Майкл Б. Морган, Брюс Р. Смоллер, Стивен К. СомачАТЛАС СМЕРТЕЛЬНЫХ
КОЖНЫХ БОЛЕЗНЕЙ157 цветных иллюстрацийПеревод с английского под редакцией
проф. А.В. Молочкова \‘	“ сл
Deadly Dermatologie
DiseasesClinicopathologic Atlas and TextMichael B. Morgan, MDBay Area Dermatopathology, Dermpath Diagnostics, Tampa, Florida
Professor, Department of Pathology, University of South Florida College
of Medicine, Tampa, FloridaBruce R. Smoiler, MDDepartment of Pathology, College of Medicine, Little Rock, Ariunsas
Stephen C. Somach, MDDepartments of Dermatology and Pathology, MetroHealth Medical Cen¬
ter, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioForeword by Mark Allen Everett, MD
Майкл Ь. Морган, Брюс Р. Смоллер, Стивен К. СомачАТЛАС СМЕРТЕЛЬНЫХ
КОЖНЫХ БОЛЕЗНЕЙПеревод с английского под редакцией
проф. А.В. МолочковаМоскваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»2010
УДК 616.5-036.8-07-08
ББК 55.83
М79Морган, Майкл Б.М79 Атлас смертельных кожных болезней / Майкл Б. Морган, Брюс Р. Смоллер,
Стивен К. Сомач ; пер. с англ. под ред. А. В. Молочкова. — М. : ГЭОТАР-Медиа,
2010.-304 с.15ВЫ 978-5-9704-1360-9Атлас содержит 157 цветных иллюстраций. Оп состой !' из пяти частей, в которых рассма-
триваЕотся дерматологические проявления злокачественных иовообразовапий, тнжёлых ин¬
фекционных болезней (в 1'0м числе сибирской язвы и оспы), эндокринных нарушений (напри¬
мер, микседемы или кальцифилаксии), аутоиммунных состояний и врождённых нарушений
метаболизма (склеродермия, гемохроматоз). В каждой главе имеются сведения об эпидемио¬
логии, этиологии, о патогенезе, клинических особенностях, гистопатологических признаках,
методах диагностики и лечения и прогнозе рассматриваемых заболеваний. В конце каждой
главы представлен список литературы, посвященной рассматриваемой патологии.Написанный в сжатой форме и имеющий практическую направленность, «Атлас смср-
гсльных кожных болезней» позволит практикующим врачам быстро выявлять и правильно
лечить дерматологические заболевания, потенциально опасные для жизни больного.УДК 616.5-0.36,8-07-08
ББК 55.83Издание представляет собой перевод с английского
оригинального издания «Deadly Dermatologie Diseases»
by Michael B. Morgan, Bruce R. Sinoller, Stephen C. Somach
Copyright © 2007 Springer Science+Business Media, LLC. All Rights Reserved© ООО Издательская группа сГЭОТАР-Медиа»,
перевод на русский язык, 2009
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»,
ISBN 978-5-9704-1360-9	оформление, 2009
СодержаниеПредисловие к изданию на русском языке	8Предисловие	10Введение	11Список сокращений	13Часть I. Злокачественные новообразования кожи	151.	Ангиосаркома	17Список литературы	242.	В-клеточная лимфома кожи	25Лимфома из клеток маргинальных зон (иммуяоцитома)	26Фолликулярная лимфома (лимфома из фолликулярных клеток)	29Крупноклетогная лимфома нижних конегностей	32Внутрисосудистая лимфома			33Список литературы	343.	Синдром гранулематозной «вялой» кожи	36Список литературы	404.	Гистиоцитоз из клеток Лангерганса	42Список литературы	485.	Лейкоз кожи {leukemia cutis)	50Список литературы	536.	Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница)	55Список литературы	617.	Рак из клеток Меркеля	63Список литературы	708.	Метастатическая карцинома	73Список литературы	789.	Болезнь Педжета	80Список литературы	8510.	Подкожная панникулитоподобиая лимфома	86Список литературы	90Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие
к злокачественным новообразованиям, и паранеопластические
заболевания	9111.	Синдром Мюира-Toppe	93Список литературы	100
6 • Содержание	 			12.	Приобретённый ихтиоз, чёрный акантоз, ладонный гиперкератоз	101Список литературы	10713.	Амилоидоз (системный, узловатый и эпидермального
происхождения)	108Список литературы					11514.	Синдром Берта-Хогга-Дюбе	116Список литературы	12115.	Кауденовская болезнь	123Список литературы	12916.	Кольцевидные эритемы: эритема Гаммела и хроническая
мигрирующая .эритема	130Эритема Гаммела	131Хронигеская мигрирующая эритема	134Список литературы	13617.	Синдром Гарднера	13SСписок литературы	14418.	Многоочаговый ретикулогистиоцитоз	146Список литературы	15019.	Множественные лейомиомы кожи	151Список литературы	15520.	Летальные гистиоцитозы не из клеток Лангерганса: некробиотическая
ксантогранулёма и диссеминированная ксантома	156Некробиотигеская ксантогранулёма	157Диссеминированная ксантома	161Список литературы	16221.	Ферментативный панникулит	163Список литературы	16722.	Склеромикседема	169Список литературы			17423.	Некролитическая мигрирующая эритема	175Список литературы	180Часть III. Инфекционные заболевания	18324.	Сибирская язва	185Список литературы	19325.	Гангренозная эктима	194Список литературы	19826.	Пятнистая лихорадка Скалистых гор и другие риккетсиозы	200Список литературы	20527.	Натуральная (чёрная) оспа	206Список литературы	21128.	Синдром ошпаренной кожи, вызванный воздействием
стафилококковых токсинов, и синдром токсического шока	212Список литературы	21729.	Менингококкемия и молниеносная пурпура	219Менингококкемия.	220Молниеносная пурпура	224Список литературы	227
Содержание • 7Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные
заболевания	22930.	Смертельно опасные наследственные заболевания сосудов: синдром
Ослера-Вебера-Рандю, атаксия-телеангиэктазия, болезнь Фабри	231Список литературы	23831.	Эруптивная ксантома	240Список литературы	24532.	Синдром «трансплантат против хозяина»	246Список литературы	25033.	Паранеопластическая и вульгарная пузырчатка	251Список литературы	25634.	Рецидивирующий иолихондрит	258Список литературы	264Часть V. Заболевания сосудов	26735.	Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия)	269Список литературы			27836.	Болезнь Кавасаки	280Диагностигеские признаки болезни Кавасаки	283Список литературы	28737.	Узелковый полиартериит	289Список литературы	297Предметный указатель	299
Предисловие к изданию
на русском языкеУважаемый гитатель!В медицинской среде, да и у пациентов издавна сложилось мнение, что «от
кожных болезней не умирают». Представляемая Вам книга «Атлас смертельных
кожных болезней» опровергает такое мнение. Кожные болезни нередко проте¬
кают крайне тяжело, что требует от врача-дерматолога широкой медицинской
эрудиции и навыков действий в неотложных, угрожающих жизни ситуациях.Б этом издании, которое охватывает наиболее важный круг проблем, свя¬
занных с тяжёлыми кожными заболеваниями, в сжатой форме представлены
сведения об их клинической картине, о диагностике (в том числе морфологи¬
ческой) и лечении.Отличительной особенностью издания является богатейший иллюстратив¬
ный материал. Чрезвычайно значим и способ представления материала, посвя-
шіенного отдельным заболеваниям.Несмотря на дискутабельность вопроса, выделять ли в отдельную группу
«смертельные» кожные болезни, эта книга будет, несомненно, востребована и
начинающими дерматологами, и уже опытными специалистами.Д-р мед. наук, проф.А.В. Мологков
ПредисловиеПочти 10 лет назад два молодых врача в университете штата Оклахома обра¬
тились ко мне с просьбой помочь им специализироваться в области дерматопа¬
тологии. Это были Стивен К. Сомач, студент-отличник из Кливленда, который,
к тому же, был великолепным виолончелистом, и Майкл Б. Морган, недавно
закончивший своё образование и полный энтузиазма патолог из Флориды,
брызжуш;ий энергией, великолепный спортсмен, увлекающийся водными лы¬
жами, водитель красного «Порше». Д-ра Брюса Р. Смоллера, чья исключи¬
тельная универсальная эрудиция общеизвестна, я встретил ещё раньше, около
15 лет тому назад, во время посещения Стэнфорда в составе комиссии по атте¬
стации врачей-ординаторов. За прошедшие годы каждый из этих специалистов
внёс уникальный вклад в дерматологическую литературу, при этом прекрасно
зарекомендовав себя ещё и в качестве великолепного клинициста. Их работы
значительно расширили наши представления о патогенезе и клинических осо¬
бенностях течения таких дерматологических патологий, как пигментные ново¬
образования, лимфома кожи, сосудистые новообразования и опухоли мягких
тканей. Естественно, очень приятно видеть их новую работу - «Атлас смертель¬
ных кожных болезней», являющуюся очередным результатом их многолетнего
плодотворного сотрудничества.в этой книге обсуждаются многие кожные патологии: новообразования,
заболевания сосудов, инфекционные поражения, метаболические наруше¬
ния, - которые могут быть смертельно опасны для пациентов. Уделено также
внимание и кожным проявлениям злокачественных новообразований во вну¬
тренних органах больного. Излагаемый материал иллюстрируется множеством
гистологических микрофотографий и фотографий клинических случаев. Крат¬
кое введение к каждой главе существенно облегчает восприятие материала. Осо¬
бо хотелось бы отметить, что в книге приводятся самые современные данные о
генетических и биохимических сдвигах, характерных для представляемых за¬
болеваний, крайне полезные для читателя. Наконец, в каждой главе имеются
сведения об иммунохимических особенностях тканей при рассматриваемых в
ней болезнях, чрезвычайно полезные уже из чисто практических соображений.
Данная книга, несомненно, привлечёт заслуженное внимание практикующих
врачей-дерматологов и патологов.Марк Ален Эверетт, доктор медицины,
заслуженный профессор дерматологии и патологии
Посвящается моим родителям, Джеймсу и Гленде, которые первыми приви¬
ли мне стойкую любовь к книгам и уважение к их содержанию.М.Б.М.Я хотел бы посвятить эту работу моей любящей семье, которая во всём меня
поддерживает: Габи, Джейсону и Лазфе, Без них этой книги просто бы не было.Б.Р.СЖелание создать книгу, в которой были бы рассмотрены потенциально смер¬
тельно опасные заболевания кожи, появилось у меня во время практики по дер¬
матологии, которую я проходил в Медицинском центре «МетроХелс» (ранее -
Главный столичный госпиталь Кливленда, Cleveland Metropolitan General Hos¬
pital). Хотя этот медицинский центр и не является одним ш общеизвестных, он,
как никакой другой, даёт великолепную возможность подробно познакомиться
с практическими аспектами дерматологии. Отделение дерматологии этого цен¬
тра возглавляет д-р Брайан Дэвис (Bryan Davis), который вкладывает душу
и сердце в сотни будущих дерматологов, проходящих практику в его отделении.
Ещё один сотрудник отделения дерматологии, которого я хотел бы поблаго¬
дарить отдельно, - д-р Ричард Белчер (Richard Belcher). Значительная часть
фотографий, включённых в данную книгу, любезно предоставлена именно им.
Хотелось бы также выразить глубокую признательность моим коллегам, д-рам
Кристине Яворской и Арлин Розенберг (Christine Jaworsky and Arlene Rosen¬
berg), за ценные замечания, высказанные после прочтения рукописи книги, а
также моему другу и коллеге д-ру Майклу Моргану (Michael Morgan), благода¬
ря которому я имел возможность принять участие в этом проекте.Данную работу хотелось бы посвятить моим родителям, Роберте Фокс Со¬
мач (Roberta Fox Somach) и д-ру Фредерику Сомачу (Frederic Somach), за их не¬
оценимый вклад в моё воспитание, особенно за привитые мне любовь к музыке,
учёбе и медицине.с.кс.
ВведениеПрежде чем сесть писать книгу, следует решить, с чего начать.Блез Паскаль, 1654Существует множество руководств по дерматологии. Некоторые из них стали
классическими, например «Гистопатология кожи» Леверса, которая выдержала
несколько изданий. Другие привлекают внимание читателей свежей информа¬
цией. Но все они, безусловно, соответствуют тем или иным запросам практи¬
кующих дерматологов и патологов. Тем не менее до сих пор такая значимая
область дерматологии, как заболевания кожи, способные вызвать смерть паци¬
ента, осталась вне внимания авторов руководств. С помощью настоящей книги
авторы постарались в какой-то степени заполнить этот пробел в существующей
дерматологической литературе. Настоящее издание содержит описание многих
патологий кожи, которые либо сами по себе, либо вследствие вызываемых ими
тяжёлых осложнений могут быть смертельно опасны для больного. Поскольку
каждое такое заболевание может по-разному проявляться клинически и пато¬
логически у разных пациентов и отражать инфицирование крайне опасными
патогенами: например, бациллой сибирской язвы или вирусом натуральной
(чёрной) оспы, — умение врачей вовремя распознать природу и степень опас¬
ности болезни имеет огромное значение не только для конкретного больного,
но и для системы здравоохранения в целом. Итак, в этой книге описаны кли¬
нические и патологические признаки заболеваний кожи, которые смертельно
опасны для пациентов.Содержащийся в книге материал разбит на пять частей, каждая из которых
посвящена определённой группе дерматологических заболеваний: злокаче¬
ственным новообразованиям в коже (включая карциному из клеток Меркеля
и паранеопластические синдромы, например паранеопластическую пузырчат¬
ку); особо опасным инфекционным поражениям (таким, как сибирская язва и
чёрная оспа); эндокринным патологиям (таким, как кальцифилаксия), а также
состояниям вследствие врождённых биохимических нарушений (опасные на¬
следственные кожные патологии, например атаксия-телеангиэктазия). Каждая
часть содержит описание примерно 50 различных нозологических форм, со¬
провождающееся цветными фотографиями конкретных клинических случаев
и микрофотографиями гистологических образцов. В подписи к каждой иллю¬
страции содержатся указания на наиболее характерные для рассматриваемой
патологии клинические или гистологические признаки. Б подразделах пред¬
ставлены сведения о типичных кожных проявлениях, об этиологии, о патогене¬
12 • Введениезе, клинической картине, патофизиологических отклонениях, методах диагно¬
стики и лечения, а также о прогнозе исхода при патологиях, рассматриваемых
в данном разделе. Содержится также список соответствующей литературы по
данным вопросам. Хотя издание богато оформлено, содержащийся в нём ма¬
териал, конечно, не может считаться исчерпывающим. Поэтому некоторые
дерматологические заболевания, которые крайне редко являются причиной
смерти больных или просто крайне редко встречаются, в книге не упоминают¬
ся. Сделано это исключительно для того, чтобы не увеличивать без необходи¬
мости объём издания.Данная книга может служить настольным руководством для практикующих
врачей служб первичного приёма и пособием для врачей-интернов, специали¬
зирующихся в области дерматологии и патологии, а также для врачей, обучаю¬
щихся в ординатуре, которые готовятся к сдаче квалификационных экзаменов
по дерматологии.Майкл Б. Морган, доктор медицины
Брюс Р. Смоллер, доктор медицины
Стивен К. Сомач, доктор медицины
Список сокращений— обозначение не зарегистрированных в РФ лекарственных средств
АПТК - аденоматозный полипоз толстой кишки
АС — ангиосаркома
АТ - атаксия-телеангиэктазия
АЭП — амилоидоз эпидермального происхождения
БК — болезнь Кавасаки
БФ — болезнь Фабри
ВА — ворсинчатая ангиома
ВГВ — вирус гепатита В
ВГС — вирус гепатита С
ВП — волчаночный панникулит
ВСЛ — внутрисосудистая лимфома
ГКЛ — гистиоцитоз из клеток Лангерганса
ГЭ — гангренозная эктима
ДК — диссеминированная ксантома
ДФ — десмоидный фиброматоз
ЗАГ — защитный антигенКАЛ — крупноклеточная анапластическая лимфомаКБ — кауденовская болезньКЛ “ крупноклеточиая лимфомаКТ — компьютерная томографияКФ — кальцифилаксияЛиА — лишаевидный амилоидозЛМЗ - лимфома из клеток маргинальных зонЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотностиЛФК - лимфома из фолликулярных клетокмБП — маммарная форма болезни ПеджетаМГГ — мишеневидная гемосидерозная гемангиомаМГЦ — многоочаговый ретикулогистиоцитозМЛКМ — множественный лейомиоматоз кожи и маткиМП — молниеносная пурпураМРТ — магнитно-резонансная томографияМРЭ ” мигрирующая ревматическая эритемаНАП — наследственный аденоматозный полипозНБКГ — некробиотическая ксантогранулёмаНГПЭС — наследственная гипертрофия пигментного эпителия сетчаткиНЛРП — наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный ракНМЭ — некролитическая мигрирующая эритемаОЛЛ “ острый лимфобластный лейкозВП — вульгарная пузырчаткаПА — пятнистый амилоидозПЛСГ - пятнистая лихорадка Скалистых горПНП — паранеопластическая пузырчатка
14 • Список сокращенийППЛ — подкожная панникулитоподобиая лимфомаПЦР — полимеразная цепная реакцияРЛГ — реактивная лимфоцитарная гиперплазияРПХ — рецидивирующий полихондритРЭА — раково-эмбриональный антигенСА — системный амилоидозсБХД - синдром Берта-Хогга-ДюбеСГ — синдром ГарднераСК — саркома КапошиСМЕ - склеромикседемаСОБР — синдром Ослера-Вебера-РандюСОК — синдром ошпаренной кожиСТ — синдром ToppeСТПХ — синдром «трансплантат против хозяина»
СТШ - синдром токсического шока
ТД - триходискомаТЭН — токсический эпидермальный некрозУВ - узловатый васкулитУзА — узловатый амилоидозУПА — узелковый полиартериитУЭ — узловатая эритемаФВО — фактор, вызывающий отёкФЛ — фактор летальностиФГТ — ферментативный панникулитФФ — фиброфолликуломаХЛЛ — хронический лимфоцитарный лейкозХМЭ - хроническая мигрирующая эритемаЦКЭ — центробежная кольцевидная эритемаэБП — экстрамаммарная форма болезни ПеджетаЭГ — эритема ГаммелаЭГА — эпителиоидная гемангиоэндотелиомаЭК — эруптивная ксантомаЭМА — эпителиальный мембранный антиген
Злокачественные
новообразования кожи
АнгиосаркомаСинонимыЭтаолапйЕЯСвязь сдашмй
патолошче(жш1й^^СОСТОЯШЯМйКлиншес$!;11е признакиШсгологйчеойиособа1(йОС1ЯИммуношсгохимические
мар!серы
Стадии разэжкя
ПрогнозНеблагопр«|^Ш>1е признакиЛечениеГемаагиосаркрма^ ллмфйитосаркош^
найти^авшоаздотепйом^ “ ^Улыфвфколе^овое обуете, язгчЫая	^чЯашфедема (синдром1Ш1ьформацйи (сйвд|юагМбффзгччЁ^ ведйМйезе ~
Сщдром Маффу^шВыстро расйространяющйеся, щхожие ш крЕШрдод-
(синйка) 5ят1?а, эршш|ггоааше лш^лы, фшле-
товыеузелкйХарактерный ири^ак — сеть дермальных полостей,
выстланных атипичным эндотелием^. Мшуг при-^' "
сутствовать диффузно рашошй^няые осопдения из
эпйтелиоидных тя эеретеиовидйых кл^ок(наиболее чувствительный и спашфичны^ мар¬
кёр), СВз^, лекшн икх тгораШг фактор VIII
Для кожных заболеваний не разработаны
Выживаемость в течение пяти лет —10%Размер свьше 5 см^ глубина зоны распрос^айения
Опухоли свыше 3 ьш; кощчество м ^^лее
трёх в поле зрения хгри увеши 4СЮ> раз^ »ётше
транщщ; рецщцав oпyxoJlи^ метает^При локализованной форме хя^ррачеоше иссе-
чение и лучевая терапия; ¡«рй систеШрЙ фрр|Ш —хшшотерап1ш ограниченоАнгиосаркома (АС) - злокачественная опухоль эндотелиального происхо¬
ждения. Может поражать многие органы и ткани [1-3]. Кожный покров — одна
из наиболее частых локализаций АС (частота поражения кожи и поверхност¬
ных мягких тканей — 60%). Известно, что АС — новообразование, происходя¬
щее из эндотелиальных клеток, но до настоящего времени остаётся неясным, из
эндотелия кровеносных или лимфатических сосудов оно развивается. Видимо,
возможны оба варианта возникновения опухоли.
18 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиАС — редкий тип опухолей. Её обнаруживают примерно у 1% всех больных
с саркомами [4]. АС чаще развивается у лиц пожилого возраста, особенно муж¬
чин (в два раза чаще, чем у женщин). Большинство больных — представите¬
ли европеоидной расы. Этиология АС сложна и зависит от многих факторов.
У 50% пожилых пациентов опухоль возникает на голове или шее, очень часто —
на коже волосистой части головы, т.е. в местах, подверженных воздействию
ультрафиолетового излучения. Именно поэтому последнее считают одним из
факторов риска развития АС. В то же время исследователи отмечают, что у
лиц, подверженных постоянному воздействию ультрафиолетового излучения,
АС обнаруживают крайне редко. Кроме того, другие части тела, подверженные
действию солнечного света (кроме головы и шеи), опухоль практически не по¬
ражает [5]. Предполагают, что развитию АС именно на голове и шее способ¬
ствуют некоторые морфологические особенности строения кожи этих областей,
например богатое кровоснабжение и большое число сосудистых анастомозов.
Считают, что именно эти факторы в сочетании с ультрафиолетовым излучени¬
ем и/или избыточным нагреванием тканей служат причинами канцерогенеза.
Другой фактор риска развития АС — воздействие ионизирующего излучения
(например, при лучевой терапии). В частности, известно, что АС особенно часто
возникает у женщин, которым в целях лечения рака молочных желёз проводи¬
ли рентгеновское облучение грудной клетки [6]. Следует учесть, что к развитию
АС располагает лимфатический отёк конечностей, особенно возникающий в ка¬
честве осложнения после радикальной мастэктомии по поводу рака молочных
желёз, — синдром Стюарта-Тривса, Название синдрома произошло от фамилий
авторов, впервые описавших его в 1948 г. на примере шести прооперированных
больных. На сегодняшний день известно более трёхсот таких случаев. Кроме
того, лимфедема может быть наследственной, осложнением хронического фи-
ляриоза и также способствовать развитию АС. Большое значение в качестве
факторов риска возникновения АС придают обнаружению сосудистых маль-
формаций. Показано, что к их развитию могут привести нарушения развития
кровеносных сосудов кожи и кожные гемангиомы (включая синдром Маффуч-
чи). Следует отметить, что АС, связанная с аномалией развития сосудов кожи,
чаще всего возникает уже в детском возрасте. Очень редко она развивается в
местах имплантации инородных тел или очагах рецидивирующей герпетиче¬
ской инфекции. При кожной форме заболевания, в отличие от АС внутренних
органов, не обнаружена связь с действием на ткани токсических агентов (тора-
траста, арсенидов, поливинилхлоридов, анаболических стероидов).Клинические признаки АС разнообразны и в определённой степени зависят
от этиологических факторов. Классические симптомы, наблюдаемые при ин¬
дукции развития опухоли ультрафиолетовым излучением, состоят в возникно¬
вении очага поражения на коже, характеризующегося быстрым центробежным
ростом эритематозных пятен (цвет пятен в центре коричневый, а на периферии
красный). Последние первоначально располагаются на лице и волосистой ча¬
сти головы (рис, 1-1) [7]. Иногда очаги инфильтруются, превращаясь в бляшки
или узлы красно-фиолетового цвета, иногда с изъязвлением. Позднее вокруг
первичного очага могут образоваться очаги-сателиты. В клинической практике
обычно проводят дифференциальную диагностику АС с лимфомой кожи и кож-
Ангиосаркома • 19Рис. 1-1. Ангиосаркома: очаг
поражения с бляшками фио¬
летового цвета.ными метастазами карцином [8,9]. Хотя чаще всего АС поражает кожу волоси¬
стой части головы и лица, она также может возникать на ушах, шее и верхней
части туловища. При АС, развившейся в результате лучевой терапии рака мо¬
лочных желёз, кожные элементы представлены быстрорастущими папулами и
узлами, обычно расположенными на передней стенке грудной клетки. АС, воз¬
никшие вследствие действия ионизирующего излучения, могут располагаться в
любых областях (в зависимости от локализации зоны облучения) и развивать¬
ся у больных любого пола. В большинстве случаев АС обнаруживают примерно
через десять лет после проведения курса лучевой терапии. При хронической
лимфедеме АС манифестирует быстрорастущими папулами и узлами, образую¬
щимися на фоне индурации кожи буроватого цвета. Если лимфатический отёк
возник в результате операции, то обычно АС развивается через десять лет после
хирургического вмешательства. При врождённой лимфедеме АС обнаружива¬
ют у сравнительно молодых людей (при условии наблюдения в течение двадца¬
ти лет и более). Для АС, возникшей в результате прогрессирования сосудистой
20 • Часть І. Злокачественные новообразования кожимальформации, характерны очень быстрый эксцентричный рост и изъязвление
кожи.Гистопатологические изменения в коже также весьма вариабельны. Чаще
всего обнаруживают некоторое усиление васкуляризации в поверхностном и
среднем слоях дермы [5]. Каналы кровеносных сосудов обширно разветвляют¬
ся, образуя сеть полых анастомозов, выстланных эндотелием (рис. 1-2, 1-3).
Иногда формируются сосудистые синусы и кавернозные пространства. Они
выстланы кубовидными или неправильной формы клетками, содержащими
увеличенные в размерах гиперхромные ядра (рис. 1-4,1-5). Иногда эндотелий
расслаивается и формирует сосочкообразные выросты. В дерме — инфильтрат
из плазматических клеток и нейтрофилов, гемосидериновые гранулы. Границы
опухоли окаймлены расширенными, но в остальном нормальными сосудами.
Реже регистрируют случаи АС, когда в коже обнаруживают веретенообразные
или увеличенные в размерах эпителиоидные клетки, которые могут быть рас¬
пределены диффузно или образовывать скопления. Последним может быть
свойствен выраженный клеточный плеоморфизм. Хотя на ранних стадиях раз¬
вития опухоль поражает только дерму, со временем она разрастается как лате¬
рально, поражая всё большую площадь дермы, так и в глубину, достигая под¬
кожной жировой клетчатки и подлежащих мягких тканей. Морфологические
границы опухоли гораздо больше таковых, определяемых клинически.Рис. 1-2. Биоптат кожи с участком ангиосаркомы (микрофотография): диффузные кро¬
воизлияния в дерме.
Ангиосаркома • 21Рис. 1-3. Биоптат кожи с участком ангиосаркомы (микрофотография): кожные сосуди¬
стые каналы, выстланные слабопролиферирующим эндотелием.Рис. 1-4. Биоптат глубоких слоёв кожи (микрофотография): расширенные сосудистые
каналы, выстланные изнутри атипичными эндотелиоцитами с гиперхромными ядрами.
22 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРис. 1-5. Биоптат глубоких слоёв кожи (микрофотография).В последнее время для повышения точности гистологической диагностики
применяют специальные методы исследования образцов, включая электронную
микроскопию и иммуногистохимическое окрашивание [6]. Ультраструктурные
особенности эндотелия при АС состоят в формировании выступов на его ба¬
зальной мембране, большом количестве микропиноцитозных пузырьков и раз¬
витии специализированных эндотелиальных органелл — так называемых телец
или гранул Вейбеля-Паладе. Подобного рода изменения обычно обнаружива¬
ют только в клетках высокодифференцированных и эндотелиальных опухолей.
Обнаружение характерных маркёров с помощью иммуногистохимических ме¬
тодов имеет исключительное значение для диагностики низкодифференциро¬
ванных опухолей. Для клеток АС наиболее характерно определение CDjj, сЬз^,
лектина Ulex	и фактора VHI. Принято считать, что CDg^ и фактор VIII —наиболее специфичные маркёры АС, а определение экспрессии Ulex europaeus —
наиболее чувствительный метод диагностики опухоли этого типа [4]. Впрочем,
возможны и ошибочные заключения. Например, примерно в одной трети слу¬
чаев ткани АС взаимодействуют с антителами к кератину, что может быть осно¬
ванием для подозрений на карциному.Важный вопрос, касающийся гистологического исследования образцов при
АС, — правильная дифференциальная диагностика заболевания с доброкаче¬
ственными новообразованиями схожего типа [ворсинчатой ангиомой (ВА),
мишеневидной гемосидеротической гемангиомой (МГГ)], низкодифференци¬
Ангиосаркома • 23рованными сосудистыми опухолями [эпителиоидной гемангиоэндотелиомой
(ЭГА)] с промежуточным прогнозом, саркомой Капоши (СК), а также с другими
злокачественными новообразованиями, например, с низкодифференцирован¬
ным раком кожи. МГГ состоит из папилломатозного центрального сосудистого
очага, окружённого истончёнными и суженными сосудами. ВА отличается дис¬
кретными гнёздами или отдельными скоплениями эпителиоидного эндотелия,
распределёнными по дерме. При МГГ и ВА отсутствуют атипия эндотелиоцитов
или прорастание оп>тсоли в подкожн)то жировую клетчатку. ЭГА — редкий тип
кожных новообразований, для которого характерны образование в толще дер¬
мы гнёзд из эпителиоидных клеток и их скопление и диффузное распределение
в матриксе. Внутри некоторых из них часто определяют везикулы, содержащие
эритроциты. При СК кожу диффузно инфильтрируют веретеноподобные клет¬
ки, просветы сосудов приобретают характерный щелевидный вид, прис>тству-
ет большое число плазматических клеток и внеклеточные гиалиновые тельца.
Гистологически на АС очень похожи метастазы и низкодифференцированные
карциномы, но обнаружение эпителиальных контактов, внутриклеточных мо¬
стиков и железистых образований в толще кожи указывает, скорее, на карци¬
ному. В особо сложных случаях следует определять тип опухоли с помощью
иммуногистохимических методов. Клетки карцином, например, практически
никогда не экспрессируют СОд^.АС — агрессивная опухоль. Даже в условиях комплексной противоопухоле¬
вой терапии нередки случаи возникновения местных рецидивов и метастазов.
Из-за склонности АС к многоочаговости и бессимптомному распространению
полноценное хирургическое удаление новообразования часто невозможно или
малоэффективно. Прогноз при АС весьма неблагоприятен: средняя выживае¬
мость пациентов в течение пяти лет с момента обнаружения опухоли состав¬
ляет, по разным данным, от 10 до 35%. Типичные локализации метастазов при
АС - кожа, лёгкие, лимфатические узлы, селезёнка, печень и кости. Их образо¬
вание — плохой прогностический признак, обычно означающий скорую гибель
пациента. Метастазы и рецидивы АС обычно возникают в течение двух лет с
момента обнаружения опухоли. Следует отметить, что на прогноз заболевания
такие факторы, как гистологический тип новообразования, место расположе¬
ния опухоли, стадия её развития в момент обнаружения, пол, возраст пациента
и применяемые методы лечения, практически не влияют [10]. Выживаемость
больных в какой-то степени зависит от размера опухоли на момент обнаруже¬
ния. В целом при опухолях диаметром менее 5 см прогноз более благоприятен
[5]. При АС небольшого размера возможно полное удаление опухоли хирур¬
гическим п>тём. Небольшой размер опухоли — фактор, влияющий на прогноз
заболевания. Такая опухоль, вероятно, возникла недавно и не успела глубоко
проникнуть в подлежащие ткани, а относительно плохо развитая внутриопу-
холевая сосудистая сеть не способствует распространению метастазов. Этим
также можно объяснить повышение процента выживаемости больных. Допол¬
нительными признаками, улучшающими прогноз, считают низкое количество
митозов в опухолевой ткани (менее трёх в каждом из полей зрения при боль¬
шом увеличении микроскопа), толщину инвазии опухоли в дерму менее 3 мм, а
также отс>тствие рецидивов и метастазов.
24 • Часть L Злокачественные новообразования кожи	Для своевременной диагностики рецидивов в течение первого года после
обнаружения и иссечения АС пациент должен проходить медицинское обсле¬
дование каждые 3 мес. При этом исследуют состояние лимфатических узлов,
проводят компьютерную (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию
(МРТ) головы и шеи [11]. Поскольку АС регистрируют достаточно редко, об¬
щепринятый протокол лечения отсутствует [11]. Если опухоль небольшого раз¬
мера, то её, как правило, по возможности полностью удаляют. Если позволяют
локализация новообразования и состояние больного, то проводят курс лучевой
терапии. Если пациент не в состоянии перенести хирургическое вмешательство
или его выполнение невозможно по другим причинам, то проводят только курс
лучевой терапии. Протокол воздействия рентгеновским излучением в ходе
лучевой терапии предусматривает суточную дозу в пределах 1,8-3,0 Гр, а сум¬
марную — 30-70 Гр. Лучевая терапия облегчает течение системной формы АС.
Что касается противоопухолевой химиотерапии (метотрексат, доксирубицин,
циклофосфамид и винкристин), то мнения о её эффективности различны. Ины¬
ми словами, исчерпывающей информации о применении противоопухолевой
химиотерапии в качестве средства лечения АС пока нет, и этот вопрос требует
дополнительных исследований. В будущем, возможно, в терапевтический ком¬
плекс лечения АС будут включены препараты, подавляющие ангиогенез, анти¬
тела против эндотелиальных клеток, конъюгированные с цитотоксическими
агентами, и специальные сенсибилизаторы, повышающие чувствительность
опухолевых клеток к лучевому воздействию.Список литературы1.	Cooper р. Angiosarcomas of the skin // Semin, Diagn. Pathol. — 1987. - N 4. — P. 2.2.	Haustein U. Angiosarcoma of the face and scalp // J. Dermatot. — 1991. — N 30. -
P. 851.3.	Meis-Kindblom J., Kindblom L. Angiosarcoma of soft tissue: A study of 80 cases //J. Surg.
Pathol. - 1998. - N 22. - P. 683.4.	Antman K., Eilber F„ Shiu M. Soft tissue sarcomas: Current trends in diagnosis and man¬
agement, Curr. Probl. // Cancer. - 1989, - N 14. - P. 340.5.	Weiss S., Goldblum J. Soft Tissue Tumors. — St. Louis; Mosby Company, 2002.6.	Mark P., Poen I., Tran L. et al. Angiosarcoma; A report of 67 patients and a review of the
literature // Cancer. - 1996. - N 77. - P. 2400.7.	Maddox J., Evans H. Angiosarcoma of the skin and soft tissue; A study of 44 cases // Can¬
cer. - 1981. - N 48, - P. 1907.8.	LydiattW.,ShahaA.,ShahJ.Angiosarcomaoftheheadandneck//Am.J.Sur^, - 1994. —
N168. - P. 451.9.	Cerroni L., Peris K., Legge A. et al. Angiosarcoma of the face and scalp, prognosis, and
treatment //J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1991. — N 17. — P. 539-542.10.	Morgan M.B., Swann M„ Somach S, et al. Cutaneous angiosarcoma of the skin: A case se¬
ries with prognostic correlation //J, Am. Acad. Dermatol. - 2004, — N 50. - P. 867.11.	Holden C„ Spittle М., Wilson Jones E. Angiosarcoma of the face and scalp, prognosis, and
treatment // Cancer. — 1987. - N 59. - P. 1046.12.	Budd G. Management of angiosarcoma // Curr. Oncol. Rep. - 2002. - N 4. — P. 515.
В-клеточная лимфома кожиСинонимыЭтиологияСйязьсдрупши
патологическими
состояниями
Клинические признакиКожн^^ лимфоьла; лимфома из клетрк маргик^льньгх
зон; фолликз^иярная лимфома; і^унноклеточна^
фома; Ейокачеетвенный ангаоэндотелиоматоз■'НеизвестнаСистемная лимфома	V ■ :ШстологическиеособенностиУзлы фиолетового цвета, чаще всжго локализующие¬
ся на коже головы и шеиХар^терньгй призиак>- диффузная или очагоейя
инфщ1ьтрадия кожи малишизйрованньши лш^о-■'цитами'. '.:Илшуногистохимические Поверхностные лимфоцитарные маркёры й лёгкие''цепнйим^опюб^шов; ^Для кожной формы не определеныБлагоприятный, если распространение опухоли огра-
ничено кожейСтадед развития
ПрогнозНеблагоприятные признаки
Леч^еСистемное распространение опухоли
Лучевая терапия; локальная противоопухолевая
химиотерапия; при системной форме системная
противоопухолевая химиотерапияКожные В-клеточные лимфомы — группа неопластических процессов,
характеризующихся злокачественной пролиферацией В-лимфоцитов. По¬
следние могут пролиферировать непосредственно в коже (первичная кожная
В-клеточная лимфома) либо проникать в неё из других очагов пролиферации
(вторичная кожная В-клеточная лимфома). Вторичная кожная В-клеточная
лимфома, таким образом, — симптом системного заболевания. Для дифферен¬
циальной диагностики первичных и вторичных кожных лимфом простого ги¬
стологического исследования образцов кожи из зон поражения недостаточно,
требуется тщательное обследование всего организма больного, направленное
на выяснение степени распространения очагов лимфомы в органы и ткани.
Необходимо отметить, что прогноз во многом определяется именно степенью
злокачественной лимфоцитарной пролиферации у пациента. На основании ва¬
риантов клинического течения, гистологических особенностей и прогноза за-
26 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиболевания выделяют различные типы лимфом. Некоторые из них будут рас¬
смотрены отдельно.Лимфома из клеток маргинальных зон (иммуноцитома)Лимфома из клеток маргинальных зон (ЛМЗ) — наиболее часто обнаружи¬
ваемый тип кожной В-клеточной лимфомы. ЛМЗ очень похожа на лимфому из
лимфоидной ткани, связанную со слизистыми оболочками, — MALT-лимфому
(MALT — mucosa-associated lymphoid tissue). JIM3 несколько чаще диагностируют
у мужчин, а средний возраст больных при её первичном обнаружении составля¬
ет около пятидесяти лет [1]. Клинически ЛМЗ манифестирует в виде одной или
нескольких папул (иногда узлов) красно-коричневого цвета, обычно образую¬
щихся на коже верхних конечностей, головы или шеи (рис. 2-1).Рис. 2-1. Лимфома из кле¬
ток маргинальных зон (би¬
опсия) : эритематозный узел
на линии роста волос.При гистологическом исследовании в зонах поражения обнаруживают лим¬
фоцитарную инфильтрацию дермы и подкожной жировой клетчатки. Часто
присутствуют так называемые зоны Гренца (рис. 2-2).Во многих случаях в инфильтратах, помимо лимфоцитов, присутствуют бо¬
лее светлые плазматические и плазмоцитоидные клетки. Их обнаружение ха¬
рактерно именно для В-клеточной лимфомы и позволяет правильно опреде¬
лить тип опухоли (рис. 2-3).Примерно в 75% случаев в коже обнаруживают активные центры лимфоци¬
тарной пролиферации, что усложняет диагностику [1]. Типичны зоны инфиль¬
трации однотипными плазмоцитоидными лимфоцитами, возникающие в резуль¬
тате злокачественной пролиферации. Маргинальные области при небольшом
увеличении выглядят более бледными, чем окружающие ткани. На ранних ста¬
диях развития опухоли различия в цвете между маргинальными зонами и окру¬
жающими тканями могут быть минимальными. Нередко диагностику затрудняет
присутствие в инфильтратах некоторого количества эозинофилов.Эффективным способом диагностики считают иммунофенотипирование
инфильтрирующих кожу лимфоцитов, но и при таком подходе отличия могут
быть незначительными. Чаще всего неопластические лимфоцитарные клетки
экспрессируют маркёры и в то время как Т-клеточные маркёры на
В-клеточная лимфома кожи • 27т-■г|iРис- 2-2. Лимфома из клеток маргинальных зон (микрофотография): плотная лимфо-
зггарная инфильтрация дермы; зоны инфильтрации не проникают в эпидермис и от-
зелены от него свободным пространством — зонами Гренца.Рис. 2-3. Лимфома из клеток маргинальных зон: множество плазматических клеток и
злазмоцитоидных лимфоцитов между лимфоидными фолликулами.
28 • Часть І. Злокачественные новообразования кожиних отсутствуют. В местах скоплений неопластических клеток обычно сниже¬
но количество лёгких цепей иммуноглобулинов, поскольку трансформирован¬
ные В-лимфоциты неспособны их продуцировать [2]. Необходимо отметить,
что нередко при В-клеточной лимфоме наблюдают реактивную инфильтрацию
очагов Т-лимфоцитами, маскирующую собственно неопластические клетки.В клинической практике чаще всего приходится дифференцировать ЛМЗ и
доброкачественную реактивную лимфоцитарную гиперплазию. Присутствие в
обоих случаях очагов лимфоцитарной пролиферации и большого числа плаз¬
матических клеток весьма затрудняет диагностику. Большое количество специ¬
фических плазмоцитоидных лимфоцитов, проникающих глубоко в межфолли-
кулярные зоны, указывает на ЛМЗ, но и этот признак присутствует не всегда.
Часто эффективным оказывается иммунохимическое окрашивание образцов
в целях определения лёгких цепей иммуноглобулинов, в зонах пролиферации
неопластических клеток, обычно моноклональных по происхождению, коли¬
чество таких цепей обычно ниже нормального. Другими способами установить
подобные различия бывает весьма сложно. В особо сложных случаях, когда
есть веские основания для подозрения на ЛМЗ, но обычные методы диагно¬
стики (включая иммунохимические) не позволяют поставить точный диагноз,
можно использовать методы обнаружения генных перестроек (табл. 2-1),Таблица 2-1. Типы лимфомДиагаости-ческнборкзваЕВЛимфома
из клеїш
мащшиалквыхггФолликулйр>ааялим(^маКрушюкжпгоч-
мая лимфомаВнут^исосу--лимфомаГистологи¬
ческие особен¬
ностиРасширение меж-
фолликулярных
зон с их инфиль¬
трацией большим
количеством
плазмоцитоид¬
ных лимфоцитовНеопласти¬
ческие фолли-
1 кулы, лишённые
1 гистиоцитов,
или диффузная
1 инфильтрация
1 всей дермы
однотипными
лимфоцитамиИнфильтрация
атипичными
лимфоцитами,
большое коли¬
чество митозов
и зоны некрозаКрупные клет¬
ки с нарушен¬
ной морфоло¬
гией, концен¬
трирующиеся
Б основном в
лимфатиче¬
ских сосудахИммунохими¬
ческие характе¬
ристикив межфоллику-
лярных регионах
присутствует мно¬
жество клеток,
экспрессирующих
Количество
лёгких цепей им¬
муноглобулинов
часто сниженоБольшие обла¬
сти заполнены
клетками, экс¬
прессирующими
Обычно
снижено коли¬
чество лёгких
иммуноглобу¬
линовых цепейНа поверхно¬
сти клеток, экс¬
прессирующих
часто
отсутствуют
типичные лим¬
фоцитарные
антигеныВнутри со¬
судов при¬
сутствуют
лимфоциты,
экспрессирую¬
щие со.,Генные пере¬
стройкив некоторых слу¬
чаях обнаружива¬
ют, но на ранних
стадиях развития
опухоли часто от¬
сутствуютв клоновьтх популяциях обычны
В-клеточная лимфома кожи • 29Прогноз при ЛМЗ обычно благоприятный. Интенсивную противоопухо¬
левую химиотерапию не проводят. Лечение состоит в оперативном удалении
опухоли и/или проведении курса лучевой терапии. В среднем выживаемость
больных с ЛМЗ на протяжении пяти лет с момента обнаружения опухоли пре¬
вышает 95%.Фолликулярная лимфома (лимфома из фолликулярных
клеток)Лимфому из фолликулярных клеток (ЛФК) регистрируют немного реже,
чем ЛМЗ. Обычно она локализуется на коже головы и шеи, а на верхних конеч¬
ностях развивается крайне редко. Женш;ины страдают от ЛФК несколько чаще
мужчин. Кроме того, опухоль обычно возникает у людей среднего возраста [3].
Клинические признаки ЛФК включают образование одной или нескольких па¬
пул (узлов). Нередко формируется сразу несколько очагов таких кожных из¬
менений.Гистологические признаки ЛФК можно объединить в несколько групп. На¬
пример, как и фолликулярная лимфома внутренних органов, развивающаяся
из лимфатического узла, кожная ЛФК может сопровождаться как диффузной
инфильтрацией дермы лимфоцитами, так и формированием в коже скоплений
неопластических лимфоцитов (рис. 2-4).ЯVРис. 2-4. Фолликулярная лимфома (микрофотография): очаговая лимфоидная инфиль¬
трация дермы.
30 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиНеопластические скопления лимфоцитов дифференцируют от аналогичных
образований, обусловленных с реактивной лимфоцитарной гиперплазией, по
отсутствию мантийных зон и хорошо окрашиваемых макрофагов, а также по
однотипности присутствующих клеток. Клетки могут быть как мелкими, так и
крупными, округлыми или неправильной формы, т.е. такими же, как и в дру¬
гих лимфомах, развивающихся из лимфатических узлов. Чаще при ЛФК очаги
фолликулярного типа в коже отсутствуют. В таких случаях признаки лимфомы
состоят в диффузной плотной инфильтрации дермы и подлежащей жировой
ткани однотипными лимфоцитами, при этом эпидермис в патологический про¬
цесс не вовлечён. Иногда присутствуют зоны Гренца. Плазматические клетки
и эозинофилы среди клеток, инфильтрирующих кожу, обычно отсутствуют
(рис. 2-5, 2-6).При иммунохимическом окрашивании у клеток ЛФК обычно обнаружива¬
ют экспрессию и СВзо- Маркёры Т-лимфоцитов обычно отсутствуют, ноРис. 2-5. Фолликулярная лимфома: диффузная лимфоцитарная инфильтрация дермы.
Зоны Гренца.
В-клеточная лимфома кожи • 31Рис. 2-6. Фолликулярная лимфома: инфильтрация дермы однотипными мелкими лим¬
фоцитами. Эозинофилы и плазматические клетки отсутствуют.иногда определяют слабую экспрессию В результате полного отсутствия
продукции клетками первичных фолликулярных лимфом кожи лёгких имму¬
ноглобулиновых цепей, их количество в очагах поражения снижено. Маркёром
ЛФК, развившейся из лимфатического узла, служит Ъс1-2, но этот тип молекул
практически отсутствует у клеток первичных кожных фолликулярных лимфом.
Кроме того, Ъс1-2 постоянно экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов, и
интерпретация результатов иммунохимического окрашивания в дермальных
лимфоцитарных инфильтратах может быть затруднена [4].В большинстве случаев требуется дифференцировать ЛФК с доброкаче¬
ственной реактивной лимфоцитарной гиперплазией (РЛГ). Для последней
характерно присутствие гистиоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, а
также многообразие лимфоцитов, отличающихся формой и размерами. В не¬
которых случаях с помощью иммунохимического окрашивания удаётся обна¬
ружить аномально большое количество В-клеток, что в сочетании с другими
признаками, не характерными для РЛГ, свидетельствует в пользу лимфомы.Как и в случае с ЛМЗ, прогноз при первичной кожной ЛФК весьма благопри¬
ятный и в интенсивной противоопухолевой химиотерапии нет необходимости,
в среднем выживаемость больных с ЛФК на протяжении пяти лет с момента
обнаружения опухоли составляет 95% и более [5].
32 • Часть І. Злокачественные новообразования кожиКрупноклеточная лимфома нижних конечностейВыделение крупноклеточной лимфомы (КЛ) в отдельный тип в-клеточных
неоплазий вызывает некоторые сомнения. Эта форма заболевания развивается
чаще всего на коже нижних конечностей у лиц пожилого возраста. Некоторые
исследователи считают ЛФ одной из разновидностей ЛФК. Тем не менее типич¬
ное расположение опухоли, гистологические особенности её строения и менее
благоприятный прогноз, чем при обычной ЛФК, позволяют считать КЛ отдель¬
ным типом В-клеточных новообразований [6].Клинически КЛ выражается в образовании одного или нескольких крупных
узлов красно-фиолетового цвета (иногда с изъязвлениями), располагающих¬
ся вдоль продольной оси нижних конечностей. Чаще всего поражается только
одна нога, но иногда опухоли развиваются на обеих нижних конечностях. КЛ
в момент манифестации никогда не локализуется выше нижних конечностей.
Несколько чаще от КЛ страдают женщины [6].Гистологически КЛ представлена инфильтрацией сетчатого и сосочкового
слоёв дермы крупными атипичными клетками. В эпидермис опухоль не про¬
никает, обычно присутствуют зоны гренца. Опухолевые клетки характеризу¬
ются большими размерами, имеют везикулярное ядро (иногда везикулярные
ядрышки) и хорошо заметную цитоплазму (рис. 2-7). Митотическая актив¬
ность обычно высока, одновременно присутствует множество клеток с призна¬
ками некроза (рис. 2-8).Рис. 2-7. Крупноклеточная лимфома: плотная лимфоцитарная инфильтрация дермы с
признаками эпидермотропизма.
В-клеточная лимфома кожи • 33Рис. 2-8. Крупноклеточная лимфома: крупные лимфоциты с везикулярными ядрами в
инфильтрате, множество митозов и клеток в состоянии апоптоза.При иммунохимическом исследовании обнаруживают активную экспрес¬
сию опухолевыми клетками таких маркёров, как СВ2о и Кроме того, во
многих случаях в опухолевых очагах снижено количество лёгких иммуногло¬
булиновых цепей или они отсутствуют. Обычно опухолевые клетки при КЛ в
разной степени экспрессируют Ъс1-2, CDJo и Ъс1-6 [7].Дифференциальную диагностику КЛ чаще всего проводят с крупноклеточ¬
ной анапластической лимфомой (КАЛ). КАЛ — лимфома Т-клеточного про¬
исхождения, и большая часть её клеток экспрессирует СБзц. Именно поэтому
иммунохимическое окрашивание практически всегда упрощает дифференци¬
альную диагностику КЛ и КАЛ.Как было указано выше, прогноз при КЛ значительно менее благоприятен,
чем при ЛФК [7]. Если считать КЛ отдельным типом В-клеточных лимфом, то
по тяжести течения её следует отнести к промежуточным вариантам заболева¬
ния [6].Внутрисосудистая лимфомаВнутрисосудистая лимфома — очень редкий тип кожных В-клеточных лим¬
фом. Ранее это заболевание обозначали как злокачественный эндотелиома-
тоз. В основе такого названия лежат некоторые гистологические особенности
опухолей этого типа. Иммунохимические методы ясно показывают, что в по¬
34 • Часть I. Злокачественные новообразования кожидавляющем большинстве случаев внутрисосудистая лимфома (ВСЛ) — опу¬
холь В-клеточного, а не эндотелиального происхождения [8, 9]. Крайне редко
подобные новообразования развиваются из Т-лимфоцитов [10]. ВСЛ обычно
поражает лиц преклонного возраста, страдающих геморрагическими пораже¬
ниями кожи и имеющих признаки тромбоза сосудов головного мозга. Обычно
их состояние в момент обращения к врачу тяжёлое и требует срочного меди¬
цинского вмешательства.При гистологическом исследовании образцов из очагов поражения обна¬
руживают пролиферацию крупных атипичных лимфоцитов, распространяю¬
щихся практически исключительно по сосудам. За пределы сосудистых стенок
опухолевые клетки не выходят, поэтому дерма за пределами сосудов ими не ин¬
фильтрируется. Поражённые сосуды обычно расширены, нередко развивается
их полная окклюзия атипичными лимфоцитами и возникают участки тканевых
микроинфарктов.Иммунохимическими маркёрами крупных опухолевых клеток при ВСЛ счи¬
тают CD^p и CD^^^, т.е. изменённые Б-лимфоциты. В то же время обычно кож¬
ные образцы не содержат опухолевые клетки в количестве, достаточном для
оценки продукции ими лёгких цепей иммуноглобулинов.ВСЛ чаще всего дифференцируют с кожными метастазами лимфом, проис¬
ходящих из лимфатических узлов, Иммунохимическое окрашивание на специ¬
фические маркёры в подавляющем большинстве случаев упрощает решение
этой задачи.Прогноз при ВСЛ обычно крайне неблагоприятный. Свыше 80% больных
погибают, а средняя продолжительность их жизни с момента обнаружения
заболевания, как правило, не превышает 13 мес [11]. Во многих случаях ги¬
бель пациентов происходит в результате ишемических инсультов, связанных
с окклюзией неопластическими лимфоцитами кровеносных сосудов головно¬
го мозга. В качестве меры срочной помощи бывает эффективным лечение, на¬
правленное на устранение опухолевых клеток из крови больного, но оно редко
приносит долгосрочный эффект.Список литературы1.	Cerroni L., Signoretti S., Hofler G, et al. Primary described entily of low-grade malignant
cutaneous B-cell lymphoma // Am. J, Surg. Pathol, - 1997, — N 21, — P. 1307-1315.2.	Tomaszewski M.M., Abbondanzo S,L., Lupton G.L, Extranodal marginal zone B-cell lym¬
phoma of the skin: A morphologic and immunophenotypic study of 11 cases // Am, J,
Dermatopathol. — 2000. - N22, - R 205-211.3,	Cerroni L„ Kerl H. Cutaneous follicle center cell lymphoma, follicular type // Am. J. Der¬
matopathol, - 2001. - N 23. - P, 370-373.4.	Cerroni L„ Volkenandy М., Rieger E. et al. bd-2 protein expression and correlation with the
unterchromosomal 14:18 translocation in cutaneous lymphomas and pseudolymphomas //
J, Invest, Dermatol. - 1994. - N 102. - P. 231-235,5,	Rijlaarsdam J.U., Toonstra J., Meijer O.W.M. et al. Treatment of primacy cutaneous B-cell
lymphomas of follicular center cell origin //J, Clin, Oncol. - 1996. - N 14. — P, 549-
555.6,	Vermeer M.H., Geelen F.A.MJ,, van Haselen C.W. et al. Primary cutaneous large B-cell
lymphomas of the legs // Arch, Dermatol. - 1996. - N 132. - P, 1304-1308.
B-KjreTOMHaa JiMM(})OMa KO)KM • 357.	Goodlad J,R., Krajewski A.S., Batstone P.I. et al. Primary cutaneous diffuse large B-cell lym¬
phoma: Prognostic significance of clinicopathological subtypes // Am. J. Surg. Pathol. —
2003. - N 27. - P. 1538-1545.8.	Bhawan J., Wolff S.M., Ucci A.A„ Brian A.K. Malignant lymphoma and malignant angioen-
dotheliomatosis: One disease // Cancer. — 1985. - N 55. - P. 570-576.9.	Wick M,R., Mills S.E,, Sheithauer B.W, et al. Reassesmant of malignant «angioendothe-
liomatosis»: Evidence favor on its reclassification as «intravascular lymphomatosis» j j Am.
J. Surg. Pathol. - 1986. - N 10. - P. 112-123.10.	Sangueza O., Hyder D.M., Sangueza P. Intravascular lymphomalosis: Report of an unusual
case with T-cell phenotype occurring in an adolescent male // J. Cutan. Pathol. — 1992. -
N19.-P. 226-231.11.	Sepp N., Schuler G., Romani N. et al. «Iniravascular lymphomatosis» (angioendothe-
liomatosis): Evidence for a T-cell origin in two cases // Hum. Pathol — 1990. — N 20. —
P. 1051-1058.
Синдром гранулематозной
«вялой» кожи•	Синонимы•	Этиологая•	Связь сдр)тими
патологййми•	Клинические признаки•	Гистологические
особенности•	Иммуногисгохимические
маркёры•	Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные
признаки•	ЛечениеКожная Т'Клеточная лимфома; гранулематозный гри¬
бовидный микозНеизвестнаБолезнь Ходжкина; грибовидный микоз; неходжкин-
сшя лимфома; лейкемия; гистиоцитоз из клеток
ЛангергансаВялые, отвисающие кожные складки в подмышечной
или паховой областиЭпидермотропные гиперхромные лимфоциты, про¬
никающие в эпидермис; гранулематозные очаги и
эластолиз в дермеСВ^; СВ,^, в некоторых случаях СВ^Для кожной формы не определеныРазличный, но благоприятнее, чем при обычном гри¬
бовидном микозеАнаплазия присутствующих в коже Т-клеток; р1ашро-
странение опухоли на лимфатические узлмОблучение ^-излучением; системная и местная проти¬
воопухолевая химиотерапияСиндром гранулематозной «вялой» кожи — один из признаков грибовид¬
ного микоза, который редко диагностируют при первичном обследовании
больного, поскольку гистологически он очень напоминает гранулематоз jlj.
В начальной стадии клинические признаки синдрома гранулематозной «вялой»
кожи подобны таковым при грибовидном микозе: в зоне поражений возника¬
ют очаги красно-фиолетового цвета. По мере прогрессирования заболевания
на сгибательных поверхностях суставов конечностей образуются отвисающие,
вялые кожные складки. Чаще всего они располагаются в подмышечной или па¬
ховой области (рис. 3-1), иногда на коже туловища. В последнем случае клини¬
ческая картина болезни напоминает таковую при cutis laxa. Эту крайне редкую
форму грибовидного микоза обычно наблюдают у пациентов среднего возрас¬
та, несколько чаще у женщин [2-5]. Как правило, больные — лица европеоид¬
ной расы.
Синдром гранулематозной «вялой» кожи • 37грануле-отвисаю-щие кожные складки и эри-
тематозные очагиГистологические особенности синдрома гранулематозной «вялой» кожи со¬
стоят в плотной инфильтрации дермы лимфоцитами, морфологически похожими
на те, которые инфильтрируют кожу при грибовидном микозе (рис. 3-2). Лимфо¬
циты несколько крупнее типичных, гиперхромные, имеют изогнутую форму или
церебриформные. Атипичные лимфоциты активно проникают в глубокие слои
дермы, в некоторых случаях обнаруживают микроабсцессы Потрие,Другая субпопуляция клеток, присутствующих в инфильтратах, — гигант¬
ские многоядерные клетки, способные к лимфофагоцитозу [5] (рис. 3-3). В ряде
случаев эти гигантские клетки могут иметь до сорока ядер (рис. 3-4, 3-5) [3].Кроме вышеперечисленного, в препарате могут присутствовать хорошо
сформированные гранулёмы, содержащие зрелые лимфоциты и гистиоциты.
В гранулематозных областях обнаруживают деградацию эластиновых волокон,
а вблизи от некоторых из них — гистиоциты.Структура тканей не изменена. Почти всегда обнаруживают плазматические
клетки и эозинофилы. Предполагают, что образование гранулём — реакция на
инфильтрацию кожи неопластическими Т-лимфоцитами [3]. Иногда они обра¬
зуются в селезёнке и/или лимфатических узлах [6].
38 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРис. 3-2. Кожный гранулематоз (микрофотография): плотная лимфоцитарная инфиль¬
трация дермы и прилегающие к эпидермису области, не охваченные инфильтрацией
(зоны Гренца).Рис. 3-3. Кожный гранулематоз (микрофотография): узловой характер лимфоцитарной
инфильтрации глубоких слоёв дермы; агрегаты гистиоцитов (крупные и светлые) с лим¬
фоцитами (мелкие и тёмные).
Синдром гранулематозной «вялой» кожи • 39¿4Рис. 3-4. Кожный гранулематоз (микрофотография): типичная гранулёма с расположен¬
ными вокруг неё гиперхромными скрученными (деформированными) Т-лимфоцитами.Рис. 3-5. Кожный грануле¬
матоз (микрофотография):
аномальные гигантские клет¬
ки, окружённые атипичными
лимфоцитами.
40 • Часть I. Злокачественные новообразования кожи		С помощью иммунофенотипирования показано, что неопластические
Т-лимфоциты, инфильтрирующие поражённые участки кожи, относятся к
Т-хелпарам, экспрессирующим CD^ и CD^, но утратившим экспрессию CD,.
Обычно все они имеют клональное происхождение [7]. Иногда их отличает
трисомия по хромосоме 8 [3].В число заболеваний, с которыми чаще всего требуется дифференцировать
синдром гранулематозной «вялой» кожи при гистологическом исследовании,
входит саркоидоз. Обычно при синдроме гранулематозной «вялой» кожи
лимфоцитарная инфильтрация кожи выражена сильнее, чем при типичном
саркоидозе. Иногда бывает сложно гистологически отличить синдром грану¬
лематозной «вялой» кожи от заболеваний, сопровождающихся избыточной
пролиферацией гистиоцитов (болезни Розаи-Дорфмана, ретикулогистиоцито-
мы), но в последнем случае в биоптатах очагов поражения отсутствуют атипич¬
ные лимфоциты. Клинические и гистологические признаки синдрома грануле¬
матозной «вялой» кожи и гранулематозного грибовидного микоза настолько
схожи, что некоторые авторы считают эти два заболевания различными фор¬
мами одной и той же патологии [8].Другие авторы указывают, что гранулематозная реакция при синдроме гра¬
нулематозной «вялой» кожи выражена значительно сильнее, чем при грану¬
лематозном грибовидном микозе [9], Кроме того, при последнем практически
никогда не обнаруживают лизис эластиновых волокон в дерме. Ярче всего эти
два заболевания отличаются клинически: при классическом гранулематозном
грибовидном микозе никогда не образуются отвисающие кожные складки, ха¬
рактерные для синдрома гранулематозной «вялой» кожи [5].У больных с синдромом гранулематозной «вялой» кожи нередко обнаружи¬
вают сопутствующие злокачественные нарушения гемопоэза, включая лимфо¬
му Ходжкина, неходжкинские лимфомы, истинный грибовидный микоз, раз¬
личные лейкозы и гистиоцитоз из клеток Лангерганса, Они могут возникать
как до развития синдрома, так и на его фоне. Чаще других заболеваний на фоне
синдрома диагностируют лимфому Ходжкина [10].Эффективных специфических методов лечения синдрома гранулематозной
«вялой» кожи не существует. Выполняют те же лечебные мероприятия, что и
при лимфомах и грибовидном микозе.Список литературы1.	Scarabello А.. Leinweber В., Ardigo М. et al. Cutaneous lymphomas with prominent granu¬
lomatous reaction: A potential pitfall in the histopathologic diagnosis of cutaneous T- and
B-cell lymphomas // Am. J. Surg. Pathol. — 2002. — N 26. - P. 1259-1268.2.	Topar G., Zelger B., Schmuth M. et al. Granulomatous slack skin: A distinct disorder or a
variant of mycosis fungoides? // Acta Derm. Venereol, — 2001. ~ N 81. - P. 42-44.3.	Balus L, Manente L, Remotti D. et al. Granulomatous slack scin: Report of a case and review
of the literature // Am. J. Dermatopathol. — 1996. — N 18. - P. 199-206.4.	van Haselen C.W.. Toonstra J., van der Putte S.J.C. et al. Granulomatous slack scin: Re¬
port of three patients with an updated review of the literature // Dermatology. — 1998. -
N 196. - P. 382-391.
Синдром гранулематозной «вялой» кожи «415.	LeBoit P.E., Zackheim H.S., While C.R. Granulomatous variants of CTCL: The histopathol-
ogy of granulomatous mycosis fungoides and granulomatous slack skin // Am. J. Surg.
Pathol. - 1988. - N12. - P. 83-95.6.	Schot J.D.L. Granulomatous slack skin // Br. J. Dermatol. - 1989. - N 121. - P. 807.7.	LeBoit P.E., Beckstead J.H., Bond B. et al. Granulomatous slack skin; Clonal rearrangement
of the T-cell receptor beta gene is evidence for the lymphoproliferative nature of a cutane¬
ous elastolyticdisorder//).Invest.Dermatol. - 1987. — N89, — P. 183-186.8.	Chen M., Qui B., Kong J. Granulomatous slack skin: A case of unusual variant of mycosis
fungoides // Clin. Med. J. (EngL). - 2000. - N 113. - P. 189-192.9.	Metzler G., Schlagenhauff B., Krober S.M. et al. Granulomatous mycosis fungoides: Report
of a case with some histopalhologic features of granulomatous slack skin // Am. J. Der¬
matopathol. - 1999. - N 21. - P. 156-160.10.	Note G-, Pravata G., Micceli S., Arico M. Granubmatous slack skin: Report of a case as¬
sociated with Hodgkin's disease and review of the literature // Br. J. Dermatol. - 1994. —
N 131. - P. 275-279.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса•	СинонимыЭтиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические
признакиГистологическиеособенностиИммуногисто-
химические маркёрыУльтраструктурныеособенности•	Исследования•	ЛечениеПрогнозГистиоцитоз X; гранулематоз из клеток Лангерганса; эози¬
нофильная гранулёма; болезнь Хенда-Шюллера^Крисчена;
болезнь Летгерера-Сиве; саморазрешающийся ретикулоги¬
стиоцитоз; синдром Хашимото-ПритцкераНеизвестна. Обнаруживают экспансию клеток Лангерганса
кленового или реактивного происхождения с инфильтраци¬
ей различных органовМожет возникать на фоне, предшествовать или развиваться
после многих солидных опухолей и злокачественныхЗабо¬
леваний системы гемопоэзаМногообразные шелушащиеся папулы пурпурного цвета,
лихеноидные папулы, пурпура, везикулы; пустулы, эрозии,
изъязвления на коже шеи, головы, туловища и слизистых
оболочках; часто поражается кожа промежности; очаги мо¬
гут быть как единичными, так и множественнымиВ поверхностные слоях дермы обнаруживают мононукле-
арные клетки с хорошо заметной эозинофильной цитоплаз¬
мой, ядра которых разделены на доли или сегментированы.
Нередко ядра почковидные или имеют форму кофейного
зерна. Часто отмечают эпидермотропизмСО,,,5100,СБ,зЯдро глубоко расщеплено, присутствуют гранулы Бирбека —
цитоплазматические вытянутые образования в форме тен¬
нисной ракетки с зазубренными краями; один из концов
расширен.Радиоизотопная диагностика, рентгеноскопия грудной
клетки и костей (в болезненных очагах), определение
удельного веса мочиПри солидной форме — иссечение опухоли, удаление мета¬
стазов в кости с последующей лучевой терапией или без неё.
При многоочаговой форме — преднизолон, винбластин или
метотрексатБлагоприятный при наличии одного очага, если в течение
двух лет с момента обнаружения не происходит переход в
многоочаговую форму. При многоочаговом процессе исход
может быть летальным, что связано главным образом с раз¬
витием дыхательной недостаточности и лёгочного сердца
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса • 43Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) — группа синдромов, характе¬
ризующихся инфильтрацией различных тканей клетками Лангерганса. Ещё в
1942 г. Фарбер предположил, что такие заболевания, как эозинофильная грану¬
лёма, болезнь Леттерера-Сиве и Хенда-Шюллера-Крисчена, различные фор¬
мы одной и той же патологии [1]. В1953 г. Лихтенштейн предложил объединить
все указанные заболевания под общим названием «гистиоцитоз X» [2]. После
того как в клетках Лангерганса был обнаружен специфический ультрасгруктур-
ный маркёр (гранулы Бирбека), стало ясно, что инфильтрирующими клетками
при гистиоцитозе X служат именно клетки Лангерганса, Б 1987 г. Гистологи¬
ческое общество ввело термин «гистиоцитоз из клеток Лангерганса», так как
он лучше всего отражает суть болезни, К настоящему времени он практически
вытеснил ранее применяемое название «гистиоцитоз X» [4].В 1868 г, Пауль Лангерганс обнаружил в эпидермисе клетки, которым позд¬
нее было присвоено его имя. Их функции до сих пор окончательно не выясне¬
ны. в норме клетки Лангерганса — антигенпрезентирующие клетки, располо¬
женные в эпидермисе, в лимфе и определённых зонах лимфатических узлов.
Доказана их важная роль в представлении антигенов клеткам иммунной систе¬
мы (например, при контактных дерматитах).По данным исследований, ГКЛ - гетерогенное заболевание неясной этио¬
логии. Хотя во многих случаях клетки, инфильтрирующие ткани, имеют кло¬
нальное происхождение, есть сведения, что при лёгочной форме гистиоцито-
за в очагах присутствуют поликлональные клетки. Можно предположить, что
иногда процесс носит реактивный характер [7], По некоторым предположени¬
ям, такие случаи реактивного ГКЛ могут быть связаны с курением. Ещё одно
свидетельство в пользу реактивного характера ГКЛ — тесная связь заболевания
со злокачественными новообразованиями (особенно с лимфомами и карцино¬
мами лёгких) [8]. Наконец, показано, что клетки Лангерганса могут накапли¬
ваться в лимфатических узлах при метастазировании в них меланомы [9].Существует инфекционная теория развития ГКЛ. Её авторы показали, что
ткани в очагах поражения инфицированы вирусом герпеса человека VI типа
[10]. Впрочем, в других исследованиях какие-либо доказательства инфициро¬
вания аденовирусами, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, простого
герпеса и герпеса человека VI типа, ВИЧ, Т-клеточного лейкоза человека и пар-
вовирусом не обнаружены [11]. В то же время показано, что члены некоторых
семей чаще обычного заболевают ГКЛ. Возможно, это указывает на наслед¬
ственную склонность к этой патологии [12]. В клетках из очагов ГКЛ в зна¬
чительных количествах обнаруживают хромосомные транслокации и разрывы.
Не исключено, что они связаны с наследственной нестабильностью хромосом,
воздействием на них вирусов или токсических факторов внешней среды [13].
По данным эпидемиологических исследований, заболеваемость ГКЛ выше сре¬
ди курящих людей, лиц, подвергающихся действию органических растворите¬
лей, и представителей семей с наследственной склонностью к доброкачествен¬
ным новообразованиям. Также заболеваемость ГКЛ высока среди больных,
которым неоднократно проводили переливания крови, или женщин, которые
во время беременности перенесли инфекционные заболевания мочевыводящих
путей, у курящих особенно повышен риск развития лёгочной формы ГКЛ [14],
44 • Часть I, Злокачественные новообразования кожиДоказана взаимосвязь между заболеваемостью ГКЛ и развитием некоторых
злокачественных новообразований [8,15,16]. Примерно в Уд случаев ГКЛ со¬
путствует лейкоз или лимфома, а в Уз случаев — солидная опухоль (чаще все¬
го рак лёгких) [8]. Как правило, ГКЛ обнаруживают уже после установления
диагноза злокачественного новообразования. Возможно, развитие ГКЛ связа¬
но с проводимой противоопухолевой терапией.Кожные симптомы ГКЛ морфологически разнообразны. Обнаруживают
папулы или бляшки (иногда — шелушащиеся или эрозированные), пузыри,
везикулы, язвы, петехии и пурпуру (рис. 4-1, 4-2). Иногда существует только
один очаг поражения, но и при распространённой форме болезни большинствоРис. 4-1. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса: сливающиеся красно-коричневые папулы,
группирующиеся на сгибательных поверхностях.Рис. 4-2. Гистиоцитоз из
клеток Лангерганса; красно¬
фиолетовые шелушащиеся
папулы с геморрагическими
корочками.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса • 45очагов локализуется на коже головы и в промежности, т.е. там же, где обычно
располагаются зоны поражений при себорейном дерматите. Необходимо от¬
метить, что внешние признаки кожных поражений при ГКЛ схожи с таковы¬
ми при себорейном дерматите. В ряде случаев единичные или множественные
очаги обнаруживают на наружных половых органах. Поскольку клинически
точный диагноз установить, как правило, невозможно, во всех случаях, когда
есть основания подозревать ГКЛ (в том числе, когда кожные поражения носят
ограниченный характер), рекомендовано обязательное диагностическое обсле¬
дование (его возможные типы приведены ниже).в биоптатах кожи, полученных из очагов поражений при ГКЛ, обнаружи¬
вают инфильтрацию тканей клетками Лангерганса. В большинстве случаев
она захватывает сосочковый и сетчатый слои дермы и характеризуется осо¬
бой плотностью вокруг кожных желёз, нередко присутствует выраженный
в той или иной степени эпидермотропизм (рис. 4-3) [17]. Размер отдельных
инфильтрирующих клеток составляет 10-12 мкм. Они имеют эозинофильную
цитоплазму и изогнутые (иногда почковидные) ядра. Нередко заметны неболь-Рис. 4-3. Гистиоцитоз из
клеток Лангерганса: изъязв¬
ляющиеся папулы, кожа
в которых инфильтриро¬
вана клиновидными клет¬
ками Лангерганса. Цито¬
плазма последних амфи-
фильна, ядра почковидной
формы расположены экс¬
центрично.
46 • Часть I. Злокачественные новообразования кожишие ядрышки. Митозы обнаруживают редко, но часто наблюдают участки не¬
кроза. Они особенно распространены в биоптатах, полученных из эрозивных
или изъязвленных очагов. Часто вместе с клетками Лангерганса в инфильтра¬
тах присутствуют эозинофилы. Иногда обнаруживают многоядерные клетки и
макрофаги с фагоцитированными липопротеидными частицами в цитоплазме,
но достаточные доказательства того, что эти аномальные клетки происходят
из клеток Лангерганса, не найдены [15,18]. С учётом того что при ГКЛ морфо¬
логия клеток, инфильтрирующих дерму, нередко очень схожа с таковой самых
разных клеточных типов, для уточнения диагноза часто требуются дополни¬
тельные исследования. К ним, в частности, относят иммуногистохимическое
окрашивание образцов с помощью антител против CD^^, которые сорбируют на
клеточных мембранах [18]. Кроме того, клетки Лангерганса взаимодействуют
с антителами против S100. Маркёры гистиоцитов (например, мурамидаза или
антиген HAM,J на них не экспрессируются [151. До выделения антител про¬
тив диагностика ГКЛ требовала исследования ультра структуры клеток, на¬
правленного на обнаружение гранул Бирбека. Они представляют собой вытя¬
нутые цитоплазматические гранулы с расширением с одного конца, из-за чего
их считают похожими на теннисную ракетку. Гранулы Бирбека — образования
мембранного происхождения. Показано, что их формирование стимулирует
лектиновый клеточный рецептор С-типа — лангерин. Лангерин (СВз^у) — бо¬
лее специфичный маркёр клеток Лангерганса, чем CD,^, и оценку степени его
экспрессии можно рекомендовать в качестве метода диагностики ГКЛ [19]. На¬
значение лангерина и гранул Бирбека неизвестно, но установлено, что их при¬
сутствие для осуществления клетками Лангерганса своих основных функций
необязательно [20].Вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек и кожи возможно
при развитии системной формы заболевания. По данным исследований, прове¬
дённых в двух крупных специализированных центрах, до 67% пациентов с ГКЛ
страдают поражением хотя бы одной системы органов. Чаще всего отмечают
поражение костей [15, 16]. Среди всех случаев ГКЛ с системным поражением
на долю заболеваний, сопровождающихся вовлечением в патологических про¬
цесс костной ткани, приходится 70%. Несколько реже страдают лёгкие (18%
случаев), а поражение кожи и слизистых оболочек обнаруживают только у 16%
больных. В последнем случае примерно у 20% пациентов болезнь манифести¬
рует только поражением кожи [15]. Данные, полученные во Франции {French
Langergans Cell Histiocytosis Study Group), и исследования, проведённые Между¬
народным гистиоцитарным обществом {International Re^stry of the Histiocyte
Society), показывают, что у взрослых пациентов с ГКЛ поражение лёгких обна¬
руживают гораздо чаще, чем у детей (58 и 9% соответственно) [21,22].После установления диагноза ГКЛ следует оценить степень вовлечения в па¬
тологический процесс внутренних органов (в большинстве случаев присутству¬
ет сочетанное поражение кожи и других органов и систем). При этом следует
ориентироваться на специфические клинические симптомы.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса • 47Рекомендации по обследованию больного с кожным гистиоцитозомиз клеток Лангерганса•	В ходе осмотра обратите внимание на состояние лимфатических узлов,
селезёнки и печени.•	Если есть жалобы на боли в костях, то следует провести рентгеноско¬
пию.•	Обязательно выполнение рентгенографии грудной клетки.•	Следует определить плотность мочи и содержание мочевой кислоты в
крови (возможно, больной страдает несахарным диабетом). Повысить
чувствительность этих исследований можно, предварительно введя
больному вазопрессин.•	Необходимо выполнить общеклиническое исследование крови (в том
числе с оценкой степени дифференцировки клеток и подсчётом количе¬
ства тромбоцитов).•	при гепатомегалии рекомендовано определение активности ферментов
печени в сыворотке крови.Даже если во время первичного обследования поражение внутренних орга¬
нов не обнаружено, больной должен оставаться под контролем врача не менее
двух лет с момента диагностики ГКЛ. Именно в этот период заболевание обыч¬
но приобретает системный характер [15].Прогноз при ГКЛ благоприятный. Смертность при этом заболевании отно¬
сительно невелика. Наиболее частая причина смерти больных — дыхательная
или сердечная недостаточность, развившаяся в результате вовлечения в патоло¬
гический процесс лёгких [15,16]. Иногда пациенты погибают вследствие побоч¬
ных эффектов проводимого лечения [15]. Случаи смерти больных, вызванной
собственно избыточной пролиферацией клеток Лангерганса, исключительно
редки. При длительном течений в 25% случаев ГКЛ осложняется нарушением
функций гипофиза (несахарным диабетом), а в 10% — нейродегенеративным
синдромом [23].Тактика лечения ГКЛ существенно зависит от степени вовлечения в процесс
внутренних органов и того, какая система поражена сильнее. Небольшие очаги
в костях удаляют хирургическим путём. Если затронуты крупные кости скелета,
несущие большую нагрузку, то можно дополнить удаление очагов поражения
локальной лучевой терапией. Системная терапия состоит в применении пред-
низолона, позже заменяемого винбластином или метотрексатом. Следует от¬
метить, что дозы препаратов, подавляющие активность костного мозга, для до¬
стижения терапевтического эффекта при ГКЛ не применяют [15]. Достаточно
хорошие результаты приносит назначение 2-дезоксихлораденозина^’ [24]. При
особо упорных формах ГКЛ излечения достигают с помощью трансплантации
пациенту стволовых гемопоэтических клеток, но этот метод терапии нередко
приводит к гибели больных вследствие развития побочных эффектов [25].Кожную форму ГКЛ успешно лечат с помощью накожного применения
хлорметина^ [26]. Кроме того, при ГКЛ с поражением кожи и слизистых обо¬
лочек эффективно применение глюкокортикоидов [15], ПУФА-терапии [27],
талидомида^ [28] и интерферона-альфа [29]. Даже после достижения стойкой
ремиссии необходимо дальнейшее наблюдение за пациентом: заболевание ча¬
48 • Часть I. Злокачественные новообразования кожисто рецидивирует или приводит к тяжёлым осложнениям, в том числе к разви¬
тию злокачественных новообразований даже в отдалённые сроки.Список литературы1.	Färber S. The nature of «solitary or eosinophilic granulomas> of bone // Am. J. Pathol. —
1941. - N 17. - P. 625-629.2.	Lichtenstein L. Histiocytosis X, integration of eosinophilic granuloma of bone, Letterer-
Siwe disease and Schuller-Christian disease as related manifestations of a single nosologic
entity // Arch, Pathol - 1953. - N 56. — P. 84-102,3.	Birbeck M.S., Breathnach A,S., Everall J.D, An electron microscopic study of basal mel¬
anocytes and high-level clear cells (Langerhans cells] in vitiligo //J. Invest. Dermatol, —
1961. - N31, - P. 51-64.4.	Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children // Lancet, -
1987. - N 1, - P. 208-209.5.	Willman C.L., Busque L., Griffith B.B. et al. Langerhans’-cell histiocytosis (histiocytosis
X): A clonal proliferate disease // N. Eng. J. Med, — 1994, — N 331. - P. 154-160,6.	Yu R.C., Chu C., Buluwela L., Chu A.C. Clonal proliferation of Langerhans cells in Langer-
hans cells histiocytosis // Lancet. - 1994. - N 343. — P. 767-768,7.	Yousem S.A., Colby T.V., Chen Y.Y. et al Pulmonary Langerhans' cell histiocytosis: mo¬
lecular analysis of clonality // Am, J. Surg. Pathol, — 2001. — N 25, — P. 630-636,8.	Egeler R.M„ Neglia J.P., Puccetti D.M. et al. Association of Langerhans cell histioc)1:osis
with malignant neoplasms // Cancer. — 1993. - N 71. - P. 865-873.9.	Richmond L, Eyden B.P., Banerjee S.S. Intranodal Langerhans’ cell histiocytosis associated
with malignant melanoma //Histopathol — 1995. — N 26. — P. 380-382.10.	Leahy M.A., Krejci S.M., Friednash M. et al. Human herpes virus 6 is present in lesions of
Langerhans cell histioc}l:osis //J. Invest. Dermatol, - 1993. - N 101, - P. 642-645,11.	McClain K., Jin H., Gresik V„ Favara B. Langerhans cell histiocytosis: Lack of viral etio¬
logy //Am. J. Hematol - 1994, - N 47, - P. 16-20,12.	Arico M„ Nichols K., Whitlock J, A, et al Familial clustering of Langerhans cell histiocyto¬
sis //Br, J, Hematol. - 1999. - N 107. - P. 883-888,13.	Betts D.R., Leibundgut K,E„ Feldges A, et al Cytogenetic abnormalities in Langerhans cell
histiocytosis // Br. J. Cancer, - 1998. - N 77. - P. 552-555.14.	Harare M., Hedberg J., Buckley J. et al Langerhans cell histiocytosis: An exploratory epide¬
miologic study of 177 cases // Med. Pediatr. Oncol - 1997. - N 28. - P. 92-97.15.	Lieberman P.H., Jones C.R„ Steinman R.M. et al, Langerhans cell (eosinophilic) granulo¬
matosis // Am. J. Surg. Pathol, - 1996, — N 20, - P, 519-552,16.	Howarth D.M., Gilchrist G,S„ Mullan B. et al Langerhans cell histiocytosis: Diagnosis,
natural history, management and outcome // Cancer. — 1999, — N 85. — P. 2278-2290,17.	Helm K.F., Lookingbill D.P., Marks J.G. A clinical and pathologic study of histiocytosis X
in adults //J. Am. Acad. Dermatol. - 1993, — N 29. — 166-170,18.	Emile I.F., Wechsler J„ Brousse N. et al Langerhans' cell histiocytosis: Definitive diagnosis
with the use of monoclonal antibody 010 on routinely paraffin-embedded samples // Am.
J, Surg. Pathol. - 1995. - N19. - P. 636-641.19.	Geissmann F., Lepelletier Y„ Fraitag S. et al. Differentiation of Langerhans cells in Langer¬
hans cell histiocytosis // Blood. — 2001. - N 97. — P. 1241-1248.20.	Kissenpfennig A., Ait-Yahia S., Ciair-Moninot V. et al Disruption of the langerin/CD2Q.
gene abolishes Birbeck granules without a marked loss of Langerhans cell function // Mol.
Cell. Biol. - 2005. - N 25. - P. 98-99.21.	The French Langerhans’ Cell Histiocytosis Study Group. A multicentre retrospective survey
of Langerhans’ cell histiocytosis: 348 cases observed between 1983 and 1993 // Arch, Dis.
Child, - 1996. - N 75. - P. 17-24.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса • 4922.	Arico М., Girschkofsky М., Genereau Т. et al Langerhans cell histiocytosis in adults: Re¬
port from the International Registry of the Histiocyte Society // Eur. J. Cancer. — 2003. —
N 3. - P. 2341-2348.23.	Donadieu J., Rolon M.A., Thomas C. et al Endocrine involvement in pediatric-onset
Langerhans’ cell histiocytosis: A population-based study //J. Pediatr. — 2004. — N144. -
P. 344-350.24.	Pardanani A., Phyliky R.L, Li C.Y., Tefferi A. 2-Chlorodeoxyadenosine therapy for dissemi¬
nated Langerhans’ cell histiocytosis // Mayo Clin. Proc, - 2003. — N 78. - P. 301-306.25.	Akkari V., Donadieu J., Piguet C. et al Hematopoietic stem cell transplantation in patients
with severe Langerhans cell histiocytosis and hematological dysfunction: Experience of the
French Langerhans Cell Study Group // Bone Marrow Transplant. - 2003. — N 31. —
P. 1097-1103.26.	Sheehan M.P., Atherton D.J., Broadbent V. et al Topical nitrogen mustard: an effective
treatment for cutaneous Langerhans' cell histiocytosis // J. Pediatr. — 1991. — N 119. -
P. 317-321.27.	Lwatsuki K., Tsugiki M„ Yoshizawa N. et al. The Effect of phototherapies on cutaneous le¬
sions of Histiocytosis X in the elderly // Cancer. — 1986. - N 57. - P. 1931-1936,28.	Thomas L., Ducros B., Secchi T. et al Successful treatment of adult's Langerhans cell his¬
tiocytosis with thalidomide // Arch. Dermatol — 1993. — N 129. — P. 1261-1264.29.	Kwong Y.L, Chan A.C.L., Chan Т.К. Widespread skin-limited Langerhans cell histiocyto¬
sis: Complete remission with interferon-a // J. Am. Acad. Dermatol — 1997. — N 36. -
P. 628-629.
Лейкоз кожи {leukemia cutis)СинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлинические признакиШстологическиеособенностиИммуногисгохимическиемаркёрыСтадии развития
ПрогнозНеблагоприятныепризнакиЛечениеЭкстрамедуллярная миелоидная опухольНеизвестнаСистемный лейкозЭритематозные бляшки, папулы, узлы, геморрагии,
пурпуроподобные очаги, синевато-зелёные узлыВ дерме присутствуют злокачественные не¬
дифференцированные гемопоэтические клетки-
предшественники. Инфильтрация может быть как
дис^узной, так и очаговойПоверхностные лимфоцитарные маркеры и/или
специфические маркёры лимфоцитарных гра!^.
Иммуногисгохимические методы для диагно^ки
применяют редкоТребуются системные исследования
За исключением случаев хронического лимфоцитарно¬
го лейкоза, прогноз неблагоприятенГистологические субтипы клеток, инфильтрирующих
дерму, соответствуют тяжёлой форме лейкозаМестное лечение не применяют, используют только
системную противоопухолевую химиотерапиюЛейкоз кожи {leukemia cutis) — редкое и труднодиагностируемое заболева¬
ние. У большинства пациентов к моменту манифестации поражения кожи уже
есть лейкоз. Кожные симптомы могут быть первичными признаками лейкоза,
при этом в некоторых случаях одновременно обнаруживают поражение кост¬
ного мозга, в других — заболевание протекает без него (экстрамедуллярная
миелоидная опухоль) [1]. По данным некоторых клинических исследований,
на момент установления диагноза заболевания (на основании исследования
костного мозга) до 38% больных уже имеют кожные симптомы лейкоза [2]. По
другим данным, доля больных, имеющих кожные симптомы лейкоза до момен¬
та установления диагноза, составляет 3-7% [3]. Лейкоз любого типа может со¬
провождаться поражением кожи. Так, при остром миелоцитарном лейкозе его
наблюдают в 2-3% случаев [4], несколько реже — при остром лимфобластном
Лейкоз кожи {leukemia cutis) »51лейкозе [5]. В то же время дерматологические симптомы хронического миело-
иитарного лейкоза регистрируют у 6-20% заболевших [6], а при хроническом
лимфоцитарном лейкозе — в 4-20% случаев [7].Клинические симптомы лейкоза кожи многообразны. В некоторых случаях
поражение кожи зависит от типа лейкоза и системных осложнений заболева¬
ния. Например, кожные геморрагии чаще всего обнаруживают при лейкозах,
вызывающих нарушение свёртывания крови (например, при остром промие-
лоцитарном лейкозе). В то же время их редко наблюдают у больных с хрони¬
ческим лимфоцитарным лейкозом. Опухолевые узлы в коже могут возникать
практически при любом типе лейкоза, но наиболее характерны для хрониче¬
ских миелогенных вариантов (рис. 5-1). У других больных образование эрите¬
матозных папул и узлов связано с диффузной инфильтрацией дермы малигни-
зированными клетками. Причины возникновения пузырей при лейкозе кожи
окончательно не выяснены. Некоторым типам лейкоза свойственны характер¬
ные только для них дерматологические поражения. Например, при остром мие-
ломоноцитарном лейкозе развивается гиперплазия дёсен.При гистологическом исследовании биоптатов кожи в большинстве случаев
обнаруживают массивную инфильтрацию дермы атипичными гемопоэтически-
ми клетками (рис. 5-2).В некоторых случаях неопластических клеток, инфильтрирующих дерму,
бывает так много, что они образуют в коже опухолевые узелки, но чаще обна¬
руживают одиночные, диффузно рассеянные атипичные клетки. Обычно они
не связаны с компонентами дермы и располагаются между коллагеновыми во¬
локнами. Иногда обнаруживают клеточные конгломераты, концентрирующие¬
ся вдоль кровеносных сосудов в окружности кожных желёз [8].Рис. 5-1. Лейкоз кожи; типичные фиолетовые узлы.
52 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРис. 5-2. Лейкоз кожи (мик¬
рофотография): плотная ин¬
фильтрация дермы и приле¬
гающие к эпидермису обла¬
сти, неохваченные инфиль¬
трацией (зоны Гренца).Цитологические свойства инфильтрирующих клеток зависят от типа лейко¬
за. Для острого миелоцитарного лейкоза, например, характерно присутствие
крупных, плохо дифференцированных клеток-предшественников (рис. 5-3).Клетки подобного типа легко идентифицировать даже при обычном гисто¬
логическом исследовании, но иногда требуются окрашивание препаратов для%*ш 4**■-У*... •0'ф%^...$:"■V« 4Г--#ГСк.'ч#* *I. ж-- )■ ■■ - ЙV-:-'■* «Л-.Х-.Рис. 5-3. Неопластическая инфильтрация при лейкозе кожи (микрофотография):
крупные атипичные клетки с везикулярными ядрами и окружающие их клетки-
предшественники с эозинофильной цитоплазмой.
Лейкоз кожи {leukemia cutis) • 53обнаружения хлорацетатэстеразы или применение моноклональных антител
против миелопероксидазы. С помощью этих методов можно точно опреде-
лть наличие специфических цитоплазматических гранул. При хроническом
миелоцитарном лейкозе инфильтраты состоят из зрелых миелоидных клеток,
распределённых по дерме. Характерны присутствие большого числа митозов и
некроз отдельных клеток. Эту форму кожного лейкоза обычно несложно диа¬
гностировать.Лимфоидные формы лейко.^а идентифицировать сложнее. При остром лим¬
фобластном лейкозе (ОЛЛ) в дерме присутствуют крупные и атипичные незре¬
лые клетки, большое число митозов и отдельные клетки с признаками некроза.
Классифицировать обнаруженные клетки с помощью обычных или специаль¬
ных методов окрашивания достаточно непросто. Желательно провести эти ис¬
следования одновременно с цитометрическим анализом. Подробное изучение
данных анамнеза значительно упрощает диагностику. Хронический лимфоци¬
тарный лейкоз (ХЛЛ) у больных с длительным заболеванием и в самом начале
патологического процесса также иногда сопровождается лейкемидами кожи.
Именно в случаях, когда кожные поражения отражают развитие ХЛЛ de novo,
установление диагноза особенно затруднительно. При ХЛЛ дерму инфильтри¬
руют обычные мономорфные лимфоциты небольшого размера, не имеющие
каких-либо особенностей, но именно на эту мономорфность и следует обратить
внимание: в норме в коже присутствуют лимфоциты многих типов, отличающи¬
еся размерами и формой. Поскольку в подавляющем большинстве случаев все
неопластические клетки при ХЛЛ — потомки одной клетки-предшественника,
то поставить правильный диагноз можно на основании обнаружения клональ¬
ного происхождения инфильтрирующих дерму клеток. Не исключено, что в
ряде случаев неопластические лимфоциты при ХЛЛ образуются в результате
иммунной реакции на новообразования в эпидермисе или инфекции |9,10], У
некоторых пациентов этот факт можно использовать при диагностике.Прогноз при лейкозе кожи неблагоприятный. Чаще всего развитие кожных
симптомов указывает на системный характер заболевания. У пациентов с ХЛЛ
при отсутствии в дерме незрелых клеток и их маркёров прогнозируемая выжи¬
ваемость в долгосрочной перспективе может быть достаточно высокой.Специфическое лечение лейкемидов кожи не разработано, поэтому терапия
носит паллиативный и симптоматический характер. При лейкозах, связанных
с нарушением гемопоэза в костном мозге, рекомендована интенсивная систем¬
ная противоопухолевая химиотерапия. Даже если при исследовании костного
мозга не обнаружены признаки лейкоза, то необходим врачебный контроль над
состоянием больного, а в некоторых случаях — специальная терапия.Список литературь!1.	Traweek S.T., Arber D.A., Rappaport H., Brynes R.K. Extramedullary myeloid teil tumors:
An immunohistochemical and morphologic study of 28 cases // Am. J, Surg. Pathol. —
1993. - N 17. - P. 1011-1019.2.	Su W.P.D., Buechner S.A., Li C.-Y. Clinicopathologic correlations in leukemia cutis //
J. Am. Acad. Dermatol. - 1984. - N 11. - P. 121-128.3.	Stawiski M.A. Skin manifestations of leukemias and lymphomas // Cutis. — 1978. —
N21. - P. 814-818.
54 • Часть I. Злокачественные новообразования кожи4.	Baer M.R., Barcos M., Farrell H. et al. Acute myelogenous leukemia with leukemia cutis:
Eighteen cases seen between 1969 and 1986 // Cancer. — 1989. — P. 2192-2200.5.	Foriaz de Lacerda J., do Carmo A., Guerra L. et al. Leukemia cutis in acute lymphoblastic
leukemia //J. Am. Acad. DermaloL - 1994. - N 30. - P. 1041-1043.6.	Long J.C., Mihm M.C. Multiple granulocytic tumors of the akin: Report of six cases of my¬
elogenous leukemia with initial manifestations in the skin j j Cancer. - 1977. - N 39. —
P. 2004-2016.7.	Kaiserling E., Homy H.-P., Geerts M.-L., Schmid U, Skin involvement in myelogenous
leukemia: Morphologic and immunophenot>Tpic heterogeneity of skin infiltrates // Mol.
Pathol - 1994. - N 7. - P. 771-779.8- Longacre T.A., Smoiler B.R. Leukemia cutis: Analysis of 50 biopsy-proven cases with an
emphasis on ocairrence in myelodysplastic syndrome // Am. J, Clin. Pathol — 1993. —
N 100. - P. 276-284,9.	Cerroni L., Zenahlik P., Kerl H, Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic
leukemia arising at the site of herpes zoster and herpes simplex scars // Cancer. - 1995. —
N 76. - P. 26-31.10.	Smoiler B.R., Warnke R.A. Cutaneous infiltrate of chronic lymphoqtic leukemia and rela¬
tionship to primary cutaneous epithelial neoplasms //J. Cutan. Pathol — 1998. — N 25. —
P. 160-164.
Кожный мастоцитоз
(пигментная крапивница)СинонимыЭтиологияСвязь с ^фугймипатологическимисостояниямиКлинические признакиГїістологическиеособенностиПигментная крапивница; стойкая пятнистая телеанш-эктазия; мастоцитома; мастоцитозНеизвестнаТошнота, рвота, диарея, обмороки, тучноклеточный
лейкоз, другие злокачественные гематологические за¬
болеванияПапулы и узелки, сопровождающиеся гиперпигмен¬
тацией или без неё, телеангиэктазия, положительный
симптом УнныВ дерме увеличено количество тучных клеток, которые
концентрируются вокруг кровеносных сосудов или
образуют от^холеподобные узлы. Шперпйгментация
носит базилярный характер. На кровеносных сосудах
обнаруживают эктатические распгарения•	Иммуногистохимические
маркёры•	Стадии развития•	ПрогнозНеблагоприятныепризнакиЛечениеСО^^^ и триптаза тучных клеток
Не определеныПри вовлечений в патологический процесс костного
мозга прогноз ухудшается, зависит от субтипа заболе¬
вания, у детей, как правило, благоприятный
Вовлечение в процесс костного мозгаХимиотерапия с использованием интерферона-альфа
при вовлечении в патологаческий процесс костно¬
го мозга, местное применение глюкокортиковдов.
Взрослым больным рекомендованы госпитализация и
тщательное обследованиеЗаболевание может развиться как у новорождённых, так и у пациентов зре¬
лого возраста. Поражения кожи при мастоцитозе очень разнообразны и так же,
как и характер течения болезни, в существенной степени зависят от возраста
больного. У взрослых больных кожный мастоцитоз, как правило, служит сим¬
птомом системного мастоцитоза, чреватого крайне тяжёлыми осложнениями.
По некоторым данным, системная компонента присутствует у 15-50% взрос¬
лых пациентов с мастоцитозом [1,2]. Следует учитывать и другие формы забо¬
левания. Термином «пигментная крапивница» принято обозначать все кожные
56 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиболезни, при которых в дерме возрастает количество тучных клеток. Патоло¬
гию регистрируют одинаково часто у мужчин и женщин.У детей мастоцитоз крайне редко бывает системным. Специальные наблю¬
дения показывают, что на момент установления диагноза системную форму бо¬
лезни обнаруживают не более чем у 2% заболевщих детей. Примерно в У3 случа¬
ев детский мастоцитоз регистрируют у детей младще пяти лет [3]. Необходимо
отметить, что мастоцитоз у детей протекает доброкачественно и, как правило,
самопроизвольно исчезает через 2-3 года с момента возникновения его первых
признаков. К началу полового созревания выздоравливают все без исключения
дети, ранее страдавщие мастоцитозом. В детском возрасте мастоцитоз манифе¬
стирует в виде единичного или нескольких крупных узлов, которые принято
называть мастоцитомами (рис. 6-1). Эти образования чаще всего возникают в
течение первых трёх лет жизни ребёнка. Мастоцитомы крайне чувствительны
к механическому раздражению: даже при слабом растирании они немедленно
краснеют и отекают вплоть до формирования волдыря (положительный сим¬
птом Унны, характерный для крапивницы). Образующиеся волдыри возникают
в результате отёка сосочкового слоя дермы, вызванного воздействием высво¬
бождаемого из тучных клеток гистамина. У пациентов в возрасте старше десяти
лет волдыри, как правило, не образуются. Иногда (при диффузной инфильтра¬
ции кожи тучными клетками) у детей развивается эритродермия (рис. 6-2). Не¬
смотря на отсутствие системного заболевания, существует достаточно высокий
риск развития у больных детей гиповолемии, гипотензии и шока (вплоть до
летального исхода).У взрослых пациентов мастоцитоз манифестирует в виде распространён¬
ной пятнистой эруптивной сыпи. Отдельные пятна, как правило, красновато-
коричневого цвета, часто гиперпигментированы. Высыпания чаще носят
генерализованный характер, но особенно выражены на груди. Возможно об¬
разование петехий и экхимозов. Выраженность реакции каждого очага на
механическое раздражение зависит от количества скопившихся в нём тучных
клеток. Нередко очаги беспокоят больного постоянным зудом. Иногда у па¬
циента возникают тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Такие симптомы у
больных с только кожным мастоцитозом наблюдают не реже, чем у пациентовРис. 6-1. Кожный масто¬
цитоз: эритематозный очаг
мастоцитозного поражения
кожи у ребёнка.
Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница) • 57Рис. 6-2. Системный мастоцитоз: генерализованная эритродермия (заметны отдельные
участки без признаков поражения), осложнённая гепатоспленомегалией, которая вы¬
звана инфильтрацией печени и селезёнки тучными клетками.с системной формой заболевания. Один из типов мастоцитоза у взрослых паци¬
ентов принято называть стойкой пятнистой телеангиэктазией (СПТ). При этом
на коже спины и груди пациента образуются резко пигментированные пятна
диаметром 2-6 мм, обычно сопровождающиеся телеангиэктазией. Зуд и кра¬
пивница возникают редко. Только на основании анализа кожных симптомов
практически невозможно определить, страдает ли пациент системным масто¬
цитозом или поражение ограничено только кожей. Существенных возрастных
различий (среди взрослых пациентов) в заболеваемости системной и кожной
формами мастоцитоза не существует. Средний возраст взрослых пациентов, в
котором впервые манифестируют кожные симптомы мастоцитоза, составляет
около сорока лет. Системная составляющая болезни обычно развивается позже,
иногда через двадцать лет после того, как у пациента возникли первые кожные
симптомы [3]. Часто больные с системным мастоцитозом благополучно живут
в течение многих лет, а иногда умирают вскоре после перехода мастоцитоза в
системную форму,У взрослых пациентов с кожным мастоцитозом в дополнение к кожным
гиперпигментированным пятнам нередко развивается гепатоспленомегалия.
Нередко в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы. Иногда
на рентгенограммах обнаруживают поражение костей. Чаще всего у взрослых
в патологический процесс при мастоцитозе вовлекается костный мозг. У 15%
пациентов с верифицированным системным мастоцитозом развивается эози-
нофилия (иногда в сочетании с панцитопенией). Для исключения поражения
костного мозга или развития лейкоза (при мастоцитозе иногда развивается
58 • Часть І. Злокачественные новообразования кожи	тучноклеточный или миелогенный лейкоз) при обнаружении гематологиче¬
ских изменений обязательно проведение аспирационной биопсии костного
мозга с гистологическим исследованием биоптата. Лейкозы диагностируют у
4-5% больных с системной формой мастоцитоза [4]. Очень редко у них реги¬
стрируют вовлечение в патологический процесс ЖКТ. При этом в сыворотке
крови пациентов повышается активность триптазы, а в моче — содержание
1-метилгистамина [5].У детей при гистологическом исследовании обнаруживают плотную ин¬
фильтрацию дермы тучными клетками, которые нередко проникают в поверх¬
ностные слои подкожной жировой клетчатки. В особо тяжёлых случаях по¬
стоянный выраженный отёк сосочкового слоя дермы приводит к образованию
субэпидермальных пузырей и возникновению соответствующих клинических
симптомов.У взрослых пациентов гистологические признаки мастоцитоза бывают двух
типов. Иногда инфильтрация дермы тучными клетками ограничена периваску-
лярными областями, а иногда носит диффузный характер (рис. 6-3),По типу инфильтрации дермы тучными клетками, к сожалению, нельзя
определить, получил ли мастоцитоз системное распространение. Периваску-
лярную инфильтрацию наблюдают чаще, причём нередко она выражена весьма
слабо: количество тучных клеток увеличено незначительно.Точный морфометрический анализ показывает, что, хотя абсолютное ко¬
личество тучных клеток в дерме при мастоцитозе может быть невелико, оно
всё равно в 9-160 раз выше, чем у здоровых людей [6]. Плотную диффузную
инфильтрацию сосочкового слоя дермы при мастоцитозе обнаруживают доста¬
точно редко (рис. 6-4).У инфильтрирующих дерму тучных клеток часто обнаруживают нарушения
морфологии ядер и ядрышки, нередко многоядерные клетки. Следует отметить,
что эти признаки не свидетельствуют о системном распространении заболева¬
ния. Митотическая активность у инфильтрирующих дерму тучных клеток при
мастоцитозе, как правило, низка (рис. 6-5).По данным исследования, проведённого с использованием электронной
микроскопии, было сделано предположение, что тучные клетки у пациентов с
мастоцитозом крупнее нормальных, имеют больший объём цитоплазмы и со¬
держат больше цитоплазматических гранул [7]. При любом типе дермальной
инфильтрации, вызванной мастоцитозом, в биоптатах среди тучных клеток мо¬
гут присутствовать лимфоциты и эозинофилы. Если инфильтрация выражена
слабо, то при окрашивании препаратов рекомендовано применять специаль¬
ные методики. Например, тучные клетки достаточно хорошо прокрашиваются
толуидиновым синим или красителем Гимзе. Ещё более высокой специфично¬
сти можно добиться с помощью иммуногистохимического окрашивания, при¬
менив антитела против СВ^^^ или триптазы тучных клеток (рис, 6-6).Вовлечение костного мозга в патологический процесс при мастоцитозе мо¬
жет быть весьма незначительным, поэтому отрицательный результат иссле¬
дования биоптатов не гарантирует того, что заболевание протекает только с
поражением кожи [3]. Напротив, в ряде случаев системный мастоцитоз не со¬
провождается вовлечением кожи в патологический процесс [8,9].
Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница) • 59Рис. 6-3. Мастоцитоз (микрофотография): а — плотная инфильтрация поверхностных
слоёв дермы тучными клетками; б — плотная инфильтрация поверхностных слоёв дер¬
мы тучными клетками у взрослого пациента со стойкой пятнистой телеангиэктазией.
60 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРис. 6-4. Мастоцитоз (микрофотография): однородная популяция эпителиоидных кле¬
ток, инфильтрирующих поверхностные слои дермы.Рис. 6-5. Мастоцитоз (микрофотография): плотная инфильтрация поверхностных сло¬
ёв дермы однородными округлыми клетками, содержащими ядра овальной формы и
амфифильную цитоплазму.
Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница) • 61Рис. 6-6. Мастоцитоз: метахромные цитоплазматические гранулы тучных клеток (окра¬
шивание по Гимзе).Тактика лечения зависит от формы мастоцитоза. Возможно наблюдение за
кожными очагами или местное применение глюкокортикоидов. При малом
числе очагов допустимо их хирургическое удаление. При более широком рас¬
пространении мастоцитоза требуется назначение глюкокортикоидов, антиги-
стаминных средств, специальной химиотерапии, препаратов интерферона и
фототерапии ультрафиолетовым излучением. К сожалению, ни один из указан¬
ных терапевтических приёмов не может быть эффективным во всех без исклю¬
чения случаях.Список литературы1.	Caplan R.M. The natural course of urticaria pigmentosa // Arch. Dermatol. — 1983. -
N 87. - P. 146-157.2.	Ridell B., Olafsson J.H., Roupe G. et al. The bone marrow in urticaria pigmentosas and
systemic mastocytosis // Arch. Dermatol. — 1986. — N 122. — P. 422-427.3.	Travis W.D., Li C.-Y., Su W.P.D. Adult-onset urticaria pigmentosa and systemic mast cell
disease // Am. J. Clin. Pathol. - 1985. - N 84. - P. 710-714.4.	Di Bacco R.S., DeLeo V.A. Mastocytosis and the mast cell // J. Am. Acad. Dermatol. —1982.	- N 7. - P. 709-722.5.	Asmis L.M., Cirardet C. Systemic mast-cell disease (mastocytosis): Letter to the editor //
N. Eng. J. Med. - 2002. - N 346. - P. 174.6.	Kaspar C.S., Freeman R.G., Tharp M.D. Diagnosis of mastocytosis subsets using a morpho-
metric point counting technique // Arch. Dermatol. — 1987. — N 123. — P. 1017-1021.7.	Soter N.A. The skin in mastocytosis //J. Invest. Dermatol. — 1991. - N 96. - P. 32-39.
62 • Часть I. Злокачественные новообразования кожи8,	Mutter R.D., Tannenbaum M., Ultmann J.E. Systemic mast cell disease // Ann, Int. Med. -
1963. - N 59. - P. 887-906.9.	Roberts L.J., Fields J.P., Oates J.A. Mastocytosis without urticaria pigmentosa: A frequent¬
ly unrecognized recurrent syncope // Trans. Assoc. Am. Physicians. — 1982. - N 85. —
P. 36-41.
Рак из клеток Меркеля•	Синонимы•	экологиятрабекулярный рак кожи; первичный мелкоклеточный
рак кожи; кожная АПУДомаУльтрафиолетовое облучение; аномалии хромосомы 1;
нарушения в генах р53, Ы-2
Пожилой возраст; иммуносупрессия; другие злокаче¬
ственные новообр^ования кожи и внутренних органовЕдиничный безболезненный быстрорастущий узелок в
месте поражения кожиВ дерме присутствуют диффузно расположенные Р1ЛИ
образующие агрегаты межие клетки синего цвета, в ко¬
торых обнаруживают большое количество митозовСК^^; синаптофизин; иногда экспрессируется S100,Не экспрессируются мелан-А, цитокератйн 7 и CD^^I — локальная опухоль; II — локальная опухоль в со¬
четании с поражением регионарных лимфатических
узлов; III — отдалённые метастазы
Средняя выживаемость в течение пяти лет — 60%Мужской пол; расположение опухоли на голове; при
микроскопии — более десяти митозов в поле зрения;
прорастание в кровеносные сосуды; поражение лимфа¬
тических узловНа стадии I — хирургическое иссечение» лучевая тера¬
пия; на стадий II — хирургическое удаление опухоли и
регионарных лимфатических узлов» лучевая терапия;
на стадии Ш - лучевая терапия, системная противо¬
опухолевая химиотерапия, аутотраншлантацйякосг-
ного мозга, термотерапия с помощ1>ю высокочастотных
электромагнитаых воздействий илк перфузии нагреты¬
ми жидкостямиРак из клеток Меркеля (РКМ) был впервые открыт Токером и соавт. в 1972 г.[1]. Заболевание также принято называть трабекулярным раком кожи. Это ней¬
роэндокринное злокачественное новообразование, поэтому иногда опухоли та¬
кого типа также называют нейроэндокринным раком кожи, кожной АПУДомой
и первичным мелкоклеточным раком кожи с эндокринной дифференцировкой.•	Св-йзь с другими; Ш^л огическими
шстояниями•	Клинические признаки•	Шсгологические
особенности•	Иммуногистохимические
мщкёры•	С1Радии развития•	Прогноз•	; Н^лагоприятные
признаки•	Лечение
64 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРКМ — редкий тип кожных опухолей, но его течение отличается особой агрес¬
сивностью. Клетки Меркеля получили своё название в честь открывшего их в
1875 г. Фридриха Меркеля, и представляют крупные, прозрачные, округлой
или овальной формы клетки, располагающиеся в базальном слое эпидермиса.
Они концентрируются вокруг окончаний аксонов и контактируют с керати-
ноцитами. Их больше всего в коже дистальных отделов конечностей и других
акральных частей тела: на кончиках пальцев, носа и др. Они локализ>тотся как
на лишённых волос, так и на покрытых волосами участках кожного покрова и
слизистых оболочках. Точное функциональное предназначение клеток Мерке¬
ля до сих пор не установлено. Принято считать, что они формируют один из ти¬
пов кожных механорецепторов ¡2-4]. Источники развития РКМ также неясны.
Такая опухоль может развиться как из эпидермальных клеток Меркеля, так и
из нейроэндокринных клеток дермы или слабодифференцированных стволо¬
вых эпидермальных клеток.Причины развития РКМ неясны, но известны факторы, действие которых
сопровождается увеличением риска развития заболевания. Чаще всего первич¬
ный РКМ возникает на коже головы или шеи, т.е. в областях, особенно подвер¬
женных солнечному облучению. Именно поэтому принято считать, что одним
из факторов, повышающих риск возникновения РКМ, служит ультрафиолето¬
вое облучение. Необходимо отметить, что иногда РКМ возникает на участках
кожи, которые практически никогда не подвергаются его воздействию. Таким
образом, можно полагать, что собственно ультрафиолетовое облучение при от¬
сутствии других предрасполагающих обстоятельств незначительно увеличива¬
ет вероятность развития опухолей рассматриваемого типа. У больных с РКМ
при генетическом исследовании нередко обнаруживают аномалии в стр>т(туре
хромосомы 1. Это даёт основание для предположений о возможном вкладе в
патогенез РКМ генетической предрасположенности к опутсолям подобного
типа |5]. Было показано, что в опухолевых клетках Меркеля действительно на¬
рушается экспрессия генов р53 и Ьс1-2. При этом как усиление, так и ослабле¬
ние продукции этих регуляторных белков сопровождается возникновением у
мутантных клеток склонности к опухолевому росту [6]. в работе Су и соавт.[7]	было показано, что на 95% опухолевых клеток при РКМ экспрессируется
CD,^7 (рецептор KIT). Как было указано выше, РКМ — очень редкий тип ней¬
роэндокринных новообразований кожи. По данным литературы, за период
с 1972 (год открытия РКМ Токером) по 2000 г. описано только 1100 случаев
РКМ [4]. Тем не менее, по сообщениям Хербста и соавт. [16], только в США в
среднем обнаруживают четыреста новых сл>^аев РКМ ежегодно. В основном
больные с РКМ — люди пожилого возраста. Первичная опухоль обычно ло¬
кализована на коже головы и шеи (44-50% случаев, причём у 20% больных —
около глаз), реже (40-44% случаев) — на конечностях, очень редко — на ту¬
ловище (8% случаев) или ягодицах (9% случаев) [1-4J. Болеют РКМ прак¬
тически исключительно лица европеоидной расы; известно только несколько
случаев развития этой опухоли у афроамериканцев и полинезийцев. Средний
возраст больных — 65 лет. В литературе описаны случаи возникновения РКМ
у пациентов самого разного возраста: самому молодому из них было сехмь лет,
а самому пожилому - 97. По данным разных авторов, доля мужчин и женщин
Рак из клеток Меркеля • 65среди заболевших сильно варьирует. Некоторые исследователи утверждают,
что мужчины и женщины болеют одинаково часто, другие — что несколько
чаще (примерно в 1,5 раза) страдают мужчины, третьи — что женщины силь¬
нее подвержены РКМ. Также показано, что РКМ чаще регистрируют у лиц, уже
имеющих какое-либо новообразование [4]. В частности, вероятность развития
заболевания возрастает при наличии плоскоклеточного или базальноклеточ¬
ного рака кожи, а также злокачественного лентиго. Кроме того, документально
подтверждена связь РКМ с такими новообразованиями, как лимфома Ходжки¬
на, рак молочной железы, эндометрия, толстой кищки, простаты или яичников,
переходноклеточный рак мочевого пузыря, чещуйчатоклеточный рак гортани,
В-клеточная лимфома и хронический лимфоцитарный лейкоз. Нередко РКМ
возникает на участках кожи, ранее подвергавшихся облучению при проведе¬
нии лучевой терапии [2-4]. Известно, что риск развития многих типов злока¬
чественных новообразований, в том числе и РКМ, возрастает при иммуносу¬
прессии. При этом рост и развитие опухолей протекает более агрессивно, чем у
пациентов с неизменённым иммунитетом.Хотя клинические симптомы РКМ разнообразны, чаще всего наблюдают
форму заболевания, при которой опухоль представлена единичным безболез¬
ненным куполообразным узлом розового, сине-пурпурного или коричневого
цвета, обычно образующимся у пожилых людей на местах, подверженных сол¬
нечному облучению (рис. 7-1). Иногда этот узел изъязвляется. Размеры ново¬
образования могут быть различными — от 0,2 до 5 см. Самая крупная из подоб¬
ных опухолей, описанных в литературе, в момент обнаружения имела диаметр
23 см [2-4].Рис. 7-1. Рак из клеток Меркеля: эритематозная блестящая папула.
66 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиРКМ образован мелкими однородными базофильными клетками с круглым
или овальным ядром и небольшим количеством цитоплазмы. Нуклеоплазма
ядер клеток зернистая и содержит очень мелкие гранулы хроматина. Доля ци¬
топлазмы в общем объёме клетки невелика. Характерна высокая митотическая
активность. Можно обнаружить пикноз ядер отдельных клеток и признаки
их апоптотической гибели. Чаще всего опухолевые клетки при РКМ глубоко
проникают в дерму, а иногда — и в подкожную жировую клетчатку (рис. 7-2,
7-3). Эпидермис обычно не вовлекается в патологический процесс, но описаны
случаи эпидермотропизма или так называемого педжетоидного (т.е. напоми¬
нающего таковой при экстрамаммарном раке Педжета) роста. Таким образом,
в ряде случаев РКМ может гистологически напоминать меланому, маммарный
и экстрамаммарный рак Педжета, грибовидный микоз, болезнь Боуэна и ин-
траэпидермальную эпителиому [8-9]. Связь РКМ с этими новообразованиями
и способность клеток опухоли дифференцироваться как по плоскоклеточному,
так и по эккринному типу указывают на его принадлежность к опухолям эпи¬
телиального происхождения. Ткань самой опухоли и окружающее её простран¬
ство обычно плотно инфильтрированы лимфоцитами. Иногда процесс затраги¬
вает лимфатические и кровеносные сосуды кожи. Принято разделять все РКМ
на три гистологических подтипа. Наиболее частый вариант — РКМ из клеток
промежуточного типа — обнаруживают в 50% случаев. Это солидная опухоль
из диффузно расположенных клеток, превосходящих по размеру типичные
клетки Меркеля, в центре опухоли обычно присутствует зона некроза. Харак¬
терно большое количество клеток, находящихся в состоянии митоза, внутри и
вокруг опухоли — лимфоцитарная инфильтрация тканей. Второй гистологиче¬
ский вариант РКМ, описанный Гоулдом, — мелкоклеточный рак. Новообразо¬
вание состоит из солидных фрагментов опухоли и отдельных кластеров опу¬
холевых клеток в дерме. Железистая дифференцировка клеток при этом типе
РКМ утрачивается. В центре очага обычно расположена зона некроза. Иногда
присутствуют трабекулярные структуры, формируемые округлыми или полиго¬
нальными клетками. Последние объединены в кластеры и трабекулы, которые
могут напоминать по своей структуре кожные железы. Хотя классификация,
предложенная Гоулдом, кажется достаточно ясной, часто регистрируют РКМ,
состоящий из клеток самых разных размеров и стр>тсгуры. Такие опухоли очень
трудно классифицировать. К характерным для РКМ гистологическим призна¬
кам можно отнести следующие: обнаружение везикулярных клеточных ядер с
заметными ядрышками, большого количества митозов и клеток в состоянии
апоптотической гибели. В клинических условиях чаще всего РКМ приходится
дифференцировать с другими мелкоклеточными низкодифференцированными
опухолями: мелкоклеточным раком лёгких (так называемым овсяноклеточ¬
ным раком), нейробластомой, крупноклеточной лимфомой, метастатической
карциномой, беспигментной меланомой, раком потовых желёз, медуллярным
раком щитовидной железы, саркомой Эвинга, лейкозами, ГКЛ, плазмоцитомой
и анапластической карциномой.Для точного установления диагноза, особенно в сомнительных случаях,
следует применять иммуногистохимическое окрашивание препаратов в целях
обнаружения специфических для РКМ клеточных маркёров. Следует отметить,
Рак из клеток Меркеля • 67Рис. 7-2. Рак из клеток Меркеля (микрофотография): плотная диффузная инфильтра¬
ция дермы опухолевыми клетками.Рис. 7-3. Рак из клеток Меркеля (микрофотография): мелкие голубые клетки с ядрами,
содержащими гранулированный хроматин; большое число митозов.
68 • Часть І. Злокачественные новообразования кожичто их список очень обширен, и какие из них наиболее чувствительны и специ¬
фичны при диагностике РКМ, до сих пор окончательно не выяснено. Считают,
что наиболее чувствительна диагностика с помощью иммуногистохимического
окрашивания низкомолекулярных цитокератинов. При этом опухоль опреде¬
ляют практически в 100% случаев (рис. 7-4). При РКМ цитокератины присут¬
ствуют в опухолевых клетках в виде точечных гранул в перинуклеарной обла¬
сти, тогда как при других мелкоклеточных карциномах этот маркёр отсутствует
[10-12]. Обнаружение кератинов, таким образом, указывает на принадлеж¬
ность опухолевых клеток к РКМ и исключает из числа возможных диагнозов
меланому или лимфому. Иногда кератины присутствуют в клетках метастазов
мелкоклеточного рака лёгких. Следует отметить, что опухолевые клетки РКМ
экспрессируют также цитокератин 8, 18, 19 и 20, что ещё раз свидетельствует
об их эпителиальном происхождении. Самым специфичным маркёром из этой
группы для РКМ служит цитокератин 20. Именно его обнаружение позволя¬
ет дифференцировать РКМ от кожных метастазов рака лёгких. Среди недав¬
но открытых маркёров можно отметить так называемый тиреоидный фактор
транскрипции-1 (ТФТ-1). Этот ядерный маркёр специфичен для клеток мета¬
стазов рака лёгких и щитовидной железы, поскольку в норме продуцируется
в клетках лёгких, щитовидной железы и некоторых частей головного мозга.
Его обнаруживают при раке лёгких, в 72,5% случаев — при аденокарциномах,
в 83-100% случаев — при мелкоклеточном раке, в 100% случаев — при ати-Рис. 7-4. Точечное парануклеарное иммунохимическое окрашивание с применением
антител против кератина 20 при карциноме из клеток Меркеля.
Рак из клеток Меркеля • 69пичных карциноидных опухолях и в 75% случаев — при нейроэндокринных
карциномах. На клетках РКМ ТФТ-1 экспрессируется не всегда. Таким обра¬
зом, ТФТ-1 — весьма специфичный и чувствительный маркёр мелкоклеточного
рака, а цитокератин 20 — очень высокочувствительный, но не самый специфич¬
ный маркёр РКМ. Это означает, что для высокоспецифичной дифференциаль¬
ной диагностики РКМ и других типов мелкоклеточного рака следует приме¬
нять комбинированное иммунохимическое окрашивание образцов (на наличие
ТФТ-1 и цитокератина 20).Стадии развития РКМ выделяют на основании степени локального и си¬
стемного распространения опухоли. ВI стадии опухоль локальная и поражение
регионарных лимфатических узлов отсутствует. Во II стадии опухоль метаста-
зирует в регионарные лимфатические узлы, но отсутствуют отдаленные мета¬
стазы. ВIII стадии обнаруживают распространённые отдалённые метастазы.РКМ — весьма агрессивная опухоль, поэтому часто наблюдают её регионар¬
ное и отдалённое метастазирование. Смертность составляет, по разным дан¬
ным, от 58 до 79% [13-27]. Таким образом, РКМ — самый опасный тип кожных
злокачественных новообразований, смертность от которого превышает тако¬
вую при меланоме. Прогноз при РКМ определяется следующими факторами,
оцениваемыми в момент обнаружения новообразования: размером опухоли и
её локализацией, полом и возрастом больного, гистологическими характери¬
стиками опухолевых клеток и стадией прогрессирования заболевания. Локали¬
зация опухоли на коже головы или шеи — неблагоприятный прогностический
признак. Менее опасен РКМ на туловище и конечностях. Риск неблагоприят¬
ного исхода при РКМ у мужчин выше, чем у женщин. Естественно, на прошоз
влияет и возраст пациента в момент обнаружения опухоли. К гистологически
оцениваемым неблагоприятным признакам относят высокую частоту делений
опухолевых клеток (более десяти митозов в поле зрения) и вовлечение в па¬
тологический процесс кровеносных и/или лимфатических сосудов. Тип разви¬
тия опухоли при РКМ примерно такой же, как у промежуточных или плоских
меланом, но прогноз, как правило, менее благоприятен. Местные рецидивы
чаще всего развиваются в течение 4 мес после удаления первичной опухоли,
причём достаточно часто. Судя по данным большинства авторов, рецидивы ре¬
гистрируют у 20-44% прооперированных больных. Б отдельных публикаци¬
ях есть указания на то, что доля рецидивов РКМ достигает 70%. При этом у
31-80% прооперированных пациентов со временем обнаруживают метастазы
в регионарных лимфатических узлах. Необходимо отметить, что в момент об¬
наружения первичного новообразования такие метастазы присутствуют только
у 12-31% пациентов. Наиболее часто метасгазируют в регионарные лимфа¬
тические узлы опухоли, расположенные на голове или шее. У подавляющего
большинства больных метастазы в шейные лимфатические узлы манифести¬
руют через 7-24 мес после удаления опухоли. Метастазирование РКМ в регио¬
нарные лимфатические узлы существенно ухудшает прогноз заболевания; если
при отсутствии их поражения выживаемость больных на протяжении пяти
лет составляет 88%, то при наличии метастазов в них — только 48%, Особен¬
но ухудшается прогноз при отдалённом метастазировании. Их обнаруживают
у ‘Д-Уз пациентов с РКМ, причём, как правило, в момент диагностирования
70 • Часть I. Злокачественные новообразования кожипервичной опухоли они присутствуют крайне редко. Чаще всего РКМ метаста-
зирует в лимфатические узлы, реже в печень, кости, головной мозг, лёгкие, дру¬
гие участки кожи и ЖКТ. Отдалённые метастазы, как правило, манифестируют
через 18 мес с момента обнаружения первичного новообразования. На фоне
системного метастазирования смертность больных с РКМ составляет 67-74%,
причём их гибель наступает обычно не позже чем через 6 мес после обнаруже¬
ния отдалённых метастазов. Крайне редко регистрируют случаи спонтанного
регресса РКМ. Так, в 2002 г. описано десять таких случаев.Поскольку РКМ — очень редкий тип злокачественных новообразований,
специальных методов и протоколов его лечения не существует. Учитывая
агрессивный характер заболевания и его склонность к редицивированию и ме-
тастазированию, рекомендованы как можно более ранние диагностика и нача¬
ло лечения. Эффективнее всего комплексная противоопухолевая терапия, но,
включаемый в этот комплекс набор терапевтических мероприятий до сих пор
является предметом обсуждения, в настоящее время тип терапии определяет,
в основном, стадия развития РКМ на момент обнаружения. При РКМ I стадии
рекомендовано хирургическое иссечение опухоли и кожи вокруг неё. Границы
иссекаемой кожи должны располагаться в 2-3 см от краёв опухоли. Иссечение
проводят вплоть до подлежащих коже фасций. При необходимости можно од¬
новременно удалить регионарные лимфатические узлы, провести их сцинти-
графию или взять образцы тканей из них для гистологического исследования.
Возможно дополнение удаления опухоли постоперационной лу^гевой терапией.
Эффективность применения противоопухолевой химиотерапии на этой стадии
РКМ до сих пор не доказана, и этот вопрос требует дополнительного исследова¬
ния. При РКМ II стадии после первич1ЮГ0 иссечения опухоли обычно требуется
повторное оперативное вмещательство для удаления метастазов в регионарные
лимфатические узлы. В дальнейшем можно провести курс лучевой терапии.
Обязательно срочное гистологическое внутриоперационное исследование
лимфатических узлов. Если подтверждено метастазирование в лимфатические
узлы, то проводят их полное удаление и обязательно назначают курс лучевой
терапии. При РКМ III стадии обязательно проведение системной противоопу¬
холевой химиотерапии. Иногда выполняют трансплантацию костного мозга,
локальную гипертермию и редко — гипертермическую перфузию конечностей,
но эффективность этих методов низкая.Список литературы1.	Токег С. Trabecular carcinoma of the skin // Arch. Dermatol. — 1972. — N105. — P. 107-
110.2.	Freedberg R.M., Eisen A.Z., Wolff К. et al. Fitzpatrik's Dermatology in General Medicine,
5'»* ed„ Vol. II, McGraw-Hill. - 1999. - P. 915-918,1261, 2991.3.	Haag M., Glass L.F., Fensek N.A. Merkel cell carcinoma; Diagnosis and treatment // Der¬
matol. Surg, - 1995. - N 21. - P. 669-683.4.	Kennedy M.M., Blessing D., King G. et al Expression of hd-2 andpS3 in Merkel cell carci¬
noma: An immunohistochemical study // Amer. J. Dermatopathol. — 1996. - N 18(3), -
P. 273-277.
Рак из клеток Меркеля • 715.	Schlagbauer-Wadl H., Klosner G., Heere-Ress et al. Bcl-2 antisense oligonucleotides
(G3139) inhibit Merkel cell carcinoma growth in SCID mice // J. Invest. Dermatol. -
2000. - N 114(4). - P. 725-730.6.	Feinmesser M., Halpern M., Fenig E. el al. Expression cf the apoptosis-related oncogenes
hcl-2, bax, andp53 in Merkel cell carcinoma: Can they predict treatment response and clini¬
cal outcome? // Hum. Pathol. - 1999. - N 30(11). - P. 1367-1372.7.	Su L.D., Fullen D.R., Lowe L. et al. CD„^ (KIT Receptor) expression in Merkel cell carci¬
noma //Am. J. Dermatopathol. - 2002. — N 24(4). — P. 289-293,8.	Gollard R., Weber R., Kosty M. et al. Merkel cell carcinoma: Review of 22 cases with surgi¬
cal, pathologic, and therapeutic considerations // Cancer. - 2000. - N 88(8). - P. 1842-
1851.9.	Walsh N. Primary neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin; Morphologic diver¬
sity and implications thereof // Hum. Pathol. - 2001. - N 32(7). - P. 6S0-689.10.	Leech S.N., Kolar A.J.O., Barrett P.D. et al. Merkel cell carcinoma can be distinguished
from metastatic small cell carcinoma using antibodies to cytokeratin 20 and thyroid tran¬
scription factor 1 //J. Clin. Pathol. - 2001. — N 54(9). - P. 727-729.11.	Kontochristopoulos G.J., Stavropoulos P.G., Krasagakis K. et al. Differentiation between
Merkel cell carcinoma and malignant melanoma: An immunohistochemical study // Der¬
matol. - 2000. - N 201(2). - P. 123-126.12.	Cheuk W., Kwan M.Y., Sustcr S. et al. Immunostaining for thyroid transcription factor 1
and cytokeratin 20 aids carcinoma, but not pulmonary from extrapulmonary small cell car¬
cinomas // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2001. - N 125. — P. 229-231.13.	Wasserberg N„ Feinmesser M., Schächter J. et al. Sentinel-node guided lymph node dissec¬
tion for Merkel cell carcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. - 1999. — N 25(4). - P. 444-446.14.	Zeitouni N., Cheney R., Delacure M. Lymphoscintigraphy, sentinel lymph node biopsy, and
Mohs micrographic surgery in the treatment of Merkel cell carcinoma // Dermatol. Surg. —
2000. - N 26(1). - P. 12-18.15.	Rodrigues L.K.E., Leong S.P.L., Kashani-Sabet M. et al. Early experience with sentinel
lymph node mapping for Merkel cell carcinoma // J. Am, Acad. Dermatol. — 2001. ~
N45(2).-P. 303-308.16.	Herbst A., Haynes H.A., Nghiem P. The standard of care for Merkel cell carcinoma should
include adjuvant radiation and lymph node surgery //J. Am. Acad. Dermatol. - 2002. —
N 46(4). - P. 640-642.17.	Ott M., Tanabe K., Gaad M, et ai. Multimodality management of Merkel cell carcinoma //
Arch. Surg. - 1999. - N 134(4). - P. 388-393.18.	Brown T.J., Jackson B.A., Macfarlane D.F. el al. Merkel cell carcinoma: Spontaneous reso¬
lution and management of metastatic disease // Dermatol. Surg. — 1999. - N 25(1). —
P. 23-25.19.	Wasserberg N., Schächter I., Fenig E. et al. Applicability of the sentinel node technique to
Merkel cell carcinoma // Dermatol. Surg, - 2000. - N 26(2). — P. 138-141.20.	Boyer J.D., Zitelli J.A., Brodland D.G. et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma:
Review of 45 cases treated with Mohs micrographic surgery with and without adjuvant
radiation //J. Am. Acad. Dermatol. — 2002, — N 47(6). - P. 885-892.21.	Gibbs P., Gonzalez R., Lee L., Walsh P. Medical management of cutaneous malignancies //
Clinics Dermatol - 2001. - N 19(3). - P. 298-304,22.	Yazijii H., Gown A.M. Merkel cell carcinoma: Review of 22 cases with surgical, patho¬
logic, and therapeutic considerations (letter; comment) // Cancer. - 2000. — N 89(8). ~
P, 1866-1867.23.	Connelly T.J., Cribier B„ Brown T.J. et al. Complete-spontaneous regression of Merkel cell
carcinoma: A review of the 10 reported cases. Dermatol Surg. — 2000. — N 26 (9). —
P. 853-856.
72 • Часть I. Злокачественные новообразования кожи		24.	Duker I., Starz Н., Bachter D. et al. Prognostic and therapeutic implications of senti¬
nel lymphonodectoniy and S-staging in Merkel cell carcinoma // Dermatol. — 2001. —
N 202(3). - P. 225-229.25.	Messina J.L., Reintgen D.S., Cruse C.W. et al. Selective lymphadenectomy in paiients
with Merkel cell [cutaneous neuroendocrine) carcinoma // Ann. Surg. Oncol. — 1997. —
N4(5).-P. 389-395.26.	Waldmann V., Goldschmidt H„ jackel A. et al. Transient complete remission of metasta¬
sized Merkel cell carcinoma by high dose polychemotherapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation // Brit. J. Dermatol. - 2000. — N 143(4). — P. 837-839.27.	Olieman A., Lienard D., Eggermont A. et al. Hyperthermic isolated limb perfusion with tu¬
mor necrosis factor alpha, interferon gamma, and melphalan for locally advanced nonmela¬
noma skin tumors of the extremities //Arch. Surg. — 1999. — N 134(3). - P. 303-307.
Метастатическая карцинома•"Жинонимы•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	; Клинические ПрИЗНВКИ•	Гистологические
особенности•	Иммуногистохимические
маркёры•	’Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные
признаки•	ЛечениеКожное метастатическое новообразование: узелок
сестры Марии ДжозефГематогенное или лймфогенное метастазирование
первичной опухоли в кожу пупкаПервичные опухоли, главным образом ЖКТ и моче¬
половой сферыУзелок, иногда изъязвляющийся, часто располагается
на волбсистой части головыЧаще всего аденокарцинома кожиЦитокератины 7 и 20; раково-эмбриональный анти¬
генЯвляется осложнением метастатической болезниБольные редко живут более одного годаНет. Прогноз несколько благоприятнее, если ис¬
ходная опухоль ~ первичный рак яичникаХирургическое иссечение, системная противоопухо¬
левая химиотерапияМетастазы в кожу обнаруживают примерно у 10% пациентов со злокаче¬
ственными новообразованиями. Число таких больных прямо зависит от обще¬
го количества пациентов с первичными опухолями, способными к метастази-
рованию в кож\'. У женщин такие метастазы чаще всего регистрируют при раке
молочных желёз, реже (в порядке убывания риска) — при раке толстой киш¬
ки, меланоме, раке лёгких и яичников. У мужчин метастазы в коже чаще всего
обнаруживают при раке лёгких, толстой кишки, меланоме и плоскоклеточной
карциноме слизистой оболочки полости рта [1]. Хотя метастатическая опухоль
может образоваться на любом участке кожного покрова, чаще всего метаста¬
зы возникают на волосистой части головы. Возможно, это связано с тем, что
этот участок кожи особо обильно кровоснабжается. Примерно у 8% больных
со злокачественными новообразованиями, метастазировавшими в кожу, вто¬
ричная опухоль обладает клиническими характеристиками, характерными для
первичной [2], Метастазы в пупочную область получили специальное название
74 • Часть І. Злокачественные новообразования кожи«узелок сестры Марии Джозеф», в честь медицинской сестры-монахини, кото¬
рая впервые обратила внимание на это образование, принимая участие в опе¬
рации по иссечению первичной опухоли, В пупочную область метасгазируют
5-10% злокачественных новообразовании органов брюшной полости, причём
очень часто (в 45% случаев) узелок сестры Марии Джозеф сохраняет характе¬
ристики первичной опухоли. По данным одного из клинических исследований,
до 57% всех обнаруженных пупочных образований имеют доброкачественный
характер [3]. Значительная часть пупочных метастазов развивается в результа¬
те первичных опухолей ЖКТ (табл. 8-1) [1]. Другие типы злокачественных но¬
вообразований метасгазируют в область пупка с>'щественно реже. Тем не менее
известны случаи метастазирования в эту область аденокарциномы жёлчного
пузыря [4], рака почки [5] и лимфомы [6].Таблица 8-1. Развитие пупочнььх метастазов в результатепервичных опухолей ЖКТМесто расположения
первичной опухолиЧастота
метастазирования в
область пупка, %Желудок28Поджелудочная железа15Сигмовидная кишка10Яичник10Эндометрий3Слепая кишка3Поперечно-ободочная кишка3Половой член3Шейка матки3Червеобразный отросток3Печень3Метастазы в область пупка обычно выглядят в виде плотных узлов, реже -
твёрдой бляшки. Эти новообразования редко изъязвляются, обычно безбо¬
лезненны и малочувствительны к механическим воздействиям. Иногда обна¬
руживают гиперкератоз, но для метастазов этой локализации он не типичен
(рис. 8-1).При гистологическом исследовании биоптатов кожа, окружающая вторич¬
ное новообразование, как правило, склерозирована. Особенно часто склероз
кожи наблюдают у женщин с раком яичников [7].Гистологические характеристики собственно метастаза определяются ти¬
пом первичной опухоли. В 75-90% случаев метастазирования в область пупка
первичная опухоль относітгся к аденокарциномам, следовательно, формирую-
Метастатическая карцинома • 75Рис. 8-1. Метастатическая карцинома: а — типичный вид узелка сестры Марии Джозеф
(кожного метастаза злокачественной опухоли в область пупка): б — удалённая из пупка
метастатическая опухоль.
76 • Часть І. Злокачественные новообразования кожищийся узелок сестры Марии Джозеф гистологически также представлен аде¬
нокарциномой [3, 7]. Опухоль состоит из проникающих в дерму железистых
структур, окружённых десмопластической стромой. Как и у других опухолей
метастатического происхождения, структура подобных новообразований в
коже в той или иной степени похожа на структуру первичной опухоли. Так, в
метастазах рака кишечника могут присутствовать участки цилиндрического
эпителия, содержащие железистые образования, которые иногда продуцируют
муцин. В метастазах рака яичников нередко имеются зоны, выстланные цилин¬
дрическим эпителием мукозного или серозного типа. В любом случае чем более
дифференцирована первичная опухоль, тем точнее её структура воспроизво¬
дится в кожных метастазах, тогда как при недифференцированных аденокар¬
циномах тканевую принадлежность метастазов иногда бывает трудно опреде¬
лить (рис. 8-2-8-5).Для определения тканевой принадлежности метастаза применяют им¬
мунохимическое окрашивание биоптатов на цитокератины 7 и 20, раково¬
эмбриональный антиген (РЭА) и рецепторы к эстрогену и прогестерону. На клет¬
ках метастазов рака толстой кишки обычно экспрессируются цитокератин 20 и
РЭА, тогда как цитокератин 7 в больших количествах экспрессируется редко.
Напротив, на клетках метастазов рака яичника сильно экспрессируется именно
цитокератин 7 и рецепторы к эстрогену и прогестерону, но практически не экс¬
прессируются цитокератин 20 и РЭА. В метастазах опухолей поджелудочнойРис. 8-2. Кожный метастаз рака толстой кишки (микрофотография); протокоподобные
образования, окружённые плотной (десмопластической) фиброзной стромой.
Метастатическая карцинома • 77Рис. 8-3. Метастатическая карцинома (микрофотография): типичные железистые об¬
разования, выстланные цилиндрическим эпителием, и просветы железистых протоков с
уплотнённым секретом внутри.*• ».і-*.. л.■> ' *<[♦»4т V’:..*0' жЧч • *г^ а ' ^*шЧ.* Ч» %% ■,•*
« г%і *’'#:*' •' •V• ♦4 */*л ■' >, \і•, ♦'*Лк\#» »»*, ♦4 >• »1 •*■Ш.'іI ч# %** і£*аРис. 8-4. Кожный метастаз рака желудка (микрофотография).к IІ
78 • Часть I. Злокачественные новообразования кожиФ Vv: -¿Í*/^ 'k-í.'' ;■' i4ж-L-^L	* ЛСt-A\j...f )»•Рис. 8-5. Кожный метастаз недифференцированного рака простаты (микрофотогра¬
фия): установить источник метастазирования удалось с помощью иммунохимического
окрашивания образца и определения антигенов, специфичных для простаты.железы обнаруживают цитокератин 7, редко — цитокератин 20, но никогда —
рецепторы к половым гормонам. Наконец, клетки метастазов злокачественных
новообразований желчевыводящих путей всегда и в больших количествах экс¬
прессируют как цитокератин 7, так и цитокератин 20 [7].Возникновение узелка сестры Марии Джозеф обычно существенно ухудшает
прогноз заболевания. В таком случае для лечения используют комбинацию хи¬
рургического иссечения вторичного новообразования и последующей систем¬
ной противоопухолевой химиотерапии. В большинстве случаев больные поги¬
бают в течение года в результате метастазирования в жизненно важные органы[8]. Лучше прогноз у тех пациентов, у которых узелок сестры Марии Джозеф
возникает в результате метастазирования первичного рака яичника [9].Список литературы1.	Schwartz R.A. Cutaneous metastatic disease //J. Am. Acad. Dermatol. — 1995. — N 33. -
P. 161-182.2.	Lookingbill D.P., Spangleer N., Helm K.F. Cutaneous metastases in patients with metastat¬
ic carcinoma: a retrospective study of 4020 patients //J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. —
N 29. - P. 228-236.3.	Steck W.D., Helwig E.B. Tumors of the umbilicus // Cancer. — 1965. - N 18. — P. 907-
915.
Метастатическая карцинома • 794.	Cosentini T., Tempesta R., Gentile F., Colavita N. Sister Mary Joseph nodule secondary to
gallbladder carcinoma // Radiol. Med. (Torino). 2003. - N 105. - P. 391-394.5.	Chen P., Middlebrook M.R., Goldman S.M., Sandler C.M. Sister Mary Joseph nodule from
metastatic renal cell carcinoma //J. Comput. Assist. Tomogr. — 1998. — N 22. — P. 756-
757.6.	Dornier C., Reichert-Pénétrât S.. Barbaud A, et al. Lymphoma presenting as Sister Mary-
Joseph’s nodule /7 Am. Dermatol. Venereol. — 2000. — N 127. — P. 732-734.7.	Cabibi D., Licata A., Barresi E. et al. Expression of cytokeratins 7 and 20 in pathological
conditions of the bile tract // Pathol. Res. Pract. — 2003. — N 199. — P. 65-70.8.	Touraud J.P., Lentz N., Dutrone Y. et al. Umbilical cutaneous metastasis (or Sister Mary
Joseph’s nodule) disclosing an ovarian adenocarcinoma // Gynecol. Obstet. Fertil. —
2000. - N 28. - P. 719-721.9.	Majmudar B., Wiskind O.K., Croft B.N., Dudley A.G. The Sister (Mary) Joseph nodule: Its
significance in gjTiecology // Gynecol. Oncol. — N 40. — P. 152-159.
Болезнь ПеджетаСинонимы	Экстрамаммарная болезнь Педжета; маммарная бо¬лезнь ПеджетаИнвазия опухоли в кожу при раке железистых прото¬
ков молочной железы, органов мочеполовой системы,
ЖКТ или апокршовых желёзПервичные аденокарциномы молочной железы (мам¬
марная форма), органов мочеполовой системы и ЖКТ
(экстрамаммарная форма); первичная аденокарцинома
придаточных кожных желёз	, .Шелушащаяся эритематозная бляшка на соске (при
маммарной форме) или в аногенитальной области (при
экстрамаммарной форме)Во всех слоях эпидермиса обнаруживают крупные ати¬
пичные клеткиЦитокератин 7; РЭА, эпителиальный мембранный
антигенНеобходимо обнаружение первичной аденокарциномыЕсли первичный рак отсутствует, то прогноз благо¬
приятен, если поражение связано с инвазией аденокар¬
циномы внутренних органов — неблагоприятенГлубокая инвазия опухоли в кожу; крупная первичная
аденокарциномаХирургическое удаление, иногда локальная противо¬
опухолевая химиотерапия и лучевая терапияМаммарная и экстрамаммарная формы болезни Педжета (мБП и эБП со¬
ответственно) — клинические состояния, потенциально угрожающие жизни
пациента. мБП практически всегда развивается на фоне карциномы молочной
железы. Неясно, в какой части сту'чаев карцинома осложняется мБП, но суще¬
ствуют данные, полученные в ходе серийных исследований, согласно которым
в крупных молочных протоках при раке молочной железы опухолевые очаги
обнаруживают практически всегда [1]. Таким образом, эпидемиологические
характеристики мБП соответствуют таковым рака молочной железы: болеют
чаще всего женщины среднего возраста и пожилые. Заболевание может быть
одно- и двусторонним. Клинически мБП манифестирует в виде шелушащегося
эритематозного очага, располагающегося на соске и вокруг него (рис. 9-1).ЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлинические признакиГистологическиеособенностиИммуногистохимическиемаркёрыСтадии развитияПрогнозНеблагоприятныепризнакиЛечение
Болезнь Педжета • 81Рис. 9-1. Болезнь Педжета
(маммарная форма): шелу¬
шащийся очаг поражения
вокруг соска.Чаще всего необходима дифференциальная диагностика мБП с плоскокле¬
точным раком кожи ш situ и различными вариантами экземы.эБП клинически манифестирует аналогично мБП, но очаг поражения рас¬
полагается на других участках кожного покрова, чаще всего в зонах, богатых
кожными апокриновыми железами (рис. 9-2).Самая частая локализация очага поражения при эБП - аногенитальная об¬
ласть, но описаны случаи его расположения в подмышечных впадинах и даже
в наружном слуховом канале. Эту форму болезни Педжета несколько чаще об¬
наруживает у женщин (особенно пожилого возраста) [2]. Связь с уже имею¬
щейся у больного злокачественной опухолью при эБП выражена не столь явно,
как при мБП (разные авторы обнаруживали её в 0-54% случаев) [3]. При¬
близительно у 25% пациентов находили первичную опухоль, развившуюся из
апокриновых или, реже, эккринных желёз [4]. В 10-15% случаев у пациентов
определяли злокачественное новообразование мочеполовой системы или ЖКТ[2]. При расположении очага кожного поражения при эБП в аногенитальнойРис. 9-2. Болезнь Педжета:
аногенитальная область —
самая частая локализация
очага поражения кожи при
экстрамаммарной форме за¬
болевания.
82 • Часть I. Злокачественные новообразования кожи	области вероятность предсуществующей злокачественной опухоли выше, чем
при других его локализациях.Гистологически мБП и эБП манифестируют практически одинаково. Осо¬
бенности гистологической картины определяются различным анатомическим
строением кожи в типичных местах локализации очагов при этих формах бо¬
лезни. Самый характерный признак болезни Педжета — инфильтрация всех
слоёв эпидермиса в очаге крупными атипичными клетками с большим объёмом
светлой цитоплазмы (рис. 9-3).Обычно внутри них присутствует хорошо заметное везикулярное ядро.
Иногда видны ядрышки, но они не столь контрастны, как в клетках меланомы
(рис. 9-4).Атипичные клетки при болезни Педжета слабо взаимодействуют друг с дру¬
гом, не образуют агрегатов и обычно располагаются поодиночке. В их цито¬
плазме могут присутствовать крупные вакуоли, свидетельствующие о том, что
эти клетки развились из эпителия, выстилающего внутреннюю поверхность
железистых протоков. Вакуоли можно специально контрастировать, окрасив
образцы тканей кислым красителем Шиффа. При этом выделяются участки
клеток, содержащие кислые цитоплазматические мукополисахариды. В интакт-
ном эпидермисе обычно обнаруживают признаки акантоза и спонгиоза (иногда
на фоне паракератоза).Рис. 9-3. Болезнь Педжета; рассеивающие свет светлые атипичные клетки с прозрачной
цитоплазмой, расположенные во всех слоях эпидермиса.
Болезнь Педжета • 83Рис. 9-4. Болезнь Педжета: неопластические клетки с везикулярными ядрами; заметные
ядрышки.В ходе гистологического исследования болезнь Педжета дифференцируют с
заболеваниями, при которых в эпидермисе присутствуют отдельно расположен¬
ные атипичные клетки. К таким относят, прежде всего, злокачественную мела¬
ному и плоскоклеточный рак in situ. В большинстве случаев удобно проводить
дифференциальную диагностику с помощью иммунохимического окрашивания
образцов, позволяющего обнаружить специфические клеточные маркёры. Так,
клетки меланомы в больших количествах продуцируют белок S100, который
практически отсутствует (а если и присутствует, то в небольшом количестве)
в атипичных клетках при болезни Педжета (особенно если эти клетки про¬
исходят из рака протоков молочной железы). Клетки плоскоклеточного рака
продуцируют панцитокератиновые маркёры, как, впрочем, и неопластические
клетки при болезни Педжета. Такие маркёры, как цитокератин 7 (рис. 9-5) и
так называемый эпителиальный мембранный антиген (ЭМА), экспрессируются
исключительно атипичными клетками при болезни Педжета и отсутствуют при
меланоме или плоскоклеточном раке in situ (рис. 9-6).В качестве маркёров при дифференциальной диагностике болезни Педже¬
та можно использовать РЭА. Применение всей панели специфических антител
к определённым маркёрам значительно упрощает диагностику. Следует отме¬
тить, что в ходе клинической дифференциальной диагностики меланому как
возможную альтернативу обычно не рассматривают.При эБП кожный очаг может отражать прорастание злокачественной опу¬
холи из кожных апокринных или эккринных желёз. В таких случаях из неопла-
84 • Часть I. Злокачественные новообразования кожис:,--:-;, .и--..■.' ^щВшй,	#	* - • « ,' •»	** f .*»■-♦•'' дV-,’	^' * -•	г ' ' * *4# . . г . 1- V»** ** ^' Д-гч . ' >	^*** *Рис. 9-5. Болезнь Педжета; цитокератин 7 обильно экспрессирован на интраэпители-
альных неопластических клетках, но отсутствует в оставшихся кератиноцитах.стических клеток иногда формируются структуры, сохраняющие железистую
архитектонику. При далеко зашедшем патологическом процессе подобного
типа иногда наблюдают разрушение базальной мембраны эпидермиса и инва¬
зию неопластических клеток в дерму. Иногда они проникают в лимфатические
узлы и сосуды. При инвазии неопластических клеток в глубокие слои кожи про¬
гноз эБП существенно ухудшается [5]. В других случаях очаг кожного пораже¬
ния возникает вследствие распространения к поверхности кожи уже имевшейся
ранее опухоли (обычно мочеполовой сферы или ЖКТ, чаще — рака мочевого
пузыря или толстой кишки). Таким образом, образование кожного очага эБП
отражает наличие более опасного новообразования. Таким образом, для точно¬
го прогноза необходимо гистологически исследовать первичную опухоль.При обеих формах болезни Педжета проводят местное лечение. В большин¬
стве случаев заболевание не требует срочного хирургического иссечения очага,
поэтому оперативному вмешательству чаще всего предшествует работа по обна¬
ружению и определению типа первичной опухоли, вызвавшей развитие болез¬
ни Педжета. При мБП выполняют иссечение подлежащей ткани, содержащей
поражённые протоки. В ходе операции оценивают степень распространения
карциномы молочной железы. Процесс обнаружения и определения типа опу¬
холи, вызвавшей заболевание, при эБП очень трудоёмкий. Если хирургическое
иссечение зоны поражения невозможно, то применяют лучевую или локаль¬
ную противоопухолевую терапию.
Болезнь Педжета • 85li-Рис. 9-6. Болезнь Педжета: на интраэпителиальных неопластических клетках активноэкспрессируется эпителиальный мембранный антиген, который отсутствует в оставших¬
ся кератиноцитах.Список литературы1.	Ashikari R., Park К., Huvos A.G., Urban J.A. Paget’s disease of the breast // Cancer. —
1970. - N 26. - P. 680-685.2.	Lee S.C., Roth L.M., Ehrlich C., Hall J.A. Extramammary Paget’s disease of the vulva: A
chnicopathology study of 13 cases // Cancer. - 1977. - N 39. — P. 2540-2549.3.	Chand J.J. Extramammary Paget’s disease: Prognosis and relationship to internal malig¬
nancy //J. Am. Acad. Dermatol. — 1985. — N 13. — P. 1009-1014.4.	Piura B., Zirkin H.J. Vulvar Paget’s disease with an underlying sweat gland adenocarci¬
noma //J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1988. — N 14. — P. 533-537.5.	Murata Y., Kumano K., Tani M. Underpants pattern erythema: A previously unrecognized
cutaneous manifestation of extramammary Paget’s disease of the genitalia with advanced
metastatic spread //J. Acad. Dermatol. - 1999. — N 40. - P. 949-956.
10Подкожная панникулитоподобиая
лимфома•	Синонимы•	Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические признаки•	Гистологические
особенности•	Иммуногистохимические
маркёры■ Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные
признаки•	ЛечениеПодкожная лимфома; цитофагический ристиоцитар-ный панникулитНеизученаСклонность к кровотечениямГеморрагические бляшки и узлы на коже живота и ко¬
нечностейПлотная инфильтрация подкожных тканей лимфоид¬
ными клетками с очагами геморрагий и некрозасо-св-св.Необходима оценка степени распространения патоло¬
гического процессаПятилетняя выживаемость — 100%НеизвестныСистемная противоопухолевая химиотерапияПодкожная панникулитоподобная лимфома (ППЛ) обычно развивает¬
ся у молодых людей, но может возникать в любом возрасте. Клинически за¬
болевание очень похоже на изъязвляющийся геморрагический панникулит.
К кожным симптомам относят множественные эритематозные узлы, обычно
локализующиеся на коже ног или живота (рис. 10-1), У лиц, страдающих ППЛ,
нередко обнаруживают предсуществующие нарушения в системе свёртывания
крови. Иногда у таких больных присутствуют признаки системного заболева¬
ния: снижение массы тела, быстрая утомляемосгь, в некоторых слу^шях лихо¬
радка. ППЛ ранее называли цитофагическим гистиоцитарным панникулитом
[1 ]. Прогноз у некоторых больных неблагоприятный. У многих пациентов ППЛ
приобретает вялотекущую форму [2]. Описаны случаи трансформации ППЛ в
смертельно опасный лейкоз [3], Необходимо отметить, что прогностические
критерии ППЛ до сих пор не установлены, В настоящее время разрабатываются
показатели, которые позволяют предсказать благоприятное течение заболева¬
ния [4].
Подкожная панникулитоподобная лимфома • 87Рис. 10-1. Подкожная
Т-клеточная лимфома: эри¬
тематозные и фиолетового
цвета узлы с экхимозами.При ППЛ эпидермис и поверхностные слои дермы в патологический про¬
цесс обычно не вовлекаются, поэтому гистологические изменения, как пра¬
вило, отсутствуют. Для установления диагноза требуется глубокая биопсия,
захватывающая не только всю кожу, но и подкожные ткани. ППЛ характери¬
зуется инфильтрацией сетчатого слоя дермы и подкожных тканей атипичными
лимфоцитами (рис. 10-2).Рис. 10-2. Подкожная панникулитоподобная лимфома (микрофотография): плотная
инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами.
88 • Часть І. Злокачественные новообразования кожиИнфильтрирующие клетки диффузно располагаются между адипозными
дольками, фиброзными перегородками и иногда проникают в стенки крове¬
носных сосудов. Кроме атипичных лимфоцитов, в инфильтратах присутству¬
ют эозинофилы и крупные гистиоциты, некоторые из которых демонстри¬
руют эмпериполез, приводящий к образованию клеток бобовидной формы.
Инфильтрирующие лимфоциты несколько крупнее и темнее обычных, но их
морфологические и цитологические характеристики изменены незначительно
(рис. 10-3).в некоторых случаях присутствуют сильно изменённые, везикулярные, ана-
пластические лимфоциты [2]. В очагах ППЛ обычно обнаруживают участки не¬
кроза и отдельные инфильтрирующие неопластические клетки с признаками
некротической гибели (рис. 10-4).Часто присутствуют кариорексис [3], большое число митозов. При иммуно¬
химическом окрашивании обычно обнаруживают маркёры, характерные для
Т-клеточных лимфом. В большинстве случаев преобладают лимфоциты, экс¬
прессирующие СВд, но описаны случаи доминирования клеток, экспрессирую¬
щих сЬ^ или СВзд [2]. Практически всегда в атипичных Т-лимфоцитах обна¬
руживают генную перестройку [1, 6]. Для дифференцирования ППЛ и кожной
лимфомы, происходящей из естественных клеток-киллеров, требуется имму¬
нофенотипирование [6, 7].Рис. 10-3. Подкожная панникулитоподобная лимфома (микрофотография): мелкие и
среднего размера лимфоциты, инфильтрирующие подкожную жировую клетчатку.
Подкожная панникулитоподобная лимфома • 89», " "!Г, • ., -* »	4 •• '	--• -■ГГ.' ■' '^k >кП^-4'о ^.5 !(I	'. • ..4 *	'Г'** ^	\ ..’^ . * ' -* * ^•* * '*А**'-^ "* ■ '	** •	.4 - ■■¥%> •Рис. 10-4. Подкожная панникулитоподобная лимфома: зональный некроз — характер¬
ный признак, позволяющий отличить подкожную Т-клеточную лимфому от реактивных
панникулитоподобных состояний.Дифференциальную диагностику прежде всего проводят с реактивными
панникулитоподобными состояниями - узловатой эритемой (УЭ) и узловатым
васкулитом (УВ). При УЭ воспалительная лимфоцитарная инфильтрация под¬
кожной клетчатки наиболее выражена в областях фиброзных перегородок, тог¬
да как дольки жировой ткани инфильтрированы слабо. Очаги некроза обычно
отсутствуют, а у инфильтрирующих лимфоцитов нет признаков атипии. Иногда
при УЭ в инфильтратах присутствуют гистиоциты и гигантские клетки; круп¬
ные клетки бобовидной формы отсутствуют.Сложнее отличить ППЛ от УВ. При УВ обнаруживают зоны некроза. Обыч¬
но они окружены формирующими гранулёму клетками; гистологическая кар¬
тина напоминает таковую при поражении туберкулёзом. При УВ в инфильтрате
обычно присутствуют как гистиоциты (в том числе многоядерные), так и ней-
трофилы. Чаще всего есть признаки васкулита. Отсутствуют атипия лимфоци¬
тов и некроз значительной части инфильтрирующих клеток.Иногда бывает сложно различить гистологически ППЛ и ангиоцентриче-
скую лимфому. Клинически это совершенно разные заболевания. Кроме того,
при ангиоцентрической лимфоме основная часть инфильтрирующих клеток
располагается в сетчатом слое дермы, а в подкожные ткани проникают толь¬
ко отдельные клетки, тогда при ППЛ инфильтрация преобладает в подкожной
жировой клетчатке и только иногда атипичные клетки проникают в сетчатый
90 • Часть I. Злокачественные новообразования кожислой дермы. Поскольку тактика лечения и прогноз при ППЛ и ангиоцентриче¬
ской лимфоме практически одинаковы, не во всех случаях есть необходимость
точно дифференцировать эти заболевания.Часто требуется гистологически отличить ППЛ от других типов кожных
лимфом (клинически эта задача решается достаточно просто). При грибовид¬
ном микозе на опухолевой стадии патологический процесс может охватывать
подкожнуто жировую клетчатку, но это происходит на фоне выраженной лим¬
фоцитарной инфильтрации практически всей дермы с проникновением неко¬
торых атипичных клеток в эпидермис и эпителий кожных желёз. В-клеточные
кожные лимфомы (например, фолликулярная кожная лимфома или ЛМЗ)
также могут вызвать инфильтрацию подкожной клетчатки, но при этом в ин¬
фильтратах крайне редко присутствуют эозинофилы. Кроме того, В-клеточные
лимфомы инфильтрируют преимущественно дерму. Даже при проникновении
неопластических клеток в подкожную жировую клетчатку В-клеточные лим¬
фомы не приводят к выраженному некрозу адипоцитов. Наконец, морфологи¬
ческие и цитологические характеристики у неопластических В-клеток иные,
чем у Т-лимфоцитов.Иногда гистологические изменения в коже при волчаночном панникулите
(ВП) напоминают таковые при ППЛ. Например, при ВП в очаге поражения
могут (хотя и редко) присутствовать зоны некроза, а среди инфильтрирующих
клеток - атипичные лимфоциты и эозинофилы. При ВП в инфильтрате всегда
обнаруживают плазматические клетки, обычно располагающиеся вокруг вос¬
палительных клеточных элементов. Кроме того, для ВП характерна гомогени¬
зация жировой ткани.Список литературы1.	Marzano A.V., Berti Е., Paulli М., Caputo R. C>tophagic histiocytic panniculitis and subcu¬
taneous panniculitis-like T-cell lymphoma; Report of 7 cases // Arch. Dermatol. — 2000, —
N 136. - P. 889-896.2.	Mehregan D.A., Su W.P.D., Kurtin P.J. Subcutaneous T-cell lymphoma; A clinical, histolo-
pathogical and immunohistochemical study of six cases // J. Cutan. Pathol. - 1994. —
N21.-P. 110-117.3.	Romero L.S., Goltz R.W., Nagi C. et al. Subcutaneous T-cell lymphoma with associated
hemophagocytic syndrome and terminal leukemic transformation // j. Am. Acad. Derma¬
tol. - 1996. - N 34. - P. 904-910.4.	Magro C.M., Crowson A.N., Bryd J.C. et al. Atypical lymphocytic lobular panniculitis //
J. Cutan. Pathol. - 2004. - N 31. - P. 300-30k5.	Salhany K.E., Macon W.R., Choi J.K. et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell l)Tnphoma;
Clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha-beta and gamma/
delta subtypes //Ara.J. Surg. Pathol. - 1998. - N 22. - P. 881-893.6.	Yamashita Y., Tsuzuki Т., Nakayama A. et al. A case of natural killer/T-cell lymphoma of
the subcutis resembling subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma // Pathol. Int. —
1999. - N 49. - P. 241-246.7.	Takeshita М., Imayama S., Oshiro Y. et al. Clinicopathologic analysis of 22 cases of sub¬
cutaneous panniculitis-like CD56- or CD56+ lymphoma and review of 44 other reported
cases //Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - N 121. - P. 408-416.
Наследственные синдромы,
предрасполагающие
к злокачественным
новообразованиям, и
паранеопластические
заболевания
Синдром Мюира-Торре•	Синонимы•	Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические признаки•	Лястологические
особенности•	Имм)'ногистохимически€
маркёры•	Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные
признаки•	ЛечениеНетМутации в генах М1Н1 и/или М5Н2Висцеральные злокачественные новообразования во
внутренних органах (обычно в ЖКТ)Клинически бессимптомный узея или папула жёлтого
цветаОбразовгшные себоцитами дольки, окружённые база-
лоидными кератиноцитамиЭМАНе определены
Всегда благоприятныйЗлокачественные новообразования но внутренних ор¬
ганахПостоянное врачебное наблюдениеАденомы придаточных сальных желёз — доброкачественные новообразова¬
ния, которые никогда не малигнизируются. Собственно аденомы клинического
значения не имеют, если только их развитие не служит симптомом синдрома
Мюира-Торре (СТ). Морфологически аденомы сальных желёз представлены
желтоватыми папулами и узлами. В большинстве случаев их диаметр не пре¬
вышает 1 см [1]. Аденомы сальных желёз могут образоваться на любом у^1астке
кожи, но чаще всего они возникают на лице. Обычно они развиваются у лиц
среднего возраста, изъязвляются редко.СТ — наследственный синдром с аутосомно-доминантным типом наследова¬
ния [2] и высокой пенетрантностью, но различной степенью тяжести течения.
У мужчин СТ регистрируют в два раза чаще, чем у женщин. Первые признаки
СТ у носителей обычно появляются в возрасте 50-60 лет. По данным некото¬
рых наблюдений, у 61% семей-носителей СТ также присутствует наследствен¬
ная склонность к злокачественным новообразованиям внутренних органов [3].
При СТ у больного есть хотя бы одно новообразование сальных желёз (к ним
не относят гиперплазию сальных желёз и невус сальных желёз Ядассона) или
кератоакантома, множественные новообразования во внутренних органах и СТ
94 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 11-1. Синдром Toppe:
множественные желтовато-
коричневые ивагинирован-
ные в центре папулы на
коже лица, связанные с аде¬
номами сальных желёз и их
гиперплазией.в анамнезе [2]. В большинстве случаев обнаруживают более чем одно кожное
новообразование из сальных желёз (рис. 11-1). Данные одного из наблюдений
показывают, что в 22% случаев СТ возникновение кожных опухолей предше¬
ствует развитию новообразований во внутренних органах; в 6% случаев кожные
опухоли развиваются одновременно с внутренними, а в 56% — кожные нео-
плазии возникают уже после развития злокачественных опухолей внутренних
органов. В оставшихся случаях явной временной связи между развитием нео¬
плазий на коже и во внутренних органах при СТ обнаружить не удалось [4].У многих больных с СТ обнаружена мутация гена М5Н2, отвечающего за функ¬
ционирование системы репарации ДНК [5]. В других случаях при СТ присутствует
мутация гена МШ1 (также ответственен за систему репарации ДНК) [6].Аденомы сальных желёз могут быть частью симптомокомплекса СТ. Он
включает множественные новообразования из сальных желёз, кератоакантомы
и карциномы внутренних органов (табл. 11-1) [2]. К числу обнаруживаемых
при СТ новообразований из сальных кожных желёз относят аденомы, эпителио-
мы, себацеомы и рак сальных желёз. Большинство специалистов не включают
Синдром Мюира-Торре • 95гиперплазию сальных желёз в симптомокомплекс СТ, поскольку в подавляю¬
щем большинстве случаев она не связана с какой-либо системной патологией.
Необходимо отметить, что кожные новообразования, являющиеся симптомом
СТ, как правило, отличаются доброкачественностью и растут крайне медленно.
Очень агрессивный рак сальных желёз кожи, входя в состав симптомокомплек¬
са СТ, не метастазирует и растёт достаточно медленно. Самостоятельным типом
кожных новообразований, которые достаточно часто развиваются и при отсут¬
ствии СТ, считают кератоакантомы. Если такие опухоли носят множественный
характер, то их присутствие, как правило, отражает наличие опухолей внутрен¬
них органов. Из последних у пациентов с СТ обычно развиваются злокаче¬
ственные новообразования в ЖКТ, чаще всего аденокарциномы толстой кишки
(табл. 11-2). В таких случаях аденокарциномы чаще локализуются вблизи се¬
лезёночного изгиба толстой кишки. Следует отметить, что кишечные аденокар¬
циномы на фоне СТ также протекают относительно доброкачественно.Таблица 11-1. Опухоли, обнаруживаемые у больных с синдромом ToppeТшхдпухолиДоля болиьвьщ € шндромом
: ТЬррЄк%Аденома сальных желёз>90Рак сальных желёз24Кератоакантома22Полипы толстой кишки482-3 новообразования во внутренних органах37Более трёх новообразований во внутренних органах10Таблица 11-2. Опухоли внутренних органов, обнаруживаемые у больных с синдромом
ToppeДшя бсшішьш £Аденокарцинома толстой кишки50Рак органов мочеполовой системы24Рак молочной железы5Неходжкинская лимфома2Плоскоклеточный рак кожи на шее или голове3,9Аденокарцинома тонкой кишки3,9Рак лёгких1,5
96 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие.Рис. 11-2. Аденома сальной железы (микрофотография): а — дольчатая структура аде¬
номы сальной железы; б — дольки, образованные себоцитами; в центре долек располо¬
жены зрелые себоциты со светлой «пенистой» цитоплазмой, вокруг них (по периферии
дольки) — более многочисленные базалоидные клетки.
Синдром Мюира-Торре • 97Аденомы сальных желёз — новообразования, развивающиеся в средней ча¬
сти сетчатого слоя дермы. Иногда они формируются из клеток фолликулярного
эпителия, прилегающего к эпидермису, тогда как в других случаях связь с эпи¬
дермисом не столь очевидна. Аденома состоит из долек, образуемых зрелыми
себоцитами с обильной прозрачной цитоплазмой. Последние окружены слоем
базалоидных клеток. Снаружи эти образования отграничены базальной мембра¬
ной (рис. 11-2). Количество митозов в аденоме обычно невелико. В то же время
признаки клеточной атипии и клеточного некроза обнаруживают крайне редко.Эпителиомы сальных желёз отличаются от аденом тем, что в их составе
содержится больше базалоидных эпителиоцитов и меньше зрелых себоцитов
(рис. 11-3). Некоторые специалисты считают, что такие эпителиомы — форма
базальноклеточных карцином из клеток сальных желёз с сохранившейся диф¬
ференцировкой соответствующего типа. Гистологически эпителиомы имеют
множество общих черт с недавно выделенным новым типом опухолей — себа-
цеомами [7]. Дифференцировать эпителиомы и себацеомы в клинических усло¬
виях нет необходимости, так как оба типа этих кожных новообразований —
доброкачественные.Чаще других кожных опухолей регистрируют рак сальных желёз. Он неред¬
ко происходит из мейбомиевых желёз на веках, но может развиться и на любом
другом участке кожи, покрытом волосами. Рак сальных желёз на веках чаще
всего обнаруживают у пожилых пациентов, тогда как злокачественные опухо¬
ли другой локализации чаще наблюдают у больных среднего возраста. ЕслиРис. 11-3. Эпителиома из сальных желёз: преобладание базалоидных клеток.
98 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 11-4. Рак сальных желёз (микрофотография): а — обилие базалоидных клеток и
в целом клеток в опухоли; б — тесное прилегание опухолевых клеток с гиперхромными
ядрами друг к другу.
Синдром Мюира-Торре • 99рак сальных желёз не служит симптомом СТ, то его течение нередко агрессив¬
но и опухоль активно метастазирует, но если он возникает на фоне СТ, то его
течение, как правило, доброкачественное, а метастазы образуются редко или
опухоль не метастазирует. Гистологически рак сальных желёз обладает всеми
типичными признаками злокачественного новообразования (рис. 11-4). Обыч¬
но в опухоли присутствуют клетки с увеличенными ядрами, высокой митоти¬
ческой активностью, выраженными признаками некроза отдельных клеток и
сильным ядерным плеоморфизмом. обнаружить признаки дифференцировки
по типу клеток сальных желёз бывает очень трудно, но возможно, применив
иммунохимическое окрашивание на ЭМА, при этом выделяются характерные
для себоцитов микровезикулы в цитоплазме клеток.Многие клиницисты считают кератоакантому вялотекущей формой пло¬
скоклеточного рака кожи [8]. Характерные гистологические особенности ке-
ратоакантом лучше всего изучать при небольшом увеличении микроскопа.
Опухоль обычно имеют форму перевёрнутой чаши с впадиной на вершине, где
находится точка роста. Впадина чаще всего заполнена большим количеством
ортокератозного кератина. Ниже него располагаются слои кератиноцитов, ко¬
торые отличаются большой светлой цитоплазмой и могут проникать в дерму.
У этих клеток часто обнаруживают атипию ядер, ядерный плеоморфизм и вы¬
сокую митотическую активность (рис. 11-5). В некоторых случаях присутству¬
ют признаки иммунной реакции организма, направленной на разрушение опу¬
холи (например, фиброз дермы).Необходимо отметить, что не всегда возможно гистологически дифферен¬
цировать кератоакантому и плоскоклеточный рак.Рис. 11-5. Кератоакантома (микрофотография): а — характерная чашеподобная форма
опухоли.
100 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 11-5. Продолжение: б — иррегулярные проникающие островки неопластических
кертиноцитов, типичные для инвазивной формы высокодифференцированного плоско¬
клеточного рака.Список литературы1.	Rulon D.B., Helwig E.B. Cutaneous sebaceous neoplasms // Cancer. — 1974. — N 33. —
P. 82-102.2.	Schartz R.A. The Muir-Torre syndrome: A 25-year retrospective // J. Am. Acad. Derma¬
tol. - 1995. - N 33. - P. 90-104.3.	Cohen P.R., Kohn S.R., Kurzrock R. Association of sebaceous gland tumors and internal
malignancy: The Muir-Torre syndrome //Am. J. Med. — 1991. — N 90. — P. 606-613.4.	Akhtar S., Oza K.K., Khan S.A., Wright J. Muir-Torre syndrome: Case report of a patient
with concurrent jejunal and ureteral cancer and a review of the literature //J. Am. Acad.
Dermatol. - 1999. - N 41. - P. 681-686.5.	Nystrom-Lahti М., Parsons R„ Sistonen P. et al. Mismatch repair genes on chromosome
2p and 3p account for a major share of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families
evaluable by linkage // Am. J. Human. Genet. — 1994. — N 55. — P. 659-665.6.	Malhiak М., Rullen A., Mangold E. et al. Loss of DNA mismatch repair proteins in skin tu¬
mor from patients with Muir-Torre syndrome and MSH2 or MLHl germline mutations: Es¬
tablishment of immunohistochemical analysis as a screening test // Am. J. Surg. Pathol. —2002.	- N 26. - P. 338-343.7.	Troy J.L., Ackerman A.B. Sebaceoma. A distinctive benign neoplasm of adnexal epithe¬
lium differentiating toward sebaceous cells // Am. J. Dermatopathol. — 1984. — N 6. —
P. 7-13.8.	Hodek E., Jones R.E., Ackerman A.B. SoHtary keratoacanthoma is a squamous-cell car¬
cinoma: Three examples with metastases // Am. J. Dermatopathol. — 1993. — N 15. —
P. 332-342.
Приобретённый ихтиоз, чёрный
акантоз, ладонный гиперкератозСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлиническ1-1е признаки» Гистологические
особенности•	Иммуногистохимические
маркёры•	Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные признаки•	ЛечениеПрибретённый ихтиоз: круглый лишай.Ладонный гиперкератоз: тилоз, синдром Хоуэла-
Эванса (наследственная кератодермия), «вельвето¬
вые» ладони, акрокератоз БазексаНе изученаПриобретённый ихтиоз — лимфомы.Чёрный акантоз ~ рак желудка.Ладонный гиперкератоз - рак пищеводаПриобретённый ихтиоз: диффузный ксероз.Чёрный акатоз: пигментация подмышечных впа¬
дин.Ладонный гиперкератоз: гиперкератоз на ладонях и
подошвахПриобретённый ихтиоз: гипергранулёз и гиперкера¬
тоз.Чёрный акантоз: акантоз на фоне гиперкератоза.
Ладонный гиперкератоз: акантоз с гиперкератозом и
гипергранулёзомНе установлены
Не определеныОбычно неблагоприятный: перечисленные заболева¬
ния часто служат признаками запущенных злокаче¬
ственных новообразований внутренних органовЗависят от типа и стадии развития первичного злока¬
чественного новообразования во внутренних органахЗависит от типа и стадии развития первичного злока¬
чественного новообразования во внутренних органахТяжёлые системные заболевания, в частности рак внутренних органов, мо¬
гут манифестировать в виде определённых поражений кожи (характерных вы¬
сыпаний на коже, развивающихся вместе со злокачественной опухолью). Как
первичную опухоль, так и связанную с ней кожную патологию изолированно
102 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...наблюдают редко, практически во всех случаях они сопутствуют друг друг>’
и имеют схожее течение. При опухолевых поражениях внутренних органов
обычно страдает эпидермис и, в частности, нарушается процесс кератинизации
его клеток. В этой главе будет уделено внимание клиническим и патологиче¬
ским особенностям приобретённого ихтиоза (ПИХ), чёрного акантоза (ЧАК)
и паранеопластического ладонного (подошвенного) гиперкератоза (ЛГК), по¬
скольку эти патологические состояния часто связаны со злокачественными но¬
вообразованиями у пациента.Термином «ихтиоз» принято обозначать дерматологические заболевания,
при которых кожа напоминает рыбью чешую (от лат. ikhthus) или очень сильно
шелушится. Поражение связано с наследственным дефектом механизмов регу¬
ляции созревания и кератинизации клеток эпидермиса, и, за редким исключе¬
нием, никаких страданий, кроме длительно сохраняющегося косметического
дефекта, больному не причиняет. ПИХ, манифестирующий в виде внезапного
образования участков сухой шелушащейся кожи у взрослых пациентов, может
отражать наличие у больного злокачественного новообразования. При этом
очаги шелушения возникают на разгибательных поверхностях конечностей и
волосистой части головы. Клинически они практически аналогичны тем, ко¬
торые наблюдают при наследственной (доминантное наследование) форме их¬
тиоза {ichthyosis vulgaris) [1]. Обычно поражение кожных складок сгибательных
поверхностей отсутствует. Кожа между зонами интенсивного шелушения ино¬
гда .эритематозна. ПИХ чаще всего связан с лимфомами ходжкинского и неход-
жкинского типов. Принято считать, что если лимфома осложнилась ПИХ, то
она перешла в запущенную стадию, но известны случаи, при которых кожные
очаги ПИХ у больных возникали задолго до первых признаков лимфомы. Не¬
обходимо отметить, что ПИХ может развиться и при ряде других состояний:
СПИДе, гипотиреозе, лепре (проказе), саркоидозе, системной красной волчан¬
ке, дерматомиозите, реакции отторжения трансплантата («трансплантат про¬
тив хозяина») при пересадках костного мозга, эозинофильном фасците, посто¬
янном недоедании и др. Кроме того, поражение кожи может быть следствием
применения некоторых лекарственных препаратов: никотиновой кислоты, три-
паранола^, бутирофенона^, дикcиpaзинa^^ клофазимина, сетримида^^" [2, 3]. У
больных СПИДом возникновение ПИХ может быть признаком коинфицирова-
ния вирусом Т-клеточной лимфомы человека (HTLV-II) [4]. У темнокожих па¬
циентов очаги ПИХ представлены округлыми шелушащимися образованиями с
чётко выраженной границей (круглым лишаем) [5J. Патологические изменения
в коже при ПИХ очень характерны и легко определяются при гистологическом
исследовании. Они состоят в истончении эпидермиса, полном отсутствии в нём
гранулярного слоя и гиперкератозе. Видоизменённый кератиновый слой может
проникать вглубь волосяных фолликул (акротрихия). Цель симптоматическо¬
го лечения при ПИХ — увеличение гидратации кожи. Для этого применяют
различные ванны, воздействие влажного воздутса, увлажняющие кремы и мази.
Для обнаружения злокачественного новообразования, вызвавшего возникно¬
вение ПИХ, необходимо провести обследование пациента. Б частности, про¬
водят визуализирующ^1е исследования внутренних органов и гистологическое
исследование биоптатов костного мозга.
Приобретённый ихтиоз, чёрный акантоз, ладонный гиперкератоз • 103ЧАК — очень распространённое заболевание кожи, которое может быть
следствием множества системных поражений, в том числе и злокачественного
новообразования [6]. Чаще всего ЧАК развивается при ожирении (как при ре¬
зистентности к инсулину, так и при её отсутствии) и гиперинсулинемии. В боль¬
шинстве случаев заболевание начинается с образования в области суставов и
подмышечных впадин зон утолщения кожи серовато-чёрного цвета (рис. 12-1).
Поверхность очагов на ощупь напоминает вельвет. Иногда они распространя¬
ются за пределы суставных зон (на слизистые оболочки ротовой полости, в пе-
рианальную область, половые органы и др.). ЧАК особенно часто обнаружива¬
ют у представителей определённых этнических групп. В США к нему склонны
лица латиноамериканского и афроамериканского происхождения. Существуют
отдельные семьи с наследственными формами ЧАК, исходя из чего можно пред¬
положить, что и в других случаях эта патология, возможно, связана с генетиче¬
ской предрасположенностью. Предполагают, что основным звеном патогенеза
ЧАК служит реакция эпидермиса на избыточную концентрацию эпителиотро-
фических гормонов и цитокинов в крови. Содержание таких факторов может
увеличиться в результате эндокринного расстройства или злокачественного
новообразования. В условиях гиперинсулинемии и сахарного диабета, напри¬
мер, инсулин начинает связываться с рецепторами факторов роста на керати¬
ноцитах и фибробластах, усиливая пролиферацию этих клеток. Злокачествен¬
ные новообразования продуцируют трансформирующий фактор роста (ТФР),
который, подобно инсулину, активирует пролиферацию кератиноцитов через
соответствующие рецепторы на их поверхности. Ещё одна аномалия, при кото¬
рой обычно развивается ЧАК, — синдром HAIR-AN (hyperandrogenism + insulin
resistance + acanthosis nigricans), при котором у пациента обнаруживают повы¬
шение содержания андрогенов в крови (гиперандрогенемию) и резистентность
к инсулину. Он может возникать в качестве побочного эффекта применения
некоторых лекарственных препаратов: никотиновой кислоты, глюкокортикои¬
дов, триазината^ и половых гормонов (включая эстрогены). ЧАК, развитие ко¬
торого связано со злокачественным новообразованием, принято называть зло¬
качественным. Клинически он выражается так же, как и другие формы ЧАК, но
отличается внезапным образованием кожных очагов и их быстрым прогресси-Рис. 12-1. Чёрный акан¬
тоз: «вельветовый» гипер-
пигментированный очаг.
104 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...рованием [7-9]. Злокачественный ЧАК особенно часто сопровождается обра¬
зованием грубой, похожей на наждачную бумагу, гиперкератотической кожи на
ладонях. Этот признак называют пахидерматоглифией («вельветовыми» ладо¬
нями) [10]. Иногда при злокачественном ЧАК в патологический процесс вовле¬
кается слизистая оболочка ротовой полости, а на коже появляются признаки
множественного эруптивного себорейного кератоза (симптом Лезера-Трела;
рис. 12-2). Чаще всего к развитию злокачественного ЧАК приводят аденокар¬
циномы желудка, тонкой кишки или лёгких. Отмечены случаи его развития при
раке мочевого пузыря, почек, пищевода и некоторых типах лимфом. Чаще всего
кожные симптомы, подобные таковым при ЧАК, диагностируют во время об¬
наружения первичной опухоли, но иногда они могут возникать ещё до установ¬
ления диагноза злокачественного новообразования или через некоторое вре¬
мя после него. Гистологически в очагах присутствуют лёгкий эпидермальный
акантоз, папилломатоз и гиперкератоз (рис. 12-3). Хотя количество меланина в
кератиноцах базального слоя эпидермиса чаще всего превышает норму, гипер¬
пигментация очагов связана в основном с гиперкератозом.Приобретённый ЛГК включает группу различных патологических состоя¬
ний, общим признаком которых является утолщение кожи на ладонях и по¬
дошвах. ЛГК очень часто развивается вследствие злокачественного новооб¬
разования внутренних органов (рис. 12-4) [11]. Следует отметить, что ЛГК,
возникший вследствие злокачественной опухоли, отличается от наследствен¬
ного заболевания (кератодермии). Наследственная форма ЛГК развивается в
результате наследственного дефекта в системе кератинизации и манифестирует,
как правило, уже в детском возрасте. Что касается приобретённого ЛГК, то онРис. 12-2. Симптом Лезера-Трела: множественный себорейный кератоз на туловище
больного раком толстой кишки.
Приобретённый ихтиоз, чёрный акантоз, ладонный гиперкератоз • 105Рис. 12-3. Чёрный акантоз (микрофотография); эпидермальный акантоз и гиперпиг¬
ментация базального слоя кератиноцитов.Рис. 12-4. Ладонно-по¬
дошвенная кератодермия;
гипекератоз кожи ладоней
(подчёркнутые выступаю¬
щие участки кожи на ладо¬
ни).может протекать в виде диффузного утолщения кожи ладоней и подошв или
образования отдельных очагов утолщения на этих участках. Иногда возника¬
ют дополнительные очаги поражения вне кожи ладоней и стоп. Первый случай
приобретённого ЛГК описан доктором Хоуэлом-Эвансом в 1958 г. на примере
двух пациентов-родственников, страдавших раком пищевода [12,13]. Эта пато¬
логия, иногда именуемая тилозом или синдромом Хоуэла-Эванса, характери¬
зуется образованием слабоотграниченных очагов утолщения и гиперкератоза
106 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...на коже ладоней и подошв у детей. В дальнейшем у них развивается рак пище¬
вода. В геноме ответственный ген расположен рядом с генами кератина типа I
(локус 17q24) [14]. Очаговая форма ЛГК обычно развивается вследствие рака
молочных желёз или женских половых органов. Нередко клиническую картину
при ЛГК дополняют симптомы эритематозного или псориазиформного дерма¬
тита на коже вне ладоней и подошв. При форме ЛГК, именуемой акрокератозом
Базекса, у больных (обычно мужчин) отмечают склонность к развитию рака
верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей [15]. Эта форма ЛГК характери¬
зуется тем, что очаги утолщённой кожи на ладонях и стопах эритематозны и
иногда имеют фиолетовый цвет. Кератодермия зарегистрирована, кроме того,
у больных со злокачественными опухолями крови (множественными миело-
мами, лимфомами, грибовидным микозом), системными заболеваниями (мик-
седемой, климактерической кератодермией), отравлениями мышьяком, после
длительного пребывания в воде (аквагенная кератодермия) и применения не¬
которых лекарственных средств (глюкана^, тегафура, фторурацила) [11]. При
диффузной форме ЛГК во время гистологического исследования обнаружива¬
ют эпидермальный акантоз, ортокератотический гиперкератоз, иногда эпидер-
молитический гиперкератоз. При очаговой форме ЛГК в роговом слое эпидер¬
миса образуются кератиновые тромбы. Характерны депрессия мальпигиевого
слоя и образование мелких точечных впадин вокруг очагов в базальном слое
эпидермиса (рис. 12-5). При акрокератозе Базекса в эпидермисе обнаруживают
акантоз, гиперкератоз, лимфоцитарный экзоцитоз, спонгиоз и дискератоз.Рис. 12-5. Очаговая форма ладонно-подошвенного гиперкератоза (микрофотография):
гиперкератоз в очаге. Отёк центральной зоны очага.
Приобретенный ихтиоз, чёрный акантоз, ладонный гиперкератоз • 107
Список литературы1.	Агат Н. Acquired ichthyosis and related conditions // Int. J. Dermatol. — 1984. — N 23. -
P. 458.2.	Dykes P., Marks R. Acquired ichthyosis: Multiple causes for an acquired generalized distur¬
bance in desquamation //Br. J. Dermatol. — 1977. — N 97. — P. 327.3.	Spleman L., Strutton G., Robertson I. et ai. Acquired ichthyosis in bone marrow transplant
recipients //J. Am. Acad. Dennatol. — 1996. — N 35. — P. 17.4.	Kaplan М., Sadick N.. McNutt N. et al. Acquired ichthyosis in concomitant HIV-1 and
HTLV-11 nifection: A new association with intravenous drug abuse //J. Am. Acad. Der¬
matol. - 1993. - N 29. - P. 701.5.	Aste N., Pau М., Aste N. et al. Pityriasis rotunda: A survey of 42 cases observed in Sardinia,
Italy // Dermatology. — 1997. — N194. — P. 32.6.	Schwartz R. Acanthosis nigricans //J. Am. Acad. Dermatol. — 1994. — N 31. — P. 1.7.	Andreev V. Malignant acanthosis nigricans // Semin. Dermatol. — 1984. — N 3. —
P. 265.8.	Rigel D., Jacobs M. Malignant acanthosis nigricans: A review // J. Dermatol. Surg. On¬
col. - 1980. N 6. - P. 923.9.	Brown J., Winkelman R. Acanthosis nigricans: A study of 90 cases // Medicine, — 1968. —
N 47. - P. 33.10.	Breathnach S„ Wells G. Acanthosis palmaris: Tripe palms // Clin. Exp. Dermatol. —1980.	- N 5. - P. 181.11.	Zemtsov A., Veitschegger M. Keratodermas // Int. J. Dermatol. - 1993. — N 32. -
P. 493.12.	How'el-Evans W., McConnell R., Clarke C. et al. Carcinoma of the oesophagus with kerato¬
sis palmaris et plantaris (tylosis) // Q. J. Med. — 1958. — N 27. — P. 413.13.	Marger R.. Marger D. Carcinoma of the esophagus and tylosis. A lethal genetic combina¬
tion // Cancer. - 1993. - N 72. - P. 17.14.	Stevens H., Kelsell D.. Bryant S. et al. Linkage of an American pedigree with palmoplan-
tar keratoderma and malignancy (palmoplanar ectodermal dysplasia type III) to 17q24 jf
Arch. Dermatol. — 1996. - N132. — P. 640.15.	Bazex A., Griffiths A. Acrokeratosis paraneoplastica: A new cutaneous marker of malig¬
nancy?// Br. J. Dermatol. - 1980. - N 102. - P. 301.
Амилоидоз (системный, узловатый
и эпидермального происхождения)♦	СинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлинические признаки•	Шстологические
особенностиИммуногистохимическиемаркёрыСтадии развития
ПрогнозСистемный амилоидоз: первичный амилоидоз, ами-
лоидбз типа АЬ, связанньгй с миеломами амилоидоз.
Амилоидоз эпидермального происхождения: пятни¬
стый (макулярный) амилоидоз, лихеноидный ами¬
лоидозПри системном и узловатом амилоидозе — накопле¬
ние лёгких цепей иммуноглобулинов, продуцируе¬
мых плазматическими клетками.При амилоидозе эпидермального происхождения — ,
и^ыточное накопление кератина в эпидермисеСистемный амилоидоз в У3 случаев ассоциирован с
миеломами.Узловатый амилоидоз в 10% случаев — симптом си¬
стемного амилоидоза.При амилоидозе эпидермального происхождения
связь с другими заболеваниями не обнаруженаСистемный амилоидоз: геморрагические папулы и
бляшки.Узловатый амилоидоз: юсковидные узлы.
Амилоидоз эпидермального происхождения: гипер-
пигментированные пятна и лихеноидные папулыСистемный амилоидоз: гиалиновые отложения, осо¬
бенно вокруг кровеносньах сосудов.Узловатый амилоидоз: гиалиновые отложения, при¬
сутствуют плазматические клетки.Амилоидоз эпидермального происхождения: гиали¬
новые глрбулы в дермеПри системном и узловом амилоидозе лёгкие им¬
муноглобулиновые цепи к- и >,“ТИПОВ.При амилоидозе эпидермального происхождения —кератиныНе определеныПри системном амилоидозе на фоне миеломь! - не¬
благоприятный.При узловом амилоидозе прогноз определяется си¬
стемным статусом.При амилоидозе эпидермального происхождения —
вполне благоприятный
Амилоидоз (системный, узловатый и эпидермального происхождения) • 109Неблагоприятные признаки При системном амилоищозе — мйëлoмai заболевания■сердца.При узловом аштойдозе — шетемньщ амилоидоз.отсзтствуют•	Лечение	При системном амилоидозе— химиотерапия^При узловом амилоидозе — иссечение узлов, лазеро¬
терапия, криотерапия.При амилоидозе этшдермального происхождения—
наружное применение ретиноидовАмилоидозы — группа кожных и системных заболеваний со значимыми
клиническими последствиями. Развиваются в результате накопления в тканях
избытка аномальных белков, продуцируемых ими, или смертельно опасных
системных патологий, сопровождающихся усилением системной продукции
аномальных протеинов. При амилоидозе любого типа ткани имеют характер¬
ный химический состав и подвергаются определённым гистоморфологическим
изменениям, по которым можно установить форму заболевания [1]. Выделяют
системный и кожный амилоидоз. В последнем случае амилоид накапливается
только в коже.Термин «амилоидоз» впервые использовали при гистологическом описании
поражённых тканей (при системной форме заболевания), когда были обнару¬
жены отложения вещества, похожие на зёрна крахмала. Амилоидные отложе¬
ния обычно состоят из белков или гликопротеинов. Известно 16 химических
типов амилоидоза, но все они характеризуются преимущественно внеклеточ¬
ным расположением отложений, их эозинофильным окрашиванием и хорошим
контрастированием при окраске гематоксилином и эозином, присутствием в
них фибрилл длиной 7,5-10 нм, заметных при электронной микроскопии [2].
Поскольку фибриллы расположены не хаотически, а формируют трёхмерные
р-складчатые слои, амилоиды, как правило, обладают двойным лучепрелом¬
лением, Именно поэтому для эффективной диагностики заболевания следует
использовать поляриметрию. Амилоидные фибриллы иногда содержат гли¬
копротеины, которые по тем или иным причинам в избытке продуцируются в
организме. К таковым относят, например, протеин Р, в избытке синтезируемый
при ряде системных заболеваний, или аполипопротеин Е, продуцируемый при
болезни Альцгеймера. Необходимо отметить, что в коже обнаруживают только
некоторые из многочисленных типов амилоидов. К ним относят, прежде все¬
го, продуцируемые плазматическими клетками лёгкие цепи иммуноглобулинов
к- и А.-ТИПОВ, а также кератины эпидермального происхождения. Именно отло¬
жения этих белков обусловливают кожные поражения в большинстве случаев
кожного амилоидоза. Лёгкие иммуноглобулиновые цепи откладываются в коже
при первичном или системном (СА) и узловатом амилоидозе (УзА). При ами¬
лоидозе эпидермального происхождения (пятнистом или лихеноидном) в коже
накапливаются преимущественно кератины. Нередко лёгкие иммуноглобули¬
новые цепи имеют моноклональное происхождение и в избытке продуциру¬
ются аномальными плазматическими клетками, скапливающимися в костном
мозге или ретикулоэндотелиальной системе при множественной миеломе или
лимфоме. При амилоидозе эпидермального происхождения (АЭП) кератины
110 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...выходят из дегенерированных кератиноцитов эпидермиса и накапливаются в
поверхностных слоях дермы вблизи эпидермальных структур.Первичный или связанный с миеломами амилоидоз (СА) примерно в V3
случаев манифестирует в виде поражений кожи [3]. Средний возраст боль¬
ных — более 60 лет, и большинство из них — мужчины. Этнические группы,
особо склонные или резистентные к СА, не установлены. Кожные симптомы СА
нередко отходят на второй план по сравнению с другими признаками заболе¬
вания: макроглоссией, одно- или двусторонним синдромом запястного канала,
гепатоспленомегалией. Иногда наблюдают выраженные кожные поражения в
виде восковидных папул и узлов, которые чаще всего локализуются в кожных
складках на лице, туловище и конечностях. Папулы могут кровоточить, но изъ¬
язвляются редко. Иногда амилоидные узлы напоминают бородавчатые кон¬
диломы или уплощённые ксантомы. При СА можно обнаружить не связанную
с васкулитом пурпуру, петехии и экхимозы, обычно развивающиеся на часто
деформируемых участках кожи (например, на веках). Склонность к пурпуре
особенно заметна при травматических провокациях, например, у пациентов с
СА часто положителен симптом щипка (рис. 13-1). Кроме того, возникновениеРис. 13-1. Периорбиталь-
ная пурпура при системном
амилоидозе.
Амилоидоз (системный, узловатый и эпидермального происхождения) • 111пурпуры у таких больных можно спровоцировать путём повышения давления
в грудной клетке при натуживании (проба Вальсальвы). Реже обнаруживают
диффузное поражение кожи волосистой части головы — так называемую склад¬
чатую пахидермию, облысение. На конечностях могут образоваться очаги ин¬
дурации кожи, подобные таковым при склеродермии. Иногда обнаруживают
буллёзные образования на коже, дистрофию ногтей, синдром «вялой кожи»,
уплотнение и утолш,ение стенок кровеносных сосудов кожи. Системные сим¬
птомы обусловлены поражением сердца, ретикулоэндотелиальной, кровенос¬
ной, периферической и автономной нервной системы. Смертность при СА чаще
связана с заболеваниями сердца; аритмиями, застойной сердечной недостаточ¬
ностью, ИБС. Примерно у половины больных с СА обнаруживают гепатоспле-
номегалию, которая также нередко приводит к гибели пациентов. Амилоидная
инфильтрация кровеносных сосудов может вызвать ишемию ЖКТ, миокарда,
перемежающуюся хромоту. Очень часто развиваются нейропатии. Среди рас¬
стройств автономной нервной регуляции сосудистого тонуса выделяют орто¬
статическую гипотензию. Массивные отложения амилоида в запястно-пястных
или плечевых суставах («симптом подплечников») могут спровоцировать раз¬
витие туннельных невропатий, например синдрома запястного канала.Относительно редко обнаруживают другую форму СА — вторичный или
воспалительный СА. Ещё реже регистрируют наследственную форму СА — се¬
мейную средиземноморскую лихорадку (периодическую болезнь, при которой
у пациента возникают крапивница, васкулит, пурпура, лихорадка, серозит и
амилоидоз почек) и синдром Макла-Уэльса (крапивницу, лихорадку, глухоту
и амилоидоз почек) [1].При УзА или локализованном амилоидозе кожные очаги менее многочис¬
ленны, но крупнее, чем при СА, Обычно этой формой амилоидоза страдают
лица старше 60 лет, преимущественно мужчины. Чаще всего очаги кожных по¬
ражений располагаются на конечностях, но могут возникнуть на голове или ту¬
ловище. Со временем они увеличиваются в размерах, но какие-либо значимые
клинические симптомы обычно отсутствуют, примерно у 10% больных с УзА
заболевание прогрессирует и переходит в системную форму.Клинические и эпидемиологические характеристики пятнистого (ПА) и ли-
хеноидного амилоидоза (ЛиА) весьма специфичны и отличаются от таковых
при СА и УзА [4J, Нередко ПА и ЛиА обнаруживают одновременно на разных
участках кожи у одного больного. Это связано с идентичностью причин раз¬
вития этих двух форм АЭП. Поскольку кожные очаги при АЭП обычно зудят,
их считают просто заживающими расчёсами, а зуд связывают с регенерацией
кератиноцитов. Особенно часто АЭП страдают представители рас с относитель¬
но тёмной кожей (например, жители Азии, южноамериканские индейцы). При
этой форме заболевания на коже обнаруживают гиперпигментированные пят¬
на (ПА) или лихеноидные папулы (ЛиА). Гиперпигментированные пятна чаще
всего локализуются на туловище (обычно между лопатками), а лихеноидные
папулы — на разгибательных поверхностях ног и половом члене. К редким фор¬
мам АЭП относят крестцово-анальный (образование лихеноидных бляшек на
ягодицах; болеют, как правило, только китайцы), первичный наследственный
кожный (редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, мани¬
фестирующее образованием заполненных амилоидом папул и спиралевидных
112 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...	очагов гипо- и гиперпигментации) и пойкилодермический (в типичных случа¬
ях больные имеют небольшой рост и чрезмерно светочувствительную кожу с
признаками ладонно-подошвенной кератодермии) амилоидоз [5]. Накопление
кератинового амилоида в коже может быть следствием разрушения кератино¬
цитов в зонах, прилегающих к кожной опухоли, например, к базальноклеточ¬
ному раку или раку из придаточных кожных желёз.Для определения типа амилоидоза выполняют биопсию кожи в очагах по¬
ражения, гистологическое исследование тканей сальника и аспирационную би¬
опсию слизистой оболочки прямой кишки [6]. Последнее исследование позво¬
ляет диагностировать только системный или связанный с миеломами вариант
амилоидоза. Гистологические признаки всех типов амилоидоза примерно оди¬
наковы и практически не зависят от клинических характеристик заболевания.
В поражённых тканях обнаруживают аморфные, слабоэозинофильные агрега¬
ты, располагающиеся между клетками. Внутри наиболее крупных из них могут
присутствовать случайно попавшие туда посторонние клетки, а в трещинах от¬
ложений — клетки, характерные для очагов хронического воспаления, напри¬
мер плазматические. Для системной и связанной с миеломами форм амилои¬
доза характерны крупные агрегаты амилоида, расположенные по всей дерме и
проникающие даже в подкожную клетчатку (рис. 13-2, 13-3). Часто амилоид
накапливается вокруг кровеносных сосудов. В жировой клетчатке подобные
отложения вокруг адипоцитов называют амилоидными кольцами. При локали¬
зованных формах амилоидоза агрегаты меньше по размерам и располагаютсяРис. 13-2. Отложения эозинофильного амилоида в поверхностных слоях дермы (ми¬
крофотография).
Амилоидоз (системный, узловатый и эпидермального происхождения) • 113Рис. 13-3. Отложения амилоида вдоль стенок кровеносных сосудов и в окружающей
строме (микрофотография).только в поверхностных слоях дермы и прилегающей зоне эпидермиса. Только
при узловатой форме локализованного амилоидоза агрегаты более крупные и
содержат множество плазматических клеток [7]. Особенно выражены отло¬
жения вокруг кровеносных сосудов и кожных придаточных желёз. При ЛиА в
очагах поражения в эпидермисе могут быть признаки акантоза. Как при лихе-
ноидной, так и при пятнистой форме АЭП поверхностные кератиноциты эпи¬
дермиса в очагах гиперпигментированы, а базальные клетки имеют признаки
дискератоза и апоптоза (рис. 13-4). Иногда обнаруживают слабовыраженную
периваскулярную инфильтрацию дермы лимфоцитами (особенно в поверх¬
ностных слоях).При определении типа амилоидоза используют специальные методы, на¬
пример, окращивание образцов кристаллическим или метиловым фиолетовым,
исследование в поляризационном микроскопе после окрашивания конго крас¬
ным или конго жёлтЫхМ (последний применяют в сочетании с тиофлавином Т)
для оценки способности отложений к двойному лучепреломлению. Следует
помнить, что любые типы красителей примерно одинаково окрашивают отло¬
жения амилоидного и неамилоидного типа (эластин, отложения в гиаломах и
при липоидном протеинозе). Специфичность окрашивания можно несколько
увеличить, применив иммунохимические приёмы, например, используя краси¬
тели, конъюгированные с антителами против амилоидного протеина Р, лёгких
цепей иммуноглобулинов и кератинов [8, 9]. Показано, что протеин Р присут-
114 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 13-4. Характерные изрезанные отложения амилоида на границе дермы и эпидер¬
миса (микрофотография).ствует в отложениях при любом типе амилоидоза. При амилоидозах, связанных
с миеломами, или узловатом типе заболевания присутствующие в отложениях
лёгкие цепи иммуноглобулинов нередко имеют моноклональное происхожде¬
ние. в то же время при применении антител против кератинов окрашиваются
только отложения, вызванные АЭП, тогда как другие типы амилоидов с такими
антителами не взаимодействуют [10]. Химический тип амилоида можно опре¬
делить с помощью масс-спектрометрии или прямого анализа аминокислотной
последовательности белков. Структуру филаментов в составе амилоида можно
исследовать только с помощью электронной микроскопии.Лечение зависит от типа амилоидоза [4]. Если заболевание носит системный
характер или связано с миеломой, то больной нуждается в системной противо¬
опухолевой химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга или без
неё. Иногда прибегают к трансплантации поражённых амилоидозом органов —
печени, почек, сердца, но если причина заболевания не устранена, то высока
вероятность повторного отложения амилоида в трансплантированных органах.
Очаги УзА можно удалить хирургическим путём или провести деструкцию с по¬
мощью лазера или криотерапии. ПА и ЛиА с трудом поддаются лечению, но
есть данные об эффективности дермабразии и наружного применения ретинои-
дов и кальципотриола.Прогноз зависит от типа заболевания [1]. При амилоидозе, связанном с пер¬
вичной миеломой, средняя продолжительность жизни пациентов с момента об¬
Амилоидоз (системный, узловатый и эпидерма;1ьного происхождения) • 115наружения болезни составляет всего 5 мес. Основная часть больных погибают
в результате развития сердечной или почечной недостаточности. Более благо¬
приятный прогноз у больных СА, не связанным с миеломой. После установле¬
ния диагноза они живут в среднем не менее двух лет. Лучший прогноз отмеча¬
ют при СА, не связанном с миеломами, в случае, когда присутствует поражение
какой-либо одной системы (например, только нейропатия). В таких случаях
химиотерапия также более эффективна. Тем не менее при поражении сердца
прогноз обычно неблагоприятный.Список литературы1.	Breathnach S. Amyloid and amyloidosisb // JAAD. ~ 1988. — N18. - P. 1.2.	Tan S., Pepys M. The amyloidosis // Histopathology. — 1994. — N 25. — P. 403.3.	Wright J. Chnico-pathologic differentiation of comon amyloid syndromes // Medicine. -1981.	- N 69. - P. 429.4.	Brownstein М., Helwig E. The cutaneous amyloidosis: locaHzed forms // Arch. Derma¬
tol. - 1970. - N 102. - P. 8.5.	RatzJ., Bailin P. Cutaneous amyloidosis //JAAD. — 1981. — N 4. - P. 21.6.	Hashimoto K, Diseases of amyloid, colloid, and hyaline // J. Cutan. Pathol, — 198. -
N 12. - P. 322.7.	Lee D., Huang C., Wong C. Derinatopathologic findings in 20 cases of systemic amyloido¬
sis//Am. J. Dermatopathol. ~ 1998. - N 20. - P. 438.8.	Noren P., Westermark P., Cornwell G. et al. Immunofluorescence and histocheraical studies
of localized cutaneous amyloidosis // Br. J. Dennatol. — 1983. N108. - P. 277,9.	Breathnach S„ Bhogal B., Dyck R. et al. Immunohistochemical demonstration of amyloid
P component in skin of normal subjects and patients with cutaneous amyloidosis // Br. J.
Dermatol. - 1981. - N 105. - P. 115.10.	Kobayashi H„ Hashimoto K. Amyloidogenesis in organ-limited cutaneous amyloidosis: An
antigenic identity between epidermal keratin and skin amyloid // J. Invest. Dermatol. —1983.	- N 80. - P. 66.
Синдром Берта-Хогга-Дюбе•	Синонимы•	Этиологая•	Связь с друшми
патологическими
состояниями•	Клинические признаки•	Гистологические
особенностиОтсутствуютМутация в гене, кодирующем фолликулин (ло-
кус г7р11.2)Фиброфолликуломы, триходискомы, мягкие фибро¬
мы, лёгочные кисты, сопровождающиеся спонтан¬
ным пневмотораксом, рак почек, в некоторых
семьях рак толстой кишкиПапулы телесного цвета на лице, шее, ушах и верхней
части туловища, мягкие папулы в кожных складках
Триходискома: межфолликулярные узлы овальйЬй
формы, состоящие из веретеноподобных клеток с не¬
большим количеством фибриллярной стромы.
Фиброфолликулома; в центре очага располагается
волосяной фолликуЛ, от которого в окружаюЦ]^юИммуногистохимическиемаркёрыИвструментальные методы
исследованияЛечениеПрогнозлиальные выросты
Обычно экспрессируется СОд^Компьютерная томография бр7ошной полости и
грудной клеткиСвоевременное удаление новообразований, деструк¬
ция лазером кожных поражений на лице с космети¬
ческими целямиПри своевременном обнаружении и постоянном вра¬
чебном контроле — очень благоприятныйВ 1977 г. Берт, Хогг и Дюбе обнаружили семью из 70 человек, у некоторых
представителей которой на коже (преимущественно на лице) присутствовали
мелкие папулы телесного цвета. Они возникали в молодом возрасте. Болезнь
передавалась по наследству, причём наследование носило доминантный харак¬
тер [1], Гистоморфологически папулы описывали как «аномальные волосяные
фолликулы с эпителиальными тяжами, расходящимися от центральной части
фолликула в гипертрофированную мантию из специализированной фиброзной
ткани». Авторы предложили называть эти образования фиброфолликуломами
(ФФ). Кроме того, у некоторых из обследованных представителей семьи были
обнаружены триходискомы (ТД) и мягкие фибромы. ТД — доброкачественная
Синдром Берта-Хогга-Дюбе »117опухоль из перифолликулярной мезенхимы. Принято считать, что она возни¬
кает вследствие пролиферации так называемых волосяных дисков — хорошо
кровоснабжаемых дермальных образований, покрытых толстым слоем эпите¬
лия и содержащих внутри клетки Меркеля. Каждое образование иннервирует
тонкий миелинизированный нерв, ответвления которого заканчиваются в ниж¬
них слоях эпидермиса и на стенках кровеносных сосудов дермы [2]. Предпо¬
лагают, что образование ТД связано с пролиферацией веретеноподобных кле¬
ток в соединительной ткани между волосяными фолликулами. В этой опухоли
всегда присутствует некоторое количество муцина. Нередко она распластана
вдоль поверхности кожи. Считают, что у животных волосяные диски служат
механорецепторами. Каково функциональное назначение этих образований
у человека — неясно. Согласно первоначальным описаниям, гистологическое
строение мягких фибром, развитие которых также наблюдают при синдроме
Берта-Хогга-Дюбе (сБХД), не отличается от структуры обычных образова¬
ний такого типа, не связанных с указанным наследственным заболеванием [1].
Позже было показано, что мягкие фибромы, развивающиеся при сБХД, имеют
гистологические признаки, характерные для ФФ и ТД [3].Среди членов семьи, описанной Бертом, Хоггом и Дюбе, были несколько че¬
ловек, у которых развился медуллярный рак щитовидной железы. Удалось до¬
казать, что склонность к образованию опухоли унаследована от лиц с сБХД, но
дальнейшие исследования показали, что рак щитовидной железы не является
частью этого синдрома. При первоначальном исследовании у членов семьи с
сБХД не были обнаружены какие-либо поражения внутренних органов, свя¬
занные с имеющейся мутацией, но позже было установлено, что у носителей
этого заболевания чаще обычного развиваются злокачественные новообразо¬
вания почек. Преимущественно были обнаружены карциномы из хромофоб¬
ных почечных клеток, гибридные опухоли с признаками карцином из хромо-
фобных клеток и онкоцитом, онкоцитомы, собственно рак из клеток почек и,
реже, папиллярный рак почек [4]. В дальнейшем была установлена связь сБХД
с кистами в лёгких, осложнявшимися спонтанным пневмотораксом [5], колла-
геномами Î6J, липомами [7], ангиолипомами [7], фибромами ротовой полости
[8J, паратиреоидными аденомами [7], онкоцитомами [9J, пятнистой хориоре-
тинопатией [10]. Также были обнаружены случаи развития аденокарцином и
образования полипов в толстой кишке, но такая связь прослеживалась не во
всех семьях-носительницах мутации [И, 12]. В самом крупном из проведённых
исследований, в котором участвовали 152 человека с сБХД, случаи аденокарци¬
ном или полипоза толстой кишки не зарегистрированы [5].Показано, что ген, мутация которого определяет развитие сБХД, располо¬
жен в локусе 17р11.2 [13, 14]. Он кодирует продукцию фолликулина — белка,
который практически одинаков у самых разных видов млекопитающих [15].
Мутация вызывает преждевременное прекращение его синтеза, в результате
чего продуцируется протеин с укороченной иолипептидной цепочкой. Матрич¬
ную РНК, кодирующую фолликулин, обнаруживают во многих тканях челове¬
ка, но его экспрессия в клетках почечных опухолей существенно снижена, что
позволяет предположить выхюлнение фолликулином функций супрессора опу¬
холевого роста [16]. По данным экспериментов, среди крыс с наследственной
формой рака почек заболевают гетерозиготные носители мутации, тогда как
118 • Часть IL Наследственные синдромы, предрасполагающие...гомозиготные носители погибают внутриутробно. При этом для развития опу¬
холи необходимо, чтобы в нормальной копии гена имелась особенность, при¬
водящая к экспрессии только аномального гена, а не его нормального аналога.
В результате продукция нормального, функционально активного протеина во¬
обще прекращается, рост опухолей больще не подавляется и происходит онко¬
генез [17], Возможно, что у гетерозиготных носителей мутации отсутствие экс¬
прессии нормальной копии гена связано с метилированием её промоутерной
области. Показано, что ген, связанный с развитием сБХД, при злокачественных
опухолях почек и толстой кишки инактивируется в тканях. Возможно, в этом
и состоит причина возникновения опухолей такого типа [18]. Кроме того, из¬
вестно, что наличие в гене, связанном с развитием сБХД, делеции в экзоне 4
приводит к развитию первичных пневмотораксов при отсутствии других при¬
знаков сБХД [19].ФФ и ТД при сБХД обычно развиваются у молодых пациентов. При этом
на коже лица, шеи, ушей, верхней части туловища образуются многочисленные
мелкие папулы белого или телесного цвета (рис. 14-1). Мягкие фибромы рас¬
положены преимущественно в кожных складках. Дифференциальную диагно¬
стику сБХД обычно проводят с трихоэпителиомой, ангиофибромой и сиринго-
мой. Существует несколько клинических признаков, помогающих установить
диагноз (табл. 14-1), но для точной диагностики необходимо гистологическое
исследование биоптатов.Рис. 14-1. Триходискомы и фиброфолликуломы: куполообразные папулы телесного
цвета.
Синдром Берта-Хогга-Дюбе • 119Таблица 14-1. Клиническая дифференциальная диагностика заболеваний, сопрово¬
ждающихся образованием папул на коже лицаЗаболеваниеЛокализа1|ия
и распределешеВозраствозшпшотонняСвязанные симптомы
м сищуюмыТриходискома,фиброфоллику¬ломаРаспределены диф¬
фузно: располагаются
преимущественно на
лице, но возможна и
другая локализацияВпервые возника¬
ют в зрелом воз¬
растеСиндром Берта-Хогга-
Дюбе; папулы в рото¬
вой полости (±)СирингомаРасположены около
глаз; всегда выступа¬
ют над поверхностью
кожиВпервые возника¬
ют в зрелом воз¬
растеОбразования желтова¬
того цвета\іБазалоиднаяфолликулярнаягамартомаРаспределены диф¬
фузно; располагаются
преимущественно на
лице, но возможна и
другая локализацияВпервые могут
возникать в любом
возрастеПигментация (±), ко-
медоны (±), облысение
(±)АнгиофибромаliЦентральная часть
лицаВпервые возника¬
ют в детствеТ^^берозный склероз
(болезнь Бурневилля-
Прингла). Образования
имеют красный цвет:
возможно обнаружение
опухоли Кенена (око-
лоногтевой фибромы)
и участков «шагрене¬
вой» кожиТрихоэпите-лиомаЦентральная часть
лицаВпервые возника¬
ют во время поло¬
вого созреванияОбразования телесного
цвета разных размеровТрихилеммома1tНос и щёкиВпервые возника¬
ют в зрелом воз¬
растеКауденовская болезнь,
Обычно вовлечён
эпидермис. Видимые
слизистые оболочки
имеют вид «булыжной
мостовой», на ладонях
и подошвах — гипер¬
кератозПри ТД на коже обнаруживают поверхностные образования в виде узелков
овальной формы, расположенных между волосяными фолликулами (рис. 14-2),
гистологически — строма, образуемая переплетёнными коллагеновыми волок¬
нами и содержащая веретеноподобные клетки и некоторое количество муци¬
на. Мезенхима ФФ структурно похожа на таковую ТД, но в центре ФФ всегда
располагается деформированный волосяной фолликул, от которого во все сто¬
роны отходят эпителиальные выросты, иногда переплетающиеся и образую¬
щие своеобразную сеть. Промежутки между выростами заполнены фиброзной
120 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 14-2. Триходискома: прилегающие к придаточным железам коллагеновые волокна
образуют слои, между которыми расположены веретеновидные клетки и муцин.стромой, содержащей веретеноподобные клетки (рис. 14-3). При ТД и ФФ по¬
следние определяют посредством иммунохимического окрашивания образов
на СВз^. Активная экспрессия этого маркёра указывает на перифолликулярно-
мезенхимальное происхождение ТД и ФФ [20]. П^стоморфологические сдвиги
при ФФ достаточно специфичны (в отличие от таковых при ТД). Дифференци¬
альную диагностику ТД и ФФ проводят с нейрофибромой, так как гистологи¬
ческая картина при этих заболеваниях имеет много общего. В отличие от ТД,
нейрофибромы экспрессируют не только СВз^, но и 8100 (при ТД никогда не
обнаруживают). Кроме того, нейрофибромы и ТД различны по клинической
картине.Рис. 14-3. Фиброфолликулома: перифолликулярные коллагеновые волокна, окружён¬
ные толстыми выростами фолликулярного эпителия.
Синдром Берта-Хогга-Дюбе • 121Если установлено, что папулы телесного цвета на коже — симптом множе¬
ственной ФФ или ТД, то следует определить тип заболевания, вызвавшего их
возникновение. Схема обследования больного приведена в табл. 14-2.Таблица 14-2. Обследование больного с синдромом Берта-Хогга-Дюбе1.	Компьютерная томография брюшной полости с контрастированием; особое внима¬
ние уделяют состоянию почек.2.	Компьютерная томография грудной клетки для обнаружения кист в лёгких.3.	Исследование толстой кишки для обнаружения полипов и карцином (при их нали¬
чии в семейном анамнезе).4.	Информирование больного о сути обнаруженного заболевания и его возможных
осложненияхЛечение сБХД направлено, главным образом, на своевременное обнаружение
и устранение патологических состояний, связанных с этим синдромом (новооб¬
разований, спонтанного пневмоторакса). Удаление папул выполняют только с
косметической целью. Для их деструкции используют лазерное воздействие, об¬
ладающее достаточно высокой терапевтической эффективностью [21].сБХД — последний из описанных синдромов, при которых кожные симптомы
отражают высокую вероятность развития злокачественных новообразований.
Его своевременное обнаружение обладает высокой клинической значимостью,
поскольку позволяет диагностировать опухоли на ранних стадиях развития.
В свою очередь, диагностика злокачественного новообразования способствует
сохранению жизни больного и его ближайших родственников.Список литературы1.	Birt A.R., Hogg G.R., Dube J. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas
and acrochordons // Arch. Dermatol. - 1977. - N 113. - P. 1674-1677,2.	Pinkus H., Coskey R., Burgess G.H. Trichodiscoma: A benign tumor related to haarscheibe
(hair disk) //J. Invest. Dermatol. - 1974. - N 63. - P. 212-218.3.	De la Torre C., Ocampo C., Doval LG. et al. Acrochordons are not a component of the Birt-
Hogg-Dube syndrome; Does this syndrome exist.^ Case reports and review of the litera¬
ture // Am.J. Dermatopathol. — 1999. — N 21. — P. 369-374.4.	Pavlovich C.P., Walther M.M., Eyler RA. et al. Renal tumors in the Birt-Hogg-Dube syn¬
drome // Am.J. Surg. Pathol. - 2002, - N 26, - P. 1542-1552.5.	Toro J.R., Glenn G., Duray P. et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: A novel marker for kidney
neoplasia //Arch. Dermatol. - 1999. — N 135. — P. 1195-1202.6.	Weintraub R„ Pinkus H. Multiple fibrofolliculomas (Birt-Hogg-Dube) associated with a
large connective tissue nevus //J. Cutan. Pathol. - 1977. - N 4. - P. 289-299,7.	Chung J.Y., Ramos-Caro F.A., Beers B. et al. Multiple lipomas, angiomas, and parathy¬
roid adenomas in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome // Int. J. Dermatol. — 1996. -
N 35. - P. 365-367.8.	Nadershahi N.A., Wescott W.B., Egbert B. Birt-Hogg-Dube s>mdrome: a review and pre¬
sentation of the first case with oral lesions // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral RadioL
Endocrinol. - 1997. - N 83. - P. 496-500.9.	Liu V., Kwan Т., Page E,H, Parotid oncocytoma in the Birt-Hogg-Dube syndrome //J. Am.
Acad. Dermatol. - 2000. - N 43. - P. il20-1122.
122 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...10.	Walter R, Kirchhof B., Korge B., Heinmann K. Flecked chorioretinopathy associated with
Birt-Hogg-Dube syndrome // Craefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 1997. — N 235. -
P. 359-363.11.	Rongioletti F„ Hazini R., Gianotti G., Rebora A. Fibrofolliculomas, trichodiscomas, and
acrochordons (Birt-Hogg-Dube) associated with intestinal polyposis // Clin. Exp, Derma¬
tol. - 1989. - N 14. - P. 72-74.12.	Khoo S.K., Giraud S., Khanoski K. et al. Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dube
syndrome //J. Med. Genet. - 2002, - N 39. - P. 906-912.13.	Khoo S.K., Bradley M., Wong F.K. et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: Mapping of a novel
hereditary neoplasia gene to chromosome 17pl2-qll.2. Oncogene. — 2001. — N 20. —
P. 5239-5242.14.	Schmidt L.S., Warren M.B., Nickerson M.L. et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: A genoder-
matosis associated with spontaneous pneumothorax and kidney neoplasia, maps to chro¬
mosome 17pll.2// Am.J. Hum. Genet. - 2001. - N 69. - P. 876-882.15.	Nickerson M.L., Warren M.B., Tore J.R. et al. Mutations in a novel gene lead to kidney
tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-
Hogg-Dube syndrome // Cancer Cell. — 2002. — N 2. — P. 157-164,16.	Warren M.B., Torres-Cabala C.A., Turner M.L. et al. Expression of Birt-Hogg-Dube gene
mRNA in normal and neoplastic human tissues // Mod. Pathol. — 2004. - N 17. -
P. 998-1011.17.	Okimoto K., Sakurai J., Kobayashi T. et al. A germ-line insertion in the Birt-Hogg-Dube
(BHD) gene gives rise to the Nihon rat model of inherited renal cancer // Proc. Nat. Acad.
Sd. - 2004. - N 101. - P. 2023-2027.18.	Da Silva N.F., Gentle D., Hesson L.B. et al. Analysis of the Birt-Hogg-Dube (BHD) tumor
suppressor gene in sporadic renal cell carcinoma and colorectal cancer //J. Med. Genet. -2003.	- N 40. - P. 820-824.19.	Painter J.N., Tapanainen H., Somer M. et at. A 4-bp deletion in the Birt-Hogg-Dube gene
(FLCN) causes dominantly inherited spontaneous pneumothorax // Am.J. Hum. Genet. -
2005. - N 76. - P. 522-527.20.	Collins G.L., Somach S., Morgan M.B. Histomorphologic and immunophenotypic analy¬
sis of fibrofolliculomas and trichodiscomas in Birt-Hogg-Dube syndrome and sporadic di¬
sease //J. Cutan. Pathol. - 2002. - N 29. - P. 529-533.21.	Jacob C.I., Dover J.S. Birt-Hogg-Dube syndrome: Treatment of cutaneous manifestations
with laser skin resurfacing. Arch. Dermatol. — 2001. — N 137, — P. 98-99.
Кауденовская болезньСинонимыЭтиологияСвязь с другими
патологическими
состояниями
Клинические признакиГистологическиеособенностиИммуногистохимические
маркёры
Стадии развития
ПрогнозНеблагоприятные признаки
ЛечениеОтсутствуют ;Мутация генаМножественные гамартомы, кератоакантомы, ново¬
образованияГиперкератотические папулы с волосяным фоллику¬
лом в центреПрачиферация плохо прокрашиваемых кератиноци¬
товНе определеныНе определены
Выживаемость - 100%Новообразования во внутренних органах
Тщательное врачебное наблюдениеТрихилеммомы — доброкачественные эпидермальные опухоли, возникно¬
вение которых может быть признаком злокачественного новообразования во
внутренних органах. Трихилеммомы выглядят как выступающие мелкие гипер¬
кератотические папулы, обычно расположенные на голове и шее (рис. 15-1).
Они могут возникать в любом возрасте, но чаще всего — в возрасте около
20 лет. Если трихилеммомы не являются следствием злокачественной опухоли
во внутренних органах, то их течение всегда доброкачественно и клинического
значения они не имеют.Множественные трихилеммомы могут быть одним из признаков синдрома
множественных гамартом или кауденовской болезни (КБ) [1]. КБ — заболева¬
ние с аутосомно-доминантным наследованием [2]. Его развитие связано с му¬
тацией в гене pTEN, локализованном в локусе 10q22-23 [3]. В табл. 15-1 при¬
ведены системные заболевания, которые часто обнаруживают у пациентов с КБ
[4-7]. У них обычно развиваются гамартомы, фиброкистозные образования в
молочной железе, рак молочной и щитовидной желёз. Неопластическая про¬
лиферация в таких случаях обычно протекает медленно, и прогноз опухолевого
процесса относительно благоприятен. Например, полипы в ЖКТ у таких боль-
124 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 15-1. Кауденовская болезнь: множественные папулы телесного цвета на коже
лица.ных никогда не малигнизируются. Есть сообщения о множестве новообразова¬
ний других типов у больных с КБ [8].Кроме трихилеммом при КБ регистрируют и другие поражения кожи. К ним
относят плотные фибромы на языке и слизистой оболочке рта, склеротические
фибромы [9], липомы и гиперкератотические бляшки на тыльной поверхности
кистей рук. Хотя они не столь специфичны для КБ, как множественные трихи¬
леммомы, их обнаружение в некоторых случаях позволяет поставить правиль¬
ный диагноз.Трихилеммомам свойствена характерная гистологическая структура. Ке¬
ратиноциты пролиферируют, смещаясь из поверхностных слоёв эпидермиса
вглубь кожи, в результате чего формируется проникающий в дерму, расширя¬
ющийся очаг (рис. 15-2). Часто наблюдают паракератоз, гиперплазию грану¬
лярного слоя эпидермиса над очагом и плотные кератогиалиновые гранулы в
других его слоях. В ряде случаев в центре трихилеммомы присутствует воло¬
сяной фолликул. Кератиноциты, из которых состоит опухоль, обладают боль-
Кауденовская болезнь • 125Таблица 15-1. Системные заболевания, часто обнаруживаемые у пациентов с кауденов¬
ской болезньюЗабіолеваниеДоляРак молочной железы25-36Фиброзно-кистозная мастопатия молочной железы53Аденома щитовидной железы68Фолликулярный рак щитовидной железы3Полипы и фибромы ЖКТ35-60Липома31Невромы5Аншоидные полосы сетчатки13Чёрный акантоз11Увеличение окружности головы70-80Аденокарцинома матки6Трихилеммомы>80Костные кисты-Гамартомы печеїти-Менингиомы-Кисты яичников-Глиомы сетчатки-Склеротические фибромы76Плотные фибромы в ротовой полости>50Ладонно-подошвенный гиперкератоз>50Гемангиома18шой цитоплазмой, плохо окрашивающейся стандартными красителями. Это
указывает на их происхождение из эпителиальных клеток наружной оболочки
волосяных фолликулов (рис. 15-3). Нижняя часть трихилеммомы нередко име¬
ет дольчатую структуру. По её периферии часто обнаруживают направленные
внутрь межсосочковые клинья. Характерно утолщение базальной мембраны,
окрашиваемой РА5В и расположенной непосредственно под очагом внутриэ-
пидермальной пролиферации (рис. 15-4). Кроме того, мембрана очень хорошо
преломляет свет. Присутствуют клетки плоского эпителия. Некоторые авторы
считают, что такие кожные очаги возникают в результате проникновения ви¬
руса папилломы человека в волосяной фолликул, но доказате.аьства правиль¬
ности этого предположения до пор не получены [10,11].Иногда наблюдаемую при КБ десмопластическую трихилеммому трудно
гистологически дифференцировать от плоско- или базальноклеточного рака
кожи. При этом варианте опухоли структура новообразования, характерная
126 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...\№Рис. 15-2. Пластинчатый рост эпителия в трихилеммоме (микрофотография).Рис. 15-3. Трихилеммома (микрофотография): бледно окрашенные кератиноциты с
базальной мембраной организованы в структуры, подобные наружной оболочке воло¬
сяных фолликулов.
Кауденовская болезнь • 127Рис. 15-4. Трихилеммома (микрофотография): окрашиваемая эозинофильными краси¬
телями базальная мембрана, окружающая опухоль по периферии.для трихилеммом, сохраняется. Кроме того, обнаруживают дополнительные
центры роста в виде островков пролиферирующих кератиноцитов, отделённых
от десмопластической стромы. В результате создаётся впечатление инвазии
опухоли в глубь дермы, что подтверждается присутствием многочисленных
митозов. Во избежание диагностических ошибок необходимо оценить общее
количество дополнительных центров роста.крайне редко регистрируют злокачественный вариант трихилеммомы —
трихилеммомную карциному. Эта опухоль активно прорастает в дерму и отли¬
чается присутствием очень большого числа митозов (в том числе атипичных),
зонального некроза и аномальных типов клеток.Склеротическая фиброма (иногда эту опухоль называют также узорчатой
коллагеномой) представлена пролиферативными узлами в дерме. Эпидермис
над узлами нередко атрофичен, со сглаженными межсосочковыми клиньями
(рис. 15-5). В дерме обнаруживают пролиферацию веретеновидных клеток,
образующих узорчатые структуры. Между ними расположены уплотнённые,
как в рубцовой ткани, коллагеновые волокна. Образуемый веретеновидными
клетками узор напоминает таковой на поверхности отполированной фанеры
(рис. 15-6). Причины возникновения такой фибромы до конца не выяснены.
Некоторые специалисты считают, что склеротическая фиброма — терминаль¬
ная стадия развития дерматофибром [12], тогда как другие полагают, что её
возникновение отражает рост новообразования de novo [13]. Необходимо от¬
метить, что склеротическая фиброма не всегда служит признаком кауденовской
болезни, иногда она развивается независимо от неё [14].
128 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 15-5. Склеротическая фиброма (микрофотография): хорошо заметен чётко огра¬
ниченный узел с ламинированной структурой опухоли.^'9^ ; яГ-./:?■Ш-	•', >1?. *- гтм^''ГРис. 15-6. Склеротическая фиброма (микрофотография).^ г '■
Кауденовская болезнь • 129Список литературы1.	Lloyd К.М., Dennis М. Cowden’s disease: А possible new symptom complex w^ith multiple
system involvement // Ann. Int. Med. - 1963. — N 58. — P. 136-142.2.	Вагах C.N., Lebwohl M„ Phelps R.G. Multiple hamartoma syndrome //J. Am. Acad. Der¬
matol. - 1987. - N 17. - P. 342-346.3.	Eng C. Genetics of Cowden s>iidrome: Through the looking glass of oncologv // Int. J.
Oncol. - 1998. - N 12. - P. 701-701.4.	Starink T.M., van derVeen J.P.W., Arwert F. et al. The Cowden syndrome: A clinical and
genetic study in 21 patients // Clin. Genet. — 1986. — N 29. — P. 222-233.5.	Elston D.M., James W.D., Rodman O.G., Graham G.F. Multiple hamartoma syndrome
(Cowden's disease) associated with non-Hodgkin’s lymphoma // Arch. Dermatol. -
1986.-N122.-P. 572-575.6.	Starink T.M. Cowden’s disease: An analysis of fourteen new cases //J. Am. Acad. Derma¬
tol. - 1984. - N11. - P. 1127-1141.7.	Salem O.S., Steck W.D. Cowden’s disease (muhiple hamartoma syndrome) //J. Am. Acad.
Dermatol. - 1983. - N 8. - P. 686-695.8.	Mallory S.B. Cowden syndrome (multiple hamartoma syndrome) // Dermatologic СИп-
ics. - 1995. - N 13. - P. 27-31.9.	Weary P.E., Gorlin R.J., Gentry W.C. et al. Multiple hamartoma sjTidrome (Cow^den’s dis¬
ease) //Arch. Dermatol. - 1972. - N 106. - P. 682-690.10.	Starink T.M., Meijer C.J.L.M., Brownstein M.H. The cutaneous pathology of Cowden’s dis¬
ease: New findings //J. Cutan. Pathol. - 1985. - N 12. - P. 83-93.11.	Johnson B.L., Kramer E.M., Lavker R.M. The keratotic tumors of Cowden’s disease: An
electron microscopic study //J. Cutan. Pathol. — 1987. — N14. — P. 291-298.12.	Pujol R.M., de Castro R. Schroeter A.L., Su W.P.D. Solitary sclerotic fibroma of the skin:
A sclerotic dermatofibroma.? //Am.J. Dermatopathol. — 1996. — N18. — P. 620-624.13.	McCalmont Т.Н. Sclerotic fibroma: A fossil no longer // J. Cutan. Pathol. - 1994. -
N 21. - P. 82-85.14.	Requena L., Gutierrez J., Sanchez Yus E. Multiple sclerotic fibromas of the skin: A cutane¬
ous marker of Cowden’s disease //J. Culan. Pathol. — 1991. — N 19. — P. 346-351.
Кольцевидные эритемы;
эритема Гаммела и хроническая
мигрирующая эритемаСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлинические признакиГистологическиеособенностиИммуногистохимическиемаркёрыСтадии развитияПрогнозЭритема Гаммела: отсутствуют.Хроническая мигрир5тощая эритема: мигрирующая
эритемаЭритема Гаммела: этиология неизвестна, предполагают
развитие аллергической реакции по типу гиперчув¬
ствительности.Хроническая мигрирующая эритема: инфицирование
Воттейа burgdoferiЭритема Гаммела: злокачественные новообразования
во внутренних органах, туберкулез.Хроническая мигрирующая эритема: заражение про¬
исходит при работе вне помещений в регионах распро¬
странения клещей рода IxodesЭритема Гаммела: отграниченные ду-фобразные эрите¬
матозные полоски с очагами шелушения.Хроническая мигртующая эритема; быстро увеличи¬
вающиеся кольцеобразные или солидные очаги эрите¬
мыЭритема Гаммела: слабый спонгиоз и поверхностная
периваскулярная лимфоцитарная шфильтрация.
Хроническая мигрирующая эритема: неспецифическая
поверхноаная и гл^окая периваскулярная лимфоци¬
тарная инфильтрация
Не определеныЭритема Гаммела: не определены.Хроническая мигрирующая эритема: вьвделяют на¬
чальную, начальную диссеминированную и позднюю
(хроническую) стадииПри эритеме Гаммела, развивающейся на фоне злока¬
чественного образования внутренних органов, — не¬
благоприятный.При хронической мигрирующей эритеме в условиях
проведения соответствующей антибиотикотерапии —
относительно благоприятный. Частота развития тяжё-
льпс осложнений (энцефалопатия, остановка сердца,
внутриутробная гибель плода) ~ не более 5%
Кольцевидные эритемы: эритема Гаммела... • 131•	Неблагоприятные	Эритема Гаммела чаще всего развивается в качествепризнаки	симптома запущенной аденокарциномы внутреннихорганов.Хроническая мигрирующая эритема может сопрово¬
ждаться такими осложнениями, как нейроборрелиоз,
АВ-блокада, нарушение течения беременности•	Лечение	При эритеме Гаммела в сочетании с диссеминирован¬ным раком рекомендована только поддерживающая
терапия.При хронической мигрирующей эритеме при от¬
сутствии осложнений: доксициклин по 100 мг 2 раза
в сутки или амоксициллин по 500 мг 3 раза в сутки.
Продолжительность курса лечения — не менее 14 сут.
При осложнённой форме проводят указанное лечение,
но длительность курса увеличивают до 30 дней, В каче¬
стве альтернативы применяют внутривенное введение
цефтриаксонаКольцевидные эритемы — группа разнородных заболеваний, манифести¬
рующих в виде эритематозных кольцевидных или спиралевидных элементов
на коже. Нередко они служат отражением тяжёлого системного заболевания
[!]• к кольцевидным эритемам относят центробежную кольцевидную эритему
(ЦКЭ), мигрирующую ревматическую эритему (МРЭ), эритему Гаммела (ЭГ) и
хроническую мигрирующую эритему (ХМЭ). ЭГ и ХМЭ могут быть связаны со
смертельно опасными первичными заболеваниями, именно поэтому основное
внимание в этой главе уделено им.Эритема ГаммелаЭГ — наиболее редкая форма кольцевидных эритем. До настоящего време¬
ни описано всего 55 случаев её обнаружения [2]. Заболевание впервые описано
Гаммелом в 1953 г. Поражение кожи он описывал как «сыпь с рисунком, напо¬
минающим поверхность полированного дерева, которая расползается по коже»
(от лат. repens — «ползущая»; латинское название болезни — erythema gyratum
repens). Гаммел связал обнаруженное им кожное поражение с первичным раком
молочной железы у пациентки. Необходимо заметить, что после удаления зло¬
качественной опухоли кожные симптомы исчезли.На сегодняшний день среди известных пациентов с ЭГ мужчин в два раза
больше, чем женщин, средний возраст больных этой группы — 66 лет, причём
в подавляющем большинстве случаев в момент возникновения первых призна¬
ков болезни пациентам было более 40 лет [3], Все случаи ЭГ зарегистрированы
у лиц европеоидной расы. Почти в 90% случаев ЭГ развивалась на фоне пер¬
вичных опухолей (обычно на фоне рака лёгких), среди которых злокачествен¬
ные новообразования лимфоретикулярной системы и саркомы обнаруживали
редко. Кроме рака лёгких были отмечены злокачественные опухоли молочной
железы, шейки матки, мочевого пузыря, простаты и почек [4]. Кожные симпто¬
мы обычно развивались ещё до манифестации клинических признаков злока¬
чественного новообразования, но могли возникать одновременно с ними. Толь¬
ко в редких случаях очаги ЭГ были обнаружены уже после диагностирования
132 • Часть И. Наследственные синдромы, предрасполагающие...опухоли. В 10% случаев ЭГ злокачественную опухоль у больных обнаружить
не удалось. Зарегистрированы случаи ЭГ у пациентов с туберкулёзом лёгких и
CREST-синдромом (назван по первым буквам слов: Calcinosis — обызвествле¬
ние, Raynaud’s phenomen — синдром Рейно, Esophageal dysmotility — нарушение
перистальтики пищевода, Sclerodactily — склеродактилия, Telangiectasias — теле-
ангиэктазии) [5].Патогенез ЭГ неизвестен. Предполагают, что кожные очаги образуются в
результате иммунологических процессов: сходства антигенных детерминант
опухоли и кожи, накопления и связывания в коже антигенов опухоли. Не ис¬
ключено, что опухолевые антигены, взаимодействуя с собственными антиге¬
нами клеток кожи, образуют новые антигенные детерминанты. Другая теория
патогенеза кожных поражений при ЭГ связывает их с воспалительным ответом
к клеткам опухоли, и проникновением в кожу цитокинов и клеток воспаления.
Ускорение обменных процессов в дерме приводит к формированию характер¬
ных очагов поражения и их быстрому распространению.Клинически ЭГ манифестирует зудящей эритематозной сыпью, в которой
кольцевидные или дугообразные эритематозные полосы чередуются с участ¬
ками шелушащейся кожи без эритемы. В результате на коже образуется рису¬
нок, напоминающий узор на поверхности полированного дерева или мрамора
(рис. 16-1). Зоны поражений обычно мигрируют со скоростью около 1 см/сут.
Чаще всего сыпь обнаруживают на туловище, реже — на лице и конечностях.
В клинических условиях дифференциальную диагностику ЭГ, как правило,
проводят с ХМЭ и ЦКЭ. В последнем случае кожные поражения распространя¬
ются медленнее, чем при ЭГ, формируются уплотнённые бляшки, центр кото-Рис. 16-1. эритема Гаммела (микрофотография): множественные кольцевидные очаги,
образующие рисунок в виде поверхности полированного дерева.
Кольцевидные эритемы: эритема Гаммела... • 133рых свободен от эритемы. ЦКЭ редко связана с первичным злокачественным
новообразованием. Обычно это идиопатическое заболевание или отражение
гиперчувствительности к некоторым лекарственным препаратам.Гистологически для ЭГ характерны эпидермальный спонгиоз и лифоцитар-
ный экзоцитоз [6]. В поверхностных слоях дермы обнаруживают периваску¬
лярную лимфоцитарную инфильтрацию, в которой также участвуют эозинофи¬
лы. Иногда в процесс вовлекаются глубокие сосудистые сплетения, при этом
в зоны инфильтрации мигрируют клетки Лангерганса. С помощью иммуно-
флюоресцентного исследования можно увидеть отложения иммуноглобулинов
и Сз"Компонента комплемента на базальной мембране эпидермиса [7]. В крови
больных часто определяют гиперэозинофилию. Кроме того, у некоторых паци¬
ентов с ЭГ бывает изменено количество Т- и В-лимфоцитов в крови.Собственно эритематозная сыпь при ЭГ совершенно безопасна, но в пода¬
вляющем числе случаев она отражает наличие у пациента злокачественного но¬
вообразования. При обследовании больных с ЭГ часто обнаруживают опухоли
внутренних органов на поздних стадиях развития. Впоследствии большая часть
этих пациентов погибает. К счастью, у ряда больных диагностируют начальные
стадии развития новообразований или относительно малоагрессивные опу¬
холи (например, рак шейки матки). Этих больных можно успешно вылечить.
Практически всегда после устранения новообразований исчезают и кожные
симптомы ЭГ.Рис. 16-2. Поверхностный и глубокий лимфоцитарный инфильтрат и отёк дермы, ха¬
рактерный для всех видов кольцевидной эритемы, включая эритему Гаммела (микро¬
фотография).
134 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...При ЭГ необходимы как можно более ранняя диагностика и устранение
злокачественного новообразования, ставшего причиной развития поражения
кожи. Рекомендовано проведение рентгенологического исследования или ком¬
пьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости, таза, а также эзофа-
гогастродуоденоскопии и колоноскопии. Кожные симптомы ЭГ не устраняются
применением глюкокортикоидов, но удаление опухоли в большинстве случаев
приводит к их исчезновению.Хроническая мигрирующая эритемахроническая мигрирующая эритема ~ один из вариантов кольцевидной
эритемы, название которой свидетельствует о клинических особенностях её
течения. Афцелиус в 1909 г. описал болезнь под названием «мигрирующая эри¬
тема». Позднее Липшутцем был предложен термин «хроническая мигрирую¬
щая эритема», который и применяют чаще всего [8]. Оба исследователя обра¬
тили внимание на связь между образованием у пациента распространяющейся
эритематозной сыпи с предшествующим укусом клеща. В ходе обширного кли¬
нического наблюдения, проводившегося в 1977 г. в ряде населённых пунктов
близ города Лайма (штат Коннектикут), была установлена связь между укусом
клеща и развивающимися впоследствии неврологическими и ревматологиче¬
скими симптомами. Вскоре были обнаружены переносчики заболевания — кле¬
щи рода Ixodes и его возбудитель — Borrelia burgdoferi. С тех пор это заболева¬
ние, сопровождающееся поражением внутренних органов, называют лаймской
болезнью.ХМЭ и лаймская болезнь могут возникать у человека любых расы, этниче¬
ской принадлежности и возраста. Зависимость заболеваемости от пола также не
отмечена. Случаи лаймской болезни регистрируют во многих районах Север¬
ной Америки, Европы и Азии, В Северной Америке — это наиболее распростра¬
нённый тип инфекционных болезней, передаваемых членистоногими. Обяза¬
тельное условие возникновения заболевания — укус переносчика — клеща рода
Ixodes, который обитает только вне помещений. Тем не менее отмечены случаи
развития заболевания после укусов клещей других родов и даже кровососу¬
щих насекомых. Основной естественный резервуар возбудителя лаймской бо¬
лезни — грызуны (в частности, белоногий хомячок) и птицы, а инфицирование
человека — скорее, исключение, чем правило. Возбудитель (бактерия из рода
спирохет) проникает в организм переносчика во время укуса больного живот¬
ного и сохраняется в организме клеща в течение всей его жизни. Кроме ХМЭ
при лаймской болезни могут развиться боррелиозная лимфоцитома и хрониче¬
ский атрофический акродерматит [9].Основной кожный симптом лаймской болезни — ХМЭ. Эритематозная сыпь
образуется вокруг места укуса клеща. Иногда больные не замечают момент уку¬
са и убеждены, что кожные изменения возникли самостоятельно [10]. Инку¬
бационный период (время между проникновением возбудителя в организм и
возникновением первых признаков ХМЭ) составляет в среднем от 1 до 3 нед.
Известны случаи, когда сыпь появлялась уже на третий день после укуса клеща.
Кроме того, зарегистрирована продолжительность инкубационного периода
около 3 мес. ХМЭ начинается с образования единичного, медленно увеличи-
Кольцевидные эритемы: эритема Гаммела... • 135Бающегося эритематозного очага. Со временем эритема в его центре исчезает и
очаг приобретает характерный вид кольца (рис. 16-3). Иногда в центре остают¬
ся мелкие очаги эритемы, и тогда он приобретает вид мишени или бычьего гла¬
за. Постепенно эритематозная полоса смещается кнаружи от центра, скорость
смещения может варьировать. Самые крупные очаги, как правило, обнаружи¬
вают у больных с длительным течением процесса. Собственно эритематозная
полоса имеет ширину 1-2 см, а очаг чаще всего выглядит как кольцо правиль¬
ной, симметричной формы. Иногда обнаруживают образования неправильной
(эксцентричной или овальной) формы [11]. Как правило, шелушение или вези¬
кулы в очаге отсутствуют. При отсутствии лечения интенсивность окрашивания
очага постепенно уменьшается и примерно в течение года полностью исчезает.
Локализация очага определяется местом укуса переносчика. Чаще всего очаги
располагаются на коже ног. На фоне ХМЭ могут возникать лимфаденопатия,
лихорадка, головная боль и общая слабость [12]. При диссеминации боррелий
возможно образование вторичных эритематозных очагов, локализованной
лимфоцитомы (обычно на мочках ушей), а также склерозированных полос и
узлов на ногах (симптомы хронического атрофического акродерматита). Раз¬
витие лимфоцитомы и атрофического акродерматита у больных чаще реги¬
стрируют в Европе [13].Гистологические изменения в коже при лаймской болезни неспецифичны и
представлены в поверхностной и/или глубокой периваскулярной инфильтра¬
цией дермы лимфоцитами. Чаще всего в инфильтратах присутствует некоторое
количество эозинофилов и плазматических клеток [14,15]. В сосочковом слое
эпидермиса иногда обнаруживают возбудителей (лучше всего при окрашива¬
нии серебром по методу Уортина-Старри). В последнее время для определе¬
ния боррелий применяют полимеразную цепную реакцию и иммунофлюорес-
центные методы. Кроме того, серологические методы позволяют обнаружить
специфические IgM и IgG. Необходимо отметить, что у некоторых пациентов,
проводящих много времени на открытом воздухе, такие антитела образуются
в результате предшествующих контактов с Borrelia burgdoferi. Именно поэтомуРис. 16-3. Хроническая ми¬
грирующая эритема: коль¬
цевидный эритематозный
очаг со свободным от эрите¬
мы центром.
136 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...признаком заболевания считают повышение титра специфических IgG. Даже
определение пограничных показателей даёт основание подозревать инфициро¬
вание. Серологическая диагностика лаймской болезни осложняется отсутстви¬
ем стандартов её проведения и частыми ложноположительными результатами
у больных с возвратным тифом и сифилисом [16]. Ещё один метод обнаруже¬
ния возбудителя — культивирование на специальных средах, способствующих
росту Borrelia burgdoferi, но оно занимает много времени, а диагностика не от¬
личается высокой чувствительностью [17].Стадии течения лаймской болезни выделяют на основании степени про¬
грессирования заболевания. На ранней (начальной) стадии наблюдают ХМЭ
(иногда на фоне лимфаденопатии). Б этот момент заболевание легко поддается
лечению с помощью специфической антибиотикотерапии. На ранней диссеми¬
нированной стадии возбудитель распространяется по организму, образуются
множественные очаги ХМЭ и возникают первые неврологические, сердечно¬
сосудистые и ревматологические симптомы. На этой стадии заболевание также
можно успешно лечить, но продолжительность курса антибиотикотерапии не¬
обходимо существенно увеличить. На поздней (хронической) стадии развития
заболевание сопровождается постоянными или рецидивирующими неврологи¬
ческими и ревматологическими симптомами, а также признаками поражения
миокарда. Среди неврологических симптомов следует отметить хроническую
депрессию, деменцию, постоянную усталость и энцефалопатию, сопровожда¬
ющуюся гемипарезом и атаксией. При отсутствии лечения их обнаруживают
примерно у 5% больных. В ряде случаев неврологические нарушения не уда¬
ётся устранить даже с помощью антибактериальных препаратов. Ревматоло¬
гические симптомы представлены мигрирующими мышечными и суставными
болями (обычно периодическими). Иногда возникает отёчность суставов. По¬
ражение сердца манифестирует нарушениями проведения импульсов от пред¬
сердий к желудочкам, миокардитом, перикардитом и сердечной недостаточно¬
стью. Следует отметить, что любое осложнение лаймской болезни, связанное с
поражением сердца, может привести к смерти больного.При неосложнённой форме заболевания в течение 14-21 дня назначают
амоксициллин (по 500 мг 3 раза в сутки) или доксициклин (по 100 мг 2 раза
в сутки). При осложнённой (диссеминированной или хронической) форме бо¬
лезни назначают такое же лечение, но продолжительность курса увеличивает¬
ся до 30-60 дней. Иногда назначают внутривенное введение цефтриаксона на
протяжении 14-30 дней.Список литературы1.	Hurley H., Hurley J. The gyrate erythemas // Semin. Dermatol. - 1984. — N 3. - P. 327.2.	Gammel J. Erythema gyratum repens // Arch. Derm. Syph. - 1953. - N 66. — P. 494.3.	Boyd A., Neldner K., Mentar A. EryLhema gyrstum repens: A paraneoplastic eruption //
J. Dermatol. - 1992. - N 26. - P. 757.4.	Appell M., Ward W., lyring S. Erythema gyratum repens: A cutaneous marker of malig¬
nancy // Cancer, - 1988. - N 62, - P. 548.5.	Langlois J., ShawJ., Ödland G. Eiythema gyratum repens unassociated with internal malig¬
nancy//J. Am. Acad. Dermatol. — 1985. — N 12. — P. 911.
Кольцевидные эритемы: эритема Гаммела... • 1376.	Wakeel R., Orrnerod A., Sewell H. et al. Subcorneal accumulation of Langerhans cells in
erythema gyratum repens // Br, J, Dermatol, 1992. - N126. — P. 189.7.	Albers S., Fenske N., Glass F. Erythema gyratum repens: Direct immunoflurescence micro¬
scopic findings //J. Amer. Acad. Dermatol. - 1993. - N 29. - P. 493.8.	Trevisan G., Cinco M. Lyme disease: A general survey // Int. J. Dermatol. — 1990. —
N 29. - P. 1.9.	Asbrink E„ Hovnmrk A. Cutaneous manifestations in Ixodes-borne Borretia spirocheto¬
sis // Int. J. Dermatol. - 1987. - N 26. - P, 215.10.	Berger B. Er>1;hema chromcum migrans of Lyme disease // Arch. Dermatol. - 1984. -
N120.-P. 1017.11.	Krafchick B. Lyme disease //Int. J, Dermatol. 1989. - N. 28. - 71 p.12.	Abele D., Anders K. The many faces and phases of borreliosis. 1. Lyme disease //J. Am.
Acad. Dermatol. — 1990. — N 23. — P. 167.13.	Wu Y., Zhang W., Feng F. et al. Atypical cutaneous lesions of Lyme disease // Clin. Exp.
Dermatol. - 1993. - N 18. - P. 434.14.	Berg D., Abson K., Prose N. The laboratory diagnosis of Lyme disease // Arch. Derma¬
tol. - 1991. - N 127. - P. 866.15.	Berger B., Clemmensen 0., Ackerman A. Lyme diseases a spirochetosis. Am.J. Dermato¬
pathol. - 1983.-N 5. - P. 111.16.	Wienecke, Neubert U., Volkenandt M. Molecular detection of Borrelia burgdorferi in for¬
malin-fixed, paraffin-embedded lesions of Lyme disease //J. Cutan, Pathol. — 1993. —
N 20. - P. 385.17.	Barbour A. Isolation and cultivation of Lyme disease spirochetes // Yale J. Bio. Med. —
1984, - N 57. - P. 521.
Синдром ГарднераСинонймыЭтиологияСвязь е другимипатологическимисостояниямиГистологическиеособенностиМетоды исследования• Лечение• прогнозНаследственный аденоматозный полипоз, аденоматоз¬
ный полипоз толстой кишки
Мутация в гене аденоматозного полипоза толстой
кишки (локус 5q21)Тубулярные аденомы и рак толстой кишки, кожные
эпидермоидные кисты, фибромы, десмоидные фибро¬
мы и остеомыЭпидермоидные кисты с пиломатриксной дифферен¬
цировкой, фиброзные узелки	"Офтальмологическое обследование; панорамная
рентгенограмма зубов; исследование нижних отделов
ЖКТ; определение мутации в гене аденоматозного по-
липоза толстой кишкиПрофилактическая колзктомия; периодичеокое об¬
следование верхних отделов ЖКТ и других систем
органов в целях своевременного обнаружения злока¬
чественных новообразованийПри условии своевременной диагностики и лечения —
благоприятныйСиндром Гарднера (СГ) — один из вариантов аденоматозного полипоза, ха¬
рактеризующегося аутосомно-доминантным наследованием и образованием
множественных аденоматозных полипов в толстой кишке. Последние часто ма¬
лигнизируются и трансформируются в аденокарциномы. Малигнизация чаще
всего происходит у больных в возрасте от 50 до 60 лет. Кроме того, известны
случаи спонтанных мутаций. Впервые наследственный аденоматозный поли¬
поз (НАП) с некишечными симптомами описал Гарднер в 1951 г. В его работе
отмечено, что при этой форме заболевания помимо полипов в толстой кишке у
пациентов развивались костные опухоли и кистоподобные поверхностные опу¬
холи в коже [1]. Кожные поражения не были подробно описаны, так как один
из членов обнаруженной Гарднером семьи скончался вскоре после удаления
кожной опухоли. Б связи с этим родственники больного, опасаясь повторения
его судьбы, отказались от иссечения новообразований,СГ первоначально считали лишь вариантом развития НАП, но со временем
стало ясно, что он имеет множество разнообразных некишечных симптомов.
Синдром Гарднера • 139Следует отметить, что они очень сильно варьируют даже среди членов одной
и той же семьи-носительницы мутантного гена. У некоторых пациентов с СГ
некишечные признаки заболевания могут быть выражены очень сильно, тогда
как у других отмечают исключительно симптомы поражения ЖКТ, Тот факт,
что СГ и НАП по своей сути — одно и то же заболевание, был подтверждён
генетическим анализом. У больных с этими заболеваниями была обнаружена
мутация в одном и том же гене, расположенном в локусе 5q21. Этот ген полу¬
чил название гена аденоматозного полипоза толстой кишки (гена АПТК) [2-4].
Необходимо отметить, что даже среди членов одной и той же семьи, имеющих
одинаковую мутацию в гене АПТК, в некоторых случаях наблюдают исключи¬
тельно поражение кишечника, в других — ещё и выраженные некишечные сим¬
птомы. По-видимому, характер течения болезни определяется дополнительны¬
ми генетическими и внешними факторами [4J. У членов одной из известных
семей-носительниц СГ была установлена корреляция между выраженностью
некишечных признаков заболевания и скоростью процессов ацетилирования в
организме, но в других семьях-носительницах такую зависимость обнаружить
не удалось [5]. Кроме того, во многих случаях спорадического рака толстой
кишки определяют соматическую мутацию в гене АПТК [4].Известію, что ген АПТК кодирует продукцию сложного белка, который,
связываясь с ß-катенином, выполняет функцию супрессора опухолевого роста.
Собственно ß-катснин служит частью комплекса белков, образующих плотные
межклеточные контакты, но он имеет и свободную водорастворимую форму,
которая может функционировать в качестве фактора транскрипции, формируя
в клеточном ядре комплекс с Т-клеточным фактором. Комплекс ß-катенина с
Т-клеточным фактором, в частности, усиливает экспрессию генов с-тус, ци-
клина DI и металлопротеиназы-7. Продукты всех этих генов участвуют в ре¬
гуляции таких процессов, как пролиферация, миграция и метастазирование.
Продукт гена АПТК, фосфорилируя ß-катенин в цитоплазме и стимулируя его
деградацию, блокирует все эти процессы. Кроме того, в ядре он предупрежда¬
ет активацию транскрипции генов, связанную с действием ß-катенина, и спо¬
собствует его удалению из нуклеоплазмы. Под влиянием продукта гена АПТК
ß-катенин может разрушиться не только в цитоплазме, но и в плотных межкле¬
точных контактах [6]. Из приведённых данных ясно, что мутация в гене АПТК,
приводящая к нарушению синтеза функционально активного продукта, будет
сопровождаться накоплением избыточного количества ß-катенина в клетках и,
соответственно, усилением пролиферации и онкогенеза. Доказано, что в ряде
случаев рака толстой кишки и кожных опухолей с пиломатриксной дифферен¬
цировкой у пациентов имеются мутации, способствующие накоплению в клет¬
ках ß-катенина [7]. Некоторые из них, в частности, приводят к развитию избы¬
точной резистентности ß-катенина к распаду, в результате чего увеличивается
его содержание в клетках.У больных НАП в 20-30 лет обычно развиваются тубулярные аденомы тол¬
стой кишки. Позднее (после 50 лет), если не была проведена профилактиче¬
ская колэктомия, у большинства из них развивается рак толстой кишки. Хотя
только в 1% случаев развитие злокачественной опухоли связано с наличием у
больных синдрома НАП, для представителей семей-носителей мутантного гена
требуются своевременные диагностика и соответствующее лечение заболева¬
140 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...ния [8]. В ряде случаев кожные симптомы НАП способствуют своевременно¬
му установлению правильного диагноза и позволяют спасти жизнь больному,
предприняв соответствующие профилактические и терапевтические меры. Сле¬
дует помнить, что степень выраженности внекишечных симптомов НАП инди¬
видуальна и сильно варьирует.У значительной доли лиц, страдающих НАП, наблюдают поражение глаз.
Оно выражается в формировании округлых или овальных пигментных пятен
на сетчатке, которые служат признаком наследственной гипертрофии пигмент¬
ного эпителия сетчатки (НГПЭС). Эти пигментные пятна относят к хористомам
или гамартомам [9]. Установлено, что НГПЭС обнаруживают у 90% больных с
НАП, причём у 78% этих пациентов поражены оба глаза. Тем не менее офталь¬
мологические изменения не считают строго специфичным признаком НАП.
Подобные пигментные пятна в одном глазу присутствовали у одной трети па¬
циентов из контрольной группы, не имевших НАП. У 5% лиц из контрольной
группы были обнаружены признаки двусторонней НГПЭС [10]. Следует учи¬
тывать, что при наличии соответствующей клинической картины присутствие
крупных пигментных пятен на сетчатке обеих глаз — прямое указание на вы¬
сокую вероятность НАП. Важной особенностью НГПЭС считают то, что пиг¬
ментные пятна на сетчатке чаще всего имеются у больного с рождения, тогда
как другие симптомы НАП обычно манифестируют уже после полового созре¬
вания.Присутствие кожных симптомов отличает СГ от других форм НАП. Они
представлены, главным образом, эпидермоидными кистами и фибромами
(рис. 17-1). Кожные кисты обычно множественны и локализуются преимуще¬
ственно на лице и волосистой части головы. Иногда они начинают развиваться
ещё до полового созревания. Хотя многие кисты не имеют каких-либо гистоло-Рис. 17-1. Эпидермоидная
киста с пиломатриксной
дифференцировкой: прети-
биальный эритематозный
кистозный узел фиолетово¬
го цвета.
Синдром Гарднера • 141гических особенностей, исследование биоптатов очагов поражения у большого
числа больных с СГ позволило установить, что в 63% случаев в кистах при¬
сутствуют признаки дифференцировки по типу пиломатриксомы (рис. 17-2).
Пиломатриксными называют клетки волосяного фолликула, которые керати-
низируются и формируют стержень волоса. Специфичность пиломатриксной
дифференцировки в кисте в качестве признака СГ неизвестна, хотя при иссле¬
довании 100 контрольных (не связанных с СГ) кожных кист она не была обна¬
ружена [11]. Множественные пиломатриксомы могут быть кожным симптомом
имеющегося у больного СГ [12]. Затылочная фиброма — глубоко расположен¬
ное фиброзное образование, обычно локализующееся на задней поверхности
шеи. Такие фибромы могут быть следствием СГ или, чаще, сахарного диабета.
Опухоли состоят из плотно переплетённых волокон коллагена и некоторого ко¬
личества жировой ткани и почти не содержат клеток. Вокруг них могут распола¬
гаться невромоподобные участки травматического происхождения (рис. 17-3).
Присутствующие немногочисленные клетки имеют веретенообразную форму и
экспрессируют СОз4 [13, 14]. У детей подобные фибромы при СГ могут лока¬
лизоваться на любом участке кожи, причём образуются они уже через 3 мес с
момента рождения ребёнка. В некоторых случаях они служат первым призна¬
ком СГ. Иногда затылочные фибромы рецидивируют в виде десмоидного фи-
броматоза (связан с избыточной пролиферацией миофибробластов), который
также относят к кожным симптомам СГ [14]. У некоторых пациентов фибромы
формируются не только в коже, но и в ротовой полости. Их морфологические
и гистологические характеристики отличаются от таковых при типичных за¬
тылочных фибромах. Таким образом, при СГ возможно обнаружение целого
спектра доброкачественных кожных фиброзных образований [15].При десмоидном фиброматозе (ДФМ) — доброкачественном заболевании,
связанном с избыточной пролиферацией миофибробластов, во время гистоло¬
гического исследования обнаруживают участки глубокой инвазии очагов про¬
лиферации. ДФМ регистрируют примерно у 10% больных с НАП. В некоторых
случаях фиброматоз обнаруживают внутри брюшной полости (внутрибрю-
шинный или интрабдоминальный фиброматоз). При этом в процесс вовлекает¬
ся вся брюшная стенка. Иногда развитие десмоидных фибром бывает связаноРис. 17-2. Кожные кисты с матриксной (а) и фолликулярной воронкообразной (6) диф¬
ференцировкой (микрофотография).
142 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 17-3. Фиброма затылочного типа: плотные коллагеновые тяжи и небольшое коли¬
чество жировой ткани.с беременностью, применением оральных контрацептивов и хирургическими
вмешательствами. Микроскопически опухоль состоит из плотного коллагена
и её структура близка к таковой рубцовой ткани. Кроме того, присутствуют
сосудистая эктазия, гиперплазия мышечного слоя в стенках мелких артерий.
Внутрибрюшинный фиброматоз может охватывать как брыжейку, так и дру¬
гие участки брюшины (рис. 17-4). Примерно в 15% случаев внутрибрюшинный
фиброматоз связан с СГ и чаще всего развивается вследствие хирургического
вмешательства (обычно профилактической колэктомии). В некоторых случаях
помимо брюшины процесс захватывает брюшную стенку [16].Известно множество внекишечных симптомов НАП, например, синдром
Тюрко, при котором наряду с опухолями в кишечнике возникают новообра¬
зования в головном мозге. Причиной его развития, как и при СГ, служит му¬
тация в гене АПТК. Основные типы внекишечных симптомов НАП приведе¬
ны в табл. 17-1. Особого внимания требуют изменения в челюстном аппарате,
связанные с остеоматозом, так как эта патология весьма специфична для но¬
сителей мутации в гене АПТК и развивается уже в раннем возрасте. Именно
поэтому при скрининге, проводимом в целях диагностики НАП, обследуемым
обязательно выполняют панорамную рентгенографию зубов [17].Кожные симптомы при НАП с СГ чаще всего состоят в образовании много¬
численных кожных кист, иногда фибром затылочного и других типов. При СГ
они обычно возникают в детском или юношеском возрасте. Очень важно про¬
ведение гистологического исследования биоптатов кожи из очагов поражения.
Синдром Гарднера • 143■ „г,** ^ 'V ' * '* *"*‘' . - *	■;* I- ’Г. - -^-V:-.у:^.:.. -• ♦ V	J■ * • \	- .	.А . *'	^	, - ,-	%м -‘	4^ #	'»V л. > * * ш ** * * ^	^•^ •‘	»'•‘ •гРис. 17-4. Десмоидный фиброматоз: пролиферация веретеноподобных миофибробла¬
стов, хаотично расположенных среди коллагеновых волокон и кровеносных сосудов.Таблица 17-1. Симптомы наследственного аденоматозного полипоза (за исключениемкишечных и кожных)1.	Стоматологические и челюстно-лицевые сдвиги: остеомы, диффузный остеоматоз,
зубные кисты, непрорезавшиеся (ретенированные) зубы, лишние зубы, цементомы,
сросшиеся или длинные корни зубов.2.	Офтальмологические нарушения: врождённая гипертрофия пигментного эпителия
сетчатки.3.	Заболевания нервной системы (форма НАП с вовлечением нервной системы — син¬
дром Тюрко): медуллобластома мозжечка (чаще всего), глиобластома, краниофа-
рингиома.4.	Заболевания ЖКТ: полипоз желудка и/или двенадцатиперстной кишки, периампу-
лярная аденома и рак (нередко осложняется обструктивным панкреатитом), вну¬
трибрюшинный фиброматоз.5.	Костные аномалии: остеомы длинных и лицевых костей.6.	Другие возможные злокачественные новообразования: папиллярный рак щитовид¬
ной железы, гепатобластома, липосаркома, остеосаркома, рак яичек, рак почек
144 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Обнаружение в кожных кистах зон дифференцировки по пиломатриксному
типу весьма характерно для кожных симптомов, связанных именно с НАП, и
должно служить основанием для дальнейшего обследования больного. Хотя в
большинстве случаев НАП носит наследственный характер и чаще всего забо¬
левание регистрируют именно среди кровных родственников, примерно у 25%
больных с верифицированным НАП заболевание определялось спонтанной
мутацией в соответствующем гене. При проведении скрининга у детей, прежде
всего, выполняют офтальмологическое обследование, направленное на обна¬
ружение пигментных пятен на сетчатке, и панорамную рентгенографию зубов
(челюстно-лицевую компьютерную томографию), которая позволяет диагно¬
стировать остеоматозные изменения в костной ткани челюстей. Для обнаруже¬
ния мутации в гене АПТК желательно провести прямой генетический анализ
ДНК, но примерно в 20% случаев НАП получают ложноотрицательный резуль¬
тат [14]. После периода полового созревания пациентам с НАП необходимо
регулярное определение состояния слизистой оболочки толстой кишки с по¬
мощью визуализирующих методов.Поскольку у больных с НАП в возрасте старше 50 лет рак толстой кишки
развивается практически в 100% случаев, одним из обязательных этапов ле¬
чения считают профилактическую колэктомию. Иногда рост полипов удаётся
остановить с помощью применения сулиндака, но чаще всего после прекраще¬
ния его приёма заболевание рецидивирует [18]. Кроме того, медикаментозное
лечение полипоза не предупреждает развитие злокачественной опухоли, имен¬
но поэтому пациентам с НАП его назначать не следует. Даже после тотальной
колэктомии больным рекомендовано периодическое обследование верхних от¬
делов ЖКТ: примерно в 10-12% случаев у них возникает рак двенадцатиперст¬
ной кишки [8]. Кроме того, необходим регулярный осмотр щитовидной железы
(известны случаи развития папиллярного рака щитовидной железы у больных
с НАП) [19]. Приступы острых болей в животе и желудочно-кишечные крово¬
течения могут свидетельствовать об опухоли, расположенной в верхних отде¬
лах брюшной полости, обструктивном панкреатите (возникает вследствие пе-
риампулярных опухолей, сдавливающих протоки поджелудочной железы) или
абдоминальном фиброматозе.СГ — вариант НАП, которому чаще свойствены кожные симптомы (множе¬
ственные кисты, фибромы). Они могут свидетельствовать о высокой вероятно¬
сти развития полипоза, а в дальнейшем — рака толстой кишки. Таким образом,
своевременное обнаружение поражений кожи при СГ позволяет вовремя диа¬
гностировать НАП и предпринять соответствующие меры для профилактики
последствий этого заболевания, опасных для жизни пациента.Список литературы1.	Gardner E.J. А genetic and clinical study of intestinal polyposis, a predisposing factor for
carcinoma of the colon and rectum // Am.J. Hum. Genet. - 1951. — N 3. - P. 167-176.2.	Bodmer W.F., Bailey C.J., Bodmer J. et al. Localisation of the gene for familial adenomatous
polyposis on chromosome 5 // Nature. - 1987. - N 328. - P. 614-616.3.	Leppert М., Dobbs М., Scambler P, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the
long arm of chromosome 5 // Science. - 1987. - N 238. - P. 1411-1413,
Синдром Гарднера • 1454.	Nishisho I., Nakamura Y., Miyoshi Y. et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP
and colorectal cancer patients // Science. — 1991. - N 253. - P. 665-669.5.	Scott R.J., Taeschner W., Heinimann K. et al. Association of extracolonic manifestations of
familian adenomatous polyposis with acétylation phenotype in a large FAP kindred // Eur.
J. Hum. Genet. - 1997. - N 5. - P. 43-49.6.	Hildesheim J., Salvador J.M., Hollander M.C., Fomace A.J. CK2- and PKA-regulated APC
and p-catenin cellular localization is dependent on p38 МАРК //J. Biol. Chem. - 2005, —
N280.-P. 17221-17226.7.	Chan E.F., Gat U., McNiff J.M., Fuchs E. A common human skin tumor is caused by activat¬
ing mutation in beta catenin // Nat. Genet. - 1999. — N 21. — P. 410-413.8.	Burt R.W,, Bishop D.T,. Cannon-Albright L. et al. Population genetics of colon cancer //
Cancer. - 1991. ~ N 70, - P. 1719-1722.9.	Foulkes W.D. A tale of four syndromes: Familial adenomatous polyposis, Gardner syndrome,
attenuated APC and Turcot syndrome //Q, J. Med. - 1995. - N 88. — P. 853-863,10.	Traboulsi E.I., Krush A,J,, Gardner E.F. et al. Prevalence and importance of pigmented
ocular fundus lesions in Gardner's syndrome // N. Engl. J. Med. — 1987. — N 316. —
P. 661-667.11.	Cooper P.H., Fechner R.E, Pilomatricoma-like changes in epidermal cysts of Gardner’s syn¬
drome //J. Am. Acad. Dermatol. — 1983. - N 8. - P. 639-644,12.	Pujol R.M., Casanova J,M., Egido R. et al. Multiple familial pilomatricomas: A cutaneous
marker for Gardner syndrome.?// Pediatr. Dermatol. - 1995, - N 12. - P. 331-335.13.	Michal М., Fetsch J.F., Hes O., Miettinen M. Nuchal-type fibroma: A cllinicopathologic
study of 52 cases // Cancer. - 1999. - N 85. - P. 156-163.14.	Wehrli B.M., Weiss S.W., Yandow S„ Coffin C.M, Gardner-associated fibromas (GAF) in
young patients // Am.J. Surg. Pathol. — 2001. — N 25. — P, 645-651.15.	Michal М., Boudova L,, Mukensnabi P. Gardner’s syndrome associated fibromas // Pathol.
Int. - 2004. - N 54, - P. 523-526.16.	Burke A.P., Sobin L.H,, Shekitka K.M, et al. Intra-abdominal fibromatosis: A pathologic
analysis of 130 tumoi's with comparison of clinical subgroups // Am. J. Surg. Pathol. -
1990, - N 14. - P. 335-341.17.	Utsunomiya J., Nakamura T. The occult osteomatous changes in the mandible in patients
with familial polyposis coli // Br. J. Surg, - 1975. - N 62. - P. 45-51.18.	Rigau J„ Pique J.M., Rubio E. et al. Effects of long-term sulindac therapy on colonic poly¬
posis // Ann. Intern. Med. — 1991. — N 115. — P. 952-954.19.	Bell B,, Mazzaferri E.L. Familial adenomatous polyposis (Gardner's syndrome) and thyroid
carcinoma: A case report and review of literature // Dig. Dis. Sci. — 1993. — N 38. —
P. 185-190.
|^в--Многоочаговый
ретикулогистиоцитоз•	Синонимы•	Этиолошя•	Связь с другами
патологическими
состояниями:.Нет..НеизвестнаДеформирую1Ц|ЕЙ остеоартрит; злакачеетвенные ново¬
образования во внутренних органахКлинические признаки Папулы жёлтого цвета на коже конечностейШстологическиеособенностиИммуногистохимическиемаркёрыСтадии развитияПрогнозНеблагоприятныепризнакиЛечениеА1^егаты гистиоцитов с цитоплазмой, напоминающей
«матовое стекло«^	'СО^; НАМ-56Не определеныИнвалидизация вследствие артрита. В дальнейшем со¬
стояние стабилизируетсяЗлокачествённ1з1е новообразования во внутренних
органахТщательное врачебное наблюдениеМногоочаговый ретикулогистиоцитоз (МГЦ) — редкое заболевание, пора¬
жающее взрослых пациентов. Характеризуется быстрым и внезапным образо¬
ванием множества папул и узлов на коже на фоне тяжёлого деформирующего
артрита. Поражение слизистых оболочек обнаруживают у 50% пациентов [1,2].
Ретикулогистиоцитомы внутренних органов чаще всего развиваются в лимфа¬
тических узлах, костном мозге, лёгких и эндокарде [3,4], В тяжёлых случаях по¬
ражение сердца сопровождается возникновением сердечной недостаточности.
Иногда обнаруживают ксантоматозные поражения. Деформирующий остеоар¬
трит обычно затрагивает все симметричные суставы, но начинается чаще всего
с суставов кистей. Позднее более чем в 50% случаев в процесс вовлекаются за¬
пястья и колени. Артрит может предшествовать развитию кожных поражений,
возникнуть одновременно с ними или некоторое время спустя. После перио¬
да быстрого прогрессирования, часто приводящего к инвалидности пациента,
симптомы артрита стихают и состояние больного стабилизируется. Примерно
у 30% пациентов течение МГЦ отягощается развитием злокачественных ново¬
Многоочаговый ретикулогистиоцитоз • 147образований во внутренних органах [3, 5, 6]. Их основные типы приведены в
табл. 18-1 [7-12]. Крайне редко МГЦ обнаруживают у детей, но осложнения
в виде злокачественных опухолей у них регистрируют часто [9], Описан слу¬
чай исчезновения артрита после удаления опухоли [13]. Кроме того, в качестве
осложнения МГЦ был описан системный васкулит [5].Таблица 18-1. Злокачественные опухоли, развивающиеся на фоне многоочагового ре-
тикулогистиоцитоза•	Рак молочных желёз.•	Аденокарцинома поджелудочной железы.•	Плоскоклеточный рак лёгких.•	Меланома.•	Неходжкинская лимфома.•	Аденокарцинома желудка.•	Слизистая аденокарцинома яичников.•	Аденокарцинома толстой кишки.•	Мезотелиома плевры.•	Плоскоклеточный рак шейки матки.Поражение кожи при МГЦ характеризуется образованием множества
желтовато-коричневых папул или узлов (иногда на фоне эритематозного
очага). В типичных случаях поверхностные слои эпидермиса не повреждают¬
ся и патологические элементы возвышаются над поверхностью кожи. Чаще
всего поражается тыльная поверхность кистей рук, особенно в зоне суставов
(рис. 18-1) [1]. Поскольку собственно кожные поражения бессимптомны, диф¬
ференциальную диагностику проводят со многими заболеваниями. Средний
возраст пациентов составляет около 40 лет. Женщины страдают от МГЦ не¬
сколько чаще мужчин. Окончательный диагноз устанавливают только после
гистологического исследования биоптатов кожи из очагов поражения. Добро¬
качественные кожные образования при МГЦ могут самопроизвольно исчез¬
нуть после некоторого периода роста. Концентрация липидов в крови больных
с МГЦ обычно не изменена.Рис. 18-1. Многоочаговый
ретикулогистиоцитоз: мно¬
жественные красновато-
коричневые папулы на
тыльной стороне кистей
рук, особенно выраженные
около ногтей.
148 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Гистологические признаки единичных ретикулогистиоцитом и кожных
поражений при МГЦ идентичны. В обоих случаях обнаруживают сдавление
эпидермиса растущей опухолью и очаги агрегатов крупных клеток в поверх¬
ностных слоях дермы. Цитоплазма этих клеток обычно имеет характерный вид
матового стекла или иногда слабозернистую структуру. Клеточные гранулы
хорошо контрастируются при окрашивании РАЗ. Иногда присутствуют много¬
ядерные клетки, но их всегда меньше, чем гигантских клеток Тутона при ксан-
тогранулёме, которая гистологически может напоминать ретикулогистиоцито-
му (рис. 18-2-18-4).Гистиоциты в ретикулогистиоцитомах перемешаны с лимфоцитами. Чаще
всего присутствует достаточно большое количество эозинофилов. Вместе с тем
гранулёмы и казеинизация очага отсутствуют. При иммунохимическом окра¬
шивании можно обнаружить гистиоциты, экспрессирующие СБз,
и НАМ-56 [11]. Белок 5100 и никогда не экспрессируются.В некоторых случаях при МГЦ отмечают так называемый паранеопластиче-
ский феномен. Причины его развития неизвестны, но если его обнаруживают, то
абсолютно необходимо полное клиническое и инструментальное обследование
пациента в целях диагностики злокачественного новообразования [11,12].Рис. 18-2. Ретикулогистиоцитома (микрофотография): отдельные агрегаты гигантских
клеток с разбросанными между ними лимфоцитами и нейтрофилами.
Многоочаговый ретикулогистиоцитоз • 149Рис. 18-3. Ретикулогистиоцитома (микрофотография): гигантские клетки и окружащие
их клетки воспаления.Рис. 18-4. Ретикулогистиоцитома (микрофотография): цитоплазма гигантских клеток в
виде матового стекла, окрашенная в два тона. Периферическая часть цитоплазмы окра¬
шивается темнее, а центральная — слабее (характерный признак многоочагового рети-
кулогистиоцитоза).
150 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Список литературы1.	Саго M.R., Senear F.E. Reticulohistiocytoma of the skin // Arch. Dermatol. Syphilol. -
1950. - N 65, - P. 701-713.2.	Barrow M.V., Holubar K. Multiccntric reticulohistiocytosis; A review of 33 patients //
Medicine. - 1969. - N 48. - P. 28-305.3.	Chevrant-Breton J. La reticulohistiocytose muiticentrique: Revue de la literature recente
(depuis 1969) // Ann. Dennatol. Venereol, — 1977. - N 104. — P. 745-753.4.	Moble M.A., Taschen J.A., Sairam S. et al. Multicentric reticulohistiocytosis with pulmo¬
nary involvement // j. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — N 49. — P. 1125-1127.5.	Olivier G.F., Uinberi LU., Winkelmann R.K., Muller S.A. Reticulohistiocytoma cutis; Re¬
view of 15 cases and an association with systemic vasculitis in two cases // Clin. Exp. Der¬
matol. - 1990. - N 15. - P. 1-6.6.	Lotti T, Sanuicci М., Casigliani R. et al. Multicentric reticulohistiocytosis: Report of three
cases with the evaluation of tissue proteinase activity // Am.J. Dermatopathol. — 1988. -
N 10. - P. 497-504.7.	Ridgvs’’ay H. A., Rhodes E.L. Multicentric reticulohistiocjtosis with carcinoma-in-situ of the
cervix // Brit. J. Dermatol. - 1979. - N 101. - P. 61-62.8.	Nunnick J.C., Krusinski P.A., Yates J.W. Multicentric reliculohistiocytosis and cancer:
A case report and review of the literature // Med. Pediatr. Oncol. - - 1985. — N 13. —
P. 273-279,9.	Kuramoto Y., lizawa 0., Matsunaga J. et al. Development of Ki-1 lymphoma in a child suf¬
fering froin multicentric reticulohistioc}1:es // Acta Derm. Venereol. — 1991. — N 71. —
P. 448-449.10.	Gibson G-, Cassidy М., O’Connell P., Murphy G.M. Multicentric reticulohistiocjtosis as¬
sociated with recurrence of malignant melanoma //J. Am. Acad. Dermatol — 1995. —
N32. - P. 134-136.11.	Snow J.L., Muller SA. Malignancy-associated multicentric reticulohistiocytosis; A clini¬
cal, histological and immunophenotypic study // Br. J. Dermatol. - 1995. - N 133. -
P. 71-76,12.	Valencia LC., Colsky A., Herman B. Multicentric reticulohistiocytosis associated with rec-
curcnt breast carcinoma //J, Am. Acad, Dermatol. - 1988. - N 39. - P. 864-866.13.	Lambert C.M., Nuki G. Multicentric reticulohistiocytosis with arthritis and cardiac infiltra¬
tion: Regression following treatment for underlying malignancy // Ann. Rheum. Dis. —1992.	- N 51. - P. 815-817.
Множественные
лейомиомы кожиСинонимы•	Этиология•	Сеязь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические признаки•	Гйстологические
особенностиИммуногистохимическиемаркёрыНеобходимыеисследованияЛечениеСиндром мможественногблейомйоматозакр^ и
матки; синдам Н|аспедсгае1шог0 леЙ0Щ!бма1^
рака почекМутащ1я в гене; кодарующем продукцию фумаратги-
дратазы (локус lq42.3-q43)Лшомиомы матки, редко --лейомиосаркомы матки,
рак почекПлотные красно-коричневые папулы, иногда распола¬
гающиеся в линейном порядкеРетйкулярная опухрль вьггя10ггой формы в дерме.
Ядра клеток, образ^щих йучки^ имеют сигарообраз¬
ную форму, цитоплазма сильно ва*огомзярована.
Присутствует незначительное количество митозовйадкомышечный актин; йесминПрогнозУЗИ почек и матки; определение активности фумарат-
гидратазы или определение мутаций в гене, кодирую¬
щем ферментХирургическое удаление опухолей; иссечение болез¬
ненных кожных образований; назначение нифеди-
пинаПри своевременной диагностике и правильном лече¬
нии — благоприятныйЛейомиомы кожи — редкий тип опухолей, развивающихся из мышц, при¬
поднимающих волосы (пилиарные лейомиомы), гладкой мускулатуры половых
органов (генитальные лейомиомы) или гладких мышц стенок кровеносных со¬
судов (ангиолейомиомы). Ангиолейомиомы гистологически легкоразличимы
и никогда не бывают множественными. Большинство пилиарных лейомиом —
одиночные образования, но известны случаи обнаружения множественных
лейомиом в коже у женщин: чаще — при наличии лейомиом в матке, редко —
на фоне лейомиосарком. Иногда кожные лейомиомы служат одним из призна¬
ков наследственного множественного лейомиоматоза кожи и матки (МЛКМ).
Доказано, что множественные пилиарные лейомиомы в коже также могут воз-
152 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...пикать при синдроме наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного
рака (НЛРП) [1]. Вероятно, МЛКМ и НЛРП - разные формы одной и той
же наследственной патологии. Для обоих синдромов свойствены аутосомно-
доминантное наследование (пенетрантность варьирует) и мутации в гене, коди¬
рующем продукцию фумаратгидратазы, участвующей в реакциях цикла Кребса.
Этот ген расположен в локусе lq42.3-q43 [2]. В клетках млекопитающих фума-
ратгидратаза локализуется преимущественно в митохондриях, хотя существует
и цитоплазматическая форма этого фермента (участвует в процессах обмена
пуриновых нуклеотидов), В митохондриях этот фермент опосредует обрати¬
мую гидратацию фумарата с его превращением в малат в ходе цикла Кребса.
Этой реакции предшествует трансформация сукцината в фумарат с участием
сукцинатдегидрогеназы. Известно, что при мутациях в гене, кодирующем про¬
дукцию последней, у носителей обнаруживают наследственную склонность к
злокачественным опухолям, особенно феохромоцитомам и параганглиономам.
Механизм канцерогенеза неизвестен [3].Существует множество различных дефектов гена фумаратгидратазы, по-
разному проявляющихся клинически, но тип дефекта не связан напрямую с
конкретными симптомами мутации [4]. Известно, что мутации в гене фума¬
ратгидратазы могут приводить к МЛКМ и НЛРП, а также к синдрому недоста¬
точной активности фумаратгидратазы с аутосомно-рецессивным наследовани¬
ем. Последний обычно манифестирует в младенческом возрасте и приводит к
сильному отставанию в росте и развитии, а затем — к ранней смерти больного.
Вместе с тем склонность к злокачественным новообразованиям у больных с ре¬
цессивным наследственным дефицитом фумаратгидратазы не наблюдают. Воз¬
можно, это связано с недостаточно большой продолжительностью жизни таких
больных. Известно, что некоторые из родителей детей, погибших вследствие
рецессивного дефицита фумаратгидратазы, страдали лейомиомами. Вероятно,
их наличие связано с гетерозиготным носительством мутантного гена [2]. При
МЛКМ и НЛРП для манифестации заболевания достаточно присутствия одной
мутантной аллели гена. Тем не менее, чтобы образовались типичные лейомио¬
мы в коже и матке, а также почечно-клеточный рак, требуются дополнительные
условия («второй удар», согласно терминологии теории канцерогенеза Кнудсо-
на). К ним относят либо прекращение экспрессии нормальной копии гена по
тем или иным причинам, либо её мутацию с потерей гетерозиготности. Следует
отметить, что потеря гетерозиготности и преимущественная экспрессия только
мутантной аллели гена фумаратгидратазы были обнаружены только у больных
с синдромами МЛКМ и НЛРП, что подтверждает роль фумаратгидратазы как
супрессора опухолевого роста [5]. При спонтанных (ненаследственных) лейо-
миомах мутации в гене фумаратгидратазы отсутствуют [6].Кожные лейомиомы обычно представлены красновато-коричневыми ку¬
полообразными папулами диаметром от нескольких миллиметров до 1 см
(рис. 19-1). Если они множественны, то нередко наблюдается группировка или
линейное расположение. Единичные лейомиомы обычно локализуются на ко¬
нечностях, а множественные могут развиваться и на туловище. Нередко лейо¬
миомы болезненны, причём боль усиливается под действием холода или при
надавливании. Пациенты характеризуют боль как резкую, жгучую или пуль¬
сирующую [7]. Если лейомиома единична, то дифференциальную диагностику
Множественные лейомиомы кожи • 153Рис. 19-1. Группы эритема¬
тозных папул и небольших
узлов на голени (фотогра¬
фия отдела дерматологии
Кливлендской клиники).проводят со множеством заболеваний. При множественных лейомиомах тре¬
буется различать МЛКМ или НЛРП с сегментарным нейрофиброматозом, гра¬
нулёмами, связанными с проникновением в кожу инородных тел, выбухающей
дерматофибросаркомой и саркоидозом.Гистологически лейомиома представлена опухолью из тяжей гладкомышеч¬
ных клеток, содержащих ядра сигарообразной формы. Их цитоплазма обычно
амфифильна и сильно вакуолизирована (рис. 19-2). Опухолевые клетки хоро¬
шо связывают антитела против гладкомышечного актина и десмина. По дан¬
ным одной из работ, в 55% случаев в лейомиомах присутствуют очаги эпидер¬
мальной гиперплазии, а в 10% - локальная инвазия образования в подкожную
жировую ткань. В 28% изученных лейомиом отмечены митозы, но в целом их
количество невелико. После удаления даже активно пролиферирующих лейо¬
миом рецидивы не зарегистрированы. Множественные лейомиомы, как пра¬
вило, лучше отграничены от окружающих тканей, чем единичные [7]. Разви¬
вающиеся при дефиците фумаратгидратазы злокачественные новообразования
почек, как правило, относятся к раку почек типа II и развиваются из папилляр¬
ных клеток или клеток собирательных трубочек [4].
154 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие..."\ XV,.."'н..vv‘■_	■ >-Х., ■ , ,..4-	V ■“• г. V'. •	'/ г- 'К'Рис. 19-2. Опухоль в дер¬
ме, состоящая из тяжей
гладкомышечных клеток
с вакуолизированной ци¬
топлазмой и вытянутыми
ядрами.Множественные лейомиомы обнаруживают не только при дефиците фума¬
ратгидратазы. Их развитие описано у больных с хроническим лимфоцитарным
лейкозом [8], СПИДом [9], инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (в
опухолевых клетках обнаруживают геном вируса) и других иммунодефицит-
ных состояниях [10].Лечение множественных лейомиом преимущественно хирургическое. Пре¬
жде всего, удаляют образования, вызывающие боль. Для облегчения последних
применяют нифедипин [11]. Больным с множественными лейомиомами реко¬
мендовано обследование почек (женщинам — матки) визуализирующими мето¬
дами. Это связано с риском развития лейомиосарком матки и рака почек. Если у
пациента в семейном анамнезе отмечены множественные лейомиомы кожи, то
следует провести исследование активности фумаратгидратазы в тканях и оце¬
нить присутствие мутаций в гене, кодирующем продукцию этого фермента.Множественные лейомиомы недавно внесены в список синдромов, указыва¬
ющих на предрасположенность к злокачественным новообразованиям, началь-
Множественные лейомиомы кожи • 155ные признаки которых представлены поражением кожи. Кожные лейомиомы
могут быть всего лишь симптомом МЛКМ или НЛРП, которые тесно связаны
друг с другом и, возможно, служат формами одного и того же наследственного
заболевания. Именно поэтому своевременная диагностика лейомиом кожи в
ряде случаев позволяет спасти жизнь пациенту и его родственникам.Список литературы1.	Launonen V., Vieriiriaa О., Kium М. el al. Inherited susceptibility to uterine leiomyomas
and renal cell cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — N 98. - P. 3387-3392.2.	Tomlinson I.P.M., Alam N.A., Rowan A.J. et al. Germline mutations ш FH predipose to
dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cancer // Nat.
Genet. - 2002. - N 30. - P. 406-410,3.	Rustin P. Mitochondria, from cell death to proliferation // Nat. Genet. — 2002. - N 30. —
P. 352-353.4.	Alam N,A„ Rowan A.J., Wortham N.C. et al. Genetic and functional analyses of FH muta¬
tions in multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis, hereditary leiomyomatosis, and fu-
marate hydratase deficiency //Human Molec. Genet. — 2003. — N12. — P. 1241-1252.5.	Kiuru М., Launonen V., Hletala M. et al. Familial cutaneous leiomyomatosis is two-hit con¬
dition associated with renal cell cancer of characteristic histopathology // Am.J. Pathol. —
2001. - N 159. - P. 825-829.6.	Lehtonen R., Kium М., Vanharanta S. et al. Biallelic inactivation of fumarate hydrotase
(FH) occurs in nonsyndromic leiomyomas but is rare in other tumors // Am.J. Pathol. -2004.	- N 164. - P. 17-22.7.	Raj S.. Colonje E.. Kraus M. et al. Cutaneous pilar leiomyoma: Clinicopathologic analysis of
53 lesions in 45 patients // Am.J. Dermatopathol. - 1997. - N 19, - P. 2-9.8.	Vergani R., Betti R., Uziel L. et al. Eruptive multiple sporadic cutaneous piloleiomyomas
in a patient with chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Dermatol. - 2000. - N 143. —
P. 907-909.9.	Kanitakis J., Carbonncl E., Chouvet B. et al. Cutaneous leiomyomas (piloleiomyomas) in
adult patients with human immunodeficiency virus infection // Br. J. Dennatol. - 2000. —
N 143. - P. 1338-1340,10.	McClain K., Leach C., Jenson H. Association of Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas in
children with AIDS // N. Engl. J. Med. - 1995. - N 332. - P. 12-18.11.	George S., Puhmood S., Jacob М., Chandi S.M. Pain in multiple leiomyomas alleviated by
nifedipine // Pain. - 1997. - N 73. - P. 101-102.
Летальные гистиоцитозы
не из клеток Лангерганса:
некробиотическая ксантогранулёма
и диссеминированная ксантома•	Синонимы•	Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические признаки♦	Гистологические
особенностиИммуногистохимическиемаркёрыСтадии развития
ПрогнозЛечениеНекробиотическая ксантогранулёма: некробиотиче¬
ская ксантогранулёма с парапротеинемией.
Диссеминированная ксантома: синдром МонтгомериНеизвестнаНекробиотическая ксантогранулёма: миелома, бо¬
лезнь Г^)ейвса (диффузный токсический зоб), первич¬
ный билиарный цирроз печени, парапротеинемия.с,
Диссеминированная ксантома: миелома, макроглобу-
линемия Вальденстрема, парапротеинемияНекробиотическая ксантогранулёма: оранлсево-
красные изъязвляющиеся бляшки, чаще всего возни¬
кающие около глаз.Диссеминированная ксантома: множественные
красно-коричневые папулы, распространяющиеся по
всей коже и прогрессирующие до бляшекНекробиотическая ксантогранулёма; ограниченный
гранулематозный дерматит. Характерны гигантские
клетки аномальной формы.Диссеминированная ксантома: диффузный эпителио-
идный гастиоцитоз, пенистые клетки, сидерозНекробиотическая ксантогранулёма: СВ^: не экспрес¬
сируются 5100 и СО^,Диссеминированная ксантома: то жеНе определеныНекробиотическая ксантогранулёма: смертность в те¬
чение пяти лет — 5%.Диссеминированная ксантома: смертность в течение
пяти лет — 2%Некробиотическая ксантогранулёма: глюкокортикои-
ды; алкилирующие агенты.Диссеминированная ксантома: глюкокортикоидыГистиоцитозы — большая группа злокачественных и доброкачественных
заболеваний, каждое из которых характеризуется множеством клинических и
патологаческих признаков, ^ассификация гистиоцитозов основана на типе
Летальные гистиоцитозы не из клеток Лангерганса... • 157клеток, пролиферация которых служит причиной заболеваний, и особенно на
вовлечении в патологический процесс моноцитов, происходящих из ткани кост¬
ного мозга. Мигрирующие в кожу моноциты могут стать кожными макрофага¬
ми или антигенпрезентирующими клетками Лангерганса. Последние обычно
локализуются в эпидермисе либо мигрируют в лимфатические узлы. Эти клет¬
ки чрезвычайно важны для нормального течения иммунных реакций. Гисто¬
логически их можно отличить по прис)тствию гранул Бирбека в цитоплазме
при ультрасгруктурном анализе. Кроме того, клетки Лангерганса экспрессиру¬
ют белок 8100 и СО^ на поверхности. Б этой главе рассмотрены гистиоцитозы,
развитие которых связано с фагоцитирующими макрофагами (не относятся к
клеткам Лангерганса), и специфические заболевания, связанные с нарушением
их продукции и функций и отличающиеся высокой частотой инвалидизации
и/или смертности.Среди гистиоцитозов, нередко связанных со злокачественным поражением
кроветворной системы, особо выделяют некробиотическую ксантогранулёму
(НБКГ) и диссеминированную ксантому (ДК). Оба заболевания, не похожие
друг на друга по клиническим и гистологическим признакам, возникают в ре¬
зультате нарушения нормального пїстогенеза вследствие присутствия аномаль¬
ных по структуре или количеству иммуноглобулинов (парапротеинов) в крови
и/или злокачественных опухолей кроветворной системы (например, множе¬
ственной миеломы).Некробиотическая ксантогранулёмаЭтот редкий, не связанный с клетками Лангерганса гистиоцитоз впервые опи¬
сан Винкельманом и Коссардом в 1980 г. Авторы установили связь НБКГ с па¬
рапротеинемией и высоким риском развития множественной миеломы [1]. Ими
было обнаружено около 60 больных с НБКГ, заболевших уже во взрослом воз¬
расте. Половые или этнические различия в заболеваемости отсутствуют [2]. При¬
чины возникновения НБКГ до сих пор неясны, но существует несколько гипотез,
касающихся возможных механизмов её развития. Одна из них считает причи¬
ной развития заболевания аномальное накопление парапротеинов или липидов
в коже, приводящее к образованию ксантоматозных гистиоцитов и нарушению
нормального фагоцитоза. Эти два процесса и определяют клиническую и гисто-
логическ)то картины НБКГ. Пока нет предположений, способных объяснеть ред¬
кую частоту обнаружения заболевания, весьма характерные изменения лабора¬
торных показателей и поражение только специфических областей кожи.Показано, 'гго НБКГ часто связана с наличием у больного целого ряда си¬
стемных заболеваний. Наиболее важные из них — множественная миелома
(обнаруживают у 10% пациентов с НБКГ), лимфома Ходжкина, артропатии,
артериальная гипертензия, нейропатии, первичный билиарный цирроз печени
и диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь) [3].Клинические признаки НБКГ состоят в образовании на коже оранжево¬
красных (иногда синюшных) плотных папул, которые постепенно увеличива¬
ются в размерах и образуют бляшки. В цеиггре этих образований со временем
развивается язвенный некротический очаг. Размеры бляшек могут быть весьма
значительными (до 25 см в диаметре), причём они бывают как единичными,
158 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...так и множественными. Типичное место их образования — кожа головы и шеи
(рис. 20-1). Особенно часто они возникают около глаз (периорбитально). В ли¬
тературе есть описания случаев образования типичных для НБКГ бляшек на
туловище и конечностях. Их возникновение может сопровождаться зудом или
жжением в тех местах, где они впоследствии возникают. Нередко (в 20% случа¬
ев) у пациентов с НБКГ обнаруживают спленогепатомегалию. Иногда наблю¬
дают поражение глаз, лёгких, сердца и ЦНС.Гистологические изменения в коже при НБКГ типичные. Наблюдают грану¬
лематозное воспаление в глубоких слоях дермы и подкожной жировой клетчат¬
ке, сопровождающееся распадом коллагеновых волокон, образованием лимфо¬
идных фолликулов и ксантомных (пенистых) клеток (рис. 20-2) [4]. Гранулёму
окружают одно- и многоядерные гигантские клетки, количество которых со
временем увеличивается, а сами клетки приобретают причудливые формы.
Ядра многих гигантских клеток становятся атипичными, и клетки начинают
напоминать таковые при эпителиоидных гранулёмах, гигантские клетки Ту¬
тона или гигантские клетки, окружающие инородные тела в коже (рис. 20-3,
20-4). В зонах распада коллагеновых волокон нередко накапливается холесте¬
рин (рис. 20-5). В типичных случаях характерные для НБКГ гистиоциты экс¬
прессируют CDgg и CDjj, но никогда S100 и CD^^.В клинических условиях чаще всего приходится дифференцировать НБКГ с
липоидным некробиозом, кольцевидной гранулёмой и ревматоидными узелка¬
ми. Хотя при всех этих заболеваниях в коже обнаруживают гранулёмы, окружён¬
ные гигантскими клетками, очаги распада коллагеновых волокон наиболее выра¬
жены именно при НБКГ. Только при этом заболевании они могут располагаться
глубоко в подкожной клетчатке и содержать холестериновые отложения.Рис. 20-1. Периорбитальная язва, характерная для некробиотической ксантогранулёмы.
Летальные гистиоцитозы не из клеток Лангерганса... • 159Рис. 20-2. Окружённая гигантскими клетками гранулёма в глубоких слоях дермы (ми¬
крофотография).Рис. 20-3. Зона некроза в центре очага; видны отложения холестерина и окружающие
гранулёму гигантские клетки (микрофотография).
160 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 20-4, Фолликулоподобные агрегаты лимфоцитов, содержащие гигантские клетки
(микрофотография).Рис. 20-5. Строение лимфоидных агрегатов: характерно расположение в центре гигант¬
ской клетки.
Летальные гистиоцитозы не из клеток Лангерганса... • 161При лабораторном исследовании обычно определяют парапротеинемию (у
90% пациентов). Основные парапротеины при этом заболевании — IgG, содер¬
жащие лёгкие цепи типа к или иногда X. В 40% случаев обнаруживают криогло¬
булины. Активность комплемента обычно снижена. Возможны гипер- или ги-
полипидемия, нейтропения, увеличение СОЭ. В пунктатах костного мозга часто
присутствует избыточное количество атипичных плазматических клеток.Течение НБКГ чаще всего хроническое, волнообразное, с обострениями и
ремиссиями. Особую опасность представляет вовлечение в патологический
процесс глаз. В результате развиваются острые конъюнктивиты, кератиты,
склеритические увеиты, изъязвления роговицы. В редких случаях пациент мо¬
жет ослепнуть. Множественная миелома, часто связанная с НБКГ, — состояние,
угрожающее жизни пациента. Это онкологическое заболевание может суще¬
ствовать у больного до развития НБКГ, возникать одновременно или вскоре
после НБКГ. Следует отметить, что в течение пяти лет с момента обнаружения
болезни умирают до 40% больных с множественной миеломой.Лечение НБКГ состоит в применении небольших доз глюкокортикоидов и
алкилирующих агентов (например, хлорамбуцила или мелфалана). Временная
ремиссия также может быть вызвана лучевой терапией или плазмаферезом.Диссеминированная ксантомаДиссеминированная ксантома — редкий системный, не связанный с клетка¬
ми Лангерганса гистиоцитоз, впервые описанный Монтгомери и Остербергом в
1938 г. К настоящему времени известно примерно о ста случаях ДК. Большин¬
ство больных - дети, у мальчиков болезнь регистрируют несколько чаще, чем у
девочек [5J. Этническая предрасположенность к ДК не обнаружена. Этиология
и патогенез не изз^іеньї. Подобно НБКГ, ДК часто свидетельствует о склонно¬
сти пациента к множественной миеломе. Кроме того, у больных с ДК нередко
обнаруживают макроглобулинемию Вальденстрема и парапротеинемию [6,7].
Необходимо заметить, что все эти патологические состояния у детей обнару¬
живают в исключительных случаях.Клинически ДК манифестирует в виде распространяющихся по всему кож¬
ному покрову красно-коричневых папул, которые со временем приобретают
жёлтый цвет, сливаются и трансформируются в бляшки. Примерно в 50% слу¬
чаев подобные образования возникают на слизистых оболочках рта и глотки,
конъюнктиве и роговице. Поражения глотки и гортани нередко приводят к на¬
рушениям глотания и дисфонии. У половины больных с ДК развивается неса¬
харный диабет, связанный с вовлечением в патологический процесс гипотала¬
муса и недостаточной продукцией вазопрессина.Гистологическая картина при ДК очень характерна. Обнаруживают диффуз¬
ную инфильтрацию дермы агрегатами ксантомных (пенистых) клеток и гигант¬
скими клетками Тутона [8]. На ранних этапах развития очага в нём присутствуют
изменённые гистиоциты с фестончатыми краями, а также клетки, обычно обна¬
руживаемые в зонах острого и хронического воспаления. В отличие от НБКГ,
проникновение очага в подкожную клетчатку и изъязвление покрывающего его
эпидермиса при ДК наблюдают редко. Гистиоциты, с которыми связано развитие
очагов при ДК, экспрессируют CD^g, но не экспрессируют S100 и CD^^.
162 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...При лабораторном исследовании у больных с ДК обычно обнаруживают
снижение концентрации вазопрессина в крови. В то же время содержание ли¬
пидов остается нормальным. Если болезнь не осложнена гематологическим
злокачественным процессом, то прогноз весьма благоприятен. Клиническое
течение ДК может развиваться по трём направлениям. У части пациентов кож¬
ные поражения спонтанно исчезают, у других присутствуют постоянно. В очень
редких случаях болезнь прогрессирует. Самые тяжёлые осложнения ДК — не¬
сахарный диабет и обструкция верхних отделов дыхательных путей и ЖКТ.
Лечение состоит в хирургическом удалении очагов на слизистых оболочках и
применении вазопрессина при возникновении симптомов несахарного диабе¬
та. Кожные поражения с трудом поддаются лечению с помощью местной или
системной медикаментозной терапии.Список литературы1.	Kossard S., Winkelman R. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia //J. Am.
Acad. Dermatol. - 1980. - N 3. - R 257.2.	Finan M,, Winkelman R. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia: A review of
22 cases // Medicine. - 1986. - N 65. - P. 376.3.	Macfarlane A., Verbov J. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia // Br. J. Der¬
matol. - 1985. - N 113. - P. 339.4.	Finan М., Winkelman R. Histopathology of necrobiotic xanthogranuloma with parapro¬
teinemia //J. Cnlin. Pathol. — 1987. - N14. - P. 92.5.	Caputo R., Veraldi S., Grimalt R. et al. The various clinical patterns of xanthoma dissemina-
tum // Dermatology. — 1995. — P. 190.6.	Maize J-, Ahmed A., Provost T. Xanthoma disseminatum and multiple myeloma // Arch.
Dermatol. - 1974. - N110. - P. 758.7.	Goodenberger М., Piette W„ Macfarlane D. et al. Xanthoma disseminatum and Walden¬
stroms macroglobulinemia //J. Am. Acad. Dermatol, - 1990. — N 23. — P. 1015.8.	Mishkel М., Cockshott W.. Nazir D. et al. Xanthoma disseminatum: Clinical, metabolic,
pathologic, and radiologic aspects //Arch. Dermatol. — 1977. - N113. - P. 1094,
Ферментативный панникулит•	Синонимы•	ЭтиологияСвязь с другими
патологическими
состояниями
Клинические признакиГистологическиеособенности•	Методы исследованияЛечениеПрогаозПанкреатический жировой некроз; узловой жировой
некроз вследствие заболеваний поджелудочной железыЗаболевание в значительной мере связано с некрозом
подкожной жировой клетчатки под влиянием циркули¬
рующих в крови панкреатических ферментовОстрый или хронический панкреатит; ацинозноклеточ-
ный рак поджелудочной железыЭритематозные подкожные узлы, преимущественно
локализующиеся на ногах (возможно спонтанное дре¬
нирование); артрит, серозит, боль в брюшной полости,
тошнота, рвота, лизис костной тканиНекроз подкожной жировой клетчатки. Адипоциты
утрачивают ядра, возникают клеточные тени. Могут
присутствовать очаги кальцификации, на начальных
этапах развития очага — множество нейтрофилов.
Позднее инфильтрация становится смешаннойОпределение активности амилазы и липазы в крови;
общеклиническое исследование крови с подсчётом лей¬
коцитарной формулы (эозинофилия указывает на вы¬
сокую вероятность ациноцитозного рака поджелудоч¬
ной железы); визуализирующие методы исследования
поджелудочной железыУстранение заболевания поджелудочной железыПри злокачественной опухоли поджелудочной железы
прогноз неблагоприятен. При панкреатите прогноз за¬
висит от тяжести теченияФерме11тативный панникулит (ФПК) — форма некроза подкожной жировой
клетчатки, редкое осложнение ряда заболеваний поджелудочной железы. Чаще
всего ФПК наблюдают при панкреатите и раке поджелудочной железы. Необ¬
ходимо заметить, что в перечисленных случаях ФПК возникает только у не¬
большой части больных этими заболеваниями. Причины развития ФПК неиз¬
вестны, Так, длительное наблюдение за 893 госпитализированными больными
позволило выявить всего три случая ФПК [1]. У пациентов, страдавших ФПК,
в крови практически всегда повышена активность липазы и амилазы [2]. Кроме
164 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...того, установлено, что в очагах поражения при ФПК значительно повышена
концентрация панкреатической липазы, что указывает на её важную роль в па¬
тогенезе заболевания [3]. Проведённые in vitro и in vivo исследования показыва¬
ют, что только повышения активности липазы и амилазы в крови недостаточно
для развития ФПК. Так, инкубация образцов подкожной жировой клетчатки
человека in vitro в присутствии ферментов поджелудочной железы и сыворотки
крови больных с ФПК не приводила к некрозу жировой ткани. Можно предпо¬
ложить, что для развития некроза необходимо влияние дополнительных мест¬
ных или системных факторов [4]. Клинические данные показывают, что ФПК
развивается только у небольшой доли больных с заболеваниями поджелудоч¬
ной железы и может отсутствовать у пациентов с чрезмерно высокой актив¬
ностью панкреатических ферментов в крови. Нередко первые признаки ФПК
возникают в местах травмирования кровеносных сосудов (например, при инъ¬
екциях). Таким образом, локальная травма может спровоцировать развитие за¬
болевания у склонных к нему лиц (5]. Особенно опасны травмы, возникающие
в ходе выполнения лапароцентеза по поводу острого панкреатита. При этой
процедуре ферменты поджелудочной железы, содержащиеся в перитонеальной
жидкости, могут напрямую проникать в подкожную жировую клетчатку через
образуемый иглой канал [6].В большинстве случаев ФПК развивается на фоне острого или хронического
панкреатита или аденокарциномы поджелудочной железы. Вероятность разви¬
тия ФПК выше у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, обструктивным
холециститом, а также после травмы. Заболевание, вызванное злокачествен¬
ным новообразованием поджелудочной железы, чаще всего наблюдают при
ацинозноклеточном раке. Это достаточно редкий тип опухолей, составляющий
5% всех злокачественных новообразований, обнаруживаемых в поджелудоч¬
ной железе, В этом случае клетки опухоли в большом количестве продуцируют
липазу и другие лизирующие ферменты, что приводит к развитию осложнения
в форме ФПК [7J. Иногда заболевание развивается и при других поражениях
поджелудочной железы, включая панкреатические псевдокисты, посттравма-
тический панкреатит, аномалии разврітия органа (например, раздвоенную под¬
желудочную железу) [9].У больных с ФПК на коже образуются болезненные эритематозные или ко¬
ричневатые подкожные узлы (рис. 21-1). Чаще всего их обнаруживают в дис¬
тальных отделах нижних конечностей, реже — на руках, туловище и бёдрах.
Обычно узлы твёрдые на ощупь, но иногда при некрозе и разжижении тканей
в центре обнаруживают зону флюктуации, У некоторых больных образования
изъязвляются и из них выделяется жировая масса кремового или коричневого
цвета (некротизированная жировая ткань). Через несколько недель узлы исче¬
зают, оставляя после себя зону атрофии жировой клетчатки и гипопигментации
кожи. Исчезновение кожных узлов иногда совпадает со стиханием основного
заболевания. При алкогольном панкреатите и значительном повышении ак¬
тивности панкреатических ферментов в крови кожные узлы менее склонны к
самопроизвольному разрыву. Напротив, при ФПК, развившемся в результате
рака поджелудочной железы, часто происходит самопроизвольное дренирова¬
ние формирующихся узлов [8],
Ферментативный панникулит • 165Рис. 21-1. Ферментатив¬
ный панникулит: тёмные
подкожные узлы на тыльной
стороне стопы; вдавленные
рубцы, образовавшиеся на
месте самопроизвольно дре¬
нировавшихся образований
(фотография отдела дерма¬
тологии Кливлендской кли¬
ники).Хотя чаще ФПК характеризуется локальным поражением, в ряде случа¬
ев у пациентов присутствуют симптомы системного заболевания, связанные
главным образом с заболеванием поджелудочной железы. Возникают боль в
животе и груди, тошнота, рвота, желтуха и лихорадка. У 40% больных с ФПК
вследствие панкреатита и у 90% пациентов с заболеванием, вызванным зло¬
качественным новообразованием в поджелудочной железе, боль, тошнота
и/или рвота отсутствуют. Нередко в крови обнаруживают эозинофилию (чаще
у больных с ФПК в результате рака поджелудочной железы) [10]. Артрит, раз¬
вивающийся в 60% случаев, обычно связан с некрозом околосуставной жиро¬
вой ткани. В некоторых случаях в некротический процесс вовлекаются ткани
сустава и возникает истинный артрит. Чаще всего поражаются голеностопные,
коленные, локтевые и межфаланговые суставы [1]. Иногда на фоне ФПК раз¬
вивается асцит, появляется выпот в плевральной полости и в перикарде [11].
Описан случай ФПК, осложнившийся полисерозитом и накоплением в плев¬
ральной полости жидкости, содержащей IgG и Сз-компонент комплемента.
В то же время гемолитическая активность комплемента в крови, плевральной
166 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...и перикардиальной жидкостях у этого пациента была снижена, что предпо¬
лагает аутоиммунный характер поражения серозных оболочек [11]. Наконец,
у больных с ФПК описаны случаи повреждения костей вследствие некроза
содержащейся в них жировой ткани. В случаях, когда развитие ФПК вызва¬
но злокачественной опухолью, эти поражения можно ошибочно принять за
костные метастазы новообразования [12].Иногда ФПК служит признаком неустановленного заболевания поджелу¬
дочной железы. Образование подкожных узелков на фоне артрита и серозита
неспецифично и может возникать, например, при поражениях соединитель¬
ной ткани, сопровождающихся узловатой эритемой. Хотя в некоторых случаях
клинические признаки ФПК очень напоминают таковые при узловатой эрите¬
ме, эти заболевания легко различимы при гистологическом исследовании био¬
птатов из очагов поражения (рис. 21-2). При ФПК вид эпидермиса и дермы
обычно соответствует норме, но в подкожной жировой клетчатке присутству-Рис. 21-2. Многоочаго¬
вый жировой некроз: тени
адипоцитов, нейтрофиль-
ная инфильтрация и зоны
кальцификации.
Ферментативный панникулит • 167ют зоны некроза с адипоцитами, утратившими ядра. Безъядерные тела клеток
называют тенями адипоцитов. Поражённые ткани вследствие кальцификации
обычно интенсивно окрашиваются базофильными красителями. Чаще всего
обнаруживают инфильтрацию тканей клетками, опосредующими воспаление,
выраженность которой зависит от возраста очага ФПК. Нейтрофилы преобла¬
дают в инфильтратах на ранних стадиях развития очага [13], тогда же становят¬
ся заметными признаки развивающегося воспаления [14].В большинстве случаев кожные симптомы ФПК возникают, прогрессируют
и исчезают спонтанно, но затем образуются новые очаги и процесс повторяет¬
ся, Единственным эффективным методом лечения остаётся устранение причи¬
ны ФПК — первичного заболевания поджелудочной железы, В случае локали¬
зованной злокачественной опухоли рекомендовано её хирургическое удаление.
Если причина ФПК — панкреатит, то необходимы строгая диета и поддержи¬
вающее лечение. При анатомических аномалиях или обструкции протоков не¬
обходимо хирургическое лечение. Важна своевременная диагностика ФПК, но
на основании данных клинической картины, которая схожа с таковой при узло¬
ватой эритеме (самая частая причина панникулита), она очень затруднительна.
Если же в результате гистологического исследования доказано, что у пациента
именно ФПК, то следует провести обследование, цель которого — диагностика
поражения поджелудочной железы.Список литературы1.	Mullin G.T., Ceperton Е.М., Crespin S.R. et al. Arthritis and disease // Ann. Intern. Med. -
1968, - N 68. - P. 75-87.2.	Schrier R.W., Melmon K.L., Fenster L.F, Subcutaneous nodular fat necrosis in pancrea¬
titis // Arch. Intern. Med. - 1965. - N 116, - P. 832-836.3.	Dhawan S.S., Jimmez-Acosta F„ Poppiti R.J., Barkin I.S. Subcutaneous fat necrosis associ¬
ated with pancreatitis, Histochemical and electron microscopic findings // Am. J, Gastro-
ent. - 1990. - N 85. - P. 1025-1028.4.	Berman B., Conteas C„ Smith B. et al. Fatal pancreatitis presenting with subcutaneous fat
necrosis. Evidence that lipase and amylase alone do not induce lipocyte necrosis // J. Am.
Acad. Dermatol. - 1987. - N 17. - P. 359-364.5.	Cutían R.T., Wesche W.A., Jenkins J.J., Chesney T.M. A fatal case of pancreatic panniculitis
in a young patient with systemic lupus // J. Cutan. Pathol. — 2000. — N 27. - P. 466-
471.6.	Levine N.. Lazarus G. Subcutaneous fat necrosis after paracentesis // Arch. Dermatol. —
1976.-N112.-P. 993-994.7.	Thompson L.D.R., Heffess C.S. Pancreas / S.E. Mills, D. Carter, J.K. Greenson, H.A. Ober-
man, V. Reuter, M.H. Stoler, eds, Steritberg's Diagnostics Surgical Pathology, 4'‘' ed. — Phil¬
adelphia: Lippincott Wilhams and Wilkins. - 2004. — P. 1623-1625.8.	Sibrack L.A., Gouterman I.H. Cutaneous manifestations of pancreatic diseases // Cutis. —
1978. - N 21. - P. 763-768.9.	Haber R.M., Assaad D.M. Panniculitis associated with a pancreas divisum // J, Am. Acad.
Dermatol. - 1986. - N14. - P. 331-334.10.	Hughes P.S.H., Apisarnthanarax P., Mullins J.F. Subcutaneous fat necfosis associated with
pancreatic disease // Arch. Dermatol. — 1975, — N 111. - P. 506-510.11.	Potts D.E., Mass M.P., Iseman M.D. Syndrome of pancreatic disease, subcutaneous fat ne¬
crosis and polyserositis // Am.J. Med. - 1973. - N 58. - P. 417-423.
168 • Часть П. Наследственные синдромы, предрасполагающие...	12.	Good А.Е., Schnitzer В., Kawanishi Н. et al. Acinar pancreatic tumor with metastatic fat
necrosis: Report of a case and review of rheumatic manifestations // Digestive Dis. —
1976. - N 2. - R 978-987.13.	Szymanski RJ„ Bluefarb S.M. Nodular fat necrosis and pancreatic diseases // Arch. Der¬
matol. - 1961. - N 83. - R 224-229.14.	Bali N.J., Adams S.P.A., Marx L.H., Enta T. Possible origin of pancreatic fat necrosis as a
septal panniculitis //J, Am. Acad. Dermatol. — 1996. - N 34. — P. 362-364.
Склеромикседема*	СинонимыЭтиология
Связь с другими
патологическими
состояниямиКлинические признаки
ГистологическиеИммуногйсгохймйческиемаркёрыСтадии развитияПрогаоз*	Неёлагопр^ные
признаки•	ЛечениеЛишаевидный микседематоз, папулёзный ь^циноз^
ащцром Арвдта-ГотгронаНеизвестнаПарапротеинемии, множестаенные миеломы, ви-
{^сный гепатагг С, СПИД, синдром эозшофйЛий-*
миалгииБ дерме увеличено количество муцша и фибробла- ^
стонНе установлень!Не определеныПри медленно прогрессирующей форме смертность
повьш1аетсяМоноклональная гаммапатия
'Лцательное врачебное наблюдение ,Склеромикседема (СМЕ) — заболевание, которое в 80% случаев связано с
парапротеинемией [1]. В подавляющем большинстве случаев парапротеины
представлены тяжёлыми или лёгкими у-цепями IgG, иногда лёгкими к-цепями.
Описаны случаи развития СМЕ на фоне поликлональной гаммапатии. Только
у 10% пациентов со СМЕ на фоне моноклональной гаммапатии в дальнейшем
развивается множественная миелома [1], Смертность среди пациентов со СМЕ
обычно достаточно высока, что связано с сопутствующими системными забо¬
леваниями.Иногда у больного одновременно обнаруживают лимфому Ходжкина, не-
ходжкинскую лимфому, лейкоз или макроглобулинемию Вальденстрема [1,2].
Примерно у четверти пациентов со СМЕ наблюдают слабость проксимальных
мышц, реже — периферические нейропатии и расстройства со стороны ЦНС [3],
поражения суставов, серонегативный полиартрит. Наиболее частые системные
заболевания, сопутствующие СМЕ, приведены в табл. 22-1.
170 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Таблица 22-1. Системные заболевания, часто сопутствующие склеромикседемеЗаболеваниеДоля больных со СМЕ,
у которых обнаружено
заболевание, %Парапротеинемия83,2Множественная миелома10Слабость проксимальных мышц27Центральная или периферическая нейропатия15Артропатия10,5Синдром запястного канала9,6Синдром Рейно8,8Диспноэ16,7Нарушения глотания31,6Заболевания почек и коронарных артерийЕдиничные случаиОфтальмологические заболевания (помутнение рогови¬
цы, выворот века, логофтальм)18Вирусный гепатит С-СПИД-СМЕ — редкий дерматоз, характеризующийся внезапным образованием
множественных твёрдых восковидных папул телесного цвета, которые посте¬
пенно увеличиваются в размерах и сливаются (рис. 22-1).Чаще всего болеют пациенты среднего возраста (около 53 лет). Влияние по¬
ловой принадлежности на заболеваемость не установлено [4, 5]. Кожные по¬
ражения при СМЕ обычно локализованы на лице, верхней части туловища иРис. 22-1. Склеромиксе¬
дема: множественные вос¬
ковидные папулы, распо¬
лагающиеся линейно.
Склеромикседема • 171конечностях. При тяжёлом течении заболевания лицо больного приобретает
характерный вид, обозначаемый термином «львиное лицо». Отдельные папу¬
лы, как правило, не превышают нескольких миллиметров в диаметре и лишь
немного возвышаются над поверхностью кожи. Иногда они располагаются
линейно. При вовлечении в патологический процесс участка кожи над пере¬
носицей возможно образование глубоких складок. При поражении век воз¬
можно формирование их выворота. В некоторых случаях возникают эритема
и/или коричневое окрашивание кожи в очагах. Чаще всего кожные поражения
при СМЕ протекают бессимптомно. Иногда больные предъявляют жалобы на
слабый зуд. При генерализованном поражении возникает утолщение кожи, со¬
провождающееся ограничением подвижности пальцев, суставов и рта. Неко¬
торые специалисты считают СМЕ генерализованной лихеноподобной формой
папулёзного муциноза [6].При гистологическом исследовании эпидермис не изменён или слегка упло¬
щён. В сосочковом слое дермы увеличены содержание нейтральных мукополи-
сахаридов и количество фибробластов (рис. 22-2,22-3).Признаки воспаления выражены слабо. В большинстве случаев в дерме уве¬
личено содержание муцина, но иногда он трудноразличим в результате её отёч¬
ности (рис. 22-4).Рекомендовано окрашивание исследуемых препаратов коллоидным желе¬
зом или альциановыми красителями при pH около 4,5, что позволяет обнару¬
жить увеличение содержания муцина в дерме (рис. 22-5).Рис. 22-2. Диффузная фиброплазия в дерме (микрофотография).
172 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 22-3. Склеромикседема (микрофотография): увеличение количества фибробла¬
стов веретенообразной формы и единичные лимфоциты.ч-л 9':^:Рис. 22-4. Склеромикседема (микрофотография): веретенообразные фибробласты и
сероватые отложения муцина.
Склеромикседема • 173Рис. 22-5. Склеромикседема: отложения муцина (гиалуроновой кислоты) в дерме, об¬
наруженные при окрашивании коллоидным железом.Увеличение количества клеток и содержания муцина при СМЕ обычно на¬
блюдают только в поверхностных слоях дермы. Кроме того, в очагах пораже¬
ния нередко отмечают увеличение толщины коллагеновых волокон [4].При гистологическом исследовании чаще всего проводят дифференциаль¬
ную диагностику СМЕ со склеродермией и претибиальной микседемой. При
склеродермии количество фибробластов возрастает преимущественно в сет¬
чатом слое дермы. При претибиальной микседеме, как и при СМЕ, увеличено
174 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...содержание муцина в сосочковом и верхней части сетчатого слоя дермы, но от¬
сутствует пролиферация фибробластов.Иногда обнаруживают необычную гистологическую форму СМЕ, при кото¬
рой отдельные муциновые очаги окружены слоями фибробластов и гистиоци¬
тов. В таких случаях гистологическая картина заболевания очень напомина¬
ет таковую при кольцевидной гранулёме и дифференцировать эти состояния
удобнее всего по клиническим признакам.Патогенез СМЕ неизвестен. Даже при парапротеинемиях концентрация па¬
рапротеинов в крови пациентов не коррелирует со степенью тяжести СМЕ [7].Для лечения СМЕ в разное время применяли множество различных терапев¬
тических приёмов (назначение глюкокортикоидов, ПУВА-терапию, облучение
пучками ускоренных электронов, плазмаферез), но все они оказались малоэф¬
фективными. Показано, что некоторый терапевтический эффект приносит на¬
значение небольших доз мелфалана и циклофосфамида, но их использование
может потенцировать развитие онкогематологических заболеваний.Список литературы1.	Dineen Л.М., Dicken С.Н, Scleromyxedema //J. Am. Acad. Dermatol. - 1995. - N 33. —
P. 37-43.2.	Alberts A.S., Schulz E.J., Falkson G. et al. Normalization of skin appearance in a patient
with scleromyxedema after intensive chemotherapy for Hodgkin's disease // Dermatológi¬
ca. - 1989. - N 178. - P. 221-224.3.	Webster G.F., Matsuoka L.Y., Burchmore D. The association of potentially lethal neuro¬
logic syndromes with scleromyxedema (popular mucinosis) //J. Am. Acad. Dermatol. -1993.	- N 28. - P. 105-108.4.	Rongioletti F-, Rebora A. Updated classification of popular mucinosis, lichen myxedemato-
sus, and scleromyxedema //J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - N 44. - P. 273-281.5.	Gabriel S.E., Perry H.O., Oleson C.B., Bowles C.A. Scleromyxedema: A scleroderma-like
disorder with systemic manifestations. Medicine (Baltimore). - 1988. - N 67. — P. 58-
65.6.	Gottron H.A. Scleromyxedema // Arch. Dermatol. Syphilol. - 1954. — N 199. - P. 71-
91.7.	Chanda J.J. Scleromyxedema // Cutis. — 1979. — N 24. — P. 549-552.
Некролитическая
мигрирующая эритемаСинонимыЭтиологияСвязь с другими
патологическими
состояниями
Клинические признакиГистологические
,особенностиИммуногистохимические
маркёры
Стадии развития
ПрогнозНеблагоприятныепризнакиСиндром глюкагономыИзбыточная продукция глюкагона, обычно связанная
со злокачественными глюкагонпродуцирующими
опухолями в поджелудочной железе
Синдром множественных эндокринных неоплазий
типа I (сищфом MEN I); синдром Золлингера-
ЭллисонаКожная сыпь в виде эритематозных шелушащихся
бляшек в кожных складках и акральных зонах, ангу-
лярный хейлит, сахарный диабет, диареяСлабовыраженный эпидермальный акантоз; сливаю¬
щиеся зоны паракератоза и вакуолярной дегенерации
в поверхностных слоях эпидермисаНе установлены
Не определеныВыживаемость в течение пяти лет — около 50%
Злокачественные новообразования поджелудочной
железы -Некролитическая мигрирующая эритема (НМЭ), которую иногда называют
синдромом глюкагономы, — редкое ларанеопластическое заболевание, характери¬
зующееся в типичных случаях тремя клиническими признаками: диареей, сахар¬
ным диабетом и кожной сыпью. Причиной развития последней считают повышен¬
ное содержание глюкагона в крови пациентов [1-3]. Его избыточная продукция
чаще всего связана со злокачественным новообразованием, происходящим из
островковых клеток поджелудочной железы. Реже повышение концентрации глю¬
кагона обусловлено циррозом печени, недостаточностью поджелудочной железы
или целиакией. Влияние этнических или половьсс различий на заболеваемость
НМЭ не установлено. В некоторых случаях НМЭ связана с наличием у больно¬
го синдрома множественных эндокринных неоплазий типа I (синдрома MEN I)
и/или синдрома Золлингера-Эллисона (гипергасгринемии) [4-6].Как кожные, так и системные признаки НМЭ связаны с действием избыточ¬
ного содержания глюкагона в крови. Этот гормон — функциональный антаго-
176 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...	нист инсулина, и его избыток приводит к развитию гипергликемии и снижению
концентрации аминокислот в сыворотке крови (субстрат для синтеза белков).
Из-за недостатка аминокислот процесс синтеза белка в тканях ослабляется.
Первыми страдают ткани с физиологически высокой скоростью пролиферации
клеток, в частности кожа, ЖКТ, костный мозг. Конечный результат указанных
метаболических нарушений — сахарный диабет, кожная сыпь и диарея, состав¬
ляющие триаду основных клинических признаков НМЭ.Поражение кожи при НМЭ выражается в образовании эритематозных ше¬
лушащихся пятен в естественных складках кожи — паху, носогубных складках,
подколенных ямках (рис. 23-1), реже — в акральных областях и на коже живо¬
та. Со временем пятна трансформируются в блестящие папулы, вокруг которых
образуются пустулы. Поражение кожи при НМЭ сопровождается болью и вы¬
раженным зудом. Течение заболевания циклично, поэтому у больного нередко
одновременно обнаруживают элементы на разных стадиях развития: от только
что образовавшихся до практически разрешившихся. Примерно у 30% боль¬
ных с НМЭ отмечают ангулярный хейлит и глоссит.Рис. 23-1. Некролитическая
мигрирующая эритема: эри¬
тематозные и шелушащиеся
очаги в промежности и па¬
ховой области (фотография
отдела дерматологии Клив¬
лендской клиники).
Некролитическая мигрирующая эритема «177К системным признакам НМЭ относят сахарный диабет, кахексию, диарею,
нервно-психические расстройства, склонность к тромбообразованию. Суще¬
ственно изменяются многие лабораторные показатели. Сахарный диабет обна¬
руживают у 85% больных с НМЭ. Гипергликемия связана с функциональным
антагонизмом глюкагона по отношению к инсулину. Глюкагон вызывает увели¬
чение концентрации глюкозы в крови вследствие активации глюконеогенеза в
печени и почках, усиления распада гликогена в печени и скелетной мускулатуре
и угнетения синтеза гликогена в печени [8]. Устранить гипергликемию при НМЭ
очень тяжело. Если заболевание связано со злокачественным новообразовани¬
ем, то резкое исхудание (раковая кахексия) свидетельствует о переходе заболе¬
вания в терминальную стадию. Диарея, наблюдаемая примерно у одной трети
больных с НМЭ, нередко носит изнуряющий характер. К нервно-психическим
расстройствам, регистрируемым при НМЭ, относят тяжёлые депрессии, психо¬
зы, атаксию и нарушения зрения. НМЭ часто осложняется тромбоэмболиями,
поскольку растущая опухоль продуцирует вещества, увеличивающие свёрты¬
ваемость крови. Описаны случаи развития у пациентов с НМЭ мигрирующего
тромбофлебита и тромбоза глубоких вен ног. Кроме того, у них повышен риск
возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии и ишемических инсультов.
При лабораторном исследовании обнаруживают значительное повышение со¬
держания глюкагона в сыворотке, увеличение СОЭ, нормоцитарную нормо-
хромную анемию, гипоальбуминемию, снижение концентрации свободных
аминокислот в крови (гипоаминоацидемия).Диагностика НМЭ основана на данных гистологического исследования
биоптатов из очагов поражении кожи и обнаружении типичных изменений
лабораторных показателей [9]. Хотя гистологически НМЭ характеризуется
конкретными признаками, ни одно из наблюдаемых изменений в отдельно¬
сти не считают патогномоничньгм для этого заболевания. В патологический
процесс вовлекается исключительно эпидермис (все его слои): обнаруживают
акантоз, сливающиеся очаги паракератоза, утрату зернистого слоя (рис. 23-2),
При большом увеличении в средней части слоя шиповатых клеток эпидермиса
можно заметить набухание и вакуольную дегенерацию кератиноцитов. При¬
сутствуют внутриэпидермальные пузыри и дегранулированные нейтрофилы
(рис, 23-3). Хотя гистологическая картина при НМЭ иногда схожа с таковой
при других кожных поражениях, сопровождающихся дегрануляцией нейтро¬
филов (например, при псориазе) или дегенерацией кератиноцитов (солнечный
ожог, вирусная инфекция), с учётом клинических симптомов дифференциаль¬
ная диагностика не вызывает затруднений. Иногда похожие гистологические
изменения в коже наблюдают при дефиците некоторых веществ и витаминов
в пище, например при пеллагре или энтеропатическом акродерматите. Тем не
менее пеллагра (дефицит ниацина) клинически настолько отличается от НМЭ,
что дифференцировать эти заболевания несложно. Описано развитие пеллагры
у двух детей с врождённым нарушением обмена триптофана (болезнь Хартнупа)
и длительно голодавших взрослых больных [10,11]. Поражение кожи при пел¬
лагре состоит в развитии эритематозной сыпи, сопровождающейся жжением,
на открытых участках тела. Со временем возникают шелушащиеся, покрытые
трещинами гиперпигментированные бляшки. Кожные симптомы заболевания
178 • Часть II. Наследственные синдромы, предрасполагающие...Рис. 23-2. Эпидермальный
акантоз и гиперкератоз (ми¬
крофотография).обычно сочетаются с развитием диареи и деменции. Если дефицит ниацина не
устранить, то больные погибают. Необходимо заметить, что дефицит ниацина
может быть следствием не только нарушений в диете, но и карциноидного син¬
дрома. В последнем случае растущая злокачественная опухоль поглощает столь
много предшественника ниацина — триптофана, что в организме развивается
дефицит ниацина. Наконец, его недостаток может быть следствием нарушения
всасывания в кишечнике или действия некоторых лекарственных препаратов
(например, изониазида, меркаптопурина, фторурацила, некоторых сульфани¬
ламидов, противосудорожных средств и антидепрессантов). При энтеропати¬
ческом акродерматите на акральных участках кожи и вокруг рта возникают
кожные высыпания. Болезнь чаще регистрируют у детей. Причиной её раз¬
вития служит дефицит цинка и некоторых других микроэлементов (рис. 23-4)
[12-14]. У новорождённых заболевание обычно связано с врождённым дефек¬
том в генах, кодирующих белки системы транспорта цинка. У взрослых энтеро-
патический акродерматит обычно развивается при переходе на полное парен¬
теральное питание.
Некролитическая мигрирующая эритема • 179Рис. 23-3. Слой шиповатых
клеток эпидермиса (микро¬
фотография): характерные
для некролитической ми¬
грирующей эритемы утрата
зернистого слоя, набухание
и вакуольная дегенерация
кератиноцитов и выражен¬
ный паракератоз.■ АРис. 23-4. Эритематозные
папулы на акральных участ¬
ках кожи у ребёнка с энте-
ропатическим акродермати-
том, развившимся вследствие
дефицита цинка.
180 • Часть II, Наследственные синдромы, предрасполагающие...Лабораторная диагностика НМЭ основана на определении концентрации
глюкагона в крови пациента. Если его содержание превышает 1000 пг/мл (нор¬
ма — 100 пг/мл), то, вероятнее всего, больной страдает НМЭ. У пациентов с
НМЭ концентрация глюкагона в крови превышает нормальную во всех случаях
без исключений. Причинами подобного увеличения, кроме опухолей и других
патологических состояний, связанных с поражением островковых клеток под¬
желудочной железы» могут быть цирроз печени, почечная £1едостаточносгь,
длительное голодание, диабетический кетоацидоз. Для визуализации опухо¬
лей, локализующихся преимущественно в поджелудочной железе, показано
проведение компьютерной томографии. Иногда регистрируют глюкагонпро-
дуцирующие опухоли, локализованные вне поджелудочной железы: в тонкой
кишке, желудке, червеобразном отростке.По данным последнего клинического исследования, в следующие пять лет
после установления диагноза умирают 50% больных с НМЭ [15], У большин¬
ства пациентов обнаруживают метастазирующие злокачественные опухоли из
островковых клеток поджелудочной железы. На ранних этапах такое новооб¬
разование крайне сложно диагностировать, так как оно редко возникает и от¬
личается очень агрессивным течением. Кожные пораже]1ия, как правило, раз¬
виваются уже на фоне активного метастазирования новообразования. Плохими
прогностическими признаками считают большое число метастазов и раковую
кахексию. Лечение состоит в хирургическом удалении опухоли. При неопера¬
бельных новообразованиях или большом количестве метастазов применяют
паллиативную химиотерапию стрептозоцином или фторурацилом. Уменьше¬
ния степени выраженности клинических симптомов можно достичь с помощью
назначения ингибиторов серотонина, например октреотида.Список литературы1.	Leichter S,B. Clinical and metabolic aspects of glucagonoma // Medicine, — 1980. —
N 59, - P. 100.2.	Hashizume Т., Kiryu H„ Noda K. et al. Glucagonoma syndrome // J. Am. Acad. Derma¬
tol. - 1988. - N 19. - P. 377.3.	Frankton S., Boom S.R, Gkicagcmomas. Baillieres Clin // Gastroenterol. - 1996. -
N 10, - P. 697.4.	Chastain MA. The glucagonoma syndrome: A review of its features and discussion of new
perspectives //Am.J. Med, Sci. — 2001. - N 321. — P. 326.5.	Boden G. Insulinoma and glucagonoma // Semin. Oncol. - 1987. — N 14. - P. 253.6.	Doll D.C. Necrolytic migratory erythema // Arch. Dermatol, — 1980. — N 116. — P. 861.7.	Thorisdottir K., Camisa C., Tomecki K. et al. Necrolytic migratory erythema: A report of
three cases //J. Am. Acad. Dermatol. - 1994. — N 30. — P. 324.8.	Goodenberger D., Lawley Т., Strober W. et a). Necrolytic migratory erythema without glu-
cagonoma: Report of two cases // Arch. Dermatol. — 1979. — N 115. - P. 1429.9.	Kheir S.M., Omura E.F„ Grizzle W. et al. Histologic variation in the skin lesions of gluca¬
gonoma syndrome// Am.J. Surg. Pathol. - 1986. — N 10, — P. 445.10.	Hendricks W. Pellagra and pellagra-hkc dermatoses: Etiology, differential diagnosis, der¬
matopathology, and treatment // Semin. Derniatol. - 1991. — N 10. - P. 282.11.	Stratigos J., Katsambas A, Pellagra: A still existing disease // Br. J. Dermatol. — 1977. -
N 96. - P. 99,
HeKpojiHTHHecKa« MHrpMpyromaH apMTeivia • 18112.	Wong P., Pillai P. Clinical and biochemical observations in two cases of Hartnup disease //
Arch. Dis. Child. - 1966. - N 41. - P. 383.13.	Nedner K., Hambridge K., Walravens P. Acrodermatitis enteropathy // Int. J. Dermatol. —
1978. - N 17. - P. 380.14.	Graves K., Kestenbaum T., Kalivas J. Hereditary acrodermatitis enteropathica in an adult //
Arch. Dermatol. — 1969. — N 99. — P. 562.15.	Wcrmers R., Fatourechi V., Wyne A. et al. The glucagonoma syndrome: Clinical and patho¬
logic features in 21 patients // Medicine. -- 1996. - N 75. - P. 53.
Часть IIIИнфекционныезаболевания
Сибирская язва•	Сйноййші*	ЭтиологияСвязь с друшми
щтологаческими
соетояншшш
Клйийчеекие прщяаки•	Гистологичесїаїе
особешшсга*	Методіл исследовашій•	Лечени<2'*	ПрогаозБолінь еортирбвщйшв шерсти (лёгочная форма сибир¬
ской язвы)Инфиїїярование (инокуляциониое или шгаляциоииое)
спораШі байцйялы шбйрекоЙ язви {ШсШтт0ігасі$ —
грамйол^оящтельніие
Отсутствуетсформіфз^
вляются. В ьщиедївместе ЩІ0-На коже снбразуются папулн^тран
везикулы, которые позднее изъязвляются
кулш|ии формируется струй, примерно Б 20% сяучгаев
возникает септицемияЛокальный некроз зпидермйса. отек дермы, отложение
фибрина^ инфильтрацрш нейтрофилши. ^сто развива¬
ется абщесс. Для обнаружения вшбудагеяя рексшендо-
вано окрашивание по ГрамуБактериологическое исследование содержшйого вези¬
кул, о^зцов кожи или метериала «рудЗг Обо всех слу¬
чаях подозрения на сибирскую язву сле^^о^ег? немедл)енно
поставить в и^с^шнтгь меетые ^[пздешюяошческие
СлужбыЦищюфлоксщщн или доксициклинПри условии |^ниего на«шяа лечения при кожной формевыж»шйиость	“ 20%. прижелуД0ЧЙ0>-КИ1ДС®«Ш форккСибирская язва — инфекционное заболевание, вызываемое спорообразую¬
щей бактерией Bacillus anihracis. Болезнь поражает млекопитающих (преимуще¬
ственно травоядных), в организм которых возбудитель попадает при поедании
травы в виде спор. Люди заражаются при употреблении в пищу мяса больных
животных, заражённого спорами, инфицированных продуктов животного про¬
исхождения или в результате попадания на кожу спор при уходе за инфици¬
рованными животными. Особо высок риск заражения сибирской язвой лиц,
занятых в животноводстве, текстильной и мясной промышленности, сельском
хозяйстве, а также ветеринаров, чабанов и других.
186 • Часть III. Инфекционные заболеванияСлучаи заболевания сибирской язвой известны с глубокой древности. Со¬
гласно легенде, одним из бедствий, насланных Моисеем на Древний Египет,
была именно эпидемия сибирской язвы. В XVIII-XIX в. в Европе тяжёлые эпи¬
зоотии сибирской язвы почти полностью уничтожали поголовье домашнего ско¬
та. В 1877 г. Роберту Коху удалось культивировать возбудителя заболевания —
Bacillus anthracis. Он же доказал, что именно этот микроорганизм вызывает за¬
болевание не только у животных, но и у человека [1]. Это открытие послужило
толчком к развитию современной микробиологии. Пастер и Гринфилд на осно¬
ве ослабленных бактерий сибирской язвы разработали вакцину против этого
тяжёлого заболевания [2]. Кроме того, на основе возбудителя сибирской язвы
было создано бактериологическое оружие; Bacillus anthracis способна форми¬
ровать чрезвычайно устойчивые к неблагоприятным воздействиям среды и
легкопроникающие в аэрозоли споры, взвесь которых в воздухе невидима и не
имеет запаха, а собственно заболевание отличается высокой вирулентностью и
контагиозностью. Споры бацилл сибирской язвы достаточно легко распылить
в воздухе над густонаселёнными районами и вызвать массовое заболевание
множества людей. При этом заболевание отличается ещё и достаточно высокой
летальностью. Совсем недавно, в 2001 г., в США была предпринята террори¬
стическая акция, в ходе которой споры возбудителя сибирской язвы рассылали
в письмах по почте. В результате лёгочной и кожной формами сибирской язвы
заболели 22 человека.Bacillus anthracis — неподвижная аэробная грамположительная спорообра¬
зующая бактерия. Хорошо растёт на стандартных средах, особенно на агаре с
добавлением овечьей крови. На твёрдых питательных средах Bacillus anthracis
формирует единичные колонии беловато-серого цвета с возвышающимся ко¬
нусообразным центром [3]. При микроскопическом исследовании препарата,
окрашенного по Граму, возбудитель располагается в виде длинных цепочек.
При отправке материала для культивирования следует предупреждать лабора¬
торию о клинической картине, указывающей на вероятность сибирской язвы,
поскольку существует морфологически близкий к возбудителю заболевания
микроорганизм - Bacillus cereus [4].Споры Bacillus anthracis десятилетиями сохраняют вирулентность, находясь
в почве, устойчивы к нагреванию, ультрафиолетовому и у-излучению, высуши¬
ванию, а также антибактериальным средствам [5]. В организм человека спо¬
ры проникают через микротравмы на коже, лёгкие и ЖКТ. В организме они
подвергаются фагоцитозу и внутри макрофагов, прорастая и формируя веге¬
тативную форму Bacillus anthracis, переносятся в лимфатические узлы, где на¬
чинают активно размножаться, В некоторых случаях возбудитель в большом
количестве попадает в кровь, что приводит к сепсису. Вирулентность Bacillus
anthracis обусловлена продукцией трёх основных токсинов и способностью к
формированию капсулы, которая не разрушается макрофагами. Эти продукты
кодируются генами плазмид рХО^ и рХО^. Для того чтобы бактерия сохраняла
вирулентность, необходимо наличие обеих плазмид. Плазмида рХО^ содержит
гены, кодирующие продукцию трёх пептидов: защитного антигена (ЗАГ), фак¬
тора летальности (ФЛ) и фактора, вызывающего отёк (ФВО). Эти пептиды об¬
разуют бинарный токсин: взаимодействие ЗАГ с ФЛ сопровождается формиро¬
Сибирская язва • 187ванием летального токсина, а ЗАГ с ФВО — эдематозного токсина. Прис>'тствие
в этих токсинах ЗАГ облегчает их проникновение в клетки организма-хозяина,
поскольку ЗАГ способен связываться с некоторыми клеточными рецепторами.
Комплекс рецептора с токсином впоследствии разрушается сериновой проте-
азой фурином, при этом токсин транспортируется внутрь клетки. Летальный
токсин относят к цинксодержащим металлопротеиназам, активирующим дыха¬
тельный взрыв в клетках. В результате последнего выделяется большое коли¬
чество активных форм кислорода. Кроме того, летальный токсин индуцирует
продукцию ФНО-а и ИЛ-1р, Оба цитокина опосредуют развитие септического
шока. В плазмиде РХО2 содержатся гены, кодирующие синтез полиглютамата,
из которого строится капсула, делающая вегетативную форму Bacillus anthracis
недоступной для фагоцитирующих клеток [4, 6, 7].Выделяют три клинические формы сибирской язвы: кожную, лёгочную
и желудочно-кишечную. Инфицирование людей чаще всего происходит при
контакте с больными животными или продуктами животного происхожде¬
ния, полученными от инфицированных животных, в США и Западной Европе
природные очаги сибирской язвы практически ликвидированы. Этого удалось
достичь с помощью плановых, длительно проводимых программ вакцинации
всех подверженных риску заражения животных и людей. В других регионах
мира, например в Малой Азии, ещё существуют природные очаги сибирской
язвы.Чаще всего регистрируют кожную форму сибирской язвы. Как было указано
ранее, заражение обычно происходит при контакте с инфицированными жи¬
вотными или продуктами животноводства (шкурами, шерстью, волосами, ко¬
стями). Через 2-3 дня на месте проникновения инфекции формируется папула,
иногда возникает зуд. Чаще всего она располагается на лице, шее или конечно¬
стях [4]. Ещё через два дня папула трансформируется в везикулу, которая изъ¬
язвляется, в результате чего образуется покрытая струпом язва чёрного цвета
с очагом некроза в центре (рис. 23-1) [3]. Видовое название микроорганизма
связано с цветом струпа (от греч. anthrax — «уголь») [1]. Обычно возникают
лимфаденопатия и лимфангит, сопровождающиеся возникновением сателлит-
ных ге.моррагических везикул и волдырей. При расположении мест инфициро¬
вания на конечностях обычно формируется так называемая злокачественная
пустула. При локализации очагов на теле развивается выраженная постоянная
отёчность — злокачественный отёк [3], который чаще всего осложняется об¬
струкцией дыхательных путей и требует обязательной системной терапии глю-
кокортикоидами и антибактериальными препаратами. Поскольку нередко воз¬
никает вторичное бактериальное инфицирование кожных очагов, при лечении
сибирской язвы обычно применяют антибиотики широкого спектра действия.
Хотя нередко кожная форма сибирской язвы проходит без лечения, больным,
тем не менее, назначают интенсивную антибиотикотерапию, поскольку при¬
мерно у 20% заболевших возбудитель разносится по организму и происходит
генерализация инфекции, характеризующаяся очень высокой смертностью.
На фоне своевременно начатого и правильно подобранного лечения смерт¬
ность при кожной форме сибирской язвы не превышает 1% [8J. Кожные язвы
в подавляющем большинстве случаев заживают без формирования рубцов [4],
188 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 24-1. Кожная форма сибирской язвы: изъязвление со струпом в центральной ча¬
сти, окружённое эритемой и отёком.но иногда (по последним данным, примерно в 23% случаев) они всё-таки обра¬
зуются и для их удаления может потребоваться пластическая операция [3].Лёгочную форму сибирской язвы в настоящее время регистрируют нечасто,
но ранее, до введения в практику профилактических и гигиенических меропри¬
ятий, она была распространена среди лиц определённых профессий, в связи с
чем и получила название «болезнь сортировщиков шерсти». Это очень опас¬
ная форма заболевания, развивающаяся при вдыхании спор Bacillus anthracis.
Смертность при лёгочной форме сибирской язвы очень высока: вскоре после
проникновения возбудителя в лёгкие у пациента возникают гриппоподобные
симптомы и развивается септический шок, заканчивающийся, как правило,
гибелью больного. Много информации об особенностях клинического тече¬
ния лёгочной формы сибирской язвы было получено в результате несчастного
случая, произошедшего в 1979 г. в г. Свердловске, когда при разработке бак¬
териологического оружия произошло заражение персонала, повлёкшее смерть
66 человек. Было установлено, что инкубационный период при этой форме си¬
бирской язвы составляет от 2 до 43 дней (в среднем около 10 дней). Смертность
составляет около 80% [9]. Именно лёгочная форма заболевания развилась у
50% людей, инфицированных в результате террористического акта в США в
2001 г. Следует ожидать, что именно лёгочная форма болезни будет преобла¬
дать в случае использования возбудителя сибирской язвы в качестве бактерио¬
логического оружия [10]. Клинически лёгочная форма сибирской язвы, поми¬
мо уже упоминавшихся гриппоподобных симптомов, может манифестировать
диспноэ, гипоксемией, болью в груди на фоне отсутствия признаков поражения
Сибирская язва • 189глотки (гортани) и ринореи. При рентгенографии грудной клетки обнаружива¬
ют расширение средостения, инфильтрацию лёгких и плевральный выпот. При
лабораторном исследовании обнаруживают выраженную нейтрофилию и по¬
вышение активности печёночных ферментов [11].Желудочно-кишечную форму сибирской язвы (с поражением глотки и ро¬
товой полости) регистрируют также редко, как и лёгочную. Обычно она раз¬
вивается в результате употребления в пищу мяса животных, инфицированных
Bacillus anthracis. Продолжительность инкубационного периода составляет от 2
до 5 дней. Течение заболевания подобно таковому при кожной форме: на сли¬
зистых оболочках ЖКТ (в том числе в глотке и ротовой полости) образуются
язвы и возбудитель распространяется по лимфатической системе. Клиническая
картина в большой степени зависит от места проникновения Bacillus anthracis в
ткани и представлена лихорадкой, болями в животе, тошнотой, рвотой, наруше¬
ниями глотания, запорами, диареей, меленой и асцитом. Желудочно-кишечная
форма сибирской язвы характеризуется достаточно высокой смертностью. Ги¬
бель больных чаще всего происходит в результате септического шока или пер¬
форации стенок ЖКТ [4].Все формы сибирской язвы, включая кожную, могут осложниться менин¬
гитом, возникающим вследствие септицемии, проникновение Bacillus anthracis
в ЦНС обычно приводит к быстрой смерти пациента, несмотря на проводимое
лечение [4J.Б условиях генерализованной инфекции диагностика сибирской язвы основа¬
на на результатах культивирования образцов крови больного. Рост возбудителя
обычно отмечают через 6-24 ч с момента посева. В 64% случаев в крови обна¬
руживают тот же грамположительный микроорганизм, который присутствует в
очагах поражения кожи [3]. Следует отметить, что не всегда возможно культи¬
вирование Bacillus anthracis из образцов кожи и крови пациентов, проходящих
курс интенсивной антибиотикотерапии [10]. Недавно FDA {US Food and Drug
Administration) рекомендовала новый метод экспресс-диагностики сибирской
язвы с помощью моноклональных антител против защитного антигена Bacillus
anthracis, который позволяет установить диагноз в течение 45 мин [12,13J.Кожную форму сибирской язвы необходимо дифференцировать с эктимой,
аллергическими реакциями на укусы насекомых и паукообразных, поражени¬
ем кожи при туляремии, сапе, осповидном риккетсиозе, дифтерии, сифилисе,
гангренозной эктиме и контагиозном пустулёзном дерматите. Если больной
проживает в регионе эндемического распространения сибирской язвы или про¬
фессионально связан с продуктами животноводства, то при первых же подо¬
зрениях на возможность инфицирования Bacillus anthracis следует установить,
были ли у него контакты с животными или продуктами их переработки, где,
когда и при каких обстоятельствах это произошло. Подозревать сибирскую
язву можно даже в тех случаях, когда на фоне отсутствия кожного поражения
обнаруживают стойкую выраженную отёчность какого-либо участка кожи. Вы¬
деление чистой культуры из биоптатов кожи, содержимого везикул или частей
струпа практически всегда позволяет диагностировать заболевание. При ги¬
стологическом исследовании кожи из очагов поражения обнаруживают выра¬
женный отёк поверхностных слоёв дермы и очаги некроза эпидермиса разной
190 • Часть III. Инфекционные заболеваниястепени выраженности. Нередко присутствуют внутридермальные абсцессы с
характерной нейтрофильной инфильтрацией всей толщи дермы. Кроме того, в
последней обнаруживают значительное количество фибрина и признаки оча¬
гового васкулита. При окрашивании образцов по Граму обнаруживают Bacillus
anthracis (рис. 24-2).Если клинические или иные признаки указывают на заболевание сибирской
язвой, то необходимо выполнить следующие мероприятия.Ограничить контакты пациента с другими людьми. Строгая изоляция не
требуется, поскольку споры Bacillus anthracis не распространяются боль¬
ным.Провести выделение чистой культуры из содержимого кожных везикул
и/или язвенного струпа с последующей идентификацией возбудителя.Из очагов поражения следует получить не менее двух биоптатов кожи.
Один из них используют для выделения чистой культуры, а другой фик¬
сируют формалином и отправляют на гистологическое исследование.При подозрении на возможность развития бактериемии на бактериоло¬
гическое исследование отправляют образцы крови больного.О	возможном заболевании сибирской язвой следует предупредить бакте¬
риологическую лабораторию, в которой будут проводить культивирова¬
ние образцов, и поставить в известность санитарно-эпидемиологическую
службу.Рис. 24-2. Сибирская язва: а — слабовыраженная гиперплазия эпидермиса и выражен¬
ный отёк поверхностных слоёв дермы.
Сибирская язва • 191Рис. 24-2. Продолжение: б — воспалительная смешанная инфильтрация глубоких слоёв
дермы и подкожных тканей лимфоцитами, нейтрофилами и плазматическими клетка¬
ми; в — воспалительная инфильтрация кожи и Bacillus anthracis (грамположительный
микроорганизм).
192 • Часть III. Инфекционные заболеванияДополнительные материалы по способам диагностики и лечения сибирской
язвы доступны в Интернете на сайте Центра по борьбе с опасными заболева¬
ниями США [16].В эндемичных районах кожную форм>' заболевания эффективно лечат с по¬
мощью бензилпенициллина. При злокачественном отёке препарат применяют
внутривенно [3,17]. При кожной форме сибирской язвы, возникшей в резуль¬
тате террористического акта, рекомендовано использование ципрофлоксацина
(внутрь по 500 мг два раза в сутки в течение 60 дней) или доксицик;1ина (внутрь
по 100 мг два раза в сутки в течение 60 дней). Более полные рекомендации по
лечению сибирской язвы разработаны Центром по борьбе с опасными заболе¬
ваниями США [10,16]. Указанная длительность курса лечения связана с тем,
что при террористической атаке не исключена ингаляция спор возбудителя,
некоторые из которых сохраняются в организме больного до 60 дней и толь¬
ко после этого вызывают развитие клинических признаков заболевания. При
инфицировании в результате террористического акта не рекомендовано при¬
менять бензилпенициллин, поскольку штамм Bacillus anthracis, использован¬
ный в 2001 г., синтезировал р-лактамазу и эффективно разрушал этот препарат.
Значимость этого факта для врачей-инфекционистов пока не очень понятна,
но, возможно, существуют эндемичные районы, в которых распространены пе-
нициллинустойчивые штаммы Bacillus anthracis [10]. Возбудитель, устойчивый
к фторхинолонам, до настоящего времени не обнаружен, но учитывая, что ш
vitro были получены бактерии сибирской язвы, размножающиеся при доста¬
точно высоких концентрациях антибиотиков этой группы в среде, можно пола¬
гать, что обнаружение таких штаммов вполне возможно [18]. Никаких других
методов лечения, кроме антибиотикотерапии, на современном этапе не суще¬
ствует. В экспериментах показано, что введение грызунам ципрофлоксацина в
виде конъюгатов с антителами против ЗАГ значительно повышает эффектив¬
ность лечения сибирской язвы по сравнению с изолированным применением
ципрофлоксацина. Возможно, такой подход будет эффективен и при лечении
людей [19].Разработана вакцина против сибирской язвы — стерильный фильтрат фе-
ды, на которой выращен лишённый протеолитической активности ослаблен¬
ный штамм Bacillus anthracis. Активным веществом вакцины служит ЗАГ возбу¬
дителя сибирской язвы [2]. Вакцинацию проводят трижды с интервалами 2 нед,
в течение которых вакцинируемому вводят стимуляторы иммунного ответа.
Последние можно применять и по окончании вакцинации, что способствует
поддержанию иммунитета. Активную иммунизацию достаточно широко при¬
меняют среди военных медиков и лиц, имеющих высокий профессиональный
риск инфицирования сибирской язвой или проживающих в районах эндемич¬
ного распространения заболевания, В настоящее время изучается возможность
вакцинирования с помощью рекомбинантного ЗАГ Bacillus anthracis и термола¬
бильного токсина Escherichia coli, нанесённых на адгезионную накожную плён¬
ку. Показано, что вакцинированные таким образом мыши способны выдержать
ингаляцию двух летальных для невакцинированных мышей доз взвеси спор
возбудителя. Это дает основания надеяться, что такая вакцина будет эффектив¬
на и для людей [20].
Сибирская язва • 193Кожную форму сибирской язвы естественного происхождения на террито¬
рии США и Западной Европы в настоящее время практически не регистрируют.
Это обусловлено программами обязательного вакцинирования всех животных,
подверженных риску заболевания. Поскольку Bacillus anthracis можно исполь¬
зовать в качестве средства биотерроризма, и учитывая террористический акт
2001 г., следует помнить, что кожные симптомы могут быть первыми призна¬
ками применения возбудителя сибирской язвы в качестве биологического ору¬
жия.Список литературы1.	Turnbull Р.С.В. Introduction: Anthrax history, disease and ecology // Curr. Top. Micro¬
biol. Immunol. — 2002, — N 271. — P. 1-19.2.	Grabensteiii J.D. Anthrax vaccine: A reviev^' Immunol. Allergy Clinics North Am. —
2003. - N 23. - P. 713-730.3.	Irmak H., Biizgan T„ Karahocagil M.K. et al. Cutaneous manifestations of anthrax in East¬
ern Anatolia: A review of 39 cases // Acta Med. — 2003. — N 57. - P. 235-240.4.	Dixon T.C., Meselson M„ Guillemin J„ Hanna P.C. Anthrax // New Engl J. Med. —
1999. - N 341. - P. 815-826.5.	Watson A., Keir D. Information on which to base assessments of risk from environments
contaminated with anthrax spores // Epidemiol. Infect. — 1994. - N 113. — P. 479-490.6.	Chensue S.W. Exposing a killer: Pathologists angle for anthrax // Am.J. Pathol. — 2003. -
N 163. - P. 1699-1702,7.	Moayeri М., Leppla S.H. The roles of anthrax toxin in pathogenesis // Curr. Opin. Micro¬
biol. - 2004, - N 7. - P. 19-24.8.	Brook I. The prophylaxis and treatment of anthrax // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2002, —
N 20. - P. 320-325.9.	Meselson М., Guillemin J„ Hugh-Jones M. et al. The Sverdlovsk anthrax outbreak of1979 //
Science. - 1994. - N 266. - P. 1202-1208.10.	Inglesby T,V„ O’Toole T„ Henderson D.A. et al. Anthrax as a biological weapon, 2002: Up¬
dated recommendations for management //JAMA. - 2002. - N 287. — P. 2236-2252.11.	Cinti S.K., Saravolatz L., Nafziger D. et al. Differentiating inhalational anthrax from other
inlluenzalike illnesses in the setting of a national or regional anthrax outbreak // Arch.
Intern. Med. - 2004. - N 164. - P. 674-676.12.	Stephenson J, Rapid anthrax test approved //JAMA. - 2004. - N 292, - P. 30.13.	http://www.immunetics.com,14.	Lebowich R.J., McKillip B.G., Conboy J.R. Cutaneous anthrax: A pathologic study with
clinical correlation //Am.J. Clin. Pathol. - 1943. - N 13. - P. 505-515.15.	Mallon E., McKee P.M. Extraordinary case report: Cutaneous anthrax // Am.J. Dermato¬
pathol. - 1997. - N 19. - P. 79-82.16.	http://www.bt.cdc.gov,17.	Kaya A., Tasyaran M.A., Erol S. et al. Anthrax in adults and children: A review of 132 cases
in Turkey// Eur.J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2002. - N 21. - P. 258-261.18.	Karginov V.A., Robinson T.M., Riemenschneider J. et al. Treatment of anthrax infection with
combination of ciprofloxacin and antibodies to protective antigen of Bacillus anthracis //
FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2004. - N 40. - P. 71-74.19.	Bast D.J., Athamna A., Duncan C.L. et al. Type II topoisomerase mutations in Bacillus an¬
thracis associated with high-level fluoroquinolone resistance //J. Antimicrob, Chemoth-
er. - 2004. - N 54. - P. 90-94.20.	Kenney R.T., Yu I., Guebre-Xabier M. et al. Induction of protective immunity against lethal
anthrax challenge with a patch //J. Infect. Dis. - 2004. — N 190, — P. 774-782.
Гангренозная эктимаСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлинические признакиНетВозбудрггель — Pseudomonas aeruginosa и другие грам-
отрицательньте бактерии. Подобные поражения могут
быть признаками некоторых оппортунистических гриб¬
ковых инфекцийИммуносупрессия. Часто возникает у недоношенньгс
детейГистологическиеособенностиМетоды исследованияЛечениеПрогнозПлотные бляшки с чёрным струпом, окружённые эрите-
матозным кольцом. Обычно очаги располагаются в под¬
мышечной области, промежности и паховых складкахИнфильтрация дермы смешанного характера. В инфиль¬
трате присутствуют лимфоциты, нейтрофилы, плазмати¬
ческие клетки. С помощью специальных методов окра¬
шивания можно обнаружить возбудителяВыделение чистой культуры возбудителя из образцов
кожи и крови; специальные методы окрашивания биоп¬
татов для гистологического исследования; приготовле¬
ние срезов из замороженных образцов
Методы лечения определяются типом возбудителяСмертность очень высока. Прогноз ухудшается при рас¬
пространённых кожных поражениях, тяжёлой иммуно¬
супрессии, позднем начале леченияГангренозная эктима (ГЭК) — поражение кожи, вызванное бактерией
Pseudomonas aeruginosa и выражающееся в образовании очагов некроза, по¬
крытых струпом. Обычно заболевание развивается у больных с ослабленным
иммунитетом. Доказано, что ГЭК возникает у 3-6% пациентов с септицеми¬
ей, вызванной Pseudomonas aeruginosa [1]. Термин «гангренозная эктима» был
предложен немецкими врачами Хичманом и Крейбихом в 1897 г. Первоначаль¬
но его использовали для обозначения некротических кожных очагов, возника¬
ющих при диссеминированной инфекции Pseudomonas aeruginosa, но к настоя¬
щему времени стало известно, что в виде ГЭК манифестируют многие другие
кожные инфекции, вызванные разнообразными микроорганизмами.ГЭК обычно начинается с образования эритематозного пятна, в дальнейшем
трансформирующегося в везикулу. Иногда очагов бывает несколько. Позднее
Гангренозная эктима • 195происходит их уплотнение, формируются пустулы или буллы, которые вскры¬
ваются с образованием язвы. На изъязвленной поверхности образуется струп,
а вокруг очага — эритематозное кольцо (рис. 25-1). Поражение кожи при ГЭК
особенно часто развивается в подмышечных впадинах, промежности и пахо¬
вой области, т.е. в так называемых апокриновых зонах. Лицо, туловище и ко¬
нечности страдают значительно реже. Хотя иногда ГЭК возникает в результа¬
те вторичного инфицирования кожи на фоне диссеминированного поражения
Pseudomonas aeruginosa, в большинстве случаев кожные симптомы связаны с
первичным проникновением возбудителя в кожу, у больных с ослабленным
иммунитетом возможна диссеминация возбудителя по организму. Обычно
очаги кожных поражений при ГЭК одновременно образуются в подмышечных
впадинах, паховой области и промежности. Этот механизм инфицирования
подтверждает представление о том, что ГЭК возникает в результате первично¬
го поражения кожи, и только затем инфекционный агент распространяется по
всему организму. Описан случай, когда фолликулит, вызванный Pseudomonas
aeruginosa (штамм 0-11), у шести пациентов с тяжёлой иммуносупрессией вско¬
ре трансформировался в ГЭК [2]. Клинические наблюдения показали, что в
75% случаев ГЭК первично инфицирование кожи, причём чаще всего (в у, слу¬
чаев) — кожи апокринных зон, и лишь позднее у некоторых больных развива¬
ется септицемия [1].у большинства пациентов с ГЭК обнаруживают нейтропению, вызванную,
как правило, либо химиотерапией, либо первичным иммунодефицитом, но не¬
редко ГЭК развивается у больных СПИДом, хотя нейтропения у них отсутству¬
ет [3]. Известна форма заболевания, обычно возникающая у недоношенных
младенцев. Её принято называть номой новорождённых. Помимо образования
очагов в аногенитальной области при номе новорождённых нередко поража¬
ются лицо и ротовая полость [4]. Следует отметить, что некротизирующий сто¬
матит — проявление ГЭК на слизистой оболочке ротовой полости — отмечают
и у взрослых пациентов в состоянии тяжёлой иммуносупрессии [5].Хотя классическая форма ГЭК обычно связана с инфицированием Pseudo¬
monas aeruginosa, подобное поражение кожи может развиться и при инфициро¬
вании некоторыми другими микроорганизмами. У больных с иммуносупресси-Рис. 25-1. Плотная эрите¬
матозная бляшка с язвой и
струпом в центре.
196 • Часть III, Инфекционные заболеванияей оно может быть следствием оппортунистической грибковой инфекции, но
в таких случаях преимущественная локализация очагов в апокринных зонах
кожи отсутствует, в то же время внешний вид очагов и их гистологические осо¬
бенности полностью соответствуют таковым при типичной ГЭК. Как и при бак¬
териальной инфекции, кожные поражения при ГЭК, вызванной грибком, могут
бьггь результатом вторичного проникновения в кожу возбудителя, распро¬
страняющегося по организму больного гематогенным путём вследствие дис¬
семинации, но чаще первично инфицирование кожи. При диссеминированной
инфекции часто обнаруживают поражение ЖКТ и дыхательных путей. Хотя
инфекционные агенты могут проникать и через неповреждённую кожу, гораздо
вероятнее инфицирование при нарушении её защитного барьера, например, в
местах инъекций, установки сосудистых катетеров, ожогов, травм и др.ГЭК представляет серьёзную угрозу для жизни пациентов с ослабленным
иммунитетом и требует принятия срочных мер. в частности, необходимо как
можно быстрее установить вид микроорганизма, вызвавшего инфицирование,
после чего назначают антибактериальную терапию против конкретного возбу¬
дителя. Виды микроорганизмов, способных вызвать развитие ГЭК, приведены
в табл. 25-1, но не следует считать список приведённых инфекционных агентов
исчерпывающим.Таблица 25-1. Виды микроорганизмов, способных вызвать гангренозную эктиму у
больных с ослабленным иммунитетомБактерии:*	pseudomonas aeruginosa',*	escherickia coli [6]:♦	morganella morganii [7];*	klebsiellla pneumoniae [8];•	citrobacterfreundii[9\\•	xantkomonasmaltophilia[\{i\\•	aeromonas hydropkilia [ 1 ]Грибки:•	curvularia spp. [12];•	Candida spp. [13]:•	fusarium spp. \14];•	scytalidium dimidiatum [15];•	melarrhizium anisopliae [16];•	mucorspp. [17]:•	exserohilium spp. [ 18];•	aspergillus niger [19]Возбудители могут вызвать собственно ГЭК либо спровоцировать обра¬
зование кожных очагов, которые по клиническим признакам практически не
отличаются от неё. Кроме перечисленных видов дрожжевой инфекции, другие
грибки, такие, как гиалогифомикоз или феогифомикоз, также способны спро¬
воцировать ГЭК, но только на фоне сильного ослабления иммунитета больно¬
го. В таких случаях у пациента образуются многочисленные подкожные и вну¬
тридермальные узелки, развивается целлюлит.
Гангренозная эктима ♦ 197Обнаружение некротизированных папул или бляшек в апокринных зонах
кожи у больных с иммуносупрессисй делает диагноз ГЭК наиболее вероятным,
но при отсутствии некроза число возможных диагнозов возрастает. У пациен¬
та, например, может возникать истинная эктима, вызываемая стафилококками
или стрептококками. Кроме того, поражение кожи может быть следствием ги¬
перреакции на укус насекомого. Наконец, пациент может быть болен сибирской
язвой, туляремией, дифтерией, сапом или сифилисом. Иногда изъязвление воз¬
никает в результате активации вируса простого герпеса или при контагиозном
пустулёзном дерматите. Похожие поражения кожи свойствены септицемии,
вызванной инфицированием Yersinia pestis [20], Существует форма острого не¬
кротического инфекционного поражения половых органов — гангрена Фурнье,
с которой следует проводить дифференциальную диагностику при подозрении
на ГЭК. Её, как правило, вызывают стафилококки или стрептококки, реже —
грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы. В отличие от ГЭК гангре¬
на Фзфнье чаще всего развивается на фоне сахарного диабета и сопровождается
сильными болями и крепитацией тканей.Выделение чистой культуры из крови позволяет определить возбудителя
при ГЭК, отягощённой септицемией. Для исключения ложноотрицательных
результатов, связанных с тем, что обнаруженного возбудителя считают случай¬
ным коптоминантом культуры, следует предупредить бактериологическую ла¬
бораторию о возможности диагностирования оппортунистических инфекций.
Кроме того, выполняют гистологическое исследование биоптатов и мазков (в
том числе с использованием специальных методов окрашивания) и выделе¬
ние чисгой культуры из образцов тканей. Для микроскопии мазков применяют
окрашивание по Граму и с использованием флюоресцентных красителей (кал-
кофлоруайт). В некоторых случаях для ускорения диагностического процесса
исследуют свежезамороженные биоптаты из очагов поражения.При гистологическом исследовании обнаруживают отёк и инфильтрацию
дермы (с вовлечением подкожных тканей) смесью лимфоцитов, нейтрофилов,
гистиоцитов и плазматических клеток (рис. 25-2), васкулярную пролиферацию
и некроз эпидермиса разной степени выраженности. В подавляющем большин¬
стве случаев специальные методы окрашивания образцов позволяют иденти¬
фицировать возбудителя, который обычно располагается в интерстициальной
ткани и адвентиции венул. Следует заметить, что гистологическая картина при
ГЭК существенно отличается от таковой при бактериальном септическом ва-
скулите. В последнем случае обнаруживают повреждение стенок кровеносных
сосудов, а в их просветах — фибриновые тромбы и бактерии [21].Лечение при ГЭК должно быть направлено на полную эрадикацию возбу¬
дителя заболевания. Тем не менее в начале терапии обычно применяют анти¬
биотики широкого спектра действия: помощь пациенту требуется оказать
немедленно и времени на точное определение вида микроорганизма и его чув¬
ствительности к антимикробным средствам обычно нет. Любая задержка на¬
чала антибактериальной терапии способствует увеличению смертности среди
больных с ГЭК. Прогноз заболевания определяется видом возбудителя, дли¬
тельностью и выраженностью иммуносупрессии, а также тяжестью поражения
кожи [2].
198 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 25-2. Гангренозная
эктима: а — глубокая язва,
разрушение кровеносных
сосудов и преимущественно
нейтрофильная инфильтра¬
ция тканей: б — множество
бактерий Pseudomonas, рас¬
положенных внутри и око¬
ло кровеносных сосудов, а
также в интерстиции.Список литературы1.	Е1 Baze Р., Thyss А., Vinti Н. et al. А study of nineteen immunocompromised patients with
extensive skin lesions caused by Pseudomonas aeruginosa with and without bacteremia //
Acta. Derm. Venerol. (Stockh). — 1991. — N 71. — P. 411-415.2.	El Baze P., Thyss A., Caldani G. et al. Pseudomonas aeruginosa 0-11 folliculitis: Develop¬
ment into ecthyma gangrenosum in immunocompromised parients // Arch. Dermatol. —
1985. - N 121. - P. 873-876.3.	Khan M.O., Montecalvo M.A., Davis I., Wormser G.P. Ecthyma gangrenosum in patients
with acquired immunodeficiency syndrome // Cutis. — 2000. — N 66. — P. 121-123.4.	Freeman A.F., Mancini A.J., Yogev R. Is noma neonatarum a presentation of ecthyma gan¬
grenosum in the newborn.y/ Pediatr. Infect. Dis. J. - 2002. - N 21. — P. 83-84.5.	Barasch A., Gordon S., Ceist R.Y., Geist J.R. Necrotizing stomatitis: Report of 3 Pseudoi-
nomis aeruginosa-positive patients // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. En-
dod. - 2003. - N 96. - P. 136-140.6.	Edelstein H., Cutting H.O. Escherichia colt as cause of ecthyma gangrenosum // Postgrad.
Med. - 1986. - N 79. - P. 44-45.
Гангренозная эктима • 1997.	Del Р020 J., Garcia-Silva J., Almagro М. et a!. Ecthyma gangrenosum-üke eruption associ¬
ated with Morganella inorganii infection // Br. J. Dermatol. — 1998. — N 139. — P. 520-
521.8.	Rodot S., Lacour J.P., van Elslande L. et al. Ecthyma gangrenosum caused by Klebsiella
pneumonia // Int. J. Dermatol. — 1995. — N 34. - P. 216-217.9.	Reich H.L., Fadeyi D.W., Naik N.S. et al. Nonpseudonional ecthyma gangrenosum // J.
Am. Acad. Dermatol. - 2004. - N 50. — P. 114-117.10.	Vartivarian S.E., Papadakis K.A., Palacios J.A. et al. Mucocutaneous and soft tissue in¬
fections caused bv Xanthomonas maltophilia // Ann. Intern. Med. — 1994. - N 121. —
P. 969-973.11.	Shackleford P., Ratzan S.A., Shearer T. Ecthyma gangrenosum produced by Aeromonas
hydrophiiia ,//J. Pediatr. — 1973. — N 83. - P. 100-101.12.	Bouduel M„ Santos P., Turienzo C.F. et al. Atypical skin lesions caused by Curvularia spp.
and Pseudoallescheria boydii in two patients after allogeneic bone marrow transplantation
// Bone Marrow Transplant. — 2001. — N 27. — P. 1311-1313.13.	File T.M. Jr., Marina O.A., Flowers F.P. Necrotic skin lesions associated with disseminated
candidiasis //Arch. Dermatol. - 1979. - N 115. — P. 214-215.14.	Martino P., Gastaldi R., Raccah R., Girmenia C. Chnical patterns of Fusarium infection in
immunocompromised patients //J. Infection. — 1994. — N 28. — P. 7-15.15.	Benne С. A., Neeleman C., Bruin M. et al. Disseminating infection with Scytalidium dimid¬
iatum in a granulocytopenic child // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1993. - N12. -
P. 118-121.16.	Burgner D„ Eagles G„ Burgess M. et al. Disseminated invasive infection due to Metarrhiz-
ium anisopliae in an immunocompromised child //J. Clin. Microbiol. — 1998. - N 36. -
P. 1146-1150.17.	Kramer B.S., Hernandez A.D., Reddick R.L., Levine A.S. Cutaneous infarction. Manifes¬
tation of disseminated mucormvcosis // Arch. Dermatol. — 1977. — N 113. - P. 1075-
1076.18.	Levy L, Stein J., Ashkenazi S. et al. Ecthyma gangrenosum caused by disseminated Ex-
serohilum in a child with leukemia: A case report and review of the literature // Pediatr.
Dermatol. - 2003. - N 20. - P. 495-497.19.	Panke T.W., McManus A.T., Spebar M.J, Infection of a burn wound by Aspergillus niger;
Gross appearance simulating etthyma gangrenosum // Am. J. Clin. Pathol. — 1979. -
N 72. - P. 230-232.20.	Welty Т.К., Grabman J„ Kompare E. et al. Nineteen cases of plague in Arizona: A spectrum
including ecthyma gangrenosum due to plague and plague in pregnancy // West J. Med. -
1985. - N 142. - P. 641-646.21.	Greene S.L., Su W.P.D., Muller S.A. Ecthyma gangrenosum: Report of clinical, histopatho¬
logic, and bacteriologic aspects of eight cases //J. Am. Acad. Dermatol. — 1984. — N11. -
P. 781-787.
Пятнистая лихорадка Скалистых гор
и другие риккетсиозыСинонимыЭтиологиНетВозбудитель — Rickettsia rickettsii, проникающий в орга¬
низм человека в результате укуса клеща рода DermacentorЧастое пребывание на открытом воздухе, активный от¬
дых на природеЛихорадка, головная боль, образование пятен и петехий
на запястьях и лодыжках. В дальнейшем возможна гене-
рализащ1я инфекцииЛимфоцитарный васкулит, тромбоз сосудов кожи, эпи¬
дермальный некроз. При специальном окрашивании
возбудителя можно обнаружить в стенках кровеносных
сосудовВозбудителя можно идентифицировать с помощью им¬
мунохимических методов и применения флуоресцентно-
меченых антител
Не определеныСмертность — 20-30%. Более тяжёлый прогноз у
пожилых пациентов или при дефиците глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназыПочечная недостаточность, миокардит, сердечные арит¬
мии, синдром диссеминированного внутрисосудистого
свёртывания крови и приобретённый респираторный
дистресс-синдромВнутривенное введение тетрациклина; доксициклин или
хлорамфениколРиккетсиозы — группа заболеваний, многие из которых характеризуются вы¬
сокой смертностью. В большинстве случаев они обладают специфическими кли¬
ническими признаками, значительно облегчающими диагностику [1]. Именно в
результате риккетсиозов во время военных действий умирает значительное ко¬
личество людей. Например, во время Первой мировой войны от эпидемий тифа
погибло около 3 млн солдат и гражданских лиц. Пятнистая лихорадка Скалистых
гор (ПЛСГ) — один из наиболее опасных видов риккетсиозов.В большинстве регионов мира риккетсиозы являются эндемическими забо¬
леваниями, поскольку их распространяют местные кровососущие членистоно¬
гие — клещи, блохи, вши. Все риккетсиозы можно разделить на переносимыеСвязь с другими
событиямиКлинические признаю!ГистологическиеособенностиИммунохимичесжиемаркёрыСтадии развития
ПрогнозНеблагоприятныепризнаки• Лечение
Пятнистая лихорадка Скалистых гор и другие риккетсиозы • 201крупными клещами (ПЛСГ, вызываемая Rickettsia rickettsii', средиземномор¬
ская лихорадка, вызываемая R. сопогіі), мелкими клещами (осповидный рик-
кетсиоз, вызываемый R. Akarv, лихорадка цуцугамуши, вызываемая Orieniia
tsutsugamushi, ранее обозначаемой как R. tsutsugamushi), блохами (эндемический
тиф, вызываемый R. typhi) и вшами (эпидемический сыпной тиф, вызываемый
R. prowazekii). Отдельно выделяют так называемую ку-лихорадку. Её возбуди¬
тель, Coxiella bumetti, проникает в организм человека ингаляционно, в виде
аэрозоля, содержащего частицы инфицированных тканей. Кроме того, по до¬
минирующим клиническим симптомам заболевания и иммунобиологическим
свойствам возбудителей принято разделять все риккетсиозы на пятнистые ли¬
хорадки и тифоподобные болезни [2]. Риккетсии — самые мелкие представи¬
тели бактерий. Их размер составляет порядка 0,3x10'^ мкм. Возбудители тифа
присутствуют в цитоплазме клеток организма-хозяина в виде грамотрицатель-
ных плеоморфных телец. Возбудители пятнистых лихорадок локализуются не
только в цитоплазме, но и в ядрах. Их распространяют кровососущие члени¬
стоногие. Кроме того, последние служат природным резервуаром возбудителя.
Проникая во время укуса в кожу, риккетсии сорбируются на поверхности эндо¬
телиальных клеток, где находятся до тех пор, пока не будут фагоцитированы.
С макрофагами по кровеносным и лимфатическим сосудам возбудители раз¬
носятся по организму.ПЛСК была впервые описана ещё в XIX в., когда заболевание возникло у
первых поселенцев на Американском Западе. Тогда же она получила название
«лихорадка Скалистых гор». ПЛСГ — наиболее распространённый в Северной
Америке риккетсиоз. Хотя случаи заболевания регистрируют на всём конти¬
ненте. чаще всего ПЛСГ возникает на юге Атлантического побережья США [3].
Переносчики возбудителя ПЛСГ — собачий клещ Dermacentor variabelis и лести
клещ Скалистых гор Dermacentor andersonii. Питаются эти членистоногие каж¬
дые 6 ч [4]. Rickettsia rickettsii проникает в организм человека при укусе инфи¬
цированным клещом. Большинство случаев инфицирования происходит летом.
Заражаются дети и взрослые, проводящие много времени на природе. Доста¬
точно эффективными мерами профилактики служат применение специальных
репеллентов, ношение защитной одежды, проведение периодических осмотров
одежды и тела в целях обнаружения клещей и их своевременного удаления [5].Среди клинических симптомов ПЛСГ можно выделить сильную лихорадку,
озноб, головную и мышечные боли. Инкубационный период в среднем состав¬
ляет около 7 сут с момента укуса инфицированного клеща, но может варьиро¬
вать в пределах от 2 до 14 сут. Температура тела нередко поднимается выше
39 “С. Лихорадочное состояние может осложниться желудочно-кишечными
расстройствами [6]. Кожные поражения в виде характерной сыпи возника¬
ют через 2-4 дня с момента возникновения первых признаков болезни. Сыпь
обычно носит папулёзно-петехиальный характер (рис. 26-1) и первоначально
появляется на запястьях и лодыжках, а затем (обычно на следующий день) рас¬
пространяется на туловище. Ладони и стопы поражаются редко. Юіассическая
триада признаков ПЛСГ (лихорадка, головная боль и кожная сыпь) присут¬
ствует примерно у 60% больных. Примерно у 10% пациентов сыпь отсутствует.
Такую форму ПЛСГ называют лихорадкой без пятен и чаще всего обнаружива-
202 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 26-1. Пятнисто-папулёзная сыпь с петехиями при пятнистой лихорадке Скалистых
гор.ют у пожилых людей и темнокожих пациентов. Кожная сыпь при ПЛСГ разви¬
вается на фоне симптомов системного поражения: гиповолемии, тахикардии и
периферических отёков. Заболевание может осложниться эпидермальным не¬
крозом и тромбозом кровеносных сосудов, приводящим к ампутации пальцев
или конечностей. Зарегистрированы случаи развития почечной и печёночной
недостаточности, кардиомиопатии, синдрома диссеминированного внутрисо¬
судистого свёртывания крови, респираторного дистресс-синдрома и энцефа¬
лопатии, сопровождающейся деменцией и судорожными припадками. Иногда
наблюдают парезы, поражения черепных нервов. Может развиться кома.При исследовании крови обнаруживают тромбоцитопению, нормохромную
нормоцитарную анемию, повышение концентрации протромбина, уменьшение
содержания фибриногена, гипонатриемию, увеличение активности трансами-
наз, гиперальбуминемию и повышение концентрации мочевины и креатинина.При гистологическом исследовании биоптатов кожи из поражённых участ¬
ков обнаруживают периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию, раз¬
рывы стенок кровеносных сосудов разной степени выраженности, отложения
фибрина и тромбообразование (лимфоцитарный васкулит; рис. 26-2-26-4) [7].
В результате тромбоза сосудов дермы и развития ишемии эпидермис в очагах
поражения может быть некротизирован. При специальном иммуногистохими-
ческом или иммунофлюоресцентном окрашивании образцов на клетках эндо¬
телия сосудов можно заметить возбудителя [8]. Кроме того, его можно опреде¬
лить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [9]. В настоящее время
наиболее распространены серологические методы диагностики. Они точны и
Пятнистая лихорадка Скалистых гор и другие риккетсиозы • 203Рис. 26-2. Пятнистая лихорадка Скалистых гор (микрофотография); инфильтрация
глубоких и поверхностных слоёв дермы лимфоцитами, зоны эпителиального экзоцито-
за и многочисленные кровоизлияния в дерме.Рис. 26-3. Пятнистая лихорадка Скалистых гор (микрофотография); периваскулярная
лимфоцитарная инфильтрация дермы.
204 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 26-4. Пятнистая лихорадка Скалистых гор (микрофотография): лимфоциты и эри¬
троциты, вышедшие в дерму из кровеносных сосудов: отложения фибрина по перифе¬
рии капилляров дермы.специфичны, но их недостатком считают достаточно большую продолжитель¬
ность исследования, поскольку принцип метода основан на сравнении титров
антител против возбудителя в крови пациента в остром периоде заболевания
и в период выздоровления. Существуют экспресс-методы серологической диа¬
гностики (метод Вейля-Феликса и с использованием комплемента), но они не
очень чувствительны [10].Дифференциальную диагностику проводят с множеством заболеваний. Наи¬
более важные из них — вирусные инфекции, в том числе корь, краснуха, инфек¬
ционный мононуклеоз. При кори помимо кожной сыпи обычно присутствуют
симптомы поражения верхних (ринит) и нижних (кашель) дыхательных путей.
Петехиальную сыпь наблюдают не во всех случаях. Клинические симптомы (в
том числе и кожная сыпь) при краснухе, как правило, выражены не так зна¬
чительно, как при ПЛСГ. Кроме того, при краснухе сыпь, прежде всего, воз¬
никает на лице. При инфекционном мононуклеозе (инфицировании вирусом
Эпштейна-Барр) сыпь обнаруживают лишь в 10% случаев, но при приёме ам¬
пициллина вероятность возникновения кожных высыпаний возрастает. Кроме
того, ПЛСГ необходимо дифференцировать с бактериальными инфекциями,
например, с менингитом, туляремией и лептоспирозом. При менингококкемии
сыпь обычно развивается на фоне или незадолго до возникновения типичных
клинических симптомов заболевания. Кроме того, чаще всего обнаруживают
Пятнистая лихорадка Скалистых гор и другие риккетсиозы • 205выраженный лейкоцитоз. Как правило, на коже образуются крупные звёздча¬
тые очаги, при слиянии формирующие участки пурпуры с неровными краями.
При туляремии обнаруживают, как правило, единичный кожный очаг. Он не¬
редко изъязвляется и покрывается струпом. Присутствует выраженная лимфа¬
денопатия, причём поражённые лимфатические узлы могут самопроизвольно
дренироваться. При лептоспирозе сыпь первоначально возникает на туловище
и только потом распространяется на конечности. Существует клиническая фор¬
ма лептоспироза, так называемая лихорадка форта Брегг (претибиальная лихо¬
радка), при которой петехиальная сыпь поражает только кожу голеней.Поскольку при отсутствии лечения при ПЛСГ смертность достигает 30%,
антибактериальную терапию необходимо начинать ещё до верификации диа¬
гноза с помощью исследования биоптатов очагов поражения или серологиче¬
ских методов диагностики [6]. Стандартный регламент лечения включает при¬
менение тетрациклина (по 25-50 мг/кг массы каждые 6 ч), доксициклина (по1	мг/кг массы каждые 12 ч) или хлорамфеникола (по 50-75 мг/кг массы каж¬
дые 6 ч). Продолжительность курса лечения должна составлять не менее 7 сут
(обычно антибиотики отменяют через 2 сут после исчезновения последних
симптомов заболевания). Во время лечения необходимы постоянный контроль
водно-электролитного баланса и, при необходимости, его коррекция. На фоне
своевременно начатой и правильно проводимой антибактериальной терапии
смертность при ПЛСГ составляет 2-5%. Смерть больных чаще всего наступает
на 8-15-й день болезни. Особенно часто гибнут от ПЛСГ пожилые больные, а
также пациенты, у которых по тем или иным причинам присутствует дефицит
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.Список литературы1.	Zaki М. Selected tickbonie infections: А review of Lyme disease. Rocky Mountain Spotted
Fever and babesiosis // NY State J. Med. — 1989. — N 89. — P. 320.2.	Boyd A., Neldner K. Typhus disease group // Int. J. Dermatol. - 1992. — N 31, — P. 823.3.	Helmick C., Bernard K., d’Angelo L. Rocky Mountain Spotted Fever: Clinical, laboratory
and epidemiological features of 262 cases //J. Infect. Dis. - 1984. - N 150. - P. 480.4.	Woodward T. Rocky Moutain spotted fever; Epidemiological and early clinical sings are
keys to treatment and reduced mortality //J. Infect. Dis. — 1984. — N150. — P. 465.5.	Cowan G. Rickettsial diseases: The typhus group of fevers- a review // Postgrad. Med.
J. - 2000. - N 76. - P. 269.6.	Weber D., Walker D. Rocky Mountain spotted fever // Infect. Dis. Clin. North Am. —
1991. - N 5. - P. 19.7.	Kao G., Evancho C., Loffe 0. el al. Cutaneous histopathology of Rocky Mountain spotted
fever //J. Cutan. Pathol. - 1997. - N 24. - P. 604.8.	Walker C., Cain B., Olmstead P. Laboratory diagnosis of Rocky Mountain spotted fever by
immunofluorescent demonstration of Rickettsia rickettsii in cutaneous lesions // Am. J.
Clin. Pathol - 1978. - N 69. - P. 619.9.	Woodward Т., Pederson C., Gsfer C. et al. Prompt confirmation of Rocky Mountain spotted
fever; Identification of Rickettsiae in skin tissues // J. Infect. Dis. - 1976. — N 134. -
P. 297.10.	Kaplan J., Schonberger L. The sensitivity of various serologic tests in the diagnosis of Rocky
Mountain spotted fever// Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1986. - N 35. - P. 840.
Натуральная (чёрная) оспаСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлиническиепризнакиГистологическиеособенностиИммунохимические
маркёры
Стадии развития
ПрогнозНеблагоприятныепризнакиЛечениеМалая оспа, аластрим, оспа кафровИнфицйгрование Poxvirus variola (вирусом натуральнойоспы)После полного уничтожения природных очагов инфекции
все случаи натуральной оспы могут быть только следствием
применения вируса в качестве биологического оружия или
результатом террористического актаГриппоподобный продромальный период, продолжающий¬
ся около трёх дней, после чего возникает сначала эритема-
тозная сыпь, вскоре трансформирующаяся в везикулярные
папулы, затем в пустулы с углублением в центре. На месте
заживших пустул остаются кожные рубцыИнтрадермальная и субэпидермальная везикуляризация,
инфильтрация нейтрофилами; в эпителиоцитах обнаружи¬
вают характерные включения — тельца ГварнериНе установленыНе определены
Смертность составляет 30%Слияние пустул, тромбоцитопения, синдром диссеминиро¬
ванного внутрисосудистого свёртывания кровиПрофилактику осуществляют с помощью вакцинирования.
В экспериментах на животных показано, что эффективно
применение цидофовира*='Натуральная оспа описана ещё в древних китайских текстах, датируемых
XI в. до нашей эры. Именно китайские врачи в VI в. до нашей эры установи¬
ли, что эндоназальное введение материала из очагов поражения больных на¬
туральной оспой здоровым людям предупреждает их заражение [1]. Натураль¬
ную оспу официально считают полностью искоренённой, но в мире существует
несколько лабораторий (в России и США), в которых сохраняются культуры
возбудителя этого заболевания, Имеющиеся в них запасы вируса могут пред¬
ставлять определённую угрозу, если будут когда-либо использованы в качестве
биологического оружия [2-5], Вирус натуральной оспы относят к группе покс-
вирусов, содержащих двойную спираль ДНК, В нес же входят вирусы коровьей
Натуральная (чёрная) оспа • 207оспы, контагиозного моллюска и др. Поксвирусы — крупнейшие представители
вирусов, вызывающих заболевания у человека. Размер их вирионов достигает
300 нм. Они имеют характерную прямоугольную или цилиндрическую форму,
внутри капсида вируса располагается его ДНК [6].Передача натуральной оспы происходит только от больного человека к здо¬
ровому преимущественно воздушно-капельным путём, но возможно инфици¬
рование через повреждённую кожу или предметы, с которыми контактировали
больные. Вирус устойчив к неблагоприятным условиям внешней среды, в част¬
ности, не теряет своих свойств при высушивании. На слущивающихся с кожи
больного чешуйках он сохраняется в течение длительного времени. После про¬
никновения в организм человека в течение первых 10-14 дней вирус реплици¬
руется в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и прилегающих лим¬
фатических узлах, при этом клинические симптомы отсутствуют. В этой фазе
(первичной виремии) инфекция распространяется по всем органам ретикуло¬
эндотелиальной системы, включая печень, селезёнку и лимфатические узлы.
Фаза вторичной виремии наступает после проникновения вируса в кровоток и
распространения по организму. Симптомы продромального периода напоми¬
нают таковые при гриппе: сильная лихорадка, тяжёлые головные боли, боли
в спине, тошнота и рвота. Иногда возникают первые кожные поражения (пре¬
ходящие папулёзные высыпания на талии и проксимальных отделах нижних
конечностей). В продромальном периоде пациент не заразен. Он становится
источником инфекции только после возникновения экзантемы. Лаборатор¬
ные исследования в продромальном периоде позволяют обнаружить наруше¬
ния свёртывания крови: тромбоцитопению, изменение времени свёртывания
крови и др. Иногда развивается синдром диссеминированного внутрисосуди¬
стого свёртывания крови. Существует так называемая геморрагическая форма
натуральной оспы {purpura variolosa), при которой кровотечения служат глав¬
ным и характерным признаком заболевания. Исход этой формы заболевания,
как правило, летальный. В фазе вторичной виремии вирус проникает в кожу и
слизистые оболочки. В результате развивается характерная для натуральной
оспы экзантема (не позже чем через три дня после начала продромального
периода).Количество кожных поражений при натуральной оспе у разных пациентов
может сильно отличаться [6], При лёгкой форме болезни (аластриме или ма¬
лой оспе) число высыпаний невелико, тогда как более тяжёлое течение может
сопровождаться слиянием очагов друг с другом. Чаще всего они расположены
на периферических участках тела. Наиболее распространённая локализация —
конечности и лицо (рис. 27-1), Сначала образуется эритематозное пятно,
трансформирующееся в глубоко проникающую в кожу папуло-везикулу, запол¬
ненную мутным содержимым. Внутреннее пространство везикулы разделено
на несколько отделов. Примерно через семь дней папуло-везикулы превра¬
щаются в пустулы с характерным углублением в центре. Через десять дней на
пустулах образуются плотные струны. После заживления пустулы на её месте
всегда остаётся глубокий рубец. Иногда кожные поражения имеют вид покры¬
тых струнами бляшек. В некоторых случаях в своём развитии они «пропуска¬
ют» некоторые стадии, например стадию папулы. Часто возникает поражение
208 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 27-1. Натуральная оспа: множественные изъязвляющиеся пустулы на фоне эритемы.слизистых оболочек, в том числе глаз, половых органов, рта и глотки, реже —
верхних дыхательных путей, иногда сопровождающееся обструкцией гортани
или трахеи. Поражения внутренних органов включают пневмонит, энцефалит,
остеомиелит, орхит и гепатит. Самые серьёзные осложнения, как правило, за¬
канчивающиеся смертью больного, — пневмония и энцефалит.Гистологическая картина кожи при чёрной оспе типична [7]. На ранних ста¬
диях развития очага обнаруживают отёк дермы и нейтрофильный капиллярит.
Позднее отёк нарастает, появляются дегранулированные нейтрофилы, внутри
дермы образуются везикулы (рис. 27-2, 27-3). После формирования везикулы
в её полости или вокруг неё обнаруживают эпителиальные клетки, содержащие
эозинофильные тельца Гварнери (рис, 27-4). При окрашивании препаратов по
Гимзе в содержимом пустул можно определить отдельные вирионы в виде телец
Пашена. В клетках из очага поражения никогда не бывает нескольких ядер или
ядер неправильной формы. Кроме того, ядра клеток не содержат включений,
которые обычно присутствуют при герпетической инфекции.Поскольку натуральную (чёрную) оспу относят к особо опасным инфекци¬
онным заболеваниям, о подозрении на неё необходимо поставить в известность
органы санитарно-эпидемиологического надзора. Хотя предварительный диа¬
гноз можно установить на основании данных клинической картины, он во всех
случаях требует дополнительной верификации, которую проводят совместно
с санитарно-эпидемиологической службой. Методы, основанные на исследо¬
вании генома и включающие ПЦР-диагностику и иммунофлюоресцентный
анализ с применением меченых антител, дают быстрый результат и позволя¬
ют установить предварительный диагноз, но «золотой стандарт» диагностики
требует культивирования тканей и применения антисывороток. Кроме того.
Натуральная (чёрная) оспа • 209Рис. 27-2. Эпидермальная везикула и субэпидермальный некроз (микрофотография).Рис. 27-3. Везикула с дегенерацией сетчатого слоя дермы (микрофотография).
210 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 27-4. Детальное строение везикулы (микрофотография): в центре расположены
округлые эозинофильные тельца (тельца Гварнери), формирование которых связано с
цитопатическим действием вируса натуральной оспы.возможно проведение серологической диагностики. Для её осуществления тре¬
буется определение титров антител к вирусу оспы в острой стадии и периоде
восстановления.Основное заболевание, с которым проводят дифференциальную диагности¬
ку, — ветряная оспа. При этой инфекции, как правило, отсутствует или очень
слабо выражен продромальный период. Кроме того, кожные высыпания при
ветряной оспе возникают не одновременно, а в несколько этапов. Именно по¬
этому у больного обнаруживают кожные поражения на разных стадиях разви¬
тия. При натуральной оспе элементы сыпи обычно локализуются на перифе¬
рических участках тела, они крупнее, глубже, имеют центральное углубление и
более склонны к слиянию, чем при ветряной оспе.Следует заметить, что эффективных способов лечения натуральной оспы не
существует. Недавно в экспериментах на животных были получены обнадёжи¬
вающие результаты применения противовирусного препарата цидофовира*=’.
Ранее были предприняты попытки лечения натуральной оспы иммуноглобу¬
линами, сывороткой против вируса коровьей оспы, тиосемикарбазоном^, но
эффективность всех этих методов не была подтверждена. Основная цель тера¬
пии при натуральной оспе — предупреждение вторичного бактериального ин¬
фицирования и коррекция нарушений водно-электролитного баланса. Важней¬
шее профилактическое мероприятие - вакцинация. Стандартная процедура
Натуральная (чёрная) оспа •211вакцинации состоит в инокуляции культуры ослабленного вакцинного штамма
вируса [8J. Б течение последующих десяти дней в месте введения образуется
типичная папула, покрытая струпом. При её отсутствии в результате >'траты
эффективности вакцины или недостаточного иммунного ответа требуется по¬
вторная вакцинация. Её нельзя проводить лицам с ослабленным иммунитетом,
новорождённым и больным с атопическими или другими дерматитами неяс¬
ной этиологии (возможна диссеминация вируса по организму). Следует отме¬
тить, что массовые вакцинации против натуральной оспы не проводят с 1972 г.
Именно поэтому в настоящее время около 65% населения США не вакцини¬
рованы, а у тех, кто был иммунизирован, устойчивость к натуральной оспе в
значительной мере ослаблена. В связи с этим решается вопрос о возобновле¬
нии вакцинации лиц, работающих в .здравоохранении, и тех, кто по роду своей
деятельности может работать в очагах поражения при террористической атаке.
Тем не менее возобновление массовой вакцинации населения остаётся пробле¬
матичным. Только недавно восстановлен выпуск вакцины против натураль¬
ной оспы, и её запасы пока не очень велики. Кроме того, иногда вакцинацию
осложняют реакции гиперчувствительности, диссеминация вакцинного вируса
по организму пациента, энцефалит и вторичная бактериальная суперинфекция
[8-10J. По некоторым данным, вакцинированные лица более склонны к инфар¬
ктам миокарда, чем невакцинированные [И].Смертность при натуральной (чёрной) оспе составляет около 30%. Прогноз
особенно неблагоприятен, если у больного присутствуют диссеминированные
или сливающиеся кожные очаги, развился синдром диссеминированного вну¬
трисосудистого свёртывания и осложнения в виде энцефалита или пневмонии.Список литературы1.	Breman J., Arita I. The confiraiation and uiainrenance of smallpox eradication // N. Engl.
J. Med. - 1980. - N 303. - P. 1263.2.	Breman J„ Henderson D. Poxvirus dilemmas: Monkeypox, smallpox, and biologic terror¬
ism // N. Engl. J. Med. - 1998. - N 303. - P. 556.3.	Albert М., Osthcimer K., Breman J. The last smallpox epudemic in Boston and the vaccina¬
tion controversy, 1901-1903// N. Engl J. Med. - 2001. - N 344. - P. 375.4.	Wehrle P. A reality in our time: Certification of the global eradication of smallpox //J.
Infect. Dis. - 1980. - N 242. - P. 636.5.	Fenner F. Global eradication of smallpox // Rev. Infect. Dis. - 1982. — N 4. — P. 916.6.	Henderson D. Smallpox, Clinical and epidemiologic features j[ Emerg. Infect. Dis. —1999.	- N 5, - R 537.7.	Michelson H., Ikeda K. Microscopic changes in variola // Arch. Dermatol. Syph. — 1927. -
N 15. - P. 138.8.	Greenberg M. Complications of vaccination against smallpox // Am. J. Dis. Child. -
1948. - N 76. - P. 492.9.	Sarkany I., Caron G. Cutaneous complications of smallpox vaccination // Trans. St.Johns
Ho.sp. Dermatol Soc. — 1962. — M 48. P. 163.10.	Lane J. Complications of smallpox vaccination, 1968: National surveillance in the United
States // N. Engl. J. Med. - 1968. - N 281. - P. 1201.11.	CDC. Smallpox vaccine adverse events among civilians United States. - 2003. — N 52. -
P. 201.
28Синдром ошпаренной кожи,
вызванный воздействием
стафилококковых токсинов, и синдром
токсического шока•	СийНГОНЙМЫ•	ЭтиологияСвязь с дрз^мипатологическимисостояниямиКлиническиепризнакиШстологическиеособенностиИммунохимические
маркёры
Стадии развития
Прогноз•	Неблагоприятные
признакиЛечениеДля синдрома ошпаренной кожи болезнь Ритгеера; болезнь
Риттера фон Риттерщайна.Для синдрома токсического шока — нетВозбудители синдрома ошпаренной кожи инфицирован¬
ные бактериофагами штаммы золотистого стафилококка
(5. дкгт).Возбудитель синдрома токсического шока — штаммы золо¬
тистого стафилококка, продуцирующие токсины
Синдром ошпаренной кожи: обычно болеют дети со стафи¬
лококковой инфекцией головы и шей, а также взрослые с по¬
чечной недостаточностью.Синдром токсического шока: в 90% случаев болеют женщи¬
ны во время менструаций: в 10% случаев возникает на фоне
предшествующего инфекционного поражения кожи или мяг¬
ких тканейСиндром ошпаренной кожи: от красной пятнистой сыпи до
множественных вялых пузырей по всему телу.Синдром токсического шока: лихорадка, гипотензия, эритро¬
дермияСиндром ошпаренной кожи: субкорнеальный пузырь, содер¬
жащий небольшое количество клеток. Вокруг пузыря — акан-
толиз.Синдром токсического шока: пустулёзный дерматит с нейтро-
фильной инфильтрацией и некрозом
Не установленыНе определеныСиндром ошпаренной кожи: смертность у детей — 2-3%, у
взрослых — до 40%,Синдром токсического шока: смертность составляет 5%
Синдром ошпаренной кожи: бактериемия, почечная недо^
статочность.Синдром токсического шока: шок, энцефалопатия, почечная
недостаточностьСиндром ошпаренной кожи: приём внутрь или внутривенное
введение антибактериальных препаратов.Синдром токсического шока: внутривенное введение анти¬
бактериальных препаратов, инфузионная терапия
Синдром ошпаренной кожи, вызванный воздействием... • 213При инфицировании стафилококками возможно развитие двух дерматоло¬
гических синдромов, вызванных действием микробных токсинов. Это синдром
ошпаренной кожи (СОК) и синдром токсического шока (СТШ), Оба состояния
могут иметь серьёзные последствия и привести к смерти больного, к счастью,
типичные клинические и гистологические признаки чаще всего позволяют во¬
время диагностировать СОК или СТШ, не допустить развития тяжёлых ослож¬
нений и своевременно начать лечение.Доктор Риттер фон Риттершайн в 1878 г. впервые описал СОК. В его работах
упоминается о 297 случаях эксфолиативной экзантемы у новорождённых |1|.
Роль стафилококков в развитии СОК и бактериофагов в высвобождении токси¬
нов из бактериальных клеток была установлена позже, в 40-50-х гг. XX в. К на¬
стоящему времени известно, что клиническая картина и гистологические осо¬
бенности СОК связаны со стафилококковым токсином. Он высвобождается из
инфицированных бактериофагами штаммов 71 и 55 золотистого стафилокок¬
ка и вызывает лизис эпидермиса. Мишенью его действия служат те же клетки,
что и при акантолической пузырчатке [2, 3]. При обоих заболеваниях токсин
провоцирует распад одной из молекул адгезии семейства кадгеринов — анти¬
гена десмоглеина 1. Таким образом, эти заболевания имеют общий компонент
патогенетического механизма. Стафилококковый токсин выводится почками,
в связи с чем у больных детей и взрослых с нарушением функций почек при
СОК часто отмечают снижение почечного клиренса [4-6]. В отличие от детей,
у взрослых пациентов с СОК нередко развивается септицемия. Показано, что
взрослые больные СПИДом весьма склонны к развитию СОК [7].СТШ был описан значительно позднее СОК. Связь между инфицировани¬
ем определёнными штаммами стафилококков, мультиорганным системным
токсическим шоком и менструациями у женщин, использующих суперабсор¬
бирующие тампоны, была установлена только в начале 80-х гг. прошлого века
[8]. Хотя первые случаи СТШ были зарегистрированы у женщин во время мен¬
струаций, позже было показано, что эта патология может возникать в результа¬
те инфицирования кожи или мягких тканей токсинпродуцирующими штамма¬
ми S. aureus. Микроорганизм может проникнуть в кожу через ссадины, ожоги,
раны, а также во время предшествующего хирургического вмешательства [9,
10]. В настоящее время, когда суперабсорбирующие тампоны изъяты из прода¬
жи, преобладают именно случаи СТШ, не связанные с менструациями. Нередко
развитию СТШ предшествует стрептококковый некротический фасциит. Пато¬
логическое состояние связано с проникновением в кровоток больного токсинов
типа TSST-1 и энтеротоксина С1, продуцируемых стафилококками без участия
бактериофагов. Эти токсины действуют подобно ФНО-а и вызывают гипотен¬
зию, лихорадку и активацию лейкоцитов [11],Клиническая картина СОК и СТШ очень специфична. СОК может протекать
в трёх формах: генерализованной, локальной и абортивной [12]. Наиболее тя¬
жёлая — генерализованная форма нередко сопровождается различными ослож¬
нениями. Генерализованный СОК часто обусловлен распространением возбуди¬
теля из очагов инфекции на голове или шее, например со слизистой оболочки
глаз (на фоне конъюнктивита) или из среднего уха (при воспалении). Первым
признаком СОК служит возникновение оранжево-красной (нередко болезнен¬
214 • Часть III. Инфекционные заболеванияной) пятнистой сыпи чаще всего на лице (обычно вокруг рта и носа) или сги¬
бательных поверхностях суставов. Через 24-48 ч образуются вялые пузыри.
Возможно формирование объёмных пузырных элементов (особенно в паховой
и подмышечной областях). Вблизи злементов обычно наблюдают положитель¬
ный симптом Никольского (отслаивание эпидермиса при лёгком надавливании
на кожу). После вскрытия пузырей на их месте остаются гладкие блестящие
эрозии. Даже при обширном распространении пузырей по телу слизистые обо¬
лочки при сок не поражаются. После вскрытия пузырей происходят десквама-
ция и полное заживление эрозий, занимающее от пяти до семи дней. По време¬
ни клиническое улучшение совпадает с появлением в крови больного антител
против стафилококкового токсина. Локальную форму СОК иногда называют
буллёзным импетиго. Она развивается при инфицировании кожи токсигенны-
ми штаммами S, aureus. Как и генерализованный СОК, локальный вариант это¬
го заболевания чаще всего обнаруживают у детей. Кожные очаги представлены
поверхностными эрозиями с небольшим количеством серозного экссудата или
легкотравмируемыми мелкими пузырями, заполненными мутной жидкостью
и окружёнными эритематозным кольцом. Чаще всего очаги располагаются на
открытых участках кожи, особенно на лице. В отличие от генерализованного
СОК, при локальной форме в отделяемом кожных очагов при окрашивании по
Граму можно обнаружить стафилококк. Абортивную форму СОК регистрируют
нечасто. Она характеризуется образованием небольших пузырей на коже и по
дерматологическим симптомам трудно отличима от СТШ.При СТШ отмечают высокую температуру, гипотензию и пятнистую сыпь на
коже [9], Последняя обычно возникает в месте инфицирования, носит эритема¬
тозный характер и сопровождается плотным отёком кожи (рис. 28-1). Иногда
поражаются конъюнктива и слизистая оболочка ротовой полости. На послед¬
ней возникают петехии и диффузная эритема. Вслед за развитием сыпи неред¬
ко происходит отслойка эпителия, особенно если в процесс вовлечена кожа ла¬
доней и стоп. На системном уровне СТШ манифестирует болями в скелетных
мышцах в результате развития рабдомиолиза. При этом снижается количество
выделяемой мочи, может присутствовать гематурия. Вследствие недостаточно¬
сти функции почек развивается азотемия, иногда приводящая к энцефалопатии.
Мог^'т развиваться гепатит, желтуха, внутренние кровоизлияния, вызванные
тромбоцитопенией. В некоторых случаях развивается синдром диссеминиро¬
ванного внутрисосудистого свёртывания крови. Клинически схожую с СТШ па¬
тологию, также сопровождающуюся рецидивирующей эритематозной сыпью
и отслойкой эпителия и обнаруживаемую у пациентов со СПИДом, называют
болезнью упорной эритематозной десквамации. Ей свойственны подострое те¬
чение, длительное развитие и высокая смертность [13J.При СТШ дифференциальную диагностику проводят с болезнью Кавасаки,
скарлатиной, аномальной реакцией на лекарственные препараты и токсиче¬
ским эпидермальным некрозом (ТЭН), Ряд клинических симптомов болезни
Кавасаки (лихорадка, конъюнктивит, кожная сыпь с десквамацией) весьма
бли.зки к таковым при СТШ, но это заболевание можно отличить от СТШ по
среднему возрасту пациентов: болезнью Кавасаки в 90% случаев страдают дети
младше пяти лет. Кроме того, при болезни Кавасаки, как правило, отсутствует
Синдром ошпаренной кожи, вызванный воздействием... • 215Рис. 28-1. Синдром токси¬
ческого шока: отслойка эпи¬
дермиса; эритема, окружаю¬
щая зону десквамации.гипотензия, но часто наблюдают выраженную лимфаденопатию. При скарла¬
тине или реакции на лекарственные препараты у больного в исключительных
случаях может возникать гипотензия. ТЭН обычно обнаруживают у взрослых
пациентов. Чаше всего он связан с применением определённых лекарственных
средств. На ранних стадиях развития ТЭН, в отличие от СТШ, редко сопрово¬
ждается снижением артериального давления.При гистологическом исследовании эти заболевания различить достаточ¬
но просто. При СОК обнаруживают характерные пузыри, располагающиеся в
эпидермисе, обычно субкорнеально, иногда в гранулярном слое [14] (рис. 28-2,
28-3). В содержимом пузырей располагаются свободные кератиноциты (акан-
толиз), но отсутствуют клетки-медиаторы воспаления. Бактерии обычно не об¬
наруживают даже после окрашивания по Граму. В дерме может быть заметна
периваскулярная лимфоцитарная или нейтрофильная инфильтрация. При ло¬
кализованных формах СОК (буллёзное импетиго) можно обнаружить большое
количество нейтрофилов и пиогенные микроорганизмы, при СТШ — скопле¬
ния нейтрофилов в эпидермисе и под его роговым слоем. Кератиноциты в оча¬
гах явлениями дискератоза, некоторые из них некротизированы. Дерма отёчна,
характерна периваскулярная лимфоцитарно-нейтрофильная инфильтрация.Лечение СОК направлено на устранение инфекции. Поскольку в большин¬
стве случаев в роли возбудителя заболевания выступают штаммы 5. aureus,
резистентные к метициллину, рекомендовано применение антибактериаль¬
ных препаратов, устойчивых к пенициллиназе. Необходимы контроль водно¬
электролитного баланса и осуществление мероприятий по профилактике
вторичного инфицирования кожных очагов поражения. Осложнениями СОК
могут быть целлюлит, остеомиелит, пневмония и сепсис. Для предупреждения
распространения инфекции следует изолировать пациента и обеспечить прове¬
дение противоэпидемических мероприятий. Медицинскому персоналу, контак¬
тирующему с больным, рекомендован профилактический приём внутрь анти¬
бактериальных препаратов.Смертность среди детей при СОК не превышает 3%. У взрослых, особенно
на фоне иммуносупрессии и почечной недостаточности, она может достигать
40-50%. При СТШ рекомендованы проведение инфузионной терапии (для
216 • Часть III. Инфекционные заболеванияРис. 28-2. Синдром ошпа¬
ренной кожи (микрофото¬
графия): формирование суб-
корнеального пузыря.компенсации гипотензии), немедленное удаление инфицированного вагиналь¬
ного тампона (или обнаружение и устранение другого источника инфекции)
и внутривенное введение антибактериальных препаратов [15]. Обычно при¬
меняют антибиотики, действующие на клеточные стенки микроорганизмов
(например, бензилпенициллин), и клиндамицин. Состояние пациента можно
облегчить путём введения гамма-глобулинов или иммуноглобулинов, а также
свежезамороженной донорской плазмы. Смертность при СТШ на фоне свое¬
временно начатого и правильно подобранного лечения составляет около 5%.
Синдром ошпаренной кожи, вызванный воздействием... • 217Рис. 28-3. Структура суб-
корнеального пузыря (ми¬
крофотография): характерно
присутствие нейтрофилов,
акантолиз отсутствует.Список литературы1.	Ritter von Rittershain G. Die exfoUative Dermatitis jüngerer SaugUnge // Zentralzeitung
für Kinderheilkuttde. — 1878. — N 2. — P. 3.2.	Mehsh M. Staphylococci, Streptococci and the skin: Review of impetigo and the staphylo¬
coccal scalded skin sjmdrome // Semin. Dermatol. — 1992. — N 1. — P. 101.3.	Amagi M., Matsuyoshi N„ Wang Z. el al. Toxin in bullous impetigo and staphylococcus
scalded skin syndrome targets desmoglein 1 // Nat. Med. — 2000. — N 6. — P. 1275.4.	Hardwick N., Richard M., Mathieu-Serra A. Staphylococcal scalded skin syndrome in a
homosexual adult //J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. - N 15. - P. 385.5.	Cribier B., Piemont Y., Grosshans E. Staphylococcal scalded skin syndrome in adults: A clini¬
cal review illustrated with a new case //J. Am. Acad. Dermatol. — 1994. — N 30. — P. 319.6.	Lyell A. The staphylococcal scalded skin syndrome in historical perspective: Emergence of
dermopathic strains of staphylococcus aureus and discovery of the epidermolytic toxin //J.
Am. Acad. Dermatol. — 1983. — N 9. — P. 285.7.	Richard M., Mathieu-Serra A. Staphylococcal scalded skin syndrome in a homosexual man //
J. Am. Acad. Dermatol. - 1986. - N 15. - P. 385.
218 • Часть III. Инфекционные заболевания8.	Institute of Medicine. National Academy of Science: Conference (m the toxic shock syn¬
drome // Ann, Intern. Med. - 1982. — N 96. — P. 835.9.	Tofte R„ WiUiams D. Toxic shock s>Tidrome: Clinical and laboratory features in 15 patients //
Ann. Intern. Med. - 1981. — N 94. — P, 149.10.	Huntley A., Tanabe J.Toxic shock syndrome as a complication of dermatologic surgery //J.
Am. Acad. Dermatol, — 1987. — N 16. - P. 227,11.	Manders S. Toxin-mediated streptococcal and staphylococcal disease //J. Am. Acad. Der¬
matol. - 1998. - N 39. - P. 363.12.	Elias P., Fritsch P., Epstein E, Staphylococcal scalded skin syndrome: Clinical features,
pathogenesis, and recent microbiological and biochemical developments // Arch. Derma¬
tol. - 1977. - N113. - P. 207.13.	Cone L., Woodard D., Byrd R. et al. A recalcitrant, erythematous desquamating disorder
associated with toxin-producing staphylococci in patients with HIV disease // J, infect,
Dis. - 1992. - N 165. - P. 638.14.	Hurwitz R., Ackerman A. Cutaneous patholog}^ of the toxic shock syndrome // Am.J. Der¬
matopathol. — N 7. - P. 563.15.	Schlievert P. Use of intravenoUvS immunoglobulin in the treatment of staphylococcal and
streptococcal toxic shock syndromes and related illnesses //J. Allergy Clin. Immunol. -
2001. - N 108. - P. 107.
Менингококкемия
и молниеносная пурпураМенингококкемия•	Синонимы•	Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические
признакиСиндром Уотерхауса-Фридериксена (молниеносная пурп>фа и
кровоизлияния в надпочечники)Инфицирование Neisseria meningitidisИногда инфицирование связано с врождённым или приобре¬
тённым дефицитом комплемента или иммуноглобулиновСимптомы поражения верхних дыхательных путей, позднее —
лихорадка, миалгии, артралгии. На коже образуются пятна,
папулы, петехии. уплотнённые участки пурпуры, очаги некрозаВ биоптатах кожи — лимфоцитарно-нейтрофильная инфиль¬
трация, васкулит (±); при окрашивании образцов по Граму мож¬
но обнаружить возбудителяБактериологическое исследование крови, развёрнутое обще¬
клиническое исследование крови, коагулограмма, микроскопия
отделяемого из очагов некроза после окрашивания по ГрамуВнутривенное введение антибиотиков (бензилпенициллина
или цефалоспоринов третьего поколения), инфузионная тера¬
пия, инотропные препараты, инфузии протеина СПри раннем начале лечения — благоприятный (в большинстве
случаев). Рекомендованы мероприятия, направленные на пред¬
упреждение развития сепсиса и молниеносной пурпурыМолниеносная пурпураГистологическиеособенностиМетодыисследованияЛечениеПрогнозСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлиническиепризнакиМетодыисследованияЛечениеПрогнозСимметричная периферическая гангренаСиндром диссеминированного внутрисосудистого свёртываниякровиВрождённое отсутствие протеинов С или 5, тяжёлые инфекции,
бактериальный сепсисОбширная пурпура и некроз. Поражение не только кожи, но и
внутренних органовКоагулограмма; определение концентрации протеинов С и 5 в
крови, антитромбина III, фибриногена, продуктов деградации
фибрина: развёрнутое общеклиническое исследование кровиУстранение причины возникновения заболевания
Высока вероятность деформации и ампутации конечностей
вследствие тяжёлых некротических изменений. При развитии
сепсиса смертность высокая
220 • Часть III. Инфекционные заболевания			МенингококкемияМенингококкемия — инфекционное заболевание, развивающееся при
проникновении в кровь больного грамотрицатсльного диплококка Neisseria
meningitidis. При поздней диагностике и несвоевременном лечении заболевание
очень быстро прогрессирует и часто заканчивается смертью пациента. Инфи¬
цирование Neisseria meningitidis носит как эндемический, так и эпидемический
характер. Спорадические слу'^гаи обычно регистрируют зимой и ранней весной.
Болеют чаще дети. Самую высокую заболеваемость отмечают у детей в возрас¬
те от 6 мес до одного года. Дети старшего возраста и взрослые болеют реже.
Усто11чивость новорождённых и детей младше 6 мес, вероятно, связана с имму¬
нитетом, полученным от матери. По данным статистики, пациентов, заболе¬
вающих менингококкемией, — дети [1]. у людей возбудитель может проникать
в организм через верхние дыхательные пути. При этом среди здорового насе¬
ления достаточно много скрытых носителей Neisseria meningitidis, у которых от¬
сутствуют клинические признаки заболевания. Только в очень редких случаях
носительство Neisseria meningitidis приводит к развитию инфекции. Существует
достаточно большое количество серотипов Neisseria meningitidis, но заболевание
вызывают только серотипы А, В, С, W-135 и Y. Хотя возбудителем менинго¬
коккемии, как правило, служит Neisseria meningitidis серотипа А, в США наи¬
более распространено инфицирование серотипами В и С, которые составляют
до 90% всех зарегистрированных случаев менингококковой инфекции. Зара¬
жение происходит при контакте с инфицированными лицами, но только в 5%
случаев развивается менингококкемия. Это может произойти в течение 60 дней
с момента проникновения возбудителя Б верхние дыхательные пути, но чаще
всего менингококкемия развивается в течение первой недели с момента инфи¬
цирования [2]. Таким образом, после контакта с больным менингококкемией
рекомендовано проведение профилактической терапии.Итак, хотя носительство Neisseria meningitidis обнаруживают достаточно ча¬
сто, только небольшая часть носителей заболевает. Поддержание носительства
обусловлено наличием у менингококка ряда защитных механизмов, предупре¬
ждающих полное уничтожение возбудителя в верхних дыхательных путях.
В частности. Neisseria meningitidis способна к адгезии к клеткам эпителия верх¬
них дыхательных путей с помощью фимбрий. Некоторые штаммы продуциру¬
ют протеазы, разрушающие IgA. Кроме того, они снижают активность ресничек
эпителиоцитов. Полисахаридная капсула не только участвует в адгезии, но и
ослабляет фагоцитоз бактериальных клеток. Проникновение инфекции в орга¬
низм и развитие клинических симптомов болезни обычно происходят в резуль¬
тате действия факторов, нарушающих функционирование эпителия верхних
дыхательных путей (присоединение вирусной инфекции, вдыхание пыльного
сухого воздуха, пассивное курение) [3j. Иммунный ответ на внедрение воз¬
будителя включает три пути активации системы комплемента: классический,
альтернативный и через маннозосвязывающий лектин. У больных с наслед¬
ственными дефектами в структуре конечных компонентов системы комплемен¬
та (C^-C;j) [5J, пропердина [6] и маннозосвязывающего лектина [7] восприим¬
чивость к инфицированию Neisseria meningitidis особенно высока и заболевание
нередко приобретает молниеносное или хроническое течение. При некоторых
Менингококкемия и молниеносная пурпура • 221системных заболеваниях (хронической патологии печени, системной красной
волчанке и множественных миеломах) также возможен дефицит комплемента
и больные предрасположены к инфицированию Neisseria meningitidis [4, 8]. По¬
казано, что примерно у 30% пациентов с впервые диагностированной менин¬
гококкемией существует наследственный или приобретённый дефицит ком¬
племента [4]. Описаны случаи обнаружения у больных с менингококкемией
дефицита IgG, IgG подкласса II и IgA [9,10].Клинические признаки менингококковой инфекции достаточно разно¬
образны. Обычно развиваются трахеобронхиты, конъюнктивиты, воспаления
половых органов, иногда пневмония и менингит. Все эти заболевания могут
возникать как на фоне септицемии, так и без неё. Иногда бактериемия носит
скрытый характер. Остро развивающаяся менингококкемия обычно начина¬
ется с симптомов поражения верхних дыхательных путей, после чего возни¬
кают лихорадка, озноб, миалгии, артралгии, головная боль, тошнота и рвота.
Менингококковый менингит не имеет каких-либо специфических симптомов,
и клиническая картина полностью соответствует таковой при вирусном менин¬
гите. Бактериемия при менингите развивается не во всех случаях.По данным клинических наблюдений, примерно у половины взрослых па¬
циентов с менингококкемией менингит и поражение кожи отсутствуют [1], но
если кожные симптомы и есть, то, как правило, они неспецифичны. Чаще все¬
го обнаруживают кореподобную сыпь, очаги крапивницы, петехии, отдельные
очаги пурпуры (рис. 29-1). Кореподобная сыпь, крапивница и образование
отдельных папул характерны для ранних стадий заболевания. Пурпура разви¬
вается позднее. Мелкие пурпурозные некротические папулы и везикулы могутРис. 29-1. Менингококкемия: пурпурозные папулы на стопах.
222 • Часть Ш. Инфекционные заболеванияобразоваться на любом участке тела и связаны с септическим или вызванным
накоплением иммунных комплексов васкулитом. Пурпура и некроз, охваты¬
вающие большие области, обычно свидетельствуют о развитии молниеносной
пурпуры или служат клиническим признаком синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свёртывания (рис. 29-2). Молниеносная пурпура часто за¬
канчивается смертью пациента. Если у больного на фоне развития последней
обнаруживают кровоизлияние в надпочечник, то его состояние обозначают
термином «синдром Уотерхауса-Фридериксена». Ранее симптомы сепсиса рас¬
ценивали в качестве следствия недостаточности надпочечников, возникшей в
результате кровоизлияния. У большинства больных с синдромом Уотерхауса-
Фридериксена увеличено содержание кортизола в крови [2].При осмотре ребёнка с лихорадкой и пурпурозной сыпью часто предпола¬
гают менингококкемию. Прямые клинические наблюдения за группой таких
пациентов показали, что только у 12% больных присутствует бактериальный
сепсис, а у Уз из них — менингококкемия [2]. В большинстве случаев пурпу-
розная сыпь и лихорадка у детей связаны с вирусной инфекцией, чаще всего —
с инфицированием энтеровирусом. Следует отметить, что энтеровирус может
вызвать асептический менингит, сопровождающийся клиническими симпто¬
мами, подобными таковым при менингите, вызванном менингококком. Кроме
энтеровируса схожую клиническую картину вызывают парвовирус В19, ви¬
рус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. Кроме того, лихорадку и пурпуроз-
ную сыпь обнаруживают при эндокардите, гонококкемии, тифе, лекарствен¬
ной аллергии и некоторых формах системных васкулитов (например, болезнь
Шёнлейна-Геноха).Рис. 29-2. Молниеносная пурпура: обширные пурпурозно-некротические очаги.
Менингококкемия и молниеносная пурпура • 223При хронической менингококкемии клинические признаки развиваются не
так стремительно, как при остром течении инфекции. Это касается и кожных
поражений. Для хронической менингококкемии характерны пятна, папулы и
уплотнённые участки пурпуры, которые возникают вследствие нейтрофиль-
ного васкулита, поражающего мелкие сосуды. Следует отметить, что хрониче¬
ская менингококкемия, особенно у взрослых, далеко не всегда сопровождается
симптомами поражения кожи. Среди других клинических признаков выделяют
лихорадку, общую слабость, миалгии и артралгии. Нередко симптомы забо¬
левания сохраняются в течение нескольких недель до установления диагноза.
Хроническая менингококкемия .может развиваться как у больных с нормаль¬
ным иммунитетом, так и у пациентов со СПИДом, дефектами в системе компле¬
мента или недостаточной продукцией иммуноглобулинов [11,12].В основе диагностики менингококкемии лежит обнаружение Neisseria
meningitidis в биологических жидкостях, которые в норме стерильны (крови
или в спинномозговой жидкости), в связи с высокой частотой бессимптом¬
ного носительства Neisseria meningitidis посев отделяемого из носа и зева в ка¬
честве метода диагностики малоэффективен. Бактериологическое исследова¬
ние крови из пурпурозпого очага и последующее окрашивание препарата по
Граму позволяют обнаружить возбудителя заболевания [13]. Кроме того, его
можно определить при микроскопии биоптатов кожи из очагов поражения и
мазков периферической крови больного [14]. Б настоящее время доступны
экспресс-тесты для серологической диагностики, позволяющие обнаружить
антитела к специфическим полисахаридам бактериальных капсул. Они осо¬
бенно удобны при исследовании спинномозговой жидкости или определении
тактики лечения.В ряде случаев менингококкемия приводит к развитию молниеносно¬
го сепсиса. Его тяжесть определяется количеством продуцируемого Neisseria
meningiiidis эндотоксина — главного активатора иммунных реакций в организ¬
ме пациента. Чаще других молниеносный сепсис вызывает возбудитель серо¬
типа С, что, вероятно, связано с особенно большой продукцией эндотоксина.
Последний связывается с CDj^ на поверхности моноцитов и клеток эндотелия,
в результате чего запускается продукция ряда провоспалительных цитокинов,
в частности, ФНО-ос и ИЛ-1(5, которые и обусловливают развитие клинических
симптомов сепсиса [3]. Под действием эндотоксина и комплемента также акти¬
вируются нейтрофилы, протеазы которых могут вызвать сильное повреждение
тканей.К осложнениям менигококкового сепсиса относят септический артрит, пе¬
рикардит и эндокардит, но одно из самых тяжёлых осложнений — молние¬
носная пурпура, развивающаяся у 15-25% больных с менингококкемией [15].
У пациентов развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого
свёртывания, клинически выражающийся в образовании множественных оча¬
гов пурпуры и некроза кожи. Смертность при молниеносной пурпуре очень вы¬
сока. Следует отметить, что она может развиться не только вследствие менин¬
гококковой инфекции.
224 • Часть III. Инфекционные заболеванияМолниеносная пурпураМолниеносная пурпура (МП) развивается у новорождённых с врождён¬
ным дефицитом протеинов С или S, больных, перенёсших тяжёлые инфекци¬
онные заболевания, и пациентов с бактериальным сепсисом. Гомозиготное
носительство дефектных генов, кодирующих продукцию протеинов с или S,
приводит к внутрисосудистому тромбообразованию, что клинически выража¬
ется в виде МП. Постинфекционная форма заболевания обычно развивается
через 7-10 дней после инфицирования. МП может быть осложнением ветря¬
ной оспы, скарлатины, вирусной экзантемы и реакций гиперчувствительности.
Постинфекционная МП обычно протекает относительно мягко, без поражения
внутренних органов. Показано, что в некоторых случаях её развитие связано
с образованием в крови пациента антител против протеина S [16]. Третий ва¬
риант МП развивается при сепсисах вследствие инфицирования бактериями,
продуцирующими эндотоксины, В большинстве случаев возбудителем служит
Neisseria meningitidis, реже — Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы А и
В, Haemophilis influenza и Capnocytophaga canimosus (штамм DF-2, проникающий
в кровь при укусах собак) [17]. Особенно предрасположены к этой форме МП
лица с врождённым повышением свёртываемости крови в результате мутации в
гене, кодирующем продукцию фактора свёртывания крови V (Лейден) [18].Развитие молниеносной пурпуры отражает наличие патологии, которая мо¬
жет быть вызвана рядом причин. Причиной диссеминированного внутрисосу¬
дистого свёртывания крови считают выраженную коагулопатию. При сепсисе
бактериальный эндотоксин и комплемент атакуют эндотелий кровеносных со¬
судов и нарушают его целостность. Б результате тканевый фактор свёртывания
крови проникает в кровь и образует комплекс с фактором свёртывания VII, ко¬
торый, в свою очередь, активирует фактор V, X, VIII и IX. Конечный результат
этой цепи событий — активация тромбина и других белков-медиаторов свёр¬
тывания крови. Протеин С — зависимый от витамина К гликопротеид, в норме
циркулирующий в крови в неактивной форме. При активации системы свёрты¬
вания тромбин связывается с тромбомодулином, экспрессирующимся на мем¬
бранах эндотелиоцитов. Неактивный протеин С способен к взаимодействию с
комплексом «тромбин-тромбомодулин» и связыванию со специальным рецеп¬
тором, присутствующим на клетках эндотелия, в результате чего происходит
его активация. Активированный протеин С и его кофактор (протеин S) связы¬
ваются с факторами свёртывания V и VIII в крови, инактивируя их. В результате
свёртываемость крови уменьшается.Не исключено, что именно нарушения в системе активации протеина С при¬
водят к развитию МП при менингококковом сепсисе. Б пользу этого предполо¬
жения свидетельствует тот факт, что при сепсисе, осложнившемся МП, актив¬
ный протеин с в крови больных практически отсутствует (его концентрация
ниже определяемой). При этом введение неактивного протеина С извне не из¬
меняет ситуацию. Более того, доказано, что в эндотелиоцитах у таких больных,
как правило, снижены экспрессия тромбомодулина и количество рецепторов к
протеину с, что приводит к уменьшению вероятность активации протеина С.
Такое нарушение равновесия в системе свёртывания крови неизбежно вызыва¬
ет увеличение вероятности случайного тромбообразования [19].
Менингококкемия и молниеносная пурпура • 225Клинически МП манифестирует внезапным образованием увеличивающих¬
ся болезненных пурпурозных папул и бляшек, окружённых эритематозным
кольцом, в дальнейшем в центре этих элементов возникает некротическая зона,
формирование которой иногда сопровождается образованием везикул или пу¬
зырей, а затем струпа. Чаще всего поражаются дистальные участки конечностей.
При постинфекционной форме МП возможно поражение всей конечности [15].
Как правило, подобные очаги формируются и во внутренних органах. Для воз¬
никновения МП необходимо развитие синдрома диссеминированного внутри¬
сосудистого свёртывания крови. Это обстоятельство позволяет дифференциро¬
вать МП с кожными некротическими очагами, образующимися под действием
гепарина или кумадина^, тромботической тромбоцитопенической пурпурой,
криоглобулинемией и состоянием, характеризующимся присутствием в крови
антител против фосфолипидов. При МП в крови больного обычно снижено со¬
держание фибриногена, факторов V и VHI, протеинов С и S, антитромбина 1П
и количество тромбоцитов. При этом увеличивается протромбиновое и парци¬
альное тромбопластиновое время, повышено содержание продуктов распада
фибрина, в частности D-димеров. При гистологическом исследовании биопта¬
тов кожи обнаруживают тромбоз сосудов, отложения фибрина, тромбоцитар-
ные агрегаты и лейкоцитарную инфильтрацию. Если причиной МП послужила
менингококкемия, то иногда обнаруживают грамотрицательные диплококки
(рис. 29-3, 29-4). При МП, связанной с бактериальным сепсисом, нейтрофиль¬
ный васкулит может сопровождаться тромбозом, что отличает его от заболева¬
ния, не связанного с инфекцией [15].Рис. 29-3. Менингококкемия: септический васкулит, нейтрофильная инфильтрация,
некроз и кровоизлияния.
226 • Часть III. Инфекционные заболевания-	'-{- -'йС/Рис. 29-4. Молниеносная пурпура: выраженное внутрисосудистое свёртывание крови с
отдельными очагами нейтрофильной инфильтрации и поверхностным некрозом.Лечение МП должно быть направлено на устранение причины возникно¬
вения заболевания и предотвращение синдрома диссеминированного вну¬
трисосудистого свёртывания крови. На раннем этапе лечения рекомендована
консультация хирурга. Необходимы контроль над состоянием пациента, свое¬
временная диагностика осложнений, например тяжёлых туннельных синдро¬
мов (особенно на фоне агрессивной инфузионной терапии). Туннель — огра¬
ниченная фасциями анатомическая зона, в которой в условиях отёка и недо¬
статочного кровоснабжения часто развиваются некротические очаги. При
образовании туннельного синдрома рекомендовано срочное проведение хирур¬
гического вмешательства (рассечение фасций и дренирование туннеля) [20], В
некоторых случаях постинфекционная МП возникает вследствие образования
антител против протеина 5, У таких больных хороший терапевтический эффект
приносят плазмаферез или введение иммуноглобулинов в дополнение к другим
лечебным мероприятиям [16],Лечение менингококкемии начинают немедленно после подтверждения
диагноза данными бактериологического исследования. Время начала тера¬
пии напрямую связано с прогнозом заболевания. До подтверждения диагноза
и определения типа антибактериального средства применяют внутривенные
инъекции цефалоспоринов третьего поколения. При необходимости прово¬
дят инфузионную терапию, вводят инотропные препараты. Если у пациента
развивается МП, сопровождающаяся обширным поражением кожи, то про¬
Менингококкемия и молниеносная пурпура • 227гноз, как правило, неблагоприятный. Доказано, что выраженный терапевти-
ческий эффект при сепсисе приносит введение активированного протеина С и
бактерицидных белков, увеличивающих проницаемость мембран (связывают
бактериальные эндотоксины и обрывают каскад событий, приводящих к ге¬
нерализованному воспалению) [21, 22]. По данным некоторых исследований,
эффективным считают применение антител против бактериального эндотокси¬
на, ФНО-а и ИЛ-Iß, системных глюкокортикоидов, неактивированного про¬
теина С, свежезамороженной донорской плазмы, антитромбина П1, гепарина,
тканевого активатора плазминогена, а также проведение плазмафереза и экс¬
тракорпоральной мембранной оксигенации [3]. Назначение антикоа1улянтов
может осложниться кровотечением, поэтому при их использовании требуется
соблюдать особую осторожность.Неблагоприятные признаки, ухудшающие прогноз менингококкемии: пете¬
хии, образовавшиеся на коже менее чем за 12 ч до госпитализации больного;
гипотензия (систолическое артериальное давление менее 70 мм рт.ст.); отсут¬
ствие симптомов менингита; количество лейкоцитов в периферической крови
менее ЮхЮул; СОЭ менее 10 мм/ч; разница между ректальной температурой
и температурой тела более 3 °С; ухудшение состояния больного в течение по-
спеднего часа [23, 24]. Смертность при менингококкемии составляет 8-10%[2]. Отдалённые последствия менингококкемии связаны с ишемическим по¬
вреждением тканей в острой фазе заболевания. В некоторых случаях может по¬
требоваться ампутация конечностей, возможно нарушение нормального роста
костей. Пациентам, перенёсшим острую фазу заболевания, рекомендовано об¬
следование, позволяющее оценить состояние системы комплемента и опреде¬
лить титр антител в крови. На основании его результатов принимают решение о
необходимости проведения соответствующей заместительной терапии.В целях предупреждения эпидемического распространения менингококко¬
вой инфекции обязательный курс профилактической терапии должны пройти
все лица, контактировавшие с больным менингококкемией. Мснингококковая
вакцина состоит из четырёх основных компонентов (очищенных полисаха¬
ридов бактериальных капсул типа А, С, Y и W-135). Полисахарид типа Б из
состава вакцины исключён, поскольку он вызывает слабый иммунный ответ.
Менингококковую вакцину применяют для активной иммунизации военнос¬
лужащих и профилактики возникновения эпидемий. Кроме того, её введение
рекомендовано ладам, имеющим наследственные или приобретённые дефекты
в системе комплемента, а также пациентам после спленэктомии.Список литературы1.	Stephens D.S., Hajjeh R.A.. Baughman W.S. et al. Sporadic meningococcal disease in adults:
Results of a 5-year population-based study // Ann. Intern. Med. - 1995. - N 123. -
P. 937 -940.2.	Salzman M.B.. Rubiti L.G. Meningococcemia // Infect. Dis. Clin. N. Am. — 1996. -
N 10. - P. 709-725.3.	Pathan N., Faust S.N., Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and .septi¬
caemia // Arch. Dis. Child. - 2003. - N 88. - P. 601 607.
228 • Часть III. Инфекционные заболевания4.	Ellison R.T., Kohler P.P., Curd J.G. et al. Prevalence of congenital or acquired complement
deficiency in patients with sporadic meningococcal disease // N. Engl. J. Med. — 1983. —
N308. - P. 913-916.5.	Adams E.M., Hustead S., Rubin P. et aL Absence of the seventh component of complement
in a patient with chronic meningococcemia presenting as vasculitis // Ann. Intern. Med. —
1983. - N 99. - P. 35-38.6.	Denson P., Weiler J.M., Griffiss J.M., Hoffmann L.G. Familial properdin deficiency and
fatal meningococcemia // N. Engl, J. Med. - 1987. — N 316. — P. 922-926.7.	Hibberd M.L., Sumiya М., Summerfield J.A. et al. Association of variants of the gene for
mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Re¬
search Group /7 Lancet. - 1999. - N 353. - P. 1049-1053.8.	Ellison R.T., Mason S.R., Kohler P.P. et al. Meningococcemia and acquired complement
deficiency: Association in patients with hepatic failure // Arch. Intern. Med. — 1986. —
N 146.- P, 1539-1540.9.	Bass J., Nuss R,, Mehta K.A. et al. Recurrent meningococcemia associated with IgG2-sub-
class deficiency // N. Engl, J, Med. — 1983. — 14 309. — P, 430.10.	Castagliuolo P.P., Nisini R„ Quinti I. et al. Immunoglobulin deficiencies and meningococ¬
cal disease //Ann. Allergy. — 1986. — N 57. — P. 68-70,11.	Ploysangam Т., Sheth A,P. Chronic meningococcemia in childhood: Case report and review
of the literature // Pediatr. Dermatol. — 1996. — N 13, — P.483-487.12.	Assier H., Chosidow 0., Rekacewkz I, et al. Chronic meningococcemia in acquired immu¬
nodeficiency infectiim //J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. — N 29. — P. 793-794.13.	McCIean S., Caffey J. Endemic purpuric meningococcus bacteremia in early life: The diag¬
nostic value of smears from the purpuric lesions // Am. I. Dis. Child. — 1931. - N 42. —
P. 1053-1074.14.	Young E.J., Cardella T.A. Meningococcemia diagnosed by peripheral blood smear //
JAMA. - 1988. - N 260. - 992 p.15.	Darmstadt G.L. Acute infectious purpura fulminans: Pathogenesis and medical manage¬
ment // Pediatr, Dermatol. — 1998. — N 15. - P. 169-183,16.	Levin M„ Eley B.S., Louis J. et al. Postinfectious purpura fulminans caused by an autoanti¬
body directed against protein S //J. Pediatr. — 1995. — N 127. — P. 355-363.17.	Kullberg B.J., Westendorf R.G.J., van't Wout J.W., Meinders A.E, Purpura fulminans and
symmetrical gangrene caused by Capnocytophaga canimorsus (formerly DF-2) septice¬
mia - a complication of dog bite // Medicine. — 1991. — N 70. — P. 287-292.18.	Jackson R.T., Luplow R.E. Adult purpura fulminans and digital necrosis associated wilh
sepsis and the Factor V mutation // JAMA. - 1998. - N 280. — 1829 p.19.	Faust S.N., Levin M„ Harrison O.B. et al. Dysfunction of endothelial protein С activation in
severe meningococcal sepsis j j N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. - P, 408-416.20.	Warner P.M., Kagan R.J., Yakuboff K,P. et al. Current management of purpura fulminans:
A multicenter study //J. Burn Care Rehabil. - 2003, — N 24. - P. 119-126.21.	Levin М., Quint P.A„ Goldstein B. et al. Recombinant bactericidal/permcability-increasing
protein (rBPi21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcal sepsis:
A randomised trial. rBPi21 Meningococcal Sepsis Study Group // Lancet. — 2000. —
N356.-P. 961-967.22.	Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human
activated protein С for severe sepsis // N. Engl. J. Med. - 2001. - N 344. - P, 699-709.23.	Stiehm E.R., Damrosch D.S. Factors in the prognosis of meningococcal infection // J. Pe¬
diatr. - 1966. - N 68, - P. 457-467.24.	Sinclair J.F., Skeoch C.H., Hallworth D. Prognosis of meningococcal septicemia // Lan¬
cet. - 1987. - N 350. - P. 38.
Врождённые нарушения
метаболизма и аутоиммунныезаболевания
Смертельно опасные наследственные
заболевания сосудов: синдром
Ослера-Вебера-Рандю, атаксия-
телеангиэктазия, болезнь Фабри• Синонимы• ЭltíOЛOГИЯ• Связь е другими
патологическими
состояниями• Кл1шические
признаки• Патологические
особенностиСтадии развитияСиндром Ослера-Вебера-Рандю^ ~ наеледетвенная геморраги¬
ческая телеангиэктазия.Атаксйя-телеангизктазйя — синдром Луи-Бар,Болезнь Фабри — болезнь Андерсона-Фабри. диффушые ан*
гиокератомы туловищаСиндром Ослера-Вебера-Рандю: дефекты в геигах, кодируюЕцих
рецешюроподобные киназь! типов эндоглин и актизин, рас¬
положенных в хромосомах 9 и 12 соотв)щ:тве1шо^ Аутосомно-
доминантное наследование.Атаксия-телеангиэктазйя: мутащм в гене, кодйрую^щем
фосфатидйлинозитбл “3-киназу р55; локус 11^22,3; аутосомно*
рецессивное наследование;Болезнь Фaбpи^ дефект в гене, кода^рощш ос-галгщтозидазу А.
Локус Хд22.1, Сцепленное с Х-хромосомой наследованиеСиндром Ослера-^бера-Ран|ио: дефекта формиррв^ия ар¬
терий и вен в головном мозге и лёгких, фибр0№0-с^уди(^е
опухоли печени.Атаксия^телеанги^тазия: В-клеточная лимфома неходжкин-
ского типа, Т-кл€точныйхрбническийлимфюйрйтарнь1й лейкоз,
рак молочной железщ^ задержка роста.Болезнь Фабри: связь отсутствует
Синдром Ослера-Вебера-Рандю: теяеангиэктазии на коже и
слизистых оболочках; частые носовые кровотечения: кровохар¬
канье; цианоз, симгггом барабанных палочек.
Атаксия-телеангиэктазия: теленангиэктазии на глазах и коже,
фотостарение кожи, мозжечковая атаксия.Болезнь Фабри: не бледаеющие при н^ав^шваний ангиэктазии
в коже, боли, обусловленные нейропатией, кардйомирпатия,
почечная недостаточностьСиндром Ослера-Вебера-Рандю: телеангиэкгазия слизистых
оболочек и кожи.Атаксия-телеангиэктазия: эластоз дермы, телеангиэктазия,
бронхоэктазы, в ЦНС демиелинизация нервных стволов.
Болезнь Фабри: телеангиэктазия кожи и слизистых оболочек,
ангиокератомы, отложения липидов в интерстицииНе определены
232 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...« Прогноз	Сшщром Оелера-Вебера-Рандю: благоприятный при отсут-ствии тяжёлых дефектов формирования ЦНС и абсцессов.
Аз'аксйя-телё&нщэктазия: крайне неблагоприятаый. Больные
погибают S юношеском возрасте вследствие вторичных инфек¬
ций или лейкоза.Болезнь Фабри: если трансплантация почки невозможна, то
прогаоз неблагоприятный. В последнее время в связи с разра¬
боткой приёмов заместительной ферментативной терапии про¬
гноз улучшился•	Осложнения Синдром Ослера-Вебера-Рандю: последствия неправильногоформирования сосудистого русла и абсцессы в ЦНС и лёгких.
Атаксия-телеангиэктазия: бронхоэктазия, мозжечковая атак¬
сия, Т-клеточный лейкоз, В-клеточная лимфома.Болезнь Фабри: кардиомиопатия, острые сосудистые инфаркты
в ЦНС, почечная недостаточность•	Лечение	Синдром Ослера-Вебера-Рандю: только поддерживающая те¬рапия.Атаксия-телеангиэктазия: только поддерживающая терапия.
Болезнь Фабри: многообещающие результаты приносит генная
терапия с пересадкой нормального гена ос-галактозидазы АСосудистые эктазии в коже и слизистых оболочках (телеангиэктазии) -
важные предвестники тяжёлых системных заболеваний. Их образование мо¬
жет быть связано как с приобретёнными заболеваниями (например, циррозом
печени), так и с наследственной патологией, и приводить к изменениям в стен¬
ках кровеносных сосудов кожи и слизистых оболочек и другим крайне опасным
осложнениям, в этой главе основное внимание будет уделено клиническим
и патологическим особенностям трёх наследственных дефектов: синдрома
Ослера-Вебера-Рандю (СОБР), атаксии-телеангиэктазии (АТ) и болезни Фа¬
бри (БФ).СОБР (наследственную геморрагическую телеангиэктазию) впервые описал
доктор Вильям Ослер в 1907 г. [1]. Он указал множество характерных особен¬
ностей заболевания, в частности, типичную триаду признаков, обусловленных
дефектами поверхностных кровеносных сосудов кожи и слизистых оболочек.
При СОБР вследствие необратимой дилатации сосуды образуют телеангиэкта-
зы. Кроме того, вследствие хрупкости сосудистых стенок возникают носовые
кровотечения, и телеангиэктазия, и частые носовые кровотечения при СОБР
передаются по наследству [2]. Заболевание регистрируют у представителей всех
этнических групп, но чаще — у населения Нидерландских Антильских островов
и некоторых областей Франции. Известно, что СОБР — наследственное забо¬
левание, но отмечают случаи спонтанных мутаций de novo. Наследование носит
аутосомно-доминантный характер. Заболеваемость СОВР составляет один слу¬
чай на 100 ООО населения. Дефект поражает сегменты хромосом 9 и 12, в кото¬
рых расположены гены, кодирующие продукцию двух эндотелиальных транс¬
мембранных рецепторов, — эндоглина и активиновой рецептороподобной
киназы-1. Последняя служит рецептором для трансформирующего фактора
роста-р — важнейшего модулятора процессов восстановления тканей и ангио¬
генеза. При изменении действия этого фактора на ткани-мишени нарушаются
контакты между эндотелиоцитами и возникает поражение периваскулярной
Смертельно опасные наследственные заболевания сосудов... • 233Рис. 30-1. Диффузная теле-	^ангиэктазия на ладонях присиндроме Ослера-Вебера-	^Рандю.соединительной ткани, что приводит к развитию телеангиэктазии. Кроме того,
вследствие нарушения ангиогенеза при СОВР формируются пороки развития
артерий и вен. СОВР впервые манифестирует в молодом или среднем возрас¬
те. Чаш;е всего первым признаком этой болезни служат частые спонтанные и
трудно устранимые носовые кровотечения. На коже и слизистых оболочках
образуются заметные телеангиэктазы, возникают внутренние кровотечения
(мелена, кровохарканье). Теленангиэктазы на коже представлены точечными
пурпурозными пятнами, паукообразными сосудистыми звёздочками и/или
линейно вытянутыми расширенными сосудами. Особенно часто они локализу¬
ются на лице, пальцах рук, слизистых оболочках рта и носоглотки (рис. 30-1)[3]. Иногда возникают головные боли, связанные с пороками развития сосудов
головного мозга, цианоз и симптом барабанных палочек (вследствие дефектов
лёгочных сосудов). В результате нарушения лёгочного кровотока, приводяще¬
го к шунтированию и сбросу части крови в обход лёгких, возможно развитие
сердечной недостаточности на фоне увеличения сердечного выброса. Жалобы
больных на постоянную слабость и лёгкую утомляемость связаны с кровопо-
терей и анемией. Кровоизлияния в сетчатку глаза могут стать причиной нару¬
шения зрения. Больные СОВР страдают склонностью к образованию абсцессов
в результате бактериального инфицирования дефектных участков сосудистого
русла в головном мозге и лёгких [4]. Важной группой осложнений СОВР счи¬
тают желудочно-кишечные и лёгочные кровотечения, часто приводяш;ие к
необходимости переливания крови. У пациентов с СОВР высока вероятность
возникновения мозговых инсультов и инфекционных поражений, связанных с
аномалиями развития сосудистого русла. Смертность среди больных с СОВР со¬
ставляет около 10% и в основном связана с возникновением указанных ослож¬
нений. Хотя в последнее время предпринимались небезуспешные попытки при¬
менения эстрогенов для лечения СОВР, современные рекомендации включают
симптоматическое лечение. Особое внимание уделяют профилактике и купиро¬
ванию кровотечений [5].АТ (синдром Луи-Бар) впервые описана Силлабой и Хеннером в 1926 г.
Несколько позже, в 1941 г., бельгийский невропатолог Дениза Луи Бар де¬
тально описала основные признаки этого заболевания — мозжечковую атак¬
234 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...сию и кожную телеангиэктазию [6]. Своё окончательное название (атаксия-
телеангиэктазия) заболевание получило в 1957 г., когда была выяснена тесная
связь АТ с дефектами в иммунной системе, что позволило с высокой точностью
предсказывать развитие АТ у больных с рецидивирующими инфекционными
поражениями синусов и лёгких. Известно, что причиной развития АТ служит
м>тация в гене, расположенном в локусе llq22-23, который кодирует АТМ-
протеин [7]. Этот белок относится к регуляторным и участвует в опосредуемой
р53 регуляции клеточного цикла и репарации ДНК. При отсутствии (недо¬
статочности) функционально активного АТМ-протеина в клетках начинается
нерегулируемая репликация ДНК, в её молекулах образуются нестабильные
участки, существенно возрастает чувствительность генома к действию ионизи¬
рующей радиации. Все эти изменения значительно повышают риск развития
злокачественных новообразований. Именно поэтому у больных АТ высока ве¬
роятность возникновения неоплазий внутренних органов, в том числе злока¬
чественных заболеваний лимфатической системы. Кроме того, у пациентов с
АТ нарушен процесс созревания Т-лимфоцитов, что приводит к угнетению кле¬
точного иммунитета и предрасположенности к определённым типам инфекций
[8,9]. Причины развития при АТ мозжечковой атаксии, задержки роста и теле¬
ангиэктазии на коже и слизистых оболочках пока неизвестны, но предполага¬
ют, что эти симптомы связаны с ускоренной утратой хромосомами отдельных
теломеров. АТ регистрируют среди представителей всех этнических групп во
всём мире. Заболеваемость АТ составляет один случай на каждые 100 ООО на¬
селения [10]. Первые симптомы заболевания (обычно мозжечковая атаксия)
возникают ещё в раннем детстве. Для больных АТ характерны специфические,
аномальные движения головы, затем развиваются нарушения походки, тремор
р>тс, миоклония. Другие неврологические нарушения включают хореоатетоз,
маскоподобное лицо, саккадические движения глаз на фоне отсутствия оптоки¬
нетического нистагма. Неврологические расстройства вызваны спинномозжеч¬
ковой дегенерацией, сопровождающейся демиелинизацией нервных волокон в
спинном мозге и мозжечке. Первые признаки телеангиэктазии на коже и сли¬
зистых оболочках обычно возникают у пациентов в возрасте пяти лет. Нередко
отмечают поражение углов конъюнктивы и прилегающих к ним участков кожи
(рис. 30-2). Ускоряется процесс старения (прогерические изменения): седеют
волосы, атрофируется кожа лица, развиваются себорейный дерматит и мрамор¬
ная пигментация. Среди других поражений кожи отмечают образование пятен
цвета кофе с молоком, витилиго, гипертрихоз, чёрный акантоз, себорейный и
актинический кератозы, рак кожи (не меланома). Другое важное последствие
АТ — ослабление иммунитета, приводящее к склонности к инфицированию
придаточных пазух, лёгких, среднего и внутреннего уха. Причинами ухудше¬
ния иммунитета считают гипоплазию тимуса, нарушение клеточных им.мунных
реакций, снижение содержания IgA и IgE в крови. Реже обнаруживают такие
признаки АТ, как умственная отсталость, атеросклероз коронарных артерий,
сахарный диабет, задержка роста. При гистологическом исследовании голов¬
ного мозга обнаруживают дегенерацию клеток Пуркинье, гранулярных клеток
мозжечка и передних рогов спинного мозга. В коже отмечают атрофию эпи¬
дермиса и солнечный эластоз. Обычно определяют значительное количество
Смертельно опасные наследственные заболевания сосудов... • 235Рис. 30-2. Атаксия-теле-
ангиэктазия: телеангиэкта¬
зия на конъюнктиве.телеангиоэктазов капиллярного происхождения. Реже в дерме обнаруживают
гранулёмы, нарушения пигментации, признаки себорейного дерматита или
фолликулярного кератоза. Эпителиоидные гранулёмы в дерме подобны тако¬
вым при саркоидозе. Описаны случаи развития при АТ гранулематозного дер¬
матита, сопровождающегося язвенным поражением кожи [11]. У молодых па¬
циентов с АТ иногда обнаруживают актимический кератоз, базальноклеточный
или плоскоклеточный рак кожи. Наиболее тяжёлыми осложнениями считают
злокачественные новообразования и инфекционные заболевания. По данным
исследований, пациенты с АТ в сто раз чаще других лиц страдают от злокаче¬
ственных новообразований. Как правило, у них развиваются ходжкинские и
неходжкинские лимфомы, лейкоз, аденокарциномы желудка и молочной же¬
лезы [9,10]. В результате рецидивирующих инфекционных поражений лёгких
часто развивается бронхоэктазия. Больные с АТ крайне редко живут больше
30 лет. Смертность при этой патологии составляет 100%. Основные причины
смерти — инфекционные поражения лёгких и злокачественные новообразова¬
ния. При лечении основное внимание следует уделять борьбе с инфекционными
осложнениями, для устранения которых применяют антибиотики, а для про¬
филактики — введение иммуноглобулинов и вакцинацию. Для предупреждения
поражения кожи больные должны избегать воздействия прямого солнечного
излучения, а если это невозможно — применять солнцезащитные кремы. По¬
скольку при АТ высок риск развития злокачественных новообразований, паци¬
енты должны проходить регулярные обследования. Рекомендованы физио- и
психотерапия, лечебная физкультура. Больных и их родственников следует на¬
правлять на медико-генетическую консультацию.БФ (болезнь Андерсона-Фабри, или диффузная ангиокератома) в
1898 г. независимо друг от друга описали Андерсон и Фабри. [12, 13]. Забо¬
левание сцеплено с Х-хромосомой. Дефект расположен в гене, кодирующем
а-галактозидазу А, вследствие чего у больных с БФ нарушен обмен гликосфин-
голипидов. К настоящему времени известно 160 различных типов мутаций это¬
го гена и почти все они приводят к развитию дефицита а-галактозидазы у но¬
сителей [14]. Мужчины страдают БФ гораздо чаще женщин. Следует отметить,
что у женщин заболевание обычно протекает гораздо легче, чем у мужчин. БФ
236 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...распространена во всём мире, и хотя болеют представители всех этнических
групп, лица европеоидной расы страдают чаще других. Заболеваемость БФ со¬
ставляет один случай на 40 ООО населения. Причиной развития клинических
симптомов заболевания служит накопление в тканях гликосфинголипидов,
которые не разрушаются в связи с дефицитом соответствующего фермента.
В результате нарушается функционирование различных тканей и органов [15].
Поскольку ген локализован в локусе Xq22, т.е. находится в Х-хромосоме, муж¬
чины страдают БФ значительно чаще и тяжелее женщин. Иногда у больных БФ
мужчин а-галактозидаза А вообще отсутствует. У женщин-носителей патологи¬
ческой Х-хромосомы при недостаточно полной инактивации мутантной аллели
гена иногда развивается относительно лёгкая форма БФ. По данным литерату¬
ры, описаны случаи развития типичной клинической картины БФ у лиц с нор¬
мальной активностью а-галактозидазы А [16]. Из накапливающихся в тканях
гликосфинголипидов наибольшее значение имеют глоботриаозилцерамид и
галабиозилцерамид. Эти вещества накапливаются в лизосомах и цитоплазме
эндотелиоцитов, перицитов и гладкомышечных клеток кожи, почек и нейро-
сосудистых образований. Патологические изменения связаны с повреждением
эндотелия кровеносных сосудов, приводящим к развитию ишемии и дегенера¬
ции тканей. Клинически заболевание манифестирует в виде невропатических
болей в конечностях и кожной сосудистой сыпи. Первые признаки БФ чаще
всего становятся заметны либо в конце периода полового созревания, либо сра¬
зу после его окончания. В типичных случаях боли в конечностях усиливаются
после пребывания на холоде. Больные описывают их как «жгучие». Кожные
поражения при БФ представлены множественными мелкими (точечными) со¬
судистыми эктазиями, не светлеющими при надавливании и имеющими цвет от
красного до синего. Особенно выражены эти высыпания в нижней части живота
и промежности (рис. 30-3) [15]. Тот факт, что элементы сыпи при БФ не светле¬
ют при надавливании, позволяет отличить это поражение от кожной телеанги¬
эктазии. Мелкую сосудистую сыпь при БФ можно также обнаружить на слизи¬
стой оболочке полости рта. Дополнительные симптомы при БФ заключаются
в развитии лимфедемы и гипогидроза кожи. Признаки системного поражения
состоят в образовании мелких очаговых помутнений хрусталика. Этот признакРис. 30-3. Диффузная ан¬
гиокератома (болезнь Фа¬
бри): множественные теле-
ангиэктатические папулы
на мошонке.
	Смертельно опасные наследственные заболевания сосудов... • 237патогномичен для БФ. Нередко присутствуют точечные помутнения роговицы
{cornea verticulatá), но наиболее опасно поражение внутренних органов. При БФ
обычно страдают почки, и у больных в возрасте около сорока лет велик риск
развития почечной недостаточности. Первыми признаками серьёзного пора¬
жения почек служат нарастающая протеинурия и обнаружение в осадке мочи
характерных липидных глобул, способных к двойному лучепреломлению, из-за
которого на них заметен рисунок в виде мальтийского креста. Нередко обнару¬
живают нарушение сердечной деятельности, вызванное отложением липидов в
стенках коронарных артерий. Это приводит к ишемии миокарда и гипертрофии
левого желудочка. Застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокар¬
да — частые причины гибели больных с БФ. Кроме того, вследствие пораже¬
ния сосудов головного мозга высока вероятность возникновения инсультов, а
при патологических изменениях сосудов ЖКТ часто развивается его ишемия.
При гистологическом исследовании обнаруживают выраженное расширение
капилляров и посткапиллярных венул дермы (рис. 30-4). В дальнейшем при¬
легающий к поражённым сосудам эпителий начинает гипертрофироваться и
развивается ангиокератома, В тканях определяют сосудистые эктазии, быстро¬
прогрессирующий атеросклероз и дегенерацию тканевых структур, связанную
с ишемией, в миокарде — интерстициальный фиброз и липидные отложения.
Большое количество последних обнаруживают в клубочках и канальцах по¬
чек. При ультраструктурном анализе в клетках заметны характерные ламил-Рис. 30-4. Телеангиэктазия поверхностных капилляров дермы при синдроме Ослера-
Вебера-Рандю (микрофотография).
238 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...лярные образования лизосомального происхождения. В основе диагностики
БФ лежит определение активности а-галактозидазы А в крови, лейкоцитах или
культивируемых фибробластах. Предварительный диагноз основан на обнару¬
жении специфических офтальмологических признаков и множественных рас¬
пространенных ангиокератом, а также на данных исследования осадка мочи.
Дифференциальную диагностику проводят с другими типами ферментной не¬
достаточности, обладающими схожими клиническими признаками, например,
с недостаточностью L-фукозидазы или нейраминидазы [16,17J. Следует учиты¬
вать, что недостаток нейраминидазы обнаруживают одинаково часто у мужчин
и женщин, и, помимо образования множественных ангиокератом, он обычно
сопровождается психомоторными и интеллектуальными нарушениями. Долго¬
срочный прогноз при БФ определяется состоянием функции почек. Очень хоро¬
ший результат приносит трансплантация донорской почки, поскольку обычно
активность ферментов в ней соответствует норме. При лечении особое внима¬
ние следует уделять клинически значимым осложнениям БФ: невропатическим
болям в конечностях, нарушению мозгового кровообращения и поражению
миокарда. Терапия в таких случаях носит преимущественно симптоматический
характер. Применяются болеутоляющие и противосудорожные средства. Необ¬
ходимы контроль артериального давления, отказ от курения. Возможно, в бли¬
жайшее время будут разработаны принципиально новые методы лечения БФ,
основанные на рекомбинантной генной терапии. Обнадёживающие результаты
дало использование для лечения БФ рекомбинантной а-галактозидазы А, по¬
лученной методами молекулярной биологии (препарат «Фабразим*’», произ¬
водство Genzyme Corp., Cambridge) [14].Список литературы1.	Osier W. On multiple hereditary telangiectasis with recurrent ring hemorrhages j j Q.
J.Med. - 1907. - N 1. - P. 53.2.	Perry W. The clinical spectrum of hereditary hemorrhagic telangicctasias (Osier-Weber-
Rendu) // Am.J. Med. - 1987. - N 5. - P. 989.3.	Chandler D. Pulmonary and cerebral arteriovenous fistula with Osier’s disease // Arch.
Intern. Med. - 1965. - N 116. - P. 277.4.	Swanson D., Dahl M. Embolic abscesses in hereditary hemorrhagic telangiectasia //J. Am.
Acad. Dermatol. — 1991. — N 24. — P. 580.5.	Vase P. Estrogen treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia; A double bhnd con¬
trolled chnical trial // Acta Med. Scand. - 1981, — N 209. - P, 393.6.	Smith L, Conerly S. Ataxia-telangiectasia or Louis-Bar syndrome //J. Am. Acad, Derma¬
tol. - 1985.-N 12. - P. 686.7.	Li A., Swift M. Mutation at the ataxia-telangiectasia locus and clinical phenotypes of A-T
patients //Am.J. Med. Genet. - 2000. - N 92. — P. 170.8.	Khanna K. Cancer risk and the ATM gene: A continuing debate //J. Natl, Cancer Inst. -2000.	- N 92, - P. 793.9.	Swift М., Morrell D., Massey R et al. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-
telangiectasia // N. Engl. J. Med. - 1991. - N 325. - P. 183L10.	Peterson R„ Funkhouser J. Speculations on ataxia-teleangiectasia: Defective regulation of
the immunoglobulin gene superfamily. Immunol //Today. — 1989. — N10, — P. 313.11.	Drolet B„ Drolet B., Zvulunov A., et al. Cutaneous granulomas as a presenting sign in atax¬
ia-telangiectasia // Dermatolog)'. — 1997. — N 194. — P. 273.
	Смертельно опасные наследственные заболевания сосудов... • 23912.	Anderson W. А case of angiokeratoma // Br. J. Dermatol. - 1898. - N10.-P. 113.13.	Fabry J. Em Beitrag Zur Kenntis der Purpura haemorrhagica nodularis // Arch. Dermatol.
Syphilol. - 1898. - N 43. - P. 187.14.	Eng C-, Guffon N.. Wilcox W. et ai, Safety and efficacy of recombinant human alpha-galac-
tosidase A replacement therapy in Fabry's disease // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. -
P. 9.15.	Wallace H. Anderson-Fabry disease // Br, J. Dermatol. - 1973. — N 88. — P, 1.16.	Holmes R., Fenson A„ McKee P. et al. Angiokeratoma corporis diffusum in a patient with
normal enzyme activities //J. Am, Acad. Dermatol. — 1984. — N10. — P. 384.17.	Epinette W., Norins A„ Drew A. et al. Angiokeratoma corporis diffusum with a L-fucosi-
dase deficiency //Arch. Dermatol. — 1973. — N107. - P. 754.
Эруптивная ксантома•	Синонимы•Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические
признаки•	Гистологические
особенности•	Иммунохимические
маркёры•	Стадии развития•	Прогноз•	ЛечениеДиабетшеская ксантома {xanthoma diabetacorum)
Шпертриглицеридемия и/или повышенное содержание лиио-
протеидов очень низкой плотности в сыворотке крови
Сахарный диабет; приём внутрь эстрогенов, ретиное]вой кис¬
лоты^; острое отравление этанолом; дефицит липопротеин»
липазы; гиперлипопротеинемия типа IV//V; беременность; не¬
фротический синдром; внутривенные инъекции миконазола
Красновато-жёлтая мелкая сьшь на ягодицах и бедрахЭпителий нормальный, первоначально вокруг сосудов — ли¬
пидные отложения и нейтрофильная инфильтрация, на более
поздних стадиях — инфильтрация гистиоцитами и пенисты¬
ми клеткамиНе установленыНе определены
Смертность составляет 5%Изменения рациона питания, снижение массы телаЭруптивная ксантома (ЭК) — тяжёлая системная дислипидемия, сопрово¬
ждающаяся поражением кожи. Собственно изменения кожи при ЭК не опасны,
но их возникновение — признак возможного тяжёлого поражения внутренних
органов. Заболевание регистрируют достаточно редко. ЭК одинаково часто по¬
ражает лиц обоего пола двух возрастных групп, в каждой из которых можно
выделить предрасполагающие факторы. В детском и юношеском возрасте при¬
чиной ЭК служит, как правило, наследственное нарушение липидного обмена,
например, врождённый дефицит липопротеинлипазы или наследственная ги-
перлипопротеидемия типа 1У/У [1]. У больных старшего возраста причиной ЭК
могут стать алкогольная интоксикация или эндокринные нарушения (сахарный
диабет, гипотиреоз). Независимо от этиологии для ЭК характерно наличие у
пациента гипертриглицеридемии и/или повышенного содержания липопро-
теидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови [2]. Триглице¬
риды транспортируются в крови в составе липидно-белковых комплексов —
хиломикронов. Они состоят из липидов и белков-апопротеиноБ типов В-48,
эруптивная ксантома • 241С-П, C-III, Е, A-I и A-IV. Апопротеины очень значимы для нормального обмена
хиломикронов. Синтез последних происходит в тонкой кишке, из которой они
и проникают в кровоток, доставляя триглицериды в эндотелиальные клетки
капилляров периферических тканей. Здесь хиломикроны с помощью апопро-
теина С-П связываются с клетками и метаболизируются с участием липроте-
инлипазы. Остатки хиломикронов направляются в печень, где связываются с
помощью апопротеина Е и разрушаются. Подобные функции также выполняют
ЛПОНП и белково-липидные комплексы, продуцируемые в печени. ЛПОНП
обычно содержат несколько больше холестерина и меньше триглицеридов, чем
хиломикроны, но также осуществляют доставку триглицеридов в перифериче¬
ские ткани, после чего возвращаются затем в печень для распада. Количество
триглицеридов в сыворотке (в составе хиломикронов и ЛПОНП) существен¬
но возрастает при наследственных нарушениях липидного обмена (например,
вследствие дефицита липопротеинлипазы или апопротеина С-П) и алкогольной
интоксикации [3]. Б последнем случае нарушение липидного обмена носит вто¬
ричный характер. Поскольку ключевым органом обмена липопротеидов служит
печень, этанол и некоторые лекарственные препараты (например, миконазол,
ретиноевая кислота^''), метаболизирующиеся в гепатоцитах с помощью тех же
ферментов, что и липопротеиды, могут существенно повлиять на липидный об¬
мен [4,5]. Кроме того, он изменяется и при других патологических состояниях,
сопровождающихся изменением функций печени: эндокринных болезнях (ги¬
потиреозе, сахарном диабете) или первичных поражениях печени (например,
жировой дистрофии печени при беременности) [6]. Одновременное увеличе¬
ние концентрации хиломикронов и ЛПОНП называют гиперлипопротеидеми-
ей V типа. Именно этот тип наследственной гиперлипопротеинемии чаще всего
служит причиной эк в молодом возрасте [7], Течение наследственной гиперли-
попротеидемии отягощается под действием дополнительных факторов, напри¬
мер, ожирения, которое приводит к существенному увеличению содержания
ЛПОНП в сыворотке крови и развитию резистентности к инсулину. Резистент¬
ность к инсулину и сахарный диабет сопровождаются ослаблением утилизации
хиломикронов и ЛПОНП [8,9J. Причина возникновения изменений кожи и по¬
ражения внутренних органов при гиперлипопротеидемиях состоит в избытке
липидов в сыворотке крови, приводящем к образованию жировых отложений
в стенках кровеносных сосудов, вокруг них и в прилегающих тканях. Форми¬
рование липидных отложений в тканях сопровождается развитием воспаления
и образованием пенистых клеток. Кроме того, избыток липопротеидов в кро¬
ви может спровоцировать внутрисосудистое тромбообразование. В результате
тромбоза сосудов сетчатки глаз развивается липидная инфильтрация сосудов
сетчатки, приводящая к тяжёлым осложнениям, в том числе и к полной потере
зрения. Воспаление на фоне высокого содержания липидов в крови сопрово¬
ждается продукцией большого количества свободных радикалов, вызываю¬
щих повреждение клеточных мембран. Указанные последствия гиперлипиде-
мии лежат в основе развития ЭК и поражений внутренних органов, например,
острого панкреатита. Риск возникновения последнего быстро возрастает, если
концентрация триглицеридов в сыворотке крови больного превышает 2000 мг
в 100 мл. При хронической гиперлипидемии часть внесосудистых липидных
242 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...отложений с помош;ью неизвестного механизма захватывается гистиоцитами с
образованием пенистых клеток.Клинически ЭК манифестирует в виде папул красновато-жёлтого цвета диа¬
метром 1-4 мм, которые образуются на коже ягодиц, наружной поверхности бё¬
дер, иногда на руках (рис. 31-1) [3]. Иногда вокруг отдельных папул располага¬
ется эритематозное кольцо. Кожные поражения обычно возникают группами в
несколько этапов, но разные группы папул затем сливаются, формируя крупные
очаги. Развитие кожной ЭК — признак того, что концентрация триглицеридов в
крови больного превысила 2000 мг в 100 мл. Обычно на фоне ЭК обнаруживают
патологические изменения в сетчатке глаз, лёгких и ЖКТ. Если концентрация
триглицеридов в крови больного выше 4000 мг в 100 мл, то существует риск раз¬
вития липидной инфильтрации сосудов сетчатки. Очень часто при ЭК больные
жалуются на боли в животе. Причиной их возникновения могут быть гепато¬
спленомегалия или острый панкреатит. Нередко больные отмечают боль в груди
и одышку, которые связаны с ослаблением оксигенации крови в лёгких и сниже¬
нием способности гемоглобина к связыванию с кислородом. Кожные изменения
при правильно подобранном лечении постепенно (в течение 6-8 нед) исчезают.Рис. 31-1. Эруптивная
ксантома: множественные
оранжево-жёлтые папулы
на коже ягодиц.
Эруптивная ксантома • 243При гистологическом исследовании обнаруживают незначительные измене¬
ния (особенно на ранних стадиях развития заболевания) [10]. Они охватывают
только дермальные сосуды и прилегающие к ним ткани. На начальных этапах
наблюдают нейтрофильную инфильтрацию периваскулярных тканей, позднее
сменяющуюся лимфоцитарно-гистиоцитарной инфильтрацией. Присутствуют
пенистые клетки (рис. 31-2-31-4). Иногда около сосудов обнаруживают отло¬
жения липидов и фибрина в виде гранулярных образований.При своевременной диагностике и правильном лечении прогноз при ЭК
обычно вполне благоприятен [2, 3], но если заболевание обнаружено позд¬
но, а концентрация триглицеридов в крови крайне высока и развился острый
панкреатит, то исход ЭК может быть неблагоприятным. Острый панкреатит —
основная причина смерти при ЭК. Смертность составляет около 5%. К дру¬
гим осложнениям относят липидную инфильтрацию сосудов сетчатки {ИрШа
геИпаИз) и гепатоспленомегалию.Цель лечения — снижение концентраций триглицеридов и/или ЛПОНП в
крови пациента. Кроме того, рекомендовано симптоматическое лечение ослож¬
нений и сопутствующих ЭК заболеваний (сахарного диабета, ожирения, алко¬
голизма) [2, 3]. Пациенту назначают сахароснижающие препараты и диету со
сниженным содержанием жиров, а также разрабатывают программу снижения
массы тела. Все эти мероприятия должны обеспечить снижение концентрации
триглицеридов в сыворотке крови пациента менее 1500 мг/100 мл.Рис. 31-2. Куполовидная папула с воспалительным инфильтратом в дерме.
244 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...У' ‘V-Л^'"Ч	' ■'■•■-""'■■ ", ■ V ■'-. '-V-/ • *'***..- - У>'	■•';•- -	■ ' ’■■	л” ’ '-•■•■■'Рис. 31-3. Воспалительная периваскулярная и интерстициальная инфильтрация
(микрофотография).'	Ч'■'.•.;■• ■'■•'''■'- 'Л; ,...- ч.гл'-	. 	>;'	:■-■	-г-;.-^.-■■■^,V	.иРис. 31-4. Пенистые гистиоциты и нейтрофилы в периваскулярных областях дермы
(микрофотография).
эруптивная ксантома • 245Список литературы1.	Parker F. Xanthomas and hyperlipidemias //J. Am. Acad. Dermatol. — 1985. - N13. — P.I.2.	Parker F, The hyperhpidemias. Pathogenesis of Skin Diseases. — New York: Churchill Liv¬
ingstone, 1986. - P. 358-362.3.	Maher-Wiese V., Marnier E., Grant-Kels J. Xanthomas and the inherited hyperiipopro-
teinemias in chikiren and adolescents // Pediatr. Dermatol. — 1990. — N 7. — P. 166.4.	Barr R., Fiijita W., Graham J. Eruptive xanthomas associated with intravenous mico-
nazol // Arch. Dermatol. - 1978. - N 114. - P. 1544.5.	Dicken C., Connolly S. Eruptive xanthomas associated with isotretinoin // Arch. Derma¬
tol. - 1980. - N 116. - P. 951.6.	Taber P., Wilson B., Tohm D. et al. Eruptive xanthomas during pregnancy // J. Am. Acad.
Dermatol- - 1992. - N 27. - P. 300.7.	Archer C., MacDonald D. Eruptive xanthomata in Type V hyperlipoproteinemia associated
wilh diabetes mellitus // Chn. Exp. Dermatol. - 19^ - N 9. — P. 312.8.	Brunzell J-, Bierman E. Chyiomocronemia syndrome // Med. Clin. North Am. — 1982. —
N 66. - P. 455.9.	Vermeer B., Van Gent C., Goslings B. et al. Xanthomatosis and other clinical findings with
elevated levels of very low density lipoproteins j j Br. J. Dermatol. - 1979. — N 100. —
P. 657.10.	Cooper P. Eaiptive xanthoma: A microscopic simulant of granuloma annulare //J. Cutan.
Pathol. - 1986. - N 13. - P. 207.
Синдром «трансплантат
против хозяина»•	Синонимы•	Этиология•	Связь с другими
патологическими
состояниями•	Клинические
признаки•	Гистологические
особенности•	Иммунохимические
маркёры•	Стадии развития•	Прогноз•	Неблагоприятные
признаки•	ЛечениеБолезнь «аутотрансплантат против хозяина»; реакция оттор¬
жения трансплантата, сыпь на коже, вызванная лимфоцитар¬
ным восстановительным синдромомАтака антигенов кератиноцитов цитотоксическими
Т-клеткамиПересадка костного мозгаЭритематозные пятна и папулы, иногда трансформирующие¬
ся в пузыри; состояние может отягощаться лихорадкой, диа¬
реей и повышением активности печёночных ферментовГибель кератиноцитов в эпидермисе и периваскулярная лим¬
фоцитарная инфильтрацияОбычно иммунохимическое исследование не проводят, но в
инфильтратах преобладают СВ^,-лимфоциты
Зависят от степени поражения ЖКТ, печени и кожиЗависит от степени поражения тканей и общего состояния
больного, но обычно неблагоприятныйГистологические признаки высокоактивной реакции «транс¬
плантат против хозяина»Назначение высоких доз глюкокортикоидовСиндром «трансплантат против хозяина» (СТПХ) — частое последствие ал-
логенной пересадки костного мозга. Примерно через 3 нед после полного удале¬
ния собственного и пересадки донорского костного мозга у 20-80% пациентов
развиваются кожные поражения. Некоторые больные вскоре погибают [1, 2].
Поражение кожи — первый признак СТПХ.СТПХ может протекать в острой и хронической форме. Острая форма забо¬
левания возникает с 21-го по 60-й день после трансплантации костного мозга.
У иациента возникает пятнисто-папулёзная или скарлатиноподобная кожная
сыпь (рис. 32-1). Б особо тяжёлых случаях кожные очаги приобретают буллёз¬
ный характер, может начаться распространённая десквамация с образовани¬
ем зон токсического эпидермального некролиза. Очаги поражения возникают
прежде всего на ладонях и стопах, кожа туловища, шеи, щёк и ушей вовлекается
в патологический процесс позже (рис. 32-2).
Синдром «трансплантат против хозяина» • 247Рис. 32-1. Острая форма
синдрома «трансплантат
против хозяина»: эрите-
матозно-пятнистая сыпь и
формирование пузыря.При хроническом СТПХ первые признаки болезни возникают не ранее,
чем через 100 дней после пересадки костного мозга. При гистологическом ис¬
следовании обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию, напоминающую
таковую на ранних стадиях хронической формы красного плоского лишая.
В хорошо развитых очагах кожного поражения при хроническом СТПХ обычно
заметны атрофия эпидермиса с истончением его базальной мембраны и фиброз
дермы. Картина подобна таковой при пятнистой склеродермии.Известны случаи развития СТПХ или подобного синдрома после перелива¬
ний крови пациентам [3]. В этом случае заболевание протекает в более лёгкой
форме и редко приводит к развитию тяжёлых осложнений. Тем не менее факт
наличия такой формы СТПХ указывает на то, что это состояние может быть
следствием активации собственных лимфоцитов хозяина в условиях нарушения
иммунитета. Повреждение тканей вызывают цитотоксические Т-лимфоциты,
продуцируемые донорским или собственным костным мозгом [4].Кожные очаги, возникающие под влиянием цитотоксических Т-клеток,
очень похожи на те, которые развиваются у некоторых пациентов после вве¬
дения им отдельных компонентов донорской крови. Более того, подобныеРис. 32-2. Острая форма
синдрома «трансплантат
против хозяина»: эрите¬
матозные очаги на стопах.
248 • Часть IV, Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные.,.кожные поражения могут возникать в период восстановления костного мозга
у пациентов, подвергшихся его абляции. В течение нескольких недель после
цитотоксической химиотерапии или воздействия на костный мозг с помощью
ионизирующего излучения у пациента развивается лихорадка, а на коже об¬
разуются высыпания, сходные с таковыми при СТПХ, Время возникновения
кожных поражений совпадает с периодом постепенного увеличения количества
лимфоцитов в крови больного, а исчезают они, как правило, после полного вос¬
становления костного мозга [5].Морфологические изменения в коже при указанных вариантах патологии
подобны таковым при типичном СТПХ и отличаются только степенью выра¬
женности. Существует общепринятая схема оценки выраженности гистологи¬
ческих изменений в коже при СТПХ (табл, 32-1).Таблица 32-1. Классификация степени выраженности гистологических изменений в
коже при синдроме «трансплантат против хозяина»Градаїція
степеяи тяжести’Питчные гистологические измеяекияВакуолизация базального слоя эпидермиса, слабая лимфоцитар¬
ная инфильтрация с экзоцитозом. Изменения неспецифичны и
недостаточны для точной диагностикиIIВакуолизация базального слоя, декератинизация кератиноцитов,
слабая лимфоцитарная инфильтрация с экзоцитозом, сателлиты
(некротизированные кератиноциты, окружённые лимфоцитами)IIIЛокальные отслоения эпидермиса от дермы вследствие некроза
кератиноцитов в базальном слое, слабая лимфоцитарная инфиль¬
трация с сателлитамиIVЭпидермис полностью отделён от дермы. Слабая лимфоцитарная
инфильтрация с экзоцитозом и сателлитамиВо всех случаях около поверхностных сосудистых сплетений обнаруживают
слабовыраженную периваскулярную инфильтрацию дермы лимфоцитами. От¬
дельные клетки присутствуют и в глубоких слоях эпидермиса, а при П-^ сте¬
пени тяжести погибающие кератиноциты окружены лимфоцитами (рис. 32-3-
32-4).Дифференциальную диагностику СТПХ проводят с многоформной экссуда¬
тивной эритемой, реакцией на лекарственные препараты и вирусной экзанте¬
мой.Существует классификация острой формы СТПХ по степени тяжести пора¬
жения [7]. Чем выше стадия развития синдрома согласно этой классификации,
тем выше риск гибели больного [8].Нужно заметить, что развитие СТПХ указывает на снижение риска рецидива
первичного неопластического заболевания, вызвавшего необходимость прове¬
дения трансплантации костного мозга.
Синдром «трансплантат против хозяина» • 249Рис. 32-3. Подострый дерматит на границе раздела дермы и эпидермиса. Эпидермаль¬
ный некролиз (микрофотография).Рис. 32-4. Синдром «трансплантат против хозяина» (микрофотография): скопления
некротизированных кератиноцитов, окружённые адгезированными лимфоцитами (са¬
теллитами), присутствие которых типично для острой формьг заболевания.
250 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...
Список литературы1.	Thomas E.D., Storb R., Clift R.A. et al. Bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. -
1975. - N 292. - P. 832-843,895-902.2.	Deeg H.J., Storb R. Graft-versus-host disease: Pathophysiological and clinical aspects //
Ann. Rev. Med. - 1984. - N 35. - P. 11-24.3.	Anderson K.C., Weinstein H.J. Transfusion-associated graft-vs.-host disease // N. Engl. J.
Med. - 1990. - N 323. - P. 315-321.4.	Billingham R.E. The biology of graft-versus-host reactions // Harvey Lect. - 1966. —
N 62. - P. 21-78.5.	Bauer D.J., Hood A.F., Horn T.D. Histologic comparison of autologous graft-vs.-host
reaction and cutaneous eruption of lymphocyte recovery // Arch. Dermatol. — 1993. —
N 129. - P. 855-858.6.	Zhou Y., Barnett M.J., Rivers J.K. Clinical significance of skin biopsies in the diag¬
nosis and management of graft-vs.-host disease in early postallogenic bone marrow
transplantation // Arch. Dermatol. — 2000. — N 136. - P. 717-721.7.	Storb R., Prentice R.L., Buckner C.D. et al. Graft-versus-host disease and survival in patients
with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings: Beneficial effect
of a protective environment // N. Eng. J. Med. — 1983. — N 308. — P. 302-307.
33Паранеопластическая
и вульгарная пузырчатка•	Синонимы•	ЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниями•	Клинические
признакиП1СТ0Л0П1ЧеСКИеособенностиИммуногисто-
хймические маркёрыСтадии развитияПрогнозНежелательные
события и
осложнения•	ЛечениеОтсутствуютАутоантитела класса IgG против поверхностных белков
кератиноцитов (десмоглеинов), а при паранеопластической
пузырчатке — против энвоплакина, периплакина и десмо-
плакинаОбыкновенная пузырчатка: миастения grcvis, тимома, при¬
менение пеницилламина и/или каптоприла.
Паранеопластическая пузырчатка: неходжкинская лимфома,
хронический лимфоцитарный лейкоз, синдром Каслмана
(ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов)
При любой форме пузырчатки на коже образуются пузыри,
эрозии на коже и на слизистой оболочке рта; при паранео¬
пластической пузырчатке — мишеневидные и лихеноидные
очаги, глубокие эрозии на слизистой оболочке рта
Интраэпидермальный акантоз, формирование пузырей, при
паранеопластической пузырчатке — признаки лихеноидно-
го дерматита или воспаления на границе дермы и эпидер¬
миса, иногда субэпидермальные пузыри. При иммунофлюо¬
ресцентном анализе обнаруживают присутствие в очагах
IgG и Сз“Компонента комплемента
Иммунохимические методы исследования не применяютНе определеныПри обыкновенной пузырчатке выживаемость в течение
пяти лет — около 90%; при паранеопластической т^зырчат-
ке — около 50%При обыкновенной пузырчатке — задержка постановки
диагноза, преклонный возраст пациента, применение вы¬
соких доз глюкокортикоидов, присоединение вторичной
инфекции.При паранеопластической пузырчатке — неходжкинская
лимфома, хронический лимфоцитарный лейкозОбыкновенная пузырчатка: глюкокортикоидь!, циклофос¬
фамид, микофенолата мофетил, плазмаферез, внутривенное
введение иммуноглобулинов.Паранеопластическая пузырчатка: лече:ние сложное, требу¬
ются устранение злокачественного новообразования и при¬
менение глюкокортикоидов
252 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...Термином «пузырчатка» обозначают группу заболеваний со сходными кли¬
ническими признаками, приводящих к образованию на коже пузырей и свя¬
занных с присутствием в крови больного антител против поверхностных анти¬
генов, которые определяют прикрепление кератиноцитов друг к другу [1, 2].
Выделяют листовидную, эритематозную, вегетирующую формы заболевания и
пузырчатку, вызванную IgA. К этой же группе заболеваний относят паранео¬
пластическую (ПНП) и вульгарную пузырчатку (БП). Именно при этих фор¬
мах патологии регистрируют наиболее высокую смертность. К счастью, ПНП
и ВП — очень редкие заболевания. Заболеваемость ВП составляет один случай
на 100 ООО населения, а ПНП — один случай на 1 млн человек. Болеют преиму¬
щественно пациенты пожилого возраста. Мужчины и женщины страдают оди¬
наково часто. ВП чаще обнаруживают среди евреев и лиц средиземноморского
происхождения. Различия в заболеваемости ПНП среди представителей раз¬
личных этнических групп не установлены.Причиной развития пузырчатки служит присутствие в крови больных IgG
против специфических молекул клеточной адгезии, экспрессируемых на по¬
верхности кератиноцитов. Эти молекулы входят в состав десмосом и обусловли¬
вают формирование межклеточных контактов [3,4]. Все они относятся к транс¬
мембранным гликопротеинам. При ВП наиболее важной мишенью аутоантител
считают десмоглеины, а при ПНП — плакины. При связывании с ними проис¬
ходит нарушение структурной целостности десмосом, разрываются межклеточ¬
ные контакты между кератиноцитами, развивается акантолиз и формируются
пузыри. Принято считать, что механизмы, приводящие к образованию аутоан¬
тител, у больных ПНП и ВП различны. Так, у больных ВП существует генети¬
ческая предрасположенность к аутоиммунным реакциям против десмоглеинов,
связанная с частым присутствием у них определённых антигенов главного ком¬
плекса гистосовместимости (например, HLA-DR4). В то же время у пациентов с
ПНП аутоиммунный ответ возникает в результате того, что антигенные детер¬
минанты на кератиноцитах очень похожи на некоторые антигены опухолевых
клеток и связываются с антителами против них. Кроме того, вследствие про¬
дукции опухолевой тканью цитокинов, у таких пациентов нарушается нормаль¬
ное течение иммунных реакций [5], ВП и ПНП развиваются, как правило, на
фоне совершенно разных патологических состояний. Так, ВП часто возникает
на фоне миастении gravis или в качестве побочной реакции на некоторые ле¬
карственные препараты (например, на пеницилламин и каптоприл) [6|, а ПНП
практически всегда развивается на фоне лимфопролиферативных заболеваний,
чаще всего неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейко¬
за, синдрома Каслмана (ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических
узлов), макроглобулинемии Вальденстрема. Тем не менее и ВП, и ПНП могут
быть следствием тимомы. Интересно, что на фоне распространённых солидных
злокачественных новообразований внутренних органов (аденокарцинома мо¬
лочной железы, лёгких, толстой кишки, простаты) ПНП не возникает.Клинически ВП манифестирует в виде вялых пузырей, которые могут обра¬
зоваться на любом участке тела. После их вскрытия формируется очаг эрозии
кожи [7,8], Пузыри могут возникать на неизменённой коже или на фоне эрите¬
мы (рис. 33-1). В кожных складках могут образоваться вегетации с избыточным
Паранеопластическая и вульгарная пузырчатка • 253Рис. 33-1. Вульгарная пу¬
зырчатка: распространённые
эрозии на коже у пожилого
пациента.образованием грануляционной ткани. Чаще всего в патологический процесс во¬
влекается слизистая оболочка ротовой полости, причём её поражение может
быть первым признаком ВП, в некоторых случаях возникающим за несколько
месяцев до появления типичных кожных очагов поражения и нередко сохра¬
няющимся ещё долгое время после их исчезновения. Чаще всего поражения
слизистой оболочки выглядят как неглубокие болезненные эрозии. Они могут
образоваться в любом участке ротовой полости: на внутренней поверхности
щёк, нёбе, языке, реже в глотке и гортани. Возможно поражение конъюнкти¬
вы, слизистой оболочки влагалища и ануса. Клинические признаки ПНП более
разноообразны, хотя типично вовлечение в патологический процесс слизистых
оболочек (рис. 33-2). Кожные очаги при ПНП иногда возникают волнообразно,
представлены плотными или вялыми пузырями, окружёнными кольцом эрите¬
мы, и чаще всего располагаются на коже туловища или конечностей. Отдельные
поражения выглядят как мелкие эрозии, подобные таковым при ВП. Плотные
пузыри похожи на кожные элементы при буллёзном пемфигоиде, а сливаю¬
щиеся зоны эрозии — на поражения кожи при многоформной экссудативной
эритеме или токсическом эпидермальном некролизе. Иногда обнаруживают
254 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...Рис. 33-2. Тяжёлый муко-
зит при паранеопластиче¬
ской пузырчатке: в патоло¬
гический процесс вовлечена
слизистая оболочка носовой
полости.уплош;ённые папулы, подобные тем, которые возникают при красном плоском
лишае [9-12]. Лихеноидные очаги чаще всего образуются на коже ладоней и
подошв, а также на околоногтевых валиках. По их наличию можно дифферен¬
цировать ПНП от ВП. Для ПНП очень характерен стоматит. Обычно он служит
первым признаком заболевания, чаще всего присутствует на всём его протяже¬
нии и трудноизлечим. Болезненные эрозии и язвы могут поражать всю полость
рта и глотки, захватывать латеральные участки языка и наружную поверхность
губ. Это весьма типичный признак ПНП.Гистопатологические изменения в коже при ВП имеют характерные осо¬
бенности. На ранних стадиях развития очага наблюдают выход в дерму ней¬
трофилов и их дегрануляцию. Обнаруживают зоны спонгиоза и локального
акантолиза. Позже в очаге возникают выраженная инфильтрация дермы и эпи¬
дермиса нейтрофилами и эозинофилами, активный эпидермальный аканто¬
лиз, формируются пузыри (рис. 33-3). Обычно акантолиз не распространяется
на базальный слой эпидермиса, в результате чего формируются характерные
структуры, которые называют «могильными плитами». В хронических очагах,
чаще всего сохраняющихся в естественных кожных складках, акантолиз может
дополняться формированием абсцессов со скоплениями нейтрофилов и эози¬
нофилов. Хотя иногда гистологические признаки кожных поражений при ПНП
неотличимы от таковых при БП, обычно их всё-таки можно дифференцировать:
при ПНП присутствуют признаки лихеноидного дерматита или воспаления на
границе дермы и эпидермиса, иногда — буллёзного пемфигоида. Следует от¬
метить, что эти особенности обнаруживают не во всех образцах, даже если они
получены от одного пациента и поражения возникли одновременно. Лихено¬
идные очаги при ПНП чаще всего характеризуются выраженным дискератозом
и сливающимися зонами базилярного некроза (рис. 33-4). В воспалительных
кожных инфильтратах при ПНП, в отличие от ВП, часто преобладают лимфо¬
циты. В слизистых оболочках при обеих формах пузырчатки обычно обнару¬
живают акантолиз и везикуляризацию (как внутри слизистой оболочки, так и
под ней). В воспалительных инфильтратах всегда преобладают нейтрофилы.
При прямом иммунофлюоресцентном исследовании во внутриэпителиальном
пространстве определяют IgG и Сз-компонент комплемента [13,14]. При ПНП
Паранеопластическая и вульгарная пузырчатка • 255Рис. 33-3. Супрабазилярный акантолиз, распространившийся на волосяной фолликул
(микрофотография).Рис. 33-4. Плотный лихеноидный воспалительный инфильтрат с большим количеством
некротизированных кератиноцитов и формирующимся субэпидермальным пузырём,
развившийся вследствие паранеопластической пузырчатки.
256 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...возможно получение отрицательных результатов. С другой стороны, иногда
при ПНП окрашивается базальная мембрана эпидермиса. Дифференцировать
ВП и ПНП можно также с помощью непрямого иммунофлюоресцентного ис¬
следования, используя иммуноблоттинг и антитела против плакинов.Прогноз при ВП обычно относительно благоприятный, особенно после вве¬
дения в клиническую практику методов иммуносупрессии без применения глю¬
кокортикоидов [15]. Ранее высокий риск ятрогенеза вследствие применения
последних и частое присоединение вторичных оппортунистических инфекций
приводили к гибели примерно 15-25% больных с ВП. Снижение смертности
было достигнуто главным образом благодаря применению нестероидных пре¬
паратов, эффективно подавляющих аутоиммунные реакции (циклофосфамида,
микофенолата мофетила, внутривенного введения иммуноглобулинов). Несмо¬
тря на частое развитие вторичных инфекций (например, стафилококковой),
смертность больных при ВП в течение пяти лет с момента установления диа¬
гноза обычно не превышает 10%. Наиболее благоприятен прогноз у больных
с ВП относительно молодого возраста, а также в тех случаях, когда развитие
заболевания связано с миастенией gravis, тимомой или служит следствием не¬
желательной реакции на лекарственные препараты. При ПНП прогноз более
неблагоприятный, чем при ВП, а средняя смертность в течение пяти лет состав¬
ляет около 50%. Известно множество слз^чаев успешного излечения ПНП по¬
сле удаления имеющегося новообразования, включая тимому, или устранения
лимфопролиферативного процесса, например хронического лимфоцитарного
лейкоза. Лечение распространённых кожных очагов и поражений слизистых
оболочек, устойчивых к медикаментозной терапии, при ПНП бывает достаточ¬
но сложным. Относительно эффективно комбинированное применение глюко¬
кортикоидов и циклоспорина.Список литературы1.	Becker В„ Gaspari А. Pemphigus vulgaris and vegetans // Dermatol. Clin. -- 1993. -
N11.-P. 429.2.	Lever W. Pemphigus and pemphigoid //J. Am. Acad. Dermatol. — 1979. — N 1. — P. 2.3.	Judd K., Lever W. Correlation of antibodies in skin and senim with disease severity in pem¬
phigus /7 Arch. Dermatol. - 1979. — N 115. — P. 428.4.	Fellner М., Fukuyama К., Moshell A. et al, Intercellular antibodies in blood and epidermis //
Br. J. Dermatol. - 1973. - N 89. - P. 115.5.	Joly P., Thomine E., Gilbert D. et al. Overlapping distribution of autoantibody specificities
in paraneoplastic pemphigus and pemphigus vulgaris // J. Invest. Dermatol. — 1994. —
N 103. - P. 65.6.	Pisani М., Ruocco V. Drug-induced pemphigus // Clin. Dermatol. — 1986. — N 4. —
P. 118.7.	Ahmed A. Clinical features of pemphigus // Clin. Dermatol. - 1983. - N 1. - P. 13.8.	Meurer М., Milns J., Rogers R. et al. Oral pemphigus vulgaris: A report of ten cases // Arch.
Dermatol. - 1977. - N 113. - P. 1520.9.	Camisa C., Helm T. Paraneoplastic pemphigus is a distinct neoplasia-induced autoimmune
disease //Arch. Dermatol. — 1993. - N 129. - P. 883,10.	Mutasim D., Pelc N., Anhalt G. Paraneoplastic pemphigus // Clin, Dermatol. — 1993. -
N 11. - P 473,
Паранеопластическая и вульгарная пузырчатка • 25711.	Fried R., Lynfield Y., Vitale P. et al. Paraneoplastic pemphigus appearing as bullous pemphi-
goid-hke eruption after palliative radiation therapy //J. Am. Acad. Dermatol. — 1993. —
N 29. - P. 815.12.	Tankei M„ Tannenbaum S., Parekh S. Paraneoplastic pemphigus presenting as an unusual
bullous eruption //J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. — N 29. - P. 825.13.	Rongioletti F., Truchetet R, Rebora A. Paraneoplastic pemphigoid-pemphigus? Subepider-
mal bullous disease with pemphigus-like direct immunofluorescence // Int. J. Dermatol. —
1993. - N 32. - P. 48.14.	Moy R,, Jordan R. Immunopathology in pemphigus // Clin. Dermatol. - 1983. — N 1. ~
P. 72.15.	Ahmed A., May R. Death in pemphigus // J. Am. Acad. Dermatol. — 1982. — N 7, —
P. 221.
Рецидивирующий полихондритСинонимыЭтиологияСвязь с другимипатологическимисостояниямиКлиническиепризнакиГистологическиеособенностиИммунохимическиемаркёрыМетодыисследованияЛечениеПрогнозОтсутствуютПричины развития заболевания не установлены. Часто у па*
циентов обнар)'Живают антитела против коллагена типа П.
Доказана связь с генотипом HLA-DR^ главного комплекса
гистосовместимостиМиелодиспласгические синдромы, системный васк>'лит, си¬
стемные заболевания соединительной ткани (аутоиммунные
заболевания)Эритема и болезненность кожи ушных раковин и носа, артро¬
патия, симптомы поражения лёгких и глазЧасто гистологические изменения носят неспецифический
характер. Обнаруживают дегенеративные процессы в хря¬
щевой ткани, фиброз и лимфоцитарную инфильтрацию на
границах раздела очагов фиброза и хрящаНакопление IgG и Сз-компонента комплемента на границах
между соединительной и хрящевой тканямиОбщеклиническое исследование крови с подсчётом лейко¬
цитарной формулы, определение концентрации креатинина
в крови, исследование на ревматоидный фактор, общий
анализ мочи, гистологическое исследование биоптатов кожи
с ушных раковин (при их вовлечённости); МРТ; оценка функ¬
ции лёгких, офтальмологическое обследование, ЭКГСистемная терапия глюкокортикоидами; нестероидные про¬
тивовоспалительные препараты; колхицин, метотрексат
Выживаемость в течение десяти лет — более 55%В 1923 г. доктор Якш-Бартенхорст описал 32-летнего пациента, у которого
на фоне полиартрита был двусторонний хондрит ушных раковин и носа. Это
заболевание он предложил называть полихондропатией [1]. В 1960 г. доктор
Пирсон с коллегами описали ещё четыре случая этого состояния и предложили
новое название, которое и стало общепринятым, — рецидивирующий полихон¬
дрит (РПХ) [2].РПХ — системное заболевание неясной этиологии, сопровождающееся обра¬
зованием в крови пациентов антител против преобладающего в хрящевой ткани
коллагена типа II. В результате развивается хроническое воспаление с пораже¬
нием хрящей ушных раковин, носа, трахеобронхиального дерева и суставов [3].
Иногда в процесс вовлекаются внутреннее ухо и сердце, что указывает на при-
Рецидивирующий полихондрит • 259сутствие коллагена типа II и в этих органах [4,5J. Эксперименты на мышах пока¬
зали, что для возникновения признаков заболевания важны не только антитела
против коллагена типа II, но и активация комплемента f6]. Присутствие антител
против коллагена II не с^штают специфическим признаком РПХ. Их обнаружи¬
вают у 50% больных с этим заболеванием, в 15% случаев ревматоидного артрита
и даже у 4% клинически здоровых людей [7]. Существует предположение, что в
присутствии антител против разных эпитопов коллагена развиваются различные
клинические формы заболевания. У здоровых людей, как правило, обнаружива¬
ют антитела против коллагена II быка или цыплёнка, что даёт основание пола¬
гать, что их образование связано с особенностями диеты. С коллагеном II чело¬
века эти антитела не связываются [7]. Генетическая предрасположенность к РПХ
обусловлена присутствием варианта HLA-DR^ в главном комплексе гистосовме¬
стимости, но среди больных не преобладают носители какого-либо из субтипов
этой части генома [8]. Тем не менее о значимости генетической составляющей в
патогенезе РПХ свидетельствует особенно высокая предрасположенность к за¬
болеванию среди пациентов с наследственными аутоиммунными нарушениями.Наиболее распространённые клинические симптомы РПХ — артрит и хон¬
дрит хряща ушных раковин. Другие возможные признаки заболевания: хондрит
хряща носа и трахеобронхиального дерева, поражение верхних дыхательных пу¬
тей, глаз и кожи, нарушения слуха и вестибулярного аппарата. Первые симпто¬
мы болезни, как правило, возникают внезапно: развиваются отёк, покраснение и
уплотнение ушных раковин (рис. 34-1), Острая стадия заболевания длится от не¬
скольких дней до нескольких недель, после чего симптомы спонтанно регресси¬
руют. Повторные обострения могут привести к деформации ушных раковин (вид
цветной капусты) и носа (западение переносицы). Серонегативная артропатия —
распространённый признак РПХ. Заболевание обычно поражает разные суставы
(чаще суставы пояса верхних конечностей) и носит несимметричный характер
[9]. Воспалительные узлы в суставах не формируются, эрозии отсутствуют. Ино¬
гда при обострении РПХ у пациентов обнаруживают анемию и повышение СОЭ.
Недерматологические симптомы РПХ приведены в табл. 34-1 [10-12].Таблица 34-1. Клинические симптомы рецидивирующего полихондрита•	Хондрит хрящевой ткани ушных раковин и носа.•	Воспаление гортани и верхних дыхательных путей: боль в горле, кашель,
охриплость, одышка, стридор, чиханье, удушье.•	Артрит,Поражение глая: эписклерит, склерит, ирит, ^^хой кератоконъюнктипит, кератит,
неврит зрительного нерва, ретинопатия, катаракта, проптоз, отёк век.•	Неврологические нарушения: головная боль, параличи черепных нервов,
мозжечковая атаксия, гемиплегия, энцефалонатия, судорожные ирипадки.•	Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: потеря слуха, шум в ушах,
головокружение, тошнота, рвота.•	Сердечно-сосудистые нарушения: регургитация аортального или митрального
клапана, аневризма аорты, миокардит, перикардит, скрытый инфаркт миокарда,
нарушение проведения импульсов по миокарду.•	Поражение почек; мезепгиальная пролиферация, фокальный или сегментарный
некротизирующий гломерулонефрит, гломерулосклероз, свя:чанная с IgA
пефроиатия, тубулоинтерстициальнт.тй нефрит.•	Системные признаки: лихорадка, слабость, исхудание.
260 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...Рис. 34-1. Эритема и инду-
рация на коже ушной рако¬
вины.Кожные поражения при РПХ можно разделить на две категории. В первую
входят изменения, затрагиваюшие участки, непосредственно покрываюшие
воспалённый хряш (например, кожу ушных раковин и носа). К кожным пора¬
жениям второй категории относят те изменения, которые не связаны непосред¬
ственно с воспалительными процессами в подлежащих тканях, но возникают
вследствие РПХ. В типичных случаях кожа ушных раковин и носа уплотняется и
становится эритематозной уже в дебюте РПХ. Кожные поражения второй кате¬
гории регистрируют только у 35% больных с РПХ, но на самом деле доля таких
пациентов значительно больше, поскольку изменения кожи возникают и при
осложнениях заболевания. Необходимо отметить, что примерно в 10% случаев
РПХ не сопровождается хондритом и характеризуется только дерматологиче¬
скими симптомами [13]. В клиническом исследовании, в котором принимали
участие 200 пациентов, было показано, что наиболее распространённые пора¬
жения при РПХ включают афтоз слизистой оболочки ротовой полости и по¬
ловых органов, образование подкожных акральных узлов, подобных таковым
при узловатой эритеме, и пурпуру, возникающую вследствие нейтрофильного
васкулита, поражающего мелкие сосуды кожи. Основные кожные симптомы
РПХ, развивающиеся вне зон хондрита, приведены в табл. 34-2 [13].
Рецидивирующий полихондрит *261Таблица 34-2. Дерматологические симптомы рецидивирующего полихондрита•	Афтоз слизистой оболочки ротовой полости и половых органов,•	Акральные подкожные узлы (септальный панникулит, васкулит с нейтрофильной
инфильтрацией, панникулит с нейтрофильной инфильтрацией, тромбоз
кровеносных сосудов кожи).•	Пурпура (возникает вследствие васкулита с нейтрофильной инфильтрацией,
реже - в результате васкулита с лимфоцитарной инфильтрацией),•	Папулёзные высыпания (розового или голубовато-серого цвета).•	Стерильные пустулы.•	Флебит поверхностных вен.•	Ливедо.•	Некроз пальцев.Прямая зависимость между тяжестью поражения кожи и течением РПХ
или степенью поражения отдельных систем органов отсутствует. При этом из¬
менения кожи чаще всего обнаруживают у больных с РПХ, имеющих сопут¬
ствующие заболевания (особенно миелодиспластический синдром). Известно,
что тяжесть кожных симптомов РПХ у 50% больных коррелирует с тяжестью
течения сопутствующих системных заболеваний.Поскольку РПХ — заболевание, поражающее множество систем органов,
его клиническая картина очень многообразна, что не всегда позволяет быстро
установить точный диагноз. Ситуацию осложняет то, что примерно у 25-35%
больных РПХ развивается на фоне сопутствующей патологии [11]: в 10% слу¬
чаев — на фоне миелодиспластического синдрома, реже — других заболева¬
ний соедииительной ткани, аутоиммунных болезней и системных васкулитов.
Патологические состояния, которые чаще всего обнаруживают у пациентов с
РПХ, приведены в табл. 34-3 [10,11,13].Таблица 34-3. Заболевания, связанные с рецидивирующим полихондритом•	Гематологические нарушения: миелодиспластический синдром, миелома с
продукцией IgA, острый лейкоз.•	Заболевания соединительной ткани: ревматоидный артрит, юношеский
ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит,
синдромы Шёгрепа и Рейтера, псориатичсский артрит.•	Аутоиммунные заболевания; диффузный токсический зоб, гипотиреоз, тиреоидит
Хасимото, язвенный колит, болезнь Крона, миастения, первичный билиарный
цирроз печени, перницитозная анемия, сахарный диабет.•	Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь
Бехчета, синдром Черджа-Стросс, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу.•	Дерматологические заболевания: псориаз, плоский лишай, витилиго, атопический
дерматит, синдром Свита [14], узловатая эритема, стойкая возвышающаяся
эритема [151).•	Инфекционные заболевания: вирусный гепатит С, СПИД,Специфических тестов для диагностики РПХ не существует, но разработа¬
ны клинические диагностические критерии, предложенные Макадамом. Они
включают следующие клинические и гистологические признаки:•	ддзусторонний хондрит хряша ушных раковин;•	неэрозивный ссронсгативный воспалительный полиартрит;•	хондрит хряща носа;•	воспалительные заболевания глаз;
262 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...•	хондрит хрящевой ткани дыхательных путей;•	аудиовестибулярные нарушения [II].При диагностике РПХ часто выполняют биопсию очагов поражения, чаще
всего — ушных раковин. Биоптаты кожи и подлежащего хряща удобнее всего по¬
лучать из задней поверхности раковины, при этом риск изменить её форму мини¬
мален. Гистопатологические изменения в образцах тканей при РПХ, как правило,
неспецифичны. Обнаруживают перихондриальную фиброплазию, гиалинизацию
коллагена, ангиоплазию, отложения гемосидерина, вакуолизацию или пикноз
хондроцитов, утрату базофильных свойств хрящевым матриксом, воспаление
с инфильтрацией тканей лимфоцитами и плазмоцитами (рис. 34-2) [18]. По¬
скольку клинические признаки РПХ определены достаточно чётко, а патогисто¬
логические изменения носят неспецифический характер, можно предположить,
что при диагностике РПХ биопсию очагов выполнять вообще необязательно и
в большинстве случаев она не требуется [19]. Прямое иммунофлюоресцентное
исследование биоптатов позволяет обнаружить отложения иммуноглобулинов
и Сз-компонента комплемента на границах раздела соединительной и хрящевой
тканей [20].Рис. 34-2. Выраженные
дегенеративные изменения
в хрящевой ткани ушной
раковины, сопровождаю¬
щиеся перихондриальным
рубцеванием и лимфоплаз-
моцитарным воспалением.
Рецидивирующий полихондрит • 263Поскольку клинические симптомы при РПХ многообразны, число патоло¬
гических состояний, с которыми необходимо дифференцировать это заболе¬
вание, также велико. Даже при типичном течении РПХ с поражением хряща
ушных раковин дифференциальную диагностику следует проводить с такими
заболеваниями, как целлюлит кожи ушных раковин, связанный с воспалением
наружного уха, травма ушной раковины, системный васкулит, обморожение,
фототоксическая реакция и реакция на укус членистоногих. Признаком хон¬
дрита служит двусторонний характер поражения ушных раковин и отсутствие
изменений на мочке уха, так как последняя не имеет хрящевой основы. Если на¬
блюдают не первое обострение РПХ, то можно обнаружить деформацию ушной
раковины, а при рентгенологическом исследовании — признаки дистрофиче¬
ской кальцификации хрящевой ткани. Поражения суставов часто напоминают
таковые при других формах артритов (ревматоидном, септическом, кристалли¬
ческом). В ряде случаев вовлечение в патологический процесс некоторых вну¬
тренних органов вызывает развитие клинической картины, подобной таковой
при болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, саркоидозе, бронхиальной аст¬
ме, инсульте в вертебробазилярном бассейне или синдроме Меньера.Поскольку у пациентов с РПХ часто развиваются сопутствующие заболе¬
вания или уже есть какая-либо системная патология, при диагностике следу¬
ет проводить тщательное обследование больного, направленное на уточнение
характера имеющихся клинических симптомов. Общие рекомендации по об¬
следованию пациента с РПХ приведены в табл. 34-4. Если предварительные
данные указывают на высокую вероятность сопутствующего заболевания, то
может потребоваться применение дополнительных диагностических методов.Таблица 34-4. Тактика обследования больного с рецидивирующим полихондритом•	Общеклиническое исследование крови.•	Определение СОЭ.•	Общий анализ мочи.•	Определение содержания креатинина в крови.•	Определение ревматоидного фактора.•	Функциональное тестирование дыхательной системы: при обнаружении
нарушений — компьютерная томография грудной клетки.•	Офтальмологическое обследование.•	Электрокардиография.•	Эхокардиография.Гибель больных с РПХ чаще всего происходит вследствие поражения дыха¬
тельных путей (например, коллапса крупных бронхов или трахеи) и инфекций.
Следующая по значимости причина смерти — поражение сердечно-сосудистой
системы (васкулит, аневризмы, разрывы клапанов). Возможно развитие злока¬
чественных новообразований [11]. Выживаемость в течение десяти лет, опре¬
делённая в ходе длительного наблюдения за группой из 112 пациентов с РПХ,
составила 55%. В недавно проведённом исследовании, охватившем 66 больных,
выживаемость в течение восьми лет достигла 94% [10, 12]. Следует отметить,
что если РПХ сопутствует анемия, то прогноз ухудшается. Он неблагоприятен у
больных в возрасте младше 51 года с «проваленной» спинкой носа и системным
264 • Часть IV. Врождённые нарушения метаболизма и аутоиммунные...васкулитом. У пожилых пациентов единственным признаком, ухудшающим
прогноз, считают выраженную анемию [12].Основное средство лечения РПХ — системное применение глюкокортикои¬
дов. Обычно достаточно назначения преднизона в дозе 10-20 мг/сут, но при
развитии осложнений со стороны дыхательной системы, аудиовестибулярного
аппарата или глаз может потребоваться введение больших доз [19]. Для про¬
филактики побочных эффектов применения глюкокортикоидов эффективно
использование небольших доз колхицина и метотрексата. Если воспаление
протекает в лёгкой форме, то можно использовать нестероидные противовос¬
палительные средства. Кроме указанных препаратов при лечении РПХ приме¬
няют азатиоприн, дапсон, циклоспорин, пеницилламин, циклофосфамид, ми-
ноциклин и обменные переливания плазмы крови [10J. По некоторым данным,
хороший терапевтический эффект при лечении особо резистентной формы
РПХ у двух больных оказал инфликсимаб [21], Предложен и новый метод тера¬
пии, основанный на введении пациенту в целях десенсибилизации экзогенного
коллагена II. Эффективность этого метода лечения показана у одного ребёнка
с РПХ [22]. В качестве дополнительных терапевтических приёмов применяют
стентирование дыхательных путей, замену клапанов сердца, хирургическое ле¬
чение аневризм. Хроническое течение РПХ с периодическими обострениями
приводит к развитию осложнений и часто сопровождается сопутствующими за¬
болеваниями, что требует постоянного врачебного контроля.Список литературы1.	Jaksch-Wartenhorst R. Polychondropathia // Wien Arch, bit Med. — 1923. - N 6. -
P. 93-100.2.	Pearson C.M., Kline H.M.. Newcomer VD. Relapsing polychondritis // New Engl. J. Med. —
1960. - N 263. - P. 51-58.3.	Foidart J.M. Abe S.. Martin G.R. et al. Antibodies to Type II collagen in relapsing polychon¬
dritis // New Engl. J. Med. - 1978. - N 299. - P. 1203-1207.4.	Rahkonen O., Savontaus М., Abdelwahid E. et al. Expression patterns of cartilage collagens
and Sox9 during mouse heart development // Histochem, Cell Biol. — 2003. — N 120. -
P. 103-110.5.	Dreiling F.J., Henson M.M., Henson O.W. Immunolabeling type II collagen in the basilar
membrane: A pre-embedding approach // Hear. Res. — 2002. - N 166. — P. 181-191.6.	Hansson A.S., Johannsson М., Svensson L. et al. Relapsing polychondritis, induced in mice
wuth matrilin 1, is an antibody- and complement-dependent disease // Am. J. Pathol. —
2004. - N 164. - P. 959-966.7.	Terato K., Shimozuru Y., Katayama K. et al. Specificity of antibodies to type II collagen in
rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum, — 1990. — N 33. — P, 1493-1500.8.	Lang B., Rothenfusser A, Lanchbuiy J.S. et al. Susceptibility to relapsing polychondritis is
associated with HLA-DR^ // Arthritis Rheum. — 1993. — N 36. - P. 660-664.9.	O’Hanlan М., McAdam L.P., Bluestone R., Pearson C.M. The arthropathy of relapsing
polychondritis // Arthritis Rheum. - 1976. — N 19. — P. 191-194.10.	Trentham D.E., Le C.H. Relapsing polychondritis//Ann. Intern. Med. - 1998. — N129, —
P. 114-122.11.	McAdam L.P., O’Hanlan M.A., Bluestone R., Pearson C.M. Relapsing polychondritis: Pro¬
spective study of 23 patients and a review of the literature // Medicine. — 1976. — N 55. —
P. 193-215.
Рецидивирующий полихондрит • 26512.	Michet CJ., McKenna C.H., Luthra H.S., OTallon W.M. Relapsing polychondritis; Sur¬
vival and predictive role of early disease manifestations // Ann. Intern. Med. - 1986. —
N104. - P. 74-78.13.	Frances C., El Rassi R., Laporte J.L. et al. Dermatologic manifestations ofrelapsingpoly-
chondritis // Medicine. - 2001. - N 80. - P. 173-179.14.	Fujimoto N., Tajima S., Ishibashi A. et al. Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s
syndrome) in a patient with relapsing polychondritis // Br. J, Dermatol. — 1998. —
N139. - P. 930-931.15.	Bernard P., Bedane C., Delrous J.L. et al, Erythema elevatum diutinum in a patient with
relapsing polychondritis//J. Am. Acad. Dermatol. - 1992. — N 26. — P. 312-315.16.	Herrera L, Concha R., Molina E.G, et al. Relapsing polychondritis, chronic hepatitis С
infection, and mixed cryoglobulinemia // Semin. Arthritis Rheum. — 2004. — N 33. -
P. 388-403.17.	Dolev J.C., Maurer T.A., Reddy S.G. et al. Relapsing polychondritis in HIV-infected pa¬
tients; A report of two cases //J. Am. Acad. Dermatol. — 2004. - N 51. - P, 1023-1025.18.	Feinerman L.K., Johnson W.C., Weiner J,, Graham J.H. Relapsing polychondritis: A histo¬
pathologic and histochemical study // Dermatológica, - 1970. - N 140. - P. 369-377.19.	Kent P.D., Michel С J., Luthra H.S. Relapsing polychondritis // Current Opinion Rheum. -2003.	- N 16. - P. 56-61.20.	Valenzuela R., Cooperrider P.A., Gogate P. et al. Relapsing po;ichondritis; Immunomicro-
scopic findings in cartilage of ear biopsy specimens // Human Pathol. — 1980. - N 11, - -
P. 19-22.21.	Saadoun D,, Deslandre C.J„ Allanore Y. et al. Sustained response to infliximab in 2 patients
witli refractory relapsing polychondritis // J. Rheumatol. - 2003. — N 30. - P. 1394-
1395.22.	Navarro MJ., Higgins G.C., Lohr K,M„ Myers L,K. Amelioration of relapsing polychon¬
dritis in a child treated with oral collagen // Am.J. Med. Sci, — 2002. — N 324. — P. 101-
ЮЗ.
Часть VЗаболеваниясосудов
Кальцифилаксия
(кальцийуремическая
артериолопатия)СинонимыэкологияСвязь с лругйМипатологическимисостояниямиШстологическиеособенностиМетодыисследования* ЛечениеКальцифицирующий панникулит, подкожная кальхщфици"
рующая артериолопатия, уремическое заболёйанйё1мел1Ш^
-артерий с кальцификацией и гиперплазией йнтимы^метаста-
адщющий кaiIЬЦинoз кожи;ЭтиологйЯ мультифакторная. Наиболее вероятно развитие
ва фоне гиперфосфатемии, гишркальШемии, щпердара-:
ти^рза, гипоальбуминемйи, быстрой потери массы тела,
ожирения-'хроническая почечная недостаточностьКальцификация подкожных кровеносных сосудов. Некроз
эпидермиса	■Определение концентраций мочешны, креат^инина, кальция,
фос(^та, альбумина/паратиреоидного гормона» количества
и активности протеинов С и 5 в крови; биопсия к^)жи, рент¬
генография мягких тканей,; исследование соетожшя крупных
артерий -	V	ТСнижение уровней кальция и фосфора в крови, лечение вто¬
ричного тперпа]ратирёаэа, гапер|барйческая ЩсШ'еШцяяКальцифилаксия (КФ) — заболевание, возникающее вследствие кальцифи¬
кации кровеносных сосудов кожи. Клинически выражается в виде болезненных
язв на коже ног, бёдер и/или живота. КФ наблюдают, как правило, у больных
с терминальной стадией заболеваний почек, у которых оно часто заканчива¬
ется смертью, главным образом, вследствие инфекционных осложнений. КФ
была впервые описана доктором Гансом Селье в 1962 г. Он моделировал за¬
болевание на крысах, вводя им большие дозы витамина О и паратиреоидно-
го гормона, после чего применял раздражители (выщипывание волос, разного
рода инъекции). В местах удаления волос развивалась кальцификация тканей,
образовывались язвы. Внутривенное введение раздражителей приводило к воз¬
никновению у животных системных некротических поражений, связанных с
кальцификацией кровеносных сосудов [1], Концепция кальцифилаксии была
эмпирически применена к пациентам с кожными изъязвлениями на фоне ко¬
нечной стадии заболевания почек, развившимися вследствие кальцификации
и тромбоза кожных кровеносных сосудов. Хотя клинически кальцифилаксия
270 • Часть V. Заболевания сосудовдействительно во многом совпадает с экспериментальной моделью Селье, у
его подопытных животных отсутствовала уремия и кальциноз тканей не был
ограничен стенками кровеносных сосудов. Таким образом, термин «кальци¬
филаксия» не совсем точно отражает суть клинического синдрома. Поскольку
заболевание не соответствует полностью экспериментальной модели кальци¬
филаксии, разработанной Селье, многие специалисты предлагают исключить
слово «кальцифилаксия» из названия синдрома, предлагая называть заболева¬
ние «кальцифицирующая уремическая артериолопатия».Патогенез КФ носит многофакторный характер. Его точные механизмы до
сих пор в достаточной степени не исследованы. В подавляющем большинстве
случаев КФ развивается на фоне терминальной стадии заболевания почек, но
иногда — на фоне относительно незначительной почечной недостаточности.
Известны случаи возникновения КФ на фоне болезни Крона [2], алкогольного
цирроза печени [З], острой почечной недостаточности [4], метастазирующего
рака молочной железы [5], первичного гиперпаратиреоза [6]. Ранее в литера¬
туре при описании КФ заболевание рассматривали как форму распространяю¬
щейся кальцификации вследствие вторичного гиперпаратиреоза, вызванного
конечной стадией заболевания почек, но в последнее время получены данные,
опровергающие такую точку зрения: только у трети больных с КФ обнаружива¬
ют повышенное содержание кальция и фосфата в крови. Более того, их средние
концентрации у больных с КФ и пациентов с конечной стадией заболевания
почек, не имеющих дерматологических признаков КФ, одинаковы [7]. Часто у
пациентов с КФ отсутствуют признаки гиперпаратиреоза, а частичная парати-
реоидэктомия даёт терапевтический эффект только у некоторых из пациентов.
Недавно было показано, что у некоторых больных с КФ присутствует вялоте¬
кущая почечная остеодистрофия, при этом содержание паратгормона в крови
низкое так же, как и концентрация кальция и фосфатов. Это позволяет предпо¬
ложить, что для развития КФ требуется присутствие дополнительных эндоген¬
ных факторов [8].В ранних работах кальцифилаксию описывали как распространяющуюся
кальцификацию, вызванную сочетанием гиперкальциемии, гиперфосфатемии
и вторично повышенной продукции паратиреоидного гормона. Действительно,
отложение солей кальция в стенках кровеносных сосудов - основной признак
КФ, регулируемый многими факторами. Например, кальцификация медиаль¬
ных артерий характерна как для сахарного диабета, так и для конечной стадии
заболевания почек. В таких случаях причиной развития патологии служит из¬
менение фенотипа миофибробластов стенок кровеносных сосудов, при кото¬
ром они становятся похожими на остеобласты. Это происходит под влиянием
остеотропных гормонов и блокируется их антагонистами. В аномальных усло¬
виях процесс трансформации миофибробластов заканчивается кальцифика¬
цией стенок артерий. В локальном паракринном контроле за этим процессом
участвуют остеоморфогенный протеин-2, пептид, подобный паратиреоидному
гормону (ПТГ-подобный пептид), остеопонтин, остеопротегерин, белок Pit-l
(натрийзависимый переносчик фосфатов) и протеин С1а матрикса. Каждый из
этих регуляторных факторов отвечает на определённые метаболические и вос¬
палительные стимулы (общая схема регуляторного механизма представлена
Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия) • 271на рис. 35-1) [9,10]. Например, усиленная продукция остеопонтина усиливает
минерализацию тканей. Её активация может произойти вследствие гиперглике¬
мии, уремии и гиперфосфатемии, которые часто сочетаются у пациентов с КФ
[9]. В то же время протеин Gla матрикса — фактор, ослабляющий кальцифика¬
цию. Варфарин — препарат, применение которого повышает риск кальцифика¬
ции, блокирует у-карбоксилирование протеина Gla матрикса, в результате чего
последний остаётся функционально неактивным и равновесие смещается в сто¬
рону увеличения вероятности развития кальцификации [11]. ПТГ-подобный
пептид — эндогенный блокатор кальцификации кровеносных сосудов, но его
активность подавляет витамин D3, избыток которого, таким образом, также мо¬
жет способствовать развитию кальцификации [12]. Активность натрийзависи-
мого переносчика фосфатов белка Pit-1 возрастает в условиях гиперкальци- и
гиперфосфатемии, которые нередко имеются у больных с хронической почеч¬
ной недостаточностью. Pit-1 транспортирует фосфаты внутрь гладкомышечных
клеток стенок кровеносных сосудов, что приводит к минерализации везикул
матрикса и создаёт потенциальные центры минерализации во внеклеточном
матриксе. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации фосфатов
способствует трансформации миофибробластов в остеобласты [10].Помимо кальцификации стенок кровеносных сосудов при КФ возможна
кальцификация других мягких тканей, вызываемая отложением в них фосфата
кальция. В норме она подавляется ингибиторами минерализации: фетуином-А,
циркулирующим в крови гликопротеином и пирофосфатами, содержащимися вРис. 35-1. Гомеостаз кальция в кровеносных сосудах: Glc — глюкоза; Bun — мочевина;
Са — кальций; Р - фосфат; ВМР-2 - костный морфогенный протеин-2; СаХР - фосфат
кальция.
272 • Часть V. Заболевания сосудовтканях. Продукция фстуина-А угнетается витамином — фактором, способ¬
ствующим кальцификации у больных с конечной стадией заболевания почек
[9]. Металлопротеиназы матрикса, активность которых может возрастать при
катаболическом статусе вследствие быстрой потери массы тела, частично разру¬
шают эластичные ткани, которые затем начинают активно связывать кальций.
Таким механизмом, видимо, обусловлены случаи развития КФ у больных после
быстрого снижения массы тела [13]. Некоторые из факторов, которые могут
быть вовлечены в патогенез кальцификации тканей, приведены на рис. 35-2.
Хотя рассмотренные выше механизмы не считают специфическими для патоге¬
неза КФ, они свидетельствуют о том, что кальцификация стенок кровеносных
сосудов и мягких тканей возникает в результате определённых метаболических
нарушений. Множество факторов, способствующих таким нарушениям, при¬
сутствуют у пациентов с конечной стадией заболевания почек.Кроме метаболических сдвигов, развитию КФ способствуют и некоторые
физические воздействия. Известно, что вероятность возникновения КФ возрас¬
тает при ожирении, причём в таких случаях поражения преимущественно лока¬
лизуются на тех участках кожи, под которыми слой жировой ткани особенно
развит (животе, бёдрах). Причина этого, скорее всего, состоит в вызванном из¬
быточным отложением жира механическом напряжении тканей, приводящем
к сдавлению сосудов, ишемии и дистрофическим изменениям в коже [14]. Ещё
один из известных факторов, предрасполагающих к КФ, — кислородное голо¬
дание клеток кожи. Показано, что парциальное давление кислорода во многих
местах кожного покрова у больных с КФ снижено, причём это отмечают не
только на поражённых участках, но и в неповреждённой коже [15]. Этот фе¬
номен можно частично объяснить тем, что ишемия кожи возникает вследствие
кальцификации её кровеносных сосудов, предшествующей развитию кожных
симптомов болезни, т.е. в результате первичного повреждения [14]. Ясно, что
пациенты, у которых уже есть первичное повреждение, склонны к ишемическо-
Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия) • 273му некрозу кожи и кальцификации мягких тканей. Ещё более к ним предраспо¬
лагает повышение свёртываемости крови, вызванное дефицитом протеинов С и5	или функциональными нарушениями [16].К факторам риска возникновения КФ относят такие воздействия, которые
могут способствовать развитию метаболических или физиологических измене¬
ний, увеличивающих вероятность кальцификации тканей и кровеносных сосу¬
дов у склонных к ней больных с почечной недостаточностью. Кроме них к КФ
предрасполагают сосудистые стазы, возникающие вследствие ожирения, арте¬
риальной гипотензии и повышенной свёртываемости крови.Факторы риска развития кальцифилаксии:•	почечная недостаточность;•	ожирение;•	женский пол:•	европеоидная раса;•	артериальная гипотензия;•	недавнее быстрое похудание;•	сахарный диабет;•	гипоальбуминемия;•	инфузии растворов альбумина;•	повышение концентрации паратгормона в крови;•	приём препаратов витамина О;•	приём карбоната кальция;•	гиперкальциемия и гиперфосфатемия;•	приём варфарина;•	количественная или качественная недостаточность протеинов С и 8.Клинически КФ обычно выражается в образовании болезненных уплотнён¬
ных бляшек или узлов, которые обычно располагаются на животе или бёдрах и
часто изъязвляются (рис. 35-3,35-4), Иногда обнаруживают ливедо, пурпуру и
пузыри. Известны случаи, когда кожные очаги КФ локализовались в молочной
железе и на половом члене [11,17]. Более того, существует дистальная форма
КФ, связанная с ишемией акральных участков кожи и клинически напоминаю¬
щая последствия атеросклеротического поражения периферических артерий.
При этой форме заболевания, в отличие от атеросклеротического поражения,
пульс на периферических артериях обычно сохраняется. Следует отметить, что
при дистальной форме КФ прогноз благоприятнее, чем при других типах за¬
болевания [18].Кроме кожных очагов вследствие вовлечения в патологический процесс ске¬
летной мускулатуры при КФ часто наблюдают миопатию. Наиболее интенсив¬
но повреждаются мышцы, располагающиеся под очагами кожных поражений.
В них может возникать рабдомиолиз. Реже регистрируют поражения сердца,
суставов, лёгких, поджелудочной железы, глаз и ЖКТ [11].При гистологическом исследовании обнаруживают кальцификацию сосу¬
дов, некроз и воспаление разной степени выраженности, зависящей от локали¬
зации очага, из которого получен биоптат, и длительности его существования.
Кальцификация охватывает артериолы и вены мелкого и среднего размера,
располагающиеся в подкожной жировой клетчатке и дерме (рис. 35-5) [18,19].
274 • Часть V. Заболевания сосудовРис. 35-3. Звёздчатые очаги изъязвлений на голенях, покрыты струпами.Рис. 35-4. Поздняя стадия развития очага при кальцифилаксии: глубокая язва на бедре
со струпом по периферии.
Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия) • 275Иногда кальцифицируются фиброзные септы и адипоциты подкожной жиро¬
вой клетчатки [14]. Воспалительные инфильтраты содержат лимфоциты, ней¬
трофилы и иногда эозинофилы. В подкожной клетчатке чаще всего поражают¬
ся фиброзные септы. Факт кальцификации обычно заметен и без применения
специальных приёмов, но иногда требуется окрашивание по методу Коссы или
с помощью ализарина красного. Следует отметить, что степень кальцификации
тканей не всегда коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания.
В относительно небольшом числе случаев можно обнаружить тромбозы сосу¬
дов кожи [19]. Степень некроза сильно варьирует. Подкожные кальцификаты,
подобные таковым при КФ, присутствуют также у некоторых пациентов с не-
фрогенной фиброзной дерматопатией, напоминающей склеродермию, но у них
отсутствуют другие клинические признаки КФ [20]. Возможно, имеющиеся
у таких больных кальцификаты и есть упоминавшиеся ранее первичные по¬
вреждения и со временем возникнут клинические признаки КФ. При гистоло¬
гическом исследовании необходимо дифференцировать кальцификацию, вы-Рис. 35-5. Кальцифи¬
лаксия: а — подкожные
васкулярные и интерсти¬
циальные кальцификаты;
б — выраженная кальцифи¬
кация кровеносных сосудов
и адипоцитов.
276 • Часть V. Заболевания сосудовзванную КФ, с подобными отложениями, обусловленными ферментативным
панникулитом или медиальным кальцифицирующим артериосклерозом Мен-
кеберга. При ферментативном панникулите в подкожной клетчатке обнаружи¬
вают диффузный некроз, клеточные тени и нейтрофильную инфильтрацию, в
то время как кальцификация сосудов отсутствует. Медиальный кальцифици¬
рующий артериосклероз Менкенберга поражает только нижние конечности и
степень его выраженности всегда коррелирует с тяжестью течения системного
атеросклероза у больного.При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать харак¬
тер распределения кожных очагов, В число патологических состояний, с кото¬
рыми нужно дифференцировать КФ, входят кожный некроз, развитие которого
связано с приёмом варфарина, первичная гипероксалурия, атеросклероз пери¬
ферических артерий, васкулит, эмболия, криоглобулинемия и криофибриноге-
немия. При правильно проведённом обследовании пациента диагноз КФ, как
правило, очевиден, но полезно выполнение некоторых дополнительных ис¬
следований. На основании их результатов можно не только верифицировать
клинический диагноз, но и правильно выстроить тактику лечения заболевания.
К числу таких исследований можно отнести следующие:•	определение концентрации кальция, фосфатов, мочевины, креатинина,
альбумина и глюкозы в крови;•	определение фонового содержания паратиреоидного гормона в крови;•	оценку количества и качества протеинов С и 5;•	биопсию кожи, взятой из очагов уплотнения или с границ изъязвлений;•	оценку состояния крупных артерий (при подозрении на дистальную фор¬
му КФ);•	рентгенологическую оценку выраженности кальцификации подкожных
мягких тканей.Лечение кальцифилаксии — гораздо более трудная задача, чем диагности¬
ка. Основная цель терапии — ликвидация метаболических нарушений, способ¬
ствующих кальцификации тканей. Ранее основным методом лечения КФ была
паратиреоидэктомия. По данным некоторых исследований, выживаемость
больных с КФ после удаления паращитовидных желёз увеличивается, но при
выполнении этих работ не было достаточного количества контрольных групп,
да и количество обследованных больных было относительно небольшим [18].
Вероятнее всего, паратиреоидэктомия эффективна только у больных с суще¬
ственным увеличением концентрация паратгормона в крови. Вторичный ги-
перпаратиреоз не вызывает такие значительные изменения метаболического
статуса у больных с конечной стадией заболевания почек, что связано с вне¬
дрением эффективных методов контроля метаболизма больного. В то же время
заболеваемость КФ в последнее время повышается. Возможно, это в какой-то
мере связано с переходом от применения фосфатсвязывающих препаратов, со¬
держащих алюминий, к аналогичным средствам, содержащим кальций (напри¬
мер, севеламер). Для устранения избытка кальция рекомендовано также увели¬
чение частоты проведения гемодиализа с трёх до пяти процедур в неделю. При
этом саму процедуру следует проводить с применением диализных сред, не со¬
держащих кальциевых солей [21], Необходимо следить за содержанием каль¬
Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия) • 277ция в плазме крови больного и не допускать развития гипокальциемии. Хотя из
исследований Селье следует, что введение витамина В отягощает течение КФ,
в некоторых случаях может потребоваться его применение, поскольку в какой-
то степени он подавляет действие паратиреоидного гормона. Таким образом,
витамин В может способствовать угнетению всасывания кальция и фосфатов в
ЖКТ на фоне вторичного гиперпаратиреоза [21]. По некоторым данным, язвен¬
ное поражение кожи, возникшее в результате КФ, эффективно лечат с помощью
гипербарической оксигенации [22]. Даже простое введение дополнительного
количества кислорода в организм пациента через назальный зонд способствует
ускорению заживления изъязвлений при КФ вследствие увеличения парциаль¬
ного давления кислорода в коже [11]. Показано, что эффективным средством
лечения кальцифилаксии служат бисфосфонаты. Есть сообщение об успешном
применении одного из препаратов этой группы — памидроновой кислоты — при
лечении КФ у человека [23,24]. В другой работе описан сл)^ай достижения выра¬
женного терапевтического эффекта от внутривенного введения натрия тиосуль¬
фата. Это вещество способно растворять отложения солей кальция в тканях [25].
Кроме того, есть сведения об успешном применении небольших доз тканевого
активатора плазминогена у пациента с КФ, осложнившейся тромбозом глубоких
вен, на фоне снижения содержания протеина С и антитромбина III и повышения
концентрации фибриногена в крови. Результаты обследования этого больного
указывают на то, что при КФ возможны повышение свёртываемости крови и уве¬
личение склонности к тромбозам [26].Лечение кальцифилаксии•	Исключение из перечня применяемых лекарственных средств препара¬
тов, содержащих кальций и фосфатсвязывающие агенты. Ограничение
поступления кальция в организм пациента.•	Ограничение поступления фосфатов для профилактики отложений сое¬
динений фосфора с кальцием.•	Использование при проведении гемодиализа сред, не содержащих каль¬
ций или содержащих его в небольших концентрациях.•	Увеличение частоты проведения процедур гемодиализа.•	Выполнение паратиреоидэктомии при тяжёлой форме вторичного ги¬
перпаратиреоза.•	Внутривенное введение небольших доз витамина В при лёгкой форме
вторичного гиперпаратиреоза. Этот метод — одна из возможных альтер¬
натив паратиреоидэктомии.•	Применение гипербарической оксигенации и/или вдыхание чистого кис¬
лорода через назальный зонд.•	Снижение массы тела при ожирении,•	Назначение пищевых добавок, регулирующих катаболизм, после излиш¬
не активного снижения массы тела.•	Контроль над концентрацией глюкозы у больных сахарным диабетом.•	Назначение другого препарата пациенту, принимающему варфарин.•	Регулярная обработка и очищение кожных язв,•	Назначение натрия тиосульфата, бисфосфонатов и небольших доз ткане¬
вого активатора плазминогена.
278 • Часть V. Заболевания сосудовПрогноз, как правило, неблагоприятный. Большинство больных погибают
в результате сепсиса, вызванного инфицированием кожных язв. Кроме того,
часто смерть пациентов наступает вследствие сопутствующих заболеваний. Не¬
смотря на то что кальцифилаксия — смертельное заболевание, глубокие иссле¬
дования методов контроля метаболизма и выяснения причин кальцификации
тканей и стенок кровеносных сосудов позволяют надеяться, что в скором вре¬
мени будут разработаны эффективные способы его лечения.Список литературы1.	Selye Н. Calciphylaxis. — Chicago, IL: University of Chicago Press, 1962.2.	Barri V.M., Graves G.S., Knöchel J,P. Calciphylaxis in a patient with Crohn’s disease in the
absence of end-stage renal disease // Am.J. Kidney Dis. - 1997. - N 29. - P. 773-776.3.	Fader D.J., Kang S. Calciphylaxis without renal failure // Arch. Dermatol. - 1996. -
N 132. - P. 837-838.4.	Chavel S.M., Taraszka K.S., Schaffer J.V. et al. Calciphylaxis associated with acute, revers¬
ible renal failure in the setting of alcoholic cirrhosis //J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. ~
N 50. - P. 125-128.5.	Mastruserio D.N., Nguyen E.Q., Nielsen T. et al. Calciphylaxis associated with metastatic
breast carcinoma //J. Am. Acad. Dermatol. — 1999. — N 41. — P. 295-298.6.	Mirza I., Chaubay D., Gunderia H. et al. An unusual presentation of calciphylaxis due to
primary hyperparathyroidism // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2001. - N 125. - P. 1351-
1353.7.	Llach F. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): An evolving entity?// Am. J. Kidney
Dis. - 1998. - N 32. - P. 514-518.8.	Mawad H.W., Sawaya B.P., Sarin R., Malluche H.H. Calcific uremic arteriolopathy in asso¬
ciation with low'turnover bone disease //Clin. Nephrol. — 1999. — N 52. - P. 160-166.9.	Vattikuti R., Towler D.A. Osteogenic regulation of vascular calcification; An early perspec¬
tive // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - - N 286. - P. 686-696.10.	GiacheUi C.M. Vascular calcification mechanisms //J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. -
N15. - P. 2959-2964.11.	Wilmer W.A., Magro C.M. Calciphylaxis: emerging concepts in prevention, diagnosis, and
treatment // Semin. Dialysis. — 2002. - N 15. - P. 172-186.12.	Jono S., Nishizawa Y., Shioi A., Morii H. 1,25-Dihydroxy vitamin D3 increases in vifro vas¬
cular calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone-related
peptide I I Circulation. — 1998. — N 98. — P. 1302-1306.13.	Munavalli F., Reisenauer A., Moses M. et al. Weight loss-induced calciphylaxis: potential
role of matrix metalloproteinases //J. Dermatol. — 2003. — N 30. — P. 915-919.14.	Janigan D.T., Hirsch D.J., Klassen G.A., MacDonald A.S. Calcified subcutaneous arterioles
with infarcts of the subcutis and skin (“calciphylaxis”) in chronic renal failure // Am. J.
Kidney Dis. - 2000. - N 35. - P. 588-597.15.	Wilmer W.A., Voroshilova 0., Singh I. et al. Transcutaneous oxygen tension in patients
with calciphylaxis // Am. J. Kidney Dis. — 2001. — N 37. — P. 797-806.16.	Mehta R.L., Scott G., Sloand T.A., Francis C.W. Skin necrosis associated with acquired pro¬
tein С deficiency in patients with renal failure and calciphylaxis // Am.J. Med. — 1990. —
N 88. - P. 252-257.17.	Karpman E., Das S., Kurzrock E.A. Penile calciphylaxis; analysis of risk factors and mortal¬
ity//J. Urol. - 2003. - N 169. - P. 2206-2209.18.	Hafner J., Keusch G., Wahl C. et al. Uremic small-artery disease with medial calcification
and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): A complication of chronic renal failure
Кальцифилаксия (кальцийуремическая артериолопатия) • 279and benefit from parathyroidectomy //J. Am. Acad. Dermatol. — 1995. - N 33. - P. 954-
962.19.	Essary L.R., Wick iVi.R. Cutaneous calciphylaxis: An underrecognized clinicopathologic en¬
tity//Am.J. Clin. Pathol. - 2000. - N 113. - R 280-287.20.	Edsall L.C., English J.C., Patterson J.W. Calciphylaxis and metastatic calcification asso¬
ciated with nephrogenic fibrosing dermopathy // J. Cutan. Pathol. — 2004. — N 31. —
P. 247-253.21.	Don B.R., Chin A.I. A strategy for the treatment of calcemic uremic arteriolopathy (cal¬
ciphylaxis) employing a combination of therapies // Clin. Nephrol. — 2003. — N 59. —
P. 463-470.22.	Basile C., Montanaro A„ Masi M. et al. Hyperbaric oxygen therapy for calcific uremic arte¬
riolopathy: A case series //Clin. Nephrol. — 2002. — N 15. — P. 676-680.23.	Price P.A., Omid N.. Than T.N., Williamson M.K. The amino bisphosphonate ibandronate
prevents calciphylaxis in the rat at doses that inhibit bone resorption // Calcif. Tissue Int. -
2002. - N 71. - P. 356-363.24.	Monney P., Nguyen Q.V., Perroud H., Descombes E. Rapid improvement of caldphylaxis
after intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure // Nephrol.
Dial. Transplant. - 2004. - N 19. - P. 2130-2132.25.	Cicone J.S., Petronis J.B., Embert C.D., Spector D.A, Successful treatment of calciphylaxis
with intravenous sodium thiosulfate // Am.J, Kidney Dis. — 2004. - N 43. — P. 1104-
1108.26.	Sewell L.D., Weenig R.H., Davis M.D.P. et al. Low-dose tissue plasminogen activator for
calciphylaxis //Arch. Dermatol. — 2004. - N 140. — P. 1045-1048.
Болезнь КавасакиЭТИОЛОГИЯ
Связьс другими
па1шс»1^бскими
состояниямиГистологическиеособенностиДимфа^онатия с поражением кожи и слизистых с^юлочекНеустаншленаОтсутствует• Методы
исследования• ЛечениеПрогнозАртериит коронарных артерий с макрофагальной, плазмо-
цитарной и лимфоцитарной инфильтрацией. Иногда при¬
сутствуют эозинофилы. П1стологические изменения вдаже
неспецифичны: наблюдают отёк дермы и периваскулярную
лимфоцитарную инфильтрациюБактериологическое исследование слизи из носоглотки; серо¬
логическая диагностика вирусных инфекций; общий анализ
мочи» общий клинический анализ крови, ЭКГ; у детей -
трансторакальнаяэхокардиография, у взрослых пациентов —
магнитно-резонансная ангиографияВнутривенное введение у-глобулина, ацетилсалициловая кис¬
лотаПри правильном лечении — благоприятный. В1-2% случаев
вследствие артериита коронарных артерий происходит вне¬
запная остановка сердцаЛимфаденопатия, сопровождающаяся поражением кожи и слизистых обо¬
лочек, или болезнь Кавасаки (БК), впервые была описана в Японии в конце
60-х гг. XX в. Заболевание характеризовалось постоянной лихорадкой, конъ¬
юнктивитом, поражением слизистых оболочек, эритемой и десквамацией эпи¬
телия в акральных зонах кожи, аденопатией шейных лимфатических узлов на
фоне артериита коронарных артерий [1, 2]. Первые случаи болезни были об¬
наружены у жителей Азии и Гавайских островов, но сейчас известно, что БК
распространена повсеместно. Обычно впервые болезнь манифестирует в дет¬
ском возрасте и 85% больных — дети в возрасте до пяти лет. У детей младше6	мес БК регистрируют очень редко. По некоторым данным, установлена связь
между возникновением БК и применением очистителей для ковров, увлажни¬
телей воздуха и проживанием рядом с крупными водоёмами, но они пока не
получили подтверждения [3].Причины развития БК пока не установлены. Пик заболеваемости регистри¬
руют зимой и весной. Иногда бывают эпидемические вспышки заболевания.
Болезнь Кавасаки «281Известно всего о нескольких случаях заболевания БК младенцев в возрасте до
3 мес. Возможно, это связано с наличием у них пассивного иммунитета к болез¬
ни, обусловленного материнскими антителами. В то же время попытки иден¬
тифицировать инфекционный агент, который был бы ответственен за развитие
БК, результата не дали. Недавно на относительно небольшой группе больных
была установлена связь между возникновением БК и инфицированием одним из
коронавирусов, но для подтверждения этого факта требуются более обширные
исследования [4]. В очагах подострого васкулита, возникших в результате БК,
были обнаружены продуцирующие IgA плазматические клетки, присутствие
которых характерно для иммунного ответа на инфицирование микроорганиз¬
мами, проникшими через ЖКТ или дыхательные пути [5]. Более того, доказано,
что продуцируемые IgA являются олигоклональными, а не поликлональными.
Таким образом, иммунный ответ носит специфический характер [6]. Наиболее
подвержены БК представители монголоидной расы. Кроме того, чаще обычно¬
го заболевают родители и родственники больных. Последний факт указывает
на возможную генетическую предрасположенность к БК [3].У пациентов с БК обнаруживают постоянную лихорадку, неустранимую при¬
менением антибактериальных препаратов, гиперемию конъюнктивы, сухость
слизистой оболочки рта, покраснение и трещины на губах, красный («земля¬
ничный») язык, эритематозность видимых слизистых оболочек (рис, 36-1,
36-2). Кроме того, обычно присутствуют преходящая эритема и отёк на акраль¬
ных участках кожи. Обычно вскоре после слияния очагов поражённые участ¬
ки кожи десквамируются (рис, 36-3). В течение 3-5 дней после образования
первых очагов эритема распространяется на туловище и приобретает характер
экзантемы (рис, 36-4). Практически всегда обнаруживают аденопатию шейных
лимфатических узлов, иногда диарею, артралгию или артрит, асептический ме¬
нингит [2], у многих пациентов — не упоминавшуюся в ранних описаниях БК
эритему и десквамацию кожи промежности (рис. 36-5) [7], В ряде случаев на
охваченных эритемой участках ягодиц, подмышечных впадин, половых орга¬
нов и разгибательных поверхностей суставов могут образоваться мелкие пусту¬
лы со стерильным содержимым [8],Рис. 36-1. Покраснение конъюн¬
ктивы.
282 • Часть V. Заболевания сосудовРис. 36-2. Эритема и отёк
языка и губ.Рис. 36-3. Акральная эри¬
тема и отёк.Рис. 36-4. Кореподобная
сыпь.
Болезнь Кавасаки • 283Рис. 36-5. Экзантема на
коже промежности и поло¬
вых органов.Диагностические признаки болезни КавасакиБолезнь Кавасаки диагностируют, если у пациента в течение пяти дней и бо¬
лее присутствует лихорадка и обнаруживают 4-5 признаков заболевания, пере¬
численных далее, в тех случаях, когда другие возможные причины заболевания
отсутствуют:•	двусторонний конъюнктивит;•	воспаление слизистых оболочек верхних дыхательных путей (покрас¬
нение и отёчность гортани, покраснение и трещины на губах, красный
язык);•	полиморфную кожную сыпь;•	периферическую эритему и отёк конечностей, десквамацию кожи про¬
межности;•	аденопатию шейных лимфатических узлов.Следует отметить, что при лёгких и атипичных формах БК у пациента могут
отсутствовать некоторые из перечисленных признаков. В частности, регистри¬
руют случаи, когда единственными признаками БК у больного служат артериит
коронарных артерий и постоянная, длительно сохраняющаяся лихорадка. Важ¬
но вовремя диагностировать такие формы БК, поскольку без соответствующего
лечения поражение коронарных артерий может привести к неблагоприятным
последствиям. Именно поэтому при любом подозрении на БК рекомендовано
выполнение визуализирующего исследования коронарных сосудов. У детей из¬
менения в коронарных артериях диагностируют с помощью трансторакальной
эхокардиографии. У взрослых пациентов оценить состояние коронарного кро¬
вотока сложнее. Ранее применяли рентгеновскую ангиографию, но в последнее
время всё большее распространение получает магнитно-резонансное исследо¬
вание сосудов сердца. Не исключено, что именно магнитно-резонансная ангио¬
графия вскоре станет «золотым стандартом» при исследовании состояния ко¬
ронарного кровотока у взрослых пациентов и детей старшего возраста [9]. При
лабораторном исследовании у больных с БК обнаруживают повышение СОЭ,
284 • Часть V. Заболевания сосудовувеличение содержания С-реактивного белка, лейкоцитоз со сдвигом лейкоци¬
тарной формулы влево, анемию, пиурию и протеинурию. При подозрении на
БК рекомендовано применение специфических методов диагностики:•	общеклиническое исследование крови;•	бактериологическое исследование слизи из носоглотки;•	исследование соскобов со слизистой оболочки носоглотки для обнаруже¬
ния аденовирусов;•	прямое иммунофлюоресцентное определение антигенных детерминант;•	общий анализ мочи;•	определение концентрации С-реактивного белка;•	ЭКГ;•	трансторакальная эхокардиография или магнитно-резонансная ангио¬
графия коронарных сосудов;•	определение концентрации мочевины, креатинина, активности глутама-
токсалоацетаттрансаминазы и глутаматпируваттрансаминазы в сыворот¬
ке крови.Дифференциальную диагностику проводят со скарлатиной, синдромом
ошпаренной кожи, синдромом токсического шока и аденовирусной инфекцией.
Наиболее важные дифференциально-диагностические признаки приведены в
табл. 36-1,Самый типичный патологический признак БК — васкулит. Чаще всего обна¬
руживают поражение коронарных артерий, реже — артерий почек, кишечника,
конечностей, брыжейки. Гистологически на начальных этапах артериит харак¬
теризуется субэндотелиальной инфильтрацией стенок сосудов макрофагами,
лимфоцитами и нейтрофилами [11]. В инфильтратах также могут присутство¬
вать плазматические клетки и эозинофилы [5,12]. В ряде случаев воспаление
становится трансмуральным, охватывая всю толщу стенки сосуда, и начинает
распространяться по адвентиции, как при узелковом полиартериите. При БК
в инфильтратах содержится меньшее число нейтрофилов, а фиброзный некроз
выражен относительно слабо ]11]. Гистологические изменения в очагах пора¬
жения кожи при БК неспецифичны. Иногда обнаруживают стерильные пусту¬
лы, которые образуются преимущественно субкорнеально [8],Основные методы лечения БК включают внутривенное введение у-глобулина
и применение ацетилсалициловой кислоты. Показано, что введение у-глобулина
в схему лечения приводит к существенному снижению частоты развития анев¬
ризм коронарных артерий и ускорению регресса патологических изменений в
сосудах (по сравнению с изолированным назначением ацетилсалициловой кис¬
лоты) [13]. В течение одной инфузии обычно вводят 2 мг у-глобулина на 1 кг
массы тела больного [3]. Ацетилсалициловую кислоту применяют в высоких
дозах: по 80-100 мг/кг в сутки в 4 приёма на протяжении 14 дней, затем — по
3-5 мг/кг 1 раз в день на протяжении 7 нед и более [14]. Её назначение на¬
правлено на профилактику тромбозов и связанных с ними тромбоэмболиче¬
ских осложнений. Впрочем, некоторые специалисты считают, что можно огра¬
ничиться и небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты [15]. Собственно
препарат мало влияет на вероятность формирования сосудистых аневризм
[16]. Б настоящее время проходят несколько ретроспективных исследований,
Таблица 36-1. Дифференциальная диагностика при подозрении на болезнь КавасакиОево1»|ые«фШШЖИКя№|СйКИСйщфомШ 1^(}ЖИВозрастная группаСтарше 3 мес, но мо¬
ложе 5 летОбычно моложе 3 мес,
но возможно развитие
в любом возрастеЧаще всего в возрасте
2-10 летЖенщины во время мен¬
струации, редко -
у детейОбычно младше 10 летВовлечение конъ¬
юнктивыДа, типичны отёк и
покраснениеДа, гнойный конъюн¬
ктивитНетИногда покраснение и
отёкДаКрасный («земля¬
ничный») языкДаНетДа, белый язык обна¬
руживают на ранних
стадиях болезниИногдаРедкоПоражение слизи¬
стой оболочки губДаНетНетНетНетКожа акральных
зонДаДа, но это часть гене-
рализован1юго пора¬
жения кожиНетДа, по это часть генера¬
лизованного поражения
кожиНетКожа промежностиДаДа, но это часть гене¬
рализованного пора¬
жения кожиИногдаИногдаНетПузыриНетДаНетНетНетДругие признакиАденопатия шейных
лимфатических узлов,
возможно развитие
асептического менин-
гита и пиурииИногда из об¬
разцов выделяют
Staphylococcus aureusПри исследовании
слизи из носоглотки
обнаруживают стреп¬
тококки группы А.
Экзантема в кожных
складках, кожа на
ощупь напоминает на¬
ждачную бумаг}^При исследова1£ии об¬
разцов, взятых из очагов
первичного инфициро¬
вания, обнаруживают
Staphylococcus aureus и
иногда стрептококки
группы А. На коже —
высыпания, подобные
таковым при скарлатине;
возможны рабдомиолиз,
дисфункция печени,
тромбоцитопенияИногда наблюдают
экссудативный фарин¬
гит и конъюнктивит
286 • Часть V. Заболевания сосудовоценивающих эффективность назначения ацетилсалициловой кислоты при БК.
На сегодняшний день она служит неотъемлемой частью стандартного ре¬
гламента лечения при этом заболевании [17]. Что касается использования
у-глобулина, то у 89% пациентов с БК положительный терапевтический эффект
наблюдают уже после первого введения препарата. У остальных больных со¬
храняется лихорадка. Таким пациентам рекомендовано введение второй дозы
у-глобулина через 48-72 ч после первой инфузии. У Уз больных, не ответивших
на первое введение у-глобулина, после его повторного применения лихорадка
исчезает [18]. Кроме того, при сохранении лихорадки после первой инфузии
у-глобулина и повторном введении препарата для её устранения снижается ве¬
роятность развития серьёзных осложнений со стороны сердца [19]. В случаях,
когда терапевтический эффект отсутствует даже на фоне двукратного введения
у-глобулина, требуются дополнительные методы лечения. Таким пациентам на¬
значают дополнительные инфузии у-глобулина, внутривенное введение метил-
преднизолона, инфликсимаба, циклоспорина и циклофосфамида. Возможно
проведение плазмафереза [3, 20]. По данным клинического исследования, вы¬
полненного на относительно малочисленной группе больных, введение метил-
преднизолона в дополнение к стандартной (у-глобулин + ацетилсалициловая
кислота) терапии вызывает более быстрое исчезновение симптомов заболева¬
ния по сравнению со стандартной терапией. Тем не менее введение метилпред-
низолона в терапевтический протокол не оказало значимого влияния на коли¬
чество осложнений со стороны сердца [21].Самое тяжёлое осложнение болезни Кавасаки — поражение коронарных
артерий, в результате чего 1-2% больных погибают во время острой фазы за¬
болевания вследствие внезапной остановки сердца. В 25% случаев развиваются
аневризмы коронарных артерий. Со временем у 55% таких больных аневриз¬
мы спонтанно исчезают, но иногда состояние пациентов отягощается из-за раз¬
вития стенозов или окклюзий поражённых сосудов [22]. Наиболее велик риск
развития осложнений у больных с крупными (более 8 мм в диаметре) аневриз¬
мами [3]. Такие пациенты должны пожизненно оставаться под пристальным
наблюдением врача. Недавно полученные статистические данные показывают,
что у пациентов с БК. сопровождающейся выраженными признаками воспале¬
ния (повышением содержания С-реактивного белка, амилоида А, ИЛ-6 и рас¬
творимых молекул межклеточной адгезии-1 в сыворотке крови), риск развития
осложнений со стороны сердца особенно высок [23]. Таким пациентам требу¬
ется особое внимание и, возможно, более длительное лечение. Иногда у лиц,
перенёсших БК, развивается рецидивирующее крупнопластинчатое шелушение
кожи, при этом другие признаки заболевания отсутствуют. В некоторых случа¬
ях усиление шелушения связано с перенесённой инфекцией верхних дыхатель¬
ных путей [24].Иногда клиническое течение БК напоминает картину заболеваний, вызван¬
ных действием некоторых бактериальных токсинов или вирусных инфекций.
Необходимо уметь своевременно диагностировать эту патологию, поскольку
ранняя диагностика позволяет вовремя начать лечение у-глобулином и суще¬
ственно снизить риск развития тяжелых осложнений со стороны сердца.
Болезнь Кавасаки • 287Список литературы1.	Kawasaki Т. Mucocutaneous lymph node syndrome: Clinical observation of 50 cases //
Jpn. J. Allerg. - Ш7. - N 16. - P. 178-222.2.	Kawasaki T., Kosaki R, Okawa S. et al. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph
node syndrome (MLNS) //Japan. Pediatrics. — 1974. — N 54. — P. 271-276.3.	Burns J.C., Glode M.R. Kawasaki syndrome. // Lancet. — 2004. — N 364. — P. 533-544.4.	Esper R, Shapiro E.D., Weibel C. et al. Association between a novel human coronavirus and
Kawasaki disease //J. Infect. Dis. - 2005. — N 191. - P. 499-502.5.	Rowley A.H., Eckerly C.A.. Hans-Martin J. et al. IgA plasma cells in vascular tissue of pa¬
tients with Kawasaki syndrome //J. Immunol. - 1997. - N 159. — P. 5946-3955.6.	Rowley A.H., Shulman S.T., Spike B.T. et al. Oligoclonal IgA response in the vascular wall
in acute Kawasaki disease //J. Immunol. — 2001. - N 166. - P. 1334-1343.7.	Friter B.S., Lucky A,W. The perineal eruption of Kawasaki syndrome // Arch. Dermatol. —
1988. - N 124. - P. 1805-1810.8.	Kimura T., Miyazawa H., Watanabe K„ Moriya T. Small puvstules in Kawasaki disease:
A clinicopathological study of four patients // Am. J. Dermatopathol - 1988. - N10. —
P. 218-223.9.	Greil G.F., Stuber М., Botnar R.M. et al. Coronar}' magnetic resonance angiography in
adolescents and young aduhs with Kawasaki disease // Circulation. — 2002. - N 105, -
P. 908-911,10.	Barone S.R., Pontrelli L.R., Krilov L.R. The differentiation of classic Kawasaki disease,
atj^ical Kawasaki disease, and acute adenoviral infection: Use of clinical features and
a rapid direct fluorescent antigen test // Arch. Pediatr. Adolesc. Med, — 2000. — N154. —
R 453-456.11.	Tennette J.C. Imphcations for pathogenesis patterns of injury in small- and medium-sized-
vessel vasculitis // Cleveland Clin, J, Med. — 2003. — N 69. — P. 33-38.12.	Terai M„ Yasukawa K„ Honda T. Peripheral blood eosinophilia and eosinophil accumula¬
tion in coronary microvessels in acute Kawasaki disease // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2002. —
N8. -R 777-781.13.	Newburger J.W., Takanashi М., Burns J.C. el al. The treatment of Kawasaki syndrome with
intravenous gamma globuhn // N, Engl. J. Med. — 1986. - N 315. - P. 341-347.14.	Monagle R, Chan A., Massicotte P. et al. Antithrombotic therapy in children: The Seventh
ACCP conference on antithrobotic and thrombolitic therapy // Chest. — 2004. — N 126. —
R 645-687.15.	Brogan P.A., Bose A., Burgner D, et al. Kawasaki disease; An evidence based approach to
diagnosis, treatment, and proposals for future research // Arch. Dis. Child. - 2002. —
N 86. - P. 286-290.16.	Terai M,, Shulman S.T. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki diseavse
is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylale dose //J. Pe¬
diatr. - 1997. - N 131. - P. 888-893.17.	Hsieh K.S., Weng K.P., Lin C.C. et al. Treatment of Kawasaki disease; Aspirin’s role in the
febrile stage revisited // Pediatrics. - 2004, — N 114. - P. 689-693.18.	Freeman A.F., Shulman S.T. Refractory Kawasaki disease. Pediatr // Infect. Dis. J. -2004.	- N 23, - P. 463 -464.19.	Miura М., Ohki H., Tsuchihashi T. et al. Coronary risk factors in Kawasaki disease treated
with additional gamma globulin // Arch. Dis. Child. - 2004. - N 89. — P, 776-780.20.	Weiss J.E., Eberhard B.A„ Chowdhury D., Gottlieb B.S, Infliximab as novel therapy for
refractory Kawasaki disease //J. Rheumatol. - 2004. - N 31. — P. 808-810,21.	Sundel R.P., Baker A.L., Fulton D.R., Newburger J.W. Corticosteroids in the initial treat¬
ment of Kawasaki disease: Report of randomized trial //J. Pediatr. - - 2003. — N 142. -
R 611 616.
288 ♦ Часть V. Заболевания сосудов22.	Kato H., Sugimura T., Akagi T. et al. Long tern consequences of Kawasaki disease // Circu¬
lation. - 1996. - N 94. - P. 1379-1385.23.	Mitani Y., Sawada H., Hayakawa H. et al. Elevated levels of high-sensitivity C-reactive pro¬
tein and serum amyloid-A late after Kawasaki disease: Association between inflammation
and late coronary sequelae in Kawasaki disease // Circulation. — 2005. - N 111. - P. 38-
43.24.	Michie C., Kinsler V., Tulloh R., Davidson S. Recurrent skin peeling following Kawasaki
disease // Arch. Dis. Child. - 2000. - N 83. - P. 353-355.
Эшэяошй•	Снн9Іг€др5^гйШ"Узелковый полиартериит•	Шетйошчйсшв	арі^^>й|^даі9да 1шщра, звшш^е адррмос<>^шосш ютсярезке	, ^ _	“1иссдедовщйа леше содс•	Лечение ...прогнозлизашіл пзшзш>{ фв^^^цшаюфосф^мид	':Г. - .Ь"	,*х\',=^'.'.чУзелковый полиартериит (УПА) — системный васкулит, преимущественно
поражающий артерии среднего размера. Б 1852 г. Рокитанский описал УПА у
мужчины с лихорадкой, болями в животе и кровавой диареей. Больной вско¬
ре скончался. При вскрытии на многих артериях, за исключением сосудов го¬
ловного мозга и крупных артерий, были обнаружены небольшие аневризмы.
Позже было показано, что аневризмы такого типа возникают в результате вос¬
палительных процессов в стенках средних артерий. В 1866 г. Куссмауль и Май¬
ер предложили называть это заболевание узелковым периартериитом. Термин
«узелковый полиартериит» был введён в 1903 г. доктором Феррари, который
хотел с его помощью отразить трансмуральный характер воспаления в стен¬
ках артерий при этом типе васкулита [1]. Поскольку клиническая картина УПА
очень часто включает признаки других системных васкулитов, диагностика
этого заболевания - достаточно сложная задача. Более того, затруднены и ре¬
троспективные исследования, поскольку многим больным, у которых в момент
обращения к врачу диагностировали УПА, сейчас поставили бы иной диагноз.
290 • Часть V. Заболевания сосудовВ этой главе рассматриваются только классическая форма УПА и некоторые
заболевания с похожей клинической картиной.Причины развития УПА не установлены. Известно, что чаще всего заболева¬
ние возникает у лиц, инфицированных вирусом гепатита В, реже — гепатита С
[2]. Показано, что в первом случае развитие артериита опосредовано иммун¬
ными комплексами. В очагах поражения обнаружены поверхностные антигены
вируса гепатита В (ВГВ), что даёт основание полагать о вовлечении в патогенез
УПА иммунных механизмов. Клинические признаки УПА при инфицировании
ВГВ обычно развиваются в течение первых 6 мес с момента проникновения
вируса в организм больного. Нередко они служат первым признаком вирусной
инфекции [3]. Кожная доброкачественная форма УПА — относительно лёгкий
вариант течения заболевания, при котором очаги поражения редко распростра¬
няются за пределы кожи. Она обычно возникает на фоне инфицирования виру¬
сом гепатита С (ВГС), При этом инфицирование ВГВ у таких больных обычно
отсутствует [4]. В исследовании, охватившем 79 больных с доброкачественной
кожной формой УПА, только у пяти пациентов было обнаружено инфициро¬
вание ВГС и ещё у одного — ВГВ [5]. Предполагают, что развитие УПА без ви¬
русной инфекции не связано с накоплением иммунных комплексов в стенках
кровеносных сосудов [3]. Кроме ВГВ и ВГС вызвать УПА может также инфици¬
рование ВИЧ и вирусом герпеса [7]. Кроме того, описан случай развития УПА
на фоне волосатоклеточного лейкоза [8].Первоначальные признаки УПА не обладают специфичностью. Обычно вы¬
раженность симптомов нарастает постепенно, в течение нескольких месяцев:
возникают лихорадка, снижение массы тела, слабость, артралгии без признаков
артрита и миалгии. В начале заболевания кожные очаги отсутствуют, но в даль¬
нейшем образуются у большинства пациентов с УПА. К кожным симптомам
УПА относят очаги ливедо, в которых преобладает синюшная эритема. Обыч¬
но они локализуются на ногах и связаны с функциональной недостаточностью
кожных артерий нижних конечностей. Вследствие постоянной ишемии иногда
возникают участки некроза кожи, узлы и язвы. В тяжёлых случаях возможно
развитие выраженного акрального некроза (рис. 37-1). Часто у пациентов с
УПА развивается множественный мононеврит — последовательное поражение
множества чувствительных и двигательных нервов. Его возникновение обу¬
словлено инфарктами нервных стволов в результате васкулита. Обычно силь¬
нее всего поражаются длинные периферические нервные стволы, особенно по¬
верхностный и икроножный малоберцовые нервы. Первоначально неврит, как
правило, носит односторонний характер, но по мере прогрессирования васку¬
лита он может стать двусторонним. В таких случаях его клинические признаки
приобретают характер, типичный для периферических невропатий. Поражение
кровеносных сосудов ЖКТ сопровождается появлением болей в брюшной по¬
лости и кровавой диареи. Симптомы поражения ЖКТ свидетельствуют о вовле¬
чении в патологический процесс мезентериальных артерий. Это крайне небла¬
гоприятный признак, поскольку нередко такое течение УПА приводит к гибели
больного. При УПА также возможно поражение артерий почек, в результате
чего в последних возникают клинообразные инфаркты. Часто обнаруживают
изменения в коронарных артериях, но клинически они достаточно долго оста-
Узелковый полиартериит • 291Рис, 37-1. Множественные
двусторонние эритематозные
и фиолетовые узлы на прети-
биальных участках кожи.ются нераспознанными. У некоторых пациентов с УПА возникает тахикардия,
но наиболее опасным осложнением заболевания считают тромбоз коронарных
артерий. Он развивается внезапно, при отсутствии каких-либо признаков по¬
ражения коронарного кровотока. Иногда в процесс вовлекаются и другие орга¬
ны: поджелудочная железа, головной мозг, яичники, яички, молочные железы
и глаза. Поражение лёгких обнаруживают редко.Существуют локальные формы узелкового полиартериита. К ним, в част¬
ности, относят доброкачественный кожный УПА, при котором чаще всего по¬
ражается ограниченный участок кожи (нередко — кожа на одной конечности).
Клинически это выражается в формировании болезненных узлов на ногах,
отёков и в некоторых случаях в развитии невропатии. Примерно у половины
пациентов возникают язвы (особенно при длительном течении заболевания)
[5]. Известны локальные формы УПА, затрагивающие кроме кожи и другие ор¬
ганы. При этом возможно поражение червеобразного отростка, толстой кишки,
яичек, жёлчного пузыря и матки [9]. Даже при наличии симптомов только ло¬
кального УПА следует в обязательном порядке провести полное обследование
пациента, поскольку нередко локальные симптомы служат первым признаком
292 • Часть V. Заболевания сосудовгенерализованной (системной) формы заболевания, развивающейся в дальней¬
шем.Патологические изменения при УПА охватывают артерии среднего и малого
размера, иногда артериолы (рис. 37-2). Аорта и другие крупные артерии прак¬
тически никогда не поражаются. Гистологические изменения кожи редко бы¬
вают специфичными, поэтому считают предпочтительным исследование био¬
птатов икроножных нервов, почек, яичек, печени, скелетных мышц или прямой
кишки. Артериит при УПА обычно носит сегментарный характер. В острой
фазе возможно обнаружение некротизирующего васкулита и фибриноидного
некроза. Во всех слоях стенки артерии заметна инфильтрация лимфоцитами,
нейтрофилами и эозинофилами, но гранулёмы образуются редко. Типичны
микроаневризмы, формирующие узелки, от которых и произошло название за¬
болевания. В острой фазе повреждение сосудистых стенок развивается на фоне
репаративной пролиферации фибробластов [10].Диагностика УПА нередко затруднена: на ранних стадиях клинические при¬
знаки заболевания носят неспецифический характер и могут не соответство-Рис. 37-2. Узелковый по¬
лиартериит: а — воспаление
в артерии, расположенной
глубоко в септах подкож¬
ной жировой клетчатки;
б — инфильтрация подкож¬
ной артерии лимфоцитами
и нейтрофилами.
Узелковый полиартериит • 293вать таковым при васкулите. Б 1990 г. Американский колледж ревматологии
разработал диагностические критерии УПА.•	Потеря массы тела на 4 кг или более.•	Ливедо.•	Болезненность яичек.•	Moho- или полиневропатия,•	Повышение диастолического артериального давления более 90 мм рт.ст.•	Повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.•	Обнару'жение маркёров вирусного гепатита В.•	Обнаружение изменений в артериях при ангиографии.•	Гранулоцитарная или смешанная лейкоцитарная инфильтрация стенок
артерий, обнаруженная при гистологическом исследовании.•	Жалобы больного на боли в мышцах.Если у больного обнаруживают три или более признаков из приведённого
списка, то с вероятностью 82% при специфичности 87% можно утверждать, ^ггo
он страдает УПА [11]. На Конференции по номенклатуре системных васкули¬
тов, проходившей в Чэпел Хиллс, было решено, что УПА — васкулит, охваты¬
вающий артерии мелкого и среднего размера и не затрагивающий очень мелкие
артерии, не включающий случаи криоглобулинемического васкулита, болезни
Шёнлейна-Геноха (геморрагического васкулита) и других васкулитов, связан¬
ных с накоплением иммунных комплексов |12]. В настоящее время у пациента
с клинической картиной васкулита диагноз зависит от применяемой врачом
нозологической классификации. Именно поэтому у одного и того же больного
можно диагностировать либо микрополиангиит, либо УПА.Клинические признаки системного васкулита часто бывают неспецифич¬
ными. Точное определение формы заболевания требует хорошего знания раз¬
личий между выделяемыми типами васкулитов, в том числе по клиническим,
лабораторным и патогистологическим признакам. Так, УПА обычно мани¬
фестирует как воспалительное поражение кожных артерий среднего размера.
Прежде всего, его нужно дифференцировать с другими васкулитами, поражаю¬
щими, например, артерии меньшего диаметра. Иногда симптомы бывают на¬
столько схожи, что клинически дифференциальную диагностику осуществить
невозможно. При подозрении на УПА из числа возможных диагнозов следу-
ei' исключить микроскопический полиангиит (микрополиангиит), синдром
Черджа-Стросса, гранулематоз Вегенера, ревматоидный васкулит, эритематоз¬
ный васкулит, вызванный системной красной волчанкой, и криоглобулинемию
смешанного тина. УПА и микрополиангиит настолько близки друг к другу, что
их не всегда возможно отдифференцировать. К числу клинических признаков
микрополиангиита, отсутствующих при УПА, можно отнести уплотнённые
пурпурозные высыпания на коже, вовлечение в патологический процесс лёгких
и отсутствие поражений ЖКТ и нервных стволов на ранних этапах развития за¬
болевания [13]. Кроме того, при микрополиангиите в крови пациентов можно
обнаружить IgG и IgM против антигенов эндотелиоцитов, которые отсутствуют
при УПА или иных формах системных васкулитов, поражающих мелкие и сред¬
ние артерии [14]. Наконец, при микрополиангиите нередко образуются антите¬
ла против цитоплазматических антигенов нейтрофилов (очень нетипичны для
294 • Часть V. Заболевания сосудовУПА) [15]. Основные дифференциально-диагностические критерии микропо¬
лиангиита и УПА приведены в табл. 37-1.Использование лабораторных тестов существенно облегчает диффереици-
альн}то диагностику различных форм васкулитов. Например, важной частью
диагностики служит определение в крови больного антител против цито¬
плазматических антигенов нейтрофилов. Они могу т быть направлены против
собственно цитоплазматических и перинуклеарных антигенов нейтрофилов.
Иногда обнаруживают антитела против атипичных цитопла.'^матических анти¬
генов. С помощью прямого иммуиофлюоресцентного анализа устанавливают
факт их присутствия в сыворотке крови пациента. При положительном резуль¬
тате с помощью иммуноферментного анализа оценивают их качественный со¬
став. В число стандартно определяемых входят антитела против протеиназы-3
(собственно цитоплазматический антиген нейтрофилов) и миелопероксидазы
(перинуклеарный антиген нейфофилов). Отсутствие в сыворотке больного
антител против антигенов цитоплазмы нейтрофилов не исключает вероятно¬
сти системного васкулита, но знание их качественного состава очень важно для
определения типа имеющегося заболевания (см. табл. 37-1).Некоторым формам системных васкулитов свойствены специфические ги¬
стологические признаки. К ним относят так называемую гранулёму Черджа-
Стросс (гранулёму Винкель манн а), кожную некротическую экстр аваскулярную
гранулёму, а также отграниченные нейтрофильный и гранулематозный дерма¬
титы. Клинически такие гистологические изменения обычно манифестируют в
виде хронических, иногда изъязвляющихся папул или бляшек на конечностях.
В коже обнаруживают диффузную инфильтрацию дермы смешанного характе¬
ра. Б инфильтратах могут присутствовать нейтрофилы и эозинофилы. Возмож¬
но формирование гранулём (иногда отграниченного типа). Практически всегда
присутствует васкулит. Гранулёмы Черджа-Стросс характерны для нескольких
заболеваний, включая синдром Черджа-Стросс, гранулематоз Вегенера, си¬
стемную красную волчанку и ревматоидный артрит. При микрополиангиите,
УПА и криоглобулинемии они обычно отсутствуют.Кроме вышеперечисленных, УПА следует дифференцировать с другими
окклюзионными заболеваниями артерий, например, с атеросклеротической
тромбоэмболией, поражением, вызванным действием волчаночного антикоа¬
гулянта, моноклональной криоглобулинемией, септической эмболией, вызван¬
ным варфарином некрозом и кальцифилаксией. Чаще всего дифференциальная
диагностика основана на клинических признаках и гистопатологических осо¬
бенностях.Во время лабораторного исследования при УПА в крови пациента нередко
обнаруживают лейкоцитоз, протеинурию, пиурию, гематурию, антитела про¬
тив вирусов гепатита В или С, повышение концентрации мочевины и креати¬
нина, увеличение СОЭ и содержания С-реактивного белка. Следует отметить,
что присутствие антител против цитоплазматических антигенов нейтрофилов
для УПА не характерно, что иногда позволяет дифференцировать эту болезнь
от других типов васкулитов.Очень эффективный метод диагностики УПА — исследование образцов
тканей в целях определения варианта васкулита. Место забора образцов тка-
Таблица 37-1. Дифференциальная диагностика узелкового полиартериита и других васкулитов, поражающих артерии среднего размера
[2,3,16-18]Забсшевавиелрязнакн и
чйстота их обнаружшия,■ %Данные дабораториых Я
иистрз^ентальш»«Т^стонатрлш'ичес!кожате показатели
почкиУаелковый полиарте¬
риитНевропач'ия (60%); нефропа¬
тия (25-50%); поражение кожи
(30-40%). Поражение лёгких
обнаруживают редкоСерологические признаки инфицирова¬
ния ВГВ или ВГС; антитела против цито¬
плазматических антигенов нейтрофилов
(редко). При развитии на фоне вирусного
гепатита снижено содержание компле¬
мента. При ангио]рафин — артериальные
аневризмыВовлечены кровеносные
сосуды среднего размера
(особенно выражено при
доброкачественной кож¬
ной форме)Артериит; гломерулы
обычно не пораженыМикроскопический по¬
лиангиитНефропатия (90%); поражение
кожи (40%); поражение лёгких
(50%); невропатия (30%); по¬
ражения ЛОР-органов (35%)Антитела против миелопероксидазы
нейтрофилов — 60%; антитела против
протеиназы-3 нейтрофилов — 30%; кон¬
центрация комплемента обычно не из¬
мененаПризнаки панваскулитаГломерулярный не¬
кроз с полулуниямиСиндром Черджа-
СтроссАтопические реакции, бронхи¬
альная асгма, аллергические
реакции на лекарства или
другие формы аллергии в анам¬
незе. Поражение кожи (60%).
Изменения кожи подобны
таковым при нодозном поли¬
артериите. Некротизирующий
васкулит и гранулёмы Черджа
Стросс. Поражение лёгких
(70%); невропатия (70%); по¬
ражения ЛОР-органов (50%)Содержание эозинофилов свыше 10%;
концентрация комплемента не изменена:
антитела против миелопероксидазы ней¬
трофилов (70%)Васкулит с поражением
сосудов любо1о диаметра;
инфильтрация тканей эо¬
зинофилами; гранулёмы
Черджа-СтроссСегментарный некро¬
тизирующий гломе¬
рулонефритГранулематоз ВегенераПоражение кожи (40%); не¬
фропатия (80%); патология
лёгких (90%); поражение ЛОР-
органов (90%)Антитела против протеиназы-3 нейтро¬
филов (более 90%); иногда антитела
против миелопероксидазы нейтрофилов.
Содержание комплемета в норме. При
рентгенографии грудной клетки - узлы,
полости, фиксированные инфильтратыПандермальный васку¬
лит, неснсцифическое
хроническое или грану¬
лематозное воспаление с
диффузным распределе¬
нием очагов, гранулёмы
Черджа-СтроссСегментарный некро¬
тизирующий гломе¬
рулонефрит
Оконгание табл. 37-1Пкжшюшоп««.Ревматои/щыи артритДеформирующий эрозивиый
артритАнтитела против цитоплазматических
антигенов нейтрофилов отсутствуют; при-
сутствуег ревматоидный фактор; содержа¬
ние комплемента сниженоПандермальный наску-
лиг, гранулёмы Черджа-
СтроссПоражения отсут¬
ствуютСистемная красная
волчанкаАртрит, нефрит, эритема («ба¬
бочка»)Антитела нро^гив цитоплазматических
антигенов нейтрофилов отсутствуют; обна¬
руживают антитела против ядерных анти¬
генов. Содержание комплемента сниженоИногда — пандермаль¬
ный васкулит. Цзанулёмы
Черджа-СтроссМезапгиальный,
диффузный или
локальный про-
лиферативпьЕЙ или
мембранозный гло¬
мерулонефритКриоглобулинемия
смешанного тиішПоражение кожи (90%); не¬
фропатия (55%); поражение
скелетной мускулатуры (70%).
В анамнезе могут бычъ заболе¬
вания соединительной ткани,
злокачественные новообразо¬
вания и инфекции (в том числе
вирусные [-епатиты В и С)Антитела против цитоплазматических
антигенов нейтрофилов отсутствуют; в
значительном количестве обнаруживают
поликлональные криоглобулиныПандермальный васкулитМембранозно-пролиферативныйгломерулонефритыN0в^03пнСҐ:<Оі03о\ОічсярзкК:заоОПош
Узелковый полиартериит • 297ней определяют на основании клинического обследования (включая данные
ангиографии и оценки проводимости нервных стволов) и локализации основ¬
ных очагов поражения, Б диагностических целях удобнее использовать множе¬
ственную биопсию, при которой образцы получают из нескольких различных
очагов. К сожалению, нередко её выполнение отягощает состояние пациента,
поэтому лучше ограничивать количество получаемых образцов. Для оценки
вовлечённости в патологический процесс скелетной мускулатуры и нервных
стволов применяют миографию и измерение скорости проведения нервных
импульсов по нервам. Если с их помощью обнаружить очаги поражения не
удаётся, а результаты гистологического исследования биоптатов не позволяют
поставить точный диагноз, то необходимо выполнить ангиографическое иссле¬
дование внутренних органов. Если по результатам ангиографии состояние ар¬
терий соответствует норме, то следует прибегнуть к биопсии скелетных мышц
[19, 20].Лечение УПА основано на системном применении глюкокортикоидов и дру¬
гих иммуносупрессоров. При системном назначении преднизона примерно в
50% случаев удаётся добиться стойкой ремиссии, но у пациентов с сопутствую¬
щим УПА вирусным гепатитом применение глюкокортикоидов нередко при¬
водит к развитию дифункции печени [21]. Именно поэтому при УПА на фоне
инфицирования ВГВ рекомендовано дополнять терапию преднизоном обмен¬
ными переливаниями плазмы крови и применением антивирусных средств.
При таком подходе риск развития нарушений функций печени существенно
снижается [22]. При тяжёлой форме УПА, а также в тех случаях, когда заболе¬
вание не устраняется с помощью назначения глюкокортикоидов, рекомендо¬
вано проведение курса лечения циклофосфамидом. По некоторым данным, у
пациентов с тяжёлыми формами УПА и микрополиангиита, которые получили
шесть или двенадцать курсов терапии циклофосфамидом, существенная раз¬
ница в терапевтической эффективности отсутствовала. Тем не менее в первом
случае частота рецидивов была несколько выше [23].При отсутствии соответствующего лечения прогноз неблагоприятный, за
исключением случаев доброкачественной кожной формы УПА. После введе¬
ния в клиническую практику эффективных иммуносупрессоров выживаемость
больных с УПА достигает 75-80% [2]. К неблагоприятным признакам, ухуд¬
шающим прогноз, относят наличие нефропатии, кардиомиопатии, поражение
ЦНС, возраст больного свыше 50 лет и вовлечение в патологический процесс
ЖКТ [22].Список литературы1.	Matteson E.L. Historical perspective of vasculitis: polyarteritis nodosa and microscopic
polyangiitis // Curr, Rheum, Rep. - 2002. - N 4. - P. 67-74.2.	Bonsib S.M. Polyarteritis nodosa // Semin. Diag. Pathol. - 2001. - N 18. — P. 14-23.3.	Stone J.H. Polyarteritis nodosa//JAMA, - 2002. - N 288. - P 1632-1639.4.	Soufir N., Descamps V., Crickx B. et al. Hepatitis С virus infection in cutaneous polyar¬
teritis nodosa: A retrospective study of 16 cases // Arch, Dermatol. — 1999. — N 135, —
P. 1001-1002.5.	Daoud M.S., Hutton K.P., Gibson L.E. Cutaneous periarteritis nodosa: A clinicopathologi¬
cal study of 79 cases //Br, J. Dermatol. — 1997. — N 136. — P. 706-713.
298 • Часть V. Заболевания сосудов6.	Calabrese L.H., Estes M„ Yen-Lieberman B. et al. Systemic vasculitis in association with
human immunodeficiency virus infection // Arthritis Rheum. — 1989. — N 32. — P. 569-
576.7.	Rodriguez P., Suarez P., del Rio E. et al. Cutaneous granulomatous vasculitis after her¬
pes zoster infection showing polyarteritis nodosa-like features // Clin. Exp. Dermatol. —
1997. - N 22. - P. 274-276.8.	Elkon K.B., Hughes G.R., Catovsky D. et al. Hairy-cell leukaemia with polyarteritis
nodosa // Lancet. - 1979. — P, 678.9.	Burke A.P., Virmani R. Localized vasculitis // Semin. Diag. Pathol. — 2001. - N 18. —
P. 59-66.10.	Lie J.T. Illustrated histopathologic classification criteria for selected vasculitis syndro¬
mes // Arthritis Rheum. — 1990. — N 33. — P. 1074-1087.11.	Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology
1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa // Arthritis Rheum. — 1990, —
N33.-P. 1088-1093.12.	Jennette J.C., Falk RJ.. Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal
of an international consensus conference // Arthritis Rheum. - 1994. — N 37. — P. 187-
192.13.	Agard C., Mouthon L., Mahr A., Guilkvin L. Microscopic polyangiitis and polyarteritis no¬
dosa; how and when do they start.y/ Arthritis Rheum. - 2003. - N 49. — P, 709-715.14.	Chanseaud Y., Pena-Lefebvre P.G., Guilpain P. et al. IgM and EgG autoantibodies from
microscopic polyangiitis patients but not those with other small- and medium-sized ves¬
sel vasculitides recognize multiple endothelial cell antigens // Clin. Immunol. - 2003. —
N 109. - P. 165-178.15.	Hughes L.B., Bridges S.L. Polyarteritis nodosa and microscnpic polyangiitis; Etioiogic and
diagnostic considerations // Curr. Rheum. Reports. — 2002. - N 4. - P. 75-82.16.	Crotty C.P., DeRemee, Winkelmann R.K. Cutaneous chnicopathologic correlation of aller¬
gic granulomatosis//J. Am. Acad. Dermatol. - 1981. - N 5. - P. 571-581.17.	Jennette J.C., Falk RJ. Small-vessel vasculitis // N. Engl. J. Med. - 1997, - N 337. -
P. 1512-1523.18.	Sco P., Stone J.H. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides //Am.
J. Med. - 2004. - N 117. - P. 39-50.19.	Albert D.A., Rimon D., Silverstein M.D. The diagnosis of polyarteritis nodosa, I: A litera¬
ture-based decision analysis approach // Arthritis Rheum. — 1988. - N 31. - P, 1117-
1127.20.	Albert D.A., Silverstein M.D., Paunicka K. et al. The diagnosis of polyarteritis nodosa, II:
Empirical verification of a decision analysis model //Arthritis Rheum. — 1988. — N 31. —
P. 1128-1134.21.	Lam K.C., Lai G.L., Trepo C., Wu P.C. Deleterious effects of prednisolone in hepatitis B
surface antigen-positive chronic active hepatitis // N, Engl. J. Med. - 1981. - N 304. -
P. 380-386.22.	Guillevin L., Lhote F., Gayraud M. et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and
Churg-Strauss syndrome; A prospective study in 342 patients // Medicine, — 1996. —
N 75. - P. 17-28.23.	Guillevin L., Cohen P., Mahr A. et al. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic
polyangiitis with poor prognosis factors: A prospective trial comparing glucocorticoids and
six or twelve cyclophosphamide pulses in sixty-five paiients // Arthritis Rheum. - 2003. -
N 49. - P. 93-100.
предметный указательАденокарцинома 68
желудка 104-	матки 125-	молочной железы 80, 252-	ПОДЖелу/(ОЧНОЙ железы 164-	толстой кишки 95
Аденома-кожныхжелёз 97-	паратиреоидная 117-	сальных желёз 93-	толстой кишки 139-	щитовидной железы 125
Азотемия 214Акантоз 82,104,113,175
интразпидермальный 251-	чёрный 101,125, 234
Акантолиз 212, 254
Акродерматитхронический атрофический 134-	энтеропатический 177
Акрокератоз Базекса 101
Акротрихия 102
Аластрим 206
Амилоидоз 108
Ангиокератома диффузная 231
Ангиолейомиомы 151
Ангиолипома 117Ангиома ворсинчатая 22
Ангиосаркома 17
Ангиофиброма 118Ангио:)ндотелиоматоз злокачественный 25Апудома кожная 63Артериит-	гигантоклеточный 261-	коронарных артерий 280-	Такаясу 261Артериолопатия кальцийуремическая 269
Артериосклероз Менкенберга 276
Артралгия 219
Артрит 163-	деформирующий 146-	лсори этический 261-	ревматоидный 259, 296-	септический 223
Артропатия 157,170,258
Астма бронхиалысая 263,295
Асцит 165Атаксия 136,177-	мозжечковая 231. 259
Атаксия-телеангиэктазия 231
Атеросклероз-	коронарных артерий 234-	периферических артерий 276
Афтоз слизистой 260
Болезнь-	Альцгеймера 109-	Андерсона-Фабри 231-	аутотрансплантат против хозяина 246
•• базедова 157-	Бехчета 261
Боуэна 66-	Бурневилля-Прингла 119-	Грейвса 156-	ишемическая сердца 111-	Кавасаки 214,280-	кауденовская 123
-Крона 261,270-	лаймская 134-	Леттерера-Сиве 42-	Педжета 80-	Риттера 212-	Риттера фон Риттершайна 212-	Розаи-Дорфмана 40-	сортировщиков шерсти 185-	упорной эритематозной десквамации 214
Фабри 231-Хартнупа 177
Хенда-Шюллера-Крисчена 42
-Ходжкина 36-	Шёнлейна-Геноха 222,293
Бронхоэктазы 231Буллы 51, 246
Васкулит 111,147,289-	бактериальный септический 197-	криоглобулинемический 293-	лимфоцитарный 200,202
-нейтрофильный 225,260-	системный 258
-узловатый 89
Везикулы 42Вид цветной капусты 259
Витилиго 234, 261Волчанка системная красная 102, 221, 261,
293Выворот века 170Гамартома базалоидная фолликулярная 119Гаммапатия 169Гангрена-	симметричная периферическая 219-	Фурнье 197
Гемангиома 18
Гемангиосаркома 17Гемангиоэндотелиома злокачественная 17Гематурия 214Гемипарез 136Гемиплегия 259Геморра1ии 50Гепатит 208,214-В 290-С 169,261Гепатобластома 143Гепатомегалия 47Гепатоспленомегалия 57. ПО, 158,242
Гиалогифомикоз 196
Гиперальбуминемия 202
Гиперандрогенемия 103
Гипергастринемия 175
Гипергликемия 177
Гипергранулёз 101
Гиперинсулинемия 103
Гиперкальциемия 269
Гиперкератоз 74,104,119
-ладонный 101
Гиперлинидемия 161
300 • Предметный указательГиперлипоиротеинемия 240
Шпероксалурия 276
Г>іііерпаратиреоз 269
Шперпигментация 55,1Ü4
Гиперплазия
" дёсен 51-	доброкачественная реактивиая лимфоцитар¬
ная 28-	лимфатических узлов 251-	сальных желёз 93
Гипертензия артериальная 157
Гипертриглицеридемия 240
Гипертрихоз 234Гипертрофия пигментного эпителия сетчатки
140Гиперфосфатемия 269
Піпоальбуминемия 177,269
Гипоаминоацидемия 177
Пшоволемия 56
Гипогидроз кожи 236
Пшоксемия 188
Ги[[о;іиііидемия 161
Гипонатриемия 202
Гипопигментация 164
Гипоплазия тимуса 234
Гиі[0-і'еизия ортостатическая 111
Шпотиреоз 102, 240, 261
Гистиогщтоз 156
~ из клеток Лангерганса 42
Глиобластома 143
Глиомы сетчатки 125
Гломерулонефрит 259, 295
Г)іомерулосклероз 259
Глоссит 176
Гонококкемия 222
Гранулёма-	кольцевидная 158,174
-Черджа-Стросс 294-	эозинофильная 42
Гранулематоз
-Вегенера 261,293-	из клеток Ла£[герганса 42-	кожи свисающий 36
Гранулы-	Бирбека 42,157-	Вейбеля-Паладе 22
Дегенерация спинномозжечковая 234
Деменция 136,178, 202
Депрессия 136,177Дерматит 211-	атопический 261-	гран5.’лематозпый 156-	контагиозный пустулёзный 189,197-	контактЕїьш 43-	лихеноидный 251-	пуст)’лёзный 212-	себорейный 45, 235-	эритематозный 106
Дерматоз 170
Дерматомиозит 102,261
Дерматофиброма 127
Дерматофибросаркома 153Дефицит ф}'маратгидратазы 152
Диабет-	несахарный 47,161сахарный 141,175,197, 234,240, 261
Диарея 175,281
Дискератоз 113,254
Дислипидемия 240
Диспноэ 170, 188Дистресс-синдром респираторный 200
Дистрофия-	ногтей 111-	печени жировая 241
Дисфония 161
Дифтерия 189,197
Желтуха 165,214
Западение переносицы 259Зоб диффузный токсический 156, 261ЗоцыГренца 26Иммуноцитома 26Импетиго буллёзное 215Инсульт ишемический 34,177Инфаркт-	клинообразный 290
-миокарда 211,237-	нервных стволов 290
Ирит 259Ихтиоз приобретёспшй 101
Ишемия миокарда 111,237
Калкофлоруайт 197
Кальциноз кожи метастазируютий 269
КальцифилаЕ<сия 269
Кардиомиопатия 202
Карт1иноид метастатический 66
Карцинома 22,112
анапластическан 66-	метастатическая 73
нейроэндокринная 69-	трихилеммомная 127
Катаракта 259
Кахексия 177
Кератит 161,259
Кератоакантома 93
Кератодермия 101,112
Кератоз 104, 234
Кератоконъюнктивит 259
Кетоацидоз диабетический 180
Кисты-	зубные 143
-костные 125
Клетки-	ЛаЕ1герганса 133,157
-Меркеля 64,117-	пенистые 156, 240-	Пуркинье 234-	TvTona 148,158
Коагулопатия 224
Колит язвенный 261
Колла генома узорчатая 127
Кольцоамилоидное 112-	эритематозное 194, 214,242
Кондиломы 110
Предметный указатель • 301Конъюнктивит 161, 213,280
Корь 204Крапиофарингиома 143
Крапивница 111,221-	пигментная 55
Краснуха 204Криоглобулинемия 225,276
Криофибриногепемия 276
Ксантогранулёма 148-	некробиотическая 156
Ксантома ПО-	диабетическая 240-	диссеминированная 156-	3p)TiTHBnafl 240
Ксероз диффузный 101
Ку-лихорадка 201
Ладони велькеч'О вые 101
Лейкемия 36Лейкоа 40, 86,169-	волосатоклеточный 290
кожи 50-	лимфоцитарный 154-	системный 50-	т^'чноклеточный 55-	хронический лимфоцитарный 50,65,231
Лейомиомы кожи 151
Лейомиосаркомы матки 151Леотиго 65
Лепра 102
Лептоспироз 204
Ливедо 261Лимфаденопатия 135,187, 205, 215, 280Лимфангиосаркома 17Лимфангит 187Лимфедема 17, 236Лимфома 74-	ангиоцентрическая 89-	внутрисосудистая 33-	крупноклеточная 25,66-	неходжкинская 36,95,147,169,251-	подкожная панникулитоподобиая S6
-Т-клеточная 36фолликулярная 25. 90-	Ходжкина 40,65,157,169-	В-клеточная 25, 65, 231
Лимфоцитома боррелиозная 134
Липома 125Липосаркома 143
Лихорадка-	без пятен 201-	семейная средиземноморская 111-	Скалистых гор пятнистая 200-	средиземноморская 201
форта Брсгг 205-	цуц\тамуши 201
Лицо-	львиное 171-	маскоподобпое 234
Лишай-	красный плоский 247
-круглый 101
Логофтальм 170Макроглобулинемия Вальденстрема 156,169,
252Макроглоссия ПО
Мальформации сосудистые 17
Мастоцитоз кожный 55
Мастоцитома 55
Медуллобластома мозжечка 143
Мезотелиома 147
Меланома 43, 66
Мелена 189,233
Менингиома 125
Менингит 189, 204-	асептический 281
Менингококкемия 204,219
Миастения 251,261
Миелома 106,156, 221,261
Микоз грибовидный 36, 66, 90,106
Микроабсцессы Потрие 37
Микрополиангиит 293
Микседема 106,173
Микседематоз лишаевидный 169
Миокардит 200,259
Миоклония 234Моноп)'Клеоз инфекционный 204
Муциноз папулёзный 169
Неврит 259,290
Неврома 125Невус сальных желёз Ядассона 93
Недостаточность-	дыхательная 47-	нейраминидазы 238-	печёночная 202-	поджелудочной же;1езы 175-	почечная 115,180,200,202,212, 215,237,
270-	сердечная 47,111, 233, 237
Нейробластома 66
Нейроборрелиоз 131
Нейрофиброма 120
Нейрофиброматоз 153
Нейтропения 161
Некробиозлипоидный 158
Некроз-	акральный 290-	базилярный 254-	жировой панкреатический 163-	пальцев 261-	токсический эпидермальный 214
эпидермальный 185, 200,269Некролиз токсический эпидермальный 253Нефрит т}’булоинтерстициальный 259Нефропатия 259Нистагм оптокинетический 234Нома новорождённых 195Ожирение 103,243Онкоцитомы 117Опухоль-Кенена 119-	экстрамедуллярная миелоидная 50
Орхит 208Оспа натуральная 206
Остеоартриг 146
302 • Предметный указательОстеоматоз диффузный 143
Остеомиелит 208, 215
Остеомы 143
Осгеосаркома 143
Отёк век 259
Панваскулит 295
Панкреатит 143,163,241
Панникулит-	волчаночный 90
кальцифицирующий 269-септальный 261-	ферментативный 163, 276-	цитофагический гистиоцитарный 86
Панцитопения 57
Папилломатоз 104Папулы 17,157,187
-везикулярные 206-	восковидные 169-	шперкератозные 123-	лихеноидные 42
-лишаевидные 111
Параган глиома 152
Паракератоз 82.124,175
Парапротеинемия 156,169
Пахидерматоглифия 104
Пахидермия складчатая 111
Пеллагра 177
Пемфигоид буллёзный 253
Периартериит узелковый 261, 289
Перикардит 223, 259
Пиломатриксома 141Пи\фия 284
Плазмоцитома 66
Плиты могильные 254
Пневмонит 208
Пневмония 208
Пневмоторакс спонтанный 116
Полиартериит узелковый 289
Полиартрит серонегативный 169
Полипов-	аденоматозный 138
-желудка 143-	толстой кишки 117
Полисерозит 165Полихондрит рецидивирующий 258Полосы сетчатки ангиоидные 125Помз'тнение роговицы 170Проба Вальсальвы 111Проказа 102Проптоз 259Протеинурия 237Псевдокисты панкреатические 164Псориаз 177.261Пузырчатка 213,251Пурпура 42,110,205, 221, 26Ü-	молниеносная 219
Пусту'лы 42,187
Рак-	гортани чепгуйчатоклеточный 65-	желудка 101-	из клеток Меркеля 63
-кожи 23,234-	трабекулярный 63-	лёгких 44, 95,131-	молочных желёз 18, 65, 80, 95,106,125,131,
231.270-	мочевого пузыря 65,104-	овсяноклеточный 66-	Педжета экстра мамиллярный 66
-пищевода 101,105-	поджелудочной железы 163-	потовых желёз 66-	почек 116,143-	сальных желёз 94-	толстой кишки 116,138,139-	щитовидной железы 117-	эндометрия 65-	яичек 143
Ретикулогистиоцитоз-	многоочаговый 146-	саморазрешак1шийся 42
Ретикулогистиоцитома 40
Ретинопатия 259
Риккетсиоз 189, 200
Рини т 204Ринорея 189
Сап 189,197Саркоидоз 40.102,153, 235,263
Саркома 18-	Капоши 23-	Эвинга 66
Себацеомы 94Сепсис молниеносный 223
Септицемия 185,189,197, 213
Серозит 111,163
Сидероз 156
Симптом-	барабанных палочек 231-	Лезера-Трела 104
-Никольского 214
-подплечников 111
-Уины 55-	щипка 110
Синдром-	Арндта-Готтрона 169
Берта-Хогга-Дюбе 116-вялой кожи 111-	Гарднера 138-	глюкагопомы 175-	диссеминированного вп>'трисосудистого
свёртывания 200,214-	запястного канала 110,111,170-	Золлипгера-Эллисона 175-	Калсмана 251-	карциноидный 178-	Луи-Бар 231-	Макла-Уэльса 111-	Маффуччи 17-	Меньера 263-	миелодиспластический 258-	множественного лейомиоматоза кожи и
матки 151-	множественных гамартом 123-	множественных эндокринных неоплазий 175
Предметный указатель • 303-	Монтгомери L56-	нейродегенеративньгй 47-	нефротический 240-	Ослера-Бебера-Раіідю 231-	ошпаренной кожи 212,285-	Рейно 132,170-	Рейтера 261-	Свита 261-	Стюарта-Тривса 17-	токсического шока 212-	трансплантат против хозяина 102,246-	туннельный 226
-Тюрко 142-Уотерхауса-Фридериксена 219-	Хашимото-Притцкера 42-	Хоуэла-Эванса 101,105-	Черджа-Стросс 261-	Шёгрена 261-	эозинофилии-миалгии 169
-Мюира-Торре 93
-CREST 132
-HAIR-AN 103
Сирингома П8Сифилис 136,189,197
Скарлатина 214, 285
Склерит 259
Склеродактилия 132
Склеродермия 111,173-	нятнистая 247
Склероз-	кожи 74-	туберозный 119
Склеромикседема 169
Спонгиоз 82,106,130
Стоматит некротизирующий 195
Телеангиэктазия 132-	наследственная і еморрагическая 231-	стойкая пятнистая 55
Тельца-	Гуарниери 206
' Пашена 208
Тилоз 101,105
Тимома 251Тиреоидит Хашимото 261
Тиф 222-возвратный 136-	сыпной 201
-эндемический 201
Трахеобронхит 221
Трихилеммома 123
Триходискома 116,119
Трихоэпителиома 118
Тромбоз-	глубоких вен ног 177-	коронарных артерий 291-	сосудов кожи 200
Тромбофлебит мигрирующий 177
Тромбоцитопения 202,206, 214
Тромбоэмболия-	атеросклеротическая 294
лёгочной артерии 177Туберкулёз 89,132туляремия 189,197, 204
Увеит склеритический 161
Узелок сестры Марии Джозеф 73
Уремия 270Фасциит некротический 213
Фасцит эозинофильный 102
Феномен паранеопластический 14S
Феогифомикоз 196
Феохромоцитома 152
Фиброз интерстициальный 237
Фиброма
-затылочная 141-	околоногтевая 119-	склеротическая 127
Фиброматоз десмоидный 141
Фиброфолликулома 116,119
Фил яриоз хронический 18
Фолликулит 195Хейлит ангулярный 175
Хиломикроны 240
Холецистит 164
Хондрит 258
Хореоатетоз 234Хориоретинопатия пятнистая 117Хористома 140Хромота перемежающаяся 111Целиакия 175Цементомы 143Цианоз 231Цирроз печени 156,175,232, 261
Шок-	септический 189-	системный токсический 213-	токсический 285
Экзантема 207-	вирусная 248-	эксфолиативная 213
Экзоцитоз лимфоцитарный 106
Эктима 189,194Эластоз дермы 231
Эмболия септическая 294
Эндокардит 222,223
Эндотелиоматоз злокачественный 33
Энцефалит 208, 211
Энцефалопатия 130,136, 202, 214, 259
Эозинофилия 57,165
Эпидермотропнзм 45, 66
Эписклерит 259Эпителиома интраэпидермальная 66
Эритема 171
-бабочка 296
■ Гаммела 130
-диффузная 214-	кольцевидная 130
-мигрирующая 130-	некролитическая мигрирующая 175-	полиморфная экссудативная 248,253-	синюшная 290-	стойкая возвышающаяся 261-	узловатая 89,166
Эритродермия 56
Эрозии 42Язва сибирская 185
Гг'VЛ.Майкл Б. Морган, Брюс Р. Смоллер, Стивен К. СомачАТЛАС СМЕРТЕЛЬНЫХ
КОЖНЫХ БОЛЕЗНЕЙАтлас содержит 157 цветных иллюстраций. Он состоит из
пяти частей, в которых рассматриваются дерматологические
проявления злокачественных новообразований, тяжёлых ин¬
фекционных болезней (в том числе сибирской'язвы и оспы),
эндокринных нарушений (например*^микседемы"или кальци-
филаксии), аутоиммунных состояний\|^ врождённых наруше-
^ий-мщ§§<щг!изма (склеродермия, гем^роматоз).^В каждой
главе имеются: сведения об эпидемио^погии, этиблогии, о
оатшенезе,^клинических особенностях,\гистопатологичес-
ких признаках^Г'методах диагностики и лёчения и прогнозе
рассматриваемых'^заболеваний. В конце кф<дой главь! пред¬
ставлен список литературы, посвящённой р)ассматри|аемой
патологии,:;;'-.^	л/Написанный'^ в сжатой фррме и имеющйи практическую
^правленност^, ^ «Атлас дМертельных кожных болезней»
позволит практикующим вр^ачам бьютро выявлять и правиль¬
но лечить дерматологические заболевания, потен1^иально
опасные для жйзни больного.	I