соединений [108].
СНз /СН3
СОСН2СН
о хсн3
КМпОз
НООС —СН2
/СН.,
-СН
ХСН3
hno2
/СНз
HON = CH — СН +
хсн3
II Г"1
^соон
(Э
II
H2SO5
затем Hi
СН2---СНСН3
СООН СООН
III
п	цСНз	Br2- 180°	j|	цСНВг2	н20		|СООН
1	I'COCl	солнечный свет		JiCOCl	Ag2O		'СООН
0			О			oz	
IV			V			VI	
Очевидно, к Elsholtzia-кетону VIII близка структура периллона, для
которого была предложена формула 2-изопентенил-З-метилфурана VII:
СН3
СН2
С
СН3 СН2

VII	VIII
«
10*
148
IV. ФУРАН
Следует указать, что неправильное употребление термина «периллон»
было принято умышленно, во избежание путаницы с углеводородом пери-
леном. Отношение периллона и Elsholtzia-кетона к классу терпенов и роль
изопрена в их образовании видны из приведенных формул.
Интересное производное фурана—окись карлина—было найдено Земм-
лером [214] в летучих продуктах, полученных при обработке паром кор-
ней Carlina acatdis. Этому соединению приписывается одна из трех структур
IX, X или XI главным образом на основании того, что при восстановлении
его образуется 1-фенил-3-(а-фурил)пропан [215].
С8НвСН2С
Более важными соединениями являются ненасыщенные -[-лактоны,
которые весьма часто могут рассматриваться как кетонная форма оксифу-
ранов. Важными представителями сердечных глюкозидов группы дигита-
лисстрофанта являются производные A'z- ^-бутенолида или 2-кето-А3>4-
дигидрофурана, соединенные в положении 4 с гидрированной системой цик-
лопентанофенантрена. О структуре этих соединений см. [216].
Интерес к простейшим ненасыщенным лактонам усилился после откры-
тия сильных антибиотических свойств у многих из этих соединений [217].
Ряд природных продуктов содержит ненасыщенное лактонное кольцо. Из
таких соединений должны быть упомянуты протоанемонин, пеницилловая
кислота, клавацин и крепин. Все они проявляют антибиотическое действие
в сочетании с сильными бактерицидными свойствами по отношению как
к грам-положительным, так и к грам-отрицательным бактериям. Одним из
простейших соединений этого типа является протоанемонин, впервые выде-
ленный из лютиков [218] и позднее из Anemone pulsatilla [219]. Структура
протоанемонина XII, быстро димеризующегося в анемонин XIII, была
установлена Асахина и Фуджита [218], и ими же был осуществлен синтез
этого соединения (см. стр. 146).
Была исследована зависимость между структурой простейшего нена-
сыщенного -[-лактона и его бактерицидным действием [219]. а- и ^-Ангелико-
лактонытак же, каки анемонин, обладают бактерицидными свойствами, хотя
у всех этих соединений они выражены слабее, чем у протоанемонина. Гидро-
лиз лактона, так же как гидрирование двойной связи, приводят к неактив-
ным соединениям. Активность названных соединений нельзя объяснить их
непредельным характером, так как обе ацетилакриловые кислоты—продукты
гидролиза соединения XII и винилакриловая кислота или ее эфир не обладают
бактерицидными свойствами. Кроме того, бактерицидные свойства показы-
вают не только фураноидные -[-лактоны, но и пираноидные 5-лактоны [217].
Другим представителем того же класса соединений, что и протоанемонин,
является пеницилловая кислота, впервые выделенная из продуктов обмена
ПРИРОДНЫЕ ФУРАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
149
веществ культуры Penicillium puberulum Bainier [220], а также культуры
Р. cyclopiutn [221]. Структура соединения в основных чертах была уста-
новлена Биркиншоу, Оксфордом и Райстриком [222]. Пеницилловая кислота
XIV при пробе по методу Церевитинова выделяет 1 моль метана, содержит
одну способную ацилироваться оксигруппу, присоединяет бром, давая
дибромид, и при каталитическом восстановлении в присутствии палладия
на угле легко присоединяет 1 моль водорода, образуя дигидропеницилловую
кислоту XV. Второй моль водорода присоединяется более медленно, и кри-
сталлического тетрагидропроизводного получено не было. В значительной
степени на основании отношения к щелочи первоначально считалось, что
пеницилловая кислота существует в виде равновесной смеси оксилактона
XIV и нециклической кетокислоты XVI, аналогично тому, как это имеет
место в случае f-карбонильных соединений. Однако Рафаэль [223] на осно-
вании спектроскопических данных показал, что пеницилловая кислота, по
всей вероятности, существует почти исключительно в циклической форме XIV.
Быстрая реакция с одним эквивалентом щелочи и замедленная реакция
с гидроксиламином обусловливается большой неустойчивостью лактонного
СНз ОСН3
'с—С—С = СН—СООН
Z II
сн2 о
XVI
I t
I I
СН8 ОН ОСНз	.	СН3 ОН ОСНз
(i—с=сн—с=о-------------->	'сн—£—^=сн—с=о
z	I I	/	I	I
СН2	1----О------1	СНз	I-----о------1
XIV	I XV
I	1
СНз	СНз	СНз	ОСНз
\-с—с-сНз 'снснонсн2сн,соон 'сн- со—Lo
II	II	/	/
СН2	о	О	СНз	СНз
XVII	XX	XXI
2CeH6NH- NH2
СНз
СН2-(^Н—С-С-СНз
C,Hg—--------N N-NHCeH5
XVIII
СНз
CH = (J-C-COCH3
c,h5-n —-'k
XIX
кольца соединения XIV. Для пеницилловой кислоты характерно также легкое
декарбоксилирование и гидролиз метилового эфира энольной формы соеди-
нения. Так, при реакции пеницилловой кислоты с фенилгидразином обра-
зуется производное пиразолина XVIII, которое при окислении двуокисью
свинца и последующей обработке холодной серной кислотой превращается
в соединение ряда пиразола XIX. Этими реакциями доказывается, что про-
дуктом разложения пеницилловой кислоты, из которого получается произ-
водное пиразолина XVIII, является 2-метилпентен-1-дион-3,4 (XVII). Поло-
жение карбоксильной группы, образующей лактонное кольцо пеницилловой
150
IV. ФУ ГАП
кислоты, было установлено на основании выделения -[-окси-8-метилкапро-
новой кислоты (XX) из продуктов восстановления дигидропеницилловой
кислоты XV иодистоводородной кислотой. Такое расположение карбоксиль-
ной группы,-как это представлено формулами XIV или XV, легко согласуется
с легким декарбоксилированием кислоты. Наконец, действие озона на диги-
дропеницилловую кислоту приводит к получению метилового эфира диме-
тилпировиноградной кислоты (XXI), чем определяется место энольного
метоксила.
Структуры, приписываемые пеницилловой кислоте и ее дигидропроиз-
водному, были подтверждены синтезом обоих соединений [223, 224]. Для
СН3
>С- CHO + NaC - СН
СН./
CH:i.
СНОН- с < сн
СН2^
карбонизация
Na-соли
СНз.
>С —CHOH
сн/
СН3ОН
BF3-CC13COOH
С s С- СООН ->
XXIII
ОСН:1
СН(,	I
' >с- сн—с=сн
сн/ |	I
о-----с о
XXIV
XXII
сн3.
>C СНОН - с = С —СООСНз
сн/
ХаОН
Н2О
ОСНз
СНз\ I
>с-с-с=сн
сн/. I |
О---С=-0
XXV
сн3
\сн
СНз^
ОСНз	-,	ОСНз
I	СНз. I
с-сн соон	>С=С	-С = СН
ВгСН/ I	I
J	о---с=о
4.
ОН ОСНз
СНз. I |
>сн- С — с=сн
сн/ |	7
о-----с = о
| (CII3)3N
OCHS
СНз. Т
)С = С—с = сн
(CH3)3NCH/ I I
Вг- О-----------------С---О
XV
XXVI
MgO—Н3О
он осн3
СНз. |	|
дс—с—с=сн
сн/ I I
о----------с=о
XIV
синтеза дигидропеницилловой кислоты была проведена конденсация ацети-
ленида натрия с а-метакролеином [225]. Полученное соединение XXII пере-
водилось в натриевое производное, которое подвергалось карбонизации [226].
Метиловый эфир полученной таким образом кислоты XXIII обрабатывался
метиловым спиртом в присутствии катализатора трехфтористого бора—
трихлоруксусной кислоты [227]. При этом происходило присоединение мета-
нола по тройной связи, сопровождавшееся отщеплением спирта с замыка-
нием лактонного кольца XXIV. При действии на лактон XXIV разбавлен-
ПРИРОДНЫЕ ФУРАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
151
ного холодного раствора едкого натра образуется дигидропеницилловая
кислота XV. Предполагается, что при действии щелочи происходит смещение
двойной связи с последующим размыканием и новым замыканием лактонного
кольца. Образующееся в этой реакции промежуточное соединение XXV
может быть выделено, если заменить едкий натр аммиаком.
Рафаэль [2246] осуществил синтез самой пеиицилловой кислоты (XXV—
XIV). Переход от соединения XXVI к XIV под влиянием окиси магния и воды
может рассматриваться как замена триметиламинной группы на гидроксил,
сопровождающаяся аллильной перегруппировкой.
Другой тип структур, проявляющих бактерицидные свойства, встре-
чается в соединениях, выделенных из Aretium minus. Этот тип структуры
представлен формулой XXVII [228]. Следует отметить сходство структуры
XXVII с такими лактонами, как проголихостериновая кислота XXVIII
и лихостериновая кислота XXIX [229]:
I I
— С—С —С = СН»	НООС—СН-С — СН-	НООС—С = С-СН3
t С=-.О	СН3(СН2)12 — in С=О	СН3(СН2)12—сн с = о
'о/	^О7	^о”7
XXVII	XXVIII	XXIX
Одна из теорий, предложенных для объяснения 'бактерицидного дей-
ствия этих ненасыщенных лактонов, предполагает, что двойная связь лактона
способна присоединять SH-группы, которые могут присутствовать в про-
теине бактерий и препятствовать важным процессам, связанным с развитием
бактерий [230]. Хотя эта мысль и заманчива, нет, однако, полной уверен-
ности, что механизм бактерицидного действия именно таков.
Обзор соединений ряда фурана был бы неполным без упоминания об
аскорбиновой кислоте или витамине С—противоцинготном витамине. Хотя
это соединение часто рассматривается при химии углеводов, тем не менее
найденная в нем структура Да> Р-бутенолида является наиболее характерной
частью молекулы. В этой статье будет упомянуто только о наиболее суще-
ственных фактах химии витамина С. Обзор по этому вопросу см. [231].
Как и пеницилловая кислота, характеризующаяся наличием легко
раскрывающегося лактонного цикла, так и аскорбиновая кислота не содержат
свободной карбоксильной группы. Однако наличие двух энольных гидро-
ксилов обусловливает кислотные свойства аскорбиновой кислоты. Аскорби-
новая кислота характеризуется способностью к обратимому окислению
в дегидроаскорбиновую кислоту либо при титровании в кислом растворе
таким реагентом,, как фенолиндофенол, либо в кислом или нейтральном рас-
творах—иодом. Окисление может быть проведено также кислородом в при-
сутствии следов меди в водном растворе при физиологическом pH. Однако
в этих условиях окисление происходит более глубоко и в конечном счете
приводит к разрушению соединения. Дегидроаскорбиновая кислота может
быть восстановлена сероводородом или иодистоводородной кислотой в аскор-
биновую кислоту.
Основные данные о структуре и конфигурации аскорбиновой кислоты
получены при изучении реакций расщепления аскорбиновой XXX и дегидро-
аскорбиновой XXXI кислот. Окисление дегидроаскорбиновой кислоты
гипоиодитом дает щавелевую кислоту и Z-треоновую кислоту XXXII. Мети-
лирование аскорбиновой кислоты диазометаном приводит к диметиловому
эфиру XXXIII, что указывает на наличие двух энольных гидроксилов. При
дальнейшем метилировании этого соединения иодистым метилом в присут-
ствии окиси серебра получают полностью метилированный лактон XXXIV.
152
IV. ФУРАН
Расщепление последнего озоном дает нейтральный эфир XXXV, образующий
с аммиаком оксамид и амид 3,4-диметил-/-треоновой кислоты XXXVI.
Этими реакциями устанавливается структура лактонного кольца. Витамин С
XXX может быть назван лактоном 2-кето-/-гулоновой кислоты [232].
ОН ОН
НС—О
о о
НС —о
носн
(^Н2ОН
носн
(Ь2ОН
COONa
I
с=о
NaOH	I
----►	c=o
H — C—OH
I
НО —С—H
CH2OH
I ch2n2
г
ОСНз ОСНз
I	I
с------с
/С = О
нс------ох
носн
(!:н2он
I Na0J
соон COOH
iooH+ H—i—он
I
HO—CH
<Lh2OH
XXXII
хххш
/ СНз!
/ Ag2O
CH3O ОСНз
c = c
xc=
НС—о
I
CH3OCH
CH2OCH3
CH3O	ОСНз
c=o o=cZ
HC
NHj
c=o------
СН3О(^Н
CH2OCH3
nh2-c=o
nh2—c = o
+
CONHa
H —C — OH
CH3O-C-H
I
CH2OCH3
XXXVI
Осуществленные синтезы аскорбиновой кислоты полностью подтвердили ее
строение. В этих синтезах, описанных одновременно Хеворзом и Гирстом
[233], а также Рейхштейном и др. [234], исходят из Z-ксилозона, который
получают трудным многостадийным синтезом из d-галактозы. Основные
стадии синтеза представлены реакциями XXXVII—XXX:
сно 1	-	О ОН - (I	1
с=о	II 1 с—сн
н—ё—он HCN	Н—С —OHGN 1
но—с—н	НО—С-Н
СН2ОН XXXVII	СН2ОН _
ФУРАНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
153
ОН он 1	1	ОН ОН 1	1
1	1 С = С.	Ш 1	ус = NH	> НС — О-7	И2°	c=cv 1	>С = О НС—О7
НОСН	НОСН 1
1 СН2ОН	СН2ОН XXX
Эти синтезы представляют интерес как первое подтверждение структуры,,
предложенной для аскорбиновой кислоты, но выполнение их ограничено
трудностью получения исходных веществ.
Более удобным является синтез, разработанный Оле и др. [235], а также
Маурером и Шидтом [236] и примененный Рейхштейном и др. для синтеза
аскорбиновой кислоты [237]. При этом исходят из /-сорбозы XXXIX, полу-
чаемой теперь из d-сорбита XXXVIII бактериальным окислением по методу
СН2ОН
НО—С—Н
I
НО-С-Н
н-с-он
I
НО-С-Н
СН2ОН
xxxvin
СН2ОН
С=О
I
H-с—ОН
I
но-с-н
I
сн2он
XXXIX
сн2он
сг=с
(СН3)2С^ I
о-с— н
н-с—о
---------с—с(сн3)2
СН2О
о
XXX
ОН о
I н
С Н-С
j хсоосн3
н-с—он
I
но-с—н
I
сн2он
XL
YOGH
(сн3)2с/ |
хо-с-н
I
н—с—о
I \
о-----------с—Н С(СН3)2
CH2OZ
Бертрана [238]. Необходимый d-сорбит является промышленным проД\ктомг
получаемым каталитическим восстановлением глюкозы. Стадии синтеза
показаны реакциями XXXVIII—XXX. Другим методом получения аскорбино-
вой кислоты является прямое окисление d-сорбозы XXXIX в 2-кето -/-гуло-
новую кислоту XL действием азотной кислоты при тщательно контролируе-
мых условиях [239]. Синтезировано большое количество аналогов аскор-
биновой кислоты [231].
ФУРАНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Известны все возможные фуранкарбоновые кислоты, в которых карбо-
ксильная группа (или группы) присоединена непосредственно к ядру. Суще-
ствуют две монокарбоновые, четыре дикарбоновые, две трикарбоновые и одна
тетракарбоновая кислота.
154
IV. ФУРАН
Фуранмонокарбоновые кислоты. Фуран-2-карбоновая кислота, 2- или
а-фурановая или пирослизевая кислота* является наиболее известной
кислотой фуранового ряда. Она может быть получена декарбоксилированием
фуран-2,5-дикарбоновой (дегидрослизевой) кислоты или, что более удобно,
из фурфурола. Окисление фурфурола бихроматом калия в разбавленной
серной кислоте дает 75-процентный выход пирослизевой кислоты**. Она
получается также с хорошим выходом из фурфурола реакцией Канниццаро
[240, 241]. Кислота очищается с трудом, лучше всего возгонкой в вакууме,
и при хранении может быть стабилизирована добавлением 1% мочевины.
Фуран-3- (или р-) карбоновая кислота встречается в природе (стр. 147).
Она синтезирована [242] с помощью селективного декарбоксилирования
фуран-2,4-дикарбоновой [59] или фуран-2,3-дикарбоновой кислоты.
Фурандикарбоновые кислоты. Фуран-2,3-дикарбоновая кислота может
быть получена, хотя и с плохим выходом, по реакции Фейста—Бенари
(стр. 104) из хлорацетальдегида и эфира ацетондикарбоновой кислоты или
окислением 2-метилфуран-З-карбоновой кислоты.
Фуран-2,4-дикарбоновую кислоту удобнее всего получать из метилового
эфира кумалиновой кислоты (стр. 107). Она может быть также получена
частичным декарбоксилированием [60] фуран-2,3,5-трикарбоновой кислоты
при 250° (стр. 107).
Фуран-2,5-дикарбоновая кислота — дегидрослийевая кислота — легко
получается замыканием цикла дикарбоновых кислот, получаемых из гексоз
(стр. 100).
Самым удобным методом синтеза фуран-3,4-дикарбоновой кислоты
является взаимодействие фурана с эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
с последующим частичным восстановлением и расщеплением первичного
продукта реакции (стр. 109). Эта кислота получается также при селективном
декарбоксилировании фуран-2,3,4-трикарбоновой кислоты [243].
Фурантрикарбоновые кислоты. Получение фуран-2,3,4-трикарбоновой
кислоты было описано ранее на стр. 101, получение фуран-2,3,5-трикарбо-
новой кислоты—на стр. 107.
Фурантетракарбоновая кислота. Получение этой кислоты приведено
на стр. 101.
Реакции фуранкарбоновых кислот, а- и p-фуранкарбоновые кислоты
мало отличаются по своему химическому поведению. Однако [3-фуранкарбо-
новая кислота по сравнению с а-кислотой является более слабой [242, 244].
Для соединений ряда фурана нет подробных данных относительно влия-
ния заместителей на реакционную способность кислот, на константы дис-
социации и на константы гидролиза сложных эфиров. В ряду бензола изуче-
ние подобной зависимости привело к получению констант замещения (а)
и констант реакции (р) для мета- и пара-рядов [245]. Такие величины можно
получить из данных Кетлина только для диссоциации 5-замещенных фуран-
2-карбоновых кислот. Из этих данных для р может быть предложено значе-
ние, равное-]-1,394.
* Наиболее употребительным является последнее название.—Прим. ред.
** Окисление фурфурола в пирослизевую кислоту при помощи бихромата калия
в разбавленной серной кислоте не дает тех результатов, какие описаны американскими ав-
торами [2401. При указанной авторами температуре (100°) происходит осмолеиие веще-
ства, тогда как при 40,50 и 60° выход пирослизевой кислоты не превышает 22—25%
[Ю. К. Юрьев, ЖОХ, 7, 269 (1937)].—Прим. ред.
ФУРАНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
/55
Отличить а-кислоты от [3-кислот можно по их отношению к хлорному
железу. При добавлении хлорного железа к насыщенному водному раствору
а-кислоты образуется осадок, в то время как [3-фуранкарбоновые кислоты
не дают осадка [246].
Возможно, что наиболее резкая разница между а- и [3-кислотами прояв-
ляется в их отношении к реакции декарбоксилирования, а-Карбоксильная
группа по сравнению с ^-карбоксильной группой того же соединения будет
всегда легче терять двуокись углерода. Однако легкость, с которой проходит
такое декарбоксилирование, зависит от относительного положения, зани-
маемого карбоксильными группами. Так, фуран-2,3-дикарбоновая кислота
легко теряет свою а-карбоксильную группу при простом нагревании, в то
время как а-карбоксильная группа фуран-2,4-дикарбоновой кислоты уда-
ляется только при нагревании с медью и хинолином.
Получение фуран-4-карбоновой кислоты из фуран-2,4-дикарбоновой
кислоты может быть осуществлено, если реакцию остановить после вы-
деления одного моля углекислого газа [242].
Натриевые соли а-фуранкарбоновых кислот претерпевают замену карбо-
ксильной группы на хлормеркургруппу, в то время как [3-фуранкарбоновые
кислоты не способны к этой реакции [64,91].
Как а-, так и [3-фуранкарбоновые кислоты легко подвергаются реакции
АрнДта—Эйстерта * [86,247]. Этот метод рекомендуется как более пригодный
для получения хлорметилфурилкетонов по сравнению с' прямым хлорацетили-
рованием фурана по реакции Фриделя—Крафтса.
2,3- и 3,4-фурандикарбоновые кислоты различаются по своему отноше-
нию к нагреванию. Фуран-2,3-дикарбоновая кислота не образует цикличе-
ского ангидрида [176], в то время как 2,5-дифенилфуран-3,4-дикарбоновая
кислота при нагревании легко дает циклический ангидрид [248]. В поведе-
нии фуран-2,3-дикарбоновой кислоты и ее производных не наблюдается
аналогии с фталевой кислотой. В то время как оксим полуальдегида фта-
левой кислоты при нагревании легко дает внутренний ангидрид, а полу-
нитрил фталевой кислоты при подходящих условиях переходит во фта-
лимид, фуран-2,3-дикарбоновая кислота в подобные реакции не вступает.
Оксим З-фуранальдегид-2-карбоновой кислоты не изменяется при нагре-
вании в вакууме от 195 до 225°. При обработке этого оксима уксусным
ангидридом он нормально дегидратируется в З-цианфуран-2-карбоновую
кислоту, однако последняя не образует вещества, подобного фталимиду [176].
Гомологи фуранкарбоновых кислот. Различные метилфуранкарбоно-
вые кислоты в большинстве случаев могут быть получены с помощью уже
рассмотренных выше методов, среди которых синтезы Фейста—Бенари,
вероятно, являются наиболее применимыми. Поэтому подробного рассмотре-
ния этих соединений дано не будет. Из других гомологов фуранкарбоновых
кислот заслуживают обсуждения те, в которых карбоксильная группа
(или группы) отделена от ядра одним или большим числом углеродных
атомов.
Фурануксусная кислота является одной из наиболее трудно доступ-
ных кислот подобного рода. Вследствие невозможности получить 2-фурил-
ацетонитрил реакцией 2-фурфурилхлорида с цианистым калием (стр. ПО)
этот, очевидно простой, метод невыполним. Из возможных методов синтеза
2-фур ил уксусной кислоты наиболее удобным оказывается синтез, предложен-
ный Гренахером [249]. По этому методу исходят из роданина fl)**, легко
получаемого из дитиокарбамата аммония и монохлорацетата натрия. Так как
* О реакции Арндта—Эйстерта см. Органические реакции, сб. 1, Издатинлит, 1948,
стр. 53.—Прим. ред.
** Синтез роданина см. [2496].
156
IV. ФУРАН
свободная кислота очень легко декарбоксилируется, то предпочтительнее
получать ее эфир II.
НООС —
С=СН-ДО/
hs/
nh2oh
СН,—-С СООН
II
NOH
‘ 2
-со2
(сн3со):о
HCI
С,Н он
£ 3
Г1сн2соос2н5
II
Два других синтеза 2-фурилуксусной кислоты протекают через про-
межуточное образование оксима 2-фурилацетальдегида III [76] и окись IV
[250]. К этим синтезам должна быть добавлена модифицированная реакция
Фишера [251], развитая Рейхштейном [250] (V—VI).
ij 11 ch3no2 ij П
llcHO кон "" J]ch = CHNO2
О	о
I Zn—СНзСООН
___ 1
|| И	NH20H ||	||
JJ- С = С —COONa	” l]^ /l'cH2CH = NOH
о V	0
IV	ш
,rnnil,	I	(СНзС0)20
(СООН)2	_ Н3О
I
П -°- II II - II II
1'сн2сно н2о 11^ J.tH2COOH II J.Ich2CN
о	о	о
VI
NH2NH2-NaOC2H5
^СО- соон
о
КАРБОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
157
2-фурилакриловая кислота представляет лишь теоретический интерес.
Эфиры этой кислоты, имеющие синтетическое значение, не могут быть полу-
чены из кислоты каким-либо удобным методом. Этиловый эфир 2-фу-
рилакриловой кислоты служит в качестве промежуточного продукта для
синтеза большого числа фурановых производных. Он легко получается кон-
денсацией фурфурола с уксусноэтиловым эфиром в присутствии натрия [252].
Эфир 2-фурилмалоновой кислоты VII получен двумя методами [247а],
первый из которых (VIII—VII) является сходным с методом получения эфира
фенилмалоновой кислоты [253]. Второй метод синтеза (IX—VII) совершенно
подобен обычному синтезу Арндта—Эйстерта.
+ (СООСН3)2
VIII
нагревание
КОСНз; II Ц/СООСНз
\ /СИ
0 ^СОСООСНз
II ||	+ 2N2CHCOOCH.t 1| 1|
!> J.'COBr	^'CO~C(N2) -СООСНз
О	о
IX
( IUc=o
° СООСНз
сн3он
J]CH(COOCH3)a
О
VII
Эфир 2-фурилмалоновой кислоты вступает в те же реакции, что и эфир
фенилмалоновой кислоты; следует учитывать, что радикал фурил по электро-
отрицательности приблизительно эквивалентен двум фенильным группам.
Это объясняет легкое декарбоксилирование и затрудненную этерификацию
без сопровождающего эту реакцию разложения таких кислот, как фурил-
уксусная и фурилакриловая. Эфиры 2-фуроилуксусной кислоты получаются
конденсацией этилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты с соответствую-
щими эфирами уксусной кислоты [254].
КАРБОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
Альдегиды. В этом разделе будут рассмотрены только производные
p-фуранальдегида, так как альдегиды a-ряда могут быть получены общими
методами. З-Фуранальдегид получен Гильманом и Бартнером [596] вос-
становлением 3-фуроилхлорида по методу Розенмунда. Рейхштейн и Чок-
ке [255] получили 2,4-диметил-З-фуранальдегид общими методами, перво-
начально предложенными Клайзеном и Кольбе (Х,Х1).
158
IV. ФУРАН
сн —С°ОН S0Cla СНз—COCI	HCN	СНз—-COCN
Уснз	J!cH3 пиридин J!cH3
О	с>	о
X
он
СНз----CH-CN	СНзП ijCHO
У • 1'СНз	"	\ /СНз
_ V	°
XI
Zn
СНзСООН
СНз—СОС! СбН5КН2 СНз—CONHCeHs р(^ СН,—С(С1)= NCeH5
/УСНз	JcHg	JjCHa	на
ci	о	oz
XII
я2о
Второй синтез (XII—XI) заключается в использовании обычного метода
Зенна и Меллера и приводит к лучшим выходам, чем первый. 2,4-Диметил-З-
фуранальдегид описан как бесцветная жидкость, неустойчивая на воздухе
и очень чувствительная к щелочам. При попытке окисления альдегида окисью
серебра происходит осмоление. Окись серебра успешно применялась Рейхштей-
ном для окисления а-альдегидов ряда фурана. Структура альдегида была
доказана получением оксима, дегидратацией оксима в нитрил и гидролизом
последнего в соответствующую кислоту.
Альдегиды p-ряда отличаются от а-альдегидов по реакции с аромати-
ческими аминами. [З-Фуранальдегиды образуют с уксуснокислым анилином
нормальный анил, в то время как у а-альдегидов происходит расщепление
кольца с образованием окрашенных в темносиний цвет производных оксиглу-
таконового альдегида. Фурфурол по своим реакциям очень напоминает бен-
зальдегид.
Кетоны. Фурилкетоны могут быть получены обычными методами
ацилирования (стр. 111). а-Фурилкетоны, например метил-, пропил-, изоамил-
и фенилкетоны, вступают в реакцию с азотистой кислотой, причем эта реак-
ция, повидимому, является специфичной для них [176]. При обработке кето-
нов этилнитритом образуются 2-фуранкарбоновая кислота и оксим альдегида,
соответствующего другому радикалу кетона.
Механизм этой реакции представлен ниже (XIII—XIV):
XIII
c2h.,ono
Na
С2Н5ОН
+ HON = CH — R
JIcooc2h5
О
XIV
ЛИТЕРАТУРА
159
Известно, что кетоны, содержащие СО—СН-связь, как, например, мен-
тон, подвергаются подобному расщеплению (XV—XVI).
HN02
XV
сн3
| СООН
\C=NOH
I
СН
сн?сн3
XVI
Единственный случай расщепления кетонов подобным образом между
00- и СН2-группами обнаружен Траубе [256] при действии на кетоны натрия
и окиси азота (XVII—XVIII).
N2O2Na
NO	/
RCOCH2R' — RCOOH + R'CHZ
Na	\
N2O2Na
XVII	XVIII 
ДРУГИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
2-Галогенфурфурилы представляют собой группу чрезвычайно неустой-
чивых соединений. Браун и Кёллер [257] получили эфирный раствор бро-
мистого фурфурила, действуя бромцианом на 2-фурфурилметиламин. Биль-
ман и Вернон [258] также получили хлористый фурфурил в растворе, но все
попытки выделить его оканчивались бурным разложением этого соединения.
Занетти и Басхур [259] удалось выделить чистый 2-фурфурилбромид при
действии трехбромистого фосфора на фурфуриловый спирт в особых усло-
виях. Соединение может быть перегнано, но быстро разлагается. Разложе-
ние, начавшись, может приобрести взрывной характер. Очевидно, это
разложение происходит вследствие действия следов галогеноводородных
кислот на чувствительное фурановое ядро и аутокатализируется освобож-
дающейся кислотой.
Галогенфурфурилы в растворах служат промежуточными соединениями,
из которых могут быть получены различные фурфуриламины [261] и эфиры
[260].
ЛИТЕРАТУРА
1.	В a eye г, Вег., 10, 355, 695, 1358 (1877).
2.	Marquis, Ann. chim. phys., [8] 4, 200 (1905).
3.	Gilman, Wright, Chem. Revs., 11, 323 (1932).
4.	G i 1 m a n, Wright, Chem. Eng. News, 40, 1517 (1948).
5.	Grignard, Traite de chimie organique, Masson et Cie., Paris, 1945,
vol. 18.
6.	Owen, Ann. Repts. Progress Chem. (Chem. Soc. London), 42, 157 (1945).
7.	a) N a t t a, Rigamonti, Beati, Chimica e industria Milan, 23, 117 (1941);
б) P e t e r s, 1 nd. Eng. Chem., 28, 755 (1936); 31, 178 (1939); в) W a c e k, Angew.
Chem., 54, 453 (1941).
8.	Reichstein, Helv. Chim. Acta, 15, 1112 (1932).
9.	Dobereiner, Ann., 3, 141 (1832).
10.	S t e n h о u s e, Ann., 35, 301 (1840).
160
IV. ФУРАН
11.	Fownes, Ann., 54, 66 (1845).
12.	Stone, Toll ens, Ann., 249, 227 (1888).
13.	H u r d, Isenhour, J. Am. Chem. Soc., 54, 317 (1932).
14.	Miner, Trickey, Brownlee, Chem. Met. Eng., 27, 299, 362
(1922).
15.	К i 1 1 e f e r, Ind. Eng. Chem., 18, 1217 (1926).
16.	H a w о r t h, Jones, J. Chem. Soc., 1944, 667.
17.	D u 1 1, Chem. Ztg., 216 (1895); Ki er m ay er, ibid., 1003; Middendorp.
Rec. trav. chim., 38, 1 (1919).
18.	Evans, J. Am. Chem. Soc., 48, 2665 (1926); Wolf rom, Lewis, ibid., 50,
842 (1928).
19.	Fenton, J. Chem. Soc., 79, 808 (1901); 95, 1334 (1909).
20.	Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 338.
21.	Wolf rom, Wallace, Metcalf, J. Am. Chem. Soc., 64, 265 (1942).
22.	Bergmann, Zervas, Ber., 64, 1434 (1922).
23.	W e b e r, Lewis, J. Am. Chem. Soc., 53, 4411 (1931).
24.	Isbell, Bur. Standards J. Research, 32, 45 (1944).
25.	West, J. Biol. Chem., 74, 561 (1927).	«
26.	Szeki, L a s z 1 6, Ber., 73, 924 (1940).
27.	Jones, J. Chem. Soc., 1945, 116.
28.	Gonzalez, Anales soc. espan. fis. у quim., 32, 815 (1934); C., 1935, I,
2810.
29.	M u 1 1 e r, Varga, Ber., 72, 1993 (1939).
30.	U. S. Dept. Commerce, Office of Technical Services, Rept. PB 1661, 1812.
31.	U. S. Dept. Commerce, Office of Technical Services. Rept. PB 672.
32.	Yoder, Tollens, Ber., 34, 3446 (1901).
33.	Paa 1, Ber., 17, 2765 (1884); 18, 58, 367, 2251 (1885).
34.	Knorr, Ber., 17, 2756 (1884).
35.	R e i c h s t e i n et al., Helv. Chim. Acta, 16, 276 (1933).
36.	Sutter, Ann., 499, 54 (1932).
37.	A r c h e r, Pratt, J. Am. Chem. Soc., 66, 1656 (1944).
38.	Reichstein, Griissner, Helv. Chim. Acta, 16, 6 (1933); Hurd, Wil-
kinson, J. Am. Chem. Soc., 70, 739 (1948).
39.	Harrow, Ann., 201, 147, 158 (1880); P a a 1, Ber., 17, 2765 (1884).
40.	Reichstein, Zschokke, Sys, Helv. Chim. Acta, 15, 1112 (1932).
41.	F i t t i g, Ber., 18, 2526 (1885); Ann., 250, 166 (1888).
42.	L u t z, McG inn, J. Am. Chem. Soc., 64, 2585 (1942).
43.	L u t z, Wilder, Parrish, J. Am. Chem. Soc., 56, 1980 (1934); Lutz,
Wilder, ibid., 56, 1987, 2065, 2145 (1934); Lutz, Stuart, ibid., 58, 1933
(1936).
44.	L u t z, Stuart, Wilder, Connor, J. Am. Chem. Soc., 59, 2314
(1937).
45.	Kohler, Westheimer, Tishler, J. Am. Chem. Soc., 58, 264 (1936).
46.	Kohler, Woodward, J. Am. Chem. Soc., 58, 1933 (1936).
47.	L u t z, Stuart, J. Am. Chem. Soc., 59, 2316, 2322 (1937).
48.	H a n t z s c h, Ber., 23, 1474 (1890).
49.	Feist, Ber., 35, 1539, 1545 (1902).
50.	Korschun, Ber., 38, 1125 (1905).
51.	Plancher, Albin i, Atti reale accad. Lincei, [5] 13, 1, 39 (1904).
52.	В e n a r y, Ber., 44, 489, 493 (1911).
53.	R e i c h s t e i n, Zschokke, Helv. Chim. Acta, 14, 1270 (1931); 15, 268, 1105,
1112 (1932).
54.	S с о t t, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 54, 2549 (1932).
55.	Feist, Widmer, Dubose, Ber., 35, 1552 (1902).
56.	N a t t e r e r, Monatsh., 5, 491 (1884).
57.	Feist, Ber., 26,747 (1893).
58.	Feist, Ber., 25, 315 (1892).
59.	a) F e i s t, Ber., 34, 1992 (1901); 6) G i 1 m a n, В u r t n e r, J. Am. Chem. Soc.,
55, 2903 (1933).
60.	Reichstein, Griissner, Helv. Chim. Acta, 16, 555 (1933).
61.	Wessely et al., Monatsh., 59, 161 (1932); 60, 141 (1932).
62.	G i 1 m a n, Wright, Chem. Revs., 11, 323 (1932).
63.	G i 1 m a n, Wright, Chem. Eng. News, 40, 1517 (1948).
64.	Gilman, Vanderwal, Rec. trav. chim., 52, 267 (1933).
65.	G i 1 m a n, Young, Rec. trav. chim., 51, 761 (1932).
66.	H i 1 1, Hartshorn, Ber., 18, 448 (1885).
67.	Diels, Ber., 62, 554 (1929).
68.	Woodward, Baer, J. Am. Chem. Soc., 70, 1161 (1948).
69.	R i n k e s, Rec. trav. chim., 50, 1127 (1931).
ЛИТЕРАТУРА
161
70. Alder, Rickert, Ber., 70, 1354 (1937).
71.	H о f m a n n, J. Am. Chem. Soc., 66, 51 (1944).
72.	Herz, J. Am. Chem. Soc., 68, 2732 (1946).
73.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 10, 163 (1943).
74.	Van Campen, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 55, 430 (1933).
75.	Herz, J. Am. Chem. Soc., 67, 1854 (1945).
76.	Runde, Scott, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 52, 1284 (1930).
77.	R e i c h s t e i n, Ber., 63, 749 (1930).
78.	Reichstein, Zschokke, Helv. Chim. Acta, 15, 1124 (1932).
79.	Freure, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 53, 1142 (1931).
80.	G i 1 m a n, Calloway, J. Am. Chem. Soc., 55, 4197 (1933).
81.	Reichsjei n, Helv. Chim. Acta, 13, 356 (1930).
82.	R i n к e s, Rec. trav. chim., 57, 390 (1938).
83.	R i n к e s, Rec. trav. chim., 49, 1167 (1930).
84.	Hartough, Kosak, J. Am. Chem. Soc., 68, 2639 (1946); 69, 1012, 1014, 3093,
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
3098 (1947).
Sandelin, Ber., 33, 492 (1900).
Lutz, Rowlett, J. Am. Chem. Soc., 70, 1359 (1948).
Reichstein, Helv. Chim. Acta, 13, 345 (1930).
Lutz, Bailey, J. Am. Chem. Soc., 68, 2002 (1946).
' r t о n, "
J. Am. Chem. Soc., 65, 1346 (1943).
Am. Chem. Soc., 56, 1123 (1934).
Am. Chem. Soc., 55, 3302 (1933).
Marini-Bettolo, C______ .71....
Wright, Wool ey, J. Am. Chem. Soc
Orchard, W r i g h t, J.
А. П. T e p e н т ь e в и Л. A.
Hill, Palmer, Am. Chem. J., 10,
Henninger, Ann. chim., [6] 7, 222
Shepard, Winslow, Johnso
M о
Gilman,
Gilman,
Baroni,
Gilman,
Patterson,
Breuer, J.
Wright, J.
98.
99.
100.
J 101.
102.
103.
(1930).
Klopp, Wright, J. Org. Chem., 4,
U. S. Dept. "	'
Morton,
Gilman,
R i n к e s,
R e i c h s t i
1118 (1932).
Gilman, Calloway, Burtner,
G i 1 m a
o, Gazz. chim. ital., 70, 670 (1940).
' ‘	" :., 55, 2906 (1933); Chute,
Org. Chem., 6, 157 (1941).
К а з и ц ы н а, ДАН, 51, 603 (1946).
373 (1888).
(1886).
n, J. Am. Chem. Soc., 52, 2083
142 (1939).
. Commerce, Office of Technical Services, Rept. PB 675.
Patterson, J. Am. Chem. Soc., 65, 1339 (1943).
Wright, J. Am. Chem. Soc., 54, 4108 (1932).
Rec.
e i n,
trav. chim., 50, 981 (1931)
Zschokke, G eh " ' ~
ring, R о n a, Helv. Chim. Acta, 15,
104.
105.
106. Downing,
n, Wright, J.
Hanson,
pie y, Dodd,
You
e i n,
J. Am. Chem. Soc., 57, 906 (1935).
Soc., 52, 4165 (1930).
Am. Med. Assoc., 133,
Surg., Gynecol, and Obstet., 84, 366 (1947).
ng, J. Am. Chem. Soc ~~	'
Zschokke,
Am. Chem.
Lamb, J.
299 (1947); S h i-
107.	Gilman,
108.	R e i c h s t
(1933).
109.	G i 1 m a
110.	G i 1 m a
111.
112.
113.
H4.
115.	M о r t о n et al., J. Am. Chem. Soc., 65,
116. D i m г о t h, Ber., 32, 758 (1899).
117.	Pesci, Atti. Accad. nazl. Lincei, [5] 8,
118.	H i 1 1, S a v у e r, Proc. Am. Acad. Sci., 1
119.	G i 1 m a n, Calloway, Smith,
Georg,
56, 464 (1934).
Helv. Chim.
Acta, 14,
1277
n,
n,
П,
t n e r,
Smith,
J. Am. Chem. Soc., 55, 403 (1933).
G i 1 m a
В u u—H о i,
Z a n e t t i,
Gilman, '
Bur
Burtner, Rec. trav. chim., 51, 667 (1932).
Young, Rec. trav. chim., 51, 761 (1932).
, L e с о c q, Compt. rend., 222, 1441 (1946).
В a s h о u r, J. Am. Chem. Soc., 61, 2249 (1939).
Organic Chemistry, John Wiley, New York, 1943, p. 551.
'	’ ' *	"	1339 (1943).
I, 130 (1899).
21, 135 (1885).
J. Am. Chem. Soc., 56,
220
(1934).
120.	S t e i n к о p f, Ann., 501, 179 (1933).
121.	R i n к e s, Rec. trav. chim., 51, 350 (1932).
122.	Gilman et al., J. Am. Chem. Soc., 57, 1146 (1935).
123.	Gilman, Burtner, Smith, Rec. trav. chim., 51, 407 (1932).
124.	Lutz, Kilber, J. Am. Chem. Soc., 61, 3010 (1939).
125.	Yoder, Tollens, Ber., 34, 3462 (1901).
126.	Hill, Wheeler, Am. Chem. J., 25, 463 (1901).
127.	S e m m 1 e r, Ber., 39, 726 (1906).
128.	Kaufmann, Adams, J. Am. Chem. Soc., 45, 3029 (1923).
129.	С о n n о r, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 53, 1091 (1931); 54, 4678
(1932).
130.	Burdick, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 56, 438 (1934).
11 Заказ № 605
162
IV. ФУРАН
131.	Peters, Ind. Eng. Chem., 28, 755 (1936); 31, 178 (1939).
132.	И. Рапопорт и Б. Рапопорт, ЖПРХ, 11, 723 (1938).
133.	Connor, Folkers,	Adkins, J. Am. Chem. Soc.,	54, 1139
(1932).
134.	Covert, Connor, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 54, 1651 (1932).
135.	Farlow, Burdick, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 56,	2498
(1934).
136.	Fittig, Strom, Ann., 267, 196 (1892).
137.	Haworth, Jones, Wiggins, J. Chem. Soc., 1945, 1.
138.	Huber, J. Am. Chem. Soc., 66, 876 (1944).
139.	Schwaegler, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 61, 3499 (1939).
140.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 4, 1121 (1937).
141.	Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 61.
142.	Schniepp, Geller, Van Korf, J. Am. Chem. Soc., 69, 672 (1947);
Lazier, пат. США 2077422 (1937).
143.	Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 301.
144.	Bremner, Keeys, J. Chem. Soc., 1947, 1068.
145.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 2, 2220 (1935).
146.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 5, 1592 (1938); 8, 507 (1941).
147.	Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 52.
148.	Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 58.
149.	Wilson, J. Am. Chem. Soc., 69, 3002, 3004 (1947).
150.	U. S. Dept. Commerce, Office of Technical Services, Rept. PB 1112, p. 26.
151.	a) Paul, Bull. soc. chim. France, [4] 53, 1489 (1933); [5] 1, 971 (1934); 6) S c h n i-
epp, Geller, J. Am. Chem. Soc., 68, 1646 (1946).
152.	Ю. К. Юрьев, В. A. T p о и о в a, H. А. Львова, 3. Я. Б у к ш n а н,
ЖОХ, 11, 1128 (1941); Ю. К. Юрьев, Вег., 69, 1002 (1936).
153.	Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 63.
154.	Kline, Turkevich, J. Am. Chem. Soc., 66, 1710 (1944).
155.	Wilson, J. Am. Chem. Soc., 67, 693 (1945).
156.	Paul, Tchelitcheff, Compt. rend., 221, 560 (1945).
157.	Harries, Ber., 31, 37 (1898); 34, 1488 (1901).
158.	Hill et al., Am. Chem. J., 15, 159 (1893); 19, 650 (1897); Ber., 23, 452 (1890).
159.	Cross, Bevern, Heiberg, J. Chem. Soc., 75, 747 (1899).
160.	Cross, Bevern, Briggs, Ber., 33, 3132 (1900).
161.	Milas, J. Am. Chem. Soc., 49, 2005 (1927).
162.	Pummerer, Gump, Ber., 56, 999 (1923).
163.	Pummerer, Guyot, Birkofer, Ber., 68, 480 (1935).
164.	Teunissen, Rec. trav. chim., 49, 784 (1930).
165.	Marckwald, Ber., 20, 2813 (1887); 21, 1398 (1888).
166.	Volhard, Ann., 253, 235 (1889).
167.	Lutz, McGinn, J. Am. Chem. Soc., 64, 2583 (1942).
168.	Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 48.
169.	Paul, Bull. soc. chim. France, [4] 53, 417 (1933).
170.	Schniepp, Geller, Van Korff, J. Am. Chem. Soc., 69, 672 (1947);
А. В. Топчиев, ДАН, 19,497 (1938).
171,	К у r i d e s, Zi enty, J. Am. Chem. Soc., 68, 1385 (1946).
172.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 8, 1053'11938).
173.	Starr, Hixon, J. Am. Chem. Soc., 56, 1595 (1934).
174.	Fried, К 1 e e n e, J. Am. Chem. Soc., 63, 2691 (1941).
175.	Paul, Compt. rend., 212, 401 (1941).
176.	Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 8, 369 (1941).
177.	Morell, пат. США 2424184 (1947).
178.	Johnson, Johns, Am. Chem. J., 36, 290 (1906).
179.	H i n s b e r g, Ber., 45, 2413 (1913).
180.	Hoehn, Jowa State College J. Sci., 11, 66 (1936—1937).
181.	Hodgson, Davies, J. Chem. Soc., 1939, 86.
182.	L i m p r i c h t, Ann., 165, 291 (1873).
183.	H i 1 1, Sawyer, Ann., 232, 42 (1885).
184.	Thiele, Ber., 31, 1249 (1898).
185.	Smedley, J. Chem. Soc., 75, 219 (1909).
186.	Votocek, Malachta, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 1, 449 (1929);
4.	87 (1932).
187.	Blomquist, Stevenson, J. Am. Chem. Soc., 56, 146 (1934).
188.	Stevenson, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 59, 2525 (1937).
189.	Singleton, Edwards, J. Am. Chem. Soc., 60, 540 (1938).
190.	Hofmann, Bridgwater, J. Am. Chem. Soc., 67, 738 (1945).
191.	Hofmann, J. Am. Chem. Soc., 67, 1459 (1945).
192.	Stork, J. Am. Chem. Soc., 67, 884 (1945).
ЛИТЕРАТУРА
16.3
Hodgson, Davies, J. Chem. Soc., 1939, 1013.
Thiele, Tischbein, Lossow, Ann., 319, 180 (1901).
Kuhn,	1	'	"	'	'
Jacobs,!
Lukes, Collections
193.
194.
195.
196.
197.
198.	Wolff, Ann., 229, 251 (1885).
199.	’	’	~	.........
200.
201.
J e r c h e 1, Ber., 76, 413 (1943).
Scott, J. biol. Chem., 87, 601 (1930).
s Czechoslov. Chem. Communs., 1, 461
(1929).
J а с о b s,
Carrie
P a i s t,
(1941).
202. Fried,
203. ~
г
Scott, J. biol. Chem., 93, 139 (1931).
e,
Ann. chim., [9]
В 1 о u t, U h 1 e,
17, 38 (1922).
Elderfield, J.
Org. Chem., 6,	273
204.
L e s p i e
ibid, [3]
В a r d h a n,
E 1 d e r f i e 1 d,
a u,
35,
J.
Bull. soc. chim.
989 (1906).
J. Chem. Soc., 1928, 2616.
Org. Chem., 6, 566 (1941).
France, [3] 33, 466 (1905);
Blaise, Courtat
205.	E 1 d e r f i e 1 d et al., J. Org. Chem., 6, 260, 270, 273, 289 (1941); 7, 362, 374, 383,
444 (1942).
206.	Ruzicka et al., Helv. Chim. Acta, 24, 76, 716 (1941).
207.	В 1 о u t, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 8, 29 (1943).
208.	Haynes, Jones, J. Chem. Soc., 1946, 503, 954.
209.	H e i 1 b г о n et al., J. Chem. Soc., 1946, 54.
210.	Rogerson, J. Chem. Soc., 101, 1044 (1912).
211.	Power, S a 1 w а у, C., 1913, I, 1931.
212.	’ Asahlna, Murayama, Arch. Pharm., 252, 435 (1914).
213.	A s a h i n a, Acta Phytochim. Japan, 2, 1 (1924—1926).
214.	S e m m 1 e r, Ber., 39, 726 (1906).
215.	Semmler, Ascher, Ber., 42, 2355 (1909).
216.	Gilman, Organic Chemistry, John Wiley, New York, 1943, vol. II, p. 1427.
217.	Haynes, Jones, J. Chem. Soc., 1946, 954.
218.	A s a h i n a, Fujita, Acta Phytochim., Japan, 1, 1 (1922).
219.	Baer, Holden, S e e g a 1, J. Biol. Chem., 162, 65 (1946).
220.	Black, A 1 s b e r g, U. S. Dept. Agr. Bur. Plant Industry Bull. 199 (1910); A 1 s-
b e r g, В 1 a c k, U. S. Dept. Agr. Plant Industry Bull., 270 (1913).
221.	Oxford, Raistrick, Biochem. J., 29, 1599 (1935).
222.	В i г к i n s h a w, Oxford, Raistrick, Biochem. J., 30, 394 (1936).
223.	Raphael, J. Chem. Soc., 1947, 805.
224.	a) R	a p h a e	1,	J. Chem. Soc., 1948, 1508; 6)	Nature, 160,	261 (1947).
225.	H e i	1 b г о n	et	al., J. Chem. Soc., 1945, 87,
226.	Z о s	s, H e n	n i	о n, J. Am. Chem. Soc., 63,	1151 (1941).
227.	Killian, Hennion, Nieuwland, J. Am. Chem. Soc., 58, 30
(1936).
228.	Cavallito, Kirchner, J. Am. Chem. Soc., 69, 3030 (1947); C a v a 1 1 i t o,
Bailey, Kirchner, ibid., 67, 948 (1945); Abraham et al., Nature, 158,
744 (1946).
229.	A s а п о, К a n e m	a t	s u, Ber.,	65, 1175	(1932).
230.	Cavallito, FI a	s к	e 1 1, J.	Am. Chem. Soc.,	67,	1991	(1945).
231.	Haworth, Hirst,	Ergeb. Vitamin-	und Hormonforsch.,	2,	160 (1938).
232.	Hirst, Chemistry	&	Industry,	52, 221	(1933).
233.	Haworth, Hirst et al., J. Chem. Soc., 1933, 1419; 1934, 62, 1192.
234.	Reichstein, Griissner, Oppenauer, Helv. Chim. Acta, 16, 561,
1019 (1933); 17, 510 (1934).
235.	Ohle, Erlbach, Carls, Ber., 67, 324, 555 (1934).
236.	Maurer, Schiedt, Ber., 66, 1054 (1933); 67, 12'39 (1934).
237.	Reichstein, Griissner, Helv. Chim. Acta, 17, 311 (1934).
238.	Schlubach, Vorwerk, Ber., 66, 1251 (1933).
239.	Haworth, Nature, 134, 724 (1934).
240.	Hurd, Garrett, Osborne, J. Am. Chem. Soc., 55, 1082 (1933).
241.	Синтезы органических препаратов, сб. 1, Издатинлит, 1949, стр. 351.
242.	Reichstein, Zschokke, Helv. Chim. Acta, 15, 268 (1932).
243.	Reichstein et al., Helv. Chim. Acta, 16, 276 (1933).
244.	Catlin, Jowa State Coll. J. Sci., 10, 65 (1935) [C. A., 30, 935 (1936)].
245.	Hammett, Physical Organic Chemistry, McGraw-Hill, New York, 1940,
p. 184.
246.	Reichstein,
247.	a) Reichstein,
ger, Harnest,
248.	Perkin, J. Chem.
249.	a) Granacher,
(1947).
250. Reichstein, Ber., 63, 749 (1930);
Zschokke, Helv. Chim. Acta, 15, 1107 (1932).
M о r s m a n, Helv. Chim. Acta, 17, 1119 (1934); б) В u r-
J. Am. Chem. Soc., 65, 2382 (1943).
Soc., 47, 269 (1885).
Helv. Chim. Acta, 5, 610 (1922); 6) Org. Syntheses, 27,73
A s a h i n a, Fujita, C., 1933, I, 757.
11*
164
IV. ФУРАН
251.	Fischer, Ber., 46, 891 (1913).
252.	Cl a i sen, Ber., 24, 141 (1891).
253.	W i s И c e n u s, Ber., 27, 792, 1091 (1894); Rising, Stieglitz, J. Am.
Chem. Soc., 40, 723 (1918).
254.	Bouveault, Bull. soc. chim. France, [3] 25, 440 (1901); Torrey, Zanetti,
Am. Chem. J., 44, 391 (1910); Zanetti, Beckmann, J. Am. Chem. Soc.,
50, 1438 (1928).
255.	Reichstein, Zschokke, Helv. Chim. Acta, 15, 1105 (1932).
256.	T r a u b e, Ann., 300, 81 (1898); Woodward, Doering, J. Am. Chem.
Soc., 67, 860 (1945).
257.	Braun, Kohler, Ber., 51, 87 (1918).
258.	Gilman, Vernon, J. Am. Chem. Soc., 46, 2576 (1924).
259.	Zanetti, Bashour, J. Am . Chem. Soc., 61, 2249 (1939).
260.	Zanetti, J. Am. Chem. Soc., 49, 1065 (1927).
261.	Zanetti, Beckmann, J. Am. Chem. Soc., 50, 2031 (1928); Zanetti,
Bashour, ibid., 61, 3133 (1939); 62, 742, 1511 (1940).
ЛИТЕРАТУРА К ПРИМЕЧАНИЮ НА СТР. 130—131.
1.	Ю. К. Юрьев, ЖОХ, 6, 972, 1669 (1936); 10, 31 (1940); 16, 844 (1946).
2.	Ю. К. Юрьев и сотр., ЖОХ, 6, 972, 1669 (1936); 11, 1128 (1941); 19, 1730 (1949);
22, 513 (1952).
3.	Ю. К. Юрьев и сотр., ЖОХ, 7, 267 , 2945 (1937); 8, 116, 1934 (1938); 10, 1839
(1940); 11, 1128 (1941); 19, 1730 (1949); 20, 1493 (1950).
4.	Ю. К- Юрьев, ЖОХ, 16 861 (1946).
5.	Ю. К- Юрьев и сотр., ЖОХ, 7, 1868 (1937); 8, 1934 (1938); 10, 31 (1940); 11, 1128
(1941); 16, 844 (1946); 19, 724 (1949); 22, 513 (1952).
6.	Ю. К. Юрьев и сотр., ЖОХ, 7, 1868 (1937); 8, 1934 (1938); 10, 31 (1940); 11, 1128
(1941); 19, 1730 (1949); 20, 171 (1950); 22, 513 (1952).
7.	Ю. К. Юрьев и сотр., ЖОХ, 7, 1937 (1937); 8, 1934 (1938) 9, 153 (1939); 10, 1839
(1940); 11, 1128 (1941); 19, 1730 (1949); 20, 1493 (1950).
8.	Ю. К. Юрьев, ЖОХ, 16, 861 (1946).
Глава V
ХИМИЯ ТИОФЕНА
Ф. Блике
Введение
В. Мейер утверждал, что открытие им тиофена в 1883 г. было делом
случая [1]. В ходе лекции ему понадобилось показать образование индофе-
нина—вещества темноголубого цвета, которое образуется при смешивании
бензола, выделенного из каменноугольной смолы, с изатином и концентриро-
ванной серной кислотой. До этого времени образование голубого вещества
считалось характерной пробой на бензол. Мейер, который был осторожным
и искусным экспериментатором, получил индофенин из каменноугольного
бензола как раз перед началом лекции. Естественно, что он был весьма уди-
влен, когда оказался не в состоянии получить голубое вещество при демон-
страции во время лекции. После того как его ассистент Зандмейер сообщил
ему, что для лекционной демонстрации был взят другой образец бензола,
а именно полученный декарбоксилированием бензойной кислоты, Мейер
немедленно заявил своей аудитории, что объяснение аномального поведения
бензола будет иметь важное значение.
После этого Мейер сразу же принялся за исследование обычного бен-
зола, получаемого из каменноугольной смолы, и обнаружил, что он
содержит небольшое количество органического сернистого соединения;
оказалось, что индофенин образуется не из бензола [2,3], а из этого
вещества.
Было установлено, что оно является новым родоначальным соеди-
нением, которое хотя и весьма отличается от бензола по своему строе-
нию, однако поразительно сходно с ним по некоторым физическим и
химическим свойствам, включая значительное число типичных реакций
бензола, и во многих случаях дает производные, подобные производным
бензола*.
Желая подчеркнуть это сходство, а также отразить наличие серы, Мейер
назвал новое соединение тиофеном и немедленно начал изучение его свойств.
Некоторое представление об интенсивности, с которой Мейер и его со-
трудники исследовали этот вопрос, дают публикации по тиофену, вышедшие
из этой лаборатории; в течение примерно 5 лет их число достигло 106.
Если учесть трудности, с которыми получался тиофен, а также бедность
лабораторного оборудования того времени, то указанное число сле-
дует признать весьма значительным. В 1888 г. Мейер опубликовал моно-
графию [1] по тиофену и его производным, которая содержала огромное
число сведений относительно химии этого уникального гетероцикличе-
ского соединения.
* См. таблицы, в которых проведено сравнение температур плавления и кипения
производных тиофена и бензола [4].
166
N. ХИМИЯ ТИОФЕНА
ИНДОФЕНИН
Байер в 1879 г. [5] наблюдал образование интенсивно голубой окраски
при добавлении изатина и серной кислоты к каменноугольному бензолу.
Полагая, что голубое соединение образуется при взаимодействии изатина (про-
изводного индола) с бензолом, Байер предложил для него термин «индофепин»
от слов «индол» и «фенил». Четыре года спустяМейер [3] показал, что образова-
ние индофенина происходит в результате взаимодействия изатина с тиофеном*.
Формула, предложенная для индофенина Шленком и Блюмом [7],
была экспериментально подтверждена работой Штейнкопфа и Ганске 18].
СН = СН СН = СН
 Термин «индофенин» в настоящее время вообще служит для обозначения
окрашенных продуктов (красных, фиолетовых или голубых), получаемых
при конденсации тиофена или тиофеновых соединений, содержащих в ядре
два водородных атома в 2,5- или 2,3-положениях, с такими 1,2-дикарбо-
нильными соединениями, как изатин, аллоксан, фенантренхинон, тионафтен-
хинон, бензил, или с эфирами фенилглиоксиловой или мезоксалевой кислот.
Подробное обсуждение этого вопроса см. [9].
НОМЕНКЛАТУРА
C4H4S тиофен,
C4H3S— тиенил (фенил),
C4H3SCH2— тенил (бензил),
C4H3SCH = теналь или тенилиден (бензаль или бензилиден),
C4H3SCO— теноил (бензоил).
Для обозначения положений в тиофеновом ядре большинство авторов,
повидимому, предпочитают применять цифры, а не греческие буквы. Однако
иногда более удобно обозначать положения 2 и 5 буквой а, а положения 3
и 4—буквой р.
Номенклатура радикалов тиофена и различных производных тиофена
в значительной мере создана по образцу номенклатуры соответствующих
производных бензольного ряда**.
метилтиофеи—тиотолен (толуол),,
диметилтиофеи—тиоксеи (ксилол),
амииотиофен—тиофеиин (анилин),
ацетилтиофеи—ацетотиеион (ацетофеиои),
* Шленк рекомендует проводить индофениновую пробу следующим образом. К хло-
роформному раствору изатина прибавляют каплю тиофена или вещества, содержащего тио-
фен; раствор охлаждают льдом. Синее окрашивание появляется при добавлении холодной
концентрированной серной кислоты [6].
** Возможно, что попытка создания аналогичных терминов заводит слишком далеко.
Такие тривиальные наименования, как тиоксен для диметилтиофена и тиотенол для метил-
окситиофена, оставляют слишком большой простор для толкования их точного значения.
В ряде случарв предпочтительнее пользоваться несколько более длинными, ио более опре-
деленными систематическими наименованиями.
ТИОФЕН И ЕГО ГОМОЛОГИ
167
теноилтиофенон—тиенои (бензофенон),
бензоилтиофен—бензотиенон,
тиенилтенои л карбинол—теноин (бензоин),
окситиофеи—тиенол (фенол),
метилокситиофен—тиотснол (крезол),
ацетиламинотиофен—ацсттиофепид (ацетанилид),
хлорметилтиофен—хлористый тенил (хлористый бензил),
тиофенкарбоновая кислота—тепойиая кислота, тиофеновая кислота (бензойная кислота),
тиофенкарбонилхлорид—хлористый теноил (хлористый бензоил).
ТИОФЕН И ЕГО ГОМОЛОГИ*
Тиофен представляет собой бесцветную, не растворимую в воде жид-
кость; в чистом состоянии вещество обладает запахом, напоминающим запах
бензола.
Проведены тщательные исследования некоторых физических свойств
очень чистого тиофена [10], а также 2- и 3-метилтиофена [11].
Физические свойства тиофена и бензола в большинстве случаев анало-
гичны; примером заметного отличия может служить точка замерзания.
Тиофен [10]	_ Бензол
Т. пл.	—38,30°	5,49°
Т. кип.	84,12° (760 мм)	80,10°
„20 nD	1,5287	1,5014
d20 ai	1,0644	0,8791
Тиофен и некоторые его производные—метил-, диметил-, этил-, пропил-
и изопропилтиофен, дитиенил и тионафтен (бензотиофен)—могут быть выде-
лены из каменноугольной смолы и сланцевого масла [12]. Технический бен-
зол содержит весьма небольшое количество тиофена.
Большое число разнообразных соединений может быть превращено
в тиофен. К ним, например, относятся: эритрит, кротоновая кислота, масля-
ная кислота, паральдегид, диэтиловый эфир, диэтилсульфид, пиррол, фу-
ран, этилен, пропилен, бутилен и бутадиен. В некоторых случаях вещество
нагревают с серой, с сернистым фосфором или с сероводородом—с катализа-
тором или без него; в других случаях вещество пропускают через нагре-
тую трубку. Реакция ацетилена с серой, обычно в присутствии катали-
затора, изучалась особенно широко**. Полученный таким путем тиофен
загрязнен значительным количеством гомологов и других соедине-
ний [13]. Наиболее удобный лабораторный способ [14] получения тиофена
* При составлении этой главы широко использовалась монография Штейнкопфа
«Die Chemie des Thiophens». Расположение части материала в этой статье по существу
естественно заимствовано из этой монографии.
Некоторые разделы химии тиофена рассмотрены Штейнкопфом более исчерпываю-
ще, и его книга должна служить справочником по многим рассматриваемым вопросам;
в ней имеются таблицы тиофеновых производных, которые описаны в литературе, а также
дополнительные ссылки.
В настоящей главе при описании соединения чаще дается ссылка на более поз-
днюю статью, где описывается усовершенствованный процесс, а не на оригинальную
работу.
** А. Е. Чичибабиным было детально изучено взаимодействие ацетилена с сероводо-
родом в присутствии окиси алюминия при 450°. Получаемый катализат содержал до 40%
тиофена [ЖРХО, 47, 703 (1915); 54, 611 (1922—1923).— Прим. ред.
168
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
заключается во взаимодействии янтарнокислого натрия с «трехсернистым
фосфором»*.
Описан производственный метод получения тиофена из бутана и серы [17].
Считают, что реакция протекает следующим образом:'
1/з8г	1/з8г
СН3СН2СН2СН3-------> CH3CH2CH = CH2( + H2S)-----
СН2=СН—CH = CH2(+H2S) —►
С 1945 г. тиофен стал доступным продажным препаратом. Это обстоя-
тельство стимулировало изучение производных тиофена.
Общий метод синтеза тиофена** и некоторых его производных заклю-
чается в нагревании 1,4-дикарбонильного соединения с сернистым фосфором.
Тиофен и 2-замещенные или 2,5-дизамещенные тиофены могут быть
получены из одного из приведенных ниже соединений.
Н2С-СН2	г НС-	сн					
1 1	11	II	НС		сн	R	R'	
RC (CR' -»	RC	CR'	—>	II	II	—	—- •	
II II	|	|	RC	CR'	н	н	янтарный альдегид
О о	1но	ОН -			он	он	янтарная кислота
			^s7		он	СНз	левулиновая кислота
					он	С6Н5	7-беизоилпропиоиовая
							кислота
					сн3	СН,	ацетонилацетон
					СН3	С6н5	ацетоиилацетофенон
					СвН5	С6Н5	а> 8-дибензоилэтан
Соединение тиофенового ряда может содержать заместители в 3- или
4-положениях или два заместителя в положениях 3 и 4 в том случае, если при
получении его в качестве исходных веществ применяется одно из следующих:
метил-, этил-, а, а'-диметил-, а, а'-диэтил- или фенилянтарная кислбта,
а-метил-, [3-метил-, а, [3-диметил-, а-этил- или а-фениллевулиновая кислота,
3-метилацетонилацетон или а, р-дибензоил-а-фенилэтан. Обычно приме-
няются натриевые соли кислот.
* В химической литературе описано много реакций, в которых применяется «трех-
сернистый фосфор», хотя существование такого фосфорного соединения было поставлено
под сомнение еще в 1886 г. [1, 15]. Мейер [16] писал: «Под «трехсернистым фосфором»,
который в действительности не существует, следует понимать продукт, полученный при
нагревании смеси трех частей серы с двумя частями красного фосфора».
Образцы «трехсернистого фосфора» при исследовании были разделены с помощью рас-
творителей на фосфор гептасульфид P4S7 и фосфор сесквисульфид P4S3; главная масса
состояла из гептасульфида. Вероятно, при прямом взаимодействии фосфора с серой при
высокой температуре могут быть получены только P4S3, P4S7 и P4S10. Неизвестно ни одно-
го случая, где «трехсернистый фосфор» не мог бы быть заменен гептасульфидом фосфора.
** Весьма удобным способом получения тиофена яляется каталитическое превраще-
ние фурана в тиофеи под действием сероводорода в присутствии окиси алюминия при повы-
шенной температуре. Выход тиофена высокой степени чистоты составляет 37%. Реакция
имеет принципиальное значение, так как устанавливает генетическую связь фурана и тио-
фена и позволяет рассматривать другие реакции получения тиофена и его производных
(из полигидроксильных соединений и сульфида бария, из 1,4-дикарбоиильных соединений
и сульфида фосфора, из ацетилена и сероводорода в присутствии катализатора) с общей
точки зрения, утверждающей промежуточное образование в них соединения ряда фурана
с последующим превращением его в соединение ряда тиофена [Ю. К. Юрьев, ЖОХ, 6,
972 (1936); 10, 31 (1940); см. также примечание на стр. 130].—Прим. ред.
ТИОФЕН И ЕГО ГОМОЛОГИ
16»'
Хотя в некоторых из этих реакций и образуются а-окси- и а-тиолтиофе-
ны, однако их редко удается выделить, так как они восстанавливаются суль-
фидом фосфора [18]. Исключение представляет 2-метил-5-окситиофен, полу-
чаемый наряду с 2-метилтиофеном из левулиновой кислоты или ее натрие-
вой соли [19—21].
Конденсация 1,2-дикарбонильных соединений в соответствующих усло-
виях ведет к образованию тиофенов. Это было продемонстрировано на приме-
ре взаимодействия диэтилового эфира тиодиуксусной кислоты с глиоксалем
(образование диэтилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты) и с бен-
зилом (образование диэтилового эфира 3,4-дифенилтиофен-2,5-дикарбоновой
кислоты) [22]:
CeHsCOCOCeH6	c2n5ONa С6Н5С СС6Н5
+	--------► I! II
С2Н5ООССН2 СНоСООС2Н5	С,Н5ООСС ССООС2Н5
Диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты при взаимодействии-
с серой дает тетраметиловый эфир тиофентетракарбоновой кислоты [23]г
СН3ООСС	ССООСНз	СНзООСС---ССООСНз
III	+	111	II	II
СНзООСС	ССООСНз	СНзООСС	ССООСНз
s	V
Если пропускать тиофен через нагретую докрасна трубку, то он превра-
щается в 2,2-дитиенил и 3,3-дитиенил. В отличие от тиофана (тетрагидротио-
фена) тиофен не может быть окислен до сульфоксида или сульфона, а при
действии йодистого метила не образует йодистого сульфония; однако
3,4-дифенил- и тетрафенилтиофен, а также тионафтен дают сульфоны.
При действии некоторых реагентов тиофеновый цикл раскрывается с уда-
лением серы.
Хотя тиофен не изменяется при кипячении с натрием (этот процесс-
используют для очистки тиофена), однако он разлагается калием с образова-
нием сульфида. Перекись водорода частично разлагает тиофен с образова-
нием серной кислоты. Иодистоводородная кислота при 140° превращает’
тиофен в серу, сероводород и другие продукты реакции. При длительном кон-
такте с концентрированной серной кислотой тиофен разлагается с образова-
нием сернистого газа. Гидроокись таллия превращает тиофен в янтарный
альдегид, который в ходе реакции окисляется до янтарнокислого таллия [24].
Дымящая азотная кислота взаимодействует с тетрабромтиофеном, давая ди-
броммалеиновую кислоту [25]. 2-Бром- или 2-иодтиофен дают с пиперидином
при 200—240° вещество, которое при гидрировании превращается в 1,4-ди-
пиперидинбутан [26].
Большое число реакций, характерных для тиофена,—сульфирование,,
нитрование, галогенирование, хлорметилирование, меркурирование ацета-
том ртути, реакция Фиттига, реакция Фриделя—Крафтса—являются харак-
терными реакциями также и для бензола.
Сходство в свойствах установлено также для большого числа тиофеновых
производных и соответствующих соединений ряда бензола.
При столь отличных структурах тиофена и бензола эта аналогия настоль-
ко значительна, что в прошлом явилась причиной недопустимой тенденции:
рассматривать оба родственных вещества, а также многие из соответствую^
щих производных как практически эквивалентные соединения. По мере даль-
нейшего развития химии тиофена заметное различие между двумя группами
веществ становилось все более очевидным.
no
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Водородные атомы тиофенового ядра, особенно в a-положении, могут
быть замещены в более мягких условиях, чем это требуется для удаления
водородного атома бензольного кольца. При определенных условиях тиофен
взаимодействует с некоторыми реагентами, которые в этих же условиях не
действуют на бензол. Так, тиофен может хлормстилироваться с большой лег-
костью, вступает, хотя и в ограниченной степени, в реакцию Манниха*,
может быть меркурирован при действии сулемы и галогенирован при действии
N-хлорацетамида или бромциапа. Ацетанилид не сочетается с солями диазо-
ния, а 2-ацетиламипотиофеи реагирует с п-питрофепилдиазотатом натрия,
а также с хлористым п-питрофенилдиазонием [27]:
НС---СН	NOaCeHjNaONa	НС----СН
II II ---------------------‘	II II
НС CNHCOCHg	NO2C5H4N = NC CNHCOCH3
При взаимодействии с хлором, бромом или с ацетатом ртути все водороды
тиофена могут быть замещены на галоген или на ртуть. Хотя тиофен можно
нитровать в подходящих условиях, однако обычно он реагирует с крепкой
азотной кислотой очень бурно, претерпевая разложение. Нитротиофены при
восстановлении превращаются в соответствующие аминопроизводные, одна-
ко 2- и 3-аминотиофёны устойчивы лишь в отсутствие воздуха.
Для определения тиофена применяют колориметрический метод наряду
е методом осаждения. Характерная окраска получается при взаимодействии
тиофена с изатином и концентрированной серной кислотой (индофенин),
е фенантренхиноном и серной кислотой, с амилнитритом и серной кислотой,
с пятихлористой сурьмой и многими другими реагентами. С ртутными соля-
ми тиофен дает малорастворимые соединения [9].
Гомологи тиофена могут быть получены реакцией Фиттига, восстано-
влением ацилтиофенов по Клемменсену и при реакции 1,4-дикарбонильных
соединений с сернистым фосфором. В ядро тиофена можно ввести алкильные
группы, действуя пропиленом, бутиленом, изобутиленом, пентеном, цикло-
гексеном, а также изопропиловым или mpem-бутиловым спиртом [28]. Неко-
торые гомологи были получены при нагревании семикарбазонов карбониль-
ных производных тиофена с влажным едким кали [29] или гидразонов с
этилатом натрия [30], а также при взаимодействии серы с изопреном, диме-
тилбутадиеном и З-метил-1,3-пентадиеном [31].
2-Винилтиофен получается с количественным выходом дегидрированием
2-тиенилметилкарбинола (C4H3S)CH(OH)CH3 при его температуре кипения
[32]. Он обладает запахом, сходным с запахом стирола, и полимеризуется при
комнатной температуре. Дегидрирование других карбинолов приводит к обра-
зованию ненасыщенных производных подобно 2-(а-этилпропенил) тиофену [33].
ВВЕДЕНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ И ИХ СВОЙСТВА
Сравнение ядерных положений в тиофене и орто-, мета,- и пара-положений
в бензольном кольце можно производить лишь с известными ограничениями
и с определенными оговорками [34].
При изучении химии тиофена становится совершенно очевидным, что
у вступающих атомов или групп существует заметная тенденция замещать
в молекуле тиофена чаще а-водородный атом, чем p-водородный; при реакциях
a-заместители элиминируются легче, нежели ^-заместители. Однако не суще-
* Впервые конденсацию типа так называемой в зарубежной литературе реакции
.Манниха наблюдал П. И. Петренко-Критченко с сотрудниками [Вег., 39, 1358 (1906);
-41, 1692 (1908); 42, 2020, 3683 (1909)].— Прим. ред.
ВВЕДЕНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ И ИХ СВОЙСТВА
17Г
ствует простого правила, которое позволило бы предсказывать, какое поло-
жение в ядре займет входящий заместитель, а также в какой мере уже вошед-
ший заместитель может быть замещен другими заместителями. Определяю-
щими факторами часто являются природа входящего заместителя, характер
уже имеющихся в ядре заместителей и условия реакции.
Образование ot-замещенных (а не ^-замещенных) тиофенов в таких реак-
циях, как галогенирование, сульфирование, нитрование, меркурирование,
хлорметилировапие и реакция Фриделя—Крафтса, иллюстрирует большую
.активность а-водородного атома.
Некоторые из многочисленных реакций, протекающих преимущественно
в а-положепие, приведены ниже [35—37].
II ||СНз [36,37]
Jcooh
S
ВГ||---rjBr [38]
\ /ВГ
S
Br'j jjBr. т
ClHg^ j,Br
s
CIHgq----мВг J
ВГ\ JjBr
S
реакция не идет [38]
Характер влияния определенных заместителей на реакционную способ-
ность водородных атомов ядра или других атомов или групп, связанных
с ядром, виден из примеров, приведенных ниже.
В то время как хлор превращает тетрабромтиофен в тетрахлортиофен,
замещение брома хлором не происходит при действии хлора на 3,4-дибром-
тиофен-2,5-дикарбоновую кислоту [39]. При бромировании 2-карбэтокси-
3-метилтиофена вместо 5-бромзамещенного образуется 4-бромзамещенное [40]:
р7СНз	Вг2 Вг|---ИСНз
[I ;соос2н6 ” [J 11соос2н3
S	S
В 2,5-диметилтиофене p-водородные атомы настолько реакционноспособны,
что могут быть легко замещены на иод при прямом иодировании [36], на хлор-
меркур- [41] или нитрогруппы [42]. 2-Нитро-З-иодтиофен при бромировании
превращается в тетрабромтиофен, однако если действовать бромом на 2-нитро-
.3,4,5-трибромтиофен, то нитрогруппа не замещается на галоген [43]. Иногда
для получения продукта реакции определенного строения удобнее применять
не сам тиофен, а его производное. Заместители, присутствующие в ядре,
блокируют положения, которые в противном случае могли бы быть заняты
входящими группами, и усиливают направляющее влияние. После проведе-
ния замещения имевшийся ранее в ядре заместитель удаляют каким-нибудь
подходящим способом.
Прямое сульфирование тиофена дает тиофен-2-сульфокислоту, тогда как
•сульфированием 2,5-дибромтиофена и последующим удалением атомов брома
•с помощью амальгамы натрия можно получить 3-сульфокислоту [44]:
|| II H2SO4
s
Na—Hg
172
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
При прямом введении двух атомов брома в тиофен образуется 2,5-дибром, а не
2,3-дибромтиофен. Однако 2,3-дибромтиофен может быть получен при броми-
ровании тиофен-2-карбоновой кислоты и декарбоксилировании дибромпроиз-
водного [39]:
П	ВТ~П 3221. Вг1О
s	sz	S
Известно значительное число реакций замещения атомов или групп, уже:
имеющихся в тиофеновом ядре [45—48]*.
Бром—хлором [45, 46]
Бром или иод—ацетилом [47, 48]
СН3СОС1
А1С13
X = Вг или J
Бром или иод—нитрофенилазогруппой [27]
II IIЛ	NO2C6H4N2ONa
Х^ Jnhcoch3-
S
NO2C6H4N = JJNHCOCH3
sz
X = Br или J
Бром или иод—сульфогруппой [35]
H2SO4
Х = Вг или J
Бром—нитрогруппой [49]
II I.01	дымящая HNO3
O2N^ J1NHCOCH3
S
11 |Г°2
O2N'^ J1NHCOCH3
sz
Бром и п-нитрофенилазогруппа—нитрогруппой [27]
П ПВг	дымящая HNO3 Ti pN°2
NO2C6H4N=N^ JJNHCOCH3	” o2n!^ JJnhcoch3
s	s
Иод—бромом [43]
Вг2
Иод и карбоксил—бромом [50]
* 2,5-Дихлортиофен реагирует с хлористым ацетилом и хлористым алюминием
с образованием 2,5-дихлор-З-ацетилтиофена (см. [48]).
ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНЫ
173
Иод и нитрогруппа—бромом [43]
Иод—нитрофенилазогруппой [27]
II II	O2NC3H4N2ONa	[I II
/NHCOCHs	NO2C6H4N = N\ /NHCOCH3
s	s
Пропил — бромом [39,51]
Вг|П	ВгПВг
Вг^ /С3Н7	Вг^ ^Вг
s	sz
Сульфогруппа—бромом [27]
П —-Вг1ПВг
HO3S^ J.'NHCOCH3 Br^ J,NHCOCH3
sz	S
Ацетил — сульфогруппой [52, 53]
Бензоил — бромом [54]
ВГ|] fl	ВГ2 ВГ|| !|ВГ
Br.^ JcOC6H5 юо° Br'f^ J-Br
sz	s
Нитрогруппа — бромом [35]*
ВГ2
Карбоксил—нитрогруппой [56]
II пСН3 HN03 II TlCH3
J'COOH ” J!nO2
s	sz
Карбоксил — ацетоксимеркургруппой [50]
П 1| (CH3coo)2Hg CH3COOHg, pHgOOCCH3 НС1 п п
Вг!! JcOOH	”	Br!i JjHgOOCCH3 ” Вг'-^ J-
S	'	S	s
ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНЫ
Легкость, с которой хлорируется тиофен, видна из того, что в зависимости
от количества применяемого хлора образуется смесь 2-хлор-, 2,5-дихлор-,
2,3,4-трихлор-, 2,3,4-трихлор- и тетрахлортиофена. Так как тетрахлортио-
фен представляет собой кристаллическое вещество, он может быть выделен
из смеси; разделение же жидких хлорпроизводных путем разгонки не приво-
дит к удовлетворительным результатам [57]. В ходе хлорирования образуют-
ся также продукты присоединения хлористого водорода, которые для выделе-
ния хлортиофена в чистом виде должны быть предварительно разрушены**.
* 2, 4-Динитро-, 2,5-динитро- и 2, 3, 4-трибром-5-нитротиофен не взаимодействуют
с бромом при комнатной температуре [55].
** Кунрадт и Хартух [58] показали, что при хлорировании тиофена наряду с продук-
том замещения образуется продукт присоединения.
174
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Это достигается кипячением сырого продукта реакции с водной и спиртовой
щелочью. Эта же операция может быть применена при получении по крайней
мере некоторых бромтиофенов.
2-Хлортиофен был получен пд^ действии на тиофен хлористого сульфу-
рила [59—61]. Хлорирование тиофена N-хлорацетамидом дает смесь 2-хлор-
и 2,5-дихлортиофена [62].
Многие хлортиофены, например 2,3-дихлортиофен, были получены толь-
ко косвенным путем [39):
JjCOOH
sz
ВГ2
S
1) (CH3COO)3Hff
2) NaCI
нагревание
разбавленная HCI
Хлор способен замещать бром или иод во многих производных тиофена.
Так, например, тетрахлортиофен был получен хлорированием дибромтио-
фена [45].
Получение, выделение и очистка хлортиофенов посредством ртутных
соединений приведены ниже при описании ртутных соединений тиофена.
Наиболее удовлетворительный способ получения 2-бромтиофена заклю-
чается в прямом бромировании тиофена рассчитанным количеством брома
[63]. Хотя при этом образуется некоторое количество 2,5-дибром- и немного
трибромтиофена, однако монопроизводпое можно отделить при помощи пере-
гонки. 2,3-Дибромтиофеп может быть получен из 4,5-дибромтиофен-2-карбо-
новой кислоты с помощью операции, аналогичной той, которая приводит
к образовании^,3-дихлорпроизводного [39,- 64]. 2,3-Дибромпроизводное можно
превратить в 3-бромтиофен [64]. 2,5-Дибромтиофен образуется с хорошим
выходом при взаимодействии тиофена с двумя молекулярными эквивалентами
брома [65]; реакция 2,5-дибромтиофена с одним эквивалентом брома приводит
к образованию 2,3,5-трибромзамещенного соединения [66]. Бромирование
2-ацетиламинотиофена при комнатной температуре дает дибромзамещенное,
в то время как при повышенной температуре образуется трибромпроизвод-
ное [27];	t
П > пВг тт
^NHCOCHg около 20- Вг^ J,NIICOCH, L. ^NHCOCHS
S	S	S
|	Вг2, около 100“
При реакции с избытком брома тиофен дает тетрабромпроизводное [35].
Действием магния на полигалогентиофены с последующим разложением,
образовавшегося реактива Гриньяра водой можно получить галогентиофен,,
содержащий на один атом галогена меньше, чем исходный полигалогенид.
Такого рода реакция, по терминологии Штейнкопфа «гриньярово отщепле-
ние», была впервые применена для получения 2-бромзамещенного из 2,5-ди-
бромтиофена [67]:
II II Mg> II ||	н'2° Й
Вг J/Br Вг^ JjMgBr	Brl
'S	S	S’
ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНЫ
/75
С помощью такого отщепления имеется возможность удалить находящиеся
в a-положении атомы брома из тетрабромтиофена и с успехом перевести по-
следний в 2,3,4-трибром- и 3,4-дибромтиофен. Таким же путем 2,3,5-три-
бромтиофен может быть превращен в смесь 2,3- и 2,4-дибромзамещенных, из
которых путем дальнейшего отщепления получается 3-бромтиофен [35]:
1) Mg
2) Н20
Аналогичным образом тетрахлортиофеп можно перевести в 2,3,4-три-
хлортиофен [35].
С помощью прямого иодирования иодом и окисью ртути могут быть син-
тезированы только 2-иод- [68, 69] и 2,5-дииодтиофен. Другие иодтиофены
могут быть получены косвенным путем при взаимодействии хлормеркур- или
ацетоксимеркурпроизводных с иодом. В случае получения тетраиодтиофена
из тиофена нет необходимости выделять промежуточный тетраацетоксимер-
куртиофен [43].
I г (CH3C00)2Hg П CH3COOHg,| |,HgOOCCH3 j2 J. ,J
J	' CH3COOHg^ jHgOOCCH3 ” J'j
s	s	s
Некоторые иодпроизводные, как, например, 3-иод- [70], 3,4-дииод- [43] и
2, 3, 4-трииодтиофен [43], были получены удалением иода из тетраиодтиофена
различными восстановительными агентами, например амальгамой алюминия
или натрия:
Из 3-иодтиофена действием иода и окиси ртути может быть получен
2,3,5-трииодтиофен [43].. Удаление брома или иода из a-положения и, по
крайней мере в некоторых случаях, иода из p-положения может быть прове-
дено с помощью амальгамы алюминия или другого восстановительного
агента [49]:
nJ	п
J]NHCOCH3	^'NHCOCHg
S	S
Й76
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
В результате подробных исследований, проведенных Штейнкопфом
с сотрудниками [71], могут быть сделаны следующие выводы относительно
получения полигалогенпроизводных тиофена, содержащих неодинаковые
атомы галогена. Хлортиофены могут бромироваться непосредственно, а так-
же, если они содержат водородный атом в a-положении, могут иодироваться
иодом и окисью ртути. При хлорировании иодтиофенов иод замещается хло-
ром. Бром может замещать иод, находящийся в a-положении; иод, находя-
щийся в ^-положении, обычно не замещается [43].
’П'1	JinJ
jl^ "3 Вг1^ JjBr
S	S
Бром, находящийся в a-положении, был замещен на иод во многих поли-
-бромтиофенах путем превращения бромпроизводного в реактив Гриньяра
и взаимодействия последнего с иодом [35].
Mg Вгн пВг 12 ВгП ПВг
(С2н5ВгГ Bry JjMgBr * Br^
S	s'
Замещение брома на иод было достигнуто также удалением брома при дей-
ствии амальгамы алюминия с последующим меркурированием, а затем иоди-
рованием ртутного производного [27].
Иод может быть введен при обработке иодом хлормеркур- или ацетоксимеркур-
производных хлор- или бромтиофенов [38, 39].
il ii (CH3coo)2Hg Cri:1COOHgj, rHgOOCCH3 j2 Jn nJ
Cl^ Jci	Cl!^ Jci	* Cli^ Jci
s'	s	s
В случае прямого галогенирования гомологов тиофена оказалось невоз-
можным подобрать такие условия, чтобы хлор или бром почти исключительно
входили в ядро либо в боковую цепь. Вследствие большой реакционной спо-
собности водородных атомов ядра галогенирование в боковую цепь происхо-
дит только тогда, когда уже все водородные атомы ядра замещены. Прямое
хлорирование 2-метилтиофена (2-тиотолена), повидимому, дает смесь 3-хлор-
и 5-хлор-2-метилтиофена [72]. С хлористым сульфурилом образуется 2-метил-
5- (?)-хлортиофен [63]. 2-Хлорметилтиофен* может быть легко получен хлор-
метилированием тиофена [73]:
* В отличие от хлористого бензила это вещество следует хранить в холодильнике.
Запаянная трубка, содержащая это вещество, спустя несколько дней взрывается с боль-
шой силой.
ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНЫ
177
СН2О, HCI If II
” J.CH2C1
sz
Он получается также из 2-тиенилкарбинола действием хлористого водо-
рода [74]. При проведении реакции хлористого 2-тенила (2-хлорметилтиофена)
с магнием вместо гриньярова реактива был получен а, р-ди-(2-тиенил)-
этан [65].
Поскольку бромистый 3-тенил может быть получен из 3-метилтиофена
и N-бромсукцинимида в присутствии каталитических количеств перекиси
бензоила [75], то это открывает реальные пути синтеза многих 3-замещенных
тиофенов. Приготовленный по этому методу бромистый тенил содержит не-
большое количество 2-бром-З-метилтиофена, который нельзя отделить пу-
тем перегонки. Наличие 2-бромзамещенного установлено в результате взаимо-
действия смеси бромидов с магнием, так как последующая карбонизация
дала З-метилтиофен-2-карбоновую кислоту; главным продуктом реакции
являлся а,р-ди-(3-тиенил)-этан. Однако во многих случаях присутствие
2-бромпроизводного не препятствует дальнейшему успешному использованию
бромистого 3-тенила.
Бромирование 2-метилтиофена дает смесь 3-бром-, 5-бром- и 3,5-дибром-
2-метилтиофена [76]; при дальнейшем бромировании образуется 3,4,5-три-
бромпроизводное [77, 78]. Бромистый 2-тенил, полученный из соответствую-
щего спирта и трехбромистого фосфора [79], легко гидролизуется, однако
установлено, что бромистый 3,4,5-трибром-2-тенил и соответствующий бро-
мистый теналь (тенилиден) относительно устойчивы к воде.
При иодировании 2-метилтиофена образуется 5-иодпроизводное [20].
Другие иодпроизводные были получены косвенными путями. Так, например,
4-иод- и 3,4-дииод- 2-метилтиофен [80] были получены с помощью следующего
ряда реакций: 2-метилтиофен -^>3,4,5-триацетоксимеркур-2-метилтиофен —>
3,4,5-трииод-2-метилтиофен—> отщепление при действии магния с последую-
щим гидролизом —> 3,4-дииод-2-метилтиофен+4-иод-2-метилтиофен.
З-Бром-2-метилтиофен был превращен в 3-иод- и 3,5-дииод-2-метилтиофен
следующим образом [39]:
Соединение, полученное при действии на 3-метилтиофен хлора [81 ] или
хлористого сульфурила [61], повидимому, представляет собой 2-хлорпроиз-
водное.
Хлорирование 2,4,5-трибром-З-метилтиофена превращает это соединение
в соответствующее 2,4,5-трихлорпроизводное [39]. При попытке превраще-
ния трибром- или трииод-2-метилтиофена путем хлорирования в трихлор-
2-метилтиофен было получено только резиноподобное вещество.
Бромная вода действует на 3-метилтиофен, давая только 2-бром-З-метил-
тиофен. В зависимости от экспериментальных условий бром может превратить
3-метилтиофен в 2,5-дибром-, 2,4,5-трибром-З-метилтиофен или в бромистый
2,4,5-трибром-З-тенил [36].
2-Иод-З-метилтиофен был получен при прямом иодировании, а также при
реакции 2-хлормеркур-З-метилтиофена с иодом [40].
2,5-Диметилтиофен (2,5-тиоксен) взаимодействует с бромом, давая
3,4-дибром-2,5-диметил-, 3,4-дибром-2-метил-(5-бромметил)- или . 3,4-дибром-
12 Заказ № 605
178
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
2,5-ди-(дибромметил)-тиофен [39, 82]. Природа полученного соединения
зависит от условий реакции. В последнем упомянутом соединении путем хло-
рирования можно заместить все атомы брома на хлор.
2-ф-Хлорэтил)-тиофен был получен из бромистого 2-тиенилмагния и
p-хлорэтилового эфира п-толуолсульфокислоты [73]; соответствующий бро-
мид получен из [3-(2-тиенил)-этилового спирта и трехбромистого фосфора [63].
Взаимодействие бромистого 2-тиенилмагния с f-хлорпропиловым эфи-
ром п-толуолсульфокислоты представляет собой удобный способ синтеза
хлористого 7-(2-тиенил)-пропила. Хлорид реагирует с подпетым натрием
в ацетоновом растворе, давая соответствующий иодид [63].
НИТРО- И АМИНОТИОФЕНЫ
2-Нитротиофен может быть получен с удовлетворительным выходом при
действии на тиофен дымящей азотной кислоты в присутствии уксусного ан-
гидрида как растворителя [83]. В качестве побочного продукта образуется
небольшое количество 3-нитропроизводного [84].
3-Нитротиофен получается в чистом виде (хотя и с низким выходом) при
действии ацетата ртути на смесь 4- и 5-нитротиофен-2-карбоновых кислот,
полученную нитрованием тиофен-2-карбоновой кислоты. В ходе этой реакции
карбоксильная группа замещается на ацетоксимеркур-группу. После разло-
жения продукта меркурирования горячей разбавленной соляной кислотой
можно без труда выделить 3-нитротиофен [85].
Нитрование 2-нитротиофена дает смесь 2,4- и 2,5-динитропроизводных;
3-нитротиофен при нитровании азотной кислотой дает 2,4-динитросоедине-
ние [85].
Тринитропроизводные, которые не получаются при прямом нитровании,
могут быть получены постадийным замещением иода на нитрогруппы в трииод-
замещенных соединениях [49].
HNO3
R=NHCOCII3
Во многих случаях было показано, что в процессе нитрования нитро-
группа может замещать атом брома или иода, находящийся в а-положении,
а в некоторых случаях и в ^-положении [49].
П ПВг нкоз П Г|Вг hno3 П ПВг
BrJ Jr (СН3СО)2О* o2n'J Jr *(сНзС0).20 Jij Jr
sz	sz	sz
R = NHCOCH3 '
(1) HNO3, (СП3СО)2О
(2) дымящая HNO3
2-Аминотиофен [83, 86] и 3-аминотиофен [84] (2- и 3-тиофенин) предста-
вляют собой жидкости, быстро превращающиеся при соприкосновении с
кислородом воздуха в твердые вещества неизвестного строения. Они полу-
чаются при восстановлении соответствующих нитросоединений оловом и соля-
ной кислотой и выделяются в виде устойчивых продуктов присоединения
2(C4H3S • NH2 • НС1)  SnCl4. Гидрохлориды образуются при обработке олово-
содержащих комплексов сероводородом.
ОКСИТИОФЕНЫ
179
2-Ацетиламинотиофен и 2-бензоиламинотиофен могут быть прямо полу-
чены из двойных оловянных солей [83]. 2-Ацетиламинотиофен, подобно ацет-
анилиду, способен реагировать с натрием, образуя натриевое производное.
Взаимодействие натриевого производного с галогеналкилом дает 2-алкилаце-
тиламинопроизводное, которое после гидролиза превращается в 2-алкил-
аминотиофен.
2-Аминотиофен и 4-аминотиофен-2-карбоновая кислота в форме их двой-
ных оловянных солей [87], а также некоторые аминотиофенарсиновые кислоты
[88] могут диазотироваться. При сочетании солей диазония или диазотата
натрия с замещенными аминотиофенами получаются азокрасители [27].
Производные тиофена, содержащие аминогруппу в боковой цепи, были
синтезированы разнообразными способами. 2-Тиенилметиламин (2-тениламин)
может быть получен с хорошим выходом при разложении продукта присоеди-
нения, полученного из бромистого 2-тиенилметила и гексаметилентетрамина
[63]. Этот амин, так же как и ди-(2-тиенилметил) амин, был получен с помощью
реакции Манниха из тиофена, (фэрмальдегида и хлористого аммония [89].
а-(2-тиенил) этиламин был получен восстановлением оксима 2-ацетил-
тиофена амальгамой натрия [90]; он был получен также из 2-ацетилтиофена
с помощью видоизмененного синтеза Лейкарта [63].
Р-(2-тиенил) этиламин получен трехстадийным процессом из р-(2-тие-
нил) акриловой кислоты [91] и из бромистого р-(2-тиенил) этила и аммиака
[63]. Взаимодействие йодистого р(2-тиенил) пропила - с аммиаком дает
?-(2-тиенил) пропиламин [63].
ОКСИТИОФЕНЫ
2-Окситиофен был получен при действии кислорода на бромистый 2-тие-
нилмагний в присутствии бромистого изопропилмагния; этим путем были при-
готовлены различные замещенные окситиофены. 3-Оксипроизводное было
получено таким же методом [92]. 2- и 3-окситиофены неустойчивы и в течение
нескольких дней разлагаются при 0°. В этом отношении они подобны окси-
фуранам.
2-Меркаптотиофен образуется в небольших количествах при нагревании
янтарнокислого натрия с-«трехсернистым фосфором» [93]. При получении
2-меркаптотиофена исходят из цинковой соли тиофен-2-сульфиновой кислоты,
которую восстанавливают оловом с соляной кислотой [94]. Меркаптан, пред-
ставляющий собой желтое масло с весьма неприятным запахом, постепенно
окисляется на воздухе и дает краски с солями диазония.
2-Метил-5-окситиофен (наряду с 2-метилтиофеном) образуется при нагре-
вании левулиновой кислоты с сернистым фосфором [19, 95]. Оксисоединение
обладает неприятным запахом и разлагается при соприкосновении с возду-
хом. Тот факт, что оно растворяется в щелочах, а также дает ацетаты и бен-
зоаты, указывает на то, что оно существует в окси-(фенольной) форме. Однако-
оно также реагирует с бензальдегидом, давая бензальпроизводное, окисляет-
ся хлорным железом в индигоидный краситель и вступает в другие реакции,
которые служат подтверждением наличия кетонной формы [96]. Разложение
соединения щелочью, как полагает Штейнкопф [97], происходит вследствие
того, что кетонная форма представляет собой тиолактон.
iT~ ii Rcoci ii [j , ii iH2 с6н5сно ii i=CHCeHb
chJ^ Jocor 4	CH3!^ Joh CH3^ J=O ' CH3I^ J=o
sz	sz	sz	sz
2,3-Диметил-5-окситиофен получен как побочный продукт при синтезе
2,3-диметилтиофена из [3-метиллевулиновой кислоты и «трехсернистого
фосфора» [98].
1 2*
180
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Для 2-фенил-4-окситиофена также установлен факт таутомерии [99].
К числу реакций, в которые вступает это соединение, относятся: образование
5-оксиминосоединения с азотистой кислотой, окисление красной кровяной
солью до индигоидного красителя и превращение при действии брома в 2-фе-
нил-3,5,5-трибром-4-кето-4,5-дигидротиофен.
3,4-Диокситиофен, как оказалось, настолько чувствителен к кислороду,
что может быть изолирован только в форме его дибензоата [100]. р-2-(3,4-
диокситиенил)-пропионовая кислота, повидимому, существует лишь в форме
диоксисоединения. Она не дает диоксима и в растворах при действии хлор-
ного железа становится сине-зеленой [101]. Раствор 8-2-(3,4-диокситиенил)-
валериановой кислоты становится темноголубым при прибавлении раствора
хлорного железа [102].
2-Тениловый спирт (2-тиенилметанол) был получен из тиофен-2-альде-
гида с помощью реакции Канниццаро, «перекрестной» реакции Канниццаро
с формальдегидом [103]*, а также при действии формальдегида на иодистый
2-тиенилмагний [104].
Р-(2-Тиенил)-этанол может быть получен при взаимодействии бромистого
2-тиенилмагния с окисью этилена [63]; с окисью пропилена образуется а-ме-
тилф-(2-тиенил)-этанол [63].
АЛЬДЕГИДЫ РЯДА ТИОФЕНА
Тиофен-2-альдегид представляет собой бесцветную жидкость, которая
и по запаху и по химическим свойствам в высшей степени напоминает бенз-
альдегид. Он окисляется на воздухе в тиофен-2-карбоновую кислоту [105],
а под действием концентрированного водного раствора едкого кали превра-
щается в смесь 2-тиенилкарбинола и тиофен-2-карбоновой кислоты. Взаимо-
действие с уксусным ангидридом и уксуснокислым натрием приводит к обра-
зованию р-(2-тиенил)-акриловой кислоты [106]; с диметиланилином и хлори-
стым цинком образуется ди-(п-диметиламинофенил)-2-тиенилметан [107].
Альдегид конденсируется с тиофеном в присутствии фосфорного ангидрида,
давая три-(2-тиенил’)метан [108]. Во многих других реакциях [109] он ведет
себя так же, как бензальдегид; однако под действием цианистого калия в рас-
творах в отличие от бензальдегида он превращается в резиноподобную массу,
из которой все же может быть выделен 2,2'-теноин [110].
Лучшая лабораторная методика для получения альдегида заключается
во взаимодействии хлористого 2-тиенила с гексаметилентетрамином с после-
дующим разложением полученного продукта присоединения (реакция Сом-
мелета) [111]; к столь же хорошему результату приводит реакция бромистого
2-тиенилмагния с ортомуравьиным эфиром с последующим гидролизом обра-
зующегося диэтилацеталя [112]. Во избежание окисления целесообразно при-
менять альдегид в форме ацеталя.
RMgBr НС(ОС2н:)з_ RCH (ОС2Н5)2 гидролиз, RCHO
И=2-тиенил
Тиофен-З-альдегид был получен из йодистого 3-тиенилмагния и орто-
муравьиного эфира [ИЗ], а также по реакции Соммелета из бромистого 3-те-
нила [75]. По запаху, а также по своей способности легко окисляться он
сходен с 2-альдегидом. З-Альдегид конденсируется с роданином,] давая
* Это важное видоизменение реакции Канниццаро—действие щелочи на смесь
формалина с ароматическим альдегидом или другим альдегидом ароматической природы,
например фурфуролом,—было разработано акад. В. М. Родионовым и А. М. Федоровой
[ЖОХ, 7, 947 (1937)]. При таком восстановлении альдегидов выходы спиртов достигают
80—85%.—Прим. ред.
КЕТОНЫ РЯДА ТИОФЕНА
181
3-тенальроданин, а также с гиппуровой кислотой, давая 2-фенил-4-(3-теналь)-
5-оксазалон [75].
Получено несколько диальдегидов и среди них 3,4-дибромтиофен-2,5-
диальдегид, ряд свойств которого изучен подробно [114].
2-Тиенилглиоксаль (C4H3S)COCHO получается при гидролизе изонит-
розопроизводного, получаемого в свою очередь из 2-ацетилтиофена [115],
а также при окислении 2-ацетилтиофена с помощью двуокиси селена [116].
2-Теноилацетальдегид (C4H3S) СОСН2СНО образуется при конденсации
2-ацетилтиофена и этилового эфира муравьиной кислоты в присутствии эти-
лата натрия [117]. Он самопроизвольно полимеризуется в 1,3,5-три-(2-те-
ноил)бензол.
КЕТОНЫ РЯДА ТИОФЕНА (АЦИЛТИОФЕНЫ)
Для синтеза кетонов в ряду тиофена может быть применена реакция Фри-
деля-Крафтса; с помощью этой реакции 2-ацетилтиофен (2-ацетотиенон) был
получен с 90-процентным выходом [64]. Однако если не принимать соответ-
ствующих мер предосторожности, то при действии хлористого алюминия на
тиофен образуются смолообразные продукты. Так как тиофен является весьма
реакционноспособным веществом, то в качестве конденсирующих агентов
можно применять менее активные агенты, чем хлористый алюминий; так,
например, при применении четыреххлористого олова [118—122] или четырех-
хлористого титана [123] такие кетоны, как 2-ацетилтиофен (2-ацетотиенон) и
2-бензоилтиофен (2-бензотиенон), были получены с превосходными выходами.
В случае четыреххлористого олова и четыреххлористого титана в качестве
растворителя применяется бензол, так как указанные неорганические хлориды
не способны вызывать реакцию между бензолом и хлорангидридом кислоты.
Было обнаружено, что ацилирование тиофена уксусным ангидридом или
хлористым бензоилом ускоряется при добавлении каталитических количеств
иода и иодистоводородной кислоты [124] или комплексов трехфтористого бора
[125]; реакция с уксусным или бензойным ангидридом ускоряется каталити-
ческими количествами хлористого цинка [124]. Ацилирование уксусным ангид-
ридом, хлористым бензоилом, хлористым фталилом или хлористым адипилом
может быть проведено с помощью природных глин группы монтмориллонита,
глауконита или искусственных кремнеметаллических гелей [126]. Тиофен,
3-метил- и 2,5-дихлортиофен реагируют с ангидридами или хлорангидридами
кислот в присутствии ортофосфорной кислоты, причем во многих случаях
кетоны получаются с очень хорошим выходом [127]. Кетоны можно получать
также из тиофена и жирных или ароматических кислот в присутствии фос-
форного ангидрида [128].
Ацилтиофены были получены также при взаимодействии хлормеркуртио-
фена с хлорангидридами кислот [41, 129, 130]; этим способом можно полу-
чить моно- и диацильные производные [131].
ClHg1^ JlHgCl
s
| CeHjCOCI
П — П П
ciHg^ Jfcoc^	!Jcoc6h5 c6h6co^ ^COC6H6
sz	sz	s
CeHsCOCl	I
Кетоны могут быть получены и при конденсации тиофена или его гомоло-
гов с хлорангидридами кислот в присутствии фосфорного ангидрида [132, 133],
18 2
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
при действии йодистого тиенилмагния на нитрилы [134] или при нагре-
вании кальциевых солей тиофенкарбоновых кислот [113, 135]. 3-Ацетилтио-
фен (3-ацетотиенон) был получен при взаимодействии хлористого 3-теноила
с диметилкадмием [75].
2-Тиенилфенилдикетоп представляет собой тиофеновый аналог бензила.
Особому изучению были подвергнуты его оксимы и натриевые производные
[104]. Тиофен-З-альдегид в спиртовом растворе превращается в 3,3'-теноин
при действии цианистого натрия [75].
Ацилтиофены способны вступать в реакции, характерные для ацилбен-
золов, включая реакцию Манниха [136]. 2-Ацетил- и 2-пропионилтиофен
реагируют с акрилонитрилом, давая 1,1,1 -три-([3-цианметил)-метил-2-тиенилке-
тон и соответственно -(-метил-^-теноилпимелонитрил [137]. 2-Ацетилтиофен
в отсутствие катализатора способен конденсироваться с анилином и первич-
ными жирными аминами, образуя кетимины [138].
ТИОФЕНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Тиофенкарбоновые кислоты могут быть получены при помощи многих
общих методов, применяемых для синтеза карбоновых кислот ароматического
ряда. Повидимому, наиболее удобным лабораторным способом является вза-
имодействие галоидного тиенилмагния с двуокисью углерода. Эта реакция
была использована для синтеза тиофен-2- [139—141] и тиофен-3-карбоновых
кислот [113], а также гомологов этих кислот [37, 50]. Этим методом были так-
же получены 3,4,5-трихлор- и 3,4,5-трибромтиофенкарбоновая кислота [35].
Большое число тиофенкарбоновых кислот было получено окислением
алкил- или ацетилтиофенов [142, 143]. В случае окисления этил- [78] или аце-
тилтиофена [145] наряду с тиофенкарбоновой кислотой может быть также
получена тиенилглиоксиловая кислота [144]. 5-Галоген:2-карбоновые кисло-
ты образуются при окислении 5-галоген-2-ацетилтиофена [47], а 2-нитротио-
фен-3-карбоновая кислота была получена путем окисления 2-нитро-З-метил-
тиофена [70].
2-Циантиофен, который может быть синтезирован взаимодействием бро-
мистого 2-тиенилмагния и хлорциана [140], а также и иными способами, при
гидролизе дает тиофен-2-карбоновую кислоту [140].
Для получения некоторых тиофенкарбоновых кислот были использова.ны
метод Вюрца и реакция Гаттермана. Так, например, 2-иодтиофен, хлоруголь-
ный эфир и амальгама натрия реагируют с образованием 2-карбоновой кис-
лоты [146]*; для этого синтеза можно брать иодалкилтиофены [147]. З-Ме-
тил- и другие алкилтиофены взаимодействуют с хлоридом карбаминовой кис-
лоты в присутствии хлористого алюминия, образуя амиды, которые затем
могут быть гидролизованы до кислот [148]**; с самим тиофеном эту реакцию
успешно провести не удается.
Получение тиофен-2-карбоновой кислоты из слизевой кислоты и сульфида
бария представляет собой важную реакцию вследствие того, что этим синте-
зом устанавливается строение кислоты [149].
(ОН)СН-СН(ОН)	----
I I	I
(НООС)СН СН(СООН)	'СООН
НО ОН	s
* Производное кислоты, упоминаемое в этой статье, неверно названо ^-соединением.
** Получение амидов тиофенкарбоновых кислот при взаимодействии алкилтиофенов
с хлоридом карбаминовой кислоты было детально изучено акад. Н. Д. Зелинским в его
диссертации на степень магистра химии «К вопросу об изомерии в тиофеновом ряду».
Одесса, 1889. (Акад. Н. Д. Зелинский, Избранные труды, I, Изд. АН СССР, М.—Л., 1941,
стр. 94—142.)—Прим. ред.
тиофенкарбоновые кислоты
183
Такие производные тиофен-2-карбоновой кислоты, как этиловый эфир
[139], хлорангидрид [146], амид [146], ангидрид [140], гидразид и азид [150],
были получены обычными способами.
Тиофен-3-альдегид был окислен с хорошим выходом с помощью окиси
серебра в тиофен-3-карбоновую кислоту [75].
Образование тиофен-2-карбоновой кислоты при взаимодействии смеси тио-
фена, диэтилртути и натрия с двуокисью углерода [151], а также при карбо-
низации продукта, полученного из тиофена и бромистого этилмагния в
диметиланилине при 160—170° [152], указывает на то, что в этих реакциях тио-
фен должен превращаться в натриевое производное и соответственно в реак-
тив Гриньяра. Было найдено, что 2-хлортиофен взаимодействует с металличе-
ским натрием или амальгамой натрия в инертном растворителе при темпера-
туре выше 50°, образуя с высоким выходом 2-тиенилнатрий; ниже 50°
2-галогентиофен превращается в 2-галоген-5-тиенилнатрий. При карбони-
зации металлических производных получаются тиофен-2:карбоновые ки-
слоты [153].
При хлорировании тиофен-2-карбоновая кислота превращается в тетра-
хлортиофен; при бромировании образуется или 5-бром- [35] или 4,5-дибром-
тиофен-2-карбоновая кислота [35, 39, Г54].
Нитрование 2-карбоновой кислоты дает смесь 4-нитро- и 5-нитротиофен-
2-карбоновых кислот [87, 155]. С целью воспрепятствовать декарбоксилиро-
ванию некоторые кислоты нитруют в виде их эфиров [56].
Ьксикислоты получаются непосредственно при конденсации жирных со-
единений [156—158]. В качестве примера может служить синтез 2-метил-5-окси-
тиофен-3-карбоновой кислоты, которая была получена из этилового эфира
p-карбэтоксилевулиновой кислоты [158]. Подобно многим другим, но не всем
[159], оксикислотам 2-метил-5-окситиофен-3-карбоновая кислота существует
также в кетоформе, которая способна вступать в конденсацию с альдегидами.
(С2Н5ООС) НС — СН2 hoi, h2s с2н5оос
СН3СО СООС2Н5	СНз
НООСп---п НООСг,---------|Н2	1{СН0 НООСп----;=CHR
СН3^ JoH СН31^ 1=0	”	СН311^ 1=0
sz	S	S
НВг
'ОС2Н5 гидролиз
Тиофенкарбоновые кислоты, у которых карбоксильная группа не связана
непосредственно с ядром, представляют определенный интерес, особенно как
промежуточные продукты для синтеза веществ, которые могут быть ценными
лекарственными препаратами.
2-Тиенилглиоксиловая кислота (2-C4H3S)COCOOH была получена при
окислении 2-этил- [78] или 2-ацетилтиофена [75, 145], а также при гидролизе
2-теноилцианида [104]. Ее синтез из тиофена, этилоксалилхлорида и хлори-
стого алюминия с последующим гидролизом образующегося этилового эфира
2-тиенилглиоксиловой кислоты [160] представляет собой удобный лаборатор-
ный метод ее получения [161]. Эта кислота была восстановлена до 2-тиени-
локсиуксусной (2-тиенилгликолевой) кислоты [162]—тиенилового аналога
миндальной кислоты; восстановление этого вещества фосфором и иодом дает
2-тиенилуксусную кислоту [162].
2-Тиенилглиоксиловая кислота реагирует с бромистым 2-тиенилмагнием,
давая ди-(2-тиенил)-оксиуксусную кислоту [161]—тиениловый аналог бензи-
ловой кислоты. При действии перекиси водорода 2-тиенилглиоксиловая
184
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
кислота превращается в тиофен-2-карбоновую кислоту [163]; при повышенной
температуре она декарбоксилируется с образованием альдегида*.
С1СОСООС2Н5	н2о
C4H4S ----------> (2-C4H3SlCOCOOC2H5---> (2-C.H3S)COCOOH
А1С13
_______________________________________I I Na/Hg
j (2-c4H3S)MgBr j h2o2 j -co2 (2-C4H3S)CH(OH)COOH
|hj, p
(2-C4HsS)2C(OH)COOH (2-C4H3S)COOH (2-C4H3S)CHO (2-C4H3S)CH2COOH
Так как хлористый 2-тенил (C4H3SCH2C1) может быть легко получен
хлорметилированием тиофена и затем превращен в нитрил [73], то гидролиз
нитрила представляет собой практический метод приготовления тиенил-
уксусной кислоты [141 ]. С помощью синтеза Арндта—Эйстерта хлористый
2-теноил (C4H3SCOC1) может быть превращен в 2-тиенилуксусную кислоту
[141, 165].
Кислоты, полученные при конденсации тиофена с ангидридами янтарной
[166], метилянтарной [167], глутаровой [168, 169], фталевой [170, 171] кис-
лот или из 2,5-диметилтиофена и янтарного ангидрида [42] в присутствии хло-
ристого алюминия, служат в качестве промежуточных продуктов при синтезе
некоторых бициклических соединений. Так, например, [3-(2-теноил)-пропионо-
вая кислота после восстановления до т-(2-тиенил)-масляной кислоты и пре-
вращения в хлорангидрид кислоты, может в результате замыкания цикла при
действии четыреххлористого олова дать 4-кето-4,5,6,7-тетрагидротионафтен
[166].
Тиофендикарбоновые кислоты получаются при окислении диалкил-,
алкилацетил- или алкилтиофенкарбоновых кислот**. 2,5-Дикарбоновая кис-
лота была получена при окислении 2-метил- [147] или 2-этил-5-ацетилтиофена
[172], при действии амальгамы натрия на смесь 2,5-дибромтиофена и хлор-
угольного эфира [173], при гидролизе динитрила 2,5-тиофендикарбоновой кис-
лоты и при конденсации 1,2-дикарбонильных соединений, подобных бензилу,
с диэтиловым эфиром тиодиуксусной кислоты при последующем гидролизе
[22] (ср. стр. 169).
ТИОФЕНСУЛЬФОКИСЛОТЫ
Если продажный бензол встряхивать с концентрированной серной кисло-
той при комнатной температуре в течение нескольких часов, то практически
весь содержащийся в бензоле тиофен превращается в тиофен-2-сульфокисло-
ту; при этом сульфируется лишь очень небольшое количество бензола***.
После отделения и разбавления сернокислотного слоя к нему добавляют
карбонат свинца и переводят тиофенсульфокислоту в воднорастворимую свин-
цовую соль. При обработке водного раствора соли сероводородом образуется
раствор сульфокислоты, а после удаления воды сульфокислота получается
в виде гигроскопического кристаллического вещества. В. Мейеру удалось
выделить тиофен именно в виде сульфокислоты. Для получения тиофена суль-
фокислоту можно подвергнуть сухой перегонке или перегонке с водяным
паром [176].
Можно применять также деструктивную перегонку смеси свинцовой соли
сульфокислоты с хлористым аммонием [2, 3].
* Декарбоксилирование в среде анилина см. [164].
** Окисление диалкилтиофенов в тиофендикарбоновые кислоты детально изучалось
акад. Н. Д. Зелинским в его диссертации на степень магистра химии. Одесса, 1889. (Акад.
Н. Д. Зелинский, Избранные труды, 1, Изд. АН СССР, М.—Л., 1941, стр. 94—142.)—
Прим. ред.
*** Тиофен может быть отделен от бензола с помощью хлористого алюминия [175].
РТУТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
185
При сульфировании тиофена 95-процентной серной кислотой образуется
тиофен-2-сульфокислота с выходом в 69—76% [140]*.
Во многих случаях в ходе сульфирования производных тиофена а-ациль-
ная группа замещается остатком серной кислоты [52,53, 177]. С помощью
пиросерной кислоты можно превратить 2-изобутирилтиофен в сульфокислоту
без потери ацильной группы [178].
Тиофен-З-сульфокислота была получена из 2,5-дибромтиофен-З-сульфо-
кислоты действием амальгамы натрия [44]. При действии амальгамы натрия
на хлористый тиофен-2,4-дисульфонил группа SO2C1 в положении 2 заме-
щается на водород и образуется хлористый тиофен-3-сульфонил [35]. Хлоран-
гидрид тиофен-2,4-дисульфокислоты, а также хлорангидрид тиофен-2,5-ди-
сульфокислоты образуются при сульфировании хлорангидрида тиофен-2-
сульфокислоты с последующим действием пятихлористого фосфора на смесь
сульфокислот [84].
Тиофенсульфокислоты могут быть превращены в такие же производные,
какие характерны для бензосульфокислот,—эфиры, хлорангидриды, амиды
и анилиды**.
Сульфокислоты не способны галогенироваться, однако можно осуще-
ствить сульфирование некоторых галогентиофенов. При сульфировании
2-бром- и 2-иодтиофена галоген удаляется*** [35, 44]. 2-Нитротиофен может
сульфироваться [180], а хлорангидриды тиофен-2- и тиофен-3-сульфокислот
могут нитроваться [84].
Сульфирование многих производных тиофена может быть проведено хлор-
сульфоновой кислотой с целью получения хлорангидридов, а не сульфокис-
лот, обладающих гигроскопичностью. 2-Хлортиофен реагирует с хлорсуль-
фоновой кислотой, образуя хлорангидрид 2-хлортиофен-5-сульфокислоты [39].
Восстановление хлорангидрида тиофен-2-сульфокислоты цинком дает
цинковую соль тиофен-2-сульфиновой кислоты [45].
РТУТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Ртутные производные получили широкое применение для синтеза, выде-
ления, очистки и идентификации соединений ряда тиофена.
Тиофен реагирует с хлорной ртутью, образуя 2-хлормеркур- и 2,5-ди-
хлормеркуртиофен; для того чтобы исключить обратную реакцию с образую-
щейся соляной кислотой, в реакционную смесь добавляют уксуснокислый
натрий [129, 131]. В общем случае при низкой температуре хлормеркур-
группа может прямо заместить только а-водородный атом****. Тетрахлор-
меркуртиофен может быть получен с количественным выходом косвенным
* А.П. Терентьев с сотрудниками показал, что при помощи пиридинсульфотриоксида
тиофен и его производные сульфируются с хорошими выходами без признаков осмоления.
Тиофен, в зависимости от условий, дает тиофен-2-сульфокислоту и тиофен-2,4-дисульфо-
кислоту. 2,5-Диметилтиофен дает 2,5-диметилтиофен-З-сульфокислоту [А. П. Терен-
тьев и Г. М. Кадатский, ЖОХ, 22, 153 (1952); Л. А. К а з и ц ы н а, Диссер-
тация, МГУ, 1946].—Прим. ред.
** Таблицы с данными по сульфированию тиофена и его производных см. [179].
*** Галогентиофены хорошо сульфируются пиридинсульфотриоксидом, образуя моно-
сульфогалогентиофены: из 2-бром-и 2-иодтиофена были получены 2-бромтиофен-5-сульфо-
кислота и соответственно 2-иодтиофен-5-сульфокислота. 2-Иодтиофен обнаружил склонность
к перераспределению иода при сульфировании: наряду с сульфоиодтиофеном образует-
ся дииодтиофен и дисульфокислота тиофена, не содержащая галогена. [А. П. Терен-
тьев и Г. М. Кадатский, ЖОХ, 21, 1524 (1946)].—Прим. ред.
**** Согласно Штейнкопфу и Бауэрмейстеру [41], 2,5-диметилтиофен реагирует
с сулемой, давая 3-хлормеркурпроизводное, однако большое число других 2,5-диалкил-
тиофенов, например 2,5-диэтилтиофен, не реагируют с сулемой [181а]. 2-Этокситиофен
обладает исключительной способностью к присоединению и, реагируя с сулемой, образует
дихлормеркурпроизводное, в котором одна из хлормеркургрупп находится в 8-по-
ложении 11816].
186
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
путем при взаимодействии тетраацетоксимеркуртиофена с хлористым нат-
рием [182].
Если кипятить тиофен с уксуснокислой ртутью или окисью ртути в
растворе уксусной кислоты, то он количественно превращается в тетраацет-
оксимеркуртиофен [183]. С помощью этой же операции можно заместить
ацетоксимеркургруппами все водородные атомы кольца в гомологах и гало-
генпроизводных тиофена.
В тиофен-2-карбоновую кислоту трудно ввести хлормеркургруппу с по-
мощью хлорной ртути [184]. Если же на эту кислоту действовать уксуснокис-
лой ртутью, то она декарбоксилируется и превращается в тетраацетоксимер-
куртиофен [185]. Ни 2-, ни 3-нитротиофен не могут быть меркурированы хлор-
ной ртутью [41, 85]; однако уксуснокислая ртуть превращает 2-нитротиофен
в диацетоксимеркурпроизводное, а 3-нитротиофен—в триацетоксимеркурсо-
единение [85]. 2,5-Дихлортйофен не реагирует с хлорной ртутью, но уксусно-
кислая ртуть превращает его в 2,5-дихлор-3,4-диацетоксимеркуртиофен [39].
Различие хлорной и уксуснокислой ртути как меркурирующих агентов
видно также из реакции, представленной следующей схемой [27]:
« | —- chJI Jr
s	sz
R NIICOCII3
n---r.HgOOCCH3
CH3COOHgJ Jr
s
(CH3COO)2Hg
20°
(CII3COO)2Hg
100°
CH3COOHg,p-J.HgOOCCH3
CH3cooHg'J Jr
sz
На основании изучения реакций меркурирования становится очевидным,
что в случае применения уксуснокислой ртути вместо хлорной ртути могут
быть получены более высокомеркурированные продукты, а сам процесс
меркурирования во многих случаях протекает в более мягких условиях.
Известно, что бензол и его гомологи не реагируют с хлорной ртутью, тогда
как при взаимодействии с уксуснокислой ртутью около 110° может быть
получен фенилмеркурацетат [186].
Хлормеркурпроизводные менее растворимы по сравнению с соответствую-
щими ацетоксипроизводными и часто могут быть очень легко получены в чи-
стом виде.
При кипячении хлормеркур- или ацетоксимеркурпроизводного с разбав-
ленной соляной кислотой ртутный радикал замещается на водород. В этих
случаях лучший выход димеркурированного продукта реакции получается
при применении хлормеркурпроизводных [187].
Тиофен-а-карбоновая (но не ^-карбоновая) кислота при нагревании
с уксуснокислой ртутью [50] превращается в а-ацетоксимеркурпроизводное.
Это превращение может быть объяснено следующим образом:
RCOOH -> RCOOHgOOCCH3 -> RHgOOCCH3 + СО2.
Приведенная реакция находит известное применение для получения тио-
феновых производных, например, при синтезе 2,3-дихлортиофена из 4,5-ди-
бромтиофен-2-карбоновой кислоты [39]. Вследствие декарбоксилирования и
образования полихлорпроизводных 4,5-дихлортиофен-2-карбоновая кислота
не может быть получена хлорированием тиофен-2-карбоновой кислоты [391.
МАГНИИОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
/87
Однако бромирование тиофзн-2-карбоновой кислоты протекает удовлетвори-
тельно и приводит к получению 4,5-дибромтиофен-2-карбоновой кислоты.
При пропускании хлора в кипящий раствор 4,5-дибромтиофен-2-карбоновой
кислоты в уксусной кислоте хлор может замещать бром с образованием 4,5-
дихлоркислоты. При взаимодействии 4,5-дихлоркислоты с уксуснокислой
ртутью образуется 4,5-дихлор-2,3-диацетоксимеркуртиофен. При действии
хлористого натрия это соединение превращается в соответствующее 2,3-ди-
хлормеркурпроизводное, ртуть затем удаляют кипячением последнего с раз-
бавленной соляной кислотой; в результате этой операции образуется 2,3-ди-
хлортиофен [39]:
I] П Е1х Вг|| II	С1|| j] (cH3coo)2Hg
Jcooh Br^ Jcooh cil^ Jcooh
sz	sz	sz
C1ii—р00ССНз Naci C1ii—rci hci С|ч—[I
Cll^ JllgOOCCH, ” Cl!^ JngCl "* J
s	s	s
Реакции ртутных соединений
суммированы в следующей схеме:
RH R'COCI
разбавленная HCI,
NaCl
RHgOOCCH3 -------->
К=тиенил
RHgCl
Na [
1 ---
RHgR
NaSCN
Br2 или J2
RCOR'
Na
RHgj ------
RHgSCN
RBr (или RJ)
RHgR
Попытки провести реакцию между хлормеркуртиофеном и галогеналки-
лом были безуспешны [129].
Соединения типа дитиенилртути взаимодействуют с дигалогенртутью,
образуя тиофенмеркургалогенид [184]:
RHgR + HgX2 -» 2RHgX
К=тиенил; Х = С1, Вг или J
МАГНИЙОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Значение и применение реактивов Гриньяра в ряду тиофена столь же
велико, как и в ряду бензола. Эти реактивы имеют особенно важное значе-
ние для получения некоторых бром- и иодтиофенов, так как, при желании,
один или несколько атомов брома или иода в полигалогентиофене могут быть
легко заменены на водород при действии магния и последующем разложе-
нии водой (см. стр. 174).
При обычных условиях 2-хлортиофен, подобно хлорбензолу*, це реаги-
рует с магнием с образованием реактива Гриньяра, однако 2-бром- и 2-иод-
производные легко образуют реактив Гриньяра. Побочные продукты в этой
реакции—дитиенилы или дитиенилалканы—образуются лишь в незначитель-
ной степени, за исключением тех случаев, когда в реакцию вводится 2-бром-
5-фенилтиофен [189], хлористый 2-тенил [63] и бромистый 2-тенил [75].
* Магний в действительности медленно реагирует с кипящим хлорбензолом, обра-
зуя реактив Гриньяра [188].
188
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
При получении реактива Гриньяра из 3-бр<?м-, 3-иод-, полибром- или по-
лииодтиофена к реакционной смеси необходимо добавлять бромистый метил,
иодистый метил или бромистый этил [95, 190].
В полигалогентиофене только один атом галогена, связанный*с ядром,
способен реагировать с магнием; как и в других случаях, значительно более
реакционноспособным является а-галоген. Весьма необычным является пове-
дение 2,5-дихлор-3,4-дииодтиофена в том отношении, что в этом соединении
в реакцию с магнием, повидимому, вступают оба атома иода, находящиеся
в ^-положении; после карбонизации полученного реактива Гриньяра обра-
зуется 2,5-дихлортиофен-3,4-дикарбоновая кислота [191].
Применение тиенилмагнийгалогенида для синтеза различных типов тио-
феновых производных совершенно аналогично применению фенилмагнийга-
логенида для получения производных бензола; этот вопрос затрагивался
в ряде других мест настоящего обзора.
ДРУГИЕ МЕТАЛЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Наряду с соединениями, содержащими ртуть или магний, были описаны
соединения мышьяка, аналогичные тем, которые хорошо известны для ряда
бензола [88, 184, 192]. Примерами таких соединений могут служить RAsC12,
R2AsC1, R3As, RAs=AsR, RAsO, R2AsOAsR2, RAsO(OH)2 и R2AsO(OH),
в которых R — 2-тиенил или замещенная 2-тиенильная группа. Для их полу-
чения были использованы многие общие способы, применяемые для синтеза
фенильных аналогов. Так, например, окисление 2-тиенилдихлорарсина дает
2-тиениларсиновую кислоту; восстановление последней с помощью фосфорно-
ватистой кислоты приводит к образованию 2,2'-арсенотиофена. Два общих
метода прямого введения мышьяка—реакции Бешама и Барта,—применяе-
мые в ряду бензола, оказались неприменимыми для ряда тиофена.
Производные бора [193], таллия [194], кремния [194], германия [193],
олова [194—196], свинца [194, 195, 197], фосфора [198], сурьмы [193], висмута
[194] и теллура [193, 194] были получены при взаимодействии бромистого
или йодистого 2-тиенилмагния с соответствующими галогенидами металлов.
4(C4H3S)AAgJ-]-SnCl4 —> (C4H3S)4Sn
NaBr
2(C4H3S)MgBr+ TICI3 (C4H3S)2TlCl + (C4H3S)2TlBr-> (C4H3S)2TlBr
АРИЛТИОФЕНЫ
2-Фенил- [21, 199], 3-фенил- [21, 200], 2,4-дифенил- [201], 2,5-дифе-
нил- [202], 3,4-дифенил- [203], 2,3,5-трифенил- [204], тетрафенилтиофен
[205—207] и некоторые соответствующие толильные соединения пред-
ставляют известные в настоящее время арилтиофены. Многие соединения
такого типа могут быть получены при конденсации 1,4-дикарбонильных соеди-
нений с сернистым фосфором. Так, 2-фенилтиофен образуется из ^-бензоил-
пропионовой кислоты [199] или ее натриевой соли [21]. Кетодигидротиофен,
который может образовываться как промежуточный продукт в этой реакции,
восстанавливается сернистым фосфором до тиофена.
Н..С -СН2 Н2С —СН
II	।	'I	11-II
НООС СОС6Н. -> ОС СС6Н5 P2S5
।	।---------* Н llr.H.
2-Арилтиофены могут быть также получены при прибавлении едкого
натра к смеси диазотированного ароматического амина и соединения арома-
АЛКИЛТИОФЕНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
189
тической природы, как бензол, тиофен или пиридин; образующаяся «диазо-
окись» реагирует с «ароматическим» ядром, давая биарильные соединения,
например 2-арилтиофен [208]:
RN2ON2R + 2R'H -> 2RR' + N2 + Н2О
Ц=арил й' = 2-тиенил
Тетрафенилтиофен, который, повидимому, является одним из наиболее
давно известных тиофеновых соединений, был изучен весьма обстоятельно.
В 1844 г. было установлено, что перегонка полимерного тиобензальдегида при-
водит к образованию вещества, которое было названо тионессалем [205];
в 1891 г. [206, 207] было показано, что во время перегонки образуются стиль-
бен и сера; при взаимодействии этих веществ и образуется тионессаль. После
установления этого факта не составляло уже труда определить строение тио-
нессаля как тетрафенилтиофена.
С6Н6СН	'|НСС6Н5 С6Н5С---------СС6Н5
II +11	II II	ft + 2H2S
С,Н6СН	НСС6Н5 ' С6Н5С	ссвн5
3S	S7
Известно по меньшей мере десять производных бензола, которые дают
тетрафенилтиофен при нагревании с серой или без нее или в результате неко-
торых других операций. Особенно интересным является превращение 4,5-ди-
фенилтиодиазола в тетрафенилтиофен, происходящее при нагревании [209];
вещество получается с хорошим выходом.
С6Н5С — N
2 II II
С6Н6С N
s
200°
C6HtC —СС6Н5
II	II
С6Н5С	СС6Н6
s
+ S + 2N2
Тетрафенильное соединение характеризуется большой устойчивостью к
нагреванию. Оно может возгоняться, перегоняется без разложения при 460°,
его пары можно пропускать над докрасна раскаленным железом или медью
(при этом наблюдается лишь незначительное разложение) [210]; вещество не
изменяется также при сплавлении со щелочью. При окислении оно превра-
щается в фщ-а,а'-дибензоилстильбен [210, 211], а при восстановлении—
в 1,2,3, 4-тетрафенилбутан [212].
С,Н5С — СС8Н5 ксюз, НС1 С.Н,С-------СС6Н5	С8Н5СН—СНС6Н5
I I <----------------- II II Zn’HC1, I I
C,H5CO	OCC6H5	с6н5с	ссвн5	с6н5сн2 СН2С6Н5
Перекись водорода превращает тетрафенилтиофен в сульфон; цинк в сме-
си уксусной и соляной кислот восстанавливает сульфон до тиофена [203].
АЛКИЛТИОФЕНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Монотиенилалканы или алкилтиофены могут быть получены с помощью
многих реакций, применяемых для синтеза алкилбензолов. Реакции, приме-
няемые в бензольном ряду, могут быть также использованы для синтеза по-
литиенилалканов и смешанных полизамещенных алканов, где заместителями
могут быть фенил- и тиенилрадикалы.
190
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Нижеприведенная сводка иллюстрирует способы, с помощью которых
могут быть получены такие замещенные метаны.
С6Н5СН2ОН + C4H4S
H2SO4
CHsCOOH* CeH5CH2(C1H3S) [213]
(CeH5)2CHOH + C4H4S + P2O5 -> (C6H5)2CH(C4H3S) [214]
C6H5CHO + 2C4H4S + P2O5 -> C6H5CH(C4H3S)2 [215]
C6H8CHC12 4- 2C4H4S + A1C13 -> CeH5CH(C4H3S)2	[215]
(C4H3S)CHO + 2C4H4S + P2O5	(C4H3S)3CH	[108]
(C6H5)3COH+C4H4S + P2O5 -» (C6HB)3C(C4H3S)	[216]
Производные этана, пропана и других алифатических углеводородов
получаются при взаимодействии тиофена с альдегидами в присутствии кон-
денсирующего агента. Таким путем, например, получается а,а-ди-(2-тие-
нил) этан из паральдегида, а также а,а-ди-(2-тиенил) пропан из пропионового
альдегида [108].
Хлораль конденсируется с тиофеном, давая а,а-ди-(2-тиенил)ф,|3,|3-
трихлорэтан*—вещество, которое может быть превращено в а,а-ди-(2-тие-
нил)-р,р-дихлорэтилен при действии спиртового раствора едкого кали [213].
Ди- и тризамещенные карбинолы были получены с’ помощью хорошо из-
вестных реакций—восстановлением кетонов и взаимодействием кетона или
сложного эфира с реактивом Гриньяра.
Al-Hg
C6H5CO(C4H3S)---------> CeH5CH(OH)(C4H3S) [218],
(C4H3S) MgJ
C6H5CO(C4H3S)-------------> C6H5(C4H3S)2COH [219],
2(C4H3S) MgJ
C6H5COOC2H5 --------------- C6H5(C4H3S)2COH [220].
При восстановлении 2-ацетилтиофена изопропилатом алюминия в
изопропиловом спирте образуется 2-тиенилметилкарбинол с выходом
50%; в качестве побочных продуктов реакции [32, 33, 122] получа-
ются (C4H3S)CH(CH3)OCH(CH3)2 [а-(2-тиенил) этилизопропиловый эфир] и
(С4НзЭ)(СНз)СНОСН(СН3)(С4Н38) ди-а,а'-(2-тиенил) диэтиловый эфир.
Три-(2-тиенил) карбинол был получен при взаимодействии йодистого
2-тиенилмагния с ди-(2-тиенил) кетоном [221 ] или с этиловым эфиром тиофен-
2-карбоновой кислоты [139]. Это соединение, однако, настолько неустойчиво,
что оно может быть выделено только в виде некоторых производных, например
в виде перхлората.
2-Тиенил-ди-(-т7-диметиламинофенил) карбинол взаимодействует с мине-
ральными кислотами, давая краситель, подобный малахитовому зеленому [107].
ДИТИЕНИЛЫ И ПОЛИТИЕНИЛЫ
При пропускании через докрасна нагретую трубку тиофен и бензол пре-
терпевают одинаковые превращения. Тиофен превращается в 2,2'-дитиенил,
а также, в некоторой мере, в 3,3'-дитиенил [222, 223]. Повидимому, образует-
ся также и 2,3'-дитиенил, однако это вещество не было выделено. 2,2'-Дитие-
нил может быть получен при нагревании 2-иодтиофена с серебром [224] или
медью [225], а также при реакции между безводной хлорной медью и броми-
* Продукт, аналогичный ДДТ, был получен при взаимодействии 2-хлортиофена
с хлоралем в подходящих условиях [217].
ТИЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
191
стым 2-тиенилмагнием [226]. Дитиенил можно галогенировать [222, 227],
сульфировать [146] и нитровать [227]. Хлор- и бромдитиенилы образуются
также при действии концентрированной серной кислоты на хлор- и бромтио-
фены [57, 228]. Гомологи могут быть получены с помощью общих операций,
о которых уже упоминалось [229], а также при расщеплении индофенинов
[8]. 3,3'-Дитиенил был получен при действии «трехсернистого фосфора» на
натриевую соль бутан-1,2,3,4-тетракарбоновой кислоты [223]:
СН2---СН----СН----СН2	p2s3 НС-С--С--СН
1111	— li II II II
COONa	COONa	COONa	COONa НС	CH	НС	CH
''s'7
Интересно отметить, что 2,2',5,5'-тетраэтил-3,3'-дитиенил был выделен
в качестве побочного продукта при реакции гидразона 2-этил-5-ацетилтио-
фена с этилатом натрия; эта реакция проводилась с целью превращения гид-
разона в 2,5-диэтилтиофен [30]. 2,3'-Дитиенил известен только в форме его
производных [156].
Такие политиенилы [189, 227, 229], как a-три-, а-тетра-, а-пента- и
а-гексатиенил, образуются как побочные продукты при получении 2,2'-ди-
тиенила действием меди на 2-иодтиофен.
а-Политиенилы
х = 0,	бесцветен	х=5,	оранжевый
х = 3,	зеленовато-желтый	х = 6,	светлокрасный
х = 4,	желтый	х = 7,	красный
Полифенилы (бесцветны)
Следует отметить, что причина образования политиенилов заключается
в разложении иодной меди в ходе реакции на иод и иодистую медь. Дитиенил
иодируется иодом, после чего иоддитиенил, иодтиофен и имеющийся избыток
меди реагируют, образуя тритиенил. Тритиенил затем иодируется и реагирует
с иодтиофеном, давая тетратиенил и т. д.
Было найдено, что некоторые а-политиенилы могут быть разделены с
мощью хроматографического метода [230]. В отличие от политиенилов
полипофенилы бесцветны.
а-Трит.иенил был обнаружен в некоторых разновидностях растений (в но-
готках) [231, 232].
ТИЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Тиенильные производные пиридина и хинолина были получены при по-
мощи методов, аналогичных тем, которые применяются для синтеза фениль-
ных производных этих двух родственных гетероциклов. Так, например, при
подходящих условиях бензальдегид конденсируется с ацетофеноном, давая
бензальдиацетофенон С6Н8СН(СН2СОС6Н8)2 [233], который при действии
солянокислого гидроксиламина превращается в 2-4,6-трифенилпиридин
[234]. Из 2-тенальдиацетофенона получается 2,6-дифенил-4-(2-тиенил)пири-
дин [235], а при взаимодействии 2-ацетилтиофена и ацетофенона можно полу-
чить 2,6-ди-(2-тиенил)-4-фенил- и 2,4,5-три-(2-тиенил) пиридин [235].
Конденсация тиофен-2-альдегида с ацетоуксусным эфиром и аммиаком
нриводит к образованию диэтилового эфира 2,6-диметил-4-(2-тиенил)-1,4-ди-
192
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Это соединение может быть окис-
лено азотистой кислотой до соответствующего пиридинового производного,
которое после гидролиза дает 3,5-дикарбоновую кислоту [ 109].
Большое число соединений, аналогичных цинхофену (атофан, 2-фенил-
хинолин-4-карбоновая кислота), было получено конденсацией изатина с ке-
тонами тиофенового ряда [236—239]. В отличие от бесцветного цинхофена
тиенильные производные обладают желтой или красной краской. Они могут
быть декарбоксилированы при перегонке с натронной известью.
Известны несколько других производных гетероциклических соединений,
как, например, 2-(2-тиенил) индол [240], этиловый эфир 5-(2-тиенил)изокса-
зол-3-карбоновой кислоты [241, 242], этиловый эфир 3-(2-тиенил)пиразол-
2-карбоновой кислоты [242] и 2-(2-тиенил)бензотиазол [243, 244].
ДИ- И ТЕТРАГИДРОТИОФЕНЫ
Дигидротиофен называется также тиоленом, а для тетрагидротиофена
наиболее часто применяется более короткое название—тиофан; тетрагидро-
соединение иногда также называют тетраметиленсульфидом -и тиоланом.
2,5-Дигидротиофен образуется с низким выходом при действии сульфида
натрия на 1,4-дибромбутен-2. Он реагирует с иодистым метилом, давая йоди-
стый сульфоний [245].
При взаимодействии бутадиена с двуокисью серы-образуются как моно-
мерные, так и полимерные сульфоны бутадиена. Аналогичным образом ведут
себя изопрен и диметилбутадиен [246—248]. Мономерный сульфон бутадиена,
который может рассматриваться как сульфон 2,5-дигидротиофена, при 120—
130° количественно разлагается на бутадиен и двуокись серы [246]. Он рас-
творим в воде и органических растворителях, однако обеспечивает перманга-
нат и бром только в водном растворе [246]. При окислении перманганатом он
превращается в сульфон тиодигликолевой кислоты (тио-бмс-уксусная кисло-
та), а затем в диметилсульфон [2461:
НС==СН KMn04 НООС СООН СНз СНз
Н2С СН2	* Н2С СН2
so/	so/
2,5-Дигидротиофенсульфон медленно, но количественно реагирует с пи-
перидином, образуя 3-пиперидинотиофансульфон [2491; при действии щелочи
превращается в смесь 2,3-дигидротиофенсульфона и сульфона 3-окситиофана
[248, 249]:
НС—СН	Н2С----СН Н2С-------СН(ОН)
I	I	—- I	I!	+ I	I
Н2С	СН,	Н2С	сн Н2С	сн2
^so/	^SOa	'\о2
2,3-Дигидротиофен вступает в реакцию диенового синтеза с бутадиеном,
2,3-диметилбутадиеном и циклопентадиеном [250].
Метилдигидротиофен, который может быть или 3-метил-2,5-дигидро- или
3-метил-4,5-дигидротиофеном, получается при отщеплении бромистого водо-
рода от З-метил-З-бромтиофана с помощью метилата натрия [251]:
Н2С-----СВг(СН3)
Н2С СН2
CHaONa ---------ССН3
” Н2С СН2
Н2С----ССНз
или |	||
Н2С	сн
^s17
ДИ- И ТЕТРАГИДРОТИОФЕНЫ
193
Если З-карбметокси-4-кетотиофан превратить в циангидрин, а циангид-
рин дегидрировать- до З-карбметокси-4-циандигидротиофена, то последний
при гидролизе дает 2,5-дигидротиофен-3,4-дикарбоновую кислоту; однако
если для гидролиза применять едкий натр, то образуется 2,3-дигидротиофен-
3,4-дикарбоновая кислота [2521:
СО — СН(СООСНз)
СН2 СН2
7's'7
HCN
РОС13 у
(OH)NCC-----СН(СООСНз)
I I
сн2 сн2
'''s'7
NC—С = С( СООСНз)	ИС1 (НООС)С = С(СООН)
СН2 СН2	Нго"*	СН2 СН2
(НООС)С-----СН(СООН)
II I
сн сн2
'''s'7
При рассмотрении окситиофенов (стр. 179) указывалось, что 2-ок-
си-5-метилтиофен может реагировать как 2-кето-5-метил-2,3-дигидро-
тиофен [96].
Тиофан представляет собой жидкость, кипящую при 119° и обладающую
весьма неприятным резким запахом. Он образует сульфон и иодистый метил-
сульфоний. Это свойство в противоположность тиофену и его производным
является характерным для тиофановых соединений. Однако отдельные тио-
феновые производные, как 3,4-дифенил- и тетрафенилтиофен, являются исклю-
чением в этом отношении: они образуют сульфоны.
Относительно образования сульфоксидов имеется мало сведений; сооб-
щалось, что окисление 2-метилтиофана азотной кислотой дает сульфоксид,
в то время как окисление перманганатом калия приводит к образованию
сульфона [253]. Так как сам тиофен при гидрировании часто отравляет
катализатор, то, применяя гидрирование с последующим окислением,
можно обойти это препятствие, превращая таким путем тиофен в сульфон
тиофана [254].
Тиофан, как и многие его производные, может быть получен при
взаимодействии 1,4-дибромидов с сульфидом натрия. Так, например,
бромистый тетраметилен, 1,4-дибромпентан, 1,4-дибром-2,3-диоксибутан и
а,а'-дибромадипиновая кислота дают тиофан [253, 255], 2-метилтиофан [253,
256], 3,4-диокситиофан [257] и тиофан-2,5-дикарбоновую кислоту [258]
соответственно*.
При гидрировании в присутствии палладиевого катализатора тиофен и
2-бромтиофен могут быть превращены в тиофан, а 8-(2-тиенил)-валериановая
кислота—в 8-(2-тиофил)-валериановую кислоту [67] (названием «тиофил»
* Более удобным является получение тиофана и его гомологов каталитическим
путем—взаимодействием тетрагидрофурана (фуранидина) и его гомологов с сероводоро-
дом в присутствии окиси алюминия 1Ю. К. Юрьев с сотр., ЖОХ, 7, 1868 (1937);
10, 31 (1940); 11, 344 (1941); 19, 724 (1949)] или взаимодействием 1,4-диолов ссероводоро-
дом в присутствии того же катализатора [Ю. К. Юрьев и Н. Г. Me до в щи ко в,
ЖОХ, 9, 628 (1939)]. Выходы тиофанов при получении их по этой реакции 65—90%.—
Прим. ред.
13 Заказ № 605
194
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
обозначается радикал, получаемый из тиофана отнятием водорода). Дегидри-
рование тиофана до тиофена с применением в качестве катализатора платини-
рованного угля происходит с 32-процентным выходом [259].
Значительное число гомологов тиофана было выделено из нефти и сланце-
вого масла [260]. Они дают продукты присоединения с сулемой, из которых
могут быть выделены в чистом виде действием сероводорода.
Хлорирование некоторых иодтиофенов дает хлортиофаны; так, напри-
мер, 2-иодтиофен превращается в октахлортиофан [261], а 2,4,5-трииод-
3-метилтиофен в 2,2,3,4,4,5,5-гептахлор-3-метилтиофан [39]. Хотя при
взаимодействии бутадиена с хлористой серой образуется тетрахлорбутадиен,
изопрен и диметилбутадиен реагируют с соединениями серы с образова-
нием соответственно 3,4-дихлор-3-метил- и 3,4-дихлор-3,4-ди мети л тиофана
[262]. Диокситиофен, получаемый при действии сернистого натрия на 1,4-ди-
бром-2, 3-диоксибутан, превращается при действии бромистоводородной кис-
лоты в 3,4-дибромтиофан [257]. Заменить атомы брома на аминогруппы ока-
залось невозможным.
Была предпринята попытка получения 2,5-диаминотиофана превраще-
нием диэтилового эфира тиофан-2,5-дикарбоновой кислоты в дигидразид, пере-
группировкой последнего в 2,5-ди-(карбэтоксиамино) тиофан и гидролизом
диуретана до диамина. Однако гидролиз как кислотой, так и щелочью вместо
диаминосоединения дает сероводород, аммиак и янтарный альдегид [263].
3,4-Диаминотиофан был получен с помощью нижеприведенных реакций [257].
(С2Н5ООС)2-----:(СООС2Н5)2
(Cl)H^ Jh(C1)
sz
(С2Н5ООС)2------:(СООС2Н5)2	1) гидролиз
|	L	2) декарбоксилирование
п2^ JH2	3) этерификация
sz
- (С2Н5ООС)Н-----Н(СООС2Н5) NH2_NH2 (H2NNHOC)H---------|H(CONHNH2) реакция
Н2. JH2	Н2\ 'Н2	Курциуса
sz	S
(C2HSOOCNH)H;---HINHCOOQHs) „ „ (H2N)H H(NH2)
I	H2O
H2^ ^Ha
sz
Н2 ,Н2
$
Было установлено, что этот диамин обладает транс-конфигурацией [264].
Изомерный 3,4-диаминотиофан получается при действии сульфида натрия
на 2,3-диаминобутан-1,4-дисульфокислоту [265]. Этот диамин представляет
qHc-модификацию [264], которая может быть также получена из цис- или из
транс-формы тиофан-3,4-дикарбоновой кислоты [266].
Тиофанкарбоновые кислоты могут быть получены из соответствующих
тиофенкарбоновых кислот восстановлением последних амальгамой натрия в
щелочной среде [267]. Рацемическая тиофан-2,5-транс-дикарбоновая кислота
образуется с высоким выходом при взаимодействии рацемической дибромади-
пиновой кислоты с сульфидом натрия [268].
Реакция дибромадипиновой кислоты с сульфидом калия протекает
следующим образом:
Н2С—СН2	о	Н2С---СН2	Н2С-СН2
I I	II	II-
(НООС)НС СН(СООН) (НООС)НС СН(СООН) + (НООС)НС CH(COCH) + S
1'1	\ /	II
Вг Вг	s	S —S
ДИ- И ТЕТРДГИД РОТИОФЕНЫ
195
Тиофан-3,4-дикарбоновые кислоты усиленно изучались в связи с син-
тезами биотина и родственных ему соединений [264, 266, 269—273].
Некоторые 2,3,4-тризамещенные тиофаны представляют также особый
интерес в связи с определением строения и синтезами биотина.
Было получено несколько 3-кетотиофанов (3-тиофанонов), особенно
таких, которые содержат ш-карбоксиалкильную группу в положении 2
и некоторые другие заместители, подобно гидроксильному или карбэтоксиль
ному радикалу, в положении 4. Для получения таких соединений удобно при-
менять конденсацию Дикмана. Характерным примером может служить цикли-
зация карбэтоксиметил-р-карбэтоксиэтилсульфида под действием натрия,
этилата натрия или амида натрия в таких растворителях, как эфир, бензол
или толуол.
По данным различных исследователей, главными продуктами реакции
являются 4-карбэтокси-З-кетотиофан (I) [274], 2-карбэтокси-З-кетотиофан
(II) [275] или смесь этих двух веществ [276, 277]. Впоследствии было обна-
ружено [278, 2791, что направление циклизации зависит от условий опыта
Если сложный эфир замыкает цикл под влиянием метилата натрия в эфире
при комнатной температуре, то образуется по крайней мере 75—80% 2-карб-
метрксиэфира II и лишь незначительное количество 4-карбметоксипроизвод-
ного I*.
(ROOC)CH — СО
разбавленная F;SOi
нагревание
II
СН2-СО
I I
сн2 сна
• Однако если проводить циклизацию действием метилата натрия в толуоле
при 80—120°, то главным продуктом реакции является 4-карбметоксиэфир,
и нет никаких доказательств того, что образуется еще какой-либо изомерный
сложный эфир. Как 2-, так и 4-эфир при гидролизе разбавленной серной
кислотой дают 3-кетотиофан (тиофанон-3) с хорошим выходом. 3-Кетотиофан
был получен этим же путем также из сложного этилового эфира [274]. Кетой
конденсируется с бензальдегидом и с фурфуролом, давая желтое 2,4-дибен-
зилиден- и красное 2,4-дифурфурилиденовое производное [279]; он также
обычным образом реагирует с гриньяровым реактивом [251].
Получение тризамещенных тиофанов, подобно р-2-(3-кето-4-карбэтокси-
тиофил) пропионовой кислоте, осуществляется, как показано ниже, взаимо-
действием этилового эфира p-меркаптопропионовой кислоты с диэтиловым
эфиром а-бромглутаровой кислоты. После замыкания цикла по реакции Дик-
мана сложный диэтиловый эфир гидролизуют; в ходе этой операции карбо-
ксильная группа отщепляется и образуется р-2-(3-кетотиофил)пропионовая
кислота [101].
* Производные 2-карбоксалкил- и 4-карбоксалкил-З-кетотиофанов реагируют с хлор-
ным железом, образуя окрашенные соединения [280].
13*
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
(Н5С2ООС)Н2С	СООС2Н5
Н2С	СНСН2СН2СООС2Н5
shb/
C2H5ONa
(Н5С2ООС)Н2С	СООС2Н5
I	I
H2C	CHCH2CH2COOC2Hf
s7
I CaHsONa
1
H2C —- co
H.,C CHCH2CH2COOH
's'7
 (H5C2OOC)HC— co
гидролиз	I I
<---------------н c СНСН2СН2СООС2Нй
декарбоксилирование	у
s
При бромировании последнего вещества в присутствии углекис-
лого кальция получается р-2-(3-кето-4-окситиофил)пропионовая кислота.
Неустойчивое промежуточное 4-бромпроизводное изолировать не уда-
лось [101].
Н2С---СО
।	।	Вг2, СаСОв
Н2С СНСН2СН2СООН	'
'\//
|-ВгНС — со
Н2С СНСН2СН2СООН
"S^
(НО)НС — со
Н2С СНСН2СН2СООН
'''s'7
При попытке получить [3-2-(3-кето-4-окситиофил)пропионовую кислоту
гидролизом и декарбоксилированием ^-2-(3-кето-4-бром-4-карбэтокситиофил)-
пропионовой кислоты оказалось, что продукт реакции не является искомым
тиофановым производным, а представляет собой р-2-(3,4-диокситиенил)цро-
пионовую кислоту. Было сделано предположение, что образование тиофено-
вого соединения связано с окислением оксикетокислоты кислородом воздуха
при проведении реакции [101].
(Н5С2ООС)ВгС----СО
|	|	гидролиз
Н2С	СНСН2СН2СООН	декарбоксилирование
(НО)НС — со	нос = сон
II	-± I I
н2с снсн2сн2соон	н2с снсн2сн2сон
 *
I воздух
I
HOC — сон
II II
нс CCH2CH2COOH
\7
ДИ- И ТЕТРАГИДРОТИОФЕНЫ
197
р-2-(3-кето-4-окситиенил)-пропионовая кислота реагирует с гидроксил-
амином, образуя диоксим. Аналогично протекает реакция с фенилгидрази-
ном [101 ].
(НО)НС---СО	П„Л1Г HON--C-------C = NOH
'	7 I	I	H2NOH	I	I
Н2С СНСН2СН2СООН	” Н2С СНСН2СН2СООН
X7	X7
Восстановить диоксим до диамина оказалось невозможным, так как в
ходе восстановления азот элиминируется. В случае 3-кетотиофана, как это
показано ниже, получение оксима и превращение его в амин протекает очень
легко [281].
Н5С2ООСНС--СО
Н2С CHR
X
1IC1 Н5С2ООСС — cnh2
оксим эфир"
НС CR
R = (СН2)3ОСвН5 или (СН2)3ОСН2СвН5
То обстоятельство, что оксимы могут быть восстановлены до аминов с хо-
рошими выходами с одновременным дегидрированием кольца, делает эту
реакцию необычайно интересной (реакция проходит при комнатной темпе-
ратуре в эфирном растворе хлористого водорода).
Размыкание кольца метилового эфира З-кетотиофан-2-карбоновой кисло-
ты протекает очень легко при кипячении эфира с метиловым спиртом, содер-
жащим несколько капель пиперидина: метиловый эфир З-кетотиофан-2-кар-
боновой кислоты количественно превращается при этом в карбметоксиметил-
[З-карбметоксиэтилсульфид.
Изомерный метиловый эфир З-кетотиофан-4-карбоновой кислоты в тех же
условиях не претерпевает изменения [279].
Н2С—СО
। ।
Н2С СНСООСИз
X7
СН3ОН	н2С---СООСНз
пиперидин HJ,	СН2СООСН3
X7
Известны также 3-кетотиофаны, которые содержат заместитель в положе-
нии 5, например 5-фенил-З-кетотиофан (2-фенил-4-кетотиофан). Этиловый
эфир а-бензилиденхлорацетоуксусной кислоты, получаемый при конденса-
ции этилового эфира -[-хлорацетоуксусной кислоты с бензальдегидом в при-
сутствии уксуснокислого пиперидина, реагирует с кислым сульфидом натрия,
образуя соответствующее рмеркаптопроизводное. Во время конденсации
имеет место замыкание цикла за счет присоединения меркапторадикала
к двойной связи [282], причем образуется 2-фенил-3-карбэтокси-4-кето-
тиофан.
Окисление этого соединения перекисью водорода в уксусной кислоте
в течение сравнительно короткого времени дает сульфоксид; при окислении
в течение более длительного времени образуется сульфон [283]. В результате
присоединения синильной кислоты к 2-фенил-3-карбэтокси-4-кетотиофану
образуется 2-фенил-3-карбэтокси-4-окси-4-циантиофан, который реагирует
с хлористым тионилом, давая два изомерных дигидротиофена:
198
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
ОС—ССООС2Н5	ЫяНЧ ОС------СНСООС2Н5	я	ОС------СН3
। II	is апо. ।	।	разбавленная ।	।
Н2С CHCeH5	Н2С	СНС6Н5	H2SO4	Н2с	CHCgHg
A	XsZ	XsZ
I HCN
I
(HO)(NC)C----CHCOOC2H5
I	I
H2C	CHC6H5
SOC12	SOCI2
пиридин	пиридин
NCC----CHCOOC2H5	NCC = CCOOC2H5
II I	II
HC	CHCeH5	H2C	CHCeH5
XsZ 
Если реакция проводится при низкой температуре, то основным про-
дуктом реакции оказывается 2-фенил-3-карбэтоксд-4-циан-2,3-дигидротио-
фен; при комнатной температуре главным продуктом реакции является
2-фенил-3-карбэтокси-4-циан-2,5-дигидротиофен. Структура этих соедине-
ний установлена в результате изучения их спектров поглощения. Если
подвергать гидролизу 2-фенил-3-карбэтокси-4-кетотиофан, то происходит
также декарбоксилирование и образуется 2-фенил-4-кетотиофан [283].
Во многих случаях было установлено, что карбоновые кислоты, обра-
зующиеся при гидролизе эфиров З-кетотиофан-2- и З-кетотиофан-4-карбоно-
вых кислот разбавленной серной кислотой, в процессе гидролиза претер-
певают декарбоксилирование [269, 274, 277, 279, 283—286]; это свойство
не является неожиданным, если иметь в виду неустойчивость р-кетокислот
вообще. Гидролиз 2-фенил-3-карбэтокси-4-кетотиофана разбавленной сер-
ной кислотой превращает его в 2-фенил-4-кетотиофан, однако если гидро-
лизовать эфир 5-процентным раствором едкого натра, то он разлагается
с образованием коричной кислоты.
Если кипятить 2-(-[-феноксипропил) тиофан-3,4-транс-дикарбоновую
кислоту с 48-процентной бромистоводородной кислотой в течение 20 мин.,
го вместо 2-(-[-бромпропил)-производного образуется растворимый в воде
бромистый 1,2-триметилен-3,4-дикарбокситиофаний с выходом 59% [269].
Предполагается [270], что подобные сульфониевые соединения могут обра-
зовываться при синтезах биотина по методу Грюсснера (стр. 206).
(НООС)НС-----СН(СООН)
I	I
Н2С	СН(СН2)3ОСвН5
(НООС)НС-----СН(СООН)
I	I
Н2С	сн — сн2
Br-	^s — сн2 — сн.
В ходе изучения алкиленсульфидов, пригодных в качестве алкилирую-
щих агентов, было найдено, что этиленсульфид и этиловый эфир циан-
уксусной кислоты реагируют в присутствии этилата натрия с образованием
вещества, которое, повидимому, представляет собой этиловый эфир Р-мер-
каптоэтилциануксусной кислоты. Это вещество самопроизвольно замыкает
цикл с образованием этилового эфира 2-иминотиофан-З-карбоновой кислоты
(этилового эфира 2-амино-4,5-дигидротиофен-3-карбоновой кислоты) [287].
БИОТИН
199
БИОТИН*
Уже с 1901 г. стало известно, что для оптимального роста дрожжей
необходимо вещество, которое было названо биосом**. Как было установ-
- лено, это вещество состоит из нескольких компонентов.- Биос I был иденти-
фицирован как мезоинозит. В 1935 г. Кёгль [289] выделил из биоса II ве-
щество, которое он назвал биотином; годом позже Кёгль и Теннис описали
способ выделения кристаллического метилового эфира биотина *** из яичного
желтка. Как было установлено, этот эфир сильно ускоряет рост дрожжей.
Эмпирическая формула метилового эфира биотина СцН^ОзЙгБ была уста-
новлена Кёглем в 1937 г. В ходе других биологических исследований (совер-
шенно независимых от исследования биоса) было обнаружено, что при кормле-
нии крыс пищей, богатой яичным белком, у них обнаруживаются дерматиты
и некоторые другие явления; далее было найдено, что некоторые виды продук-
тов питания, как, например, печень, яйца и молоко, содержат витамин Н,
который оказывает защитное действие против токсичности яичного белка****.
Джорджи и сотрудники в 1940 г. высказали предположение, что био-
тин, витамин Н и коэнзим R представляют собой одно и то же вещество.
Коэнзим R, найденный в дрожжах и печени, как известно, ускоряет рост
и дыхательные процессы бактерий, населяющих клубеньки бобовых растений.
В этом же году Джорджи и сотрудники выделили кристаллический ме-
тиловый эфир биотина из печени и показали при этом, что эфир идентичен
с тем веществом, которое Кёгль ранее получил из яичного желтка. Кёгль,
однако, настаивал, что это два различных биотина. Он назвал вещество, вы-
деленное из яичного желтка, а-биотином, а из печени—^-биотином.
На основании изучения реакций расщепления а-биотину [292] и р-био->
тину были приписаны нижеследующие формулы:
NH
ОС7 \н------СНСН(СН3)2
HN СН	СН2
НООССН S7
а-биотин [293J (первоначальная формула)
со
HN \н
НС----СН
Н2С СНСН(СООН)СН(СН3)2
и-биотин***** [294] (исправленная формула)
СО
/ \
HN NH
нс*— *сн
Н2с *СН(СН2)4СООН
S7
₽-биотин
* Ряд общих статей по этому вопросу см. [288].
** Биос был получен при кипячении дрожжевых клеток, пептонов и других мате-
риалов. Один из его компонентов—биотин—получен из многих разновидностей дрожжей
.(однако не в одинаковых количествах), разнообразных бактерий и некоторых плесеней.
*** Биотин, содержащий карбоксильную группу, был превращен в сложный эфир
действием метилового спирта и хлористого водорода. Из 250 кг сухого яичного желтка
было получено 1,1 мг кристаллического вещества [290]. Эфир, описанный впервые, не
является чистым соединением [291].
**** эта токсичность,обусловлена авидином—протеином сырого яичного белка,
который и является причиной недостатка биотина вследствие образования неадсорбируемо-
го комплекса авидин-биотин.
***** Синтез 2-изопропил-4,5-уреиленкапроновой кислоты (дезтис-а-биотина) описан
Брауном и Фергером [295]. Это вещество является структурным изомером биотина,однако
его конфигурация не установлена. В отличие от дезтиобиотина оно не ускоряет роста
дрожжей и не замедляет роста L. casei.
200
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
В американской литературе ^-биотин обычно называют просто биоти-
ном*, в последующем обсуждении будет применяться такой же способ обо-
значения. Применяются следующие химические названия для биотина:
гексагидро-2-оксо-1-тиено[3,4]-имидазол-4-валериановая кислота [297], ,
2-(ф-карбоксибутил)-3,4-(2'-оксотетрагидроимидазол)-тиофан [298] и 2-(8-кар-
боксибутил)-5-кетоимидазолидо(4,5,с, ^ис)-тиофан [272]. Если двухвалент-
ный радикал—NHCONH—назвать уреиленом (аналогично фенилену), био-
тин может быть назван более просто—2-(8-карбоксибутил)-3,4-уреилентиофан.
Самые ранние исследования показали, что биотин не является амино-
кислотой и не содержит двойных связей. Атом серы не может быть удален
из молекулы при действии щелочи, иодистоводородной кислоты, цинка и со-
ляной кислоты или бромной воды. Предположение, что атом серы находится
в молекуле в виде тиоэфирной группы, подтверждается окислением биотина
перманганатом калия или перекисью водорода в уксусной кислоте, в резуль-
тате чего образуется сульфон. Метиловый эфир биотина реагирует с иодистым
метилом, образуя иодистый сульфоний.
В 1942 г. дю-Виньо на основании данных, полученных главным образом
при изучении реакций расщепления, предложил структуру биотина, кото-
рая позднее была подтверждена синтезами в других лабораториях.
Некоторые из экспериментов и заключений, сделанных дю-Виньо и его
сотрудниками, приводятся ниже**.
Гидролиз метилового эфира биотина холодной щелочью дает кристал-
лический правовращающий биотин, который, как это следует из кривых его
титрования, является монокарбоновой кислотой. Его эмпирическая формула,
установленная на основании анализа,—C10H16O3N2S. Данные, полученные
в предшествующих экспериментах, а также соотношение углерода и водо-
рода указывают на то, что биотин является бициклом.
Огромное значение приобрела реакция, при которой биотин при дей-
ствии на него гидроокиси бария превращается в диаминокислоту. Диамино-
кислота реагирует с фосгеном, давая с почти количественным выходом биотин
[300]. Эти реакции служат весьма хорошим подтверждением предположения
о существовании в молекуле биотина циклического остатка мочевины—
NH—СО—NH.
	(-NH			/—NHCOOH-1	]-NH2	
CgHjg	СО — NH	Ва (ОН)2	СзН13	-nh2	-> С8н13	-nh2
Био	-СООН S гин	140’	с ос	—соон S 12	Диамин	-СООН S ок ис лота t
Тот факт, что из продуктов окисления диаминокислоты была выделена
адипиновая кислота НООС(СН2)4СООН, а также доказательство того, что
одна из карбоксильных групп адипиновой кислоты является именно той
карбоксильной группой, которая присутствовала в диаминокислоте, при-
вели к предположению, что боковая цепь «-валериановой кислоты была
в диаминокислоте, а следовательно, и в биотине. Если это предположение
правильно, то положение пяти из девяти атомов углерода в диаминокислоте
может быть установлено. Представлялось весьма вероятным, что четыре
оставшихся углеродных атома и атом серы диаминокислоты соединены
* Этот термин в большей мере отражает специфику как встречающейся в природе
правовращающей, так и синтетической a-формы (см. [296]).
** Изучение биотина в большей мере было облегчено после того, как стало известно,
что он может быть легко получен в чистом состоянии из концентратов молока [299].
БИОТИН
201
в насыщенной циклической структуре, однако оставалось неизвестным по-
ложение атома серы в кольце, -а также точные положения в этом ядре, к ко-
торым присоединены уреиленовый радикал и боковая цепь*.
Хотя очевидно, что взаимодействие диаминокислоты с фосгеном дает
циклическую мочевину, однако эта реакция не дает указаний на то, являет-
ся ли диаминокислота 1,2- или 1,3-диамином; из 1,2-диамина должен образо-
ваться пятичленный цикл, а из 1,3-диамина шестичленный цикл. Так как
диаминокислота реагирует с фенантренхиноном, образуя продукт конден-
сации, то очевидно, что две аминогруппы связаны с соседними углеродными
атомами. Насколько известно, 1,3-диамины не конденсируются с фенантрен-
хиноном.
Судя по свойствам продукта конденсации, он скорее представлял собой
дибензохиноксалин, чем дибензодигидрохиноксалин. С целью получить
более определенные доказательства характера образующегося продукта
3,4-диаминотиофан [257 ] был введен в конденсацию с фенантренхиноном
и часть полученного при этом дибензодигидрохиноксалинового производ-
ного была нагрета до 200°; вещество дегидрировалось при этом до дибензо-
хиноксалинового производного [302].
h2n nh2
ХСН сн
____'
CgHnS(COOH)
Диамииокислота
СН —СН
h2n nh2
нс-сн
Н2С сн2
V'
C6HnS(COOH)
Дибензо дигидрохино-
ксалиновое производное
НС—сн
I I
н2с сн2
X'sZ
С6НП$(СООН)
Дпбензохинокса липовое
производное
3,4-Диаминотиофан
В дальнейшем было показано, что ультрафиолетовый адсорбционный
спектр дибензохиноксалинового производного диаминокислоты совершенно
аналогичен спектру дибензохиноксалинового производного 3,4-диаминотио-
фана и резко отличен от адсорбционного спектра дибензодигидрохиноксали-
нового производного 3,4-диаминотиофана.
Эти данные указывали не только на то, что диаминокислота является
1,2-диамином, но, более того, что две аминогруппы являются частью струк-
турного участка, такого, как А и Г (см. формулы). Дигидрохиноксалин
может быть получен из соединения, которое содержит структурную единицу
типа А или В; хиноксалиновое производное может образоваться из Г, а также
из А при потере 2 водородных атомов, но не из Б и В.
* Для более подробного ознакомления с экспериментальными фактами и доводами
в пользу этого предположения см. [301].
202
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Образование хиноксалина указывало также на то, что любая боковая
цепь R (например, цепь валериановой кислоты), находящаяся в диамино-
кислоте (а следовательно, и в биотине), может быть связана с любым угле-
родным атомом, кроме тех, которые изображены в А; боковая цепь не может
быть присоединена так, как это показано в Б.
Хотя, повидимому, можно было считать точно установленным, что био-
тин содержит структурную единицу Д, однако оставалась еще некоторая
неопределенность относительно истинной природы боковой цепи.
H2N nh2 h2n nh2 h2n nh2
НС—CH	HC—CR	^C-C^
II	II	II II
ABB
CO
H2N NH2	HN7 \’H
\	/	II
C = C	HC-CH
II	II
г	Д
Представлялось вероятным, что боковая цепь является валериановой
кислотой (8-карбоксибутилрадикал), тем не менее следовало рассмотреть
возможность того, что боковая цепь может быть fl-карбоксипропильной груп-
пой. В последнем случае для биотина возможна формула I.
СО
HNZ XNH	H„N NH2
НС1-----CH	-> H(t—(!н
\н(СН2)3СООН	Н3с	Х'СН(СН2)3СООН
4S -----СН2	СНз
I	II
со
NH \н
сн—<^н
I I
СН2 СН(СН2)4СООСН3
со
S
NH \н
^н — сн
I I
СНз СНГ(СН2),СООСН3
Метиловый эфир
дезтиобиотина
гидролиз
h2n nh2
I	I
сн — сн
I	I
СНз CH2(CH2)4COOH
Дезтиодиаминокислота, 7,8-ди-
аминопеларгоновая кислота
IV
Если в метиловом эфире биотина удалить серу с помощью скелетного
никелевого катализатора [303], заменив ее на 2 атома водорода, то получается
метиловый эфир дезтиобиотина*, который при гидролизе дает дезтиодиами-
* Дезтиобиотин (7,8-урениленпеларгоновая кислота) был синтезирован из диэтило-
вого эфира а-ацетосубероновой кислоты [304а], из а-карбэтоксисубероновой кислоты
1304 6], а также из 4-метилимидазолона-2 [304в].
БИОТИН
203
нокислоту (305]. Строение последнего вещества—7,8-диаминопеларгоно-
вой кислоты (IV)—было установлено ее синтезами (III—IV) [305].
Вг(СН2)5СООС2Н5 + СН3СОСН2СООС2Н5
III
3 стадии
Н, N1, жидкий NH3> С2Н5ОН
СН3СО(СН2)вСООС2Н5
1(1) C2H5ONO,
I (2) nh2oh
I
hci
CH3C(:NOH)C(:NOH)(CH2)5COOC2Hs
CH3CH(NH2)CH(NH2)(CH2)5COOH
IV
Окисление дезтиодиаминокислоты иодной кислотой дает пимелиновую
кислоту НООС(СН2)5СООН. Если бы дезтиоаминокислота была соединением,
которое обладает структурой II, то окисление должно было бы привести к
образованию а-метиладипиновой кислоты [305]. С помощью этой же реак-
ции соединение I должно было бы превращаться в дезтиодиаминокислоту II
(5-метил-6,7-диаминокаприловую кислоту).
При взаимодействии с фосгеном дезтиодиаминокислота была превращена
в дезтиобиотин [306].
Доказательство строения ядра, которое содержит атом серы, и опреде-
ление природы и положения боковой цепи было проведено следующим путем.
Диаминокислота была подвергнута перегруппировке • с помощью видоизме-
ненного процесса исчерпывающего метилирования по методу Гофмана
в 8-(2-тиенил)-валериановую кислоту [168].
H2N nh2
H(i----СН	1) (CH3)2SO4, NaOH
H2(!	(!h(CH2)4COOH 2> концентрированная HCI
нс — сн	НС—сн
II	II	П	II
НС	С(СН2)4СООН нс	ссоон
XsZ	'у7
окисление
амальга-
мированный
Zn, HCI
СОСН2
нс — СН /	\ Aids НС — сн
II II +О сн2--------------> II I]
НС СН \	/	НС ССО(СН2)3СООН
\ / сосн2	\ /
S	S
Синтезы «Д-биотина были осуществлены Гаррисом [297, 307,308], Грюссне-
ром [298, 309] и Бекером [272] с сотрудниками. Разделение рацематов
Вольфом [310], а также Бекером с их сотрудниками [272] привело к полу-
чению синтетического d-биотина, который оказался идентичным с природ-
ным биотином.
Так как диаминокислота, 2-(8-карбоксибутил)-3,4-диаминотиофан, полу-
ченная при гидролизе природного биотина, очень легко реагирует с фосге-
ном, давая биотин, то следовало ожидать, что полный синтез биотина может
быть проведен в том случае, если диаминокислота будет получена синте-
тическим путем.
Описано несколько синтезов диаминокислоты, каждый из которых яв-
ляется многостадийным. В каждом синтезе соответствующее алифатическое
соединение превращалось в сульфид, который в результате замыкания цикла
по реакции Дикмана может быть превращен в 4-замещенный или 2,4-дизаме-
204
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
щенный 3-кетотиофан. После этого кетотиофан подвергался ряду превраще-
ний, пока не получалась требуемая диаминокислота. Синтез биотина по
Грюсснеру представляет собой слегка видоизмененный вариант этого общего
способа; в этом случае фосген конденсируется не с диаминокислотой,
а с 2-(8-бромбутил)-3,4-диаминотиофаном, который получают из соответствую-
щего 2-(8-метоксибутильного) соединения (Б). Последние две стадии этого
синтеза заключаются в превращении 8-бромбутильного радикала в 8-кар-
боксибутильную группу.
3-Кетотиофаны являются важнейшими промежуточными продукта-
ми в каждом из трех синтезов биотина, описанных в литературе. Синтезы
тиофанов А, Б и В, выполненные Бекером, Грюсснером, а также Гаррисом,
приведены ниже.
(Н3СООС)НС — СО
Н2С СН(СН2)4СООСН3
'4sZ
А (Бопер)
(Н3СООС)НС— со
Н2С СН(СН2)4ОСН3
Б (Грюсснер)
(CeH5CONH)HC — CONa* СН3С0011, HCI
1	'I ----------
H2C ССООСНз H2°
sZ
(CeH6CONH)HC—CO
II
H2C CH2
\Z
В (Гаррис)
Методики приготовления 2,4-дизамещенного 3-кетотиофана [А, 2-
(8-карбометоксибутил)-3-кето-4-карбометокситиофана], использованные Бе-
кером и др. при синтезах биотина, были описаны им [27], Чени
и Пинингом [312], а также Каррером, Келлером и Устери** [102]. Проме-
жуточные продукты в каждом из этих методов приведены ниже в том же по-
рядке, в каком они были получены.
Превращение одного соединения в другое достигается с помощью хоро-
шо известных реакций: реакции Зелинского—Хелла—Фольгарда, малоно-
вого синтеза и циклизации по методу Дикмана. В синтезах, о которых речь
шла выше, нет необходимости всегда изолировать промежуточные продукты.
* 3-Кетотиофан, который образуется по реакции Дикмана, был превращен в натри-
евое производное с помощью метилата или этилата натрия, применяемыми для того, чтобы
вызвать циклизацию. Натриевое производное может быть выделено [311] или превращено
в 3-кетопроизводное подкислением реакционной смеси. Очевидно, что натриевое производ-
ное представляет собой производное дигидротиофена, а не тиофана; до тех пор, пока это
производное не выделено, приводить его образование в реакционной схеме не вполне
законно. Чени и Пининг [312] сообщили, что они наблюдали осаждение натриевого про-
изводного.
— СО RONa —CONa кислота —СО
|----------> ||----------► |
CHR'	CR’	CHR'
I	/	/
*• Эти исследователи получили также сложный диэтиловый эфир.
Каррер, Келлер и Устери
Чени и Пининг
Бекер и др.
НООССН2(СН2)4СООН
С1ОССН2(СН2)4СОС1
С1ОССНВг(СН2)4СОС1
Н3СООССНВг(СН2)4СООСН3
(ROOC)H2C
н2с
4SNa|
(ROOC)H2C coor
I |	C2H5OH, H2SOj
H2C CH(CH2)4COOR <-----------------------
I CsIisONa, бензол или толуол
I
(ROOC)HC — CO
H2C (L(CH2)4COOR**
\ / A
s
R=CHa или C2H5
НООС(СН2)4СООН
НООС(СН2)4СООС2Н5
AgOOC(CH2)4COOC2H5
Вг(СН2)4СООС2Н5*
(Н6С2ООС)2СН(СН2)4СООС2Н5
(НООС)2СН(СН2)4СООН
(НООС)2СВг(СН2)4СООН
НООССНВг(СН2)4СООН
Н5С2ООССНВг(СН2)4СООС2Н5
(ROOC)H2C
Н2С
\
,	SNa
С1(СН2)3Вг
С1(СН2)3СН(СООС2Н6)2
С1(СН2)3СН(СООН)2
С1(СН,)4С00Н
С1(СН2)4СООС2Н5
(Н5С2ООС)2СН(СН2)4СООС2Н5
(НООС)2СН(СН2)4СООН
(НООС)2СС1(СН2)4СООН
НООССНС1(СН2)4СООН
(НООС)Н2С
н2с
SH
(НООС)Н2С соон
Н2С СН(СН2)4СООН
'xs/
*) Приготовление бромпроизводного при взаимодействии серебряной соли с бромом см. [313, 314].
••) Доказательство того, что замыкание цикла происходит указанным путем, было дано Чеии и
Пиниигом [315], а также Бекером и др. [271].
206
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
Так, например, в синтезах Бекера пимелиновая кислота может быть пре-
вращена в бромэфир без изолирования хлорангидрида.
Тиофан Б, использованный Грюсснером и др., был впервые получен
Шмидом [284]. В этом случае исходным веществом служил 1,4-дибромбутан,
который превращался в 1-бром-4-метоксибутан и, -в конечном счете, в этило-
вый эфир 2-бром-6-метоксикапроновой кислоты. Последний эфир конден-
сировался с этиловым эфиром p-меркаптопропионовой кислоты, давая сульфид
HsC2OOCCH2CH2SCH (СН2СН2СН2СН2ОСН3) СООС2Н6,
который в результате замыкания цикла мог давать тиофан Б.
Для синтеза тиофана В Гаррис и сотрудники применяли |3-(карбокси-
метилмеркапто)-аланин, который был получен другими исследователями
из /-цистина [316] или /-цистеина [317] и хлоруксусной кислоты в щелочном
растворе. При бензоилировании с последующей этерификацией замещенный
аланин превращался в метиловый эфир /-М-бензоил-р-(карбметоксиметил-
меркапто)-аланина (V). Это вещество циклизуется метилатом натрия в нат-
риевое производное 3-кетотиофана (VI). Натриевое производное выделяют
и действуют на него кислотой, в результате чего образуется метиловый
эфир с//-3-кето-4-бензамидотиофан-2-карбоновой кислоты*.
(CeH6CONH)HC—СООСН-, cHONa
Н2С СН2СООСН3 снз°н
V
(CeH5CONH)HC— CONa
I 11
H2C ССООСНз
VI
СНаСООН
HCI
(CeH5CONH)HC—-CO
H2C CH2
В процессе замыкания цикла имеет место рацемизация. Если на кетоэфцр
или натриевое производное действовать смесью уксусной и соляной кислот,
то происходит гидролиз и декарбоксилирование, в результате чего образует-
ся З-кето-4-бензамидотиофан В.
 В ходе проведения последующих стадий синтеза биотина (превращение
3-кетотиофанов с помощью ряда реакций в 3,4-диаминотиофаны) было найдено,
что некоторые промежуточные продукты синтеза представляют смесь сте-
реоизомерных рацематов. Эти вещества были разделены и с каждым из стерео-
изомеров были проведены серии реакций, необходимых для превращения
этого вещества в диаминотиофан. В зависимости от характера конфигурации
рацемического 2-(8-карбоксибутил)-3,4-диаминотиофана**, который конден-
сировался с фосгеном, продуктом реакции являлся с/Абиотин, с//-эпи-биотин,
dZ-аллобиотин или dZ-эпи-аллобиотин***.
* Было найдено, что исходным веществом для синтеза этого тиофана может слу-
жить серин [311].
** Это вещество, подобно биотину, содержит три асимметрических атома углерода
и должно существовать в восьми оптически активных и четырех рацемических модифика-
циях; в двух рацематах положение аминогруппы должно соответствовать цис-, а в двух
остальных транс-расположению. Конфигурация боковой цепи, связанной со вторым
углеродным атомом цикла, не была установлена.
*** Эта номенклатура предложена Гаррисом с сотр. [308].
БИОТИН
207
Стереохимические отношения этих соединений показаны в нижеприве-
денных формулах:
СООН
цис
HN н '"^Н
\ .Н \ /
С'-----с
I . I
НгС	СН(СН2)4СООН
транс
dZ-Биотин (т. пл. 231—233°) [308]
dZ-эпи-Биотин (т. пл. 190—191°) [293]
десульфирование
dZ-Аллобиотин (т. пл. 194—196°) [308]
dZ-anu-Аллобиотин (т. пл. выше 195°) [308]
десульфирование
I
,-Н
С
сн2(сн2)4 СООН
/с0'~
Hlt ,н н'>’н
хс----с
I	I
Н3с	СН2(СН2)4СООН
dZ-Дезтиобиотин (т. пл. 165—166°) [318] dZ-Дезтиоаллобиотин (т. пл. 164—165°) [318[
(смесь т. ггл. 144°) [318]
dZ-Биотин и z/Z-эпи-биотин эпимерны относительно положения 2 тиофано-
вого кольца; в таком же соотношении находятся dZ-аллобиотин и dl-эпи-
аллобиотин.
(//-Дезтиобиотин* образуется при отщеплении серы с помощью скелет-
ного никелевого катализатора из синтетического (//-биотина [318], а также
из (//-зшг-биотина [273], в то время как дезтиоаллобиотин образуется при
обессеривании d/-аллобиотина [318] и с/Азшг-аллобиотина [273, 318].
Способ, с помощью которого Гаррис и его сотрудники использовали
тиофан В для синтеза 7//-бйотина и двух стереоизомерных рацематов, dl-
аллобиотина и (//-эпи-аллобиотина, изложен ниже. Тиофан В в отличие
от А и Б не имеет заместителя в положении 2. Как было найдено, оказа-
лось возможным ввести в это положение заместитель, который легко может
быть превращен в желаемую 8-карбоксибутильную группу при конденса-
ции тиофана. В с метиловым эфиром у-формилмасляной кислоты; последнее
соединение было получено из глутарового ангидрида.
После введения заместителя в положение 2 тиофана и приготовления
оксима 3-оксиминорадикал восстанавливается действием цинка в смеси
уксусной кислоты и уксусного ангидрида. Этот процесс приводит к образо-
ванию двух структурно изомерных веществ; оба они являются 3-ацетилами-
нопроизводными; один изомер, повидимому, обладает структурой VII, дру-
гой—структурой VIII [318]. Если прогидрировать двойную связь в каждом
изэтих соединений (VII и VIII), то образуются диамидоэфиры структуры IX.
Гидролиз диамидоэфиров дает диаминокислоты X, которые при реакции
с фосгеном образуют вещества, обладающие биотиновым строением (XI).
Вещество IX, полученное из VII, является смесью двух стереоизомерных
рацематов, которые разделяются путем фракционированной кристаллизации;
* О превращении дезтиобиотина в биотин с помощью некоторых штаммов дрож-
жей см. 1319].
‘208
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
I СНзОН	SOCI2	pd н
ОС(СН2)3СО------> НООС(СН2)3СООСН3---------> СЮС(СН2)3СООСН3
ОНС(СН2)3СООСН3
Метиловый эфир т-фор-
милмасляной кислоты
(CeH5CONH)HC СО онс(сн2)3сооснг
Н2С СН2 (пиперидин СНзСООН)
'4s/
(CeH5CONH)HC— со
в 1 1
Н2С С=СН(СН2)3СООСН3
nh2oh
(CeH5CONH)HC — C(=NOH)
H2C C=CH(CH2)3COOCH3
Zn, СНзСООН, (СН3СО)2О
I
4
(CeH5CONH)HC — C(NHCOCH3) (CeH6CONH)HC — CH(NHCOCH3)'
I ||	+	II
H2C C(CH2)«COOCH3	H2C C=CH(CH2)3COOCH3
S vii	s vni
I Pd, H
4
(CeH6CONH)HC — CH(NHCOCH3)
H2(! CH(CH2)4COOCH3
S IX (a) (6)
I Ba(OH)2, 140"
4
(H2N)HC — CH(NH2)
H2C ^Н(СН2)4СООН
s X (a) (6)
[ coci2, Na2CO3
I
CO
Pd, И
IX''(6) (e)
Ba(OH)2, но;
4
X' (6) (e)
\h
HC — CH
H2C CH(CH2)4COOH
S XI (a) (6)
COC12, Na2co..
4
XI’ (6) (e)
dl-Биотин,
dl-Аллобиотии
dt-Аллобиотин,
dl-anu-Аллобиотип
БИОТИН
209
они носят название dl-диамидоэфира IX (а) и dl-аллодиамидоэфира IX
(б); в последующих опытах реакции с каждым рацематом проводились от-
дельно. Гидролиз d/-диамидоэфира IX (а) гидратом окиси бария дает
dl-диаминокислоту X (а), которая при действии фосгена превращаемся в
£?/-биотинХ1 (а). Если расщепить этот биотин, то d-форма оказывается иден-
тичной с природным биотином*.
Если таким же путем обработать dl-аллодиамидоэфир IX (б), то обра-
зуется dl-аллобиотин XI (б).
Вещество IX', полученное из VIII, также является смесью двух стерео-
изомерных рацематов. Один из этих рацематов представляет собой dl-алло-
диамидоэфир IX' (б); другой является новым рацематом и носит название
д!/-э/щ-аллодиамидоэфира IX' (в). Если(Л-э/г«-аллодиамидоэфир ввести в реак-
цию, о которой было упомянуто выше, то образуется <1/-э/ш-аллобиотин XI '(в)**.
Применив метод, указанный в нижеприведенной схеме, Бекер и сотруд-
ники успешно превратили тиофан А в циангидрин, непредельный цианид,
карбоновую кислоту (в которой положение двойной связи не было установ-
лено***) и, наконец, в насыщенную кислоту—2-(о-карбоксибутил)-тиофан-
3,4-дикарбоновую кислоту [271, 327):
(Н3СООС)НС — СО	тт^т (Н3СООС)НС — C(OH)CN
I	I	---I	I
н2ё	СН(СН2)4СООСН3	Н2С	СН(СН2)4СООСН3
s
РОШз, пиридин
(НООС)НС — С(СООН)
Н2С /С(СН2)4СООН
I Na—Hg
1
(НООС)НС — СН(СООН)
Н2С СН(СН2)4СООН
\ / транс
S
HCI
(Н3СООС)С — CCN
Н-С С(СН2).СООСНЭ
\ /Н
S
транс-Изомер этой кислоты Бекер и сотрудники использовали для син-
тезов соединений, обладающих биотиновым строением, транс-Конфигурация
была установлена на основании того факта, что трикарбоновая кислота
реагирует с хлористым тионилом с образованием ее полного хлорангидрида;
последний в свою очередь реагирует с анилином, давая трианилид.
Если бы кислота обладала гщс-конфигурацией, то хлористый тионил
превратил бы ее в ангидрид-монохлорангидрид кислоты, а это вещество
под действием анилина превратилось бы в растворимую в щелочах моноани-
лиданиловую кислоту [270].
* Первоначально биотин был получен при разложении и гидролизе сложного эфира
d(—)-миндальной кислоты и Щ-биотина [297, 307, 308]. Позднее было найдено, что более
удобно применять I (+) аргинин [310].
** По отношению к культуре L. arabinosus Щ-биотин наполовину менее активен, чем
биотин, в то время как dl-аллобиотин и Щ-зли-аллобиотнп неактивны. Против недоста-
точности биотина у крыс, вызываемой сырым яичным белком, dZ-биотин наполовину
менее активен, чем биотин, Щ-аллобиотин неактивен [308].
*** На примерах 2- или 5-алкил-3-окси-3-циан-4-карбметокситиофанов было пока-
зано, что дегидрирование дает производные, которые имеют двойную связь в положе-
нии 3, 4 [3201.
И Заказ № 605
210
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
С помощью ряда реакций* 2-(8-карбоксибутил)-тиофан-траяс-3,4-ди-
карбоновая кислота превращается в цпс-2-(о-карбоксибутил)-3,4-диамино-
тиофан, который при реакции с фосгеном дает dZ-биотин [272]. При других
процессах трикарбоновая кислота превращается в тра«с-2-(8-карбоксибу-
тил) 3-4-диаминотиофан, который при реакции с фосгеном дает dl-эпи-алло-
биотин [272]. Наконец, при помощи других простых реакций 7{ис-диамино-
кислота может быть получена из трикарбоновой кислоты, которая при кон-
денсации с фосгеном дает <П-этш-биотин [273].
(HOOC)HC — CH(COOH)
H2C ^H(CH2)4COOH
j \ / транс [
(•
(H2N)HC — CH(NH2)  H2SO4
H2i ch(ch2)4cooh
(H2N)HC — CH(NH2)  H2SO.
s
t. 11.11. 25-4 — 256° (разл.)
COC12. K2CO3
(•
d l-Биотин
H2C CH(CH2)4COOH
\ / транс
s
T. пл. 272-275° (разл.)
| COCI2, K2CO3
d I - .m«-А л лобиотин
I
(H2N)HC— CH(NH2)- H2SO4
H2C CH(CH2)4COOH
\, / цис
s
t. ПЛ. 244 — 245° (разл.)
СОС13, К2СО3
dl-эпи-Биотпи
в
присутствии скелетного
Так как dl-эпи-биотпн при обессеривании
никелевого катализатора превращается в dZ-дезтиобиотин, то он должен
быть эпимерен dZ-биотину в положении 2 тиофанового кольца.
Синтез dZ-биотина по способу Грюсснера, Бурквина и Шнидера [298]
показан следующей серией реакций:
(ROOC)HC—СО
KCN, 11С1
(ROOC)HCC(OH)CN roh,hci
H2C CHX
H2C CHX
S
1<=СП3 или С2Н5; Х = (СН2)1ОСП3
(ROOC)HC---C(OH)COOR
H2C (^HX
(ROOC)HC — C(H)COOR
H,C CHX
CH3COOH
S
I SOC12
г
(ROOC)HC— C(C1)COOR
H2C CHX
s
s
H2NNH2-
(H2NHNOC)HC— CH(CONHNH2)
hno2
H2C CHX
(N3OC)HC—CH(CON3)
H2d CHX
S
s'
* Оригинальные статьи могут служить источником ознакомления с природой мно-
гих промежуточных соединений и с путями установления их конфигураций на каждом
этапе.
БИОТИН
211
(N3OC)HC — CH(CON3)
H2C CHX
''''s'7
(ROOCHN)HC — CH(NHCOOR)
ROH	|	|
’	H2C CHX
's'7
I HBr
СО
HN7 \н
Н([---СН
Н2С СН(СН2)4Вг
7s'7
COCI2. NaOH
BrH • H2NHC — CHNH2 • HBr
H2(! CH(CH2)4Br
s'
KCN I
co •
HN7 \h
HC----CH
I i
H2C CH(CH2)4CN
HCI
CO
Hl/ MH
HC---CH
H2C CH(CH2)4COOH
s'
Кроме (//-биотина, были получены другие продукции реакции, кото-
рые вначале считались изомерами биотина; позднее было установлено, что
такая точка зрения ошибочна и природа этих веществ остается неизвест-
ной [270, 321].
Синтез с(/-дегидробиотина—2-(8-карбоксибутил)-3,4-уреилен-2,5-дигидро-
тиофена—был осуществлен [322] в расчете, что при гидрогенизации его бу-
дет получаться (//-биотин. 7-Карбэтокси-2-гептеновая кислота превращается
с помощью ряда реакций в хлористоводородный 2-(8-карбоксибутил)-3-ами-
но-4-кетотиофан, который при реакции с цианатом калия дает (//-дегидро-
биотин.
Это соединение биологически неактивно по отношению к L. easel.
(СН2)4СН = СНСООН
СООС2Н5
СО
ОС—CH(NH2)-HC1	HN7 \н
I	I	I I
Н2С	СН(СН2)4СООН	С=С
S	Н2([ СН(СН2)4СООН
7S'7
Синтез 2,3,4,5-тетрадегидробиотина,—2-(3-карбоксибутил)-3,4-уреилен-
тиофена,—тиофенового аналога биотина, был выполнен Чени и Пинип-
гом [312, 323].
Получение нужного сложного [3-кетоэфира уже было описано (стр. 205).
Тетрадегидробиотин не может заменить биотин для L. arabinosus или S.
cerevisiae.
14*
212
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
(ROOC)HC—СО
H2d (^h(ch2)4coor
s
(ROOC)C— CNH2
II II
HC C(CH2)4COOR
(ROOC)C — C(NHCOC6HS)
He; C(CH2)4COOH
H2NC— CNHo
II II
HC C(CH2)4COOH
7 s'7
 не выделялся
H2NOH	HC1
--------> ОКСИМ-----------►
эфир
I) селективный гидролиз
2) C6H5COC1
1) гидразид
—> 2) азид
3) карбэтовсиамипопроизводпое
СО
ООС12	NH
С----С
II II
НС С(СН2)4СООН
\7
кон
сн3он
При попытке синтезировать биотин Бузингеру [324] удалось из цистеина
получить З-кето-4-бензоиламинотиофан:
(C6H5CONH)HC — СО
н2с ^н2
однако оказалось, что оксим этого соединения ведет себя подобно оксиму,
описанному Каррером и Шмидом [325], и не может быть восстановлен до
амина. Более того, хотя 2-метиленовая группа тиофана конденсируется с
п-нитробензальдегидом, она не реагирует, однако, с такими алифатиче-
скими альдегидами, как масляный альдегид. Эти свойства заметно отлича-
ются от свойств тиофана, применявшегося Гаррисом с сотрудниками в их
синтезе биотина.
2-(рКарбоксибутирил)-3,4-уреилен-4,5-дигидротиофен был также получен
Бузингером [324], однако это соединение не гидрируется ни по двойной
углерод—углеродной связи, ни по карбонильной группе.
СО
нр/ \н
нс: — i
H2i (Jco(ch2)3cooh
s
Полный синтез d/-оксибиотина—2-(8-карбоксибутил-)3,4-уреилентетра-
гидрофурана—был описан Гофманом [326].
Было установлено, что активность этого вещества по отношению к не-
которым организмам равна активности d/-биотина. Ш-Оксибиотин был также
синтезирован Душинским и Доланом [327].
Синтезы 3,4-диамино-5-метилтетрона и 2.,3-диамино-4-метилбутиролактона
[328] также представляют интерес в связи с изучением биотина,
Наконец, следует обратить внимание на аналоги биотина [329], в которых
тиофановое ядро было заменено бензольным или циклогексановым кольцом.
ЛИТЕРАТУРА
213
ЛИТЕРАТУРА
1.	Meyer, Die Thiophengruppe, Friedrich Vieweg und Sohn, Braunschweig, 1888, S. 1.
2.	Meyer, Ber., 15, 2893 (1882).
3.	Meyer, Ber., 16, 1465 (1883).
4. Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 15, 74:
Morton, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, McGraw-Hill Book Company,
New York, 1946, p. 41.
5.	Bayer, Ber., 12, 1309 (1879).
6.	Schlenk, Ann., 433, 98 (1923).
7.	S c h 1 e n k, Blum, Ann., 433, 95, (1923).
8.	Steinkopf, Hanske, Ann., 541, 238 (1939).
9.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 125—133.
10.	Fawcett, Rasmussen, J. Am. Chem. Soc., 67, 1705 (1945).
11.	Fawcett, J. Am. Chem. Soc., 68, 1420 (1946).
12.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 5—7.
13.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 9.
14.	V о 1 h a r d, Erdmann, Ber., 18, 454 (1885); Синтезы органических препа-
ратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 458.
15.	Bidermann, Jacobson, Ber., 19, 2444 (1886).
16.	Meyer, Die Thiophengruppe, Braunschweig, 1888, S. 39.
17.	Rasmussen, Hausford, Sachanen, Ind. Eng. Chem., 38, 376 (1946).
18.	Paa 1, Ber., 19, 551 (1886).
19.	Kues, Pa al, Ber., 19, 555 (1886).
20.	А. В л а с т e л и ц а, ЖРХО, 46, 790 (1914).
21.	Chrzaszczewska, Roczniki Chem., 5, 33 (1925) [C. A., 20, 1078 (1926)].
22.	Hinsberg, Ber., 43, 901 (1910); 45, 2413 (1912).
23.	Michael, Ber., 28, 1633 (1895).
24.	M о r g a n, Ledbury, J. Chem. Soc., 121, 2882 (1922).
25.	A n g e 1 i, C i a m i c i a n, Ber., 24, 74, 1347 (1891).
26.	T h о 1, Ber., 28, 2217 (1895).
27.	H u r d, Priestley, J. Am. Chem. Soc., 69, 859 (1947).
28.	Kutz, Corson, J. Am. Chem. Soc., 68, 1477 (1946).
29.	S h e p a r d, J. Am. Chem. Soc., 54, 2951 (1932).
30.	Steinkopf, Frommel, Leo, Ann., 546, 199 (1941).
31.	Shepard, Henne, Midgley, J. Am. Chem. Soc., 56, 1355 (1934).
32.	Kuhn, Dan n, Ann., 547, 293 (1941); Nazzaro, Bullock, J. Am. Chem.
Soc., 68, 2121 (1946).
33.	E. Домрачева, ЖРХО, 46, 864 (1914).
34.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 26.
35.	Steinkopf, Jacob, Penz, Ann., 512, 136 (1934).
36.	Steinkopf, Jacob, Ann., 515, ‘'73 (1935).
37.	Steinkopf, H
38.	" ' ’ ’
39.
40.
41.	S t
42.	S t
43.	S t
44.	Langer,
45.	W e i t z,
46.	Rosenberg,
47.	G a t t e r m a n n,
48.	S t e i n k о p f,
J. Am. Chem. Soc., 69, 3093 (1947).
49.	P r i e s t 1 e y, Hurd, J. Am. Chem. Soc., 69, 1173 (1947).
50.	Steinkopf, Hanske, Ann., 532, 236 (1937).
51.	R u f f i, Ber., 20, 1741 (1887).
52.	Krekeler, Ber., 19, 674, 2627 (1886).
53.	Muhlert, Ber., 19, 1620 (1886).
54.	M a r c u s s о n, Ber., 26, 2457 (1893).
55.	Steinkopf, Schmitt, Fiedler, Ann., 527, 237
56.	R i n k e s, Rec. trav. chim., 52, 1052 (1933).
57.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S.
58.	Coonrad t, Hartough, J. Am. Chem. Soc., 70, 1158 (1948).
59.	T hoi, Eberhard, Ber., 26, 2947 (1893).
60.	M e t с a 1 f, G u n t h e r, J.
61.	Campaign e,
62.	Steinkopf,
S t
S t
S t
e
e
e
e
e
e
n
n
n
n
n
n
k
k
k
k
k
k
о
о
о
о
о
о
anske, Ann., 527, 26 f (1937).
Rosler, Setzer, Ann., 522, 35 (1936).
Kohler, Ann., 532, 250 (1937).
N i t s c h k e, Ann., 536, 135 (1938).
Bauermeister,
P a u 1 s s о n,
Schmitt,
18, 553 (1885).
Ber., 17, 792 (1884).
Ber., 19, 650 (1886).
Romer Ber., 19, 688
Kohler, Ann
P
P
P
P
P
P
। f,
' f,
' f,
' f,
. f,
. f,
Ber.,
_ , Ann.,
Н е г d е у,
Fiedler,
403, 50 (1914).
Ann.
Ann
536,
527,
128
237
(1938).
(1937).
(1886).
532 , 265 (1937); H
a r
tough,
К о s a k,
(1937).
38.
Am. Chem. Soc., 69, 2579 (1947).
L e S u e r, J. Am. Chem. Soc., 70, 415 (1948).
Otto, Ann., 424, 61 (1920).
214
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
63.	В 1 i с к е, В п г с к h а 1 t е г, J. Am. Chem. Soc., 64, 477 (1942).
64.	Steinkopf, Ann., 543, 128 (1940).
65.	M о z i n g о et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2092 (1945).
66.	Rosenberg, Ber., 18, 1773 (1885).
67.	G a t t e r m a n n, Ann., 393, 230 (1912).
68.	M e у e r, Kreis, Ber., 17, 1558 (1884).
69.	Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 287.
70.	R i п к е s, Rec. trav. chim., 53, 643 (1934).
71.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Theodor Steinkopf, Dresden und Leipzig,
1941, S. 44.
72.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 45.
73.	Blicke, Leonard, J. Am. Chem. Soc., 68, 1934 (1946).
74.	В i e d e r m a n n, Ber., 19, 636, 1615 (1886).
75.	C a m p a i g n e, L e S u e r, J. Am. Chem. Soc., 70, 1555 (194 ,
76.	Steinkopf, Ann., 513, 281 (1934).
77.	Kues, Pa al, Ber.,' 19, 555 (1886).
78.	E g 1 i, Ber., 18, 544 (1885).
79.	Braun, Fussganger, Kiihn, Ann., 445, 201 (1925).
80.	Steinkopf, Hanske, Ann., 527, 264 (1937).
81.	О p о 1 s к i, Anz. Akad. Wiss. Krakau, 730 (1904); C., 1905, I, 1255.
82.	P a a 1, Ber., 18, 2253 (1885).
83.	Steinkopf, Ann., 403, 17 (1914).
84.	Steinkopf, Hopner, Ann., 501, 174 (1933).
85.	Steinkopf, Ann., 545, 38 (1940).
86.	Babasinian, J. Am. Chem. Soc., 50, 2748 (1928).
87.	S t e i n к о p f, M ii 1 1 e r, Ann., 448, 210 (1926).
88.	F i n z i, F u r 1 о t t i, Gazz. chim. ital., 45, II, 290 (1915); F i n z i, ibid., 60, 159
(1930).
89.	H a r t о u g h, Lukasiewicz, Murray, J. Am. Chem. Soc., 68, 1389 (1946);
70, 1146 (1948).
90. Goldschmidt,
S c h u 1 t h e s s, Ber., 20, 1700 (1887).
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
r g e r, E a s s о n, J. Chem. Soc., 1938, 2100.
о m a s, Compt. rend., 146, 642 (1908).
yer, N e u r e, Ber., 20, 1756 (1887).
edermann, Ber., 19, 1615 (1886).
e i n к о p f, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig,
einkop f, Thormann, Ann., 540, 1 (1939).
e i n к о p f, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig,
al, Puschel, Ber., 20, 2557 (1887).
iedlander, Kiel basi nski, Ber., 45, 3389 (1912).
В a
T h
M e
В i
S t
s t
s t
P a
F r
F a
К a
К a
D u
1941, S. 34.
1941, S. 63.
r g e r, J. Am. Chem. Soc., 67, 2217 (1945).
rrer, Kehrer, Helv. Chim. Acta, 27, 142 (1944).
rrer, Keller, Uster i, Helv. Chim. Acta, 27, 237 (1944).
nn, Dittmer, J. Am. Chem. Soc., 68, 256 (1946).
104.	Stei nkopf, Ann., 540, 14 (1939).
105.	Biedermann, Ber., 19, 636 (1886).
106.	Biedermann, Ber., 19, 1853 (1886).
107.	Levi, Ber., 20, 513 (1887).
108.	N a h к e, Ber., 30, 2037 (1897).
109.	E. Гр ишкевич-Трох и м о в с к и й, И. Мацу р кевич, ЖРХО, 44,
570 (1912).
110.	D е s с h a m р s, King, Nord, J. Org. Chem., 14, 184 (1949).
111.	D u n n, Waugh, Dittmer, J. Am. Chem. Soc., 68, 2118 (1946).
112.	E. Гришкевич-Трохимовский, ЖРХО, 43, 204 (1911).
113.	Steinkopf, Schmitt, Ann., 533, 264 (1938).
114.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941,
S. 67—69.
115.	F u j i s e, Biochim. Z., 236, 241 (1931).
116.	Kipnis, О r n f e 1 t, J. Am. Chem. Soc., 68, 2734 (1946).
117.	Kleber, Schwarz, Ber., 45, 2484 (1912).
118.	Г. Стадников, В. Раковский, Ber., 61, 268 (1928).
119.	Г. Стадников, И. Гольдфарб, Вег., 61, 2341 (1928).
120.	Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 76.
121.	Cagniant, Deluzarche, Compt. rend., 225, 455 (1947).
122.	Campaign e, Diedrich, J. Am. Chem. Soc., 76, 391 (1948).
123.	Г. Стадников, Л. Каштанов, Ber., 61, 1389 (1928).
124.	H ar tough, Kosak, J. Am. Chem. Soc., 68, 2639 (1946); 69, 1012 (1947).
125.	Hartough, Kosak, J. Am. Chem. Soc., 70, 867 (1948).
126.	Hartough, Kosak, Sardella, J. Am. Chem. Soc., 69, 1014 (1947).
ЛИТЕРАТУРА
2/5
J27. Н а г t о u g h, К о s а к,
128. Н ar tough, Козак,
129. Volhard, Ann., 267,
J. Am. Chem. Soc., 69, 3093 (1947).
J. Am. Chem. Soc., 69, 3098 (1947).
172 (1892).
130.	.S t
131.	S t
132.	S t
133.	S t
134.	Thom
135.	Gatterman,
136.	В 1 i с к e, В u г с к h a 1 t e r, J. Am. Chem. Soc., 64, 451 (1942).
137.	В r u s о n, R i e n e r, J. Am. Chem. Soc., 70, 214 (1948).
138.	Hartough, J. Am. Chem. Soc., 70, 1282 (1948).
139.	Schlenk, Ochs, Ber., 48, 676 (1915).
e
e
e
e
n
n
n
n
к
к
к
к
a s,
о
о
0
0
p f.
p f,
p f,
p f>
С о
Ann., 424, 23 (1920).
К i 1 1 i n g s t a d, Ann., 532, 288 (1937).
Ann., 413, 343 (1917).
Schubart, Ann., 424, 1 (1921).
u d e г c, Bull. soc. chim. France, [4] 23, 288 (1918).
Ber., 18, 3013 (1885).
140.	Steinkopf, Ohse, Ann., 437, 14 (1924).
141.	В 1 i с к e, Zienty, J. Am. Chem. Soc., 63, 2945 (1941).
142.	Hartough, Conley, J. Am. Chem. Soc., 69, 3096 (1947).
143.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 81.
144.	Bradley, Ber., 19, 2115 (1886).
145.	Peter, Ber., 18, 537 (1885).
146.	Nahnsen, Ber., 17, 2192 (1884).
147.	Levi, Ber., 19, 656 (1886).
148.	G a t t e r m a n n, Ann., 244, 58 (1888); Kitt, Ber., 28, 1807 (1895).
149.	Pa al, T a f e 1, Ber., 18, 456 (1885).
150.	Curtius, Thyssen, J. prakt. Chem., [2] 65, 1 (1902).
151.	П. П. Ш о p ы г и н, Ber., 43, 1938 (1910).
152.	C h a 1 1 e n g e r, Gi bson, J. Chem. Soc., 1940, 305.
153.	Schick, Hartough, J. Am. Chem. Soc., 70, 286 (1948).
154.	Bonz, Ber., 18, 2308 (1885).
155.	R i n к e s, Rec. trav. chim., 51, 1134 (1932).
156.	Benary, Baravian, Ber., 48, 593 (1915).
157.	Benary, Silberstrom, Ber., 52, 1605 (1919).
158.	Mitra, Chakrabarty, Mitra, J. Chem. Soc., 1939, 1116.
159.	Karr er et al., Helv. Chim. Acta, 27, 142, 237 (1944).
160.	Steinkopf, Wolfram, Ann., 437, 22 (1924).
161.	В И с к e, Tsao, J. Am. Chem. Soc., 66, 1645 (1944).
162.	Ernst, Ber., 19, 3278 (1886).
163.	Holleman, Rec. trav. chim., 23, 169 (1904).
164.	Vigneaud et al., J. Biol. Chem., 159, 385 (1945).
165.	Arndt, Eister t, герм. пат. 650706 [С. A., 32, 595 (1938)].
166.	Fieser, Kennelly, J. Am. Chem. Soc., 57, 1611 (1935).
167.	Kitchen, Sandin, J. Am. Chem. Soc., 67, 1645 (1945).
168.	M e 1 v i 1 1 e et al., J. Biol. Chem., 146, 487 (1942).
169.	Cagniant, Deluzarche, Compt. rend., 222, 1301 (1946).
170.	Steinkopf, Ann., 407, 94 (1915).
171.	Steinkopf, Barlag, Petersdorf f, Ann., 540, 7 (1939).
172.	Schleicher, Ber., 18, 3015 (1885).
173.	Bonz, Ber., 18, 2305 (1885).
174.	J ack el, Ber., 19, 184 (1886).
175.	Holmes, Beeman, Ind. Eng. Chem., 26, 172 (1934).
176.	Schulze, Ber., 18, 497 (1885).
177.	S c h 1 e i c h e r, Ber., 19, 660 (1886).
178.	К г e к e 1 e r, Ber., 19, 2623 (1886.)
179.	4. С ь ю т e p, Химия органических соединений серы, ч. 2, Издатинлит, 1951,
стр. 132; Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941,
S. 101—102.
180.	Stadler, Ber., 18, 530 (1885).
181.	a) S t e i n к о p f, Ann., 430, 92 (1923); 6) Steinkopf, Leonhardt, Ann.,
495, 166 (1932).
182.	S t e i n к о p f, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 111.
183.	Paolini, Silber tn an n, Gazz. chim. ital., 45, 385 (1915).
184.	Steinkopf, Ann., 413, 310 (1916).
185.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 85.
186.	Roeder, Blasi, Ber., 47, 2751 (1914).
187.	Steinkopf et al., Ann., 512, 250 (1934).
188.	П. П. Ш о p ы г и н, В. И. И с а г у л я н ц, Труды Всесоюзного менделеевского
съезда по теоретической и прикладной химии, 2, ч. 1, стр. 973 (1935); В 1 i с к е,
Monroe, J. Am. Chem. Soc., 57, 720 (1935).
189.	Steinkopf, Petersdorf f, Gordin g, Ann., 527, 272 (1937).
190.	Grignard, Compt. rend., 198, 625 (1934).
216
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
191.	S t е i п к о р f, Kohler, Ann., 532, 250 (1937).
192.	F i п z i, Gazz. chim. ital., 45, 280 (1915); 55, 824 (1925); 62, 244 (1932).
193.	Krause,	Renwanz,	Ber.,	65,	777 (1932).
194.	Krause,	Renwanz,	Ber.,	62,	1710 (1929).
195.	Krauze,	Renwanz,	Ber.,	60,	1582 (1927).
196.	Ч. С. Бобашинская, К. А. Кочешков, ЖОХ, 8, 1850 (1938).
197.	Gilman, Towne, Rec. trav. chim., 51, 1054 (1932).
198.	Sachs, Ber., 25, 1514 (1892); Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc., 69. 2248
(1947).
199.	К u e s, P a a 1, Ber., 19, 3141 (1886).
200.	А. С. Броун, M. Г. Воронков, ЖОХ, 17, 1162 (1947).
201.	G 1 a s s, Reid, J. Am. Chem. Soc., 51, 3428 (1929).
202.	К apt, P a a 1, Ber., 21, 3053 (1888).
203.	H i n s b e r g, Ber., 48, 1611 (1915).
204.	Smith, J. Chem. Soc., 57, 643 (1890).
205.	Laurent, Ann., 52, 354 (1844).
206.	Baumann, Fromm, Ber., 24, 1441 (1891).
207.	Baumann, Klett, Ber., 24, 3307 (1891).
208.	Gomberg, Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 46, 2339 (1924).
209.	Staudinger, Siegwart, Ber., 49, 1918 (1916).
210.	Dorn, Ann., 153, 349 (1870).
211.	F 1 e i s e h e r, Ann., 144, 195 (1867); Berlin, Ann., 153, 130 (1870).
212.	Fromm, Achert, Ber., 36, 534 (1903).
Peter,' Ber., 17, 1341 (1884).
Levi, "
T о h 1,
W e i s s e,
Ber., 19, 1623 (1886).'
N ' '
a h k e, Ber.,
Ber., 28, 1537
Mattison,
213.
214.
215.
216.
217.	Truitt,
n n i s, J. Am. Chem.
omas, Coudere,
mberg, Jickling, J. Am. Chem. Soc., 35, 446 (1913).
E. Ч и ч и б а б и н, H. H.
h n s e n,
w e r s,
e r h a r d,
218.	Mi
219.	T h
220.	G о
221.	A.
222.	N a
223.	A u
224.	E b
225.	Steinkopf et al., Ann., 541, 260 (1939).
226.	Steinkopf,
227.	Steinkopf,
228.	T h о 1, ~ '
229.	S t
230.	S e
231.	Ze
232.	S t
S.
29, 2205 (1896).
(1895); 29, 1402 (1896).
Richardson, J. Am. Chem. Soc., 70, 79 (1948).
Soc., 51, 2143 (1929).
Bull. soc.. chim. France, [4] 23, 326 (1918).
Гаврилов, ЖРХО, 46, 1614 (1914).
Ber., 17, 789 (1884).
В r e d t, Ber., 27, 1741 (1894).
Ber., 27, 2919 (1894).
Schultz,
e i n k о p f
a s e, Zee
c h m e i s t
e i n k о p f,
149—152.
R о c h,
Kohl er,
Ber.,
et al., Ann.,
h m e i s t e r,
er,
Die
S e a s e,
Chemie
Ann., 482, 251 (1930).
Ann., 522, 17 (1936).
27, 2834 (1894).
546, 180 (1941).
J. Am. Chem. Soc., 69, 270 (1947).
J. Am. Chem. Soc., 69, 273 (1947).
des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941,
233. Konstanecki,
234. W i s 1 i c e n u s,
235. Steinkopf,
236. Hartmann,
237. Steinkopf,
238.	Steinkopf,
239.	Steinkopf,
240.	В r u n c k,
241.	A n g e 1 i,
Rossbach, Ber., 29, 1488 (1896).
Newman n,
Popp, Ann., 540, 24 (1939).
Wy b ert, Helv. Chim. Acta, 2, 60 (1919).
Petersdorff,
Kuhnel, Ann.,
Engelmann,
‘Ann., 272, 201 (1893).
Ber., 24, 232 (1891).
Ann., 302, 240 (1898).
Ann.,
Ann., 543, 119 (1940).
545, 35 (1940).
, 546, 205 (1941).
242.	Salvator i, Gazz. chim. ital., 21, 268 (1891).
243.	В о g e r t, Stull, J. Am. Chem. Soc., 48, 248 (1926).
244.	В о g e r t, Stull, J. Am. Chem. Soc., 49, 2011 (1927).
245.	Я. M. Слободин, ЖОХ, 8, 714 (1938).
246.	Staudinger, Ritz enthaler, Ber., 68, 455 (1935).
247.	Пат. США 2384376 [С. A., 40, 344 (1946)]; пат. США 2402891 [С. А., 40. 7229
(1946)].
248.	de Roy van Zuydewijn, Rec. trav. chim., 56, 1047 (1937).
249.	Baker, Strating, Rec. trav. chim., 62, 815 (1943).
250.	Alder, Rickert, Windemuth, Ber., 71, 2455 (1938).
251.	Karrer, Kieso, Helv. Chim. Acta, 27, 1285 (1944).
252.	Baker, Querry, Kadis h, J. Org. Chem., 13, 123 (1948).
253.	E. Гришкевич - Трохимовский, ЖРХО, 48, 901 (1916); Surrey,
Hammer, Suter, J. Am. Chem. Soc., 66, 1933 (1944).
254.	M a x t e d, J. Chem. Soc., 1945, 204.
255. Braun, Trump ler, Ber., 43, 545 (1910).
ЛИТЕРАТУРА
217
256.	Braun, Ber., 43, 3223 (1910).
257.	Kilmer et al., J. Biol. Chem., 145, 495 (1942).
258.	Герм. пат. 405017 [С., 1925, I, 1912]; Marvel, Williams, J. Am. Chem. Soc.,
61, 2714 (1939).
259; Ю. К. Юрьев, A. E. Борисов, Ber., 69, 1395 (1936).
260.	Steinkopf, Die Chemie des Thiophens, Dresden und Leipzig, 1941, S. 6, 7,
104, 105.
261.	W i 1 1 g e г о d t, J. prakt. Chem., 33, 150 (1886).
262.	Baker, Strating, Rec. trav. chim., 54, 52 (1935).
263.	Brown, Kilmer, J. Am. Chem. Soc., 65, 1674 (1943).
264.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 155 (1947).
265.	К i 1 m e r, M с К e n n i s, J. Biol. Chem., 152, 103 (1944).
266.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 174 (1947).
267.	Ernst, Ber., 19, 3274 (1886); 20, 518 (1887).
268.	F r e d g a, J. prakt. Chem., 150, 124 (1938).
269.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 138 (1947).
270.	Brown et al., J. Org. Chem., 12, 160 (1947).
271.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 167 (1947).
272.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 186 (1947).
273.	Baker, McEwen, Kinley, J. Org. Chem., 12, 322 (1947).
274.	Karrer, Schmid, Helv. Chim. Acta, 27, 116 (1944).
275.	Buchman, Cohen, J. Am. Chem. Soc., 66, 847 (1944).
276.	Avison et al., Nature, 154, 459 (1944).
277.	Karrer, Schmid, Helv. Chim. Acta, 27, 124 (1944).
278.	Woodward, Eastman, J. Am. Chem. Soc., 66, 849 (1944).
279.	Woodward, Eastman, J. Am. Chem. Soc., 68, 2229 (1946).
280.	Brown et al., J. Org. Chem., 12, 160 (1947).
281.	Cheney, Piening, J. Am. Chem. Soc., 67, 729 (1945).
282.	Baker et al., J. Org. Chem., 12, 138 (1947).
283.	Surrey, Hammer, Suter, J. Am. Chem. Soc., 66, 1933 (1944).
284.	Schmid, Helv. Chim. Acta, 27, 127 (1944).
285.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1757 (1944).
286.	Ghosh, McOmie, Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 705.
287.	Snyder, Alexander, J. Am. Chem. Soc., 70, 217 (1948).
288.	du Vigneaud, Science, 96, 455 (1942); Hofmann, Advances in Enzymol.,
3, 289 (1943); H a r r i s, J. Chem. Education, 24, 459 (1947); Edith J u-H w a-
C h u, Chemistry & Industry, 8, 115 (1948); Ann. Repts. Progress Chem. (Chem.
Soc. London), 38—41.
289.	Kogi, Ber., 68 (A), 16 (1935).
290.	Kogi, T о n n is, Z. physiol. Chem., 242, 43 (1936).
291.	Kogi, Pons, Z. physiol. Chem., 269, 61 (1941).
292.	Kogi et al., Z. physiol. Cheni., 279, 121 (1943); Ann. Repts. Progress Chem. (Chem.
Soc. London), 41, 215 (1944).
293.	Ghosh, McOmie, Wilson, J. Chem. Soc., 1945, 705.
294.	Kogi, В о r g, Z. physiol. Chem., 281, 65 (1944).
295.	Brown, Ferger, J. Am. Chem. Soc., 68, 1507 (1946).
296.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2096 (1945).
297.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1756 (1944).
298.	Griissner, Bourquin, Schnider, Helv. Chim. Acta, 28, 517
(1945).
299.	Melville, J. Biol. Chem., 142, 615 (1942).
300.	Hofmann et al., J. Biol. Chem., 141, 207 (1941).
301.	du Vigneaud, Science, 96, 455 (1942).
302.	Hofmann, J. Biol. Chem., 145, 503 (1942).
303.	Mozingo et al., J. Am. Chem. Soc., 65, 1013 (1943).
304.	a) Bourquin, Schnider, Griissner, Helv. Chim. Acta, 28, 528 (1945);
6) W о о d, du Vigneaud, ibid., 67, 210 (1945); в) D u s c h i n s к y, D o-
1 a n, ibid., 67, 2079 (1945).
305.	du Vigneaud et al., J. Biol. Chem., 146, 475 (1942).
306.	Melville, J. Am. Chem. Soc., 66, 1422 (1944).
307.	Harris et al., Science, 97, 447 (1943).
308.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2096 (1945).
309.	Schnider, Bourquin, Griissner, Helv. Chim. Acta, 28, 510
(1945).
310.	Wolf et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2100 (1945).
311.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1757 (1944).
312.	C h e n e y, Piening, J. Am. Chem. Soc., 67, 731 (1945).
313.	Hunsdi ecker, Hunsdiecker, Ber., 75, 291 (1942).
314.	L ii t t r i n g h a n s, Schade, Ber., 74, 1565 (1941); Org. Synthesis, 26, 52 (1946).
218
V. ХИМИЯ ТИОФЕНА
315.	Cheney, Piening, J. Am. Chem. Soc., 67, 723 (1945).
316.	Blood, Lewis, J. Biol. Chem., 139, 407 (1941).
317.	Michaelis, Shubert, J. Biol. Chem., 106, 331 (1934).
318.	Harris et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 2102 (1945).
319.	Dittmer, Melville, du Vigneaud, Science, 99, 203 (1944); Melville
et al., ibid., 98, 497 (1943).
320.	Backer, Querry, Kadis h, J. Org. Chem., 13, 122 (1948).
321.	Grussner, Bourquin, Schnider, Helv. Chim. Acta, 29, 770
(1946).
322.	S a f i r et al., J. Org. Chem., 12, 475 (1947).
323.	Cheney, Piening, J. Am. Chem. Soc., 66, 1040 (1944).
324.	В u s i n g e r, Jubilee Volume Dedicated to Emil Christoph Bareli, Basle, 1946,
p. 137.
325.	К a r r e r, Schmid, Helv. Chim. Acta, 27, 1280 (1944).
326.	Hofmann, J. Am. Chem. Soc., 67, 1459 (1945).
327.	Duschinsky, Dolan, Jubilee Volume Dedicated to Emil Christoph Bareli,
Basle, 1946, p. 164.
328.	Spiegelberg, Kirchensteiner, Jubilee Volume Dedicated to Emil
Christoph Bareli, Basle, 1946, p. 149.
329.	English et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 295, 2263 (1945).
Глава VI
ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ*
А. Корвин
Введение
В настоящее время имеются многочисленные обзоры по химии произ-
водных пиррола [1], суммирующие исследования строения встречающихся
в природе пигментов, содержащих ядро пиррола. В работах, которые сыграли
главную роль в уяснении строения этих соединений, были сделаны некоторые
наблюдения, которые независимо от их значения для проблемы строения при-
родных продуктов представляют общий интерес для химиков-органиков.
Химики, интересующиеся проблемами органического синтеза, могут
найти в ряду пиррола заслуживающие внимания интересные реакции замы-
кания цикла и перегруппировки. Химики, интересующиеся главным образом
органическими реакциями и их механизмами, могут найти в ряду пиррола
много материала для теоретических обобщений и сопоставлений. Материал
настоящей главы рассчитан главным образом на такие круги химиков.
Удобные методы обозначения различных положений в пиррольном ядре
аналогичны методам, применяемым для других моноциклических пятичлен-
ных гетероциклов. В литературе для этой цели применяют как греческие бук-
вы, так и цифры.
а\, уа
N
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР
Наличие пиррола в каменноугольной смоле, костяном масле и вообще
в продуктах, полученных при сухой перегонке протеинов, было впервые обна-
ружено Рунге [2] в 1834 г. Последний заметил, что в аммиачном погоне
имеется вещество, способное вызывать красное окрашивание лучинки, смочен-
ной минеральной кислотой. Ввиду того что вещество давало при этом огненно-
красную окраску, Рунге назвал его пирролом (что обозначает «огненное
* Материал, приведенный в этой главе, не соответствует общему плану построе-
ния глав в книге. Реакции пиррола, методы синтеза этого цикла рассмотрены край-
не недостаточно, основное же внимание автор уделяет конденсированным системам типа
дипиррилметенов и более сложным, как порфирины и билирубин. Однако и в этом разделе
есть существенные пробелы (в частности, отсутствует формула хлорофилла) и материал
представлен беглым и не отличающимся глубиной обзором.
Соединениям ряда пирролидина уделено лишь полстраиицы. Для детального озна-
комления с химией пиррола следует рекомендовать монографию Г. Фишера и Г. Орта
«Химия пиррола» (ОНТИ, Ленинград, 1937).—Прим. ред.
220
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
масло»), хотя он не знал его химического строения и предполагал, что оно
представляет собой газ.
Представлялось логичным предположить, что пиррол образуется при
пиролизе белковых веществ, главным образом из остатков, содержащих глу-
таминовую кислоту. Действительно, в настоящее время известно, что глута-
миновая кислота (I) при нагревании [3] превращается в пирролидин-а-карбо-
новую кислоту (II). Пиролиз кальциевой соли этой кислоты приводит к обра-
зованию пиррола (III) [4].
СН2
I
о=с
''он
-сн2
снсоон
nh2
сн2-сн2
o = J	Снсоон
н
Са(0Н)2
I
Было показано, что прибавление извести или гидроокиси бария к отру-
бям или альбумину повышает выход пиррола [5], который находится в ма-
сляной фракции, не обладающей основным характером. Следует отметить, что
в протеинах содержатся соединения с гидрированными пиррольными цикла-
ми, как, например, пролин (пирролидин-а-карбоновая кислота) и р-окси-
пролин.
Пиррол, полученный из костяной смолы, был впервые очищен и анали-
зирован Андерсоном [6] в 1857 г. Получение пиррола из аммонийных солей
слизевой (IV) [7] или сахарной [8} кислот вскоре заменило этот источник
пиррола. Механизм этой реакции может быть уяснен, если допустить, что
в качестве промежуточного продукта реакции образуется диенол V. В каче-
стве побочного продукта этой реакции был выделен амид пиррол-а-карбоно-
вой кислоты (VI) [9]. Этот метод все еще является самым удобным в лаборатор-
ных условиях [10]*, хотя можно осуществить получение пиррола из газов—
отходов производства [II].
СН-----СН
NHZ-OOC(CHOH)4COO-NH/	nh4ooc—с Lcoo-NHr
IV	\	/
о о
НН
В Германии разработан многообещающий метод, основанный на полу-
чении пиррола из ацетилена, формальдегида и аммиака [12]. Промежуточно
образующийся бутин-2-диол-1,4 (VII) реагирует как янтарный диальдегид.
сн = сн + СН2О -> НОСН2С = ССН2ОН + NH3 -> |(	||
VII	\ /
N
н
* Удобнее получать пиррол из фурана (технический фуран—побочный продукт лесо-
химической промышленности) по реакции, приведенной в примечании на стр. 130.
—Прим. ред.
СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА
221
Возможно осуществить различные вариации этой схемы так, что станут
доступными многие пирролы, включая гидрированные; достигаемые в этой
реакции выходы являются удовлетворительными.
Интерес к химии пиррола в высокой степени возрос благодаря открытию,
что индол, который представляет собой бензпиррол, является основным ядром
индиго и что сам пиррол является связующим звеном гемина, билирубина
и хлорофилла. Еще в XIX столетии Берцелиус исследовал действие многих
реагентов на кровь; развивая эти исследования, Тейхман [13] впервые полу-
чил кристаллы гемина. В 1868 г. Гоппе-Зейлер [14] получил кристалличе-
ский гемин в больших масштабах для целей химического исследования.
В 1871 г. он впервые приготовил порфирин [15], а также показал, что гемин
находится в родственных отношениях с пирролом, выделив «пиррол» (вероят-
но, смесь алкилпирролов) из продуктов сухой перегонки гемина [16].
Исследование пигментов желчи проводилось еще во время алхимиков;
первым из исследователей, добившимся известного успеха в этой области,
•был опять-таки Берцелиус. Он изучил методы разделения и очистки пигмен-
тов желчи; на основании его работ Тидеману и Гмелину [17] удалось найти
характерную цветную реакцию для пигментов желчи. Проба Гмелина являет-
ся самой чувствительной среди всех других, известных для этих веществ,
и, возможно, самой эффектной по образующейся окраске во всей органи-
ческой химии. Билирубин был впервые получен в кристаллическом виде
Вирховым [18] из сгустков крови, образующихся при внутреннем кровоизлия-
нии; он был назван гематоидином. В 1858 г. билирубин был выделен Валенти-
нером [19] в кристаллическом состоянии из желчных камней крупного рога-
того скота. В 1864 г. Штеделер [20] опубликовал замечательно точные анализы
этого соединения. Так как физиологи еще ранее определили тесную связь
между пигментами крови и желчи, то установление связи гемина с пирролом
немедленно привело к установлению родства билирубина с пирролом.
Изучение хлорофилла началось несколько позднее и на всех его стадиях
было более трудным, чем изучение гемина или билирубина. Берцелиусу [21]
удалось выделить пигмент из листьев боярышника. Родство гемина и хлоро-
филла было справедливо предположено на основании неверных исследований
Вердейля [22], который считал, что оба вещества содержат железо. Первое
правильное доказательство их родства было получено Гоппе-Зейлером [23],
когда он приготовил порфирин из хлорофилла.
СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА
В 1870 г. Байер и Эммерлинг [24], основываясь на результатах исследо-
вания строения индиго, предложили для пиррола структурную формулу VIII.
СН-СН
II II
СН сн
н
VIII
Она остается единственной нормальной валентной формулой для пир-
рола. Однако ощущалась некоторая неудовлетворенность этой формулой, во
многом вследствие тех же причин, которые обусловливали неудовлетворен-
ность первоначальной формулой бензола. В своем обзоре по строению пир-
рола Ганс Фишер [25] дал три альтернативных формулы пиррола и сделал
заключение, что точный ответ на вопрос о строении будет, вероятно, получен
в результате физико-химических исследований.
222
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
ЗАМЫКАНИЕ ЦИКЛА ПИРРОЛА
Большинство производных пиррола, которые применялись при синтезах
природных продуктов, было получено с помощью методов, состоящих из
одной или более реакций замещения после первоначального замыкания цикла.
Решение проблемы синтеза пиррольных производных в общем случае состоит
в познании превращений, которые могут быть осуществлены с готовой пир-
рольной системой. Эти превращения будут рассмотрены в главе, посвященной
реакциям пиррольной системы.
Наиболее общим методом замыкания цикла является метод, открытый
Кнорром [26]. Как было показано Кнорром и Ланге [27], а-аминокетоны
при реакции с кетонами, имеющими реакционноспособную а-метиленовую
группу (по отношению к карбонильной группе), образуют производные пир-
рола. Типичным примером является конденсация а-аминоацетоуксусного
эфира с ацетоуксусным эфиром.
СН3-С = О
С2Н5ООС — СН
\н2
Н2С СООС2Н3
С- СНз
2Н2О +
СН3Н---г.СООС2Н5
С2Н5ООС^ J.ICH,
N
н
Применимость реакции ограничивается тенденцией а-аминокетонов
к самоконденсации [28]. Если метиленкетон недостаточно реакционноспосо-
бен, то в результате конденсаций 2 молекул аминокетона вместо пиррола обра-
зуется замещенный пиразин IX [29].
О H2N
X	\
СН3С	СНСООС2Н5
с2н6ооссн	icH3
X	Z
nh2 о
СН3СН СНСООС2Н5
с2н5оос(!:н ссн3
сн3/ \соос2н6
с2н6оос^ Jch3
N
IX
Этот процесс конденсации происходит настолько легко, что а-амино-
кетоны вообще неспособны существовать в свободном состоянии, а могут
быть изолированы только в виде гидрохлоридов.
Для удобства зачастую можно объединить получение и конденсацию
а-аминокетонов в одну операцию благодаря тому, что метиленкетон типа
ацетоуксусного эфира не восстанавливается цинковой пылью в кипящей
ледяной уксусной кислоте, в то время как а-изонитрозокетон легко вос-
станавливается в этих условиях до соответствующего а-аминокетона (30).
Если мы изобразим реакцию в общем виде,
Rt-C-0
R, -ён
nh2
h2c r3
С R 4
X
О
N
Н
ЗАМЫКАНИЕ ЦИКЛА ПИРРОЛА
223
то область применения реакции может быть охарактеризована следующим
образом [27].
Если Ri представляет собой водород, алкил или арил, и если другие
заместители являются подходящими, то реакция происходит, однако выходы
могут быть не вполне удовлетворительными.
Если Ri представляет собой ацильную или карбалкоксильную группу, то
при наличии других подходящих заместителей достигаются отличные выходы.
R2 может быть алкилом, арилом, ацильной или карбалкоксильной груп-
пой без значительного изменения выхода.
Если R3 представляет собой алкил, то реакция не идет вовсе либо идет
с низкими выходами. Если R3 является ацилом или карбалкоксилом, то
выходы отличные.
Если R4 представляет собой алкил, арил, ацил или карбалкоксил, то
выходы отличные.
Альмстрём [31 ] показал, что реакция может быть распространена на
получение N-замещенных производных пиррола из вторичных аминокетонов.
Если конденсация протекает вяло, то ее можно ускорить медленной ней-
трализацией гидрохлорида а-аминокетона в присутствии нужного метилен-
кетона. Особенно интересным примером этой разновидности методики являет-
ся конденсация а-аминоацетона с этиловым эфиром ацетонил щавелевой
кислоты (X) [32]. Так как этиловый эфир ацетонилщавелевой кислоты является
несимметричным кетоном, то появляется несколько возможностей для конден-
сации; две из них имеют место в действительности.
Реакцию конденсации можно регулировать, изменяя pH реакционной
среды [33].
В щелочной среде образуется соединение XI, в то время как при pH = 6 по-
лучается соединение XII. В случае промежуточной кислотности среды обра-
зуется смесь двух веществ.
О
СН3СО Н2С—(!-СН3 он_	СН3,|—-..COCH,
I I	— -
СН2 С-СООС2Н6	Hll fcoo-
X X	N
nh2 о
н
х	XI
С2Н5ООС - с-------сн.
рН=6
сн3со—сн2	с—сн3
\ X
nh2 о
С2Н5ООСц нН
сн3со'^ Jch3
N
Н
XII
Если пиррол, получаемый при пиролизе протеинов, образуется из глу-
таминовой кислоты, то пиролиз по Рунге можно считать первым синтетиче-
ским методом замыкания цикла пиррола. Вторым методом замыкания цикла
пиррола является метод Шванерта, где в качестве исходного вещества приме-
няется слизевокислый аммоний; гипотетический механизм реакции IV—III
(стр. 220) основан на формальном сходстве с синтезом пиррола из янтарного
диальдегида и аммиака по Гарриесу [34].
СН2 — СН2	П J	4
I I ->
сн сн	'-I 7
X X	NH
о о
NH3
224
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Этот метод был применен для получения N-замещенных пирролов с
использованием первичных аминов вместо аммиака. Пикте и Крепье [35]
синтезировали таким образом никотин; слизевокислый р-аминопиридин
подвергался перегонке и давал N-8-пиридилпиррол (XIII).
около 600°
Следует отметить, что перегруппировка из N- в а-положение цикла пир-
рола протекает очень трудно и требуется нагревание до красного каления.
Синтез Гарриеса является частным случаем синтеза Пааля—Кнорра из
7-дикетонов [36]. По этому методу 2,5-диметилпиррол может быть Получен
из ацетонилацетона СН3СОСН2СН2СОСНз. Вместо аммиака можно брать
также первичные амины.
Синтез пиррола по методу Ганча, выполненный на нескольких примерах,
был довольно подробно обсужден ранее в связи с разновидностью реакции,
приводящей к образованию производных фурана (стр. 104).
СН2С1
СНз -С —- О
СН—СООС2Н6
с!-СНз
h2n
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
Реакции пиррольных систем можно удобно подразделить на реакции
замещения, реакции заместителей кольца, реакции конденсации и реакции,
идущие с разрушением пиррольной системы, например, раскрытия цикла.
Прежде чем переходить к рассмотрению деталей этих реакций, необходимо
сформулировать принципы, которые облегчили бы понимание реакционной
способности производных пиррола. Лучше всего это сделать при рассмотрении
аналогии между пирролами и фенолами;
Аналогии между пирролами и фенолами
Можно провести параллель между химической природой многих гетеро-
циклических соединений ароматического типа и производными бензола, из-
бранными в качестве моделей для целей аналогии. Зачастую более широкое
изучение, которое было проведено на производных бензола, делает этот метод
очень заманчивым для уяснения отдельных разделов химии гетероцикличе-
ских соединений. Так, аналогии, которые проводил В. Мейер [37] между
бензолом и производными тиофена, так же как и различия, которые он
наблюдал, оказали огромную помощь в развитии химии тиофена.
При изучении производных пиррола Чамичан обратил внимание на
сходство свойств пирролов и фенолов. Более поздние данные об ароматиче-
ском строении и реакциях позволили уточнить эти аналогии, понять их источ-
ники и определить их границы. Однако следует всегда иметь в виду, что ана-
логии, хотя и являются по общему признанию полезными, но как метод
исследования они недостаточны.
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
225
Так называемые десмотропные реакции пирролов и фенолов
Фишер и Орт [1] высказали утверждение, что а- и [3-пирроленины
(XlVa и XIV6) могут существовать как десмотропные формы пиррола.
НС = СН '
I I
НС сн2
Ч /
N
XlVa
НС — сн2
II I
и НС СН
\ f
N
XIV6
У Бейльштейна [38] указано, что пиррол может реагировать в виде
таутомерных пирролениновых форм.
По всей вероятности, в литературе нет никаких оснований для допуще-
ния возможности существования пирроленинов; повидимому, также не было
никаких попыток изолировать какое-либо из этих веществ. В ходе дальней-
ших исследований утверждение Фишера и Орта, что эти вещества способны
к существованию, основывалось на том факте, что их производные были полу-
чены из пиррола. Это и привело затем к тому, что в справочнике Бейль-
штейна утверждалось, что пиррол может реагировать в пирролениновой фор-
ме. Проверим доказательства и аналогии в пользу этого положения.
В 1861 г. Хлазиветц [39] открыл, что флороглюцин взаимодействует
с аммиаком, давая флорамин:
ОН	NH2
HI NH3;
Ho'^J'OH	Hol^JloH
В дальнейшем эта реакция была изучена Поллаком [40], который устано-
вил эмпирическую формулу амина и показал, что при подходящих условиях
реакция может быть обратима. Гидролиз солянокислого 1,3,5-триаминобен-
зола является удобным методом получения флороглюцина.
Эти реакции были с успехом применены к другим полифенолам и поли-
аминобензолам. Так, например, удобный метод получения диметил-щ-амино-
фенола заключается в действии диметиламина и его сульфита на резорцин [41].
ОН	ОН
(CH3)2NH
Ц'он	^Jn(CH3)2
щ-Фенилендиамин может быть также получен при действии аммиака или, луч-
ше, сульфита аммония на резорцин [42]. В нафталиновом ряду эта реакция
известна как реакция Бухерера [43].
В 1886 г. Байер [44] видоизменил вышеприведенный процесс аминирова-
ния, использовав вместо аммиака гидроксиламин; Байер утверждает, что он
получил триоксим кетоформы флороглюцина (XV):
ОН
nh2oh
NOH
II
С
сн2 сн2
I I
HON=C C = NOH
Хсн2
NHOH
'с
S \
НС сн
HOHNC ёмнон
\ /
сн
XVI
XV
15 Заказ <№ 605
226
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Удивительно, что это соединение, подобно пирролам, дает пробу с сос-
новой лучинкой.
Байер не развил никаких доказательств в пользу утверждения, что
полученное соединение действительно является кетопроизводным, а не аро-
матическим веществом. Он не рассмотрел даже альтернативную структуру
XVI, которая была бы весьма аналогична структуре флорамина и производ-
ных щ-фенилендиамина. В настоящее время известны такие случаи, когда
соединение, не имеющее кетогруппы, дает «оксим» такого типа, как в соеди-
нении XVI. Так, подобного рода производные дают ксантгидрол [45] и многие
замещенные ди- и трифенилкарбинолы [46] (карбинольные основания три-
фенилметановых красителей).
Таким образом, давление огромного авторитета Байера привело к непро-
веренной и ниоткуда логически не вытекающей точке зрения, что фенольные
производные способны к самопризвольной таутомеризации.
Следует иметь в виду, что отсутствуют также и непосредственные химиче-
ские доказательства обратной точки зрения. Хотя концепции ароматической
устойчивости и свободной изомеризации флороглюцина противоречат друг
другу, не имеется никаких убедительных доказательств, вытекающих из клас-
сических органических методов, в пользу той или другой точки зрения.
С другой стороны, большой материал свидетельствует в общем случае
в пользу ароматической стабилизации, до тех пор пока какие-либо силы не
приведут к нарушению этой стабилизации. С точки зрения аналогии мы можем
прийти к заключению, что флороглюцин должен быть ароматическим соеди-
нением, а не кетоном.
Наиболее надежные физические факты для решения этого вопроса дают
спектры. Изучение спектра комбинационного рассеяния света [47] показало,
что в спиртовом растворе флороглюцин представляет собой исключительно
триоксибензол. Ультрафиолетовый абсорбционный спектр также показывает,
что во флороглюцине отсутствуют кетогруппы [48а]. На основании этих дан-
ных мы можем сделать заключение, что правильной является классическая
формула флороглюцина. Это заключение подтверждается далее расчетными
данными. Было показано [486], что величина свободной энергии энолцзации
гипотетической кетонной формы фенола составляет —18,6 ккал, из чего
вытекает, что фенол полностью представляет собой энол.
Очевидно, что исследование фенолов не дает никакой аналогии для зак-
лючения, согласно которому пиррол может существовать в форме пирроле-
нина.
Значительно больше оснований имеется для того, чтобы считать «пента-
хлорпиррол» производным а-пирроленина. Это вещество было впервые полу-
чено при действии пятихлористого фосфора на имид [3, [3'-дихлормалеиновой
кислоты [49]. Позднее оно было получено действием хлористого сульфурила
на пиррол и тетрахлорпиррол [50]. Тот факт, что это вещество может быть
восстановлено до тетрахлорпиррола с помощью амальгамы натрия в уксусной
кислоте, может служить доказательством того, что исходный продукт является
нормальным производным пиррола (XVIII). Напротив, тот факт, что вещество
гидролизуется горячей водой с образованием исходного имида дихлормалеинб-
вой кислоты, может служить доказательством того, что соединение является
производным пирроленина XVII, а не пиррола. Возможно, как указы-
вали Аншютц и Шретер [42], что производное пирроленина, если оно суще-
ствует, может восстанавливаться в производное пиррола.
с,<г“(гс' Nyilg- С1^~^С1
°4N/ccb cVc\n/CCI2~
Н н
ХУП
ОС ““CCl
II II
ОС. Д2С1
+ HQ
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
227
Не исключена возможность того, что производное N-хлорпиррола, если оно
существует, может гидролизоваться в производное имида малеиновой кислоты.
CIC — СС1
II II
I
Cl
H2O
XVIII
В вышеприведенных реакциях, возможно, имеет место следующая стадия:
r2nci+hci -> r2nh+ci2
Выделяющийся в результате этой реакции хлор способен окислить про-
изводные пиррола до производных имида малеиновой кислоты. Окончатель-
ный выбор в пользу одной из этих двух противоречивых точек зрения может
быть сделан только на основании более тонких структурных исследований.
Однако тем не менее законно прийти к выводу, что химия пентахлорпиррола
не дает никаких доказательств в пользу существования пирролениновой
формы пиррола даже в случае тетрахлорпиррола.
Один тип пирролениновых производных, вообще говоря, известен в лите-
ратуре. Этот тип образуется при конденсации с карбонильными производны-
ми. Наиболее важными представителями этого класса являются дипиррил-
метены, которые могут рассматриваться как продукты конденсации замещен-
ного пиррола с пирролальдегидом.
Для того, чтобы эта реакция служила аргументом в пользу того, что пир-
рол со свободным a-положением изомеризуется до реакции [51], ей припи-
сывают произвольный механизм. В литературе нет никаких подтверждений
такого механизма.
Значительно более логично, хотя в равной степени бездоказательно,
предположить конденсацию с образованием замещенного карбинола и по-
следующее отщепление воды:
С2Н6ООСй	г.СНз	СНз-i	гСООС2Н5		
+ СНз11/ /1'СНО N н	н1\ JIch3 N н	+ НС1 С2Н6ООС]|		— > -СНз	СНзр==|СООС2Н5
		снд / N н	1	CH=J/ ^СНз N Н+С1- XIX
Предварительная видно из следующей	изомеризация конденсации [52]	совершенно	исключается, как это
НВг
С2Н6ООС----пСНз
СН3^ J/CHO
N
СНз
СНзп----iCOOC2H5
Н1^ /'СН;,
N
СНз
С2Н5ООС
СН3
снзг=—СООС2Н5
СН
СИ
N
сн3
' хх
'сн3
N
СН3 Вг
15*
228
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Изображение дипиррилметена в виде XIX или XX с фиксирован-
ными связями совершенно произвольно, точно так же, как изображение
бензола в виде одной из формул Кекуле. В этом соединении связи делока-
лизованы, что ведет к стабилизации системы и к устойчивости пирроле-
ниновой формы. Такая стабилизация отсутствует в незамещенном пирро-
ленине.
На примере дипиррилметенов легко видеть свойство пирроленинов, резко
отличающее их от пирролов, а именно—их основность. Метены являются
основаниями, которые легко соединяются с минеральными кислотами, давая
устойчивые соли. Это свойство в совокупности с тем, что пирролы не облада-
ют основными свойствами, показывает, что пирролы не представляют собой
пирроленинов и даже не реагируют как пирроленины.
Последний класс производных пирроленина, который будет рассмотрен,
представляет собой алкилированные пирроленины. Если действовать на
пиррол или 2,3,4, 5-тетраметилпиррол иодистым метилом и окисью магния
в кипящем эфире, то образуется пентаметилпирроленин [53]. Хотя исследо-
вания строения этого своеобразного соединения и не закончены, однако
сходство алкилпирроленинов и алкилиндоленинов, которые были изучены
более обстоятельно, настолько велико, что будет обоснованным считать их
структуры аналогичными. Получение этих веществ имеет большое теоретиче-
ское значение для химии пиррола.
Путаница, которая возникла в понимании реакций пирролов, связана
с предположением, что вступающая группа занимает место уходящей группы.
В пирролах и пирроленинах структурные особенности, определяющие резуль-
тат, заключаются не в положении замещаемого атома водорода, а в поло-
жении неподеленной пары электронов, которая может связать вступающую
группу, в данном случае метильную группу.
В связи с этим мы должны ожидать, что тетраметил-а- (или (З-)-пирроле-
нин, если он способен к существованию, должен иметь неподеленную пару
электронов при атоме азота и поэтому должен алкилироваться с образовани-
ем пентаметилпиррола, как изображено в нижеследующем уравнении:
СН3С=ССН3
+ CH3J
СН3С C<f
\ / ХСН3
N
сн3с=ссн3
сн3
N
+ 4-MgO
СН3 J-
+ ~2~ MgJ3 + -g- Н2О
Поведение тетраметилпиррола должно быть различным. Вследствие пере-
носа реакционного центра с азота на углерод возможно алкилирование по
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
229
углероду. Это можно изобразить следующим образом:
СН3С=-ССН3
I 1/СН3 + yMgO —>
СН3С =ссн3
I I СН3 + 4MgJ2 + ТнгО
сн3с с7
%7 ХСН3
XXI
Опытные данные показывают, что сам пиррол и алкилпирролы алкили-
руются не по азоту, а по углероду и что тетраметилпиррол образует не пента-
метилпиррол, а пентаметилпирроленин. Это дает основание считать, что
пирролы реагируют как системы с устойчивой бензоидной электронной
конфигурацией, а не как пирроленины. Эта особенность проявляется и в ря-
ду индола, где ее впервые отметили Фишер и Стехе [54]. Направление алки-
лирования можно понять, если предположить, что электронная пара пиррола
находится не на азоте, а на углероде.
Подтверждение того предположения, что тетраметилпирроленин, если
он способен к существованию, должен алкилироваться по азоту, получено
на примере реакций пентаметилпирроленина. Это вещество в отличие от
истинных производных пиррола в своих реакциях проявляет основные свой-
ства. При алкилировании оно образует N-метильное производное, что под-
тверждается возможностью получения того же соединения при алкилировании
N-метилпиррола. Образующийся иодметилат псевдомеризуется и дегидрати-
руется в присутствии основания, как изображено ниже [55].
СН3С = ССН3
I I /СН3
СН3С с<
\ / сн3
N
XXI
+ CH3J
сн3
сн3
XXII
Соединение XXII называется пентаметилметиленпирролином. Следовало бы
ожидать, что оно способно алкилироваться далее иодистым метилом по азоту.
Исследование, однако, показывает, что вместо этого, оно, подобно алкил-
пирролу, метилируется по углероду.
Это обстоятельство может быть понято, если изобразить реакционную
форму вещества в виде XXIII.
230
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
XXIII
4- CH3J 4- К2СО3
сн3
XXIV
Соединение XXIV—гептаметилметиленпирролин. Такая структура сое-
динения XXIV подтверждается синтезом его из 2-метил-5-изопропилпиррола:
НС — СН	СН3С = ССН3
Н
СН3
Находятся ли две метильные группы в пентаметилпирроленине XXI
в а- или ^-положении, точно не установлено. Однако в ряду индола синтезы
Фишера позволяют легче определить положение групп в индоле. Все выше-
приведенные соединения имеют своих аналогов в ряду индола, и некоторые
ключевые соединения могут быть синтезированы независимым путем [56].
Фенилгидразон метилизопропилкетона (XXV) конденсируется в присут-
ствии хлористого цинка, давая триметилиндоленин (XXVI), индольный аналог
пентаметилпирроленина (XXI). Триметилиндоленин может быть также полу-
чен метилированием индола или а-метилиндола.
Фенилгидразон диизопропилкетона (XXVII) конденсируется с образова-
нием диметилизопропилиндоленина (XXVIII), аналога гептаметилметилен-
пирролина (XXIV). Соединение XXIX может быть получено с помощью той
же серии реакций, которая ведет к соединению XXIV; исходным продуктом
вместо метилированного пиррола служит метилированный индол. Эти реак-
ции подтверждают структурные аналогии соединения рядов пиррола и индола.
При таком рассмотрении для пирроленинов следует принимать а-, а для
индоленинов p-структуру, так как пиррол ориентирует в а-, в то время как
индол—в ^-положение.
СН СН(СН3)2
//\ \
НС сн ссн3
I II
НС CNHN
ZnCl2
СН
XXV
СН
НС СН	СН(СН3)2
I -II	I
НС С	ССН(СН3)2
\/\
СН NHN
ZnCI2
XXVII
СН
НС
НС
С — С(СН3)2
II I
с ссн3
СН N
XXVI
СН
НС С — С(СН3)2
I II I	4~
НС С ССН(СН3)2
I) CH3J
2) основание
НсГ^ — С(СН3)2
I II	I
НС С	С = С(СН3),
Х/\ /
СН N
I
сн3
XXIX
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
231
Реакции алкилпирроленинов и индоленинов показывают, что пирроле-
нин, в отличие от пирролов, должен алкилироваться по азоту. По аналогии мы
заключаем, что пирроленин в пирроле не присутствует.
Электронное обоснование аналогии пиррола и фенола
При замещении в бензольном кольце электрофильный реагент может
передать кольцу положительный заряд только в том случае, если будет нару-
шен заполненный электронный октет атомов углерода кольца.
В феноле, напротив, в результате предоставления бензольному кольцу
ранее неподеленной электронной пары кислорода ( и появления на кислороде
небольшого положительного заряда) положительный заряд электрофильного
реагента может быть передан кольцу без нарушения октетов. Это облегчает
электрофильное замещение в фенольной системе. В замещенных пирролах
аналогичным образом положительный заряд может быть передан кольцу без
нарушения октетов, но с появлением положительного заряда на азоте. Так
как аммониевые соли более устойчивы, чем оксониевые соли, то такая проме-
жуточная форма должна быть более устойчивой в пирроле сравнительно
с одноатомным фенолом; вследствие этого пиррол должен замещаться в из-
вестной мере легче фенола. Данные, приведенные ниже, показывают, что
пиррол по своей реакционной способности стоит ближе к резорцину, чем
к фенолу.
Ориентирующее влияние цикла пиррола может быть согласовано с этой
электронной концепцией. Будем считать, что течение электрофильного заме-
щения, например бромирования, в молекуле пиррола проходит через следу-
ющие стадии [57]:
СН=СН
|| + Вг2 —» переходное —>	4- Вг- —>
[^ у	состояние I	g
N	\/ \
Н	N Вг
Н
ххх
переходное —>
состояние II
+ НВг
Н
Стадией, определяющей скорость этого процесса, является образование
переходного состояния I. Устойчивость этого переходного состояния зависит
от устойчивости промежуточного продукта реакции XXX. Альтернативное
направление реакции, которое может привести к аналогичному промежуточ-
ному продукту другой степени устойчивости, должно протекать с другой ско-
ростью; наибольшей будет скорость такой реакции, которая ведет к наиболее
устойчивому промежуточному соединению.
Таким образом, задача заключается в оценке относительной устойчивости
промежуточных соединений.
Для замещения пиррола по атому азота возможна лишь одна форма.
НС — СН
II II
НС сн
232
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Образование такого промежуточного соединения будет нарушать устой-
чивую бензоидную конфигурацию электронного облака пиррола и приводить
к образованию неустойчивой связи N—Вт. Такой промежуточный продукт,
следовательно, будет неустойчив, а его неустойчивость будет препятствовать
замещению по азоту.
В случае a-замещения положительный заряд промежуточного катиона
может быть рассредоточен на азоте и двух углеродных атомах (XXXI):
XXXI
а в случае ^-замещения—на азоте и одном углеродном атоме:
Н
ххх и
Причина более легкого протекания a-замещения сравнительно с р-замеще-
нием заключается в несколько больших возможностях рассредоточения поло-
жительного заряда в активном комплексе, что ведет к снижению энергии акти-
вации и к увеличению скорости реакции в сторону a-замещения. Точное соот-
ношение скоростей замещения в а- и ^-положения в литературе отсутствует,
однако замещение в любое из этих положений протекает легко.
Реакции декарбоксилирования и карбонизации
В своем обзоре по химии пиррола в 1904 г. Чамичан [76] совершенно
определенно установил, что метильные группы пиррольного кольца усили-
вают «основные свойства», а электроноакцепторные группы усиливают кислот-
ные свойства пиррольной системы. Это наблюдение имело фундаментальное
значение для понимания реакционной способности, а также кислотности
и основности пиррола. Электроноакцепторные группы в цикле понижают
скорость реакций электрофильного замещения, в то время как электронодонор-
ные группы, подобно метилу и этилу, повышают скорость этих реакций.
Обычные электроноакцепторные группы, которые изучались в ряду пиррола,
представляют собой карбэтоксиальдегидную, нитрильную, нитро-, бром- и аце-
тильную группы. В качестве обычных электронодонорных групп изучались
метил и этил. Именно с этими группами, связанными в различных сочетаниях
с циклом пиррола, мы будем иметь дело в большинстве рассматриваемых на-
ми случаев реакционной способности.
Реакциями, которые представляют удобную возможность для сравнения
с реакционной способностью в ряду фенола, являются не только реакции заме-
щения, но и расщепления, а именно—декарбоксилирования.
Легкость декарбоксилирования у пирролов часто рассматривается как
одна из характернейших особенностей этих систем, хотя аналогичное свойство
имеет место и у других гетероциклических соединений, особенно у имидазола
и фурана. Легкость декарбоксилирования замещенных пирролов поразительно
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
2331
напоминает легкость декарбоксилирования карбоновых кислот многоатом-
ных фенолов.
Начиная изучение относительной реакционной способности пирролов
и фенолов к декарбоксилированию, мы обнаруживаем, что относящиеся сюда
данные не являются, строго говоря, сравнимыми. Легкость декарбоксилиро-
вания заметно зависит от присутствия катализаторов, от способа нагревания,,
а также от агрегатного состояния вещества в момент декарбоксилирования..
Исследование тщательно очищенных веществ в гомогенной системе при стро-
го сравнимых условиях могло бы дать значительно более ценные сведения,
о характере этой своеобразной реакции. Не имея таких сведений, мы можем
лишь провести сравнение грубо установленных данных, которые имеются
в нашем распоряжении и которые определенно указывают на большие каче-
ственные отличия.
На основании работ Педерсена [58] и Виига [59] по кинетике декарбо-
ксилирования можно прийти к выводу, что в случае рассматриваемых веществ'
возможны конкурирующие механизмы декарбоксилирования. Ни в ряду
пиррола, ни в ряду фенола точно неизвестно, происходит ли декарбоксилиро-
вание в результате параллельных или конкурирующих реакций. На основа-
нии скорее обширных, чем глубоких, исследований Хараш [60] пришел к
выводу, что декарбоксилирование может протекать по альтернативным, но не
конкурирующим направлениям. Одно из этих альтернативных направлений’
облегчается высокой, а другое—низкой концентрацией электронов у карбо-
ксильной группы.
Качественные заключения, выведенные на основании изучения декарбо-
ксилирования в ряду бензола, подтверждают это общее положение, хотя
такое изучение, очевидно, не может дать ответ на вопрос, имеют ли место кон-
курирующие механизмы в каком-либо конкретном случае. Так, декарбокси-
лирование 2,4,6-тринитробензойной кислоты [61] и 2,4,6-триоксибензойной
кислоты [62] протекает легко. Тринитробензол имеет три сильные электроно-
акцепторные группы, и электрофильное замещение в его молекуле протекает
с большим трудом или не происходит вовсе [63], в то время как триоксибен-
зол представляет собой прямо противоположный тип соединения с тремя
группами, которые в высшей степени облегчают электрофильное замещение.
Соединения с заместителями промежуточного типа декарбоксилируются тем
труднее, чем далее они находятся от каждого из вышеприведенных крайних
типов; из этого факта вытекает, что имеется по крайней мере два альтернатив-
ных механизма декарбоксилирования. В ряду пиррола, очевидно, следует
рассматривать только тот механизм, который сходен с декарбоксилирова-
нием триоксибензойной кислоты.
В ряду фенола те же самые факторы, которые заметно облегчают электро-
фильное замещение, служат причиной легкого протекания декарбоксилирова-
ния. Хорошо известно, что бензойная кислота может быть перегнана без раз-
ложения. Сходным образом, л-оксибензойная кислота вполне устойчива при
нагревании [64]; обычные катализаторы декарбоксилирования не вызывают
отщепления двуокиси углерода. С другой стороны, n-оксибензойная кислота
при нагревании разлагается [65], хотя это разложение и не приводит полно-
стью к образованию фенола. Неполное выделение двуокиси углерода имеет
место при температурах между 200—220°. Таким образом, положение, кото-
рое активировано ОН-группой по отношению к замещению, активирована
также и для декарбоксилирования. 2,4-Диоксибензойная кислота теряет дву-
окись углерода полностью при 194° [66] вследствие дальнейшей активации.
2,6-Диоксибензойная кислота полностью теряет двуокись углерода между
150—170° [67], что также указывает на большую степень активации, а
3,5-диоксибензойная кислота не декарбоксилируется при сухой перегонке [68].
2,4,6-Триоксибензойная кислота в заметной степени теряет двуокись углерода.
234
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
при 100° [62], а при добавлении воды декарбоксилирование заканчивается
ниже 100°. С другой стороны, если гидроксильные группы не занимают
положений максимальной активации, то в общем случае наблюдается мень-
ший эффект. Так, галловая кислота (3,4,5-триоксибензойная) плавится
с разложением на двуокись углерода, и пирогаллол при 225—240° [69], обна-
руживая значительно большую устойчивость, чем это было найдено в случае
флороглюцинкарбоновой кислоты. В общем случае прибавление новой кар-
боксильной группы, которая понижает легкость электрофильного замещения
во всех положениях, понижает также и легкость декарбоксилирования.
Поразительный пример этого был обнаружен в ряду резорцина: 2,6-диокси-
бензойная кислота теряет двуокись углерода при 150—170°, в то время как
введение карбоксильной группы в положение 3 настолько повышает устой-
чивость соединения, что оно плавится выше 300° без значительного разло-
жения [67].
Пиррол-а-карбоновая кислота выделяет двуокись углерода при 192°
[70], а ^-кислота разлагается при 161—162° [71]. Это обстоятельство указы-
вает на ограниченность применения имеющихся грубо установленных данных
ио декарбоксилированию, так как обычно при реакциях замещения а-поло-
жение более активно, чем ^-положение. Пиррол вообще более активен, чем
фенол, так как реакции декарбоксилирования протекают при указанных
относительно низких температурах. Сравнение показывает, что по устойчиво-
сти пирролкарбоновые кислоты стоят ближе к резорцинкарбоновым кисло-
там, чем к соответствующим производным фенола; эту аналогию подтверждает
вообще легкая замещаемость у соединений ряда пиррола. Повидимому моле-
кула пиррола не столь активна, как молекула флороглюцина.
Другой реакцией, позволяющей уяснить относительную реакционную
способность фенолов и пирролов, является реакция, противоположная рас-
•смотренной выше, а именно—карбонизация. Салициловая и п-оксибензойная
кислоты могут быть получены с помощью синтеза Кольбе при температурах
примерно около 250° [72]. В случае резорцина условия для введения карбо-
ксильной группы значительно менее жестки. Смесь 2,4- и 2,6-диоксибензой-
ных кислот может быть получена из резорцина при нагревании его с водным
раствором карбоната аммония до 120—130° или с раствором углекислого
калия при температуре кипения раствора [73]. Реакция углекислого калия
с флороглюцином протекает гладко при 60—70° [62]. Пиррол-а-карбоновая
кислота может быть получена из пиррола в тех же самых условиях, которые
применяются в случае резорцина [70], что опять-таки указывает на промежу-
точную степень реакционной способности пиррола между таковой у фенола
и флороглюцина (аналогично резорцину).
Соответствие между температурой декарбоксилирования и реакционной
-способностью хорошо выполняется в случае пиррольных производных Кнор-
ра XXXIII.
3-Кислота XXXIV декарбоксилируется примерно при 270° [74], в то
время как а-кислота XXXV—при 210° [75]. Реакционная способность декар-
боксилированных соединений падает в том же порядке.
С2Н5ООС||-пСНз НООСй---------|.СН3 С2Н5ОО&--------г.СНз
сн3'^ Jcooc2h5 сн3!^ Jcooc2h5 снД Jcooh
N	N	N
н	н	н
хххш	XXXIV	XXXV
Эти данные показывают, что соединения XXXIVи XXXVменее реакцион-
носпособны, чем фенол, что обусловлено сильным дезактивирующим влия-
,нием карбэтоксигруппы.
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
235
Возрастание числа алкильных групп в ряду пирролкарбоновых кислот
вызывает понижение температуры декарбоксилирования, как и следовало
•ожидать на основании сделанных выше обобщений. Так, например, если
в соединение XXXV вместо р-карбэтоксильной группы ввести метильную
группу, то температура декарбоксилирования соединения XXXVI пони-
жается до 126° (более чем на 80°) [76]. На основании этого естественно пред-
положить, что 2,3,4-триметилпиррол (XXXVII) должен вступать в реакции
замещения значительно легче, чем его {Ткарбэтоксильный аналог. К сожале-
нию, нет данных, которые могли бы служить проверкой этого предсказания.
СН3н—г,СН3
CHsil Jcooh
N
Н
XXXVI
СН3|,--г.СН3
chJI^ Jh
N
Н
XXXVII
CH3n--пСООС2Н5 '
c2hsooc^ Jcooh
N
H
XXXVIII
CH3,|—,,COOC2H5
C2H5OOC^ Jjh
N
H
XXXIX
В ряду пиррола, каки в ряду фенола, карбоксильную группу можно ста-
билизировать к декарбоксилированию, введя в молекулу электроноакцептор-
ные группы. Так, соединение XXXVIII, стабилизированное введением двух
карбэтоксильных групп, не декарбоксилируется даже в жестких условиях.
Оно может быть перегнано без разложения [77]. В согласии с этими фактами
находится то обстоятельство, что соответствующий пиррол с свободным а-по-
ложением (XXXIX) с трудом конденсируется с формальдегидом, причем
реакция не протекает до конца [77].
Уже при рассмотрении небольшой части материала, имеющегося в лите-
ратуре, становится ясно, что реакции соединений ряда пиррола и ряда фено-
ла обладают параллелизмом. Развито вероятное электронное обоснование для.
аналогий, однако теория еще не в состоянии предсказать, какие из пирролов
и фенолов будут обладать наибольшим сходством.
Рассмотрение грубо установленных экспериментальных аналогий при-
водит к заключению, что реакционная способность пиррола наиболее близка
к таковой у резорцина и что в замещенных пирролах реакционная способ-
ность может повышаться или понижаться в большей мере, чем у замещенных
резорцинов, принимая во внимание отличия в электронном строении обеих
систем.
Реакции замещения пиррольной системы
В литературе описаны примеры нитрования [78] и нитрозирования пир-
рола [79], хотя эти реакции и не нашли широкого применения для синтети-
ческих целей. В ряду пиррола имеют значение реакции алкилирования, гало-
генирования и отщепления галогена*, введения альдегидной и кетонной групп,
* Принципиальное значение имеет реакция сульфирования ядра пиррола, открытая
А. П. Терентьевым. При действии пиридинсульфотриоксида C5H5N-SO3 на пиррол, его
гомологи и N-производные, а также кетоны ряда пиррола в среде дихлорэтана происходит
гладкое сульфирование ацидофобного цикла пиррола. В зависимости от условий проведе-
ния реакции получаются моно- или дисульфокислоты ряда пиррола с высокими выходами.
При действии диазотированного п-нитроанилина на бариевую соль пиррол-2-сульфо-
кислоты происходило выпадение сульфата бария и образование оранжевого азопро-
236
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
а также (для целей идентификации) реакция диазосочетания. Эти реакции
рассматриваются ниже.
Алкилирование пирролов. Как уже было указано, пиррол при действии
йодистого метила алкилируется по углероду. Эта реакция аналогична С-алки-
лированию производных резорцина и флороглюцина [80]. Так, например,.
Перкин [81 ] открыл следующую реакцию:
СООН
/\он
он
соон
осн3
С другой стороны, в ряду пиррола хорошо изучена реакция алкилиро-
вания алкоголятами [82], которая не имеет аналогий у соединений фенола.
Следует ожидать, что эта реакция будет легко протекать при применении до-
статочно активных фенолов. Примером такой реакции может служить полу-
чение филлопиррола [83]:
СН3п nCgHs
н[^ Jch3
N
н
ОСПз“
СН3п С2Н5
сн3^ Jch3
N
н
ОС2Н5“
СН3 Н
СН3^ ^СН3
N
н
Реакция происходит в автоклаве при 200—220°.
Получение N-этиланилина [84] при действии на анилин этилата натрия
может рассматриваться как аналогия этой реакции. В обоих случаях, однако,
механизм неясен. И пиррол и анилин ведут себя как нуклеофильные реаген-
ты, однако, мало вероятно, чтобы ион метоксила вел себя как электрофильный
реагент. Необходимо более тщательное изучение этой реакции.
Было найдено, что в этой реакции, как и в других реакциях замещения
в цикле пиррола, a-положение более реакционноспособно, чем ^-положение.
Галогенирование и дегалогенирование. Галогенирование в ряду пиррола
протекает наиболее легко. Обычным хлорирующим агентом является хлори-
стый сульфурил SO2C12 [85]. Бромирование проводится элементарным бро-
мом, а иодирование, как правило, ионом J7- Большая реакционная спо-
собность цикла пиррола проявляется в том, что трииод-ион иодирует произ-
водные пиррола с большой скоростью. Так, например, тетраиодпиррол
может быть получен из пиррола и трииод-иона [86].
Примером нормального галогенирования пиррола может служить сле-
дующая реакция [87]:
СН3п---цН	СН3.---Г|Вг
+ Br2 ->	+НВг
с2н5оос.^ ^!сн3	с2н5оос!^ JJch3
N	N
Н	Н
дукта. Это указывало на то, что пирролсульфокислота ведет себя подобно пирролкарбоно-
вой кислоте, которая в этих условиях замещает карбоксил на азогруппу.
Сульфогруппа, связанная с ядром пиррола, оказалась более подвижной, чем в фура-
не [А. П. Терентьев, Вестник МГУ, № 6, 17 (1947); А. П. Терентьев и Л. А. Яновская,
ВестникМГУ, № 10, 155(1948); № 11, 123 (1948); ЖОХ, 19, 1365 (1949)]. Эта интересная
реакция даже не упоминается американским автором.—Прим. ред.
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
237
Если расположение групп Ни COOC2HS обратное, то легко происходит
•«аномальное» бромирование [88]:
СН3л пСООС2Н5
..	... +ВГ2
Н1^ J]CH3
N
н
СН3П--|.СООС,Н5 СН3-=.СООС2Н5
Br^ J.I--СН^г— х Jch3
N	NZ
Н	н Вг~
Эта реакция иллюстрирует тот факт, что некоторые пирролы претерпева-
ют конденсацию настолько легко, что процесс получения простых, замещен-
ных в ядре галогенпирролов усложняется, если не становится вовсе невоз-
можным. Бромирование при низких температурах ведет к нормальному
5-бромпроизводному [89]. Реакционная способность 2,4-диметил-З-этилпир-
рола, однако, настолько велика, что моногалогензамещенный пиррол не
был выделен.
Осложнение другого рода, которое порой ведет к трудностям при галоге-
нировании, заключается в замещении галогеном не водорода, а других групп.
В качестве примера может служить замещение ацетильной группы на
<бром [89].
С2Н5п--пСОСНз
н( Jch3
N
н
С2Н5г—,сосн3
Brl\ . JcH3
N
н
избыток
С2Н6||--рВг
Br^ JcH3
N
Н
Этот и подобные примеры указывают на то, что цикл пиррола имеет боль-
шее сродство к брому, чем к ацетильной группе.
При синтезах в ряду пиррола часто применяется замещение карбоксиль-
ных групп бромом; эта реакция представляет собой стандартный метод для
получения реакционноспособных дипиррилметенов, применяемых для синте-
зов порфирина [90]:
С2Н5п пСН3
2 — Jcooh
N
СН3п и С2Н5
ноос^ Ji —сн
N
н	н
Этот процесс сопровождается декарбоксилированием, если отсутствуют
другие возможности реакции [91]:
СНЗП---ПСООС2Н5
+ Вг2
С2Н5ООС^ ^соон
N
н
СНЗП---г,СООС2Н5
СО2 -|-	+ НВг
СоНзООС1] JjBr
N
н
У замещенных в ядре бром- и иодпирролов галоген может быть легко
отщеплен. Восстановление тетраиодпиррола до пиррола происходит при
действии цинка и щелочи [92]. Бром легко замещается на водород при
238
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОЛ пых
каталитическом гидрировании [91]:
СН3г---пСООС2Н5 н2 СН3л----------г,СООС2Н5
сгн5ооо^ JlBr Pd С2Н5ООС^ JjH
N	N
н	н
Таким образом, в некоторых реакциях атом галогена может быть введен
для защиты кольца пиррола, а затем удален при помощи гидрирования.
Введение альдегидной и кетонной групп. Первым методом получения
пирролальдегидов была реакция Реймара—Тимана [93], которая приводит
к образованию а-пирролальдегида. Низкие выходы, получаемые при этом,
являются причиной того, что данный метод применяется для синтеза альде-
гидов лишь в крайнем случае. Планшер и Понти [94] тщательно изучили эту
реакцию и показали, что причина низкого выхода альдегидов заключается
в образовании побочных продуктов. Так, если исходить из 2,5-диметилпир-
рола, то образуются как 2,6-диметил-З-хлорпиридин (XL), так и производ-
ное пирроленина XLI.
НН---Гн
+ СНС1з+КОН
сн3!^ J'ch,
N
п—псно
+
сн,^ JIch3
N
н
XL	XLI
Это производное пирроленина перегруппировывается в производное
пиридина XL при действии этилата натрия в спирте при 100° в течение 3 час.
Реакция с хлороформом и щелочью может также вести к образованию
трипиррилметанов [95]:
+ СНС13
н
кон
СН3
ньГ
С-СН3
Наиболее удобным методом введения альдегидной группы является син-
тез Гаттермана с применением HCN и НС1. Реакция Гаттермана дает хорошие
результаты с реакционноспособными фенолами, подобными резорцину, и с про-
стыми. эфирами фенолов [96].	. . .	. .
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
239‘
Аналогия с пирролом здесь очевидна. Этот метод был введен в химию»
пиррола Фишером и Цервеком [97]. В результате синтеза в а» или p-положе-
ние цикла с отличным выходом вводится формильная группа. В ходе реакции,
повидимому, образуется хлорметиленформамидин (NH=CH—N=CHC1}
[98]. Последний взаимодействует с пирролом, давая хлористоводородный
альдимин, который обычно выделяют перед гидролизом для того, чтобы
отделить его от некоторого количества непрореагировавшего пиррола,,
так как последний может конденсироваться с образованием дипиррилметена..
Примером этой реакции может служить образование криптопирролаль-
дегида [99]:
HCN+HC1
C1CH=NCH=NH
С пСН3
СНз^ J,'ch==nh2ci
N
н
+ nh4ci + нсоон
Н2О
С2Н511	|,СН3
chJI^ Jcho + nh4ci
N
Ценность и удобство этой реакции значительно возросли в результате
видоизменения, внесенного Адамсом и Левиным [100], которые применили
безводный цианистый цинк вместо безводного цианистого водорода. Это
видоизменение более пригодно для методики Фишера—Цервека в пиррольном
ряду [101].
При реакции Гаттермана, подобно тому, как это имеет место при галоге-
нировании, может происходить замещение карбоксильных групп в ядре [102]..
Вг СН3
СН3^ J1COOH
N
н
HCN+HC1
затем НгО
Вс,--гСН3
+ С°2
СНз^ Jcho
N
Н
Карбонильная группа может быть введена в пиррольное кольцо с по-
мощью синтеза Губена—Гёша, при котором вместо цианистого водорода, при-
меняемого в методе Гаттермана, используется ароматический нитрил [103].
Однако наиболее часто для этой цели применяется реакция Фриделя—Краф-
тса [104].
снзП---Г|Н	А1С13 снзп-------г.СОСНз
+ СН3СОС1------->
С2Н5ООС^ ^СНз	С2Н5ООС^ ^сн3
N	N
н	н
Реакционная способность цикла пиррола настолько велика, что зача-
стую нет необходимости добавлять хлористый алюминий в качестве катализа-
тора. Чамичан и Деннштедт впервые получили а-ацетилпиррол простым
нагреванием пиррола с уксусным ангидридом [105]*.
* Стереоизомерные оксимы альдегида и кетонов ряда пиррола были получены
А. П. Терентьевым и А. Н. Макаровой. Для установления их конфигурации авторы ис-
пользовали образование медных солей, содержащих клешнеобразный цикл [ЖОХ, 21,
270 (1951)].—Прим. ред.
.240
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Большая часть кетонов ряда пиррола, представляющих ценность в син-
тетическом отношении, может быть получена с помощью синтезов, протекаю-
щих с замыканием цикла; если такой путь возможен, то он обычно и являет-
ся желательным.
Азопирролы. Наш аргумент относительно аналогий пиррольных систем
с ароматическими системами может быть дополнен при рассмотрении реак-
ций пирролов, содержащих азогруппу.
Сочетание пирролов с диазотированными ароматическими аминами было
•открыто в 1886 г. Фишером и Хеппом [106]. Были получены многочисленные
.азокрасители, содержащие цикл пиррола [107]. Как и в случае фенолов, тен-
денция к сочетанию выражена настолько ярко, что реакция происходит
в кислой среде. С самим пирролом в кислой среде образуется моноазокраси-
тель, а в щелочной—бисазокраситель.
Исследования Фишера и Бартоломеуса [107] показали, что а-положе-
ние более активно по отношению к сочетанию, чем ^-положение, однако
а-азокрасители менее устойчивы к действию света и воздуха, чем p-азокра-
сители. Авторы рекомендуют применять реакцию сочетания для разделения
смеси пирролов. Тетразамещенные пирролы не способны к сочетанию.
p-Пиррилазокрасители легко могут быть выделены из реакционной
смеси путем кристаллизации.
а-Пиррилазокрасители могут быть идентифицированы с помощью свое-
образной «пробы на образование пятна» с диазотированным п-нитроанили-
ном. При этой пробе раствор а-азокрасителя обрабатывается карбонатом и
наносится на фильтровальную бумагу. Затем прибавляется диазотированный
п-нитроанилин. Вначале образуется пурпурная кайма, а спустя некоторое
время вся поверхность становится интенсивно синей. p-Пиррилазокрасители
не дают этой реакции.
Восстановление пиррилазокрасителей служит методом получения пир-
риламинов [108].
CH3n—^N = NC0H4SO3H	Н2	СН3п--tNH2
ChJ^ Jch3	(pt)	chJ^ J!ch3
N	N
H	H
Диазотирование и сочетание пирриламинов широко не исследовались.
Однако известно, что некоторые пирролы образуют устойчивые диазосоеди-
нения. Так, 2,4,5-трифенил-З-диазопирроленин может быть изображен сле-
дующей формулой [109]:
С6Н5п---, = N = N
С«Н=\
N
После длительного нагревания с разбавленной серной кислотой это ве-
щество изомеризуется в соединение, которому приписывают следующую
•формулу:	___
\n^n
С.Д JceH6
N
Н
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
241
Для целей исследования можно легко в значительных количествах при-
готовить хлористый пиррилдиазоний из 3-амино-2,4-диметил-5-карбэтокси-
пиррола [НО].
СН8п---n hno2	СН3-7—jtNO	AiHg
С2Н5ООС^ 11сн3	с2н5оос^ JJch3
N	N
н	н
СН8п---r.NH3 HNOa	СН3п--nN == N С1~
>CaHsOod|4 Jjch3	с2н5оос'^ J)ch3
N	N
H	H
XLII
Это соединение XLII обладает большой устойчивостью и легко сочетается
с подходящими фенолами.
Замещение у азота
Замещение у азота пиррола в общем случае может происходить только
после предварительного удаления водорода реагентом основного характера.
Так, например, N-метилпиррол [1111 может быть получен при взаимодей-
ствии йодистого метила с пирролкалием [112]. Разработана также удобная
методика метилирования натриевых солей пиррола [113]:
|| || + CH3J -> Ц j
4'n/
К*	СНз
N-карбэтоксипиррол может быть получен при действии на пирролкалий
хлормуравьиного эфира [114]. Оддо [115] для активирования цикла пиррола
предложил применять реактив Гриньяра. Однако реакция не ограничивается
атомом азота. Галогеналкилы алкилируют пирролы по углероду [116], а хлор-
муравьиный эфир реагирует по обоим направлениям [117].
Два случая замещения у атома азота цикла наблюдаются при образова-
нии пиррокола и при конденсации в дипирролпиридоны; эти процессы будут
рассмотрены при конденсациях пирролов.
Из настоящего обзора отдельных реакций замещения в ряду пиррола выте-
кает, что пирролы по своей способности легко вступать в реакции замещения
сходны с реакционноспособными многоатомными фенолами; эта способность
в значительной мере утрачивается при введении в цикл достаточно сильных
электроноакцепторных групп, подобных карбэтоксильной.
Реакции заместителей в пиррольном кольце
Представляется затруднительным провести аналогию между реакциями
заместителей в цикле пиррола и заместителей в бензольных углеводородах.
Причиной этого является тот факт, что подавляющее большинство работ
в ряду пиррола проведено с такими соединениями, у которых блокирована
большая часть положений в ядре, в то время как в ряду бензола подавляющее
большинство реакций выполнено с веществами, у которых свободно не менее
двух положений цикла. Так, например, толуол может быть хлорирован в
16 Заказ № 605
242
Nl. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
метильной группе с помощью хлористого сульфурила [118], но галогенировать
метильную группу цикла пиррола не представляется возможным без того,
чтобы предварительно не атаковывалось любое свободное положение цикла.
Для того чтобы изучить галогенирование в боковую цепь, необходимо блоки-
ровать водороды ядра подходящими заместителями.
Колачичи впервые изучал взаимодействие метилированных пирролов
с хлористым сульфурилом [119], хотя этот реагент применялся и ранее [120].
Колачичи галогенировал 2,5-диметилпиррол и получил после гидролиза
2,5-диформил-3,4-дихлорпиррол и 3,4-дихлорпиррол-2,5-дикарбоновую кис-
лоту:
п-г. 1) SO2CI2 С1н---Г.С1 .	С1п--пС1
chJ^ Jch3 2> Н2° сно[^ ^'сно НООС^ J'COOH
N	N	N
Н	НН
Эта реакция широко применялась Фишером и его сотрудниками для по-
лучения пиррилальдегидов и пирролкарбоновых кислот [121]. Здесь ярко
проявляется отличие в реакционной способности а- и ^-положений, по-
скольку таким методом удается получить только а-альдегиды и а-кислоты.
В общем случае реакция протекает в эфире при 0°, хотя в случае 2,4-диметил-
3,5-дикарбэтоксипиррола, где карбэтоксильная группа несколько пассиви-
рует а-метильную группу, замещение трех водородов а-метильной группы
на хлор делается возможным лишь при применении в качестве растворителя
ледяной уксусной кислоты [77].
Как и в случае бромирования, эта реакция ограничивается склонностью
2-метилпирролов с незамещенным 5-положением к конденсации [121].
СН3Т1 ГСООС2Н6
-j-SO2Cl2 —>
^СНз
N
СН3й--гСООС2Н5 CH3-=iCOOC2H5
Cl^ J)------СН: - X4JcH3
N	N
Н	Н Cl-
Применяя 1 моль хлористого сульфурила, обычно можно остановить
хлорирование на стадии хлорметилирования. Эта реакция также широко'ис-
пользовалась для получения дипиррилметанов [77, 121], так как пиррилкар-
бинолы, образующиеся при гидролизе хлорметилпирролов, легко расщепля-
ются с образованием формальдегида и столь же легко конденсируются [77,122]:
СН3п--пСООС2Нб so2ci2	CH3tj--7|СООС2Н5 н2о
СаНзООС^ JJcH3	С2Н5ООс!^ J'cH2Cl
N	N
Н	Н
СНЗП---пСООС2Н5
-*	-> сн2о + н2о +
С2Н5ООС'^ J1CH2OH
N
н
СН3.---гСООС2Н5 С2Н6ООС||-----пСН3
СаНзООС!^ J.-------СН2--------^СООС2Н»
N	N
Н	Н
РЕАКЦИИ ПИРРОЛЬНЫХ СИСТЕМ
243
В противоположность хлористому сульфурилу, бром проявляет тенден-
цию замещать только один водород а-метильной группы. По этой причине он
применялся более широко, чем хлористый сульфурил, для получения
дипиррилметанов по реакции, приведенной выше. Для того чтобы осуществи-
лось монобромирование 2,4-диметил-3,5-дикарбэтоксипиррола [123], необ-
ходимо брать 4 моля брома; однако в случае 2,4-диметил-3-этил-5-карбэтокси-
пиррола реакция протекает значительно более легко. Конденсация 2-метиЛ-
пирролов со свободным 5-положением, происходящая при галогенировании,
была открыта Фишером в ходе исследования галогенирования криптопиррола
(2,4-диметил-З-этилпиррола) и гемопиррола (2,3-диметил-4-этилпиррола) [88].
Эта реакция является наиболее ценной реакцией галогенирования в ряду
пиррола, приводящей к дипиррилметенам, которые в общем случае могут
прямо конденсироваться в порфирины [124].
Тот факт, что связанные с ядром пиррола метильные группы не иодируют-
ся, ясно указывает на то, что по отношению к реакциям замещения метиль-
ные группы менее реакционноспособны, чем атомы водорода цикла, где иоди-
рование протекает легко.
а- и |3-сложноэфирные группы, связанные с циклом пиррола, обнару-
живают различную реакционную способность. Это проявляется в избиратель-
ном гидролизе сложных эфиров ряда пиррола. Избирательный гидролиз
щелочью был впервые осуществлен Кнорром [26].
С2НбООСп--ПСН3	С2Н6ООСП--ПСН3
+ 0Н"
СНз^ ^СООС2Н5	СНз^ ^соо-
N	N
н	н
Чувствительность a-мест к действию щелочи, повидимому, представляет
собой общее свойство пиррольных систем, так как и характерные сложно-
эфирные реакции и гидролиз протекают в а-положении [125]. В сложных
эфирах пирролполикарбоновых кислот p-положение может быть атаковано
только избытком щелочи после того, как гидролизованы все сложноэфирные
группы, находящиеся в а-положении.
В 1925 г. Фишер и Валах [126] нашли, что серная кислота способна из-
бирательно атаковывать ^-положение в цикле пиррола. Это открыло путь
к освобождению p-положения с помощью декарбоксилирования, после чего
16*
244
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
в это положение может быть введен любой заместитель. Следует отметить, что
большая реакционная способность [3-положения по отношению к серной
кислоте связана не только с пространственными затруднениями [127], так
как [3-положение также атакуется в 1,2, 4-триметил-3,5-дикарбэтоксипирроле
где пространственные затруднения эквивалентны для а- и [3-положений [113];
С2Н5ООСп—йСНз
СНз'^ JcOOC2H5
N
H?SOi
затем НзО
СНз
НООСй---пСНз
сн3'^ JIcooc2hs
N
СНз
Пиррилкетоны претерпевают расщепление под действием и кислых и ос-
новных катализаторов. Так, например, действием серной кислоты кетогруп-
пы могут быть удалены таким путем, который может рассматриваться как
обратный синтезу Фриделя—Крафтса [128]:
С2Н6п---nCOC2Hs
С8Н£Со'^ J!c2h5
N
н
H2SO4
С2Н6п---гН
Jjc2H5
N
н
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
Дипиррилметаны. Вследствие того что многие природные пигменты име-
ют циклы пиррола, связанные углеродными мостиками, реакции конденсации,
приводящие к этому типу соединений, имеют важное значение. Простейшими
конденсированными соединениями являются дипиррилметаны, впервые полу-
ченные Пикте и Рилльером в 1907 г. [129]. Эти исследователи конденсировали
пирролкалий с хлористым метиленом под давлением и получили при этом
как 1Ч,1Ч'-дипиррилметан, так и а,а'-дипиррилметан. Методика была упро-
щена Колачичи, который вместо хлористого метилена применил формальде-
гид. При применении этого реагента реакция идет в мягких условиях (с кис-
лым катализатором); при этом совершенно не образуется N-замещенных сое-
динений. Формальдегид может также реагировать с пирролами в щелочных
растворах с образованием пиррилкарбинолов [130]. Таким образом, эта реак-
ция может рассматриваться как реакция, аналогичная конденсации, приво-
дящей к получению бакелита, с тем отличием, что в пиррольном ряду она
проводится в таких условиях, в которых невозможна полимеризация.
Хотя формальдегидная конденсация обычно ведет к симметричным дипир-
рилметанам, однако ее можно направить таким образом, что столь же успешно
получаются несимметричные соединения [131]:
О
СНзСп----гСНз
|	+ сн20
СНз1^
N
СНзтт--пСООС2Нб
JlcH3
N
н
II
СНзСп---пСНз СНзп------пСООС2Н6
СНз^ J — сн2— Jch8
N	N 7
н
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
245
Исходя из чисто статистических соображений, нужно было бы ожидать,
что в результате этого процесса должно образоваться 25% каждого из сим-
метричных метанов и 50% несимметричных метанов. Установлено, однако,
что при такой несимметрической конденсации оказывается возможным полу-
чить 75% несимметричного метана XLIV [132]. Это обстоятельство застав-
ляет нас предположить, что в стадии образования пиррилкарбинола XLIII
формальдегид реагирует с более активным компонентом, после чего происхо-
дит медленная конденсация с образованием замещенного дипиррилметана.
С2Н6ООС----СНз	СНз-—-соос2н5
+ СН2О+ J
СН3^ JjH	Hl JJch3
N	N
СНз	Н
С2Н5ООС----СНз СНзП------СООС2Н5
СНз!^ Jch,oh+ н( Jch3
N	N
СН3	Н
ядп
С2НвООС-----СНз
СНз!^ J----
N
СНз
СНз-----СООС2Нб
сн2----Jchs
N
н
XLIV
В том случае, если один из пирролов со свободным a-положением являет-
ся труднодоступным, для получения несимметричных дипиррилметанов можно
использовать реакцию, аналогичную последней стадии, приведенной выше.
Бромметил- [133] или алкоксиметилпирролы [134] могут быть заменены
карбинолами типа XLIII.
Конденсации с образованием а,^- или ]3,р-дипиррилметанов протекают
тоже очень легко, хотя и не столь быстро, как в случае образования соответ-
ствующих а,а-дипиррилметанов. Как и в случае других реакций замещения
в пиррольном кольце, N-замещенные метаны могут быть получены только
из металлических солей пиррола. Дипиррилметаны, содержащие заместители
в метиленовой группе, могут быть получены из соответствующих замещенных
альдегидов или кетонов при конденсации с пирролами, имеющими свободное
а-положение.
Трипиррилметаны. Первый трипиррилметан был получен Пилоти, Кран-
нихом и Биллом [135] при попытке применить синтез Реймера—Тимана с хло-
роформом и щелочью для получения пиррилальдегидов. Эти исследователи
считали, что они получили дипиррилкарбинол, и только девять лет спустя,
когда эти исследования были повторены [136], стало ясно, что в действитель-
ности был получен трипиррилметан. Следует отметить, что Фейст получил
замещенные фенилднпиррилметаны значительно раньше [137], при конденса-
ции производных бензальдегида с замещенными пирролами.
Метод получения трипиррилметанов Пилоти приводит только к симмет-
ричным соединениям. Производные с двумя различными циклами пиррола
могут быть получены методом сплавления по Фейсту [138]; применяется
246
VI. ХИВДИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
альдегид ряда пиррола и производное пиррола со свободными положе-
ниями в цикле:
СН3-—гСООСаН4
C2H6OOcJ JcHO
N
Н
СН3——пСООС^з
2	KHS°4
Н!^ J'CH3
N
СН3------COOC2HS СН3--COOC2HS
С2Н5ООС^ J----СН------JJcH3
N	N
Н	Н
СНз
HNZ I
'\=|coocgHs
Полностью несимметричные трипиррилметаны могут быть получены при
конденсации дипиррилметена с пирролом, имеющим свободное положение
в цикле [139].
СНз----СООС2Н6 СН3-=-СООС2Н6
c2hsoocJ Ji----СН —ч Jch3
N	N
н	н
СНз----СООС2Н6
c2hsoocJ	—-сн
N
СНз---COQQH.
—J'ch»
N
Н
CH3
Трипиррилметаны являются важными веществами в химии пиррола пре-
жде всего потому, что они, повидимому, являются промежуточными продукта-
ми при синтезе дипиррилметенов. Только что приведенная реакция может быть
обращена действием хлористого водорода, который связывает дипиррилме-
тен в виде соли.
Это расщепление трипиррилметанов было открыто Пилота, Краннихом
и Биллом [135], которые ошибочно приписали этим веществам формулы ди-
пиррилкарбинолов на том основании, что они легко превращаются в дипир-
рилметены. Предположения Пилоти о том, что эти вещества являются проме-
жуточными продуктами при синтезе некоторых дипиррилметенов, были под-
тверждены более поздними исследованиями [101, 139—141].
Трипиррилметаны представляют также некоторый интерес вследствие
того, что они являются лейкооснованиями трипиррилметановых красителей,
один из которых—продигиозин—был выделен из природных продуктов [142].
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
247
Ориентировочная структурная формула этого вещества такова:
CH3(CH2)4jj----Н	Н—ОСН3
снз!^ J—с—\
N	N
Продигиозии (провизионал)
Тетрапиррилэтаны и тетрапиррилэтилены. Тетрапиррилэтилены пред-
ставляют исторический интерес. Вилыптеттер [143] считал, что порфирины,
возможно, представляют собой тетрапиррилэтилены. Эти вещества, вообще
говоря, легко получаются из тетрапиррилэтанов. Однако они заметно отли-
чаются от порфиринов своей желтой окраской [144].
СН3-—- СООС2Н5
4	|	+ СНО-СНО
СНз^ JjH
N
нсг
СН
СООС2Н6 С2Н6ООС
,СН8
СНз^
N
Н
СН
/'СН8
N
Н
СН
н
N
' ^СНз
СНз-----L'COOC2H4 С2Н5ООС---------'СНз
FeCl3
I
н
N
СНз-----СООС2Н6
СН31^	--------
N
Н
С2Н5ООС----СНз
С-------ч /СН3
N
н
н
N
сн3/ --------
СН3----COOC2HS
н
N
с ()Г’
C2HSOOC-------CHS
При окислении в кислой среде тетрапиррилэтаны расщепляются с обра-
зованием дипиррилметенов.
248
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Дипиррилметеиы. Дипиррилметены наиболее важны из всех простых про-
дуктов конденсации пирролов вследствие того, что они используются в син-
тезах порфиринов. Два метода их получения уже приводились. Это—синтез
с альдегидами ряда пиррола и конденсация а-метилпирролов действием
брома.
При альдегидном синтезе [135] в качестве продуктов реакции возможны
три различных метена; известен по:крайней мере один случай, где реализо-
ваны все эти три возможности [139, 140]. Ход реакции схематически приведен
ниже. Ядра пиррола с различными заместителями в 1-, 2-, 3- и 4-положениях
для краткости нумеруются I и II соответственно:
В подавляющем большинстве при таких конденсациях образуется ожи-
даемый несимметричный продукт реакции. Аномальный продукт реакции
можно ожидать только в том случае, если какие-либо факторы будут замед-
лять конденсацию. Такой эффект будут оказывать любые заместители, кото-
рыебудут заметно замедлять обратную конденсацию пиррола I сдипиррилмете-
ном после расщепления по связи А. Такие заместители могут быть сильными
электроотрицательными группами в кольце I или группами у азота, которые
способны замедлять конденсацию вследствие пространственного влияния.
Сходным образом группы в ядре II, которые могут значительно понижать
реакционную способность пиррола II, должны замедлять конденсацию после
расщепления по связи Б. Если пиррол I достаточно реакционноспособен,
может иметь место образование второго трипиррилметана I—I—II.
Далее может иметь место расщепление до метена I—I и пиррола II;
обратная конденсация, однако, будет в этом случае затруднена вследствие низ-
кой реакционной способности пиррола II. Таким образом, конечным продук-
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
249"
том реакции будет метен I—I. Известны трипиррилметаны, претерпевающие
все эти расщепления [139, 140].
Несмотря на возможность протекания аномальной реакции, альдегидный
синтез является наиболее эффективным методом получения несимметричных
метенов для синтеза порфиринов. Сочетание пиррола с муравьиной кислотой,
приводящее к образованию симметричных метенов [145], может рассматри-
ваться как особый случай этого синтеза, так как пирролальдегид может быть
промежуточным продуктом в этой конденсации:
С2Н6ООС----СН8	ЯВг С2Н6ООС---СН3 СН3——СООС2Н6
2	+ НСООН --->
СНз1^ J1H	J)---СН='Ч /СН3
XLV
Другой метод получения симметричных метенов
нии симметричных дипиррилметанов [135].
заключается в окисле-
С2Н6ООС  --СНз	СН3-—-СООС2Н6 Вг,
—
СН3^ »--СН2--^СНз
СНз^—СООС2Нб
=х /СНз
N Вг~
Н
XLV
Следует отметить, что даже эта совершенно простая реакция может услож-
ниться, если метен несимметричен [132, 146].
2
С2Н5ООС-----СНз СН.--------СООС2Н6
ОН сн сн +ВГ2
N	N
сн3	н
СНз	СНз
С2Н5ООС--СНз СНз-—СООС2Н6
СНз![ J—сн=^+/сн3
N	N Вг~
н	н
Так как этим способом было приготовлено всего лишь несколько несим-
метричных метенов, то границы применимости реакции окисления неясны.
Очевидно, однако, что при получении дипиррилметенов с помощью любого-
-250
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
метода следует принимать во внимание лабильность связей между циклами
пиррола. Наиболее интересным является синтез метеное по Фишеру броми-
рованием а-метилпирролов [88]. Последовательность протекающих реакций
приведена ниже [147].
C2HSOOC---СН3	C2HSOOC| -СНз	С2Н5ООС—i-СНз
СН»1'	1>Н	СН3!^ ^Вг	BrCH2^ J>Br
X'	N	N
Н	НН
C2HSOOC--СНз C2HSOOC---СНз
СН81^ ^Вг +	ВгенД' Jbf
N	N
Н	Н
С2Н6ООС--г-СНз С2Н6ООС-=тСНз
/-----’ьп-----\+^Dr
N	N Вг-
Н	Н
При этой реакции количественные выходы не достигаются. Исследование
побочных реакций показывает, что монобромпиррол, образующийся в каче-
стве первого промежуточного продукта реакции, способен претерпевать
и иное превращение [147]:
з
сн
СНз
С2Н5ООС-----СНз
СНз'^ z----
Г N
! н
COOC2HS
I
I
С.НЮОС-—сн.
СН----=1^ ^Вг
N Вг-
При этой конденсации были выделены оба возможных метена. При нор-
мальных условиях бромирование в синтезе Фишера происходит скорее, чем
побочная реакция самоконденсации; вследствие этого количество симметрич-
ного метена, образующегося по этой реакции, недостаточно, чтобы он служил
причиной низкого выхода получаемого несимметричного бромметена. Очевид-
но, что имеют место и другие побочные реакции, которые до сих пор не были
охарактеризованы.
Последняя стадия в синтезе Фишера—конденсация бромметилпиррола
*с а-бромпирролом, приводящая к образованию метена, может быть распро-
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
251
странена на получение других несимметричных метенов [1471:..
С2Н6ООС-—-СНз	С2Нв----СНз
СН8^ JjBr + BrCH2]^ JjCOOC2H5
N	N
Н	Н
С2НвООС——СНз	С2Н8=.СН3
СН3( II----сн=. Jcooc2h5
N	N Вг"
Н	Н
Одно из свойств дипиррилметенов отличает их от большинства трифенил-
метановых красителей. Это свойство заключается в способности легкого обра-
зования окрашенных ангидрооснований. В трифенилметановых красителях
карбинольные основания, как правило, бесцветны. То обстоятельство, что
в строении дипиррилметенов легко можно производить различные'изменения,
делает эту серию соединений идеальной для исследования указанной особен-
ности. Образование ангидрооснований может быть исключено путем полного
замещения каждого цикла пиррола [146].
Модель дипиррилметена XLVII показывает, что. ионные галогенпроиз-
водные не могут быть плоскими вследствие пространственных препятствий.
Однако ввиду наличия системы сопряженных двойных связей молекула стре-
мится принять плоскую конфигурацию.
С2Н»ООС---СНз	СНз——СООС2Нв он
СНз^ z----СН—=—1^ ^СНз
Н	N
Н	Н Вг-
XLVI
С2НвООС-----СНз СНз^=-СООС2Н8
СНз^ J------СН - =1^ Jch3
N	N
Н
Ангидрооснование
С2НвООС------СНз	СНз^— СООС2Н, он.
СНз'1^ JI--- сн —----х Jch3
N	N
СНз	СНз Вг-
XLVII
С2НвООС------СНз	СНз------СООСЛ
сн,'^ z------снон---------II Jch3
N	N
СНз	СНз
Карбинольное основание
XLVIII
2Ь2
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Любое влияние, которое благоприятствует образованию ковалентной
связи, будет способствовать стабилизации неплоского ковалентного-
галогенпроизводного в большей мере, чем ионизированной фор-
мы XLVII*.
Как и можно было предсказать, электроотрицательные группы, такие,
как карбэтоксильная, увеличивают притяжение органического катиона
к отрицательно заряженным ионам в растворе. Это видно при сравнении три-
карбэтоксиметена XLIX с дикарбэтоксиметеном XLVI.
В то время как дикарбэтоксиметен XLVI дает при действии иона мето-
ксила ангидрооснование, трикарбэтоксиметен XLIX значительно сильнее при-
тягивает метоксил-ион, образуя эфир карбинола. Действие более слабого осно-
вания—гидроксил-иона—не приводит к образованию карбинола.
СНз-----СООС2Нв СНа-------СООСзНз он-
-----» ангидрооснование
С2Н5ООС^ J'-----СН —	^!сн3
N	N	Вг~
н	н
XLIX	I__________________
осну I
I
СНз----COOC2He	CHSfi---COOC2HS
с2нбоос!^ 7------СН(ОСНз)------Jch3
N	bl
Увеличение пространственных затруднений благоприятствует соедине-
нию вещества даже с таким слабым основанием, как ион брома.
СН,-----СООС2Н5
с2н8оос!^ ----------сна
N
СНз----СООС2Н8
—\ /снз
N
СНз
СНз----СООС2Н5
II
С2Н5ООС^ "--------сн
СНз
СНз-у—-СООС2Н8
—JcH8
N
СНз
В этом случае можно получить органический катион при действии хлор-
ного олова, подобно тому как получают катион трифенилбромметана.
Таким образом, можно сделать вывод, что наличие электроотрицатель-
ных групп в сочетании с пространственными затруднениями у органических
катионов повышает тенденцию к образованию ковалентных структур вместо
обычных ионных красителей.
Модели трифенилметановых красителей показывают, что эти вещества не
вполне плоски вследствие отталкивания атомов водорода в орто-положениях.
* Замена бром-иона на оксигруппу приводит к карбинольному основанию XLVIII, Где
отсутствует система сопряженных двойных связей, имевшаяся в ионизированной форме.—
Прим. ред.
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
253
ароматических колец. Это тот же самый эффект, который повышает тенден-
цию к образованию ковалентной связи с центральным атомом' углерода у
дипиррилметенов. Можно считать, что образование карбинолов в серии трифе-
нилметановых красителей обусловлено этим отталкиванием; по этой же при-
чине opmo-заместители в большей степе'ни затрудняют образование красите-
лей, чем атомы водорода. Эта концепция была выдвинута Люисом, Магелем
и Липкиным [148], которые предположили, что такого рода отклонения от ко-
планарности приводят к изомерии у трифенилметановых красителей. Было
указано также на углубление окраски дипиррилметенов, вызываемое про-
странственными затруднениями, обусловленными N-метильными группами
[132, 148].
Этот вопрос весьма подробно изучен Брукером с сотрудниками [149].
Эти исследователи рассматривали дипиррилметены как пирролцианины и
получили высшие цианины этого ряда с помощью ацеталя р-этоксиакролеина
1150, 151]:
п—й	hci
+ С2Н5ОСН = СН-СН(ОС2Н5)2----'
СН3^ JJchs
N
С2Н5
С2Н5 Cl-
Серией этих исследований была подтверждена концепция о простран-
ственных затруднениях в N-метилметенах. У соединений, мостик которых
состоит из единственного атома углерода, замена метила на водород приводит
к возвращению обычного эффекта и смещает область поглощения в сторону
•более длинных волн.
Если мостик состоит из 3 атомов углерода, то возможность про-
странственных препятствий сильно снижается и при замене метила на
водород область поглощения лежит в коротковолновой части спектра. Это
•обстоятельство подчеркивает специфичность систем, в которых ярко выражены
пространственные затруднения.
Синтетические аналоги пигментов желчи. Многие из синтезов дипиррил-
метанов и дипиррилметенов были применены для получения веществ, род-
ственных пигментам желчи. В общем случае эти вещества состоят из четырех
ядер пиррола, связанных тремя мостиками, из одного атома углерода
метанового или метенового типа. Мы приведем примеры веществ каждого
типа.
Следует отметить, что во многих из приведенных ниже синтезов образуются
симметрично построенные вещества, в то время как пигменты, встречающиеся
в природе, очевидно, представляют собой несимметричные вещества, если
судить об этом по продуктам расщепления гемина.
Уробилин и уробилиноген. Соединение уробилинового типа имеет две
симметрично расположенные метановые связи и центральную метеновую связь.
Вещество, тождественное с уробилином, полученным при окислении мезоби-
лирубиногена, было получено синтетическим путем [152]. Идентичность этого
вещества с природным уробилином, получаемым с ничтожными выходами
из мочи больных, окончательно не установлена. Синтетический препарат хотя
254
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
и сходен с природным веществом, но обладает более высокой температурой
плавления [-153].
СН2СООН
CH3j--С2Н5 СНз---СН2СН2СООН сн»--СНз СН3--7jC2Hg
но\ /-CHa--\ /сно + н\ /-----сн2--\ /он
N	N	N	N
НН	н*	н
СН,- -С,Н,	СН,—=-СН2СН2СООН НООССН2СН2---СНз	СН,——-CgHjj.
НО^ JI-СН2--J =.. — сн----. J—сн2—Joh
N	N	N	N
Н	НН
Уробилин IX
Следует отметить, что молекула уробилина несимметрична. Этот синтез
был выполнен и другим путем, а именно—взаимодействием альдегида с ди-
пиррилметанами, имеющими незамещенные атомы водорода [152]. Вещества,
полученные в результате обоих синтезов, оказались идентичными; это служит
доказательством незакрепленности метеновой двойной связи в системах подоб-
ного рода.
Уробилиноподобные соединения были также получены при конденсации
2 молей одного и того же дипиррилметана с муравьиной кислотой; при этом
возникает метеновый мостик.
Лейкосоединения этих красителей были получены при восстановлении
последних амальгамой натрия, а в некоторых случаях при каталитическом
гидрировании [154].
Соединения типа мезобилирубина и1 дигидромезобилирубина. Мезобили-
рубин содержит две симметрично расположенные метеновые связи и цен-
тральную метановую связь. Синтетический мезобилирубин не был выделен
из-за технических затруднений, однако были получены многие вещества этого
типа [155].
+ сн2о
СНз---С2Нз СН,-------СН2СН2СООН
НО^ СН----------Jjh
N	N
н
Мезобилирубин XIII (не идентичен
с природным мезобилирубином)
С этими синтезами сравнимо гидролитическое расщепление и конденсация
бромметилпирролов с образованием формальдегида и дйпиррилметанов..
Центральная метановая связь может быть образована из бромметилметенов
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
255 
[155, 156]. Принимая во внимание ход реакции, ведущей к образованию более
простого дипиррилметана, трактовка этой реакции как протекающей через
стадию отщепления бромистого метила представляется в высшей степени
вероятной. Интересно, что в случае метеновс одной гидроксильной группой
и сполна алкилированными остальными ядерными положениями реакция при-
водит к образованию ряда окрашенных соединений, которые получаются
в результате дальнейшего окисления первоначально образующегося продукта
конденсации; эти соединения могут быть выделены [156]. Исчерпывающее
структурное исследование этих веществ не закончено.
При каталитическом гидрировании билирубина образуется мезобилиру-
бин. В маточном растворе можно обнаружить некоторое количество дигидро-
мезобилирубина [157].
сн,—с2н.	НООССН2СН2
Н0Ч
N
СН
N
Н
СН3-—,СН2СН2СООН СН3=-С2Н5.
СН
N
Н
^0Н
N
Природный мезобилирубин
СН3|==С2Нв НООССН2СН~----СН3 СНз-------СН2СН2СООН
НО'^ I — СН----------J------СН2-------------сн2 -
N	N	N
н	н
Дигидромезобилирубин (провизионал)
В этом веществе гидрирована только одна метеновая связь.
Не установлено, какая именно из двух метеновых связей здесь была гид-
рирована. Это вещество является изомером уробилина, отличаясь от послед-
него положением метеновой связи. Различие в структуре приводит к отличию
в химических свойствах веществ, особенно в части реакций парциального'
окисления, что позволяет легко отличать эти изомеры. Флуоресценция цин-
ковых комплексов, характерная для соединений, подобных уробилину, отсут-
ствует в ряду дигидромезобилирубина. Соединения этого ряда не дают также
цветной реакции с азотной кислотой (пробы Гмелина). Соединения обоих рядон
различаются также с помощью реакции с хлорным железом: соединения уро-
билинового ряда дают характерную зеленую окраску, соединения мезоби-
лирубинового ряда—красную окраску. Механизм этой цветной реакции.пол-
ностью не выяснен.
Мезобиливиолин и мезобилиродин. При окислении уробилиногена
или мезобилирубиногена хлорным железом образуется фиолетовый продукт
окисления—мезобиливиолин [158]. На основании своих исследований пиг-
ментов красной морской водоросли Лемберг [159] предположил, что фиолето-
вый продукт представляет собой смесь веществ. В 1935 г. Зидель [160]
подтвердил правильность этого предположения путем разделения смеси и син-
теза индивидуальных компонентов. Один из них был красный пигмент, наз-
ванный мезрбилиродином. Примененный метод синтеза показывал, что оба
256
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
вещества являются изомерами мезобилирубина.
СН3---С2Н5 СН3]==СН2СН2СООН НООССН2СН2---СН3 СН3------С2Н5
но^ J!--CH=!^+JcHO + Н\ z-------------------СНа----\/0Н
N	N	N	N
Н	Н Вг-	Н	Н
СН3--С2н6	СН3——СН2СН2СООН НООССН2СН2=-СНз
НО'^ J-СН — Ч+J-------СН ===== ч J сн2
N	N	N
Н	Н Br-	Н Br-	Н
Мезобиливиолин (фиолетового цвета)
СН3---С2Н5 СНз----СНаСН2СООН НООССН2СН2—СНз	СН3---С2Нз
+
НО^ "--СН2—-J.CHO
N	N
н	н
н1^ 1=СН—^он
NZ	N
Н Br	Н
<СН8-----С2Н8
НО'^ —сн2
N
СН3(=СН2СН2СООН НООССН2СН2——СН,	СН.- -С2Нв
--=сн	J=CH------JjOH
N--------------------------------N-N
Мезобилиродин (красного цвета)
Весьма вероятно, что формула второго соединения—мезобилиродина—
неверна. Простое взаимодействие ^-метильных и [3-этильных групп не
может вызвать глубокого изменения цвета. Хромофорные группы в обоих
соединениях одинаковы и представляют собой систему трех связанных циклов
пиррола. Зидель попытался объяснить наблюдаемые отличия, выдвинув пред-
положения о фиксированных связях в каждом соединении. Более убедитель-
ным объяснением может явиться одна из известных аномалий в синтезе мете-
на, имеющих место во второй конденсации, которая протекает значительно
медленнее, чем первая.
Изомерия между мезобиливиолином и мезобилирубином, однако, должна
вызывать, и действительно вызывает, глубокое изменение в цвете. Мезобилиру-
биновые соединения содержат две метеновые системы, разделенные метановой
связью. Таким образом, окраска этих соединений должна быть того же типа,
что и у метенов, но обладать большей интенсивностью. Это заключение под-
тверждается изучением экспериментального материала. В мезобиливиолине
хромофорная система состоит из трех циклов (все двойные связи в ней со-
пряжены) вместо двух, и это соединение должно обладать более глубокой
окраской. Это также подтверждается экспериментально. Подробные спектрофо-
тометрические исследования и интерпретация их результатов могут значи-
тельно способствовать развитию наших знаний в области теории цветности.
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
257
Глаукобилин. При действии на мезобилирубин смеси азотной и азотистой
кислот, двуокиси свинца или каких-либо других окислительных агентов
в. подходящих условиях, образуется голубой пигмент глаукобилин [161].
Он обладает свойством образовывать прочный железный комплекс—ферроби-
лин. Удалением железа из ферробилина, полученного окислением мезобили-
рубина хлорным железом [162], был впервые выделен глаукобилин. Это
вещество может быть получено синтетически при альдегидной конденсации
дипиррилметенов L и LI [160].
Н Вг-
L
СН3- -СН2СН2СООН НООССН2СН2——СНз	СН3--.СзНз
--Jcho +	н1^ J==CH—Joh
N	NN
Глаукобилин
Глаукобилин представляет особый интерес вследствие его близости к окра-
шенной части пигмента морских водорослей—фикоцианина или фикоциана,
изученного Лембергом [159, 163].Он, вероятно, также близок к биливердину—
зеленому пигменту желчи—и к утеровердину—зеленому пигменту, получен-
ному из плаценты (последа) собаки [164]. Фишер показал, что зеленый и го-
лубой пигменты, возможно, находятся в отношении кетоэнольной таутоме-
рии, так как окисление сложного эфира энола останавливается на стадии
образования зеленого вещества, в то время как свободные энолы дают при
окислении характерную голубую окраску глаукобилина [155, 156, 162].
Порфириновая конденсация. Обычная конденсация пирролов, рассма-
тривавшаяся ранее, может быть применена для получения порфиринов. Мож-
но провести параллель между любой конденсацией пиррола в дипиррилметан
и сходной конденсацией подходящего пиррола в порфирин или конденсацией
подходящей дипиррильной системы в порфирин.
Первая конденсация, которая привела к порфириноподобным веществам,
заключалась в образовании ацетонпиррола при реакции пиррола с ацетоном
в присутствии соляной кислоты [165]. Строение этого вещества исследовали
Деннштедт и Циммерман [166], а позднее Челинцев и Тронов [167]. Вещество
это представляет собой октаметилпорфириноген LII:
17 Зак аз № 605
25S
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Другие порфириногены были получены Фишером с сотрудниками при
восстановлении порфиринов [168]. Для этих веществ характерна легкая окис-
ляемость их в порфирины; этот процесс происходит самопроизвольно при
оставлении твердых кристаллов лейкосоединения на воздухе. В ацетонпир-
роле такое окисление затрудняется мостиковыми метильными группами.-
Вследствие такой легкости окисления нормальных порфириногенов следует
ожидать, что любая конденсация, которая должна бы дать порфириногены,
в действительности приведет к образованию порфиринов, если не принимать
тщательных предосторожностей, чтобы избежать окисления.
Конденсация пиррола с формальдегидом протекает именно таким обра-
зом. Реакция изучалась Ротемундом [169], который обнаружил среди про-
дуктов реакции не только сам порфирин, но и другие вещества, которые вна-
чале считались изомерными порфирину. Строение этих веществ было вто-
рично исследовано Кальвином, Баллом и Ароновым [170], которые пришли
к выводу, что эти вещества являются [3-дигидропорфиринами.
При конденсации З-метил-4-этилпиррола (оксопиррола) с муравьиной
кислотой была получена смесь изомерных этиопорфиринов, разделить кото-
рые не удалось [171]. Конденсация с муравьиной кислотой была использо-.
вана Фишером и его сотрудниками [172] для получения этиопорфирина II
с 50-процентным выходом.
СН3г—пС2Н5
ноосЧ 2-----сн2
N
н
сн3
соон
-I- нсоон
Фишер и Орт [173], без экспериментальных доказательств своей точки
зрения, считают, что эта реакция протекает через стадию промежуточного
образования дикетопорфириногена, получаемого вследствие взаимодействия
карбоксильных групп с последующим восстановлением кетогрупп муравьи-
ной кислотой. Значительно более обоснованное предположение заключается
в том, что имеет место обычное легкое декарбоксилирование дипиррилметана
с последующей конденсацией метана по двум свободным ядерным положениям
с муравьиной кислотой, что приводит к образованию дигидропорфирина.
Последний, как указано выше, легко окисляется до порфирина.
Наиболее эффективный синтез порфирина заключается в видоизменении
фишеровского синтеза дипиррилметена. Как было указано, при синтезе
метена бромметилпиррол конденсируется с а-бромпирролом, давая дипир-
рилметен. Если заменить пирролы метенами, то мы приходим к первому
синтезу порфирина, открытому Фишером и Кларером, который рассмотрен
на стр. 243 [124].
КОНДЕНСАЦИЯ ПИРРОЛА
25»
При синтезе Фишера и Кларера бром, связанный с циклом, и а-бром-
метильные группы находятся у одного и того же метена. Если эти группы
находятся у различных метенов, то появляется широкая возможность
синтетических вариаций, хотя происходящие при этом процессы весьма
сходны [174] .
Н
н
N
ВгСНг
Н Вг'
Н Вг”
N
'+VH2Br
сн=
С2Н5 СН3
CH3b=Jc2H5
Этиопорфирин IV
Хотя нам известно многое о процессах, применяемых для синтеза пор-
фиринов, однако мы относительно мало знаем о реакциях порфиринового
кольца. Известно, что порфирины образуют соли с сильными основаниями
[175а] и с разбавленными минеральными кислотами [1756], а также дают
комплексы со многими металлами [176]. Свободные ядерные положения
в кольце могут бромироваться [177]. Железные комплексы порфиринов всту-
пают в реакцию Фриделя—Крафтса [178], что позволяет вводить ацетильные
группы. Порфирины могут быть также восстановлены до порфириногенов! 168],
которые представляют собой гексагидропорфирины, и до хлоринов [179],
которые являются дигидропорфиринами, гидрированными по месту связей
двух соседних ^-углеродных атомов. Двуокись свинца окисляет порфирины
с образованием ксантопорфириногенов [180]—кислородсодержащих веществ
неизвестного строения; при определенных условиях циклическую систему
могут атаковать галогены [181]. Порфирины могут быть метилированы по-
азоту с помощью йодистого метила [182].
Из вышеупомянутых реакций особого обсуждения заслуживает реакция. 
гидрирования. Ввиду того что для гидрирования порфиринового кольца!
требуются жесткие условия, очевидно, что циклическая система отличается
большой устойчивостью. Об этом свидетельствует также легкость, с которой
порфириногены превращаются в порфирины.
На первый взгляд этому противоречит устойчивость хлоринов (диги-
дропорфиринов). Это кажущееся противоречие снимается при дальнейшем
детальном изучении строения порфиринов.
Этиопорфирин I имеет большое восемнадцатичленное кольцо с чередующи-
мися простыми и двойными связями. Это кольцо’изображено в формуле LIII
жирными связями.
Этиопорфирин 1
LI1I
17*
260
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ВГО ПРОИЗВОДНЫХ
Вероятно!, что большая стабильность порфириновой системы связана
с усреднением связей; с равным правом эту систему можно изобразить, за-
менив каждую простую связь двойной и каждую двойную—простой.	,
Гидрирование перекрестных сопряженных двойных связей в этиопорфи-
рине I приводит к хромофорным системам, в которых главная цепь сопряже-
ния остается незатронутой. Дигидропорфирины такого типа представляют
собой хлорины [179], которые являются пигментами ряда хлорофилла.
Тетрагидропорфирины, гидрированные по обеим ^-связям, в природе не
найдены.
СН3
С2Н5
Этиопорфириноген
Пироколлы. Образование пироколлов представляет собой исклю-
чение из общего правила, согласно которому замещение при атоме азота
происходит только в щелочной среде. Пироколлы представляют собой ангид-
риды пиррол-а-карбоновых кислот; они образуются при нагревании послед-
них с.уксусным ангидридом [183].
LIV
Пироколл LIV был впервые выделен из продуктов сухой перегонки клея
Виделем и Чамичаном [184].
Дипирролпиридоны. Реакция образования дипирролпиридонов из ди-
пиррилметанов происходит при попытке проведения щелочного гидролиза
2,2'-дипиррилметанов с карбоксильной группой в положении 3 и водородом
в положении 1 '[125, 185]. Легкость протекания этой реакции ограничивает
возможности синтетического использования дипиррилметанов.
СН3т---гСООСНз
С,НвООС'^ ---------СН.,
N
СООС2Н
сн3
он
5
сн3	н
о
II
с
сн3|	Х|1Ч_|СНЗ
С2Н5ООС'\	J^JcOOC,^
N СН8 СН3
СНз
+ СН,ОН
ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРРОЛЫ
26)
РЕАКЦИИ, ПРОТЕКАЮЩИЕ С РАЗРУШЕНИЕМ ЦИКЛА ПИРРОЛА
Пятичленное кольцо пиррола может быть разомкнуто при кипячении
со спиртовым раствором гидроксиламина [186]; происходящая при этом реак-
ция может рассматриваться как обращенный синтез Гарриеса.
+ 2NH2OH
СН2—CH = NOH
(!:н2—ch = noh
Альдоксим янтарного
альдегида
Этот метод применялся для синтеза диальдегида янтарной кислоты [187].
Как уже упоминалось, при действии хлороформа и щелочи на пиррол
образуются некоторые аномальные продукты, среди которых имеются произ-
водные пиридина. Так, например, пирролкалий при взаимодействии с хло-
роформом и этилатом натрия дает р-хлорпиридин [188].
При действии кислоты пиррол конденсируется с образованием три-
пиррола [189] и красного пиррола [190]. При нагревании до300°трипиррол раз-
лагается с образованием пиррола, индола и аммиака [189]. Исследования строе-
ния трипиррола не завершены [191].
Замещенные пирролы с соседними свободными а- и ^-положениями могут
димеризоваться. Строение этих дипиррилов было подвергнуто изучению [192].
ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРРОЛЫ
В дополнение к гидропирроловым пигментам—хлоринам, упоминав-
шимся выше, и стеркобилину [193]—гидрированные пирролы, как было
найдено, широко распространены в природе в составе алкалоидных систем.
Мы не ставим себе целью подробно рассматривать эти системы; вместо этого
мы выясним непосредственные взаимоотношения между пирролами и гидри-
рованными пирролами.
Пирролины. Прямое восстановление пиррола может привести к образо-
ванию Д2- или Д3-пирролина. Фактически, однако, получается только
ДЗ-пирролин [194].
Н
HJ
II I
сн2 сн2
СН2—СН2
I I
сн2 сн2
ДЗ-Пирролин
Пирролидин
Этот метод приводит главным образом к пирролидину, наряду с которым
образуются w-бутиламин, аммиак и преимущественно бутан. Лучший выход
пирролина может быть достигнут при применении цинка и соляной кислоты.
Строение Д3-пирролина установлено озонолизом с последующим окислением
первоначально образующихся продуктов с помощью перекиси водорода [195].
СН=СН
СООН СООН
СН2 СН2
^NZ
Н
I I
сн2 сн2
N
н
262
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Необычная реакция, ведущая к образованию производных Д3-пирро-
лина*, протекает при действии метоксалилхлорида на N-фенил-р-амино-р-
фенилпропионовую кислоту в присутствии пиридина [196]. Интересная меж-
молекулярная конденсация, при которой главным образом выделяется вода
из а-метиленовой группы карбоновой кислоты и сложного эфира, представ-
ляет собой разновидность конденсации Перкина, протекающей через проме-
жуточное образование смешанного ангидрида одним из нижеприведенных
путей:
СОСО2СН3	СН3ОС=ССО,Н
C,H6NCHCH2CO2H	-*о = с снс,н5
СвН3	ОСОСО2СН3
сн3ос!—снсо2-
I I	t
о = с	снс,н6
СОСО2СН3	СЛ
C,H5NCHCH2CO2COCO2CH3 -
СН3ОС=ССО2СОСО2СН3
С«Н5
I
СН3ОС---СНСО2СОСО2СН3
о=с снсвн5
°’ I " с,н5
СН3ОС---СНСО2СОСО2СН3
о=с снсвн5
ОСОСО2СН3
СН3О(1--СНСО2СОСО2СН
о=с снс,н5
3
С«н6
Строение конечного продукта LV было предложено на основании его
превращения в LVI. Из бензальанилина и этилового эфира оксалилуксусной
кислоты было получено соединение LVII [197].
СН3ОС ССО2Н
I I
о с снсвн.,
\ Z
N
сл
1.V
c2h4n2
СН3ОС = ССО2С2Н5	гн „
3 ।	।	£ £ i> GH2N2
о=с снс,н5
N
СвН5
LVI
О = С—СН2СО2С;Н5
o=i
\
ОС2Н5 СНС0Н5
Z
N
О=С—СНСО2С2Н5
о = с снсвн5
Свн5
LVII
__________________ С„н6
* 1-Фенил-Д3-пирролии наряду с N-фенилпирролом можно получить взаимодей-
ствием чис-бутен-2-диола-1,4 с анилином в присутствии окиси алюминия [Вестник МГУ,
.Vs 2, 37 (1951)].—Прим. ред.
ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРРОЛЫ
263
В высшей степени желательно строгое изучение расщепления этого ве-
щества ввиду того, что в приписываемом ему строении все еще имеются
некоторые неясности.
То, что диеновая система пиррола не аналогична бутадиену, было пока-
зано Дильсом и Альдером [198], которые обнаружили, что такие реагенты,
как малеиновый ангидрид, не присоединяются обычным образом к произ-
водным пиррола.
О
j~ if сн Су	|*< г
+ II > —
",	сн—с7	JI—снсоон
N	И	NJ	I
„	о	” СН2СООН
н	н
Одна типичная диеновая реакция пиррола была, впрочем, открыта
Конантом и Чоу; она заключается в присоединении трифенилметила с обра-
зованием пирролинового производного [199]. Для сравнения см. реакции
фурана на стр. 109.
+• (Свн5)3с
сн=сн
(Ь сн .
(С0Н5)3С N С (С0Н5)3
н
В отличие от пиррола пирролины представляют собой основания, обра-
зующие солянокислые и другие соли, которые могут быть выделены для
идентификации.
Д2-Пирролины обычно получаются замыканием цикла, а не гидрированием
пирролов [200].
СН2—СН2	СН2—СН
I |	4-NH3—> I ||
сн2 с—сн3	сн2 ссн3
\ Z	\ /
Вг О	N
н
Исключение из этого правила представляет 2-метил-4-фенилпиррол,
который может быть восстановлен в Д2-пирролин [201].
СвН5С---СН
нс! ссн3
4 N7
СвН5СН—сн
СвН5СН-----сн2
(1н2 ССНз
nh2o
Получено большое число производных пирролина, которым приписы-
вается строение Д3-производных; однако тот факт, что восстановление может
протекать различными путями, оставляет вопрос о структуре этих веществ
открытым, пока она не установлена с помощью независимого синтеза.
Пирролидины. Пирролидины могут быть получены восстановлением
пиррола с помощью фосфора и йодистого водорода [202] или каталитиче-
ским гидрированием [203]. Они были также получены электролитическим
264
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
восстановлением’Замещенных сукцинимидов [2041. Очень удобный метод полу-
чения некоторых пирролидинов заключается во взаимодействии 1,4-дибром-
бутана и 1,4-дибромпентана с аммиаком или первичными аминами* [205]. 
Пирролидины резко отличаются от пиррола своими основными свой-
ствами. Они обладают аммиачным запахом и легко дают соли, которые слу-
жат для целей идентификации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Г. Фишер, Г. Орт, Химия пиррола, т. I, ОНТИ—Химтеорет, Ленинград,
1937.
Fischer, Orth, Die Chemie des Pyrrols, Bd. II, 1 Halfte, Akademische Verlagsge-
sellschaft, Leipzig,. ,1937.
Fischer, S t e r n, Die Chemie des Pyrrols, Bd. II, 2 Halfte, Akademische Ver-
lagsgesellschaft, Leipzig, 1940.
Gilman, Organic Chemistry, vol. II, John Wiley, New York, 1943, p. 1259, 1293.
Fischer, Z. angew. Chem., 44, 617 (1931).
Steele, Chem. Revs., 20, 1 (1937).
Fischer, Naturwissenschaften, 26, 401 (1940).
Fischer, Ort h, Ann. Rev. Biochem. (Stanford, University, California), 3V410
(1934); Smith, James, ibid., 6, 496—507 (1937); Lemberg, ibid., 7, 421т—
437 (1938); Mack i nney, ibid., 9, 459—471 (1939); Drabkin, ibid., 11, 531 —
568 (1942); R i m i n g t о n, ibid., 12, 425—446 (1943); Strain, ibid., 13, 591
(1944); Holden, ibid., 14, 599 (1945).
Linstead, Ann. Repts. Progress Chem. (Chem. Soc. London), 32, 359—399 (1935);
L i n s t e a d, ibid., 34, 369—389 (1937); Stevens, ibid., 37, 325—332 (1940).
2. Runge, Ann. Physik, 31, 67 (1834).
3.	Menozzi, Appiani, Gazz. chim. ital., 24, 1, 373 (1894).
4.	H a i t i n g e r, Monatsh., 3, 228 (1882).
5.	Laycock, Chem. News, 78, 210, 223 (1898); Schutzenberger, Bourgeois, Bull. soc.
chim. France, [2] 25, 289 (1876).
6.	A n d er so n, Trans. Roy. Soc. Edinburgh, 21, part IV, 571 (1857); см. также Ann.,
105, 349 (1858).
7,	a) Sc b w a n er t, Ann., 114, 65 (1860); б) C i a m i c i a n, Ber., 37, 4200
(1904).
8.	Fujita et al., J. Soc. Chem. ind., Japan, 41, 63 (1938) [C. A., 32, 6902 (1938)].
9.	Schwanert, Ann., 116, 269 (1860); Ciamician, Silber, Ber., 17, 104
(1884).	.
10.	Goldschmidt,Z. Chem., 3, 280 (1867); Синтезы органических препаратов, сб. 1,
Издатинлит, 1949, стр. 355.
11.	Buhte, Steinbrunn, Gas-und Wasserfach, 74, 1193 (1931) [С. A., 26, 1.418
(1932) ]
12.	R e p p e et al., герм. пат. 701825 [С. A., 35, 7976 (1941)}.
13.	T e i c h m a n n, Z. ration. Med., N. F., 3, 375 (1853).
14.	Hpppe-Seyler, Med. Chem. Untersuchungen, 3, 379 (1868).
15.	H о p p e - S e у 1 p r, Med. Chem. Untersuchungen, 4, 540 (1871).
16.	Hoppe-Seyler, Med. Chem. Untersuchungen, 4, 524 (1871).
17.	Tiedemann, Gmelin, Die Verdauung nach Versuchen, Leipzig, 1826, S. 1, 80.
18.	Virchow, Ann., 78, 353 (1851).
19.	ValentJ ner, Griinzberg’s Z., 46 (1858).
20.	S t a e d e l er, Ann., 132, 323 (1864).
21.	Berzelius, Ann., 27, 296 (1838).
22.	V e r d e i 1, Compt. rend., 33, 689 (1851).
23.	H о p p e - S e у 1 e r, Z. physiol. Chem., 3, 339 (1879).
24.	В a e у e r, E m in e r 1 i n g, Ber., 3, 517 (1870).
25.	Г. Фишер, Г. Op т, Химия пиррола, т. I, ОНТИ—Химтеорет, Ленинград,
. . 1937, стр. 17, 30 и 31.
26.	Knorr, Ann., 236, 318 (1886).
* Удобным методом получения пирролидина и его N-алкил- и N-арилпроизвбдных
является превращение в них фуранидииа (тетрагидрофурана) по реакции, описанной в при-
мечании на стр. 131. Соединения ряда пирролидина хорошо получаются также взаимодей-
ствием 1,4-Диолов с аммиаком и аминами в присутствии катализаторов дегидратации
[Ю. К. Юрьев и Н. Г. Медовщиков, ЖОХ, 9, 628 (1939); Ю. К. Юрьев,
И. К. К о р о б и ц ы н а, Р. Д. Беи-Якир, Л. А. С а в и и а и П. А. А к и ш и и,
Вестник МГУ, № 2, 37 (1951)1.—Прим. ред.
ЛИТЕРАТУРА
265
27.	Knorr, Lange, Ber., 35, 3001 (1902).
28.	Treadwell, Ber., 14, 1461 (1881); S t о e h r, J. prakt. Chem., [21 47, 464
(1893).
29.	W leu gel, Ber., 15, 1051 (1882).
30.	Corwin, Quattlebaum, J. Am. Chem. Soc., 58, 1083 (1936).
31.	A 1 m s t r 6 m, Ann., 409, 291 (1915).
32.	Fischer, Sturm, Friedrich, Ann., 461, 244 (1928).
33.	Fischer, Beyer, Zancker, Ann., 486, 55 (1931).
34.	Harries, Ber., 34, 1488 (1901).
35.	P i c t e t, C r e p i e u x, Ber., 28, 1904 (1895).
36.	Paa 1, Ber., 18, 367 (1885); Knorr, Ann., 236, 290 (1886).
37.	V i c t о r Meyer, Die Thiophengruppe, Vieweg, Braunschweig, 1888.
38.	Beilstei’n, Handbuch der organischen Chemie, 4 Aufl., Bd. XX, Springer, Berlin,
1935, S. 159.
39.	H 1 a s i w e t z, Ann., 119, 202 (1861).
40.	Pollak, Monatsh., 14, 401 (1893).
41.	Герм. пат. 121683 [Frdl., 6, 192 (1900—1902)1.
42.	Герм. пат. 117471 [Frdl., 6, 190 (1900—1902)].
43; Органические реакции, сб. 1, Издатинлит, 1948, стр. 133.
44.	Ваеуег, Вег., 19, 159 (1886).
45.	Fosse, Bull. soc. chim. France, [3] 35, 1005 (1906); Ann. chim., [9] 6, 31 (1916);
Wallach, Schrader, Ann., 279, 386 (1894); S e m m 1 e r, Ber., 36, 767
(1903).
46.	Wei 1, Ber., 27, 1404 (1894); 28, 211 (1895); 38, 275 (1905).
47.	Kohlrausch, Ber., 69, 527 (1936).
48.	a) H a r t 1 e y, D о b b i e, Lander, J. Chem. Soc., 81, 929 (1902); Hedley,
ibid., 89, 730 (1906); 6) Conant, Chem. Revs., 20, 181 (1937).
49.	Anschutz, Schroeter, Ann., 295, 82 (1897).
50.	M a z z a r a, Gazz. chim. ital., 32, II, 30 (1902).
51.	S i d g w i c k, The Organic Chemistry of Nitrogen, Oxford, 1937, p. 482.
52.	В r u n i n g s, Corwin, J. Am. Chem. Soc., 64, 593 (1942).
53.	Plancher, Z a m b о n i n i, Atti reale accad. Lincei, [5] 22, 11, 708
1913).
54.	F i s c h e r, S t e c h e, Ann., 242, 348 (1887); Plancher, Gazz. chim. ital.,
28, 11,30 (1898).
55.	Plancher, Ravenna, Atti reale accad. Lincei, [5] 22, II, 703 (1913).
56.	Plancher, Gazz. chim. ital., 28, II, 30 (1898).
57.	Branch, Calvin, The Theory of Organic Chemistry, Prentice Hall, New York,
1941, p. 473.
58.	Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 51, 2098 (1929); 58, 240 (1936).
59.	W i i g, J. Am. Chem. Soc., 52, 4729 (1930); J. Phys. Chem., 32, 961 (1928); 34, 596
(1930).
60.	Kharasch, Reinmuth, Mayo, J. Chem. Education, 11, 87 (1934).
61.	Герм. пат. 77353 [Frdl., 4, 34 (1894—1897)].
62.	Will,	Albrecht,	Ber.,	17, 2103 (1884).
63.	M a cK	e г г о w, Ber.,	24, 2943 (1891).
64.	Graebe, Ann., 139, 145 (1866).
65.	G r a e	b e, E i ch en gr й n,	Ann., 269, 325 (1892).
66.	T i e m	a n n, P a r r i s	i n s,	Ber., 13, 2359 (1880).
67.	Senhofer, Brunner, Sitzber. kgl. Akad. Wiss. Wien., 80. II 504
(1880).
68.	В a r t h, Senhofer, Ann., 159, 226 (1871); 164, 109 (1872).
69.	Liebig, Ann., 101, 48 (1857).
70.	C i a m i c i a n, Silber, Ber., 17, 1151 (1884).
71.	Ciamician, Monatsh., 1, 625 (1880).
72.	Kolbe, J. prakt. Chem., [2] 10, 95 (1874).
73.	Bistrzycki, Kostanecki, Ber., 18, 1985 (1885).
74.	Fischer, W a 1 a c h, Ber., 58, 2820 (1925).
75.	Knorr, Ann., 236, 323 (1886).
76.	Fischer, W a 1 a c h, Ann., 450, 126 (1926).
77.	С о r w i n, Bailey, V i о h 1, J. Am. Chem. Soc., 64, 1267 (1942).
78.	Ciamician, Ber., 18, 1456 (1885); 19, 1078 (1886); Angel i, Alessandri,
Atti reale accad. Lincei, [5] 20, 1, 311 (1911); Fischer, Z e r w e c k, Ber.,
55, 1949 (1922); К й s t e r, M a a g, ibid., 56, 66 (1923).
79.	A n g e 1 i, A n g e 1 i с о, С a 1 v e 1 1 o, Atti reale accad. Lincei, [5] 11, II, 16 (1902);
Angel i c o, ibid., [5] 14, I, 699 (1905); Angel i, Marchetti, ibid., [5]
16, I, 271 (1907); Angelico, Calvello, Gazz. chim. ital., 34, I, 38 (1904);
Fischer, Zeil e, Ann., 483, 251 (1930).
80.	H e r z i g, Z e i s e 1, Monatsh., 9, 217, 882, 1045 (1888); 10 144 (1889).
266
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
НО.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Perkin, Вег., 28, 1051 (1895).
Fischer, Bartholomeus, Z. physiol. Chem., 77, 189 (1912); 80, 6 (1912);
Fischer, Hahn, ibid., 84, 259 (1913); Fischer, Rose, ibid., 87, 45 (1913).
Fischer, Bartholomaus, Ber., 45, 466 (1912).
N e f, Ann., 318, 140 (1901).
Mu zz ar a, Borgo, Gazz. chim. ital., 35, I, 477; II, 19 (1905).
Ciamician, Dennstedt, Ber., 15, 2582 (1882).
Fischer, Ernst, Ann., 447, 147 (1926).
Fischer, Sitzber. math, physik. Klasse Akad. Wiss. Miinchen, 410 (1915).
Fischer, Baumler, Ann., 468, 58 (1929); Corwin, V i о h 1, J. Am. Chem.
Soc., 66, 1143 (1944).
Fischer, Halbig, Walach. Ann., 452, 283 (1927).
Corwin, Bailey, Viohl, J. Am. Chem. Soc., 64, 1272 (1942).
Ciamician, Silber, Ber., 19, 3027 (1886).
Bamberger, Djierdjian, Ber., 33, 536 (1900).
Plancher, P,o n t i, Atti reale accad. Lincei, [5] 18, II, 469 (1909).
Fischer, Ammann, Ber., 56, 2320 (1923).
Gattermann, Ber., 31, 1149 (1899); Gattermann, Schmitzspahn,
ibid., 31, 1770 (1899); Hinkel, Aylin g, Morgan, J. Chem. Soc., 1932,
2793.
Fischer,
Hinkel,
Fischer,
Adams, I
_m e r y, i
о r w i n,
i s c h e r,
i s c h e r,
i s c h e r,
i a m i c i
i sc h er,
i s c h e r,
Z e
D u
S c
Lev
• bid.,
Andrews, J. Am. Chem. Soc., 58, 1086 (1936).
Ernst, Ann., 447, 148 (1926).
Schueller, Zerweck, Ber., 55, 2390 (1922).
Schubert, Z. physiol. Chem., 155, 99 (1926).
n, Dennstedt, Gazz. chim. ital., 13, 445 (1883).
Hepp, Ber., 19, 2251 (1886).
Bartholimaus, Z. physiol. Chem., 76, 478 (1912); 87, 257 (1913);
Ber., 45, 1919 (1912).
Fisch
Angel
b i s i,
Fisch
Hess,
A n d e r
С о r w i
C i a m i
Б. M a
Oddo,
Oddo,
Signaigo, Adkins,
Wohl, герм. пат. 139552
Co 1 a c i с c
C
F
F
F
C
F
F
r w e
n n,
hub
i n e,
46,
c k, Ber., 55, 1942 (1922).
J. Chem. Soc., 1930, 1834.
e r t, Ber., 56, 1209 (1923).
J. Am. Chem. Soc., 45, 237 (1923); Adams,
1518 (1924).
a
i 1 e r, Ber., 56, 512 (1923).
er, Rothwe
i с о, С a 1 v e 1 1 o, Gazz. chim. ital., 31, П, 4 (1901);
ibid., 40, I,......* -----
er, Z e i 1 e,
W i s s i n g,
son, Ann.,
n, Q u a t t 1
c i a n,
к с о p о в,
Ber., 43,
M a m e 1 i, Gazz.
411, 417 (1910).
Ann., 483, 251 (1930).
Ber., 47, 1422 (1914).
105, 352 (1858).
e b a u m, J. Am. Chem. Soc., 58, 1081
Dennstedt, Ber., 15, 2579 (1882); B.
ibid., 60, 194 (1927).
1020 <----
M о n t g o-
Angelico, La-
(1936).
В. Челницев,
1910).
chim. ital., 43, II, 504 (1913); 44, II, 162 (1914).
J. Am. Chem. Soc., 58, 1122 (1936).
[FrdL, 6, 1287 (1900—1902)].
accad. Lincei, [5] 19, II, 645 (1910).
il i, Atti reale
M
F
F
F
F
C
F
T
F
P
C
F
C
F
F
P
F
F
F
P
C
C
azzara, Borgo, Gazz. chim. ital., 32, I, 512 (1902); 34, I, 489 (1904),
ischer, Sturm, Fridrich, Ann., 461, 249 (1928).
ischer, Ernst, Ann., 447, 158 (1926).
ischer, Scheyer, Ann., 434, 237 (1923).
ischer, Klarer, Ann., 448, 178 (1926).
orwin, Ellingson, J. Am. Chem. Soc., 66, 1146 (1944).
ischer, Walach, Ber., 58, 2820 (1925).
reffers, Hammet, J. Am. Chem. Soc., 59, 1708 (1937).
ischer, Bartholomaus, Z. physiol. Chem., 80, 7 (1912).
ictet, Rillier, Ber., 40, 1170 (1907).
о 1 a c i с c h i, Gazz. chim. ital., 42, I, 10 (1912).
ischer, Bartholomaus, Z. physiol. Chem., 87, 261 (1913).
orwin, Bruning s, J. Am. Chem. Soc., 64, 2112 (1942).
ischer, Halbig, Ann., 447, 125 (1926).
ischer, Adler, Z. physiol. Chem., 197, 266 (1931).
iloty, Krannich, Will, Ber., 47, 2536 (1914).
ischer, Ammann, Ber., 56, 2319 (1923).
e i s t, Ber., 35, 1647 (1902).
ischer, Heyse, Ann., 439, 246 (1924).
a d e n, Corwin, Bailey, J. Am. Chem. Soc., 62, 418 (1940).
orwin, Andrews, J. Am. Chem. Soc., 59, 1973 (1937).
orwin, К r e i b 1 e, J. Am. Chem. Soc., 63, 1829 (1941),
ЛИТЕРАТУРА
267
142. Wrede, Hettche, Ber., 62, 2678 (1929); W r e d e, Z. physiol. Chem., 210,
125 (1932); Wrede, Rothhaas, ibid., 215, 67 (1933); 219, 267 (1933); F i s-
cher, Gangl, ibid., 267, 201 (1941).
143. Wi list a tt er, Stoll, Untersuchungen fiber Chlorophyll, Springer, Berlin, 1913,
S. 39.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
3 52.
153.
Fischer, Beller, Ann., 444, 239 (1925).
Fischer, Zerweck, Ber., 55, 1942 (1922).
Bruning s, Corwin, J. Am. Chem. Soc., 66, 337 (1944).
Corwin, Vioh.l, J. Am. Chem. Soc., 66, 1137 (1944).
Lewis, Magel, L i p к i n, J. Am. Chem. Soc., 64, 1774 (1942).
Brooker et al., Chem. Revs, 41, 325 (1947).
Brooker, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 67, 1869 (1945).
Brooker et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 1875 (1945).
S i e d e 1, Z. physiol. Chem., 237, 19 (1935); Siedel, Meier, ibid.; 242, 101
(1936).
W a t s о n,Z. physiol. Chem., 221, 149 (1933); J. Biol. Chem., 114, 47 (1936); Wat-
son, Schwartz, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 49, 636 (1942); Schwartz,
Watson, ibid., 49, 641 (1942).
154.	Siedel, Meier, Z. physiol. Chem., 242, 129 (1936).
155.	F i s c h e r,
ibid., 214,
156.	Fischer,
157.	Fischer,
158.	Fischer,
159.	Lemberg, Ann., 505, 158 (1933); Chemistry and industry, 53, 1024 (1934).
160.	Siedel, Z. physiol. Chem., 237, 20 (1935).
Adler, Z. physiol. Chem., 200, 211 (1931); Siedel, Fischer,
154 (1933).
Adler, Z. physiol. Chem., 206, 188 (1932).
Baumgartner, Hess, Z. physiol. Chem., 216, 260 (1933).
N i e m a n n,_ Z. physiol. Chem., 137, 297 (1924).
161.	F i s c h e r, H a b e r 1 a n d, Z. physiol. Chem., 232, 254 (1935).
162.	Fischer, Baumgartner, Hess, Z. physiol. Chem., 206, 200 (1932).
163.	Lemberg, Ann., 461, 56 (1928); 477, 195 (1930).
164.	Lemberg, Ann., 499, 25 (1933); Biochem. J., 29, 978 (1934).
165.	В a e у e r, Ber., 19, 2184 (1886).
166.	Dennstedt, Zimmermann, Ber., 19, 2189 (1886); 20, 2449 (1887); 23, 1370
(1890).
167.	В. В. Челинцев, Б. В. Тронов, ЖРХО, 48, 105, 127, 1197 (1916).
168.	Fischer, В а г t ho 1 о ma u s, Rose, Z. physiol. Chem., 84, 270 (1913);
Fischer, Zerweck, ibid., 137, 242 (1924); Seidel, Winkler, Ann.,
554, 162 (1943).
169.	Rothemund, J. Am. Chem. Soc., 61, 2912 (1939).
170.	Calvin, Ball, A г о n о f f, J. Am. Chem. Soc., 65, 2259 (1943).
171.	Fischer, Sturm, Friedrich, Ann., 461, 261 (1928).
172.	Fischer, Halbig, Ann., 448, 200 (1926); 450, 158 (1926); Fischer, Stang-
ler, ibid., 459, 86 (1927).
173.	Fischer, Orth, Die Chemie des Pyrrols, Bd. II, Akademische Verlagsgesellschaft,
Leipzig, 1937, S. 1, 165.
174. Fischer, Halbig, Walach, Ann., 452, 286 (1927); Fischer, Stan
ler, ibid., 452, 53 (1927); 462, 251 (1928).
175. a) M с E w e n, J. Am. Chem. Soc., 58, 1124 (1936); 6) W i 1 1 s t a t t er, Mie
Ann., 350, 1 (1906).
ter, P f a n n e n s t i e 1, Ann., 358, 205, 249 (1907).
Lindner, Z. physiol. Chem., 161, 31 (1927).
Z e i 1 e, Ann., 468, 98 (1929).
Treibs, Helberger, Ann., 466, 243 (1928);
ibid., 471, 146 (1929).
Treibs, 457, 209 (1927).
Rose, Ber., 46, 2461 (1913).
J. Am. Chem. Soc., 68, 711 (1946); Ellingson,
68, 1112 (1946).
an, S
C i a m
В u c,
186. C i a m i c i a n,
187. W i 1 1 s t a t t e
188. C i a m i c i a n,
189. “	‘
176.	Wills
177.
178.
179.
F i
F i
F i
d
F i
F i
s
s
s
e
s
s
t
e
e
e
a t
r,
r,
r,
c h
c h
c h
m a n n,
cher,
cher,
T r e i b s,
W i
g,
e-
180.
181.
182. McEwen,
i n, ibid.,
183. C i a m i c i
184. We i d e 1,
185. С о r w i n,
i 1 b e r,
i c i a n,
190.
191.
Ber., 17, 103 (1884).
Monatsh., 1, 279 (1880).
J. Am. Chem. Soc
Zanetti, Ber.,
r, Heubner, Ber
Dennstedt,
Z i
Voigtlander,
Anderson, Ann.,
65 (1880).
Pieroni, Moggi, Gazz.
П. П. Попов, ЖРХО, 58,
Dennstedt,
m m e r m
ibid., 27,
105, 70
66, 1151 (1944).
22, 1968 (1889).
, 40, 3871 (1907).
Ber., 15, 1172 (1881).
a n n, Ber.,
476 (1894).
(1858); W e i d e 1, C i a m i c
21, 1478 (1888);
Den
i a n
n s t e
Ber.,
d t,
13,
chim. ital., 53, 120 (1924); Б.
745 (1926).
В. Трон
о в.
268
VI. ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
192.	Allen, Gilbert, Young, J. Org. Chem., 2, 227 (1937); Allen, Young,
Gilbert, ibid., 2, 235 (1937).
193.	Watson et al., Z. physiol. Chem., 204, 57 (1932); 208, 101 (1932); 221, 145(1933);
233, 39 (1935); J. Biol. Chem., 105, 469 (1934); Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 49,
647 (1942); Fischer, Halbach, Z. physiol. Chem., 238, 59 (1936); F i scher,
Libowitzky, ibid., 258, 255 (1939),
194.	Ciamician, D e n nstedt, Ber., 16, 1536 (1883); A n d e r 1 i n i, ibid., 22,
2512 (1889); Knorr, Rabe, ibid., 34, 3497 (1901); Ciamician, ibid., 34,
3952 (1901); L a n g h e 1 d, ibid., 42, 2973 (1909).
195.	Treibs, Dinelli, Ann., 517, 170 (1935).
196.	Southwick, Seivard, J. Am. Chem. Soc., 71, 2532 (1949).
197.	Schiff, Bertini, Ber., 30, 602 (1897).
198.	Diels, Alder, Ann., 490, 267 (1931).
199.	Conant, Chow, J. Am. Chem. Soc., 55, 3475 (1933).
200.	H i e 1 s c h e r, Ber., 31, 277 (1898).
201.	Son n, Ber., 68, 148 (1935).
202.	Ciamician, Magnaghi, Ber., 18, 2079 (1885).
203.	Wi 1 1st a tter, Hatt, Ber., 45, 1471 (1912); Andrews, Me El v ai n,
J. Am. Chem. Soc., 51, 887 (1929).
204.	Spath, Breusch, Monatsh., 50, 349 (1928).
205.	Elderfield, Hageman n, J. Org. Chem., 14, 605 (1949).
Глава VII
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ
ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Д. Фред
НОМЕНКЛАТУРА
В этой главе рассматриваются моноциклические пираны, пироны, пи-
рилиевые соли и их частично или полностью гидрированные производные.
Основным соединением рассматриваемого класса является пиран, содержа-
щий дважды ненасыщенный шестичленный цикл с атомом кислорода в каче-
стве гетероатома. Две двойные связи могут быть сопряженными, как в а- или
1,2-пиране, или изолированными, как в у- или 1,4-пиране:
Cl-
с/
Пиран (а- ИЛИ 1,2-)
Пиран (т- или 1,4-)
Хлористый пирилий
Ароматизация пиранового цикла, заключающаяся в удалении протона
и двух электронов, приводит к образованию положительно заряженного
пирилиевого ядра, которое образует катион в устойчивых окрашенных
фенилпирилиевых солях.
При замене в пиранах метиленовой группы карбонильной группой полу-
чают а- или 1,2- и у- или 1,4-пироны, занимающие по важности первое место
среди рассматриваемых соединений. Вследствие сопряжения карбонильной
группы с двойными связями цикла а- и в особенности у-пироны проявляют
свойства, не встречающиеся в аналогичных нециклических соединениях.
“-Пирон
у-Пиром
Номенклатура тиопиранов соответствует номенклатуре их кислородных
аналогов:
S
1,4-Тиопирон
S
4-Тйо-1,4-тиопирон
270 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ. ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОПЫ
ПИРАНЫ И ПИРИЛИЕВЫЕ СОЛИ
Неудачу попыток получения простейших алкилзамещенных 1,2- или
1,4-пиранов следует приписать главным образом неустойчивости эфиров,
диэнолов, образование которых можно предполагать. Другая причина этих
неудач кроется в-исключительной легкости, с которой алифатические 8-ди-
кетоны под влиянием как кислот, так и оснований циклизуются в цикло-
гексеноны (I):
СН2	СН2
Н2С СН2 ОН- или н+ НгС7 СН,
I I ----------------- I I
сн3—со ос—сн3	СН3С со
I
Эта реакция протекает быстрее, чем циклизация в 1,4-пираны [1]. Блез
и Голь [2] получили -[-пиран-2,6-дикарбоновую кислоту (II) замыканием
цикла а,а'-дикетопимелиновой кислоты, но все попытки получить пиран
декарбоксилированием соединения II оказались безуспешными вследствие
сильного разложения пирандикарбоновой кислоты.
СН2
Н2С СН2
H2SO4
НООС—СО ОС—СООН
сн2
нсГ 'сн
НООсА ссоон
'о/
II
Введение фенильных групп в положение 2 и 6 и в особенности в поло-
жение 4 заметно повышает устойчивость цикла пирана. Так, фенилзамещенные
пираны легко окисляются окислителями средней силы в соответствующие
пирилиевые соли (Ш), в которых пирановый цикл вследствие ароматизации
делается устойчивым. Фенилпирилиевые соли представляют собой окрашен-
ные, сильно флуоресцирующие вещества, близкие по химическим свойствам
к встречающимся в растениях антоцианам. На наши современные представ-
ления о структуре рассматриваемых соединений оказали большое влияние
наблюдения Дильтея 13] и Шнейдера [4] над этими сравнительно простыми
и легкодоступными веществами. Для их синтеза наиболее часто применяется
реакция, типичным примером которой является конденсация бензилиденаце-
тофенона с ацетофеноном в присутствии уксусного ангидрида и хлорного-
железа [За]:
С8Н5
Ан	СвН5
щ/ СНз (СН8СО)2О А
I + I	FeCl3 р иJ| |р и
C0H5—CO	ОС—CeH5	cenSx ^.cen8
FeCl*
III
Две случайно найденные реакции получения пирилиевых солей пред-
ставляют интерес вследствие их простоты. Девис и Армстронг [5] при попытке
синтезировать трианизилбензол действием серной кислоты и пиросульфата:
ПИРАНЫ И ПИРИЛИЕВЫЕ СОЛИ
27/
калия на п-метоксиацетофенон нашли, что половина образовавшегося про-
дукта реакции состоит из сульфата 2,4,6-трианизилпирилия. Аналогичным
образом из продуктов реакции ацетофенона и трехфтористого бора был выде-
лен с 26-процентным выходом борфторид 2,4,6-трифенилпирилия [6]. В обеих
этих реакциях происходит отщепление метильной группы, что, однако, не
было установлено авторами работ [5,6]'.
Пирилиевые соли устойчивы в кислом растворе. Это позволяет в случае
наличия этерифицированных фенольных групп легко гидролизовать их
в соответствующие фенолы. При действии водного раствора аммиака пири-
лиевые соли легко образуют соответствующие производные пиридина. Ще-
лочи переводят пирилиевые соли в бесцветные растворимые в эфире псевдо-
основания, существующие, вероятно, в виде таутомерной смеси циклической
он-
С6Н5
С
/ Ч
HCZ	GH
II	I
С6Н5-СОН ОС—С6Н5
IV6
(IVa) и открытой (IV6) форм. Двойная соль 2-п-оксифенил-4,6-дифенилпи-
рилия с хлорным железом была получена Дильтеем [Зв,г]. Им же было уста-
новлено, что при постепенном подщелачивании кислых растворов этой соли
происходит изменение в окраске, сравнимое с характерными изменениями,
наблюдаемыми в случае антоцианидинов. Красный цвет соли V при нейтра-
лизации переходит вначале в фиолетовый и затем в чисто синий, свойствен-
ный ангидрооснованию VI. Последнее гидратируется в псевдооснование VII:
FeCI4
Красный
V
—нш
свн5
i
/
НС сн
СвН6—СОН О<2--^ОН
VI
Бесцветный
VII
Таким же образом двойная соль 4-п-оксифенил-2,6-дифенилпирилия
С:хлорным железом образует псевдооснование VIII, в котором гидроксил,
как полагают, занимает положение 4.
На основании этих наблюдений Дильтей [Зг] пришел к заключению,
что положительный заряд пирилиевого иона не сосредоточен исключительно
на атоме кислорода цикла, как это утверждают сторонники оксониевой тео-
рии, ни на каком-либо одном из атомов углерода, но скорее всего равномерно
272 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
распределен по всему ядру. Дильтей склоняется к центрической формуле
пирилиевых соединений IX, предложенной Вернером для солей ксантилия,
ЕеСЦ
NaOH
' ОН
VIII
ДИГИДРОПИРАНЫ
Получение дигидропирана и его реакции. Дигидропиран и его произ-
водные в противоположность алкилпиранам представляют собой группу
легкодоступных и хорошо исследованных соединений. Поль [7, 8] нашел, что
при проведении тетрагидрофурилового спирта над активированной окисью
алюминия при 300—350° происходят дегидратация и перегруппировка,
приводящие к образованию дигидропирана XI. Реакция является сильно
экзотермичной и может протекать или через стадию образования метилентетра-
гидрофурана X, который, как установлено, при описанных выше условиях
дает дигидропиран, или же путем расширения цикла карбониевого иона XII
с последующим отщеплением протона от соединения XIII и образованием
двойной связи:
Для подтверждения приведенного механизма были изучены многочислен-
ные реакции дегидратации [7]*. Тщательное изучение условий проведения
реакции позволило заметно улучшить выходы дигидропирана [9, 10]. В на-
стоящее время в лаборатории его можно получить по указанному выше ме-
тоду с выходами в 85—90%. Если реакция дегидратации проводится над
менее активными катализаторами, такими как алюмосиликатные, при 450°,
то продуктами реакции являются акролеин и этилен [11], образующиеся при
дальнейшем расщеплении дигидропирана.
* О более общей и обоснованной схеме механизма каталитического превращения
тетрагидрофурилового спирта в Д2-дигидропнран (а также превращения тетрагидрофур-
фуриЛмеркаптана в Д2-дигидротиопиран) см. примечание редактора на стр. 130 — Прим. ред.
ДИГИДРОПИРАНЫ
273
Дигидропиран является циклическим виниловым эфиром и представляет
собой очень реакционноспособное соединение. Он гидролизуется 0,02 н ки-
слотой в пентанол-5-аль (XlVa) [7—9], который, как показывают спектры
поглощения [10], повидимому, существует на 95% в таутомерной полуаце-
тальной форме XIV6. Под влиянием каталитических количеств хлористого
водорода дигидропиран присоединяет спирты и образует внутренние цикли-
ческие ацетали (XV) [7, 8, 10, 12] типа, известного в химии углеводов под
названием гликопиранозида.
СН2
Н2С ''сн
I I!
Н2С сн
0,02 н. HC1
сн2
Н2С 'сН2
Н2СОН СНО
XlVa
СН2
н2с 'сн,
н2с <!:н
'он
ROH
н+
СН2
Н2С СН2
I I
Н2С CHOR
XIV6
t
н+ | н2о
XV
При низких температурах дигидропиран присоединяет хлор [13] и бром
, 8, 14], образуя дигалогенпроизводные, в которых наиболее замечательным
является различие в реакционной способности двух атомов галогена. Так,
2, 3-дихлортетрагидропиран XVI (Х = С1) легко реагирует с магнийорганичег
скими соединениями, давая 2-алкил(арил)-3-хлортетрагидропиран [13].
Подобным образом дибромпроизводное XVI (X = Вг) реагирует со спиртовым
раствором аммиака, образуя 2-этоксипроизводное XVII (Х = Вг) [14], из
которого второй атом брома удаляется при обработке горячим спиртовым
раствором едкого кали.
СН2
н2с ' снх
Н2С СН
X
с2н6он
NH3
XVI
СН2
нгс^ снх
I I
Н2С сн
Хо/'ос2н5
XVII
кон
СН
н2с
н2с’ сн
Хо/'ос2н5
XVIII
Получающийся 2-этокси-Д3-дигидропиран (XVIII) при гидролизе кисло-
той не образует ожидаемого пентен-2-ол-5-аля, но вместо этого дает с 55-про-
центным выходом пентадиеналь [14, 15].'Присоединение к дигидропирану
бромистого водорода приводит к 2-бромтетрагидропирану, из которого
с помощью магнийорганических соединений может быть синтезировано боль-
шое количество 2-алкилтетрагидропиранов [86].
Дигидропиран и его производные имеют важное значение в синтетиче-
ской химии, так как их легко превратить с хорошими выходами в 1,5-диза-
мещенные алканы. Этого можно достигнуть или каталитическим гидрированием
пентанол-5-аля [10], или расщеплением тетрагидропиранового ядра с по-
мощью бромистого водорода в инертном растворителе с образованием дибром-
производного. Описано два метода получения соединений с различными
заместителями по концам цепи, образующейся при раскрытии цикла тетра-
гидропирана. По одному из них [16] получают 1-бром-5-ацетопентан при
18 Заказ № 605
274
VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
продолжительном действии раствора бромистого водорода в уксусном ангид-
риде на тетрагидропиран. По другому способу синтезируют с 85-процентным
выходом 1-хлор-5-ацетопентан взаимодействием тетрагидропирана с хлори-
стым ацетилом и безводным хлористым цинком [17].
Дигидропираны как модели в химии углеводов. Дигидропираны пред-
ставляют также интерес и для химиков, работающих в области углеводов.
Если формулы дигидропирана и его производных написать в форме, приня-
той в химии сахаров, то этим в большей степени подчеркивается связь между
соединениями дигидропиранового ряда и углеводами.
—СН
СН
О СН2
СГ12
__Ан2
Вг
—СН
сн2
о сн2
сн2
__сн2
ОСНз
—сн
сн2
I
О СН2
I
сн2
I
__сн2
Глика ль	1-Бромпираноза Метилпиранозид
Изучение свойств пиранозидного цикла в его простейшей форме, сво-
бодного от влияния гидроксильных групп и асимметрических атомов угд^-
рода, привлекло внимание многих химиков, работающих в области химии
углеводов [18, 19]. Здесь более детально описываются реакции с «кетозой»—
4-оксибутилметилкетоном—для иллюстрации применения простейших произ-
водных дигидропирана в качестве модельных веществ в химии углеводов
[19, 20].
XIX 
нагревание
сн2
H2CZ сн
н2с с!—сн3
4 с/
С6Н5СО3Н
сн2
H2CZ нс—он
I I
н2с	с—он
ХО/ \н3
XXII
Соединение XIX при действии метилового спирта, содержащего 0,002%
хлористого водорода, образует циклический метилацеталь. Последний может
быть гидролизован водным раствором кислоты той же концентрации в исход-
ное соединение. При перегонке соединения XIX получают 2-метил-Д2-дигид-
ропиран (XX), который при окислении надбензойной кислотой в абсолютном
эфире дает окись XXI. Этот простой 1,2-гликозан является устойчивым по
отношению к горячему спирту и не гидролизуется водой при 130°. В этом
отношении он имеет большее сходство с а-глюкозаном XXIII, полученным
нагреванием глюкозы при уменьшенном давлении [21], чем с эпоксидом,
синтезированным отщеплением хлористого водорода от 1-хлор-3,4,6-триаце-
ДИГИДРОПИРАНЫ
275
тилглюкозы [22]. Последний из названных эпоксидов легко образует метил-
гликозид, растворимый в холодном метиловом спирте. В результате легко
протекающего в растворе разбавленной кислоты гидролиза соединения XXI
образуется новая кетоза—1,4-диоксибутилметилкетон (XXII) (в циклической
НС-----
1>°
НС
НОСН
I
неон
I
НС-----
I
СН2ОН
XXIII
полуацетальной форме). Эта кетоза в горячих водных растворах димери-
зуется в ангидрид XXIV, структура которого устанавливается на основании
гидролитического расщепления в мономер, а также алкоголиза, приводящего
к диметоксипроизводному XXV.
СН2
Н2С СН-ОН
I I
Н2С сон
''сНз
н2о
нагревание
сн2 О о
н2с сн сн3—с сн2 НС1 в СНз0Н
Н2С	с—сн3 сн сн2 ”
^СНг
XXIV
XXII
XXV
сн2 осн3
осн3
По скорости гидролиза димер XXIV и простейшие циклические метилацетали
резко различаются. Для полного гидролиза димера необходимо нагревание
его при 100° с 1 н. кислотой. Ангидрид дифруктопиранозы [23] обладает
аналогичной устойчивостью по отношению к гидролизу.
Получение дигидропиранов из а, ненасыщенных альдегидов и кетонов.
При нагревании в автоклаве метилвинилкетона в присутствии малых ко-
личеств гидрохинона (для предупреждения цепной полимеризации) обра-
зуется с хорошим выходом димер [24] —2-метил-6-ацетил-А2-дигидропиран
(XXVI) [25].
Наличие цикла пирана в этом соединении и положение обоих замести-
телей было доказано окислением гидрированного димера в лактон 3-окси-
капроновой кислоты (XXVII). При окислении самого димера получается
янтарная кислота. Этот результат в сочетании с тем фактом, что соединение
XXVI не обладает свойствами а, p-ненасыщенного кетона, устанавливает поло-
жение двойной связи между 2 и 3 атомами углерода. Образование димера
XXVI может быть представлено как 1,4-присоединение молекулы ненасы-
18*
276 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
щенного кетона к двойной связи второй молекулы того же кетона. Найдено,
что и другие «^-ненасыщенные альдегиды [25, 26] и кетоны [27] димеризуются
по той же схеме при условии, что p-углеродный атом не имеет заместителей.
СН2	СН2
СН2 \н	Н2С \н
СНз—со—йн	ос—сн3	сн3сос!н ссн3
V
XXVI
сн2
н2с Хсн2
I	I
ОС	снсн3
'У/'
XXVII
В особых случаях, например в случае а-метиленциклогексанона [28], диме-
ризация протекает с такой скоростью, что трудно выделить мономер.
Различные типы димеризации а,р-ненасыщенного альдегида описаны
Делепином [29а], получившим производное дигидропирана XXVIII при
обработке кротонового альдегида разбавленной кислотой. Структура этого
соединения была установлена следующим образом [296]. При окислении из
него получена кислота, которая не восстанавливалась водородом в присутст-
вии скелетного никелевого катализатора в ожидаемую насыщенную кислоту,
но вместо этого давала изомерную кислоту. Последняя оказалась идентич-
ной с 2,6-диметил-Д2-дигидропиран-3-карбоновой кислотой (XXIX), струк-
тура которой была точно установлена [1].
СН	'СН2
н2с ^ссно н.сГ ссоон
II	I II
сн3сн снсн3	сн3сн ссн3
'чо/
XXVIII	XXIX
а-ПИРОНЫ
«-Пирон. Простейшие представители этой группы соединений, а-пи-
рон (II) или кумалин были получены сухой перегонкой ртутной соли кумали-
новой кислоты (I,R = 1/2Hg) в атмосфере водорода [30]. Отделить получен-
ный по этому методу а-пирон от сопровождающих его примесей трудно
’II 1	нагревание II 1 Си \ /=° ’ \ /=° О	О I	II	п ноос'< /=О О III
Более чистое вещество получается при декарбоксилировании а-пирон-6-
карбоновой кислоты (III) в присутствии порошка меди [31]. Свойства
а-пирона в основном соответствуют свойствам ненасыщенного лактона
а-ПИРОНЫ
27/
альдоэнола. Как лактон энола, он легко омыляется разбавленным раствором
щелочи, а при каталитическом гидрировании дает смесь 8-валеролактона
и валериановой кислоты, т. е. проявляет свойства, характерные для боль-
шинства лактонов энолов [32].
a-Пирон отличается от других производных ряда a-пиронов реакцией
с малеиновым ангидридом [33]; в этой реакции он ведет себя как настоящий
диен. Присоединение малеинового ангидрида к a-пирону происходит в две
стадии:
1. Присоединение в положение 1,4 с образованием трициклического со-
единения IV, из которого после отщепления двуокиси углерода образуется
ангидрид 1,2-дигидрофталевой кислоты (V).
2. Присоединение второго моля малеинового ангидрида к веществу V с об-
разованием конечного вещества VI. Последнее может быть получено также
присоединением малеинового ангидрида к ангидриду 1,2-дигидрофталевой
кислоты, чем и доказывается структура продуктов присоединения к а-пи-
рону. При стоянии в течение нескольких дней при комнатной температуре
a-пирон полимеризуется в густую смолу и постепенно теряет свой запах
свежескошенного сена. Подобное стремление к полимеризации проявляют
и гомологи a-пирона. Однако ядро a-пирона делается устойчивым после
введения фенильной или карбоксильной групп, в особенности в положение 6.
Кумалиновая кислота. Кумалиновая кислота (I) и ее простейшие эфиры
были получены Пехманом [30] при действии серной кислоты на яблочную
кислоту. При этой реакции выделяются окись углерода и вода, а образовав-
шаяся формилуксусная кислота с замыканием цикла дает кумалиновую кис-
лоту (I). Метиловый или этиловый эфиры этой кислоты могут быть получены
при добавлении в реакционную смесь соответствующего спирта [30].
иппг	h2so4 Н00СА NaOH НООС-СН2-СН=СН-СООН
rlLAJC-Crlg	----->	I }-------->	“Г
I + I	J=O	HCOOH
CHO соон	о
Горячие растворы щелочей расщепляют кумалиновую кислоту на глута-
коновую и муравьиную кислоты. Эта реакция является характерной также
и для замещенных а-пирон-5-карбоновых кислот и служит важным методом
для синтеза некоторых замещенных глутаконовых кислот [34, 35].
278 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Реакцией, имеющей равное значение как для а-, так и для рпиронов,
является замещение кислородного атома кольца азотом, приводящее к по-
лучению а- и рпиридонов. Эту реакцию обычно проводят при нагревании
производного пирона с водным раствором аммиака или первичного амина.
Если пирановое производное при этих условиях не вступает в реакцию, то
его нагревают с ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте [31, 36].
Например, метиловый эфир кумалиновой кислоты (VII) при действии водного
раствора аммиака и последующем кипячении с разбавленным раствором
едкого натра дает 6-оксиникотиновую кислоту (VIII) [37]:
СНзООСр' NHg ноосА
J==o NaOH^ JoH
О	N
VII	VIII
Интересный случай С-метилирования был найден при реакции метило-
вого эфира кумалиновой кислоты (в растворе метилового спирта) с эфирным
раствором диазометана [38]. Продуктом этой реакции оказался метиловый
эфир 6-метилкумалиновой кислоты (IX), что было доказано каталитическим
восстановлением его в продукты нейтрального и кислого (X) характера.
СНзООсА CH2N2 ch3oocA Pt0^
)=О	енД J=O н2
о	о
IX
сн2
СНзООС/ >Н2	/ \
СНз\ п + сн3оос-сн сн2
н о	сн3-сн2 соон
X
Последующий гидролиз соляной кислотой соединения с кислотными
свойствами привел к дикарбоновой кислоте, которая оказалась а-этил-
глутаровой кислотой. Присутствие карбоксильной группы в положении
5 является необходимым условием для проведения этой реакции, так как
5-метил-а-пирон с диазометаном не взаимодействует.
Изодегидрацетовая кислота. Эфиры этого хорошо известного производ-
ного а-пирона XI получаются при действии на эфиры ацетоуксусной кислоты
концентрированной серной кислоты [39] или, лучше, сухого хлористого
водорода [34].
СН3
|	СН3
HOC	CHoOOC'/'V
сн3оос—сн "сн--------------->
II + I	СНз'< /'=°
сн3—с—он СН3ОС=О	о
XI
Изодегидрацетовая кислота при нагревании с концентрированной сер-
ной кислотой до 160° теряет двуокись углерода и дает 4,6-диметил-а-пирон
или мезитенлактон [39, 40]. В аналогичных условиях эфир бензоилуксусной
кислоты превращается в 4,6-дифенилкумалин [41]. Последний при обработке
пятисернистым фосфором образует 4,6-дифенил-2-тио-а-пирон в виде оран-
жево-красного устойчивого вещества. Это соединение является единственным
известным представителем группы 2-тио-а-пиронов.
а-ПИРОНЫ
279
Этиловый эфир изодегидрацетовой кислоты легко бромируется в серо-
углероде или хлороформе, давая этиловый эфир 3-бромизодегидрацетовой
кислоты (XII) [40]. Это соединение при действии горячих растворов щелочей
СНз
сн3
СгН6ООС|'с^\вг кон
СН:Д J = o
о
XII
сн3
НООС\ ,
ЧС
н/
XIII
с—соон
НООС—-СН, С—Вг
СООН-
СНз
о3
со о
ноос—сн—с—соон
XIV
С
с
превращается в 1-метилциклопропен-2,3-дикарбоновую кислоту (XIII) [35,
42]. Структура этой кислоты твердо установлена и основывается, среди
прочих данных, на реакции расщепления ее с помощью озонолиза в ацетил-
щавелевоуксусную кислоту XIV [43]. В подобных условиях метиловый эфир
3-бромкумалиновой кислоты XV [37] превращается в фуран-2,4-дикарбоно-
вую кислоту XVI [44], чем доказывается положение брома в соединении XV
(см. стр. 107):
.	сн.00^^ НООС
чох	о
XV	XVI
Синтезы полизамещенных а-пиронов. Из реакций, приводящих к полу-
чению замещенных а-пиронов, здесь будут рассмотрены только те, которые
находят общее применение*. При конденсации эфиров фенйлпропиоловой
кислоты с эфирами ацилуксусной кислоты или с ацилацетоном в присутствии
этилата натрия получаются я-пироны типа XVII [46]:
С6Н6
О	С
II	III
R'—С—СН2 + С
R—С=О	СООС2Н5
ИаОСгНд
XVII
Производные а-пирона могут быть также получены по реакции, откры-
той Бухнером и Шредером [47]. Типичным примером этой реакции является
конденсация эфира бензилиденацетоуксусной кислоты с диазоуксусным
эфиром в эфир пиразолиндикарбоновой кислоты XVIII. Последний при
нагревании теряет азот и с замыканием цикла дает этиловый эфир 4-фенил-
* Обзор по а- н -[-пиронам и некоторым их реакциям см. [45].
280 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
6-метилкумалиновой кислоты XIX:
СН
S'
С2Н5ООС—С	+
I
сн3—СО
N2CHCOOC2H5
с6н5
I
сн
С2Н5ООС—с/'
I N |
СН3—СО н	СООС2Н5
XVIII
-Na
-С2Н5ОН
c6Hs
с2нвоос/Ч
аД J=o
о
XIX
Вариантом первого из приведенных методов является конденсация алкил-
ацилацетиленов общей формулы XX с малоновым эфиром [48].
В результате этой реакции получают замещенные в 4,6-положениях
а-пирон-3-карбоновые кислоты XXI. Эти кислоты отличаются необычной
устойчивостью пиронового цикла к щелочам, в то время как изомерные 5-кар-
боновые кислоты в подобных условиях подвергаются легкому гидролити-
СН2—СООС2НВ
I
СООС2НВ
R
NaOC2H5 АсООС2Н5
' R\ )=О
О
XXI
ческому расщеплению. При замене в этой конденсации малонового эфира
эфиром замещенной циануксусной кислоты получают 3,4,6-тризамещенные
а-пироны. Замыкание цикла и отщепление нитрильной группы происходит
при проведении конденсации Михаэля в щелочных условиях. В результате
этой конденсации образуются 3,4,6-триалкилзамещенные а-пироны [486].
В качестве общего синтетического метода применяется конденсация ан-
гидридов р-замещенных глутаконовых кислот с одним или двумя молями
галогенангидрида кислоты в присутствии пиридина. При этом получаются
С-ацилированные производные типа XXII или XXIII [49]. Эти соединения
при нагревании выше их температуры плавления легко теряют двуокись угле-
рода и образуют с хорошими выходами производные а-пирона типа XXIV
и XXV. ‘
XXIII
XXV
а-ПИРОНЫ
28Г
Исходные вещества для описанной реакции—ангидриды замещенных
глутаконовых кислот (XXVII)—следует рассматривать как оксиангидриды
[50], если иметь в виду их тенденцию существовать предпочтительно в виде.
6-окси-а-пирона (XXVI):
XXVI	XXVII
Получают их действием хлористого ацетила на соответствующие кислоты:.
Ангидриды глютаконовых кислот проявляют свойства сильных кислот. Они’
разлагают водные растворы карбонатов щелочных металлов с выделением
углекислого газа и образуют устойчивые соли, из которых могут быть реге-
нерированы при подкислении. Плохо растворимые в воде ангидриды глута-
коновых кислот могут быть перекристаллизованы из горячей воды без
разложения. Гидролиз их в кислоты протекает только при нагревании с
избытком щелочи; в водных растворах они дают интенсивную окраску с
хлорным железом.
Ангидриды глютаконовых кислот проявляют заметное стремление к иони-
зации. Имея в виду их кислые свойства, можно думать, что описанная выше-
реакция ацилирования протекает через образование О-ацильного производ-
ного, которое под влиянием пиридина перегруппировывается в С-ацильное-
соединение. Это напоминает поведение О-ацильных производных диметил--
дигидрорезорцина (XXVIII), которые при нагревании с пиридином перегруп-
пировываются в С-ацильные соединения [51].
СНз СНз
XXVIII
пиридин
Паракотоин и фенилкумалин. В 1879 г. Иобст и Гессе [52] выделили’
из коры дерева «кото», растущего в Боливии и Бразилии, вещество, которое
они назвали паракотоином. Позднее Чамичан и Зильбер [53] предложили для
этого вещества структуру 6-пиперонилкумалина XXIX на том основании,
что при действии сильных щелочей оно превращается в пиперониловую кис-
лоту и ацетопиперон, а также вследствие подобия в свойствах с 4,6-диме—
тилкумалином.
СНг
jjj	н2с сн2
,	___ I	I
/	—сн2 соон
XXIX
XXX
282 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Эти же авторы [53] выделили из той же коры близкое по структуре со-
единение, для которого по тем же основаниям была предложена формула XXX.
Точное доказательство того, что соединение XXX является производным
а-пирона, было дано Лебеном [36], который восстановил с помощью иоди-
стоводородной кислоты соединение XXX в 8-фенилвалериановую кислоту
и преодолел затруднения, с которыми до него встретились Чамичан и Зиль-
бер при попытке замещения кислорода цикла азотом. 6-Фенилпиридон-2,
полученный в результате замены кислорода цикла на азот, при перегонке
его над цинковой пылью дал 6-фенилпиридин, структура которого была
установлена окислением в пиколиновую и бензойную кислоты перманганатом
в кислой и нейтральной средах соответственно [54].
Синтез фенилкумалина может быть успешно осуществлен, если исходить
из фенилпропаргилового альдегида и малоновой кислоты. Взаимодействие
этих двух соединений в среде пиридина приводит к 6-фенил-а-пирон-З-кар-
боновой кислоте (XXXI), декарбоксилирование которой осуществляется
кипячением с 50-процентной серной кислотой [55].
СНО
СН2—СООН
соон
пиридин
/^.соон
>°
X--/	0
XXXI
Глюкозиды морского лука и яды, выделяемые жабами. Большая группа
в высшей степени физиологически активных соединений, содержащих ядро
а-пирона, получена из ядовитых выделений различных жаб и из мякоти луко-
виц белого и красного морского лука (Scilla tnarititna). Как яды, выделяемые
жабами, так и активные начала, содержащиеся в морском луке, составляют
часть большой группы ядов, которые характеризуются специфическим дей-
ствием на сердечную мышцу, вследствие чего входят составной частью в
большое количество ценных терапевтических средств. Скиллирозид—актив-
ное начало красного морского лука—является также мощным средством
против грызунов.
Эта группа соединений содержит стероидную систему циклопентанфе-
нантрена, связанного в положении 17 с циклом а-пирона. В то время как
активное начало морского лука содержится в растении в виде глюкозида,
яды, выделяемые жабами, находятся в виде свободных генинов или в соеди-
нении с субериларгинином. Изучение структуры глюкозидов морского лука
и ядов, выделяемых жабами, проводилось рядом ученых [56—60]. В этой
статье будут рассмотрены только работы по установлению структуры,
связанные с реакциями и свойствами а-пиронового цикла. Относительно
стероидной части молекулы см. [61, 62].
При решении вопроса о структуре скилларена А (XXXII)—кристалли-
ческого активного начала белого морского лука—одной из наиболее плодо-
творных реакций оказалось -каталитическое гидрирование его в гекса-
дезоксикислоту. Эта кислота по удалении углеводной части и третичной гидро-
ксильной группы в положении 14 с помощью раствора хлористого водорода
в метиловом спирте и последующего каталитического гидрирования дает
известное соединение XXXIII—Зф-оксиаллохолановую кислоту [566]. Этот
ряд реакций не только показывает наличие стероидного цикла и располо-
жение углеродных атомов в боковой цепи скилларена А, но и заставляет пред-
положить, что эта боковая цепь присутствовала в виде ненасыщенного лак-
тонного цикла (см. стр. 144). При действии на скилларен А раствора едкого
кали в метиловом спирте лактонный цикл раскрывается и образуется
а-ПИРОНЫ
283
производное скиллареновой кислоты XXXIV, которое после подкисления
разбавленной кислотой дает метиловый эфир изоскиллареновой кислоты
XXXV вследствие замыкания цикла между энольным гидроксилом боковой
цепи и гидроксильной группой у третичного углеродного атома в положении 14.
Образование энола после омыления скилларена А лучше всего можно
Рам ноза-г л юкоза —О
объяснить, если предположить, что в этом соединении присутствует дважды
ненасыщенный лактонный цикл. Идентичность спектра абсорбции скилларена А
со спектром простейших алкилзамещенных а-пиронов 131, 56а] находится
СН3 сн
4 1—-€	сн
I I
СН СООСНз
он ок
XXXIV
разбавлеиная
кислота
xxxv
в согласии с предположением о наличии структуры а-пирона в соедине-
нии XXXII. Аналогичным путем было доказано [57,60], что а-пироновый
цикл присутствует в буфоталине—яде, выделенном из околоушных желез
Bufa vulgaris, и в цинобуфагине из чан-су—препарата, полученного из
китайской жабы.
В противоположность описанным выше активным соединениям, в кото-
рых а-пироновый цикл содержит только один заместитель в' положении 5,
активное начало красного морского лука—скиллирозид XXXVI—имеет
дополнительно ацетоксигруппу в положении 3, что было доказано следую-
щим образом [5бв]: скиллирозид при действии раствора едкого кали в ме-
тиловом спирте дает уксусную кислоту и эфир а-кетокислоты XXXVII, из
которого при реакции с о-фенилендиамином образуется хиноксалиновое
производное XXXVIII, а после омыления сложноэфирной группы и окисле-
ния перекисью водорода выделяется 1 моль углекислого газа.
При действии разбавленной кислоты на соединение XXXVII получают
соединение XXXIX, в котором имеется окисный цикл, образованный скорее
с участием гидроксильной группы у вторичного углеродного атома С-12,
чем с участием гидроксильной группы у третичного углеродного атома в поло-
жении 14. То, что гидроксильная группа у третичного углеродного атома
284 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
не принимает участия в образовании окисного цикла, следует из факта легкой
дегидратации соединения XL, полученного из окиси XXXIX ацилированием
с последующей гидрогенизацией. Если при вторичном атоме углерода С-12
гидроксильная группа отсутствует, как это имеет место в тетраацетилдегид-
роксиллирозиде (XLI), то в замыкании цикла принимает участие гидроксиль-
ная группа, расположенная у третичного углеродного атома С-14.
он
I СНз
ОСОСНз —кон .
:	ензон
он
I СНз
СН
сн2
СО
1= О
СНО
СООСНз
о
1 он
XXXVI
он
XXXVII
о-фенилендиамин
разбавленная кислота
он
I СНз
СН2 N
сн
сн с
О	С-СН2 — СО — СООСНз
I СНз
сно с
1 он
СНзО N
XXXVIII
сн2 сн2
1 он
XXXIX
| (СН3СО)2О
4
сн
ОСОСНз
о сн
I СНз
сн2
I	Н2
СООСНз <---
О	С-СН = С—СООСНз
I СНз
1 он
XL
сн2 сн2
HCI в
СНзОН
о
I СНз
сн2
СООСНз
° Сн.
ОН
хгл
О
II СН
ООСНз
С — ОСОСНз
। ОН
Интерес к этой группе физиологически активных веществ побудил ряд
исследователей синтезировать для фармакологического испытания а-пиро-
ны с заместителем в положении 5. Фрид и Эльдерфилд [31], использовав
а-ПИРОНЫ
285
найденную Лапворзом [63] реакцию, получили 5-метил- и 5-этил-а-пироны
XLIV конденсацией этилового эфира Да’₽-пентеновой кислоты с этиловым
эфиром щавелевой кислоты в присутствии этилата калия. Образовавшиеся
эфиры XLII при гидролизе дают соответствующие кислоты, которые при
нагревании в запаянных трубках с бромистым водородом в ледяной уксусной
кислоте претерпевают замыкание цикла в кислоты пирона XLIII
СН
R-СнЛсН
СООС2Н5
+
СООС2Н5
I
СООС2Н5
сн
R —СН \н НС1,
К0С2Н?_> С2Н5ООС—СО СООС2Н6
XLII
сн
R —СН \н	НВг в_
I |	СНзСООН
НООС-СО СООН
XLIV
Декарбоксилирование пиронкарбоновых кислот протекает гладко при
нагревании их с медным порошком выше температуры плавления. Попытки
получить этим способом 5-циклогексил-а-пирон [64] окончились неудачей,
так как эфир у-циклогексилкротоновой кислоты дает а-оксалильное произ-
водное вместо требуемого у-замещенного соединения.
Для получения 4,5-дизамещенных а-пиронов Платтнер, Тредвелл и
Шольц [65] вводили а-бензоксиметиленциклогексанон XLV в реакцию Ре-
форматского с этиловым эфиром бромуксусной кислоты. Образовавшийся
эфир оксикислоты XLVI путем дегидратации и одновременного замыкания
цикла с помощью соляной кислоты был превращен в производное а-пирона
XLVII.
Н2/ \—О
hJ LCH0Bz
н2
XLV
BrCH2COOC3H5
XLVI
HCI
н2
H'
Hl I О
H2\/\z
H2
XLVII
а-Пироны из сахаров и сахарных кислот. Дегидратация сахаров и са-
харных кислот нагреванием или действием сильных кислот приводит к полу-
чению главным образом производных фурана (см. стр. 96). Образование
а-пиронов из углеводов наблюдалось только в нескольких случаях и зави-
сит, повидимому, в сильной степени от стереохимической конфигурации
вещества, подвергающегося дегидратации, и в меньшей мере от особых
условий реакции. Характерным для этого типа реакций является превра-
щение дилактона манносахарной кислоты (XLVIII) под влиянием влажного
диазометана в эфир 2,5-диметоксимуконовой кислоты (XLIX), которая при
кипячении с водой лактонизуется, образуя З-метокси-а-пирон-6-карбоно-
вую кислоту (L) (66].
Влияние стереохимической конфигурации на течение этой реакции
очевидно, так как дилактон изомерной сахарной кислоты образует в этих
условиях эфир кислоты LI [67].
286 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
О=С	1	соосн3	соосн
1 НОСН 1	сн3ос	НСОСНз
1 ? 1	СН	CII2N2	II	/'^осн гц	Н |UCn3		 ।	Н2°	h	1 — сн
1	нс —	СН		ноос\ /=°	1 сн
о |	II	0.0	II
неон	СОСНз	1	СОСНз
1 — с=о	СООСНз	—	1 — с=о
XLVIII	XLIX	L	LI
Попытки получить лактон LII, аналог аскорбиновой кислоты, дей-
ствием на метиловый эфир 3,4,6-триметилкетоглюконовой кислоты LII1
метилата натрия не привели к желаемому результату: от исходного эфира
отщеплялась молекула метилового спирта и образовывался З-окси-4-метокси-
6-метоксиметил-а-пирон LIV [68]. Такая структура полученного соеди-
нения подтверждается образованием глиоксиловой кислоты при озониро-
вании, а также измерением спектров абсорбции.
о=с		СООСНз
сон	с=о
II	1	ОСНз
СОСНз С 1	) СН3ОСН	NaOCHa	' /ЧоН
НСОСНз	НСОСНз	CH3OCH2l[ J= 0
нс		НСОН	0
СН2ОСНз	СН2ОСН3
LII	LIII	LIV
Ацилированием глюкозаминовой кислоты уксусным ангидридом и аце-
татом натрия Нейберг [69] получил нейтральное, оптически неактивное соеди-
нение, которое является З-ацетамидо-6-ацетоксиметил-а-пироном (LV) [70].
СООН
hcnh2
НОСН
I
неон
неон
СН2ОН
CHsCOONa
(СН3СО)2О
/ \nhcoch3
СН3СО2СН2^ J= о
о
LV
I Н2
4
н2
н2|/х.= о
СН3СО2СН2| Н |_ п
\ /- J
о
LVII
разбавленная ПС1
h.Z\nhcoch3
СН3СО2СН2^ )= о
о
LVI
CONHCOCHg
соон
LVIII
При каталитическом гидрировании оно присоединяет 2 моля водорода,,
образуя два изомерных лактона. Поглощение второго моля водорода прохо-
дило медленнее и позволило выделить производное Д3’4-дигидропирана LVL
Y-ПИРОНЫ
287
Строение этого соединения доказывалось превращением его в лактон
а-кетонокислоты LVII при действии разбавленной кислоты и выделением
N-оксалилацетамида LVIII после озонолиза. Интересно отметить, что
О-ацетильная группа в соединении LV при действии холодной концентри-
рованной соляной кислоты легко замещается на хлор.
З-окси-6-метил-а-пирон LX получают с 30-процентным выходом сухой
перегонкой рамнонолактона LIX [71] и других 6-дезоксигексонолактонов..
-----С = О
i
неон
О неон
।	нагревание
НОСН
I
-----сн
I
СНз
LIX
LX
Подобным образом арабонолактон дегидратируется в 3-окси-а-пирон’
(изопирослизевая кислота) [72]. Как соединение LX, так и изопирослизевая
кислота дают с хлорным железом интенсивную окраску, что указывает
на присутствие (в значительной степени) энольных форм этих соединений.
Парасорбиновая кислота. d-Форма этого соединения известна давно,
так как встречается в красных ягодах рябины [73]. После открытия способ-
ности этого соединения, препятствовать росту клеток [74, 75] оно вновь
тщательно было изучено, причем оказалось, что оно обладает структурой
6-метил-Д3-дигидро-а-пирона [76]. Описано два синтеза, приводящие к полу?-
чению «//-формы этого соединения. Кун и Йерхель [76] получили эту кислоту
с 25-процентным выходом, исходя из сорбиновой кислоты, с промежуточной
стадией образования 3,5-дибромкапроновой кислоты. Позднее Гейнс и
Джонс [77] получили это же соединение с 33-процентным выходом конден-
сацией окиси пропилена с ацетиленидом натрия в жидком аммиаке, с после-
дующей карбонизацией магниевой соли, получившегося производного ацети-
лена LXII и каталитическим гидрированием в соединение LXI (см. стр. 145)..
Вг
СН
СН
нс^ \н	н2сУ \н2	Н2|/^
II I	II	СН3|Н I
СН3-СН СООН	СНз-СН СООН	\/
।	о
Вг	LXI
Н2С
NaC=CH
СН3-СНОН
C-2lI5MgBr
CO2
П2 | Pd/BaSOi
I I
СНз —СНОН соон
LXII
-[-ПИРОНЫ
Структура -[-пиронов. В начале XX столетия выяснилось, что обычные
формулы рпиронов, установленные на основании синтезов и реакций рас-
щепления, не способны объяснить все свойства этих соединений. С тех пор
288 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
этот вопрос привлекал внимание многих видных исследователей в области
^структурной химии, которые предлагали много формул для объяснения
необычного поведения -у-пиронов. Краткий исторический обзор может
привести к лучшему пониманию проблемы и разрешению ее на базе совре-
менных теоретических представлений.
Веществом, наиболее широко изученным в связи со структурной про-
блемой -у-пиронов, является 2,6-диметил-рпирон. Он был открыт Фей-
 стом [78], который получил его из дегидрацетовой кислоты (I), действуя
ггорячей минеральной кислотой, и предложил для него структуру II, глав-
ным образом на основании превращения его через стадию образования кри-
сталлического диацетилацетона (III) в 2,6-диметил-4-пиридон (IV).
Фейет отметил, что 2,6-диметил-у-пирон не дает фенилгидразона, а двой-
ные связи его не восстанавливаются цинком в ледяной уксусной кислоте.
.Эти факты в дальнейшем были подтверждены на многих производных у-пирст
нов. Фейст отметил также, что водные растворы 2,6-диметил-у-пирона имеют
нейтральную реакцию. Поэтому явилось неожиданным открытие и выделение
хорошо образованных кристаллических продуктов присоединения большого
числа неорганических и органических кислот к 2,6-диметил-у-пирону [79].
В этих соединениях 1 моль пирона был связан с одним эквивалентом кисло-
ты, и такие продукты присоединения, по аналогии с солями рпиридона,
рассматривались как оксониевые соли (V, R = Н) [80]. В то время представле-
ние о четырехвалентном кислороде было новым, однако в литературе
можно было найти значительное число примеров таких соединений, напри-
мер диметилового эфира с хлористым водородом [81 ] или цинеола с хлори-
• стым и бромистым водородом (VI) [82]. Строение этих соединений могло быть
-объяснено лишь в случае допущения существования четырехвалентного
.кислорода:
Н
VI
X
'.V
Т-ПИРОНЫ
2Я9
Байер и Виллигер [83] пришли к заключению, что если кольцевой
атом кислорода в диметилпироне имеет основные свойства, то он может
метилироваться диметилсульфатом, подобно тому как диалкилсульфиды ал-
килируются с образованием сульфониевых солей. Метилирование диметил-
пирона привело к получению желтого сиропа. Керману и Дуттенгоферу [84]
удалось выделить из этого сиропа кристаллический иодид состава C8H11O2J,
представлявший собой, несомненно, иодметилат 2,6-диметилпирона. Они
видят в этом доказательство основных свойств кольцевого атома кислорода
в пиронах и приписывают полученному соединению строение V(R = CH3).
Это представление оказалось несостоятельным, так как Байеру [85] удалось
выделить 2,6-диметил-4-метоксипиридин (VIII) в результате реакции между
кристаллическим перхлоратом 2,6-диметил-4-метоксипирилия и карбонатом
аммония.
Он предложил бензоидную структуру VII для перхлората 2,6-диметил-
4-метоксипирилия и аналогичную структуру IX для солей -[-пирона [86].
ОСН3
О
СЮ4
VII
NH3
ОСН3
Л
сн31< Jch3
N
VIII
Структура X копирует формулу бензола Байера—Армстронга и имеет по
существу то же значение, что и формула IX, предложенная Вернером [87]
в результате его исследований солей ксантона и хромона. Ганч [88] измерил
ультрафиолетовые абсорбционные спектры диметилпирона в спирте и в кон-
центрированной серной кислоте, а также спектр перхлората 2,6-диметил-
4-метоксипирилия и установил, что все три кривые абсорбции подобны,
за исключением того, что основание -[-пирона показывает характерную для
кетона абсорбционную полосу слабой интенсивности при 280 пщ. Он поэтому
согласился с идеей Байера о бензоидной структуре для солей и структурой
обычного ненасыщенного кетона для основания.
Арндт с сотрудниками [89] впервые рассмотрели структуру -[-пиронов
с точки зрения электронной теории и принципов квантовой механики.
Они объяснили пониженную реакционную способность карбонильной группы
и двойных связей как следствие взаимодействия между неподеленными элек-
тронами атома кислорода цикла и электронами карбонильной группы через
две двойные связи цикла. Тенденция карбонильной группы образовывать
диполь>С*—О- вызывает смещение электронов двойных связей цикла по
направлению к -[-углеродному атому, что в свою очередь заставляет атом
кислорода разделить одну из его неподеленных электронных пар с а-угле-
родным атомом. Изображенное на формуле XII [90] смещение электронов
объясняет стремление кислорода карбонильной группы связывать протон и
19 Заказ Ks 605
290 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
другие электрофильные группы, а также объясняет отсутствие у -у-пиронов
свойств ненасыщенных кетонов. Согласно Арндту, смещение электронов
происходит частично и степень его зависит от характера присутствующих
в ядре заместителей. Измерение дипольных моментов [91—93] значительного
количества различных пиронов и тиопиронов показало, что структура нена-
сыщенного кетона XI является наиболее близкой к нормальному состоянию
молекулы пирона. Так, 2,6-диметилпирон обладает дипольным моментом,
равным 4,05 D, который ближе к величине, рассчитанной для структуры XI
(1,75 £>), чем к величине, рассчитанной для структуры XII при полном
смещении электронной пары (22 D). Этого следовало ожидать, так как не-
устойчивость дипольных структур, даже несмотря на преимущества в дру-
гих отношениях, повышается при наибольшем разделении зарядов.
Разделение зарядов в солях пиронов отсутствует, так как присоеди-
нение протона нейтрализует отрицательный заряд на кислороде карбониль-
ной группы. Это следует из сравнения спектра комбинационного рассеяния
[94] диметилпирона и его хлористоводородной соли.
Чисто химические данные, указывающие на смещение неподеленной
электронной пары гетероатома ядра у-пирона, были получены Арндтом
и Бекиром [95] при изучении окисления синтезированного ими 1,4-тио-
пирона (XIII).
О	О
II	II
С	с
сн \н	сн2 \н2
II II	II
сн сн	сн2 сн2
XIII	XIV
В то время как при действии на тетрагидро-1,4-тиопирон (XIV) перекиси
водорода в ледяной уксусной кислоте легко образуется сульфон XV, 1,4-тио-
пирон в подобных условиях не окисляется. Более жесткие условия реакции
приводят к разрушению тиопиронового цикла. Сульфон тиопирона XVII был
получен бромированием сульфона тетрагидротиопирона XV и последующим
ВГ2
ВгСН НСВг
пиридин
XVII
Y-ПИРОИЫ
291
дегидробромированием дибромида XVI. Сульфон XVII проявляет свой-
ства, характерные для дважды ненасыщенных кетонов. В нем две непо-
деленные пары электронов серы заняты и не могут смещаться, что приводит
к потере ароматического характера ядра.
Все изложенные соображения относительно объяснения свойств
у-пирона и его солей справедливы также для перхлората 2,6-диметил-4-
метоксипирилия. Так, исходя из формулы Байера VII (стр. 289), для этой
соли следовало бы ожидать, что устойчивость метоксильной группы будет
такой же, как в ароматическом ядре. Однако метоксильная группа в соеди-
нении VII легко замещается на этоксильную при перекристаллизации из
этилового спирта [96] и способна замещаться при реакции с первичными
и вторичными аминами. Например, при действии пиперидина, на соедине-
ние VII получают перхлорат 4-(М-пиперидил)-2,6-диметилпирилия [96]
XVIII, структура которого была доказана превращением его в производное
пиридина XIX, полученное также из 2,6-диметил-4-хлорпиридина (XX)
и пиперидина.
XVIII
Дегидрацетовая кислота. Одним из наиболее изученных производных
7-пирона является дегидрацетовая кислота, открытая в 1866 г. Гейте-
ром [97] среди продуктов пиролиза ацетоуксусного эфира. Способ ее полу-
чения был улучшен Оппенгеймом и Прехтом [98]. В результате изучения
ее строения Гейтингером [99] и Перкиным [100] для нее была предложена
формула XXI, главным образом на том основании, что при расщеплении
ее в щелочной среде получаются ацетон, уксусная кислота и углекислый
газ, а при действии аммиака образуется лутидонкарбоновая кислота, струк-
тура которой представлена формулой XXII.
О
Псоон
СНз^ J-'CHg
О
XXI
 СНзСОСНз + 2СН3СООН + СО2
О
II
NH3 АСООН
СН3'< >1СНз
N
н
XXII
Однако вскоре было установлено, что слабокислые свойства дегидра-
цетовой кислоты не согласуются с формулой XXI. Фейст [78] получил кар-
боновую кислоту такой же формулы при изомеризации дегидрацетовой
кислоты и предложил для дегидрацетовой кислоты формулу XXIII. В про-
тивоположность дегидрацетовой кислоте изомерная кислота XXI при нагре-
вании легко теряет двуокись углерода и образует 2,6-диметилпирон XXIV.
19*
292 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Вскоре после этого Колли [101] предложил формулы XXV и XXVI соответ-
ственно для дегидрацетовой кислоты и для кислоты Фейста XXI. Эти струк-
туры способны были объяснить все известные в то время реакции дегидраце»
товой кислоты. В дальнейшем при обсуждении достоинств двух формул, пред-
ложенных для дегидрацетовой кислоты, общее признание нашла формула
ххш
85%H2SO4
О
н
/\соон —СОэ,
СН31( j]cH3
о
XXI
XXIV
XXVI
Фейста XXIII. Рассвейлер и Адамс в 1924 г. [102] доказали ее правильность.
Эти авторы пришли к заключению, что если бы структура XXI могла быть
доказана для изомерной карбоновой кислоты, то дегидрацетовая кислота
должна была бы иметь формулу Фейста XXIII. Для доказательства они
превратили изомерную карбоновую кислоту в пиридонкарбоновую кислоту,
а структуру последней подтвердили синтезами. Она оказалась 2,6-диметил-
'(-пиридон-3-карбоновой кислотой (XXVII). Для ее синтеза была проведена
конденсация медной соли ацетоуксусного эфира с фосгеном [103]. Полу-
ченный эфир 7-пирондикарбоновой кислоты XXVIII был обработан аммиа-
ком, что привело к этиловому эфиру 2,б-диметил-у-пиридон-3,5-дикарбоно-
вой кислоты XXIX. Частичным омылением с последующим декарбоксилиро-
ванием был получен этиловый эфир кислоты XXVII, который легко был
гидролизован в кислоту.
Си
C2HSOOC-CH \н-COOC2HS
СН3 —С	С—СН3
О
II
/>jCOOH
CH3II Jch3
о
NH3
XXI
О
II
ноос/\
снД J!chs
N
н
XXVII
О
II
С0С1г, с2н»оос/\соос2н,
СнД JJcH3
о
XXVIII
NH3I
4
о
II
J стадии с2н5оос/\соос2н5
енД )'сн3
N
н
XXIX
Дегидрацетовая кислота является важным соединением в синтетической
органической химии, и для получения ее желательно иметь простые методы.
Наилучшим методом [104] является самоконденсация ацетоуксусного эфира
Т-ПИРОНЫ
293
в присутствии малых количеств бикарбоната натрия [105]. Реакция по
Арндту и Нахтвею [104, 105] происходит таким образом, что из 2 молекул
ацетоуксусного эфира выделяется 1 молекула этилового спирта, после
чего под влиянием щелочного катализатора наступает сложноэфирная кон-
денсация первичного продукта реакции XXX. Первая стадия реакции
является обратимой, и поэтому необходимо непрерывно удалять отщепляю-
щийся спирт. Этот’ синтез позволяет получать дегидрацетовые кислоты
общего типа XXXI из эфиров соответствующих ацилуксусных кислот
RCOCH2COOC2H6:
СООС2Н5
СН + СН2-СО- СН3
II	I
СНз-С-ОН	С2Н5ОС = О
COOC2HS	О о
СН СН2— СО-СНз т	/\JJ
II	|	-с2н5он	.< |С—СН3
СНз-С С = О	СНз1И=О
о	О
XXX	XXIII
До разработки Арндтом с сотрудниками изложенного выше метода деги-
драцетовая кислота и диметилпирон обычно готовились по методу Пех-
мана [106]. При конденсации ацетондикарбоновой кислоты с уксусным
ангидридом в присутствии серной кислоты получалась 2,6-диметил-у-пирон-
3-карбоновая кислота, которая далее перегруппировывалась в дегидрацето-
вую кислоту.
О
I1
/С\ 11
СН2 СН2 (сн3со)зо /\,СООН
СООН (2ООН _с°2 СН3ф фСН3
О
XXI
При нагревании с концентрированной соляной кислотой дегидрацетовая
кислота перегруппировывается и декарбоксилируется, давая симметричные
2,6-диалкил- и 2,6-диарил-у-пироны XXXII [105, 107]. При действии
90-процентной серной кислоты образуются так называемые пирононы XXXIII
[105, 107].
XXXII	XXXI
XXXIII
Синтезы и свойства алкил- и арилзамещенных у-пиронов. Помимо
изложенных выше препаративных методов, 2,6-дизамещенные пироны
синтезируются также различными другими методами. Руэман [108] получил
2-фенил-6-алкилпироны XXXIV конденсацией эфира фенилпропиоловой
294 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
кислоты с кетонами общей формулы CH3COR
натрия:
в присутствии этилата
/СООСНз
С	СНз NaOC2H5
XXXIV
Борше и Петер [109] получили такого рода замещенные пироны сле-
дующим путем: циннамоилацетон превращается в дибромпроизводное XXXV,
которое при нагревании в спирте с ацетатом калия образует 2-фенил-
6-метил-у-пирон (XXXVI). Применение в этой реакции этилового эфира цин-
намоилпировиноградной кислоты приводит к получению эфиров 7-пирон-
карбоновых кислот XXXVII, которые после гидролиза и декарбоксилирова-
ния дают 2-фенил-у-пирон.
XXXVII
О
II
С
снв?4:н2
СНВг сосн3
XXXV
XXXVI
Метильные группы, расположенные в положениях 2 и 6 пиронового
ядра, активированы и легко вступают в конденсацию с ароматическими
альдегидами [110]. Бромирование 2,6-диметил-у-пирона N-бромсукциними-
дом [111] приводит к монобромпроизводному XXXVIII:
C.H6CH:cJ{ JcH:CHCeH5
О
О
XXXVIII
Тенденция -[--пиронов образовывать соли обсуждалась ранее (стр. 288).
Кроме простейших солей, были получены двойные соли с хлористым цин-
ком [112], сулемой [113] и др. Была определена сила основности многих
замещенных рпиронов [114]. Установлен следующий порядок понижения
основности соединений: 2,6-диметилпирон >2-фенил-6-метилпирон>2,6-ди-
фенилпирон. В том же порядке понижаются и дипольные моменты этих
соединений.
Y-ПИРОНЫ
295
f-Пироны устойчивы в кислой среде и очень чувствительны к щелочным
реагентам. Так, при действии метилат-иона происходит раскрытие цикла
пирона (XL). Реакция 2-фенил-у-пирона XXXIX с уксуснокислым анили-
ном проходит подобным же образом (XLI) [105, 109].
О
°	И
JI	С
\| осн» нс/ \н
J--------нН Ь
0 \ |„
О- ОСНз
XL
о
XXXIX
C3H5NH2
нс^ 'сн
„II II
НС С CgH§
HNC6HS ОН
XLI
Ароматический характер у-пиронов проявляется в их отношении
к брому [115]. В присутствии хлорного железа или иода протекает реакция
замещения и образуются 3,5-дибромпроизводные пиронов наряду с неболь-
шими количествами монобромпиронов. В этих соединениях атом брома мало
подвижен и не может быть удален кипячением с раствором гидрата окиси
бария или с амидом натрия [116]. При дальнейшем воздействии брома проис-
ходит раскрытие цикла [116]:
О
Интересные различия наблюдаются в реакционной способности 4-тио-
пиронов, легко получаемых из соответствующих пиронов и пятисернистого
фосфора [91, 92]. Так, в то время как 4-тиопирон и 2,6-диметил-4-тиопирон
обладают светложелтым цветом и инертны к реактивам на карбонильную
группу, 2,6-дифенил-4-тиопирон (XLII) и 2,6-дикарбэтокси-4-тиопирон
являются сильно окрашенными соединениями; при действии гидроксиламина
и семикарбазида они превращаются соответственно в оксимы и семикарба-
зоны и дают дипириленовую реакцию, характерную для тиокетонов [91, 92].
PaSg
NH2OH
Свн5
с8н5
S=<^____/О
Свн5
нагревание
сен6	свн5
С8Нз	СеН8
Хелидоновая кислота. Хелидоновая кислота была впервые выделена
Пробстом [117] из Chelidonium rnajus. После этого она была найдена во мно-
гих видах мака и лилии. Структура кислоты была установлена Гайтингером
и Либеном [118]. Для хелидоновой кислоты предложена формула XLIII
вследствие гидролитического расщепления ее на 1 моль ацетона и 2 моля
296 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
щавелевой кислоты и образования -{-пиридон-2,6-дикарбоновой кислоты
при реакции с аммиаком. Предложенная формула была подтверждена
О II с	о	о II	II НС1	l^^il
Н2С сн2 1	1	НООС|| IlCOOR	’ II IlcOOR
C2HSOOC—СО ОС—СООС2Н5	о	о XLIII, R = H	XLV XLIV, R=C2H5
Клайзеном синтезом хелидоновой кислоты из этилового эфира диоксалил-
ацетона [119]. Хелидоновая кислота образует моноэтиловый эфир XLIV
[118, 120], который легко теряет при нагревании двуокись углерода и дает
этиловый эфир комановой кислоты XLV [118, 120]. При декарбоксилиро-
вании хелидоновой кислоты [118, 121], предпочтительно над порошком
меди, образуется у-пирон.
Меконовая кислота. Меконовая кислота была впервые выделена из
опиума [122], в котором она содержится в количестве3—5%. Ператонер [1231
получил диэтиловый эфир этоксимеконовой кислоты, из которого при гидро-
литическом расщеплении действием гидрата окиси бария получил 2 моля
щавелевой кислоты и 1 моль этоксиацетона. Поскольку Ост [124] еще ранее
доказал присутствие в меконовой кислоте у-пиронового цикла, осуществив
превращение ее в комановую кислоту XLV, Ператонер предложил для ме-
коновой кислоты формулу XLVI. Эта формула была подтверждена синтезом
[125] меконовой кислоты из этилового эфира диоксалилацетона, бромиро-
вание которого с дальнейшим самопроизвольным замыканием цикла при-
вело к образованию диэтилового эфира бромхелидоновой кислоты (XLVII).
При щелочном гидролизе бромхелидоновой кислоты атом брома замещался
на гидроксильную группу и получалась меконовая кислота:
О
Л
нс^ ^сн
С2Н6ООС—(2ОН НО(!—COOC2HS
о
II
|ПВГ
-----> С2Н5ООС^ JlCOOC2Hs
о
КОН
о
II
пгн
ноос!^ JJcooh
о
XLVII
XLVI
При кипячении с концентрированной соляной кислотой меконовая кис-
лота теряет 1 моль углекислого газа и образует коменовую кислоту
XLVIII [126, 127]; нагревание меконовой кислоты до 300° в токе угле-
кислого газа приводит к получению пиромеконовой кислоты XLIX:
XLIX
О
II
II?
ноос1^ JJcooh
о
XLVI
концентрированная HCI
XLVIII
T-ПИРОНЫ
297
Доказательство структуры пиромеконовой кислоты основывается на
реакции получения ее из меконовой кислоты с выделением 2 молей угле-
кислого газа и на реакции гидролитического расщепления метоксипроиз-
водного пиромеконовой кислоты на метоксиацетон и 2 моля муравьи-
ной кислоты [128]. Меконовая кислота была получена с малым выхо-
дов окислением рпирона перекисью водорода в присутствии сульфата
железа [129].
Для структуры коменовой кислоты должны быть рассмотрены
формула XLVIII и формула, в которой гидроксильная и карбоксильная
группы занимают орто-положение по отношению друг к другу. Данные
измерений удельной электропроводности [130], а также образование из
дибромкоменовой кислоты L хиноксалинового производного LI [131] свиде-
тельствуют о том, что для коменовой кислоты следует принять формулу
XLVIII.
Койевая кислота [132]. Койевая кислота была впервые выделена Сайто-'
[133] как побочный продукт ферментации вареного риса плесенью Asper-
gillus orizae. С тех пор было найдено, что она производится многими
видами плесени, главным образом вида Aspergillus, и бактериями типа
Acetobacter. Имеются указания, что койевая кислота обладает слабым
антибиотическим действием против многих грам-положительных и грам-
отрицательных микробов [134], а также против дрожжей и грибков [135].
Химическое строение койевой кислоты было выяснено Ябута [136], пред-
ложившим для нее формулу LII. Его доказательство было основано на срав-
нении производных койевой кислоты с соответствующими производными
коменовой кислоты XLVIII. Действие хлористого тионила на койевую
кислоту при комнатной температуре приводит к получению 2-хлорметил-
б-окси-у-пирона, который после восстановления цинковой пылью в уксус-
ной кислоте дает 2-метил-5-окси-у-пирон (алломальтол) LIII.
298 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Метоксипроизводное 2-метил-5-окси-у-пирона было превращено в соот-
ветствующий пиридон, и метоксильная группа удалена гидролизом. Образо-
вавшееся соединение LIV было идентично с веществом, которое получил
Ост [137] из коменовой кислоты LV, восстанавливая оловом и соляной
кислотой продукт реакции ее с пятихлористым фосфором.
Окисление перманганатом в ацетоне 5-метилкойевой кислоты LVI1
в 5-метилкоменовую кислоту LVIII [1366] окончательно доказало струк-
туру койевой кислоты LII:
О
II
KMnO.j СНзО,/4^,
JJCOOH
О
LVIII
Подобно другим оксипиронам, койевая кислота дает интенсивную
окраску с раствором хлорного железа. Положение 6 в койевой кислоте
очень реакционноспособно. По этому месту идет сочетание с солями диа-
зония [138], конденсация с ароматическими соединениями [139] и шиффо-
выми основаниями [140], реакция Манниха [141].
В случае мальтола LXII, в котором положение 6 занято метильной груп-
пой, эта реакционная способность отсутствует.
Механизмом биосинтеза койевой кислоты из углеводов интересовался
ряд исследователей. По Хеворзу [142], койевая кислота образуется непо-
средственно из глюкозы окислением и дегидратацией. Однако это не объ-
ясняет получения ее из пентоз и триоз с такими же хорошими выходами,
как и из глюкозы. Челленджер, Клейн и Уокер [143] предположили, что
наиболее вероятными промежуточными соединениями являются диоксиаце-
тон или глицериновый альдегид на том основании, что койевая кислота
получается с высоким выходом при применении в качестве простейшего
углевода диоксиацетона. К этому заключению также пришли Катагин и
Китагоре [144]. Койевая кислота была синтезирована Маурером [145] как
из глюкозы, так и из галактозы. 2,3,4,6-Тетраацетил-2-оксиглюкаль LIX
[146] был превращен в тетраацетилглюкозонгидрат LX хлорированием
и последующим гидролизом действием карбоната серебра. Обработка LX
пиридином и уксусным ангидридом привела к получению с хорошим
выходом диацетилкойевой кислоты LXI.
но
НС----------
CH3COO<i:
СН3СООСН	О
I
НСОСОСНз
I
НС----------
СН2ОСОСНз
LIX
НС
СНзСООСОН
СН3СОО(!н
НСОСОСНз
НС
. СН2ОСОСНз
LX
пиридин
° (СН3СО)2О~
СНзСООП Г|
фСН2ОСОСН3
о
LXI
о
Мальтол. Мальтол был выделен из коры лиственницы [147] и из хвои
пихты [148]. Он находится также в продуктах деструктивной перегонки
•большого количества веществ, содержащих углеводы [149].
f-ПИРОНЫ
299
Структура мальтола была установленаПератонером и Тамбурелло [150].
При гидролизе его метоксипроизводного образуются метоксиацетон, мура-
вьиная и уксусная кислоты; осуществлено также превращение мальтола
в соответствующий пиридон.
О
II
(Г
J-СНз
о
о
II
)он	Нг н2
J.Lch2-n<J >н2
°	н2 н2
LXII
LXIII
Эти результаты оставляют для структуры мальтола только две фор-
мулы LIII и LXII, из которых формула LIII исключается, так как она
принадлежит алломальтолу (стр. 297). Мальтол был синтезирован с малым
выходом [151] превращением пиромеконовой кислоты реакцией Манниха
в З-окси-2-пиперидинометил-у-пирон (LXIII) и удалением пиперидинового
остатка с помощью каталитического гидрирования.
Мальтол образуется также при действии слабых щелочей на антибио-
тики—стрептомицин LXIV [152] и маннозидострептомицин [153]. Эта
реакция может быть объяснена своебразной перегруппировкой [154], затра-
гивающей углеродные атомы 2, 3 и 6 стрептозной половины, которая под
NH2
C=NH
\ I
NH
I
СН
НОСН НС —
NH2—С —NHCH неон
II \ /
NH СН
I
ОН
Стрептоза N- Метил-*/-глюкозамин
LXIV
Стрептидин »
влиянием щелочи перегруппировывается по следующей схеме, давая изо-
мерный пиранозид LXV:
С	С
|2	|2
-о—с—с = о------>о = с— с — о-
13	6	|3	6
С	С
4	4
300 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Последний под влиянием вновь образовавшейся кетогруппы отщепляет
N-метилглюкозамин, а затем стрептидин, образуя мальтол.
RO
---СН
HCOR'
I2
о неон
I6
с=о
13
—сн
|4
СНз
5
- R'OH
“RO
—СН
сн2
о L = o
U
—сн
СНз
-ROH
LXV
---СН
СН
о i = o
с—он
II
—с
СН3
LXII
К=стрептидин
R'» N-тие тил гл юкозами н
Первая стадия этой реакции напоминает перегруппировку, наблюдаю-
щуюся при образовании гомоандростанового производного LXVII из 17-окси-
20-кетостероидов LXVI. Перегруппировка кольца D промотируется катали-
заторами основного характера и может иметь место при хроматографическом
разделении на окиси алюминия, не промытой предварительно кислотой U55L
СН3 ОН
— СОСНз
LXVI
он-
LXVII
Составные части’ корня кава. Корни растущего на многих островах
южных морей кустарника кава (Piper methysticum), из которого туземное
население готовит опьяняющий напиток, известный под названием кава-кава,
содержит большое количество производных пирона и дигидропирона. Наи-
более важными из них являются каваин LXVIII, метистицин LXIX и янго-
нин LXX.
О
СНзО/=>- СН = СН—J0CH3
\-----z	0
LXX
LXVIII R=<^___
LXIX R =
\----/
ь 'о
XCH3Z
Y-ПИРОНЫ
301
Химическое строение этих соединений установлено главным образом
Борше с сотрудниками [156], осуществившими синтез янгонина. Взаимо-
действием диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с хлоран-
гидридом п-метоксикоричной кислоты был получен диэфир LXXI. При
обработке диэфира уксусным ангидридом происходило замыкание цикла
О
<3	°
/\	11
С2Н5ООССН СН2	НООС—
СН3О^____^СН = СН-(!о iooc2Hs СН3О^ — СН - - СН—!| JJoH
LXXI	LXXII
и одновременно ацилирование энольного гидроксила в положении 2 пиро-
нового цикла. Осторожное омыление ацетильной и карбэтоксильной групп
приводит к получению кислоты LXXII, которая при декарбоксилировании
и последующем метилировании диазометаном дает янгонин LXX.
Клавацин. Клавацин был выделен из фильтратов культуры многих
сортов плесени [157], главным образом вида Aspergillus и Penicillium.
Было установлено, что это соединение обусловливает антибиотическое
действие таких фильтратов по отношению к большому количеству различных
грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов. Для клава-
цина была предложена структура LXXIII [158], главным образом на осно-
вании реакции расщепления его горячей разбавленной серной кислотой
на муравьиную кислоту и тетрагидро-у-пирон-2-карбоновую кислоту
LXXIV, а также получения p-н-пропил-у-бутиролактона при восстанови-
тельном расщеплении.
О
LXXIII
LXXIIIa
Н2С СН-СООН
LXXIV
Имеются, однако, некоторые наблюдения, не согласующиеся с фор-
мулой LXXIII. Клавацин показывает максимум поглощения в уль-
трафиолете при 276 тр (е= 16,600), в то время кака, ^-ненасыщенные кетоны
структуры LXXIII должны были показывать максимум поглощения при
239 тр ± 5 [159]. Кроме того, при пробе по методу Церевитинова клавацин
выделяет 1 моль метана; спектр абсорбции моноацетата клавацина идентичен
со спектром неацилированного соединения. Для объяснения образования
этого ацетильного производного Бергель и др. предположили, что для
клавацина существует равновесие между таутомерными формами LXXIII
и LXXIIIa. Так как клавацин является нейтральным соединением и не дает
окраски с хлорным железом, следовало бы предположить, что он суще-
ствует главным образом в кетонной форме LXXIII, в то время как его ацетат
может быть производным энольной формы LXXIIIa. Вопреки этим выводам,
основанным на формулах Райстрика и Бергеля, клавацин и его ацетат обла-
дают идентичными спектрами абсорбции, что указывает на присутствие
302 VII. МОНОПИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
в обоих соединениях одной и той же хромофорной системы. Неудачные
попытки изомеризовать синтетический продукт LXXV [160] в клавацин
и приготовить из соединения LXXVI ацетильное производное еще больше
подчеркивают тот факт, что необходимы дополнительные данные для окон-
чательного установления структуры этого антибиотика.
О
С—СН2
LXXV R=H
LXXVI R=CH3
Среди возможных формул для клавацина может быть обсуждена фор-
мула LXXVII, так как она не только объясняет отмеченные выше противо-
речия, но также согласуется с большим количеством других данных, которые
приводились в подтверждение формулы LXXIII. Так, образование тетра-
гидро-у-пирон-2-карбоновой кислоты, единственного достоверного производ-
ного пирона, полученного из клавацина, могло быть аналогично циклизации-
эфира LXXVIII в производное дигидропирана LXXIX [161]:
о
LXXVIII
Н2С ''сн
СНзх | II
)С С—СООС2Н5
сн3/ \ /
о
LXXIX
Тетрагидро-рпироны. Восстановление цикла -[-пирона химическими
средствами не пригодно для получения тетрагидропирона. Большая часть,
восстановителей или не действует на пироновый цикл, или приводит к рас-
крытию цикла [118]. Однако можно восстановить пироновый цикл катали-
тически. Борш [162] провел селективное гидрирование двух углерод-угле-
родных двойных связей с помощью коллоидальной платины. Аналогичные
результаты позднее были получены при применении палладия на карбонате
стронция [163]. Изучение реакции гидрирования многих производных
у-пирона с применением палладия на различных носителях показало, что-
исчерпывающее гидрирование приводит к тетрагидро-рпиранолам [164].
Если остановить гидрирование после присоединения 1 и 2 молей водорода,
то удается получить с малыми выходами дигидро- и тетрагидропироны.
Гидрирование -[-пирона под высоким давлением в присутствии хромита меди
[165] приводит к получению 50% 4-окситетрагидропирана и 23% тетрагидро-
-[-пирана, в то время как гидрирование в присутствии скелетного никелевого
катализатора при умеренных давлениях [166] дает только первое из назван-
ных веществ. Гидрирование в присутствии скелетного никелевого катали-
затора, активированного платинохлористоводородной кислотой и следами
щелочи, приводит к частичному раскрытию цикла, главными же продуктами
гидрирования в случае диметилпирона являются два изомерных 2,6-ди-
f-ПИРОНЫ
303
метил-4-окситетрагидропирана LXXXa и LXXX6 и гептандиол-2,4 [167].
Два изомера являются эпимерами, так как при окислении хромовой кисло-
той образуют один и тот же 2,6-диметилтетрагидропирон.
Н ОН
с7
НО Н
С
Н2С сн2
нч I I„н
;С С<
Н2С
Нч I
>с
сн2
I /Н
С<
О
LXXXa
О
LXXX6
также конденсацией нециклических
Тетрагидропироны получаются
[168—170] и циклических [171] кетонов с альдегидами в присутствии хлори-
стого водорода*. Типичным примером этой реакции является конденсация
ацетондикарбоновой кислоты с бензальдегидом, в результате которой обра-
зуется производное тетрагидропирондикарбоновой кислоты LXXXI:
4 О	О
НООС —сн2 сн2—соон НС1	НООС —сн НС—соон
ОНС-С6Н5
с4н5—сно
С6Н5-СН НС-С6Н5
о
LXXXI
Декарбоксилирование этой кислоты приводит к получению двух изомерных
2,6-дифенилтетрагидропиронов—мезо-формы LXXXI 1а, в которой фенильные
* Как показал И. Н. Назаров с сотрудниками, вода в присутствии солей ртути легко
присоединяется к дивинилкетонам и дает непредельные p-кетоспирты, которые под влия-
нием кислот легко претерпевают замыкание цикла с образованием тетрагидро-7-пиронов.
Так как в этих же условиях происходит и изомеризация винилэтинилкарбинолов, то по-
следние можно сразу превращать с выходом до 70% в тетрагидро--(-пироны путем нагре-
вания с разбавленной серной кислотой в присутствии сульфата ртути:
С
/Л
со
снЧсн
Н2О
со
сн2 сн
СН2
он
сн2 сн2
Большие возможности открывает окисление дивинилкетонов в присутствии щелочной
перекиси водорода. Образуются с высоким выходом а-кетодиокиси, при растворении
которых в воде происходит гидролиз третичного окисного цикла с образованием промежу-
точного оксидокетогликоля, подвергающегося внутримолекулярному замыканию цикла,
с образованием 3,5-диокситетрагидро-4-пиронов.
О
[И. Н. Назаров и сотр., Изв. АН СССР, ОХН, 1942, 200; 1943, 50;
1947, 647, 1948, 610, ЖОХ, 19, 2148 (1949); см. также Успехи химии, 20, 71, 30$
(1951)].—Прим. ред.
3
С
о
304 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
группы находятся в цис-положении, и рацемической формы LXXXII6,
в которой эти группы расположены в транс-положении по отношению друг
к другу [172]. Оба изомера при нагревании со спиртовым раствором хлори-
стого водорода дают дибензилиденацетон.
LXXXIIa
Н2С/ ^СНа
H\L- 1/с<н«
С.н/ \ / хн
О
LXXXII6
ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Тетрагидротиопираны и тетрагидротиопироны. Тетрагидротиопиран (I)
и его 2-метильное производное были получены действием сульфида натрия
на соответствующие дигалогенпроизводные [173, 174]*. Для этой цели лучше
применять дихлориды [175]. Этот метод неприменим для получения цикли-
ческих сульфидов типа II, так как при проведении реакции в спиртовой
среде происходит замена атомов галоида на этоксильные группы, а при
СН2
НаС^ \н2
Н2<^Вг ВгСН2
Na2S
сн2
нХ \на
н2с <Lhs
I
отсутствии растворителя происходит отщепление галогено.водорода.
2,2,6,6-Тетраметилтетрагидротиопиран II получен с малым выходом при
нагревании соответствующего тетрагидропиранового производного с пяти-
сернистым фосфором [176, 177]. В отличие от тетрагидропирана (I), дающего
при нагревании с иодистым метилом устойчивую сульфониевую соль,
тетрагидросоединения типа II расщепляются этим реагентом с образова-
нием йодистого триметилсульфония.
Тетрагидро-1,4-тиопирон (пентионон) V [178] и его 2,6-диметилъное про-
изводное VI [95] были синтезированы с помощью внутренней клайзеновской
* Тетрагидротиопиран часто называют пентиофаном. Тетрагидропиран легко
получается из тетрагидропирана при действии на него сероводорода в присутствии окиси
алюминия при повышенной температуре [Ю. К. Юрьев, В. А. Сазонова и Е. Я. Первова,
ЖОХ, 9, 590 (1939)].
ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
305
конденсации этиловых эфиров соответствующих тиодигидракриловых
(тиодипропионовых) кислот (III) с последующим гидролизом эфира цикличе-
ской кетонокислоты IV и декарбоксилированием кетонокислоты*:
сосед СООС2Н,
<Lh2	(^н2
R-СН	НС— R
NaNH3
ш
О
I
Н2С HC>COOC2HS
R —<Lh НС—R
v R=H
VI r=ch9
В противоположность самому пентионону (V), который имеет неприятный
запах, характерный для многих сернистых соединений, 2,2,6,6-тетраметил-
пентионон (из форона и сероводорода) обладает чисто камфарным запахом.
Конденсация дибензилиденацетона с сероводородом в тщательно контроли-
руемой слабощелочной среде [896] приводит к получению двух изомерных
2,6-дифенилтетрагидротиопиронов (VII), которые должны быть цис-транс-
изомерами, так как при их дегидрировании образуется один и тот же ди-
фенил-1,4-тиопирон (VIII). Этот метод с успехом примёнялся и к другим
двунепредельным кетонам [179].
Тетрагидротиопираны и тетрагидротиопироны являются устойчивыми
соединениями по отношению к кислотам и основаниям, но очень чувстви-
тельны к окислителям, в том числе и к атмосферному кислороду. Действие
на эти соединения брома во влажном эфире или в ледяной уксусной кислоте,
содержащей пиридин, приводит к сульфоксидам [95]. Действие брома
в сухом хлороформе приводит к раскрытию кольца, как это видно на типич-
ном примере изомерных 2,6-дифенилпентиононов, которые дают при этом
тетрабромид дибензилиденацетона XI и бромистую серу. Действие сильных
* Значительно более удобно получать пентиононы по реакции, открытой И. Н. Наза-
ровым: сероводород присоединяется к замещенным дивинилкетонам (причем в обратном
по сравнению с водой направлении), в результате чего образуются непредельные р-кетоти-
олы, которые под влиянием ацетата натрия легко претерпевают замыкание цикла с обра-
зованием тетрагидро-^-тиопиронов (пентиононов):
а
о
СО
сн ''сн
сн	сн2---»	СН2СН2
II	I /	II,
СНа	(V	СН2 с/
HSZ	4sz
Винилаллилкетоны и в особенности замещенные винилаллилкетоны дают возмож-
ность получать таким путем соответствующие тетрагидро-^-тиопироны с выходом до 80% .
со
R—С СН2
сн2 £н=сн2
h2s
R-CH 'сНг
I I
СН2 СН-СНз
S
со
Чсх \н2
сн сн=сн2
H2S
\н \н3
сн сн-сн9
7 4s/
[И. Н. Назаров и с о т р., Изв. АН СССР, ОХН, 1948, 610, 631; 1949, 68, 493,
504; ЖОХ, 19, 2148, 2164 (1949); 20, 376 (1950); см. также Успехи химии, 20, 71, 309
(1951)].—Прим. ред.
20 3»к»з № 605
306 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
окислителей, таких как перманганат [1741 или перекись водорода в ледяной
- II
С
Н(/ ХСН
II II
С6Н6-СН НС-С6Н6
H2S
NaOCOCHj
Н2С7 \н2	ВгСН НСВг
С6Н5СН н£с6Н5	ВгСН НСВг
S	С6Н5 C6HS
уксусной кислоте [896, 95], приводит к получению сульфонов, цис- транс-
Дифенилпентиононы дают два соответствующих стереоизомерных сульфокси-
да IX и два сульфона X, из которых при действии слабой щелочи легко
отщепляется сера и образуется дибензилиденацетон [896].
1,4-Тиопироны. Производные 1,4-тиопирона впервые были синтезированы
Апитчем [180], который действием сероуглерода и щелочи на кетоны общей
формулы RCH2—СО—CH2R приготовил 2,6-дитиолы XII. Две сульфгидриль-
ные группы в этих соединениях могут быть алкилированы, ацилированы
и легко окислены в сульфокислоты:
О
' ЧНГ
hsL^ JJsh
s
CH8J
XIII
П-СООСгЩ
XII
Соединение XIII гидролизуется концентрированной соляной кислотой
в соответствующую дикарбоновую кислоту, которая при плавлении теряет
двуокись углерода и образует 2,6-дитиометил-1,4-тиопирон (XIV) [95].
Алкил- и арилзамещенные тиопироны и сам тиопирон получают де-
гидрированием соответствующих тетрагидротиопиронов с помощью пяти-
хлористого фосфора [896, 95]. При действии пятисернистого фосфора на
бензольный раствор 1,4-тиопиронов происходит замена атома кислорода
на серу и образуются 4-тио-1,4-тиопироны [181]. 1,4-Тиопироны проявляют
основные свойства и пониженную реакционную способность карбонильной
группы и двойных связей, вообще характерную для j-пиронов. Ароматиче-
ский характер 1,4-тиопиронов проявляется, кроме того, в инертности серы
по отношению к окислителям (стр. 290), что хорошо иллюстрируется, по-
ведением соединения XIV, которое при окислении легче, образует дисуль-
фон XV, чем трисульфон.
ЛИТЕРАТУРА
307
ЛИТЕРАТУРА
1.	Knoevenagel, К 1 a g е s, Ann., 281, 97 (1894); Far g»r, Perkin,.
J. Chem. Soc., 105, 1353 (1914).
2.	В 1 a 1 s e, Gault, Bull. soc. chim. France, [4] 1, 129 (1907).
3.	a) D i 1 t h e y, J. prakt. Chem., [2] 94, 53 (1916); [2] 95, 107 (1917); 6) D i 1 t h e y,.
Ber., 50, 1008 (1917); в) D i 1 t h e у, ibid., 52, 1195 (1919); r)Dilthey, ibid,.
53 , 252 (1920).
4.	Schneider et al., Ber., 54, 1484, 2285 (1921); 55, 2775 (1922); 74, 1252 (194П;
Ann., 432, 297 (1923).
5.	Davis, Armstrong, J. Am. Chem. Soc., 57, 1583 (1935).
6.	D о v e y, Robinson, J. Chem. Soc., 1935, 1389.
7.	Paul, Bull. soc. chim. France, [4] 53, 1489 (1933).
8.	a) Paul, Bull. soc. chim. France, [5] 1, 971 (1934); б) P a u 1, Bull. soc. chim. France,
[5] 2, 311, 2220 (1935).
9,	Kline, T u г к e v i c h, J. Am. Chem. Soc., 67, 498 (1945); Синтезы органи-
ческих препаратов, сб. 3, Издатинлит, 1952, стр. 176.
10.	S с h п i е р р, Geller, J. Am. Chem. Soc., 68, 1646 (1946).
11,	Wi Is о n, J. Am. Chem. Soc., 69, 3004 (1947); Bremer, Jones, Beaumont,
' J. Chem. Soc., 1946, 1018.
12.	Woods, Kramer, J. Am. Chem. Soc., 69, 2246 (1947).
13.	Paul, Compt. rend., 218, 122 (1944).
14.	Woo ds, Sanders, J. Am. Chem. Soc., 68, 2483 (1946).
15.	Woods, Sanders, J. Am. Chem. Soc., 69, 2926 (1947).
16.	Wi 1 so n, J. Chem. Soc., 1945, 48.
17.	Snyerholm, J. Am. Chem. Soc., 69, 2581 (1947).
18.	H e 1 f e r i c h et al., Ber., 55, 702, 3348 (1922).
19.	Bergmann, Miekeley, Ber., 55, 1390 (1922); 56, 2255 (1923); Ann. 432,
319 (1923).
20.	Lip p, Ber., 18, 3280 (1885); Ann., 289, 181 (1896).
21.	P i c t e t, C a s t a n, Helv. Chim. Acta, 3, 649 (1920).
22.	В r i g 1, Z. physiol. Chem., 122, 245 (1922).
23.	Schlubach, Behre, Ann., 508, 16 (1934).
24.	M e r 1 i n g, C., 1910, II, 1421.
25.	Alder, Offermanns, Riiden, Ber., 74, 905 (1941).
26.	С. M. HI e p л и n, А. Я- Берлин, T. А. Серебренникова,
Ф. E. Рабинович, ЖОХ, 8, 22 (1938).
27.	Pummerer, Cherbuliez, Ber., 52, 1392 (1919); Fries, Brandes,
Ann., 542, 48 (1939).
28.	Manni c fi, Ber., 74, 557 (1941).
29.	a) Delepine, Compt. rend., 150, 394, 535 (1910); 6) Delepi n«, Horeau.
Bull. soc. chim. France, [5] 5, 339 (1938).
30.	Pechmann, Ann., 264, 305 (1891).
31.	Fried, Elderfield, J. Org. Chem., 6, 566 (1941).
32.	J а с о b s, S с о t t, J. Biol. Chem., 87, 601 (1930); 93, 139 (1931).
33.	Diels, Alder, Ann., 490, 257 (1931).
34.	G о s s, Ingold, Thorpe, J. Chem. Soc., 123, 348 (1923).
35.	R u h e m a n n, J.- Chem. Soc., 75, 245 (1899).
36.	Leben, Ber., 29, 1673 (1896).
37.	Pechmann, Welsh, Ber., 17, 2391 (1884).
38.	F r i e d, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 6, 577 (1941).
39.	H a n t s c h, Ann., 222, 9 (1893).
40.	Anschutz, Bendix, Ker p, Ann., 259, 154 (1890).
41.	A r n d t, E i s t e r t, Ber., 58, 2318 (1925).
42.	Feist, Ber., 26, 747 (1893).
43.	G о s s, Ingold, Thorpe, J. Chem. Soc,, 123, 3342 (1923).
44.	Feist, Ber., 34, 1992 (1901).
45.	C a v a 1 i e r i, Chem. Revs., 41, 525 (1947).
46.	R u h e m a n n, J. Chem, Soc., 75, 245 (1899).
47.	Buchner, Schroder, Ber., 35, 782 (1902).
48.	a) Kohler, J. Am. Chem. Soc., 44, 379 (1922); 6) Kohler, ibid., 46, 747 (1924);
в) A n k e r, Cook, ibid, 1945, 311.
49.	G о g t e, Proc. Indian Acad. Sci., 7A, 214 (1938); J. Univ. Bombay, 8, Pt. 3,208
O949V 9 Pt 4	127 C19401
80. Bland, Thorpe, J. Chem. Soc., 101, 856 (1912).
51.	Dieckmann, Stein, Ber., 37, 3370 (1904).	:
52.	J о b s t, Hesse, Ann., 199, 31 (1879).
53.	C i a m i c i a n, Silber, Ber., 27, 841 (1899).
54.	A. E. Ч и ч и б а б и n, Ber., 37, 1373 (1904).
20*
308 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
55.	К а 1 f f, Rec. trav. chim., 46, 594 (1927).
56.	a) S t о 1 1 et al., Helv. Chim. Acta, 18, 401 (1935); 6) S t о 1 1 et al., ibid, 24, 1380
 : (1941); в) Stoll et al., ibid., 25, 43, 377 (1942); 26, 648 (1943); r) S t о 1 1 et
al., ibid., 16, 703 (1933); 17, 641, 1334 (1934); 18, 82, 644, 1247 (1935); Z. Physiol.
Chem., 222, 24 (1933).
57.	W i e 1 a n d et al. Ber., 46, 3315 (1913); 55, 1789 (1922); Ann., 481, 215 (1930); 493,
272 (1932); 517, 22 (1935); 524, 203 (1936); Sitzber. math, naturw. Abt. bayer. Akad.
Wiss., Munchen, 1920, 329.
58.	Kotake et al., Ann., 465, 1, 11 (1928); Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research
Tokyo, 9, 233 (1928); 24, 39 (1934); 32, 1, 79 (1937); 34, 824 (1938); 35, 419 (1939);
36, 106 (1939).
59.	Kondo et al., J. Pharm. Soc. Japan, 53, 1, 62 (1933); 54, 22 (1934); 55, 49, 144
(1935); 58, 15, 102, 232, 235 (1938); 59, 186 (1939).
60.	Tschesche, О f f e, Ber., 68, 1998 (1935); 69, 2361 (1936).
«The Steroids», Organic Chemistry, edited by Gilman, New York, 1943.
F i e s e r, Natural Products Related to Phenanthrene, Reinhold, 1949.
worth, J. Chem. Soc., 79, 1265 (1901).
u t, F r '	'	~
t t n e r,
m i d t,
m i d t,
61.
62.
63.
64.
65.
66.	S c
S c
Haworth,
Neuberg,
Bergmann, Zervas,
Votocek,
Strain,
F i e s e r,
Lap
В 1
P 1
67.
68.
69.
70.
71.
о
а
h
h
Elderfield, J. Org. Chem., 8, 37 (1943).
Scholz, Helv. Chim. Acta, 28, 771 (1945).
Ber., 74, 33 (1941).
D i p p о 1 d, Ber., 70, 2402 (1937).
Jones, J. Chem. Soc., 1938, 710.
i e d,
Treadwell,
Kraft,
Z e i s e r,
Hirst,
Ber., 35, 4014 (1902).
Silberkweit, Ber., 64,2428 (1931).
Collection Czechoslov. Chem. Communs., 8, 66 (1936)
Ann. chim. phys., [8] 3, 507 (1904).
M a 1 a c h t a,
72. Chavanne,
~	' n, Ann., 110, 129 ("1859).
r, r. . :____ " '
al., Naturwiss.
e r c h el,
Jones, Nature, 155, 730 (1945).
of m a n
e d a w a
u h n
u h n,
а у n e
Feist, Ann., 257, 253 (1890).
79.	Collie, Tickle, J. Chem. Soc., 75, 710 (1899).
80.	R о e r d a m, J. Am. Chem. Soc., 37, 557 (1915).
81.	Friedel, Bull. soc. chim. France, [21 24, 166, 241
73.	H
74.
75.
76.
77.
78.
M
К
К
H
et
J
s,
Robinson, Robinson, Nature, 151, 195 (1943).
31, 468 (1943).
Ber., 76, 413 (1943).
(1875).
82.	W a 1 1 a c h, Ann., 246, 281 (1888).
83.	В a e у e г, V i 1 1 i g e r, Ber., 34, 2679 (1901).
84.	Kehrmann, Duttenhoefer, Ber., 39, 1299 (1906).
85.	В a e у e r, Ber., 43, 2338 (1910).
86.	Decker, Fell enb erg, Ann., 356, 286 (1907).
87.	Werner, Ber., 34, 3309 (1901).
88.	H a n t z s c h, Ber., 52, 1535 (1919).
89.	a) A r n d t et al., Ber., 57, 1903 (1924); 63, 3121 (1930); б) A r n d t et al., Ber., 58,
1640 (1925).
90.	Co 1 1 i e, J. Chem. Soc., 85, 971 (1904); 95, 144 (1909).
91.	Arndt, Martin, Partington, J. Chem. Soc., 1935, 602.
92.	E i s t e r t, Tautomerie und Mesomerie, Enke, Stuttgart, 1938, S. 64.
93.	H u n t e r, Partington, J. Chem. Soc., 1933, 87; R a u, Proc. Indian Acad.
Sci., A4, 687 (1936); Le Fevre, Le Fevre, J. Chem. Soc., 1937, 1088;
M. Г. Васильев, Я. К. Сыркин, Acta Physicochim., 6, 639 (1937).
94.	M. В. Волькенштейн, Я. К. Сыркин, Acta Physicochim., 10, 677 (1939);
Kahovec, Kohlrausch, Ber., 75, 627 (1942).
95.	A r n d t, В e k i r, Ber., 63, 2393 (1930).
96.	Anker, Cook, J. Chem. Soc., 1946, 117.
97.	G e u t e r, C., 1886, 801.
98.	Oppenheim, Precht, Ber., 9, 324 (1876).
99.	H a i t i n g e r, Monatsh., 6, 103 (1885).
100.	Perkin, J. Chem. Soc., 51, 484 (1887).
101.	С о 1 1 i e, J. Chem. Soc., 59, 179 (1891).
102.	Rassweiler, Adams, J. Am. Chem. Soc., 46, 2758 (1924).
103.	Conrad, Gutzeit, Ber., 20, 155 (1887).
104.	Arndt, Nachtwey, Ber., 57, 1489 (1924).
105.	Arndt et al., Ber., 69, 2373 (1936).
106.	Pechmann, Ber., 24, 3600 (1891); Ann., 273, 194 (1893); Willstatter,
Pfannenstiel, ibid., 422, 7 (1920).
107.	Collie, J. Chem. Soc., 59, 607, 617 (1891); Deshap and e, J. Indian
Chem. Soc., 9, 303 (1932); П. П. Петренко-Критченко, И. Шеттле,
Ber., 45, 3229 (1912).
ЛИТЕРА1УРА
309
108.	Ruhemann, J. Chem. Soc., 93, 431 (1908); Barger, Starling, ibid.,
107, 418 (1915).
109.	Borsch e, Peter, Ann., 453, 148 (1927).
110.	В о о n, McKenzie, Trotter, Proc. Chem. Soc., 30, 206 (1914).
111.	Buu-Hoi, Lecocq, Compt. rend., 222, 1441 (1946).
112.	Gomberg, Cone, Ann., 376, 226 (1910).
113.	Werner, Ann., 322, 300 (1902).
114.	Johnson, Partington, J. Chem. Soc., 1931, 86.
115.	Feist, Baum, Ber., 38, 3562 (1905).
116.	Maheshwari, Raushal, Deshap ande, J. Indian Chem. Soc,, 23, 24
(1946).
117.	Probst, Ann., 29, 116 (1839).
118.	H a i t i n g e r, L i e b e n, Monatsh., 5, 339 (1884); 6, 279 (1885).
119.	С 1 a i s e n, Ber., 24, 111 (1891).
120. Attenburrow et al., J. Chem. Soc., 1945, 571.
121.	W i 1 1 s t a t t e r, Pummerer, Ber., 37, 3740 (1904); 38, 1461 (1905); С о r-
nubert, Robinet, Bull. soc. chim. France, [4] 53, 565 (1933).
122.	Seguin, Ann. chim., [1] 92, 225 (1814).
123.	Peratone r, Chem. Ztg., 21, 40 (1897).
124.	Ost, J. prakt. Chem., [2] 29, 62 (1884).
125.	Thomas, Pietrull a, Ber. deut. pharm. Ges., 31, 4 (1921); W i e b a uH,
К 1 e i p о о 1, Rec. trav. chim., 66, 24 (1947).
126.	R о b i q u e t, Ann. chim. phys., [2] 51, 246 (1832); 53, 428 (1833).
127.	Meyer, Monatsh., 26, 1328 (1905).
128.	Peratone r. Spallin о, C., 1905, II, 678.
129.	Peratone r, Gazz. chim. ital., 41, II, 686 (1912).
130.	Peratone r, Palazzo, C., 1905, II, 678.
131.	Peratone r, d’A n g e 1 o, Gazz. chim. ital., 41, II, 619 (1912).
132.	Barham, Smits, Trans. Kansas Acad. Sci., 37, 91 (1934).
133.	Saito, Botan. Mag. Tokyo, 21, 7 (1907).
134.	Morton et al., J. Bact., 50, 579 (1945).
135.	J a b u t a, J. Chem. Soc. Japan, 37, 1185 (1916).
136.	a) J a b u t a, J. Chem. Soc., 125, 575 (1924); 6) J a b u t a, J. Agr. Chem. Soc.
Japan, 6, 516 (1930).
137.	a) Ost, J. prakt. Chem., [2] 27, 266 (1883); б) В e 1 I m a n n, ibid., [2] 29, 14
(1884).
138.	Quilico, Musante, Gazz. chim. Ital., 74, 26 (1944).
139.	Barham, Reed, J. Am. Chem. Soc., 60, 1541 (1938).
140.	В a r c h i e 1 1 i, Ann. chim. applicata, 30, 473 (1940).
141.	Woods, J. Am. Chem. Soc., 68, 2744 (1946).
142.	H awor th, Constitution of Sugars, Longmans, New York, 1929.
143.	Challenger, Klein, Walker, J. Chem. Soc., 1931, 16.
144.	Katagin, Kitahore, Mem. Coll. Agr. Kyoto Imp. Univ., 26, 1 (1933).
145.	Maurer, Ber., 63, 25, 2069 (1930); 64, 2358 (1931).
146.	Maurer, Mahn, Ber., 60, 1316 (1927).
147.	Stenhouse, Ann., 123, 191 (1862).
148.	Feuerstein, Ber., 34, 1804 (1901).
149.	Brand, Ber., 27, 806 (1894); Kilian i, Bazlen, ibid., 27, 3115 (1894);
Erdmann, Schaefer, 43, 2398 (1910); Reichstein, Beitter,
ibid., 63, 824 (1930).
150.	Peratone r, Tamburello, C., 1905, II, 680.
151.	Spielman, Freif elder, J. Am. Chem. Soc., 69, 2908 (1947).
152.	Schenck, Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67, 2276 (1945).
153.	Fried, Titus, J. Biol. Chem., 168, 391 (1947).
154.	Shoppe e, Ingold, J. Chem. Soc., 1928, 365.
155.	Stavely, J. Am. Chem. Soc., 63, 3127 (1941).
156.	В о r s c h e et al., Ber., 47, 2902 (1914); 60, 2113 (1927); 62, 2515 (1929); 63, 2414
(1930); 65, 820 (1932).
157.	Hooper et al., Science, 99, 16 (1944); В e r g e 1 et al., Nature, 152, 750 (1943);
Raistrick etal., Lancet, 245, 625 (1943); Chain, Florey, Jennings,
Brit. J. Exptl. Path., 23, 202 (1942).
158.	Raistrick et al., Lancet, 245, 625 (1943); В e r g e 1 et al., J. Chem. Soc.,
415 (1944).
159.	Woodward, J. Am. Chem. Soc., 63, 1123 (1941).
160.	Puetzer, Nield, Barry, J. Am. Chem. Soc., 67, 834 (1945).
161.	D i e с к m a n n, Ber., 53, 1772 (1920); Auwers, D ieckmann, ibid., 56,
1527 (1923).
162.	В о r s c h e, Ber., 48, 682 (1915); 56, 2012, 2132 (1923); 59, 237 (1926).
310 VII. МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ' И ТИОПИРОНЫ
163.	Cawley, Р 1 а п t,- J. Chem. Soc., 1938, 1214.
164.	Attenburrow et al., J. Chem. Soc., 1945, 571.
165.	Mozingo, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 60, 669 (1938).
166.	Blanchard, Paul, Compt. rend., 200, 1414 (1935).
167.	De V r i e z e, Rec. trav. chim., 66, 486 (1947).
168)	IT. П. Петренко-Критченко, Д. Плотников, Ber., 30, 2801 (1897),
169.	П. П. Петренко-Критченко, С. Станишевский, Ber., 29, 994
(1896).
170.	Vorlander, Hobohm, Ber., 29, 1352 (1896).
171.	Cornubert, Robinet, Bull, soc. chim. France, [4] 53 , 620 (1933).
172.	Cornubert, Robinet, Bull. soc. chim. France, [5] 1, 90 (1934).
173.	Clarke, J. Chem. Soc., 101, 1805 (1912).
174.	E. Гришкевич-Трохимовский, ЖРХО, 48, 928 (1916).
175.	Bost, Conn, Oil Gas. J., 32, No 3, 17 (1933).
176.	Bruylants, Rec. trav. chim., 29, 130 (1910).
177.	Naylor, J. Chem. Soc., 1947, 1106.
178.	Bennet, Scorah, J. Chem. Soc., 1927, 194.
179.	Arndt, Pusch, Ber., 58, 1648 (1925).
180.	A p i t z s c h, Ber., 37, 1599 (1904); 38, 2888 (1905); 41, 4028 (1908).
181.	Arndt, Nachtwey, Pusch, Ber., 58, 1644 (1925).
Глава VIII
ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Г. Мошер
Введение
Пиридин является родоначальным веществом тех гетероциклических
соединений, которые содержат шестичленный цикл с одним атомом азота
и систему двойных связей, аналогичную бензолу. Производные пиридина
еще более многочисленны, чем соединения бензола, так как в ряду пиридина
не только имеется аналог почти каждого из производных бензола, но благо-
даря несимметричности пиридинового цикла, содержащего азот, число воз-
можных производных для него значительно больше. Так, например, в то
время как существует только один метилбензол, известно три различных
метилпиридина (пиколины); трем диметилбензолам соответствует шесть
диметилпиридинов (лутидины), трем триметилбензолам—шесть триметил-
пиридинов (коллидины) и т. д. Всего, по сравнению с тринадцатью известны-
ми метилбензолами, возможно существование девятнадцати различных
метилпиридинов; однако необходимо отметить, что три из них пока еще не
описаны в литературе. В качестве другого примера следует указать, что
существует единственный возможный дифенил, тогда как известно шесть
дипиридилов. Кроме того, существует класс пиридиниевых соединений, не
имеющих аналогов в ряду -бензола, что в значительной мере увеличивает
число возможных соединений пиридинового ряда.
Хотя в настоящее время число известных производных бензола значи-
тельно превышает количество полученных соединений ряда пиридина, тем
не менее литература, посвященная химии производных пиридина, весьма
обширна и объем ее возрастает с поразительной быстротой. В настоящем
обзоре нет ни возможности, ни необходимости рассматривать ту часть обшир-
ного материала по химии пиридина, которая является простым повторени-
ем химии ароматических соединений. Повидимому, более целесообразно
попытаться рассмотреть и, когда это возможно, объяснить именно характерные
реакции соединений пиридинового ряда, указывая в то же время на другие
типы превращений, имеющие аналогии в ароматическом ряду. Настоящая
статья поэтому не дает исчерпывающего обзора, и приведенные ссылки на
оригинальную литературу в соответствии с высказанной выше точкой зрения
представляют частный интерес. Существуют другие обзоры по химии пириди-
на [1—8], к которым читатель может обратиться в случае надобности. В част-
ности, монография Майер-Боде и Альтпетера [1] содержит почти все лите-
ратурные ссылки по химии пиридина до 1934 г. Это обстоятельство является
дополнительным основанием к тому, чтобы не приводить здесь полную сводку
литературы; литературу по некоторым соединениям, упоминающимся в даль-
нейшем изложении и не снабженным ссылками, можно найти в указанной
монографии [11. В обзоре Бергстрома [2] соединения ряда пиридина рассматри-
ваются с точки зрения их места среди органических соединений аммиака.
Более краткий обзор материала по химии пиридина содержится в статьях
Тэйлора и Бекера [8], а также Мортона [4].
312
VIJ.I. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Структура пиридинового цикла
Вопрос о структуре пиридина представляет собой проблему, аналогич-
ную проблеме строения бензола [9]. Хотя пиридин был выделен и анализиро-
ван еще в 1849 г. Андерсоном [10], установившим для него эмпирическую
формулу C5H5N, только в 1869 г. Кернер и Дьюар* установили для него цик-
лическую структуру и предложили формулу с чередующимися простыми и
двойными связями I, подобную той, которую Кекуле пятью годами ранее
предложил для бензола. Два года спустя Рейдель [12] предложил диагональ-
ную формулу II, а позднее Бамбергер [15] для пояснения структуры пириди-
на применил центрическую формулу III Армстронга [13] и Байера [14].
и in IV
В свое время обсуждалась также формула IV, данная Тиле на основе
теории парциальных валентностей. Таким образом, из всего сказанного видно,
что вопрос о структуре пиридина разрешался параллельно знаменитой дис-
куссии о структуре бензола.
Формулы II, III и IV были предложены с целью'объяснить, во-первых,
насыщенный характер пиридина, тогда как первоначальная формула I ука-
зывала на ненасыщенный характер соединения и, во-вторых,— существова-
ние единственного а-замещенного производного пиридина, в то время как
формула I предсказывала существование двух таких изомеров (V и VI).
Эти видимые противоречия в настоящее время удовлетворительно разре-
шены введением в органическую химию представления о равноценности связей
в ароматическом, а стало быть, и в пиридиновом ядре. С этой точки зрения стано-
вится понятным, что различия связей углерод-азот в пиридиновом цикле не су-
ществует и поэтому возможен только единственный а-замещенный пиридин.
Далее структурная формула ядра пиридина должна также удовлетво-
рительно объяснить другие различные более или менее характерные черты
производных пиридина, а именно: 1) большую инертность, проявляющуюся
в реакциях нитрования, сульфирования и галогенирования; 2) значительную
I
Система нумерации в
ядре пиридина
реакционноспособность по отношению к реагентам, подобным амиду натрия;
3) замещение в положение 3- (или ₽-) при действии азотной и серной кислот
и галогенов, с одной стороны, и замещение в положение 2- (или а-) при реакции
* Интересный материал исторического характера по данному вопросу см. [11].
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
313
с амидом натрия; 4) слабые основные свойства пиридина; 5) реакционно-
способность 2- и 4-галогенпиридинов в противоположность относительной
инертности 3-галогензамещенных; 6) нормально протекающее диазотирование
3-аминопиридинов и аномальный ход этой реакции для 2- и 4-замещенных изо-
меров; 7) активность водородов метильной группы а- и у-пиколинов, но не
р-пиколина; 8) многие близкие к этому факты, как, например, наличие хара-
ктерных карбонильных свойств у 2- и 4-оксипиридинов; 9) легкость декарбо-
ксилирования 2- и 4-пиридинкарбоновых кислот (пиколиновая и изоникотино-
вая кислоты). Эти девять характерных свойств удобно объединяются под
общим понятием «ароматичности» положения 3 в ядре пиридина и «аномального
поведения» 2- и 4- (или а- и у-) положения. Все перечисленные выше свойства
находятся в согласии с современной теорией органической химии, если мы
примем во внимание возможность сдвига электронов по двойным связям пири-
динового ядра, которое носит в этой структуре (VII) специфический характер
благодаря особым свойствам электронной пары, связанной с атомом азота.
VU
Факты, говорящие в пользу такой возможности, совершенно аналогичны
подобным же фактам в химии ‘ароматических соединений и не нуждаются
в дальнейшем обсуждении.
Интересно заметить, что данные по диффракции электронов [16, 17] ука-
зывают на уменьшенную величину углерод-углеродной связи в ядре пиридина.
Часть 1
РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
Реакции замещения
Нитрование. Нитрование пиридина требует для своего осуществления
значительно более жестких условий, чем нитрование бензола. В то время как
реакция нитрования бензола смесью серной и азотной кислот протекает при
40°, нитрование пиридина идет с большим трудом и дает низкие выходы. Типич-
ными условиями для проведения этой реакции является нитрование нитра-
том калия в дымящей серной кислоте при температуре около 300°. Столь
инертный характер пиридина можно объяснить, если принять во внимание,
что притяжение электронной пары к атому азота в ядре пиридина усиливается
в огромной степени в кислом растворе, где пиридин существует в виде поло-
жительно заряженного иона пиридиния (I). Согласно терминологии англий-
ской школы, структуру такого положительного иона можно представить
в виде II; таким образом, положительно заряженный атом азота, притягивая
электроны, понижает электронную плотность в положениях 2 и 4, т. е., дру-
гими словами, увеличивает поляризацию пиридинового цикла:
11
314
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Поскольку вполне определенно установлено, что нитрование в серной кисло-
те происходит за счет иона нитрония NO* [18], становится ясным, что нитро-
вание уже заряженного положительно иона пиридиния должно быть затруд-
нено и идти не в положения 2 и 4 с низкой электронной плотностью, а в поло-
жение 3, которое подвергается относительно более слабому воздействию
аммонийного кольцевого атома азота пиридиния. Подобное рассуждение спра-
ведливо и для других случаев взаимодействия пиридина с другими положи-
тельными или электрофильными реагентами, например для сульфирования,
бромирования или для реакции Фриделя—Крафтса.
Реакция Фриделя—Крафтса. Степень дезактивации пиридинового цикла
по отношению к электрофильным реагентам в результате оттягивания электро-
нов кольцевым атомом азота хорошо видна из того, что до сих пор еще не
удалось ввести пиридин в реакции, подобные реакции Фриделя—Крафтса.
Бромирование. Бромирование пиридина, происходящее при температу-
ре около 300°, дает преимущественно 3-бромпиридин и 3,5-дибромпиридин.
Получение этих соединений можно предвидеть, если принять, что бромирова-
ние проходит «положительным бромом», применяя здесь те же рассуждения, что
и при реакции нитрования. С другой стороны, если бромирование проводить
при 500°, замещение происходит главным образом в 2- и 2,6-положения. Оче-
видно, что в этих условиях механизм реакции иной и бромирование идет по
радикальному механизму атомарным бромом, так как с повышением темпера-
туры значительно возрастает диссоциация молекул брома на атомы.
Реакции замещения при действии свободных радикалов. Ярким приме-
ром реакции замещения, идущей по радикальному механизму, является вза-
имодействие пиридина с хлористым фенилдиазонием [19]. Главным продуктом
реакции является 2-фенилпиридин, хотя наряду с ним образуются также
3- и 4-фенилпиридины. Однако вопрос о том, почему радикальное замещение
направляется преимущественно в положение 2, остается неясным.
Аминирование. Амид натрия относительно легко реагирует с пиридином,
и после гидролиза получается 2-аминопиридин с хорошим выходом [20].
Реакции пиридина с амидами щелочных металлов могут быть легко объяснены,
если допустить, что в положениях 2 и 4, как это показывает схема VII (стр. 313),
в ядре пиридина представлены места, легко подвергающиеся атаке нуклео-
фильными или отрицательными реагентами. Наиболее вероятный механизм
реакции сводится к взаимодействию отрицательного иона NH'2 с положи-
тельно заряженным а-углеродным атомом пиридина III, образованию про-
межуточного соединения IV и стабилизации последнего вследствие отщепле-
ния водорода с его электронной парой, что и приводит к образованию 2-ами-
нопиридина (V).
Практически образующийся в результате реакции гидрид натрия реагирует
далее с 2-аминопиридином и дает натриевую соль аминопиридина и водород.
Эту реакцию можно рассматривать также как протекающую в резуль-
тате первоначального присоединения NaNH3 к двойной связи углерод-азот
и образования нестойкого продукта присоединения, которое, отщепляя гидрид
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
315
натрия, дает 2-аминопиридин. Однако, несмотря на то, что в аналогич-
ной реакции амида натрия с хинолином действительно был получен нестой-
кий продукт присоединения, нельзя все же утверждать, что такой продукт
присоединения является промежуточным продуктом реакции.
Этот вопрос можно в некотором отношении сравнить с вопросом, касаю-
щимся способа замещения бромом в ароматическом ядре. Факты, говорящие
в пользу прямого замещения бромом путем электрофильной атаки бензольного
ядра, в противоположность предположению о присоединении брома к двойной
углерод-углеродной связи с последующим отщеплением бромистого водорода,
рассмотрены Прайсом [21 ]. Для окончательного выбора между двумя альтер-
нативными механизмами реакции желательно изучение кинетики реакции
амида натрия с пиридином.
Меркурирование. Пиридин и многие его производные легко подвергаются
меркурированию при взаимодействии с ацетатом ртути [22, 23], давая 3-пири-
дилмеркурацетат и его производные. При добавлении ацетата ртути к пири-
динупри комнатной температуре образуется продукт присоединения, раствори-
мый в избытке пиридина. Если продукт присоединения нагревать при 155°
в сухом виде [24] или в присутствии воды [22], то происходит замещение
в ядре и образуется 3-пиридилмеркурацетат с выходом 35—50%.
А	А Ане°соснз
II | + Hg(OCOCHs)2---> || |-----> || |
N	N	N
СН3СОО- HgOCOCH3 Н сн3соо-
Аналргичному превращению подвергается 2-аминопиридин при 100° и 2-пико-
лин при 150°, которые дают соответствующие ртутноорганические соединения
с Лучшими выходами. Эти особенности—образование только одного продукта
замещения в положении 3 и активирование этой реакции аминогруппой—ука-
зывают на то, что в данном случае имеет место электрофильное замещение.
Вместе с тем следует отметить, что в отличие от приведенных данных мерку-
рирование нитробензола при 150° дает смесь ртутноорганических соединений
(с общим выходом 78%), содержащую 52,6% орто-, 38,5% мета- и 8,9%
пара-изомеров [25].
Реакции с металлоорганическими соединениями. Взаимодействие пири-
дина с нуклеофильными реагентами, например с алифатическими металлоорга-
ническими соединениями или с едкими щелочами, приводит к замещению
в а-положение аналогично реакции с амидом натрия (если оба a-места уже
замещены, реакция идет в -[-положение). Так, бромистый фенилмагний и
пиридин при 150° дают 2-фенил- и 2,6-дифенилпиридины; бутиллитий и пи-
ридин при 100° дают 2-бутилпиридин; фениллитий реагирует с пиридином
в эфирном растворе при комнатной температуре и дает 2-фенилпиридин
с выходом 50% [26].
Восстановление. Пиридин может быть без труда подвергнут восстановле-
нию различными методами—натрием в абсолютном спирте*, водородом в при-
сутствии никеля или электрохимически (последний метод применяется и в
промышленном масштабе), причем образуется гексагидропиридин—пиперидин.
* Восстановление пиридинового ядра натрием в спирте было открыто в 1879 г. рус-
ским ученым проф. А. Н. Вышнеградским, восстановившим этилпиридин в этилпиперидин
[Извлечения из протоколов Химической секции VI съезда врачей и естествоиспытателей,
ЖРХО, 12, 11 (1880)].— Прим. ред.
316
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Однако прямое парциальное гидрирование пиридина не удалось осуще-
ствить даже специальными методами. Только некоторые пиридинкарбоновые
кислоты при обработке амальгамой алюминия во влажном эфире удалось вос-
становить до дигидропиридинкарбоновых кислот [27], причем эта реакция
сопровождается конденсацией с образованием тетрагидродипиридила. Труд-
ности восстановления не могут быть связаны с нестойкостью, присущей ди-
гидропиридинам, так как последние, как известно, легко могут быть получены
синтезом Ганча.
Восстановление пиридина иодистоводородной кислотой приводит к
раскрытию цикла, в результате чего образуются пентан и аммиак. Аналогич-
ный гидрогенолиз имеет место в качестве важной побочной реакции при ката-
литическом гидрировании пиридина над никелем, если температура превы-
шает 150°.
Пиридиновое кольцо хинолина восстанавливается легче бензольного,
и единственным продуктом реакции, который удалось выделить, является
1,2,3,4-тетрагидрохинолин:
Н
Это указывает на то, что в общем случае соединения ряда пиридина
восстанавливаются более легко, чем производные бензола. Подобным же
образом восстановление 2-фенилпиридина дает с хорошим выходом 2-фенил-
пиперидин, а не 2-циклогексилпиридин.
Действие щелочных металлов. Все щелочные металлы реагируют с пи-
ридином с образованием металлзамещенных восстановленных ди- (и поли-)
пиридилов. При гидролизе этих металлических производных образуются
тетрагидродипиридилы, что дает возможность сделать предположение о струк-
туре полученных металлоорганических соединений. Кроме того, последние
очень чувствительны к окислению даже кислородом воздуха, который пре-
вращает их в дипиридилы. При добавлении к сухому пиридину металлическо-
го натрия образуется раствор грязнозеленого цвета, из которого после удале-
ния пиридина в вакууме удается выделить темное вещество, состав которого
отвечает приблизительно формуле (C5H5N)2Na. Оно является, повидимому,
продуктом присоединения, так как при нагревании в вакууме снова теряет
пиридин, причем остается темное вещество, состав которого отвечает
натриевой соли тетрагидродипиридила (C5H5NNa)2. Это вещество после
гидролиза и окисления кислородом воздуха образует смесь 2,2'-дипиридила
и 4,4'-дипиридила, в которой последний присутствует в преобладающем коли-
честве. Если металлический натрий добавлять в кипящий пиридин, то обра-
зуется более сложная смесь, содержащая, кроме того, еще 2,3', 3,3' и 3,4'-
изомеры. Эти реакции на примере образования 4,4'-изомера (VI) можно пред-
ставить уравнением
/ — \	/— \	(О Н2°	#---X Л-------
/	XNJ-Na —> Na-N	< XN—Na --------—N ;-----------f 4N
\---//	\=/ н/\=/	(2) О2 \=/	\=/
Н	VI
Аналогия с нитробензолом. На замечательную аналогию между пириди-
ном и нитробензолом в отношении реакций замещения указал Сиджвик [8].
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
317
Эта аналогия находит свое объяснение при рассмотрении их формул (VII и VIII):
VII	VIII
В нитробензоле (VII) в результате сильного электронооттягивающего эффек-
та нитрогруппы происходит передвижение электронов углерод-углеродных
связей, что приводит к обеднению электронами орто- и пара-положений;
в пиридине (VIII) непосредственное оттягивание электронов атомом азота,
находящимся в цикле, приводит к тому же результату—положения 2 и 4
также обедняются электронами. Таким образом, в ряде случаев можно про-
вести аналогию в отношении реакций замещения в ряду пиридина и в ряду
нитробензола (см. таблицу). Так, например, бромирование нитробензола
Таблица
Реакции замещения нитробензола и пиридина
Реакция	Продукт реакции, выход и условия реакции	
	нитробензол	пиридин
1. Нитрование	ж-Динитробензол (83%)	З-Нитропиридин (20%)
hno3+h2so4	о-Динитробензол (5%) л-Динитробензол (3%) Дымящая азотная кислота, 95°	Дымящая серная кислота и KNO3> 300°
2. Сульфирование H2SO4 • SO3	л-Нитробензолсульфокислота (2%) Дымящая серная кислота, 60—70°	Пиридин-З-сульфокислота 70%, 230°, катализатор HgS'O4
3. Бромирование Вг2	.и-Бромнитробензол (60—75%) 135°, катализатор—восстанов- ленное железо	З-Бромпиридин (35—40%) Хлоргидрат пиридина при 300°
4. Меркурирование	о-Нитрофенилмеркурацетат	З-Пиридилмеркурацетат
Hg(OCOCH3)2	(53%) . л-Нитрофенилмеркурацетат (9%) .и-Нитрофенилмеркурацетат (38%) 150°	(50%) 155°
5. Аминирование NaNH2	Небольшое количество фенил- диазотата натрия	2-Аминопиридин (85%) 115°, в диметиланилине
6. Реакция Фриделя— Крафтса RX4-A1C!3	Не реагирует	Не реагирует
7. Действие фенилдиазо- тата CeH6N2ONa	л-Нитродифенил	2-Фенилпиридин (22%) З-Фенилпиридин (9%) 4-Фенилпиридин (9%)
8. Гидроксилирование КОН 9. Действие фениллития	о-Нитрофенол, (45%) 70°	2-Оксипиридин, 300° 2-Фенилпиридин (40—50%)
818
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
осуществляется с большим трудом, требует специального катализатора и тем-
пературы около 150°. Это соответствует трудности бромирования пиридина,
которое осуществляется при температуре минимум 300° и дает также «мета-
замещенное» (замещение в положение 3). Нитрование и сульфирование пири-
дина и нитробензола также проходят качественно подобно. Нитробензол
реагирует при 60—70° с сухим, тонкоизмельченным едким кали [28] и обра-
зует калиевую соль о-нитрофенола (выход 45%); точно так же и пиридин,
реагируя с едким натром при 300°, дает натриевую соль 2-оксипиридина [29].
Несколько ниже будет показано, что атом галогена, как в о- и п-нитрохлор-
бензоле, так и в 2- и 4-хлорпиридинах очень реакционноспособен и легко
гидролизуется, чем он отличается от галогена в хлорбензоле, лгнитрохлор-
бензоле и 3-хлорпиридине. Ни пиридин, ни нитробензол не способны всту-
пать в реакцию Фриделя—Крафтса.
Простая аналогия между соответствующими производными нитробен-
зола и пиридина служит полезным дополнительным критерием для пред-
сказания свойств и реакций производных пиридина. Конечно, такая ана-
логия теряет смысл, если речь идет о реакциях, затрагивающих атом азота
пиридинового цикла, т. е. о раскрытии пиридинового цикла или образовании
пиридиниевых соединений. Недостаточность этой аналогии видна далее
из того, что не удается получить о-нитроанилин. из нитробензола и амида
натрия [30].
Реакции замещения у производных пиридина. Для реакций замещения
в ряду производных пиридина можно сделать несколько широких обобще-
ний. Орто-, пара-ориентанты, такие как аминогруппа, гидроксил, метокси-
группа, значительно облегчают реакции нитрования, сульфирования и галои-
дирования. Эти группы независимо от своего положения в ядре направляют
замещение в орто- и пара-положения, причем это правило, повидимому,
не знает исключений. С другой стороны, такие заместители, как нитрогруп-
па, сульфогруппа и карбоксил, оказывают столь сильное дезактивирующее
действие на пиридиновое ядро, вообще инертное к реакциям замещения, что
вторая группа не может быть введена в цикл, если только одновременно
не присутствует какой-либо активирующий заместитель. Таким образом,
прямым замещением невозможно получить динитросоединения, подобные
3,5-динитропиридину, или нитрокарбоновые кислоты вроде 5-нитропикоти-
новой кислоты. Замещение всегда направляется в орто-, пара-положение
по отношению к активирующей группе, и поэтому в большинстве случаев
ориентирующее влияние лета-ориептапта практически не проявляется.
Реакции присоединения по атому азота
По своему положению азот пиридинового цикла является типичным
азотом третичного амина, так как три из пяти его валентных электронов
связаны с углеродом, а два образуют свободную пару. Вследствие этого
для пиридина и его производных характерно большинство типичных реак-
ций третичных аминов. Наиболее важные из этих реакций можно разделить
на следующие четыре группы: 1) образование солей с кислотами, 2) комплексо-
образование, 3) окисление при действии таких агентов, как надсерная
кислота и перекись бензоила, приводящее к окиси амина, и 4) образование
N-алкил- и N-арилпиридиниевых соединений. Во всех этих реакциях связь
осуществляется при участии свободной электронной пары азота, в резуль-
тате чего образуется четырехковалентный азот.
Пиридин, подобно третичным аминам, не изменяется при действии на
него на холоду азотистой кислоты, ангидридов кислот и мягких окислите-
лей, таких как бихромат. Он реагирует с хлорангидридами кислот, образуя
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
319
более или менее нестойкие продукты присоединения. Интересно отметить,
что сам пиридин лишь очень медленно реагирует с теплым раствором пер-
манганата или бихромата и благодаря этому используется в качестве
растворителя при некоторых реакциях окисления.
Образование солей. Пиридин обладает относительно слабыми основны-
ми свойствами (Ко =2,3 -10'®) и уступает в этом отношении триэтиламину
(К0=4,4-10"4) и аммиаку (Ко=1,8-10"5); тем не менее он образует устойчивые
соли со всеми сильными кислотами. Характерная реакция хлоргидратов тре-
тичных аминов, состоящая в отщеплении галоидного алкила при сухой пере-
гонке и образовании вторичного амина
R3N • НС1 -> RC1 + RSNH
невозможна для пиридина и его производных без раскрытия цикла. Вслед-
ствие этого хлоргидраты пиридина и алкилпиридинов совершенно устой-
чивы даже при перегонке. Пиридин благодаря инертности своего цикла
и способности образовывать устойчивые соли находит широкое применение
в химических реакциях в качестве акцептора протонов. Так, при получе-
нии алкилгалогенидов действием хлористого тионила на соответствующие
спирты (особенно такие, которые имеют разветвление в углеродной цепи
рядом с карбинольной группой) присутствие кислоты может легко вызвать
перегруппировку. Если эту реакцию проводить в присутствии пиридина,
то сернистый ангидрид и хлористый водород, выделяющиеся при реакции,
связываются пиридином, и таким образом возможность перегруппировки
сводится к минимуму. Нагревание изобутилового спирта с соляной кислотой
дает смесь ожидаемого хлористого изобутила с хлористым mpem-бутилом;
если же обработку вести хлористым тионилом в присутствии пиридина по
методу Дарзана, то получается практически чистый хлористый изобутил.
Кроме того, пиридин и_аналогичные ему основания, например хинолин,
часто применяются для отнятия галоидоводорода в безводной среде от эфи-
ров галогензамещенных кислот или подобных им- соединений. Так, напри-
мер, отщепление бромистого водорода от этилового эфира d-бромянтарной
кислоты действием порошкообразного едкого натра сопровождается гидро-
лизом эфира, так как при реакции бромистого водорода с едким натром выде-
ляется вода. Если же в качестве основания применять пиридин, то гидролиза
не происходит:
C2H5OOCCHBrCH2COOC2H5 + C5H5N
-> C2H5OOCCH=CHCOOC2H6 + C5H5N • НВг
Для всех солей пиридина характерна растворимость их в воде. Исключе-
ние составляют только хлораурат, хлороплатинат и хлормеркурат.
Комплексообразование. Пиридин и его производные образуют большое
число разнообразных комплексов как с органическими, так и с неорганиче-
скими соединениями. Эти продукты присоединения будут рассмотрены более
подробно в связи с некоторыми реакциями пиридина. Здесь достаточно ука-
зать лишь несколько примеров. Вероятно, простейшим из продуктов при-
соединения пиридина является его гидрат C5H5N-3H2O, который кипит
при 92—93°. Пиридин дает стойкие продукты присоединения с большим
числом неорганических солей. Хорошо известным примером является
хлористое тетрапиридинжелезо (IX) [31], которое сразу выкристал-
лизовывается при смешении насыщенного раствора хлористого железа с
320
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
теоретическим количеством пиридина:
FeCl2 + 4C6H6N ->
NC5H5
C5H6N:Fe:NC5H6
NC5H5
IX
2С1-
Среди комплексов с органическими соединениями наиболее широко
изучены продукты присоединения пиридина к фенолам. Эти комплексы,
как правило, трудно растворимы и потому применяются для выделения
фенолов из растворов. Именно это обстоятельство в значительной мере за-
трудняет разделение фенола и пиридиновых оснований в каменноугольном
дегте [32].
Окиси пиридинов. При обработке пиридина окислителями типа пере-
кисей образуется N-окись пиридина C5H5N—>0 (XI) с четырехковалентным
атомом азота. Обычными окислителями, применяемыми для этих целей,
служат надсерная кислота H2S2O8, кислота Каро H2SOB, пербензойная кис-
лота С6Н5СОООН или моноперфталевая кислота о-С6Н4(СООН)(СОООН).
N-Окись пиридина представляет собой бесцветное, растворимое в воде
кристаллическое вещество, легко выделяемое в виде пикрата, которое ре-
агирует как типичная N-окись третичного амина [33]. Вопрос о родстве
N-окиси пиридина (XI) с альдонитронами X в отношении их структуры и
химического поведения рассмотрен в работе Колонна [34]. Термическое раз-
ложение N-окиси пиридина до сих пор еще не изучалось, хотя пиролиз
окисей алифатических и ароматических аминов позволил получить ряд
интересных соединений [35]. N-Окись пиридина легко вступает в реакцию
с бромистым фенилмагнием, образуя после гидролиза 2-фенилпиридин.
R'
I
R	С —Н
1
О
Альдонитрон
X
и Л
н—с	с—н
\ у
N
1
О
Окись пиридина
XI
Взаимодействие N-окисей хинолина и его производных с хлорокисью-
фосфора было широко изучено и на основе этого был разработан метод
синтеза 2- и 4-хлорхинолинов [36]; в ряду пиридина эта реакция протекает
только при нагревании до 120° в запаянных трубках [37]. Два хлорпиридина
(XII и XIII), образующиеся в соотношении 43:57, можно разделить путем
дробной кристаллизации их комплексов с сулемой.
С1
| -НС1
О
XI	XII	XIII
Эта реакция имеет только теоретическое значение, так как 2- и 4-хлорпири-
дины (XII и XIII) более удобно получать другими методами. Механизм этой
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
321
реакции можно представить согласно следующему уравнению:
XI
-» XII и XIII
Алкил- и арипиридиниевые соединения. Соли пиридиния. Среди про-
дуктов присоединения пиридинового ряда наиболее важными являются
четвертичные алкил- и арилпиридиниевые соли. При добавлении йодистого
метила к пиридину реакция идет настолько энергично, что необходимо
охлаждение. Обычно эту реакцию проводят в инертном растворителе, напри-
мер в бензоле, из которого иодистый N-метилпиридиний (XIV) (часто назы-
ваемый иодметилатом пиридина) выделяется в виде бесцветных кристаллов
с выходом, близким к количественному:
/\
II I +CH>J - II I
\ . \+^
N	N J-
СН3
XIV
Аналогичным образом реагирует и диметилсульфат, образуя метилсульфат
N-метилпиридиния (или метосульфат пиридина), который отличается от
предыдущего соединения только своим анионом:
C5H5N + (CH3)2SO4 -> csh5nch3-ch3so4-
Эти соли четвертичного аммониевого основания—твердые кристалли-
ческие вещества, которые легко растворяются в воде. Водные растворы
солей хорошо проводят электрический ток. В то время как большинство
типичных четвертичных аммониевых солей разлагается, не плавясь, на тре-
тичный амин и галоидный алкил,
R4NX ->R3N + RX
простейшие галогениды пиридиния имеют отчетливые температуры плав-
ления и вообще отличаются большей стойкостью. Однако если нагревать
их в запаянной трубке, то выше 300° наступает перегруппировка, в резуль-
тате которой происходит алкилирование ядра. Этот процесс хорошо изве-
стен как синтез алкилпиридинов по Ладенбургу 138]:
21 Заказ № 605
XIV
322
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Механизм этой перегруппировки неизвестен. Было лишь высказано пред-
положение 18] о том, что здесь не имеет места настоящая перегруппировка,
а происходит диссоциация пиридиниевой соли на иодистый метил и пири-
дин с последующим алкилированием ядра, т. е. подобно тому как происходит
перегруппировка Гофмана—Марциуса при нагревании солей N-алкилами-
нов выше 250°. Однако такому толкованию реакции противоречит то обстоя-
тельство, что в результате ее образуется смесь а- и у-пиколинов, тогда как в
реакции подобного типа следует ожидать вступления метильной группы
в {3-положение; во всяком случае, трудно сделать окончательное заключение
на этот счет до накопления нового экспериментального материала.
К тому же эта реакция в ряду пиридина не представляет большого инте-
реса, так как алкилпиридины обычно более легко получают другими
способами.
Йодиды и метилсульфаты N-алкилпиридиния при обработке их суспен-
зией хлористого серебра легко переводятся в соответствующие хлориды.
С другой стороны, хлорид N-метилпиридиния может быть получен при
непосредственном действии хлористого метила на пиридин в запаянной трубке
при 70° или при нагревании смеси хлоргидрата пиридина с метиловым спир-
том до 230°.
Гидроокиси пиридиния. Галогениды N-алкилпиридиния могут быть
переведены в гидроокиси N-алкилпиридиния обычным образом, т. е. обработ-
кой влажной окисью серебра. Эти соединения не удалось выделить в чистом
кристаллическом виде, они были получены только в виде сиропов, образую-
щихся при выпаривании их водных растворов. Описываемые ниже реакции
гидроокисей N-алкилпиридиния имеют место при подщелачивании раство-
ров галогенидов N-алкилпиридиния.
Псевдооснования. Характерная реакция гидроокиси N-алкилпиридиния
XV, которая приводит к образованию Х-метил-2-пиридона (XVI), происхо-
дит при окислении гидроокиси железосинеродистым калием. В принци-
пе на основании этого факта можно сделать заключение о том, что гидро-
окись N-метилпиридиния перегруппировывается в 1-метил-2-окси-1,2-дигидро-
пиридин XVII, который относится к классу соединений, известных под
названием псевдооснований или карбинольных оснований 18,39].
AgaO
н2о
N ОН-
СН3
XIV	XV	XVII
K3Fe(CN)e
Это заключение можно легко проверить экспериментально, поскольку
свойства гидроокиси четырехзамещенного аммония XV (являющегося силь-
ным основанием и электролитом) в значительной мере отличаются от свойств
карбинольного основания XVII, которое представляет собой третичный
амин и относительно слабое основание. Была проведена экспериментальная
проверка высказанного предположения путем измерения электропровод-
ности растворов йодистого N-метилпиридиния немедленно после нейтрали-
зации его щелочью [40]. Поскольку не удалось обнаружить понижения
электропроводности во времени, как это можно было ожидать в том случае,
когда XV превращается в XVII, то нет оснований рассматривать гидро-
окиси пиридиния как существующие главным образом в форме псевдоосно-
вания. Это нельзя, однако, считать общим правилом и для других четвер-
тичных оснований гетероциклического ряда, поскольку хорошо установлено
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА	823
существование настоящих карбинольных оснований для других цикличе-
ских систем, таких как акридин и дигидропиридин.
Образование Ь1-метил-2-пиридона при окислении подщелоченного рас-
твора йодистого N-метилпиридиния указывает на то, что XVII (или соеди-
нение, переходящее в него) потенциально присутствует в растворе. Несо-
мненно, в ионе пиридиния имеет место сдвиг электронов из а- и у-мест
ядра к положительно заряженному атому азота. Взаимодействие такого
катиона с гидроксильным ионом приводит к образованию карбинольного
основания XVII, находящегося в состоянии равновесия с гидроокисью
пиридиния: необратимое превращение карбинольного основания при окис-
лении в пиридон сдвигает равновесие вправо, что и приводит в конечном
счете к полному превращению гидроокиси N-метилпиридиния (XV) в
N-метилпиридон (XVI).
СНз
СНз
XVI
Возможно, что XVII реально не существует, и механизм реакции сво-
дится к непосредственному окислению гидроокиси пиридиния в пири-
дон XVI.
Можно ожидать, что полностью сопряженная структура гидроокиси
N-метилпиридиния должна быть более устойчивой, чем карбинольное
основание—1-метил-2-окси-1,2-дигидропиридин. Такое заключение подтвер-
ждают опыты Ганча и Кальба [40], с одной стороны, и Астона и Лессела
[41], с другой, указывающие на то, что карбинольное основание присутствует
в растворе в очень малом количестве или вовсе отсутствует. Присутствие
даже малых количеств карбинольного основания (или соединения, из которого
оно может образоваться), находящегося в состоянии равновесия с четвер-
тичным аммониевым основанием, делает гидроокиси алкилпиридиния чув-
ствительными к гидролитическому расщеплению цикла при действии ще-
лочей.
Хотя в этом направлении опубликовано небольшое число работ,
однако было показано [42], что при кипячении йодистого N-метилпиридиния
с 10-процентным раствором едкого натра происходит медленное выделение
метиламина. Когда же вместо простого алкильного радикала азот связан
с сильно отрицательной группировкой вроде 2,4-динитрофенила или циан-
группой, гидролитическое расщепление осуществляется легко. Самой извест-
ной из такого рода реакций является распад хлористого Х-(2,4-динитро-
фенил)-пиридиния (XVIII) на глутаконовый альдегид (XIX) и 2,4-динит-
роанилин (XX) при обработке сначала холодной щелочью, а затем кислотой.
Эта реакция и характер промежуточных продуктов будут рассмотрены более
подробно в разделе, посвященном реакциям пиридина с раскрытием цикла
(стр. 330).
Cl- NO2
CZZ/Ni—\ /N°2
он-
п2о
Н+~*
^СН—СН=О no2
СН	+ H2N^___^>NO2
СН = СН—ОН
XVIII
XX
21*
324
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Метиленовые основания. Если галогенид 2-алкилпиридиния обрабаты-
вать едким натром или влажной окисью серебра на холоду, то вместо гид-
роокиси алкилпиридиния и карбинольного основания получается новое
соединение, образующееся в результате отщепления элементов воды, вслед-
ствие чего его иногда называют ангидрооснованием (метиленовым основа-
нием) XXIII:
Ci	м
^!ch2R	н+ Jch2r
NJ'	N	ОН-
сн3	сн3-
XXI	XXII
он-
+НгО
н+ J=CHR
N
СН3
XXIII'
Ангидрооснование XXIII часто получается в кристаллическом ана-
литически чистом виде, и это вместе с известным фактом перехода его при
окислении в соответствующий пиридон не оставляет сомнений в его
структуре.
Если раствор иодметилата 2-бензилпиридина XXI (R =С6Н5) обрабатывать
концентрированным раствором едкого натра, то продукт реакции выделится
из раствора в виде оранжево-красного масла; если заместителем является
л-нитрофенил (XXIII, R =n-C6H4NOa), то вещество представляет собой
темносиние кристаллы.
В этих случаях двойные связи ядра дигидропиридина сопряжены через
метиновую группу с фенильным ядром, чем и объясняется существование
устойчивого окрашенного вещества. С другой стороны, если группа R
в XXI—водород или алкил, как, например, в пиколине, то твердого веще-
ства не образуется [43]. Однако и в этом случае наличие ангидрооснования
можно легко доказать. Ангидрооснования этого типа не обладают повышен-
ной устойчивостью, обусловленной сопряжением с ароматическим ядром,
и потому могут быть охарактеризованы только в виде продуктов присоеди-
нения к ним сероуглерода или фенилизоцианата (XXIV и XXV).
СН3
XXIV
А О
II н
I; J=chc—nc8hs
N
СН3
XXV
Метиленовые основания обоих типов при обработке их иодистоводородной
кислотой легко превращаются в исходные иодиды пиридиния, и, следо-
вательно, реакция их образования (XXI—XXIII) является обратимой. Как
и следовало ожидать, метиленовые основания, не содержащие фенильной
группы, превращаются в четвертичные соли (XXI) очень легко, тогда как
для ангидрооснований, стабилизованных за счет сопряжения (XXIII,
R = apил), это превращение идет более медленно. Сами иодиды пири-
диния XXI при комнатной температуре совершенно устойчивы и не
проявляют тенденции к отщеплению йодистого водорода с образованием
ангидрооснований XXIII, за исключением тех случаев, когда применяется
щелочь.
При обработке щелочью иодида 1-метил-2-бензилпиридиния XXVI
между бесцветной гидроокисью четырехзамещенного аммония XXVII
и метиленовым основанием XXVIII устанавливается определенное равнове-
сие, зависящее от концентрации раствора едкого натра:
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
325
^СН2С„Н5
N
СН3
Бесцветное
XXVII
он-
он- /X
J=CHCeHs
N
СНз
Желтое
XXVIII
В присутствии твердого едкого натра 1-метил-2-бензилиден-1,2-дигидро-
пиридин (XXVIII) выделяется в виде темного масла, которое растворяется
в воде с образованием бесцветного раствора. Бесцветный раствор, содер-
жащий гидроокись четырехзамещенного аммония XXVII, становится жел-
тым, когда концентрация едкого натра достигает 20% и выше; образующееся
при этом желтое масло дает твердый продукт с фенилизоцианатом. Образо-
вание метиленовых оснований характерно также и для многих пиридиновых
производных более сложной структуры, однако присутствие некоторых
групп может привести иногда к неожиданным результатам, как, например,
это имеет место для эфира коллидин-3,5-дикарбоновой кислоты. Ганч, а позд-
нее Мумм и Хингст [44] изучали действие щелочи на иодметилат эфира кол-
лидин-3,5-дикарбоновой кислоты (XXIX) и показали, что при этом происходят
превращения, заключающиеся, повидимому, в гидролитическом расщепле-
нии пиридинового цикла с последующим замыканием его иным способом
и приводящие к образованию М-метил-4,6-диметил-3-ацетил-5-карбэтокси-
2-пиридона (XXX):
СНз
С2Н4ООС,<^СООС2Н8 NaOH
chJ<Jch3
N J-
СНз
xxix •
СНз
с2н5оос/^соос2н5
ch3INch3
N ОН-
СНз
СНз
с2н6оос/^.соос2н5
СНз I Jch3
о
NH
I
СНз
СНз °
с2н5оос/%-ссн3
+ С2Н5ОН
СН31< /1=0
N
СНз
XXX
Механизм образования ангидрооснования предполагает существование псев-
дооснования XXXII в качестве промежуточного вещества, которое, теряя
воду, переходит в ангидрооснование XXXIII. Предположение это анало-
гично сделанному ранее при рассмотрении реакции окисления железосине-
родистым калием гидроокиси N-метилпиридиния в Х-метил-2-пиридон.
Иодид пиридиния XXI при обработке основаниями переходит в гидроокись
четырехзамещенного аммония XXXI и теоретически может перегруппиро-
ваться в гипотетическое карбинольное основание, которое неустойчиво
и немедленно отщепляет воду, давая ангидрооснование XXXIII. Образо-
вание карбинольного основания XXXIII из относительно устойчивой гид-
роокиси четырехзамещенного аммония XXXI кажется маловероятным по
энергетическим соображениям, и поэтому более вероятно, что ион XXXI
превращается в ангидрооснование непосредственно путем отщепления
'326
VlII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
протона из метиленовой группы под влиянием присутствующего аниона.
он~
XXI t >
н+
СНз
XXXII
— Н20
*н2о 
СНз
ХХХ111
Такое превращение приводит к довольно устойчивому соединению в том
случае, если R—ароматический радикал; если к тому же условия раствори-
мости благоприятствуют реакции, то равновесие сдвигается полностью
в направлении образования метиленового основания XXXIII.
Другие продукты присоединения. Хорошо известна способность пириди-
на к образованию продуктов присоединения с галогенами [45]. Если к вод-
ному раствору пиридина добавлять бромную воду, то выпадает осадок
красного кристаллического вещества состава C5H5N-Br2.Более удобно его
получать в растворе четыреххлористого углерода. Полученный продукт
присоединения реагирует далее с бромистым водородом, образуя соль; это
указывает на то, что пербромид пиридина XXXIV еще обладает свободной
парой электронов.
Вг2	НВг
C5HsN-----> C5H5N-Br2-----> CsH5N-Br2-HBr
XXXIV
В обоих этих продуктах присоединения бром связан очень непрочно; по-
этому пербромид пиридина находит применение в качестве мягкого брони-
рующего средства для органических соединений [46]. Даже фтор реагирует
с пиридином с образованием кристаллического продукта присоединения
[47]; устойчивые продукты дают также хлористый и треххлорцстый иод
[48]. Окись хлора дает твердый продукт присоединения, из которого она
может быть легко регенерирована [49]. Сернистый ангидрид реагирует
с пиридином в соотношении 1:1, причем образуется продукт присоединения
C5H5N-SO2 [50]. Все три пиколина дают аналогичные соединения, а также
аномальные комплексы 2(a-CH3C5H4N) -3SO2 и t-CH3C5H4N -2SO2. Продукт
присоединения серного ангидрида к пиридину (C5H3NSO3) (и его использо-
вание в качестве мягкого сульфирующего агента) будет рассмотрен ниже
в разделе, посвященном пиридину и его гомологам (стр. 374).
При смешении пиридина с хлористым ацетилом наступает разогрева-
ние, и при последующей перегонке удается выделить устойчивую соль—
хлорид ацетилпиридиния [51]. Хотя в случае взаимодействия хлористого
бензоила и пиридина из реакционной смеси не удается выделить аналогич-
ного соединения [52], однако оно, несомненно, существует в растворе, на
что указывают некоторые реакции хлористого бензоила и пиридина с кето-
нами. Эти производные ацилпиридиния оказались значительно менее устой-
чивыми по сравнению с их алкильными и арильными аналогами. Их устой-
чивость настолько незначительна, что раствор хлористого ацетила [53]
и. хлористого бензоила [54] в пиридине употребляется для ацилирования
спиртов, и в особенности энолов.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
327
Реакции, приводящие к раскрытию пиридинового цикла
Введение. Другой общей реакцией соединений пиридина, не имеющей
аналогии в ароматическом ряду, является реакция раскрытия гетероцикли-
ческого кольца по связи между атомами углерода и азота. На основании
некоторых реакций, описанных в предыдущем разделе, можно было ожидать,
что в пиридиновом кольце связь углерод-азот должна легко размыкаться под
действием кислых реагентов, подобно тому как это имеет место для двойной
связи углерод-азот в альдиминах и кетиминах (I), которые чрезвычайно
неустойчивы в кислой среде. Если не принимать во внимание равноценности
связей в пиридиновом цикле, а рассматривать формулу пиридина статически,
то кажется очевидным, что и здесь имеется подобная группировка. Однако
в действительности подобный гидролиз пиридинового цикла не имеет места.
R	R
I	ню	I
R	С—R -------► R—NH2 + О=С—R
\ Z	н+
N
I
/С1к /СИ
сн сн п/ сн ^сн
I	I	Н2О/	ц .
Пиридин совершенно устойчив в водных растворах кислот даже при 300°.
Это обстоятельство еще раз подтверждает, что в молекуле пиридина нет
подлинной двойной углерод-азотной связи. Если, с другой стороны, мы при-
мем во внимание ароматический характер пиридинового цикла, то следует
ожидать по аналогии с хорошо известной устойчивостью бензола к раскры-
тию цикла, что пиридиновый цикл должен разрываться с таким же трудом.
Однако, несмотря на инертный характер пиридинового цикла, устойчивого
к размыканию в большинстве реакций, известны случаи, в которых кольцо
размыкается. При этом почти всегда разрыв происходит у атома азота. Анало-
гия, которую Кекуле [55] проводил в одной из своих ранних работ, до сих
пор не потеряла своего значения: «Пиридин подобен соединениям, которые
не являются в истинном смысле слова циклическими, а скорее представляют
собой цепь, замкнутую в циклическую форму замком. Они ведут себя подоб-
но обычным циклам, если замок рассматривать как один из членов цикла,
но такие циклические структуры всегда раскрываются легче, чем истинные
циклы, содержащие одинаковые члены».
Изохинолин Цинхомеро-
новая кислота
Окисление. Устойчивость пиридинового цикла к окислительному рас-
щеплению обычно выше устойчивости бензольного цикла. Это видно на при-
мере образования с хорошим выходом пиридин-2,3-дикарбоновой (хиноли-
новой) кислоты при окислении хинолина щелочным перманганатом, а также
пиридин-3,4-дикарбоновой (цинхомероновой) кислоты из изохинолина при
окислении его в тех же условиях:
/Хсоон
। ihi С
N	N
Хинолин	Хинолиновая
, .	кислота
328
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Чичибабин изучал окисление 2-фенилпиридина в разных условиях. Он
нашел, что при окислении перманганатом в кислом растворе легче разры-
вается бензольное кольцо и с выходом 69% образуется пиколиновая кислота;
напротив, в щелочных растворах перманганат энергичнее окисляет пириди-
новое кольцо и дает бензойную кислоту с 63-процентным выходом:
Бензойная
кислота
МпОГ
ОН-
Мпог || \
н+ Jcooh
N
Пиколиновая
кислота
Эти данные, как видно, противоречат результатам, полученным при
окислении щелочным перманганатом хинолина и изохинолина. Повторение
опытов Чичибабина [561 подтвердило полученные им результаты, однако
дополнительные опыты указывают на то, что устойчивость самого пиридина
к действию окислителей в щелочной среде выше, чем в кислой. Устойчи-
вость пиридина к окислению делает его хорошим растворителем при окисле-
нии веществ, которые относительно мало растворимы в воде.
Восстановительное расщепление. Частично или • полностью восстанов-
ленные производные пиридина теряют устойчивость цикла, присущую само-
му пиридину, и вследствие этого восстановление их в некоторых условиях
приводит к разрыву шестичленного кольца. Конечно, и продукт восстановле-
ния самого пиридина—пиперидин может быть подвергнут специальным реак-
циям расщепления, например исчерпывающему метилированию или расще-
плению его N-бензоильного производного по методу Брауна. Рассмотрение
этих реакций пиридина отнесено в главу, посвященную соединениям пипе-
ридина. Здесь же достаточно указать лишь те методы восстановления, ко-
торые, будучи применены к пиридину, прямо приводят к раскрытию цикла.
Известно, например, что каталитическое гидрирование пиридина над нике-
левыми катализаторами, особенно при высокой температуре, дает н-амил-
амин, н-пентан и аммиак [57]. При температуре около 140° в продуктах гид-
рирования начинает появляться н-амиламин, а свыше 200° главными
побочными продуктами являются н-пентан и аммиак. Вероятно, они обра-
зуются при гидрогенолизе первоначального продукта восстановления—
пиперидина.
H2(Ni)	H2(Ni)	H2(N1)
C5HsN	C5H10NH ——> C5HuNH2 ——-> c5h12 + nh3
14U	14U	£vll
Обработка пиридина иодистоводородной кислотой при 300° в запаян-
ных трубках также ведет к восстановлению и разрыву цикла, в результате
чего получаются пентан и иодистый аммоний [58]. Гидрирование пиридина
над сульфидом кобальта (в качестве катализатора) приводит в основном
к образованию пентана [59]. Пиролиз комплекса пиридина с хлористым
кобальтом и другими подобными продуктами присоединения приводит
к смеси насыщенных углеводородов, водорода, азота, алкилпиридинов,
2-аминопиридина и дипиридила [60].
Интересно отметить, что при восстановлении пиридина натрием в
95-процентном спирте пиперидин образуется лишь в незначительных количе-
ствах, а главным продуктом реакции оказывается неперегоняющийся поли-
мер [61] или глутаконовый альдегид (выход 27%); последний может быть
выделен в виде диоксима. Очевидно, в реакционной смеси альдегид не нахо-
дится в свободном виде, так как иначе восстановление прошло бы до стадии
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
329
образования спирта. Вместе с тем, если восстановление натрием вести
в абсолютном спирте, то получаются хорошие выходы пиперидина. Бэрч 162]
показал, что восстановление а-пиколина и его производных натрием и спир-
том в жидком аммиаке приводит к соединениям ряда циклогексанона с выхо-
дами 12—30% (с учетом не вступившего в реакцию пиколина выход составляет
90%). Реакции, вероятно, состоят в частичном гидрировании пиридинового
кольца, сопровождающемся аммонолизом углерод-азотной связи и после-
дующим замыканием цикла через метильную группу.
Na
95% С2Н5ОН
h2noh
СН
Na+C2H5OH
жидкий NH3
СН2 СН
HON = СН HC = NOH4-NH3
	R'	R —н	R' —Н	Выход, % 12
В2О 	►	rL \= о	-СНз	-СНз	30
H2SO4		-сн3	— н	15
		— н	-СНз	17
Гидролиз пиридиниевых соединений. Наиболее уязвимым местом пири-
динового кольца является атом азота со свободной парой электронов, который
и подвергается атаке в реакциях с раскрытием кольца. В предыдущем раз-
деле уже указывалось, что некоторые пиридиниевые соли, подобные иодиду
N-метилпиридиния, относительно устойчивы к раскрытию кольца. При
кипячении с сильными основаниями происходит лишь медленное выделение
метиламина, что указывает на гидролитический разрыв гидроокиси N-ме-
тилпиридиния. В то же время для некоторых пиридиниевых солей эта ус-
тойчивость к гидролизу полностью исчезает. Наиболее хорошо изучены
с этой точки зрения хлорид 2,4-динитрофенилпиридиния (II) [63], бро-
мид цианопйридиния (III) [64], пиридинсульфотриоксид (IV) [65],
пиридинхлорсульфоновая кислота [66] и хлоргидрат хлорида N-пиридил-
пиридиния (V) [67]:
НС1
V
Из этих соединений наиболее хорошо известен и изучен хлорид
2,4-динитрофенилпиридиния (II), который получается с выходом 89% при
нагревании пиридина с 2,4-динитрохлорбензолом на водяной бане [68].
Он представляет собой почти бесцветное устойчивое кристаллическое
вещество, которое разлагается на исходные соединения при нагревании до
200° в сухом виде или в безводных растворителях. Если его нагревать с водой
до 150°, то продуктами гидролиза оказываются хлоргидрат пиридина и
2,4-динитрофенол. В то же время обработка этой соли растворами оснований.
33b
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
темнокрасного вещества,которое
приводит даже на холоду к образованию
плавится с разложением около 180°.
НС1
NO2
ii
Структура этого красного вещества детально изучалась Цинке. Вначале
считали, что оно представляет собой карбинольное основание VI, однако
в настоящее время едва ли остаются сомнения в том, что оно является со-
единением с открытой цепью VII или его таутомером VIII. До сих пор еще в
литературе отсутствуют сведения о вполне доказанном случае выделения сое-
динения с карбинольной структурой VI. Главным доводом в пользу нецикли-
ческой структуры полученного соединения VII или VIII служит его окраска.
Поскольку исходное пиридиниевое соединение II почти бесцветно, карби-
нольное основание VI, в котором сопряжение пиридинового цикла нару-
шено, должно быть только слабоокрашенным или бесцветным. С другой сто-
роны, соединение с открытой цепью в энольной форме VIII представляет
собой полностью сопряженную систему, и поэтому можно ожидать, что оно
должно обладать сильным поглощением в видимой части спектра. Хотя ни
гидроокись пиридиния, ни карбинольное основание VI не удалось еще
выделить из реакционной смеси, представляется вероятным, что реакция
проходит через эти промежуточные стадии согласно следующему уравнению:
j^NO,
. no2
сн сн
II I
сн сно
\н
VII
гг
. no2
NH2
lf^|N°2
и
NOa
IX
сн
\
сн сн
I II
О = СН СНОН
VI
СН
\
СН сн
I II
СН СНОН
'Ч	н2о
N	--->
I	Н+
(Г
no2
VIII
СН
с8н8мн2	СН СН
C„H5N = CH CHNHCeHs
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
331
Вполне понятно, что промежуточно образующееся карбинольное основа-
ние VI, являясь производным альдимина, очень легко подвергается гидролизу.
Вещество красного цвета, полученное при обработке хлористого
2,4-динитрофенилпиридиния основаниями, чрезвычайно легко гидролизуется
разбавленными кислотами до 2,4-динитроанилина (IX) и глутаконового аль-
дегида (X). Последний неустойчив в свободном состоянии, но легко выделяет-
ся в виде дианила при добавлении анилина. Эти реакции детально изучены
и являются предметом нескольких патентных заявок, так как дианил XI
представляет собой великолепный краситель, обладающий способностью
фиксироваться на хлопчатобумажном волокне.
Если считать, что легкость гидролиза пиридиниевых соединений обя-
зана присутствию сильных электронооттягивающих группировок у атома
азота, то другие аналогичные соединения также должны более или менее
легко гидролизоваться. И действительно, из литературы известно большое
количество примеров аналогичных реакций раскрытия пиридинового цикла.
Особым случаем является реакция хлорида М-(4-пиридил)-пиридиния [67].
Если на пиридин действовать хлористым тионилом (в течение 3 дней при
комнатной температуре или 5 час. при нагревании), то с очень хорошим выхо-
дом образуется хлорид М-(4-пиридил)-пиридиния (V), как это видно из
приводимой ниже схемы, реакция протекает, вероятно, через промежуточ-
ную стадию образования 4-хлорпиридина (XII).
Такой ход реакции подтверждается и тем обстоятельством, что пиридиние-
вая соль V действительно получается в тех же условиях из пиридина и
4-хлорпиридина. Замещение хлором в пиридиновом ядре при действии хлори-
стого тионила, которое имеет место в данном случае, не является единствен-
ным примером в ряду производных пиридина (стр. 444). Хлоргидрат хлорида
М-(4-пиридил) пиридиния как по структуре, так и по своим реакциям
аналогичен хлориду Ы-(2,4-динитрофенил) пиридиния (II). Кениге и Грей-
нер [67] показали, что при гидролизе (V) водным аммиаком при 150° в тече-
ние 8 час. образуется 4-аминопиридин с выходом 60%. Если гидролиз вести
просто водой в тех же условиях, то получается 4-оксипиридин (выход 75%).
Глутаконовый альдегид (X), образующийся из второй половины пириди-
ниевой соли, также был выделен в виде дианила с выходом 60%.
Если гидролиз проводить в присутствии анилина, то образуется
4-фениламинопиридин; гидролиз раствором фенолята калия дает 4-фенокси-
пиридин. Образование этих продуктов гидролиза легко объясняется, если
учесть, что реакция гидролиза хлорида пиридил пиридиния идет по той
же схеме, что и расщепление динитрофенилпиридиния. Однако в первом
случае при гидролизе хлорида пиридилпиридиния оттягивание электронов
пиридильным радикалом слабее, чем во втором случае (2,4-нитрофенилпи-
ридиния), и поэтому пиридиниевое кольцо размыкается труднее. Гидролиз
должен проходить в таких условиях, чтобы промежуточный продукт XIII,
аналогичный по своей структуре VII и VIII, немедленно распадался на глу-
таконовый альдегид и замещенный пиридин.
NH—СН = СН —СН=СН—СНО
хш
N^___N = CH — СН=СН — СН=СНОН
332
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Эти реакции имеют препаративное значение для синтеза 4-амино- и
4-оксипиридина, так как протекают достаточно гладко.
Кроме описанных выше реакций гидролитического расщепления хло-
ридов М-(2,4-Динитрофенил) пиридиния и К'-(4-пиридил) пиридиния, извест-
но еще несколько реакций этого типа. Так, бромциан легко реагирует
с пиридином, образуя бромид N-цианпиридиния XIV; последний при обра-
ботке анилином в водном растворе легко дает бромгидрат анила глутако-
нового альдегида:
+	н2о
C5H5N + CNBr — C5H5NCN + Br~ - - - -
Н2МО3Н5
XIV
HBr
-> c„h5n=сн—сн=сн - сн=сн - nhc„h5+h2ncn
При этом нет необходимости выделять бромид N-цианпиридиния, кото-
рый трудно получать в чистом виде; вместо этого достаточно реакционную
смесь, полученную при взаимодействии пиридина и бромциана, обработать,
например, лг-хлоранилином, как это видно из следующего примера.
Кениг [69] исследовал синтез и гидролиз интересного соединения— '
бромида 2,4,6-трибром-З-хлорфенилпиридиния XVIII. Если бромгидрат
ди-лг-хлоранилглутаконового альдегида XVI нагревать в нитробензоле,
то происходит отщепление лг-хлоранилина и образуется с выходом 90%
бромид Ы-(льхлорфенил)пиридиния XVII:
С1_	С1
__- NH - СН = СН— СН = СН — CH = N-^3> + NH2CN
HBr	xvi
xv
—Bra
Cl Br Br~	n _ Cl Br OHC—CH
Br^	— -»	Br^ NH CH
Br	Вг xch=ch
XVIII	XIX
H OH
Cl Br \/
BrZ \—nZ 4.
XX
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
333
При обработке этого соединения бромом в растворе уксусной кислоты
происходит замещение фенильного ядра, сопровождающееся в незначитель-
ной степени и размыканием цикла. При перекристаллизации из ацетона
образовавшийся пербромид XV теряет молекулу брома и дает бромид XVIII,
выделяемый в виде бесцветного порошка. При обработке последнего холод-
ным раствором основания или даже ацетатом аммония образуется желтый
раствор, из которого удается выделить неустойчивое вещество; последнему
приписывается структура с открытой цепью XIX.
Структура соединения XIX как производного глутаконового альдегида
(в отличие от структуры карбинольного основания XX) находит подтвер-
ждение как в окраске его, так и в легкости, с какой это вещество реагирует
со спиртом.
Уже при простой перекристаллизации из этилового спирта соединение
присоединяет молекулу растворителя, образуя устойчивый кристал-
лический продукт присоединения, который, повидимому, является полу-
ацеталем.
Перекристаллизация этого полуацеталя из метилового спирта приводит
к обмену молекулы присоединившегося растворителя. Такое поведение
напоминает реакции хлораля и подтверждает, что соединение XIX имеет
структуру альдегида.
Интересные превращения испытывает пиридин при обработке его бромг
цианом с последующим гидролизом. Шварценбах и Вёбер [70] исследовали
взаимодействие пиридина с бромцианом и различными аминами с целью
получения полиметиновых соединений нового типа. Если эфирный раствор
бромциана и перхлората диэтиламина добавлять к пиридину, то с выхо-
дом 90% образуется перхлорат соединения, которому на основании его
свойств можно уверенно приписать структуру XXI. Образование его идет
по уравнению:
/Ч.
||	+ || | + HN(C2H5)2.HC1O4 -»
\+^вг	\ S
N	N
CN
-> |~(C2H5)2N = CH-CH = CH-CH = CH-N\______________р 2С1О4-
XXI
При нагревании с анилином это соединение распадается на 2 моля дианила
глутаконового альдегида XI, идентификация которого не представляет
затруднений. Это может произойти только при гидролитическом расщепле-
нии второго пиридинового кольца, что и служит главным доводом в пользу
структуры XXI.
Обработка XXI диэтиламином дает перхлоратдиэтиламинного производ-
ного глутаконового альдегида XXII, а нагревание с водой приводит
к почти бесцветному перхлорату 5-пиридинийглутаконового альде-
гида XXIII.
Обработка как XXI, так и XXIII 2 н. раствором едкого натра,
охлажденным льдом, дает раствор интенсивно красного цвета, из которого
выделяются черные кристаллы натриевого энолята XXIV. При подкислении
раствора натриевого энолята холодной уксусной кислотой выделяются
мелкие желтые кристаллы красителя XXIVa.
334
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
CeHsNH2
HN(C2H6)2
XXI
Н2О
CeH5NH — CH = CH - CH = CH - CH = К’СвН5
XXI
(C2H5)2N—СН = СН — СН = СН - СН = N(C2H6)2
XXII
/N—СН = СН—СН = СН—сн = о
XXIII
NaOH
NaOH
О = СН—СН = СН —СН = СН—N = CH—СН = СН—СН = СН —О№»
XXIV
I н* он-
О = СН — СН = СН—СН = СН — N = CH—СН = СН — сн = снон
xxiVa
Расщепление пиридинового цикла бромцианом было использовано для
получения других полиметиновых соединений Кнунянцем и Кефели [71],
а также Фишером и Хэмером [68], которые в этих целях применяли тот же
хлорид Ы-(2,4-динитрофенил)-пиридиния. В последнём случае иодэтилат
2-метилбензотиазола (который обладает активной метильной группой,
подобно а-пиколину) обрабатывался хлоридом М-(2,4-динитрофенил) пири-
диния в слабощелочном растворе, что привело к получению полиметинового
цианинового красителя XXV:
C2HS
____ Cl- NO2
^>NO2
c2Hs
xxv
С2Н5
NH2. HCI.
\Z
no2
В инертных растворителях на холоду пиридин реагирует с серным
ангидридом, образуя пиридинсульфотриоксид IV [65]. Это же соединение
может быть получено при обработке пиридина хлорсульфоновой кислотой
или ее этиловым эфиром [66]. При обработке пиридинсульфотриоксида
20-процентным едким натром он распадается на натриевую соль глутаконо-
вого альдегида XXVI и сулЪфамат натрия:
|| ^| + $О3
\ S
N
NaOCH = СН— СН = СН — СН = О
XXVI
NaNH2SO3
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
335
Некоторые другие реагенты—пятихлористый фосфор, хлорокись фосфора,
фосген и бензанилидимидохлорид—образуют с пиридином четвертичные
пиридиниевые соли, обработка которых основаниями приводит к расщепле-
нию пиридинового цикла [72, 73].
Другие реакции раскрытия цикла. Пиридин реагирует с раствором
бисульфита натрия, образуя бесцветный кристаллический продукт присо-
единения, содержащий 3 моля бисульфита. Этот продукт присоединения при
действии сильных оснований разлагается на аммиак, сульфит натрия и глу-
таконовый альдегид [72, 74].
Было показано, что под действием ультрафиолетового излучения пири-
дин медленно превращается в соединения алифатического ряда, среди
которых найдены первичные амины и глутаконовый альдегид или их произ-
водные [75]. Это превращение испытывают также и гомологи пиридина;
собственно оно и является причиной того, что пиридин и его производные
желтеют при хранении.
Можно было ожидать, что соединения, подобные 2,6-диоксипиридину
XXVII, карбонильная форма которых (XVIII) является в сущности глута-
конимидом, должны легко гидролизоваться в соответствующую глутако-
новую кислоту XXIX или ее амид, подобно тому как фталимид гидроли-
зуется во фталевую кислоту.
xxvn
XXIX
Однако большинство авторов указывает, что соединения этого типа устой-
чивы к гидролизу в обычных условиях, хотя и чувствительны к окислению
воздухом.
Было найдено, что смесь пиридина, хлороформа и едкого натра при
стоянии образует раствор неустойчивого красного красителя [69]. Через
несколько месяцев из раствора были выделены цианистый натрий и натрие-
вая соль винилакриловой кислоты. В тех же условиях а-пиколин дает
сорбиновую кислоту XXX:
(I J—CH3 + CHCl3 + 5NaOH -> СН3СН=СН—СН = СН—COONa-i-
N
ххх
+ NaCN + 3NaCl + 3H2O
РЕАКЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
Га логенпири дины
Атом галогена в а- и 7-галогенпиридинах может легко гидролизоваться
или заменяться на аминогруппу, аналогично тому, как это имеет место в о-
и п-хлорнитробензолах. В то время как гидролиз хлорбензола может быть
успешно осуществлен при нагревании его до температуры около 350°
с раствором соды в присутствии медного катализатора, о-хлорнитробензол
легко гидролизуется теми же реагентами уже при 100°, а 2-хлорпиридин
336
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
превращается в 2-оксипиридин [76] с количественным выходом при нагревании
с раствором едкого натра до температуры кипения (170°); однако 3-хлорпи-
ридину такая реакционноспособность не свойственна. Такая же повышенная
реакционноспособность 2-галогенпиридинов проявляется и в реакции
2-бромпиридина с аминами [77], протекающей совершенно аналогично соот-
ветствующему превращению о-бромнитробензола [78].
Углеродный атом, связанный с атомом хлора, имеет пониженную плот-
ность электронов благодаря тому, что нитрогруппа в о-хлорнитробензоле
или атом азота в цикле пиридина оттягивает электроны и тем самым облегчает
атаку нуклеофильных реагентов, направленную на этот углеродный атом.
Очевидно, что действие кислоты на 2-галогенпиридин II, подобный
о-хлорнитробензолу I (или на 4-галогенпиридин IV, подобный л-хлор-
нитробензолу III) должно усилить притяжение электронов кольцевым атомом
азота (см. стр. 313—314) и, следовательно, облегчить атаку неуклеофильных
реагентов в а- и -[-положения.
Это предположение было экспериментально подтверждено Бэнксом [79]
на примере реакций замещения галогена, находящегося в а-положении
.гетероциклических систем, на остаток анилина или замещенных аминов.
Из рассмотрения формулы IV очевидно, что этот эффект распростра-
нится и на активацию -[-положения в 4-хлорпиридине. Вполне естественно,
что атом хлора в м- или ^-положении не может быть активированным.
Многие свойства пиридина и его производных могут быть объяснены,
если учесть наличие в его молекуле двойной углерод-азотной связи. Согласно
предположению Франклина [80], развитому Бергстромом [2], эти свойства
соответствуют свойствам эфиров альдегидаминов или эфиров кетаминов.
Например, повышенную реакционноспособность 2-хлорпиридина (V) можно
сравнить с реакционноспособностью хлорангидрида карбоновой кислоты VI—
его ближайшего аналога среди кислородсодержащих соединений. Реак-
ционноспособность 4-хлорпиридина можно объяснить с этой же точки
зрения на основе принципа винилогии [81], согласно которому действие двой-
ной азот-углеродной связи передается в -[-положение через винильную груп-
пу, как указано на формуле VII:
СН
/
НС сн
II I
нс с—ci
ч/
CI
•' с X
НС \ СН;
НС сн
\ //
VII
Атом хлора обладает такой активностью, которую можно было бы ожидать,
если бы винильная группа (отмеченная пунктиром в формуле VII), распо-
ложенная между двойной связью углерод-азот, отсутствовала. Это, конечно,
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
337
не может объяснить^ почему галоген в 2- и 4-хлорпиридине реакционноспо-
собен, хотя далеко не в такой степени, как в хлорангидридах кислот. В дей-
ствительности причина повышенной реакционноспособности галогена как
в хлорангидридах, так и в 2-хлорпиридине одна и та же, а именно: атом угле-
рода, с которым связан галоген, имеет пониженную электронную плотность
вследствие большего притяжения электронов соседним атомом кислорода
или азота. Образующийся «положительный» углеродный атом с большей лег-
костью подвергается воздействию таких реагентов, как аммиак, вода, едкий
натр и метилат натрия, которые способны предоставить электроны атому
углерода.
Оксипиридины
Наличие в пиридиновом цикле двойной азот-углеродной связи делает
возможным для некоторых производных пиридина, таких как 2-оксипири-
дин, 2-аминопиридин и 2-метилпиридин, существование их в двух тауто-
мерных формах, что в свою очередь проявляется во многих особых реакциях
а-замещенных пиридинов или других родственных им азотсодержащих гете-
роциклических соединений.
Реакции 2-оксипиридина показывают, что этому соединению соответ-
ствует структура VIII или структура IX. Так, обработка 2-оксипиридина
пятихлористым фосфором или хлорокисью фосфора приводит к получению
2-хлорпиридина с превосходным выходом. Далее, реакция 2-оксипиридина
с диазометаном дает только 2-метоксипиридин.
Н
VIII
ch2n2
1( J-OCHS
N
I СНз!
I
II Lo
N
СН3
XI
Р0С1з
РС1»
- СНзС1
Поскольку это соединение идентично веществу, полученному при обра-
ботке 2-хлорпиридина метилатом натрия, не может быть сомнений в его
структуре. С другой стороны, обработка 2-оксипиридина иодистым метилом
дает М-метил-2-пиридон (XI). Другие реакции, приводящие к образованию
того или иного изомера, будут приведены ниже в главе, посвященной спе-
циальному рассмотрению оксипиридинов (стр. 415). Необходимо подчеркнуть,
что никому не удалось выделить два различных соединения, отвечающие
структурам VIII и IX, которые обычно именуются как 2-пиридон и соответ-
ственно 2-оксипиридин (или а-пиридон и а-оксипиридин). Вместо этого извест-
но лишь одно соединение, которое обозначают то одним, то другим назва-
нием в зависимости от того, какие его свойства желает подчеркнуть автор.
Изучение спектров поглощения в ультрафиолете, проведенное для этих
веществ, также приводит к заключению, что 2-оксипиридины существуют
в двух различных формах. Кривые для 2-оксипиридина и М-метил-2-пири-
дона в нейтральных растворах почти идентичны (рис. 1, кривые 1 и 3).
22 Заказ № 605
338
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Поскольку для Ь4-метил-2-пиридона таутомерия невозможна, следует сделать
заключение, что в нейтральных растворах 2-оксипиридин существует глав-
ным образом в пиридонной форме VIII [82]. Спектр поглощения 2-этокси-
пиридина в нейтральном растворе значительно отличается от спектра
2-оксипиридина или 2-пиридона.
В щелочных растворах, однако, кривая поглощения 4-оксипиридина
(рис. 2, кривая 2) значительно отличается от кривой Ь4-метил-4-пиридона
(рис. 2, кривая <3) и имеет тот же вид, что и кривая 4-метоксипиридина
Рис. 1.
I. 2-Пиридон в метиловом спирте; 2. 2-этоксипиридин в метило-
вом спирте; 3. И-метил-2-пиридон в метиловом спирте.
(рис. 3, кривая 4), хотя и сдвинута в сторону более длинных волн. Нако-
нец, абсорбционные кривые 4-оксипиридина, 4-метоксипиридина и N-метил-
4-пиридона в соляной кислоте лежат близко друг к другу (рис. 3).
Такой результат лучше всего объясняется тем обстоятельством, что
в кислых растворах все эти вещества присутствуют в виде солей, структура
которых может быть выражена формулами IX, X и XI. Поведение пиридонов
в кислых и щелочных растворах легко согласуется с электронными представ-
лениями о структуре этих соединений:
3000 .	2500	2000
л (д)
А(Д)
Рис. 2.
1. 4-Пиридон в метиловом спирте; 2. 4-пиридон в 0,1 и. растворе ме-
тилата натрия; 3. М-метил-4-пиридон в метиловом спирте; 4. 4-ме-
токсипирин в метиловом спирте.
Рис. 3.
1. 4-Пиридон в метиловом спирте; 2. 4-пиридон
в 1 н. НС1 (метиловый спирт); 3. 4-метоксипири-
дин в 0,1 н. НС1 (метиловый спирт); 4. N-ме-
тил-4-пиридон в 0,1 H..HCI (метиловый спирт).
340
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
2-Оксипиридин—амфотерное вещество, которое дает как натриевую соль
в концентрированных растворах едкого натра, так и хлоргидрат при пропу-
скании сухого хлористого водорода в эфирные растворы оксипиридина.
Образование производных, соответствующих структурам оксипроизвод-
ных IX или пиридонов VIII, зависит от кислотности или основности среды,
в которой проводится реакция, характера реагента и, наконец, от степени
электронного сдвига, показанного на приведенной схеме для данного кон-
кретного представителя. В кислых растворах молекула соединения реагирует
в виде оксипиридина. Физические данные (абсорбционные спектры) довольно
четко указывают на то, что в нейтральных растворах молекула 2-оксипири-
дина реагирует в пиридонной форме, что объясняется электронным сдвигом,
показанным в структуре VIII. Такое заключение подтверждается данными
по измерениям дипольных моментов производных пиридина [83]. Нужно
отметить, что Ы-метил-2-пиридон еще сохраняет спектр, характерный для
ароматического кольца [82, 84]. Это может указывать лишь на то, что
электронный сдвиг, показанный в структуре VIII, проявляется в относи-
тельно слабой степени.
Подобно другим таутомерным превращениям, переход пиридона VIII
в оксипиридин IX не осуществляется простым перемещением водорода от
атома азота к атому кислорода; этот переход осуществляется путем подхода
протона из растворителя к атому кислорода и одновременно удаления водо-
рода, без его электронов, от атома азота.
Протон во время этого превращения ни разу не освобождается (как это
передает схема): он или сольватируется, или связывается тем же основа-
нием. Аналогичный механизм принимается и для таутомерного превращения
в условиях щелочного катализа. Нужно подчеркнуть, что, в то время как
2-оксипиридин показывает реакции истинного оксисоединения, кетонные
реакции этого соединения, о которых можно предполагать на основании
названия (2-пиридон), отсутствуют. Вместо этого 2-пиридон в большей мере
ведет себя как N-замещенный амид, которому он подобен во многих отно-
шениях. Исключением являются образование моиооксима из 2,6-диокси-
пиридина и реакция 2,4,6-триоксипиридина с фенилгидразином [85]. Хотя
структуру амида обычно изображают как X, имеющиеся факты указы-
вают на то, что такая формула не отвечает вполне действительности и строе-
ние амида более правильно ^отражается структурой XI [86]’
х
нейтральная форма
кислая форма
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
341
Все соображения, высказанные при обсуждении свойств 2-оксипиридина,
полностью подходят и для аналогичного случая 4-оксипиридина. Последний
представляет собой винилог 2-оксипиридина, и этим вполне объясняются его
реакции. Это хорошо видно на примере превращения 4-оксипиридина в 4-хлор-
пиридин, а также превращения его в М-метил-4-пиридон при действии йоди-
стого метила. Измерение дипольных моментов [83] и спектров поглощения
182], проведенные для 4-оксипиридина, указывают на то, что последний
в нейтральных растворах существует главным образом в пиридонной форме.
Рис. 4.
1. З-Оксипиридин в метиловом спирте; 2. 3-оксипиридин в 0,1 и.
растворе метила натрия; 3. 3-оксипиридин в 0,1 н. НС1 (мети-
ловый спирт); 4. 3-метоксипиридин в метиловом спирте; 5. 3-ме-
токсипиридин в 0,1 н. НС1 (метиловый спирт).
что обусловлено происходящим в нем сдвигом электронов. Ароматический
характер 4-оксипиридида подчеркивается тем, что его абсорбционный спектр
имеет характер спектра ароматического соединения.
В литературе описано два случая, когда удалось выделить изомеры,
соответствующие оксипиридиновой и пиридонной формам. Это 2,3-(2',3'-ди-
гидрофурано)-4-метил-6-оксипиридин (XII) и (XIII) [87] и 2-оксипиридин-5-
арсиновая кислота (XIV) и (XV) [88]:
XII
т. пл. 250°
сн3
-пП
Н2С\ /\ / = 0
О N
Н
XIII
т. пл. 177,5-179°
342
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
H2O3As.<4
у
N
H
xv
Из этих двух примеров для первого имеются более веские доказательства.
Низкоплавкая форма (XIII) не дает окраски с хлорным железом и очень хорошо
растворяется в этилацетате, в то время как форма (XII) дает положительную
реакцию с хлорным железом и не растворима в этилацетате. Хорошо очищен-
ные образцы этих твердых веществ не испытывают взаимных превращений
при хранении, однако при нагревании их в концентрированной соляной
кислоте до 150° или при растворении в 10-процентном растворе щелочи полу-
чается равновесная смесь обеих форм. К тем же выводам приводит изучение
спектров абсорбции веществ (XII) и (XIII) в ультрафиолете.
2- и 4-оксипиридины в общем имеют ослабленный фенольный характер.
Они дают слабую, но отчетливую окраску с хлорным железом, легко подвер-
гаются электрофильному замещению и сочетаются с солями диазония, обра-
зуя азокраски. .
С другой стороны, 3-оксипиридин, как и следовало ожидать, обладает
типичной структурой фенола и проявляет свойства фенола, ограниченные,
конечно, влиянием, которое оказывает на него наличие пиридинового ядра.
Он дает пурпурную окраску с хлорным железом, конденсируется с формаль-
дегидом, вступает в реакцию Манниха и легко галогенируется. Спектры погло-
щения в ультрафиолете для 3-окси- и 3-метоксипиридина в нейтральных
и кислых растворах [82] почти идентичны (рис. 4); в щелочных растворах
спектр 3-оксипиридина значительно отличается от спектра 3-метоксипиридина,
но аналогичен спектру фенола. Анион 3-оксипиридина, несомненно, суще-
ствует, причем для него нужно учесть наличие электронного сдвига, характер-
ного для фенола, который, однако, уменьшен влиянием кольцевого атома
азота, способного притягивать электроны:
Аминопиридины
Вопрос о строении 2- и 4-аминопиридинов по существу аналогичен уже
рассмотренному вопросу об оксипиридинах. Как 2-, так и 4-аминопиридину
соответствует лишь по одному веществу; в то же время реакции этих двух
веществ можно разбить на две обособленные группы: одни превращения
понятны, если принять для соединения структуру XVI (или XVIII) с амино-
группой; другие реакции, напротив, проще объяснить, исходя из структуры
имина XVII (или XIX). Таутомерия аминопиридинов вполне аналогична уже
рассмотренной таутомерии оксипиридинов.
N
Н
XVII
XVI
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
343
Обработка 2-аминопиридина последовательно амидом натрия и иодистым
метилом приводит к 2-метиламинопиридину, который может быть получен
и иным путем из метиламина и 2-хлорпиридина. Прямая обработка 2-амино-
пиридина иодистым метилом в присутствии окиси серебра дает Ы-метил-2-
пиридонимин (XX):
NHCH3
(1) NaNH2
(2) CH3J
(1) CH3J
(2) Ag2O
CH3
XX
XVI	XVII
В кислых растворах 2-аминопиридин находится в виде положительно заря-
женного иона, структура которого соответствует структуре амидинной груп-
пировки.
Н
По своему поведению аминогруппа в 2-аминопиридине отлична от аминогруппы
ароматического амина. Это поведение аминогруппы аминопиридина больше
напоминает поведение МНг-группы в амиде кислоты или даже скорее в амидине.
В настоящем разделе рассматриваются только несколько типичных реак-
ций, подробно же этот вопрос будет разобран в отделе, посвященном химии
аминопиридинов. 2-Аминопиридин не дает дихлоргидрата, как этого следо-
вало бы ожидать. Он образует только монохлоргидрат, аналогично тому,
как это наблюдается для амидов и амидинов. То же самое может иметь место
и для 4-аминопиридина, в то время как 3-аминопиридин, близкий по свой-
ствам к ароматическому амину, образует дихлоргидрат. Амидные свойства
2-аминопиридина проявляются также в его реакции с азотистой кислотой,
приводящей к 2-оксипиридину, совершенно так же, как при обработке амида,
получают кислоту, заменяя группу NH2 на гидроксил. В отличие от этого
3-аминопиридин в тех же условиях дает хлористый 3-пиридилдиазоний.
Группу NH2 в 2-аминопиридине, как будет указано ниже, можно заме-
нить также на атом галогена. Для синтеза 2-бромпиридина 2-аминопиридин
обрабатывают в концентрированной бромистоводородной кислоте сначала
бромом, а затем нитритом натрия; однако ход этого превращения существенно
отличается от реакции диазотирования. С другой стороны, 3-аминопиридин
во многих отношениях реагирует подобно ароматическому амину и, в част-
ности, нормально реагирует по реакции Зандмейера.
Подобные же таутомерные превращения характерны- и для 4-аминопири-
дина и его производных. Относительно большой дипольный момент 4-амино-
пиридина [83] указывает на значительный электронный сдвиг в его молекуле
<ХХ1):
XXI
344
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Пиколины
Наконец, необходимо рассмотреть 2- и 4-алкилпиридины, причем здесь
достаточно ограничиться только простейшими соединениями этого типа—
метилпиридинами или пиколинами.
Многие реакции а- и -[-пиколинов можно объяснить, рассматривая их
строение с точки зрения структурной теории. Так, формула а-пиколина пока-
зывает, что метильная группа связана с атомом углерода, который соединен
R—С—СН3
двойной связью с атомом азота. Вследствие этого а-пиколин обладает рядом
свойств азотистого производного метилкетона, и эта аналогия между метил-
кетоном и а-пиколином позволяет предсказать для последнего некоторые
реакции. К тем же самым выводам можно прийти, рассматривая структуру
этих гомологов пиридина с точки зрения электронной теории. Способность
к притягиванию электронов, присущая атому азота пиридинового цикла, сооб-
щает электроположительный характер а-углеродному атому углерода. Поло-
жение, следовательно, аналогично тому, которое существует в молекуле
метилкетона, способного под действием катализаторов основного характера
давать реакционноспособный анион, принимающий участие в реакциях типа
альдольной конденсации. Вследствие этого а-пиколин способен вступать
в конденсации альдольного типа: так, например, подобно ацетофенону, реаги-
рующему с бензальдегидом с образованием бензальацетона, а-пиколин при
кипячении с бензальдегидом в уксусном ангидриде дает аналогичный продукт
конденсации пиридинового ряда, известный под названием стильбазо-
ла (XXII).
ОСН-С6Н5
Другим примером может служить альдольная конденсация пиколина
с формальдегидом, приводящая вначале к образованию 2-[р-оксиэтил1-пири-
дина (XXIII), который легко дегидратируется и дает доступный в промышлен-
ных масштабах а-винилпиридин (XXIV):
+ СН2О
СН2СН2ОН
/-СН=СН2
N
XXIV
Винилпиридин—очень интересное соединение не только из-за его способности
к сополимеризации с бутадиеном и акрилонитрилом, напоминающей таковую
у стирола, но также и благодаря его активности в реакциях присоединения,
аналогичных реакциям акрилонитрила [89]. Пониженная электронная плот-
ность у второго (и четвертого) углеродного атома, возникшая вследствие при-
тягивания электронов атомом азота пиридинового цикла, распространяется
через винильную группу а-винилпиридина (и -рвинилпиридина) и в общем
случае'облегчает атаку электрофильных реагентов на последнее звено цепи.
Типичным примером может служить реакция а-винилпиридина со спиртом
I. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
345
в присутствии этилата натрия, приводящая к образованию 2-({Э-этоксиэтил)-
пиридина (XXV) с выходом 65%:
нос2н5
NaOC2H5>
№ С—СН=СН2
XXV
н2сн2ос2н5
нос2Н5
NaOC2H5
№С-СН2СН2ОС2Н5
Аналогия с поведением акрилонитрила [90] достаточно ясна. Другие при-
меры, включая присоединение синильной кислоты, натриймалонового эфира,
диэтиламина, рассматриваются на стр. 464.
Йодистый N-метил-а-пиколиний (XXVI), в котором электронопритяги-
вающая способность атома азота выражена еще более ярко, должен вступать
в реакцию конденсации с еще большей легкостью. Это иллюстрируется реак-
цией его с веществами типа п-диметиламинобензальдегида, которая насту-
пает при кипячении спиртового раствора обоих реагентов в присутствии
небольших количеств пиперидина в качестве катализатора [91]. Согласно
высказанной точке зрения, необходимо допустить существование промежу-
точного метиленового основания, как это было сделано Миллсом и др. [92].
Л
'< JcH3 + OCH<f_%N(CH3)2
N J-	4--z
СГД
XXVI
78’
CsHjoNtC
JcH= ClC_______^N(CH3)2
N J- 4---------Z
CH3
Приведенные реакции указывают на наличие подвижных атомов водо-
рода в метильной группе а-пиколина. Это подтверждается реакцией а-пико-
лина с амидом натрия, приводящей к образованию натриевого производного;
и реакцией с фениллитием, в результате которой из а-пиколина получается
(О
И ^,CH»Li
N
C6H5Li
NaNHa
( JcH2Na
N
а-пиколиллитий. Образующиеся металлоорганические соединения реаги-
руют обычным образом с галогеналкилами, двуокисью углерода, бензальде-
гидом и хлористым бензоилом (стр. 380, 460 и 461). Вопрос о реакционной
способности водородов a-звена алкильной группы, находящейся в положении
2 и 4 других аналогичных гетероциклов, обсуждается далее во втором томе
этой монографии.
Хотя влияние двойной азот-углеродной связи пиридинового цикла на
реакционноспособность некоторых производных пиридина подвергалось уже
обсуждению в предыдущих разделах, нужно еще раз подчеркнуть, что подоб-
ное объяснение является лишь удобной схемой для толкования реакций и что
сам пиридин в большинстве случаев полностью лишен свойств, которых сле-
довало бы ожидать, учитывая наличие в нем двойной азот-углеродной связи,
например легкости гидролиза в кислой среде и т. д.
346
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
СИНТЕЗЫ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПИРИДИНА
Производные пиридина широко распространены в природе. Хорошо
известным примером является алкалоид никотин, который дает при окисле-
нии никотиновую (пиридин-3-карбоновую) кислоту. Кроме этого единствен-
ного исключения, природные соединения ряда пиридина имеют небольшое
значение для синтеза. Пиридин и его гомологи, получаемые из каменноуголь-
ной смолы, костяного масла, нефти и т. д., нельзя рассматривать как при-
родные вещества, поскольку эти соединения образуются, несомненно, при
термической обработке угля, костей и нефти, из которых они получаются.
Синтезы в ряду пиридина разделяются на две большие группы: первую
группу составляют методы, которые приводят к образованию пиридинового
цикла из простых алифатических соединений, вторую—реакции, в которых,
в качестве исходных веществ используются соединения, уже содержащие цикл
пиридина.
Первая группа реакций в большей своей части специфична для ряда
пиридина и не имеет аналогии в химии производных бензола*. Второй тип
реакций в сущности представляет собой перенесение на пиридин методов,
известных в химии ароматического ряда, сводящихся к замещению водородов
ароматического кольца различными группами и видоизменению этих групп,
уже введенных в цикл.
Количество исходных алифатических соединений, пригодных для синтеза
производных пиридина, очень велико. Все эти реакции в том или ином смысле
можно рассматривать как реакции с аммиаком или азотсодержащими соеди-
нениями ненасыщенных соединений, или веществ, способных образовывать
ненасыщенные соединения.
Пирогенетические методы
Первую группу реакций, которые нужно рассмотреть в связи с реаль-
ными способами получения пиридинового цикла, составляют пирогенетиче-
ские реакции, среди которых наиболее важной является сухая перегонка
каменного угля. Действительный путь образования азотистых оснований
при этом процессе неизвестен, и о нем имеются только догадки. Каменный
уголь представляет собой материал сложного состава проичем состав его может
изменяться в широких пределах. Так, антрацит может иметь до 88% угле-
рода, тогда как битумный уголь, употребляемый чаще всего для получения
побочных продуктов коксования, содержит около 75—80% углерода, 6% во-
дорода, 3—5% кислорода, 5—7% золы и по 1—2% азота и серы. Углерод,
равно как и другие элементы, не находится в свободном состоянии, а входит
в состав сложного высокомолекулярного соединения. При 1000—1300°
наступает разложение угля, в результате которого большая часть кислорода
теряется в виде углекислого газа или окиси углерода, водород выделяется
в свободном виде, азот выделяется либо в виде аммиака, либо в соединении
с углеродом и водородом в виде азотистых оснований или веществ слабокис-
лого характера—индола и карбазола. Образуются и другие соединения
ароматического характера—бензол, толуол, тиофен и Др. При низкотемпера-
турном коксовании (600—700°) образуется значительно больший процент али-
фатических и алициклических соединений, и это позволяет высказать предпо-
ложение, что заключительной стадией образования веществ ароматического
характера является дегидрирование. Во всяком случае, кажется очень
правдоподобным, что пиридин и его гомологи образуются путем превращения
* Исключение составляет, очевидно, случай образования пиридина и бензола вме-
сте с их гомологами в процессе коксования. Образование соединений обоих этих рядов во
время сухой перегонки происходит по аналогичному механизму.
1 .РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
347
ненасыщенных алифатических соединений в присутствии аммиака, приводя-
щего к образованию очень устойчивых циклических азотистых оснований.
Другой факт, проливающий свет на механизм образования пиридина,
известен на примере получения пиридиновых оснований при сухой перегонке
костей*. Было показано [3], что для успешного получения хотя бы неболь-
шого количества пиридиновых оснований при сухой перегонке костей послед-
ние должны содержать немного своего естественного жира, так как сухая
перегонка костей, предварительно подвергнутых процессу омыления, совсем
не дает пиридина (хотя пиррол при этом еще образуется). Это делает весьма
вероятным предположение, что жир дает глицерин, который при высокой тем-
пературе дегидратируется до акролеина, а последний, реагируя с аммиаком,
образует пиридиновые основания, такие как пиколины.
-mo	NH3
2СН2ОНСНОНСН2ОН------► 2СН2 = СН —СНО	cgh,n
Один из первых синтезов пиридина, описанный Байером [93], имеющий
лишь исторический интерес, подтверждает это предположение. Для того чтобы
обосновать предположение, что получение пиридина при сухой перегонке
дегтя животного происхождения является результатом взаимодействия акро-
леина с аммиаком, Байер пропускал акролеин в водный раствор аммиака,
после чего упаривал раствор досуха и подвергал остаток, перегонке из ретор-
ты. Из небольшого количества дестиллата, обладавшего основным характе-
ром, был получен хлороплатинат, идентичный с хлороплатинатом [З-пико-
лина.
Пиридиновые основания найдены также во фракциях керосина, получен-
ных при дробной перегонке нефти. Здесь также нет доказательств существо-
вания этих соединений в самой природной нефти, и предполагается, что они
образовались при процессах перегонки и крекинга из азотсодержащих ве-
ществ, находящихся в сырой нефти. Низкотемпературный пиролиз муки из
•семян хлопка дает очень незначительные количества веществ основного харак-
тера, из которых были выделены пиридин и его производные [94].
Количество пиридиновых оснований, которые могут образоваться при
перегонке угля, чрезвычайно мало и составляет около 0,0033%. Примерно
3% всего добываемого угля превращается в каменноугольную смолу путем
высокотемпературного коксования битуминозных углей; из этих 3% только
0,1 % составляют пиридиновые основания. В США ежегодно производится
около 28 500 000 гл каменноугольной смолы, из этого количества несколько
менее 0,1 %—22 800 гл приходится на сырые и очищенные пиридиновые осно-
вания. Примерно одну треть этого количества’ составляет очищенный пиридин
(7 600 гл); меньшее количество приходится на а-пиколин (1 900 гл) и смесь
8- и 7-пиколинов (1 330 гл [95]).
Однако, несмотря на относительно большие возможности получения пири-
диновых оснований таким путем, для организации настоящей крупной про-
мышленности этого недостаточно. Когда было найдено, что а-винилпиридин
может служить полупродуктом для получения очень ценного сорта каучука,
оказалось, что количество а-пиколина (который служит сырьем для синтеза
а-винилпиридина), получаемого из каменноугольной смолы, слишком мало
для того, чтобы покрыть хотя бы в небольшой мере запросы промышленности
синтетического каучука. Поэтому появился ряд работ, посвященных изуче-
нию возможностей синтеза пиридина и его производных на базе более доступ-
ного сырья, например ацетилена (см. стр. 351).
* Обзор по вопросу о получении пиридиновых оснований из костяного масла и исто-
рия открытия в нем пиридина см. [3].
34»
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Пиридиновые основания извлекают из каменноугольной смолы путем
обработки разбавленной серной кислотой легкого (т. кип. до 160°) и среднего
масел (т. кип. 160—230°). Свободные основания выделяют из кислого раствора
нейтрализацией и перегонкой. Разделение пиридиновых оснований, выделяе-
мых из легкого масла, требует применения очень совершенных установок для
перегонки. Вследствие этого содержащиеся в легком масле пиридин и а-пико-
лин стали получать в чистом виде лишь в последнее время. Следующая
фракция, кипящая при 144°, так называемый «продажный ^-пиколин» не может
быть разделена на три входящих в ее состав компонента (р-пиколин, -[-пико-
лин и 2,6-лутидин) даже при фракционировании на эффективных колонках.
Когда стало известно, что никотинамид (который легко получается из
р-пиколина) представляет собой одну из составных частей комплексного вита-
мина В, понадобилось найти практически удобный метод разделения продаж-
ного ^-пиколина на его составные части [96]. В литературе описаны старые
методы разделения, основанные на различной химической активности метиль-
ных групп в а- и -[-положении по сравнению с ^-положением. Так, например,
при обработке сырой фракции продажного р-пиколина фталевым ангидридом
-[-пиколин и 2,6-лутидин образуют нерастворимые фталоны (см. стр. 386),
а [3-пиколин остается неизмененным и может быть в чистом виде выделен из
реакционной смеси. Были предложены аналогичные методы очистки, осно-
ванные на реакциях с бензальдегидом [97], двуокисью селена [98] и воздухом
при высокой температуре. По последнему методу [99] пары разделяемой смеси
пропускают вместе с воздухом при 350° над пятиокисью ванадия, причем
[-пиколин и 2,6-лутидин в этих условиях разрушаются окислением, а [3-пико-
лин в большей своей части остается неизмененным. Хотя применение этих
методов и позволяет получать нужный f-пиколин, все они очень дороги,,
неэкономичны и не могут быть признаны удовлетворительными.
В лабораторных исследованиях для разделения пиридиновых оснований
многократно применялась дробная кристаллизация. Для этой цели успешно
использовались различные производные, такие как пикраты, хлоргидраты,
оксалаты, комплексы с сулемой и с хлористым цинком. В отличие от (3- и
-[-пиколинов 2,6-лутидин образует нерастворимый продукт присоединения
с мочевиной, в виде которого он может быть легко отделен; этот продукт при-
соединения легко затем разлагается на исходные компоненты при нагревании.
Однако все эти процессы, основанные на дробной кристаллизации, нельзя
считать приемлемыми для разделения больших количеств пиридиновых осно-
ваний; только последний метод с использованием мочевины, возможно, соста-
вляет исключение.
В то время как [3- и -[-пиколины имеют разницу в температуре кипения
на 1°, точки кипения соответствующих хлоргидратов при 200 мм различаются
на 5°, что дает возможность довольно хорошо разделить их на эффективных
ректификационных установках. Однако и этот метод неприменим в крупных
масштабах, так как он связан с необходимостью применения стеклянной аппа-
ратуры вследствие сильного корродирующего действия хлоргидратов пири-
динов. Коульсон и Джонс [96] подробно описывают азеотропическую пере-
гонку пиридинов с уксусной кислотой; аналогичный процесс был недавно
запатентован [100] для разделения продажного [3-пиколина на его составные
части. В промышленном масштабе эта проблема была решена путем простой
азеотропической перегонки с водой. В качестве удовлетворительного метода
разделения было также запатентовано дробное вымораживание или плавление
сырого [3-пиколина [101 ]. Разделение пиколинов посредством дробной кристал-
лизации солей требует очень тщательной и точной работы, и многие из применя-
емых ранее образцов чистых [3- и -[-пиколинов, были в действительности
нечистыми смесями. В настоящее время эта трудность устранена, и в продаже
имеются относительно чистые индивидуальные пиколины.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
349
Синтезы из алифатических соединений
Глутаконовый альдегид, глутаконовая кислота и их производные. Глу-
таконовый альдегид (I) реагирует с аммиаком, образуя пиридин (II):
СН
сн
сн2
Lh
ОН
NH3
- 2Н2О
Н
С
нс \н
II I
НС сн
\
N
II
Этот синтез важен в теоретическом отношении не только потому, что он дает
убедительное доказательство структуры пиридина, но также и вследствие того,
что он является простейшим методом замыкания цикла в ряду производных
пиридина и тем самым проливает свет на механизм многих реакций, подобных
или родственных этой.
Способность альдегидов (III) образовывать при реакции с аммиаком
(или первичными алкил- и ариламинами) имины (V) общеизвестна; несом-
ненно, первой стадией этой реакции является присоединение с обра-
зованием (IV).
ш
ОН
R —С —NH2
IV
-Н2О
-----*
+Н2О
NH
z
\{
v
Присоединение инициируется образованием межмолекулярной водородной
связи и может быть представлено следуюшей схемок:
г	н	.. ~
о н	...°.- *—h:n:h ^o:h:n:h :О:Н
R-C^ + H:N:h;=±- R:c"	"	«—ч R:CfS 7—»p:c.»n:h
Н	Н	НН
rv
^NH
—- R-C
хн
Только в особых случаях первоначальный продукт присоединения IV
оказывается устойчивым (например, в случае хлораля). Как правило, он
теряет или молекулу аммиака, распадаясь на исходные вещества, или моле-
кулу воды, образуя имин (V).
Эта стадия характерна не только для первоначальной конденсации кар-
бонильного соединения, приводящей к имину, но также и для последующего
замыкания цикла.
Если, как это имеет место в случае глутаконового альдегида (I),
расположение атомов в цепи таково, что выделение воды приводит к обра-
зованию и шестичленного кольца и сопряженной системы, то способность
к присоединению усиливается и замыкание кольца в сильной степени
350
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
облегчается (VI—VIII):
СН
\
н-с с-н
I I
н-с с—н
+ NH3
С
СН^ ХСН2
СН сн
Н(/\на Л
VI
н
с
СН СНа
<кн с—Н
\ II
NH О
Н
С
Сн'сНз
^Н А—Н
\/1
N ОН
VII
СН
сн \н
II I
сн сн
Образование пиридина из глутаконового альдегида в соответствующих
условиях является обратимой реакцией. В самом деле, единственным удоб-
ным методом получения глутаконового альдегида является раскрытие пири-
динового цикла; вполне понятно, что именно поэтому синтез пиридина путем*
циклизации глутаконового альдегида не имеет никакого препара'гивного-
значения.
Интересно отметить, однако, что диоксим глутаконового альдегида при
обработке концентрированной соляной кислотой дает N-окись пиридина с
выходом 42% [102].
Ацетондикарбоновая кислота VIII, энольную форму которой можно рас-
сматривать как оксипроизводное глутаконовой кислоты IX, претерпевает
при действии аммиака замыкание цикла с образованием 2,4,6-триоксипири-
дина. При осуществлении этого синтеза аммиак реагирует также и с кето-
группой ацетондикарбоновой кислоты, вследствие чего конечным продуктом
реакции является 2,6-диокси-4-аминопиридин или глутазин (X) [103]: 
ОН
Н2С СН
О=С С=О
ОН Ан
2NH3
Превращение лимонной кислоты XI в амид с последующим замыканием цикла
под действием серной кислоты в 2,6-диоксиизоникотиновую кислоту [1041
протекает, несомненно, через промежуточную стадию образования триамида
аконитовой кислоты XII, который также можно рассматривать как производ-
ное глутаконовой кислоты. Несмотря на то, что суммарный выход в этом
синтезе составляет всего 25% [105], основной продукт—амид 2,6-диоксиизо-
никотиновой кислоты XIII можно считать доступным исходным соединением
для лабораторных синтезов вследствие дешевизны лимонной кислоты и
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
351
простоты осуществления промежуточных стадий:
НО СООН
н2с \н2
o=i с=о
(!н он
полный
эфир
---► триамид
70% H2SO4
130°
XI
CONHS "
С
СН2
С=О
- NHs
CONHS
но1^ ^он
N
Ан2 1^На
ХИ
хш
Торп с сотрудниками [106] изучали синтез различных циан- и метилзамещен-
ных пиридинов из эфиров соответствующих глутаконовый кислот путем замы-
кания цикла под действием аммиака.
Аммиак и ненасыщенные алифатические соединения. В поисках новых
источников получения пиридина и пиколинов в дополнение к тому, что дает
перегонка каменноугольной смолы, был проведен ряд исследований по син-
тезу пиридинов при каталитических реакциях таких соединений, как ацети-
лен, ацетальдегид и акролеин с аммиаком или с синильной кислотой. Клайн
и Туркевич [107] в своей работе приводят обзор литературы и термодинами-
ческие расчеты подобных реакций, а также сообщают некоторые опытные
данные, согласно которым таким способом могут быть получены небольшие
количества пиридина. Обзор большого количества работ, включая патенты,
посвященные подобного рода синтезам, дан также в монографии Майер-Боде
и Альтпетера [1]. В литературе имеются сведения о большом количестве
подобных попыток, которые привели к получению небольших количеств пири-
диновых оснований. Среди них можно упомянуть о следующих.
Если ацетилен и синильную кислоту пропускать через раскаленные
трубки, то в реакционной смеси наряду с ацетонитрилом содержится также
немного пиридина.
Лучшие выходы получаются при проведении реакции в присутствии
сулемы в качестве катализатора. Точно так же взаимодействие ацетилена
с аммиаком при повышенной температуре дает смесь ацетонитрила и пири-
диновых оснований.
При нагревании под давлением 30 атм смеси этилового спирта с аммиа-
ком и водородом в присутствии окислов тория, цинка, алюминия или кремния
образуется смесь пиридиновых оснований, из которой удалось выделить пири-
дин, все три пиколина, лутидин и коллидин [1].
Несмотря на то, что исследованию этих реакций и различных их видо-
изменений посвящено большое количество работ, главным образом патентов,
до настоящего времени еще не разработан метод, пригодный для получения
хороших выходов пиридиновых оснований. Трудности заключаются глав-
ным образом в разделении полученных этими способами смесей пиридиновых
оснований, как это имеет место при получении их из фракций каменноуголь-
ного дегтя.
352
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
С целью разработки синтеза пиридиновых оснований детально исследо-
валась реакция альдегидов с аммиаком. Первыми исследователями этого син-
теза Чичибабиным* и Дюркопфом [5] было найдено, что конденсация может
итти различным образом и зависит как от природы альдегида, так и от усло-
вий реакций. Фрэнку с сотрудниками [108] в результате тщательного изуче-
ния условий реакции удалось при конденсации аммиака с паральдегидом
в водном растворе получить 70-процентный выход 2-метил-5-этилпиридина
(XIV) (так называемого «альдегидколлидина»). Типичным примером прове-
дения реакции является нагревание в автоклаве в течение 1 часа при 200—
250° 24 молей паральдегида с 240 молями аммиака (в виде концентрирован-
ного водного раствора) в присутствии небольших количеств ацетата аммония.
Из реакционной смеси был выделен альдегидколлйдин (XIV) с выходом 52—
57% и а-пиколин (XV) с выходом 6%:
_ 4Н2О Асн2снз А
4СН3СНО + NH3 -	и
СН.Д )	СН3’<J
N	N
XIV	XV
Конденсация идет, очевидно, по двум приводимым ниже различным схемам
(где R обозначает водород). При проведении реакции в водном растворе реак-
ция преимущественно идет по схеме 2.
Н
I
С
R- СН2
О	ch2-r
II	I
rch2c—н о = с—н
NH3
Схема 1
Н
С
r-ch2\>	н
п	СН3 O = C-CH,R
°	I
RCHjC— Н О = С-Н
NH3
Схема 2
r,<z\ch2ch2r
-> RChJ( J
N
Механизм этих конденсаций изучался и подвергался обсуждению в работах
Стрэйна [109], Альдера [ПО] и Чичибабина [111, 112], однако действитель-
ный ход реакции остается до сих пор не известным и имеющиеся факты позво-
ляют сделать только более или менее удовлетворительные предположения.
Первой стадией реакции может быть конденсация 3 молекул ацетальде-
гида по альдольному типу с образованием в простейшем случае диоксиаль-
дегида:	он он
[ I
ЗСНзСНО -> СН3СНСН2СНСН2СНО
* Фундаментальные исследования А. Е. Чичибабина в этой области опубликованы
в ЖФХО [115, 116, 120].—Прим. ред.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
353
Неизвестно, предшествует ли этой конденсации первоначальное образо-
вание имина, однако представляется маловероятным, чтобы в присутствии
столь большого избытка аммиака при повышенной, температуре в реакционной
среде мог остаться свободный альдегид. В пользу предположения об образова-
нии имина говорит известный факт образования альдегидколлидина (XIV)
из альдегидаммиака примерно в тех же условиях [97, 113, 144]. В таком слу-
чае альдольная конденсация, хотя бы частично, происходит с самим имином,
и вышеприведенное уравнение следует дополнить уравнением образования
промежуточного имина XVI, который далее может подвергаться различным
превращениям. Образование а-пиколина (схема 1) можно объяснить, если
предположить внутримолекулярную циклизацию XVI с потерей аммиака
и образованием (XVII), который далее, снова теряя молекулу аммиака, дает
циклический диен XVIII. Последний окисляется за счет ацетальдегида,
являющегося акцептором водорода, в а-пиколин (XV).
н * nh2_
с
+NH3
ЗСН3СНО -------> 3CH3CH = NH
-Н20
Н NH2
nh2
сн2 Xi—сн—сн3
I I
СН3 —сн сн
I II
NH2 NH	_
XIX
j -NHS
н nh2
^'с' nh2
сн2Хн—X—сн3
I I
сн3—сн сн
\ Z
N
XX
|-2NHa
СН—СН3'
СНзх| |
. H/V
XXI
I
XIV
CH3CH=HN
СН2
СНз —СН
nh2
СН2
СН
NH _
XVI
I -NH3
Н NH2
СН2 сн2
СНз-СН СН
N
XVII
j -NH3
XV
23 Заказ № 606
354
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Образование 2-метил-5-этилпиридина можно объяснить только как
результат конденсации 4 молекул ацетальдегида, причем заключительной
стадией реакции может быть конденсация молекулы ацетальдегида или альде-
гидаммиака с XVI или какая-либо аналогичная конденсация. Далее, для
того чтобы объяснить образование промежуточного продукта XIX, необхо-
димо предположить, что присоединение последней, четвертой молекулы ацет-
альдегида отличается от конденсации обычного типа, в результате которой
образуются продукты линейного строения. Промежуточный продукт XIX
может претерпевать замыкание цикла с образованием XX, подобно тому как
XVI при замыкании цикла дает XVII. Циклический промежуточный продукт
XX снова теряет молекулу аммиака и в конце концов дает 2-метил-5-этил-
пиридин XIV с полностью конъюгированной системой двойных связей.
С таким же успехом образование конечных веществ можно объяснить
и другой последовательностью реакций, причем невозможно установить,
происходит ли образование двойных связей до замыкания кольца, уча-
ствуют ли в конденсации альдегиды или имины и образуется ли сначала
кислородсодержащий цикл, который затем в последней стадии реакции пере-
ходит в производное пиридина [НО]*.
При рассмотрении всех возможных путей этого процесса самым пора-
зительным оказывается то, что 2-метил-5-этилпиридин образуется с выходом
70% из ацетальдегида и аммиака. Благодаря этой реакции 2-метил-5-этил-
пиридин доступен в сравнительно крупных масштабах.
Изучение продуктов реакции паральдегида с аммиаком в присутствии
кетонов проливает свет на механизм конденсации. Так. конденсация цикло-
пентанона и паральдегида с водным аммиаком в присутствии небольшого
количества ацетата аммония дает 2-метил-3,4,5,6-ди(триметилен) пиридин
[111]. Реакция идет, очевидно, по схеме.
Н
О = С-СН3
NH3
Аналогичная конденсация циклогексанона с формальдегидом и аммиаком
приводит к октагидрофенантридину XXII и октагидроакридину XXIII [111]:
NH,
XXIII
4,5%
Относительные количества двух образующихся продуктов реакции
(XXII и XXIII), так же как и результат реакции с циклопентаноном, ука-
зывают на то, что процесс протекает преимущественно через стадию перво-
* Предположение о возможности промежуточного образования кислородсодержа-
щего гетероциклического соединения с последующим превращением его в азот- или серу-
содержащие гетероциклические соединения при синтезе последних по реакции Чичибаби-
на (из ацетилена или альдегидов с аммиаком и с сероводородом) изложено в работе
Ю. К. Юрьева, ЖОХ, 6, 972 (1936).—Прим. ред.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
355
начальной конденсации альдегида с аммиаком. Конденсацию альдегидов
с аммиаком можно проводить и в газовой фазе, используя различные ката-
лизаторы типа окиси алюминия. Направление реакции в этом случае может
несколько изменяться сравнительно с тем, которое имеет место при синтезе
альдегидколлидина в-водной среде. Во всех случаях получается сложная
смесь продуктов реакции и часто с плохим выходом; имеются указания,
что при тщательном подборе условий реакции пиридиновые основания по-
лучаются с удовлетворительными выходами. Так, при пропускании смеси
ацетальдегида и аммиака над окисью алюминия при 330° [115] образуется
с выходом 60% смесь пиридиновых оснований, состоящих из а-пиколина
(28%), ^-пиколина (30%), 2-метил-5-этилпиридина (33%) и 4-метил-З-
этилпиридина (6%). а-Пиколин и 2-метил-5-этилпиридин образуются как
при конденсации в водной среде, так и при проведении реакции в газовой
фазе; в водной среде 2-метил-5-этилпиридин является главным продуктом
реакции, напротив, в газовой фазе оба вещества образуются примерно в рав-
ных количествах. Образование f-пиколина и 4-метил-З-этилпиридина мо-
жет быть выражено схемами 3 и 4 (R=H), причем продукты реакции изо-
мерны конечным продуктам реакций, протекающих по схемам 1 и 2. Следует
заметить, что схемы 2 и 4 предполагают, что одной из молекул альдегида,
участвующего в конденсации, должна быть молекула ацетальдегида.
Для реакции высших альдегидов в соответствии с той или другой из
этих двух схем требовалось бы отщепление или перегруппировка радикала R.
Поскольку такой ход процесса кажется очень маловероятным, за исклю-
чением тех случаев, когда R—водород, то образования продуктов реакции
подобного типа для конденсации высших альдегидов едва ли можно ожидать.
R
Н—i = O
R-CH2
Н-С = О О
NH3
R
H-i=o
R-CH2 СНз
н-с=о o = <i-H
NH3
CH,-R
= С — н
Схема 3
н
О=С—ch2r
Схема 4
ch2r
TY
\ //
N
ch2r
R^CH^R
Это заключение подтверждается результатом, полученным при изу-
чении реакции пропионового альдегида с аммиаком над окисью алюминия
при 300°. Чичибабин [116], изучавший эту реакцию, нашел, что выход смеси
пиридиновых оснований составляет 40%, из которых на долю 2-этил-3,5-
диметилпиридина (парволина), образовавшегося по схеме 1, приходится
около 60%. Кроме того, получено небольшое количество изомерного 4-этил-
3,5-диметилпиридина, который мог образоваться по схеме 3. Однако
наряду с этим выделен 3,5-диметилпиридин (с выходом 18%), образование
которого трудно объяснить какой-либо простой схемой.
Дюркопф [117], исследуя конденсацию высших альдегидов с аммиаком,
нашел, что пропионовый альдегид дает 2-этил-3,5-диметилпиридин, масля-
ный—2,6-диэтил-З-пропилпиридин, а изовалериановый—2-изобутил-3,5-ди-
23*
356
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
изопропилпиридин. Образование всех этих соединений можно объяснить
на основании общего уравнения реакции по схеме 1 [113, 118]. Они пред-
ставляют собой конечные продукты реакции, заключающейся в первона-
чальной альдольной конденсации 3 молекул альдегида по линейной схеме.
Такой ход реакции следует считать наиболее общей схемой синтеза пириди-
нов из альдегидов и аммиака.
Смесь альдегидов жирного- ряда с кетонами при конденсации с аммиа-
ком дает смесь алкилпиридинов [119]. При взаимодействии смеси ацеталь-
дегида и бензальдегида с аммиаком главным продуктом реакции является
4-фенилпиридин, в то время как бензальдегид, ацетон и аммиак дают 2,6-
диметил-4-фенилпиридин [120].
Видоизменением этой реакции является конденсация пировиноградной
кислоты со спиртовым раствором аммиака, приводящая к образованию
6-метилпиридин-2,4-дикарбоновой кислоты:
СООН
I
с=о
<^Н
О	СНз
€Н3С-СООН о = с — соон
NH3
соон
у I + ЗН2О + СО2 + н2
СН3![ J-COOH
N
Интересно отметить, в частности, что при реакции ацетона с аммиаком полу-
чается с небольшим выходом 2,4,6-триметилпиридин [симм. коллидин
(XXIV)], причем один углеродный атом отщепляется в виде метана:
О
СН3-Л — СНз
СНз	СН3
I	I
СН3 —С = О О = С-СН3
NH3
СНз
сн31[ Jch3
N
XXIV
+ сн4
1,5-Дикетоны или соединения, их образующие. Среди синтетических
методов получения индивидуальных производных пиридина различной
структуры наиболее общими и широко применяемыми являются методы,
в которых исходят из 1,5-дикетонов или соединений, которые образуют
эти дикетоны в процессе реакции. Из видоизменений этого метода наи-
более широко использован метод Ганча [см. 5], состоящий в конденсации
эфира р-кетокислоты, например ацетоуксусного эфира, с альдегидом в при-
сутствии аммиака; эта реакция дает производное дигидропиридина XXV;
последнее затем легко можно перевести в соответствующее производное
пиридина XXVI окислением азотной кислотой.
R
Н-Л=О
С2Н5ООССН2
CH3-i=o
СН2- СООС2Н5
О = С— СН3
NH3
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
357
Н R
XCZ	R
CaHsOocc7 Хссоос,н5	с2н6оос/\соос2н6
СН3С (!сн3	СН3\ JCH3
X /	N
N	xxvi
н
XXV
Существуют два наиболее правдоподобных предположения о механизме син-
теза Ганча. Эти механизмы отличаются друг от друга только последователь-
ностью отдельных стадий. Согласно первому предположению, вначале одна
из молекул ацетоуксусного эфира реагирует с аммиаком, образуя эфир
p-аминокротоновой кислоты (XXVII), а другая, взаимодействуя с альде-
гидом в присутствии основания (аммиака ) по Кневенагелю, дает алкилиден-
(или арилиден)-ацетоуксусный эфир (XXVIII):
О	NH	NH.,
II	II	I .
CH3C-CH2COOC2H6 + NH3 -> СН3С-СН2СООС2Нбх±СН3С = СНСООС2Н5
XXVII
О	О CHR
II	II II
СН3С — СН2СООС2Н5 + R сно -> СН3С—с - СООС2Н5 + Н2О
XXVIII
Далее, эти два первоначальных продукта реакции взаимодействуют друг
с другом таким образом, что аминокротоновый эфир присоединяется к
двойной связи алкилиден-(или арилиден)-ацетоуксусного эфира. Эта
стадия реакции является частным случаем хорошо известной конденсации
Михаэля.
К НС C2HSOOC- СН \-СООС2Н5 СН3-(У + А-СН3 X nh2o XXVII XXVIII н R -> С2Н5ООС(^ \соос2н6 '1 II сн3с ссн3 \н XXV	Н R С2Н5ООСС	СН—СООС2Н6 сн3!~н	i—сн3 X Z NH2 о XXIX R С2Н6ООС/^СООС2Н5 ->	СНз( JcHs N XXVI
358
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
С другой стороны, возможно, хотя и не вполне вероятно, что образовавшийся
в условиях синтеза Ганча алкилиден-(или арилиден)-ацетоуксусный эфир
может сначала вступить в конденсацию Михаэля с новой молекулой ацето-
уксусного эфира и образовать 1,5-дикетон XXX; это отчасти подтверждается
тем, что в данном частном случае Кневенагелю [121] удалось показать, что
основным продуктом реакции дикетона XXX с аммиаком является произ-
водное циклогексанолимина.
R
НС
— СООС2Н5
Н R
С2Н5ООС -СН СН —СООС2Н5
СН3 —С	С-СНз
О о
Н\/
С2Н5ООС—/\—СООС2Н8
NHj
--* СНз NH
НОX
XXX
Предположение о том, что начальная конденсация в синтезе Ганча
может протекать различными путями, подтверждается возможностью полу-
чения производных пиридина с прекрасными выходами, если выделенные
промежуточные продукты синтеза используются в дальнейшем в различных
сочетаниях [122]. Так или иначе, кажется вполне логичным, что замыкание
пиридинового цикла является последней стадией синтеза.
Рассматривая замыкание пиридинового цикла при взаимодействии
аммиака с дикетоном XXX, последний обычно удобнее представлять в эноль-
ной форме:
н r'
с2н,5оосс
R-с	с—R
2Н2О

nh
Механизм этой-циклизации, несомненно, состоит в первоначальном присо-
единении молекулы аммиака к карбонильной группе, подобно тому, как это
указано на стр. 349 при синтезе пиридина из глутаконового альдегида и ам-
миака. С этой точки зрения синтез Ганча можно считать частным случаем
общей реакции конденсации глутаконового диальдегида.
Хотя классический синтез Ганча и состоит в конденсации 2 молей эфира
Р-кетокислоты и 1 моля альдегида в симметричное производное 3,5-ди-
карбэтоксипиридина, но по существу реакция того же типа происходит и при
взаимодействии 1 моля эфира р-кетокислоты с 2 молями альдегида в присут-
1, РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
359
ствии аммиака. В последнем случае вместо производного дикарбоновой
кислоты пиридинового ряда образуется производное монокарбоновой кисло-
ты XXXI. Замена молекулы ацетоуксусного эфира молекулой альдегида
в последнем варианте синтеза приводит к понижению выходов пиридинов,
которые в этом случае составляют 20—30%; тем не менее этим путем были
получены разнообразные соединения [123]. Следует сказать, что при этом
образуется производное самого пиридина XXXI, а не дигидропиридин, так
как избыток альдегида действует как окислитель.
CH2R
СНО
R —СН2	Н2С—СООС2Н6
I	I
НС=О о=с—сн3
Н
сад
r/\coocsh(
II 1сн.
N
NH3
XXXI
Кневенагель [121, 124] видоизменил первоначальный синтез Ганча следу-
ющим образом: промежуточный продукт конденсации XXXII ацетоуксусного
эфира и альдегида выделяется, а затем обрабатывается гидроксиламином
в водном растворе при 120°. При этом происходило отщепление трех моле-
кул воды вместо двух и непосредственно, минуя стадию окисления, образовы-
валось производное пиридина XXXIII. Примером может служить реакция
ацетоуксусного эфира с бензальдегидом в присутствии небольшого коли-
чества пиперидина, приводящая к 1,5-дикетону XXXII, который далее
при взаимодействии с гидроксиламином дает соответствующий пиридин
XXXIII.
с6н5
Н—С = О
н С.Н3
С2Н5ООС—сн2
CHs-t
СН2-СООС2Н5
с-сн3
о
С2Н5ООССН /Хсн — СООС2Н6
I
С—СНз
nh2oh
XXXII
CeHs
C2H5OOC/SCOOC2H,
снД Jch3
N
XXXIII
Отличие в механизме замыкания цикла в этом синтезе по сравнению
с классическим вариантом Ганча должно быть очень незначительным, а
именно: вместо аммиака в этом случае к карбонильной группе присоеди-
няется молекула гидроксиламина. При соответствующем подборе реаген-
тов—эфира р-кетокислоты (или 1,3-дикарбонильного соединения) и альде-
гида—посредством синтеза Ганча (или видоизменения Кневенагеля) можно
получать самые различные производные пиридина. Эти реакции целесооб-
разно рассматривать как видоизменения общего метода Ганча. В качестве
примера можно привести реакцию этилового эфира бензоилуксусной кислоты
360
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
с бензальдегидом, которая дает, по Кневенагелю, 2,4,6-трифенил-3,5-
дикарбэтоксипиридин. Последний путем гидролиза и декарбоксилирования
легко можно перевести в 2,4,6-трифенилпиридин. Если 1,5-дикетобензаль-
диацетофенон XXXIV обрабатывать аммиаком, то непосредственно обра-
зуется 2,4,6-трифенилпиридин [125].
С6Н5
СН
сн2\н2
С6Н5-С С—С6Н5
о о
NH3
xxxiv
При обработке аммиаком продукта конденсации ацетилацетона с форм-
альдегидом XXXV (метиленбисацетилацетона) образуется по схеме син-
теза Ганча 2,6-диметил-3,5-диацетилдигидропиридин (XXXVI) [126].
О СН2О О
и ц
сн3-с-сн2 Н2С-С—сн3
I I
СН3-С с—сн3
\ Z
о о
о сн2 о
СН3А-СН 'сН-С-СНз КНз
сн3-с с-сн3
\ С'
о о
XXXV
о
II
-ссн3
СН3
XVI
Исходя из метиленбисацетилацетона (= СН вместо —СН2— в формуле
XXXV) было непосредственно получено соединение пиридинового ряда
(127, 128). В одном из вариантов синтеза Ганча, известном под названием
синтеза Гуареши или Гуареши—Торпа, альдегид не вводится в реакцию, а его
роль играет одна из кетогрупп эфира кетокислоты. Типичным примером этой
реакции служит конденсация циануксусного эфира с ацетоуксусным эфиром
и аммиаком, приводящая к 2,6-диокси-3-циан-5-этил-4-метилпиридину с
выходом 85% [129].
СН3
<1=0
R —Сн	СН2 —CN
I +
О = с с = о
Ас2н5 ОС2Н5
СНз
r/\cn
но'^ Дон
N
NH3
Указанная реакция была изучена на различных алкилзамещенных произ-
водных, как с нормальной, так и разветвленной цепью до бутила включи-
тельно, а также на аллил-, бензил- и (3-оксиэтилзамещенных. В этих реакциях
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
36]
вместо циануксусного эфира можно применить амид ацетоуксусной кислоты.
Однако при замене ацетоуксусного эфира малоновым конденсация нейдет [5].
При взаимодействии двух молекул ацетилпировиноградной кислоты
XXXVII с аммиаком, в результате конденсации по обычной схеме, образуется
3-ацетил-4-метилпиридин-2,6-дикарбоновая кислота (XXXVIII) [5].
СН3
I	сн о
с=о о	х*3 и
/	11	/Ч-С-СН;
Н2С	СН2—С—СН3	- 2Нз0
|	|	 >	ноос"	Jcooh
НООС-С	С—СООН
о о
NH3
XXXVII
XXXVIII
Алифатические азотсодержащие соединения. К синтезу Ганча весьма
близко примыкают родственные реакции, в которых в качестве исходных
веществ используются алифатические азотсодержащие соединения типа ами-
нокротонового эфира. Такое разделение носит отчасти искусственный харак-
тер и обусловлено главным образом целями классификации. Как было ука-
зано в предыдущем разделе, p-аминокротоновый эфир является, вероятно,
промежуточным продуктом в синтезе Ганча. Если p-аминокротоновый эфир
выделить, а затем ввести в реакцию с альдегидом и эфиром р-кетокислоты,
то это фактически приводит к результатам обычного синтеза Ганча, прове-
денного по стадиям. Этот способ проведения реакции имеет, однако, вполне
определенные преимущества, главным из которых является возможность
применения эфиров двух различных р-кетокислот и получения таким путем
несимметричных производных пиридина*.
Особым случаем синтеза без участия альдегида является конденсация
Р-аминокротонового эфира XXXIX с эфиром ацетилпировиноградной кисло-
той XXXVIIa. Реакция протекает легко и дает с хорошим выходом 2,6-ди-
метил-3,4-дикарбэтоксипиридин (XL) [130, 131].
СООС2Н5
С = О
/	СООС2Н5
Н2С	СН2 —СООС2Н6	> /ЧсООС2Н,
сн3—с	с—сн3	У сн II сн
О HN	N
XXXVIIa XXXIX	XL
* Весьма удобный в препаративном отношении и новый метод синтеза диалкилникоти-
новых кислот и диалкилпиридинов разработан недавно акад. А. Н. Несмеяновым и Н. К. Ко-
четковым. При конденсации легкодоступных алкил-р-хлорвинилкетонов с эфирами
р-кетокислот в присутствии аммиака получаются с выходами 50—75% эфиры а,а'-диалкил-
иикотииовых кислот:
CHCI
//
СН	СН2СООС2Н5
I	|	__> I |—COOCsHs
хги Co-R'	R-н J-R'
NH3	\//
N
Последние после омыления и декарбоксилирования дают с выходами 50—85% соответ-
ствующие диалкилпиридины. Этот метод распространен также на р-дикетоны. ДАН, 77,
65 (1951); 79, 609 (1951).— Прим. ред.
362
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Аналогия ее с рассмотренной выше конденсацией ацегилпировиноградной
кислоты и аммиака очевидна. В этом случае вместо производного дигидро-
пиридина непосредственно образуется соответствующий пиридин. Другим
интересным вариантом синтеза является случай применения этоксимети-
ленацетоуксусного эфира (XLI) в качестве эфира р-кетокислоты, при
этом образуется XLII [132]:
Н
ос2н5
С2Н5ООС—СН2—СООС2Н5 С2Н5ООс/\сООС2Н,
I 1
СН3—С с—сн3	сн ” 'сн,
\ Z	N
О HN
XLI	XLII
Бенари [133]—в качестве одного из компонентов реакции применил а,р-ди-
хлорэтиловый эфир, превращающийся в процессе синтеза в хлорацеталь-
дегид, который при конденсации с p-аминокротоновым эфиром дает эфир
2,6-диметил-4-(хлорметил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (XLIII) с
выходом 54%.
сн2с1снсюсн2сн3'	СН2С1
С2Н5ООС—сн2	н2с—соос2н5	с2н5оос/^.соос2н5
I + I	'
СН3 —С	С—сн3	снД 1сн3
\ Z	N
NH HN
XLIII
По обычной схеме, приводящей к пиридиновым производным, с р-аминокро-
тоновым эфиром реагируют также этоксиметиленмалоновый, ацетамидоме-
тиленмалоновый и ацетамидометиленацетоуксусный эфиры, а также бен-
зоилацетон и ацетондикарбоновая кислота. И все же, хотя еще многие воз-
можности этой реакции остаются, повидимому, неиспользованными, следует
отметить, что попытки Мумма [131] использовать для получения пиридинов
конденсацию аминокротонового эфира с ацетилацетоном, щавелевоуксус-
ным эфиром и формилацетоном не дали положительных результатов. В опи-
санных ранее реакциях аминокротоновый эфир может быть с успехом заме-
нен ₽-аминоакриловым и p-аминокоричным эфирами. В литературе имеются
сведения об осуществлении некоторых важных синтезов с помощью производ-
ных ^-аминоакрилонитрила, но не с самим аминоакрилонитрилом. Если
ацетонитрил в соответствующих условиях обрабатывать натрием или эти-
латом натрия, то образуется димер XLIV, относящийся к классу соединений,
известных под названием «динитрилов». Это вещество, получение которого
можно изобразить уравнением:
NH	NH2
CH3C = N + CH3CN	СнЛ—СН2—С= N^±CH3C=CH—C = N
XLIV
является по существу нитрилом ^-аминокротоновой кислоты, и его образо-
вание совершенно аналогично образованию ацетоуксусного эфира из этил-
ацетата под действием этилата натрия.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
363
Димер ацетонитрила реагирует подобно аминокротоновому эфиру и
дает с ацетальдегидом 2,4,6-триметил-3,5-дицианпиридин. Промежуточно
образующееся дигидропиридиновое производное окисляется во время реак-
ции в замещенный пиридин XLV.
СН3
н-с=°	СН3
NC—сн2 ch2-cn	nc/^.cn
CH3-(L . С-СН3 * CH3'I Jch3
\	N
NH HN
XLV •
Если ацетальдегид в этой реакции заменить кетоном, например ацетоном,
то образуется дигидропиридин, аналогичный XLV, с двумя метильными груп-
пами в ^-положении. Интересно отметить, что при окислении хромовой кисло-
той одна из метильных групп отщепляется и получается также производное
пиридина [134].
В синтезе Ганча ацетоуксусный эфир можно заменить циануксусным
эфиром, циануксусной кислотой или цианацетамидом [135]. При работе
с эфиром и кислотой необходимо вводить аммиак, в то врёмя как в конденса-
ции с цианацетамидом применение аммиака излишне; реакция идет в присут-
ствии небольших количеств пиперидина и дает, в общем, хорошие выходы.
В качестве примера использования циануксусной кислоты можно привести
синтез 4,6-диметил-3-циан-2-оксипиридина (XLVI) [136]. Получение XLVIII—
СН3
/С=0	СН3
сн2 h2c-cn i^X||cn
сн3—(i с-он сн! ион
\ Z	N
о о
NH3	XLVI
важного промежуточного продукта в синтезе витамина Вв (пиридоксина)
[137]—из этоксиацетилацетона XLVII и цианацетамида подробно изучалось
Уэннером и Плати [138]; они установили, что при этом образуются два изо-
мера; нужный для синтеза изомер XLVIII получается с выходом 75% вместе
с 15% изомерного 3-циан-6-этоксиметил-4-метил-2-оксипиридина (XLIX):
СН2ОС2Н5
с=о сн2 сн2 CH3-(L	J = o \	/ О h2n XLVII	СН2ОС2Н5	сн3 CN	Z^CN	(fVN chJ< Joh + с2н5оснД Joh N	N XLVIII	XLIX
Бардхан [135], изучая относительную реакционноспособность карбониль-
ной группы, проводил конденсацию цианацетамида со щавелевоуксусным эфи-
ром, бензоилацетоном, бензоилметилэтилкетоном и ацетилметилэтилкетоном.
364
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Оказалось, что в реакцию с метиленовой группой цианацетамида пер-
вой вступает карбонильная группа, менее пространственно затрудненная.
Исключение составляет случай, когда рядом с одной из карбонильных групп
1,3-дикетона расположена карбэтоксильная группа, значительно усиливаю-
щая активность одной из карбонильных групп, как это имеет место в этило-
вом эфире ацетилпировиноградной кислоты. Поэтому циклизация осуще-
ствляется таким образом, что главный продукт реакции имеет больший ради-
кал в a-положении. В конденсациях такого рода могут принимать участие
1,3-дикарбонильные соединения различного типа. Широкие возможности,
которые представляет исследователю эта реакция, может иллюстрировать
взаимодействие цианацетамида с эфиром ацетондикарбоновой кислоты, при-
водящее к диоксицианпиридину LI с выходом в 31% [139].
R -
I
С = О	R
/	R
СН2	CH2-CN	Z\cN L ~сООС2Н5
i=o	C = O	11 L LI — CH2COOC2H5
I	I	HO\ ^°H
oc2h5 nh2	N LII—CH2CH2COOC2H5
Аналогичным образом с цианацетамидом можно конденсировать щаве-
левоуксусный эфир и эфир р-кетоадипиновой кислоты, которые соответст-
венно дают гомологи L(R=COOC2H5) и LII (R=CH2CH2COOC2H5). Ацетил-
пировиноградная кислота дает в этих условиях 2-метил-3-оксипиридин-4,5-ди-
карбоновую кислоту [140].
Необычным примером такого же рода реакции является самопроизволь-
ная конденсация цианацетамида с доступным в промышленных масштабах
а-ацетилбутиролактоном в концентрированном водном аммиаке, которая
дает 2,6-диокси-3-(р-оксиэтил)-4-метил-5-цианпиридин LIII с выходом 52%
[141]. Реакция сопровождается разрывом лактонного кольца; однако цикл
может быть снова замкнут, если продукт конденсации кипятить с концентри-
рованной соляной кислотой, в результате чего образуется производное тетра-
гидрофуранопиридина LIV. Несколько неожиданно, что при этом не имеет
места гидролиз нитрильной группы; однако если обработку соляной кислотой
вести при 150°, то происходит гидролиз, сопровождающийся декарбоксили-
рованием, что приводит к LV. Таутомерные превращения полученного веще-
ства уже были рассмотрены ранее (стр. 341—342).
СН3
С = О
СН2 —СН2	Н2С—CN
I 1+1
сн2 с с=о
\ / \ /
о о h2n
СНз
NH3 HOCHaCHz/^.CN HCI
” но1{ Joh 100''
N
СНз
CH
он
LIII
HCI
150е
СНз
LV
LIV
о
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
365
В литературе имеются отдельные указания на то, что пиридины обра-
зуются в качестве побочных продуктов при полимеризации акрилонитрила
перекисями и могут быть выделены из полученной смеси азотсодержащих
соединений жирного ряда [142]. Алифатическим изомером пиридина является
1-цианбутадиен-1,3, однако среди продуктов его полимеризации пиридин
найти не удалось.
Установлено, что сопряженные диены при взаимодействии с дицианом
дают цианпиридин [143]. Простейшим случаем является конденсация бута-
диена и дициана, которая осуществляется в паровой фазе при 480° и дает
2-цианпиридин с выходом 20%. Эту реакцию можно рассматривать как
частный случай диенового синтеза, причем первичный продукт присоединения
в указанных условиях реакции претерпевает дегидрирование и образует
более устойчивый пиридин:
/ \
Н—С сн2
hJ %-C=N
///
N
N
2
Эта реакция была распространена на изопрен, хлоропрен, 2-метилпентадиен
и гексахлорбутадиен, причем во всех случаях были получены смеси изомер-
ных цианпиридинов.
Синтезы из других циклических соединений
Пиридины могут быть получены путем превращений различных гетеро-
циклических соединений; к их числу относятся пироны, пирролы, пиперидины
и хинолины. Некоторые из этих реакций не имеют препаративного значения,
другие, напротив, служат источником для синтеза соединений пиридинового
ряда, трудно доступных иным путем.
Пироны (см. гл. VII). Пироны стоят в близком родстве к пиридинам и при
реакции с аммиаком легко замещают свой кольцевой атом кислорода на ими-
ногруппу, образуя соответствующие пиридоны.
Так, f-пиридон (LVII) можно получить при обработке у-пирона (LVI)
аммиаком:
+ NH3_^1°
LVI
Н
LVII
При аммонолизе у-пирона происходит раскрытие цикла, сопровождающееся
последующим замыканием цикла в результате отщепления воды. В этом
смысле реакцию можно рассматривать как новый пример синтеза пиридинов,
протекающего через стадию образования производных глутаконового
366
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
альдегида (стр. 349).
+ NH3
LVI
~ О
II
С
сн \н
II II
сн сн
I I
_nh2 он
о
сн сн2
Il I
сн сн
I II
nh2 о
-Н2О
LVII
Причина подобного превращения для у-пирона не столь очевидна, как для
случая а-пирона LVIII.
Последняя реакция представляет собой в сущности аммонолиз внутреннего
сложного эфира, а реакция лактонов с аммиаком общеизвестна.
у-Пиридон можно рассматривать как винилог а-пиридона,' и в согла-
сии с принципом винилогии [81 ] следует ожидать, что замена кислорода на
иминогруппу также будет иметь место. Сведений об обратной реакции—гид-
ролизе а- и у-пиридонов в а- и рпироны—не имеется. Это указывает на
высокую устойчивость пиридинового цикла.
В то время как а-пиридон обычно легче получать другими методами,
синтез у-пиридона* предпочитают вести по указанному способу из хелидо-
новой кислоты LIX (о получении хелидоновой кислоты см. стр. 295); при этом
хелидоновая кислота (LIX) превращается в хелидамовую (LX), декарбокси-
лирование которой дает пиридон [144, 145].
Реакция замены кольцевого кислорода пирона на азот осуществляется при
обработке пирона аммиаком и идет с большей или меньшей легкостью в
* Другим удобным препаративным методом синтеза f-пиридона является гидролиз
хлоргидрата хлорида пиридилпиридиния (стр. 412). В том случае, если имеется аппара-
тура для работы под давлением, этот метод можно с успехом использовать и следует даже
предпочесть описанному выше.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
367
зависимости от структуры исходного пирона. В общем случае для а-пиронов
реакция проходит легче, чем для у-пиронов; присутствие карбэтоксильной
группы в а-положении у-пирона облегчает эту реакцию. Так, для получе-
ния у-пиридона из ^-пирона последний нагревают с концентрированным
водным аммиаком при 120—140° в течение 8 час. С другой стороны, превра-
щение хелидоновой кислоты (LIX) в хелидамовую(ЬХ) требует только четы-
рехчасового нагревания с концентрированным водным аммиаком при 100°.
По существу все пироны, синтез которых описан в гл. VII, можно этим
методом перевести в пиридоны. В некоторых случаях очень удобно вести эту
реакцию, употребляя вместо аммиака смесь ацетата аммония, уксусной
кислоты и уксусного ангидрида [146].
Пирилиевые соли. Пиридины можно получать также путем аммонолиза
пирилиевых солей [51; в качестве иллюстрации можно привести реакцию
хлоргидрата хлорида пентафенилпирилия, нагревание которого с аммиа-
ком дает пентафенилпиридин (LXI) с выходом, близким к количественному.
Препаративная ценность этого метода сомнительна, так как пирилиевые
соли в больших количествах труднодоступны, и этот метод не может конкури-
ровать с другими, более удобными способами синтеза пиридинов.
С6Н5
СН
С6Н5СН СНС6Н6
с6н6с с:с6н5
С6н6	С6Н5
РС1^ С6Н®Асвн6	NH3
нсГ ceH6l; Jc6H5 " СвН5'[ JceH5
О	N
LXI
Cl-
Частный, но весьма интересный пример образования пиридинов найден Азо
[147]. При нагревании в течение 1—3 час. при 155—165° водного раствора
глюкозы LXII или сахарозы с аммонийными солями (сульфат, хлорид или
оксалат аммония) образуются производные пиридина—5-окси-2-метилпи-
ридин (LXIII), 5-окси-2-оксиметилпиридин (LXIV) и 2,3-диокси-5-метил-
или 2,3-диокси-6-метилпиридин (LXV). Приведенные в работе выходы невы-
соки, но, принимая во внимание доступность исходных веществ, эти и
подобные реакции вызывают большой интерес как возможный источник для
синтеза новых труднодоступных производных пиридина.
Н ОН
НИ |>ОН
НОу'х СН2ОН
нон
NH3
t°
НоА
Tl.
N
LXII	LXIII	LXIV	LXV
Пирролы. Превращение пиррола (LXVI) в 3-хлорпиридин при обработке
его хлороформом в щелочном растворе известно очень давно [148]; имеются
сведения и о нескольких других примерах реакции этого типа (ср. стр. 238).
П + сна, Р|а
\ / \ //
N	N
Н
LXVI
LXVII
368
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Аналогичным образом реагируют и другие галогенпроизводные—бромо-
форм, хлористый бензилиден, иодистый метилен, причем новый углеродный
атом постоянно входит в положение 3 пиридинового цикла. Механизм этой
реакции неизвестен, но, повидимому, она не может итти путем замещения
в положение 3 пиррольного цикла и протекает скорее в результате замеще-
ния в положение 2 [149]. Реакции того же типа происходят при термическом
разложении некоторых N-замещенных пирролов. Так, N-бензилпиррол пре-
вращается в 3-фенилпиридин; этиловый эфир N-пиррилуксусной кислоты
(LXVIII) дает пиридин, углекислый газ, этилен и водород [150], причем
реакция, вероятно, протекает с образованием промежуточных продуктов
по следующей схеме:
СН2СООС2Н5
'п Асоосл'
J СН2СООС2Н5 J
_ N	N
н
LXVIII
II | +СО2+Н2С=СН2 + Н2
\ //
N
Сведения об обратном превращении пиридинов в производные пиррола
в условиях термического разложения очень скудны (см., например, [151]),
что подтверждает сделанное ранее заключение о большей стабильности пи-
ридинового цикла.
Фураны (ср. стр. 131). Фурфурол при обработке аммиаком, аммонийными
солями, гидразином и гидроксиламином дает производные пиридина. Азо [152]
сообщает о получении 3-оксипиридина и 2,5-диоксипиридина при обработке
фурфурола сульфатом гидразина под давлением при 152—153°:
Кажется более вероятным, что продукт, описанный как 2,5-диоксипиридин,
в действительности является 2,3-изомером; 5-метилфурфурол дает 2-метил-
5-оксипиридин с низким выходом.
Обработка фурфурола одним аммиаком не дает пиридина, но в усло-
виях восстановительной реакции имеет место образование пипери-
дина [153]*.
Имеются сведения [154] о том, что 2,5-дигидрофуран-2,5-дикарбоновая
кислота с аммиаком и бромистым аммонием при нагревании в запаянных
трубках при 160° в течение 12 час. дает 6-оксипиколиновую кислоту с выхо-
дом 40% . Это превращение является, очевидно, результатом раскрытия пяти-
членного фуранового кольца, с последующим замыканием через карбоксиль-
ную группу шестичленного цикла пиридина:
* О получении смеси пиперидина и пиридина, а также пиридина из тетрагидро-
фурилового спирта и аммиака см. примечание редактора иа стр. 131.—Прим. ред.
1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВОГО ЯДРА
369
н-с=с-н
НООС—СН СН—СООН '
Хо/
СН=СН
НООС—СН (!н —СООН
I I
он nh2
- Н2О
НО1' 'СООН
N
Дегидрирование пиперидинов. Хорошо известно, что пиперидины могут
быть дегидрированы до пиридинов [8]*, однако практическое значение этого
метода невелико. При дегидрировании производных пиперидина имеет место
иногда аномальный ход реакции, как показывает уравнение:
Se + 2
I
СН3
6 час. 300°
сн3
+ (СНз)2 Se
Возможный механизм этой реакции обсуждается в работах Прелога с сотруд-
никами [155].
Окисление бензопиридинов. При окислении многих бензопиридинов
бензольное кольцо разрушается, в результате чего образуется замещенная
пиридинкарбоновая кислота (стр. 327). Так, хинолин при окислении перман-
ганатом дает хинолиновую кислоту с выходом 70%. Окисление хинолина
и изохинолина имеет значение в препаративной органической химии.
В некоторых других случаях, например в химии хинных алкалоидов, окис-
лительное *расщепление сыграло важную роль для суждения о месте заме-
стителя в пиридиновом цикле.
Синтез из соединений, содержащих пиридиновый цикл
Соединения ряда пиридина могут быть получены и путем превращения
веществ, которые уже содержат пиридиновый цикл. Эти реакции составляют
довольно большую группу и, в общем, аналогичны известным реакциям
соединений ряда бензола, хотя, конечно, приходится считаться с особенным
характером пиридинового цикла и в первую очередь с устойчивостью послед-
него к электрофильному замещению; существенны также специфические
реакции а- и у-замещенных пиридинов. Удобным исходным материалом
для этих превращений могут служить как пиридиновые основания, выде-'
ляемые из каменноугольной смолы, так и замещенные пиридины, получае-
мые различными синтетическими способами, приведенными в предыдущем
разделе. Реакции превращения пиридиновых соединений будут рассматри-
ваться в следующих разделах, в связи с обсуждением свойств отдельных
соединений ряда пиридина.
* Каталитическая дегидрогенизация пиперидина в пиридин была впервые осу-
ществлена Н. Д. Зелинским и П. П. Борисовым, которые показали, что эта реак-
ция протекает гладко над палладнрованным асбестом при 250°. [Вег., 57, 150
(1924).]—Прим. ред.
24 Заказ № 605
370
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
ЛИТЕРАТУРА
1.	Maier-Bode, Altpeter, Das Pyridin und seine Derivate, Wilhelm Knappe
Halle, Saale, 1934.
2.	Bergstrom, «Heterocyclic Nitrogen Compounds, Part II A, Pyridin, Quinoline,
and Isoquinoline», Chem. Revs., 35, 77 (1944).
3.	С a 1 m, В u c h к a, Die Chemie des Pyridins und seiner Derivate, Friedrich Vieweg
und Sohn, Braunschweig, 1889—1891.
4.	Morton, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, McGraw-Hill, New York, 1946,
p. 185—228.
5.	Hollins, Synthesis of Nitrogen Ring Compounds, Van Nostrand, London, 1924,
p. 182—242.
6.	Richter, Die Chemie der Kohlenstoffverbindungen, vol. IV, Heterocyclische
Verbindungen.
7.	Meyer, Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, vol. Ill, Heterocyclische
Verbindungen, Walter Gruyter, Berlin und Leipzig, 1923.
8.	T а у 1 о r, Baker, Sidgwicks Organic Chemistry of Nitrogen, Oxford Press, Lon-
don, 1937, Ch. XVIII, p. 516—541.
9.	G i 1 m a n, Organic Chemistry, John Wiley, New York, 1943, Ch. 3.
10.	Anderson, Trans. Roy. Soc. Edinburgh, 16, 123 (1849).
11.	D о b b i n, J. Chem. Ed., 11, 596—600 (1934).
12.	R e i d e 1, Ber., 16, 1612 (1883).
13.	A r m s t г о n g, J. Chem. Soc., 51, 264 (1887).
14.	В a e у e r, Ann., 245, 121 (1888); 251, 285 (1889); 269, 188 (1892).
15.	Bamberger, Ber., 24, 1758 (1891); Ann., 273, 373 (1893).
16.	Schomaker, Pauling, J. Am. Chem. Soc., 61, 1769 (1939).
17.	D a u d e 1, Compt. rend., 222, 791 (1946).
18.	Westheimer, Kharasch, J. Am. Chem. Soc., 68, 1871 (1946).
19.	H a w о r t h, H e i 1 b г о n, Hey, J. Chem. Soc., 1940, 349, 372; Elks, Hey,
ibid., 1943, 441; Heilbron, Hey, Lambert, ibid., 1940, 1279.
20.	Органические реакции, сб. 1, Издатинлит, 1948, гл. IV.
21.	Price, Chem. Revs., 29, 37 (1941); Price, Reactions at Carbon-Carbon Double Bonds,
Interscience Publishers, New York, 1946, Ch. II.
22.	Swan y, Skeeters, Shreve, Ind. Eng. Chem., 32, 360 (1940).
23.	Kobe, Daumani, Ind. Eng. Chem., 33, 170 (1941).
24.	M с C 1 e 1 a n d, Wilson, J. Chem. Soc., 1932, 1263.
25.	Ingold, Ann. Repts., Progress Chem. (Chem. Soc. London), 23, 129 (1926).
26.	Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 517.
27.	М и m m, Bet h., Ber., 54, 1592 (1921).
28.	W о h 1, Ber., 32, 3486 (1899).
29.	A. E. Ч и ч и б а б и h, Ber., 56, 1879 (1923); Barth, Schredar, ibid., 12,
417, 503 (1879).
30.	Bergstrom, Buehler, J. Am. Chem. Soc., 64, 19 (1942).
31.	Неорганические синтезы, сб. 1, Издатинлит, 1951, стр. 178.
32.	Wille, Brennstoff Chem., 23, 271 (1942) [С. A., 37, 3757 (1943)].
33.	Mei sen h el mer, Ber., 59, 1848 (1926).
34.	Colonna, Boll. sci. facolta chim. ind. univ. Bologna, 1940, No 4, 134[C. A., 34,
7290 (1940)].
35.	Bamberger, Leyden, Ber., 34, 12 (1901); Meisenheimer, ibid, 52,
1667 (1919).
36.	Bachman, Cooper, J. Org. Chem., 9, 302 (1944).
37.	Bobranski, Кос h a nsk a, Kowalowska, Ber., 71, 2385 (1938);
Wibaut, Broekma, Rec. trav. chim., 60, 207 (1941) [C. A., 35, 5112 (1941)].
38.	L a d e n b u r g, Ber., 16, 1410, 2059 (1883); 32, 42 (1899); Ladenburg, Schra-
der, Ann., 247, 22 (1888); A. E. Ч и ч и б а б и н, П. Ф. Рюмшин, ЖРХО,
47, 1297 (1915).
39.	Meisenheimer, Вег., 52, 1667 (1919).
40.	Hantzsch, Kalb, Ber., 32, 3109 (1899).
41.	Aston, Lasselle, J. Am. Chem. Soc., 56, 426 (1934).
42.	Decker, Kaufmann, J. prakt. Chem., [2] 84, 229 (1911).
43.	Hamer, Rathbone, Winton, J. Chem. Soc., 1947, 955.
44.	M u m m, H i n g s t, Ber., 56, 2301 (1923); Ann., 443, 273 (1925).
45.	Williams, J. Chem. Soc., 1931, 2783.
46.	Rosenmund, Kuhnhenn, Ber., 56, 1262 (1923).
47.	S i m о n s, Hermann, Abstracts, New York meeting of the American Che-
mical Society, 1947, p. 135.
48.	Z a p p i, Fernandez, Anales asoc. quim. Argentina, 27, 102 (1939) [C. A., 34,
3741 (1941)].
49.	Tang, пат. США 2210268 [С. A., 35, 285 (1941)].
ЛИТЕРАТУРА
 57/
50.	Hoffman, Vander Werf, J. Am. Chem. Soc., 68, 997 (1946). •_
51.	Dennstedt, Zimmermann, Ber., 19, 75 (1886).
52.	Pre y, Ber., 75, 537 (1942).
53.	Claisen, Haase, Ber., 33, 1244 (1900).
54.	McElvain, Kundiger, J. Am. Chem. Soc., 64, 254 (1942).
55.	К e к u 1 e, «Uber die Konstitution des Pyridins» (Опубликовано в библиографий
Кекуле, написанной Рихардом Аншютцем.).Verlag Chemie,Berlin, 1929,vol. II, S. 768.
56.	Б. В. Тронов, Л. С. Никонова, ЖРХО, 61, 541 (1920).
57.	S a b a t i е г, М a i 1 h е, Compt. rend., 144, 784 (1907).
58.	Hofmann, Ber., 16, 590 (1883).
59.	R ob er t i, Atti accad. naz. Lincei, 13, 527 (1931) [C. A., 26, 580 (1932)].
60.	Morgan, Burs tall, J. Indian Chem. Soc., Prafulla Chandra Ray Commemo-
ration, Vol. 1933, 1 [C. A., 27, 5330 (1933)].
61.	S h a w, J. Chem. Soc., 125, 1930 (1924); 127, 215 (1925); 1937, 300.
62.	Birch, J. Chem. Soc., 1947, 1270.
63.	Z i n c k e et al., Ann., 330, 367 (1904); 333, 296 (1904); 338, 107 (1905).
64.	К 6 n i g et al., J. prakt Chem., [2] 69,105(1904); [2] 70, 19 (1904); [2] 85,353 (1912),.
65.	Baumgarten, Ber., 59, 1168 (1926).
66.	Baumgarten, Ber., 57, 1622—1624 (1924).
67.	Ko eni gs, Gre i ner, Ber., 64, 1045(1931); пат. США 1879324 [С. A., 27, 313 (1933)K
68.	Fischer, Hamer, J. Chem. Soc., 1933, 189.
69.	Ko nig, J. prakt Chem., [2] 83, 406 (1911).
70.	Schwarzenbach, Weber, Helv. Chim. Acta, 25, 1628 (1942).
71.	И. Л. К н у н я ц, T. Я. К e ф e л и, ЖОХ, 15, 628 (1945).
72.	Reitzenstein, Breuning, Ber., 43, 2939 (1910).
73.	К 6 n i g, В a у e r, J. prakt Chem., [2] 83, 325 (1911); T r e i b s, Ann., 497, 297 (1932).
74.	Schenk el, Ber., 43, 2597 (1910).
75.	F г e у t a g, Ber., 67, 1995 (1934); 69, 32 (1936).
76.	Rath, англ. пат. 288629 [С. A., 23, 670 (1929)].
77.	Whitmore, Goldsmith, Mosher, J. Am. Chem. Soc., 67, 393 (1945).
78.	A d a m s, Weisel, Mosher, J. Am. Chem. Soc., 68, 883 (1946).
79.	Banks, J. Am. Chem. Soc., 66, 1127 (1944).
80.	Franklin, The Nitrogen System of Compounds, A. C. S. Monograph Series, Rein-
hold Publishing Corp., New York, 1935.
81.	Fuson, Chem. Revs., 16, 1 (1935).
82.	Specker, Gawrasch, Ber., 75, 1338 (1942).
83.	Leis, Curran, J. Am; Chem. Soc., 67, 79 (1945).
84.	Ar ndt, К a 1 i s c h e k, Ber., 63, 587 (1930).
85.	Arndt, Ber., 63, 2963 (1930).
86.	Baker, Taylor, Sidgwick’s Organic Chemistry of Nitrogen, Oxford University-
Press, London, 1942, p. 143.
87.	Stevens, Beutel, Chamberlin, J. Am. Chem. Soc., 64, 1093 (1942).
88.	Binz, Rath, Maier-Bode, Ann., 478, 22 (1930).
89.	Doering, Weil, J. Am. Chem. Soc., 69, 2461 (1947).
90.	В r u s о n et al., J. Am. Chem. Soc., 64, 2457 (1942); 64, 2850 (1942); 65, 18, 23 (1943);
66, 56 (1944); 67, 601 (1945).
91.	С 1 e m o, Swan, J. Chem. Soc., 1938, 1454; Cocker, Turner, J. Chem.
Soc., 1940, 57; Phillips, J. Org. Chem., 12, 333 (1947).
92.	M i 1 1 s et al., J. Chem. Soc., 121, 2724 (1922); 127, 2466 (1925).
93.	В a e у e r, Ber., 2, 398 (1869); Ann., 155, 281, 294 (1870).
94.	Parker, Gutzeit, Brattan, Bailey, J. Am. Chem. Soc., 58, 1097 (1936).
95.	Chemical Facts and Figures, 2d ed., 1946, p. 53, Manufacturing Chemists Association
of the United States, Washington.
96.	Coulson, Jones, J. Soc. Chem. Ind., 65, 169 (1946).
97.	Schwarz, Ber'., 24, 1676 (1891).
98.	H e n z e, Henze, герм. пат. 697759 [С. A., 35, 6270 (1941)].
99.	C i s 1 a k, Wheeler, пат. США 2300741 [С. A., 37, 2019 (1943)].
100.	Cislak, Karnatz, англ. пат. 580048 [С. A., 41, 2447 (1947)].
101.	Glowack i, Winans, пат. США 2402158 [С. A., 40, 6102 (1946)].
102.	Baumgarten, Merlander, Olhausen, Ber., 66, 1802 (1933).
103.	Niementowski, Sucharda, J. prakt. Chem., (2] 94, 193 (1916).
104.	Level t, Wibaut, Rec. trav. chim., 48, 466 (1929).
105.	Behrmann, Hofmann, Ber., 17, 2681 (1884).
106.	Thorpe, J. Chem. Soc., 87, 1673 (1905).
107.	Kline, Turkevich, J. Am. Chem. Soc., 66, 1710 (1944).
108.	Frank et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1368 (1946).
109.	Strain, J. Am. Chem. Soc., 54, 1221 (1932).
ПО. A 1 d e r et al., Ber., 74, 905, 920, 926 (1941).
111.	A E. Ч и ч и б а б и и, Bull. soc. chim. France, [5] 4, 1826 (1937); ]5l, 6, 522(1939).
24*
372
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
112.	А. Е. Чичибабин, J. prakt. Chem., [2] 107, 122 (1924).
113.	D й г к о р f et al., Ber., 20, 444 (1887).
114.	Sprung, Chem. Revs., 26, 302 (1940).
115.	A. E. Чичибабин, П. А. Мошкин, JI. С. T я ж e л о в а, ЖРХО, 54, 413
(1920); J. prakt. Chem., [2] 107, 132 (1924).
116.	A. E. Чичибабин, M. П. Опарина, J. prakt. Chem., [2] 107, 138, 145 (1924).
117.	Durkopf, Gottsch, Ber., 23, 1110 (1890).
118.	A. E. Чичибабин, Bull. soc. chim., France, [5] 3, 762 (1936).
119.	M. П. Опарина, Ber., 64, 569 (1931).
120.	A. E. Чичибабин, Д. И. О p о ч к о, ЖРХО, 62, 1201 (1930).
121.	Knoevenagel, Ann., 288, 348 (1895); Ber., 36, 2180 (1903).
122.	Knoevenagel, Ber., 31, 738 (1898).
123.	Michael, Ber., 18, 2020 (1885).
124.	Knoevenagel, Ann., 281, 25 (1894).
125.	Merz, Richter, Arch. Pharm., 275, 294 (1937).
126.	S c h о 1 t z, Ber., 30, 2295 (1897).
127.	С 1 a i s e n, Ann., 297, 1 (1897); герм. пат. 79863 (1895).
128.	Mohr, Schneider, J. prakt. Chem., [2] 69, 245 (1904).
129.	Ruzicka, Fornasier, Helv. Chim. Acta, 12, 343 (1919).
130.	Mu mm et al., Ber., 50, 1573 (1917).
131.	M u m m et al., Ber., 54, 726 (1921).
132.	С 1 a i s e n, Ber., 26, 2729 (1893).
133.	Benary, Ber., 44., 489 (1911); 51, 567 (1918).
134.	Meyer, J. prakt. Chem., [2] 78, 497 (1908); [2] 90, 1 (1915); [2] 92, 174 (1915).
135.	В a r d h a n, J. Chem. Soc., 1929, 2223.
136.	Berge 1, Cohen, англ. пат. 553097 [С. A., 38, 4271 (1944)].
137.	Harris, Stiller, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 6-1, 1242 (1939).
138.	Wenner, P 1 a t 1, J. Org. Chem., 11, 751 (1946).
139.	Stevens, Bente 1, J. Am. Chem. Soc., 65, 449 (1943).
Г40. Itiba, Emoto, Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 38, 347 (1941)
[C. A., 35, 6960 (1941)].
141.	Stevens, Beutel, Chamberlin, J. Am. Chem. Soc., 64, 1093 (1942).
142.	Kern, Fernow, J. prakt. Chem., [2], 160, 281 (1942).
143.	Janz, Ascah, Keenan, Can. J. Research, 25, 272 (1947); Janz, Keenan,
ibid., 25, 283 (1947).
144.	Robinson, Thornley, J. Chem. Soc., 1924, 2169.
145.	King, Ware, J. Chem. Soc., 1939, 873.
146.	L e b e n, Ber., 29, 1673 (1896); Fried, Elderfield,J. Org. Chem., 6, 566 (1941).
147.	A s o, J. Agr. Chem. Soc. Japan, 15, 629 (1939); 16, 249, 253 (1940) [C. A., 34, 431 (1940)].
148.	Ciamician, Dennstedt, Ber., 14, 1154 (1881).
149.	Oddo, Gazz.chim.ital.,68,20 4(1938);69, 10(1939) [C.A.,32, 7450(1938); 33,4239(1939)].
150.	S о h 1, S h r i n e r, J. Am. Chem. Soc., 53, 4168 (1931).
151.	G r a n e 1 1 i, Farm. Ital., 5, 708 (1937) [C. A., 33, 4245 (1939)].
152.	A s o, Bull. Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 18, 177 (1939) [C. A., 34,3273 (1940)].
153.	Schmidt, Blaser, Manchen, герм. пат. 695472 [С. A., 35, 5520 (1941)].
154.	Fischer, Hess, Stahlschmidt, Ber., 45, 2456 (1912).
155.	P r e 1 о g et al., Helv. Chim. Acta, 25, 1654 (1942); 26, 846 (1943).
Часть 2
ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
Пиридин
Пиридин в чистом состоянии представляет собой бесцветную жидкость
с характерным неприятным запахом. Он гигроскопичен, смешивается с
водой во всех отношениях и образует с ней азеотропическую смесь, отвечаю-
щую примерно составу C5H5N-H2O, которая кипит при 92—93°. Для очистки
пиридин оставляют стоять несколько дней над окисью бария при комнатной
температуре, после чего подвергают тщательной фракционированной пере-
гонке. Для осушения можно использовать твердое едкое кали, однако действие
его менее эффективно и требует более длительного времени. При стоянии, даже
в темноте и гораздо быстрее на солнечном свету, пиридин желтеет. Окра-
шивающими примесями являются, видимо, глутаконовый альдегид или его
производные, которые образуются при расщеплении пиридинового цикла [11.
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
379
Данные, полученные при изучении диффракции электронов [2], позво-
лили рассчитать величину связи углерод-азот в молекуле пиридина, которая
оказалась почти равной величине углерод-углеродной связи в молекуле бен-
зола и составляет 1,37^0,03 А. Инфракрасный спектр пиридина, снятый
Клейном и Туркевичем [3], послужил основой для расчета теплоты образо-
вания пиридина. Характерный для пиридина спектр поглощения в ультрафио-
лете довольно близок по своему характеру к спектру бензола; для определения
пиридина в парах, содержащих, кроме него, аммиак или никотин [4], служит
абсорбционная линия 2 550 А.
Единственным важным источником пиридина в настоящее время является
каменноугольная смола. В ней содержится менее 0,1% пиридина, тем не
менее из каменноугольной смолы ежегодно получают около 23 000 гл пиридина.
Практическое применение пиридина довольно разнообразно: он служит
растворителем, инсектицидом, исходным сырьем для синтеза различных
детергентов, а также для синтеза антисептиков и некоторых других фарма-
цевтических препаратов, например сульфидина, наконец, пиридин исполь-
зуется в производстве специальных красителей. В лабораторной практике
его применяют в качестве специфического растворителя для многих органиче-
ских веществ, трудно растворимых в других средах. Помимо того что пиридин
растворяет большое число органических соединений, следует отметить, что
безводный пиридин является хорошим растворителем для многих неоргани-
ческих солей, в частности, бромида серебра, нитрата, серебра, хлоридов
закисной и окисной меди, хлорида окисного железа, сулемы, нитрата свинца,
ацетата свинца [5]. Такие растворы часто обладают значительной электро-
проводностью, и это обстоятельство особенно ценно для изучения электроли-
тических свойств не растворимых в других средах соединений или гидроли-
зуемых водой солей. Пиридин оказывает сильное каталитическое влияние
на некоторые реакции. Превращение тростникового сахара в октаацетат при
обработке его уксусным ангидридом ускоряется в присутствии пиридина [6].
Имеются указания о том, что ацетат пиридина катализирует реакции диено-
вого синтеза [7]. Пиридин применяют при получении меркаптанов [8],
а также в качестве отрицательного катализатора при этерификации уксусной
кислотой [9]. Ранее уже указывалось на применение пиридина в качестве
связывающего кислоту вещества (стр. 318).
Существует несколько методов для открытия малых количеств пиридина. •
Так, при взаимодействии пиридина с окисью этилена [10] наблюдается
характерная цветная реакция, которая может служить для определения как
одного, так и другого из реагентов. Наиболее часто применяется цветная
реакция, основанная на размыкании пиридинового цикла с образованием
глутаконового альдегида или его производных, которые благодаря наличию
сопряженных связей имеют интенсивную окраску (стр. 330). Так, пиридин
может быть открыт и определен количественно в присутствии своих высших
гомологов обработкой исследуемого раствора бромцианом и затем р-нафтил,
амином [11] или бензидином [12]. При экстракции окрашенных продуктов
реакции из нейтрального раствора изоамиловым спиртом можно определять
пиридин колориметрически в количествах 0,05—0,37 мг. На том же принципе
основана цветная реакция,которая имеет место при освещении пиридина ультра-
фиолетовым светом и последующем добавлении ароматического ’амина [13].
Пиридин, несомненно, токсичен для человеческого организма [14];
ежедневные дозы0,31—1,54 мл переносимы, однако дневная доза 1,85—2,46 .мл
токсична, вызывает серьезное отравление печени и почек и может привести
к смерти. Данные о многочисленных физиологических тестах на пиридин
и его производные собраны в обзоре Ван Эттингена [15].
Для пиридина и его гомологов описано большое количество устойчивых
солей, которые применяются для идентификации, анализа и очистки соединений
374
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
ряда пиридина. Большей частью они получаются при взаимодействии
кислоты с пиридином в сухом органическом растворителе. Так, бесцветные
кристаллы хлоргидрата пиридина осаждаются при обработке эфирного рас-
твора пиридина сухим хлористым водородом. При употреблении слабых кис-
лот иногда необходимо нагревание; так для получения бората борную кислоту
и пиридин необходимо кипятить с обратным холодильником в течение 3—6 час.
Поскольку борат пиридина является солью слабой кислоты и слабого осно-
вания, кипячение его с водой сопровождается гидролизом, и пиридин может
быть регенерирован при перегонке с паром. Жирные кислоты образуют
соединения с пиридином и его гомологами; имеются сведения об азеотропной
смеси пиридин—уксусная кислота, которая кипит при 139—140°; аналогично
ведут себя и другие жирные кислоты [16]. Все обычные соли пиридина раство-
римы в воде; исключение составляют только хлорплатинат, хлораурат и ком-
плекс пиридина с сулемой.
Помимо большого количества солей с кислотами пиридин образует также
четвертичные соединения с алкилгалогенидами и эфирами серной кислоты.
Так, при смешении пиридина с иодистым метилом происходит очень энергич-
ная реакция [17]. Галогениды низших алкилпиридиниев—твердые кристал-
лические бесцветные вещества, очень хорошо растворимые в воде. По физи-
ческим свойствам производные высших алкилпиридиниев сравнительно мало
отличаются друг от друга, и только растворимость их в воде уменьшается
с увеличением радикала и составляет у галогенида N-цетилпиридиния 20%.
Галогениды высших алкилпиридиниев подверглись тщательному иссле-
дованию благодаря тому, что они обладают ценными свойствами гермисидов
катионного типа. Имеющиеся данные о бактерицидном действии этих соеди-
нений [18—21] указывают на то, что они превосходят многие известные анти-
септики класса ртутноорганических соединений и фенолов, такие как мертио-
лат (этилртутьтиосалицилат натрия) и гексилрезорцин. Одним из наиболее
многообещающих в этом смысле соединений является хлорид цетилпириди-
ния, имеющийся в продаже под именем циприна.
Другие четвертичные соединения пиридина представляют собой интерес
с точки зрения их химических свойств. Среди них следует отметить пиридин-
сульфотриоксид. Пиридин энергично реагирует с серным ангидридом, обра-
зуя продукт присоединения состава C5H5N • SO3 (см. стр. 329). Последний
наряду с аналогичным продуктом присоединения пиридина и хлорсульфо-
+
новой кислоты CsHsNSO3HCr является удобным мягким сульфирующим
агентом [22, 23] для оксигруппы и применялся при сульфировании белков,
аминов, аммиака, амидов, полисахаридов [24—28] и поливинилового спирта.
Было установлено, что если с помощью этого реагента сульфировать фенол,
то происходит сульфирование только по оксигруппе, тогда как в отличие от
процесса сульфирования с применением серной кислоты* ароматическое
ядро остается незатронутым.
CeH5OH + CsH5NSO3HCr C6H5OSO3H + C5H5N • НС1
При добавлении хлористого ацетила к пиридину происходит самопроиз-
вольная реакция; после перегонки смеси удается выделить стойкий продукт
присоединения [29] наряду с некоторым количеством побочно образующейся
дегидрацетовой кислоты. В этом продукте ацетильная группа связана с
пиридиновым циклом не столь прочно, как алкильная в галогенидах алкил-
* Возможность применения пиридинсульфотриоксида для сульфирования различных
ацидофобных соединений (фуран, пиррол, индол и их гомологи, диеновые углеводороды)
была открыта и широко использована А. П. Терентьевым и сотрудниками [А. П. Т е-
рентьев, Вестник МГУ, № 6, 9—31 (1947); ЖОХ 18, 723 (1948); 19, 531,538 (1949);
21, 278, 704 (1951); 22, 153 (1952)].—Прим. ред.
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
375
пиридиния. Так, например, хлористый N-метилпиридиний не может служить
метилирующим средством, тогда как хлористый N-ацетилпиридиний (1) часто
применяют для введения ацетильной группы, особенно для ацетилирования
энолов по кислороду [30—32]. В качестве типичного примера подобной
реакции можно привести получение этилового эфира р-ацетоксикротоновой
кислоты (II) из ацетоуксусного эфира:
О	Г °	+
S	Я
сн3с +c5h5n -> L C5H5N-C-CH3 Jci-
\i	i
он
I
СН3—С = СН—СООС2Н5 +
° 1 +
II
c5h5n-c-ch3Jci-
о
О-(У — сн3
сн3с=сн—cooc2h5+c5h5n • НС1
II
Структуру катиона N-ацетилпиридиния, несомненно, можно представить
в виде I, однако следует учитывать наличие электронного сдвига в соответ-
ствии с указанной схемой.
С=О
I
СН3
В пользу существования такого рода электронного сдвига говорят некоторые
реакции иона N-ацетилпиридиния. При действии цинковой пыли на смесь
пиридина с уксусным ангидридом Димроту [33, 34] удалось выделить 1,1'-
диацетил-4,4'-тетрагидродипиридил (III)	‘
v
376
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Вибо и Аренс [35], исследовавшие эту реакцию более детально, нашли, что
при этом образуется также 1-ацетил-4-этилдигидропиридин и 1,4-диацетил-
дигидропиридин IV. Они показали далее, что III является промежуточным
продуктом при образовании этих двух соединений; если III выделить и обра-
ботать цинковой пылью и уксусной кислотой, то образуются IV и V. На осно-
вании этой реакции был разработан удобный метод синтеза 4-этилпиридина
(выход 35—38%) [35, 36]. Эта реакция пригодна также и для синтеза высших
4-алкилпиридинов, если вместо уксусного ангидрида использовать его гомо-
логи [37]; однако к замещенным пиридинам—2-хлорпиридину, 2-аминопири-
дину, 2-цианпиридину, пиколиновой кислоте и ее эфиру—эта реакция не при-
ложима [38]. Ван Дорп и Аренс [39], заменив в этой реакции уксусный ангид-
рид хлоругольным эфиром, получили этиловый эфир изоникотиновой кислоты
с суммарным выходом 17% [39]. Удивительно, что в реакциях этого типа
не наблюдалось образование изомерных а-замещенных пиридинов, которое
можно было бы ожидать на основании направления электронного сдвига
в ионе N-ацетилпиридиния.
Мак-Ивен* изучал реакции хлорида N-бензоилпиридиния, который не
был, однако, выделен в чистом виде; присутствие его в смеси пиридина с хло-
ристым бензоилом было установлено на основании химических реакций этой
смеси.
Кляйзен и Хаазе [40] пытались получить энолбензоат ацетофенона, обра-
батывая ацетофенон смесью пиридина с хлористым; бензоилом; при этом
вместо бензоильного производного энола они выделили желтое кри-
сталлическое соединение состава C20Hi7NO2. Структуру этого соединения
установил Мак-Ивен, который показал, что оно представляет собой N-бензоил-
4-фенацилдигидропиридин (VII) и должно образоваться из иона N-бензоил-
пиридиния (VI).
+С6Н5СОС1
С)
VI
о	он
II	I
С6Н5С-СНз 5=±С6Н5С = СН2
VII
Протон, возникающий в результате конденсации, соединяется с хлор-ионом,
и в реакционной смеси в последней стадии образуется хлоргидрат пиридина.
В соответствии с этим Мак-Ивен нашел, что наилучшие выходы (VII) полу-
чаются при употреблении пиридина, хлористого бензоила и ацетофенона в
соотношении 2:1:1. Смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ме-
сяца; выход М-бензоил-4-фенацилдигидропиридина составляет 33%. Эта
* Неопубликованная работа.
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ	577
реакция была с успехом распространена на пропиофенон и циклогексанон.
Структура полученных соединений подтверждалась окислением и восстано-
влением (VIII и IX) с последующим сравнением с образцами, полученными
другими независимыми методами
О
II
н СН2С—С6Н5
Н2/\н2	H2(Pt)
hJ4 Jh2	^44%"
N
<i=o
с6н5
c=o
C6H5
о
II
CH2C-C6H5
\ //
N
VIII
IX	VII
Если вместо ацетофенона взять эфир [З-кетокислоты или [З-дикетон, то проис-
ходит только О-бензоилирование. Это указывает на то, что всякий раз, когда
О-бензоилирование протекает с ощутимой скоростью, юно всегда проходит
предпочтительно перед замещением в ядро пиридина, которое идет с очень
малой скоростью. Аналогичная этому реакция пиридина, хлористого бензоила
и диметиланиЛина (X) может быть изображена следующим уравнением [41):
2 -НС1 + свн5сно
XIII
Дигидропиридин XII, образующийся в качестве промежуточного соединения,
выделить не удалось, так как, повидимому, он самопроизвольно теряет моле-
кулу бензальдегида и переходит в 4-(п-Диметиламинофенил)пиридин (XIII).
Хинолин при взаимодействии с хлористым бензоилом и цианистым
калием претерпевает интересные превращения, образуя 2-циан-1-бензоил-1,2-
дигидрохинолин; однако попытки провести с ним реакции, аналогичные
описанным для ряда пиридина, остались безуспешными [42].
378
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Если а-бромкетоны, например м-бромацетофенон (XIV), кипятить с пи-
ридином в толуоле, то образуются с хорошим выходом бромиды фенацилпи-
ридиния XV [431:
А д <Ч1	° А
|| |+С6[15ССН2Вг-> jl |	<—С6Н5ССН3 + J2 + || |
\ J	\//	\ S
N	+N О	N
X- I ||
сн2сс6н5
XIV	XV
Чрезвычайно интересно, что при нагревании ацетофенона с иодом в растворе
пиридина с превосходным выходом образуется иодид фенацилпиридиния
вместе с иодистоводородным пиридином [44, 45]. Эта реакция носит общий
характер и проходит как с различными кетонами—1-ацетилнафталином,
1-ацетилантраценом и оксиацетофеноном,—так и с гомологами пиридина,
например с пиколинами.
Четвертичные пиридиниевые соли типа XV претерпевают при кислотном
гидролизе необычное превращение, в результате которого получается кислота,
соответствующая исходному кетону, но имеющая на 1 углеродный атом меньше.
Таким образом, это превращение проходит по типу галоформенной реакции.
Судьба остатка пиридина в этой молекуле остается. неизвестной.
Каталитическое восстановление галогенидов N-фенацилпиридиния при-
водит к соответствующим карбинолам, которые можно также получить непо-
средственно при взаимодействии бромгидринов с пиридином с выходом 57%
[46].
Хэнтресс и Фут [47] изучали реакцию получения сульфонатов пириди-
ния, которые нашли применение для идентификации сульфокислот. В то
время как карбоновые кислоты могут быть охарактеризованы в виде своих
п-нитробензиловых эфиров, получаемых из солей кислот и п-нитробензил-
хлорида, для сульфокислот аналогичная реакция не имеет места. Однако
при проведении реакции в пиридине легко образуются пиридиниевые произ-
водные п-нитробензилсульфонатов (XVI).
>N + C1CH2^~/n°2 + RS°3Ag ->
~SO3R
->	CH2—_____^NO2 XVI
При нагревании пиридина с хлоруксусной кислотой на водяной бане полу-
чается четвертичное производное—хлоргидрат пиридинбетаина XVII. Полу-
ченное соединение легко растворимо в воде и разлагается при 202—205° на
углекислый газ, хлористый метил и пиридин
100°
C5H5N + С1СН2СООН-->	205°
->[C5H5N-CH2COOH]* Cl- -Ag3o
---------------------------->
XVII
C5H5N + CO2 + CH3C1
c5h5n—сн3соо-
XVIII
"Свойства вещества XVIII, полученного при обработке XVII окисью серебра,
как и следовало ожидать, отвечают типичному поведению бетаина: оно имеет
высокую температуру плавления, хорошо растворяется в воде и не раство-
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
379
ряется в эфире. Его структура в связи с величиной его дипольного момента
обсуждается в работе Остера [49], который подтвердил предположение о том,
что это соединение представляет собой биполярный ион.
При кипячении смеси пиридина с хлористым бензилом в течение 15 мин.
легко получается хлорид бензилпиридиния, представляющий собой веще-
ство с необычайно интересными свойствами. Так, если его восстановить
электролитически или амальгамой натрия, то образуется вещество, поведе-
ние которого отвечает поведению свободного радикала. Имеются сведения,
что аналогичное вещество образуется при восстановлении смеси пиридина
с хлористым бензоилом или дихлорида N,N'-дибензоил-4,4'-дипиридиния
(см. стр. 484).
При пропускании сухого цианистого водорода в суспензию серы в пири-
дине образуется тиоцианат пиридиния. Реакции пиридина с такими соедине-
ниями, как 2,4-динитрохлорбензол, были уже рассмотрены в разделе, посвя-
щенном реакциям с раскрытием пиридинового цикла. Реакции замещения
в пиридиновом ядре идут по обычной схеме и уже разбирались выше; их
детальное обсуждение отнесено к описанию соответствующих продуктов
замещения—хлорпиридинов, нитропиридинов, аминопиридинов и т. д.
Алкил-, алкенил- и арилпиридины
Физические свойства алкилпиридинов закономерно изменяются в зави-
симости от местоположения и числа алкильных групп, но в общем они весьма
сходны со свойствами самого пиридина. В каждом отдельном случае наиболее
низкую температуру кипения имеет а-изомер, в то время как [3- и -[-изомеры
кипят выше, причем их температуры кипения обычно очень близки друг
к другу.
В настоящее время известны все изомерные пиколины (монометилпири-
дины) и лутидины (диметилпиридины). Из шести коллидинов (триметилпири-
динов) известны пять, из трех тетраметилпиридинов—два.
Пиколины являются до некоторой степени более сильными основа-
ниями, чем пиридин. Это связано в первую очередь с индукционным эффек-
том метильной группы, нагнетающей электроны в направлении к кольце-
вому атому азота. Степень легкости, с которой электронная пара азота
захватывает ион водорода, показывает, что основность [3- и -[-пиколина при-
близительно одинакова, тогда как а-пиколин обладает значительно более
ярко выраженным основным характером в связи с тем, что здесь метильная
группа расположена ближе к атому азота. Браун и Барбарос [50] исполь-
зовали в качестве акцептора электронов трехфтористый бор и показали,
что порядок основности оказался в основном тем же. Исключение составляет
а-пиколин, который показал значительно более слабые основные свойства,
что связано, вероятно, с пространственными препятствиями.
Синтез алкилпиридинов по методу Фриделя—Крафтса, столь важному
в ряду бензола, не удалось осуществить ни в одном случае. Это, несомненно,
одно из наиболее важных отличий химии пиридина от химии бензола с точки
зрения синтеза. Все три пиколина получаются из каменноугольной смолы,
причем имеются сведения о том, что в настоящее время и высшие а- и -[-ал-
килпиридины в значительных количествах получаются из того же источ-
ника [51]. Кроме того, высшие а- и -[-алкилпиридины можно получить кон-
денсациями а- и -[-пиколинов, обладающих активной метильной группой
(стр. 345). Так, при обработке а-пиколина (I) амидом натрия и алкилгалогени-
дом, например хлористым бутилом, происходит замещение в метильной груп-
пе пиколина, приводящее к удлинению боковой цепи, в результате чего
образуется а-«-амилпиридин (II) [52—54]. Поскольку в полученном амилпи-
ридине еще имеются активные атомы водорода, реакция может идти дальше,
380
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
и при избытке амида натрия образуется а-(5-нонил)пиридин (III).
+ NaNH2 + C1H9Cl
NH2Na+C4H9
I	II 60%
III 20%
Этим методом, исходя из а- и -[-пиколинов, 2-метил-5-этилпиридина,
2,6- и 2,4-лутидинов и 4-метил-З-этилпиридина, было получено большое
количество алкилпиридинов. В том случае, когда в реакцию вводится алкилга-
логенид с длинной цепью, необходима повышенная температура. Так, реакция
хлористого ундециленила с а-пиколином, приводящая с выходом 73% к
12-(а-пиридил)-додецену-1, осуществляется при нагревании реагентов в тече-
ние 36 час. при 100° [55].
Описываемый метод не ограничивается введением простых алкильных
групп; этим путем можно синтезировать также интересные соединения,
содержащие в боковой цепи азот и кислород, такие как IV и VI [53].
||	+ NaNH2 + С1С112CH2N(C2H5)2 ->
UCH’
n
I
JcH2CH2CH2N(C2H6)2 4- NH3 4- NaCl
N
IV
CH3
/ч
||	| 4- NaNH2 4- C1CH2CH2OC2H5 ->
\ //
N
V
CH2CH2CH2OC2H5
z\
-> |	|	4- NH3 4- NaCl
\ }
N
VI
Следовало ожидать, что арилгалогениды, имеющие галоген в ароматическом
ядре, окажутся недостаточно реакционноспособными для этой реакции,
однако Дэйрстэйн и Бергстром [56] показали, что при обработке а-пико-
лина амидом калия и хлорбензолом образуются фенилзамещенные пири-
дины (VIII—X) с выходом 48%. Этот метод неприменим к ^-замещенным
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
381
алкилпиридинам, поскольку метильная группа
активными атомами водорода.
р-пиколина не обладает
knh2
СвНвС1
knh2
\
N
24%
VIII
t JCH(CeH5)2,
N
18%
IX
Металлоорганические производные а-пиколина, содержащие атом щелоч-
ного металла (VII), реагируют с карбонильными соединениями по типу маг-
нийорганического синтеза [57]. Так,. а-пиколиллитий при взаимодействии
с ацетальдегидом и последующем гидролизе дает 1 - (а.-пиридил)пропанол-2 (XI)
'с суммарным выходом 44—50% [58]. Если вместо ацетальдегида в реакцию
свнвы
сн3сно
А °Н
Jch2c!hch3
N
XI
вводить окись этилена, то образуется 2-(у-оксипропил) пиридин [58] с вы-
ходом 45—60%. Данные Бергстрома и Мак-Эйлистера [59] о получении
3-этилпиридина с выходом 45% при-нагревании пиридина с эфирным рас-
твором бромистого этилмагния в автоклаве при 150° последующими работами
не подтвердились [60]. Вместе с тем вопрос о получении 2-фенилпиридина
(XII) при действии бромистого фенилмагния на пиридин не вызывает сом-
нений [60].
/\
|| | + CeH5MgBr ->
N
н2О
+ MgBrOH + Н2
XII
BrMgCeH5- MgBr
Аналогично этому Циглер иЦейзер [61] получили 2-бутилпиридин (XIII)
при взаимодействии пиридина с бутиллитием в бензольном растворе при
90—100° с последующей обработкой реакционной массы водой. Действием
А
II | + LiC4H9
N
нон
N
+ LiOH + Н2
XIII
фениллития в пиридиновое ядро можно непосредственно ввести и фениль-
ную группу (выход 40—50%) [62]. В реакциях этого типа были выделены
382
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
только а-замещенные пиридины, и реакция, очевидно, не может быть рас-
пространена на гомологи пиридина. Другой метод введения фенильной
группы в пиридиновое ядро, приводящий к смеси 2-, 3- и 4-замещенных фенил-
пиридинов, состоит во взаимодействии пиридина с хлористым фенилдиазо-
нием (стр. 314). Этот метод также может быть с успехом применен для полу-
чения смеси фталимидопиридинов, но, очевидно, не может быть применен
к гомологам пиридина.
Конденсация алкилпиридинов с альдегидами и кетонами может быть
использована для удлинения цепи в положении 2 и 4 пиридинового ядра:
так, например, реакция 5-этил-2-метилпиридина (XIV) с параформом осуще-
ствляется при нагревании обоих компонентов в спирте при 150—220° в те-
чение 1 часа в присутствии каталитических количеств персульфата калия
K2S2O8 и ингибитора полимеризации—m/iem-изобутилпирогаллола [63].
Из реакционной смеси выделяется этанольное производное XV (выход
21,5%) и винилзамещенное XVI (выход 10,3%), а 42% исходного вещества
возвращается неизмененным. XV легко дегидратируется до XVI, который
можно легко прогидрировать в 2,5-диэтилпиридин. Аналогичная конден-
сация а-пиколина с формальдегидом дает 2-винилпиридин, о чем уже упоми-
налось выше; различные превращения 2-винилпиридина будут рассмотрены
на стр. 464.
с2нЛ
'< Jch3’
N
сн2о
с2нЛ
Jch2ch2oh
N
XVI
XIV
2- и 4-метилпиридины можно вводить в реакцию конденсации не
только с альдегидами, но также и с кетонами. В этом случае реакция обычно
требует высокой температуры и присутствия катализатора—хлористого
цинка или уксусного ангидрида.
Многие алкилпиридины могут быть получены из алифатических со-
единений либо непосредственно, как 2-метил-5-этилпиридин, либо гидро-
лизом и декарбоксилированием продуктов, полученных синтезом Ганча [641
(XVII—XIX).
СН3
с2н5оос/\.соос2н8
снХ Jch3
N
сн3
ноос^\соон
сн3'% ;'сн3
N
СаО
300°
СН3
chJ% Jch3
N
XVII	XVIII
XIX
р-Пиколин (XX) является ценным исходным веществом для получения
(посредством окисления его) никотиновой кислоты, но количество р-пико-
лина, получаемое из каменноугольной смолы*, не может удовлетворить
полностью все потребности. В связи с этим изучалась возможность син-
тетического получения р-пиколина. Наиболее многообещающей является
конденсация акролеина или веществ, из которых последний образуется,
* Количество р-пиколина, получаемого из каменноугольной смолы, составило
в 1945 г. около 225 000 кг; общее производство никотиновой кислоты и никотинамида
составило в том же году примерно 450 000 кг.
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
383
с аммиаком. Пока акролеин был труднодоступным соединением, этот синтез
имел только теоретическое значение, но появление на рынке дешевого акро-
леина, получаемого из нефти, даст, вероятно, возможность синтетическому
Р-пиколину конкурировать с природным.
СН2
/\соон
II \
.	N	V
0 0	хх
NH3
СН.	НС = СН2	||
сн Ан	\ $
Другой общий метод синтеза алкилпиридинов состоит в восстанов-
лении 2- и 4-хлоралкилпиридинов, которое можно проводить либо катали-
тически, используя в качестве катализатора палладий на сульфате бария,
либо с помощью иодистоводородной кислоты и фосфора. 2- и 4-хлорпиридины
легко получаются из 2- и 4-оксипиридинов (пиридонов), и таким образом
появляются широкие возможности получения алкилпроизводных из синте-
тических производных пиридина. Примером, в котором используется как
декарбоксилирование, так и восстановительное дегалогенирование, служит
синтез 4-метил-З-этилпиридина (XXI) [65].
СН3
/С = °	'	СН3
СН3СН2СН	CH2CN	nh3 CHgCH^VcN	нвг
о=А	с=о	но![ Joh
\	/	N
ОС2Н5 с2н5о
СН3	СН3	СНз
СН3СН2/\ Р0С13 сн3сн/Ч_______________СН3СН2/Ч
hoJ Joh	ci{[ 'Jci HJ J
N	N	N
XXI
Метод Кижнера—Вольфа и восстановление по Клемменсену, нашедшие
столь широкое применение для синтеза производных пиррола, в ряду пири-
дина совершенно не исследованы. Это связано главным образом с недоступ-
ностью кетонов пиридинового ряда; однако некоторые из наиболее трудно-
доступных 3-алкил- и 3,5-диалкилпиридинов можно приготовить этим мето-
дом, исходя из соответствующих кетонов, получаемых синтезом Ганча.
Наиболее характерным свойством алкилпиридинов, обусловливающим
их реакции, является активность водородов метильной или метиленовых
групп в положении 2 и 4. Вопрос этот отчасти уже рассматривался при
обсуждении методов синтеза высших алкилпиридинов.
Активность метильной группы наиболее ярко проявляется в конденса-
циях с альдегидами. Хлораль реагирует с -[-пиколином с образованием три-
хлорметил-у-пиколилкарбинола [66]. Эта реакция является прототипом
многих других реакций альдольной конденсации, в которые вступают .а-
и f-пиколины; другие примеры реакции этого типа разобраны в связи с син-
тезом спиртов пиридинового ряда (стр. 453). Продукт реакции -[-пиколина
с хлоралем XXII при обработке его спиртовым раствором едкого кали дает
384
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
р-(4-пиридил) акриловую кислоту (XXIII) (выход сырого продукта 74%),
которая проявляет реакционноспособность, типичную для ненасыщенных
кислот; она присоединяет бром, восстанавливается, этерифицируется и
может быть использована для синтеза ряда пиридиновых производных с
•боковой цепью.
ОН
XXII
ххш
При нагревании а-пиколина с бензальдегидом в присутствии хлористого
цинка при 200° в течение 24 час. образуется с выходом 80% 2-стильбазол
(стр. 344), который представляет собой твердое вещество оранжево-красного
цвета и проявляет типичные свойства ненасыщенного соединения. Он при-
соединяет бром с образованием дибром-2-стильбазола, восстанавливается
иодистоводородной кислотой до дигидростильбазола. Последний может быть
получен также при действии хлористого бензила на а-пиколин в присут-
ствии амида натрия. Эта реакция имеет довольно общее значение, например,
совершенно аналогично, хотя и несколько более трудно, реагирует и -[-пи-
колин.
Если молекула пиридина содержит несколько активных метильных
групп, то сначала вступает в конденсацию с альдегидом одна из них [67]
и лишь после этого реагирует вторая. Введение второй бензилиденовой группы
осуществляется гораздо труднее, чем первой; о возможности получения
трибензилиденпроизводного из симметричного коллидина сведения вообще
отсутствуют.
Хорошие результаты получаются при конденсации с замещенными бен-
зальдегидами—салициловым альдегидом, о-, м- и п-нитробензальдегидами,
метокси-, этокси- и диметиламинобензальдегидами. Пиперональ и салици-
ловый альдегид [68], фурфурол [69], коричный и анисовый альдегиды [70]
дают продукты конденсации с хорошими выходами. Особый интерес представ-
ляет конденсация а-пиколина с пиридин-2-альдегидом [71], которая при-
водит к образованию симметричного 2,2-дипиридилэтилена XXIV:
.-А
I + I -> I I
Н ^сно СНз'; \	Jch = chI; \
N	N	N	N
XXIV
Бензилиденовые производные пиридинов прежде применялись почти исклю-
чительно в целях идентификации и в отдельных случаях для отделения пи-
ридинов с активными метильными группами в 2- и 4-положениях от других
гомологов, не имеющих столь активных метильных групп.
Высшие 2- и 4-алкилпиридины могут вступать в конденсацию с альде-
гидами лишь в том случае, когда они имеют два водорода у углеродного
.атома, связанного с пиридиновым ядром. Так, 4-бензилпиридин (XXV)
легко реагирует с бензальдегидом [72]. Продукт конденсации XXVI, так
же как и сам стильбазэл, при взаимодействии с иодистым метилом дает нор-
мальную четвертичную соль XXVII. Последняя при обработке едким нат-
ром гидролизуется по месту двойной связи, в результате чего образуется
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
385
метиленовое основание XXVIII:
С,Н5
£
|| | + СвН5СНО
XXVI
C,HS
С = СНСвНй
CHgJ
СНз
XXVII
NaOH
СвН6
СН
|| || + CeHsCHO
<!н
С-Нз
XXV
XXVIII
К реакциям того же типа следует отнести и конденсации 2- и 4-алкилпири-
динов с нитрозодиметиланилином (XXIX), в результате которых образуются
азометиновые соединения XXX [73].
___Sn(CH3)8
ххх
Реакция осуществляется в присутствии катализатора основного характера,
как, например, пиперидина, при 100°; для йодистого М-метил-2-пиколиния
конденсация происходит уже на холоду [74].
Последний пример является характерным для пиридинового ряда, так
как известно, что соли пиридиния вообще легче вступают в реакции кон-
денсации подобного типа. В то время как конденсация пиколинов с альде-
гидами (например, диметиламинобензальдегидом) требует обычно нагре-
вания до 180° и применения катализаторов типа хлористого цинка, иодид
пиколиния легко вступает в реакцию с альдегидами уже при простом кипя-
чении в спиртовом растворе в присутствии пиперидина; выход продукта
конденсации составляет 75—85% [75—77].
R-СНз, С2Н5, С3н7> СД
Продукты конденсации—цианиновые красители—являются хорошими сен-
сибилизаторами для фотографических эмульсий [78], но малоустойчивы по
отношению к солнечному свету и мытью с мылом. Наиболее известные из
цианиновых красителей содержат два хинолиновых ядра. Пиридиновые
аналоги таких красителей не удается получить методом, обычно применяе-
мым для синтеза в хинолиновом ряду,—взаимодействием иодметилата
2-иодпиридина с 2-пиколином в присутствии основания [79]. Однако иодме-
тилат 2-иодпиридина реагирует с иодметилатом хинальдина, образуя
с выходом 17% цианиновый краситель.
I
СН3
25 Заказ № 605
386
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Конденсация а-пиколина с фталевым ангидридом при 200° в присутствии
хлористого цинка или уксусного ангидрида [80, 82] дает вещество золо-
тисто-желтого цвета, известное под именем 4-пирофталона, применяющееся
в качестве красителя;
-- Г I	Л /С-Л /Ч ноосЛ
VLcH<cJ II II LcSiJI I II l-CH-C-l
II x/ N	N I z
о	OH
XXXI	XXXII	XXXIII
XXXIV	XXXV	XXXVI
совершенно аналогично,, у-пиколин дает 4-пирофталон. Для этих соедине-
ний были предложены различные структурные формулы (XXXI—XXXVI)
[82], а сами соединения подвергались тщательному изучению. Вопрос об
их строении аналогичен вопросу о строении хинолиновой желтой—соеди-
нения, полученного конденсацией хинальдина с фталевым ангидридом [83,
84]. Структурные формулы, предложенные для пирофталонов, должны
дать объяснение следующим опытным фактам: 1) Губер [85] нашел, что фта-
левый ангидрид и а-пиколин при кратковременном нагревании дают веще-
ство, 2-изопирофталон, с температурой плавления 126°, структура кото-
рого может быть выражена формулой XXXII; это соединение растворяется
лучше, чем пирофталон, и в соответствующих условиях образует моноок-
сим, монофенилгидразон и анил; 2) 2-изопирофталон при дальнейшем на-
гревании с хлористым цинком или уксусным ангидридом превращается
в 2-пирофталон; 3) 2-пирофталон имеет золотисто-желтую окраску; 4) очень
хорошо растворяясь в водном аммиаке, он образует растворы с более глу-
бокой окраской; 5) образует монофенилгидразон; 6) легко окисляется раз-
бавленной азотной кислотой и дает смесь фталевой и пиколиновой кислот;
7) легко метилируется в щелочном растворе и 8) 2,4-лутидин дает только
монопирофталон.
В соответствии с 1) и 2) 2-пирофталону едва ли отвечает структура XXXII.
Поскольку продукт конденсации фталевого ангидрида с 2-аминопириди-
ном—N-2-пиридилфталимид (XXXVII) бесцветен, кажется маловероятным,
если учесть 3), что аналогичная симметричная формула XXXI может соот-
ветствовать структуре пирофталона. 2-Пирофталон никогда не удавалось
превратить в 2-изопирофталон, и это обстоятельство, вместе с данными
анализа, заставляет отказаться от структурной формулы XXXIII. Структу-
ры XXXIV, XXXV и XXXVI могут объяснить окраску вещества и способность
О
XXXVII
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
387
его растворяться в водном аммиаке. В соответствии с формулой XXXIV
вещество должно давать дигидразон, в то время как для формул XXXV
и XXXVI возможно образование только моногидразона. С другой стороны,
если вещество имеет структуру XXXV и XXXVI, окисление его должно
дать фталевую и пиколиновую кислоты, структура XXXIV, напротив, по-
видимому, должна дать а-пиридон. Фактически структуры XXXIV и XXXV
таутомерны, а структура XXXVI является биполярным ионом, соответ-
ствующим структуре XXXIV.
Для алкилпиридинов характерной реакцией является окисление, при-
водящее к соответствующим пиридинкарбоновым кислотам, поскольку ал-
кильные группы более чувствительны к окислению, чем пиридиновое ядро.
Как можно предвидеть, алкильные группы в положении 2 и 4 окисляются
более легко, чем группы, стоящие в положении 3. Однако при окислении
перманганатом соответствующих пиколинов получаются все три кислоты.
Карбоксильная группа этих кислот легко элиминируется, и окисление
с последующим декарбоксилированием может служить методом удаления
алкильных групп. Этот вопрос более подробно будет рассмотрен в разделе
пиридинкарбоновых кислот. Фенильная группа окисляется труднее, чем
алкильная, и поэтому превращение фенилпиридинов в пиридинкарбоновые
кислоты имеет значение только как метод деструктивного окисления при
установлении структуры.
В литературе описано несколько попыток прямого получения альде-
гидов пиридинового ряда путем окисления а- и -у-пиколинов двуокисью
селена [86—88]. Эта реакция была с успехом применена в ряду хинолина
[89], но производные пиридина, по имеющимся сведениям, окисляются
прямо до кислоты, причем образуются только следы альдегида. Возможно,
что низкие выходы, указанные в литературе для этих реакций, отчасти
связаны с тем, что для них применялась долго хранившаяся двуокись селена
и что при употреблении свежеприготовленного препарата выходы будут
более высокими.
Характерные черты в поведении алкил- и арилпиридинов при реак-
циях галогенирования, нитрования, сульфирования и аминирования бу-
дут рассмотрены в разделах, посвященных соответствующим производ-
ным тех пиридинов, которые содержат галогены, нитро-, сульфо- и амино-
группы.
Из-за отсутствия экспериментальных данных нельзя сделать каких-
либо обобщений относительно степени легкости раскрытия цикла в раз-
личных пиколинах и пиридинах. С реагентами, подобными иодистому
метилу и диметилсульфату, все алкилпиридины дают нормальные соли чет-
вертичных оснований, последующая обработка щелочью приводит в слу-
чае p-алкилпиридинов к нормальным четвертичным основаниям, тогда как
а- и у-замещенные пиридины образуют метиленовые основания (ангидро-
основания) (стр. 323). Хотя метиленовое основание 2-метилпиридина не может
быть выделено, но для такого производного пиридина, которое содержит
отрицательные заместители, например для 2-(2,4-динитробензил) пири-
дина, известно, что прй обработке его иодметилата едким натром получается
устойчивое темносинее кристаллическое вещество (т. пл. 20Г), которое,
несомненно, является метиленовым основанием и имеет структуру XXXVIII
[72 , 90]. Соответствующий этому соединению по структуре 2-(2,4-динитро-
бензил)пиридин [86] очень интересен благодаря своей способности изменять
окраску от желтой до синей, в зависимости от того, находится ли он на
свету или в темноте; температура плавления как желтой, так и синей фор-
мы 93°. Поскольку метиленовое основание XXXVIII имеет также синюю
окраску, Чичибабин предположил, что перемена окраски 2-(2,4-динитро-
бензил)пиридина связана с фототропным превращением XXXIX—XL.
25*
388
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
При растворении синяя форма образует бесцветные растворы» которые
в темноте окрашиваются в желтый цвет.
СН3
XXXVIII
XXXIX
Желтый
на свету
в темноте
XL
Синий
Дипиридилы
Как известно, в ряду бензола существует только единственный дифе-
нил; в ряду пиридина возможно существование шести изомерных дипири-
дилов, в настоящее время все они получены [911. Совершенно аналогично
алкилпиридинам наиболее низкую температуру кипения имеют а-производ-
ные (2-), наиболее высокую—у-производные (4-). Изучение дипиридилов
было связано с их инсектицидными свойствами; известно, что некоторые
представители этого ряда, например 4,4'-дипиридил, проявляют опреде-
ленное действие на насекомых как контактный и внутренний яд [921,
однако оказалось, что они недостаточно удобны’ для практического
применения.
2,2'-Дипиридил образует окрашенные комплексы с ионами некоторых
двухвалентных металлов и был предложен в качестве реагента для коло-
риметрического определения двухвалентного железа [93]. При наличии
метильных групп в положени 6,6' в молекуле 2,2'-дипиридила способность
к образованию окрашенных комплексов с ионом двухвалентного железа
исчезает [941. Синтез дипиридилов и их производных можно осуществить
несколькими способами: в том случае, когда необходимо получить дипири-
дил вполне определенной и точно доказанной структуры, обычно исполь-
зуют метод Ульмана. Условия реакции остаются такими же, как и в ряду
аналогичных «соединений бензольного ряда [95]. Выходы обычно незначи-
тельны. Более или менее типичным примером может служить получение
4,4'-диметил-2,2'-дипиридила (выход 33%) при взаимодействии 2-бром-4-
метилпиридина с порошком меди [96, 97]. Кейз [96] в результате своей
экспериментальной работы пришел к выводу, что бромпроизводные дают
по сравнению с хлор- и иодпроизводными наилучшие выходы в отличие от
того, что имеет место в ряду бензола. К этому следует добавить, что присут-
ствие нитрогруппы в пара-положении, повидимому, существенно не спо-
собствует реакции, в противоположность тому, что имеет место у аналогич-
ных соединений ряда бензола. Это видно из того, что 5,5'-динитро-2,2'-дипи-
ридил получается из 2-иод-5-нитропиридина с выходом всего лишь 2,2%.
2,2-Дипиридил (I) получается в качестве главного продукта реакции
при нагревании пиридина с хлорным железом при 300—350° в течение
4—36 час. [98, 99].
[fS FeCl3
2II I —-	II LII 1 + н-
X //	\ S \
N	NN
I
Побочными продуктами реакции являются 3,4'-, 2,3'-, 2,4'-дипиридилы,
следы 3,3'-дипиридила, а также некоторое количество трипиридилов, смол,
аммиака, азота, насыщенных и ненасыщенных углеводородов. Изомерные
2. ПИРИДИН И ЕГО ГОМОЛОГИ
389
дипиридилы можно выделить из смеси, используя различную их раствори-
мость? 2-Метилпиридин может быть превращен с незначительным выходом
в 2,2'-дипиридил над никелевым катализатором при 325° [100].
Как уже указывалось при рассмотрении действия щелочных металлов
на пиридиновые основания, смесь дипиридилов образуется при нагревании
безводного пиридина с металлическим натрием в отсутствие растворителя
[101]. При этом получаются 4,4'- и 2,2'-дипиридилы в соотношении 3: 1
наряду с небольшими количествами 3,4'-изомера [102]. Аналогичный ре-
зультат дает применение гидридов щелочных металлов. 4,4'-Дипиридил
является также главным побочным продуктом при аминировании пиридина
амидом натрия [103].
Другим методом получения 4,4'-дипиридила служит восстановление
пиридина при обработке его цинковой пылью и уксусным ангидридом,
впервые описанное Димротом с сотрудниками [33, 104, 105]. Так, при ки-
пячении пиридина с уксусным ангидридом и цинковой пылью образуется
№,Т4'-диацетилтетрагидро-4,4'-дипиридил (II) (стр. 316), который после окис-
ления кислородом воздуха и гидролиза дает 4,4'-дипиридил (III).
О
И \/н /=\ И
СН3—С— N'_> - С - СН3
о2
н2о
ш
Окисление некоторых фенантролинов также приводит к производным дипи-
ридилов [106—108]. Эта реакция не имеет препаративного значения и слу-
жит лишь для доказательства структуры соответствующих фенантролинов.
Так, например, при проведении реакции Скраупа с дг-фенилендиамином
можно ожидать образования двух изомеров за счет различных способов
замыкания цикла. Поскольку при окислении полученного фенантролина
и последующем декарбоксилировании выделен 3,2'-дипиридил (VI), не
остается никаких сомнений в том, что полученный по реакции Скраупа
фенантролин имеет структуру IV. Работа Яцини и Салини [106] позволяет
ноос/Ч
НООС II I
сделать вывод, что бензольное кольцо, конденсированное с ядром пири-
дина, окисляется даже более легко, чем метильная группа, стоящая
в a-положении пиридинового цикла.
KMnOi
сн3^\он
N || ОН
\/\/\
НООС || I
ноос^ Jch3
N
Относительная легкость восстановления пиридиновых колец в дипириди-
лах интересна с точки зрения возможности синтеза алкалоида анабазина
390
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
(а-пиперидил-р-пиридина) VII прямым восстановлением 2,3'-дипиридила (VI)
[109, ПО]. Известно, что обратная реакция—дегидрирование анабазина—
осуществляется при нагревании его с ацетатом серебра или с цинковой
пылью.
н
VII	VI	VIII
Экспериментальные результаты, полученные Смитом, указывают на
то, что при действии олова и соляной кислоты наиболее легко восстанав-
ливается -[-замещенное кольцо, затем р-замещенное и самым устойчивым
к восстановлению оказывается а-замещенное кольцо; таким образом, вос-
становление 2,3'-дипиридила (VI) дает изоанабазин VIII.
Исследование нескольких замещенных дипиридилов показало, что
они обладают свойствами, которые следует ожидать от обычных производ-
ных пиридина. Так, бромирование 2,2'-дипиридила при 500° приводит к за-
мещению водорода на бром в положениях 6 и 6'. В полученном соединении
атомы брома подвижны и легко замещаются при действии аммиака или
цианистой меди. Интересно отметить, что бромзамещенные дипиридилы можно
по реакции Ульмана перевести в тетрапиридилы. Используя подходящие
варианты этой реакции и другие методы, Бэрстелл получил многие три-,
тетра- и даже пентапиридилы [97].
Можно получить также дипиридилкарбоновые кислоты, которые дают
соответствующие сложные эфиры и амиды. Последние могут вступать нор-
мально в реакцию Гофмана и даютдипиридиламины. Для дипиридилов с кар-
боксильными группами в орто-положении характерно ограничение в сво-
бодном вращении, известное в ряду дифенила; вследствие этого удалось
выделить асимметрические соединения типа V [111].
ЛИТЕРАТУРА
1.	F г е у t a g, Phot. Korr., 73, 17, 37, 57 (1937) [С. А., 32, 2839 (1938)1.
2.	S с h о m a k е г, Pauling, J. Am. Chem. Soc., 61, 1769 (1939).
3.	К 1 i n e, Turkevich, J. Chem. Phys., 12, 300 (1944).
4.	Hoffmann, Arch. Hyg. Bakt., 128, 169 (1942) [C. A., 39, 42 (1945)1.
5.	N e 1 s о n, J. Am. Chem. Soc., 35, 658 (1913).
6.	A m a g a s a, Y a n a g i t a, J. Soc. Chem. Ind. Japan, 43, Suppl. binding 444
(1940) [C. A., 35, 3841 (1941)].
7.	Diels, Ber., 75, 1452 (1942).
8.	К h a r a s h, пат. США 2365561 [С. A., 39, 4618 (1945)],
9.	Bailey, Proc. Roy. Irish. Acad., November, 1944 [C. A., 39, 2448 (1945)1.
10.	Lehmann, Z. angew. Chem., 52, 407 (1939).
11.	Bort a, Marscheck, Biochem. Zeit., 293, 118 (1937).
12.	P. И. Алексеев, Заводская Лаб., 8, 807 (1939).
13.	F г e у t a g; N e u d e r t, J. prakt Chem., [2] 135, 15 (1932).
14.	Pollock, Finkelmann, Arieff, Arch. Internal Med., 71, 95 (1943) [C. A.,
37, 4468 (1943)].
15.	Van Oettingen, Therapeutic Agents of the Pyrazol and Pyridine Series, Edwards
Brothers, Michigan, 1946.
16.	Gardner, Ber., 23, 1587 (1890).
17.	H a n t z s c h, Ber., 42, 80 (1909).
18.	G r e e n, Birkel and, J. Infections Diseases, 74, 32 (1944).
19.	Shelton et. al., J. Am. Chem. Soc., 68, 757 (1946).
20.	H u у c k, J. Am. Pharm. Assoc., 34, 5 (1945).
21.	Koi off et al., J. Am. Pharm. Assoc., 31, 51 (1942).
ЛИТЕРАТУ РА
391
22.	R е i t z et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1031 (1946).
23.	В a u m g a r t e n et al., Z. physiol. Chem., 209, 145 (1932).
24.	Gebauer-Fiilnegg, Stevens, Dingier, Ber., 61, 2000 (1928).
25.	Chargaff, Bancroft, Stanley-Brown, J. Biol. Chem., 115, 155
(1936).
26.	Karrer, Koenig, Uster i, Helv. Chim. Acta, 26, 1296 (1943).
27.	Baumgarten, Ber., 59, 1976 (1926).
28.	Baumgarten, Marggraff, Ber., 64, 301, 1582 (1931).
29.	Dennstedt, Zimmermann, Ber., 19, 75 (1886).
30.	С 1 a i s e n, Ann., 291, 106, 110 (1896); 297, 2 (.1897).
31.	Boveault, В о g e r t, Bull. soc. chim. France, 27, 1160 (1902).
32.	В о r s c h e, Ber., 42, 608 (1909).
33.	Di mr о th, H e e n e, Ber., 54, 2934 (1921).
34.	D i m г о t h, F r i s t e r, Ber., 55, 1223 (1922).
35.	W i b a u t, Arens, Rec. trav. chim., 60, 119 (1941),
36.	Frank, Smith, Org. Syntheses, 27, 38 (1947).
37.	Arens, Wibaut, Rec. trav. chim., 61, 59 (1942).
38.	S о 1 о m о n, J. Chem. Soc., 1946, 934.
39.	Van Dorp, Arens, Rec., trav. chim., 66, 189 (1947).
40.	С 1 a i s e n,	Haase,	Ber., 33,	1242	(1900).
41.	К о e n i g s,	R u p p e 1	t, Ann.,	509,	142	(1934).
42.	Reis serf,	Ber., 38,	1603 (1905).
43.	К r 6 h n к e,	Ber., 66,	604, 1386	(1933).
44.	King et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 894 (1944); 67, 2089 (1945).
45.	King et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 717 (1946).
46.	Riegel, Wittcoff, J. Am. Chem. Soc., 68, 1805 (1946).
47.	H u n t r e s s, Foote, J. Am. Chem. Soc., 64, 1017 (1942).
48.	R e z z i, Atti reale ist. Veneto Sci., Pt. II, 94, 167 (1935) [C., 1937, II, 3605].
49.	О s t e r et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 946 (1944).
50.	В г о w n, Barbaras, J. Am. Chem. Soc., 69, 1137 (1947).
51.	Reilly Coal Tar Chemicals, Reilly Tar and Chemical Corp., Indianapolis, Indiana (1945).
52.	A. E. Чичибабин, герм. пат. 676114 [С. А., 33, 6345 (1939)].
53.	А. Е. Чичибабин, Bull. soc. chim. France, [5], 3, 1607 (1936); [5], 5, 429, 436
Chem. Soc., 1938, 682.
56. D i г s t i п е, Е
57. Bergstrom,
58. ~
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1368 (1946).
Ann., 215, 1 (1882).
Fournasir, Helv. Chim. Acta, 2, 338 (1919).
Wei nhouse, J. Org. Chem., 10, 564 (1948).
Ber., 25, 2398 (1892).
Ber., 42, 1193 (1909).
Ber., 21, 2709 (1888).
Ber., 42, 1450 (1909).
Lemart, Ann., 410, 95 (1915).
Kohler, Blindow, Ber., 58, 933 (1925).
герм. пат. 243078 [С. A., 6, 2291 (1912)].
(1938).
54. К n i g h t, S h a w, J.
55. В г о d у, В о g e r t, J. Am. Chem. Soc., 65, 1077 (1943).
Dirstine, Bergstrom, J. Org. Chem., 11, 55 (1946).
, Chem. Revs., 35, 117 (1944).
Синтезы органических препаратов, Сб. 3, Издатинлит, 1952, стр. 378.
Bergstrom, McAllister, J. Am. Chem. Soc., 52, 2845 (1930).
Goetz-Luth y, J. Am. Chem. Soc., 71, 2254 (1949).
Ziegler, Zeiser, Ber., 63, 1847 (1930).
Синтезы органических препаратов, сб. 2, Издатинлит, 1949, стр. 517.
F г а п к ('	'	’ *	"	"" ‘	'
Hantzsch,
R u z i с к а,
Kleiman,
Schuster,
В г a m s с h,
69. Merck, ~
70. Р г о s к е,
Harries,
Koenigs,
Kaufmann,
V а 1 1 е t t е, Ber.,‘ 45, 1736 (1912); 46, 49 (1913).
~ a, J. Indian Chem. Soc., 117, 347 (1940) [C. A., 35, 1232 (1941)].
a, "
a,
a,
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
D
D
D
D
H
о
о
о
о
а
Prasad, J. Indian Chem. Soc., 19, 125 (1942) [C. A., 36, 6926 (1942)].
Prasad, J. Indian Chem. Soc., 19, 377 (1942) [C. A., 37, 4248 (1943)].
Chem. Revs., 11, 273 (1932).
m e r, Kelly," J. Chem. Soc., 1931, 777.
80.	J acobsen, герм. пат. 23188 (1883); 25144 (1883).
81.	Jacobsen, Reimer, Ber., 16, 2602 (1883).
82.	Maier-Bode, Al t p e t er, Das Pyridin und seine Derivate, Wilhelm Knapp
Halle, Saale, 1934, S. 46—48.
83.	Bergstrom, Chem. Revs., 35, 183 (1944).
84.	Kuhn, Bar, Ann., 516, 155 (1935).
85.	Huber, Ber., 36, 1653 (1903).
86.	Henze, Ber., 67, 750 (1934).
87.	Henze, Henze, герм. пат. 697759 [С. A., 35, 6270 (1941)].
392
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
88.	В о г s с h е, Hartmann, Вег., 73, 839 (1940).
89.	Kaplan, J. Am. Chem. Soc., 63, 2654 (1941).
90.	A. E. Чичибабин, Б, M. К у и н д ж и, С. В. Беневоленская, Вег.,
58, 1580 (1925).
91.	S m i t h, J. Am. Chem. Soc., 46, 414 (1924).
92.	Swingle, Gahan, Mayer, J. Econ. Entomology, 37, 70 (1944).
93.	J g n a t i e f f, J. Soc. Chem. Ind., 56, 407 (1937).
94.	C a g 1 e, Smith, J. Am. Chem. Soc., 69, 1860 (1947).
95.	Fanta, Chem. Revs., 38, 139 (1946).
96.	Case, J. Am. Chem. Soc., 68, 2574 (1946).
97.	В u r s t a 1 1, J. Chem. Soc., 1938, 1662.
98.	H e i n, Schwedler, Ber., 68, 681 (1935).
99.	Morgan, Burstall, J. Chem. Soc., 1932, 20.
100.	W i 1 1 i n k, W i b a u t, Rec. trav. chim., 54, 275 (1935).
101.	S m i t h, D о s c h, англ. пат. 228849 [С. A., 19, 2936 (1925)].
102.	Schulenburg, герм. пат. 588041 [С. А., 28, 1486 (1934)].
103.	Органические реакции, сб. 1, Издатинлит, 1948, стр. 120.
104.	Dimroth, Frister, Ber., 55, 3693 (1922).
105.	Arens, Wibaut, Rec. trav. chim., 60, 119 (1941); 61, 452 (1942).
106.	Jacini, Salini, Gazz. chim. ital., 69, 717 (1939) [C. A., 34, 4737 (1940)].
107.	Smith, J. Am. Chem. Soc., 52, 397 (1930).
108.	S k r a u p, V о r t m a n n, Monatsh., 3, 570 (1882); 4, 569 (1883).
109.	Smith, J. Am. Chem. Soc., 53, 277 (1931); 54, 397 (1932).
ПО. Г. Меньшиков, А. Григорович, Ber., 69, 496 (1936).
111.	Brydowna, Roczniki Chem., 14, 304 (1934) [C. A., 29, 2535 (1935)].
Часть 3
ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
В литературе описано большое количество различных галогенпириди-
нов. Все моногалогенпиридины—жидкости, исключение составляют только
3- и 4-иодпиридины, которые представляют собой кристаллические веще-
ства. Аналогично соответствующим пиколинам, 3- и 4-галогенпиридины
имеют очень близкие температуры кипения и в то же время, в отличие от
пиколинов, 2-галогензамещенные пиридины имеют наиболее высокие тем-
пературы кипения. Что касается полигалогенпиридинов, то все они—твер-
дые вещества, за исключением, быть может, еще неизвестных фторпроизвод-
ных пиридина.
Из девятнадцати возможных хлорпиридинов только 2,4,5-трихлор-
пиридин еще не описан в литературе.
Получение
Галогенирование. 1. Пиридин и галогенпиридины. Пиридин может
быть подвергнут прямому хлорированию, бромированию или иодированию,
причем наиболее подробно изучено бромирование. Вибо [1—4], исследуя
бромирование пиридина в паровой фазе, показал, что природа получаемых
соединений зависит от температуры реакции и применяемого катализатора.
Так, при температуре около 300° главным продуктом реакции является 3-бром-
пиридин, в то время как около 500° замещение направляется преимуще-
ственно в положение 2.
Такое же изменение ориентации из [Э- в a-положение, какое имеет место
при повышении температуры от 300 до 500°, можно произвести и без повы-
шения температуры, применяя в качестве катализатора бромистую медь.
Для объяснения различной ориентации при бромировании было вы-
сказано предположение о том, что механизм реакции в обоих случаях раз-
личен. При высоких температурах бромирующим агентом является уже
атомарный бром, а не катион брома, и реакция идет по радикальному меха-
низму. Мак-Эльвайн [5], продолжая изучение бромирования пиридина
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
393
в паровой фазе, несколько видоизменил первоначальный’ метод Вибо
и Хертога и получил несколько лучшие выходы.
Если смесь паров брома и пиридина (I) пропускать через трубку, на-
полненную пемзой или стеклянными кольцами, при 500°, то главными
продуктами реакции являются 2-бромпиридин (II) (выход 46%) и 2,6-дибром-
пиридин (III) (выход 17%), которые можно легко разделить, так как моно-
бромид отгоняется с водяным паром:
Побочными, более высокобромированными продуктами реакции являются
(в порядке уменьшения их количества): 2,4,6-трибромпиридин (IV), 2,3,
4,6-тетрабромпиридин (V) и продукт полного бромирования 2,3,4,5,6-пен-
табромпиридин (VI). Эти три соединения можно также получить прямым
бромированием 2,6-дибромпиридина III. Если нужно провести замещение
в ^-положение, то 2,6-дибромпиридин можно подвергнуть дальнейшему
бромированию при 300° в присутствии двухлористого железа, причем обра-
зуется 2,3,6-трибромпиридин (VII) с выходом 30% и 2,3,5,6-тетрабромпи-
ридин (VIII) с выходом 5%. Присутствие полухлористой меди даже при
низкой температуре благоприятствует замещению в a-положение в том слу-
чае, конечно, если оно свободно. Так, бромирование 2-бромпиридина при
300° в присутствии полухлористой меди дает 2,6-дибромпиридин с выходом
66%. В общем случае действительный выход еще выше, так как часть исход-
ного вещества возвращается из реакции неизмененной. Таким образом, при
500° бромирование происходит в первую очередь в a-положение, затем в -у-по-
ложение и, наконец, в очень малой степени имеет место ^-замещение.
Вг'^ >
N
Ш
ВГ2
soo°
Вг
(Т
Br\ JBr
N
V
0.1%
Вг
ВГЛВГ
Br\ JBr
N
VI
следы
Вг
Br( Jbf
N
IV
28%
В Г-2
300’ FeBr?
N
VII
30%
Br Y
Вг; Вг
N
VIII
5%
Наоборот, при температуре около 300° и в отсутствие катализатора заме-
щение происходит в p-положение. Так, при пропускании паров пиридина
и брома через трубку при 300° Вибо получил смесь 3-бромпиридина (IX)
и 3,5-дибромпиридина (X) с суммарным выходом 45—55%, причем выход
монозамещенного продукта составлял 39%. В присутствии катализатора,
\ //
N
I
ВГ2
300°
\ //
N
IX
39%
II
2%
Вг
N
XI
394
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
содержащего полубромистую медь, общий выход достигает 50—60%. При
этом образуется около 2% 2-бромпиридина (II) и немного 3,4-дибромпи-
ридина (XI). Однако Мак-Эльвайну [5] в этих случаях удалось выделить
3-бромпиридин с выходом всего 27%, причем по его данным реакция идет
медленно и дает неудовлетворительные результаты потому, что вследствие
конденсации в большом количестве образуются побочные продукты черного
цвета, которые забивают реакционную трубку. К этому нужно добавить,
что 3-бромпиридин, получаемый по этому способу, после перегонки не отли-
чается чистотой и при стоянии в течение некоторого времени выделяет
осадок. Это следует приписать загрязнению его 3,4-дибромпиридином,
который реагирует с 3-бромпиридином, образуя пиридиниевую соль XII:
Вг	Вт	Г Вг	Вг_	1+
___/N +Вг^___/N —> [_C=/N—\_______zNJ Вг'
хп
Соль четвертичного основания XII может быть получена из IX и XI,
причем известно, что она разлагается около 70° с образованием темноокра-
шенного вещества, очень похожего на то, которое забивает трубку при
бромировании пиридина.
Интересно отметить, что для введения атома брома в а-положение,
можно продукт низкотемпературного бромирования бромировать далее
при высокой температуре:
ВГ2
50 0«*
N
XIV
25%
X	XV
22%
Реакции IX—XIV и X—XV можно проводить с тем же успехом и при
300°, если применять в качестве катализатора полубромистую медь.
Более удобным в синтетическом отношении методом получения 3-бром-
и 3,5-дибромпиридина является бромирование солей пиридина. Прибавляя
бром к хлоргидрату пиридина при 215° в присутствии сулемы, Майер-Боде [6]
получил 35—40% 3-бромпиридина и 27% 3,5-дибромпиридина. Нагревание
кристаллического бромгидрата пербромида пиридина при 200° дает тот же
результат [7]. Если эквивалентные количества брома и твердого хлоргид-
рата пиридина оставить при комнатной температуре, то с выделением тепла
образуется кристаллический пербромид, который, не изменяясь, выдер-
живает нагревание до 160°; однако при нагревании выше этой температуры
при 200° происходит автобромирование и образуется смесь хлоргидрата
и бромгидрата 3-бром- и 3,5-дибромпиридина [5]. Эти соединения могут
быть выделены путем разгонки реакционной смеси в вакууме; первым пере-
гоняется 3,5-дибромпиридин в виде свободного основания (35—40%), после
чего перегоняется хлоргидрат 3-бромпиридина (27%).
Применение аналогичного метода для хлорирования пиридина дает
неудовлетворительные результаты, потому что хлоргидрат перхлорида
пиридина при нагревании теряет хлор раньше, чем достигается температура
хлорирования. При быстром нагревании можно все-таки получить немного
продуктов хлорирования—3-хлор- и 3,5-дихлорпиридина (выход 4%).
Пиридин при хлорировании в паровой фазе даже при 270° дает 2-хлор-
пиридин (выход 46%) и немного 2,6-дихлорпиридина. Это в значительной
•мере отличает процесс хлорирования от бромирования, которое при 300°
приводит преимущественно к 3-бром- и 3,5-дибромпиридину. Если темпе-
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
395
ратуру хлорирования снизить до 200°, то образуются преимущественно
3,5-дихлор- и 3,4,5-трихлорпиридины, однако реакция идет слишком мед-
ленно и не представляет практического интереса [8]. С другой стороны,
при 400° основным продуктом реакции является 2,6-дихлорпиридин.
200°
медленно
С1
270°
/\
N
Взаимодействие пиридина с иодом в паровой фазе над пемзой при 300°
дает очень незначительные количества 3,5-дииодпиридина и пентаиодпи-
ридина, в то время как при 500° образуется только пентаиодид. Как в том,
так и в другом случае большая часть пиридина возвращается из реакции
неизмененной [9]. Если, однако, парофазное иодирование пиридина при 300—
320° проводить в присутствии окислителя, например олеума, то 3-иодпири-
дин образуется с выходом 18%. Нагревание до 280—290° устойчивого хлор-
гидрата периодида пиридина с иодом, дает пентаиодпиридин с выходом 37%
(в расчете на иод).
Если в этой реакции с пиридином иод заменить хлористым иодом, то
при 250° в качестве главного продукта реакции образуется иодид 2-пири-
дилпиридиния (XVI). Это дает возможность предположить, что первоначаль-
но образующийся 2-иодпиридин реагирует далее с пиридином с образова-
нием соли четвертичного основания:
250°
7 час.
C6H6N
XVI
Структура полученного соединения была доказана прямым синтезом его из
хлоргидрата пиридина и 2-иодпиридина.
2.	Алкилпиридины. Галогенирование различных замещенных пириди-
нов происходит с большей или меньшей легкостью, в зависимости от хара-
ктера заместителя. Прямое галогенирование возможно только для пириди-
нов, содержащих орто-, иара-ориентанты. В замещенных пиридинах, содер-
жащих л/ета-ориентанты, напротив, нельзя провести прямое замещение
водорода галогеном*. В том случае, когда пиридиновое кольцо содержит
одновременно орто-, пара- и жета-ориентанты, то в различных случаях
замещение может иметь или не иметь места.
* Исключением из этого правила является аномальное хлорирование в ядро пири-
динкарбоиовых кислот под действием хлористого тиоиила (см. стр. 444).
396
VIII ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Пиколины, как правило, не удается успешно галогенировать в ядро;
-у-пиколин дает при этом темный продукт полимеризации, содержащий
только ионно-связанный галоид; так же в общем ведет себя и а-пиколин,
хотя при бромировании и удается выделить 2-метил-5-бромпиридин с выхо-
дом 3% [5]; р-пиколин при бромировании в растворе концентрированной
соляной кислоты при 150° замещает на бром водород метильной группы [10].
При изучении хлорирования а-пиколина, 2,4- и 2,6-лутидинов и симметрич-
ного коллидина [11] было найдено, что во всех случаях образуются продукты
полного замещения водородов метильной группы хлором наряду с продук-
тами дальнейшего хлорирования. Так, например, хлорирование 2,6-лути-
дина сначала в течение 3 час. при 50°, затем 2 час. при 150° и наконец 6 час.
при 180° дает чистый 2,6-ди-(трихлорметил)пиридин (XVII) с выходом
37,8%:
/Ч
сД JcH3
N
Ci3d; Jcci3
N
XVII
2,4-Диметилпиридин дает 2,4-ди-(трихлорметил)пиридин (выход 33%);
а-пиколин в тех же условиях дает смесь веществ, приведенных в схеме;
однако выходы не приводятся
С1
Аналогичные результаты получены Селлом [12]. Обработка 2-метил-5-этил-
пиридина бромом в соляной кислоте при 100° дает 2-метил-5-(а-бромэтил)-
пиридин [13].
3.	Аминопиридины. В случае если пиридиновое ядро содержит орто-г
пара-ориентанты—• амино-, окси- или алкоксигруппы, то галогенирование
идет очень легко в отличие от трудно осуществляемой реакции для самого
пиридина. Как известно, в ряду бензола бромирование как анилина, так
и фенола идет настолько быстро, что единственным продуктом, который
удается выделить, является триброманилин или трибромфенол, даже в том
случае, когда берется недостаточное количество брома. Для того чтобы
задержать бромирование (или нитрование) анилина, обычно прибегают
к защите аминогруппы путем предварительного ацилирования. Для произ-
водных пиридина такой прием излишен: 2-аминопиридин при взаимодейст-
вии с эквивалентным количеством брома при 20° дает 2-амино-5-бромпири-
дин с выходом 46%. Как и следовало ожидать, замещение направляется
в пара-положение [14]. При взаимодействии эквимолекулярных количеств
2-аминопиридина и брома в серной кислоте образуется также некоторое
количество 2-амино-3,5-дибромпиридина; последний можно получить с вы-
ходом 90%, если в реакцию вводить 2 моля брома [15, 16]. В этой реакции
можно было бы ожидать и образования небольших количеств 2-амино-З-бром-
пиридина, однако сведений об этом в литературе не имеется (см. аналогич-
ное явление в нитровании 2-аминопиридина, стр. 442).
Обработка 2-аминопиридина иодом в водном растворе дает 2-амино-5-
иодпиридин с выходом 90—95% [17]. Аналогичным образом при хлори-'
ровании 2-аминопиридина (XVIII) в растворе хлороформа образуется смесь
2-амино-5-хлор- (XIX) и 2-амино-3,5-дихлорпиридинов (XX). По данным
Чичибабина и Егорова [18], при проведении реакции в спирте выход моно-
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
397
хлорзамещенного составляет 68%, выход дихлорзамещенного—12%.
II мн2
N
хунт
С1Л
Jnh2
N .
XIX
Cl/\ci
и
'< >н2
N
хх
2,6-Диаминопиридин в реакциях хлорирования, бромирования и иодирова-
ния ведет себя совершенно аналогично и дает 3-галоген- и 3,5-дигалогенза-
мещенные. Галогенирование 4-аминопиридина не было исследовано доста-
точно подробно, хотя известно, что при иодировании образуется 4-амино-
3,5-дииодпиридин. Вероятно, реакцию галогенирования удается направить
на образование 4-амино-З-галоген- или 4-амино-3,5-дигалогенпиридинов.
Галогенирование 3-аминопиридина трудно регулируется, и в обычных
условиях были получены неопределенные результаты [19]; более успешным
оказалось лишь хлорирование смесью соляной кислоты и перекиси водорода
при 70—80°. В этом случае был получен З-амино-2-хлорпиридин с выходом
88%; таким образом, замещение направляется преимущественно в а-поло-
жение. Если температуру реакции повысить до 110°, то образуется 5,7%
3-амино-2,6-дихлорпиридина и 4% 3-амино-2,4,5,6-тетрахлорпиридина.
N
88%
HaOz
HCI
70—80'
Cl
ci/\nhs
Cl'lj Jci
5,7%	4%
Применение этого метода для бромирования-Д-аминопиридина привело к по-
лучению только 3-амино-2,6-дибромпиридина.
Попытка иодирования 3-аминопиридина действием хлористого иода
не дала желаемого результата — образовался только продукт присоединения;
обработка 3-аминопиридина иодистоводородной кислотой и перекисью
водорода по методу, принесшему успех при реакции хлорирования, вызвала
окисление, и единственным веществом, изолированным из реакционной
смеси, оказалось азосоединение.
4.	Оксипиридины. Галогенирование 2- и 4-оксипиридинов (а- и -Спири-
донов) идет в общем по тому же типу, что и галогенирование соответствую-
щих аминопиридинов, и поэтому не нуждается в детальном описании. Как
2-, так и 4-оксипиридин при простой обработке их водных растворов бром-
ной водой дают смесь 3-бром и 3,5-дибромзамещенных [20]. При этом прояв-
ляется тенденция к образованию дизамещенных продуктов реакции; если
желательно получить моногалогенированный оксипиридин, то необходимо
создать условия реакции, обеспечивающие избыток оксипиридина в про-
цессе галогенирования; однако даже в этом случае нельзя избежать обра-
зования некоторого количества 3,5-дигалогеноксипиридина. Галогениро-
вание 3-оксипиридина, изученное Бинцем [19, 21], по своему характеру
-оказалось аналогичным реакции галогенирования 3-аминопиридина. Обра-
ботка 3-оксипиридина водным рартвором иода дает 2-иод-З-оксипиридин
с незначительным выходом.
5.	Пиридинкарбоновые кислоты. Пиридинкарбоновые кислоты, а также
другие производные пиридина, содержащие жеша-ориентанты, например
нитро- или сульфогруппы, не удается галогенировать прямым действием
свободного галогена. Непосредственно ввести атом хлбра в пиридинкарбо-
новую кислоту можно только при продолжительной обработке ее хлори-
стым тионилом (стр. 444).
398
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Дезактивирующее действие карбоксильной группы в реакциях электро-
фильного замещения частично компенсируется введением окси- или амино-
группы в молекулу пиридинкарбоновой кислоты. Так, 6-оксиникотиновая
кислота при обработке иодом и иодистым калием в водно-аммиачном рас-
творе дает 2,5-диид-6-оксиникотиновую кислоту [22]. Точно так же хелида-
мовая кислота способна легко хлорироваться [23], бромироваться или иоди-
роваться [24]. Примером такой реакции может служить обработка водной
суспензии хелидамовой кислоты XXI бромом на холоду, причем с хорошим
выходом получается 3,5-дибромхелидамовая кислота XXII. Однако такое
замещение имеет место лишь в том случае, когда галоген может вступить,
в положение 3 или 5.
О	О
II	II
]f4|i Вг2 ВГ[Ы|ВГ
НООС\ ^СООН	НООС^ J.COOH
N	N
н	н
XXI	XXII
6.	Пиридиниевые соединения. Бромирование производных N-алкил-
пиридонов проходит аналогично бромированию оксипиридинов. Это поло-
жение хорошо иллюстрируется схемой синтеза 2,3,5,6-тетрабромпири-
дина (VIII) [25], в которой используется и ряд других интересных реакций.
2,6-Дибромпиридин (III) образует обычным способом соль четвертичного
основания XXIII. В то время как сам 2,6-дибромпиридин гидролизуется
до 2-бром-6-оксипиридина лишь при нагревании до 100° с 50—70-процент-
ной серной кислотой [26], его пиридиниевая соль XXIII претерпевает гид-
ролиз до М-метил-6-бром-2-пиридона (XXIV) уже при простом подщелачи-
вании ее водного раствора едким натром:
CH3J
Ж	ХХШ	XXVI
XXIV	XXV
РВг5
- СН3Вг
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
399
Повидимому, пиридиниевое основание XXVI, которое, как это можно было
ожидать, является промежуточным продуктом реакции, самопроизвольно
теряет бромоводород, превращаясь в пиридон. Если И-алкил-2-пиридон
или И-алкил-4-пиридон обрабатывать пентагалогенидом или оксигалоге-
нидом фосфора, то, как это показано на схеме, при превращении XXV в VIII
в положение 2 (или 4) вступает атом галогена, причем от молекулы отщеп-
ляется алкилгалогенид. Эта реакция имеет общий характер и, очевидно,
протекает через промежуточное образование производного дибромдигидро-
пиридина, которое самопроизвольно теряет бромистый метил, переходя
в сопряженную систему пиридина. Такой ход реакции можно сравнить
с образованием иминохлоридов в ароматическом ряду.
Синтез из оксипиридииов. Любой замещенный 2- или 4-оксипиридин
может быть превращен в соответствующий бром- или хлорпиридин путем
обработки .пятибромистым, пятихлористым фосфором или соответствующим
оксигалогенидом фосфора, однако для 3-оксипиридина такое превращение
не имеет места. Эта реакция является общим методом синтеза таких 2- и
4-хлор- и бромпиридинов, для которых могут быть получены соответствую-
щие оксипиридины; выходы почти всегда хорошие. Более или менее типич-
ным примером этой реакции может служить превращение цитразиновой кис-
лоты XXVII в 2,6-дихлоризоникотиновую кислоту XXVIII, протекающее
почти с количественным выходом при кипячении с избытком хлорокиси
фосфора в течение 4 час. [27]. Известно также большое количество других
примеров [28]. С хорошим выходом протекает синтез 4-хлорпиридина из.
СООН	СООН
POCls
но< х>н
N
XXVII
С1\ Дл
N .
XXVIII
4-оксипиридина [29].
2- и 4-Хлорпиридины образуются также при действии хлорокиси фос-
фора на N-окись пиридина [30] (стр. 320), однако этот метод синтеза не имеет .
препаративного значения. Для замещенных пиридинов эта реакция не изу-
чалась, хотя в ряду хинолина она имеет довольно обширное применение.
Интересно отметить, что в некоторых случаях замещение водорода на хлор
в пиридиновом ядре может быть достигнуто действием пятихлористого
фосфора [31—33]. Так, при обработке М-метил-2-пиридона пятихлористым
фосфором наряду с 2-хлорпиридином (80%) образуется также 2,5-дихлор-
пиридин [34, 35].
РС16
/=О
N
СН.
. Л1
N
-I- СН3С1
, JC1
N
В качестве хлорирующих агентов действуют также фосген [36] и хлористый
тионил [37]. Хлорангидрид 4-хлорпиколиновой кислоты был получен с
30—40-процентным выходом при нагревании пиколиновой кислоты с хло-
ристым тионилом при 100° в течение 20 час. [37].
Синтез из аминопиридинов. Последним методом синтеза галогенпири-
динов является получение их из соответствующих аминосоединений. Что-
4(Ю
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
касается 3-аминопиридинов, то для них это превращение идет по обычной
схеме известной реакции Зандмейера и вполне аналогично соответствующей
реакции в ряду бензола. Для 2- и 4-аминопиридинов, которые не могут быть
подвергнуты диазотированию в обычных условиях, эта реакция не имеет
места. Однако, используя некоторые видоизменения метода [38—40], удается
получить некоторые бромпиридины с хорошим выходом. По этому методу
сначала получают бромгидрат пербромида соответствующего производного
пиридина XXIX в константно кипящей бромистоводородной кислоте, а
затем обрабатывают его нитритом натрия при 5—10°; выходы бромпириди-
нов достигают 46—92%. Такой способ получения был с успехом применен
к 5-метил-, 3-метил, 4-метил-, 5-бром- и 5-хлор-2-аминопиридинам.
НВг-Вг..	НВг
XXIX
На производные 4-аминопиридина этот метод не был распространен, однако,
повидимому, он и в этом случае будет иметь успех. Точно так же этот метод
не был применен и для синтеза хлорпиридинов. Он-оказался, кроме того,
непригодным для синтеза 2-иодпиридина.
Превращение 2- и 4-аминопиридинов в хлорпиридины можно осущест-
вить путем обработки их нитритом натрия в концентрированной или ды-
мящей соляной кислоте [41—44]; выходы в общем не превышают 50%.
В качестве примера можно привести синтез 2-хлор-3-нитро-6-метилпири-
дина [44]. Раствор 2-амино-3-нитро-6-метилпиридина в концентрированной
соляной кислоте запаивался в трубке вместе с нитритом натрия таким обра-
зом, что нитрит натрия не соприкасался с кислотным раствором до того,
как трубка была запаяна; после этого реагенты смешивались при 0°, и, на-
конец, нагревались в течение 2 час. при 80°.
4-Хлорпиридин можно получить с выходом 70% обработкой 4-амино-
пиридина нитритом натрия в концентрированной соляной кислоте с после-
дующим выпариванием раствора досуха [45].
2-Фторпиридин был получен действием амилнитрита на 2-аминопири-
дин в растворе фтористоводородной кислоты (выход 30%) [461. 2- и 3-фтор-
пиридины (но не 4-фторпиридин) получаются также из соответствующих
аминов при обработке нитритом натрия в борофтористоводородной кислоте
по реакции Шимана [47]; для 2-и 3-изомера выходы соответственно 34 и 50%.
Синтез полифторпиридинов из полихлорпиридинов можно осуществить
путем обменной реакции при действии на них фтористоводородной кислоты;
однако этим способом атомы фтора можно ввести только в метильные группы,
но не в ядро.
Интересно отметить, что 2-бром-5-этоксипиридин образуется при обра-
ботке 2-нитро-5-этоксипиридина бромистоводородной кислотой, причем это
превращение превалирует над расщеплением эфирной группировки в 2-нитро-
5-этоксипиридине [48]. Аналогичная замена нитрогруппы, находящейся
в положении 2, на бром наблюдалась и для 2,6-динитро-3,5-диэтоксипири-
дина.
Реакции
Галогензамещенные пиридина с галогеном в положении 3, как и их
метазамещенные аналоги в ряду нитробензола, не реакционноспособны, но
2- и 4-галогенпиридины легко вступают в реакции обмена. Как 2-, так и
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
401
3-галогенпиридины могут быть перегнаны без разложения, однако у 4-хлор-
и 4-бромпиридинов эта способность в значительной мере утрачена. В част-
ности, 4-бромпиридин уже при хранении на холоду претерпевает разложение,
в результате которого образуется твердое вещество, содержащее ионно-
связанный галоген. Происходящий процесс полимеризации связан, веро-
ятно, с образованием пиридиниевой соли в соответствии со следующим урав-
нением:
Остается неясным, почему столь легкая полимеризация свойственна лишь
4-бромпиридину, в то время как его 2-замещенный аналог может сохраняться
без изменений. Бергстром приписывает это различие пространственным
факторам.
З-Галогенпиридины. Реакции обмена. Несмотря на инертный в общем
характер 3-галогенпиридинов, в жестких условиях они все же могут всту-
пать в некоторые реакции. В условиях синтеза нитрилов по Розенмунду-»-
Брауну [49], как 3-бром-, так и 3-иодпиридин при взаимодействии с циани-
стой медью образуют 3-цианпиридин с выходами соответственно 50—60%
и 80-90 % [17, 50]. При нагревании 3-бромпиридина с метилатом натрия
в метиловом спирте при 150° в течение 48 час. удается получить 3-метокси-
пиридин с выходом 87% [48]. В аналогичных условиях действие аммиака
в присутствии сернокислой меди приводит к 3-аминопиридину с выходом
в 60—70% (стр. 426).
Превращение 3-бромпиридина в 3-цианпиридин при действии циани-
стой меди не кажется неожиданным, поскольку в подобных же условиях
бромбензол дает бензонитрил; более неожиданным с этой точки зрения можно
считать образование с хорошими выходами 3-метокси- и 3-аминопиридинов,
так как в аналогичных условиях бромбензол не дает анизола и анилина.
З-Бромпиридин при взаимодействии с бутиллитием образует 3-пиридилли-
тий [51], из которого путем прямой карбонизации углекислым газом, со-
держащим изотопный углерод (С13О2 и С14О2), удалось получить соответ-
ствующие никотиновые кислоты с углеродом С13 и С14 [52]:
L1C4H9
Z^|C*OOH
N
82%
Атом галогена, находящийся в положении 3 пиридинового ядра, обычно не
может быть замещен на водород при каталитическом гидрировании над
палладием на углекислом барии или над платиной в щелочном растворе,
хотя для 2- и 4-галогенпиридинов этот процесс протекает легко и получаются
соответствующие родоначальные пиридиновые соединения.
Если галоген, находящийся в положении 3, активирован присутствием
какой-либо .иета-ориентирующей группы в орто- или пара-положении
26 Заказ № 60*
402
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
к нему, то он легко может быть замещен на гидроксил. На это указывает, на-
пример, получение 3-оксиизоникотиновой кислоты при кипяченш-Г 3-хлор-
изоникотиновой кислоты с 50-процентным едким кали.
2-, 4- и 6-галогенпиридины. 1. Замена галогена на водород. Восстановле-
ние является простейшей реакцией замещения, на которую способны пири-
дины, содержащие галоген в положении 2, 4 и 6; оно осуществляется дей-
ствием обычных восстановителей (олово с соляной кислотой, цинк с серной
кислотой [53], иодистоводородная кислота [54]) или, лучше, каталитиче-
ским гидрированием над скелетным никелем в щелочном растворе или над
палладием, осажденным на карбонате или сульфате бария [55]. Примером,
иллюстрирующим относительную легкость замены галогена на водород,
может служить восстановление гексахлорпиколина XXX в 5-хлор-2-метил-
пиридин (XXXI) при действии иодистоводородной кислоты [54]:
С1
q/V
I
ci'( Jcci8
N
XXX
HJ
220°
XXXI
Устойчивостью к восстановительному отщеплению отличается, как видно,
только галоген, находящийся в p-положении. 2,6-Дихлорпиридин-4-карбо-
новая кислота при каталитическом гидрировании в присутствии никелевого
катализатора в растворе едкого натра восстанавливается до изоникотино-
вой кислоты [56].
СООН
N
Ha(Nl)
50°
СООН
о
Nz
Восстановительное отщепление галогена дает удобный метод элиминиро-
вания гидроксильных групп (или атома кислорода в N-алкилпиридонах)
путем замены их на галоген с последующим восстановлением. Этот метод
нашел свое применение для удаления излишних гидроксильных групп из
ядра пиридина, в многочисленных вариантах синтеза одного из витаминов—
пиридоксина (стр. 465) и алкалоида рицинина (стр. 435). Подбирая под-
ходящие условия реакции, можно из 2-хлор-5-нитропиридина получить
2-хлор-5-аминопиридин, восстанавливая только нитрогруппу. С другой
стороны, изменив условия восстановления, можно одновременно элиминиро-
вать галоген и таким образом получить 3-аминопиридин [57]. Этот метод
синтеза 3-аминопиридина оказывается более удобным, чем другие методы.
[f\NH2 На /4no2 Н2 lfVH2
Г]| I *~(Ni)	Г11 | (Pd/ВаСОз)-* || |
N	N	N
90%	93%
По другой схеме замену галогена в положении 2 на водород можно
осуществить, превращая галогенпиридин в соответствующее производное
гидразина и гидролизуя последнее кипячением с 10-процентным раствором
сернокислой меди [58 ,59]. Этот метод можно рассматривать как видоизменение
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
403
реакции восстановления гидразона по методу Кижнера—Вольфа. Гид-
разон, конечно, нельзя получить непосредственно из 2-оксипиридина.
/\
Jnhnh2
N
NNH.
2.	Замена галогена на окси- и меркаптогруппу. Галоген в 2- и 4-положе-
нии легко подвергается гидролизу, причем легкость такого гидролиза в боль-
шой степени Зависит от наличия в молекуле других заместителей. 2-Хлор-
пиридин при нагревании с едким кали до 175° дает 2-оксипиридин с выходом,
близким к количественному [60]. С другой стороны, 2-хлор-5-нитропиридин
в тех же условиях легко гидролизуется уже при 100°, тогда как 2-бром-6-ок-
сипиридин очень устойчив к гидролизу. Вибо [26], изучавший гидролиз
2,6-дибромпиридина XXXII, показал, что при нагревании его с 60-про-
центной серной кислотой при 160° в течение 4 час. образуется 2-бром-6-окси-
пиридин с выходом 53% . Более высокий выход последнего соединения (82%)
получается в том случае, когда гидролиз осуществляется нагреванием с
80-процентной фосфорной кислотой при 160° в течение 3 час. В противопо-
ложность этому соль четвертичного основания XXXIII превращается в со-
ответствующий пиридон XXXIV при действии раствора едкого натра при
комнатной температуре.

80% Н3РО4
РВгз
NaOH
Br1^ JOH
N
СН3 SO4CH3
XXXIII
Br^ J= О
N
СН_,
XXXIV
При кипячении 2-бромпиридина в течение 20 час. с гидросульфидом ка-
лия в растворе пропилового спирта Образуется 2-меркаптопиридин с вы-
ходом 83—87% [61].
3.	Замена галогена на алкоксигруппу. 4-Хлорлутидин при взаимодей-
ствии с метилатом натрия при 150° дает 4-метоксилутидин [62]. Примером,
указывающим на высокую реакционноспособность атома галогена в поло-
жении 2, служит превращение 2,3,5-трихлорпиридина (XXXV) в 2-этокси-
3,5-дихлорпиридин (XXXVI) при обработке XXXV этилатом натрия в ки-
пящем этиловом спирте [63].
+ NaOC2H5
Cl.Aci
+ NaCl
< Joc2H5
N
XXXVI
26*
404
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
2-Хлор-5-нитропиридин при взаимодействии с алкоголятами натрия при
80—90° легко дает соответствующий 2-алкокси-5-нитропиридин. Эта реак-
ция была обстоятельно исследована Фридманом с сотрудниками [64], кото-
рые получили таким образом большое количество эфиров указанного типа
с целью изучения их противотуберкулезного действия.
4.	Замена галогена на активный металл. Удалось ввести 2-бромпиридин
в реакцию Гриньяра, применяя реакцию сопровождения (бромистый этил +
+ магний) [65]. Образовавшийся бромистый 2-пиридилмагний по обычной
схеме реагирует с ацетофеноном, бензофеноном и этилбензоатом с образова-
нием соответственно метилфенил-(2-пиридил) карбинола (12%),' дифенил-
(2-пиридил) карбинола и фенилди-(2-пиридил) карбинола. В тех же условиях
реагирует с магнием и 2,6-дибромпиридин; полученное магниевое производное
при взаимодействии его с бензальдегидом дает нормальный продукт реакции—
2,6-ди-(фенилметилол)пиридин (XXXVII) наряду с некоторым количеством
продукта восстановления — фенил-(2-пиридил) карбинола (XXXVIII):
Mg
С2Н5Вг
с6н5сно
он он
с6щсн1( Jchc6h5
N
XXXVII
10%
- II |/он
JcHC6He
N
XXXVIII
5%
5.	Замена галогена на аминогруппу и замещенные аминогруппы. Реакция
2- и 4-галогенпиридинов с аммиаком и аминами идет с большей или меньшей
легкостью в зависимости от основности применяемого амина и пространствен-
ных факторов. Так, гидразин, являющийся сильным основанием, при на-
гревании с2-хлорпиридином при 100° в течение 4 час. образует с выходом 64%
(а, считая на израсходованный 2-хлорпиридин—количественно) 2-гидразино-
пиридин [66]; в то же время реакция 2-бромпиридина с аммиаком как более
слабым основанием требует нагревания в запаянных трубках до 200° в те-
чение 10 час., причем 2-аминопиридин образуется с выходом 60—70% [67].
Было найдено, что конденсацию 2-бромпиридина [68] и 4-хлорпири-
дина с замещенными аминами удобнее всего проводить в растворе пири-
дина с применением избытка амина, причем выходы достигают 80%. При
реакции 2-галогенпиридина с сульфамидами конденсация идет по амино-
группе или по амидной группировке в зависимости от того, применяют ли
в качестве катализатора основание или нет [69].
нейтральная
H2NC6HtSO2NH2
^NHC6H4SO2NH2
N
Na2CO3
NHSO2C6H4NH
i
Бенке [70] нашел, что гетероциклические соединения с атомом галогена
в a-положении конденсируются с ароматическими аминами в водных раство-
рах кислот, давая хорошие выходы продуктов реакции; следует отметить,
что присутствие даже небольших количеств основания затрудняет реакцию.
Этот случай представляет собой прямую противоположность обычному
приему, согласно которому освобождающийся галогеноводород связывается
основанием, например поташом. Крэйго и Гамильтон [71] использовали этот
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
405
метод для конденсации 2-хлор- и 2-хлор-5-нитропиридина с о-, м- и п-арса-
ниловыми кислотами, причем выходы продуктов реакции составляли 52—73% .
Весьма интересно, что 2,4,6-трибромпиридин (XXXIX) при непосред-
ственном взаимодействии с аммиаком не дает 2,4,6-триаминопиридина.
После 11-часового нагревания трибромпиридина с концентрированным
водным аммиаком при 200° замещаются только 2 атома галогена и образуется
2,6-диамино-4-бромпиридин, структура которого была подтверждена вос-
становлением его в 2,6-диаминопиридин [72].
NHjOH
200°
XXXIX
Н2
/ч
нД Jnh2
N
Аналогично ведет себя при реакции с аммиаком и 2,4-дихлор-6-аминопири-
дин, из которого получается только 2,6-диамино-4-хлорпиридин. Подобное
поведение полигалогенпиридинов находит свою аналогию в ряду пирими-
дина и триазина; замена каждого следующего атома галоида осуществляется
с большим трудом. Однако в условиях реакции с аммиаков, применен-
ных для 2,4,6-трибромпиридина (XXXIX), 2,4,6-трихлорпиримидин XL
и 2,4,5-тр'ихлор-сими.-триазин XLI полностью обменивают все атомы гало-
гена на аминогруппы. Эти факты подтверждают общее положение, согласно
которому атомы галогена в 2-,4- и 6-положении пиридинового ядра (например,
в XLII) являются значительно менее активными, чем соответствующие
галогены в пиримидине и симм.-триазине.
С1
С1Ъ
N
XL
Cl
N N
С1\ JC1
N
XLI
Замещенные галогенпиридины, подобные 2-хлор-З-аминопиридину также
являются подходящими объектами для использования в реакциях замены
галогена при действии аммиака, аминов или алкоголятов натрия [19}.
В частности, этим путем был получен ряд интересных о-диаминов [73].
6. Конденсация с малоновым эфиром. 4-Хлор-2,6-дикарбэтоксипири-
дин'(XLIII) вступает в конденсацию с натрмалоновым эфиром; после гид-
ролиза и декарбоксилирования продукта реакции была получена 4-метил-
пиридин-2,6-дикарбоновая кислота (XLIV) с сумйарным выходом 35% [74].
Тем же путем при конденсации XLIII с диэтиловым эфиром
ч- Н2С(СООС2Н5)2
NaOC2H5
НС(СООС2Н5)2
С2Н50сД ^СООС2Н5
Н2О
ТГ -
XLIV
этилмалоновой кислоты была получена 4-пропилпиридин-2,6-дикарбоновая
кислота. Используя аналогичную реакцию, из З-нитро-4-метоксипиридина
406
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
можно получить этиловый эфир 4-(3-нитропиридил) малоновой кислоты,
который после гидролиза и декарбоксилирования дает З-нитро-4-метилпи-
ридин [75]. Промежуточно образующиеся производные 4-пиридилуксусной
кислоты не удалось выделить ни в одном из описанных выше случаев вслед-
ствие того, что они легко подвергаются декарбоксилированию (стр. 462).
З-Бромметилпиридин реагирует с натрмалоновым эфиром по обычной
схеме, однако соответствующая конденсация с 2-бромпиридином *не дала
положительного результата [76].
Активация галогена. Реакционноспособность галогена, стоящего в по
ложении 2 и 4, может быть увеличена, если в орто- или «ара-положении
к нему находится жета-ориентирующая группа. Именно по этой причине
2-хлор-5-нитропиридин (стр. 420) является столь ценным исходным веществом
для синтеза многих соединений. В работе Манджини [77] приводится срав-
нение реакционноспособности атома хлора в 2-хлор-5-нитропиридине и
2,4-динитрохлорбензоле. На основании изучения ряда конкурирующих
реакций автор пришел к выводу, что галоген в 2,4-динитрохлорбензоле актив-
нее, чем галоген в хлорнитропиридине.
Активирующее влияние, оказываемое нитрогруппой на атом галогена,
ярко иллюстрируется сравнением реакционноспособности 2-хлор-5-нитро-
пиридина и 2-хлор-5-аминопиридина. Если первый из них смешать с морфо-
лином, то уже при комнатной температуре происходит самопроизвольная
реакцйя и через 15—20 мин. получается с хорошим выходом 2-морфолино-
5-нитропиридин [71,78]. С другой стороны, 2-хлор-5-аминопиридин после
нагревания его в запаянной трубке с избытком морфолина и медной бронзой
в течение 8 час. при 208° на 80% возвращается из реакции неизмененным [78].
Атом хлора в 2-хлор-5-нитропиридине легко замещается на остаток
гидразина [79], диалкиламиногруппу и другие замещенные аминогруп-
пы [71,78], алкоксигруппу [64,80], меркаптогруппу [81] и на гидроксил [79].
Столь же легко он реагирует с сульфидом натрия, образуя замещенный
дипиридилсульфид [82].
NaOC4H9
1 час, 100’
H2NNH2
самопроизвольно
конц. HC1, 150’
или 8% NaOH, 100°
HN(C5H10).
самопроизвольно
H2N(CH2)4N(CH2CH2)2O
самопроизвольно
KHS
раствор в СН30Н, 50°
Na2S
H2(Pt) ИЛИ
Zn и HC1
C5H3N-5-NO2-2-OC4H9
C5H3N-5-NO2-2-NHNH2
C5H3N-5-NO2-2-OH
C5H3N-5-NO2-2-NC5H10
90%
хороший
93%
C5H3N-5-NO2-2-NH(CH2)4N(CH2CH2)2O 98%
C5H3N-5-NO2-2-SH
90%
C5H3N-5-NO2-2-S-2'-C5H3N-5'-NO2
CsH3N-5-NH2-2-C1
80%
3. ГАЛОГЕНПИРИДИНЫ
407
Столь же активен и атом хлора в 4-хлор-З-нитропиридине [75, 83—851, и,
насколько позволяют судить изученные для него реакции, его поведение
вполне аналогично поведению атома хлора в 2-хлор-5-нитропиридине.
Галоген в З-хлорпиридин-4-карбоновой кислоте также активен в определен-
ной степени, что видно из относительной легкости его гидролиза, приводя-
щего к З-оксипиридин-4-карбоновой кислоте [86]. В литературе имеются
указания, противоречащие изложенному выше. Согласно этим данным [87],
2-хлор-5-йитропиридин при взаимодействии с этилатом натрия и с цианистым
натрием дает только продукты разложения.
Относительная реакционноспособность атомов хлора в различных
положениях пиридинового ядра хорошо видна из результата гидролиза
гексахлор-2-пиколина XXX:	/
С1	С1
с1|/\	80% H2SOJ
С1![ Jccis	НС)1( Jcooh
N	N
ххх
Интересно сопоставить полученный результат с восстановлением гексахлор-
пиколина (стр. 402).
Поведение галогенпиридинов в условиях синтеза дип-иридилов по методу
Ульмана уже рассматривалось выше.
ЛИТЕРАТУРА
1-. W i b a u t et al., Rec. trav. chim., 64, 55 (1945).
W i b a u t, Rec. trav. chim., 51, 940 (1932).
Bickel, Rec. trav. chim., 58, 994 (1939).
Wagtendon k, Rec. trav. chim., 60, 22 (1941).
n, G о e s e, J. Am. Chem. Soc., 65, 2227 (1943).
2. H e r t о g,
3. W i b a u t,
4. Wi b aut,
5. M с E 1 v a i
6.	Maier-Bode, Ber., 69, 1534 (1936).
7.	Englert, M с E 1 v a i n, J. Am. Chem. Soc., 51, 863 (1929).
8.	W i b a u t, Nicolai, Rec. trav. chim., 58, 709 (1939).
9.	Rodewald, Plazek, Ber., 70, 1159 (1937).
10.	Kuhn, Richter, J. Am. Chem. Soc., 57, 1927 (1935).
11.	McBee, Hass, Hodnett, Jnd. Eng. Chem., 39, 389 (1947).
12.	Sei 1, J. Chem. Soc., 93, 1993 (1908).
13.	Graf, J. prakt. Chem., [2] 133, 19 (1932).
14.	C a s e, J. Am. Chem. Soc., 68, 2576 (1946).
15.	A.	E.	Ч и ч и б	а б и	н,	Л.	С.	T я ж e л о в а, ЖРХО,	50,	438 (1920).
16.	А.	Е.	Ч и ч и б	а б и	н,	А.	В.	Кирсанов, Вег., 61,	1236	(1928).
17.	С а 1 d	w е 1 1, Tyson,	Lauer, J. Am. Chem. Soc., 66, 1481 (1944).
18.	A.	E.	Ч и ч и б	а б и	н,	А.	Ф.	Егоров, ЖРХО, 60,	683	(1928).
19.	S	c h i c k h, В i n z, Schulz, Ber., 69, 2593	(1936).
20.	R	ei t mann, Hecht, пат. США 2064944 [С. A.,	31,	817 (1937)].
21.	В	i n z, M a i e r - В о d e, Z. angew. Chem., 49,	486	(1936).
22.	В	u r g e r, Bailey, J. Am. Chem. Soc., 68,	520	(1946).
23.	D о h r n, Diedrich, Ann., 494, 284 (1932).
24.	Lerch, Monatsh., 5, 367 (1884).
25.	Wibaut, Speekman, Wagtendonk, Rec. trav. chim., 58, 1100 (1939).
26.	W i b a u t, H a a у m a n, Van Dijk, Rec. trav. chim., 59, 202 (1940).
27.	L e v e 1 t, Wibaut, Rec. trav. chim., 48, 469 (1929).
28.	Maier-Bode, Aitpeter, Das Pyridin und seine Derivate, Wilhelm
Knappe Halle, Saale, 1934, S. 76—87, 159—162, 258—263.
29.	W i b a u t, В г о e k m a n, Rec. trav. chim., 58, 885 (1939).
30.	Wibaut, Broekman, Rec. trav. chim., 60, 207 (1941).
31.	Sell, Doot son, J. Chem. Soc., 73, 432 (1898).
32.	Sell, D о о t s о n, J. Chem. Soc., 73, 442 (1898).
33.	S e у f f e r t h, J. prakt. Chem., [2] 34, 241 (1886).
34.	Fischer, Ber., 32, 1297 (1899).
35.	Steinhauser, Diepolder, J. prakt. Chem., [2] 93, 387 (1916).
408
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
36.	Rath, Ann., 486, 71 (1931).
37.	Graf et al., Ber., 61, 2202 (1928); 64, 21 (1931); J. prakt. Chem., [2] 133,36 (1932).
38.	Craig, J. Am. Chem. Soc., 56, 232 (1934).
39.	Case, J. Am. Chem. Soc., 68, 2574 (1946).
40.	A 1 1 e n, T h i r t 1 e, Org. Syntheses, 26, 16 (1946).
41.	A. E. Ч и ч и б а б и н, ЖРХО, 47, 1571 (1915); 46, 1236 (1914).
42.	Ber., 57, 791 (1924).
43.	Graf, J. prakt. Chem., [2] 133, 36 (1932).
44.	P a г к e r, S h i v e, J. Am. Chem. Soc., 69, 63 (1947).
45.	Koenigs, Mi el ds, G u r 1 t, Ber., 57, 1179 (1924).
46.	A. E. Ч и ч и б а б и н, M. Д. Рязанцев, ЖРХО, 47, 1571 (1915).
47.	R о e, Hawkins, J. Am. Chem. Soc., 69, 2443 (1947).
48; Koenigs, Gerdes, S i г о t, Ber., 61, 1022 (1928).
49.	К о e 1 s c h, Whitney, J. Org. Chem., 6, 795 (1941).
50.	McElvain, Goese, J. Am. Chem. Soc., 63, 2283 (1941).
51.	G i 1 m a n, Spatz., J. Am. Chem. Soc., 62, 446 (1940).
52.	Murray, Foreman, Langham, Science, 106, 277 (1947).
53.	Sc h roe ter et al., Ber., 65, 432 (1932).
54.	Ost, J. prakt. Chem., [2] 27, 257 (1883).
55.	В r u c e et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 157 (1945); 66, 2092 (1944).
56.	W i b a u t, Rec. trav. chim., 63, 141 (1944).
57.	В i n z, S c h i с к h, Ber., 68, 320 (1935).
58.	Thielepape, Sprechelsen, Ber., 55, 2929 (1922).
59.	Buch i, Labhart, Ragaz, Helv. Chim. Acta, 30, 513 (1947).
60.	Rath, англ. пат. 288628 [С. A., 23, 607 (1929)].
61.	T h i r t 1 e, J. Am. Chem. Soc., 68, 242 (1946).
62.	Conrad, Eckhardt, Ber., 22, 73 (1889).
63.	Koenigs, Geigy, Ber., 17, 1832 (1884).
64.	F r i e d	m a n	et	al., J.	Am.-Chem. Soc., 69, 1204 (1947).
65.	P г о о s	t, W	i b	a u t,	Rec. trav. chim., 59, 971 (1940).
66.	F a r g h e r, Furness, J. Chem. Soc., 107, 688 (1915).
67.	H e r t о	g, W	i b	a u t,	Rev. trav. chim., 55, 122 (1936).
68.	W h i t m о r e	et	al., J. Am. Chem. Soc., 67, 393 (1945).
69.	P h i 1 1 i p s, J. Chem. Soc., 1941, 9.	•
70.	Banks, J. Am. Chem. Soc., 66, 1127 (1944).
71.	C r a g о e, Hamilton, J. Am. Chem. Soc., 67, 536 (1945).
72.	Wibaut, Rickel, Brandon, Rec. trav. chim., 58, 1124 (1939).
73.	S c h i с к h, герм. пат. 667219 [С. A., 33, 2150 (1939)].
74.	Koenigs, Jaeschke, Ber., 54, 1351 (1921).
75.	Bremer, Ann., 529, 290 (1937).
76.	К u h n, Richter, J. Am. Chem. Soc., 57, 1927 (1935).
77.	M a n g i n i, F r e n g u e 1 1 i, Gazz. chim. ital., 69, 86 (1939) [C. A., 33, 5398(1939)].
78.	E a r 1 Chapin, Ph. D. Thesis, The Pennsylvania State College, 1945,
p. 76—83.
79.	Англ. пат. 255811 [С. A., 21, 2906 (1927)].
80.	Caldwell, Kornfeld, J. Am. Chem. Soc., 64, 1696 (1942).
81.	Kochendoerfer, пат. США 1 753 658 [С. A., 24, 2471 (1930)].
82.	Surrey, Lindwall, J. Am. Chem. Soc., 62, 173 (1940).
83.	Medicine in Its Chemical Aspects, Vol. Il, J. G. Farbenindustrie A. G., 1934, p. 367.
84.	К о e n i g s, F r e t e r, Ber., 57, 1187 (1924).
85.	Koenigs, F e 1 d e, Ber., 60, 2106 (1927).
86.	Meyer, Graf, Ber., 61, 2202 (1928).
87.	M. Г. Быстрицкая, А. В. Кирсанов, ЖОХ, 10, 1101 (1940).
Часть 4
ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
Единственные в своем роде таутомерные отношения оксипиридинов
делают, эту группу соединений одной из наиболее интересных и многообраз-
ных как в отношении их реакций, так и методов синтеза. Наряду с незаме-
щенными оксипиридинами изучено также большое количество их производ-
ных, содержащих амино-, нитро-, циан-, сульфогруппы, а также галоген,
алкильные и карбоксильные группы. Все эти соединения имеют всегда более
высокие температуры плавления и температуры кипения, чем соответствую-
щие производные бензола.
к. ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
40»
Для N-метилпиридонов характерны также высокие температуры кипе-
ния и плавления, как и для оксипиридинов; однако в отличие от этих сое-
динений метоксипиридины по своим константам существенно не отличаются
от своих ароматических аналогов. То обстоятельство, что 3-оксипиридин,
неспособный существовать в пиридонной форме, имеет более высокую тем-
пературу плавления, чем 2-оксипиридин, показывает, что высокоплавкость
оксипиридинов определяется не только их способностью существовать
в форме пиридонов. Высокие температуры плавления, свойственные всем
оксипиридинам, являются следствием их амфотерного характера, что можно
представить структурой биполярного иона (Б).
s А-°*
N
Н
Б
Спектроскопические исследования, связанные с вопросами изучения струк-
туры' оксипиридинов, уже рассматривались выше (стр. 338).
Всем оксипиридинам свойственна типичная для фенолов реакция с хлор-
ным железом (хотя окраска, которую дают 2- и 4-оксипиридины, более сла-
бая); все оксипиридины способны также к сочетанию ссолями диазония [1,2].-
К этому следует добавить, что способность к электрофильному замещению
у всех оксипиридинов значительно Выше, чем у самих пиридинов. Сущест-
вует вместе с тем ряд реакций, в которых проявляется заметное отличие в
свойствах оксипиридинов. Эти реакции наряду с методами получения будут
рассмотрены в следующем разделе.
Синтез оксипиридинов
Синтез из соединений, не содержащих пиридинового ядра. Большое
количество оксипиридинов было получено из соединений алифатического ряда
с помощью методов.,.которые были рассмотрены выше (стр. 349 и сл.). В ка-
честве примера можно привести синтез 4,6-диметил-2-окси-3-карбэтоксипири-
дина (I) конденсацией ацетилацетонимина с малоновым эфиром в присутствии
натрия [3]. Ацетилацетонимин можно заменить различными ,8-дикетонами
и эфирами р-кетокислот, проводя реакцию в присутствии аммиака; вместо
малонового эфира можно применять p-аминокротоновый эфир или амид
ацетоуксусной кислоты*. Сочетание различных реагентов этого типа дает
возможность получать большое количество различных оксипиридинов.
Значение получаемых соединений в качестве промежуточных продуктов
в синтезе возрастает в значительной мере благодаря тому, что карбоксиль-
ная группа может быть удалена посредством омыления с последующим
* Очень удобный метод синтеза ранее труднодоступных а’-алкил-а-пиридонов раз-
работан в последнее время Н. К. Кочетковым. При конденсации легкодоступных ацета-
лей р-кетоальдегидов с цианацетамидом в присутствии пиперидина с выходами 65—80%.
могут быть получены 2-окси-3-циан-6-алкилпиридины
СН(0С2Н5)2
I
RCO
h2ccn
I
СО - >
I
h2n
Последние после омыления и декарбоксилирования образуют 6-алкил-2-оксипиридины
(а'-алкил-а-пиридоны). Общий выход по трем стадиям, считая на ацеталь кетоальдегида,,
составляет около 40%. ДАН 84, 289 (1952).—Прим. ред.
410
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
декарбоксилированием (I—II):
СН3
Н-С	СН2—СООС2Н5
CH..J	+ i=o
\н2 СгНзО7
СНз
/\соос2н5
СнД J= о
N
~СО2
СНз
/\СООС2Н6 Изо
сЦ Joh
N
I
Циклизация производных замещенных глутаконовых кислот дает непосред-
ственно 2,6-диоксипиридины. Синтез, предложенный Руэманом и Браунин-
гом [4] и подробно разработанный Торпом [5], состоит в обработке эфира
а,у-дицианглутаконовой кислоты III разбавленной соляной кислотой, в ре-
зультате чего указанный эфир гидролизуется до амида IV, который в свою
очередь претерпевает замыкание цикла с образованием производного 2,6-ди-
оксипиридина V.
Н
С2Н5ООС —С	СН— СООС2Н5
I I
C=N C=N
ш
Н20
HC1
, S \
С2Н5ООС — С	СН — COOC2HS
о = (!:	с=о
nh2 i!h2
IV
с2н5 оос/\соос2 н5
но^ Joh
N
V
При ступенчатом гидролизе продукта реакции вначале образуется 2,6-дио-
кси-3-карбэтоксипиридин и затем 2,6-диоксипиридин. Синтез последнего
соединения путем непосредственной конденсации глутаконовой кислоты
с аммиаком встречает затруднения в связи с тем, что 2,6-диоксипиридин
очень быстро окисляется на воздухе [5].
Второй общий метод синтеза оксипиридинов, имеющий важное значение,
состоит в превращении различных пиронов в пиридоны. Этот метод ограни-
чивается только доступностью соответствующих пиронов (см. гл. VII).
Дегидрацетовая кислота VI, легко получаемая из ацетоуксусного
эфира, служит важным источником для синтеза двух оксипиридинов [6].
При кипячении VI с концентрированной соляной кислотой происходит
раскрытие кольца и декарбоксилирование, причем образуется 1,5-дикетон,
который не изолируется, а в процессе реакции теряет воду и дает 2,5-диметил
f-пирон. Последний при обработке аммиаком превращается в 2,6-диметил-
4-оксипиридин (4-лутидон) (VII). Реакция может быть осуществлена в одну
4. ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
411
стадию при нагревании VI с концентрированным аммиаком при 120° в закры-
том сосуде в течение 6—8 час. (выход 75%).
О
Д о
НС \h-С- СНз
•н он
концентрированная
НС1
NH4OH
+
ОН
' сн3![ Jch3
N
VII
VI	VIII
Если дегидрацетовую кислоту нагревать при 135° с 90-процентной серной
кислотой, то образуется б-метил-2-окси-у-пирон, который после обработки
аммиаком дает 2,4-диокси-6-метилпиридин (VIII). Число различных окси-
пиридинов, которые могут получаться этим и подобными способами, слишком
велико, чтобы рассматривать их здесь подробно, и читателю следует обра-
титься к обзору этого вопроса в монографиях Холлинза, а также Майер-
Боде и Альтпетера.
Синтез из соединений пиридинового ряда. 1. Посредством гидролиза, 
Оксипиридины могут быть легко получены гидролизом различных произ-
водных пиридина — 2- и 4-галогенпиридинов, алкоксипиридинов, пири-
динсульфокислот и некоторых специфических производных, подобных
хлористому 4-пиридилпиридинию. Поскольку, наоборот, многие 2- и 4-гало-
генпиридины и 2- и 4-алкоксипиридины получаются из оксипиридинов,
гидролиз указанных выше соединений в целях синтеза имеет ограниченное
значение. Но в том случае, когда галогенпиридины могут получаться пря- х
мым путем, их гидролиз приобретает препаративный интерес. Примером
может служить синтез 2-окси-6-бромпиридииа частичным гидролизом 2,6-ди-
бромпиридина (стр. 403) и получение 4,5-дихлор-6-оксипиридин-2-карбо-
новой кислоты гидролизом гексахлорпиколина.
При восстановлении 2-хлор-5-нитропиридина (IX) в спиртовом растворе
едкого натра образуется с хорошим выходом 2-этокси-5-аминопиридин (X),
который легко гидролизуется при кратковременном кипячении с 6 н.
соляной кислотой до 2-окси-5-аминопиридина (XI) [7,8].
с2н5он
NaOH
н2
СМ?
h2n.A|
Joc2H5
N
х
НС1
XI
412	VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Аминогруппа в пиридиновом цикле обычно не очень легко подвергается
гидролизу. Если она находится в положении 2 или 4 и активирована при-
сутствием щета-ориентанта например нитрогруппы, в орто- или пара-
положении, то гидролиз осуществляется относительно легко как в кислых,
так и в щелочных растворах, примером чему может служить гидролиз 3-нит-
ро-4-аминопиридина до З-нитро-4-оксипиридина [9].
Для получения 4-оксипиридина особенно важным методом является
гидролиз, хлористого 4-пиридилпиридиния. При гидролизе хлоргидрата
хлористого 4-пиридилпиридиния (XII) водой'при 150° в течение 8 час. выход
7-пиридона XIII составляет 84% [10]. При этом другая половина молекулы
превращается в глутаконовый альдегид (XIV) или какое-либо его производ-
ное. Видоизменение этого метода, согласно которому гидролиз осуществляют
кипячением водного раствора XII в течение 60 час., позволяет получать
4-оксипиридин с выходом 60%, считая на сырой продукт реакции [11].
Если учесть, что исходный хлоргидрат хлористого 4-пиридилпиридиния
получается с выходом около 60%, то общий выход 4-оксипиридина из пири-
дина составляет 35—40%.
СЕ
XII
-> НО\ ^N-HC1 + nh4ci + осн—сн = сн—СН2СНО
хш	XIV
2.	Из сульфокислот. Из методов синтеза, рассматриваемых в этом раз-
деле, общее значение для получения 3-оксипиридина имеет только аммоно-
лиз 3-оксипиронов, например койев^й и коменовой кислот. Другим ценным
методом синтеза 3-оксипиридинов является сплавление пиридинсульфокис-
лот с едким кали при нагревании пиридин-3-сульфокислоты с четырехкрат-
ным избытком едкого кали при 170° в течение 1—2 час. [12]. Образуется
3-оксипиридин с количественным выходом. По имеющимся данным для 4-ме1-
тил-3-оксипиридина выход составляет 60—70% [13]. Описано также приме-
нение этого метода для синтеза 2-метил-5-оксипиридина [14,15] и 2-метил-5-
этил-3-оксипиридина [13].
3.	Из аминопиридинов. Все аминопиридины при обработке их азоти-
стой кислотой образуют оксипиридины. Легко доступный 2-аминопиридин
реагирует с азотистой кислотой на холоду в растворе разбавленной серной
кислоты; при обработке образовавшегося раствора 25-процентным едким
натром натриевая соль 2-оксипиридина выделяется в виде бесцветных таб-
личек [16]. При синтезе 2-галогенпиридинов действием на аминопиридин
азотистой кислоты в концентрированной соляной или бромистоводородной
кислоте в качестве побочного продукта всегда образуются некоторые коли-
чества 2-оксипиридина. Последний в некоторых случаях может быть главным
продуктом реакции [15].
Диазотирование 3-аминопиридина в серной кислоте протекает, как
и следовало ожидать, вполне аналогично диазотированию анилина; обра-
зовавшаяся соль диазония при нагревании с водой дает с хорошим выходом
3-оксипиридин. Поскольку 3-аминопиридин является менее доступным
продуктом, чем пиридин-3-сульфокислота, в качестве препаративного метода
синтеза 3-оксипиридина следует предпочитать щелочной плав пиридинсуль-
фокислоты В общем получение оксипиридинов' путем взаимодействия ами-
нопиридинов с азотистой кислотой можно признать удобным лишь для тех
аминов, которые легко доступны и получаются либо прямым аминированием,
либо нитрованием соответствующих замещенных пиридинов с последующим
i. ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
413
восстановлением. Первое относится исключительно к производным 2-и
4-оксипиридинов, тогда как путь через нитрование и восстановление почти
во всех случаях приводит к 3-оксипиридинам.
4.	Прямое введение оксигруппы. Наконец, некоторые оксипиридины
могут быть получены прямой заменой водорода ядра на гидроксильную
группу. Чичибабин [17] нашел, что при взаимодействии расплавленного
едкого кали с парами пиридина при 300—320° образуется 2-оксипиридин.
Еще до этого было известно [18], что вторую гидроксильную группу можно
ввести в 3-оксипиридин (но не в 2-оксипиридин) при сплавлении его с едким
натром при 290—310°. Полученное с выходом 40—50% вещество было при-
нято автором за 2,5-диоксипиридин, однако, позднее было установлено,
что оно является 2,3-диоксипиридином [19]. По имеющимся сведениям,
хинолиновая кислота аналогичным образом дает 6-оксихинолиновую кислоту
с выходом 50% [20].
Реакции
З-Оксипиридины. Как указывалось при рассмотрении структуры окси-
пиридинов (стр. 341), 3-оксипиридин ведет себя как более или менее типичный
фенол: он дает окраску с хлорным железом, метилируется до 3-метоксипи-
ридина, ацетилируется до 3-ацетоксипиридина и вступает в реакцию с фор-
мальдегидом, образуя 2-метилол-З-оксипиридин [21]:
/Чон	/Чон
II J +	“ II Jch,oh
N	N
Структура последнего соединения была установлена путем окисления его
в 3-оксипиколиновую кислоту. Реакция 3-оксипиридина с формальдегидом
наглядно показывает пониженную активность пиридинового ядра сравни-
тельно с активностью ядра фенола: в то время как реакция фенола с фор-
мальдегидом с большим трудом поддается регулированию и ведет к образо-
ванию полимеров, реакция 3-оксипиридина регулируется легко. Реакция
Манниха*, столь характерная для фенолов, изучена на примере 2-метил-
5-оксипиридина, который при конденсации с формальдегидом и диэтиламином
образует 2-метил-4-(или 6-) диэтиламинометил-5-оксипиридин [22,23]**:
CH2N(C2H5)2
Аон	______-> (А°н
I I + СН2О + HN(C2H5)2	62-650/.
//	СНз' }
N	N
З-Оксипиридин энергично реагирует со смесью азотной и серной кислот,
и если не принимать мер предосторожности, то наступает разрушение пири-
динового цикла [18]. Если же условия реакции строго выдерживать, то из
реакционной смеси удается выделить два мононитро-3-оксипиридина и один
динитро-3-оксипиридин [24]. Плазек [25—27], исследовавший нитрование,
сульфирование и иодирование 3-оксипиридина, показал, что во всех этих
реакциях имеет место преимущественно opmo-замещение. При сульфиро-
вании 3-аминопиридина и последующей обработке продукта реакции
* См. примечание редактора на стр. 170.
** В работе Брауна и Миллера [22] ошибочно считалось, что в реакцию был взят
2-метил-З-оксипиридин. Позднее было показано [15], что исходным веществом в данном
случае был 2-метил-5-оксипиридин.
414
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
I I HNO3
азотистой кислотой образуется оксипиридинсульфокислота, идентичная с ки-
слотой, получаемой прямым сульфированием 3-оксипиридина:
%ОН	i/Soh
H2(Pt) hno2
\	\ Jno2 *	![ Joh
NN	N
H2SO4
~ - ।
Основным фактом, свидетельствующим о структуре продукта сульфирова-
ния, является отличие соединения, полученного при сульфировании 3-ами-
нопиридина, от другой 3-аминопиридинсульфокислоты, полученной вполне
определенным путем, изображенным на схеме XV—XVI:
hs( J
N
XV
КМ1Ю4
XVI
Гораздо легче поддается контролю реакция нитрования 3-алкоксипиридина.
В первых работах, посвященных нитрованию 3-этоксипиридина, имелись
данные о том, что замещение идет в «ара-положение, и продукт реакции
был принят за 5-этокси-2-нитропиридин [28]. Однако последующие работы
указывают на то, что главным продуктом нитрования является З-этокси-2-нит-
ропиридин и, таким образом, замещение направляется в орто-положе-
ние [19, 29]. Детальное исследование нитрования 3-метоксипиридина пока-
зало, что при действии смеси дымящей азотной и концентрированной серной
кислот образуется З-метокси-2-нитропиридин (выход около 55%), который
при обработке азотной кислотой более высокой концентрации дает 2,6-ди-
нитро-3-метоксипиридин [13]. Динитропродукт более удобно получать
в одну стадию (XVII—XVIII).
|JJoCH3	/\осн3	/Чосн3
\ J	\ Jn°2	оД Jno2
N	n'	N
XVII	XVIII
Конц. H2SO4, дымящая HNOs, 6 час., выход 55%
Итак, при нитровании 3-оксипиридина, а равно и при его сульфировании
и иодировании предпочтительно имеет место opmo-замещение. Это находится
в согласии с общеизвестным фактом, что фенол при нитровании образует
30—40% о-нитрофенола и лишь 14% пара-изомера.
Сульфирование 3-оксипиридина 100-процентной серной кислотой в при-
сутствии сульфата ванадия в качестве катализатора дает 3-оксипиридин-
2-сульфокислоту [24]. О хлорировании и бромировании 3-оксипиридина
сведений в литературе не имеется; иодирование иодом в растворе йодистого
I. ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
415
калия [19,25] на холоду приводит к образованию З-окси-2-иодпиридина
наряду с дииод- и трииодзамещенными неизвестной структуры, причем
реакция, повидимому, идет по схеме, аналогичной нитрованию 3-метокси-
пиридина.
2- и 4-оксипиридины. Хотя 2-оксипиридин в некоторой мере ведет себя
подобно фенолу, однако эти свойства у него в значительной мере ослаблены,
что проявляется в меньшей активности в ряде реакций. Так, 2-оксипиридин
дает с хлорным железом только слабое красное окрашивание вместо интен-
сивного фиолетового. С другой стороны, 2-оксипиридин очень легко галоге-
нируется и нитруется (сульфирование, повидимому, не изучено), причем
замещение, как и следовало ожидать, направляется в положения 3 и 5.
Галогенирование хлором в четыреххлористом углероде [30], бромной во-
дой [31] и иодом или хлористым иодом [30, 32, 33] приводит вначале к обра-
зованию 2-окси-5-галогенпиридина и затем к 2-окси-3,5-дигалогенпиридину.
В этих реакциях наиболее реакционноспособен иод, наименее — хлор. Дига-
логензамещ^нные получаются очень легко, однако получить более высоко-
галогенированные продукты очень трудно.
При нитровании 2-оксипиридина в серной кислоте при 40°, по данным
Чичибабина [34], образуется 2-окси-З-нитропиридин наряду с небольшим
количеством 2-окси-5-нитропиридина. Преимущественное образование
2,3-замещенного находится в согласии с результатами аналогичного нитрова-
ния фенола, однако при нитровании 2-аминопиридина результат противо-
положен. Нитрат 4-оксипиридина при взаимодействии со смесью дымящих
азотной и серной кислот при 100° образует З-нитро-4-оксипиридин с выходом
70% [9, 35, 36].
Наиболее сильно отличают поведение 2-оксипиридина от поведения
фенола реакции алкилирования. В то время как фенол при обработке диме-
тилсульфатом или иодистым метилом в щелочном растворе дает анизол
с превосходным выходом, 2-оксипиридин в аналогичных условиях образует
в основном М-метил-2-пиридон [37]. В то же время при обработке 2-оксипи-
ридина в нейтральном растворе диазометаном единственным продуктом реак-
ции является 2-метоксипиридин [38]. Структура обоих продуктов метили-
рования не вызывает сомнений, поскольку при обработке 2-оксипиридина
хлорокисью образуется 2-хлорпиридин, который в свою очередь при взаимо-
действии с метилатом натрия дает 2-метоксипиридин. Результаты метили-
рования показывают, что в нейтральных и кислых растворах соединение реа-
гирует в форме оксипиридина, в щелочных же—в форме пиридона. Серебря-
ная соль 2-оксипиридина при обработке иодистым метилом дает смесь
примерно равных количеств Ь1-метил-2-пиридона и 2-метоксипиридина; этот
факт не противоречит вышеуказанному положению, если учесть слабую основ-
ность окиси серебра*.
4-Оксипиридин при взаимодействии с диазометаном дает смесь 4-метокси-
пиридина и М-метил-4-пиридона; это указывает на то, что пиридонная форма
выступает в более явной форме, чем у 2-оксипиридина. Прямое метилирова-
ние диазометаном или обработка серебряной соли 2- и 4-оксипиридина
иодистым метилом не может служить для получения метоксипроизводных.
В этом случае, когда необходимо получить чистый алкоксипиридин, лучше
превращать оксипиридин в хлорпроизводное и последнее обрабатывать соот-
ветствующим алкоголятом натрия.
* Более правильное толкование результатов алкилирования пиридонов можно,
очевидно, дать, если учесть представление о переносе реакционного центра в системах
подобного типа [А. Н. Несмеянов и И. Ф. Луценко, ДАН 59, 707 (1948)].—
Прим. ред.
416
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
В противоположность изложенным способам метилирования, которые
обычно приводят к образованию смесей при алкилировании натриевых солей
2- и 4-оксипиридинов (или алкилировании в концентрированных растворах
едкого натра) образуются почти исключительно N-алкилпиридоны. Это поло-
жение распространяется на оксипиридины столь различной структуры, как
2-оксипиридин-5-арсиновую кислоту [39], 2-окси-5-иодпиридин, 2-окси-5-ни-
тропиридин [40], 2,4-диокси-3-циан-6-хлорпиридин [41] и 2-окси-З-нитро-
5-иодпиридин [41]; однако реакция метилирования 2-меркаптопиридина
идет по иному пути, и при проведении ее действием йодистого метила в щелоч-
ных растворах образуется исключительно 2-метилмеркаптопиридин [42].
Непригодна она также и для ацилирования пиридинов, так как, по данным
Чичибабина и Опариной [43], при взаимодействии 2-оксипиридина с хло-
ристым бензоилом в концентрированном растворе едкого натра образуется
2-пиридилбензоат, а обработка натриевой соли 2-оксипиридина хлористым
ацетилом приводит к 2-пиридилацетату [44]. Полученные таким способом
соединения чрезвычайно легко гидролизуются и в этом отношении совер-
шенно непохожи на обычные ацилированные фенолы.
Присутствие в молекуле 2-оксипиридина жета-ориентантов в положе-
ниях 3 или 5, повидимому, благоприятствует проявлению пиридонной формы
соединения; в то время как серебряная соль 2-оксипиридина при взаимо-
действии с иодистым метилом дает почти исключительно 2-метоксипиридин,
серебряная соль 2-окси-5-нитропиридина (XIX) в тех же условиях образует
лишь 15% 2-метокси-5-нитропиридина (XXI) и 60% Ы-метил-5-нитро-2-пи-
ридона'(ХХ) [39]. Действие йодистого метила в концентрированных щелоч-
ных растворах дает преимущественно пиридон XX (83%) и лишь следы мето-
ксипиридина XXI (0,8%).
Ag*
СН31
XX
60%
XXI
15%
XIX
Изомерные метоксипиридины и N-метилпиридоны весьма различны
по своим свойствам. В общем случае они могут быть легко разделены путем
перегонки с паром; летучие метоксипроизводные отгоняются, а пиридоны
остаются в нелетучей части. Как и следовало ожидать, метоксипроизводные
имеют более низкие температуры плавления и кипения.
Кроме алкилирования 2- и 4-оксипиридинов в концентрированных рас-
творах щелочей, N-алкилпиридоны могут быть получены также окислением
галогенпроизводных N-алкилпиридиниев в щелочном растворе при дейст-
вии железосинеродистого калия [45, 46] (стр. 322).
Имеются также наблюдения о перегруппировке 2- и 4-алкоксипириди-
нов в N-алкилпиридоны при нагревании их до 290° и выше [47].
N-алкил- и N-арилпиридоны часто удобнее получать из соответствую-
щих пиронов, вводя в реакцию вместо аммиака первичный амин (стр. 366).
Этим методом при взаимодействии хелидоновой кислоты с анилином полу-
чают N-фенилхелидамовую кислоту, которую можно декарбоксилированием
превратить в №фенил-4-пиридон [48].
N-Алкилпиридоны еще в значительной мере сохраняют ароматический
характер; помимо спектроскопических данных (стр. 337), на это указывает
также легкость бромирования [45] и нитрования [49] N-метилпиридона.
Эти реакции замещения по своему характеру мало отличаются от соответст-
4. ОКСИПИРИДИНЫ ИЛИ ПИРИДОНЫ
417
вующих реакций 2-оксипиридина.
сн, 	сн..
HNO,
H2SOt*
o2n.<z^,no.,
\ /=°
N
СН,
Как уже указывалось выше, 4-оксипиридин при бромировании и нитро-
вании замещается в положения 3 и 5. Интересен пример реакции последова-
тельного нитрования и бромирования 4-оксипиридина, приводящей к 3-нитро-
5-бром-4-оксипиридину (XXII) [91.
HN03
88%”*
ОН
он
ххп
Дисксипиридины
Диоксипиридины могут быть получены с помощью различных видо-
изменений, изложенных в числе общих методов синтеза оксипиридинов.
Все диоксипиридины представляют собой бесцветные высокоплавкие твердые
вещества нейтральногр или кислого характера, дающие окраску с хлорным
железом. Диоксипиридины, имеющие гидроксил в положении 3, дают
с хлорным железом глубокую синюю или фиолетовую окраску, 2,4-и 2,6-ди-
оксипиридины дают окраску от красной до красно-коричневой или зеленую.
В ряду диоксипиридинов имеется только несколько исключений из
общей для оксипиридинов способности заменять гидроксил на галоген при
действии хлорокиси фосфора. Одним из исключений является 2,3-диокси-
пиридин, который при 6-часовом нагревании с уксусным ангидридом
и ацетатом натрия дает только моноацетильное производное [18, 19].
Диоксипиридины очень легко подвергаются бромированию и нитрова-
нию. причем замещение происходит в положение 3 или 5 или в оба положе-
ния одновременно. 2,6-Диоксипиридины, подобно резорцину, реагируют
с фталевым ангидридом, образуя фталеиновые красители [50], которые имеют
в щелочных растворах красную окраску и отличаются сине-зеленой флуо-
ресценцией. Сходство с резорцином проявляется далее в способности 2,6-
диоксипиридинов восстанавливать аммиачные растворы нитрата серебра.
Среди этих соединений пиридинового ряда существуют вещества, близкие
ио своему строению к структуре производных барбитуровой кислоты и обла-
дающие, аналогично барбитуратам, снотворным действием 151, 52]. Синтез
этих интересных соединений может быть изображен схемой XXIII—XXIV:
О С2Н,
CH3-^-i- соос2н5 + нсоос2н5
i2Ho
XXIII
о С2Н5
> носн == сн& - —соосан6
с2н5
NaOC2Hs
н-с с=о
nh2 6с2н3
27 Заказ № 60 5
XXIV
418
VIII; ХИМИН ПИРИДИНОВ
Триоксипиридины
Из четырех возможных триоксипиридинов вполне определенно известны
только два. Первый из них—2,3,4-триоксипиридин (XXVII) [53] может быть
получен из пиронов, пиромеконовой (XXV) или коменовой (XXVI) кислот
с помощью ряда реакций, осуществляемых по следующей схеме:
О
пг
ноос( 7
о
XXVI
| -со2
I
О
II
. (Г
\ /
о
XXV
ОН
л°н
HOOCJ \
N
КМпО4
П-ЩОь
-СО3
N2O3
Sn + HCl
ОН
Л'Х|ОН
Il Joh
N
XXVII
Подобно пирогаллолу, 2,3,4-триоксипиридин довольно устойчив в кис-
лых растворах, а в щелочных отличается сильными .восстановительными
свойствами и быстро поглощает кислород из воздуха.
Симметричный триоксипиридин XXX можно получить из эфира ацетон-
дикарбоновой кислоты XXVIII через стадию образования глутазина XXIX
[54,55]:
NH,	ОН
Л ~ л
HOJ Joh NHs но J joh
n'	n
ОС2Н5 ОС2Н5
XXVIII
По своим свойствам 2,4,6-триоксипиридин подобен своему ароматиче-
скому аналогу—флороглюцину. Его растворы имеют кислую реакцию и дают
интенсивную красно-фиолетовую окраску с хлорным железом. При обработке
XXX водным раствором аммиака уже в течение нескольких минут образуется
глутазин XXIX. Будучи сам малорастворимым в воде, 2,4,6-триоксипири-
дин дает хорошо растворимые натриевые и калиевые соли. Его реакции с
хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором не исследовались.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Mills, Wi- ddows, J. Chem. Soc., 93, 1372 (1908).
2.	G a t t e г m a n, S k i t a, Ber., 49, 494 (1916).
3.	Knoevenagel, Cremer, Ber., 35, 2390 (1902).
4.	Ruhemann, Browning, J. Chem. Soc., 73, 284 (1898).
5.	T h о r p e, J. Chem. Soc., 87, 1669 (1905).
6.	Синтезы органических препаратов, Сб. 3, Издатинлит, 1952, стр. 150.
7.	Haack, герм. пат. 596728 (1934).
5. НИТРОПИРИДИНЫ
419
8.	В i n z, Rath, Ann., 486, 99 (1931).
9.	Koenigs, Freter, Ber., 57, 1187 (1924).
10.	Koenigs, Greiner, Ber., 64, 1049 (1931).
11.	Leis, Curran, J. Am. Chem. Soc., 67, 79 (1945).
12.	W e i d e 1, M u r m a n n, Monatsh., 16, 749 (1895).
13.	Wulff, герм. пат. 563373 [С. A., 27, 1002 (1933)].
14.	Wulff, пат. США 1880645 [С. А., 27, 513 (1933)].
15.	Р а г к е г, S h i v е, J. Am. Chem. Soc., 69, 63 (1947).
16.	A. E. Ч и ч и б а б и н, M. Д. Рязанцев, ЖРХО, 47, 1571 (1915).
17.	A. E. Ч и ч и б а б и h, Ber., 56, 1879 (1932).
18.	Kudernatsch, Monatsh., 18, 613 (1897).
19.	S c h 1 с к h, В 1 n z, Schulz, Ber., 69, 2593 (1936).
20.	Koenigs, Koerner, Ber., 16, 2152 (1883).
21.	Urbanski, J. Chem. Soc., 1946, 1104.
22.	В г о w n, Miller, J. Org. Chem., 11, 388 (1946).
23	Perez-Medina, Mariella, McElvain, J. Am. Chem. Soc., 69, 2575
(1947).
24.	I. G. Farbenindustrie, англ. пат. 369850 [С. A., 27, 2161 (1939)].
25.	R о d e w a 1 d, P 1 a z e k, Roczniki Chem., 16, 444 (1936) [C. A., 31, 1808 (1937)].
26.	P 1 a 7. e k, R о d e w a 1 d, Roczniki Chem., 16, 502 (1936) [C. A.. 31, 3918 (1937)].
21'. Plazek, Roczniki Chem., 17, 97 (1937) [C. A., 31, 4669 (1937)].
28.	Koenigs, Gerdes, S i г о t, Ber., 61, 1022 (1928).
29.	В e r n s t e i n et al., J. Ain. Chem. Soc., 69, 1147 (1947).
30.	D о h r n, D i г к s e n, герм. пат. 490416 [С. A., 24, 2148 (1930)1.
31.	Koenigs, Geigy, Ber., 17, 589 (1884).
32	Binz, Maier-Bode, Biochem. Z., 257, 351 (1933).
33.	Kochendoerfer, пат. США 1753170 [С. A., 24, 2472 (1930)].
34.	A. E. Ч и ч и б а б и н, С. А. Шапиро, ЖРХО, 53, 233 (1921).
35.	Koenigs, Freter, Ber., 57, 1187 (1924).
36.	Bremer, Ann., 529, 290 (1937).
37.	Rath, Ann., 489, 108 (1931).
38.	Meyer, Monatsh., 26, 1311 (1905).
39.	M a i e r - В о d e, Z., angew. Chem., 44, 835 (1931).
40.	Rath, Ann., 484, 52 (1930).
41.	Schroeter et al., Ber., 65, 442 (1932).
42.	M a г с к w a 1 d, Klemm, Trabert, Ber., 33, 1556 (1900).
43.	A. E. Ч и ч и б а б и н, M. П. Опарина, ЖРХО, 56, 153 (1925)..
44.	A. E. Чичибабин, П. Жаков, Ber., 58, 2650 (1925).
45.	Decker et al., J. prakt. Chem., [2] 84, 432 (1911).
46.	Fargher, Furnes, J. Chem. Soc., 107, 690 (1915).
47.	Meyer, Monatsh., 28, 47 (1907).
48.	Smirnoff, Helv. Chim. Acta, 4, 599 (1921); Ber., 55, 612 (1922).
49.	F i s c h e r, Chur, J. prakt. Chem., [2], 93, 363 (1916).
50.	Ruhemann, Ber., 26, 1559 (1893).
51.	Hoffmann—La Roche and Co, герм. пат. 634284 [С. A., 31, 219 (1937;i; англ. пат...
471237 [С. А., 32, 1280 (1938)].
52.	Freed, J. Lab. Clin. Med., 32, 895 (1947).
53.	О s t, J. prakt. Chem., [2], 19, 203 (1879); 23, 441 (1881); 27, 257 (1883).
54.	Niementowski, Sucharda, J. prakt. Chem., [2] 94, 203 (1916).
55.	Stokes, P e c h m a n n. Ber., 19, 2694 (1886).
Часть 5
НИТРОПИРИДИНЫ
Нитрование пиридинов
Прямое нитрование пиридина требует жестких условий и приводит
к 3-нитропиридину с небольшим выходом. Фридль 11], впервые успешно
осуществивший эту реакцию, при нитровании пиридина нитратом калия
в растворе серной кислоты, нагретой до 300°, получил 3-нитропиридин
с 15-процентным выходом. Внеся небольшие изменения и применив в каче-
стве катализатора железо, Кирпаль и Рейтер [2] достигли выхода 22%.
П. П. Шорыгин и А. В. Топчиев (3] осуществили нитрование пиридина
в паровой фазе при 115—120°, выход нитрозамещениого составил 10%.
27*
4'20
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Прямое введение двух нитрогрупп в пиридин невозможно; сведений
о получении ди- или полинитропиридинов, не содержащих других замести-
телей, какими-либо иными способами не имеется.
Хотя сам пиридин нитруется довольно трудно, введение нитрогруппы
в пиридиновое ядро, содержащее сильные орто-мара-ориентанты (амино-,
окси- или алкоксигруппы), обычно происходит вполне удовлетворительно.
Если орто-на/щ-ориентирующая группа находится в положении 2,4 или 6,
замещение всегда направляется в положение 3 или 5. Когда заместитель
находится в положении 3 или 5, нитрогруппа вступает в положение 2 или 6.
В окси- и алкоксипиридинах замещение идет преимущественно в орто-по-
ложение. Активирующее действие одной метильной группы не столь зна-
чительно, чтобы можно было с удовлетворительным результатом проводить
нитрование пиколина. Вместе с тем, по данным Плазека [4], нитрование сим-
метричного коллидина смесью дымящей азотной и серной кислот при 100°
дает уже превосходный выход 3-нитро-2,4,6-триметилпиридина. В тех же
условиях 2,6-лутидин образует с хорошим выходом 3-нитро-2,6-диметилпи-
ридин. По имеющимся данным, 3-хлорпиридин при нитровании дает 3-хлор-
5-нитропиридин, однако нитрование 2- и 4-хлорпиридина не дало положи-
тельного результата [5].
2-	и 4-Нитропиридины можно получать путем окисления соответствую-
щих аминопиридинов кислотой Каро (H2SO5). Прямое окисление ароматиче-
ских аминов до нитросоединений в химии производных бензола не нашло
практического применения, однако в ряду пиридина эта реакция приме-
няется с превосходными результатами: 2- и 4-аминопиридин дают соответ-
ствующие нитропроизводные с выходом 75—80% |6]; эта реакция удовле-
творительно идет и с 3-аминопиридином [7].
Нитропиридины имеют значение только как промежуточные продукты
для получения соответствующих аминов. Поэтому обратная реакция приме-
няется только в тех случаях, когда необходимо для каких-либо целей вве-
сти нитрогруппу в положение 2 или 4, например для активации галоида
(или иной группы) в положении 3 или 5. Иногда бывает желательно превра-
тить нитрогруппу в аминогруппу на последней стадии синтеза, и в таки$ слу-
чаях в качестве исходного вещества также необходим 2-или 4-нитропиридин.
2-Нитропиридины, получаемые из аминопиридинов, иногда применяются
для получения некоторых промежуточных продуктов восстановления.
2-Амино-5-хлорпиридин (1) был переведен в 2-нитро-5-хлорпиридин, восста-
новление которого мышьяковистым ангидридом в кислой среде дало 5,5'-ди-
хлор-2,2'-азопиридин (II), а в щелочной среде—азоксисоединение III 18).
Эти соединения трудно получить каким-либо иным способом.
он-	J— N-nJ J
N	N
in
Нитроаминопиридины
Из нитроаминопиридинов наиболее хорошо известен и чаще всего ис-
пользуется 2-амино-5-нитропиридин (V). На примере синтеза и свойств
этого соединения можно рассмотреть вопрос о возможном использовании
5. НИТРОПИРИДИНЫ
421
нитроаминопиридинов. 5-Нитро-2-аминопиридин получается из 2-амино-
пиридина прямым нитрованием в серной кислоте или через стадию образо-
вания промежуточного 2-нитроаминопиридина IV.
Соотношение образующихся изомеров (V и VI), очевидно, зависит от темпе-
ратуры, при которой протекает превращение. Если нитроаминопиридин на-
гревать при 50° с концентрированной серной кислотой, то образуется
5-нитро-2-аминопиридин с выходом 80% наряду с Ю'/’о 2-амино-З-нитропири-
дина (VI); при нагревании до 100° выходы составляют соответственно 75
и 24%. Разделение обоих изомеров легко осуществляется перегонкой с
паром, с которым 2-амино-З-нитропиридин легче отгоняется.
В 2-амино-З-нитропиридине, где нитро- и аминогруппа расположены
рядом, может иметь место образование внутримолекулярной водородной
связи, в то время как для 2-амино-5-нитропиридина возможна только меж-
молекулярная водородная связь, следствием чего является ассоциация и
пониженная летучесть.
При нитровании 2-аминопиридина в зависимости от условий реакции
может образовываться некоторое количество 2-оксипиридина 19]. Превра-
щение 2-нитроаминопиридина в 2-оксипиридин можно осуществить с выходом
60% кипячением нитроамина со смесью уксусной кислоты и уксусного ангид-
рида. 2-Нитроаминопиридин (IV) образуется с хорошим выходом при обра-
ботке 2-аминопиридина на холоду смесью концентрированной серной и азот-
ной кислот. Структура этого соединения установлена восстановлением его
цинковой пылью и едким натром в 2-гидразинопиридин [10], идентичный
с веществом, полученным из 2-хлорпиридина и гидразина.
2-Нитроаминопиридин устойчив в щелочных растворах; из концентри-
рованных растворов едкого натра выделяется его кристаллическая натрие-
вая соль. Интересно отметить, что при метилировании этой натриевой соли
образуется соединение VIII, сходное по структуре с N-метилпиридоном
и отличающееся от нитроаминопроизводного X, получаемого из 2-метиламино-
пиридина при действии смеси серной и азотной кислот. При нагревании VIИ
или X с серной кислотой образуется 5-нитро-2-метиламинопиридин (XI)
и небольшое количество изомерного З-нитро-2-метиламинопиридина [11, 121.
HNO3,H2SO4
на холоду
50°
H2SO4
IX
X
XI
422
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Прямое нитрование 2-аминопиридина было достигнуто путем добавления
концентрированной азотной кислоты к сернокислотному раствору амино;
пиридина при тщательном соблюдении температурного режима [13]. Про-
дукты реакции (выход 80—85%) состоят из 2-амино-З-нитропиридина и 2-
амино-5-нитропиридина, которые получаются в соотношении 1:12. Остается
неизвестным, что, собственно, представляет собой эта реакция: подлинное
интермолекулярное взаимодействие двух молекул IV, прямое нитрование
2-аминопиридина или конкурирующую реакцию, включающую более чем
одно из этих превращений. Тот факт, что при нагревании 2-нитроаминопири-
дина в серной кислоте он превращается в смесь 2-амино-5-нитро-и 2-амино-З-
нитропиридинов, говорит в пользу предположения о перегруппировке при
прямом нитровании. Однако при наличии подлинной перегруппировки
можно было бы ожидать образования 2-амино-З-нитропиридина в качестве
главного продукта перегруппировки, тогда как в действительности соотно-
шение получающихся изомеров как раз обратное. Конечно, как на это ука-
зывает поведение 2-диметиламинопиридина, вовсе необязательно, чтобы
нитрование проходило через промежуточное образование нитрамина [14].
Для этого соединения образование нитрамина невозможно, а вместе с тем
оно при нитровании дает 2-диметиламино-5-нитропиридин (XII) (выход
90%) и 2-диметиламино-З-нитропиридин (XIII) (выход 10%).
||Z\	IINO3, IlaSOj O.,nZ^.	, ,Z\nO2
< Jn(CH3)?	Jn(CH3)2 Jn(CH3)2
N	NN
XII	XIII
Нитрование 2-амино-6-метилпиридина, легко получающегося при ами-
нировании а-пиколина, проходит нормально и дает 2-амино-5-нитро-6-
метилпиридин, в котором нитрогруппа находится в «ара-положении к амино-
группе (выход 58%), и 2-амино-3-нитро-6-метилпиридин с нитрогруппой
в орто-положении (выход 25%) [15].
2-Ацетиламинопиридин в противоположность аналогам в ряду бензола
не поддается нитрованию [16]. 2-Амино-5-нитропиридин можно получить
также некоторыми другими, не имеющими препаративного значения мето-
дами из 2-окси-5-нитропиридина и М-метил-5-нитро-2~пиридона.
2-Амино-5-нитропиридин, доступный благодаря получению его нитро-
ванием 2-аминопиридина,-служит исходным материалом для многих других
типичных реакций: так, дальнейшее нитрование его дает 2-амино-3,5-дини-
тропиридин [10], бромирование—2-амино-3-бром-5-нитропиридин [17] и т. д.
Влияние нитрогруппы на характер аминогруппы видно на примере реак-
ции метилирования 2-амино-З-нитро- и 2-амино-5-нитропиридина (а также,
повидимому, и 4-амино-З-нитропиридина). В то время как при действии йо-
дистого метила на 2-аминопиридин образуется только М-метил-2-иминопи-
ридин, метилирование 2-амино-5-нитропиридина или 2-амино-З-нитропири-
дина происходит исключительно по азоту аминогруппы и приводит к
2-метиламино-5-нитро- и 2-метиламино-З-нитропиридину.
Нитрооксипиридины
Нитрование 3-оксипиридина сопровождается окислительным расщепле-
нием цикла и только в мягких условиях [18] (ср. стр. 413) главными продук-
тами реакции являются моно- и динитропиридины. По данным Плазека
[19], продукт монозамещения представляет собою 2-нитро-З-оксипиридин;
продуктом дизамещения, повидимому, является 2,6-динитро-З-оксипиридин.
Однако температуры плавления этих соединений отличаются от констант
5. НИТРОПИРИДИНЫ
423
веществ, полученных нитрованием 3-ацетоксипиридина с последующим гид-
ролизом [20].
При нитровании 3-алкоксипиридинов в качестве первоначального про-
дукта реакции получается, несомненно, 2-нитро-З-алкоксипиридин, даль-
нейшее нитрование которого приводит к 2,6-Дйнитро-З-алкоксипиридину •
HNOg
H2SO4
R = —Н
— СОСНз
-СН3
-С2Н5
Аналогичным образом нитрование 2-оксипиридина дает сначала про-
дукт орто-замещения—2-окси-З-нитропиридин и затем 3,5-динитропиридин.
4-Оксипиридин при обработке его смесью 100-процентной серной и ды-
мящей азотной кислот образует в качестве первоначального продукта реак-
ции З-нитро-4-оксипиридин, а при дальнейшем нитровании— 3,5-динитро-
4-оксипиридин.
Описана очень интересная реакция, в которой нитрогруппа с хорошим
выходом замещается на галоген [21]. Это превращение может быть изобра-
жено схемой
с2н5о,/\ос2н5 HNo3 c2h5o/4oc2hs
J H’-s°4 оД Jno2
N	N ‘
нвг, СНзСООН C2Hso/\oC2H5
*0°“	‘ Br'< Jbf
N
Удивительно, что в процессе этой реакции этоксильная группа не отщепляет-
ся. При нагревании продукта реакции с едким натром получено вещество,
структура которого не была доказана, однако возможно, что оно являет-
ся 2,3,5,6-тетраоксипиридином. Аналогичное превращение испытывает
2-нитро-З-этоксипиридин (ошибочно принятый за 6-нитро-З-этоксипиридин
[21]), который при кипячении его с раствором галогеноводородной кислоты
в ледяной уксусной кислоте превращается в 2-бром-З-этоксипиридин
(выход 66%) или 2-хлор-З-этоксипиридин.
Наиболее хорошо известным и изученным из нитрооксипиридинов
является 2-окси-5-нитропиридин, который получается с хорошим выходом
при действии азотистой кислоты на 2-амино-5-нитропиридин. 2-Окси-5-
нитропиридин часто является промежуточным продуктом в синтезе различ-
ных замещенных пиридинов; при действии хлорокиси фосфора (или смеси
хлорокиси фосфора с пятихлористым фосфором) он может быть непосред-
ственно превращен в 2-хлор-5-нитропиридин [13, 22].
2-Хлор-5-нитропиридин можно также получить при обработке 2-амино-
5-нитропиридина нитритом натрия в концентрированной соляной кислоте.
При этом в качестве побочного продукта образуется 2-окси-5-нитропиридин.
Несмотря на то, что последняя реакция протекает в одну стадию, предпочте-
ние следует отдать синтезу через оксипроизводное [13].
Большинство реакций 2-хлор-5-нитропиридина рассматривалось в раз-
деле, посвященном галогенпиридинам.
HNO2 O2n/4
Joh
N
росы, pci5
93%
конц. HCI + NaNO2
424
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Совершенно аналогичную схему превращений можно осуществить, взяв
за исходное вещество 4-аминопиридин. Атом хлора в 4-хлор-З-нитропиридине
даже более активен, чем галоген в изомерном 2-хлор-5-нитропиридине. Од-
нако использование превращений 4-хлор-З-нитропиридина в значительной
мере ограничено малой доступностью 4-аминопиридина.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Friedl, Вег., 45, 428 (1912).
2.	К i г р а 1, Reiter, Вег., 58, 699 (1925).
3.	П. П. Ш о р ы г и н, А.'"В. Топчиев, Вег., 69, 1874 (1936).
4.	Plazek, Вег., 72, 577 (1939).
5.	Plazek, Sorokowska, Tolopka, Roczniki Chem., 18, 210 (1938) [C. A.,
33, 3379 (1939)].
6.	Ki’rpal, Bohm, Ber., 64, 767 (1931); 65, 680 (1932).
7.	Schick h, Binz, Schulz, Ber., 69, 2593 (1936).
8.	M. Г. Быстрицкая, А. В. Кирсанов, ЖОХ, 10, 1101 (1940).
9.	A.	E.	Ч	и	ч и б а б и н,	А. В. Кирсанов, Ber., 60, 2433 (1927).
10.	A.	E.	Ч	и	ч и б а б и н,	ЖРХО, 47, 1286 (1915).
11.	A. E. Чнчнбабин, P. А. Коновалова, Ber., 58, 1712 (1925).
12.	A.	E.	Ч	и	ч и б а б и и,	А. В. Кирсанов, Вег., 61, 223 (1928).
13.	С а 1 d	w	е	1 1, К о г n f е 1 d, J. Am. Chem. Soc., 64, 1696 (1942).
14.	A.	E.	Ч	и	ч и б а б и н,	И. Л. Кнунянц, Вег., 62, 3053 (1929).
15.	Р а г k е г, S h i v е, J. Am. Chem. Soc., 69, 63 (1947).
16.	P 1 a z e k, S u c h a r d a, Ber., 61, 1813 (1928).
17.	A. E. Ч и ч и б а б и н, ЖРХО, 50, 492 (1920).
18.	Wulff, пат. США 1889303 [С. А., 27, 1366 (1933)].
19.	Plazek, Roczniki Chem., 16, 403 (1936) [С. A., 31, 1808 (1937)].
20.	Weidel, Murman, Monatsh., 16, 749 (1895).
21.	Koenigs, Gerdes, Sirot, Ber., 61, 1022 (1928).
22.	Philips, J. Chem. Soc., 1941, 9.
23.	A. E. 4 и ч и б а б и н, ЖРХО, 46, 1236 (1914).
Часть 6
АМИНОПИРИДИНЫ
Синтез
В то время как в ряду бензола важнейшим методом синтеза аромати-
ческих аминов является нитрование с последующим восстановлением, в ряду
пиридина ни один из методов синтеза аминопиридинов не играет столь доми-
нирующей роли среди других возможных способов. В синтезе аминопири-
динов в равной мере важны аминирование, нитрование с последующим вос-
становлением и аммонолиз галогенпиридинов. Кроме того, в отдельных спе-
цифических случаях используется гофмановская перегруппировка амидов
кислот, перегруппировка азидов по методу Курциуса, восстановление азо-
соединений и аммонолиз соединений, подобных хлоргидрату хлористого
пиридилпиридиния.
Аминирование. Наиболее прямым методом синтеза аминопиридинов
является реакция аминирования с помощью амида натрия (о механизме
реакции см. стр. 314). Эта реакция, открытая в 1914 г. А. Е. Чичибабиным
[1] и в настоящее время широко изученная, является одной из важнейших
в ряду пиридина. Особенно тщательно исследовано аминирование в ряду
пиридина, в частности аминирование самого пиридина*, вследствие того,
Области применения этой реакции подробно рассмотрены в обзоре Леффлера ]2|.
6. АМИНОПИРИДИНЫ
425
что 2-аминопиридин, получаемый этим способом, служит важным промежу-
точным продуктом в синтезе сульфидина.
Согласно первоначальной методике Чичибабина, пиридин нагревается
до кипения в инертном растворителе, например в ксилоле, с амидом натрия
до прекращения выделения водорода. После гидролиза получается 2-амино-
ииридин с выходом 43—51%. Позднее в эту методику были внесены
некоторые изменения, главным из которых является применение в качестве
растворителя диметиланилина, что позволило поднять выход до 66—85%.
2-Аминопиридин [1] не является единственным продуктом этой реак-
ции; в зависимости от температуры реакции (в первую очередь), а также
от избытка амида натрия образуются последовательно 2,6-диаминопири-
дин (II) и 2,4,6-триаминопиридин (III). Для введения одной аминогруппы
наиболее благоприятна температура 110°; при 170° в растворе кипящего
диэтиланилина или без растворителя образуется 2,6-диаминопиридин
(выход 80—90%); третья аминогруппа вводится в положение 4 с большим
трудом только в присутствии большого избытка амида, причем выход
очень незначителен.
1) NaNH2
2) Н2О
В процессе реакции кроме продуктов аминирования образуются раз-
личные дипиридилы (в первую очередь 4,4'-дипиридил и 2,2'-дипиридил),
а также 2,2'-дипиридиламин.
Реакция аминирования с успехом может быть применена к а-,^- 13] и
7-пиколинам, некоторым другим алкил-и диалкилпиридинам, 2,2'- и 4,4'-ди-
пиридилам и некоторым алкалоидам ряда пиридина. Аминирование
3-оксипиридина сопровождается восстановлением, причем единственным
веществом, которое удалось выделить при попытке осуществить эту реакцию,
оказался 2,6-диаминопиридин [4]. Вместе с тем, согласно указаниям,
имеющимся в патентной литературе [5], 2-оксипиридин' при реакции
с амидом натрия образует 2-окси-6-аминопиридин. По данным Берг-
строма [6], 2-алкиламинопиридины можно получать с прекрасными выхо-
дами при нагревании пиридина в растворе соответствующего первич-
ного амина с эвтектической смесью амидов натрия и калия. В качестве
примера можно привести синтез 2-метиламинопиридина IV с выходом 73%
при нагревании реагентов в метиламине в запаянной трубке при 90° в тече-
ние 1д/2час.
|| | + KNHj • NaNH2 + H2NCHg
X
N
Перегруппировки Гофмана и Курциуса. Для получения различных амино-
пиридинов, например для синтеза 3- и 4-аминопиридинов, нельзя приме-
нять метод прямого аминирования, и в этих случаях приходится обращаться
к другим синтетическим методам. Несмотря на то, что пиридин при нитро-
вании дает с небольшим выходом 3-нитропиридин (10—20%), который далее
426
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
может быть восстановлен до 3-аминопиридина, этот метод нельзя признать
удовлетворительным, и 3-аминопиридин получают обычно иным способом,
используя реакцию 3-бромпиридина с аммиаком под давлением или, пере-
группировки Гофмана и Курциуса. Два последних метода имеют достаточно
общее назначение и с успехом могут применяться для синтеза трех изомерных
аминопиридинов, так же как и некоторых аминопиколинов и аминопири-
динкарбоновых кислот*.
Перегруппировка азидов кислот по методу Курциуса, приводящая
к изоцианатам (или уретанам), а после гидролиза—к аминам, служит наибо-
лее удобным методом для получения небольших количеств как 3-аминопири-
дина [9], так и 4-аминопиридина [10]. Реакция Курциуса в ряду пиридина
исследована на большем числе примеров, чем перегруппировка Гофмана,
и, повидимому, вообще обеспечивает более высокие выходы. Она нашла
успешное применение для синтеза изомерных аминопиридинов, нескольких
аминопиколинов, аминохлорпиридинов, аминодихлорпиридинов, диамино-
пиридинов и фенилазопиридинов. Поскольку перегруппировке Курциуса
посвящен обстоятельный обзор, включающий применение ее к соединениям
пиридинового ряда, здесь достаточно ограничиться единственным более или
менее типичным примером. Как нашел Граф [11], эфир 2-метилпиридин-5-кар-
боновой кислоты при смешивании с гидразином уже при комнатной темпера-
туре образует кристаллический гидразид (выход 86%), который при обработке
нитритом натрия в растворе соляной кислоты превращается в азид (вы-
ход 75%). Если азид кипятить с разбавленной уксусной кислотой, то образует-
ся с небольшим выходом 2-метил-5-аминопиридин. Однако если азид нагревать
в абсолютном сп и рте до прекращения выделения азота и затем образовавшийся
уретан подвергнуть гидролизу при действии 40-процентного едкого натра,
то выход 2-метил-5-аминопиридина достигает 95%. Некоторые стадии пре-
вращения можно осуществлять без очистки промежуточных продуктов, и,
таким образом, общий выход аминопиколина (61%) можно считать вполне
удовлетворительным.
ООО
/^cnhnh2 i<\cN3 |/\n-(L-OC2H5	/\nh2
ru II I ru II I ChJI I	ОН II ।
N	N	N	N
Замена галогена. В ряду производных бензола реакция замены галогена
на аминогруппу практически имеет очень ограниченное применение и исполь-
зуется только для соединений типа п-нитрохлорбензола. В противополож-
ность этому, в ряду пиридина широко применяется замена галогена на амино-
группу. В первую очередь эта реакция применима к 2-и 4-хлорпиридинам
как более реакционноспособным соединениям, однако не ограничивается
только ими. Так, при нагревании 3-бромпиридина в автоклаве с концентри-
рованным аммиаком в присутствии сульфата меди в качестве катализатора
в течение 20 час. при 140° образуется 3-аминопиридин с выходом 62% (с уче-
том не вступившего в реакцию исходного вещества превращение идет на 73%).
По данным Хертога и Вибо [12], выход 3-аминопиридина достигает 75—80%,
если вести реакцию с концентрированным аммиаком при 200° в течение 30 час.
3,5-Дибромпиридин также вступает в реакцию с аммиаком и аминами.
Марцинков и Плазек [13] осуществили следующие превращения:
* Подробный разбор реакции Гофмана и Курциуса, так же как и приложение их
для производных пиридина, читатель может найти в обзорах Уэллиса и Лейна и
Смита [7,8].
6. АМИНОПИРИДИНЫ
427.
HN(CH3)3
nh3 H2N|j/^|N(CH3)2
N
Br^^NH^ hno2 Br^^OH nh3 HaN^^OH
\ //	\ //	X //
N	N	N
Обычно галоген, находящийся в положении 2 и 4, принято считать более ре-
акционноспособным, чем галоген в 3-галогенпиридине. Удивительно, однако,
что превращение 2-бромпиридина в 2-аминопиридин протекает труднее,
чем соответствующее превращение 3-бромпиридина. Хертог и Вибо [14]
нашли, что для успешного осуществления превращения 2-бромпиридина
его необходимо нагревать с концентрированным аммиаком до 200°; 2-хлор-
пиридин реагирует с концентрированным аммиаком при 250° в присутствии
катализатора—сульфата меди— и образует 2-аминопиридин с выходом 5О?6
[15]. При этой температуре упругость пара аммиака достигает значительной
величины, и это обстоятельство ограничивает применимость реакции.
Если вместо аммиака использовать твердый комплекс аммиака с хлористым
цинком, то реакцию можно проводить при более высокой температуре и без
повышенного давления. Применив этот реагент, Фишер [16] получил при
200° количественный выход 2-аминопиридина из 2-хлорпиридина.
Большая подвижность галогена в 3-бромпиридине по сравнению с
2-бромпиридином при реакции с аммиаком является, очевидно, исключением,
поскольку в реакциях с алкил-и диалкиламинами более высокой реакцион-
ной способностью обладает 2-бромпиридин. Так, 2-бромпиридин при реакции
с аминами, имеющими заместители основного характера, например с ?-мор-
фолилпропиламином, при 120—155° в течение 6 час. дает 75-процентный выход
продукта обменной реакции [17]; вместе с тем 3-бромпиридин при нагрева-
нии до 200° с р-диэтиламиноэтиламином в течение 24 час. дает лишь 15% со-
ответствующего продукта замещения.
Убедительным фактом, указывающим на более высокую подвижность
галогена в положении 2, служит результат реакции 2-хлор-5-иодпиридина
с диэтиламином [18]. При нагревании обоих реагентов при 160° в течение
36 час. был получен 2-диэтиламино-5-иодпиридин с выходом 50%, причем
качественная реакция на иод-ион в реакционной смеси была отрицательной.
Подобные же реакции замены с успехом можно осуществить для 4-хлор-
пиридина и 2,6-диметил-4-хлорпиридина. При взаимодействии 2,6-дибром-
пиридина с аммиаком первый атом брома заменяется на аминогруппу (тем-
пература 200°, 8 час.) с образованием 2-амино-6-бромпиридина [12], однако
замена второго атома брома, если и может быть осуществлена, то только с
очень незначительным выходом.
N	N	N
Было изучено каталитическое влияние сульфата меди на реакцию за-
мены галогена в положении 2 [3]. Если 2-диэтиламино-6-бромпиридин нагре-
вать до 190° с водным или спиртовым аммиаком, то реакция по существу
не идет, однако та же реакция в присутствии сульфата меди с водным
428
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
аммиаком при 145° приводит к 2-амино-б-диэтиламино-пиридину с выходом
44%. Этим методом было синтезировано большое число производных 2,6-ди-
аминопиридина, исходя из 2,6-дибромпиридина [3].
Атом галогена в 2-хлор-5-нитропиридине отличается более высокой реак-
нионноспособностью (стр. 406), что позволило, использовав реакции замеще-
ния, получить ряд различных 2-амино-5-нитропиридинов.
Нитрование и восстановление. Нитрование и последующее восстанов-
ление производных пиридина, уже имеющих в ядре амино- или оксигруппу,
является очень удобным методом синтеза 3-амино- и 3,5-диаминопиридинов.
Поскольку 2-амино- и 2,6-диаминопиридины легко получаются прямой реак-
цией аминирования, эти два метода взаимно дополняют друг друга. Восста-
новление нитропиридинов можно осуществлять одним из методов, приме-
няемых в ароматическом ряду, например каталитическим восстановлением
или восстановлением при помощи железа и уксусной кислоты. Из катализа-
торов можно использовать скелетный никель, платину, палладий. Единствен-
ным обстоятельством, с которым приходится считаться при подборе условий
каталитического восстановления, является необходимость исключить воз-
можность гидрирования пиридинового цикла до пиперидинового. Однако
и это не представляет серьезных затруднений, поскольку восстановление
нитрогруппы протекает значительно легче, чем насыщение двойных связей
пиридина. Так, например, восстановление нитрогру.ппы 3-нитропиридина
до аминогруппы происходит в присутствии скелетного никеля уже при ком-
натной температуре, а восстановление дихлоргидрата 3-аминопиридина до
3-аминопиридина протекает только в присутствии катализатора Адамса
(выход 85—90%) [19]. В качестве типичного примера восстановления желе-
зом в уксусной кислоте можно привести получение 2-бутокси-5-аминопири-
дина из соответствующего нитросоединения [20].
Другие методы. Многие производные пиридина способны вступать в
реакцию азосочетания с диазотированными ароматическими аминами с обра-
зованием азокрасок (стр. 431). Полученные азосоединения при восстановле-
нии их гидросульфитом дают амины, однако этот метод не нашел сколько-
нибудь широкого распространения. Не вполне успешным оказались резуль-
таты этой реакции и для пиридиума (см. ниже, стр. 431).
4-Аминопиридин можно получать по методу Кенигса и Грейнера аммоно-
лизом хлоргидрата хлористого 4-пиридилпиридиния при 150°.
Выход, указанный в работе этих авторов,позднее воспроизвести не уда-
лось, и, до тех пор, пока необходимые уточнения этого метода не сделают
его более надежным, синтез 4-аминопиридина удобнее вести по реакции
Гофмана или Курциуса [10], исходя из изоникотиновой кислоты.
Реакции
Превращения аминопиридинов в окси, -галоген- и нитропиридины уже
рассматривались в разделах, посвященных синтезу этих производных. Кро-
ме того, нитрование и галогенирование аминосоединений в общем виде было
разобрано в связи с описанием нитро- и галогенпроизводных пиридинового
ряда. Поэтому нет необходимости подробно рассматривать эти реакции, и
достаточно сделать только некоторые обобщения, а также дать дополнительные
примеры в качестве иллюстрации некоторых специфических превращений.
Нитрование. 2- и 6-Аминопиридины любой структуры, имеющие свобод-
ные положения 3 или 5, легко подвергаются нитрованию. В том случае, если
свободны оба положения, 3 и 5, образуется смесь двух возможных изо-
меров, в которой преобладает /шра-изомер. В более жестких условиях обычно
«. АМИНОПИРИДИНЫ
429
вводятся две нитрогруппы и получается замещенный 3,5-динитропири-
дин. Нитрование 4-аминопиридина проходит ступенчато, и нитрогруппа
последовательно замещает положения 3 и 5; однако ввиду малой доступно-
сти 4-аминопиридина его нитрозамещенные не привлекают столь большого
внимания, как продукты нитрования 2-аминопиридина. Нитрование 3-ами-
нопиридина мало изучено в связи с тем, что это вещество трудно доступно в
больших количествах, а также из-за малой устойчивости его к окислителям.
З-Метиламинопиридин |21] образует при действии азотной кислоты
3-нитрометиламинопиридин, который при нагревании превращается в 2-нит-
ро-3-метиламинопиридин с выходом около 15% . Строение этого вещества под-
тверждается восстановлением, которое приводит к 2-амино-З-метиламино-
пиридину (т. пл. 124°), отличному от ранее известного 2-амино-5-метил-
аминопиридина (т. пл. 70°) и идентичному с веществом, полученным при
прямом аминировании 3-метиламинопиридина амидом натрия:
^NHCHs
\ //
N
NaNH2
/\nhch8
; Jnh2
N
t
Z'^N-СНз
'I J 4NO3
N
38%
/ЧмНСН,
4 Jno2
N
«0%
Галогенирование. Галогенирование 2-,4- и 6-аминопиридинов проходит
в соответствии с общими правилами ориентации, уже рассмотренными при
нитровании. Однако реакцию галогенирования иногда бывает трудно оста-
новить на стадии монозамещения и часто удается выделить с удовлетво-
рительными выходами только 3,5-дигалогензамещенные пиридины. В тех
случаях, когда все же образуется моногалогензамещенное, то, согласно имею-
щимся литературным данным, при галогенировании аминопиридина со сво-
бодным пара-положением всегда образуется только продукт пара-замещения,
тогда как орпго-соединение присутствует в незначительных количествах.
Следовательно, при бромировании 2-аминопиридина либо образуется
3,5-дибром-2-аминопиридин, либо возвращается исходное вещество. 5-Бром-
2-аминопиридин удается получить только в очень незначительном количе-
стве. Однако последний все же удается получить с общим выходом 50—60%,
если предварительно проацетилировать аминогруппу 2-аминопиридина [22].
Наряду с этим при иодировании реакцию можно остановить на стадии полу-
чения моноиодзамещенного (выход 80—90%) [22].
430
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Изложенные выше обобщения справедливы, насколько об этом позво-
ляет судить имеющийся экспериментальный материал, не только для самих
2-,4- и 6-аминопиридинов, но и для замещенных в ядре аминопириди-
нов. Бромирование 3-аминопиридина [21] дает 2,6-дибром-З-метилами-
нопиридин.
Реакции замещения 3-аминопиридина изучены слишком мало, чтобы
делать обобщения. Единственной успешно осуществленной реакцией являет-
ся хлорирование его смесью соляной кислоты и перекиси водорода, которое
с хорошим выходом дает 2-хлор-З-аминопиридин (стр. 397).
Сульфирование, Результаты сульфирования 2-аминопиридина и 4-ами-
нопиридина [23] указывают на то, что здесь наблюдаются те же отношения
и ориентация, как и при нитровании; по сульфированию других аминопи-
ридинов имеется очень мало экспериментального материала.
Диазотирование. З-Аминопиридин способен .к нормальной реакции ди-
азотирования, характерной для ароматических аминов. Полученное диазосо-
единение сочетается с фенолами и ароматическими аминами по обычной схе-
ме, причем образуются азокраски. В качестве Примера такого красителя,
имеющего два пиридиновых ядра, можно привести так называемый неотро-
пин (V), полученный сочетанием диазотированного 2-бутокси-5-аминопири-
дина с 2,6-диаминопиридином:
V
Изучение неотропина и других соединений аналогичной структуры свя-
зано с бактерицидной активностью этих препаратов [24]. З-Аминопиридип
по нормально протекающей реакции Зандмейера можно перевести в со-
ответствующие хлор-, бром-, иод- и цианпиридины, причем это превра-
щение идет совершенно аналогично превращениям, известным для ани-
лина.
Большинство из описанных превращений можно провести подобным обра-
зом и для 2-аминопиридина и, тем не менее, последний нельзя считать" ти-
пичным ароматическим амином, поскольку эти превращения идут лишь
в специфических условиях. Так, 2-пиридилдиазотат натрия получается толь-
ко при длительном кипячении натриевой соли 2-аминопиридина с амилни-
тритом в спиртовом или эфирном растворе. В водных растворах пири-
дилдиазотат сочетается с соединениями типа (3-нафтола и образует харак-
терные азокраски [25]. Этот пример показывает, что диазосоединениям,
полученным из 2-аминопиридина, свойственны обычные реакции, однако
попытки получить соль диазония из 2-аминопиридина с помощью азо-
тистой кислоты в обычных условиях успеха не имели. Так, при диазоти-
ровании 2-аминопиридина азотистой кислотой в водном растворе с по-
следующей обработкой реакционной смеси фенолом азокраски не обра-
зовывалось.	.
Методика, предложенная Крэгом (стр. 400) для превращения 2-амино-
пиридина в 2-бромпиридин, коренным образом отличается от способа Занд-
мейера, применяемого в ароматическом ряду. Если 2-аминопиридин подвер-
гать обработке в условиях Зандмейера, то бромпиридин образуется только
в незначительном количестве (наряду с большим количеством 2-оксипири-
дина). Аналогичное превращение испытывают и первичные алифатические
6. АМИНОПИРИДИНЫ
43Г
амины при действии азотистой кислоты, образуя спирты; амиды кислот также
при этом превращаются в кислоты. В то время как 3-аминопиридин в усло-
виях реакции Зандмейера образует 3-цианпиридин, в литературе отсутствуют
сведения о каких-либо видоизменениях способа диазотирования, при которых
можно было бы осуществить превращение 2- и 4-аминопиридинов в 2- и
4-цианопиридины.
Для 2,6-диаминопиридина при реакции с азотистой кислотой на первый
план выступает реакция замещения, которая преобладает над диазотирова-
нием, и в результате ее образуется 2,6-диамино-З-нитрозопиридин с хорошим
выходом. Многочисленные превращения аминогруппы соединений ряда-
3-дминопиридина, характерные для ароматических аминов, хорошо показаны
на примере получения большого количества производных 2-бутокси-5-ами-
нопиридина, изученного Фридманом с сотрудниками [26].
Азосочетание. Многие замещенные 2-аминопиридины способны всту-
пать в реакцию азосочетания с диазотированными ароматическими аминами.
Из препаратов, полученных таким путем, наиболее широко известен 2,5-
диамино-3-фенилазопиридин, поступающий в продажу в качестве антисеп-
тика мочевых путей под названием пиридиума (VI) [27]
А + ifVе1 _ А А ArN=N“A
нД JnH2 + II I нД J-N-N = N-'I I нД JnH2 II I
N	N Н	N
VI
Эта реакция является типичной реакцией азосочетания и может быть широко
использована. Если сочетание проводить в сильнокислой среде, то непосред-
ственно образуется азосоединение. В уксуснокислом растворе образуется
диазоаминосоединение, которое при нагревании в солянокислом растворе
перегруппировывается в аминоазосоединение. Кроме азосочетания с солями
диазония, на которое способны амино- и оксипиридины со свободными поло-
жениями 3 и 5, следует отметить также, что замещенные 3- и 5-аминопири-
дины, например 2-хлор-5-аминопиридин, 2-алкокси-5-аминопиридин, 2-ал-
кокси-3-аминопиридин и 2-ацетиламино-5-аминопиридин, содержащие аро-
матическую аминогруппу, способны диазотироваться и после этого вступать,
в реакцию сочетания.
Диаминопиридины
В настоящее время известны все шесть возможных диаминопиридинов.
Их можно получить обычными методами—аминированием пиридина или
моноаминопиридинов (2,3 и 2,6)—по реакции Гофмана или Курциуса
из производных соответствующих кислот (2,4 и 3,5) и восстановлением
нитроаминопиридинов (2,5 и 3,4). 2,6-Диаминопиридин является ис-
ходным веществом для разнообразных синтезов. Азосочетание его с
диазотированными аминами, приводящее к азокраскам, уже рассматри-
валось выше. К этому нужно добавить, что он легко нитруется и нитро-
зируется, образуя 2,6-диамино-З-нитропиридин и 2,6-диамино-З-нитро-
зопиридин [28].
В отличие от 2-аминопиридина, который с трудом гидролизуется до
2-оксипиридина, гидролиз 2,6-диамино-З-нитрозопиридина осуществляется
просто действием соляной кислоты при 15°. После 12-дневного стояния реак-
ционной смеси образуется 2,6-диокси-З-нитрозопиридин с выходом 90%.
Присутствие нитро- и нитрозогрупп в орто- или пара-положении к аминогруп-
пе в значительной мере облегчает гидролиз последней, подобно тому как.
432
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
эю имеет место и в ряду бензола:
r/S iino2 и \NO п2о ,< \NO
h.n^ Jnh2 h,n{ Jnh., н(Д Joh
N	N	N
Сам 2,6-диаминопиридин также может претерпевать гидролиз: при
нагревании до 100° в течение 2 час. с 70-процентной серной кислотой он дает
2-амино-6-оксипиридин с хорошим выходом [29].
Два о-диаминопиридина служат исходным материалом для синтеза кон-
денсированных соединений пиридинового ряда, аналогичных бензимид-
азолу, бензотриазолу и хиноксалину, получаемых в ароматическом ряду
из о-фенилендиамина.
Триаминопиридины
Из пяти возможных триаминопиридинов известно только три, а именно:
2,4,6-триаминопиридин, 3,4,5-триаминопиридин [30] и 2,3,6-триаминопири-
дин [31]. Свойства этих трех соединений весьма различны. Симметрич-
ный триамин—вполне устойчивое бесцветное твердое вещество с т. пл.
185° [32], тогда как 2,3,6-триаминопиридин чрезвычайно неустойчив на
воздухе и может сохраняться только в кислых растворах или в виде солей.
Симметричный триаминопиридин может быть получен из глутазина (VII)
(стр. 350) последовательным действием хлорокиси фосфора, п-толуолсульф-
амида и серной кислоты.
NH2
/Ч
но'^ Joh
N
VII
РОСЫ
NH2
c7h7so2nh2
NH.,
I14'i
c7h7so2nh^ Jnhso2c7h7
N
nh2
/4
h2J[ Jnh2
N
Непосредственное взаимодействие 2,6-дихлор-4-аминопиридина с аммиа-
ком дает лишь 2,4-диамино-6-хлорпиридин (стр. 405).
Сульфидин *
Расширение наших знаний в области химии аминопиридинов во многом
обязано открытию бактериостатической активности сульфидина, поскольку
производство этого препарата зависит от доступности больших количеств
промежуточного 2-аминопиридина. Всю важность этого обстоятельства мож-
но понять, если учесть, что ко времени открытия сульфидина единственными
доступными в промышленных масштабах производными пиридина, не счи-
тая пиридиновых оснований из угля и костей, были никотин и никотиновая
кислота. Помимо того что это открытие дало повод к производству ценных
промежуточных продуктов для синтеза сульфидина, оно также стимулировало
дальнейшее исследование других аминопиридинов и замещенных аминопири-
* Сульфидин впервые получен Л. Н. Голдыревым и И. Я- Ростовским [ЖПХ, 11,
316 (1938)].—/7рил. ред.
6. АМИНОПИРИДИНЫ
433
динов с целью превращения их в ценные сульфамидные препараты. До
настоящего времени, однако, нет сведений о том, что какой-либо сульфамид-
ный препарат пиридинового ряда оказался активнее сульфидина. Сульфидин
(IX) получается с выходом 60—70% по видоизмененной реакции Шоттен—Бау-
мана, через промежуточный продукт VIII в соответствии со схемой [33]:
NHCOCH3
A NaOH
JnH2 + II J	J- NHSO2 —/==^ИНСОСН3  Na0H-t.
N	SO2C1	N
vin
/4
J-nhso2-/==\nh2
N	4--
IX
Пирибензамин
Особое значение в качестве антигистаминного препарата имеет один
из замещенных аминопиридинов, известный под названием пирибензамина
[34], который наряду с бенадрилом успешно применяется для облегчения сим-
птомов многих аллергических заболеваний, таких как сенная лихорадка,
аллергическая экзема и, в меньшей степени, бронхиальная астма. Пирибенз-
амин X может быть получен различными способами, причем во всех методах
исходным веществом является 2-аминопиридин. Наиболее удовлетворитель-
ный и единственно принятый в производстве способ может быть представлен
следующей схемой:
NaNH2
CICH2CH2N(CH3)2
HCI
l( JnhCH2CH2N(CN3)2
N
СвЩСЩВг
NaNH2
< ^'nCH2CH2N(CH3)2
N ^Н2С6Н6
X
Аминопиридин вначале нагревают с амидом натрия в инертном растворите-
ле, например в толуоле, до прекращения выделения аммиака, что указывает
на окончание образования натриевого производного аминопиридина. Затем
это натриевое производное подвергают конденсации с галогенпроизводным
при нагревании. Применение амида натрия (или лития) диктуется необхо-
димостью гарантировать алкилирование по аминогруппе и избежать реак-
ции по азоту цикла в таутомерной иминоформе.
ЛИТЕРАТУРА
1.	А. Е. Ч и ч и б а б и н, ЖРХО, 46, 1216 (1914).
2.	Органические реакции, сб. 1, Издатинлит, 1948, стр. 115.
3.	Bernstein et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1156 (1947).
4.	Plazek, Roczniki Chem., 16, 403 (1936) [C. A., 31, 1808 (1937)].
5.	A. E. Ч и ч и б а б и н, герм. пат. 374291 [С. А., 18, 2176 (1924)].
6.	Bergstrom, Sturz, Tracy, J. Org. Chem., 11, 239 (1946).
7.	Органические реакции, сб. 3, Издатинлит, 1951, стр. 255.
8.	Органические реакции, сб. 3, Издатинлит, 1951, стр. 322.
28 Заказ № 605
434
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
9.	С a v а 1 1 i t о, Haskell, J. Am. Chem. Soc., 66, 1169 (1944).
10.	L e i s, Curran, J. Am. Chem. Soc., 67, 79 (1945).
11.	G r a f, J. prakt. Chem., [2] 133, 19 (1932).
12.	H e r t о g, Wi b aut, Rec. trav. chim., 55, 122 (1936).
13.	Marci nkow, P 1 a z e k, Roczniki Chem., 16, 136 (1936) [C. A., 31. 2216 (1937)1.
14.	Her tog, Wibaut, Rec. trav. chim., 51, 381 (1932).
15.	Rat h, герм. пат. 510432 (1930) [С. A., 25, 974 (1931)].
16.	Fischer, Ber., 32, 1297 (1889).
17.	Whitmore et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 393 (1945).
18.	Bernstein et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1147 (1947).
19.	J e n к i n s, Taylor, J. Chem. Soc., 1937, 495.
20.	F r i e d m a n et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1206 (1947).
21.	Plazek, Marunikow, Stammer, Roczniki Chem., 15, 365 (1935) ]C. A.,
30, 1377 (1936)].
22.	С a 1 d w e 1 1, Tyson, Lauer, J. Am. Chem. Soc., 66, 1479 (1944).
23.	Koeni gs, J u n g f e r, Ber., 57, 2080 (1924).
24.	Герм. пат. 617187 [С. A., 29, 8242 (1935)].
25.	A. E. Чичибабин, M. Д. Рязанцев, ЖРХО, 47, 1571 (1915); 50, 512 (1920).
26.	Friedman et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1795 (1947).
27.	Shreve, Swaney, Riechers, J Am. Chem. Soc., 65, 2241 (1941).
28.	А. И. Титов, ЖОХ, 8, 1483 (1938).
29.	А. И. Титов, Ber., 69, 1884 (1936).
30.	H a t z i g, герм. пат. 670920 [С. A., 33, 6351 (1939)].
31.	E n g e 1 m a n, пат. США 2136044 [С. A., 33, 1348 (1939)].
32.	Meyer, Beck, Monatsh., 36, 731 (1915).
33.	U. S. Dept. Commerce, Publication Board Report 237, p. 18—21.
34.	H u t t e r et al., J. Am. Cljem. Soc., 68, 1999 (1946).
Часть 7
ЦИАНПИРИДИНЫ
Получение
Цианпиридины могут получаться как из алифатических соединений, так
и из замещенных пиридинов. Общий метод синтеза из цианацетамида, циан-
уксусного эфира или «динитрилов» (димеров нитрилов), изложенный на
стр. 362 и сл., приводит непосредственно к цианпиридинам; последние можно
синтезировать также и из производных пиридина—бромпиридинов, 3-амино-
пиридина или из амидов пиридинкарбоновых кислот.
Из алифатических соединений. Подробное изучение синтеза цианпири-
динов связано с тем, что они являются ценными промежуточными продукта-
ми в синтезе пиридоксина (см. стр. 465), а также находятся в близком отноше-
нии к алкалоиду рицинину (стр. 436). З-Цианпиридины обычно получают кон-
денсацией p-дикарбонильных соединений с цианацетамидом (стр. 363) или по
какому-нибудь из других вариантов этой общей реакции; 2- и 4-цианпири-
дины в общем случае готовят непосредственно из соответствующих произ-
водных пиридина.
Из соединений пиридинового ряда. Получение 3-цианпиридина из 3-бром-
пиридина является типичным примером замены брома на циангруппу по ме-
тоду Розенмунда-Брауна. Мак-Эльвайн и Гез [1] получили 3-цианпиридин
с выходом 50% нагреванием смеси 3-бромпиридина с цианистой медью при
160—165° в течение 1 часа с последующей перегонкой сырого продукта ре-
акции в вакууме. По данным Крэга [2], примерно тем же путем может быть
получен и 2-цианпиридин с выходом 74%; реакционную смесь необходимо
только нагревать более короткое время и сразу же перегонять ее для того,
чтобы предотвратить потерю вещества из-за образования продуктов полиме-
ризации. В этой реакции цианистую медь нельзя заменять цианистым
натрием [3]. Так как 2-бромпиридин наиболее удобно получать из 2-амино-
пиридина, то в сущности этот метод сводится к замене аминогруппы на циан-
группу косвенным путем.
7. ЦИАНПИРИДИНЫ
435
Это обстоятельство отличает химию производных пиридина от химии аро-
матического ряда, поскольку метод Зандмейера, имеющий общее значение
для ароматических производных, в пиридиновом ряду применим только для
3-аминопиридина; в этом последнем случае характер реакции не отличается
существенно от обычной реакции Зандмейера.
Второй метод синтеза цианпиридинов заключается в сплавлении пири-
динсульфокислот с цианистым калием [4, 5]. Этот метод практически удобен
для введения циангруппы только в (3-положение пиридинового цикла, так
как, за очень немногими исключениями, доступны только 3- и 5-пиридин-
сульфокислоты. Выходы цианпиридинов по этому методу в общем довольно
низкие.
Наконец, цианпиридины можно получить дегидратацией соответствую-
щих амидов при обработке их фосфорным ангидридом или хлористым тиони-
лом [6, 7]. Доступность большого числа пиридинкарбоновых кислот в прин-
ципе дает возможность получить этим способом столь же большое количе-
ство цианпиридинов. Адкинс [8] показал, что 3-цианпиридин может быть
получен с выходом в 40—45% непосредственно из никотиновой кислоты при
кипячении с ацетатом аммония в уксусной кислоте с одновременной отгон-
кой образующейся воды.
Реакции
Цианпиридины (нитрилы пиридинового ряда) способны к обычным ре-
акциям нитрилов—гидролизу, алкоголизу, аммонолизу и восстановлению,
образуя при этом соответственно амиды, иминоэфиры и сложные эфиры,
амидины [9, 10] и амины [11]. Большинство из этих реакций не нуждается
в каком-либо специальном рассмотрении.
Некоторые нитрилы ряда пиридина отличаются очень высокой устойчи-
востью к гидролизу [12]. Причиной такой инертности обычно считают про-
странственные затруднения и сравнивают ее с известным поведением неко-
торых нитрилов бензольного ряда, например 2,6-диметилбензонитрила [13,
14], который не гидролизуется при кипячении с едким кали даже в растворе
амилового спирта и лишь при обработке серной кислотой частично превра-
щается в амид.
Рицинин
Рицинин C8H8O2N2 был выделен Тизоном в 1864 г. из масла бобов кле-
щевины в виде нейтрального, оптически неактивного бесцветного твердого
кристаллического вещества ст. пл. 201,5°. Его структура была установлена
в последующих работах и окончательно подтверждена полным синтезом, осу-
ществленным в 1923 г. Шпетом и Коллером*. Суждения о структуре рици-
нина были сделаны на основании следующих фактов. При перегонке рицинина
с цинковой пылью образуется пиридин. Гидролиз рицинина едким натром в ме
тиловом спирте приводит к соединению состава C7HeO2N2, названному рици-
новой кислотой; при действии соляной кислоты при 150° рицинин разлагается
с образованием хлористого аммония, углекислого газа и вещества C6H7O.2N,
имеющего основной характер. Было установлено далее, что в состав вещества
CeH7O2N входит метильная группа, связанная с кольцевым атомом азота,
и на основании этого соединение CeH7O2N было принято за окси-Ы-метилпи-
ридон. Путем синтеза было установлено, что это вещество является производ-
ным М-метил-2,4-диоксипиридина (I). Обработка рициновой кислоты
C7HeO2N2 хлорокисью фосфора с последующим восстановительным отщеплени-
ем галогена привела к рицинидину C7HeON2; такое превращение лучше всего
* Подробные данные об этом и других алкалоидах пиридинового ряда см. [15].
28*
436
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
объяснялось тем, что рицинин является простым метиловым эфиром, а не
метиловым эфиром какой-то кислоты, как это предполагалось вначале. Кис-
лотные свойства рициновой кислоты обязаны своим появлением фенольному
гидроксилу, а не наличию карбоксильной группы. Рицинидин может подвер-
гаться гидролизу и образует при этом сначала амид, а затем кислоту. Такое
поведение отчетливо указывало на присутствие нитрильной группы и каза-
лось довольно неожиданным, поскольку свободная нитрильная группа встре-
чается в природных веществах довольно редко; другим хорошо известным при-
мером этого рода является амигдалин—глюкозид циангидрина бензальдегида.
Положение циангруппы было установлено путем синтеза соединений,
которые могут образоваться в результате гидролиза, причем было показано,
что М-метил-2-пиридон-З-карбоновая кислота идентична с кислотой, полу-
ченной при гидролизе рицинидина.
ОСН3
X
N
СН3
Рицинин
HCI
150°
СНз
Основание CeH?O2N
NaOH
I
ОН
N
СНз
Рициновая
кислота
РОС13
/Чсоон
\ /=°
N
СН3	СНз
Рицинидин К-Метил-2-пиридон-
-3-карбоиовая кислота
Структура самого рицинина была подтверждена полным синтезом его из
4-хлорхинолина по нижеприводимой схеме [16]:
С1	С1	‘ С]
/\соон ,/^-соон.
\	< JCOOH < JNH*
N	N	N
Cl	ОСН3	ОСНз
.А-.СООН . Z\cN	/Vn
Joh J0CH3 * J= о
N	N	N
СНз
Более простой синтез осуществлен Шретером [17], который исходил из 2,4-
диокси-3-циан-6-хлорпиридина (хлорноррицинина), получающегося при
8. ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
437
самопроизвольной димеризации
хлорангидрида циануксусной кислоты.
ОН
N'
ОН
сг
N
СН3
ОН	ОСНз
(То - II Го
N	N
СНз	СНз
ЛИТЕРАТУРА
Г. М с Е 1 v a i п, Goese, J. Am. Chem. Soc., 63, 2283 (1941).
2.	C r a i g, J. Am. Chem. Soc., 56, 231 (1934).
3.	M. Г. Быстрицкая, А. В. Кирсанов, ЖОХ, 10, 1101 (1940).
4.	McElvain, Goese, J. Am. Chem. Soc., 65, 2233 (1943).
5.	Webb, Corwin, J. Am. Chem. Soc., 66, 1456 (1944).
6.	Kuhn, Westphal, герм. пат. 701955 [С. A., 35, 7978 (1941)].
7.	LaForge, J. Am. Chem. Soc., 50, 2477 (1928).
8.	A d k i n s et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1263 (1944).
9.	Gregory, Holt, Slack, J. Chem. Soc., 1944, 87.
10.	В arber, Slack, J. Am. Chem. Soc., 66, 1607 (1944).
11.	Koitoff, Huntress, J. Am. Chem. Soc., 63, 490 (1941).
12.	Reid er, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 7, 286 (1942).
13.	В e r g e r, Olivier, Rec. trav. cffim., 46, 600 (1927).
14лО 1 i v i e r, Rec. trav. chim., 48, 568 (1929).
15.	Henry, The Plant Alkaloids, Blakston, Philadelphia, 1949.
16.	S p a t h, Koller, Ber., 56, 880, 2454 (1923).
17.	S c h г о e t e r et al., Ber., 65, 432 (1932); 71, 671 (1938).
Часть 8
ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
Введение
В настоящее время известны все 19 незамещенных пиридинкарбоновых
кислот. Синтез их может быть осуществлен следующими способами: 1) общи-
ми методами синтеза производных пиридина из алифатических соединений:
2) Окислением различных замещенных пиридинов; 3) декарбоксилированием
пиридинполикарбоновых кислот; 4) гидролизом цианпиридинов; 5) отдель-
ными особыми методами, например карбонизацией металлоорганических
соединений ряда пиридина, синтезом Кольбе или по методу Вибо—Аренса.
Из пиридинкарбоновых кислот наиболее широко исследована никотино-
вая кислота в связи с той ролью, которую она играет в обмене веществ в ор-
ганизме человека.
В поисках вещества, отсутствие которого является причиной болезни
«бери-бери», Функ [1] и независимо от него Сузуки [2] выделили никотино-
вую кислоту из отрубей риса и дрожжей. Как оказалось, однако, никотино-
вая кислота не проявляет активности, что стало в полной мере ясным лишь
после работ Эльвехьема с сотрудниками [3], которые в 1937 г. убедительно
438
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
доказали, что никотиновая кислота предотвращает так называемое пеллагро-
подобное заболевание у собак (black tongue). Вскоре было найдено, что нико-
тиновая кислота или ее амид являются настоящими витаминами и излечи-
вают пеллагру человека. Впоследствии было установлено, что никотиновая
кислота функционирует в организме как составная часть коэнзима I и II
(дифосфопиридиннуклеотида и трифосфопиридиннуклеотида), который спо-
собствует процессу внутриклеточного окисления [4].
H2N n
/'^conh,	/V	%
II	Т II	/сн
\ X	Ч /\	/
Nr	0	0	N N
СН —СНОН-- СНОН—СН - СН,- О-P — О — Р—О —СН2—СН—СНОН—СНОН —(^н
I	I	1 I	I	I
I о।	О О	I------О_______I
Коэнзим I
Коэнзим I функционирует, повидимому, в качестве обратимой окислитель-
но-восстановительной системы, превращаясь в дигидропиридиновое произ-
водное по приведенному уравнению, где R обозначает фосфонуклеотидную
часть молекулы.
О	О
NH,	nh2
I	il lu
\ //	\
N-	N
R •	R
Каррер и Блюмер [5] осуществили синтез родоначального вещества—ами-
да N-метилдигидроникотиновой кислоты [R = CH3]—путем обработки, на
холоду иодметилата никотинамида раствором соды и последующим восста-
новлением гидросульфитом натрия.
Эльвехьем [6], исследуя с точки зрения антипеллагрического действия
изомерные пиколиновую и изоникотиновую кислоты и их производные, пока-
зал, что физиологическая активность свойственна только производным нико-
тиновой кислоты.
Со времени открытия физиологической активности никотиновой кислоты
она превратилась из редкого органического соединения в важный продукт
химической промышленности. Производство никотиновой кислоты как тако-
вой или в виде ее амида составляло в 1945 г. около 450 000 кг.
Важным производным никотиновой кислоты является ее N-диэтиламид,
корамин (I), который оказывает сильное стимулирующее действие на цен-
тральную нервную систему и употребляется поэтому в медицинской прак-
тике в качестве возбудителя дыхания.
9 ,СН2СН3
Л|-с- /
II | хсы2сн3
\
N
I
Особенно ценно его применение для устранения действия слишком боль-
ших доз веществ, подавляющих центральную нервную систему, подобных бар-
битуратам или морфину, а также при так называемой шоковой терапии шизо-
френии. В1945г. продукция N-диэтилникотинамида составляла около 10000 кг.
8. ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
439
Получение
Общие методы синтеза пиридинкарбоновых кислот из алифатических
соединений уже рассматривались выше (стр. 356—362). Эфиры пиридинкарбо-
новых кислот можно получать многими способами, например синтезом Ганча,
и благодаря этому большое количество замещенных алкил-, арил-, окси- и
цианкарбоновых кислот являются вполне доступными соединениями.
Окислительные методы. Однако методами циклизации различных али-
фатических соединений нельзя получить простейшие пиридинкарбоновые
кислоты. Последние легко могут быть получены окислением гомологов
пиридина, например окислением пиколинов [7]. При окислении щелочным пер-
манганатом а-пиколин дает пиколиновую кислоту (выход 50%), р-пиколин—
никотиновую кислоту (выход 60%) [8—10] и рпиколин—изоникотиновую
кислоту (выход 65%) Ill—13]. Поскольку в настоящее время пиколины
/Ч КМпО4 /Ч
II —|—СНз ----~* || -|— СООН
\ // \ //
N	N
получаются в больших количествах из каменноугольной смолы, окисление их
является удобным методом синтеза пиридинмонокарбоновых кислот, которые
в свою очередь служат доступным исходным материалом для дальнейшего
синтеза. Никотиновая кислота, кроме того, может получаться со столь же
хорошими выходами и столь же дешево окислением никотина*, являющегося
побочным продуктом табачного производства [14, 15]. В промышленности
она получается окислением хинолина с последующим декарбоксилированием
образующейся при этом хинолиновой кислоты [10, 15, 16].
Способ получения пиридинмонокарбоновых кислот окислением соответ-
ствующих пиколинов является достаточно общим, и его можно сравнить с ана-
логичным методом получения бензойной кислоты окислением толуола в аро-
матическом ряду. В отличие от окисления толуола, эта реакция идет в гомо-
генной среде вследствие того, что пиколин растворим в воде. К этому нужно
добавить, что метод выделения продуктов окисления в обоих случаях суще-
ственно различен, так как пиридинкарбоновые кислоты в силу своего
амфотерного характера растворяются как в кислотах, так и в щелочах.
Из всех пиридинмонокарбоновых кислот лучше всего растворима в воде
пиколиновая кислота; растворимость ее примерно в 100 раз превышает рас-
творимость изоникотиновой кислоты. Пиколиновая кислота чрезвычайно
легко растворяется как в кислых, так и в щелочных растворах и поэтому с тру-
дом очищается от загрязняющих ее солей. В присутствии загрязнений неор-
ганического характера выделение удобнее всего вести, получая медную соль
ее, которую затем разлагают обработкой сероводородом, т. е. методом,
типичным для выделения аминокислот.
Изоникотиновая кислота мало растворима в холодной воде и при подхо-
дящем pH раствора может быть осаждена без ощутимых потерь. Никотино-
вая кислота по своему поведению занимает промежуточное положение и обыч-
но выделяется как в виде своей медной соли, так и в виде свободной кислоты
или ее хлоргидрата. В тех довольно частых случаях, когда она используется
в виде сложного эфира, удобнее неочищенную кислоту перевести в эфир
и последний очистить перегонкой.
* Окисление никотина до никотиновой кислоты в различных условиях было подроб-
но исследовано Н. А. Васюниной, А. А. Беером и Н. А. Преоб-
раженс ким [ЖПРХ, 14, 206 (1943)].—Прим. ред.
440
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Пиридинкарбоновые кислоты могут быть получены не только при окисле-
нии алкилпиридинов; они получаются с хорошими выходами также при окис-
лении арилпиридинов и бензопиридинов. Об окислении фенилпиридинов,
хинолина и изохинолина уже упоминалось ранее в связи с обсуждением
вопроса о сравнительной устойчивости к окислению пиридинового и бензоль-
ного ядер (стр. 389). Окисление гомологов пиридина в пиридинкарбоновые
кислоты в большинстве случаев проводится в щелочных растворах, хотя
Чичибабин показал на примере 2-фенилпиридина, что пиридиновое ядро при
обработке перманганатом более чувствительно к окислению в щелочных
растворах, чем в кислых.
Многие алкалоиды группы пиридина окисляются в пиридинкарбоновые
кислоты, что уже упоминалось на примере окисления никотина (II) в нико-
тиновую кислоту (III).
HNO3, 80
90%
сн3
Окисление алкалоидов чаще всего производится азотной кислотой, осо-
бенно в тех случаях, когда подлежащий окислению заместитель содержит
атом азота или кратную связь. Препаративное значение имеет только полу-
чение никотиновой кислоты окислением никотина; однако описанная окис-
лительная деструкция имеет большое значение как метод установления струк-
туры, особенно в области химии алкалоидов.
Декарбоксилирование пиридинполикарбоновых кислот является мето-
дом синтеза пиридинкарбоновых кислот и соединений ряда пиридина вообще
и поэтому имеет очень широкое применение. Поскольку карбоксильные груп-
пы, находящиеся в положении 2 и 4 пиридинового цикла, элиминируются
легче, этот способ в конечном счете приводит только к производным нико-
тиновой кислоты. В качестве примера, иллюстрирующего это положение,
можно привести окисление хинолина (IV) в хинолиновую кислоту (V) и после-
дующее легкое декарбоксилирование ее до никотиновой кислоты (VI):
rfXcoOH
! I .
-СО2
N
VI
Легкость, с которой хинолиновая кислота теряет двуокись углерода, резко
отличается от устойчивости фталевой кислоты, которая при нагревании до
температуры, превышающей ее температуру плавления (184°), не декарбо-
ксилируется и с потерей молекулы воды превращается в ангидрид.
Из двуосновных кислот ряда пиридина вследствие своей доступности
наиболее хорошо известна хинолиновая кислота. Она получается окислени-
ем хинолина, добываемого из каменноугольной смолы. Если окисление про-
дажного хинолина проводить щелочным раствором перманганата, то выход
кислоты составляет 60—70%. Если вместо щелочи применять гидроокись
кальция, то в результате окисления бензольного кольца образуется щаве-
левая кислота, которая осаждается в виде своей кальциевой соли. Окисление
можно проводить также двуокисью марганца в концентрированной серной
кислоте при 165—175° [16].
8. ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
441
Присутствие в бензольном ядре хинолина легко окисляющихся групп
способствует процессу окисления; 8-оксихинолин окисляется концентри-
рованной азотной кислотой, образуя хинолиновую кислоту с выходом 77—
85% [17].
Удобная методика непосредственного получения эфира никотиновой
кислоты из хинолина предложена Кауфманом [9]. Хинолин подвергается
последовательному окислению и декарбоксилированию избытком серной
кислоты в присутствии металлического селена при нагревании до 300°.
В этих условиях углекислый газ и вода удаляются из сферы реакции и по ох-
лаждении сернокислого раствора никотиновая кислота непосредственно под-
вергается этерификации кипячением со спиртом, например с метиловым,
в течение 6 час. Реакционная смесь выливается на лед и подщелачивается
водным аммиаком, после чего эфир никотиновой кислоты извлекается эфиром
и перегоняется в вакууме. Этим путем из хинолина были получены мети-
ловый, этиловый и пропиловый эфиры никотиновой кислоты с выходами
соответственно 60, 55 и 57%.
Гидролиз цианпиридинов. Цианпиридины служат другими потенциаль-
ными исходными веществами для синтеза пиридинкарбоновых кислот. Все
они, за несколькими исключениями [18], легко гидролизуются до соответ-
ствующих кислот.
Синтез Кольбе. Способ, найденный Кольбе для получения салициловой
кислоты, с успехом может применяться и в ряду пиридина. Примером может
служить превращение 2-оксипиридина в 2-оксипиридин-5-карбоновую кисло-
ту при нагревании с едким кали и углекислым газом поД давлением 20 атм
при 180—200° [19].
Метод Аренса и Вибо. Наконец, следует упомянуть довольно необычный
способ получения этилового эфира изоникотиновой кислоты, найденный Арен-
сом и Вибо [20]. При нагревании пиридина с цинковой пылью и хлоруголь-
ным эфиром образуется производное 4,4'-тетрагидродипиридила VII, которое
при дальнейшем нагревании превращается в этиловый эфир 1,4-дигидро-
N-карбэтоксиизоникотиновой кислоты (VIII). При дегидрировании его серой
образуется этиловый эфир изоникотиновой кислоты с выходом 17%, считая
на пиридин:
4 || | + 2С2Н5О — С—Cl -|- Zn —»
\ //
N
180-230
-C5II5N
•СООС2Н5
СООС2Н6
СООС2Н5
VIII
442
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Реакции
Пиридинкарбоновые кислоты ведут себя как типичные ароматические
кислоты. Наибольшим отличием их от кислот подлинно ароматического ха-
рактера является легкость декарбоксилирования. Они образуют обычным
образом эфиры, ангидриды и хлорангидриды; им свойственны такие типич-
ные реакции, как, например, гофмановская перегруппировка их амидов
в амины или дегидратация амидов до нитрилов. В нескольких особых случаях
обычные реакции не имеют места вследствие влияния некоторых аномальных
факторов, например пространственных затруднений.
Комплексообразование. а-Пиридинкарбоновые кислоты отличаются от р-
и 7-изомеров способностью образовывать окрашенные комплексы с ионами
двухвалентного железа или двухвалентной меди. Эти окрашенные комплексы,
вероятно, имеют структуру X:
Такое пространственное расположение, допускающее одновременное образо-
вание ковалентной связи с карбоксилом и координационной связи с кольце-
вым атомом азота, возможно только для а-изомеров [21].
Эта ценная качественная реакция является важным аналитически^ сред-
ством не только в пиридиновом ряду, но и в ряду производных хинолина.
Декарбоксилирование. Декарбоксилирование в ряду пиридина в общем
происходит значительно легче, чем декарбоксилирование ароматических
соединений. Легкость декарбоксилирования пиридинкарбоновых кислот
понижается в порядке: пиколиновая—изоникотиновая—никотиновая, соот-
ветствующем изменению констант диссоциации этих кислот; константы дис-
социации повышаются в том же ряду от пиколиновой кислоты к никотино-
вой. Это является прямым результатом понижения электронной плотности
в положениях 2 и 4 пиридинового цикла. Относительная легкость декар-
боксилирования пиридинкарбоновых кислот хорошо видна на примере
декарбоксилирования хинолиновой и цинхомероновой кислот при нагревании:
в обоих случаях главным продуктом реакции является никотиновая кислота.
Можно осуществить ступенчатое декарбоксилирование 2,3,4-пиридинтрикар-
боновой кислоты (XI) так, что при этом теряется 1 молекула углекислого
газа и образуется цинхомероновая кислота (XII). Дальнейшее декарбокси-
лирование дает никотиновую кислоту (XIII) с примесью небольшого коли-
чества изоникотиновой кислоты.
СООН
/\соон
JCOOH
XI
180°
- СО2
СООН
^|СООН
\ О
N
XII
240° /\cOOH
-со2 1 I
\
N
XIII
Так как в первой стадии реакции образуется только одно вещество, то
.очевидно, что карбоксильная группа в a-положении теряет СО2 значительно
8. 1ШРИДИНКЛРБ0Н0ВЫЕ КИСЛОТЫ
443
легче, чем в р- и '(•-положении. Такое заключение об относительной легко-
сти декарбоксилирования подтверждается данными по декарбоксилированию
2,3,4,6-пиридинтетракарбоновой кислоты и 2,4-пиридиндикарбоновой кис-
лоты, которые будут более детально рассмотрены в третьем томе этой моногра-
фии в связи с кислотами хинолина.
Этерификация. Этерификация трех пиридинкарбоновых кислот в при-
сутствии минеральных кислот идет труднее, чем это следовало бы ожидать
по аналогии с кислотами бензольного ряда, причем хуже всего этерифици-
руется пиколиновая кислота. Однако в присутствии концентрированной сер-
ной кислоты все они могут быть этерифийированы с хорошими выходами:
превосходные результаты дает получение сложных эфиров из соответствую-
щих хлорангидридов. Хлорангидриды могут употребляться в виде хлоргид-
ратов, что не требует дополнительного времени реакции, так как они легко
гидролизуются; выходы при этом не изменяются.
Сложноэфирные конденсации. Одной из наиболее важных химических
реакций эфиров пиридинкарбоновых кислот является сложноэфирная кон-
денсация, которая проводится в присутствии этилата натрия, гидрида нат-
рия или амида натрия; при этом образуются эфиры р-кетокислот, гидролиз
и декарбоксилирование которых в свою очередь приводит к пиридилметилке-
тонам [22] (XIV—XV).
°	0
|| Ч II	II	NaOC2H6
|| _|_ С—ОС2Н3 + СН3С— ОС2Н6 ------
X
N
XIV
Этот синтез протекает с лучшими выходами, чем соответствующий цикл
реакций в ароматическом ряду, и находит широкое применение. Поскольку
реакция Фриделя—Крафтса в пиридиновом ряду невозможна, приведенный
способ является наиболее важным методом синтеза соответствующих кето-
нов; подробно он рассмотрен на стр. 458.
Образование бетаинов. Характерным свойством пиридинкарбоновых
кислот, связанным с самой их природой, аналогичной природе аминокислот,
является образование бетаинов при взаимодействии с галогеналкилами в ще-
лочных растворах (XVI—XVII):
XVI
\ //
N"
СНз
XVII
Наиболее хорошо известным примером этого рода является образование
тригонеллина при взаимодействии никотиновой кислоты с иодистым метилом
в присутствии основания. Тригонеллин также широко распространен в
природе; он находится в растениях, например в пшенице, овсе, конопле,
кофейных бобах; известно также, что он находится в экскрементах собак и
444
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
является одним из веществ, в виде которых никотиновая кислота выводится
из их организма [23].
Бетаины—нейтральные высокоплавкие твердые вещества, очень хорошо
растворимые в воде и плохо—в органических растворителях.
При метилировании пиридинкарбоновых кислот иногда наблюдаются
и аномальные реакции. Так, при нагревании пиколиновой кислоты с избыт-
ком йодистого метила при 100° в запаянной трубке образуется «межмолеку-
лярный бетаин» XVIII [24] в соответствии с уравнением
XVIII
Вещество аналогичной структуры получено в качестве побочного продукта
реакции и при метилировании изоникотиновой кислоты [24].
Пиридин-2,6-дикарбоновая кислота, очевидно, не образует бетаина,
поскольку при обработке иодистым метилом образуется ее диметиловый эфир.
Такой же результат получен при действии йодистого метила на натриевую
и серебряную соли этой кислоты. Однако это положение нельзя считать до-
статочно общим, поскольку замещенные пиридин-2,6-дикарбоновые кислоты
могут подвергаться N-метилированию, что видно на примере синтеза N-ме-
тил-3,5-дииодхелидамовой кислоты XIX [25]:
ОН л	J2	ОН	CH3J	ОН fy
hoocJ Jcooh		hoocJ Jcooh		hoocJ Jcooh
N		N		n*- j-
СН3
XIX
Это вещество, известное под названием уроселектана В, быстро выводится
с мочой и применяется в качестве затемняющего материала при рентгеноско-
пии мочевых путей.
Реакции с хлористым тионилом. Одной из наиболее неожиданных и,
повидимому, достаточно общих реакций пиридинкарбоновых кислот является
их реакция с хлористым тионилом при повышенной температуре, приводя-
щая (наряду с образованием хлорангидридов) к замещению водорода пириди-
нового ядра хлором. Типичным примером может служить получение 3-хлор-
пиридин-4-карбоновой кислоты (XX) [26]:
СООН
NZ
SOCI-2
180-220°, 50 час.
Н2О
СООН
\ S
N
XX
Несмотря на то, что выходы в общем низки, удивительным является сам
факт замещения в пиридиновом ядре, относительно инертном к реакциям
электрофильного замещения, которое к тому же дополнительно дезактиви-
ровано по отношению к замещению наличием щета-ориентирующей карбо-
ксильной группы. При кипячении в течение 10 дней хлоргидрата пиколино-
8. ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
445
вой кислоты с хлористым тионилом Граф [27] после гидролиза реакционной
смеси выделил следующие вещества: 4-хлорпиколиновую кислоту (15%),
4,6-дихлорпиколиновую кислоту (41,5%) и 4,5,6-трихлорпиколиновую кис-
лоту (10%).
Нагревание хлоргидрата никотиновой кислоты с хлористым тионилом
в течение 50 час. при 130° дает З-хлорпиридин-5-карбоновую кислоту; если
реакцию проводить при 150°, образуется 2,3-дихлорпиридин-5-карбоновая
кислота [27]. Структура этих соединений установлена вполне надежно, и все
они были синтезированы также другими методами.
Восстановление. Несмотря на то, что кислоты пиридинового ряда не под-
вергаются восстановлению, Рабе [28] сообщает о нескольких примерах такой
реакции, в результате которой образуются, правда, с плохими выходами,
соответствующие спирты. При обработке 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты
XXI цинком и 30-процентной соляной кислотой был получен 2,6-дихлор-4-ме-
тилолпиридин (XXII) с выходом 36%. Последний при дальнейшем восстано-
влении был переведен в 4-метилолпиридин (XXIII) (выход 71%), чем вполне
доказана его структура:
СН2ОН
СООН
XXI
Zn+HCl
С1'<
N
XXII
н2
(Pd/BaCOs)
СН2ОН
/Ч
х- //
N
XXIII
К никотиновой кислоте был с успехом применен также метод восстановления
в мягких условиях, заключающийся в переводе кислоты в эфир тионикотино-
вой кислоты с последующим удалением серы и заменой ее на водород в при-
сутствии скелетного никелевого катализатора [29].
HSCH3
О
UI
S-CH3
X //
N
Н2 ; /\сн2он
(Ni) || I +HSCH3
'nz
Восстановление натрием в спирте не может применяться для эфиров пиридин-
карбоновых кислот, поскольку в этом случае пиридиновое ядро также восста-
навливается .
Замещенные пиридинкарбоновые кислоты
В рамках настоящего обзора излишне рассматривать синтез и свойства
многочисленных полученных и исследованных отдельных представителей
алкил-, арил-, хлор-, окси- и аминокарбоновых и дикарбоновых кислот ряда
пиридина. Исключение следует сделать только для тех случаев, когда свой-
ства этих соединений не могут быть предсказаны на основании простого сум-
мирования свойств заместителей, входящих в их молекулу. В общем причиной
аномальных реакций может служить орто-положение заместителей, след-
ствием чего являются необычные реакции, связанные с образованием клешне-
образных соединений, с замыканием настоящих циклов или с пространствен-
ными затруднениями.
Другой причиной аномальных реакций служит взаимодействие входя-
щих в ядро замещающих групп, результатом чего является повышенная их
активность.
446
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Поведение соединений пиридинового ряда напоминает характерные
свойства их ароматических аналогов; такие соединения, как антраниловая,
салициловая, фталевая, о-хлорбензойная кислота, а также, например, 2,4-ди-
нитрохлорбензол, имеют своих двойников в ряду пиридина. Поскольку
гетероциклическое ядро содержит атом азота, то всегда возможно суще-
ствование нескольких таких аналогов.
Дикарбоновые кислоты. Методы синтеза и реакции 2,4-, 2,5-, 2,6- и 3,5-
пиридинкарбоновых кислот, в которых карбоксильные группы не занимают
соседнего положения, можно легко предсказать по аналогии с реакциями
соответствующих ароматических кислот, а также на основании реакций
декарбоксилирования и других реакций, свойственных пиридинкарбоновым
кислотам.
Труднее предсказать свойства двухосновных кислот пиридинового ряда,
в которых карбоксильные группы находятся в орто-положении—пиридин-
2,3-дикарбоновой (хинолиновой) и пиридин-3,4-дикарбоновой (цинхомероно-
вой). Это легко видеть на примере реакции этерификации этих кислот. По
имеющимся данным [30], этерификация хинолиновой кислоты XXIV метило-
вым спиртом в присутствии серной кислоты приводит к 2-карбметоксипири-
дин-3-карбоновой кислоте (XXV), причем изомерной ей 3-карбметоксипири-
дин-2-карбоновой кислоты не образуется. Свойства обоих изомеров весьма
различны, и присутствие заметных количеств З-карбметоксипиридин-2-кар-
боновой кислоты можно было бы легко обнаружить. В более жестких усло-
виях, а именно при употреблении большого избытка спирта и пропускании
в смесь сухого хлористого водорода, удалось получить диметиловый (XXVI),
диэтиловый и дипропиловые эфиры хинолиновой кислоты [31].
Z^COOH
/20011
N
XXIV
СНзОН
.Z^COOH
[I Jcooch3
N
XXV
СНзОН /^СООСНз
^СООСНз
N
XXVI
Интересно отметить, что при обработке ангидрида хинолиновой кислоты
XXVII (который получается при взаимодействии кислоты с уксусным ангид-
ридом или с хлористым тионилом) метиловым спиртом, но не метилатом на-
трия, образуется смесь 3-метилового эфира (XXIX) и 2-метилового эфира.
(XXVIII), в которой преобладает последний:
О
И
ZXcOOH (СН3СО)2О Z^Z \q СНзОН Z^COOH Z'^СООСНз
I; Jcooh "	Jcooch3 + Jcooh
N	N C	N	N
XXIV
XXVII	XXVIII	XXIX
Аналогичное поведение характерно и для цинхомероновой кислоты (XXX),
получаемой окислением изохинолина. Этерификация ее избытком спирта
в присутствии минеральных кислот дает полный метиловый эфир (XXXI),
ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
447
который при частичном гидролизе омыляется в кислый эфир XXXII.
СООН
^СООН
\ #
N
XXX
СООСНз
сизой (АсООСНз
-- !1 ।
\ //
N
XXXI
СООН
кон |/^|СООСНз
XXXII
(СН3С0)20
СООСН3
СНзОН |^СООН NH3
NZ
XXXIV
CONH,
/'^COOH
\ t
N
XXXV
NH2
I^COOH
\ //
N
XXXVI
При обработке цинхомеронового ангидрида (XXXIII) метиловым спиртом
образуется полуэфир XXXIV. Структура обоих кислых эфиров установлена
на основании перехода их в соответствующие амиды (XXXV) при обработке
аммиаком и последующего превращения в аминопиридинкарбоновые кислоты
XXXVI по реакции Гофмана, как это показано на схеме для 4-метилового
эфира цинхомероновой кислоты [32].
Интересно сравнить химические свойства хинолиновой (XXIV) и цинхо-
мероновой (XXX) кислот; а также их ангидридов с поведением соответствую-
щих нитрофталевых кислот. С точки зрения распределения электронной плот-
ности в цикле, 3-нитрофталевая кислота (XXXVII) аналогична хинолиновой
кислоте, а 4-нитрофталевая (XXXVIII)—цинхомероновой. Небольшие про-
странственные затруднения, характерные для производных ортонитрофтале-
вой кислоты, в ряду хинолиновой кислоты не были отмечены.
/^.соон
Jcooh
N
XXIV
СООН
СООН
no2
XXVII
СООН
^СООН
N
XXX
СООН
XXXVIII
Схема реакций .нитрофталевых кислот и их ангидридов, составленная на осно-
вании довольно разрозненных, далеко не совершенных, однако все же соглас-
ных между собой литературных данных, приведена ниже. Следует, впрочем,,
отметить, что, для того чтобы делать вполне определенные заключения теоре-
тического характера, приведенный экспериментальный материал нуждается
в проверке. Во всех четырех приведенных примерах, за исключением первого,
налицо удовлетворительное совпадение. Что касается этерификации 3-нитро-
фталевой кислоты в присутствии кислого катализатора, то здесь имеются наи-
большие возможности для проявления аномальных свойств вследствие орто-
положения нитрогруппы и карбоксила.
/^СООН
\^со°
NO2
CH3OH /^СООСНз
н+ ij^COOH
no2
XXXVII
о
/S-C, СНзОН /^СООН
)о------------>
J I—с/	‘ .СООСНз
II
NO2	no2
448
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
СООН
|-^СООН
no2
XXXVIII
СООСН3
СНзОН fZ\coOCH3
н+ " Н |
N02
О
L-0
I I
/Ч_С = О	СООСНз
|1 | СНзОН. /\соон
\z II
no2
no2
Диамид цинхомероновой кислоты при обработке его избытком гипобро-
мита натрия по методу Гофмана не образует ожидаемого диамина. Вместо
него образуется циклическое производное диоксипиримидина, как это вообще
свойственно амидам многих о-дикарбоновых кислот. Очевидно, амидная груп-
па в положении 3 с большей легкостью подвергается перегруппировке, обра-
зуя промежуточный изоцианат XXXIX, который самопроизвольно замыкает
новый цикл и дает соединение, известное под названием диоксикопазолина XL
(33].
CONH2
/^.CONHa
NaOBr
XXXIX
Рейдер и Эльдерфилд [18] наблюдали образование гомолога диоксикопа-
золина с метильной группой в положении 6 при обработке З-циан-6-метилизо-
никотиновой кислоты раствором гипохлорита натрия, взятом в количестве,
немного превышающем 2 моля. Заслуживает внимания то, что эфиры пиридин-
карбоновых кислот типа XLI можно подвергать частичному гидролизу, а
затем декарбоксилированием полученного кислого эфира удалять одну из
карбоксильных групп [34], как это показано на схеме.
СНзООС/^СООСНз
hoJ Joh
n
XLI
CHjOOC/^jCOOH
но([ Joh
N
CH3OOCjJ\
ho![ Joh
N
Разумеется, можно удалить и оба карбоксила—после полного гидролиза и
декарбоксилирования. Хотя никотиновая кислота декарбоксилируется труд-
нее других пиридинмонокарбоновых кислот, полуэфир XLI легко теряет моле-
кулу углекислого газа. Это явление находит свою аналогию с легким декар-
боксилированием соответствующего аналога бензольного ряда—р-резорци-
ловой (2,4-диоксибензойной) кислоты.
Аминокарбоновые кислоты. Заслуживает некоторого внимания превра-
щение, которое испытывают два пиридиновых аналога фталимида при обра-
ботке их гипобромитом натрия в условиях реакции Гофмана. Имид хинолино-
вой кислоты может быть получен из самой кислоты либо путем превращения
ее в ангидрид действием уксусного ангидрида с последующей обработкой
8. пиридинкарбоновые кислоты
449
аммиаком, либо переводом кислоты в диамид, который при нагревании выше
температуры плавления самопроизвольно теряет аммиак, образуя имид
[31, 35].
При обработке имида XLII по методу Гофмана получается 3-аминопири-
дин-2-карбоновая кислота XLIII (выход 67%) [17, 36]. При нагревании ее
ГТ’
Jcooh
N
XLIII
-СО2
so2
\соон
!CONH2
N
NaOBr
XLIV
-CO2
выше температуры плавления образуется 3-аминопиридин, что доказывает
структуру полученной аминокислоты. Гофмановской перегруппировкой
можно получить из той же хинолиновой кислоты и 2-аминоникотиновую кис-
лоту, так как ангидрид хинолиновой кислоты при обработке его сухим аммиа-
ком в сухом бензоле образует аммонийную соль пиридин-2-карбоксамид-
3-карбоновой кислоты [37].
Интересно отметить, что из двух изомерных аналогов антраниловой кис-
лоты, XLIII и XLIV, только 3-аминопиколиновая кислота, обладающая ами-
ногруппой ароматического характера, способна к образованию индигоидных
красителей XLV. Они получаются при обработке 3-аминопиколиновой кисло-
ты хлоруксусной кислотой и едким кали с последующим декарбоксилирова-
нием образовавшейся пиридоксиловой кислоты и окислением воздухом [17].
Аналогичное превращение возможно и для производных цинхомероновой
кислоты.
Н
/\nH2	/ЧмСНгСООН |/VN\
—->	----- снсоон -------------►
'< Jcooh [I ^соон	) /
N	N	N ||
XLlIt	О
Пиридоксиловая кислота
29 Закаа № 605
XLV
450
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Столь полная аналогия поведения в условиях реакции Гофмана между
пиридиновыми аналогами фталимида, с одной стороны, и соответствующими
нитрофталимидами—с другой [17, 33], еще раз указывает на большое значе-
ние общей закономерности, что пиридин и его производные реагируют подоб-
но нитробензолу и соответствующим его производным.
Относительно малая реакционноспособность аминогруппы в 2-амино-
никотиновой кислоте хорошо видна на примере взаимодействия хлорангидри-
да этой кислоты с диазометаном [38]. Как показывает схема, реакция проте-
кает без каких-либо отклонений от нормального хода.
/\соон
'< Jnh2
N
XLIV
О
V
НС1
О
/ Mxhn2
< Jnh2
N
HCI
О
rA<icH2ci
< ЛН2
N
HCI
Подобного рода реакция, разумеется, невозможна для антраниловой кислоты
вследствие высокой реакционноспособности аминогруппы, связанной с аро-
матическим кольцом.
Как и следовало ожидать, обработка азотной кислотой 2-аминопиридин-
5-карбоновой кислоты и 2-аминопиридин-З-карбоновой кислоты приводит
к образованию соответствующих производных 2-нитраминопиридина, которые
при нагревании с серной кислотой до 100° превращаются соответственно в
2-амино-3-нитропиридин-5-карбоновую и 2-амино-5-нитропиридин-3-карбо-
новую кислоты [39]. Эта реакция замещения протекает с хорошими выхода-
ми, несмотря на наличие в ядре дезактивирующей карбоксильной группы,
влияние которой подавляется более сильным воздействием аминогруппы.
Амиды некоторых пиридинкарбоновых кислот не способны к нормальной
гофмановской перегруппировке; так, например, амид 2,6-диаминопиридин-
4-карбоновой кислоты при обработке его гипобромитом натрия вместо 2, 4, 6-
триаминопиридина дает только бромсодержащее соединение [40].
Оксикарбоновые кислоты. В настоящее время известны некоторые соеди-
нения пиридинового ряда, аналогичные по своей структуре салициловой
кислоте или ее производным (например аспирину); однако сведения, указы-
вающие на физиологическую активность этих препаратов, подобную актив-
ности их ароматических аналогов [41], в литературе отсутствуют. Описано
получение довольно большого количества N-замещенных 2-пиридон-З-карбо-
новых кислот, таких как амид М-([Э-диэтиламиноэтил)-2-пиридон-3-карбоно-
вой кислоты, которые, по имеющимся сведениям, обладают антипаразитиче-
ским действием [42, 43].
Интересна реакция одной из оксикарбоновых кислот, а именно 3,4-диок-
сипиридин-6-карбоновой. При окислении ее перманганатом образуется соеди-
нение, содержащее три оксигруппы, имеющее, повидимому, структуру XLVI
[44]. Это соединение при более глубоком окислении азотной кислотой дает
карбоксильное производное пиромеказона XLVII [45]:
ОН
JCOOH
1\Г
ОН
KMnO4	I
‘ ho{{ Jcooh
N
о
II
0=П
o = 'x JJcooh
N
H
XLVII
XLVI
8. ПИРИДИНКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
451
Другие карбоновые кислоты. Известны реакции, при которых атом гало-
гена в галогенпиридинкарбоновой кислоте, находящийся в положении 2 или
4, легко замещается на иод. Одно из таких превращений можно иллюстриро-
вать схемой
Cl	J
|| I АН I I
ci^ Jcooch3 р" ф Jcooh
N	N
Такое неожиданное замещение атома галогена в положении 4 имеет место
также и при реакции метилирования [46, 47]. 2,6-Диметил-4-хлорникоти-
новая кислота, получаемая с прекрасным выходом при обработке хлорокисью
фосфора смеси ацетоуксусного эфира и аминокротонового эфира, заменяет
атом хлора на иод при действии йодистого метила:
О
£-ОС2Н5
/	Cl	J
I 2	+ СН-СООС2Н5 /VoOH CH3J	/ДСООСНз
СНзС = 0 С-СНз	снД JCHs . СН31[ Jch3
h2n	N	n j-
ch3
С подобными превращениями столкнулся также Граф в своих исследованиях,
посвященных галогензамещенным пиридинкарбоновым кислотам [48].
Несколько работ посвящено получению пиридиновых аналогов анестети-
ков типа сложных эфиров аминоспиртов, хорошо известных в ряду производ-
ных бензола [49—54]. Эти соединения были получены с помощью методов,
аналогичных тем, которые применяются в ряду бензола. По некоторым дан-
ным, в качестве анестезирующих веществ из трех изомеров активными ока-
зались только производные никотиновой кислоты [53], однако результатами
более поздних исследований это не подтвердилось [52].
Р|Хон	^А|Д0СН!снл(с,н,),
\	4	\ //
N	N	N
С другой стороны, амиды и эфиры 2-алкоксиизоникотиновых кислот—анало-
ги нуперкаина (диэтиламиноэтиламид 2-бутоксихинолин-4-карбоновой кис-
лоты)—оказались, по некоторым данным, сильными местными анестетиками
[51 ]. Особой активностью отличаются 2,6-дипропокси- и 2,6-дибутоксипро-
изводные (XLVIII, R=CsH7, С4Н9), которые в 4—6 раз активнее кокаина.
СООН	СОС1	СООН
/\ /\
I 1 РОС13 ||	|	Н20	| NaOR
HOj JoH ” Cl![ Jci * Cl^ Jci
N	NN
СООН	СОС1
H2NCH2CH2N(C2H5)2
CONHCH2CH2N(C2Hs)2
Ci
RO^ JOR
N
XLVIII
29*
452
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Аналоги XLVIII—2-алкоксипроизводные и их сложные эфиры—готовятся
из 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты путем замены одного из атомов хлора
по методу Тилепапе (стр. 402). Из 2-хлорпиридин-5-карбоновой кислоты были
получены [55] пиридиновые аналоги эфиров аминоспиртов и п-аминобензой-
ной кислоты, подобные по своей структуре новокаину и обладающие, по имею-
щимся данным, высокоэффективным местноанестезирующим действием.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Funk, J. Physiol., 46, 173 (1913).
2.	S u z u k i et al., Biochem. Z., 43, 89, 99 (1912).
3.	Elvehjem et al., J. Am. Chem. Soc., 59, 1767 (1937).
4.	Rosenberg, Chemistry and Physiology of the Vitamins, Interscience Publischers,
New York, 1945.
5.	Karrer, Blume r, Helv. Chim. Acta, 30, 1157 (1947).
6.	Elvehjem, Physiol. Rev., 20, 249 (1940).
7.	Синтезы органических препаратов, сб. 3, Издатинлит, 1952, стр. 145.
8.	Woodward, Badgett, Willaman, Ind. Eng. Chem., 36, 540 (1944).
9.	К a u f m a n, J. Am. Chem. Soc., 67, 497 (1945).
10.	Ku Ik a, J. Am. Chem. Soc., 68, 2472 (1946).
И. К о e 1 s c h, J. Am. Chem. Soc., 65, 2464 (1943).
12.	В u r r u s, Powell, J. Am. Chem. Soc., 67, 1468 (1945).
13.	L e i s, Curran, J. Am. Chem. Soc., 67, 79 (1945).
14.	Синтезы органических препаратов, сб. 1, Издатинлит, 1949, стр. 288.
15.	S t i х, В u 1 g a t s с h, Ber., 65, 11 (1932).
16.	Van de К amp, Sletzinger, пат. США 2392437 [С. A., 40, 2473 (1946)].
17.	S u c h	a r d a,	Ber., 58, 1728 (1925).
18.	R e i d	e r, E 1	d e r f i e 1 d, J.	Org. Chem.,	7, 286 (1942).
19.	A. E.	Чичибабин, А. В.	Кирсанов,	Ber., 57,	1161 (1924).
20.	V a n	Dorp,	Arens, Rec.	trav. chim.,	66,	189 (1947).
21.	Ley, Schwarte, Miinnich, Ber., 57, 349 (1924).
22.	Ko else h, J. Org. Chem., 10, 34 (1945).
23.	S e n d j u, J. Biochem. (Japan), 6, 161 (1926).
24.	T u r n a u, Monatsh., 26, 537 (1905).
25.	D о h r n, Diedrich, Ann., 494, 284 (1932).
26.	Meyer, Graf, Ber., 61, 2202 (1928).
27.	Graf, J. prakt. Chem., [2], 133, 36 (1932); Ber., 64, 21 (1931).
28.	R a b e et al., J. prakt. Chem., [2] 151, 65 (1938).
29.	J e g e r et al., Helv. Chim. Acta, 29, 684 (1946).
30.	К i r p a 1, Monatsh., 20, 766 (1899).
31.	Engler, Ber., 27, 1784 (1894).
32.	Kir pal, Monatsh., 23, 929 (1902).
33.	Gabriel, Colman, Ber., 35, 2831 (1902).
34.	Err er a, Ber., 31, 1241 (1898).
35.	Philips, Ber., 27, 839 (1894).
36.	Kir pal, Monatsh., 29, 227 (1908).
37.	Phillips, Ann., 288, 253 (1895).
38.	Miescher, К a g i, Helv. Chim. Acta, 24, 1471 (1941).
39.	R a t h, Prange, Ann., 467, 1 (1928).
40.	Meyer, Beck, Monatsh., 36, 731 (1915).
41.	F i b e 1, S p о e r r i, J. Am. Chem. Soc., 70, 3908 (1948).
42.	M i e s c h e r, U r e c h, пат. США 1881236 [С. A., 27, 1096 (1933)1.
43.	Герм. пат. 551029 [С. А., 26, 4343 (1932)].
44.	R е i b s t е i п, J. prakt. Chem., [2], 24, 286 (1881); Ber., 14, 2692 (1881).
45.	Ost, J. prakt. Chem., [2] 27, 257 (1883).
46.	Michaelis, Hanisch, Ber., 35, 3156 (1902).
47.	Michaelis, Ann., 366, 324 (1909).
48.	G r a f, J. prakt. Chem., [2], 148, 13 (1937).
49.	Ingersoll, Robbins, J. Am. Chem. Soc., 48, 2449 (1926).
50.	H о d n e t t, Stewart, J. Am. Chem. Soc., 65, 254 (1943).
51.	Buch i, Labhart, Ragaz, Helv. Chim. Acta, 30, 507 (1947).
52.	А. Л. M н дж о я н, ЖОХ, 16, 1029 (1946).
53.	C h i a n g, Hartung, J. Org. Chem., 10, 26 (1945).
54.	Renshaw, Dreisbach, пат. США 2194567 [С. A., 34, 4865 (1940)].
55.	Renshaw, Dreisbach, пат. США 2189404 [С. A., 34, 4234 (1940)]; пат. США
2199839 [С. А., 34, 6020 (1940)].
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
453
Часть 9
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
Спирты
Синтез спиртов пиридинового ряда с гидроксильной группой в боковой
цепи для 2- и 4-изомеров не представляет затруднений и легко осуществляется
путем конденсации 2- и 4-метилпиридинов с альдегидами, как это показано
на схеме I—III (первая стадия). Само собой разумеется, что производные
3-метилпиридина не способны к этой реакции. Спирты типа II отщепляют
воду с образованием алкенов III, причем легкость дегидратации зависит от
природы радикала R и условий реакции конденсации^
,А н А он /Ч
+ O = CR -> I А
ф ^СНз	^ch2chr	Jch = chr
N	NN
и	in
В общем случае конденсация с ароматическими альдегидами дает всегда толь-
ко олефин, причем реакцию не удается остановить на-стадии образования
спирта II вследствие большой тенденции к образованию сопряженной систе-
мы двойных связей. Конденсацию с алифатическими альдегидами, как пока-
зывают работы в области алкалоидов болиголова, можно остановить на стадии
получения спирта.
При конденсации а-пиколина с ацетальдегидом на первой стадии реакции
образуется 2-(р-оксипропил)пиридин (II) (R=CH3) [1], конечным же продук-
том реакции является 2-(1-пропенил)пиридин III (R=CH3). Это последнее
соединение при восстановлении его натрием в спирте дает 2-(и-пропил)пипе-
ридин, из которого после разделения может быть выделена d-форма, идентич-
ная с алкалоидом кониином. Эта реакция была первым синтезом природного
алкалоида.
Точно также один из продуктов восстановления изомерного промежу-
точно образующегося спирта IV после разделения на оптические антиподы
оказался идентичным с алкалоидом конгидрином V.
П/0Н
1снсн2сн3
N
Na+C2H5OH
Н2
н/\н2 он
Н=\ /\СНСН2СН3
N Хн
[IV
Взаимодействие формальдегида с а- и рпиколинами приводит к образованию
продуктов конденсации, имеющих в своем составе более одной гидроксильной
группы; в результате такой реакции образуется смесь моно-, ди- итриметилол-
пиколинов [2, 3]. Конденсация того же типа возможна и для 2-этилпири-
дина [4].
А	А	А
I	+ СН2О -> ||	||
/ЗН3	ф 1СН2СН2ОН ф JCH(CH2OH)2
ф Jc(CH2OH)3
N
N
N
N
454
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Интересным примером такого рода конденсации является реакция
З-этил-4-метилпиридина с хлоралем, использованная Рабе [5] для получения
гомоцинхолоипона VI в работах, посвященных синтезу дигидрохинина.
Гидролиз трихлорзамещенного до оксикислоты и дегидратация последней
с образованием непредельной кислоты дали возможность синтезировать
этим методом не только гомоцинхолоипон, но и ряд 2- и 4-пиридилзаме-
гценных молочной, акриловой и пропионовой кислот [6—8].
ОН
СН3	СН2СНСС13
//^СНгСНз С13ССНО 1^\сН2СНз
СН = СНСООН
,/\сН2СН3
н СН2СН2СООН
VI
Конденсация бензальдегида с пиколином в присутствии хлористого цинка
или уксусного ангидрида обычно приводит к образованию стильбазола.
Однако если проводить реакцию при 125° в присутствии воды и в отсутствие
кислотного катализатора, то с небольшим выходом удается выделить
фенил(2-пиридилметил)карбинол (VII) [9]:
/Ч.	/Чч пн	/Ч.
п । езжено и । у1 1) С6Н5СН0 II I
Jch3	' < Jch2CHC6H5 *"2) и2о JcH2Li
NN	N
VII
То же вещество VII получается при обработке а-пиколина фениллитием
с последующим взаимодействием полученного 2-пиридилметиллития с бен-
зальдегидом [10]. 2-Пиридилметиллитий реагирует также с ацетальдегидом
и с окисью этилена, образуя соответственно 1-(а-пиридил)пропанол-2 (вы-
ход 44—50%) и 1-(а-пиридил)пропанол-3 [11].
Общим методом синтеза спиртов пиридинового ряда, не ограниченным
только 2- и 4-замещенными, служит взаимодействие альдегидов, кетонов и
сложных эфиров пиридинового ряда с магнийорганическими соединениями.
Так, реакция пиридин-2-альдегида с бромистым бензилмагнием приводит
к спирту VIII, изомерному по своей структуре со спиртом VII.
+ CeHsCH2MgBr
ч JCHO
N
| /°Н
ч Jchch2c.h5
N
VIII
При взаимодействии этилового эфира пиколиновой кислоты с 3 молями бро-
мистого метилмагния Собецкий [12] получил диметил-2-пиридилкарбинол
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
455
с выходом 90%; но вообще реакция сложных эфиров кислот пиридинового
ряда с магнийорганическими соединениями не подвергалась достаточно
широкому исследованию. В этой реакции существенное значение имеет приме-
нение избытка магнийорганического соединения, поскольку 1 моль его затра-
чивается на образование комплексного соединения (по атому азота гетеро-
цикла) и поэтому не способен к реакции со сложноэфирной группировкой.
Совершенно аналогично, как и следовало ожидать, реагируют магнийоргани-
ческие соединения также и с кетонами пиридинового ряда, причем также обра-
зуются пиридиновые спирты.
При восстановлении общепринятыми способами альдегиды и кетоны ряда
пиридина образуют спирты. Восстановление кетонов может дать наряду с нор-
мальным продуктом реакции IX и пинакон X, образующийся в результате
одновременного восстановления 2 молекул кетона [13]:
IX	х
Некоторые пиридиновые спирты можно получать также, используя
необычную реакцию замещения, описанную Эммертом [14, 15] и использо-
ванную Лохте и др. [16] для синтеза. 2-циклопентилпиридина:
С помощью этой реакции можно получить, правда, с небольшим выходом
(5%), 2-пиридилборнеол, вводя камфору в реакцию с Пиридином. В том слу-
чае, когда в реакции вместо пиридина применяют 2,6-диметилпиридин, заме-
щения не происходит.
Эльдерфилд с сотрудниками [17, 18] получили производные пиридина,
которые можно рассматривать как изостеры витамина Вх, в которых пири-
диновый цикл занимает место кольца тиазола*. Структура полученного
соединения ближе всего соответствует витамину Bt в том случае, когда
пиридиновую часть составляет 2-метил-З- (р-оксиэтил)-пиридин. Получе-
ние этого промежуточного соединения было осуществлено конденсацией
соединений алифатического ряда, подобно тому как строился пиридиновый
* Вещество, полученное Эльдерфилдом и названное Булем и Уайтом пиратиамином
[19], по данным Внлсона и Гарриса [20], представляет собой, повидимому, полимер.Вилсон
и Гаррис успешно получили мономер, представляющий собой истинное вещество XII,
изменив условия реакции при переходе от XI в XII. Это соединение названо неопирати-
амином.
456
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
цикл в большинстве синтезов пиридоксина.
О
с~ос2н6
С2Н5ОСН2СН2—СИ
СНз —с
NH
Н2С —СООС2Н5
с=о
С2Н5ОХ
2)
Н20
-со2
он
с2н5осн2сн/\соос2н6
аЦ Joh
N
3) Р0С1з
4) H2(Pd)
5) НС1,Н20
НОСН2СН2/%
сн I
N
XII
Сложноэфирная группировка в полученном производном пиридина удаля-
лась омылением и последующим декарбоксилированием; затем гидроксиль-
ные группы в положениях 2 и 4 заменялись на атомы хлора, а последние
элиминировались восстановительным отщеплением — действием водорода
в присутствии палладия. Из 2-ф-оксиэтил)-3-метилпиридина был получен
также изомерный аналог тиамина. Промежуточное пиридиновое производное
было получено из производного тетрагидропиридина XIII следующим инте-
ресным способом:
СН2
^СНСНз
I I
Н2С С —СНз
I II
Вг О
Н2
н/^СНз
H2J J'ch3
N
н
хш
60%
/\СН«
Pd I I LiC6H5
275°' J ^CH3
N
90%
NH3 .
L N
ch2o
|Аснз
Jch2ch2oh
N
XIV
Аналог витамина Вг XII (пиратиамин) не оказывал лечебного действия
на полиневрит крыс, но оказывал столь же активное, как и тиамин, влияние
на рост дрожжей.
Альдегиды
Альдегиды пиридинового ряда получаются довольно трудно, и их выходы
нельзя считать удовлетворительными. Исходными веществами служат а- и
у-пиколины, которые либо вводят в конденсацию с бензальдегидом и подвер-
гают получившиеся стильбазолы XV озонолизу [21—23], либо непосредствен-
но окисляют двуокисью селена [24]. В обоих случаях получаются альдегиды
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
457
XVI, однако выходы низки и не всегда воспроизводятся.
онссвн5
JcH = CHC6H5
N
XV
SeOg
Озонолиз 2-винилпиридина изучался Эрнсдорфом*; как оказалось, 2-пиридин-
альдегид при этом не образуется и из реакционной смеси удалось выделить
только пиколиновую кислоту и формальдегид.
Один из способов получения пиридин-2-альдегида основан на хлорирова-
нии а-пиколина. Полученный 2-трихлорметилпиридин подвергают частично-
му восстановлению до 2-дихлорметилпиридина, который гидролизуют раство-
ром азотнокислого серебра в альдегид [25]. Суммарный выход пиридин-2-аль-
дегида составляет, однако, всего лишь 5%. Попытки прямого окисления
а-пиколина до диацетата пиридин-2-альдегида действием хромового ангид-
рида в уксусном ангидриде оказались безуспешными [21].
Другим исходным сырьем для получения альдегидов могут служить пи-
ридинкарбоновые кислоты, которые можно превращать в альдегиды по методу
Стевенса или Розенмунда, однако и в этом случае выходы низкие. Паниссон
[26] и Ниман [27], используя метод Макфэдена и Стевенса [28], получили из
никотиновой кислоты гидразид XVII, перевели его далее в пиридилбензол-
сульфогидразид XVIII и, разложив последний действием соды в гликоле,
получили пиридин-3-альдегид XIX с выходом 23—32%.
0	0	О
i/S^OH 1) с2н5он Z\^NHNH2 CeH5so2ci /ScNHNHSO2C6H5 NaaCOa АоЮ
II I 2) H2NNH2"* l| I	* II |	гликоль I I
\ //	\ S	\ //	160°	\
N	N	N	N
XVII	XVIII	XIX
Эрнсдорф также считает, что этот метод является лучшим из существую-
щих способов получения альдегидов ряда пиридина, однако сам он получил
альдегид с выходом только 16%, считая на очищенный альдегид. Он нашел,
что в качестве побочных продуктов при этой реакции образуются никотино-
вая кислота и 3-пиридилкарбинол.
Хотя, по имеющимся сведениям, хлорангидриды незамещенных пиридин-
карбоновых кислот не удается перевести в альдегиды по методу Розенмунда,
работы Графа и сотрудников [29, 30] указывают на то, что хлорангидриды
некоторых хлорзамещенных пиридинкарбоновых кислот," например 4, 5, 6-
трихлорпиколиновой, 5-хлорникотиновой и 2,6-дихлоризоникотиновой, при
восстановлении по методу Розенмунда образуют альдегиды.
Уорк [31] получил пиридин-3-альдегид восстановлением пиридилимидо-
дихлорида по методу Зонна—Мюллера [32]. Многостадийность этого синтеза
наряду с небольшим выходом (40%) на последних двух стадиях делает и этот
метод неудобным для препаративных целей:
С1 С1
\-C-NHC2H5 Snci2 ||^|CH==NC2H6 н2о |Мсио
\ #	\ S	\ //	\ S
N	N	N	N
XIX
-NHC2H5 pci5
* В Стэнфордском университете в 1946 г.
458
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Альдегиды пиридинового ряда, насколько изучены их свойства, ведут
себя подобно ароматическим альдегидам. Пиридин-2-альдегид XX образует
бисульфитное соединение, гидразон, восстанавливает реактивы Фелинга и
Толленса, а также подвергается типичной бензоиновой конденсации [15],
образуя 2-пиридоин, который при окислении дает пиридиновый аналог
бензила:
Пиридоин	Пиридил
При обработке едким натром пиридин-4-альдегид испытывает превраще-
ние, аналогичное реакции Канниццаро. Пиридин-З-альдегид вступает в кон-
денсацию с малоновой кислотой в типичных условиях реакции Кневенагеля,
причем образуется пиридин-3-акриловая кислота. Однако синтезы азлакто-
нов на основе пиридин-2-альдегида осуществить не удалось.
Кетоны
Все три изомерных пиридилметилкетона легко доступны и получаются
с хорошими выходами посредством сложноэфирной'конденсации по методу
Кляйзена [33—35]: ’
/х	°	О
% II	II
—-СОС2Н5 + СН3СОС2Н,
Ч //
N
0 0
5 А и п
—> — —ССН2СОС2Н,
\ }
N
н2о
ш
Выходы эфиров р-кетокислот в ряду пиридина часто даже превышают выходы
этих соединений, получаемых при работе с другими классами органических
соединений. Хороший обзор реакции сложноэфирной конденсации приме-
нительно к эфирам пиридинкарбоновых кислот дан в работе Кёлша [33].
Эта реакция не ограничивается только эфирами простых пиридинкарбоновых
кислот, но распространяется и на эфиры различных алкилпиридинкарббно-
вых кислот—этиловый эфир 2,6-диметилпиридин-З-карбоновой кислоты,
3,5-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты и др. В реакцию вступают и раз-
личные карбонилсодержащие соединения—ацетон, ацетофенон, бутиролак-
тон, сукцинимид, N-метилпирролидон и М-бензоил-2-пиперидон, причем по-
лучаются разнообразные замещенные кетоны пиридинового ряда. Конден-
сация этилового эфира никотиновой кислоты с ацетоном в присутствии
этилата натрия дает р-дикетон—3-ацетоацетилпиридин с выходом 82% [36].
При конденсации того же эфира с N-бензоилпиперидоном получается с выхо-
дом 52% соединение XXI, являющееся промежуточным продуктом в синтезе
алкалоида анабазина XXII [37].
Н2
н/>н2
н21 J=o
N
I
СО
I
С6н5
NaOC2H5
со
H2O
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
459
Особенно интересен пример сложноэфирной конденсации этилового
эфира изоникотиновой кислоты (XXIII) с эфиром р-диэтил’аминопропионовой
кислоты XXIV. Образующийся при этом аминокетон XXV можно каталити-
чески восстановить до соответствующего спирта. Интересно, что как эфир
а-диэтиламиноуксусной кислоты, так и эфир у-диэтиламиномасляной кислоты
в тех же условиях реакции дают лишь незначительные выходы продуктов
конденсации.
О
II
СОС2НВ
NaOC2H5 H2O
II |	4- C2H5OOCCH2CH2N(C2H5)2 ------------ Гео?
\ //
N
XXIII	XXIV
CCH2CH2N(C2H5)2
XXV
2-Ацетоацетилпиридин образуется с хорошим выходом при конденсации
этилового эфира пиколиновой кислоты с ацетоном в присутствии этилата
натрия [33].
О
+ СН3ССН3
А о °
(зсн^снз
N
2-Ацетоацетилпиридин ведет себя как типичный [3-дикетон: так, например,
при взаимодействии с гидразином он образует 1-фенил-3-(2'-пиридил)-5-ме-
тилпиразол.
В настоящее время известны все три изомерных фенилпиридилкетона:
2- и 3-пиридилфенилкетоны были получены при взаимодействии хлорангид-
ридов пиколиновой и никотиновой кислот с бензолом в присутствии хло-
ристого алюминия [38]; 2- и 4-пиридилфенилкетоны можно получать также
(с выходом 90%) путем окисления перманганатом соответствующих бен-
зилпиридинов [39].
460
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Описанные выше методы имеют общее значение: используя их, можно
синтезировать соединения более сложной структуры. Так, например, конден-
сация хлорангидрида пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты с бензолом в при-
сутствии хлористого алюминия дает 2,6-дибензоилпиридин, а окисление
4-(п-нитробензил)пиридина приводит к получению п-нитрофенилпиридилке-
тона [40—42]. 2-Пиколилфенилкетон можно получать взаимодействием
2-пиколиллития с хлористым бензоилом [43] или же из стильбазола при
помощи ряда превращений, указанных на схеме [44]:
+ СвН5СОС1
^СН2СОС6Н5
N
t
| 65% H2SO4
ф ^СН = СНС„Н6
N
Стильбазол
/\
|| |вг Вг
^сн-снодв
N
/ч
1
<	= сод
N
Была использована также подвижность атомов водорода метильной группы
рпиколина для конденсации его с бензонитрилом [45]:
СНз
/Ч + C6H5CN NaKIIa Н2О
Из дипиридилкетонов в литературе описан только синтез 3,3'-дипиридилке-
тона, который образуется с очень незначительным выходом при пропускании
никотиновой кислоты над ториевым катализатором при 300° [46].
Чичибабин и Кнунянц [47] получили пиридиновый аналог кетона
Михлера XXVII, использовав следующий ряд интересных превращений*:
Перегруппировка Бекмана
Гидролиз
(CH3)2N^ I
N
О
/У ОН
(CHs)2n( J
N
* Подробное описание синтеза см. И. Л. Кнунянц и В. М. Березовский «Синтезы
органических соединений», сб. I, 1950 г., стр. 47—53.—Прим. ред.
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
461
Структура полученного соединения была доказана бекмановской пере-
группировкой соответствующего оксима, в результате чего после гидролиза
были выделены 2-диметиламино-5-аминопиридин и 6-диметиламиноникоти-
новая кислота. Аналогичные реакции имеют место при взаимодействии
2,6-диаминопиридина с формальдегидом и другими альдегидами [48].
Аналог кетона Михлера XXVI при обработке амальгамой натрия можно
восстановить до карбинола, который при взаимодействии с анилином, метил-
анилином и диметиланилином образует соединения, аналогичные красителям
трифенилметанового ряда [49]*.
Метильная группа пиридилметилкетонов отличается обычной для соеди-
нений такого типа активностью. В согласии с этим, метил-2-пиридилкетон
при конденсации с бензальдегидом образует аналог бензальацетофенона [50].
З-Пиридилметилкетон может служить для синтеза 3-пиридилацетилена:
кетон обрабатывается пятихлористым фосфором в бензольном растворе, после
чего от хлорида действием едкого кали отщепляется хлористый водород [51]:
|P|COCHS рсц |/^|СС1=СН2 кон ^С^СН
N	N	N
50%	42%
2-Пиридиламинометилкетон получен [52] из оксима 2-ацётилпиридина [53]:
NOH
( J-Lchs
N
C7H7SO2CI
NOSO2C7H7
1 J-Lch.
N
COCH2NH2
Кислоты, содержащие карбоксильную группу в боковой цепи
В настоящее время известны все изомерные незамещенные пиридилук-
сусные кислоты. При изучении различных методов синтеза 2-пиридилуксус-
ной кислоты (XXVII) было найдено, что из всех практически удобных методов
наилучшие результаты (выход 44—45%) дает карбонизация 2-пиколиллития:
CeHsLi
с°2 /S
Jch2cooh
N
XXVII
Этот метод был применен к а- и -[-пиколинам Вудвордом. Получаемые кис-
лоты вследствие их легкого декарбоксилирования удобнее выделять в виде
сложных эфиров. З-Пиридилуксусную кислоту, которая, разумеется, не может
синтезироваться этим способом, готовят из 3-ацетилпиридина по реакции
Вильгеродта [54], а также по методу Арндта-Айстерта, исходя из хлорангид-
рида никотиновой кислоты [55, 56].
ch2n2
N
СН2СООН
* И. Л. Кнунянц и В. М. Березовский описали аналоги трифенилметановых краси-
телей с пиридиновыми ядрами [ЖОХ, 18, 767, 775 (1948); 20, 1187 (1950); 21, 1903 (1951)].—
Прим. ред.
462
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Реакция Вильгеродта применяется также для синтеза 4-пиридилуксусной
кислоты (суммарный выход 60%) [54]; однако 2-пиридилуксусная кислота по
этому методу получается лишь с очень низкими выходами.
+ S + HN.
СН3СН2\
сн2сн/
О
1) кон
2) HCI
СН2СООН
Наиболее интересным отличием в химических свойствах 2- и 3-пиридил-
уксусных кислот является легкость их декарбоксилирования. З-Пиридил-
уксусная кислота устойчива при нагревании ее до температуры плавления
(144—146°), в то время как 2-пиридилуксусная кислота легко декарбокси-
лируется уже при 90°, образуя а-пиколин. Это обстоятельство и является при-
чиной того, что при гидролизе 2-пиридилтиоацетоморфолида (XXVIII)
в условиях реакции Вильгеродта 2-пиридилуксусная кислота получается
лишь с очень незначительным выходом.
Причиной столь легкого декарбоксилирования 2-пиридилуксусной ки-
слоты является связь ее а-углеродного атома с положительным а-углеродным
атомом пиридинового цикла. По существу это положение подобно тому, кото-
рое имеет место в ацетоуксусной кислоте, и причины аналогичного поведения
этих соединений в отношении легкости их декарбоксилирования, очевидно,
одинаковы. Однако ароматический характер пиридинового цикла понижает
полярность азот-углеродной связи сравнительно с полярностью связи кисло-
род—углерод в карбонильной группе ацетоуксусной кислоты; по этой при-
чине последняя еще менее устойчива, чем пиридилуксусная кислота.
О*
• IH
СН3ССН2СООН
Ацетоуксусная
кислота
сн2соон
а-Пиридилуксусная
кислота
{3-(2- и 4-Пиридил)пропионовые кислоты могут быть получены восста-
новлением соответствующих акриловых кислот [20], которые в свою очередь
получаются либо из альдегидов—конденсацией по Кневенагелю, либо из сое-
динений, получаемых взаимодействием а- и у-пиколинов с хлоралем.
При попытке каталитического восстановления эфира никотиноилуксус-
ной кислоты (XXIX) [57] оказалось, что вместо ожидаемого эфира оксикис-
лоты образуется эфир |3-(3-пиридил)акриловой кислоты (XXX):
%СОСН2СООС2Н5 н2
I	~CNT)
\
N
XXIX
/^СН = СНСООС2Н5
N
XXX
Это обстоятельство еще раз указывает на то, сколь велико стремление орга-
нической молекулы к образованию, когда это возможно, системы сопря-
женных двойных связей.
Согласно данным Розенмунда и Карга [58], гидроксильная группа, на-
ходящаяся в a-положении по отношению к бензольному ядру, может быть
легко заменена на водород при каталитическом восстановлении в присут-
ствии палладия на сульфате бария и каталитического количества-хлорной
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
463
кислоты. Этот метод был применен [59] и для восстановления эфира
никотиноилуксусной кислоты, причем с общим выходом 92% образовался
эфир р-(3-пиридил)пропионовой кислоты.
он
н2
(Pd)
/Чснсн2соос2н5 На (Pd)
II I	нсю4
\ //
N
гАсн2сн2
( \ iooc2H5
N
|3-(4-Пиридил)пропионовая кислота была получена из соединений алифати-
ческого ряда путем конденсации эфира соответствующей р-кетокислоты и
цианацетамида [60], как это показано схемой:
о=с
СООС2Н5
I
(СН2)П
с=о
Н2С—CN
I
с=о
пиперидин
СООС2Н5
(с!н2)п
Ihcn
но^ Joh
N
XXXI
1) Н2О
2) -СО2
3) POCI3
4) На. (Pd)

На первой стадии конденсации получаемые выходы составляют соответствен-
но 35, 31 и 36%, если п равно 0, 1 и 2. Превращение соединения XXXI (п=2)
путем последовательных гидролиза, декарбоксилирования, обработки хлор-
окисью фосфора и элиминирования атома хлора из положения 2 и 6 каталити-
ческим восстановлением дает конечный продукт синтеза с суммарным выходом
около 27 %.
Амины с аминогруппой в боковой цепщ
Методы синтеза аминов пиридинового ряда, содержащих аминогруппу
в боковой цепи, вполне аналогичны методам, применяемым для этой цели
в ряду бензола, и поэтому нуждаются лишь в кратком освещении. При ката-
литическом гидрировании любого из трех изомерных цианпиридинов
в присутствии скелетного никеля образуется смесь соответствующих пико-
линиламинов и ди-(пиколинил)аминов. Точно так же восстановление оксимов
пиридинальдегидов [61] или оксимов всех трех ацетилпиридинов дает пер-
вичные и вторичные амины XXXII и XXXIII [35, 57]. Выходы первичных
аминов колеблются от 40 до 65% и, несомненно, могут быть значительно
увеличены, если восстановление проводить в присутствии аммиака [62, 63].
N0H
|р|- С—сн3
\ //
N
н2
СМ
|| —|—СНСНз
\ //
N
XXXII
XXXIII
Изучение многих аминов пиридинового ряда было предпринято в связи
с их близостью к различным интересным физиологически активным соедине-
ниям бензольного ряда. Исследованию физиологической активности произ-
водных пиридилэтиламинов, пиридилпропиламинов и пиридилэтаноламинов
различной структуры было посвящено несколько работ [34, 57, 64, 65].
464
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Большинство методов, использованных для синтеза этих соединений, полно-
стью соответствуют методам, применяемым в ряду бензола; сюда, например,
относятся восстановление оксимов ацетилпиридинов или замещенных изо-
нитрозокетонов. Другие амины получались декарбоксилированием соответ-
ствующих ^-(2-пиридил)аланинов или гофмановской перегруппировкой
Р-(2-пиридил)пропионамидов. Имеющиеся в литературе данные о физиологи-
ческой активности указывают на то, что соединения ряда пиридина, содер-
жащие |3-аминоэтильную группировку в положении 3 и 4, в отношении
угнетающего действия качественно подобны своим бензольным аналогам, в то
время как {3-(2-пиридил)этиламин (XXXV) обладает гистаминоподобной
активностью. Сходство с гистамином (XXXIV) в физиологической активности
отражается в подобии их структур:
Н
С
HN-----СН	НС^ ^СН
Н(^	(УсН2СН2МН2	hJ c!ch2ch2nh2
\ \ /
N	N
XXXIV	XXXV
Были получены [66, 67] также пиридиновые аналоги аминов с угне-
тающим действием, в которых место аминогруппы занимала пиридиниевая
группа, однако данных об их физиологической активности в литературе
не имеется.
Реакции присоединения к 2-винилпиридину
Различные производные пиридина, содержащие функциональные группы
в цепи, связанной с ядром в положении 2 и 4, могут быть получены из очень
доступных 2- и 4-винилпиридинов [68]. Как уже указывалось (стр. 344),
2-винилпиридин, так же как и 4-винилпиридин (но не 3-винилпиридин),
по своему поведению напоминает акрилонитрил. Благодаря этому при
присоединении к 2-винилпиридину различных реагентов образуются про-
изводные пиридина, содержащие в цепи разнообразные заместители. Сле-
довало ожидать, учитывая ароматический характер пиридинового цикла,
что реакции присоединения должны протекать труднее, чем для акрило-
нитрила, что в действительности и имеет место. К этому следует добавить,
что 2-винилпиридин активнее 4-винилпиридина. Реакции присоединения
2-винилпиридина иллюстрируются следующей схемой:
ffcH2CH2CN
N
( f ch2ch2nc5h10
N
( Jch2ch2och2ch3
N
fl
^CH2CH2SO3H
N
42%
86%
65%
96%
8. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
465
(2-Пир и ди л) пропионитрил легко гидролизуется до р-(2-пиридил)-
пропионовой кислоты (выход 75%). 2-Винилпиридин при взаимодействии
с малоновым эфиром вступает в типичную конденсацию Михаэля:
I I	+ [СН(СООС2Н5)2]- +Na +
( Jch = ch2
N
п
JCH2CH2CH (СООС2Н6)2
N
8 4%
( ^СН2СН2СН(СООН)2
N
81%
/\
( j(CH2)3COOH
N
89%
Эта реакция служит превосходным методом синтеза -[-(2-пиридил) масля-
ной кислоты. Аналогичным образом, исходя из ацетоуксусного эфира,
может быть получен 1-(2'-пиридил)пентанон-4 с общим выходом 49%.
Пиридоксин *
Еще задолго до того как удалось выделить кристаллический вита-
мин В], было совершенно ясно, что неочищенный, воднорастворимый кон-
центрат витамина, известный под общим названием витамина В, предста-
вляет собой в действительности сложную смесь. Уже в 1926 г. Гольдберг
и Лилли сделали предположение о существовании особого фактора пита-
ния, недостаток которого обусловливает кожное заболевание у крыс, извест-
ное под названием акродинии. В 1938 г. несколькими авторами [69—73]
одновременно было сообщено о выделении в кристаллическом состоянии
этого витамина из рисовой шелухи, т. е. из того же самого источника, в ко-
тором уже был найден витамин Bj и никотиновая кислота. Еще в 1932 г.
Одаке [74] действительно удалось выделить из рисовой шелухи кристал-
лическое вещество, которое по своему составу (C8HUO3N • НС1) отвечало
составу пиридоксина, однако он не обнаружил витаминоподобного дей-
ствия. Со времени открытия пиридоксин сделался настолько доступным
веществом, что его производство в 1944 г. составило 1 680 кг.
Выяснение структуры витамина Вв является наиболее интересной
страницей развития химии производных пиридина за последние годы.
Строение этого витамина, обычно называемого в Америке пиридоксином,
а в Германии—адермином, было установлено на основании данных ана-
лиза, некоторых химических превращений и, наконец, путем сравнения
с синтетическими модельными веществами. Эта работа была проведена
одновременно Стиллером, Керештези и Стевенсом [75] с одной стороны,
и Куном и Вендтом [76]—с другой.
Данные элементарного анализа хлоргидрата этого соединения отве-
чали формуле C8H12NO3C1. Кривая электрометрического титрования
* Подробный обзор химии пиридоксина составлен В. М. Березовским, Усп. хим.,
21, 42 (1952).— Прим. ред.
30 Заказ № 605
466
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
хлоргидрата имела только один перегиб, что отчетливо указывало на одно-
основность пиридоксина, и, таким образом, его эмпирическая формула отве-
чала истинному молекулярному весу. Качественные реакции на присутствие
групп ОСН3, NCH3 и кристаллизационной воды были отрицательными;
соединение оказалось также инертным к гидролизу как в кислых, так
и в щелочных растворах, инертным по отношению к азотистой кислоте
и к фелингову раствору. Вместе с тем витамин Вв давал окраску с хлорным
железом, что указывало на наличие фенольного гидроксила. Далее, на осно-
вании различия спектров поглощения в ультрафиолете для кислых и щелоч-
ных растворов был сделан вывод об амфотерном характере витамина В6.
Он содержит 3 активных атома водорода, определенных по методу Цере-
витинова. Спектры поглощения витамина В6 оказались близкими по своему
характеру к спектрам 3-оксипиридина и некоторых его производных. Нако-
нец, метилирование Вв диазометаном приводит к метиловому эфиру, при
окислении которого перманганатом бария образуется дикарбоновая ки-
слота C9H9O6N. Полученная кислота не дает окраски с сульфатом железа
(стр. 442), что свидетельствует о том, что карбоксильные группы не находятся
в а-положении. Кроме того, эта кислота при сплавлении с резорцином дает
краситель фталеинового типа; это говорит о том, что оба карбоксила нахо-
дятся в орто-положении. Все эти факты указывали на то, что витамин В6
является производным пиридина, которое содержит, вероятно, группу ОН,
группу СН3 и две группы СН2ОН и строение которого можно изобразить
формулами I или II:
СН2ОН	СН2ОН
но/^сн2он	но/^.сн2он
( Jch3	снД J
N	N
I	II
При декарбоксилировании натриевой соли двухосновной кислоты,
полученной при окислении метилового эфира пиридоксина, было получено
новое вещество, анализ которого соответствовал составу оксипиколина.
Это соединение оказалось отличным от известного 5-окси-2-пиколина,
и поэтому, если предыдущие выводы были правильны, структура пиридо-
ксина соответствовала формуле II. Описанные выше превращения можно
теперь изобразить следующей схемой:
СН2ОН Но/^СН2ОН ch2n2	СН2ОН сн3о44н2он	соон сн3о/Чсоон	HOjfS
4 J	4 J	СНз( J	сД J
N	N	N	N
II	III	IV	V
Все изложенные соображения были подтверждены прежде всего сравне-
нием дикарбоновой кислоты IV с образцом, полученным синтетически
по схеме А и, наконец, полным синтезом пиридоксина, выполненным Гар-
рисом и Фолькерсом (схема Б) [77].
Со времени опубликования первой работы Гарриса и Фолькерса про-
веденный синтез был ими уточнен [78]. Наиболее существенным видоизме-
нением является гидролиз XVIII под действием 2,5 н. соляной кислоты
при 175° под давлением, который приводит прямо к дихлоргидрату 2-метил-
3-амино-4-оксиметил-5-аминометилпиридина с выходом 74%; Последний
при обработке азотистой кислотой непосредственно превращается в хлор-
гидрат пиридоксина (выход 45%), чем устраняется стадия гидролиза дибро-
мида XX.
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
467
||	||	NaOC2H3
СН3СОС2Н5 + СН3ССН2ОС2Н5
о о
I! II
CH3CCH2CCH2OR
ch2or
Н,С	H^-CN
I	+ I------------->
c=o	C-0
H3CZ нД
VIII	IX
88%	8 3%
H2C— О
н^
(Pt)-* H3c^ ^CI	(Pd/ВаСОзГ
N
XI
88%
H2C — о	H2C — о
1 I	11
H°A--C=° H3co,p-c=o
нД J " нД J
N	N
ch2or
/4CN H*so\
120»
Had; JOH
N
VII
81%
. H2C — о
I I
POC13 o2n/V- c=o ->•
нД Jci
N
77%
H2C — о
H2	c = °	HN°2
нД J '
N
XII
87%
COOH
ва(мпо4)2 но/уоон
нД/J
N
XIII	XIV	IV
25%	92%
Схема A
CH2OC«H5
СГ
CH,^ Joh
N
VII
CH2OCH2CH3	CH2OC2H6
HN03 O2N(J/\cn pci5 O-jN-d^CN h2
(CH3CO)2O НД J0H	НД JC1 (Pt)
N	N
XV	XVI
32%
CH2OC2H5
H2N,y.CN
Нзс'( Jci
N
XVII
76%
HBr
CH2OC2H5
H2 H2Ny,CH2NH2
(Pd) и ('ll
//
N
XVIII
55%
CH2Br
HO,/^CH2Br n2O
\
N
XX
60%
Схема Б
CH2OC2H5
hci Но/^.СНгОН
HN02 нД J
N
XIX
25%
CH2OH
ho/'^ch2oh
нД J
N
II
75%
30*
468
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Были осуществлены также другие изменения отдельных стадий син-
теза, сама схема которого в основном сохранилась [79—82]. Так, в основ-
ной стадии конденсации, исходя из соответствующих производных ацетил-
ацетона, получили метиловый (VI, R=CH3; R'=H) [83—85], бензиловый
(VI, R=CH2CeH6; R'=H) [86] и фениловый эфиры (VI, R=CeH6; R'=H) [87].
Все эти реакции являются в сущности видоизменениями конденсации
р-дикетонов с амидами р-кетокислот и подобными им соединениями. Стил-
лер [79] описал синтез, где применялся этоксиацетилацетон, в молекуле
которого уже содержалась ацетиламиногруппа, что позволяло исключить
нитрование и восстановление в последующих стадиях процесса. Кроме
того, цианацетамид можно заменить нитрилом малоновой кислоты [88].
Для синтеза лактона XXII, изомерного XIII, применялся эфир ацетил-
пировиноградной кислоты XXI:
СООС2Н5
I
с=о
сн2
+
= 0
СН3
СН2—CN
I
с=о
nh2
1) HN03
2) PCls
3) Нг(РП
4) H2(Pd)
5) HNOa
XXII
XXI
Полученное по этой схеме вещество оказалось физиологически актив-
ным; оно способствовало росту цыплят, предотвращая у них анемию [89].
Почти во всех приведенных выше схемах синтеза ключевым соединением
является 2-метил-3-амино-4-этоксиметил-5-аминометилпиридин (XVIII) или
подобное ему соединение.
Другая группа синтезов связана с получением и использованием произ-
водного 3,4-дицианопиридина подходящего строения. Соединения этого
типа были получены при окислении соответствующих производных изо-
хинолина [90—92]. Введение аминогруппы в бензольное кольцо изохи-
нолина облегчает окисление именно этой части молекулы.
OR
XXIII
1) HN03
2) HitPtf
OR
I II N
NH2
KMnOi
COOH
hooc/Xor
'I Jch3
N
1) SOC12
2) NH3
3) P2O5^
XXIV
CN
NC./X0R
I Jch3
N
ch2nh2
n2 H2NCH2/^.OR
Jch3
N
CH2OH
Ho/Xch2OH
II
XXVI	XXVII
Зальцер осуществил аналогичный, но более многостадийный синтез, осно-
вывающийся на окислении производного хинолина [93]. Карлсон [94, 95]
получил XXX путем превращения эфира 2-окси-3-циан-6-метилизоникоти-
новой кислоты XXVIII в динитрил XXIX с обычной промежуточной
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
469
стадией образования амида и дегидратации
фосфора.
СООСН3	CN
A-.CN	1) nh3 A.CN
снД Joh	2) Р0С‘з енД Joh
N	N
XXVIII	XXIX
последнего хлорокисью
1)	HNO3
2)	POCI3
3)	H2(Pt)
4)	H2(Pd)
ch2nh2
h2nAch2nh2
CH3( J
N
XXX
CH2OH
hno-2 +	HO A.CH2OH
ch3i{ J
N
П
Далее обычным путем—нитрованием и восстановлением—была введена
аминогруппа в положение 5. Гидроксильная группа в положении 2 была
удалена также по обычной схеме путем превращения в соответствующий
хлорид и дальнейшего его восстановления. Полученное таким образом
триаминопроизводное XXX при обработке в соответствующих условиях
азотистой кислотой давало пиридоксин.
Наконец, оказалось, что пиридоксин можно также получать непо-
средственным восстановлением лактона XIII (стр. 467) амальгамой натрия
в уксусной кислоте [80, 96].
Таким же путем были получены соединения, аналогичные по своей
структуре пиридоксину, содержащие в а-положении вместо метильной
группы этильную группу, хлор или бром [97, 98]. Как оказалось, их актив-
ность составляет всего 2% активности самого пиридоксина. Было пока-
зано при испытании на цыплятах, что соединение, подобное по структуре
пиридоксину, 2,4-диметил-3-окси-5-оксиметилпиридин является эффектив-
ным ингибитором витамина [99].
Одной . из важнейших реакций пиридоксина является характерная
окраска, которая образуется при взаимодействии его с хлоримидом 2,6-ди-
хлорхинона в условиях пробы Гиббса [100, 101]. На основе этой реакции
был разработан колориметрический метод количественного определения
витамина [102]. Эта реакция характерна для фенолов, не замещенных
в пара-положении. Пиридоксин, взаимодействуя с иодистым метилом
в смеси бензола с метиловым спиртом при нагревании, образует иодмети-
лат обычного типа (XXXI) [103]. Полученный иодметилат не дает более
окраски с хлоримидом 2,6-дихлорхинона, а также не конденсируется с п-ни-
трозодиметиланилином, что столь характерно для иодметилата 2-метил-
пиридина. При обработке карбонатом серебра иодметилат пиридо-
ксина (XXXI) превращается в бетаин N-метилпиридоксина (XXXII):
СН2ОН
но/\сн2он
СН »
N
СН2ОН
но.А-.сн2он
ch3IJJ
N J-
СНз
XXXI
СН2ОН
Ag-zCOs О-.А|СН2ОН
" снЯ J
N
СНз
XXXII
ch2n2
СН2ОН
ноАсн2он
СН»" I
N
11
В небольших количествах этот бетаин образуется также при взаимодействии
пиридоксина с диазометаном [104]. Образование бетаина в нейтральном
растворе свидетельствует о том, что в нейтральных растворах пиридоксин
470
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
представляет собой биполярный ион. Структура пиридоксина в кислом,
нейтральном и щелочном растворах может быть представлена форму-
лами А, Б и В.
СН2ОН
но/^,сн2он
HsC<J
N
Н
А
СН2ОН
-о/^|СН2ОН
Н3с( J
N+
н
Б
СН2ОН
-о/^,сн2он
НзС< J
N
в
В 1944 г. Снелл [105] сообщил о некоторых наблюдениях, которые
проще всего было объяснить, если допустить, что в природных веществах
имеются соединения, подобные пиридоксину, но отличные от него по струк-
туре, которые в определенных условиях весьма сильно ускоряют рост Lacto-
bacillus easel и Streptococcus fecalis. Рядом] успешных опытов Снелл
показал [106], что эти два вещества—альдегид, названный пиридокса-
лем (XXXIII), и амин—пиридоксамином (XXXIV), способны к взаимному
превращению в соответствии с приводимой схемой, причем источником
аминогруппы в этом превращении служит глутаминовая кислота:
Пиридоксаль + глутаминовая кислота	пиридоксамин + а-кетоглутаровая кислота
XXXIII	XXXIV	’	/
Казалось естественным предположить, что альдегидная группа и амино-
группа в этих соединениях занимает место оксиметильной группы пиридо-
ксина в положениях 3 и 4. Эти обе возможности были исследованы синтети-
чески Гаррисом, Хейлем и Фолькерсом [107], которые следующим путем
синтезировали аналог, имеющий аминометильную группу в положении 3:
СН2ОСН3	СН2ОСН3	СН2ОСН3
но^сн2он S0C12 но/ун2с1 NH3 ho/Wh2nh2 hci
нД J нД J ' нД J Н2°
N	NN
XXXV
CH2OH
ho/^ch2nh2
H«C\ J
N
XXXVI
При испытании на некоторых микроорганизмах оказалось, что полученное
соединение, структура которого не вызывает сомнений, не способствует
росту микроорганизмов.
Непосредственная обработка ацетата пиридоксина (или лучше 4-мето-
ксиметильного производного пиридоксина) аммиаком дает амин XXXIV,
изомерный XXXVI, который, как и следовало ожидать, в полной мере обла-
дает активностью пиридоксамина.
СН2ОН но/Чсн2он	CHsCOOH	CH2OCOCH3 но/\сн2ососн3	NH3	HCI	ch2nh2 но/Чзн2он
сн»> ' 3\ // N		N			H-О' N
II					XXXIV
9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
471
Поскольку структура XXXVI определена на основании синтеза, а новое
соединение отлично от него и изомерно, то очевидно, что ему должна соот-
ветствовать структура XXXIV.
Далее было найдено, что альдегид, пиридоксаль XXXIII, также может
быть непосредственно получен из пиридоксина при осторожном окислении
его перманганатом. Действительно, альдегид может иметь циклическую
структуру XXXVII; при обработке хлористым водородом в этиловом спирте
он легко превращается в ацеталь XXXVIII.
ОН
I
СН-0
СН2ОН	СНО	|	|
но/^.сн2он КМп04 но/^.сн2он	Но/Ч-СН2
Had; J	Н8с; J	Had; \
N	N	N
С2Н5ОН
НС1
ОС2Н5
СН-0
но/%- СН2
н d
"з'-'Х //
N
XXXIII	XXXVII	XXXVIII
Структура пиридоксаля наряду с другими реакциями была подтвер-
ждена переводом его в пиридоксамин путем превращения в оксим и восста-
новлением последнего. Кроме того, был синтезирован изомерный альдегид
с формильной группой в положении 6, который не вызывал ускорения роста
микроорганизмов.
Повышенную реакционноспособность заместителя в положении 4 пири-
динового цикла можно далее иллюстрировать способностью пиридоксина
образовывать димер XXXIX [108]. Поскольку последний образуется только
в нейтральных водных растворах, процесс димеризации, вероятно, связан
с образованием биполярного иона, о котором упоминалось выше (стр. 470).
В пользу этого предположения Гаррисом были приведены важные дока-
зательства.
СН2ОН
НОСН2^ S'H +
О~СНз
СН2ОН
носн2<^ \jh
О~Нз
СН2ОН	СН2ОН
HOCH2d	>1—СН2 — С	XNH
О- СНз	О- СНз
XXXIX
Исходя из ацеталя пиридоксаля, Каррер и Висконтини [109] полу-
чили кристаллический эфир фосфорной кислоты и пиридоксаля XL, который
в полной мере обладал активностью природной кодекарбоксилазы.
OC2HS
СН—О
HOrdV- сн2
Нз4 J
N
1) РОС1з
2) Н2О~*
ОС2Н5
СН—О
Роль пиридоксина и родственных ему соединений,—пиридоксаля и пиридо-
ксамина—в организме человека еще не выяснена. Имеются данные, ука-
зывающие на некоторый успех при использовании пиридоксина для лече-
ния радиирующих болей, агранулоцитоза, тошноты и рвоты во время
беременности.
472
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
Характерные симптомы недостатка пиридоксина в организме человека
еще не вполне выяснены, хотя предполагается, что недостаток пиридоксина
оказывает влияние на некоторые кожные заболевания*.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Mei senhei me г, Mahler, Ann., 462, 308 (1928).
2.	Koenigs, Happe, Ber., 35, 1343 (1902).
3.	L i p p, Richard, Ber., 37, 737 (1904).
4.	Loftier, Grosse, Ber., 40, 1325 (1907).
5.	R a b e et al., Ber., 64, 2487 (1931).
6.	Kleiman, Weinhouse, J. Org. Chem., 10, 562 (1945).
7.	Feist, Arch. Pharm., 240, 178 (1902).
8.	Einhorn, Ann., 265, 208 (1891); Ber., 23, 219 (1890).
9.	Rath, Ber., 57, 840 (1924).
10.	Bergmann, Rosenthal, J. prakt. Chem., 135, 267 (1932).
11.	Синтезы органических препаратов, сб. 3, Издатинлит, 1952, стр. 378.
12.	S о b е с k i, Вег., 41, 4103 (1908).
13.	Е n g 1 е г et al., Ber., 24, 2530, 2536 (1891).
14.	Emmert, Asendorf, Ber., 72, 1188 (1939).
15.	E m m e r t, P i г о t, Ber., 74, 714 (1941).
16.	L о c h t e, Th o-m as, Truitt, J. Am. Chem. Soc., 66, 550 (1944).
17.	T г а с у, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 6, 54 (1941).
18.	F i n к e 1 s t e i n, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 4, 365 (1939).
19.	W о о 1 e y, White, J. Biol. Chem., 149, 285 (1941).
20.	W i 1 s о n, Harris, J. Am. Chem. Soc., 71, 2231 (1949).
21.	W i b a u t et al., Rec. trav. chim., 64, 30 (1945).
22.	С r a i g, Hixon, J. Am. Chem. Soc., 53, 4369 (1931).
23.	Koslow, S t а у n e r, J. Am. Chem. Soc., 67, 1716 (1945).
24.	Henze, Ber., 67, 750 (1934).
25.	D у s о n, H a m m i c k, J. Chem. Soc., 1939, 781.
26.	P a n i z z о n, Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1941).
27.	N i e m a n n, Lewis, Hays, J. Am. Chem. Soc., 64, 1678 (1942).
28.	Me Fadyen, Stevens, J. Chem. Soc., 1936, 584.
29.	G r a f, Weinberg, J. prakt. Chem., 134, 177 (1932).
30.	G r a f, L a s s z 1 o, J. prakt. Chem., 138, 231 (1933).
31.	Work, J. Chem. Soc., 1942, 429.
32.	Son n, Muller, Ber., 52, 1927 (1919).
33.	Koelsch, J. Org. Chem., 10,34 (1945).
34.	В u r r u s, Powell,	J. Am. Chem.	Soc., 67, 1468	(1945).
35.	К о 1 1 о f	f, Hunter, J. Am.	Chem. Soc., 63, 490	(1941).
36.	С 1 e m o,	Holmes,	J. Chem.	Soc.,	1934, 1739.
37.	S p a t h,	M a m о 1 i,	Ber., 69,	1082	(1936).
38.	Wolffenstein, Hartwich, Ber., 48, 2043 (1915).
39.	A. E. Ч и ч и б а б и н, ЖРХО, 33, 700 (1901).
40.	A. E. Ч и ч и б а б и h, Ber., 58, 1580 (1925).
41.	Koenigs et al., Ber., 59, 1717 (1926).
42.	Wilson, J. Chem. Soc., 1931, 1936.
43.	Bergmann, Rosenthal, J. prakt. Chem. [2] 135, 267 (1932).
44.	Boehringer, англ. пат. 311387 [С. A., 24, 919 (1930)].
45.	A. E. Ч	и ч	и б а	б и	h,	Rec. trav. chim., 57, 582 (1938).
46.	L i n s к	e r,	E v	a n	s, J. Am. Chem. Soc., 68, 907 (1946).
47.	A. E. Ч	и ч	и б а	б и	н,	И. Л. Кнунянц, Вег., 62, 3048 (1929).
48.	S с h о е	1 1 е г, S	с h	i с	к h, герм. пат. 563132 [С. А., 27, 1093	(1933)].
49.	Kahn, Р е t г о w, J. Chem. Soc., 1945, 858.
50.	Engler, Engler, Ber., 35, 4061 (1902).
51.	Alberts, Backman, J. Am. Chem. Soc., 57, 1284 (1935).
52.	Clemo,	Holmes, Leitch, J. Chem. Soc.,	1938, 753.
53.	N e b e r,	Huh, Ann., 515, 283 (1935).
54.	M a 1 a n,	Dean, J. Am. Chem. Soc., 69,	1797	(1947).
55.	M i e s c h	e r, Kagi, Helv. Chim. Acta,	24,	1471 (1941).
56.	Winterfeld, Cosel, Arch. Pharm., 278, 73 (1940).
57.	Adkins et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 1293 (1944).
58.	Rosenmund, Karg, Ber., 75, 1850 (1942).
59.	Graef, Frederickson, Burger, J. Org. Chem., 11, 257 (1946).
* Обзор клинического применения пиридоксина см. [НО].
10. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ
473
60.	S t е v е п s, В е u t е 1, J. Am. Chem. Soc., 65, 449 (1943).
61.	С г a i g, Hixon, J. Am. Chem. Soc., 53, 4367 (1931).
62.	Sc h woegl erJ Adkins, J. Am. Chem. Soc., 61, 3499 (1939).
63.	Huber, J. Am. Chem. Soc., 66, 876 (1944).
64.	Walter, Hirn t, F о s b i n d e r, J. Am. Chem. Soc., 63, 2771 (1941).
65.	N	i e m a n	n,	Hays, J.	Am. Chem. Soc., 64, 2288 (1942).
66.	R	i e g e	1,	W	i t t с о f f,	J. Am. Chem.	Soc., 68, 1805 (1946).
67.	R	i e g e	1,	W	i t t с о f f,	J. Am. Chem.	Soc., 68, 1913 (1946).
68.	D	о e r i	n g,	W e i 1, J. Am. Chem. Soc.,	69, 2463 (1947).
69.	Lepkovsky, Science, 87, 169 (1938).
70.	Gyoygy, J. Am. Chem. Soc., 60, 983 (1938).
71.	Keresztesy, Stevens, Proc. Exptl. Biol. Med., 38, 64 (1938).
72.	Keresztesy, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 60, 1267 (1938).
73.	Kuhn, Wendt, Ber., 71, 780 1118 (1938).
74.	О h d a к e, Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 8, 111 (1932).
75.	Stiller, Keresztesy, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 61, 1237 (1939).
76.	Kuhn, Wendt, Ber., 72, 305 (1939).
77.	H a r r i s, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 61, 1245 (1939).
78.	Harris, F о 1 к e r s, J. Am. Chem. Soc., 61, 3307 (1939).
79.	Stiller, пат. США 2372690 [С.-A., 39, 4199 (1945)].
80.	Harris, пат. США 2248078 [С. А. 35, 6741 (1941)].
81.	Harris, пат. США 2266754 [С. А., 36, 2378 (1942)].
82.	Merck and Со., англ. пат. 543615 [С. А.. 36, 5957 (1942)].
83.	Keresztesy, Stevens, пат. США 2280831 [С. А., 36, 5618 (1942)].
84.	Morii, Makin о, Enzymologia, 7, 385 (1939) [С. А., 34, 6279 (1940)].
85.	Н а г г i s, J. Am. Chem. Soc., 62, 3203 (1940).
86.	Hoffmann-La Roche, герм. пат. 732238 [С. A., 38,- 1251 (1944)].
87.	Hoff ma nn-La Roche, англ. пат. 570365 [С. A., 40, 5210 (1946)].
88.	S c h n i d'.e r, пат. США 2353367 [С. A., 38, 6501 (1944)].
89.	Scott e t al., J. Am. Chem. Soc., 67, 157 (1945).
90.	Westphal, Andersag, ам. пат. 2302903 [С. A., 37, 2390 (1943)].
91.	Westphal, пат. США 2349318 [С. А., 39, 1513 (1945)].
92.	Szabo, пат. США 2359260 [С. А., 39, 1965 (1945)].
93.	Salzer, пат. США 2250396 [С. А., 35, 7123 (1941)].
94.	Carlson, пат. США 2310167 [С. А., 37, 4207 (1943)].
95.	Lederle Laboratories, англ. пат. 567611 [С. А., 41, 2755 (1947)].
96.	Merck and Со., англ. пат. 534916 [С. А., 36, 1739 (1942)].
97.	Н а г г i s, Wilson, J. Am. Chem. Soc., 63, 2526 (1941).
98.	Merck and Co., герм. пат. 707266 [С. A., 37, 502 (1943)].
99.	О t t, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 61, 125 (1946).
100.	Gibbs, J. Biol. Chem., 72, 649 (1927).
101.	Theriault, Ind. Eng. Chem., 21, 343 (1929).
1G2. Scudi, Koones, Keresztesy, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 43,
118 (1940).
103.	Harris, Webb, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 62, 3198 (1940).
104.	Ichiba, Michi, Aci. Papers Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo), 35, 73 (1938>
[C. A., 33, 3430 (1939)].
105.	Snell, J. Biol. Chem., 154, 313 (1944).
106.	Snell, J. Am. Chem. Soc., 66, 2082 (1944).
107.	Harris, Heyl, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 66, 2088 (1944).
108.	Harris, J. Am. Chem. Soc., 63, 3363 (1941).
109.	Karrer, Viscontini, Helv. Chim. Acta, 30, 52 (1947).
110.	Merck Service Bulletin Vitamin B6 (Pyridoxine Hydrochloride), April 1943, supplement
January 1947, Merck and Co., Rahway, N. Y.
Часть 10
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ
Меркаптопиридины
2- и 4-меркаптопиридины и их производные получаются с прекрасными
выходами при обработке гидросульфидом калия соответствующих 2- и 4-гало
генпиридинов. Так, 2-меркаптопиридин получается с выходом 83—87%
при нагревании до кипения 2-бромпиридина (т. кип. 170°) с гидросульфидом
калия в пропиленгликоле в течение 20 час. [1]. С еще большей легкостью
474
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
обменная реакция происходит в том случае, если в орто- и пара-положе-
нии к галогену находится же/па-ориентирующая группа. Так, например,
при простом смешении 2-хлор-5-нитропиридина с раствором гидросульфида
калия в метиловом спирте и слабом подогревании реакционной смеси полу-
чается 2-меркапто-5-нитропиридин (I) с выходом 90% [2, 3].
Если вместо гидросульфида калия применять сульфид натрия, то с рас-
считанным количеством 2-хлор-5-нитропиридина образуется ди-(5-нитро-
2-пиридил) сульфид (II) [4]. Полученное соединение действием бихромата
в кислой среде можно окислить в соответствующий сульфон III, который
в свою очередь при восстановлении хлористым оловом дает диаминопроиз-
водное IV. Соединения этого типа вызывают значительный интерес в связи
с их родством с физиологически активным п, п'-диаминодифенилсульфоном,
который имеет некоторое значение для химиотерапии туберкулеза [5].
KHS
°2NiA
I JsH
N
I
H2O2
O2N/^.
\ //
N
К2СГ2О7
SnCla
73%
90%
° Anh*
t
IV
67%
Активность галогена в положении 3 или 5 обычно недостаточна для прямой
замены его на сульфгидрильную группу, однако такая замена становится
возможной, если он активирован наличием карбоксила в орпго-положении
16]. Это видно на примере превращения З-хлорпиридин-2-карбоновой кисло-
ты в З-меркаптопиридин-2-карбоновую кислоту [6]. В особых случаях
3-меркаптопроизводные можно получать из соответствующих аминов, исполь-
зуя диазореакцию; примером такого превращения может служить получение
2-окси-5-меркаптопиридина [7].
1) hno2
2) kscsoc3h5
3) н2о
Меркаптопиридины в большинстве случаев проявляют обычные свойства
соединений, содержащих сульфгидрильную группу. 2-Меркаптопиридин,
10. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ
475
наиболее, хорошо известный и широко изученный представитель этого
класса, при окислении его иодом в растворе йодистого калия образует
дисульфид VI [8], а при окислении азотной кислотой—сульфокислоту VII
[91. Метилирование иодистым метилом в щелочном растворе дает 2-метил-
меркаптопиридин (VIII) без каких-либо признаков образования изомерного
1\Г-метил-2-тиопиридона [8]. Сульфид (VIII) при окислении его обычным пу-
тем—перманганатом калия в уксусной кислоте,—как и следовало ожидать,
дает сульфон [8]. М-метил-2-тиопиридон (IX), который не образуется при
прямом метилировании, может быть получен путем обработки иодметилата
2-иодпиридина гидросульфидом калия [10].
Сульфокислоты ряда пиридина
Сульфирование пиридина и его различных производных уже рассма-
тривалось в разделе, посвященном реакциям пиридина и пиколинов. Этим
путем можно получать самые разнообразные пиридинсульфокислоты.
Прямое сульфирование пиридина почти всегда приводит к замещению в по-
ложении 3 или 5. Наличие орто-, пара-ориентантов в положении 2 и 4 во
всех случаях облегчает эту реакцию. Производные пиридина, содержащие
в положении 3 аминогруппу или гидроксил, могут замещаться в положение
2 или 6. Этим методом было получено всего несколько представителей пи-
ридин-2-сульфокислот; другие соединения этого типа получаются при
окислении соответствующих меркаптанов; так, например, окисление 2,6-
димеркаптопиридин-4-карбоновой кислоты азотной кислотой дает пиридин-
2,6-дисульфо-4-карбоновую кислоту [11]. Если М-метил-2-пиридон превра-
тить действием диметилсульфата в соответствующий метосульфат и нагреть
последний до 200°, то наступает перегруппировка, в результате которой
образуется М-метил-2-пиридон-5-сульфокислота [12]:
(CH3)2SO4
200°
N SO4CH3
сн3Хсн3
HOgS.^S
< >0
N
сн3
Подобно пиридинкарбоновым кислотам, образующим бетаины, пиридин-
сульфокислоты дают внутренние соли, причем способность к образованию
476
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
последних выше у пиридинсульфокислот, чем у карбоновых кислот. Доста-
точно нагреть калиевую соль пиридинсульфокислоты с иодистым метилом
до 150°, чтобы непосредственно образовался метиловый бетаин сульфокис-
лоты [13]:
^jSO3K CHJ
\
N	N
СН3
Подобные бетаины
нов, как это видно из
можно получать и прямым
следующего примера:
окислением тиопиридо-
S
С1	II	so3-
KHS	</Х'| HOCI
сн81; Jch3 снД Jch3 chJ; Jch3
N+ I-	N	NT-
СНз	СНз	СНз
Пиридинсульфокислоты	обладают	обычными свойствами	ароматических
сульфокислот.	При обработке	хлорокисью фосфора	они	превращаются
в хлорангидриды; последние при обработке аммиаком дают сульфамиды.
Большинство работ по пиридинсульфокислотам связано с открытием суль-
фамидных препаратов и исследованием аналогов последних в пиридиновом
ряду. Однако до настоящего времени ни один из пиридиновых аналогов
сульфидина еще не имеет какой-либо клинической ценности [14—17].
Пиридин-З-сульфокислота занимает особенно важное место среди пи-
ридинсульфокислот в связи с ее отношением к витамину—никотиновой
кислоте [18]. В некоторых условиях пиридин-3-сульфокислота оказывает
то же подавляющее действие по отношению к никотиновой кислоте, которое
столь характерно для сульфамидов по отношению к п-аминобензойной кис-
лоте [19].
Две реакции замещения сульфогруппы используются для синтеза
окси- и цианпиридинов. Сплавление натриевой соли сульфокислоты, с циа-
нистым натрием дает соответствующий нитрил, сплавление со щелочью—
оксипиридин [20, 21]:
Эти реакции имеют наибольшее значение для синтеза 3-замещенных пири-
динов, поскольку другие реакции, обычно применяемые для получения окси-
и цианпиридинов, не могут быть использованы для синтеза 3-замещенных
изомеров.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Т h i г t 1 е, J. Am. Chem. Soc., 68, 342 (1946).
2.	Rath, Ann., 487, 105 (1931).
3.	Colonna, Boll. Sci. facolta chim. ind., Bologna, 1941, 145 [C. A., 37, 4399 (1943).
4.	S u г г e y, Lindwall, J. Am. Chem. Soc., 62, 173 (1940).
5.	Burton, Davy, J. Chem. Soc., 1947, 52.
6.	Sucharda, Troszkiewicz, Roczniki Chem., 12, 493 (1932) [C. A., 27. 5076
(1933)].
7.	Kochendoerf er, пат. США 1753658 [С. A., 24, 2471 (1930)].
11. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИЕ МЫШЬЯК
•#77
8.	Marckwald, Klemm, Trabert, Ber,, 33, 1556 (1900).
9.	Van Gastel, Wibaut, Rec. trav. chim., 53, 1031 (1934).
10.	M i c h a e 1 i s, H б 1 к e n, Ann., 331, 245 (1904).
11.	Bittner, Ber., 35, 2933 (1902).
12.	Haack, герм. пат. 597452 [С. A., 28, 5083 (1934)].
13.	Meyer, Ber., 36, 616 (1903).
14.	С a 1 d we 1 1, К о r n f е 1 d, J. Am. Chem. Soc., 64, 1696 (1942).
15.	В e r n s t e i n et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1158 (1947).
16.	Бельг, пат. 445915 [С. A., 39, 784 (1945)].
17.	С a 1 d w e 1 1, Tyson, Lauer, J. Am. Chem. Soc., 66, 1479 (1944).
18.	Erlenmeyer, Block, Kiefer, Helv. Chim. Acta, 25, 1066 (1942).
19.	R о b 1 i n, Chem. Revs., 38, 255 (1946).
20.	Webb, Corwin, J. Am. Chem. Soc., 66, 1456 (1944).
21.	Wulff, герм. пат. 541681 [С. A., 26, 2471 (1932)].
Часть 11
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИЕ МЫШЬЯК
Соединения пиридинового ряда, содержащие мышьяк, были получены
и изучены в связи с их сходством с очень ценными мышьяковоорганическими
соединениями ряда бензола—арсфенамином, сальварсаном, мафарсеном,
-атоксилом и др., которые использовались для лечения некоторых инфекций,
вызываемых спирохетами. Наибольшее число исследований-этих пириди-
новых аналогов терапевтически ценных мышьяковоорганических соедине-
ний ряда бензола было выполнено Бинцем и его сотрудниками*. Во всех
работах по мышьяковоорганическим соединениям пиридинового ряда важ-
нейшим промежуточным соединением служила пиридин-3-арсиновая кислота
и ее производные. Действительно, до сих пор в литературе еще нет сведений
о получении производных пиридина, содержащих атом мышьяка в поло-
жении 2, 4 или 6. Пиридин-З-арсиновая кислота была получена диазореак-
цией Барта с выходом 6% [2]. Бинц использовал тот же общий метод, при-
менив для синтеза видоизменение Шеллера, в котором арсенит натрия за-
меняется треххлористым мышьяком [3, 4]. Эта реакция может использо-
ваться и для превращения 2-окси-5-аминопиридина и 2-хлор-5-амино-
лиридина.
,/^NH2 HNO2+ASCI3 35-40° Z4asC12	/\AsC14
Н	CuCl2, 0”	8 час?* ||	|	II I
\ \ //	\
N	N	N
I	II
Производное пятивалентного мышьяка (II) может быть превращено
в соединение трехвалентного мышьяка (I) при обработке иодистым калием
и сернистым ангидридом.
З-Пиридилхлорарсин при гидролизе образует 3-арсенопиридин (общий
выход 80%), а при окислении перекисями дает пиридин-3-арсиновую
кислоту (общий выход 77%). Хлоргидрат 3-пиридилхлорарсина (I) можно
также получить при кипячении 3-пиридилмеркурхлорида с треххлористым
мышьяком [2].
Более прямым методом синтеза оксиарсиновых кислот является сплав-
ление соответствующих производных пиридина с мышьяковой кислотой по
методу Вешана. Этим методом с превосходными выходами получается
2-оксипиридин-5-арсиновая кислота (с примесью небольших количеств
2,3-замещенного изомера). Этим же методом были получены также2-аминопи-
ридин-5-арсиновая кислота [5, 6] и 2-окси-3-аминопиридин-5-арсиновая
кислота (7, 8].
* Обзор работ, выполненных А. Бинцем в этой области, см. [1],
478
VIII. ХИМИЯ ПИРИДИНОВ
При проведении реакции. Вешана с 2-оксипиридином был обнаружен
очень интересный случай изомерии [8]. В зависимости от времени нагрева-
ния сплава образовывались 2 различных вещества. Если сплавление прово-
дить при 130—140° в течение 3 час., после чего нагревать сплав до 210°
в течение 5 час., то образуется с выходом 28% вещество, которое очень трудно
растворимо в воде и не плавится; оно идентично с веществом, полученным из
2-окси-5-аминопиридина посредством реакции Барта. Если нагревание при
210° продолжать в течение 24 час., то продукт реакции, образующийся с вы-
ходом 16%, имеет тот же состав, но значительно лучше растворяется в воде.
ЧЧ H3AsO4	ЧЧ 210°	44,AsO3H2 [200-230° Z4asO3H2
Holl J ” H3AsOJI J ~ О J J	► Holl J
N	N	N	N
III	IV	V
Приводимая ниже схема превращений убедительно доказывает, что эти два
соединения не являются структурными изомерами:
ЧЧ	|^4AsO3H4 дымящая HCI 44AsC14 HgCl2
или	---------->	-----►
НзАзоД J	° = U	° = k / Na0H
NN	N
Н
III	IV	Количественный
выход
63%	72%
Бинц, Рэт и Майер-Боде [8] считают, что соединения IV и V представляют
собою таутомерные пиридонную и оксипиридинную формы. Веществу с луч-
шей растворимостью и более низкой температурой плавления приписывается
оксипиридинная форма.
Промежуточный продукт V послужил для синтеза пиридинового ана-
лога сальварсана IX [9, 10]
/^|AsO3H2 HNO3	O2N|/4asO3H2 ноф J	H2S°4	но{ J N	N V	VI 75% H2n/4asO SO2 H2n/4AsO3H2 Н3РО2 но1< J	Hol; J	4i2o2 N	N VIII	VII	Na2S2O4 H2n44asO3H2 н°|Н N VII H2n/4-As=As-/4|NH2 HOl J I Joh N	N IX
Мафарсен (ж-амино-п-оксифениларсиноксид) является распространен-
ным мышьяковоорганическим соединением, применяющимся при лечении
ЛИТЕРАТУРА
479
сифилиса. Соответствующйй мафарсену изостер пиридинового ряда был по-
лучен-при восстановлении соответствующей арсиновой кислоты сернистым
ангидридом [7].
Опубликованные данные по фармакологии мышьяковоорганических
соединений пиридинового ряда [11] показывают, что соединение IX обладает
заметной активностью в отношении экспериментального спирохетоза. Однако
преимущество, видимо, не столь велико, чтобы можно было пренебречь
значительными трудностями синтеза; вследствие этого полученные препара-
ты не нашли клинического применения.
ЛИТЕРАТУРА
1.	В i n z, Z. angew. Chemie, 51, 779 (1938).
2.	McCleland, Wilson, J. Chem. Soc., 1932, 1497.
3.	В i n z, S c h i c k h, Ber., 69, 1527 (1936).
4.	Ishikawa, J. Chem. Soc., Japan, 63, 801 (1942) [C. A., 41, 3463 (1947)].
5.	В i n z, M a i e г - В о d e, Rost, Z. angew, Chem., 44, 835 (1931).-
6.	В i n z, Rath, герм. пат. 537896 [С. A., 26, 1301 (1932)].
7.	Binz, Rath, Urbschat, Ann., 475, 136 (1929).
8.	Binz, Rath, Maier-Bode, Ann., 478, 22 (1930).
9.	В i n z, Rath, герм. пат. 546144 [С. A., 26, 3335 (1932)].
10.	Binz, Rath, пат. США 1802073 [С. A., 25, 3361 (1931)].
11.	Schlossberger, Schiiffner, Z. angew. Chem., 47, 768 (1934).
Глава IX
ПИПЕРИДИНЫ
И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Г. Мошер
Введение
Изучение химии пиперидина тесно связано с развитием химии алкалои-
дов. Пиперидин находится в виде амида пипериновой кислоты в алкалоиде
пиперине, содержащемся в продажном перце. Пиперидиновый цикл нахо-
дится также в алкалоидах болиголова, граната, растений арека и лобелия.
Наконец, цикл пиперидина, конденсированный с иными циклами, присут-
ствует во многих других алкалоидах, подобно кока, соланоцеа, лупинину,
и даже в алкалоидах группы морфина. Большое число работ в ряду пипе-
ридина было предпринято с целью синтеза алкалоидов или получения
синтетических веществ с аналогичными свойствами. Очень большое число
соединений было синтезировано для испытания их в качестве местных ане-
стезирующих средств; их строение подобно строению кокаина и вклю-
чает пиперидиновые ядра. Соединения, сходные с алкалоидами белла-
донны, испытывались как мидриатики (средства, расширяющие глазной
зрачок).
Со времени открытия демерола (см. стр. 499) был проведен ряд иссле-
дований пиперидиновых соединений, которые по своему строению представ-
ляют более простые модели молекулы морфина.
Химия алкалоидов подробно описана Генри 11] и Смэллом* [2], вслед-
твие чего нет необходимости детально рассматривать эту стадию развития
химии пиперидина.
В пиперидиновом ряду принята та же нумерация, что и в пиридиновом.
Радикал C5H10N называется пиперидилом. Соединение C5H10NCH3, в котором
заместитель находится у атома азота, может быть названо 1-пиперидилме-
таном или пиперидинометаном**. Окончание «ино» сохраняется для пипери-
диновых производных с заместителями у атома азота. Названия производ-
ных пиперидина часто производятся от названий соответствующих произ-
водных пиридина путем простого прибавления приставки «пе» после первого
слога; в соответствии с этим способом 2-метилпиперидин может быть назван
2-пипеколином.
Химия пиридинов весьма отлична от химии пиперидинов. В очень широ-
ком смысле пиридин относится к пиперидину так же, как бензол к цикло-
гексану.
Химия пиридина обусловлена ароматическим характером последнего
в то время как химия пиперидина обусловлена прежде всего свойствами
пиперидина как вторичного амина. Так как шестичленное пиперидиновое
кольцо насыщено, то здесь существуют все те возможности оптической
* Прекрасный обзор химии алкалоидов принадлежит крупному советскому ученому
А. П. Орехову.—Прим. ред.
** Более употребительно название N-метилпиперидин.—Прим, ред.
ВВЕДЕНИЕ
481
и геометрической изомерии, которые установлены в ряду циклогексана.
Вследствие неполной симметричности пиперидинового цикла важную роль
в определении числа таких изомеров играют положения групп в цикле.
Так, пипеколиновая кислота имеет асимметрический атом углерода и может
существовать в d- и /-формах. Обе эти формы получены.
Такие же соотношения имеют место и у изомерной нипекотиновой
кислоты. Молекула же изонипекотиновой кислоты обладает плоскостью
симметрии.
Н СООН
Пипеколиновая	Нипекотиновая	Изонипекотиновая
кислота	кислота	кислота
В пиперидин-2,3-дикарбоновой кислоте (гексагидрохинолиновой кис-
лоте) не только имеются два асимметрических атома углерода, но наличие
икла обусловливает также существование Г{ыс-т/?а«с-изомеров. Поэтому
она существует в двух стереохимических модификациях, причем обе эти
формы выделены.
цис	Пиперидин-2,3-дикарбоновые	транс
кислоты
Аналогичные рассуждения применимы к изомерной пиперидин-3,4-
дикарбоновой кислоте, но пиперидин-2,6-дикарбоновая кислота имеет два
идентичных асимметрических центра и поэтому существует в цис- и транс-
формах, из которых только последняя может быть расщеплена на оптические
антиподы, так как quc-форма представляет собой щезо-модификацию.
Н2	Н2
н2[//'^н2	н
И\| 1/Н	Н\|	/СООН
НООС/\/ХСООН	ноос/\/'чн
н	н
tiuc	Пиперидин-	транс
2,6-дикарбоновые
кислоты
Соединения ряда пиперидина сыграли большую роль в развитии наших
знаний относительно стереохимии атома азота. Мильс и Уоррен [3] полу-
чили и разделили на оптические антиподы следующее спиропиперидиниевое
соединение:
СвН5 х	.СН2 - СН2. + .СН2—СН.
СООС2Н6
Н
31 Завав № 605
482
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Полученные результаты согласуются с тетраэтрической природой
атома азота и несовместимы с пирамидальной структурой.
Были получены спиранообразные пиперидиниевые соединения с трех-
и четырехчленными циклами [4—6] и даже с тремя, последовательно свя-
занными циклами [7].
СН2—сн2
СН2	СН2СН2СН2Вг
''сНг-СНг7
Вг~
Другим интересным примером является цис-транс-нзомерия четвер-
тичных соединений типа I и отсутствие изомерии у II, где у атома азота
находятся две одинаковые алкильные группы [8].
СН3 C2HS
н свн6
Таким образом, стереохимические представления о четвертичном атоме
азота таковы же, как и для атома углерода.
ДИГИДРОПИРИДИНЫ
Отличие соединений ряда пиридина от производных дигидро- или тетра-
гидропиридина часто бывает лишь формальным. Так, например, 2-пири-
дон может рассматриваться как производное 1,2-дигидропиридина, но
в его энольной форме (2-оксипиридин)—это истинное пиридиновое со-
единение.
Из предыдущего ясно, что такое деление в этом или подобных случаях
в высшей степени искусственно и нежелательно. Вследствие этого пиридоны
были рассмотрены в главе о пиридине, в разделе «Оксипиридины». Однако
не может быть сомнения в том, что такие соединения, как Ь1-метил-4-пиридон,
представляют собой истинные производные дигидропиридина.
н	сн3
2-Оксипиридии
2-Пиридон
(1,2-дигидро-
-2-пиридон)
N-Мети л- 4 -пири дои
(1,4-дигидро-1-
-мети л- 4-пиридон)
Однако вследствие близости их к оксипиридинам эти вещества также
были описаны в предыдущей главе. Синтез Ганча из альдегида, ацетоуксус-
ного эфира и аммиака (стр. 356) приводит к эфирам 1,4-дигидролутидинди-
ДИГИДРОПИРИДИНЫ
483
карбоновых кислот; возможны многие вариации этой реакции. Эти соедине-
ния представляют ценность в первую очередь благодаря их легкой окисляе-
мости до производных пиридина; действительно, в некоторых случаях избыток
альдегида в реакционной смеси приводит к окислению промежуточного
дигидропиридина до истинного пиридинового производного. Такого рода
окисление иногда происходит за счет другой молекулы дигидропиридина,
которая при этом восстанавливается [9].
Н2
С,Н4ООС/\СООС2Н5 C2H6OOcZ>,COOC2H4 С2Н6ООС|/'\СООС!!Н6
3 2 +
СНз1^ у	СН8^ >'СНз	СНз^ Jch3
N	N	N
н
Эта реакция находит полную аналогию в диспропорционировании
циклогексена в бензол и циклогексан в присутствии катализаторов гид-
рирования*[10].
Реакция «динитрилов» с кетонами представляет собой другой очень
эффективный метод получения дигидропиридинов. Мейер [11] приготовил
большое число 4,4-диалкил-1,4-дигидропиридинов III с отличными выходами
по следующей общей реакции:
R-C-R'
NC—СН
R' -
NHa
Н2С—CN
(!— R"
z
HN
R R'
H
ш
Дигидропиридины образуются также при действии первичных аминов
на пироны, например хелидоновая кислота с анилином дает М-фенил-4-пи-
ридон [12],
О
[^
ноо Jcooh
о
+ H2NCeH3
150-180°
- 2COa
Обычно представляется возможным провести прямое восстановление
некоторых пиридиновых соединений, например карбоновых кислот или
их сложных эфиров, до дигидропиридинов. Мумм и Бет [13] применили
в качестве восстановительного агента амальгамированный алюминий во
влажном эфире.
• Явление «необратимого катализа», открытое Н. Д. Зелинским,—Прим. ред.
31*
484
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
СООС2Н5
/ХсООС2Н5 Al-Hg
снД Jch3 1120
N
СООС2Н5
н2/Чсоос2н5
н\
/\ JCH3
сн/ V
IV
(90%)
Положение простой связи не вполне ясно, однако очевидно, что двой-
ная связь находится при атоме азота, так как все попытки проведе-
ния различных реакций ацилирования и арилирования оказались безу-
спешными.
Для продукта реакции характерна его легкая окисляемость в исходное
пиридиновое соединение хромовым ангидридом в уксусной кислоте при
комнатной температуре и даже кислородом воздуха. Хотя соединение IV
устойчиво к водным щелочам при комнатной температуре, но холодный
раствор этилата натрия или горячий раствор соляной кислоты расщепляют
цикл с выделением аммиака.
Восстановление эфира 2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
(эфира лутидиндикарбоновой кислоты) с помощью алюминия приводит
к образованию светложелтого дигидросоединения (т. пл. 136°, выход 60%),
которое отлично от эфира дигидролутидинкарбоновой кислоты (т. пл.
176—183°), полученного с помощью синтеза Ганча (стр. 356). Восстановление
эфира коллидиндикарбоновой кислоты и эфира фенйллутидиндикарбоновой
кислоты по этому методу приводит к образованию тех же соединений, что
и при синтезах Ганча.
Бисульфит натрия или амальгама натрия также служат для частичного
восстановления ряда пиридина [14]; первый реагент был применен Каррером
и Блюмером (стр. 438) для синтеза веществ, представляющих собой модели
коэнзимов I и II.
Многочисленные методы восстановления приводят к образованию тетра-
гидродипиридилов из пиридина и его производных. Образование дипириди-
лов при действии щелочных металлов на пиридин протекает через стадию
образования тетрагидродипиридилов.
Наконец, восстановление пиридина цинковой пылью в уксусном ангид-
риде приводит к образованию устойчивого 1,1 '-диацетил-1,1 ',4,4'-тетрагидро-
дипиридила, а при действии амальгамы натрия на четвертичные соли, по-
добные хлористому бензилпиридинию, образуется 1,1'-дибензил-1,1',4,4'-тет-
рагидродипиридил (V) [15—25]:
___ С1-
2^____^>NCH2C6H6 + 2e
Na—Hg
Все реакции восстановления пиридинов, приводящие к производ-
ным дипиридила, могут быть, повидимому, представлены следующим
образом.
Первая стадия заключается в образовании иона пиридиния,
ДИГИДРОПИРИДИНЫ
485
где Q может быть бензильной, ацетильной, бензоильной группой или атомом
натрия. В ходе восстановления ион пиридиния получает электроны:
__	__ Н ===
2Q — S+ 2е - > QNZ	/NQ
=/ = н =
VI
Образующийся 1,1',4,4'-тетрагидродипиридил VI может быть устойчивым
или неустойчивым; в последнем случае он самопроизвольно теряет
QH(CeH5CHO, NaH, СвН5СН3 и т. д.) и превращается в дипиридил VII:
Превращение в дипиридил может происходить также при окислении
хромовым ангидридом в уксусной кислоте или кислородом воздуха. Если
для окисления 1,1-дибензил-1,1,4,4-тетрагидродипиридила (V) применять
ограниченное количество воздуха, то образуется темноголубой раствор, из
которого выделяются красные кристаллы.
Вейтц [21, 25] считает эту реакцию свободнорадикальной, однако
последующие работы [26, 27] с определенностью показали, что продукт
реакции представляет собой соединение с хиноидной системой связи VIII'
= н =
С„Н5СН2ь/_^NCH2C6H5
\—/ н/\—
-> CeHsCHjj/ /=\ ;NCH2CeH5
VIII
Соединение VIII взаимодействует с хлором, образуя хлористый
N.N'-дибензил-4,4'-дипиридиний. Если нагревать в спиртовом растворе VIII
и дихлорид N, М'-дибензил-4,4'-дипиридиния, то образуется фиолетовая соль
IX, которая, вероятно, аналогична хингидрону; она не может существо-
вать в виде свободного радикала X, как это первоначально предположил
Вейтц.
Тетрагидродипиридилы могут быть восстановлены в 4,4-дипиперидилы
XI [28].
II / — \ / /—— \ II
СН3СЬГ______________ NCCH3
н/ \--/
О	О
4Hs	\	/—\ И
	> CH3CN/ >--< XNCCH3
катализатор-----------------------\_/-\_/
XI
486
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Имеются сообщения о синтезе 3,3-диалкил-4-окси-2,3-дигидро-2-пири-
донов (XII), которые были запатентованы как снотворные средства [29—32]:
Их родство с 5,5'-диалкилбарбитуратами XIII очевидно. Соедине-
ние XIV—изостер веронала—было синтезировано из эфира замещенной аце-
тондикарбоновой кислоты [33]:
О
II
С
NH3
О
N
Н
xiv’
Родственное соединение XV образуется из эфира ацетондикарбоновой
кислоты и п-толилизотиоцианата [34]:
О
II
С
сан5оос—сн2\н2
s=c + i=o
\ I
N ОС2Н5
С7Н7
ТЕТРАГИДРОПИРИДИНЫ
Возможны три тетрагидропиридина (называемых пиперидеинами), раз-
личающихся положением двойной связи:
н	н
2,3,4,5-	1,2,3,4-	1,2,3,6-
(А1—)	(А2-)	(А3—)
Тетрагидропиридины
Хотя известны производные всех трех типов, однако только Д8-тетра-
гидропиридин был получен, повидимому, с несомненностью. Тетрагидропири-
дины образуются в небольших количествах при восстановлении пиридинов
натрием в спирте [35—37]. Так как эти тетрагидропиридины имеют примерно
ту же температуру кипения, что и соответствующие соединения ряда
пиперидина, то они не могут быть разделены перегонкой. Однако они легко
ТЕТРАГИДРОПИРЙДИНЫ
487
присоединяют бром и могут быть отделены таким путем. Образующийся
дибромид превращается в тетрагидропиридин при обработке цинковой
пылью. Так как продукт реакции может быть ацетилирован, то очевидно, что
двойная связь не занимает 1,2-положения, а, повидимому, находится в поло-
жении 3,4. Тетрагидропиридин образуется также при отщеплении воды от
N-оксипиперидина (стр. 516) [38] и при сплавлении пиперидинсульфокис-
лоты с известью (стр. 523). 1,2,3,6-Тетрагидропиридин был получен из
4-бромпиперидина при действии на него основания [39]. 4-Бромпиперидин
получен из 4-оксипиперидина; при этом нет никакого сомнения относительно
строения этого соединения. N-фенил-! ,2,3,6-тетрагидропиридин был получен
точно таким же путем [40].
Л3-Тетрагидропиридин легко метилируется до четвертичной соли иоди-
стым метилом; четвертичная соль легко восстанавливается водородом
в присутствии катализатора Адамса (окись платины). Имеется сообщение,
что сами Д3-тетрагидропиридины восстанавливаются с трудом [36, 41]. Наи-
более известным из Д3-тетрагидропиридинов и наиболее важным из алкалои-
дов, найденных в плодах пальмы «бетель», является ареколин.
Ареколин C8H13O.3N легко гидролизуется, давая метиловый спирт и амфо-
терный алкалоид арекаидин C7HnO2N. Атом азота в ареколине и арекаидине
связан с метильной группой. Это видно из того, что при действии соляной
кислоты на эти соединения при 250° происходит выделение хлористого
метила. Раньше считалось, что арекаидин представляет собой частично
насыщенную N-метилпиперидинкарбоновую кислоту. Джане [42] подтвердил
эту точку зрения, синтезировав-арекаидин из хлорметилата никотиновой
кислоты восстановлением оловом и соляной кислотой.
ij^COOH
\ //
N*C1-
СН3
/\соон
Sn+HCI
сн3
Арекаидин
/^СООСНз
сн3
Ареколин
Этим синтезом не устанавливается положение двойной связи, однако
логично предположить, что она находится в 2,3- или 3,4-положении, так как
природный алкалоид оптически не активен. При помощи многих синтезов
ареколина и его производных [43—47] положение двойной связи было
установлено с несомненностью. В наиболее простом из синтезов [47]
исходят из П-бензоил-3-карбэтокси-4-пиперидона; последний получается
из этилового эфира акриловой кислоты при реакции с аммиаком с последую-
щим бензоилированием и замыканием цикла по методу Дикмана. Восста-
новление и гидролиз приводит к гувацину (норарекаидину):
О
II
|/\С00С2Н6
i=o
Н2 (Ni)
120°
ОН
/Х1СООС2Н6
сухой НС1
180°
72%
^СООН
Н-НС1
84%
Гувацин
Гувацин превращается в арекаидин и ареколин путем N-метилиро-
вания и этерификации. Ареколин дает реакции а,р-ненасыщенных сложных
488
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
эфиров [48]. Примером может служить реакция с аммиаком, приводящая
к образованию аминоамида; такую реакцию, как известно, дают ненасыщен-
ные амиды и аминокислоты.
^СООСНз
сн3
NH3
115-120°
nh2
|/X|CONH
сн3
он
|/\COOH
N
СНз
Полученное вещество, как и следовало ожидать, реагирует с азотистой
кислотой; образующееся при этом производное 4-оксипиперидина может быть
дегидрировано до арекаидина или при обработке бромистым водородом
переведено в соответствующее бромпроизводное.
Синтез 2-метил-Д2-тетрагидропиридина из й-бромбутилметилкетона и
аммиака был осуществлен Липпом [49]:
СН2
<Lh2 <L—сн3
1 II
Вг О
сн2
СН2 СНо
I I
СН2 С-СНз
I II
nh2o
Реакция протекает по этой же схеме, если вместо аммиака взять первич-
ный амин; вторичный амин дает ожидаемый й-аминокетон.
Если рассматривать только метод синтеза, следовало бы считать, что
двойная связь расположена между а-углеродным атомом цикла и азотом
(или метиленовой группой в a-положении). Однако оказывается, что двойная
связь всегда находится в 2,3-положении.
Габриэль [50] применил фталимидный метод для синтеза 2-фенил-Д2-
тетрагидропиридина и распространил этот же метод на синтез алкалоида
7-коницеина (I), который встречается в природе в растении болиголова или
в пятнистом ядовитом вехе наряду с кониином.
НС1 О
HCI •	II
---> H2N—(СН2)4—С—С3Н7
NaOH
f-Коницеин образуется также при бромировании кониина и последую-
щем отщеплении от него бромистого водорода.
Д2-Тетрагидропиридины легко гидролизуются, и это является осно-
ванием для того, чтобы считать, что 2-алкил-Д2-тетрагидропиридины в
водных растворах существуют в заметной мере в виде алкил-й-аминобутил-
кетонов.
При выделении, однако, они легко теряют воду, давая вновь производ-
ные тетрагидропиридина. Д2-Тетрагидропиридины легко восстанавливаются
до производных пиперидина и так же легко расщепляются при бензоили-
ТЕТРАГИДРОПИРИДИНЫ
48»
ровании и гидролизе или при действии азотистой кислоты [51]:
С=О
СвН5
сн2
сн2сн
I II
-> С6Н6—С—NH—СН2 С—СН3
I!	I
о	он
Легкость гидролиза Д2-тетрагидропиридинов иллюстрируется далее обра-
зованием N-метил-З-ацетилпиперидина из 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-
пиридина при действии формальдегида при 0°. Реакция, несомненно, про-
текает через стадию гидролитического расщепления цикла, последующую-
конденсацию с формальдегидом и замыкание цикла [52]:•
н2о
- СН,
СН2 СН2
I I
сн2 с—сн3
NH (!)
_СН3
сн2о
СН2 О
сн?Ьн—(!!—СН3
Ан2 сн2
NH 6н
Ан
Д2-Тетрагидропиридины в общем случае совершенно неустойчивы в виде
свободных оснований вследствие их склонности к полимеризации; они могут
быть выделены только в форме солей.
Введение двухалкильных групп в положение 3 легко осуществимо;
Галлеру и Рамарт-Лукасу [53] удалось получить ЗЛ-диметилЛ-фенил-Д1-
тетрагидропиридин
О сн,
II I
С6Н5—С—СН + Вг(СН2)3С1
СНз
NaNH3
СвН5^ /
N
СН3 СН2
СН3 С СН2
:,н,-с Jh,
490
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
ПИПЕРИДИНЫ
Синтез
Восстановление соединений ряда пиридина. Самый обычный метод
синтеза соединений ряда пиперидина заключается в восстановлении соответ-
ствующих производных пиридина. Восстановление может быть достигнуто
действием натрия в абсолютном спирте, олова и соляной кислоты или водо-
рода в присутствии никеля или благородных металлов. Почти все реакции
восстановления гомологов пиридина были осуществлены действием натрия
в спирте [54—591*. Типичным примером является восстановление 2,6-лу-
тидина натрием и спиртом, приводящее к образованию смеси рацемической
и л/езо-формы 2,6-диметилпиперидина (2,6-лупетидина) [60, 61]. 2-Метил-6-
фенилпиперидин, полученный при восстановлении соответствующего соеди-
нения ряда пиридина, был выделен в двух рацемических модификациях;
-оба рацемата были расщеплены на оптические антиподы [62].
При неполном восстановлении некоторых пиридинов образуются неболь-
шие количества тетрагидропиридинов. В немногих случаях, как, например,
в случае 3-этилпиридина [36, 37], имеет место дезалкилирование.
В настоящее время каталитический метод почти полностью вытеснил
восстановление с помощью натрия и спиртов. Сам пиперидин в промышлен-
ности с высоким выходом получается восстановлением пиридина в присут-
ствии никелевого катализатора без растворителя при 170—200°**. Небольшие
количества невосстановленного пиридина легко отделяются от пиперидина
тщательным фракционированием или азеотропной перегонкой с водой [63].
Этот же метод применим для восстановления гомологов пиридина
.[64—66]. Обычно при этом не наблюдается осложнений до тех пор, пока
температура не возрастает до такой степени, когда становится заметным гидро-
генолиз. Если восстановление пиридина проводится около 200° и выше,
то образуются амиламин, пентан и аммиак.
Так как активные катализаторы, подобно скелетному никелю, восста-
навливают почти любые пиридиновые соединения ниже этой температуры,
то это затруднение не является серьезным. Адкинс [67—70] провел изуче-
ние скелетного никеля как катализатора при восстановлении пиридиновых
соединений и нашел, что гомологи пиридина легко восстанавливаются при
100—200° с выходом 66—96%. Благодаря этому стали легко доступными
многие метилпиперидины; так, например, 2,6-диметилпиридин был восстанов-
лен до 2,6-диметилпиперидина с выходом 92%. Хотя для восстановления
самого пиридина в присутствии скелетного никелевого катализатора
требуется более высокая температура, чем для восстановления бензола,
однако в 2-фенилпиридине, 2-бензилпиридине [70, 71] и хинолине при
* Впервые восстановление натрием в спирте было открыто и применено А. Н. Вы-
шнеградским, который таким путем получил этилпиперидин из этилпиридина. Эта реак-
ция по праву и справедливости должна называться реакцией Вышнеградского [Извлечение
из протоколов химической секции VI съезда врачей и естествоиспытателей, ЖРФХО, 12,
11 (1880); см. также реферат Е. Е. Вагнера, Вег., 13, 2401 (1880)].—Прим. ред.
** Гладкое каталитическое гидрирование пиридина и а-пиколина в пиперидин
и соответственно а-пнпеколнн в присутствии платины на асбесте впервые было осуществле-
но Н. Д. Зелинским и П. П. Борисовым [Вег., 57, 150, 667 (1924)].
Каталитическое гидрирование пиридина и его гомологов в пиперидин и его гомологи
в присутствии никелевого катализатора при 150° и повышенном давлении водорода было
 всесторонне изучено М. И. Ушаковым, показавшим полную применимость этого метода для
промышленного производства соединений ряда пиперидина [М. И. Ушаков и сотр., Bull.
Soc. Chim, [5] 2, 573 (1935); ЖОХ 7, 750 (1937)]. М. И. Ушаков широко изучил также гидро-
генизацию гидрохлоридов пиридиновых оснований и их смесей в присутствии платино-
вой черни и сделал ряд интересных обобщений относительно скоростей гидрирования раз-
личных пиридиновых оснований [М, И. Ушаков и сотр., ЖОХ, 8, 1870 (1938); 17, 1015
41947)].—Прим. ред.
ПИПЕРИДИНЫ
491
сравнимых условиях преимущественно восстанавливается пиридиновое коль-
цо, в то время как бензольное кольцо остается незатронутым.
Исследование восстановления фенилпиридинов [65] показало, что
2- и 3-фенилпиридины легко восстанавливаются водородом в присутствии
окиси платины до 2- и 3-фенилпиперидинов, в то время как 4-фенилпиридин
возвращается из реакции в неизмененном состоянии. 2,6-Дифенилпиридин
был восстановлен в тех же самых условиях до 2,6-дициклогексилпиперидина,
в то время как из пентафенилпиридина образовался тетрациклогексилпи-
перидин—одна молекула бензола отщепляется в результате гидрогенолиза.
В общем случае производные пиридина восстанавливаются легче, чем сам
пиридин, а вещества с заместителями в положении 2 обычно восстанавлива-
ются с наибольшей легкостью. Так, например, 2-бензилпиридин восста-
навливается до 2-бензилпиперидина с 96-процентным выходом при 100°,
в то время как для пиридина требуется температура примерно 200° с тем же
самым катализатором. Изучение скоростей восстановления гомологов пири-
дина, проведенное М. И. Ушаковым [72, 73], показывает, что восстановление
протекает легче в том случае, если в пиридиновое кольцо вводится дополни-
тельная метильная группа; этот эффект выражен тем ярче, чем ближе к атому
азота расположен заместитель. Азотистые основания сильно адсорбируются
катализаторами гидрирования; возможно, что стерический эффект замести-
телей, смежных с атомом азота, уменьшает эту сильную адсорбцию и тем
самым снижает степень отравления катализатора.
Окись платины применялась при восстановлении разнообразных пири-
динов чаще, чем никель. В общем случае пиридиновые основания отравляют
платиновые катализаторы, однако хлористоводородные соли пиридиновых
оснований легко восстанавливаются при комнатной температуре и 2—3 атм
давления в присутствии катализатора Адамса [74].
Нет необходимости, конечно, выделять хлористоводородную соль осно-
вания: обычно восстановление проводят в растворителе, куда добавлен
хлористый водород (или иная кислота). В качестве растворителей в равной
мере пригодны абсолютный этиловый спирт и диоксан, но 95-процентный
этиловый и продажный метиловый спирты иногда оказываются мало при-
годными. При применении в качестве растворителя уксусной кислоты отпа-
дает необходимость превращать основание в гидрохлорид.
Гамильтон и Адамс [74] сообщили о восстановлении следующих соеди-
нений с количественными выходами:
П р. R.-C.H.
II I Pto2 I I T	—H-C4H9
4N*Cl~	— (CH2)3 OH
R	R	—CH2COOC2H6
I	II
Восстановление всех этих пиридиниевых соединений, без исключения,
протекает легче, чем восстановление гидрохлорида пиридина в тех же
условиях. В настоящее время для исследовательских целей наиболее удоб-
ным методом восстановления является каталитическое гидрирование с пла-
тиновыми катализаторами в уксусной кислоте ввиду того, что этот способ
применим ко многим различным типам соединений и реакция протекает
в сравнительно умеренных условиях. Типичным примером может слу-
жить гидрирование 2-метил-5-этилпиридина до 2-метил-5-этилпиперидина
с 80-процентным выходом [75].
Восстановление пиридинового цикла в присутствии катализаторов плати-
новой группы протекает очень медленно (за исключением восстановления
492
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
в кислых растворах), и обычно можно провести избирательное вос-
становление различных замещенных пиридинов. Шеинг и Винтергальдер
[76] нашли, что2,6-дифенацилпиридин (III) в присутствии платины на суль-
фате бария поглощает два молярных эквивалента водорода, после чего реак-
ция прекращается; выделенный продукт реакции представляет собой дикар-
бинол IV. Если, однако, в тех же условиях восстанавливать гидрохлорид V,
то образуется норлобеланидин VI, в котором восстановлены обе карбониль-
ные группы и пиридиновый цикл.
В соединении VII при тех же самых условиях можно восстановить
пиридиновый цикл, не затрагивая карбонильные группы, причем образуется
лобеланин VIII. Алкалоид лобеланидин был получен при метилировании
норлобеланидина VI, а также при дальнейшем восстановлении лобелани-
на VIII. Эти реакции показывают возможность контроля и избирательного
восстановления в ряду пиридина.
° А ° на
С6Н6(ХН2{ Jch2(!:C6H5 pt°2-BaSO4
N
III
HC1
° Г 112
c6H,<icH2( Jch2cc6h6
N
HC1
V
(СНз)з8О4
о /Ч О н2
С.Н6(?СН2( JcH2(ic6H6 Pto2.Baso4
N*
сн3 ch3so4-
VII
он	он
С6Н5СНСН2( Jch2chc6h5
N'
IV
PtO2-BaSO4
он	он
qhJshch^ Jch2chc6h6
N
Н-НС1
VI
° A 0
c^cch^ Jch2cc6h5
N
CH3
VIII
Пиколиновая, никотиновая и изоникотиновая кислоты восстанавлива-
ются до соответствующих пиперидинмонокарбоновых кислот—пипеколи-
новой, нипекотиновой и изонипекотиновой. Это восстановление проводилось
раньше натрием и спиртом, но в настоящее время оно проводится с равным
или даже большим успехом в присутствии платинового катализатора в водной
среде или в уксусной кислоте [44, 77—79].»
|| _|_СООН —| —[—соон
\ // \ /
N	N
н
Эти кислоты очень легко растворяются в воде, давая нейтральные рас-
творы. Они также растворимы в спирте, из которого могут выкристаллизо-
вываться при добавлении эфира. Кислоты устойчивы к окислению перман-
ганатом в кислой среде и сублимируются в вакууме без разложения.
ПИПЕРИДИНЫ
493
Пипеколиновая и нипекотиновая кислоты обладают асимметрическим строе-
нием и могут быть расщеплены на d- и /-модификации. Так как никель реаги-
рует с кислотами, то такие катализаторы не могут быть применены в случае
самих кислот, однако восстановление сложных эфиров протекает нормаль-
но [64]. Восстановление этилового эфира никотиновой кислоты со скелетным
никелевым катализатором в растворе этилового спирта при 160° приводит к
образованию некоторых интересных побочных продуктов реакции; реакцион-
ная смесь содержит также невосстановленный исходный эфир кислоты.
О	О	о
II	/\ II	/\ И
j|^,COC2H6	H2(Ni) < |СОС2Н5 / >СОС2Н5
II I 160°, «2н6он ||	||
NZ	N	N
н	С2Н5
80%	до 20%
IX
Образование этилового эфира N-этилникотиновой кислоты (IX) обу-
словлено алкилирующим действием спирта, применяющегося в качестве
растворителя. Этот побочный продукт не образуется, если восстановление
проводить в метилциклогексане или диоксане; в этих растворителях восста-
новление протекает более полно. Образование З-метил-2-пиперидона (X)
должно быть связано с гидрогенолизом углерод-азотной связи и последую-
щим замыканием цикла с отщеплением этилового спирта:
О
\СОС2Н6
Н
— СН, О
/\ II
СН2 СН—С—ОС2Н6
СН2 СНз
r*JH2
сн2
сн?сн—СНз
I I
сн2с=о
nh2 Ьс2н6
При применении в качестве катализатора никеля, нанесенного на ки-
зельгур, Процент образования З-метил-2-пиперидона значительно возра-
стает. Метилбетаин (тригонеллин) легко восстанавливается в присутствии
платины до N-метилнипекотиновой кислоты [80].
Интересно протекает восстановление 2,6-дихлоризоникотиновой кисло-
ты; в очень разбавленном растворе едкого натра со скелетным никелем
в качестве катализатора при 50° и 4 атм давления водорода восстановление
прекращается после того, как удалены атомы галогена и образовалась
изоникотиновая кислота. Восстановление изоникотиновой кислоты в ледя-
ной уксусной кислоте с платиновым катализатором при 1 атм давления
водорода приводит к изонипекотиновой кислоте
СООН
Н2, 50°	||	|	Н2, 25°
(Ni, NaOH) \ Pt, СИзСООН
NZ
При восстановлении сложных эфиров изомерных пиридинмоно кар-
боновых кислот натрием в спирте восстанавливается и сложноэфирная
494
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
группировка и пиридиновый цикл [81—83]:
Na+C2H6OH
избыток
Изомер
2
3
4
Выход
28%
40—43%
42%
(две стадии)
Две пиридиндикарбоновые кислоты—хинолиновая и цинхомероновая—
были восстановлены до соответствующих пиперидиновых кислот. Каждая
из этих кислот была получена в двух стереоизомерных (цис, транс) модифи-
кациях; последние были расщеплены на d- и Лфбрмы [84]. Низкоплавкая
цис-форма превращается в высокоплавкую транс-форму при нагревании
с этилатом натрия. Пиридин-2,6-дикарбоновая кислота (лутидиновая кис-
лота) восстанавливается в уксусной кислоте в присутствии коллоидной пла-
тины, давая почти исключительно одну из стереоизомерных форм лупети-
диновой кислоты; восстановление натрием в спирте приводит к образованию
смеси обеих форм [85].
II KMnOa II	Н II
снз^ Jch3 ------ноос!; ^соон —ноос\ Jcooh
N	,N	N
48%	Н
95%
Каталитическое восстановление этилового эфира хинолиновой кислоты
(пиридин-2,3-дикарбоновой) вполне удовлетворительно протекает в дио-
ксане в присутствии скелетного никелевого катализатора (выход 77%), однако
в других растворителях или при более высокой температуре образуется
большое количество высокомолекулярных веществ. Диэтиловый эфир пири-
дин-2,6-дикарбоновой кислоты восстанавливается значительно быстрее
(выход 66%). Эти вещества служат в высшей степени доступными эталонами
при изучении продуктов окисления алкалоидов группы пиридина. 3-и 4-окси-
пиридины восстанавливаются, как и следовало ожидать, до окцшиперидй-
нов, однако 2-оксипиридин восстанавливается до 2-пиперидона.
Кавалито и Хаскель [86] провели изучение восстановления оксиПири-
динов и их эфиров. При применении губчатого палладия при температурах
25—55°, 1—3 атм давления водорода с применением диоксана или этилового
спирта в качестве растворителя 2-оксипиридин (2-пиридон) восстанавли-
вается, как нашли авторы, до 2-пиперидона; 3- или 4-оксипиридины в этих
условиях остаются неизмененными. В нейтральном растворителе катализатор
Адамса и скелетный никелевый катализатор оказались неэффективными при
восстановлении 2-оксипиридина. В высшей степени неожиданной является
легкость гидрогенолиза бензоатов 2- и 4-оксипиридинов; 2-бензоксипи-
ридин дает толуол и 2-пиперидон, в то время как изомерный 4-бензоксипи-
ридин претерпевает гидрогенолиз без восстановления пиридинового цикла,
с образованием 4-оксипиридина и толуола. З-Бензоксипиридин в этих усло-
виях не изменяется.
А 0
к
>сс8н5
N
H2(Pd)
С2Н5ОН
+ С.Н,СН3 4- На0
| —|—СН2ОН
N
Н
ПИПЕРИДИНЫ
495
4-Оксипиридин при восстановлении натрием в абсолютном спирте дает
с 30-процентным выходом 4-оксипиперидин; при этом из реакции возвра-
щается 50% исходного оксипиридина [39, 87, 88], Реншоу и Конну [39] не
удалось провести восстановление 4-оксипиридина над катализатором Адамса
в различных условиях, но Эммерт [87] успешно провел эту реакцию с боль-
шим количеством платиновой черни в качестве катализатора. Восстановление
4-метоксипиридина натрием в спирте приводит к образованию главным
образом пиперидина и небольшого количества вещества, рассматриваемого
как 4-окситетрагидропиридин [87].
Каталитическое восстановление 3-оксипиридина и 5-окси-З-метилпири-
дина в присутствии платинового катализатора описано в патентной литера-
туре [89, 90].
Все попытки получить 2-оксипиперидин закончились неудачей [91].
Каталитическое восстановление 2-пиридона заканчивается по поглощении
2 молей водорода; единственный продукт реакции, который был выделен,
представляет собой 2-пиперидон. Если проводить восстановление дальше,
то наступает гидрогенолиз с расщеплением пиперидинового цикла и выде-
лением аммиака. М-Метил-2-пиридон ведет себя аналогичным образом:
Ь1-метил-2-пиперидон образуется очень легко, но дальнейшее восста-
новление приводит к разрыву пиперидинового цикла. Восстановление
2-метоксипиридина любыми каталитическими методами дает метиловый спирт
и пиперидин. Натрий или амальгама натрия расщепляют цикл с выделением
аммиака.
Очевидно, что восстановление 2-оксипиридина занимает исключитель-
ное положение среди таких же реакций остальных оксипиридинов; 2-пипе-
ридон вследствие амидной структуры резко отличен от 3- или 4-изомера.
Такое производное дигидропиридона, как М-(п-метоксифенил) хелидамовая
кислота (XI), которая легко получается из хелидоновой кислоты, восстанав-
ливается до производного пиперидина [92]. В ходе восстановления происхо-
дит декарбоксилирование и образуется 1-(п-метоксифенил)-4-оксипиперидин
(XII) с 50-процентным выходом. При электролитическом восстановлении
хелидамовая кислота восстанавливается до 4-оксипиперидин-2,6-дикарбо-
новой кислоты без декарбоксилирования.
О
НООС^ JJCOOH
О
Хелидоновая
кислота
H2N-СвН4-ОСНз
180°
О
ноос^ Jcooh
N
С4Н4ОСН3
XI
Na+C2H6OH
С,Н4ОСН8 (л)
XII
Имиды глутаровых кислот (2,6-диоксидигидропиридины) восстанав-
ливаются водородом над хромистой медью при 250—260° и 200—400
цтм до соответствующих не содержащих кислорода соединений ряда
496
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
пиперидина [69, 93]:
Н2, (Cu-CrOg)
250°, диоксан
С5НП
Восстановление оксипиридинов и аминопиридинов приводит к анало-
гичным результатам. 4-Аминопиридин при восстановлении натрием в спирте
[86, 87] дает с 50-процентным выходом 4-аминопиперидин, изолированный
в виде гидрохлорида; о каталитическом восстановлении сообщений не имеет-
ся. З-Аминопиперидин образуется в результате восстановления 3-аминопи-
ридина или натрием в спирте, или водородом в присутствии платины [94].
Восстановление 2,5-диаминопиридина натрием в спирте приводит главным
образом к образованию 3-аминопиридина и аммиака [95].
Совершенно аналогично 2-оксипиридину, 2-аминопиридин не удалось
успешно восстановить до 2-аминопиперидина. Было показано, что образую-
щийся при этом продукт реакции, который ранее считался 2-аминопипери-
дином [95], вероятно, представляет собой пентаметйлендиамин, возникаю-
щий в результате гидрогенолиза цикла [96]. При каталитическом восстанов-
лении 2-аминопиридина в присутствии платины в смеси уксусной кислоты
и уксусного ангидрида образуется, как было сообщено [97], диацетильное
производное 2-аминопиперидина, однако попытки гидролиза полученного
соединения привели к полимерному продукту. Каталитическое восстановление
2-аминопиридина в присутствии платиновой черни или коллоидной платины
приводит к образованию 2-иминопиперидина—циклического амидина [91].
Попытки провести дальнейшее восстановление 2-иминопиперидина
натрием в спирте или каталитически с катализатором Адамса привели глав-
ным образом к образованию пиперидина и аммиака. Биркофер [98] изучил
восстановление 1-бензил-2-пиридонимина и 2-(бензилимино) пиридина. Пер-
вое соединение дало преимущественно 2-иминопиперидин и толуол; из
2-(бензилимино) пиридина вследствие того обстоятельства, что бензильная
группа не удаляется при гидрогенолизе, был получен 2-(бензилимино)-
пиперидин. Гидролиз 2-иминопиперидина или 2-(бензилимино) пиперидина
2 н. раствором едкого натра дает 2-пиперидон.
Случаи успешного восстановления каких-либо галогенированных пи-
ридинов до галогенированных пиперидинов неизвестны. На примере 2- и
4-^дорпиридина было показано, что первая стадия восстановления заключает-
ся в удалении галогена путем гидрогенолиза и что восстановление пиридино-
вого цикла происходит во второй стадии реакции.
Многие соединения ряда пиридина, содержащие боковую цепь, были
восстановлены до соответствующих производных пиперидина. О восстановле-
нии р-(3-этил-4-пиридил) акриловой кислоты до гомоцинхолоипона (стр. 453),
проведенном Рабе, уже было упомянуто. Аналогичное восстановление
Р-(4-пиридил) акриловой кислоты (XIII) натрием в бутиловом спирте до
ПИПЕРИДИНЫ
497
р-(4-пиперидил) пропионовой кислоты (XIV) протекает с выходом 22% [99],
однако если проводить восстановление водородом в присутствии окиси пла-
тины в растворе разбавленной соляной кислоты, то можно получить XIV
с количественным выходом [100].
N^__^СН = СН—СООН
хш
Na+C4H9OH^ HNz \СН2СН2СООН
пли Пз (Pt)
XIV
-(-(2-Пиридил) масляная кислота была восстановлена таким путем до
7-(2-пиперидил) масляной кислоты с 97-процентным выходом [101]. Это сое-
динение представляет интерес, так как при перегонке оно превращается
в циклический амид (норлупин-4-он).
Большое число спиртов ряда пиридина с гидроксильной группой в боко-
вой цепи было каталитически восстановлено до соответствующих спиртов
ряда пиперидина. Выходы, повидимому, наиболее высоки в том случае,
когда применяется окись платины в уксусной кислоте. Восстановление про-
водилось при 3 атм давления водорода и обычно заканчивалось за 8—10 час.
[102, 103].
R	Выход, %
2—СН2СН2ОН
Из (Pto2)
25-50”, СНзСООН
82
2—СН2СН2СН2ОН	89
4—СН2СН2ОН	59
4—СН2СН2СН2ОН	83
4— СН2СН2СН2СН2ОСН3	94
4—СН2СН2СН2ОСН3	87
Так как большинство этих спиртов ряда пиридина легко получается с по-
мощью методов, о которых говорилось выше, то спирты ряда пиперидина
представляют собой легко доступные вещества. Сложные эфиры этих спиртов
и дифенилуксусной, а также дифениленуксусной кислот испытывались
в качестве антиспазматических средств. Спирты могут быть прометилированы
до восстановления, и тогда продукты восстановления представляют собой
производные N-метилпиперидина; пиперидиновые спирты также можно
легко метилировать с хорошим выходом, нагревая их с формальдегидом и му-
равьиной кислотой до 140°.
2-Цианпиридин восстанавливается до 2-аминометилпиперидина (выход
61%) [104, 105], а З-(З-пиридил) бутиламин восстанавливается до соответ-
ствующего производного пиперидина (выход 65%) каталитическим путем
в присутствии окиси платины в кислотном растворе [106].
Примером избирательного восстановления соединения ряда пиридина
может служить следующая постадийная реакция [107]:
fSc,H6 Асл
। Нз (Ni) ।
Jchcn	Jchch2nh2
N	N
50%
Иг (PtO2)
СНзСООН
Ac.Hs
Jchch2nh2
N
H
67%
Квик и Адкинс [67] получили очень интересные результаты при восста-
новлении 3-ацетилпиридина в присутствии скелетного никелевого катали-
затора. Наряду с образованием ожидаемого соединения—метил-3-пипери-
дилкарбинола (выход 61%) образуется также некоторое количество
32 Заказ № 605
498
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
3-этилпиперидина:
О	ОН
^^ССНз Н2 (Ni) ^^НСНз
\ //	X /
N	N
Н
61%
/^сн3сн,
н
28%
Метил-З-пиридилкарбинол выделить не удалось, несмотря на то, что кар-
бонильная группа обычно восстанавливается значительно легче, чем пири-
диновый цикл. Наконец, следует отметить, что восстановление [3-дикетона,
3-ацетоацетилпиридина со скелетным никелевым катализатором при 150—
160° в диоксане приводит к образованию не только 3-бутилпиперидина, но
также и 3-ацетилпиперидина, в котором восстановлен пиридиновый цикл,
но не карбонильная группа:
О О
/\ССН2(?СН3 На
II I	(Ni)-*
/\сн2сн2сн2сн3
н
о
\ /
N
н
198;
Этот факт иллюстрирует дальнейшие возможности избирательного
восстановления при применении различных катализаторов и условий, а
также указывает на невозможность предсказания течения избирательного
восстановления на основании данных о легкости восстановления соответ-
ствующих групп.
Реакции замыкания цикла по атому азота. Существует большое число
методов построения цикла пиперидина из жирных соединений. Последняя
стадия большинства из них, однако не всех, заключается в замыкании цикла
пиперидинового кольца по атому азота, и, следовательно, эти методы зависят
от получения исходных веществ, представляющих собой 1,5-дигалогениды,
1,5-аминогалогениды, 1,5-оксиамины, 1,5-диамины, 1,3-динитрилы и т. д.
Примеры реакций показаны следующими уравнениями [108]:
Вг(СН2)8Вг
Вг (СН2)6 NH2
НО (СН2)6 NH2 • НС1
H2N (СН2)5 NH2 • 2НС1
H2N (СН2)3 сн = сн2
CN (CH2)3 CN
Обычно основная проблема синтеза пиперидинов заключается в получе-
нии исходных алифатических соединений. В задачу настоящего обзора
не входит изложение подробностей синтеза этих исходных соединений; вместо
этого будет сделана попытка показать пригодность наиболее важных мето-
дов синтеза пиперидинов из этих соединений.
ПИПЕРИДИНЫ
499
Из 1,5-дигалогенидов. При кипячении с обратным холодильником на-
сыщенного аммиаком эфирного раствора 1,5-дибромпентана образуется
пиперидин; с первичными аминами образуются N-замещенные пиперидины
[109]. Примерно до 1940 г. 1,5-дибромпентан чаще всего получали из пипе-
ридина, поэтому вышеуказанный синтез пиперидина представляет только
теоретический интерес. Однако этот метод обладает заметными преимущест-
вами при синтезе некоторых особых производных пиперидина. Ган, Цер-
ковников и Прелог [92] получили этим методом 1-фенил-4-аминопиперидин
(XVI), как это видно из следующих реакций:
концентрированная НС1
120-130°
н nh2
/с\
СН2 • сн2
I	I
сн, сн2
I	I
С1 С1
81%
CeH6NH2
150—160”
NH2 • HCI
N '
CeH6
67%
4-Аминотетрагидропиран (XV) был также превращен в 4-диметиламинотет-
рагидропиран при метилировании формальдегидом и муравьиной кислотой;
полученное соединение аналогичным путем было превращено через дихлорид
в 1-фенил-4-диметиламинопиперидин с несколько более высоким выходом.
Это конечное соединение обладает мощной спазмолитической активностью.
Валтоном и Грином [110] было проведено также расщепление пиранового
цикла с целью получения ценного 1,5-дибромпроизводного, применяемого
для синтеза анестезирующего средства—демерола (XIX, R=CHs).
С6Н6 CN
1) НВг, 100’
2) С2Н6ОН
XVII
СЛ СООС2Н5
с
Н2С СН2	H2NR
н2с сн,	110-111
I I
Вг Вг
XVIII
СвН6 СООС2Н6
XIX
R
-СН3
-свн5
-сн2с6н6
Сходные реакции были запатентованы Бер гелем и др. [111]. 1,5-Дигало'идо-
производное было получено из p-хлорэтилвинилового эфира XX с Помощью
32»
500
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
следующих реакций:
С6Н5.	NaNH-2
>СН2 + 2С1СН2СН2—о СН - - СП.,--►
МС/
XX
С6Н6 сн2сн2—о—сн = сн2
__>	разбавленная ПС1
/\	80—90°
NC СН2СН2—О—СН = СН2	»0 МИН.
С6Н5 СН2СН2ОН
CN^HjCHoOH
.1) soci2
2) н2о
3) с2н5он, и +
СвН5 СООС2Н6
"с
сн?сн2
I I
сн2 сн.,
I I
С1 С1
h2nr
С6Н5 СООС2Н3
V"
сщсн2
I I
сн2 сн2
R
Этиловый эфир пимелиновой кислоты дает при бромировании этиловый
эфир а, а'-дибромпимелиновой кислоты, которая при действии аммиака
185, 112] превращается в смесь двух стереоизомерных модификаций амида
пиперидин-2,6-дикарбоновой кислоты (XXI) и при действии первичных ами-
нов [113]—в N-замещенные производные этой кислоты:
сн2
СН2	NH3
сн-соон 125 °
Вг
С2Н3ООС(СН2)5СООС2Н5
В Г 2	СН2
ноос-сн
I
’	Вг
h2noo4 Jconh,
N
Н . HBr
XXI
Соединение XXI более удобно получать каталитическим гидрированием
пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты (получается при окислении 2,6-лути-
дина [85]) и превращением пиперидиндикарбоновой кислоты в диамид.
При применении ограниченного количества вторичного амина в реакции
с 1,5-дибромпентаном попрежнему происходит замыкание цикла с обра-
зованием бромистого пиперидиния [109, 114], однако в случае избытка вто-
ричного амина образуется замещенный 1,5-диаминопентан.
Из 1,5-аминогалогенидов. Между реакциями аммиака с 1,5-дигалоген-
производными и реакцией 1,5-аминогалогенпроизводного, приводящей к
образованию пиперидинов, нет существенного отличия, так как 1,5-амино-
галогенпроизводные, без сомнения, образуются в качестве промежуточных
продуктов в только что рассматривавшихся реакциях. г-Хлорамиламины
вполне устойчивы в виде солянокислых солей, но при нейтрализации тотчас
же превращаются в пиперидины [108]. Получение е-хлорамиламинов и
p-алкил-е-хлорамиламинов может быть осуществлено при конденсации
хлористого •[-феноксипропила с малоновым или алкилмалоновым эфиром.
Такой путь синтеза, однако, не имеет препаративного значения, исключая
[ПИПЕРИДИНЫ
501
некоторые специальные случаи. Наилучший метод синтеза г-хлорамилизо-
пропиламина [115] основывается на использовании легко доступного диги-
дропирана [116]:
\ II 1) Н-зО+Н1'	SOCI-2
I II	HO(CH2)5NHCH(CH3)2 ----> C1(CH2)5NH СНЩНщ
\ /	3)H2(PtO2)	71%	9 7%
s-Хлорамилизопропиламин устойчив в виде гидрохлорида, но легко
циклизуется в N-изопропилпиперидин при нейтрализации.
Пример получения сложного пиперидина из 1,5-аминогалогенпроиз-
водного иллюстрируется синтезом 1-бензил-4-этил-3-пиперидона [117]:
О
CH3tCH2COOC2H5
1) NaOC2lI5
2) BrCH2CH2OC2n.Z
о соос„н5
II
СН3ССНСНоСН2ОС,Н5
1) NaOC2II5
2) C2II5J
О СООС2Н5
-> сн3с!ссн2сн2ос2н5
^2Н5
О СООС2Н5
ВгСН2СССН2СН,ОС2Н5
к
С2115
1) CeIIsCH2NH2
2) н2о, н+
3) НВг
О С2Н5
- > C,H5CH2NHCH2cdHCH2CH2Br
Na2CO3
сн2с2н5
о-Аминоамилгалогениды медленно циклизуются в форме свободных
оснований, образуя четвертичные пиперидиниевые соли [118]. Родственный
этому синтез заключается в действии реактива Гриньяра на 8-хлорвалеронит-
рил [119]. Продукт реакции легко восстанавливается до насыщенного соеди-
нения ряда пиперидина.
C[(CH2)5CN + RMgX
- СН2 -j
сн2чсн2 .	/\
I I >
СН2 CR I lip
_С1 NMgxJ
4 9—66%
Из 1,5-оксиаминов. Одно время считали, что 1,5-оксиамины неспособны
существовать в свободном состоянии, а мгновенно претерпевают внутри-
молекулярную конденсацию с образованием пиперидинов. Это мнение
возникло в связи с образованием 2,4-диметилпиперидина (XXIII) вместо
аминоспирта при восстановлении кетонитрила XXII, а также в связи с
некоторыми другими подобными результатами [120, 121].
СН3
СН
СНг^СН,
С	С —сн3
Н2
катализатор
“ СН3
СН
СНз^СНа
Ан2 in-СНз
__NH2 ^Н
XXIII
XXII
502
XI. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Однако 1-аминопентанол-5 был получен из дигидропирана [122] и ока-
зался настолько устойчив, что мог быть перегнан без разложения. Он пре-
вращается в пиперидин с хорошим выходом при кипячении его кислой серно-
кислой соли с константно кипящей бромистоводородной кислотой.
I || -° ПС1-> НО(СН2)4СНО —Н'2(№)—. HO(CH2)5NH2 —
\ /	жидкий NH3
О
НВг
- > HO(CH2)5NH2 • H2SO4---> I I
\ /
N
H
81%
Из 4,5-ненасыщенных аминов. Форон (XXIV), а также другие аналогич-
ные соединения, подобно окиси бензальмезитила, реагируют с аммиаком
или первичными аминами, давая производные пиперидина XXV [123—126].
Хотя промежуточный продукт реакции не был выделен, все же считают, как
показано ниже, что реакция протекает через стадию присоединения молеку-
лы первичного амина к «^-ненасыщенному карбонильному соединению;
в результате последующего внутримолекулярного присоединения образуется
производное пиперидина.
О	- О
При присоединении аммиака к ацетону в соответствующих условиях
образуется с очень малым выходом (около 1%) соединение ряда пипериди-
на—триацетонамин (XXV, R = Н) [123, 127).Эта конденсация протекает через
стадию образования окиси мезитила XXVI и диацетонамина XXVII:
О II 2СН3—С-СН3 О „„ На9 СНз снз-!: СНз\(1 СН3/ \ nh2 XXVII	СНЗ 2Н;/ XXVI о	—	О Л	с / \ / \ г™. сн,”’?	“.сн,	СЧ |/а|> ✓С	сн /\ /\ги CH3Z \ ХСН3	'	N NH2	_	н
ПИПЕРИДИНЫ
503
С помощью диацетонамина (XXVII) и альдегида или кетона могут быть
получены разнообразные производные пиперидина с хорошим выходом [128]
Соответствующее соединение, полученное из ацетальдегида,—винил-
диацетонамин—образуется с выходом 90%. Открытие снотворного действия
продукта восстановления винилдиацетонамина XXVIII и местного анесте-
зирующего действия сложного эфира XXIX, а также эфира миндальной
кислоты явилось причиной широкого изучения этих реакций
О
СНзх| |хСНз
CHa/'V^H
Н
О
II
С6Н6СС1
Н ОССвН5
Н • НС1
XXIX
f-Эвкаин
Винилдиацетонамин
а-Эвкаин был получен из триацетонамина с помощью циангидринного
синтеза. Хотя а-эвкаин приблизительно столь же эффективен, как и кокаин,
по своему местному анестезирующему действию, однако его инъекции
сопровождаются местным раздражением, вследствие чего он вытеснен более
простым хлористоводородным р-эвкаином (бетакаин, рацемический бенза-
мин), который столь же эффективен, но не дает нежелательных побочных
явлений.
1) HCN
2) СНзОН, H2SO4
О
II
СвН5-С-С1
О	О
II	II
С„Н5СО СОСНз
СН3ч| |хСНз
СНз/'"м/'чСНз
С rig
д-Эвкаин
р-Эвкаин XXIX имеет дополнительные преимущества, которые заклю-
чаются в том, что он устойчив в течение короткого времени при стерили-
зации в кипящем растворе; это соединение нашло ограниченное применение
в качестве местного анестезирующего средства. Родственность эфталмина
(сложного эфира миндальной кислоты и восстановленного N-метилтри-
504
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
ацетонамина) с атропином видна из сравнения их формул. Оба соединения
вызывают сильное расширение зрачка.
СН,
СН3- С-- сн2 о он
сн,— n сн о- С -с:нс0н5
СНз-С- сн2
I
сн,
Эфталамип
СН2-------СН -СН2 о СН2ОН
СН, - N	СН - О — (J - СН - С0Н5
I I
СН2-------СН—СН2
Атропин
Из 1,5-диаминов. Ладенбург впервые получил пиперидин при нагрева-
нии хлористоводородного пентаметилендиамина [129]:
НС1 • H2N(CH2)6NH2 • НС1 —> CsHnN  HCI + NH4C1
Эта реакция не имеет практического значения вследствие трудностей,
связанных с получением 1,5-диаминов; зачастую реакции, которые должны
были бы привести к получению 1,5-диаминов, непосредственно дают произ-
водное пиперидина.
Из Ъ-аминокарб онильных соединений. Циклизация В-аминокетонов обсу-
ждалась в связи с синтезом Д2-тетрагидропиридинов (стр. 488). Сущность
этой реакции заключается во внутримолекулярном присоединении 5,6-ненасы-
щенных аминов. Она очень сходна с реакцией, обсужденной ранее (стр. 502),
с тем исключением, что здесь имеется углерод-кислородная, а не углерод-
углеродная двойная связь:
СН2
сн2\н2
I I
СН2 С—R
I II
nh2 о
- сн2
сн2 СН2
I I
СН2 C-R
I II
nh2 о
НС1
8-Аминовалериановая кислота и ее
вращаются в соответствующие лактамы
СН2
ch2\hr
СН2 с = о
nh2 он
-Н20
производные при нагревании пре-
или 2-пиперидоны [130—132]:
R
—н
-ОН
—nh2
- с2н5
-СН2СвН3
ПИПЕРИДИНЫ
50»
Сама 8-аминовалериановая кислота может быть получена из N-бензоил-
пиперидина при окислении последнего перманганатом с последующим кислот-
ным гидролизом; эти же реакции позволяют получить пиперидон из пипе-
ридина. Легко доступная сорбиновая кислота присоединяет аммиак с обра-
зованием ненасыщенного лактама XXXI, который при восстановлении дает
6-метил-2-пипериДон:
СН3СН = СНСН=СНСООН + NH3 -> СН3СН — СН = СН ClkCOOH —> CHS\ /=о
1	N
nh2	Н
XXXI
При присоединении этилового эфира циануксусной кислоты, амида
циануксусной кислоты, нитрила малоновой кислоты, нитрила фенилуксус-
ной кислоты и т. д. к аф-ненасыщенным кетонам можно получить большое
число разнообразных нитрилов В-кетокислот, которые более или менее
быстро превращаются в тетрагидропиридоны [133]*:
CGH5
СН
СН3ООС-СН2 + сн
сбн5
NaOCH3
Свн5
I
сн
СНзООС—СН \н2	НВг
i	с—свн5 СС11
свн5
сн3оос/\
оД JceH5
N
н
95%
83%
Близкая к этой, но более сложная реакция протекает при действии
реактива Гриньяра на динитрил глутаровой кислоты [134]
1) Безводный эфир
N = С—(СН2)3 —С == N + CeH5MgX 9)-Н2О--+-------- J |zCeH5
н
* И, Н. Назаров показал, что при действии аммиака и первичных аминов на диви-
нилкетоны можно легко получать f-пиперидоны:
О
СО	(J
сн * ЧСН RNH2 СНг'сНа
11 II ,--------> I I/
сн2 сх	сн2 с<
4 \ /
N\
XR
[И. Н. Назаров и сотр., Изв. АН СССР, ОХН, 1948, 610; ЖОХ, 19, 2148 (1949)].—
Прим. ред.
506
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Течение реакции должно быть аналогично таковому в случае взаимо-
действия реактива Гриньяра с имидами глутаровой кислоты (стр. 520).
Из 1,3-динитрилов, 1,3-цианоэфиров и 1,4-аминонитрилов. Восстанов-
ление динитрила глутаровой кислоты дает нормальный продукт, реакции
(пентаметилендиамин) лишь с очень небольшим выходом (15—20%); главным
образом получается пиперидин (50—70%) [69]. Количество пиперидина,
образующегося при восстановлении, лишь незначительно уменьшается, если
проводить реакцию в присутствии добавок аммиака.
N = С—(СН2)3 -CsN
н2
(Ni)
сн2 сн2 сн2 сн2 с	сн2 сн2 сн2 > 1	1 СН2 C = NH	—>	| + NHg
NH2 Й	N7		
	н		Н
Промежуточным продуктом реакции является, вероятно, 8-имино-
или В-аминонитрил, который, однако, никогда не был выделен из продуктов
реакции. Такого рода восстановление весьма сходно с только что рассмотрен-
ным восстановлением В-аминокарбонильных соединений.
Коельш [135] сообщил, что реакция не идет в случае нитрилов фенил--
и а,р-дифенилглутаровой кислот; однако в случае нитрила а-фенил-
а-карбэтоксиглутаровой кислоты [136] восстановление, как и следовало ожи-
дать, дает производное пиперидина (XXXIII):
О
II
С2Н5ОС н
СвН^ XCN
1) NaOC2H5
2) C1CH2CH2CN
С2Н5ОС СН2
с \н2
с
III	III
N	N
н2
(Pd)
+ NH3
XXXIII
XXXII
Интересно отметить, что у промежуточного продукта реакции, который
подвергается восстановлению, и циан- и карбэтоксигруппы находятся в 7-
положении ко второй нитрильной группе. Вследствие этого реакция конден-
сации может протекать с участием циан- или карбэтоксильной группы;
в обоих случаях образуется шестичленное кольцо. Очевидно, что конденса-
ция с участием нитрильной группы доминирует, так как другой вероятный
продукт реакции—З-циан-З-фенил-2-пиперидон неизвестен. При восстанов-
лении N-бензил-В-цианамина [137] образуется то же самое вещество, что
и в только что рассмотренной реакции. При этом происходит гидрогенолиз
бензильной группы и образуется аминонитрил, который затем претерпевает
внутримолекулярную конденсацию, давая производное пиперидина:
О
II
С2Н5ОС н
с/
с.н/ \n
1) NaOC2H5
2) Вг(СН2)зС1
С2Н5О
Хсн2
I
сн2
С1
сн2
CeH5CH2NH2
XXXII
ПИПЕРИДИНЫ
507
С2Н5О--С сн2
Хсн2
/I	I
свн5	с	сн2
III	I
N	NH
СН2СЙН5
(Ni)
хххш
Если берется дибензильное производное, то в результате гидрогенолиза
отщепляются обе бензильные группы и образуется ХХХШ. В случае
метилбензиламина отщепляется только бензильная группа и образуется
производное N-метилпиперидина.
Восстановление сложных 1,3-цианоэфиров, которое весьма сходно с выше-
приведенными случаями, широко изучено Коельшем [99], который получил
большое число 2-пиперидонов. В одном из простейших случаев 1,3-цианоэфир
был получен с помощью конденсации Михаэля между акрилонитрилом и ма-
лоновым эфиром; последующее восстановление продукта реакции проводи-
лось при 140° и 200 атм давления водорода в присутствии скелетного никеле-
вого катализатора:
СН2
Na Н.С7 \нСООС2Н5
N = С —СН = СН2 + Н2С(СООС2Н5)2--> I I
с с=о
ill I
N ОС2Н5
40—50%
/ЧсООСзЩ
\ /—О
N
н
н2
(Ni)
Из р-(метоксиметил)-акрилонитрила образуется 4-метоксиметил-З-
карбэтокси-2-пиперидон с 77-процентным выходом. При конденсации метило-
вого эфира акриловой кислоты с циануксусным эфиром и последующем вос-
становлении образуется 5-карбометокси-2-пиперидон с отличным выходом.
Если заменить метиловый эфир акриловой кислоты этиловым эфиром корич-
ной кислоты, то конденсация Михаэля протекает с 85-процентным выходом,
а восстановление полученного соединения приводит к образованию 4-фенил-
5-карбэтокси-2-пиперидона с выходом 67% [138]. Таким путем были получены
алкил, -арил- и карбэтоксипиперидины [135, 139—141]. Если R и R' различ-
ны, то при восстановлении образуется смесь цис- и транс-модификаций.
CeHs
/СН2 +
NC
С6Н5-СН
Хсн2
с=о
ос2н5
Н2
(Ni)"*
R R'
5 3-85%
56-95%
508
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Амиды глутаровой кислоты и замещенные глутаровые кислоты претерпе-
вают замыкание цикла при восстановлении их при высоких температурах
и давлениях в присутствии медно-хромового катализатора [69]. Амид глута-
ровой кислоты дае!	г пиперидин с выходом 70%,			восстановление замещенных	
амидов дает столь	же хорошие	выходы.	R	R'	Выход, %
R |			- Н	— Н	70
СН		R	- Н	-СН2СН2СвН5	77
сн2 \н, 1	1	На, 250 атм.		- СН, — С0Н5 -- н	- - СН2СН2СЙН5 -СН2СН2СвН5 -С5нп	70 70
о=с с=о 1	1	250°, Си СгОз Дионсап	\ / N			74
NH NH k к		R'	-СН3 СЙНЙ	- csH„ -С5нп	62 72
			-сйн5	— СН2СвН5	65
При восстановлении М,Ы,М',1Ч'-тетраалкилглутарамида в этих усло-
виях образуется М,М,М',М'-тетраалкилпентаметилендиамин. Важная побоч-
ная реакция, имеющая место в этих условиях, заключается в гидрогеноли-
зе N-алкильной группы.
Замыкание цикла с образованием новой связи между углеродными ато-
мами. При синтезах пиридина и его производных из соединений алифатиче-
ского ряда все более или менее важные реакции заключаются в замыкании
цикла по атому азота. В ряду пиперидина один из наиболее важных синтезов
состоит в конденсации сложных эфиров соответствующих дикарбоновых ки-
слот или нитрилов дикарбоновых кислот по методу Дикмана, причем замы-
кание цикла происходит у атомов углерода в р,^-положениях [142].
О первом случае такого замыкания цикла сообщили Ружичка и Фурна-
зир [143], которые провели реакцию этилового эфира р-иодпропионовой
кислоты с этиловым эфиром p-аминопропионовой кислоты, получив при этом
ди-(р-карбэтоксиэтил) амин. При действии на это вещество металлическо-
го натрия происходит внутримолекулярная конденсация Кляйзена, приводя-
щая к образованию З-карбэтокси-4-пиперидона с очень низким выходом:
О
II
h2n-ch2ch2cooc2h5	/Сн2сн2соос3н5 Na /\соос,н,
+	-> HN<	--->
JCH2CH2COOC2H5	\СН2СН2СООС2Н5 I I
N
н
Так как полученное соединение представляет собой эфир р-кетоки-
слоты, гидролиз и декарбоксилирование его приводят к образованию 4-пипе-
ридона. Хотя суммарный выход здесь весьма низкий, этот метод имеет все
же препаративное значение, так как попытки получения-4-пиперидона либо
восстановлением-4-пиридона, либо окислением 4-оксипиперидина окончи-
лись неудачей. Дальнейшее изучение реакции Дикмана [144] позволило не-
сколько усовершенствовать методику, однако выходы попрежнему остаются
низкими. Однако при применении третичных аминов достигаются, вообще
говоря, высокие выходы [46, 47, 145—151 ]. К тому же исходный эфир XXXIV
может быть получен с отличным выходом из первичного амина и этилового
ПИПЕРИДИНЫ
509
эфира акриловой кислоты [147]:
СН2=СН—СООС2Н3
R -,\:Н2
СН2 = СН -СООС2Н5
,СН2СН2СООС,Н5 Na
-> R-N<	'	----’
ХСН,СН2СООС2Н5
XXXIV
70-94%
О
/\соос2н5
R
Эта реакция успешно протекает с соединениями, у которых R представ-
ляет собой алкильную группу (от метила до амила), а также фенил, бензил,
В-фенилэтил и бензоил. Образование цикла из несимметричных аминодиэфи-
ров может быть показано на примере синтеза N-метил-З-пиперидона:
сн2—СООС2НВ
СН, СООС2Н5
I I
сн2 сн2
Х.\!
сн3
СООС2Н5
\ /
N
сн3
8 5%
разбавленная НС1
Гг°
\ /
N
СН3
Для промежуточного эфира можно предположить также строение
М-метил-2-карбэтокси-3-пиперидона (кольцо замкнуто по углероду, связан-
ному с азотом), однако на основании изучения аналогичных реакций выше-
приведенное строение представляется более вероятным.
З-Пиперидон может образоваться при гидролизе и декарбоксилирова-
нии любого из изомеров. Реакция протекает столь же гладко, если вместо
этилового эфира акриловой кислоты взять акрилонитрил; при этом образует-
О
\ VN
\ /
N
R
ся 3-цианпиперидон
CN
[152, 153]:
CN
сн2 ii
сн2
R
CN
CN
- NH
СН
,п2
h2nr
сн2
:н2
сн2
N
R
Аналогичная конденсация используется для синтеза М-метил-3,5-дике-
топиперидина [154].
CH3NH—СН2СООС2Н5	СН2СООС2Н5
+	/	Na II
О -> CH3N О --------------------► I
II	\ II	\/
Cl—CH2—С—СН3	СН2 — С-СН	N
сн,
Продукт реакции обнаруживает свойства третичного амина и [Э-дикето-
на. Особый интерес представляет случай образования энола бетаина из его
четвертичной соли:
510
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Вторая важная реакция, в которой замыкание пиперидинового цикла
происходит по углерод-углеродной связи, была открыта Айслебом 1155].
Ди-ф-хлорэтил) аминное производное конденсируется в присутствии амида
натрия с веществами типа нитрила фенилуксусной кислоты, обладающими
двумя подвижными атомами водорода у а-углерода. Вместо нитрила фенил-
уксусной кислоты могут быть применены малоновый эфир [71], флуорен,
N-метилоксиндол, фенилбензилсульфон, диэтиламид метансульфокислоты.
CeH5CH2CN				
Cl Cl I	1		CeHB CN	R	Выход, %
сн2 сн2			сн3	66
1	NaNH2		свн8	40
сн2 сн2	35-50’			60
			СН2С6Н5	
N |		R	SO2C,H7	37
R				
Интерес к пиперидинам в настоящее время значительно возрос в резуль-
тате открытия лекарственного препарата демерола XXXVI [156, 157]. Это
вещество обладает эффективным болеутоляющим действием и находит зна-
чительное применение в качестве заменителя морфина. Его синтез может
быть проведен по методу, описанному при конденсации нитрила фенилуксус-
ной кислоты с ди-(р-хлорэтил)-метиламином в присутствии амида натрия.
Однако ди-(р-хлорэтил)-метиламин принадлежит к классу соединений, назы-
ваемых азотистыми аналогами иприта, и представляет собой вещество потен-
циального кожнонарывного действия. Вследствие этого при техническом
синтезе исходят из значительно менее активных ди-(р-хлорэтил) бензиламина
или N, N'-ди-ф-хлорэтил) сульфамида.
Подробности технического процесса получения демерола стали извест-
ны из немецких трофейных документов [158]. Реакция выражается нижесле-
дующими уравнениями; суммарный выход демерола XXXVI составляет 25% .
СН2СН2ОН
С6Н5СН2С1 + HN^
^СНаСЩОН
СН2СН2ОН
-> CeHsCHaN^
СН2СН2ОН
soci2
СН2СН2С1
с6н5сн2ь/
ХСН2СН2С1
+ CeH6CH2CN NaNH2,
CeH5 CN
С6Н5 СООС2Н5
1) С2Н5ОН, Н +
2) hci
XXXV
H2(Pd)
-С6Н5СН3
сн2с6н6
45%
С6Нб СООС2Н5
Г| • НС1
N
CH2O
Н2(РйГ
CH2C6HS
60%
XXXVI
ПИПЕРИДИНЫ
51Г
Было получено большое число соединений этого общего типа, в которых
варьируются метильные, этильные и фенильные группы, однако наибольшей
активностью обладает сам демерол [158].
Замыкание цикла пиперидина более чем из двух компонентов. Остроум-
ным синтезом соединений ряда пиперидина является метод, открытый и раз-
витый Петренко-Критченко [159—162]; по этому методу 2 молекулы бензаль-
дегида конденсируются с аммиаком (или первичным ароматическим или
жирным амином) и эфиром ацетондикарбоновой кислоты.
О
СН3ООС-СН2 СН2 —СООСН3
+
СвН5-СНО ОНС-С0Н5
Н2
N
R
О
II
СНзООС—соосн»
с„н5-'ч J-C„H5
N
R
R
Н
сн3
с2н*
с6н5
сн2сн2он
Выход, %
80
65
Реакция протекает успешно, если заменить бензальдегид ацетальдегидом
(выход 46%) [46, 163, 164]; с формальдегидом, как сообщалось, реакция не
идет [143].
Однако этиловый эфир а,а'-диэтилацетондикарбоновой кислоты
(XXXVII, R = C2H5) реагирует с формальдегидом и метиламином с образова-
нием пиперидона (XXXVIII, R = C2H5, выход 40%) [165].
У замещенного диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты к за-
мещению способны только 2 атома водорода, находящиеся в 1,3-положе-
ниях. В связи с этим исключается образование многих возможных побочных
продуктов при дальнейшей конденсации с формальдегидом и пиперидон.
получается с очень хорошим выходом.
R
СН2О НС—СООС2Н5
ch3nh2 + <i = o
СН2О НС —СООС2Н5
XXXVII
R СООС2Н5
СН2 —С
CH3N	SC = O
^СНг — С/
R/ ХСООС2Н5
XXXVIII
Если применять в этой реакции эфир ацетондикарбоновой кислоты
(R = H), то может иметь место дальнейшая конденсация с формальдегидом
и метиламином, причем образуются бициклические пиридоны, известные как.
биспидины (стр. 515).
512
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Попытки применения в этой реакции простых кетонов вместо ацетонди-
карбонового эфира не приводили к удовлетворительным результатам до тех
пор, пока Балиага* не нашел, что эта реакция протекает необычайно легко,
если в качестве растворителя применяется уксусная кислота.
О
II
R —СН2—С- CH2-R'
+
С6Н5СНО ОСНС6Н5
H2NR"
о
II
C„hJ4 JceH5
N
R	R'	R" Выход, %
— СН2СН3	— СН2СН3	—н	75
— СН2СН8	— СН2СН3	-сн3	50
-СНз	-СН2СН3	—н	40
-сн3	-СН2СН3	—сн3	40
-С3Н7	-С3Н7	- н	48
—с3н7	-С3Н7	-СН3	30
-сн3	-СН2СН(СН3)2	— н	20
Как видно из> приведенной схемы, наиболее высокие выходы получаются
в том случае, когда применяется аммиак (R" = H), по мере увеличения раз-
меров R-групп выходы понижаются.
Бензальдегид может быть заменен другими ароматическими альдегида-
ми, такими как анисовый альдегид, пиперональ и вератровый альдегид, без
существенных изменений выходов. Бём и Штекер [166] применяли вместо
кетона ацетоуксусный эфир, а также заменили метиловый эфир ацетонди-
карбоновой кислоты в методе Петренко-Критченко ацетоуксусным эфиром.
Конденсация проводится в присутствии малоновой кислоты [167, 168].
В этой конденсации также с успехом применялись м-нитробензальдегид,
анисовый альдегид и пиперональ.
Реакция Петренко-Критченко послужила основой для элегантного клас-
сического синтеза тропинона (XXXIX, R=H), выполненного Робинзоном.
Тропинок получался из ацетона, янтарного диальдегида (в виде диоксима)
и метиламина в щелочной среде [169, 170].
СН2—СН = О Н
+ N-СН3
сн2—сн=о н
HCHR
+ <2=0
h<:hr
СН2-СН — CHR
NCH3 С=О
I I I
СН2- СН— CHR
XXXIX
При применении ацетона получаются низкие выходы, но с метиловым
эфиром ацетондикарбоновой кислоты (R=COOCH3) выходы значительно
более высокие. Тропинок образуется в результате гидролиза и декарбоксили-
рования диэфира XXXIX (R = СООСНз).
Шопф и Леман [171—173], а также Кигль и Гартунг [174] провели даль-
нейшее изучение условий, выходов и применения этой реакции. Условия
оказались такими, что эта самая реакция, возможно, является первой
* Исследования выполнены в', Стэнфордском университете в 1948 г.
ПИПЕРИДИНЫ
51$
стадией в биосинтезах тропиновой части алкалоидов солянацеа, как атропин
и гиосциамин, и даже таких алкалоидов кока, как кокаин.
Так, например, ацетондикарбоновая кислота, янтарный диальдегид
и хлористоводородный метиламин при стоянии в водном растворе с pH 7
в течение 3 дней при комнатной температуре дают тропинон с 78-процентным
выходом [171]. Такие условия могут иметь место в тканях растений. Эту
реакцию можно варьировать, заменяя метиламин этил-, изопропил-, бензил-,
или р-оксиэтиламином, причем получаются соответствующие N-замещенные
тропиноны с выходом 30—72% [174]. Главное препятствие в проведении этой
реакции состоит в трудности получения янтарного диальдегида (удовлетво-
рительные методики отсутствуют). Однако для синтеза можно с равным успе-
хом применять ацеталь альдегида, который может быть легко получен при
действии этилового эфира ортомуравьиной кислоты на комплекс Иоцича.
Ацеталь не столь легко полимеризуется, как свободный альдегид. Ацеталь
может быть заменен оксимом янтарного альдегида; в углеродную цепь альде-
гида может быть включен атом азота, серы или селена.
Другие диальдегиды, такие как адипиновый и глутаровый, образуют
циклические гомологи тропинона [175, 176], левулиновый альдегид дает
гомолог тропинона с боковой цепью.
Синтезы из других циклических соединений. Новый общий метод получе-
ния 2-пиперидонов заключается в бекмановской перегруппировке оксима цик-
лопентанона и его производных [177—180]:
В оксимах алкилзамещенных циклопентанонов возможны цис- и транс-
модификации, и поэтому образуется смесь двух возможных алкцл-2-пипери-
донов.
Различные фурановые производные превращаются в пиперидины. Из
2-фурфуриламина при каталитическом гидрировании в жидкой фазе при тем-
пературах выше 215° в присутствии скелетного никелевого катализатора обра-
зуется Пиперидин и N-тетрагидрофурфурилпиперидин согласно следующему
уравнению [181]:	~	'
п Л + п /—\ т
J!CH2NH2	215’ J lx J—СН2 — Nx / A,
О	NO
н
9%	43%
Поль [182] нашел, что тетрагидрофурфурилдиэтиламин при действии
сухого бромистого водорода, а затем аммиака образует четвертичный броми-
стый пиперидиний XL, который под действием концентрированного едкого
кали отщепляет этилен и образует 1-этил-З-оксипцперидин с общим выхо-
дом 77 %.
j I	О нвг О014 К0Н М°Н +СН-СН
JCH2N(C2H5)2 2) NHs	/
О	N+ Вг~	N
c2nf чс2н6	С2Н5
XL
33 Запав 605
514
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Принципиально такое превращение имеет место при взаимодействии
хлористого тетрагидрофурфурила [183] или его производных [184] с большим
избытком первичного амина. Каталитическое восстановление смеси фурфу-
рола и первичного амина также приводит к образованию замещенного 3-окси-
пиперидина:
1 1 h2nr	H2<Ni) П Г|
/СН2С1 «00о>	' 100= HcHO+H2NR
ONO
R
При проведении циклопентанола в токе аммиака над окисью алюминия
при 400° образуется пиперидин с выходом 9% [185]; пиран в аналогичных
условиях дает пиперидин с 16-процентным выходом*.
Еще один синтез пиперидина, который должен быть рассмотрен, пред-
ставляет собой уникальное превращение декагидроизохинолинового соеди-
нения XLI (щгс-модификация). Полученный в результате этого превращения
оксим был восстановлен до амина, с амином была проведена реакция исчер-
пывающего метилирования. В результате отщепления триметиламина обра-
зовался гомомерохинон—ключевое промежуточное вещество при полном
синтезе хинина, выполненном Вудвордом и Дорингом [186]:
| |СНа	СН2СН2СООН
('У'' +NaOC2H5 + C2H5ONO -> ^СНз H2(Pt)
\ / \ / N0H
N	N
I	I
с=о	СО
<^Нз	Al,
XLI	58-76%
CHSJ
СН2СН2СООС2Н5
СНСНз
< ) N(CH3)2
1 "
с=о
СНз
NaOH
1 40“
СН2СН2СООН
|/'Ч|СН=СН2
\z
н
Обсуждение механизма реакции отщепления можно найти в оригиналь-
ной статье.
Бициклические производные пиперидина. Ряд интересных бицикличе-
ских производных пиперидина был получен с помощью только что рассмо-
тренных методов. Условия и выходы обычно лишь незначительно отличаются
от более простых случаев и не требуют особого объяснения. Подробное их
обсуждение можно найти в последующих томах настоящей серии.
* Тетрагндрофуриловый спирт при проведении его над окисью алюминия в
токе аммиака при 400° дает пиперидин и пиридин (см. примечание редактора на
стр. 131). Прим. ред.
ПИПЕРИДИНЫ
515
Биспидины XLII зачастую образуются при реакции Манниха [162, 163].
При подходящих условиях эти бициклические соединения могут быть полу-
чены с превосходными выходами из соединений ряда пиперидина, образую-
щихся из ацетондйкарбонового эфира (стр. 511) [162, 165]:
СООС2Н5	СООС2Н5
с6н5—сн-сн	сн2о	С6Н5-СН — с — сн2
CH3N	С=О +	H2NCH3 —	> CH3NZ	С = О	СН3
свн,-^сн—сн	СН2О	\	1	/ с6н5—сн—с— сн2
СООС2Н(	1 СООС2Н5 XLII
Реакции пиперидинов
Пиперидин имеет более низкую температуру кипения (106°) и более высо-
кую температуру плавления (—9°), чем пиридин, и обладает резко отличным
от пиридина запахом. Он является значительно более сильным основанием,
чем пиридин; его основные свойства близки к таковым у диэтиламина:
Ко
Аммиак................1,8 • 10“5
Диэтиламин............1,2- 10-3
Пиперидин.............1,6 • 10~3
Пиридин...............2,3 • 10~9
Нормальные реакции пиперидина как вторичного амина. Огромное боль-
шинство реакций пиперидина и производных пиперидина являются реакци-
ями, в большей или меньшей степени типичными для вторичного амина.
Поскольку эти реакции не являются специфичными для пиперидина, отлича-
ясь лишь в некоторой степени от сравнимых реакций диалкиламина, они не
будут рассмотрены сколько-нибудь подробно.
Эти реакции могут протекать почти с любым производным пиперидина,
у которого не замещен водород, связанный с атомом азота.
Так, например, при действии на пиперидин хлористого ацетила или ук-
сусного ангидрида протекает энергичная реакция ацилирования.
Пиперидин также реагирует, хотя и медленнее, чем диалкиламины, ео
сложными эфирами, образуя амиды.
О
RCOC1 + 2HNC5H10 -> RCNCjHjo + QH10NH • НС1
О	О
II	II
(RCO)2O + HNC5H10 -» RCNC5Hw + C5H10NH-HOCR
0
II
RCOOCH3 + HNC5Hj0 -> rcnc5h10 + ch3oh
При взаимодействии с азотистой кислотой пиперидин дает N-нитрозопи-
перидин, который может быть восстановлен до N-аминопиперидина (N,N-
пентаметиленгидразина). Для последнего соединения характерны реакции
гидразина.
Пиперидин реагирует с сероуглеродом с образованием дитиокарбаминовой
кислоты, кристаллизующейся в виде пиперидиниевой соли I. С перекисями,
применяемыми в качестве окислительных агентов, он образует производное
33*
>516
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
гидроксиламина, которое изомерно N-окиси.
S	S
II HNCsHio	II
C5Hi0NH + CS2 C5H10N-G- SH------------> C5H10N— C—SH2NC5Hi0
I
c5h,0nh + h2o2 -> c5h10noh
Хотя большая часть аминов устойчива на холоду к действию перманга-
ната в кислом растворе, пиперидин в этих условиях легко окисляется [187];
в нейтральном растворе он взаимодействует с перманганатом с выделе-
нием аммиака [188]. Он окисляется также бихроматом в кислом растворе
[189], но устойчив по отношению к кислороду воздуха.
Пиперидин легко реагирует с серой, образуя вначале N.N'-дипиперидил-
сульфид, который может реагировать далее с образованием полисульфидов
[190].
2C5H10NH + 2S —> C5H10N—S-NC5Hi0 + H2S
Эта способность соединяться с серой может быть использована при вулка-
низации каучука. Производное пиперидина и сероуглерода—пентаметилен-
дитиокарбамат пиперидиния I столь же активен в этом отношении и при-
меняется для этой цели чаще, так как представляет-собой твердое вещество.
Пиперидин применяется также в качестве антиоксиданта в производстве
синтетического каучука [191].
Многие производные пиперидина получены с помощью алкилирования;
N-алкилпроизводные были превращены в четвертичные соли.
Реакция алкилирования применяется для измерения относительной реак-
ционной способности различных галогенпроизводных [192, 193], а также
для получения производных таких ароматических соединений, 'как о-нитро-
хлорбензол, в которых ароматически связанный галоген активирован нали-
чием чеота-ориентирующей группы, находящейся в орто- или лара-лоложе-
нии [194].	.	'
. .: Пиперидин является в высшей степени подходящим веществом для этой
реакции, так как он реагирует значительно легче, чем почти все остальные
вторичные основания. Такая большая реакционная способность не может
быть отнесена за счет сильной основности пиперидина, так как он лишь не-
значительно отличается в этом отношении от много менее реакционноспособ-
ного диэтиламина. Однако это явление можно понять, если учесть простран-
ственные факторы. В диэтиламине этильные группы обладают свободным
вращением (и вследствие этого могут затруднять подход атакующей группы
к атому азота), в то время как в пиперидине метиленовая группа жестко свя-
зывает две этильные группы диэтиламина в шестичленное кольцо; вследствие
этого атом азота оказывается сравнительно незащищенным от атак других
групп. Эти пространственные факторы были изучены Зингером и Мак-Эль-
вайном [195], которые нашли, что реакционная способность пиперидина,
2-метилпиперидина и 2,6-диметилпиперидина при взаимодействии их с бро-
мистым бутилом падает в указанной последовательности. Установлено, что
метильная группа в a-положении оказывает столь же эффективное простран-
ственное влияние в этой реакции, как бензильная группа или карбэтоксиль-
ная группа.
Большая реакционная способность пиперидина проявляется также в его
реакциях присоединения к таким а,^-ненасыщенным соединениям, как акри-
лонитрил [196], этиловый эфир акриловой кислоты [197] и бензальаце-
тон [198].
C5H10NH + CH2 = CHGN	C5Hi0NCH2CH2CN
ПИПЕРИДИНЫ
Si?:
Легкость протекания реакции и высокие выходы обусловливают частое
применение пиперидина в конденсации Манниха [199].
Алкилирование пиперидина по атому азота может быть осуществлено
действием спиртов при повышенной температуре в присутствии подходящих
катализаторов [68] или действием альдегидов или кетонов с одновременным
восстановлением:
C5H10NH + C2H5OH
(N1)
C5H10NC2H5 -р Н2О
80%
Н2
C5HI0NH + СН3СН2СНО —C5H10NCH2CH2CH3 + H2O 93%
Манниху [200] удалось показать, что при реакции альдегида с пипериди-
ном в присутствии карбоната калия можно выделить непредельный амин III.
Этот амин или гипотетический карбинол II, без сомнения, являются промежу-
точными веществами в реакциях восстановительного алкилирования Винана
и Адкинса.
г ОН -]
I	-н2о
C5H10NH+OCHCH2CH3 -> L c5h10nchch2ch3 J--------> C3H]0NCH=CHCH3
II	III
Пиперидин реагирует с формальдегидом, давая дипиперидинметан IV
[201]; с формальдегидом в спиртовом растворе образует пиперидинметил-
этиловый эфир V [202]:
2C5H10NH + СН2О —> C5HJ0NCH2NC5HI0 + H2O
IV
c5hI0nh + ch2o + c2h5oh -> C5HI0NCH2OC2H5 + н2о
V
Диамин IV является удобным источником связанного формальдегида
[203], а аминоэфир V может применяться вместо смеси формальдегида и пи-
перидина в конденсации Манниха [204, 205].
Хорошо известна способность пиперидина катализировать конденсации
Михаэля и Кневенагеля.
Реакции с размыканием цикла. Наиболее интересными реакциями со-
единений ряда пиперидина являются те, при которых происходит размыкание
цикла. Карреру [189] удалось изолировать p-аминопропионовую кислоту
(выход 4%) при окислении пиперидина бихроматом; при окислении азотной
кислотой им же была выделена -раминомасляная кислота. В обеих реакциях
окисления происходит расщепление углеродной цепи. Если защитить вторич-
ный амин бензоилированием, то можно получить первичные продукты окис-
ления с значительно лучшими выходами.
Действие пятихлористого фосфора на N-бензоилпиперидин (VI) приводит
к мягкому расщеплению цикла пиперидина и образованию иминохлорида VII,
который легко гидролизуется до г-бензоилхлорамиламина (VIII) (50-процент-
* ный выход) [206]. Дальнейшее действие пятихлористого фосфора приводит
518
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
к образованию 1,5-дихлорпентана (IX) и бензюнитрила.
сн2
СН2^СН2
СН2 СН2
С=О	N b
СеН3	С— С1
С6н5
VI	VII
Алкил- и арилпиперидины
РС15
О
Н2О	ii
---- C1(CH2)8NH—С—CeH5 VIII
—C1(CH2)5C14-C6H5CN
реагируют с бромистым цианом, обра-
зуя четвертичные производные, которые гидролизуются с разрывом углерод-
азотной связи [207]. В зависимости от заместителя при атоме азота кольцо
может раскрываться, давая бромистый е-аминоамил (X).
Течение реакции для N-фенилпиперидина приведено ниже. Тенденция
R-групп к элиминированию в виде RX без расщепления цикла пиперидина
увеличивается по мере того, как R изменяется от изопропила к пропилу
и далее к этилу, метилу и бензилу.
+ CNBr
н
—R • N — (СНг)5Вг + HOCN
нвг	х
Исчерпывающее метилирование пиперидина протекает гладко и ведет к об-
разованию йодистого диметилпиперидиния (XI), гидроокиси диметилпипери-
диния (XII), 5-диметиламинопентена-1 (XIII), соответствующей четвертич-
ной гидроокиси (XIV), и, наконец, пиперилена—пентадиена-1,3 (XV).
сн3т
Aga О
XII
сухая
перегонка
СН2
СНа'сН
сн2 <5н2
/К
СНз СН3
XIII
1)СП31
2) Ag2O
сухая
-> CH2 = CHCH2CH2CH2N(CH3)3OH 	CH3CH = CHCH = CH2+(CH3)3N
XIV
XV
Ожидаемый пентадиен-1,4 в ходе последней реакции перегруппировывает-
ся в соединение с сопряженными двойными связями.
ПИПЕРИДИНЫ
519
С синтетической точки зрения реакция имеет весьма ограниченную цен-
ность, однако она имеет большое значение при изучении строения алкалоид-
ных продуктов.
Реакции с участием заместителей в ядре пиперидина. Пиперидоны. Из
всех пиперидиновых производных наибольшую ценность для дальнейших
синтезов представляют пиперидоны. 3- и 4-пиперидоны дают типичные кетон-
ные реакции—они способны к присоединению, восстановлению и конденса-
ции с участием активных водородов, связанных с атомом углерода, соседним
к карбонилу. 2-Пиперидон, с другой стороны, дает реакции, в большей сте-
пени характерные для циклических амидов, чем для кетонов; в этом случае
гидролитические реакции доминируют над реакциями присоединения. Типич-
ной реакцией является гидролиз 6-метил-2-пиперидона (XVII) раствором гид-
роокиси бария дой-аминокапроновой кислоты (XVIII) [208].Этот пиперидон
получается при восстановлении ненасыщенного лактама XVI, который
синтезируется, как указано на стр. 505.
н2
(Pt) 02 ’
Н2О
Ва (ОН)2
СНзСН—(СН2)3СООН
I
nh2
XVI
XVII	 XVIII
Бромирование 8-бензоиламиновалериановой кислоты (получаемой при
бекмановской перегруппировке оксима циклопентанона с 71-процентным
выходом) [209] наряду с нормальным продуктом реакции приводит к образо-
ванию 3,3-дибром-М-бензоил-2-пиперидона в результате конкурирующей
реакции замыкания цикла. Это же соединение образуется в результате пря-
мого бромирования Ы-бензоил-2-пиперидона [210]. Сам 2-пиперидон может
быть легко превращен в 3,3-дихлор-2-пиперидон при действии пятихлористого
фосфора [211]. Активность а-водородного атома в Х-бензоил-2-пиперидоне
была использована при синтезе анабазина (стр. 458). 2-Пиперидоны не
удается восстановить до соответствующих оксисоединений. В связи с этим
можно не опасаться восстановления карбонильной группы при каталити-
ческом восстановлении таких соединений, как XVI.
Карбонильную группу можно удалить нацело действием натрия в бутило-
вом спирте [135,179],как это было показано в случае восстановления цис- моди-
фикации 4,5-диэтил-2-пиперидона до гщс-3,4-диэтилпиперидина (выход 85%).
Имид глутаровой кислоты и его N-алкильные производные (XIX) были
восстановлены электролитически; частичное восстановление дает 2-пиперидон,
полное—производное пиперидина [212].
R Выход, %
—	Н 15	।	।	рь	II zn-Hg
—	С2Н5 72	J — O катод О = \ /==0 катод
—	С6Н5 75	N	N
R	R
XIX
R	Выход, %
II	— Н	47
I I	-С2н5	75
NZ	— С«Н6	76
R
i>S>Q IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
:Ы-Алкил-2-пиперидоны- взаимодействуют с реактивом Гриньяра, об-
разуя галогенмагниевые алкоголяты третичных спиртов; последние при
гидролизе и попытке перегонки дегидратируются до производных тетра-
гидропиридина типа XX. Ли с сотрудниками [213] удалось (с низким
выходом) получить сложный эфир уксусной кислоты и третичного спир-
та XXI при взаимодействии бромистого фенилмагния с уксусным ангид-
ридом:
СН3
C6H5MgBr
I |/OMgBr
N
CH3
СНз
XXI
Иногда более удобно вместо магнийорганического соединения применять
фениллитий.
Лукас с сотрудниками [214, 215], изучая взаимодействие гриньяров-
ского реагента с N-метилглутаримидом и Ы-метил-2-пиперидоном, наблю-
дал те же самые основные реакции; однако при этом он обнаружил, что
в присутствии избытка реактива Гриньяра к одному и тому же а-угле-
родному атому можно ввести две алкильные группы, причем образует-
ся 2,2-диалкилпиперидин. Механизм этой реакции в настоящее время еще
неизвестен.
4-Пиперидоны вступают в обычные реакции присоединения; они взаимо-
действуют с реактивами Гриньяра; в отличие от 2-изомеров образующиеся
в результате гидролиза третичные спирты устойчивы [151, 216]. Броммагние-
вый алкоголят спирта или свободный спирт могут быть превращены в аце-
тильные производные.
Ли с сотрудниками [213] провели широкое исследование этих соединений,
обладающих-болеутоляющими свойствами; некоторые производные XXIII
оказались более эффективными, чем демерол, особенно 3-метилзамещенное
соединение.
Все попытки заместить гидроксильную группу на галоген приводят к об-
разованию тетрагидропиридина XXIV. Реакция, ведущая к образованию
важного побочного продукта XXV, катализируемая реактивом Гриньяра,
заключается в конденсации альдольного типа двух молекул пиперидона.
При присоединении бромистого циклогексилмагния к М-метил-4-пипери-
дону этот продукт конденсации является единственным изолированным
веществом [151]. Сходная конденсация альдольного типа имеет место в
случае 2-пиперидонов.
ПИПЕРИДИНЫ
521
CeHsMgBr
CeH5 OMgBr
С0Н5 О-С-СН3
СН3
(СН3СО)гО
CHS
ххш
Н3О
СвН5 ОН
СНзСОС!
C6H5N
SOCI2
СН3	СНз
XXII	XXIV
сн3
CeHuMgBr
XXV
4-Пиперидоны присоединяют цианистый водород с образованием циангид-
рина [217], с фенилгидразином дают фенилгидразоны [153] и с гидроксилами-
ном—оксимы [218].
Карбонильная группа в 4-пиперидонах может быть легко превращена
в оксигруппу каталитическим восстановлением [148] или действием натрия
в спирте [92]. Каталитическое восстановление Ы-этил-4-пиперидона в присут-
ствии аммиака [149] дает смесь 4-амино-М-этилпиперидина (51%) и 4-окси-
N-этилпиперидина (12%). Карбонильная группа в 2,2-диметил-6-фенил-4-
пиперидоне была превращена в метиленовую группу с помощью реакции
Кижнера, однако такое превращение не удается успешно провести посред-
ством амальгамированного цинка и соляной кислоты по методу Клеммен-
сена [71].
Атомы водорода, соседние с карбонильной группой 4-пиперидона,
являются активными. Так, например 2 молекулы бензальдегида способны
вступать в реакцию конденсации с 4-пиперидоном в среде ледяной уксусной
кислоты в присутствии безводного, хлористого водорода с образованием
дибензальпиперидона (XXVI) [143, 144].
II
П + 2СвН.СНО
\ / НС1
N
Н
=снсвн5.
н
XXVI
522
IX. ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Такое соединение, как Ы-бензоил-3-карбэтокси-4-пиперидон, является
типичным эфиром р-кетокислоты и в соответствии с этим может быть алкили-
ровано так же, как ацетоуксусный эфир, а также легко декарбоксилировано
после гидролиза.
2,2,6-Триметил-4-пиперидон окисляется с расщеплением цикла так, как
этого следовало ожидать, принимая во внимание его энольную форму [2191:
СООН
KMnOi
СН3
:н2 соон
I /СН3

Галогенированные пиперидины. Лишь несколько галогенированных в яд-
ре производных пиперидина было получено из соответствующих оксипипери-
динов. Реншоу и Конн [39] нашли, что при взаимодействии бромистоводород-
ного 4-бромпиперидина с метилатом натрия 4-метоксипиперидин образуется
лишь с 25-процентным выходом; основная реакция заключается в отщеплении
бромистого водорода и образовании 1,2,3,6-тетрагидропиридина (XXVII).
НВг
Н-НВг
60-80%
ИаОСНз
NZ
Н
45%
XXVII
Присоединение брома к тетрагидропиридину XXVII дает бромистоводород-
ный 3,4-дибромпиперидин.
Аналогичные результаты были получены в реакциях замещения N-фенил-
4-галогенпиперидинов со вторичными аминами [92]. Так, например, 4-иод-
1-фенилпиперидин при взаимодействии с пиперидином дает 4-пиперидино-1-
фенилпиперидин с 27-процентным выходом и 1-фенил-1,2,3,6-тетрагидропи-
ридин с выходом 47%.
Соединения ряда пиперидина, у которых галоген находится в боковой
цепи, реагируют нормально, как это видно из нижеследующих реакций
.[220, 221]:
CH2Br	СН2СН(СООС2Н5)2 CH2CH2COOC2Hg
I |	+ Н2С(СООС2Н6)2 Na0Ca?t | J	-> | | 28%
\/	\	N
I	।	Н
с=о	с=о
4н5	Авн6
/^СНгОН
4NZ
НВг
^СНзВг
Н-НВг
KCN
ПИПЕРИДИНЫ
523.
Пиперидинкарбоновые кислоты и их производные. Изучалось действие
йодистого метилмагния на сложные эфиры ряда пиперидина, однако, судя
по сообщениям, результаты этих исследований неудовлетворительны [222].
Тем не менее Айслебу [223] удалось выяснить, что действие реактива Гринь-
яра на 4-циан-4-фенил-М-метилпиперидин протекает нормально с образова-
нием при гидролизе ожидаемого кетона. Цианпиперидины были восстановле-
ны в соответствующие амины с хорошими выходами [224, 225].
Аминопиперидины. Синтезировано несколько 3- и 4-аминопиперидинов.
Они были получены восстановлением соответствующих 3- или 4-аминопири-
динов или восстановлением оксимов 4-пиперидонов [226]. Аналогичные мето-
ды не дают возможность получить 2-аминопиперидины.
Соединения со смешанными функциями. При нитровании 3-бензилпипери-
дина и 4-фенилпиперидина нитрогруппа входит в /шра-положение бензоль-
ного кольца [227]. В отличие от соответствующих реакций соединений ря^а
пиридина р- (2-пиперидил) этанол окисляется до 2-пиперидилуксусной кисло-
ты без изменения углеродного скелета [228].
Jch2ch2oh [[ Jcooh
N	N
П
J Jch2ch2oh J Jch2cooh
N	N
H
Пиперидин реагирует с серным ангидридом, образуя N-пиперидинсуль-
фокислоту, которая при действии воды дает сернокислую соль пиперидина
[229]. С сульфаминовой кислотой пиперидин образует сульфамат, который
при нагревании с избытком пиперидина частично превращается в продукт
сульфирования с сульфогруппой в ядре.
При нагревании с известью сульфированное соединение превращается
в ненасыщенное производное пиперидина, возможно, через стадию образова-
ния оксипиперидина:
СаО
c5h„n
H-HSOsNH2 н
Имеются сообщения о получении нескольких пиперидинсульфокислот
[230] при каталитическом восстановлении соответствующих пиридинсульфо-
кислот или их солей.
ЛИТЕРАТУРА
1.	Henry, The Plant Alkaloids, Blakiston, Philadelphia, 1949.
2.	Gilman, Organic Chemistry, Vol. II, John Wiley, 1943, p. 1166—1258.
3.	M i 1 1 s, Warren, J. Chem. Soc., 127, 2507 (1925).
4.	Gabriel, Golman, Ber., 39, 2875 (1906); 40, 424 (1907).
5.	Braun, Ber., 39, 4347 (1906).
6.	Albert, Ber., 42, 545 (1909).
7.	S c h о 1 t z, Ber., 44, 480 (1911).
•8. M i 1 1 s, Parkin, W a г d, J. Chem. Soc., 1927, 2613.
524
ЛИТЕРАТУРА
9.	Knoevenagel, Fuchs, Вег., 35, 1788 (1902).
10.	H. Д. Зелинский, Г. С. Павлов, Вег., 66, 1420 (1933).
11.	Meyer, J. prakt. Chem., [2] 92, 174 (1915).
12.	Smirnoff, Helv. Chim. Acta, 4, 509 (1921).
13.	Mu mm, Beth, Ber., 54, 1591 (1921).
14.	Mum m, Diederichsen, Ann., 538, 195 (1939).
m
m
m
m
m e
m e
m e
m e
г
г
г
г
t, Parr, Ber., 54, 3168 (1921).
t, Junge k, Haffner, Ber., 57, 1792 (1924).
t, Varenkamp, Ber., 56, 491 (1923).
t, Ber., 52, 1351 (1919); 53, 370 (1920).
Roder, Ludwig, Ber., 57, 865 (1924).
oder, Ludwig, Ber., 57, 865 (1924).
Ludwig, Ber., 59, 1605 (1926).
Ko nig, Ber., 55, 2864 (1922).
Ludwig, Ber., 55, 395 (1922).
Fischer,
N e 1 k e n,
Roth, Nelken, Ann., 425, 161 (1921).
Wiesemann, Ber., 69, 2157 (1936).
~................ Agliardi,	Ber., 73, 279 (1940).
15.	Е
16.	Е
17.	Е
18.	Е
19.	М u m m,
20.	Mum m,
21.	W ' '
22.	W
23.	W
24.	W
25.	W
26.	M ii 1 1 e r,
27.	Schwab, Schwab-Agallidis,
e 1
e i
e i
e i
e i
t z,
t z,
t z,
t z,
t z,
Вег., 59, 432 (1926).
Ann., 425, 187 (1921).
28.	Emmert, Wolpert, Ber., 74, 1015 (1941).
29.	Герм. пат. 637875 [С. A., 31, 5381 (1937)].
30.	Герм, пат., 653307 [С. А., 32, 1868 (1938)].
31.	Пат. США, 2151047 [С. А., 33, 4744 (1939)].
32.	Kubli, Schmid, Helv. Chim. Acta, 28, 213 (1945).
33.	Erlenmeyer, Meyenburg, Helv. Chim. Acta, 20, 1388 (1937).
34.	W о г г a 1 1, J. Am. Chem. Soc., 61, 2966 (1939).
35.	Koenigs, В er n h art, Вег.; 38, 3042, 3928 (1905),
36.	Koenigs, Ber., 40, 3199 (1907).
37.	A. E. Чичибабин, Ber., 38, 3834 (1905).
38.	S о b e c k i, Ber., 41, 4107, 4109 (1908).
39.	Renshaw, Conn, J. Am. Chem. Soc., 60, 745 (1938).
40.	Hahn, Cerkovnikov, Prelog, Ber., 74, 1658 (1941).
41.	Wi nt erst ei n, Wei nhagen, Z. physiol. Chem., 100, 170 (1917).
42.	Jahns, Ber., 21, 3404 (1888); 23, 2972 (1890); 24, 2615 (1891).
43.	W о h 1, Johnson, Ber., 40, 4712 (1907).
44.	H. А. Преображенский, Л. Б. Фишер, ЖОХ, 11, 140 (1941).
45.	П. С. У г р ю м о в, ЖОХ, 11, 829 (1941).
46.	Т. Ф. Данкова, Е. А. Сидорова, Н. А. Преображенский»
ЖОХ, 11, 934 (1941).
47.	М с Е 1 v a i n, Stork, J. Am. Chem. Soc., 68, 1049 (1946).
48.	Karrer, Ruckstuhl, Helv. Chim. Acta, 27, 1698 (1944).
49.	Lip p, Ber., 18, 3284 (1885); 25, 2190 (1892).
50.	Gabriel, Ber., 41, 2010 (1908); 42, 1242, 4059 (1909).
51.	Lipp, Ann., 289, 173 (1896).
52.	L i p p, W i d n m a n n, Ber., 38, 2471 (1905).
53.	H a 1 1 e r, Ramer t-L u c a s, Ann. chim., [9] 8, 5 (1917).
54.	M	а г c	k w a	1	d,	Ber.,	29, 43 (1896).
55.	L	a d e	n b u	г	g,	Ber.,	29, 422 (1896).
56.	L	e v y, W о	1	f f	e n s t	e i n, Ber., 28, 2270 (1895); 29, 1959 (1896).
57.	G	ii n t	h e r,	Ber., 31,	2141 (1898).
58.	Frese, Ber., 33, 3483 (1900).
59.	Lip p, Ber., 33, 3513 (1900).
60.	Hohenemser, Wolffenstein, Ber., 32, 2520 (1899).
61.	Mareuse, Wolffenstein, Ber., 34, 2426 (1901).
62.	S c h о 1 t z, Muller, Ber., 33, 2842 (1900); 34, 1616 (1901)
63.	S t a s s e, пат. США 2363157; 2363158 [С. A., 39, 3310, 1945)].
64.	Adkins, Reactions of Hydrogen with Organic Compounds over Copper-Chromium
Oxide and Nickel Catalysts, University of Wisconsin Press, Madison, 1947, p. 66.
65.	Overhoff, Wibaut, Rec. trav. chim., 50, 957 (1931).
66.	P a 1 f г a y, Bull. soc. chim. France, [5], 7, 430 (1940).
67.	Kuick, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 57, 143 (1935).
68.	Winans, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 55, 4167 (1933).
69.	Paden, Adkins, J. Am. Chem. Soc., 58, 2487 (1936).
70.	Adkins et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2425 (1934).
71.	A n k e r, Cook, Heilbron, J. Chem. Soc., 1945, 917.
72.	M. И. Ушаков, А. И. Б p о н e в с к и й, ЖОХ, 7, 750 (1937).
73.	М. И. Ушаков, Е. В. Яковлева, ЖОХ, 7, 753 (1937).
74.	Н a m i 1 t о n, Adams, J. Am. Chem. Soc., 50, 2260 (1928).
75.	F i n k e 1 s t e i n, E 1 d e г f i e 1 d, J. Org. Chem., 4, 365 (1939}.
ЛИТЕРАТУРА
525
76.	Scheuing, Winterhalder, Ann., 473, 126 (1929).
77.	Wibaut, Rec. trav. chim., 63, 141 (1944).
78.	H e s s, L e i b b г a n d t, Ber., 50, 385 (1917).
79.	McElvain, Adams, J. Am. Chem. Soc., 45, 2738 (1923).
80. Wi nt erst ei n, Weinhagen, Z. physiol. Chem., 100, 174 (1917).
81.	Sandborn, Marvel, J. Am. Chem. Soc., 50, 563 (1928).
82.	Renshaw et al., J. Am. Chem. Soc., 61, 638 (1939).
83.	Clemo, Metcalfe, J. Chem. Soc., 1937, 1525.
84.	Best horn, Ber., 29, 2665 (1896).
85.	Hess, Wissing, Ber., 48, 1909 (1915).
86.	Cavallito, Haskell, J. Am. Chem. Soc., 66, 1166 (1944).
87.	Emmert, Dorn, Ber., 48, 687 (1915).
88.	Koenigs, Neumann, Ber., 48, 961 (1915).
89. Nicodemus, Wulff, герм. пат. 571227 [С. A., 27, 4253 (1933)].
90.	Nicodemus, Wulff, герм. пат. 568759 [С. A., 27, 2694 (1933)].
91.	Grave, J. Am. Chem. Soc., 46, 1468 (1924).
92.	Hahn, Cerkovnikov, Prelog, Helv. Chim. Acta. 26, 1132 (1943).
93.	Adkins, Reactions of Hydrogen with Organic Compounds over Copper—Chromium
Oxide and Nickel Catalysts, University of Wisconsin Press, Madison, 1947, p. 117—119.
94.	Nienburg, Ber., 70, 635 (1937).
95. A. E. Ч и ч и б а б и н, М. П. Г е р ч у к, Вег., 63, 1155 (1930).
‘96. А. В. Кирсанов, Я. Н. Иващенко, Bull. soc. chim. France, [5] 3, 2279
(1936).
97.	Я. H. Иващенко, А. В. Кирсанов, Bull. soc. chim. France, [5] 3, 2289
(1936).
98.	Birkofer, Ber., 75, 429 (1942).
99.	Ko el sc h, J. Am. Chem. Soc., 65, 2460 (1943).
100.	KI e i m a n, W e i n h о u s e, J. Org. Chem., 10, 562 (1945).
101.	Doering, Weil, J. Am. Chem. Soc., 69, 2464 (1947).
102.	Burtner, Brown, J. Am. Chem. Soc., 69, 630 (1947).
103.	Norton et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1572 (1.946).
104.	R e i h 1 e n et al., Ann., 493, 20 (1932).
105.	Norton et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1330 (1946).
106.	Haines, Eisner, Woodward, J. Am. Chem. Soc., 67, 1258 (1945).,
107.	P a n i z z о n, Helv. Chim. Acta, 29, 324 (1946).
108.	Hollins, Nitrogen Ring Compounds, Van Nostrand, London, 1924, p. 187—238.
109.	Braun, Ber., 41, 2156 (1908).
110.	Walton, G г e e n, J. Chem. Soc., 1945, 315; англ. пат. 566307 (1944).
111.	Bergel et al., пат. США 2398575 [С. A., 40,4396(1946)]; англ. пат. 550963 [С. A., 38,
1752 (1944)].
-112. Fischer, Вег., 34, 2543 (1901).
113.	Braun, L-eistner,. Ber., 59, 2323 (1926).
114.	S c h о 1 t z, W о 1 f г u m, Ber.,. 43, 2317 (1910).
115.	Drake et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1530 (1946).
116.	S c h n i e p p, Geller, J. Am. Chem. Soc., 68, 1646 (1946).
117.	Work, J. Chem. Soc., 1946, 194.
118.	M a n n i c h, L e s s e, Arch. Pharm., 271, 92 (1933).
119.	S a 1 a t h i e 1, В u r c h, H i x о n, J. Am. Chem. Soc., 59, 5361 (1S37).
120.	Rupe, Stern, Helv. Chim. Acta, 10, 859 (1927).
121.	Wohl, Maag, Ber., 43, 3280 (1910).
122.	Woods, Sanders, J. Am. Chem. Soc., 68, 2111 (1946).
123.	Hollins, Nitrogen Ring Compounds, van Nostrand, London, 1924, p. 209—210.
124.	Harries, Lehmann, Ber., 30, 231, 2735 (1897).
125.	Pauly, Ber,, 32, 2244 (1899).
126.	И. H. Назаров, A. X. Хоменко, Изв. АН OXH, 1944, 137, 226.
127.	Bradbury, Hancox, Hatt, J. Chem. Soc., 1947, 1394.
128.	Fischer, Ber., 16, 649, 1604 (1883); 17, 1789 (1884).
129.	Ladenburg, Ber., 17, 388, 513 (1884); 18, 3100 (1885); Ann., 247, 1 (1888).
130.	H о 1 1 e n s, Nitrogen Ring Compounds, van Nostrand, London, 1924, p. 195—197.
131.	Hunter, Woodward, Biochem. J., 35, 1298 (1941).
132.	Dieckmann, Ber., 38, 1657 (1905).
133.	Kohler, Graustein, Merrill, J. Am. Chem. Soc., 44, 2536 (1922).
134.	Bruylants, Dewael, Bull. sci. acad. roy Belg. [5] 12, 464 (1926) [C. A., 21.
1108 (1927)].
135.	Koelsch, J. Am. Chem. Soc., 65, 2093 (1943).
136.	Bergel, Morrison, Rinderknecht, англ. пат. 564741 [С. A., 40, 4085
(1946)].
137.	Bergel, et al., J. Chem. Soc., 1944, 269; англ. пат. 563665 [С. A., 40, 3142 (1946)].
138.	Koelsch, J. Am. Chem. Soc., 65, 2459 (1943).
526
ЛИТЕРАТУРА
139.	К о е 1 s с h, J. Am. Chem. Soc., 65, 437 (1943).
140.	Koelsch, Raffauf, J. Am. Chem. Soc., 66, 1857 (1944).
141.	Barr, Cook, J. Chem. Soc., 1945, 438.
142.	Hollins, Nitrogen Ring Compounds, van Nostrand, London. 1924, p. 237—238.
143.	Ruzicka, Fournasir, Helv. Chim. Acta, 3, 806 (1920).
144.	Kuet tel, McElvain, J. Am. Chem. Soc., 53, 2692 (1931).
145.	McElvain, J. Am. Chem. Soc., 46, 1721 (1924); 48, 2179 (1926).
146.	Thomas, Me E 1 v a i n, J. Am. Chem. Soc., 54, 3295 (1932).
147.	Prill, McElvain, J. Am. Chem. Soc., 55, 1233 (1933).
148.	Thayer, McElvain, J. Am. Chem. Soc., 49, 2862 (1927).
149.	Fuson, Parham, Reed, J. Am. Chem. Soc., 68, 1239 (1946).
150.	H о w t о n, J. Org. Chem., 10, 277 (1945).
151.	Z i e г i n g et al., J. Org. Chem., 12, 894 (1947).
152.	Cook, Reed, J. Chem. Soc., 1945, 399.
153.	Bachman, Backer, J. Am. Chem. Soc., 69, 1539 (1947).
154.	Gustafsson, Ber., 70, 1591 (1937).
155.	E i s 1 e b, Ber., 74, 1433 (1941).
156.	Eisle b, Schaumann, Deut. med. Wochschr,, 65, 967 [C. A., 33, 944Z
(1939)].
157.	E i s le'b, пат. США 2167351 [С. A., 33, 8923 (1939)].
158.	U. S. Dept. Commerce, Office of Technical Services Report PB981, p. 85—95.
159.	П. П. Петренко-Критченко, Ber., 39, 1358 (1906); 40, 2882 (1907);
41, 1692 (1908); 42, 2020, 3683 (1909).
160.	П. П. Петренко-Критченко, J. prakt Chem., [2], 85, 1 (1912).
161.	M a n n i c h, Mohs, Ber., 63, 608 (1930).
162.	M a n n i c h, Arch. Pharm., 272, 323 (1934).
163.	M a n n i c h, герм. пат. 510184 [С. A., 25, 1037 (1931)].
164.	Mannich, Veit, Ber., 68, 506 (1935).
165.	Mannich, Schumann, Ber., 69, 2299 (1936).
166.	Bohm, Stocker, Arch. Pharm., 281, 62 (1943).
167.	Mannich, Hieronimus, Ber., 75, 49 (1942).
168.	Mannich, Ball, Arch. Pharm., 264, 65 (1926).
169.	Robinson, J. Chem. Soc., Ill, 762 (1917).
170.	Robinson, J. Chem. Soc., Ill, 876 (1917).
171.	Schopf, Lehmann, Ann., 518, 5 (1935).
172.	Schopf, Z. Angew. Chem., 50, 779 (1937).
173.	Schopf, Z. Angew. Chem., 50, 797 (1937).
174.	Keagle, Hartung, J. Am. Chem. Soc., 68, 1608 (1946).
175.	Menzies, Robinson, J. Chem. Soc., 125, 2163 (1924).
176.	Blount, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 1429; 1933, 1511.
177.	Wallach et al., Ann., 309, 13 (1899); 312, 179, 184 (1900); 324, 285, 288(1902).
178.	Moncrieff, Young, англ. пат. 563783 [С. A., 40, 3143 (1946)].
179.	Koelsch, Strattan, J. Am. Chem. Soc., 66, 1881 (1944).
180.	Hildebrand, Boger t, J. Am. Chem. Soc., 58, 650 (1936).
181.	Wilson, J. Am. Chem. Soc., 67, 693 (1945).
182.	Paul, Compt. rend., 221, 412 (1945).
183.	Paul, Tchelitcheff, Compt. rend., 221, 560 (1945).
184.	Leuchs, Splettstosser, Ber., 40, 304 (1907).
185.	Kline, Turkevich, J. Am. Chem. Soc., 66, 1710 (1944).
186.	Woodward, Doering, J. Am. Chem. Soc., 67, 866 (1945).
187.	Delepine, Compt. rend., 184, 206 (1927).
188.	Goldschmidt, Voeth, Ann., 435, 265 (1924).
189.	Karrer, Widmer, Helv. Chim. Acta, 9, 886 (1926).
190.	Levi, Gazz. chim. ital., 61, 286 (1931) [C. A., 25, 4853 (1931)].
191.	Whitby, Katz, Ind. Eng. Chem., 25, 1204, 1338 (1933).
192.	McElvain et al., J. Am. Chem. Soc., 53, 690 (1931); 54, 282 (1932); 55, 1155(1933);
56, 697 (1934); 62, 1435 (1940).
193.	Spitzer, Whelan d, J. Am. Chem. Soc., 62, 2995 (1940).
194.	S e i k e 1, J. Am. Chem. Soc., 62, 751 (1940).
195.	Singer, McElvain, J. Am. Chem. Soc., 57, 1135 (1935).
196.	Whitmore et al., J. Am. Chem. Soc., 66, 725 (1944).
197.	Weisel et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 1071 (1945).
198.	Cromwell, Wiles, Schroeder, J. Am. Chem. Soc., 64, 2432 (1942).
199.	Fry, J. Org. Chem., 10, 259 (1945).
200.	Mannich, Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936).
201.	Ehrenberg, J. prakt. Chem., [2] 36, 117 (1887).
202.	McLeod, Robinson, J. Chem. Soc., 119, 1470 (1921).
203.	McLanghlin, Wagner, J. Am. Chem. Soc., 66, 251 (1944).
204.	T s e о u, Yang, J. Org. Chem., 4, 123 (1939).
ЛИТЕРАТУРА
527
205.	Yang, J. Org. Chem., 10, 67 (1945).
206.	Braun, Ber., 37, 2915 (1904).
207.	Braun, Ber., 40, 3914, 3933 (1907).
208.	Kuhn, Jerchel, Ber., 76, 413 (1943).
209.	Fox, Dunn, Palmer, J. Org. Chem., 6, 410 (1941).
210.	Schniepp, Marvel, J. Am. Chem. Soc., 57, 1557 (1935).
211.	H e у m о n s, Ber., 66, 846 (1933).
212.	Sakurai, Bull. Chem. Soc. Japan, 13, 482 (1938) [C. A., 32, 8281 (1938)].
213.	L ее et al., J. Org. Chem., 12, 883 (1947).
214.	LukeS, Gorocholinskij, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 8, 228-
(1936) [C. A., 30, 5989 (1936)].
215.	Lukes, Grossmann, Collection Czechoslov. Chem. Communs., 8, 533 (1936)s
[C. A., 31, 2608 (1937)].
216.	J e n s e n, Dansk Tids. Farm., 17, 173 (1943) [C. A., 39, 2506 (1945)].
217.	Датск. пат. 62791 [С. A., 40, 4181 (1946)].
218.	Harries et al., Ann., 417, 107 (1918).
219.	Heintz, Ann., 198, 74 (1879).
220.	Koelsch, J. Am. Chem. Soc., 65, 2460 (1943); 66, 1611 (1944).
221.	Merchant, Marvel, J. Am. Chem. Soc., 50, 1197 (1928).
222.	Clemo, Hogarth, J. Chem. Soc., 1941, 41.
223.	E i s 1 e b , пат. США 2248018 [С. A., 35, 6394 (1941)].
224.	Huber, J. Am. Chem. Soc., 66, 876 (1944).
225.	Kwartler, Lucas, J. Am. Chem. Soc., 69, 2582 (1947).
226.	Orth пег, Ann., 456, 225 (1927).
227.	Bryans, Pyman, J. Chem. Soc., 1929, 549.
228.	Koenigs, Hap p e, Ber., 36, 2905 (1903).
229.	Paal, Hubaleck, Ber., 34, 2757 (1901).	’ .
230.	Nicodemus, Wulff, пат. США 2008292 [С. A., 29, 5864 (1935)]..
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Авидин 199
Адипил хлористый, см. Адипиновая кис-
лота, хлорангидрид.
Адипиновая кислота 130, 200
— — хлорангидрид 181
Адипиновый диальдегид 513
Азациклобутадиен, см. Азет
Азациклопропан, см. Этиленимин
Азет 65
Азетидин 51, 65—69, 71
— сульфокислота 67
— п-толуолсульфопроизводное 69
1-Азетидинметанол 71
2-Азетидинметанол 72
Азиридин, см. Этиленимин
Аконитовая кислота, триамид 350
Акридин 323
Акриловая кислота 80
— —• метиловый эфир 507
— — нитрил, см. Акрилонитрил
— — этиловый эфир 487, 508, 509, 516
Акрилонитрил 182, 344, 345, 365, 507, 509,
516
Акролеин 273, 347, 351, 382, 383
Аллиламин 73, 92
Аллилбензол, иодгидрин 16
Аллиловый спирт 41
Аллобиотин 206—210
Аллоксан 90, 91, 166
Алломальтол 299
Альдегидколлидин, см. 2-Метил-5-этилпи-
ридин
Амигдалин 436
•и-Амиламин 328, 490
ягре/п-Амиловый спирт 42
а-н-Амилпиридин 379
е-Аминоамил бромистый 518
а-Аминоацетон 223
а-Аминоацетоуксусный эфир 222
/г-Аминобензойная кислота 476
2-Амино-3-бром-5-нитропиридин 422
2-Амино-З-бромпиридин 396
2-Амино-5-бррмпиридин 396
2-Амино-6-бромпиридин 427
f-Аминобутилхлорид 67
S-Аминовалериановая кислота 504, 505
2-Амино-3,5-дибромпиридии 396
2-Амино-4,5-дигидротиофен-3-карбоновая
кислота 198
4-Амино-3,5-дииодпиридин 397
3-Амино-2,4-диметил-5-карбэтоксипиррол
241
2-Амино-3,5-динитропиридин 422
2-Амино-3,5-дихлорпиридин 396
2-Амино-6-диэтнламинопиридин 428
2-Амино-5-иодпиридин 396
6-Аминокапроновая кислота 519
^-Аминокротоновый эфир 105, 409, 451
•(-Аминомасляная кислота 517
3,3-бмс-(Аминометил)-азетидин 71
2-Амино-З-метиламинопиридин 429
тетракмс-(Аминометил)-метан 68
2-Аминометилпиперидин 497
2-Амино-6-метилпиримидин 422
2-Аминоникотиновая кислота, см. 2-Аминс-
пиридин-3-карбоновая кислота
2-Амино-3-нитро-6-метилпиридин 400, 422
2-Амино-З-нитропиридин 421, 422
2-Амино-5-нитропиридин 420—423,' 428
2-Амино-3-нитропиридин-5-карбоновая кис-
лота 450
2-Амино-5-нитропиридин-3-карбоновая кис-
лота 450
2-Амино-6-оксипиридин 432
1-Аминопентанол-5 502
З-Аминопиколиновая кислота, см. З-Амино-
пиридин-2-карбоновая кислота
N-Аминопиперидин 515
2-Аминопиперидин 496
З-Аминопиперидин 496
4-Аминопиперидин 496
2-Аминопиридин 314, 315, 317, 328, 337,
342, 343, 376, 396, 400, 404, 412, 413,
415, 420—422, 425, 426, 429—434, 496
—	дихлоргидрат 343
—	монохлоргидрат 343
—	натриевая соль 314
—	слизевокислый 224
З-Аминопиридин 343, 397, 401, 402, 412,
413, 414, 420, 426, 428, 430, 431, 435,
449, 496
—	дихлоргидрат 343, 428
4-Аминопиридин 331, 332, 342, 396, 400,
420, 424, 426, 428, 429, 430, 496
2-Аминопиридин-5-арсиновая кислота 477
2-Аминопиридин-З-карбоновая кислота 449,
450
2-Аминопиридин-5-карбоновая кислота 450
З-Аминопиридин-2-карбоновая кислота 449
2-Аминопропансульфокислота 60
1-(а-Аминопропил)-2,2-диметилэтиленимин
55
^-Аминопропионовая кислота 517
— — этиловый эфир 508
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
529
4-Амииотетрагидропиран 499
2-Аминотиофен 170, 178
3-Аминотиофен 170, 178
Аминотиофеиарсиновые кислоты 179
4-Аминотиофен-2-карбоновая кислота 179
2-Амино-5-фенилтиазолин 61
а-Амино-р-хлордибензил 52, 56
2-Амино-5-хлорпиридин 396, 420
3-Амиио-1,2-эпоксипропан 22
Аминоэтаиол, см. Этаноламин
4-Амино-М-этилпиперидин 521
бис-(р-Аминоэтил)-сульфид 60
Анабазин 389, 390, 458, 519
а-Ангеликолактои 143, 144, 146, 148
р-Ангеликолактон 148
2,3-Ангидро-я-метилаллозид, окись 10
3,4-Ангидро-я-метилаллозид, окись 10
1,2-А'нгндро-3,4,6-триацетилглюкоза 26
Анемонин 148
Аиетол 6
•— бромгидрин 10
— окись 6, 10, 36, 38
Анизальциклогексан 6, 37
Анизальциклогептанон 37
Анизол 32, 415
Анилин 182, 209, 236, 262, 396, 412
— уксуснокислый 158, 295
1-Анилино-2,4-азетидйндион 88, 89
p-Анилинопропионовая кислота 80
— — этиловый эфир 83
2-Анилино-4,5-тиазолин 54
Анилоацетофенон 54
Анисовый альдегид 384, 512
Антраниловая кислота 446, 449, 450
Арабиноза 97
/-Аргинин 209
Арекаидин 487, 488
Ареколин 487
.и-Арсанилоная кислота 405
о-Арсаниловая кислота 405
л-Арсаниловая кислота 405
З-Арсенопиридин 477
2,2'-Арсенотиофен 188
Арсфенамин 477
Аскорбиновая кислота 151 —153
Аспирин 450
Атоке ил 477
Атофан 192
Атропин 504, 513
1-(л-Ацетамидофенил)-2,4-азетидиндион 90
З-Ацетамино-6-ацетоксиметил-я-пирон 286
л-Ацетаминобензолсульфиновая кислота 60
Ацетил, гидроперекись, см. Надуксусная
кислота
— ио диеты й 33
— хлористый 33, 172
Ацетилакр иловые кислоты 148
2-Ацетиламино-5-аминопиридин 431
2-Ацетиламииопиридин 422
2-Ацетила мииотиофен 170, 174, 179
1-Ацетилантрацен 378
Ацетилацетон 99, 360, 362
Ацетилацетоиимин 409
я-Ацетилбутиролактон 364
Ацетилен 100, 167, 168, 220, 347, 351,
354
Ацетилендикарбоновая кислота, диметило-
вый эфир 169
— — диэтиловый эфир 154
34 Заказ № 605
З-Ацети л-4-метил пиридин-2,6-дикарбо новая
кислота 361
Ацетилметилэтилкетон 363
1-Ацетилнафталин 378
Ацетилнитрат 111
2-Ацетилпиридин 461
— оксим 461
З-Ацетилпиридин 461, 497
Ацетилпиридиний хлористый 326, 375
Ацетилпировиноградная кислота 361, 362,
364
— — этиловый эфир 468
я-Ацетилпиррол 239
2-Ацетилтиофен 181, 182, 183, 190, 191
3-Ацетилтиофен 182
а-Ацетилфуран 112, 113, 158
1-Ацетил-4-этилдигидропиридин 376
2-Ацетоацетилпиридин 459
З-Ацетоацетилпиридин 458, 498
Ацетоин 141
p-Ацетоксикротоновая кислота, этиловый
эфир 375
2-Ацетоксимеркуртиофен 186
Ацетоксинитродигидрофуран 111
З-Ацетоксипиридин 413, 423
З-Ацетокситрифенилфуран 139
Ацетоидикарбоновая кислота 293, 303, 350,
362, 418, 513
—	— метиловый эфир 512
— — этиловый эфир 99, 105, 109, 154, 301
—	— — — натриевое производное 101
Ацетонилацетон 120, 168, 224
Ацетонилацетофенон 168
Ацетонилщавелевая кислота, этиловый
эфир 223
Ацетонпиррол 257, 258
Ацетопиперон 281
Ацетопропидовый спирт 135, 136
а-Ацетосубероновая кислота, диэтиловый
эфир 202
Ацетотиенон, см. Ацетилтиофен
Ацетоуксусная кислота 278, 462
—	— амид 361, 409
Ацетоуксусный эфир 22, 99, 104—106, 191,
222, 291, 293, 359, 360, 410, 451, 482,
512, 522
—	— медная соль 292
—	— натриевое производное 102, 106
Ацетофенон 6, 19, 79, 191, 270, 271, 344,
376, 377, 404, 458
—	оксим 52
—	этилбензоат 376
Ацеттиофеиид, с.м. Ацетиламинотиофен
Бакелит 244
Бенадрил 433
Бензальацетои 516
—	окись 39
Бензальацетофенон 8
—	окись 8, 39
Бензальдегид 14, 15, 79, 141, 158, 179 180,
195, 197, 303, 344, 345, 348, 357, 360,
377, 384, 454, 456, 461, 511, 512
Бензальдиацетофенон 191
Бензальдоксим, N-фениловый эфир 54, 84
Бензальмезитил, окись 512
3-Бензамидо-1-фенилазетидннои-2 83
Беизгидриламин 80
530
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Бензиламин 80, 88, 513
р-Бензиламино-|3-фенил-а,а-диметилпропио-
иовая кислота 81
4,6-Бензилиден-2-амино-а-метилальтрозид
28
4,6-Бензил идеи-3-а миио-я-метил глюкозид 28
4,6-Бензилиден-2,3-ангидро-я-метилаллозид
28, 31
4,6-Бензилиден-2,3-ангидроф-метилталозид
28
Бензилиденанилин 78, 79, 81, 83
Бензилиденацетофенон 270
Бензилиденацетоуксусная кислота, этило-
вый эфир 279
Бензилиденбензиламин 81
Бензилиденметиламин 81
4,6-Бензи л иден-2-метил-р-метилга лактозид
28
4,6-Бензилиден-З-метил-р-метилидозид 28
2-Бензилиден-4-метил-5 (2)-оксазолон 87
п-Бензил и дснх лор ацетоуксус на я кислота,
этиловый эфир 197
Бензилиденэтиламин 82
2-(Бензилимино)пиперидин 496
2-(Бензилимино)пиридин 496
1-Бензил-3-метил-4-феиил-2-азетндинон 86
2-Бензилпиридин 490, 491
— иодметилат 324
З-Бензилпиперидин 523
4-Бензилпиридин 384
Бензилпиридиний хлористый 379, 484
1-Бензил-2-пиридонимин 496
N-Бензилпиррол 368
1-Бензил~2-фенил-3-бензоилэтиленимин 53
Бензилэтилен, окись 27, 40
1-Бензил-4-этил-3-пиперидон 501
Бензимидазол 432
Бензоил, гидроперекись, см. Надбензой-
ная кислота
—	перекись 318
—	хлористый 345
й-Бензоиламиновалериановая кислота 519
2-Бензоиламинотиофен 179
Бензоилацетон 362, 363
Бензоилбензилкетон 39
Z-N-Бензои л ф-(карбмето ксиметилмерка пто)-
аланин, метиловый эфир 206
М-Бензоил-3-карбэтокси-4-пиперидон 487,
522
Бензоилметилэтилкетон 363
N-Бензоилпиперидин 505, 517
М-Бензоил-2-пиперидон 458, 519
N-Бензоилпиридиний хлористый 376
3-Бензоилпропионовая кислота 188
-рБензоилпропионовая кислота 168
2-Бензоилтиофен 181
Бензоилуксусная кислота, этиловый эфир
99, 278, 359
М-Бензоил-4-фенацилдигидропиридин 376
г-Бензоилхлорамиламин 517
а-Бензоксиметиленциклогексанон 285
2-Бензоксипиридин 494
З-Бензоксипиридин 494
4-Бензоксипиридин 494
Бензол, константы 167
1 -Бензолсульфамид-2,3-дибромпропан 67
Бензолсульфоазетидид 71
Бензотиенон, см. Бензо-илтиофен
Бензотиофен, см. Тианафтен
Бензотриазол 432
Бензофенон 18, 32, 79, 404
	— анил 79
Бетакаин, см. {З-Эвкаин
Биливердин 257 .
Билирубин 219, 221, 255
Биотин 195, 198—212
—	а-биотин 199
—	р-биотин 199, 200
— d-биотин 203
— dZ-биотин 203, 206—212
— dZ-эии-биотин 206, 207, 210
— метиловый эфир 200
е-Бромамиламин 67
5-Бром-2-аминопиридин 400, 429
1-Бром-5-ацетопентан 273
<о-Бромацетофенон 15, 378
а-Бромбензальацетофенон 53
а-Бром-р-бензиламино-р-фенил пропиофенон
53
З-Бромбутанол-2, 12
о-Бромбутиламин 67
2-(8-Бромбутил)-3,4-диаминотиофан 204
С-Бромгексиламин 67
а-Бромглутаровая кислота, диэтиловый
эфир 195
З-Бромизодегндрацетовая кислота, этило-
вый эфир 279
Р-Бромизопропиламин 51
З-Бромку малиновая кислота, метиловый
эфир 279
2-Бром-4-метилпиридин 388
З-Бромметилпиридин 406
я-Бромметилтаурин 67
2-Бром-З-метилтиофен 177
2-Бромметилтиофен 177, 179, 187
З-Бромметилтиофен 177, 180
З-Бром-2-метилтиофен 177
5-Бром-2-метилтиофен 177
1-Бром-4-метоксибутан 206
2-Бром-6-метоксикапроновая кислота 206
4-Бром-1-нафтилэтилен, окись 21
.и-Бромнитробензол 317
2-Бром-6-оксипиридин 398, 403
2-Бром-З-оксифуран 138
4-Бромпиперидин 487, 522
2-Бромпириднн 314, 336, 343, 393, 394,
404, 406, 427, 430, 434, 473
З-Бромпиридин 314, 317, 392, 394, 401, 426,
427, 434
4-Бромпиридин 401
Бромпировиноградная кислота, этиловый
эфир 101
а-Бромпиррол 258
р-Бромпропиламин 65—68
•у-Бромпропилдиметиламии 73, 74, 76
к-(-(-Бромпропил)-пиперидин 73
а-Бромпропионовая кислота, этиловый
эфир 14, 15, 83
N-Бромсукцинимид 120, 177, 294
2-Бромтиофен 169, 174, 185, 187, 193
З-Бромтиооен 174, 175, 188
5-Бромтиофен-2-карбоновая кислота 183
2-Бромтиофен-5-сульфокислота 185
2-Бром-5-фенилтиофен 187
2-Бромфуран 115, 116
2-Бромфуран-3,5-дикарбоновая кислота 118
5-Бромфуран-2-карбоновая кислота 122
5-Бромфуран-З-карбоиовая кислота 119
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
531
5-Бромфурфурол 122
Бромхелидоновая кислота, диэтиловый
эфир 296
1-Бром-3-хлорпропаиол-2 11
Бромуксусиая кислота, этиловый эфир 83
1-Бром-3,4-эпоксибутен-1 30
2-Бром-3,4-эпоксибутен-1 30
р-Бромэтиламин 65, 67
— бромистоводородная соль 51, 55
2-Бром-З-этоксипиридин 423
2-Бром-5-этоксипиридин 400
d-Бромянтарная кислота, этиловый эфир 319
Бутадиен 6, 32, 77, 78, 192, 193, 263, 344, 365
— моноокись 6, 28, 30
— сульфон 192
Бутан 168, 261
Бутан-1,2,3,4-тетракарбоновая кислота,
натриевая соль 191
Бутен-1, окись 33
Бутендиол 100
1{ис-Бутен-2-диол-1,4 262
Бутиллитий 315, 401
2-Бутилпиридин 315, 385
а-(трет-Бутил)-фуран ИЗ
Бутиндиол 100, 220
Бутирофенон, оксим 52
2-Бутокси-5-аминопиридин 428, 430, 431
2-Бутоксихинолин-4-карбоновая кислота,
диэтиламиноэтиламид 451
Валериановая кислота 21, 144, 200, 202, 277
6-Валеролактои 277
Вератровый альдегид 512
Веронал 486
Винилакриловая кислота 148, 335
Винилдиацетонамин 503
2-Винилпиридин 344, 347, 382, 457, 464, 465
З-Винилпиридин 464
4-Винилпиридин 344, 464
2-Винилтиофен 170
1-Винилэтиленимин 53
Галактоза 152, 298
2,2,3,4,5,5-Гексабромтетрагидрофуран 108,
109
1 Текса гидробензил-З-метил-4-циклогекс ил-
2-азетидинон 86
Гексагидро-2-оксо-1-тиено-(3,4)-имидазол-
4-валериановая кислота, см. р-Биотин
Гексагидропиридин, см. Пиперидин
Гексагидрохинолиновая кислота, см. Пипе-
ридин-2,3-дикарбоновая кислота
Гексадецен-1 6
2,4-Гексадиеновая кислота, метиловый
эфир 8
—-----------моноокись 8
Гексаметилентетрамин 179, 180
Гексанол-1 45
Гексанол-2 42
а-Гексатиенил 191
Гексахлорбутадиен 365
Гексилрезорцин 374
Гемин 221
Гептаметилметиленпирролин 230
Гептандиол-2,4 303
2,2,3,4,4,5,5-Гептахлор-3-метилтиофан 194
2-Гидразинопиридин 421
Гиосциамин 513
Глаукобилин 257
Гликолевая кислота 35
Гликолевый альдегид 100
Глиоксаль 100,' 169
Глиоксиловая кислота 286
Глицериновый альдегид 100
Глицидол 27
Глутазин, см. 2,6-Диокси-4-аминопиридин
Глутаконовая кислота 277, 349
Глутаконовый альдегид 323, 328, 331, 335,
349, 350, 373, 412
	— анила бромгидрат 332
—	дианил 333
—	диоксим 328
—	натриевая соль 334
Глутаминовая кислота 220, 223, 470
Глутаровая кислота, ангидрид 184, 207
—	— динитрил 505, 506
—	— имид 519
-----N-метилимид 520
Глутаровый диальдегид 513
Глюкоза 97, 98, 99, 153, 298
Гомомерохинон 514
Гомоцинхолоипон 454, 496
Гувацин 487
Дегидрацетовая кислота 288, 291, 292, 293,
374, 410, 411
Дегидроаскорбиновая кислота 151
Дегидробиотин 211
Дегидрослизевая кислота, см. Фуран-2,5-
дикарбоновая кислота
Дезоксибензоин 15
Дезтиоаллобиотнн 207
Дезтиоаминокислота, см. 7,8-Диаминопе-
ларгоновая кислота
Дезтиобензилпенициллин 87
Дезтиобиотин 199, 203, 207, 210
— метиловый эфир 202
Демерол 480, 499, 510, 511, 520
2,6-Диазаспиро-(3,3)-гептан 68, 71
Диазометан 18, 19, 83, 91, 151
2,3-Диаминобутан-1,4-дисульфокислота 194
2,6-Диамино-4-бромпиридин 405
п, п'-Диаминодифенилсульфон 474
2,3-Диамино-4-метилбутиролактон 212
3,4-Диамино-5-метилтетрон 212
2,6-Диамино-З-нитрозопиридин 431
2,6-Диамино-З-нитропиридин 431
7,8-Диаминопеларгоновая кислота 202, 203
2,6-Диаминопиридин 397, 405, 425, 428,
•430, 431, 432, 461
2.6-Диаминопиридин-4-карбоновая кислота,
амид 450
2,5-Диаминотиофан 194
3,4-Диаминотиофан 194, 201
2,5-Диамино-З-фенилазопиридин 431
3,4-Диаминофуран 142
2,4-Диамино-6-хлорпиридин 432
2,6-Диамино-4-хлорпиридин 405
1,2-Дианизил-2-аминоэтанол 17
— окись 17
Диацетилацетон 288
1,4-Диацетилдигидропиридин 376
Диацетилкойевая кислота -298
1, Г-Диацетил-4,4'-тетрагидродипиридил
375
34*
532
ГГРЕДМЕТНЫЙ'УК'АЗАТЕЛЬ
N, N' -Диацетил тетр а г и др о-4,4’" - дипир ид ил i
3.89	. .
а,6-Диацетоксивалериановая кислота, ме-
тиловый эфир 136
Диацетонамин 502, 503
Дибензальпиперидон 521
М,М'-Дибензил-4,4'-дипиридиний дихло-
рид 485
Дибеизилиденацетон 304—306
1, Г-Дибензил-1, Г, 4,4'-тетра гидродипири-
дил 484, 485
N,N'-Дибензоил-4,4'-дипиридиний дихло-
рид 379
/(Кс-Дибеизоилметилэтилен 140
2,6-Дибензоилпиридин 460
цис-а, а'-Дибензоилстильбен 189
а,р-Дибензоил-а-фенилэтан 168
((нс-Дибензоилхлорэтилен 103
а,[1-Дибензоилэтан 168
Дибензбилэтилен 140
а,а'-Дибромадипиновая кислота 193, 194
3,4-Дибром-2-азетин-гидробромид 91, 92
3,5-Дибром-2-йминопиридин 429
3,3-Дибром-М-бензоил-2-пиперидон 519
1,4-Дибромбутан 136, 193, 206, 264 .
1,4-ДибромбуТен-2 192
3-4-Дибром-2,5-ди-(бромметил)-тиофен 178
3,4-Дибром-2,5-диметилтиофен 177
1,4-Дибром-2,3-диоксибутан 193, 194
3,5-Дибромкапроновая кислота 287
Дибромкоменовая кислота 297
Диброммалеиновая кислота 109, 169
2,6-Дибром-З-метиламинопиридин 430
3,4-Дибром-2-метил-5 (бромметил)-тиофен
177
3,3-Дибромметилоксациклобутан 45
2,5-Дибром-З-метилтиофеи 177
3,5-Дибром-2-метилтиофен 177
1,4-Дибромпентаи 193, 264
1,5-Дибромпентан 499, 500
а,а'-Дибромпимелиноваи кислота, этило-
вый эфир 500
2,6-Днбромпйридин 314, 393, 398, 404,
411, 427, 428
3,4-Дцбромпиридин 394
3,5-Дчбромпиридин 314, 393, 394, 426
3,5-Дибромпирослизевая кислота
2,3-Дибромнропиламин 91,
Дибром-2-стильбазол 384
3,4-Дибромтиофан
2,3-Дибромтиофен
2,4-Дибромтиофен
2,5-Дибромтиофен
3,4-Дибромтиофен
3,4-Дибромтиофен-2,5-диальдегид
3,4-Дибромтиофен-2,5-ди карбоновая
лота 171
194
172, 174,
175
171, 172,
175
92
138
175
174,
184
181
кис-
4,5-Дибромтиофен-2-карбоновая кислота
174, 183, 186, 187
2,5-Дибромтйофен-З-сульфокислота 185
Ди-л-бромфеНил-ди-л-хлорфенилэтилен 9
— окись 9
«Д-Дибром-^-фенилпропиофенон 53
2,5-Дибромфуран 108, 115
3,5-Дибромхелидамовая кислота 398
Дибромциннамилиденанилин 79
1,4-Дигидро-Ь1-карбэтоксиизоникоти новая
кислота, этиловый эфир 441
4,5-Дигидро-2-метилфуран 135
1,4-	Дигидронафталин 20	, . .. ,
•г^токись 36
Дигидропеницилловая кислота 150, 15.1.
Дигидропиран 130, 136, 272; 273, 501, 502
Дигидропиридин 323, 483
Дигидропорфирин 258
Дигидростильбазол 384
2,3-Дигидротиофен 192
— сульфон 192
2,5-Дигидротиофен 192
— сульфон 192
2,3-Дигидротиофен-3,4-ди карбоновая кис-
лота 193
2,5-Дигидротиофен-3,4-дикар боновая кис-
лота 193
1,2-Дигидрофталевая кислота, ангидрид
277
2,3-Дигидрофуран 129, 135
3,4-Дигидрофуран 100
2,5-Дигидрофу ран-2,5-дикар боновая	кис-
лота 368
2,3-(2',3'-Дигидрофурано)-4-метил-6-оксипи-
ридин 341
Дигликолевая кислота, этиловый эфир 138
Ди-п-(диметиламннофенил)- 2-тиенилметан
180
1,4-Дииодбутан 136
3,4-Дииод-2-метилтиофен 177
3,5-Дииод-2-метилтиофен 177
2,5-Дииод-6-оксиникотиновая кислота 398
3,5-Дииодпиридин 395
2,5-Дииодтиофен 175
3,4-Дииодтиофен 175
2,5-Дииодфуран 114, 120
2,5-Ди-(карбэтоксиамиио)-тиофан 194
Дикарбэтоксикетен 79
3,5-Дикарбэтоксипиридин 358
3,4-Дикарбэтоксифуран-2-валериаиовая кис
лота, этиловый эфир 101
3,4-Дикарбэтоксифуран-2-уксусная кисло-
та, этиловый эфир 101
Ди-(р-карбэтоксиэтил)-амин 508
а,а'-Днкетопимелиновая кислота 270
2,6-Димер капто пир идин-4-карбо новая 'кис
лота 475
2,3-Диметилазетндин 77
3,3-Диметнлазетидин 68
1,1-Диметилазетидиний бромистый 76
Диметиламин 31, 225
— сульфит 225
2-Диметиламино-5-аминопиридин 461
Диметиламинобензальдегид 96, 345, 385
З-Диметиламинобутен-1 78
3-Диметиламино-2-метилбутен-1 78
2-Диметиламинометилциклогексанон 14
2-Диметиламино-З-нитропиридин 422
2-Диметиламино-5-нитропиридин 422
1 -Диметиламино-2-оксигидрииден 31
5-Диметиламинопентен-1 518
2-Диметиламинопиридин 422
4-Диметиламинотетрагидропиран 499
4-(п-Диметила ми нофенил)-пиридин 377
,и-Димстиламинофенол 225
2,5-Диметил-З-аминофуран 142
1-Диметиламино-2-хлор пропан 58, 59
2,6-Диметилбензонитрил 435
З,р-Диметилглицидная кислота, этиловый
эфир 29, 34
2,2-Диметил-1,3-диаминопропан 68
ti РИД W liri ГЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
533
2,6-Диметил-3,5-ДиаЦети'Л‘дитидропиридин-
360
2,6-Диметил-Д2-дигидропнран-3-карбоновая
кислота 276	. -
2,6-ДиМётилпиридин-З,5-дикар боновая кис-
лота, этиловый эфир 484
2,6-ДиметиЛ-3,4-дикарбэтоксипиридин
361
2,4-Диметил-3,5-дикарбэтокснП'Иррол 242,
243
4,4'-Димет-йЛ-2,4'-дИ!Пиридил 388
Диметиленимин, см. Этиленимин
1,2-Диметил-4-изобутилазетидин 66
2,4-Дййётилизоксазол 92	, •
Диметйл’йзо'пропилиндоленин 230
Диметилкадмий 182
Диметилкетен 78, 81, 86, 88
4’,6-Диме1Ш1Кумалин 281	~ 
Диметил’кумалиновая • кислотасм. Изоде-
гидрацетовая кислота
а,{/-Диме»иллевулииовая кислота 168
Диметилмалоновая кислота, ангидрид 88 •
2,6-Дийетил-4‘метоксипиридин 289
2,6-Димётил-4-метоксипирилий, перхлорат
289, 291
2,6-Диметил»икотнновая кислота, см. 2,6-
Диметилпиридин-З-карбоновая кислота
4,6-Диметил-2-окси-3-карбэтоксипнридин
409	 
2,4-ДИ1йетЮ1-3-окси-5-ок&иметилпиридин .
469
2,6-Диметил-4-окситетрагидропиран 303 -
2,3-Диметил-5-окситиофен 179
2,3-ДймеТилпевтанол^2 43,
2,3-Диметилпентаиол-3 43 ’
М.М'-Диметилпиперазнн 56	-	.
2,4-Диметилпиперидин 501
2,6-Диметилииперидин 490, 516
Диметилпиперидиний, гидроокись 518
Диметил-2-пиридилкарбинол 454	. ;
2,4-Диме4илпиридин 396
2,6-Диметилпиридин -348, 490, 500
— фталои"348 •	'
3,5-Диметнлпирндин 355	.
2,6-Диметяглпиридин-З-карбоновая кисло-
та, этиловый эфир 458.	- -
3,5-Диметилпиридин-2-карбоновая кисло-
та, этиловый эфир 458
2,5-Диметил-?-пирон 410
2,6-Диметил-4-пиридон 288
2,6-Диметил-4-пиридон-3,5-дикарбоновая
кислота, этиловый эфир 292
2,6-Диметил-4-пиридон-3-карбоновая кис-
лота 292
Диметилпировиноградная кислота, метило-
вый эфир 150
2,6-Диметилпирон 290, 292, 302
—иодметилат 289
2,6-Диметил-7-пирон 288, 294
4,6-Диметил-а-пирои 278
2,6-Диметил-?-пирон-3-карбоновая кислота
293
2,5-Диметилпиррол 224",'238, 242
Диметилсульфон 192
р,Р-Диметилстирол, окись 38
1,2-Д имётил-1,4,5,6-тетрагидроПир и ди и 489
2,6-Диметилтетрагидропирон 303	1
2,5-Д'й'метйлтЁтрйгйДрОфур'ан 136
2,6-Диметил-4'-(2-Тиёйй'Л)-1';4-Дйгидропири-
- дин-Зд-дикарбойовая  кис лота, диэтило-
вый’ эфирПЭГ," '/92 г
2,6-Диметид;4-тиопирон'295
Диметилтцофён 1'66; 167
2,3-Диметилд;иофён Г79
2,5-Диметилтиофён 171,'177, 181, 184, 185
2,5:ДиметидтйЬфен-3-сульфокислота 185
3,4-Димедил-/-трёоновая кислота, амид 152
— — оксамид 152
а,а-Диметилфенилацетальдегид 38
М,М-Диметил-о-фенйлендиам'ин ’91
М.М-Диметйл-п-фенилендиамин 80
2,2-Димётил-6-фенил-4-пиперидон 521
3,3-Димет1}л-2-фенил-Д'-тетрагидропир идин
489
2,5-Диметилфураи ,120
2,4-Диметил-З-фуранальдегид 158
3,4-Диметил-3-фуранальдегид 157
2,4-	Диметилфуран-З-карббновая кислота
106
2,6-Диметил-4-(хлорметил)-пиридии-3,5-
дикарбоновая .кислота 362
2,5-	Д'иметй л -3-х'лор мер кур тиофен 185
2,6-	Диметил-4-хлорникотиновая кислота
451	' 
2,6-Диметил-З-хлбрпиридин 238
2,6-Диметил-4-хлорпиридин 291, 427
4,6-Диметил-3-циан-2-оксипиридин 363
2,2-Диметил-1-(3-циаиэтил)-этиленимин 61
2,5-Диметил-1,2-эпоксигексаи 27
2,2-Диметилэтиленимин 52, 61
2,4-Диметил-3-этил-5-карбэтоксипиррол243
2,3-Диметил-4-этилпиррол 243
2,4-Диметил-З-этилпиррол 237, 243
,а,а'-Диметилянтарная кислота 168-
2,5-Диметбксимуконовая кислота', этило-
вый эфир 285’	'	:
3,4-Диметоксистирол, оцись 28
3,4-Диметоисиф'уран‘13'8 ! :: "
2-(2,4-Динитробензил)-пиридин 387
5,5'-Динитро-2,2'-дипиридил 388
2,6-Диийтро-3,5-диэтоксипиридин 400
2,6-Динитро-З-метоксипиридин 414
2,6-Диннтро-З-оксипиридин 422
3,5-Дииитро-4-оксипиридин 423
Ди-(5-иитро-2-пиридил)-сульфид 474
3,5-Динитропиридин 318, 429
п,п'-Динитростильбен, окись 15
2,4-Динитротиофен 173, 178
2,5-Динитротиофен 173, 178
N-( 2,4-Динитрофенил)-пиридиний	хлори-
стый 323, 329, 331, 332, 334
2,4-Динитрохлорбензол 329, 379, 406, 446
Диоксалилацетои 296
— этиловый эфир 296
2,6-Диокси-4-аминопиридин 350, 432
Дноксиацетон 298
2,4-Диоксибензойная кислота 233 , 234 , 448
2,6-Диоксибензойная кислота 233, 234
3,5-Диоксибензойная кислота 233
1,4-Диоксибутилметилкетои 275
2,6-Диоксиизоникотиновая кислота, см.
2,6-Диоксипиридин-4-карбоновая кисло-
та	''
2,6-Диокси-З-карбэтоксипиридин 410
Диоксикопи'золин 448  :
2,3-Диокси-5-метилизоникотиновая кис-
лота, см. 2,3-ДиоксИ’5-метилпиридин-4-
карбоновая кислота
534
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
2,3-	Диокси-6-метилизоникотиновая кисло-
та, см. 2,3-Диоксн-6-метилпиридин-4-кар-
боновая кислота
2,3-Диокси-5-метилпиридин 367
2,3-Диокси-6-метилпиридин 367
2,4-	Диокси-6-метилпиридин 411
2,3-Диокси-5-метилпиридин-4-карбоновая
кислота, этиловый эфир 105
2,3-Диоксн-6-метилпиридин-4-карбоновая
кислота, этиловый эфир 105
2,5-	Диоксиметилтетрагидрофуран 137
2,6-	Диокси-З-нитрозопиридин 431
2,6-Диокси-3-(р-оксиэтил)-4-метил-5-циан-
пиридии 364
2,3-	Диоксипиридин 368, 412, 417
2,4-	Диоксипиридин 417
2,5-	Диоксипиридин 368, 413
2,6-	Диоксипиридин 335, 410, 417
— монооксим 340
2,6-Диоксипиридин-4-карбоновая кислота
350
— — амид 350
3,4-Диоксипиридин-6-карбоновая кислота
450
Ди-(7-оксипропил)-амин 69
&-2-(3,4-Диокситиеиил)-валериановая кис-
лота 180
р-2-(3,4-Диокснтиенил)-пропионовая кис-
лота 180, 196
3,4-Диокситиофан 193
3,4-Диокситиофен 180
— дибензоат 180
3,4-Диоксифуран-2,5-дикар боновая кисло-
та, диметиловый эфир 138
---этиловый эфир 138
2,4-Диокси-3-циан-6-хлорпириднн 416, 436
2,6-Диокси-3-циаи-5-этил-4*метилпиридин
360
1,4-Дипиперидилбутан 169
М,М'-Дипиперидилсульфид 516
Дипиперидилметан 517
2,2'-Дипиридил 316, 388—390, 425
2,3'-Дипиридил 316, 388—390
2,4'-Дипиридил 388
3,3'-Дипиридил 316, 388
3,4'-Дипиридил 316, 388
4,4'-Дипиридил 316, 388, 389, 425
2,2'-Дипиридиламин 425
3,3'-Дипирндилкетон 460
2,2-Дипиридилэтилеи 384
М,М'-Дипиррилметан 244
а,а'-Дипиррилметан 244
Дипиррилметен 239, 258
1,2-Д и-(а-тетрагидрофур ил) -этиленгликоль
124
2,2'-Дитиенил 169, 190, 191
2,3'-Дитиенил 190, 191
3,3'-Дитиенил 169, 190, 191
а,а-Ди-(2-тиенил)-₽,р-дихлорэтилен 190
Ди-а,а'-(2-тиеиил)-диэтиловый эфир 190
Ди-(2-тиенил)-кетон 190
Ди-(2-тиенилметил)-амин 179
Ди-(2-тиенил)-оксиуксусиая кислота 183
а,а-Ди-(2-тиенил)-пропаи 190
Дитненилртуть 187
а,а-Ди-(2-тиеиил)-3,р,3-трихлорэтан 190
2,6-Ди-(2‘Тиеиил)-4-фенилпиридин 191
а,а-Ди-(2-тиенил)-этан 199
а,р-Ди-(2-тиенил)-этан 177
а,3-Ди-(3-тиенил)-этан 177
Дитиокарбаминовая кислота 515
— — пиперидиновая соль 515
2,6-Дитиометил-1,4-тиопирин 306
М,М'-Ди-о-толилтриметилендиамин 70
2,4-Ди-(трихлорметил)-пиридин 396
2,6-Ди-(трихлорметил)-пиридин 396
1,4-Дифенилазетинон-2 83, 87
1,2-Дифенил-2-аминоэтанол 13
Дифенилацетальдегид 41
2,5-Дифенил-З-ацетилфуран 112
Дифенилацетонитрил 58
2,6-Дифенацилпиридин 492
а,р-Дифеннлглицидная кислота, амид 9
а,р-Дифенилглутаровая кислота, нитрил 506
1-(2-Дифенил)-3,4-дигидронафталнн 7
— окись 7
1,5-Дифенил-4,5-дигидро-1,2,3-триазол 53
а,р-Дифенил-а,3-ди-п-толилэтиленгликоль 17
— окись 17
Дифенилкетен 54, 78—80, 84, 88
Дифенилмалоновая кислота, дианилид 88
1,4-Дифенил-3-метилазетидинон-2 83, 88
2,6-Ди-(фенилметилол)-пиридин 404
2,5-Дифеннл-З-метилфуран 121
2,5-Дифенил-З-оксифуран 140
а,а-Дифенил-[3,{3-пентаметиленэтнленгликоль
17
— окись 17
Дифенил-(2-пириднл), карбинол 404
2,6-Дифенилпиридин 315, 491
2,6-Дифенил-7-пирон 294
4,6-Дифенил-а-пирои 278
2,6-Дифенилтетрагидропироны 303, 305
2,6-Дифеннл-4-(2-тиенил)-пиридин 191
4,5-Дифенилтиодиазол 189
Дифенил-1,4-тиопирон 305
4,6-Дифенил-2-тио-а-пирон 278
2,4-Днфенилтиофен 188
2,5-Дифенилтиофен 188
3,4-Дифенилтиофен 169, 188, 193
— сульфон 169, 193
3,4-Дифенилтиофен-2,5-дикарбоновая кис-
лота, диэтиловый эфир 169
N.N'-Дифенилтриметилендиамин 70
Дифенилуксусная кислота 81
2,5-Дифенилфуран 112, 113
2,5-	Дифенилфуран-3,4-дикарбоновая кис-
лота 155
1,2-Дифенилэтиленимин 53, 54
2,3-Дифенилэтилеиимии 52, 56
а,3-Дифенилэтиловый спирт 44
3>Р-Дифенилэтиловый спирт 44
2,5-Диформил-3,4-дихлорпиррол 242
Дифруктопираноза, ангидрид 275
5,5-Дихлор-2,2'-азопиридин 420
2,4-Дихлор-6-аминопиридин 405
2,6-Дихлор-4-аминопиридин 432
Ди-л«-хлоранилглутаконовый альдегид,
бромгидрат 332
2,5-Дихлор-З-ацетилтиофен 172
2,5-Дихлоргексан 136
4,5-Дихлор-2,3-диацетоксимеркуртиофеи 187
2,5-Дихлор-3,4-дииодтиофен 188
2,6-	Дихлоризоникотиновая кислота, см.
2,6-Дихлорпиридии-4-карбоновая кис-
лота
Дихлормалеиновая кислота, имид 226
2,5-	Дихлор мер кур тиофен 185
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
535
2,6-	Дихлор-4-метилолпиридин 445
2-Дихлорметилпиридин 457
3,4-Дихлор-3-метилтиофан 194
4,5-Дихлор-6-оксипиридин-2-карбоновая
кислота 411
1,5-Дихлорпентан 518
4,6-Дихлорпиколиновая кислота, см. 4,6-
Дихлорпиридин-2-карбоновая кислота
3,3-Дихлор-2-пиперидон 519
2,5-Дихлорпиридин 399
2,6-Дихлорпиридин 394, 395
3,5-Дихлорпиридин 394, 395
2,3-Дихлорпиридин-5-карбоновая кислота
445
2,6-Дихлорпиридин-4-карбоновая кислота
402, 411, 445, 452, 493
4,6-Дихлорпиридин-2-карбоновая кислота
445
3,4-Дихлорпиррол-2,5-дикар боновая кис-
лота 242
2,3-Дихлортетрагидропиран 273
2,3-Дихлортетрагидрофуран 115
2,3-Дихлортиофен 174, 186, 187
2,5-Дихлортиофен 172, 173, 174, 186
2,5-Дих лортиофеи-3,4-ди кар боновая	кис-
лота 188
4,5-Дихлортиофен-2-карбоновая кислота 187
3,4-Дихлорфуран-2,5-дикарбоновая кисло-
та, этиловый эфир 108
2,6-Дихлорхинон, хлоримид 469
3,3-Дихлор-1,2-эпоксипропан 36
Ди-(р-хлорэтил)бензиламии 510
Ди-(р-хлорэтил)метиламин 510
N ,N'-Дн-(р-хлорэтил)сульфамид 510
а,-(-Дицианглутаконовая кислота, этиловый
эфир 410
2,6-Дициклогексилпиперидин 491
1,1-Диэтилазетидиний бромистый 76
Диэтила мин 333, 345
— перхлорат 333
2-Диэтиламино-6-бромпиридин 427
2-Диэтиламино-5-иодпиридин 427
f-Диэтиламиномасляная кислота, этиловый
эфир 459
а-Диэтиламииоуксусная кислота, этиловый
эфир 459
8-Диэтиламиноэтиламин 427
p-Диэтиламиноэтилмер каптан 60
И-(Р-Диэтиламиноэтил)-2-пиридон-3-карбо-
новая кислота, амид 450
Диэтилкетен 78
N-Диэтилникотинамид, см. Никотиновая
кислота, днэтиламид
2,2-Диэтилоксациклобутан 45
1<ис-3,4-Диэтилпнперидин 519
4,5-Диэтил-2-пиперидон 519
2,5-Диэтилпиридин 382
2,6-Днэтил-З-пропилпиридин 355
Диэтилртуть 183
Диэтилсульфид 167
2,5-Диэтилтиофен 185, 191
а,а'-Д'иэтилянтарная кислота 168
Изатин 165, 166, 170, 192
Изоанабазин 390
2-Изобутил-3,5-диизопропилпнридин 356
Изобутилен 18, 170
— окись 20, 27, 30, 36, 37, 42
/пре/п-Изобутилпирогаллол 382
N -Изобутир ил-3-бензиламиноф-фенил-а, а-
диметилпропионовая кислота 81
2-Изобутирилтиофен 185
2-Изовалероил-З-метилфуран 147
Изодегидрацетовая кислота 106, 278
— — этиловый эфир 279
Изоникотиновая кислота, см. Пиридин-4-
карбоновая кислота
Изонипекотиновая кислота, см. Пипер нднн-
4-карбоновая кислота
2-Изопентенил-З-метилфуран 147
2-Изопирофталон 386
Изопрен 8, 77, 78, 148, 170, 192, 193, 365
— моноокись 8
4-Изопропил-5-бромфурфурол 122
Изопропилтиофеи 167
2-Изопропил-4,5-уреиленкапроновая кис-
лота, см. Дезтиобиотин
2-Изопропилфуран 117
Изопропилэтилен, окись 27
Изофталевая кислота 121
Изохинолин 327, 328, 369, 440, 446
Изоэфедрин 28
Имидазол 232
2-Иминопиперидин 496
2-Иминотиофан-З-карбоновая кислота, эти-
ловый эфир 198
2-Инданальдегид 36
2-Инданол 33
2-Инданон 36
Инден, бромгидрин 31
— окись 12, 22, 24, 33, 36, 38
— хлоргидрин 12
Индиго 221
Индол 130, 221, 230, 261, 346, 374
Индофенин 165, 166, 170
2-Иод-З-метилтиофен 177
З-Иод-2-метилтиофен 177
4-Иод-2-метилтиофен 177
2-Иод-5-нитропиридин 388
2-Иод-З-оксипиридин 397
2-Иодпиридин 395, 400
— иодметилат 385, 475
З-Иодпиридин 401
Р-Иодпропионовая кислота, этиловый эфир
508
2-Иодтиофен 169, 175, 182, 185, 187, 190,
191, 194
З-Иодтиофен 175, 188
2-Иодтиофен-5-сульфокислота 185
4-Иод-1-фенилпиперидин 522
В -Иодэтиламин, иодистоводородная соль
55
З-Иодэтилацетат 33
1-Иод-З-этилпентанол-З 45
а-Ионон 8,9
— диокись 9
— моноокись 8, 9
р-Ионон 14
Каваин 300
Карбазол 130, 346
Карбаминовая кислота, азид 54
2-(8-Карбоксибутил)-3-амино-4-кетотиофаи
хлористоводородный 211
2-(8-Карбоксибутил)-3,4-диаминотиофан
203, 206

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
2-(а>-Карбоксибутил)-3,4-(2«»ксо«трагидрв.-
,имидазол')-тиофан, см. р-Биотин
2-(8-КарбО ксибутил)-тиофан-3,4-Дикарбоно-
вая кислота 209,'"210 1  .	,
2- (8-Карбоксибутил) -3,4-уреилен-2,5-диги-
дротаофен; см. Дегидробиотин
2-(8-Карбоксибутил)-3,4-у рейл ентетра гид-
рофура н-2>12	.
2-(8-Карбоксибутил)-3,4-уреилентиофан,см.
(З-Биотин .......................... .	:
2-(8-Карбоксибутил)-3,4 уреилентиофен,.
см. 2,3,4,5-Тетрагидробибтин
3-(Карбоксиметилмерканто)-аланин 206-
2^8-Ка-рбометоксибутил) -З-кето-4-карбоме.-
токситиофан 204
З-Карбометокси-4-кетотиофан 193	;
Карбометоксиметйл-Дкарбоетоксиэтил- 
сульфид.197	. ?
З-Карбометоксипиперидин - 2 - карбоновая
кислота 446
2-Карбометоксипиридин-3-карбоновая кисг
лота 446	.	।
З-Карбометоксипиридин-2-карбоновая - кис-
лота 446
З-Карбометокси-4-циандигидротиофен 193;
а-Карбэтокси-^-бутирола-ктрн -22	;
7-Карбэтокси-2-гепт.еновая кислота 211-:
2-Карбэтокси-З-кетотиофан ; 195
4-Карбэтокси-З-кетотиофан 195	г
p-Карбэтоксилевулиновая кислота, этило-
вый эфир 183
Карбэтоксиметилф-иарбэтоксиэтилсульфид
195
2-Карбэтокси-З-метилтиофен 171
4-Карбэтокси - 5 - метилфуран - 2  уксусная
кислота1, смг; Метроновая кислота.	।
4-Карбэтокси-5-метилфурфурол 100 ,  ,
З-Карбэтокси-4-пиперидон 508	,
а-Карбоэтоксисуберрновая кислота 202;
а-Карбэто кси-В-хлор-f-ва лерола кто н 22
Кетен 78, 83
З-Кето-4-бензамидотио.фан 2Q6
г/1-3-Кето-4-бензамидотиофан-2-карбо новая
кислота, метиловый эфир 206
З-Кето-4-бензоиламинотиофан 212
р-2-(3-Кето-4-бром-4-карбэтокситиофил)-
пропионовая кислота 196
2-Кето-1-гулоновая кислота 153
— — лактон 152
р-2-(3-Кето-4-карбэтокситиофил) -пропионо-
вая кислота 195
2-Кето-5-метил-2,3-дигидротиофен 193
р-2-(3-Кето-4-окситиенил)-пропионовая кис-
лота 197
р-2-(3-Кето-4-окситиофил)-пропионовая кис-
лота 196
т-Кетопимелиновая кислота 134
р-Кетопробковая кислота, натриевое про-
изводное этилового эфира 101
5-Кеторамноновая кислота, лактон 141
4-Кето-4,5,6,7-тетрагидротионафтен 184
3-Кето тиофан 195, 197
З-Кетотиофан-2-карбоновая кислота 198
— — метиловый эфир 1^7
3-Кетотиофав-|-дарбоновая кислота 198
— — метиловый эфир 197 
р-2-(3-К.етотиофил)-пропионовая кислота
195
Клавай'йн"148, '301, 302	'
Койевая- кислога 297, -298, 412
Кокаин 503, 513
симм. Коллидин, см. 2,4,6-Триметилпири-
дии
Коллндин-3,5-дикарбоновая кислота 325
Коллидины, см. Триметилпиридины
Комановая кислота 296
— .ч- этиловый эфир 296
Коменамовая кислота 298
Коменовая кислота 297, 412, 418
Кониин 488
7-Коницеин 488
Корамин,-ем..-Никотиновая кислота, ди-
этиламид
.Коричная кислота .7, 198
— — окись 14
-—.этиловый эфир 507
Коричный альдегид 79, 384
Коричный., спирт 40
Крепин 148
Криптопирролальдегнд 239.
Кротоновая, кислота 7, 167
Ксантгидрол. 226
Ксантилия солн 272
Ксилоза .96, 97
Z-Ксилозон 152
Кумалин,,см. а-Пирон
Кумалиновая кислота .277 . .
— — метиловый эфир 107, 154, 277, 278
— — ртутндя соль 276
— — этиловый эфир 277
Левулиновая кислота 133, 134, 168, 169, 179
Леруутинрвый альдегид 513
— — диметилацеталь 132
Лимонная,,;#иодуаг350,,?. ,
----амид ,350 .	.
Линалоол 7
— моноокись 7
1 -Литийэтцленимин ,455
Лихостериновая кислота 151
Лобеланидин 492
Лобеланин 492
2(6-Лупетидин, ум. 2,6-Диметилпиперидин
Лупетидиновая кислота 494
2,4-Лутидин 380, 386, 396 -
2,6-Лутидин 380, 396, 420, 490
Лутидиндикарбоновая кислота, см. 2,6-
Диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кис-
лота
4-Лутидон 410
Лутидоикарбоновая кислота 291
Малеиновая кислота 7
----ангидрид 100, 109, НО, 138, 263, 277
Малонилимид, см. Малоновая кислота,
имид
Малонилфенилгидразин, см. 1-Анилино-
2,4-азетидиндион
Малоновая кислота 282, 458
---- амид 89
— — анилид 89
— — имид 89: - ' ,сг г.
----моноанилид 89	'
— — моиофеиилтидраэид 88 -
— — нитрил 468, 505,' 512'
— — этиловый эфир, см. Малоновый эфир
ПРЕДМЕТНЫЙ. УКАЗАТЕЛЬ |
537.
Малоновый эфир 22, 24, 89-, 90, -280, 5Q0, 5.07
— — натриевое производнце, 22,. 25, 27,. 28
Мальтол 298, 299, 300 , . 
Маинозидострептомицин 299
Мафарсен 477, 478,'.479.	.
Мезитиленлактон, см. 4,6-Диметил-а-пирон
1-Мезитил-1-мезитоилэтилен 8, 34
— окись 8, 34
Мезобиливиолин 255, 256
Мезобилиродин 255
Мезобилирубин 254, 256, 257
Мезобилирубиноген 253, 255
Мезоксалевая кислота, этиловый эфир 20
— — — — окись 20
Меконовая кислота 296, 297
Ментои 159
2-Меркапто-5-нитрбпиридин 474
З-Меркаптопиридин 403, 416, 473
З-Меркаптопиридин-2-карбоновая кислота
474
3-Меркаптопропионовая кислота 195
— — этиловый эфир 206
2-Меркаптотиофен 179
З-Меркаптоэтилциануксусная кислота, эти-
ловый эфир 198
«-Метакролеин 150
Метансульфо кислота, диэтиламид 510
а-Метиладипиновая кислота 203
2-Метилазет 92
2-Метилазетидин 67, 77
N-Метилазетидин иодистоводородный 71
2-Метилазетидин-)-карбоновая	кислота,
этиловый эфир 68
2-Метилазет-З-карбоновая кислота, этило-
вый эфир 92
2-Метиламино-З-нитропиридин 422
2-Метиламино-5-нитропиридин 422
2-Метил-3-амино-4-оксиметил-5-аминоме-
тнлпиридин , дихлоргидрат 466
2-Метиламинопиридин 343, 421, 425
З-Метиламинопиридин 429
2-Метил-5-аминопиридин 426
З-Метил-2-аминопиридин 400
4-Метил-2-аминопиридин 400
5-Метил-2-аминопиридин 400
2-Метил-2-аминопропанол 152
2-Мети л-3-а мино-4-это ксиметил-5-а мино-
метилпиридин 468
2-Метил-6-а цетил-Д2-дигндропиран 275
N-Метил-З-ацетилпиперидин 489
2-Метил-5-ацетилтиофен 184
З-Метилацетонилацетон 168
1 -Метил-2-бензилиден-1,2-дигидропир идин
325
1-Метил-2-бензилпиридиний иодистый 324
2-Метилбензотиазол, иодэтилат 334
п-Метилбензофенон 18
Метилбетаин 443, 493
2-Метил-5-бромпиридии 396
М-Метил-6-бромпиридон-2 398
З-Метпл-З-бромтиофан 192
2-Метил-(а-бромэтил)пиридин 396
З-Метилбутанол-2 42
Метилвинилкетон 275
N-Метилглутаримид, см. Глутаровая кис-
лота, N-метилимид
N-Метилглюкозамин 300
5-Метил-6,7-диаминокаприловая кислота
203
N-Метилдигидроникотнновая кислота1, амид
438	'
2-Метил-Д2-дигидропиран 274
6г.Метил-Д3 -ди гидр о-«-пирон»1287'	-л
З-Метил-2,5-дигидротиофен-192 !
З-Метил-4,5-дигидротиофен 192
N-Метил-3,5-дииодхелидамовая кислота 444
М-Метил-3,5-дикетопиперидин 509
1\[-Метил-4,6-диметил-3-ацетил-5-карбэток-
си-2-пиридон 325
N-Метил-2,4-диоксипиридин 435
2-Метил-3,4,5,6-ди-(триметилен)-пир идин
354
2-Метил-1,2-дифенилэтанол 42
а-Метил-а,р -дифенилэтилен, окись 36, 38
2-Метил-3,3-дифенилэтиленимин 52
N-Метилдиэтаноламин 57, 59
2-Метил-4-диэтиламинометил-5-о ксипири-
дин 413
1,1'-Метилен-бпс-азетидин 72
Метнленбисацетилацетон 360
Метилентетрагидрофуран 272
а-Метиленциклогексанон 276
2-Метил-5-изопропилпиррол 230
4-Метилимидазолон-2 202
М-Метил-2-иминопиридин 422
а-Метилиндол 230
2-Метнл-5-иодтиофен 177	•
М-Метил-2-карбэтокси-З-пиперидон 509
5-Метилкойевая кис. i >та 298
5-Метилкоменовая кислота 298
fi-Метилкротоновая кислота, этиловый эфир
34
6-Метилкумалиновая кислота, метиловый
эфир 278
«-Метиллевулиновая кислота 168
fs-Метиллевулиновая кислота 168, 179
2-Метилмеркаптопиридин 416, 475 -л
4-Мети л-2-меркаптотиазол ин 60
N -Метил-а- метиламино-3-метил-{3-оксика-
проновая кислота, амид 29
Ы-Метил-2-метнлпиридиннй иодистый 345,
385
Х'-Метил иппекотнновая кислота, см. N-
Метилпиперидин-З-карбоновая кислота
Ы-Метил-5-нитро-2-пиридон 416, 422
2-Метил-5-нитрофуран 118
З-Метил-5-нитрофуран 119
1-Метил-2-окси-1,2-дигидропиридин 322, 323
N-Метилоксиндол 510
2-Метил-З-оксипиридин 413
2-Метил-5-оксипиридин .368, 412, 413
4-Метил-З-оксипиридин 412
2-Метил-3-оксипиридин-4,5-дикарбоновая
кислота 364
2-Метил-5-окси-7-пирон 297
6-Метил-2-окси-^-пирон 411
N-(l -Метил-3-оксипропил)-карбаминовая
кислота, этиловый эфир 68
2-Метил-5-окситиофеи 169, 179
2-Метил-5-окситиофен-3-карбоновая кисло-
та 183
2-Метил-З-оксифуран 141
2-Метил-3-(,8-оксиэтнл)-пиридин 455
1 -Метил-1 -(р-оксиэтил)-этилениммоний х.чо
р истый 57
4-Метилолпиридин 445
2-Метил-1,3-пентадиен 77, 365
З-Метил-1-З-пентадиен 170
538
предметный указатель
4-Метил-1,3-пентадиен 77
З-Метилпента нол-1 34
2-Метилпентеи-1-дион-3,4 149
М-Метил-2-пиколиний, см. М-Метил-2-ме-
тилпиридиний
Метил-З-пиперидилкарбинол 497, 498
2-Метилпиперидин 480, 490, 516
N-Метилпиперидин-З-карбоновая кислота
493
М-Метил-2-пиперидон 495, 520
N-Метил-3-пиперидон 509
М-Метил-4-пиперидон 520
З-Метил-2-пиперидон 493
6-Метил-2-пиперидон 505, 519
3-Метил-5-пиразолон-1-карбамидин 93
Метил-2-пиридилкетон, см. 2-Ацетилпири-
дин
2-Метилпиридин 313, 315, 322, 329, 334, 335,
337, 344, 345, 347, 348, 353, 355, 380—
386, 389, 396, 422, 425, 439, 453, 454,
456, 457, 461, 462, 490
—	иодметилат 469
—	хлороплатинат 347
З-Метилпиридин 68, 347, 348, 381—383,
396, 425, 439
—	фталон 348
—	хлоргидрат 348
4-MeTHflnHpUflHH 313, 322, 347, 348, 355,
379, 383, 384, 386, 396, 425, 439, 453,
456, 460, 461, 462
—	хлоргидрат 348
4-Метилпиридин-2,6-дикарбоновая кислота
405
6-Метилпнр идин-2,4-дикар боновая кислота
356
N-Метилпиридиний, гидроокись 322, 323,
325t, 329,
— иЗДистый 321, 322, 323, 329
—	метилсульфат 321
— хлористый 322, 375
2-Метилпиридин-5-карбоновая кислота 426
М-Мётил-2-пиридон 322, 323, 325, 337,
338, 340, 399, 415, 421, 475, 495
—	хлоргидрат 338
М-Метил-4-пиридон 338, 339, 341, 415, 482
М-Метил-2-пиридонимин 343
М-Метил-2-пиридон-З-карбоновая кислота
436
М-Метил-2-пиридон-5-сульфокислота 475
Метйлпирикулин, см. 2-Метилазет
5-Метил-а-пирон 278, 285
N-Метилпиррол 229, 241
N-Метилпирролидин 458
1-Метил-1-окситетрагидрофуран 136
а-Метилстирол, окись 32, 38, 39, 42
2-Метил-Д2-тетрагидропиридин 488
а-Метилтетрагидрофуран 125, 136
рМетил-^-теноилпимелонитрил 182
а-Метил-^-(2-тиенил)-этанол 180
М-Метил-2-тиопиридон 475
2-Метилтиофан 193
2-Метилтиофен 167, 169, 176, 177, 179, 193
— сульфон 193
— сульфоксид 193
3-Метилтиофен 167, 177, 181, 182
З-Метилтиофен-2-карбоновая кислота 177
а-Метилфенилацетальдегид 38
Метилфенил-(2-пиридил)-карбинол 404
2-Метил-4-фенилпиррол 263
2-Метилфуран 95, 116, 120, 125, 127, 128,
129, 132, 135
З-Метилфуран 119
2-Метилфуран-3,5-дикарбоновая кислота 9
2-Метилфуран-З-карбоновая кислота 154
— — этиловый эфир 123
З-Метилфуран-2-карбоновая кислота 147
З-Метилфуран-4-карбоновая кислота 147
4-Метилфуран-2-карбоновая кислота 147
5-Метилфуран-2-карбоновая кислота НО,
116, 117, 123, 133
^-Метилфурфурол 97, 98, 368
2-Метил-5-хлортиофен 176
1-Метил-2-хлорциклогексанол 12
— окись 12
N-Метилф-хлорэтиламии 52
М-Метил-бнс-(р-хлорэтил)-амин 52, 57
1-Метил-1-(р-хлорэтил)-этилениммоний хло-
ристый 52, 56, 59, 60
2-Метил-5-цианфуран НО
2-Метилциклогексанон 37
1-Метилциклогексен 24, 37
Метилциклогексилкетон 40
1-Метилциклопентилальдегид 37
1-Метилциклопропен-2,3-дикарбоновая кис-
лота 279
2-Метил-1,2-эпорсибутан 27
р-Метил-а,3-эпоксикапроновая кислота, эти-
ловый эфир 29
1-Метилэтиленимин 52, 56
2-Метилэтиленимин 51, 56, 60
1-Метилэтнлениминкетон 53
2-Метил-5-этил-3-оксипиридин 412
2-Метил-5-этилпиперидин 491
2-Метил-5-этилпиридин 352—355, 380, 382,
396, 491
4-Метил-З-этилпиридин 355, 380, 383
З-Метил-4-этилпиррол 258
Метилянтарная кислота 147, 168
—	— ангидрид 184
—	— натриевая соль 102
Метистицин 300
Метоксиацетон 297, 299
п-Метоксиацетофенон 271
п-Метоксибензилиденциклогексан, см.
Аниза льциклогексан
п-Метоксикоричная кислота, хлорангидрид
301
4-Метоксилутидин 403
^-(Метокси метил)-акрилонитрил 507
4-Метоксиметнл-3-карбэтокси-2-пиперидон
507
4-Метокси-5-метилпирослизевая кислота
141
5-Метоксиметилфурфурол 98
З-Метокси-2-нитропиридин 414
4-Метоксипиперидин 522
2-Метоксипиридин 337, 415, 495
— хлоргидрат 338
З-Метоксипиридин 341, 342, 401, 413—
415
4-Метоксипиридин 338, 339, 415, 495
З-Метокси-а-пирон-6-карбоновая кислота
285
п-Метоксифенилацетон 36
1- (п-Метоксифенил)-4-оксипиперидин 495
М-(п-Метоксифенил)-хелидамовая кислота
495
р-Метоксиэтилэтиленоксид 30
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
539
Метроновая кислота, моноэтиловый эфир 102
Мононадфталевая кислота, см. Монопер-
фталевая кислота
Моноперфталевая кислота 7, 320
Морфин 510
Морфолин 406
2-Морфолино-5-нитропнридин 406
Надбензойная кислота 6, 8, 274, 320
Надмуравьиная кислота 7
Надуксусная кислота 6
З-(а-Нафтил)-) ,2-эпоксипропан, окись 27
Неопентилтетрабромид 69 .
Неопентилтриброммоноацетат 69
Неопиратиамин 455
Никотин 224, 346, 373, 432, 439, 440
Никотинамид, см. Никотиновая кислота,
амид
Никотиновая кислота 346, 382, 432, 435,
437—440, 442, 444, 445, 448, 457, 460,
465, 476, 492
— — амид 348, 438
— — — иодметилат 438
— — N-диэтиламид 438
— — метиловый эфир 441
•— — пропиловый эфир 441
— — этиловый эфир 441, 458, 493
— — хлорангидрид 461
----- хлоргидрит 445
— — хлорметилат 457
Нипекотиновая кислота, см. Пиперидин-3-
карбоновая кислота
Нитрен 54, 84
2-Нитроаминопиридин 421, 422
З-Нитро-4-аминопиридин 412
.и-Нитробензальацетофенон 8, 34
— окись 34
.и-Нитробензальдегид 384, 512
о-Нитробензальдегид 19, 384
л-Нитробензальдегид 15, 212, 384
4-(л-Нитробензил)-пиридин 460
л-Нитробензилэтилен, окись 27
л-Нитробензолсульфокислота 317
о-Нитробромбензол 336
3-Нитро-5-бром-4-оксипиридии 417
3-Нитро-2,6-диметилпиридин 420
л-Нитродифенил 317
л-Нитрозодиметиланилин 385, 469
2-Нитрозо-З-оксифуран 142
N-Нитрозопиперидин 515
2-Нитро-З-иодтиофен 171
З-Нитрометиламинопириднн 429
2-Нитро-З-метиламинопиридин 429
З-Нитро-2-метилпиридин 421
З-Нитро-4-метилпиридин 406
5-Нитро-2-метилпиридин 421
2-Нитро-З-метилтиофен 182
5-Нитро-2-метилфуран 116
З-Нитро-4-метоксипиридин 406
2-Нитро-З-оксипиридин 422
З-Нитро-4-оксипиридин 412, 415, 423
2-Нитро-З-оксифуран 142
5-Нитроникотиновая кислота 318
о-Нитропиперонал 19
— окись 19
4-(3-Нитропиридил)-малоновая кислота,
этиловый эфир 406
2-Нитропиридин 420, 421
З-Нитропиридин 317, 419, 425
4-Нитропнридин 420
о-Нитростирол, окись 19, 31
2-Нитротиофен 178, 185, 186
З-Нитротиооен 178, 186
2-Нитротиофен-З-карбоновая кислота
4-Нитротиофен-2-карбоновая кислота
183
182
178,
178,
5-Нитротиофен-2-карбоновая кислота
183
2-Нитро-3,4,5-трибромтиофен 171
3-Нитро-2,4,6-триметилпиридин 420
.м-Нитрофенилмеркурацетат 317
о-Нитрофенилмеркурацетат 317
л-Нитрофенилмеркурацетат 317
п-Нитрофенилпиридилкетон 460
З-Нитрофталевая кислота 447
4-Нитрофталевая кислота 447
2-НитроФуран 111, 112, 114, 118
З-Нитрофуран 111, 112
5-Нитрофуран-З-альдегид 119
5-Нитро-2-фурилфенилкетон 118
5-Нитрофурфурол 118
2-Нитро-5-хлорпиридин 420
2-Нитро-З-этоксипиридин 422
2-Нитро-5-этоксипиридин 400
6-Нитро-З-этоксипиридин 423
а-(5-Нонил) пиридин'380
Норарекаидин, см. Гувацин
Норлобеланидин 492
Норлупин-4-он 497
Окись карлина 148
— мезитила 502
— этилена 5, 9, 20, 21, 22, 32, 33, 35, 36,
41, 42, 43, 180, 373, 381, 454
Оксалилуксусная кислота, этиловый эфир
262
З-р-Оксиаллохолановая кислота 282
2-Окси-5-аминопиримидин 411
2-Окси-5-аминопиридин 477, 478
2-Оксн-6-аминопиридин 425
2-Окси-3-аминопиридин-5-арсиновая кис-
лота 477
Оксиацетофенон 378
л«-Оксибензойная кислота 233
п-Оксибензойная кислота 233, 234
Оксибиотин 212
2-Окси-6-бромпиридин 411
4-Оксибутилметилкетон 274
В-Оксивалериановый альдегид 136
3-Окси-2,5-дифенилфуран 139
З-Оксиизоникотиновая кислота, см. З-Окси-
пиридин-4-карбоновая кислота
2-Окси-5-иодпиридин 416
З-Окси-2-иодпиридин 415
Оксикапроновая кислота, метиловый эфир
34
8-Оксикапроновая кислота, лактон 275
2-Окси-5-меркаптопиридин 474
7-Окси-В-метилкапроновая кислота 150
5-Окси-2-метилпиридин 367, 466
5-Окси-З-метилпиридин 495
З-Окси-6-метил-а-пирон 287
2-Окси-5-метилтиофен 193
5-Оксиметилфурфурол 97
3-Окси-6-метокси^6-метоксиметил-а-пирои
286	-	.
540
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
6-Оксиникотиновая кислота, см. 6-Оксипи-
ридин-3-карбоновая кислота
2-Окси-5-нитрозофуран 142
2-Окси-3-нитро-5-иодпиридин 416
2-Окси-З-нитропиридин 415, 423
2-Окси-5-иитропиридин 415, 416, 422, 423
—	серебряная соль 416
2-Окси-5-нитрофуран 142
5-Окси-2-оксиметилпиридии 367
5-Оксн-2-пиколин, см. 5-Окси-2-метилпири-
ДИН
З-Оксипиколиновая кислота, см. З-Оксипи-
ридин-2-карбоиовая кислота
6-Оксипиколиновая кислота, см. 6-Оксипи-
ридии-2-карбоиовая кислота
N-Оксипиперидин 487
2-Оксипиперидин 495
З-Оксипиперидии 514
4-Оксипиперидин 487, 495, 508
4-Оксипиперидин-2,6-дикарбоновая кислота
495
3-Окси-2-пиперидинометил--{-пирон 299
2-Оксипиридин 313, 317, 336—338, 340—
343, 397, 403, 409, 412, 413, 415, 416,
421, 423, 430, 431, 441, 478, 494—496
— натриевая соль 318, 416
—	серебряная соль 415
—	хлоргидрат 338
З-Оксипиридии 341, 342, 368, 397, 409,
412—414, 422, 425, 466, 494, 495
4-Оксипиридин 313, 332, 338, 341, 342, 343,
397, 412, 415, 417, 423, 494, 495
—	натриевая соль 416
2-Оксипиридин-5-арсиновая кислота 341,
416, 477
З-Окснпиридин-4-карбоиовая кислота 402
2-Оксипиридин-5-карбоиовая кислота 441
З-Оксипиридии-2-карбоиовая кислота 413
З-Оксипиридин-4-карбоновая кислота 407
6-Оксипиридин-2-карбоновая кислота 368
6-Оксипириднн-З-карбоновая кислота 278,
398
З-Оксипиридин-2-сульфокислота 414
З-Окси-а-пирон 287
6-Окси-а-пирон 281
р-Оксипролин 220
•т-Оксипропиламнн 69, 72
2-(р-Оксипропил)-пиридин 453
2-(}-Оксипропил)-пиридин 381
5-Оксистерин 33
а-Окситетрагидропиран 130
{-Окситетрагидропиран 302
4-Окситетрагидропиридин 495
3-Окситиофан, сульфои 192
2-Окситиофен 179
3-Окситиофен 179
3-Окси-2,4-5-трифеиилфуран 139
2-л-Оксифеиил-4,6-дифенилпирилий, соль
с хлорным железом 271
4-л-Оксифеннл-4,6-дифеиилпирилий, соль с
хлорным железом 271
2-Оксифуран 138, 142
З-Оксиоуран 138, 139, 142
5-Оксифурфурол 133
8-Оксихинолин 441
6-Оксихииолниовая кислота 413
2-Окси-3-циан-6-метилизоникотиновая кис-
лота, этиловый эфир 468
р-Оксиэтиламин 513
2-(3-Оксиэтил)-3-метилпиридин 456
4-Окси-1Ч-этилпиперидин 521
2-(р-Оксиэтил)-пиридин 344
Октагидроакридин 354
Октагидрофенантридин 354
Октаметилпорфириноген 257
Октахлортиофан 194
Паракотоин 281
Парасорбиновая кислота 287
Парволин, см. 2-Этил-3,5-диметилпиридин
Пеиицилловая кислота 148—151
— — метиловый эфир 149
Пентабромпиридин 393
Пентадиен-1,4 518
Пентадиеналь 273
Пентаиодпиридин 395
1,1-Пентаметиленазетидиний бромистый 73
Пентаметилен бромистый, см. 1,5-Дибром-
пентан
1Ч,М-Пентаметиленгидразин 515
Пентаметилендиамин 496, 506
— хлористоводородная соль 504
Пентаметилметиленпирролин 229
Пентаметилпиррол 228, 229
Пентаметилпирроленин 228—230
Пентандиол-1,2 124
Пентандиол-1,4 135
Пентандиол-1,5 124
Пентанол-1 124
Пентаиол-2 42
Пентанол^ 42
Пентанол-5-аль 273
а-Пентатиенил 191
Пентафенилпиридин 367, 491
Пентафенилпирилий, хлоргидрат хлорида
367
Пентаэритрит 68
— трибромгидрин 45
Пентеновая кислота, этиловый эфир 285
Пербензойная кислота, см. Надбензойная
кислота
Пиколиллитий 345, 460, 461
2-Пиколилфеиилкетон 460
а-Пиколин, см. 2-Метилпиридии
р-Пиколин, см. З-Метилпиридин
{-Пиколин, см. 4-Метилпиридии
Пиколиний иодистый 385
Пиколиновая кислота, см. Пиридии-2-кар-
боновая кислота
Пимелиновая кислота 95, 203, 206
— —• этиловый эфир 500
2-Пипеколин, см. 2-Метилпиперидин
Пипеколиновая кислота, см. Пиперидин-2-
карбоновая кислота
Пиперазин 21, 51
4-(14-Пиперидил)-2,6-диметилпирилий 291
1-Пиперидилметан 480
2-Пиперидил-З-пирндин, см. Анабазин
Э-(4-Пиперидил) пропионовая кислота 497
^-(2-Пиперидил) этанол 523
Пиперидин 22, 51, 77, 169, 192, 291, 315,
328, 329, 368, 369, 385, 480, 490, 491,
495, 499, 506, 513—517, 522
— уксуснокислый 197
Пиперидии-2,3-дикарбоновая кислота 481
Пиперндии-2,6-дикарбоновая кислота 481
— —амид 500
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
64!
Пиперидин-3,4-дикарбоновая кислота 481
Пиперидии-2-карбоновая кислота 481, 492,
493
Пиперидин-З-карбоновая кислота 481, 492,
493
Пиперидин-4-карбоновая кислота 481, 492
Пиперидинметилэтиловый эфир 517
4-Пиперидино-1-фенилпиперидин. 522
N-Пиперидинсульфокислота 523
З-Пиперидинтиофансульфон 192
2-Пиперидои 494—496, 519
З-Пиперидон 509, 519
4-Пиперидон 508, 519, 521
Пиперилен, см. Пентадиен-1,3
Пиперонал 19, 384, 512
Пиперонилацетальдегид 19
6-Пиперонилкумалин 281
Пиперониловая кислота 281
3-Пиперонил-1,2-эпоксипропан 19
Пиразолиндикарбоновая кислота, этило-
вый эфир 279
а-Пиран 269
7-Пиран 269
1,2-Пиран, см. а-Пиран
1,4-Пиран, см. у-Пиран
у-Пиран-2,6-дикарбоповая кислота 270
Пиратиамин 455
Пирибензамин 433
Р-(3-Пиридил)-акриловая кислота, этило-
вый эфир 462
Р-(4-Пиридил)-акриловая кислота 384, 496
2-Пиридиламинометилкетон 461
2-Пиридилацетат 416
2-Пиридилбензоат 416
2-Пиридилборнеол 455
В-(З-Пиридил) бутиламин 497
З-Пиридилдиазоний хлористый 343
2-Пиридилдиазотат натрия 430
12-а-Пиридил)-додецен-1 380
З-Пиридилкарбинол 457
З-Пиридиллитий 401
т-(2-Пиридил) масляная кислота 465, 497 '
З-Пиридилмеркурацетат 315, 317
З-Пиридилмеркурхлорид 477
З-Пиридилметилкетон, см. З-Ацетилпири-
дин
2-Пиридилметиллитий 454
2-Пиридилпиридиний иодистый 395
N-Пиридилпиридиний,хлоргидрат хлорида
329, 331, 366
— хлорид 331, 332
4-Пиридилпиридиний хлористый 411, 412,
428
N-p-Пиридилпиррол 224
1-(а-Пиридил)пропанол-2 381, 454
1-(а-Пиридил)пропанол-3 454
8-(2-Пиридил)пропионовая кислота 462,
465
^-(З-Пиридил)пропионовая кислота, этило-
вый эфир 463
$-(4-Пиридил)пропионовая кислота 462,
463
р-(2-Пиридил) пропионитрил 465
2-Пириднлтиоацетоморфолид 462
2-Пиридилуксусная кислота 461, 462
З-Пиридилуксусная кислота 461, 462
4-Пиридилуксусная кислота 406, 462
2-Пиридилфенилкетон 459
З-Пиридилфенилкетон 459
4-Пиридилфенилкетон 459
N-2-Пиридилфталимид 386
З-Пиридилхлорарсин 477
— хлоргидрат 477
р-(2-Пиридил)этиламин 464
Пиридин 59, 64, 105, 189, 191, 262, 298,
311—321, 326—328, 333—336, 346, 347,
349, 350, 351, 368, 369, 372—379, 392,
393, 424, 435, 441, 455, 484, 490, 491, 515
— гидрат 319
— иодметилат, см. N-Метилпиридииий
иодистый
— N-окись 320, 350, 399
— пербромид 326
— хлораурат 319
— хлоргидрат 319, 322, 329
— хлормеркурат 319
— хлорплатинат 319
Пиридин-2-альдегид 384, 454, 457, 458
— диацетат 457
Пиридин-З-альдегид 457, 458
Пиридин-4-альдегид 458
Пиридин-З-акриловая кислота 458
Пиридин-З-арсиновая кислота 477
Пиридин-2,3-дикарбоновая кислота 327,
369, 439, 440, 442, 446, 494
— — ангидрид 446, 449
— — диамид 449
Пиридин-2,3-дикарбоновая кислота, диме-
тиловый эфир 446
— — дипропиловый эфир 446
— — диэтиловый эфир 446
— — имид 448, 449
•— — 2-метиловый эфир 446
— — 3-метиловый эфир 446
Пиридин-2,4-дикарбоновая кислота 443
446
Пиридин-2,5-дикарбоновая кислота 446
Пиридин-2,6-дикарбоновая кислота 444,
446, 494, 500
— — диметиловый эфир 444
----- хлорангидрид 460
Пиридин-3,4-дикарбоновая кислота 327,
442, 446, 447, 449, 494
— — ангидрид 447
— —• диамид 448
— — диметиловый эфир 446
— — 4-метиловый эфир 447
Пиридин-3,5-дикарбоновая кислота 446
Пир идин-2,6-дисульфо-4-кар боновая кис-
лота 475
5-Пиридиний глутаконовый альдегид, пер-
хлорат-333
Пиридин-2-карбоксамид-З-карбоновая кис-
лота, аммонийная соль 449
Пиридин-2-карбоновая кислота 282, 313,
328, 376, 386, 387, 399, 439, 442, 443,
454, 492
—• — хлоргидрат 444, 445
Пиридин-З-карбоновая кислота, см. Нико-
тиновая кислота
Пиридин-4-карбоновая кислота 313, 376,
402, 428, 439, 442, 482, 492, 493
— — этиловый эфир 441, 459
Пиридин-З-сульфокислота 317, 412, 435,
476
Пиридин-5-сульфокислота 435
Пиридинсульфотриоксид 114, 185, 235,
329, 334, 374
542
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Пир идин-2,3,4,6-тетра карбоновая кислота
443
Пиридин-2,3,4-трикарбоновая кислота 442
Пиридиихлорсульфоновая кислота 329
2-Пиридоин 458
Пиридоксаль 470, 471
— ацеталь 471
Пиридоксамин 470, 471
Пиридоксин 363, 456, 465, 466, 469—472
— ацетат 470
—	иодметилат 469
—	метиловый эфир 466
—	хлоргидрат 466
2-Пиридон 337, 340, 366, 387, 482, 495
4-Пиридон 339, 365, 366
ц-Пиридон-2,6-дикарбоновая кислота 296
4-Пиридонкарбоновая кислота, этиловый
эфир 292
Пирикулин, см. Азет
Пирогаллол 234
Пиромеконовая кислота 296, 297, 299,
418
а-Пирон 269, 276, 277, 366
-f-Пирон 269, 291, 296, 297, 302, 365, 366
а-Пирон-6-карбоновая кислота 276
Пирослизевая кислота 95, 109, 112, ИЗ, 114
117, 124, 133, 138, 154, 157, 158
—	— метиловый эфир 112 136
—	— нитрил 125
—	— этиловый эфир 117
2-Пирофталон 386
4-Пирофталон 386
N-Пиррилуксусная кислота, этиловый эфир
368
Пиррокол 241
Пирроколин 130
Пиррол 105, 111, 167, 218—232, 234—237,
239—241, 244, 257, 258, 261, 263, 264,
347, 367, 374
— калиевое производное 241, 244, 261
—	красный 261
а-Пирролальдегид 227, 238, 249
Пирролидин 51, 261
Пирролидин-а-карбоновая кислота 220
—	— кальциевая соль 220
Д2-Пирролин 261, 263
Д3-Пирролин 261, 262
Пиррол-а-карбоновая кислота 234
—	— амид 220
Пиррол-[3-карбоновая кислота 234
Пиррол-2-сульфокислота, бариевая соль
235
Порфирин 258
Продигиозин 246, 247
Пролин 220
Пропенилбензол, окись 43
2-(1-Пропенил) пиридин 453
р-н-Пропил -(-бу тир о лактон 301
Пропилен 167, 170
— окись 20, 26, 27, 30, 33, 36, 42, 180, 287
— хлоргидрин 12, 36
Пропиленгликоль 30
2-(н-Пропил)-пиперидин 453
4-Пропилпиридин-2,6-дикарбоновая кисло-
та 406
2-Пропионилтиофен 182
а-;Пропионил-3-фенилэтилен, окись 15
Пропиофенон 377
—	оксим 52
Протоанемонин 148
Протолихостериновая кислота 151
Псевдоизоэфедрин 28
Псевдоэфедрин 28
Рамноза 97
Р-Резорциловая кислота, см. 2,4-Диокси-
бензойная кислота
Резорцин 225, 231, 234, 235, 466
Рицннидин 435, 436
Рицинин 434, 435, 436
Рициновая кислота 435, 436
Роданин Г80
Салициловая кислота 234, 441, 446, 450
Салициловый альдегид 384
Сальварсан 477, 478
Сильван, см. 2-Метилфуран
Скилларен А 282, 283
Скиллирозид 282, 283
Слизевая кислота 100, 182
— — аммонийная соль 220, 223
Сорбиновая кислота 287, 335,- 505
d-Сорбит 153
Спиробисазетидин,см. 2,6-Диазаспиро-(3,3)-
гептан
Стеркобилин 261
Стильбазол 344, 384, 454, 460
Стильбен 189
—	бромгидрин 12
—	окись 12, 13, 36
—	— транс-форма 25
—	— цис-форма 14, 25
Стильбеноксид, см. Стильбен, окись
Стирол 6, 53, 344
— окись 6, 27, 30, 31, 33, 38, 39, 43, 44
Стрептидин 300
Стрептомицин 299
Сульфидин 373, 432
Тенальдиацетофенон 191
З-Тенальроданин 181
Тенил бромистый, см. Бромметилтиофен
Тенил хлористый, см. Хлорметилтиофен
2-Тениламин, см. 2-Тиенилметиламин
2-Тениловый спирт 177, 180, 188
Теноил хлористый, см. Тиофенкарбоновая
кислота, хлорангидрид
2-Теноилацетальдегид 181
р-(2-Теноил)-пропионовая кислота 184
Теноилтиофен, см. Тиенон
2-Теноилцианид 183
2,2'-Теноин 180
3,3'-Теноин 182
Тенойная кислота, см. Тиофенкарбоновая
кислота
Тетраацетилглюкозонгидрат 298
2,3,4,6-Тетраацетил-2-оксиглюкаль 298
Тетраацетоксимеркуртиофен 175, 186
2,3,4,6-Тетрабромпиридин 393
2,3,5,6-Тетрабромпиридин 393, 398
Тетрабромтиофен 169, 171, 174
2,3,4,5-Тетрабромфуран 108
2,3,4,5-Тетрагидробиотин 211
1,1',4,4'-Тетрагидродипиридил 485
Тетрагидропиран 274, 305
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
543
Тетрагидро-у-пираи 302
Д2-Тетрагидропиридин 488
Д3-Тетрагидропиридин 486, 487
1,2,3,6-Тетрагидропиридин 487, 522
Тетрагидропирон 302
Тетрагидропирондикарбоиовая кислота 303
Тетрагидро--{-пирои-2-кар боновая кислота
301, 302
Тетрагидро-1,4-тиопирон 290, 304, 305
Тетрагидротиофен, см. Тиофан
Тетрагидрофуран 100, 115, 129, 131, 136,
193
Тетрагидрофуранкарбоновая кислота, ме-
тиловый эфир 129
1-(а-Тетрагидрофурил) бутанол-3 124
1-(а-Тетрагидрофурил) бутанон-3 124
Тетрагидрофуриловый спирт 124, 129, 130,
131, 272, 368, 514
Тетрагидрофурфурилацетат 136
Тетрагидрофурфурилмеркаптан 272
N-Тетрагидрофурфурилпиперидин 513
Тетрагидрофурфуриловый спирт, см. Те-
трагидрофуриловый спирт
Тетрагидрофурфурол 127
Тетрагидрохинолин 21, 316
Тетраиодпиррол 236, 237
Тетраиодтиофен 175
Р-Тетралон 36
1,1,2,3-Тетраметилазетидиний бромистый
74
— иодистый 78
Тетраметилен бромистый, см. 1,4-Дибром-
бутан
Тетраметиленсульфид, см. Тиофан
2,3,4,5-Тетраметилпиррол 228
Тетраметил-а-пирроленин 228, 229
Тетраметил-^-пирроленин 228
2,2,6,6-Тетраметилтетрагидротиопиран 304
Тетраметилэтилен 7
— окись 42
Тетра-л-нитрофенилэтилен 9
2,3,5,6-Тетраоксипиридин 423
Тетрапиридинжелезо хлористое 319
а-Тетратиенил 191
1,2,3,4-Тетрафенилбутан 189
Тетрафенилтиофен 169, 188, 189, 193
— сульфон 169, 189, 193
Тетрафенилэтилен 18
— окись 18
1,2,2,3-Тетрафенилэтиленимин 54
Тетрахлорбутадиен 194
Тетрахлормеркуртиофен 185
Тетрахлорпиррол 226, 227
Тетрахлортиофен 171, 173, 174, 175, 183
Тетра-л-хлорфенилэтилен 18
Тетрациклогексилпиперидин 491
2,2',5,5'-Тетраэтил-3,3'-дитненил 191
2-Тиенил хлористый, см. 2-Хлортиофен
р-(2-Тиенил) акриловая кислота 179, 180
2-Тиениларсиновая кислота 188
2-(2-Тиенил) бензотиазол 192
8-(2-Тиенил) валериановая кислота 193,
203
2-Тиенилгликолевая кислота, см. 2-Тиенил-
оксиуксусная кислота
2-Тиенилглиоксаль 181
Тиенилглиоксиловая кислота 182
2-Тиенилглиоксиловая кислота 183
— — этиловый эфир 183
2-Т иенил-ди-(п-диметиламинофенил)	кар-
бинол 190
2-Тиенилдихлорарсин 188
5-(2-Тиенил)изоксазол-3-карбоновая кис-
лота, этиловый эфир 192
2-(2-Тиенил)индол 192
2-Тиенилкарбииол, см. 2-Тениловый спирт
7-(2-Тиенил) масляная кислота 184
2-Тиенилметанол, см. 2-Тениловый спирт
2-Тиенилметил бромистый, см. 2-Бромме-
тилтиофен
2-Тиенилметиламин 179
2-Тиенилметилкарбинол 170, 190
2-Тиенилнатрий 183
2-Тиенилоксиуксусная кислота 183
3-(2-Тиенил)пиразол-2-карбо новая кисло-
та, этиловый эфир 192
1[-(2-Тиенил)пропил, иодистый 179
— хлористый 178
7-(2-Тиенил) пропиламин 179
Тиенилтеноилкарбинол, см. Теноин
2-Тиенилуксусная кислота 183, 184
2-Тиеиилфеиилдикетон 182
Р-(2-Тиенил)-этанол 180
|3-(2-Тиенил)-этил, бромистый 179
а-(2-Тиенил)-этиламин 179
а-(2-Тиенил)-этилизопропиловый эфир 190
Тиенол, см. Окситиофен
Тиенон 167
Тиобензальдегид 189
Тиодигидроурацил 87
Тиодигликолевая кислота, сульфон 192
— — диэтиловый эфир 169, 184
Тиодиуксусная кислота, см. Тиодигликоле-
вая кислота
Тиоксен, см. Диметилтиофен
Тиолан, см. Тиофан
Тиолен, см. Дигидротиофен
Тиомочевина 21
Тионафтеи 167, 169
— сульфон 169
Тионафтенхинон 166
Тионессаль, см. Тетрафенилтиофен
Тионикотиновая кислота 445
1,4-Тиопирон 269, 290, 295
Тиотенол, см. Метилокситиофен
4-Тио-1,4-тиопирон 269
Тиотолен, см. Метилтиофен
Тиоуксусная кислота 21
Тиофан 131, 169, 192, 193, 194, 207, 212
— иодистый метилсульфоний 193
— сульфон' 193
Тиофан-2,5-дикарбоновая кислота 193, 194
— — гидразид 194
— — диэтиловый эфир 194
Тиофан-3,4-дикарбоновая кислота 194
Тиофанон-3, см. 3-Кетотиофан
Тиофен 111, 130, 165, 166, 167—176, 178,
180, 181, 183—186, 189, 190, 193, 194,
346
Тиофен-2-альдегид 180, 191
Тиофен-З-альдегид 180, 182, 183
Тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 184
— —- динитрил 184
— — диэтиловый эфир 169
Тиофен-2,4-дисульфокислота 185
— хлорангидрид 185
Тиофен-2,5-дисульфокислота хлор'ангид-
рид 185
Ъ44
ПРЕДМЕТНЫЙ указатель
Т иофен-2,4-дисульфонил хлористый, см.
Тиофен-2,4-дисульфокислота,	хлоран-
гидрид
Тиофенин, см. Аминотиофен
Тиофенкарбонилхлорид, см. Тиофенкарбо-
иовая кислота, хлорангидрид
Тиофен-2-карбоновая кислота 172, 178, 180,
182, 183, 184, 186, 187
— — азид 183
— — амид 183 .
— — ангидрид 183
— — гидразид 183
— — хлорангидрид 183
— — этиловый эфир 183, 190
Тиофен-З-карбоновая кислота 182, 183,
186
---- хлорангидрид 182
Тиофеновая кислота, см. Тиофенкарбоновая
кислота
Тиофен-2-сульфиновая кислота, цинковая
соль 179, 185
Тиофен-2-сульфокислота 170, 184
— — свинцовая соль 184
— — хлорангидрид 185
Тиофен-З-сульфокислота 170, 185
— — хлорангидрид 185
Тиофен-З-сульфонил хлористый, см. Тио-
фен-З-сульфокислота, хлорангидрид
Тиофентетракарбоновая кислота, тетраме-
. тиловый эфир 169
^-(2-Тиофил) валериановая кислота 193
Тиоциановая кислота 87
л-Толилизотиоцианат 486
л-Толуолсульфокислота 24
— Tf-хлорпропиловый эфир 178
л-Толуолсульфоназетиднд 69
л-Толуолсульфонамид 69*
л-Толуолсульфонилуксусная кислота, эти-
ловый эфир 15
3-п-Толуолсульфонил-а-метилглюкозид 10,
13
бис-(л-Толуолсульфо) спиран 69
1-л-Толуолсульфо-2-фенилэтиленимин 52,
56
Z-Треоновая кислота 151
Триазол 53, 54
1,3,5-Триаминобензол солянокислый 225
2,4,6-Триаминопиридин 405, 432, 450
2,3,6-Триаминопиридин 432
3,4,5-Триаминопиридин 432
2,4,6-Трианизолпирилий, борфторид 271
— сульфат 271
3,4,5-Триацетоксимеркур-2-метилтиофен
177
1,2,5-Триацетоксипентан 136
3,4,5-Трибром-2-бромметилтиофен 177
2,4,5-Трибром-З-метилтиофен 177
3,4,5-Трибром-2-метилтиофен 177
2,3,4-Трибром-5-нитротиофен 173
2,3,6-Трибромпиридин 393
2,4,6-Трибромпиридин 393, 405
2,4,5-Трибром-З-тенил, см. 2,4,5-Трибром-
3-бромметилтиофен
3,4,5-Трибром-2-тенил бромистый, см. 3,4,5-
Трибром-2-бромметилтиофен
2,3,4-Трибромтиофен 175
2,3,5-Трибромтиофен 174, 175
3,4,5-Трибромтиофенкарбоновая кислота
182
2,4,6-Трибром-З-хлорфенилпиридиний бро-
мистый 332
Тригонеллин, см. Метилбетаин
2,4,5-Трииод-З-метилтиофен 194
2,3,4-Трииодтиофен 175
2,3,5-Трииодтиофен 175
3,4,5-Трииод-2-метилтиофен 177
2,3,4-Трикарбэтоксифуран 101
2,3,5-Трикарбэтоксифуран 101
1,3,3-Триметилазетидин 66, 74
1,1,2-Триметилазетидиний иодистый 78
1,2,4-Тр иметил-3,5-дикарбэ токе ипир рол
244
2,4,6-Триметил-3,5-дициаппиридин 363
Триметилен бромистый 69, 70
— окись 44, 45
— хлористый 45
Триметилендиамнн солянокислый 68
1,2-Триметилен-3,4-дикарбокситиофаний 198
Триметиленимин, см. Азетидин
1,1-Триметиленпиперидиний, см. 1,1-Пеи-
та метиленазетидин ий
Триметиленхлоргидрин 12, 44
Триметилипдоленин 230
3,4,6-Тримети л кетоглюко нова я кислота,
метиловый эфир 256
2,2,3-Триметилпентанол-3 42
2,2,6-Триметил-4-пиперидон 522
2,4,6-Триметнлпиридин 356, 396, 420
2,3,4-Триметилпиррол 235
Триметилсульфоний иодистый 304
Триметилэтилен, окись 27, 30, 36, 37, 43
Триметоксибензол 90
2,4,5-Триметокс.и фенилдиалуровая кисло-
та 90
2,4,6-Тринитробензойная кислота 233
Тринитробензол 233
2,4,6-Триоксибензойная кислота 233
3,4,5-Триоксибензойная кислота 234
2,3,4-Триоксипиридин 418
2,4,6-Триоксипиридин 340, 350, 418
Трипиррилметан 245
Трипиррол 261
1,3,5-Три-(2-теноил) бензол 181	;
а-Тритиенил 191
Три-(2-тиенил) карбинол 190
Три-(2-тиенил)метан 180
2,4,5-Три-(2-тиенил)пиридин 191
1,3,3-Трифенил-2,4-азетидиндион 88
а,а,р-Трифенил-^-аминопропиоловый спирт
17
а,а,3-Трифенил-3--анилинопропионовая кис-
лота 81
2,4,5-Трифенил-З-диазопирроленин 240
2,4,6-Трифенил-3,5-дикарбэтоксипиридин
360
2,4,6-Трифенилпиридин 191, 360
2,3,5-Трифенилтиофен 188
Трифенилэтилен 33
1,2,3-Трифенилэтиленимин 52
а,Р,р-Трифенилэтиловый спирт 33
Трихлорметил-^-пиколилкарбииол 383
2-Трихлорметилпиридин 457
2,4,5-Трихлор-З-метилтиофен 177
Трихлорметилэтилен, окись 19
4,5,6-Трихлорпиколиновая кислота, см.
4,5,6-Трихлорпиридин-2-карбоновая кис-
лота
2,3,5-Трихлорпиридин 403
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
545
2,4,6-Трихлорпиридин 405
3,4,5-Трихлорпиридин 395
4,5,6-Трихлорпиридиц-2-карбоновая кис-
лота 445
2,3,4-Трихлортиофен 173, 175
2,3,5-Трихлортиофен 173
3,4,5-Трихлортиофен карбоновая кислота
182
2,4,5-Трихлор-си.и.и-триазин 405
1,1,1 -Три-(р-цианметил)-метил -2 -тиенилке-
тон 182
Триэтаноламин 21
Триэтила мин 144, 319
Тропинок 512, 513
Ундециленил хлористый 380
Уробилин 253, 254
Уробилиноген 253, 255
Уроселектан 444
Утеровердин 257
9,10-Фенантренхинон 20, 166, 170, 201
— окись 20
Фенацилпиридиний бромистый 378
— иодистый 378
1-Фенил-2,4-азетидиндион 89
N-Фенилазетидин 68, 70
1-Фенилазетидинон-2 83
1-Фенил-4-амииопиперидин 499
4-Фениламинопиридин 331
N-Фенил-р-амино-р-фенилпропионовая кис-
лота 262
Р-Фенил-р-анилинопропионовая кислота 81
Фенилацетальдегид 38
— циангидрин 39
а-Фенилацетоуксусный альдегид 39
Фенилбензилсульфон 510
З-Фенилбутанол-2 43
а-Фенилбутиловый спирт 34
6-Фенилвалериановая кислота 282
а-Фенил-р-винилэтилен 34
3-Фенилгександиол-3,4 17
— окись 17
Фенилглутаровая кислота, нитрил 506
1-Феиил-4-диметиламинопиперидин 499
Фенилди-(2-пиридил) карбинол 404
д-Фенилендиамин 89, 225, 389
о-Фенилендиамин 283, 432
л-Фенилендиамин 89, 90
л-Фенилендиаминмалоновая кислота, ди-
этиловый эфир 90
Фенилизотиоцианат 54, 70
Фенилизоцианат 54, 70, 83, 88, 324, 325
Феиилкарбометоксикетен 79
а-Фенил-а-карбэтоксиглутаровая кислота,
нитрил 506
2-Фенил-3-карбэтокси-4-кетотиофан 197, 198
— сульфоксид 197
— сульфон 197
2-Фенил-3-кар бэ то кси-4-0 кси-4-циаитио-
фан 197
4-Фенил-5-карбэтокси-2-пиперидон 507
2-Фенил-З-карбэто кси-4-циан-2,3-дигидро-
тиофен 198
2-Фенил-3-карбэтокси-4-циан-2,5-дигидро-
тиофен 198
2-Фенил-4-кетотиофан 198
35 Заказ № 605
5-Фенил-З-кетотиофан 197
а-Фенилкоричная кислота, нитрил 9
Фенилкумалин 281
а-Фениллевулиновая кислота 168
Фениллитий 315, 317
N-Фенилмалонилимид, см. 1-Фенил-2,4-азе-
тидиндион
Фенилмалоновая кислота 157
5-Фенил-2-меркаптотиазолин 60
Фенилмеркурацетат 186
а-Фенил-а-метилацетон 38
Фенилметилкетон 79
4-Фенил-6-метилкумалииовая кислота, эти-
ловый эфир 280
2-Фенил-6-метил--{-пирон 294
N-Феиилмочевина 70
Фенилоксималоновая кислота, диэтиловый.'
эфир 90
2-Фенил-4-окситиофен 180
р-Фенил-Р-оксиэтиламин 57
N-Фенилпиперидин 518
2-Фенилпиперидин 316, 491
З-Фенилпиперидин 491
4-Фенилпиперидин 491, 523
Фенил-(2-пиридилметил) карбинол 454
1-Фенил-3(2'-пиридил)-5.-метилпиразол 459
2-Фенилпиридин 282, 314—317, 320, 328,
381, 440, 490
З-Фенилпиридин 314, 317, 368
4-Фенилпиридин 314, 317, 356
6-Фенилпиридин, см. 2-Фенилпиридии
М-Феиил-4-пиридон 416, 483
6-Фенилпиридон-2 282
2-Фенил-7-пирон 294, 295
6-Фенил-а-пирон-З-карбоновая кислота 282
N-Фенилпиррол 262
1-Фенил-Д3-пирролин 262
1-Фенилпропанол-2 43
2-Фенилпропанол-1 43
Фенилпропаргиловый альдегид 282
1-Фенилпропен-1 7
— окись 7
Фенилпропиоловая кислота, этиловый эфир
293
Р-Феиилпропиоиовая кислота, анилид
87
2-Фенил-4-(3-теналь)-5-оксазолон 181
М-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин 487
1-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин 522
2-Фенил-Д2-тетрагидропиридин 488
2-Фенилтиазолин 80
N-Фенилтиомочевина 70
2-Фенилтиофен 188
3-Фенилтиофен 188
2-Фенил-3,5,5-трибром-4-кето-4,5-дигидре-
тиофен 180
N-Фенилтриметилендиамин 68
Фенилуксусная кислота, нитрил 510
1 -Фенил-З-фенилацетамидо-2-азетидиион 87
1-Фенил-3-(а-фурил)пропан 148
N-Фенилхелидамовая кислота 416
2-Фенилхинолин-4-карбоновая кислота 192
а-Фенил-а-хлорметилэтилен, окись 19
р-Фенил-р-хлорэтиламин 52, 55, 56
тронс-2-Фенилциклогексанол 43
1-Фенил-1,2-эпоксибутанол-З 35
1-Фенил-1,2-эпоксипропан 6, 28
2-Фенил-1,2-эпоксипропан 27
2-Феиилэтилеиимин 51, 56, 57, 60, 61
646
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
р-Фенийэтиловый спирт 33
4>енилянтарная кислота 168
4-Феноксипиридин 331
у-Феноксипропил хлористый 500
‘2-(у-Феноксипропил)-тиофан -3,4-транс-ди-
карбо новая кислота 198
З-Фенокси-1,2-эпоксипропан, окись 27
Фенолиндофенол 151
Ферробилин 257
Фикоциан 257
Фикоцианин 257
Филлопиррол 236
Флороглюцин 225, 226, 234
— триоксим 225
Флороглюцинкарбоновая кислота 234
Флуорен 510
Формамидин 92, 93
Формилдезоксибензоин 39
7-Формилмасляная кислота, метиловый
эфир 207
Формилуксусная кислота 277
Форон 502
Фруктоза 97
Фталевая кислота 155, 335, 386, 387, 440,
446
— ангидрид 184, 348, 386, 440
—	—Здиазид 142
— — имид 21, 155, 335
—	—'оксим полуальдегида 155
—	—’полунитрил 155
—	—*хлорангидрид 181
Фталил хлористый, см. Фталевая кислота,
хлорангидрид
2-Фторпиридин 400
З-Фторпиридин 400
4-Фторпиридин 400
1-Фтор-3-хлорпропанол-2 11
Фумаровая кислота 7
—	 — этиловый эфир 54
Фуран 95—97, 104, 108, 109, 111—128,
130, 132, 167, 168, 220, 232, 374
Фуран-2-альдегид, см. Фурфурол
Фуран-З-альдегид 119, 157
Фуран-З-альдегид-2-карбоновая кислота,
оксим 155
Фуран-2,3-дикарбоновая кислота 107, 109,
147, 154, 155
Фуран-2,4-дикарбоновая кислота 107, 109,
154, 155, 279
Фуран-2,5-дикарбоновая кислота 95, 100,
121, 124, 154
—	— диэтиловый эфир 108
—	— метиловый эфир 125
— — этиловый эфир 108, 127
Фураи-3,4-дикарбоновая	кислота 109,
154
—	— диазид 142
Фуран-3,5-дикарбоновая кислота, метило-
вый эфир 119
Фуранидин, см. Тетрагидрофуран
Фуран-2-карбоновая кислота, см. Пиро-
слизевая кислота
Фуран-З-карбоновая кислота 109, 119, 147,
154, 155
--- хлорангидрид 157
Фуран-4-карбоновая кислота, см. Фуран-
-3-карбоновая кислота
Фуран-2-карбоновая-5-сульфокислота 114,
138
Фуран-2-сульфокислота 114
Фуран-2,3,4-трикарбоновая кислота 107,
154
Фуран-2,3,5-трикарбоновая кислота 154
Фурилакриловая кислота 124, 134, 157
— — этиловый эфир 157
а-Фурилакролеин ПО, 125
2-Фурилацетальдегид, оксим 156
2-Фурилацетонитрил, см. 2-Фурилуксус-
ная кислота, нитрил
2-Фурилизоамилкетон 158
2-Фурилмалоновая кислота 157
2-Фурилметилкетон, см. а-Ацетилфуран
1-(а-Фурил)-2-нитроэтилен 110
а-Фурилпропилкетон 158
Фурилпропионовая кислота НО, 124
р-(2-Фурил)-пропионовый альдегид 127
Фуриловый спирт 120, 124, 125, 128, 129,
131, 133, 134
а-Фурилуксусная кислота НО, 155, 156,
157
•	— — нитрил 155
2-Фурилфенилкетон 118, 158
а-Фурилэтилен 109
З-Фуроилхлорид, см. Фуран-З-карбоновая
кислота, хлорангидрид
Фуроин 124
Фурфуральацетон 124
Фурфуральацетофенон 124
Фурфуриламин 127, 513
а-Фурфурилацетонитрил НО
Фурфурил бромистый 120, 159
— хлористый 114, 159, 514
Фурфурилдиэтиламин 513
2-Фурфурилметиламин 159
Фурфуриловый спирт, см. Фуриловый спирт
Фурфурол 95, 96, 97, 99, 112, 118, 120,
124, 125, 127, 128, 133, 154, 157, 158,
180, 195, 368, 384, 514
— диацетат 127
— оксим 127
Хелидамовая кислота 366, 367, 398, 495
Хелидоновая кислота 295, 296, 366, 367,
495
—	— моноэтиловый эфир 296
Хинальдин 386
—	иодметилат 385
Хинин 514
Хиноксалин 432
Хинолин 144, 191, 315, 316, 319, 327,
328, 369, 377, 440, 441, 490
—	N-окись 320
Хинолиновая кислота, см. Пиридин-2,3-
дикарбоновая кислота
е-Хлорамилизопропиламин 501
2-Хлор-З-аминопиридин 405, 430
2-Хлор-5-аминопиридин 402, 406, 431, 477
5-Хлор-2-аминопиридин 400
Хлорацетальдегид 19, 154
N-Хлорацетамид 170, 174
1-Хлор-5-ацетопентан 274
7-Хлорацетоуксусная кислота, этиловый
эфир 197
о-Хлорбензойная кислота 446
1-Хлорбутанон-2 15, 102
2-Хлорбутанон-З 102
З-Хлорбутанон-2 16
ПРЕДМЕТНЫЙ указатель
547
8-Хлорбутиламин 67
8-Хлорбутилацетат 136
8-Хлорбутилбензоат 136
о-Хлорвалеронитрил 501
4-Х лор-2,6-дикар бэтоксипиридин 405
З-Хлоризоникотиновая кислота 402
Р-Хлоризопропиламин 56
2-Хлор-5-иодпиридин 427
p-Хлоркротоновая кислота, этиловый эфир
106
4-Хлорлутидин 403
2-Хлормер кур-3-метилтиофен 177
2-Хлормеркуртиофен 185, 187
Хлормеркурфуран 113
5-Хлор-2-метилпиридин 402
2-Хлорметилтиофен 167, 176, 177, 184, 187
З-Хлор-2-метилтиофен 176
5-Хлор-2-метилтиофен 176
Хлорметиленформамидин 239
2-Хлорметил-5-окси-7-пирон 297
5-Хлорметилфурфурол 98
p-Хлормолочная кислота 35
2-Хлор-3-нитро-6-метилпиридин 400
2-Хлор-5-нитропиридин 402—407, 411, 423,
424, 428, 474
З-Хлор-5-нитропиридин 420
4-Хлор-З-нитропиридин 407, 424
Хлорноррицинин, см. 2,4-Диокси-З-циан-
-6-хлорпиридин
Хлоропрен 365
Хлорофилл 219, 221
1-Хлорпентанол-2 44
4-Хлорпиколиновая кислота, см. 4-Хлор-
пиридии-2-карбоновая кислота
2-Хлорпиридин 318, 335, 336, 337, 343,
376, 394, 399, 403, 404, 405, 415, 421,
427, 496
З-Хлорпиридин 261, 318, 336, 367, 394, 420
4-Хлорпиридин 318, 336, 337, 341, 399, 400,
401, 427, 496
2-Хлорпиридин-5-карбоновая кислота 452
З-Хлорпиридин-2-карбоновая кислота 474
З-Хлорпиридин-4-карбоновая кислота 407,
444
З-Хлорпиридин-5-карбоновая кислота 445
4-Хлорпиридин-2-карбоновая кислота 445
— — хлорангидрид 399
1-Хлорпроп'анол-2 11
2-Хлорпропанол-1 И
а-Хлорпропионовая кислота, этиловый эфир
2-Хлортиофен 173, 174, 180, 183, 185, 187
2-Хлортиофен-5-сульфокислота, хлорангид-
рид 185
1-Х лор-3,4,6-триацетилглюкоза 275
Хлоруксусная кислота 206
— — этиловый эфир 14
Ы-(.и-Хлорфенил) пиридиний бромистый 332
2-Хлорхинолин 55, 320
4-Хлорхинолин 320, 436
Р-Хлорэтиламин 55, 57
^-Хлорэтиламин солянокислый 55
бис-(Р-Хлорэтил)-амин 53
Р-Хлорэтилвиииловый эфир 499
N,N'-6uc-(P-X лорэтил)-пиперазиний,	ди-
хлорид 56
N-p-Хлорэтилпиперидин 53
2-ф-Хлорэтил)-тиофен 178
2-Хлор-З-этоксипиридин 423
Хлоряблочная кислота 12
— — транс-окись 12
Холестерилацетат 7
— окись 7
Цетилпиридиний хлористый 374
Цианацетамид, см. Циануксусная кислота,
• амид
2-Циан-1-бензоил-1,2-дигидрохинолин 377
1-Цианбутадиен 365
а-Циан-^-бутиролактон 22
Цианкротоновая кислота, этиловый эфир
92, 93
З-Циан-6-метилизоникотиновая кислота 448
2-Цианпиридин 365, 376, 434, 497
З-Цианпиридин 401, 431, 434, 435
4-Цианпиридин 434
Цианопиридиний бромистый 329, 332
2-Циантетрагидрофуран 129
2-Циантиофен 182
Циануксусная кислота 363
— — амид 363, 364, 468, 505
Циануксусная кислота, хлорангидрид 437
— — этиловый эфир 22, 198, 360, 363,
505, 506
— — — — натриевое производное 22, 27
Циаунксусный эфир,’ см. - Циануксусная
кислота, этиловый эфир
4-Циан-4-фенил-М-мети л пиперидин 523
З-Циан-З-фенил-2-пиперидон 506
2-Цианфуран 114
З-Цианфураи-2-карбоновая. кислота 155
3-Циаи-6-этоксиметил-4-метил-2-оксипири-
дин 363
Циклобутанон 83
1,2-Циклогександиол 20
— монометиловый эфир 24
— монотолуолсульфонат 21, 24
Циклогексен 6, 170, 483
—	транс-бромгидрин 24
—	окись 20, 24, 32, 33, 42—44
—	транс-хлоргидрин 24
2-Циклогексил-2-аминоэтанол 13
—	окись 13
Циклогексилиденциклогексанол 35
Циклогексилиденциклогексанон 8
— окись 8,35
7-Циклогексилкротоновая кислота, этило-
вый эфир 285
2-Циклогексилпиридин 316
5-Циклогексил-а-пирон 285
1-Циклогексилциклогексеи, окись 24
1-Циклогексил-3-циклогексилацетамидо-2-
-азетидинон 87
1-Циклогексилэтилениминкетон 53
Циклогептанон 18
Циклогептен, окись 24
Циклопента диен 192
Циклопентанон 18, 354
— окись 18
Циклопентен, окись 24, 25, 44
2-Циклопентилпиридин 455
Циклопентил-^-фенилэтилкарбииол 42
Циклопентилформальдегид 43
Циклопропанальдегид 129
Цинеол 288
Циннамальацетофенон 9
— окись 9
35*
548
ПРЕДМЕТНЫЙ указатель
Циннамилиденанилин 79
Циннамоилацетон 294
Циннамоилпировиноградная кислота, эти-
ловый эфир 294
Цинхомероновая кислота, см. Пиридин-3,
4-дикарбоновая кислота
Цинхофен 192
Z-Цистеин 206
Z-Цистин 206
Цитразиновая кислота, см. 2,6-Диокси-
пиридин-4-карбоновая кислота
Щавелевая кислота 141, 151, 285, 295,
296, 440
—	— кальциевая соль 440
—	— этиловый эфир 138
Щавелевоуксусная кислота, этиловый эфир
105, 362, 363
— — — — натриевое производное 101
Щавелевоуксусный эфир, см. Щавелево-
уксусная кислота, этиловый эфир
а-Эвкаин 503
Р-Эвкаин 503
Элаидиновая кислота 25
Эпигидринальдегид, диметилацеталь 27
Эпифторгидрин 11
Эпихлоргидрин 11, 22, 23, 27, 30, 32, 33,
35, 36, 40, 43, 44
1,2-Эпоксибутан 27
2,3-Эпоксибутан 5
— транс 5, 25, 42, 44
— цис 5, 25, 42, 44
1,2-Эпоксигексанол-6, окись 27
4,5-Эпоксигексен-2-овая кислота, метило-
вый эфир 34
Эпоксиянтарная кислота 25
Эритрит 167
Этаноламин 13, 21, 51, 57
р-Этиламиномасляная кислота, этиловый
эфир 82
2-Этил-5-ацетилтиофен 184
—	гидразон 191
а-Этилглутаровая кислота 278
2-Этил-3,5-диметилпиридин 355
2-Этил-3,3-дифенилэтиленимин 52
Этилен 9, 32, 167, 273
—	бромгидрин 20
—	окись, см. Окись этилена
—	хлоргидрин 11
Этилендиамин 21
—	солянокислый 51
Этиленимин 51, 54, 55, 57—60
1-Этилениминохинолин 60
2-Этилениминохинолин 55
Этиленсульфид 198
Этилкарбэтоксикетен 78
а-Этнллевулиновая кислота 168
Этилмалоновая кислота, диэтиловый эфир
406
1-Этил-2-метилазетидинон 82
З-Этил-4-метилпиридин 454
N-Этилникотиновая кислота, этиловый
эфир 493
Этилоксалилхлорид 183
1-Этил-З-оксипиперидин 513
1-Этил-1,1,2,2,4-пентаметилазетидиний 77
З-Этилпиперидин 498
М-Этил-4-пиперидон 521
р-(3-Этил-4-пиридил)-акр иловая кислота
496
2-Этилпиридин 315, 353
З-Этилпиридин 381, 490
4-Этилпиридин 376
5-Этил-а-пирон 285
2-(а-Этилпропенил) тиофен 170
1-Этил-1,2,2,4-тетраметилазетидиний, гидро-
окись 77
2-Этилтиофен 183
а-Этилтриметилен, окись 45
2-Этил-2-фенил-3-метилэтиленимин 52
2-Этил-2-фенилэтиленимин 52
1-Этилэтиленимин 53
Этилянтарная кислота 168
p-Этоксиакролеин, ацеталь 253
2-Этокси-5-аминопиридин 411
Этоксиацетилацетон 363
Этоксиацетон 296
2-Этокси-Д3-дигидропиран 273
2-Этокси-3,5-дихлорпиридин 403
Этоксимеконовая кислота, диэтиловый эфир
296
Этоксиметиленацетоуксусный эфир 362
З-Этокси-2-иитропиридин 414
5-Этокси-2-нитропиридин 414
2-Этоксипиридин 338
2-Этокситиофен 185
2-(р-Этоксиэтил)пиридин 345
р-Этоксиэтилэтиленоксид 30
Эфедрин 13, 28,
— окись 13
Эфталамин 503, 504
Яблочная кислота 277
Янгонин 300, 301
Янтарная кислота 133, 168, 275
•— — ангидрид 184
— — натриевая соль 102, 168, 179
— — таллиевая соль 169
Янтарный диальдегид 168, 169 194, 220,
223, 261, 512, 513
СОДЕРЖАНИЕ
От редакции.................................................................. 3
Глава I
ОКИСИ ЭТИЛЕНОВ И ТРИМЕТИЛЕНОКСИДЫ
С. Винштейн и Р. Гендерсон
Окиси этиленов..............................................•................ 5
Введение.................................................................. 5
Методы образования окисного кольца........................................ 6
Окисление олефинон...................................................... 6
Дегидрогалогенирование а-галогензамещенных спиртов...................... 9
Реакции конденсации .................................................... 14
Другие методы........................................................... 16
Реакции, протекающие" с раскрытием окисного цикла........................ 20
Общая часть............................................................ 20
Механизм и стереохимическая сторона реакции ........................... 23
Направление реакции раскрытия цикла несимметричных окисей.............. 26
Другие случаи раскрытия цикла .......................................... 31
Восстановление а-окисей.................................................. 33
Окисление а-окисей........................................................ 35
Перегруппировки и реакции расщепления а-окисей........................... 36
Образование карбонильных соединений. Расширение	цикла............ 36
Механизм реакции перегруппировки и предсказание	ее направления ....	37
Декарбоксилирование глицидных кислот.................................... 40
Реакции окисей с магнийорганическими соединениями ........................ 41
Реакции, протекающие с перегруппировками................................ 41
Реакции, не сопровождающиеся перегруппировками......................... 43
Окиси триметиленов........................................................... 44
Литература................................................................... 45
Глава II
ЭТИЛЕНИМИН
Дж. Фретон
Синтезы этиленимина................................................... 51
Получение замещенных производных этиленимина.......................... 51
Замещение у азота этиленимина и его производных....................... 54
Реакция этиленимина и его производных с галогеноводородными кислотами 55
Гидролиз этиленимина и его производных................................ 57
Этиленимин и его производные как алкилирующие средства................ 58
Другие реакции присоединения этиленимина и его производных........... 60-
Восстановление производных этиленимина................................ 61
Стереохимия N-замещенных производных этиленимина...................... 61
Биологическое действие этиленимина и его производных.................. 61
Литература................................................................. 62
550
СОДЕРЖАНИЕ
Глава III
ПРОИЗВОДНЫЕ ДЗЕТА
С. Баллард и Д. Мельстром
Введение.................................................................. 64
Номенклатура .......................................................... 65
Азетидины (триметиленимины).................................................. 65
Получение азетидинов...................................................... 65
Отщепление галогеноводорода от f-галогеналкиламинов.................... 65
Пиролиз диаминов и родственных соединений.............................. 68
Взаимодействие дигалогенпроизводных с амидами или аминами.............. 69
Свойства и реакции азетидинов ............................................ 70
Реакции замещения...................................................... 70
Реакции расщепления.................................................... 72
Четвертичные азетидиниевые соединения........................................ 73
Способы получения ........................................................ 73
Циклизация -у-галогенпропилдиалкиламинов............................... 73
Взаимодействие азетидинов с галогеналкилами ........................... 75
Свойства и реакции азетидиниевых соединений............................ 75
Полимеризация бромидов азетидиния...................................... 76
Пиролиз солей и гидроокисей азетидиния................................. 76
2-Азетидиноны (fi-лактамы)................................................... 78
Способы получения ........................................................ 78
Взаимодействие кетенов с иминами....................................... 78
Взаимодействие кетенов с ароматическими нитрозосоединениями............ 80
Циклизация ^-аминокислот............................................... 80
Циклизация {3-ациламинокислот.......................................... 81
Циклизация сложных эфиров ^-аминокислот при помощи металлоорганических
соединений.......................................................	. . .	82
Взаимодействие анилов со сложными эфирами галогензамещенных кислот . .	83
Взаимодействие изоцианата с диазометаном .............................. 83
Другие р-лактамы....................................................... 83
Реакции р-лактамов ....................................................... 84
Гидролиз.........................................-	................... 85
Другие реакции......................................................... 87
2,4-Азетидиндионы (малонилимиды)............................................. 88
Дзеты (азациклобутадиены или пирикулины)..................................... 91
Литература .................................................................. 93
Г л а в а IV
ФУРАН
Р. Эльдерфилд и Т. Додд
Введение.................................................................. 95
Номенклатура.........................................................	95
Получение производных фурана из углеводов.................................... 96
Синтезы соединений фуранового ряда........................................... 100
Из 1,4-гликолей замыканием цикла.................................... -	100
Из 1,4-дикарбонильных соединений замыканием	цикла..................... 100
Синтезы Фейста-Бенари.................................................. 104
Синтезы из производных пирона.......................................... 106
Реакции присоединения и прямого замещения в ряду	фурана..................... 108
Реакции присоединения ядра фурана...................................... 108
Монозамещенные фураны..................................................... 111
Металлирование........................................................  113
Галогенирование ....................................................... 114
Дизамещенные фураны....................................................... 115
Введение второго заместителя в а-замещенный фуран...................... 116
Введение второго заместителя в фуран, замещеииый в Й-положении......... 118
Тризамещенные фураны...................................................... 120
Тетразамещенные фураны ................................................... 124
Восстановление фурана и его производных...................................... 124
Пиролиз соединений ряда фурана............................................... 128
СОДЕРЖАНИЕ
557
Реакции, приводящие к раскрытию фуранового цикла........................... 132
Окси- и аминопроизводные ряда фурана...........'.......................  .	137
Ненасыщенные 7-лактоны..................................................... 143
Синтезы Д^,т-бутенолидов ............................................ 143
Реакции Д^,т-бутенолидов ............................................ 144
Синтезы Д’^-бутенолидов ............................................. 144
Реакции Д“’^-бутенолидов............................................. 146
Природные фурановые соединения............................................. 147
Фуранкарбоновые кислоты................................................... 153
Фуранмонокарбоновые кислоты.......................................... 154
Фуран дикарбоновые кислоты........................................... 154
Фурантрикарбоновые кислоты........................................... 154
Фурантетракарбоновая кислота ........................................ 154
Реакции фуранкарбоновых кислот....................................... 154
Гомологи фуранкарбоновых кислот ..................................... 155
Карбонильные производные фурана............................................ 157
Альдегиды............................................................ 157
Кетоны .............................................................. 158
Другие производные фурана.................................................. 159
Литература ................................................................ 159
Г л а в а V
химия ТИОФЕНА
Ф. Блике
Введение................................................................ 165
Индофенин.................................................................. 166
Номенклатура............................................................... 166
Тиофен и его гомологи...........................................•.......... 167
Введение заместителей и их свойства ....................................... 170
Галогензамещенные тиофены.................................................	173
Нитро- и аминотиофены...................................................... 178
Окситиофены...............................................................  179
Альдегиды ряда тиофена..................................................... 180
Кетоны ряда тиофена (ацилтиофены).......................................... 181
Тиофенкарбоновые кислоты .................................................. 182
Тиофенсульфокислоты ....................................................... 184
Ртутные производные.......................................................  185
Магнийорганические соединения.............................................. 187
Другие металлические производные........................................... 188
Арнлтнофены................................................................ 188
Алкнлтиофены и их производные.............................................. 189
Дитиенилы и политиенилы.................................................... 190
Тиенильные производные гетероциклических соединений ....................... 191
Ди- и тетрагидротнофены.................................................... 192
Биотин..................................................................... 199
Литература................................................................. 213
Глава VI
ХИМИЯ ПИРРОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
А. Корвин
Введение................................................................ 219
Исторический обзор ........................................................ 219
Строение пиррола .......................................................... 221
Замыкание цикла пиррола...................................................  222
Реакции пиррольных систем.................................................. 224
652
'СОДЕРЖАНИЕ
Аналогии между пирролами и фенолами..................................... 224
Так называемые десмотропные реакции пирролов н фенолов.................. 225
Электронное обоснование аналогии пиррола и фенола....................... 231
Реакции декарбоксилирования н карбонизации ............................. 232
Реакция замещения пиррольной системы.................................... 235
Алкилирование пирролов ............................................... 236
Галогенирование и дегалогенирование................................... 236
Введение альдегидной и кетонной групп ................................ 238
Азопирролы............................................................ 240
Замещение у азота....................................................... 241
Реакции заместителей в пиррольном кольце .................................. 241
Конденсация пиррола........................................................ 244
Дипиррилметаны........................................................ 244
Трипиррилметаны.....................................................   245
Тетрапиррилэтаны н тетрапиррилэтилены................................. 247
Дипнррнлметены........................................................ 248
Синтетические аналоги пигментов желчи ................................ 253
Уробилин и уробилиноген............................................... 253
Соединения типа мезобилирубина и днгидромезобнлирубина................ 254
Мезобиливиолин и мезобнлнродин ....................................... 255
Глаукобилин..........................................................  257
Порфириновая конденсация.............................................. 257
Пи рок оллы........................................................... 260
Дипирролпиридоны ..................................................... 260
Реакции, протекающие с разрушением цикла пиррола..........................  261
Гидрированные пирролы...................................................... 261
Пирролины............................................................. 261
Пирролидины........................................................... 263
Литература.......................'......................................... 264
Глава VII
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАНЫ, ПИРОНЫ, ТИОПИРАНЫ И ТИОПИРОНЫ
Д. Фред
Номенклатура ............................................................... 269
Пираны и пирилиевые соли.............•...................................... 270
Дигидропираны'.............................................................. 272
Получение дигидропирана и его реакции.................................. 272
Дигидропираны как модели в химии углеводов............................. 274
Получение днгндропиранов из а, ^-ненасыщенных альдегидов н кетонов . . . 275
а-Пироны.................................................................... 276
а-Пнрон...............................................................  276
Кумалиновая кислота.................................................... 277
Изодегидрацетовая кислота ............................................. 278
Синтезы полизамещенных а-пиронов....................................... 279
Паракотоин и фенилкумалин.............................................. 281
Глюкозиды морского лука и яды, выделяемые жабами....................... 282
а-Пироны из сахаров и сахарных кислот.................................. 285
Парасорбнновая кислота ................................................ 287
7-Пнроны ................................................................... 287
Структура 7-пиронов.................................................... 287
Дегидрацетовая кислота................................................. 291
Синтезы и свойства алкил- и арнлзамещенных ^-пиронов................... 293
Хелидоновая кислота................................................... 295
Меконовая кислота.....................................................  296
Койевая кислота....................................................... 297
Мальтол............................................................... 298
Составные части корня	кава............................................. 300
Клавацин..........................................•.................... 301
 Тетрагидро-’рпироны.................................................. 302
Тиопираны и тиопнроны....................................................... 304
Тетрагидротиопираны	и	тетрагндротиопироны.......................... 304
1,4-	Тнопнроны........................................................ 306
Литература ................................................................. 307
СОДЕРЖАНИЕ
553
Глава VIII
химия ПИРИДИНОВ
Г. Мошер
Введение................................................................ 311
Структура пиридинового цикла............................................ 312
Часть 1
Реакции пиридинового ядра . . . ........................................... 313
Реакции замещения........................................................ 313
Нитрование............................................................ 313
Реакция Фриделя—Крафтса............................................... 314
Бромирование.......................................................... 314
Реакции замещения при действии свободных радикалов.................... 314
Аминирование.......................................................... 314
Меркурирование........................................................ 315
Реакции с металлоорганическими соединениями........................... 315
Восстановление........................................................ 315
Действие щелочных металлов............................................ 316
Аналогия с нитробензолом.............................................. 316
Реакции замещения у производных пиридина.............................. 318
Реакции присоединения по атому азота..................................... 318
Образование солей .................................................... 319
Комплексообразование ................................................. 319
Окиси пиридинов....................................................... 320
Алкнл- н арипиридиниевые соединения.....................'............. 321
Другие продукты присоединения......................................... 326
Реакции, приводящие к раскрытию пиридинового цикла....................... 327
Введение.............................................................. 327
Окисление............................................................  327
Восстановительное расщепление......................................... 328
Гидролиз пиридиниевых соединений ..................................... 329
Другие реакции раскрытия цикла........................................ 335
Реакции производных пиридина................................................ 335
Галогенпиридины.......................................................... 335
Оксипирйди-ны............................................................ 337
Аминопиридины............................................................ 342
Пиколины................................................................. 344
Синтезы соединений ряда пиридина ........................................... 346
Пирогенетические методы.................................................. 346
Синтезы из алифатических соединений...................................... 349
Глутаконовый альдегид, глутаконовая кислота и их производные.......... 349
Аммиак и ненасыщенные алифатические соединения........................ 351
1,5-	Дикетоны или соединения, их образующие..........................  356
Алифатические азотсодержащие соединения............................... 361
Синтезы нз других циклических соединений ................................ 365
Пироны................................................................ 365
Пирилиевые соли....................................................... 367
Пирролы............................................................... 367
Фураны................................................................ 368
Дегидрирование пиперидинов ........................................... 369
Окисление бензопиридинов . . . ....................................... 369
Синтез из соединений, содержащих пиридиновый цикл........................ 369
Литература.................................................................. 370
Часть 2
Пиридин и его гомологи...................................................... 372
Пиридин.................................................................. 372
Алкил-, алкенил- и	арилпиридины _........................................ 379
Дипиридилы....................”.......................................... 388
Литература.................................................................. 390
Часть 3
Галогевпиридины............................................................. 392
Получение ............................................................... 392
554
СОДЕРЖАНИЕ
Галогенирование......................................................... 392
Синтез из оксипнридинов ................................................ 399
Синтез из аминопиридинов................................................ 399
Реакции.................................................................... 400
З-Галогенпиридины....................................................... 401
2-, 4- и 6-галогенпиридины.............................................. 402
Активация галогена...................................................... 406
Литература.................................................................... 407
Часть 4
Оксипиридины или пиридоны................................................... 408
Синтез оксипиридонов .................................................... 409
Синтез из соединений, не	содержащих	пиридинового ядра................. 409-
Синтез из соединений пиридинового	ряда................................. 411
Реакции................................................................  413-
З-Оксипиридины ........................................................ 413
2- и 4-оксипиридины.................................................•	415
Диоксипирндины........................................................... 417
Триоксипиридины.......................................................... 418
Литература................................................................. 418-
Часть 5
Нитропиридины............................................................ 419s
Нитрование пиридинов................................................... 419
Нитроаминопиридины....................................................  420
Нитрооксипиридины...................................................... 422
Литература...............................................................  424
Часть 6
Аминопиридины.............................................................. 424
Синтез.................................................................. 424
Аминирование.......................................................... 424
Перегруппировки Гофмана и Курциуса.................................... 425
Замена галогена ...................................................... 426
Нитрование и восстановление .......................................... 428
Другие методы......................................................... 428
Реакции................................................................. 428
Нитрование............................................................ 428
Галогенирование ...................................................... 429
Сульфирование........................................................ ' 430
Диазотирование ...................................................		430
Азосочетание.......................................................... 431
Диаминопиридины......................................................... 431
Триаминопиридины........................................................ 432
Сульфидин............................................................... 432
Пирибензамин............................................................ 433
Литература................................................................. 433
Часть 7
Цианпиридины............................................................... 434
Получение............................................................... 434
Реакции................................................................. 435
Рицинин ................................................................ 435
Литература...............................................................   437
Часть 8
Пиридинкарбоновые	кислоты................................................. 437
Введение................................................................. 437
Получение................................................................ 439
Реакции ................................................................  442
Замещенные пиридинкарбоновые кислоты..................................... 445
СОДЕРЖАНИЕ	555-
Дикарбоновые кислоты................................................. 446
Аминокарбоновые кислоты.............................................. 448
Оксикарбоновые кислоты............................................... 450
Другие карбоновые кислоты............................................ 451
Литература................................................................. 452
Часть 9
Производные пиридина, замещенные в боковой цепи........................... 453-
Спирты.................................................................. 453
Альдегиды............................................................... 456
Кетоны.................................................................. 458
Кислоты, содержащие карбоксильную группу	в	боковой цепи............... 461
Амины с аминогруппой в боковой цепи..................................... 463
Реакции присоединения к 2-винилпиридину................................. 464
Пиридоксин.............................................................. 465
Литература................................................................. 472
Часть 10
Производные пиридина,	содержащие серу...................................... 473
Меркаптопиридины........................................................ 473
Сульфокислоты ряда	пиридина.......................................... 475
Литература................................................................. 476
Часть 11
Производные пиридина, содержащие мышьяк..................................... 477
Литература.................................................................. 479
Глава IX
ПИПЕРИДИНЫ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ ПИРИДИНЫ
Г. Мошер
Введение................................................................. 480
Дигидропиридины............................................................. 482
Тетрагидропиридины......................................................•	486
Пиперидины.................................................................. 490
Синтез................................................................... 490
Восстановление соединений ряда пиридина............................... 490
Реакции замыкания цикла по атому азота................................ 498
Замыкание цикла с образованием новой связи	между углеродными атомами .	508
Замыкание цикла пиперидина более чем из двух	компонентов........ 511
Синтезы из других циклических соединений.............................. 513
Бициклические производные пиперидина.................................. 514
Реакции пиперидинов ..................................................... 515
Нормальные реакции пиперидина как вторичного	амина ........... 515
Реакции с размыканием цикла.............................................. 517
Реакции с участием заместителей в ядре пиперидина........................ 519
Литература..............................................................     523
Предметный указатель.......................................................  528
Редактор К. Ю. НОВИЦКИЙ
Художник Н. П. Пешков
Технический редактор Б. М. Ильин
Сдано в производство 10/XI 1952 г.
Подписано к печати 7/III 1953 г.
А 02060. Бумага 70 X 1081/ц
= 17,4 бум. л. 47,6 печ. л.
Уч.-издат. л. 53,7. Изд. № 3/1342
Цена 39 р. 60 к. Зак. 605.
16-я тип. Главполиграфиздата при .
Совете Министров СССР.
Москва, Трехпрудный пер., 9.