Синтез новых физиологически активных соединений - Мнджоян А.Л.

Автор: Мнджоян А.Л.

Теги: органическая химия химия фармакология

Год: 1980

Похожие

Химико-фармацефтический журнал

Синтетические лекарственные средства

Аминокетоны. (Экспериментальное и клиническое изучение)

Мастерские науки

Текст

Z a 5 11 U 'i U1 U U 2 <И,8Л1‘0,вЛ1»ЪЪЪР b «.UUn-blTI’lL
uchusawum ццрпрр о-гпсь сииъсаъиш-г u. i.. иъдпзиъь илчил.
ъпьрр орч-иъццаъ -Рьи гизь m.irsbsni’S
fobgl-III JIWilbl) UAiSH,
ъш1 иъазпьр-впьъъьеь
и г ъ г* ь я
дилмилил и и Z % и. znj.sv.rv.49flh0-sni't>
b РЬЧИЪ 1980
АКАДЕМИЯ НАУК АРМЯНСКОЙ ССР
ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ
тонкой органической химии им. л. л. МНДЖОЯНА
СИНТЕЗ
НОВЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ИЗДАТЕЛЬСТВО АН АРМЯНСКОЙ ССР
ЕРЕВАН 1980
547 индекс ББК 24.2
С 387
Редакционная коллегия:
В. Г. АФРИКЯН (ответств. ред.|. Э. А. МАРКАРЯН, С. А, ВАРТАНЯН,
В. А. МНАЦАКАНЯН. О. Л. МНДЖОЯН, Г. Л. ПАПАЯН
Синтез новых физиологически активных соеди-
С387 нений.—Ереван: Изд-во АН АрмССР, 1980.—227 с.„
диагр., рисунки.
Сборник содержит работы академика А. Л. Мнджояна в
области изыскания новых физиологически активных соедине-
ний. Значительное место занимают те труды, в которых отра-
жены результаты проведенных видным армянским ученым и
руководимым им коллективом исследований, завершившихся
созданием и внедрением в медицинскую практику таких эф-
фективных лекарственных средств, как ганглерон, квате-
рон и др.
Рекомендуется для научных работников, преподавателей
вузов, фармакологов, фармацевтов, а также для широкого
круга химиков-органиков.
1807000000
С 93—77
703(02)80
© Издательство АН Армянской ССР, 1980.
547
ББК 2-42
Академик АН Армянской ССР
А. Л. Мнджоян
(1904 — 1970)

ОТ РЕДАКЦИИ
Из многочисленных трудов А. Л. Мнджояна в настоя-
щее издание вошли те разделы его исследований в области
изучения связи между строением и биологическим действи-
ем органических соединений, которые, наряду с их теорети-
ческим значением, привели к внедрению в клиническую ме-
дицину новых отечественных лекарственных препаратов.
Практическая нацеленность работ является направляющим
примером для исследователей, принимающих участие в раз-
работке данной проблемы.
В сборнике изложено содержание основных опублико-
ванных работ А. Л. Мнджояна, сгруппированных по шести
разделам:
I. Пара-алкоксибензойные кислоты и их производные
как холинолитические вещества.
2. Производные дикарбоновых кислот.
3. Замещенные уксусные кислоты в синтезе холинолити-
ческих соединений.
4. Производные фурана.
5. Исследования в области аминов и их производных.
6. Пенициллин и некоторые его полусинтетические ана-
логи.
В каждом разделе, работы сгруппированы в той после-
довательности, в которой они опубликованы в соответствую-
щих статьях. В конце каждого раздела приведен список
опубликованных трудов.
Сборник открывается кратким очерком жизни и дея-
тельности А. Л. Мнджояна (сост. В. Е. Бадалян, В. Г. Аф-
рикян).
Работу подготовили: В. Г. Африкян (глава I), О. Л.
Мнджоян (глава II), Г. Л. Попаян (глава III), Э. А. Марка-
рян (глава IV), В. Е. Бадалян (глава V), Ш. Л. Мнджоян
(глава VI).
5
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ А. Л. МНДЖОЯНА
Арменак Левонович Мнджоян принадлежал к числу
людей, щедро и разносторонне одаренных природой: в нем
блестяще сочетались крупный исследователь, ученый, педа-
гог, общественный деятель, большой организатор. Своей неу-
томимой энергией, силой дарования, научной интуицией и
талантом организатора он заложил в Армении основу целого
научного направления (изучение связи между строением и
биологическим действием органических соединений).
Деятельность А. Л. Мнджояна может служить приме-
ром беззаветного служения науке и Родине. Его жизнь—это
бесконечный поиск, самоотверженный труд во имя жизни и
возвращения трудоспособности людям.
А. Л. Мнджоян был выдающимся представителем со-
ветских химиков. Наделенный высоким сознанием долга, он
строго относился к себе и требовал того же от других. Он
вдохновлял всех своим примером, трудолюбием, своей горя-
чей любовью к пауке. Каждому работавшему с ним хотелось
быть достойным своего учителя и руководителя.
Арменак Левонович Мнджоян родился 23 ноября 1904 г.
в селе Сарикамыш Карсской области (ныне Турция). Свою
трудовую деятельность он начал еще во время учебы в
школе, работая учеником аптекаря в Александрополе (ны-
не Ленинакан). В 1922 г. он переезжает в Ереван и работает
ассистентом, рецептаром, контролером в Системе Республи-
канского аптекоуправления Министерства здравоохранения
Армянской ССР. Благодаря своей исключительной энергии и
организаторскому таланту он создает в системе Аптеко-
управления научно-исследовательскую и производственную
лаборатории. Начав свою трудовую и научную деятельность
G
с лекарственных веществ, А. Л, Мнджоян ни разу не изме-
нил им. Всю свою жизнь он посвятил благородной задаче
изыскания новых лекарственных препаратов и их внедрения
в практическую медицину.
В 1928 г. А. Л. Мнджоян оканчивает Московский хими-
ко-фармацевтический институт, а в 1933 г.—медицинскии
факультет Ереванского государственного университета. Со-
четание двух специальностей—химика и врача—облегчает
поставленную перед ним трудную задачу: путем синтеза го-
мологических рядов новых органических соединений изучить
связь между их строением и действием с целью отбора но-
вых отечественных лекарственных средств. Эта практическая
направленность исследований и внедрение полученных ре-
зультатов в медицинскую практику является характерной
чертой научной деятельности А. Л. Мнджояна.
В первых же работах по изучению растительного покро-
ва Армении, горючих сланцев, отходов сыроваренных заво-
дов и др. проявляется практическая нацеленность его иссле-
дований с точки зрения рекомендаций для производства пре-
паратов альбихтола, камфоры, гераниевого масла, молочно-
го сахара.
В течение всей жизни А. Л. Мнджоян вел педагогиче-
скую работу: с 1961 по 1946 год руководил кафедрой органи-
ческой химии Ереванского медицинского института и одно-
временно, с 1938 по 1950 г., аналогичной кафедрой Ереван-
ского государственного университета. Много сил и энергии
вложил Арменак Левонович в дело подготовки научных кад-
ров республики. За время своей многолетней педагогической
деятельности он вырастил сотни научных работников, вра-
чей и педагогов, многие из которых заняли руководящие
посты в промышленности, научно-исследовательских инсти-
тутах и высших учебных заведениях Армении.
Обладая исключительной эрудицией, прекрасной па-
мятью, непрерывно следя за всеми новейшими достижениями
химии, он, благодаря своему ораторскому таланту, превра-
щал лекции в праздник, которого все ждали с большим не-
терпением. Его многочисленные лекции, доклады и выступ-
ления, простые и ясные по форме, всегда были очень инте-
ресны, содержательны и встречались самой различной ауди-
торией с нескрываемым интересом. Прямота, полное отсут-
ствие позы, ясность суждений и широта взглядов невольно
покоряли слушателей. Придавая большое значение подго-
7
товке кадров по профилю химии' биологически активных
соединений, А. Л. Мнджояи в 1959 г. впервые создал при
химическом факультете Ереванского государственного уни-
верситета цикл тонкого органического синтеза.
А. Л. Мнджояи не ограничивался только преподавани-
ем в вузах, он часто выезжал на заводы и в научные уч-
реждения с докладами, лекциями и консультациями. Талант
лектора и творческий энтузиазм всегда привлекали к нему
способную молодежь, для которой он был замечательным
руководителем и воспитателем.
В годы Великой Отечественной войны А. Л. Мнджояи
организовывает специальную химическую лабораторию, где
под его непосредственным руководством осуществляется
синтез целого ряда нужных фронту и тылу медицинских пре-
паратов. Эта небольшая лаборатория в 1945 г. решением
Совета Министров СССР и Совета Министров Армян-
ской ССР реорганизуется в химико-фармацевтическую лабо-
раторию Министерства медицинской промышленности СССР.
Учитывая важность и актуальность проблем, которыми за-
нималась лаборатория, решением правительства в 1955 г.
она была передана в систему Академии наук Армянской
ССР и переименована в Институт тонкой органической хи-
мии, бессменным директором и научным руководителем ко-
торого А. Л. Мнджояи оставался до конца своей жизни.
Начиная исследования в области связи между строени-
ем и действием органических соединений, А. Л. Мнджояи
был твердо убежден, что это новое направление по синтезу
лекарственных средств будет иметь успешное и плодотвор-
ное развитие только при совместной творческой работе спе-
циалистов смежных дисциплин—химии, физической химии,
фармакологии, химиотерапии и физиологии. Исходя из этих
положений, им была тщательно продумана структура Ин-
ститута тонкой органической химии, в котором, кроме хими-
ческих лабораторий, были организованы фармакологический,
химиотерапевтический, физико-химический отделы. Такая
организация работ позволяла, с одной стороны, производить
поиск новых лекарственных средств и, с другой,—накоплять
экспериментальный материал для обобщения данных в ас-
пекте зависимости биологического действия соединений от их
строения.
Для скорейшего же внедрения синтезированных препа-
ратов в жизнь в составе Института был создан технологиче-
8
ский отдел, где на опытно-наработочных установках произ-
водился полупромышленный выпуск1 допущенных к практи-
ческому применению новых препаратов. Таким образом, Ин-
ститут не только создавал новые отечественные препараты,,
но и снабжал ими медицинские учреждения.
Признанием научных и организаторских заслуг А. Л.
Мнджояна было избрание его в 1953 г. в действительные чле-
ны АН Армянской ССР и в 1953-—1960 гг. вице-президентом
АН республики.
С организацией химико-фармацевтической лаборатории
начались систематические исследования А. Л. Мнджояна в
области биологически активных соединений. Они охватыва-
ют различные разделы органической химии—синтез произ-
водных п-алкокснбензойных, двуосновных карбоновых, заме-
щенных уксусных и многих других кислот. Были разработа-
ны методы синтеза различных аминоспиртов, аминов, диами-
нов симметричного и несимхметричного строения, уретанов,,
производных гетероциклических систем: изохинолина, те-
трагидроизохинолина, фурана, тетрагидрофурана, бензофу-
рана, бензодиоксана, пиридина, пирролидина, полусинтети-
ческих пенициллинов и многих других.
В результате было получено огромное число новых, не
описанных в литературе, соединений, из которых внедрены в
практическую медицину ряд препаратов, в частности дити-
лин, субехолин, ганглерон,'кватерон, арпенал,-месфенал, ме-
бедрол, фубромеган, налецин, «бротилин и др.
В ходе исследований по синтезу биологически активных
соединений были разработаны многочисленные методы полу-
чения различных исходных и промежуточных веществ. Мето-
ды синтеза соединений гетероциклического ряда, имеющие
препаративное значение, вошли в издаваемые институтом
сборники «Синтезы гетероциклических соединений». Еще при
его жизни было издано 8 выпусков этих сборников. Они
нашли широкое распространение как у нас в стране, так и
за рубежом (четыре первых выпуска уже изданы на англий-
ском языке в Англии и США).
Результаты работ Института сказались на развитии в
республике ряда новых направлений в промышленности ор-
ганического синтеза. Были созданы заводы химических
реактивов, синтетических химико-фармацевтических препа-
ратов и витаминный.
9
А. Л. Мнджояном было опубликовано свыше 250 работ,
получено более 20 авторских свидетельств. Под его редакци-
ей и при непосредственном участии изданы сборники «Биологи-
ческие свойства химических соединений», содержащий дан-
ные по зависимости биологических свойств ряда производ-
ных бензола, фурана и бензимидазола от их строения, «Ди-
тилин и опыт его клинического применения», «Ганглерон и
опыт его клинического применения», «Кватерон и опыт его
клинического применения», «Арпенал и опыт его клиниче-
ского применения», обобщившие результаты клинических ис-
пытаний синтезированных в институте препаратов.
* В течение многих лет А. Л. Мнджоян являлся главным
редактором «Известий АН Армянской ССР» (химические
науки), членом редколлегии «Докладов АН Армянской
ССР». На посту вице-президента, затем с 1964 по 1967 гг.
академика-секретаря отделения химических наук и члена
ученых советов ряда научно-исследовательских и высших
учебных заведений он проводил большую научно-организа-
ционную работу.
А. Л. Айнджоян активно участвовал в общественной жиз-
ни республики, неоднократно избирался в различные совет-
ские и партийные органы, и где бы ни работал, он страстно
пропагандировал науку, которой отдавал себя без остатка
и которой посвятил всю свою жизнь.
Партия и правительство высоко оценили научную, прак-
тическую, педагогическую и общественную деятельность
А. Л. Мнджояна, удостоив -его высокого звания Героя Со-
циалистического Труда и наградив тремя орденами Ленина,
орденом Трудового Красного Знамени и рядом медалей.
Все знавшие Арменака Левоновича неизменно относи-
лись к нему с огромным уважением, высоко ценя его исклю-
чительные способности, знания и опыт, принципиальность,
неиссякаемую энергию и инициативу.
А. Л. Мнджоян ушел из жизни 21 февраля 1970 г., пол-
ный сил и энергии: годы и болезнь не омрачили его жизне-
радостный и яркий образ. Много творческих планов
осталось неосуществленными. Их выполнение, как эстафету,
он передал своим многочисленным ученикам, всему коллек-
тиву созданного им института, носящего ныне его-имя.
10
ГЛАВА I
ПАРА-АЛКОКСИБЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ
ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ
ВЕЩЕСТВА
Развитие советской биологии, в частности медицины, на
базе павловского наследия привело к пониманию многих
патологических явлений, происходящих в организме челове-
ка' а следовательно, и к разработке реальных путей борьбы
с ними,
И. П. Павлов, придавая большое значение химическим
процессам, протекающим в живом организме в норме и при
патологических его состояниях, неоднократно ставил вопрос
о необходимости их глубокого изучения, В связи с этим
еще в 1895 г. он писал:
«Определение всего отношения живого организма к все-
возможным химическим веществам, конечно, ближе всего
подвинет нас к выяснению химической основы жизни, в чем
заключается одна из конечных задач физиологии».
Развитие павловских идей привело к открытию одного
из замечательных химических процессов нервной системы—
передачи нервных импульсов через медиатор ацетилхолин.
Это открытие привело к представлению о том, что в инерви-
руемых структурах существуют биохимические системы,
способные взаимодействовать с ацетилхолином, выделяю-
щимся на нервных окончаниях. Вследствие этого в инервиру-
емой системе развивается или возбуждение, или торможение
функции.
Для обозначения этих систем, чувствительных к ацетил-
холину (холинореактивная система С. В. Аничкова), поль-
зуются термином холинорецептор.
11
Было показано, что холинорецепторы могут взаимодей-
ствовать не только с ацетилхолином, но и с чуждыми орга-
низму химическими веществами. При этом одни из них воз-
буждают соответствующие нервы (холинопозитивные веще-
ства), другие блокируют холинорецепторы (холинонегатив-
ные вещества).
На основе развития этих биохимических представлений
и реальных потребностей практической медицины начали
развиваться поисковые работы по синтезу и изучению холино-
позитивных и холинонегативных свойств органических соеди-
нении.
Так как многие заболевания характеризуются гиперфунк-
цией холинергических систем, то ослабление тонуса соот-
ветствующих холинергических нервов, нормализация функ-
ции холинергических синапсов в вегетативной и, в особенно-
сти, в центральной нервных системах является одной из
задач современной медицины. В связи с этим представляет
интерес изыскание препаратов, способных уменьшать чув-
ствительность тех или иных групп холинорецепторов к аце-
тилхолину, т. е. холинонегативных препаратов.
Тесная связь холинорецепторов с основными биохимиче-
скими процессами ипервируемой клетки неизбежно приводит
к серьезным различиям между холинорецепторами разных
тканей. Общегй чертой всех холинорецепторов, независимо от
того, в каких органах и тканях они расположены, является
их выраженная способность «реципировать» ацетилхолин,
т. е. вступать с ним в реакцию. Однако, в зависимости от
химизма клетки, частью которой является холинорецептор,
холинорецепторы разных клеток, разных- тканей сильно от-
личаются друг от друга. Эти отличия настолько существен-
ны, что именно ими необходимо умело пользоваться химикам
и фармакологам при изыскании лекарственных средств, из-
бирательно действующих на те или другие группы холино-
рецепторов.
Лекарственные средства, избирательно выключающие
только одну небольшую группу холинорецепторов, могут
быть ценными средствами для лечения заболеваний, связан-
ных с гиперфункцией этой группы холинорецепторов, не на-
рушая при этом нормальные функции других многообразных
холинергических структур и не вызывая других побочных
эффектов. Кроме того, с помощью сугубо избирательно дей-
ствующих средств увеличивается возможность исследования
12
биохимических процессов, протекающих на данном участке
при нормальном и патологическом состояниях, что, безуслов-
но, облегчает задачу выявления и установления интимных
процессов в патологических случаях.
Известно, что «Н»-холинорецепторы (никотиночувстви-
тельные) в различных тканях блокируются различными ве-
ществами, что свидетельствует о серьезных различиях в био-
химической природе этих рецепторов. Таким образом, хол.и-
норецепторы каждой ткани отражают своеобразие химизма
данной ткани, что особенно ясно выявляется при исследова-
нии действия холинонегативных (холинолитических) ве-
ществ на различные холинорецепторы.
Все «Н»-холинорецепторы возбуждаются никотином,,
однако для блокады разных «Н»-холинорецепторов нужны
различные вещества. Так, кураре легко блокирует «Н»-холи-
норецепторы скелетных мышц, но холинорецепторы того же
никотинового типа, расположенные в вегетативных ганглиях,,
уже гораздо труднее парализуются — блокируются при по-
мощи кураре, а холинорецепторы клеток центральной нерв-
ной системы вообще практически невозможно блокировать
кураре.
Другим * примером избирательного действия на одну
группу «Н»-холинорецепторов может служить тетраэтилам-
моний (ТЭА), который легко блокирует «Н»-холинорецепто-
ры вегетативных ганглиев и практически не действует на
холинорецепторы скелетных мышц, ибо для блокады при
помощи ТЭА требуются дозы, вдвое превышающие смер-
тельные. Избирательность действия ТЭА простирается еще
далее. Этот препарат в определенных условиях легче блоки-
рует ганглии парасимпатической нервной системы, чем.
ганглии симпатической системы, а «Н»-холинорецепторы
мозгового слоя надпочечников, филогенетически очень
близкие «Н»-холинорецепторам ганглиев, совсем мало
чувствительны к ТЭА. Значит, даже в пределах одной узкой
«подгруппы» никотиновых холинорецепторов—«подгруппы»
вегетативных ганглий—можно выявить значительные разли-
чия в чувствительности к блокирующим, холинонегативным
веществам.
Эти два примера достаточно ясно показывают, что меж-
ду различными «Н»-холинорецепторами есть довольно су-
щественные биохимические различия, позволяющие лекарст-
венным препаратам избирательно действовать только на од-
13
ну определенную группу рецепторов, не меняя существенно
состояния остальных рецепторов того же типа.
В связи с установлением избирательности действия ле-
карственных средств и . неотложными нуждами практической
медицины у нас в Союзе и за рубежом широким фронтом
развернулись исследования по синтезу физиологически ак-
тивных препаратов—новых, более эффективных лекарствен-
ных средств.
С этой точки зрения представляет интерес изыскание
блокирующих агентов таких специфических холинергических
структур, нарушения нормальной функции которых вызыва-
ют спазмы мозговых, сердечных, почечных и др. сосудов. Эти
заболевания в подавляющем большинстве еще являются би-
чом человечества и наряду с раком уносят огромное число
жертв.
Накопившийся в Институте тонкой органической химии
АН Арм. ССР экспериментальный материал по синтезу орга-
нических соединений холиволитического действия, осущест-
вленному под руководством А. Л. Мнджояна, свидетельствует
о том, что эти свойства присущи не только аминоэфирам дву-
замещенных уксусных кислот, но и ряду других типов орга-
нических соединений, сильно отличающихся по своему хими-
ческому строению как от ацетилхолина, так и от его антаго-
ниста—атропина.
Известно, что в физиологически активных природных
продуктах наиболее часто встречаются вещества, которые по
строению представляют собой аминоэфиры. В таких соеди-
нениях, как, например, кокаин, атропин, аминоспиртовая
часть может быть сложного строения. Встречаются и веще-
ства с более простым строением аминоспиртовой части, как
холин,, коламин.
Высокая биологическая активность алкалоидов и аце-
тилхолина послужила основой для синтеза большого числа
аминоэфиров, в которых исходными структурами являлись
ацетилхолин, атропин, кокаин и др. В синтезах использова-
лись аминоспирты, входящие в строение природных продук-
тов, или структурно сходные с ними.
Изучение зависимости биологических свойств органиче-
ских соединений от их химического строения на основе анали-
за литературного материала и исследований, проводимых в
ИТОХ, показало, что биологическая активность наиболее
14
сильно выражена в веществах, содержащих азот в виде ами-
но- и амидогруппировок.
С целью глубокого и разностороннего исследования воп-
роса связи строения с действием в ряду аминоэфиров был
предпринят синтез многих серий новых веществ — производ-
ных пара-алкоксибензойных кислот, обладавших, по данным
литературы, местноанестезирующими свойствами. Синтези-
ровались строго дифференцированные гомологические ряды,
отличающиеся друг от друга небольшими структурными из-
менениями, которые, отражаясь на физико-химических свой-
ствах соединений, неизбежно должны были повлиять на силу
и направление их действия.
Выбор пара-алкоксибензойных кислот определялся ин-
тересом к ним многих исследователей, начиная с сороковых
годов, однако поиски биологически активных соединений
носили односторонний характер, ограничиваясь изучением
только местноанестезирующей активности аминоэфиров этих
кислот.
Следует отметить, что в синтезах аминоэфиров вообще,
наряду с широкой вариацией кислотных остатков, строению
аминоспиртов не придавалось никакого значения. В подав-
ляющем большинстве случаев используемыми аминоспирта-
ми являлись диметил- и диэтиламиноэтанолы. Как было по-
казано на многих примерах в исследованиях ИТОХ, пожа-
луй, этим обстоятельством и объясняется некоторый застой
и однообразие результатов в области синтеза биологически
активных соединений в ряду аминоэфиров.
Если в таком плане рассмотреть производные хотя бы
пара-алкоксибензойных кислот, то из множества полученных
и изученных за рубежом аминоэфиров, кроме нескольких
препаратов анестезирующего действия (интракаин, сурфа-
каин и др.), ничего не было предложено в качестве лекарст-
венных средств для применения в практической медицине.
Положительные результаты в ИТОХ были достигнуты,
когда в основу поисков биологически активных веществ бы-
ли положены такие принципиальные вопросы, как отход от
структуры холина, тропина и других аминоспиртов, встреча-
ющихся в природных продуктах, а также изменение в широ-
ких пределах строения аминоспиртов с целью предотвраще-
ния быстрого гидролиза, которому в живом организме под-
вергаются диалкиламиноэтиловые аминоэфиры под действи-
ем ложной и истинной холинэстераз, или, по крайней мере.
15
уменьшение скорости гидролиза. Такие изменения, возможно,
могли отразиться на направленности действия препаратов
на разные участки нервной ткани: парасимпатические, сим-
патические ганглии и другие нервные элементы.
Поскольку совершенно определенно сложились пред-
ставления о химической природе передачи нервных импуль-
сов, одним-из передатчиков которых является ацетилхолин,
патологические состояния в отдельных звеньях нервной си-
стемы можно регулировать веществами, стимулирующими
ацетилхолин, либо тормозящими его.
Исследования в области аминоэфиров были начаты в
свете этих представлений, поэтому применяемые ранее мно-
гими авторами—Ремоном и Шорле [1], Мак-Элвайном [2] и
др.—пара-алкоксибензойные кислоты для получения только
анестезирующих веществ в работах ИТОХ стали исходными
продуктами в синтезах холинолитических, ганглиоблокирую-
щих средств.
С целью проверки - предположений о значении амино-
спиртов в биологической активности препаратов в синтезах
были использованы аминоспирты различного состава и стро-
ения [3—7]:
RO-<^ ^>-COOR' - R"X
R^ алкилу (Ci—Cs, включая радикалы изо-строения)
R"=диметил,-диэтил аминоэтанолам
диметил,-диэтил а метиламиноэтанолам
диметнл,-диэтил р метиламиноэтанолам
диметил,-диэтил аминопропанолам
диметил-, диэтил-а-метиламинопропанолам
а, Р-диметил--(-диметил-, диэтил аминопропанолам
Фармакологические исследования этих групп препа-
ратов, проведенные в отделе фармакологии ИТОХ Н. Е. Ако-
пян и Р. А. Алексаняном, выявили выраженные холиноли-
тические свойства их гидрохлоридов и четвертичных аммо-
ниевых солей. При этом, в зависимости от состава и строе-
ния каждого гомологического ряда, меняется как сила хо-
линолитического действия, так и направление действия на
никотиновые и мускариновые рецепторы.
На основе полученных данных установлено, что исполь-
зование взамен холина аминоспиртов другого состава и
16
строения, даж: в синтезах давно признанных холннолити-
ков—производных двузамещенных уксусных кислот, усили-
вает и удлиняет продолжительность действия в связи с мед-
ленным гидролизом чуждых организму аминоспиртов.
Для изучения влияния строения аминоспиртов на ско-
рость гидролиза аминоэфиров были получены различные
аналоги ацетилхолина—аминоэфиры уксусной кислоты и
амшюспиртов различного строения, применяемые в синтезах
холинолитиков. Степень гидролизуеМости этих эфиров под
действием ложной и истинной холинэстераз подтвердила
приведенные выше представления. Получилась определен-
ная картина зависимости скорости и степени гидролиза от
•строения аминоспиртов.
Выявленные на примере этих простых производных ук-
сусной кислоты закономерности во многих случаях совпада-
ли с данными, полученными в ряду аминоэфиров пара-алко-
ксибензойных кислот.
Из производных этих кислот наиболее активными холи-
нолитическими соединениями оказались гидрохлориды и
четвертичные аммониевые соли а, р-диметил-7-диалкилами-
нопропиловых эфиров, в частности
R'
-COOCH(CH3)CH(CH3)CHr--N(
К
п-изобутоксибензойной кислоты, которые по холинолпти-
ческим свойствам превышали во много раз свои холиновые
аналоги.
СН
COOCH2CH2N
Сравнение никотинолитической активности гидрохло-
ридов этих эфиров дает следующую картину действия
(диагр. 1).
Как видно из диаграммы, эфиры диалкиламиноэтанолов
не снимают ацетилхолиновую контрактуру в концентрации
1 * 10~7 г/мл, тогда как эфиры а,р-диметил-7-диалкиламино-
пропанолов снимают: 7-диметиламинопроизводное на 50%, а
7-диэтиламинопроизводное на 100%.
17
2—304
ДЕЙСТВИЕ НА „Н РЕЦЕПТОРЫ
Диаграмма 1. Изменение никотинолитического действия аминоэфиров пара-
алкоксибензойной кислоты. По оси абсцисс: изменение аминоспиртового ра-
дикала; препараты испытывались в конц. 1 • 10~7г/мл.По оси ординат: про-
цент снижения ацетилхолинового сокращения прямой мышцы живота
лягушки.
Высокий холинолитический эффект диэтиламинопроиз-
водного указывает на значение состава и строения амииоспир-
тов и степень активности вещества, обладающего избира-
тельно направленным действием на определенные холиноре-
цепторы.
<Н3 /““\
\сн-сн2о- <f -СООСН(СН3)СН(СН3)СН2—N(C2H5)2.HC1
€11/
Насколько сильно влияют небольшие структурные изме-
нения в строении аминоспиртовой части молекулы на актив-
ность препаратов, можно видеть на примере трех изомерных
веществ этого ряда [8].
СН3 /—\
\сН-СН2О-<^ Ч—COOCH2C(CH3)2CH,N(C2H5)2.HC1
сн/ \=/
f
СН3 /—\
^>СН--СН2О-<^ СОО—С(СН3)2-СНг-CH2-N(C,H5)2-HC1
СН3
СН3- ,—.
\сн-сн3о-# \-СОО-СН(СН3)-СН(СН3) CH2-N(C2H5)2*HC1
<сн/ \—/
Все три препарата являются аминоэфирами п-изобуток-
•сибензойной кислоты и отличаются друг от друга только
разным расположением метильных групп в аминопропило-
вом остатке. Такая перестановка метильных радикалов из
«-положения в р- и наоборот отражается не только на физи-
ко-химических, но и на никотинолитических свойствах соеди-
нений (диагр. 2).
Первый препарат снимает ацетилхолиновую контрактуру
на 8%, второй—на 53% и только третий снимает ее полно-
стью на 100% с продолжительностью в 160 минут.
Таким образом, наиболее активным строением для вы-
раженного никотинолитического действия обладает гидрохло-
рид а, р-диметил-у-диэтиламинопропилового эфира п-изо-
бутоксибензойной кислоты.
19
Диаграмма 2. Подробное пояснение см. к диаграмме 1.
20
С целью проверки влияния алкильного радикала в ал-
коксигруппе на никотинолитические свойства веществ были
получены три вещества изомерного строения с изменениями,
проведенными за счет бутоксирадикала в кислотной части
молекулы.
СН3ч >—
/>СН—СН2О—^COOCH(CH3)CH(CHJCH2 N(C2H5)2.HCl
CII3'
CHj—CH3-CHO-^ ^-СООСН(СН3)СН(СН3)-СН,-\:(С2Н5),-НС1
СН3 =
CH3(CH2J3-O-^ ^-COO-CII(CHj)—СН(СН3)-СН,-\:(С,Н5),-НС1
Сравнение никотинолитических свойств препаратов даст
следующую картину действия (диагр. 3).
В этом случае также строение алкоксирадикала сущест-
венно влияет на активность препаратов. Наиболее активным
оказался аминоэфир с первичноизобутильным радикалом,
который снимал ацетилхолиновую контрактуру в концентра-
ции 1 • 10 *. Эта структура была благоприятной и с точки
зрения токсичности, а также в химическом отношении, так
как образовывала лучше кристаллизующиеся соли: гидро-
хлориды, цитраты и четвертичные аммониевые основания.
Замена в аминоэфирах этильных радикалов, стоящих у
азота, на метильные, снижает активность.
Такое положение, вопреки указаниям других исследова-
телей, нельзя считать закономерным. Коррегированием мо-
лекулы аминоэфира в целом, путем перестановки алкильных
радикалов определенного значения из аминоспиртовой части
в кислотную, можно добиться стабилизации биологических
свойств.
В этом можно убедиться при сравнении двух аминоэфи-
ров с одинаковым молекулярным весом.
М-321,5
\cno-/ Ч-СОО—СН(СН3) -СН(СН3)~СН2 -N(C2H5),- HCI
сн/ >—/
21
ДЕЙСТВИЕ НА „Н” РЕЦЕПТОРЫ
Диаграмма 3. Подробное пояснение см. к диаграмме I.
22
Гидрохлорид г, !3-диметил- [ диэтиламинопропилового
эфира п-изопропоксибензойной кислоты в концентрации
1-10 " снимает ацетилхолиновую контрактуру на 95%. При-
мерно таким же эффектом обладает его изолог—гидрохло-
рид а,р- диметил--(-диметиламинопропилового эфира п-изо-
амилоксибензойной кислоты (97%).
сн3
\сн-сн2-сн,о
сн/
-СООСН(СН3)СН(СН3)СН3- N(CH3)2• НО
Хотя гидрохлорид я.р-диметил- -f.-диэтил аминопропилово-
го эфира п-изопропоксибензойной кислоты
сн __ М=321,5
\сно-/ Ч—COO-CH(CH3)-CH(CHj)— CH,-N(C2H5)2-HCl
сн/
по сравнению с диметильным аналогом
си ___ . М =293,4
^СНО-<^ СООСН(СН3)-СИ(СН3)-СН, -N(CH3)-.HC1
СН/
действует гораздо сильнее, однако при сравнении биологи-
ческих свойств препаратов следует учитывать их общее
строение, поскольку оно является предопределяющим факто-
ром физико-химических и биологических свойств каждого
соединения и, в свою очередь, решает дальнейшую судьбу
препарата с точки зрения практического применения.
Этот последний препарат, снимающий ацетилхолиновую
контрактуру на 57%, можно сравнить лишь с его изологом,
я,р-диметил-7-диэтиламинопропиловым эфиром п-метокси-
бензойной кислоты,
__________ 293,4
СН3О ^>-СОО-СН(СН3)-СН(СН3) -CH2-N(C2H5)2 -НО
который снимает эту контрактуру только на 30%.
23
Таким образом, для обеспечения высокого биологиче-
ского эффекта, помимо наличия определенного количества и
типа элементов и групп, необходимо также их удачное со-
четание в единой молекуле, ибо с изменением строения ме-
няется взаимное влияние атомов и групп, в результате чего
выявляются новые специфичные для данной структуры
свойства.
Для доказательства приводится сравнение гидрохлори-
дов диметил-у-диэтиламинопропилового эфира п-изобу-
токсибензойной кислоты с одним из его изомеров.
М—335,5
СН3Х Z--'
^>СН- СН2О ^>-СОО CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-N(C2H5)2-HC!
( Н3
изобутиловым эфиром пара - (а ,3-диметил-7-диэтил амино-
пропокси) бензойной кислоты.
r.u М-335,5
L • Н J * ч
\гн—СН, -ООС-/ V-OCH(CH3)CH(CH3)-CH2—N(C,H5)2-HCl
СН,/ \=/
В последнем, при условии сохранения величин алкиль-
ных, амнноалкильных, а-лкоксильных остатков, а также типа
и характера элементов и групп, произведена перестановка
аминоспиртового и алкильного остатков у пара-оксибензой-
ной кислоты. Такое изменение повлекло, в свою очередь,
изменение физико-химических и биологических свойств
(дпагр. 4).
Как видно из диаграммы, у последнего препарата су-
щественно понизились холинолитические свойства.
Высокая холинолитическая активность гидрохлорида
а/ -диметил-; -диэтиламинопропилового эфира п-изобуток-
сибензойной кислоты, превышающая активность известных в
литературе и применяемых в медицинской практике средств:
тразентина, парпанита и др.,—а также, в частности, акцен-
тированное действие на никотиновые рецепторы послужили
основанием для глубокого фармакологического исследова-
ния этого препарата.
24
Диаграмма 4. Подробное пояснение см. к диаграмме 1.
2&
Подробные фармакологические исследования, проведен-
ные Н. Е. Акопян [9] и Р. А. Алексаняном [10] в отделе
фармакологии ИТОХ и в Ленинградском мединституте им.
Павлова М. Я- Михельсоном, показали, что никотинолитиче-
ские свойства этого препарата простираются на симпатиче-
ские ганглии и проявляются в эксперименте на животных в
виде гипотензивного действия.
Как видно из приведенной кимограммы А, препарат,
названный «ганглероном», снижает кровяное давление деце-
ребрированной кошки на 25—30 мм ртутного столба в дозе
I мг/кг веса животного, не вызывая при этом существенных
изменений со стороны дыхания.
Таким образом, ганглерон оказывает сильное блокиру-
ющее влияние на «Н»-холинореактивные системы вегета-
тивных ганглиев (ганглии блуждающего нерва в сердце и в
.легких, верхний шейный симпатический ганглий) мозгового
вещества надпочечников и каротидных клубочков.
Его блокирующее действие распространяется на «Н»-хо-
линореактивные структуры центральной нервной системы
(ганглерон эффективно предупреждает никотиновые судоро-
ги у мышей). Он оказывает сильное влияние па «Н»-холп-
норецепторы поперечнополосатых мышц живота лягушки.
Ганглерон не действует на «М»-холинорецепторы, и в этом
одно из важных отличий его от известных холинолитических
препаратов—спазмолитика (дифацила), ди азин а (бенакти-
зипа) и др.
Гипотензивное действие ганглерона непродолжительно.
Однако специальное изучение свойств па наркотизированных
кошках по методу Крегга выявило его свойство продолжи-
тельно расширять коронарные сосуды сердца. Об этом сви-
детельствует приведенная ниже кимограмма Б.
При изучении влияния ганглерона на отток крови из ко-
ронарного синуса при внутривенном введении его в дозе
1,5 мг/кг веса животного наблюдается увеличение объема
крови, оттекающей из коронарного синуса, на 30—35% в те-
чение часа и более. Следует отметить, что препарат оказыва-
ет двухфазное действие: первоначальное кратковременное
сужение сосудов (10 минут) сменяется их длительным рас-
ширением в течение часа. Одновременно с выраженными
сосудорасширяющими свойствами ганглерон сравнительно
мало токсичен.
26
Таким образом, по своим фармакологическим данным
ганглерон представляет практический интерес для испыта-
ния в клиниках при лечении заболеваний, характеризующих-
ся спазмом гладкой мускулатуры внутренних органов.

10U
(аяглерон
(О'
Килограмма А. Регистрация сверху вниз: дыхание, кровяное давление, от-
метка в/в введения ганглерона, отметка времени (10")

(llrlCJ П-fXJn __ w_______ „----, „ ..-»--r~--------1-----»----1—
IQ” i0"l.b^5> i(r ^S> 30 GO* № №
rwmw miHii'Hinutir
Ч||11ТГППМД"Т||
wnnwivmnrr
Килограмма В. Регистрация сверху вниз: кровяное давление, отток крови
из коронарного синуса (высота столбиков соответствует объемной ско-
рости коронарного кровотока за 10"), отметка в/в введения ганглерона,
отметка времени.
27
Результаты клинических испытаний, проведенных'в ряде
клиник Москвы, Ленинграда, Еревана и др. городов, показа-
ли, что ганглерон является избирательно действующим ган-
глиоблокирующим веществом. На основании заключений
клиник, решением Фармакологического комитета Министер-
ства здравоохранения СССР от 4 октября 1957 г. препарат
допущен к массовому применению в лечебной практике как
средство против стенокардии.
Работы по дальнейшей модификации ганглероиа, без
дополнительных глубоких изменений его состава и строения,
не могли привести к новым качествам. Аминоалканолытая
часть ганглероиа содержит два асимметричных углерода,
следовательно, возможно наличие двух пар стереоизомеров
(трео-, эритро-) и соответственно четырех оптических
изомеров.
CHJ\ н и
рсн-сн.-о-/ ^-COO-C*(CH3)C^CH3)CH2N(C2H5)2HC1
СН/ \=/
Не исключена возможность, что один из изомеров мо-
жет оказаться более эффективным. Это вопрос дальнейших
исследований. Однако путь получения более эффективного
препарата затрудняется еще разработкой сравнительно про-
стой и доступной для промышленности технологической схе-
мы синтеза.
Следующий этап исследований в области аминоэфиров
пара-алкоксибензойных кислот привел к синтезу небольших
гомологических рядов аминоэфиров с использованием ами-
носпиртов, содержащих такие гетероциклические остатки,
как пирролидил, пиперидил, морфолинил и др. [11, 12].
' Исследование никотинолитических свойств этих препа-
ратов показало, что они снимают ацетилхолиновую контрак-
туру слабее, чем их аналоги с алифатическими вторичными
аминными остатками. Однако в этих рядах также наблюда-
ется ясная зависимость веществ от их строения, что вполне
согласуется с данными, полученными для предыдущих серий.
Данные фармакологических исследований пиперидиново-
го, морфолинового, тетрагидротназпнового аналогов ганглс-
рона и его структурных изомеров по сравнению с ганглероном
-28
и его изологами, содержащими одинаковые аминоалканоль-
ные остатки (диагр. 2, 5, 6), показывают, что активность сно-
ва закономерно снижается от а,р-димстил- к я,а -диметил- и
затем 3, [4 -диметил-у -N-пропиловым эфирам.
Следует отметить, что если аминоэфиры с гетероцикли-
ческими аминными остатками действуют слабее ганглероиа
и его изологов на ацетилхолиновую контрактуру прямой
мышцы живота лягушки (Rectus), то намного сильнее сни-
мают эффект вагуса, а это свидетельствует о том, что углуб-
ляется селективность действия препаратов на поражения,,
связанные с гиперфункцией вагуса.
В связи с этим представляют особый интерес ам(иноэфи-
ры, содержащие у азота смешанные алкильные, алкилмер-
каптоалкильные и алкилоксиалкильные радикалы, рассматри-
ваемые нами как аналоги аминоэфиров, содержащих гете-
роциклические остатки с разомкнутыми пиперидиновым,, пир-
ролидиновым, морфолиновым и тетрагидротиазиновым
циклами.
Так, например, для а,р-диметйл-N-(пиперидине) пропи-
лового эфира пара-изобутокоибензойной кислоты были син-
тезированы два
СН3 >—. t—
\сн-сн2о-/ }>-СОО-СН(СНз) CH(CH3)-CH2-N^ \нсг
сн/ \==/ '—/
возможных -аналога с разомкнутым кольцом: а, р-диметил-
рМ-(метилбутиламино) пропиловый и, соответственно, N-
(этилпропиламино) пропиловый эфиры пара-изобутоксибен-
зойной кислоты [И, 12].
СН
СН3
СН-СН2О—
сн3
•НС1:
(СНа)3СН2
СН3. ,—. ,СН2СН3
\СН—СН2О-/ У-СООСН(СН3)СН(СН3)СН2м/ -IlClr
сн3/ \сн2)2сн3
29.’
30
Для 7.,3-диметил-*[-N-(пирролидино)пропилового эфира
п-изобутоксибензойной кислоты аналогами являлись гангле-
рон и его N-(метил, пропил) производное.
сн3 .—ч
\сн-сн2о-/ Ч-СОО“СН(СН3)-СН(СН3)-СН2 N(C2H5)3.HC£
сн/ \=/
• НС Г
/СН3
COOCH(CH3)CH(CH)3CH2n/ -MCI'
(СН2)зСН3
Для соединений же с морфолиновым и тетрагидротиази-
новым гетероциклами были синтезированы лишь возможные
два аналога: а, °-диметил-у-N-(метил, метилоксиэтилами-
но) пропиловый и а.р- диметил-7-N- (метил-p-меркаптоэтилами-
но) пропиловый эфиры п-изобутоксибензойной кислоты [11,.
12].
СН3\ »—v ?СН3
\сн- СН2О-/ СООСН(СН3 )СН( СН3 )СН2м/ -НС1:
СП/ \=/ ХН2СН2ОСН3
СНА Z~X /СНз
)СН СН2О—С Ч COOCH(CH3)CH(CH3)CH2n/ -НС1
сн/ \=/ Vh2ch2sch3
Исследование никотинолитических свойств гидрохлори-
дов полученных соединений с разомкнутыми циклами и
сравнение этих данных с данными пирролидил,- пиперидил- и
др. гетероциклических производных показало, что первые со^
смешанными алифатическими радикалами мало чем отли-
чаются от своих гетероциклических аналогов. Но сравнение
31
четвертичных аммониевых соединений этих аминоэфиров от-
крыло новые перспективы для отбора из смешанных диалки-
ламинопроизводных высокоактивных препаратов.
Если \ р-диметил-у-ЬЬ(пиперидине) пропиловый эфир п-
нзобутоксибензойиой кислоты в виде гидрохлорида снимает
а ц е г ил хол и но в у ю контра кту р у.
СН3 ,—ч ,
\сн-сп2-с-/ %-СО()-СН(СН3) сН(СН3)-СН2-^ \нС1
си/ '=/ 'V—/
в концентрации! • 10~7 на 30,3%, то йодметилат снимает та-
ковую на 73,6%, а йодэтилат на 84,7%. Повышается также
влияние на эффекты раздражения блуждающего нерва (по-
нижение кровяного давления и урежение сокращения серд-
ца, вызванные электрическим раздражением шейного участ-
ка блуждающего нерва). Так, если 0,5 мг/кг гидрохлорида
снимает эффект вагуса на 10%, то в той же дозе йодэтилат
•снимает на 100% с продолжительностью 30 минут, а йодмети-
лат вызывает такой же эффект уже в дозе 0,2 мг/кг.
Рассмотрение же данных никотинолитических свойств
различных солей у разомкнутого аналога—а/^диметил-^-К-
(метил, бутиламино) пропилового эфира п-изобутоксибензой-
ной кислоты дает следующую картину действия: гидрохло-
рид в концентрации 1 10“7 снимает ацетилхолиновую кон-
трактуру всего на 18%, йодэтилат в концентрации! . 10 12 —
на 61,2%, а йодметилат в той же концентрации—на 100% с
продолжительностью 10 минут (диагр. 5).
В противоположность аммониевым солям эфиров с зам-
кнутыми системами, у тех же солей разомкнутых аналогов
повышение никотинолитического эффекта не сопровождает-
ся повышением эффекта на вагус, наоборот, наблюдается
значительное снижение.
Разомкнутые аналоги аминоэфиров, содержащих морфо-
линовый и тетрагидротиазиновый гетероциклы, проявляют
следующую активность: у четвертичных аммониевых солей, по
сравнению с гидрохлоридами, повышается никотинолитиче-
скос действие (диагр. 6).
Гидрохлорид -диметил-y-N-(метил, метоксиэтилами-
но) пропилового эфира п-изобутоксибеизойной кислоты сни-
мает ацетилхолиновую контрактуру й концентрации 1 • 10 ‘
.32
Диаграмма 6.
3—304
33
на 36%, йодэтилат—на 93,5%, йод мети л ат же—на 94,6%
(диагр. 6).
сгк /—\ /Сн3
\сН-СН2О-# 2""СОС)СН(СН^СН (СНз) CH2n/ . НС1
сн/ >=/ \}Н2СН2ОСН3
Более значительное повышение активности на вагус, в
частности в случае четвертичных солей, наблюдается у этих
соединений. Так, в концентрации 0,1 мг/кг йодэтилат снима-
ет на 34%, а йодэтилат в той же дозе—на 100%, что согла-
суется с данными солей с замкнутым морфолиновым и тет-
рагидротиазиновым циклами.
Очевидно, включение в строение аминоэфиров пирроли-
динового, пиперидинового, морфолинового, тетрагидротиази-
нового циклов и разомкнутых аналогов последних двух
гетероциклов со смешанными серу-, кислородсодержащими
алкильными радикалами у азота усиливает избирательность
действия па вагус. У аналогов же пирролидинового, пипери-
динового циклов с разомкнутыми смешанными аминами
эффект вагуса не акцентирован и остается на уровне четвер-
тичных солей ганглерона и его метильного аналога, тогда
как наличие смешанных аминных групп приводит, по срав-
нению с четвертичными солями ганглерона, к повышению
эффекта на прямую мышцу живота лягушки во много раз.
Таким образом, удачное сочетание элементов и групп не
только в алкоксильной, аминоалканольной, но и алкиламин-
ном остатке аминоэфира имеет существенное значение для
холинолитической активности препарата.
Поскольку многие известные ганглиоблокирующие веще-
ства являются четвертичными. аммониевыми солями (гекса-
метоний и его аналоги), то представляло интерес исследова-
ние фармакологических свойств четвертичных-солей &,§-ди~
метил-у-диэтилам1ииопропилового эфира пара-изобутоксибен-
зойной кислоты. Были получены йодметилат, йодэтилат, ме-
тилсульфометилат этого основания.
СНд г—\ 4. /СН3
\сН-~СН2О—/ x>-COO-CH(CH3)~CH(CH3)-CH2-n/ д
сн/ ^=/ \с2Н5)2
34
\cH-CH2O-<^ ^>-COO-CH(CH3)-CH(CH3)-CH3-N(C2H5)3..I
СН/
сиз\ /—\ + /снз
\сн-сн2о-# ^-COOCH(CH3)CH(CH3)CH2-N/ -CH3SO4
сн/ "\с2н5)2
Однако по ганглиоблокирующим свойствам эти соли не
особенно отличаются от гидрохлорида (ганглерон)
(диагр. 7).
Обращает на себя внимание факт, что перевод третично-
го азота в четвертичный в основном положительно отража-
ется на ганглиоблокирующих свойствах, что более наглядно
видно на примере аминоэфиров со смешанными алкильными
радикалами у азота.
Если йодэтилат основания ганглерона снимает ацетилхо-
линовую
1-СН2О-
М-481,4
-СОО-СН(СН3)-СН(СН3)-СН2—N(C,H5)3-J
контрактуру в концентрации 1.10~8на 50%, то йодметилата,3-
диметил-7-N- (метилбутиламино) пропилового эфира пара-
М-481,4
СН3. , I j_ /СН3
\сн-сн2о—/ ^>-COO-CH(CH3)-CH(CH3)CH2-N-(CH2)3CH3.J-
сн/ хсн3
изобутоксибензойной кислоты снимает ацетилхолиновую кон-
трактуру на 100% в концентрации 1 10“12,
Как видно из приведенных формул, эти два соединения
являются структурными изомерами с одинаковым молеку-
лярным весом и отличаются лишь небольшими изменениями,
проведенными за счет три алкил аминного остатка эфира.
35
36
В связи с этим дальнейшие поиски ганглиоблокирующих
средств были направлены в сторону изучения свойств чет-
вертичных солей аминоэфиров пара-алкоксибензойных
кислот.
Фармакологическими исследованиями полученных соеди-
нений, проведенными II. Е. Акопян [13] и Р. А. Алексаняном
[14], было показано, что среди них весьма интересными
холинолитическими свойствами, с точки зрения действия на
вегетативные ганглии, обладает группа четвертичных солей,
в частности йодэтилатов а, р-диметил-у-диалкиламинопропи-
ловых эфиров пара-бутоксибензойных кислот.
Ро / \-COO-CH(CH3)-CH(CH3)-CH3-n/ -R3X
х=/ 'R3
У некоторых из них была обнаружена способность сни-
мать спазм коронарных сосудов сердца. После выявления
этой активной структуры дальнейшие исследования были
развернуты вокруг нее. Они имели целью небольшими хими-
ческими изменениями в строении веществ изучить вопрос
зависимости коронарорасширяющпх свойств от структуры,
а также выявить оптимальное строение, обеспечивающее на-
иболее высокую активность. Изменения были проведены за
счет алкильного радикала в кислотном остатке молекулы,
алкиленовой цепи, лежащей между азотом и эфиробразую-
щим кислородом, а также за счет алкильных остатков, стоя-
щих у азота.
Коронарорасширяющее действие полученных соедине-
ний изучалось на наркотизированных кошках. Находились
дозы, увеличивающие на 50% отток крови из коронарного
синуса.
Для полного представления биологических свойств пре-
паратов этой группы наряду с коронарорасширяющими свой-
ствами изучалось также их холинолитическое'и ганглиобло-
кирующее действие. Холинолитическое действие изучалось на
прямой мышце живота лягушки. Определялся процент сни-
жения ацетилхолинового сокращения при действии препара-
тов в концентрации от 1 . 10~8 до 1 • Ю-14. Ганглиоблокирую-
щее действие изучалось на наркотизированных кошках. На-
37
ходились дозы, снимающие на 100% (полностью) прессор-
ный эффект субехолина (D6) и депрессорный эффект, выз-
ванный раздражением блуждающего нерва.
Для выявления наиболее активной структуры с бутиль-
ным радикалом с точки зрения коронарорасширяющих
свойств были синтезированы его возможные изомеры в алко-
ксигруппе кислотного остатка с сохранением строения осталь-
ной молекулы без изменения.
Данные фармакологических исследований показали, что
наиболее активными веществами оказались аминоэфиры с
нормальным бутиловым и первично изобутиловым строением
(диагр. 8).
При этом первый обладал способностью увеличивать на
50% отток крови из коронарного синуса в дозе 0,5 мг/кг веса,
второй же в дозе 1,5 мг/кг веса животного.
Данные по изучению холинолитического действия амино-
эфиров в связи со строением алкоксирадикала дают следую-
щую картину действия. Первый препарат снимает полностью
(па 100%) ацетилхолиновое сокращение мышцы с продол-
жительностью 80 минут, второй—с первично изобутильным
радикалом сокращает длительность действия на 60 минут, а
третий—со вторично изобутильным радикалом снижает хо-
линолитическую активность, снимая ацетилхолиновую кон-
трактуру только на 75%. В случае увеличения или укороче-
ния алкоксирадикала на один углерод наблюдается падение
активности у препаратов с нормально амиловым и пропило-
вым радикалами соответственно.
Исследование ганглиоблокирующих свойств выявило та-
кую же закономерность. Вещества с нормально бутиловым
и первично изобутиловым радикалами снимают полностью
эффект субехолина и блуждающего нерва в дозе 0,5 мг/кг,
тогда как вещество со вторично изобутиловым радикалом
снимает эффект субехолина и блуждающего нерва в дозе
1,2 мг/кг, а эффект блуждающего нерва только в дозе 2 мг/кг
(диагр. 8).
Таким образом, только нормальное строение алкокси-
радикала обладает не только коронарорасширяющимн свой-
ствами, но и дает максимальный эффект по холинолитиче-
скому и ганглиоблокирующему действию.
Следующее изменение было проведено в алкиленовой
цепи аминоспирта. Полученные небольшие группы соедине-
ний отличаются друг 'от друга только различным расположе-
38
%
Ro/2/CO-CH-CH-CH£N-CH£CH3 ’I
О CHjCH, сн£сн3
0(1 • 100-
90-
• 80-
45-
70-
60-
1,0- 50-
40-
50-
1,5-
20-
10-
2.0-* 0
60
.Диаграмма 8. Изменение холинолитического, ганглиоблокирующего и коро-
нарорасширяющего действия в зависимости от изменения структуры
алкоксирадикала.
По оси ординат: первая шкала—дозы препаратов в мг/кг веса, уменьшаю-
щие эффект субехолина, блуждающего нерва и расширяющие коронарные
сосуды; вторая шкала—процент снижения ацетилхолинового сокращения
прямой мышцы живота лягушки при воздействии препаратов в концентра-
ции 1 • 10-6 г/мл
По оси абсцисс: изменение алкоксирадикала: белые столбцы—действие
препаратов на коронарное кровообращение; черные—холинолитическое;
заштрихованные и сетчатые—ганглиоблокирующее действие; первые—
действие на эффект субехолина, вторые—на эффект блуждающего нерва.
нием метильных радикалов в алкиленовом остатке
(диагр. 9).
СОО—СН(СНз)—СН(СН3!
Ro^\ 7~со° -cii2-C(Cii3)3--ch2-n/ -гу
RO-<^ ^>-СОО-С(СН3)2-СН2—Cll2--N<^ .r3j
-
Такое изменение аминоспиртовой части сильно отрази-
лось на коронарорасширяющем действии соединений.. Изме-
нение в алкиленовом остатке и введение в него дополнитель-'
ной метильной группы привели к полному исчезновению этих
свойств (диагр. 9). Для холинолитического действия наблю-
дается обратная зависимость. Вещества полностью снимают
ацетилхолиновую контрактуру (100%) в концентрации 1. Ю-13,
тогда как а,В-диметилпропаноловые эфиры—в концентрации
1.10~7. Однако соединения наряду с высокой активностью
проявили и высокую токсичность. Ганглиоблокирующее дей-
ствие этих групп соединений, подобно коронарораепшряюще-
му, также снижается. Если до введения дополнительной ме-
тильной группы они снимали эффект субехолина и блуждаю-
щего нерва в дозе 0,5 мг/кг веса, то с введением третьей
метильной группы в а-и ^-положении подобный эффект вы-
зывается только в дозах 2—3 мг/кг.
Следовательно, из разветвленных алкиленовых остатков
наиболее активными коронарорасширяющими свойствами
обладало а, ‘{3-диметилпроизводное пара-бугоксибензойной
кислоты нормального строения. Оставалось выяснить роль
третьего фрагмента молекулы аммониевой группировки.
С целью проверки влияния этильных радикалов у азота
на коронарорасширяющие свойства основной структуры бы-
40
Диаграмма 9. Изменение холинолитического, ганглиоблокирующего и ко-
ронарорасширяющего действия в зависимости от изменений алкиленовой
части аминоспирта. (Подробнее см. пояснение к диаграмме В).
41
ли получены соединения с радикалами другого строения.
При этом для сохранения оптимального молекулярного веса
активной структуры, нарушение которого, несомненно, в
свою очередь также отразилось бы на свойствах, изменение
строения радикалов проводилось в основном при условии
сохранения общего количества углеродов у четвертичного
азота. Были получены еще кислород- и серусодержащие ана-
логи с открытой цепью и в виде замкнутых циклических
систем.
Перестановка метильного остатка из положения а в по-
ложение и в другом случае из положения р в положение а
при сохранении остальных частей молекулы без изменений
приводит к резкому падению или исчезновению коронарорас-
ширяющих свойств. Что же касается холинолитического дей-
ствия, то наиболее выраженной активностью обладают опять
а, p-диметилпроизводные. У а,а-диметилпроизводных наблю-
дается некоторое снижение активности, которая резко пада-
ет в р,^-диметиловых эфирах пара-бутоксибензойных кислот.
У всех препаратов наряду с холинолитической активно-
стью снижается также ганглиоблокирующее действие.
. Рассмотрение строения аммноэфиров приведенных групп
показывает, что первая структура содержит два асимметрич-
ных углерода, которые отсутствуют во 2-й и 3-й структурах.
С целью проверки влияния количества и расположения
асимметричных углеродов в аминоалканоле на биологиче-
скую активность производных пара-бутоксибензойных кислот
были получены аналоги этих соединений с аминоспиртами
изомерного строения, содержащими в одном случае в а-по-
ложении, в другом—в ^-положении дополнительно по одной
метильной группе и по одному асимметричному углеро-
ду [15]
RO- / У-ООО - СН(СН3) -С(СНэ)2-СНа- n/ -R3X
\2
RO-
-СОО-С(СН3)2~-СН(СН3)™-СН2
-12
(СН2)2СН3 "СН2СН2ОСН3 4CH2CH2SCH3
Данные фармакологических испытаний свидетельствуют
о том, что ни одно из веществ не обладает коронарорасши-
ряющими свойствами (диагр. 10). Эта ' группа препаратов
проявляет выраженное холинолитическое и ганглиоблокиру-
ющее действие.
Так, йодэтилат метилпропил- и йодметилат этилпропил-
производных снимает ацетилхолиновые сокращения в кон-
центрации 1-10-14 и 1-10-10 соответственно. Введение кисло-
рода и серы в пропиловый радикал у азота снижает холино-
литическую активность, и вещества снимают ацетилхолино-
вую контрактуру в разведении b 10 и МО"8. Ганглиобло-
кирующее действие этих соединений также сильно выраже-
но. Все вещества снимают полностью эффект субехолина и
блуждающего нерва в дозах ОД— 0,5 мг/кг веса. Несколько
более низкой активностью обладают замкнутые системы, хо-
лииолитическая и ганглиоблокирующая активность менаду
собой у них примерно одинакова. Они снимают ацетилхоли-
новое сокращение в концентрациях МО6, а эффект субехо-
лина и блуждающего нерва в дозах ОД мг/кг.
Таким образом, все изменения, произведенные в строе-
нии первоначально активной основы как в кислотной части,
так и в диалкиламиноалканоле, не выявили -более активного
коронарорасширяющего препарата, чем а. Р-дишетил щ-диэ-
тиламинопропиловый эфир пара-бутоксибензойной кислоты
нормального строения, который увеличивает отток крови на
50% из коронарного синуса в дозе 0,5 мг/кг веса животного.
Четвертичная соль—йодэтилат этого соединения была наз-
вана «кватероном».
Диаграмма 10. Изменение холинолитического, ганглиоблокирующего и
коронарорасширяющего действия в зависимости от изменения радикалов
у азота. (Подробнее см. пояснение к диаграмме 8).
44
Кватерон—холинолитическое вещество, избирательно
блокирующее «Н»-холинореактивные системы вегетативных
ганглиев, надпочечников, каротидных клубочков и попереч-
нополосатых мышц. Препарат не оказывает влияния на хо-
линорецепторы центральной нервной системы. Он вызывает
jH3- (СН2)3О-^ ^>-COOCH(CH3)-CH(CH3)CH2-N(C2H5)3 • J-
значительное и длительное расширение как в опытах на нар-
котизированной кошке, так и в экспериментально-терапев-
тических опытах на кроликах с питуитриновой гипертонией.
Кватерон обладает большой широтой терапевтического дей-
ствия. Он относительно мало токсичен.
Фармакологические свойства кватерона позволили ре-
комендовать его для клинических испытаний как холиноли-
тическое средство при лечении язвенной болезни и коро-
нарной недостаточности сердца. На основании положитель-
ных отзывов ряда клиник Москвы, Ленинграда, Еревана и
др. городов кватерон Фармакологическим комитетом Мини-
стерства здравоохранения Союза ССР решением от 9 мар-
та 1962 г. был допущен к массовому применению как эффек-
тивное средство против стенокардии.
Однако исследования с кватероном были продолжены в
несколько другом аспекте. Исходя из положительной роли
двухвалентной серы и биологической активности ряда серу-
содержащих лекарственных средств (тиокаин, тифен, тиолю-
минал), которые с сохранением характера действия отлича-
ются от своих кислородных аналогов более высокой актив-
ностью и сравнительно низкой токсичностью, был получен
серусодержащий аналог кватерона, в котором произведена
замена эфирообразующего кислорода на серу.
СН3 —(CI12)3О-CS- СН(СН3)_ СН(СН3)—CH2~N(C2H5)3 . J-
= о
Введение серы свело па нет коронарорасширяющие
свойства (диагр. 11).
Если кватерон увеличивает на 50% отток крови из коро-
нарного синуса в дозе 0,5 мг/кг, то его тиоаналог даже в дозе
45
коронарорасширяющего действия при замене эфнробразующего кислорода
на серу. (Подробнее см. пояснение к диаграмме 8).
46
4 мг/кг не обладает этим действием. Холинолитическая ак-
тивность также снижается. Кватерон снимает на 100% аце-
тилхолиновую контрактуру с продолжительностью 80 минут,
тиоаналог снимает ее только на 55%. Ганглиоблокирующая
активность аналогично холинолитической также резко снизи-
лась. Кватерон снимает эффект субехолина в дозе 0,5 мг/кг
веса, его тиоаналог вызывает подобный эффект в дозе 1,5
мг/кг веса, следовательно, в этом случае замена кислорода
на серу не дала положительных результатов.
Последним изменением, проведенным в строении ква-
терона, была перестановка аминоспиртового остатка и алко-
ксирадикала вокруг пара-оксибензойной кислоты [16].
.1 (C2H5)3N-CH3-CH(CH3) - СН(СН3)О — СОО -(СН,)3-сн3
Сложные эфиры и в эксперименте, и в биологических ус-
ловиях подвергаются гидролизу быстрее, чем соединения с
простой эфирной связью. Вследствие гидролиза аминоэфиров
образуется соответствующая кислота и аминоспирт. В пере-
вернутом аналоге кватерона можно было ожидать ступенча-
того гидролиза, сначала сложноэфирной связи с образовани-
ем бутилового спирта и йодэтилата пара-а,{3-диметил-7 -диэти-
ламинопропоксибензойной кислоты.
Исследование свойств этого соединения показало, что
такая перестановка привела к полной потере коронарорас-
ширяющих свойств и резкому снижению холинолитического,
ганглиоблокирующего действия (диагр. 12).
Кватерон снимает ацетилхолиновую контрактуру на
100% с продолжительностью действия 80 минут, переверну-
тый аналог в концентрации ГЮ~в только на 65%, эффект
субехолина кватерон снимает в дозе 0,5 мг/кг, перевернутый
аналог действует в дозе 2 мг/кг.
Таким образом, из всех групп соединений, полученных в
связи с возможными изменениями строения активной осно-
вы, самым эффективным коронарорасширяющим веществом
является кватерон, который обладает также высоким холи-
нолитическим и ганглиоблокирующим действием.
Направленные поиски коронарорасширяющих средств в
47
H'Ar %
0,i 100-
90-
60
0,5-
70
ьо-
1,0- 50-
<«0
5U •
1,5
20
iG
о
CHfCH,
CHS CH, СНг- CH;o(3 С о - CH- CH- CH;rN- CH; CHj-1"
6 CH, CH, 'cH; CH,
(1)
CH,-CH;
r CH,-CH;-N CH^CH-CK-O^^CO-CHfCHi-CHj-CH,
CH, CH; CH, CH, o,
(Z)
(2)
Диаграмма 12. Изменение холинолитического, ганглиоблокирующего и
коронарорасширяклцего действия двух изомеров кватерона. (Подробнее
см. пояснение к диаграмме S).
48
ряду аминоэфиров пара-алкоксибензойиых кислот в аспекте
связи строения с действием были развиты с более глубокими
изменениями в строении кислотной части молекулы.
По данным Фурно, Матти и других [17], некоторые ами-
ноэфиры ванилиновой кислоты обладают биологически ак-
тивными свойствами. Так, диметиламиноэтиловый эфир про-
являет папавериноподобную активность, расслабляя глад-
кую мускулатуру внутренних органов. Его диэтильный ана-
лог является местноанестезирующим веществом. Введение в
пара-положение кислотного остатка второй метильной груп-
пы расширяет диапазон действия, диметил- и диэтиламино-
этиловые эфиры вератровой кислоты, согласно Крайеру, Па-
лаццо [18] и др., снимают судороги, вызванные стрихнином
и коразолом.
Многообразие фармакологических свойств производных
этих кислот побудило начать исследования в области синте-
за аминоэфиров 4-алкилванилиновой кислоты. Были полу-
чены вещества с общей формулой [19, 20]
RO-<^ COO—СН(СН3)—CU(CH3)—CH2--N(R,)3
/ R —(алкил Cj—С4), бензил
СН3О' Kj — морфолинил, пиперидил, пирролидил
Фармакологические исследования, проведенные в отде-
ле фармакологии ИТОХ Р. А. Алексаняном и Н. Е. Акопян,
показали, что все соединения наделены разнообразной высо-
коэффективной биологической активностью. Большинство из
них обладает гипотензивным действием, понижая кровяное
давление в дозе 1 мг/кг веса животного на 40—70 мм рт. ст. в
течение 5—20 минут. Влияние соединений на коронарное
кровообращение изучалось на наркотизированных уретаном
с хлоралозой кошках. Некоторые из них обладают выражен-
ным коронарорасширяющим действием. При внутривенном
введении наблюдается заметное увеличение объемной ско-
рости коронарного кровотока. Коронарорасширяющая ак-
тивность в кислотной части наиболее сильно выражена в
случае бутильного радикала в положении 4-бензольного
кольца. Гидрохлориды обладают также местноанестезирую-
щим действием. Все вещества в той или иной степени сни-
мают спазм бронхов у обездвиженных дитилином кошек,
вызванный прозерином. Исследование влияния этой группы
49
4—304
соединений как на целом организме, так и на изолированных:
органах выявило их заметные никотинолитические свойства.
С целью исследования влияния положения алкоксигрупп
в бензольном кольце па сердечно-сосудистую систему были;
получены небольшие гомологические ряды аминоэфиров 2,4-
и 2,6-диалкоксибензойных кислот [21]
R=CH3; С2Н5
Р--СН3; С2Н5; С3Н7
R'—различным аминоспиртам, применяемым в синтезах аминозфир®»
п-алкоксибензойных кислот. bi
Фармакологическими исследованиями показано, что ни
одна из этих групп соединений не обладает способностью*
влиять на сердечно-сосудистую систему.
Таким образом, в ряду диалкоксибензойных кислот са-
мыми эффективными сердечно-сосудистыми веществами ока-
зались производные 3,4-диалкоксибензойных кислот (4-ал-
килваяилиновой кислоты). Перемещение алкоксильных
групп в положение 2,4 и 2,6 свело на нет имеющуюся ак-
тивность.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Все аминоэфиры получены известным способом—взаи-
модействием хлорангидридов кислот с аминоспиртами в
среде нейтрального растворителя.
Аминоэфиры переведены в растворимые в воде солиг
гидрохлориды, йодалкилаты, в некоторых случаях метил-
сульфометилаты с целью исследования их фармакологиче-
ских свойств.
Из аминоспиртов приводятся описания неизвестных или
полученных иными способами.
50
а-Метил-8-диметил- и диэтиламиноэтанолы
N_CH2-CH -он
I
сн3
Конденсацией хлорацетона с диметил- и диэтиламинами
получены соответствующие аминокетоны, которые восста-
новлены до аминоспиртов.
К раствору 0,6 моля алюмогидрида лития в 500 мл аб-
солютного эфира медленно при перевешивании приливают
раствор 1 моля соответствующего аминокетона в 200 мл аб-
солютного эфира. По окончании смесь кипятят 6 часов и
оставляют на ночь. Затем при перемешивании по каплям
приливают 40 мл воды. Отсасывают, осадок промывают
абсолютным эфиром. Соединенные эфирные экстракты су-
шат над прокаленным сульфатом натрия. После отгонки
растворителя аминоспирты перегоняют в вакууме. Вы-
ход 73-75% [6].
Р"Метил-3-диметил- и диэтиламиноэтанолы
R
\n-CH(CH3)-CH2OH
r/
Конденсацией метилового эфира к -бромпроппоновой
кислоты с диметил- и диэтиламинами получены промежуточ-
ные диалкиламиноэфиры, которые восстановлены алюмогид-
ридом лития до аминоспиртов по описанию, данному для
а-диметил-р-диалкиламиноэтанолов. К 0,6 моля алюмогидри-
да лития в 500 мл абсолютного эфира приливают 1 моль со-
ответствующего метилового эфира в 250 мл абсолютного
эфира.
Выход 75—78% [6].
а, р-Диметил-у-диэтилам инопропанол
С2н5
С2н/
•51
1. З-Метил-4-диметиламинобутанон. Смесь, состоящую
из 0,3 моля гидрохлорида диэтиламина, 0,6 моля метилэтил-
кетона, 15 г параформальдегида и 10 мл метанола, нагрева-
ют 6 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляют
40% раствор едкого натра до сильно щелочной реакции. Вы-
делившийся кетоп экстрагируют эфиром, высушивают суль-
фатом натрия, отгоняют растворитель и остаток перегоняют
при 84—86721 мм.
Выход 65—70%.
2. Восстановление. 0,2 моля аминокетона растворяют в
250 мл 50% уксусной кислоты и в раствор вносят небольши-
ми порциями 1 кг 2% амальгамы натрия. По окончании при-
бавления смесь нейтрализуют 50% раствором едкого кали и
выделившийся аминоспирт экстрагируют эфиром. Эфирный
экстракт высушивают сернокислым натрием, отгоняют эфир и
остаток перегоняют в вакууме из колбы Кляйзепа с мощным
дефлегматором.
Выход 65—70%, т. кип. 76—77/15 мм [5, 7, 22].
Р, р-Диметил-у -диэтиламинопропанол
С2Н5
—СН2--С(СН3)2--CI12ОН
с2н/
1. 2,2-Диметил-З-диэтиламинопропиональ. Смесь, состоя-
щую из 1 моля изомасляного альдегида, 1,5 моля гидрохло-
рида диэтиламина, 30 мл метилового спирта и 39 г парафор-
мальдегида кипятят 6—8 часов и обрабатывают по примеру
З-метил-4-диметиламинобутанбна.
Выход 60—70%, т. кип. 75—78735 мм.
2. Восстановление. Аминоальдспид восстанавливают так,
как описано в предыдущем случае.
Выход 85—90%; т. кип. 80—82713 мм [23].
я,я-Д иметил- у -диметиламинопропанол
СНзх
>N—СН2—СН2-С(СН3)2-ОН
сн/
В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную мешал-
кой, капельной воронкой и обратным холодильником с хлор-
52
кальциевой трубкой, помещают 1,5 моля магниевой стружки,
кристаллик йода и 50 мл раствора 1,5 моля йодистого мети-
ла в 500 мл абсолютного эфира. Как только начинается
реакция, приливают 80 мл абсолютного эфира и прикапыва-
ют остаток йодистого метила с такой скоростью, чтобы
смесь равномерно кипела. По окончании колбу тщательно
охлаждают смесью льда и соли и медленно приливают 1,5
люля ^-диметиламино'бутанона-2 в 200 мл абсолютного эфи-
ра. К концу начинают осторожно перемешивать в течение
часа, удаляют охлаждающую баню и нагревают реакцион-
ную смесь на водяной бане 1 час. Затем дают охладиться,
погружают колбу в охлаждающую смесь и разлагают соль
500 мл 50% уксусной кислоты. Для экстрагирования амино-
спирта насыщают смесь едким кали (если эфирный слой
плохо расслаивается, прибавляют еще карбонат калия), отде-
ляют эфирный слой, а водный многократно экстрагируют
эфиром. Эфирный экстракт высушивают над прокаленным
сернокислым натрием, отгоняют растворитель и остаток перего-
няют в вакууме при 85—105730 мм. При вторичной перегон-
ке собирают продукт, кипящий при 98—105730 мм.
Выход 45,1% (считая на исходный аминокетон), п2/’
1,4190 [8].
а,7.-Диметил-7 -дмэтиламинопропанол
С2Н
pN~-CH2 -CIГ2-С(СНз),—011
с2н/
Реакцию проводят аналогично предыдущему.
Выход 40,1 %,п^° 1,4458 [8].
а,7.-Диметил-7-(М-морфолино) пропанол
о N—СН2-СН2—С(СН3),~ ОН
В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную мешал-
кой, капельной воронкой и обратным холодильником с хлор-
кальциевой трубкой, помещают 1,2 моля магниевой струж-
ки, кристаллик йода и 50 мл раствора. 1,2 моля подпетого
метила в 50 мл абсолютного эфира. Как только реакция на-
53
пинается, приливают 70—80 мл абсолютного эфира и при ох-
лаждении колбы водой, приливают остаток раствора йоди-
стого метила с такой скоростью, чтобы смесь равномерно
кипела. Осторожно пускают в ход мешалку и по каплям до-
бавляют раствор 1,2 моля 7-(М-морфолино)бутанона-2 в
200 мл абсолютного эф'ира. К концу прибавления мешалка
работает с трудом из-за большой вязкости и кристаллизации
промежуточного магниевого соединения. Удаляют охлажда-
ющую баню и оставляют смесь на ночь. Затем при охлажде-
нии колбы водой, разлагают соль 500 мл 50% уксусной кис -
лоты, насыщают едким кали и подвергают смесь непрерыв-
ной экстракции эфиром. Эфирный экстракт сушат над прока-
ленным сернокислым натрием, отгоняют растворитель и оста-
ток перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при
107—112770 мм.
Выход 42,5 %, 1,4675 [11].
а, 9-Димстил-у-этил пропил аминопропанол
сн3сн2
\\-СН2-СН(СН3)-СН(СН3)-ОН
СН3(СН2)/
Конденсацией гидрохлорида этилпропиламина с пара-
формальдегидом и метилэтилкетоном получают промежу-
точный аминокетон (выход 72%, т. кип. 114—116750 мм,
Пр 1,4325), который восстанавливают 2% амальгамой нат-
рия до спирта.
В литровый цилиндр с притертой пробкой помещают
200 мл 50% уксусной кислоты, 0,2 моля аминокетона и не-
большими порциями вносят 1 кг 2% амальгамы натрия. Пос-
ле окончания отделяют выделившуюся ртутщ а водный слой
при охлаждении насыщают едким кали. Отделив маслянистый
слои, водный экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт вы-
сушивают над прокаленным сернокислым натрием и, отогнав
растворитель, фракционируют, собирая фракцию, кипящую
при 128—130750 мм.
Выход 77,5%,ль0 1,4400 [11].
а. 9-Ди метил-7 -метилбути л аминопропанол
СН3(СН2)3
\n-CH2—СН(СН/,—СН(СН3)~ОН
сн/
54
Конденсацией гидрохлорида метилбутиламина с пара-
формальдегидом и метилэтилкетоном получают аминокетон
(выход 72%, т. кип. 92—98760 мм, п2^ 1,4340), который
восстанавливают 2% амальгамой натрия до спирта по опи-
санию, данному для этилпропилпроизводного, т. кип. 130—
138760 мм.
Выход 72,8%;n2D° 1,4400 [И].
саф-Ди метил-? -(N-метил-. N-p-метоксиэтил)-аминопропанол
сн3осн2сн2
\n-CI12-CH(CH3)-CH\CH3)—он
сн/
1. Метиламид метоксиуксусной кислоты'-'. В литровый
.'автоклав помещают 1 моль метилового эфира метоксиуксус-
5ной кислоты, полученного, в свою очередь, из метилового эфи-
ра хлоруксусной кислоты и метилата натрия, и приливают
раствор 1,1 моля метиламина в 100 мл метанола. Содержи-
мое автоклава нагревают 8 часов при 120—140°, после охлаж-
дения фильтруют, отгоняют растворитель и остаток перего-
няют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 109—
111728 мм.
Выход 83,5%,п*’ 1,4430 [И].
2. Метил-^-метоксиэтиламин. В круглодонную колбу,
снабженную мешалкой, капельной воронкой и мощным
холодильником, помещают 0,75 моля алюмогидрида ли-
тия в 600 мл абсолютного эфира. При охлаждении колбы
водой и перемешивании медленно приливают раствор 0,5 мо-
-ля метиламида метоксиуксусной кислоты в 200 мл абсолют-
ного эфира. По окончании перемешивают еще час и оставля-
ют на ночь. Разлагают 50 мл воды. Отсасывают осадок и
промывают эфиром. Эфирный экстракт высушивают над про-
каленным сернокислым натрием, отгоняют растворитель,
фракционируют из колбы Кляйзена с мощным дефлегмато-
ром. Фракция, кипящая при 85—90°, представляет собой
амин. Выход 71,3% [1 !]
* Для метил- 3 -метокспэтиламина и такого типа соединении разра-
ботан простой и доступный метод синтеза.
.55
3. 3~Метил-4-(№-метил-№-$~метоксиэтил) аминобутанон-2.
Получают конденсацией гидрохлорида метил-Ы-меток-
сиэтиламина, полученного в реакционной колбе взаимодейст-
вием эфирного раствора амина с эфирным раствором хлори-
стого водорода, с параформальдегидом и метилэтилкетономг
т. кип. ]22—130760 мм. Выход 71,2%, и*’ 1,4410.
4. Восстановление. Аминокетон восстанавливают 2%.
амальгамой натрия по описанию, данному для а,р -диметил-
7-(Кт-этил-М-пропил)аминобутанона-2, т. кип. 132—140°/60 мм.
Выход 74,8%, 1,4440 [11].
З-Д иметил-*(-(1М-метил-М-мети л меркаптоэтил)
аминопропанол
СН3
\\--CH2Ci 1 (СН3) - CHiCH3)- он
CH3SCH2CH2
1. Метиламид метилмеркаптоуксусной кислоты.. Полу-
чают аналогично метиламиду метоксиуксусиой кислоты.
1 моль метилового эфира метилмеркаптоуксусной кис-
лоты, 1,1 моля метиламина в 100 мл метанола нагревают в
автоклаве при 100—120° 8 часов. После обработки фракцио-
нируют. собирая продукт, кипящий при 146—148730 мм.
’'Выход 82,1,n2D° 1,5100 [11].
2. Метил -З-метилмеркаптоэтиламин. Получают восста-
новлением метил амида метилмеркаптоуксусной кислоты
алюмо! идридом лития аналогично метил -р-метоксиэтилами-
ну, т. кип. 140—148°. Гидрохлорид плавится при 122—123°.
Выход 69,1%, rD° 1,4825 [11]. 3
3. 3-Метил-4-(№-метил - ^-'Ммеркаптоэтил)аминобутанон-2Г
Аминокетон получен конденсацией гидрохлорида метил-
-3-метилмеркаптоэтиламина с параформальдегидом и метил-
этилкстоном. Т. кип.'142—150760 мм.
Выход 78,4%. 1,48000 [11].
56
4. Восстановление. Аминокетон восстанавливают 2%
амальгамой натрия по описанию, данному для кислородсо-
держащего аналога, т. кип. 145—152750 мм.
Выход 72,3%, 1,4790 [11].
s-Метил-ХЗ-Диметил-'i-диметил- и диэтил-
аминопропанолы
\
2М-СН3-С(СИ,)2-СН(СН3)—он
R'
В круглодонную колбу помещают 1,5 моля магниевой
стружки, кристаллик йода и 50 мл раствора, состоящего из
1,5 моля йодистого метила и 500 мл абсолютного эфира. Как
только реакция начинается, приливают 80—100 мл абсолют-
ного' эф.пра и медленно прикапывают оставшийся раствор
йодистого метила так, чтобы смесь равномерно кипела. По
окончании колбу погружают в ледяную баню и медленно при-
ливают 1,5 моля диалкиламинобутанона-2 в 200 мл абсолют-
ного эфира. К концу мешалку осторожно пускают в ход и пе-
ремешивают смесь 1 час. Удалив охлаждающую баню, смесь
нагревают при перемешивании 4 часа. Снова тщательно
охладив реакционную смесь, разлагают магниевую соль
500—550 мл 50% уксусной кислоты. Насыщают раствор ед-
ким кали, отделяют эфирный слой, а водный переносят в
экстрактор непрерывного действия и экстрагируют 40 часов
эфиром. Соединенные эфирные экстракты высушивают над
прокаленным сернокислым натрием, высушивают раство-
ритель и остаток перегоняют в вакууме [15].
Выход: диметиламинопроизводного 25%, п^ 0,8536.
диэтиламинопроизводного 20%, 0,8825.
а,а-Диметич- З-мегил-*'-диалкил аминопропанолы
N —СН2—СН(СНа) - С(СН3)2—ОН
Получают по описанию, данному для а, а-диметил-9-ме-
тилпропзводного с использованием соответствующего амино-
.57
альдегида я,а-диметил- 7-диметил- и диэтиламинобутана-
-лей [15].
Выход: диметиламинопроизводного 60,2%, 0,8725.
диэтиламинопроизводного 30%, 0,8818.
З-Метокси-4-алкоксибензойные кислоты
1Ю \ / С00Н
СН3С>/
З-Метокси-4-пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобу-
токсибеизойные кислоты получены омылением соответству-
ющих алкиловых эфиров. Последние, в свою очередь, полу-
чены алкилированием метилового эфира ванилиновой кисло-
ты алкилгалоидом в присутствии этилата натрия. Пропокси-
и бутоксипроизводные получены с удовлетворительными вы-
ходами (80—86%) с радикалами изостроения меньше, в ча-
стности, изобутоксипроизводное, выход которого не превы-
шал 30%. Однако непрореагировавший метиловый эфир ва-
нилиновой кислоты выделяется из реакционной среды и пос-
ле вторичной перегонки снова используется в той же
реакции.
З-Метокси-4-пропоксибензойпая кислота, т. пл. 179—181°.
З-Метокси-4-изопропоксибензойная кислота, т. пл. 146—
148°.
З-Метокси-4-бутоксибензойная кислота, т. пл. 156—158°.
З-Метокси-4-изобутоксибензойная кислота, т. пл. 140—
142 [17].
Для синтеза этих кислот был использован метод Пирла
[24]—окисление ванилина окисью серебра с дальнейшим ал-
килированием фенольной группы алкиловых эфиров броми-
стыми алкилами. Ввиду многостадийности этого метода 4-
алкилпроизводные ванилиновой кислоты далее были получе-
ны непосредственным алкилированием ванилина методом
Шепарда [25] с дальнейшим окислением промежуточных
З-метокси-4-алкоксибензальдегидов по Бонати [17] перман-
ганатом калия в водно-ацетоновой среде.
58
,4-Диалкоксибензойные кислоты
RO—
-СООН
R
Получены окислением 2,4-диалкоксиацетофенонов ги-
побромидом натрия. К раствору I моля едкого натра в
200 мл воды при Интенсивном перемешивании и охлаждении
ледяной водой при 0—8° приливают раствор 0,1 моля
соответствующего кетона в 100 мл диоксана. Смесь пе-
ремешивают 10 минут при комнатной температуре, перено-
сят в делительную воронку и отделяют нижний слой. Остав-
шийся щелочной раствор взбалтывают с 10 г пиросульфита
натрия в 150 мл воды, подкисляют соляной кислотой и от-
фильтровывают осадок.
Выход: 2,4'диметокспбензойной кислоты 83%, т. пл.
107—108°.
2,4-дпэтокспбензойной кислоты 84%, т. пл. 98—100° [19].
Этиловый эфир п-яф-диметил-’' -диэтил-
аминопропоксибензойной кислоты
С?Н\ /~\
-О1(СИ3)-СН,СН3)-0-С у-СОО-С2Н5
Сзн/
1. 7,3-Диметил - '{-диэтилалшнопропилхлорид. Раствор
0,1 моля '/ф-диметил-*; -дпэтиламипопропанола в 150 мл аб-
солютного эфира охлаждают до 0° и при перемешивании при-
ливают раствор 0,12 моля хлористого тионила в 100 мл абсо-
лютного эфира. По окончании удаляют охлаждающую баню
и при комнатной температуре перемешивают 2 часа. К обра-
зовавшемуся гидрохлориду при охлаждении добавляют 40%
раствора едкого натра до щелочной реакции. .Выделившийся
хлорид экстрагируют эфиром, высушивают сернокислым нат-
рием, отгоняют растворитель и остаток перегоняют в вакууме
при 90с/20 мм. Выход 62,7%,1,4437 [16].
59'
Этиловый эфир п~а^-диметил^^диэтиламинопропокси-
бензойной кислоты. Готовят алкоголят из 50 мл абсолютного
этанола и 0,04 г/ат натрия. При перемешивании приливают
раствор 0,1 моля этилового эфира п-оксибензойной кислоты в
70 мл абсолютного этанола и затем в течение 30—40 минут
раствор 0,1 моля свежеперегнанного ртаиметил-рдиэтил-
пропилхлорпда в 50 мл абсолютного спирта. Нагревают 5
часов, отгоняют спирт, к остатку приливают воду и экстраги-
руют эфиром маслянистый слой. Эфирный раствор высуши-
вают сернокислым натрием, отгоняют растворитель и остаток
перегоняют в вакууме при 165—16772 мм.
Выход 51%, ’1,5150 [16].
Л И ТЕ РА ТУРА
Г С. Rahman, В. Scheurle, Arch. Pharm., 274, 110 (1936).
2. S. AT McElvain, J. Am, Cliem. Soc.. (18, 2592 (1946).
3. А Л. .-МнЭжолю В. Г. Африкян, Л. Л. Дохикян, А. 77. Оганесян, ДАН
Ари. ССР, 18, 7 (1954).
4. .4. Л. Мнджоян, В. Г- Африкян, Л. .4. Дохикян, ДАН Арм, ССР, 18,
39 (1954).
5. А Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, 31. 7". Григорян, ДАН Арм. ССР, 18.
75 (1954).
6. .4. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, В. Е. Бадалян, ДАН Арм. ССР. 30,
287 (1960).
7, А Л, Мнджоян, Л. В. Гюльбудагян, Нзв. АН Арм. ССР, серия физ.-
мят., естест. и тех. наук, 9. 38 (1956).
8. Л. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, .4. /7. Оганесян, ДАН Арм. ССР, 24,
105 (1957).
9, И. В. Акопян, Изв. АН Арм. ССР, серия биолог., сельхоз. наук, 11,
67 (1958): Со. «Ганглерон и опыт его клинического применения»,
АН Арм. ССР, Ереван, 1959. 51.
10. Р. .4. Алексанян, Сб. «Ганглерон и опыт его клинического применения»,
АН Арм. ССР. Ереван, 1959, НО.
11. А Л. Мнджоян, В. Г, Африкян, В, £. Бадалян, Э. /1. Маркарян,
Г. .4. Хоренян, ДАН Арм. ССР, 27, 161 (1958).
12. .1. .7. Мнджоян, В. Г. Африкян, В. Е. Бадалян, Ю, О. Мартиросян.
ДАН Арм. ССР, 27, 243 (1958).
4>0
13. Н. Е. Акопян. Сб. «Кватерон и опыт его клинического применения».
АН Арм. ССР, Ереван, 1966, 22.
14. А А. Алексанян. Сб. «Кватерон и опыт его клинического применения»,
АН Арм. ССР, Ереван, 1966, 37.
15. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. А. Дохикян, А. Н. Оганесян, ДАН
Арм. ССР, 33, 21 (1961),
16. А. Л. Мнджоян, А. А. Сарксян, Н. Е. Акопян, Арм. хим. ж.. 21,
143 (1968).
17. Е. Fourne.au, 7. Matti, .1. Pharm. Chiin.. 18, 247(1933); {С. А. 27, 5893.
(1933)] A. Bonati, С. Clerici, Pharmacr (Pavia) Ed. Sci., 14, 81
<1959); [C. A. 54, 394 (I960)].
18. E. C. Uhle, S. prayer, Pharmaco Exptl. Therap., 116, 444 (1956);
[C. A. 50, 10262 (1956)]; G, Palazzo, L. Bizzi, Ann. Chem. (Rome).
49, 853 (1959); [C. A. 54, 24510(1960)].
19. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. А. Хоренян, Р. /1. Алексанян, Н. О.
Степанян, Изи. АН Арм. ССР, ХН, 18, 193 (1965).
20. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. А. Хоренян, Арм. хим. ж.. 22, 812
(1969).
21. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. /1. Хоренян, Арм. хим. ж. 24,
809 (1970).
22. Л Stanton. F. Salsbury .1. Am. Chem. Som. 64, 1691 (1922);
А. Л. Мнджоян, ЖОХ, 16, 751 (1946).
23. C. Mannich, В. Lesser, Вег., 65, 378 (1932).
24. A. Pearl, Am. Chem. Soc„ 68, 429, 2180 (1916).
25. E. R. Shepard, IL D. Porter, J. Z. Noth, S. K- Simmons, J. Org..
Chem., 17, 568 (1952).
6b
ГЛАВА П
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Двуосновные карбоновые кислоты часто встречаются в
природе в растительном и животном мире. Некоторые из них
выделяются при белковом обмене протеинов и аминокислот.
Янтарная кислота, например, образуется при бактериальных
процессах разложения яблочной [1] и винной [2] кислот, а
также при гидролизе белковых веществ (казеина) [3].
Пимелиновая кислота участвует в процессах обмена ве-
ществ ряда бактерий, грибков и плесеней, находится в пече-
ни животных и служит фактором роста дифтерийной палоч-
ки [4] и т. д.
Двуосновные карбоновые кислоты и их производные ши-
роко применяются в органическом синтезе, однако их биоло-
гические свойства были изучены сравнительно мало. Имею-
щиеся немногочисленные исследования в этой области пока-
зали, что производные этих кислот могут представить опре-
деленн ый интерес.
Так, у бензилового эфира янтарной кислоты [5] отмеча-
лось спазмолитическое действие, холиновый эфир янтарной
кислоты [6, 7] обладает выраженным парализующим дейст-
вием на поперечнополосатые мышцы, дибензиловый эфир
адипиновой кислоты является хорошим средством против
аскарид [8] и др.
Эти данные свидетельствуют о том, что двуосновые кар-
боновые кислоты могут стать исходными веществами в син-
тезе биологически активных соединений, тем более, что они
являются родственными для организма продуктами и орга-
низм может или полезно использовать их, или обезвредить в
случае необходимости.
62
Учитывая все изложенное, еще в 1946 году [9] были на-
чаты работы по синтезу и биологическому исследованию^
производных дикарбоновых кислот.' Важное место среди
этих исследований занимают диалкиламиноалкиловые эфиры
и их четвертичные аммониевые производные.
Для изучения связи между химическим строением и фи-
зиологической активностью структурные изменения в указан-
ных соединениях проводились в трех направлениях: полиме-
тилеиовой цепи кислот, аминоспиртовой части и за счет эфи-
робразующих групп. При этом получались как симметричные,,
так и смешанные производные.
а) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
СИММЕТРИЧНЫХ ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ
ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ [10—17]
CmH2ni-CH2- CH2, СН2-СН2-СН2, СН-СН2, сн—сн2—сн2.
I I
сн3 сн3
СН -СН—сн2,
1 I
СН3 СН3
сн3 !
СН2—С—СН2, — N—СН2—СН—СН2; п=О—10; X=CJ, ООС—COOH, J;:
I I
сн3
R' = H, СН3, С2Н5
Последовательное наращивание метиленовых групп=
осуществлялось синтезом кислот, начиная от щавелевой и до-
декандикарбоновой. В аминоспиртовой части молекулы про-
водилось удлинение и разветвление углеродной цепи между
гидроксилом и азотом аминоэтанола, а также изменение ра-
дикалов у азота от метила до этила.
Часть используемых кислот получалась известными ме-
тодами Г18, 19]. Для синтеза пробковой кислоты был исполь-
63>
зован тетрахлоргептан—продукт теломеризации этилена с
четыреххлористым углеродом [20].
Н1 с\- он—
С1(СН2)6СС13->С1(СН2)6СООН---->CN(CH2)gCOOH---->
Н2О
•---Н1ООС(СН2)6СООН
Исходными продуктами для получения 1,9-нонан- и 1,10-
декандикарбоновых кислот служили диэтиловые эфиры азе-
лаиновой и себацпновой кислот, которые
С2Н5ООС(СИ>).1СООС2Н5-->НО(С12ОН-------->Вг(С112)п : 2Вг->
---->С\(СН2)щ-2С\--->НООС(СН2)и+2СООН
п--7,8
восстанавливались алюмогидридом лития в соответствую-
щие полиметиленгликоли; последние, в свою очередь, пере-
водились в дигалоидные производные. При взаимодействии с
цианистым натрием из дигалондных соединений были полу-
чены динитрилы, которые'гидролизом превращались в соот-
ветствующие нонан- и декандикарбоновые кислоты.
Для синтеза большинства аминоспиртов исходными сое-
динениями служили аминокетоны, которые получались или
взаимодействием соответствующих хлоркетонов с диалкила-
минами, или по реакции аминометилирования [21].
Учитывая недостатки метода восстановления аминоспир-
тов амальгамой натрия, исследовались также другие спосо-
бы: каталитическое восстановление с применением никеля на
окиси хрома, никеля Ренея, электролитическое восстановле-
ние и др. [22]. В отдельных случаях были разработаны опти-
мальные условия получения аминоспиртов с достаточно хо-
рошими результатами.
Полученные аминоспирты вводились в реакцию этери-
фикации с дикарбоновыми кислотами с предварительной ак-
тивацией карбоксильных групп, т. е. превращением их в хло-
рангидриды или анпидриды по нижеследующим двум
схемам:
64
НООС(СН2).,СООН----->C10C(CH2);iCOCl---->
f\ /R
CniH2niOOC(CH2)jCOOCml >
\ /R'
\ r\-"/r
r/ V Vm H?ni OOC (CH2);] COOGn H2,n- N /
v\
CH-,-CO\ /iv
1 О-------->NaOOC(CH2)2COOCHXH,N(
СЩ-СО/ “ ' \R
Полученные таким образом аминоэфиры превращались
в гидрохлориды, оксалаты, цитраты, йодметилаты и йодэти-
латы, которые подвергались фармакологическому испы-
тан ню.
Основным критерием, определяющим степень активно-
сти, служила сравнительная оценка доз, вызывающих пре-
кращение нервно-мышечной передачи или курареподобный эф-
фект, с использованием методики сокращения икрОножной
мышцы кошки раздражением седалищного нерва, а также
тест склонения головы кролика [23].
В нетоксйческих дозах полученные аминоэфиры в виде
оксалатов, цитратов и гидрохлоридов не проявляли какого-
либо существенного эффекта на организм подопытных жи-
вотных.
В противоположность этому, четвертичные аммониевые
соли (йодметилаты и йодэтилаты) всех аминоэфиров дикар-
боновых кислот были активны и действовали, в частности,
на нервно-мышечную передачу, осуществляемую с помощью
ацетилхолина. Поэтому после предварительных фармаколо-
65
5—304
гических испытаний основное внимание было уделено
факторам действия четвертичных аммониевых солей.
Экспериментальные данные [24] позволяют охарактери-
зовать эти соединения как группу веществ, обладающих из-
бирательным действием на Н-холинореактивные системы
вегетативных ганглиев и надпочечников, сосудистых реф-
лексогенных зон и поперечнополосатых мышц. Они лишены
действия на М-холинореактивные системы.
Вещества возбуждающе действуют на большинство Н-
холинореактивных систем. Гораздо сильнее выражена вто-
рая фаза действия—курареподобный паралич. Таким обра-
зом, наблюдается ряд эффектов: блокирующее действие на
нервно-мышечное проведение, подъем кровяного давления и
стимулирование дыхания.
Данные проведенных исследований говорят о том, что в
зависимости от строения кислотной и аминоспиртовой частей
аминоэфиров активность меняется (см. табл. 1,2).
Так, например, на основании данных таблицы 1 были
установлены следующие закономерности: сила курареподоб-
ного действия в ряду дийодметилатов р-диметиламиноэтило-
вых эфиров повышается от щавелевой до янтарной кислоты,
затем снижается при удлинении полиметиленовой цепи
кислот.
Дальнейшие более подробные исследования, проведен-
ные на других животных, подтвердили эти результаты и
дийодметилат р-диметиламиноэтилового эфира янтарной
кислоты под названием «Дитилин» после тщательного хими-
ческого и фармакологического исследования [25] был пред-
ложен для клинического испытания в клиниках Советского
Союза в качестве мышечного релаксанта кратковременного
действия (рис. 1).
Клинические испытания подтвердили пригодность дити-
лина для применения в хирургической практике и создали
возможность внедрения его в медицинскую практику (см. ре-
шение Фармкомитета Минздрава СССР № 339 от 17 августа
1953 года)*.
Возбуждающее действие (стимуляция дыхания, прес-
сорный эффект) у дийодметилатов р-диметиламиноэтиловых
* Результаты клинических испытаний препарата оформлены в сборни-
ке «Дитилин и опыт его клинического применения», изд. АН. Арм. ССР,
г. Ереван, 1957.
66
Таблица 1
Данные курареподобной активности дийодметилатов
-диметиламиноэтиловых эфиров дикарбоновых кислот
СН3 СН3 СН, сн3
w х
СН/ J ЧСН2-СН2-О -C(CH2)tC—О-СЩСН/ J хсн3
ч г!
о о
Полное подавле-
Снмптом склонения ние сокращений
головы у кролика икроножной мыш-
цы кошки
Примечание
1
2
3
4
5
б
7
8
9
10
06
0,15
0’8—1,0
о, 5—0,8
1,5
2,0
3.0
3,0
3,5
3,0
0,15
0,06-0,08
0,25-0,3
0,25
0,3—0,35
0,5
0,6
0,8
Дитилин
Субехолин
Таблица 2
Данные курареподобной активности дийодметилатов
пирролидиноэтиловых эфиров дикарбоновых кислот.
-\+/сн" ’ СН1\+/П.
/N\ }N\
—'7 Vh2-CH2 ОС(СН2)11СО-СН2—СИ/ 7^—
n
Минимальные дозы в мг/кг, пол-
ностью подавляющие сокращение
икроножной мышцы кошки
2
3
4
5
б
7
8
0,05-0,1
0,5
0,05 -0,075
4,0
0,2
1,0
0,5
•67
СН3х /СН0 СН3к J-/CH3
/N\ / \
СН3'7 \сн.-сн2ос-сн2 -сн2сосн2--сн/г Vh3
J и ь
о о
Рас. 1. Действие препарата 576—дитилина (дийодметилата /-дпметнламнно-
этилового эфира янтарной кислоты) на сокращение икроножной мышцы.
Кошка. Гексеналовый наркоз. Запись сверху вниз: дыхание, кровяное дав-
ление, сокращение икроножной мышцЫ в ответ на раздражение перифери-
ческого отрезка седалищного нерва; отметка времени введения препара-
тов через каждые 10 секунд. Дитилин вводился внутривенно.' В дозе
0,02 мг/кг уменьшает сокращение икроножной мышцы на 40%, в дозе
0,06 мг/кг полностью снимает сокращение мышцы в течение четырех минут.
68
эфиров дикарбоновых кислот возрастает от низших гомоло-
гов к высшим и достигает максимума у. производного проб-
ковой кислоты с дальнейшим понижением при переходе к
аминоэфиру азелаиновой кислоты. Подробные исследования
дали возможность предложить ^для клинических испытании
дийодметилат £ -диметиламиноэтилового - эфира пробковой
кислоты (рис-1 2) в качестве ’ избирательно действующего
мощного стимулятора никотиновых рецепторов, рефлектор-
ного дыхательного аиалептика—заменителя лобелина и цпти-
тона [26]. ч. .
Клинические .испытания дали весьма положительную
оценку этому соединению, и решением Фармкомитета Мин-
здрава СССР № 14 от 4 июля I960 года препарат вошел в
медицинскую практику'шод названием «Субехолин».
Только незначительными изменениями, проведенными в
строении гомологических рядов веществ можно достичь ре-
зультатов, наблюдаемых в группе четвертичных солей диал-
киламиноалкиловых эфиров двуосновных карбоновых кислот.
Фармакологические исследования показали также, что с
удлинением и, особенно, с разветвлением углеродной цепи
аминоспирта, наряду с увеличением .продолжительности дей-
ствия, активность препаратов уменьшается.
Так, например, дийодметилат 3-диметиламинопропило-
вого эфира янтарной кислоты в дозе 0,5 мг/кг снижает ам-
плитуду сокращения только на 90%, в то время как продол-
жительность его действия 20 минут (рис. 3).
Эти соединения, примененные совместно с дитилипом
или другими активными курареподобными веществами этого
ряда, удлиняют их действие в несколько раз.
Как видно из рис. 4, соединение 590 (дийодметилат
7-метил-у -диметиламинопропилового эфира янтарной кисло-
ты), в значительных дозах не влияющее на сокращение икро-
ножной мышцы, намного удлиняет действие препарата 721
(дийодметилата З-диметиламиноэтилового эфира адипиновой
кислоты).
Это обстоятельство дает возможность пользоваться
смесью двух препаратов для получения необходимой дли-
тельной кураризацни.
Интересные свойства были отмечены и при испытании
дпйодэтплата 7.3 -диметил-у -диэтиламинопропилового эфира
янтарной кислоты в различных концентрациях. Так, в дозе
69
(сн.-1)3\сн2-сн2оос(сн2)6соос:ис112\1(сн3)з • 2.1-
Рис. 2. Действие препарата 734—дийодметилата ? -диметиламиноэтилового
эфира пробковой кислоты—субехолина—па дыхание и кровяное давление.
Препарат в дозе 0,015 мг/кг вызывает повышение кровяного давления, воз-
буждает дыхание и не вызывает сокращения икроножной мышцы.
0,5 мг/кг этот препарат вызывает уменьшение амплитуды
сокращения икроножной мышцы примерно на 10°/о с продол-
жительностью 20 минут, причем происходит частичное угне-
тение дыхания (рис. 5). Это же соединение в дозе 3 мг/кг
предотвращает сокращение мышцы с продолжительностью
до одного часа и вызывает усиление диафрагмального ды-
хания (рис. 6).
Изучением фармакологических свойств дитилина и его
гомологов—производных 3-диалкиламиноэтанолов установле-
70
но, что алкильные радикалы у азота играют решающую роль
в обеспечении биологических свойств, причем с увеличени-
ем алкильного радикала от метила до пропила и выше ак-
тивность соединений падает. Так, например, аналог дитили-
на с тремя этильными радикалами у азота в дозе, в которой
дитилин вызывает полное обездвижение, снижает амплитуду
только на 25%,
СН
сн
с2н5
СНг сн.-сн2ос
и
СН2—СН2СОСН2СН2СН2' Г 'ОН,
<i <1
Рис. 3. Действие препарата 787 на сокращение икроножной мышцы. Пре-
парат 787 (дийодметилат диметилампнопропилового эфира янтарной кисло-
ты) в дозе 0,5 мг/кг почти полностью снимает сокращешге икроножной
мышцы в течение 20 минут.
71
Рлс. 4. Влияние препарата 590 (дннодметилата ?-метил-7-лпметпламипопро-
пилового эфира янтарной кислоты) на кураризирующий эффект препарата
729 (дннодметилата j-диметиламиноэтнлового эфира адипиновой кислоты),
В случае остальных аминоспиртов, как диалкиламино-
пропилового или, соответственно, разветвленного амилового,
положение меняется; в отдельных случаях отмечается диа-
метрально противоположная ..закономерность, В качестве
примера можно привести йодалкилаты з, (3-диметил--,-диал-
киламинопропиловых эфиров янтарной кислоты, когда в слу-
чае замены метильных остатков у азотов этильными актив-
ность увеличивается в четыре раза.
б) СМЕШАННЫЕ 3-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-ДИАЛ КИЛАМИНОАЛ-
КИЛОВЫЕ ЭФИРЫ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ [27].
Как было установлено ранее, при сочетании кратковре-
менно действующего высокоактивного препарата дитилнна
72
Рис. 5. Действие препарата 773 (дпнодэтп.тат а, -днметплд-днэтиламино-
пропилового эфира янтарной кислоты) на сокращение икроножной мышцы.
Препарат 773 в дозе 0,5 мг/кг вызывает уменьшение сокращения икронож-
ной мышцы примерно на 50% в течение 2Э минут. В этой дозе препарат
угнетает дыхание.
с длительно действующими слабоактивными соединениями
происходит усиление курареподобного эффекта. В сравни-
тельно небольших концетрацнях отдельных компонентов
смесь проявляет более высокий и длительный эффект, чем
дитилин.
73
Рис. 6. Препарат 773 в дозе 3 мг/кг полностью снимает сокращение икро-
ножной мышцы более одного часа и вызывает усиление диафрагмального
дыхания.
Учитывая это обстоятельство, а также с целью проверки
влияния сочетания в одной молекуле двух различных амино-
спиртовых остатков был осуществлен синтез смешанных
аминоэфиров янтарной кислоты с аминоспиртами различного
состава и строения:
СНг-СОх NaOCnHjnNR,
I гг. / и------------>NaOOCCH,CH2COOC,H,iiNR'2
•cich2ch2nr2
------------->
N-CH2CH2OOCCH2CH2COOCnH2nN
74
сн3
I
СпН2.1=(СН2)3, СН-СН,--СН2, СН-СН-СН2, си2--с-снъ
I “ ! ! ' I
СН3 СН3 СН3 СН3
(
— N— СН?—СН—СН2; R-R'=R''=CH3, СоН5
I / I
Для получения таких смешанных амйноэфиров использо-
ван янтарный ангидрид. Аминоспирты, имеющие как первич-
ные, так и вторичные гидроксильные группы в виде натрие-
вых алкоголятов, взаимодействуя с* янтарным ангидридом,
образовывали натриевые соли монодиалкиламиноалкиловых
эфиров, которые действием р-диадкиламиноэтилхлоридов
в среде абсолютного толуола переводились в Р-диалкилами-
ноэтил-диалкиламиноалкнловые эфиры янтарной кислоты.
Испытание курареподобной активности четвертичных
аммониевых солей смешанных аминоэфиров подтвердили
справедливость этого предположения. На примере дийодме-
тилата т-диметиламинопропилового эфира моно-р-диметила-
миноэтилового эфира янтарной кислоты можно убедиться,
что такое сочетание до некоторой степени углубляет курар-
ный эффект (рис. 7). Вещество в дозе 0,05 мг/кг вызывает
полное ! обездвижение на 5 минут.
В ряду смешанных аминоэфиров также имеются случаи,
когда при замене метильных групп этильными происходит
усиление курареподобной активности.
Так, например, из четвертичных аммониевых солей а, р-
диметил-у-диметил аминопропилового эфира янтарной кис-
лоты наиболее активным оказался йодэтилат, который в
дозе 0,05 мг/кг вызывает полное обездвижение в продолже-
ние 10 минут (рис. 8).
Таким образом, приведенный'выше материал свидетель-
ствует о том, что для курарного эффекта наличие холина и
метильных радикалов у азота не обязательно. Этот амино-
спирт с успехом может быть заменен на другие аминоспирты
и радикалы. Как симметричные, так и смешанные эфиры
янтарной кислоты, при удачном сочетании отдельных эле-
ментов и групп в одной молекуле, могут проявить курарное
действие, превосходящее по силе и продолжительности дейст-
вие дитилина.
75
сн3 _ сн3 сн3, ,сн3
л \ /\
C„/7V.H.-CH,.-CH,-OCCH,-CH,COCH1-CH/rVH,
о о
Рис. 7. Сопоставление курареподобпой активности препарата 3276 (дийод-
метилата 7-диметилам;нюпропилового эфира моно- S.-диметнламиноэтилово*
го эфира янтарной кислоты) и дитилипа. Препарат 3276 в дозе 0,01 мг/кг
по курареподобному эффекту несколько сильнее дитилина.
76
/Мп5 | Ап3
М ><
СН3' 7 ХСН2-СН,ОССН,СН2СОСН-СН -CH2Z 7 хсн3
J I! II I I J
о о сн3 сн3
Рис. 8. Действие препарата 3253 (дийодэтилатэ а,?-диметил- 7 -диметила-
минопропилового эфира моно-р -диметиламиноэтилового эфира янтарной
кислоты) на сокращение икроножной мышцы. Препарат в дозе 0,05 мг/кг
вызывает полный курарнын эффект в течение 10 минут.
в) р-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛОВЫЕ ТИОЭФИРЫ И АМИДЫ
ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ [28J.
Среди физиологически активных препаратов наблюда-
ются случаи, когда замена в структуре аминоэфиров эфир-
77
образующего кислорода на серу н азот повышает, а подчас
и удлиняет основное действие соединений. В связи с этим по
аналогии с предыдущими сериями кислородсодержащих
аминоэфиров 3-диметиламиноэтанола и других аминоспир-
тов были синтезированы серусодержащие производные дву-
основных карбоновых кислот.
Синтез этих соединений осуществлен только хлорангид-
ридным методом.
R2NCmH2H1OH---->R2NCniH2niCl-->R2NCmH2tnSH----->
R2NCmH2(nSOC(CH2)i1COSCrnH2mNR2 -->
Фармакологические исследования четвертичных, аммони-
евых солей тиоэфиров показали, что серусодержащие анало-
ги по своей курареподобной активности намного уступают
дитилину и другим его аналогам. Ниже приведены данные
сравнительной оценки дийодметилата диметиламиноэтилово-
го эфира дитиояптарной кислоты и дитилина (рис. 9).
Несколько иное, положение отмечается в случае смешан-
ных эфиротиоэфиров. Например, дийбдметилат 8-диметила-
миноэтилового эфира монотиоянтарной кислоты по своей
курареподобной активности не уступает, дитилину (рис. 10).
Были синтезированы также азотсодержащие аналоги
CmH2mNHOC(CH2),1CONHCniH2ni
дитилина, однако амидная группировка оказалась неблаго-
приятной для курарёподобного действия, но эти соединения
при комбинированном применении с аминоэфирами удлиня-
ют продолжительность действия последних. .
Успех комбинированного применения навел на мысль
сочетания в одной молекуле амидной и эфирной груп-
пировок.
78
Рис. 9. Сравнительное действие дитилина и его серусодержащего аналога'
на сокращение икроножной мышцы. Препарат 1487 (дийодметилат ₽-ди-
метиламиноэтилового эфира дитиоянтарной кислоты) з дозе 0,12 мг/кг
уменьшает сокращение на 40%, б то время как дитилин в дозе 0,06 мг/кг
полностью снимает сокращение.
79
Рис. 10. Сравнительное действие препарата 2460 (дийодметилата -диме-
тиламиноэтилового эфира монотиоянтарной кислоты) с дитилином (Дг)-
Так были синтезированы амидоэфиры с симметричными
и смешанными аминоалкильными функциями.
R'
R
R'
R' j CmH2mOC(CH2)n-CNHCmH2m j
О
О
80
Исследование фармакологических свойств этих соедине-
ний наряду с другими интересными свойствами выявило и
курареподобные. При этом моноамидный аналог дитилина в
сравнении с ним как по силе, так и по продолжительности
действия оказался более эффективным (рис. И).
г) АЛКИЛ-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ И АМИДЫ [29—32].
С целью проверки зависимости действия дитилина от на-
личия двух холиновых остатков были получены алкил-дпал-
киламиноэтиловые эфиры и амиды дикарбоновых кислот по
.следующей схеме:
ROOC(CH2),iCOOH--->ROOC(CHa)nCOCl----
R" R'
^OOC(CH2)|]COXCH2CH2NR'2----->ROOC(CH2)nCOXCH2CHX2N^
J R'
где R = CII3, C4H9, изо-С3Н7, изо-С5Нп,
R'=CH3; C2HD; X^O, NH
Исследование свойств этих соединений показало, что у
четвертичных аммониевых солей моноаминоэфиров выше-
приведенного общего строения возбуждающие свойства—
.стимулирование дыхания и прессорной эффект—сохраняются
почти в пределах, наблюдаемых у диаминоэфиров, в то вре-
мя как курареподобная активность намного снижается. Это
обстоятельство говорит о том, что и для данной серии кура-
реподобных препаратов наличие двух четвертичных аммони-
евых групп имеет существенное значение.
Однако в зависимости от радикала R курареподобная
активность вое же меняется. Ниже приведена кимограмма
♦6—304
81
Рис. 11. Сопоставление курареподобной активности препарата 3513 (ди*
подметилата диметиламиноэтиламида монодиметиламиноэтилового эфира
янтарной кислоты) с дитилином.
(рис. 12) сравнительной курареподобной активности йодме-
тилатов 3-диметиламиноэтиловых эфиров янтарной кислоты.
Из этой кимограммы видно, что в дозе 1 мг/кг, когда И=ме-
тилу или циклогексилу, проявляется отчетливое курарепо-
добное действие—сокращение мышцы значительно уменьша-
ется (на 4—5 минут).
Наиболее сильным курареподобным действием обладает
йодметилат р-диметил аминоэтилового эфира моноизопропи-
лового эфира янтарной кислоты; этот препарат в дозе-
1 мг/кг полностью подавляет сокращение мышцы. Все ос-
тальные гомологи в дозе 1 мг/кг курареподобного действия
не проявляют.
Четвертичные аммониевые соли алкиловых эфиров мо-
нодиалкил аминоэтил амидов янтарной кислоты практически
лишены курареподобных свойств, однако они; обладают вы-
раженным антихолинэстеразным действием;
82
СНз
ROCCH2CH2COCH2CH2‘
СН,
сн3
о
о
Рис. 12. Кошка. Гексеналовый наркоз. Регистрируется сверху, дыхание,
кровяное давление, сокращения икроножной мышцы при раздражении пе-
риферического отрезка седалищного нерва. Внизу отметка времени через
30 секунд. Вещества вводились внутривенно в дозе I мг/кг.
83
д) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
[33—35J.
Последующие исследования были направлены на изуче-
ние влияния изменения углеродной цепи кислотной части
молекулы аминоэфиров дикарбоновых кислот на курарепо-
добную активность. При этом использовались замещенные
малоновые [33], янтарные [34] и глутаровые [35] кислоты.
Более подробные исследования проводились с производны-
ми янтарной кислоты.
Возможность регулирования частичного и полного гид-
ролиза аминоэфиров дикарбоновых кислот важна для полу-
чения или полной кураризации, или прекращения действия
препарата.
Как показывают биохимические исследования [36], пре-
парат дитнлин в организме, под действием холинэстеразы
гидролизуется постадийно с образованием вначале моноэфи-
ра, обладающего незначительным курареподобным действи-
ем, а затем янтарной кислоты и холина. Поэтому создание
асимметрии в молекуле может благоприятствовать частично-
му гидролизу препарата.
Для проверки этой возможности, а также с целью изу-
чения влияния алкильного радикала на изменение курарепо-
добной активности был осуществлен синтез четвертичных
аммониевых солей аминоэфиров а-алкилянтарных кислот по
общей схеме, разработанной при получении смешанных ами-
ноэфиров янтарной кислоты.
Для получения а-алкилянтарных Кислот был разрабо-
тан общий способ алкилирования малонового и алкилмало-
новых эфиров этиловыми эфирами хлор- или бромуксусных
кислот в толуоле, в присутствии гидрида лития.
Р-СН(СООС,Н5)2--->РС(СООС3Н5),->RC(COOH)2—ЖСНСООН’
I “ I ’
СН3СООС3Н5 СНзСООН CH2COOHi
Было установлено, что эта реакция идет через алкил-
карбэтоксиметилмалоновые эфиры с выходами от 57 до-
78%. Увеличение алкильного радикала в алкилмалоновом-
эфире приводит к повышению выхода конечных продуктов
реакции. Исключение составляет изопропильный аналог; ал-
килирование как изопропилмалонового эфира этиловым эфи-
84
Таблица 3
Кураризнруюшее действие дийодметнлатов ?-дпалкилампноэтиловых
эфиров а-алкилянтарных кислот
СН3 СН3 . j_
? ж
CH2-CH2OCCH-CH.-C-OCIU-CH2 Z J R
il 'н J
R' R Минималь- ные дозы в мг/кг, вызы- вающие ку- раризацшо Степень кураризации Продолжи- тельность в минутах
СН3 СП3 0,5 полнаа 3-3,5
С2Н5 СН3 0,25 полная 3—3’5
С3Н- сн3 0,3 80% 5
С4Н, сн3 0,5 60—70% И
С5НП СН3 0,5 почти полная 9
изо-С4Пу си3 0,5 не действует
изо-Сг,Иц сн3 0,5 50 % 13,5
СН3 С2Н5 0,5 ЬО % 4-4.5
С 2 Н5 С2Н5 0>3 - - полная 12-13
С3Н7 СзН5 0 >3 —0 >4 полная 10
с4н, С2Н5 0,5 не действует —
С5НП С2Н5 0,5 50% 5-5-6.5
нзо-С4Н9 С2Н5 0,5 80% 6,5
изо-С5Нп с2н5 0,5 полная 4,5
ром хлоруксусной кислоты, так и карбэтоксиметилмалоново-
го эфира иэопропилбромидом в принятых условиях не при-
вело к положительным результатам, поэтому синтез осущест-
влен описанным в литературе способом [36], где исходным
продуктом алкилирования малонового эфира является этило-
вый эфир а -бромизовалериановой кислоты.
Данные курареподобной активности дийодметилатов 3-
диметиламиноэтиловых эфиров а-алкиляитарных кислот при-
ведены в таблице 3. Как видно из таблицы, среди испытан-
ных соединений самым активным оказался дийодметплат
,3-диметиламиноэтилового эфира а-этилянтарной кислоты.
85
который намного активнее аналогичного производного а-ме-
тилянтарной кислоты.
При введении в ^-положение метильной группы актив-
ность снижается [37] и для полной кураризации необходимо
1,5—2,0 мг/кг препарата, хотя расстояние между двумя чет-
вертичными азотами численно остается тем же.
Данные по длительности курареподобного действия сви-
детельствуют о том, что введение алкильной группы усилива-
ет степень гидролиза вещества под действием холинэстеразы.
Так, в дозе 0,1 мг/кг, вызывающей полную кураризацию,
длительность действия не больше двух минут, в то время
как минимальные дозы дитилина (0,05—0,08 мг/кг) дают тот
же эффект длительностью от четырех до пяти минут.
При увеличении алкильного радикала длительность в
действующих дозах увеличивается, следовательно, степень
гидролиза уменьшается.
Среди полученных соединений особо отличается своей
малой широтой терапевтического эффекта пропильное произ-
водное, вызывающее полную кураризацию в дозе 0,2 мг/кг
со смертельным исходом.
е) НЕКОТОРЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ а. со-АЛКИЛЕН-БИС-П-
ОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ [38].
Специфическое физиологическое действие алкалоидов
кураре, проявляющееся в способности расслаблять попереч-
но-полосатую мускулатуру животных, еще с XVI века прив-
лекало внимание исследователей.
Первые сравнительно серьезные химические исследова-
ния были начаты в 1895 году [39], и только через 40 лет бы-
ло выделено активное начало кураре в виде кристаллическо-
го продукта, известного под названием d-тубокурарннхло-
рида[40].
ci сн3 сн3 нсу осн3
' \1 -z _____________ 4_______________/
86
По своему химическому строению этот алкалоид рас-
сматривается как эфир с бис-тетрагидроизохинолиновой
группировкой. Структура d-тубокураринхлорида послужила
основой для синтеза новых, более доступных соединений с
курареподобным действием.
Отдельные группировки, входящие в молекулу d-тубоку-
раринхлорида, послужили основой для синтеза и изучения
большого числа разнообразных четвертичных аммониевых
•соединений, в том числе производных фенолоэфиров.
В результате этих исследований были предложены для
применения в медицинской практике декаметилен-1,10-бис-
триметиламмонийбромид—синкурин (декаметоний) [41],три-
этилхолинпирогалловый эфир—пиролаксон (флакседил) [42]
и др.
СН3. j уСН3 С 13. /СН3
х х
сн/ Вг 4 (СН2)10 Z Вг ХСН3
Декаметоний
OCH2CH2N( C3H5)3J
__^>-OCH2CH2N (C2H5)3.I
OCH2CM2N(C2H5)3I
Флакседил
Проведенные нами исследования в области производных
алифатических дикарбоновых кислот также привели к полу-
чению активных соединений с курареподобными свойствами.
Отдельные препараты этого ряда, проявляя примерно такую
же активность, как и d-тубокураринхлорид, обладали более
кратковременным действием и, в отличие от остальных пре-
паратов, имели большую терапевтическую широту [43].
Указанные данные послужили основой для синтеза и
изучения курареподобных свойств аминоэфиров, сочетающих
в своей структуре как сложноэфирную, так и фенолоэфир-
ную группировки.
В результате были синтезированы четвертичные аммо-
ниевые соли аминоэфиров и аминоамидов я.ш-алкилен-бис-п-
оксибензойных кислот.
Синтез как {3-диалкиламиноэтиловых эфиров, так и у-ди-
этиламинопропиламидов этих кислот был осуществлен вза-
87
нмодействием хлорангидридов кислот с аминоспиртами и
диамином.
Исходные кислоты получались омылением диэтиловых
эфиров в щелочной среде; диэтиловые эфиры, в свою оче-
редь, получены взаимодействием алкилендибромидов с
этиловым эфиром п-оксибензойной кислоты.
Для этилового эфира п-оксибензойной кислоты был раз-
работан метод синтеза его из этилового эфира п-аминобен-
зонной кислоты [44].
C2H5ONa. Вг(СН2)пВг
--------------,--->
он
> сюс
соон
HOCH2CH2NK2 ; ! (C2H5)2NCH2C'hbCH2NH3
\ ’ /—4 /—\ /'
^СН2СНгООС<^ ^О(СН3);,О^ ^>СООСН2СН,М^
N(CH2)3NHC
R - CHj, С,Н5; R'=CH3, С2Н5; n=l-4
88
Полученные кислоты, их этиловые эфиры, а также боль-
шинство аминоэфиров -и аминоамидов—кристаллические ве-
щества.
Данные фармакологических исследований, проведенных
на икроножной мышце кошки, приведены в таблицах 4 и 5.
Как видно из таблиц, с удлинением полнметиленовой цепи
аминоэфиров наибольшая активность проявляется в случае
двух метиленовых групп. Так, дийодметилат Р-диметилами-
ноэтплового эфира этилен-бис-п-оксибензойной кислоты в
дозе 1 мг/кг вызывает полную кураризацию. С удлинением
цепи активность снижается.
При замене одной метильной группы у азота этильным ради-
калом активность снижается. Подобное снижение продолжа-
ется при постепенной замене остальных метильных групп
этильными. У триэтильного аналога, т. е. дийодэтилата 3-дн-
этиламиноэтилового эфира этилен-бис-п-оксибензойной кис-
лоты, минимальная доза полной кураризации равна 2 мг/кг.
В Зтом отношении они отличаются от производных фено-
лоэфиров [45] и диалкиламиноалкиловых эфиров аромати-
ческих карбоновых кислот, где замена метильных групп
этильными приводит к повышению курареподобной актив-
ности.
При переходе от аминоэфиров к аминоамидам отмечает-
ся усиление активности. Причем у метильных производных
она ниже, чем у этильных. Наибольшую активность проявляют
С2Н5. ус2н5 /N\ /- с2н/ 'ch2ch2c.h2nhc<^ 0 С2Н5. /—\ л ^CNHCHjCH.CH/ 1 \=/ II о ^О(СН2),О _ /С2Н5 [/ ”с2Н5 891
триэтильные производные, из которых самым активным яв-
ляется дийодэтилат 7-диэтиламйвопропиламида тетрамети-
лен-бис-п-оксибензойной кислоты.
Таблица 4
Кураризирующее действие дийодалкилатов [%диа лк ил аминоэтиловых
эфиров п-дифеноксиалкандикарбоновых кислот
п R R' Мг/кг препарата Значение активности
1 СН3 СН3 3,0
1 сн3 С2Н5 3,0 0
2 сн3 сн3 1,0 -1-+
2 сн3 С2Н5 1,5 -Т-
3 сн3 снэ 1,0 J-
3 сн3 СНз 2,0 - 4-
3 сн3 С2Н5 1,0 0
4 СНз сн3 1 ,0-2-0 и
4 СН3 С,Н5 1,0—2’0 0
1 С2Н5 СН3 1,0—2’0 0
1 сгн5 сн3 1,0-2,0 0
2 С2Н5 сн3 1,5 -с
2 С2Н5 С2Н5 Ь0-2,0 -г
3 С2Н5 СН3 1,0-2,0 0
3 С2Н5 С2Н5 1,0—2,0 0
4 С2Н5 сн3 1 ,0—2,0 0
4 с2н5 ь 1 ,0-2,0 0
--слабый курарный эффект,
-|—;--значительный курарный эф-
фект, ---------полный курарный эффект, 0—-отсутствие эффекта.
Подобная закономерность напоминает случай феноло-
эфиров или аминоэфиров фталевой, изофталевой и терефта-
левой кислот :и, по-видимому, обусловлена изменением меха-
низма действия [46].
90
Таблица 5
Курарнзируюн’се действие динодалкилатой ^-лиэтиламипопроппламидов
п-дифеноксиалкандика. боновых кислот
С2Н5ч , ZR L С2Нз
)-\ Z— \ X—\
С2н/ J Vh2CH2CH2NHC^ 'Чо(СНг|11С/ \СМНСН2С1 ПС1I/ J V2H5
о = = о
11 р мг./кг препарат;) Значение активности* Примечание
1 1 ? 2 3 3 4 4 * Значен СН3 с,н5 сн3 С2Н5 си3 С2Н5 СНз С2Н5 ия знаков 1 ,0 ьо ьо ьо ьо 1.0 ьо 0-5 активности с _L J.,_L м. в табл. 4 1,5 мг/кг —гибель гибель гибель гибель (50% сннжен1я) 3 мг/кг—гибель
ж) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЛИ а-ДИАЛКИЛАМИНО-
УКСУСНЫХ И [3 -ДИАЛКИЛАМИНОПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ [47].
Итальянские исследователи Фуско, Полаццо, Чиаварел-
ли и Бове [47], углубляя свои исследования в области мы-
шечных релаксантов на основе структуры диацетилхолинов,
синтезировали четвертичные аммониевые соли этилен- и
бутиленгликолевых эфиров диалкиламиноуксусных и про-
пионовых кислот.
Исследования фармакологических свойств этих соеди-
нений показали, что дийодметилат этиленгликолевого эфира
-диметиламинопропионовой кислоты [48], являющийся изо-
мером дийодметилата ^-диметиламиноэтилового эфира янтар-
ной кислоты (дитилина), обладает гораздо более сильным
курариым действием, чем дитилин и природный алкалоид
d-тубокураринхлорид.
сн3м/сн3 Ch3 СН3
н н
сн/ .1 ЧСН2СП-СОСН2СН2ОССН-,СН, ' .1 хсн,
О 4 ** *• 6 — - о
91
СН/ J 'СН,СН2ОССН2СН2СОСН2СН/ J 'СН3
:i :i
о о
Д и т и л и н
Эти данные, на первый взгляд, подкрепляют представ-
ление о значении необходимого расстояния между двумя
четвертичными аммониевыми группами (13—15А) для обес-
печения курарного действия.
Однако если с этих позиций рассмотреть структуру прак-
тически неактивного соединения—дийодметилата 1,4-бути-
ленгликолевого эфира диметиламиноуксусной кислоты, ко-
торый является не только изомером первых двух соедине-
ний, но и равным по числу звеньев между двумя чствертич-
СН3 XH3 СН3
W • W
сн/ J ч J I2COCH,CH->CH2CH2OCCH2' J ЧСН3
1 ” !1
О О
ными азотами, то положение вещей сразу изменяется. Ста-
новится очевидным, что дело здесь не только в расстоянии
между четвертичными азотами, но и в общем сочетании от-
дельных групп в молекуле.
С целью более подробного изучения зависимости кура-
реподобных свойств от перестановки сложноэфирных групп
в аминоэфирах дикарбоновых кислот, а также учитывая, что
эфиры бетаинов некоторых аминокислот обладают достаточ-
но сильным курареподобным действием [49], был предпри-
нят синтез гликолевых эфиров диалкиламиноалкилкарбоно-
вых кислот по схеме:
2XrCH2)niCCI |-HO(CH.>)nOH->X(CH2)niCO(CH,)nOC(CH2)niX—>
1 ' !'
о о о
r2nh R'x
---R2N(CHt)inCO(CH2)iiC)C(Cri2)"i Nl?3 ->
R. j- X R\ j.
\n/ \n/
r/7Г (CH2)niCO(CH2).iOC(CH2)n/ T Ж
r I!
О О
in-1,2; X-Cl, Br, J; R R' CH3, C,H?
Синтез этих соединений осуществлен конденсацией со*
ответствующих диалкиламинов с гликолевыми эфирами мо-
нохлоруксусной и fi-хлор- или -бромпропионовой кислот
[50], которые, в свою очередь, получались взаимодействием
соответствующих гликолей и хлор ангидридов хлоруксусной
и Р-хлорпропионовой или ^-бромпропионовой кислот. Необ-
ходимые для синтеза гликоли в большинстве были получены
восстановлением этиловых эфиров дикарбоновых кислот
алюмогидридом лития [51].
Данные фармакологических исследований показали
[52], что наиболее активным соединением в ряду йодметила-
тов алкиленгликолевьтх эфиров 3-диметиламипопропионовой
кислоты является препарат 5943—дийодметилат 1,6-гексаме-
тилепгликолевого эфира 3-диметиламинопропионовой кисло-
ты, который в дозе 0,01 мг/кг вызывает полное подавление
сокращения икроножной мышцы в течение 30—40 минут при:
сохранении естественного дыхания.
Это обстоятельство говорит о том, что существующее
мнение об оптимальном расстоянии между двумя четвертич-
ными азотами (13—15А) не является постоянно действую-
щим фактором.
СН3. . ,СН3 'СН3. । уСН3
СН/ J ТН2СНаСО(СН2)бОССН2СН/ J 'СН3
5943
93-
CH
CH
CH3 CH
о о
: il
CH2CH2OC(CH2)6COCH2CH
Субе.холин
Рис. 13. Препарат 5943 -(диподметилат 1,6-гексаметиленглиКолевого
эфира ?-диметиламинопропионовой кислоты) в дозе 0,005 мг/кг вызывает
полную кураризацню в течение 5 минут.
Очевидно, большое значение имеет также расстояние
между четвертичными аммониевыми группами и карбонила-
ми эфирообразующих групп. В данном случае соединение
5943—изомер субехолина превышает все известные препара-
ты этого ряда как по активности, так и по длительности
курареподобного действия.
Результаты проведенных исследований говорят о том,
что четвертичные аммониевые соли диалкилам.иноалкпловых
эфиров алифатических дикарбоновых кислот вопреки гидро-
хлоридам, цитратам и оксалатам являются высокоактивными
в фармакологическом отношении соединениями, избиратель-
но действующими- на Н-холинореактивные биохимические
94
структуры нервной системы. Сила действия их возрастает
от низших гомологов к высшим, достигая максимума у дийод-
метилата {3-диметиламиноэтилового эфира пробковой кисло-
ты. Кроме первых двух членов гомологического ряда—про-
изводных щавелевой и малоновой кислот, остальные соеди-
нения совершенно лишены мускариноподобного действия,
свойственного ацетилхолину.
Отсутствие высокой фармакологической активности у
гидрохлоридов, цитратов и оксалатов по сравнению с четвер-
тичными аммониевыми солями частично объясняется тем,
что при замене одной алкильной группы у азота, способной
к диссоциации атомом водорода при высоких значениях pH,
азот переходит в незаряженную форму свободного аминоэфира,
т. е. активность рецептора к этому соединению при возраста-
нии pH и потере им положительного заряда уменьшается.
С другой стороны, такое положение можно объяснить,
большим различием в скорости гидролиза этих двух эфиров.
Это обстоятельство связано с тем, что один из них содержит
Р-четвертичный, а другой p-третичный аммонийный ион.
Протон последнего может связываться в переходном состоя-
нии с карбонильной группой и ускорить гидролиз.
сн3
СН3
СН3 СН
о о
II II
СК2СН2ОС(СНп)пОССН2СН
сн3
сн3
сн3
СНз
н н
о о
II II
СН3СН2ОС(СНа)пСОСН2СН3
Такое же положение наблюдается при взаимодействии-
ацетилхолина и гидрохлорида ?-диметиламиноэтилового,
эфира уксусной кислоты с ферментом ацетилхолинэстера-
зой [52].
Аналогичное ингибирование ацетилхолинэстеразы соеди-
нением с четвертичной аммониевой группой—прозерином не
зависит от значения pH, в то время как ингибирование тре-
95,
тичным амином эзерином уменьшается в 16 раз при потеое
положительного заряда [53].
О О СН3
f^jpOC-NfCoHsh CI l3Ni —।
'VC x_
ll3CN—CH3CII3SO4 CH3 CH3
I
CH3
Эти данные говорят о том, что взаимодействие между
заряженными группами безусловно вносит вклад в специ-
фичность взаимодействия рецептора с действующим соеди-
нением. Однако в какой степени электростатическое притя-
жение в состоянии обеспечить движущую силу межмолеку-
лярных взаимодействий в водном растворе, еще не вполне
ясно.
По сравнению с йодметилатами р-диметиламино- и пир-
ролидиноэтиловых эфиров дикарбоновых кислот остальные
соединения, имеющие более длинную и разветвленную ами-
ноалканольную цепь, отличаются сравнительно низкой кура-
реподобной активностью, -т. е. доза 0,02—0,05 мг/кг для пол-
ной кураризации у симметричных аминоэфиров осталась
непревзойденной. Однако многие из них отличаются большей
продолжительностью действия.
Картина частично меняется при исследовании смешан-
ных—несимметричных аминоэфиров. В данном случае мож-
но сохранить высокую активность с увеличением продолжи-
тельности действия. Снижение активности при удлинении и
разветвлении аминоспиртовой части молекулы, по-видимому,
объясняется изменением ионного взаимодействия между ре-
цептором (белком) и препаратом, в то время как увеличение
продолжительности действия может быть объяснено затруд-
нением гидролиза аминоэфиров холинэстеразами.
Это обстоятельство подтверждается также работами
[54] по изучению антихолинэстеразной активности диалкил-
аминоалкиловых эфиров фенилциклопентанкарбоновой и
дифенилуксусной кислот.
Полученные данные говорят о том, что далеко не каж-
дая анионная группа белка (рецептора) может связывать
эти четвертичные соли и что в этом взаимодействии сущест-
96
вуют ограничения, придающие рецептору определенную
степень специфичности. Там, где способен связываться аце-
тилхолин, вызывая реакцию стимуляции, эти анионные груп-
пы прочно связываются с новыми катионами и предотвра-
щают необходимую связь с ацетилхолином. Поэтому и необхо-
димо оптимальное значение ионного взаимодействия, опреде-
ляющее высокую активность, в то время как для освобожде-
ния анионного пункта, взаимодействующего с ацетилхолином,
необходим гидролиз последнего холинэстеразой.
В случае соединений с удлиненной и разветвленной
структурой гидролиз, по-видимому, затруднен, так как фер-
мент может гидролизовать четко и (быстро соединения только
определенного строения, что в данном случае и является
причиной большей продолжительности курареподобного
эффекта.
Как показали данные рентгеноструктурного анализа
[55], дитилин в кристаллическом состоянии имеет подково-
образную форму. Его аминоспиртовые части имеют подобную
же конформацию, что и холин в ацетилхолине. Фактически
дитилин является диацетилхолином.
7—304
97
Это обстоятельство является причиной как высокой кураре-
подобной активности его, так и кратковременности действия,,
объясняемого быстрым гидролизом под действием холин-
эстеразы.
Изучая взаимодействие ацетилхолина и его аналогов с
холинэстеразой, ряд авторов [56] показали, что образование-
комплекса связано с глубокой перестройкой молекулы аце-
тилхолинэстеразы изменениями ее третичной структуры.
Было высказано предположение, что в холинэстеразе под.
влиянием ацетилхолина происходят конформационные пере-
стройки [57].
К теории взаимодействия ацетилхолина с холинэстера-
зой, по-видимому, приложима выдвинутая ранее гипотеза
[58]. Согласно ей, активные центры энзима образуются в мо-
мент взаимодействия субстрата с энзимом и в результате
конформационной перестройки третичной структуры молеку-
лы энзима при приближении молекулы субстрата [59]. Выска-
зывалось также предположение, что и в холинорецепторе
должны произойти определенные изменения конформации,
чтобы он мог соединиться с ацетилхолином или с другим
холинергическим веществом.
Не исключена также возможность расщепления белка
холинорецептора с выделением пептидов, подобных калли-
дину и брадикинину, которые, кстати, вызывают эффект по-
добно эффекту ацетилхолина [60].
Эти гипотезы или теории будут иметь свое значение при
дальнейших исследованиях, когда станет возможной расшиф-
ровка этих рецепторов.
Что же касается второго пункта взаимодействия (слож-
ноэфирная группа), то скорее всего надо полагать, что
связь с эфирной группой осуществляется с помощью водо-
родных связей или за счет карбонильного или эфирообразу-
ющего кислородов.
Подобное заключение согласуется с мнением многих
авторов [61].
Так как во многих случаях известные курареподобные
препараты (d-тубокураринхлорид, парамион, диплации, де-
каметоний и др.) лишены сложноэфирной группы, то надо
полагать, что ионное взаимодействие четвертичных аммони-
евых групп вполне достаточно для высокого курареподобного
действия при оптимальном значении этих ионов для нару-
шения изоионии.
98
Сложноэфирные группы создают возможность гидроли-
за молекулы и, следовательно, нарушения связи дитилина
или других четвертичных аммониевых солей аминоэфиров
дикарбоновых кислот с субстратом, что объясняет кратковре-
менность их действия. С этой точки зрения совершенно
справедливо мнение тех авторов, которые считают, что ме-
ханизм действия дитилина и декаметония различен [62].
Справедливость этого предположения подтверждается
также сравнительно низкой активностью четвертичных ам-
мониевых солей диалкиламиноэтиловых тиоэфиров дикарбо-
новых кислот по сравнению с кислородсодержащими
аналогами.
и и
CH2CII2-S—C(CII2)nC-S-
Такое положение можно объяснить тем обстоятельством,
что в противоположность кислороду атом серы в соответст-
вующих производных не образует прочных водородных свя-
зей. Что же касается восстановления активности в случае
смешанных аминоэтилэфиротиоэфиров, то, по-види мому,
здесь водородная связь осуществляется только одним эфиро-
образующим кислородом, что достаточно для закрепления
молекулы на белке и обеспечения нужного взаимодействия.
Rk - zR
Ж ч ?
Rz J XCH2CH2OCCH2CH2CSCH2CH
R R
R
Это положение согласуется с гипотезой о стабилизации
необходимой конформации в растворах [63] и наводит на
мысль о том, что именно эфирообразующий кислород взаи-
модействует с образованием водородной связи.
Подобное же отличие было замечено при исследовании
курареподобной активности симметричных 9 -диалкиламино-
99
этиламидов и смешанных аминоэтиламидоэфиров дикарбо-
новых кислот, т. е. при замене эфирообразующих кислоро-
।
дов в дитилине —группами теряется не только возмож-
ность образования той водородной связи, которую образует
эфирный кислород, но возникает возможность образования
совершенно новой водородной связи между молекулами ами-
ноамидов и различных групп рецептора за счет водородного
атома - -NH группы.
Высокая антихолинэстеразная активность этих соедине-
ний, по-видимому, объясняется плохой гидролизуемостыо
амидов холинэстеразой.
Для получения определенной курареподобной активно-
сти большое значение имеют алкильные радикалы, стоящие
у концевых аминогрупп,
В случае аминоэфиров алифатических дикарбоновых
кислот наиболее активными курареподобными соединениями
оказались триметиламмониевые производные. С увеличением
алкильного радикала от метила до этила активность снижа-
ется. В случае аминоэфиров ароматических дикарбоновых
кислот наблюдается противоположная закономерность, т. е.
с увеличением алкильного радикала от метила до этила ку-
рареподобная активность увеличивается [64].
Однако в зависимости от строения всей молекулы эта
закономерность часто нарушается, что наглядно демонстри-
руется примерами, приведенными выше.
Из литературных источников известно, что различные
четвертичные аммониевые соли проявляют различную кура-
реподобную активность и что наряду с курареподобными
свойствами они часто показывают стимулирующее никотино-
вое действие. В некоторых случаях обнаруживается также их
мускариновое действие. Например, было установлено, что
соли тетраметиламмония и триметилалкиламмония облада-
ют значительным курареподобным действием.
СН3 , ,СН3 СН3. ] /R
\n/ \n /
сн/ х\н3 сн/ х"'сн3
Наиболее активными среди них являются триметилал-
кильные производные, причем активность Повышается с уд-
линением цепи R до н-бутила и н-амила [65]. Парализую-
100
щая курареподобная активность этих соединений близка к
кураре. На изолированном нерве триметилбутнламмонийио-
дид и кураре по силе действия равнозначны. Однако высо-
кая токсичность указанных четвертичных аммониевых солей
ограничивает их применение.
Замена метильных групп у азота этильными приводит к
Х-С1, Br, J
снижению интенсивности кур преподобного действия. При
переходе же к тетрапропил- и тетрабутиламмониевым произ-
водным это действие вновь возрастает [66]. Никотиновое
действие при подобных изменениях не меняется.
В большинстве случаев замещением одного алкильного
остатка арильным или аралкильным (фенил-, бензил-, фен-
этил- и др.) удается снять мускариновое действие, причем
остальные свойства сохраняются [67].
Имеются данные о том, что триметилбензил- или триме-
тилфенетиламмониевые соли, хотя не проявляют ни муска-
ринового, ни стимулирующего никотинового действия, одна-
ко являются активными курареподобными соединения-
ми [68].
У аналогов холина, где все метильные группы замещены
другими алкильными радикалами, отсутствует >и мускарино-
вое и стимулирующее никотиновое действие. Например, про-
стые эфиры—триэтильные производные холина имеют только
курареподобные свойства [69].
СН3 , уСН3
Ж '
носн.сн/ X хсн3
Холли
Подобная же закономерность существует у других чет-
вертичных аммониевых соединений, в том числе у ацетилхо-
лина.
101
(J
Ацетилхолин
По имеющимся литературным данным, при замене трех
метильных радикалов в ацетилхолине тремя этильными про-
исходит резкое снижение активности [70].
Таким образом, можно заключить, что изменением за-
местителей у азота можно получить мускариновое, стимули-
рующее никотиновое или курареподобное действие, увели-
чить или снизить эффект действия, и поскольку в каждом
отдельном случае предполагается взаимодействие иона с оп-
ределенным рецептором, представляющим белок или другое
вещество—полимер, то нужно предположить, что в каждом
случае нужна определенная сила ионной связи, что и определя-
ется строением каждого соединения и рецептора. При этом
нужно учесть как объехм молекулы, так и пространственное
расположение заместителей в ней.
Закономерности, существующие в ряду четвертичных
аммониевых солей аминоэфиров дикарбоновых кислот, меня-
ются при замещении одного или нескольких водородных
атомов в кислотной части молекулы. Так, например, дийод-
метилат р-диметиламиноэтилового эфира о- -метилянтарной
кислоты по курареподобной активности намного слабее дити-
лина (см. табл. 3). Эти данные согласуются с результатами
ранее опубликованной работы [36].
Таким образом, если происходит структурное изменение
даже сравнительно далеко от четвертичных аммониевых
групп, оно оказывает ощутимое влияние на биологическую
активность. По-видимому, введение заместителя нарушает
частично возможность взаимодействия вследствие изменения
конформации молекулы. Увеличение активности при перехо-
де от метила к этилзамещениой янтарной кислоте подтверж-
дает это обстоятельство. Дальнейшее увеличение радикала
в а-положении, а также замена водородных атомов в остатке
янтарной кислоты метильными группами приводит к сниже-
нию активности. Все это показывает, что асимметрия в дан-
ном случае не благоприятствует и, несмотря на то, что рас-
стояние между четвертичными аммониевыми группами коли-
чественно не меняется, активность падает.
102
При этом сокращается также длительность курарепо-
добпого действия, что, по-видимому, связано с увеличением
гидродизуемости холинэстеразой.
Таким образом, руководствоваться только количеством
атомов, разделяющих четвертичные группы, не во всех слу-
чаях верно, так как оно не отражает действительного рас-
стояния и, следовательно, не может служить определяющим
фактором для синтеза новых активных соединений. Учиты-
вать действительное расстояние между двумя четвертичны-
ми аммониевыми группами, однако, нужно, если это принять
в основу для объяснения величины эффекта, так как актив-
ные центры, в определенных условиях взаимодействующие
с ионами, должны находиться на определенном расстоянии
друг от друга.
Подобное положение отмечается также при рассмотре-
нии данных о курареподобной активности полиметиленгли-
колевых эфиров диалкиламиноуксусных и 9-диалкил а мино-
пропионовых кислот.
Одним из наиболее интересных результатов исследова-
ний гликолевых эфиров 9-диметиламинопропионовых кислот
является резкое отличие фармакологической активности
дийодметилата 1,6-гексаметиленгликолевого эфира ₽-димети-
даминопропионовой кислоты (гексатолин), который являет-
ся изомером дийодметилата ^-диметиламиноэтилового эфи-
ра пробковой кислоты (субехолина).
Как уже было показано ранее, в дозе 0,015 мг/кг субехо-
лин вызывает никотиновый эффект с сильным подъемом кро-'
вяного давления и.
СЧ3 ХЩ СН3 ZCH3
X ° » X
СНз7 J 'СН2--СН2ОС(СН2 )еСОСН2—С!’/ .1 'СН3
Субехолин
СНЗХ , ,СН3 СН3ч . ,СН3
W <? ° W
СИ/ .1 ЧСН2-СН2СО(СН2)6ОСС.Н2-СН/ .) Хн3
Гексатоиш
усиления дыхания, в то время как гексатолин в дозе 0,005—
0,01 мг/кг вызывает полную кураризацию в течение 5—
20 минут.
103
Такое внушительное изменение активности как качест-
венно, так и количественно говорит о совершенно новой гео-
метрии молекул, избирательно действующих только на опре-
деленные биохимические структуры скелетных мышц. В слу-
чае гексатолина и его аналогов происходит понижение элек-
тронной плотности на углеродном атоме карбонильной груп-
пы вследствие усиления отрицательного индукционного эф-
фекта четвертичной аммониевой группы и увеличения поло-
су СН3 СН3 СН3
\n / < - • ' ---Г pN (
СИ/Т^СН7СН2С-О(СН2)6О» СН2Сн/Тхн3
I- г
о о
жительного заряда. Следовало бы ожидать^ что облегчается
атака для гидролиза. На самом же деле данные фармаколо-
гических исследований говорят о том, что по сравнению с
субехолином гексатолин под действием холинэстеразы прак-
тически не гидролизуется.
В данном случае надо полагать, что затруднение гидро-
лиза связано с конформационными изменениями или другим
механизмом гидролиза, присущим ферменту.
Субехолин и гексатолин отличаются и по химической
реакционной способности. В случае нагревания водного раст-
вора гексатолина происходит отцепление гидройодида три-
метиламина и образование 1,6-гексаметиленгликолевого
/СН
СНгСО(СН2)6ОССН2—сн
сн3
сн
о
эфира акриловой кислоты, что, по-видимому, является при-
чиной токсичности этого препарата.
В случае субехолина происходит гидролиз с образова-
нием холина и пробковой кислоты.
104
сн3 бн3
о о
F IF
СН2~СН2ОС(СН2)бСОСН2-СН2
СНЭ
СН3
СН3 /СН3
)n/ + НОС(СН2)6СОН
СН3/Т^СН3-СН3ОН 1 Д
Все вышеприведенные факторы обусловлены составом и
строением молекулы в целом, незначительные изменения ко-
торых могут привести к изменению активности за счет изме-
нения электронной плотности и возможности взаимодействия
на различных активных участках молекулы.
Таким образом, изучение связи между химическим стро-
ением и биологическим действием четвертичных аммониевых
солей диалкиламиноалкиловых эфиров алифатических ди-
карбоновых кислот, осуществленное синтезом и фармаколо-
гическим исследованием гомологических рядов, дало воз-
можность установить закономерности их действия на отдель-
ные биохимические структуры холинергической системы как
в отдельных гомологических рядах, так и при сравнении го-
мологических рядов друг с другом. В результате проведен-
ных исследований вошли в медицинскую практику два пре-
парата: кратковременно действующий мышечный релаксант—
дитилин и дыхательный аиалептик.—субехолин.
ЛИТЕ РА ТУРА
1. V. Dbssaignes, Ann. 70, 102 (1849).
2. V. Konig, Вег. 14, 211 (1881).
3. V. Blumenthal, С. 618, 11 (1894); 979, И (1896).
4. J. И. Mueller, Science, 85, 502 (1937); [С. А. 31, 54054 (1937)]; 7. /7.
Mueller, Y. Subbarow, J. Bacteriol., 34, 153 (1937).
5. Z>. E Macth, J. Pharmacol., 11, 146,389 (1918).
6. /?. Hunt. R. Taveau, Brit. Med. J., 2, 1788 (1906).
7. R. Fusco, G. Pollacco, S. Chiavarelli, D. Bovet, Gazz. chim. Hal , 78,
951 (1948).
8. L. Mija,. Ann. Pharm. France, 7, 105 (1949); |C. A. 44, 2281 (1950)].
105
9. Отчет о деятельности - лаборатории фармхимии АН Армянской ССР,
1948 г., Ереван.
10. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджояи, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 18,
11 (1953).
11. А. Л. Мнджояи, О. Л. Мнджояи, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 18,
49 (1954).
12. А. Л. Мнджояи, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 18,
129 (1954).
13. А. Л. Мнджояи, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 19,
19 (1954).
14. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, О. Е: Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 19,
143 (1954).
15. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 15, 131 (1962).
16. А. Л. Мнджоян. О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 28,
73 (1959)..
17. А. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, Арм. хим. журн., 26, 481 (1973).
18. Т. Оттербахер, Синт. орг. преп., т. I. ИЛ, М., 1949, 175.
19. X. Снайдер, Л. Брукс, С. Шапиро, Синт. орг. прей., т. 2. ИЛ, М., 1949,
410.
20. А. Н. Несмеянов, Л. И. Захаркин, Изв. АН СССР, ОХН, 55, 224.
21. А. Л. Мнджоян, Диссертация. Ереван, 1944.
22. О. Л. Мнджоян, Г. А. Геворкян, Арм. хим. ж., 22, 743 (1969);
О. Л. Мнджоян, Г. А. Геворкян, Арм. хим. ж., 26, 220 (1973);
А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, А. И. Григорян, ДАН Арм. ССР,
26, 289 (1958).
23. С. М. Вишняков, М. Я. Михельсон, Е. К. Рожкова, Р. С. Рыболовлев,
Бюлл. экспер. биол. и мед., 33, 52 (1952).
24. Р. С. Рыболовлев, Фармаколог, и токсикол., 15, 9 (1952).
25. М. С. Григорьев, Сб. «Дитилин и опыт его клинического применения».
АН Арм. ССР, Ереван, 1957, 108.
26. Р. С. Рыболовлев, Фармакол. и токсикол., 26, 661 (1963); И. В. Дар-
дымов, Р. С. Рыболовлев, Бюлл. экспер. биол. и мед., 36, 41 (1955);
И. В. Дардымов, Фармакологические свойства коркония. (субехоли-
на). Диссертация, Л., 1960.
27. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Э. Р. Багдасарян, ДАН Арм. ССР, 22,
159 (1956).
28. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, И. А. Бабиян, О. Е. Гаспарян, ДАН
Арм. ССР, 20, 49 (1955).
29. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 22,
23 (1956).
106
30. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Н. А. Бабиян, ДАН Арм. ССР, 27,
239 (1958).
31. А. Л. Мнджоян, О. Л, Мнджоян, Н. А. Бабиян, ДАН Арм. ССР, 18г
45 (1954).
32. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Н. А. Бабиян, ДАН Арм. ССР, 19,
92 (1954).
33. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян, ДАН Арм. ССР, 25г
275 (1957).
34. А. Л. Мнджоян, О. Л, Мнджоян, Н. А. Бабиян, Изв. АН Арм. ССР.,.
ХН, 12, 359 (1959).
35. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Н. А, Бабиян, ДАН Арм. ССР, 25,.
125 (1957).
36, А, Натрадзе, Е. Мезлина, ЖОХ, 17, 1718 (1947).
37. /?. Fusco, S- Chiavarelli, G. Palazzo, D. Bovet, Gazz. chlm. ital., 79
129 (1949).
38. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, И. А. Бабиян, ДАН Арм. ССР, 18,
105 (1954).
39 . V. Н. Bohme, Arch phar-, 235, 660 (1897).
40. Н. King, J. Chem. Soc., 1935, 1381.
41. R. B. Barlow, H. R. big, Nature, 161, 718 (1948); Brit. J. Pharmacol.,
3, 298 (1948).
42. D. Bovet, F. Depierte, Y. de Lestrage, C. r;, 225, 74 (1947).
43. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Сб. «Дитилин и опыт его клиниче-
ского применения», АН Арм. ССР, Ереван, 1957, 7.
44. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, О. Л. Мнджоян, В. В. Довлатян,
А. А. Ароян, И. А. Бабиян, Э. Р. Багдасарян, А. А. Дохикян,
Л4. Т. Григорян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 7, 79 (1954).
45. Е. Fourneau, Патент США, 2, 544, 076 (1951); [С. А. 45, р 7146
(1951)].
46. /?. В. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, Second Edition,
London, 1964.
47. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, О. Е. Гаспарян. Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 12, 425 (1959).
4S. R. Fusco, G, Palazzo, S. ChlavarelU. D. Bovet, Gazz. chlm. ital.,
79, 836 (1949); |C. A. 44, 10311 (1950)].
49. К. Д. Неницеску, Орг. химия, т. П. M., 1963, 394.
50. R. A. Barnes, Е. R. Kraft, L. Gordon, J. Ain. Chem. Soc., 71„
3523 (1949).
-51 - W. F. Huber, .1. Am. Chem. Soc., 73, 2730 (1951).
52. Г. А. Медникян, Г. Г. Геворгян, Биолог, ж. Армении, 22, 35 (1969).
107
53. У. В. Wilson, F. Вегgmann, J. Biol. Chem., 185, 479 (1950); Y. B-
Wilson, “The Enzymes*, vol. 4, Academ. press, N. Y.t I960.
54. H. К. Фруентов, Диссертация, Л., 1965.
55- В. Yensen, Acta Chem. Scand., 24, 2517 (1970);
56. I. B. Wilson, E. Cabib, J. Aiii, Chertl. Soc, 78, 202 (1956); B. A.
Яковлев, P. С. Агабегян, Молек. биол., 2, 201 (1968); R- J- Kitz,
L. T. Kremzer, Molec. Pharmacol., 4, 104 (1968).
57. E, Schoffenuds, D, Nachmanson, Biochlm. et. Biophys. Acta, 26, 1
(1957); D. Nachmanson, Chemical and molekular basis of nerv
activity, Academic piess, N. Y., London, 1959.
58. Д. Кошланд, Катализ в живой природе и в пробирке. В сб.: «Гори-
зонты биохимии». «Мир», М, 1964, 202.
59. В. Belleau, J. Med. Chem., 7, 776 (1964).
60. Э. Шредер, R. Любке, Пептиды, т. 2, М., 1969, 104.
61. Н. R. Yng, Р. Kardic, D. Р, Н. Williams, Brit. J. Pharmacol., 7
103 (1952); A, A. Send, IT. C. Holland, J. Pharmacol,, 133, 313
(1961); M. E. Coleman, A. N. Hume, W. C. Holland, J. Pharmacol
148, 66 (1965).
62. А. А, Харкевич, Фармакология курареподобных соединений, «Медици-
на», М.. 1969.
63. Y. N. Fellman, Г. S. Fujita, Nature, 211, 848 (1966).
64. /?. Fusco, Vr. Rosnati, F. Bovet-Nitti, D. Bovet, Rend. 1st. super,
sanita (Roma), 14, 697 (1951); [C. A. 47, 6865 (1953)].
65. H. R. Ing, W. 44. Wright, Proc. Roy. Soc., 109 B, 337 (1931).
66. H. R. Ing, W. M. Wright, Proc. Roy. Soc., 114 B, 48 (1931).
67. H. F. Chase, A. J. Lehman, J. Pharmacol., 75, 265 (1942)-
68. E. J. Follows, A. E. Lovingston, J. Pharmacol., 74, 65 (1942).
69. P. Барлоу, Введение в химическую фармакологию. ИЛ, М., 1959, 192.
70. Н. R. Ing, Р. Kardic, /. Williams, Brit. J. Pharmacol., 7, 103 (1952);
It/'. C. Bowman, Brit. .1. Pharmacol.. 19, 198 (1962).
108
ГЛАВА III
ЗАМЕЩЕННЫЕ УКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ В СИНТЕЗЕ
ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
В поисках фармакологически активных препаратов,
действующих на центральный и периферический отделы
нервной системы, в ИТОХ под руководством А. Л. Мнджоя-
на в течение ряда лет осуществлялись синтез и изучение
свойств различных классов органических соединений. Целью
исследований было создание веществ, регулирующих нару-
шения биохимических процессов, протекающих в нервной си-
стеме и тесно связанных с деятельностью медиаторов.
Так возникло одно из направлений работ ИТОХ—изы-
скание веществ холинолитического и холиномиметического
действия в ряду производных замещенных уксусных кислот.
Известно, что ряд заболеваний возникает в результате по-
вышения функции парасимпатической нервной системы, нор-
мализация которой осуществляется блокированием холино-
реактивных биохимических систем.
К числу соединений, обладающих способностью блокиро-
вать холинореактивные системы, относятся издавна извест-
ные алкалоиды атропин и скополамин.
сн2—сн—сн2 СН2ОН
N—СН3\сН—ОС—СН----<
I / I!
сн2-сн-сн2 о
109
CH-CH сн2
СН2ОН
о
сн
—С Н — С Н 2
-ОС-СН -
В 1967 г. Бецольдом и др. было открыто блокирующее
действие атропина на эффекты, вызванные раздражением
блуждающего нерва сердца лягушки и собак. Далее были
установлены его холиномиметические свойства, связанные с
блокированием М-холинореактивных биохимических систем
сердца, которые при этом теряют чувствительность к ацетил-
холину, выделявшемуся из окончаний постганглионарных
нервов. Эти свойства атропина позволили предложить его
при лечении заболеваний, связанных с гиперфункцией пара-
симпатической нервной системы.
Детальное исследование свойств алкалоидов атропина
и скополамина, отличающихся друг от друга только кисло-
родным мостиком, показало, что атропин по своему действию
на периферические холинореактивные системы эффективнее
скополамина. Блокируя холинореактивные системы различ-
ных органов, атропин нарушает передачу нервных импуль-
сов, поступающих с постганглионарных холинэргических нер-
вов, и вызывает эффекты, противоположные действию аце-
тилхолина.
Данные об их холинолитических свойствах послужили
основанием для синтеза большого числа сложных эфиров
тропина—аминоспирта, входящего в строение атропина,
скополамина, гиосциамина и других алкалоидов этой груп-
пы. В качестве кислот были использованы различные жир-
ные, ароматические, арилалкилкарбоновые кислоты.
В 1914 г. Пайман показал, что эфиры тропина с жир-
ными кислотами лишены антиацетилхолиновых свойств и
только введение в их строение ароматических радикалов
придает им эти свойства.
Из синтетических заменителей атропина можно приве-
сти в качестве примера тропиновый эфир миндальной кпело-
СН2-СН-СН2 он
СН2—СН -СН2
N-CH, )СН-ОС-СН
по
ты—гомотропин, гидрохлорид тропинового эфира дифенил-
уксусной кислоты—тропацин,
тропиновый эфир 7.-OKCII-3-фенил пропионовой кислоты
СН2-СН-СН2
N-CH3^>CH-
СН2--СН—СН2
он
и др.
Произведенные в строении атропина структурные изме-
нения за счет кислотного остатка безусловно отразились на
его фармакологических свойствах. Так, например, тропацин
блокирует периферические М-холинореактивные системы
слабее атропина, а по своему центральному действию актив-
нее его. Тропиновый эфир я-окси-р-фенилпропионовой кисло-
ты по силе мидриатического действия равен атропину, но он
во много раз активнее своего пиридильного аналога—тропи-
нового эфира я-окси-(3-(а -пиридил)пропионовой кислоты.
СН,—СН—СИ, ОН
! \ 1
N—СН3 уСИ ОС- СН-СН2-
СН2-СН-СН2 о
Приведенные данные можно дополнить и некоторыми
другими примерами тропиновых эфиров, синтезированных и
изученных в ИТОХ [1]. Результаты исследований показыва-
ют, что состав и строение аминоспиртов и кислот, входящих
в строение сложного эфира, существенным образом изме-
няют направленность, продолжительность действия, а также
активность препаратов.
111
Если у тропиновых эфиров замещенных уксусных кислот,
обладающих М-хол инолитическими свойствами атропина,
наблюдается усиление или ослабление в зависимости от за-
местителей, то у ароматических эфиров тропина обнаружи-
вается сильное понижение этих свойств, а зачастую и полное
их исчезновение.
Наряду с этим следует указать, что в случае эфиров за-
мещенных уксусных кислот [2] нередко наблюдается акцен-
тирование миотропных—папавериноподобиых свойств. Так.
йодметилат тропинового эфира фенилциклопентанкарбоно-
вой кислоты и йодметилат дифенилметилуксусной кислоты
снимают ацетилхолиновую контрактуру отрезка кишечника
СН,-СН-СН2
ЩСН3)2\>СН
с:н2-сн-сн2
кошки в концентрации 1 • 10~15 и 1 • 10~18 г/мл соответст-
венно, что идет в сравнение не только с атропином, но даже
с его йодметилатом, не уступая им в активности.
Эти же соединения, действуя как спазмолитики, снима-
ют контрактуру кишечника, вызванную ВаСЬ, в концентра-
ции 1 • 10-8 и 1 • 10~17 г/мл соответственно, тогда как папа-
верин снимает эту контрактуру только в концентрации
1 • 10”5, 1 • 10 6, а йодметилат атропина лишь в концентра-
ции 1 • 10“4 г/мл.
В синтезе холинолитических соединений был применен
также второй компонент атропина—троповая кислота. Од-
ним из первых ее производных был тропилхолин.
112
СН2ОН
/ \ 1 +
^-CH-CO-CH2-CH2-N(CH3)d • НО“
= о
Хотя этот аминоэфир по мпдрпатическому действию был
примерно в 8—10 раз слабее атропина, он сразу же привлек
внимание исследователей и открыл широкую дорогу для
синтеза холинолитиков на основе холина и замещенных ук-
сусных кислот. Были применены одно-, дву- и тризамещенные
уксусные кислоты с различными заместителями у основного
углерода. В качестве же аминоспиртов использовались глав-
ным образом диметил- и диэтиламиноэтанолы. Применение
других аминоспиртов носило случайный характер. Следует
отметить, что синтезировались не серии препаратов, а лишь
отдельные представители, из которых интересным препара-
том оказался синтропан.
__ СН2ОН СН3
^>-CH -CO-CHj-C-CH,N(C2H5)2 . НС1
~ о сн3
Данные о фармакологических свойствах эфиров троповой
кислоты с аминоэтанолами и синтетических производных
тропина с жирными кислотами создали неправильное пред-
ставление о связи строения с действием в этом ряду соедине-
ний. Утвердилось мнение, что для синтеза аминоэфиров—ан-
тагонистов ацетилхолина необходимо утяжеление кислотной
части молекулы. В отдельных случаях допускалось также
проведение небольших вариаций за счет анионной головки.
Аминоалканольным остаткам при этом не придавалось ни-
какого значения. Многими исследователями было синтезиро-
вано и изучено большое число холинолитических соединений,
которые по фармакологическим свойствам хотя и отличались
друг от друга, но отличия были несущественны и не акцепти-
ровали специфичность и избирательность действия соединений
на том или другом участке нервной системы. Все же некоторые
препараты, такие, как лахезин, спазмолитин, пента'фен, папа-
верин и др., вошли в медицинскую практику и успешно при-
меняются. Однако, несмотря на это, лечение многих заболева-
ний, вызванных нарушением нормальных функций нервной
ИЗ
8—304
системы, остается пока нерешенной задачей. Такое положе-
ние, пожалуй, объясняется отсутствием избирательно дейст-
вующих препаратов и четких тестов для их отбора.
В ИТОХ исследования в области синтеза холинолитиче-
ских препаратов были начаты не на основе укоренившихся
принципов утяжеления кислотного остатка и применения
диалкиламиноэтанолов. Было решено отойти от них с целью
уточнения некоторых положений, которые отчетливо выри-
совываются при анализе литературного материала по дан-
ному вопросу.
, Интересно было выяснить роль холина в синтезе холи-
нолитических препаратов. С этой целью в работах ИТОХ
при условии сохранения одного из фрагментов молекулы хо-
линолитиков—замещенных уксусных кислот без изменений
был заменен аминоэтанол на аминоспирты другого состава и
строения [3—12]. С другой стороны, были использованы хо-
лин н некоторые известные аминоспирты, по уже с новыми
типами кислот.
Сочетанием различных аминоспиртов и кислот были по-
лучены небольшие гомологические ряды аминоэфиров для
исследования их холинолитических свойств.
Исследование фармакологических свойств полученных
групп соединений было проведено в фармакологическом от-
деле ИТОХ Н. Е. Акопян [13], О. М. Авакяном [14], В. М.
Самвелян [15] и др. в контакте с профессором М. Я. Ми-
хельсоном (Ленинградский мединститут им. Павлова) [16].
Предварительные же данные показали, что аминоэтано-
лы не специфичны для синтеза холинолитиков; замена их на
спирты другого строения не только усиливает активность
соединений, но и часто придает им избирательность дейст-
вия (диагр. 13—14).
Таким образом, в основном во всех группах препаратов
была выявлена в той или иной степени выраженная никоти-
нолитическая, мускаринолитическая и ацетилхолинэстераз-
ная активность. При этом наблюдается определенная зави-
симость между химическим строением и биологическим дей-
ствием соединений.
Одно из производных замещенных уксусных кислот—
гидрохлорид 7 -диэтиламиноиропилового эфира дифенилук-
сусной кислоты, как наиболее активный препарат, был ото-
114
Таблица 6
Аминоспирты R, стоящие у азота Кислота
О >n-ch2—СН2О11 СН3- сн3сн2 - СН-СООН 2Z R ^-СНс—СН -СООН R
\ о/ )N—СН2—CH2~CHSOH СН3— СН3-СН2 — Ох s—z ;сн—соон <:у
^>СН,\ СИ-СООН
R. )N -СН2—ОН—ОН сн3 СН3— сн3—сн2— *)=? СН’\:н соон о-™/
СИ- соон
\—/ 1 R S -СН2СН2
)N~-СН-СН2ОН СН3 сн3— СН3—СН,— ^>-СН2-СН—соон 23s-сн2—сн2 / %сн2си2 \ / >41- соон Rz
115
0 )N—CHo—CH2—CH—ОН ch3- CH3-CH2- CH3-(CH2)2- CH3—(CH2)3— Продолжение таблицы $ RO<^ Cllj COOH Ro/ 4 zz:' >cn—cooh O?
R >N-CH2—CH-CHOH о/ 1 I K CH3 CH3 CH3~ CH3-CH2— \c-COOH C/°H
R. \m—CH2--C(CH3)2 ch2oh w CH3— CH3—CH2- - Q >—. >C-COOH О ™ \ ZR / V)_c-COOB
)N—CH«>—CHOH / ’V 1 >N-CH3 CH3 -- CH3-CH2— ^>-C—COOH
r/ CH2 CH -CH2 N- R ^СП-ОН ch2-ch-ch2 CH3-~ CH3-CH2- O\ )C-COOH O’ о ^>CH-COOH о
116
бран для более глубоких исследований его фармакологических
-свойств. Позже препарат был назван ариеналом [17] и на-
шел практическое применение в терапевтических и невроло-
гических клиниках.
Для доказательства неспецифичности аминоэтанолов в
синтезах холиполитиков в ряду аминоэфиров замещенных
уксусных кислот можно привести в качестве примера срав-
нение холинолитических свойств спазмолитика с ариеналом
или пентафена с синтезированным в ИТОХ его аналогом
ципеиамом [18].
ID-
сн,сн
сн,сн
-СНрСНг
2-
-СНгСНг-СН
В
4
О
Эозы, уменьшающие на 50 % :
mb Гипотензивный эффект ацетилхолина
rw Гипертензивный эффект субехалина
Диаграмма 13.
117
-СН2-СНгСНг
Лозы, уменьшающие на 50 % t
«м Гипотензивный эффект аиргпидхплина
ади ГилертенэиВиош эффект субехолина
Диаграмма 14.
Clb СОСН2-СН2~-СН3 -N(C2H5),.HC1
о
118
о
СО -CH2-CH2N(C2H5)2‘HC1
о
•CO-CII2-CH2--CH..N(C2H5|.rHCl
В обоих случаях арпеиал и ципенам в отличие от спаз-
молитика и пентафена содержат 7 -диэтиламинопропильный
остаток. Очевидно, этим обусловливается их более выражен-
ная активность по сравнению с аналогами.
Не менее важным является также вопрос обеспечения
длительности действия холинолитических соединений в орга-
низме. Одним из факторов, обеспечивающих продолжитель-
ность действия, является скорость гидролиза аминоэфиров.
Известно, что ацетилхолин быстро гидролизуется холинэс-
теразой на свои составные компоненты—уксусную кислоту и
холин. Это свойство ацетилхолина присуще всем холиновым
эфирам жирных, ароматических, арилалкилкарбоновых, кар-
боциклических и др. кислот.
Попадая в организм с уже нарушенной системой взаи-
модействия, ацетилхолии-холинэстераза, производные холи-
на в силу своей специфичности оттягивают на себя некото-
рую часть эстераз и тем самым не только усугубляют пато-
логическое состояние, но и, подвергаясь гидролизу, сокраща-
ют продолжительность своего лечебного действия.
В связи с этим требуются поиски таких структур для хо-
линолитиков, которые, наряду с избирательностью действия
на соответствующие холинергические структуры, не подвер-
гались бы быстрому гидролизу и не проявляли бы избира-
тельного сродства к эстеразам ацетилхолина.
Был осуществлен синтез и изучение скорости гидролиза
некоторых ацетил-, пропионил-, бутирильных эфиров амино-
спиртов различного строения под действием истинной и лож-
ной холинэстераз [19].
119
СН3- СОСпНопКССНз)^.!"
О
СН3 - СП,—COCn^nWCHah-J-'
О
СН3-(СН2)2-СОС1|Н2ч\,(СН3\г.1~
6
Исследования показали, что состав и строение аминоал-
канолов существенным образом отражаются на скорости гид-
ролиза эфиров. По мере удаления от холиновых эфиров
стойкость препаратов к гидролизу под действием эстераз
значительно повышается. Было установлено, что удлинение и
разветвление углеродной цепи аминоэтанола задерживает
гидролиз под действием эстераз, что имеет место в случае
четвертичных производных эфиров а-метил-у-аминопропано-
ла или т, З-диметнл-у-аминопропанола.
СН3—СОСН--СН,~СН,—N(CH3)3 • J"
I
о СН3
С11а--СО -СН - СП -CH2N(CII3)3
о сн3 сн3
С целью исследования избирательной активности, а так-
же токсичности и скорости гидролиза холинолитиков в ас-
пекте зависимости действия от изомерии был предпринят
синтез изомерных структур известных препаратов арпенала,
нппенама, спазмолитика и др.
Перестройка основной молекулы аминоэфира произво-
дилась за счет перемещения эфирообразующей карбоксиль-
ной группы кислотного остатка к аминоалканольному, а так-
же за счет изменения строения амииоалкилепового остатка
из нормального в изомерное.
120
CH-CH2OC-CIH- CH,N(CJI5)2
л
о
и, наконец, за счет изменения радикалов у азота.
(СН2)2СН3
CJ 1-СОСН2СН2СН3--\~СН3
о
I//W/Miliiii fih I i/iil'ilii hlftfi Hi
лисп как на холииолптических, так и аптихолинэстеразных
и токсических свойствах соединений, однако из всех изоме-
ров наиболее активным оказалось, как видно из табл. 7, со-
единение со структурой арпенала.
СН—CO-GH2~CrL-CH,-N(CnH5)n • I1C1
i!
о
Это вещество представляет интерес не только в виде
гидрохлорида, но и четвертичных солей, в частности в виде
бромметилата и метилсульфометилата [20].
121
Таблица 7
R Концентра- ции, сни- жающие ацетилхоли- новое сокра- щение на 50%, в г/мл Дозы,умень- шающие на 50% ги- пертензив- ный эффект субехолина в мг/кг Дозы в мг/кг, уменьшающие на 50% гипо- тензивный эф- фект, вызван- ный раздраж. блуждающего нерва
— COCH2CH2N^ ,С2115 ьин 2,0 2,0
о -CH2OCCH2N’/ ЧС2Н5 /С2Н5 5-Ю-6 4,0 4,0
1 ' О —COCH2CH3CH 'С2Н5 С2Н5 ч 7-Ю-8 1,0 0,8
о — GH2OCCH2CH2 хс2н5 / С2Н5 Л 1-10~в 4,0 8,0
6 —COCH-CHoN( хс2н5 /С2Н5 1-ю-6 2,0 2,0
6 сн3 -COCH2CH Ч2н, /С2Н5 1 • 10-" 1,8 2,0
О С Н 3 —СОС112С Н 3СН 2 хс2н5 /СНз Ч - 1,7-10- ' 2,0 3,0
О х(СНг)2СН3
)CH-COCH2CH2CH,N (СгН5)2 . Br“
\сн— C0CH2CH2CH2N(C3H5)2CH3OSO3~
<( _/> О СНз
Значение состава и строения аминоспирта в обеспечении
силы действия препарата, а также направления его избира-
тельного действия на различные участки нервной системы
можно видеть на примере эфиров дибензилуксусной кисло-
ты. Если гидрохлорид диэтиламиноэтилового эфира дибен-
зилуксусной кислоты в концентрации 1 • И)-6 снижает аце-
о-?-
)СНСОС112С112М(С,Н5)2 НС1
/Г~ \ /II
тилхолиповую контрактуру прямой мышцы живота лягушки
и отрезка кишечника кошки на 80—90%. т. е. уменьшают
чувствительность как никотиновых, так и мускариновых хо-
лииорецепторов к ацетилхолину, то его аналоги я-метил-у-
диэтиламино- и я, р-диметил-у-диэтиламииопропиловые эфи-
ры дибензилуксусной кислоты в виде гидрохлоридов в тех
же концентрациях проявляют избирательное никотпнолити-
ческое действие.
f ЧсН2
__ ^CHCOCHCH3CH2N(C,H5)2 • НС1
Чем 2 О СНл
123
сн2
^>CHCOCH-CHCH3N(C2H5)2 • НС!
сн2 о сн3 сн3
В качестве примера можно привести также эфиры фе-
нилциклопентанкарбоновой кислоты с 3-диэтил аминоэтано-
том (пентафен),
COCH2CH2N(C2H5)2
НС1
7 -диэтиламинопропанолом (ципенам),
______________ о
^^^СОСНгСН3СН;Ь1(СгН5)2 • НС1
а. 3-диметил-7-диэтил аминопропанол ом и др.
__ О
С COCII-CII-CH2N(C5H5), HCI
-/ , I * i
I I CH3 CH3
Данные фармакологических исследований в отношении
депрессорного эффекта ацетилхолина показывают, что ципе-
нам в шесть раз активнее пентафена, а последний, в свою
очередь, примерно в тридцать раз активнее а.^-диметил- 7-
днэтиламинопропилового производного.
Приведенный в табл. 8 материал свидетельствует о том,
насколько велика роль состава и строения аминоспиртов в
синтезе холинолитических соединений вообще и холинолити-
ков избирательного действия—в частности.
Следующий этап работ предусматривал изучение вопро-
са изомерии в кислотном фрагменте аминоэфиров. Для крат-
124
Таблица 8
-С -CO-R
R Соли Концентрации, снижа- ющие ацетилхолиновое сокращение на 50% i Дозы, уменьшающие на 50 % гипертензивный эффект субехолина, мг /кг > о 2 s
Дозы в мг/кг, умень шающие на 50% гип< тензивный эффект, вь о — — «5 X « £ G- & г» * к СЗ Си о и. П & «5 Д “2 РЗ •=* Е CQ Ю
—СН2—СН2—N(C2H5)2 НС1 0,6 0,7 0
CHaJ 0,05 0,03 30
C2H5J 0,04 0,03 30
СН.—СН.—СН2—N(C2H5)2 НС1 он — 50
CH3J 0,03 0,015 40
C2H5J 0,03 0,02 45
-СН—СН. -СН2 -N(C2H5)2 HC1 5,0 3,0 20
1 CH2J 2,0 0,05 50
сн3 C2H5J 1.5 0,1 65
н HC1 3,2 0,4 0
1 CH3J 2,0 0,1 70-
— СН—C—CH2-N(C2H5)2 1 1 C2H5J 1,8 0,5 50>
сн3 сн3 -
сн3 HC1 3,0 0,5 О'
1 CH3J 1,0 0,15 50-
- ;h2-c-ch2-n(C2h5)2 C2H5J 1,0 0,2 40;
сн3
СН2—СН сн2 HCl 0,5 — 0,5
1 1 CH3.I 0,24 0,5
-СН N—СН3 C2H5J 1,0 — 0,5
। । СН2—СН-— сн3
125.
кости приводятся лишь несколько примеров. Изучение холи-
нолитического действия, в частности, на М-холинорецепторы
йодметилатов эфиров тропина с фенилпропилуксусной и фе-
нил метилэтилуксусной кислотами показало, что первое сое-
СН2 —СН------СН2 (СН2)2-СН3
’О '
6 СН3
установлено, что первый
С2Н5
динение угнетает ацетилхолиновые сокращения на 100%, а
сн2—сн—сн2 С2Н;
N(CH3)2^CH--OC—C-
СН2 -сн—СН2 О СН3
второе совершенно лишено этих свойств (диаграмма 15).
При сравнении Н-холинолитических свойств йодмети-
латов а, р-д и мети л-у-диэтил а минопропиловых эфиров феиил-
метилпропилуксусной кислоты
СН3СН2 (СН2)2£1СН3
СН3~ -СН2-СН-СН-ОС-С-/ \.1~
сн3сн2 СН3 СНз
и фенилдиэтилуксусной кислоты
препарат
сн3сн2
СН3-pN—СН-, CH-CH-OC-C-<f Vj“
/ II II I \=/
сн3сн2 сн3 сн3 о С2Н5
снимает прессорный эффект субехолина на 90%, тогда как
второй — только на 10°6 [21].
Следующая пара изомеров, с более утяжеленными ра-
дикалами, йодметилаты а, р-диметил-у-диэтиламинопропило-
вых эфиров фенилэтилбутилуксусной кислоты
126
Диаграмма 15.
СН3СН3 (CH2bCH3
СН3— СН-СН—ОС—С~<^
сн3сн/ СН3 СН3 О СН2СПГ
фенилдипропилуксусной кислоты дает примерно аналогич-
ную картину действия. Первое вещество снижает прессор-
127’
CH3CH2 (Cll2hCI13
CH3 -^-CH2--CH-CH-OC-C-^ • J~
CH3CH2 СНз СНз О (CHzhUii,
;ный эффект субехолина на 70%, а второе соединение со-
вершенно лишено этих свойств (диаграмма 16) [21].
CHaCHt
\
CHjN СНгСН-СН-ОАс
CHjCH, СН5СН5
СН,СИз
о СН7СН7СН,СН5
до ‘
;2П -
сн,сн,
I
С-С'
Ч I
о сн,сн,
сн,сн,сн,
о сн,гцгсн}
ю
Снижение runrt^pp^uRuor о эффекта Су6р»оли*и
ори Кйедении препароглоб 5 бозр 0,5 "Х»
Диаграмма 16
028
На основе этих данных можно прийти к выводу, что для
обеспечения холинолитлческого действия явно недостаточно
просто утяжеления кислотного остатка ацетилхолина, а не-
обходимо удачное сочетание химических элементов и групп
в одной единой молекуле. Даже оптимальное утяжеление
кислотного фрагмента не может обеспечить необходимый
эффект, если не найдена удачная группировка величин и
строения радикалов.
В числе кислот, использованных исследователями для
синтеза холинолитиков, в частности препаратов с перифери-
ческим и частично ганглиолитическим действием, была и
бензиловая кислота, которая, в отличие от других тризаме-
щепных уксусных кислот, имеет, наряду с двумя фенильны-
ми остатками, открытую гидроксильную группу. Так, напри-
мер, построен амизилгадрохлорид диэтиламнноэтилового эфи-
ра бензиловой кислоты.
ОН
С-СО—СН2- СН2\(С2Н5)2 HCI
о
Сравнение холииолитических свойств этих соединений с
их аналогами — производными а, р-дпметил-у-диэтиламино-
пропапола и а-метил-7-днэтиламинопроланола
СН—CH--CH,N(C'.H5)2
I I
СНз СНз
9—304
129
/ 4 on
/ V- СО СН--СН3 -СН2--\(С2Н5)2
о СП3
приводит к таким же заключениям, что и в случае эфиров,
не содержащих гидроксильных групп. Следует отметить
только, что открытые оксигруппы в кислотном остатке, наря-
ду с положительным влиянием на эффект, значительно по-
вышают токсичность, очевидно, за счет повышения липоидот-
ропности и гидрофильности.
С учетом последнего обстоятельства и с целью сниже-
ния токсичности гидроксильные группы были закрыты ал-
кильными радикалами, что должно было снизить липоидо-
тропность соединений.
OCR
- >С-СО—CIC СН2—N7
СУ ь
При исследовании свойств этой группы соединений было
установлено, что если блокирующее действие амизила в ос-
новном сосредоточено на М-холинорецепторах, то с закрыти-
ем гидроксильной группы различными алкильными радика-
лами вещества приобретают выраженное блокирующее влия-
ние и на Н-холинорецепторы. При этом направление дейст-
вия на Н- и М-рецепторы меняется в зависимости от величин
алкильных радикалов; токсичность соединений низка. В
этом случае также аминопропиловые эфиры оказались нам-
ного активнее аминоэтиловых.
С этой точки зрения представляет интерес гидрохлорид
дифенилизопропоксиуксусного эфира у-диэтиламинопропано-
ла, который наряду с выраженным периферическим дейст-
вием и низкой токсичностью обладает значительным блоки-
рующим действием на центральные М- л Н-рецепторы. Эти
свойства препарата делают его перспективным для лечения
ряда тяжелых поражений центральной нервной системы.
130
/ \ ОСН(СН3)2
)С-СО-С1Ц-СН9-СН2-\'(СЛЦ)о НС1
СУ <> '
Для уточнения роли алкоксилыюго кислорода в при-
веденной выше структуре интересно сравнение этого соеди-
нения с аналогичным аминоэфиром, не содержащем его.
z—\ И
# \ С(СИ3)2
СО -CII2-CH2 -CH2-N(C.H,)2 HCI
с/ °
Полученные данные показывают, что с удалением кис-
лорода центральное действие исчезает, а периферическое —
сильно снижается. Этот факт также свидетельствует в поль-
зу представления об удачном сочетании радикалов в кислот-
ном остатке аминоэфиров для обеспечения холинолитических
свойств.
Для уточнения вопроса синтеза холинолитических соеди-
нений направленного действия следует остановиться еще на
одном факте. При обсуждении материалов по аминоэфи-
рам—производным иара-алкоксибензойных кислот не раз
приходилось констатировать, что в такого типа соединениях
сохранение биологической активности на высоком уровне
возможно лишь в случае неглубоких химических изменений
в структуре, отобранного из большого числа исследованных
соединений наиболее активного вещества.
В данном случае это можно осуществить за счет корре-
гирования алкильных радикалов, стоящих у азота в амино-
спиртовом остатке, либо за счет алкильных радикалов
в кислотном фрагменте молекулы.
Так, на примере эфиров со следующим общим строени-
ем [22] было показано, что оптимальная активность может
быть достигнута при коррегировании величин R или R', R"
радикалов в двух остатках (кислотный и аминоспиртовый).
На диагр. 17 приведено холинолитическое действие я-ме-
тил-рдиа л кил аминопропиловых эфиров бензилалкилуксус-
ных кислот по сравнению с диалкиламиноэтиловыми эфира-
ми тех же кислот.
131
___ R R'
^>-сн3—сн—co - сн-си2 ;:н2—n/ • nci
~ о сн3 ir
Сравнительные данные свидетельствуют о том, что про-
изводные '(-дпалкиламинопропанола значительно активнее
соответствующих производных Здиалкиламиноп рои анола
(диаграмма 17).
Таким образом, холинолитическая активность соедине-
ний в основном обусловлена строением веществ как в отно-
шении количества и тина элементов и групп, так и их взаим-
ного расположения во всей молекуле в целом.
Результаты фармакологических исследований в ряду
аминоэфлров замещенных уксусных кислот дали возмож-
ность установить новые закономерности в отдельных гомо-
логических рядах и выявить перспективные активные пре-
параты.
Широкое фармакологическое исследование арпенала,
проведенное в фармакологическом отделе ИТОХ Н. Е. Ако-
пян [13] и большой группой ленинградских фармакологов
под руководством проф. М Я Михельсона [16], показало,
что арпенал обладает выраженными холинолитическими
свойствами, действуя как на Н-, так и на М-холинорецепто-
ры. При этом никотинолитические свойства препарата выра-
жены сильнее, чем мускариполитические, что особенно ясно
выявляется по отношению к центральным холинорецепторам.
Арпенал обладает также папавериноподобным действи-
ем, равным по силе папаверину. Препарат действует силь-
нее и длительнее, чем близкий к нему по строению дифацил.
Среди целого ряда холинолитических соединений только
арпенал проявляет избирательное действие, на холинорецеп-
торы бронхиальной мускулатуры, снимая спазм бронхов в
меньших дозах, чем другие эффекты вагуса (бронхокардию),
депрессорный эффект.
Арпенал обладает выраженным центральным действием,
нарушает условные рефлексы животных, оказывает противо-
судорожное действие при судорогах, вызванных никотином и
электротоком. При ареколиновых судорогах арпенал прак-
тически не эффективен.
132
Диаграмма 17.
Клинические испытания арпенала подтвердили его эф
фективность при бронхиальной астме, язвенной болезни и
других заболеваниях, связанных со спазмом гладкой муску-
латуры. В клинике нервных заболеваний была выявлена
его эффективность при различных гиперкинезах, что хорошо
13:
согласуется с экспериментальными данными о противосудо-
рожной активности препарата.
Перевод основания г1рпёнала в четвертичную соль—ме-
тилсульфометилат диэтнламинопропилового эфира дифенил-
уксусной кислоты усиливает периферические холиполитиче-
ские свойства. Препарат, названный меефсналом, также про-
с,нг
\снсосн2сн2сн2м - (С2НГ))2 - CiT jSO j"
р н / ' I
О с1’3
являет избирательное действие на холинорецепторы бронхи-
альной мускулатуры. При этом в большей степени усилива-
ются мускариполнтическис свойства, в связи с чем у месфе-
нала преобладает мускаринолитическая активность.
Таким образом, как арпеиал, так и месфенал отчетливо
предупреждают спазм бронхов, вызванный различными ме-
тодами, проявляя выраженную избирательность.
Оба препарата, арпеиал и месфенал, решением Фарма-
кологического комитета Министерства здравоохранения
СССР от 9/1Х 1960 г. и 1/V1 1962 г. соответственно были
внедрены в производство для применения в медицинской
практике в качестве новых лекарственных средств против
бронхиальной астмы, язвенных заболеваний желудочно-ки-
шечного тракта и в качестве противосудорожных веществ..
В экспериментальной части приводится описание веществ,
полученных либо впервые, либо известными способами, но с
некоторыми изменениями в деталях.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтез аминоэфиров замещенных уксусных кислот был
осуществлен известными методами [17]: взаимодействием
соответствующих хлорангидридов кислот с аминосниртамгц
взаимодействием соответствующих кислот с ди ал килам пно-
алкилхлоридами и отщеплением элементов воды из соответ-
ствующих кислот и аминоспиртов. В некоторых случаях, как.
например, в случае арпенала, использовался метод взаимо-
действия калиевой соли дифенилуксусной кислоты с диэтила-
минопропиохлоридом в среде ацетона.
134
Тетраэтилдиаминоизопропанол. В колбу, снабженную об-
ратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают
136 г лу-дихлоргидрпна глицерина и при охлаждении посте-
пенно приливают 440 г высушенного над едким кали диэтила-
мина, нагревают на водяной бане в течение 30 часов.
Отгоняют избыток диэтиламина и к остатку добавляют 200 мл
абсолютного эфира. Выпавший гидрохлорид диэтиламина от-
сасывают. Эфирный фильтрат подкисляют 10% соляной кис-
лотой до кислой реакции на конго. Эфирный слог! отделяют
от водного. Последний упаривают при небольшом вакууме. Ос-
таток обрабатывают 40% раствором едкого натра. Выделив-
шийся аминоспирт экстрагируют эфиром, сушат над прока-
ленным поташом и после отгонки растворителя перегоняют в
вакууме. Т. кип. 114—115° при 9 мм. Выход 198 г, или 97%.
Аналогичным образом при проведении реакции в авто-
клаве с 92%-иым выходом получен тетраметилдиаминопзопро-
паиол. Т. кип. 80—8Г/Ю0 мм [25].
Тетраэти л ди аминоизо пропилхл ори д. В круглодонную кол-
бу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и образным
холодильником, помещают 35 г свежеперегнанного тетра-
этилдиаминоизопропанола в 50 мл сухого хлороформа. К
охлажденной льдом смеси в течение 2 часов прибавляют
22 г хлористого тнонпла в 20 мл хлороформа. Затем смесь
нагревают на водяной бане один час и отгоняют хлороформ.
После охлаждения к остатку добавляют 20 мл 10% соляной
кислоты. Воду отгоняют в вакууме [23].
Сиропообразный остаток обрабатывают поташом; выде-
лившийся тетраэтилдиаминоизопропилхлорид экстрагируют
эфиром и сушат над прокаленным поташом. После отгонки
эфира остаток перегоняют в вакууме. Т. кип. 83—84°/11 мм.
Выход 25 г, или 60%.
Диэтиламинопропилфталимид. В круглодонную колбу,
снабженную мешалкой и обратным холодильником, помеща-
ют 110 г фталимида калия, 300 мл абс. толуола и 90 г диэти-
ламинопропилхлорпда. Смесь при перемешивании нагревают
на масляной бане в течение 15 часов при 140—150е.
Отфильтровывают, от фильтрата отгоняют толуол, оста-
ток перегоняют в вакууме. Т. кип. 196°/3 мм. Выход 140 г,
пли 86,6% от теории.
135
Диэтиламинопропиламин. В известных условиях с
53,4 %-иым выходом подучен диэтиламинопропиламин т кип
8Г20 [25].
Однозамещенныс ацетоуксусные эфиры получены по
прописи Адамса.
Из дизамещеиных уксусных кислот впервые получена
изоамил бензил уксусная кислота из изоамил бромида и аце-
тоуксусного эфира с последующим введением бензильного
радикала и омылением полученного дизамещенного -ацето-
уксусного эфира до кислоты. Выход 69,6%, т. пл. 40°. Хлор-
ангидрид изоамил бензил уксусной кислоты кипит при
1467Ю мм [23].
Тетраэтилдиаминоизопропиловый эфир бу тилбензилук-
сусной кислоты. К охлажденному льдом бензольному раствору
хлорангидрида бутилбензилуксусной кислоты медленно до-
бавляют тетраэтил (метил) диаминоизопропанол в абсолют-
ном бензоле. Затем, после нагревания и соответствующей об-
работки аминоэфир перегоняют в вакууме при 18175 мм.
Выход 92,5% [24].
Остальные эфиры получены аналогично.
Диэтиламинопропиламид пропилбензилуксусной кислоты.
По аналогии получения аминоэфиров из хлорангидрида
кислоты и диэтиламинопрониламина с 88,8%-ным выходом
получен соответствующий амид, т. кип. 16076 мм. Остальные
производные получены аналогично [25].
7-Метил-'^дибутиламинопропанон. В круглодонную кол-
бу, снабженную обратным холодильником, помещают гидро-
хлорид дибутиламина, 36%-ный формалин и ацетон. Смесь
нагревают на водяной бане 3 часа. Затем отгоняют избыток
ацетона. К остатку после охлаждения добавляют эфир и
обрабатывают 36%-пым раствором едкого натра. Выделив-
шийся аминокстон и не вошедший в реакцию дибутиламии
переходят в эфир. После высушивания и отгонки растворите-
ля остаток перегоняют в вакууме. Сначала перегоняется ди-
бутиламин, а при 105—110718- мм аминокетон. Выход 83,3%,
4'0,8287, г*’ 1,4323.
Восстановление. В электролизер, в котором проводят
восстановление аминокетона, снабженный свинцовым като-
дом п медным анодом, наливают 21%-ный раствор едкого
натра. При напряжении в 6 вольт и силе тока 4,8 ампер тем-
пературу постепенно доводят до 507 Фактически израсходо-
136
вано 6 амп/час против расчетных 2,7 амп/час. Затем нераст-
воримый в воде амипоспирт отделяют, высушивают и после
отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме при
124—126718 мм. Выход аминоспирта 70,0%- df 0,8534„
ng" 1,4402 [26].
Изобутилбензилуксусная кислота. По аналогии с други-
ми алкнлацетоуксусными эфирами получен также изобутилаце-
тоуксусный эфир с 56,6%-иым выходом. Т. кип. 119—121730 мм,.
О'-’ 0,9443, и-/ 1,4178. Изобутилбензилацетоуксусный эфир
получен 75,7%-ным выходом, т. кии 172—175730 мм,
О*' 1,0379, ng1’ 1,4992. Омылением эфира раствором едкого
натра с 82,7%-иым выходом получена кислота, т. кип. 158—
16073 мм, dy" 1,0780, rg’1,4950 [23].
Хлорангидрид изобутилбензилуксусной кислоты. Полу-
чен по известному методу действием хлористого тионила на
кислоту. Выход 82,5%, Т. кип. 137—138710 мм, d*’ 1,0130,
1,4953. [23].
н-Амилбензилуксусная кислота была получена аналогич-
но предыдущей малоновым синтезом.
а) н-Амилмалоновый эфир. Т. к. 119—12076 мм. Выход
70.6%, d™ 0,9419, rg' 1,4085.
б) н-Амилбензилмалоновый эфир. Т. к. 182—18476 мм.
Выход 70,7%, (1‘° 1,0192, ng’ 1,4821.
в) Кислота получена омылением и последующим декар-
боксилированием дизамещенной малоновой кислоты Т. к.
180--18273 мм. Выход 87,5%, d*’ 0,9788, ng’ 1,4952 [23].
г) Хлорангидрид н-амилбензилуксусной кислоты, т. к.
148—14976 мм. Выход 87,6%, d'’f 1,0850, г^ 1,4984 [23].
Л И Т Е РА Т У Р А
1. Я. Л. Мнджоян, Г. Л. Напаян, И. М. Оганджанян, ДАН Арм. ССР,
31, 37 (1960).
2. /1. Л. Мнджоян, Г. Л. Напаян, Р. Р. Сафразбекян, Н. М. Оганджанян,
Р. Г. Парсаданян, Р. С. Сукасян, Изв. АН Арм. ССР, биол., пауки.
15, 3 (1962).
3. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР, 20, 17 (1955).
4. /1. Л. Мнджоян, Г. Л. Папаян, ДАН Арм. ССР. 20, 127 (1955).
5. А. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР. 20, 127 (1955).
137
6. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, Э. Л Багдасарян, В. А, Мнацака-
нян, ДАН Арм. ССР, 30, 97 (1960).
7. А. Л. Мнджоян, Г. Т, Татевосян, С. Г. Агбалян, ДАН Арм. ССР, 27,
93 (1958).
8. А, Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С. Г. Агбалян, Р. X. Бостанджян,
ДАН Арм. ССР, 27, 179 (1958).
9. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, А. Г. Григорян, ДАН Арм. ССР, 26,
289 (1958).
10. А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С. Г. Агбалян, ДАН Арм. ССР, 25,
11 (1967).
П, А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С, Г. Агбалян, Р. X. Бостанджян,
ДАН Арм. ССР, 28, И (1959).
12. А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С. Г. Агбалян, ДАН Ары. ССР, 29,
235 (1959).
13. Н. Е. Акопян, Сб. «Арпенал и опыт его клинического применения», АН
Арм. ССР, Ереван, 1964, 57.
14. А. Л. Мнджоян, В. М. Авакян, Сб. «Арпенал и опыт его клинического
применения», АН Арм. ССР, Ереван. 1064, 117.
15. А. Л. Мнджоян, В, М. Самвелян, Сб. «Арпенал и опыт его клиниче-
ского применения», АН Арм. ССР, Ереван, 1964, 143.
16. М. Л- Михельсон, В. С. Артемьев и др. Сб. «Арпенал и опыт его кли-
нического применения», АН Арм. ССР. Ереван, 1964, 76.
17. О. Л. Мнджоян, Сб. «Арпенал и опыт его клинического применения»,
АН Арм. ССР, Ереван, 1964, 31.
18. А. Л. Мнджоян, В. М. Авакян, Изв. АН Арм. ССР, биол. науки, 12,
3 (1959).
19. А. Л. Мнджоян, Г. А. Паносян, С. Г. Цовьянова, Неопубликованные
отчеты ИТОХ.
20. О. Л. Мнджоян, Неопубликованные отчеты ИТОХ.
21. А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С. Г. Агбалян, ДАН Арм. ССР, 27,
41 (1958).
22. А. Л. Мнджоян, Г. Л. Папаян, ДАН Арм. ССР, 20, 87 (1955).
23. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР 26, 245 (1958).
24. /1. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР, 20, 17 (1955).
25. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР, 21, 129 (1955).
26. /1. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, ДАН Арм. ССР, 26, 289 (1958).
138
ГЛАВА IV
ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА
Значительное место в исследованиях, проведенных под
руководством А. Л. Мнджояна, отведено производным фура-
на. Интерес к этой гетероциклической системе объясняется
наличием ди- и тетрагмдрофурана в структурах различных
высокоактивных алкалоидов, как морфин, галантамин, нар-
котин и др. Специфические физиологические свойства этих
веществ зачастую теснейшим образом связаны с наличием
фурановой кольцевой системы, разрыв которой приводит
либо к исчезновению этих свойств, либо к извращению их [1].
Однако неустойчивость гетероциклической системы фурана к
кислым реагентам ограничивала широкое использование его
в синтетической химии. Фурфурол, фуран-2-карбоновая кис-
лота и фурфуриловый спирт—немногочисленный перечень
соединений, используемых в качестве исходных продуктов в
исследованиях в ряду фурана.
Таким образом, возможности построения желаемых
структур были ограничены затруднениями, связанными с
отсутствием методов получения различных производных
фурана.
Исходя из этого, все исследования А. Л. Мнджояна бы-
ли сконцентрированы в двух главных направлениях: 1) раз-
работка методов синтеза производных фурана; 2) синтез на
их основе биологически активных соединений, могущих най-
ти применение в практической медицине.
139
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА
НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ГАЛОИДАЛКИЛИРОВАНИЯ
Значительный интерес, с точки зрения использования в
различных синтезах, представляют хлор- и бромметильные
аналоги фурана, которые благодаря реакционноспособному
галоиду открывают новые возможности в органическом
синтезе. Если реакции галоидметилирования в ароматиче-
ском ряду уже были более или менее подробно изучены, то в
ряду фурана они были в зачаточном состоянии. Изучение
реакции хлорметилирования производных фурана проводи-
лось наряду с изучением этих реакций в ряду алкоксибеи-
золов [2]. При этом задача заключалась не в простом изу-
чении возможности галоидалкилирования, а в разработке
доступных препаративных методов синтеза хлор- и бромме-
тильных производных фурана. По данным литературы, син-
тез этих веществ на основе углеводов в лучшем случае до-
стигает выхода порядка 15-—20% • В связи с этим была
поставлена задача изучения реакции галоидалкилирования
некоторых доступных карбонильных и карбоксильных произ-
водных фурана. С этой целью были подвергнуты бром- и
хлорметилированию фурфурол, диацетат фурфурола, фуран-
2-карбоновая кислота, некоторые алкиловые эфиры фуран-2-
карбоновой кислоты, фурфурилацетат. Как и следовало ожи-
дать, карбоксильные производные фурана (I) без особых зат-
руднений подвергались бром- и хлорметилированию (II) в при-
сутствии безводного хлористого цинка, в галоидсодержащих
органических растворителях, в то время как карбонильные
производные: фурфурол, диацетат фурфурола, фурфурилаце-
тат (1а) в тех же условиях осмолялись [1]:
11 II (СН2О)„ !| ц
X J' I-OOR “7^7* ХСН,-’! ILCOOR
Хох ZnClj - XQX
I п
------> огмоляется
СН2ОССН3 2nd,
ь?
X--CI, Br; R=GH3, CjH,. С3Н-, нзэ-С3Н7, С4Н9. изо-С4Н„ С,Н4С1
140
Были установлены оптимальные условия реакции хлор-
метилирования при температуре 24—25°, при этом выход, в
зависимости от алкильных радикалов, колеблется в. пределах
80—92%. Это обстоятельство свидетельствует о том, что стой-
кость фуранового кольца по отношению к кислым реагентам
резко повышается при введении в фурановое ядро карбо-
ксильной группы. При этом представляется возможным не
только получение сложных эфиров с помощью кислых ката-
лизаторов, но и создается возможность непосредственного
нитрования, сульфирования, галоидметилирования и других
реакций, требующих кислых катализаторов. Для идентифи-
кации полученные продукты были восстановлены цинковой
пылью в уксусной кислоте до описанных в литературе эфи-
ров 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты и затем омылены до
соответствующей кислоты (VII). Декарбоксилированием
последнего синтезирован 2-метилфуран (VIII-сильван).
Таким образом, возможность получения галоидметиль-
ных производных эфиров фуран-2-карбоновой кислоты на
основе фурфурола [3] открывает новые возможности ис-
пользования производных фурана в различных синтезах, ко-
торые представляют интерес не только для получения био-
логически активных веществ, но и являются исходными про-
дуктами в органическом синтезе.
До исследований, проведенных под руководством А. Л.
Мнджояна, методы получения арилзамещенных производных
фурана отсутствовали, в редких случаях некоторые продук-
ты получались сложным путем из малодоступного сырья с
низкими выходами. Естественно, они не могли служить пре-
паративным методом для их получения.
С целью синтеза разнообразных 5-арилзамещенных
производных фуран-2-карбоновой кислоты значительное
место было уделено реакции арилирования II.
Реакцией Фриделя-Крафтса между II (X=CI, R=CHs)
и бензолом, толуолом, анизолом получены 5-арилзамещенные
производные III.
При конденсации же хлорпродукта с метиловым эфиром
фуран-2-карбоновой кислоты получен ди-(5-карбметоксифу-
рил-2)-метан и соответствующая ему кислота [4,5].
. 141
Для всех реакций подобраны оптимальные условия (ко-
личество катализатора, соотношения компонентов, время,
температура), обеспечивающие максимальный выход конеч-
ного продукта. Было показано, что если в случае с бензолом,
толуолом и анизолом требуются каталитические количества
треххлористого алюминия, то для конденсации хлорпродукта
с метиловым эфиром фуран-2-карбоновой кислоты необхо-
димо эквимолярное количество катализатора.
В ряду бензол, толуол, анизол [6] наблюдалось пони-
жение количества катализатора, требуемого для проведения
реакции, а также возможность применения более «мягкого»
катализатора — хлористого цинка. В качестве реакционной
среды применялись как избыток реагентов, так и сероугле-
род, петролейный эфир. Лучшие результаты были достигну-
ты при применении сероуглерода.
142
Полученная после омыления 5-(п-метоксибензил)фуран-
2-карбоновая кислота имела растянутую температуру плав-
ления. Перекристаллизацией из смеси бензол-петролейный
эфир выделена с 45% выходом кислота с т. пл. 124—125°.
Ввиду возможности образования при конденсации анизола
с хлорпродуктом орто- и пара-изомеров, возникла необходи-
мость установления строения полученной кислоты. Для этого
4-метоксибензилхлорид был конденсирован с метиловым
эфиром фуран-2-карбоновой кислоты. Так как этот путь син-
теза исключает образование изомерного продукта, то совпа-
дение т. пл. кислоты, полученной двумя методами, под-
тверждает строение IV (Ё^ОСНз), как соответствующее
5- (п-метоксибензил) -фуран-2-карбоновой кислоте.
Взаимодействием диэтиламина с хлорметилпроизводным!
II синтезирован метиловый эфир 5-диэтиламинометилфу-
ран-2-карбоновой кислоты (IX).
Восстановлением алюмогидридом лития эфиров III синте-
зированы соответствующие спирты и их ацетилпроизводные X.
Омылением же III с последующим декарбоксилиро-
ванием получены 5-арилфураны V [7], которые, в свою оче-
редь, послужили исходными продуктами как для новых син-
тетических работ, так и для получения физиологически ак-
тивных соединений.
С целью получения 4,5-замещенных производных фуран-
2-карбоновой кислоты изучалась реакция хлорметилирова-
ния в. ^-положении фуранового ядра [8]. С этой целью мети-
ловый эфир 5-метилфуранкарбоновой кислоты (VI), полу-
чающийся с достаточно хорошим выходом, был подвергнут
хлорметилированию в условиях, сходных с хлорметилирова-
нием алкильных эфиров I. В качестве растворителя кроме
хлороформа применялись дихлорэтан, тетрахлорэтап, четы-
реххлористый углерод, при этом выход эфира 4-хлорметил-
5-метилфуран-2-карбоновой кислоты (XI) существенно не
меняется.
Полученный метиловый эфир 4-хлорметил-5-метилфу-
ран-2-карбоновой кислоты (XI) подвергнут превращениям,
аналогичным реакциям 5-хлорметилпроизводного (II).
Восстановление XI ведет к 4,5-диметилпроизводном''
XV, омылением и декарбоксилированием которого образ}
стся кислота XVI и 2,3-диметилфуран (XVII) [8].
143
Взаимодействие XI с бензолом по Фриделю-Крафтсу
[9] приводит с высоким выходом к метиловому эфиру 4-бен-
зил-5-метилфуран-2-карбоновой кислоты XII, из которого
последовательно получены кислота XIII и 4-бензил-5-ме-
тилфуран (XIV).
Таким образом синтезированы доступным путем и с вы-
сокими выходами 5-метил-4-бензилпроизводные (XI, XII,
XIII) и 5,4-диметилпроизводные (XIV, XVI, XVII), [8,9],
могущие найти применение как исходные продукты в обла-
сти синтеза различных производных фурана.
Возможность широкого использования хлоралкиловых
эфиров для органического синтеза, а также успешное осу-
ществление реакции хлорметилирования послужили стиму-
лом для разработки методов хлорэтилирования производных
фурана.
Хлорэтилирование проводилось аналогично хлорметили-
рованию с использованием ацетальдегида. Ввиду того, что
оптимальная температура реакции хлорметилирования алки-
ловых эфиров фуран-2-карбоновой кислоты выше температу-
ры кипения ацетальдегида, реакцию хлорэтилирования про-
водили при более низкой температуре—4,—5’С [10]. Аце-
тальдегид можно заменить на паральдегид.
144
R=CH„ С,Н»
Хлорэтильное производное XVIII окислением азотной
кислотой превращается в дикарбоновую кислоту XIX, а
при нагревании с пиридином переходит в винильное произ-
водное XX, что является дополнительным доказательством
строения XVIII. Восстановлением хлорэтилпронзводного
переходят к этиловому эфиру 5-этилфуран-2-карбоновой кис-
лоты (XXII), омылением и декарбоксилизацией которого по-
лучают 2-этилфуран (XXIII). Он же легко подвергается
хлорэтилированию, образуя этиловый эфир 5-этил-4-(у-хлор-
этил)-фуран-2-карбоновой кислоты (XXIV) [10].
Реакция Фриделя-Крафтса успешно осуществлена так-
же с хлорэтильным производным XVIII с получением соот-
ветствующего фенилэтильного производного (XXI).
Алкиловый эфир 5-этилфуран-2-карбоновой кислоты
(XXII) также был подвергнут хлорметилированию (XXV).
При этом показано, что последнее протекает в положении 4
в более мягких условиях, чем хлорметилирование эфиров
фуран-2-карбоновой кислоты, что объясняется наличием
этильного радикала [11]. Хлороэтилпроизводное XVIII вза-
имодействием с соответствующими алкоголятами натрия пе-
145
10—304
реведено в эфиры 5-(а-алкоксиэтил)-фуран-2-карбоновых
кислот (XXVI) [12]. Разработанные методы получения хлор-
метильных и хлорэтильных производных фуранкарбоновых
кислот позволили получить ряд арил- и алкилзамещенных
производных фурана, на основе которых были осуществлены
синтезы биологически активных аминоэфиров.
Первоначальные исследования, проведенные А. Л.
Мнджояном по поиску биологически активных веществ сре-
ди производных фурана, относятся к синтезу аминоэфиров,
а-фуранкарбоновой кислоты (XXVII) и их солей как новых
анестезирующих средств [13]. При синтезе исходным поло-
жением являлась замена бензольного кольца в новокаине
ядром фурана, что должно было отразиться на активности и
избирательности действия на нервные окончания. Аминоэ-
фиры получены конденсацией фуран-2-карбоновой кислоты с
соответствующими аминоспиртами.
В качестве аминоспиртовой части были использованы
как простые, так и разветвленные аминоэтанолы, аминопро-
панолы и аминобутанолы для исследования избирательности
сорбции.
гт
XqX COR где К = диалкпламиноалкилу
О
У XVII
Все вещества оказались проводниковыми анестетиками
и по аналогии с новокаином были названы фурокаинами.
Синтезированы были также аминоэфиры 5-бромфуран-2-
карбоновой кислоты (XXVIII) и получены их -четвертичные
соли [14].
Bill JJ—COR CHj—f Ji—COR
О о
XXVI11 XXIX
Аналогичным -образом получены аминоэфиры 5-метил-
фуран-2-карбоновой кислоты (XXIX) на основе VI, для
синтеза которого были найдены условия, обеспечивающие
наилучший выход [15].
146
В дальнейшем по мере исследования у аминоэфиро
ряда фурана помимо анестезирующего действия был пай
ден ряд других интересных биологических свойств.
С целью изучения влияния ароматического заместител;
на биологическую активность синтезированы аминоэфир!
фуран-2-карбоновой кислоты (XXX), содержащие аромати
ческие заместители в 5-ом положении [6,16].
XXX
R' = н3сн3, осн3
Выбор ароматических заместителей обоснован наличием
бензильного остатка в различных биологически активны,
препаратах природного и синтетического происхожде
ния [16].
Для всех XXX получены гидрохлориды и йодметилаты
Синтезированы также аминоэфиры 5-этил- и 5-я-фенил
этилфуран-2-карбоновых кислот (XXXI) и (XXXII), получе
вне которых осуществлено на основе реакции хлорэтилиро
вания [17].
С113СН,-< ^JI-COOR сен8сн-У 11-соои
СН3
XXXI XXXII
Изменяя расположение аралкильного остатка в ядре фу
рана из пятого положения в четвертое, на основе 4-бензил
л5-метилфуран-2-карбоновой кислоты (XIII) синтезирован!
аминоэфиры XXXIII [9].
CeH5CH2fj--,
СН3-Ц JJ-COOR
3 \ск
XXXIII
Для изучения биологических свойств и выяснения ана
логии с п-алкоксибензойными кислотами на основе 5-R-ok
симетилфуран-2-карбоновых кислот (XXXIV) получены го
мологические ряды аминоэфиров 5-алкоксиметил-, 5-арилок
симетил-, 5-арилалкилоксиметилфуран-2-карбоновых кисло
(XXXV) [18,19].
14
КОСНг-!^ jl-CCOH ROCH, ^jJ -СООС,.Н2п(<
XXXIV XXXV
R = алкилу, арилу, арилалкнлу
R' —алкилу
Результаты биологических исследований и их анализ в
свете связи между строением и биологическим действием в
ряду аминоэфиров замещенных фуран-2-карбоновых кислот
приводятся ниже.
РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
А. Влияние аминоэфиров замещенных фуран-2-карбоновых
кислот на экспериментальный бронхоспазм
Синтезированные аминоэфиры замещенных фуран-2-кар-
боновых кислот исследовались на экспериментальный брон-
хоспазм [20]. Аминоэфиры XXVII—XXXV обладают бронхо-
спазмолитическим действием. Многие из них в дозах 0,1 —
5 мг/кг полностью снимают уже развившийся смертельный
прозериновый бронхоспазм.
Сопоставление соединений, содержащих различные ами-
носпиртовые остатки в каждом гомологическом ряду (неза-
висимо от заместителей кислотной части), показывает, что в
большинстве случаев спазмолитическая активность убывает
в следующем порядке: о-метилпропиловый > а.р-диметилпро-
пиловый >?.^-диметилпропиловый > пропиловый > этиловый.
При сравнении спазмолитического действия соединений
с изменениями в кислотной части молекулы видно, что дей-
ствие препаратов ослабевает в зависимости от заместителей
в следующем порядке: \
C4H,->i-C,H9->CeH5CH2->CH3->H->C2Hs->
>С,Н5- СН2-СН2~>1-С3Н,-> С3Н7 ->С5Н„.
Гидрохлориды и гидробромиды изученных соединений не обла-
дают бронхоспазмолитическим действием, они лишь в смер-
тельных дозах ослабляют спазм бронхов. Во всех случаях
йодалкнлирование (йодметилаты и йодэтилаты) ведет к по-
вышению бронхоспазмолитической активности.
148
Среди изученных соединений наибольшей активностью
обладает йодметилат а-метил-7-диэтиламинопропилового
эфира 5-бромфуран-2-карбоновоп кислоты (XXXVI), назван-
ный фубромеганом, который в дозе 0,05 мг/кг полностью сни-
мает уже развившийся смертельный прозериновый брон-
хоспазм [21].
L с2н5
П--j|—СО—СН—Cl l2—СН2 N—СН3 • J
Bl k „ .z II I ГН
О CH3
XXXVI
Фубромеган обладает также выраженным «профилакти-
ческим» действием, т. е. при предварительном введении пре-
дупреждает спазм бронхов от последующего введения прозе-
рина.
Фубромеган оказывает периферическое, М-холинолити-
ческое (атропиноподобное) и умеренное Н-холинолитическое
(ганглиоблокирующее) действие. Решением Фармкомитета
Союза ССР от 20/V. 1966 г. фубромеган разрешен к при-
менению как лекарственное средство. Применяется главным
•образом при лечении язвенной болезни желудка и двенадца-
типерстной кишки. В ряде случаев эффективен при пневмо-
кониозе и других заболеваниях, сопровождающихся спазма-
ми бронхиальной мускулатуры.
Назначают фубромеган преимущественно внутримышеч-
но или подкожно [21].
Б. Строение и холинолитическое действие некоторых амино-
эфиров замещенных фуран-2-карбоновых кислот [22].
Исследованы гидрохлориды, йодметилаты, йодэтилаты
аминоэфиров XXVII—XXXV. Определялось прямое действие
препаратов и их влияние на ацетилхолиновое сокращение
мышцы. Препараты исследованы в разведениях 1 10_<>'
— 1 • 10~5.
В результате исследования оказалось, что соединения
этой группы в изученных дозах не обладали' прямым (холи-
номиметическим) действием как на поперечнополосатую,
так и на гладкую мышцу.
Было выявлено отчетливое никотинолитическое действие
у большинства соединений (прямая мышца живота лягуш-
149
ки). Мускаринолитическое действие у большинства соедине-
ний отсутствует (изолированная кишка кошки).
Первое, что обращает внимание при рассмотрении раз-
личных групп соединений, это зависимость силы никотиноли-
тического действия от строения аминоспиртового радикала.
Во всех группах соединений, независимо от строения
кислотной части молекулы, никотинолитическое действие
изменяется в зависимости от аминоспиртовой.
Наибольшей активностью почти во всех группах обла-
дают аминоэфиры, содержащие а -метил- и °,^-диметил-у-ди-
алкиламинопропнловые спирты. Отмечено изменение силы
никотинолитического действия в зависимости ог строения
радикала в положении 5 у кольца фурана.
Если сравнивать аминоэфиры фуран-2-карбоновой кис-
лоты с аминоэфирами бромфуран-2-карбоновой кислоты,
значительной разницы в холинолитической активности в
концентрации I • 10 6 не наблюдается. В концентрации
1 10~3 производные бромфуранкарбоновой кислоты облада-
ют более выраженным никотинолитическим действием.
Отмечено, что введение бензильного радикала в положе-
ние 5 резко повышает никотинолитическое действие, тогда
как введение только метильного радикала ведет к незначи-
тельным изменениям активности.
При замещении водорода в метильной группе в положе-
нии 5 у производных метилфуран-2-карбоновых кислот на
алкоксирадикал никотинолитическое действие усиливается,
причем активность возрастает с удлинением радикалов от
мстила к бутилу.
При сравнении аминоэфиров 5-алкоксиметилфуран-2-
карбоновой кислоты с соответствующими аминоэфирами
5-метил- и 5-бензилфураи-2-карбоновых кислот оказалось,
что алкоксипроизводные сильнее метилфуранов, но значи-
тельно уступают бензилфуранам по никотинолитическому
действию.
Если никотинолитическое действие аминоэфиров фуран-,
бромфуран-, метил- и алкоксиметилфуран-2-карбоновых кис-
лот проявлялось отчетливо в концентрации 1 - 10“5, то в
ряду аминоэфиров бензил-, бутилоксиметил-, бензилокси-
метил-, фенилоксиметил-, фенилэтилоксиметилфуран-2-кар-
боновых кислот отчетливое никотинолитическое действие
проявлялось уже в концентрации 1 10~б.
150
Таким образом, внесение ароматического радикала или
удлинение алкоксирадикала до бутила в положении 5 у фу-
ран-2-карбоновой кислоты ведет к повышению никотинолити-
ческой активности.
>Ш11Г1ЧШГ11ТЛЛЫ1ЛЯ ЧАСТЬ
Приводятся краткие описания отдельных экспериментов
для веществ, являющихся ключевыми. Более подробное, де-
Ia.'utuipohanihH4 оннелиие •мхсиернмщил'п мочхно пдПгн и
опорниках *Снн irn.i i 01 г|инищлнщчьн\ пчминцчцщ . нн чи
торые приведены соответствующие ссылки.
Метиловый эфир 5-бромметилфуран-2-карбоновой кисло-
ты (1). Через смесь, состоящую из 126 г (1 моль) метилового
эфира .фуран-2-карбоновой кислоты, 250 мл безводного ди-
хлорэтана, 45 г (1,5 моля)параформальдегида и 34 г (0,75
моля) .безводного хлористого цинка пропускают ток броми-
стого водорода, поддерживая температуру 24—26°. Реакция
продолжается 2—2,5 часа. Смесь сливают в колбу, содержа-
щую пол-литра воды, отделяют дихлорэтаповый слой, промы-
вают его водой. Сушат хлористым кальцием, отгоняют ди-
хлорэтан, остаток перегоняют в вакууме. Выход 173-175 г
(76—80%). Т. кип. 150—152717 мм; т. пл. 32—36°.
Алкиловые эфиры 5~хлорметилфуран-2-карбоновой кис-
лоты. Получают аналогично предыдущему [1,23].
Восстановление эфиров 5-бромметил- и 5-хлорметилфу-
ран-2-карбоновых кислот (1,24). К 87,2 г (0,5 моля) метило-
вого эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в 300
мл (4,5 моля) 90% уксусной кислоты при перемешивании
прибавляют небольшими порциями 98 г (1,5 моля) цинковой
пыли, после чего кипятят смесь 20 часов. Содержимое колбы
сливают в 600 мл холодной воды, маслянистый слой отделя-
ют, водный экстрагируют эфиром.
Соединенный органический слой промывают водой, раст-
вором кислого углекислого натрия, снова водой и сушат
сернокислым натрием. Растворитель отгоняют, остаток пере-
гоняют в вакууме. Выход 56,7—58,1 г (81—83%). Т. кип. 97—
99712 мм.
Метиловый эфир 5-п-толилмегилфуран-2-карбоновой кис-
лоты (4,25). К раствору 34,9 г (0,2 моля) метилового эфира
5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в 120 мл безводно-
го толуола при энергичном перемешивании вносят небольши-
151
ми порциями 20,0 г (0,15 моля) безводного треххлористого
алюминия. Перемешивают при комнатной температуре 2 ча-
са, затем 2,5 часа при нагревании на водяной бане при тем-
пературе не выше 75°. По охлаждении прибавляют 20,0 г ко-
лотого льда и приливают 50 мл разбавленной (ГЛ) соляной
кислоты. Органический слой отделяют, водный экстрагиру-
ют эфиром и присоединяют к основному продукту. Высушив
сернокислым натрием, растворитель удаляют, остаток пере-
гоняют в вакууме. Выход 39,0 г (84,7%). Т. кип. 157—
15872 мм, п2? 1,5560, df 1,1334.
Аналогично получены:
Метиловый эфир 5-бензилфуран-2-карбоновой кислоты
[26]. Выход 62,3—63,8%. Т. кип. 150—15571 мм, т. пл. 43—
44°. Вещества для реакции взяты в мольных соотношениях,
указанных для предыдущего эксперимента.
Метиловый эфир 5-(п-метоксибензил)-фуран-2-карбоно-
вой кислоты [6]. Получен с использованием хлористого цин-
ка в качестве катализатора. Выход 83,2%. Т. кип. 178—
18073 мм, df 1,1833, п2' 1,5610.
Метиловый эфир 4-бензил-5-метилфуран-2-карбоновой
кислоты [9]. Выход 89—90,2%, Т. кип. 161 — 16271 мм,
1,4110, d20 1,5542.
Ди-(5-карбокснфур:лл-2)-метан [5]. Выход 51.3%. Т. кип.
193—195 1 мм. т. пл. 121—122'. Катализатор и реагирующие
вещества взяты в стехиометрических количествах.
Омыление эфиров 5-арил-, алкилзамещенн£1х фуран-2-
карбоновых кислот. Омыление проводят водным раствором
едкого натра или калия. Выходы и т. пл. приведены в табл. 9.
Таблица 9
хсн.Ц. JJ-соон
X Выхол. % Т. гл , СС Лит.
c6H5 84-89 104-105 27
сн5сбн4 80-83 110-112 25
СН3ОСки4 75 - 82 124-125 6
ноос-70^ 94-95 238 28
СНз 83—87 108—109 29
152
п-Толилфурил-2-метан. В двугорлую круглодонную колбу
емкостью 100 мл, снабженную термометром, доходящим до
дна колбы, и обратным холодильником, помещают 21,6 г
(0,1 моля) 5-п-толилметилфуран-2-карбоноврй кислоты и
нагревают до расплавления, после чего усиливают нагрева-
ние. Выделение углекислоты, начинающееся при 185—190°,
протекает с удовлетворительной скоростью при 200—210° и
заканчивается при 220—230°. Весь процесс длится 50—
60 минут.
Реакционную смесь переносят в колбу Клайзена и пере-
гоняют, в вакууме ( табл. 9).
Аналогичным образом подвергнуты декарбоксилизации
остальные кислоты, приведенные в предыдущей таблице.
Данные, характеризующие замещенные фураны, см. в таб-
лице 10
XLH 0 11
Таблица 10
X 1’емпер<1тур.1 декарб ксил., СС Выход, % Т. кии.; °C-'мм Ли г.
СнН5 160-210 76 - 80 117 — 118/24 30
сн3с6н4 185-230 88-90 117-118'10 31
CH3OCJI4 190 240 81 122 -123 2 32
Ji 240 215 75—77 106-108 0 33
Cll3 170 - 200 I SO - 84 1 61 °,680 34
Метиловый эфир 5-метил-4-хлорметилфуран-2-карбоно~
вой кислоты [7,35]. Через смесь, состоящую из 14 г (0,1 мо-
ля) метилового эфира э-метилфуран-2-карбоновой кислоты,
80 мл безводного хлороформа, 4,5 г параформальдегида и
3,4 г безводного хлористого цинка, пропускают ток хлори-
стого водорода. Поддерживают температуру около 5—7°. По
растворении всего формальдегида дают температуре смеси
подняться до комнатной. После обычной обработки вещество
перегоняют в вакууме. Т. кип. 108—10971 мм. Выход 16,5—
16,7 г пли 85,5—86,6%. Вещество при стоянии кристаллизу-
ется, т. пл. 42—43°.
Получение остальных 4,5-замещенных производных фу-
рана осуществлено в условиях, аналогичных для 5-замещен-
ных производных.
153
Хлорэтилирование этилового эфира фуран-2-карбоновой
кислоты [36]. К охлажденной до—Г,0° смеси, состоящей из
70 г (0,5 моля) этилового эфира фуран-2-карбоновой кисло-
ты, 16 г безводного хлористого цинка и 150 мл хлороформа,
прикапывают при перемешивании в течение 30—40 минут
44 г (1 моль) ацетальдегида так, чтобы температура смеси
не поднималась выше 4—5°. Затем пропускают быстрый ток
сухого хлористого водорода, поддерживая температуру сме-
си 4—5°. После насыщения дают температуре подняться до
комнатной, перемешивают еще 2,5—3 часа. Содержимое кол-
бы вливают в стакан с 100 мл ледяной воды, отделяют хло-
роформный слой, водный экстрагируют хлороформом
(25 мл), хлороформные вытяжки промывают водой. Отгоня-
ют растворитель (без предварительной сушки), а остаток пе-
регоняют в вакууме. Т. кип. 118—12073 мм, о*" 1,1840,
Пр 1,5040. Выход 72,6—78,6 г или 71,8—77,7% теорети-
ческого количества.
Реакции превращения хлорэтильного продукта в основ-
ном осуществлены по аналогии с таковыми, приведенными
для хлорметильного производного.
Полученные кислоты переведены в соответствующие
хлорангидриды хлористым тионилом и затем конденсирова-
ны с аминоспиртами в среде нейтрального растворителя,
преимущественно бензола, до аминоэфиров [14,15]. Из пос-
ледних получены растворимые в воде соли: гидрохлориды,
йодалкилаты для исследования биологических свойств.
Выходы и константы синтезированных соединений име-
ются в соответствующих статьях.
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНА
НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ФОРМИЛИРОВАНИЯ, АЦЕТИЛИРОВАНИЯ
И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЭТОГО РЯДА
Как видно из предыдущего раздела, реакция хлоралки- •
лирования эфиров фуран-2-карбоновой кислоты открыла ши-
рокие возможности для синтеза 5- и 4,5-замещенных: алкил-,
аралкил-, алкиламиноалкил-, алкилмеркаптоалкил-, алкок-
сиалкил- и многих других производных этой кислоты.
Не менее интересной реакцией, открывающей новые
возможности для_ синтезов в ряду фурана, является реакция
форматирования. Она приобретает еще большее значение
154
благодаря простоте проведения реакции, доступности исход-
ных продуктов и сравнительно высокому выходу альдегидов.
Впервые реакцию формилирования в гетероциклическом
ряду осуществили Кинг и Норд [37], использовав в качестве
формилирующего агента метилформанилид и хлорокись
фосфора. По указанию Вестона [38], для этой цели возмож-
но применение и этилформанилида. В 1948 году был запаг
тентован диметилформамид как эффективный формилирую-
щий агент, использованный автором для формилирования
ароматических третичных аминов [39].
Тисон и Шоу [40], применив диметилформамид, получи-
ли с 72% выходом 3-индолилальдегид. Этот формилирующии
агент выгодно отличается от метилформамида доступностью,
сравнительно низкой стоимостью и большой эффективностью
в реакции формилирования.
Формилирование производных фурана осуществлено на
примере ряда 2- и 2,3-замещенных [41].
R?n—П С,,’\
oil >'-С J о -РОС!3.
сн/
IV, VIII,
XIV. XVII, XXIII
Н2О Г?,.---,
— //--ено
XXXVI
(./(..ОС з
Были использованы: 2-метплфуран(сильван), 2,3-диме-
тилфуран, 2-бензилфуран, 2-п-толилметилфуран, 2-метокси-
бензилфуран, 2-бепзил-З-метплфуран. Выходы альдегидов
составляли 70—80% от теории (см. экспериментальную
часть). Полученные альдегиды идентифицированы в виде
кристаллических семикарбазонов.
При применении в качестве формилирующего агента
диэтилформамида выходы альдегидов значительно понижа-
ются. Разработанные методы формилирования подробно
описаны в сборниках «Синтезы гетероциклических соедине-
ний» [42].
К тому времени (когда были разработаны методы фор-
милирования производных фурана) многочисленными иссле-
дованиями советских и зарубежных авторов было показано,
’55
что противотуберкулезной активностью обладает не только
гидразид изоникотиновой кислоты, но и ряд гидразидов и
гидразидо-гидразонов других гетероциклических систем [43].
Эти данные послужили основанием для синтеза большо-
го числа гидразидо-гидразонов, сочетающих в молекуле ге-
тероциклические структуры фурана и пиридина.
Синтезы осуществлены на основе формилированных
производных фурана (IV, VIII, XIV, XVII, XXIII), которые, в
свою очередь, конденсировались с ацетоном, с превращением
в замещенные фурфуральацетоны (XXXVII), и на основе
ацетильных производных, полученных непосредственным
ацетилированием 2- и 2,3-замещенных фуранов (XXXVIII).
h - (О'3со)-о----------> Rh I) гс
О' 1
XXXVIII
Полученные таким образом альдегиды и кетоны вводи-
лись в реакцию с изониазидом (гидразидом'изоникотиновой
кислоты) по общей схеме получения гидразонов [32]—дей-
ствием гидразида на альдегиды или кетоны в спиртовой сре-
де. Очистка продуктов реакции производилась путем пере-
кристаллизации из спирта.
156
С целью сравнения противотуберкулезных свойств сое-
динений в зависимости от расположения карбонильной
группы в а-. ₽ и - -(-положениях пиридинового кольца бы-
ли получены также соответствующие гидразидо-гидразоны
пиридин-*- и 3-карбоновых кислот.
В продолжение изучения активности гидразидо-гидразо-
нов в зависимости от наличия гетероциклических систем син-
тезированы производные фурана, содержащие гетероцикличе-
ские заместители в 4-ом и 5-ом положениях XLI.
R
R
-CONHNHj
XLI Ri и R2=H, пирролидил, пиперидил, морфолинил-
5-Замещенные производные фурана получены взаимо-
действием метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоно-
вой кислоты с пирролидином, пиперидином, морфоли-
ном [44].
Представлялось интересным изучение свойств соедине-
ний изомерного состава, т. е. веществ, в которых гидразон,
образован за счет альдегидов пиридинового ряда и гидрази-
дов фуран-2-карбоновой кислоты.
Так, конденсацией гидразидов 5- и 4,5-замещенных фу-
ран-2-карбоновых кислот (XLI) с а-, р- и у-пиридилальдеги-
дами синтезированы гидразидо-гидразоны с общей струк-
турой XLTI.
R, —СО N Н—N - - СН—
XLII
Использована также фуран-2,5-дикарбоновая кислота,,
полученная окислением метилового эфира 5-ацетоксиметил-
фуран-2-карбоновой кислоты азотной кислотой [45—46].
Используя аналогичные реакции, из фуран-2,5-дикарбоновой
кислоты получены гидразиды строения XLIII.
||-СН —N —NHCO —
Представлялось также интересным исследование 5-(3,4-
диметоксибензил)производного фурана для изучения проти-
’57'
вотуберкулезных свойств Соответствующих гидразидо-гидра-
зонов. Исходным продуктом служил метиловый эфир 5-хлор-
метилфуран-2-карбоновой кислоты, который по Фриделю-
Крафтсу вводился в реакцию с вератролом. Полученный
эфир омылялся до кислоты, декарбоксилировался и после
формилирования и ацетилирования переводился в гидрази-
до-гидразон (XLIV) действием изомерных гидразидов пири-
динкарбоновых кислот.
R
XLIV
II \N^
О
Исследование противотуберкулезных свойств проведено
на лабораторных, свежевыделенных и авирулентных куль-
турах на яично-агаровой среде Герольда. Исследования по-
казали, что гидразидо-гидразоны 4,5-зайещенных фурана
почти не проявляют активности; группа же 5-гетероцикличе-
ски замещенных производных фурана с изомерными пири-
дилальдегидами, несмотря на низкую активность в отноше-
нии лабораторных штаммов, проявляет в 5—6 раз большую
активность в отношении свежевыделенного от больных
фтивазидоустойчивого штамма Id. Это наблюдение представ-
ляет интерес с точки зрения лекарственной устойчивости,
являющейся одной из основных проблем химиотерапии ту-
беркулеза. Эта небольшая группа веществ в проведенных
исследованиях фактически является первой среди серии сое-
динений, тормозящей рост устойчивых штаммов.
В продолжение исследований по изучению изменения
биологических свойств от перестановки функциональных
групп фурана и пиридина синтезированы гидразидо-гидра-
зоны как с производными фурана, так и ряда пиридина XLV
и XLVI [47].
О _____
II ОН =NNHC-A JV
XLV °
Вся эта группа соединений была лишена сколько-нибудь
заметной противотуберкулезной активности [44—47].
II J-CH=NNHC-I - I-СН
XLVI
1158
В поисках противотуберкулезных препаратов значитель-
ное место уделено исследованиям производных тиосемикар-
базонов [48]. Так как тиосемикарбазоны замещенных бен-
зальдегидов обладают выраженными противотуберкулезны-
ми свойствами, представлялась интересной замена бензоль-
ного кольца фурановым, имеющим заместители в 5- и 4,5-
положениях гетероцикла. Так были синтезированы тиосеми-
карбазоны с общей формулой (XLVII) [49].
XLVI1
CIUNNHCNHj
II
S
R"i—1
R-h и_ CR = N—NH-C—NH2
и
XLV1II
О
Все тиосемикарбазоны получены в водно-спиртовой сре-
де взаимодействием солянокислого тиосемикарбазида с
альдегидом или кетоном. Перекристаллизация производилась
в основном из метанола или водного метанола. Аналогично
для сравнения противотуберкулезных свойств были получе-
ны также кислородные аналоги—семикарбазоны (XLVIII).
Противотуберкулезная активность проверялась анало-
гично предыдущим работам. Активность тиосемикарбазонов
и семнкарбазонов замещенных фуранов невысокая. Однако
можно заметить, что введение в молекулу бензильного или
толильного радикалов повышает активность. Сравнение по-
казывает, что тиосемикарбазоны несколько активнее соот-
ветствующих семикарбазонов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5-Бензилфурфурол. К 11,0 г (0,15 моля) диметилформа-
мида, охлажденного до 0°, при перемешивании прибавляют
23,0 г (0,15 моля) хлорокиси фосфора так, чтобы температу-
ра не поднималась выше 10°. По окончании перемешивание
продолжают еще 30 минут и при этой температуре в течение
получаса прибавляют 15,8 г (0,1 моля) свежеперегнанного
5-бензилфурана. Далее смесь оставляют стоять в ледяной
бане 30 минут и еще 30 минут при комнатной температуре,
сливают в стакан с 200 мл ледяной воды. После стояния в
течение ночи экстрагируют выделившийся слой эфиром, вы-
сушивают над сульфатом натрия и, отогнав растворитель,
159я
перегоняют- остаток в вакууме, собирая фракцию, кипящую
при 140—14Г/1 мм. Выход 15,0 г, или 80,5% теории.
5-бензилфурфурол—светло-желтая подвижная жид-
кость, растворимая в органических растворителях. При
стоянии кристаллизуется и плавится при 33—34°. Т. пл. семи-
карбазона 194—195°, d*’ 1.1417, и»’ 1,5870.
По аналогичной методике получены другие альдегиды
141,42].
5-Метилфурфурол, Т. кип. 80—8Г/12 мм, dj” 1,1126,
ng1 1,5993. Т. пл. семикарбазона 193—194°.
4,5-Диметилфурфурол. Т. кип. 98—100712 мм, d;" 1,0160,
п'-р 1,5130 Т. пл. семикарбазона 220—2Г (с разложением).
5-п-Толилметилфурфурол. Т. кип. 138—14071 мм, т. пл.
82—84° (из абс. эфира). Т. пл. семикарбазона 197—198°.
5-Бензил-2-ацетилфуран [50]. К охлажденной до 0° сме-
си, состоящей из 15,8 г (0,1 моля) свежеперегнанного 5-бен-
зилфурана с т. кип. 117—118724 мм (см. «Синтезы гетероци-
клических соединений», 2, стр. 17) и 20,4г (0,2моля) уксусно-
го ангидрида, прибавляют 0,8 г кристаллической ортофосфор-
ной кислоты и перемешивают смесь при этой температуре
30 минут. Нагревают на кипящей водяной бане 3 часа, ох-
лаждают, приливают 100 мл воды и экстрагируют эфиром.
Эфирный экстракт промывают 50 мл воды, 10% раствором
углекислого натрия и снова тем же количеством воды. Вы-
сушив над сернокислым натрием, эфир отгоняют и остаток
перегоняют в вакууме. Выход 12,1—13,0 г (60,5—65,0%),
Т. кип. 153—15573 мм, с» 1,1096; ng» 1,5686.
Аналогично получаются другие ацетильные произ-
водные [50].
Метиловые эфиры 5-гетероциклически замещенных про-
изводных фуран-2-карбоновой кислоты. К бензольному раст-
вору 17,4 г (0,1 моля) метилового эфира 5-хлорметилфуран-
2-карбоновой кислоты при охлаждении водой и перемешива-
нии медленно приливают бензольный раствор 0,13 моля со-
ответствующего свежеперегнанного гетероциклического ами-
на (морфолина, пиперидина, пирролидина). Реакционную
смесь нагревают на водяной бане в течение 5 часов, по ох-
лаждении обрабатывают насыщенным раствором карбоната
натрия до щелочной реакции. Отделив бензольный слой,
водный экстрагируют бензолом. Соединенные экстракты вы-
160
сушивают сульфатом натрия, отгоняют растворитель и оста-
ток перегоняют в вакууме.
Аналогичным образом получены метиловые эфиры 5-ме-
тил-4-гетерилзамещенных фуран-2-карбоновых кислот.
Гидразиды 5-гетероциклически замещенных производных
фуран-2-карбоновых кислот. К спиртовому раствору 0,1 моля
соответствующего метилового эфира приливают 0,11 моля
гидрата гидразина и нагревают на водяной бане 6 часов. От-
гоняют спирт и оставшееся густое маслообразное вещество
растирают с абсолютным эфиром до кристаллизации. Пере-
кристаллизовывают из абсолютного спирта. Аналогично
получают 4,5-замещенные производные [44].
Получение гидразидо-гидразонов осуществляют конден-
сацией гидразидов соответствующих кислот с ацетильным
или формильным производными в спиртовой среде. Перекри-
сталлизация осуществлена из этанола или из смеси эта-
нол — вода.
ЛИТЕРАТУРА
1. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян и М. Т. Григорян, ДАН Арм. ССР, 17,
97 (1953).
2. А. Л. Мнджоян, /1. /1. Ароян, Научные труды ЕГУ, 36, 21 (1952).
3. Сб. «Синтезы гетероциклических соединений, т. 1, АН Арм. ССР,
Ереван, 1956, 54.
4. А. Л. Мнджоян, В. Г, Африкян, М. Т. Григорян, Н. М. Диванян, ДАН
Арм. ССР, 17, 161 (1953).
5. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян Г. Г. Татевосян и др., ДАН Арм. ССР,
27, 305 (1958).
6. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян и Э. А. Маркарян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 12, 435 (1959).
7. А. Л. Мнджоян и В. Г. Африкян, ДАН Арм. ССР, 25, 201 (1957).
8. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, М. Т. Григорян и Э. А. Маркарян,
ДАН Арм. ССР, 25, 227 (1957).
9. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян А. Е. Калайджян, Л. 3. Казарян и
Э. А. Маркарян, 29, 175 (1963).
10. А. Л. Мнджоян, А. А. Ароян, ДАН Арм. ССР, 25, 267 (1957).
И. А. Л. Мнджоян, А. /I. Ароян, ДАН Арм. ССР, 27, 101 (1958).
12. А. Л. Мнджоян, А. А. Ароян, Н. X. Хачатрян, Изв. АН Арм. ССР, ХН,
14. 377' (1961).
11-304
161
13. А. Л. Мнджоян, ЖОХ, 16, 751 (1946).
14 А. Л. Мнджоян и М. Т. Григорян, ДАН Арм. ССР, 17, 107 (1953).
15. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян и М. Т. Григорян, ДАН Арм. ССР, 24,
207 (1957).
16. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян и А. А. Дохикян, ДАН Арм. ССР, 25,
133 (1957).
17. А. Л. Мнджоян, А. А. Ароян и И. X. Хачатрян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 12, 443 (1959).
18. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. А. Дохикян. Г. Л. Папаян, ДАН
Арм. ССР, 17, 145 (1953).
19. А Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. Н. Оганесян, Г. Л. Папаян, ДАН
Арм. ССР, 23, 205 (1956).
20. А. Л. Мнджоян, Р. А. Алексанян, Сб. «Биологические свойства хими-
ческих соединений», т. I, АН Арм. ССР, Ереван, 1962, 147.
21. М. Д. Машковский, Лекарственные средства, т. I, «Медицина», М.,
1967, 215.
22. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Н. Е. Акопян и др., Сб. «Биологиче-
ские свойства химических соединений», т. I, АН Арм. ССР, Ереван,
1962, 189.
23. Сб. «Синтезы гетероциклических соединений», т. 1, АН Арм. ССР
36 (1956).
24. Там же, 1, 30 (1956),
25. Там же, 3, 67 (1958).
26. Там же, 1, 22 (1956).
27. Там же, 1, 11 (1956).
28. Там же, 3, 27 (1958).
29. Там же, 1, 42 (1956).
30. Там же, 2, 17 (1957).
31. Там же 3, 72. (1958).
32. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Э. А. Маркарян, Л. Д. Жу рулим др.,
Арм. хим. ж., 19, 794 (1966).
33. Сб. «Синтезы гетероциклических соединений», т. 3, АН Арм. ССР,
Ереван, 1958, 35.
34. Там же, 1, 39 (1956).
35. Там же, 2, 47 (1957).
36. Там же, 2, 85 (1957).
37. Uz- J. King and F. F. Nord, J. Org. Chem. 13, 635 (1948).
38. A. Weston and R, J. Michaels, A. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950).
39. C. D. Wilson, Американский патент, 2, 437, 370, 9 марта 1948 г. [С. А.,
42, 5924 (1948)].
40. F. 7. Tyson, J. Т. Schaw, J. Am. Chem. Soc., 74, 2273 (1952).
162
41. А. Л. Мнджоян, В. Г, Африкян, М. Т. Григорян, Э. А. Маркарян
ДАН Арм. ССР, 27, 701 (1958).
42. Сб. „Синтезы гетерэциклических соединений", л 3, АН Арм. ССР
Ереван, 1958, 13, 30, 50, 70
43. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. А. Дохикян и Л. Д. Журули, Изв
АН Арм. ССР, ХН, 15, 291 (1962).
44. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Р. С. Оганесян, А. С. Аджибекян.
С. Г. Карагезян, В. Г. Сафарян, Арм. хим. ж., 22, 922 (1969).
45. G. Gonis, Е. D. Amstutz, J. Org. Chem , 27, 2946 (1962).
46. А. Л. Мнджоян, Р. С. Оганесян, Сб. «Синтезы гетероциклических со-
единений», т. 7, АН Арм. ССР, Ереван, 1966, 62.
47. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Р. С. Оганесян, А. О. Шахмурадова
Л. Д. Журули, С. Г. Карагезян, В. Г. Сарафян, Арм. хим. ж„ 31,
340 (1968).
48. R. Bentinisch, F. Mictzsch, Н. 'Schmidt, Naturvviss., 33, 315 (1946); F
Mictzsch, Ang. Chem., 63, 250 (1951).
49. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. А. Хоренян, Т. Н. Васильева,
Л. Д. Журули и С. Г. Карагезян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 15, 391
(1962).
50. Сб. «Синтезы гетероциклических соединений», т. 2, АН Арм. ССР
Ереван, 1957 14; 4, 1959 15.
ГЛАВА V
ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ АМИНОВ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Среди обширного класса аминосоединений имеется боль-
шое число биологически активных веществ,- обладающих
разнообразными свойствами.
Широкий спектр фармакологического действия аминов
связан с их влиянием на-основные процессы, протекающие в
организме человека. Путем тонкой модификации структуры
природных аминов удается получить препараты с макси-
мальным избирательным действием на организм при незна-
чительных побочных эффектах.
Амины и их производные являются соединениями, не
чуждыми для организма, многие из них входят в круг метабо^
лических реакций. Среди таких соединений следует отметить
диамины, аминокислоты, аминокетоны, аминоспирты и т. д.
Среди аминов и их производных найдены и прочно вош-
ли в медицинскую практику эффективные обезболивающие,
местноанестезирующие , курареподобные, психотропные пре-
параты, а также высокоактивные адренолитики, спазмолити-
ки, симпатолитики, антиаритмические и нейротропные ве-
щества.
Такой широкий спектр действия аминов послужил ос-
новой для поиска новых биологически активных соединений
среди их производных.
Одной из первых работ, посвященных синтезу биологи-
чески активных аминов, было получение некоторых п-алко-
ксибензилалкиламинов [I]. Предпосылкой для их синтеза
164
явилось наличие у а - (п-циклогексилоксифенил) этиламина
выраженного морфиноподобного действия [2].
В работе описан синтез п-алкоксибензилалкиламиноЕ
следующей общей формулы:
Их синтез был осуществлен по схеме
RO-
Ы,\1Н4
>--------
R'NH-,
Исходные амиды III были получены с высокими выхода-
ми обработкой II соответствующими аминами и восстанов
лены до аминов IV алюмогидридом лития. Параллельно бы-
ли получены п-метокси- и п-этоксибензилметил- и п-этокси-
бснзилэтйламины аминированием п-алкоксибензилхлоридог
V. При этом было показано, что наряду с основным продук
том IV (40—60%) образуются бис- (п-алкоксибензил)алки-
ламины с выходами порядка 15—20%.
Наряду с ацетилхолином важную роль в регуляции био-
химических процессов имеют такие производные фенилэтила
мина, как адреналин и норадреналин. Учитывая это, в свое
время был получен ряд производных фенилэтиламина, от-
дельные представители которого, как, например, мезатон
фенамин, первитин и т. д., вошли в клиническую медицину
С целью изучения влияния замещения у £-углеродногс
16[
атома па биологические свойства ^-фенилэтиламинов были
получены N, N-диэтил-^-диалкилфенилэтиламины [3].
__ R ___ R
С СООН-----> COCI--->
“ R' VI = R' VII
__ R _ R
---> ^-C-CON(C<’5)2 > С112Ж21Ь)з
= R' VIII--------------------------R' IX
Исходные амиды VIII получены взаимодействием хло-
рангидридов VII [4] с диэтиламином и восстановлены алю-
могидридом лития до соответствующих аминов IX.
К числу холнномиметиков относится алкалоид пилокар-
пин, который избирательно возбуждает М-холинореактив-
ные системы. Поиски синтетических заменителей пилокарпи-
на привели к препарату фурамон, который применяется при
лечении глаукомы, хотя и отличается непродолжительностью
^JLch2N(CH3)2 -ch3i
действия. В дальнейшем были получены 5-замещенные про-
изводные фурамона, которые превосходили его по силе дей-
ствия в несколько раз [5].
Наличие в этих соединениях фуранового кольца послу-
жило основой для синтеза в качестве мистических средств
5- и 4,5-замещенных фурфурил-М,М-диалкиламинов (X) и их
гидрированных аналогов XI [6].
R'-[j—I] R,-l—I
R--’<02-сн2мк", r-i4oXi-ch2nr"2
X XI
Синтез этих аминов был осуществлен по схеме:
R'-n , R"2NH R-^JI-COCI * XII R'-, . LlAIH.j R-^oZP-CONR"2 XIII
166
R'--l—I
R-'x0/-ch2nr%
XI
I ,
i-CH2NR/z2 Ni/Cr2O3
X
Амиды XIII были получены взаимодействием хлорангид-
ридов XII [7] с соответствующими аминами и восстановле-
ны алюмогидридом лития до аминов X. Последние были гид-
рированы до XI в автоклаве при 140—150 атм и 155—160° с
использованием в качестве катализатора никеля на окиси
хрома.
Для синтеза аминов X был использован также другой
метод—конденсация 5-алкилфуранов со вторичными амина-
ми и формальдегидом по Манниху, однако выходы продукта
не превышали 40—45%, в то время как первый метод обес-
печивал как высокую чистоту, так й выходы порядка
80—90%.
Исследование фармакологических свойств показало, что
все соединения X и XI обладают выраженными холиномиме-
тичесйими свойствами, а иод- и бромметилаты 4,5-дпметил-
фурфурилдиметиламина превосходят по своему действию
пилокарпин и фурамон.
Ряд других 4,5-замещенных фурфуриламинов был полу-
чен по схеме [8]
XIV XV XVI
Для синтеза этих аминов был использован метод, опи-
санный Трабетом [9]. По этому методу нитрилы XV по-
лучают обработкой уксусным ангидридом раствора альде-
гида и гидрохлорида гидроксиламина в безводном пиридине.
Восстановлением нитрилов XV алюмогидридом лития полу-
чены соответствующие амины XVI, легко карбонизирующие-
ся на воздухе с образованием кристаллических карбонатов.
Алифатические, ароматические и смешанные алкил-,
арил-, аралкиламины, благодаря доступности, нашли ши-
рокое применение в органическом синтезе, амины же гетеро-
циклического ряда, встречающиеся часто в природных про-
дуктах, вследствие малой доступности, используются сравни-
тельно меньше.
167
В этой связи исследования в области гетероциклических
аминов, могущих найти применение как сами по себе, так и
в качестве исходных продуктов при синтезе биологически
активных соединений, представляют определенный интерес.
Некоторое сходство в химическом поведении фуранового
и бензольного колец послужило основой для синтеза анало-
гов ранее синтезированных п-алкоксибензилалкилами-
нов (IV).
Их синтез осуществлен по схеме [10]
R3CH2—^jl-COCH-NHaR' ------> ROCH2-CONHR' ------------>
XVII XVIII
---> ROCHa-I^J'-CHoNHR'
XIX
При получении метйламидов XVIII применялся бензоль-
ный раствор метиламина, однако реакция протекала весьма
бурно и удовлетворительные результаты получились только
при применении очень большого избытка амина. Для рацио-
нального использования амина и повышения выхода амида
был использован газообразный метиламин, который пропу-
скался в бензольный раствор XVII. При этом удалось зна-
чительно снизить расход метиламина и довести выходы ами-
дов до 95%..
В отличие от метиламидов этиламиды получались хоро-
шо даже при применении двухкратного избытка этиламина.
Амины XIX получены восстановлением амидов XVIII
алюмогидридом лития.
Из других биологически активных аминов следует отме-
тить производные фенилизопропиламина [11]» как, например,,
сегонтин, обладающий эффективными коронарорасширяющи-
ми свойствами.
(С/ bJ.CHCH.CH.NH-CH -CH2-CfiH5
I
СН3
Исходя из этого был предпринят синтез некоторых про-
изводных фенилизопропиламина [12]
168
LiA1H4
RCOCr h2nchch2c6h5 -----> r-conhchch3c6h5------------>
I I
XX CH3 . CH3 XXI
----*• rch:nhchch2c6h5
CH3 XXII
где
’ J XXa. R' H
R- R'--CfiH4- С XX6. R' OCH3
R'-C6H4-CH- XXb. R' H. ir=-C6H5
I XXr. R' OC2H5R" = H
R"
n - RC,6H4—CH -CH3- XX л. R'-CI<3
I XXe. R=OCrl3
C6H5
Амиды XXI получены взаимодействием хлорангидрида
XX с фенилизопропиламином в присутствии пиридина. Они
в основном кристаллические вещества, перекристаллизован-
ные из смеси бензол-петролейный эфир. Амиды XXI были
восстановлены алюмогидридом лития до соответствующих
аминов XXII [11].
В качестве кислотных компонентов были использованы
хлорангидриды фенил- и метоксифенилциклопентанкарбоно-
вых кислот (ХХа, б) [13], а также хлорангидриды замещен-
ных уксусных (ХХв,г) [14] и пропионовых кислот.
Диарилпропионовые кислоты получены взаимодействием
метилового эфира коричной кислоты с бензолом, толуолохм и
анизолом в присутствии треххлористого алюминия. Омыле-
АСС13 СбН5.
CfiH5CH-CHCOOCH3--RC6H5 ----> ;снсн2соосн3
n-R -С6Н/ XXIII
с6н5
;CHCVI2COOH
n-R-C6H4' XXIV R Н.СН3, OCI!3
нием эфиров XXIИ получены соответствующие кислоты
XXIV, взаимодействием которых с хлористым тионилом по-
лучены хлорангидриды (XX д, е).
169
Для кислоты XXIV К=ОСНз в литературе имеются раз-
норечивые данные о ее температуре плавления 77° [15] и
123—125° [16]. Такая большая разница в т. пл., по-видимо-
му, объясняется получением смеси изомерных орто-, мета- и
пара-кислот по методу [15], в случае же [16] образование
орто- и мета-изомеров исключается.
Биологические испытания гидрохлоридов XXII показали,
что они обладают коронарорасширяющими свойствами и в
некоторых случаях равны по своей активности сегонтину.
Следующий небольшой гомологический ряд вторичных
XXVII
аминов общей формулы XXVII был получен для исследова-
ния влияния их бромистоводородных солей на дыхание, кро-
вяное давление, противосудорожное действие и холинореак-
тивные структуры вегетативных ганглиев [17].
Нитрилы XXV получены конденсацией п-алкоксифенила-
цетонитрилов с 1,4-дибромбутаном в присутствии едкого
натра [18] и восстановлены до соответствующих первичных
аминов XXVI алюмогидридом лития. Вторичные амины
XXVII получены алкилированием XXVI алкилбромидами.
Биологические испытания показали, что большинство
соединений в дозах 2—3 мг/кг при внутривенном введении
наркотизированным кошкам вызывает кратковременное по-
нижение кровяного давления и не оказывает на дыхание
особого влияния.
Препараты в дозах 1—3 мг/кг уменьшают на 20—30%
эффект субехолина, проявляя нередко выраженное никоти-
нолитическое действие. В тех же дозах они не изменяют де-
прессорного действия ацетилхолина или не обладают муска-
ринолитическими свойствами, а также, уменьшают гипотен-
170
зивный эффект, вызванный электрическим раздражением
шейного участка блуждающего нерва, на 30—75%.
Вещества в дозах 50—100 мг/кг проявляют выраженную
токсичность.
Исследование противосудорожной активности показалог
что препараты в основном не оказывали влияния на судоро-
ги, вызванные коразолом, никотином и ареколином. Отдель-
ные соединения несколько уменьшали характер электросу-
дорог.
Известно, что уретаны обладают рядом ценных биологи-
ческих свойств и в том числе канцеролитическим. В литера-
туре сообщалось о способности этилуретана задерживать
деление клеток [19, 20], в связи с чем он был испытан в
качестве препарата, задерживающего рост злокачественных
опухолей [21, 22]. Широкому исследованию были подвергну-
ты многочисленные производные уретанов, в том числе про-
изводные фурфурола, фурфуриламина, фурфурилового спир-
та, 5-нитрофурана, 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты
и др. [23]. I
В связи с этим представлялось интересным осуществле-
ние синтеза и изучение |биологическ1их свойств метиловых
эфиров п алкоксибензилалкил-[24] и 5-алкоксиметилфурил-
2-карбаминовых кислот [25].
Первая группа соединений была получена взаимодейст?
вием метилового эфира хлоругольной кислоты с алкоксибен-
зилалкиламинами [11] или п-алкоксибензиламинами, полу-
ченными взаимодействием п-алкоксибензилхлоридов с амми-
RO-<^ -CH2-N .R4 CICOOCHj--------->
xxvTn
R0 ^“CH2NR'COOCH3
ххТх
аком в автоклаве при температуре 50—100°.
Вторая группа соединений была получена анало-
гично [25].
ROCHa-IT^ -C42NHR'4-CICOOCH3 ----->
° XXX
171
ROcH2-
-CH2NR'COOCH3
XXXI
Для сравнительной оценки канцеролитического и мисти-
ческого действия двух типов соединений—уретанов и амино-
уксусных кислот, отличающихся друг от друга наличием
одной метиленовой группы между атомом азота и карбо-
;N—C-OR N -СН2-C-OR
; о
пильной группой, был получен небольшой гомологический
ряд арил алкилуксусных кислот [26].
Синтез осуществлен по схеме:
С1СН2СООСЛ15 RCH2
RCH2NHR'----------------> ,N СН2- COOCJI5
R'
IV XXXII
Взаимодействием описанных ранее [1] аминов IV с эти-
ловым эфиром хлоруксусной кислоты были получены эфиры
аминоуксусных кислот XXXII, которые очищались через
гидрохлориды.
Кроме алкоксибензилалкиламинов IV в этом случае бы-
ли использованы также бензилалкил- и фенилалкиламины,
полученные аналогичным образом.
Изучение зависимости между строением и противоту-
беркулезным действием ароматических изоникотцноилгидразо-
нов, тиосемикарбазонов и т. д. показало, что они характери-
зуются наличием O=Q—NH—N=Q— группы, которая, по
мнению ряда авторов, способствует бактериостатической
активности и лучшей переносимости препаратов.
Какими группами изониазид и его гидразоны действуют
на бактерии—одной только O-Q—NH—N= Q— группиров-
кой или еще "(-пиридильным остатком,—пока неизвестно, ибо
изученные гидразиды и их гидразоны по своему строению
настолько разнообразны, что не дают права утверждать о
специфичности только одной гидразидо-гидразонной группы.
Исходя из вышеизложенного, представлялся интересным
синтез гидразидов двузамещенных аминоуксусных кислот, в
172
RCH3. RCH2x
;n—си2соос2н,- NHoNH2-----> ;nch2conhnh3
R л/ - R"
XXXII XXXIH
которых одним из заместителей являются п-алкоксибензиль-
ные остатки [27].
В качестве исходных продуктов служили эфиры арилал-
кпламиноуксусных кислот, описанные выше [26], которые
при обработке гидразингидратом образовывали гидра-
зоны XXXIII.
Исследование противотуберкулезных свойств гидрохло-
ридов ХХХШ показало, что препараты этого ряда не обла-
дают высокой активностью.
Согласно литературным данным, галоидалкиламины, в
частности 9-хлорэтиламины, обладают разносторонней биоло-
гической активностью.
На основании этого были расширены начатые ранее ис-
следования в области синтеза 5-алкоксиметил-фурфурил-2-
алкиламинов с целью получения хлорэтильных производных
как возможных противоопухолевых средств.
Синтез этих соединений был осуществлен по схеме [28]
ROChJT”~JLCIUNHR'4 BrCH2CH2OH—>
XIX
> ROCH-J^^ll -CH2NCH2CH2OH
XXXIV R'
SOC12 [j--11
--------> ROCHa-H^^-CH^NCHaCHjCl
XXXV R'
Эквимолярные количества этиленбромгидрина и XIX ос-
тавлялись при комнатной температуре в течение 24—30 ча-
сов. При этом выходы аминоэтанолов достигали 65—75%.
Обработкой XXXIV хлористым тионилрм были получены хло-
риды XXXV, последние при стоянии частично переходят в кри-
сталлическую форму, растворимую в воде и нерастворимую
в эфире. По-видимому, при этом имеет место образование
этилениминной формы за счет замыкания трехчленного цик-
ла с образованием четвертичной соли.
173
roch2-
+ /СН
CH2N( I
i CH
R'
Рядом работ по синтезу и изучению биологических свойств
бензиламидов замещенных алифатических кислот было
установлено, что некоторые из них обладают противосудо-
рожным действием [29, 30], причем значительное повыше-
ние активности отмечалось при использовании галоидокис-
лот. Наиболее активный препарат из этого ряда—хлоракон
CH2NHCOCH2CH,C1
нашел клиническое применение при лечении эпилепсии [31].
Производные хлоракона, содержащие различные ради-
калы в бензольном кольце, отличаются по своему действию.
Так, введение двух метоксильных групп в м- и п-положения
привело к созданию препарата, равному по своей активности
хлоракону, а его аналог с одной метоксильной группой не
только лишен противосудорожных свойств, но и понижает
порог электрических судорог [32].
Литературные данные показывают, что во многих слу-
чаях биологические свойства соединений меняются не толь-
ко от изменения отдельных групп, но и от их расположения
и расстояния между активными центрами молекулы.
Следует отметить, что метоксипроизводные по сравне-
нию с другими алкоксильными радикалами являются некото-
рым исключением с точки зрения их биологической активно-
сти. Исходя из этих данных, было интересно синтезировать
соединения общей формулы XLII и ХЕШ и проследить
RO- CH2NHCCH2CH2C1 RO-^>-CHaCH2NHC-CH2CI
= д = о
XXXVI xxxvn
изменение противосудорожного действия в зависимости от
величины алкоксильных групп.
Синтез первой группы соединений был проведен по схе-
ме [33]
174
RO-<^ CH2NH24-C'CH8CHaCOCI---------->
XXVIII
KO <\ ^>”CH2NHC—CH2CH2CI
~ о
XXXVI
п-Алкоксибензиламиды p-хлорпропионовой кисло)
(XXXVI) получены взаимодействием аминов XXVIII с хлс
ангидридом ^-хлорпропионовой кислоты в среде хлористо
метилена (табл. 12).
Исследования противосудорожной активности провод
лись в опытах на мышах по методике максимального эле
трошока и в отношении судорог, вызываемых коразоло
никотином и ареколином.
Таблица
R Выход, % Т. пл., °C Противосудорожная активност
никотина коразола ареколин
СН3 74,5 114—115 Ч—к ++ 4-44-
С2Н6 73,2 109-110 + 4-4- 4-4-
С3Н7 75,4 102—103 + + +++ □ L- _
изо—С3Н7 84,7 87-88 +4- +4-+
С4Н9 77,4 113—114 4- -4- 4-4-4- 4-44-
изо—C4Hq 74,4 96-97 44-4- +4-4- +4-4
С5нп 80,1 90-91 -Н-4- 4-4-4 4-F-P
78,5 106-107 4-4-4 4-+4- 4-4-4-
С7н15 81,4 . 112—113 +++ + -нь +++
хлоракон — — + “Г +4-+
Было установлено (табл. 11), что вещества не оказыв
ют влияния на ареколиновый тремор у мышей. В отношен]
никотиновых судорог—п-метокоипроизводное вызывает с
дороги средней силы, а увеличение алкоксирадикала повз
шает противосудорожную активность. Препарат с этоксир
дикалом в дозах 200 мг/кг предупреждает появление суд
1
рог и по силе действия равен, хлоракону. Дальнейшее уве-
личение алкоксирадикала снижает активность препаратов.
В отношении электрически вызываемых судорог эти
препараты резко уступают хлоракону, вызывая нетипичное
протекание судорожного припадка.
Синтез второй группы соединений проводили по схе-
ме [34]
CH2CN
XXXVIII
RO-<^ ^-CH2CH2NHCCH2CI
= О
XXXIX
п-Алкоксибензилцианиды были восстановлены до соот-
ветствующих аминов XXXVIII в автоклаве в среде жидкого
аммиака или в метанольном растворе, насыщенном аммиа-
ком, причем последний способ более предпочтителен. Иссле-
дования показали, что стандартный промышленный катали-
затор—никель на окиси хрома—с успехом может применять-
ся для гидрирования этих нитрилов. Условия гидрирования
и выходы продуктов аналогичны гидрированию с примене-
нием никеля Ренея.
Амины XXXVIII поглощают углекислоту из воздуха и об-
разуют карбонаты, поэтому их перегонку целесообразно про-
водить в токе инертного газа.
Взаимодействием XXXVIII с хлорангидридом хлоруксус-
ной кислоты получены хлорацетамиды XXXIX.
Сходство в химическом поведении фуранового и бен-
зольного колец послужило основой для синтеза аналогов
хлоракона, содержащих вместо фенильного остатка фурано-
вый или тетрагидрофурановый [35].
R-(^JI-CH2NHCO(CH2)nX CH2NHCO(CHo)nX
XL XLI x Cl, Br
n^l.2
Синтез соединений осуществлен по схеме
176
R-^^'-CHO-* -CH-NOH -* R-\o>'-CH2NH2 ----->
XLI1
----* R"\o/ -ch2nhco(Ch2)„x R--*IXo/-ch2nhs
XL XLIII
K-!XoXl-CH3NHCO(CH2)llX
XLI
Амины XL получены восстановлением оксимов аль-
дегидов алюмогидридом лития и гидрированы в автоклаве
до соответствующих тетрагидрофуриловых аминов XLIII.
Конденсацией аминов XLII и XLIII с хлорангидридами
соответствующих кислот получены амиды XL и XLI.
Фармакологические испытания показали, что эти группы
соединений не обладают противосудорожной активно-
стью. Замена в хлораконе фенильного радикала фурильным
или тетрагидрофурильным приводит к исчезновению ак-
тивности..
Биологические испытания полиметилен бис-четвертич-
ных аммониевых солей общей формулы показали, что они
обладают способностью затруднять, проведение нервного
Rx 4“ R
R- ;N--(CH,)n- N.z —R
RZX x- XR
импульса в нервно-мышечном синапсе и вегетативных ган-
глиях.
:В структурном отношении они отличаются длиной поли-
метиленовой цепи и заместителями у атомов азота.
Соединения с полиметиленовой цепью п=7—13 действу-
ют как курареподобные вещества, а с п=4—6 как вещества
депрессорного действия.
Максимум курарной активности наблюдается у препара-
тов с п=10, а депрессорной активности п=6. Поэтому дека-
метцлен-бис-триметнламмонийбромид—декаметоний и гекса-
метилен-бис-триметиламмонийбромид — гексаметоний вошли
в медицинскую практику. Первый как заменитель кураре,
второй—как препарат, понижающий кровяное давление.
12-304
177
Как показали биологические., испытания, активность
этой группы соединений зависит не только от длины поли-
метиленовой цепи, но и от строения радикалов, стоящих у
атомов азота.
Наличие фуранового кольца в заменителе пилокарпи-
\o/ -CH2N(CH3)3. J-
на—фурамоне—дало основание использовать фурфурильный
остаток в качестве одной из боковых групп полиметилен-
бис-четвертичных аммониевых солей следующего строения.
fi 11 Rx+ +/R fl О
RzBr b7xR Xo
XL1V
Эти соединения получены взаимодействием диметил- и
диэтилфурфурилам'инов с дигалоидалкилами в среде сухого
ацетона или абсолютного этилового спирта при кипячении в
течение 6—8 часов [36].
Дальнейшие исследования в области полиметилен-бис-
четвертичных аммониевых солей показали, что замещение
двух метиленовых трупп декаметония серой не приводит к
снижению активности [37].
Кроме того, ряд исследователей показал, что полимети-
леновые бис-четвертичные аммониевые соединения с развет-
вленной полиметиленовой цепочкой в некоторых случаях об-
ладают более высокой активностью [38]. Исходя из этого-
были получены симметричные и несимметричные тиоалкан-
би-, три- и тетрааммониевые соли с развётвленной цепьк>
углеродных атомов следующего общего строения [39].
|"R\ J- R 1
/ N CnH2n S— CnH,n
R'z | ! R'
R" XLV R"
. 2X
R\ 4- 4- /R"
;N-CnH2n—S-CmH2nl—N z
R" | i XR"
R'" XLV1 R'"
. 2X
Симметричные тиоалкан-и тетрааммониевые соединения
получены взаимодействием аминохлоридов, полученных из
178
соответствующих аминоспиртов с сульфидом натрия в среде
метанола,
R\ R\ ,R'
2 ;N(CnH2n)CI+Na2S ;N-CnH211-S -CnH2n-Nz
R'z R'z R'
XLVH XLV,
Учитывая, что 2-(Ь1-пирролидил)этилхлорид в свобод-
ном состоянии быстро переходит в циклический димер, его
гидрохлорид вводился в реакцию с сульфидом натрия с
добавкой для разложения гидрохлорида эквивалентного ко-
личества едкого натра.
По литературным данным, несимметричные тиоалкап-
бис-аммониевые соединения были получены из аминомер-
каптана через меркаптид, действием хлорида аминоспирта.
Однако возможности этого метода ограничены, так как
диалкиламиноалкилмеркаптиды получаются с низкими выхо-
дами или из-за сложности выделения их из реакционной сре-
ды, вследствие хорошей растворимости в воде.
Поэтому был разработан более удобный способ с ис-
пользованием тиомочевины, по которому гидрохлорид
аминохлорида вводился в реакцию с тиомочевиной и на по-
лученный продуктов присутствии водно-спиртового раствора
этилата натрия, снова добавлялся диалкиламиноалкил-
хлорид.
р' R" -4
х N—CnH2I1SC—NH2 • HGbrCICmH2mNX NaOC2Hs
R' R"
XLVHI
R\
.-NCnHjn S CmH2ni N '
Rz/ - XR/Z
XLIX
Оказалось, что этим способом можно с успехом получать
несимметричные тиоалкан-би-, три- и тетрааммониевые
соединения с выходами порядка 70—90%.
Для выяснения вопроса, является ли алкиленовая цепь
декаметония необходимой для обеспечения его биологиче-
ской активности и должна ли каждая молекула в своей
структуре обязательно содержать алкиленовую цепь в опре-
деленной взаимосвязи с другими группами, были синтезиро-
179
ваны кислородсодержащие аналоги гексаметония с той же
величиной углеродной цепи, но только замкнутые в фурано-
вый цикл [40, 41].
К
Rz
LIV
FT
R'
Синтез этих соединений был осуществлен по схеме
NCH2—Т jl-COOCH, ------► RxNCH2--il 11-СН2ОН-----►
Rz 2 3 Rz 2 Хо^ 2
LI Lil
к. [i—il
---> NCH.II !I-CH2CI -------► L ----► LIV
R '
Lili
5-диалкиламинометилфурфуриловые спирты LII полу-
чены восстановлением алюмогидридом лития метиловых,
эфиров 5-диа1лкиламинометил фуран-2-карбоновой кислоты
(L1), описанных в разделе, посвященном производным
фурана.
Действием хлористого тионила на LII получены амино-
хлориды LIII в виде гидрохлоридов, так как в виде основа-
ний их выделить не удалось, по-видимому, ввиду образования:
четвертичных солей с замыканием оксазинового кольца.
Диамины L получены конденсацией гидрохлоридов
LIII со вторичными аминами-
Диамины L восстанавливались в растворе абсолютно-
го этилового спирта в присутствии катализатора—никеля на
окиси хрома при 140—145 атм и 140°С.
С цепью исследования биологических свойств некоторых
аминов и аминоамидов получены фурансодержащие амины
и аминоамиды следующей формулы [42].
RCIU- и R2N(CH2)nNHCofT^CONH(CFI2)nNR'3
LV LV|
Диамины LV синтезированы восстановлением алюмогид-
ридом лития диаминов фуран-2,5-дикарбоновой кислоты,,
полученных, в свою очередь, взаимодействием, дихлорангид-
180
рида фуран-2.3-дикарбоновой кислоты с соответствующими
аминами.
Аминоамиды LVI получены взаимодействием дихлоран-
гидрид-а фуран-2,5-дикарбоновой кислоты с соответствующи-
ми диалкиламиноалкиламинам1и.
С целью исследования ганглиолитических и курарепо-
добных свойств синтезированы несимметричные полимети-
лендиам1ины фуранового ряда по схеме [43]
l^jl-CH^HR+CKCH.KNR'a * НС1 -CH2NR(CH JnNR%
LV1I LVIII LIX
Исходные амины LV1I получены восстановлением N-
алкиламидов фуран-2-карбоновой кислоты алюмогидридом
лития в эфиро-бензольной среде.
Гидрохлориды диалкиламиНоалкилхлоридов LVIII полу-
чены по схеме [44]
SOCI2 HNR's
C2H5OOC(CH2)nCOOH----------> С2'15ООС(СН2)ПСОС1 ------->
Li AIH4 SOCI-,
----> C2H5OOC(CH2)nCONR'2--------> HO(C!l2)n42NR'2--->LV1II
LX
В отличие от остальных LVIII гидрохлорид диэтилами-
нопропилхлорида получен по схеме
НВг 11Ы(С2Н5),
СНз=СНСН2С1 ----> ВгСН2СН2СН2С1----------
HCI
----> (C2H5)2NCH,Ct ССН2С1-------> (C2n5)2NCH2CH2CH3CJ • HCI
Как уже отмечалось выше, препарат фурамон—фурфу-
рнлтриметиламмонийиодид является, в некоторой степени,
заменителем пилокарпина. Его парасимпатикомиметические
свойства послужили основой для синтеза производных фу-
рана, обладающих парасимпатиколитическими свойствами.
Введением алкоксикарбонильной группы в структуру фура-
мона добивались перехода симпатикомиметических свойств
в симпатиколитические.
Синтез этих соединений осуществлен по схеме [45]
181
ji Д1 RR'NCH [j---П
cichJ^^’-coor-------------->- rr,nch2'*SoX-i-coor
LXI LXIl
Сравнение фармакологических свойств солей LXII co
свойствами фурамона показало, что включение алкоксикар-
бонильной группы в его строение изменило его холиномиме-
тические свойства на холинолитические.
Другая группа соединений LXIII была получена для
изучения их способности снимать экспериментальный брон-
!j J-ch-o-ch2chn4/R
XX I XR'
R
LXIII
хоспазм, вызванный прозерином [46,47].
Их синтез осуществлен по схеме
-CHO+RMgX
-СН-OH+CICH2CH.N
R
LXIV
LXV
,R' Na
; ------>LNIII
XR'
Исходные фурилкарбинолы LXIV получены по реакции
Гриньяра из фурфурола и соответствующих галоидалкилов.
Взаимодействием LXIV с диалкиламиноэтилхлоридами в
присутствии металлического натрия получены аминоэфиры
LXIIL
Фурилалкоксифенилкарбинолы получены восстановле-
нием соответствующих кетонов цинковой пылью в спиртово-
щелочной среде, а исходные п-алкоксифёнилфурилкетопы—
по реакции Фриделя-Крафтса.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Алкиламиды п-алкоксибензойных кислот (HI). К 0,3
моля хлорангидрида п-алкоксибензойной кислоты в 200 мл
сухого бензола при перемешивании и охлаждении ледяной
водой прикапывают бензольный раствор метил- или этила-
мина, содержащий 0,8 моля амина. Реакционную смесь ос-
тавляют на ночь, затем кипятят 6 часов. После отгонки
бензола и промывки остатка водой амиды перекристаллизо-
вывают из 50%-ного этилового спирта или бензина.
182
п-Алкоксибензилалкиламины (IV). а) В гильзу аппара-
та Сокслета помещают 0,2 моля III, а в колбу наливают
раствор 0,3 моля алюмогидрида лития в 450 мл абс. эфира.
<Смесь кипятят до полного растворения амида (6—40 часов).
После разложения комплекса водой эфирный слой высуши-
вают над сульфатом натрия и после отгонки растворителя
'остаток перегоняют в вакууме.
б) В автоклав помещают раствор 0,2 моля п-алкоксибен-
зилхлорида (V) в 100 мл бензола и 0,8 моля метил- или
этиламина в 500 мл бензола. Содержимое автокдава нагре-
вают при 70—120° в течение 8 часов. Выпавший осадок от-
фильтровывают и фильтрат подкисляют 20%-ой соляной
кислотой. Водный слой насыщают едким натром и экстраги-
руют эфиром. После высушивания над едким натром эфир
отгоняют и остаток перегоняют в вакууме.
Диэтиламиды дицлкмлфенилуксусных кислот (VIII). К
раствору 0,05 моля VII в 50 мл сухого бензола приливают
0,2 моля диэтиламина и кипятят 6 часов. Разбавляют 100 мл
сухого эфира, отфильтровывают выпавший осадок, фильтрат
Промывают раствором соды; высушивают сульфатом натрия
и после отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме.
М,1М-Диэтил-р,р-диалкил-р-фенилэтиламины (IX). К ра-
створу 0,1 моля алюмогидрида лития в 100 мл сухого эфира
прикапывают 0,05 моля VIII в 100 мл сухого эфира. Кипятят
10—12 часов и разлагают 15 мл 30% КОН. Эфирный слой
декантируют с осадка, сушат сульфатом натрия, отгоняют
эфир и остаток перегоняют в вакууме.
Амины X. Получаются восстановлением XIII алюмогмд
рядом лития аналогично IX.
Диалкиламиды XIII. К бензольному раствору 0,1 моля
XII приливают бензольный раствор 0,2 моля амина и кипя-
тят 4—5 часов. Промывают водой, сушат сульфатом натрия,
отгоняют растворитель и остаток перегоняют в вакууме.
Тетрагидрофурфуриламины XL В автоклав помещают
0,1 моля X и 3,5 г катализатора—никеля на окиси хрома.
Гидрирование проводят при 140—150 атм и 155—160° в.тече-
ние 3—3,5 часов. Гидрогенизат отфильтровывают й перего-
няют в вакууме.
Цианфураны XV. К раствору 0,1 моля альдегида XIV
в 80 мл сухого пиридина прибавляют 0,7 моля гидрохлорида
гидроксиламина и прикапывают 0,5 моля уксусного ангидри-
183
да так, чтобы температура не превышала 90—95°. Смесь
нагревают на водяной бане 2 часа, вливают в 700 мл ледяной
воды, экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия; отго-
няют растворитель и остаток перегоняют в- вакууме.
ФурФуРиламины XVI. К раствору 0,2 моля алюмогид-
рнда лития в 120 мл сухого эфира прикапывают 0,1 моля XV
в 100 мл сухого эфира. Кипятят 2—3 часа, разлагают водой,
декантируют эфир, сушат сульфатом натрия и после отгон-
ки растворителя перегоняют в вакууме.
Метиламиды 5-алкоксиметилфуран-2-карбоновой кисло-
ты (XVII). В бензольный раствор 0,2 моля XVII при охлаж-
дении водой медленно пропускают 0,27 моля газообразного-
метиламина. Смесь оставляют на ночь, отфильтровывают, из
фильтрата отгоняют бензол и остаток перегоняют в
вакууме.
Этиламиды 5-алкоксиметилфуран-2-карбоновой кислоты
(XVIII). К бензольному раствору 0,35 моля XVII при охлаж-
дении ледяной водой прикапывают раствор 0,7 моля этила-
мина в 100 мл бензола. Смесь оставляют на ночь, отфиль-
тровывают, из фильтрата отгоняют бензол и остаток перего-
няют в вакууме.
5-Алкоксиметилфурфурилалкиламины (XIX). Получены
восстановлением XVIII алюмогидридом лития, только в от-
личие от IX для растворения амидов вместо эфира применя-
ется бензол.
Метиловый эфир 3-фенил-3-(п-толил)-пропионовой кис-
лоты (XXIII, R-=CH3). К раствору 6 г метилового эфира ко-
ричной кислоты в 50 мл толуола при 25—30° прибавляют 5 г
безводного хлористого алюминия. Перемешивают 1 час и
нагревают при 85—90° в течение 8 часов. Охлаждают ледя-
ной водой и прибавляют 12 г льда. Отделяют органический
слой отгоняют растворитель и остаток перегоняют в вакууме.
Выход 7,6—8,0 г (81,2—85,4%); т. кип. 155—160°/1 мм,
г2, =1,5565; d2"= 1,0786.
Ацетиловый эфир 3,3-дифенилпропионовой кислоты
(ХХ111. R=H). Получен аналогично предыдущему. Выход
86.0%; т. кип. 158—16071 мм, т. пл. 43—44°.
Метиловый эфир 3-фенил-3-(п-анизил)-пропионовой кис-
лоты (XXIII, R = OCH3). Получен аналогично. Выход 65%;
т. кнп. 173—17572 мм; г‘2' = 1,5828; с’21’= 1,1351.
Кислоты XXIV получены омылением XXIII 10% раство-
184
ром гидроокиси натрия и перекристаллизованы из спирта:
XXIVR=H, Выход 92—96%; т. пл. 153—155°.
XXIVR=CH3. Выход 85—88%; т. пл. 105—107°.
XXIVR = OCH3. Выход 56—60%; т. пл. 124—126°.
Хлорангидриды XX получены взаимодействием хлори-
стого тионила с кислотой XXIV.
ХХд Выход 72%; т. кип. 160—162°/1 мм; г* 1,5712;
df 1,1227.
ХХе Выход 65%; т. кип. 183—185°/2 мм; 1,1579;:
d*n 1,2026.
Амиды XXI. К бензольному раствору 0,08 моля хлбран-
гидрида XX прибавляют раствор 0,08 моля фенилизопропи-
ламина и 0,1 моля пиридина в 50—60 мл бензола. Смесь ки-
пятят 5 часов, обрабатывают 50 мл разбавленной (1:3) со-
ляной кислоты, 20 мл воды и 30 мл 10%-ного карбоната нат-
рия. Отгоняют бензол и остаток перекристаллизовывают из:
смеси бензол-петролейный эфир (1:1).
Амины XXII. К эфирному раствору 0,25 моля алюмогид-
рида лития прибавляют суспензию 0,08 моля XXI в 150 мл
эфира. Кипятят 9—11 часов, разлагают 20 мл воды, фильт-
руют, из фильтрата отгоняют эфир и остаток перегоняют в.
вакууме.
1-(п-Алкоксифенил)-1-цианциклопен1аны (XXV). К смеси
20 г порошка едкого натра и 0,14 моля п-алкоксифенилаце-
тонитрила прибавляют при 50—55° 32 г 1,4-дибромбутана.
Нагревают при 90° 8—10 часов, приливают 100 мл воды и
150 мл дихлорэтана, отделяют органический слой, высуши-
вают над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и оста-
ток перегоняют в вакууме.
1-(п-Алкоксифенил)-1-аминометилциклопентаны (XXVI).
К эфирному раствору 0,4 моля алюмогидрида лития прика-
пывают эфирный растсэр 0,1 моля XXV. Кипятят 5—6 часов
и разлагают 100 мл 15%-пего раствора едкого натра. От-
фильтровывают, фильтрат сушат едким кали, отгоняют
растворитель и остаток перегоняют в вакууме.
1-(п-Алкоксифенил)-1-алкиламинометилциклопентаны
(XXVII). К эфирному раствору 0,1 моля XXVI при охлажде-
нии льдом приливают 0,2 моля соответствующего бромистого-
алкила в 50 мл эфира. Смесь оставляют на ночь, кипятят
6—8 часов, отфильтровывают выпавший осадок бромгидрата
и перекристаллизовывают его из 70%-ного этилового спирта.
1.85-
Для выделения свободного основания бромгидрат разлагают
20%-ным раствором едкого натра при 20-минутном нагрева-
нии на водяной бане и выделившийся амин экстрагируют
эфиром. Эфирные экстракты сушат сульфатом натрия и пос-
ле отгонки растворителя перегоняют в вакууме.
п-Алкоксибензиламины (XXVHI). Метод А. В автоклав
загружают п-алкоксибензилхлорид и 5—6-кратный избы-
ток спиртового аммиака. После стояния в течение ночи со-
держимое автоклава нагревают в течение 6—8 часов до
50—100°, затем сливают в стакан и добавляют абсолютный
эфир. Выпавший в осадок хлористый аммоний отфильтро-
вывают, от фильтрата отгоняют растворитель и остаток под-
кисляют 20%-ной соляной кислотой. Водный слой промыва-
ют эфиром и затем обрабатывают щелочью до расслоения.
Маслообразный продукт экстрагируют эфиром, сушат ед-
ким натром и после отгонки растворителя перегоняют в ва-
кууме [24].
Метод Б. Ряд алкоксибензиламинов был получен [33]
восстановлением соответствующих амидов п-алкоксибензой-
ных кислот алюмогидридом лития аналогично IX.
RO-
Таблица 12
R Т. кип., °С/мм ПО 4 Г Т пл. гидро- хлорида, °C Метод
СН. 110-ЛЫ0 1 667 1,0405 227-228 А
С2Н5 129-130/18 16320 0,9500 134-136 А
C3H7 141-142; 18 1,5230 1,0028 . 198-199 А
с4'1, 113-114/1 16160 0.9858 202-203 А
изо-СзНз 150-153/. 0 16190 0,1 970 256-257 А
изо-СьНц 152—153/7 — — 135-136 А
изс-С4Нэ 112-114 5 16166 06897 255-256 Б
С5Н„ 132 — 135,5 1 ЛИЛ) 0,9802 240 -242 Б
С6Н„ 135—136 5 1 6080 0.9690 228-2 >9 Б
С;Н1Г1 140 -142, 5 1 6090 06:31 223 224 Б -
Метиловые эфиры п-алкоксибензилалкилкарбаминовых
кислот. К раствору 0,1 моля XXVIII в 100 мл эфира при пе-
ремешивании одновременно прикапывали раствор 0,1 моля
186
метилового эфира хлоругольной кислоты в 50 мл эфира и
0.1 моля 25°/р-ного раствора едкого натра. Реакционная
смесь перемешивалась до исчезновения образовавшихся
кристаллов. Эфирный слой после сушки сульфатом натрия
подвергался перегонке в вакууме.
Метиловые эфиры XXIX, (R=H), были получены анало-
гично, только после отгонки эфира остаток перекристаллизо-
вывали из разбавленного спирта или бензина.'
Метиловые эфиры XXXI получены аналогично.
Этиловый эфир п-алкоксибензилалкиламиноуксусной:
кислоты (XXXII). Смесь 0,15 моля IV и 0,1 моля этилового
эфира хлоруксусной кислоты в 50 мл сухого бензола кипятят
6—8 часов, отфильтровывают осадок и фильтрат подкисля-
ют 10%-ной соляной кислотой. Водный слой насыщают кар-
бонатом натрия и экстрагируют эфиром. Экстракты сушат
сульфатом натрия и после отгонки растворителя остаток пе-
регоняют в вакууме.
Гидразиды арилалкиламиноуксусной кислоты (XXXIII)-
Раствор 0,04 моля XXXII и 0,05 моля гидразингидрата в-
50 мл абсолютного этилового спирта кипятят 16 часов, отго-
няют растворитель и остаток перегоняют в вакууме.
р-1М“Алкоксиметилфурфурил-2)-М-ал кил аминоэтанолы
(XXXIV). Смесь эквимолярных количеств этиленбромгидри-
на и XIX оставляют при комнатной температуре в течение
24—30 часов. Добавляют немного концентрированной щелочи и
экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат сульфатом
натрия и после отгонки растворителя остаток перегоняют в
вакууме.
р-Хлорэтил-ГМ-алкил-5-алкоксифурфурил-2-амин (XXXV).
К раствору 0,06 моля XXXIV в 60 мл бензола при охлаждении
прикапывают 0,066 моля хлористого тионила в 10 мл бензо-
ла. Смесь оставляют на ночь и затем кипятят 4 часа. Отго-
няют растворитель, остаток растворяют в воде и высалива-
ют вещество едким натром. Маслянистый слой экстрагиру-
ют эфиром, сушат сульфатом натрия и после отгонки раство-
рителя перегоняют в вакууме.
п-Алкоксибензиламид ^-хлсрпропионовой кислоты (XXXVI).
К 0,1 моля XXVIII в 25 мл хлористого метилена при темпе-
ратуре 0—5° приливают раствор 4,2 г едкого натра в 25 мл
воды и прикапывают 0,103 моля хлорангидрида 3-хлорпропи-
оновой кислоты. Продолжают перемешивание еще 2 часа.
187
Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 70%
спирта.
п-Алкоксибензилфенилэтиламины (XXXVIII). В автоклав
помещают 0,1 моля п-алкоксибензилцнаиида и 60 мл 10 н.
раствора аммиака в метиловом спирте, 4 г катализатора-
никеля на окиси хрома. В автоклав подают водород до
80 атм и нагревают до 120°. Восстановление длится 2—3 ча-
са. Гидрогепизат отфильтровывают, отгоняют метанол и
остаток перегоняют в вакууме.
п-Алкоксифенилэтиламиды хлоруксусной кислоты (XXXIX).
К 0,035 моля хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 30 мл
сухого эфира при охлаждении смесью льда и соли прикапы-
вают 0,07 моля XXXVIII в 30 мл сухого эфира. Смесь оставля-
ют на ночь, затем отфильтровывают осадок и после отгонки
растворителя остаток перегоняют в вакууме.
5-Метилфурфуриламин. К 0,1 моля 5-метнлфурфурола,
'0,12 моля солянокислого гидроксиламина, растворенного в
16 мл воды, прикапывают 0,065 моля углекислого натрия,
растворенного в 30 мл воды. Смесь нагревают на водяной
бане 5 часов, экстрагируют эфиром, промывают водой, су-
шат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и остаток пе-
регоняют в вакууме. Выход 90—92%, т. кип. 130—13375 мм.
К эфирному раствору 0,12 моля алюмогидрида лития
прикапывают раствор 0,1 моля оксима 5-метилфурфурола в
100 мл сухого эфира. Кипятят 5 часов, разлагают 30 мл воды,
отфильтровывают осадок, сушат сульфатом натрия, отгоня-
ют растворитель и остаток перегоняют в вакууме. Выход
65—68%, т. кип. 80—8Г/40 мм, г-," 1,4865, р4” 1,020; тл. пл.
пикрата 159—160°.
5‘Бензилфурфуриламин получен аналогично. Выход 66—
68%, т. кип. 153—1557Ю мм, и*’1,5550, dj' 1,0859, т. пл.
гидрохлорида 185—186°.
5-Бензилтетрагидрофурфуриламин. В автоклав помеща-
ют 0,1 моля 5-бензилфурфурнламина, 50 мл безводного мети-
лового спирта и 3,75 г катализатора-никель на окиси хрома.
Восстановление проводят при 140 атм и 140—150°С. Гидро-
генизат фильтруют, отгоняют растворитель и остаток пере-
гоняют в вакууме. Выход 82%, т. кип. 155—157/10 мм,
' п," 1,5285, <7° 1,0363, т. пл. гидрохлорида 64—65°.
Амиды XL и XLI. К смеси 0,1 моля амина в 20 мл
хлороформа и 0,107 моля едкого натра в 40 мл воды при
.188
10° прикапывают 0,1 моля хлорангидрида ш -галоидуксусной
или пропионовой кислоты. Перемешивают 2 часа, отделяют
органический слой и остаток перекристаллизовывают из
петролейного эфира.
Полиметйлен-бис-четвертичные аммониевые соли (XLIV).
Смесь 0,032 моля диалкйлфурфурилалкиламина, 0,01 моля
дигалоидалкнла и 20 мл сухого ацетона кипятят 6 часов.
Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфи-
ром, кипятят в ацетоне, отфильтровывают и сушат.
Диалкиламиноалкилхлориды XLv 11 К раствору 0,16 моля
диалкиламиноалканола в 50 мл сухого бензола при охлажде-
нии льдом прикапывают 0,2 моля хлористого тионила в 50 мл
бензола. Кипятят 2 часа, отгоняют бензол и избыток хло-
ристого тионила, остаток обрабатывают рассчитанным коли-
чеством едкого натра, экстрагируют эфиром, сушат сульфа-
том натрия, отгоняют растворитель и перегоняют в вакууме.
Гидрохлорид диэтиламиноэтилизотиомочевины XLVIII.
Смесь 0,2 моля тиомочевины, 150 мл этилового спирта и
0,2 моля гидрохлорида XLVII кипятят6 часов, LI1I отфильтро-
вывают и сушат. Выход 90—95%.
Симметричные диалкиламиноалкилсульфиды XLV. К
смеси0,14 моляХЬУП и 50 мл метанола прибавляют0,07моля
сульфида натрия, растворенного в 30 мл воды. Кипятят 8 ча-
сов, отгоняют метанол, оставшееся вещество экстрагируют
эфиром, сушат над сульфатом натрия и после отгонки раст-
ворителя перегоняют в вакууме.
Несимметричные диалкиламиноалкилсульфиды (XLVI),
0,1 моля LIII в 80 мл этилового спирта при нагревании на
водяной бане прибавляют раствор этилата натрия, получен-
ного из 0,3 г-ат. металлического натрия, 80 мл этилового
спирта и 8 мл воды. Затем прибавляют 0,12 моля LII, кипя-
тят еще 12 часов, отгоняют спирт, экстрагируют эфиром, су-
шат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя
перегоняют в вакууме.
5-Диалкиламинометилфурфуриловые спирты (LII). К
раствору 0,2 моля алюмогидрида лития в 250 мл сухого
эфира прикапывают раствор 0,2 моля LI в 250 мл эфира.
Реакционную смесь оставляют на ночь, затем разлагают
38 мл воды, осадок отфильтровывают, фильтрат сушат суль-
фатом натрия и после отгонки растворителя перегоняют в
вакууме.
189
Гидрохлориды 5-диалкиламиНометилфурфурилхлоридов
(LIII). К раствору 0,1 моля LII в 150 мл эфира при ох-
лаждении льдом и солью прикапывают 0,11 моля хлористого
тионила в 200 мл эфира. Реакционную смесь оставляют на
ночь, выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсо-
лютным эфиром и высушивают в вакуум-эксикаторе.
2,5-Бис-диалкиламинометилфураны (L). К смеси 0,05
моля гидрохлорида LIII и 150 мл бензола приливают 0,15
моля диалкиламина в 150 мл бензола. Кипятят 8—10 часов
и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Водный слой на-
сыщают углекислым натрием, экстрагируют эфиром, сушат
сульфатом натрия и после отгонки эфира перегоняют в
вакууме.
2,5-Бис-диалкиламинометилтетрагидрофураны (LIV) по-
лучены восстановлением L аналогично 5-бензилтетрагидро-
фурфуриламину.
Дихлорангидрид фуран-2,5-дикарбоновой кислоты. Смесь
0,1 моля фуран-2,5-дикарбоновой кислоты, 0,2 моля пятихло-
ристого фосфора и 150 мл сухого бензола кипятят 6 часов.
Отгоняют растворитель и остаток перегоняют в вакууме.
Выход 85,2%, т. кип. НГ/З мм, т. пл. 80—8Г.
Диамиды фуран-2,5-дикарбоновой кислоты. К раствору
0,025 моля дихлорангидрйда фуран-2,5-дикарбоновой кисло-
ты в 30 мл бензола приливают раствор 0,054 моля соответ-
ствующего амина в 30 мл бензола. Кипятят 6 часов, отгоня-
ют растворитель и остаток перекристаллизовывают из
бензола.
Диамины LV. Получены восстановлением диамндов фу-
ран-2,5-дикарбоновой кислоты алюмогидридом лития анало-
гично IX.
Диалкиламиноалкиламиды LVI. К раствору дихлораи-
гидрида фуран-2,5-дикарбоновой кислоты в 50 мл бензола
прикапывают раствор 0,06 моля диалкиламиноалкиламина в
50 мл бензола. Смесь кипятят 5 часов, отгоняют раствори-
тель и остаток перегоняют в вакууме.
Алкиламиды фуран-2-карбоновой кислоты. К бензольно-
му раствору 0,6 моля алкиламина при охлаждении льдом
прикапывают раствор 0,3 моля хлорангидрида фуран-2-кар-
боновой кислоты в 75 мл бензола. Смесь кипятят 5 часов, от-
фильтровывают выпавший осадок, из фильтрата отгоняют
растворитель и перегоняют в вакууме.
190
Выход метиламида фуран-2-карбоновой кислоты 93,9%,
г. кип. 130—13276 мм, т. пл. 61—63°.
Выход этиламида фуран-2-карбоновой кислоты 93,7%,
т. кип. 123—12576 мм.
Фурфурил ал килам нны LVII. Получены восстановлением
метил- и этиламидов фуран-2-карбоновой кислоты алюмо-
гидридом лития аналогично IX.
Выход фурфурилметиламина 61,5%, т. кип. 54—
57710 мм, п$0,9906, 1,47'67,
Выход фурфурилэтиламина 71,6%, т. кип. 64—66710 мм,
п2р 0,9735; d420 1,4711.
М-Алкил-М-фурфурил-М, 1\Г—диалкил полиметилендиами-
ны (LIX). К 0,05 моля LX в 35 мл бензола при охлаж-
дении льдом прикапывают раствор 0,065 моля хлористого-
тионила в 30 мл бензола. Кипятят 4 часа, отгоняют раство-
ритель и оставшийся LVIII вводят без очистки в следующую-
реакцию.
Смесь 0,025 моля LVIII и 0,05 моля LVII нагревают при
145—150° в течение 8—10 часов. Подщелачивают 10%-ным
раствором едкого натра, экстрагируют эфиром и после от-
гонки растворителя остаток перегоняют в вакууме.
Йодметилаты LIX. Запаянные ампулы, содержащие
0,006 моля LIX, 0,015 моля йодистого метила и 20 мл су-
хого ацетона, нагревают при 95—100° 40—45 часов. Выпав-
ший в осадок йодметилат отфильтровывают и сушат на
воздухе.
Алкиловые эфиры 5-диалкиламинометилфуран-2-карбо-
новой кислоты (LXII). К раствору 0,1 моля LXI в 30 мл
бензола прикапывают раствор 0,2 моля диалкиламина в.
50 мл бензола. Кипятят 5 часов, подкисляют 10%-ной соля-
ной кислотой. Водный слой насыщают карбонатом натрия и
LXII экстрагируют эфиром. Экстракты сушат сульфатом
натрия, отгоняют растворитель и остаток перегоняют в вакууме..
Фурилалкилкарбинолы LXIV. К реактиву Гриньяра, по-
лученному из 5 г металлического натрия и 0,25 моля соот-
ветствующего галоидалкила в 100 мл сухого эфира, прика-
пывают раствор 0,2 моля фурфурола в 100 мл сухого эфира.
Кипятят 1 час, добавляют насыщенный раствор 34 г хлори-
стого аммония. Эфирный слой сушат сульфатом натрия, от-
гоняют эфир и остаток перегоняют в вакууме.
191?
п-Алкок-сифенилфурилкетон. К охлажденному льдом и
солью раствору 0,32 моля хлорангидрида фуран-2-карбоно-
вой кислоты в 400 мл сухого бензола и 0,3 моля п-алкокси-
'бснзола прибавляют в течение 1 часа 0,3 моля треххлористо’
го алюминия. Перемешивают еще 3 часа и оставляют на
ночь. Разлагают 120 г льда. Органический слой промывают
водой, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и
остаток перегоняют в вакууме.
п-Алкоксифенилфурилкарбинол. Смесь 0,15 моля п-ал-
кок-сифенилфурилкетопа, 30 г едкого натра, 300 мл эти-
лового спирта и 30 г цинковой пыли перемешивают 3 часа.
Осадок отфильтровывают, к фильтрату добавляют 750 мл
ледяной воды и подкисляют соляной кислотой. Осадок пере-
кристаллизовывают из смеси этилацетат-лигроин.
Эфиры LX111. К алкоголяту, полученному из 0,11 моля
металлического натрия, 0,1 моля LXIV и 100 мл толуола
прибавляют раствор 0,11 моля LXV в 30 мл толуола. Кипя-
тят 16 часов, отгоняют толуол, остаток растворяют в разбав-
ленной соляной кислоте и экстрагируют эфиром. Водный
слой подщелачивают 10% раствором едкого кали, экстраги-
руют эфиром, сушат поташом, отгоняют растворитель и
остаток перегоняют в вакууме.
ЛИТЕРАТУРА
1. А. Л. Мнджоян, Н. А. Бабиян, А. А. Дохикян, Изв. Арм. ССР,
ХН. 11, 273 (1958).
2. A ММочЬтеу, ВгЦ. J. Pharmacol, 8, 22 (1953)
3. А. Л. Мнджоян, С. Г. Агбалян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 11, 351 (1958).
4. А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян, С. Г. Агбалян, ДАН Арм. ССР, 25,
11 (1957).
5. Н. R. /ng, К. Р- Kordie, Bril. J. Pharmacol, 7, 103 (1952)
6. А. Л. Мнджоян, В. Г. АфрикянТ А. А. Дохикян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 14, 369 (1961).
7. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. А. Ароян, А. А. Дохикян, М. Г.
Григорян, 3. А. Маркарян, ДАН Арм. ССР, 24, 207 (1'957); 25, 133,
267, 277 (1957).
8. А. Л. Мнджоян, Э. А. Маркарян, Л. Л. Соломина, А. Е. Калаиджян,
Изв. АН Арм. ССР, ХН 17, 89 (1964).
9. С. Н. Trabeet, Arch. Pharm., 294,246 (1961).
192
10. А. Л.. Мнджоян, В, Г. Африкян, Г. Л. Папаян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 11, 281 (1958).
11 IT. Braasch. D. Bieck, Arch. Forsch., 11, 336 (1961).
12. /1. Л. Мнджоян, Э. А. Маркарян, А. В. Казарян, Арм. хим. ж., 22,
325 (1969).
13. А. Л. Мнджсян, Н. Е; Акопян, М. Г. Цинкер, Арм. хим. ж., 22,
314 (1964).
14. Синтезы орг. прей, т, 1, ИЛ, М., 1949, ' 440.
15. Р. Pfeiffer, Н. Н, Ross, J. Pr. Chem., 159, 13 (1941); [С. А. 36, 6156
(1942)].
16. Л. ВаШон, Ann. Chlm. 15, 61 (1929); R, Fosse, Univ. Lille Ann.
Chlm., 13, 105 (1920); [C. A. 14, 1920 (1920)].
17. А. Л. Мнджоян, M. Г. Цинкер, H. E. Акопян, Арм. хим., ж., 22,
3J4 (1969).
18. А. Л. Мнджоян, Г. Т. Татевосян. С. Г. Агбалян, ДАН Арм. ССР,
17, 93 (1958).
19. L. Н< Green, С. С. Ruschlaugh, C;n:er Research, 9, 199 (1949).
20. A. Haddow, U7. Sexten, Nature, 157, 500 (1946).
21. U7. 7. Harrington, Ц7. C. Mdoney, Coneer N. V., 3, 253 (1950); Can-
cer Research, 16, 32 (1956). '
22. R. M. Engstrom, A. Klrschlaum, U. W. Mixer, Science, 105, 255
(1947).
23. B. John, Frleld, A. Boryczka, F. Costa, Cancer Research 2, 30
(1955).
24. А. Л. Мнджоян, H. А. Бабиян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 11, 351 (1958).
25. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. Л. Папаян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН 11, 429 (1958).
26. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. А, Дохикян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН 11, 357 (1958).
27. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, А. Н. Оганесян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 11, 363 (1958).
28. А. Л, Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. Л. Папаян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 11, 433 (1958).
29. S. Kushner, R. Cassel, J. Morton, J. Williams, J. Org. Chem., 16,
1283 (1951).
30. D. Freedman, H. Gillen, Bull. Tulone Med. Faculty, 11, 14 (1951—1952);
(C. A. 46, 3163 (1952)]; C. Hawkes, Arch. Neur. Psychlat 67, 815
(1952); (C. A. 46, 11460 (1952)].
31* B. Harned, R. Cunningham, M. Clark, J. Pharmacol. Exptl. therap.,
107, 408 (1953); D. Davidson, C> Lombroso, New. Engl. J. Med.,
251, 897 (1954); [C. A., 49, 4151 (1955)].
193
13-3 04
32. Н. Каверина, Фарк. и токсикол., 10, 6, 27, (1956).
33. А. Л. Мнджоян, М. Г. Цинкер, Н. Е. Акопян, Изв. АН АрМ. ССР, ХН,
18, 384 (1965).
34. А. Л. Мнджоян, А. А. Ароян, Т. Р. Овсепян, Изв. АН Арм. ССР, ХН,
14, 157 (1961).
35. А. Л, Мнджоян, В. Г. Африкян, Г. А. Хоренян, Изв. АН Арм. ССР,
ХН, 14, 363 (1961).
36. А. Л. Мнджоян, Н. А. Бабиян, ДАН Арм. ССР, 17, 139 (1963).
37. /?. Fusco, V. Rosnati, F- Bovet-Nitti, D. Bovet, Rend. 1st. Super sa*
nlta, 14, 695 (1951); JC; A. 47, 6865 (1953)].
38. K. Y. M. Andrews, F. Bergel, A. L. Morison, J. Chem. Soc, 1948,
3483.
39. А. Л. Мнджоян, M. А. Калдрикян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 12, 55
(1959).
40. А. Л. Мнджоян, Н. М. Оганджанян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 12, 291
(1959).
41. А. Л. Мнджоян, Н. М. Оганджанян, Изв. АН Арм. ССР, ХМ, 15, 173
(1962).
42. А. Л. Мнджоян, А. С. Аджибекян, А. А. Санасарян, Ари. хим. ж., 22,
933 (1969).
43. А. Л. Мнджоян, А. Н. Сукиасян, А. А. Ароян, Арм. хим. ж., 21, 502
(1968).
44. М. W. Bullock, Y. J. Hard, Е. L. R. Stokstad, J. Am, Chem. S c. 78,
3693 (1956).
45. А. Л. Мнджоян, В. Г. Африкян, М. Т. ГрШорЯн, ДАН Арм. ССР, 24,
73 (1957).
46. А. Л. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, 3. Р. Багдасарян, ДАН Арм. ССР,
23, 175 (1956).
47. А. Л.. Мнджоян, О. Л. Мнджоян, 3. Р. Багдасарян, ДАН Арм. ССР.
29, 41 (1959).
194
Г Л AB A VI
ПЕНИЦИЛЛИН И НЕКОТОРЫЕ ЕГО
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ
Антибиотики—вещества природного происхождения,
обладающие выраженной биологической активностью. Они
получаются из растений, микробов, животных тканей, а так-
же синтетическим путем.
За последние десятилетия открыто множество антибио-
тиков с широким спектром действия, однако в клинике при-
меняется ограниченное число препаратов. Это объясняется
главным образом тем, что большннЬтво из них не удовлетво-
ряет требованиям практической медицины.
В современной медицине антибиотики занимают особое
место и являются объектом изучения многих дисциплин.
Наука об этих веществах развивается быстрыми темпами.
Хотя развитие началось с микробиологии, в настоящее вре-
мя в изучение проблемы включились фармакология, биохи-
мия, химия, химиотерапия, радиобиология, физикохимия и
врачи многих специальностей. Возросло также значение анти-
биотиков и в решении важнейших теоретических проблем
биохимии.
Первый период развития этого направления связан с
эмпирическими поисками веществ путем выделения их из
различных природных источников. Успешное развитие био-
логии, физики, химии привело к более рациональному нап-
равлению работ. Изучение же строения антибиотиков и
детальные биологические исследования позволили подойти
к раскрытию механизма их действия.
Среди антибиотиков значительное место занимают пени-
циллины. Открытие Флемингом плесени Penicillinum позво-
195
лило с 1941 г. наладить ее получение в количествах, доста-
точных для испытания на людях. Дальнейшие усилия иссле-
дователей разных стран привели к созданию высокоэффек-
тивных штаммов пенициллинов, разработке рациональных
условий глубинной ферментации, выделения и очистки пени-
циллинов, способов и условий их применения.
В Советском Союзе изучение пенициллинов начато
3. В. Ермольевой, М. И. Левитовым, В. А. Севериной и мно-
гими другими учеными.
Наряду с усовершенствованием технологии производ-
ства были предприняты попытки по расшифровке структуры
природных пенициллинов. Результаты работ подробно сум-
мированы в обобщающем труде Кларка, Джонсона и Ро-
бинсона [1]. Было установлено, что ядро пенициллина состо-
ит из р-лактамтиазолидиновой бициклической системы, об-
разовавшейся конденсацией аминокислот dl-валина и 1-цис-
теина.
Для пенициллина была определена следующая струк-
турная формула
.S.
/ \
R—СО— NH—СН —СН С(СН3)2
I- I I
О=С—N—СН—СООН
Отдельные пенициллины отличаются друг от друга
различными остатками R, от строения которых в основном
зависит их различное биологическое действие. Правильность
строения пенициллина была подтверждена двумя путями
синтеза, которые привели к получению бензилпенициллина.
Первый синтез был осуществлен Дю-Виньр с сотрудниками
[2,3] из D-пенициламина и 2-бензил-4-метоксиметилен-4,5-ди-
гидроксазол-5-она. Второй путь—замыкание лактамного коль-
ца полученной синтетически бензилпенициллоиновой кислоты с
помощью хлористого фосфора—описал Сюс [4].
Однако оба метода синтеза практически не применимы
ввиду незначительного выхода продукта реакции (0,1 %)-
Несмотря на усилия многих исследователей, до сих пор не
разработан технологически приемлемый метод получения
пенициллинов [5].
С расшифровкой строения природных пенициллинов на-
чались работы по синтезу и модификации их структур.
196
Рядом исследователей было показано, что добавление
фенилуксусной кислоты в ферментационную среду приводит
к повышению выхода бензилпенициллина. Это открытие при-
вело к разработке метода биосинтеза, заключающегося в
добавлении в питательную среду различных органических
кислот—предшественников, используемых плесневыми гриб-
ками для построения бокового радикала. Этим методом был
получен ряд биосинтетических пенициллинов, однако они
уступали по своей активности природным.
Так был получен феноксиметилпенициллин (пеницил-
лин V):
^>-О СНг-CO-NH—СН -С I С;СН3)2
~ О==С — N — СИ —СООН
который оказался терапевтически активным, кислотоустойчи-
вым и стал первым препаратом из группы пенициллинов,
пригодных для перорального применения.
Ферментативный метод получения бензилпенициллина
вскоре был усовершенствован—повышен выход продукта,
обеспечена высокая чистота, упрощено производство и т. д.
Все это позволило бензилпенициллину занять ведущее поло-
жение среди антибиотиков. Однако наряду с большими до-
стоинствами, бензилпенициллин имеет ряд недостатков: уз-
кий спектр действия (он активен только в отношении грам-
положительных микроорганизмов), малая устойчивость к
действию кислот и пенициллиназы, аллергические явления
и т. д. Для устранения этих недостатков были получены и
изучены многочисленные соли пенициллинов. Однако не все
они обладают удовлетворительной, растворимостью и, пре-
дотвращая отдельные нежелательные свойства бензилпени-
циллина, проявляют более низкое терапевтическое действие.
Дальнейшие работы по биосинтезу пенициллинов пока-
зали, что возможности получения различных биосинтетиче-
ских пенициллинов, отличающихся друг от друга ацильным
остатком в положении 6, ограничены способностью применя-
емых штаммов пристраивать к молекуле пенициллина соот-
ветствующий ацил, введенный как предшественник.
Поворотным пунктом в создавшемся положении, позво-
ляющим обычными методами, применяемыми в органической
химии, получать новые полусинтетические пенициллины с
197
любым ацильным остатком, оказалась возможность получе-
ния исходной 6-аминопенициллановой кислоты (6—АПК).
Первые работы в этом направлении были опубликова-
ны в 1950 г. японскими учеными Сакагучи и Мурао [6],
которые обнаружили в РешсШшт chrysogenium и Aspergil-
lus orizeac фермент «пенициллин-амидазу», способный рас-
щеплять бензилпенициллин на фенилуксусную кислоту и 6-
аминопенициллановую кислоту. В 1953 г. Като [7] выявил
наличие в культурной жидкости Penicillum chrisogenium
вещества, являющегося продуктом расщепления бензил-
пенициллина пенициллиназой. В 1959 г. Батчелор с сотруд-
никами [8] выделил его в чистом виде, описал и назвал 6-
аминопенициллановой кислотой.
/S\
H2N—СН—СИ С(СН3)2
i I i
О-c - N — СН—СООН
В дальнейшем была показана возможность получения
6-АПК не только из культуральной жидкости, но и деацили-
рованием бензилпенициллина путем обработки специфичны-
ми ферментами [8]. Ферментативный метод гидролиза бен-
зилпенициллина оказался наиболее целесообразным и лег в
основу промышленного метода получения 6-АПК.
Таким образом, 6-аминопенициллановая кислота стала
доступным исходным продуктом, легко получающимся из пе-
нициллинов G, V и обеспечивающим возможности получе-
ния пенициллинов любого заранее намеченного строения.
Следует отметить, что 6-АПК, обладая некоторой активно-
стью в отношении грамотрицательных бактерий, совершен-
но лишена действия на грамположительные микроорганизмы.
Примерно к этому времени выяснилось, что применение
в практической медицине только бензилпенициллина или фе-
ноксиметилпенициллина невозможно, ибо устойчивость ста-
филококковых штаммов к ним стала угрожающей. Эта
устойчивость не была связана только с адаптацией к ним
микроорганизмов, а представляла собой селекцию форм,
которые с самого начала не поддавались их воздействию в
силу способности вырабатывать энзим, расщепляющий
₽-лактамное кольцо пенициллинов [9]. Уязвимым местом в
молекуле пенициллина является р-лактамное кольцо, которое
198
легко разрывается, что приводит к исчезновению антибакте-
риального действия.
За сравнительно короткий промежуток времени была
проведена большая работа, благодаря которой пенициллины
приобрели новый облик и смогут дальше служить человече-
ству при умелой и целенаправленной организации поиска
новых препаратов и усовершенствования методов их при-
менения.
Полусинтетические пенициллины получаются путем аци-
лирования 6-АПК обычными методами. Исходя из соответ-
ствующего ацильного остатка, можно изменить некоторые
свойства полученных пенициллинов, повысить устойчивость
к кислой среде, устойчивость к пенициллиназе, расширить
антибактериальный спектр действия, продлить время выде-
ления из организма и т. д.
Первыми соединениями, полученными синтетически из
'6-АПК, были алкилпроизводные феноксиметилпенициллина
{10]. Изучение антибактериальных свойств этой группы
соединении показало, что их активность в значительной мере
зависит от величины и строения вводимых алкильных ра-
дикалов и их активность в отношении Stphylococcus aureus
снижается по мере удлинения углеродной цепочки в боковом
радикале [11]. В то же время замещение водорода у s-угле-
родного атома придает им кислотоустойчивость. Из этой
группы соединений в качестве лечебных средств были отоб-
раны два препарата—фенетициллин и пропициллин.
, ^-OCHCO-NH-CH-CH C(Ch3),
~ СН3 О = С — N —СН-СООН
/—\ ’ /s\
/ у-осн-co-NH-cH-cii с(с;;3)2
~ С2Н3 О==С — N---------СН-СООН
Вся группа а-алкилфеноксиметилненициллинов, в осо-
бенности фенетициллин, оказалась более стабильной к дей-
ствию пенициллиназы, чем феноксиметилпенициллин. Срав-
нение антибактериальных свойств диастереоизомеров фене-
тициллина показало, что L-изомер более активен, чем D.
Замещение водорода у ?-углеродного атома феноксиме-
тилпенициллина ароматическими радикалами [12] привело к
199
открытию фенбиниллина, который по своим антибактериаль-
ным свойствам похож на фенетициллин.
/—\ /S\
Ч-O-CH-CO-NH—СН—СН С(СН3)2
О = С— N — СН-СООН
Он обладает сравнительно узким спектром действия и
его единственное преимущество заключается в том, что пос-
ле приема препарата, по сравнению с феноксиметилпеницил-
лином и фенетициллином, в сыворотке крови концентрация
препарата примерно в два раза больше.
Близким по своим свойствам к фенбициллину оказался
3,4-дихлор-я-метоксибензилпенициллин, выпущенный в об-
С / Ч СН CONH СН СН С(СН )
С* С j С/П v-iVziMn V/п Сп С* (И з) о
\=/ i ill
Г1/ ОСН3 О=С — N-CH-CC
\>1
ОСН3 О=С — N - СН-СООН
ращение под названием риксапен [13].
Дойл, Нейлор и другие провели ацилирование 6-АПК
различными карбоновыми кислотами, имеющими заместите-
ли у я-углеродного атома [14]. При этом было установлено,
что замещение всех трех атомов водорода в метилпенициллине
различными радикалами приводит к выраженной устойчиво-
сти к пенициллиназе, в особенности, в случае большого
объема этих радикалов. Такое повышение устойчивости к
действию пенициллиназы рядом исследователей объясняется
образованием пространственных затруднений у амидокарбо-
новой группы, что препятствует присоединению пеницилли-
нов к лабильным группам фермента [14].
Сравнение скорости гидролиза дифенилметилпеницилли-
/—\ /S''
<f СН—СО—NH--CH -СН С(СН3)о,
\=/ ! I i I
О ; С — N — СН-СООН
200
JU
/ y-C CONH—CH-CH C(CH3h
~ 0-C - N - CH-COOH
на с трифенилметилпепициллином показало, что второе сое-
динение практически не подвергается гидролизу.
Дальнейшие работы показали, что затруднения у ами-
докарбоновой связи могут создавать также радикалы, имею-
щиеся в определенных положениях ароматического кольца.
Так, 2,6-диалко/ксифенилпенициллины также оказались
устойчивыми к действию пенициллиназы. Отличным приме-
ром является самое простое соединение этого ряда—2,6-ди-
метоксифенил пенициллин (метициллин) [15].
,осн3
/—\ /s\
/ Ч—СО - NH—СН—СН С СН3)2
= ч nr-м О = С — N — СН- СООН
ОСН3
Метициллин по своей активности уступает бензилпени-
циллину, однако он более устойчив к действию пенициллина-
зы и менее токсичен. Метициллин, как и бензилпенициллин,
из-за низкой устойчивости в кислой среде не пригоден для
перорального применения.
Аналоги метициллина, имеющие алкоксигруппы с боль-
шим числом углеродных атомов в радикале, менее активны,
чем метициллин, однако и они сохраняют устойчивость к
действию пенициллиназы [15].
Перемещение алкоксигруппы метициллина в другие по-
ложения бензольного кольца, как, например, 2,4-, 2,5- и т. д.,
приводит к исчезновению устойчивости к действию пеницил-
линазы.
Введение электроотрицательных радикалов в аромати-
ческое кольцо стабилизирует препараты в отношении к кис-
лотам, однако активность их снижается [16].
Среди пенициллинов, являющихся производными заме-
щенных ароматических дикарбоновых кислот, следует отме-
201
тить производные фталевых кислот, которые проявляют
умеренную активность, но значительную стойкость к дейст-
вию пенициллиназы [17].
S.
-СО-NH -СН-СН С(СН3),
I I
СООН 0 С ’ N—C .'-СО ОН
Были получены также аналоги пенициллина из ряда
нафталинкарбоновой кислоты и ее производных. Наиболее
интересный препарат этого ряда 2-этоксинафтилпеницил-
лин—нашел применение в медицинской практике под назва-
С(С. 3)2
I
СН: СООН
нием нафциллин [18].
Таблица 13
№Ns штаммов Вид микроба Минимальная ингибирующая концентрация
метициллин нафциллин
20 Pneumococcus 0,13 0’0?
20 Streptococcus 0’14 0,03
И Staphylococcus (норм.) 2’3 0’36
40 Staphylococcus (резист? 2; 6 0,46
Как видно из таблицы, нафциллин в отношении некото-
рых штаммов кокковых бактерий при парэнтеральном введе-
нии в 5—6 раз активнее метициллина [19].
Из других производных следует отметить 1,3-диметок-
си-2-нафтилпенициллин, сходный по своей структуре с мети-
циллином. Этот препарат, как и метициллин, пространствен-
но блокирован, благодаря чему устойчив к действию пени-
циллиназы [18].
202
ОСН3
! /S
|^^j-z^---Cp-Nlb-CH-CH С(СН3)2
ОСНз О С - N — CH СООН
Поиски новых, более активных препаратов привели к
получению галоидоалкильных, циклических, ангидридных и
др. производных пенициллина [20], однако они практического
применения не нашли.
В работах по синтезу полусинтетических пенициллинов
были использованы также кислоты, содержащие гетероцик-
лические остатки, как, например, фуран. Эти препараты ока-
зались хорошими противомикробными веществами и не
уступали по своей активности и устойчивости к действию
/S.
1Г-----Г-СН,СО -Х'Н-СН—СН С(СН3)2
R_ll II III
ц Хсх'4 R" О~С - N — СН-СООИ
пенициллиназы нафциллину [21].
Из пиридинкарбоновых кислот, примененных для ацили-
рования 6-АПК, наиболее активным оказался 2-пиридилпе-
иициллин, который оказался более устойчивым к действию
- NH-CH-СН
О С - - N
С(СН3)2
I
СН—СООН
пенициллиназы, чем бензилпенициллин и более эффективен
в отношении умеренно действующих штаммов Staph, aurens
[18]. Введение алкильных радикалов в пиридиновое кольцо
не привело к повышению их активности.
Из других азотсодержащих гетероциклов следует отме-

—СО—NH—СН—СН С(СН3)2
। !
О-С - N — СН -СООН
203
тить производные хинолина. Так; 2-хинолилпенициллин обла-
дает повышенной активностью в отношении чувствительных
и умеренно устойчивых штаммов.
По аналогии с метициллином и‘нафциллином был полу-
чен 6,8-диметокси-7-хинолилпенициллин. Интересно отме-
ОСН3
I /S4
NH--CH—СН С(СН3)2
I II 1 III.
'^N'z'X^Xx'OCH3 о=с — N — СНСООН
тить, что эти три препарата, будучи пространственно бло-
кированы, несмотря на содержание различных систем —
бензола, нафталина, хинолина — одинаково устойчивы к дей-
ствию пенициллиназы. Этот факт лишний раз подтверждает
значение конформации пенициллинов в вопросе их инакти-
вации пенициллиназой.
Очень высокой антибактериальной активностью обла-
дают пиридил- и хинолилпеяициллины, содержащие карбок-
сильную группу в различных положениях гетероциклическо-
го кольца.
Из пенициллинов, содержащих карбоксильную группу в
гетероциклическом кольце, наиболее интересным оказался
З-карбокси-2-хиноксалилпёнициллин, динатриевая соль ко-
торого нашла применение в медицинской практике под наз-
,^X/N\/C00H
i^JxNJ-co n:: ci: >.i 1 с(сн3)2
О=С —N - CJ-COOH
ванием хинациллин [22].
Хинациллин обладает наиболее выраженным действием
в отношении Staph, aureus, причем его антимикробные свой-
ства усиливаются с уменьшением pH среды. Он практически
нетоксичен и эффективен при парэнтеральном применении.
Однако хинациллин по антимикробной активности и устой-
чивости к действию пенициллиназы уступает ряду применя-
емых в настоящее время полусинтетических пенициллинов.
В дальнейшем были получены пенициллины на основе и
других гетероциклических систем, содержащих карбоксиль-
204
ную группу, как, например, бензофуран-2,3-дикарбоновой,
оксазол-3,4-дикарбоновой и т. д., однако ни один из них не
проявил себя в достаточной степени, чтобы найти практиче-
ское применение.
Наиболее успешной модификацией боковой цепи пени-
циллинов, содержащих гетероциклические системы, оказа-
лось введение изоксазольного кольца. Эти пенициллины
обладают высокой антимикробной активностью в отношении
грамположительных микроорганизмов, устойчивостью к
действию пенициллиназы и более сильной связываемостью с
белками сыворотки крови, чем в случае метициллина.
Первый препарат этого ряда, нашедший практическое
применение, был 5-метил-3-фенил-4-изоксазолилпенициллин
(оксациллин), обладающий высокой антимикробной актив-
ностью, схожей с активностью нафциллина [23].
О/
-С---С —СО—NH—СН —СН С(СНЭ2
N С-СН3 О=С - N — СН—СООН
Экспериментальные и клинические испытания хлорсо-
держащих аналогов оксациллина показали, что введение
атомов хлора в орто- и пара-положения фенильного радика-
ла приводит к повышению всасываемости и антимикробной
активности [24]. Из этих соединений в ряде стран нашли
практическое применение 5-метил-З-(о-хлорфенил) -4-изокса-
^>--С-С-СО -NH- СН-СН "С(СН3)2
~хС| N С-СН3 О- С --'N - СН—ООО
золилпенициллин (орбенин) и 5-метил-З-(о,о-дихлорфенил-
4-изоксазолилпенициллин (диклоцин).
—/CI S
/ Ч-С —С-CO-NH-CH-CH С(СНЭ)2
х^/ I! I! I ; i
xriN С-СН3 О - С — N - СН-СООН
U XQ/
205
В терапевтическую практику- эти пенициллины вошли
благодаря ряду положительных свойств: устойчивости к кис-
лотам, возможности применения парэнтерально и перораль-
но, высокой активности в отношении устойчивых к бензил-
пенициллину штаммам стафилококков, чем в случае мети-
циллина и даже в некоторой степени и оксациллина [25].
Следует отметить, что эти оба препарата лишь несколько
активнее оксациллина, однако их концентрация в сыворотке
крови в два раза выше.
Дальнейшее изучение состава культуральной жидкости
привело к обнаружению пенициллина N и цефалоспорина С
[26]. Изучение антимикробных свойств этих соединений по-
казало, что несмотря на низкую по сравнению с бензилпе-
нициллином антимикробную активность, они выгодно выде-
ляются своим спектром действия. В то время как бензилпе-
нициллин в основном действует на грамположительные мик-
роорганизмы и практически не активен в отношении гра-
мотрицательных, пенициллин N и цефалоспорин С действуют
на грамотрицательные микроорганизмы.
Расшифровка структур этих соединений показала, что в
их составе имеются остатки аминокислот. С установлением
этого факта развернулись работы по применению аминокис-
лот самого различного строения для синтеза пенициллинов.
Из синтезированных соединений заслуживает внимания
^>-СН-СО -NH-CH-CH С(СН3)2
= nh2 о-С - N - СН-СООН
а-аминобензилпенициллин—ампициллин [27].
Введение электроноакцепторных заместителей в *-поло-
жение ацильного остатка пенициллина приводит к возникно-
вению кислотостойкое™ и действия на грамотрицательные
микроорганизмы, а введение пространственно блокирующих
групп—к пенициллинам, устойчивым к действию пени-
циллиназы.
Как видно из таблицы 14, ампициллин обладает более
широким спектром действия, чем бензилпенициллин и боль-
шинство новых полусинтетических пенициллинов [28], он во
многих случаях активнее бензилпенициллина, имеет одина-
ковую с ним всасываемость и почти не токсичен.
206
Таблица 14
Микроорганизмы Минимальная ингибирующая концен- трация, мг/мл
Ампициллин Бензилпенициллин
Staph, aujeus 0,05 0,01
Str. pyogenes (a) 0»02 0,005
Str. pyogenes (3) 0,01 0,005
Str. faecalis 1»25 2,5
E. Coli 5Ю 50,0
Kleb. Pneumoniae 1,25 6,25
Salm, typhi murium 1,25 6,25
Pr. mlrabills 1,25 5,0
В дальнейшем было установлено, что ацилирование
аминогруппы ампициллина приводит к снижению его актив-
ности с одновременным сужением спектра действия—он
подавляет рост только грамположительных микроор-
ганизмов.
В процессе синтеза ампициллина пришлось преодолеть
ряд трудностей, связанных, в частности, с выделением чисто-
го препарата и разделением оптических изомеров. После
кропотливых работ были получены оптические антиподы,
причем d изомер оказался несколько активнее, чем 1.
По примеру ампициллина было получено большое число
полусинтетических пенициллинов, содержащих в качестве
ацильного остатка аминокислоты самого различного строе-
ния. Однако сколько-нибудь подробных и систематических
данных, характеризующих их антимикробные свойства, до*
сих пор не опубликовано. Поэтому рассмотрение материала
в аспекте зависимости действия от строения в достаточной
степени не представляется возможным.
Можно привести еще группу пенициллинов следующей
общей формулы, где варьируется число метиленовых групп
X /S\
(СН2)п ;с -СО— NH-CH- СН С(СНЭ)2
z I I I I
NHR О=-С — N - СН-СООН
в циклоалкановом кольце от 2 до 9 и строение радикалов у
атома азота [27, 28]
Приведенные примеры относятся к числу тех изменений,
которые были проведены в структуре бензилпенициллина за
207
счет ацильного остатка при сохранении строения 6-АПК без
изменений. Однако, наряду с этим, были проведены работы
по модификации структуры пенициллинов и за счет измене-
ния строения 6-АПК [29]. При этом были получены эфиры,
амиды, альдегиды, тиокарбоксильные, тиоловые и др. про-
изводные. Были изменены величина и расположение метиль-
ных групп в остатке валина, окислением серы тиазолидино-
вого кольца получены сульфоксиды и сульфоны. Однако ни
одно из этих соединений пока не нашло практического при-
менения.
Для исследователей, работающих в области синтеза
биологически активных соединений, большой интерес пред-
ставляют данные о связи между строением и действием у раз-
личных групп пенициллинов. К сожалению, отсутствие та-
ких данных наблюдается почти во всех работах. Это обстоя-
тельство, а также их разрозненность затрудняют, а подчас
и вовсе не позволяют обобщить материал для точных пред-
ставлений об отдельных типах и группах полусинтетических
пенициллинов.
Таким образом, несмотря на большой объем и широту
исследований проблема пенициллинов еще не решена. В ча-
стности, все применяемые в настоящее время пенициллины
вызывают аллергические явления, причина которых до сих
пор полностью еще не выяснена.
В Институте тонкой органической химии под руковод-
ством А. Л. Мнджояна были начаты исследования в области
полусинтетических пенициллинов. Работы преследовали цель
создания небольших гомологических рядов веществ для
изучения изменения их биологических свойств в связи со
строением, в частности, в отношении грамположительных,
грамотрицательных микроорганизмов, устойчивости к фер-
менту пенициллиназа, кислотостойкости и т. д. В основу ра-
бот были приняты структуры бензил-и феноксиметилпени-
циллинов.
Ввиду того, что гетероциклическая система фурана по
своим ароматическим свойствам напоминает бензол и ряд
производных фурана проявляет значительную бактерицид-
ную активность, представляла интерес замена в бензилпени-
циллине бензольного кольца фурановым.
Одной из первых групп соединений, полученных по хло-
рангидридному и смешанноангидридному методам, были
208
незамещенный, 5- и 4,5-замещенные фурил-2-пенициллины
[30] общей формулы.
R —.--n ZSX
R'-I140J.I-CO-NH~CH--CH С(СН3)2
О=С — N — СН-СООХ
где 1) R'^R=H;
2) R'=H; R~CH3, С2Н5, С6Н5СН2, СН3СвН4СН2, СН3ОС6Н4СН2;
во всех случаях Х=Н, Na.
Предварительные данные по определению биологиче-
ской активности полученных соединений и их стойкости по
отношению к пенициллиназе, проведенные совместно с вен-
герскими учеными (д-р Ури), показали, что фурйлпеницил-
лины являются химиотерапевтическими веществами, почти
не расщепляющимися пенициллиназой. Дальнейшее расши-
рение работ в ряду фурана было проведено путем введения
в положение 5 и 4,5 фуранового кольца различных остатков,
как галоидов, 3,4-диалкоксибензильных, .а также N-метилен-
гетероциклических систем—морфолина, пиперидина, пирро-
лидина и др. в самых различных комбинациях.
Исследование биологических свойств натриевых солей*
полученных пенициллинов, проведенное в химиотерапевти-
ческом отделе ИТОХ Ю. 3. Тер-Захарян, показало, что про-
изводные фуран-2-карбоновой кислоты, за исключением за-
мещенных азотсодержащими гетероциклическими остатками,
являются активными в отношении грамположительных мик-
роорганизмов. Введение в 5-ое положение фуранового коль-
ца радикалов отражается на их активности в различной сте-
пени. Так, введение метильного радикала приводит к резко-
му снижению активности, введение же брома, этильного,
бензильного или замещенных бензильных радикалов отра-
жается на их активности в незначительной степени.
Введение второй метильной группы в 4-ое положение
фуранового кольца способствует возрастанию активности,
введение же морфолина, пиперидина и пирролидина, как и
в случае 5-замещенных фуранов, приводит к почти полной
потере активности.
Устойчивость активных соединений этой группы к пени-
* Все полученные пенициллины испытаны в виде натриевых солей.
209
14—304
циллиназе сравнима с устойчивостью бензилпенициллина,
причем двузамещенные фураны более устойчивы, чем бен-
зилпенициллин, а монозамещенные—несколько менее.
Следующим этапом работ в этой области был синтез
пенициллинов ряда 5- и 4,5-замещенных фурилакриловых
кислот с аналогичным значением радикалов в фурановом
кольце.
R'-
R -
К
'ХУ'
/Ч
-СН = С'Ь-СО—NH- СН-СН С(СН3)2
; I I
О=С —N — СН-СООХ
Исследование пенициллинов этой группы показало, что
переход от фурилпёнициллинов к соответствующим 2-винил-
пенициллинам положительно влияет на антибактериальную
активность. Спектр действия производных фурил-2-акрило-
вых кислот не отличается от спектра бензилпенициллина. По
уровню антибактериальной активности вещества сильно от-
личаются друг от друга. Все соединения, содержащие бен-
зильный или замещенные бензильные остатки в фурановом
кольце, . активны; их минимальная бактериостатическая
концентрация в, отношении грамположительных микробов в
4—16 раз выше минимальной бактериостатической концен-
трации бензилпенициллина. У производных же, не содержа-
щих бензильного, замещенных бензильных остатков, этот
показатель выше минимальной бактериостатической концен-
трации бензилпенициллина в 260—20000 раз. Наибольшей
активностью по отношению к чувствительным к бензилпени-
циллину грамположительным коккам обладает 5-бензилфу-
рил-2-этенилпенициллин.'
Некоторые производные фурана несколько более актив-
ны по сравнению с бензилпенициллином в отношении устой-
чивых пенициллиназопродуцирующих стафилококков.
Сравнительные данные по степени устойчивости актив-
ных фурил- и фурилэтенилпенициллинов по отношению к
пенициллиназе приведены на рис. 14.
Все производные фуран-2-карбоновых кислот гидроли-
зуются одинаково или несколько быстрее бензилпеницилли-
на. Только 4,5-диметилфурил-2-пенициллин гидролизуется
сравнительно медленнее. Активные фурилакриловые произ-
водные более устойчивы, чем бензилпенициллин. Из них наи-
более устойчив 4-бензил-5-метилфурил-2-этенилпенициллин.
210
Рис. 14. Гидролиз фурил-2 и фурил-2-этенилпенициллинов (I. IV, II, VI—
IX, XXI—XXIII, XXV) пол влиянием 1 ед. стафилококковой пенициллиназы
в течение 1 часа. Вертикальные линии обозначают доверительные границы.
Для активных пенициллинов ряда фурилакриловых
кислот определялась также кислотостойкость. Период их по-
лураспада больше периода полураспада бензилпенициллина.
Наибольшей кислотостойкостью обладает 4-бензил-5-метил-
фурил-2этенилпепициллин, период полураспада которого
равен 60 мин., что в 30 раз более кислотостойкости бензил-
пенициллина.
Фурил- и фурилэтенилпенициллины, содержащие фе-
нильный остаток, по сравнению с другими препаратами
этих групп и натриевой солью бензилпенициллина более
токсичны.
Ввиду того, что пенициллины ряда фурил-2-акриловых
кислот в отношении действия пенициллиназы оказались
устойчивее по сравнению с соответствующими производными
фуран-2-карбоновых кислот, возникла необходимость выяс-
нения причины их устойчивости. Устойчивость могла быть
результатом увеличения расстояния между фурановым
кольцом и амидной группой, либо обуславливалась наличием
двойной связи. В силу этого был предпринят синтез новой
211
группы полусинтетических пенициллинов: 5-, 4,5-замещенньгх
В-(фурил-2)-пропионовых кислот [31].
R-(----1 А
R'-’l l’CH2 -CHZ-CO-NH—СН- СН С-(СН3)2
х°х I I !
O--C--N - СН-СООН
Для этой группы пенициллинов определены антибакте-
риальное действие пенициллинов, степень их гидролиза пе-
нициллиназой Вас. licheniformis 749/С, кислотостойкость и
острая токсичность.
Антимикробные свойства пенициллинов изучены в отно-
шении некоторых грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Наиболее чувствительным» к действию
испытанных пенициллинов оказались группа кокковых ин-
фекций и сенная палочка. Менее чувствительны палочки ки-
шечнотифозной группы: вульгарный протей и палочка сине-
зеленого гноя. Более выраженной антимикробной актив-
ностью обладает р - (5-п-толилм'етилфурил-2)-этилпеницил-
лин: Мало отличаются друг от друга изученные пенициллины
и по устойчивости к пенициллиназе. Все соединения, гидро-
лизуются несколько медленнее бензилпенициллина и некис-
лотостойки.
Введение различных радикалов в фурановое кольцо пе-
нициллинов производных фурап-2-пропионовой кислоты бо-
лее всего влияет на токсичность соединений. Бензильный ос-
таток в фурановом кольце повышает токсичность.
При сопоставлении результатов по изучению произвол*
ных фурил-2-пропионовых кислот с производными фуран-2-
карбоновых и фур.ил-2-акриловых кислот установлено, что*
пенициллины ряда фурил-2-акриловых кислот по сравнению-
с пенициллинами ряда фуран-2-карбоновых кислот более
устойчивы к действию пенициллиназы. Производные же
фурил-2-пропионовых кислот занимают промежуточное поло-
жение. По-видимому, увеличение расстояния между фураном
и амидной группой приводит к некоторому повышению*
устойчивости соединений. Двойная же связь в углеродной
цепи еще более увеличивает устойчивость к действию-
пенициллиназы.
Из всех трех групп соединений пенициллины фурило-
акриловых кислот более кислотостойки. Все пенициллины,,
содержащие бензильйый остаток в положении 4! или 5 фу-
212
ранового кольца, более токсичны, чем остальные соединения
в каждой из приведенных групп.
Далее модификация соединений с фурановым кольцом
проводилась за счет гидрирования фуранового кольца. В
синтезированных пенициллинах ацильными остатками явля-
ются незамещенные, 5- и 4,5-замещенные тетрагидрофуран-
2-карбоновые кислоты [32] с ранее указанными заместите-
лями.
I---1 /Ч
R'4 J-CO~NH=CH-CH С-(СН3)а
i I I
R-C — N — СН-СООН
Изучение биологических свойств пенициллинов показа- •
ло, что их антибактериальный спектр сходен со спектром
бензилпенициллина. Соединения активны в отношении грам-
положительных и неактивны в отношении грамотрпцатель-
ных микроорганизмов.
Введение различных радикалов в тетрагидрофурановое
кольцо существенно не отражается на антибактериальной
активности незамещенного производного в отношении дейст-
вия на чувствительные к бензилпенициллину стафилококки.
Однако в отношении устойчивых к бензилпенициллину
штаммов стафилококков, выделенных в клинике, замещен-
ные производные несколько активнее незамещенного.
Устойчивость замещенных производных к действию пе-
нициллиназы Вас. licheniformis того же порядка, что у бен-
зилпенициллина. Незамещенный тетрагидрофурил-2-пени-
циллин гидролизуется быстрее остальных пенициллинов.
Все пенициллины этой группы расщепляются в кислой
среде намного медленнее бензилпенициллина. Период полу-
распада наиболее кислотостойкого метоксибензилтетрагидро-
фурил-2-пен.ициллина равен 90,0 мин.
Таким образом, при сравнении свойств производных
тетрагидрофуран-2-карбоновых’ кислот со свойствами анало-
гичных производных фуран-2-карбоновых кислот можно
сказать, что первая группа соединений обладает более
высокой активностью в отношении чувствительных к бензил-
пенициллину микроорганизмов и выраженной кислотостой-
костью, чем вторая.
Следующая группа соединений, содержащая фурановое
кольцо, представляет собой производные двузамещенных
213
уксусных кислот, в которых один из заместителей является
незамещенным или замещенным фураном [33], хорошо
зарекомендовавшим себя в полусинтетических пеницилли-
нах. В качестве же второго заместителя выбран 1-нафтиль-
ный остаток, так как некоторые производные нафталина,,
как, например, нафциллин [натриевая соль 6-(2-алкокси-,1-
нафтимидо)пенициллиновой кислоты], оказался более ак-
тивным и устойчивым, чем/метициллин [34].
Изучение действия пенициллинов общей формулы вы-
С(СН3)2
СН-СООН
(CH3O)2C6H3CH2-Q-CHa, сНз-Хо/~СНз-
С6Н5СН2-(---.
сн, О-сн,
явило их активность только в отношении грамположитель-
ных микроорганизмов. Активность резко возрастает при
введении заместителя в a-положение и зависит от его строе-
ния. Наиболее активны соединения, содержащие фурфуриль-
ный остаток. Введение метильных групп в 5 и 4,5 положе-
ния фуранового кольца снижает активность, бензильный
остаток в 5-ом положении лишь незначительно увеличивает
ее. Резкое увеличение активности наблюдается при введении
бензильного остатка в 4-ое положение фуранового кольца в
случае наличия в 5-ом положении метильной группы. Введе-
ние же метоксигрупп в бензольное кольцо снижает актив-
ность прямо пропорционально их числу.
Антибактериальное действие пенициллинов определя-
лось также в отношении устойчивых к бензилпенициллину
штаммов стафилококков.'Установлено, что препараты, актив-
214
ные в отношении чувствительных к бензилпенициллину
штаммов, в 15—60 раз активнее бензилпенициллина в отно-
шении резистентных штаммов стафилококков. Препараты
этой группы в 2—15 раз токсичнее бензилпенициллина, при
этом их токсичность прямо пропорциональна активности.
Гидролиз активных препаратов стафилококковой пени-
циллиназой показал их стойкость по сравнению с бензилпе-
нициллином. Как видно из рис. 15, устойчивость возрастает
по мере утяжеления радикала, вводимого в 5-ое положение
фуранового кольца. Наличие одновременно двух заместите-
лей в 4-ом и 5-ом положениях еще более усиливает этот
эффект.
Рис. 15. Скорость ни к;ниацин пре-
паратов: 1 —бензилпен щнллпш 2— пре-
парат №4; 3 • -препарат № 5; 4 — препарат
№ 6; 5-препарат №7; б—препарат №10.
Препараты этой группы более кислотостойки, чем бен-
зилпенициллин. При этом наиболее устойчивые к действию
пенициллиназы оказались и более кислотостойкими.
Для сравнительной оценки влияния симметричных и
несимметричных остатков на антибактериальные свойства
215
соединений были синтезированы пенициллины следующего
строения:
\ /Sx
-СН2 / -СН—СО—NH—СН—СН С(СН3)2
7 ill
3 О С -- N - СН СООН
/Ч
СН2 V- СН -СО—NH—СН—СН С(СН3)2
I I I
О = С — N — СН-СООН
Исследование их свойств показало, что препараты со
смешанными радикалами несколько активнее симметрич-
ных, в частности, в отношении устойчивых штаммов
Staph, aureus.
С целью выявления ряда вопросов по установлению
влияния на антимикробную активность отдаленности фе-
нильного радикала от карбамидной группы и включения в
фенильное ядро алкоксигрупп синтезированы метоксифенил-,
метокси бензил-, м-метокси-п-алкоксифенил- и м-мётокси-п-
алкоксибензилпенициллины [35].
/SX
- СО—NH -СН—СН С(СН3),
I I I
О- С — N — СН-СООН
CH,0VA /S'
/ О -СН3 CONH-CH-CH С(СН3)2
= О-С - N - СН -СООН
с 3°ч s
ИО-<^ ^-СО—NH-CH-CH СГСН3)3
~ О-С - N—СН-СООН
СН3О
RO-<^ СН2—СО—NH —СН—СН ЧС(СН3)2
О—С - N — СН-СООН
Антибактериальный спектр этих соединений не отлича-
ется от спектра бензилпенициллина—они активны в отноше-
216
нии грамположительных и неактивны в отношении грамот-
рицательных микроорганизмов.
В первой группе соединений введение метоксигруппы в
орто- и в пара- положение бензольного кольца снижает
-активность, которая несколько увеличивается в случае
мета-положения.
Все три изомера бензилпенициллинов имеют примерно
одинаковую активность. При этом орто- и мета-изомеры
несколько активнее пара-изомера.
Введение алкоксигруппы в пара-положение к метоксиль-
ной приводит к снижению антибактериальной активности,
причем у фенилпенициллинов таковая понижается с увеличе-
нием алкоксирадикала от метила до пропила, которая далее
повышается. В случае же бензилпенициллинов наблюдается
обратная картина.
Были получены также производные 2-ал кил-3-(3-меток-
си'4-алкоксифенил) пропионовых кислот [36].
R\
/sx
-СН2— СН- СО -NH—СН— СН С(СН3).,
! I ' . I
R" О -С - N — СН-СООН
где R'=H, QCH3; R"-C! 13^С4Н9 и С3Н5.
Пенициллины этой группы малотоксичны, переносимость
их одинаковая. Наряду с активными соединениями имеются
вещества, полностью лишенные ее.
Антибактериальная активность в отношении грамполо-
жительных бактерий снижается при введении в мета-поло-
жение бензольного кольца второй метоксильной группы.
Интересно отметить, что среди однозамещенных производ-
ных в бензольном кольце в отношении грамполбжительных
бактерий наиболее активен препарат, содержащий в я-поло-
жении этильный радикал. Среди двузамещенных—производ-
ное, имеющее в а-положении указанный остаток, наименее
активно. Пенициллины не активны в отношении грамотрица-
тельных бактерий. Несмотря на невысокую активность в от-
ношении грамположительных бактерий некоторые пеницил-
лины эффективны в отношении высокоустойчивых к бензил-
пенициллину стафилококков, а также проявляют устойчи-
вость к действию пенициллиназы.
Описанные в литературе полусинтетические пеницилли-
217
ны в основном являются производными монокарбоновых
кислот. Лишь в некоторых работах встречаются производные
дикарбоновых кислот, у которых одна или обе карбоксиль-
ные группы связаны амидной связью с молекулами 6-АПК.
Некоторые из этих соединений действуют на чувствительные
формы стафилококков и отличаются стабильностью в кислой
среде [37, 38].
Исходя из этого была получена группа моно- и дипени-
циллинов производных двухосновных карбоновых кис-
лот [39].
/Ч
R—ОС—(СН2),—СН—СО- NH-CH-CII С(СНЭ)2
I Ill
ГГ О^С — N — СН-СООН
R--OH, ОСН3, ОС2Н5, остаток 6—АПК.
R' = H, С6Н5СН2, С6Н5СН СвН5СН-
I I
СН3 С2Н5
п 0,1,2,3
Изучение антибактериальной активности показало, что
испытанные пенициллины" не активны в отношении грамотри-
цательных бактерий.' Они проявляют бактериостатическое
действие против грамположительных микроорганизмов. При
этом грамположительные кокки более чувствительны к ука-
занным пенициллинам^ чем грамположительные палочки. Пе-
нициллины замещенных кислот в основном более активны.
Это проявляется особенно в случае янтарной кислоты.
Изучение инактивации этих пенициллинов стафилокок-
ковой пенициллиназой показало, что наиболее устойчивы
производные адипиновой кислоты, инактивирующиеся в 2—
5 раз медленнее бензилпенициллина.
Кислотостойкость большинства пенициллинов этой груп-
пы аналогична кислотостойкости бензилпенициллина.
На основании полученных данных представляло интерес
изучение 6-аминопенициллановых производных п-алкоксиза-
мещенных фенил- и бензилянтарных кислот общего
строения [40].
218
__ CO-R'
RO-<f Ч— CH
\=/ ;
CH3~CO-R.
_ CO- Rj
RO-CH2-CH
~f CHs-CO-Rj
где R=CH3--C4H9
Rt=ONa, OCH3, ост. 6-АПК
R? = bo всех случаях ост. б-АПК
Были изучены острая токсичность, антимикробная ак~
тивность, степень гидролиза под действием пенициллиназы и:
кислотоустойчивое™ полученных соединений.
Все испытанные пенициллины малотоксичны. Как п-ал-
коксифенил-, так и п-алкоксибензилдипенициллины янтарной
кислоты обладают активностью одного порядка, которая
значительно выше незамещенного производного янтарной
кислоты [39].
При сравнении с аралкилзамещенными дипенициллина-
ми янтарной кислоты установлено, что степень активности
зависит от заместителя.
В отношении пенициллиназообразующих устойчивых^
стафилококков бактериостатическое действие невелико и для
большинства соединений превышает активность бензилпени-
циллина до 8 раз. Устойчивость, к действию фермента пени-
циллиназы небольшая. Гидролиз протекает несколько мед-
леннее по сравнению с бензилпенициллином. Скорость гид-
ролиза аралкилзамещенных дипенициллинов янтарной кис-
лоты того же порядка [39].
По кислотоустойчивости эти пенициллины мало отли-
чаются между собой. Наиболее кислотоустойчивым является
изопрбпоксифенил производное янтарной кислоты. Пеницил-
лины этой группы более стабильны в кислой среде, чем
аралкилзамещенные производные янтарной кислоты.
Группа монопенициллинов—производных замещенных
янтарных кислот [41] слабо действует на рост как грампо-
ложительных, так и грамотрицательных микроорганизмов.
Пара-алкоксифенил- и бензил монопенициллины активнее
незамещенного монопенициллина янтарной кислоты [40].
По антибактериальному действию большинство изучен-
ных пенициллинов, в зависимости от строения алкильного
радикала алкоксигруппы, в 8—32 раза активнее бензилпени-
циллина в отношении пенициллиназа образующих стафило-
кокков. Гидролиз протекает медленнее бензилпенициллина.
219*
Кроме того, эта группа более устойчива к действию фермен-
та, чем бис-пенициллнны янтарной кислоты с аналогичными
заместителями [40]. Пенициллины не кислотостойки и мало
токсичны.
Были получены также эфиропенициллины приведенных
выше замещенных янтарных кислот [42]. При этом образу-
ется смесь я- и р-изомеров. Изучение антимикробной активнос-
ти алкоксифенил- и бензилэфиропенициллинов янтарной кис-
лоты выявило их активность в отношении грамположитель-
ных микроорганизмов. Они действуют сильнее незамещенно-
го эфиропенициллина [39].
По отношению к грамотрицательным микроорганизмам
они характеризуются слабым действием. Большинство сое-
динений этой группы подавляет рост пенициллиназоустойчи-
вых стафилококков в концентрациях 4—16 раз меньших, чем
бензилпенициллин. Изучение инактивации показало, что не-
которые из них устойчивее бензилпенициллина. Стойкость их
к кислой среде одного порядка, но несколько выше бензил-
пенициллина.
Следует указать, что среди пара-алкоксифенил- и бен-
зилпенициллинов янтарной кислоты выраженным антибакте-
риальным действием обладают эфиропроизводные. Анало-
гичная картина наблюдалась и в случае пенициллинов арал-
килзамещенных производных янтарной кислоты.
Полученные пенициллины всех групп подвергались
физико-химическому обследованию. Особое внимание было
уделено определению чистоты (содержания), т. к. последний
фактор очень важен для лекарственных препаратов. Для
определения чистоты, кроме тонкослойной хроматографии,
были использованы и разработаны аналитические методы.
Среди различных методов химического анализа пени-
циллинов в настоящее время применяется йодометрическое
титрование [43]. Определение основано на реакции окисле-
ния йодом продуктов щелочного гидролиза пенициллина.
Всестороннее исследование условий проведения йодометри-
ческого определения бензилпенициллина приведено в лите-
ратуре [44]. Было установлено, что на ход реакции оказы-
вают влияние продолжительность гидролиза, pH анализируе-
мого раствора, температура и другие факторы. Этот метод
стандартизирован Государственной фармакопеей СССР [45].
Кулонометрическое титрование имеет ряд известных
преимуществ, которые" способствуют успешному внедрению
229
его в практику аналитических работ и, в частности, в фарма-
копейный анализ. Известно несколько работ, в которых ис-
пользовано кулонометрическое титрование для определения
калиевой соли бензилпенициллина [46], феноксиметилпени-
циллипа [47] и окситетрациклина [48] электрогенерирован-
ными галогенами.
Химическая' сущность метода кулонометрического тит-
рования пенициллинов, так же, как йодометрического опре-
деления активности, заключается в измерении количества
молекул пенициллина, у которых при щелочном гидролизе
произошло расщепление fJ-лактамного кольца, вследствие
чего появилась возможность проведения реакции окисления..
Окислителем при йодометрическом определении служил
раствор йода. В качестве окислителя при кулонометрическом
определении был выбран бром, окислительная способность
которого сильнее выражена, чем у йода, следствием чего яв-
ляется ускорение реакции. Следует отметить, что в условиях,
кулонометрического титрования электрогенерируемый бром
реагирует в атомарном состоянии, что, очевидно, еще в боль-
шей степени ускоряет анализ.
Для исследования [49] были взяты стандартные образ-
цы известных пенициллинов, а также несколько новых полу-
синтетических пенициллинов—производных алкоксифенил-
циклогексанкарбоновых кислот.
Количественные определения пенициллинов проводились
на одинаковых пробах с соблюдением идентичных условий
разведения и щелочного гидролиза. Кулонометрическое ти-
трование осуществлялось на кулонометрической установке
КУ-2—68, разработанной и сконструированной в ИТОХ.
Результаты определений пенициллинов приводились в
сравнении с принятым в настоящее время йодометрическим
титрованием [46] и антибактериальным действием. При
сравнении применяемых методов выявлен ряд преимуществ,
которыми обладает разработанный метод кулонометрическо-
го титрования пенициллинов электрогенерированным бро-
мом с биампериметрической индикацией конечной точки
титрования. Метод кулонометрического титрования является
абсолютным, так как основан на непосредственном измере-
нии количества химически прореагировавшего вещества, от-
личается высокой чувствительностью и дает возможность
определять микрограммовые концентрации пенициллина в
221
1 мл раствора. Метод обладает высокой воспроизводимостью,
весь процесс анализа автоматизирован, для анализа тре-
буется весьма малое количество определяемых препара-
тов. Анализ длится 1—3 мин., автоматическая запись кривой
титрования на диаграммной ленте исключает субъективные
ошибки аналитика.
Продолжением этой работы является определение со-
держания азота в лекарственных веществах с аминогруппой
методом кулонометрического титрования [50].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В этой части приведены данные для вновь полученных
соединений в описания их синтеза.
Диэтиловый эфир а-метилбензилкарбэтоксибутилмало-
новой кислоты [39].
Получен из диэтилового эфира я-метилбензилмалоновой
кислоты [51] взаимодействием -[-хлормасляной кислоты с
литийгидридом, а затем этиловым эфиром. Выход 70%.
Т. кип. 178—179/2 мм, и*'1,4911.
Аналогично получен диэтиловый эфир я-этилбепзилкарб-
этоксибутилмалоновой кислоты с'выходом 76%. Т. кип. 186—
187/2 мм, п*’1,4859.
а-Метилбензиладипиновая кислота [39]. При гидролизе
диэтилового эфира я-метплбензилкарбэтоксибутилмалоно-
вой кислоты 10%-пым водно-спиртовым раствором едкого
натра получена а-метилбензилкарбэтоксибутилмалоновая
кислота с т. пл. 118—119°, которая была подвергнута декар-
боксилированию нагреванием при 180—190° в течение 2 ча-
сов. Полученная т-метилбензиладипиновая кислота перекри-
сталлизована из смеси бензол-петролейный эфир. Выход
80%, т. пл. 64—65°.
Аналогично получена я-этилбензиладипиновая кислота
с выходом 86%, т. пл. 141°. Т. пл. а-этилбензилкарбоксибу-
тилмалоновой кислоты—163°.
Ангидрид я-метилбензиладипиновой кислоты [39].
Получен с выходом 72% действием уксусного ангидри-
да, взятого из расчета 2 молей ангидрида на моль кислоты.
Т. кип. ангидрида я.-метилбензиладипиновой кислоты 192—
195°/ Т. пл. аналогично полученного ангидрида а-этил-
бензиладипиновой, кислоты — 47—49°.
222
Метиловый эфир яметилбензиладипиновой кислоты [39].
Получен взаимодействием ангидрида я -метилбензнлади-
пиновой кислоты с метиловым спиртом с использованием
небольшого количества концентрированной серной кислоты
с выходом 38%, т. кип.—152°/2 мм и'2о' 1,4980.
Метиловый эфир я-этилбензиладипиновой кислоты полу-
чен аналогично с выходом 35%. Т. кип. 15872 мм, п2п' 1,5008.
5-и 4,5-Замещенные р-(фурил-2)-пропионовые кислоты [31].
К 0,1 моля соответствующей 5- или 4,5-замещенной фу-
рилакриловой кислоты прибавляют 40 мл 10% раствора
едкого натра и 100 мл воды, перемешивают до полного раст-
ворения фурилакриловой кислоты. Затем небольшими пор-
циями вносят 500 г (0,652 моля) 2% амальгамы натрия. По
окончании прибавления всего количества амальгамы смесь
перемешивают еще 1 ч. Щелочной раствор отделяют от рту-
ти, фильтруют и при охлаждении осаждают разбавленной’
соляной кислотой 5- или 4,5-замещенную (фурил-2)-пропи-
оновую кислоту. Выделившуюся кислоту экстрагируют эфи-
ром, эфирный экстракт промывают водой, сушат безводным
сернокислым натрием. После отгонки растворителя остаток
перегоняют в вакууме.
Метиловые эфиры 5- и 4,5-замещенных тетрагидрофуран-
2-карбоновых кислот [32].
В качающийся автоклав емкостью 500 мл помещают ОД
моля соответствующего метилового эфира 6- или 4,5-заме-
щенной фуран-2-карбоновой кислоты, 150 мл безводного ме-
тилового спирта и 12 г катализатора Ni/CrsOj. После удале-
ния воздуха автоклав заполняют водородом до давления
100 атмосфер, включают качание и поднимают температуру
до 170—180° (в случае заместителей 5-бензил, 5-п-толилме-
тил, 5-п-метоксибензил и 5-метил-4-бензил)— и до 150—160°
(заместители: 5-метил и 4,5-диметил). При этой температу-
ре давление повышается до 140—160 атмосфер путем пода-
чи новых порций водорода. По окончании поглощения водо-
рода, на что требуется 15—16 часов, дают автоклаву охла-
диться до комнатной температуры и осторожно спускают
давление, сливают гидролизат, отфильтровывают от катали-
затора и промывают 200 мл метилового спирта, а остаток
перегоняют в вакууме.
5-и 4,5-Замещенные тетрагидрофуран-2-карбоновые кис-
лоты [32].
223-
0,1 моля соответствующего замещенного метилового
эфира тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и 50 мл
10%-ного раствора едкого натра при перемешивании нагре-
вают на кипящей водяной бане в течение 6—8 часов. За это
время маслянистый слой полностью исчезает. После охлаж-
дения реакционную смесь промывают 100 мл эфира, отделя-
ют водный слой, добавляют к нему 60 мл воды и подкисля-
ют разбавленной (1:1) соляной кислотой до кислой реакции
на конго. 5-и 4,5-замещенные тетрагидрофуран-2-карбоновые
кислоты выделяются в виде масла, которое экстрагируют
эфиром. Эфирные экстракты высушивают над безводным
сернокислым натрием. Отгоняют растворитель и остаток пе-
регоняют в вакууме.
ЛИТЕРАТУРА .
. 1. Н. Т. Clarke et al., The Chemistry of Penicillin, Princeton University
Press, Princeton, 1949.
2. U. Du-Vlgneud et al., Science, 104, 431 (1946).
3. I’- Du-Vlgneud et al., //. 7. Clarke, et al., The Chemistry of Penicillin,
Princeton University Press, Princeton, 1949.
4. О Sus, Ann. 571, kOI
5. 77. Ohle, Chem. Technik, 4, 50 (1952).
6. К Sakaguchi, S. Murao, J. Agr. Chem. Soc. Japan, 23, 411 (1950).
7. A. Kato, Antibiotics, Ser. A. 6, 130 (1953).
8. F. R. Batchelor et al., Nature, 183, 4656 (1959).
9. U7. MM. Kirby, Science, 99, 452 (1944).
10. E. M. E. Morigl, IU. B. Wheatly, H. Albright, Antibiotic Ann.. 127,
1959 (1959); E. T. Knudsen, G. N. Rolinson, Lancet, 11, 1105 (1959);
A. N. Englths, T. J. Mebrlde, Antimicrobial Agents Chemotherapy,
Ann Arbor, 1962, 636.
11. C. Hansch, A. R. Steward, J. Med. Chem.. 7, 691 (1964); A. Goure-
uitch, D. E. Hunt, J, R. Lunttinger, С. C. Garmaak, J. Lein, Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med , 107, 455 (1961); Z G. Perron, U'z. F. Minor,
L. G. Crasr, L. C, Cheney, J. Org. Chem., 26, 3365 (1961); Brit,
pat., 955504, Apr. 1964 [C. A„ 61, 1868 (1964)].
12. Brit, pat., 999791/28 July 1965 |C A.. 63, 16356 (1965)].
13. H. Wandertieghe, P. Van Dijak, M. C. Cleasen, P. Densomer, Anti-
microbial Agents Chemotherapy, 1961; American Society for Micro-
biology, Ann Arbor, 1962, 581.
224
14. E. G. Brain, F. P. Doyle, K. Hardy, A A. Long, M. D: Mehta, D,
Miller, J. H. C. Nayler, Л1. I. Soulal, £. R. Stove, G. R. Thomase,
J. Chem. Soc., 1962, 1445.
15. F. P. Doyle, J. H. C. Nayler, /(. Hardy, M. I. Soulal, E. R. Stove,
H. R. J. Waddington, J. Chem. Soc., 1962, 1453.
16. F. P. Doyle. J. H. C. Nayler, H. R. J. Waddington, J. H. Hansen, G<
R. Thomase, J. Chem. Soc., 1963, 497.
17. J. G. Perron, W. F. Minor, L. B. Grast. A Goarevitch, J. Lein, L. C.
Cheney, J. Med. Pharm. Chem., 5, 1016 (1962); U. S. 3, 035, 046,
May 1962 |C. A. 57, 6036 (1962)].
18. £. G. Brain, F. P. Doyle, M. D. Mehta, D. Miller, J. H. C,
Nayler, E. R. Stove, J. Chem. Soc., 1963, 491; Brit. Pat. 1, 030,
759, May 1966 [C. A., 65, 5463 (1966)]; S. J. Childress, U. S. 3,
202, 653, Aug. 1965 [C. A.. 63, 18094 (1965)); S. B. Rosenman, G. Hk
Waren, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 369, 1962.
19. S. Sidell, R. S. Burdick, J. Bride, R. J. Bulger, W. M. M. RirbyK
Arch. Internal. Med., 112, 21 (1963).
20. (I. S. 3, 035, 046, May 1962 [C. A., 57, 6036 (1962)].
21. J. C. Hansen, J. H. C. Naylor, Taylor, P. H. Gore, J. Chem. Soc,
1965, 5984..
22. H. C. Richards, J. R. Hansley, D. F. Spooner, Nature, 199, 354.,
(1963).
23 F. P. Doyle, J. H. C. Nayler, А. A. W. Long, E. R. Stove, Nature,
192, 1183 (1961); M. А. Панина, И- T. Струков, А. Е. Тебякина^
И. С. Буяновская, А. Н. Шнер^он, С. М Чайковская, Е. Н.
Дружинина, Н. С. Брагинская, Т. Г. Венкина, Антибиотики, 8,.
989 (1963).
24. J. Н. Nayler, A. A. IF. Long, D. М: Brown, Р. Acred, G. N. Rolin-
son, F. R. Batchelor, S. Shirley, R. Sutherland, Nature, 195, 1264
(1962).
25. G. G. F. Newton, E. P. Abraham, Blochem. J. 58, 103 (1954); A F.
Bennett, C. F. Gravenkenper, J. L. Bradle, W. M. Af. Kirby, Anti-
microbial Agents and Chemotherapy 1964, Ann Arbor, 1965, 257.
26. E. P. Abraham, G. G. F. Nevton, Biochem. J., 79, 377 (1C61).
27. F. P. Doyle, J. H. C. Nayler, H. Smith, E. R. Stowe, Nature, 191,.
1091 (1961); F. P. Doyle, G. R. Fosker, J. H. C. Nayler, H. Smith,
J. Chem. Soc., 1962, 1440; A. E. Тебякина, M. С. Рабинович, Ю,
Б. Жданович, И. T. Струков, А. Н. Кондратьева, А. Н. Шперсон,,
Н. С. Брагинская, Е. И. Дружинина, Антибиотики, 9, 387 (1964).
28. G. N. Rolinson, S. Stevens, Brit: Med. J., 2, 191 (1961).
29. E. Guddal, P. Moerch, L. Tybring, Tetrahedron Letters, 1962, 381.
15-304
225
30. Л. Л. Мнджоян, М. Г. Пинкер, Э. С. Мкртчян, Ю. 3. Тер-Захарян.
III. Г. Оганян, Хим. фирм, ж", 5, 15 0970).
31. А. Л. Мнджоян, М, Г. Цинкер, С. 3. Бильбулян, JO. 3. Тер-Захарян,
3. В. Казарян, Ш. Л. Мнджоян, Хим. фарм. ж., 9, 3 (1974).
32. Ш. Л. Мнджоян, М. Г. Пинкер, Л. О. Тевосян, Ю. 3. Тер-Захарян,
Э В. Казарян, .4. Л. Мнджоян, Хим. фарм. ж., 8, 43 (1976).
'33. А. Л. Мнджоян, В. Е. Бадалян; Ю. 3. Тер-Захарян, И. Г. Оганесян,
Арм. хим. ж.. 22, 720 (1969).
34 Е. Foltz, В Graves, A. Rosenblatt, Antimicrobial Agents and Chemo-
therapy, Ann Arbor, 1962, £68.
35. А. Л. Мнджоян, M. Г. Пинкер, Э. С. Мкртчян, Ю. 3. Гер-Захарян,
Ш. Г. Оганян, Хим. фарм. ж, 3, 5 (1970).
36. Л. Л. Мнджоян, Сб. «История техники и природоведения в Армении»,
т. 5, АН Арм. ССР., Ереван. 1973, 108; Л. С. Аджибекян, Ю. 3.
Тер-Захарян, Г. М. Пароникян, Э. Л. Маркарян, Арм. хим, ж., 27,
434 (1974).
37. Англ, патент, 885. 424, 1961 [С. А. 57. 3449 (1962)].
38. Франц, патент, 1, 344, 029, 1963 [(С. А. 60, 8037 (1964)].
.39. А. Л. Мнджоян. М. Г. Цинкер, 3. С. Мкртчян, Ю. 3. Тер-Захарян,
Ш. Г. Оганян, Ш. Л. Мнджоян, Арм. хим. ж., 25, 805 (1972).
40. Л. Л. Мнджоян, М. Т. Григорян, С О. Варданян, В. Назарян, Ю. 3.
Тер-Захарян, Ш. Г. Оганян, Л. П. Журавлева, Ш. Л. Мнджоян,
Хим. фарм. ж., 1, 49 (1976).
.41. А. Л. Мнджоян, Ш. Л. Мнджоян, И. 3. Манучарян, Ю. 3. Тер-Заха-
рян, Л. А. Шатверова, Р. В. Агабабян, Хим. фарм. ж.,6, 61 (1976).
-42. Ш. Л. Мнджоян, И. 3. Манучарян, С. 3. Бильбулян, Ю. 3. Тер-Заха-
рян, Р. В. Пароникян, 3. В. Казарян, А. Л. Мнджоян, Хим. фарм.
ж. Ж, 49 (1977).
43. У. Alicino, Indust. Eng. Client. Analyt. Ed., 18, 619 (1946).
44. Государственная фармакопея СССР, 10, M., 1969.
45. Y. Kerenyi, Pharm 2entralh., 12, 100 (1961).
46 /(. Kalinowski, F. Czerohkowski, Acta Po1. Pharm. 1967, 24.
47. Они же, там же, 1968, 25.
48. К. Kalinowski, A. Pidrowska, Acta Pol. Pharm. 20, 179 (1963).
49. Л. Л. Мнджоян, P. А. Кропивницкая, Ю. 3. Тер-Захарян, А. А. Сар-
кисян, К, С. Лусарарян, Хим. фарм. ж„ 3, 5 (1972).
50. А. Л. Мнджоян, Р. А. Кропивницкая, А. Л. Саркисян, Арм. хим. ж.,
25, 991 (1972).
51. О. Л. Мнджоян, 3. Р. Багдасарян, Изв. АН Арм. ССР, ХН, 15, 371
(1962); О. Л. Мнджоян, С. Л. Аветисян и др.. Арм. хим. ж., 19,
728 (1966).
226
ОГЛАВЛЕНИЕ
От редакций- . . . . > » . . 8
Основные направления научных исследований А. Л. Мнджоянй . 6
Глава I. Пара-алкоксибепзойные кислоты и их производные как
холнйолитические Вещества . . . > k .11
Глава 11. Производные дпкарбОновЫх кислот . . . . 64
Глава П1. Замещенные уксусные Нпсйоты й синтезе хоЛинолйтй-
ческих соединений id)
Глава IV. Производные фурана 13d
Глава V. Исследования в области ймйнов И их производных . 164
Глава VI. ПенйцилЛиН и некоторые его, полусинтетйческие ана-
логи . . i > i . , > > . 191